CN102060876A

CN102060876A - 一种替诺福韦制备方法

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Publication number: CN102060876A
Application number: CN201010611703XA
Authority: CN
Inventors: 黄凌; 张和平; 刘遗松; 秦和平; 霍延豪; 沈惠宾; 黄文军; 周海香; 梁待亮
Original assignee: ZHONGSHAN BELLING BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Current assignee: Zhongshan bailing Biotechnology Co.,Ltd.
Priority date: 2010-12-29
Filing date: 2010-12-29
Publication date: 2011-05-18
Anticipated expiration: 2030-12-29
Also published as: CN102060876B

Abstract

本发明公开了一种替诺福韦酯的制备方法，包括：A、以腺嘌呤和(R)-碳酸丙烯脂为原料，进行缩合反应，生成(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤；B、再与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯在醇钾的催化下进行缩合反应，制得(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤；C、步骤B所得与对甲苯磺酸酰氯反应保护4位上的氨基制得(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤；D、步骤C所得在强酸条件下水解得到(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(二羟基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤；E、步骤D所得与巯基苯在弱碱性条件反应切除对甲苯磺酸基团即可得到替诺福韦；本发明的目的是提供一种成本低、工艺安全、产品质量好、适于产业化的替诺福韦制备方法。

Description

一种替诺福韦制备方法

技术领域

本发明涉及一种替诺福韦制备方法。

背景技术

富马酸替诺福韦酯(fovir disoproxil fumarate，TDF)，其结构如式(I)所示，是由美国Glead Scierices公司研发，是第一个在美国和欧洲获得许可用于治疗HIV感染的核苷酸类逆转录酶抑制剂，于2001年10月被FDA批准首次上市。现已在欧洲、澳大利亚和加拿大等国家和地区上市。在2007年第58届美国肝病研究协会年会和2008第43届欧洲肝病年会上，关于替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎的报道引起了广泛的关注。

富马酸替诺福韦酯是新型核苷(酸)类似物，它在体内水解后得到药用成分替诺福韦，它在体外能够显著抑制HBV复制的活性，由于TDF的抗HBV作用优于拉米夫定和阿德福韦酯，耐药发生率低，且对大多数HBV耐药株有效，与其他抗逆转录病毒药物无明显的阻抗作用。因此其在感染的治疗中具有广阔的应用前景。TDF是替诺福韦(tenofovir)的前药，是一个新型的尤环核苷(酸)类似物，在体外有抗HIV-1和HIV-2的活性。

目前Viread(富马酸泰诺福韦二吡呋酯)已获得中国上市，用于治疗慢性乙肝。

中国专利CN200810083233.7报道了-种富马酸替诺福韦酯的合成工艺，它以基础原料S-甘露醇为原料，经过钯碳催化氢化环合得到(R)-碳酸丙烯酯，然后再与腺嘌呤缩合，得到的产品在叔丁醇锂的催化下与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯缩合，得到的产品三甲基溴硅烷下水解，得到关键中间体替诺福韦，然后再与氯甲基碳酸异丙酯缩合成盐后得到最终产品富马酸替诺福韦酯。

此工艺采用的路线为目前国外制药厂主要合成方法，但是正丁基锂需要低温储存，而且价格昂贵，在生产中大量使用会造成安全和事故隐患，另外，三甲基溴硅烷作为主要的水解试剂，价格贵且使用量大造成成本高并且水解不彻底造成单乙基酯存留量过高，收率受到限制，最终产品杂质含量的超标。

另外，中国专利：CN200510099916.8、CN200610056926.8、CN200710014625.3等专利也分别对富马酸替诺福韦酯的合成工艺提出了自己的观点，但是基本上催化剂都是采用了钠氢、正丁基锂、叔丁醇锂或者其他贵金属催化剂，在水解反应几乎都是采用了三甲基溴硅烷作为水解试剂。这些工艺往往会导致最终产品成本价格高昂，并且在生产的环保和安全上带来其他不确定因素。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处，提供一种成本低、工艺安全、产品质量好、适于产业化的替诺福韦制备方法。

为了达到上述目的，本发明采用以下方案：

本发明替诺福韦酯的制备方法，包括下列步骤：

所述的制备方法，具体包括以下步骤：

A、以结构如式(VI)所示的腺嘌呤和结构如式(VII)所示的(R)-碳酸丙烯脂为原料，进行缩合反应，生成(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤(I)；

B、步骤A所得(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与结构如式(VIII)所示的对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯在醇钾的催化下进行缩合反应，制得结构如式(II)所示的(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤；

C、步骤B所得(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤与对甲苯磺酸酰氯反应保护4位上的氨基制得结构如式(III)所示(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤；

D、步骤C所得(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤在强酸条件下水解得到结构如式(IV)所示的(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(二羟基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤；

E、步骤D所得(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(二羟基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤与巯基苯在弱碱性条件反应切除对甲苯磺酸基团即可得到结构如式(V)所示的替诺福韦；

如上所述的一种替诺福韦制备方法，其特征在于步骤A中所述的腺嘌呤和(R)-碳酸丙烯脂在强碱催化剂下和N₂保护下进行缩合反应，充分反应后甲苯挤兑制得到(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤。

如上所述的一种替诺福韦制备方法，其特征在于所述的缩合反应中以N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)为反应溶剂，所述的强碱催化剂为NaOH、KaOH、NaCO3或三乙胺中的一种，所述的腺嘌呤和碱性催化剂的质量比例为30～50∶1，更优选为35～45∶1。反应温度控制在120～140℃，所述的缩合反应可用HPLC监控反应的进行，通过原料消失确定反应终点；所述(R)-碳酸丙烯酯和腺嘌呤的摩尔比例优选为1～1.2∶1。

如上所述的一种替诺福韦制备方法，其特征在于所述步骤B具体包括：无水或低水含量惰性气体保护条件下，(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤在醇钾的催化下与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯常温缩合；充分反应后用弱酸中和，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷萃取，水洗涤，二氯甲烷减压浓缩得到(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤。

如上所述的一种替诺福韦制备方法，其特征在于步骤B中所述的醇钾催化剂为C1～C4的任一种醇的钾盐化合物；优选叔丁醇钾。所述的(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤和醇钾的投料摩尔比为1∶1～2；所述的(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯的缩合反应温度为-10～30℃；所述的弱酸为C1～C4的有机酸中的一种。

所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯的缩合反应优选在反应溶剂二甲基甲酰胺(DMF)中进行。

所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯的投料摩尔比为1∶1.1～1.4；

所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤和醇钾的投料摩尔比优选为1∶1.4～1.8，更优选为1∶1.5～1.7。

所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯的缩合反应可用HPLC监控反应的进行，通过原料峰消失确定反应终点。

如上所述的一种替诺福韦制备方法，其特征在于步骤C所述(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的氨基保护在二氯甲烷、NaOH、NaHCO3、三乙胺或有机碱中的一种或两种以上的混合物存在下常温与(邻)对甲苯磺酰氯反应生成(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤。

所述(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤与对甲苯磺酸酰氯反应投料摩尔比优选为1∶1～1.5；反应温度优选23～25℃。反应可用HPLC监控反应的进行，通过(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤峰消失确定反应终点。

如上所述的一种替诺福韦制备方法，其特征在于所述的步骤D具体包括：将步骤C中所得(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤加入强酸溶剂中，升温水解，反应快速，原料价廉易得，充分反应后冷却，加入有机溶剂洗涤，水层用饱和碱液调节pH值为2.0～3.5，优先pH值为2.5～3.5，冷却析晶，过滤，干燥后得到(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(二羟基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤。

如上所述的一种替诺福韦制备方法，其特征在于所述的强酸溶剂为稀硫酸、氢溴酸或浓盐酸中的一种；优选浓盐酸或氢溴酸；所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、正己烷或环己烷中的一种或两种以上的混合物；所述的水解反应温度控制在90～110℃；所述(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤与强酸溶剂的投料摩尔比为1∶4～10，优选为1∶4～8。所述的反应可用HPLC监控反应的进行，通过(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤含量的变化确定反应终点。

如上所述的一种替诺福韦制备方法，其特征在于步骤E具体为：(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(二羟基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤去氨基保护在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中弱碱性常温条件下巯基苯存在下反应，反应完全后水洗涤，加入甲苯挤兑析晶得到替诺福韦。

如上所述的一种替诺福韦制备方法，其特征在于所述的弱碱性由NaOH、KaOH、NaCO3或三乙胺调节，反应温度控制在20～30℃。

所述的(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(二羟基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中弱碱性常温条件下巯基苯存在下反应，反应完全后5％NaCl水萃取，用饱和氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至2.5～3.0，室温慢速搅拌有大量的白色固体析出，过滤，滤饼用冷冻水洗涤得到替诺福韦.。

综上所述，本发明的有益效果：

本发明所述制备方法操作简便，所有的原材料都价廉和易得，具有以下优点：

1、没有采用正丁基锂或者钠氢这些催化剂的使用，采用醇钾催化剂常温反应，节省能耗同时提高了生产的安全性；

2、此制备方法提供了一种高纯度的富马酸替诺福韦酯的制备方法，解决了替诺福韦单乙基酯水解不彻底以及产品手性异构体的问题；

3、反应条件温和，避免了高温高压以及超低温的反应条件，非常适合工业化方法处理；

4、对腺嘌呤上的氨基进行保护，拓宽水解可用酸的选择性，强化了水解效率，降低了生产成本并且提高了产品质量；

5、整个工艺中大部分溶剂及其保护剂都可以回收利用，三废产生量少，可以视为清洁生产工艺。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明做进一步描述：

实施例1

250ml反应瓶中，室温并氮气保护下加入腺嘌呤20.0gDMF150ml，进一步加入(R)-碳酸丙烯酯18.0g、KOH 0.5g，升温到130℃反应8小时，充分反应后降温至70℃匀速加入200ml甲苯低速搅拌结晶，冷却至室温后继续降温至0～5℃，过滤，50ml冷冻甲苯洗涤，滤饼60℃鼓风干燥，得到(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤25.4g，摩尔收率89％。

250ml反应瓶中，室温并氮气保护下加入50mlDMF，加入上步产品25.4g，于室温加入叔丁醇钾22.4g，保持一个小时后缓慢滴加对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯45.0g反应3～5小时，反应完全后加入乙酸15.0g中和过剩醇钾，减压蒸馏DMF后于室温加入300ml二氯甲烷溶解，200ml水洗涤，50ml二氯甲烷回萃取产品，合并二氯甲烷相。于40℃减压蒸除200ml二氯甲烷，母液备用。在250ml三口反应瓶中加入上步母液，加入三乙胺50ml，搅拌均匀，氮气保护下加入对甲苯磺酰氯26.0g水浴控温23℃反应，反应完全后，200ml 5％NaOH洗涤，减压蒸馏得(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(二羟基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤63.1g，收率91％。

250ml反应瓶中加入上步产品63.1g、浓盐酸90.0g，升温至95±2℃，反应5小时以后HPLC检测，(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤峰消失，(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的含量应该在0.5％以下，降温至室温，50ml的二氯甲烷搅拌洗涤，静置分层，取水层，用饱和氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至2.8左右，室温慢速搅拌有大量的白色固体析出，继续冷却至0～5℃搅拌1～2小时，过滤，滤饼用50ml冷冻水洗涤得到(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(二羟基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤38.1g，摩尔收率72％。

于250ml三口反应瓶中加入上步所得(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(二羟基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤、100ml N，N-二甲基甲酰胺、巯基苯10.0g、NaOH 0.5g，水浴控温25±2℃下反应，反应完全后三倍体积5％NaCl水萃取，用饱和氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至3.0左右，室温慢速搅拌有大量的白色固体析出，继续冷却至0～5℃搅拌1～2小时，过滤，滤饼用50ml冷冻水洗涤得到替诺福韦23.50g，摩尔收率95％。

实施例2

250ml反应瓶中，室温并氮气保护下加入腺嘌呤20.0g DMF150mL，进一步加入(R)-碳酸丙烯酯20.0g、NaOH 0.5g，升温到133℃反应5小时，充分反应后降温至70℃匀速加入200ml甲苯低速搅拌结晶，冷却至室温后继续降温至0～5℃，过滤，50ml冷冻甲苯洗涤滤饼，60℃鼓风干燥，得到(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤25.8g，摩尔收率90％。

250ml反应瓶中，室温并氮气保护下加入80ml DMF，加入上步产品25.8g，于室温加入叔丁醇钾24.0g，保持一个小时后于1～2小时内加入对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯50.0g反应2～3小时，反应完全后加入甲酸12.0g中和过剩醇钾。不高于80℃减压蒸馏DMF后，转入500ml三口反应瓶中。于室温加入300ml氯仿溶解，200ml水洗涤，100ml氯仿回萃取产品，合并氯仿相。减压蒸除250ml氯仿，备用。在250ml三口反应瓶中加入上步氯仿，加入三乙胺50ml，搅拌均匀，氮气保护下加入对甲苯磺酰氯28.0g水浴控温25±2℃反应，反应完全后，200ml 5％NaCO3洗涤，减压蒸馏得(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(二羟基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤64.5g，收率92％。250ml反应瓶中加入上步产品64.5g、浓盐酸100.0g，升温至98±2℃，反应4小时以后HPLC检测，(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤峰消失，(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的含量应该在0.5％以下，降温至室温，50ml的氯仿搅拌洗涤，静置分层，取水层，用饱和氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至3.0，室温慢速搅拌有大量的白色固体析出，继续冷却至0～5℃搅拌1～2小时，过滤，滤饼用100ml冷冻水洗涤得到(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(二羟基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤39.5g，摩尔收率73％。

于250ml三口反应瓶中加入上步所得(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(二羟基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤、100ml N，N-二甲基甲酰胺、巯基苯10.0g、NaOH 0.5g，水浴控温25±2℃下反应，反应完全后三倍体积5％NaCl水萃取，用饱和氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至2.8左右，室温慢速搅拌有大量的白色固体析出，继续冷却至0～5℃搅拌1～2小时，过滤，滤饼用50ml冷冻水洗涤得到替诺福韦24.4g，摩尔收率95％。

实施例3

250ml反应瓶中，室温并氮气保护下加入腺嘌呤20.0g DHF100ml，进一步加入(R)-碳酸丙烯酯20.0g、KOH 0.5g，升温到136℃反应5小时，充分反应后降温至80℃匀速加入200ml甲苯低速搅拌结晶，冷却至室温后继续降温至0～5℃，过滤，50ml冷冻甲苯洗涤，滤饼60℃鼓风干燥，得到(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤24.5g，摩尔收率86％。

250ml反应瓶中，室温并氮气保护下加入50ml DHF，加入上步产品24.5g，于室温加入叔丁醇钾22.4g，保持一个小时后缓慢滴加对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯45.0g反应3～5小时，反应完全后加入丙酸15.0g中和过剩醇钾，减压蒸馏DHF后于室温加入300ml二氯甲烷溶解，200ml水洗涤，50ml二氯甲烷回萃取产品，合并二氯甲烷相。于40℃减压蒸除200ml二氯甲烷，母液备用。在250ml三口反应瓶中加入上步母液，加入三乙胺50ml，搅拌均匀，氮气保护下加入对甲苯磺酰氯30.0g水浴控温23℃反应，反应完全后，200ml 5％NaOH洗涤，减压蒸馏得(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(二羟基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤60.0g，收率90％。

250ml三口反应瓶中加入上步产品60.0g、氢溴酸160.0g(WT40％)，升温至93±2℃，反应5小时以后HPLC检测，(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤峰消失，(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的含量应该在0.5％以下，降温至室温，50ml的二氯甲烷搅拌洗涤，静置分层，取水层，用饱和氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至2.7，室温慢速搅拌有大量的白色固体析出，继续冷却至0～5℃搅拌1～2小时，过滤，滤饼用50ml冷冻水洗涤得到(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(二羟基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤35.2g，摩尔收率70％。

于250ml三口反应瓶中加入上步所得(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(二羟基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤、N，N-二甲基甲酰胺100ml、巯基苯10.0g、KOH 0.5g，水浴控温25±2℃下反应，反应完全后三倍体积5％NaCl水萃取，用饱和KOH溶液调节溶液的pH值至2.9左右，室温慢速搅拌有大量的白色固体析出，继续冷却至0～5℃搅拌1～2小时，过滤，滤饼用50ml冷冻水洗涤得到替诺福韦21.5g，摩尔收率94％。

Claims

1.一种替诺福韦制备方法，其特征在于包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种替诺福韦制备方法，其特征在于步骤A中所述的腺嘌呤和(R)-碳酸丙烯脂在强碱催化剂下缩合反应，充分反应后甲苯挤兑制得到(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤。

3.根据权利要求1或2所述的一种替诺福韦制备方法，其特征在于所述的缩合反应中以N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)为反应溶剂，所述的强碱催化剂为NaOH、KaOH、NaCO3或三乙胺中的一种，所述的腺嘌呤和碱性催化剂的质量比例为30～50∶1，反应温度控制在120～140℃。

4.根据权利要求1所述的一种替诺福韦制备方法，其特征在于所述步骤B具体包括：水或低水含量惰性气体保护条件下，(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤在醇钾的催化下与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯常温缩合；充分反应后用弱酸中和，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷萃取，水洗涤，二氯甲烷减压浓缩得到(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤。

5.根据权利要求4所述的一种替诺福韦制备方法，其特征在于步骤B中所述的醇钾催化剂为C1～C4的任一种醇的钾盐化合物；所述的(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤和醇钾的投料摩尔比为1∶1～2；所述的(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯的缩合反应温度为-10～30℃；所述的弱酸为C1～C4的有机酸中的一种。

6.根据权利要求1所述的一种替诺福韦制备方法，其特征在于步骤C所述(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的氨基保护在二氯甲烷、NaOH、NaHCO3、三乙胺或有机碱中的一种或两种以上的混合物存在下常温与(邻)对甲苯磺酰氯反应生成(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤。

7.根据权利要求1所述的一种替诺福韦制备方法，其特征在于所述的步骤D具体包括：将步骤C中所得(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤加入强酸溶剂中，升温水解，充分反应后冷却，加入有机溶剂洗涤，水层用饱和碱液调节pH值为2.0～3.5，冷却析晶，过滤，干燥后得到(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(二羟基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤。

8.根据权利要求7所述的一种替诺福韦制备方法，其特征在于所述的强酸溶剂为稀硫酸、氢溴酸或浓盐酸中的一种；所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、正己烷或环己烷中的一种或两种以上的混合物；所述的水解反应温度控制在90～110℃；所述(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤与强酸溶剂的投料摩尔比为1∶4～10。

9.根据权利要求1所述的一种替诺福韦制备方法，其特征在于步骤E具体为：(R)-4-(对甲苯磺酰基)-9-[2-(二羟基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤去氨基保护在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中弱碱性常温条件下巯基苯存在下反应，反应完全后水洗涤，加入甲苯挤兑析晶得到替诺福韦。

10.根据权利要求9所述的一种替诺福韦制备方法，其特征在于所述的弱碱性由NaOH、KaOH、NaCO3或三乙胺调节，反应温度控制在20～30℃。