JP2010510253A5

JP2010510253A5 -

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Publication number: JP2010510253A5
Application number: JP2009537442A
Authority: JP
Filing date: 2007-11-23
Publication date: 2013-08-22

Description

実施例１
（Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノプロパン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸の製造
装入した脱塩水７８０．０ｇ中に、室温で、（Ｓ）−（−）−１，２−ジアミノプロパン二塩酸塩１５０．０ｇ（１．０２モル）を導入し、クロロ酢酸５７８．４ｇ（６．１２モル）を添加し、この溶液に冷却下に（１５℃で）苛性ソーダ液３２質量％１７８５．０ｇ（１４．２８モル）を４５分間で供給する。添加後、反応混合物を４０℃に加熱し、その際、４０℃から反応は発熱反応となり、温度を冷却下に４０〜４５℃に保持する。発熱がおさまった後に、４０〜４５℃で９０Ｈ撹拌する。アルカリ性の無色澄明な液体を、真空下に７０℃の浴温度で約２．５倍に濃縮する。油状の結晶泥をメタノール１．２Ｌと混合し、２０℃に冷却し、塩を濾別し、フィルター中の残滓をメタノール３００ｍｌで２回洗浄する。精製したメタノール溶液を真空中で７０℃の浴温度で完全に蒸発させる。

（有利な）実施例３ｂ
（Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノプロパン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸エチルエステルの製造
水３２１ｍｌ中の（Ｓ）−（−）−ジアミノプロパン二塩酸塩５０ｇ及びクロロ酢酸１９２．８ｇを、水３４３ｍｌ中の苛性ソーダ液１９０．４ｇで処理し、１３２時間で４５℃で処理する。水を蒸発させ、生じる濃厚なスラリーを、エタノール１００ｍｌと混合し、再度完全に蒸発させる。残滓をエタノール９００ｍｌ中に取り込み、濃硫酸９０ｍｌで処理し、４６時間で還流加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、酸を重炭酸ナトリウム２４０ｇの添加により中和する。沈殿物を濾別し、エタノール１５０ｍｌで後洗浄し、濾液を蒸発させ、油状の残滓をトルエン２５０ｍｌ中に懸濁させる。２Ｎ塩酸で十分に抽出した後、水相を固体の炭酸ナトリウム（約７５ｇ）で中和し、トルエン約３７５ｍｌで抽出する。溶剤の完全な蒸発により、エチルエステル１３４ｇが淡黄色の油状物として得られる。分析試料を、シリカゲルを介したカラムクロマトグラフィーによる精製によって取得した。

（有利な）実施例４ｂ
（Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノプロパン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸イソプロピルエステルの製造
水３２１ｍｌ中の（Ｓ）−（−）−ジアミノプロパン二塩酸塩５０ｇ及びクロロ酢酸１９２．８ｇを、水３４３ｍｌ中の苛性ソーダ液１９０．４ｇで処理し、４５℃で１１４時間処理する。水を蒸発させ、生じる濃厚な残滓を、２−プロパノール１５００ｍｌ中の濃硫酸９０ｍｌからの混合物と共に４１時間還流加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、酸を重炭酸ナトリウム２４０ｇの添加により中和する。沈殿物を濾別し、２−プロパノール１５０ｍｌで後洗浄し、濾液を蒸発させ、油状の残滓をトルエン２５０ｍｌ中に懸濁させる。２Ｎ塩酸で十分に抽出した後、水相を固体の炭酸ナトリウム（約７５ｇ）で中和し、トルエン約３７５ｍｌで抽出する。溶剤の完全な蒸発により、イソプロピルエステル４１ｇが淡黄色の油状物として得られる。分析試料を、抽出による後処理と、引き続くシリカゲルを介したカラムクロマトグラフィーによる精製とを繰り返すことによって取得した。

実施例５
（Ｓ）−（＋）−４，４’−（１−メチル−１，２−エタンジイル）−ビス−（２，６−ピペラジンジオン）（デクスラゾキサン）（Ｉ）の製造
５．１．（Ｓ）−１，２−ジアミノプロパン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸テトラメチルエステル（ＩＩ）の製造
水６５Ｌ中の（Ｓ）−（−）−ジアミノプロパン二塩酸塩１０ｋｇ及びクロロ酢酸３８．５ｋｇを、水６９Ｌ中の苛性ソーダ液３８ｋｇで処理し、４５℃で７０〜１００時間処理する。水を蒸発させ、生じた濃厚なスラリーをメタノール８０Ｌを用いて分散させ、濾過し、かつケーキをメタノールで洗浄する。濾液を完全に蒸発させ、残滓をメタノール１８０Ｌ中に取り込み、濃硫酸１８Ｌで処理し、６時間還流加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、酸を重炭酸ナトリウム２０〜２５ｋｇの添加により中和する。沈殿物を濾別し、濾液を蒸発させ、油状の残滓を酢酸エチル５０Ｌ中に溶解させる。２Ｎ塩酸で十分に抽出した後、水相を固体の炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチル約１００Ｌで抽出する。溶剤の完全な蒸発により、所望のメチルエステル約１３．５〜１７．３ｋｇが得られ、これを次の工程で更に精製することなく使用することができる。

Claims

式（Ｉ）

の化合物の製造法において、式（ＩＩ）
（ＲＯＯＣＣＨ₂）₂Ｎ−ＣＨＣＨ₃−ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₂ＣＯＯＲ）₂ （ＩＩ）
［式中、
Ｒはアルキルを表す］
のテトラエステルを、ホルムアミド中のアンモニアを用いて環化する工程を含むことを特徴とする方法。
Ｒが（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルを表す、請求項１記載の方法。
式（ＩＩ）
（ＲＯＯＣＣＨ₂）₂Ｎ−ＣＨＣＨ₃−ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₂ＣＯＯＲ）₂ （ＩＩ）
［式中、
Ｒは、メチルを除くアルキルを表す］
の化合物。
Ｒが（Ｃ₂−Ｃ₃）アルキルを表す、請求項３記載の化合物。
式（ＩＩ）
（ＲＯＯＣＣＨ₂）₂Ｎ−ＣＨＣＨ₃−ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₂ＣＯＯＲ）₂ （ＩＩ）
［式中、
Ｒは、メチルを除くアルキルを表す］
の化合物の製造法において、
（ａ）（Ｓ）−１，２−ジアミノプロパンとクロロ酢酸とを反応させる工程、
（ｂ）（ａ）で得られた反応生成物を、メタノールを除くアルキルアルコール中で、強酸で処理する工程
を含むことを特徴とする方法。
前記工程（ｂ）における処理を鉱酸で行う、請求項５に記載の方法。
式（Ｉ）

の化合物を製造するための、式（ＩＩ）
（ＲＯＯＣＣＨ₂）₂Ｎ−ＣＨＣＨ₃−ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₂ＣＯＯＲ）₂ （ＩＩ）
［式中、
Ｒは、それぞれアルキルを表す］
の化合物の使用。
Ｒが（Ｃ ₁ −Ｃ ₃ ）アルキルを表す、請求項７に記載の使用。
式（Ｉ）

の化合物の製造法において、
（ａ）（Ｓ）−１，２−ジアミノプロパンとクロロ酢酸とを反応させる工程、
（ｂ）（ａ）で得られた反応生成物を、アルキルアルコール中で、強酸で処理する工程、
（ｃ）そのように得られた式（ＩＩ）
（ＲＯＯＣＣＨ₂）₂Ｎ−ＣＨＣＨ₃−ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₂ＣＯＯＲ）₂ （ＩＩ）
の化合物を、場合により精製する工程、及び
（ｄ）式（ＩＩ）［式中、Ｒはそれぞれアルキルを表す］の化合物を、ホルムアミド中のアンモニアを用いて環化する工程
を含むことを特徴とする方法。
前記工程（ｂ）における処理を鉱酸で行う、請求項９に記載の方法。
Ｒが（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルを表す、請求項９又は１０に記載の方法。
式（ＩＩ）の化合物を工程（ｃ）において水非混和性の有機溶剤と水との間に分配することによって、無機塩を除去する、請求項９から１１までのいずれか１項に記載の方法。
式（ＩＩ）の化合物を、予め単離又は精製することなく工程（ｄ）において使用する、請求項９から１１までの記載の方法。