JP4498923B2 - イミダゾ(1,2−a)ピリジン−3−アセトアミド類の調製方法 - Google Patents
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Description
6-メチル-N,N-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)-α-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アセトアミド
50mlのトルエン中に2グラム(9.42ミリモル)の6-メチル-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンをスラリーにし、1.25グラム(7.26ミリモル)の固形のN,N-ジメチルグリオキシルアミド半水化物を加える。この混合物を85℃まで加熱し、共沸を介して水を回収する。徐々に溶液が形成され、反応の完了後にシリカゲルTLC(エチルアセタート)を行ってもよい。反応が完了したら、当該溶液を冷却し、20mlのヘキサンを加える。生成した白色固形分を濾過する。溶媒を蒸発させ、加熱したヘキサンを添加して生成物を結晶化して、2.5グラム(85%)の6-メチル-N,N-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)-α-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アセトアミドを生成する。
6-メチル-N,N-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)-α-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アセトアミド(0.5グラム、1.6ミリモル)を10mlの1,2-ジクロロエタンに溶解し、1.2mlの三臭化リンをゆっくりと良く攪拌しながら添加する。得られた溶液を、還流下で2時間加熱する。このときオレンジ色に変化する。この混合物を冷却し、10mlのヘキサンを加える。得られた沈殿を濾過して集め、ヘキサンで洗浄する。水/エチルアセタートにこの塩を溶解し、pH>10とする炭酸ナトリウムを溶解する。相分離させ、硫酸ナトリウム上で酢酸エチル相を乾燥させる。蒸発させて半固形物を生成する。これは、アセトン中にスラリー化すると結晶化して、0.35グラム(74%)の6-メチル-N,N-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アセトアミドを生成する。
6-メチル-N,N-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)-α-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アセトアミド(1.0グラム、3.22ミリモル)を10mlの加熱したTHFに溶解し、2.5mlの三臭化リンを40℃でゆっくりと良く攪拌しながら添加する。沈殿がすぐに生じる。得られた混合物を、還流下で1時間加熱する。このとき明るいオレンジ色に変化する。塩基を含まないTLC(エチルアセタート)は、生成物への完全な変換を示した。この混合物を冷却し、0.5mlの水で慎重にスラリー化する。得られた固形分を濾過して集め、THFで洗浄し、乾燥後に1.05グラムの収量を得た。かくして、6-メチル-N,N-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)イミダゾール[1,2-a]ピリジン-3-アセトアミドが得られる。HBr86%の収率。
24mlのメチルイソブチルケトン中の1.0グラム(4.4ミリモル)の6-メチル-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンを60℃まで加熱し、0.6グラム(2.72ミリモル)の固形のN,N-ジメチルグリオキシルアミド半水化物を加える。3時間加熱を続け、反応の完了後にシリカゲルTLC(エチルアセタート)を行う。340mg(1.55ミリモル)の第二のN,N-ジメチルグリオキシルアミドを加え、80℃で1.5時間加熱する。TLCは反応の完了を示した。この反応混合物を40℃まで冷却し、7mlの三臭化リンを2回に分けて良く攪拌しながら添加する。直ちに沈殿が形成される。この混合物を60℃で1時間加熱し、25℃まで冷却する。濾過して固形分を回収し、メチルイソブチルケトンで洗浄し、次いでアセトンで洗浄する。この固形分をpH>10の水中にスラリー化し、エチルアセタートで抽出する。溶媒を蒸発させて油を生成し、この油は少量のアセトンの添加により結晶化されうる。かくして、920mgの、68%の6-メチル-N,N-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アセトアミドが得られる。
Claims (8)
- 前記有機溶媒が、塩素化炭化水素、エーテル、またはメチルイソブチルケトンである、請求項1記載の方法。
- Xがメチルであり、Y1が水素原子であり、Y2がメチルであり、かつRがメチルであって、生成物が6-メチル-N,N-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アセトアミドである、請求項1記載の方法。
- X、Y1がメチルであり、Y2が水素原子であり、かつRがメチルであって、生成物が6-メチル-N,N-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)-α-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アセトアミドである、請求項4記載の方法。
- 前記有機溶媒が共沸混合物として水を除くことができる、請求項4記載の方法。
- 前記反応をpH4.5から9.5の間の範囲で行う、請求項4記載の方法。
- 前記有機溶媒が、アルキル炭化水素、芳香族炭化水素、塩素化炭化水素、ケトン、エステル、およびエーテルからなる群から選択される、請求項4記載の方法。
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