CN105837432A - 一种3,5-二氯苯甲酰氯的新制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种3,5‑二氯苯甲酰氯的新制备方法，属于化合物合成技术领域。本发明的3,5‑二氯苯甲酰氯的新制备方法，包括以下步骤：（1）第一反应：邻氨基苯甲酸和三氟乙酸反应制备2‑三氟乙酰氨基苯甲酸；（2）第二反应：2‑三氟乙酰氨基苯甲酸和氯气反应制备3,5‑二氯‑2‑三氟乙酰氨基苯甲酸；（3）第三反应：3,5‑二氯‑2‑三氟乙酰氨基苯甲酸和液碱反应制备3,5‑二氯‑2‑氨基苯甲酸钠，然后酸化得3,5‑二氯‑2‑氨基苯甲酸；（4）第四反应：3,5‑二氯‑2‑氨基苯甲酸和亚硝酸钠、盐酸、异丙醇反应制备3,5‑二氯‑苯甲酸；（5）第五反应：3,5‑二氯‑苯甲酸和二氯亚砜反应，得3,5‑二氯苯甲酰氯。本发明的方法，在氯化之前对氨基进行了保护，有效防止了氨基的氧化、氯化收率在95%以上。

Description

一种3,5-二氯苯甲酰氯的新制备方法
技术领域
本发明涉及化合物合成技术领域，尤其涉及一种3,5-二氯苯甲酰氯的新制备方法。
背景技术
3,5-二氯苯甲酰氯是一种重要的农药中间体，其分子结构如下：
。3,5-二氯苯甲酰氯用途广泛，它可通过不同反应制得不同物质，主要应用于农药生产，医药生产，染料生产等。农药生产中，3,5-二氯苯甲酰氯可与蛋氨酸及其醚在氢氧化钠溶液环境下进行苯甲酰化反应,获得的衍生物可以促进植物生长，改良植物状况，或制成杀虫剂。作为医药中间体，3,5-二氯苯甲酰氯的不同衍生物可治疗不同疾病，它与托品和氯化氢的混合物反应，可制得针对治疗人的头痛病的一类药物，效果甚好，药物性质稳定，且无副作用；3,5-二氯苯甲酰氯还可以用来制备三苯甲酰叠氮作为平衡抗利尿激素药物；和硒反应形成产物用来做照片的感光剂；也可用来制备丙酮基苯甲酰胺；近年来，它还被用来制备嘌呤衍生物广泛应用于医药治疗，尤其是它和氨基酸反应生成的衍生物有更大的应用发展前景。
合成3,5-二氯苯甲酰氯的方法有多种，如次氯酸盐部分氧化3,5-二氯乙苯，生成3,5-二氯苯甲酸，再经酰氯化后生成3,5-二氯苯甲酰氯；又如5一氯间苯二甲酞氯(n)在250℃一276℃的温度下，在Pd1C2或(pd/BaSQ，或Pd/lA:=0)作催化剂的条件下反应4小时的得到3,5-二氯苯甲酰氯。此两种方法反应条件苛刻、收率较低，早已退出主流的合成方法。目前国内外工业化路线以邻氨基苯甲酸为原料直接氯化、重氮化、酰氯化路线较为常见。但是邻氨基苯甲酸氯化均采用的是直接氯气氯化法，因为氨基在氯化过程中被氧化成醌，所以该方法不论选用乙酸、盐酸、二氯乙烷或DMF等何种溶剂，收率都不高。
发明内容
本发明的目的在于，克服现有的制备3,5-二氯苯甲酰氯方法所存在的收率低的问题，提供一种3,5-二氯苯甲酰氯的新型制备方法；本发明提供的方法，在制备3,5-二氯苯甲酰氯的过程中有效防止了氨基的氧化，总收率高。
技术方案
一种3,5-二氯苯甲酰氯的新制备方法，包括以下步骤：
（1）第一反应：邻氨基苯甲酸和三氟乙酸反应制备2-三氟乙酰氨基苯甲酸；
（2）第二反应：2-三氟乙酰氨基苯甲酸和氯气反应制备3,5-二氯-2-三氟乙酰氨基苯甲酸；
（3）第三反应：3,5-二氯-2-三氟乙酰氨基苯甲酸和液碱反应制备3,5-二氯-2-氨基苯甲酸钠，然后酸化得3,5-二氯-2-氨基苯甲酸；
（4）第四反应：3,5-二氯-2-氨基苯甲酸和亚硝酸钠、盐酸、异丙醇反应制备3,5-二氯-苯甲酸；
（5）第五反应：3,5-二氯-苯甲酸和二氯亚砜反应，得3,5-二氯苯甲酰氯。
其反应过程为：
第一反应：
第二反应
第三反应
第四反应
第五反应
。
上述制备方法，
第二反应，以三氟乙酸为溶剂，该溶剂的选择性较好，且能使反应产生较少副产物；目前未发现能替代的溶剂。所以，优选的以三氟乙酸为溶剂。
第四反应，未加硫酸铜的反应较慢，而且副产多；采用用硫酸铜后收率高；所以，优选的采用硫酸铜作为催化剂。
上述制备方法，用液相色谱检测跟踪反应进度；
第一反应：液相色谱杂质峰达到0.3%以下，停止反应；
第二反应：液相色谱2-三氟乙酰氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下，停止反应；12小时左右反应完成；
第三反应：液相色谱3,5-二氯-2-三氟乙酰氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下，停止反应；3小时左右反应完成；
第四反应：液相色谱3,5-二氯-2-氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下，停止反应；3小时左右反应完成；
第五反应：液相色谱3,5-二氯-苯甲酸未转峰达到0.1%以下，停止反应；3-5小时左右反应完成。
上述制备方法：
第一反应的反应温度，温度低于100℃反应物不熔化，高于150℃造成原料焦化，均为导致收率降低；所以，优选为100-150℃；更优选的为120℃，此时收率更高。
第二反应的反应温度，低于40℃则反应速率较慢，造成氯气的利用率低，反应时间较长；高于50℃则造成氯化的选择性降低，杂质增多，收率低；所以，优选为40-50℃；更优选的为40℃，此时收率更高。
第三反应的反应温度为30-50℃；优选为30℃。
第四反应的反应温度，低于80℃，物料不沸腾；由于沸点的原因，温度不可能升到100℃以上；所以，优选为80-100℃，更优选的为80℃，此时收率更高。
第五反应的反应温度，低于80℃，物料不沸腾；由于沸点的原因，温度不可能升到100℃以上；所以，优选为80-100℃，更优选的为80℃，此时收率更高。
上述制备方法，
第三反应：液碱中氢氧化钠与3,5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸摩尔比小于2:1则反应不完全，大于2:1则浪费，增加成本；所以，优选为2：1；
第四反应：盐酸中氯化氢、亚硝酸钠、3,5-二氯-2-氨基苯甲酸的摩尔比为5:1:1，如果亚硝酸钠用量减少则反应不完全，多则浪费原料。
上述制备方法的步骤3中，采用任意浓度的液碱均能制备出3,5-二氯-2-氨基苯甲酸钠，且能实现收率高的发明目的。
上述制备方法的步骤4中，采用任意浓度的盐酸、亚硝酸钠溶液均能制备出3,5-二氯苯甲酰氯且能实现收率高的发明目的；优选的，盐酸的质量浓度为36.5%，亚硝酸钠溶液的质量浓度为30%。
有益效果
本发明提供的这种方法制备得到的3,5-二氯苯甲酰氯的纯度较高；本发明提供的这种方法制备得到的3,5-二氯苯甲酰氯第一反应收率99%以上、第三反应收99%以上，第四反应收率达到95%以上,第五反应收率98%以上；由于在氯化之前对氨基进行了保护，本发明提供的方法在制备3,5-二氯苯甲酰氯的过程中有效防止了氨基的氧化，氯化收率在95%以上。总收率82.9%以上，较其他方法高。
具体实施方式
实施例1
向1000mL的四口瓶中加入137g邻氨基苯甲酸和120g三氟乙酸，在100℃下进行第一反应，液相色谱杂质峰达到0.3%以下时停止反应，得到2-三氟乙酰氨基苯甲酸（所需反应时间约为12h）。第一反应结束，向上述四口瓶中加入500g冰醋酸，搅拌均匀后在40℃下缓慢通入150g氯气进行第二反应，液相色谱2-三氟乙酰氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下时停止反应；所需反应时间约为12小时。第二反应结束后，将四口瓶中的产物取出，进行抽滤、洗涤，得3,5-二氯-2-三氟乙酰氨基苯甲酸固体。然后将3,5-二氯-2-三氟乙酰氨基苯甲酸固体加入150g32%（质量浓度，下同）液碱中进行第三反应，反应温度为30℃，液相色谱3,5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下时停止反应，所需反应时间约为3小时；得到3,5-二氯-2-氨基苯甲酸钠。然后将第三反应的产物用200g的36.5%（质量浓度）的盐酸酸化，得3,5-二氯-2-氨基苯甲酸。然后将3,5-二氯-2-氨基苯甲酸加入到120g的异丙醇、400g的36.5%（质量浓度）的盐酸和0.5g的硫酸铜混合体系中，在80℃条件下逐滴滴加276g30%（质量浓度，下同）亚硝酸钠溶液进行第四反应，液相色谱3,5-二氯-2-氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下时停止反应，所需反应时间为3小时。第四反应完毕抽滤得3,5-二氯苯甲酸固体。然后将3,5-二氯苯甲酸固体加入到350g的二氯亚砜中在80℃进行第五反应，液相色谱3,5-二氯-苯甲酸未转峰达到0.1%以下时停止反应，所需反应时间约为3小时，反应完毕先常压蒸馏出二氯亚砜，再进行减压蒸馏得到3,5-二氯苯甲酰氯178.9g，含量98.6%，总收率85.2%。
实施例2
向1000mL的四口瓶中加入137g邻氨基苯甲酸和120g三氟乙酸，在100℃下进行第一反应，液相色谱杂质峰达到0.3%以下时停止反应，得到2-三氟乙酰氨基苯甲酸（所需反应时间约为12h）。第一反应结束，向上述四口瓶中加入500g冰醋酸，搅拌均匀后在40℃下缓慢通入150g氯气进行第二反应，液相色谱2-三氟乙酰氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下时停止反应；所需反应时间约为12小时。第二反应结束后，将四口瓶中的产物取出，进行抽滤、洗涤，得3,5-二氯-2-三氟乙酰氨基苯甲酸固体。然后将3,5-二氯-2-三氟乙酰氨基苯甲酸固体加入150g32%液碱中进行第三反应，反应温度为30℃，液相色谱3,5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下时停止反应，所需反应时间约为3小时；得到3,5-二氯-2-氨基苯甲酸钠。然后将第三反应的产物用200g的36.5%（质量浓度）的盐酸酸化，得3,5-二氯-2-氨基苯甲酸。然后将得3,5-二氯-2-氨基苯甲酸加入到120g的异丙醇、400g的36.5%盐酸，0.5g的硫酸铜混合体系中，在75℃条件下逐滴滴加276g 的30%亚硝酸钠溶液进行第四反应。第四反应完毕抽滤得3,5-二氯苯甲酸固体。然后将3,5-二氯苯甲酸固体加入到350g的二氯亚砜中在80℃进行第五反应反应完毕先常压蒸馏出二氯亚砜，再进行减压蒸馏得到3,5-二氯苯甲酰氯171.1g,含量98.7%，总收率84.3%。
实施例3
向1000mL的四口瓶中加入137g邻氨基苯甲酸和120g三氟乙酸，在100℃下进行第一反应，液相色谱杂质峰达到0.3%以下时停止反应，得到2-三氟乙酰氨基苯甲酸（所需反应时间约为12h）。第一反应结束，向上述四口瓶中加入500g冰醋酸，搅拌均匀后在40℃下缓慢通入150g氯气进行第二反应，液相色谱2-三氟乙酰氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下时停止反应；所需反应时间约为12小时。第二反应结束后，将四口瓶中的产物取出，进行抽滤、洗涤，得3,5-二氯-2-三氟乙酰氨基苯甲酸固体。然后将3,5-二氯-2-三氟乙酰氨基苯甲酸固体加入150g32%液碱中进行第三反应，反应温度为30℃，液相色谱3,5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下时停止反应，所需反应时间约为3小时；得到3,5-二氯-2-氨基苯甲酸钠。然后将第三反应的产物用200g的36.5%（质量浓度）的盐酸酸化，得3,5-二氯-2-氨基苯甲酸。然后将得3,5-二氯-2-氨基苯甲酸加入到120g的异丙醇、400g的36.5%盐酸，0.5g的硫酸铜混合体系中，在80℃条件下逐滴滴加276g 的30%亚硝酸钠溶液进行第四反应。第四反应完毕抽滤得3,5-二氯苯甲酸固体。然后将3,5-二氯苯甲酸固体加入到350g的二氯亚砜中在75℃进行第五反应，反应完毕先常压蒸馏出二氯亚砜，再进行减压蒸馏得到3,5-二氯苯甲酰氯178.1g，含量98.1%，总收率84.2%。
实施例4
向1000mL的四口瓶中加入137g邻氨基苯甲酸和120g三氟乙酸，在100℃下进行第一反应，液相色谱杂质峰达到0.3%以下时停止反应，得到2-三氟乙酰氨基苯甲酸（所需反应时间约为12h）。第一反应结束，向上述四口瓶中加入500g冰醋酸，搅拌均匀后在40℃下缓慢通入150g氯气进行第二反应，液相色谱2-三氟乙酰氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下时停止反应；所需反应时间约为12小时。第二反应结束后，将四口瓶中的产物取出，进行抽滤、洗涤，得3,5-二氯-2-三氟乙酰氨基苯甲酸固体。然后将3,5-二氯-2-三氟乙酰氨基苯甲酸固体加入150g32%液碱中进行第三反应，反应温度为30℃，液相色谱3,5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下时停止反应，所需反应时间约为3小时；得到3,5-二氯-2-氨基苯甲酸钠。然后将第三反应的产物用200g的36.5%（质量浓度）的盐酸酸化，得3,5-二氯-2-氨基苯甲酸。然后将得3,5-二氯-2-氨基苯甲酸加入到120g的异丙醇、400g的36.5%盐酸，0.5g的硫酸铜混合体系中，在75℃条件下逐滴滴加276g 的30%亚硝酸钠溶液进行第四反应。第四反应完毕抽滤得3,5-二氯苯甲酸固体。然后将3,5-二氯苯甲酸固体加入到350g的二氯亚砜中在80℃进行第五反应，反应完毕先常压蒸馏出二氯亚砜，再进行减压蒸馏得到3,5-二氯苯甲酰氯液固体，（蒸馏出来是液体。熔点为28℃，夏天为液体，冬天结晶为固体）178.9g，含量96.4%，总收率83.1%。
实施例5
向1000mL的四口瓶中加入137g邻氨基苯甲酸和120g三氟乙酸，在100℃下进行第一反应，液相色谱杂质峰达到0.3%以下时停止反应，得到2-三氟乙酰氨基苯甲酸（所需反应时间约为12h）。第一反应结束，向上述四口瓶中加入500g冰醋酸，搅拌均匀后在40℃下缓慢通入150g氯气进行第二反应，液相色谱2-三氟乙酰氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下时停止反应；所需反应时间约为12小时。第二反应结束后，将四口瓶中的产物取出，进行抽滤、洗涤，得3,5-二氯-2-三氟乙酰氨基苯甲酸固体。然后将3,5-二氯-2-三氟乙酰氨基苯甲酸固体加入150g32%液碱中进行第三反应，反应温度为30℃，液相色谱3,5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下时停止反应，所需反应时间约为3小时；得到3,5-二氯-2-氨基苯甲酸钠。然后将第三反应的产物用200g的36.5%（质量浓度）的盐酸酸化，得3,5-二氯-2-氨基苯甲酸。然后将得3,5-二氯-2-氨基苯甲酸加入到120g的异丙醇、400g的36.5%盐酸，0.5g的硫酸铜混合体系中，在70℃条件下逐滴滴加276g 的30%亚硝酸钠溶液进行第四反应。第四反应完毕抽滤得3,5-二氯苯甲酸固体。然后将3,5-二氯苯甲酸固体加入到300g的二氯亚砜中在80℃进行第五反应，反应完毕先常压蒸馏出二氯亚砜，再进行减压蒸馏得到3,5-二氯苯甲酰氯（固体，蒸馏出来是液体。熔点为28℃，冬天结晶为固体）181.0g，含量97.6%，总收率85.1%。
实施例6
向1000mL的四口瓶中加入137g邻氨基苯甲酸和120g三氟乙酸，在100℃下进行第一反应，液相色谱杂质峰达到0.3%以下时停止反应，得到2-三氟乙酰氨基苯甲酸（所需反应时间约为12h）。第一反应结束，向上述四口瓶中加入500g冰醋酸，搅拌均匀后在40℃下缓慢通入150g氯气进行第二反应，液相色谱2-三氟乙酰氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下时停止反应；所需反应时间约为12小时。第二反应结束后，将四口瓶中的产物取出，进行抽滤、洗涤，得3,5-二氯-2-三氟乙酰氨基苯甲酸固体。然后将3,5-二氯-2-三氟乙酰氨基苯甲酸固体加入150g32%液碱中进行第三反应，反应温度为30℃，液相色谱3,5-二氯-2-乙酰氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下时停止反应，所需反应时间约为3小时；得到3,5-二氯-2-氨基苯甲酸钠。然后将第三反应的产物用200g的36.5%（质量浓度）的盐酸酸化，得3,5-二氯-2-氨基苯甲酸。然后将得3,5-二氯-2-氨基苯甲酸加入到120g的异丙醇、200g的36.5%盐酸，0.5g的硫酸铜混合体系中，在75℃条件下逐滴滴加276g 的30%亚硝酸钠溶液进行第四反应。第四反应完毕抽滤得3,5-二氯苯甲酸固体。然后将3,5-二氯苯甲酸固体加入到200g的二氯亚砜中在85℃进行第五反应，反应完毕先常压蒸馏出二氯亚砜，再进行减压蒸馏得到3,5-二氯苯甲酰氯固体178.3g，含量96.2%，总收率82.9%。

Claims (9)

1.一种3,5-二氯苯甲酰氯的新制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）第一反应：邻氨基苯甲酸和三氟乙酸反应制备2-三氟乙酰氨基苯甲酸；
（2）第二反应：2-三氟乙酰氨基苯甲酸和氯气反应制备3,5-二氯-2-三氟乙酰氨基苯甲酸；
（3）第三反应：3,5-二氯-2-三氟乙酰氨基苯甲酸和液碱反应制备3,5-二氯-2-氨基苯甲酸钠，然后酸化得3,5-二氯-2-氨基苯甲酸；
（4）第四反应：3,5-二氯-2-氨基苯甲酸和亚硝酸钠、盐酸、异丙醇反应制备3,5-二氯-苯甲酸；
（5）第五反应：3,5-二氯-苯甲酸和二氯亚砜反应，得3,5-二氯苯甲酰氯。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，第二反应，以三氟乙酸为溶剂。
3.根据权利要求1或2所述制备方法，其特征在于，第四反应，采用硫酸铜作为催化剂。
4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，用液相色谱检测跟踪反应进度。
5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，
第一反应：液相色谱杂质峰达到0.3%以下，停止反应；
第二反应：液相色谱2-三氟乙酰氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下，停止反应；
第三反应：液相色谱3,5-二氯-2-三氟乙酰氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下，停止反应；
第四反应：液相色谱3,5-二氯-2-氨基苯甲酸未转峰达到0.1%以下，停止反应；
第五反应：液相色谱3,5-二氯-苯甲酸未转峰达到0.1%以下，停止反应。
6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，
第一反应的反应温度为100-150℃；
第二反应的反应温度为40-50℃；
第三反应的反应温度为30-50℃；
第四反应的反应温度为80-100℃；
第五反应的反应温度为80-100℃。
7.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，
第一反应的反应温度为120℃；
第二反应的反应温度为40℃；
第三反应的反应温度为30℃；
第四反应的反应温度为80℃；
第五反应的反应温度为80℃。
8.根据权利要求7所述制备方法，其特征在于，
第三反应：液碱中氢氧化钠与3,5-二氯-2-三氟乙酰氨基苯甲酸的摩尔比为2：1。
9.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于，
第四反应：盐酸中氯化氢、亚硝酸钠、3,5-二氯-2-氨基苯甲酸的摩尔比为5:1:1。
CN201610282998.8A 2016-05-03 2016-05-03 一种3,5-二氯苯甲酰氯的新制备方法 Pending CN105837432A (zh)

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