CN109400459A - 2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2,4,5‑三氟苯乙酸的制备方法，属于化学药物中间体制备方法技术领域，利用2,4‑二氯氟苯为原料，经硝化、氟化、氯代、偶联和水解反应制备2,4,5‑三氟苯乙酸。本发明方法，采用的原料相对廉价易得，工艺路线成熟，操作简单，收率较高，具有较高的工业化价值。

Description

2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法
技术领域
本发明属于化学药物中间体制备方法技术领域，具体涉及一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法。
背景技术
2,4,5-三氟苯乙酸，结构如式(Ⅰ)所示，是一种重要的化学药物中间体，用于合成世界上第一种二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂西他列汀。由默克公司研发生产，用于治疗Ⅱ型糖尿病。该药于2006年10月首先在墨西哥上市,同月获得美国食品药品管理局的批准,在美国上市；2007年4月通过欧盟批准；2010年在中国上市。
西他列汀通过保护内源性肠降血糖素和增强其作用而控制血糖水平。葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，是针对膳食摄入而释放的肠降血糖素。GLP-1和GIP能通过细胞内信号途径增加胰岛素合成及从胰岛β细胞的释放，GLP-1亦能减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素，使肝葡萄糖生成减少。但GLP-1和GIP均由DPP-4快速代谢，导致其促胰岛素作用丧失。西他列汀抑制肠降血糖素经DPP-4的降解，故能增强GLP-1和GIP的功能，增加胰岛素释放并降低循环中胰高血糖素水平(此作用呈葡萄糖依赖性)。能选择性抑制DPP-4，对DPP-8或DPP-9无抑制活性。
国内外公开的有关2,4,5-三氟苯乙酸制备的主要有以下4种：美国专利报道，2,4,5-三氟溴苯在碱性条件下经氯化亚铜催化，与丙二酸二酯进行缩合，随后水解得到2,4,5-三氟苯乙酸，该方法原子经济性差，不适合工业化生产。美国专利报道，2,4,5-三氟溴苯在转化成格氏试剂后与烯丙基溴进行缩合，再经催化氧化得到三氟苯乙酸，该方法中的格氏反应往往采用乙醚等沸点低、易挥发溶剂，容易爆炸，生产安全性差，格氏试剂不稳定、产品收率低，且所用的三氯化钌催化剂与高碘酸钠氧化剂价格昂贵。中国专利报道，在氯磺酸存在下1,2,4-三氟苯先进行氯甲基化、再经氰化、最后水解得到三氟苯乙酸，该方法步骤长、收率低、污染大，且所采用的剧毒物质氰化钠存在着严重的安全隐患。
发明内容
本发明的目的是提供一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，解决如何采用相对廉价易的原料，使得其制备工艺路线成熟，操作简单，收率较高的技术问题。
2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，包括如下步骤：
a、将2,4-二氯氟苯、硝酸和硫酸加入到反应器中搅拌，硝酸的摩尔当量为1～4当量，硝酸和硫酸的质量比为1/1～3/1；反应温度是20～80℃，反应时间为1～5小时；硝化得到2,4-二氯-5-氟硝基苯；
b、将上述得到的2,4-二氯-5-氟硝基苯与溶剂加入到反应器中搅拌，反应温度150～280℃，反应时间为10～15小时，在催化剂的作用下与氟化剂进行氟化反应得到2,4,5-三氟硝基苯；催化剂选自四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵等一种或者几种；
c、将上述得到的2,4,5-三氟硝基苯加入到反应器中搅拌，通入氯气进行氯代反应得到2,4,5-三氟氯苯；氯气的用量为1～1.2当量，压力为1～3atm，反应温度是50～120℃；
d、将上述得到的2,4,5-三氟氯苯、反应溶剂和催化剂加入到反应器中搅拌，反应温度是30～80℃，反应时间为5～10小时；与氰乙酸乙酯进行偶联反应得到2-氰基-2-(2,4,5)-三氟苯基乙酸乙酯；
e、将上述得到的2-氰基-2-(2,4,5)-三氟苯基乙酸乙酯和过量的氢氧化钠溶液加入到反应器中搅拌，在一定的温度下和一定的时间内，进行水解反应，水解反应温度为50～100℃，反应时间为2.5～6.5小时，然后酸化得到2,4,5-三氟苯乙酸；
反应路线如下：
所述步骤(2)中，所述的氟化剂为氟化钠或氟化钾。
所述步骤(2)中，所述的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜或者环丁砜。
所述步骤(4)中，所述的催化剂选自叔丁醇钾、氢化钠、甲醇钠和乙醇钠一种或者几种。
本发明的有益效果是：
(1)以2,4-二氯氟苯为起始原料，价廉易得，成本较低，产品市场竞争能力强。
(2)合成路线采用都是比较成熟稳定的工艺，工艺安全性好，反应操作简单，产品收率高。
(3)合成路线原子经济性好，环境比较友好。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法做进一步详细的描述。
实施例1：2,4-二氯-5-氟硝基苯的制备
在500mL密闭的四口反应瓶中，加入65％的浓硝酸100mL和98％的浓硫酸200mL，搅拌控温30℃，缓慢滴加82.5克2,4-二氯氟苯，反应2小时，滴加结束后保温2小时，停止搅拌，冷却静置，待物料完全分层后分液，有机相用碳酸钠溶液洗涤两次，减压蒸出未反应的2,4-二氯氟苯得1,2,6-三氟硝基苯100.8克，收率96.1％。
实施例2：2,4-二氯-5-氟硝基苯的制备
在500mL密闭的四口反应瓶中，加入65％的浓硝酸100mL和98％的浓硫酸200mL，搅拌控温50℃，缓慢滴加66.0克2,4-二氯氟苯，反应2小时，滴加结束后保温2小时，停止搅拌，冷却静置，待物料完全分层后分液，有机相用碳酸钠溶液洗涤两次，减压蒸出未反应的2,4-二氯氟苯得1,2,6-三氟硝基苯104.3克，收率99.3％。
实施例3：2,4,5-三氟硝基苯的制备
在500mL密闭的四口反应瓶中，加入上述实施例1得到2,4-二氯-5-氟硝基苯105克，溶剂环丁砜100克，氟化钠42克，搅拌控温210℃，反应18小时，减压蒸出2,4,5-三氟硝基苯74.2克，收率83.8％。
实施例4：2,4,5-三氟硝基苯的制备
在500mL密闭的四口反应瓶中，加入上述实施例1得到2,4-二氯-5-氟硝基苯105克，溶剂环丁砜100克，氟化钾58克，搅拌控温210℃，反应18小时，减压蒸出2,4,5-三氟硝基苯79.6克，收率89.9％。
实施例5：2,4,5-三氟氯苯的制备
在500mL密闭的四口反应瓶中，加入上述实施例3得到2,4,5-三氟硝基苯88.5克，搅拌升温至100℃，缓慢通入1.2当量1atm的氯气，产生废气用NAOH吸收，通气结束继续保温100℃搅拌1小时，停止搅拌，冷却静置，反应液用碳酸钠溶液洗涤两次，减压蒸出产品2,4,5-三氟氯苯得84.3克，收率95.5％。
实施例6：2,4,5-三氟-3-氯硝基苯的制备
在500mL密闭的四口反应瓶中，加入上述实施例3得到2,4,5-三氟硝基苯88.5克，搅拌升温至100℃，缓慢通入1.2当量1atm的氯气，产生废气用NAOH吸收，通气结束继续保温100℃搅拌1小时，停止搅拌，冷却静置，反应液用碳酸钠溶液洗涤两次，减压蒸出产品2,4,5-三氟氯苯得85.8克，收率97.2％。
实施例7：2-氰基-2-(2,4,5)-三氟苯基乙酸乙酯的制备
在500mL密闭的四口反应瓶中，加入上述实施例5制得的2,4,5-三氟氯苯88.3克、12克氢化钠和200mL甲苯，搅拌控温70℃，缓慢滴加62.3克氰乙酸乙酯，滴加结束，继续控温搅拌3小时，然后减压回收甲苯，水洗得2-氰基-2-(2,4,5)-三氟苯基乙酸乙酯104.6克，收率91.3％。
实施例8：2,4,5-三氟-3-氯苯胺的制备
在500mL密闭的四口反应瓶中，加入上述实施例5制得的2,4,5-三氟氯苯88.3克、27克甲醇钠和200mL甲醇，搅拌控温70℃，缓慢滴加62.3克氰乙酸乙酯，滴加结束，继续控温搅拌3小时，然后减压回收甲甲醇，水洗得2-氰基-2-(2,4,5)-三氟苯基乙酸乙酯83.2克，收率72.6％。
实施例9：2,4,5-三氟苯乙酸的制备
在500mL密闭的四口反应瓶中，加入114.6克上述实施例7制得的2-氰基-2-(2,4,5)-三氟苯基乙酸乙酯和40％的NaOH溶液200mL，搅拌控温80℃反应2.5小时，搅拌降温至＜20℃，用浓盐酸调节PH＜1，过滤得白色固体2,4,5-三氟苯乙酸91.6克，收率96.6％。
实施例10：2,4,5-三氟苯乙酸的制备在500mL密闭的四口反应瓶中，加入114.6克上述实施例7制得的2-氰基-2-(2,4,5)-三氟苯基乙酸乙酯和40％的氢氧化钠溶液200mL，搅拌控温80℃反应5小时，搅拌降温至＜20℃，用浓盐酸调节PH＜1，过滤得白色固体2,4,5-三氟苯乙酸94.1克，收率99.1％。

Claims (4)

1.2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，包括如下步骤：其特征在于：
a、将2,4-二氯氟苯、硝酸和硫酸加入到反应器中搅拌，硝酸的摩尔当量为1～4当量，硝酸和硫酸的质量比为1/1～3/1；反应温度是20～80℃，反应时间为1～5小时；硝化得到2,4-二氯-5-氟硝基苯；
b、将上述得到的2,4-二氯-5-氟硝基苯与溶剂加入到反应器中搅拌，反应温度150～280℃，反应时间为10～15小时，在催化剂的作用下与氟化剂进行氟化反应得到2,4,5-三氟硝基苯；催化剂选自四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵等一种或者几种；
c、将上述得到的2,4,5-三氟硝基苯加入到反应器中搅拌，通入氯气进行氯代反应得到2,4,5-三氟氯苯；氯气的用量为1～1.2当量，压力为1～3atm，反应温度是50～120℃；
d、将上述得到的2,4,5-三氟氯苯、反应溶剂和催化剂加入到反应器中搅拌，反应温度是30～80℃，反应时间为5～10小时；与氰乙酸乙酯进行偶联反应得到2-氰基-2-(2,4,5)-三氟苯基乙酸乙酯；
e、将上述得到的2-氰基-2-(2,4,5)-三氟苯基乙酸乙酯和过量的氢氧化钠溶液加入到反应器中搅拌，在一定的温度下和一定的时间内，进行水解反应，水解反应温度为50～100℃，反应时间为2.5～6.5小时，然后酸化得到2,4,5-三氟苯乙酸；
反应路线如下：
2.根据权利要求1中所述的2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，所述的氟化剂为氟化钠或氟化钾。
3.根据权利要求1中所述的2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，所述的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜或者环丁砜。
4.根据权利要求1中所述的2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中，所述的催化剂选自叔丁醇钾、氢化钠、甲醇钠和乙醇钠一种或者几种。
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GR01 Patent grant
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