CN101456865A - 乙撑二氧噻吩-2,5-二羧酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种乙撑二氧噻吩－2，5－二羧酸酯的制备方法，以硫代二乙酸酯、草酸二烷基酯和碱金属为原料，以醇为溶剂反应，成为含2，5－二羧酸酯二酚噻吩金属盐的反应混合物，将得到的反应混合物经过滤后，减压干燥得到2，5－二羧酸酯二酚噻吩金属盐，将得到的2，5－二羧酸酯二酚噻吩金属盐和二卤乙烷为原料，在惰性溶剂中，以季铵盐类为催化剂，反应生成为含乙撑二氧噻吩－2，5－二羧酸酯的反应混合物，将得到反应混合物经过滤，减压干燥得到所需的乙撑二氧噻吩－2，5－二羧酸酯，本发明的优点是工艺路线简单，原料无剧毒，稳定性强，对环境没有污染，纯度高于98％，收率在95％以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的方法。
背景技术
乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯是一种新型医药中间体，用于制备新型抗癌药物。对乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的合成国内仍处于探索阶段，而国外已有合成文献报道。国外发布的文献中基本采用，氯乙酸与乙醇制备氯代乙酸乙酯，再与硫化钠反应制备硫代乙酸乙酯，在醇钠存在下，与草酸二乙酯合成噻吩钠盐，经酸化提纯后，在胺类缚酸剂存在下与二卤乙烷反应，生成乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯。这种方法存在工艺步骤长，收率低，只有30％左右。
发明内容
本发明提供一种工艺路线简单，纯度高收率高的制备乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制备方法，包括以步骤：
(1)2，5-二羧酸酯二酚噻吩金属盐的制备：
以硫代二乙酸酯、草酸二烷基酯和碱金属为原料，以醇为溶剂反应温度为-10～30℃的条件下生成为含2，5-二羧酸酯二酚噻吩金属盐的反应混合物，将得到的2，5-二羧酸酯二酚噻吩金属盐的反应混合物经过滤后，在温度为30～120℃，真空压为10～1000Pa的条件下减压干燥得到2，5-二羧酸酯二酚噻吩金属盐；其中，硫代二乙酸酯、草酸二烷基酯与碱金属的摩尔比为1∶1～2∶2～5；醇用量为硫代二乙酸酯、草酸二烷基酯和碱金属总重量的3～10倍；
(2)乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制备
以上述反应得到的2，5-二羧酸酯二酚噻吩金属盐和二卤乙烷为原料，在惰性溶剂中，以季铵盐类为催化剂，反应温度为60～150℃条件下，反应生成为含乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的反应混合物，将得到的乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的反应混合物经过滤，在温度为60～120℃，真空压为10～1000Pa的条件下减压干燥得到乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯；其中：2，5-二羧酸酯二酚噻吩金属盐与二卤乙烷的摩尔比为1∶10～10∶1；惰性溶剂的用量为2，5-二羧酸酯二酚噻吩金属盐和二卤乙烷总重量的0.5～10倍；季铵盐类催化剂用量为2，5-二羧酸酯二酚噻吩金属盐和二卤乙烷总重量的0.1～10％；
所述的2，5-二羧酸酯二酚噻吩金属盐与二卤乙烷的摩尔比优选为1∶4～4∶1，最优为1∶1～1∶2；
所述的惰性溶剂的用量优选为2，5-二羧酸酯二酚噻吩金属盐和二卤乙烷总重量的2～5倍；
所述的季铵盐类催化剂用量优选为2，5-二羧酸酯二酚噻吩金属盐和二卤乙烷总重量的0.5～5％；
所述的步骤(2)乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制备中反应温度优选为60～100℃；
所述的步骤(2)乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制备中在温度优选为60～100℃，真空压优选为10～500Pa的条件下减压干燥；
所述的硫代二乙酸酯结构式为：
R1和R1分别选自相同或不相同的饱和烷基，烷基碳链长度为C1～C4；所述的草酸二烷基酯的结构式为：
R2和R2分别选自相同或不相同的饱和烷基，烷基碳链长度为C1～C4；
所述的碱金属属于第一主族元素，有Li、Na或K。
所述的醇的结构可用如下表示：
R3OH
R3是为饱和烷烃基，烷基基团碳链长度有C1～C4；
所述的2，5-二羧酸酯二酚噻吩金属盐的制备中反应温度优选为-10～10℃；
所述的季铵盐类催化剂选自：四甲基溴化铵、四乙基溴化铵、四丁基溴化铵、四辛基溴化铵、三辛基甲基溴化铵、三苯基甲基溴化铵、四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四丁基氯化铵、四辛基氯化铵、三辛基甲基氯化铵和三苯基甲基氯化铵中的一种或多种；
所述的二卤乙烷的结构式为：
Y选自：F、Cl、Br、I中的一种；
所述的惰性溶剂选自：苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃中的一种或多种；
通过上述方法制备的乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的结构为：
R1、R1分别选自相同或不相同的饱和烷基，烷基碳链长度为C1～C4。
本发明的优点是：
工艺路线简单，原料价廉易得，原料无剧毒，稳定性强不易暴炸，对环境没有污染，纯度高于98％，收率在95％以上。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做详细的描述：
实施例1
(1)2，5-二乙酸二甲酯-二酚钠噻吩的制备
在盛有无水甲醇513g的三口烧瓶中，温度-10℃，氮气保护搅拌下慢慢加入金属钠23g，等钠溶解后，滴加硫代二乙酸二甲酯89g和草酸二甲酯59g的混合物，保持温度为-10℃，滴加时间为2小时，保温4小时。过滤得到滤饼，减压烘干(在温度60℃真空度10Pa)即为2，5-二乙酸二甲酯-二酚钠噻吩135g，通过MS质谱分析，m/z：230，170，112，证明为
分子离子特征碎片，通过液相色谱仪(液相色谱LC-20A，购自Shimadzu公司)测得，滤饼中2，5-二乙酸二甲酯-二酚钠噻吩的纯度为99.9067％，2，5-二乙酸二甲酯-二酚钠噻吩产品的产率为97.8％。
(2)乙撑二氧噻吩-2，5-二乙酸二甲酯的制备
在三口烧瓶中加入上述生成的2，5-二乙酸二甲酯-二酚钠噻吩135g，甲苯312g，四甲基溴化铵1.56g，搅拌下升温至60℃，滴加二氟乙烷21g，1小时内滴完，温度保持在60℃，保温反应4小时，反应完毕，冷却过滤，减压烘干(在温度60℃真空度10Pa)得到乙撑二氧噻吩-2，5-二乙酸二甲酯124g，通过MS质谱分析，m/z：258，198，140，112，证明为
分子离子特征碎片，通过液相色谱仪(液相色谱LC-20A，购自Shimadzu公司)测得，滤饼中乙撑二氧噻吩-2，5-二乙酸二甲酯的纯度为98.9036％，乙撑二氧噻吩-2，5-二乙酸二甲酯产品的产率为95.7％。
实施例2
(1)2，5-二乙酸二乙酯-二酚钾噻吩
在盛有无水乙醇4480g的三口烧瓶中，温度0℃，氮气保护搅拌下慢慢加入金属钾195g，等钾溶解后，滴加硫代二乙酸二乙酯103g和草酸二乙酯150g的混合物，保持温度为0℃，滴加时间为2小时，保温4小时。过滤得到滤饼，减压烘干(在温度100℃真空度500Pa)，即为2，5-二乙酸二乙酯-二酚钾噻吩165g，通过MS质谱分析，m/z：258，200，170，证明为
分子离子特征碎片，通过液相色谱仪(液相色谱LC-20A，购自Shimadzu公司)测得，滤饼中2，5-二乙酸二乙酯-二酚钾噻吩的纯度为98.9146％，2，5-二乙酸二乙酯-二酚钾噻吩产品的产率为98.1％。
(2)乙撑二氧噻吩-2，5-二乙酸二乙酯的制备
在三口烧瓶中加入上述生成的2，5-二乙酸二乙酯-二酚钾噻吩165g，二甲基亚砜264g，四乙基溴化铵13.2g，搅拌下升温至100℃，滴加二氯乙烷99g，1小时内滴完，温度保持在100℃，保温反应4小时，反应完毕，冷却过滤，减压烘干(在温度100℃真空度500Pa)，得到乙撑二氧噻吩-2，5-二乙酸二乙酯136g，通过MS质谱分析，m/z：286，228，198，170，证明为分子离子特征碎片，通过液相色谱仪(液相色谱LC-20A，购自Shimadzu公司)测得，滤饼中乙撑二氧噻吩-2，5-二乙酸二乙酯的纯度为98.8996％，2乙撑二氧噻吩-2，5-二乙酸二乙酯产品的产率为96％。
实施例3
(1)02，5-二乙酸二丁酯-二酚锂噻吩
在盛有无水丁醇600g的三口烧瓶中，温度10℃，氮气保护搅拌下慢慢加入金属锂7g，等锂溶解后，滴加硫代二乙酸二丁酯129g和草酸二丁酯99g的混合物，保持温度为10℃，滴加时间为2小时，保温4小时。过滤，减压烘干(在温度80℃真空度100Pa)得到滤饼，即为2，5-二乙酸二丁酯-二酚锂噻吩158g，通过MS质谱分析，m/z：257，200，112，证明为
分子离子特征碎片，通过液相色谱仪(液相色谱LC-20A，购自Shimadzu公司)测得，滤饼中2，5-二乙酸二丁酯-二酚锂噻吩的纯度为99.9335％，2，5-二乙酸二丁酯-二酚锂噻吩产品的产率为97.4％。
(2)乙撑二氧噻吩-2，5-二乙酸二丁酯的制备
在三口烧瓶中加入上述生成的2，5-二乙酸二丁酯-二酚锂噻吩158g，四氢呋喃700g，四丁基氯化铵1g，三苯基甲基溴化铵1g，搅拌下升温至70℃，滴加二溴乙烷108g，1小时内滴完，温度保持在70℃，保温反应4小时，反应完毕，冷却过滤，减压烘干(在温度80℃真空度100Pa)得到乙撑二氧噻吩-2，5-二乙酸二丁酯161g，证明为
分子离子特征碎片，通过液相色谱仪(液相色谱LC-20A，购自Shimadzu公司)测得，滤饼中乙撑二氧噻吩-2，5-二乙酸二丁酯的纯度为99.0059％，乙撑二氧噻吩-2，5-二乙酸二丁酯产品的产率为95.0134％。
Claims (16)
1、乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)2，5-二羧酸酯二酚噻吩金属盐的制备：
以硫代二乙酸酯、草酸二烷基酯和碱金属为原料，以醇为溶剂反应温度为-10～30℃的条件下生成为含2，5-二羧酸酯二酚噻吩金属盐的反应混合物，将得到的2，5-二羧酸酯二酚噻吩金属盐的反应混合物经过滤后，在温度为30～120℃，真空压为10～1000Pa的条件下减压干燥得到2，5-二羧酸酯二酚噻吩金属盐；其中，硫代二乙酸酯、草酸二烷基酯与碱金属的摩尔比为1∶1～2∶2～5；醇用量为硫代二乙酸酯、草酸二烷基酯和碱金属总重量的3～10倍；
(2)乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制备：
以上述反应得到的2，5-二羧酸酯二酚噻吩金属盐和二卤乙烷为原料，在惰性溶剂中，以季铵盐类为催化剂，反应温度为60～150℃条件下，反应生成为含乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的反应混合物，将得到的乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的反应混合物经过滤，在温度为60～120℃，真空压为10～1000Pa的条件下减压干燥得到乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯；其中：2，5-二羧酸酯二酚噻吩金属盐与二卤乙烷的摩尔比为1∶10～10∶1；惰性溶剂的用量为2，5-二羧酸酯二酚噻吩金属盐和二卤乙烷总重量的0.5～10倍；季铵盐类催化剂用量为2，5-二羧酸酯二酚噻吩金属盐和二卤乙烷总重量的0.1～10％。
2、根据权利要求1所述的乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制备方法，其特征在于：所述的2，5-二羧酸酯二酚噻吩金属盐与二卤乙烷的摩尔比为1∶4～4∶1。
3、根据权利要求1或2所述的乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制备方法，其特征在于：所述的2，5-二羧酸酯二酚噻吩金属盐与二卤乙烷的摩尔比为1∶1～1∶2。
4、根据权利要求1所述的乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制备方法，其特征在于：所述的惰性溶剂的用量为2，5-二羧酸酯二酚噻吩金属盐和二卤乙烷总重量的2～5倍。
5、根据权利要求1所述的乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制备方法，其特征在于：所述的季铵盐类催化剂用量为2，5-二羧酸酯二酚噻吩金属盐和二卤乙烷总重量的0.5～5％。
6、根据权利要求1所述的乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制备中反应温度为60～100℃。
7、根据权利要求1所述的乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制备中在温度为60～100℃，真空压为10～500Pa的条件下减压干燥。
8、根据权利要求1所述的乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制备方法，其特征在于：所述的硫代二乙酸酯结构式为：
R1和R1分别选自相同或不相同的饱和烷基，烷基碳链长度为C1～C4。
9、根据权利要求1所述的乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制备方法，其特征在于：所述的草酸二烷基酯的结构式为：
R2和R2分别选自相同或不相同的饱和烷基，烷基碳链长度为C1～C4。
10、根据权利要求1所述的乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制备方法，其特征在于：所述的碱金属为Li、Na或K。
11、根据权利要求1所述的乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制备方法，其特征在于：所述的醇的结构可用如下表示：
R3OH
R3为饱和烷烃基，烷基基团碳链长度有C1～C4。
12、根据权利要求1所述的乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制备方法，其特征在于：所述的2，5-二羧酸酯二酚噻吩金属盐的制备中反应温度为-10～10℃。
13、根据权利要求1所述的乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制备方法，其特征在于：所述的季铵盐催化剂选自：四甲基溴化铵、四乙基溴化铵、四丁基溴化铵、四辛基溴化铵、三辛基甲基溴化铵、三苯基甲基溴化铵、四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四丁基氯化铵、四辛基氯化铵、三辛基甲基氯化铵和三苯基甲基氯化铵中的一种或多种。
14、根据权利要求1所述的乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制备方法，其特征在于：所述的二卤乙烷的结构式为：
Y选自：F、Cl、Br、I中的一种。
15、根据权利要求1所述的乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制备方法，其特征在于：所述的惰性溶剂选自：苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃中的一种或多种。
16、根据权利要求1所述的乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的制备方法，其特征在于：通过上述方法制备的乙撑二氧噻吩-2，5-二羧酸酯的结构为：
R1、R1分别选自相同或不相同的饱和烷基，烷基碳链长度为C1～C4。
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2008
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