KR20050008664A

KR20050008664A - 모폴린 유도체 및 이의 중간체의 제조를 위한 방법

Info

Publication number: KR20050008664A
Application number: KR10-2004-7015446A
Authority: KR
Inventors: 마틴 알리스테어 헤이스; 게일 마일스; 스티븐 스완슨; 앤드류 존 워커; 마크 윌킨슨
Original assignee: 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 2002-03-28
Filing date: 2003-03-27
Publication date: 2005-01-21
Also published as: GB0207450D0; CN1642928A; DE60318559D1; CA2479819A1; ATE383349T1; AU2003226760A1; IS7401A; EP1487809B1; NO20044036L; TW200401772A; ZA200406548B; EP1487809A1; ES2298539T3; DE60318559T2; BR0308720A; AR039178A1; JP2005532281A; MXPA04009457A; WO2003082835A1; RU2004125289A

Abstract

하기 화학식(IIIA)(I)의 화합물 또는 이의 염과 하기 화학식(K)(II)의 화합물을 제조하기 위한 방법이 개시되어 있다:

상기 식에서,

Z는 결합, CO, SO₂, CR¹⁰R⁷(CH₂)_n, (CH₂)_nCR¹⁰R⁷, CHR⁷(CH₂)_nO, CHR⁷(CH₂)_nS, CHR⁷(CH₂)_n0C0, CHR⁷(CH₂)_nCO, COCHR⁷(CH₂)_n또는 SO₂CHR⁷(CH₂)_n이고;

R⁶은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C_2-6알케닐-, -CN 또는 화학식 -Y²-J³의 기이고;

R⁷은 수소, C_1-4알킬, CONR⁸R⁹또는 COOC_1-6알킬이고; a 및 b는 1 또는 2로서 a+b가 2 또는 3이고;

n은 0 내지 4의 정수이고;

M은 모노사이클릭 아릴 또는 모노사이클릭 헤테로아릴기에 융합된 C_3-8 사이클로알킬 또는 C_3-8 사이클로알케닐기이고;

J³는 하기 화학식(K)의 부분이고:

X¹은 산소, NR¹¹또는 황이고, X²는 CH₂, 산소, NR¹²또는 황이고, m¹은 1 내지 3의 정수이고 다만, m¹+m²는 3 내지 5의 범위이고, 또한 X¹및 X²모두가 산소, NR¹¹, NR¹²또는 황인 경우, m¹및 m²모두가 2 미만이어서는 안되며, m²는 1 내지 3 의 정수이며, 여기서 K는 하나 이상의(예를 들어 1 또는 2개) -Y³-아릴, -Y³-헤테로아릴, -Y³-CO-아릴, -COC_3-8사이클로알킬, -Y³-CO-헤테로아릴, -C_1-6알킬, -Y³-COOC_1-6알킬, -Y³-C0C_1-6알킬, -Y³-W, -Y³-CO-W, -Y³-NR¹⁵R¹⁶, -Y³-CONR¹⁵R¹⁶, 하이드록시, 옥소, -Y³-S0₂NR¹⁵R¹⁶, -Y³-SO₂C_1-6알킬, -Y³-S0₂아릴, -Y³-S0₂헤테로아릴, -Y³-NR¹³C_1-6알킬, -Y³-NR¹³S0₂C_1-6알킬, -Y³-NR¹³CONR¹⁵R¹⁶, -Y³-NR¹³C00R¹⁴또는 -Y³-OCONR¹⁵R¹⁶기로 치환되거나 치환되지 않고, 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되거나 융합되지 않고;

R⁸, R⁹, R¹⁰,R¹¹,R¹²,R¹³및 R¹⁴는 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이고;

R¹⁵및 R¹⁶은 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이거나 R¹⁵및 R¹⁶은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 모폴린, 피페리딘 또는 피롤리딘 고리를 형성할 수 있고;

R¹⁷및 R¹⁸은 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이고;

W는 하나 이상의 C_1-6알킬, 할로겐 또는 하이드록시기로 치환되거나 치환되지 않은, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 포화되거나 포화되지 않은, 비방향족 5 내지 7원 고리이고;

Y¹, Y²및 Y³독립적으로 결합 또는 화학식 -(CH₂)_pCR^cR^d(CH₂)_q의 기이고 여기서 R^c및 R^d는 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬이거나 R^c및 R^d는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C_3-8사이클로알킬기를 형성할 수 있고 p 및 q는 독립적으로 0 내지 5인 정수이고 여기서 p + q는 0 내지 5인 정수이고;

A는 보호된 아미노기이고;

k는 1 또는 2이다.

Description

모폴린 유도체 및 이의 중간체의 제조를 위한 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF MORPHOLINE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES THEREFORE}

본 발명은 신규한 방법, 특히 특정 모폴린 유도체를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.

동시 진행중인 국제 특허 출원 번호 PCT/GB01/04530(글락소 그룹 리미티드)은 화학식(I)의 특정 모폴린 유리아 유도체 및 염 및 이의 용매 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴-Y¹-, 헤테로아릴-Y¹-, 아릴-(O)_t-아릴-Y¹-, 아릴-(O)_t-헤테로아릴-Y¹-, 헤테로아릴-(O)_t-아릴-Y¹-, 헤테로아릴-(O)_t-헤테로아릴-Y¹-, 아릴-S0₂-Y¹-, C_1-6알킬-G-Y¹-, 헤테로아릴-G-아릴-Y¹-, J¹-SO₂-Y¹-,R¹⁷O(CO)-C_2-6알케닐-Y¹-, R¹⁷NHCO-Y¹-, R¹⁷NHSO₂-Y¹-, C_2-6알키닐-Y¹-, C_2-6알케닐-Y¹-, 아릴-O-Y¹-, 헤테로아릴-O-Y¹-, C_1-6알킬-S0₂-Y¹-, M-Y¹-, J¹-Y¹-, J¹-CO-Y¹-, 아릴-CO-Y¹- 또는 C_3-6사이클로알킬-Y¹- 또는 C_3-6사이클로알케닐-Y¹-, 상기 C_2-6알키닐 및 C_2-6알키닐-Y¹은 -OR¹⁷기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 상기 C₂.₆알케닐은 하나 이상의 -000R¹⁷기로 치환되거나 치환되지 않고 상기 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐은 하나 이상의 하이드록시 또는 C_1-6알킬기로 치환되거나 치환되지 않고;

R²는 수소 또는 하이드록시기로 치환되거나 치환되지 않은 C_1-6알킬이고;

R³은 수소 또는 C_1-6알킬이거나;

R¹및 R²는 이들이 결합한 질소원자와 함께 화학식 J²의 기를 형성하고, 여기서 상기 질소 원자는 X¹또는 X²로 대체되고;

t는 0 또는 1이고;

X는 에틸렌 또는 화학식 CR^eR^f의 기이고 여기서 R^e및 R^f는 독립적으로 수소 또는 C₁.₄알킬이거나 R^e및 R^f은 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 C_3-6사이클로알킬기를 형성하고;

R⁴및 R⁵독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬이고;

Z는 결합, CO, SO₂, CR¹⁰R⁷(CH₂)_n, (CH₂)_nCR¹⁰R⁷, CHR⁷(CH₂)_nO, CHR⁷(CH₂)_nS, CHR⁷(CH₂)_n0C0, CHR⁷(CH₂)_nCO, COCHR⁷(CH₂)_n또는 S0₂CHR⁷(CH₂)_n이고;

R⁶는 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C_2-6알케닐-, -CN 또는 화학식 -Y²-J³기이고;

R⁷는 수소, C_1-4알킬, CONR⁸R⁹또는 COOC₁-₆알킬이고;

a 및 b는 1 또는 2로서, a+b가 2 또는 3이고;

G는 -SO₂-, -S0₂NR¹⁸-, -NR¹⁸S0₂-, -NR¹⁸CO-, CO 또는 -CONR¹⁸-이고;

n은 0 내지 4의 정수이고;

M은 C_3-8사이클로알킬 또는 모노사이클릭 아릴 또는 모노사이클릭 헤테로아릴기에 융합된 C_3-8사이클로알케닐기이고;

J¹, J²및 J³독립적으로는 하기 화학식(K)의 부분이고:

R¹⁷및 R¹⁸은 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이고;

다만, 화학식(I)의 화합물은 하기 화학식(I)^a의 화합물이 아니고:

상기 식에서,

R^2'은 수소 또는 저급 알킬(특이하게는 C_1-4알킬임)이고; R^3'는 수소이고; X'는 메틸렌 또는 에틸렌; a' 및 b' 모두는 1이고; R^4'및 R^5'모두는 수소이고; 여기서 -Z'-R^6'부분은 할로벤질이며;

화학식(I)의 화합물은 하기 화학식(I)^b의 화합물이 아니다:

상기 식에서,

수소 원자, C_1-6알킬기, C_3-6사이클로알킬기, C_3-6사이클로알킬 C_1-4알킬기, 아릴기 또는 아릴 C₁₄알킬기이고(특히 여기서 아릴는 페닐 또는 나프틸임) 여기서 아릴기 또는 아릴C₁₄알킬기의 아릴 부분이 할로겐 원자, C_1-6알킬기, C_1-6알콕시기, C_1-6알콕시카보닐기 또는 아미노기기 이고; R^2"는 수소이고; R^3"는 수소 또는 C_1-6알킬이고; X"는 메틸렌이고; a" 및 b"는 모두 1이고; R^4"및R^5"는 모두 수소이고; 여기서 -Z"-R^6"은 C_1-6알킬기, 아릴 C₁₄알킬기(특히 아릴는 페닐 또는 나프틸임),헤테로아릴 C_1-4알킬기(특히 여기서 헤테로아릴은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 또는 1 H-인돌-3-일임), 아릴옥시C_2-5알킬기 또는 피롤리디닐카보닐 C_1-4알킬기이고 여기서 아릴 상기 기의 부분은 할로겐 원자, C_1-6알킬기, C_1-6알콕시기, C_1-6알콕시카보닐기 또는 아미노기이다.

화학식(Ⅰ)의 화합물은 "*" 표지된 위치에 키랄 탄소 원자를 갖기 때문에 광학이성질체(enantiomer)로서 존재한다.

PCT/GB01/04530은 화학식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법을 개시하고 있으며, 여기에서 광학이성질체는 분해 단계를 갖는 아키랄 합성의 조합으로 제조될 수 있다. 그러한 분해 단계의 예는 예비 키랄성 고성능 액상 크로마토그래피(예비 키랄성 HPLC)이고 부분입체이성질체 염의 분별결정이다. 특히, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 광학이성질체가 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물의 라세미 변형물의 분해에 의해 제조될 수 있음이 PCT/GB01/04530에 개시되어 있다.

여기에서, R³, a, b, R⁴, R⁵, Z 및 R⁶는 상기 화학식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고; 그것의 부분입체이성질체 염을 분별결정시키고, 화학식(Ⅲ)의 화합물의 용해된 광학이성질체를 하기 화학식(Ⅹ)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물을 수득하였다.

상기 식에서,

L²및 L⁴는 이탈기이고, R³, a, b, R⁴, R⁵, Z 및 R⁶는 상기 화학식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고;

상기 화학식(Ⅳ)의 화합물을 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜,

상기 식에서,

R¹및 R²는 상기 화학식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고,

화학식(Ⅰ)의 화합물을 수득하였다.

대안적으로, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 광학이성질체, 즉 화학식(ⅠA)를 제조하는 방법, 및

그것의 염 및 용매화합물을 제조하는 방법을 발견하였으며, 다만 화학식(ⅠA)의 화합물은 화학식(Ⅰ)^a의 화합물이 아니다.

상기 식에서,

R^2'은 수소나 저급 알킬(특히 C_1-4알킬)이며; R^3'은 수소이고; X'는 메틸렌 또는 에틸렌이고; a' 및 b'은 모두 1이며; R^4'및 R^5'은 모두 수소이고; 여기에서 -Z'-R^6'부분은 할로벤질이며;

화학식(ⅠA)의 화합물은 화학식(Ⅰ)^b의 화합물이 아니다.

상기 식에서,

R^1"은 수소 원자, C_1-4알킬기, C_3-6사이클로알킬기, C_3-6사이클로알킬C_1-4알킬기, 아릴기 또는 아릴C_1-4알킬기(특히 여기에서 아릴기는 페닐 또는 나프틸임)이며, 여기에서 아릴기 또는 아릴C_1-4알킬기의 아릴 부분은 수소 원자, C_1-6알킬기, C_1-6알콕시기, C_1-6알콕시카보닐기 또는 아미노기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고; R^2"은 수소이며; R^3"은 수소 또는 C_1-6알킬이고, X"는 메틸렌이며; a" 및 b"는 모두 1이고; R^4"및 R^5"은 모두 수소이고; 여기에서 -Z"-R^6"부분은 C_1-6알킬기, 아릴 C_1-4알킬기(특히 여기에서 아릴기는 페닐 또는 나프틸임), 헤테로아릴C_1-4알킬기(특히 여기에서 헤테로아릴은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 또는 1H-인돌-3-일임), 아릴옥시C_2-5알킬기 또는 피롤리디닐카보닐C_1-4알킬기이며 여기에서 상기 기들의 아릴 부분은 수소 원자, C_1-6알킬기, C_1-6알콕시기, C_1-6알콕시카보닐기 또는 아미노기로 치환되거나 치환되지 않는다.

동시 계류중인 국제특허출원 WO02/26722(글락소그룹리미티드)은 화학식(Ⅰp)의 특정 화합물을 개시하며,

화학식(Ⅰp)의 화합물의 광학이성질체를 제조하는 방법을 포함하여 그 제조방법을 개시하고 있다.

이들 방법은 화학식(Ⅲ)의 특정 화합물의 키랄 합성과 관련된다.

따라서, 제 1측면에서, 화학식(ⅢA)의 화합물 또는 이들 염의 제조 방법이 제공된다.

상기 식에서,

b, Z 및 R⁶은 상기 화학식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같으며;

k는 1 또는 2이고;

방법은 하기 화학식(ⅩⅩ)의 화합물을

상기 식에서,

b, Z 및 R⁶은 상기 화학식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고,

하기 화학식(ⅩⅩⅠ)의 화합물의 광학이성질체와 반응시키고,

상기 식에서,

A는 보호된 아미노기이고 k는 1 또는 2이고,

아미노기를 탈보호시켜 화학식(ⅢA)의 화합물을 수득하였다.

아민에 대한 적당한 보호기는 프탈이미도이다.

화학식(ⅢA)의 화합물은 통상 미소노부 조건(Mitsonobu condition)하에 화학식(ⅩⅩ)의 화합물과 화학식(ⅩⅩⅠ)의 화합물의 광학이성질체로부터 아래와 같이 제조될 수 있다:

전형적으로, 적당한 용매중의, 예를 들어 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔중의 화학식(ⅩⅩ)의 화합물과 화학식(ⅩⅩⅠ)의 화합물의 광학이성질체와의 혼합물을 불활성 대기, 즉 질소 대기하에 적당한 온도, 즉 혼합물의 적당한 환류 온도에서 2-36시간 동안 적당하게 교반시킨다. 추가적 용매로서 적당하게는 톨루엔 또는 테트라하이드로푸란을 첨가하고, 혼합물을 적당하게는 0-40℃로 냉각시킨다. 포스핀, 적당하게는 트리페닐 포스핀을 첨가하고 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 교반시킨다. 아조디카르복실레이트, 적당하게는 디이소프로필아조디카르복실레이트를 일정 시간 동안, 적당하게는 5-120분 동안 첨가하고, 그 동안 온도를 <40℃로유지하였다. 혼합물을 적당한 온도, 적당하게는 20-40℃에서 교반시켰다. 필요하다면, 추가의 포스핀 및 아조디카르복실레이트 시약을 첨가할 수 있다. 추가의 시간이 흐른 후, 반응 혼합물을 적은 부피로 농축시켰다. 적당한 알콜, 적당하게는 메탄올 또는 이소-프로필 알콜을 첨가하고, 농축 단계를 반복하였다. 이것은 필요에 따라 반복될 수 있다. 추가의 알콜을 첨가하고, 혼합물을 고온, 적당하게는 55-75℃로 가열하였다. 적당한 시간, 적당하게는 20-45분 후에, 수득된 슬러리를 적당하게는 15-25℃로 냉각시킨 후, 적당하게는 1.5-3시간 동안 정치시키고 나서, 생성물을 여과하여 분리하였다. 여과층은 추가의 알콜로 세척하고 35-45℃에서 진공에서 건조시켜 화학식(ⅢA)의 보호된 화합물을 수득하였다.

화학식(ⅢA)의 보호된 화합물을 특정 보호기의 제거를 위한 표준 조건을 사용하여(이러한 조건은 P J Kocienski, Protecting Groups, (1994), Thieme에 설명되어 있음) 탈보호시켜 화학식(ⅢA)의 화합물을 수득할 수 있다.

추가의 측면에서, 상기 설명된 화학식(ⅢA)의 보호된 화합물을 제조하기 위한 방법은 2단계로 수행될 수 있으며, 여기에서 하기 화학식(ⅢB)의 중간화합물이 분리되었다.

상기 식에서,

k, Z, R⁶및 b는 상기 화학식(ⅢA)에서 정의된 바와 같으며, A는 상기 화학식(ⅩⅩⅠ)에서 정의된 바와 같다.

전형적으로 적당한 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, C_3-4알칸올, 톨루엔, N-메틸피롤리디논 및 N,N-디메틸포름아미드중의 화학식(ⅩⅩ)의 화합물과 화학식(ⅩⅩⅠ)의 화합물의 광학이성질체와의 혼합물을 불활성 대기, 즉 질소 대기하에 적당한 온도, 즉 혼합물의 적당한 환류 온도에서 2-36시간 동안 적당하게 교반시킨다. 필요에 따라 추가로 화학식(ⅩⅩ)의 화합물을 첨가하고, 혼합물을 적당한 시간 동안 적당한 불활성 대기, 적당하게는 질소 대기하에서 적당한 온도, 적당하게는 혼합물의 환류온도로 가열시켰다. 반응 혼합물을 적당하게는 20-25℃로 냉각시키고, 적당한 공용매, 적당하게는 디이소프로필 에테르를 첨가하여 화합물을 침전시켰다. 화학식(ⅢB)의 화합물을 여과로 분리시키고, 추가의 공용매로 세척하고, 진공에서 건조시켰다.

대안적으로, 하기 화학식(ⅩⅩⅡ)의 화합물을 화학식(ⅩⅩ)의 화합물과 반응시켜 화학식(ⅢB)의 화합물을 제조할 수 있다.

따라서, 화학식(ⅩⅩⅡ)의 화합물과 화학식(ⅩⅩ)의 화합물과의 반응을 포함하는 화학식(ⅢB)의 화합물을 제조하기 위한 추가의 방법이 제공된다.

전형적으로, 적당한 용매, 예를 들어 메틸 3차-부틸 에테르, C_1-4알칸올, 톨루엔, N-메틸피롤리디논 및 N,N-디메틸포름아미드중의 화학식(ⅩⅩ)의 화합물과 화학식(ⅩⅩⅠ)의 화합물의 혼합물을 불활성 대기, 즉 질소 대기하에 적당한 온도, 즉 혼합물의 적당한 환류 온도에서 2-36시간 동안 적당하게 교반시킨다. 이 시점에서 수성 반응종결(work-up)이 수행될 수 있다. 적당한 용매, 적당하게는 N-메틸피롤리디논 및 N,N-디메틸포름아미드가 반응 혼합물에 첨가된 후, 칼륨 프탈이미드를 첨가한다. 혼합물을 적당한 온도, 적당하게는 90-110℃에서 2-6시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 적당하게는 50-80℃로 냉각시키고, 적당한 공용매, 적당하게는 C_1-4알칸올 및 물의 혼합물을 첨가하여 화합물을 결정화한다. 그 후, 반응 혼합물을 0-10℃로 냉각시켰다. 화학식(ⅢB)의 화합물을 여과로 분리키고, 추가의 공용매로 세척하고,진공에서 건조시켰다.

화학식(ⅢA)의 보호된 화합물을 전술한 방법을 사용하여 화학식(ⅢB)의 화합물로부터 제조할 수 있다.

화학식(ⅩⅩ)의 화합물과 화학식(ⅩⅩⅠ)의 화합물의 광학이성질체는 공지된 시판되는 화합물이거나, 공지된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들어 공지된 방법은 합성 방법의 표준 참고서(예를 들어, J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition (1985), Wiley Interscience)에 기재되어 있다.

화학식(ⅢA)의 화합물은 공지되고, 참고문헌(J. Med. Chem. 1991,34(2), 616-624)에 개시되어 있다.

화학식(ⅢA)의 화합물의 광학이성질체는, 화학식(ⅢAS)의 화합물로서, 화학식(ⅢAS)의 화합물 및 그 거울상체(antipode)의 혼합물, 통상 라세미 변형물로부터 효소 분리법에 의해 분리될 수 있다. 화학식(ⅢAS)의 화합물 및 그 거울상체의 혼합물은 전술된 방법에서의 화학식(ⅩⅩⅠ)의 화합물의 광학이성질체의 혼합물을 이용하여 제조될 수 있다. 화학식(ⅩⅩⅠ)의 화합물의 광학이성질체의 라세미 변형물은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

따라서, 추가의 측면으로서, 화학식(ⅢAS)의 화합물의 분리를 위한 방법이 제공된다.

상기 식에서,

k, b, Z 및 R⁶는 상기 화학식(ⅢA)에서 정의된 바와 같으며;

그 거울상체로부터, 방법은 화학식(ⅢAS)의 화합물 및 그 거울상체의 혼합물을 효소 및 적당한 효소 공여체, 예를 들어 C_4-8알칸산의 알킬 에스테르와의 반응을 포함한다. 적당한 효소는 리파제 PS-C "아마노" Ⅱ이다.

전형적으로, 화학식(ⅢAS)의 화합물 및 그 거울상체의 혼합물과 적당한 용매, 3차-부틸 메틸 에테르와 적당한 아실 공여체, 적당하게는 에틸 옥타노에이트의 혼합물의 용액에, 불활성 대기, 적당하게는 질소 대기하에 효소, 적당하게는 리파제 PS-C "아마노" Ⅱ를 첨가하였다. 혼합물을 상승된 온도, 적당하게는 25-35℃에서 적당한 시간, 적당하게는 6-8시간 동안 교반시켰다. 효소를 진공 여과로 제거하였다. 여액에 탈이온수를 첨가하고, 수득된 2상 용액을 pH 4-5로 조정하여 층을 분리시켰다. 수성상에 적당한 비극성 용매, 적당하게는 디클로로메탄을 첨가하고, 수득된 2상 혼합물을 pH 6-7로 조정하였다. 그 후, 층을 분리시켰다. 수성상에 적당한 비극성 용매, 적당하게는 디클로로메탄을 첨가하고, 수득된 2상 혼합물의 pH를 9-10로 조정하였다.

층을 분리하고 나서 비극성 용매를 진공하에 제거하여 화학식(IIIAS)의 화합물을 수득하였다.

상기 기술된 반응 또는 방법에 있어서, 통상적인 가열법 및 냉각법 예를 들어, 각각 전기 가열 맨틀 및 빙/염욕이 사용될 수 있다.

적합하게는, "*"로 표시된 위치에서 화학식(IIIA)의 화합물의 절대입체화학은 화학식(IIIAS)로 도시된 바와 같다.

화학식(IA)의 화합물은 하기와 같이 화학식(IIIA)의 화합물로부터 제조될 수 있다:

화학식(IIIA)의 화합물을 하기 화학식(XA)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(IVA)의 화합물을 형성시켰다:

상기 식에서,

L²및 L⁴는 이탈기이며, L²및 L⁴는 동일하거나, L⁴가 L²보다 더욱 불안정한 이탈기이며,

k, b, Z, 및 R⁶는 상기 정의된 바와 같다.

이어서 화학식(IVA)의 화합물을 하기 화학식(VA)의 화합물과 반응시켜 화학식(IA)의 화합물을 수득하였다:

R¹-NHR²(VA)

상기 식에서,

R¹및 R²는 상기 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.

화학식(XA) 및 (VA)의 화합물은 시판되는 공지된 화합물이거나, 공지된 방법 예를 들어, 합성 방법론에 대한 표준 참고 문헌인 문헌[J.March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition(1985),Wiley Interscience]에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

화학식(IIIA)의 화합물의 적합한 염은 화학식(IIIA)의 화합물의 분리 또는 조작에 유용한 화합물이거나, 화학식(IA)의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염의 제조에 유용한 화합물이다. 적합하게는, 산 부가염은 무기산 또는 유기산 예를 들어, 타르트레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 숙시네이트, 락테이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 말레이트, 1-하이드록시-2-나프토에이트, 팔모에이트, 메탄설포네이트, 포르메이트 또는 트리플루오로아세테이트로부터 유래될 수 있다. 화학식(IIIA)의 화합물의 염은 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

화학식(IIIB)의 화합물은 신규한 것으로 여겨진다.

따라서, 추가의 양태에서 화학식(IIIB)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.

본 발명의 화합물의 적합한 염은 본 발명의 화합물의 분리 또는 조작에 있어서 유용한 화합물이다. 적합하게는, 산 부가염은 무기산 또는 유기산 예를 들어, 타르트레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 숙시네이트, 락테이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 말레이트, 1-하이드록시-2-나프토에이트, 팔모에이트, 메탄설포네이트, 포르메이트 또는 트리플루오로아세테이트로부터 유래될 수 있다. 본 발명의 화합물의 염은 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

화학식(IA)의 화합물은 하기와 같이 화학식(IIIA)의 화합물로부터 제조될 수 있다.

통상적으로, 적합한 제 1 용매중의 화학식(IIIA)의 화합물을 동일한 용매중의 N,N'-카보닐디이미다졸과 감온하에서 적합하게는, -10 내지 20℃에서 적합한 기간에 걸쳐 예를 들어, 5-60분 동안 반응시켰다. 적합한 용매로는 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, C_3-4알칸올, 이소프로필 아세테이트, N-메틸피롤리디논 및 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 혼합물을 적합한 온도, 적합하게는 5-30℃로가온시키고, 이 온도에서 적합한 기간 예를 들어, 10-60분 동안 유지시켰다. 그 후, 화학식(VA)의 화합물을 첨가하고, 혼합물을 적합한 승온 예를 들어, 40-65℃의 온도로 가열시키고, 적합한 기간 예를 들어, 60-360 분 동안 교반시켰다. 그 후, 반응물을 적합한 온도로 냉각시키고, 적합한 제 2 용매 예를 들어, 이소프로필 아세테이트를 첨가한 후, 적합한 산성 염 수용액 예컨대, 포타슘 디하이드로젠 포스페이트 또는 아세트산을 첨가하였다. 필요에 따라 용액을 정제하고, 하부 수성층을 제거하고, 상부 유기층을 추가의 산성 염 용액 및 이어서, 물로 세척하였다. 유기상을 대기압하에서 증류시켜 제 1 용매를 제거하고, 제 2 용매중의 화학식(IA)의 화합물의 슬러리 또는 용액만 남겼다. 화학식(IA)의 화합물은 적합하게는 용매의 여과 또는 증발에 의해 분리될 수 있다.

화학식(Ip)의 화합물은 화학식(IIIA)의 화합물 및 화학식 R¹-COOH의 화합물(여기서, R¹은 화학식(Ip)에서 정의된 바와 같음)로부터 하기와 같이 제조될 수 있다.

전형적으로, N,N-디메틸포름아미드중의 화학식 R¹-COOH의 화합물 용액을 불활성 대기하에서, 적합하게는 질소 대기하에서 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸암모늄 헥사플루오로포스페이트 및 N,N-디이소프로필에틸아민으로 처리한 후, 적합한 용매 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드중의 화학식(IIIA)의 화합물 용액으로 처리하고, 혼합물을 18-30℃에서 2-8시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 적합한 용매 예를 들어, 에틸 아세테이트중에용해시켰다. 용액을 10% 수성 시트르산, 염수, 포화된 수성 탄산수소나트륨, 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다.

화학식(IA) 및 (Ip)의 화합물의 적합한 염은 약리학적으로 허용되는 염, 및 약리학적으로 허용되지는 않으나, 화학식(IA) 및 (Ip)의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있는 염을 포함한다. 적합하게는, 산 부가 염은 무기산 또는 유기산 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 숙시네이트, 락테이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 말레이트, 1-하이드록시-2-나프토에이트, 팔모에이트, 메탄설포네이트, 포르메이트 또는 트리플루오로아세테이트로부터 유래될 수 있다. 용매화물의 예로는 수화물을 포함한다.

화학식(IA) 및 (Ip)의 화합물의 염 및 용매화물은 당업자에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

상기 언급된 반응에 적합한 보호기는 당해분야에서 통상적으로 이용되는 기들이다. 이러한 보호기의 형성 및 제거 방법은 보호할 분자에 적합한 통상적인 방법이며 예를 들어, 합성 표준 방법론의 표준 참고문헌인 문헌[P J Kocienski, Protecting35Groups,(1994),Thieme]에 기술된 방법이다.

적합하게는, 화학식(IA) 및 (VA)의 화합물의 치환기 R¹은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴-Y¹-, 헤테로아릴-Y¹-, 아릴-(O)_t-아릴-Y¹-, 아릴-(O)_t-헤테로아릴-Y¹-, 헤테로아릴-(O)_t-아릴-Y¹-, 헤테로아릴-(O)_t-헤테로아릴-Y¹-, 아릴-SO₂-Y¹-, C_1-6알킬-G-Y¹-, J¹-SO₂-Y¹-, R¹⁷0(CO)-C_2-6알케닐-Y¹-, C_2-6알키닐-Y¹-, C_2-6알케닐-Y¹-, 아릴-O-Y¹-, 헤테로아릴-O-Y¹-, C_1-6알킬-SO₂-Y¹, M-Y¹-, J¹-Y¹-, J¹-CO-Y¹-, 아릴-CO-Y¹- 또는 C_3-8사이클로알킬-Y¹- 또는 C_3-8사이클로알케닐-Y¹-이며, 상기 C_2-6알키닐 및 C_2-6알키닐-Y¹은 -OR¹⁷기로 치환되거나 치환될 수 없으며, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐은 하나 이상의 히드록실 또는 C_1-6알킬 기로 치환되거나 치환될 수 없으며;

J¹, J²및 J³는 독립적으로 하기 화학식(K) 부분이며;

상기 식에서,

X¹은 산소, NR¹¹또는 황이며, X²는 CH₂, 산소, NR¹²또는 황이며, m¹은 1 내지 3의 정수이고, m²는 1 내지 3의 정수이며, 다만 m¹+m²은 3 내지 5이고, 또한 X¹및 X²둘 모두가 산소, NR¹¹, NR¹²또는 황인 경우, m¹및 m²둘 모두는 2미만 이어서는안되고, 여기서, K는 선택적으로 하나 이상 (예를 들어. 1 또는 2)의 -Y³-아릴, -Y³-헤테로아릴, -Y³-CO-아릴, -Y³-CO-헤테로아릴, -C_1-6알킬, -Y³-COOC_1-6알킬, -Y³-COC_1-6알킬, -Y³-W, -Y³-CO-W, -Y³-NR¹⁵R¹⁶, -Y³-CONR¹⁵R¹⁶, 하이드록시, 옥소, -Y³-SO₂NR¹⁵R¹⁶, -Y³-SO₂C_1-6알킬, -Y³-SO₂아릴, -Y³-SO₂헤테로아릴, -Y³-NR¹³C_1-6알킬, -Y³-NR¹³S0₂C_1-6알킬, -Y³-NR¹³CONR¹⁵R¹⁶, -Y³-NR¹³COOR¹⁴또는 -Y³-OCONR¹⁵R¹⁶기이며, 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되거나 융합되지 않는다.

적합하게는, 화학식(IA) 및 (VA)의 화합물의 치환기 R²는 수소 또는 C_1-6알킬이다.

더욱 적합하게는, 화학식(IA) 및 (VA)의 화합물의 치환기 R¹는 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴-Y¹-, 헤테로아릴-Y¹-, 아릴-(O)_t-아릴-Y¹-, 아릴-(O)_t-헤테로아릴-Y¹-, 헤테로아릴-(O)_t-아릴-Y¹-, 헤테로아릴-(O)_t-헤테로아릴-Y¹-, C_2-6알케닐-Y¹-, 아릴-O-Y¹-, 헤테로아릴-O-Y¹-, C_1-6알킬-SO₂-Y¹-, M-Y¹-, -Y¹-J¹, -Y¹-CO-J¹또는 C_3-8사이클로알킬-Y¹- 또는 C_3-8사이클로알케닐-Y¹-이며, 여기서, 사이클로알킬또는 사이클로알케닐은 하나 이상의 히드록실 또는 C_1-6알킬 기에 의해 치환되거나 치환될 수 없으며;

J¹, J²및 J³는 독립적으로 하기 화학식(K) 부분이며:

상기 식에서,

X¹은 산소, 질소, NR¹¹또는 황이며, X²는 CH₂, 산소, 질소, NR¹²또는 황이며, m¹은 1 내지 3의 정수이며, m²는 1 내지 3의 정수이며, 다만 m¹+m²은 3 내지 5이고, 또한 X²가 산소, 질소, NR¹²또는 황인 경우, m^l및 m²둘 모두는 2 미만이 아니어야 하고, 여기서 K는 하나 이상(예를 들어, 1 또는 2)의 -Y³-아릴, -Y³-헤테로아릴, -Y³-CO-아릴, -Y³-CO-헤테로아릴, -C_1-6알킬, -Y³-COOC_1-6알킬, -Y³-C0C_1-6알킬, -Y³-W, -Y³-CO-W, -Y³-NR¹⁵R¹⁶, -Y³-CONR¹⁵R¹⁶, 하이드록시, 옥소, -Y³-S0₂NR¹⁵R¹⁶, -Y³-SO₂C_1-6알킬, -Y³-SO₂아릴, -Y³-SO₂헤테로아릴, -Y³-NR¹³C_1-6알킬, -Y³-NR¹³SO₂C_1-6알킬, -Y³-NR¹³CONR¹⁵R¹⁶, -Y³-NR¹³COOR¹⁴또는 -Y³-OCONR¹⁵R¹⁶기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되거나 융합되지않는다.

더욱 적합하게는, 화학식(IA) 및 (VA)의 화합물의 치환기 R²는 수소 또는 C_1-6알킬기이다.

화학식(IIIA), (XX), 및 (IA)의 화합물에 대한 바람직한 Z의 값은 결합, CO, SO₂, CR¹⁰R⁷(CH₂)_n, CHR⁷(CH₂)_nO, CHR⁷(CH₂)_nS, CHR⁷(CH₂)_n0C0, 또는 CHR⁷(CH₂)_nCO이다.

용어 '아릴'은 모노사이클릭 카보사이클릭 방향족 고리 (예를 들어, 페닐) 및 바이사이클릭 카보사이클릭 방향족 고리 (예를 들어, 나프틸)를 포함하며, 용어 '헤테로아릴'은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 모노 및 바이사이클릭 헤테로사이클릭 방향족 고리를 포함한다. 용어 '헤테로아릴'은 또한, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 4개의 헤테로원자를 함유하는 모노 및 바이사이클릭 헤테로사이클릭 방향족 고리를 포함하는 것으로서 확대될 수 있다. 모노사이클릭 헤테로사이클릭 방향족 고리의 예로서 예를 들어, 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴이 포함된다. 모노사이클릭 헤테로사이클릭 방향족 고리의 추가의 예로서 피라지닐, 테트라졸릴 또는 이미다졸릴이 포함된다. 바이사이클릭 헤테로사이클릭 방향족 고리의 예로서 예를 들어, 퀴놀리닐 또는 인돌릴이 포함된다. 바이사이클릭 헤테로사이클릭 방향족 고리의 추가의 예로서는 벤즈이미다졸릴이 포함한다. 바이사이클릭 헤테로사이클릭 방향족 고리의 추가의 예로서 디하이드로벤조푸라닐 및 피롤로피리디닐이 포함된다. 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 방향족 고리는 예를 들어, 하나 이상의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, 할로겐, C_1-6알콕시, 시아노,하이드록시, 니트로, 아미노, W, -N(CH₃)₂, -NHCOC_1-6알킬, -OCF₃, -CF₃, -COOC_1-6알킬, -OCHF₂, -SCF₃, -CONR¹⁹R²⁰, - S0₂NR¹⁹R²⁰(여기서, R¹⁹및 R²⁰은 독립적으로 수소, C_1-6알킬 또는 C_3-8사이클로알킬임), -NHSO₂CH₃, -SO₂CH₃또는 -SCH₃기에 의해 치환되거나 치환될 수 없다. 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 방향족 고리의 추가의 치환기는 -COOH일 수 있다. 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 방향족 고리의 추가의 치환기는 -CH₂N(CH₃)₂또는 하나 이상의 -SH 기일 수 있으며, 여기서 상기 기들이 호변이성체화되어 =S 기를 형성할 수 있음이 자명할 것이다.

기 M의 예로서 테트라하이드로나프탈레닐이 포함된다.

기 W의 예로서 하나 이상의 C_1-6알킬, 할로겐, 또는 하이드록시기로 치환되거나 치환될 수 없는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모폴리닐 및 피페라지닐이 포함된다.

기 J¹의 예로서 N-(COOCH₂CH₃)-피페리딘-4-일, N-(CH₃)-피페리딘-4-일, N-(COCH₃)-피페리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 테트라하이드로피란-4-일 또는 N-모폴리닐을 포함한다. 기 J¹의 추가의 예로서 N-(사이클로프로필카보닐)-피페리딘-4-일, N-(메틸설포닐)-피페리딘-4-일, 티오피라닐 및 테트라하이드로티에닐을 포함한다.

기 J²의 예로서 (4-페닐)-피페리딘-1-일, (4-COOCH₂CH₃)-피페라진-1-일, (2-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일-메틸))-피페리딘-1-일, N-모폴리닐, (4-N(CH₃)₂)-피페리딘-1-일, (4-(3-플루오로페닐))-피페라진-1-일, (4-(4-플루오로페닐))-피페라진-1-일, (4-피리미디닐)-피페라진-1-일, (4-CH₃)-피페라진-1-일, (4-CONH₂)-피페리딘-1-일, (3,3-디메틸)-피페리딘-l-일, (4-C0CH₃)-피페라진-1-일, (4-(1-피롤리디닐-카보닐메틸))-피페라진-1-일, (4-하이드록시)-피페리딘-1-일, (4-메틸)-피페리딘-1-일, (4-(2-푸라닐-카보닐))-피페라진-1-일, (4-벤질)-피페라진-1-일 또는 (3-CH₃SO₂CH₂-)-모폴린-1-일을 포함한다. 기 J²의 추가의 예로 티오모폴리닐, 피롤리디닐 및 벤자제피닐을 포함한다.

기 J³의 예로는 치환되거나 치환될 수 없는 인돌리닐을 포함한다.

용어 알킬은 상응하는 알킬의 직쇄 및 분지쇄 지방족 이성질체를 포함한다. 용어 알킬렌 및 알콕시도 이와 유사하게 해석되어야 한다는 것이 자명할 것이다. 용어 C_3-8사이클로알킬은 상응하는 알킬의 모든 알리사이클릭(분지된 것을 포함) 이성질체를 포함한다.

바람직하게는, R¹은 C_1-6알킬 (특히, 프로필), C_2-6알케닐 (특히, C_2-6알케닐은 하나 이상의 -C00R¹⁷기, 예를 들어, -HC=CH-COOH에 의해 치환될 수 있음), C_2-6알키닐, 아릴-Y¹-, 헤테로아릴-Y¹- (특히, 헤테로아릴은 티아졸릴, 인돌릴, 푸라닐, 디하이드로벤조푸란, 옥소이미다졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 티옥소디하이드로이미다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피롤로피리디닐임), 아릴-(O)_t-아릴-Y¹-, 아릴-(O)_t-헤테로아릴-Y¹- (특히, 아릴은 페닐이며, 헤테로아릴은 티아디아졸릴, 피라졸릴 또는 이속사졸릴임), 헤테로아릴-(O)_t-아릴-Y¹-, 헤테로아릴-(O)_t-헤테로아릴-Y¹-, C_2-6알케닐-Y¹-, 아릴-0-Y¹- (특히, 아릴은 페닐임), 헤테로아릴-O-Y¹-, C_1-6알킬-SO₂-Y¹- (특히, C_1-6알킬은 에틸, 프로필, -CH(CH₃)₂또는 -C(CH₃)₃임), M-Y¹-, -J¹-Y¹-, -J¹-CO-Y¹-, 아릴-SO₂-Y¹-, C_1-6알킬-G-Y¹- (특히, C_1-6알킬은 메틸이고, G는 -NR¹⁸CO-, -CONR¹⁸-, - NR¹⁸S0₂- 또는 -SO₂NR¹⁸-임), 헤테로아릴-G-아릴-Y¹- (특히, 아릴은 페닐이고, 헤테로아릴은 티아졸릴이며, G는 - NR¹⁸S0₂-임), J¹-SO₂-Y¹- (특히, 여기서 J¹는 1-피롤리디닐임), R¹⁷O(CO)-C_2-6알케닐-Y¹-, R¹⁷NHCO-Y¹- (특히, 여기서R¹⁷은 수소임), C_2-6알키닐-Y¹- (특히, -C≡CH이거나, 여기서, C_2-6알키닐은 -OR¹⁷기로 치환되며, 예를 들어, HOCH₂-C≡C-임), 아릴-CO-Y¹- (특히, 여기서 아릴은 페닐임), C_3-8사이클로알킬-Y¹- 또는 C_3-8사이클로알케닐-Y¹-이며, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐은 하나 이상의 히드록실 또는 C_1-6알킬 기로 치환되거나 치환될 수 없으며, C_2-6알키닐-Y-은 -OR¹⁷기로 치환되거나 치환될 수 없다.

더욱 바람직한 R¹기는 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴-Y¹-, 헤테로아릴-Y¹-, 아릴-(O)_t-아릴-Y¹-, 아릴-(O)_t-헤테로아릴-Y¹-, 헤테로아릴-(O)_t-아릴-Y¹-, 헤테로아릴-(O)_t-헤테로아릴-Y¹-, C_2-6알케닐-Y¹-, 아릴-O-Y¹-, 헤테로아릴-O-Y¹-, C_1-6알킬-SO₂-Y¹-, M-Y¹-, J¹-Y¹-, J¹-CO-Y¹-, 또는 C_3-8사이클로알킬-Y¹- 또는 C_3-8사이클로알케닐-Y¹-을 포함하며, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐은 하나 이상의 히드록실 또는 C_1-6알킬 기로 치환되거나 치환될 수 없다.

더욱 바람직하게는, R¹은 특히 아릴-Y¹-, 헤테로아릴-Y¹, 아릴-(O)_t-아릴-Y¹-,C_3-8사이클로알킬-Y¹-, C_2-6알케닐-Y¹- 또는 C_1-6알킬-SO₂-Y¹-이며, 특히 여기서 아릴은 하나 이상의 C_1-6알킬 (특히, 메틸), 할로겐 (특히, 염소, 불소 및 브롬), CH ₃ O-, CH ₃ S-, F₂CHO-, CH ₃ OC(O)-, -CN, -CF ₃ , CF ₃ -S-, CF ₃ -O-, 또는 (CH ₃ )₂N- 기로 치환되거나 치환되지 않는 페닐 또는 나프틸이며, 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐 원자 (특히, 염소)로 치환되거나 치환되지 않는 피리디닐이고, 사이클로알킬은 사이클로헥실이다. 페닐의 더욱 바람직한 치환기는 -NHCOCH ₃ 및 -CONH₂를 포함한다. 페닐의 추가의 더욱 바람직한 치환기는 -SO₂NH₂, - CONHCH ₃ , -OCH(CH ₃ )₂, -OC(CH ₃ ) ₃ , -COOH, -CON(CH ₃ )₂, -SO₂CH ₃ , -CONHCH₂CH ₃ , -CONH사이클로프로필 및 -SO₂NH사이클로프로필을 포함한다. 또한 바람직하게는, R¹은 C_2-6알키닐-Y¹-이다. 일련의 특히 바람직한 화합물은, R¹이 아릴-Y¹-이며, 여기서 아릴은 하나 이상의 C_1-6알킬 (특히 메틸), 할로겐 (특히 염소, 불소 및 브롬), CH ₃ O-, CH ₃ S-, F₂CHO-, CH ₃ OC(O)-, -CN 또는 -CF₃기에 의해 치환되거나 치환되지 않는 페닐인 화합물이다. 추가의 가장 바람직한 페닐의 치환기는 -NHCOCH₃및 -CONH₂를 포함한다. 추가의 가장 바람직한 페닐의 치환기는 SO₂NH₂를 포함한다. 가장 바람직하게는, R¹은 또한 C_2-6알케닐-Y¹- (특히 CH₂=CH-Y¹-), C_3-8사이클로알킬-Y¹- (특히 사이클로헥실-Y¹-) 및 C_1-6알킬-S0₂Y¹- (특히 CH ₃ SO₂-Y¹-)일 것이다. 또한 가장 바람직하게는, R¹은 C_2-6알키닐-Y¹- (특히 HC≡C-Y¹)이다.

특히 바람직한 R¹기는 아릴-Y¹- 및 헤테로아릴-Y¹-이며, 여기서 아릴은 페닐이고, 헤테로아릴은 5원 모노사이클릭 헤테로사이클방향족 고리(가장 특히 테트라졸릴)이며, 이들 각각의 고리는 상기 기재된 바와 같이 치환되거나 치환될 수 없다.

헤테로아릴의 바람직한 치환기는 -CH ₃ , -CONH ₂ , -CH₂N(CH₃)₂, 할로겐 (특히 염소), -OCH ₃ , -COOCH ₃ 및 -NH₂을 포함한다.

가장 특히 바람직한 화합물은, R¹이 페닐-Y¹-(여기서, 페닐은 -CONH₂또는 -CONHCH ₃ 기, 바람직하게는 -CONH ₂ 로 치환됨) 및 테트라졸릴-Y¹-(여기서, 테트라졸릴은 메틸기로 치환됨)인 화합물이다.

바람직하게는, Y¹은 결합 또는 C₁-₆알킬렌, 더욱 바람직하게는 결합, 메틸렌 또는 에틸렌, 프로필렌, -C(CH₃)₂- 또는 -CH(CH₃)-, 특히 결합, 메틸렌 또는 에틸렌, 가장 바람직하게는 결합 또는 메틸렌, 특히 메틸렌이다.

바람직하게는, Y²는 결합이다.

바람직하게는, Y³는 결합이다.

바람직하게는, R²는 수소, 메틸 또는 하이드록시프로필, 더욱 바람직하게는 수소 또는 메틸, 특히 수소이다.

또한 바람직하게는, R¹및 R²는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 화학식 J²의 기를 형성하며, 여기서 질소 원자는 X¹또는 X²으로 치환된다.

바람직하게는, R⁴및 R⁵독립적으로 수소 또는 메틸이다. 가장 바람직하게는, R⁴및 R⁵는 수소이다.

바람직하게는, Z는 결합, CO, SO₂, CR¹⁰R⁷(CH₂)_n, CHR⁷(CH₂)_nO, CHR⁷(CH₂)_nS, CHR⁷(CH₂)_n0C0 또는 CHR⁷(CH₂)_nCO이다.

더욱 바람직하게는, Z는 CO, CHR⁷(CH₂)_n, CHR⁷(CH₂)_nO, CHR⁷(CH₂)_nS, CHR⁷(CH₂)_n0C0 또는 CHR⁷(CH₂)_nCO, 특히 CH₂CO, (CH₂)₂, (CH₂)₂S, (CH₂)₂0, (CH₂)₂0C0, (CH₂)₃CO, CO, CHR⁷, 특히 CH₂, CHCH₃또는 CH₂CO, 가장 특히 CH₂또는 CH₂CO, 특히 CH₂이다.

바람직하게는, R⁶은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, CN, 아릴, 헤테로아릴 또는 화학식 -Y²-J³의 기이며, 더욱 바람직하게는 R⁶은 페닐 (하나 이상의 할로겐, 페닐 또는 C_2-6알케닐 기로 치환되거나 치환되지 않음), 나프틸, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, CN, 또는 할로겐 또는 C_1-6알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않는 O, N 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원의 방향족 헤테로사이클 고리이다. 특히, R⁶은 페닐 (하나 이상의 할로겐 (특히 염소, 불소 또는 요오드), 페닐 또는 3-CH=CH₂기로 치환되거나 치환되지 않음), 나프틸, 인돌리닐, 메틸, -CH=CH₂, -CN, 또는 할로겐 (특히 염소)로 치환되거나 치환되지 않는 티오페닐이다. 가장 바람직한 R⁶은 인돌리닐 (특히 인돌린-1-일)이거나, 하나 이상의 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소) 기로 치환된 페닐, 특히 디클로로페닐, 3-클로로페닐, 5-클로로티오페닐, 4-플루오로페닐 및 3,4-디플루오로페닐, 가장 특히 디클로로페닐, 특히 3,4-디클로로페닐이다.

바람직하게는, R⁷은 수소, 메틸, COOC_1-6알킬 또는 CONR⁸R⁹, 더욱 바람직하게는 수소, COOC_1-6알킬 또는 CONR⁸R⁹, 가장 바람직하게는 수소, COOEt 또는 CONR ⁸ R⁹, 특히 수소이다.

바람직하게는, R⁸및 R⁹는 수소이다.

바람직하게는, R¹⁰는 수소이다.

바람직하게는, R¹¹및 R¹²는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.

바람직하게는, R¹³및 R¹⁴는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.

바람직하게는, R¹⁵및 R¹⁶은 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, R¹⁵및 R¹⁶은 이들이 결합된 질소원자와 함께 모폴린, 피페리딘 또는 피롤리딘 고리를 형성하며, 특히, 수소 또는 메틸이다.

바람직하게는, R¹⁷은 수소이다.

바람직하게는, R¹⁸은 수소이다.

바람직하게는, R¹⁹및 R²⁰은 독립적으로 수소, C_1-6알킬 또는 C_3-8사이클로알킬, 특히, 수소, 사이클로프로필 또는 메틸이다. 특히, R¹⁹및 R²⁰은 수소이다.

바람직하게는, R^c는 수소 또는 메틸, 특히, 수소이다.

바람직하게는, R^d는 수소 또는 메틸, 특히, 수소이다.

바람직하게는, b는 1이다.

바람직하게는, n은 0, 1 또는 2이다.

바람직하게는, p + q는 0 내지 2의 정수이며, 더욱 바람직하게는, p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이면서, p + q는 0 내지 1의 정수이다.

바람직하게는, t는 0이다.

바람직하게는, W는 피롤리디닐 또는 피페리디닐이며, 특히, 피롤리디닐이다.

바람직하게는, X¹은 산소, 질소 또는 NR¹¹이다.

바람직하게는, X²는 CH₂, 산소, 질소 또는 NR¹²이다.

바람직하게는, m¹및 m²는 독립적으로 1 내지 2의 정수이면서, m¹+ m²는 3 내지 4의 범위이다.

바람직하게는, J¹은 하나 이상의 -COOCH₂CH₃, -COOtBu, -CH₃, -COCH₃, -SO₂N(CH₃)₂, -SO₂CH₃, -CO페닐 또는 3,5-디메틸이속사졸-4-일술포닐기에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐 (특히, 피페리딘-4-일) 또는 테트라하이드로피라닐 (특히, 테트라하이드로피란-4-일)이다. 또한, 바람직하게는, J¹은 상기된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않은 모폴리닐, 티오피라닐 또는 테트라하이드로티에닐(특히, 디옥시도테트라하이드로티에닐)이다.

J¹에 대한 바람직한 치환체에는 -CH₂-아릴 (특히, 아릴은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 예를 들어, 디클로로페닐이다),-CO사이클로프로필 또는 -Y³-SO₂헤테로아릴 (특히, 헤테로아릴은 디메틸이속사졸릴이다)이 포함된다.

바람직하게는, J²는 하나 이상의 페닐, -COOCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, 플루오로페닐, -CH₃, -CONH₂, -COCH₃, -CH₂CO-(N-피롤리디닐), 하이드록시, -CO-(2-푸란), 벤질 또는 -CH₂SO₂CH₃에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐 (특히, 피페리딘-1-일), 모폴리닐 (특히 N-모폴리닐) 또는 피페라지닐 (특히 피페라진-1-일)이다. 바람직하게는, J²는 또한 상기된 바와 유사하게 치환되거나 치환되지 않은 티오모폴리닐, 피롤리디닐 또는 벤즈아제피닐이다.

J²에 대한 다른 바람직한 치환체에는 할로겐 (특히, 불소), -COOCH₂CH₃, -CO-푸로일, -SO₂CH₃, -피리디닐-CH₃또는 옥소기이다.

바람직하게는, J³은 인돌리닐, 특히, 인돌린-1-일이다.

가장 바람직한 일면으로, 화학식(IA) 및 화학식(VA)의 화합물의 치환기 R¹및 R²는 각각 4-아미도벤질 또는 2-메틸테트라졸-5-일메틸, 및 수소이고; 화학식(IIIA), (XX), (IVA), 및 (IA)의 화합물에 대한 치환기 b, Z, 및 R⁶은 각각 1, -CH₂-, 및 3,4-디클로로페닐이며; 화학식(IIIA), (XXI), 및 (IA)의 화합물에 대한 치환기 k는 1이다.

화학식(IA)의 화합물에 대한 적합한 염은 생리학적으로 허용되는 염, 및 생리학적으로는 허용되지 않지만 화학식(I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염의 제조에 유용할 수 있는 염을 포함한다. 적절하게는, 산부가염은 무기산 또는 유기산, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로미드, 술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 숙시네이트, 락테이트, 타르타레이트, 푸마레이트, 말레이트, 1-하이드록시-2-나프토에이트, 팔모에이트, 메탄술포네이트, 포르메이트 또는 트리플루오로아세테이트로부터 유도될 수 있다. 용매화물의 예에는 하이드레이트가 포함된다. 화학식(IA)의 화합물의 염 및 용매화물은 본 기술분야의 전문가에게는 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다.

이하 설명되는 상세한 설명 및 청구범위 전체에 있어서, 달리 설명되는 문장이 없다면, 용어 "포함하는" 및 "포함한"과 같은 변화는 어떠한 다른 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계들의 군을 배제하지 않으면서 명시된 정수 또는 단계, 또는 정수들의 군을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

이하 실시예는 어떠한 방법으로도 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니라 본 발명을 예시하는 것이다.

일반적인 실험에 대한 상세한 사항

NMR

핵자기공명(NMR) 스펙트럼을 부루커 DPX250 또는 DPX400 장치(Bruker DPX250 or DPX400 instrument)를 사용하여 얻었다.

LC/MS 시스템 A

하기 액체크로마토그래피 질량 분광분석(Liquid Chromatography Mass Spectroscopy: LCMS) 시스템을 사용하였다: 분당 3ml의 유속으로 용매: A - 물중의 0.1% 포름산 + 0.077% w/v 암모늄 아세테이트; 및 B - 95:5 아세토니트릴:물 + 0.05%v/v 포름산으로 용리시키는 3mm ABZ+PLUS (3.3cm x 4.6mm 내경) 컬럼. 하기 구배 프로필이 사용되었다: 0.7분 동안 100% A; 3.5분에 걸친 A + B 혼합물, 구배 프로필 0-100% B; 1.1분 동안 100%B에서 유지; 0.2분에 걸친 100% A로의 회귀.

LC/MS 시스템 B

40℃ 및 분당 1ml의 유속으로 용매: A - 물중의 0.05% 트리플루오로아세트산, B - 아세토니트릴중의 0.05% 트리플루오로아세트산으로 용리시키는 3㎛ 페노메넥스 루나(50 x 20mm 내경) 컬럼 (Phenomenex Luna (50 x 2mm i.d.) column). 하기 선형 구배를 이용하였다: 8분에 걸친 0 내지 95% B.

분석용 HPLC 컬럼, 조건 및 용리액

역상 고성능 액체크로마토그래피를 수행하는데, 분당 2ml의 유속으로 및 60℃에서 용매: A - 100% 물, 0.05% TFA; 및 B - 100% 아세토니트릴, 0.05%TFA로 용리시키는 루나 3mm C18(2) (50 x 2.0mm i.d.) 컬럼을 사용하여 수행하였다. 하기 구배 프로필을 이용하였다: 2.00분에 걸친 0-95% B, 0.01분에 걸친 0% B로의 회귀.

키랄 분석 HPLC

(키랄팩 AD 컬럼(Chiralpak AD column), 4.6 x 250mm, 용리액 50:50:0.1 MeOH: EtOH: 부틸아민, 유속 0.5ml/분, 220nm에서의 UV 검출), 용리시간 8.9분.

실시예 1: [(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모폴린-2-일]메틸아민의 제조 - 효소 방법

3차-부틸 메틸 에테르 (60m1)중의 [4-(3,4-디클로로벤질)모폴린-2-일]메틸아민 (6g) 및 에틸 옥타노에이트 (17.2m1)의 용액에 효소 리파아제 PS-C "아마노(Amano)" II (6g)을 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 200rpm으로 교반하고, 30℃로 가열하였다. 혼합물을 30℃에서 추가로 6시간 동안 교반하였다. 효소를 진공여과에 의해서 제거하고, 3차-부틸 메틸 에테르로 세척하였다. 탈이온수 (30m1)를 여액에 가하고 생성된 이상(di-phasic) 용액의 pH를 pH 5.7로 조정하고, 층을 분리하였다. 수성상에 디클로로메탄 (30ml)을 가하고, 생성된 이상 혼합물의 pH를 pH 6.6으로 조정하였다. 수성상을 분리하고, 디클로로메탄으로 희석시켜서, pH를 >pH 9로 조정하였다. 층을 분리하고, 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일(2.1g, 99%a/a, 96%ee)로서 수득하였다.

LC/MS (시스템 A) R_t1.77 분, 질량 스펙트럼 m/z 275 [MH⁺].

실시예 2: 2-{[(2R)-4-(3,4-디클로로벤질)모폴린-2-일]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 제조

테트라하이드로푸란 (3.3ml)중의 2-[(3,4-디클로로벤질)아미노]에탄올 (2.038 g) 및 (S)-2-(옥시란-2-일메틸)-1 H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (N-(2,3-에폭시프로필)-프탈이미드) (2.032g)의 혼합물을 교반하고 질소하에 환류 가열하였다.21.5 시간 후에, 테트라하이드로푸란 (12.5ml)을 가하고, 혼합물을 3℃로 냉각시켰다. 트리페닐 포스핀 (2.793g)을 가하고, 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 디이소프로필아조디카르복실레이트 (2.1 ml)을 12분에 걸쳐서 가하는데, 온도를 <7℃로 유지시키면서 가하였다. 2.25 시간 후에, 혼합물을 22℃로 가온하였다. 5.3 시간 후에, 추가의 트리페닐포스핀 (121 mg) 및 디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.09ml)를 가하였다. 22.5 시간 후에, 반응 혼합물을 거의 무수상태로 농축시켰다. 프로판-2-올 (12m1)을 가하고, 다시 농축시키고, 이러한 과정을 한번 더 반복하였다. 추가의 프로판-2-올 (12m1)를 가하고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 0.5 시간 후에, 슬러리를 22℃로 냉각하고, 2 시간 후에, 생성물을 수거하였다. 층을 프로판-2-올 (2x4m1)로 세척하고, 진공하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물(2.622g)을 수득하였다.

NMR (DMSO d-6): 1.93δ (1H) d의 d(이중의 이중), J=11.OHz, 8.8Hz; 2.10δ (1H) t의 d, J=3.5Hz, 11.3Hz; 2.52δ (1H) br d, J=11.3Hz; 2.77δ (1H) br d, J=11.3Hz; 3.3 - 3.8δ (7H) m; 7.31δ (1H) d의 d, J=8.2Hz, 1.9Hz; 7.55δ (1H) d, J=1.9Hz; 7.68δ (1H) d, J=8.2Hz; 7.86δ (4H) m.

[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모폴린-2-일]메틸아민의 제조

물(8.5ml)중의 2-{[(2R)-4-(3,4-디클로로벤질)모폴린-2-일]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (1.OOg)의 슬러리를 75℃로 가열하고, 진한 황산(2.5m1)으로 적가 처리하였다. 혼합물을 환류 가열하였다. 23 시간 후에, 반응 혼합물을 22℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (6ml)로 처리하였다. 880 암모니아 용액(7ml)를 냉각시키면서 적가하였다. 추가의 디클로로메탄 (10m1)을 가하였다. 수성상을 분리하고, 추가의 디클로로메탄 (10ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(5ml)로 세척하고 건조한 상태로 증발시켰다. 잔류물을 DCM으로부터 재증발시켜 표제 화합물을 오일(662mg)로서 수득하였다.

LCIMS (시스템 A) R_t1.77 분, 질량 스펙트럼 m/z 275 [MH⁺].

실시예 3: [(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모폴린-2-일]메틸아민의 제조 - 효소 방법

3차-부틸 메틸 에테르 (30m1)중의 [4-(3,4-디클로로벤질)모폴린-2-일]메틸아민 (3g) 및 에틸 옥타노에이트 (5.8m1)의 용액에 효소 리파아제 PS-C "아마노" II (3g)을 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 200rpm으로 교반하고, 30℃로 가열하였다. 혼합물을 30℃에서 추가로 6.5 시간 동안 교반하였다. 효소를 진공 여과에 의해서 제거하였다. 여액에 탈이온수 (15m1)를 가하였다. 생성된 이상 용액의 pH를 pH 5.5로 조정하고, 층을 분리하였다. 수성층에 DCM (15ml)를 가하고, 생성된 이상 혼합물의 pH를 pH 6.5로 조정하였다. 층을 분리하고 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일(1.0g, 98.9%a/a, 94.8%ee)로서 수득하였다.

LC/MS (시스템 A) R_t1.77 분, 질량 스펙트럼 m/z 275 [MH⁺].

실시예 4: 2-{[(2R)-4-(3,4-디클로로벤질)모폴린-2-일]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 제조

톨루엔(1150ml)중의 2-[(3,4-디클로로벤질)아미노]에탄올 (400g g) 및 (S)-2-(옥시란-2-일메틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (N-(2,3-에폭시프로필)-프탈이미드) (399.6g)의 혼합물을 질소하에 103-107℃에서 교반하고 가열하였다. 22.5 시간 후에 혼합물을 <60℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 (2800ml)을 넣었다. 트리페닐 포스핀 (548g)을 가하고, 혼합물을 모든 고형물이 용해될 때까지 교반하여, 5-9℃로 냉각시켰다. 디이소프로필아조디카르복실레이트 (412ml)를 70분에 걸쳐서 가하는데, 온도를 <12℃로 유지시키면서 가하였다. 혼합물을 21-25℃로 가온하고 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 최종 용적 2800ml로 증류 농축시켰다. 메탄올 (2800m1)을 가하고, 2800ml의 용적으로 다시 농축시켰다. 추가의 메탄올 (2000ml)을 가하고 혼합물을 55℃로 가열하였다. 0.75 시간 후에, 슬러리를 18℃로 냉각하고, 추가로 1 시간 후에, 생성물을 수거하였다. 층을 메탄올(2x1200m1)로 세척하고, 진공하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물(526.9g)을 수득하였다.

실시예 5: 2-{(2R)-3-[(3,4-디클로로벤질)(2-하이드록시에틸)아미노]-2-하이드록시프로필}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 제조

테트라하이드로푸란 (6.2 ml)중의 2-[(3,4-디클로로벤질)아미노]에탄올 (2.8g)의 용액에 (S)-2-(옥시란-2-일메틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (3.1g)을 질소 대기하에 교반하면서 가하였다. 혼합물을 90℃로 1 시간에 걸쳐 가열하고, 이 온도에서 18 시간 동안 유지시켰다. 추가의 2-[(3,4-디클로로벤질)아미노]에탄올 (0.14g)을 가하고 반응 혼합물을 90℃로 추가로 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 22℃로 냉각하고, 디이소프로필 에테르 (21 ml)를 가하고, 생성물을 진공 여과에 의해서 분리하였다. 필터 케이크를 디이소프로필 에테르 (3 ml)로 세척하고, 진공하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물(4.79g)로서 수득하였다.

LC/MS (시스템 B) R_t3.85분, 질량 그펙트럼 m/z 423 [MH⁺]

실시예 6: 2-{(2R)-3-[(3,4-디클로로벤질)(2-하이드록시에틸)아미노]-2-하이드록시프로필}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (또 다른 방법)

1-프로판올 (2.5ml) 중의 2-[3,4-디클로로벤질)아미노]에탄올 (10.0g) 및 (R)-(-)-에피클로로히드린 (3.6m1)의 현탁액을 15-25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸 3차-부틸 에테르 (50ml)로 희석시키고, 2N 염산 (50m1)으로 처리하였다. 층을 분리하고, 유기층을 추가의 2N 염산 (20m1)으로 세척하였다. 합한 수성층을 10N 수산화나트륨 (17m1)으로 처리하고, 메틸 3차-부틸 에테르 (50m1)로 처리하였다. 추가의 10N 수산화나트륨(3ml)를 수성층에 가하고, 이를 메틸 3차-부틸 에테르 (20m1)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(40m1)로 세척하고, 오일로 농축시켰다. 이를 N,N-디메틸포름아미드(30m1)로 희석시키고, 칼륨 프탈이미드 (8.3g)로 처리하였다. 혼합물을 3 시간 동안 110℃에서 가열하고, 80℃로 냉각시켜, 1-프로판올 (30ml)과 물(50m1)로 희석시켰다. 60℃로 냉각시킨 후에, 추가의 물(20m1)을 가하고, 혼합물을 순수한 2-{(2R)-3-[(3,4-디클로로벤질)(2-하이드록시에틸)아미노]-2-하이드록시프로필}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온으로 씨딩(seed)하였다. 현탁액을 0-5℃로 냉각시키고, 여과에 의해서 분리하고, 수성 1-프로판올 (2 x 30m1)로 세척하였다. 케이크를 진공하에 40℃에서 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고형물(7.5g)로서 수득하였다.

실시예 7: 2-{[(2R)-4-(3,4-디클로로벤질)모폴린-2-일]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 제조

테트라하이드로푸란 (25m1)중의 2-{(2R)-3-[(3,4-디클로로벤질)(2-하이드록시에틸)아미노]-2-하이드록시프로필}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (5.0g) 및 트리페닐포스핀 (3.57g)의 현탁액을 8-13℃에서 18분에 걸쳐서 테트라하이드로푸란 (3ml)중의 디이소프로필아조디카르복실레이트 (2.67ml)의 용액으로 처리하였다. 시약을 테트라하이드로푸란 (2ml)으로 린스하고, 혼합물을 15-25℃로 가온하여, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 패이스트로 농축시키고, 55-65℃의 메탄올 (30m1)에 재현탁시켰다. 현탁액을 그 온도에서 30분 동안 교반하고, 5-10℃로 90분에 걸쳐서 냉각하고, 그 온도에서 40분 동안 유지시켰다. 생성물을 여과하여 수거하고, 냉각된 메탄올(15ml)로 세척하여 진공하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물(4.08g)로서 수득하였다.

설명예 1: 4-({[({[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모폴린-2-일]메틸}아미노)카보닐]아미노}메틸)벤즈아미드 벤젠술포네이트 하이드레이트

THF (10ml)중의 [(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모폴린-2-일]메틸아민 (5g)의 용액을 약 10분에 걸쳐서 5-10℃의 THF(30ml)중의 N,N'-카보닐디이미다졸 (3.2g)의 슬러리에 가하였다. 혼합물을 15±3℃로 가온하고 이 온도에서 약 15분 동안 유지시켰다. 4-아미노메틸 벤즈아미드 (3.0g)를 가하고, 혼합물을 60±3℃로 가열하고, 이 온도에서 75분 동안 교반하였다. 반응물을 22±3℃로 냉각시키고, 이소프로필 아세테이트 (40m1)를 가한 다음, 인산이수소칼륨 (5% w/v, 40m1)을 가하였다. 용액을 셀라이트(celite)(2g)를 통해서 여과하고, 하부 수성층을 제거하고, 상부 유기층을 인산이수소칼륨(5% w/v, 2x40ml)에 이어서 물 (40ml)로 세척하였다. 유기층을 대기압하에 증류시켜 THF를 제거하고, 이소프로필 아세테이트 (약 60m1)중의 4-({[({[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모폴린-2-일]메틸}아미노)카보닐]아미노}메틸)벤즈아미드의 슬러리를 얻었다. 이를 50 ±3℃로 냉각시키고, 이소프로판올 (30m1)을 첨가한 후, 벤젠 술폰산 수용액 (32% w/v, 10ml)을 첨가하였다. 혼합물을 약 1시간에 걸쳐 22 ±3℃로 냉각시키고, 순수한 4-({[({[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모폴린-2-일]메틸}아미노)카보닐]아미노}메틸)벤즈아미드 수화물로 시딩하고, 22 ±3℃에서 72시간 동안 숙성시켰다. 함유물을 1시간에 걸쳐 0 ±3℃로 냉각시키고, 여과시켰다. 필터 케익을 이소프로필 아세테이트/이소프로필 알코올/물의 4:1:0.1 혼합물 (2.5m1)로 세척하고, 25 ±5℃에서 진공 건조시켜서 표제 화합물을 백색 고형물 (6.9g)로서 수득하였다.

NMR (DMSO d-6): 2.81δ(1H) br t; 3.0 - 3.4δ(5H) m; 3.67δ(2H) m; 4.02δ(1H) d의 d, J=12.7Hz, 2.5Hz; 4.25δ (1H) d, 5.9Hz; 4.37δ(2H) m; 6.24δ(1H) t, J=5.6Hz; 6,58δ(1H) t, J=5.9Hz; 7.3δ(6H) m; 7.48δ(1H) d of d, J=8.3Hz, 2.0Hz; 7.61δ(2H) m [벤젠 술포네이트]; 7.75δ(1H) d, J=8.3Hz; 7.81δ(1H) d,2.0Hz; 7.82δ(2H) m; 7.91δ(1H) br s; 9.85 (1H) br s [NH⁺].

설명예 2: N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)-2-모폴리닐]메틸}-N'-[(2-메틸-2H-테트라졸-5일)메틸]의 제조

물 (350ml)과 디클로로메탄 (420ml) 중의 1-[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모폴린-2-일]메틸아민과 D-타르타르산 (70g)의 1:1 염의 현탁액을 10℃ 미만에서 35% 수성 암모니아 (35m1)로 처리하였다. 수성상을 추가의 디클로로메탄 (70ml)으로 세척하고, 합쳐진 유기상을 물 (70ml)로 세척하였다. 유기 용액을 작은 부피로 농축시키고, 테트라하이드로푸란 (420ml)으로 희석시키고, 작은 부피로 재농축시켰다. 테트라하이드로푸란 중의 이 용액을 0 내지 5℃에서 약 20분에 걸쳐 테트라하이드로푸란 (455m1) 중의 카보닐 디이미다졸 (29.8g)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 10 내지 15℃로 가온시키고, 30분간 정치시켰다. 이소프로판올 (21 ml)을 5분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 10 내지 15℃에서 추가 20분간 교반시켰다. 1-(2-메틸-2H-테트라졸-5일)메탄아민 하이드로클로라이드 (25.2g)를 첨가하고, 혼합물을 55 내지 60℃로 가열하고, 5시간 동안 정치시켰다. 테트라하이드로푸란 (200m1)을 증류에 의해 제거하고, 혼합물을 40 내지 45℃로 냉각시켰다. 혼합물을 수성 인산 이수소 칼륨 (350m1)으로 처리하고, 수성상을 제거하였다. 유기상을 에틸 아세테이트 (175m1)로 희석시키고, 3%w/w 수성 염화나트륨 (175ml)으로 세척하였다. 유기상을 40 내지 45℃로 가온시키고, 여과하고, 테트라하이드로푸란 (70m1)으로 세척하였다. 용액을 증류에 의해 작은 부피로 농축시키고, 이소프로판올 (595ml)로희석시키고, 증류에 의해 작은 부피로 농축시켰다. 추가로, 이소프로판올 (770m1)을 첨가하고, 혼합물을 75℃로 가열하고, 60 내지 65℃로 냉각시켰다. 용액을 시딩하고, 30 내지 60℃에서 18시간 동안 가열한 후, 10 내지 15℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 분리하고, 이소프로판올로 세척하고, 진공 건조시켜서, 표제 화합물을 백색 고형물 (54.4g)로서 수득하였다.

LC-MS (시스템 A) Rt 2.21분, 질량 스펙트럼 414/416, MH+

설명예 3: N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모폴린-2-일l메틸}-2-(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)아세트아미드

N,N-디메틸포름아미드 (2ml) 중의 (5-페닐-2H-테트라졸-2-일)아세트산 (0.082g)의 용액을 질소 하에서 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸암모늄 헥사플루오로포스페이트 (0.152g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.139m1)으로 처리한 후, N,N-디메틸포름아미드 (3ml) 중의 1-[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모폴린-2-일]메탄아민 (0.110g)의 용액으로 처리하고, 혼합물을 22℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20m1) 중에 용해시켰다. 용액을 10% 수성 시트르산 (20m1), 염수 (20m1), 포화 수성 탄산수소나트륨 (20ml) 및 염수 (20ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 사용하여 용리하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (Merck 9385)로 정제한 후, 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄시켜서, 표제 화합물을 백색 고형물 (0.184g)로서 수득하였다.

LC-MS (시스템 A): Rt 2.85분. 질량 스펙트럼 m/z 461 [MH⁺].

Claims

하기 화학식(XX)의 화합물과 하기 화학식(XXI)의 화합물의 광학 이성질체를 반응시키고, 그 다음에 아미노기를 탈보호하는 것을 포함하여 하기 화학식(IIIA)의 화합물 또는 이의 염을 제조하기 위한 방법:

상기 식에서,

A는 보호된 아미노기이고;

k는 1 또는 2이고;

Z는 결합, CO, SO₂, CR¹⁰R⁷(CH₂)_n, (CH₂)_nCR¹⁰R⁷, CHR⁷(CH₂)_nO, CHR⁷(CH₂)_nS,CHR⁷(CH₂)_n0C0, CHR⁷(CH₂)_nCO, COCHR⁷(CH₂)_n또는 SO₂CHR⁷(CH₂)_n이고;

R⁶은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C_2-6알케닐-, -CN 또는 화학식 -Y²-J³의 기이고;

R⁷은 수소, C_1-4알킬, CONR⁸R⁹또는 COOC_1-6알킬이고; a 및 b는 1 또는 2로서 a+b가 2 또는 3이고;

n은 0 내지 4의 정수이고;

M은 모노사이클릭 아릴 또는 모노사이클릭 헤테로아릴기에 융합된 C_3-8 사이클로알킬 또는 C_3-8 사이클로알케닐기이고;

J³는 하기 화학식(K)의 부분이고:

상기 식에서,

X¹은 산소, NR¹¹또는 황이고, X²는 CH₂, 산소, NR¹²또는 황이고, m¹은 1 내지 3의 정수이고 다만, m¹+m²는 3 내지 5의 범위이고, 또한 X¹및 X²모두가 산소,NR¹¹, NR¹²또는 황인 경우, m¹및 m²모두가 2 미만이어서는 안되며, m²는 1 내지 3 의 정수이며, 여기서 K는 하나 이상의(예를 들어 1 또는 2개) -Y³-아릴, -Y³-헤테로아릴, -Y³-CO-아릴, -COC_3-8사이클로알킬, -Y³-CO-헤테로아릴, -C_1-6알킬, -Y³-COOC_1-6알킬, -Y³-C0C_1-6알킬, -Y³-W, -Y³-CO-W, -Y³-NR¹⁵R¹⁶, -Y³-CONR¹⁵R¹⁶, 하이드록시, 옥소, -Y³-S0₂NR¹⁵R¹⁶, -Y³-SO₂C_1-6알킬, -Y³-S0₂아릴, -Y³-S0₂헤테로아릴, -Y³-NR¹³C_1-6알킬, -Y³-NR¹³S0₂C_1-6알킬, -Y³-NR¹³CONR¹⁵R¹⁶, -Y³-NR¹³C00R¹⁴또는 -Y³-OCONR¹⁵R¹⁶기로 치환되거나 치환되지 않고, 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되거나 융합되지 않고;

R⁸, R⁹, R¹⁰,R¹¹,R¹²,R¹³및 R¹⁴는 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이고;

R¹⁵및 R¹⁶은 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이거나 R¹⁵및 R¹⁶은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 모폴린, 피페리딘 또는 피롤리딘 고리를 형성할 수 있고;

R¹⁷및 R¹⁸은 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이고;

W는 하나 이상의 C_1-6알킬, 할로겐 또는 하이드록시기로 치환되거나 치환되지 않은, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 포화되거나 포화되지 않은, 비방향족 5 내지 7원 고리이고;

Y¹, Y²및 Y³독립적으로 결합 또는 화학식 -(CH₂)_pCR^cR^d(CH₂)_q의 기이고 여기서 R^c및 R^d는 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬이거나 R^c및 R^d는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C_3-8사이클로알킬기를 형성할 수 있고 p 및 q는 독립적으로 0 내지 5인 정수이고 여기서 p + q는 0 내지 5인 정수이고;

k 및 A는 화학식(XXI)에서 정의된 바와 같다.
제 1항에 있어서, 하기 화학식(IIIB)의 중간 화합물을 분리시킴을 특징으로 하는 방법:

상기 식에서,

k, Z, R⁶, 및 b는 상기 본원에서와 같이 제 1항의 화학식(IIIA)에서 정의된 바와 같고,

A는 보호된 아미노기이다.
하기 화학식(XXII)의 화합물과 제 1항에서 정의된 화학식(XX)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하여 제 2항에서 정의된 화학식(IIIB)의 화합물을 제조하기 위한 방법.
하기 화학식(IIIAS)의 화합물 및 이의 거울상체의 혼합물과 효소 및 적합한 효소 도너를 반응시키는 것을 포함하여 화학식(IIIAS)의 화합물을 이의 거울상체로부터 분리하기 위한 방법:

상기 식에서,

k, b, R⁶, 및 Z는 제 1항의 화학식(IIIA)에서 정의된 바와 같다.
하기 화학식(IIIB)의 화합물 또는 이의 염:

상기 식에서,

k, Z, R⁶, 및 B는 제 1항의 화학식(IIIA)에서 정의된 바와 같고,

A는 보호된 아미노기이다.