CN1133613C

CN1133613C - 一种合成多羟基去氧安息香及其衍生物的新方法

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Publication number: CN1133613C
Application number: CNB991212495A
Authority: CN
Inventors: 陈荣峰; 刘澎; 谢昌曦; 常俊标
Original assignee: INST OF CHEMISTRY HENAN ACADEM
Current assignee: INST OF CHEMISTRY HENAN ACADEM
Priority date: 1999-10-22
Filing date: 1999-10-22
Publication date: 2004-01-07
Anticipated expiration: 2019-10-22
Also published as: CN1294114A

Abstract

本发明涉及一种合成多羟基去氧安息香及其衍生物的新方法，采用多羟基苯酚或其醚和取代苯乙腈为原料，在含有氯化亚砜或者三氯氧磷的有机溶剂中反应，以无机Lewis酸类化合物比如氯化锌为催化剂，通入干燥氯化氢气体反应后水解制得。该方法克服了目前制备该类化合物产率偏低，反应周期长，产物分离复杂等缺点，大大降低了去氧安息香的制备成本。

Description

一种合成多羟基去氧安息香及其衍生物的新方法

本发明涉及一种合成去氧安息香及其衍生物的新方法，尤其涉及一种合成多羟基去氧安息香及其衍生物的新方法。去氧安息香是制备异黄酮衍生物的重要医药中间体，在制药工业中有着重要用途，它还可以作为金属提取剂和食晶添加剂，在冶金工业和食品工业中也有较大市场。因此研究多羟基去氧安息香及其衍生物的新合成方法，具有重要的工业价值。去氧安息香传统的合成方法主要有三种：①Hoesch反应[J.Chem Soc.，403(1923)；J.Am.Chem.Soc.，48，791(1926)]。由多羟基苯酚与苯乙腈衍生物在干燥乙醚中，以无水氯化锌为催化剂，通入干燥HCl气体反应后水解制得。该方法反应周期较长(一周左右)，产率偏低(50％以下)。②Nencki反应[Proc.Indian.Acad.Sci.，25，322(1947)]。由多羟基酚与苯乙酸衍生物在无水氯化锌催化下，控温150℃以下熔融反应数小时而制得。该反应仅适于低熔点酚类(如间苯二酚、1，2，3，5-苯四酚等)和苯乙酸衍生物反应，而且该方法重现性差，不适于工业化生产。③Friedel-Crafts反应[特开平8-277，124；特开平9-52，860；WO91-16，293]。由多羟基苯酚与苯乙酰氯衍生物在无水三氯化铝催化下反应制得。该方法主要适用于间苯二酚的反应，而且苯乙酰氯不易得到，需经多步反应才能得到它。总之，上述方法要么产率过低，要么原料不易得到，合成成本都较高。

本发明的目的在于提出一种产率较高、原料易得、对酚类化合物无特殊要求的多羟基去氧安息香及其衍生物合成新方法。

为了实现本发明目的，技术方案如下：

本发明涉及含有通式(I)的去氧安息香及其衍生物的合成。

其中R₁代表C_1-7的烃氧基、羟基；R₂代表氢、C_1-4的烷基、C_1-7的烃氧基、羟基；R₃和R₄代表氢、卤素、硝基、羧基、C_1-7的烃基、C_1-7的烃氧基、羟基。本发明所涉及的化合物由通式(II)所示的酚或其醚与通式(III)所示的取代苯乙腈衍生物反应合成。其中R₁、R₂、R₃、R₄含义如上

本发明的特点是将各1摩尔的通式(II)化合物和通式(III)化合物溶于氯化亚砜或三氯氧磷或者上述两种试剂中任何一种与干燥乙醚或冰乙酸或甲酸甲酯的混合溶剂中，溶剂体积(ml)为反应物总重量(g)的1～30倍(V/W)，5～20倍(V/W)较好，7～15倍(V/W)最好，氯化亚砜或三氯氧磷体积占所述有机溶剂体积的5％～100％，在此溶剂中加入0.1～0.2摩尔无机Lewis酸如无水氯化锌或氯化铁或氯化铝固体作催化剂，通入干燥的氯化氢气体2～8小时，然后常温搅拌继续反应18～48小时，其间保持氯化氢在反应体系中饱和。反应结束后停止搅拌，静置，过滤，滤饼用干燥乙醚洗涤2～3次。然后将滤饼与其重量1～10倍的水混合，在反应容器中回流反应2～3小时，冷却到室温后过滤，收集固体粗产品，再用适当溶剂重结晶就可以得到本发明所涉及的化合物纯品。

本发明所涉及的合成方法通过改变反应溶剂，选用氯化亚砜或三氯氧磷或者两者之中任何一种分别与干燥乙醚或冰乙酸或甲酸甲酯相混合作为有机溶剂，利用氯化亚砜或三氯氧磷与氯化锌等无机Lewis酸类催化剂的协同催化效应制备多羟基去氧安息香及其衍生物，适用范围较广、原料易得、分离简单，产率可达60％～90％，克服了原方法产率偏低(＜50％)、反应周期长(一周左右)的技术缺陷，大大降低了去氧安息香的制备成本。

下面结合实例详细说明本发明：

实施例1

162g 4-硝基苯乙腈、126g间苯三酚溶于2.8升氯化亚砜和0.2升干燥乙醚中，加入新鲜熔融的无水氯化锌100g，在冰浴中搅拌至反应物体系呈均相，通入干燥氯化氢气体4小时，撤去冰浴，常温搅拌继续反应24小时，期间间歇通入干燥氯化氢气体保持反应体系氯化氢气体饱和。反应结束后过滤除去反应溶剂，并用500毫升干燥乙醚洗涤滤饼两到三次。将滤饼转移到5升圆底烧瓶中加入2升蒸馏水，回流反应3小时，稍微冷却后，再加入2升甲醇和10～15g活性炭，升温回流0.5小时后，趁热过滤，滤液冷却至室温后，再置于冰浴中使沉淀充分析出，过滤，干燥得到黄色针状结晶2，4，6-三羟基-4’-硝基去氧安息香243～260g，产率84～90％，熔点248～250℃。

实施例2

117g苯乙腈、126g间苯三酚溶于0.3升氯化亚砜和0.7升干燥乙醚中，加入新鲜熔融的无水氯化锌200g，在冰浴中搅拌至反应物体系呈均相，通入干燥氯化氢气体3小时，撤去冰浴，常温搅拌继续反应30小时，期间间歇通入干燥氯化氢气体保持反应体系氯化氢气体饱和。反应结束后倾出反应溶剂，并用500毫升干燥乙醚洗涤滤饼两到三次。将滤饼转移到2升圆底烧瓶中加入1升蒸馏水，回流反应3小时，冷却至室温后过滤，滤饼晾干后，用苯-乙酸乙酯为溶剂并加入10～15g活性炭脱色进行重结晶，得到白色絮状结晶2，4，6-三羟基去氧安息香188～200g，产率78～82％，熔点165～167℃。

实施例3

135g 4-氟苯乙腈、126g间苯三酚溶3升三氯氧磷和4升干燥甲酸甲酯中，加入无水三氯化铝180g，在冰浴中搅拌至反应物体系呈均相，通入干燥氯化氢气体3小时，撤去冰浴，常温搅拌继续反应20小时，期间间歇通入干燥氯化氢气体保持反应体系氯化氢气体饱和。反应结束后倾出反应溶剂，并用500毫升干燥乙醚洗涤滤饼两到三次。将滤饼转移到2升圆底烧瓶中加入1升蒸馏水，回流反应3小时，溶液冷却至室温后，滤饼用甲醇-水混合溶剂重结晶，得到浅黄色结晶2，4，6-三羟基-4’-氟去氧安息香208～225g，产率79～86％，熔点197～199℃。

实施例4

196g 4-溴苯乙腈、126g间苯三酚溶于0.8升三氯氧磷和2升干燥乙醚中，加入无水三氯化铝80g，在冰浴中搅拌至反应物体系呈均相，通入干燥氯化氢气体3小时，撤去冰浴，常温搅拌继续反应30小时，期间间歇通入干燥氯化氢气体保持反应体系氯化氢气体饱和。反应结束后倾出反应溶剂，并用500毫升干燥乙醚洗涤滤饼两到三次。将滤饼转移到2升圆底烧瓶中加入1升蒸馏水，回流反应3小时，溶液冷却至室温后，滤饼用甲醇冰混合溶剂重结晶，得到白色针状结晶2，4，6-三羟基-4’-溴去氧安息香251～270g，产率78～84％，熔点233～234℃。

实施例5

152g 4-氯苯乙腈、126g间苯三酚溶于1升三氯氧磷中，加入无水氯化锌300g，在冰浴中搅拌至反应物体系呈均相，通入干燥氯化氢气体3小时，撤去冰浴，常温搅拌继续反应24小时，期间间歇通入干燥氯化氢气体保持反应体系氯化氢气体饱和。反应结束后加入1升干燥乙醚后静置，倾出反应溶剂，并用500毫升干燥乙醚洗涤滤饼两到三次。将滤饼转移到2升圆底烧瓶中加入1升蒸馏水，回流反应3小时，溶液冷却至室温后，滤饼用甲醇-水混合溶剂重结晶，得到白色固体粉末2，4，6-三羟基-4’-氯去氧安息香238.5～247g，产率86～89％，熔点223～225℃。

实施例6

148g 4-甲氧基苯乙腈、126g间苯三酚溶于1.5升氯化亚砜中，加入无水氯化锌300g，在冰浴中搅拌至反应物体系呈均相，通入干燥氯化氢气体3小时，撤去冰浴，常温搅拌继续反应24小时，期间间歇通入干燥氯化氢气体保持反应体系氯化氢气体饱和。反应结束后加入1.5升干燥乙醚后静置，倾出反应溶剂，并用500毫升干燥乙醚洗涤滤饼两到三次。将滤饼转移到2升圆底烧瓶中加入1升蒸馏水，回流反应3小时，溶液冷却至室温后，滤饼用甲醇-水混合溶剂重结晶，得到浅黄色或白色固体粉末2，4，6-三羟基-4’-甲氧基去氧安息香243.5～252g，产率89～92％，熔点197～199℃。

实施例7

161g 3，4-次甲二氧基苯乙腈、130g间苯三酚溶于0.2升三氯氧磷和1.8升甲酸甲酯中，加入无水氯化锌100g，在冰浴中搅拌至反应物体系呈均相，通入干燥氯化氢气体6小时，撤去冰浴，常温搅拌继续反应48小时，期间间歇通入干燥氯化氢气体保持反应体系氯化氢气体饱和。反应结束后倾出反应溶剂，并用500毫升干燥乙醚洗涤滤饼两到三次。反应器中直接加入0.5升蒸馏水，回流反应3小时，溶液冷却至室温后，过滤，滤饼用乙醇溶剂重结晶，得到浅黄色固体粉末2，4-二羟基-3’，4’-次甲二氧基去氧安息香213g，产率74％，熔点202～204℃。

实施例8

196g 4-溴苯乙腈、110g间苯二酚溶于0.5升氯化亚砜和0.5升无水乙醚中，加入无水三氯化铝200g，在冰浴中搅拌至反应物体系呈均相，通入干燥氯化氢气体3小时，撤去冰浴，常温搅拌继续反应24小时，期间间歇通入干燥氯化氢气体保持反应体系氯化氢气体饱和。反应结束后倾出反应溶剂，并用500毫升干燥乙醚涤滤饼两到三次。反应器中直接加入1升蒸馏水，回流反应3小时，溶液冷却至室温后，过滤，滤饼用乙醇溶剂重结晶，得到白色或无色针状结晶2，4-二羟基4’-溴去氧安息香190～208g，产率62～68％，熔点176～177℃。

实施例9

133g 4-羟基苯乙腈、110g间苯二酚溶于1升三氯氧磷和2升无水乙酸中，加入无水氯化锌100g，在冰浴中搅拌至反应物体系呈均相，通入干燥氯化氢气体3小时，撤去冰浴，常温搅拌继续反应48小时，期间间歇通入干燥氯化氢气体保持反应体系氯化氢气体饱和。反应结束后倾出反应溶剂，并用500毫升干燥乙醚洗涤滤饼两到三次。反应器中直接加入1升蒸馏水，回流反应3小时，溶液冷却至室温后，过滤，滤饼用乙醇溶剂重结晶，得到浅黄色固体粉末2，4，4’-三羟基去氧安息香180～206g，产率74～85％，熔点178～181℃。

实施例10

135g 4-氟苯乙腈、110g间苯二酚溶于0.2升氯化亚砜和0.5升无水乙醚中，加入无水三氯化铝200g，在冰浴中搅拌至反应物体系呈均相，通入干燥氯化氢气体6小时，撤去冰浴，常温搅拌继续反应30小时，期间间歇通入干燥氯化氢气体保持反应体系氯化氢气体饱和。反应结束后倾出反应溶剂，并用500毫升干燥乙醚洗涤滤饼两到三次。反应器中直接加入1升蒸馏水，回流反应3小时，溶液冷却至室温后，过滤，滤饼用乙醇溶剂重结晶，得到浅黄色固体粉末2，4-二羟基-4’-氟去氧安息香200～117.6g，产率82～84％，熔点147～150℃。

实施例11

117g苯乙腈、110g间苯二酚溶于0.2升三氯氧磷和0.8升无水乙醚中，加入无水氯化锌20g，在冰浴中搅拌至反应物体系呈均相，通入干燥氯化氢气体8小时，撤去冰浴，常温搅拌继续反应48小时，期间间歇通入干燥氯化氢气体保持反应体系氯化氢气体饱和。反应结束后倾出反应溶剂，并用500毫升干燥乙醚洗涤滤饼两到三次。反应器中直接加入0.5升蒸馏水，回流反应3小时，溶液冷却至室温后，过滤，滤饼用乙醇溶剂重结晶，得到浅黄色固体粉末2，4-二羟基去氧安息香136g，产率60％，熔点113～115℃。

实施例12

162g 4-硝基苯乙腈、110g间苯二酚溶于0.2升三氯氧磷和1.8升甲酸甲酯中，加入无水氯化锌200g，在冰浴中搅拌至反应物体系呈均相，通入干燥氯化氢气体6小时，撤去冰浴，常温搅拌继续反应48小时，期间间歇通入干燥氯化氢气体保持反应体系氯化氢气体饱和。反应结束后倾出反应溶剂，并用500毫升干燥乙醚洗涤滤饼两到三次。反应器中直接加入0.5升蒸馏水，回流反应3小时，溶液冷却至室温后，过滤，滤饼用乙醇溶剂重结晶，得到浅黄色固体粉末2，4-二羟基-4’-硝基去氧安息香228g，产率84％，熔点295～297℃。

实施例13

133g 4-羟基苯乙腈、140g间苯三酚单甲醚溶于0.2升三氯氧磷和1.8升无水乙醚中，加入无水氯化锌200g，在冰浴中搅拌至反应物体系呈均相，通入干燥氯化氢气体6小时，撤去冰浴，常温搅拌继续反应48小时，期间间歇通入干燥氯化氢气体保持反应体系氯化氢气体饱和。反应结束后倾出反应溶剂，并用500毫升干燥乙醚洗涤滤饼两到三次。反应器中直接加入0.5升蒸馏水，回流反应3小时，溶液冷却至室温后，过滤，滤饼用乙醇-水混合溶剂重结晶，得到白色针状晶体2，4，4’-三羟基-6-甲氧基去氧安息香175g，产率64％，熔点186～188℃。

实施例14

166g 4-硝基苯乙腈、126g 2，3，4-邻苯三酚溶于0.2升氯化亚砜和1.8升无水乙醚中，加入无水氯化锌200g，在冰浴中搅拌至反应物体系呈均相，通入干燥氯化氢气体6 小时，撤去冰浴，常温搅拌继续反应30小时，期间间歇通入干燥氯化氢气体保持反应体系氯化氢气体饱和。反应结束后倾出反应溶剂，并用500毫升干燥乙醚洗涤滤饼两到三次。反应器中直接加入0.5升蒸馏水，回流反应3小时，溶液冷却至室温后，过滤，滤饼用95％乙醇溶剂重结晶，得到浅黄色固体粉末2，3，4，4’-四羟基去氧安息香204g，产率70％，熔点207～209℃。

Claims

1、一种合成如下式(I)所示的多羟基去氧安息香及其衍生物的方法，采用Hoesch反应，由如下结构所示的化合物(II)与化合物(III)以等摩尔比加入有机溶剂中，以无机Lewis酸类化合物为催化剂，通入干燥氯化氢气体2-8小时，然后在常温下搅拌继续反应18-48小时，期间保持氯化氢气体在反应体系中饱和，最后进行过滤、结晶处理，其特征在于，选用氯化亚砜或三氯氧磷或氯化亚砜、三氯氧磷分别与干燥乙醚或冰乙酸或甲酸甲酯的混合物作有机溶剂，

其中R₁代表C_1-7的烃氧基、羟基；R₂代表氢、C_1-6的烷基、C_1-7的烃氧基、羟基；R₃和R₄代表氢、卤素、硝基、羧基、C_1-7的烃基、C_1-7的烃氧基、羟基。

2、如权利要求1所说的合成多羟基去氧安息及其衍生物的方法，其特征在于，氯化亚砜或三氯氧磷体积占所述有机溶剂体积的5％～100％。

3、如权利要求1所说的合成多羟基去氧安息香及其衍生物的方法，其特征在于，有机溶剂的体积为反应物总重量的1～30倍，其中体积以毫升计，重量以克计。

4、如权利要求3所说的合成多羟基去氧安息香及其衍生物的方法，其特征在于，有机溶剂的体积为反应物总重量5～20倍，其中体积以毫升计，重量以克计。

5、如权利要求4所说的合成多羟基去氧安息香及其衍生物的方法，其特征在于，有机溶剂的体积为反应物总重量的7～15倍，其中体积以毫升计，重量以克计。