CN105037059A - 一种α-（4-取代苯基）异丁酸的制备方法 - Google Patents
一种α-（4-取代苯基）异丁酸的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105037059A CN105037059A CN201510333712.XA CN201510333712A CN105037059A CN 105037059 A CN105037059 A CN 105037059A CN 201510333712 A CN201510333712 A CN 201510333712A CN 105037059 A CN105037059 A CN 105037059A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- substituted
- reaction
- preparation
- phenyl
- halo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 alpha-(4-substituted phenyl)isobutyric acid Chemical class 0.000 title claims abstract description 77
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 claims abstract description 64
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 55
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 24
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 18
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 17
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 16
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 16
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910001494 silver tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DTZKVZKYSZUBAG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(Cl)C(Cl)=O DTZKVZKYSZUBAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 5
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 claims description 4
- VUNWOWKGBXOBGY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(Br)C(Cl)=O VUNWOWKGBXOBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 9
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 abstract description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000047 product Substances 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 20
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 15
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- IOSAIRIBZLAABD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)C1=CC=C(F)C=C1 IOSAIRIBZLAABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLRJIFUOBPOJNS-UHFFFAOYSA-N phenetole Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1 DLRJIFUOBPOJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NYMSWDCXXWVJRI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)C1=CC=C(N)C=C1 NYMSWDCXXWVJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHKXHKUKJXLAU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC=C(CC#N)C=C1 RNHKXHKUKJXLAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOWSWEBLNVACCL-UHFFFAOYSA-N 4-Bromophenyl acetate Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 QOWSWEBLNVACCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCDBZEZHCJVCER-UHFFFAOYSA-L [Zn+2].C(C)(C)CCCC(=O)[O-].C(C)(C)CCCC(=O)[O-] Chemical compound [Zn+2].C(C)(C)CCCC(=O)[O-].C(C)(C)CCCC(=O)[O-] LCDBZEZHCJVCER-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003335 steric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及有机化学合成领域，公开了一种α-(4-取代苯基)异丁酸的制备方法。该方法是单取代苯与酰化剂2-卤代异丁酰卤或异丁酰卤发生傅克酰基化反应、缩合反应、重排反应和水解酸化反应，最终制得α-(4-取代苯基)异丁酸成品。本发明提供的制备方法原料易得，毒性较小，重排反应的催化体系能够有效的促进重排反应的进行，所得产物的纯度和收率较高，整个制备方法简单，所用试剂安全，利于工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，特别涉及一种α-(4-取代苯基)异丁酸的制备方法。
背景技术
α-芳基烷基羧酸作为一种抗炎药物受到人们的极大关注，目前在药物领域需求量极大。阿司匹林是这类药物的代表，故又将这类药物称为阿司匹林类药物，其中α-(4-取代苯基)异丁酸也属于α-芳基烷基羧酸类物质，现有技术中制备α-(4-取代苯基)异丁酸的合成路线主要有两种：
一种是以2-(4-取代芳基)乙酸为原料，先与乙醇或者甲醇反应生成酯，然后再用碘甲烷进行甲基化，最后再水解得到目标产物。如美国专利US20100197591公开了原料2-(4-溴苯基)乙酸与甲醇发生酯化反应，最后碘甲烷进行甲基化反应，反应式如下：
另外一种是以2-(4-取代芳基)乙腈为原料，先用碘甲烷进行甲基化，然后再水解得到羧酸。如PCT国际申请WO2008076427公开了以2-(4-甲苯基)乙腈为原料制备2-(4-甲苯基)异丁酸，反应式如下：
以上两种合成路线中的部分原料不易得到(如部分对位取代的苯乙腈和苯乙酸)，而且原料价格特别是碘甲烷比较昂贵，导致产品的生产成本较高。
本发明尝试将傅克酰基化反应、缩酮反应以及重排反应应用于α-(4-取代苯基)异丁酸的制备，其中重排反应是本发明的关键步骤，尝试利用无机或有机锌盐催化芳基1，2-迁移重排反应，结果发现重排反应收率只有40-50％，这与工业化的要求尚有一定的差距。因此，为了提高重排反应得率，也使整个工艺适合工业化生产，本发明尝试了新的重排催化体系。
发明内容
为了解决现有技术中的原料昂贵、产品成本高和重排反应收率低的问题，本发明提供了一种α-(4-取代苯基)异丁酸的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
一种α-(4-取代苯基)异丁酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)以无水三氯化铝为催化剂，单取代苯与酰化剂2-卤代异丁酰卤发生傅克酰基化反应，制得1-(4-取代苯基)-2-甲基-2-卤代-1-丙酮；
或者以无水三氯化铝为催化剂，单取代苯与酰化剂异丁酰卤发生傅克酰基化反应，羰基α位的卤代反应，制得1-(4-取代苯基)-2-甲基-2-卤代-1-丙酮；
(2)以强酸为催化剂，1-(4-取代苯基)-2-甲基-2-卤代-1-丙酮与新戊二醇或乙二醇发生缩合反应，生成缩酮；
(3)以有机或无机锌盐为催化剂，银盐为助催化剂，缩酮发生重排反应生成酯；
(4)酯经过水解、酸化，得到α-(4-取代苯基)异丁酸。
本发明如果采用异丁酰卤为酰化剂，傅克酰基化的产物需要进行羰基的α位的卤代反应，得到1-(4-取代苯基)-2-甲基-2-卤代-1-丙酮，再进行后续的缩合反应；如果酰化剂为2-卤代异丁酰卤，傅克酰基化的产物即为4-取代苯基-2-卤代-2-甲基-1-丙酮，不需要进行羰基的α位的卤代反应，可直接进行后续的缩合反应。
作为优选，步骤(1)的单取代苯选自单烷基苯、单烷氧基苯、单卤代苯、乙酰苯胺或苯酚的一种；2-卤代异丁酰卤选自2-氯代异丁酰氯、2-溴代异丁酰溴、2-氯代异丁酰溴或2-溴代异丁酰氯中的一种，异丁酰卤选自异丁酰溴或异丁酰氯中的一种。
作为优选，傅克酰基化反应的溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿中的一种；单取代苯与酰化剂异丁酰卤或2-卤代异丁酰卤及催化剂无水三氯化铝的摩尔比为1∶1.1∶1.1，反应温度为-10-0℃。
本发明的傅克酰基化反应在较低的温度下进行，能够使副产物减少，产物酮的纯度比较高，因此产物不必分离即可直接投入步骤(2)中进行缩合反应。
作为优选，步骤(2)中的缩合反应，溶剂为石油醚或甲苯，有利于水分的去除；强酸催化剂为浓硫酸或对甲苯磺酸；1-(4-取代苯基)-2-甲基-2-卤代-1-丙酮与新戊二醇或乙二醇以及强酸催化剂的摩尔比为1∶1.0-1.2∶0.05-0.1；反应温度120℃。
步骤(3)重排反应是本发明的关键步骤，如果仅仅采用有机或无机锌盐催化1，2-芳基迁移重排反应，重排反应收率只有40-50％，可能由于催化剂的活性与异丁基衍生物迁移过程中的中间体的不匹配，从而导致其副产物增多；再加上本发明采用的酰化剂(异丁酰卤或2-卤代异丁酰卤)的羰基邻位上有两个甲基取代基，存在空间位阻效应，导致缩酮的重排反应减慢，使重排反应的难度进一步加大。为了解决这个技术问题，本发明尝试了新的重排催化体系，即以有机或无机锌盐为主催化剂，银盐为助催化剂，锌盐在共引发剂-银盐的存在下充分发挥其催化功能，此催化体系对本发明的重排反应具有良好的催化效果，也使整个工艺适合工业化生产。
作为优先，步骤(3)重排反应的主催化剂为有机或无机锌盐，包括氯化锌、溴化锌、氧化锌、硬脂酸锌或α-(4-取代苯基)异丁酸的锌盐；助催化剂银盐包括四氟硼酸银、碳酸银或α-(4-取代苯基)异丁酸的银盐。
作为优选，重排反应的缩酮与主催化剂、助催化剂的摩尔比为1∶0.05∶0.005。
作为优选，重排反应的有机溶剂选自甲苯、二甲苯、石油醚或正庚烷中的一种。
作为优选，重排反应的温度为80-160℃，更优选地，重排反应的温度为110℃。
重排反应得到的酯在碱性条件下进行水解，经过酸化得到α-(4-取代苯基)异丁酸，在水解中，加入醇能够加速酯的水解。
本发明采用重结晶的纯化方法对α-(4-取代苯基)异丁酸粗品进行精制，重结晶的溶剂选自石油醚或乙酸乙酯的一种或两种。石油醚和乙酸乙酯的复合溶剂是重结晶的最佳溶剂，在重结晶过程中，石油醚和乙酸乙酯相互协同，共同对α-(4-取代苯基)异丁酸的精制作出贡献。
本发明提供了一种α-(4-取代苯基)异丁酸的制备方法，试验结果表明，本发明提供的制备方法能有效的提高重排反应的收率，使重排反应收率达到75-86％。由以上技术方案可知，本发明所述的制备方法原料易得，毒性较小，重排反应的催化体系能够有效的促进重排反应的进行，所得产物的纯度和收率较高，整个制备方法简单，所用试剂安全，利于工业生产。
具体实施方式
本发明公开了一种α-(4-取代苯基)异丁酸的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明当中。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供了一种α-(4-取代苯基)异丁酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)以无水三氯化铝为催化剂，单取代苯与酰化剂2-卤代异丁酰卤发生傅克酰基化反应，制得1-(4-取代苯基)-2-甲基-2-卤代-1-丙酮；
或者以无水三氯化铝为催化剂，单取代苯与酰化剂异丁酰卤发生傅克酰基化反应，产物进行羰基α位的卤代反应，制得1-(4-取代苯基)-2-甲基-2-卤代-1-丙酮；
(2)以强酸为催化剂，1-(4-取代苯基)-2-甲基-2-卤代-1-丙酮与新戊二醇或乙二醇发生缩合反应，生成缩酮；
(3)以有机或无机锌盐为催化剂，银盐为助催化剂，缩酮发生重排反应生成酯；
(4)酯经过水解、酸化，生成α-(4-取代苯基)异丁酸。
如果采用2-卤代异丁酰卤作为酰化剂，单取代苯和2-卤代异丁酰卤发生傅克酰基化反应，得到的1-(4-取代苯基)-2-甲基-2-卤代-1-丙酮进行后续的缩合反应、重排反应，最后水解和酸化得到α-(4-取代苯基)异丁酸，合成路线如下：
其中R：卤素、烷基(包括直链、支链和环烷基)、烷氧基，氨基等取代基团；
X：Br、Cl
如果采用异丁酰卤为酰化剂，单取代苯与酰化剂异丁酰卤发生傅克酰基化反应，产物进行羰基α位的卤代反应，得到的1-(4-取代苯基)-2-甲基-2-卤代-1-丙酮进行后续的缩合反应、重排反应，最后水解和酸化得到α-(4-取代苯基)异丁酸，合成路线如下：
其中R：卤素、烷基(包括直链、支链和环烷基)、烷氧基，氨基等取代基团；
X：Br、Cl
作为优选，单取代苯选自单烷基苯、单烷氧基苯、单卤代苯、乙酰苯胺或苯酚中的一种。2-卤代异丁酰卤选自2-氯代异丁酰氯、2-溴代异丁酰溴、2-氯代异丁酰溴或2-溴代异丁酰氯中的一种；异丁酰卤选自异丁酰溴或异丁酰氯中的一种。
作为优选，傅克酰基化反应的溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿中的一种；单取代苯与异丁酰卤或2-卤代异丁酰卤及催化剂无水三氯化铝的摩尔比为1∶1.1∶1.1，反应温度为-10-0℃。
作为优选，本发明的步骤(2)中，缩合反应的溶剂为烷烃石油醚或甲苯；催化剂为浓硫酸或对甲苯磺酸；1-(4-取代苯基)-2-甲基-2-卤代-1-丙酮与新戊二醇或乙二醇以及催化剂无水三氯化铝的摩尔比为1∶1.0-1.2∶0.05-0.1；反应温度120℃。
作为优先，步骤(3)重排反应的催化剂为有机或无机锌盐，包括氯化锌、溴化锌、氧化锌、硬脂酸锌或α-(4-取代苯基)异丁酸的锌盐；助催化剂银盐包括四氟硼酸银、碳酸银或α-(4-取代苯基)异丁酸的银盐。
作为优选，重排反应的缩酮与主催化剂、助催化剂的摩尔比为1∶0.05∶0.005。
作为优选，重排反应的有机溶剂选自选自甲苯、二甲苯、石油醚或正庚烷中的一种。
作为优选，重排反应的温度为80-160℃，更优选地，重排反应的温度为110℃。
重排反应得到的酯在碱性条件下进行水解，经过酸化得到α-(4-取代苯基)异丁酸。
本发明提供的制备方法中，还包括对产物进行纯化的步骤。具体的采用重结晶的纯化方法对α-(4-取代苯基)异丁酸粗品进行精制，本发明重结晶的溶剂选自石油醚或乙酸乙酯的一种或两种，石油醚和乙酸乙酯的复合溶剂是重结晶的最佳溶剂。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1催化剂的选择
以甲苯为原料，以α-氯异丁酰氯为酰化剂，经过傅克酰基化反应和缩合反应制得缩酮，缩酮在表1中的不同催化体系下分别进行重排反应，结果分析如表1。
表1：以甲苯为原料筛选合适的催化剂
表1数据显示，以甲苯为原料，以α-氯异丁酰氯为酰化剂，重排反应的催化体系如果只采用锌盐为催化剂，重排反应的收率40-50％，如果以锌盐为主催化剂，铜盐或亚铜盐为助催化剂，重排反应的收率为59-64％，如果以锌盐为主催化剂，银盐为助催化剂，重排反应的收率有了很大程度的提高，催化反应的收率达到了75％以上，其中以四氟硼酸银作为助催化剂，催化效果最佳，因此，最终选用有机或无机锌盐为主催化剂，银盐为助催化剂作为本发明的催化体系。
本发明重排反应中，缩酮与催化剂、助催化剂的摩尔比为1∶0.05∶0.005，在此基础上减少催化剂和助催化剂的用量，相同条件下重排反应收率下降，在此基础上增加催化剂和助催化剂的用量，收率变化不明显，因此重排反应的缩酮与催化剂、助催化剂的适宜摩尔比为1∶0.05∶0.005。
实施例2催化剂的选择
以苯甲醚为原料，以异丁酰溴为酰化剂，经过傅克酰基化反应、羧基α位的溴代反应、缩合反应制得缩酮，缩酮在表2中的不同催化体系下分别进行重排反应，结果分析如表2。
表2：以苯甲醚为原料筛选合适的催化剂
表2数据显示，以苯甲醚为原料，以异丁酰溴为酰化剂，经过傅克酰基化反应、羧基α位的溴代反应，制备的1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基2-溴代-1-丙酮进行缩合反应得到缩酮，与表1中的数据相似，重排反应的催化体系以锌盐为主催化剂，银盐为助催化剂，催化效果最佳，重排反应的收率有了很大程度的提高，其中以四氟硼酸银作为助催化剂，催化效果最佳，催化反应的收率达到了86％。
本发明的催化体系是以锌盐为主催化剂，以银盐为助催化剂，重排反应的缩酮与主催化剂、助催化剂的摩尔比为1∶0.05∶0.005，在此基础上减少催化剂和助催化剂的用量，相同条件下重排反应收率下降，在此基础上增加催化剂和助催化剂的用量，收率变化不明显，因此，重排反应的缩酮与主催化剂、助催化剂的适宜摩尔比为1∶0.05∶0.005。
实施例3α-(4-氟苯基)异丁酸的制备
(1)傅克酰基化反应制备4-氟苯基-2-溴代2-甲基-1-丙酮：在氩气的保护下，向三口瓶中加入氟苯(23g，0.2392mol)和无水三氯化铝(31g，0.2631mol)以及二氯甲烷500mL，冷却至10℃，搅拌下滴加α-溴代异丁酰溴(50g，0.2631mol)，控制滴加速度，使反应液温度保持在-10℃-0℃之间，并吸收逸出的溴化氢气体，滴加完之后继续反应1h，用气相色谱检测直至氟苯的含量低于1％。得到油状物4-氟苯基-2-溴代异丙基酮50.7g，反应收率95％。
(2)缩酮的制备：将(1)得到的4-氟苯基-2-溴代-2-甲基-1-丙酮(50.7g，0.21mol)、新戊二醇(21.9g，0.21mol)和浓硫酸(1.029g，0.0105mol)加入1000mL圆底烧瓶中，加入石油醚510mL，加热到120℃，回流分水，直到不再有水产生。冷却后，将反应液倒入500mL分液漏斗中，用碳酸氢钠水溶液洗涤并分出有机相，再将有机相用水洗涤至中性。将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到油状物63.3g，收率91％。
(3)重排反应：将(2)得到的缩酮(58g，0.1752mol)和硬脂酸锌(5.54g，0.00876mol)和四氟硼酸银(0.000876mol，0.18g)，加入500ml圆底烧瓶中，保持底物浓度为0.5mol/L，加入350mL甲苯，加热到110℃，回流反应6h，停止反应。冷却、过滤、干燥得产品49.3g，收率85％。
(4)水解、酸化反应：将步骤(3)所得重排产物中加入580mL甲醇和250mL13％的氢氧化钠水溶液，回流搅拌2h，直至重排产物消失。减压除去甲醇，向反应液中加入500mL水和100mL乙酸乙酯，分出水层，将水层用浓盐酸酸化至PH＝1-2，有大量固体析出，将固体过滤，滤饼用水洗涤。最后进行采用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂对α-(4-氟苯基)异丁酸进行重结晶，干燥后得到23g产品，收率86％。
实施例4α-(4-溴苯基)异丁酸的制备
(1)傅克酰基化反应制备4-溴苯基-2-氯代2-甲基-1-丙酮：在氩气的保护下，向三口瓶中加入溴苯(15.7g，0.1mol)和无水三氯化铝(14.7g，0.11mol)以及1，2-二氯乙烷500mL，冷却至10℃，搅拌下滴加α-氯代异丁酰氯(15.5g，0.11mol)，控制滴加速度，使反应液温度保持在-10℃-0℃之间，滴加完之后继续反应1h，反应完后，得到油状物4-溴苯基-2-氯代2-甲基-1-丙酮24.6g，收率94％。
(2)缩酮的制备：将(1)得到的4-溴苯基-2-氯代-2-甲基-1-丙酮(24g，0.092mol)、新戊二醇(10.5g，0.101mol)和浓硫酸(0.63g，0.0064mol)加入250mL圆底烧瓶中，加入石油醚150mL，加热到120℃，回流分水，直到不再有水产生。冷却后，将反应液倒入500mL分液漏斗中，用碳酸氢钠水溶液洗涤并分出有机相，再将有机相用水洗涤至中性。将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到油状物30.3g，收率95.0％。
(3)重排反应：将(2)得到的缩酮(25.9g，0.075mol)和4-溴苯基异丁酸锌(20.6g，0.0375mol)和四氟硼酸银(0.003756mol，0.73g)，加入250ml圆底烧瓶中，加入350mL石油醚，加热到80℃，回流反应6h，停止反应。冷却、过滤、干燥得产品21.2g，收率78％。
(4)水解、酸化反应：将步骤(3)所得重排产物中加入250mL甲醇和150mL13％的氢氧化钠水溶液，回流搅拌2h，直至重排产物消失。减压除去甲醇，向反应液中加入500mL水和100mL乙酸乙酯，分出水层，将水层用浓盐酸酸化至PH＝1-2，有大量固体析出，将固体过滤，滤饼用水洗涤。最后进行采用石油醚对α-(4-氟苯基)异丁酸进行重结晶，干燥后得到14.9g产品，收率86％。
实施例5α-(4-甲氧基苯基)异丁酸的制备
(1)傅克酰基化反应制备4-甲氧基苯基-2-甲基-2-氯代-1-丙酮：在氩气的保护下，向三口瓶中加入苯甲醚(9.6g，0.089mol)和无水三氯化铝(13.1g，0.098mol)以及1，2-二氯乙烷150mL，冷却至10℃，搅拌下滴加α-氯代异丁酰溴(18.1g，0.098mol)，控制滴加速度，使反应液温度保持在-10℃-0℃，并吸收逸出的溴化氢气体，用气相色谱检测直至苯甲醚的含量低于1％。收率95.2％。
(2)缩酮的制备：步骤(1)得到的酮(16.5g，0.0778mol)，乙二醇(5.8g，0.093mol)和对甲苯磺酸(0.67g，0.0078mol)加入250mL圆底烧瓶中，加入石油醚150mL，加热到120℃，回流分水，直到不再有水产生。冷却后，将反应液用碳酸氢钠水溶液洗涤并分出有机相，再将有机相用水洗涤至中性。将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到油状物18.6g，收率93.6％。
(3)重排反应：将(2)得到的缩酮(18.6g，0.073mol)，氯化锌(4.96g，0.037mol)和碳酸银(0.10g，0.000365mol)，加入250ml圆底烧瓶中，加入150mL甲苯，加热到120℃，回流反应6h，经气相色谱检测，缩酮含量低于1％时，停止反应。冷却、过滤、干燥得产品13.2g，收率为76％。
(4)水解、酸化反应：向步骤(3)所得重排产物中加入250mL甲醇和150mL水与5.8g氢氧化钠的混合溶液，回流搅拌2h，直至重排产物消失。减压除去甲醇，向反应液中加入500mL水和100mL乙酸乙酯，分出水层，将水层用浓盐酸酸化至PH＝1-2，有大量固体析出，将固体过滤，滤饼用水洗涤。最后进行采用乙酸乙酯对α-(4-氟苯基)异丁酸进行重结晶，干燥后得到10.2g产品，收率90％。
实施例6α-(4-乙氧基苯基)异丁酸的制备
(1)傅克酰基化反应制备4-乙氧基苯基-2-甲基-2-溴代-1-丙酮：在氩气的保护下，向三口瓶中加入苯乙醚(20.0g，0.16mol)和无水三氯化铝(24.0g，0.18mol)以及氯仿200mL，冷却至10℃，搅拌下滴加α-溴代异丁酰氯(33.2g，0.18mol)，控制滴加速度，使反应液温度保持在-10℃-0℃，并吸收逸出的溴化氢气体，用气相色谱检测直至苯乙醚的含量低于1％。收率95.2％。
(2)缩酮的制备：步骤(1)得到的酮(41.1g，0.15mol)，乙二醇(10.4g，0.17mol)和对甲苯磺酸(1.3g，0.0075mol)加入500mL圆底烧瓶中，加入石油醚350mL，加热到120℃，回流分水，直到不再有水产生。冷却后，将反应液用碳酸氢钠水溶液洗涤并分出有机相，再将有机相用水洗涤至中性。将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到油状物44.7g，收率95.0％。
(3)重排反应：将(2)得到的缩酮(44.7g，0.14mol)，氯化锌(9.52g，0.07mol)和四氟硼酸银(0.15g，0.0007mol)，加入250ml圆底烧瓶中，加入250mL甲苯，加热到90℃，回流反应6h，经气相色谱检测，缩酮含量低于1％时，停止反应。冷却、过滤、干燥得产品36.2g，收率81％。
(4)水解、酸化反应：向步骤(3)所得重排产物中加入350mL甲醇和250mL水与5.8g氢氧化钠的混合溶液，回流搅拌2h，直至重排产物消失。减压除去甲醇，向反应液中加入500mL水和100mL乙酸乙酯，分出水层，将水层用浓盐酸酸化至PH＝1-2，有大量固体析出，将固体过滤，滤饼用水洗涤。最后进行采用乙酸乙酯对α-(4-氟苯基)异丁酸进行重结晶，干燥后得到21.6g产品，收率91％。
实施例7α-(4-羟基苯基)异丁酸的制备
(1)傅克酰基化反应制备4-羟基-2-氯代-2-甲基-1-丙酮：在氩气的保护下，向三口瓶中加入苯酚(10g，0.11mol)和无水三氯化铝(16.0g，0.12mol)以及二氯甲烷150mL，以乙醇冰体系作为冷却源，搅拌下滴加α-氯代异丁酰氯(16.9g，0.12mol)，控制滴加速度，使反应液温度保持在-10℃-0℃，并吸收逸出的氯化氢气体，滴加完之后继续反应1h，用气相色谱检测直至苯酚的含量低于1％。
(2)缩酮的制备：将(1)得到的酮(23.1g，0.116mol)、乙二醇(7.9g，0.13mol)和浓硫酸(0.57g，0.0058mol)加入500mL圆底烧瓶中，加入石油醚100mL，加热到120℃，回流分水，直到不再有水产生。冷却后，将反应液用碳酸氢钠水溶液洗涤并分出有机相，再将有机相用水洗涤至中性。将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到油状物24.5g，收率86.84％。
(3)重排反应：将(2)得到的缩酮(24.5g，0.1mol)，溴化锌(11.3g，0.05mol)和四氟硼酸银(0.097g，0.0005mol)加入500ml圆底烧瓶中，加入200mL石油醚，加热到140℃，回流搅拌6h，经气相色谱检测，缩酮含量低于1％时，停止反应。冷却、过滤、干燥得产品20.1g，收率82％
(4)水解、酸化反应：向上步产品中加入350mL甲醇和150mL水与20g氢氧化钠的混合溶液，回流搅拌2h，直至重排产物消失。减压除去甲醇，向反应液中加入500mL水和100mL乙酸乙酯，分出水层，将水层用浓盐酸酸化至PH＝1-2，有大量固体析出，将固体过滤，滤饼用水洗涤。最后进行采用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂对α-(4-氟苯基)异丁酸进行重结晶，干燥后得到14.0g产品，收率95％。
实施例8α-(4-氨基苯基)异丁酸的制备
(1)傅克酰基化反应制备4-乙酰氨基苯基-2-溴代-2-甲基-1-丙酮：在氩气的保护下，向三口瓶中加入乙酰氨基苯(10g，0.066mol)和无水三氯化铝(9.7g，0.073mol)以及二氯甲烷150mL，搅拌下滴加α-溴代异丁酰溴(16.8g，0.073mol)，控制滴加速度，使反应液温度保持在-10℃～0℃，并吸收逸出的溴化氢气体，直至乙酰苯胺含量低于1％，收率95.1％。
(2)缩酮的制备：将(1)得到的酮(19g，0.063mol)、乙二醇(4.3g，0.07mol)和浓硫酸(0.31g，0.0032mol)加入500mL圆底烧瓶中，加入石油醚200mL，加热到120℃，回流分水，直到不再有水产生。冷却后，将反应液用碳酸氢钠水溶液洗涤并分出有机相，再将有机相用水洗涤至中性。得到油状物21.2g，收率98％。
(3)重排反应：将(2)得到的缩酮(21g，0.062mol)、氧化锌(2.5g，0.031mol)和碳酸银(0.85g，0.0031mol)加入500ml圆底烧瓶中，加入160mL二甲苯，加热到160℃，回流搅拌6h，经气相色谱检测，缩酮含量低于1％时，停止反应。冷却、过滤、干燥得产品17.6g，收率79％。
(4)水解制备α-(4-氨基苯基)异丁酸：向重排反应得到的重排产物中加入130mL甲醇和30mL水与6.5g氢氧化钠的混合溶液，回流搅拌，直至重排产物消失。减压除去甲醇，向反应液中加入500mL水和100mL乙酸乙酯，分出水层，将水层用浓盐酸酸化至PH＝4-5，有大量固体析出，将固体过滤，滤饼用水洗涤。最后进行采用乙酸乙酯对α-(4-氟苯基)异丁酸进行重结晶，干燥后得到11.7g产品，收率95％。
实施例9α-(4-异丙基苯基)异丁酸的制备
(1)傅克酰基化反应制备4-异丙苯基-2-溴代-2-甲基-1-丙酮：在氩气的保护下，向三口瓶中加入异丙苯(10g，0.0833mol)和无水三氯化铝(12.2g，0.092mol)以及氯仿150mL，搅拌下滴加异丁酰氯(9.8g，0.092mol)，控制滴加速度，使反应液温度保持在-10℃～0℃，并在此温度下反应1小时，经后处理后得产品4-异丙基-异丁酮粗品15.8g，将该粗品溶于100毫升醋酸中，冰浴条件下缓慢滴加液溴(13.3g，0.083mol)，滴加完毕，在室温搅拌1小时，将反应混合物倒入冰水混合物中，乙酸乙酯萃取，有机相经饱和碳酸氢钠洗涤后，无水硫酸钠干燥后得产品21.3g，产率95％
(2)缩酮的制备：将(1)得到的酮(21g，0.079mol)、乙二醇(5.4g，0.087mol)和浓硫酸(0.39g，0.004mol)加入500mL圆底烧瓶中，加入石油醚200mL，加热到120℃，回流分水，直到不再有水产生。冷却后，将反应液用碳酸氢钠水溶液洗涤并分出有机相，再将有机相用水洗涤至中性。得到油状物24.0g，收率98％。
(3)重排反应：将(2)得到的缩酮(24.0g，0.077mol)、4-异丙基异丁酸锌盐(18.5g，0.039mol)和四氟硼酸银(0.75g，0.0039mol)加入500ml圆底烧瓶中，加入160mL正庚烷，加热到150℃，回流搅拌6h，经气相色谱检测，缩酮含量低于1％时，停止反应。冷却、过滤、干燥得产品20.2g，收率82％。
(4)水解制备α-(4-异丙苯基)异丁酸：向重排反应得到的重排产物中加入130mL甲醇和30mL水与6.5g氢氧化钠的混合溶液，回流搅拌，直至重排产物消失。减压除去甲醇，向反应液中加入500mL水和100mL乙酸乙酯，分出水层，将水层用浓盐酸酸化至PH＝1-2，有大量固体析出，将固体过滤，滤饼用水洗涤。最后进行采用石油醚对α-(4-氟苯基)异丁酸进行重结晶，干燥后得到14.5g产品，收率92％。
实施例10α-(4-甲基苯基)异丁酸的制备
(1)傅克酰基化反应制备4-甲基苯基-2-氯代-2-甲基-1-丙酮：在氩气的保护下，向三口瓶中加入甲苯(10g，0.11mol)和无水三氯化铝(15.9g，0.12mol)以及1，2-二氯乙烷150mL，搅拌下滴加异丁酰溴(18.0g，0.12mol)，控制滴加速度，使反应液温度保持在-10℃-0℃，并吸收逸出的溴化氢气体，用气相色谱检测直至甲苯的含量低于1％，经后处理后得产品4-甲基-异丁酮粗品17.7g，将该粗品溶于100毫升乙醇中，加入N-氯代丁二酰亚胺NCS(16.0g，0.12mol)，回流温度下反应1小时，冷却至室温，蒸去溶剂乙醇，加入乙酸乙酯，过滤得丁二酰亚胺，滤液经水洗，无水硫酸钠干燥后得产品20.0g，两步产率93％
(2)缩酮的制备：将(1)得到的酮(20g，0.102mol)、新戊二醇(11.7g，0.113mol)和浓硫酸(0.5g，0.005mol)加入500mL圆底烧瓶中，加入石油醚200mL，加热到120℃，回流分水，直到不再有水产生。冷却后，将反应液用碳酸氢钠水溶液洗涤并分出有机相，再将有机相用水洗涤至中性。得到油状物28.1g，收率98％。
(3)重排反应：将(2)得到的缩酮(28.0g，0.098mol)、硬脂酸锌(31.0g，0.049mol)和四氟硼酸银(0.95g，0.0049mol)加入500ml圆底烧瓶中，加入160mL甲苯，加热到130℃，回流搅拌6h，经气相色谱检测，缩酮含量低于1％时，停止反应。冷却、过滤、干燥得产品23.5g，收率84％。
(4)水解制备α-(4-异丙苯基)异丁酸：向重排反应得到的重排产物中加入130mL甲醇和30mL水与6.5g氢氧化钠的混合溶液，回流搅拌，直至重排产物消失。减压除去甲醇，向反应液中加入500mL水和100mL乙酸乙酯，分出水层，将水层用浓盐酸酸化至PH＝1-2，有大量固体析出，将固体过滤，滤饼用水洗涤。最后进行采用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂对α-(4-氟苯基)异丁酸进行重结晶，干燥后得到13.3g产品，收率90％。
以上对本发明所提供的一种α-(4-取代苯基)异丁酸的制备方法进行了详细的介绍。本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法和中心思想。应当指出，对于本技术领域的一般技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (9)
1.一种α-(4-取代苯基)异丁酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以无水三氯化铝为催化剂，单取代苯与酰化剂2-卤代异丁酰卤发生傅克酰基化反应，生成1-(4-取代苯基)-2-甲基-2-卤代-1-丙酮；
或者以无水三氯化铝为催化剂，单取代苯与酰化剂异丁酰卤发生傅克酰基化反应，羰基α位的卤代反应，生成1-(4-取代苯基)-2-甲基-2-卤代-1-丙酮；
(2)以强酸为催化剂，1-(4-取代苯基)-2-甲基-2-卤代-1-丙酮与新戊二醇或乙二醇发生缩合反应，生成缩酮；
(3)以有机或无机锌盐为主催化剂，以银盐为助催化剂，缩酮发生重排反应生成酯；
(4)酯经过水解、酸化，得到α-(4-取代苯基)异丁酸。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)的单取代苯选自单烷基苯、单烷氧基苯、单卤代苯、乙酰苯胺或苯酚中的一种；2-卤代异丁酰卤选自2-氯代异丁酰氯、2-溴代异丁酰溴、2-氯代异丁酰溴或2-溴代异丁酰氯中的一种；异丁酰卤选自异丁酰溴或异丁酰氯中的一种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)傅克酰基化反应的溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿中的一种；单取代苯与酰化剂2-卤代异丁酰卤或异丁酰卤及催化剂无水三氯化铝的摩尔比为1:1.1:1.1，反应温度为-10-0℃。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)缩合反应的强酸催化剂为浓硫酸或对甲苯磺酸，溶剂为石油醚或甲苯；1-(4-取代苯基)-2-甲基-2-卤代-1-丙酮与新戊二醇或乙二醇及强酸催化剂的摩尔比为1:1.0-1.2:0.05-0.1，反应温度120℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)重排反应的主催化剂为有机或无机锌盐，包括氯化锌、溴化锌、氧化锌、硬脂酸锌或α-(4-取代苯基)异丁酸的锌盐；助催化剂为银盐，包括四氟硼酸银，碳酸银或α-(4-取代苯基)异丁酸的银盐；重排反应的缩酮与主催化剂、助催化剂的摩尔比为1:0.05:0.005。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)重排反应的有机溶剂选自甲苯、二甲苯、石油醚或正庚烷中的一种。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)重排反应的温度为80-160℃。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)重排反应的温度为110℃。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：还包括对α-(4-取代苯基)异丁酸的重结晶纯化步骤，重结晶的溶剂选自石油醚或乙酸乙酯的一种或两种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510333712.XA CN105037059B (zh) | 2015-06-16 | 2015-06-16 | 一种α‑（4‑取代苯基）异丁酸的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510333712.XA CN105037059B (zh) | 2015-06-16 | 2015-06-16 | 一种α‑（4‑取代苯基）异丁酸的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105037059A true CN105037059A (zh) | 2015-11-11 |
| CN105037059B CN105037059B (zh) | 2017-07-21 |
Family
ID=54444113
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510333712.XA Expired - Fee Related CN105037059B (zh) | 2015-06-16 | 2015-06-16 | 一种α‑（4‑取代苯基）异丁酸的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105037059B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106946650A (zh) * | 2017-03-01 | 2017-07-14 | 南京远淑医药科技有限公司 | 一种盐酸阿雷替尼中间体的合成方法 |
| CN110105204A (zh) * | 2019-06-04 | 2019-08-09 | 荆楚理工学院 | 一种4-(2-卤代异丁酰基)苯乙醇衍生物及其制备方法 |
| CN112341352A (zh) * | 2020-11-13 | 2021-02-09 | 浙江东亚药业股份有限公司 | 一种氟比洛芬的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59137442A (ja) * | 1983-01-25 | 1984-08-07 | Mitsui Toatsu Chem Inc | α−芳香族基置換アルカン酸類の製造方法 |
| CN1143624A (zh) * | 1995-08-24 | 1997-02-26 | 胡钊侠 | 酮基布洛芬的合成新工艺 |
| CN101234963A (zh) * | 2008-03-05 | 2008-08-06 | 江苏八巨药业有限公司 | Dl-萘普生的工业化合成工艺 |
| CN102716768A (zh) * | 2012-07-03 | 2012-10-10 | 复旦大学 | 一种2-芳基丙酸锌催化剂及其制备方法和应用 |
-
2015
- 2015-06-16 CN CN201510333712.XA patent/CN105037059B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59137442A (ja) * | 1983-01-25 | 1984-08-07 | Mitsui Toatsu Chem Inc | α−芳香族基置換アルカン酸類の製造方法 |
| CN1143624A (zh) * | 1995-08-24 | 1997-02-26 | 胡钊侠 | 酮基布洛芬的合成新工艺 |
| CN101234963A (zh) * | 2008-03-05 | 2008-08-06 | 江苏八巨药业有限公司 | Dl-萘普生的工业化合成工艺 |
| CN102716768A (zh) * | 2012-07-03 | 2012-10-10 | 复旦大学 | 一种2-芳基丙酸锌催化剂及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 姜卓文: "布洛芬合成工艺改进研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》 * |
| 牟兆吉等: "1，2-芳基重排转位法合成α-芳基丙酸类抗炎镇痛剂", 《浙江药学》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106946650A (zh) * | 2017-03-01 | 2017-07-14 | 南京远淑医药科技有限公司 | 一种盐酸阿雷替尼中间体的合成方法 |
| CN106946650B (zh) * | 2017-03-01 | 2021-06-08 | 南京远淑医药科技有限公司 | 一种盐酸阿雷替尼中间体的合成方法 |
| CN110105204A (zh) * | 2019-06-04 | 2019-08-09 | 荆楚理工学院 | 一种4-(2-卤代异丁酰基)苯乙醇衍生物及其制备方法 |
| CN112341352A (zh) * | 2020-11-13 | 2021-02-09 | 浙江东亚药业股份有限公司 | 一种氟比洛芬的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105037059B (zh) | 2017-07-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1277726B1 (en) | Process for the preparation of 2-halobenzoic acids | |
| CN110204487B (zh) | 一种喹啉衍生物的合成方法 | |
| CN105037059A (zh) | 一种α-（4-取代苯基）异丁酸的制备方法 | |
| CN103613498B (zh) | 环丙贝特的合成方法 | |
| CN101456808A (zh) | 布洛芬的制备方法 | |
| CN105367526B (zh) | 一种高纯度正丁基苯酞的制备方法 | |
| CN108147972A (zh) | 一种维帕他韦中间体及其类似物的制备方法 | |
| CN102659754A (zh) | 一种噻洛芬酸的制备方法 | |
| CN104909994A (zh) | 环丙贝特中间体的合成方法及中间体 | |
| CN101367715B (zh) | 取代苯基丙酮的合成方法 | |
| CN107382852A (zh) | 一种基于羟基喹啉的kdm4抑制剂及其制备方法 | |
| CN111018735B (zh) | 一种肉桂酰胺类化合物的制备方法 | |
| CN102477008B (zh) | 依泽替米贝的合成方法 | |
| CN1602298A (zh) | 合成氧取代的苯并环庚烯的方法及其在制备组织选择性雌激素时作为有用中间产物的应用 | |
| CN104710305B (zh) | 一种2-(2-羟基苯基)-2-氧乙酸酯的合成方法 | |
| CN102558127B (zh) | 一种微波辅助合成多羟基黄酮化合物的方法 | |
| CN1133613C (zh) | 一种合成多羟基去氧安息香及其衍生物的新方法 | |
| Naik et al. | A simple and efficient protocol for the synthesis of substituted comarins catalyzed by stannic (IV) chloride under solvent-free condition | |
| CN101284779B (zh) | 一种(E)-4-(β-溴乙烯基)苯酚酯的制备方法 | |
| CN104086342B (zh) | 一种医药中间体芳基取代甲醇化合物的合成方法 | |
| CN103183604B (zh) | 维达洛芬的制备方法 | |
| CN117003718A (zh) | 一种卡隆酸酐化合物的合成方法 | |
| CN102285878B (zh) | 一种制备2-卤-4,5-二甲氧基苯甲酸的方法 | |
| CN106977488B (zh) | 一种6h-苯并[c]苯并吡喃及其衍生物的制备方法 | |
| CN106116998B (zh) | 一种立体选择性合成(z)-2，4-二取代-2-丁烯腈类化合物的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20170721 Termination date: 20190616 |