CN103012111A

CN103012111A - 一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法

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Publication number: CN103012111A
Application number: CN2012103350737A
Authority: CN
Inventors: 郑土才; 吾国强; 吕延文
Original assignee: Quzhou University
Current assignee: Hai'an Zhongli environmental protection materials Co., Ltd
Priority date: 2012-09-12
Filing date: 2012-09-12
Publication date: 2013-04-03
Anticipated expiration: 2032-09-12
Also published as: CN103012111B

Abstract

本发明公开了一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征是由下述四个反应步骤组成：A.2,4,5-三氟硝基苯（I）与丙二酸二乙酯缩合制备2,5-二氟-4-硝基苯基丙二酸二乙酯（II）的反应，B.二元酯的水解、酸化和脱羧反应，C.硝基的还原反应，D.氨基的重氮化氟化反应，所述四个反应步骤可以依次按照A、B、C、D，或者A、C、B、D，或者A、C、D、B的顺序进行。本发明是利用2,4,5-三氟硝基苯（I）中硝基对位氟的高取代活性，使得2,4,5-三氟硝基苯（I）与丙二酸二乙酯的缩合容易进行，所用原料2,4,5-三氟硝基苯（I）价廉易得，也很容易从2,4-二氯氟苯经硝化和氟化两步反应制备。同现有技术相比，本发明具有原料价廉易得、反应条件温和、总收率高、生产成本低等特点，比较适合于工业化生产。

Description

一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗糖尿病药物西他列汀的中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法。

背景技术

2,4,5-三氟苯乙酸是合成抗糖尿病药物西他列汀(sitagliptin)的重要中间体。

西他列汀为2006年由美国Merck公司首先开发上市的新型糖尿病治疗药物，主要用于II型糖尿病的治疗。由于其独特的作用机制和良好的疗效，西他列汀已成为目前最畅销的抗糖尿病药物，市场销售额超过20亿美元。

2,4,5-三氟苯乙酸是西他列汀的关键中间体，文献报道的主要合成路线如下：

1. 中国专利CN 1749232/CN 101659611报道1,2,4-三氟苯与多聚甲醛及氯化剂反应得到2,4,5-三氟氯苄，再与氰化物进行氰化反应，最后经酸性或碱性回流水解制得2,4,5-三氟苯乙酸，反应式如下：

Figure DEST_PATH_681925DEST_PATH_IMAGE001

该路线步骤多，收率低，污染大，采用剧毒氰化钠存在严重安全隐患。

2. 中国专利CN 101092345报道同样以1,2,4-三氟苯与多聚甲醛及氯化剂反应得到2,4,5-三氟氯苄，然后在催化剂作用下与一氧化碳反应得到2,4,5-三氟苯乙酸，反应式如下：

Figure DEST_PATH_236403DEST_PATH_IMAGE002

该工艺使用的催化剂四羰基钴盐价格高昂不易得，一氧化碳剧毒，需要高压反应设备等，工业化存在较大的难度。

3. 中国专利CN 101823952/CN 101429115报道2,4,5-三氟氯苄或2,4,5-三氟溴苄，在无水有机溶剂中与金属镁作用制得2,4,5-三氟苄基格氏试剂，再与二氧化碳反应，酸化提取后得到2,4,5-三氟苯乙酸，反应式如下：

Figure DEST_PATH_415711DEST_PATH_IMAGE003

该路线所用原料不易得，格氏反应条件要求苛刻，工业化难度较大。

4. 中国专利CN 101244994报道以1,2,4-三氟苯为原料，经傅克酰化、Willgerodt-Kindler重排和水解等步骤制得2,4,5-三氟苯乙酸，反应式如下：

Figure DEST_PATH_815469DEST_PATH_IMAGE004

该路线重排时易发生副反应，并产生大量带恶臭、难处理的含硫废水。

5. 世界专利WO 20080078350报道1,2,4-三氟苯与二氯乙酰氯经傅克酰化制得2,4,5-三氟-α,α-二氯苯乙酮，再经碱催化重排、酸化制得2,4,5-三氟苯乙醇酸（又称2,4,5-三氟扁桃酸），再经氯化制得2,4,5-三氟-α-氯代苯乙酸，最后再还原脱氯得到2,4,5-三氟苯乙酸，反应式如下：

Figure DEST_PATH_583574DEST_PATH_IMAGE005

该路线反应步骤多，三废严重，钯催化剂价格昂贵。

6. 美国专利US 20040077901报道2,4,5-三氟溴苯与异丙基氯化镁先发生交换反应生成2,4,5-三氟苯基溴化镁，然后与烯丙基溴偶联得到2,4,5-三氟烯丙基苯，最后经三氯化钌催化的高碘酸钠氧化制得2,4,5-三氟苯乙酸，反应式如下：

Figure DEST_PATH_43374DEST_PATH_IMAGE006

该路线条件要求苛刻，所用氧化剂和催化剂昂贵，没有工业化意义。

7. 美国专利US 20040068141报道2,4,5-三氟溴苯与丙二酸二乙酯在亚铜盐催化下缩合制得2,4,5-三氟苯基丙二酸二乙酯，再经水解、酸化、脱羧制得2,4,5-三氟苯乙酸，反应式如下：

Figure DEST_PATH_896929DEST_PATH_IMAGE007

该路线缩合反应较难，需要大量亚铜盐催化，2,4,5-三氟溴苯和叔丁醇钠成本高。

总结以上合成路线，其关键原料或为1,2,4-三氟苯或为2,4,5-三氟溴苯，它们的合成均较复杂，因此成本较高，而且许多合成路线还存在三废严重，安全性差等缺点，所以寻找操作简单、成本较低、安全性和环保性较好的2,4,5-三氟苯乙酸合成工艺具有非常重要的现实意义。

发明内容

为了克服现有技术中工艺复杂、成本高、污染大等缺点，本发明提供了一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备新方法。

本发明提供的一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备新方法，由以下四个反应步骤组成：

A.2,4,5-三氟硝基苯（I）与丙二酸二乙酯缩合制备2,5-二氟-4-硝基苯基丙二酸二乙酯（II）；

B.二元酯的水解、酸化和脱羧反应；

C.硝基的还原反应；

D.氨基的重氮化氟化反应,

本发明提出以2,4,5-三氟硝基苯（I）为原料，与丙二酸二乙酯在氢氧化钠等强碱作用下缩合得到2,5-二氟-4-硝基苯基丙二酸二乙酯（II），再经水解、酸化、脱羧得到2,5-二氟-4-硝基苯乙酸（III），再经催化氢化制得2,5-二氟-4-氨基苯乙酸（IV），最后经重氮化氟化制得2,4,5-三氟苯乙酸。中间体（II）也可先经催化氢化合成2,5-二氟-4-氨基苯基丙二酸二乙酯（V），再经水解、酸化、脱羧得到2,5-二氟-4-氨基苯乙酸（IV）。中间体（V）还可先经重氮化氟化制备2,4,5-三氟苯基丙二酸二乙酯（VI），再经水解、酸化、脱羧制备2,4,5-三氟苯乙酸。

本发明提出2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其关键特征是由2,4,5-三氟硝基苯与丙二酸二乙酯的缩合步骤A、取代丙二酸二乙酯的水解酸化脱羧步骤B、硝基的还原步骤C和氨基的重氮化氟化步骤D共四个步骤组成。制备工艺可以依次按照A、B、C、D或者按照A、C、B、D或者按照A、C、D、B的顺序进行。

与文献方法7（美国专利US 20040068141）相比，由于强吸电子硝基的存在，使得2,4,5-三氟硝基苯（I）与丙二酸二乙酯的缩合容易进行，不需要采用碱性强、价格高的叔丁醇钠，也不需要亚铜盐催化，选用一般的强碱如甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾等即可，因此不仅大大降低了生产成本，而且减轻了后续污染治理的难度。优选的强碱为氢氧化钠或甲醇钠。反应溶剂选用强极性非质子性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。

本发明中的水解、酸化、脱羧反应可以选择2,5-二氟-4-硝基苯基丙二酸二乙酯（II），或2,5-二氟-4-氨基苯基丙二酸二乙酯（V），或2,4,5-三氟苯基丙二酸二乙酯（VI）进行。酯的水解相对容易，可以采用酸催化水解或碱性水解，以碱性水解为佳。其中(VI)的水解已在前述文献方法7中公开。

本发明中硝基的还原反应，可以选择2,5-二氟-4-硝基苯基丙二酸二乙酯（II）或2,5-二氟-4-硝基苯乙酸（III）进行还原，还原方法可以采用化学还原法或催化氢化法或催化转移氢化法。化学还原法包括铁粉还原、保险粉还原、水合肼/三氯化铁还原等方法，但污染较大；催化氢化法包括雷尼镍催化和钯/炭催化的氢化法等，收率很高，污染较小，钯/炭催化氢化条件温和，常压即可，镍催化氢化需要0.5-1.0MPa的压力；催化转移氢化包括钯/炭催化的以甲酸盐、水合肼、次膦酸钠等为还原剂的方法，不需氢气和压力。本发明优选催化转移氢化法。

本发明中氨基的重氮化氟化反应，可以选择2,5-二氟-4-氨基苯乙酸（IV）或2,5-二氟-4-氨基苯基丙二酸二乙酯（V）进行。反应分为重氮氟硼酸盐的制备和重氮氟硼酸盐的分解两个阶段，重氮氟硼酸盐的制备可以通过直接在氟硼酸溶液中进行重氮化，或在盐酸中重氮化制得重氮盐酸盐，再与氟硼酸或氟硼酸钠进行阴离子交换制得。如果重氮氟硼酸盐中含有其它阴离子，则容易导致分解时产生副产物，因此优选直接在氟硼酸溶液中进行重氮化。重氮氟硼酸盐的分解按已知方法进行。

本发明以2,4,5-三氟硝基苯（I）为原料，经与丙二酸二乙酯缩合、二元酯的水解酸化脱羧、硝基还原、氨基重氮化氟化，或与丙二酸二乙酯缩合、硝基还原、二元酯的水解酸化脱羧、氨基重氮化氟化，或与丙二酸二乙酯缩合、硝基还原、氨基重氮化氟化、二元酯的水解酸化脱羧四个反应步骤制得2,4,5-三氟苯乙酸，合成步骤少、反应条件温和、原料易得、成本低廉，避免了文献方法所存在的主要缺点，具有较大的工业化前景。

附图说明

图1为本发明的合成路线图。

具体实施方式

实施例1

四口瓶中加入氢氧化钠(7.8g,0.195mol)、2,4,5-三氟硝基苯（35.4g，0.2mol)、丙二酸二乙酯（30.4g，0.,19mol)和N,N-二甲基甲酰胺（200mL），40℃搅拌反应6h，加入饱和食盐水，二氯甲烷萃取(3x100mL)，有机相以饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到浅棕色油状物，不需纯化直接用于下一步反应。

如上制得的产物2,5-二氟-4-硝基苯基丙二酸二乙酯、水（180mL）、醋酸（220mL)和浓硫酸（65mL)混合后，搅拌加热回流24h，冷却后以二氯甲烷萃取(3x100mL)，有机相以饱和食盐水洗涤，然后以碳酸钾溶液调至pH10，分出的水相以3mol/L 盐酸酸化至pH2，再以二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸馏脱溶得到红棕色油状物或半固体2,5-二氟-4-硝基苯乙酸35.0g，两步总收率84.9%。

如上制得的2,5-二氟-4-硝基苯乙酸（32.6g，0.15mol）、无水乙醇（200mL）和5%钯/炭(2.0g)。室温常压加氢5h。滤除催化剂后，蒸馏脱溶得到类白色固体2,5-二氟-4-氨基苯乙酸27.5 g，收率98.0%。

如上制得的2,5-二氟-4-氨基苯乙酸（18.7g，0.1mol）溶于40%氟硼酸（120mL）溶液中，控制0~5℃滴加亚硝酸钠水溶液（13.8g，0.2mol），制得重氮盐粗品。将重氮盐与氟化钠混合均匀，加热分解。分解完全后，乙酸乙酯萃取，活性炭脱色，脱溶得粗品，收率66%。乙醇重结晶得精品，含量98%以上，精制率94%。

以上四步反应总收率54.9%。

实施例2

四口瓶中加入氢氧化钾 (85%含量，12.8g，0.195mol)、2,4,5-三氟硝基苯（35.4 g，0.2 mol)、丙二酸二乙酯（30.4 g，0.,19 mol)和N,N-二甲基乙酰胺（200mL），40 ℃搅拌反应6 h，加入饱和食盐水，二氯甲烷萃取(3x100mL)，有机相以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到浅棕色油状物，不需纯化直接用于下一步反应。

如上制得的产物2,5-二氟-4-硝基苯基丙二酸二乙酯、水（180mL）、醋酸（220mL)和浓硫酸（65mL)混合物后，搅拌加热回流24h，冷却后以二氯甲烷萃取(3x100mL)，有机相以饱和食盐水洗涤，然后以碳酸钠溶液调至pH10，分出的水相以3mol/L 盐酸酸化至pH2，再以二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸馏脱溶得到红棕色油状物或半固体2,5-二氟-4-硝基苯乙酸35.5g，两步总收率86.1%。

如上制得的2,5-二氟-4-硝基苯乙酸（32.6g,0.15mol）、甲醇（200mL）和雷尼镍(2.0g)于高压釜中，60℃、5公斤氢气压力下加氢8h。滤除催化剂后，蒸馏脱溶得到类白色固体2,5-二氟-4-氨基苯乙酸26.8g，收率95.5%。

如上制得的2,5-二氟-4-氨基苯乙酸（18.7g，0.1mol）溶于40%氟硼酸（120mL）溶液中，控制0~5℃滴加亚硝酸钠水溶液（13.8g，0.2mol），制得重氮盐粗品。将重氮盐与氟化钠混合均匀，加热分解。分解完全后，乙酸乙酯萃取，活性炭脱色，脱溶得粗品，收率64%。乙醇重结晶得精品，含量98%以上，精制率94%。

以上四步反应总收率52.6%。

实施例3

四口瓶中加入甲醇钠(10.5g,0.195mol)、2,4,5-三氟硝基苯（35.4g，0.2mol)、丙二酸二乙酯（30.4g，0.19mol)和N-甲基吡咯烷酮（200mL），40℃搅拌反应6h，加入饱和食盐水，二氯甲烷萃取(3x100mL)，有机相以饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到浅棕色油状物，不需纯化直接用于下一步反应。

如上制得的产物2,5-二氟-4-硝基苯基丙二酸二乙酯、水（180mL）、醋酸（220mL)和浓硫酸（65mL)混合后，搅拌加热回流24h，冷却后以二氯乙烷萃取(3x100mL)，有机相以饱和食盐水洗涤，然后以碳酸钠溶液调至pH10，分出的水相以2mol/L 盐酸酸化至pH2，再以二氯乙烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸馏脱溶得到红棕色油状物或半固体2,5-二氟-4-硝基苯乙酸34.4g，两步总收率83.4%。

如上制得的2,5-二氟-4-硝基苯乙酸（32.6g，0.15mol）、异丙醇（200mL）和5%钯/炭(2.0 g)。60℃滴加甲酸钠（14.3g，0.21mol）溶液，滴完继续保温反应4 h。滤除催化剂后，蒸馏脱溶得到类白色固体2,5-二氟-4-氨基苯乙酸26.9 g，收率95.9%。

如上制得的2,5-二氟-4-氨基苯乙酸（18.7g，0.1mol）溶于40%氟硼酸（120mL）溶液中，控制0~5℃滴加亚硝酸钠水溶液（0.2mol），制得重氮盐粗品。将重氮盐与氟化钠混合均匀，加热分解。分解完全后，乙酸丁酯萃取，活性炭脱色，脱溶得粗品，收率58.7%。乙醇重结晶得精品，含量98%以上，精制率95%。

以上四步反应的总收率为47.0%。

实施例4

如实施例1制得的2,5-二氟-4-硝基苯乙酸（32.6g，0.15mol）、醋酸（120mL）、水(80 mL)、铁粉（25g）,加热回流反应12 h。滤除铁泥，蒸馏脱溶得到类白色固体2,5-二氟-4-氨基苯乙酸26.3 g，收率93.7%。

2,5-二氟-4-氨基苯乙酸（18.7g，0.1mol）溶于40%氟硼酸（140mL）溶液中，控制0~5℃滴加亚硝酸钠水溶液（13.8g，0.2mol），制得重氮盐，低温干燥后将重氮盐与无水氟化钾混合均匀，缓慢加热分解。分解完全后，甲基叔丁基醚萃取，活性炭脱色，脱溶得粗品，收率73%。乙醇重结晶得精品，含量98%以上，精制率95%。

以上四步反应总收率58.1%。

实施例5

如实施例1制得的2,5-二氟-4-硝基苯基丙二酸二乙酯、乙醇（280mL）和5%钯/炭(3.5 g)。室温常压下加氢6 h。滤除催化剂后，蒸馏脱溶得到2,5-二氟-4-氨基苯基丙二酸二乙酯，不经纯化直接用于下一步反应。

如上制得的2,5-二氟-4-氨基苯基丙二酸二乙酯、水（200mL）、醋酸（230 mL)和浓硫酸（65mL)混合后，搅拌加热回流24 h，冷却后以二氯甲烷萃取(3x100mL)，有机相以饱和食盐水洗涤，然后以碳酸钠溶液调至pH 10，分出的水相以3 mol/L 盐酸酸化至pH 2，再以二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸馏脱溶得到类白色固体2,5-二氟-4-氨基苯乙酸，三步总收率87.8%。

2,5-二氟-4-氨基苯乙酸的氟化可按实施例1或4的方法进行。

实施例6

如实施例1制得的2,5-二氟-4-硝基苯基丙二酸二乙酯、异丙醇（300mL）和5%钯/炭(3.5 g)。室温常压加氢6 h。滤除催化剂后，脱溶得到2,5-二氟-4-氨基苯基丙二酸二乙酯，不纯化直接用于下步反应。

如上制得的2,5-二氟-4-氨基苯基丙二酸二乙酯溶于40%氟硼酸（200mL）溶液中，控制0~5℃滴加亚硝酸钠水溶液（24.2g，0.35mol），制得重氮盐。真空干燥后与无水氟化钾混合均匀，缓慢加热分解。分解完全后，乙酸乙酯萃取，活性炭脱色，脱溶得产物2,4,5-三氟苯基丙二酸二乙酯，不经纯化直接用于下一步反应。

如上制得的2,4,5-三氟苯基丙二酸二乙酯、水（120mL）、乙醇（50 mL)和氢氧化钠（14.0g，0.35mol)的混合物加热回流12 h，冷却后以二氯乙烷萃取一次，水相蒸除大部分乙醇后加浓盐酸（80mL），回流8h，冷却析出固体，抽滤得到粗品，四步总收率64%。无水乙醇溶解、脱色、重结晶得到精品，精制率91%。

以上实例反应所用原料均为工业级产品，未经进一步纯化。产品含量统一以高效液相色谱归一化法测定。

Claims

1.一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征是由以下四个反应步骤组成：

B.二元酯的水解、酸化和脱羧反应；

C.硝基的还原反应；

D.氨基的重氮化氟化反应；

所述四个步骤依次按照A、B、C、D的顺序进行，或者依次按照A、C、B、D的顺序进行，或者依次按照A、C、D、B的顺序进行。

2.如权利要求1所述2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征是：2,4,5-三氟硝基苯（I）与丙二酸二乙酯缩合采用的强碱是氢氧化钠，或者是氢氧化钾，或者是甲醇钠。

3.如权利要求1所述2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征是：硝基的还原反应采用化学还原法或催化氢化法或者催化转移氢化法。

4.如权利要求3所述2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征是：硝基的还原反应采用化学还原法时，采用铁粉法或水合肼/氯化铁法。

5.如权利要求3所述2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征是：硝基的还原反应采用催化氢化法时，采用钯/炭为催化剂的方法。

6.如权利要求3所述2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征是：硝基的还原反应采用催化氢化法时，采用雷尼镍为催化剂的方法。

7.如权利要求3所述2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征是：硝基的还原反应采用催化转移氢化法时，采用钯/炭为催化剂的方法。

8.如权利要求7所述2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征是：硝基的还原反应采用催化转移氢化法，且采用钯/炭为催化剂时，采用水合肼、甲酸衍生物、次亚膦酸盐、环己醇、异丙醇、环己二烯等。

9.如权利要求1所述2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征是：与2,4,5-三氟硝基苯（I）缩合的丙二酸二乙酯可以是类似作用的其它化合物，包括丙二酸二甲酯、丙二酸二丙酯、丙二酸二丁酯、丙二酸二苯酯、氰乙酸甲酯、氰乙酸乙酯、氰乙酸丙酯、氰乙酸丁酯、丙二腈等。

10.如权利要求1所述2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征是合成路线为：以2,4,5-三氟硝基苯（I）为原料，与丙二酸二乙酯在强碱氢氧化钠的作用下缩合得到2,5-二氟-4-硝基苯基丙二酸二乙酯（II），再经水解、酸化、脱羧得到2,5-二氟-4-硝基苯乙酸（III），再经催化氢化制得2,5-二氟-4-氨基苯乙酸（IV），最后经重氮化氟化制得2,4,5-三氟苯乙酸；中间体2,5-二氟-4-硝基苯基丙二酸二乙酯（II）也可先经催化氢化合成2,5-二氟-4-氨基苯基丙二酸二乙酯（V），再经水解、酸化、脱羧得到2,5-二氟-4-氨基苯乙酸（IV）；中间体2,5-二氟-4-氨基苯基丙二酸二乙酯（V）还可先经重氮化氟化制备2,4,5-三氟苯基丙二酸二乙酯（VI），再经水解、酸化、脱羧制备2,4,5-三氟苯乙酸。