CN113004142A - 一种2,4,5-三氟苯乙酸新型制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2,4,5‑三氟苯乙酸新型制备方法，属于医药中间体制备技术领域，包括制备步骤：将硫酸和间二氯苯通过硝化反应得到中间体Ⅱ；将中间体Ⅱ、相转移催化剂、氟化钾加入到非质子溶剂中，得到中间体Ⅲ；中间体Ⅲ通过氢化反应得到中间体Ⅳ；中间体Ⅳ与亚硝酰硫酸和氟硼酸钠发生重氮化反应得到中间体Ⅴ；中间体Ⅴ裂解反应后得到中间体Ⅵ；中间体Ⅵ通发生还原反应后，再与液溴发生溴代反应，得到中间体Ⅶ；中间体Ⅶ再与丙二酸二乙酯发生取代反应，经水解、纯化后得到2,4,5‑三氟苯乙酸，本发明提供了一种新型合成路线，解决了工艺操作繁琐的问题，对反应和操作条件要求较低，无需无水无氧的反应条件，适合工业化生产，大幅度提高了收率和纯度。

Description

一种2,4,5-三氟苯乙酸新型制备方法
【技术领域】
本发明涉及医药中间体制备技术领域，具体涉及一种2,4,5-三氟苯乙酸新型制备方法。
【背景技术】
2,4,5-三氟苯乙酸是合成西他列汀的重要中间体，西他列汀是默克公司开发的首个二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，2006年10月经美国FDA批准上市，用于治疗非胰岛素依赖型(Ⅱ)型糖尿病。它具有疗效好，服用后患者体重无明显增加，导致低血糖的风险小等优点，是目前最有临床应用前景的抗糖尿病药物，全球年销售额超过20亿美元。
目前，文献所报导的2,4,5-三氟苯乙酸的合成路线有以下两种：
第一种：以1,2,4-三氟苯为原料合成2,4,5-三氟苯乙酸
1、1,2,4-三氟苯的合成方法：
1.1、在申请公布号为CN107603951A的发明专利中公开的一种2,4,5-三氟苯乙酸的高效制备方法是以苯胺为原料，经过氟化、还原、溴化、取代反应制备得到2,4,5-三氟苯乙酸，其合成路线如下：
Figure RE-GDA0003059485490000011
该方法缺点在于第一步氟化反应收率极低，并容易发生重氮化副反应；溴化反应工序中用到了无水三氯化铝作为催化剂，但是三氯化铝具有较强的刺激性，生产结束后不易回收，且反应要求严格的无水条件，工业化生产难度较大。
1.2、在申请公布号为CN110498730A的发明专利中公开的一种1,2,4-三氟苯的合成方法是以2,4-二氯氟苯为原料，经过硝化、氟化、氢化还原、重氮还原反应制得1,2,4-三氟苯乙酸，其合成路线如下：
Figure RE-GDA0003059485490000021
该方法优点是安全风险系数较低，且不涉及剧毒品的使用，减少了环境污染，但该工艺收率偏低。
1.3、在申请公布号为CN101817724A的发明专利中公开了一种1,2,4-三氟苯的制备方法，是以3,4-二氟苯胺为原料，经过重氮化、热裂解反应制备得到1,2,4- 三氟苯，其合成路线如下：
Figure RE-GDA0003059485490000022
该方法优点在于生产工艺较为简洁，反应较为温和。但是由于重氮化反应过程中有大量的无机杂质产生，得到的重氮盐质量较差，导致热裂解收率较低，且原料3,4-二氟苯胺供应商较少，价格较高，因此，不适合工业化生产。
2、以1,2,4-三氟苯为原料合成2,4,5-三氟苯乙酸方法：
2.1在申请公布号为CN101244994的发明专利中公开了一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，是以1,2,4-三氟苯为原料，经过傅克乙酰基化、Willgerodt-Kindler 重排和水解反应制备得到2,4,5-三氟苯乙酸，其合成路线如下：
Figure RE-GDA0003059485490000031
该方法优点在于生产工艺较为简洁、反应条件较为温和，但工艺过程中中间体重排产物不易去除，导致产品质量较低，且生产废水中含有大量恶臭含硫废水，不利于大模规生产。
2.2、在申请公布号为CN102584565A的发明专利文件中公开了一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，是以1,2,4-三氟苯为原料与氯乙腈直接傅克烃基化、水解制备2,4,5-三氟苯乙酸，该工序中烃基化收率为72％～79％，水解收率在90％以上，其合成路线如下：
Figure RE-GDA0003059485490000032
该方法优点是缩短了反应步骤、减少了环境污染，但该工艺收率偏低。
2.3、在申请公告号为CN1749232A的发明专利中公开了2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法、申请公告号为CN102690166A的发明专利中公开了2,4,5-三氟苄氯和 2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法、申请公告号为CN101659611A的发明专利中公开了2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，以上制备方法均是以1,2,4-三氟苯为原料经氯甲基化反应制得2,4,5-三氟苄氯，再与氰化钠反应，最后水解制得2,4,5-三氟苯乙酸，其合成路线如下：
Figure RE-GDA0003059485490000033
申请公告号为CN1749232A的发明专利中以多聚甲醛与氯磺酸、三氯氧磷和醋酸或氯化锌和盐酸等进行氯甲基化反应，收率为52％～65％，氰化反应在氰化钠/四甲基氯化铵/水/乙醇等中进行，收率为66％，水解步骤在盐酸和醋酸中，或稀氢氧化钠中进行，收率在90％以上；申请公告号为CN102690166A的发明专利中氯甲基化步骤收率在91％以上，氰化收率为79％，水解工序收率在90％以上；申请公告号为CN101659611A的发明专利中氯甲基化步骤收率为 68％～84％，氰化收率为73％～83％，水解工序收率在90％以上，上述方法合成2,4,5- 三氟苯乙酸存在以下缺点：1)氯甲基化步骤均使用强酸或强腐蚀性的试剂，会产生大量强酸性废水；2)氰化物剧毒，生产安全隐患较大，且氰化步骤收率较低；3)有些工艺用到离子液体，离子液体价格高昂，工业化较为困难。
第二种：不以1,2,4-三氟苯为原料合成2,4,5-三氟苯乙酸
1、在申请公布号为CN101823952A的发明专利中公开的一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法和申请公布号为CN101429115A的发明专利中公开的三氟苯乙酸和西他列汀的制备方法中均是以2,4,5-三氟氯苄为原料、1,2-二溴乙烷为引发剂、 N2保护下与镁屑在甲基叔丁基醚或四氢呋喃溶剂中反应制得格式试剂，再加入
固体干冰进行反应，水解后得到2,4,5-三氟苯乙酸，其合成路线如下：
Figure RE-GDA0003059485490000041
该方法所用的原料2,4,5-三氟苄氯一般通过氯甲基化反应制备，所用起始物料2,4,5-三氟苄氯几乎没有商业化供应商；且工艺中格式试剂的制备和反应要求严格的无水无氧条件，工业化生产难度较大。
2、在申请公开号为CN101450895的发明专利中公开了三氟苯乙酸的制备方法，是以2,4,5-三氯溴苯为原料，与镁屑在THF中反应制得格氏试剂，再在氯化亚钴/TMEDA催化下与溴乙酸乙酯偶连得到2,4,5-三氟苯乙酸乙酯，最后经氢氧化钠水解、酸化得到2,4,5-三氟苯乙酸，收率约60％，其合成路线如下：
Figure RE-GDA0003059485490000051
该方法缺点在于：1)格氏反应条件较为苛刻，工业化生产较为困难；2) 催化剂氯化亚钴价格过高；3)反应收率较低，生产成本较高。
【发明内容】
本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术中的不足，设计一种操作简单、成本低的2,4,5-三氟苯乙酸新型制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种2,4,5-三氟苯乙酸新型制备方法，
其制备路线如下：
Figure RE-GDA0003059485490000052
所述方法包括如下制备步骤：
步骤S1：将硫酸和作为原料I的间二氯苯通过硝化反应后，得到中间体Ⅱ；
步骤S2：将中间体Ⅱ、相转移催化剂、氟化钾加入到非质子溶剂中，通过氟化反应后得到中间体Ⅲ；
步骤S3：中间体Ⅲ通过氢化反应得到中间体Ⅳ；
步骤S4：中间体Ⅳ与亚硝酰硫酸和氟硼酸钠在冰乙酸中发生重氮化反应后得到中间体Ⅴ；
步骤S5：中间体Ⅴ裂解反应后得到中间体Ⅵ；
步骤S6：中间体Ⅵ通过金属还原剂发生还原反应后，再与液溴发生溴代反应，得到中间体Ⅶ；
步骤S7：中间体Ⅶ再与丙二酸二乙酯发生取代反应，经水解、纯化后得到 2,4,5-三氟苯乙酸。
步骤S7的合成路线如下：
Figure RE-GDA0003059485490000061
作为优选，所述步骤S1包括：将硫酸、作为原料I的间二氯苯混合后，控制温度为0～30℃，更佳的温度为20～25℃，最佳温度为25℃，滴加发烟硝酸，滴加结束后静置分层，有机相以饱和食盐水水洗，得到中间体Ⅱ。
作为优选，所述步骤S2包括：将中间体Ⅱ、相转移催化剂、氟化剂加入到非质子溶剂中，氮气保护下升温至80～200℃，最佳升温至160℃，保温反应，GC 监控原料反应完全后降温抽滤得到氟化反应液，将氟化反应液进行减压精馏得到中间体Ⅲ。
作为优选，中间体Ⅱ、相转移催化剂和氟化剂的摩尔用量需要满足，中间体Ⅱ：相转移催化剂：氟化剂＝1：3：2。
作为优选，所述相转移催化剂包括四甲基溴化铵、三己基十四烷基四氟硼酸磷和4-羧丁基三苯基溴化膦其中一种或几种组合。
作为优选，所述的非质子溶剂包括二甲基亚砜、环丁砜和1,3-二甲基-2-咪唑啉酮其中一种或几种组合。
作为优选，所述氟化剂包括氟化钾。
作为优选，所述步骤S3包括：将中间体Ⅲ与钯炭放入氢化釜中，通入氢气至反应结束，反应结束后水洗分液，得到中间体Ⅳ。
作为优选，所述步骤S4包括：将中间体Ⅳ与冰乙酸反应，控制温度为 -10℃～10℃滴加亚硝酰硫酸，更优滴加温度为-5～5℃，最佳滴加温度为-5℃，再加入氟硼酸钠溶液，加入乙醇打浆，过滤，将滤饼溶解在二苯醚中，再加入乙醇重结晶得到中间体Ⅴ。
作为优选，中间体Ⅳ、亚硝酰硫酸和氟硼酸钠的摩尔用量需要满足，中间体Ⅳ：亚硝酰硫酸：氟硼酸钠＝1：2.5：4。
作为优选，所述步骤S5包括：中间体Ⅴ放入反应瓶中升温至80～300℃，最佳的，升温至250℃，反应瓶中产生黄色有机蒸汽，并伴有白烟，冷凝后收集到淡黄色液体即为中间体Ⅵ。
作为优选，反应瓶的预热温度为100～250℃。
作为优选，所述的步骤S6包括：将中间体Ⅵ与还原性金属粉末混合，缓慢滴加液溴反应，滴毕，保温搅拌至GC监控原料反应完全后，静置分层，将有机相蒸馏提纯，得到中间体Ⅶ。
作为优选，中间体Ⅵ、还原性金属粉末和液溴的摩尔用量比需要满足，中间体Ⅵ：还原性金属粉末：液溴＝1：1：3。
作为优选，所述还原性金属粉末包括铜粉、锌粉和铁粉一种或几种的组合。
作为优选，步骤S7中中间体Ⅶ、乙醇钠、丙二酸二乙酯和碘化钾的摩尔用量比需要满足，中间体Ⅶ：乙醇钠：丙二酸二乙酯：碘化钾＝1：3：3：1.3。
作为优选，所述步骤S7包括：在四氢呋喃中加入乙醇钠，于-10～10℃滴加丙二酸二乙酯、碘化钾和中间体Ⅶ，再升温至50℃保温反应，反应结束后加入盐酸淬灭，加入甲基叔丁基醚萃取，减压蒸馏去除溶剂，加入水和氢氧化钠溶液，保温回流至反应结束，加入甲基叔丁基醚萃取，加入盐酸升温至80℃保温搅拌5h，降温析晶得到黄褐色固体，得到中间体Ⅷ，将中间体Ⅷ在丙酮/水溶液中用活性炭脱色后，经过滤、重结晶得到目标产物2,4,5-三氟苯乙酸。
采用本方案的有益效果：
1、本发明优点在于提供了一种新的2,4,5-三氟苯乙酸的合成路线，解决了现有的合成方法中工艺操作繁琐的问题，操作简单，对反应和操作条件要求较低，无需无水无氧的反应条件，适合工业化生产，大幅度提高了收率和纯度，在纯度方面，各工序反应纯化处理后的纯度均在97.5％以上，目标产物2,4,5-三氟苯乙酸的纯度高达99.5％，收率方面，除裂解工序收率为80％，其余工序收率均可达到90％以上，合收率可达到58.2％。
2、本发明步骤S1的硝化反应、步骤S3的氢化反应、步骤S6中的溴代反应的工序均为无溶剂反应，减少价格昂贵、毒性大、易挥发的溶剂的使用，反应完成后只需进行产物和原料的分离，且分离是通过静止分层，和/或水洗，和/ 或蒸馏，简化后处理过程，产生的“三废”少，工艺较为绿色环保，生产成本较低。
3、基于现有技术中2,4,5-三氟苯乙酸制备过程中，所用原料难获取，试剂或催化剂具有腐蚀性和剧毒，“三废”较多，成本较高，或者产品质量较差等问题，本发明采用的生产路线原辅料便宜易得，产品收率较高，工艺操作简单、经济环保，易于实现规模化生产，是一种安全风险小、具有优势的制备方法。
4、在本发明合成路线的每一步中，为了减少或避免副产物的生产，以提高目标产物的收率和纯度，对各个反应原料用量和反应条件，如反应温度、反应时间等进行严格控制，如步骤S7中，为了生成最终的产物2,4,5-三氟苯乙酸，在初始乙醇钠和丙二酸二乙酯反应过程中，只需钠离子取代两个羰基中间碳原子上的一位活泼氢，得到一元取代钠盐，再通过此一元取代钠盐将丙二酸二乙酯引入苯环中取代苯环上原本的溴基团，为了实现上述反应，控制乙醇钠：丙二酸二乙酯的摩尔比为1:1，且中间体Ⅶ：乙醇钠：丙二酸二乙酯：碘化钾＝1：3： 3：1.3。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例) 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。
【具体实施方式】
下面结合具体实施例对本发明的技术方案进行解释和说明，但下述实施例仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其他实施例，都属于本发明的保护范围。
术语
如本文所用，术语“包括”、“包含”与“含有”可互换使用，不仅包括开放式定义，还包括半封闭式、和封闭式定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
如本文所用，“GC”是指气相色谱法。
如本文所用，“丙酮/水溶液”是指丙酮加入水中形成的溶液。
实施例一：
步骤S1：中间体Ⅱ合成
将40g(0.27mol)间二氯苯放入四口烧瓶中，控制温度为25℃，将18.86g(0.297mol)发烟硝酸和26.7g(0.27mol)浓硫酸混合，向四口烧瓶中滴加混酸溶液，滴毕，静置分层，有机相以饮用水水洗一次，静置分层，收集有机层为中间体Ⅱ，收率为98％，纯度为97.5％。
步骤S2：中间体Ⅲ合成
氮气保护下，将100g(0.52mol)中间体Ⅱ投入至2000mL四口瓶中，再将 408.53g(1.56mol)四丁基氟化铵和160.47g(1.04mol)四甲基溴化铵加入四口瓶中，加入500ml二甲基亚砜，升温至160℃回流，保温搅拌至反应结束，过滤，将滤液放入单口瓶中开始减压精馏，得到回收DMF和到中间体Ⅲ，收率为95％，纯度为99％。
步骤S3：中间体Ⅳ合成
将55g(0.346mol)中间体Ⅲ与2.75g钯炭(底物5％)投入至250mL高压釜中，控制温度为20℃，向反应釜内通入氢气至压力无变化，过滤，回收钯炭，有机相以饮用水水洗一次，收集得到有机相进行减压蒸馏提纯得到中间体Ⅳ，收率为95％，纯度为98.5％。
步骤S4：中间体Ⅴ合成
将100g(0.774mol)中间体Ⅳ放入2000mL四口瓶中，室温下滴加150g冰醋酸，滴毕，降温至-5℃，缓慢滴加亚硝酰硫酸246.07(1.94mol)和340.14g(3.1mol) 氟硼酸钠溶液，滴毕，加入无水乙醇打浆，过滤，将滤饼与二苯醚混合后搅拌溶清，加入乙醇重结晶，抽滤得到中间体Ⅴ，收率为95％，纯度为98.2％。
步骤S5：中间体Ⅵ合成
氮气保护下，将50g(0.22mol)重氮盐中间体Ⅴ加入四口瓶中，升温至250℃裂解，反应瓶中产生黄色有机蒸汽，并伴有白烟，冷凝后收集到淡黄色液体，得到中间体Ⅵ1,2,4-三氟苯，收率为80％，纯度为99.8％。
步骤S6：中间体Ⅶ合成
氮气保护下，将25g(0.189mol)中间体Ⅵ与10.5g(0.187mol)铁粉加入四口瓶中，缓慢滴加90.74g(0.568mol)液溴，反应瓶中有大量白烟产生或尾气吸收装置中有白烟产生，保温搅拌至反应结束，静置分层，将有机相蒸馏提纯，得到中间体Ⅶ，收率为92％，纯度为99％。
步骤S7：中间体Ⅷ合成
氮气保护下，将81.28g(1.19mol)乙醇钠与100ml四氢呋喃加入1000mL四口瓶中，降温至5℃，缓慢滴加191.31(1.19mol)丙二酸二乙酯，滴毕，加入85.92g (0.52mol)碘化钾，再加入84g(0.4mol)中间体Ⅶ，升温至50℃，保温结束后，加入盐酸淬灭，加入甲基叔丁基醚萃取，减压蒸馏去除溶剂，加入100g水和 80g30％液碱，保温回流至反应结束。反应液以甲基叔丁基醚萃取，加入盐酸升温至80℃保温搅拌5h，降温析晶得到黄褐色固体，抽滤得到中间体Ⅷ，收率为 96％，纯度为98％。
2,4,5-三氟苯乙酸成品(化合物Ⅸ)合成
将20g中间体Ⅷ、20g丙酮、20g饮用水加入四口瓶中，再加入活性炭，升温至回流，保温搅拌2h，过滤去除活性炭，滤液缓慢降温析晶，得到2,4,5-三氟苯乙酸湿成品，将湿成品放入烘箱烘干，得到2,4,5-三氟苯乙酸成品，收率为98％，纯度为99.5％。
当然，步骤S1中间体Ⅱ合成过程中控制温度的也可以控制为0～30℃中除 25℃以外的其他温度。
当然，步骤S2中间体Ⅲ合成过程中升温温度也可以是80～200℃中除160℃以外的其他温度。
当然，步骤S4中间体Ⅴ合成过程中控制温度也可以为-10℃～10℃中除-5℃以外的其他温度。
当然，步骤S5中间体Ⅵ合成过程中升温温度也可以为80～300℃中除250℃以外的其他温度。
当然，步骤S7中间体Ⅷ合成过程中滴加温度也可以为-10～10℃℃中除5℃以外的其他温度。
实施例二
本实施例与实施例一的区别在于，将合成中间体Ⅲ中的相转移催化剂四甲基溴化铵换成三己基十四烷基四氟硼酸磷，得到2,4,5-三氟苯乙酸成品的收率为 90％，纯度为98.4％。
实施例三
本实施例与实施例一的区别在于，将合成中间体Ⅲ中的相转移催化剂四甲基溴化铵换成4-羧丁基三苯基溴化膦，得到2,4,5-三氟苯乙酸成品的收率为87％，纯度为95％。
当然，相转移催化剂还可以是四甲基溴化铵、三己基十四烷基四氟硼酸磷和4-羧丁基三苯基溴化膦中任意两种的组合，或者三者的组合。
实施例四
按实例1，本实施例与实施例一的区别在于，将合成中间体Ⅲ中的非质子溶剂二甲基亚砜换成环丁砜，得到2,4,5-三氟苯乙酸成品的收率为86％，纯度为 90％。
当然，非质子溶剂还可以是1,3-二甲基-2-咪唑啉酮，或者二甲基亚砜、环丁砜和1,3-二甲基-2-咪唑啉酮中任意两种的组合，或者三者的组合。
实施例五
按实例1，本实施例与实施例一的区别在于，将合成中间体Ⅶ的还原性金属粉末的铁粉换成铜粉，得到2,4,5-三氟苯乙酸成品的收率为90％，纯度为97％。
实例六
按实例1，本实施例与实施例一的区别在于，将合成中间体Ⅶ的还原性金属粉末的铁粉换成锌粉，得到2,4,5-三氟苯乙酸成品的收率为85％，纯度为95％。
当然，还原性金属粉末还可以是铜粉、锌粉和铁粉中任意两种的组合，或者三者的组合。
由以上实施例可以看出，实施例1为最佳实施例，制备的2,4,5-三氟苯乙酸成品，收率高达98％，纯度高达99.5％。
以上所述，仅为发明的具体实施方式，但发明的保护范围并不局限于此，熟悉该本领域的技术人员应该明白发明包括但不限于上面具体实施方式中描述的内容。任何不偏离发明的功能和结构原理的修改都将包括在权利要求书的范围中。

Claims (10)

1.一种2,4,5-三氟苯乙酸新型制备方法，其特征在于，所述方法包括如下制备步骤：
步骤S1：将硫酸和作为原料I的间二氯苯通过硝化反应后，得到中间体Ⅱ；
步骤S2：将中间体Ⅱ、相转移催化剂、氟化钾加入到非质子溶剂中，通过氟化反应后得到中间体Ⅲ；
步骤S3：中间体Ⅲ通过氢化反应得到中间体Ⅳ；
步骤S4：中间体Ⅳ与亚硝酰硫酸和氟硼酸钠在冰乙酸中发生重氮化反应后得到中间体Ⅴ；
步骤S5：中间体Ⅴ裂解反应后得到中间体Ⅵ；
步骤S6：中间体Ⅵ通过金属还原剂发生还原反应后，再与液溴发生溴代反应，得到中间体Ⅶ；
步骤S7：中间体Ⅶ再与丙二酸二乙酯发生取代反应，经水解、纯化后得到2,4,5-三氟苯乙酸。
2.根据权利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸新型制备方法，其特征在于，所述步骤S1包括：将硫酸与作为原料I的间二氯苯混合后，控制温度为0～30℃，滴加发烟硝酸，滴加结束后静置分层，有机相以饱和食盐水水洗，得到中间体Ⅱ。
3.根据权利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸新型制备方法，其特征在于，所述步骤S2包括：将中间体Ⅱ、相转移催化剂、氟化剂加入到非质子溶剂中，氮气保护下升温至80～200℃，保温反应，GC监控原料反应完全后降温抽滤得到氟化反应液，将氟化反应液进行减压精馏得到中间体Ⅲ。
4.根据权利要求3所述的2,4,5-三氟苯乙酸新型制备方法，其特征在于，中间体Ⅱ、相转移催化剂和氟化剂的摩尔用量需要满足，中间体Ⅱ：相转移催化剂：氟化剂＝1：3：2，所述相转移催化剂包括四甲基溴化铵、三己基十四烷基四氟硼酸磷和4-羧丁基三苯基溴化膦其中一种或几种组合，所述的非质子溶剂包括二甲基亚砜、环丁砜和1,3-二甲基-2-咪唑啉酮其中一种或几种组合，所述氟化剂包括氟化钾。
5.根据权利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸新型制备方法，其特征在于，所述步骤S3包括：将中间体Ⅲ与钯炭放入氢化釜中，通入氢气至反应结束，反应结束后水洗分液，得到中间体Ⅳ。
6.根据权利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸新型制备方法，其特征在于，所述步骤S4包括：将中间体Ⅳ与冰乙酸反应，控制温度为-10℃～10℃滴加亚硝酰硫酸，再加入氟硼酸钠溶液，加入乙醇打浆，过滤，将滤饼溶解在二苯醚中，再加入乙醇重结晶得到中间体Ⅴ，中间体Ⅳ、亚硝酰硫酸和氟硼酸钠的摩尔用量需要满足，中间体Ⅳ：亚硝酰硫酸：氟硼酸钠＝1：2.5：4。
7.根据权利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸新型制备方法，其特征在于，所述步骤S5包括：中间体Ⅴ放入反应瓶中升温至80～300℃，反应瓶中产生黄色有机蒸汽，并伴有白烟，冷凝后收集到淡黄色液体即为中间体Ⅵ。
8.根据权利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸新型制备方法，其特征在于，所述的步骤S6包括：将中间体Ⅵ与还原性金属粉末混合，缓慢滴加液溴反应，滴毕，保温搅拌至GC监控原料反应完全后，静置分层，将有机相蒸馏提纯，得到中间体Ⅶ。
9.根据权利要求8所述的2,4,5-三氟苯乙酸新型制备方法，其特征在于，中间体Ⅵ、还原性金属粉末和液溴的摩尔用量比需要满足，中间体Ⅵ：还原性金属粉末：液溴＝1：1：3，所述还原性金属粉末包括铜粉、锌粉和铁粉一种或几种的组合，步骤S7中中间体Ⅶ、乙醇钠、丙二酸二乙酯和碘化钾的摩尔用量比需要满足，中间体Ⅶ：乙醇钠：丙二酸二乙酯：碘化钾＝1：3：3：1.3。
10.根据权利要求6所述的2,4,5-三氟苯乙酸新型制备方法，其特征在于，所述步骤S7包括：在四氢呋喃中加入乙醇钠，于-10～10℃滴加丙二酸二乙酯、碘化钾和中间体Ⅶ，再升温至50℃保温反应，反应结束后加入盐酸淬灭，加入甲基叔丁基醚萃取，减压蒸馏去除溶剂，加入水和氢氧化钠溶液，保温回流至反应结束，加入甲基叔丁基醚萃取，加入盐酸升温至80℃保温搅拌5h，降温析晶得到黄褐色固体，得到中间体Ⅷ，将中间体Ⅷ在丙酮/水溶液中用活性炭脱色后，经过滤、重结晶得到目标产物2,4,5-三氟苯乙酸。
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