KR20080025731A - 소마토스타틴 ｓｓｔ１ 수용체 길항제로서 치환된 피페리딘유도체 - Google Patents

소마토스타틴 ｓｓｔ１ 수용체 길항제로서 치환된 피페리딘유도체 Download PDF

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다니엘 후아예
콘스탄체 휴르트
토마스 제이. 트록슬러
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 하기 화학식 I의 화합물은 소마토스타틴 sst1 수용체 길항제이다.
<화학식 I>
Figure 112008002812869-PCT00026
상기 식에서, R1, R2, n 및 m은 명세서에서 정의된 바와 같다.
치환된 피페리딘 유도체, 소마토스타틴 ＳＳＴ１ 수용체 길항제

Description

소마토스타틴 ＳＳＴ１ 수용체 길항제로서 치환된 피페리딘 유도체{SUBSTITUTED PIPERIDINE DERIVATIVES AS SOMATOSTATIN SST1 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 3-치환된 피페리딘 유도체, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약제 및 제약 조성물로서 또는 그에 있어서의 용도에 관한 것이다.
sst1 길항제 활성을 가진 수많은 화합물들이 예를 들어 국제 출원 WO 03/40125호에 공지되어 있다.
본 발명에서 해결해야할 문제점은 상기 활성 및/또는 다른 유용한 제약 활성 및 특성을 가진 추가의 화합물을 제공하는 것이다.
상기 문제점을 해결하는 신규 부류의 화합물이 발견되었고, 이는 하기에 더욱 상세히 기재되는 바와 같이 제약학적 유용성을 나타낸다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
Figure 112008002812869-PCT00001
상기 식에서,
R1은 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴이고;
R2는 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴이고;
각각의 n 및 m은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법, 동물 또는 인간 신체의 치료적 및/또는 진단적 처치 또는 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 용도, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 동물 또는 인간에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법, 뿐만 아니라 하기에 더욱 상세하게 제공되는 본 발명의 다른 실시양태에 관한 것이다.
달리 언급하지 않는다면, 본 발명의 기재에 사용된 일반적인 용어 및 명칭은 하기의 의미를 갖는다 (각각의 경우 별도로 또는 조합하여 보다 일반적인 용어 대신에 더욱 구체적인 정의를 사용함으로써, 본 발명의 더욱 바람직한 실시양태를 정의할 수 있다):
용어 "저급" 또는 "C1-C7-"은 최대 7개 이하, 특히 최대 4개 이하의 탄소 원 자를 갖는 잔기를 정의하며, 상기 잔기는 분지쇄 또는 직쇄이다. 저급 또는 C1-C7-알킬은 예를 들어 n-펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸 또는 바람직하게는 C1-C4-알킬, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, sec-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸이다.
비치환 또는 치환된 아릴에서, 아릴은 바람직하게는 6 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 방향족 탄화수소기, 특히 페닐, 나프틸 또는 플루오레닐이고, 이들 각각은 비치환되거나, 바람직하게는 알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실 (특히, n-헥실); 시클로알킬, 특히 C3-C8-시클로알킬; 페닐 또는 (1- 또는 2-) 나프틸 (이들 각각은 비치환되거나, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 할로-C1-C7-알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, 니트로, 시아노 및 할로로부터 선택된 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기로 치환됨); 비치환된, C1-C7-알콕시-치환된 또는 할로-치환된 페닐-C1-C7-알킬; 히드록시; 히드록시-C1-C7-알킬; 알콕시, 바람직하게는 C1-C7-알콕시, 특히 메톡시; 페녹시; 알카노일옥시, 특히 C1-C7-알카노일옥시; C1-C7-알카노일티오; 할로; 아미노; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)아미노; C1-C7-알카노일아미노; C1-C7-알카노일; 카르복시; C1-C7-알콕시카르보닐; 시아노; 카르바모일, N-모 노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)카르바모일; C1-C7-알킬술포닐; 술파모일; 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 매우 바람직한 비치환 또는 치환된 아릴은 비치환되거나 아릴에 대해 상기 기재된 치환기, 특히 시아노, C1-C7-알콕시, 니트로 및/또는 특히 할로로부터 선택된 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기로 치환된 페닐이다. 바람직한 비치환 또는 치환된 페닐 잔기의 예는 3-플루오로-4-니트로페닐, 4-시아노페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-시아노-2,6-디플루오로페닐, 4-니트로-페닐, 4-플루오로페닐 또는 (특히 9-) 플루오레닐이다.
비치환 또는 치환된 헤테로시클릴에서, 헤테로시클릴은 바람직하게는 불포화, 부분 포화 또는 포화되고, O, N (또는 NH) 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 모노-, 비- 또는 트리시클릭 (예를 들어, 벤조, 피리디노, 피라지노, 피리미디노 또는 피리다지노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리에 융합된 3 내지 8개, 바람직하게는 5 내지 7개의 고리원을 가진 모노시클릭 헤테로사이클)이며, 비치환되거나 치환된 아릴을 위한 치환기로서 상기 언급된 치환기들 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 3개 이하의 잔기로 치환된, 3 내지 20개, 바람직하게는 5 내지 14개의 고리 원자를 갖는 고리이고, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴은 바람직하게는 (i) 피리디닐, 특히 2-피리디닐; (ii) 치환된 피리디닐 (여기서, 치환기는 히드록시, 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시, 특히 알콕시 -피리디닐, 특히 C1-C7-알콕시-피리딘-2-, -3- 또는 -4-일, 또는 디알콕시-피리디닐, 특히 디-(C1-C7-알콕시)-피리딘-2-, -3- 또는 -4-일로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 1 또는 2개의 치환기임); (iii) 1-알킬-옥소-디히드로피리디닐, 특히 1-(C1-C7-알킬)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일; (iv) 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴, 특히 벤조[1,2,5]옥사디아졸-5- 또는 -6-일; (v) 벤조[1,2,5]티아디아졸릴, 특히 벤조[1,2,5]티아디아졸-5- 또는 -6-일; (vi) 이미다조[1,2-b]피리다진-8-, -7- 또는 바람직하게는 -6-일; (vii) 4-[1,2,5]-티아디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-, -6- 또는 -5-일, (viii) 크산테닐, 특히 크산텐-9-일; (ix) 티오크산테닐, 특히 티오크산텐-9-일; (x) 벤조[1,3]디옥솔-4- 또는 바람직하게는 -5-일; 및 (xi) 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5- 또는 바람직하게는 -6-일로부터 선택된 잔기이고, R1으로서는 (ii), (viii), (ix), (x) 및 (xi)에 언급된 잔기가 특히 바람직하고, R2로서는 (i) 및 (iii) 내지 (vii)에 언급된 잔기가 특히 바람직하다. 임의의 헤테로시클릴 잔기에서 "불포화"가 언급된 경우, 이는 연이어지지 않은 최대 개수의 이중 결합이 고리계에 존재한다는 것을 의미하는 것으로 의도된다.
할로 (= 할로게노)는 달리 언급하지 않는 한 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
기호 m 및 n는 각각 바람직하게는 1을 나타낸다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염에 존재하는 비대칭 탄소 원자(들) 때문에, 화 합물은 단리된 거울상 이성질체로서 광학 활성 형태로 또는 광학 이성질체의 혼합물의 형태로, 예를 들어 라세미 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 모든 단일 광학 이성질체뿐 아니라, 라세미 혼합물을 비롯한 이들이 혼합물은 본 발명의 일부이다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 순수한 광학 이성질체 형태이다.
화학식 I의 화합물의 염은 특히 산 부가 염이다 (염기성 기, 예를 들어 피페라진 및 피페리딘 고리의 질소 원자가 존재하거나, 여러 염을 형성하는 기가 존재하는 경우에는, 염기와 혼합된 염 또는 내부 염일 수 있다). 염은 특히 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이다. 예를 들어, 산 부가 염은 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산, 또는 유기 카르복실산, 술폰산, 술포산 또는 포스포산 또는 N-치환된 술팜산, 예를 들어 푸마르산 또는 아세트산, 메탄술폰산, N-시클로헥실술팜산 (시클라메이트 형성), 또는 다른 유기 화합물, 예컨대 아스코르브산을 갖는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이다. 화학식 I의 화합물의 산기, 예컨대 카르복시는 예를 들어 적합한 염기와의 염, 예컨대 원소주기율표 Ia, Ib, IIa 및 IIb족의 금속으로부터 유래된 무독성 금속염, 예를 들어 나트륨염 또는 칼륨염, 또는 알칼리 토금속염, 예를 들어 마그네슘염 또는 칼슘염, 또한 아연염 또는 암모늄염뿐 아니라, 암모니아 또는 유기 아민과의 염, 또는 4급 암모늄 화합물과의 염을 형성한다. 산성기 및 염기성기 둘 다를 갖는 화학식 I의 화합물은 내부 염을 형성할 수도 있다. 제조, 단리 및/또는 정제의 목적을 위해, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 퍼클로레이트염 또는 피콜리네이트염을 이용할 수도 있다.
화합물들 또는 화합물 (특히 화학식 I)이 본원에서 언급되는 경우, (달리 구체적으로 언급하지 않는 한) 이는 항상 유리 화합물 및/또는 그의 염 (염을 형성하는 기가 존재하는 경우)을 의미하는 것으로 의도되며, 이러한 화합물 또는 염의 용매화물, 예를 들어 수화물을 포함하는 것으로 의도된다.
이후 본 발명의 제제로서 언급되는 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가 염은 SRIF 수용체를 발현하는 세포 배양물을 이용하여 시험관내에서 또는 동물에서 시험할 때 유용한 약리학적 특성을 나타내며, 따라서 약제로서 또는 약제의 제조에 유용하다.
특히, 본 발명의 제제는 소마토스타틴 수용체에 결합한다. 더욱 특별하게는, 이들은 경구 활성의 비-펩티드 소마토스타틴 sst1 수용체 (이전에는 SSTR-1 수용체로서 지칭되었음) 길항제이다. 바람직한 용도로는 다양한 신경 질환, 예컨대 알쯔하이머(Alzheimer) 질환, 연령 관련 기억 손상 및 다른 치매에서의 양극성 장애, 사회 공포증 및 기억 손상이 있다. 또한, 화합물은 주의력 결핍 및 과활동성 질환 (ADHD)의 치료를 목적으로 한다. 또한, 화합물은 정신분열증을 비롯한 다양한 상태에서의 공격적 상태의 치료를 위해 사용된다. 또한, 화합물은 정신분열증의 부정적인 징후의 치료를 위해 사용된다.
또한, 본 발명의 제제는 종양의 치료, 혈관 질환의 치료 및/또는 면역 질환의 치료에 유용할 수 있다.
하기 제시된 표준 시험의 범위에 의해 상기 용도에 대한 기준이 확인될 수 있다:
본 발명의 제제는 기재된 바와 같이 래트, 및 재조합 인간 및 마우스 변이체의 대뇌 피질에서 소마토스타틴 sst1 수용체에 대해 고친화성 및 선택성 (약 6 내지 9, 바람직하게는 7.8 내지 9.0 범위의 pKd를 나타냄)을 갖는 것으로 확인될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Hoyer D, Bell Gl, Berelowitz M, Epelbaum J, Feniuk W, Humphrey PPA, O'Carroll AM, Patel YC, Schonbrunn A, Taylor JE, Reisine T (1995); classification and nomenclature of somatostatin receptors. TiPS, 16: 86-88] 및 [Siehler S., K. Seuwen & D. Hoyer. Characterisation of human recombinant somatostatin receptors: 1) radioligand binding studies (1999) Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 360: 488-499] 참조).
본 발명의 제제는 추가로 포르스콜린-자극된 아데닐레이트 시클라제 활성의 SRIF-14-유도된 억제 (pKb = 7.5-8.5) 및/또는 루시페라제 활성의 SRIF-28 유도된 자극을 길항시키고 (예를 들어, 문헌 [Siehler S. & D. Hoyer. Characterisation of human recombinant somatostatin receptors: 3) modulation adenylate cyclase activity. (1999) Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 360: 510-521] 참조), sst1 수용체에서의 본래 활성을 결여시키는 것으로 확인될 수 있다 (문헌 [D. Hoyer, C. Nunn, J. Hannon, P. Schoeffter, D. Feuerbach, E. Schuepbach, D. Langenegger, R. Bouhelal, K. Hurth, P. Neumann, T. Troxler, P. Pfaeffli (2004) SRA880, a non peptide somatostatin sst1 receptor antagonist, Neuroscience letters, 361 (1-3):132-5] 참조).
이들은 다양한 방사선 리간드 결합 시험에서 결정된 바와 같이 광범위한 신 경전달물질 수용체 및 리간드-개폐성 채널에 대해 상당히 낮은 친화성을 갖는 것으로 확인될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Kalkman HO, N Subramanian, D Hoyer (2001) Comprehensive radioligand binding profile of iloperidone: a broad spectrum doppamin/serotonin/norepinephrine receptor antagonist for the management of psychotic disorders. Neuropsychopharmacology, 25: 9104-914).
본 발명의 제제는 공격성에 대한 두가지 마우스 모델인 짝짓기한 공격적 수컷쌍 및 공격적 거주자 (1 내지 10 mg/kg s.c. 및 3 내지 30 mg/kg/p.o.)에서 공격적 거동을 감소시키는 것으로 확인될 수 있다 (문헌 [Dixon A.K, Huber C, Lowe DA (1994): Clozapine Promotes Approach-Oriented behaviour in male Mice. J. Clin. Psychiatry. 55:(9) Suppl. B. 4-7] 참조). 이들은 또한 공격적 거주자의 공격을 받은 "침입자" 마우스의 사회적 위축 특성을 역전시키는 것으로 확인될 수 있다. 화합물 (1 내지 10 mg/kg, s.c. 또는 3 내지 30 mg/kg/p.o.)로 처리한 후, 침입자 마우스는 공격적 대항자에 대한 접근 거동을 증가시키고 회피 거동을 감소시키는 것으로 확인될 수 있다 (문헌 [Dixon A.K, Huber C, Lowe DA (1994): Clozapine Promotes Approach-Oriented behaviour in male Mice. J. Clin. Psychiatry. 55: (9) Suppl. B. 4-7] 참조). 본 발명의 제제는 바람직하게는 0.03 내지 3 mg/kg p.o.로 투여될 경우, 벤조디아제핀과 유사하게 "거주자" 래트와 직면한 "침입자" 래트의 사회적 탐구를 개선시키는 것으로 확인될 수 있다 (문헌 [Vassout A, Veenstra S, Hauser K, Ofner S, Brugger F, Schilling W, Gentsch C. (2000) NKP608: a selective NK-1 receptor antagonist with anxiolytic-like effects in the social interaction and social exploration test in rats. Regulatory Peptides 96, 7-16.] 참조). 본 발명의 제제의 현저한 항-공격적 및 사회지향적 효과는 항-조증제인 리튬 및 카르밤아제핀 또는 발프로에이트에 의해 모방된다 (문헌 [Dixon AK (1990) Ethopharmacology: A biological approach to the study of drug-induced changes in behaviour: Adv.study. Behaviour 19: 171-204. Dixon AK, Fisch HU1 Huber C, Walser A (1989) Ethological studies in animals and man, their use in psychiatry. Pharmacopsychiatry 22 (suppl): 44-50] 참조).
본 발명의 제제는 바람직하게는 0.01 내지 10 mg/kg의 투여 범위에서 (시험 전 및 후 투여 이후) 마우스에서 스텝-다운(step-down) 수동적 회피의 행동을 개선시키는 것으로 확인될 수 있다. 이들은 스텝-쓰루(step-through) 수동적 회피의 회복-행동을 개선시키고 (0.1 내지 10 mg/kg p.o.), E-쇼크-유도된 건망증을 부분적으로 완화시키는 (0.01 내지 10 mg/kg p.o.) 것으로 확인될 수 있다. 본 발명의 제제는 바람직하게는 0.03 내지 3 mg/kg p.o.의 투여량에서 구체적으로 길들여진 유년기 래트의 사회적 인식을 개선시킬 수 있으나, 길들여지지 않은 래트는 그렇지 않은 것으로 확인되었다. 유사하게, 이들은 0.03 내지 3 mg/kg p.o.의 투여량에서 마우스의 사회적 인식을 증가시키는 것으로 확인될 수 있다 (문헌 [Mondadori C, Jaekel J. and Preiswerk G., (1993) CGP 36742: the first orally active GABA B blocker improves the cognitive performance of mice, rats and rhesus monkeys. Behavioral and Neural Biology 60, 62-68. Thor D.H. and Holloway W.R., (1982) Social memory in the male laboratory rat. Journal of Comparative and Physiological Psychology, 96, 1000-1006] 참조). 따라서, 본 발명의 제제는 학습, 기억력 및 주의력을 명백히 증가시키는 것으로 확인될 수 있다.
래트 1차 관찰 시험에서, 본 발명의 제제는 예를 들어 30 mg/kg p.o.의 투여량으로 시험하였을 때 CNS 활성화 효과를 나타내는 것으로 확인될 수 있다. 지속적으로, 래트의 수면-비수면 사이클에서 본 발명의 제제 (예를 들어, 30 mg/kg p.o.)는 초기 3시간 동안 비수면 상태의 현저한 증가를 유도하는 반면, REM 및 전형적인 수면 상태는 감소시키는 것으로 확인될 수 있다.
본 발명의 제제에 의해 나타나는 사회지향적 및 항-공격적 요소와 함께 기억력 획득/보유에 대한 긍정적인 효과는, 이들이 ADHD (주의력 결핍 및 과활동성 질환)의 치료에 유용할 것이라는 것을 제시한다.
본 발명의 제제는 또한 여러 상이한 세포주를 이용한 증식 시험 및 호르몬 의존성 종양을 이용한 누드 마우스에서의 종양 성장 실험에서 나타난 바와 같이 다양한 유형의 종양, 특히 sst1 수용체 보유 종양의 치료에 효과적이다(예를 들어, 문헌 [G. Weckbecker et al., Cancer Research 1994, 54: 6334-6337] 참조). 따라서, 본 발명의 화합물은 유방암, 전립선암, 결장암, 췌장암, 뇌암 및 폐암 (소세포 폐암)과 같은 암의 치료에 사용된다.
상기 언급한 모든 용도에서, 물론 적절한 투여량은 예를 들어 사용된 화합물, 숙주, 투여 방식, 및 치료할 증상의 특성 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로, 약 0.1 내지 약 10 mg/kg 동물 체중의 1일 투여량에서 만족스러운 결과가 달성될 수 있다. 보다 큰 동물, 예를 들어 인간에서는, 지정된 1일 투여량은 편리하게는 1일 4회 이하의 분할 투여로 투여되는 약 5 내지 약 200 mg, 바람직하게는 약 10 내지 약 100 mg의 화합물이다.
본 발명의 제제는 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다. 이러한 염은 통상적인 방식으로 제조될 수 있고, 유리 화합물과 동일한 정도의 활성을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면으로, 본 발명은 동물 또는 인간 신체의 진단적 및 치료적 (예방적 포함) 처치, 특히 약제로서, 더욱 구체적으로 상기 언급한 증상, 예를 들어 양극성 장애, 사회 공포증, 기억 손상, 주의력 결핍 및 과활동성 장애, 공격적 상태 및/또는 정신분열증의 부정적인 징후의 치료를 위해 사용되는 본 발명의 약제를 제공한다.
본 발명은 또한 1종 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 본 발명의 제제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 단위 투여 형태는 예를 들어 본 발명에 따른 제제를 약 0.25 내지 약 50 mg 함유한다.
본 발명의 제제는 임의의 통상적인 방식, 예를 들어 비경구로 (예를 들어, 주사용 용액 또는 현탁액의 형태로), 또는 장으로, 바람직하게는 경구로 (예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로) 투여될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 제제는 예를 들어 크림, 겔 등의 형태로 국소적으로 또는 건조 분말 형태로 흡입에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 제제를 포함하는 조성물의 예로는 예를 들어 본 발명의 제제의 고 체 분산액, 가용화제를 함유하는 수용액, 미세에멀젼 및 현탁액이 있다. 조성물은 적합한 완충제에 의해 예를 들어 pH 3.5 내지 9.5의 범위로 완충될 수 있다.
본 발명의 제제는 단독으로, 또는 상기 언급한 증상의 치료에 효과적인 다른 약제와 조합물로 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 제제는 트리시클릭, MAO 억제제, SSRI, SNRI, NK 수용체 길항제, CRF-수용체 길항제, 5HT7 수용체-길항제, mGlu 수용체 아고니스트/길항제/조절제, GABA-A 또는 GABA-A/B 수용체 아고니스트/길항제 또는 조절제, 바소프레신 수용체 길항제, 전기경련 쇼크, 수면 부족, 또는 약초, 예컨대 제절초(St. John's Wort)와 조합되어 우울증 징후의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 제제는 또한 벤조디아제핀, 예컨대 미토콘드리아 벤조디아제핀-리간드, 5-HT1A 수용체 아고니스트, SSRI, SNRI, NK 수용체-길항제, CRF 수용체-길항제, 바소프레신 수용체-길항제, mGlu 수용체 아고니스트/길항제/조절제, GABA-A 또는 GABA-A/B 수용체 아고니스트/길항제 또는 조절제와 조합되어 불안증 징후의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 제제는 또한 아세틸콜린-에스테라제 억제제, 예컨대 리바스티그민 및 도네페질, 혼합 아세틸콜린/부티릴콜린 에스테라제-억제제 및 니코틴-알파7-수용체 아고니스트와 조합되어 임의 형태의 치매, 예컨대 알쯔하이머 질환 (SDAT)의 치료를 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 제제는 임의의 전형적인 또는 비전형적인 항정신병제, 예컨대 클로자핀 또는 할로페리돌, 및 니코틴-알피7-수용체 아고니스트의 조합되어 정 신병 징후, 예컨대 정신분열증의 긍정적인 및 부정적인 징후, 및 분열형 증후군의 치료를 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 제제는 임의의 항조증제 (예컨대, 리튬, 카르밤아제핀, 발프로에이트) 또는 임의의 전형적인 또는 비전형적인 항정신병제와 조합되어 양극성 장애의 치료를 위해 사용될 수 있다.
조합 파트너의 별도 투여 및 고정된 조합물의 투여를 위한 제약 조성물 (즉, 본 발명에 따른 2종 이상의 조합 파트너를 포함하는 단일 생약 조성물)은 공지된 방식으로 제조되며, 따라서 인간을 비롯한 포유동물에게 장, 예컨대 경구 또는 직장, 및 비경구로 투여하기에 적합하고, 단독으로, 또는 장 또는 비경구 적용에 특히 적합한 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 치료 유효량의 1종 이상의 제약 활성 조합 파트너를 포함한다.
특히, 치료 유효량의 각각의 조합 파트너는 동시에 또는 순차적으로, 임의의 순서로 투여될 수 있고, 성분들은 별도로 또는 고정된 조합물로서 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 치료 유효량의 본 발명의 제제, 및 상기 언급한 임의의 특정 용도에 사용하기 위한 제2 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 (염을 형성하는 기가 존재하는 경우)을 포함하는 조합물을 제공한다.
바람직한 용도로는 우울증, 불안증 및 정동 장애, 특히 양극성 장애, 예를 들어 조증, 사회 공포증, 기억 손상, 주의력 결핍, 과활동성 장애, 공격적 상태 및/또는 정신분열증의 부정적인 징후가 있다.
상기에 따라, 본 발명은 또한 약제로서 본 발명의 제제의 용도, 예를 들어 상기 언급한 임의의 하나 이상의 질환, 특히 예를 들어 양극성 장애, 사회 공포증, 기억 손상, 주의력 결핍, 과활동성 장애, 공격적 상태 및/또는 정신분열증의 부정적인 징후의 치료를 위한 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 언급한 임의의 하나 이상의 증상 또는 질환, 예를 들어 양극성 장애, 사회 공포증, 기억 손상, 주의력 결핍, 과활동성 장애, 공격적 상태 및/또는 정신분열증의 부정적인 징후의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 제제의 용도를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 제제를 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 언급한 임의의 하나 이상의 증상 또는 질환, 예를 들어 양극성 장애, 사회 공포증, 기억 손상, 주의력 결핍, 과활동성 장애, 공격적 상태 및/또는 정신분열증의 부정적인 징후의 치료 (이 용어는 상기 또는 하기에서 사용될 때 항상 예방을 포함함) 방법을 제공한다.
또다른 추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 제제와 1종 이상의 담체 및/또는 희석제를 혼합하는 것을 포함하는, 상기 언급한 임의의 하나 이상의 증상 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 종, 발현계 및 사용된 방사선 리간드와는 무관하게 소마토스타틴 수용체에 대해 높은 친화성을 가지며, sst1 선택적이다.
이들은 거주자 래트에 대한 침입자 래트의 사회적 접촉의 지속시간을 상당히 증가시키는 것으로 확인될 수 있다. 마우스의 사회적 인식 시험에서, 본 발명의 화합물은 학습/기억 행동에 대해 특별히 개선된 효과를 나타내는 것으로 확인될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태
R1이 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기이고,
Figure 112008002812869-PCT00002
R2가 하기 화학식 (a) 내지 (e)의 잔기들로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기이고,
Figure 112008002812869-PCT00003
X가 CH 또는 N이고,
Y가 O 또는 S이고,
R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이고,
R5가 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
각각의 m 및 n이 서로 독립적으로 1 또는 2, 바람직하게는 1인 화학식 I의 화합물 또는 그의 (특히 제약상 허용되는) 염뿐 아니라, 하나 이상의 임의의 조합물, 상기 화합물 또는 염의 용도 및 방법이 바람직하다.
실시예에 언급된 화합물 또는 그의 (특히 제약상 허용되는) 염으로부터 선택되는 화학식의 화합물뿐 아니라, 하나 이상의 임의의 조합물, 상기 화합물 또는 염의 용도 및 방법이 가장 바람직하다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물에 대해서가 아니라도 당업계에 공지된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 제조 방법에 대한 하기 기재에서, R1 , R2, m 및 n은 상기 및 하기에 제시된 바와 같이 화학식 I의 화합물 또는 그의 바람직한 변형예에 대해 정의된 바와 같다.
본원에 기재된 모든 공정 단계는 반응 및/또는 반응물의 유형에 따라, 공지된 반응 조건, 바람직하게는 구체적으로 언급된 조건하에, 사용된 시약에 대해 불활성이고 이들을 용해할 수 있는 용매 또는 희석제의 부재하에 또는 보통 존재하에, 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환제, 전형적으로 양이온 교환제 (예를 들어 H+ 형태)의 부재 또는 존재하에, 감압, 정상압 또는 승압하에, 예를 들어 -100℃ 내지 약 190℃, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 약 150℃, 예를 들어 -80 내지 -60℃, 실온, -20 내지 40℃ 또는 사용된 용매의 비점에서, 대기압하에 또는 밀폐 용기에서, 적절하거나 편리한 경우 압력하에 및/또는 불활성 대기에서, 예를 들어 아르곤 또는 질소하에 수행될 수 있다.
임의의 특정 반응에 적합한 용매로는 공정에서 달리 언급되지 않는 한, 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 또는 페놀, 예컨대 페놀, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액이 있다. 이러한 용매 혼합물은 크로마토그래피 또는 분획화에 의해 후처리시에 사용될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 출발 물질의 일부 바람직한 제조 방법뿐 아니라, 상기 및 하기에 언급된 다른 공정의 기재에서, 각각의 반응에 참여하지 않고 목적하는 반응을 방해하거나 부반응을 일으키는 관능기는 필요에 따라 보호된 형태로 존재한다. 관능기의 보호 및 각각의 보호기는 예를 들어 표준 교재와 같은 문헌, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973]; [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999]; ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London und New York 1981], ["Methoden der organi-schen Chemie", Houben Weyl, 4. Ausgabe, Band 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H. -D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and basel 1982] 및/또는 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기는 일반적인 조건하에, 바람직하게는 상기 언급된 문헌에 기재된 바와 같이, 적절한 반응 대역 및 단계에서 제거될 수 있다. 보호되어야 하는 기는 당업계에 공지되어 있으며, 따라서 보호기의 도입, 존재 및/또는 제거는 하기 기재된 공정 단계에서 매우 중요한 경우에만 언급된다. 특별히 언급되지 않더라도, 출발 물질에 염을 형성하는 기가 존재하는 경우 출발 물질을 염의 형태로 사용할 수 있으며, 상기 염의 형성이 목적하지 않는 반응을 유도하지 않는다는 것은 명백하다.
바람직하게는, a) 하기 화학식 II의 N-아크릴로일-피페라진 화합물과 하기 화학식 III의 아미노 화합물을 반응시키는 단계, 또는
b) 하기 화학식 IV의 탄산 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 하기 화학식 V의 피페라진 화합물과 반응시키는 단계, 및
필요에 따라, 화학식 I의 화합물을 상이한 화학식 I의 화합물로 전환시키고, 수득가능한 화학식 I의 화합물의 염을 유리 화합물 또는 상이한 염으로 전환시키고, 수득가능한 화학식 I의 유리 화합물을 염으로 전환시키고/거나, 수득가능한 화 학식 I의 화합물의 이성질체의 혼합물을 개별 이성질체로 분리하는 단계에 의해 화학식 I의 화합물을 제조한다.
Figure 112008002812869-PCT00004
Figure 112008002812869-PCT00005
Figure 112008002812869-PCT00006
Figure 112008002812869-PCT00007
상기 식에서, R1, R2, m 및 n은 상기 및 하기에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
반응 a)는 바람직하게는 반응 조건하에 그 자체로는 반응성이 아닌 적절한 용매, 예컨대 에테르, 특히 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란의 존재하 에, 바람직하게는 0 내지 50℃, 예를 들어 실온에서, 바람직하게는 염기, 특히 3급 질소 염기, 예컨대 트리-저급 알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 수행한다.
반응 b)에서, 화학식 IV의 탄산은 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 메틸렌 클로라이드, 또는 이들 용매 2종 이상의 혼합물 중에서 화학식 IV 및 V의 화합물을 용해하고, 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 (DIEA) 또는 N-메틸모르폴린, 및 동일계 내에서 화학식 III의 탄산의 바람직한 반응성 유도체를 형성하는 적합한 커플링제, 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드/1-히드록시벤조트리아졸 (DCC/ HOBT); O-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU); O-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU); 또는 1-(3-디메틸-아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC)를 첨가함으로써, 동일계 내에서 반응성 유도체로 전환된다. 다른 가능한 커플링제에 대해서는 예를 들어 문헌 [Klauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453-463]을 참조한다. 반응 혼합물을 바람직하게는 대략 -20 내지 50℃, 특히 0℃ 내지 실온에서 교반하여, 화학식 I의 화합물을 수득한다. 대안적으로, 화학식 IV의 탄산은 반응성 유도체, 예를 들어 탄산 할로겐화물, 예컨대 클로라이드, 탄산, 예를 들어 C1-C7-알칸산을 가진 무수물, 활성 에스테르의 형태로, 또는 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨, 리튬 또는 칼륨 염의 형태로 사용된다. 두 경우 모 두, 바람직하게는 불활성 기체, 예를 들어 질소 또는 아르곤하에 반응을 수행할 수 있다.
상기 공정에 따른 반응 혼합물의 후처리 및 수득한 화합물의 정제는 공지된 절차에 따라 수행할 수 있다.
광학 반응/전환:
화학식 I의 화합물은 상이한 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 저급 알콕시카르보닐 치환기를 에스테르 가수분해에 의해 카르복실로 전환시킬 수 있고, 니트로 치환기는 아미노로 수소첨가시킬 수 있다.
염을 형성하는 기를 가진 화학식 I의 화합물의 염은 유리 화합물로부터 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 산 부가 염은 유리 염기를 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 수득할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염은 보통 적합한 염기성 제제, 예를 들어 알칼리 금속 탄산염, 탄산수소염 또는 수산화물, 전형적으로 탄산칼륨 또는 수산화나트륨으로 처리함으로써 유리 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염은 또한 화학식 I의 화합물의 염에 비해 과량의 몰의 적절한 염으로 처리함으로써 상이한 염으로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 입체 이성질체 혼합물, 즉 거울상 이성질체의 혼합물뿐 아니라 출발 물질은 적절한 분리 방법에 의해 공지된 방식으로 그들의 상응하는 이성질체로 분리될 수 있다. 거울상 이성질체 혼합물은 예를 들어 거울상 이성질체적으로 순수한 키랄 산을 이용하여 염을 형성함으로써, 또는 키랄 리간드를 가진 크로마토그래피 고체상을 이용하는 크로마토그래피, 예를 들어 HPLC에 의해, 부분입체 이성질체 염의 형성을 통해 그들의 개별 거울상 이성질체로 분리될 수 있다.
출발 물질:
출발 물질 (출발 물질 및 중간체)의 유리 형태와 그들의 염 형태 사이의 밀접한 관계의 측면에서, 유리 화합물 또는 그의 염에 대한 이전 및 이후의 임의의 언급은 적절하고 편리한 경우 각각 상응하는 염 또는 유리 화합물 또는 염/유리 화합물 혼합물 또한 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
출발 물질은 당업계에 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 방법 또는 실시예에 따라 또는 그와 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 II의 출발 물질 또는 그의 염은 하기 화학식 VI의 피페리딘 화합물을 적절한 용매, 예를 들어 수소첨가 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 중에서, 바람직하게는 저온, 예컨대 -20 내지 15℃, 예를 들어 약 5℃에서, 바람직하게는 염기, 예컨대 3급 질소 염기, 예를 들어 트리-C1-C7-알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 아크릴산 또는 그의 활성 유도체, 바람직하게는 아크릴산 할로겐화물, 예를 들어 클로라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008002812869-PCT00008
상기 식에서, R2는 화확식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 VI의 출발 물질은 당업계에 공지된 방법에 따라 또는 그와 유사하게, 예를 들어 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게, 하기 화학식 VII의 화합물을 적절한 비양성자성 용매, 예컨대 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴 중에서, 염기, 예를 들어 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에, 0 내지 50℃, 예를 들어 대략 실온의 바람직한 온도에서 피페라진과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
R2-Hal
상기 식에서, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 특히 치환된 아릴이고, Hal은 할로, 특히 플루오로이다.
화학식 III의 화합물 또는 그의 염은 하기 화학식 VIII의 락탐 화합물을 적절한 용매, 예컨대 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서, 10℃ 내지 환류 온도, 예를 들어 실온 내지 혼합물의 환류 온도의 바람직한 온도에서 적절한 복합 수소화물, 예를 들어 수소화리튬알루미늄으로 환원시키고, 후속적으로 보호기, 예를 들어 벤질을 바람직하게는 귀금속 촉매, 예를 들어 목탄 상 팔라듐 (Pd/C)의 존재하에, 적절한 용매, 예를 들어 알콜 (예컨대 메탄올) 및 카르복실산 (예컨대 아세트산)의 혼합물 중에서, 0 내지 50℃, 예를 들어 대략 실온의 바람직한 온도에서 수소첨가시켜 제거함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112008002812869-PCT00009
상기 식에서, R1, m 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Pr은 아미노 보호기, 예를 들어 벤질이다.
화학식 VIII의 화합물은 예를 들어 하기 화학식 IX의 화합물을 적절한 용매, 예컨대 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서, 1종 이상의 추가의 용매, 예를 들어 저급 알칸 또는 저급 시클로알칸, 예컨대 헥산 또는 시클로헥산의 존재 또는 부재하에, 저온, 예를 들어 -80 내지 -50℃, 예컨대 약 -70℃의 온도에서, 바람직하게는 불활성 기체, 예컨대 아르곤하에, 먼저 금속화제, 예컨대 리튬 부타니드, 예컨대 sec-부틸리튬에 이어서 화학식
Figure 112008002812869-PCT00010
의 화합물 (식 중, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, m은 바람직하게는 1 또는 2이며, A는 할로, 특히 브로모임)과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
Figure 112008002812869-PCT00011
상기 식에서, Pr 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 IV의 출발 물질은 예를 들어 상기 기재된 바와 같이 수득될 수 있는 화학식 III의 화합물을 단계 a)에 대해 상기 언급된 반응 조건과 유사하게 카르복실 보호된 형태의 아크릴산 또는 3-할로-프로피온산, 예컨대 3-브로모-프로피온산과 반응시킨 후, 보호기를 제거함으로써 수득될 수 있다.
화학식 V의 출발 물질은 상기 기재된 화학식 VI의 출발 물질과 동일하다.
다른 출발 물질들은 공지된 절차에 따라 또는 그와 유사하게 수득될 수 있거나, 상업적으로 입수할 수 있다.
본 발명은 상기 공정의 임의의 대역에서 중간체로서 수득가능한 화합물이 출발 물질로서 사용되고, 나머지 공정 단계를 수행하는 방법, 또는 출발 물질이 반응 조건하에 형성되거나 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염 형태로 사용되거나, 본 발명에 따른 방법에 의해 수득가능한 화합물이 상기 공정하에 제조되고, 동일계 내에서 추가로 진행되는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에서는, 바람직하게는 초반부에서 특히 가치있는 것으로 기재된 화학식의 화합물을 제공하는 출발 물질을 사용한다. 실시예에 언급된 것과 유사한 반응 조건 및 제조 방법이 특히 바람직하다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한 것으로 상기 및 하기에 기재된 신규 출발 물질에 관한 것이다.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 본 발명을 설명한다.
약어:
abs.: 무수
AcOH: 아세트산
AcOEt: 에틸 아세테이트
aq.: 수성
sec.-BuLi: 2급-부틸리튬 (리튬-2-부타니드)
셀라이트(Celite®): 키젤구어(kieselguhr) 기재의 여과 보조제 (미국 롬폭 소재의 셀라이트 코포레이션(Celite Corporation))
d: 일
DMSO: 디메틸 술폭시드
ESI-MS: 전자분무 이온화 질량 분광법
에테르: 디에틸에테르
EtOH: 에탄올
h: 시
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
MeOH: 메탄올
min: 분
MPLC: 중압 액체 크로마토그래피
1H-NMR: 양성자 핵 자기 공명
Pd/C: 목탄 상 팔라듐
rt: 실온
sat.: 포화
THF: 테트라히드로푸란
용출액 또는 용매 혼합물에서 용매 관계는 v/v (부피 대 부피), ℃의 온도 (비보정)로 제시된다.
실시예 1: (+)-4-{4-[3-(3- 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -피페리딘-1-일)- 프로피오닐 ]-피페라진-1-일}-2- 플루오로 - 벤조니트릴
THF (1.6 ml) 중 4-(4-아크릴로일-피페라진-1-일)-2-플루오로-벤조니트릴 (0.125 g, 0.48 mmol), (+)-3-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페리딘 (0.106 g, 0.48 mmol) 및 트리에틸아민 (0.088 ml, 0.629 ml)의 용액을 실온에서 25시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 Na2CO3 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리해내고, Na2SO4 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔사를 MPLC (60 g 실리카 겔, 용출액 CH2Cl2:MeOH 9:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (+)-4-{4-[3-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페리딘-1-일)-프로피오닐]-피페라진-1-일}-2-플루오로-벤조니트릴을 무색 발포체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ = 7.68-7.61 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.62-3.54 (m, 4H), 3.50-3.37 (m, 4H), 2.77-2.64 (m, 2H), 2.51-2.33 (m, 6H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.74-1.52 (m, 4H), 1.43-1.34 (m, 1H), 0.94-0.84 (m, 1H); [α]D rt = +14.7˚ (c=0.5, EtOH), ESI-MS M+H+ = 479.3; 키랄셀(Chiralcel®) OD-RH 150x4.6 mm 컬럼 (다이셀 키랄 테크놀로지즈, 인크.(Daicel Chiral Technologies, Inc.), 미국 엑스톤 소재; 키랄 정지상), 용출액 CH3CN + 0.1％ 디에틸아민, 유속 0.8 ml/분, UV 검출 (226 nM), 체류 시간 4.8 분을 이용하여 라세미화물과의 HPLC 비교에 의해 측정하였을 때 광학 순도 99.9％ 초과.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
a) (-)-3- 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -1-벤질-피페리딘-2-온
무수 THF (200 ml) 중 1-벤질-피페리딘-2-온 (4.8 g, 25.4 mmol)을 -7O℃로 냉각하고, sec-BuLi (시클로헥산 중 1.3 M 용액 23.4 ml; 30.4 mmol)를 Ar 대기하에 적가하고, 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반하였다. 무수 THF (80 ml) 중 5-브로모메틸-벤조[1,3]디옥솔 (문헌 [Harrowven et at., Tetrahedron (2001), 57(29), 4447] 참조) (8.0 g, 37.2 mmol)의 용액을 적가하고, -70℃에서 3시간 동안 계속 교반한 다음, 실온에서 15시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 유성 잔사를 MPLC (140 g 실리카 겔, 용출액 시클로헥산에 이어 시클로헥산:AcOEt 7:3)에 의해 정제하여, 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-1-벤질-피페리딘-2-온을 황색 오일로서 수득하였다. 키랄팩(Chiralpak) AD 5x50 cm/20 ㎛ 컬럼 (다이셀 키랄 테크놀로지즈, 인크., 미국 엑스톤 소재; 키랄 정지상); 용출액 헥산:이소프로판올 90:10; 유속 80 ml/분; UV 검출 (210 nM)을 이용한 정제용 분할을 이용하여 (-)-3-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-1-벤질-피페리딘-2-온 ([α]D rt = -61.1˚ (c=0.5, EtOH))을 수득하였다.
b) (+)-3- 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -1-벤질-피페리딘
THF (21 ml) 중 (-)-3-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-1-벤질-피페리딘-2-온 (1.73 g, 5.3 mmol)의 용액에 LiAlH4 (THF 중 1 M 용액 6.5 ml, 6.5 mmol)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 환류하고, 물로 켄칭하고, 셀라이트® 상에서 여과하였다. 여액을 증발사고, 잔사를 AcOEt에 용해하고, 물 및 염수로 세척하고, 수성 층을 AcOEt로 재추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켜, (+)-3-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-1-벤질-피페리딘 ([α]D rt = 28.2˚ (c=0.5, EtOH))를 수득하였다.
c) (+)-3- 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -피페리딘
(+)-3-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-1-벤질-피페리딘 1.40 g (4.5 mmol)을 MeOH 35 ml 및 AcOH 1 ml에 용해하고, Pd/C 10％ (0.3 g) 상에서 2일 동안 수소 흡수가 완료될 때까지 수소첨가시켰다. 혼합물을 셀라이트® 상에서 여과하고, 여액을 증발시키고, CH2Cl2로 희석하고, 포화 Na2CO3 수용액으로 세척하고, 증발시켜, (+)-3-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페리딘 ([α]D rt = 5.9˚ (c=0.5, DMSO))을 수득하였고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
d) 2- 플루오로 -4-(피페라진-1-일)- 벤조니트릴
피페라진 (20.0 g, 232.3 mmol) 및 K2CO3 (16.0 g, 118.5 mmol)를 CH3CN (85 ml)에 용해하였다. 2,4-디플루오로-벤조니트릴 (8.5 g, 61.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, AcOEt로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 과량의 피페라진을 MPLC (100 g 실리카 겔, 용출액 CH2Cl2:Me0H 85:15)에 의해 제거하였다. 제2 크로마토그래피 정제 (300 g 실리카 겔, 용출액 톨루엔:EtOH:AcOH 4:4:1)에 의해 2-플루오로-4-(피페라진-1-일)-벤조니트릴의 아세테이트염을 수득하였고, 이를 AcOEt로부터 결정화하고, 여과해내고, 에테르로 세척하였다. 유리 염기를 포화 Na2CO3 수용액/AcOEt으로 추출함으로써 단리하였다.
e) 4-(4-아크릴로일-피페라진-1-일)-2- 플루오로 - 벤조니트릴
CH2Cl2 (13 ml) 중 2-플루오로-4-(피페라진-1-일)-벤조니트릴 (0.53 g, 2.56 mmol) 및 트리에틸아민 (0.5 ml, 3.59 mmol)의 용액을 CH2Cl2 (3 ml) 중 아크릴로일 클로라이드 (0.25 ml, 3.15 mmol)의 냉각된 용액 (0-5℃)에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 Na2CO3 수용액을 첨가하고, 20분 동안 계속 교반하였다. 유기 층을 분리해내고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. AcOEt를 첨가한 후, 4-(4-아크릴로일-피페라진-1-일)-2-플루오로-벤조니트릴를 결정화하고, 여과해내고, AcOEt로 세척하고, 공기 건조하였다.
실시예 1 및/또는 상기 언급한 방법과 유사하게 하기 실시예를 제조하였다.
Figure 112008002812869-PCT00012
Figure 112008002812869-PCT00013
(rac): 이들 화합물은 라세미화물로서 존재한다.
n.d. = 측정되지 않음
* 이 잔기는 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112008002812869-PCT00014
** 이 잔기는 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112008002812869-PCT00015
*** 이 잔기는 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112008002812869-PCT00016
실시예 17: 연질 캡슐
활성 성분으로서 상기 실시예 중 어느 하나에서 언급된 화학식 I의 화합물 0.05 g을 포함하는 5000개의 연질 젤라틴 캡슐을 하기와 같이 제조하였다.
조성
활성 성분 250 g
라우로글리콜 2 ℓ
제조 방법: 분쇄된 활성 성분을 라우로글리콜(Lauroglykol® (프로필렌 글리콜 라우레이트, 가테포세 에스.에이.(Gattefosse S.A.), 프랑스 생 프리스트 소재)에 현탁하고, 습식 분쇄기에서 분쇄하여, 약 1 내지 3 ㎛의 입자 크기를 수득하였다. 그 후, 혼합물의 일부 0.419 g을 캡슐 충전 기계를 이용하여 연질 젤라틴 캡슐에 도입시켰다.
실시예 18: 화학식 I의 화합물을 포함하는 정제
활성 성분으로서 실시예 1 내지 16의 화학식 I의 화합물 중 어느 하나 100 mg을 포함하는 정제를 표준 절차에 따라 하기 조성으로 제조하였다.
조성
활성 성분 100 mg
결정질 락토스 240 mg
아비셀(Avicel) 80 mg
PVPPXL 20 mg
에어로실(Aerosil) 2 mg
스테아르산마그네슘 5 mg
447 mg
제조: 활성 성분을 담체 물질과 혼합하고, 타정 기계 (코쉬(Korsch) EKO, 스템펠두르흐메써(Stempeldurchmesser) 10 mm)를 이용하여 압축하였다.
아비셀®은 미세결정질 셀룰로스 (FMC, 미국 필라델피아 소재)이다. PVPPXL은 가교 폴리비닐피롤리돈 (BASF, 독일 소재)이다. 에어로실®은 이산화규소 (데구싸(Degussa), 독일 소재)이다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112008002812869-PCT00017
    상기 식에서,
    R1은 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴이고;
    R2는 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴이고;
    각각의 n 및 m은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    여기서, R1 및/또는 R2가 치환된 아릴인 경우, 치환기는 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시, 니트로, 시아노, 할로; 비치환된, C1-C7-알콕시-치환된 또는 할로-치환된 페닐-C1-C7-알킬; 히드록시; 히드록시-C1-C7-알킬; 알콕시, C1-C7-알콕시, 페녹시; 알카노일옥시, C1-C7-알카노일옥시; C1-C7-알카노일티오; 할로; 아미노; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)아미노; C1-C7-알카노일아미노; C1-C7-알카노일; 카르복시; C1-C7-알콕시카르보닐; 시아노; 카르바모일, N-모노- 또 는 N,N-디-(C1-C7-알킬)카르바모일; C1-C7-알킬술포닐; 술파모일; 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기이고;
    R1 및/또는 R2가 치환된 헤테로아릴인 경우, 치환기는 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시, 니트로, 시아노, 할로; 비치환된, C1-C7-알콕시-치환된 또는 할로-치환된 페닐-C1-C7-알킬; 히드록시; 히드록시-C1-C7-알킬; 알콕시, C1-C7-알콕시, 페녹시; 알카노일옥시, C1-C7-알카노일옥시; C1-C7-알카노일티오; 할로; 아미노; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)아미노; C1-C7-알카노일아미노; C1-C7-알카노일; 카르복시; C1-C7-알콕시카르보닐; 시아노; 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)카르바모일; C1-C7-알킬술포닐; 술파모일; 니트로; 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 비치환 또는 치환된 아릴이고, 여기서 아릴은 페닐, 나프틸 또는 플루오레닐이고, 이들 각각은 비치환되거나, 알킬; 시클로알킬; 페닐 또는 (1- 또는 2-) 나프틸 (이들 각각은 비치환되거나, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시, 니트로, 시아노 및 할로로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨); 비치환된, C1-C7-알콕시-치환된 또는 할로-치환된 페닐-C1- C7-알킬; 히드록시; 히드록시-C1-C7-알킬; 알콕시; 페녹시; 알카노일옥시, C1-C7-알카노일티오; 할로; 아미노; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)아미노; C1-C7-알카노일아미노; C1-C7-알카노일; 카르복시; C1-C7-알콕시카르보닐; 시아노; 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)카르바모일; C1-C7-알킬술포닐; 술파모일; 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나; 또는
    R1이 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 바람직하게는 불포화, 부분 포화 또는 포화되고, O, N (또는 NH) 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 모노-, 비- 또는 트리시클릭이며, 비치환되거나, 치환된 아릴을 위한 치환기로서 상기 언급된 치환기들 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 잔기로 치환된, 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 고리이고;
    R2가 R1에 대해 언급된 잔기들로부터 독립적으로 선택되고, 따라서 R1과 동일하거나 상이하며, 상기 문단에서 R1에 대해 언급한 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴이고;
    n이 1 또는 2이고;
    m이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 비치환되거나 시아노, C1-C7-알콕시, 니트로 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 페닐; 플루오레닐; 또는 피리디닐, 치환된 피리디닐 (여기서, 치환기는 히드록시, 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기임), 1-알킬-옥소-디히드로피리디닐, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[1,2,5]티아디아졸릴, 이미다조[1,2-b]피리다진-8-, -7- 또는 -6-일, 4-[1,2,5]-티아디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-, -6- 또는 -5-일, 크산테닐, 티오크산테닐, 벤조[1,3]디옥솔-4- 또는 -5-일; 및 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5- 또는 -6-일로 이루어진 군으로부터 선택된 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴이고;
    R2가 R1에 대해 언급된 잔기들로부터 독립적으로 선택되고, 따라서 R1과 동일하거나 상이하며, 상기 문단에서 R1에 대해 언급한 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴이고;
    각각의 n 및 m이 1인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R1이 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기이고,
    Figure 112008002812869-PCT00018
    R2가 하기 화학식 (a) 내지 (e)의 잔기들로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기이고,
    Figure 112008002812869-PCT00019
    X가 CH 또는 N이고,
    Y가 O 또는 S이고,
    R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이고,
    R5가 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
    각각의 m 및 n이 서로 독립적으로 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. (+)-4-{4-[3-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페리딘-1-일)-프로피오닐]-피페라진-1-일}-2-플루오로-벤조니트릴로 명명되는 화합물, 및 하기 화학식의 표에 있는 화합물 2 내지 16으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 바람직하게는 제약상 허용되는 염.
    Figure 112008002812869-PCT00020
    Figure 112008002812869-PCT00021
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 순수한 거울상 이성질체 형태인 화학식 I의 화합물.
  7. a) 하기 화학식 II의 N-아크릴로일-피페라진 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 반응시키는 단계, 또는
    b) 하기 화학식 IV의 탄산 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 하기 화학식 V의 피페라진 화합물과 반응시키는 단계, 및
    필요에 따라, 화학식 I의 화합물을 상이한 화학식 I의 화합물로 전환시키고, 수득가능한 화학식 I의 화합물의 염을 유리 화합물 또는 상이한 염으로 전환시키고, 수득가능한 화학식 I의 유리 화합물을 염으로 전환시키고/거나, 수득가능한 화학식 I의 화합물의 이성질체의 혼합물을 개별 이성질체로 분리하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112008002812869-PCT00022
    <화학식 III>
    Figure 112008002812869-PCT00023
    <화학식 IV>
    Figure 112008002812869-PCT00024
    <화학식 V>
    Figure 112008002812869-PCT00025
    상기 식에서, R1, R2, m 및 n은 상기 및 하기에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 동물, 특히 포유동물 또는 인간 신체의 진단 및/또는 치료적 처치에 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 정신 질환, 신경계 질환, 종양, 혈관 질환 및 면역 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료, 특히 양극성 장애, 사회 공포증, 기억 손상, 주의력 결핍, 과활동성 장애, 공격적 상태 및/또는 정신분열증의 부정적인 징 후의 치료를 위한 제약 조성물의 제조에 있어서, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  11. 치료 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 정신 질환, 신경계 질환, 종양, 혈관 질환 및/또는 면역 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 진행의 예방, 치료 또는 지연, 특히 양극성 장애, 사회 공포증, 기억 손상, 주의력 결핍, 과활동성 장애, 공격적 상태 및/또는 정신분열증의 부정적인 징후의 치료를 위한 방법.
  12. 치료 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 정신 질환, 신경계 질환, 종양, 혈관 질환 및/또는 면역 질환, 특히 양극성 장애, 사회 공포증, 기억 손상, 주의력 결핍, 과활동성 장애, 공격적 상태 및/또는 정신분열증의 부정적인 징후의 치료를 위해 사용되는 제2 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물.
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CA2316767A1 (en) * 1999-09-01 2001-03-01 Bridget Mccarthy Cole Somatostatin antagonists and agonists that act at the sst subtype 2 receptor
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