CN111039804A - 一种本芴醇制备方法及其配套系统 - Google Patents
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Abstract
本发明属于本芴醇领域，涉及本芴醇的制备和系统，尤其涉及一种本芴醇制备方法及其配套系统，其制备方法则是依次经过原料药、多个中间体、最终本芴醇，其配套系统依次包括中间体Ⅰ配套系统、中间体Ⅱ配套系统、中间体Ⅳ配套系统、中间体Ⅴ配套系统以及本芴醇配套系统。本发明整体制备简单合理，并且高效，所需时间大大降低，完成了展了本芴醇工业化生产条件的探索。
Description
技术领域
本发明属于本芴醇领域，涉及本芴醇的制备和系统，尤其涉及一种本芴醇制备方法及其配套系统。
背景技术
疟疾是一种由疟原虫引起的寄生虫病，蚊虫是传播这种疾病的主要媒介，由于蚊虫的生存特性，疟疾大多在热带国家发生并传播，非洲尤其是撒哈拉沙漠以南地区、东南亚包括中国的云南地区、南美洲是疟疾流行最严重的地区。尽管经过WHO及各国的努力，疟疾已经在100多个国家被根除，但是据世界卫生组织(WHO)2017年统计，全球还有约32亿人生活在疟疾高发区，2016年有2.16亿人被感染，44.5万人的死亡，其中大部分是5岁以下的儿童。虽然，从2005年以来，疟疾的发病率有显著的下降，但随着全球气温变暖，疟疾的传播范围有可能会扩大，尤其是那些已经根除疟疾而导致缺乏免疫的国家。
由于耐药性的出现，未来与疟疾的抗争依旧严峻。目前，奎宁和氯喹对恶性疟几乎无效，从2008年开始，青蒿素的耐药性也时有报道。尽管诺华、葛兰素史克等世界医药巨头都在积极的研发新的抗疟疾药物、疫苗等，但是要在庞大的数据库中筛选出合适的药物并不是一件容易的事，即使筛选出新结构的药物，也还要大量的时间进行临床实验，因此短期内不会出现新的抗疟药。尽管预防疟疾疫苗的研究取得了重大进展，2015年开发并授权的第一代疫苗，对持续一年以上的严重疟疾和死亡有50％以上的保护作用，还有许多疫苗在临床试验阶段，但是由于个体检测的复杂性和疟原虫的生命周期复杂性，暂时没有疫苗能够提供100％的保护。为抑制青蒿素耐药性的发展，世界卫生组织主张禁止使用青蒿素单一疗法，而应该进行联合用药(Artemisinin-based Combination Therapies,ACTs)，而蒿甲醚-本芴醇复方制剂是治疗疟疾的首选药物。
现阶段对于本芴醇的制备还存在比较多的问题，比如说，工艺路线长，总收率低，三废多，处理困难。
发明内容
本发明针对上述的问题，提供了一种本芴醇制备方法及其配套系统。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案为，
一种本芴醇制备方法，具体步骤如下：
所述
为原料药API，
所述
为中间体Ⅰ，
所述
为中间体Ⅱ，
所述
为中间体Ⅲ，
所述
为中间体Ⅳ，
所述
为中间体Ⅴ，
所述
为目的产物Ⅵ，即本芴醇。
一种与权利要求1中本芴醇制备方法的配套系统，依次包括中间体Ⅰ配套系统、中间体Ⅱ配套系统、中间体Ⅳ配套系统、中间体Ⅴ配套系统以及本芴醇配套系统，所述本芴醇配套系统依次包括粗品本芴醇配套系统和精品本芴醇配套系统。
作为优选，所述中间体Ⅰ配套系统包括反应釜R101、第一输料泵、吸收液循环泵、氯气自动化控制系统、玻璃反应釜、第一离心机、烘干房；
其利用上述设备制备中间体Ⅰ，具体如下：
在反应釜R101中，利用第一输料泵输入冰醋酸，投入工业芴，关闭投料口，检查设备的密封性；打开放空口阀门，开启尾气吸收系统吸收液循环泵；
开启氯气自动化控制系统，向反应釜内通入氯气，自动化控制系统会根据设定的参数自动调节通氯速度、夹套冷却水流量；通入满足要求的氯气后，停止通氯，用氮气吹扫置换通氯管道内残留的氯气，关闭通氯管道阀门；
将反应釜内温度升温，赶走反应液中溶解的氯化氢及氯气；将反应液转移至另一搪玻璃反应釜中，减压蒸出溶剂醋酸，蒸干后，加入无水乙醇，升温搅拌溶解，慢慢降温，晶体析出，通过离心机甩滤，滤饼用少量乙醇洗涤，甩干后送至烘房双锥中减压烘干，得到白色晶体，送去检测，合格的白色晶体即为中间体Ⅰ。
作为优选，所述中间体Ⅱ配套系统包括反应釜R201、反应釜R202、反应釜R203、反应釜R204以及第二输料泵；
其利用上述设备制备中间体Ⅱ，具体如下：
在反应釜R201中泵入二氯甲烷，投入中间体Ⅰ，搅拌溶解，备用；在反应釜R202中，泵入二氯甲烷、三氯化铝、氯乙酰氯，搅拌均匀，降温，将R201中的中间体Ⅰ溶液滴加到R202中；TLC检测，无原料点时反应结束，将反应液加入到已加好第一步尾气吸收稀酸的反应釜R203中，加毕，搅拌，静止分层，二氯甲烷层用水洗涤两次；将二氯甲烷层转移至反应釜R204中，蒸出二氯甲烷，至溶液浓稠时，加入95％乙醇夹带，至蒸出液中几乎无二氯甲烷，加入95％乙醇，冷却，转移至二合一设备中过滤烘干；加无水乙醇转移物料，再用无水乙醇洗涤设备，得到中间体Ⅱ。
作为优选，所述中间体Ⅳ配套系统包括反应釜R301、第三输料泵、反应釜R302、第二离心机以及第一双锥干燥机；
其利用上述设备制备中间体Ⅳ，具体如下：
在反应釜R301中泵入无水乙醇，投入硼氢化钠，搅拌分散；在反应釜R302中转入中间体Ⅱ的无水乙醇悬浊液，补加无水乙醇，降温，缓慢加入硼氢化钠乙醇液，滴加过程温度控制在，滴加时间控制在小时内，加毕，保温；TLC检测，当无中间体Ⅱ的对应点后，滴加乙醇钠乙醇溶液，TLC检测，当无中间体Ⅲ对应点后，离心甩滤，滤饼用约100L无水乙醇洗涤，再用水充分洗涤脱盐；甩干，湿粉送至双锥干燥机中减压干燥得到中间体Ⅳ成品。
作为优选，所述中间体Ⅴ配套系统包括反应釜R401、反应釜R402、第三离心机以及第二双锥干燥器；
其利用上述设备制备中间体Ⅴ，具体如下：
将中间体Ⅳ投入反应釜R401中，加入二正丁胺，升温反应，取样，TLC检测，当无原料点对应点时，反应结束；降温，转移至已加水反应釜R402中，分层，有机层继续水洗两次，将有机层中的溶剂二正丁胺减压蒸出；蒸毕，降温，加无水乙醇，搅拌，加热至回流，趁热过滤，缓慢降温，保温，离心甩滤，滤饼用无水乙醇洗涤，得到中间体Ⅴ湿粉，送至双锥干燥器中烘干得浅黄色结晶性粉末，对于浅黄色结晶性粉末进行检测，合格的浅黄色结晶性粉末即为中间体Ⅴ。
作为优选，所述粗品本芴醇配套系统包括反应釜R501、第四输料泵、第四离心机以及第三双锥干燥器；
其利用上述设备制备粗品本芴醇，具体如下：
将中间体Ⅴ投入反应釜R501中，泵入无水乙醇，投入氢氧化钠和对氯苯甲醛，将反应液温度进行控制，反应，TLC检测反应终点，至无原料对应点，结束反应，降温，离心甩滤出湿粉。湿粉送至双锥干燥器中烘干的本芴醇粗品。
作为优选，所述精品本芴醇配套系统包括反应釜R601、第五输料泵、第五离心机以及第四双锥干燥器；
其利用上述设备制备精品本芴醇，具体如下：
在反应釜R601中泵入丙酮，投入本芴醇粗品，加热，回流使其充分溶解；热过滤除去不溶性杂质，以10℃/h的速率降温，析出黄色晶体，离心甩滤，滤饼用少量丙酮洗涤；湿粉送至双锥干燥器中烘干的黄色结晶性粉末状固体，对黄色结晶性粉末状固体进行检测，即得到精品本芴醇。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果在于，
1、本发明整体制备简单合理，并且高效，所需时间大大降低，完成了展了本芴醇工业化生产条件的探索。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点，下面结合实施例对本发明做进一步说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是，本发明还可以采用不同于在此描述的其他方式来实施，因此，本发明并不限于下面公开说明书的具体实施例的限制。
实施例1，本发明提供了一种本芴醇制备方法及其配套系统。
其本芴醇的制备，具体如下：
所述
为原料药API，
所述
为中间体Ⅰ，
所述
为中间体Ⅱ，
所述
为中间体Ⅲ，
所述
为中间体Ⅳ，
所述
为中间体Ⅴ，
所述
为目的产物Ⅵ，即本芴醇。
其配套系统，依次包括中间体Ⅰ配套系统、中间体Ⅱ配套系统、中间体Ⅳ配套系统、中间体Ⅴ配套系统以及本芴醇配套系统，所述本芴醇配套系统依次包括粗品本芴醇配套系统和精品本芴醇配套系统。
下面结合配套系统具体说一下本芴醇的制备。
在反应釜R101中，泵入2500L冰醋酸，投入工业芴450kg，关闭投料口，检查设备的密封性。打开放空口阀门，开启尾气吸收系统吸收液循环泵。开启氯气自动化控制系统，向反应釜内通入氯气，自动化控制系统会根据设定的参数自动调节通氯速度、夹套冷却水流量。共计通入氯气480kg，停止通氯，用氮气吹扫置换通氯管道内残留的氯气，关闭通氯管道阀门。将反应釜内温度升温至90℃，赶走反应液中溶解的氯化氢及氯气。将反应液转移至另一搪玻璃反应釜R102中，减压蒸出溶剂醋酸，时间约10小时，蒸干后，加入2500L无水乙醇，升温至78℃搅拌溶解，慢慢降温至5-10℃，晶体析出，通过离心机甩滤，滤饼用少量乙醇洗涤，甩干后送至烘房双锥中减压烘干，得到白色晶体376kg。
在反应釜R201中泵入二氯甲烷1300L，投入中间体Ⅰ250kg，搅拌溶解，备用。在中，泵入二氯甲烷400L、三氯化铝212kg、氯乙酰氯150kg，搅拌均匀，降温至0-5℃，将R201中的中间体Ⅰ溶液滴加到R202中，滴加时间约8小时。TLC检测，无原料点时反应结束，将反应液加入到已加好第一步尾气吸收稀酸(1000L)的反应釜R203中，加毕，搅拌30分钟，静止分层，二氯甲烷层用水洗涤两次。将二氯甲烷层转移至反应釜R204中，蒸出二氯甲烷，至溶液浓稠时，加入95％乙醇1000L夹带，至蒸出液中几乎无二氯甲烷，加入1000L 95％乙醇，冷却至0-5℃，转移至二合一设备中过滤烘干。加1000L无水乙醇转移物料，再用500L无水乙醇洗涤设备，得到中间体Ⅱ297kg。
在反应釜R301中泵入无水乙醇100L，投入硼氢化钠10.9kg，搅拌分散。在反应釜R302中转入中间体Ⅱ的无水乙醇悬浊液(含中间体Ⅱ297kg)，补加无水乙醇750L，降温至-5℃，缓慢加入硼氢化钠乙醇液，滴加过程温度控制在-5-5℃，滴加时间控制在3小时内，加毕，保温30分钟。TLC检测，当无中间体Ⅱ的对应点后，滴加乙醇钠乙醇溶液292kg，TLC检测，当无中间体Ⅲ对应点后，在0-5℃下离心甩滤，滤饼用约100L无水乙醇洗涤，再用水充分洗涤脱盐。甩干，湿粉送至双锥干燥机中减压干燥得到中间体Ⅳ成品235kg。
将中间体Ⅳ235kg投入反应釜R401中，加入二正丁胺438kg，升温至140℃反应6小时，取样，TLC检测，当无原料点对应点时，反应结束。降温，转移至已加水反应釜R402中，分层，有机层继续水洗两次，将有机层中的溶剂二正丁胺减压蒸出。蒸毕，降温至80℃以下，加无水乙醇1200L，搅拌，加热至回流，趁热过滤，缓慢降温至0-5℃，保温1小时，离心甩滤，滤饼用约100L无水乙醇洗涤，得到中间体Ⅴ湿粉，送至双锥干燥器中烘干得浅黄色结晶性粉末303kg。送样检测，中间体Ⅴ的含量符合产品质量标准。
将中间体Ⅴ投入反应釜R501中，泵入无水乙醇2500L，投入20kg氢氧化钠和118kg对氯苯甲醛，将反应液温度控制在30-40℃，反应24小时，TLC检测反应终点，至无原料对应点，结束反应，降温至10-20℃，离心甩滤出湿粉。湿粉送至双锥干燥器中烘干的本芴醇粗品276kg。
在反应釜R601中泵入丙酮2760L，投入本芴醇粗品276kg，加热，回流1-2小时使其充分溶解。热过滤除去不溶性杂质，以10℃/h的速率降温至0-5℃，析出黄色晶体，离心甩滤，滤饼用少量丙酮洗涤。湿粉送至双锥干燥器中烘干的黄色结晶性粉末状固体，重量为246kg。经过检测，产物符合质量标准。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例应用于其它领域，但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (8)
1.一种本芴醇制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
所述
为原料药API，
所述
为中间体Ⅰ，
所述
为中间体Ⅱ，
所述
为中间体Ⅲ，
所述
为中间体Ⅳ，
所述
为中间体Ⅴ，
所述
为目的产物Ⅵ，即本芴醇。
2.一种与权利要求1中本芴醇制备方法的配套系统，其特征在于，依次包括中间体Ⅰ配套系统、中间体Ⅱ配套系统、中间体Ⅳ配套系统、中间体Ⅴ配套系统以及本芴醇配套系统，所述本芴醇配套系统依次包括粗品本芴醇配套系统和精品本芴醇配套系统。
3.根据权利要求2所述的一种与本芴醇制备方法的配套系统，其特征在于，所述中间体Ⅰ配套系统包括反应釜R101、第一输料泵、吸收液循环泵、氯气自动化控制系统、玻璃反应釜、第一离心机、烘干房；
其利用上述设备制备中间体Ⅰ，具体如下：
在反应釜R101中，利用第一输料泵输入冰醋酸，投入工业芴，关闭投料口，检查设备的密封性；打开放空口阀门，开启尾气吸收系统吸收液循环泵；开启氯气自动化控制系统，向反应釜内通入氯气，自动化控制系统会根据设定的参数自动调节通氯速度、夹套冷却水流量；通入满足要求的氯气后，停止通氯，用氮气吹扫置换通氯管道内残留的氯气，关闭通氯管道阀门；将反应釜内温度升温，赶走反应液中溶解的氯化氢及氯气；将反应液转移至另一搪玻璃反应釜中，减压蒸出溶剂醋酸，蒸干后，加入无水乙醇，升温搅拌溶解，慢慢降温，晶体析出，通过离心机甩滤，滤饼用少量乙醇洗涤，甩干后送至烘房双锥中减压烘干，得到白色晶体，送去检测，合格的白色晶体即为中间体Ⅰ。
4.根据权利要求2所述的一种与本芴醇制备方法的配套系统，其特征在于，所述中间体Ⅱ配套系统包括反应釜R201、反应釜R202、反应釜R203、反应釜R204以及第二输料泵；
其利用上述设备制备中间体Ⅱ，具体如下：
在反应釜R201中泵入二氯甲烷，投入中间体Ⅰ，搅拌溶解，备用；在反应釜R202中，泵入二氯甲烷、三氯化铝、氯乙酰氯，搅拌均匀，降温，将R201中的中间体Ⅰ溶液滴加到R202中；TLC检测，无原料点时反应结束，将反应液加入到已加好第一步尾气吸收稀酸的反应釜R203中，加毕，搅拌，静止分层，二氯甲烷层用水洗涤两次；将二氯甲烷层转移至反应釜R204中，蒸出二氯甲烷，至溶液浓稠时，加入95％乙醇夹带，至蒸出液中几乎无二氯甲烷，加入95％乙醇，冷却，转移至二合一设备中过滤烘干；加无水乙醇转移物料，再用无水乙醇洗涤设备，得到中间体Ⅱ。
5.根据权利要求4所述的一种与本芴醇制备方法的配套系统，其特征在于，所述中间体Ⅳ配套系统包括反应釜R301、第三输料泵、反应釜R302、第二离心机以及第一双锥干燥机；
其利用上述设备制备中间体Ⅳ，具体如下：
在反应釜R301中泵入无水乙醇，投入硼氢化钠，搅拌分散；在反应釜R302中转入中间体Ⅱ的无水乙醇悬浊液，补加无水乙醇，降温，缓慢加入硼氢化钠乙醇液，滴加过程温度控制在，滴加时间控制在小时内，加毕，保温；TLC检测，当无中间体Ⅱ的对应点后，滴加乙醇钠乙醇溶液，TLC检测，当无中间体Ⅲ对应点后，离心甩滤，滤饼用约100L无水乙醇洗涤，再用水充分洗涤脱盐；甩干，湿粉送至双锥干燥机中减压干燥得到中间体Ⅳ成品。
6.根据权利要求5所述的一种与本芴醇制备方法的配套系统，其特征在于，所述中间体Ⅴ配套系统包括反应釜R401、反应釜R402、第三离心机以及第二双锥干燥器；
其利用上述设备制备中间体Ⅴ，具体如下：
将中间体Ⅳ投入反应釜R401中，加入二正丁胺，升温反应，取样，TLC检测，当无原料点对应点时，反应结束；降温，转移至已加水反应釜R402中，分层，有机层继续水洗两次，将有机层中的溶剂二正丁胺减压蒸出；蒸毕，降温，加无水乙醇，搅拌，加热至回流，趁热过滤，缓慢降温，保温，离心甩滤，滤饼用无水乙醇洗涤，得到中间体Ⅴ湿粉，送至双锥干燥器中烘干得浅黄色结晶性粉末，对于浅黄色结晶性粉末进行检测，合格的浅黄色结晶性粉末即为中间体Ⅴ。
7.根据权利要求6所述的一种与本芴醇制备方法的配套系统，其特征在于，所述粗品本芴醇配套系统包括反应釜R501、第四输料泵、第四离心机以及第三双锥干燥器；
其利用上述设备制备粗品本芴醇，具体如下：
将中间体Ⅴ投入反应釜R501中，泵入无水乙醇，投入氢氧化钠和对氯苯甲醛，将反应液温度进行控制，反应，TLC检测反应终点，至无原料对应点，结束反应，降温，离心甩滤出湿粉。湿粉送至双锥干燥器中烘干的本芴醇粗品。
8.根据权利要求7所述的一种与本芴醇制备方法的配套系统，其特征在于，所述精品本芴醇配套系统包括反应釜R601、第五输料泵、第五离心机以及第四双锥干燥器；
其利用上述设备制备精品本芴醇，具体如下：
在反应釜R601中泵入丙酮，投入本芴醇粗品，加热，回流使其充分溶解；热过滤除去不溶性杂质，以10℃/h的速率降温，析出黄色晶体，离心甩滤，滤饼用少量丙酮洗涤；湿粉送至双锥干燥器中烘干的黄色结晶性粉末状固体，对黄色结晶性粉末状固体进行检测，即得到精品本芴醇。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116217364A (zh) * | 2022-12-29 | 2023-06-06 | 浙江工业大学 | 基于类离子液体催化合成本芴醇中间体4-氯乙酰基-2,7-二氯芴的方法 |
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| CN1042535A (zh) * | 1988-11-10 | 1990-05-30 | 军事医学科学院微生物流行病研究所 | 抗疟新药苯芴醇的合成新工艺 |
| CN103319356A (zh) * | 2013-06-17 | 2013-09-25 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 抗疟疾原料本芴醇一步法绿色合成工艺 |
| CN106977410A (zh) * | 2017-05-15 | 2017-07-25 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种由芴制备本芴醇中间体α‑（二正丁胺基）‑2，7‑二氯‑4‑芴甲醇的制备方法 |
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| 丁文珍: "抗疟药本芴醇的生产工艺研究", 《浙江工业大学硕士学位论文》 * |
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| CN116217364A (zh) * | 2022-12-29 | 2023-06-06 | 浙江工业大学 | 基于类离子液体催化合成本芴醇中间体4-氯乙酰基-2,7-二氯芴的方法 |
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