MXPA04009457A - Proceso para la preparacion de derivados de morfolina y compuestos intermedios para los mismos. - Google Patents

Abstract

Se describen procedimientos de preparacion de un compuesto de formula (IIIA) (I) o una sal del mismo; en la que; Z representa un enlace, CO, SO2, CR10R7(CH2)n, (CH2)nCR10R7, CHR7(CH2)nO, CHR7(CH2)nS, CHR7(CH2)OCO, CHR7(CH2)nCO, COCHR7(CH2)n o SO2CHR7(CH2)n; R6 representa alquilo C1-6 alquenilo C2-6, arilo, heteroarilo, aril-alquenil C2-6, -CN o un grupo de formula -Y2-J3; R7 representa hidrogeno, alquilo C1-4, CONR8R9 o COOCalquil C1-6; a y b representan 1 o 2, de manera que a+b representa 2 o 3; n representa un entero de 0 a 4; M representa un grupo cicloalquilo C3-8 o cicloalquenilo C3-8 condensado con un grupo arilo monociclico o heteroarilo monociclico; J3 representa un resto de formula (K): (II) en la que X1 representa oxigeno. NR11 o azufre, X2 representa CH2, oxigeno, NR12 o azufre m1 representa un entero de 1 a 3 y m2 representa un entero de 1 a 3, con tal que m1+m2 este en el intervalo de 3 a 5, y tambien con tal de que cuando ambos X1 y X2 representan oxigeno, NR11, NR12 azufre, m1 y m2 no deben ser ambos iguales o menores que 2, en la que K esta opcionalmente sustituido por uno o mas (por ejemplo 1 o 2) grupos -Y3-arilo, -Y3-heteroarilo, -Y3-CO-arilo, -COCcicloalquil C3-8, -Y3-CO-heteroarilo, -alquil C1-6, -Y3-COOCalquil C1-6, -Y3-COCalquil C1-6, -Y3-W, -Y3-CO-W, -Y3-NR15R16, -Y3-CONR15R16, hidroxi, oxo, -Y3-SO2NR15R16, -Y3-SO2 alquil C1-6, -Y-SO2arilo, -Y3-SO2.heteroarilo, -Y3-NR13 alquil C1-6, -Y3-NR13SO2 alquil C1-6, -Y3-NR13CONR15R16, -Y3-NR13COOR14 o -Y3-OCONR15R16, y esta opcionalmente condensado con un anillo arilico o heteroarilico monociclico; R8, R9, R10, R11, R12, R13, y R14 representan, independientemente, hidrogeno o alquilo C1-6, R15 y R16 representan, independientemente, hidrogeno o alquilo C1-6 o R15 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos pueden formar un anillo de morfolina, piperidina, o pirrolidina; R17 y R18 representan, independientemente, hidrogeno o alquilo C1-6, W representa un anillo no aromatico saturado o insaturado, de 5-7 miembros que contiene entre 1 y 3 heteroatomos seleccionados entre nitrogeno, oxigeno o azufre, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos alquilo C1-6, halogeno o hidroxi; Y1, Y2 y Y3 representan, independientemente, un enlace o un grupo de formula -(CH2)pCRcRd(CH2)q- en la que Rc y Rd representan, independientemente, hidrogeno o alquilo C1-4 o Rc y Rd pueden formar, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, un grupo cicloalquilo C3-8, y p y q representan, independientemente, un entero de 0 a 5 en la que p+q es un entero de 0 a 5; y k es 1 o 2.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE MORFOLINA Y COMPUESTOS INTERMEDIOS PARA LOS MISMOS Esta invención se refiere a nuevos procedimientos, en particular a procedimientos de preparación de ciertos derivados de morfolina. La solicitud de Patente Internacional co-pendiente número PCT/GB01 /04530 (Glaxo Group Limited) se refiere a ciertos derivados de urea morfolina de fórmula (I) en la que: R1 representa alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 , aril-Y1 - , heteroaril-Y1-, aril-(0)t-aril-Y1 -, aril(0)t-heteroaril-Y1-, heteroaril-(0)raril-Y1 -, heteroaril-(0)t-heteroaril-Y1-, aril-S02-Y1-, alquilo C1 -6-G-Y1-, heteroaril-G-aril-Y -, J1-S02-Y1-, R170(CO)-alquenil C2-6 -Y1-, R17NHCO-Y1 -, R17NHS02-Y1-, alquin il, C2-6-Y1 -, alquenilo C2.6 -Y1-, arií-O-Y1-, heteroaril-O-Y1-, alquil C1 -6-S02-Y -, M-Y1-, J1-Y1-, J1-CO-Y1-, aril-CO-Y1- o cicloalquil C3-8-Y1- o cicloalquenil C3-8-Y1-> dicho alquinilo C2-6 y alquinil C2- 6-Y1 pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo -OR17, dicho alquenilo C2-6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos -COOR17 y dicho cicloalquilo o cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas hidroxilos o grupos alquilo Ci.s.

R2 representa hidrógeno o alquilo C1 -6 opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi; R3 representa hidrógeno o alquilo Ci-6; o R1 y R2 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo de fórmula J2 en el que dicho átomo de nitrógeno sustituye bien a X1 o a X2, t representa 0 o 1 ; X representa etileno o un grupo de fórmula CReRf en la que Re y Rf representan, independientemente, hidrógeno o alquilo C1 -4 o Re y R1 pueden formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un grupo cicloalquilo C3-e; R4 y R5 representan, independientemente, hidrógeno o alquilo •Cl -4; Z representa un enlace, CO, S02, CR 0R7(CH2)n, CHR7(CH2)nO, CHR7(CH2)„S, CHR7(CH2)nOCO, CHR7(CH2)nCO, COCHR7(CH2)n o S02CHR7(CH2)n¡ R6 representa alquilo C1 -6, alquenilo C2_6, arilo, heteroarilo, aril-C2.6, alquenil-, -CN o un grupo de fórmula -Y2-J3; R7 representa hidrógeno, alquilo Ci-4, CONR8R9 o alquilo COOC,.6; a y b representan 1 o 2, de manera que a+b representa 2 o 3; G representa -S02-, -S02NR18-, - R18S02-, -NR18CO-, CO o -CONR18-; n representa un entero de 0 a 4; M representa un cicloalquilo C3.8 o un grupo cicloalquenilo C3-8 condensado con un grupo arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico; J1 , J2 y J3 representan, independientemente, un resto de fórmula (K) : en la que X1 representa oxígeno, NR1 1 o azufre. X2 representa CH2, oxígeno, NR12 o azufre m representa un entero de 1 a 3 y m2 representa un entero de 1 a 3, con tal que m1+m2 está en el intervalo de 3 a 5, y también con tal que cuando ambos X1 y X2 representan oxígeno, NR11 , N R12 o azufre, m1 y m2 no deben ser ambos menores de 2, en la que K está opcionalmente sustituido por uno o más grupos (por ejemplo 1 o 2) -Y3-arilo, -Y3-heteroarilo, -Y3-CO-arilo, -COC3-8 cicloalquilo, -Y3-CO-heteroarilo, -alquilo Ci-6, -Y3-COOC-alquil Ci-6 -Y3-COC-alquil d-6, -Y3-W, -Y3-CO-W, -Y3-N R15R16, -Y3-CONR15R16, hidroxi , oxo, -Y3-S02NR15R16, -Y3-S02 alquil C1 -6, -Y3-S02 arilo, -Y3-S02heteroarilo, -Y3-N R13 alquil C1 -6, -Y3-NR13SOz alquilo C1 -6, -Y3-N R13CONR1 5R16, -Y3-NR13COOR14 o -Y3-OCONR15R16 y está condensado, opcionalmente, con un arilo monocíclico o a un anillo heteroarílico; R8, R9, R 0, R1 1 , R12, R13 y R 4 representan, independientemente, hidrógeno o alquilo C1 -6; R15 y R16 representan , independientemente, hidrógeno o alquilo C -6 o R1 5 y R16 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de morfoliha, piperidína o pirrolidina; R17 y R18 representan , independientemente, hidrógeno o alquilo C -e; W representa un anillo satu rado o insaturado, no aromático de 5-7 miembros que contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1 -6, halógeno o grupos hidroxi; Y1 , Y2 y Y3 representan, independientemente, u n enlace o un grupo de fórmula - (CH2)pCRcRd(CH2)q- en el que Rc y Rd representan, independientemente, hidrógeno o alquilo Ci-4 o Rc y Rd pueden formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un grupo cicloalquilo C3-8 y ? y q representan , independientemente, un entero de 0 a 5 en la que p+q es un entero de 0 a 5; y sales y solvatos del mismo; con las condiciones de que; el compuesto de fórmula (I) no sea un compuesto de fórmula (l)a: en la que R2 representa hid rógeno o alquilo inferior (específicamente alquilo Ci-4); R3' representa hid rógeno; X1 representa metileno o etileno; a' y b' representan ambos 1 ; R4' y R5" representan ambos hidrógeno; y en la que el resto -Z'-R6' representa halobencilo, y; el compuesto de fórmula (I) no sea un compuesto de fórmula (l)b: en la que R1 " representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci .6, un grupo cicloalquilo C3.6, un grupo cicloalquil C3.6 alquil C -4, un grupo arilo o un grupo aril Ci_4 alquilo (particularmente en el que arilo representa fenilo o naftilo) en la que el resto arilo del grupo arilo o grupo aril C1- alquilo puede estar sustituido, opcionalmente, con un átomo de halógeno , un grupo alquilo Ci-6, un grupo alcoxi C -6, un grupo alcoxicarbonilo C -6, o un grupo amino; R2 representa hidrógeno; R3 representa hidrógeno o alquilo • Ci-6, X" representa metileno; a" y b" representan ambos 1 ; R4" y R5" representan ambos hid rógeno; y en la que el resto -Z"-R6 representa un grupo alquilo Ci_6, un grupo aril d-4 alquilo (particularmente en la que arilo representa fenilo o naftilo), un grupo heteroaril C T.4 alquilo (particularmente en la que heteroarilo representa 2-piridilo, 3-piridilo, 4- piridilo o 1 H-indol-3-ilo), un g rupo ariloxi C2.5 alquilo o un grupo pirrolidinilcarbonil C1 -4 alquilo, pudiendo estar el resto arilo de dichos grupos opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci .6 > un g rupo alcoxi Ci-e, un grupo alcoxicarbonilo Ci-6, o un g rupo amino. Los compuestos de fórmula (I) poseen un átomo de carbono quiral en la posición marcada con '*' y, por tanto , pueden existir como enantiómeros.

El documento PCT/GB01 /04530 describe también un procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I) en el que los enantiómeros del mismo se pueden preparar mediante una combinación de u na síntesis no quiral con una etapa de resolución. Ejemplos de dicha etapa de resolución son la cromatografía líquida de alta resolución quiral preparativa (H PLC quiral preparativa) y la cristalización fraccionada de sales diastereoisoméricas. En particular, en el documento PCT7GB01 /04530 se describe que se puede preparar un enantiómero de un compuesto de fórmula (I) mediante la resolución de una modificación racémica de un compuesto de fórmula (I I I) en la que; R3, a , b, R4, R5, Z, y R6 son tal y como se han definido en la fórmula (I) anterior; por cristalización fraccionada de una sal diasteréisomérica del mismo, seguido de reacción del enantiómero resuelto del compuesto de fórmula (I I I) con un compuesto de fórmula (X) dando un compuesto de fórmula (IV) en la que ; L2 y L4 son grupos salientes, y R3, a, b, R4, R5, Z, y R6 son tal y como se han definido en la fórmula (I) anterior; seguido de la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V) (V) en la que; R1y R2 son tal y como se han definido en la fórmula (I) anterior; dando un compuesto de fórmula (I). Recientemente se han descubierto procedimientos alternativos de preparación de enantiomeros de ciertos compuestos de fórmula (I), que tienen la fórmula (IA) IA) en la que; R\ R2, b, Z, y R6 son tal y como se han definido para la fórmula (I), y; k es 1 o 2; y sales y solvatos de los mismos, con las condiciones de que; el compuesto de fórmula (IA) no sea un compuesto de fórmula (l)a: en la que R2' representa hidrógeno o alquilo inferior (específicamente alquilo C1 -4); R3' representa hidrógeno; X' representa metileno o etileno; a' y b' representan ambos 1 ; R4' y R5 representan ambos hidrógeno; y en la que el resto -Z'-R6' representa halobencilo, y; el compuesto de fórmula (IA) no sea un compuesto de fórmula (l)b: en la que R1" representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo cicloalquil C3-e, alquil C1 -4, un grupo arilo o un grupo aril C1-4 alquilo (particularmente en la que arilo representa fenilo o naftilo) en la que el resto arilo del grupo arilo o grupo aril Ci.4 alquilo pueda estar opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alquilo d-e, un grupo alcoxi d-ß, un grupo alcoxicarbonilo C1 -6 o un grupo amino; R2" representa hidrógeno; R3 ' representa hidrógeno o alquilo C1 -6; X" representa metileno; a" y b" representan ambos 1 ; R4" y R5" representan ambos hidrógeno; y en la que el resto -Z"-R6' representa a un grupo alquilo Ci _6, un grupo aril C 1-4 alquilo (particularmente en la que arito representa fenilo o naftilo), un grupo heteroaril C -4 alquilo (particularmente en la que heteroarilo representa 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo o 1 H-indol-3-ilo), un grupo ariloxi C2-s alquilo o un grupo pirrolidinilcarboni 1 C1 - alquilo en el que el resto arilo de dichos grupos puede estar opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alquilo d-e, un grupo alcoxi Ci-e, un grupo alcoxicarbonilo 01 -6 o un grupo amino. La solicitud de Patente Internacional número WO 02/26722 ¿(Glaxo Group Limited) en trámite junto con la presente describe ciertos compuestos de fórmu la (Ip) y sus procedimientos de preparación, incluyendo procedimiento de preparación de los enantiómeros de compuestos de fórmula (Ip). Estos procedimientos implican la síntesis quiral de ciertos compuestos de fórmula (III). Según esto, en un primer aspecto, se proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (MIA) o una sal del mismo; en la que; b, Z, y R6 son tal y como se han definido para la fórmula (I) anterior, y; k es 1 o 2; dicho procedimiento comprende la reacción de un compuesto de fórmula (XX) en la que; b, Z, R6 son tal y como se han definido para la fórmula (I); con un enantiómero de un compuesto de fórmula (XXI) en la que ; A es un grupo amino protegido y k es 1 o 2 ; seguida de la desprotección del grupo amino dando un compuesto de fórmula (MIA). Los grupos protectores adecuados para aminas incluyen ftalimida. El compuesto de fórmula (I I IA) se prepara, típicamente, a partir de los compuestos de fórmula (XX) y un enantiómero de un compuesto (XXI) en condiciones de Mitsonobu de la siguiente manera: Típicamente, se agita una mezcla del compuesto de fórmula (XX) y un enantiómero de un compuesto de fórmula (XXI) en un disolvente adecuado, como por ejemplo tetrahidrofurano o tolueno, convenientemente durante 2-36 horas a una temperatura adecuada, convenientemente a la temperatura de reflujo de la mezcla en una atmósfera inerte, convenientemente una atmósfera de nitrógeno . Después se añade más disolvente, convenientemente tolueno o tetrahidrofurano y la mezcla se enfría , convenientemente a 0-40°C. Se añade una fosfina, convenientemente trifenilfosfina, y la mezcla se agita hasta que se disuelven todos los sólidos. Después se añade un azodicarboxilato, convenientemente diisopropilazodicarboxilato, durante un periodo de tiempo, convenientemente 5-120 minutos, mientras que se mantiene la temperatura por debajo de 40°C. La mezcla se agita a una temperatura adecuada , convenientemente 20-40°C. Si fuera necesario, se puede añadir más reactivos de fosfina y azodicarboxilato. Después de otro período, la mezcla de reacción se concentra para que disminuya de volumen. Se añade un alcohol adecuado, convenientemente metanol o alcohol iso-propílico, y se repite la etapa de concentración . Esto se repite si fuera necesario. Después se añade más alcohol y la mezcla se puede calentar hasta una temperatura convenientemente entre 55-75°C. Después de un periodo adecuado, convenientemente 20-45 minutos, la pasta resultante se enfría , convenientemente hasta 1 5-25°C, y después se deja que repose, convenientemente durante 1 .5-3 horas; después de este tiempo el prod ucto se a isla por filtración. El lecho filtrante se lava con más alcohol y después se seca a vacio a 35-45°C dando el compuesto de fórmula (IIIA) protegido. El compuesto de fórmula (MIA) protegido se puede desproteger dando el compuesto de fórmula (M IA) usando condiciones estándar adecuadas para eliminar el grupo protector particular, por ejemplo las condiciones descritas en P J Kocienski, Protecting Groups (1994), Thieme. En otro aspecto, el procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (II IA) protegido descrito anteriormente también se puede llevar a cabo en dos etapas, en las que se aisla un compuesto intermedio de fórmula (I II B); en la que; k, Z, R6, y b son tal y como se han definido anteriormente para la fórmula (I IIA) , y A es tal y como se ha definido para la fórmula (XXI). Típicamente, se agita una mezcla del compuesto de fórmula (XX) y un enantiómero de un compuesto de fórmula (XXI) en un disolvente adecuado, como por ejemplo tetrahidrofurano, alcanol C3.4) tolueno, N-metilpirrolidinona y N, N-di metilformamida, convenientemente durante 2-36 horas a una temperatura adecuada, convenientemente a la temperatura de reflujo de la mezcla en una atmósfera inerte, convenientemente una atmósfera de nitrógeno. Si fuera necesario, se añade más compuesto de fórmula (XX) y la mezcla se calienta a una temperatura adecuada, convenientemente a la temperatura de reflujo de la mezcla, en una atmósfera inerte, convenientemente una atmósfera de nitrógeno, durante un periodo de tiempo adecuado. Después, la mezcla de reacción se enfría, convenientemente a 20-25°C, y el compuesto precipita mediante la adición de un codisolvente adecuado, convenientemente éter de diisopropilo El compuesto de fórmula (HIB) se aisla por filtración, se lava con más codisolvente y se seca a vacío. Alternativamente, se puede preparar un compuesto de fórmula (IIIB) por reacción de un compuesto de fórmula (XXII) con un compuesto de fórmula (XX). Según esto, se proporciona también un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (HIB); dicho procedimiento comprende la reacción de un compuesto de fórmula (XXII) con un compuesto de fórmula (XX). Típicamente, se agita una mezcla del compuesto de fórmula (XX) y un compuesto de fórmula (XXII) en un disolvente adecuado, como por ejemplo éter de metiltercbutilo, alcanol Ci-4, tolueno, N- metilpirrolidinona y ?,?-dimetilformamida, convenientemente durante 2-36 horas a una temperatura adecuada, convenientemente a temperatura ambiente, en una atmósfera inerte, convenientemente una atmósfera de nitrógeno. Llegados a punto se puede usar un tratamiento acuoso. Se añade un disolvente adecuado, convenientemente N-metilpirrolidinona y ?,?-dimetilformamida, a la mezcla de reacción, y después ftalimida potásica. La mezcla se agita, convenientemente durante 2-6 horas, a una temperatura adecuada, convenientemente 90-110°C. Después, la mezcla de reacción se refrigera, convenientemente a 50-80°C, y el compuesto se cristaliza por adición de los codisolventes adecuados, convenientemente una mezcla de alcanol Ci-4 y agua. Después, la mezcla de reacción se enfría, convenientemente a 0-10°C. El compuesto de fórmula (IIIB) se aisla por filtración, se lava con más codisolvente y se seca a vacío. Por tanto, un compuesto de fórmula (MIA) protegido se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (IIIB) usando el procedimiento previamente descrito. Los compuestos de fórmula (XX) y los enantiómeros de un compuesto de fórmula (XXI) y (XXII) son compuestos conocidos, disponibles en el mercado, o se pueden preparar por analogía con procedimiento conocidos, por ejemplo los descritos en los textos de referencia de metodología de síntesis como por ejemplo J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition (1985), Wiley Interscience. El compuesto de fórmula (HIA) es conocido y se describe en J. Med. Chem., 1991, 34(2). 616-624. El enantiómero del compuesto de fórmula (MIA), siendo el compuesto de fórmula (MIAS) también se puede aislar de una mezcla del compuesto de fórmula (MIAS) y su antípoda, típicamente una modificación racémica, por resolución enzimática. Se puede preparar una mezcla del compuesto de fórmula (IIIAS) y su antípoda usando una mezcla de los enantiómeros de un compuesto de fórmula (XXI) en el procedimiento descrito anteriormente. Se puede preparar una modificación racémica de los enantiómeros del compuesto de fórmula (XX1 ) usando procedimiento bien conocidos en la técnica. Según esto, en otro aspecto se proporciona, un procedimiento de separación de un compuesto de fórmula (IIIAS); (UIAS) en la que; k, b, Z, y R6 son tal y como se han definido para la fórmula (M IA); a partir de su antípoda, dicho procedimiento comprende la reacción de la mezcla de un compuesto de fórmula (MIAS) y su antípoda con una enzima y un dador de enzima adecuado, como por ejemplo un éster de alquilo de un ácido alcanoico C4-8. Una enzima adecuada es Lipasa PS-C "Amano" I I. Típicamente, a una disolución de una mezcla de un compuesto de fórmula (MIAS) y su antípoda y una mezcla de un disolvente adecuado, convenientemente éter de tercbutilmetilo, y un dador de acilo adecuado, convenientemente octanoato de etilo, se le añade la enzima, convenientemente Lipasa PS-C "Amano" II, en una atmósfera inerte, convenientemente una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agita a temperatura elevada, convenientemente 25-35°C durante un periodo de tiempo adecuado, convenientemente 6-8 horas. La enzima se elimina por filtración a vacío. Se añade agua desionizada al filtrado, se ajusta el pH de la disolución bifásica resultante a pH 4-5 y se separan las capas. Se añade un disolvente no polar adecuado a la fase acuosa, convenientemente diclorometano, y el pH de la mezcla bifásica resultante se ajusta a pH 6-7. Después, se separan las capas. Se añade un disolvente no polar adecuado a la fase acuosa, convenientemente diclorometano , y se ajusta el pH de la mezcla bifásica resultante a 9-1 0. Después se separan las capas y el disolvente no polar se elimina a vacío dando un compuesto de fórmula (MIAS) . Para cualquiera de las reacciones o procedimientos descritos en la presente memoria, se pueden utilizar procedimientos convencionales de calentamiento y refrigeración, por ejemplo un manto eléctrico calefactor y baños de hielo/sal, respectivamente. Convenientemente, la estereoqu ímica absoluta de un compuesto de fórmula (M IA) en la posición marcada con "*" es tal y como se muestra en la fórmula (MIAS). Por tanto, los compuestos de fórmula (IA) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (M IA) de la siguiente manera: El compuesto de fórmula (MIA) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XA) en la que; L2 y L4 representan grupos salientes en la que L2 y L4 son iguales o L4 representa un grupo saliente que es más hábil que L2, para formar un compuesto de fórmula (IVA) en la que; L2, k, b, Z, y R6 son tal y como se han definido anteriormente en la presente memoria. El compuesto de fórmula (IVA) se hace reaccionar, a su vez, con un compuesto de fórmula (VA) 1— HR2 (VA) en la que R y R2 son tal y como se han definido en la fórmula (I) anterior, dando un compuesto de fórmula (IA) Los compuestos de fórmula (XA), y (VA) también se conocen , son compuestos disponibles en el Mercado o se pueden preparar por analog ía con procedimientos conocidos, por ejemplo, los descritos en los textos de referencia de metodolog ía de síntesis como por ejemplo J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition (1985), Wiley Interscience. Las sales adecuadas de los compuestos de fórmula (M IA) son aquellas que pueden ser útiles en cuanto al aislamiento o manejo del compuesto de fórmula (M IA) o aquellas que pueden ser útiles en la preparación de compuestos de fórmula (IA) y sus sales fisiológicamente aceptables. Si fuera apropiado, se pueden derivar sales de adición de ácido de ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo tartratos, clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, benzoatos, citratos, succinatos, lactatos, tartratos, fumaratos, maleatos, 1 -hidroxi-2-naftoatos, palmoatos, metanosulfonatos, formiatos o trifluoracetatos. Las sales de los compuestos de fórmula (IIIA) se pueden preparar mediante procedimientos bien conocidos para los expertos en la técnica. Se considera que el compuesto de fórmula (IIIB) es nuevo. Según esto, en un aspecto adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (IIIB) o una sal del mismo. Las sales adecuadas de los compuestos de la invención son aquellas que pueden ser útiles en cuanto al aislamiento o manejo de los compuestos de la invención. Si fuera apropiado, se pueden derivar sales de adición de ácido de ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo tartratos, clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, benzoatos, citratos, succinatos, lactatos, tartratos, fumaratos, maleatos, 1 -hidroxi-2- naftoatos, palmoatos, metanosulfonatos, formiatos o trifluoracetatos. Las sales de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante procedimientos bien conocidos para los expertos en la técnica. Un compuesto de fórmula (JA) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (IIIA) de la siguiente manera. Típicamente, un compuesto de fórmula (IIIA) en un primer disolvente adecuado se hace reaccionar con ?,?'-carbonildiimidazol en el mismo disolvente a temperatura reducida, convenientemente una temperatura en el intervalo -10 - 20°C durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 5-60 minutos. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, d iclorometano, alcanol C3-4 , acetato de isopropilo, N-metilpirrolidinona y N. N-dimetilformamida. La mezcla es calienta hasta una temperatura adecuada , convenientemente 5-30°C y se mantiene a esta temperatura durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 1 0-60 minutos. Después se añade el compuesto de fórmula (VA), la mezcla se calienta hasta una temperatura elevada adecuada, por ejemplo una temperatura en el intervalo 40-65°C, y se agita durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 60-360 minutos. Después, la reacción se enfría hasta una temperatura adecuada, y se añade un segundo disolvente adecuado, por ejemplo acetato de isopropilo, seguido de una disolución acuosa de una sal ácida adecuada, como por ejemplo dihidrogenofosfato de potasio o ácido acético. La disolución se clarifica, si fuera necesario, se elimina la capa acuosa inferior y la capa orgánica superior se lava con más disolución de sal ácida, y después con agua. La fase orgán ica se destila a presión atmosférica para eliminar el primer disolvente y dejar una pasta o disolución del compuesto de fórmula (IA) en el segundo disolvente . El compuesto de fórmula (IA) se puede aislar por filtración o evaporación del disolvente, si fuera apropiado. Un compuesto de fórmula (Ip) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (MIA) y un compuesto de fórmula R'-COOH en la que R' es tal y como se ha definido para la fórmula (Ip) de la siguiente manera. Típicamente , se trata una d isolución de un compuesto de fórmula R'-COOH in ? ,?-dimetilformamida en una atmósfera inerte, convenientemente u na atmósfera de nitrógeno, con 0-(7-azabenzotriazol-l- ¡l)-N,N,N' ,N'-tetrarmetilamon¡o hexafluorofosfato y N,N-diisopropiletilamina y después con u na disolución de un compuesto de fórmula (M IA) en un disolvente adecuado, por ejemplo ?, ?-dimetilformamida, y la mezcla se agita a 1 8-30°C durante 2-8 horas. El disolvente se elimina a vacío y el residuo se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo acetato de etilo. La disolución se lava con ácido cítrico acuoso al 1 0%, salmuera, hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y salmuera , se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a vacío. Las sales adecuadas de los compuestos de fórmula (IA) y (Ip) incluyen sales fisiológicamente aceptables y sales que pueden no ser fisiológicamente aceptables pero que pueden ser útiles en la preparación de compuestos de fórmula (IA) y (Ip) y sales fisiológicamente aceptables de los mismos. Si fuera apropiado, se derivan sales de adición de ácido a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, benzoatos, citratos, succinatos, lactatos, tartratos, fumaratos, maleatos, 1 -hidroxi-2-naftoatos, palmoatos, metanosulfonatos, formiatos o trifluoracetatos. Ejemplos de solvatos incluyen h idratos. Las sales y solvatos de los compuestos de fórmula (IA) y (Ip) se pueden preparar mediante procedimientos bien conocidos para los expertos en la técnica . Los gru pos protectores adecuados para cualquiera de las reacciones anteriores son los que se usan convencionalmente en la técnica. Los procedimientos de formación retirada de dichos gru pos protectores son los procedimientos convencionales apropiados para proteger la molécula, por ejemplo los procedimientos discutidos en los textos de referencia de metodología de síntesis como por ejemplo P J Kocienski, Protecting Groups, (1994), Thieme. Convenientemente, el grupo R1 variable de los compuestos fórmula (IA) y (VA) representa alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, aril-Y1-, heteroaril-Y1-, aril-(0)t- aril-Y1-, aril-(0)t-heteroaril-Y1-, heteroaril-(0)t-aril-Y -, heteroaril-(0),-heteroaríl-Y -, aril- S02-Y1-, alquil Ci.e-G-Y1-,J - S02-Y1-, R170(CO)-alquenil C2-6-Y1-, alquinil C2-6- Y1-, alquenil C2-6-Y1-, aril-O-Y1-, heteroaril-O-Y1-, alquil Ci-6-S02-Y1-, M-Y1-, J1-Y1-, J1-CO-Y1-, aril-CO-Y1- o cicloalquilo C3-8-Y1- o cicloalquenil C3.8-Y1-, dicho alquinil C2- e, y alquinil C2-6-Y1 puede estar opcionalmente sustituido con un grupo -OR17 y dicho cicloalquilo o cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxilo o alquilo Ci-6, J1 , J2 y J3 representan , independientemente, un resto de fórmula (K): En la que X1 representa oxígeno, NR1 1 o azufre, X2 representa CH2l oxígeno, NR12 o azufre, m1 representa un entero de 1 a 3 y m2 representa un entero de 1 a 3, con tal que m1+m2 esté en el intervalo de 3 a 5, también con tal que cuando ambos X1 y X2 representan oxígeno, NR1 1 , NR12 o azufre, m1 y m2 no deben ser ambos menores o iguales que 2, en la que K está opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1 o 2) grupos -Y3-arilo , -Y3-heteroarilo, -Y3-CO-arilo, -Y3-CO-heteroarilo, -alquil C1 -e, -Y3-COOCalquil C1 -6, -Y3-COCalqu il C1 -6, -Y3-W, -Y3-CO-W, -Y3- NRi5R16 ,-Y3-CONR15R16, hidroxi, oxo, -Y3-S02NR15R16, -Y3-S02alquilC1-6, -Y3-S02arilo,-Y -S02heteroarilo, -Y3-NR13 alquilo d-6, -Y3-NR13S02 alquilo d.e, -Y3-NR13CONR15R16, -Y3-NR13COOR14 o -Y3-OCONR15R16, y está opcionalmente condensado con un arilo monocíclico o anillo heteroarílico. Convenientemente, el grupo R2 variable de los compuestos de fórmula (IA) y (VA) representa hidrógeno o alquilo Ci.6. Más convenientemente, el grupo R1 variable de los compuestos de fórmula (IA) y (VA) representa alquilo Ci.e, alquenilo C2.6, alquinilo C2-s, aril-Y1-, heteroaril-Y1-, aril-(0) aril-Y -, aril-(0) heteroaril-Y1-, heteroaril-(O)t-aril-Y1-, heteroaril-(0)t-heteroaril-Y1-, alquenil C2-6-Y1-, aril-O-Y1-, heteroaril-O-Y -, alquil Ci-6-S02-Y1-, M-Y -, -Y1-J1, -Y1-CO-J1 o cicloalquil Q3-8-Y - o cicloalquenil C3-8-Y1-; dicho cicloalquilo o cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxilo o alquilo Ci. el J1, J2 y J3 representan, independientemente, un resto de fórmula (K): en la que X1 representa oxígeno, nitrógeno, NR1 o azufre, X2 representa CH2, oxígeno, nitrógeno, NR12 o azufre, m1 representa un entero de 1 a 3, m2 representa un entero de 1 a 3, con tal que m1+rn2 esté en el intervalo de 3 a 5, también con tal que cuando X2 representa oxígeno, nitrógeno, NR12 ° azufre, m1 y m2 no deben ser ambos menores o iguales que 2, en la que K está opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1 o 2) grupos -Y3-arilo, -Y3-heteroarilo, -Y3-CO-arilo. -Y3-CO-heteroarilo, -alquil C1 -6, -Y3-COOCalquil C1 -6, -Y3-COCalquil C1 -6 l -Y3-W, -Y3-CO-W, -Y3-N R15R16 -Y3-CONR15R16, hidroxi, oxo. -Y3-S02NR15R16, -Y3-S02 alquil C,.e, -Y3-S02a rilo , -Y3-S02heteroarilo, - Y3-NR13 alquil d-e, -Y3-NR1 3S02 alquil C1 -6, -Y3-NR1 3C0NR15R1 S, -Y3-NR13COOR14 o -Y3-OCONR15R16 y está opcionalmente condensado con un arilo monociclico o a un anillo heteroarílico Más convenientemente, el grupo R2 variable de los compuestos de fórmula (IA) y (VA) representa hidrógeno o alquilo Ci-6. Los valores preferidos de Z para los compuestos de fórmula (MIA), (XX), y (IA) son aquellos en los que Z representa un enlace, CO, S02, CR10R7(CH2)n, CHR7 (CH2)nO, CHR7(CH2)S, CHR7(CH2)nOCO, o CHR7(CH2)nCO. Las referencia a "arilo" incluyen referencias a anillos aromáticos carbocíclicos monocíclicos (por ejemplo, fenilo) y anillos aromáticos carbocíclicos bicíclicos (por ejemplo, naftilo) y las referencias a "heteroarilo" incluyen referencias a an illos aromáticos heterocíclicos mono-y bicíclicos que contienen 1 -3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Las referencias a "heteroarilo" se pueden extender también para incluir las referencias a anillos aromáticos heterocíclicos mono- y bicíclicos que contienen 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de anillos aromáticos heterocíclicos monocíclicos incluyen, por ejemplo, piridinilo. pirimidinilo. tiofenilo. furanilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo. tiazolilo, tiadiazolilo. Más ejemplos de anillos aromáticos heterocíclicos monocíclicos incl uyen pirazinilo, tetrazolilo o imidazolilo. Ejemplos de anillos aromáticos heterocíclicos bicíclicos incluyen, por ejemplo, quinolinilo o ¡ndolilo. Más ejemplos de anillos aromáticos heterocíclicos bicíclicos incluyen benzimidazolilo. Aún más ejemplos de anillos aromáticos heterocíclicos bicíclicos incluyen dihidrobenzofuranilo y pirrolopiridinilo. Los anillos aromáticos carbocíclicos y heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos, por ejemplo, por uno o más grupos alquilo C -6, alquenilo C2-6 , halógeno, alcoxi C -6, ciano, hidroxi, nitro, amino, W, -N(CH3)2, -NHCO alquil C1 -6, -OCF3, -CF3l -COOCalquil C1 -6) -OCHF2l -SCF3, -CONR 9R20, -S02NR19R2° (en la que R19 y R20 representan, independientemente, hidrógeno, alquilo Ci-6 o cicloalquilo C3-8), -NHS02CH3, -S02CH3 o -SCH3. Otro sustituyente de los anillos aromáticos carbocíclicos y heterocíclicos puede ser -COOH. Otros sustituyentes más de anillos aromáticos carbocíclicos y heterocíclicos pueden ser -CH2N(CH3)2 o uno o más grupos -SH, en la que se debe comprender que dicho grupo se puede tautomerizar para formar un grupo =S. Ejemplo del grupo M incluyen tetrahidronaftalenilo. Ejemplos del grupo W incluyen piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo y piperazinilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci-6, halógeno, o grupos hidroxi. Los ejemplos del grupo J1 incluyen N-(COOCH2CH3)-piperidin-4-ilo, N-(CH3)piperidin-4-ilo, N-(COCH3)-piperidin-4-ilo, pirrolidin-1-ílo, tetrahidropiran-4-ilo, N-morfolinilo. Más ejemplos del grupo J1 incluyen N- (ciclopropilcarbonil)-piperidin-4-ilo, N-(metilsulfonil)-piperidin-4-ilo, tiopiranilo y tetrahidrotienilo.

Los ejemplos del grupo J2 incluyen (4-fenil)-piperidin-1 -ilo, (4-COOCH2CH3)- piperazin-1 -ilo, (2-(3-hidroxi-pirrolidin- 1 -il-metil))-piperidin-1 -ilo, N-morfolinilo, (4- N(CH3)2)-piperidin-1 -ilo, (4-(3-fluorofenil))-piperazin-1 -ilo, (4-(4-fluorofenil))- piperazin-1 -ilo, (4-pirimidinil)-piperazin-l-ilo, (4-CH3)-piperazin-1 -ilo, (4-CONH2)-piperidin- I -ilo, (3,3-dimetil)-piperidin-1 -ilo, (4-COCH3)-piperazín-1 -ilo, (4-( 1 -pirrolidinil-carbonilmetil))-piperazin-1 -ilo, (4-hidroxi)-piperidin-1 -ilo, (4-metil)-piperidin-1 -ilo, (4-(2-furanil-carbonil))-piperazin-1 -ilo, (4-bencil)-piperazin-1 -ilo o (3-CH3S02CH2-)-morfolin-l-ilo. Más ejemplos del grupo J2 incluyen tiomorfolinilo, pirrolidinilo y benzazepinilo. Los ejemplos del grupo J3 incluyen indolinilo, que puede estar pcionalmente sustituido Las referencias a alquilo incluyen las referencias a ambos isómeros alifáticos de cadena lineal y ramificados del alquilo correspondiente. Debe entenderse que las referencias a alquileno y alcoxi se deben interpretar de manera similar. Las referencias a cicloalquilo C3-8 incluyen referencias a todos los isómeros alicíclicos (incluyendo los ramificados) del alquilo correspondiente. Preferiblemente, R representa alquilo C1 -6 (particularmente propilo), alquenilo C2-6 (particularmente en la que dicho alquenilo C2-e está sustituido por uno o más grupos -COOR17, por ejemplo -HC=CH-COOH), alqu inilo C2-6, aril-Y1-, heteroaril-Y1- (particularmente en la que heteroarilo representa tiazolilo, indolilo. furanilo, dihidrobenzofurano, oxoimidazolilo, isoxazolilo, tienilo, tioxodihidroimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirrolopiridinilo), aril-(0)t-aril-Y1-, aril-(0)t-heteroari1 -Y1- (particularmente en la que arilo representa fenilo y heteroariio representa tiadiazolilo, pirazolilo o isoxazolilo), heteroaril-(0)t-aril-Y1-, heteroaril-(0)t-heteroaril-Y1-, alquenil C2-6-Y1-, aril-O-Y1- (particularmente en la que arilo representa fenilo), heteroaril-O-Y1-, alquil Ci.6o-S02-Y - (particularmente en la que alquilo C1-6 representa etilo, propilo, - CH(CH3)2o -C(CH3)3), -Y1-, J1-Y1-, J^CO-Y1-, aril-S02-Y1-, alquil C1-6-G-Y1- (particularmente en la que alquil C1-6, representa metilo y G representa -NR1BCO-, -CONR18, -NR18S02- o -S02NR18-), heteroaril-G-aril-Y1- (particularmente en la que arilo representa fenilo y heteroariio representa tiazolilo y G representa -NR18S02-), J1-S02-Y1- (particularmente en la que J1 representa 1 -pirrolidinilo), R170(CO)-alquenil C2-6-Y1-, R17NHCO-Y1- (particularmente en la que R17 representa hidrógeno), alquinil C2-e-Y1- (particularmente -C=CH o en la que dicho alquinilo C2-6 está sustituido con un grupo -OR17, por ejemplo HOCH2-C=C-), aril-CO-Y - (particularmente en la que arilo representa fenilo), cicloalquil C3-8-Y1- o cicloalquenil C3-8-Y1-, dicho cicloalquilo o cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxilo o alquilo d. 6 y dicho alquinil C2-6-Y1- puede estar opcionalmente sustituido con un grupo -OR17. Los grupos R1 más preferidos incluyen alquilo Ci-6, alquenilo C2-e, alquinilo C2-6, aril-Y1-, heteroaril-Y1-, aril-(0),-aril-Y1-, aril-(0) heteroaril-Y -, heteroaril-(0)t-aril-Y1-, heteroaril-(0)t-heteroaril-Y1-, alquenil C2-6-Y1-, aril-O-Y1-, heteroaril-O-Y1-, alquil Ci-6-S02-Y1-, M-Y1-, J1-Y1-, J^CO-Y1- o cicloalquil C3-8-Y1- o cicloalquenil C3-8-Y1-, dicho cicloalquilo o cicloalquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos hidroxilo o alquilo d-6.

Más preferiblemente aun. R1 representa aril-Y1-, heteroaril-Y1, aril-(0)t-aril-Y1-cicloalquil C3.8-Y1-, alquenil C2-6,-Y1- o alquil C1-6-S02-Y -especialmente en la que arilo representa fenilo o naftilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo Ci.e (especialmente metilo), halógeno (especialmente cloro, flúor y bromo), CH30-, CH3S-, F2CHO-, CH3OC(0)-, -CN, -CF3> CF3-S-, CF3-0-, o (CH3)2N-, y en la que heteroarilo representa piridinilo opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno (especialmente cloro) y en la que cicloalquilo representa ciclohexilo Otros sustituyentes de fenilo preferidos incluyen -NHCOCH3 y -CONH2. Otros sustituyentes de fenilo preferidos incluyen también -S02NH2, CONHCH3> -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -COOH, -CON(CH3)2, -S02CH3, -CONHCH2CH3( -CONHciclopropilo y S02NHciclopropilo. Preferiblemente, R1 representa también alquinil C2-6,-Y1-. Una serie de compuestos particularmente preferidos son aquellos en los que R1 representa aril-Y1-en la que arilo representa fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C1-6 (especialmente metilo), halógeno (especialmente cloro, flúor y bromo), CH30-, CH3S-, F2CHO-, CH3OC(0)-, -CN o -CF3. Otros sustituyentes más preferidos incluyen -NHCOCH3 y -CONH2. Otro sustituyente más preferido aún incluye S02NH2. Más preferiblemente, R1 representa también alquenil C2-6-Y1- (particularmente CH2=CH-Y1-), cicloalqiil C3-8-Y1- (particularmente ciclohexil-Y1-) y alquil C -e-S02Y1-(particularmente CH3S02-Y1-). También más preferiblemente, R1 representa alquinil C2.6-Y1- (particularmente HC=C-Y1). Los grupos R1 especialmente preferidos son aril-Y1- y heteroaril-Y1-, más especialmente en la que arilo representa fenilo y heteroarilo representa un anillo aromático heterocíclico monocíclico de 5 miembros (más particularmente tetrazolilo), pudiendo estar sustituido cada uno de los cuales según se ha indicado anteriormente. Los sustituyentes de heteroarilo preferidos incluyen -CH3, -CONH2, -CH2N(CH3)2, halógeno (particularmente cloro), -OCH3, -COOCH3 y -NH2. Los compuestos más especialmente preferidos son aquellos en los que R representa fenil-Y - estando sustituido dicho fenilo con un grupo -CONH2 o - CONHCH3, preferiblemente -CONH2, y tetrazolil-Y1- estando sustituido dicho tetrazolilo con un grupo metilo. Preferiblemente, Y1 representa un enlace o alquileno Ci-6, más preferiblemente un enlace, metileno o etileno, propileno, -C(CH3)2- o -CH(CH3)-, particularmente un enlace, metileno o etileno, más preferiblemente un enlace o metileno, especialmente metileno. Preferiblemente, Y2 representa un enlace. Preferiblemente, Y3 representa un enlace. Preferiblemente, R2 representa hidrógeno, metilo o hidroxipropilo, más preferiblemente hidrógeno o metilo, especialmente hidrógeno. También preferiblemente, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo de fórmula J2 en la que dicho átomo de nitrógeno sustituye a cualquier X1 o X2. Preferiblemente, R4 y R5 representan, independientemente, hidrógeno o metilo. Más preferiblemente, R4 y R5 representan hidrógeno Preferiblemente, Z representa un enlace, CO, S02, CR10R7(CH2)n, CHR7(CH2)nO, CHR7(CH2)nS, CHR7(CH2)nOCO o CHR7(CH2)nCO. Más preferiblemente, Z representa CO, CHR7(CH2)„, CHR7(CH2)nO, CHR7(CH2)nS, CHR7(CH2)nOCO o CHR7(CH2)nCO, especialmente CH2CO, (CH2)2, (CH2)2S, (CH2)20, (CH2)2OCO, (CH2)3CO, CO, CH R7, particularmente CH2, CHCH3 o CH2CO, más particularmente CH2 o CH2CO, especialmente CH2. Preferiblemente, R6 representa alqu ilo C1-6, alquenilo C2-6, CN , arilo, heteroarilo 25 o un grupo de fórmula -Y2-J3, más preferiblemente R6 representa fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, fenilo o alquenilo C2-e), naftilo, alquilo Ci.6, alquenilo C2-6, CN o un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo d-6. Especialmente, R6 representa fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más halógenos (especialmente cloro, flúor o yodo), fenilo o grupos 3-CH=CH2), naftilo, indolinilo, metilo, -CH=CH2, -C N o tiofenilo opcionalmente sustituido por halógeno (especialmente cloro). Más preferiblemente R6 representa indolinilo (especialmente indolin-l-ilo) o incluso representa fenilo sustituido por uno o más orupos halógeno (por ejemplo cloro o flúor), particularmente diclorofenilo, 3-clorofenilo , 5-clorotiofenilo, 4-fluorofenilo y 3 ,4-difluorofenilo , más particularmente diclorofenilo, especialmente 3 ,4-diclorofenilo. Preferiblemente, R7 representa hidrógeno, metilo, COO alquil CLS, o CON R8R9, más preferiblemente hidróg eno, COO alquil C-i-e, o CON R8R9 más preferiblemente hidrógeno, COOEt o CONR8R9), especialmente hidrógeno. Preferiblemente, R8 y R9 representan hidrógeno . Preferiblemente, R10 representa hidrógeno. Preferiblemente, R1 1 y R12 representan, independientemente, hidrógeno o metilo. Preferiblemente, R1 3 y R14 representan, independientemente, hidrógeno o metilo. Preferiblemente , R15 y 16 representan, independientemente, hidrógeno o metilo o R1 5 y R16 junto con el átomo de n itrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de morfolina. piperidina o pirrolidina , especialmente hidrógeno o metilo. Preferiblemente, R17 representa hidrógeno. Preferiblemente, R18 representa hidrógeno. Preferiblemente. R19 y R20 representan, independientemente, hidrógeno, alquilo C1 -6 o cicloalquilo C3-8 ) especialmente hidrógeno, <<ciclopropilo o metilo. Particularmente, R19 y R20 representan hidrógeno. Preferiblemente, Re representa hidrógeno o metilo, particularmente hidrógeno. Preferiblemente, Rd representa hidrógeno o metilo , particularmente hidrógeno. Preferiblemente, b representa 1 Preferiblemente , n representa 0, 1 o 2. Preferiblemente, p+q es igual a un entero de O a 2 , más preferiblemente, p y q representan , independientemente, 0 o 1 de manera que p+q es ig ual a un entero de 0 a 1 . Preferiblemente, t representa 0. Preferiblemente, W representa pirrolidinilo o piperidinilo, especialmente pirrolidinilo. Preferiblemente, X1 representa oxígeno, nitrógeno o NR1 1. Preferiblemente, X2 representa CH2, oxígeno, nitrógeno o NR12. Preferiblemente, m1 y m2 representan , independientemente, un entero de 1 a 2 , de manera que m1 +m2 está en el intervalo de 3 a 4. Preferiblemente, J1 representa piperidinilo (particularmente piperidin-4-ilo) o tetrahidropiranilo (particularmente tetrahidropiran-4-ilo) opcionalmente sustituido por uno o dos grupos -COOCH2CH3, -COOtBu , -CH3, -COCH3, -S02N (CH3)2. -SO2CH3, -COfenilo o 3, 5-dimetilioxazol-4-ilsulfonilo. También preferiblemente, J1 representa morfolinilo, tiopiranilo o tetrahidrotienilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos como anteriormente (particularmente dioxidotetrahidrotienilo). Los sustituyentes preferidos para J incluyen -CH2-arilo (particularmente en la que arilo representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógenos, por ejemplo diclorofenilo), -COciclopropilo o -Y3-S02heteroarilo (particularmente en la que heteroarilo representa dimetilisoxazolilo). Preferiblemente, J2 representa piperidinilo (particularmente piperidin-l-ilo), morfolinilo (particularmente N-morfolinilo) o piperazinilo (particularmente piperazin-1 -ilo) opcionalmente sustituido por uno o dos fenilo, -COOCH2CH3l -N(CH3)2, fluorofenilo, -CH3, -CONH2, -COCH3, - CH2CO-(N-p¡rrolidinilo), hidroxi, -CO-(2- furan), bencilo o -CH2SO2CH3. Preferiblemente, J2 representa también tiomorfolinilo, pirrolidinilo o benzazepinilo opcionalmente sustituido de manera similar. Otros sustituyentes preferidos para J2 incluyen grupos halógeno (particularmente flúor), -COOCH2CH3, -CO-furoílo, -S02CH3, -piridinil-CH3 u oxo. Preferiblemente, J3 representa indolinilo, particularmente indolin-1 -ilo. En un aspecto más preferido, los grupos R1 y R2 variables de los compuestos de fórmula (IA) y (VA) representan 4-amidobencilo o 2-metiltetrazol-5-ilmetilo e hidrógeno, respectivamente; los grupos b, Z, y R6 variables para los compuestos de fórmula (IIIA), (XX), (IVA) y (IA) representan 1 , -CH2- y 3,4-diclorofenilo, respectivamente y el grupo k variable para los compuestos de fórmula (IIIA), (XXI) y (IA) representa 1. Las sales adecuadas de los compuestos de fórmula (IA) incluyen sales fisiológicamente aceptables y sales que pueden no ser fisiológicamente aceptables pero que pueden ser útiles en la preparación de compuestos de fórmula (I) y sus sales fisiológicamente aceptables. Si fuera apropiado, se pueden derivar sales de adición de ácido de ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, benzoatos, citratos, succinatos, lactatos, tartratos, fumaratos, maleatos, 1 -hidroxi-2-naftoatos, palmoatos, metanosulfonatos, formiatos o trifluoracetatos. Los ejemplos de solvatos incluyen hidratos. Las sales y solvatos de los compuestos de fórmula (IA) se pueden preparar mediante procedimientos bien conocidos para los expertos en la técnica.

En toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones que la siguen a menos que el contexto requiera otra cosa, se debe entender que la palabra "comprender" y sus variaciones como por ejemplo "comprende" y "comprend iendo" , implican la inclusión de un entero o etapa o grupo de enteros establecido pero sin excluir cualquier otro entero o etapa o grupo de enteros o etapas. Los sig uientes Ejemplos ilustran la invención, pero no la limitan de ninguna manera. Detalles experimentales generales RMN El espectro de resonancia mag nética nuclear (RMN) se obtiene utilizando un instrumento Bruker DPX250 o DPX400. Sistema A CL/EM Se usa el siguiente sistema de cromatográfica líquida espectroscopia de masas (LCMS) : 3 mm ABZ+PLUS (3,3 cm x 4, 6 mm de diámetro interno) columna, se eluye con disolventes A-0, 1 % ácido fórmico + 0,077% m/v acetato de amonio en agua; y B - 95:5% o acetonitrilo .agua +0, 05% v/v ácido fórmico, a una velocidad de flujo de 3 mi por minuto. Se usa el siguiente perfil de gradiente: 100% de A durante 0, 7 minutos; mezclas de A + B, perfil del gradiente O - 1 00% de B durante 3,5 minutos, mantener al 1 00°/o de B durante 1 , 1 minutos; volver al 1 00% de A durante 0, 2 minutos. Sistema B QL/EM Columna de 3 µp? Phenomenex Luna (50 x 2 mm id.), se eluye con disolventes. A - 0,05% o ácido trifluoracético en agua, B - 0,05% ácido trifluoracético en acetonitrilo , a 40°C y a una velocidad de flujo de 1 mi por minuto. Se usa el siguiente g radiente lineal: del 0 al 95% de B durante 8 minutos. Columna analítica de HPLC. condiciones v eluvente Se lleva a cabo la cromatográfica líquida de alta resolución en fase inversa usando una columna Luna de 3 mm C 1 8(2) (50 x 2,0 mm i.d.) , eluyendo con disolventes: A - 1 00% agua, 0, 05% TFA; y B - 1 00% acetonitrilo, 0,05% TFA, a u na velocidad de flujo de 2 mi por minuto, y a 60°C. Se usa el siguiente perfil de gradiente: 0-95% de B durante 2,00 minutos, se vuelve al 0% de B d urante 0,01 minutos. HPLC analítica quiral (Columna Chiralpak AD, 4.6 x 250 mm , eluyente 50:50:0.1 MeOH: EtOH: Butilamina. velocidad de flujo 0,5 ml/min , detección UV a 220 nm), Rt 8,9 min .. Ejemplos Ejemplo 1 : Preparación de f(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-illmetilamina - procedimiento de la enzima A una disolución de [4-(3,4-dÍclorobencil)morfolin-2-iljmetilamina (6 g) y octanoato de etilo (1 7,2 mi) en éter de tercbutilmetilo (60 mi) se añade enzima Lipasa PS-C "Amano" II (6 g), en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agita a 200 rpm y se calienta hasta 30°C. La mezcla se agita a 30°C durante 6 horas más. La enzima se elimina por filtración a vacío y se lava con éter de tercbutilmetilo. Se añade ag ua desionizada (30 mi) al filtrado y se ajusta el pH de la disolución bifásica resulta nte a pH 5,7 se separan las capas. Se añade diclorometano (30 mi) a la fase acuosa y se ajusta el pH de la mezcla bifásica resultante a pH 6,6. Se separa la fase acuosa, se diluye con diclorometano y el pH se ajusta a >pH 9. Se separan las capas y el disolvente se evapora a vacío dando el compuesto del título como un aceite amarillo (2,1 g, 99% a/a, 96% ee) CL/EM (Sistema A) Rt 1,77 min, Espectro de Masas m/z 275 [MH+] Ejemplo 2: Preparación de 2-{r(2R)-4-(3,4-diclorobenci1 )morfolin-2-illmetil - 1H- isoindol- 1 ,3(2H)-diona Una mezcla de 2-[(3,4-diclorobencil)amino]etanol (2,038 g) y (S)-2-(oxiran-2-Mmetil)- 1 H-isoindol- I, 3(2H)-diona (N-(2,3-epoxipropil)-ftalimida) (2,032 g) en tetrahidrofurano (3,3 ml) se agita y se calienta a reflujo en nitrógeno. Después de 21,5 horas se añade más tetrahidrofurano (12,5 ml) y la mezcla se enfría hasta 3°C. Se añade trifenilfosfina (2,793 g) y la mezcla se agita hasta que se disuelvan todos los sólidos. Después se añade diisopropilazodicarboxilato (2,1 ml) durante 12 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 7°C. Después de 2,25 horas se deja que la mezcla se caliente hasta 22°C. Después de 5,3 horas se añade más trifenilfosfina (121 mg) y diisopropilazodicarboxilato (0,09 ml). Después de 22,5 horas, la mezcla de reacción se concentra hasta casi sequedad. Se añade propan-2-ol (12 ml) y se repite la concentración, esto se repite una vez más. Se añade más propan-2-ol (12 ml) y se calienta la mezcla hasta 70°C. Después de 0,5 horas se enfría la pasta hasta 22° C y después de otras 2 horas más, se recoge el producto. El lecho se lava con propan-2-ol (2 x 4 ml) y después se seca a vacío 40°C dando el compuesto del título (2,622g) RMN (DMSO d-6): 1936 (1H) d de d, J=11,0Hz, 8.8Hz; 2,10d (1H) d de t, J=3, 5Hz, 1 1 , 3Hz; 2, 52d (1 H) ancho d, J=1 1 ,3Hz; 2 ,77d (1 H) ancho d , J=1 1 ,3Hz; 3.3 - 3.8d (7H) m, 7.31 d (1 H) d de d, J=8,2Hz, 1 ,9Hz; 7 ,55d (IR) d, J= 1 , 9Hz; 7 ,68d (1 H) d, J=8,2Hz; 7.86d (4H) m. Preparación de f(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-M1metilamina Se calienta una pasta de 2-{[(2R)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin- 2-il]metil}-1 H-isoindol-l,3(2H)-diona (1 ,00 g) en agua (8,5 mi) hasta 75°C y después se trata gota a gota con ácido sulfúrico concentrado (2.5 mi). Después la mezcla se calienta a reflujo. Después de 23 horas la mezcla de reacción se enfría a 22°C y después se trata con diclorometano (6 mi). Después se añade gota a gota una disolución de amoniaco 880(7 mi) con enfriamiento. Se añade más diclorometano (1 0 mi). La fase acuosa se separa y se extrae con más diclorometano (1 0 mi). La fase orgánica combinada se lava con agua (5 mi) y después se evapora hasta sequedad . El residuo se reevapora en DCM dando el compuesto del título como un aceite (662 mg). CL/EM (Sistema A) R, 1 ,77 min , Espectro de Masas miz 275 [MH+] Ejemplo 3: Preparación de r(2S-4-(3,4-diclorobencil)morfol¡n-2-illmetilamina- procedimiento de la enzima A una disolución de [4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-iljmetilamina (3 g) y octanoato de etilo (5.8 mi) en éter de tercbutilmetilo (30 mi) se añade la enzima Lipasa PS-C 2 "Amano" I I (3 g), en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agita a 200 pm y se calienta hasta 30°C. La mezcla se agita a 30°C durante 6,5 horas más. La enzima se elimina por filtración a vacío. Se añade agua desionizada (1 5 mi) al filtrado. Se ajusta el pH de la disolución bifásica resultante a pH 5,5 y se separan las capas. Se añade DCM (1 5 mi) a la Fase acuosa y se ajusta el pH de la mezcla bifásica resultante a pH 6,5. Las capas se separan y el disolvente se evapora a vacío dando él compuesto del título como un aceite amarillo (1 ,0 g, 98,9% a/a, 94,8% ee) CL/EM (Sistema A) Rt 1 ,77 min , Espectro de Masas m /z 275 [MH+]. Ejemplo 4: Preparación de 2-(f(2 ?)-4-(3,4-diclorobenci0morfolin-2-illmetil)1 H-/so/ndo/-/.3í2H)-d/o/7a Se agita u na mezcla de 2-[(3,4-diclorobencil)amino]etanol (400 g) y (S)-2-(oxiran-2-ilmetil)-1 H-isoindol- 1 , 3(2H)-diona (N-(2,3-epoxipropil)-ftalimida) (399,6 g) en tolueno (11 50 mi) y se calienta hasta 103-1 07°C en nitrógeno. Después de 22,5 horas se enfría la mezcla hasta <60°C y se carga con tetrahidrofurano (2800 mi). Se añade trifenilfosfina (548 g) y la mezcla se agita hasta que se disuelven todos los sólidos, después se enfría hasta 5-9°C. Después se añade diisopropilazodicarboxilato (412 mi) durante 70 minutos manteniendo la temperatura por debajo de 12°C. La mezcla se calienta hasta 21 -25°C y se agita durante 1 ,5 horas. La mezcla de reacción se concentra por destilación hasta un volumen final de 2800 mi. Se añade metanol (2800 mi) y se repite la concentración hasta un volumen de 2800 mi. Se añade más metanol (2000 mi) y la mezcla se calienta hasta 55°C. Después de 0,75 horas se enfría la pasta hasta 1 8°C y después de 1 hora más se recoge el producto. El lecho se lava con metanol (2 x 1200ml) y después se seca a vacío a 40°C dando el compuesto del título (526, 9 g). Ejemplo 5: Preparación de 2-f(2R)-3-T3.4-dic1 orobench )(2-hidroxietiPamino hidroxipropil)-1 H-isoindol- 1 .3(2H)-diona A u na disolución de 2-[(3,4-diclorobencil)amino]etanol(2 ,8 g) en tetra hidrofurano (6,2 mi) se añade (S)-2-(oxiran-2-ilmetil)-1 H-isoindol-l,3(2 H)-diona (3, 1 g) con agitación, en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calienta hasta 90°C durante 1 hora, después se mantiene a esta temperatura durante 1 8 horas. Se añade mas 2-[(3.4-diclorobencil)amino]etanol (0, 14g ) y la mezcla de reacción se calienta hasta 90°C durante 5 horas más. La mezcla de reacción se enfría hasta 22 °C, y se añade éter de diisopropilo (21 mi) , y el producto se aisla por filtración a vacío. La torta de filtrado se lava con éter de diisopropilo (3 mi) y se seca a vacío a 40°C dando el compuesto del titulo como un sólido blanco (4.79 g). CL/EM (Sistema B) Rt 3,85 min, Espectro de Masas m/z 423 [MH+] Ejemplo 6j 2-f(2R)-3-f(3.4-diclorobencil)(2-hidroxietil)aminol-2-hidroxipropi1 )-1 H- isoindol- 1 , 3(2H)-diona (procedimiento alternativo) Se agita una suspensión de 2-[3,4-diclorobencil)amino]etanol (10.0 g) y epiclorhidrina (3,6 mi) en 1 -propanol (2,5 mi) a 1 5-25°C durante 20 horas. La mezcla se diluye con éter de metiltercbutilo (50 mi) y se trata con ácido clorhídrico 2N (50 mi). Se separan las capas, y la fase orgánica se lava con mas ácido clorhídrico 2N (20 mi). Las fases acuosas combinadas se tratan con hidróxido sódico 1 0N (1 7 mi) y se extraen con éter de metiltercbutilo (50 mi). Se añade más hidróxido sódico 1 0N (3 mi) a la fase acuosa, que se extrae con éter de metiltercbutilo (20 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (40 mi), y después se concentran dando un aceite, que se diluye con N ,N-dimetilformamida (30 mi) y se trata con ftalimída potásica (8.3 g). La mezcla se calienta durante 3 horas a 1 1 0°C, se enfría a 80°C y se diluye con 1 -propanol (30 mi) y agua (50 mi). Después de enfriar hasta 60°C, se añade más agua (20 mi), y la mezcla se siembra con 2- {(2R)-3-[(3,4-diclorobencM)(2-hidroxietil)amino]-2-hidroxipropil}-1 H-isoindol-l,3(2H)-diona auténtica. La suspensión se enfría hasta 0- 5°C, se aisla por filtración y se lava con 1 -propanol (2 x 30 mi) acuoso. La torta se seca a vacío a 4Q°C dando el compuesto del título como un sólido blanco (7,5 g). Ejemplo 7: Preparación de 2-([(2f?)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il)metil \- 1 H-isoindol- 1 , 3(2H)-diona Se trata una suspensión de 2-{(2R)-3-[(3,4-diclorobencil)(2-hidroxietil)amino]-2-hidroxipropil}-1 H-isoindol-1 , 3(2H)-dion (5,0 g) y trifenilfosfina (3,57 g) en tetrahidrofurano (25 mL) con una disolución de diisopropilazodicarboxilato (2,67 mi) en tetrahidrofurano (3 mi) a 8-1 3°C durante 1 8 minutos. El reactivo se aclara con tetrahidrofurano (2 mi), y la mezcla se calienta hasta 1 5-25°C y se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra a vacío hasta dar una pasta , y se resuspende en metanol (30 mi) a 55-65°C. La suspensión se agita durante 30 minutos a esta temperatura, se enfría hasta 5-1 0°C durante 90 minutos y se mantiene a esta temperatura durante 40 minutos. El producto se recoge por filtración , se lava con metanol frío (15 mi) y se seca a vacío a 40°C dando el compuesto del título como un sólido blanco (4,08 g) Descripción 1 : Preparación de hidrato de bencenosulfonato 4-(ff((r(2S)-4-(3.4-diclorobencil)morfol¡n-2-i 1 lmetillamino)carbonillamino) metiDbenzamida Se añade una disolución de [(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin- 2-il]metilamina (5 g) en THF (10 mi) a una pasta de ?, ?'-carbonildümidazol (3,2 g) en THF (30 mi) a 5-1 0°C durante aproximadamente 10 minutos. La mezcla se calienta hasta 1 5i±3°C y se mantiene a esta temperatura durante aproximadamente 1 5 minutos. Después se añade 4-aminometilbenzamida (3,0 g), la mezcla se calienta hasta 60±3°C y se agita a esta temperatura durante 75 minutos. La reacción se enfria hasta 22±3° y se añade acetato de isopropilo (40 mi), y después una disolución de dihidrogenofosfato potásico (5% m/v, 40 mi). La disolución se filtra a través de una celita (2 g), la capa acuosa inferior se elimina y la capa orgánica superior se lava con dihidrogenofosfato potásico (5% m/v, 2 x 40 mi) y después con agua (40 mi). La fase orgánica se destila a presión atmosférica para eliminar el TH F y dejar una pasta de 4-({[({[(2 S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil} amino)carbonil]amino}metil)benzamida en acetato de isopropilo (aproximadamente 60 mi). Se refrigera hasta 50±3° y se añade isopropanol (30 mi), y después una disolución acuosa de ácido bencenosulfónico (32% m/v, 10 mi). La mezcla se enfría hasta 22±3° durante aproximadamente 1 hora, se siembra con hidrato de 4-({[({[(2S)-4-(3.4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)carbonil]amino}metil)benzamida auténtico y se envejece hasta 22±3° durante 72 horas. Los contenidos se enfrían hasta 0±3° durante 1 hora y se filtran . La torta de filtrado se lava con una mezcla 4: 1 :0, 1 de acetato de isopropilo/alcohol isopropílico/agua (2,5 mi) y se seca a vacío a 25±5° dando el compuesto del título como un sólido blanco (6.9 g). RMN(DMSO d-6): 2 ,81 d (IH) ancho t; 3,0- 3.4d (BH) m; 3,67d (2H) m ; 4.02d (IH) d de d, J=l2,7Hz, 2, 5Hz; 4,25d (1 H) d , 5.9Hz; 4, 37d (2H) m; 6,24d (1 H) t, J=5,6Hz; 6.58d (1 H) t, J=5, 9Hz; 7, 3d (6H) m; 7,48d (1 H) d de d , J=8.3Hz. 2,0Hz; 7.61 d (2H) m [bencenosulfonato]; 7 ,75d (1 H) d, J=8,3Hz; 7 ,81 d (1 H) d, 2 ,0Hz; 7 ,82d (2H) m; 7.91 d (1 H) ancho s; 9.85 (1 H) ancho s [NH+]. Descripción 2 : Preparación de N- ff(2S)-4-(3,4-diclorobencil)-2-morfolinil1metil}-N'-r(2-metil-2H-tetrazol-5-il)metilol Se trata una suspensión de sal de l-[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metilamina, 1 : 1 con ácido D-tartarico (70 g) en agua (350 mi) y diclorometano (420 mi) con amoniaco acuoso al 35% (35 mi) a <10°C. La fase acuosa se lava con más diclorometano (70 mi), y las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (70 mi). La disolución orgánica se concentra para disminuir el volumen, se diluye con tetrahidrofurano (420 mi) y se reconcentra para disminuir el volumen. Esta disolución en tetrahidrofurano se añade a una suspensión de carbonildiimidazol (29.8 g) en tetrahidrofurano (455 mi) durante aproximadamente 20 minutos a 0-5°C. La mezcla se calienta hasta 10- 5°C, y se mantiene durante 30 minutos. Se añade ¡sopropanol (21 mi) durante 5 minutos y la mezcla se agita durante 20 minutos más a 10-1 5°C. Se añade clorhidrato de 1 -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)metanamina (25,2 g) y la mezcla se calienta hasta 55-60°C, y se mantiene durante 5 horas. Se elimina el tetrahidrofurano (200 mi) por destilación y la mezcla se enfría hasta 40-45°C. La mezcla se trata con dihidrogenofosfato potásico acuoso al 1 2% (350 mi) , y se elimina la fase acuosa. La fase orgánica se diluye con acetato de etilo (175 mi) y se lava con cloruro sódico acuoso m/m al 3% (1 75 mi). La fase orgánica se calienta hasta 40-45°C, se filtra y se lava con tetrahidrofurano (70 mi). La disolución se concentra por destilación para disminuir el volumen , se diluye con isopropanol (595 mi), y se concentra por destilación para disminuir el volumen. Se añade más isopropanol (770 mi), la mezcla se calienta hasta 75°C y se enfría hasta 60-65°C. La disolución se siembra , se callenta hasta 60-65°C durante 18 horas y después se enfría hasta 10-1 5°C. El producto se aisla por filtración, se lava con isopropanol se seca a vacío dando el compuesto del título como un sólido blanco (54, g ) . CL-EM (Sistema A) Rt 2 , 21 min, Espectro de Masas 414/41 6, MH+ Descripción 3 N-{f(2S)-4-(3,4-Diclorobenci0morfolin-2-illrnetil)-2-( 5-fenil-2H-tetrazol-2-il)acetamida Se trata una disolución de ácido (5-fenil-2H-tetrazol-2-il)acético (0,082g) en N, N-dimetilformamida (2 mi) en nitrógeno con hexafluorofosfato 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N, N ,N,N'-tetrametilamonio (0, 1 52 g) y ? , ?-diisopropiletilamina (0.1 39 mi) y después con una disolución de 1 -[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metanamina (0, 1 1 0 g) en N ,N-dimetilformamtda (3 mi), y la mezcla se agita a 22°C durante 4 horas. El disolvente se elimina a vacío y el residuo se disuelve en acetato de etil (20 mi). La d isolución se lava con ácido cítrico acuoso al 1 0% (20 mi), salmuera (20 mi) , hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (20 mi) y salmuera (20 mi), se seca (MgS04) se evapora a vacío . Se purifica por cromatográfica ultrarrápida sobre gel de sílice (Merck 9385), se eluye con acetato de etilo, a continuación se tritura el producto resultante con éter dietílico , dando el compuesto del título como un sólido blanco (0. 1 84g). CL-EM (Sistema A): Rt 2 ,85 min , Espectro de Masas m/z 461 [MH+].

Claims (2)

REIVIN DICACIONES 1 . Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (MIA) o una sal del mismo; en la que; Z representa un enlace, CO, S02, CR10R7(CH2)n, (CH2)nCR10R7, CHR7(CH2)nO, CHR7(CH2)nS, CHR7(CH2)OCO, CHR7(CH2)nCO, COCHR7(CH2)n o S02CHR7(CH2)n; R6 representa alquilo C1.6, alquenilo C2-6, arilo , heteroarilo, aril-alquenil C2-6-,-CN o un grupo de fórmula -Y2-J3: R7 representa hidrógeno, alquilo C1 -4, CONRBR9 o COOCalquil C1.6 , a y b representan 1 o 2, de manera que a+b representa 2 o 3; n representa un entero de 0 a 4; M representa un grupo cicloalquilo C3-e o cicloalquenilo C3-8 condensado con un grupo arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico; J3 representa un resto de fórmula (K): en la que X1 representa oxígeno, NR1 1 o azufre, X2 representa CH2) oxígeno, NR12 o azufre, m1 representa un entero de 1 a 3 y m2 representa un entero de 1 a 3, con tal que m1+m2 esté en el intervalo de 3 a 5, y también con tal que cuando ambos X1 y X2 representan oxígeno, NR1 1 , NR12 o azufre, m1 y m2 no deben ser ambos menores o iguales que 2, en la que K está opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1 o 2) grupos -Y3-arilo, -Y3-heteroarilo, -Y3-CO-arilo, -COCcicloalquil C3-8, -Y3-CO- heteroarilo, -alquil C1 -6, -Y3-COOCalqu ¡l C1 -6, -Y3-COCalquil d.6, -?3_ , -Y3-CO-W, - Y3-NR15R16, -Y3-CON R 5R16, hidroxi, oxo, -Y3-S02NR15R16, -Y3-S02 alquil C1 -6, -Y3-S02 arilo, -Y3-S02 heteroarilo, -Y3-NR13 alquil Ci-6, -Y3-NR1 3S02 alquil C,-6, -Y3-NR13CONR15R16, -Y3-NR13COOR14 o -Y3-OCON R 5R16, y está fundido opcionalmente a anillo arílico o heteroarílico monocíclico o; R8, R9, R1 0, R1 1 , R12, R1 3 y R14 representan, independientemente, hidrógeno o alquilo Ci-6, R15 y R16 representan, independientemente, hidrógeno o alquilo Ci-e o R 5 y R16 junto con el átomo de nitrógeno al q ue están unidos pueden formar un anillo de morfolina, piperidina o pirrolidina ; R17 y R1 8 representan, independientemente, hidrógeno o alquilo C,.6; W representa un anillo no aromático saturado o insaturado, de 5-7 miembros que contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1 -6, halógeno o h idroxi; Y1 , Y2 y Y3 representan, independientemente, un enlace o un grupo de fórmula - (CH2)pCReRd(CH2)q,- en la que Re y Rd representan, independientemente, hidrógeno o alquilo C1 -4 o Re y Rd pueden formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un grupo cicloalquilo C3-8 , y p y q representan , independientemente, un entero de 0 a 5 en la que p+q es un entero de 0 a 5;y; k es 1 o 2; dicho procedimiento comprende la reacción de un compuesto de fórmula (XX) Ho i jipa) en la que; b. Z, y R6 son tal y como se han definido para la fórmula (IIIA); con un enantiómero de un compuesto de fórmula (XXI) en la que; A es un grupo amino proteg ido y k es 1 o 2; seguida de la desprotección del grupo amino dando un compuesto de fórmula (M IA). 2. Un procedimiento según la reivindicación 1 en el que se aisla un compuesto intermedio de fórmula de fórmula (HIB); en la que k, Z. R6 y b son tal y como se han definido anteriormente para la fórmula (IIIA) en la reivindicación 1 , y A es un grupo amino protegido ; 3 Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (IIIB) según se define en la reivindicación 2; dicho procedimiento comprende la reacción de un compuesto de fórmula (XXII) con un compuesto de fórmula (XX) según se define en la reivindicación

1 . 4 Un procedimiento de separación de un compuesto de fórmula (NIAS); (IIIAS) en la que. K, b, Z. y R6 son tal y como se han definido para la fórmula (M IA) en la reivindicación 1 ; a partir de su antípoda , dicho procedimiento comprende la reacción de la mezcla de un compuesto de fórmula (MIAS) y su antípoda con una enzima y un dador de enzima adecuado 5 Un compuesto de fórmula (I II B) (IIIB) en la q ue, k, Z. R6, y B son tal y como se han definido para la fórmula (NIA) en la reivindicación 1 y A es un grupo amino protegido; o una sal del un mismo RESUMEN Se describen procedimientos de preparación de un compuesto de fórmula (NIA) (I) o una sal del mismo; en la que; Z representa un enlace, CO, S02, CR1 0R7(CH2)n, (CH2)nCR10R7, CHR7(CH2)nO, CHR7(CH2)nS, CHR7(CH2)OCO, CHR7(CH2)nCO, COCHR7(CH2)n o S02CH R7(CH2)n; Re representa alquilo C1 -6, alquenilo C2-6, arilo, heteroarilo, aril-alquenil C2.6, - CN o un grupo de fórmula -Y2-J3; R7 representa hidrógeno, alquilo C1 -4, CONR8R9 o COOCalquil C -6; a y b representan 1 o 2, de manera que a+b representa 2 o 3; n representa un entero de 0 a 4; M representa un grupo cicloalquilo C3-8 o cicloalquenilo C3- ß condensado con un grupo arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico; J3 representa un resto de fórmula (K): (II) en la que X1 representa oxígeno. NR1 1 o azufre, X2 representa CH2, oxígeno , NR12 o azufre m1 representa un entero de 1 a 3 y m2 representa un entero de 1 a 3, con tal que m1 +m2 esté en el intervalo de 3 a 5, y también con tal que cuando ambos X1 y X2 representan oxígeno, NR11 , NR12 azufre, m1 y m2 no deben ser ambos iguales o menores que 2 , en la que K está opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1 o 2) grupos -Y3-ar¡lo, -Y3-heteroarilo, -Y3-CO-arilo, -COCcicloalqUil C3-8, -Y3-CO-heteroarilo, -alquil C1 -6, -Y3-COOCalquíl C,.e, -Y3-COCalquil C1 -6, -Y3-W, -Y3-CO-W, -Y3-NR15R16, -Y -CONR15R16, hidroxi , oxo , -Y3-S02NR15R16, -Y3-SOz alquil d.6, -Y-S02arilo, -Y3-S02. heteroarilo, -Y3-NR13 alquil C1 -6, -Y3-N R13S02 alquil Ci-6, -Y3" NR1 3CONR15R16, -Y3-NR13COOR14 o -Y3-OCONR15R16, y está opcionalmente condensado con un anillo arílico o heteroarílico monocíclico; R8, R9, R10, R1 1 , R12, R13, y R14 representan , independientemente, hidrógeno o alq uilo C -6, R15 y R 6 representan, independientemente, hidrógeno o alquilo Ci-6 o R1 5 y R16 junto con el átomo de nitrógeno al que están u nidos pueden formar un anillo de morfolina, piperidina o pirrolidina; R17 y R18 representan, independientemente, hidrógeno o alquilo d-6, W representa un anillo no aromático saturado o insaturado, de 5-7 miembros que contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, opcionalmente sustituido con uno o más gru pos alquilo Ci.6, halógeno o hidroxi; Y1 , Y2 y Y3 representan, independientemente, un enlace o un grupo de fórmula -(CH2)pCRcRd(CH2)q- en la que Rc y Rd representan, independientemente, h idrógeno o alquilo d-4 o Rc y Rd pueden formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un grupo cicloalquilo C3-8, y p y q representan , independientemente, un entero de 0 a 5 en la que p+q es un entero de 0 a 5;y k es 1 o

2.