CN101730702B - 盐酸拓扑替康的晶形及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了盐酸拓扑替康的新的晶形及其制备方法。

Description

盐酸拓扑替康的晶形及其制备方法
相关申请
本申请要求2007年4月19日提交的美国临时专利申请60/925,280的优先权。本文通过引用引入该临时专利申请的全部内容。
技术领域
本申请涉及盐酸拓扑替康的晶形及其制备方法。
背景技术
盐酸拓扑替康为(10-((二甲基胺)甲基)-4-乙基-4，9-二羟基-1H-吡喃(3′，4’：6，7)氮茚(1，2-b)喹啉-3，14(4H，12H)二酮盐酸)。其分子式(I)如下所示：
Figure G2008800202025D00011
美国专利5,004,758公开的水溶性喜树碱类似物，包括拓扑替康(9-二甲基氨基甲基-10-羟基喜树碱)，优选为(s)-拓扑替康及其盐酸盐。
PCT申请WO2005/046608公开了一种拓扑替康单盐酸五水合物的晶形，其X-射线衍射图如图1所示。为了本发明说明的目的，该晶形称为晶形A。
发明内容
本发明涉及通过各种结晶法生产的盐酸拓扑替康的新的晶形。这些晶形被称为晶形B、C、D、E、F、G、H、I、J和K。
这些晶形通过它们的X-射线粉末衍射图和IR光谱表征。
根据本发明的一个方面，提供了一种盐酸拓扑替康的晶形B，其XRPD图的特征峰在6.1，8.1，23.4，25.5和26.3°2θ(±0.2°)。
根据本发明的另一方面，提供了盐酸拓扑替康的晶形C，其XRPD图的特征峰在6.9，7.5，15.1，16.3，25.1，和26.0°2θ(±0.2°)。优选的，盐酸拓扑替康的晶形C的FT-IR特征峰在1754，1723，1658，1597和1508cm-1。
根据本发明的另一个方面，提供了一种盐酸拓扑替康的晶形D，其XRPD图的特征峰在5.9，13.9，22.6，23.2和26.5°2θ(±0.2°)。优选的，盐酸拓扑替康晶形D的FT-IR特征峰在1742，1654，1586，1510和1467cm-1。
根据本发明的另一个方面，提供了盐酸拓扑替康的晶形E，其XRPD图的特征峰在14.0，18.8，22.5，25.4和25.7°2θ(±0.2°)。优选的，盐酸拓扑替康的晶形E的FT-IR特征峰在1752，1649，1584，1567和1513cm-1。
根据本发明的另一方面，提供了盐酸拓扑替康的晶形F，其XRPD图的特征峰在6.7，12.4，24.9，25.4，25.7，和26.8°2θ(±0.2°)。优选的，盐酸拓扑替康的晶形F的FT-IR特征峰在1740，1655，1590，1507和1467cm-1。
根据本发明的另一个方面，提供了盐酸拓扑替康的晶形G，其XRPD图的特征峰在6.2，8.1，21.2，23.4，25.5，26.3和28.0°2θ(±0.2°)。优选的，盐酸拓扑替康的晶形G的FT-IR特征峰在1745，1657，1597和1507cm-1。
根据本发明的另一方面，提供了盐酸拓扑替康的晶形H，其XRPD图的特征峰在6.6，10.2，18.7，20.5，25.9，和29.2°2θ(±0.2°)。优选的，盐酸拓扑替康的晶形H的FT-IR特征峰在1756，1657，1613和1537cm-1。
根据本发明的另一个方面，提供了盐酸拓扑替康的晶形I，其XRPD图的特征峰在7.0，10.2，20.8，22.1和27.9°2θ(±0.2°)。优选的，盐酸拓扑替康的晶形I的FT-IR特征峰在1746，1656，1608，1535和1495cm-1。
根据本发明的另一个方面，提供了盐酸拓扑替康的晶形J，其XRPD图的特征峰在7.8，10.0，16.4，17.0，20.2和27.1°2θ(±0.2°)。优选的，盐酸拓扑替康的晶形J的FT-IR特征峰在1745，1657，1598和1508cm-1。
根据本发明的另一个方面，提供了一种盐酸拓扑替康的晶形K，其XRPD图的特征峰在6.0，14.1，22.8，25.9和30.0°2θ(±0.2°)。优选的，盐酸拓扑替康晶形K的FT-IR特征峰在1753，1653，1584，1567和1512Gm-1。
表征本发明的新颖性的各个特征将在随附的权利要求书中详细指出，并且构成了公开的内容的一部分。为了更好的理解本发明以及使用本发明所能获得的操作优势和具体目标，应当参考附图和描述性的内容，其中阐述和描写了本发明优选实施方式。
附图说明
附图中：
图1为晶形A的特征粉末X-射线衍射图(WO2005/046608)。
图2为晶形C的特征粉末X-射线衍射图。
图3为晶形C的红外漫反射图。
图4为晶形D的特征粉末X-射线衍射图。
图5为晶形D的红外漫反射图。
图6为晶形E的特征粉末X-射线衍射图。
图7为晶形E的红外漫反射图。
图8为晶形F的特征粉末X-射线衍射图。
图9为晶形F的红外漫反射图。
图10为晶形G的特征粉末X-射线衍射图。
图11为晶形G的红外漫反射图。
图12为晶形H的特征粉末X-射线衍射图。
图13为晶形H的红外漫反射图。
图14为晶形I的特征粉末X-射线衍射图。
图15为晶形I的红外漫反射图。
图16为晶形J的特征粉末X-射线衍射图。
图17为晶形J的红外漫反射图。
图18为晶形K的特征粉末X-射线衍射图。
图19为晶形K的红外漫反射图。
图20为晶形B的特征粉末X-射线衍射图。
具体实施方式
此外，根据本发明的某些方面的晶形可以通过它们的含水量、含氯量和残留溶剂来表征。
  晶形   含水量(wt％)   含氯量(wt％)  通过NMR测得的残留溶剂
  D   9.739.969.50(3样品)   9.619.769.44(3样品)  乙醇＝未检测到乙酸乙酯＝0.73％
  E   3.861.464.13(3样品)   7.88.16(2样品)  乙酸乙酯＝0.41％
  F   18.31   7.7  乙腈＝1.93％
  G   9.37   7.7  甲醇＝1.24％乙酸乙酯＝4.57％
  H   2.91   -  甲醇＝3.59％乙腈＝0.27％
  I   4.50   -  甲醇＝0.10％乙腈＝4.06％乙酸乙酯＝0.31％
  J   -   -  甲醇＝0.16％乙腈＝3.17％乙酸乙酯＝2.68％
“-”指的是没有对该晶形进行实验。
通过干燥，从晶形D和E中移除溶剂比从晶形F至J中移除溶剂容易些。此外，晶形D的水/Cl含量比晶形E中的含量更稳定。
对某些晶形的稳定性在不同的条件下进行测试。HPLC用于检测盐酸拓扑替康一段时间后的降解度。
将不同晶形的样品保持在室温下一段特定时间。通过HPLC测量这些样品的纯度，并观察他们纯度的变化。
晶形D到I的纯度的变化如下所示：
(a)晶形D的纯度的变化：
  保持时间   纯度
  0小时   99.32％
  3天   99.21％
  7天   99.17％
  20天   99.08％
  36天   99.43％
(b)晶形E的纯度的变化：
  保持时间   纯度
  0小时   98.99％
  3天   99.27％
  7天   99.31％
  20天   99.29％
  36天   99.30％
(C)晶形F的纯度的变化：
  保持时间   纯度
  0小时   99.94％
  3天   99.92％
  16天   99.91％
  32天   99.91％
(d)晶形G的纯度的变化：
  保持时间   纯度
  0小时   99.11％
  3天   99.06％
  7天   99.00％
  20天   98.88％
  32天   99.06％
(e)晶形H的纯度的变化：
  保持时间   纯度
  0小时   99.92％
  3天   99.90％
  7天   99.92％
  20天   99.89％
(f)晶形I的纯度的变化：
  保持时间   纯度
  0小时   99.70％
  3天   99.65％
  7天   99.56％
  20天   99.56％
这些基于HPLC峰保留时间的结果表明晶形D到G的盐酸拓扑替康在室温下超过30天基本上稳定。晶形H到I的盐酸拓扑替康在室温下超过20天基本上稳定。
根据上述信息，晶形D的水和氯含量比晶形E的更稳定，晶形D的溶剂残留比晶形F到J的溶剂残留更少。此外，晶形D在室温下的稳定性要好于其他晶形。
在下列两个实验中将晶形D与晶形A进行比较。
实验1
盐酸拓扑替康(1.75g)，99.5％乙醇(大约12ml)，不同当量的水{(1)3.3，(2)4.3，(3)4.5，(4)4.7，(5)4.8，(6)5.1ml}，以及不同当量的2N HCl溶液{(1)1.91，(2)0.96，(3)0.76，(4)0.57，(5)0.48，(6)0.19ml}在一合适的反应器中进行混合。然后将混合物加热至大约50℃直至溶解。加入乙酸乙酯(大约38ml)，然后冷却至大约10℃，在该温度下搅拌至少(NLT)1小时。过滤固体，并用冷乙酸乙酯进行洗涤。室温下真空干燥。
实验2
室温下在乙酸乙酯中(40mL)长时间(40，80，或者200小时)搅拌盐酸拓扑替康(4.0g晶形A或晶形D)。过滤固体，并用冷乙酸乙酯进行洗涤。室温下真空干燥。
两个实验的结果汇总如下：
  实验编号   结果   含水量Wt％   含氯量(wt％)
  1   (1)1.0eq HCL(aq)(pH＝0.47)：晶形D(2)0.5eq HCL(aq)(pH＝0.9)：晶形D(3)0.4eq HCL(aq)(pH＝1.17)：晶形D(4)0.3eq HCL(aq)(pH＝1.27)：晶形A(5)0.25eq HCL(aq)(pH＝1.51)：晶形A(6)0.1eq HCL(aq)(pH＝2-3)：晶形A   9.969.73-11.6116.6210.84   9.769.61-7.697.747.60
  2   (1)40h：晶形A→A；晶形D→D(2)80h：晶形A→E；晶形D→D(3)200h：晶形A→E；晶形D→D   -   -
“-”指的是该样品的水/氯含量未进行测试。
根据上述两个实验的结果，晶形D在较低的pH条件下形成，而晶形A在较高的pH条件下形成。在用于结晶的不同pH条件下晶形D的含水量比晶形A的含水量更稳定。
而且，晶形D在结晶前的长时间搅拌中比晶形A更稳定。在乙酸乙酯中搅拌超过80小时后，晶形A将转化成晶形E。然而晶形D甚至在乙酸乙酯中搅拌超过200小时仍然稳定。
晶形A和D的外观、含氯量以及通过干燥移除溶剂的能力如下表所示：
  项目   晶形A  晶形D
  外观   淡黄到黄色  橙色
  当量含氯量   1  1.4
  通过干燥移除溶剂   难  易
晶形D的HCl含量要比晶形A的高，干燥后晶形D的溶剂残余少于晶形A的溶剂残余。
下列实施例是为了阐述根据本发明的盐酸拓扑替康多晶形的过程。
实施例1
将水(7.5kg)和乙腈(2.4kg)装入一合适的反应器中。将获得的混合物加热至大约45℃。在大约45℃下向获得的混合物中加入盐酸拓扑替康(1.5kg)，然后向获得的混合物中加入乙腈(大约21kg)。加料完成后，将混合物冷却至大约10℃，搅拌至少30分钟，然后过滤。用丙酮(大约9kg)清洗湿滤饼。在真空下干燥湿固体，获得大约1.3kg盐酸拓扑替康晶形B。
实施例2
将盐酸拓扑替康(1.5kg)、乙醇(大约8kg)以及水(大约4kg)装入一合适反应器中。获得的悬浮液加热至大约50℃，然后通过硅胶和硅藻土床进行过滤。添加乙醇-水(体积比：7∶3，大约2.5kg)和乙酸乙酯(大约5kg)的热混合物(大约50℃)进行清洗，然后冷却至大约35℃。向获得的混合物中加入乙酸乙酯(大约23kg)。加料完成后，将混合物冷却至大约10℃，搅拌，然后过滤。接着用丙酮(大约9kg)清洗湿滤饼。在真空下干燥湿固体，获得大约0.8kg盐酸拓扑替康晶形C。
实施例3
将盐酸拓扑替康(1.75g)、乙醇(大约12ml)以及水(大约5ml)装入一合适反应器中。将获得的悬浮液加热至大约50℃。当混合物变至澄清溶液时，冷却溶液至大约40℃，并用2N HCl(aq)调节pH至＜1.2。加入乙酸乙酯(大约18ml)。加料完成后，将混合物冷却至大约10℃，并搅拌一小时。过滤出固体并用丙酮(大约14ml)清洗。在真空下干燥固体，获得大约1.5g盐酸拓扑替康晶形D。
实施例4
结晶
将水(约8kg)和乙腈(约2kg)装入一合适的反应器中。将获得的混合物加热至大约40℃。向获得的混合物中加入盐酸拓扑替康(约1.5kg)，然后向获得的混合物中加入乙腈(大约21kg)。加料完成后，将混合物冷却至低于10℃，然后过滤。用丙酮(大约9kg)清洗湿滤饼。干燥湿固体，获得大约1.3kg盐酸拓扑替康。
重结晶
向一合适的反应器中加入乙醇(约8kg)和水(约4kg)，并加热至35-50℃，然后将从实施例3中获得的晶体盐酸拓扑替康(大约1.0kg)加入到获得的混合物中(如果pH大于1.2，加入HCl水溶液)，接着通过硅胶和硅藻土床过滤。加入乙醇/水(体积比：7∶3，大约2.5kg)和乙酸乙酯(约5kg)的混合物进行清洗，接着冷却至30-45℃。向获得的混合物中加入乙酸乙酯(大约23kg)。加料完成后，将混合物冷却至低于10℃，然后过滤。用乙酸乙酯(大约11kg)清洗湿滤饼。干燥湿固体，获得0.7-0.9kg盐酸拓扑替康晶形D。
分析实施例4获得的两个晶形D的盐酸拓扑替康样品，以检测他们的纯度、含水量和含氯量。结果如下所示：
  样品号   1   2
  HPLC总杂质   0.09％   0.09％
  含水量：卡尔-费希尔法(wt％)   9   8
  含氯量：滴定法(wt％)   9.8   9.6
实施例5
结晶
盐酸拓扑替康(1g)悬浮在15mlN，N-二甲基甲酰胺中，加热至50℃以获得灰白色悬浮液。搅拌10分钟，然后加入40ml乙酸乙酯。在回流下搅拌混合物超过15分钟，然后在30分钟内冷却至室温，过滤并干燥沉淀物，获得大约0.5g盐酸拓扑替康。
重结晶
向一合适的反应器中加入乙醇(约4g)和水(约2g)，并加热至35-50℃，然后将从实施例4中获得的晶体盐酸拓扑替康(大约0.5g)加入到获得的混合物中(如果pH大于1.2，加入HCl水溶液)，接着通过硅胶和硅藻土床过滤。加入乙醇/水(体积比：7∶3，大约1.2g)和乙酸乙酯(大约2.5g)的混合物用于清洗，然后冷却至30-45℃。向获得的混合物中加入乙酸乙酯(大约11.5g)。加料完成后，将混合物冷却至低于10℃，然后过滤。用乙酸乙酯(大约5.5g)清洗湿滤饼。干燥湿固体，获得0.35-0.45g盐酸拓扑替康晶形D。
实施例6
将盐酸拓扑替康(8.0g)、大约0.04％HCl在乙酸乙酯中的溶液(大约240ml)装入一合适反应器中。搅拌获得的悬浮液至少80小时。过滤出固体并用乙酸乙酯(80ml)清洗。在真空下干燥固体，获得大约7g盐酸拓扑替康晶形E。
实施例7
将盐酸拓扑替康(大约1.6g)和水(大约10ml)装入一合适的反应器中，以形成稠悬浮液，并加入乙腈(大约3ml)。将获得的悬浮液加热至30-40℃。通过2N HCl(aq)调节pH值至2。然后将获得的悬浮液加热至大约45℃。当固体溶解，加入乙腈(大约30ml)。冷却悬浮液至大约10℃，并搅拌1小时。过滤出固体并用冷乙腈(大约8ml)清洗。在真空下干燥固体，获得大约1.5g盐酸拓扑替康晶形F。
实施例8
将盐酸拓扑替康(2.0g)、甲醇(大约16ml)以及水(大约4ml)装入一合适反应器中。将获得的悬浮液加热至大约50℃。当固体溶解，在室温下加入乙酸乙酯(大约36ml)。冷却悬浮液至大约10℃，并搅拌1小时。过滤出固体并用冷乙酸乙酯(大约10ml)清洗。在真空下干燥固体，获得大约1g盐酸拓扑替康晶形G。
实施例9
将盐酸拓扑替康(大约1g)、3％HCl(g)在甲醇中的溶液(大约22ml)和乙腈(大约16ml)装入一合适反应器中。加热悬浮液至大约50℃，并保持1小时。冷却悬浮液至大约10℃，并搅拌1小时。过滤出固体并用冷乙酸乙酯(大约10ml)清洗。在真空下干燥固体，获得大约0.8g盐酸拓扑替康晶形H。
实施例10
将盐酸拓扑替康(大约1.7g)、1％HCl(g)在甲醇中的溶液(大约34ml)和乙腈(大约25ml)装入一合适反应器中。加热悬浮液至大约50℃，并加入乙酸乙酯(大约67ml)。冷却悬浮液至大约10℃，并搅拌1小时。过滤出固体并用冷乙酸乙酯(大约10ml)清洗。在真空下干燥固体，获得大约1.5g盐酸拓扑替康晶形I。
实施例11
将盐酸拓扑替康(大约2.0g)、甲醇(大约40ml)以及乙腈(大约30ml)装入一合适反应器中。加热悬浮液至大约50℃，并搅拌超过30分钟。冷却悬浮液至大约10℃，并搅拌1小时。过滤出固体并用冷乙酸乙酯(大约20ml)清洗。在真空下干燥固体，获得大约1.8g盐酸拓扑替康晶形J。
实施例12
将盐酸拓扑替康(大约20g)、大约0.04％HCl在乙酸乙酯中的溶液(大约600ml)装入一合适反应器中。搅拌获得的悬浮液大约30小时。过滤出固体并用乙酸乙酯(大约100ml)清洗。在真空下干燥固体，获得大约17.6g盐酸拓扑替康晶形K。
而且，结晶/重结晶也能移除盐酸拓扑替康生产过程中产生的杂质。当通过结晶一次不能将粗盐酸拓扑替康中包含的杂质移除时，可以对盐酸拓扑替康进行重结晶。直到最后一次结晶才能确定最终的盐酸拓扑替康的晶形。
因此，可以对盐酸拓扑替康进行上述实施例及其任何组合，以将包含在盐酸拓扑替康中的杂质移除。特别的，一个确认的杂质，9-羟甲基-10-羟基-喜树碱(MW＝394)，在盐酸拓扑替康的生产过程以及提纯过程中当有水时形成，其可以通过实施例4和5的方法有效去除。通过结晶可以移除9-羟甲基-10-羟基-喜树碱，然后重结晶能控制盐酸拓扑替康的目标晶形。
通过溶解在强极性溶剂系统(与反溶剂相比极性更强)，并加入低极性反溶剂进行沉淀，可以从晶体粗盐酸拓扑替康中有效移除9-羟甲基-10-羟基-喜树碱。
最终盐酸拓扑替康的纯度优选的为小于最终盐酸拓扑替康总重量的0.10％。
本发明不受上述实施例所限制，上述实施例仅用作举例，但可以在所附的专利权利要求保护范围之内进行各种修改。

Claims (3)

1.一种盐酸拓扑替康的晶形D，其特征在于其X-射线衍射图与图4所示的基本相同。
2.一种如权利要求1所述的盐酸拓扑替康的晶形D，其红外漫反射图与图5所示的基本相同。
3.一种制备权利要求1所述的盐酸拓扑替康晶形D的方法，包括：
(a)将盐酸拓扑替康溶解在第一溶剂系统；
(b)调节步骤(a)获得的混合物的pH至低于1.2；
(c)向步骤(b)的混合物中加入一定体积的低极性溶剂，以形成第二溶剂系统，其中第一溶剂系统是乙醇与水的混合物，所述低极性溶剂是乙酸乙酯；以及
(d)从第二溶剂系统中结晶出盐酸拓扑替康晶形D。
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