JP2011515328A

JP2011515328A - アトルバスタチンの効率的な製造方法

Info

Publication number: JP2011515328A
Application number: JP2010535864A
Authority: JP
Inventors: チョー、ドン−オク; クォン、ヨンジャ; チャ、キョン−ホイ; キム、ヨンスク; テウ、ヒュン−セオプ
Original assignee: メディケムコリア．カンパニーリミテッド
Priority date: 2008-01-02
Filing date: 2008-04-04
Publication date: 2011-05-19
Also published as: US20110112309A1; KR100850558B1; EP2240442B1; US8124790B2; EP2240442A4; EP2240442A2; WO2009084773A3; WO2009084773A2; PL2240442T3

Abstract

【課題】アトルバスタチンの効率的な製造方法を提供すること。
【解決手段】本発明はアトルバスタチンの効率的な製造方法に係り、さらに詳しくは、シス−ｔ−ブチル−６−置換−３，５−ジヒドロキシ−ヘキサノアートを出発物質としてＣ３及びＣ５位のジヒドロキシ基をトリアルキルオルトホルマートにより保護した後に末端ニトロ基またはシアノ基をアミン基に還元し、その後、エチル４−フルオロベンゼン−２−ハロアセタート及びイソブチリルクロリドで順次にＮ−アルキル化反応させ、そして、Ｎ，３−ジフェニルプロピンアミドとの環化反応、さらに、脱保護及び加水分解反応といった一連の製造過程を行うことにより、高脂血症治療剤として有効な下記の一般式１で表わされるアトルバスタチンを効率的に合成する方法に関する。

【選択図】なし

Description

本発明はアトルバスタチンの効率的な製造方法に係り、さらに詳しくは、シス−ｔ−ブチル−６−置換−３，５−ジヒドロキシ−ヘキサノアートを出発物質としてＣ３及びＣ５位のジヒドロキシ基をトリアルキルオルトホルマートにより保護した後に末端ニトロ基またはシアノ基をアミン基に還元し、その後、エチル４−フルオロベンゼン−２−ハロアセタート及びイソブチリルクロリドで順次にＮ−アルキル化反応させ、そして、Ｎ，３−ジフェニルプロピンアミドとの環化反応、さらに、脱保護及び加水分解反応といった一連の製造過程を行うことにより、高脂血症治療剤として有効な下記の一般式１で表わされるアトルバスタチンを効率的に合成する方法に関する。

アトルバスタチンは、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素抑制活性に優れていることから高脂血症治療剤として有効であり、現在、リピトール（Lipitor(tm)）という製品名として市販されている。

アトルバスタチンの製造方法については多くの研究が進んでいる。（例えば、下記の特許文献１〜６、及び非特許文献１参照）

これまで発表されているアトルバスタチンの最も一般的な製造方法は、下記の反応式１の通りである。下記の反応式１によるアトルバスタチンの製造方法においては、下記の一般式１６で表わされる化合物を反応中間体として製造した後、シス−ジオールの光学活性構造を有する一般式１０−Ａ化合物を得るステップを含んでなる。

反応式１

すなわち、前記反応式１においては、出発物質として前記一般式１２で表わされるエチルα−ブロモ−４−フルオロベンゼンアセタートを使用し、これをエチルジオキサランエチルアミドと反応させて前記一般式１３で表わされる化合物を製造した。

その後、前記一般式１４で表わされる３級アミン化合物を製造して環化反応させることにより、アトルバスタチンの骨格構造を有する前記一般式１５で表わされる化合物を製造した。さらに、オキサラン基をアルデヒド基に変換した前記一般式１６で表わされる化合物を製造した後に３段階以上の多段階工程を経て前記一般式１７で表わされる化合物を製造した。さらに、前記一般式１７で表わされる化合物のケトン基を還元してシス−ジオールの光学活性構造を有する前記一般式１０−Ａで表わされる化合物を製造した後、いくつかの段階の過程を経てアトルバスタチンを製造した。

しかしながら、前記反応式１による従来の製造方法は、下記の如き理由により産業的に適用するには限界がある。

１）Ｎ−アルキル化反応と環化反応などの製造工程後の後期工程においてケトン基の還元反応によりシス−ジオールの光学活性（キラル）構造を誘導している。すなわち、前記一般式１０−Ａで表わされるシス−ジオールの光学活性化合物を後期工程に誘導するためにいくつかの段階の製造工程を迂回していて製造工程が増えてしまう結果、歩留まりが格段に低下して経済性に乏しく、超低温（−７８℃）の厳しい反応条件が維持される必要があるなど産業的に適用するには限界がある。

２）前記一般式１４で表わされる化合物とＮ，３−ジフェニルプロピンアミドとの環化反応は無水酢酸下で１００℃以上の高温中で反応しなければならず、しかも、反応後に無水酢酸を濃縮除去しなければならないといった精製過程の困難さなどにより環化反応の歩留まり（４３％）が極めて低い原因となっている。

３）前記一般式１５で表わされる化合物のオキサラン基をアルデヒド基に変換する反応は、４８時間の長い反応時間を要しており、反応条件もまた還流反応条件として産業的に利用する上で難点があり、歩留まりも６８．５％と低い。

上述した理由から、前記反応式１によるアトルバスタチンの一般的な製造方法は産業的に適用する上で好適なものではない。

前記反応式１による従来の製造方法を補完したアトルバスタチンの改善された製造方法が発表され、これを簡略に示すと、下記の反応式２の通りである。

反応式２

前記反応式２による改善された製造方法においては、前記一般式４−Ａで表わされる化合物と前記一般式１１で表わされる化合物との間の環化反応を誘導して、アトルバスタチンの骨格構造を有する前記一般式１０−Ａで表わされる化合物を製造した。

また、前記反応式２による製造方法において環化反応に用いられる前記一般式４−Ａで表わされる化合物と前記一般式１１で表わされる化合物は、それぞれ下記反応式２ａと２ｂで表わされる製造過程を行うことにより製造した。

反応式２ａ

反応式２ｂ

しかしながら、前記反応式２による改善された製造方法もまた下記の如き理由から産業的に適用するには限界がある。

１）前記一般式９−Ａで表わされる化合物を製造するための環化反応が、１００℃以上の高温条件下で４８時間以上の長時間に亘って行われるといった欠点がある。

２）前記環化反応に用いられる化合物を多段階の製造過程を行うことにより製造しており、特に、前記一般式１１で表わされる４−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチリル−３−フェニル−４−オキソ−Ｎ−フェニル−ブチリルアミド化合物の製造歩留まりは３５％以下であり、原料物質の合成過程が経済的ではないという欠点がある。

３）前記一般式９−Ａで表わされる化合物の光学活性ジヒドロキシ基が２，２−ジメチルジオキサンにより保護化されていて、脱保護化が容易ではないという欠点がある。

４）前記一般式９−Ａで表わされる化合物を脱保護するためには、過量（反応物に対して２０％ｗ／ｖ以上）の酸を用いて８０℃以上の高温条件下で８時間以上露出しなければ脱保護化が行われず、且つ、６５％以下の低い歩留まりを示すという欠点がある。

以上述べた理由から、前記反応式２によるアトルバスタチンの改善された製造方法もまた厳しい反応条件を要しており、製造歩留まりが低いだけではなく、純度もまた低くて産業的に適用する上で好適なものではない。

他の製造方法として、例えば、下記の特許文献７においては、アトルバスタチン合成用の中間体として保護化反応と脱保護反応を比較的に行い易い化学構造を有する下記の一般式４−Ｂで表わされる化合物が発表されている。

前記一般式４−Ｂで表わされる化合物は、ジヒドロキシ保護基として２，２−ジメチルジオキサンを導入した前記一般式４−Ａで表わされる化合物に比べて保護化反応と脱保護反応条件が全般的に緩やかで且つ歩留まりが増大されたという効果を得ている。

以上述べたように、前記一般式１で表わされるアトルバスタチン化合物の製造のための従来の方法は産業的に利用するには限界があることが指摘されている。

国際特許公開ＷＯ９８／０４５４３号米国特許登録第５，１２４，４８２号米国特許登録第５，２１６，１７４号米国特許登録第５，２７３，９９５号米国特許登公開第２００４／００７２８９３号大韓民国特許登録第７５７９１号大韓民国公開特許第２００４−８４９１５号

J. Med. Chem., 1991, 34, 357〜366

本発明は産業的に利用可能であり、且つ、不純物を生成することなく高い歩留まりと高い純度にて目的とする前記一般式１で表わされるアトルバスタチン化合物を製造することのできる新規な製造方法を提供することを目的とする。

本発明は、下記の反応式３に示すように、下記の如き製造過程を含んでなるアトルバスタチン化合物の製造方法を提供することを特徴とする：
ｉ）下記の一般式２で表わされるシス−ｔ−ブチル−６−置換−３，５−ジヒドロキシ−ヘキサノアートを酸触媒下でＣＨ（ＯＲ_２）_３で表わされるトリアルキルオルトホルマートと保護化反応させて、下記の一般式３で表わされるシス−ｔ−ブチル−２−アルコキシ−３，５−ジオキサン−６−置換−ヘキサノアートを製造する過程と、
ｉｉ）下記の一般式３で表わされるシス−ｔ−ブチル−２−アルコキシ−３，５−ジオキサン−６−置換−ヘキサノアートの末端ニトロ基またはシアノ基を還元反応させて、下記の一般式４で表わされるシス−ｔ−ブチル−２−アルコキシ−３，５−ジオキサン−７−アミノ−ヘプタノアートを製造する過程と、
ｉｉｉ）下記の一般式４で表わされるシス−ｔ−ブチル−２−アルコキシ−３，５−ジオキサン−７−アミノ−ヘプタノアートをエチル４−フルオロベンゼン−２−ハロアセタート及びイソブチリルクロリドと順次にＮ−アルキル化反応させて、下記の一般式７で表わされるシス−ｔ−ブチル−２−アルコキシ−３，５−ジオキサン−６−Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ−ヘプタノアートを製造する過程と、
ｉｖ）下記の一般式７で表わされるシス−ｔ−ブチル−２−アルコキシ−３，５−ジオキサン−６−Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ−ヘプタノアートをＮ，３−ジフェニルプロピンアミドと環化反応させて、下記の一般式９で表わされる５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−（シス−ｔ−ブチル−２−アルコキシ−３，５−ジオキサン−７−アミド−ヘプタノアート）−Ｎ，４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキスアミドを製造する過程と、
ｖ）下記の一般式９で表わされる５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−（シス−ｔ−ブチル−２−アルコキシ−３，５−ジオキサン−７−アミド−ヘプタノアート）−Ｎ，４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキスアミドをアルコール溶媒及び酸触媒の条件下で脱保護反応させた後に、水溶液中で加水分解して、下記の一般式１で表わされるアトルバスタチンを製造する過程。

反応式３

前記反応式３において、Ｒ_１はニトロメタン基（ＣＨ_２ＮＯ_２）またはシアノ基（ＣＮ）を示し、Ｒ_２はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル基、置換または非置換のフェニル基、または置換または非置換のナフチル基を示し、Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれＨ、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル基、置換または非置換のフェニル基、または置換または非置換のナフチル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。

また、前記反応式３による一連の製造過程を行う過程において、反応中間体として合成される前記一般式４、一般式７及び一般式９で表わされる化合物のそれぞれは新規な化合物であるが、本発明は新規な化合物として前記一般式４、一般式７及び一般式９で表わされる化合物を提供することを特徴とする。

本発明による前記一般式１で表わされるアトルバスタチンの製造方法においては、下記の如き効果を得ている。

１）ジヒドロキシ基が保護化された光学活性ジオール中間体を反応初期に合成してアトルバスタチンの作用基を高い歩留まりにて先に導入した後に環化反応を行うことから、各製造段階において生成される中間体を９６％（ＨＰＬＣエリア％）以上の高純度にて製造することができるという効果を得ている。

２）ジヒドロキシ基の保護化剤としてトリアルキルオルトホルマートを選択使用することにより、７段階の工程のうち４工程が産業的に極めて容易な室温以下の反応温度条件下でも１〜２時間内に目的化合物をほとんど定量的に得るという効果を得ている。

３）ジヒドロキシ基の保護化剤としてトリアルキルオルトホルマートを選択使用することにより、０℃〜室温の条件下でも保護化反応が可能であり、脱保護化反応と加水分解反応を連続して行うことができることから、目的とするアトルバスタチンを高い歩留まりと高い純度（９８％以上、ＨＰＬＣエリア％）にて得るという効果を得ている。

以下、本発明の製造方法を各製造過程別に詳述する。

ｉ）過程は、前記一般式２で表わされるシス−ｔ−ブチル−６−置換−３，５−ジヒドロキシ−ヘキサノアートのジヒドロキシ基を保護化する過程である。本発明においては、ジヒドロキシ基の保護化剤としてＣＨ（ＯＲ_２）_３で表わされるトリアルキルオルトホルマートを選択使用したところにその特徴がある。本発明の保護基の導入反応をより具体的に説明すると、前記一般式２で表わされるシス−ｔ−ブチル−６−置換−３，５−ジヒドロキシ−ヘキサノアートを酸触媒下で適切な溶媒を用いて０℃〜室温の反応温度、好ましくは、０℃〜５℃の温度範囲の緩やかな反応条件下でトリアルキルオルトホルマートによりジヒドロキシ基を定量的に保護化することができた。保護化反応に用いられる酸触媒としては、硫酸、塩酸、酢酸、メタンスルホン酸、カンファスルホン酸（ＣＳＡ）及びｐ−トルエンスルホン酸などよりなる群から選ばれるものを使用することができる。好適な溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジエチルエーテル、ベンゼン、ジクロロメタン及びアセトニトリルよりなる群から選ばれるものを使用することができる。

ｉｉ）過程は、前記一般式３で表わされるジヒドロキシ基が保護された化合物の末端ニトロ基またはシアノ基をアミノ基に還元する過程である。前記還元反応は、ＴＨＦと炭素数１〜４のアルコールとの混合溶媒、パラジウム触媒、及びアンモニアまたはアンモニウムホルマートを使用する条件下で室温下で水素化反応して行う。より具体的に、前記一般式３で表わされるジヒドロキシ基が保護された化合物をアンモニアまたはアンモニウムホルマートが存在するＴＨＦとメタノールとの混合溶媒において、１０％のパラジウム／カーボン触媒を用いて２０℃〜３０℃の温度条件下で水素化反応して前記一般式４で表わされるシス−ｔ−ブチル−２−アルコキシ−３，５−ジオキサン−７−アミノ−ヘプタノアートを製造した。

ｉｉｉ）過程は、前記一般式４で表わされる化合物の末端アミン基をＮ−アルキル化反応させて３級アミン基に変換する過程である。Ｎ−アルキル化反応に用いられるアルキル化剤はエチル４−フルオロベンゼン−２−ハロアセタート及びイソブチリルクロリドであり、これらのアルキル化剤を順次に反応させて前記一般式７で表わされるシス−ｔ−ブチル−２−アルコキシ−３，５−ジオキサン−６−Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ−ヘプタノアートを製造した。上述したＮ−アルキル化反応は０℃〜５℃の温度下で行い、反応は１〜２時間内に高純度（９５％以上）にて目的とする前記一般式７で表わされる化合物を適量的に得ることができた。好適な溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジエチルエーテル、ベンゼン、ジクロロメタン及びアセトニトリルよりなる群から選ばれるものを使用することができる。なお、必要に応じて、塩基をさらに使用することができる。塩基は当分野において汎用されている無機または有機塩基であり、好ましくは、１級、２級または３級のＣ_１−_１０アルキルアミン、ピリジンなどの有機塩基を使用する。

ｉｖ）過程は、前記一般式７で表わされる３級アミン化合物をＮ，３−ジフェニルプロピンアミドと環化反応させる過程である。環化反応は無水酢酸中で６０℃〜９０℃の温度に加熱する条件下で行い、これにより、前記一般式９で表わされる５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−（シス−ｔ−ブチル−２−アルコキシ−３，５−ジオキサン−７−アミド−ヘプタノアート）−Ｎ，４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキスアミドを製造した。

ｖ）過程は、前記一般式９で表わされる環化化合物を脱保護及び加水分解して本発明が目的とする前記一般式１で表わされるアトルバスタチンを製造する過程である。脱保護反応は、炭素数１〜４のアルコール及び酸触媒条件下で０℃〜室温（概ね２５℃）の比較的に緩やかな反応条件下で行う。脱保護反応に用いられる酸触媒としては、硫酸、塩酸、酢酸、メタンスルホン酸、カンファスルホン酸（ＣＳＡ）、ｐ−トルエンスルホン酸などよりなる群から選ばれるものを使用することができる。脱保護反応は、具体的には、メタノールまたはエタノールのアルコール溶媒とＨＣｌ水溶液内において０℃〜室温（約２５℃）において１〜１．５時間攪拌して前記一般式１０で表わされる化合物を製造した。また、脱保護反応としては、反応溶媒として水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及びジクロロメタンよりなる群から選ばれる単独または混合溶媒をさらに使用することもできる。上述した脱保護反応が完了すると、加水分解反応を連続して行うことができるが、加水分解反応は水溶液中で行う。具体的に、加水分解反応は前記一般式１０で表わされる化合物含有反応液に精製水を加えて固体化した後に残留する酸を除去し、メタノールに溶かした後に連続して水酸化ナトリウム入り水溶液を加えて加水分解反応を連続して行った。前記加水分解反応が終了すると、反応溶液に酸を加えてｐＨ１〜４の範囲、好ましくは、ｐＨ２〜３の範囲に調整して、目的とする前記一般式１で表わされるアトルバスタチンを得た。本発明による脱保護反応と加水分解反応は連続して行い、２段階の製造工程は８８．３％の高い歩留まりにて行われた。

上述したように、本発明の製造方法は、その製造過程が比較的に簡単であり、反応条件が緩やかである他、製造歩留まり及び純度が高くて高脂血症治療剤として有効な薬品であるアトルバスタチンの工業的な生産方法として適用する上で極めて好適である。

このように、本発明を下記の実施例に基づいて一層詳述するが、本発明が下記の実施例により限定されるものではない。

［実施例］
実施例１．シス−ｔ−ブチル−２−メトキシ−３，５−ジオキサン−７−ニトロ−ヘプタノアート（一般式３）の合成
シス−ｔ−ブチル−７−ニトロ−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタノアート５ｇ（１９．０ｍｍｏｌ）を４５ｍＬのＴＨＦに溶かした後に０℃まで冷却した。反応物に２滴のＣＨ_３ＳＯ_３Ｈを加えた後に２．５ｍＬ（２２．８ｍｍｏｌ）のＣＨ（ＯＣＨ_３）_３を徐々に加えた。反応物を３０分間温度を維持しながら攪拌した後にトリエチルアミン（ＴＥＡ）により中和後に濃縮した。反応物に２０ｍＬのＨ_２Ｏを加えた後にジクロロメタン５０ｍＬにより抽出し、塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムにより乾燥後に減圧濃縮して、無色オイルの表題のエピマー化合物を定量的に得た。

¹H NMR(CDCl3) δ 1.29(s, 9H), 1.4〜1.6(m, 4H), 2.23(dd, 2H), 2.62(t, 2H), 3.18(s, 3H), 3.76(m, 1H), 4.34(m, 1H), 5.87(s, 1H)

実施例２．シス−ｔ−ブチル−２−エトキシ−３，５−ジオキサン−７−ニトロ−ヘプタノアート（一般式３）の合成
前記実施例１の方法と同様にして保護化反応を行うが、保護化剤としてＣＨ（ＯＥｔ_３）_３を用いて表題の化合物を定量的に得た。

¹H NMR(CDCl3) δ 1.0(t, 3H), 1.28(s, 9H), 1.4〜1.6(m, 4H), 2.23(dd, 2H), 2.62(t, 2H), 3.23(t, 2H), 3.76(m, 1H), 4.34(m, 1H), 5.87(s, 1H)

実施例３．シス−ｔ−ブチル−２−メトキシ−３，５−ジオキサン−６−シアノ−ヘキサノアート（一般式３）の合成
前記実施例１の方法と同様にして保護化反応を行うが、出発物質としてシス−ｔ−ブチル−６−シアノ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキサノアート（１９．０ｍｍｏｌ）を用いて無色オイルの表題化合物を定量的に得た。

¹H NMR(CDCl3) δ 1.29(s, 9H), 1.4〜1.6(m, 2H), 2.2〜2.7(m, 4H), 3.18(s, 3H), 3.76(m, 1H), 4.34(m, 1H), 5.87(s, 1H)

実施例４．シス−ｔ−ブチル−２−エトキシ−３，５−ジオキサン−６−シアノ−ヘキサノアート（一般式３）の合成
前記実施例１の方法と同様にして保護化反応を行うが、出発物質としてシス−ｔ−ブチル−６−シアノ−３，５−ジヒドロキシ−ヘキサノアート（１９．０ｍｍｏｌ）を使用し、保護化剤としてＣＨ（ＯＥｔ_３）_３を用いて無色オイルの表題化合物を定量的に得た。

¹H NMR(CDCl3) δ 1.0(t, 3H), 1.28(s, 9H), 1.4〜1.6(m, 2H), 2.2〜2.7(m, 4H), 3.26(t, 2H), 3.76(m, 1H), 4.34(m, 1H), 5.87(s, 1H)

実施例５．シス−ｔ−ブチル−２−メトキシ−３，５−ジオキサン−７−アミノ−ヘプタノアート（一般式４）の合成
前記実施例１において得られたシス−ｔ−ブチル−２−メトキシ−３，５−ジオキサン−７−ニトロ−ヘプタノアート５ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＭｅＯＨと５０ｍＬのＴＨＦとの混合溶媒にアンモニアが飽和された溶液に入れ、１０％のＰｄ／Ｃ触媒下で室温において６時間水素化反応を行い、無色オイルの表題化合物４．４３ｇ（８８．６％）を得た。

¹H NMR(CDCl3) δ 1.29(s, 9H), 1.4〜1.6(m, 2H), 2.4〜2.8(m, 4H), 3.18(s, 3H), 3.76(m, 1H), 4.34(m, 1H), 5.86(s, 1H).

実施例６．シス−ｔ−ブチル−２−メトキシ−３，５−ジオキサン−７−アミノ−ヘプタノアート（一般式４）の合成
前記実施例５の方法と同様にして還元反応を行うが、アンモニアに代えてアンモニウムホルマート５．７ｇ（９０．８ｍｍｏｌ）を入れて反応して、表題化合物４．６３ｇ（９２．６％）を得た。

¹H NMR(CDCl3) δ 1.0〜1.2(m, 1H), 1.29(s, 9H), 1.4〜1.6(m, 2H), 2.2〜2.7(m, 4H), 3.18(s, 3H), 3.76(m, 1H), 4.34(m, 1H), 5.86(s, 1H).

実施例７．シス−ｔ−ブチル−２−エトキシ−３，５−ジオキサン−７−アミノ−ヘプタノアート（一般式４）の合成
前記実施例５の方法と同様にして還元反応を行うが、反応物質としてシス−ｔ−ブチル−２−エトキシ−３，５−ジオキサン−７−ニトロ−ヘプタノアートを用いて表題化合物（歩留まり８９．８％）を得た。

¹H NMR(CDCl3) δ 1.0(t, 3H), 1.28(s, 9H), 1.4〜1.6(m, 2H), 2.2〜2.7(m, 4H), 3.26(t, 2H), 3.76(m, 1H), 4.34(m, 1H), 5.87(s, 1H).

実施例８．シス−ｔ−ブチル−２−メトキシ−３，５−ジオキサン−６−アミノ−（Ｎ−エチル−（４−フルオロベンゼン）−アセタート）−ヘプタノアート（一般式６）の合成
前記実施例５において得られたシス−ｔ−ブチル−２−メトキシ−３，５−ジオキサン−７−アミノ−ヘプタノアート５ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）を窒素下でアセトニトリル５０ｍＬに溶かした後にトリエチルアミン（ＴＥＡ；６．３４ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ）を入れて０℃まで冷却した。そして、エチル２−ブロモ−４−フルオロベンゼンアセタート５．７ｇ（２１．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍＬに溶かした溶液を徐々に加えた後に３０分間攪拌し、室温において２時間さらに攪拌した後に濃縮した。反応物に３０ｍＬの１Ｎ−ＨＣｌを加えた後にジクロロメタン８０ｍＬにて抽出した。抽出液を０℃まで冷却した後に２Ｎ−ＮａＯＨ溶液２０ｍＬを加えて３０分間攪拌後に有機層を分離した。有機層を水、塩水により順次に洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥してろ過した。

ろ液を減圧濃縮して表題化合物を７．６９ｇ（９３．０％）得た。

¹H NMR(CDCl3) δ 1.0〜1.2(m, 4H), 1.29(s, 9H), 1.4〜1.6(m, 2H), 2.2〜2.7(m, 4H), 3.1〜3.4(m, 5H), 3.56(s, 1H), 3.76(m, 1H), 4.34(m, 1H), 5.86(s, 1H), 6.7〜7.3(m, 4H).

実施例９．シス−ｔ−ブチル−２−エトキシ−３，５−ジオキサン−６−アミノ（Ｎ，Ｎ−（（４−フルオロベンゼン）イソブチリル）−酢酸）−ヘプタノアート（一般式７）の合成
前記実施例８において得られたシス−ｔ−ブチル−２−メトキシ−３，５−ジオキサン−６−アミノ−（Ｎ−エチル−（４−フルオロベンゼン）−アセタート）−ヘプタノアート１５ｇ（３２．９ｍｍｏｌ）を窒素下で１５０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かした後にトリエチルアミン（ＴＥＡ；５．５ｍＬ、３９．５４ｍｍｏｌ）を入れて０℃まで冷却した。そして、イソブチリル５．１５ｍＬ（４９．４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かした溶液を徐々に加えた。反応液の温度を維持しながら１．５時間攪拌した後に３０ｍＬの２Ｎ−ＨＣｌ、水１００ｍＬにより順次に洗浄後に減圧濃縮した。濃縮液を２０ｍＬのＭｅＯＨにより溶かした後に１．５ｇのＮａＯＨを水１０ｍＬに溶かした後に加えて０℃において１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後にｐＨ２．０に調整し、ジクロロメタンにより抽出した。抽出液を水と塩水により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥、濃縮して固体の表題化合物１６．６ｇ（９６．３％）を得た。

¹H NMR(CDCl3) δ 1.0〜1.2(m, 10H), 1.29(s, 9H), 1.4〜1.6(m, 2H), 2.2〜2.7(m, 5H), 3.1〜3.4(m, 5H), 3.56(s, 1H), 3.76(m, 1H), 4.34(m, 1H), 5.86(s, 1H), 6.7〜7.3(m, 4H).

実施例１０．５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−（シス−ｔ−ブチル−２−エトキシ−３，５−ジオキサン−７−アミド−ヘプタノアート）−Ｎ，４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキスアミド（一般式９）の合成
前記実施例９において得られたシス−ｔ−ブチル−２−エトキシ−３，５−ジオキサン−６−アミノ（Ｎ，Ｎ−（（４−フルオロベンゼン）イソブチリル）−酢酸）−ヘプタノアート８ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）とＮ，３−ジフェニルプロピンアミド４．１ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）を窒素下で無水酢酸１００ｍＬに入れて７５〜８０℃において５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後に冷水３００ｍＬを加え、その後、エチルアセタートにより抽出した。抽出液をさらに冷水により繰り返し洗浄した後に濃縮した。濃縮液をエチルアセタート／ヘキサン中で再結晶化して白色固体の表題化合物６．８ｇ（６８．７％）を得た。

¹H NMR(CDCl3) δ 1.0〜1.3(m, 18H), 1.89(m, 2H), 2.2〜2.7(m, 7H), 3.1〜3.4(m, 4H), 3.56(s, 1H), 5.86(s, 1H), 6.7〜7.3(m, 14H).

実施例１１．５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−（シス−ｔ−ブチル−３，５−ジヒドロキシ−７−アミド−ヘプタノアート）−Ｎ，４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキスアミド（一般式１０）の合成
前記実施例１０において得られた５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−（シス−ｔ−ブチル−２−エトキシ−３，５−ジオキサン−７−アミド−ヘプタノアート）−Ｎ，４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキスアミド１０ｇを６０ｍＬのＭｅＯＨに入れて６ｍＬの２Ｎ−ＨＣｌを加えた後に室温において１．５時間攪拌して表題化合物を定量的に得た。それ以上の精製過程なしに直ちに次の加水分解反応に供した。

¹H NMR(CDCl3) δ 1.0〜1.3(m, 15H), 1.89(m, 2H), 2.2〜2.7(m, 7H), 3.3(t, 2H), 3.56(s, 1H), 5.86(s, 1H), 6.7〜7.3(m, 14H).

実施例１２．アトルバスタチンＮａ塩（一般式１）の合成
前記実施例１１において得られた５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−（シス−ｔ−ブチル−３，５−ジヒドロキシ−７−アミド−ヘプタノアート）−Ｎ，４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキスアミドが溶解されているＭｅＯＨ溶液を０℃まで冷却後に３Ｎ−ＮａＯＨ水溶液により丁寧にｐＨを１２に調整した後に室温において２時間攪拌した。攪拌中にｐＨは補正し続けた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）及びＨＰＬＣにより出発物質が完全に除去されることが確認されると、０℃において２時間さらに攪拌し且つろ過した。ろ過された白色固体物を減圧下で３５〜４０℃において乾燥して、白色固体のアトルバスタチンナトリウム塩６．４ｇ（７４．４％）を得た。

¹H NMR(DMSO-d6) δ 9.84(s, 1H), 7.4〜7.9(m, 2H), 6.9〜7.0(m, 12H), 3.93(br, 1H), 3.74(br, 2H), 3.0〜 3.2(m, 1H) 2.0〜1.93(m, 4H), 1.2〜1.36(m, 9H)

以上述べたように、本発明は、アトルバスタチンの製造に当たって、特定の作用基を導入するための製造過程が不要になるだけではなく、７段階ともに製造過程が比較的に緩やかな反応条件下で短い反応時間によりアトルバスタチンを高い歩留まりにて製造し、しかも、商業的な生産性に優れている。

Claims

ｉ）下記の一般式２で表わされるシス−ｔ−ブチル−６−置換−３，５−ジヒドロキシ−ヘキサノアートを酸触媒下でＣＨ（ＯＲ_２）_３で表わされるトリアルキルオルトホルマートと保護化反応させて、下記の一般式３で表わされるシス−ｔ−ブチル−２−アルコキシ−３，５−ジオキサン−６−置換−ヘキサノアートを製造する過程、

前記反応式において、Ｒ_１はニトロメタン基（ＣＨ_２ＮＯ_２）またはシアノ基（ＣＮ）を示し、Ｒ_２はＣ_１−Ｃ_６のアルキル基を示す；
ｉｉ）下記の一般式３で表わされるシス−ｔ−ブチル−２−アルコキシ−３，５−ジオキサン−６−置換−ヘキサノアートの末端ニトロ基またはシアノ基を還元反応させて、下記の一般式４で表わされるシス−ｔ−ブチル−２−アルコキシ−３，５−ジオキサン−７−アミノ−ヘプタノアートを製造する過程、

前記反応式において、Ｒ_１はニトロメタン基（ＣＨ_２ＮＯ_２）またはシアノ基（ＣＮ）を示し、Ｒ_２はＣ_１−Ｃ_６のアルキル基を示す；
ｉｉｉ）下記の一般式４で表わされるシス−ｔ−ブチル−２−アルコキシ−３，５−ジオキサン−７−アミノ−ヘプタノアートをエチル４−フルオロベンゼン−２−ハロアセタート及びイソブチリルクロリドと順次にＮ−アルキル化反応させて、下記の一般式７で表わされるシス−ｔ−ブチル−２−アルコキシ−３，５−ジオキサン−６−Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ−ヘプタノアートを製造する過程、

前記反応式において、Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれＣ_１−Ｃ_６のアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す；
ｉｖ）下記の一般式７で表わされるシス−ｔ−ブチル−２−アルコキシ−３，５−ジオキサン−６−Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ−ヘプタノアートをＮ，３−ジフェニルプロピンアミドと環化反応させて、下記の一般式９で表わされる５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−（シス−ｔ−ブチル−２−アルコキシ−３，５−ジオキサン−７−アミド−ヘプタノアート）−Ｎ，４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキスアミドを製造する過程、

前記反応式において、Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれＣ_１−Ｃ_６のアルキル基を示す；
ｖ）下記の一般式９で表わされる５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−（シス−ｔ−ブチル−２−アルコキシ−３，５−ジオキサン−７−アミド−ヘプタノアート）−Ｎ，４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキスアミドをアルコール溶媒及び酸触媒の条件下で脱保護反応させた後に、水溶液中で加水分解して、下記の一般式１で表わされるアトルバスタチンを製造する過程、

前記反応式において、Ｒ_２はＣ_１−Ｃ_６のアルキル基を示す；
を含んでなることを特徴とするアトルバスタチンの製造方法。
前記保護化反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジエチルエーテル、ベンゼン、ジクロロメタン、及びアセトニトリルよりなる群から選ばれる有機溶媒を使用する条件下で行うことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
前記保護化反応は、硫酸、塩酸、酢酸、メタンスルホン酸、カンファスルホン酸（ＣＳＡ）、及びｐ−トルエンスルホン酸よりなる群から選ばれる酸触媒を使用する条件下で行うことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
前記還元反応は、テトラヒドロフランとアルコールとの混合溶媒、パラジウム触媒、及びアンモニアまたはアンモニウムホルマートを使用する条件下で水素化反応を行うことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
前記Ｎ−アルキル化反応は有機塩基の存在下で行うことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
前記環化反応は無水酢酸内で６０℃〜９０℃に加熱する条件下で行うことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
前記脱保護反応は、炭素数１〜４のアルコール溶媒と、硫酸、塩酸、酢酸、メタンスルホン酸、カンファスルホン酸（ＣＳＡ）、及びｐ−トルエンスルホン酸よりなる群から選ばれる酸触媒を用いて０℃〜２５℃の温度条件下で行うことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
前記脱保護反応は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及びジクロロメタンよりなる群から選ばれる単独または混合溶媒をさらに使用する条件下で行うことを特徴とする請求項１または請求項７に記載の製造方法。
下記の一般式４で表わされるシス−ｔ−ブチル−２−アルコキシ−３，５−ジオキサン−７−アミノ−ヘプタノアート：

式中、Ｒ_２はＣ_１−Ｃ_６のアルキル基を示す。
下記の一般式７で表わされるシス−ｔ−ブチル−２−アルコキシ−３，５−ジオキサン−６−Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ−ヘプタノアート：

式中、Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれＣ_１−Ｃ_６のアルキル基を示す。
下記の一般式９で表わされる５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−（シス−ｔ−ブチル−２−アルコキシ−３，５−ジオキサン−７−アミド−ヘプタノアート）−Ｎ，４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキスアミド：

式中、Ｒ_２はＣ_１−Ｃ_６のアルキル基を示す。