CN1029680C - 抗疟新药苯芴醇的合成新工艺 - Google Patents

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Abstract

一种治疗抗氯喹恶性疟疾新药苯芴醇α-(二正丁氨甲基)-2，7-二氯-9-吋氯苯亚甲基-4-芴甲醇)化合物的合成新工艺。
本发明的合成路线是：(1)采用工业芴(1)通过①氯化反应，②付氏反应，③硼氢化钾反应，④二正丁胺反应以及⑤与对氯苯甲醛缩合等5个反应步骤，获得苯芴醇。比已有合成路线(需10～12步反应)短。总产率为15%±，高于已有技术方案(9%±)66%。原材料消耗少，成本低，并废除了已有合成路线中必须制备的二氯胺丁和重氯甲烷两个反应步骤(制备重氯甲烷的原料N-亚硝基-N-甲基脲和重氯甲烷本身都是强致癌的毒性物质，而且易燃易爆)。能减少环境污染，保证安全生产。
用本发明的合成工艺制备的苯芴醇，对抗氯喹恶性疟疾的临床有效率为100%，治愈率96%以上。疗效高于氯喹(治愈率30%)3.2倍。

Description

本发明涉及一种治疗抗氯喹恶性疟疾新药苯芴醇〔α-（二正丁氨甲基）-2，7-二氯-9-对氯苯亚甲基-4-芴甲醇〕化合物的合成新路线。属于医药卫生制造工艺。
迄至目前，国内外已有同类技术中，尚无与本发明相同或相似的五步反应合成新工艺的报道，只有苯芴醇中间体Ⅳ、Ⅴ合成的文献记载（1、2、3）。如1974年Atkinson等制备苯芴醇中间体Ⅳ是从邻氨基苯甲酸（Ⅰ）开始，经过化合物2、3、4、5、6、7、8，共需8个步骤的反应才能完成。其反应方程式如下：
根据上述反应方程式，已有苯芴醇中间体（Ⅳ）的合成流程中，尚需增加制备重氨甲烷（CH2N2）和二氯胺T（
Figure 88107666X_IMG7
）两个合成步骤。因此，完成苯芴醇的生产，共需10～12个步骤的反应路线。
本发明所提供的苯芴醇合成新工艺的技术特征是：
1.技术方案新、工艺流程短。本发明的5步反应与已有技术的根本区别在于本发明技术方案上的创新和工艺流程短，从选用工业芴（Ⅰ）开始，经氯化反应制取2，7-二氯芴（Ⅱ），Ⅱ与氯乙酰氯进行 付氏反应制取2，7-二氯芴-4-氯乙酮（Ⅲ），Ⅲ与硼氢化钾反应制取2，7-二氯芴-4-环氧乙烷（Ⅳ），Ⅳ与二正丁胺反应制取α-（二正丁氨甲基）-2，7-二氯-4-芴甲醇（Ⅴ），Ⅴ与对氯苯甲醛缩合，获得终产物苯芴醇。其反应路线如下：
Figure 88107666X_IMG8
按照反应方程式，本发明提供的苯芴醇5步合成新工艺，中间体（Ⅳ）的合成只需3步反应（已有技术需8步反应）。获得终产物苯芴醇，总共不超过5个反应步骤（已有技术需10～12个反应步骤），从而缩短了工艺流程，节省原材料和时间。
按照反应方程式，由于本发明的5步反应技术方案上的创新，完全废弃了容易造成公害的重氮甲烷和二氯胺T两步反应。已有技术方案，合成苯芴醇中间体（Ⅳ），需要制备重氮甲烷，为了制备重氮甲烷，必须制备N-亚硝基-N-甲基脲。该化合物和重氮甲烷均有较大的毒性，属于强致癌物质，而且易燃易爆，极不安全。采用本发明的合成工艺生产苯芴醇，可使有害的生产环境条件相应改善，减少了因三废造成的环境污染。
2.总产率高于已有技术方案。采用已有技术合成苯芴醇，其总产率为9%±，本发明提供的合成工艺，其总产率为15%±，高于已有技术66%。
3.用本发明的合成工艺生产的苯芴醇，临床疗效高。在用于海南云南等省576例抗氯喹恶性疟疾病人治疗中，其临床有效率100%，治愈率为96%以上，为氯喹（治愈率30%）的3.2倍。
技术实施例。
按照5步合成路线，给出抗疟新药苯芴醇合成新工艺的实施例如下。
实施1：2，7-二氯芴（Ⅱ）的合成（氯化反应）。
将工业冰醋酸1200ml、水40ml、芴120g以及三氯化铁7.2g，依次加入容量为2立升的三口瓶中，称重，机械搅拌。在墨水浴中加温的同时安装回流冷凝管。待温度达35℃时，从玻璃导管通入氯气，温度保持在37～41℃，直至增重100～110g时停止通气。在40℃下继续搅拌2小时。然后调温至90℃以上，搅拌片刻，倒入烧杯中，待冷却至室温时，将析出的大量片状结晶进行过滤、水洗，用1500ml工业用乙醇回流1小时，自然冷却，滤集产品61～73g。熔点为120～127℃（熔距3～4℃）。2.7-二氯芴的产率为36.1～43.0%。
实施例2：2，7-二氯芴-4-氯乙酮（Ⅲ）的合成（氯乙酰氯的付氏反应）。
将干燥的1，2-二氯乙烷700ml置于容量1立升三口瓶中，加入氯乙酰氯24g（0.184M），无水三氯化铝42g（0.312M）。在搅拌下于内温达0～5℃时，分次加入2，7-二氯芴40g（0.17M），约30分钟加完，维持0～5℃，反应2～3小时。让其自然升温，再反应2～3小时。然后将反应物缓缓倒入含250ml浓盐酸的1立升冰水中，充分搅拌至分出有机层，水层用1，2-二氯乙烷洗涤二次，合并洗液和有机层，用水洗至基本不显酸性。蒸出溶剂，加入约2立升工业乙醇，煮沸至全溶后过滤，冷却滤液，析出固体。得产品38～44g，熔点范围118～126℃（熔距3～5℃）。浓缩母液，又可析出部分产品约5g，熔点116℃以上，共得产品43～49g。产率81.5～92.7%。
实施例3：2，7-二氯芴-4-环氧乙烷（Ⅳ）的合成（硼氢化钾还原反应）
在500ml三口烧瓶内放置2，7-二氯芴-4-氯乙酮20g、工业硼氢化钾6g及无水乙醇300ml。控制内温40～45℃，搅拌反应9小时。放置过夜，收集白色固体，用水泡，过滤，用水洗涤至滤液基本呈中性。在60℃以下，烘至恒重，得白色固体，熔点126～36℃（熔距4℃）。将乙醇母液浓缩，室温放置冷却，又析出少量淡黄色固体，熔点120～30℃（熔距4℃）共得产品12.5～14.2g，产率70～80%。
实施例4：α-（二正丁氨甲基）-2，7-二氯-4-芴甲醇（Ⅴ）的合成（二正丁按反应）。
在200ml圆底烧瓶内放置2，7-二氯芴-4-环氧乙烷20g，二正丁胺14g及无水乙醇120ml， 加热回流14小时，趁热过滤，滤液冷后，析出淡黄白色固体，过滤，40℃以下烘干，得23.4～24.0g，熔点74～9℃（熔距2℃），α-（二正丁氨甲基）2，7-二氯-4-芴甲醇的产率为80～85%。
实施例5：α-（二正丁氨甲基）2，7-二氯-9-对氯苯亚甲基-4-芴甲醇（与对氯苯甲醛缩合，生成终产物苯芴醇）。
在500ml三口瓶上装置搅拌器，无水氯化钙干燥管及温度计，然后加入无水乙醇300ml，粒状氢氧化钠3.5g，室温下搅拌溶解，加入α-（二正丁氨甲基）-2，7-二氯-4-芴甲醇10g，在25℃左右搅拌反应，约经30分钟，绝大部分固体溶解，以后逐渐析出淡黄色固体。反应24小时后放置1-2天，过滤，用水洗滤出物至无碱性，60℃以下烘干，所得粗制产品为淡黄色固体9～10.5g，熔点122～127℃（熔距2～3℃）。粗制品用无水乙醇重结晶，得苯芴醇7.6～8.9g淡黄色结晶，熔点125～131℃（熔距2～3℃），产率为60～70%。
参考文献
1.AD    752624
2.Atkinson    ER，efal：J.Med，Chem.17：
1009，1974
3.邓蓉仙等：药学学报16    920，1981

Claims (1)

  1. 一种抗疟新药苯芴醇的合成新工艺，由工业芴(Ⅰ)制取2，7-二氯芴(Ⅱ)，由(Ⅱ)制取2，7-二氯芴-4-氯乙酮(Ⅲ)，由(Ⅲ)制取中间体2，7-二氯芴-4-环氧乙烷(Ⅳ)，由(Ⅳ)制取α-(二正丁氨甲基)-2，7-二氯-4-芴甲醇(Ⅴ)，由(Ⅴ)制成终产物α-(二正丁氨基)-2，7-二氯-9-对氯苯亚甲基-4-芴甲醇(即苯芴醇)，其特征在于：
    1.由工业芴(Ⅰ)经氧化反应制2，7-二氯芴(Ⅱ)：
    2.由2，7-二氯芴（Ⅱ）经氯乙酰氯付氏反应制取2，7-二氯芴-4-氯乙酮（Ⅲ）
    3.由2，7-二氯芴-4-氯乙酮（Ⅲ）经硼氢化钾还原制取中间体2，7-二氯芴-4-环氧乙烷（Ⅳ）
    Figure 88107666X_IMG3
    4.由2，7-二氯芴-4-环氧乙烷（Ⅳ）经二正丁胺反应制取α-（二正丁氨甲基）-2，7-二氯-4-芴甲醇（Ⅴ）
    Figure 88107666X_IMG4
    5.通过α-（二正丁氨甲基）-2，7-二氯-4-芴甲醇（Ⅴ）与对氯甲苯醛缩合制取α-（二正丁氨甲基）-2，7-二氯-9-对氯苯亚甲基-4-芴甲醇（即苯芴醇）
    Figure 88107666X_IMG5
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