CN105801565B - N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺制备方法 - Google Patents
N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种N‑[3‑氯‑4‑[(3‑氟苯基)甲氧基]苯基]‑6‑[(5‑甲酰基)呋喃‑2‑基]‑4‑喹唑啉胺(IV)的合成方法，5‑溴‑2‑呋喃甲醛缩乙二醇(II)制备的格式试剂(III)与N‑[4‑3‑氯‑4‑[(3‑氟苯基)甲氧基]苯基]‑6‑碘‑4‑喹唑啉胺(I)在乙酰丙酮铁催化下进行反应，反应式为
Description
技术领域：
本发明涉及一种喹唑啉衍生物的制备。
背景技术：
N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺(IV)(CAS：)
是合成拉帕替尼的关键中间体
WO9935146A1报道了拉帕替尼关键中间体的合成工艺，该方法概述见如下反应路线：
该方法中使用了剧毒有机锡试剂，容易造成环境污染，对于药品生产来说具有安全风险。
季兴等(中国医药工业杂志，2009，40(11)，801)报道了一种拉帕替尼的合成方法，其合成过程涉及了中间体(2)N-[4-3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺。方法概述如下：
在中间体N-[4-3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺的合成过程中，作者以2-氨基卞腈为原料，进行碘代反应得到2-氨基-5-碘卞腈，其与DMF-DMA缩合(N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛)得到N’-(2-氰基-4-碘苯基)-N，N-二甲基甲脒，然后减压蒸馏多余的DMF-DMA，然后加入冰乙酸和5进行Dimroh重排反应，得到中间体(2)。
在上述反应中，碘代物和DMF-DMA试剂的价格较为昂贵，且制备2的产率和纯度均不高，影响了工业化制备。同时，在3-氯-4-3-氟卞氧基)-苯胺(5)的制备中，用到了钯碳催化剂，虽然反应后处理较为简单，但是存在反应时间较长，产物纯度不高的问题，同时对设备的要求要较高，不适宜大规模的制备。
张庆文等(中国药科大学，2010，41(4)，317)报道了一种拉帕替尼的合成方法，其合成过程涉及了中间体N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺的制备。方法概述如下：
上述合成方法以6-碘-4-酮喹唑啉(7)为原料，用1.2倍量的三氯氧磷进行氯代反应，反应制备的产品纯度不高，需要柱色谱进行纯化，同时产品的收率较低，仅40％。
中国专利CN102911164A公开了一种化合物IV的合成方法，采用N-[4-3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺与5-甲酰基呋喃-2-硼酸经过suzuki偶联反应得到化合物IV，该方法采用含硼原料，一方面价格昂贵，另一方面反应完成后的含硼的废料也难于处理。
参考文献1(Iron-Catalyzed Grignard Cross-Coupling with Alkyl HalidesPossessing β-Hydrogens，Tamio Hayashi等，Organic.Lettters.，Vol.6，No.8，2004；1297～1299)公开了乙酰丙酮铁(Ferric acetylacetonate)可以用于催化Grignard试剂与烷烃卤代物发生偶联的反应
但该文献中还表明，对于该类反应，溶剂与反应物的变化对反应的收率都有明显影响，如该文献表1中指出，对于如下反应
采用THF/NMP溶剂进行的该反应收率较低。而副产物很多，而采用乙醚作为溶剂则反应收率较低，说明乙酰丙酮铁虽然能够催化Grignard试剂与烷烃卤代物的偶联反应，但受反应物与反应条件影响很大。
综上，改进偶联反应条件，得到一种污染低，收率高的新的化合物IV的制备方法成为现有技术中亟待解决的问题。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺(IV)的制备方法。通过优选反应条件，采用N-[4-3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺(I)为原料与采用5-溴-2-呋喃甲醛缩乙二醇(II)制备的格式试剂(III)在乙酰丙酮铁催化下发生偶联反应，得到化合物(IV)，避免了suzuki反应中需要使用有毒的硼试剂的缺陷，降低了污染，提高了反应物的收率。
本发明提供了一种N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺(IV)的合成方法，5-溴-2-呋喃甲醛缩乙二醇(II)制备的格式试剂(III)与N-[4-3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺(I)在乙酰丙酮铁催化下进行反应，反应式为
其特征是所述反应的反应条件与工艺为：
1)将化合物(II)与镁在四氢呋喃(THF)中回流得到格式试剂(III)；反应后得到的格式试剂不经分离直接(III)分散于THF中；所述化合物(II)与THF的重量体积比为1∶6-10；
2)将化合物(I)按照重量体积比1∶5～8的比例分散于N甲基吡咯烷酮(NMP)中，加入乙酰丙酮铁(Fe(acac)3)，将滴入步骤1)得到的分散于THF中的格式试剂(III)，保持反应液温度为-20℃～-10℃，加毕后提升反应体系温度至30-35℃，持续反应至产物不再增加，用弱酸溶液调节pH值至7-8后，将反应液加入水中稀释，水与反应液的体积比为1∶50-80，稀释后静置、过滤，水洗，得到产物即化合物(IV)，所述乙酰丙酮铁与化合物(II)的摩尔比为1∶15～25，化合物(II)与化合物(I)的摩尔比为1.2～1.5∶1。
所述合成方法，其特征是化合物(II)与化合物(I)的摩尔比为1.2～1.5∶1
所述合成方法，其特征是步骤2)中弱酸选自柠檬酸、醋酸、草酸中的一种或几种。优选柠檬酸。
所述合成方法，其特征是反应优选在惰性气体保护下进行，所述惰性气体优选氮气。
与现有技术相比，本发明提供的合成方法，意外的发现采用了THF/NMP反应的体系，可以促进化合物(II)制备的格式试剂(III)与化合物(I)的偶联反应，且与我们还发现，当格式试剂加毕后，适当提高反应温度至30-35℃，可以显著提高反应收率。
具体实施方式：
为便于本发明技术方案的理解，下面结合具体的实施方式进行介绍。
5-溴-2-呋喃甲醛缩乙二醇(II)，含量99.1％，
N-[4-3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺(I)，含量99％
操作工艺：
1)将化合物(II)与镁屑在四氢呋喃(THF)中回流得到格式试剂(III)；反应后得到的格式试剂不经分离直接(III)分散于THF中；所述化合物(II)与THF的重量体积比为1∶A；
2)将化合物(I)按照重量体积比1∶B的比例分散于N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，加入乙酰丙酮铁(Fe(acac)3)，将滴入步骤1)得到的分散于THF中的格式试剂(III)，保持反应液温度为-T1℃，加毕后提升反应体系温度至T2℃，持续反应至产物不再增加，用弱酸溶液调节pH值至7-8后，将反应液加入水中稀释，水与反应液的体积比为1∶C，稀释后静置、过滤，水洗，得到产物即化合物(IV)，所述乙酰丙酮铁与化合物(II)的摩尔比为1∶D，化合物(II)与化合物(I)的摩尔比为E∶1。
对比例中，反应溶剂仅为THF，因此将前述操作工艺中步骤2)改为：
2)将化合物(I)按照重量体积比1∶B的比例分散于THF中，加入乙酰丙酮铁(Fe(acac)3)，将滴入步骤1)得到的分散于THF中的格式试剂(III)，保持反应液温度为-T1℃，加毕后提升反应体系温度至T2℃，持续反应至产物不再增加，用弱酸溶液调节pH值至7-8后，将反应液加入水中稀释，水与反应液的体积比为1∶C，稀释后静置、过滤，水洗，得到产物即化合物(IV)，所述乙酰丙酮铁与化合物(II)的摩尔比为1∶D，化合物(II)与化合物(I)的摩尔比为E∶1。
实施例及对比例参数及配比见下表(对比例1编号为D1并以此类推，所有实施例及对比例中化合物(I)的投料量均为50.6g(0.1mol，含量99％))
摩尔收率的计算公式为(化合物III产量*含量/651.7)/((化合物(I)质量/505.7*0.99))
通过实施例及对比例的实验可以看出，当采用THF作为溶剂时，得到的化合物(IV)收率仅有30-40％且产物纯度只有75％左右，说明THF不适用于进行格式试剂(III)化合物(I)制备得到化合物(IV)的反应，但我们意外的发现，虽然参考文献中还指出THF/NMP体系同样不适用此类反应，但对于本发明的反应物来说，采用THF/NMP体系意外的提高了反应的选择性，提高了收率与产物的纯度。此外，通过实施例5、6与实施例1～4的对比可以看出，虽然现有技术中认为格式试剂的反应温度应该较低(参考文献1中反应温度在20℃)，但我们意外的发现，当格式试剂加毕后，将反应体系温度控制在30-35℃，能够显著的提高反应的收率，实施例5、6的数据表明，低于30℃或者高于40℃的反应条件都将会影响反应收率的提高。
上述技术方案仅体现了本发明技术方案的优选技术方案，本技术领域的技术人员对其中某些部分所可能做出的一些变动均体现了本发明的原理，属于本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺(IV)的合成方法，5-溴-2-呋喃甲醛缩乙二醇(II)制备的格式试剂(III)与N-[4-3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺(I)在乙酰丙酮铁催化下进行反应，反应式为
其特征是所述反应的反应条件与工艺为：
1)将化合物(II)与镁在四氢呋喃(THF)中回流得到格式试剂(III)；反应后得到的格式试剂不经分离直接分散于THF中；所述化合物(II)与THF的重量体积比为1:6-10；
2)将化合物(I)按照重量体积比1:5～8的比例分散于N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，加入乙酰丙酮铁(Fe(acac)3)，滴入步骤1)得到的分散于THF中的格式试剂(III)，保持反应液温度为-20℃～-10℃，加毕后提升反应体系温度至30-35℃，持续反应至产物不再增加，用弱酸溶液调节pH值至7-8后，将反应液加入水中稀释，水与反应液的体积比为1:50-80，稀释后静置、过滤，水洗，得到产物即化合物(IV)，所述乙酰丙酮铁与化合物(II)的摩尔比为1:15～25，化合物(II)与化合物(I)的摩尔比为1.2～1.5：1。
步骤2)中弱酸选自柠檬酸、醋酸、草酸中的一种或几种；
反应在惰性气体保护下进行。
2.如权利要求1所述合成方法，其特征所述弱酸为柠檬酸。
3.如权利要求1所述合成方法，其特征是所述惰性气体为氮气。
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