CN111393282A - 一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2,4,5‑三氟苯乙酸的制备方法，以1,2,4‑三氟苯为原料，与乙交酯经路易斯酸催化得到最终产物西他列汀中间体2,4,5‑三氟苯乙酸，该反应条件温和，操作方便，原料便宜易得，步骤简单可操作性强，且生产过程中不使用高压反应设备，不涉及有害有毒试剂，具有安全性高，环保的优点，且得到的2,4,5‑三氟苯乙酸纯度高，为制备西他列汀提供了更有价值的合成路线，可以带来良好的社会效益和经济效益，经济价值潜力较大。
Description
技术领域
本发明涉及有机物合成制药技术领域，更具体地说，尤其涉及制作西他列汀药物使用的一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法。
背景技术
西他列汀(Sitagliptin)是美国默克公司在2006年研发成功的一种二肽基肽酶(DPP)-IV抑制剂类抗糖尿病药物，主要用途是治疗II型糖尿病。西他列汀可针对II型糖尿病过程中的胰岛素抵抗和胰岛α、β细胞的功能障碍，通过抑制DPP-IV减缓肠促胰岛素GLP-l的降解，从而发挥降糖作用。相比起其他II型糖尿病治疗药物，西他列汀作用机制新颖，具有副作用小，疗效高的优点，市场前景很是广阔。
2,4,5-三氟苯乙酸是合成西他列汀的重要中间体，其结构式如下：
对于合成西他列汀的一个重要中间体2,4,5-三氟苯乙酸，目前2,4,5-三氟苯乙酸常见的合成路线有以下几种：
专利CN101092345报道的的合成路线：
该合成路线步骤简单，原材料简单易得，但第二步需高压通入CO，有着一定的安全隐患，且使用的催化剂较为昂贵，综合看来，实用性不高，不适合用于工业化生产。
专利CN1749232报道的的合成路线：
该合成路线使用了剧毒的氰化钠，安全隐患很大，生产过程中难以控制，不合适放大工业化。
因此，需要提供一种合成路线更好的，适用于大规模工业化的西他列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法。
发明内容
针对现有技术的上述缺陷和问题，本发明提供一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，所要解决的技术问题：提供一种步骤短、收率高，适用于大规模工业化的西他列汀中间体的制备方法，为更好地制备西他列汀提供条件。
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，合成路径为：
其制备方法：1,2,4-三氟苯与乙交酯经路易斯酸在50～70℃的反应温度下，反应10～15小时后，进行淬灭反应，经酸化、分层、除去残留溶剂、干燥步骤后得到最终产物2,4,5-三氟苯乙酸，即西他列汀中间体，其中：1,2,4-三氟苯与乙交酯的摩尔比为2～5：1；路易斯酸与1,2,4-三氟苯的摩尔比为1～2:1。
上述技术方案中，所述路易斯酸为三氯化铁、氯化铝、氯化锌中的任意一种，优选为氯化铝。
上述技术方案中，所述路易斯酸添加的方法为分批少量多次投入到反应中。
上述技术方案中，所述淬灭反应中，试剂为H2O，H2O的形态可以为固态、液态、气态中任一种。
上述技术方案中，所述酸化过程所用的酸为盐酸、硫酸、硝酸中任意一种，优选为盐酸。
本发明以1,2,4-三氟苯为原料，与乙交酯经路易斯酸催化得到最终产物2,4,5-三氟苯乙酸，该反应条件温和，操作方便，原料便宜易得，步骤简单可操作性强，且生产过程中不使用高压反应设备，不涉及有害有毒试剂，具有安全性高，环保的优点，且得到的2,4,5-三氟苯乙酸纯度高，为制备西他列汀提供了更有价值的合成路线，可以带来良好的社会效益和经济效益，经济价值潜力较大。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
作为实施例所示的一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，以1,2,4-三氟苯为原料，合成路径为：
其制备方法，其制备方法：1,2,4-三氟苯与乙交酯在50～70℃温度下，经路易斯酸催化，反应10～15小时后，进行淬灭反应，经酸化、分层、除去残留溶剂、干燥步骤后得到最终产物2,4,5-三氟苯乙酸，即西他列汀中间体；其中：1,2,4-三氟苯与乙交酯的摩尔比为2～5：1；路易斯酸与1,2,4-三氟苯的摩尔比为1～2:1。
具体的实施例为：
向2L的反应瓶中，加入396g的1,2,4-三氟苯和116g乙交酯，搅拌混合均匀，然后分多批将266g无水三氯化铝加入到反应体系中，搅拌分散均匀；升温到70℃，继续搅拌反应12小时，加入400ml的冰水淬灭反应，再加入146g的36.5％的浓盐酸酸化，溶解新生成的沉淀，静置分层，旋转蒸发除去残留的溶剂，真空干燥得到171.7g2,4,5-三氟苯乙酸，收率90.4％。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。
Claims (6)
1.一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于：合成路径为：
其制备方法：1,2,4-三氟苯与乙交酯经路易斯酸在50～70℃的反应温度下，反应10～15小时后，进行淬灭反应，经酸化、分层、除去残留溶剂、干燥步骤后得到最终产物2,4,5-三氟苯乙酸，即西他列汀中间体；其中：1,2,4-三氟苯与乙交酯的摩尔比为2～5：1；路易斯酸与1,2,4-三氟苯的摩尔比为1～2:1。
2.根据权利要求1所述一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于：所述路易斯酸为三氯化铁、氯化铝、氯化锌中的任意一种。
3.根据权利要求2所述一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于：所述路易斯酸为氯化铝。
4.根据权利要求3所述一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于：所述路易斯酸添加的方法为分批少量多次投入到反应中。
5.根据权利要求4所述一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于：所述淬灭反应中，试剂为H2O，H2O的形态可以为固态、液态、气态中任一种。
6.根据权利要求5所述一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，其特征在于：所述酸化过程所用的酸为盐酸、硫酸、硝酸中任意一种。
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