RU2487869C2 - НОВЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4,4-(1-МЕТИЛ-1,2-ЭТАНДИИЛ)-бис-(2,6,-ПИПЕРАЗИНДИОНА) - Google Patents
НОВЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4,4-(1-МЕТИЛ-1,2-ЭТАНДИИЛ)-бис-(2,6,-ПИПЕРАЗИНДИОНА) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2487869C2 RU2487869C2 RU2009123980A RU2009123980A RU2487869C2 RU 2487869 C2 RU2487869 C2 RU 2487869C2 RU 2009123980 A RU2009123980 A RU 2009123980A RU 2009123980 A RU2009123980 A RU 2009123980A RU 2487869 C2 RU2487869 C2 RU 2487869C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- tetraacetic acid
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N Chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- AOHJOMMDDJHIJH-VKHMYHEASA-N (2S)-propane-1,2-diamine Chemical compound C[C@H](N)CN AOHJOMMDDJHIJH-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 abstract 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract 1
- 230000001351 cycling Effects 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N Dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229960000605 Dexrazoxane Drugs 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- XNCSCQSQSGDGES-ZETCQYMHSA-N 2-[[(2S)-2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)[C@@H](C)CN(CC(O)=O)CC(O)=O XNCSCQSQSGDGES-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 1,2-diaminopropane tetracarboxylic acid Chemical class 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- AEIAMRMQKCPGJR-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(N)CN AEIAMRMQKCPGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229960000583 Acetic Acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective Effects 0.000 description 2
- AEIAMRMQKCPGJR-QTNFYWBSSA-N (2S)-propane-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@H](N)CN AEIAMRMQKCPGJR-QTNFYWBSSA-N 0.000 description 1
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 1,2-Diaminopropane Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVATXFBCMPDLPO-UHFFFAOYSA-N 3,6-bis(5-chloropiperidin-2-yl)piperazine-2,5-dione Chemical compound N1CC(Cl)CCC1C1C(=O)NC(C2NCC(Cl)CC2)C(=O)N1 GVATXFBCMPDLPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-SSDOTTSWSA-N 4-[(2R)-2-(3,5-dioxopiperazin-1-yl)propyl]piperazine-2,6-dione Chemical compound C([C@@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N ADRIAMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- 229940009456 Adriamycin Drugs 0.000 description 1
- JCNBTJXCJYBNOT-QVTWQEFQSA-N CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.C[C@H](N)CN Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.C[C@H](N)CN JCNBTJXCJYBNOT-QVTWQEFQSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 Doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029592 Non-Hodgkin's lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N Sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N Sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQCEHFDDXELDD-UHFFFAOYSA-N Tetramethyl orthosilicate Chemical compound CO[Si](OC)(OC)OC LFQCEHFDDXELDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MYDZUHZYHKZGBW-UHFFFAOYSA-N formamide;sodium Chemical compound [Na].NC=O MYDZUHZYHKZGBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJAWBVQRMVFEO-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,6-dione Chemical compound O=C1CNCC(=O)N1 CYJAWBVQRMVFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000001577 simple distillation Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к новому способу получения противоопухолевых соединений формулы (I) путем циклизации алкиловых эфиров тетрауксусной кислоты формулы (II) в присутствии аммиака и формамида, а также к используемым в указанном способе соединениям формулы (II)
где R обозначает алкил. Предложен новый эффективный способ получения биологически активных соединений. 3 н. и 4 з.п.ф-лы, 5 пр., 5 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к новому способу получения 4,4'-(1-метил-1,2-этандиил)-бис-(2,6-пиперазиндиона). В частности, изобретение касается нового способа получения 4,4'-(1-метил-1,2-этандиил)-бис-(2,6-пиперазиндиона) улучшенного качества и с повышенным выходом. Помимо этого, изобретение относится к используемым в указанном способе новым промежуточным соединениям (соединениям-предшественникам).
Уровень техники
4,4'-(1-метил-1,2-этандиил)-бис-(2,6-пиперазиндион) имеет общую формулу (I)
Соединение формулы (I) может существовать в форме двух энантиомеров - (S)-(+)-4,4'-(1-метил-1,2-этандиил)-бис-(2,6-пиперазиндиона), известного также под названием дексразоксан, и (R)-(-)-4,4'-(1-метил-1,2-этандиил)-бис-(2,6-пиперазиндиона), известного также под названием леворазоксан, а также в форме рацемата (S, R)-4,4'-(1-метил-1,2-этандиил)-бис-(2,6-пиперазиндион), известного также как разоксан. В контексте настоящего изобретения под "соединением формулы (I)" или "4,4'-(1-метил-1,2-этандиил)-бис-(2,6-пиперазиндионом)" понимаются как S-энантиомер, R-энантиомер, так и рацемат.
Независимо от его стереохимии соединение формулы (I) обладает противоопухолевым действием. В прошлом особое значение придавалось S-энантиомеру соединения формулы (I) - дексразоксану, о котором известно, что он эффективен против опухолей и других форм рака и полезен также как синергист в комбинации с другими противораковыми средствами. В частности, было установлено, что дексразоксан проявляет активность по отношению к саркоме, лимфосаркоме и лейкемии и является особенно эффективным при применении его в комбинации с адриамицином.
Из уровня техники с давних пор известны различные способы получения соединений формулы (I). Так, в патентах США №3941790 и 4275063 [Creighton] описаны три способа получения бис-дикетопиперазинов, к которым относятся и соединения формулы (I). В первом способе (S)-1,2-диаминопропан реагирует с хлоруксусной кислотой с образованием (S)-1,2-диаминопропантетрауксусной кислоты. Эта тетрауксусная кислота обрабатывается затем формамидом в атмосфере азота при повышенной температуре для получения соответствующего соединения формулы (I). Во втором способе образовавшаяся, как описано выше, тетрауксусная кислота в результате реакции обмена с аммиаком превращается в соответствующий амид тетрауксусной кислоты, который при последующем нагреве циклизируется в полифосфорную кислоту или фенол. Данный способ может быть особенно выгодным в том случае, если тетрауксусная кислота при нагреве показывает тенденцию к декарбоксилированию. В качестве третьего способа упоминается превращение тетранитрила с амидом натрия в формамид с последующей обработкой образовавшегося продукта хлористым водородом в метаноле. Согласно Creighton (см. выше), преимущество этого альтернативного способа состоит в том, что он является низкотемпературным. В случае всех этих способов речь идет о стереоселективном способе, т.е. используемые в нем промежуточные соединения в форме тетрауксусной кислоты, тетраамида или тетранитрила уже должны иметь стереохимическую конфигурацию, необходимую для получения соединения формулы (I).
Используемые в вышеуказанных способах промежуточные соединения, такие как тетрауксусная кислота, могут быть получены различными путями. Помимо способов, описанных выше, способ получения тетрауксусной кислоты раскрывается, например, в патенте Великобритании №978724 [J.R.Geigy AG]. Он включает реакцию обмена между диамином с формальдегидом и цианидом водорода с образованием тетранитрила, который омыляется. В патенте США №2461519 [Bersworth et al.] описан способ получения 1,2-диаминопропантетракарбоновой кислоты реакцией обмена 1,2-диаминопропана и формальдегида с цианидом натрия при щелочном рН.
Основная проблема при получении соединения формулы (I) в большинстве случаев состоит в необходимости очистки промежуточных соединений, которая является дорогостоящим и трудно реализуемым в промышленном масштабе процессом. Так, в большинстве способов промежуточные соединения, такие как, например, тетрауксусная кислота, образуются вместе с большими количествами солей щелочных металлов в качестве побочных продуктов реакции, которые необходимо отделить еще до циклизации в соединение формулы (I).
Эти проблемы вышеназванных способов получения обусловлена, главным образом, тем, что промежуточная тетрауксусная кислота, равно как и тетраамид, тетранитрил и соединение формулы (I), являются сами по себе веществами с сильно выраженной полярностью и гидрофильностью и при реакции с сильными основаниями, какие необходимы в способах получения, образуют соли. Это всегда затрудняет последующее отделение не прореагировавших в ходе реакции соединений-предшественников и образовавшихся побочных продуктов.
Проблемы, возникающие при очистке и в ходе очистки соединений-предшественников в известных способах, более подробно описаны в международной патентной заявке №93/08172 [P.L.MacDonald]. Поэтому для решения этих проблем был предложен способ получения соединения формулы (I), конкретно дексразоксана, который должен обеспечить высокий выход указанного соединения без необходимости проведения очистки промежуточного соединения - тетрауксусной кислоты - перед циклизацией в дексразоксан. Однако в указанном способе дексразоксан образуется вместе с повышенными количествами солей в качестве побочных продуктов, что создает трудности с получением свободного от солей дексразоксана.
Наряду со способами получения соединений формулы (I) или аналогичных соединений, в которых тетрауксусная кислота, тетраамид или тетранитрил служат в качестве промежуточного продукта, в литературе описан также способ получения цис- и транс-циклопропил-бис-2,6-(пиперазиндиона), второго из соединений, аналогичных соединению формулы (I), в котором в качестве соединения-предшественника используется соответствующий метиловый эфир тетрауксусной кислоты. D.T.Witiak et al. в Journal of Medicinal Chemistry, Bd.20, Nr.5, S.630-635 (1977), и в Journal of Medicinal Chemistry, Bd.21, Nr.12, S.1194-1197 (1978), описывают получение отрднс-соединения реакцией циклизации соответствующего метилового эфира тетрауксусной кислоты в форме гидрохлорида в присутствии избытка аммиака и метоксида натрия в метаноле. Выход желаемого транс-соединения незначителен и составляет примерно 27% перед очисткой. Применение данного способа для получения соответствующего цис-соединения, по сообщению авторов, оказалось неудачным: для получения цис-соединения циклизация метилового эфира тетрауксусной кислоты в DME (диметиловый эфир) идет в присутствии гидрида натрия и формамида. Выход цис-соединения составляет 36,5%.
D.T.Witiak et al. было предложено использовать метиловый эфир тетрауксусной кислоты исключительно для получения вышеназванных соединений. Однако сведений о применении метилового эфира тетрауксусной кислоты в качестве соединений-предшественников для получения аналогичных соединений не обнаружено. Проблемы, связанные с получением цис- и транс-изомеров желаемого соединения, состоят скорее в том, что применение подобного рода соединений в качестве соединения-предшественника попросту невозможно.
Раскрытие изобретения
Целью настоящего изобретения является создание способа получения соединения формулы (I), который обеспечивает высокий выход указанного соединения даже в промышленном масштабе и устраняет недостатки известных из предшествующего уровня техники способов.
Указанная цель достигается способом изобретения, который включает реакцию циклизации алкилового эфира 1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты (далее по тексту - "алкиловый эфир тетрауксусной кислоты") в формамид в присутствии аммиака. При этом под "алкилом" в контексте описания подразумевается предпочтительно (С1-С3)алкил, а "С3-алкил" включает н-пропил, изопропил, а также циклопропил.
Способ изобретения базируется на установленных в ходе исследований исключительных свойствах алкиловых эфиров тетрауксусной кислоты, в частности, их пониженной полярности и гидрофильности в сравнении с известными промежуточными соединениями, что позволило создать улучшенный способ получения соединения формулы (I). К тому же, благодаря более высокой реактивности этих эфиров, образование цикличной формы соединения формулы (I) может достигаться в упрощенных условиях в плане количества необходимых стадий и границ реакции, а также требуемых для этого условий ее проведения.
К прочим преимуществам способа изобретения относятся использование в нем аммиака и формамида, т.е. двух общедоступных химических реагентов, причем формамид применяется в способе изобретения и как растворитель. Образующийся в процессе циклизации метанол может удаляться из реакционной смеси путем простой дистилляции. Прочие детали способа изобретения и предпочтительные варианты его воплощения станут очевидными из нижеприведенных примеров.
Изобретение относится также к используемым в способе изобретения алкиловым эфирам тетрауксусной кислоты формулы (II):
где R обозначает алкил. Предпочтительно под R подразумевается (C1-С3)алкил, например, метил, этил или пропил.
Соединения формулы (II), которые служат весьма ценными соединениями-предшественниками для соединений формулы (I), являются новыми соединениями, за исключением метилового эфира тетрауксусной кислоты, который описан Е.Н.Herman et al. в Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology, Bd.48, Nr.1, S.39-55 (1985). Алкиловые эфиры тетрауксусной кислоты могут быть получены известными из уровня техники способами, такими как способы, описанные в нижеследующих примерах.
Предпочтительный способ получения алкиловых эфиров тетрауксусной кислоты согласно одному из вариантов воплощения настоящего изобретения включает реакцию обмена между диамином формулы (III)
или его подходящей солью и хлоруксусной кислотой и последующую обработку алкиловым спиртом для получения алкилового эфира тетрауксусной кислоты формулы (II):
где R обозначает алкил, предпочтительно (C1-С3)алкил, например, метил, этил или пропил.
Полученные таким путем алкиловые эфиры тетрауксусной кислоты на следующей стадии подвергаются циклизации в присутствии аммиака и формамида в соединение формулы (I).
Алкиловые эфиры тетрауксусной кислоты формулы (II) перед циклизацией в соединение формулы (I) могут быть, при необходимости, подвергнуты очистке с распределением их, например, между не смешивающимся с водой растворителем и водой для отделения образовавшихся солей щелочных металлов. В качестве не смешивающихся с водой растворителей используются, в частности, этилацетат и изопропилацетат.
Однако алкиловые эфиры тетрауксусной кислоты формулы (II) могут циклизироваться в соединение формулы (I) и без предварительной очистки. Такой вариант воплощения способа получения соединения формулы (I) является особенно предпочтительным.
В особенно предпочтительном варианте воплощения способа изобретения достигается также повышенный выход соединения формулы (I) и достаточная степень очистки соединения формулы (I) по сравнению с известными из уровня техники способами. В дополнение к этому, способ не требует проведения последующей очистки и выделения алкиловых эфиров тетрауксусной кислоты, поскольку они используются в качестве соединения-предшественника.
В способе изобретения, так же как и в предпочтительном варианте его воплощения, возможное разрушение соединения формулы (I) в результате гидролиза при осуществлении способа сведено к минимуму. Отделение ионных материалов (таких как соли щелочных металлов) может достигаться полностью и более просто за счет распределения алкилового эфира тетрауксусной кислоты формулы (II) между не смешивающимся с водой растворителем, например, этилацетатом, изопропилацетатом, и водой.
Способ изобретения, равно как и предпочтительный вариант его воплощения, является стереоселективным способом, т.е. способом, в котором соединение-предшественник должно присутствовать в желательной для получения соединения формулы (I) конфигурации.
Прочие аспекты настоящего изобретения станут очевидными из нижеследующих примеров, которые приводятся в целях иллюстрации, а не ограничения изобретения. Квалифицированному в данной области техники специалисту должно быть понятно, что описываемые в нижеприведенных примерах детали способа могут модифицироваться, но только в рамках настоящего изобретения. Так, способом, описанным в примере 5, можно получить не только S-энантиомер (дексразоксан), но и R-энантиомер (леворазоксан), а также рацемат. Процентные количества указаны в % масс, если нет ссылки на что-либо иное.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Получение (S)-(+)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты
В подготовленные 780,0 г деионизированной воды вводятся при RT (при перемешивании) 150,0 г (1,02 молей) (S)-(-)-1,2-диаминопропандигидрохлорида, затем добавляются 578,4 г (6,12 молей) хлоруксусной кислоты, и в полученный раствор при охлаждении (при 15°С) в течение 45 мин. дозируются 1785,0 г (14,28 молей) 32% масс, раствора едкого натра. По завершении добавления реакционная смесь подогревается до 40°С, причем, начиная с 40°С, поддерживаются экзотермическая реакция и температура охлаждения 40°С-45°С. По окончании экзотермической реакции смесь перемешивается при 40°С-45°С в течение 90 ч. Щелочная, бесцветная и прозрачная жидкость концентрируется под вакуумом при температуре бани 70°С примерно в 2,5 раза. Маслянистая кристаллическая кашеобразная масса смешивается с 1,2 л метанола, охлаждается до 20°С, соли отфильтровываются, а остаток на фильтре промывается метанолом 2×300 мл. Объединенные метанольные растворы полностью выпариваются в вакууме при температуре бани 70°С.
Высоковязкий дистилляционный осадок смешивается на водяной бане при 70°С с 300 мл деионизированной воды и охлаждается до 0°С. В условиях охлаждения рН устанавливается на уровне рН 1,5 добавлением 343,8 г 95%-й серной кислоты; спустя время выдержки после реакции плотная кристаллическая масса разбавляется 900 мл деионизированной воды.
Кристаллическая кашеобразная масса в течение ночи при 0°С смешивается с 2 л ацетона. Кристаллы отфильтровываются и промываются (2×250 мл) смесью воды с ацетоном, взятых в соотношении 1:2, а затем чистым ацетоном (2×500 мл).
Объединенный органический раствор под вакуумом полностью выпаривается при температуре бани 70°С; оставшийся вязкий осадок смешивается в общей сложности с 600 мл ледяной уксусной кислоты, а при последующем добавлении 5 л ацетона при комнатной температуре продукт выпадает в осадок. Суспензия охлаждается до 5°С, продукт отфильтровывается, промывается смесью (550 мл) ледяной уксусной кислоты с ацетоном, взятых в соотношении 1:10, затем ацетоном (2×500 мл) и при 20°С высушивается в вакууме.
Выход: 272,1 г.
Пример 2
Получение метилового эфира (S)-(+)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты
Этерификация выделенной (S)-(+)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты проводится следующим образом.
37,5 г (S)-(+)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты нагреваются вместе с 756 мл метанола и 22,5 г 95%-й серной кислоты в течение 20 ч с обратным холодильником. Охлажденный раствор нейтрализуется в общей сложности 41,5 г гидрокарбоната натрия и подвергается дистилляции в вакууме до сухости. Оставшийся осадок распределяется между 300 мл деионизированной воды и 300 мл трет-бутилметилового эфира, и водная фаза экстрагируется трет-бутилметиловым эфиром (2×500 мл). Объединенные органические фазы высушиваются с сульфатом натрия, отфильтровываются, и растворитель выпаривается под вакуумом до сухости (выход в сыром виде: 20,7 г).
Сырой продукт растворяется (60/95) в 300 мл смеси из трет-бутилметилового эфира и петролейного эфира, взятых в соотношении 1:2, перемешивается в течение 30 мин. с 45 г кизельгеля (0,06-0,2 мм) и отфильтровывается. Осадок промывается вышеуказанной смесью растворителей (2×50 мл), и фильтрат выпаривается под вакуумом до сухости.
Выход: 6,9 г бесцветного масла (метиловый эфир).
Результаты анализов:
| Элементарный анализ: | С | Н | N | О | |
| C15H26N2O8 | ber.*: | 49,72 | 7,23 | 7,73 | 35,32 |
| gef.**: | 49,84 | 7,39 | 7,47 | ||
| * результаты, опубликованные в литературе | |||||
| ** результаты, установленные в настоящем примере | |||||
Величина угла вращения плоскости поляризации 
(с=4; метанол): +3,1°
1Н-ЯМР: 0,97 (d, 3Н; -СН-СН3); 2,49 (, 1H; N-CH-CH2-); 2,83 (dd, 2Н; N-CH-CH2-); 3,5 (s, 4Н; N-CH2-CO); 3,55 (s, 4H; N-CH2-CO); 3,61 (s, 12H; COO-CH3);
13С-ЯМР: 15,0 (q;-CH-CH3); 51,22 (q; O-CH3); 51,38 (q; O-CH3); 52,07 (t; N-CH2-); 54,99 (t; N-CH2-); 55,96 (d; N-CH-); 58,08 (t; CH-CH2-N); 171,69 (s; -CO-); 172,31 (s; -CO-).
ЯМР: спектры ядерного магнитного резонанса
Пример 3а
Получение этилового эфира
(S)-(+)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты
Этерификация выделенной (S)-(+)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты проводится следующим образом.
25,0 г (S)-(+)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты нагреваются вместе с 725 мл этанола и 15,0 г 95%-й серной кислоты в течение 120 ч с обратным холодильником. Охлажденный раствор нейтрализуется в общей сложности 27,5 г гидрокарбоната натрия и выпаривается под вакуумом до сухости. Оставшийся осадок распределяется между 200 мл деионизированной воды и 200 мл трет-бутилметилового эфира, и водная фаза экстрагируется трет-бутилметиловым эфиром (2×100 мл). Объединенные органические фазы высушиваются с сульфатом натрия, отфильтровываются, а растворитель выпаривается под вакуумом до сухости (выход в сыром виде: 19,7 г).
Сырой продукт растворяется в 300 мл петролейного эфира (60/95), перемешивается в течение 30 мин. с 40 г кизельгеля (0,06-0,2 мм), отфильтровывается, осадок промывается растворителем (2×50 мл), и фильтрат выпаривается под вакуумом до сухости.
Выход: 7,1 г бесцветного масла (этиловый эфир).
Результаты анализов:
| Элементарный анализ: | С | Н | N | О | |
| C19H34N2O8 | ber.: | 54,53 | 8,19 | 6,69 | 30,58 |
| gef.: | 54,51 | 8,36 | 6,56 | ||
Величина угла вращения плоскости поляризации 
(с=4; метанол): +1,1°
1Н-ЯМР: 1,08 (d, 3Н; -СН-СН3); 1,15-1,35 (dd, 12Н; -СН2-СН3); 2,5 (m, 1H; N-CH-СН2-); 2,85-3,15 (m, 2Н; N-CH-CH2-); 3,5 (s, 4Н; N-CH2-CO); 3,6 (s, 4Н; N-CH2-CO); 4,0-4,3 (m, 8Н; СОО-СН2-СН3);
13С-ЯМР: 13,96 (q; -СН2-СН3); 14,0 (q; -СН2-СН3); 15,12 (q; -СН-СН3); 52,27 (t; N-CH2-CO); 55,28 (t; N-CH2-CO); 56,0 (d; N-CH-CH2-); 58,2 (t; CH-CH2-N); 60,08; 60,15 2×(t; COO-CH2-); 171,22 (s; CO); 171,87 (s; CO).
Пример 3б (предпочтительный)
Получение этилового эфира
(S)-(+)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты
50 г (S)-(-)-диаминопропандигидрохлорида и 192,8 г хлоруксусной кислоты в 321 мл воды в течение 132 ч при 45°С обрабатываются 190,4 г едкого натра в 343 мл воды. Вода выпаривается, а образовавшаяся плотная взвесь смешивается с 100 мл этанола и вторично полностью выпаривается. Остаток соединяется с 900 мл этанола, обрабатывается 90 мл концентрированной серной кислоты и в течение 46 ч нагревается с обратным холодильником. Реакционная смесь охлаждается до температуры окружающей среды, и кислота нейтрализуется добавлением 240 г бикарбоната натрия. Осадок отфильтровывается, промывается 150 мл этанола, фильтрат выпаривается, а маслянистый остаток суспендируется в 250 мл толуола. После достаточного экстрагирования 2 N раствором хлористоводородной кислоты водная фаза нейтрализуется твердым карбонатом натрия (около 75 г) и экстрагируется примерно 375 мл толуола. Полное выпаривание растворителя дает 134 г этилового эфира в виде масла слабо-желтого цвета. Образец для анализа получают очисткой на кизельгеле методом колоночной хроматографии.
Результаты анализов:
| Элементарный анализ: | С | Н | N | О | |
| C19H34N2O8 | ber.: | 54,53 | 8,19 | 6,69 | 30,58 |
| gef.: | 54,18 | 8,36 | 6,59 | ||
Величина угла вращения плоскости поляризации
(с=10; метанол): +8,6°
1Н-ЯМР: 1,02 (d, 3Н; -СН-СН3); 1,21-1,27 (dd, 12Н; -СН2-СН3); 2,5 (m, 1H; N-CH-СН2-); 2,85-3,07 (m, 2Н; N-CH-CH2-); 3,5 (s, 4Н; N-CH2-CO); 3,6 (s, 4Н; N-CH2-CO);4,05-4,15 (m, 8Н; СОО-СН2-СН3);
13С-ЯМР: 14,27 (q; -СН2-СН3); 14,30 (q; -СН2-СН3); 15,41 (q; -СН-СН3); 52,77 (t; N-CH2-CO); 55,60 (t; N-CH2-CO); 56,31 (d; N-CH-CH2-); 58,51 (t; CH-CH2-N); 60,44; 60,52 2×(t; COO-CH2-); 171,56 (s; CO); 172,22 (s; CO).
Пример 4а
Получение изопропилового эфира
(S)-(-)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты
Этерификация выделенной (S)-(+)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты проводится следующим образом.
25,0 г (S)-(+)-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты вместе с 950 мл изопропанола и 15,0 г 95%-й серной кислоты нагреваются в течение 162 ч с обратным холодильником. Охлажденный раствор нейтрализуется в общей сложности 27,5 г гидрокарбоната натрия и выпаривается под вакуумом до сухости. Оставшийся осадок распределяется между 200 мл деионизированной воды и 200 мл трет-бутилметилового эфира, и водная фаза экстрагируется трет-бутилметиловым эфиром (1×100 мл). Объединенные органические фазы высушиваются с сульфатом натрия, отфильтровываются, а растворитель выпаривается под вакуумом до сухости (выход сырого продукта: 21,2 г).
Сырой продукт растворяется в 300 мл петролейного эфира 40/65, смешивается в течение 30 мин с 40 г кизельгеля (0,06-0,2 мм), отфильтровывается, осадок промывается растворителем (2×50 мл), а фильтрат выпаривается под вакуумом до сухости.
Выход: 10,8 г масла слегка желтоватого цвета (изопропиловый эфир).
Результаты анализов:
| Элементарный анализ: | С | Н | N | О | |
| C23H42N2O8 | ber.: | 58,21 | 8,92 | 5,90 | 26,97 |
| gef.: | 58,12 | 9,08 | 5,70 | ||
Величина угла вращения плоскости поляризации
(с=4; метанол): - 2,6°
1Н-ЯМР: 1,05 (d, 3Н; -СН-СН3); 1,15-1,35 (dd, 24Н; iPr-CH-(CH3)2); 2,5 (m, 1H; N-CH-CH2-); 2,85-3,15 (m, 2H; N-CH-CH2-); 3,5 (2s, 2x 4H; N-CH2-CO); 5,0 (2q, 4H; iPr-CH-(CH3)2;
13С-ЯМР: 15,44 (q;-CH2-CH3); 21,79 (q; -CH-(CH3)2); 21,85 (q; -CH-(CH3)2); 52,72 (t; N-CH2-CO); 55,88 (t; N-CH2-CO); 56,25 (d; N-CH-CH2-); 58,53 (t; CH-CH2-N); 67,77; 67,79 2×(t; COO-CH-); 170,99 (s; CO); 171,67 (s; CO).
Пример 4б (предпочтительный)
Получение изопропилового эфира
(S)-(+)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты
50 г (S)-(-)-диаминопропандигидрохлорида и 192,8 г хлоруксусной кислоты в 321 мл воды в течение 114 ч при 45°С обрабатываются 190,4 г едкого натра в 343 мл воды. Вода выпаривается, а образовавшийся плотный осадок нагревается со смесью из 90 мл концентрированной серной кислоты и 1500 мл 2-пропанола в течение 41 ч с обратным холодильником. Реакционная смесь охлаждается до температуры окружающей среды, и кислота нейтрализуется добавлением 240 г бикарбоната натрия. Осадок отфильтровывается, промывается 150 мл 2-пропанола, фильтрат выпаривается и маслянистый остаток суспендируется в 250 мл толуола. После достаточного экстрагирования 2 N хлористоводородной кислотой водная фаза нейтрализуется твердым карбонатом натрия (около 75 г) и экстрагируется примерно 375 мл толуола. Полное выпаривание растворителя дает 41 г изопропилового эфира в виде масла слабо-желтого цвета. Образец для анализа получают повторным экстрагированием с последующей очисткой на кизельгеле методом колоночной хроматографии.
Результаты анализов:
| Элементарный анализ: | С | Н | N | О | |
| C23H42N2O8 | ber.: | 58,21 | 8,92 | 5,90 | 26,97 |
| gef.: | 58,09 | 9,06 | 5,88 | ||
Величина угла вращения плоскости поляризации
(с=10; метанол): 0,5°
1Н-ЯМР: 1,05 (d, 3Н; -СН-СН3); 1,20-1,22 (dd, 24Н; iPr-CH-(CH3)2); 2,49 (m, 1Н; N-CH-CH2-); 2,90; 3,04 (m, 2H; N-CH-CH2-); 3,50; 3,53 (2s, 2x 4H; N-CH2-CO); 4,99 (2q,4H; iPr-CH-(CH3)2);
13С-ЯМР: 15,53 (q; -CH-CH3); 21,92 (q; -CH-(CH3)2); 21,98 (q;-CH-(CH3)2); 52,85 (t; N-CH2-CO); 56,00 (t; N-CH2-CO); 56,36 (d; N-CH-CH2-); 58,63 (t; CH-CH2-N); 67,92; 67,94 2×(t; COO-CH-); 171,10 (s; CO); 171,79 (s; CO).
Пример 5
Получение (S)-(+)-4,4'-(1-метил-1,2-этандиил)-бис-(2,6-пиперазиндиона)(дексразоксана) (I)
5.1. Получение тетраметилового эфира (S)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты (II)
10 кг (S)-(-)-диаминопропандигидрохлорида и 38,5 кг хлоруксусной кислоты в 65 л воды в течение от 70 до 100 ч при 45°С обрабатываются 38 кг едкого натра в 69 л воды. Вода выпаривается, а образовавшаяся плотная взвесь настаивается с 80 л метанола, фильтруется, и полученная лепешка промывается метанолом. Фильтрат полностью выпаривается, а осадок соединяется с 180 л метанола, обрабатывается 18 л концентрированной серной кислоты и в течение 6 ч нагревается с обратным холодильником. Реакционная смесь охлаждается до температуры окружающей среды, и кислота нейтрализуется добавлением от 20 до 25 кг бикарбоната натрия. Осадок отфильтровывается, фильтрат выпаривается, а маслянистый остаток растворяется в 50 л этилацетата. После достаточного экстрагирования 2 N хлористоводородной кислотой водная фаза нейтрализуется твердым карбонатом натрия и экстрагируется примерно 100 л этилацетата. Полное выпаривание растворителя дает примерно от 13,5 до 17,3 кг желаемого метилового эфира, который на следующей стадии может использоваться без предварительной очистки.
5.2. Циклизация в (S)-(+)-4,4'-(1-метил-1,2-этандиил)-6ис-(2,6-пиперазиндион)(дексразоксан) (I)
К раствору 10 кг метилового эфира (S)-(+)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты из предыдущего примера в 34 л формамида добавляются 4,7 кг газообразного аммиака, и реакционная смесь выдерживается в течение примерно 12 ч при температуре от 40°С до 50°С под давлением не выше 5 бар. Затем реакционная смесь медленно нагревается до 150°С, полученный метанол в процессе нагревания удаляется дистилляцией, и реакционная смесь выдерживается в течение от 10 до 12 ч при температуре от 140°С до 150°С. В заключение растворитель удаляется дистилляцией, маслянистый осадок кристаллизуется из метанола с получением от 2,9 до 3,7 кг дексразоксана, который может подвергаться последующей очистке путем перекристаллизации из 1,4-диоксана.
Claims (7)
1. Способ получения соединения формулы (I)
отличающийся тем, что он включает стадию циклизации тетраэфира формулы (II)
где R обозначает алкил в присутствии аммиака в формамиде.
отличающийся тем, что он включает стадию циклизации тетраэфира формулы (II)
где R обозначает алкил в присутствии аммиака в формамиде.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что R обозначает (С1-С3)алкил.
3. Применение соединения формулы (II)
для получения соединения формулы (I)
где R обозначает алкил, предпочтительно (С1-С3)алкил.
для получения соединения формулы (I)
где R обозначает алкил, предпочтительно (С1-С3)алкил.
4. Способ получения соединения формулы (I)
отличающийся тем, что он включает:
(а) реакцию (S)-1,2-диаминопропана или его подходящей соли с хлоруксусной кислотой,
(б) обработку полученного в (а) продукта реакции в алкиловом спирте сильной минеральной кислотой,
(в) при необходимости очистку полученного таким путем соединения формулы (II)
(г) циклизацию соединения формулы (II) в присутствии аммиака в формамиде, причем R обозначает алкил.
отличающийся тем, что он включает:
(а) реакцию (S)-1,2-диаминопропана или его подходящей соли с хлоруксусной кислотой,
(б) обработку полученного в (а) продукта реакции в алкиловом спирте сильной минеральной кислотой,
(в) при необходимости очистку полученного таким путем соединения формулы (II)
(г) циклизацию соединения формулы (II) в присутствии аммиака в формамиде, причем R обозначает алкил.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что R обозначает (С1-С3)алкил.
6. Способ по п.4 или 5, отличающийся тем, что соединение формулы (II) на стадии (в) очищается от неорганических солей путем распределения между органическим не смешивающимся с водой растворителем и водой.
7. Способ по п.4 или 5, отличающийся тем, что соединение формулы (II) на стадии (г) применяется без предварительного выделения или очистки.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ATA1958/2006A AT504621B1 (de) | 2006-11-24 | 2006-11-24 | Neues verfahren zur herstellung von 4,4'-(1-methyl -1,2-ethandiyl)-bis-(2,6-piperazindion) |
| ATA1958/2006 | 2006-11-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009123980A RU2009123980A (ru) | 2010-12-27 |
| RU2487869C2 true RU2487869C2 (ru) | 2013-07-20 |
Family
ID=
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Donald Т. Witiak et al. Journal of Medicinal Chemistry. 1977, 20, №5, p.630-635. Химическая энциклопедия. Под ред Н.С.Зефирова. - М.: Большая российская энциклопедия, 1995, т.4, с.404-406. EUGENE H. HERMAN et al. Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology. 1985, 48, №1, p.39-55. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2534619C2 (ru) | Способ получения n-ацилбифенилаланина | |
| TWI491607B (zh) | ４，４’-（１-甲基-１，２-乙二基）-雙-（２，６-哌二酮）之新製法 | |
| Pradipta et al. | Unexplored reactivity of N-alkyl unsaturated imines: a simple procedure for producing optically active 1, 3-diamines via a stereocontrolled formal [4+ 2] and [4+ 2+ 2] iminocycloaddition | |
| JP2018506541A (ja) | Ｎｅｐ阻害剤を調製するための方法および中間体 | |
| US10316001B2 (en) | Method for producing (4S)-4-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-3,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrohydro pyrimidine-5-carbonitrile | |
| JPH0479349B2 (ru) | ||
| KR20020033617A (ko) | 2,2-디메틸-1,3-디옥산 중간체의 염 및 그것의 제조방법 | |
| TW201730185A (zh) | 一種新毒素及其中間體的製備方法 | |
| RU2487869C2 (ru) | НОВЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4,4-(1-МЕТИЛ-1,2-ЭТАНДИИЛ)-бис-(2,6,-ПИПЕРАЗИНДИОНА) | |
| JP2001064282A (ja) | イミダゾリン化合物、その中間体、およびそれらの製造方法、並びにアゼピン化合物およびその塩の製造方法 | |
| US7019009B2 (en) | Acyl derivatives of 5-(2-(4-(1,2 benzisothiazole-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one having neuroleptic activity | |
| FR2616433A1 (fr) | Nouveaux derives piperazinyl alkyl piperazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| RU2248974C2 (ru) | Способ получения {2-[4-(альфа-фенил-п-хлорбензил)пиперазин-1-ил]-этокси}-уксусной кислоты и новые промежуточные соединения | |
| IE62321B1 (en) | New process for the synthesis of the alpha-(1-methylethyl)-3,4-dimethoxybenzeneacetonitrile | |
| JP2015528497A (ja) | ４−アミノ−２，５−ジメトキシピリミジンから２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを調製するための改善された方法 | |
| KR100850558B1 (ko) | 아토르바스타틴의 효율적인 제조방법 | |
| JPH04270272A (ja) | アミノアルキルモルホリン誘導体の製造法 | |
| TW201700458A (zh) | 二羧酸化合物之製法 | |
| JP2002371060A (ja) | 光学活性アミノピペリジン誘導体の製造方法 | |
| KR20050008664A (ko) | 모폴린 유도체 및 이의 중간체의 제조를 위한 방법 | |
| WO2023100110A1 (en) | Process for preparing brivaracetam | |
| JP3387579B2 (ja) | ２−オキサインダン誘導体の製造法 | |
| SU590948A1 (ru) | Способ получени 2-аминоалкильных производных 3-фенил-5-нитроиндола общей формулы | |
| KR20060087891A (ko) | 8-(2-피리미디닐)-8-아자-5-아조니아스피로[4.5]데칸설포네이트 염을 이용하여 아자피론 또는 그의 염을제조하는 방법 및 상기 방법에 사용되는 중간체 | |
| AU2006302375A1 (en) | Process for the synthesis of compounds for selectin inhibition |