JPH06279442A - ピロロ−ピリジン誘導体 - Google Patents

ピロロ−ピリジン誘導体

Info

Publication number
JPH06279442A
JPH06279442A JP6031241A JP3124194A JPH06279442A JP H06279442 A JPH06279442 A JP H06279442A JP 6031241 A JP6031241 A JP 6031241A JP 3124194 A JP3124194 A JP 3124194A JP H06279442 A JPH06279442 A JP H06279442A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
pyrrolo
pyridine
piperazin
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP6031241A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2710751B2 (ja
Inventor
Raymond Baker
レイモンド・ベーカー
Neil Roy Curtis
ネイル・ロイ・カーテイス
Janusz Jozef Kulagowski
ジヤナツツ・ジヨゼフ・クラゴウスキー
Paul D Leeson
ポール・デイビツド・リースン
Mark P Ridgill
マーク・ピーター・リツジル
Adrian Leonard Smith
エイドリアン・レオナード・スミス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Organon Pharma UK Ltd
Original Assignee
Merck Sharp and Dohme Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB939304111A external-priority patent/GB9304111D0/en
Priority claimed from GB939316275A external-priority patent/GB9316275D0/en
Application filed by Merck Sharp and Dohme Ltd filed Critical Merck Sharp and Dohme Ltd
Publication of JPH06279442A publication Critical patent/JPH06279442A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2710751B2 publication Critical patent/JP2710751B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 他のドーパミンレセプターサブタイプ以上に
ドーパミンD4レセプターサブタイプに対して選択的親和
性をもつ脳内のドーパミンレセプターサブタイプのアン
タゴニストの提供。 【構成】 置換ピペラジニルメチル部分により３位で置
換されたピロロ[2,3-b]ピリジン誘導体。代表例：3-(4-
フェニルピペラジン-1-イル)メチル-1H-ピロロ[2,3-b]
ピリジン。 【効果】 本発明の化合物は、従来の伝統的な神経弛緩
薬よりも副作用が少なく、精神分裂症などの精神障害の
治療及び/または予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ヘテロ芳香族化合物の
特定の種類の使用に関する。特に、本発明は、脳内のド
ーパミンレセプターサブタイプのアンタゴニストである
置換ピロロ[2,3-b]ピリジン誘導体の使用に関し、従っ
て精神病疾患(例えば、精神分裂症)の治療及び/または
予防に有用である。
【０００２】
【従来の技術】精神分裂症の「ドーパミン仮説」では、
その病気の際にドーパミン神経伝達の活性が上昇すると
予測している。この仮説は、ドーパミンアゴニストまた
はドーパミン放出特性をもつ薬剤(例えば、アンフェタ
ミン)は、急性パラノイア精神分裂症と区別できない精
神病を引き出し得るという初期の観察により支持されて
いる。
【０００３】精神分裂症は、神経弛緩薬として公知の薬
剤で通常治療する病気である。大きな分類では、精神分
裂症症候群は、所謂「従来の」神経弛緩薬(例えば、ハ
ロペリドール)で成功裏に治療し得る。通常、従来の神
経弛緩薬は、ドーパミンＤ2レセプターのアンタゴニス
トである。従来の神経弛緩薬は、脳のドーパミンレセプ
ターに作用するという事実により、神経分裂症の「ドー
パミン仮説」の信頼性が高まる。
【０００４】分子生物学的方法により、ドーパミンレセ
プターの幾つかのサブタイプの存在が明らかになった。
ドーパミンＤ1レセプターサブタイプは、少なくとも２
つの別個の形で発生することが知見された。Ｄ2レセプ
ターサブタイプの２つの形及びＤ3レセプターサブタイ
プの少なくとも１つの形も発見された。近年では、Ｄ
4[Van Tolら，Nature（London）,1991，350，610]及び
Ｄ5[Sunaharaら，Nature（London)，1991，350，614]レ
セプターサブタイプが報告されている。
【０００５】その有効な抗精神病剤効果にもかからわ
ず、従来の神経弛緩薬(例えば、ハロペリドール)は、急
性錐体外路症候群及び神経内分泌疾患を頻繁に引き出す
原因である。従来の神経弛緩薬の臨床的な価値を明らか
に低下させるこれらの副作用は、脳の線条体領域のＤ2
レセプター遮断に帰因すると考えられている。Ｄ2サブ
タイプでは顕著な作用を持たないが、ドーパミンＤ4レ
セプターサブタイプと選択的に相互作用し得る化合物
は、従来の神経弛緩薬のもつ副作用が全くないか、また
は少なくとも副作用の傾向が少なくても、同時に抗精神
病剤の有効レベルを保持すると考えられる（Van Tol
ら，上掲）。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従って、脳内のドーパ
ミンレセプターサブタイプのアンタゴニストである本発
明の化合物を使用すると、精神障害(例えば、精神分裂
症)の治療及び/または予防に有用である。さらに、本発
明の化合物を使用すると、他のドーパミンレセプターサ
ブタイプ、特にＤ2サブタイプよりもドーパミンＤ4レセ
プターサブタイプに対し選択的な親和性を持つため、従
来の神経弛緩薬よりも副作用が少ないと予想され得る。
【０００７】米国特許第3362956号及び同第3511841号
は、複素環式部分が中でもピロロ[2,3-b]ピリジン基(7-
アザインドール基と称されている)を表している、特定
の1-[(複素環式)-低級-アルキル]-4-置換-ピペラジンを
開示している。これらの化合物は、同明細書中、自律性
神経系、心臓血管系及び骨格筋肉系に於ける抑制作用
(精神運動抑制、鎮静、抗-アドレナリン、直腸温度低
下、抗-痙攣、血圧降下及び心圧増加活性を含む)の保護
作用を保有すると主張されており、従って、トランキラ
イザー、鎮静薬、抗-アドレナリン薬、低体温症薬、抗-
痙攣薬、低血圧薬及び心臓血管薬として有用であると記
載されている。しかしながら、米国特許3362956号また
は同第3511841号には、同明細書に記載の化合物が、精
神障害(例えば、精神分裂症)の治療及び/または予防に
有用であるという明確な示唆は記載されていないばかり
か、このように実施すると、従来の神経弛緩薬により示
されるよりもずっと副作用が少ないだろうとも記載され
ていない。
【０００８】
【課題を解決するための手段】従って本発明は、精神障
害(例えば、精神分裂症)の治療及び/または予防用の薬
剤を製造するための、式Ｉ：
【０００９】
【化１３】
【００１０】［式中、Ｒは水素若しくはＣ1〜Ｃ6アルキ
ルを表し；Ｒ1は、水素または場合により置換されたＣ1
〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケ
ニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、アリール(Ｃ1〜
Ｃ6)アルキル、アリールオキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ア
リール(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、アリール(Ｃ2〜Ｃ6)アル
ケニル、アリール(Ｃ2〜Ｃ6)アルキニル、Ｃ3〜Ｃ7複素
シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリール(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール
(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル若しくはヘテロアリール(Ｃ2〜Ｃ
6)アルキニル基を表すか；またはＲ1は、ピペラジン部
分をＲ2基に結合させる炭素原子１〜４個、及び場合に
より酸素原子を含む直鎖若しくは分枝アルキレン鎖を表
し；Ｒ2は、場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6ア
ルキニル、アリール、アリール(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ア
リールオキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、アリール(Ｃ1〜Ｃ6)
アルコキシ、アリール(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、アリール
(Ｃ2〜Ｃ6)アルキニル、Ｃ3〜Ｃ7複素環アルキル(Ｃ1〜
Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ1〜
Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル若
しくはヘテロアリール(Ｃ2〜Ｃ6)アルキニル基を表し；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は独立して水素、炭化水素、複素環
基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、
−ＯＲa、−ＳＲa、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2Ｎ
ＲaＲb、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＲb、−ＮＲaＣＯ2Ｒ
b、−ＣＯＲa、−ＣＯ2Ｒaまたは−ＣＯＮＲaＲbを表
し；及びＲa及びＲbは独立して水素、炭化水素または複
素環基を表す］の化合物並びに医薬的に許容可能なその
塩またはそのプロドラッグの使用を提供する。
【００１１】本発明により、上記式Ｉ(式中、Ｒ1はピペ
ラジン部分をＲ2基に結合させる炭素原子１〜４個、及
び場合により酸素原子を含む直鎖または分枝アルキレン
鎖以外のものであり；及び残りの置換基は上記式Ｉの定
義通りである)の化合物も使用する。
【００１２】薬に使用するためには、式Ｉの化合物の塩
は医薬的に許容可能な塩である。しかしながら他の塩
は、本発明で使用する化合物またはその医薬的に許容可
能な塩の製造に有用である。本発明で使用する化合物の
好適な医薬的に許容可能な塩としては、医薬的に許容可
能な酸(例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、
琥珀酸、酢酸、安息香酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸、炭
酸またはリン酸)の溶液と本発明で使用する化合物の溶
液を混合することにより形成し得る酸付加塩が挙げられ
る。さらに本発明で使用する化合物が、酸性部分を保持
する場合にあっては、好適な医薬的に許容可能なその塩
としては、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウムまたは
カリウム塩)；アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム
またはマグネシウム塩);及び好適な有機配位子(例え
ば、第４級アンモニウム塩)と形成した塩が挙げられ
る。
【００１３】本明細書中「炭化水素」という用語は、炭
素原子１８個以下、好適には炭素原子１５個以下、通常
炭素原子１２個以下を含む直鎖、分枝及び環状基を含
む。好適な炭化水素基としては、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ
2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ7シク
ロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ6)アルキ
ル、アリール、アリール(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、アリール
(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル及びアリール(Ｃ2〜Ｃ6)アルキニ
ルが挙げられる。
【００１４】本明細書中「複素環基」という用語は、炭
素原子１８個以下と、好ましくは酸素、窒素及び硫黄か
ら選択した少なくとも１個のヘテロ原子を含む環式基を
含む。複素環基は好適には炭素原子１５個以下、通常炭
素原子１２個以下を含み、且つ炭素を介して結合してい
るのが好ましい。好適な複素環基の例としては、Ｃ3〜
Ｃ7複素シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7複素シクロアルキル
(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ2〜Ｃ6)アルケ
ニル及びヘテロアリール(Ｃ2〜Ｃ6)アルキニル基が挙げ
られる。
【００１５】「炭化水素」という用語の範囲内及び置換
基Ｒ、Ｒ1及びＲ2の定義内の好適なアルキル基として
は、炭素原子１〜６個を含む直鎖及び分枝アルキル基が
挙げられる。典型例としては、メチル及びエチル基、並
びに直鎖または分枝プロピル及びブチル基が挙げられ
る。特別なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ-
プロピル、イソプロピル及びｔ-ブチルが挙げられる。
【００１６】「炭化水素」という用語の範囲内及び置換
基Ｒ1及びＲ2の定義内の好適なアルケニル基としては、
炭素原子２〜６個を含む直鎖または分枝アルケニル基が
挙げられる。典型例としては、ビニル及びアリル基が挙
げられる。
【００１７】「炭化水素」という用語の範囲内及び置換
基Ｒ1及びＲ2の定義内の好適なアルキニル基としては、
炭素原子２〜６個を含む直鎖または分枝アルキニル基が
挙げられる。典型例としては、エチニル及びプロパルギ
ル基が挙げられる。
【００１８】好適なシクロアルキル基としては、炭素原
子３〜７個を含む基が挙げられる。特別なシクロアルキ
ル基としては、シクロプロピル及びシクロヘキシルが挙
げられる。
【００１９】「炭化水素」という用語の範囲内及び置換
基Ｒ1及びＲ2の定義内の特別なアリール基としては、フ
ェニル及びナフチルが挙げられる。
【００２０】「炭化水素」という用語の範囲内及び置換
基Ｒ1及びＲ2の定義内の特別なアリール(Ｃ1〜Ｃ6)アル
キル基としては、ベンジル、ナフチルメチル、フェネチ
ル及びフェニルプロピルが挙げられる。
【００２１】好適な複素シクロアルキル基としては、ア
ゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ル、モルホリニル及びテトラヒドロフリル基が挙げられ
る。
【００２２】「複素環基」という用語の範囲内で且つ置
換基Ｒ1及びＲ2の定義内の特別なＣ3〜Ｃ7複素環アルキ
ル(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基としては、テトラヒドロフリル
エチルが挙げられる。
【００２３】「複素環基」という用語の範囲内で且つ置
換基Ｒ1及びＲ2の定義内の好適なヘテロアリール基とし
ては、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フリル、ベ
ンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニ
ル、インドリル、インダゾリル、イミダゾリル、ベンズ
イミダゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリル基
が挙げられる。
【００２４】「複素環基」という用語の範囲内で且つ置
換基Ｒ1及びＲ2の定義内の特別なヘテロアリール(Ｃ1〜
Ｃ6)アルキル基としては、チエニルメチル、ピリジルメ
チル、ピリミジニルメチル及びピラジニルメチルが挙げ
られる。
【００２５】炭化水素及び複素環基並びに置換基Ｒ1及
びＲ2は、また、場合により、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アダ
マンチル、フェニル、アリール(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ハ
ロゲン、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、アミノ(Ｃ1〜Ｃ6)ア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、
ジ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)ア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ(Ｃ1
〜Ｃ6)アルキル、アリールオキシ、ケト、Ｃ１〜Ｃ３ア
ルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ2
〜Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ6アルコキシカル
ボニル(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルキルカルボニ
ルオキシ、アリールカルボニルオキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルキ
ルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル
チオ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ルスルホニル、アリールスルホニル、トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシ、−ＮＲVＲW、−ＮＲVＣＯＲW、−
ＮＲVＣＯ2ＲW、−ＮＲVＳＯ2ＲW、−ＣＨ2ＮＲVＳＯ2
ＲW、−ＮＨＣＯＮＲVＲW、−ＰＯ(ＯＲV)(ＯＲW)、−
ＣＯＮＲVＲW、−ＳＯ2ＮＲVＲW及び−ＣＨ2ＳＯ2ＮＲV
ＲW［式中、ＲV及びＲWは独立して水素、Ｃ1〜Ｃ6アル
キル、アリール若しくはアリール(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルを
表す］から選択される１個以上の基により置換され得
る。
【００２６】本明細書中で使用する「ハロゲン」という
用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含むが、特に
塩素が挙げられる。
【００２７】本発明はその範囲内に、上記式Ｉの化合物
のプロドラッグの使用も含む。通常、このようなプロド
ラッグは、式Ｉの必要な化合物にin vivoで容易に転換
し得る式Ｉの化合物の官能性誘導体である。好適なプロ
ドラッグ誘導体の選択及び製造するための慣用法は、
“Design of Prodrugs”,H.Bundgaard編，Elsevier,198
5に記載されている。
【００２８】本発明で使用する化合物が少なくとも１個
の不斉中心を持つ場合、これらはエナンチオマーとして
存在することができる。本発明で使用する化合物が２個
以上の不斉中心を持つ場合、これらはさらにジアステレ
オマーとして存在することができる。このような全ての
異性体及びその混合物を使用することは、本発明の範囲
内に含まれると理解される。
【００２９】好適には、置換基Ｒは水素またはメチル、
特に水素を表す。
【００３０】好適には、置換基Ｒ1は、水素、フルオロ
またはクロロ、特に水素を表す。
【００３１】Ｒ1がピペラジン部分を基Ｒ2に結合させる
炭素原子１〜４個及び、場合により酸素原子を含む直鎖
または分枝アルキレン基である場合、これは好適にはメ
チレン、エチレンまたはオキサメチレン鎖である。
【００３２】置換基Ｒ2の好適な種類としては、Ｃ1〜Ｃ
6アルキル、アリール、アリール(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、
アリールオキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル及びヘテロアリール
が挙げられるが、これらは場合により置換されていても
よい。Ｒ2基上の任意の置換基の例としては、Ｃ1〜Ｃ6
アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキ
シ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、Ｃ1〜Ｃ3
アルキレンジオキシ、カルボキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ
カルボニル、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、ジ(Ｃ1
〜Ｃ6)アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ(Ｃ1〜
Ｃ6)アルキル及びジ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ(Ｃ1〜Ｃ
6)アルキルが挙げられる。
【００３３】Ｒ2の特別な種類としては、メチル、エチ
ル、ｎ-プロピル、イソプロピル、フェニル、メチルフ
ェニル、エチルフェニル、フルオロフェニル、クロロフ
ェニル、ジクロロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフ
ェニル、トリフルオロメチル−フェニル、ヒドロキシフ
ェニル、ヒドロキシメチル−フェニル、メトキシフェニ
ル、エトキシフェニル、メトキシメチル−フェニル、メ
チレンジオキシ−フェニル、カルボキシフェニル、メト
キシカルボニル−フェニル、エトキシカルボニル−フェ
ニル、ニトロフェニル、ジメチルアミノ−フェニル、ジ
メチルアミノメチル−フェニル、ベンジル、クロロベン
ジル、フェネチル、フェノキシ−エチル、メチルピリジ
ル、クロロピリジル、イソキノリル、インドリル、メチ
ルインドリル、インダゾリル及びベンズチエニルが挙げ
られる。
【００３４】置換基Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の好適な種類とし
ては、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロ
メチル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、ジ(Ｃ1〜Ｃ
6)アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコ
キシ、アリール(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ及びＣ2〜Ｃ6アル
キルカルボニルが挙げられる。特別な種類としては、水
素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びベンジル
オキシが挙げられる。
【００３５】本発明で使用する特別なサブクラスの化合
物は、式IIＡ：
【００３６】
【化１４】
【００３７】［式中、ｎは０、１、２若しくは３であ
り；Ｒ10は、水素若しくはメチル、特に水素を表し；Ｒ
13は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロ
メチル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、ジ(Ｃ1〜Ｃ
6)アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコ
キシ、アリール(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ若しくはＣ2〜Ｃ6
アルキルカルボニルを表し；及びＲ17は、水素、Ｃ1〜
Ｃ6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコ
キシ、アリール(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコ
キシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、カルボキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルコ
キシカルボニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキルカルボニル、シア
ノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、ジ(Ｃ1
〜Ｃ6)アルキルアミノ、アミノ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、Ｃ
1〜Ｃ6アルキルアミノ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル若しくはジ
(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルを表す］
の化合物並びに医薬的に許容可能なその塩及びそのプロ
ドラッグにより表される。
【００３８】Ｒ13の特別な種類としては、水素、フルオ
ロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及びベンジルオ
キシ、特に水素が挙げられる。
【００３９】Ｒ17の特別な種類としては、水素、メチ
ル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メト
キシ、エトキシ、メトキシメチル、カルボキシ、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、ニトロ、ジメチル
アミノ及びジメチルアミノメチルが挙げられる。
【００４０】本発明で使用する別のサブクラスの化合物
は、式IIＢ：
【００４１】
【化１５】
【００４２】［式中、ｍは１、２または３であり；及び
Ｒ10、Ｒ13及びＲ17は上記式IIＡにおける定義通りであ
る］並びに医薬的に許容可能なその塩及びそのプロドラ
ッグにより表される。
【００４３】本発明で使用する他のサブクラスの化合物
としては、式IIＣ：
【００４４】
【化１６】
【００４５】［式中、ｎ、Ｒ10及びＲ13は上記式IIＡに
おける定義通りであり;及びＷは、式(ｉ)、(ii)、(iii)
または(iv)：
【００４６】
【化１７】
【００４７】（式中、Ｖは、窒素若しくはＣＨを表し；
Ｒ17は、上記式IIＡにおける定義通りであり；Ｒ18は、
水素若しくはメチルを表し；及びＲ27は、Ｃ1〜Ｃ6アル
キル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ6アルコ
キシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミ
ノ若しくはジ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノを表す）の基を
表す］の化合物並びに医薬的に許容可能なその塩及びそ
のプロドラッグにより表される。
【００４８】好適にはＲ27は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは
ハロゲン、特にメチルまたはクロロが挙げられる。
【００４９】本発明で使用するもう一つのサブクラスの
化合物としては、式IIＤ：
【００５０】
【化１８】
【００５１】［式中、Ｘは、式-CH2-または-CH2CH2-の
基を表し；Ｙは、化学結合または酸素原子を表し；及び
Ｒ10、Ｒ13及びＲ17は上記式IIＡにおける定義通りであ
る］の化合物並びに医薬的に許容可能なその塩及びその
プロドラッグにより表される。
【００５２】上記式Ｉの範囲内の特定の化合物は新規で
ある。本発明の特定のサブクラスの新規化合物として
は、上記定義の式IIＢ、IIＣ及びIIＤの化合物並びにそ
の塩及びプロドラッグが挙げられる。Ｄ2サブタイプに
対するドーパミンＤ4レセプターサブタイプの選択的ア
ゴニストとして、従って従来の神経弛緩薬よりも副作用
が少ない精神分裂症などの精神障害の治療及び/または
予防用の薬剤として特に有用な特性を持つ本発明の個々
のサブクラスの新規化合物としては、式IIＥ：
【００５３】
【化１９】
【００５４】［式中、Ｒ13は上記式IIＡにおける定義通
りであり；及びＲ37はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ドまたはトリフルオロメチルを表す］の化合物並びにそ
の塩及びそのプロドラッグが挙げられる。
【００５５】本発明は、以下の例： 3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)メチル-1H-ピロロ[2,
3-b]-ピリジン；3-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン
-1-イル]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン；3-(4-ベン
ジルピペラジン-1-イル)メチル-1H-ピロロ[2,3-b]-ピリ
ジン；3-[4-(4-エチルフェニル)ピペラジン-1-イル]メ
チル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン；3-[4-(4-クロロフェ
ニル)ピペラジン-1-イル]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリ
ジン；3-[4-(4-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]
メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン；3-[4-(4-ジメチル
アミノフェニル)ピペラジン-1-イル]メチル-1H-ピロロ
[2,3-b]ピリジン;3-[4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン-
1-イル]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン；3-[4-(4-メ
トキシフェニル)ピペラジン-1-イル]メチル-1-メチル-1
H-ピロロ[2,3-b]ピリジン；3-[4-(5-クロロピリド-2-イ
ル)ピペラジン-1-イル]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジ
ン；3-[4-(3-イソキノリル)ピペラジン-1-イル]メチル-
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;3-[4-(5-インドリル)ピペラ
ジン-1-イル]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン；3-[4-
(4-ヨードフェニル)ピペラジン-1-イル]メチル-1H-ピロ
ロ[2,3-b]ピリジン；3-[4-(4-トリフルオロメチルフェ
ニル)ピペラジン-1-イル]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリ
ジン；3-[4-(2-フェノキシエチル)ピペラジン-1-イル]
メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン；3-[4-(4-メチルフ
ェニル)ピペラジン-1-イル]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピ
リジン；3-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イ
ル]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン；3-[4-(1-メチル
インドール-5-イル)ピペラジン-1-イル]メチル-1H-ピロ
ロ[2,3-b]ピリジン；3-[4-(インダゾール-5-イル)ピペ
ラジン-1-イル]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン；3-
[4-(4-エトキシカルボニルフェニル)ピペラジン-1-イ
ル]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン；3-[4-(4-カルボ
キシフェニル)ピペラジン-1-イル]メチル-1H-ピロロ[2,
3-b]ピリジン；3-[4-(3-メチルフェニル)ピペラジン-1-
イル]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン；3-[4-(2-メチ
ルフェニル)ピペラジン-1-イル]メチル-1H-ピロロ[2,3-
b]ピリジン；3-[4-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ピ
ペラジン-1-イル]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン；3
-[4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル]メチル-1H-
ピロロ[2,3-b]ピリジン；3-[4-(4-メトキシカルボニル
フェニル)ピペラジン-1-イル]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]
ピリジン；3-[4-(4-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラ
ジン-1-イル]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン；3-[4-
(5-メチルピリド-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル-1H
-ピロロ[2,3-b]ピリジン；3-[4-(4-ヒドロキシフェニ
ル)ピペラジン-1-イル]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジ
ン；3-[4-(ベンゾチオフェン-2-イル)ピペラジン-1-イ
ル]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン；3-[4-(ベンゾチ
オフェン-3-イル)ピペラジン-1-イル]メチル-1H-ピロロ
[2,3-b]ピリジン；3-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イ
ル)メチル]-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1(H)-ピラジノ
[1,2-a]キノリン；8-クロロ-3-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリ
ジン-3-イル)メチル]-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1(H)
-ピラジノ[1,2-a]キノリン；8-クロロ-3-[(1H-ピロロ
[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]-2,3,4,4a,5,6-ヘキサ
ヒドロ-1(H)-ピラジノ[2,1-c]-1,4-ベンズオキサジン；
3-[4-(4-メトキシメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]
メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン；3-[4-(4-ジメチル
アミノメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]メチル-1H-
ピロロ[2,3-b]ピリジン；3-(1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒ
ドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル)メチル-1H-ピ
ロロ[2,3-b]ピリジン；から選択される新規化合物並び
にその塩及びそのプロドラッグを提供する。
【００５６】本発明は、医薬的に許容可能なキャリヤと
一緒に１種以上の本発明の新規化合物を含む医薬組成物
も提供する。これらの組成物は、経口、非経口、鼻孔
内、舌下若しくは直腸投与、または吸入若しくは通気法
で投与するための単位投与量の形(例えば、錠剤、ピ
ル、カプセル、粉末、顆粒、滅菌非経口溶液または懸濁
液、計量エアロゾルまたは液体スプレー、ドロップ、ア
ンプル、オートインジェクタ装置または座薬)であるの
が好ましい。あるいは、本組成物は、１週間に１度また
は１月に１度の投与に好適な形に配合し得る。例えば、
活性化合物の不溶性塩(例えば、デカン酸塩)を筋肉内注
射用のデポー製剤を提供するのに適用し得る。固体組成
物(例えば、錠剤)を製造するためには、主活性成分を医
薬キャリヤ[例えば、慣用の錠剤成分(例えば、コーンス
ターチ、ラクトース、蔗糖、ソルビトール、タルク、ス
テアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カル
シウム若しくはガム)]及び他の医薬希釈剤(例えば、水)
と混合して、本発明の化合物またはその非毒性の医薬的
に許容可能な塩の均一な混合物を含む固体予備配合組成
物を形成する。これらの予備配合組成物が均一であると
称する場合、活性成分が組成物にくまなく均一分散して
いて、組成物は等しく効果的な単位投与形(例えば、錠
剤、ピル及びカプセル)に直ちに区分けし得ることを意
味する。この固体予備配合組成物は、本発明の活性成分
約0.1〜約500mgを含む上記型の単位投与形に区分けす
る。新規組成物の錠剤またはピルは、コートするか、そ
うでなければ徐放投与形態に調剤し得る。例えば、錠剤
またはピルは、内部成分及び外部成分を含み得、外部成
分は内部成分を包んでいる。２つの成分は、胃の中では
崩壊せず且つ内部成分がそのまま通過して十二指腸に到
達するか、または放出が遅延するように、腸溶性層によ
り分離され得る。このような腸溶性層またはコーティン
グには種々の物質(例えば、多くの高分子量の酸及び高
分子量の酸と、例えば、セラック、セチルアルコール及
び酢酸セルロースなどの物質との混合物)を使用し得
る。
【００５７】経口または注射で投与するために本発明の
新規組成物を配合する液体形としては、食用油(例え
ば、綿実油、ゴマ油、ココナツ油若しくはピーナッツ
油)並びにエリキシル及び同様の医薬的賦形剤を含んだ
水溶液、好適にフレーバー化したシロップ、水性若しく
は油性懸濁液及び、フレーバー化したエマルションが挙
げられる。水性懸濁液用の好適な分散または懸濁剤とし
ては、合成及び天然ガム(例えば、トラガカント、アカ
シア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル
ピロリドンまたはゼラチン)が挙げられる。
【００５８】精神分裂症の治療では、好適な投与レベル
は１日当たり約0.01〜250mg/kgであり、１日当たり約0.
05〜100mg/kgが好ましく、１日当たり約0.05〜5mg/kgが
特に好ましい。本化合物は１日当たり１〜４回投与し得
る。
【００５９】本発明の新規化合物を含む上記式Ｉの化合
物は、式III：
【００６０】
【化２０】
【００６１】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上
記定義通りであり、及びＲpは上記定義のＲ基に対応す
るか、または好適な保護基を表す）の化合物と式IVの化
合物を実質的に当モル量のホルムアルデヒドの存在下で
反応させ；次いで必要により保護基Ｒpを除去し、続い
て必要により部分Ｒを導入するために標準法によりＮ−
アルキル化を実施する段階を含む方法により製造し得
る。
【００６２】この反応は、酢酸水溶液中、理想的には緩
衝液(例えば、酢酸ナトリウム三水和物)の存在下、好適
には室温で反応体を撹拌することにより都合よく実施す
る。
【００６３】ホルムアルデヒドは、パラホルムアルデヒ
ドの形、または不活性溶媒(例えば、37%ホルムアルデヒ
ド水溶液)中のホルムアルデヒド溶液として使用し得
る。
【００６４】存在する場合、保護基Ｒpは好適にはアシ
ル部分(例えば、アセチル)であり、これは強塩基性条件
(例えば、メタノール中のナトリウムメトキシド)の存在
下で処理することにより必要により都合よく除去し得
る。あるいは、保護基Ｒpはカルバモイル部分(例えば、
ｔ-ブトキシカルボニル：BOC)であってもよく、これは
温和な酸性条件下で処理することにより必要により都合
よく除去し得る。
【００６５】他の方法では、本発明の新規化合物を含む
上記式Ｉの化合物は、式Ｖ：
【００６６】
【化２１】
【００６７】［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲpは上記定義
通りであり、Ｌは好適な離脱基を表す］の化合物と上記
式IVの化合物を反応させ、次いで必要により、保護基Ｒ
pを除去し、続いて必要により標準法によりＮ-アルキル
化して部分Ｒを導入することを含む方法により製造し得
る。
【００６８】離脱基Ｌは好適にはハロゲン原子(例え
ば、塩素または臭素)または、ジアルキルアミノ基(例え
ば、ジメチルアミノ)である。
【００６９】Ｌがハロゲン原子を表す場合、化合物IVと
Ｖの間の反応は、好適な溶媒中の塩基性条件下(例え
ば、N,N-ジメチルホルムアミド中の炭酸カリウムまた
は、テトラヒドロフラン若しくはアセトニトリル中のト
リエチルアミン)で反応体を撹拌することにより都合よ
く実施する。Ｌがジアルキルアミノ基を表す場合、反応
は不活性溶媒(例えば、トルエン)中、通常溶媒の還流温
度で反応体を加熱することにより都合よく実施する。
【００７０】反応体が市販されていない場合、式III、I
V及びＶの出発物質は付記実施例に記載と同様の方法ま
たは従来公知の標準法で製造し得る。
【００７１】上記方法の任意のものから最初に得られた
式Ｉの任意の化合物は、好都合には、従来法を使用して
式Ｉの別の所望の化合物に転換し得る。例えば、最初に
得られた式Ｉ(式中、Ｒはハロゲンである)の化合物は式
Ｉ(式中、ＲはＣ1〜Ｃ6アルキルを表す)の化合物に、通
常、塩基性条件下(例えば、ジメチルホルムアミド中の
水酸化ナトリウムまたはアセトニトリル中のトリエチル
アミン)、標準アルキル化方法[例えば、ヨウ化アルキル
(例えば、ヨウ化メチル)で処理]により転換し得る。さ
らに式Ｉ(式中、Ｒ2部分はカルボキシにより置換されて
いる)の化合物は、慣用の脱エステル化方法、通常、低
級アルカノール(例えば、エタノール)中の塩基(例え
ば、水酸化ナトリウム)で処理することにより、最初に
得られた対応するアルキルエステル誘導体から得られ
る。同様に、最初に得られた式Ｉ(式中、Ｒ2はアルキル
エステルまたはカルボキサミドにより置換されている)
の化合物は、好適な還元剤(例えば、水素化ジイソブチ
ルアルミニウムまたは水素化リチウムアルミニウム)と
の還元により各々対応するヒドロキシメチルまたはアミ
ノメチル誘導体に転換し得る。
【００７２】本発明で使用する化合物を製造するための
上記方法により構造異性体の混合物が発生する場合、こ
れらの異性体は、慣用法(例えば、分取クロマトグラフ
ィー)により分離し得る。本化合物はラセミ形で製造し
得るが、個々のエナンチオマーはエナンチオ特異的合成
または分割により製造し得る。化合物は、例えば、標準
法(例えば、分取HPLC)または、光学活性酸［(-)-ジ-p-
トルオイル-d-酒石酸及び/または(+)-ジ-p-トルオイル-
l-酒石酸］との塩形成によりジアステレオマー対を形成
し、次いで分別結晶及び遊離塩基の再生によりそのエナ
ンチオマー成分に分割し得る。本化合物は、ジアステレ
オマーエステルまたはアミドの形成、次いでクロマトグ
ラフィー分離及び不斉助剤の除去によっても分割し得
る。
【００７３】上記合成経路のいずれに於いても、関与す
る任意の分子上の感受性即ち反応性基を保護することが
必要及び/または望ましい。これは、Protective Groups
inOrganic Chemistry, J.F.W.McOmie編，Plenum Pres
s，1973;及びT.W.Greene ＆P.G.M.Wuts，Protective Gr
oups in Organic Synthesis，John Wiely ＆ Sons，199
1に記載されているような慣用の保護基により実施し得
る。保護基は従来法を使用して都合のよい後の段階で除
去し得る。
【００７４】
【実施例】以下の実施例は、本発明の化合物の合成を説
明する。
【００７５】本発明で有用な化合物は、クローナル細胞
系に発現したヒトドーパミンＤ4レセプターサブタイプ
に結合する[3Ｈ]-スピペロンを強く阻害する。
【００７６】[ 3Ｈ]-スピペロン結合研究 ヒトドーパミンＤ4レセプターサブタイプを発現するク
ローナル細胞系をPBS中で収穫し、次いで５mM MgSO4を
含む10mM Tris-HCl(pH 7.4)緩衝液中、氷上で20分間溶
解させた。膜を４℃で50,000gで15分間遠心分離し、得
られたペレットをアッセイ緩衝液(5mM EDTA，1.5mM CaC
l2，5mM MgCl2，5mM KCl，120mM NaCl及び0.1% アスコ
ルビン酸を含む50mM Tris-HCl pH 7.4)中、湿潤重量20m
g/mlで再懸濁させた。0.05-2nM [3Ｈ]-スピペロンまた
は0.2nMの被験物質の存在下で室温(22℃)で60分間イン
キュベーションし、最終アッセイ容量0.5ml中タンパク
質20-100μgを添加して開始した。0.3% PEIを予備浸漬
させたGF/B濾紙上で迅速濾過させることによりインキュ
ベーションを停止させ、10ml 氷冷50mM Tris-HCl(pH 7.
4)で洗浄した。特異的結合を10μM アポモルヒネにより
決定し、放射活性をLKBβカウンターで計測することに
より決定した。結合パラメーターを非線形最小二乗法回
帰分析により決定し、これから阻害定数Ｋiを各試験化
合物に関して計算した。
【００７７】以下の実施例の化合物は上記アッセイで試
験し、全てヒトドーパミンＤ4レセプターサブタイプ由
来の[3Ｈ]-スピペロンの置換に関するＫi値が1.5μM以
下であることが知見された。
【００７８】実施例１ 3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)メチル-1H-ピロロ[2,
3-b]ピリジン 1-フェニルピペラジン(1.63g,10.0mmol)及び酢酸ナトリ
ウム三水和物(1.36g,10mmol)を酢酸(4ml)及び水(2ml)に
溶解した。37% ホルムアルデヒド水溶液(0.9ml,12mmol)
を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。1H-ピロロ[2,
3-b]ピリジン(1.18g,10mmol)を添加し、得られた溶液を
室温で一晩撹拌した。反応混合物を2M水酸化ナトリウム
溶液(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。
抽出液をブライン(50ml)で洗浄し、混和して脱水(MgS
O4)した。酢酸エチル溶液を真空下で元の容積の1/4に濃
縮し、沈殿した黄色の固体を濾過して集め、トルエンか
ら再結晶すると薄いレモン色の結晶状の表記化合物(1.2
0g)が得られた。この物質をメタノールからさらに再結
晶させると、薄いレモン色の針状晶が得られた。 融点. 207-209℃; Ｃ18Ｈ20Ｎ4の元素分析：実測値：
Ｃ,73.91；Ｈ,7.09；Ｎ,19.31. 計算値：Ｃ,73.94；Ｈ,6.90；Ｎ,19.16%.δH(DMSO-d6)
2.53(4H,t,J 5Hz,2 x CH 2N),3.10(4H,t,J 5Hz,2 x CH
2N),3.68(2H,s,インドール CH 2N),6.75(1H,t,J 7Hz,4'-
H),6.89(2H,d,J 8Hz,2'-H,6'-H),7.04(1H,dd,J 8,4.5H
z,5-H),7.18(2H,t,J8Hz,3'-H,5'-H),8.05(1H,dd,J 8,1.
5Hz,4-H),8.19(1H,dd,J 4.5,1.5Hz,6-H),及び11.45(1H,
br s,NH);m/z(CI+,NH3) 293 (M+1)+. 以下同様に実施した。
【００７９】実施例２ 3-(4-[4-メトキシフェニル]ピペラジン-1-イル)メチル-
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 融点. 213-214℃ (PhMe); Ｃ19Ｈ22Ｎ4Ｏの元素分析：
実測値：Ｃ,70.84;Ｈ,6.75；Ｎ,17.14.計算値：Ｃ,70.7
8;Ｈ,6.88；Ｎ,17.38%. δH(DMSO-d6)2.49-2.53(4H,m,2
x ピペラジニルCH2),2.98(4H,m,2 x ピペラジニルC
H2),3.66-3.67(5H,m,CH 2+OCH 3),6.77-6.86(4H,m,ArH),
7.04(1H,dd,J 7.9,4.6Hz,5-H),7.37(1H,d,J 1.6Hz,Ar
H),8.04(1H,dd,J 7.9,1.5Hz,4-H),8.19(1H,dd,J 4.6,1.
5Hz,6-H),及び11.46 (1H,br s,NH);m/z (CI+,NH3) 323
(M+1)+.実施例３ 3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)メチル-1H-ピロロ[2,
3-b]ピリジン 融点.153℃(MeOH);Ｃ19Ｈ22Ｎ4の元素分析：実測値:
Ｃ,74.35;Ｈ,7.03;Ｎ,18.17.計算値：Ｃ,74.48;Ｈ,7.2
4;Ｎ,18.29%. δH(DMSO-d6)2.36(8H,br s,4 x CH2),3.4
2(2H,s,CH2),3.60(2H,s,CH2),7.01(1H,dd,J 7.8,4.6Hz,
5-H),7.19-7.31(6H,m,ArH),8.01(1H,dd,J 7.8,1.5Hz,4-
H),8.17(1H,dd,J 4.6,1.5Hz,6-H),及び11.41(1H,br s,N
H); m/z(CI+,NH3) 307 (M+1).実施例４ 3-(4-[4-エチルフェニル]ピペラジン-1-イル)メチル-1H
-ピロロ[2,3-b]ピリジン 融点.216-217℃(MeOH);Ｃ20Ｈ24Ｎ4の元素分析：実測
値: Ｃ,75.32;Ｈ,7.36;Ｎ,17.59.実測値:Ｃ,74.97;Ｈ,
7.55;Ｎ,17.48%．δH(DMSO-d6)1.12(3H,t,J 7.6Hz,ArCH
2CH 3),2.50(6H,m,ArCH 2CH3,及び2 xピペラジニル CH2),
3.05(4H,m,2 x ピペラジニル CH2),3.67(2H,s,N-CH 2A
r),6.81(2H,d,J 8.6Hz,ArH),7.03(3H,m,ArH),7.37(1H,
d,J 2.2Hz,2-H),8.05(1H,dd,J 7.8,1.4Hz,4-H),8.19(1
H,dd,J 4.6,1.4Hz 6-H),及び11.47(1H,br s,NH); m/z
(CI+,NH3) 321 (M+1)+.実施例５ 3-(4-[4-クロロフェニル]ピペラジン-1-イル)メチル-1H
-ピロロ[2,3-b]ピリジン 融点.226-227℃(MeOH);Ｃ18Ｈ19Ｎ4Ｃlの元素分析:実測
値:Ｃ,65.77;Ｈ,5.78;Ｎ,17.26.計算値:Ｃ,66.15;Ｈ,5.
86;Ｎ,17.14%.;δH(DMSO-d6)2.53(4H,m,2 x ピペラジニ
ルCH2),3.10(4H,m,2 x ピペラジニル CH2),3.67(2H,s,C
H2-N),6.90(2H,d,J 9.0Hz,ArH),7.03(1H,dd,J 7.8,4.6H
z,5-H),7.19(2H,d,J 9.0Hz,ArH),7.37(1H,d,J 2.4Hz,2-
H),8.04(1H,dd,J 7.8,1.6Hz,4-H),8.19(1H,dd,J 4.6,1.
6Hz,6-H),及び11.47(1H,br s,NH); m/z (CI+,NH3) 327
(M+1)+.実施例６ 3-(4-[4-エトキシフェニル]ピペラジン-1-イル)メチル-
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 段階１：1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(4-ヒドロキシフ
ェニル)ピペラジン ジ-t-ブチルジカーボネート(3.13g,14.3mmol)をジクロ
ロメタン(60ml)中の1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジ
ン(2.40g,13.5mmol)の懸濁液に添加し、混合物を室温で
一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ
た。ジエチルエーテルで粉砕すると、1-(t-ブトキシカ
ルボニル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジンの黄赤
色の固体(2.76g,74%)が得られた。δH(CDCl3)1.48(9H,
s,C(CH3)3),2.99(4H,m,2 xピペラジニル CH2),3.58(4H,
m,2 x ピペラジニル CH2),5.18(1H,br s,ArOH),6.77(2
H,m,ArH),及び6.85(2H,m,ArH). 段階２: 1-(4-エトキシフェニル)ピペラジン ブロモエタン(0.48ml,6.43mmol)をジメチルホルムアミ
ド(15ml)中の1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(4-ヒドロキ
シフェニル)ピペラジン(1.64g,5.89mmol)及び炭酸カリ
ウム(0.90g,6.51mmol)の混合物に添加した。反応混合物
を一晩撹拌し、次いで追加の炭酸カリウム(1.63g,11.8m
mol)及びブロモエタン(0.48ml,6.43mmol)を添加した。
混合物を室温で一晩撹拌し、水(150ml)に添加し、酢酸
エチル(2 x100ml)で抽出した。抽出液をブライン(100m
l)で洗浄し、混和し、次いで脱水(MgSO4)した。溶媒を
蒸発させると、黄赤色の固体(1.71g)が得られた。これ
をジクロロメタン(20ml)に溶解させ、トリフルオロ酢酸
(10ml)を添加し、反応混合物を窒素下で30分撹拌した。
混合物を真空下で濃縮し、残渣を1M 塩酸(50ml)に溶解
させ、ジクロロメタン(2 x 25ml)で洗浄した。水性相を
4M 水酸化ナトリウム(30ml)で塩基性にし、酢酸エチル
(2 x 50ml)で抽出した。抽出液をブライン(50ml)で洗浄
し、混和し、脱水(MgSO4)して真空下で蒸発させると1-
(4-エトキシフェニル)ピペラジン(1.03g,89%)がベージ
ュ色の固体で得られた。δH (CDCl3)1.38(3H,t,J 7.0H
z,ArCH 2CH 3),1.84(1H,br s,NH),3.04(8H,s,4 xピペラジ
ニル CH2),3.98(2H,q,J 7.0Hz,ArCH 2CH3),及び6.82-6.9
1(4H,m,ArH). 段階３:3-(4-[4-エトキシフェニル]ピペラジン-1-イル)
メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン トルエン(10ml)中の3-ジメチルアミノメチル-1H-ピロロ
[2,3-b]ピリジン[M.M.Robison 及び B.L.Robison,J.Am
Chem.Soc.,1955,77,457に記載の方法により製造](0.40
g,2.28mmol)及び1-(4-エトキシフェニル)ピペラジン(0.
495g,2.40mmol)の混合物を窒素下で７時間還流下加熱し
た。混合物を放冷し、結晶化した生成物を集めた。メタ
ノールからの再結晶により表記化合物(0.513g,67%)が得
られた。 融点.179-180℃;Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏの元素分析：実測値:Ｃ,
71.27;Ｈ,7.19;Ｎ,16.59.計算値：Ｃ,71.40;Ｈ,7.19;
Ｎ,16.65%.δH(DMSO-d6)1.27(3H,t,J 7.0Hz,ArOCH 2C
H3),2.52(4H,m,2 x ピペラジニル CH2),2.98(4H,m,2 x
ピペラジニルCH2),3.67(2H,s,CH2N),3.92(2H,q,J 7.0H
z,ArOCH 2CH3),6.80(4H,m,ArH),7.04(1H,dd,J 7.8,4.6H
z,5-H),7.37(1H,d,J 2.1Hz,2-H),8.04(1H,dd,J 7.8,1.3
Hz,4-H),8.19(1H,dd,J 4.6,1.3Hz,6-H),及び11.46(1H,b
r s,NH); m/z (CI+, NH3)337 (M+1)+.実施例７ 3-(4-[4-ジメチルアミノフェニル]ピペラジン-1-イル)
メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 段階１:1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(4-ジメチルアミ
ノフェニル)ピペラジン ジ-t-ブチルジカーボネート(3.11g,14.2mmol)をジクロ
ロメタン(100ml)中の1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン
(2.96g,14.3mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を室
温で３時間撹拌し、次いで真空下濃縮すると黄色い固体
(4.37g)が得られた。固体をエタノール(200ml)中に溶解
し、ホルムアルデヒド(3.2ml,43mmol)の37%水溶液及び
炭素上に担持した10%パラジウム(0.40g)を添加し、混合
物をParr装置(max 50psi)で８時間水素化した。追加の
ホルムアルデヒド(1.0ml)水溶液及び炭素上に担持した1
0%パラジウム(0.10g)を添加し、反応混合物を一晩水素
化した。この方法を所望の生成物が完全に形成するまで
繰り返した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮してオイ
ルとし、これを酢酸エチル中のシリカゲルで処理した。
混合物を濾過し、濃縮すると、黄白色の結晶固体の1-(t
-ブトキシカルボニル)-4-(4-ジメチルアミノフェニル)
ピペラジン(4.25g,98%)が得られた。δH(DMSO-d6)1.41
(9H,s,C(CH3)3),2.78(6H,s,N(CH3)2),2.89(4H,m,2 x ピ
ペラジニルCH2),3.44(4H,m,2 xピペラジニル CH2),6.68
(2H,m,ArH),及び6.84(2H,m,ArH). 段階２:1-(4-ジメチルアミノフェニル)ピペラジン トリフルオロ酢酸(10ml)をジクロロメタン(20ml)中の1-
(t-ブトキシカルボニル)-4-(4-ジメチルアミノフェニ
ル)ピペラジン(2.Olg,6.58mmol)の溶液に添加し、混合
物を室温で30分撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、飽
和炭酸カリウム水溶液(100ml)を残渣に慎重に添加し
た。この混合物をジクロロメタン(3×100ml)で抽出し、
抽出液をブライン(50ml)で洗浄し、混和して脱水(MgS
O4)した。抽出液を濃縮すると、クリーム色の固体の1-
(4-ジメチルアミノフェニル)ピペラジン(1.14g,84%)が
得られた。δH(DMSO-d6)2.77(6H,s,N(CH3)2),2.79(4H,
m,2 x ピペラジニルCH2),2.86(4H,m,2 x ピペラジニルC
H2),6.68(2H,m,ArH),及び6.82(2H,m,ArH). 段階３:3-(4-[4-ジメチルアミノフェニル]ピペラジン-1
-イル)メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン トルエン(20ml)中の3-ジメチルアミノメチル-1H-ピロロ
[2,3-b]ピリジン(0.4450g,2.54mmol)及び1-(4-ジメチル
アミノフェニル)ピペラジン(0.55g,2.68mmol)の混合物
を窒素下で７時間還流下加熱した。混合物を放冷し、形
成した固体を集めた。メタノールからの再結晶から、無
色針状晶の表記化合物(0.382g,45%)が得られた。融点.1
99-201℃;Ｃ20Ｈ25Ｎ5の元素分析：実測値：Ｃ,71.32;
Ｈ,7.37;Ｎ,20.71.計算値：Ｃ,71.61;Ｈ,7.51;Ｎ,20.88
%.δH(DMSO-d6)2.52(4H,m,2 x ピペラジニル CH2),2.76
(6H,s,N(CH3)2),2.95(4H,m,2 xピペラジニル CH2),3.67
(2H,s,CH2N),6.66(2H,m,ArH),6.80(2H,m,ArH),7.03(1H,
dd,J 7.8,4.7Hz),7.35(1H,d,J 2.0Hz,2-H),8.04(1H,dd,
J 7.8,1.5Hz,4-H),8.19(1H,dd,J 4.7,1.5Hz,6-H),及び1
1.41(1H,br s,NH); m/z (CI+,NH3) 336 (M+1)+.実施例８ 3-(4-[3,4-ジクロロフェニル]ピペラジン-1-イル)メチ
ル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 融点.219-220℃(MeOH); Ｃ18Ｈ18Ｃl2Ｎ4の元素分析：
実測値：Ｃ,60.05;Ｈ,5.18;Ｎ,15.32.実測値：Ｃ,59.8
4;Ｈ,5.02;Ｎ,15.51%.δH(DMSO-d6)2.50(4H,m,2xピペラ
ジニル CH2),3.15(4H,m,2 xピペラジニル CH2),3.67(2
H,s,CH2N),6.89(1H,dd,J 2.9,9.0Hz,6'-H),7.04(1H,dd,
J 7.8,4.7Hz,5-H),7.09(1H,d,J 2.9Hz,2'-H),7.36(2H,
m,2-H,5'-H),8.05(1H,dd,J 7.8,1.5Hz,4-H),8.20(1H,d
d,J 4.7,1.5Hz,6-H),11.48(1H,br s,NH);m/z (CI+,NH3)
361[(M+1)+,35Cl2].実施例９ 3-(4-[4-メトキシフェニル]ピペラジン-1-イル)メチル-
1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 水素化ナトリウム(油中80%分散液;0.13g,4.3mmol)を０
℃でジメチルホルムアミド(30ml)中の3-(4-(4-メトキシ
フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル-1H-ピロロ[2,3-b]
ピリジン(1.06g,3.29mmol)の溶液に添加した。冷却浴を
除去し、混合物を室温で１時間撹拌した。ヨウ化メチル
(0.22ml,3.53mmol)を添加し、混合物を室温で２時間撹
拌した。混合物を水(300ml)に注ぎ、酢酸エチル(2×150
ml)で抽出し、抽出液をブライン(150ml)で洗浄した。混
和した抽出液を脱水(MgSO4)し、蒸発させると黄色い固
体が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロ
ロメタン中5%メタノール次いで7.5%メタノールで溶離)
により精製すると、表記化合物(0.87g,79%)が得られ
た。酢酸エチル/ガソリン(60-80℃)から再結晶すると細
かい針状晶が得られた。融点. 92-94℃.Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ
の元素分析：実測値:Ｃ,71.25;Ｈ,7.18;Ｎ,16.49．計算
値：Ｃ,71.40;Ｈ,7.19;Ｎ,16.65%.δH(CDCl3)2.65(4H,
m,2 x ピペラジニル CH2),3.09(4H,m,2 x ピペラジニル
CH2),3.74(2H,s,CH2N),3.75(3H,s,ArOCH3),3.87(3H,s,
N-CH3),6.85(4H,m,ArH),7.05(1H,dd,J 7.8,4.7Hz,5-H),
7.15(1H,br s,2-H),8.04(1H,dd,J 7.8,1.5Hz,4-H),及び
8.33(1H,dd,J 4.7,1.5Hz,6-H); m/z (CI+, NH3) 337 (M
+1)+.実施例１０ 3-(4-[5-クロロ-2-ピリジル]ピペラジン-1-イル)メチル
-1H-ピロロ[2,3-b]ピリ ジン 2,5-ジクロロピリジン(10.0g,67.6mmol)及びピペラジン
(58.1g,675mmol)の混合物を165℃で２時間撹拌した。混
合物を放冷し、ジクロロメタン(200ml)でスラリー化
し、固体を濾過して集めた。濾液を真空下で濃縮し、こ
の工程を繰り返した。濾液の濃縮後の残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー(ジクロロメタン中１%アンモニア、
10%メタノール)で２回精製すると、褐色固体の1-(5-ク
ロロ-2-ピリジル)ピペラジン(12.25g,92%)が得られた。
この固体(0.484g,2.45mmol)をトルエン(10ml)中の3-ジ
メチルアミノメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.392
g,2.24mmol)の溶液に添加し、混合物を窒素下で６時間
還流下加熱した。混合物を放冷し、結晶化した生成物を
濾別した。トルエンからの再結晶により表記化合物(0.2
29g,31%)が得られた。融点.196-198℃.Ｃ17Ｈ18ＣlＮ5・
0.1PhMeの元素分析:実測値:Ｃ,63.16; Ｈ,5.60;Ｎ,21.1
8.計算値:Ｃ,63.08;Ｈ,5.62;Ｎ,20.78%.δH(DMSO-d6)2.
46(4H,t,J 5.0Hz,2 x ピペラジニル CH2),3.45(4H,t,J
5.0Hz,2 xピペラジニル CH2),3.67(2H,s,CH2N),6.82(1
H,d,J 9.1Hz,3'-H),7.04(1H,dd,J 7.8,4.6Hz,5-H),7.37
(1H,d,J 2.1Hz,2-H),7.56(1H,dd,J 9.1,2.7Hz,4'-H),8.
05(1H,dd,J 7.8, 1.4Hz,4-H),8.08(1H,d,J 2.7Hz,6'-
H),8.19(1H,dd,J 4.6,1.4Hz,6-H),及び11.46(1H,br s,N
H); m/z (CI+,NH3) 328 [(M+H)+,35Cl].実施例１１ 3-(4-[3-イソキノリル]ピペラジン-1-イル)メチル-1H-
ピロロ[2,3-b]ピリジン 3-ヒドロキシイソキノリンから誘導したトリフルオロメ
タンスルホネートから上記実施例に記載の方法により製
造した。
【００８０】融点.246-248℃(分解.)(EtOH);Ｃ21Ｈ21Ｎ
5・0.35H2Oの元素分析:実測値:Ｃ,72.15;Ｈ,6.11;Ｎ,19.
92.計算値：Ｃ,72.12;Ｈ,6.25;Ｎ,20.02%.δH (DMSO-
d6)2.55 (4H,m,2 x ピペラジニルCH2),3.51(4H,m,2 x
ピペラジニルCH2),3.70(2H,s,CH2N),6.94(1H,s,4'-H),
7.05(1H,dd,J 7.8,4.7Hz,5-H),7.28(1H,m,6'-Hまたは7'
-H),7.39(1H,s,2-H),7.52(1H,m,7'-Hまたは6'H),7.64(1
H,m,5'-Hまたは8'-H),7.85(1H,m,8'-Hまたは5'-H),8.08
(1H,dd,J 7.8,1.5Hz,4-H),8.20(1H,dd,J 4.7,1.5Hz,6-
H),及び11.48(1H,br s,NH);m/z(CI+,NH3) 344 (M+1)+.実施例１２ 3-(4-[5-インドリル]-1-ピペラジン-1-イル)メチル-1H-
ピロロ[2,3-b]ピリジン 段階１:1-(5-インドリル)ピペラジン ビス(2-クロロエチル)アミン塩酸塩(3.60g,20.2mmol)を
エタノール(30ml)中の5-アミノインドール(2.53g,19.1m
mol)の懸濁液に添加し、混合物を還流下16時間加熱し
た。混合物を放冷し、炭酸ナトリウム(2.14g,20.2mmol)
を添加し、反応混合物を還流下8時間加熱した。混合物
を放冷し、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を1M 塩酸
(100ml)に溶解し、ジクロロメタン(2×50ml)で抽出し
た。水性相を4M水酸化ナトリウム(30ml)で塩基性にし、
酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。抽出液をブライン(1
00ml)で洗浄し、洗浄液を混和し脱水した(MgSO4)。抽出
液を蒸発させて得られた残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー(ジクロロメタン/メタノール/アンモニア)で溶離
精製すると、クリーム色固体の1-(5-インドリル)ピペラ
ジン(0.71g,18%)が得られた。δH (DMSO-d6)2.94(4H,m,
2 xピペラジニル CH2),3.00(4H,m,2 x ピペラジニル CH
2),6.29(1H,m,3-H),6.84(1H,dd,J 9.0,2.0Hz,6-H),7.00
(1H,d, J 2.0Hz,2-H),7.24(2H,m,4-H,7-H),及び10.82(1
H,br s,NH). 段階２:3-(4-[5-インドリル]ピペラジン-1-イル)メチル
-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン トルエン(20m)中の3-ジメチルアミノメチル-1H-ピロロ
[2,3-b]ピリジン(0.23g,1.33mmol)及び1-(5-インドリ
ル)ピペラジン(0.27g,1.34mmol)の混合物を窒素下で16
時間還流下加熱した。混合物を放冷し、存在する固体を
集めた。フラッシュクロマトグラフィー(90:8:1 ジクロ
ロメタン/メタノール/アンモニア)で溶離精製すると、
白色固体の表記化合物(0.14g,32%)が得られた。メタノ
ールからの再結晶により、針状晶が得られた。融点. 23
2.5-233℃.Ｃ20Ｈ21Ｎ5・0.1H2Oの元素分析:実測値：Ｃ,
72.14;Ｈ,6.29;Ｎ,21.07.計算値：Ｃ,72.09;Ｈ,6.41;
Ｎ,21.02%.δH (DMSO-d6)2.56(4H,m,2 x ピペラジニル
CH2),3.02(4H,m,2 xピペラジニルCH2),3.69(1H,s,CH
2N),6.27(1H,m,3'-H),6.83(1H,dd,J 8.8,2.1Hz,6'-H),
6.97(1H,m,2'-H),7.05(1H,dd,J 7.8,4.6Hz,5-H),7.22(2
H,m,4'-H,7'-H),7.38(1H,d,J 2.1Hz,2-H),8.06(1H,dd,J
7.8,1.4Hz,4-H),8.20(1H,dd,J 4.6,1.4Hz,6-H),10.77
(1H,br s,NH),及び11.46(1H,br s,NH); m/z (CI+, NH3)
322 (M+1)+.実施例１３ 3-(4-[4-ヨードフェニル]ピペラジン-1-イル)メチル-1H
-ピロロ[2,3-b]ピリジン 融点.223-225℃(分解)(MeOH);Ｃ18Ｈ19Ｎ4Ｉの元素分
析：実測値;Ｃ,51.85;Ｈ,4.50;Ｎ,13.12.計算値:Ｃ,51.
69;Ｈ,4.58;Ｎ,13.39%.δH (DMSO-d6)2.50(4H,m,2 x ピ
ペラジニル CH2),3.10(4H,m,2 x ピペラジニル CH2),3.
67(2H,s,CH2N),6.74(2H,d,J 9.0Hz,ArH),7.04(1H,dd,J
7.8,4.7Hz,5-H),7.37 (1H,d,J 2.0Hz,2-H),7.46(2H,d,J
9.0Hz,ArH),8.05(1H,dd,J 7.8,1.4Hz,4-H),8.19(1H,d
d,J 4.7,1.4Hz,6-H),及び11.47(1H,br s,NH); m/z (C
I+,NH3) 419 (M+1)+.実施例１４ 3-(4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-
イル)メチル-1H-ピロロ [2,3-b]ピリジン 融点.247-250℃(分解)(MeOH).Ｃ19Ｈ19Ｆ3Ｎ4の元素分
析;実測値:Ｃ,63.44;Ｈ,5.29;Ｎ,15.38.計算値:Ｃ,63.3
2;Ｈ,5.31;Ｎ,15.55%.δH (DMSO-d6)2.51(4H,m,2 x ピ
ペラジニル CH2),3.26(4H,m,2 xピペラジニル CH2),3.6
8(2H,s,CH2N),7.04(3H,m,5-H + 2 x ArH),7.38 (1H,br
s,2-H),7.48(2H,d,J 8.6Hz,ArH),8.05(1H,br d,J 8Hz,4
-H),8.20 (1H,m,6-H),及び11.47(1H,br s,NH); m/z C
I+,NH3) 361(M+1)+.実施例１５ 3-(4-[2-(フェノキシエチル)ピペラジン-1-イル)メチル
-1H-ピロロ[2,3-b]ピリ ジン 融点.143℃(EtOAc).Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏの元素分析:実測値:
Ｃ,71.39;Ｈ,7.19;Ｎ,16.35.計算値：Ｃ,71.40;Ｈ,7.1
9;Ｈ,16.65%.δH (DMSO-d6)2.40(4H,br s,2 x CH2),2.4
7(4H,br s,2 x CH2),2.66(2H,t,J 5.8Hz,NCH 2CH2O),3.6
0(2H,s,CH2),4.03(2H,t,J 5.8Hz,NCH 2CH 2O),6.89(3H,m,
ArH),7.03(H,dd,J 7.8,4.7Hz,5-H),7.26(2H,t,J 3.4Hz,
ArH),7.32(1H,d,2.1Hz,2-H),8.00(H,dd,J 7.8,1.2Hz,4-
H),8.18(H,dd,J 4.7,1.5Hz,6-H),及び11.42(H,br s,N
H)；m/z (CI+, NH3) 337 (M+1).実施例１６ 3-(4-[4-メチルフェニル]ピペラジン-1-イル)メチル-1H
-ピロロ[2,3-b]ピリジン 融点. 220-222℃(MeOH).Ｃ19Ｈ22Ｎ4の元素分析:実測
値:Ｃ,74.24;Ｈ,7.12;Ｎ,18.32.計算値:Ｃ,74.48;Ｈ,7.
24;Ｎ,18.29%.δH (DMSO-d6)2.18(3H,s,ArCH3),2.04-2.
53(4H,m,2 x ピペラジニル CH2),3.04(4H,t,J 4.8Hz,2
x ピペラジニル CH2),3.67(2H,s,NCH 2Ar),5.79(2H,d,J
8.5Hz,ArH),6.99(2H,d,J 8.5Hz,ArH),7.03(1H,dd,J 7.
8,4.7Hz,5-H),7.36(1H,d,J 2.2Hz,2-H),8.04(1H,dd,J
7.8,1.3Hz,4-H),8.19(1H,dd,J 4.7,1.5Hz,6-H),及び11.
45(1H,br s,N-H);m/z (CI+,NH3) 307(M+1)+.実施例１７ 3-(4-[4-フルオロフェニル]ピペラジン-1-イル)メチル-
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 融点.214-216℃(MeOH).Ｃ18Ｈ19Ｎ4Ｆの元素分析：実測
値:Ｃ,69.42;Ｈ,6.29;Ｎ,17.91.計算値:Ｃ,69.66;Ｈ,6.
17;Ｎ,18.05%.δH (DMSO-d6)2.49-2.53(4H,m,2x ピペラ
ジニルCH2),3.04(4H,t,J 4.8Hz,2 xピペラジニル CH2),
3.68(2H,s,NCH2Ar),6.88-6.93(2H,m,ArH),6.98-7.05(3
H,m,ArH),7.37(1H,d,J 2.3Hz,2-H),8.04(1H,dd,J7.8,1.
3Hz,4-H),8.19(1H,dd,J 4.7,1.5Hz,6-H),及び11.47(1H,
brs,NH);m/z (CI+, NH3) 311 (M+1)+.実施例１８ 3-(4-[1-メチル-5-インドリル]ピペラジン-1-イル)メチ
ル-1H-ピロロ[2,3-b]ピ リジン 段階１:1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(1-メチル-5-イン
ドリル)ピペラジン ジ-t-ブチルジカーボネート(0.46g,2.11mmol)をジメチ
ルホルムアミド/テトラヒドロフラン(1:1;20ml)中の1-
(5-インドリル)ピペラジン(0.41g,2.04mmol)溶液を添加
し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水(200ml)
に注ぎ、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。抽出液をブ
ライン(100ml)で洗浄し、混和し脱水(MgSO4)した。溶媒
を蒸発させた後の残渣をテトラヒドロフラン(5ml)に溶
解させた。水素化ナトリウム(油中80%分散液;0.068g,
2.27mmol)を添加し、混合物を室温で30分撹拌した。ヨ
ウ化メチル(0.14ml,2.25mmol)を添加し、反応混合物を9
0分撹拌し、次いで水(50ml)中に注ぎ、酢酸エチル(2×5
0ml)で抽出した。抽出液をブライン(50ml)で洗浄し、混
和し、脱水した(MgSO4)。フラッシュクロマトグラフィ
ー(1:3次いで1:2 酢酸エチル/ガソリン)で残渣を溶離精
製すると、蝋状固体の表記化合物(0.218g,34%)が得られ
た。δH(CDCl3)1.49(9H,s,C(CH3)3),3.08(4H,t,J 4.8H
z,2 x ピペラジニル CH2),3.62(4H,t,J4.8Hz,2 x ピペ
ラジニル CH2),3.76(3H,s,N-CH3),6.39(1H,d,J 3.0Hz,
3'-H),7.00(2H,m,2-H,5-H),及び7.24(1H,d,J 9.1Hz,7-
H). 段階２:3-(4-[1-メチル-5-インドリル]ピペラジン-1-イ
ル)メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン トリフルオロ酢酸(5ml)をジクロロメタン(5ml)中の1-(t
-ブトキシカルボニル)-4-(1-メチル-5-インドリル)ピペ
ラジン(0.2102g,0.666mmol)の溶液に添加し、混合物を
室温で30分撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、飽和炭
酸カリウム水溶液(20ml)を残渣に添加した。混合物をジ
クロロメタン(2×20ml)で抽出し、抽出液をブライン(20
ml)で洗浄し、混和し脱水(MgSO4)した。抽出液を濃縮
し、残った黄色い固体をトルエン(5ml)に再溶解させ
た。3-ジメチルアミノメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジ
ン(0.1136g,0.648mmol)を添加し、混合物を窒素下で5時
間還流下加熱した。混合物を放冷し、存在する固体を集
めた。フラッシュクロマトグラフィー(120:8:1次いで9
0:8:1 ジクロロメタン/メタノール/アンモニア)で溶離
精製すると、黄色い固体の表記化合物(0.1433g,64%)が
得られた。メタノールから再結晶させると、黄色の針状
晶が得られた。融点.222-223℃; Ｃ21Ｈ23Ｎ5の元素分
析:実測値:Ｃ,72.81;Ｈ,6.81;Ｎ,20.17.計算値：Ｃ,73.
02;Ｈ,6.71;Ｎ,20.27%.δH(DMSO-d6)2.57(4H,m,2 x ピ
ペラジニル CH2),3.03(4H,m,2 xピペラジニル CH2),3.6
9(2H,s,CH2N),3.71(3H, s, N-CH3),6.25(1H,d,J 2.9Hz,
3'-H),6.89(1H,dd, J 8.9,2.1Hz,6'-H),6.98(1H,d,J 2.
0Hz,2-Hまたは4'-H),7.05(1H,dd,J 7.8,4.6Hz,5-H),7.1
8(1H,d,J 2.9Hz,2'-H),7.26(1H,d,J 8.9Hz,7'-H),7.38
(1H,d,J 2.1Hz,4'-Hまたは2-H),8.07(1H,dd,J 7.8,1.4H
z,4-H),8.20 (1H,dd,J 4.6,1.4Hz,6-H),及び11.46(1H,b
r s,NH); m/z (CI+, NH3) 346 (M+1)+.実施例１９ 3-(4-[5-インダゾリル]ピペラジン-1-イル)メチル-1H-
ピロロ[2,3-b]ピリジン 3-(4-[5-インドリル]ピペラジン-1-イル)メチル-1H-ピ
ロロ[2,3-b]ピリジン(実施例１２)と同様に製造した。
【００８１】融点.238-239.5℃(分解)(MeOH);Ｃ19Ｈ20
Ｎ6の元素分析:実測値:Ｃ,68.39;Ｈ,6.07;Ｎ,25.34.計
算値:Ｃ,68.65;Ｈ,6.06;Ｎ,25.28%.δH (DMSO-d6)2.57
(4H,m,2 x ピペラジニル CH2),3.06(4H,m,2 x ピペラジ
ニルCH2),3.70(2H,s,CH2N),7.05(2H,m,5-H,4'-H),7.15
(1H,dd,J9.1, 2.1Hz,6'-H),7.38(2H,m,2-H,7'-H),7.87
(1H,s,3'-H),8.06(1H,dd,J 7.8,1.4Hz,4-H),8.20(1H,d
d,J 4.7,1.5Hz,6-H),11.48(1H,br s,NH),及び12.77(1H,
br s,NH); m/z (CI+,NH3) 333 (M+1)+.実施例２０ 3-(4-[4-エトキシカルボニルフェニル]ピペラジン-1-イ
ル)メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 融点.196-197℃(EtOH). Ｃ21Ｈ24Ｎ4Ｏ2の元素分析;実
測値:Ｃ,69.04;Ｈ,6.57;Ｎ,15.20.計算値:Ｃ,69.21;Ｈ,
6.64;Ｎ,15.37%. δH (DMSO-d6)1.28(3H,t,J 7.1Hz,OCH
2CH 3),2.50(4H,m,2 x ピペラジニル CH2),3.30(4H,m,2
x ピペラジニルCH2),3.69(2H,s,CH2N),4.23(2H,q,J7.1H
z,OCH 2CH3),6.94(2H,d,J 9.0Hz,ArH),7.04(1H,dd,J 7.
8,4.6Hz,5-H),7.38(1H,d,J 2.2Hz,2-H),7.76(2H,d,J 9.
0Hz,ArH),8.05(1H,dd,J 7.8,1.4Hz,4-H),8.20(1H,dd,J
4.6,1.4Hz,6-H),及び11.47(1H,brs,NH); m/z (CI+, N
H3)365 (M+1)+.実施例２１ 3-(4-[4-カルボキシフェニル]ピペラジン-1-イル)メチ
ル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 1M 水酸化ナトリウム水溶液(10.5ml,10.8mmol)を含むエ
タノール(50ml)中の3-(4-[4-エトキシカルボニルフェニ
ル]ピペラジン-1-イル)メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジ
ン(0.6594g, 1.81mmol)の懸濁液を室温で８日間撹拌
し、この間に固体はゆっくりと溶解した。反応混合物を
小容量になるまで濃縮し、水で希釈し、酢酸で(pH6-7
に)中和すると、ガムが得られ、これを放置すると固化
した。固体を収集し、水で洗浄して真空下脱水した。ジ
メチルホルムアミド/水から再結晶させると、白色固体
の表記化合物(0.4069g,67%)が得られた。融点.＞250℃
(分解).Ｃ19Ｈ20Ｎ4Ｏ2・0.25H2Oの元素分析：実測値:
Ｃ,66.96;Ｈ,5.88;Ｎ,16.30. 計算値:Ｃ,66.94;Ｈ,6.0
6;Ｎ,16.44.δH (DMSO-d6) 2.51(4H,m,2 x ピペラジニ
ルCH2),3.27 (4H,m,2 xピペラジニル CH2),3.68(2H,s,C
H2N),6.93(2H,d,J 9.0Hz,ArH),7.04(1H,dd,J 7.8,4.7H
z,5-H),7.38(1H,d,J 2.2Hz,2-H),7.57(2H,d,J 9.0Hz,Ar
H),8.06(1H,dd, J7.8,1.4Hz,4-H),8.20(1H,dd,J4.7,1.4
Hz,6-H),及び11.48(1H,br s,NH); m/z (CI+, NH3)337(M
+1)+.実施例２２ 3-(4-[3-メチルフェニル]ピペラジン-1-イル)メチル-1H
-ピロロ[2,3-b]ピリジン 融点.156-158℃(MeOH).Ｃ19Ｈ22Ｎ4・0.2H2Oの元素分析:
実測値:Ｃ,73.73;Ｈ,7.12;Ｎ,17.99.計算値：Ｃ,73.61;
Ｈ,7.28;Ｎ,18.07%.δH (DMSO-d6)2.22(3H,s,ArCH3),2.
51(4H,m,2 x ピペラジニル CH2),3.09(4H,m,2 x ピペラ
ジニル CH2),3.67(2H,s,CH2N),6.57(1H,m,ArH),6.70(2
H,m,ArH),7.05(2H,m,5-H,ArH),7.38(1H,d,J 2.3Hz,2-
H),8.05(1H,m,4-H),8.19(1H,dd,J 4.6,1.5Hz,6-H),及び
11.48(1H,brs, NH); m/z (CI+, NH3) 307 (M+1)+.実施例２３ 3-(4-[2-メチルフェニル]ピペラジン-1-イル)メチル-1H
-ピロロ[2,3-b]ピリジン 融点.174-176℃(MeOH).Ｃ19Ｈ22Ｎ4の元素分析:実測値:
Ｃ,74.29;Ｈ,7.18;Ｎ,18.11.計算値:Ｃ,74.48;Ｈ,7.24;
Ｎ,18.29%.δH(DMSO-d6)2.21(3H,s,ArCH3),2.55(4H,br
s,2 x ピペラジニル CH2),2.81(4H,m,2 xピペラジニル
CH2),3.70(2H,s, CH2N),6.92(1H,m,ArH),6.99(1H,m,Ar
H),7.04(1H,dd,J 7.8,4.7Hz,5-H),7.09(2H, m,ArH),7.3
7(1H,d,J 2.2Hz,2-H),8.06(1H,dd,J 7.8,1.3Hz,4-H),8.
20(1H,dd,J 4.7,1.5Hz,6-H),及び11.46(1H, br s,NH);
m/z (CI+, NH3) 307(M+1)+.実施例２４ 3-(4-[3,4-メチレンジオキシフェニル]ピペラジン-1-イ
ル)メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 融点.196-199℃(PhMe).Ｃ19Ｈ20Ｎ4Ｏ2の元素分析；実
測値:Ｃ,67.69;Ｈ,6.03;Ｎ,16.48.計算値：Ｃ,67.84;
Ｈ,5.99;Ｎ,16.66%.δH (DMSO-d6)2.50(4H,m,2 xピペラ
ジニル CH2),2.98(4H,m,2 x ピペラジニル CH2),3.67(2
H,s,CH2N),5.89(2H,s,OCH2O),6.30(1H,dd,J 8.5,2.3Hz,
6'-H),6.62(1H,d,J 2.3Hz,2'-H),6.73(1H,d,J 8.5Hz,5'
-H),7.04(1H,dd,J 7.8,4.6Hz,5-H),7.36(1H,br s,2-H),
8.04(1H,m,4-H),8.19(1H,m,6-H),及び11.43(1H,br s,N
H); m/z (CI+, NH3) 337(M+1)+.実施例２５ 3-(4-[4-ブロモフェニル]ピペラジン-1-イル)メチル-1H
-ピロロ[2,3-b]ピリジン 融点.234-238℃(MeOH).Ｃ18Ｈ19ＢrＮ4の元素分析:実測
値:Ｃ,57.89;Ｈ,5.10;Ｎ,14.86.計算値：Ｃ,58.23;Ｈ,
5.16;Ｎ,15.09%．δH(DMSO-d6)2.50(4H,m,2 xピペラジ
ニル CH2),3.10(4H,m,2 x ピペラジニル CH2),3.67(1H,
s,CH2N),6.85(2H,d,J 9.0Hz,ArH),7.04(1H,dd,J 7.8,4.
7Hz,5-H),7.31(2H,d,J 9.0Hz,ArH),7.37(1H,d,J 2.3Hz,
2-H),8.04(1H,dd,J 7.8,1.4Hz,4-H),8.19(1H,dd,J 4.7,
1.5Hz,6-H),及び11.45(1H,br s,NH); m/z (CI+, NH3) 3
73/371 (M+1)+.実施例２６ 3-(4-[4-メトキシカルボニルフェニル]ピペラジン-1-イ
ル)メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 融点.205-207℃(分解)(PhMe).Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ2・0.15H2O
の元素分析:実測値:Ｃ,67.94;Ｈ,6.27;Ｎ,15.70.計算
値:Ｃ,68.03;Ｈ,6.37;Ｎ,15.87%.δH (DMSO-d6)2.50(4
H,m,2 x ピペラジニル CH2),3.29(4H,m,2 x ピペラジニ
ルCH2),3.68(2H,s,CH2N),3.76(3H,s,CO2CH3),6.94(2H,
d,J 9.1Hz,ArH),7.05(1H,dd,J 7.8,4.7Hz,5-H),7.38(1
H,d,J 2.1Hz,2-H),7.76(2H,d,J 9.1Hz,ArH),8.06(1H,br
d,J 7.8Hz,4-H),8.22(1H,dd,J 4.7,1.5Hz,6-H),及び1
1.48(1H,br s,NH);m/z(CI+,NH3)351(M+1)+.実施例２７ 3-(4-[4-ヒドロキシメチルフェニル]ピペラジン-1-イ
ル)メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5M,9.
4ml,14.1mmol)の溶液をテトラヒドロフラン(100ml)中の
3-(4-[4-メトキシカルボニルフェニル]ピペラジン-1-イ
ル)メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(1.64g,4.68mmol)
に添加し、得られた混合物を室温で40分間撹拌した。メ
タノール(3.3ml)を添加し、次いで(2.Oml)及び2M 水酸
化ナトリウム水溶液(2.Oml)を添加した。形成した沈殿
を集め、濾液を真空下濃縮し、固体残渣をメタノールか
ら再結晶させると、表記化合物(1.12g,74%)が得られ
た。融点. 207-209℃(分解). Ｃ19Ｈ22Ｎ4Ｏ・0.3MeOHの
元素分析：Ｃ,69.48;Ｈ,7.00;Ｎ,16.61.計算値：Ｃ,69.
82;Ｈ,7.04;Ｎ,16.87%.δH (DMSO-d6) 2.52(4H,m, 2 x
ピペラジニル CH2),3.08(4H,m,2 xピペラジニル CH2),
3.68(2H,CH2N),4.36(2H,d,J 5.6Hz,CH 2OH),4.92(1H,t,J
5.6Hz,CH2OH),6.85(2H,d,J 8.7Hz,ArH),7.05(1H,dd,J
7.9,4.7Hz,5-H),7.13(2H,d,J 8.7Hz,ArH),7.37(1H,d,J
2.2Hz,2-H),8.05(1H,br d,J 7.9Hz,4-H),8.19 (1H,dd,J
4.7,1.5Hz,6-H),及び11.47(1H,br s,NH); m/z (CI+,NH
3) 323 (M+1)+.実施例２８ 3-(4-[5-メチル-2-ピリジル]ピペラジン-1-イル)メチル
-1H-ピロロ[2,3-b]ピリ ジン 臭素(74g,24ml,0.46mmol)を−10℃で、48% 水素化臭素
酸(300ml)中の2-アミノ-5-ピコリン(20.0g,0.19mol)の
溶液に激しく撹拌しながら滴下添加した。水(80ml)中の
亜硝酸ナトリウム(32g,0.46mol)を、−5℃以下に温度を
保持しながら橙色の懸濁液に滴下添加し、次いで混合物
を室温で30分撹拌した。混合物を０℃に再冷却し、水(1
60ml)中の水酸化ナトリウム(188g,4.7mol)を滴下添加し
た。得られた黒い懸濁液をエーテル(2×500ml)で抽出
し、抽出液を混和し、脱水(MgSO4)し、溶媒を蒸発させ
ると、褐色固体の2-ブロモ-5-ピコリン(24g,75%)が得ら
れた。δH (CDCl3)2.30(3H,s,CH3),7.38(2H,s,3-H,4-
H),8.21(1H,s,6-H).実施例１０で概説した方法を使用し
てこの化合物を２段階で表記化合物に転換させた。融
点.204-205℃(EtOAc).Ｃ18Ｈ21Ｎ5の元素分析:実測値:
Ｃ,70.53;Ｈ,6.86;Ｎ,22.86.計算値:Ｃ,70.33;Ｈ,6.89;
Ｎ,22.78%.δH (DMSO-d6)2.12(3H,s,ArCH3),2.47(4H,m,
2 x ピペラジニル CH2),3.39(4H,m,2 x ピペラジニルCH
2),3.66(2H,s,CH2N),6.70 (1H,d,J 8.6Hz,3'-H),7.04(1
H,dd,J 7.8,4.7Hz,5-H),7.34(1H,dd,J 8.6,2.3Hz, 4'-
H),7.36(1H,d,J 2.3Hz,2-H),7.92(1H,d,J 2.3Hz,6'-H),
8.05(1H,dd,J 7.8,1.2Hz,4-H),8.19(1H,dd,J 4.7,1.5H
z,6-H),及び11.45(1H,br s,NH); m/z (CI+,NH3)308 (M+
1)+.実施例２９ 3-(4-[4-ヒドロキシフェニル]ピペラジン-1-イル)メチ
ル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 融点.197-200℃(EtOAc).Ｃ18Ｈ20Ｎ4Ｏ・0.5H20の元素分
析:実測値:Ｃ,68.16;Ｈ,6.46;Ｎ,17.34.計算値：Ｃ,68.
12;Ｈ,6.67;Ｎ,17.65%.δH(DMSO-d6)2.93(4H,t, J 4.3H
z, 2 x ピペラジニル CH2),3.30-3.32(4H,m,2 x ピペラ
ジニルCH2),3.67 (2H,s,ArCH 2N),6.61-6.63(2H,m,2',6'
-H),6.73-6.76(2H,m,3',5'-H),7.04(1H,dd,J 7.8,4.7H
z,5-H),7.37(1H,s,2-H),8.04(1H,dd,J 7.8,1.2Hz,4-H),
8.19(1H,dd,J4.7,1.2Hz,6-H),8.75(1H,br s,OH),及び1
1.45(1H,br s,NH); m/z(CI+, NH3) 309 (M+1)+.実施例３０ 3-(4-(ベンゾチオフェン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メ
チル-1H-ピロロ[2,3-b] ピリジン 段階１：1-ベンジル-4-(ベンゾチオフェン-2-イル)ピペ
ラジン トルエン中の2-メルカプトベンゾチオフェン(1.8g,10.8
mmol)の溶液に、窒素下でN-ベンジルピペラジン(1.88m
l,10.8mmol)を添加し、混合物を還流下1.5時間加熱し
た。放冷し、真空下濃縮し、ジエチルエーテル-ヘキサ
ンから再結晶すると、表記化合物(1.55g)が得られた。
融点.160-161℃. 段階２：1-(ベンゾチオフェン-2-イル)ピペラジン塩酸
塩 無水ジクロロメタン(20ml)中の1-ベンジル-4-(ベンゾチ
オフェン-2-イル)ピペラジン(1.5g,4.9mmol)の溶液に０
℃、窒素下で、1-クロロエチルクロロフォーメート(0.6
8ml,6.37mmol)を添加した。混合物を室温に温め、１時
間撹拌し、真空下濃縮した。粗な残渣をメタノール(10m
l)中に溶解し、30分還流加熱させ、放冷し、濾過により
表記化合物を集めた(0.6g)。融点.240℃(分解). 段階３：3-(4-(ベンゾチオフェン-2-イル)ピペラジン-1
-イル)メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 表記化合物を、1-(ベンゾチオフェン-2-イル)ピペラジ
ン(180mg,0.83mmol)及び3-ジメチルアミノメチル-1H-ピ
ロロ[2,3-b]ピリジン(145mg,0.83mmol)を使用して実施
例６、段階３と同様の方法で製造した。酢酸エチル-ヘ
キサンから再結晶すると、表記化合物(155mg,54%)が得
られた。融点. 269℃ (分解).Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｓの元素分
析:実測値:Ｃ,69.10;Ｈ,5.85;Ｎ,16.08.計算値:Ｃ,68.9
4;Ｈ,5.79;Ｎ,16.08%.δH(DMSO-d6)2.55(4H,t,J 5Hz,2
x ピペラジニルCH2),3.18(4H,t,J 5Hz,2 xピペラジニル
CH2),3.70(2H,s,インドール-CH 2N),6.26(1H,s,3-H-ベン
ゾチオフェン),7.04(2H,m,2 x ArH),7.19(1H,m,ArH),7.
05(2H,m,2 x ArH),7.63(1H,d，８Ｈｚ，ＡｒＨ），８．
０６（１Ｈ，ｄ，８Ｈｚ，ＡｒＨ），８．２０（１Ｈ，
ｄ，３Ｈｚ，ＡｒＨ），及び11.46(1H,br s,NH); m/z
(CI+, NH3) 349 (M+1)+.実施例３１ 3-(4-(ベンゾチオフェン-3-イル)ピペラジン-1-イル)メ
チル-1H-ピロロ[2,3-b] ピリジン 段階１：1-(ベンゾチオフェン-3-イル)ピペラジン N-メチルピロリジノン(30ml)中のメチル 3-アミノベン
ゾチオフェン-2-カルボキシレート[J.R. Beck, J.Org.C
hem.,1972,37, 3224に記載の方法により製造](6.5g, 3
1.4mmol)の溶液に、1-メチルピペラジンを添加し、反応
混合物を178℃に４時間加熱した。冷却後、混合物を水
に注ぎ、生成物をジエチルエーテル(3×100ml)で抽出
し、抽出液を水(1×100ml)及びブライン(1×100ml)で洗
浄し、洗浄液を混和して脱水(MgSO4)した。抽出液を濃
縮すると、3-アミノベンゾチオフェン(5.9g)が得られ、
これを精製せずに使用した。N-メチルピロリジノン(50m
l)中の3-アミノベンゾチオフェン(5g,32mmol)の溶液
に、ピペラジン(8.7g,102mmol)を添加し、混合物を窒素
下で14時間還流下加熱した。混合物を冷却し、水に注
ぎ、ジクロロメタン(4×100ml)で抽出した。抽出液をブ
ライン(50ml)で洗浄し、洗浄液を混和して脱水(MgSO4)
した。抽出液を濃縮すると、白色固体が得られ、これを
濾過して集めると表記化合物(0.78g,溶液中にもっと生
成物が残っていた)が得られた。δH (DMSO-d6 +TFA),
3.3(8H,m,4 x ピペラジニル CH2),7.08(1H,s,3-H),7.39
(2H,m,2 x ArH),7.83(1H,m,ArH),7.95(1H,m,ArH),及び
9.30(1H,br s,NH). 段階２：3-(4-(ベンゾチオフェン-3-イル)ピペラジン-1
-イル)メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 表記化合物を、1-(ベンゾチオフェン-3-イル)ピペラジ
ン(0.5g,2.3mmol)及び3-ジメチルアミノメチル-1H-ピロ
ール[2,3-b]ピリジン(0.40g, 2.3mmol)を使用して実施
例６、段階３と同様に製造した。酢酸エチル-ヘキサン
から再結晶させると、表記化合物(0.18g, 23%)が得られ
た。融点. 172-173℃．Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｓ・0.1Ｈ2Ｏの元素
分析：実測値：Ｃ,68.37；Ｈ,5.57；Ｎ,15.90．計算
値：Ｃ,68.58；Ｈ,5.81；Ｎ,16.00%．δH (DMSO-d6）2.
63(4H,brs,2 x ピペラジニル CH2),3.05(4H,br s,2 x
ピペラジニル CH2),3.74(2H,s,インドール-CH 2-N),6.88
(1H,s,2-ベンゾチオフェン-H),7.06(1H,dd,J 8,2Hz,ArH),7.39(3
H,m,3 x ArH),7.70(1H,m,ArH),7.88(1H,m,ArH),8.07(1
H,d,J 8Hz, ArH),8.20(1H,m,ArH),及び11.48(1H,br s,
NH); m/z (CI+,NH3) 349 (M+1)+.実施例３２ (±)-3-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル)-
2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1(H)-ピラジノ[1,2-a]キノ
リン 1-フェニルピペラジンと2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1
(H)-ピラジノ[1,2-a]キノリン［V.A. Raoら，Indian.J.
Chem.,7,833(1969)及びJ.Med.Chem.,13,516(1970)]を置
き換えて実施例１に記載の方法を使用すると、表記化合
物が無色固体状で得られた。融点. 181-3℃ (MeOH).Ｃ
20Ｈ22Ｎ4の元素分析：実測値：Ｃ,75.27；Ｈ,6.89；
Ｎ,17.50.計算値：Ｃ,75.44;Ｈ,6.96;Ｎ,17.60%.δH(CD
Cl3)1.65-1.9(2H,m,CH2CH2Ar),1.9-2.05及び2.2-2.35(2
H,2m,CH2CH 2Ar),2.6-3.1(6H,m,3 x CH2N),3.65-3.8(3H,
m,インドール-CH 2N及びCH),6.75(1H,t,J 8Hz,9'-H),6.8
(1H,d,J 8Hz,10'-H),7.0(1H,d,8 Hz,7'-H),7.05-7.15(2
H,m,8'-H 及び5-H),7.13(1H,br s,2-H),8.13(1H,dd,J
8,1.5Hz,4-H),8.32(1H,dd,J 4.5,1.5 Hz,6-H),及び9.95
(1H,br s,NH).実施例３３ (±)-8-クロロ-3-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)
メチル)-2,3,4,4a,5,6- ヘキサヒドロ-1(H)-ピラジノ[1,
2-a]キノリン 段階１:(±)-6-クロロ-2-((1,1-ジメチルエトキシカル
ボミルアミノ)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン メタノール(50ml)中の6-クロロキノリン-2-カルボニト
リル(3.4g,0.018mol)溶液を、PtO2(0.1g)の存在下、55p
si H2でParrハイドロジェネーター上で18時間震盪し
た。次いで触媒を濾別除去して、溶媒を蒸発させた。残
渣をジクロロメタン(100ml)に溶解させ、-5℃以下に冷
却し、ジ-t-ブチルジカーボネート(4.5g,0.02mol)を添
加した。２時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサンで
擦り砕くと、無色粉末状の表記化合物(4.3g,80%)が得ら
れた。δH (CDCl3)1.45 (9H,s,C(CH3)3),1.6-1.75及び
1.85-1.95(2H,2m,CH 2CH2Ar),2.7-2.85(2H,m,CH2CH 2Ar),
3.15-3.25,3.25-3.35,3.35-3.45(3H,3m,BOCNHCH 2CHN),
4.88(1H,br,s,NH),6.48(1H,d,J 8Hz,8-H),6.91-6.94(2
H,m,5-H及び7-H). 段階２:(±)-8-クロロ-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1
(H)-ピラジノ[1,2-a]キノリン-2-オン ジクロロメタン(10ml)中のブロモアセチルブロミド(3.2
g,0.016mol)溶液を、ジクロロメタン(90ml)中の(±)-6-
クロロ-2-((1,1-ジメチルエトキシカルボニルアミノ)メ
チル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(4.3g,0.0145mol)
の溶液に、5℃以下に冷却した水酸化ナトリウム水溶液
[NaOH(0.72g,0.018mol);H2O(10ml)]と撹拌しながら滴下
添加した。１時間後、有機相を分離し、脱水(MgSO4)
し、蒸発させると、無色固体の粗なブロモアセトアミド
(6g)が得られ、これをそのまま使用した。
【００８２】ブロモアセトアミドをジクロロメタン(100
ml)に溶解させた。TFA(15ml)を添加し、得られた均質
な溶液を室温で３時間撹拌した。Tlc(シリカ;CH2Cl2:Me
OH:NH3 90:10:1)から、出発物質(Rf,0.1)が残っていな
いことが分かった。溶媒及び過剰の試薬を真空下で除去
すると、粗なアミンが得られ、これをDMF(100ml)に溶解
させ、粉末化炭酸カリウムを添加し、得られたスラリー
を窒素下80℃で24時間窒素下で撹拌した。この後、Tlc
(シリカ;CH2Cl2:MeOH:NH390:10:1)から出発物質(Rf,0.
5)が残っていないことが分かった。不溶物を濾別除去し
た。母液を真空下濃縮し、残渣をシリカ上のカラムクロ
マトグラフィー(CH2Cl2次いでCH2Cl2:MeOH95:5)で溶離
精製すると、黄赤色の固体の表記化合物(1.7g,46%)が得
られた。δH(CDCl3)1.7-2.1 (2H,m,CH 2CH2Ar),2.8-3.05
(2H,m,CH2CH 2Ar),3.4-3.8(5H,m,NCH 2CO及びNCH 2CHN),7.
12(1H,s,7-H),7.15(1H,d,J 8H,9-H),及び7.95(1H,d,J 8
Hz,H-10). 段階３:(±)-8-クロロ-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1
(H)-ピラジノ[1,2-a]キノリン ボラン-テトラヒドロフラン錯体(1M,6ml)をTHF(25ml)中
の8-クロロ-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1(H)-ピラジノ
[1,2-a]キノリン-2-オン(0.5g,0.002 mol)の溶液に室
温、窒素下で撹拌しながら滴下添加した。得られた混合
物を還流下１時間加熱し、氷上で冷却し、1N HCl(20ml)
を滴下添加した。混合物を還流下１時間加熱した。反応
混合物を真空下濃縮し、残渣をCH2Cl2:MeOH[1:1](3 x 2
0ml)とアンモニア溶液(20 ml)との間で分配した。有機
相を蒸発させると粗なアミンが得られ、これをシリカの
カラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2:MeOH 9:1)で
溶離精製すると、無色オイル状の表記化合物(0.34g,71
%)が得られた。δH (CDCl3) 1.65-1.9(2H,m,CH 2CH2Ar),
2.6-3.2(8H,m),3.73-3.8(1H,m),6.5(1H,d,J 8Hz,10-H),
6.94(1H,d,J 8 Hz,9-H),及び6.97(1H,s,H-7). 段階４:(±)-8-クロロ-3-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-
3-イル)メチル)-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1(H)-ピラ
ジノ[1,2-a]キノリン 1-(4-エトキシフェニル)ピペラジンと8-クロロ-2,3,4,4
a,5,6-ヘキサヒドロ-1(H)-ピラジノ[1,2-a]キノリンを
置き換えて、実施例６、段階３に記載の方法により、薄
黄色固体の表記化合物(24%)が得られた。融点.203-5℃
(MeOH/EtOH).Ｃ20Ｈ21ClＮ4の元素分析：実測値:Ｃ,68.
29;Ｈ,5.98;Ｎ,15.79.計算値:Ｃ,68.07;Ｈ,6.00;Ｎ,15.
88%.δH(DMSO-d6) 1.5-1.65,1.9-2.05及び2.08-2.15(4
H,3m,CH 2CH 2Ar),2.55-3.0(6H,m,3 x CH2N),3.65-3.8(3
H,m,インドール-CH 2N及びCH),6.77(1H,d,J 8Hz,9'-H),
6.9-7.1(3H,m,10'-H,7'-H及び5-H),7.36(1H,br s,2-H),
8.03(1H,dd,J 8,1.5Hz,4-H),8.2(1H,dd,J4.5,1.5Hz,6-
H),及び11.5(1H,br s,NH).実施例３４ 8-クロロ-3-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチ
ル)-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1(H)-ピラジノ[1,2-a]
キノリンエナンチオマーＡ (±)-8-クロロ-3-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)
メチル)-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1(H)-ピラジノ[1,
2-a]キノリン(実施例３３)のエナンチオマーのHPLC分割
を、ヘキサン中10% イソプロパノール(+0.5% ジエチル
アミン)を使用するChiralcel OJ (25O×4.6 mm id, 10
μm)カラムで流速1ml/分で実施した。エナンチオマーＡ
がまず保持時間15.1分で溶出した。上記系を使用する分
取HPLCから、表記化合物がミリグラム量で単離できた。
【００８３】実施例３５ 8-クロロ-3-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチ
ル)-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1(H)-ピラジノ[1,2-a]
キノリンエナンチオマーＢ (±)-8-クロロ-3-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)
メチル)-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1(H)-ピラジノ[1,
2-a]キノリン(実施例３３)のエナンチオマーのHPLC分割
を、ヘキサン中10% イソプロパノール(+0.5% ジエチル
アミン)を使用するChiralcel OJ (25O×4.6 mm id, 10
μm)カラムで流速1ml/分で実施した。エナンチオマーＢ
が保持時間21.6分で溶出した。上記系を使用する分取HP
LCから、表記化合物がミリグラム量で単離できた。実施例３６ (±)-8-クロロ-3-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)
メチル)-2,3,4,4a,5,6- ヘキサヒドロ-1(H)-ピラジノ[2,
l-c]-1,4-ベンズオキサジン 段階１:(±)-8-クロロ-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1
(H)-ピラジン[2.l-c]-1,4-ベンズオキサジン 2-ニトロフェノールと5-クロロ-2-ニトロフェノールを
置き換えてGupta ら,Indian J. Chem.,13,462-7 (1975)
に記載の方法により、無色オイル状の表記化合物が得ら
れた。δH (CDCl3)2.45(1H,dd,J 12,12Hz,CH),2.6(1H,d
dd,J,12,12,3Hz,CH),2.8-3.15(4H,m,4 x CH),3.5 (1H,d
d,J 12,2Hz,CH),3.9(1H,dd,J 9,9Hz,CH),4.08 (1H,dd,J
12,2Hz,CH),6.6(1H,d,J 8Hz,10'-H),6.7(1H,d,J 2Hz,
7'-H),及び6.72(1H,dd,J 8,2Hz,9'-H). 段階２:(±)-8-クロロ-3-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-
3-イル)メチル)-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1(H)-ピラ
ジノ[2,1-c]-1,4-ベンズオキサジン 1-(4-エトキシフェニル)ピペラジンと(±)-8-クロロ-2,
3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1(H)-ピラジノ[2,1-c]-1,4-
ベンズオキサジンを置き換えて実施例６、段階３の方法
により、無色固体の表記化合物が得られた。融点＞200
℃(MeOH)．Ｃ19Ｈ19ClＮ4Ｏの元素分析：実測値：Ｃ,6
3.98;Ｈ,5.37;Ｎ,15.49.計算値：Ｃ,64.31;Ｈ,5.39;Ｎ,
15.79%. δH (DMSO-d6)1.73(1H,dd,J 11,2 Hz,CH),2.14
(1H,dd,J11,1.5 Hz,CH),2.55(1H,dd,J 11,2Hz,CH),2.75
-3.0(3H,m,3 x CH),3.6-3.7(3H,m,3 x CH),3.86(1H,t,J
9Hz,CH),4.21(1H,dd,J 10,3Hz,CH),6.72(1H,s,7'-H),
6.75-6.85(2H,m,10'-H及び9'-H),7.04(1H,dd,J 8,4.5H
z,5-H),7.38(1H,br s,2-H),8.03(1H,dd,J 8,2Hz,4-H),
8.2(1H,dd,J 4.5,2Hz,6-H),及び11.5(1H,br s,NH); m/z
(CI+, NH3) 355, 357 (M+1)+.実施例３７ 3-(4-[4-メトキシメチルフェニル]ピペラジン-1-イル)
メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 段階１:1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(4-トリフルオロ
メタンスルホニルオキシフェニル)ピペラジン トリエチルアミン(0.77ml,5.52mmol)をジクロロメタン
中の1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(4-ヒドロキシフェニ
ル)ピペラジン(1.39g, 4.99mmol)の懸濁液に添加し、得
られた溶液を0℃に冷却した。無水トリフルオロメタン
スルホン酸(0.92ml, 5.47mmol)を添加し、反応混合物を
窒素下、０℃で１時間撹拌した。混合物を濃茶色のオイ
ルになるまで真空下濃縮し、ジクロロメタン(50ml)中に
溶解させ、これを1M 塩酸(50ml)、1M 水酸化ナトリウム
溶液(50ml)及びブライン(50ml)で洗浄した。有機相を脱
水(MgSO4)し、真空下濃縮すると、薄琥珀色のオイル状
の表記化合物(1.93g, 94%)が得られ、これを放置すると
結晶化した。δH(CDCl3) 1.48(9H,s,C(CH3)3),3.16(4H,
m,2 x ピペラジニル CH2),3.59 (4H,m,2 x ピペラジニ
ル CH2),6.91(2H,m,ArH),及び7.16(2H,m,ArH). 段階２:1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(4-メトキシカル
ボニルフェニル)ピペラジン 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(4-トリフルオロメタンス
ルホニルオキシフェニル)ピペラジン(1.92g, 4.68mmo
l)、酢酸パラジウム(II)(52.5mg,0.23mmol)、1,1'-ビス
(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(325.Omg,0.59mmo
l)、トリエチルアミン(1.3ml,9.33mmol)、メタノール(8m
l)及びジメチルホルムアミド(20ml)の混合物を15分間一
酸化炭素でパージし、 一酸化炭素の圧力(balloon)下で
封止し、60℃で一晩撹拌した(18時間)。反応混合物を冷
却し、真空下で小容量になるまで濃縮し、残渣を酢酸エ
チルですり砕いた。固体を集め、酢酸エチルで洗浄し、
乾燥させると薄クリーム色の固体の表記化合物(0.659g,
44%)が得られた。酢酸エチル母液を蒸発させて、残渣を
フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中５%か
ら10%酢酸エチル)から精製すると、表記化合物がもっと
得られた(0.492g,33%)。δH(CDCl3)1.49(9H,s,C(C
H3)3),3.31(4H,m,2 x ピペラジニル CH2),3.60(4H,m,2
x ピペラジニル CH2),3.87(3H,s,CO2CH3),6.89(2H,m,Ar
H),及び7.94(2H,m,ArH). 段階３:1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(4-ヒドロキシメ
チルフェニル)ピペラジン トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5M,15
ml,22.5mmol)を、THF(116ml)中の1-(t-ブトキシカルボ
ニル)-4-(4-メトキシカルボニルフェニル)ピペラジン
(2.90g,9.05mmol)溶液に０℃で滴下添加した。混合物を
０℃で２時間撹拌し、次いで室温に温めた。溶液を−４
℃に再び冷却し、メタノール(6ml)、水(3ml)及び最終的
に2M 水酸化ナトリウム(3ml)を添加することにより反応
を停止した。混合物を室温に温め、沈殿したアルミニウ
ム塩を吸引下で集め、ジクロロメタンで洗浄した。濾液
を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で溶離精製すると、表
記化合物(2.30g,74%)が得られた。δH (CDCl3)1.48(9H,
s,C(CH3)3),1.60(1H,v br,CH2OH),3.13(4H,m,2 x ピペ
ラジニル CH2),3.58(4H,m,2 x ピペラジニル CH2),4.61
(2H,s,CH 2OH),6.92(2H,m,ArH),及び7.29(2H,m,ArH). 段階４:1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(4-メトキシメチ
ルフェニル)ピペラジン 水素化ナトリウム(油中80%分散液;0.10g,3.3mmol)をTHF
(10ml)中の(1-t-ブトキシカルボニル)-4-(4-ヒドロキシ
メチルフェニル)ピペラジン(0.80g,2.74mmol)の溶液に
０℃で添加した。混合物を０℃で90分撹拌し、室温に放
温し、さらに30分間撹拌した。混合物を０℃に再び冷却
し、ヨウ化メチル(0.20ml,3.2mmol)を滴下添加し、混合
物を室温で一晩撹拌した。TLCは出発物質が未反応のま
ま残っていることを示した。水素化ナトリウム(0.04g,
1.3mmol)をさらに添加し、反応混合物を室温で１時間撹
拌し、ヨウ化メチル(0.17ml,2.73mmol)を添加し、混合
物を一晩撹拌した。反応混合物を水(100ml)中に注ぎ、
酢酸エチル(2 x 50ml)で抽出した。抽出液をブライン(5
0ml)で洗浄し、混和し、脱水(MgSO4)し、真空下で濃縮
した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー[酢酸エチ
ル/ガソリン(60-80°)]で溶離精製すると、表記化合物
(0.62g,74%)が得られた。δH (DMSO-d6)1.42(9H,s,C(CH
3)3),3.08(4H,m,2 x ピペラジニル CH2),3.22(3H,s,CH2
OCH 3),3.45(4H,m,2 x ピペラジニル CH2),4.28(2H,s,Ar
CH 2OCH3),6.92(2H,m,ArH),及び7.17(2H,m,ArH)． 段階５:1-(4-メトキシメチルフェニル)ピペラジン エーテル(10ml)中の塩化水素溶液を、酢酸エチル(10ml)
中の1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(4-メトキシメチルフ
ェニル)ピペラジン(0.62g,2.02mmol)の溶液に添加し、
得られた溶液を室温で15分撹拌した。混合物を飽和炭酸
カリウム水溶液(200ml)に注ぎ、ジクロロメタン(2x 100
ml)で抽出した。抽出液をブライン(100ml)で洗浄し、こ
れを混和し、脱水(MgSO4)し濃縮した。残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/ア
ンモニア 90:8:1から60:8:1)で溶離精製すると、薄茶色
オイル状の表記化合物(0.26g, 62%)が得られた。δH (C
DCl3) 3.03(4H,m,2 x ピペラジニル CH2),3.14(4H,m,2
x ピペラジニル CH2),3.34(3H,s,CH2OCH 3),4.37(2H,s,A
rCH 2OCH3),6.90(2H,m,ArH),及び7.23(2H,m,ArH). 段階６：3-(4-[4-メトキシメチルフェニル]ピペラジン-
1-イル)メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 1-(4-メトキシメチルフェニル)ピペラジンを実施例６、
段階３に記載の方法により表記化合物に転換させた。
【００８４】融点. 161.5-163℃ (MeOH); Ｃ20Ｈ24Ｎ4
Ｏ・0.06Ｃ7Ｈ8の元素分析：実測値:C,71.46;H,7.07;N,1
6.09.計算値：Ｃ,71.72;Ｈ,7.22;Ｎ,16.38%. δH (DMSO
-d6)2.52(4H,m,2 x ピペラジニル CH2),3.10(4H,m,2 x
ピペラジニル CH2),3.21(3H,s,CH2OCH 3),3.68(2H,s,CH2
N),4.26(2H,s,ArCH 2OCH3),6.87(2H,d,J 8.6Hz,ArH),7.0
4(1H,dd,J 7.8,4.6Hz,5-H),7.13(2H,d,J 8.6Hz,ArH),7.
37(1H,br s,2-H),8.05(1H,br d,J 7.8Hz,4-H),8.19(1H,
dd,J 4.6,1.4Hz,6-H),及び11.47(1H,br s,NH);m/z (C
I+, NH3) 337 (M+1).実施例３８ 3-(4-[4-ジメチルアミノメチルフェニル]ピペラジン-1-
イル)メチル-1H-ピロロ [2,3-b]ピリジン 段階１:1-(4-ジメチルカルボキサミドフェニル)ピペラ
ジン 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(4-トリフルオロメタンス
ルホニルオキシフェニル)ピペラジン(7.4g,18mmol)、酢
酸パラジウム(II)(198mg,0.88mmol)、1,1'-ビス(ジフェ
ニルホスフィノ)フェロセン(1.28g,2.25mmol)、トリエ
チルアミン(17.6ml,126mmol)、ジメチルアミン塩酸塩
(7.3g,90mmol)及びジメチルホルムアミド(75ml)の混合
物を一酸化炭素で15分パージし、一酸化炭素の圧力下で
封止し、60℃で一晩撹拌した(20時間)。この反応混合物
を冷却し、真空下で小容量になるまで濃縮した。水(50m
l)及び酢酸エチル(50ml)を添加し、相を分離した。水性
相を酢酸エチル(2 x 50ml)で抽出した。混和した有機相
を水(20ml)及びブライン(20ml)で洗浄し、脱水(MgSO4)
し、真空下濃縮すると、紫色の残渣が得られた。粗な生
成物をシリカのクロマトグラフィー(2%メタノール/ジク
ロロメタン)で溶離精製した。混合物を酢酸エチル中に
溶解し、次いでエーテル性塩酸で処理することによりア
ミンを脱保護した。得られたガムを塩酸(0.5M)とエーテ
ルの間で分配し、相を分離し、水性相をエーテルで再び
洗浄した。水性相を水酸化ナトリウム(10M)で塩基性に
し、n-ブタノール(4 x 50ml)で抽出した。抽出液を脱水
(Na2SO4)し、真空下蒸発させると、茶色のガム状の表記
化合物(0.8g,19%)が得られた。δH (CDCl3)2.98-3.14(8
H,m,N(CH 3)2及びピペラジニル CH2),3.18-3.30(4H,m,2
xピペラジニル CH2),3.56-3.65(2H,m, ピペラジニル CH
2),6.89(2H,d,J 12.5Hz,ArH),及び7.40(2H,d,J 12.5Hz,
ArH). 段階２:3-(4-[4-ジメチルカルボキサミドフェニル]ピペ
ラジン-1-イル)メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 1-(4-ジメチルカルボキサミドフェニル)ピペラジンを実
施例６、段階３に記載の方法により表記化合物に転換さ
せた。融点. 217-219℃ (MeOH). 段階３:3-(4-[4-ジメチルアミノメチルフェニル]ピペラ
ジン-1-イル)メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 水素化リチウムアルミニウム(THF中1M溶液,2.7ml,2.7mm
ol)を、テトラヒドロフラン(30ml)中の3-(4-[4-ジメチ
ル-カルボキサミドフェニル]ピペラジン-1-イル)メチル
-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(650mg, 1.79mmol)の懸濁液
に窒素雰囲気下で注意深く添加し、得られた溶液を還流
下２時間加熱した。
【００８５】混合物を室温に冷却し水(O.1ml)、水酸化
ナトリウム(4N,O.1ml)及び水(0.3ml)で処理した。混合
物をセライト(登録商標)を通して濾過し、フィルターケ
ーキをテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を真空下蒸
発させ、残渣をエーテルですり砕いた。酢酸エチルから
の再結晶により、黄白色固体状の表記化合物(228mg,36
%)が得られた。融点. 163-165℃.Ｃ21Ｈ27Ｎ5・0.2(H2O)
の元素分析：実測値：Ｃ,71.72;Ｈ,7.90;Ｎ,20.02.計算
値：Ｃ,71.80;Ｈ,7.81;Ｎ,19.93%.δH(DMSO-d6)2.08(6
H,s, N(CH3)2),2.49-2.53(4H,m,2 x ピペラジニル C
H2),3.07(4H,m,2 x ピペラジニル CH2),3.24(2H,s,ArCH
2N(CH3)2),3.67(2H,s,ArCH2N),6.84(2H,d,J 8.6Hz,2 x
ArH),7.02-7.09(3H,m,ArH),7.37(1H,d,J 2.1Hz,2-H),8.
04(1H,dd,J 7.8,1.2Hz,4-H),8.18(1H,dd,J 4.6,1.5Hz,6
-H),及び11.47(1H,br s,NH);m/z (CI+,NH3) 350 (M+
1)+.実施例３９ 3-(1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]イン
ドール-2-イル)メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 段階１:1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]
インドール 炭素上のパラジウム(10%,660mg)をメタノール(200ml)中
の2-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]イ
ンドール塩酸塩(4.2g,140mmol)(Freed,米国特許第3,31
7,524号に記載の方法により製造した)の溶液に窒素雰囲
気下で注意深く添加し、混合物を45psi、50℃で3.5時間
水素化し、この後水素の取り込みを停止した。触媒を濾
別除去し、濾液を真空下約50mlに濃縮した。乾燥エーテ
ル(100ml)を添加し、沈殿した桃色の固体を濾過して集
め、真空下乾燥した。この塩酸塩を水酸化ナトリウム溶
液(2N,100ml)と酢酸エチル(100ml)の間で分配し、相分
離し、水性相を酢酸エチル(100ml及び50ml)で抽出し
た。混和した有機相をブライン(50ml)で洗浄し、脱水(N
a2SO4)し、真空下除去すると赤いオイルになった。この
オイルをシリカ上のカラムクロマトグラフィー(10% メ
タノール/ジクロロメタン)で溶離精製すると、1,2,3,4-
テトラヒドロピラジン[1,2-a]インドール(1.48g,61%)及
び1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インド
ール(280mg,11%)が得られた。δH(CDCl3)2.53-2.60(1H,
m,脂肪族 CH),2.78-3.17(6H,m,3 x 脂肪族 CH2),3.47-
3.71(2H,m,脂肪族 CH2),6.45(1H,t,J 7.7Hz,ArH),6.64-
6.68(1H,m,ArH),及び7.05-7.09(2H,m,ArH). 段階２:3-(1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-
a]インドール-2-イル)メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジ
ン 1-(4-エトキシフェニル)ピペラジンと1,2,3,4,10,10a-
ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドールを置き換えて
実施例６、段階３に記載の方法により、 表記化合物が得
られた。融点.197-198℃(EtOAc).Ｃ19Ｈ20Ｎ4・0.05(CH3
CO2C2H5)の元素分析：実測値：Ｃ,74.53;Ｈ,6.77;Ｎ,1
7.86.計算値：Ｃ,74.68;Ｈ,6.66;Ｎ,18.14%. δH(DMSO-
d6)1.91-1.98(1H,m,1 x 脂肪族 H),2.05(1H,dt,J 3.0,1
1.3Hz,1 x脂肪族 H),2.43(1H,m,1 x 脂肪族 H),2.76-2.
90(4H,m,4 x 脂肪族 H),3.42-3.69(4H,m,4 x 脂肪族
H),6.43-6.53(2H,m,ArH),6.92-7.05(3H,m,ArH),7.34(1
H,d,J2.2Hz,2-H),8.03(1H,dd,J 7.8,1.3Hz,4-H),8.18(1
H,dd,J 4.6,1.4Hz,6-H),及び１１．４７（１Ｈ，ｂｒ
ｓ，ＮＨ）； ｍ／ｚ （ＣＩ＋， ＮＨ３） ３０５
（Ｍ＋１）＋．
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 7431−4Ｃ 31/55 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ 8415−4Ｃ ３１１ 8415−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 519/00 487:00 471:00） (Ｃ０７Ｄ 519/00 471:00） (Ｃ０７Ｄ 519/00 498:00 471:00） (72)発明者 ネイル・ロイ・カーテイス イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ジヤナツツ・ジヨゼフ・クラゴウスキー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ポール・デイビツド・リースン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 マーク・ピーター・リツジル イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 エイドリアン・レオナード・スミス イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし)

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒは水素若しくはＣ1〜Ｃ6アルキルを表し；Ｒ
    1は、水素または場合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキ
    ル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜
    Ｃ6アルキニル、アリール、アリール(Ｃ1〜Ｃ6)アルキ
    ル、アリールオキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、アリール(Ｃ1
    〜Ｃ6)アルコキシ、アリール(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、ア
    リール(Ｃ2〜Ｃ6)アルキニル、Ｃ3〜Ｃ7複素シクロアル
    キル(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
    ール(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ2〜Ｃ6)ア
    ルケニル若しくはヘテロアリール(Ｃ2〜Ｃ6)アルキニル
    基を表すか；またはＲ1は、ピペラジン部分をＲ2基に結
    合させる炭素原子１〜４個、及び場合により酸素原子を
    含む直鎖若しくは分枝アルキレン鎖を表し；Ｒ2は、場
    合により置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコ
    キシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリ
    ール、アリール(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、アリールオキシ
    (Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、アリール(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、
    アリール(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、アリール(Ｃ2〜Ｃ6)ア
    ルキニル、Ｃ3〜Ｃ7複素シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ6)アル
    キル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ1〜Ｃ6)アル
    キル、ヘテロアリール(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル若しくはヘ
    テロアリール(Ｃ2〜Ｃ6)アルキニル基を表し；Ｒ3、Ｒ4
    及びＲ5は独立して水素、炭化水素、複素環基、ハロゲ
    ン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲa、
    −ＳＲa、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb、
    −ＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＲb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−Ｃ
    ＯＲa、−ＣＯ2Ｒaまたは−ＣＯＮＲaＲbを表し；及び
    Ｒa及びＲbは独立して水素、炭化水素または複素環基を
    表す］の化合物または医薬的に許容可能なその塩若しく
    はそのプロドラッグと医薬的に許容可能なキャリヤを組
    み合わせて含むことを特徴とする精神病疾患の治療及び
    /または予防用の医薬組成物。
  2. 【請求項２】 式中、Ｒ1が水素または場合により置換さ
    れたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6
    アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、アリール
    (Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、アリールオキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキ
    ル、アリール(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、アリール(Ｃ2〜Ｃ
    6)アルケニル、アリール(Ｃ2〜Ｃ6)アルキニル、Ｃ3〜
    Ｃ7複素シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ヘテロア
    リール、ヘテロアリール(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ヘテロア
    リール(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル若しくはヘテロアリール
    (Ｃ2〜Ｃ6)アルキニル基を表し；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5
    は請求項１の定義通りであることを特徴とする式１の化
    合物または医薬的に許容可能なその塩若しくはそのプロ
    ドラッグと医薬的に許容可能なキャリヤを組み合わせて
    含むことを特徴とする精神病疾患の治療及び/または予
    防用の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 式IIＡ： 【化２】 ［式中、ｎは０、１、２若しくは３であり；Ｒ10は、水
    素若しくはメチルを表し；Ｒ13は、水素、ハロゲン、シ
    アノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6
    アルキルアミノ、ジ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミノ、Ｃ1〜
    Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリール(Ｃ1〜
    Ｃ6)アルコキシ若しくはＣ2〜Ｃ6アルキルカルボニルを
    表し；及びＲ17は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲ
    ン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ1
    〜Ｃ6)アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリール(Ｃ1〜
    Ｃ6)アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキ
    ル、カルボキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ2
    〜Ｃ6アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、
    Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、ジ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルアミ
    ノ、アミノ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミ
    ノ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル若しくはジ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルア
    ミノ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルを表す］により表される化合物
    並びに医薬的に許容可能なその塩及びそのプロドラッグ
    と医薬的に許容可能なキャリヤを組み合わせて含むこと
    を特徴とする精神病疾患の治療及び/または予防用の医
    薬組成物。
  4. 【請求項４】 式IIＢ： 【化３】 ［式中、ｍは１、２若しくは３であり；及びＲ10、Ｒ13
    及びＲ17は請求項３の定義通りである］の化合物または
    その塩若しくはそのプロドラッグ。
  5. 【請求項５】 式IIＣ： 【化４】 ［式中、ｎ、Ｒ10及びＲ13は請求項３の定義通りであ
    り；及びＷは、式(ｉ)、(ii)、(iii)若しくは(iv)： 【化５】 （式中、Ｖは、窒素またはＣＨを表し；Ｒ17は、請求項
    ３の定義通りであり；Ｒ18は、水素若しくはメチルを表
    し；及びＲ27は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、トリフ
    ルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、シアノ、ニトロ、
    アミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ若しくはジ(Ｃ1〜Ｃ6)
    アルキルアミノを表す）の基を表す］の化合物またはそ
    の塩若しくはそのプロドラッグ。
  6. 【請求項６】 式IIＤ： 【化６】 ［式中、Ｘは、式-CH2-または-CH2CH2-の基を表し；Ｙ
    は、化学結合または酸素原子を表し；及びＲ10、Ｒ13及
    びＲ17は請求項３の定義通りである］の化合物またはそ
    の塩若しくはそのプロドラッグ。
  7. 【請求項７】 式IIＥ： 【化７】 ［式中、Ｒ13は請求項３の定義通りであり；及びＲ
    37は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフ
    ルオロメチルを表す］の化合物またはその塩若しくはそ
    のプロドラッグ。
  8. 【請求項８】 3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)メチ
    ル-1H-ピロロ[2,3-b]-ピリジン；3-[4-(4-メトキシフェ
    ニル)ピペラジン-1-イル]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリ
    ジン;3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)メチル-1H-ピロ
    ロ[2,3-b]-ピリジン；3-[4-(4-エチルフェニル)ピペラ
    ジン-1-イル]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;3-[4-
    (4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]メチル-1H-ピロ
    ロ[2,3-b]ピリジン;並びにその塩及びそのプロドラッグ
    から選択される化合物。
  9. 【請求項９】 3-[4-(4-エトキシフェニル)ピペラジン-
    1-イル]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;3-[4-(4-ジ
    メチルアミノフェニル)ピペラジン-1-イル]メチル-1H-
    ピロロ[2,3-b]ピリジン;3-[4-(3,4-ジクロロフェニル)
    ピペラジン-1-イル]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
    3-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]メチル-
    1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;3-[4-(5-クロロピ
    リド-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル-1H-ピロロ[2,3
    -b]ピリジン;3-[4-(3-イソキノリル)ピペラジン-1-イ
    ル]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;3-[4-(5-インド
    リル)ピペラジン-1-イル]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリ
    ジン;3-[4-(4-ヨードフェニル)ピペラジン-1-イル]メチ
    ル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;3-[4-(4-トリフルオロメ
    チルフェニル)ピペラジン-1-イル]メチル-1H-ピロロ[2,
    3-b]ピリジン;3-[4-(2-フェノキシエチル)ピペラジン-1
    -イル]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;3-[4-(4-メチ
    ルフェニル)ピペラジン-1-イル]メチル-1H-ピロロ[2,3-
    b]ピリジン;並びにその塩及びそのプロドラッグから選
    択される化合物。
  10. 【請求項１０】 3-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジ
    ン-1-イル]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;3-[4-(1-
    メチルインドール-5-イル)ピペラジン-1-イル]メチル-1
    H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;3-[4-(インダゾール-5-イル)
    ピペラジン-1-イル]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
    3-[4-(4-エトキシカルボニルフェニル)ピペラジン-1-イ
    ル]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;3-[4-(4-カルボ
    キシフェニル)ピペラジン-1-イル]メチル-1H-ピロロ[2,
    3-b]ピリジン;3-[4-(3-メチルフェニル)ピペラジン-1-
    イル]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;3-[4-(2-メチ
    ルフェニル)ピペラジン-1-イル]メチル-1H-ピロロ[2,3-
    b]ピリジン;3-[4-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ピペ
    ラジン-1-イル]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;3-[4
    -(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル]メチル-1H-ピ
    ロロ[2,3-b]ピリジン;3-[4-(4-メトキシカルボニルフェ
    ニル)ピペラジン-1-イル]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリ
    ジン;3-[4-(4-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン-1
    -イル]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;3-[4-(5-メチ
    ルピリド-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル-1H-ピロロ
    [2,3-b]ピリジン;3-[4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラ
    ジン-1-イル]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;3-[4-
    (ベンゾチオフェン-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル-
    1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;3-[4-(ベンゾチオフェン-3-
    イル)ピペラジン-1-イル]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジ
    ン;3-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]-2,3,
    4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1(H)-ピラジノ[1,2-a]キノリ
    ン;8-クロロ-3-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メ
    チル]-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1(H)-ピラジノ[1,2-
    a]キノリン;8-クロロ-3-[(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3
    -イル)メチル]-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1(H)-ピラ
    ジノ[2,1-c]-1,4-ベンズオキサジン;3-[4-(4-メトキシ
    メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]メチル-1H-ピロロ
    [2,3-b]ピリジン;3-[4-(4-ジメチルアミノメチルフェニ
    ル)ピペラジン-1-イル]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジ
    ン;3-(1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]イ
    ンドール-2-イル)メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;並
    びにその塩及びそのプロドラッグから選択される化合
    物。
  11. 【請求項１１】 3-[4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-
    1-イル]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン並びにその塩
    及びそのプロドラッグ。
  12. 【請求項１２】 請求項４〜１１のいずれか１項に記載
    の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤを一緒に含むこ
    とを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 治療で使用するための請求項４〜１１
    のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 式ＩＡ： 【化８】 ［式中Ｒ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は請求項１の定義通りであ
    り、及びＱは式Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ及びＱｄ： 【化９】 （式中、ｎ及びＲ17は請求項３の定義通りであり、ｍは
    請求項４の定義通りであり、Ｗは請求項５の定義通りで
    あり、Ｘ及びＹは請求項６の定義通りであり、Ｒ37は請
    求項７の定義通りである）の部分から選択された式： 【化１０】 の基を表す］の化合物の製造法であって、(Ａ)式IV： 【化１１】 の化合物と式IIIの化合物（式中、Ｒpは、Ｒ基または好
    適な保護基を表す）を実質的に等量のホルムアルデヒド
    の存在下で反応させ；次いで必要により保護基Ｒpを除
    去し、続いて必要により部分Ｒを導入するために標準法
    によりＮ−アルキル化を実施するか；または(Ｂ)式Ｖ： 【化１２】 （式中、Ｌは好適な離脱基を表す）の化合物と上記定義
    の式IVの化合物を反応させ；次いで必要により保護基Ｒ
    pを除去し；続いて必要により部分Ｒを導入するために
    標準法によりＮ−アルキル化を実施し；次いで(Ｃ)必要
    により、最初に得られた式ＩＡの化合物を慣用法により
    式ＩＡの他の化合物に転換させることを含む該方法。
  15. 【請求項１５】 式中、Ｌはハロゲン原子またはジアル
    キルアミノ基を表すことを特徴とする請求項１４に記載
    の方法。
  16. 【請求項１６】 請求項４〜１１のいずれか１項に記載
    の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤを混合すること
    を特徴とする医薬組成物の製造法。
JP6031241A 1993-03-01 1994-03-01 ピロロ−ピリジン誘導体 Expired - Lifetime JP2710751B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9304111.9 1993-03-01
GB939304111A GB9304111D0 (en) 1993-03-01 1993-03-01 Therapeutic agents
GB9316275.8 1993-08-05
GB939316275A GB9316275D0 (en) 1993-08-05 1993-08-05 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH06279442A true JPH06279442A (ja) 1994-10-04
JP2710751B2 JP2710751B2 (ja) 1998-02-10

Family

ID=26302519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6031241A Expired - Lifetime JP2710751B2 (ja) 1993-03-01 1994-03-01 ピロロ−ピリジン誘導体

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5432177A (ja)
EP (1) EP0623618A3 (ja)
JP (1) JP2710751B2 (ja)
KR (1) KR960701052A (ja)
CN (1) CN1118598A (ja)
AU (1) AU674373B2 (ja)
BG (1) BG99885A (ja)
BR (1) BR9406128A (ja)
CA (1) CA2116213A1 (ja)
CZ (1) CZ224195A3 (ja)
FI (1) FI954088A (ja)
HU (1) HUT71799A (ja)
IL (1) IL108729A0 (ja)
NO (1) NO953406L (ja)
NZ (1) NZ261593A (ja)
PL (1) PL310443A1 (ja)
SI (1) SI9400091A (ja)
SK (1) SK106395A3 (ja)
WO (1) WO1994020497A1 (ja)
YU (1) YU9194A (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7253281B2 (en) 2000-07-31 2007-08-07 Hoffmann-La Roche Inc. Anti-obesity 1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indoles
JP2015535275A (ja) * 2012-11-08 2015-12-10 ファイザー・インク ドーパミンｄ１リガンドとしての複素芳香族化合物およびその使用

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5700809A (en) * 1993-03-01 1997-12-23 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Pyrrolo-pyridine derivatives
US5622950A (en) * 1993-03-01 1997-04-22 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Pyrrolo-pyridine derivatives
GB9305641D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9305623D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9305644D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9306578D0 (en) * 1993-03-30 1993-05-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6060473A (en) * 1993-04-01 2000-05-09 Ucb S.A. - Dtb 7-azabicyclo[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands
US5817679A (en) * 1993-04-01 1998-10-06 University Of Virginia 7-Azabicyclo 2.2.1!-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands
WO1994024105A1 (en) * 1993-04-15 1994-10-27 Merck Sharp & Dohme Limited Indole derivatives as dopamine d4 antagonists
MXPA94006948A (es) 1993-09-10 2003-12-02 Cytomed Inc Epibatidina y derivados de la misma como agonistasy antagonistas del receptor colinergico.
US6117889A (en) * 1994-04-01 2000-09-12 University Of Virginia 7-Azabicyclo-[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents
WO1995032196A1 (en) * 1994-05-19 1995-11-30 Merck Sharp & Dohme Limited Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivatives of indol-3-ylalkyl as 5-ht1d-alpha agonists
ATE209648T1 (de) * 1994-09-30 2001-12-15 Pfizer 2,7,-substituierte octahydro-1h-pyrido(1,2- a)pyrazin derivate
GB9423460D0 (en) * 1994-11-21 1995-01-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP0809642A1 (en) * 1995-02-15 1997-12-03 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Imidazo 1,2-a]pyridines for the treatment of cns and cardiac diseases
GB2298199A (en) * 1995-02-21 1996-08-28 Merck Sharp & Dohme Synthesis of azaindoles
GB9507291D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6187774B1 (en) * 1996-03-04 2001-02-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused heterocyclic compounds and pharmaceutical applications thereof
US5725838A (en) * 1996-05-31 1998-03-10 Resolution Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled D4 receptor ligands
DE19637237A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
US5976497A (en) * 1997-08-04 1999-11-02 Resolution Pharmaceuticals, Inc. Dopamine D4 receptor ligands
AU8096798A (en) * 1997-06-27 1999-01-19 Resolution Pharmaceuticals Inc. Dopamine d4 receptor ligands
US6013654A (en) * 1997-08-14 2000-01-11 Pharmacia & Upjohn Company Imidazo[1,2-A]pyridines for the treatment of CNS and cardiac diseases
US6686374B1 (en) 1999-08-12 2004-02-03 Nps Allelix Corp. Azaindoles having serotonin receptor affinity
DE60011269T2 (de) * 1999-08-12 2005-06-23 Nps Allelix Corp., Mississauga Azaidole mit serotonin rezeptor affinität
AR028945A1 (es) * 2000-06-19 2003-05-28 Lundbeck & Co As H Derivados de indol
AU2001273882A1 (en) * 2000-06-29 2002-01-08 H. Lundbeck A/S Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders
US7432304B2 (en) 2001-05-30 2008-10-07 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule antagonists of Bcl-2 family proteins
EP1406631A4 (en) * 2001-06-13 2005-03-23 Univ Michigan DOPAMINE RECEPTOR LIGANDS AND CORRESPONDING THERAPEUTIC METHODS
WO2003038060A2 (en) 2001-11-01 2003-05-08 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors targeted at bcl-2
CN100347171C (zh) * 2002-02-08 2007-11-07 中国科学院上海原子核研究所 一种吡啶类化合物及其制备方法和作为多巴胺d4受体拮抗剂的应用
CN1305873C (zh) * 2002-07-12 2007-03-21 中国科学院上海原子核研究所 [18f]氟标记的吡啶类化合物及其制备方法和作为多巴胺d4受体显像剂的应用
JP2004123562A (ja) * 2002-09-30 2004-04-22 Japan Science & Technology Corp 神経細胞死抑制作用を有する化合物を用いた医薬
GB0314967D0 (en) * 2003-06-26 2003-07-30 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
US20070066641A1 (en) * 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
DK1696920T3 (en) * 2003-12-19 2015-01-19 Plexxikon Inc RELATIONS AND PROCEDURES FOR THE DEVELOPMENT OF LAW MODULATORS
CN1960719B (zh) 2004-03-25 2011-12-07 密执安州立大学董事会 棉酚共结晶及其应用
CA2570817A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Plexxikon, Inc. Azaindoles modulating c-kit activity and uses therefor
US7498342B2 (en) * 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
DE102004054634A1 (de) * 2004-11-12 2006-05-18 Schwarz Pharma Ag Azaindolcarboxamide
EP1885723A2 (en) * 2005-05-17 2008-02-13 Plexxikon, Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
JP5007304B2 (ja) * 2005-06-22 2012-08-22 プレキシコン，インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物および方法，およびその適応症
US7544685B2 (en) 2005-08-17 2009-06-09 H. Lundbeck A/S 2,3-dihydroindole compounds
CA2637531A1 (en) 2006-02-17 2007-08-30 Memory Pharmaceuticals Corporation Compounds having 5-ht6 receptor affinity
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
PE20121126A1 (es) * 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
CN101641351A (zh) 2006-12-21 2010-02-03 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
CN101808994B (zh) 2007-07-17 2013-05-15 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法以及其适应症
KR101739994B1 (ko) 2009-04-03 2017-05-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 프로판-１-술폰산 ｛３-［５-（４-클로로-페닐）-１Ｈ-피롤로［２，３-ｂ］피리딘-３-카르보닐］-２，４-디플루오로-페닐｝-아미드 조성물 및 그의 용도
US8518933B2 (en) * 2009-04-23 2013-08-27 Abbvie Inc. Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof
US8546377B2 (en) * 2009-04-23 2013-10-01 Abbvie Inc. Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
KR20120102669A (ko) 2009-11-06 2012-09-18 플렉시콘, 인코퍼레이티드 키나제 조정을 위한 화합물 및 방법, 및 이를 위한 적응증
CN103228656B (zh) * 2010-12-02 2015-09-30 伊莱利利公司 3-取代基-6-(吡啶基甲氧基)-吡咯并吡啶化合物
EP2672967B1 (en) 2011-02-07 2018-10-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3362956A (en) * 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3511841A (en) * 1967-05-29 1970-05-12 Sterling Drug Inc 1-((4-,5-,6-,and 7-azaindolyl)-lower-alkyl)- 4-substituted-piperazines
US5422265A (en) * 1990-12-07 1995-06-06 State Of Oregon, Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University DNA sequence for the human dopamine receptor D4 and expression thereof in mammalian cells

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3362956A (en) * 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7253281B2 (en) 2000-07-31 2007-08-07 Hoffmann-La Roche Inc. Anti-obesity 1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino[1,2-a]indoles
JP2015535275A (ja) * 2012-11-08 2015-12-10 ファイザー・インク ドーパミンｄ１リガンドとしての複素芳香族化合物およびその使用

Also Published As

Publication number Publication date
NO953406L (no) 1995-10-31
IL108729A0 (en) 1994-05-30
HU9501871D0 (en) 1995-08-28
CN1118598A (zh) 1996-03-13
KR960701052A (ko) 1996-02-24
NO953406D0 (no) 1995-08-30
AU674373B2 (en) 1996-12-19
PL310443A1 (en) 1995-12-11
WO1994020497A1 (en) 1994-09-15
EP0623618A2 (en) 1994-11-09
FI954088A0 (fi) 1995-08-31
AU5647094A (en) 1994-09-08
EP0623618A3 (en) 1997-04-02
BR9406128A (pt) 1996-02-27
SK106395A3 (en) 1995-12-06
BG99885A (en) 1996-02-29
JP2710751B2 (ja) 1998-02-10
US5432177A (en) 1995-07-11
NZ261593A (en) 1996-09-25
FI954088A (fi) 1995-08-31
CA2116213A1 (en) 1994-09-02
CZ224195A3 (en) 1996-03-13
HUT71799A (en) 1996-02-28
SI9400091A (en) 1994-12-31
YU9194A (sh) 1997-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2710751B2 (ja) ピロロ−ピリジン誘導体
US5576319A (en) Pyrrolo-pyridine derivatives
US5563152A (en) Pyrrolo-pyridine derivatives
TW200403224A (en) Novel compounds
AU680320B2 (en) Morpholine derivatives as dopamine receptor subtype ligands
CA2334970A1 (en) Quinazolinone inhibitors of cgmp phosphodiesterase
JP2001505585A (ja) 新規アミド化合物およびそれらの一酸化窒素シンターゼ阻害剤としての用途
JPH08508030A (ja) ベンゾイミダゾール誘導体
EP0687267B1 (en) Pyrrolo-pyridine derivatives as ligands of dopamine receptor
US5700809A (en) Pyrrolo-pyridine derivatives
US5576336A (en) Indole derivatives as dopamine D4 antagonists
JPH08512284A (ja) 抗精神病インダゾール誘導体
CA2157998A1 (en) Pharmaceutical compounds
US5830901A (en) Tetrahydropyridinylmethyl derivatives of pyrrolo 2,3-B!pyridine
JP2000517301A (ja) テトラヒドロイソキノリン誘導体およびそれらの薬理学的使用
EP0724572B1 (en) Fused tricyclic heteroaromatic derivatives as dopamine receptor subtype ligands
US20040122001A1 (en) Pharmaceutical compounds
JPH09502199A (ja) ドーパミン受容体サブタイプリガンドとしての縮合三環複素芳香族誘導体
US5622950A (en) Pyrrolo-pyridine derivatives
US5641787A (en) Indole derivatives as dopamine D4 antagonists
Mawer et al. Indole derivatives as dopamine D 4 antagonists
GB2298421A (en) 2-Heterocyclylmethyl-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as ligands for dopamine receptor subtypes
KR20080025731A (ko) 소마토스타틴 ｓｓｔ１ 수용체 길항제로서 치환된 피페리딘유도체