CN104844459A - 一种氯甲基异丙基碳酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于抗病毒化学药物领域,具体涉及一种氯甲基异丙基碳酸酯的制备方法。本发明采用新型的催化剂,使反应能够进行彻底,并且反应条件温和、催化剂可以重复利用,从而降低了生产成本,使之有利于工业化生产。制备完后,其废水、废料、废气较少,收率高,工艺清洁,经济环保。综上所述,本发明以氯甲酸异丙酯和多聚甲醛反应制备氯甲基异丙基碳酸酯,该合成工艺操作简单,成本低廉,收率高,纯度高,清洁环保,非常适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于抗病毒化学药物领域,具体涉及一种氯甲基异丙基碳酸酯的制备方法。
背景技术
替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate,替诺福韦双异丙酰氧基甲酯富马酸盐),化学名为(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基]-l-甲基乙氧基]甲基]膦酸双(异丙酰氧基甲基)酯富马酸盐,是美国Gilead Sciences公司研发的核苷酸逆转录酶抑制剂,是一可口服的开环核苷酸单膦酸酯的前药,结构式如下:
替诺福韦酯口服吸收后迅速转变成替诺福韦(R)-9-[2-( 膦酰甲氧基) 丙基]腺嘌呤(PMPA)。PMPA被证实对人类免疫缺陷病毒HIV及其他逆转录酶病毒具有广谱的抗病毒活性,已于2001年经美国FDA批准用于临床治疗艾滋病的药物。而且替诺福韦酯针对慢性乙型肝炎病毒HBV感染的临床试验也证明其可以作为乙型肝炎的一线治疗药物。
目前合成替诺福韦酯,主要通过PMPA与氯甲基异丙基碳酸酯两个片段的合成,其反应式如下:
PMPA的合成方法已有了大量的报道,但是对其侧链氯甲基异丙基碳酸酯的合成报道却很少,目前众多企业在氯甲基异丙基碳酸酯的合成时,均利用氯甲酸氯甲酯和异丙醇在缚酸剂的条件下,合成氯甲基异丙基碳酸酯(US 5922695 A )。该方法合成时,首先使用了高毒物质氯甲酸氯甲酯,其次使用缚酸剂(吡啶、三乙胺等有机碱)后,会产生大量的副产——缚酸剂的盐酸盐(如吡啶盐酸盐、三乙胺盐酸盐等),如不及时回收利用,则在实际生产过程中,不仅会产生大量的废弃物,而且要不断投入新的缚酸剂,从而使生产成本增加;如果回收利用则亦会产生大量的副产氯化钠盐或盐水(CN 102584684A),此副产不宜处理。
发明内容
本发明的目的是提供一种产率高、经济实用、易于控制、危险性小、成本较低和清洁的氯甲基异丙基碳酸酯制备方法,解决了氯甲酸氯甲酯和异丙醇在缚酸剂的条件下,合成氯甲基异丙基碳酸酯过程中存在的问题。
为了实现上述的目的,本发明技术方案如下:
一种氯甲基异丙基碳酸酯的制备方法,该方法包括以下步骤:
于溶剂中,在氯甲酸异丙酯和多聚甲醛中,加入催化剂后,置于10℃—40℃温度下反应,将得到的反应物经过脱溶、减压蒸馏,得到高纯度的氯甲基异丙基碳酸酯,其反应式为:
所述催化剂为烷基咪唑类离子液体。
所述烷基咪唑类离子液体为:,其中R为:–C2H5、–C3H7、–C4H9、–C5H11、–C6H13、–C7H15、–C8H17或–C12H25。
所述氯甲酸异丙酯与多聚甲醛的物质量比为1.02:1。
所述溶剂为二氯甲烷、甲苯、二氯乙烷或正己烷中的一种。
所述溶剂和氯甲酸异丙酯的质量比为0.8:1。
所述催化剂的用量是氯甲酸异丙酯质量的2%~5%。
有益效果:
现有技术在制备氯甲基异丙基碳酸酯时,以氯甲基异丙酯和多聚甲醛为原料,其原料安全易得,在制备时采用传统催化剂,ZnC12、SnCl4、FeCl3、AICl3、CuC12等Lewis酸。本发明解决了本反应中采用传统催化剂时催化效率较低、不能使反应进行彻底,致使转化率偏低的问题。本发明采用新型的催化剂,使反应能够进行彻底,并且反应条件温和、催化剂可以重复利用,从而降低了生产成本,使之有利于工业化生产。制备完后,其废水、废料、废气较少,收率高,工艺清洁,经济环保。综上所述,本发明以氯甲酸异丙酯和多聚甲醛反应制备氯甲基异丙基碳酸酯,该合成工艺操作简单,成本低廉,收率高,纯度高,清洁环保,非常适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
在装有搅拌器,温度计,冷凝管的500ml的四口烧瓶中,加入125g氯甲酸异丙酯、和2.5g催化剂(其中R为–C2H5)和100g甲苯,水浴控制温度在10℃,将30g多聚甲醛分多次加入,保温反应,取样进行GC分析,当氯甲酸异丙酯的含量≤1%时,结束反应,将反应液进行脱溶,即先进行常压蒸馏,将溶剂先分离出来后,再在90℃以下进行减压精馏即可得到144g产品,收率为94%,GC含量≥99.4%,烧瓶内剩余的即为催化剂,溶剂和催化剂可循环套用。
实施例2
在装有搅拌器,温度计,冷凝管的500ml的四口烧瓶中,加入125g氯甲酸异丙酯、和3g催化剂(其中R为–C3H7)和100g二氯甲烷,水浴控制温度在30℃,将30g多聚甲醛分多次加入,保温反应,取样进行GC分析,当氯甲酸异丙酯的含量≤1%时,反应结束,将反应液进行脱溶,即先进行常压蒸馏,将溶剂先分离出来后,再在90℃以下进行减压精馏即可得到145g产品,收率为95%,GC含量≥99.5%,烧瓶内剩余的即为催化剂,溶剂和催化剂可循环套用。
实施例3
在装有搅拌器,温度计,冷凝管的500ml的四口烧瓶中,加入125g氯甲酸异丙酯、和4.5g催化剂(其中R为–C6H13)和100g二氯乙烷,水浴控制温度在40℃,将30g多聚甲醛分多次加入,保温反应,取样进行GC分析,当氯甲酸异丙酯的含量≤1%时,反应结束,将反应液进行脱溶,即先进行常压蒸馏,将溶剂先分离出来后,再在90℃以下进行减压精馏即可得到146g产品,收率为95%,GC含量≥99.5%,烧瓶内剩余的即为催化剂,溶剂和催化剂可循环套用。
实施例4
在装有搅拌器,温度计,冷凝管的500ml的四口烧瓶中,加入125g氯甲酸异丙酯、和6.25g催化剂(其中R为–C8H17)和100g正己烷,水浴控制温度在35℃,将30g多聚甲醛分多次加入,保温反应,取样进行GC分析,当氯甲酸异丙酯的含量≤1%时,反应结束,将反应液进行脱溶,即先进行常压蒸馏,将溶剂先分离出来后,再在90℃以下进行减压精馏即可得到145g产品,收率为95%,GC含量≥99.5%,烧瓶内剩余的即为催化剂,溶剂和催化剂可循环套用。
以上所述只是本发明的较佳实施例,本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的设计,在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入本发明的专利保护范围内。
Claims (6)
1.一种氯甲基异丙基碳酸酯的制备方法,其特征在于:于溶剂中,在氯甲酸异丙酯和多聚甲醛中,加入催化剂后,置于10℃—40℃温度下反应,将得到的反应物经过脱溶、减压蒸馏,得到高纯度的氯甲基异丙基碳酸酯,其反应式为:
所述催化剂为烷基咪唑类离子液体。
2.根据权利要求1所述的氯甲基异丙基碳酸酯的制备方法,其特征在于,所述烷基咪唑类离子液体为:,其中R为:–C2H5、–C3H7、–C4H9、–C5H11、–C6H13、–C7H15、–C8H17或–C12H25。
3.根据权利要求1所述的氯甲基异丙基碳酸酯的制备方法,其特征在于,所述氯甲酸异丙酯与多聚甲醛的物质量比为1.02:1。
4.根据权利要求1所述的氯甲基异丙基碳酸酯的制备方法,其特征在于,所述催化剂的用量是氯甲酸异丙酯质量的2%~5%。
5.根据权利要求1所述的氯甲基异丙基碳酸酯的制备方法,其特征在于,所述溶剂和氯甲酸异丙酯的质量比为0.8:1。
6.根据权利要求1所述的氯甲基异丙基碳酸酯的制备方法,其特征在于,所述溶剂为二氯甲烷、甲苯、二氯乙烷或正己烷中的一种。
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