CN101234963A - Dl-萘普生的工业化合成工艺 - Google Patents

Abstract

一种DL－萘普生的工业化合成工艺，以丙酰萘甲醚为原料，先与新戊二醇、乙二醇、1，3－丙二醇或1，2－丙二醇进行缩酮反应得到缩酮物I，然后进行a－溴代反应得到溴代缩酮物II，再进行重排反应开环，最后通过碱水解反应和酸化反应得到DL－萘普生。本方法操作简便，收率高，成本低，更适合工业生产。

Description

DL-萘普生的工业化合成工艺

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种DL-萘普生的工业化合成工艺。

背景技术

DL-体萘普生是生产萘普生的必须医药中间体，而萘普生(Naproxen)又名甲氧异丙酸，为非甾体类消炎镇痛药。其抗炎、解热、镇痛作用效果良好，不良反应较小。目前已在世界上广泛应用，成为全球主要的解热镇痛药和最畅销的非处方药之一。除中国药典收载外，还被收入美国、英国、日本等多国药典。据有关资料统计，非甾体抗炎药是目前世界市场上销售额领先的药物之一，年销售金额约70亿美元。其中萘普生占有重要位置，它和布洛芬一起占据非甾体抗炎药近一半市场份额。在美国非甾体抗炎药物中，萘普生占据20％的市场份额，列第二位，仅次于布洛芬。美国是全世界最大的萘普生市场，多年来，美国一直占世界萘普生市场的50％-60％。近几年，美国市场消耗萘普生和萘普生钠原料药1500余吨。1981年全球销售额达到2亿美元，1984年达到3.2亿美元，1985年萘普生在美国非甾体药物销售额中占首位。1988年萘普生全球销售额达到5亿美元，1992年突破10亿美元，成为继布洛芬之后又一只跨入10亿美元大关的解热镇痛药。

萘普生具有明显抑制前列腺素合成的作用，使前列腺素的释放减少甚至停止，因而有较强的消炎、解热、镇痛作用。其消炎作用是保泰松的11倍，解热作用是阿司匹林的22倍，镇痛作用是阿司匹林的7倍。主要用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、各种类型的风湿肌腱类、肩关节周围炎等。对于各种疾病引起的疼痛和发烧也有良好的镇痛解热作用。对于贫血、胃肠系统疾病等原因不能服用阿司匹林和其它消炎镇痛药的病人，试用萘普生常获得满意的效果。萘普生毒性较低，副作用小而轻，耐受性良好。自20世纪90年代起已被世界上许多国家批准为非处方药。我国也于2001年将萘普生列为非处方药，共有片剂、胶囊、颗粒剂、栓剂、缓释剂等7个剂型的制剂。同时它也被列入国家基本医疗保险药品目录中。

萘普生最早由Harrison等人于1968年合成出来，美国辛迪斯制药公司首先获得专利权并投入工业化生产。以后若干年，辛迪斯公司为世界上主要的生产商，1985年产量就达800吨。1993年12月，辛迪斯公司持有的萘普生专利到期。世界上许多制药公司纷纷加入生产行列，使其产量有较快发展。

DL-萘普生的合成方法，文献报道的并且在工业化可行的大概有以下两种方法：

一.乙酰化工艺：以2-萘酚为起始原料，经甲基化、乙酰化、缩合、异构化、水解、氧化、酸化等步骤合成D，L-萘普生。其化学方程式如下：

1.甲基化反应

2.乙酰化反应

3.缩合反应

4.异构化反应

5.水解反应

6.氧化反应

7.酸化反应

乙酰萘工艺要用到毒性较高的氯乙酸甲酯和剧毒品三氟化硼原料，在工业生产时具有相当的危险性，工艺路线长且各步处理复杂，缩合产物要烘干且在回收三氟化硼和乙醚溶液中安全性要求很高，回收套用DMSO(二甲基亚砜)在工业上也较困难。

二.丙酰化工艺：以2-萘酚为起始原料，经甲基化、丙酰化、溴代、缩酮、重排、水解、酸化等步骤合成D，L-萘普生。其化学方程式如下：

1.甲基化反应：

2.丙酰化反应

3.溴代反应

PTT：三溴化苯基三甲铵

结构式：

4.缩酮反应

5.重排反应

6.水解反应

7.加氢反应

8.酸化反应

丙酰化工艺中卤代物在进行反应时，因缩酮、重排时间较长，溴代物不稳定，易分解，料液发黑，要多次用甲苯提取和脱色才能除去，因此收率不高。

发明内容

本发明的目的是在现有丙酰化工艺的基础上进行改进和优化，提供一种操作简便、收率高、成本低、更适合工业生产的DL-萘普生合成工艺。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种DL-萘普生的工业化合成工艺，以丙酰萘甲醚为原料，先与新戊二醇、乙二醇、1，3-丙二醇或1，2-丙二醇等二醇进行缩酮反应得到缩酮物I，然后进行a-溴代反应得到溴代缩酮物II，再进行重排反应开环，最后通过碱水解反应和酸化反应得到DL-萘普生。

在水解反应后酸化反应前，采用活性镍加氢或钯碳加氢将溴代副产物脱溴。

缩酮反应在PTS或MSA的作用下进行，反应溶剂为甲苯、环己烷、石油醚或正己烷。其中得到的缩酮物I为

缩酮反应的温度为30～120℃，一般至回流即可；反应物的用量无特定要求，工业化生产时以全部反应掉为佳；也可适量增加丙酰萘甲醚，反应完成后剩余的反应物通过循环套用，可使该步的收率几乎达到100％。该步是本发明的关键，通过先进行缩酮反应，合成新的化合物I，再通过反应原料的循环套用，使得该步反应完全进行，间接提高了产率。而丙酰化工艺中缩酮步骤的最高收率仅为90～92％。

缩酮物I与PTT在0～40℃下进行a-溴代反应得到溴代缩酮物II，其中溴代缩酮物II为

溴代反应的溶剂为氯代烷烃(如二氯甲烷、二氯乙烷等)、甲苯、环己烷、石油醚或正己烷，；反应温度在0～40℃之间。本发明先缩酮后再进行溴代反应可以减少溴代副产物。

重排反应时，催化剂为锌盐或氧化锌，反应溶剂为二氯乙烷、甲苯、石油醚或环己烷；重排反应的温度为50～120℃，催化剂的用量为常规催化用量。

其中利用氢氧化钠或氢氧化钾进行水解反应。氢氧化钠或氢氧化钾水溶液的质量浓度为20～40％，反应温度为80～120℃，一般回流即可。

在进行a-溴代反应时，会同时产生5位溴代副产物III，即

但5位溴代副产物III和主产物II一样可以进行重排、水解，从而得到溴代副产物：

而脱溴步骤的目的是将此溴代副产物氢化变成产物

以提高产物的收率和质量。其中脱溴步骤是在80～125℃，加压0.1～0.4MPa下进行活性镍加氢或钯碳加氢反应。

酸化反应为用盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸或硝酸酸化至pH值为0.5～5。

本发明的过程大致可以用以下方程式表达：

其中R为二醇上除羟基外的其他基团，以新戊二醇为例，此反应方程式为：

在本发明中，重排、水解、脱溴和酸化各步骤反应完成后可以不将产物取出，继续在不同反应器内反应，从而可以节省大量的处理步骤和原料。

本发明的具体工艺过程以新戊二醇为例详述如下：

1.甲基化反应：

2.丙酰化反应：

3.缩酮反应：

其中PTS为对甲苯磺酸，MSA为甲磺酸。

4.溴代反应：

5.重排反应：

6.水解反应：

7.加氢反应：

8.酸化反应：(以盐酸为例)

工艺比较：

丙酰萘工艺在国内采用，而乙酰萘工艺路线国际上基本都采用，主要是印度两家公司和意大利一家公司，由于成本问题现在国际上别的生产厂家基本要在最近两年停产。而本发明工艺是在丙酰萘工艺基础上做出了重大创新，该工艺路线的摩尔收率比丙酰萘工艺提高8-10％，并且工业化能耗和原料损耗更低。

现把各个工艺路线的优缺点比较如下：

1.首先比较乙酰萘工艺和丙酰萘工艺

(1)安全性：

乙酰萘工艺和丙酰萘工艺前两步都基本一致，从第三步开始有所不同，由于乙酰萘工艺要用到毒性较高的氯乙酸甲酯和剧毒品三氟化硼原料，而丙酰萘工艺主要用到PTT、新戊二醇、对甲苯磺酸等低毒性原料，而丙酰萘工艺就加氢有一定危险性，别的操作基本都在常压下进行，因此从操作安全性来讲丙酰萘工艺较为安全。此外从预防职业病角度来看丙酰萘工艺也较为优越。

(2)清洁生产：

由于乙酰萘工艺要用到毒性较高的氯乙酸甲酯和剧毒品三氟化硼原料，而丙酰萘工艺主要用到PTT、新戊二醇、对甲苯磺酸等低毒性原料，此外缩酮和重排两步都在一个反应釜操作，整个工艺步骤中溴代产物、缩酮产物、重排产物、水解产物、加氢产物等中间体都不用拿出来烘干，用到的溶剂主要是二氯乙烷和甲苯，较易回收套用，因此保证了工艺的连续性和可操作性，有利于工业生产。而乙酰萘工艺缩合产物要烘干且在回收三氟化硼和乙醚溶液中安全性要求很高，在着回收套用DMSO在工业上也较困难。

2.丙酰萘工艺和先缩酮丙酰萘工艺比较

目前，国内生产dl-萘普生的主要方法是丙酰萘工艺，以丙酰萘甲醚为起始原料，经卤代，新戊二醇缩酮，氧化锌重排，水解，氢化脱溴，酸化得dl-萘普生，该方法的主要缺点是：卤代物在进行反应时，因缩酮、重排时间长，溴代物不稳定，易分解，料液发黑，要多次用甲苯提取和脱色才能除去，因此收率不高。

本发明方法是以丙酰萘甲醚为起始原料，先用新戊二醇在PTS或MSA作用下进行缩酮，几乎定量得到含量达99％的缩酮物I，可用甲苯，环己烷，石油醚，正己烷作缩酮溶剂，缩酮物干燥后，在二氯甲烷或二氯乙烷中用过溴化三甲基苯胺(PTT)进行a-溴代，，控制反应条件，可减少5位溴代副产物III产生，该溴代缩酮物II不经分离，直接在锌盐或氧化锌作用下进行重排，再经水解，脱溴，酸化得dl-萘普生，由于本发明的缩酮物I纯度很高，且溴代缩酮物II经过水洗中性后(去掉杂质)在进行重排，所以反应过程中，副反应少，收率高。总之，本发明方法操作简便，收率高，成本低，更适合工业生产。

具体实施方式

实施例1

将30g(0.14mol)丙酰萘甲醚，3g PTS，20g(0.19mol)新戊二醇投入500ml三口瓶中，加300ml甲苯，装好带分水器的回流装置，升温回流5～7小时，降至室温，加1％碳酸氢钠溶液100ml，搅拌，有大量结晶物析出，过滤，滤饼用100ml水和100ml甲苯各洗一次，干燥，得产品I约42g(0.14mol)，收率接近100％，mp：131-132℃；含量(HPLC)99.5％。

将30g(0.1mol)缩酮物I投入已干燥的500ml三口瓶中，加二氯乙烷300ml，降温至10℃，将38.4g PTT投入三口瓶中，投毕，搅拌2～5小时，自然升温至室温，加水100ml洗涤，分去水层，再用2％碳酸氢钠水溶液100ml洗涤，分去水层，最后用100ml水洗至中性，无水硫酸钠干燥6小时，过滤，50ml二氯乙烷洗干燥剂，回收得溴代缩酮物II约36.10g(0.095mol)，(含量[HPLC]：主峰93％，多溴代物：3％，其他：4％)。

将上步溴代缩酮物II投入干燥的500ml三口瓶中，加溶剂甲苯200ml，投入氧化锌1g，继续蒸馏升温，直至温度达106℃，106℃保持7--10小时，重排完毕，减压将溶剂蒸干。加30％氢氧化钠溶液50ml，升温回流1小时，加水100ml，加活性镍1g，回流1小时，过滤，30％盐酸酸化至PH＝1，有大量白色固体产生，过滤，湿品加甲醇300ml，活性炭1g，升温回流脱色30分钟，趁热过滤，冷却结晶，过滤，100℃下干燥，得成品D，L-萘普生20.8g(0.09mol)，mp：155-156℃，含量：99.7％(HPLC)，收率：90.0％

其中化合物I

ESI-MS m/z：[M+H]⁺301.22.

¹H-CDCl₃，400MHz，δ(ppm)：δ0.56为一组单峰，相当于3个质子，为六元环甲基中的质子H1；δ1.31为一组单峰，相当于3个质子，为六元环甲基中的质子H1；δ3.43为一组二重峰，相当于2个质子，为六元环亚甲基中的质子H2；δ3.53为一组二重峰，相当于2个质子，为六元环亚甲基中的质子H2；δ1.86为一组四重峰，相当于2个质子，为乙基中亚甲基的质子H3；δ0.92为一组三重峰，相当于3个质子，为乙基中甲基的质子H4；δ3.95为一组单峰，相当于3个质子，为甲氧基中的质子H5；δ7.20，δ7.27，δ7.48，δ7.50，δ7.77，δ7.80为一组两重峰，分别相当于萘环中的6个质子。

化合物D，L-萘普生

¹H-CDCl₃，400MHz，δ(ppm)：δ1.45为一组两重峰，相当于3个质子，为丙酸基中甲基的质子H12；δ3.81为一组四重峰，相当于1个质子，为丙酸基中次甲基的质子H11；δ3.87为一组单峰，相当于3个质子，为甲氧基中的质子H14；δ7.16，δ7.29，δ7.41，δ7.72，δ7.78，δ7.80为一组两重峰，分别相当于萘环中的6个质子；δ10-14为一组宽峰，相当于1个质子，为丙酸基中的质子Ha。

¹³C-NMR(CDCl₃，300MHz)，δ(ppm)：18.45，44.59，55.22，105.81，118.73，125.62，126.44，126.92，128.47，129.17，133.31，136.34，157.19，175.45。

实施例2

将30g(0.14mol)丙酰萘甲醚，3g PTS，16g(0.21mol)1，2-丙二醇投入500ml三口瓶中，加300ml环己烷，装好带分水器的回流装置，升温回流10～14小时，降至室温，加1％碳酸氢钠溶液100ml，搅拌，有大量结晶物析出，过滤，滤饼用100ml水和100ml环己烷各洗一次，干燥，得产品I约42g(0.14mol)，收率接近100％，含量(HPLC)99.5％。

将30g(0.1mol)缩酮物投入已干燥的500ml三口瓶中，加二氯甲烷300ml，降温至10℃，将38.4g PTT投入三口瓶中，投毕，搅拌2～5小时，自然升温至室温，加水100ml洗涤，分去水层，再用2％碳酸氢钠水溶液100ml洗涤，分去水层，最后用100ml水洗至中性，无水硫酸钠干燥6小时，过滤，50ml二氯乙烷洗干燥剂，回收得溴代缩酮物II约36.05g(0.095mol)，(含量[HPLC]：主峰93％，多溴代物：3％，其他：4％)。

将上步溴代缩酮物II投入干燥的500ml三口瓶中，加溶剂石油醚200ml，投入氧化锌1g，继续蒸馏升温，直至温度达105℃，105℃保持8～10小时，重排完毕，减压将溶剂蒸干。加30％氢氧化钠溶液50ml，升温回流1小时，加水100ml，加钯碳1g，回流1小时，过滤，30％盐酸酸化至PH＝1，有大量白色固体产生，过滤，湿品加甲醇300ml，活性炭1g，升温回流脱色30分钟，趁热过滤，冷却结晶，过滤，100℃下干燥，得成品D，L-萘普生20.6g(0.089mol)，mp：155-156℃，含量：99.7％(HPLC)，收率：89.1％。

Claims (10)

1、一种DL-萘普生的工业化合成工艺，以丙酰萘甲醚为原料，先与新戊二醇、乙二醇、1，3-丙二醇或1，2-丙二醇进行缩酮反应得到缩酮物I，然后进行a-溴代反应得到溴代缩酮物II，再进行重排反应开环，最后通过碱水解反应和酸化反应得到DL-萘普生。

2、根据权利要求1所述的工艺，其中在水解反应后酸化反应前，采用活性镍加氢或钯碳加氢将溴代副产物脱溴。

3、根据权利要求1所述的工艺，其中缩酮反应在PTS或MSA的作用下在30～120℃下进行，反应溶剂为甲苯、环己烷、石油醚或正己烷。

4、根据权利要求1所述的工艺，其中所述的缩酮物I为

5、根据权利要求1所述的工艺，其中缩酮物I与PTT在0～40℃下进行a-溴代反应得到溴代缩酮物II，反应溶剂为氯代烷烃、甲苯、环己烷、石油醚或正己烷。

6、根据权利要求1或5所述的工艺，其中所述的溴代缩酮物II为

7、根据权利要求1所述的工艺，其中重排反应时，催化剂为锌盐或氧化锌，反应溶剂为二氯乙烷、甲苯、石油醚或环己烷。

8、根据权利要求1所述的工艺，其中碱水解反应的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。

9、根据权利要求1或2所述的工艺，其中所述的溴代副产物为

10、根据权利要求1所述的工艺，其中酸化反应为用盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸或硝酸酸化至pH值为0.5～5。