CN102432425B - 1，3－二取代－3－芳基丙烯类化合物制备方法及应用 - Google Patents
1，3－二取代－3－芳基丙烯类化合物制备方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一种1，3－二取代－3－芳基丙烯类化合物制备方法及应用，以Pd(OAc)2与配体配位作用生成的钯配合物为催化剂，将烯丙基碳酸酯类化合物和芳基硼酸类化合物反应制得1，3－二取代－3－芳基丙烯类化合物。该方法所使用的钯催化剂易于获得，反应条件温和，利用手性底物可以得到构型翻转的手性产物，手性转化率高，所得1，3－二取代－3－芳基丙烯类化合物易于转化和衍生化，可用于制备芳基丙酸类抗炎镇痛药。
Description
技术领域
本发明涉及一种化工技术领域的化合物的合成方法及应用，具体是由金属钯配合物催化的烯丙基碳酸酯和芳基苯硼酸反应，高效率、高选择性地合成1，3－二取代－3－芳基丙烯类化合物，还涉及将1，3－二取代－3－芳基丙烯类化合物经过简单氧化即可方便合成芳基丙酸类抗炎镇痛药。
背景技术
Suzuki-Miyaura反应是重要的碳碳键构建反应，至今为止已开发了多种亲电试剂与有机硼酸化合物的交叉偶联反应 [(a) Fu, G. C. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1555. (b) Martin, R.; Buchwald, S. L. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461. (c) Kotha, S.; Lahiri, K.; Kashinath, D. Tetrahedron 2002, 58, 9633. (d) Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457.]。但烯丙醇衍生物与有机硼酸化合物的偶联反应报导却很少，且其研究主要局限在烯丙基伯醇衍生物的偶联反应中（Pigge, F. C. Synthesis 2010, 1745.）。Hayashi等开发的1,3-二取代烯丙基仲醇与芳基硼酸的偶联反应，但反应需要大量碱存在（Uozumi, Y.; Danjo, H.; Hayashi, T. J. Org. Chem. 1999, 64, 3384.）。目前还缺少高效、高选择性、环境友好的烯丙基－芳基偶联反应。
1，3－二取代－3－芳基丙烯类化合物可有效制备芳基丙酸类抗炎镇痛药（陈志龙，吴毓林，伍贻康，有机化学，2002，22，22），是一重要的有机化合物。虽然有一些方法制备1，3－二取代－3－芳基丙烯类化合物，但其原料主要用芳基格氏试剂、芳基锌试剂或芳基铝试剂等强反应性亲核试剂。其反应原料需要预先制备，反应条件苛刻[(a) Lauer, A. M.; Mahmud, F.; Wu, J. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 9119. (b) Selim, K. B.; Nakanishi, H.; Matsumoto, Y.; Yamamoto, Y.; Yamada, K.; Tomioka, K. J. Org. Chem. 2011, 76, 1398. (c) Polet, D.; Rathgeb, X.; Falciola, C. A.; Langlois, J.-B.; Hajjaji,S. E.; Alexakis, A. Chem. Eur. J. 2009, 15, 1205. (d) Gao, F.; Lee, Y.; Mandai, K.; Hoveyda, A. H. Angew. Chem., Int. Ed. 2010, 49, 8370.]。因此开发高效、高选择性、环境友好的烯丙基－芳基偶联反应，制备1，3－二取代－3－芳基丙烯类化合物具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效、高选择性、环境友好的1，3－二取代－3－芳基丙烯类化合物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供1，3－二取代－3－芳基丙烯类化合物的用途。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明所述的1，3－二取代－3－芳基丙烯类化合物制备方法，具体为：在含水有机溶剂中，以烯丙基碳酸酯类化合物I和芳基硼酸类化合物II为原料，以Pd(OAc)
2
与配体配位作用生成的钯配合物为催化剂，进行烯丙基－芳基偶联反应，制得1，3－二取代－3－芳基丙烯类化合物III。
根据本发明的技术方案，通过如下烯丙基－芳基偶联反应过程：
在通式I，II和III中：
R
1
和R
2
为C
1
－C
20
的烷基、C
3
-C
16
的环烷基、C
4
-C
16
的含N、O或S的杂环基、C
4
-C
24
的芳基、取代基含N、O、S、P或卤素的C
4
-C
24
的取代芳基、C
6
-C
26
的芳基烷基，芳基烯基或芳基炔基、-(C
1
-C
10
烷基)-OR
4
、-(C
1
-C
10
烷基)-SR
5
、-(C
1
-C
10
烷基)-NR
6
R
7
,其中R
4
、R
5
、R
6
和R
7
分别为C
1
-C
8
烷基、C
4
-C
15
芳基或C
5
-C
15
芳基烷基；
R
3
为C
1
－C
20
的烷基、C
3
-C
16
的环烷基、C
4
-C
24
芳基、C
6
-C
26
的芳基烷基；
Ar为C
4
-C
24
的芳基、取代基含N、O、S、P或卤素的C
4
-C
24
的取代芳基、C
4
-C
16
的含N、O或S的杂环芳基。
根据本发明的技术方案，所述的配体为(R
8
)
3
P、
根据本发明的技术方案，所述的烯丙基碳酸酯、芳基硼酸、Pd(OAc)
2
、配体和水的摩尔比为1：1－2：0.001－0.05：0.001－0.1：1－50。
根据本发明的技术方案，所述的有机溶剂是四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、苯、乙醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺或乙腈。
根据本发明的技术方案，所述的烯丙基－芳基偶联反应温度为0
o
C～100℃。
根据本发明的技术方案，所述的烯丙基－芳基偶联反应时间为4－48小时。
根据本发明的技术方案，利用(R)-构型的烯丙基碳酸酯为原料可以值得(S)-构型的1，3－二取代－3－芳基丙烯类化合物；利用(S)-构型的烯丙基碳酸酯为原料可以值得(R)-构型的1，3－二取代－3－芳基丙烯类化合物，手性完全转换。
本发明制得的手性1，3－二取代－3－芳基丙烯类化合物可以用于制备(S)-萘普生，一种抗炎镇痛药物，具体是：1，3－二取代－3－芳基丙烯类化合物在氧化剂和碱存在下，于溶剂中，经过氧化反应制得萘普生，具体反应式如下所示：
本发明所提供的1，3－二取代－3－芳基丙烯类化合物的制备方法，是一种高效的、环境友好的新方法，具有如下优点：1. 所使用的钯催化剂易于获得，应用广泛，经济实用。2. 反应条件温和。反应可在含水的有机溶剂中，氧气氛围下进行，不需加入碱。3. 利用手性底物可以得到构型翻转的手性产物，手性转化率高，产物对映选择性高。4. 所得1，3－二取代－3－芳基丙烯类化合物易于转化和衍生化，可用于制备芳基丙酸类抗炎镇痛药，如萘普生。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例以本发明技术方案为前提，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1：烯丙基碳酸酯类化合物和苯硼酸在Pd(OAc)
2
的配合物催化下的烯丙基－芳基偶联反应配体和溶剂
烯丙基－芳基偶联反应式如下所示：
其中：mol为摩尔，ligand为配体，solvent为溶剂，Boc为叔丁氧基羰基，双膦配体用2 mol%，单膦配体用4 mol%。
如表1所示，烯丙基碳酸酯类化合物和苯硼酸在Pd(OAc)
2
的配合物催化下的烯丙基－芳基偶联反应配体和有机溶剂，以及对应的收率：
表1
其中，THF为四氢呋喃，Toluene 为甲苯
当然，本实施例中，所述的有机溶剂还可以是二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、乙醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺或乙腈等，这对于本领域的普通技术人员来说是可以实现的，在此不再详细描述。
实施例2：烯丙基碳酸酯类化合物1a和苯硼酸（2a）在Pd(OAc)
2
的配合物催化下的烯丙基－芳基偶联反应各组分配比
如表2所示，烯丙基碳酸酯类化合物1a和苯硼酸（2a）在Pd(OAc)
2
的配合物催化下的烯丙基－芳基偶联反应配体和溶剂各组分配比，以及相应的收率，其中：反应溶剂为四氢呋喃，反应温度为50℃，反应时间为24小时（其中序号7的反应时间为48小时）。
表2
实施例3：烯丙基碳酸酯类化合物1a和苯硼酸（2a）在Pd(OAc)
2
的配合物催化下的烯丙基－芳基偶联反应反应温度和反应时间
如表3所示，烯丙基碳酸酯类化合物1a和苯硼酸（2a）在Pd(OAc)
2
的配合物催化下的烯丙基－芳基偶联反应反应时间，反应温度以及相应的收率，其中： 1a、2a、Pd(OAc)
2
、PPh
3
和水的摩尔比例为: 1：1.5：0.02：0.04：5；反应溶剂为四氢呋喃。
表3
实施例4：烯丙基碳酸酯类化合物和芳基硼酸在Pd(OAc)
2
的配合物催化下的烯丙基－芳基偶联反应
反应管中依次加入Pd(OAc)
2
(0.006 mmol), PPh
3
(0.012 mmol), 烯丙基碳酸酯 (0.3 mmol), 芳基硼酸 (0.45 mmol), H
2
O (1.5 mmol), 和四氢呋喃 (0.3 mL)，50℃下反应24小时。减压蒸去溶剂后残留物柱层析得到产物（乙酸乙酯：石油醚＝ 1：50－200）。
3a: R1 =苯基，R
2
= 甲基，Ar = 苯基
3b: R
1
= 苯基，R
2
= 甲基，Ar = 2-甲基苯基
3c: R
1
= 苯基，R
2
= 甲基，Ar = 3-甲氧基苯基
3d: R
1
= 苯基，R
2
= 甲基，Ar = 4-甲氧基苯基
3e: R
1
= 苯基，R
2
= 甲基，Ar = 4-甲氧羰基苯基
3f: R
1
= 苯基，R
2
= 甲基，Ar = 1-萘基
3g: R
1
= 苯基，R
2
= 甲基，Ar = 2-萘基
3h: R
1
= 4-甲氧基苯基，R
2
= 甲基，Ar = 苯基
3i: R
1
= 4-硝基苯基，R
2
= 甲基，Ar = 苯基
3j: R
1
=苯基，R
2
= 氢，Ar = 苯基
3k: R
1
= 苯基，R
2
= 正丁基，Ar = 苯基
3l: R
1
= 苯基，R
2
= 2-苯基乙基，Ar = 苯基
3n: R
1
= 环己基，R
2
= 甲基，Ar = 苯基
实施例5：手性烯丙基碳酸酯类化合物和芳基硼酸在Pd(OAc)
2
的配合物催化下的烯丙基－
芳基偶联反应
反应管中依次加入Pd(OAc)
2
(0.006 mmol), rac-BINAP(0.006 mmol), (R)-型烯丙基碳酸酯 (92% ee) (0.3 mmol), 芳基硼酸 (0.45 mmol), H
2
O (1.5 mmol), 和四氢呋喃 (0.3 mL)，50℃下反应24小时。减压蒸去溶剂后残留物柱层析得到产物（乙酸乙酯：石油醚＝ 1：50－200）。
(S)-3a: R1 =苯基，R
2
= 甲基，Ar = 苯基
(S)-3e: R
1
= 苯基，R
2
= 甲基，Ar = 4-甲氧羰基苯基
实施例6：(S)-萘普生的合成
反应管中依次加入Pd(OAc)
2
(0.06 mmol), rac-BINAP(0.06 mmol), (S)-型烯丙基碳酸酯 1a (96% ee) (3.0 mmol), 6-甲氧基-2-萘硼酸（2h） (4.5 mmol), H
2
O (15 mmol), 和四氢呋喃 (3.0 mL)，50℃下反应24小时。减压蒸去溶剂后残留物柱层析得到产物(R)-3o（乙酸乙酯：石油醚＝ 1：100）。
0℃下将高碘酸钠（1.8 mmol）和高锰酸钾（0.09 mmol）加入到 (R)-3o（0.35 mmol）和碳酸钾（0.18 mmol）的叔丁醇（35 mL）和水（7.0 mL）溶液中，其反应混合物在室温下搅拌48小时。在反应混合液中加入1M的盐酸至PH = 2，再加入硫代硫酸钠至颜色消失。减压蒸去叔丁醇，剩余水溶液用二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸去溶剂后残留物柱层析得到产物(S)-萘普生（乙酸乙酯：石油醚＝ 1：3）。经一次重结晶得到(S)-萘普生>99% ee。
产率：70%；>99% ee;
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
): 7.72 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.42 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J =8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J =2.0 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.60 (d, J =7.2 Hz, 3H).
13
C NMR (100 MHz, CDCl
3
):180.8, 157.7, 134.8, 133.8, 129.3, 128.9, 127.2, 126.2, 126.1, 119.0, 105.6, 55.3, 45.3.
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。
Claims (8)
1.一种3－二取代－3－芳基丙烯类化合物制备方法，其特征在于该方法具体为：在含水有机溶剂中，以烯丙基碳酸酯类化合物I和芳基硼酸类化合物II为原料，以Pd(OAc)2与配体配位作用生成的钯配合物为催化剂，进行烯丙基－芳基偶联反应，制得1，3－二取代－3－芳基丙烯类化合物III；其中：
在通式I，II和III中：
R1和R2为C1－C20的烷基、C3-C16的环烷基、C4-C16的含N、O或S的杂环基、C4-C24的芳基、取代基含N、O、S、P或卤素的C4-C24的取代芳基、C6-C26的芳基烷基，芳基烯基或芳基炔基、-(C1-C10烷基)-OR4、-(C1-C10烷基)-SR5、-(C1-C10烷基)-NR6R7,其中R4、R5、R6和R7分别为C1-C8烷基、C4-C15芳基或C5-C15芳基烷基；
R3为C1－C20的烷基、C3-C16的环烷基、C4-C24芳基、C6-C26的芳基烷基；
Ar为C4-C24的芳基、取代基含N、O、S、P或卤素的C4-C24的取代芳基、C4-C16的含N、O或S的杂环芳基。
2.根据权利要求1所述的1，3－二取代－3－芳基丙烯类化合物制备方法，其特征在于：所述的烯丙基碳酸酯、芳基硼酸、Pd(OAc)2、配体和水的摩尔比为1：1－2：0.001－0.05：0.001－0.1：1－50。
3.根据权利要求1或2所述的1，3－二取代－3－芳基丙烯类化合物制备方法，其特征在于：所述配体为
(R8)3P、
其中R8和R9为C1－C15的烷基、C3-C15的环烷基、C4-C15的含N、O或S的杂环基、C4-C24的芳基、取代基含N、O、S、P或卤素的C4-C24的取代芳基，n=1-6。
4.根据权利要求1或2所述的1，3－二取代－3－芳基丙烯类化合物制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂是四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、苯、乙醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺或乙腈。
5.根据权利要求1所述的1，3－二取代－3－芳基丙烯类化合物制备方法，其特征在于：所述的烯丙基－芳基偶联反应温度为0℃～100℃。
6.根据权利要求1或5所述的1，3－二取代－3－芳基丙烯类化合物制备方法，其特征在于：所述的烯丙基－芳基偶联反应时间为4－48小时。
7.根据权利要求1所述的1，3－二取代－3－芳基丙烯类化合物制备方法，其特征在于：所述烯丙基碳酸酯类化合物I为(R)-构型的烯丙基碳酸酯时，制备得到(S)-构型的1，3－二取代－3－芳基丙烯类化合物。
8.根据权利要求1所述的1，3－二取代－3－芳基丙烯类化合物制备方法，其特征在于：所述烯丙基碳酸酯类化合物I为(S)-构型的烯丙基碳酸酯时，制备得到(R)-构型的1，3－二取代－3－芳基丙烯类化合物，手性转换完全。
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|---|
| "Asymmetric coupling of arylmagnesium bromides with allylic esters";Tamejiro Hiyama et al.;《Tetrahedron Letters》;19851231;第26卷(第27期);第3259-3262页 * |
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| Hirokazu Tsukamoto et al.."Palladium(0)-catalyzed direct cross-coupling reaction of allylic alcohols with aryl- and alkenylboronic acids".《Organic & Biomolecular Chemistry》.2008,第6卷第3005-3013页. |
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| Tamejiro Hiyama et al.."Asymmetric coupling of arylmagnesium bromides with allylic esters".《Tetrahedron Letters》.1985,第26卷(第27期),第3259-3262页. |
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