CN104418727A - 一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法 - Google Patents

一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104418727A
CN104418727A CN201310369471.5A CN201310369471A CN104418727A CN 104418727 A CN104418727 A CN 104418727A CN 201310369471 A CN201310369471 A CN 201310369471A CN 104418727 A CN104418727 A CN 104418727A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
described step
alkyl
trifluoro
hydroxide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201310369471.5A
Other languages
English (en)
Inventor
冯启
夏旭建
郑昀红
孔小林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Chemical Industry Research Institute Co Ltd
Sinochem Lantian Co Ltd
Original Assignee
Zhejiang Chemical Industry Research Institute Co Ltd
Sinochem Lantian Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Chemical Industry Research Institute Co Ltd, Sinochem Lantian Co Ltd filed Critical Zhejiang Chemical Industry Research Institute Co Ltd
Priority to CN201310369471.5A priority Critical patent/CN104418727A/zh
Publication of CN104418727A publication Critical patent/CN104418727A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，以1,2,4,5-四氟苯和氰基乙酸烷基酯为原料，先生成2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸烷基酯，再进一步制备2,4,5-三氟苯乙酸。本发明提供的方法操作简便、安全、更适合工业化生产。制备的2,4,5-三氟苯乙酸可用于合成治疗糖尿病的新药sitagliptin的重要中间体。

Description

一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法。
背景技术
2,4,5-三氟苯乙酸是一种合成用于治疗糖尿病的新药sitagliptin的重要中间体。现有技术中对其制备方法有以下报道：
美国专利US2004068141报道了以2,4,5-三氟溴苯和丙二酸二乙酯为原料，经过偶联反应、水解脱酸反应得到2,4,5-三氟苯乙酸，此方法反应条件苛刻，工业化生产成本高。
美国专利US20040077901报道了2,4,5-三氟溴苯经过格式反应，和烯丙基溴发生取代反应，得到1-（2-烯丙基）-2,4,5-三氟苯，最后经过三氯化钌、高碘酸钠氧化得到2,4,5-三氟苯乙酸，该路线氧化剂价格高，不适合工业化生产。
中国专利CN1749232报道了以1,2,4-三氟苯为原料，经过氯甲基化、氰基化、水解得到2,4,5-三氟苯乙酸，该路线使用了剧毒氰化物，生产上具有一定的安全隐患。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简便、安全、更适合工业化生产的2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法。
为达到此目的，本发明提供如下技术方案：
一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，通过以下合成路线实现：
具体步骤为：
（1）在有机溶剂中，在碱性条件下，结构式（Ⅰ）所示的1,2,4,5-四氟苯与氰基乙酸烷基酯反应生成结构式（Ⅱ）所示的2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸烷基酯，所述氰基乙酸烷基酯中的烷基R为C1-C4烷基；
（2）在有机溶剂中，2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸烷基酯在碱性条件下先经水解脱羧反应再经酸化过程制成结构式（Ⅲ）所示的2,4,5-三氟苯乙酸；或者在有机溶剂中，2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸烷基酯在酸性条件下经水解脱羧反应制成结构式（Ⅲ）所示的2,4,5-三氟苯乙酸。
本发明使用的原料氰基乙酸烷基酯，其中的烷基R为C1-C4烷基，从原子经济性和原料成本考虑，优选氰基乙酸乙酯。本发明制备方法步骤（1）和步骤（2）中的有机溶剂独立地优选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、甲苯、二甲苯、吡啶、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、甲基叔丁基醚和氯苯中的一种、两种或三种以上组合；进一步优选为选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种、两种或三种。
本发明制备方法所述步骤（1）中碱性条件优选为在碱存在下反应，所述碱优选自氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、丁基锂、叔丁基锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种、两种或三种以上组合，进一步优选为氢化钠和/或氢化钾。
本发明制备方法所述步骤（2）中碱性条件优选为质量浓度为1%～60%的碱金属氢氧化物的水溶液，所述碱金属氢氧化物优选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷或氢氧化铯。作为进一步优选的方式，碱性条件为碱金属氢氧化物的水溶液为1%～10%的氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸烷基酯与碱金属氢氧化物的摩尔比优选为1:2～20，进一步优选为1:5～10。
本发明制备方法所述2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸烷基酯在酸性条件下经水解脱羧反应制成2,4,5-三氟苯乙酸步骤中的酸性条件优选为摩尔浓度为1～12mol/L盐酸或质量浓度为10%-70%硫酸，进一步优选为摩尔浓度为4～6mol/L盐酸或质量浓度为10%-30%硫酸；2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸烷基酯与盐酸或硫酸的摩尔比优选为1:5～200，进一步优选为1:10～40。
本发明制备方法所述步骤（2）中酸化过程使用的酸优选为0.1～6mol/L稀盐酸。
本发明制备方法所述步骤（1）中的反应温度优选为60℃至所用有机溶剂沸点之间，步骤（2）中反应温度优选为80℃至所用溶剂沸点之间。
本发明所述制备方法中，1,2,4,5-四氟苯与氰基乙酸烷基酯的摩尔配比优选为1:0.5～5，进一步优选为1:2～4；1,2,4,5-四氟苯与碱的摩尔比优选为1:0.5～5，进一步优选为1:2～4。
本发明提供的制备方法与现有技术相比，具有以下优点：
（1）未使用氰化钠等剧毒氰化物，工艺相对安全；
（2）工艺所用原料价格便宜，物料成本低；；
（3）未使用氧化剂和贵金属催化剂，工艺反应条件不苛刻，容易实施。
具体实施方式
下面结合具体实施例来对本发明进行进一步说明，但并不将本发明局限于这些具体实施方式。本领域技术人员应该认识到，本发明涵盖了权利要求书范围内所可能包括的所有备选方案、改进方案和等效方案。
实施例1  制备2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸乙酯
氮气保护下，氰基乙酸乙酯(0.13mol)加入到含有氢化钠（0.13mol,含量60%）的N-甲基吡咯烷酮（30.0mL）中，当气体放完后，加入1,2,4,5-四氟苯（0.0439mol），将反应体系密闭，加热到120℃，反应24小时。加入水75mL，乙酸乙酯萃取，有机相减压脱溶剂，得到7.47克黄色透明液体，产率70%。
经测试，黄色透明液体为2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸乙酯，核磁数据如下：1HNMR(400Hz,CDCl3):δ7.42-7.37(m,1H),7.09-7.02(m,1H),4.96(s,1H),4.31(q,2H),1.33(t,3H).
实施例2  制备2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸乙酯
以叔丁醇钾（0.13mol）代替氢化钠，其余与实施例1相同，反应结束得到2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸乙酯5.76克，产率54%。
实施例3  制备2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸乙酯
以N,N-二甲基乙酰胺（30mL）代替N-甲基吡咯烷酮，其余与实施例1相同，反应结束得到2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸乙酯7.00克，产率66%。
实施例4  制备2,4,5-三氟苯乙酸（碱性条件）
2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸乙酯0.90克（3.70mmol），加入氢氧化钠0.97克（24.25mmol）、水80.0mL，加热回流6小时，再加入1mol/L稀盐酸酸化，析出白色固体，过滤，得到2,4,5-三氟苯乙酸0.53克，产率75%，熔点75-77℃。
2,4,5-三氟苯乙酸的核磁数据为：1H NMR(400Hz,CDCl3):δ12.57（s,1H）,7.53-7.47(m,2H),3.63(s,2H).
实施例5  制备2,4,5-三氟苯乙酸（酸性条件）
将2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸乙酯（3.70mmol）和6mol/L盐酸（20mL)混合，加热回流10小时，冷却析出固体，过滤得到2,4,5-三氟苯乙酸0.45克，产率64%。

Claims (10)

1.一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于，通过以下合成路线实现：
具体步骤为：
（1）在有机溶剂中，在碱性条件下，结构式（Ⅰ）所示的1,2,4,5-四氟苯与氰基乙酸烷基酯反应生成结构式（Ⅱ）所示的2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸烷基酯，所述氰基乙酸烷基酯中的烷基R为C1-C4烷基；
（2）在有机溶剂中，2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸烷基酯在碱性条件下先经水解脱羧反应再经酸化过程制成结构式（Ⅲ）所示的2,4,5-三氟苯乙酸；或者在有机溶剂中，2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸烷基酯在酸性条件下经水解脱羧反应制成结构式（Ⅲ）所示的2,4,5-三氟苯乙酸。
2.按照权利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于所述氰基乙酸烷基酯为氰基乙酸乙酯。
3.按照权利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于所述步骤（1）和步骤（2）中的有机溶剂独立地选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、甲苯、二甲苯、吡啶、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、甲基叔丁基醚和氯苯中的一种、两种或三种以上组合。
4.按照权利要求3所述的2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种、两种或三种。
5.按照权利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于所述步骤（1）中碱性条件为在碱存在下反应，所述碱选自氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、丁基锂、叔丁基锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种、两种或三种以上组合；所述步骤（2）中碱性条件为质量浓度为1%～60%的碱金属氢氧化物的水溶液，所述碱金属氢氧化物选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷或氢氧化铯；所述步骤（2）中酸性条件为摩尔浓度为1～12mol/L盐酸或质量浓度为10%-70%硫酸，所述2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸烷基酯与盐酸或硫酸的摩尔比为1:5～200。
6.按照权利要求5所述的2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于所述步骤（1）中碱为氢化钠和/或氢化钾，所述步骤（2）中碱金属氢氧化物的水溶液为1%～10%的氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液；所述步骤（2）中酸性条件为摩尔浓度为4～6mol/L盐酸或质量浓度为10%-30%硫酸，所述2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸烷基酯与盐酸或硫酸的摩尔比为1:10～40。
7.按照权利要求5所述的2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于所述步骤（1）中1,2,4,5-四氟苯与氰基乙酸烷基酯的摩尔比为1:0.5～5，1,2,4,5-四氟苯与碱的摩尔比为1:0.5～5；所述步骤（2）中2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸烷基酯与碱金属氢氧化物的摩尔比为1:2～20。
8.按照权利要求7所述的2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于所述步骤（1）中1,2,4,5-四氟苯与氰基乙酸烷基酯的摩尔比为1:2～4，1,2,4,5-四氟苯与碱的摩尔比为1:2～4；所述步骤（2）中2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸烷基酯与碱金属氢氧化物的摩尔比为1:5～10。
9.按照权利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于所述步骤（2）中酸化过程使用的酸为0.1～6mol/L稀盐酸。
10.按照权利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于所述步骤（1）中的反应温度为60℃至所用有机溶剂沸点之间，步骤（2）中反应温度为80℃至所用溶剂沸点之间。
CN201310369471.5A 2013-08-22 2013-08-22 一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法 Pending CN104418727A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310369471.5A CN104418727A (zh) 2013-08-22 2013-08-22 一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310369471.5A CN104418727A (zh) 2013-08-22 2013-08-22 一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104418727A true CN104418727A (zh) 2015-03-18

Family

ID=52968938

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310369471.5A Pending CN104418727A (zh) 2013-08-22 2013-08-22 一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104418727A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106866406A (zh) * 2016-12-31 2017-06-20 福建润华化工有限公司 一种2,4,5‑三氟苯乙酸的制备方法
CN109400459A (zh) * 2018-12-17 2019-03-01 浙江工业大学上虞研究院有限公司 2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103012111A (zh) * 2012-09-12 2013-04-03 衢州学院 一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103012111A (zh) * 2012-09-12 2013-04-03 衢州学院 一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KOWALCZYK B.A.: ""Synthesis of Dihalophenylacetic Acids Using Aromatic Nucleophilic Substitution Strategy"", 《SYNTHESIS》 *
KOWALCZYK B.A.: ""Synthesis of Dihalophenylacetic Acids Using Aromatic Nucleophilic Substitution Strategy"", 《SYNTHESIS》, December 1997 (1997-12-01) *
何人宝等: "2,4,5-三氟苯乙酸的合成", 《化工生产与技术》 *
何人宝等: "2,4,5-三氟苯乙酸的合成", 《化工生产与技术》, vol. 18, no. 03, 31 December 2011 (2011-12-31) *
尹建湘等: "3,5-二氟苯乙酸的制备", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106866406A (zh) * 2016-12-31 2017-06-20 福建润华化工有限公司 一种2,4,5‑三氟苯乙酸的制备方法
CN106866406B (zh) * 2016-12-31 2019-11-15 福建润华化工有限公司 一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法
CN109400459A (zh) * 2018-12-17 2019-03-01 浙江工业大学上虞研究院有限公司 2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法
CN109400459B (zh) * 2018-12-17 2021-07-23 浙江工业大学上虞研究院有限公司 2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2012122747A1 (zh) 一种2，5-二甲基苯乙酸的制备方法
CN103694119A (zh) 4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯的制备方法
CN104418727A (zh) 一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法
CN101659611B (zh) 2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法
CN102633836B (zh) 一种合成双(二苯基膦)烷烃的方法
CN102531897B (zh) 一种制备α-取代丙二酸二乙酯衍生物的方法
CN103787839B (zh) 合成2,3,4,5,6-五氟苯酚的方法
CN104211723A (zh) 新型乙烯基硼化试剂的合成及应用
CN103965042B (zh) 一种乙氧基丙烯酸乙酯的合成方法
CN103553878A (zh) 一种烷基环己基苯酚类液晶中间体化合物的制备新方法
CN107602489B (zh) 一种用绿色溶剂制备1,4-二取代-1,2,3-三氮唑的方法
CN103497138B (zh) 一种利用氯化锌、硼氢化钾制备顺式全氢异吲哚的方法
CN102775423B (zh) 聚合物材料单体3,4‑乙撑二氧噻吩的制备方法
CN101786949A (zh) 一种微波加热制备4-乙基辛酸的方法
CN101891693A (zh) 一种氟康唑的新制备方法
CN100509722C (zh) 3,5-二氟联苯衍生物的制备方法
CN112939715A (zh) 一种4-烷基联苯乙炔的合成方法
CN103012081B (zh) 一种4-碘代苯醚类衍生物的制备方法
CN103772284B (zh) 一种4,5-二氨基-1-(2-羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法
CN1907928A (zh) 2,7－二溴芴的制备方法
CN104478768A (zh) 一种三氟甲磺基氟苯化合物
CN101328106B (zh) 六氯二氟丙烷的制备方法
CN103497139B (zh) 一种利用硼锂物制备顺式全氢异吲哚的方法
CN104370961B (zh) 一种相转移催化水解制备异辛基膦酸单异辛酯的方法
CN101456865A (zh) 乙撑二氧噻吩-2,5-二羧酸酯的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150318

RJ01 Rejection of invention patent application after publication