KR102337149B1 - 인돌 및 피롤의 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 - Google Patents

인돌 및 피롤의 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112016017345900-pct00019

상기 식에서,
Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4, R5, A1, A2, T 및 W는 명세서에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 이를 함유하는 약물에 관한 것이다.

Description

인돌 및 피롤의 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 {NOVEL DERIVATIVES OF INDOLE AND PYRROLE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME}
본 발명은 신규한 인돌 및 피롤 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 신규하며, 아폽토시스(apoptosis) 및 암종학 분야에서 매우 귀중한 약리학적 특징을 갖는다.
아폽토시스 또는 예정된 세포사는 배아 발생 및 조직 항상성 유지에 중요한 생리 과정이다. 아폽토틱-형 세포사는 형태학적 변화 예컨대, 핵의 응축, DNA 분절화 및 또한, 세포의 주요 구조적 요소에 손상을 초래하여 이의 분해 및 치사를 유도하는 카스파아제의 활성화와 같은 생화학적 현상을 포함한다. 아폽토시스 과정의 조절은 복잡하며, 여러 개의 세포 내 시그널링 경로의 활성화 또는 억압을 포함한다 (Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656).
아폽토시스의 탈조절은 특정 병리학에 관련된다. 증가된 아폽토시스는 퇴행성신경 질환 예컨대, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 치매와 관련된다. 반대로, 아폽토시스의 실행의 결여는 암 및 이들의 화학내성, 자가면역 질환, 염증 질환 및 바이러스 감염의 발생에서 중요한 역할을 수행한다. 따라서, 아폽토시스의 부재는 암의 표현형 특징 중 하나이다 (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
Bcl-2 패밀리의 항-아폽토시스 단백질은 많은 병리학과 관련이 있다. Bcl-2 패밀리의 단백질의 많은 유형의 암 예컨대, 대장암, 유방암, 소-세포 폐암, 비-소-세포 폐암, 방광암, 난소암, 전립선암, 만성 림프 백혈병, 여포성 림프종, 골수종 등과의 관련성은 기술되어 있다. Bcl-2 패밀리의 항-아폽토시스 단백질의 과도발현은 종양 형성, 화학요법에 대한 내성 및 암에 걸린 환자의 임상적 예후와 관련된다. 따라서, Bcl-2 패밀리의 단백질의 항-아폽토시스 활성을 억제하는 화합물에 대한 치료학적 요구가 있다.
신규하다는 점 이외에, 본 발명의 화합물은 아폽토시스 결함을 포함하는 병리학 예컨대, 예를 들어, 암, 자가-면역 질환 및 면역계 질환의 치료에서 이들을 사용가능하게 하는 아폽토시스 유도 특성을 갖는다.
본 발명은 더욱 특히, 하기 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
Figure 112016017345900-pct00001
상기 식에서,
◆ W는 기 C-A3 또는 질소 원자를 나타내고,
◆ A1, A2 및 A3는 각각 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 폴리할로-(C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 사이클로알킬을 나타내거나,
A1 및 A2는 이들을 지닌 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 벤조 고리를 형성하고, 이들 두 기는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 폴리할로-(C1-C6)알킬기, 하이드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기 또는 -COOH에 의해 치환되거나 비치환되며, W는 A1 및 A2가 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 폴리할로-(C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 사이클로알킬을 나타내는 경우, 반드시 기 C-A3를 나타내는 것으로 이해되고,
◆ T는 수소 원자, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 기 (C1-C4)알킬-NR1R2, 또는 기 (C1-C4)알킬-OR6를 나타내고,
◆ R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내거나,
R1 및 R2는 이들을 지닌 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
◆ R3는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 사이클로알킬기, (C3-C10)사이클로알킬-(C1-C6)알킬기를 나타내고, 알킬 모이어티는 선형 또는 분지형, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이고, 선행 기들의 또는 적합하게는 이들의 가능한 치환체의 하나 이상의 탄소 원자는 중수소화될 수 있는 것으로 이해되며,
◆ R4는 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고, 선행 기들의 또는 적합하게는 이들의 가능한 치환체의 하나 이상의 탄소 원자는 중수소화될 수 있는 것으로 이해되며,
◆ R5는 수소 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기를 나타내고,
◆ R6는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
◆ Ra, Rb, Rc 및 Rd는, 각각 독립적으로, R7, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 하이드록시기, 선형 또는 분지형 폴리할로-(C1-C6)알킬기, 트리플루오로메톡시기, -NR7R7', 니트로, R7-CO-(C0-C6)알킬-, R7-CO-NH-(C0-C6)알킬-, NR7R7'-CO-(C0-C6)알킬-, NR7R7'-CO-알킬(C0-C6)-O-, R7-SO2-NH-(C0-C6)알킬-, R7-NH-CO-NH-(C0-C6)알킬-, R7-O-CO-NH-(C0-C6)알킬-, 헤테로사이클로알킬기를 나타내거나, 쌍 (Ra,Rb), (Rb,Rc) 또는 (Rc,Rd) 중 어느 하나의 치환체들은 이들을 지닌 탄소 원자와 함께 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 고리를 형성하고, 또한 앞서 정의된 고리의 하나 이상의 탄소 원자는 중수소화되거나 할로겐 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬으로부터 선택된 1 내지 3 개의 기들에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되고,
◆ R7 및 R7'은, 각각 독립적으로, 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내거나, R7 및 R7'은 이들을 지닌 질소 원자와 함께 5 내지 7 개의 고리원으로 구성된 헤테로사이클을 형성하고,
화학식 (I)의 화합물이 하이드록시기를 함유하는 경우, 하이드록시기는 하기 기들: ―PO(OM)(OM'), ―PO(OM)(O-M1 +), ―PO(O-M1 +)(O-M2 +), ―PO(O-)(O-)M3 2 +, ―PO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), 또는 ―PO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)(여기서, M 및 M'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 둘 모두 5 내지 6 개의 고리원으로 구성된, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내고, M1 + 및 M2 +은 서로 독립적으로 약제학적으로 허용되는 일가 양이온을 나타내고, M3 2+는 약제학적으로 허용되는 이가 양이온을 나타내고, n은 1 내지 5의 정수임) 중 어느 하나에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 것으로 이해되고,
또한
- "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인데닐 기를 의미하며,
- "헤테로아릴"은 산소, 황 및 질소 (4차 질소 포함)로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하며 하나 이상의 방향족 부분을 갖는, 5 내지 10개의 고리원으로 구성된 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 기를 의미하며,
- "시클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭의 비방향족 카르보사이클릭 기를 의미하며,
- "헤테로시클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원으로 구성되며, 산소, 황, SO, SO2 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭의 비방향족의 기를 의미하는 것으로 이해되며;
상기 정의된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기, 및 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시기는 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, (C3-C6)스피로, 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-S-, 하이드록시, 옥소 (또는 적합한 경우, N-옥사이드), 니트로, 시아노, -COOR', -OCOR', NR'R", 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)알킬설포닐, 할로겐, 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 시클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 알킬기에 의해 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환 가능하며, R' 및 R"는 서로 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬기를 나타내는 것으로 이해된다.
약제학적으로 허용되는 산으로는, 비제한적으로, 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염기로는, 비제한적으로, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, tert-부틸아민 등이 언급될 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R4가 화학식 ―OPO(OM)(OM'), ―OPO(OM)(O_M1 +), ―OPO(O_M1 +)(O-M2 +), ―OPO(O_)(O_)M3 2 +, ―OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), 또는 ―OPO(O_M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)의 기(여기서, M 및 M'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 둘 모두 5 내지 6 개의 고리원으로 구성된, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내고, M1 + 및 M2 +은 서로 독립적으로 약제학적으로 허용되는 일가 양이온을 나타내고, M3 2+는 약제학적으로 허용되는 이가 양이온을 나타내고, n은 1 내지 5의 정수임)에 의해 파라-위치에서 치환된 페닐을 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 포함하며, 페닐기는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 것으로 이해된다.
유리하게는, W는 기 C-H를 나타내고, A1 및 A2는 각각 수소 원자 및 메틸기를 나타낸다.
대안적으로, W는 기 C-H를 나타내고, A1 및 A2는 이들을 지닌 탄소 원자와 함께 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환되는 벤조 고리 또는 사이클로헥세닐을 형성한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, W는 질소 원자를 나타내고, A1 및 A2는 이들을 지닌 탄소 원자와 함께 벤조 고리를 형성한다.
T는 바람직하게는, 메틸, 아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 모르폴리닐메틸, (4-메틸-1-피페라지닐)메틸, (3aR,6aS)-헥사하이드로사이클로펜타-[c]피롤-2(1H)-일메틸, (4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸, (4-사이클로펜틸피페라진-1-일)메틸, (4-사이클로부틸피페라진-1-일)메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸 또는 2-(모르폴린-4-일)에틸로부터 선택된 기를 나타낸다. 여전히 더욱 바람직하게는, T는 모르폴리닐메틸 또는 (4-메틸-1-피페라지닐)메틸기를 나타낸다.
유리하게는, Ra, Rb, Rc 및 Rd는, 각각 독립적으로, R7, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 하이드록시기, 선형 또는 분지형 폴리할로-(C1-C6)알킬기, 트리플루오로메톡시기, -NR7R7', 니트로를 나타내거나, 쌍 (Ra,Rb), (Rb,Rc) 또는 (Rc,Rd) 중 어느 하나의 치환체는 이들을 지닌 탄소 원자와 함께 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5 내지 7 개의 고리원으로 구성된 고리를 형성하고, 또한 앞서 정의된 고리의 하나 이상의 탄소 원자는 중수소화되거나 할로겐 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)-알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 화합물에서, Ra 및 Rd는 각각 수소 원자를 나타내고, (Rb,Rc)는 이들을 지닌 탄소 원자와 함께 하기 기들: 치환되거나 비치환된 1,3-디옥솔란; 치환되거나 비치환된 1,4-디옥산; 사이클로펜탄; 테트라하이드로푸란; 2,3-디하이드로푸란 중 하나를 형성하거나; Ra, Rc 및 Rd는 각각 수소 원자를 나타내고, Rb는 하이드록시 또는 메톡시기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기를 나타낸다. 여전히 더욱 바람직하게는:
- Ra 및 Rd는 각각 수소 원자를 나타내고, (Rb,Rc)는, 이들을 지닌 탄소 원자와 함께, 1,3-디옥솔란 기를 형성하거나,
- Ra, Rc 및 Rd는 각각 수소 원자를 나타내고, Rb는 할로겐 원자를 나타낸다.
대안적으로, Ra, Rb, Rc, Rd 중 하나 내지 두 개의 기들은 할로겐 원자를 나타내고, 나머지들은 수소 원자를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, Ra 및 Rd는 각각 수소 원자를 나타내고, Rb는 수소, 할로겐, 하이드록시 또는 메톡시기를 나타내고, Rc는 하기 기들: 하이드록시, 메톡시, 아미노, 3-페녹시아제티딘, 2-(페닐-설파닐)아세트아미드 또는 2-(페녹시)아세트아미드 중 어느 하나로부터 선택된다.
바람직한 기들 R4는 하기와 같다: 부틸; 페닐; 4-하이드록시페닐; 4-메톡시페닐; 4-메틸페닐; 3-클로로-4-하이드록시페닐; 3-플루오로-4-하이드록시페닐. 여전히 더욱 바람직하게는, R4는 4-하이드록시페닐기를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물에서, R3은 선형 (C1-C6)알킬 (바람직하게는, 부틸 또는 2-페닐에틸), 사이클로알킬 (바람직하게는, 사이클로헥실), 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 이들 모두는 치환되거나 비치환된다. 아릴 및 헤테로아릴기가 특히 바람직하다. 끝으로, R3는 바람직하게는 페닐, 1H-인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란, 2,3-디하이드로-1H-인돌, 1H-인다졸, 2,3-디하이드로-1H-이소인돌, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 페녹시페닐, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피롤로부터 선택된 기를 나타내며, 이들 기들은 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 트리플루오로메톡시, 4-메틸피페라지닐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 함유하거나 함유하지 않는다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 하기 군에 포함된다:
- N-(4-하이드록시페닐)-1-{6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일}-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드,
- N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-3-카르복스아미드,
- 1-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-4,5-디메틸-N-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드,
- 1-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(4-하이드록시페닐)-4,5-디메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드,
- N-(4-하이드록시페닐)-N-(4-메틸페닐)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드,
- N-(4-하이드록시페닐)-N-(1H-인돌-5-일)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드,
- N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드,
- 1-(5-클로로-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-클로로페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드,
- 1-(5-클로로-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1H-인돌-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드,
- N-(4-하이드록시페닐)-1-{6-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일}-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드,
이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이들의 부가염.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
하기 화학식 (II)의 화합물을 출발 물질로서 사용하고;
이후, 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)과 펩티드 커플링 처리하여 하기 화학식 (IV)의 화합물을 얻고;
화학식 (IV)의 화합물의 에스테르 작용기를 가수분해시켜 상응하는 카르복실산 또는 카르복실레이트를 얻고, 이를 상응하는 아실 클로라이드 또는 무수물과 같은 산 유도체로 전환시킨 후, 아민 NHR3R4(여기서, R3 및 R4는 화학식 (I)에 대해서와 동일한 의미를 가짐)과 커플링시켜(이는 임의로 염기성 조건 하에서 피로포스페이트 또는 포스포네이트 화합물의 작용으로 처리될 수 있음) 화학식 (I)의 화합물을 얻고,
이러한 화학식 (I)의 화합물은 통상적인 분리 기법에 따라 정제될 수 있으며, 필요에 따라 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되며, 임의로, 통상적인 분리 기법에 따라 이의 이성질체로 분리되며,
상기 기술된 방법의 과정 중 적합한 시점으로 간주되는 임의의 시점에서, 합성의 시약 또는 중간체의 특정 기 (하이드록시, 아미노…)는 합성 요건에 따라 보호된 후 탈보호될 수 있는 것으로 이해됨을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112016017345900-pct00002
Figure 112016017345900-pct00003
Figure 112016017345900-pct00004
상기 식에서,
Alk는 (C1-C6) 알킬기를 나타내고, W, A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, T 및 R5는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같다.
더욱 특히, 아민 NHR3R4의 기 R3 또는 R4중 하나가 하이드록시 작용기에 의해 치환되는 경우, 아민 NHR3R4는 화학식 (IV)의 화합물로부터 형성된 카르복실산 또는 이들의 상응하는 산 유도체와의 임의의 커플링 전에 보호 반응으로 사전 처리될 수 있으며, 생성된 보호된 화학식 (I)의 화합물은 후속하여, 탈보호 반응으로 처리되고, 이어서, 임의로, 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염중 하나로 전환된다.
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 하기 제조 공정에 따라 얻어질 수 있으며, 이는 출발 물질로서 하기에서 정의되는 바와 같은 화학식(V)의 화합물을 사용하고,
이후, 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 펩티드 커플링 처리하고,
이와 같이 얻어진 화합물을 임의로 염기성 조건 하에서 피로포스페이트 또는 포스페이트 화합물의 작용으로 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 얻고,
이러한 화학식 (I)의 화합물은 통상적인 분리 기법에 따라 정제될 수 있으며, 필요에 따라 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되며, 임의로, 통상적인 분리 기법에 따라 이의 이성질체로 분리되며,
상기 기술된 방법의 과정 중 적합한 시점으로 간주되는 임의의 시점에서, 합성의 시약 또는 중간체의 특정 기 (하이드록시, 아미노…)는 합성 요건에 따라 보호된 후 탈보호될 수 있는 것으로 이해됨을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112016017345900-pct00005
Figure 112016017345900-pct00006
상기 식에서,
W, A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4, T 및 R5는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (II), (III), (V)의 화합물 및 아민 NHR3R4는 시중에서 입수가능하거나, 문헌에 기술된 통상적인 화학 반응을 이용하여 당업자에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물에 대한 약물학적 연구는 이들 화합물이 아폽토시스 유도 특성을 가짐을 보여주었다. 암성 세포에서 아폽토시스 과정을 재활성화시키는 능력은 암, 자가-면역 질환 및 면역계 질환의 치료에서 주요 치료학적 관심사이다.
더욱 특히, 본 발명에 따른 화합물은 화학- 또는 방사선-내성 암 및 악성 혈액병 및 소-세포 폐 암의 치료에 유용할 것이다.
예견되는 암 치료로는 비제한적으로, 방광, 뇌, 유방 및 자궁 암, 만성 림프 백혈병 (chronic lymphoid leukaemias), 대장암 (colorectal cancer), 식도 및 간 암, 림프모구성 백혈병 (lymphoblastic leukaemias), 비-호즈킨 백혈병 (non-Hodgkin lymphomas), 흑색종 (melanomas), 악성 혈액병 (malignant haemopathies), 골수종 (myelomas), 난소 암 (ovarian cancer), 비-소-세포 폐암 (non-small-cell lung cancer), 전립선 암 (prostate cancer) 및 소-세포 폐 암 (small-cell lung cancer)이 언급될 수 있다. 비-호즈킨 백혈병으로는 더욱 바람직하게는, 여포성 림프종 (follicular lymphomas), 외투 세포 림프종 (mantle cell lymphomas), 광범위 큰 B-세포 림프종 (diffuse large B-cell lymphomas), 소 림프구 림프종 (small lymphocytic lymphomas) 및 번연부 B-세포 림프종 (marginal zone B-cell lymphomas)이 언급될 수 있다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제 조성물로는, 더욱 특히, 경구, 비경구, 비, 피부경유 (per-cutaneous), 피부통과 (trans-cutaneous), 직장, 설하, 안구 또는 호흡기 투여에 적합한 것들, 특히, 정제 또는 드라제 (dragees), 설하정, 샤셰 (sachet), 파켓 (paquet), 캡슐, 글로젯 (glossettes), 로젠즈 (lozenges), 좌약, 크림, 연고, 피부용 젤 및 음용 또는 주입용 앰플이 언급될 수 있다.
투여량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 치료학적 적응증의 특성 또는 임의의 관련 처치에 따라 변화되며, 1회 이상의 투여로 24시간 당 0.01 mg 내지 1 g 범위이다.
게다가, 본 발명은 또한, 유전자독성물질 (genotoxic agents), 유사분열 저해제 (mitotic poisons), 대사길항물질 (anti-metabolites), 프로테아좀 억제제 (proteasome inhibitors), 키나아제 억제제 (kinase inhibitors) 및 항체로부터 선택된 항암제와 화학식 (I)의 화합물의 회합물, 및 또한, 이러한 유형의 회합물을 포함하는 약제 조성물 및 암 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한, 암 치료에서 방사선요법과 함께 사용될 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 화합물은 모노클로날 항체 또는 이의 단편에 연결될 수 있거나, 모노클로날 항체와 관련될 수 있거나 없는 스캐폴드 단백질에 연결될 수 있다.
항체 단편은 Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc 유형 또는 디아바디 (diabody)의 단편으로서 이해되어야 하며, 이들은 일반적으로 이들이 유래된 항체와 동일한 결합 특이성을 갖는다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 항체 단편은 효소 예컨대, 펩신 또는 파파인에 의한 분해 및/또는 화학적 환원에 의한 이황화물 브릿지의 절단과 같은 방법에 의해 항체로부터 출발하여 수득될 수 있다. 또 다른 방식에서, 본 발명에 포함된 항체 단편은 마찬가지로 당업자에게 널리 공지된 유전자 재조합 기법에 의해, 또는 아니면 예를 들어, 자동 펩티드 합성기 예컨대, 컴퍼니 Applied Biosystems 등에 의해 공급되는 합성기에 의한 펩티드 합성에 의해 수득될 수 있다.
모노클로날 항체에 관련될 수 있거나 없는 스캐폴드 단백질은 면역글로불린 폴드를 함유하거나 함유하지 않으며, 모노클로날 항체와 유사한 결합력을 유도하는 단백질을 의미하는 것으로 이해된다. 당업자에게는 단백질 스캐폴드를 선택하는 방법이 공지되어 있다. 더욱 특히, 선택되기 위해서 이러한 스캐폴드는 하기와 같은 여러 특징을 나타내야 한다는 것이 공지되어 있다 (Skerra A., J. Mol. Recogn., 13, 2000, 167-187): 계통발생적으로 우수한 보존성, 널리 공지된 3차원 분자 구조를 갖는 로버스트 아키텍쳐 (robust architecture) (예컨대, 예를 들어, 결정학 또는 NMR), 작은 크기, 생산, 발현 및 정제에 용이한, 전혀 없거나 단지 낮은 정도의 번역-후 변형. 이러한 단백질 스캐폴드는 비제한적으로, 피브로넥틴 및 우선적으로, 10th 피브로넥틴 타입 III 도메인 (FNfn10), 리포칼린, 안티칼린 (Skerra A., J. Biotechnol., 2001, 74(4):257-75), 스타필로코칼 단백질 A의 도메인 B로부터의 단백질 Z 유도체, 티오레독신 A, 또는 반복 도메인 예컨대, "안키린 반복부 (ankyrin repeat)" (Kohl et al., PNAS, 2003, vol.100, No.4, 1700-1705), "아르마딜로 반복부 (armadillo repeat)", "류신-풍부 반복부" 또는 "테트라트리코펩티드 반복부"를 지닌 임의의 단백질로 구성된 군으로부터 선택된 구조물일 수 있다. 또한, 독소 (예컨대, 예를 들어, 스콜피온, 곤충, 식물 또는 연체동물류 독소) 또는 뉴런 산화질소 합성효소의 단백질 억제제 (PIN)로부터의 스캐폴드 유도체가 언급될 수 있다.
하기 제법 및 실시예는 어떤 식으로든 이를 제한하지 않으면서 본 발명을 설명한다.
일반적인 절차
모든 시약 및 무수 용매는 상업적 공급원들로부터 얻어지며, 추가의 정제 또는 건조 없이 사용되었다. 플래쉬 크로마토그래피는 사전-패킹된 실리카-겔 카트리지(pre-packed silica-gel cartridge)(SiliaSep™ F60 (40-63μm, 60Å)를 지닌 ISCO CombiFlash Rf 200i 장치로 수행된다. 박막 크로마토그래피는 Merck Type 60 F254 실리카 겔로 코팅되어 있는 5 x 10 cm 플레이트로 수행되었다. 마이크로파 가열은 CEM Discover® SP 장치로 수행되었다.
분석용 LC-MS
본 발명의 화합물을 다중 모드 소스(multi-mode source) (m/z 범위 150 내지 1000 원자 질량 단위 또는 amu)를 지닌 6140 질량 검출기에 커플링된 Agilent HP1200 고해상도 장치 또는 전기분무 이온화 소스(electrospray ionisation source)(m/z 범위 150 내지 1000 amu)를 지닌 1946D 질량 검출기에 커플링된 Agilent HP1100 장치 중 어느 하나로의 질량 분석법(HPLC-MS)과 커플링된 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 특징화하였다. 하기에서 열거되는 조건들 및 방법들은 두 기계에 대해 동일하다.
검출: 230, 254 및 270 nm에서 UV 검출.
주입량: 2 ㎕
이동상 : A - 물 + 10 mMol / 암모늄 포르메이트 + 0.08% (v/v) 포름산, pH 약 3.5에서.
B - 95% 아세토니트릴 + 5% A + 0.08% (v/v) 포름산
방법 A (3.75 min; 포지티브(positive) ( pos ) 또는 포지티브 및 네거티브(negative) ( pos / neg ) 이온화)
컬럼: Gemini 5μm, C18, 30 mm x 4.6mm (Phenomenex).
온도: 35℃.
구배:
Figure 112016017345900-pct00007
방법 B (1.9 min; 포지티브 ( pos ) 또는 포지티브 및 네거티브( pos / neg ) 이온화)
컬럼: Gemini 5μm, C18, 30 mm x 4.6mm (Phenomenex).
온도: 35℃.
구배:
Figure 112016017345900-pct00008
분취용 HPLC
본 발명의 특정 화합물을 Gemini® 5 μm C18(2), 100 mm × 20 mm i.d. (Phenomenex) 컬럼이 구비되고, 다이오드 어레이 UV 검출기 (210―400 nm) 및 질량 분석법과 커플링되는 분획 수집기(fraction collector)와 함께 20 cm3.min-1의 유속으로 작동하는, Gemini® 5 μm C18(2), 100 mm × 20 mm i.d. (Phenomenex) 컬럼이 구비된, 자동정제 시스템을 지닌 Waters FractionLynx MS 장치 상의 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 각각의 성분들에 사용된 구배는 표 1에서 보여진다.
pH 4에서: 용매 A = HPLC 등급 물 중 10 mM 암모늄 아세테이트 + 0.08% v/v 포름산. 용매 B = 95% v/v HPLC 등급 아세토니트릴 + 5% v/v 용매 A + 0.08% v/v 포름산.
At pH 9: 용매 A = HPLC 등급 물 중 10 mM 암모늄 아세테이트 + 0.08% v/v 암모니아 용액. 용매 B = 95% v/v HPLC 등급 아세토니트릴 + 5% v/v 용매 A + 0.08% v/v 암모니아 용액.
질량 분석기는 분자량 검출 범위가 150 내지 1000인, 포지티브 또는 네거티브 방식으로 전기분무 이온화에 의해 작동하는, Waters Micromass ZQ2000 장치이다.
제법 1: 2-[4-(에톡시카르보닐)-2-메틸-1H-피롤-1-일]벤조산
아세트산 (20 mL) 중의 8.3 g의 2-아미노벤조산 (48 mmol)의 용액에 8.7 g의 에틸 4-옥소펜타노에이트 (WO2005/040128에 기술된 방법에 따라 제조됨)를 첨가하였다. 이후, 전부를 밤새 환류 하에 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/EtOH 구배)에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 오일의 형태로 얻었다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 13.0 (m, 1H OH); 7.91 (d, 1H, 아릴); 7.70 (t, 1H, 아릴); 7.62 (t,1H, 아릴); 7.40 (d, 1H, 아릴); 7.30 (s, 1H, 피롤); 6.30 (s, 1H, 피롤); 4.18 (q, 2H, OCH2CH3); 1.95 (t, 3H, OCH2CH3).
IR: ν: -OH: 2800-2000 cm-1 산; ν: C=O 1716 및 1667 cm-1; ν: C=C 1600 cm-1
제법 2: 4-(벤질옥시)-2-[4-(에톡시카르보닐)-2-메틸-1H-피롤-1-일]-벤조산
2-아미노벤조산을 2-아미노-4-벤질옥시-벤조산으로 대체하여 제법 1의 과정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
제법 3: 2-[4-(에톡시카르보닐)-2-메틸-1H-피롤-1-일]-4-(트리플루오로-메틸)벤조산
2-아미노벤조산을 2-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤조산으로 대체하여 제법 1의 과정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
제법 4: 4-클로로-2-[4-(에톡시카르보닐)-2-메틸-1H-피롤-1-일]벤조산
2-아미노벤조산을 2-아미노-4-클로로벤조산로 대체하여 제법 1의 과정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
제법 5: 4-플루오로-2-[4-(에톡시카르보닐)-2-메틸-1H-피롤-1-일]벤조산
2-아미노벤조산을 2-아미노-4-플루오로벤조산으로 대체하여 제법 1의 과정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
제법 6: 4,5-디브로모-2-[4-(에톡시카르보닐)-2-메틸-1H-피롤-1-일]-벤조산
2-아미노벤조산을 2-아미노-4,5-디브로모벤조산으로 대체하여 제법 1의 과정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
제법 7: 2-클로로-6-[4-(에톡시카르보닐)-2-메틸-1H-피롤-1-일]벤조산
2-아미노벤조산을 2-아미노-6-클로로벤조산으로 대체하여 제법 1의 과정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
제법 8: 2-[4-(에톡시카르보닐)-2-메틸-1H-피롤-1-일]-5-(트리플루오로-메톡시)벤조산
2-아미노벤조산을 2-아미노-5-(트리플루오로메톡시)벤조산으로 대체하여 제법 1의 과정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
제법 9: 2-[4-(에톡시카르보닐)-2-메틸-1H-피롤-1-일]-4,5-디플루오로-벤조산
2-아미노벤조산을 2-아미노-4,5-디플루오로벤조산으로 대체하여 제법 1의 과정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
제법 10: 4-브로모-2-[4-(에톡시카르보닐)-2-메틸-1H-피롤-1-일]벤조산
2-아미노벤조산을 2-아미노-4-브로모벤조산으로 대체하여 제법 1의 과정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
제법 11: 6-[4-(에톡시카르보닐)-2-메틸-1H-피롤-1-일]-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산
2-아미노벤조산을 6-아미노-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산 (문헌(N. Mahindoo et al., Med Chem. Res. 14(6), 347, 2006)로부터의 프로토콜에 따라 6-니트로-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드로부터 얻음)로 대체하여 제법 1의 과정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
제법 12: 4-클로로-2-[4-(에톡시카르보닐)-2-메틸-1H-피롤-1-일]-5-플루오로벤조산
2-아미노벤조산을 2-아미노-4-클로로-5-플루오로벤조산으로 대체하여 제법 1의 과정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
제법 13: 5-브로모-2-[4-(에톡시카르보닐)-2-메틸-1H-피롤-1-일]-벤조산
2-아미노벤조산을 2-아미노-5-브로모벤조산으로 대체하여 제법 1의 과정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
제법 14: 6-[3-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-1-일]-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산
20 mL의 메탄올 중의 2 g (7.8 mmol)의 메틸 2-(2-브로모페닐)-3-옥소프로파노에이트 (Heterocylces, 2008 2973-2980에 따라 제조됨)의 용액에 1.4 g (7.8 mmol)의 6-아미노-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산 (문헌(N. Mahindoo et al., Med Chem. Res. 14(6), 347, 2006)의 프로토콜에 따라 얻어짐)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 증발 건조시켰다. 이후, 73 mg의 CuI (0.38 mmol), 3.3 g의 K3PO4 (15.6 mmol), 0.9 mL (15.6 mmol)의 에틸렌 글리콜 및 31 mL의 디메틸포름아미드 (DMF)를 연속해서 거기에 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 80℃에서 15 시간 가열하였다. 용매를 증발시켜 내고, 200 mL의 1M 염산 수용액을 잔류물에 첨가하였다. 이 수성상을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 증발 건조시켰다. 이후, 이와 같이 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 구배)에 의해 정제한 후, 디클로로메탄/디이소프로필 에테르 혼합물 중에서 분쇄하여 예상된 생성물을 분말 형태로 얻었다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 12-13 (m, 1H, CO2H); 8.10 (s, 1H, 방향족 H); 8.05 (dd, 1H, H 인돌); 7.45 (s, 1H, 방향족 H); 7.25 (m, 2H, H 인돌); 7.05 (d, 1H, H 인돌); 6.25 (s, 2H, 메틸렌디옥시); 3.85 (s, 3H, OCH3).
IR: ν OH: 3100-2500 cm-1; ν: >C=O: 1687 cm-1 (스플릿 밴드)
제법 15: 4-브로모-2-[3-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-1-일]벤조산
6-아미노-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산을 2-아미노-4-브로모벤조산으로 대체하여 제법 14의 과정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
제법 16: 4-클로로-2-[3-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-1-일]벤조산
6-아미노-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산을 2-아미노-4-클로로벤조산으로 대체하여 제법 14의 과정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
제법 17: 2,4-디클로로-6-[4-(에톡시카르보닐)-2-메틸-1H-피롤-1-일]-벤조산
2-아미노벤조산을 2-아미노-4,6-디클로로벤조산으로 대체하여 제법 1의 과정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
제법 18: 6-[4-(에톡시카르보닐)-2-메틸-1H-피롤-1-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카르복실산
이 안트라닐산 유도체를 20 g (150 mmol)의 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-아민으로부터 출발하여 문헌(T. Yoshino et al., Chemistry letters, 38(3), 200, 2009)으로부터의 프로토콜에 따라 단계 2에서 제조하였다. 표제 생성물 및 8%의 위치이성질체를 얻었으며, 이를 산-염기 세척에 의해 분리시켰다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9.5-7.5 (m,1H, COOH); 7.55 (s, 1H, 방향족 H); 6.55 (s, 1H, 방향족 H); 2.7 (m, 4H, H-인단); 1.95 (m, 2H, H-인단)
IR: ν: NH2: 3494- 3384 cm- 1 ; ν: OH: 3000-2200 cm-1 (OH 산); cm- 1 ; ν: >C=O: 1672 cm-1
제법 19: 6-[3-(에톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-1-일]-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산
단계 A: 에틸 (2,2-디에톡시사이클로헥실)아세테이트 및 에틸 (2-에톡시사이클로헥스-2-엔-1-일)아세테이트의 혼합물
촉매로서 40 mL의 트리에틸 오르쏘포르메이트 (244 mmol) 및 1.4 g의 APTS (8.13 mmol)의 존재 하에 25 mL의 무수 에탄올 중의 15 g (81.4 mmol)의 에틸 (2-옥소사이클로헥실)아세테이트의 용액으로부터 출발하여 표제 화합물 혼합물을 문헌(WO2007/054739)에서 기술된 방법에 따라 얻었다. 반응 혼합물을 밤새 95℃에서 가열한 후, 농축 건조시켰다. 두 화합물의 혼합물을 오일의 형태로 얻었으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
1H NMR: δ (300 MHz; CDCl3; 300K): 4.60 (t, 1H); 4.17-4.09 (m, 4H); 3.76-3.58 (m, 4H); 3.47-3.41 (m, 3H); 3.11 (s, 1H); 2.71-2.63 (m, 2H); 2.58-2.40 (m, 1H); 2.37-2.09 (m, 4H); 2.07-1.97 (m, 4H); 1.91-1.33 (m, 8H); 1.31-1.16 (m, 14H)
R: ν: >C=O: 1740 cm-1 에스테르
단계 B: 에틸 3-옥소-2-(2-옥소사이클로헥실)프로파노에이트
0℃에서 불활성 대기 하에서 놓여진 40 mL의 무수 THF 중의 2.15 g (89.5 mmol)의 수소화나트륨 (오일 중 60%)의 현탁액에 25 mL의 THF 중의 단계 A에서 얻어진 20.6 g (77.8 mmol)의 혼합물 및 12.6 mL (155.6 mmol)의 에틸 포르메이트의 용액을 적가하였다. 전부를 0℃에서 2 h 동안 교반한 후, 12 h 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물이 가수분해되었다. 수성 상을 진한 HCl 용액을 첨가함으로써 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이후, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 예상된 생성물을 오일의 형태로 얻었다.
1H NMR: δ (300 MHz; CDCl3; 300K): 8.4 (s, 1H, CHO); 4.25-4.1 (m, 2H, 지방족 Hs, COOCH2CH3); 2.9-2.75 (m, 1H, 지방족 H, CHOCHCOOEt); 2.5-1.45 (m, 9H, 지방족 Hs, 사이클로헥사논); 1.3 (m, 3H, 지방족 Hs, COOCH2CH3)
단계 C: 6-[3-(에톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-1-일]-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산
이후, 20 mL의 아세트산 중의 단계 B의 4 g (18.84 mmol)의 화합물의 용액에 3.4 g (18.84 mmol)의 6-아미노-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산 (문헌: N. Mahindoo et al., Med Chem. Res. 14(6), 347, 2006로부터의 프로토콜에 따라 얻어짐)을 나누어 첨가하였다. 전부를 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 톨루엔으로 공동-증발시키면서 농축 건조시켰다. 이와 같이 얻어진 고형물을 펜탄과 디이소프로필 에테르 (50/50)의 혼합물 중에서 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR: δ (300 MHz; CDCl3; 300K): 7.5 (s, 1H, H-피롤); 7.20 (s, 1H, 방향족 H); 6.70 (s, 1H, 방향족 H); 6.12 (s, 2H, O-CH2-O); 4.28 (q, 2H, 지방족 Hs, COOCH2CH3); 2.80 (m, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로인돌); 2.20 (m, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로인돌); 1.75 (m, 4H, 지방족 Hs, 테트라하이드로인돌); 1.30 (t, 3H, 지방족 Hs, COOCH2CH3)
IR: ν: OH 산: 2800-2300 cm-1; ν: >C=O: 1672 cm-1 (스플릿 밴드 산(split band acid) + 에스테르); ν: 방향족 >C=C<: 1616 cm-1)
제법 20: 6-[4-(에톡시카르보닐)-2-메틸-1H-피롤-1-일]-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-카르복실산
2-아미노벤조산을 6-아미노-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-카르복실산으로 대체하여 제법 1의 과정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 8.00 (s, 1H, H 디하이드로벤조푸란); 7.25 (d, 1H, H 피롤); 6.65 (s, 1H, H 디하이드로벤조푸란); 6.40 (d, 1H, H 피롤); 4.75 (t, 2H, H 디하이드로벤조푸란); 4.30 (q, 2H, COOCH2CH3); 3.30 (t, 2H, H 디하이드로벤조푸란); 2.0 (s, 3H, CH3-피롤); 1.30 (t, 3H, COOCH2CH3)
IR: ν:-OH: 3000-2000 cm- 1 ; ν: C=O: 1702-1669 cm-1
제법 21: 6-[4-(에톡시카르보닐)-2-메틸-1H-피롤-1-일]-1-벤조푸란-5-카르복실산
2-아미노벤조산을 6-아미노-1-벤조푸란-5-카르복실산으로 대체하여 제법 1의 과정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 12.80 (브로드(broad) s, 1H, COOH); 8.25 (s, 1H, H 벤조푸란); 8.20 (s, 1H, H 피롤); 7.75 (s, 1H, H 벤조푸란); 7.30 (s, 1H, H 피롤); 7.20 (s, 1H, H 벤조푸란); 6.30 (s, 1H, 벤조푸란); 4.20 (q, 2H, COOCH2CH3); 1.9 (s, 3H, CH3-피롤); 1.25 (t, 3H, COOCH2CH3)
IR: ν:-OH: 2720-2450 cm- 1 ; C=O: 1698-1682 cm-1
제법 22: 4-클로로-2-[4-(메톡시카르보닐)-2,3-디메틸-1H-피롤-1-일]-벤조산
문헌(Synthetic uses of tosylmethyl isocyanide (TosMIC) Organic Reactions (Hoboken, NJ, United States) (2001), 57, No 418)에 따라 제조된 3.35 g (153.18 mmol)의 메틸 4,5-디메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 및 4.63 g (16.4 mmol)의 4-클로로-2-아이오도-벤조산을 50 mL의 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 거기에 구리 분말 (45 μ) (280 mg, 4.37 mmol) 뿐만 아니라 세슘 카르보네이트 (14.25 g, 43.74 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 12 시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 액체 크로마토그래피(LC)에 의해 모니터링하였다. 현탁액을 주위 온도로 되돌아 가게 하고, 이후, 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 흡수시켰다. 이후, 용액을 1M 염산로 세척한 후, 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 이를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 증발 건조시켰다. 이와 같이 얻어진 화합물을 디클로로메탄 및 에탄올을 용매로서 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다.
질량 분석법 ( ESI +):
실험식: C15H14ClNO2
모노이소토픽 질량 = 307.07 Da
[M+H]+, 실측치: 308.12
(하나의 염소 원자와 일치하는 동위 원소 비)
제법 1': 3차-부틸 [(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일메틸]-카르바메이트
단계 A: 벤질 (3S)-3-(하이드록시메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트
이 화합물을 디클로로메탄 중의 용액으로 벤질 클로로포르메이트 및 트리에틸아민의 존재 하에 15 g의 (3S)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일메탄올 (91.9 mmol)로부터 출발하여 문헌(R. B. Kawthekar et al. South Africa JournaL의 Chemistry 63, 195, 2009)으로부터의 프로토콜을 사용하여 얻었다. 실리카 겔 (석유 에테르/AcOEt 구배) 상에서의 정제 후, 표제 화합물을 오일의 형태로 얻었다.
1H NMR: δ (300 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.33 (m, 5H, 방향족 Hs, O-벤질); 7.15 (s, 4H, 방향족 Hs, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 5.13 (s, 2H, CH2-Ph); 4.73 (d, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.47 (m, H, CH2OH); 4.36 (m, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.28 (d, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.39 (dd, 1H, CH2OH); 3.23 (dd, 1H, CH2OH); 2.93 (dd, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.86 (dd, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린)
IR: ν: OH: 3416 cm-1; ν: <C=O 1694 cm-1; ν: 방향족 >C-H: 754 cm-1
단계 B: 벤질 (3S)-3-(아지도메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
THF 중의 용액으로 디페닐 포스포릴아지드 및 트리페닐포스핀의 존재 하에 23 g의 단계 A에서 얻어진 화합물 (77.3 mmol)로부터 출발하여 문헌(D. Page et al. J. Med. Chem, 44, 2387, 2001)으로부터의 프로토콜을 사용하여 상기 화합물을 얻었다. 실리카 겔 (석유 에테르/AcOEt 구배) 상에서의 정제 후, 표제 생성물을 오일의 형태로 얻었다.
1H NMR: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.36 (m, 5H, 방향족 Hs, O-벤질); 7.19 (m, 4H, 방향족 Hs, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 5.16 (s, 2H, CH2-Ph); 4.76 (d, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.53 (m, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.30 (m, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.28 (m, 2H, CH2N3); 3.06 (dd, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.78 (dd, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린)
IR: ν: N3: 2095 cm-1; ν: <C=O:1694 cm-1; 방향족 >C-H: 754 cm-1
단계 C: 벤질 (3S)-3-(아미노메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
650 mL의 THF 중의 단계 B에서 얻어진 20.9 g (64.5 mmol)의 아지도 화합물의 용액에 25.5 g (97.2 mmol)의 트리페닐포스핀 및 157 mL의 물을 연속해서 첨가하였다. 전부를 2½ 시간 동안 환류시켰다. 이후, 반응 혼합물을 농축 건조시킨 후, 잔류 오일을 이소프로필 에테르 중에 흡수시켰다. 백색 침전물이 나타났고, 이를 여과해 내고, 이소프로필 에테르로 세척하였다. 이후, 여액을 농축 건조시킨 후, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 구배)에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 오일의 형태로 얻었다.
1H NMR: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.40 (m, 5H, 방향족 Hs, O-벤질); 7.20 (m, 4H, 방향족 Hs, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 5.15 (s, 2H, CH2-Ph); 4.75-4.3 (m, 2H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.30 (d, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.90 (m, 2H, CH2NH2); 2.45 (m, 2H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 1.40 (m, 2H, NH2)
IR: ν: NH2: 3400-3300 cm-1; ν: <C=O: 1688 cm-1
단계 D: 벤질 (3S)-3-{[(3차-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
630 mL의 디클로로메탄 중의 단계 C에서 얻어진 18.4 g (62.1 mmol)의 화합물의 용액에 연속해서 17.5 mL (124 mmol)의 트리에틸아민, 그리고 14.9 g (68.3 mmol)의 디-3차-부틸 디카르보네이트를 나누어 첨가하였다. 전부를 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 농축시킨 후, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 연속해서 1M HCl 용액, 포화된 NaCl 용액, 포화된 NaHCO3 용액 및 그 다음 포화된 NaCl 용액으로 세척하였다. 건조 후, 농축 건조시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (석유 에테르/AcOEt 구배)에 의해 정제하여 표제 생성물을 오일의 형태로 얻었다.
1H NMR: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.35 (m, 5H, 방향족 Hs, O-벤질); 7.15 (m, 4H, 방향족 Hs, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 6.51 (m, 1H, NHBoc); 5.12 (s, 2H, CH2-Ph); 4.76 (d, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.51 (m, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.36 (d, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.95 (m, 3H, H 테트라하이드로이소퀴놀린 + CH2NHBoc); 2.71 (d, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 1.34 (s, 9H, NHBoc)
IR: ν: NH: 3351 cm-1; ν: <C=O: 1686 cm-1
단계 E: 3차-부틸 [(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일메틸]카르바메이트
600 mL의 에틸 아세테이트 중의 단계 D에서 얻어진 21 g (53 mmol)의 화합물의 용액에 2.1 g의 탄소 상 10% 팔라듐을 첨가하였다. 전부를 주위 온도에서 5시간 동안 1.3 bar의 이수소 압력 하에 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 여과한 후, 농축 건조시켰다. 표제 생성물을 고형물의 형태로 얻었다.
1H NMR: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.15 (m, 4H, 방향족 Hs, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 6.85 (t, 1H, NHBoc); 3.90 (m, 2H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.00 (m, 2H, CH2NHBoc); 2.80 (m, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.65 (dd, 1H, H 테트라하이드로 이소퀴놀린); 2.40 (dd, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 1.40 (s, 9H, NHBoc)
IR: ν: NH: 3386-3205 cm-1 (NH 아미드); ν: <C=O: 1688 cm- 1 ; ν: NH: 1526 cm-1 (NH 아민)
제법 2': (3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
단계 A: 벤질 (3S)-3-(4-모르폴리닐카르보닐)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀린 카르복실레이트
160 mL의 디클로로메탄 중의 5 g의 (3S)-2-[(벤질옥시)카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (16 mmol)의 용액에 1.5 mL의 모르폴린 (17.6 mmol)을 첨가한 후, 9 mL의 N,N,N-트리에틸아민 (64 mmol), 3.3 g의 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 (EDC) (19.2 mmol) 및 2.6 g의 하이드록시벤조트리아졸 (HOBT) (19.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 그것을 염화암모늄 용액 위에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이후, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 증발 건조시켰다. 이후, 이와 같이 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 구배)에 의해 정제하였다. 생성물을 포움의 형태로 얻었다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 353°K): 7.30 (m, 5H 벤질); 7.15 (m, 4 방향족 Hs); 5.2-5.0 (m, 3H, 2H 벤질, 1H 디하이드로이소퀴놀린); 4.75-4.5 (2d, 2H 디하이드로이소퀴놀린); 3.55-3.3 (m, 8H 모르폴린); 3.15-2.9 (2dd, 2H 디하이드로이소퀴놀린)
IR: ν: >C=O: 1694-1650 cm-1
단계 B: 벤질 (3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀린 카르복실레이트
278 mL의 테트라하이드로푸란 중의 단계 A (13.9 mmol)에서 얻어진 5.3 g의 생성물의 용액에 14 mL의 BH3Me2S (27.8 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 전부를 4 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 되돌아 가게 한 후, 7 mL (14 mmol)의 BH3Me2S를 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이후, 테트라하이드로푸란을 증발시켜 낸 후, 거기에 메탄올, 그 다음에 5.6 mL의 5N 염산 (27.8 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 포화된 NaHCO3 용액을 pH = 8에 도달할 때까지 0℃에 둔 반응 혼합물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로의 추출을 수행하였다. 이후, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 증발 건조시켰다. 표제 생성물을 오일의 형태로 얻었다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 353°K): 7.43-7.30 (분리되지 않은 피크, 5H 벤질); 7.19 (m, 방향족 4Hs); 5.16 (m, 2H, 2H 벤질); 4.79-4.29 (d, 2H 디하이드로이소퀴놀린); 4.58 (m, 1H 디하이드로이소퀴놀린); 3.50 (m, 4H 모르폴린); 3.02-2.80 (dd, 2H 디하이드로이소퀴놀린); 2.42-2.28 (분리되지 않은 피크, 5H, 4H 모르폴린, 1H 모르폴린); 2.15 (dd, 1H 모르폴린)
IR: ν: >CH: 2810 cm-1; ν: >C=O: 1694 cm-1; ν: >C-O-C<: 1114 cm-1; ν: >CH-Ar: 751; 697 cm-1
단계 C: (3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
67 mL의 에탄올 중의 4.9 g의 단계 B의 화합물 (13.4 mmol)의 용액에 0.980 g의 팔라듐 디하이드록사이드 (20질량%)를 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 1.2 bar의 수소 압력 하에 두었다. 이후, 이를 Whatman 필터 상을 통과시킨 후, 팔라듐을 에탄올로 수회 헹구었다. 여액을 증발 건조시켰다. 표제 생성물을 오일의 형태로 얻었다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.12-7.0 (분리되지 않은 피크, 방향족 4Hs); 3.92 (s, 2H 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.60 (t, 4H 모르폴린); 2.98 (m, 1H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.68 (dd, 1H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.5-2.3 (분리되지 않은 피크, 8H, 1H 테트라하이드로이소퀴놀린, 6H 모르폴린, 1H NH)
IR: ν: >NH: 3322 cm- 1 ; ν: >C-O-C<: 1115 cm-1 ; ν: >CH-Ar: 742 cm-1
제법 3': (3S)-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린
절차는 제법 2'의 과정에 따르되, 단계 A에서 사용된 모르폴린을 1-메틸-피페라진으로 대체하였다.
제법 4': (3S)-3-[(3aR,6aS)-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
절차는 제법 2'의 과정을 따르되, 단계 A에서 사용된 모르폴린을 (3aR,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤로 대체하였다.
1H NMR: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.05 (m, 4H, 방향족 Hs, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.90 (s, 2H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.85 (m, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.70 (dd, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.7-2.3 (m, 6H); 2;4-2.3 (2dd, 2H); 2.2-2.1 (2dd, 2H, 바이사이클릭 아민); 1.7-1.3 (2m, 6H, 바이사이클릭 아민)
제법 5': (3S)-3-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린
절차는 제법 2'의 과정을 따르되, 단계 A에서 사용된 모르폴린을 4,4-디플루오로-1-피페리딘으로 대체하였다.
1H NMR: δ (300 MHz; DMSO-d6; 300K): 10.2 (브로드 s, 1H, NH2 +); 7.25 (m, 4H, 방향족 Hs, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.40 (s, 2H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.20 (m, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.75-3.35 (m, 6H, H 디플루오로피페리딘); 3.3-3.1 (2dd, 2H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.4 (m, 4H, H 디플루오로피페리딘)
IR: ν: NH2 +: 2782-2381 cm-1
제법 6': (3S)-3-[(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린
절차는 제법 2'의 과정을 따르되, 단계 A에서 사용된 모르폴린을 1-사이클로펜틸피페라진으로 대체하였다.
1H NMR: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.20 (m, 4H, 방향족 Hs, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.30 (브로드 s, 2H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.70 (m, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.50 (m, 3H, H 피페라진); 3.10 (m, 4H); 3.1-2.75 (2 m, 4H, H 피페라진); 2.85 (dd, 1H); 2.60 (m, 1H); 2.00 (m, 2H, H 사이클로펜틸); 1.75 (m, 4H , H 사이클로펜틸); 1.55 (m, 2H, H 사이클로펜틸)
IR: ν: NH+/NH2 +: 3550-2000 cm-1; ν: 방향족 >C-H: 761 cm-1
제법 7': (3S)-3-[(4-사이클로부틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린
절차는 제법 2'의 과정을 따르되, 단계 A에서 사용된 모르폴린을 1-사이클로부틸피페라진으로 대체하였다.
1H NMR: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.20 (m, 4H, 방향족 Hs, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.20 (2 d, 2H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.55 (m, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.00 (dd, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.85 (m, 1H); 2.75 (dd, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.7-2.2 ( m, 8H, H 피페라진); 2.65 (dd, 1H); 2.55 (dd, 1H); 2.1-1.5 (m, 6H, H 사이클로부틸)
IR: ν: NH+: 2900-2050 cm-1; ν: <C=C<: 1603 cm-1; ν: 방향족 >C-H: 754 cm-1
제법 8': (3S)-3-(피롤리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
절차는 제법 2'의 과정을 따르되, 단계 A에서 사용된 모르폴린을 피롤리딘으로 대체하였다.
1H NMR: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.10 (m, 4H, 방향족 Hs, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.90 (s, 2H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.90 (m, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.70 (dd, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.5-2.4 (m, 7H); 1.7 (m, 4H, 피롤리딘)
IR: ν: NH: 3400-3300 cm-1
제법 9': (3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 A: {(3S)-2-[(4-메틸페닐)설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트
750 mL의 디클로로메탄 중의 30.2 g의 [(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메탄올 (185 mmol)의 용액에 연속해서 91.71 g의 토실 클로라이드 (481 mmol)를 첨가한 후, 122.3 mL의 N,N,N-트리에틸아민 (740 mmol)을 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 디클로로메탄으로 희석하고, 연속해서 1M HCl 용액, 포화된 NaHCO3 용액 및 그 다음에 포화된 NaCl 용액으로 중성이 될 때까지 세척하였다. 이후, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 이후, 얻어진 고형물을 최소 용량의 디클로로메탄 중에 용해시킨 후, 침전물이 형성될 때까지 사이클로헥산을 첨가하였다. 이후, 침전물을 여과시켜 내고, 사이클로헥산으로 세척하였다. 건조 후, 표제 생성물을 결정의 형태로 얻었다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.75 (d, 2H , 방향족 Hs, 오르쏘 O-토실); 7.6 (d, 2H , 방향족 Hs, 오르쏘 N-토실); 7.5 (d, 2H , 방향족 Hs, 메타 O-토실); 7.3 (d, 2H, 방향족 Hs, 메타 N-토실); 7.15-6.9 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.4-4.15 (dd, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.25 (m, 1H, 지방족 H, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.0-3.8 (2dd, 2H, 지방족 Hs, CH2-O-토실); 2.7 (2dd, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.45 (s, 3H, O-SO2-Ph-CH3); 2.35 (s, 3H, N-SO2-Ph-CH3)
IR: ν: -SO2: 1339-1165 cm-1
단계 B: (3R)-3-메틸-2-[(4-메틸페닐)설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
800 mL 중의 메틸 3차-부틸 에테르 (MTBE) 중의 8.15 g (214.8 mmol)의 LiAlH4의 현탁액에 200 mL의 MTBE 중의 단계 A에서 얻어진 101.2 g의 디토실 화합물(214.8 mmol)을 용액으로 첨가하였다. 이후, 전부를 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고, 0℃에 둔 후, 12 mL의 5N NaOH 용액을 적가하였다. 전부를 주위 온도에서 45분 동안 교반하였다. 이후, 이와 같이 얻어진 고형물을 여과해 내고, MTBE로 세척한 후, 디클로로메탄로 세척하였다. 이후, 여액을 농축 건조시켜 표제 생성물을 고형물의 형태로 얻었다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.70 (d, 2H , 방향족 Hs, 오르쏘 N-토실); 7.38 (d, 2H , 방향족 Hs, 메타 N-토실); 7.2-7.0 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.4 (m, 2H, 지방족 Hs); 4.3 (m, 1H, 지방족 H, 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.85-2.51 (2dd, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.35 (s, 3H, N-SO2-Ph-CH3); 0.90 (d, 3H, 테트라하이드로이소퀴놀린-CH3)
IR : ν: -SO2: 1332-1154 cm-1
단계 C: (3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
500 mL의 무수 메탄올 중의 단계 B에서 얻어진 31.15 g (103.15 mmol)의 모노토실 화합물의 용액에 3.92 g (161 mmol)의 마그네슘 조각을 나누어 첨가하였다. 전부를 96 시간 동안 초음파의 존재 하에 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 여과하고, 고형물을 메탄올로 수회 세척하였다. 이후, 여액을 농축 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/EtOH/NH4OH)에 의해 정제하여 표제 생성물을 오일의 형태로 얻었다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.05 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.90 (m, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.85 (m, 1H, 지방족 H, 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.68-2.4 (2dd, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 1.12 (d, 3H, 테트라하이드로이소퀴놀린-CH3); 2.9-2.3 (m, 브로드, 1H, HN(테트라하이드로이소퀴놀린))
IR: ν: -NH: 3248 cm-1
단계 D: (3R)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
20 mL의 무수 에탄올 중의 단계 C에서 얻어진 14.3 g (97.20 mmol)의 화합물의 용액에 100 mL의 에테르 중 HCl 1M 용액을 적가하였다. 전부를 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 이와 같이 얻어진 결정을 에틸 에테르로 세척하였다. 건조 후, 표제 생성물을 결정의 형태로 얻었다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9.57 (m, 브로드, 2H, NH2 + (테트라하이드로이소퀴놀린)); 7.22 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.27 (s, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.52 (m, 1H, 지방족 H, 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.03-2.85 (2dd, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 1.39 (d, 3H, 테트라하이드로이소퀴놀린-CH3)
IR: ν: -NH2 +: 3000-2300 cm- 1 ; ν: 방향족 -CH: 766 cm-1
제법 10': (3S)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 A: 3차-부틸 (3S)-3-(2-모르폴린o-2-옥소-에틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트
100 mL의 디클로로메탄 중의 3 g (10.30 mmol)의 [(3S)-2-(3차-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]아세트산의 용액에 1.10 mL (11.32 mmol)의 모르폴린을 적가한 후, 계속해서 4.3 mL (30.9 mmol)의 트리에틸아민, 2.20 g (12.40 mmol)의 1,2-디클로로메탄 및 1.70 g (1.68 mmol)의 하이드록시벤조트리아졸을 적가하였다. 전부를 주위 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 연속해서 1M HCl 용액, 포화된 NaHCO3 용액 및 그 다음에 포화된 NaCl 용액으로 중성이 될 때까지 세척하였다. 이후, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/MeOH)에 의해 정제한 후, 표제 생성물을 오일의 형태로 얻었다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.20-7.10 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.70 (m, 1H, 지방족 Hs, CH 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.75-4.20 (2m, 2H, 지방족 Hs, N 테트라하이드로이소퀴놀린에 대한 CH2 알파); 3.60 (m, 8H, 지방족 Hs, 모르폴린); 3.00 및 2.70 (2dd, 2H, 지방족 H, 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.50-2.20 (2d, 2H, 지방족 Hs, CH2CO); 1.40 (s, 9H, tBu)
IR: ν: C=O: 1687;1625 cm-1
단계 B: 1-(모르폴린-4-일)-2-[(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]에타논 하이드로클로라이드
16 mL의 디클로로메탄 중의 단계 A에서 얻어진 2.88 g (7.18 mmol)의 화합물의 용액에 80 mL (80 mmol)의 에테르 중 HCl 1M 용액을 적가하였다. 전부를 주위 온도에서 15 시간 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 침전물을 에테르로 세척하였다. 건조 후, 표제 생성물을 고형물의 형태로 얻었다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9.80-9.50 (m, 2H, NH2 +); 7.30-7.10 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.30 (m, 2H, 지방족 Hs, N 테트라하이드로이소퀴놀린에 대한 CH2 알파); 3.80 (m, 1H, 지방족 Hs, CH 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.70-3.40 (2m, 8H, 지방족 Hs, 모르폴린); 3.15 및 2.8 (m, 4H, 지방족 H, CH2 테트라하이드로이소퀴놀린 및 CH2CO)
IR: ν: -NH2 +: 2800-1900 cm- 1 ; ν: C=O: 1620 cm-1
단계 C: (3S)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
22 mL의 MTBE 및 5 mL의 디클로로메탄 중의 단계 B에서 얻어진 2.2 g (7.44 mmol)의 화합물의 용액을 제조하였다. 0℃에서 얼음조에서 냉각시킨 후, 거기에 15 mL (15 mmol)의 테트라하이드로푸란 중이 1M LiAlH4 용액을 적가하였다. 이후, 전부를 주위 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 이를 0℃에 둔 후, 1 mL의 5N NaOH 용액을 적가하였다. 전부를 주위 온도에서 45분 동안 교반하였다. 이후, 고형물을 여과해 내고, MTBE로 세척한 후, 디클로로메탄으로 세척하고, 여액을 농축 건조시켰다. 이와 같이 얻어진 오일을 디클로로메탄으로 희석하고, 6.3 mL의 에테르 중의 1M HCl 용액을 적가하였다. 전부를 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 이와 같이 얻어진 결정을 에틸 에테르로 세척하였다. 건조 후, 표제 생성물을 고형물의 형태로 얻었다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 11.35 + 9.80 (2m, 2H, NH2 +); 10.00 (m, H, NH+); 7.20 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.30 (s, 2H, 지방족 Hs, N 테트라하이드로이소퀴놀린에 대한 CH2 알파); 4.00 + 3.85 (2m, 4H, 지방족 Hs, N 모르폴린에 대한 CH2 알파); 3.70 (m, 1H, 지방족 Hs, CH 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.55-3.30 (m, 4H, 지방족 Hs, O 모르폴린 및 CH2 모르폴린에 대한 CH 알파); 3.15 (dd, 1H, 지방족 H, CH2 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.10 (m, 2H, 지방족 H, O 모르폴린에 대한 CH 알파); 2.90 (dd, 1H, 지방족 H, CH2 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.30 + 2.15 (2m, 2H, 지방족 H, CH2 테트라하이드로이소퀴놀린)
IR: ν: NH+/-NH2 +: 3500 내지 2250 cm-1; ν: C=C: 약한 1593 cm-1; ν: 방향족 C-H : 765 cm-1
제법 11': (3S)-3-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
절차는 제법 2'의 과정을 따르되, 단계 A에서 사용된 모르폴린을 피페리딘으로 대체하였다.
1H NMR: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.15 (m, 4H, 방향족 Hs, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.85 (s, 2H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.90 (m, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.75 (dd, 1H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.5-2.4 (m, 7H); 1.7 (m, 6H, 피페리딘)
제법 12': N,N-디메틸-1-[(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]-메탄아민
절차는 제법 2'의 과정을 따르되, 단계 A에서 사용된 모르폴린을 N,N-디메틸아민으로 대체하였다.
제법 1": 4-벤질옥시-N-페닐-아닐린
아세토니트릴 (400 mL) 중의 4-하이드록시-N-페닐-아닐린(30 g; 162 mmol)의 용액에 58 g의 Cs2CO3 (178 mmol)을 첨가하고, 15분 동안 주위 온도에서 교반을 수행하였다. 이후, 벤질 브로마이드 (22.5 mL; 178 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 4 시간 동안 가열하였다. 여과 및 아세토니트릴로의 헹굼 후, 여액을 농축시키고, 실리카 겔 (석유 에테르/AcOEt 구배) 상에서 크로마토그래피하였다. 이후, 표제 생성물을 무색 고형물의 형태로 얻었다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.80 (m, 1H, NH); 7.45 (m, 2H, 아릴); 7.40 (m, 2H, 아릴); 7.30 (m, 1H, 아릴); 7.15 (s, 2H, 아릴); 7.05 (d, 2H, 아릴); 6.9-7.0 (m, 4H, 아릴); 6.70 (t, 1H, 아릴); 5.05 (s, 2H, 벤질)
IR: ν: >NH: 3408 cm-1
제법 2": N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-벤조티오펜-5-아민
단계 A: 4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}아닐린
THF 중의 4-아미노페놀로부터 출발하여 이미다졸 및 3차-부틸(디메틸)실릴 클로라이드의 존재 하에 문헌(S. Knaggs et al., Organic & Biomolecular Chemistry, 3(21), 4002-4010; 2005)에서 기술된 프로토콜에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6.45-6.55 (dd, 4H, 방향족 Hs); 4.60 (m, 2H, NH2-Ph); 0.90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH3)2); 0.10 (s, 6H, Si (CH2)2CH(CH3)2)
IR: ν: -NH2 +: 3300-3400 cm-1
단계 B: N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-벤조티오펜-5-아민
250 mL의 무수 톨루엔 중의 단계 A에서 얻어진 6 g의 화합물 (26.9 mmol)의 용액에 연속해서 소듐 3차-부틸레이트 (2.8 g; 23.5 mmol), Pd(OAc)2 (500 mg; 2.3 mmol), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 (2.6 g; 4.7 mmol) 및 5-브로모벤조티오펜 (5 g; 23.5 mmol)을 첨가하였다. 전부를 아르곤 하에 30분 동안 탈기시킨 후, 환류 하에 17 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시킨 후, 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 셀라이트 상에서 여과한 후, 다시 농축 건조시켰다. 이후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (CHCl2/AcOEt 구배)에 의해 정제하여 예상된 생성물을 고형물의 형태로 얻었다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.90 (s, 1H, NH); 7.75 (d, 1H, 방향족 CH); 7.65 (d, 1H, CH 티오펜); 7.40 (d, 1H, 방향족 CH); 7.30 (d, 1H, CH 티오펜); 7.05 (d, 2H, 방향족 CH); 7.00 (dd, 1H, 방향족 CH); 6.80 (d, 2H, 방향족 CH); 0.95 (s, 9H, tBu); 0.20 (s, 6H, SiCH3)
IR: ν >NH: 3397 cm-1
제법 3": 3차-부틸 5-(페닐아미노)-1H-인돌-1-카르복실레이트
절차는 제법 2"의 단계 B의 과정을 따르되, 사용된 5-브로모벤조티오펜을 3차-부틸 5-브로모-1H-인돌-1-카르복실레이트로, 그리고 4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}아닐린을 아닐린으로 대체하였다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 8.04 (s, 1H); 7.92 (d, 1H); 7.59 (s, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.20 (t, 2H); 7.07 (dd, 1H); 7.03 (d, 2H); 6.76 (t, 1H); 6.61 (d, 1H); 1.63 (s, 9H)
제법 4": 3차-부틸 6-(페닐아미노)-1H-인돌-1-카르복실레이트
절차는 제법 2"의 단계 B의 과정을 따르되, 사용된 5-브로모벤조티오펜을 3차-부틸 6-브로모-1H-인돌-1-카르복실레이트로, 그리고 4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}아닐린을 아닐린으로 대체하였다.
1H NMR: δ (400 MHz; CDCl3; 300K): 8.00 (s, 1H); 7.92 (d, 1H); 7.50 (s, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.20-7.03 (m, 4H); 6.76 (t, 1H); 6.80 (d, 1H); 1.65 (s, 9H)
제법 5": 3차-부틸 5-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-1H-인돌-1-카르복실레이트
절차는 제법 2"의 단계 B의 과정을 따르되, 사용된 5-브로모벤조티오펜을 3차-부틸 5-브로모-1H-인돌-1-카르복실레이트로 대체하였다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.85 (d, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 6.95 (m, 3H); 6.75 (d, 2H); 6.58 (d, 1H); 1.65 (s, 9H); 1.00 (s, 9H); 0.2 (s, 6H)
제법 6": 4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로-N-페닐아닐린
절차는 제법 2"의 단계 B의 과정을 따르되, 사용된 5-브로모벤조티오펜을 브로모벤젠으로, 그리고 4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}아닐린을 4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로아닐린 (문헌: Bioorg Med Chem Lett 22(14), 4839-4843으로부터의 프로토콜에 따라 얻어짐)으로 대체하였다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.2-7.1 (m, 3H); 7.15-7.05 (m, 2H); 7-6.8 (m, 4 H); (s, 9H); 0.20 (s, 6H)
제법 7": N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3-페녹시아닐린
절차는 제법 2"의 과정을 따르되, 단계 B에서 사용된 5-브로모벤조티오펜을 1-브로모-3-페녹시벤젠으로 대체하였다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.98 (s, 1H, NH); 7.38 (d, 1H); 7.15 (m, 2H); 7.00 (d, 2H); 6.95 (d, 2H); 6.75 (d, 2H); 6.70 (d, 2H); 6.50 (t, 1H); 6.35 (dd, 1H); 0.95 (s, 9H, tBu); 0.20 (s, 6H, SiCH3)
IR: ν >NH: 3300 cm-1
제법 8": 4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}-N-(2-페닐에틸)아닐린
이소프로판올 (270 mL)과 물 (27 mL)의 혼합물 중의 4-[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시아닐린 (6 g; 26.9 mmol) 및 페닐아세트알데하이드 (4 g; 33.6 mmol)의 용액에 17 g의 암모늄 포르메이트 (270 mmol) 및 Pd/C (2 g)를 첨가하였다. 17 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과한 후, 농축 건조시켰다. 이후, 잔류물을 포화된 중탄산나트륨 용액으로 희석한 후, 디클로로메탄로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헵탄/AcOEt 구배)에 의해 정제하여 예상된 생성물을 오일 형태로 얻었다.
IR: ν >NH: 3300 cm-1
제법 9": N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-벤조푸란-5-아민
절차는 제법 2"의 과정을 따르되, 단계 B에서 사용된 5-브로모벤조티오펜을 5-브로모-1-벤조푸란으로 대체하였다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.78 (s, 1H, H 푸란); 7.70 (s, 1H, NH); 7.40 (d, 1H, 방향족 H); 7.20 (s, 1H, 방향족 H); 6.95 (dd, 1H, 방향족 H); 6.95 (d, 2H, 방향족 H); 6.80 (d, 1H, H 푸란); 6.70 (d, 2H, 방향족 H); 0.95 (s, 9H, tBu); 0.20 (s, 6H, SiCH3)
IR: ν >NH: 3401 cm-1
제법 10": 4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}-N-(4-메톡시페닐)아닐린
절차는 제법 2"의 과정을 따르되, 단계 B에서 사용된 5-브로모벤조티오펜을 1-브로모-4-메톡시벤젠으로 대체하였다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 4.52 (s, 1H, NH); 6.95 (d, 2H, 방향족 H); 6.85 (d, (d, 1H, 방향족 H); 7.20 (s, 1H, 방향족 H); 6.95 (dd, 1H, 방향족 H); 6.95 (d, H, 방향족 H); 6.85 (d, 2H, 방향족 H); 6.70 (d, 2H, 방향족 H); 3.70 (s, 3H, OCH3); 1.00 (s, 9H, tBu); 0.20 (s, 6H, SiCH3)
제법 11": 4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}-N-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-아닐린
절차는 제법 2"의 과정을 따르되, 단계 B에서 사용된 5-브로모벤조티오펜을 4-브로모페닐 트리플루오로메틸 에테르로 대체하였다.
1H NMR: δ (400 MHz; CDCl3; 300K): 7.1-6.8 (m, 8H); 5.70 (s, 1H); 1 (s, 9H); 0.25 (s, 6H)
제법 12": 3차-부틸 5-[(4-메틸페닐)아미노]-1H-인돌-1-카르복실레이트
절차는 제법 2"의 단계 B의 과정을 따르되, 사용된 5-브로모벤조티오펜을 3차-부틸 5-브로모-1H-인돌-1-카르복실레이트로, 그리고 4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}아닐린을 4-메틸아닐린으로 대체하였다.
1H NMR: δ (400 MHz; CDCl3; 300K):8.0 (s, 1H); 7.5 (m, 1H); 7.1-6.9 (m, 6H); 6.45 (d, 1H); 2.25 (s, 3H); 1.65 (s, 9H)
제법 13": N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3-클로로-4-플루오로-아닐린
절차는 제법 2"의 과정을 따르되, 단계 B에서 사용된 5-브로모벤조티오펜을 4-브로모-2-클로로-1-플루오로벤젠으로 대체하였다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K):8.0 (s, 1H); 7.3 (t, 1H); 7.0-6.7 (m, 6H); 1.00 (s, 9H); 0.20 (s, 6H)
제법 14": 4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로-N-(4-메틸페닐)-아닐린
절차는 제법 2"의 단계 B의 과정을 따르되, 사용된 5-브로모벤조티오펜을 1-브로모-4-메틸벤젠으로, 그리고 4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}아닐린을 4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로아닐린 (문헌: Bioorg Med Chem Lett 22(14), 4839-4843으로부터의 프로토콜에 따라 얻어짐)으로 대체하였다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.90 (s, 1H, NH); 7.00 (m, 3H); 6.90 (m, 4H); 2.20 (s, 3H); 1.00 (s, 9H, tBu); 0.20 (s, 6H, SiCH3)
제법 15": 4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로-N-[4-(프로판-2-일)-페닐]아닐린
절차는 제법 2"의 단계 B의 과정을 따르되, 사용된 5-브로모벤조티오펜을 1-브로모-4-(프로판-2-일)벤젠으로, 그리고 4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}아닐린을 4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로아닐린 (문헌: Bioorg Med Chem Lett 22(14), 4839-4843으로부터의 프로토콜에 따라 얻어짐)으로 대체하였다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K):7.12 (s, 1H, NH); 7.10 (d, 2H); 6.95 (d, 2H); 6.85 (m, 1H); 6.80 (d, 1H); 2.85 (m, 1H); 1.25 (d, 6H); 1.05 (s, 9H, tBu); 0.25 (s, 6H, SiCH3)
제법 16": 3차-부틸 5-[(4-메틸페닐)아미노]-1H-인다졸-1-카르복실레이트
절차는 제법 2"의 단계 B의 과정을 따르되, 사용된 5-브로모벤조티오펜을 3차-부틸 5-브로모-1H-인다졸-1-카르복실레이트로, 그리고 4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}아닐린을 4-메틸아닐린으로 대체하였다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K):8.25 (s, 1H); 8.15 (s, 1H); 7.95 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.30 (dd, 1H); 7.08 (d, 2H); 7.02 (d, 2H); 2.25 (s, 3H); 1.65 (s, 9H)
제법 17": N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민
절차는 제법 2"의 단계 B의 과정을 따르되, 사용된 5-브로모벤조티오펜을 5-브로모-1-메틸-1H-인돌로, 그리고 4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}아닐린을 4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로아닐린 (문헌: Bioorg Med Chem Lett 22(14), 4839-4843으로부터의 프로토콜에 따라 얻어짐)으로 대체하였다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K):7.70 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.25 (s, 1H);7.28 (d, 1H); 6.92 (d, 1H); 6.85 (m, 3H); 6.30 (d, 1H); 3.75 (s, 3H); 1.00 (s, 9H); 0.20 (s, 6H)
제법 18": 3차-부틸 5-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로페닐)-아미노]-1H-인돌-1-카르복실레이트
절차는 제법 2"의 단계 B의 과정을 따르되, 사용된 5-브로모벤조티오펜을 3차-부틸 5-브로모-1H-인돌-1-카르복실레이트로, 그리고 4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}아닐린을 4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-클로로-아닐린 (문헌: Bioorg Med Chem Lett 22(14), 4839-4843으로부터의 프로토콜에 따라 얻어짐)으로 대체하였다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K):8.0 (s, 1H); 7.9 (d, 1H); 7.6 (d, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.1-6.8 (m, 4H); 6.60 (d, 1H); 1.60 (s, 9H), 1.00 (s, 9H); 0.20 (s, 6H)
제법 19": 3차-부틸 4-(4-메틸페닐아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄 중의 4 g (20 mmol)의 3차-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트의 용액에 (4-메틸페닐)보론산 (5.4 g; 40 mmol), 트리에틸아민 (5.6 mL; 40 mmol) 및 구리 아세테이트 (3.6 g; 20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 환류 하에 17 시간 동안 교반하였다. 증발 건조시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 흡수시키고, 1N 염산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 농축 건조시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (CH2Cl2/AcOEt 구배)에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 고형물의 형태로 얻었다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K):6.85 (d, 2H); 6.50 (d, 2H); 5.65 (d, 1H); 3.85 (m, 2H); 3.35 ( m, 1H); 2.90 (m, 2H); 2.15 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 1.85 (m, 2H); 1.40 (s, 9H), 1.20 (m, 2H)
제법 20": N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸피페리딘-4-아민
디클로로메탄 중의 4-[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시아닐린 (5 g; 22.4 mmol) 및 1-메틸피페리딘-4-온 (2.5 g; 22.4 mmol)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (4.8 g; 22.4 mmol)를 나누어 첨가하였다. 24 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 용액 상에 서서히 부었다. 수성 상을 디클로로메탄로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 구배)에 의해 정제하여 예상된 생성물을 고형물의 형태로 얻었다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6.62 (2d, 4H); 3.15 (m, 1H); 2.88-2.18 (m, 4H); 2.30 (s, 3H); 1.98-1.48 (m, 4H); 0.98 (s, 9H); 0.15(s, 6H).
제법 21": N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린
절차는 제법 2"의 과정을 따르되, 단계 B에서 사용된 5-브로모벤조티오펜을 1-(3-브로모페닐)-4-메틸피페라진으로 대체하였다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.68 (s, 1H); 7.00 (t, 1H); 6.96 (d, 2H); 6.74 (d, 2H); 6.46 (m, 1H); 6.4-6.35 (m, 2H); 3.04 (m, 4H); 2.42 (m, 4H); 2.20 (s, 3H); 0.95 (s, 9H); 0.16 (s, 6H)
제법 22": N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-2-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-아민
절차는 제법 2"의 과정을 따르되, 단계 B에서 사용된 5-브로모벤조티오펜을 5-브로모-2-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌로 대체하였다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.02 (d, 1H); 6.95 (d, 2H); 6.75 (m, 4H); 5.45 (s, 1H); 3.85 (s, 4H); 2.78 (s, 3H); 1.00 (s, 9H); 0.20 (s, 6H)
제법 23": N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-인돌-5-아민
단계 A: 5-브로모-1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-인돌
무수 THF (300 mL) 중의 NaH (4.5 g; 112 mmol)의 현탁액에 5-브로모인돌 (10.4 g; 51 mmol)를 0℃에서, 그리고 나누어 첨가하였다. 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드 (10.4 g; 56 mmol)를 1시간 동안 나누어 첨가하였다. 밤새 주위 온도에서 교반한 다음 5 시간 동안 80℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액과 디클로로메탄의 혼합물 위에 부었다. 수성 상을 디클로로메탄로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 구배)에 의해 정제하여 예상된 생성물을 약간 황색인 오일의 형태로 얻었다.
1H NMR: δ (400 MHz; CDCl3; 300K):7.75 (d, 1H); 7.30 (dd, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 6.40 (d, 1H); 4.20 (t, 2H); 3.70 (m, 4H); 2.75 (t, 2H); 2.45 (m, 4H)
단계 B: 5-브로모-1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-인돌
절차는 제법 2"의 과정을 따르되, 단계 B에서 사용된 5-브로모벤조티오펜을 단계 A에서 얻어진 화합물로 대체하였다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.35 (d, 1H); 7.15 (s, 1H); 6.85 (d, 3H); 6.70 (d, 2H); 7.30 (d, 1H); 6.25 (d, 1H); 4.20 (t, 2H); 3.55 (m, 4H); 2.65 (t, 2H); 2.45 (m, 4H); 1.45 (s, 9H), 0.15 (s, 6H)
제법 24": N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민
절차는 제법 2"의 과정을 따르되, 단계 B에서 사용된 5-브로모벤조티오펜을 5-브로모-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (문헌: Heterocylces, 60(4), 865, 2003으로부터의 프로토콜에 따라 얻어짐)으로 대체하였다.
IR: ν:-NH-: 3278 cm- 1; ν: 방향족 -C=C- 모이어티: 1605 cm-1
제법 25": 4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}-N-페닐아닐린
200 mL의 아세토니트릴 중의 12 g의 4-아닐리노페놀 (64.7 mmol)의 용액에 주위 온도에서 6.7 g의 이미다졸 (97.05 mmol) 및 11.7 g의 3차-부틸(클로로)디메틸실란 (77.64 mmol)을 첨가하였다. 전부를 70℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 물 위에 붓고, 에테르로 추출하였다. 이후, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 증발 건조시켰다. 이후, 이와 같이 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/디클로로메탄 구배)에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 분말 형태로 얻었다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 7.84 (s, 1H NH); 7.17 (t, 2H 아닐린); 6.98 (d, 2H 페녹시); 6.94 (d, 2H 아닐린); 6.76 (d, 2H 페녹시); 6.72 (t, 1H 아닐린); 0.95 (s, 9H 3차-부틸); 0.15 (s, 6H 디메틸)
IR: ν: >NH: 3403 cm-1; ν:>Ar: 1597 cm-1
제법 26": 4-({4-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]페닐}아미노)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴
단계 A: 4-브로모-1,5-디메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴
아세트산 (60 mL) 중의 브롬 (6.58 mL, 0.13 mol)의 용액을 적하 깔때기의 보조로 아세트산 (300 mL) 중의 1,5-디메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴 (15.0 g, 0.12 mol)의 용액에 적가하였다. 전부를 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 300 mL의 물을 함유하는 비이커에 부었다. 형성된 고형물을 여과해 내고, 물로 헹구었다. 이후, 디클로로메탄 (300 mL) 중에 용해시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 예상된 생성물을 고형물의 형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ ppm: 2.25 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 6.74 (s, 1 H)
단계 B: 4-({4-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]페닐}아미노)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴
톨루엔 (20 mL) 중의 선행 단계의 화합물 (1.5 g, 7.53 mmol), 4-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]아닐린 (2.02 g, 9.04 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (1.45 g, 15.06 mmol) 및 2-디-3차-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (0.13 g, 0.30 mmol)의 용액을 질소로 퍼징시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.28 g, 0.30 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을, 반응이 완료될 때까지(TLC에 의해 모니터링함) 90℃에서 가열하였다. 가열을 중단하고, 혼합물을 주위 온도로 되돌아 가게 하였다. 물 (75 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척한 후, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 에틸 아세테이트와 헵탄 (0 내지 30%)의 혼합물로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 얻어진 생성물을 헵탄 중에서 고온 상태로 용해시키고, 주위 온도에서 교반한 후 0℃에서 교반하면서 침전되게 하였다. 고형물을 여과해 내고, 여액에 대해 과정을 반복하여 예상된 화합물을 고형물의 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.15 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 2.13 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 4.68 (br. s, 1 H), 6.49 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.34, 9.72, 18.30, 25.88, 32.94, 101.27, 114.37, 114.70, 116.41, 120.73, 124.52, 131.23, 141.54, 148.27
MS (ESI+): [M+H]+ 실측치: 342.3
R3 및 R4가, 각각 독립적으로, 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내는 아민 NHR3R4을 문헌 (Surry D.S. et al., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M.D. et al., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968)에 기술된 과정에 따라 얻었다. 제법 25"에서 기술된 4-아닐리노페놀의 하드이드록시 작용기를 보호하는 반응이 그것들이 상업적으로 입수가능한 경우, 하나 이상의 하이드록시 작용기를 지닌 여러 2차 아민 NHR3R4 (앞서 정의된 바와 같음)에 적용될 수 있다. 대안적으로, 하나 이상의 하이드록시 치환체를 지닌 2차 아민은 호보된 형태로 직접 합성될 수 있다. 즉, 하이드록시 작용기가 미리 보호된 시제로부터 출발한다. 보호기들 중, 3차-부틸(디메틸)실릴옥시 및 벤질옥시가 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 하이드록시 치환체를 지닌 아민 NHR3R4 중에서, 하기가 언급될 수 있다: 4-(4-톨루이디노)페놀, 4-(4-클로로아닐리노)페놀, 4-(3-플루오로-4-메틸아닐리노)페놀, 4-[4-(트리플루오로메톡시)아닐리노]-페놀, 4-[4-하이드록시아닐리노]페놀, {4-[(1-메틸-1H-인돌-6-일)아미노]페닐}메탄올, 4-(2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일아미노)페놀, 4-[(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)아미노]페놀, 4-[(1-메틸-1H-인돌-6-일)아미노]페놀, 4-[(1-메틸-1H-인돌-6-일)아미노]사이클로헥사놀, 4-[(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-6-퀴놀리닐)아미노]페놀, 4-[(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)아미노]페놀, 4-[4-(디에틸아미노)아닐리노]-페놀, 4-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일아미노)페놀, 4-[(1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노]-페놀, 4-[(1'-메틸-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-5'-일)아미노]페놀, 4-[(1,3,3-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)아미노]페놀, 4-[4-메톡시-3-(트리플루오로-메틸)아닐리노]페놀, 4-[4-(메틸설파닐)-3-(트리플루오로메틸)아닐리노]페놀, 2-플루오로-4-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]페놀, 4-[(1-에틸-1H-인돌-5-일)아미노]페놀, 4-[(1-에틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)아미노]페놀, 4-[(1-이소프로필-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)아미노]페놀, 4-(부틸아미노)페놀, 3-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-1-프로판올, 4-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-1-부탄올, 4-[(3-플루오로-4-메틸페닐)아미노]페놀, 4-[(3-클로로-4-메틸페닐)아미노]페놀, 4-[(4-플루오로페닐)아미노]페놀, 4-[(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아미노]페놀, 4-[(4-플루오로페닐)아미노]페놀, 4-[(2-플루오로페닐)아미노]페놀, 4-[(3-플루오로페닐)아미노]페놀, 4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]페놀, 4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]페놀, 3-[(4-하이드록시-페닐)아미노]벤조니트릴, 4-[(3-메톡시페닐)아미노]페놀, 4-[(3,5-디플루오로페닐)-아미노]페놀, 4-[(3-메틸페닐)아미노]페놀, 4-[(4-하이드록시페닐)아미노]벤조니트릴, 4-[(3-클로로페닐)아미노]페놀, 4-(피리미딘-2-일아미노)페놀, 4-[(사이클로부틸-메틸)아미노]페놀, 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]벤조니트릴, 4-{[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}페놀, 4-[(사이클로프로필메틸)아미노]페놀, 4-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]아미노}페놀, 4-(부트-2-인-1-일아미노)페놀, 4-(피라진-2-일아미노)-페놀, 4-(피리딘-2-일아미노)페놀, 4-(피리다진-3-일아미노)페놀, 4-(피리미딘-5-일-아미노)페놀, 4-(피리딘-3-일아미노)페놀, 4-[(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)아미노]-페놀, 4-(피리딘-4-일아미노)페놀, 4-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노]페놀, 2-(페닐아미노)피리미딘-5-올, 5-[(4-하이드록시페닐)아미노]-2-메톡시벤조니트릴 및 4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페놀.
상기 나열된 2차 아민의 하이드록시 작용기(들)은 선행 일반적인 과정에서 정의된 바와 같이 화학식 (IV)의 화합물의 산 유도체와의 임의의 커플링 전에 적합한 보호기에 의해 미리 보호된다.
제법 2a: N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
단계 A : 메틸 1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인돌-3-카르복실레이트
무수 테트라하이드로푸란 (200 ml) 및 메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트 (20 g, 114.17 mmol)을 0℃로 냉각시킨 후, 오일 중 60% 수소화나트륨(9.12 g, 228 mmol)을 첨가하고, 전부를 질소 하에 10분 동안 교반하였다. [2-(클로로메톡시)에틸]트리메틸실란 (24.25 ml, 137 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에 대략 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 불활성이 되게 하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산으로부터 이소헥산 (10%)/에틸 아세테이트 혼합물의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물을 오일 형태로 얻었다.
LC/MS (C16H23NO3Si) 306 [M+H]+; RT 2.75 (방법 A), RT는 체류 시간을 나타내는 것으로 이해된다.
단계 B : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-페닐-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인돌-3-카르복스아미드
질소 하에 -78℃로 냉각된, 테트라하이드로푸란 (40 ml) 중의 4-(벤질옥시)-N-페닐아닐린 (8.59 g, 31.2 mmol)의 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1M, 43 ml, 43 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 40 mL의 테트라하이드로푸란 중의 단계 A에서 얻어진 인돌을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 주위 온도로 가온되게 한 후, 질소 하에 대략 16 시간의 기간에 걸쳐 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 그것의 용해도에 따라 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산으로부터 이소헥산 (20%)/에틸 아세테이트 혼합물의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 정제하여 오일을 얻었다.
LC/MS (C34H36N2O3Si) 549 [M+H]+; RT 2.95 (방법 A)
단계 C : N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
TBAF (1M, 78 ml, 78 mmol)를 테트라하이드로푸란 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (14.24 g, 25.95 mmol) 및 에틸렌디아민 (5.22 ml, 77.85 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 대략 16 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 그것의 용해도에 따라 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시켰다. 이후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 1시간 동안 CaCO3 (6.5 g) 및 이온-교환 수지 DOWEX 50WX8-100 (5 g)와 함께 교반하였다. 이후, 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 에테르로 분쇄시켰다. 고형 생성물을 여과에 의해 분리시키고, 진공 하에 건조시켰다.
LC/MS (C28H22N2O2) 419 [M+H]+; RT 2.36 (방법 A)
제법 2b: N,N-디페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
절차는 제법 2a에서와 동일하나, 단계 B에서 사용된 4-(벤질옥시)-N-페닐아닐린을 N-페닐아닐린으로 대체하였다. 생성물을 고형물의 형태로 얻었다.
LC/MS (C21H16N2O) 313.2 [M+H]+; RT 2.47 (방법 A)
제법 2c: N,N-디부틸-1H-인돌-3-카르복스아미드
디부틸아민 (3.14 ml, 18.62 mmol), DIPEA (1.95 ml, 11.17 mmol) 및 HBTU (4.24 g, 11.17 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (60 ml) 중의 1H-인돌-3-카르복실산 (1.5 g, 9.31 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 포화된 NaHCO3 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화된 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 형성된 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 5 g의 사전-세척된 MP-카르보네이트 수지와 함께 20분 동안 교반하고, 여과하고, 디클로로메탄으로 세척한 후, 진공 하에 농축시키고, 이소헥산에서, 그 다음에 3:1 이소헥산:에틸 아세테이트 혼합물, 그 다음에 3:2 이소헥산:에틸 아세테이트 혼합물로의 구배로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 고형물의 형태로 얻었다.
LC/MS (C17H24N2O) 273 [M+H]+; RT 2.53 (방법 A)
제법 2d: N-[4-(벤질옥시)페닐]-5-플루오로-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
절차는 제법 2a에서와 동일하나, 단계 A에서 사용된 메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트를 메틸 5-플루오로-1H-인돌-3-카르복실레이트로 대체하였다. 생성물을 고형물의 형태로 얻었다.
LC/MS (C28H21N2O2F) 437 [M+H]+; RT 2.71 (방법 A)
제법 2e: 6-(벤질옥시)-N,N-디페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
단계 A: 1-(벤젠설포닐)-6-(벤질옥시)-3-아이오도-1H-인돌
n-부틸리튬 (4.02 ml, 8.44 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각된 테트라하이드로푸란 (20 ml) 중의 6-(벤질옥시)-1H-인돌 (942 mg, 4.22 mmol)의 용액에 첨가한 후, 전부를 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 형성되는 용액을 -78℃로 냉각된, 테트라하이드로푸란 (20 ml) 중의 아이오딘(1.07 g, 4.22 mmol)의 용액에 캐뉼라에 의해 옮기고, 형성된 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (1 방울)을 첨가함으로써 불활성화시키고, -78℃로 냉각시킨 후, 하기 과정에 따라 제조된 리튬 디이소프로필아미드 용액을 첨가하였다: -78℃로 냉각된 10 mL의 테트라하이드로푸란 중의 디이소프로필아민 (0.596 ml, 4.22 mmol)의 용액을 n-부틸리튬 용액 (2.01 ml, 4.22 mmol)으로 처리하고, 형성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다.
리튬 디이소프로필아미드 용액의 첨가 후, 페닐설포닐 클로라이드 (0.565 ml, 4.43 mmol)를 첨가하고, 30분 후, 반응 혼합물을 다시 주위 온도로 가온되게 하고, 대략 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 불활성화시키고, 그것의 용해도에 따라 에틸 아세테이트와 포화된 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시키고, 유기 상을 소듐 티오설페이트 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 에틸 아세테이트 (10%)/이소헥산 혼합물로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일을 얻었다.
LC/MS (C21H16NO3SI) 490 [M+H]+; RT 2.83 (방법 A)
단계 B: 1-(벤젠설포닐)-6-(벤질옥시)-N,N-디페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
n-부틸리튬 (0.41 ml, 0.82 mmol)의 용액을 질소 하에, -78℃로 냉각된, 테트라하이드로푸란 (8 ml) 중의 단계 A에서 얻어진 아이오다이드 (200 mg, 0.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 후, 테트라하이드로푸란 (4 ml) 중의 N,N-디페닐카르바모일 클로라이드 (142 mg, 0.61 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 불활성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 물질을 에틸 아세테이트 (10%)/이소헥산 혼합물, 그 다음에 5:1 이소헥산/에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 검을 얻었다.
LC/MS (C34H26N2O4S) 559 [M+H]+; RT 2.84 (방법 A)
단계 C: 6-(벤질옥시)-N,N-디페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
TBAF (3.63 ml, 3.63 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란 (8 ml) 중의 단계 B에서 얻어진 생성물 (0.68 g, 1.21 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 45분 동안 마이크로파 조사에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 그것의 용해도에 따라 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 미정제 생성물을 이소헥산으로부터 1:2 에틸 아세테이트/이소헥산 혼합물으로의 구배로 용리되는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 고형물을 얻었다.
LC/MS (C28H22N2O2) 419 [M+H]+; RT 2.62 (방법 A)
제법 2f: N-(4-플루오로페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
절차는 제법 2a에서와 동일하나, 단계 B에서 사용된 4-(벤질옥시)-N-페닐아닐린을 4-플루오로-N-페닐아닐린으로 대체하였다. 생성물을 고형물의 형태로 얻었다.
제법 2g: N-(4-메틸페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
절차는 제법 2a에서와 동일하나, 단계 B에서 사용된 4-(벤질옥시)-N-페닐아닐린을 4-메틸-N-페닐아닐린으로 대체하였다. 생성물을 고형물의 형태로 얻었다.
제법 3a: 5-(벤질옥시)-2-(3-{[4-(벤질옥시)페닐](페닐) 카르바모일}-1H-인돌-1-일)-4-메톡시벤조산
제법 2a에서 얻어진 N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드(1.17 g, 2.79 mmol), 5-벤질옥시-2-브로모-4-메톡시벤조산 (940 mg, 2.79 mmol) 및 탄산칼륨 (771 mg, 5.58 mmol)을 합하고, N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 질소로 탈기시킨 후, 아이오드화구리 (55 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고, 전부를 질소 하에 대략 16 시간의 기간에 걸쳐 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 2 M HCl 수용액으로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과해 내고, 물로 세척하고, 디클로로메탄 중에 용해시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 물질을 이소헥산으로부터 에틸 아세테이트로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 포움의 형태로 얻었다.
LC/MS (C43H34N2O6) 675 [M+H]+; RT 2.89 (방법 A)
제법 3b: 2-[6-(벤질옥시)-3-(디페닐카르바모일)-1H-인돌-1-일]벤조산
절차는 제법 3a에서와 동일하나, N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드를 제법 2b에서 얻어진 N,N-디페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드로 대체하고, 5-벤질옥시-2-브로모-4-메톡시벤조산을 2-브로모-벤조산으로 대체하였다.
제법 3c: 5-(벤질옥시)-2-[3-(디페닐카르바모일)-1H-인돌-1-일]-4-메톡시벤조산
절차는 제법 3a에서와 동일하나, N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드를 제법 2b에서 얻어진 N,N-디페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드로 대체하였다.
제법 3d: 2-(3-{[4-(벤질옥시)페닐](페닐)카르바모일}-1H-인돌-1-일)벤조산
단계 A: 2-[3-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-1-일]벤조산
탄산칼륨 (1.3 g, 9.42 mmol) 및 2-아이오도벤조산 (1.56 g, 6.28 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트 (1.1 g, 6.28 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 탈기시킨 후, 아이오드화구리 (120 mg, 0.628 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 대략 16 시간 동안 90℃로 가열한 후, 주위 온도로 냉각되게 하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 2M HCl 수용액을 사용하여 산성이 될 때까지 수성 상의 pH를 조절하고, 에틸 아세테이트로의 추출을 다시 수행하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 미정제 물질을 이소헥산으로부터 에틸 아세테이트로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 고형물의 형태로 얻었다.
LC/MS (C17H13NO4) 296 [M+H]+; RT 2.25 (방법 A)
단계 B: 2-(3-{[4-(벤질옥시)페닐](페닐)카르바모일}-1H-인돌-1-일)벤조산
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1M, 3.1 ml, 3.11 mmol)를 질소 하에 -78℃로 냉각된 무수 테트라하이드로푸란 (10 ml) 중의 4-(벤질옥시)-N-페닐아닐린 (570 mg, 2.07 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 이후, 테트라하이드로푸란 (5 ml) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (610 mg, 2.07 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 다시 주위 온도로 가온되게 한 후, 대략 16 시간의 기간에 걸쳐 50℃로 가열하고, 이 동안에 추가의 5.1 mL의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 2 부분으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되게 하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 상을 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 다시 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄으로부터 메탄올 (5%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일을 얻고, 이를 이후에 추가의 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (C35H26N2O4) 539 [M+H]+; RT 2.72 (방법 A)
제법 3e: 2-(3-{[4-(벤질옥시)페닐](페닐)카르바모일}-1H-인돌-1-일)-4-메톡시벤조산
단계 A: 메틸 2-(3-{[4-(벤질옥시)페닐](페닐)카르바모일}-1H-인돌-1-일)-4-메톡시-벤조에이트
절차는 제법 3a의 과정에서와 동일하나, 5-벤질옥시-2-브로모-4-메톡시벤조산을 메틸 2 브로모-4-메톡시벤조에이트로 대체하였다.
LC/MS MS (C37H30N2O5) 583 [M+H]+; RT 2.85 (방법 A)
단계 B: 2-(3-{[4-(벤질옥시)페닐](페닐)카르바모일}-1H-인돌-1-일)-4-메톡시벤조산
NaOH 수용액 (2 M, 1 ml)을 테트라하이드로푸란/메탄올 (1:1, 4 ml) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (314 mg, 0.54 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 형성된 용액을 2 M HCl 수용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물을 오일 형태로 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
LC/MS (C36H28N2O5) 569 [M+H]+; RT 2.74 (방법 A)
제법 3f: 2-[3-(디페닐카르바모일)-1H-인돌-1-일]벤조산
절차는 제법 3d에서와 동일하나, 단계 B의 4-(벤질옥시)-N-페닐아닐린을 N-페닐아닐린으로 대체하였다.
제법 3g: 2-[3-(디페닐카르바모일)-1H-인돌-1-일]-4-메톡시벤조산
절차는 제법 3a에서와 동일하나, N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드를 제법 2b에서 얻어진 N,N-디페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드로 대체하고, 5-벤질옥시-2-브로모-4-메톡시벤조산을 2-아이오도-4-메톡시벤조산으로 대체하였다.
제법 3h: 6-(3-{[4-(벤질옥시)페닐](페닐)카르바모일}-1H-인돌-1-일)-2H-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산
절차는 제법 3a에서와 동일하나, 5-벤질옥시-2-브로모-4-메톡시벤조산을 6-브로모-2H-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산으로 대체하였다.
제법 3i: 2-(3-{[4-(벤질옥시)페닐](페닐)카르바모일}-1H-인돌-1-일)-4-클로로벤조산
절차는 제법 3a에서와 동일하나, 5-벤질옥시-2-브로모-4-메톡시벤조산을 4-클로로-2-아이오도벤조산으로 대체하였다.
제법 3j: 6-(3-{[4-(벤질옥시)페닐](페닐)카르바모일}-1H-인돌-1-일)-2-(2-메틸프로필)-2H-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산
절차는 제법 3a에서와 동일하나, 5-벤질옥시-2-브로모-4-메톡시벤조산을 6-브로모-2-(2-메틸프로필)-2H-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산으로 대체하였다.
제법 3k: 2-(3-{[4-(벤질옥시)페닐](페닐)카르바모일}-1H-인돌-1-일)-4-,5-디메톡시벤조산
절차는 제법 3a에서와 동일하나, 5-벤질옥시-2-브로모-4-메톡시벤조산을 2-브로모-4,5-디메톡시벤조산으로 대체하였다.
제법 3l: 2-(3-{[4-(벤질옥시)페닐](페닐)카르바모일}-1H-인돌-1-일)-4-클로로-5-메톡시벤조산
단계 A: 메틸 2-(3-{[4-(벤질옥시)페닐](페닐)카르바모일}-1H-인돌-1-일)-4-클로로-5-메톡시벤조에이트
절차는 제법 3e의 과정에서와 동일하나, 메틸 2-브로모-4-메톡시벤조에이트를 메틸 2-브로모-4-클로로-5-메톡시벤조에이트로 대체하였다.
단계 B: 2-(3-{[4-(벤질옥시)페닐](페닐)카르바모일}-1H-인돌-1-일)-4-클로로-5-메톡시벤조산
단계 A에서 얻어진 화합물 (110 mg, 0.18 mmol)을 테트라하이드로푸란 (2 ml) 및 2M NaOH 수용액 (2 ml, 4 mmol) 중에서 1.5 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 그것의 용해도에 따라 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 PE-AX 컬럼에 적용하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 화합물을 포름산 (10%)/디클로로메탄 혼합물로 용리시키고, 톨루엔으로 공비 증류시켜 검을 얻었다.
LC/MS (C36H27N2O5Cl) 603.2 [M+H]+; RT 2.58 (방법 A)
제법 3m: 7-(3-{[4-(벤질옥시)페닐](페닐)카르바모일}-1H-인돌-1-일)-3-에틸-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복실산
단계 A: 메틸 2-브로모-4,5-디하이드록시벤조에이트
질소 하에 -78℃로 냉각된 디클로로메탄 중의 메틸 2-브로모-4,5-디메톡시벤조에이트 (2.41 g, 10 mmol)의 용액에 보론 트리브로마이드 (1M; 77 mL, 77 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 되돌아 가게 하였다. 혼합물을 얼음조에서 냉각된 MeOH (200 mL) 상에 부은 후, 증발시키고, 그것의 용해도에 따라 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 예상된 생성물을 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS (C8H7BrO4) 244 [M-H]-; RT 1.82 (방법 A)
단계 B: 메틸 7-브로모-3-에틸-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복실레이트
DMF (3 mL) 중의 단계 A의 화합물 (200 mg, 0.81 mmol)의 용액에 세슘 카르보네이트 (792 mg, 2.43 mmol) 및 1,2-디브로모부탄 (295 μL, 2.43 mmol)을 첨가하였다. 형성된 혼합물을 150℃에서 20분 동안 마이크로파 장치에서 가열하였다. 혼합물을 그것의 용해도에 따라 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 헥산에서 4:1 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카 겔 컬럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 예상된 생성물을 오일 형태로 얻었다.
LC/MS (C12H13BrO4) 301 [M+H]+; RT 2.62 (방법 A)
단계 C: 7-(3-{[4-(벤질옥시)페닐](페닐)카르바모일}-1H-인돌-1-일)-3-에틸-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복실산
절차는 제법 3e의 절차와 동일하나, 메틸 2-브로모-4-메톡시벤조에이트를 단계 B의 화합물로 대체하였다.
제법 3n: 3-(벤질옥시)-6-(3-{[4-(벤질옥시)페닐](페닐)-카르바모일}-1H-인돌-1-일)-2-클로로-4-메톡시벤조산
절차는 제법 3a에서와 동일하나, 5-벤질옥시-2-브로모-4-메톡시벤조산을 3-(벤질옥시)-6-브로모-2-클로로-4-메톡시벤조산으로 대체하였다.
제법 3o: 6-(3-{[4-(벤질옥시)페닐](페닐)카르바모일}-5-플루오로-1H-인돌-1-일)-2H-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산
절차는 제법 3a에서와 동일하나, 5-벤질옥시-2-브로모-4-메톡시벤조산을 6-브로모-2H-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산으로 대체하고, 제법 2a의 화합물을 제법 2d의 화합물로 대체하였다.
제법 3p: 6-[3-(디페닐카르바모일)-1H-인돌-1-일]-2H-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산
절차는 제법 3a에서와 동일하나, 5-벤질옥시-2-브로모-4-메톡시벤조산을 6-브로모-2H-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산으로 대체하고, 제법 2a의 화합물을 제법 2b의 화합물로 대체하였다.
제법 3q: 4-클로로-2-[3-(디페닐카르바모일)-1H-인돌-1-일]벤조산
절차는 제법 3a에서와 동일하나, 5-벤질옥시-2-브로모-4-메톡시벤조산을 2-브로모-4-클로로벤조산으로 대체하고, 제법 2a의 화합물을 제법 2b의 화합물로 대체하였다.
제법 3r: 4,5-비스(벤질옥시)-2-(3-{[4-(벤질옥시)페닐] (페닐)-카르바모일}-1H-인돌-1-일)벤조산
절차는 제법 3e에서와 동일하나, 메틸 2-브로모-4-메톡시벤조에이트를 메틸 4,5-비스(벤질옥시)-2-브로모벤조에이트로 대체하였다.
제법 3s: 2-[3-(디부틸카르바모일)-1H-인돌-1-일]-5-니트로벤조산
N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중의 제법 2c의 화합물 (250 mg, 0.92 mmol) 및 메틸 2-플루오로-5-니트로벤조에이트 (365.5 mg, 1.84 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (317.12 mg, 2.29 mmol)으로 처리하고, 20 시간 동안 질소 하에 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 물로 희석하고, 2M HCl 수용액을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 산의 형태로 분리된 미정제 물질을 건조된 상태로 20 g 실리카 컬럼에 적용하고, 이소헥산, 그 다음에 1:1 이소헥산/에틸 아세테이트 혼합물, 그 다음에 에틸 아세테이트로, 그리고 끝으로 9:1 에틸 아세테이트/메탄올 혼합물로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시키고, 사전 세척된 10 g PEAX 카트리지에 적용하고, 디클로로메탄으로 세척한 후, 메탄올로, 그 다음에 디클로로메탄으로 세척하고, 생성물을 9:1 디클로로메탄/포름산 혼합물로 용리시키고, 이를 이후에 진공 하에 농축시키고, 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이후, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 고형물을 얻었다.
LC/MS (C24H27N3O5) 438 [M+H]+; RT 2.64 (방법 A)
제법 3t: 5-(벤질옥시)-2-[3-(디페닐카르바모일)-1H-인돌-1-일]-4-메톡시벤조산
절차는 제법 3a에서와 동일하나, 5-벤질옥시-2-브로모-4-메톡시벤조산을 5-(벤질옥시)-2-브로모-4-메톡시벤조산으로 대체하고, 제법 2a의 화합물을 제법 2b의 화합물로 대체하였다.
제법 3u: 5-(벤질옥시)-2-{3-[(4-플루오로페닐)(페닐)카르바모일]-1H-인돌-1-일}-4-메톡시벤조산
절차는 제법 3a에서와 동일하나, 제법 2a의 화합물을 제법 2f의 화합물로 대체하였다.
제법 3v: 5-(벤질옥시)-4-메톡시-2-{3-[(4-메틸페닐)(페닐)-카르바모일]-1H-인돌-1-일}벤조산
절차는 제법 3a에서와 동일하나, 제법 2a의 화합물을 제법 2g의 화합물로 대체하였다.
제법 4a, 4b 및 4c의 화합물을 제법 1" 내지 26"에서 기술된 것들과 유사한 절차에 따라 합성하였다.
제법 4a: 4-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]-N-사이클로헥실아닐린
제법 4b: 4-(벤질옥시)-N-부틸아닐린
제법 4c: N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민
제법 5a: N,N-디페닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드
단계 A: 3-아이오도-1H-인다졸
아이오딘(51.56 g, 0.2 mol) 및 분쇄된 KOH (8.62 g, 0.375 mol)를 N,N-디메틸포름아미드 (190 ml) 중의 1H-인다졸 (12 g, 0.1 mol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그것의 용해도에 따라 디에틸 에테르와 10% 소듐 티오설페이트 용액 사이에 분배시킨 후, 수성 상을 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 진공 하에 건조시켜 생성물을 고형물의 형태로 얻었다.
LC/MS (C7H5N2I) 245 [M+H]+; RT 2.13 (방법 A)
단계 B: 3-아이오도-2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2H-인다졸
N-메틸디사이클로헥실아민 (18.3 ml, 0.09 mol) 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (15.3 ml, 0.09 mol)를 테트라하이드로푸란 (150 ml) 중의 3-아이오도-1H-인다졸 (15 g, 0.06 mol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 그것의 용해도에 따라 에틸 아세테이트와 2M NaOH 사이에 분배시킨 후, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이를 이소헥산으로부터 에틸 아세테이트 (40%)/이소헥산 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 컬럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 오일 형태로 얻었다.
LC/MS (C13H19N2OSiI) 375 [M+H]+; RT 2.78 (방법 A)
단계 C: N,N-디페닐-2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2H-인다졸-3-카르복스아미드
무수 테트라하이드로푸란 (25 ml) 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (5.0 g, 13.36 mmol)의 용액을 질소 하에 -78℃로 냉각된 무수 테트라하이드로푸란 (100 ml) 및 n-부틸리튬 (2.2 M, 12.15 ml, 26.72 mmol)의 용액에 적가하였다. 5분 후, 무수 테트라하이드로푸란 (25 ml) 중의 디페닐카르바밀 클로라이드 (4.64 g, 20.04 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 4 시간의 기간에 걸쳐 주위 온도로 다시 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 그것의 용해도에 따라 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오일을 얻고, 이를 이소헥산으로부터 에틸 아세테이트 (25%)/이소헥산 혼합물의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 고형물의 형태로 얻었다.
LC/MS (C26H29N3O2Si) m/z 관찰되지 않음; RT 2.87 (방법 A)
단계 D: N,N-디페닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드
에틸렌디아민 (0.48 ml, 7.16 mmol), 및 그 다음에 테트라하이드로푸란 (7.16 ml, 7.16 mmol) 중의 1M TBAF 용액을 무수 테트라하이드로푸란 (50 ml) 중의 단계 C에서 얻어진 화합물 (3.03 g, 6.82 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 질소 하에 환류 하에 가열하였다. 추가량의, 에틸렌디아민 (0.17 ml, 2.54 mmol) 및 TBAF (1.36 ml, 1.36 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 한시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되게 한 후, 그것의 용해도에 따라 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이를 이소헥산으로부터 에틸 아세테이트 (80%)/이소헥산 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 고형물을 얻었다.
LC/MS (C20H15N3O) 314 [M+H]+; RT 2.36 (방법 A)
제법 5b: 5-(벤질옥시)-N,N-디페닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드
절차는 제법 5a의 과정에서와 동일하나, 단계 A의 1H-인다졸을 5-(벤질옥시)-1H-인다졸로 대체하였다.
LC/MS (C27H21N3O2) 420 [M+H]+; RT 2.63 (방법 A)
제법 5c: 6-메톡시-N,N-디페닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드
절차는 제법 5a의 과정에서와 동일하나, 단계 A의 1H-인다졸을 6-(메톡시)-1H-인다졸로 대체하였다.
LC/MS (C21H17N3O2) 344 [M+H]+; RT 2.33 (방법 A)
제법 5d: N,N-디부틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드
DIPEA (1.1 ml, 6.16 mmol) 및 디부틸아민 (627 μl, 3.70 mmol), 다음에 HBTU (1.4 g, 3.70 mmol)를 질소 하에 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 1H-인다졸-3-카르복실산 (500 mg, 3.08 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 추가의 디부틸아민 (2.61 ml, 15.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 비활성화시키고, 농축시킨 후, 포화된 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 유기 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 이소헥산에서 9:1 이소헥산/에틸 아세테이트 혼합물로, 이후 3:1 이소헥산/에틸 아세테이트 혼합물로의 구배로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 고형물의 형태로 얻었다.
LC/MS (C16H23N3O) 274 [M+H]+; RT 2.51 (방법 A)
제법 5e: 에틸 6-(벤질옥시)-1H-인다졸-3-카르복실레이트
단계 A: 6-(벤질옥시)-3-아이오도-2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2H-인다졸
절차는 제법 5a의 단계 A-B의 과정에서와 동일하나, 단계 A에서 사용된 1H-인다졸을 6-(벤질옥시)-1H-인다졸로 대체하였다.
단계 B: 6-(벤질옥시)-2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2H-인다졸-3-카르복실산
테트라하이드로푸란 (5 ml) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (0.97 g, 2.02 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각된 테트라하이드로푸란 (10 ml)의, 그리고 n-부틸리튬 (2.5 M, 1.62 ml, 4.04 mmol)의 용액에 첨가한 후, 전체를 30분의 기간에 걸쳐 주위 온도로 다시 가온되게 하였다. 추가의 0.41 mL의 n-부틸리튬을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 30분 동안 교반한 후, 다시 -78℃로 냉각시켰다. 분쇄된 이산화탄소 고형물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 다시 주위 온도로 가온되게 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 불활성화시키고, pH를 2M HCl에 의해 4로 조절하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 물질을 PE-AX 컬럼에 적용하고, 메탄올로 세척하고, 화합물을 5:1 디클로르메탄/아세트산 혼합물로 용리시켜 고형물을 얻었다.
LC/MS (C21H26N2O4Si) 397.1 [M-H]-; RT 2.69 (방법 A)
단계 C: 에틸 6-(벤질옥시)-1H-인다졸-3-카르복실레이트
황산 (0.25 ml)을 에탄올 (5 ml) 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (76 mg, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 2N NaOH에 의해 알칼리성이 되게 한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 고형물을 얻었다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS (C17H16N2O3) 297.1 [M+H]+; RT 2.47 (방법 A)
제법 6a: 6-[3-(디페닐카르바모일)-1H-인다졸-1-일]-2H-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산
제법 5a에서 얻어진 N,N-디페닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드의 용액 (300 mg, 0.96 mmol), 탄산칼륨 (200 mg, 1.44 mmol) 및 6-브로모-2H-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산 (235 mg, 0.96 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중에서 질소로 탈기시킨 후, 구리(I) 아이오다이드 (20 mg, 0.096 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 질소 하에 4.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 미정제 물질을 디클로로메탄으로부터 메탄올 (10%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 오일 형태로 얻었다.
LC/MS (C28H19N3O5) 478 [M+H]+; RT 2.54 (방법 A)
제법 6b: 2-[3-(디페닐카르바모일)-1H-인다졸-1-일]-5-니트로벤조산
단계 A: 메틸 2-[3-(디페닐카르바모일)-1H-인다졸-1-일]-5-니트로벤조에이트
탄산칼륨 (514 mg, 3.72 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 중의 제법 5a에서 얻어진 화합물(777 mg, 2.48 mmol), 및 메틸 2-플루오로-5-니트로벤조에이트 (593 mg, 2.98 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 질소 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에 흡수시키고, 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 6:1 이소헥산/에틸 아세테이트 혼합물, 그 다음에 2:1 이소헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 고형물을 얻었다.
LC/MS (C28H20N4O5) 493 [M+H]+; RT 2.69 (방법 A)
단계 B: 2-[3-(디페닐카르바모일)-1H-인다졸-1-일]-5-니트로벤조산
2N NaOH (8 ml)를 테트라하이드로푸란 (8 ml) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (816 mg, 1.66 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 2M HCl로 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 고형물을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC/MS (C27H18N4O5) 479 [M+H]+; RT 2.5 (방법 A)
제법 6c: 2-[6-(벤질옥시)-3-(디페닐카르바모일)-1H-인다졸-1-일]벤조산
단계 A: 2-[6-(벤질옥시)-3-(에톡시카르보닐)-1H-인다졸-1-일]벤조산
구리(I) 아이오다이드 (15 mg, 0.081 mmol) 및 2-브로모벤조산 (196 mg, 0.973 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 제법 5e에서 얻어진 화합물 (240 mg, 0.811 mmol) 및 탄산칼륨 (160 mg, 1.217 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 흡수시키고, 물 및 염수로 연속해서 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 96:4 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일을 얻었다.
LC/MS (C24H20N2O5) 417 [M+H]+; RT 2.55 (방법 A)
단계 B: 2-[6-(벤질옥시)-3-(디페닐카르바모일)-1H-인다졸-1-일]벤조산
n-부틸리튬 (2.5 M, 0.2 ml, 0.49 mmol)을 -78℃로 냉각된 테트라하이드로푸란 (5 ml) 중의 N-페닐아닐린 (83 mg, 0.49 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간의 기간에 걸쳐 주위 온도로 다시 가온되게 하였다. 테트라하이드로푸란 (5 ml) 중에 용해된 단계 A에서 얻어진 화합물 (68 mg, 0.163 mmol)을 -78℃로 냉각시키고, N-페닐아닐린의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 다시 가온되게 하였다. 1.5 시간 후, 반응 혼합물을 물로 불활성화시키고, 2M HCl로 중화시켰다. 유기 상을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 물질을 96:4 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
LC/MS (C35H26N2O4) 540 [M+H]+; RT 2.67 (방법 A)
제법 6d: 2-[3-(디부틸카르바모일)-1H-인다졸-1-일]벤조산
절차는 제법 6a의 과정에서와 동일하나, 제법 5a의 화합물을 제법 5d의 화합물로, 그리고 6-브로모-2H-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산을 2-아이오도벤조산으로 대체하였다.
제법 6e: 2-[3-(디페닐카르바모일)-1H-인다졸-1-일]벤조산
절차는 제법 6a의 과정에서와 동일하나, 2-아이오도벤조산을 사용하였다.
제법 6f: 2-(3-{[4-(벤질옥시)페닐](페닐)카르바모일}-1H-인다졸-1-일)벤조산
단계 A: 2-[3-(에톡시카르보닐)-1H-인다졸-1-일]벤조산
탄산칼륨 (218 mg, 1.58 mmol) 및 2-아이오도벤조산 (313 mg, 1.26 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중의 에틸 1H-인다졸-3-카르복실레이트 (200 mg, 1.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 질소로 탈기시키고, 이후 구리(I) 아이오다이드 (20 mg, 0.11 mmol)를 첨가한 후, 전부를 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 그것의 용해도에 따라 에틸 아세테이트와 2M HCl 사이에 분배시킨 후, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오일을 얻고, 이를 메탄올로 사전 세척된 PE-AX 컬럼에 의해 정제하였다. 화합물을 몇 방울의 트리에틸아민과 함께 최소량의 메탄올 중에 적용하였다. 컬럼을 메탄올로 세척하고, 생성물을 포름산 (10%)/디클로로메탄 혼합물로 용리시켜 오일을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
LC/MS (C17H14N2O4) 311 [M+H]+; RT 2.22 (방법 A)
단계 B: 2-(3-{[4-(벤질옥시)페닐](페닐)카르바모일}-1H-인다졸-1-일)벤조산
LiHMDS (0.8 ml, 0.8 mmol)을 질소 하에 -78℃로 냉각된, 무수 테트라하이드로푸란 (5 ml) 중의 4-(벤질옥시)-N-페닐아닐린 (0.15 g, 0.53 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 무수 테트라하이드로푸란 (5 ml) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (0.17 g, 0.53 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 주위 온도로 가온되게 한 후, 주말에 걸쳐 50℃로 가열하였다. 추가량의 LiHDMS (0.80 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 추가 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 그것의 용해도에 따라 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨 후, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오일을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 대해 직접 사용하였다.
LC/MS (C34H25N3O4) 538 [M-H]-; RT 2.72 (방법 A)
제법 6g: 2-[3-(디페닐카르바모일)-6-메톡시-1H-인다졸-1-일]벤조산
제법 6a의 절차를 140℃로 가열되는 2-아이오도벤조산의 존재 하에 제법 5c에서 얻어진 화합물에 적용하였다.
제법 6h: 2-[3-(디페닐카르바모일)-6-하이드록시-1H-인다졸-1-일]벤조산
질소 하에 0℃로 냉각된, 디클로로메탄 (20 ml) 중의 제법 6g의 화합물 (464 mg, 1 mmol)을 보론 트리브로마이드 (1M, 0.95 ml, 10 mmol)으로 적가하여 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 트리에틸아민로 중화시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 묽은 HCl로 세척하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄으로부터 메탄올 (8%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 고형물을 얻었다.
LC/MS (C27H19N3O4) 450 [M+H]+; RT 2.34 (방법 A)
제법 6i: 2-[3-(디페닐카르바모일)-6-하이드록시-1H-인다졸-1-일]벤조산
절차는 제법 6a의 과정에서와 동일하나, 5-(벤질옥시)-2-브로모-4-메톡시벤조산을 사용하였다.
제법 6j: 2-[5-(벤질옥시)-3-(디페닐카르바모일)-1H-인다졸-1-일]벤조산
절차는 제법 6a의 과정에서와 동일하나, 제법 5a의 화합물을 제법 5b의 화합물로, 6-브로모-2H-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산을 2-아이오도벤조산으로 대체하였다.
실시예 1. 1-(2-{[(3S)-3-(아미노메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-페닐)-N,N-디부틸-5-메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 A: 3차-부틸 {[(3S)-2-{2-[4-(디부틸카르바모일)-2-메틸-1H-피롤-1-일]벤조일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메틸}카르바메이트
단계 A에서 3차-부틸 [(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일메틸]카르바메이트 (제법 1' 참조) 및 단계 C에서 N,N-디부틸아민을 사용하여 실시예 8의 과정의 단계 A-C에 따라 표제 화합물을 얻었다.
단계 B: 1-(2-{[(3S)-3-(아미노메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N,N-디부틸-5-메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
트리플루오로아세트산 (10 몰 당량)을 0℃에 두었던 디클로로메탄 중의 NH-Boc 단계 A의 화합물 (10 mL/mmol)의 용액에 적가하였다. 전부를 점차적으로 주위 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 톨루엔에 흡수시키고, 톨루엔과 함께 2회 공동-증발시킨 후, 농축 건조시켰다. 이후, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 이 유기상을 포화된 NaHCO3 용액으로 세척한 후, 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 이후, 얻어진 잔류물을 최소 용량의 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 전부를 0℃에 두고, 1M HCl/Et2O 용액 (2 몰 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 농축 건조시키고, CH3CN/H2O 혼합물 중에 흡수시키고, 저온에서 동결건조시켜 예상된 생성물을 얻었다.
원소 미량분석 : (%, 이론치:실측치)
%C=69.32:69.32; %H=7.69:7.68; %N=10.43:10.43; %Cl=6.6:6.79; %Cl-=6.6:6.66
적합한 NHR3R4 아민을 사용하여 실시예 1의 과정에 따라 실시예들 2 내지 4의 화합물을 얻었다.
실시예 2. 1-(2-{[(3S)-3-(아미노메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-페닐)-N-부틸-5-메틸-N-(2-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=71.84:71.44; %H=7.06:6.73; %N=9.57:9.42; %Cl-=6.06:6.16
실시예 3. 1-(2-{[(3S)-3-(아미노메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-카르보닐}페닐)-N-부틸-5-메틸-N-(3-페닐프로필)-1H-피롤-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=72.16:70.89; %H=7.23:6.96; %N=9.35:9.21; %Cl-=5.92:8.01
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식:C36H42N4O2
[M+H]+ 계산치: 563.3386
[M+H]+ 실측치: 563.3373
실시예 4. 1-(2-{[(3S)-3-(아미노메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-카르보닐}페닐)-N-부틸-5-메틸-N-(4-페닐부틸)-1H-피롤-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=72.47:73.11; %H=7.4:6.95; %N=9.14:9.03; %Cl-=5.78:5.81
실시예 5. 1-(2-{[(3S)-3-(아미노메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-카르보닐}페닐)-5-메틸-N,N-디페닐-1H-피롤-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
단계 A: 3차-부틸 {[(3S)-2-{2-[4-(디페닐카르바모일)-2-메틸-1H-피롤-1-일]벤조일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메틸}카르바메이트
단계 A에서 3차-부틸 [(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일메틸]카르바메이트 (제법 1' 참조) 및 단계 C에서 N-페닐아닐린을 사용하여 실시예 8의 과정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
단계 B: 1-(2-{[(3S)-3-(아미노메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-5-메틸-N,N-디페닐-1H-피롤-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 중의 NH-Boc 단계 A의 화합물의 용액을 0℃에 두었다. 10 몰 당량의 트리플루오로아세트산을 거기에 적가하였다. 전부를 주위 온도에서 4 시간 동안 출발 물질이 완전히 사라질 때까지 교반하고, 이후, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 톨루엔에 흡수시키고, 톨루엔과 함께 2회 공동-증발시킨 후, 아세토니트릴/H2O 혼합물 중에 흡수시키고, 끝으로 동결건조시켰다.
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C35H32N4O2
[M+H]+ 계산치: 541.2604
[M+H]+ 실측치: 541.2612
실시예 6. 1-(2-{[(3S)-3-(아미노메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-5-하이드록시페닐)-5-메틸-N,N-디페닐-1H-피롤-3-카르복스아미드
단계 A: 3차-부틸 {[(3S)-2-{4-(벤질옥시)-2-[4-(디페닐카르바모일)-2-메틸-1H-피롤-1-일]벤조일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메틸}카르바메이트
단계 A에서 제법 2에서 얻어진 산 및 제법 1'에서 얻어진 3차-부틸 [(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일메틸]카르바메이트, 및 단계 C에서 N-페닐아닐린을 사용하여 실시예 8의 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
단계 B: 3차-부틸 {[(3S)-2-{2-[4-(디페닐카르바모일)-2-메틸-1H-피롤-1-일]-4-하이드록시벤조일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메틸}카르바메이트
단계 A의 화합물을 메탄올 (5mL/mmol) 중에 용해시키고, Pd/C (10질량%)을 첨가하였다. 1 bar의 수소압 하에 하룻밤 경과 후, 반응 혼합물을 여과하고, 에탄올로 헹구었다. 여액을 농축 건조시켰다. 요망하는 생성물을 얻고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: 1-(2-{[(3S)-3-(아미노메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-5-하이드록시페닐)-5-메틸-N,N-디페닐-1H-피롤-3-카르복스아미드
트리플루오로아세트산 (10 몰 당량)을 0℃에 둔 디클로로메탄 (10 mL/mmol) 중의 NH-Boc 중간체의 용액에 적가하였다. 이후, 전부를 주위 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 톨루엔 중에 흡수시키고, 톨루엔과 함께 2회 공동-증발시킨 후, 농축 건조시켰다. 이후, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 이 유기상을 포화된 NaHCO3 용액으로 세척한 후, 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 이후, 얻어진 잔류물을 최소 용량의 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 전부를 0℃에 두고, 1M HCl/EtO2 용액 (2 몰 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 농축 건조시키고, CH3CN/H2O 혼합물 중에 흡수시키고, 저온에서 동결건조시켜 예상된 생성물을 얻었다.
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=75.52:74.91; %H=5.79:5.17; %N=10.06:10.07
실시예 7. 1-(2-{[(3S)-3-(아미노메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-5-하이드록시페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
N-페닐아닐린을 4-벤질옥시-N-페닐-아닐린로 대체하여, 실시예 6의 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=69.01:67.55; %H=5.46:4.86; %N=9.2:9.26; %Cl-=5.82:6.56
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C35H32N4O4
[M+H]+ 계산치: 573.2502
[M+H]+ 실측치: 573.2493
실시예 8. 1-(2-{[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복스아미드
단계 A: 에틸 1-(2-{[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트
50 mL의 디클로로메탄 중의 1.7 g의 제법 1에서 얻어진 산 (6.3 mmol)의 용액에 2 g의 N,N-디메틸-1-[(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메탄아민 (7.6 mmol), 4 mL의 N,N,N-트리에틸아민 (28.5 mmol), 1.46 g의 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 (EDC) (7.6 mmol), 및 1.03g의 하이드록시벤조트리아졸 (HOBT) (7.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 포화된 NaHCO3 수용액 위에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 이후, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 증발 건조시켰다. 이후, 이와 같이 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 구배)에 의해 정제하여 예상되는 생성물을 분말 형태로 얻었다.
IR: ν:>C=O 1703 cm-1 에스테르; ν:>C=O 1630 cm-1 아미드; ν: CHN 2768 cm-1 Bolhmann 밴드
단계 B: 리튬 1-(2-{[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일] 카르보닐}페닐)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트
단계 A의 화합물 (0.5 g; 1.1 mmol)을 4 mL의 디옥산 중에 용해시켰다. 물 (1 mL) 중의 LiOH (50 mg; 1.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 전부를 70분 동안 140℃에서 마이크로파 장치에서 가열하였다(전력 100 W). 주위 온도로 되돌아 간 후, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
RMN1H: δ:(400 MHz; dmso-d6; 353K): 7.6-6.8 (m, 9H, 아릴+1H 피롤); 6.05 (sl, 1H, 피롤); 5.0-4.0 (m, 3H, C3차 THIQ + 2C2차 THIQ); 2.68 (m, 2H C2차 THIQ); 2.2-1.8 (m, 11H, NMe2 + CH2N + CH3피롤)
IR: ν: >C=O 1626 cm-1 아미드; ν: >C=O-O 1573 cm-1
단계 C: N-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(2-{[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-5-메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복스아미드
10 mL의 디클로로메탄 중의 475 mg (1.1 mmol)의 단계 B에서 얻어진 리튬 카르복실레이트의 현탁액에 0.3 mL (3.4 mmol)의 옥살릴클로라이드 및 한 방울의 DMF를 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축 건조시킨 후, 디클로로메탄 (10 ml) 중에 흡수시켰다. 이후, 이 용액을 제법 1"로부터의 화합물 (470 mg; 1.7 mmol) 및 피리딘 (0.15 mL; 1.7 mmol)을 함유하는 디클로로메탄 용액 (10 mL) 상에 부었다. 첨가 후, 반응 혼합물을 10 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각 후, 이를 포화된 NaHCO3 수용액 상에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 이후, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 증발 건조시켰다. 이후, 이와 같이 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 구배)에 의해 정제하여 예상된 생성물을 포움의 형태로 얻었다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 350K): 7.6-6.3 (m, 23H, 방향족 Hs); 5.5 (sl, 1H, H 피롤); 5.05 (s, 2H, 벤질릭 Hs); 4.0-5.0 (m, 3H, H THIQ); 2.9-2.5 (m, 2H, H THIQ); 2.3-1.6 (m, 8H, NME2 + CH2N); 1.85 (sl, 3H, CH3피롤)
IR: ν: >C=O: 1623 cm-1 아미드
단계 D: 1-(2-{[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복스아미드
에탄올 (8 mL) 중의 단계 C에서 얻어진 생성물 (510 mg; 0.75 mmol)의 용액에 사이클로헥센 (0.5 mL) 및 10% Pd를 지닌 Pd/C (100 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 냉각하고, Whatman® 필터를 통해 여과한 후, 여액을 농축 건조시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 구배)에 의해 정제하여 예상된 생성물을 무색 포움의 형태로 얻었다.
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 350K): 9.5 (sl, 1H, OH); 7.55-6.3 (m, 14H, 방향족 Hs + H 피롤); 6.9 (d, 2H, 방향족 Hs); 6.67 (d, 2H, 방향족 Hs); 5.50 (s, 1H, H 피롤); 4.80 (m, 1H, H THIQ); 4.15 (m, 2H, H THIQ); 2.80 (m, 2H, H THIQ); 2.3-1.6 (m, 11H, NMe2 + CH2N + CH3피롤).
IR: ν: OH (H2O) 및 OH (페놀): 3500-2200 cm-1; ν: >C=O: 1630 cm-1 아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=76:75.62; %H=6.21:5.83; %N=9.58:9.68
실시예 9. 1-(2-{[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N,N-비스(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드
단계 C에서 4-메톡시-N-(4-메톡시페닐)아닐린을 사용하여 실시예 8의 과정의 단계 A-C에 따라 화합물을 얻었다.
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=74.5:73.91; %H=6.41:6.06; %N=8.91:8.9
실시예 10. 1-(2-{[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(1H-인돌-5-일)-5-메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복스아미드
단계 C에서 제법 3"의 화합물을 사용하여 실시예 8의 과정의 단계 A-C에 따라 화합물을 얻었다. 이후, 1H-인돌-5-일 기를 실시예 48의 단계 B의 프로토콜에 따라 메탄올성 수산화칼륨에 의해 탈보호시켰다.
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=77.08:76.34; %H=6.14:5.76; %N=11.52:11.3
실시예 11. 1-(2-{[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(1H-인돌-6-일)-5-메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복스아미드
단계 C에서 제법 4"의 화합물을 사용하여 실시예 8의 과정의 단계 A-C에 따라 화합물을 얻었다. 이후, 1H-인돌-5-일 기를 실시예 48의 단계 B의 프로토콜에 따라 메탄올성 수산화칼륨에 의해 탈보호시켰다.
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=77.08:76.59; %H=6.14:5.63; %N=11.52:11.01
실시예 12. 1-[2-{[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복스아미드
단계 A: N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-[2-{[(3S)-3-[(디메틸아미노)-메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복스아미드
단계 A에서 제법 3에서 얻어진 산, 및 단계 C에서 제법 25"의 화합물을 사용하여 실시예 8의 과정의 단계 A-C에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
단계 B: 1-[2-{[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-카르보닐}-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복스아미드
4 mL의 메탄올 중의 2.3 mmol의 단계 A에서 얻어진 화합물의 용액에 8 mL의 메탄올 중에 용해된 0.646 g (11.5 mmol)의 수산화칼륨을 첨가하였다. 전부를 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 연속해서 1N HCl 용액, 포화된 NaHCO3 용액 및 그 다음에 포화된 NaCl 용액으로 중성 pH에 도달할 때까지 세척하였다. 이후, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 이와 같이 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 (디클로로메탄/메탄올 구배) 상에서 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=69.93:69.34; %H=5.4:5.09; %N=8.58:8.09
실시예 13. 1-(5-클로로-2-{[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복스아미드
단계 A에서 제법 4에서 얻어진 산을 사용하여 실시예 12의 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=71.78:69.85; %H=5.7:5.39; %N=9.05:8.54
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C37H35 35ClN4O3
[M+H]+ 계산치: 619.2476
[M+H]+ 실측치: 619.2458
실시예 14. 1-(2-{[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-5-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복스아미드
단계 A에서 제법 5에서 얻어진 산을 사용하여 실시예 12의 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=73.74:72.75; %H=5.85:5.73; %N=9.3:9
실시예 15. 1-(5-하이드록시-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복스아미드
제법 2'에서 얻어진 (3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하여 실시예 7의 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=68.97:68.74; %H=5.79:5.65; %N=8.25:8.16; %Cl-=5.22:4.74
실시예 16. 1-(4,5-디브로모-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복스아미드
단계 A에서 제법 6에서 얻어진 산 및 제법 3'에서 얻어진 (3S)-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하여 실시예 12의 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=60.24:59.6; %H=4.93:4.56; %N=8.78:8.31; %Br=20.04:19.65
실시예 17. 1-(5-하이드록시-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복스아미드
단계 A에서 제법 3'에서 얻어진 (3S)-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하여 실시예 7의 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=65.93:66.7; %H=5.95:5.61; %N=9.61:9.72; %Cl-=9.73:7.55
실시예 18. 1-(3-클로로-2-{[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복스아미드
단계 A에서 제법 7에서 얻어진 산을 사용하여 실시예 12의 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=71.78:70.82; %H=5.7:5.31; %N=9.05:8.89
실시예 19. N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-1-[2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-페닐-1H-피롤-3-카르복스아미드
단계 A에서 제법 8에서 얻어진 산, 및 제법 3'에서 얻어진 (3S)-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하여 실시예 12의 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=68.04:67.57; %H=5.57:5.48; %N=9.68:9.73
실시예 20. 1-(4,5-디플루오로-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복스아미드
단계 A에서 제법 9에서 얻어진 산 및 제법 3'에서 얻어진 (3S)-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하여 실시예 12의 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=71.09:70.09; %H=5.82:5.28; %N=10.36:10.24
실시예 21. 1-(5-플루오로-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복스아미드
단계 A에서 제법 5에서 얻어진 산 및 제법 3'에서 얻어진 (3S)-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하여 실시예 12의 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=73.04:72.28; %H=6.13:5.73; %N=10.65:10.52
실시예 22. 1-(5-브로모-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복스아미드
단계 A에서 제법 10에서 얻어진 산 및 제법 3'에서 얻어진 (3S)-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하여 실시예 12의 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=66.85:66.38; %H=5.61:5.41; %N=9.74:9.73; %Br=11.12:11.09
실시예 23. 1-(2-{[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1H-인돌-5-일)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드
단계 A: 3차-부틸 5-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐){[1-(2-{[(3S)-3-[(디메틸-아미노)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-5-메틸-1H-피롤-3-일]카르보닐}아미노]-1H-인돌-1-카르복실레이트
제법 1"의 화합물을 제법 5"의 화합물로 대체하여 실시예 8의 과정의 단계 A-C에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
단계 B: 1-(2-{[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1H-인돌-5-일)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드
단계 A의 생성물을 실시예 48의 단계 B의 프로토콜에 따라 탈보호시켰다.
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=75.1:72.56; %H=5.98:5.42; %N=11.23:10.71
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C39H37N5O3
[M+H]+ 계산치: 624.2975
[M+H]+ 실측치: 624.2994
실시예 24. N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-페닐-1H-피롤-3-카르복스아미드
단계 A에서 제법 11에서 얻어진 산 및 제법 3'에서 얻어진 (3S)-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하여 실시예 12의 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C41H41N5O5
[M+H]+ 계산치: 684.3186
[M+H]+ 실측치: 684.3163
적합한 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 화합물 및 적합한 NHR3R4 아민을 사용하여 실시예 13의 과정에 따라 실시예들 25 내지 27의 화합물을 얻었다.
실시예 25. 1-(4-클로로-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=71.26:69.72; %H=5.98:5.35; %N=10.39:10.09
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C40H40 35ClN5O3
[M+H]+ 계산치: 674.2898
[M+H]+ 실측치: 674.2873
실시예 26. 1-(5-클로로-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=71.26:70.06; %H=5.98:5.19; %N=10.39:10.05; %Cl=5.26:5.49
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C40H40 35ClN5O3
[M+H]+ 계산치: 674.2898
[M+H]+ 실측치: 674.2878
실시예 27. N-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1-(5-클로로-2-{[(3S)-3-[(4-메틸-피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-5-메틸- N-페닐-1H-피롤-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=64.48:65.67; %H=5.41:5.4; %N=9.4:9.45; %Cl=14.27:11.82
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C40H39 35Cl2N5O3
[M+H]+ 계산치: 708.2508
[M+H]+ 실측치: 708.2509
실시예 28. 1-(5-클로로-4-플루오로-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복스아미드
단계 A에서 제법 12에서 얻어진 산 및 제법 3'에서 얻어진 (3S)-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하여 실시예 12의 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=69.4:68.27; %H=5.68:5.08; %N=10.12:9.81
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C40H39 35ClFN5O3
[M+H]+ 계산치: 692.2804
[M+H]+ 실측치: 692.2818
실시예 29. 1-(4-브로모-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복스아미드
단계 A에서 제법 13에서 얻어진 산 및 제법 3'에서 얻어진 (3S)-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하여 실시예 12의 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=66.85:64.98; %H=5.61:5.2; %N=9.74:9.38
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C40H40 79BrN5O3
[M+H]+ 계산치: 718.2393
[M+H]+ 실측치: 718.2380
실시예 30. N,N-비스(4-클로로페닐)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드
단계 A에서 단계 14에서 얻어진 산 및 제법 3'에서 얻어진 (3S)-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 및 적합한 NHR3R4 아민을 사용하여 실시예 12의 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C44H39Cl2N5O4
[M+H]+ 계산치: 772.2457
[M+H]+ 실측치: 772.2477
실시예 31. N-(4-클로로페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸-피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드
단계 A: 메틸 1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-카르복실레이트
실시예 8의 단계 A에서 기술된 과정을 제법 14에서 얻어진 산 및 제법 3'에서 얻어진 (3S)-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 사용하여 적용하였다.
단계 B: N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-N-(4-클로로페닐)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드
단계 8의 단계 B 및 C에서 기술된 과정을 적용하되, 단계 C에서 4-벤질옥시-N-페닐-아닐린을 4-[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시-N-(4-클로로페닐)아닐린으로 대체하였다.
단계 C: N-(4-클로로페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드
0.32 mL의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.32 mmol)의 몰 용액을 1.5 mL의 THF 중의 250 mg (0.29 mmol)의 단계 B에서 얻어진 생성물의 현탁액에 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 구배)에 의해 정제하여 예상된 생성물을 포움의 형태로 얻었다.
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=70.06:69.54; %H=5.34:4.93; %N=9.28:9.29
적합한 NHR3R4 아민을 사용하여 실시예 31의 과정에 따라 실시예 32 내지 36의 화합물을 얻었다.
실시예 32. N-(4-하이드록시페닐)-N-(4-메틸페닐)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸-피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=73.65:73.41; %H=5.91:5.47; %N=9.54:9.58
실시예 33. N-부틸-N-(4-하이드록시페닐)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=72.08:71; %H=6.48:6.06; %N=10.01:10.02
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C42H45N5O5
[M+H]+ 계산치: 700.3499
[M+H]+ 실측치: 700.3495
실시예 34. N-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=71.63:69.22; %H=5.46:4.77; %N=9.49:9.36
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C44H40FN5O5
[M+H]+ 계산치: 738.3092
[M+H]+ 실측치: 738.3083
실시예 35. N-(4-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=71.63:69.88; %H=5.46:4.72; %N=9.49:9.5
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C44H40FN5O5
[M+H]+ 계산치: 738.3092
[M+H]+ 실측치: 738.3086
실시예 36. N-(4-클로로페닐)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(2-페닐에틸)-1H-인돌-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=72.1:71.1; %H=5.79:5.25; %N=9.14:9.34
실시예 37. N-(4-하이드록시페닐)-N-(1H-인돌-5-일)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸-피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드
단계 A: 3차-부틸 5-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐){[1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-일]카르보닐}아미노]-1H-인돌-1-카르복실레이트
표제 화합물을 실시예 31의 단계 A-B에 따라 합성하되, 제법 6"의 화합물을 제법 5"의 화합물로 대체하였다.
단계 B: N-(4-하이드록시페닐)-N-(1H-인돌-5-일)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드
135 mg (2.5 mmol)의 KOH를 5 mL의 메탄올 중의 0.49 mmol의 단계 A에서 얻어진 생성물의 용액에 첨가하였다. 3 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 포화된 NaHCO3 수용액으로 처리하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 이후, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 이후, 이와 같이 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 구배)에 의해 정제하여 예상된 생성물을 포움의 형태로 얻었다.
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=72.81:72.42; %H=5.58:5.34; %N=11.07:10.84
실시예 38. 1-(5-브로모-2-{[(3S)-3-[(3aR,6aS)-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복스아미드
단계 A에서 제법 13에서 얻어진 산 및 제법 4'에서 얻어진 (3S)-3-[(3aR,6aS)-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하여 실시예 12의 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=69.13:67.94; %H=5.66:5.25; %N=7.68:7.46; %Br=10.95:10.49
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C42H41 79BrN4O3
[M+H]+ 계산치: 729.2440
[M+H]+ 실측치: 729.2454
적합한 NHR3R4 아민을 사용하여 실시예 31의 과정에 따라 실시예 39 내지 41의 화합물을 얻었다.
실시예 39. N-(4-하이드록시페닐)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(3-페녹시페닐)-1H-인돌-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=73.97:71.81; %H=5.59:5.26; %N=8.63:8.1
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C50H45N5O6
[M+H]+ 계산치: 812.3448
[M+H]+ 실측치: 812.3431
실시예 40. N-(4-하이드록시페닐)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(2-페닐에틸)-1H-인돌-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=73.88:72.92; %H=6.06:5.64; %N=9.36:9.38
실시예 41. N,N-비스(4-하이드록시페닐)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)-메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=71.82:70.67; %H=5.62:5.33; %N=9.52:8.97
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C44H41N5O6
[M+H]+ 계산치: 736.3135
[M+H]+ 실측치: 736.3138
실시예 42. 1-(5-브로모-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-페닐-1H-피롤-3-카르복스아미드
단계 A에서 제법 10에서 얻어진 산 및 제법 2'에서 얻어진 (3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하여 실시예 12의 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=66.38:65.51; %H=5.28:4.91; %N=7.94:7.95; %Br=11.32:10.2
실시예 31의 과정에 따라 적합한 NHR3R4 아민을 사용하여 실시예 43 내지 45의 화합물을 얻었다.
실시예 43. N-(1-벤조티오펜-5-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=71.21:66.87; %H=5.33:4.87; %N=9.03:8.3;S=4.13:5.03
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C46H41N5O5S
[M+H]+ 계산치: 776.2907
[M+H]+ 실측치: 776.2922
실시예 44. N-(1-벤조푸란-5-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸-피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=72.71:70.11; %H=5.44:5.08; %N=9.22:8.78
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C46H41N5O6
[M+H]+ 계산치: 760.3135
[M+H]+ 실측치: 760.3135
실시예 45. N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=73.04:70.78; %H=5.74:5.26; %N=10.87:10.28
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C47H44N6O5
[M+H]+ 계산치: 773.3451
[M+H]+ 실측치: 773.3459
실시예 46. 1-(5-브로모-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1H-인돌-5-일)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드
단계 A에서 제법 10에서 얻어진 산, 제법 3'에서 얻어진 (3S)-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 제법 5"의 화합물을 사용하여 실시예 12의 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=66.58:64.54; %H=5.45:4.96; %N=11.09:10.48; %Br=10.55:10.02
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C42H41 79BrN6O3
[M+H]+ 계산치: 757.2502
[M+H]+ 실측치: 757.2480
실시예 47. N-(2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드
실시예 31의 과정에 따라 적합한 NHR3R4 아민을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=72.61:70.73; %H=5.83:5.16; %N=11.05:10.51
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C46H44N6O5
[M+H]+ 계산치: 761.3451
[M+H]+ 실측치: 761.3418
실시예 48. 1-(5-브로모-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1H-인돌-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드
단계 A: 3차-부틸 5-[{[1-(5-브로모-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-1H-인돌-3-일]카르보닐}(4-{[3차-부틸-(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-1H-인돌-1-카르복실레이트
제법 15에서 얻어진 산을 사용하여 실시예 37의 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
단계 B: 1-(5-브로모-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1H-인돌-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드
135 mg (2.5 mmol)의 KOH를 5 mL의 메탄올 중의 495 mg (0.49 mmol)의 단계 A에서 얻어진 생성물의 용액에 첨가하였다. 3 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 포화된 NaHCO3 수용액으로 처리하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 이후, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 이후, 이와 같이 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 구배)에 의해 정제하여 예상된 생성물을 포움의 형태로 얻었다.
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=68.09:66.77; %H=5.21:4.73; %N=10.59:10.29; %Br=10.07:9.76
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C45H41 79BrN6O3
[M+H]+ 계산치: 793.2502
[M+H]+ 실측치: 793.2539
다르게 언급되지 않으면, 하기 실시예의 화합물은 단계 A에서: (i) 제법 1 내지 22 중 어느 하나에 따라 얻어진 적합한 산 및 (ii) 제법 1' 내지 12' 중 어느 하나에 따라 얻어진 적합한 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물 및, 단계 B에서: (iii) 적합한 NHR3R4 아민 (비배타적 열거는 제법 1" 내지 26"에서 제안됨)을 사용하여 실시예 31의 과정에 따라 합성된다. 이와 같이 얻어진 화합물은 실시예 1의 단계 C의 말미에서 제시된 메탄올성 에테르를 사용하는 염 형성 프로토콜을 사용하여 하이드로클로라이드의 형태로 분리될 수 있다.
실시예 49. N-(4-하이드록시페닐)-N-(4-메톡시페닐)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸-피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=72.08:71.86; %H=5.78:5.49; %N=9.34:9.31
실시예 50. 1-(5-브로모-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=65.22:65.4; %H=5.34:4.89; %N=9.51:9.53; %Br=10.85:10.86
실시예 51. N-(4-하이드록시페닐)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]-1H-인돌-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=67.24:67.28; %H=5.02:4.73; %N=8.71:8.78
실시예 52. N-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=71.89:71.45; %H=5.63:5.15; %N=9.31:9.34
실시예 53. 1-(5-브로모-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-(4-메틸-페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=67.21:67.28; %H=5.78:5.62; %N=9.56:9.49; %Br=10.91:10.87
실시예 54. 1-(5-브로모-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N,N-비스(4-하이드록시페닐)-1H-인돌-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=67.01:66.03; %H=5.23:5.23; %N=9.09:8.74
실시예 55. N-(1H-인돌-5-일)-N-(4-메틸페닐)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=74.58:73.82; %H=5.86:5.69; %N=11.1:10.87
실시예 56. N-(3,4-디플루오로페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸-피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=69.92:69.53; %H=5.2:4.98; %N=9.27:9.07
실시예 57. 1-(5-브로모-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-N-(4-메틸페닐)-1H-인돌-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=68.75:68.42; %H=5.51:5.88; %N=9.11:8.83; %Br=10.39:10.16
실시예 58. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조-디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=65.35:66.91; %H=4.99:4.83; %N=8.66:8.8; %Cl=8.77:7.03; %Cl-=4.38:2.37
실시예 59. 1-(5-브로모-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-클로로페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-1H-인돌-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%H=4.98:5.64; %N=8.87:8.4; %C=65.45:65.99
실시예 60. 4-[(4-메틸페닐){[1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-일]-카르보닐}아미노]페닐 아세테이트
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=72.76:71.25; %H=5.85:5.71; %N=9.03:8.92
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식:C47H45N5O6
[M+H]+ 계산치: 776.3448
[M+H]+ 실측치: 776.3398
실시예 61. 1-(5-브로모-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N,N-비스(4-하이드록시페닐)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=65.39:63.91; %H=5.49:5.43; %N=9.53:9.12
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C40H40 79BrN5O4
[M+H]+ 계산치: 734.2342
[M+H]+ 실측치: 734.2298
실시예 62. 1-(5-브로모-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-클로로페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=63.79:63.87; %H=5.22:5.13; %N=9.3:9.58
실시예 63. N-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-N-(4-메틸페닐)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=64.25:64.13; %H=5.27:5.01; %N=8.33:8.18; %Cl-=8.43:7.25
실시예 64. N-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-[4-(프로판-2-일)페닐]-1H-인돌-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=64.94:65.36; %H=5.57:5.2; %N=8.06:7.95; %Cl-=8.16:6.8
실시예 65. 1-(5-클로로-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-클로로페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=67.79:67.6; %H=5.55:5.52; %N=9.88:9.98
실시예 66. 1-(5-클로로-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=69.4:68.97; %H=5.68:5.64; %N=10.12:10.08
실시예 67. 1-(5-클로로-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N,N-비스(4-하이드록시페닐)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=69.6:69.52; %H=5.84:5.73; %N=10.15:10.31
실시예 68. N-(1H-인다졸-5-일)-N-(4-메틸페닐)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸-피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=66.5:66.14; %H=5.46:5.3; %N=11.8:11.86; %Cl-=8.53:8.06
실시예 69. 1-(5-브로모-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=62.73:63.57; %H=5.15:5.04; %N=9.54:9.64; %Cl-=8.05:6.7
실시예 70. 1-(5-브로모-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=61.14:62.23; %H=5.37:5.27; %N=9.95:10.13; %Cl-=8.39:7
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C43H43 79BrN6O3
[M+H]+ 계산치: 771.2658
[M+H]+ 실측치: 771.2645
실시예 71. 1-(5-브로모-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-1H-인돌-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=66.84:66.66; %H=5.09:5.23; %N=9.06:8.81; %Br=10.34:9.95
실시예 72. 1-(5-클로로-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1H-인돌-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드
제법 16에서 얻어진 산을 사용하여 실시예 37의 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=72.13:71.39; %H=5.51:5.45; %N=11.22:10.75; %Cl=4.73:5.46
실시예 73. 1-(5-클로로-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N,N-비스(4-하이드록시페닐)-1H-인돌-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=71.11:70.47; %H=5.55:5.45; %N=9.64:9.44
실시예 74. 1-(5-클로로-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-N-(4-메틸페닐)-1H-인돌-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=72.96:72.95; %H=5.84:5.74; %N=9.67:9.57
실시예 75. 1-(5-클로로-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-1H-인돌-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=70.92:70.28; %H=5.4:5.29; %N=9.62:9.44
실시예 76. 1-(5-클로로-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-클로로페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-1H-인돌-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=69.35:69.01; %H=5.28:5.16; %N=9.4:9.17; %Cl=9.52:9.74
실시예 77. 1-(5-클로로-4-플루오로-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=63.12:63.39; %H=5.42:5.16; %N=10.27:10.04; %Cl=13:12.21; %Cl-=8.67:7
실시예 78. 1-(5-클로로-4-플루오로-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=64.68:64.96; %H=5.19:4.89; %N=9.84:9.63; %Cl=12.45:12.01; %Cl-=8.3:6.83
실시예 79. 1-(5-브로모-2-{[(3S)-3-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1H-인돌-5-일)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=64.78:63.92; %H=4.92:4.98; %N=8.99:8.97; %Br=10.26:10.8
실시예 80. 1-(5-브로모-2-{[(3S)-3-[(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1H-인돌-5-일)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=68.06:66.99; %H=5.84:5.75; %N=10.35:10.1; %Br=9.84:9.81
실시예 81. N-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=64.13:64.93; %H=5.15:4.92; %N=9.55:9.57; %Cl=12.08:11; %Cl-=8.06:6.45
실시예 82. N-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-N-(1H-인돌-5-일)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=63.78:64.52; %H=5:4.87; %N=9.7:9.72; %Cl=12.28:11.49; %Cl-=8.19:6.77
실시예 83. N,N-비스(4-하이드록시페닐)-5-메틸-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=70.37:70.32; %H=5.91:5.77; %N=10.01:9.91
실시예 84. N-(4-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=70.17:68.82; %H=5.74:5.5; %N=9.98:9.81
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C41H40FN5O5
[M+H]+ 계산치: 702.3092
[M+H]+ 실측치: 702.3096
실시예 85. N-(4-클로로페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조-디옥솔-5-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=68.56:68.13; %H=5.61:5.53; %N=9.75:9.66
실시예 86. 1-(5-클로로-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1H-인돌-5-일)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=70.72:70.45; %H=5.79:5.69; %N=11.78:11.56; %Cl=4.97:5.5
실시예 87. N-(4-하이드록시페닐)-N-(1H-인돌-5-일)-5-메틸-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조-디옥솔-5-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=71.45:71.1; %H=5.86:5.86; %N=11.63:11.52
실시예 88. 5-클로로-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1H-인돌-5-일)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조-디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=69.64:69.34; %H=5.21:5.21; %N=10.59:10.45
실시예 89. 1-(5-클로로-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=71.01:69.93; %H=5.96:5.84; %N=11.56:11.2
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C43H43 35ClN6O3
[M+H]+ 계산치: 727.3163
[M+H]+ 실측치: 727.3126
실시예 90. N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=71.72:69.98; %H=6.02:6.02; %N=11.41:11.05
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C44H44N6O5
[M+H]+ 계산치: 737.3451
[M+H]+ 실측치: 737.3444
실시예 91. 1-(5-클로로-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-(4-메틸-페닐)-1H-피롤-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=71.55:71.06; %H=6.15:6.08; %N=10.18:10.02
실시예 92. 1-(3,5-디클로로-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1H-인돌-5-일)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드
단계 A에서 제법 17에서 얻어진 산, 제법 3'에서 얻어진 (3S)-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 제법 5"의 화합물을 사용하여 실시예 12의 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=67.47:67.28; %H=5.39:5.84; %N=11.24:10.07; %Cl=9.48:9.21
실시예 93. 1-(5-클로로-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=72.38:71.93; %H=5.68:5.94; %N=11.01:10.28
실시예 94. 1-(6-{[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=68.56:68.21; %H=5.61:5.43; %N=9.75:9.56; %Cl=4.94:5.41; %Cl-=4.94:5.17
실시예 95. 1-(5-클로로-2-{[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=67.79:67.07; %H=5.55:5.34; %N=9.88:9.58; %Cl=10.01:10.09; %Cl-=5:5.41
실시예 96. N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-(4-메틸페닐)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=72.29:72.01; %H=6.21:6.05; %N=10.04:9.95
실시예 97. N-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=65.35:65.8; %H=5.25:5.15; %N=9.73:9.57; %Cl-=8.21:6.82
실시예 98. N-(4-메틸페닐)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드 비스-하이드로클로라이드
단계 A: 3차-부틸 4-[(4-메틸페닐){[1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-일]-카르보닐}아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
제법 14에서 얻어진 산 및 제법 19"의 화합물을 사용하여 실시예 31의 과정의 단계 A-B에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
단계 B: N-(4-메틸페닐)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드 비스-하이드로클로라이드
트리플루오로아세트산 (0.5 mL; 6 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (7 mL) 중의 출발 물질 (615 mg; 0.74 mmol)의 용액에 첨가하였다. 17 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액 및 디클로로메탄으로 구성된 혼합물 상에 부었다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 구배)에 의해 정제하여 유리 염기를 백색 분말의 형태로 얻었으며, 이 화합물을 CH2Cl2 중에 용해시킨 후, 주위 온도에서 에테르 중 1M HCl 용액 (2 mL; 2 mmol)로 처리하였다. 이후, 이 용액을 건조시키고, 잔류물을 동결건조시켰다.
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=63.35:63.51; %H=6.16:6.04; %N=10.07:10.14; %Cl=12.75:11.53; %Cl-=12.75:11.92
실시예 99. N-(1-에틸-1H-인돌-5-일)-N-(4-하이드록시페닐)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸-피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=73.26:72.93; %H=5.89:5.74; %N=10.68:10.69
실시예 100. N-(4-하이드록시페닐)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-[1-(프로판-2-일)-1H-인돌-5-일]-1H-인돌-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=73.48:74.43; %H=6.04:5.81; %N=10.49:10.71
실시예 101. 1-(5-브로모-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1H-인돌-5-일)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=65.37:65.39; %H=5.09:4.89; %N=10.89:10.67; %Br=10.35:10.47
실시예 102. 1-(5-브로모-2-{[(3S)-3-[(4-사이클로부틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1H-인돌-5-일)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=67.75:67.81; %H=5.69:5.63; %N=10.53:10.32; %Br=10.02:9.89
실시예 103. N-(2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=64.74:63.93; %H=5.81:6.29; %N=10.53:8.92; %Cl=8.89:10.68; %Cl-=8.89:10.58
실시예 104. 1-(5-브로모-2-{[(3S)-3-(피롤리딘-1-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1H-인돌-5-일)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=67.58:67.45; %H=5.26:5.09; %N=9.61:9.36; %Br=10.97:10.84
실시예 105. N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1-(6-{[(3S)-3-(피롤리딘-1-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%H=5.69:5.51; %N=9.41:9.2; %Cl=4.76:5.06; %Cl-=4.76:4.8; %C=69.39:69.24
실시예 106. N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-(4-메틸페닐)-1-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=68.28:67.63; %H=5.73:5.65; %N=7.77:7.53; %Cl-=4.92:4.81
실시예 107. N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-1-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-N-페닐-1H-피롤-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=71.73:71.34; %H=6.16:6.15; %N=7.97:7.87; %Cl-=5.04:4.73
실시예 108. N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-1-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-페닐-1H-피롤-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=67.93:68.17; %H=5.56:5.43; %N=7.92:8.09; %Cl-=5.01:4.77
실시예 109. N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=67.93:66.48; %H=5.57:5.52; %N=9.21:9.24; %Cl-=4.66:5.67
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C43H41N5O6
[M+H]+ 계산치: 724.3135
[M+H]+ 실측치: 724.3073
실시예 110. N-(2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-1-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=67.69:67.78; %H=6.07:6.04; %N=8.97:9.39; %Cl=9.08:7.96; %Cl-=9.08:8.09
실시예 111. N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-1-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=67.23:66.34; %H=6.11:6.01; %N=8.71:8.72; %Cl-=5.51:5.67
실시예 112. N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-1-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-1H-피롤-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=68.37:68.91; %H=5.88:5.34; %N=9.72:9.78; %Cl-=4.92:5.24
실시예 113. N-(4-하이드록시페닐)-1-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 A에서 제법 19에서 얻어진 산 및 제법 2'에서 얻어진 (3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하여 실시예 12의 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=69.11:68.82; %H=5.8:5.8; %N=7.5:7.45; %Cl-=4.74:4.46
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C43H42N4O6
[M+H]+ 계산치: 711.3183
[M+H]+ 실측치: 711.3140
실시예 114. N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-(2-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)-1-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=69.17:68.95; %H=5.51:5.33; %N=8.27:8.05; %Cl-=5.24:5.23
실시예 115. N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-1-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=69.17:69.32; %H=5.51:5.27; %N=8.27:8.48; %Cl-=5.24:5.18
실시예 116. N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-1-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-인돌-5-일}-1H-피롤-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=68.25:67.87; %H=5.73:5.42; %N=9.04:8.8; %Cl-=4.58:4.81
실시예 117. N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=71.46:70.88; %H=6.13:5.89; %N=9.26:9.12; %Cl-=4.69:4.37
실시예 118. N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1-(5-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-6-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드
단계 A에서 제법 20에서 얻어진 산 및 제법 2'에서 얻어진 (3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 적합한 NR3R4 아민을 사용하여 실시예 12의 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=73.21:72.64; %H=6:6.03; %N=9.7:9.57
실시예 119. N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1-(5-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1-벤조푸란-6-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 A에서 제법 21에서 얻어진 산, 제법 2'에서 얻어진 (3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 적합한 NR3R4 아민을 사용하여 실시예 12의 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=69.88:69.87; %H=5.6:5.29; %N=9.26:9.18; %Cl-=4.69:4.44
실시예 120. N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-1-(6-{[(3S)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-페닐-1H-피롤-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: (%, 이론치:실측치)
%C=68.28:67.77; %H=5.73:5.59; %N=7.77:7.69; %Cl-=4.92:5
실시예 121. 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-페닐}-N,N-디부틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드
제법 6d의 화합물을 실시예 126에서 기술된 절차에 따라 처리하였다.
LC/MS (C33H39N5O2) 538 [M+H]+; RT 2.33 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C33H39N5O2
[M+H]+ 계산치: 538.3177
[M+H]+ 실측치: 538.3169
실시예 122. 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N,N-디페닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드
제법 6e의 화합물을 실시예 126에서 기술된 절차에 따라 처리하고, 이와 같이 얻어진 생성물을 디클로로메탄으로부터 94:6 디클로로메탄/메탄올 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
LC/MS (C37H31N5O2) 578 [M+H]+; RT 1.15 (방법 B)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C37H31N5O2
[M+H]+ 계산치: 578.2551
[M+H]+ 실측치: 578.2548
실시예 123. 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-페닐}-N,N-디페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
절차는 실시예 131의 단계 A 및 C에서와 동일하나, 제법 3d에서 얻어진 화합물을 제법 3f에서 얻어진 화합물로 대체하였다.
LC/MS (C38H32N4O2) 577 [M+H]+; RT 2.24 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C38H32N4O2
[M+H]+ 계산치: 577.2598
[M+H]+ 실측치: 577.2600
실시예 124. 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-페닐}-6-(벤질옥시)-N,N-디페닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드
제법 6c의 화합물을 실시예 126에서 기술된 절차에 따라 처리하고, 이후, 디클로로메탄으로부터 메탄올 (5%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
LC/MS (C44H37N5O3) 684 [M+H]+; RT 2.45 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C44H37N5O3
[M+H]+ 계산치: 684.2969
[M+H]+ 실측치: 684.2982
실시예 125. 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-페닐}-6-하이드록시-N,N-디페닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드
실시예 124에서 얻어진 화합물 (30 mg, 0.04 mmol)을 질소 하에 -78℃로 냉각된 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해시킨 후, 보론 트리클로라이드 (1M, 0.02 ml, 0.2 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 다시 주위 온도로 가온되게 하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 불활성화시키고, 트리에틸아민으로 중화시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄에서, 95:5 디클로로메탄/메탄올 혼합물, 그 다음에 94:6 디클로로메탄/메탄올 혼합물로의 구배로 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
LC/MS (C37H31N5O3) 594 [M+H]+; RT 2.15 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C37H31N5O3
[M+H]+ 계산치: 594.2500
[M+H]+ 실측치: 594.2526
실시예 126. 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-페닐}-6-메톡시-N,N-디페닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드
단계 A: 3차-부틸 N-{[(3S)-2-{2-[3-(디페닐카르바모일)-6-메톡시-1H-인다졸-1-일]벤조일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메틸}카르바메이트
디클로로메탄 (8 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 drop) 중의 제법 6g의 화합물 (39 mg, 0.08 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 후, 2M 옥살릴클로라이드 (14 μl, 0.17 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해된 N-Boc-아미노메틸 THIQ (44.2 mg, 0.17 mmol) 및 트리에틸아민 (60 μl, 0.4 mmol)을 0℃로 질소 하에 냉각시킨 후, 디클로로메탄 중의 산 클로라이드를 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 그것의 용해도에 따라 디클로로메탄과 물 사이에 분배시키고, 유기 상을 분리시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 이소헥산으로부터 1:1 이소헥산/에틸 아세테이트 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 검을 얻었다.
LC/MS (C43H41N5O5) 608 [M-Boc]+; RT 2.78 (방법 A)
단계 B: 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-6-메톡시-N,N-디페닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드
4M HCl 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (58 mg, 0.08 mmol)의 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 디옥산 (3 ml) 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2M NaOH로 중화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 메탄올로 세척되고, 1:1 메탄올/7N 메탄올 중 암모니아 혼합물로 용리되는 SCX 컬럼에 적용하여 정제하였다. 최종 정제를 분취용 HPLC에 의해 수행하였다.
LC/MS (C38H33N5O3) 608 [M+H]+; RT 2.27 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C38H33N5O3
[M+H]+ 계산치: 608.2656
[M+H]+ 실측치: 608.2650
실시예 127. 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-페닐}-6-하이드록시-N,N-디페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
단계 A: 3차-부틸 N-{[(3S)-2-{2-[6-(벤질옥시)-3-(디페닐카르바모일)-1H-인돌-1-일]벤조일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메틸}카르바메이트
디클로로메탄 (8 ml) 및 한 방울의 N,N-디메틸포름아미드 중의 제법 3b에서 얻어진 화합물 (238 mg, 0.44 mmol)을 0℃로 냉각시킨 후, 옥살릴클로라이드 (0.07 ml, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축시켰다. 이 물질을 디클로로메탄 (5 ml) 중의 현탁액/용액의 형태로, 5 ml의 디클로로메탄 중의 제법 1'에서 얻어진 3차-부틸 N-[(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일메틸]카르바메이트 (232 mg, 0.88 mmol)의 용액 및 트리에틸아민 (0.31 ml, 2.2 mmol)에 첨가하고, 전부를 0℃로 냉각시키고, 반응 혼합물을 대략 16 시간 동안 질소 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 이소헥산으로부터 1:1 이소헥산/에틸 아세테이트 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일을 얻었다.
LC/MS (C50H46N4O5) 783 [M+H]+; RT 2.86 (방법 A)
단계 B: 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-6-하이드록시-N,N-디페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
단계 A에서 얻어진 생성물 (155 mg, 0.20 mmol)을 디클로로메탄 (8 ml) 중에 용해시키고, 질소 하에 -78℃로 냉각시킨 후, 과량의 보론 트리클로라이드 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간의 기간에 걸쳐 주위 온도로 다시 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 메탄올을 첨가함으로써 불활성화시키고, 트리에틸아민을 첨가함으로써 중화시키고, 증발시키고, 그것의 용해도에 따라 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하고, 미정제 생성물을 먼저 디클로로메탄에서 95:5 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용리되는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 고형물의 형태로 얻었다.
LC/MS (C38H32N4O3) 593 [M+H]+; RT 1.06 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C38H32N4O3
[M+H]+ 계산치: 593.2547
[M+H]+ 실측치: 593.2550
실시예 128. 메틸 2-[(1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-3-(디페닐카르바모일)-1H-인다졸-6-일)옥시]아세테이트
단계 A: 에틸 2-[(1-{2-[(3S)-3-({[(3차-부톡시)카르보닐]아미노}메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-3-(디페닐카르바모일)-1H-인다졸-6-일)옥시]아세테이트
실시예 133의 단계 B의 화합물 (175 mg, 0.25 mmol)을 아세톤 (10 ml) 중에 용해시키고, 이후 탄산칼륨 (46 mg, 0.33 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트 (36 μl, 0.33 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 밤새 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 이소헥산으로부터 1:1 이소헥산/에틸 아세테이트 혼합물로의 구배에 따라 크로마토그래피에 의해 정제하여 검을 얻었다.
LC/MS (C46H45N5O7) 680.3 [M-Boc]+; RT 2.77 (방법 A)
단계 B: 메틸 2-[(1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-3-(디페닐카르바모일)-1H-인다졸-6-일)옥시]아세테이트
단계 A에서 얻어진 화합물 (102 mg, 0.13 mmol)을 디클로로메탄 (4 ml) 중에 용해시키고, 1 mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 트리에틸아민로 중화시키고, 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고,포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, SCX 컬럼에 적용하고, 이를 메탄올로 세척하고, 화합물을 3:1 메탄올/7N 메탄올 중 암모니아 용액으로 용리시켰다. 생성물을 디클로로메탄에서 98:2 디클로로메탄/메탄올 혼합물로, 그 다음 96:4 디클로로메탄/메탄올로, 그 다음 9:1 디클로로메탄/메탄올로의 구배로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 트랜스-에스테르 타입의 탈보호된 화합물 (실시예 128) 및 완전히 탈보호된 화합물 (실시예 129)을 얻었다.
LC/MS (C40H35N5O5) 666 [M+H]+; RT 2.26 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C40H35N5O5
[M+H]+ 계산치: 666.2711
[M+H]+ 실측치: 666.2745
실시예 129. 2-[(1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-3-(디페닐카르바모일)-1H-인다졸-6-일)옥시]아세트산
실시예 129의 화합물을 실시예 128의 단계 B로부터 출발하는 2차 생성물로서 분리시켰다.
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C39H33N5O5
[M+H]+ 계산치: 652.2554
[M+H]+ 실측치: 652.2584
실시예 130. 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
트리플루오로아세트산 (0.5 ml)을 디클로로메탄 (3 ml) 중의 단계 A에서 얻어진 제법 131의 화합물(50 mg, 0.06 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 대략 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 2M NaOH 수용액으로 알칼리성이 되게 하고, 생성물을 디클로로메탄로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 미정제 물질을 디클로로메탄으로부터 메탄올 (5%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 고형물의 형태로 얻었다.
LC/MS (C45H38N4O3) 683 [M+H]+; RT 2.44 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C45H38N4O3
[M+H]+ 계산치: 683.3017
[M+H]+ 실측치: 683.2997
실시예 131. 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
단계 A: 3차-부틸 N-{[(3S)-2-[2-(3-{[4-(벤질옥시)페닐](페닐)카르바모일}-1H-인돌-1-일)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메틸}카르바메이트
트리에틸아민 (0.16 ml, 1.18 mmol), HOBT (100 mg, 0.65 mmol), EDAC (125 mg, 0.65 mmol) 및 제법 1'에서 얻어진 3차-부틸 N-[(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일메틸]카르바메이트 (186 mg, 0.71 mmol)를 테트라하이드로푸란 (5 ml) 중의 제법 3d에서 얻어진 산 (318 mg, 0.59 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 대략 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 물질을 이소헥산으로부터 1:1 에틸 아세테이트/이소헥산 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 고형물의 형태로 얻었다.
LC/MS (C50H46N4O5) 783 [M+H]+; RT 2.92 (방법 A)
단계 B: 3차-부틸 N-{[(3S)-2-(2-{3-[(4-하이드록시페닐)(페닐)카르바모일]-1H-인돌-1-일}벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메틸}카르바메이트
탄소 상 10% 팔라듐 촉매를 에탄올 (10 ml) 중의 단계 A에서 얻어진 물질 (210 mg, 0.268 mmol)의 용액에 첨가하고, 배기시키고, 질소로 세척하고, 반응 혼합물을 수소 하에 주위 온도에서 대략 72 시간 동안 진동에 의해 교반하고, 이 시간 동안 추가량이 탄소 상 10% 팔라듐 촉매가 첨가되었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 증발시켜 오일을 얻었다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 대해 사용하였다.
LC/MS (C43H40N4O5) 693 [M+H]+; RT 2.68 (방법 A)
단계 C: 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
트리플루오로아세트산 (0.5 ml)을 디클로로메탄 (5 ml) 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (200 mg, 0.29 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 2M NaOH로 알칼리성이 되게 하고, 생성물을 디클로로메탄로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 미정제 물질을 디클로로메탄으로부터 메탄올 (10%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 분말의 형태로 얻었다.
LC/MS (C38H32N4O3) 593 [M+H]+; RT 2.12 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C38H32N4O3
[M+H]+ 계산치: 593.2547
[M+H]+ 실측치: 593.2545
실시예 132. 1-{6-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일}-N,N-디페닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드
단계 A: 3차-부틸 N-{[(3S)-2-{6-[3-(디페닐카르바모일)-1H-인다졸-1-일]-2H-1,3-벤조디옥솔-5-카르보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메틸}카르바메이트
트리에틸아민 (0.26 ml, 1.88 mmol), HOBT (158 mg, 1.03 mmol) 및 EDAC (197 mg, 1.03 mmol), 그리고 이후 제법 1'의 화합물 (247 mg, 0.94 mmol)을 테트라하이드로푸란 (5 ml) 중의 제법 6a의 단계 A에서 얻어진 산 (450 mg, 0.94 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 주말에 거쳐 교반하고, 이후 추가량의 트리에틸아민 (0.13 ml, 0.94 mmol), HOBT (79 mg, 0.52 mmol) 및 EDAC (99 mg, 0.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 미정제 물질을 이소헥산으로부터 1:1 에틸 아세테이트/이소헥산 혼합물으로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 오일 형태로 얻었다.
LC/MS (C43H39N5O6) 622 [M-Boc]+ 관찰됨; RT 2.77 (방법 A)
단계 B: 1-{6-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일}-N,N-디페닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드
트리플루오로아세트산 (0.5 ml)을 디클로로메탄 (3 ml) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (288 mg, 0.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 2M NaOH로 알칼리성이 되게 하였다. 유기 상을 디클로로메탄로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 미정제 물질을 디클로로메탄으로부터 메탄올 (5%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
LC/MS (C38H31N5O4) 622 [M-H]+ 관찰됨; RT 2.27 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C38H31N5O4
[M+H]+ 계산치: 622.2449
[M+H]+ 실측치: 622.2457
실시예 133. 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-페닐}-3-(디페닐카르바모일)-1H-인다졸-6-카르복실산
단계 A: 3차-부틸 N-{[(3S)-2-{2-[3-(디페닐카르바모일)-6-하이드록시-1H-인다졸-1-일]벤조일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메틸}카르바메이트
제법 6h에서 얻어진 화합물을 실시예 132의 단계 A에서 기술된 절차에 따라 처리하였다.
단계 B: 3차-부틸 N-{[(3S)-2-{2-[3-(디페닐카르바모일)-6-(트리플루오로메탄-설포닐옥시)-1H-인다졸-1-일]벤조일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메틸}-카르바메이트
단계 A의 화합물 (170 mg, 0.25 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각된 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시킨 후, 트리에틸아민 (0.28 ml, 2 mmol) 및 트리플산 무수물 (62 μl, 0.37 mmol)을 첨가하고, 이후 전부를 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄로 추출하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 이소헥산으로부터 3:2 이소헥산/에틸 아세테이트 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 검을 얻었다.
LC/MS (C43H38N5O7F3S) 726.2 [M-Boc]+ 관찰됨; RT 2.87 (방법 A)
단계 C: 1-{2-[(3S)-3-({[(3차-부톡시)카르보닐]아미노}메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-3-(디페닐카르바모일)-1H-인다졸-6-카르복실산
DPPP (9 mg, 0.022 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드/물 혼합물 (9 ml:3 ml) 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (92 mg, 0.11 mmol)의 용액에 첨가하고, 이와 같이 얻어진 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 팔라듐(II) 아세테이트 (2.5 mg, 0.011 mmol)를 첨가한 후, 탈기를 수행하였다. 이후, 반응 혼합물을 일산화탄소로 세척한 후, 트리에틸아민 (30 μl, 0.22 mmol)을 첨가한 다음, 전부를 CO 대기 하에 3시간의 기간에 걸쳐 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 묽은 HCl로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, PE-AX 컬럼에 적용하고, 메탄올로 세척하고, 생성물을 9:1 디클 로로메탄/포름산 혼합물로 용리시켜 고형물을 얻었다.
LC/MS (C43H39N5O6) 622 [M-Boc]+ 관찰됨; RT 2.67 (방법 A)
단계 D: 2-[3-(디페닐카르바모일)-6-하이드록시-1H-인다졸-1-일]벤조산
단계 C의 화합물을 실시예 132의 단계 B에서 기술된 과정에 따라 처리하였다.
LC/MS (C38H31N5O4) 622 [M+H]+; RT 2.17 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C38H31N5O4
[M+H]+ 계산치: 622.2449
[M+H]+ 실측치: 622.2439
실시예 134. 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-4-(벤질옥시)-5-메톡시페닐}-N,N-디페닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드
트리에틸아민 (0.06 ml, 0.46 mmol), HOBT (39 mg, 0.253 mmol) 및 EDAC (49 mg, 0.253 mmol), 및 이후 제법 1'의 화합물 (60 mg, 0.23 mmol)을 테트라하이드로푸란 (3 ml) 중의 제법 6i에서 얻어진 산 (130 mg, 0.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 7 시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트로 희석하고, 이후 물 및 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 미정제 물질을 이소헥산으로부터 1:1 에틸 아세테이트/이소헥산 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 고형물의 형태로 얻었다.
하기의 탈보호를 실시예 132의 단계 B에 따라 수행하였다.
LC/MS (C45H39N5O4) 714 [M+H]+; RT 2.47 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C45H39N5O4
[M+H]+ 계산치: 714.3075
[M+H]+ 실측치: 714.3077
실시예 135. 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-4-하이드록시-5-메톡시페닐}-N,N-디페닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드
탄소 상 10% 팔라듐 촉매를 에탄올 (5 ml) 중의 실시예 134의 화합물 (146 mg, 0.18 mmol)의 용액에 첨가하고; 혼합물을 탈기시키고, 질소로 세척하였다. 반응 혼합물을 수소 하에 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 카트리지를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 농축시켰다. 생성물을 추가의 정제 없이 실시예 132의 단계 B에서 기술된 바와 같이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS (C38H33N5O4) 624 [M+H]+; RT 2.23 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C38H33N5O4
[M+H]+ 계산치: 624.2605
[M+H]+ 실측치: 624.2607
실시예 136. 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-페닐}-5-하이드록시-N,N-디페닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드
절차는 실시예 134의 단계 A에서 기술된 바와 같으나, 제법 6j의 화합물을 사용하였다. 이와 같이 얻어진 생성물을 실시예 135에서 기술된 과정에 따라 탈보호시켰다.
LC/MS (C37H31N5O3) 594 [M+H]+; RT 2.15 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C37H31N5O3
[M+H]+ 계산치: 594.2500
[M+H]+ 실측치: 594.2482
실시예 137. 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-4-니트로페닐}-N,N-디페닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드
절차는 실시예 132에 대해 기술된 것과 동일하나, 단계 A에서 제법 6a의 화합물을 제법 6b의 화합물로 대체하였다.
LC/MS (C37H30N6O4) 623 [M+H]+; RT 2.25 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C37H30N6O4
[M+H]+ 계산치: 623.2401
[M+H]+ 실측치: 623.2380
실시예 138. 1-{4-아미노-2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N,N-디페닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드
단계 A: 3차-부틸 N-{[(3S)-2-{5-아미노-2-[3-(디페닐카르바모일)-1H-인다졸-1-일]-벤조일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메틸}카르바메이트
Zinc (327 mg, 5 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (267.5 mg, 5 mmol)를 메탄올 (10 ml) 중의 단계 A에서 얻어진 실시예 137의 화합물 (360 mg, 0.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 질소 하에 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 고온의 메탄올로 세 및 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (C42H40N6O4) 593.3 [M-Boc]+; RT 2.66 (방법 A)
단계 B: 1-{4-아미노-2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-페닐}-N,N-디페닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드
단계 A에서 얻어진 화합물을 실시예 132의 단계 B의 절차에 따라 탈보호시킨 후, 화합물이 4:1 메탄올/7N 메탄올 중 암모니아 혼합물로 용리되는 SCX 컬럼 상에서 정제하였다.
LC/MS (C37H32N6O2) 593 [M+H]+; RT 2.15 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C37H32N6O2
[M+H]+ 계산치: 593.2660
[M+H]+ 실측치: 593.2676
실시예 139. 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-5-하이드록시페닐}-6-하이드록시-N,N-디페닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드
절차는 제법 6a의 과정에서와 동일하나, 제법 5a의 화합물을 제법 5c의 화합물로 대체하고, 메틸 2-브로모-4-메톡시벤조에이트를 사용하였다. 제법 6b의 단계 B에서 기술된 절차, 및 이후 실시예 132의 단계 A에서 기술된 과정이 이후에 적용되었다.
화합물을 0℃로 냉각된 디클로로메탄 (3 ml) 중에 용해시킨 후, 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중의 1M, 0.4 ml, 0.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올로 불활성화시켰다. 미정제 물질을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다.
LC/MS (C37H31N5O4) 610 [M+H]+; RT 2.08 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C37H31N5O4
[M+H]+ 계산치: 610.2449
[M+H]+ 실측치: 610.2458
실시예 140. 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-4-(메틸아미노)페닐}-N,N-디페닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드
단계 A: 3차-부틸 N-{[(3S)-2-{2-[3-(디페닐카르바모일)-1H-인다졸-1-일]-5-(메틸-아미노)벤조일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메틸}카르바메이트
37 % 포름알데하이드 용액 (12.4 μl, 0.09 mmol) 그리고 다음에 트리아세톡시 보로하이드라이드 (54 mg, 0.255 mmol), 그리고 5분 후, 2 방울의 아세트산을 디클로로메탄 (5 ml) 중의 단계 A에서 제조된 실시예 138의 화합물 (59 mg, 0.09 mmol)에 첨가한 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 질소 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 그것의 용해도에 따라 디클로로메탄과 염수 사이에 분배시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 모노- 및 디-알킬화 생성물의 미정제 혼합물을 이소헥산에서, 1:1 이소헥산/에틸 아세테이트 혼합물로, 그 다음 3:2 이소헥산/에틸 아세테이트 혼합물로의 구배로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
화합물 1: LC/MS (C43H42N6O4) 607.3 [M-Boc]+; RT 2.7 (방법 A)
화합물 2: : LC/MS (C44H44N6O4) 621.3 [M-Boc]+; RT 2.78 (방법 A)
단계 B: 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-4-(메틸-아미노)페닐}-N,N-디페닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드
단계 A에서 얻어진 화합물을 실시예 132의 단계 B의 절차에 따라 탈보호시킨 후, 화합물이 7N 메탄올 중 암모니아로 용리되는 SCX 컬럼 상에서 정제하였다.
LC/MS (C38H34N6O2) 607 [M+H]+; RT 2.23 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C38H34N6O2
[M+H]+ 계산치: 607.2816
[M+H]+ 실측치: 607.2788
실시예 141. 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-4-(디메틸아미노)페닐}-N,N-디페닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드
실시예 140의 단계 A에서 얻어진 화합물 2를 실시예 132의 단계 B의 절차에 따라 탈보호시킨 후, 화합물이 7N 메탄올 중 암모니아로 용리되는 SCX 컬럼 상에서 정제하였다.
LC/MS (C39H36N6O2) 621 [M+H]+; RT 2.31 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C39H36N6O2
[M+H]+ 계산치: 621.2973
[M+H]+ 실측치: 621.2955
실시예 142. 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-4-(벤질아미노)페닐}-N,N-디페닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드
벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 140의 단계 A에서 기술된 절차에 따라 화합물을 제조한 후, 이를 실시예 132의 단계 B의 절차에 따라 탈보호시키고, 화합물이 4:1 메탄올/7N 메탄올 중 암모니아 용액으로 용리되는 SCX 컬럼 상에서 정제하였다.
LC/MS (C44H38N6O2) 683 [M+H]+; RT 2.37 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C44H38N6O2
[M+H]+ 계산치: 683.3129
[M+H]+ 실측치: 683.3127
실시예 143. 1-{2-[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
단계 A: N-[4-(벤질옥시)페닐]-1-{2-[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
절차는 실시예 131의 단계 A의 과정에서와 동일하나, 제법 1'의 화합물을 제법 12'의 화합물로 대체하였다.
LC/MS (C47H42N4O3) 711 [M+H]+; RT 2.44 (방법 A)
단계 B: 1-{2-[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
탄소 상 10% 팔라듐 촉매를 에탄올 (10 ml) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (200 mg, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하고, 이를 질소로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 수소 하에 주위 온도에서 대략 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하고, 용매를 증발시켜 내고, 미정제 물질을 디클로로메탄으로부터 메탄올 (5%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 고형물의 형태로 얻었다.
LC/MS (C40H36N4O3) 621 [M+H]+; RT 2.09 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C40H36N4O3
[M+H]+ 계산치: 621.2860
[M+H]+ 실측치: 621.2850
실시예 144. 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-4-(2-페녹시아세트아미도)페닐}-N,N-디페닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드
단계 A: 3차-부틸 N-{[(3S)-2-{2-[3-(디페닐카르바모일)-1H-인다졸-1-일]-5-(2-페녹시-아세트아미도)벤조일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메틸}카르바메이트
DIPEA (40 μl, 0.225 mmol), 및 이후 2-페녹시아세틸 클로라이드 (25 μl, 0.18 mmol)를 디클로로메탄 (5 ml) 중의 단계 A에서 얻어진 실시예 138의 화합물 (104 mg, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 질소 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄로 추출하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 후, 이소헥산으로부터 2:1 에틸 아세테이트/이소헥산 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 고형물의 형태로 얻었다.
LC/MS (C50H46N6O6) 727.3 [M-Boc]+; RT 2.79 (방법 A)
단계 B: 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-4-(2-페녹시아세트아미도)페닐}-N,N-디페닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드
단계 A에서 얻어진 화합물을 실시예 132의 단계 B의 과정에 따라 탈보호시킨 후, 화합물이 4:1 메탄올/7N 암모니아 혼합물로 용리되는 SCX 컬럼 상에서 정제하였다.
LC/MS (C45H38N6O4) 727 [M+H]+; RT 2.33
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C45H38N6O4
[M+H]+ 계산치: 727.3027
[M+H]+ 실측치: 727.3004
실시예 145. 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-4-하이드록시-5-메톡시페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
절차는 실시예 131의 과정에서와 동일하나, 제법 3d의 화합물을 제법 3a의 화합물로 대체하였다.
LC/MS (C39H34N4O5) 639 [M+H]+; RT 2.03 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C39H34N4O5
[M+H]+ 계산치: 639.2602
[M+H]+ 실측치: 639.2619
실시예 146. 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-5-메톡시페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
절차는 실시예 131의 과정에서와 동일하나, 제법 3d에서 얻어진 화합물을 제법 3e에서 얻어진 화합물로 대체하였다.
LC/MS (C39H34N4O4) 623 [M+H]+; RT 2.12 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C39H34N4O4
[M+H]+ 계산치: 623.2653
[M+H]+ 실측치: 623.2632
실시예 147. 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-5-메톡시페닐}-N,N-디페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
절차는 실시예 131의 단계 A 및 C에서와 동일하나, 제법 3d에서 얻어진 화합물을 제법 3g에서 얻어진 화합물로 대체하고, 최종 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다.
LC/MS (C39H34N4O3) 607 [M+H]+; RT 1.14 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C39H34N4O3
[M+H]+ 계산치: 607.2704
[M+H]+ 실측치: 607.2687
실시예 148. 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드
단계 A: 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-페닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드
제법 6f에서 얻어진 화합물을 실시예 132의 단계 A의 절차에 따라 처리한 후, 이어서 실시예 132의 단계 B의 절차에 따라 탈보호시켰다.
단계 B: 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드
탄소 상 10% 팔라듐 촉매를 메탄올 (4 ml) 중의 화합물 (43 mg, 0.06 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 세척하였다. 이후, 반응 혼합물을 배기시키고, 수소로 충전하고, 수소 대기 하에 2.5 시간 동안 교반하였다. 추가량의 탄소 상 10% 팔라듐을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 카트리지를 통해 여과하고, 메탄올로 세척한 후, 진공 하에 농축시켜 고형물을 얻고, 이를 디클로로메탄으로부터 메탄올 (10%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 추가로 SCX에 의해 정제하였다. 컬럼을 메탄올로 사전 세척한 후, 디클로로메탄 중에 화합물을 적용하고, 이후 연속해서 디클로로메탄, 메탄올로 세척하고, 1:4 메탄올 중 암모니아/메탄올 혼합물로 용리시켰다.
LC/MS (C37H31N5O3) 594 [M+H]+; RT 2.11 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C37H31N5O3
[M+H]+ 계산치: 594.2500
[M+H]+ 실측치: 594.2475
실시예 149. 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-4-[2-(페닐설파닐)아세트아미도]페닐}-N,N-디페닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드
절차는 실시예 144에서 기술된 것과 동일하나, 단계 A에서 2-(페닐설파닐)-아세틸 클로라이드를 사용한 후, 형성되는 화합물을 실시예 132의 단계 B에서 기술된 절차에 따라 탈보호시켰다.
LC/MS (C45H38N6O3S) 743 [M+H]+; RT 2.39 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C45H38N6O3S
[M+H]+ 계산치: 743.2799
[M+H]+ 실측치: 743.2772
실시예 150. 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-5-메톡시페닐}-N,N-디페닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드
절차는 제법 6a의 과정에서와 같으나, 6-브로모-2H-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산을 2-아이오도-4-메톡시벤조산으로 대체하였다. 이후, 실시예 132의 단계 A에서 기술된 과정을 적용시켰다.
이후, 이와 같이 얻어진 화합물 (0.18 g, 0.25 mmol)을 질소 하에 및 0℃로 냉각된 무수 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해시키고, 보론 트리클로라이드 (0.09 ml, 1 mmol)로 적가 처리하고, 다시 밤새 주위 온도로 가온되게 하였다. 이후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 보론 트리브로마이드 (0.09 ml, 1 mmol)로 처리한 후, 4시간 후에 추가의 0.18 ml로 처리하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 불활성화시키고, 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에 흡수시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오일을 얻고, 이를 디클로로메탄으로부터 메탄올 (10%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
LC/MS (C38H33N5O3) 608.2 [M+H]+; RT 2.25 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C38H33N5O3
[M+H]+ 계산치: 608.2656
[M+H]+ 실측치: 608.2639
실시예 151. 1-{2-[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N,N-디페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
실시예 152. 1-{4-아미노-2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-5-메톡시페닐}-N,N-디페닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드
단계 A: 3차-부틸 N-{[(3S)-2-{2-[3-(디페닐카르바모일)-1H-인다졸-1-일]-5-하이드록시-4-메톡시벤조일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메틸}카르바메이트
절차는 제법 6a의 과정에서와 같으나, 6-브로모-2H-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산을 5-(벤질옥시)-2-브로모-4-메톡시벤조산으로 대체하였다. 이후, 실시예 132의 단계 A에서 기술된 과정을 적용시켰다.
이와 같이 얻어진 화합물 (367 mg, 0.45 mmol)을 에틸 아세테이트 (10 ml) 중에 용해시키고, 탈기시킨 후, 탄소 상 10% 팔라듐 촉매를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시킨 후, 수소 대기 하에 주위 온도에서, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후, 농축시켜 고형물을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS (C44H42N4O6) 723.3 [M+H]+; RT 2.68 (방법 A)
단계 B: 3차-부틸 N-{[(3S)-2-{2-[3-(디페닐카르바모일)-1H-인다졸-1-일]-4-메톡시-5-(트리플루오로메탄설포닐옥시)벤조일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메틸}-카르바메이트
트리에틸아민 (0.14 ml, 1 mmol)을 디클로로메탄 (10 ml) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (236 mg, 0.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 0℃로 냉각된, 및 이후 트리플산 무수물 (82.3 μl, 0.49 mmol)을 첨가하고, 이후에 전부를 주위 온도에서 질소 하에 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 이소헥산으로부터 6:4 이소헥산/에틸 아세테이트 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 검의 형태로 얻었다.
LC/MS (C44H40N5O8F3S) m/z 관찰되지 않음; RT 2.85 (방법 A)
단계 C: 3차-부틸 N-{[(3S)-2-{2-[3-(디페닐카르바모일)-1H-인다졸-1-일]-5-[(디페닐-메틸리덴)아미노]-4-메톡시벤조일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메틸}-카르바메이트
디페닐메탄이민 (22.4 μl, 0.13 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (4.04 mg, 0.018 mmol), BINAP (11.2 mg, 0.018 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (58.6 mg, 0.18 mmol)를 톨루엔 (1 ml) 중에 현탁시킨 후, 톨루엔 (4 ml) 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (76 mg, 0.09 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 질소와 함께 탈기시킨 후, 1.5 시간 동안 150℃에서 마이크로파로 처리하였다. 추가의 디페닐메탄이민 (22.4 μl, 0.13 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 6 시간 동안 마이크로파로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 이소헥산에서, 2:1 이소헥산/에틸 아세테이트 혼합물로, 2:1 이소헥산/에틸 아세테이트로, 그 다음에 1:1 이소헥산/에틸 아세테이트로의 구배로 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 고형물의 형태로 얻었다.
LC/MS (C56H50N6O5) 787.3 [M-Boc]+; RT 2.91 (방법 A)
단계 D: 1-{4-아미노-2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-5-메톡시페닐}-N,N-디페닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드
트리플루오로아세트산 (0.5 ml)을 디클로로메탄 (3 ml) 중의 단계 C에서 얻어진 화합물 (4 mg, 0.005 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 30분 후, 추가의 트리플루오로아세트산 (0.5 ml)을 첨가하고, 그 다음 추가의 30분 후에 몇 방울의 2N HCl를 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 2N NaOH로 알칼리성이 되게 하고, 유기 상을 분리시켜 내고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄에서, 9:1 디클로로메탄/메탄올 혼합물로의 구배로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
LC/MS (C38H34N6O3) 623 [M+H]+; RT 2.17 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C38H34N6O3
[M+H]+ 계산치: 623.2765
[M+H]+ 실측치: 623.2768
실시예 153. 1-{6-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
절차는 실시예 131의 과정에서와 동일하나, 제법 3d에서 얻어진 화합물을 제법 3h에서 얻어진 화합물로 대체하였다.
LC/MS (C39H32N4O5) 637 [M+H]+; RT 2.11 (방법 A)
실시예 154. 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-5-메톡시-4-(3-페녹시아제티딘-1-일)페닐}-N,N-디페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
단계 A: 3차-부틸 N-{[(3S)-2-[5-(벤질옥시)-2-[3-(디페닐카르바모일)-1H-인돌-1-일]-4-메톡시벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메틸}카르바메이트
절차는 실시예 131의 단계 A의 과정에서와 동일하나, 제법 3d의 화합물을 제법 3t의 화합물로 대체하였다.
단계 B: 3차-부틸 N-{[(3S)-2-{2-[3-(디페닐카르바모일)-1H-인돌-1-일]-4-메톡시-5-(트리플루오로메탄설포닐옥시)벤조일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메틸}-카르바메이트
트리플루오로아세트산 무수물 (85.5 μl, 0.51 mmol)을 0℃로 냉각된 디클로로메탄 (15 ml) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (245 mg, 0.34 mmol) 및 트리에틸아민 (0.14 ml, 1.02 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 그것의 용해도에 따라 디클로로메탄과 물 사이에 분배시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 후, 이소헥산으로부터 6:4 이소헥산/에틸 아세테이트 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 오일 형태로 얻었다.
LC/MS (C45H41N4O8F3S) m/z 관찰되지 않음; RT 2.87 (방법 A)
단계 C: 3차-부틸 N-{[(3S)-2-{2-[3-(디페닐카르바모일)-1H-인돌-1-일]-4-메톡시-5-(3-페녹시아제티딘-1-일)벤조일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메틸}카르바메이트
질소로 탈기된, 테트라하이드로푸란 (2 ml) 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (58 mg, 0.07 mmol)의 용액을 소듐 3차-부탄올레이트 (19.8 mg, 0.2 mmol), 3-페녹시아제티딘 하이드로클로라이드 (18.9 mg, 0.1 mmol) 및 비스(트리-3차-부틸포스핀)팔라듐(0) (3.47 mg, 0.01 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 120℃에서 마이크로파 조사에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 그것의 용해도에 따라 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 후, 이소헥산으로부터 1:1 이소헥산/에틸 아세테이트 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
단계 D: 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-5-메톡시-4-(3-페녹시아제티딘-1-일)페닐}-N,N-디페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
절차는 실시예 131의 단계 C의 과정에서와 동일하였다.
LC/MS (C48H43N5O4) 754 [M+H]+; RT 2.5 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C48H43N5O4
[M+H]+ 계산치: 754.3388
[M+H]+ 실측치: 754.3376
실시예 155. N-(4-하이드록시페닐)-1-{2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
단계 A: N-[4-(벤질옥시)페닐]-1-{2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
절차는 실시예 131의 단계 A의 과정에서와 동일하나, 제법 1'의 화합물을 제법 3'의 화합물로 대체하였다.
단계 B: N-(4-하이드록시페닐)-1-{2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
보론 트리클로라이드 (디클로로메탄 중 1M, 0.03 ml)를 질소 하에 0℃로 냉각된, 디클로로메탄 (3 ml) 중의 단계 A에서 제조된 화합물 (122 mg, 0.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 주위 온도로 가온되게 하고, 2일 동안 교반하고, 이 기간 동안에 분취량의 0.15 mL의 보론 트리클로라이드의 2회 연속 첨가가 이루어졌다. 반응 혼합물을 메탄올로 불활성화시키고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에서 메탄올 (5%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
LC/MS (C43H41N5O3) 676 [M+H]+; RT 2.15 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C43H41N5O3
[M+H]+ 계산치: 676.3282
[M+H]+ 실측치: 676.3259
실시예 156. 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-5-클로로페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
단계 A: 3차-부틸 N-{[(3S)-2-[2-(3-{[4-(벤질옥시)페닐](페닐)카르바모일}-1H-인돌-1-일)-4-클로로벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메틸}카르바메이트
제법 3i에서 얻어진 화합물 (0.48 g, 0.84 mmol)을 10 mL의 무수 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 옥살릴클로라이드 (0.63 ml, 1.26 mmol)를 첨가한 후, 몇 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 대략 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시킨 후, 0℃로 냉각된 10 mL의 무수 디클로로메탄 중에 다시 용해시키고, 트리에틸아민 (0.21 ml, 1.53 mmol)를 첨가한 후, 제법 1'에서 얻어진 화합물 (0.24 g, 0.92 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그것의 용해도에 따라 디클로로메탄과 물 사이에 분배시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 이소헥산에서 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 오일 형태로 얻었다.
LC/MS (C50H45N4O5Cl) 817 [M+H]+; RT 2.96 (방법 A)
단계 B: 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-5-클로로페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
보론 트리클로라이드 (0.21 ml, 2.4 mmol)의 용액을 질소 하에 및 0℃로 냉각된 무수 디클로로메탄 (5 ml) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (0.20 g, 0.24 mmol)의 용액에 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 다시 주위 온도로 가온되게 하고, 대략 16시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 추가의 보론 트리클로라이드 용액(0.21 ml, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 6 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 보론 트리브로마이드 (0.23 ml, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 주위 온도로 가온되게 하고, 대략 16시간 동안 교반하였다. 추가의 7 시간 동안 냉각시키면서 보론 트리브로마이드 용액의 두 개의 다른 0.23 ml 부분들을 첨가하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 불활성화시키고, 농축시킨 후, 그것의 용해도에 따라 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄으로부터 메탄올 (20%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 분취용 HPLC에 의한 추가의 정제를 수행하였다.
LC/MS (C38H31N4O3Cl) 627 [M+H]+; RT 107 (방법 B)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C38H31N4O3Cl
[M+H]+ 계산치: 627.2157
[M+H]+ 실측치: 627.2178
실시예 157. 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-4-[2-(페닐설파닐)아세트아미도]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
단계 A: 2-(3-{[4-(벤질옥시)페닐](페닐)카르바모일}-1H-인돌-1-일)-5-니트로벤조산
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 제법 2a에서 얻어진 화합물 (175 mg, 0.42 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (87 mg, 0.63 mmol) 및 메틸 2-플루오로-5-니트로벤조에이트 (93 mg, 0.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 110℃에서 교반하였다. 추가의 탄산칼륨 (29 mg, 0.21 mmol) 및 메틸 2-플루오로-5-니트로벤조에이트 (46.5 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 온도를 130℃로 증가시켰다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이후, 이를 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 1M HCl로 세척하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄으로부터 메탄올 (10%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일을 얻었다.
LC/MS (C35H25N3O6) 584.2 [M+H]+; RT 2.69 (방법 A)
단계 B: 3차-부틸 N-{[(3S)-2-[5-아미노-2-(3-{[4-(벤질옥시)페닐](페닐)카르바모일}-1H-인돌-1-일)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메틸}카르바메이트
단계 A에서 얻어진 화합물을 실시예 131의 단계 A의 절차에 따라 처리하였다. 이와 같이 얻어진 화합물 (300 mg, 0.36 mmol)을 메탄올 (10 mL) 중에 용해시켰다. 거기에 아연(235 mg, 3.6 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (193 mg, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 질소 하에 환류시키고, 주위 온도로 냉각되게 하였다. 이를 셀라이트 상에서 여과하고, 고온의 에탄올로 세척한 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 흡수시키고, 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 고형물을 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 추가로 사용하였다.
LC/MS (C50H47N5O5) 798.4 [M+H]+; RT 2.83
단계 C: 3차-부틸 N-{[(3S)-2-[2-(3-{[4-(벤질옥시)페닐](페닐)카르바모일}-1H-인돌-1-일)-5-[2-(페닐설파닐)아세트아미도]벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메틸}-카르바메이트
디클로로메탄 (10 mL) 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (304 mg, 0.38 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmol)의 용액에 2-(페닐설파닐)아세틸 클로라이드 (68 μL, 0.46 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 그것의 용해도에 따라 디클로로메탄과 염수 사이에 분배시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 이소헥산에서 6:4 에틸 아세테이트/이소헥산 혼합물로, 그 다음에 2:1 에틸 아세테이트/이소헥산 혼합물로의 구배로 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 고형물의 형태로 얻었다.
LC/MS (C58H53N5O6S) m/z 관찰되지 않음; RT 2.93 (방법 A)
단계 D: 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-4-[2-(페닐설파닐)아세트아미도]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
단계 C에서 얻어진 화합물을 실시예 131의 단계 C의 절차에 따라 처리하였다. 이와 같이 얻어진 화합물 (100 mg, 0.12 mmol)을 -78℃로 냉각된 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시켰다. 보론 트리클로라이드 (1M, 0.6 mL, 0.6 mmol)를 거기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 주위 온도로 가온되게 하고, 4 시간 동안 교반하였다. 이를 메탄올로 불활성화시키고, 트리에틸아민으로 중화시키고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄으로부터 메탄올 (8%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 얻어진 생성물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 묽은 HCl로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
LC/MS (C46H39N5O4S) 758.2 [M+H]+; RT 1.83
실시예 158. 1-{6-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-(2-메틸프로필)-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
절차는 실시예 131의 과정에서와 동일하나, 제법 3d에서 얻어진 화합물을 제법 3j에서 얻어진 화합물로 대체하였다. 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물 형태로 분리시켰다.
LC/MS (C43H40N4O5) 693 [M+H]+; RT 2.39 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C43H40N4O5
[M+H]+ 계산치: 693.3071
[M+H]+ 실측치: 693.3096
실시예 159. 1-{5-클로로-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
단계 A: N-[4-(벤질옥시)페닐]-1-{5-클로로-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
절차는 실시예 131의 단계 A의 과정에서와 동일하나, 제법 3d에서 얻어진 화합물을 제법 3i에서 얻어진 화합물로 대체하고, 제법 1'에서 얻어진 화합물을 제법 3'에서 얻어진 화합물로 대체하였다.
단계 B: 1-{5-클로로-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
단계 A에서 얻어진 화합물 (0.39 g, 0.48 mmol)을 무수 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 보론 트리브로마이드 (0.45 ml, 4.8 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 다시 주위 온도로 가온되게 한 후, 대략 16 시간 동안 교반하였다. 0.23 ml의 보론 트리브로마이드의 추가의 용액을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 다시 가온되게 하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 메탄올로 불활성화시키고, 농축시킨 후, 그것의 용해도에 따라 에틸 아세테이트, 최소량의 메탄올과 염수 사이에 분배시켰다. 수성 상을 디클로로메탄로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 먼저 디클로로메탄으로부터 메탄올 (10%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 분취용 HPLC (pH 4)에 의해 추가로 정제하였다.
LC/MS (C43H40N5O3Cl) 710 [M+H]+; RT 1.14 (방법 B)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C43H40N5O3Cl
[M+H]+ 계산치: 710.2892
[M+H]+ 실측치: 710.2923
실시예 160. 1-{4,5-디메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
절차는 실시예 131의 단계 A의 과정에서와 동일하나, 제법 3d의 화합물을 제법 3k의 화합물로 대체하고, 제법 1'의 화합물을 제법 3'의 화합물로 대체하였다. 실시예 155의 단계 B의 절차에 따라 탈보호를 수행하였다.
LC/MS (C45H45N5O5) 736 [M+H]+; RT 2.17 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C45H45N5O5
[M+H]+ 계산치: 736.3493
[M+H]+ 실측치: 736.3465
실시예 161. 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-4,5-디메톡시페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
절차는 실시예 131의 과정에서와 동일하나, 제법 3d의 화합물을 제법 3k의 화합물로 대체하였다.
LC/MS (C40H36N4O5) 653 [M+H]+; RT 2.11 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C40H36N4O5
[M+H]+ 계산치: 653.2758
[M+H]+ 실측치: 653.2754
실시예 162. 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-5-메톡시-4-[2-(페닐설파닐)아세트아미도]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
단계 A: 2-(3-{[4-(벤질옥시)페닐](페닐)카르바모일}-1H-인돌-1-일)-4-메톡시-5-니트로벤조산
절차는 제법 3a의 것과 유사하나, 4-클로로-2-플루오로-5-니트로벤조산을 사용하였다. 메탄올 (3 mL) 중의 이와 같이 얻어진 화합물 (162 mg, 0.26 mmol)을 메탄올 (2 mL) 중의 소듐 메톡사이드 (0.1 mL)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 2M HCl로 중화시킨 후, 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 검을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
LC/MS (C36H27N3O7) 612 [M-H]-; RT 2.7 (방법 A)
단계 B: 3차-부틸 N-{[(3S)-2-(5-아미노-2-{3-[(4-하이드록시페닐)(페닐)카르바모일]-1H-인돌-1-일}-4-메톡시벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메틸}카르바메이트
단계 A에서 얻어진 화합물을 제법 1'의 화합물을 사용하여 실시예 166의 단계 C의 절차에 따라 처리하였다. 이와 같이 얻어진 화합물 (92 mg, 0.11 mmol)을 에틸 아세테이트 (10 mL) 중에 용해시키고, 질소 하에 퍼징시켰다. 이후, 촉매량의 탄소 상 10% 팔라듐을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시킨 후, 2일 동안 수소 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 고온의 에틸 아세테이트로 세척하고, 농축시키고, 디클로로메탄으로부터 메탄올 (3%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 고형물을 얻었다.
LC/MS (C44H43N5O6) 738.3 [M+H]+; RT 2.59 (방법 A)
단계 C: 4-(N-페닐-1-{2-[(3S)-3-({[(3차-부톡시)카르보닐]아미노}메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-5-메톡시-4-[2-(페닐설파닐)아세트아미도]페닐}-1H-인돌-3-아미도)페닐 2-(페닐설파닐) 아세테이트
디클로로메탄 (4 mL) 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (44 mg, 0.06 mmol)의 용액에 DIPEA (0.04 mL, 0.24 mmol) 및 2-(페닐설파닐)아세틸 클로라이드 (33.4 mg, 0.18 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에 주말에 거쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산으로부터 6:4 에틸 아세테이트/이소헥산 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
LC/MS (C60H55N5O8S2) m/z 관찰되지 않음; RT 2.72 (방법 A)
단계 D: 1-{2-[(3S)-3-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-5-메톡시-4-[2-(페닐설파닐)아세트아미도]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
트리플루오로아세트산 (1 mL)을 디클로로메탄 (5 mL) 중의 단계 C에서 얻어진 화합물 (45 mg, 0.04 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M NaOH로 알칼리성이 되게 하고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 중간 생성물을 디클로로메탄으로부터 메탄올 (5%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이후, 생성물을 테트라하이드로푸란 (4 mL) 및 2M NaOH (2 mL) 중에 재현탁시키고, 2 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 후, 디클로로메탄으로부터 메탄올 (10%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
LC/MS (C47H41N5O5S) 788 [M+H]+; RT 2.29 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C47H41N5O5S
[M+H]+ 계산치: 788.2901
[M+H]+ 실측치: 788.2939
실시예 163. N-(4-하이드록시페닐)-1-{2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-4-[2-(페닐설파닐)아세트아미도]페닐}-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
단계 A: 5-아미노-2-{3-[(4-하이드록시페닐)(페닐)카르바모일]-1H-인돌-1-일}벤조산
에틸 아세테이트 (10 mL) 중의 실시예 157의 단계 A에서 얻어진 화합물(180 mg, 0.31 mmol)을 질소로 탈기시켰다. 촉매량의 탄소 상 10% 팔라듐을 거기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시킨 후, 수소 대기 하에 밤새 교반하였다. 추가의 촉매를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 대기 하에 추가 2일 동안 28℃에서 교반하였다. 촉매를 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 대기 하에 추가 1일 동안 교반하였다. 불완전 반응물을 셀라이트 상에서 여과하고, 고온의 에틸 아세테이트로 세척하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄으로부터 메탄올 (15%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, DMAW 240에 의해 정제하여 요망하는 화합물 (화합물 2) 뿐만 아니라 그것의 아닐린이 여전히 보호되어 있는(O-Bn 기) 소량의 화합물(화합물 1)을 얻었다.
화합물 1 LC/MS (C35H27N3O4) 554.2 [M+H]+; RT 2.6 (방법 A)
화합물 2 LC/MS (C28H21N3O4) 464.2 [M+H]+; RT 2.22 (방법 A)
단계 B: 2-{3-[페닐(4-{[2-(페닐설파닐)아세틸]옥시}페닐)카르바모일]-1H-인돌-1-일}-5-[2-(페닐설파닐)아세트아미도]벤조산
단계 A에서 얻어진 화합물 2를 실시예 162의 단계 C에서 기술된 절차에 따라 처리하였다. 이와 같이 얻어진 화합물을 디클로로메탄으로 세척되고 포름산 (10%)/디클로로메탄 혼합물로 용리된 PE-AX 컬럼 상에서 정제하여 검을 얻었다.
LC/MS (C44H33N3O6S2) 764.2 [M+H]+; RT 2.75 (방법 A)
단계 C: 4-(N-페닐-1-{2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-4-[2-(페닐설파닐)아세트아미도]페닐}-1H-인돌-3-아미도)페닐 2-(페닐설파닐) 아세테이트
단계 B에서 얻어진 화합물을 제법 3'을 사용하여 실시예 166의 단계 C에서 기술된 절차에 따라 처리하고, 디클로로메탄으로부터 메탄올 (5%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS (C59H54N6O5S2) 991.4 [M+H]+; RT 2.16 (방법 A)
단계 D: N-(4-하이드록시페닐)-1-{2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-4-[2-(페닐설파닐)아세트아미도]페닐}-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
2M NaOH (1.5 mL)를 테트라하이드로푸란 (1.5 mL) 중의 단계 C에서 얻어진 화합물 (19 mg, 0.02 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 추가 1시간 동안 32℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 그것의 용해도에 따라 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄으로부터 메탄올 (5%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
LC/MS (C51H48N6O4S) 841.4 [M+H]+; RT 1.87 (방법 A)
실시예 164. N-(4-하이드록시페닐)-1-{6-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일}-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드 디하이드로클로라이드
단계 A: N-[4-(벤질옥시)페닐]-1-{6-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일}-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
절차는 실시예 131의 단계 A의 과정에서와 동일하나, 제법 3d의 화합물을 제법 3h의 화합물로 대체하고, 제법 1'의 화합물을 제법 3'의 화합물로 대체하였다.
단계 B: N-(4-하이드록시페닐)-1-{6-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일}-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드 디하이드로클로라이드
단계 A에서 얻어진 화합물 (1.44 g, 1.79 mmol)을 무수 디클로로메탄 (15 ml) 중에 용해시키고, 질소 하에 0℃로 냉각시킨 후, 보론 트리클로라이드 (1M, 3.6 ml, 3.58 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 주위 온도로 가온되게 한 후, 대략 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올로 불활성화시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄으로부터 메탄올 (10%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 포움을 얻었다. 이물질을 고온의 이소프로필 알코올 (5 ml) 중에 용해시키고, 형성된 용액을, 과량의 HCl (에테르 중의 2M, 4 ml)을 적가하면서 격렬하게 교반하였다. 형성된 펄프를 5분 동안 교반한 후, 여과하고, 에테르로 세척하여 생성물을 고형물의 형태로 얻었다.
LC/MS (C44H41N5O5) 720.3 [M+H]+; RT 2.19 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C44H41N5O5
[M+H]+ 계산치: 720.3180
[M+H]+ 실측치: 720.3151
실시예 165. 1-{4-하이드록시-5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드 디하이드로클로라이드
단계 A: 1-[4-(벤질옥시)-5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐]-N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
HBTU (531 mg, 1.4 mmol) 및 DIPEA (0.49 ml, 2.8 mmol), 그리고, 그 다음에 제법 3'에서 얻어진 (3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (343 mg, 1.4 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 제법 3a에서 얻어진 산 (944 mg, 1.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고, 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 미정제 물질을 디클로로메탄으로부터 메탄올 (5%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 검의 형태로 얻었다.
LC/MS (C58H55N5O5) m/z 관찰되지 않음; RT 2.63 (방법 A)
단계 B: 1-{4-하이드록시-5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
암모늄 포르메이트 (793 mg, 12.6 mmol) 그리고, 그 다음에 탄소 상 10% 팔라듐 (130 mg)을 메탄올 (20 ml) 중의 단계 A에서 얻어진 생성물 (1.14 g, 1.26 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 2.5 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 이 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄으로부터 메탄올 (10%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 포움의 형태로 얻었다.
LC/MS (C44H43N5O5) 722 [M+H]+; RT 2.17 (방법 A)
단계 C: 1-{4-하이드록시-5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드 디하이드로클로라이드
에테르 중의 2M HCl(3.70 ml, 7.4 mmol)를 이소프로필 알코올 (5 ml) 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (535 mg, 0.74 mmol)의 용액에 첨가하였다. 형성된 현탁액을 에테르 (5 ml)로 희석한 후, 30분의 기간에 걸쳐 0℃로 냉각한 후, 여과하였다. 고형물을 냉각된 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.
LC/MS (C44H43N5O5) 722 [M+H]+; RT 2.16 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C44H43N5O5
[M+H]+ 계산치: 722.3337
[M+H]+ 실측치: 722.3344
실시예 166. N-(4-하이드록시페닐)-1-{2-[(3S)-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
단계 A: 3차-부틸 (3S)-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트
질소 하에 N,N-디메틸포름아미드 (600 mL) 중의 (3S)-2-[(3차-부톡시)카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산 (15 g, 54.1 mmol)의 용액에 DIPEA (11.3 mL, 65 mmol), N-메틸피페라진 (12 mL, 108 mmol), 및 그 다음에 HBTU (24.6 g, 65 mmol)를 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 포화된 NaHCO3 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 건조 상태로 실리카 컬럼에 적용하고, 이소헥산, 에틸 아세테이트, 그리고 그 다음에 19:1 에틸 아세테이트:7M 메탄올 중 암모니아 혼합물로 용리시켜 생성물을 고형물의 형태로 얻었다.
LC/MS (C20H29N3O3) 360 [M+H]+; RT 1.83 (방법 A)
단계 B: (3S)-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
디클로로메탄 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (19.68 g, 54.75 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (42.2 mL, 547.5 mmol)를 주위 온도에서 서서히 첨가한 후, 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 6 시간 동안 교반한 후, 주위 온도로 냉각시키고, 다시 16 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물로 희석하고, 0℃로 냉각시키고, 진한 NH4OH을 사용하여 pH=12로 알칼리성이 되게 하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 건조 상태로 실리카 컬럼에 적용하고, 이소헥산, 에틸 아세테이트, 그리고 그 다음에 19:1 에틸 아세테이트:7M 메탄올 중 암모니아 혼합물, 그리고 끝으로 9:1 에틸 아세테이트:7M 메탄올 중 암모니아 혼합물로 용리시켰다. 생성물을 다시 디클로로메탄 중에 용해시키고, 5% NH4OH 용액, 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 유리를 얻었다.
LC/MS (C15H21N3O) 260 [M+H]+; RT 0.18 (방법 A)
단계 C: N-[4-(벤질옥시)페닐]-1-{2-[(3S)-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중의 2-아이오도벤조산 (135 mg, 251 μmol)을 사용하여 제법 3a에 따라 얻어진 화합물의 용액에 DIPEA (52 μL, 301 μmol), 단계 B에서 얻어진 화합물 (71.5 mg, 275.7 μmol)를 첨가한 후 HBTU (114 mg, 300.8 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이후, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 건조 상태로 실리카 컬럼에 적용하고, 이소헥산, 에틸 아세테이트, 그리고 그 다음에 19:1 에틸 아세테이트:메탄올 혼합물, 그리고, 그 다음에 19:1 에틸 아세테이트:7M 메탄올 중 암모니아 혼합물로 용리시켜 포움을 얻었다.
LC/MS (C50H45N5O4) 780 [M+H]+; RT 2.5 (방법 A)
단계 D: N-(4-하이드록시페닐)-1-{2-[(3S)-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
단계 C에서 얻어진 화합물 (146 mg, 187 μmol)을 메탄올 중에 용해시켰다. 거기에 암모늄 포르메이트 (118 mg, 1.87 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (106 mg, 18.7 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 3 시간 동안 환류시켰다. 이후, 이를 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 건조 상태로 실리카 컬럼에 적용하고, 이소헥산, 에틸 아세테이트, 그리고 그 다음에 19:1 에틸 아세테이트:7M 메탄올 중 암모니아 혼합물, 그리고 끝으로 9:1 에틸 아세테이트:7M 메탄올 중 암모니아 혼합물로 용리시켰다.
LC/MS (C43H39N5O4) 690 [M+H]+; RT 2.17 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C43H39N5O4
[M+H]+ 계산치: 690.3075
[M+H]+ 실측치: 690.3063
실시예 167. 1-{5-클로로-4-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
절차는 실시예 131의 단계 A의 과정에서와 동일하나, 제법 3d의 화합물을 제법 3l의 화합물로, 그리고 제법 1'의 화합물을 제법 3'의 화합물로 대체하였다. 실시예 155의 절차에 따라 탈보호를 수행하였다.
LC/MS (C44H42N5O4Cl) 740.4 [M+H]+; RT 1.85 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C44H42N5O4Cl
[M+H]+ 계산치: 740.2998
[M+H]+ 실측치: 740.2977
실시예 168. N-(4-하이드록시페닐)-1-{5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드 디하이드로클로라이드
절차는 실시예 164의 과정에서와 동일하나, 제법 3h에서 얻어진 화합물을 제법 3e에서 얻어진 화합물로 대체하였다.
LC/MS (C44H43N5O4) 706 [M+H]+; RT 1.75 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C44H43N5O4
[M+H]+ 계산치: 706.3388
[M+H]+ 실측치: 706.3415
실시예 169. N-(4-하이드록시페닐)-1-{5-메톡시-2-[(3S)-3-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
절차는 실시예 164의 과정에서와 동일하나, 제법 3h에서 얻어진 화합물을 제법 3e에서 얻어진 화합물로 대체하고, 제법 3'의 화합물을 제법 11'의 화합물로 대체하였다.
LC/MS (C44H42N4O4) 691 [M+H]+; RT 2.25 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C44H42N4O4
[M+H]+ 계산치: 691.3279
[M+H]+ 실측치: 691.3256
실시예 170. N-(4-하이드록시페닐)-1-{7-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일}-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
제법 3a의 절차에 따라 화합물을 제조하되, 7-브로모-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복실산을 사용하고, 그 전부를 40분 동안 150℃에서 마이크로파 장치 내에 두었다. 이후, 실시예 166의 단계 C에서 기술된 절차를 제법 3'의 화합물을 사용하여 적용하였다. 이 물질을 디클로로메탄에서 5% 메탄올/디클로로메탄 혼합물로의 구배로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 끝으로 실시예 166의 단계 D의 절차에 따라 탈보호시키고, 디클로로메탄에서 8% 메탄올/디클로로메탄 혼합물로의 구배로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
LC/MS (C45H43N5O5) 734 [M+H]+; RT 2.2 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C45H43N5O5
[M+H]+ 계산치: 734.3337
[M+H]+ 실측치: 734.3323
실시예 171. 1-{5-클로로-2-[(3S)-3-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
절차는 실시예 131의 단계 A의 과정에서와 동일하나, 제법 3d의 화합물을 제법 3i의 화합물로, 그리고 제법 1'의 화합물을 제법 11'의 화합물로 대체하였다. 실시예 155의 단계 B의 절차에 따라 탈보호를 수행하였다.
LC/MS (C43H39N4O3Cl) 695 [M+H]+; RT 2.31 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C43H39N4O3Cl
[M+H]+ 계산치: 695.2783
[M+H]+ 실측치: 695.2771
실시예 172. 1-{2-[(3S)-3-(하이드록시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
절차는 실시예 131의 단계 A의 과정에서와 동일하나, 제법 1'의 화합물을 (3S)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일메탄올로 대체하였다. 실시예 155의 단계 B의 절차에 따라 탈보호를 수행하였다.
LC/MS (C38H31N3O4) 594 [M+H]+; RT 2.47 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C38H31N3O4
[M+H]+ 계산치: 594.2387
[M+H]+ 실측치: 594.2368
실시예 173. N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1-{2-[(3S)-3-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-1H-인돌-3-카르복스아미드
절차는 실시예 131의 단계 A의 과정에서와 동일하나, 제법 1'의 화합물을 제법 11'의 화합물로 대체하였다. 실시예 155의 단계 B의 절차에 따라 탈보호를 수행하였다.
LC/MS (C43H40N4O3) 661 [M+H]+; RT 2.21 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C43H40N4O3
[M+H]+ 계산치: 661.3173
[M+H]+ 실측치: 661.3156
실시예 174. N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1-{6-[(3S)-3-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일}-1H-인돌-3-카르복스아미드
절차는 실시예 164의 과정에서와 동일하나, 제법 3'의 화합물을 제법 11'의 화합물로 대체하였다.
LC/MS (C44H40N4O5) 705 [M+H]+; RT 2.24 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C44H40N4O5
[M+H]+ 계산치: 705.3071
[M+H]+ 실측치: 705.3041
실시예 175. 1-{2-[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-5-메톡시페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
절차는 실시예 164의 과정에서와 동일하나, 제법 3h에서 얻어진 화합물을 제법 3e에서 얻어진 화합물로 대체하고, 제법 3'의 화합물을 제법 12'의 화합물로 대체하였다.
LC/MS (C44H38N4O4) 651 [M+H]+; RT 2.18 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C41H38N4O4
[M+H]+ 계산치: 651.2966
[M+H]+ 실측치: 651.2941
실시예 176. 1-{4-하이드록시-5-메톡시-2-[(3S)-3-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
절차는 실시예 165의 과정에서와 동일하나, 제법 3'에서 얻어진 (3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 제법 11'에서 얻어진 (3S)-3-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로 대체하였다.
LC/MS (C44H42N4O5) 707 [M+H]+; RT 2.17 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C44H42N4O5
[M+H]+ 계산치: 707.3228
[M+H]+ 실측치: 707.3206
실시예 177. 1-{6-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-카르보닐]-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일}-N,N-디페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드 디하이드로클로라이드
절차는 실시예 164의 과정에서와 동일하나, 제법 3h에서 얻어진 화합물을 제법 3p에서 얻어진 화합물로 대체하였다.
LC/MS (C44H41N5O4) 704 [M+H]+; RT 2.33 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C44H41N5O4
[M+H]+ 계산치: 704.3231
[M+H]+ 실측치: 704.3245
실시예 178. 1-{5-클로로-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N,N-디페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드 디하이드로클로라이드
절차는 실시예 164의 과정에서와 동일하나, 제법 3h에서 얻어진 화합물을 제법 3q에서 얻어진 화합물로 대체하였다.
LC/MS (C43H40N5O2) 694 [M+H]+; RT 2.89 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C43H40N5O2Cl
[M+H]+ 계산치: 694.2943
[M+H]+ 실측치: 694.2918
실시예 179. 1-{5-클로로-2-[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
절차는 실시예 164의 과정에서와 동일하나, 제법 3h에서 얻어진 화합물을 제법 3i에서 얻어진 화합물로 대체하고, 제법 3'의 화합물을 제법 12'의 화합물로 대체하였다.
LC/MS (C40H35N4O3Cl) 655 [M+H]+; RT 2.3 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C40H35N4O3Cl
[M+H]+ 계산치: 655.2470
[M+H]+ 실측치: 655.2446
실시예 180. 1-{6-[(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
절차는 실시예 164의 과정에서와 동일하나, 제법 3'의 화합물을 제법 12'의 화합물로 대체하였다.
LC/MS (C41H36N4O5) 665 [M+H]+; RT 2.16 (방법. A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C41H36N4O5
[M+H]+ 계산치: 665.2758
[M+H]+ 실측치: 665.2756
실시예 181. 1-{4-하이드록시-5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N,N-디페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드 디하이드로클로라이드
절차는 실시예 165의 과정에서와 동일하나, 단계 A에서 사용된 제법 3a의 화합물을 제법 3c의 화합물로 대체하였으며; 이는 생성물을 고형물의 형태로 제공하였다.
LC/MS (C44H43N5O4) 706 [M+H]+; RT 1.78 (방법. A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C44H43N5O4
[M+H]+ 계산치: 706.3388
[M+H]+ 실측치: 706.3398
실시예 182. 1-{2,2-디플루오로-6-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
단계 A: 메틸 6-브로모-2H-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실레이트
진한 황산을 약 1분의 기간에 걸쳐 메탄올 중의 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산 (10.29 g, 0.04 mol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 환류시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되게 하자, 침전이 일어났다. 얼음을 혼합물에 첨가하고, 얼음이 녹을 때까지 교반을 수행하였다. 이후, 혼합물을 여과하고, 물-메탄올 혼합물 (2:1)로 세척하였다. 고형물을 흡인에 의해 건조시켜 분말을 얻었다.
LC/MS (C9H7O4Br) m/z 관찰되지 않음; RT 1.22 (방법 B)
단계 B: 메틸 2-브로모-4,5-디하이드록시벤조에이트
보론 트리클로라이드 (디클로로메탄 중의 1 M; 15.5 mL, 0.02 mol)를 질소 하에 0℃로 냉각된 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (2 g, 7.72 mmol)의 교반된 용액에 5분의 기간에 걸쳐 나누어 첨가한 후, 반응 혼합물을 다시 밤새 주위 온도로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 메탄올 (20 mL) 상에 서서히 붓고, 얼음으로 냉각시킨 후, 한 주말에 거쳐 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물 중에 용해시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 고형물을 얻었다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC/MS (C8H7O4Br) 245 [M-H]-; RT 0.94 (방법 B)
단계 C: 메틸 2-브로모-4,5-비스(메톡시메톡시)벤조에이트
P2O5 (1.15 g, 8.1 mmol)를 0℃로 냉각된 클로로포름 (5 mL) 및 디메톡시메탄 (5 mL) 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (200 mg, 0.81 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 5분 동안 교반한 후, 주위 온도로 다시 가온되게 하였다. 5 시간의 말미에, 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 추가의 200 mg의 P2O5를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 이후, 이를 얼음 위에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 이소헥산으로부터 2:1 이소헥산/에틸 아세테이트 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일을 얻었다.
LC/MS (C12H15O6Br) 337.1 [M+H]+; RT 2.38 (방법 A)
단계 D: 메틸 2-(3-{[4-(벤질옥시)페닐](페닐)카르바모일}-1H-인돌-1-일)-4,5-디하이드록시벤조에이트
단계 C에서 얻어진 화합물을 제법 3a의 절차에 따라 처리하고, 160℃에서 2 시간 동안 마이크로파 장치에서 가열하였다. 형성된 화합물을 디옥산 중 4M HCl(4 mL)에 흡수시키고, 주위 온도에서 질소 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그것의 용해도에 따라 에틸 아세테이트와 2N NaOH 용액 사이에 분배시킨 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 고형물을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS (C36H28N2O6) 585.4 [M+H]+; RT 2.69 (방법 A)
단계 E: 메틸 6-(3-{[4-(벤질옥시)페닐](페닐)카르바모일}-1H-인돌-1-일)-2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 단계 D에서 얻어진 화합물(90 mg, 0.15 mmol)의 용액에 디브로모디플루오로메탄 (70 μL, 0.77 mmol)을 첨가한 후, 세슘 카르보네이트 (147 mg, 0.45 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 10분 동안 마이크로파 장치에서 가열하였다. 반응 혼합물을 그것의 용해도에 따라 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 후, 이소헥산으로부터 3:1 이소헥산/에틸 아세테이트 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일을 얻었다.
LC/MS (C37H26N2O6F2) 633.3 [M+H]+; RT 2.94 (방법 A)
단계 F: 6-(3-{[4-(벤질옥시)페닐](페닐)카르바모일}-1H-인돌-1-일)-2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산
2N NaOH (1 mL, 2 mmol)를 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 에탄올 (1 mL) 중의 단계 E에서 얻어진 화합물 (39 mg, 0.06 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 그것의 용해도에 따라 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 검을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS (C36H24N2O6F2) 619.3 [M+H]+; RT 2.84 (방법 A)
단계 G: 1-{2,2-디플루오로-6-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-카르보닐]-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
단계 F에서 얻어진 화합물을 제법 3'의 화합물을 사용하여 실시예 166의 단계 C의 절차에 따라 처리하고, 디클로로메탄에서 메탄올 (5%)/디클로로메탄 혼합물 로의 구배로 실리카 겔 상에서 정제하고, 끝으로 실시예 166의 단계 D의 절차에 따라 탈보호시키자, 반응이 7일에 거쳐 서서히 일어났고, 탄소 상 10% 팔라듐, 암모늄 포르메이트 및 에탄올의 수회 추가 첨가를 요구하였다. 최종 생성물을 디클로로메탄에서 메탄올 (6%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
LC/MS (C44H39N5O5F2) 756 [M+H]+; RT 2.33 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C44H39N5O5F2
[M+H]+ 계산치: 756.2992
[M+H]+ 실측치: 756.2985
실시예 183. 1-{4,5-디하이드록시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
절차는 실시예 131의 단계 A의 과정에서와 동일하나, 제법 1'의 화합물을 제법 3'의 화합물로 대체하고, 제법 3d의 화합물을 제법 3r의 화합물로 대체하였다. 실시예 155의 단계 B의 절차에 따라 탈보호를 수행하였다.
LC/MS (C43H41N5O5) 708 [M+H]+; RT 2.07 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C43H41N5O5
[M+H]+ 계산치: 708.3180
[M+H]+ 실측치: 708.3194
실시예 184. N-(4-하이드록시페닐)-1-{6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일}-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
절차는 실시예 164의 과정에서와 동일하나, 제법 3'의 화합물을 제법 2'의 화합물로 대체하였다.
LC/MS (C43H38N4O6) 707 [M+H]+; RT 2.24 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C43H38N4O6
[M+H]+ 계산치: 707.2864
[M+H]+ 실측치: 707.2870
실시예 185. 1-{2-에틸-7-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
절차는 실시예 131의 단계 A의 과정에서와 동일하나, 제법 1'의 화합물을 제법 3'의 화합물로 대체하고, 제법 3d의 화합물을 제법 3m의 화합물로 대체하였다. 실시예 155의 단계 B의 절차에 따라 탈보호를 수행하였다.
LC/MS (C47H47N5O5) 762 [M+H]+; RT 1.84 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C47H47N5O5
[M+H]+ 계산치: 762.3650
[M+H]+ 실측치: 762.3614
실시예 186. 1-{5-클로로-2-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
절차는 실시예 164의 과정에서와 동일하나, 제법 3h에서 얻어진 화합물을 제법 3q에서 얻어진 화합물로 대체하고 제법 3'의 화합물을 제법 2'의 화합물로 대체하였다.
LC/MS (C42H37N4O4.HCl) 697 [M+H]+; RT 2.38 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C42H37N4O4Cl
[M+H]+ 계산치: 697.2576
[M+H]+ 실측치: 697.2569
실시예 187. N-사이클로헥실-1-{4-하이드록시-5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드 디하이드로클로라이드
단계 A: 5-(벤질옥시)-4-메톡시-2-[3-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-1-일]벤조산
N,N-디메틸포름아미드 (60 ml) 중의 5-(벤질옥시)-2-브로모-4-메톡시벤조산 (7.5 g, 22.24 mmol), 메틸 인돌-3-카르복실레이트 (3.9 g, 22.24 mmol) 및 탄산칼륨 (6.15 g, 44.48 mmol)의 용액을 이를 통해 질소를 버블링시킴으로써 탈기시켰다. 아이오드화구리 (490 mg, 2.22 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 질소 하에 대략 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하고, 2M HCl 수용액으로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과해 내고, 물로 세척한 후, 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 미정제 물질을 디클로로메탄으로부터 메탄올 (5%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 분말의 형태로 얻었다.
LC/MS (C25H21NO6) 432 [M+H]+; RT 2.62 (방법 A)
단계 B: 메틸 1-[4-(벤질옥시)-5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐]-1H-인돌-3-카르복실레이트
DIPEA (4.7 ml, 27 mmol) 및 HBTU (2 g, 5.4 mmol) 및 이후에 제법 3'에서 얻어진 화합물(1.92 g, 5.4 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중의 단계 A에서 얻어진 산 (2.3 g, 5.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 대략 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄으로부터 메탄올 (5%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 포움의 형태로 얻었다.
LC/MS (C40H42N4O5) 659 [M+H]+; RT 2.31 (방법 A)
단계 C: 소듐 1-[4-(벤질옥시)-5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐]-1H-인돌-3-카르복실레이트
2M NaOH 수용액 (10 ml)을 메탄올 (20 ml) 및 테트라하이드로푸란 (10 ml) 중의 단계 B에서 얻어진 에스테르 (2.18 g, 3.31 mmol)의 용액에 첨가하고, 현탁액을 50℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 고형물을 얻었다.
LC/MS (C39H39N4O5.Na) 645 [M+H]+; RT 1.77 (방법 A) [산-타입 모 분자의 질량]
단계 D: 1-[4-(벤질옥시)-5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐]-1H-인돌-3-카르보닐 클로라이드
디클로로메탄 (1.77 ml, 3.54 mmol) 중의 옥살릴클로라이드의 2M 용액, 그리고 그 다음, 몇 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 무수 디클로로메탄 (15 ml) 중의 단계 C에서 제조된 화합물 (1.18 g, 1.77 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 주위 온도에서 대략 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 고형물을 얻었다.
LC/MS (C39H39N4O4Cl) 659 [M+H]+; RT 1.85 [메탄올의 탈활성화에 대한 메틸 에스테르가 관찰됨]
단계 E: 1-[4-(벤질옥시)-5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐]-N-사이클로헥실-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
N-사이클로헥실아닐린 (145 mg, 0.83 mmol) 및 피리딘 (305 μl, 3.77 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각된, 무수 디클로로메탄 (6 ml) 중의 단계 D에서 얻어진 산 클로라이드 (500 mg, 0.75 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 다시 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 대략 16 시간 동안 교반하고, 이후, 추가의 70 mg의 N-사이클로헥실아닐린 (0.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄로 추출하고, 연속해서 물, 2M NaOH 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 미정제 물질을 디클로로메탄으로부터 메탄올 (5%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 검을 얻었다.
LC/MS (C51H55N5O4) 802 [M+H]+; RT 2.58 (방법 A)
단계 F: N-사이클로헥실-1-{4-하이드록시-5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)-메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
암모늄 포르메이트 (150 mg, 2.2 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 촉매를 메탄올 (10 ml) 중의 단계 E에서 얻어진 화합물 (180 mg, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄으로부터 메탄올 (10%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 고형물의 형태로 얻었다.
LC/MS (C44H49N5O4) 712 [M+H]+; RT 1.35 (방법 B)
단계 G: N-사이클로헥실-1-{4-하이드록시-5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)-메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드 디하이드로클로라이드
에테르 중의 2M HCl (0.35 ml, 0.7 mmol)를 이소프로필 알코올 (2 ml) 중의 단계 F에서 얻어진 화합물 (100 mg, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 에테르 (10 ml)로 희석하고, 형성된 현탁액을 30분 동안 교반한 후, 농축되게 하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄시키고, 여과하고, 추가량의 에테르로 세척하고, 고형물을 진공 하에 건조시켰다.
LC/MS (C44H49N5O4) 712 [M+H]+; RT 2.37 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C44H49N5O4
[M+H]+ 계산치: 712.3857
[M+H]+ 실측치: 712.3828
실시예 188. 1-[(2S)-2-[(벤질옥시)메틸]-7-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
단계 A: 메틸 2-브로모-4,5-디하이드록시벤조에이트
보론 트리브로마이드 (1M, 11.62 mL, 122.6 mmol)를 질소 하에 -78℃로 냉각된, 디클로로메탄 (60 mL) 중의 메틸 2-브로모-4,5-디메톡시벤조에이트 (5.62 g, 20.43 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 주위 온도로 가온되게 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 500 mL의 냉각된 메탄올 위에 부은 후, 농축시키고, 그것의 용해도에 따라 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 고형물을 얻었다.
LC/MS (C8H7O4Br) 247 [M+H]+; RT 1.82 (방법 A)
단계 B: 메틸 (3S)-7-브로모-3-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (16 mL) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (1 g, 4.05 mmol)의 용액에 4-메틸벤질 (2R)-옥시란-2-일메탄설포네이트 (1.11 g, 4.86 mmol)를 첨가한 후, 탄산칼륨 (1.12 g, 8.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 20분 동안 마이크로파 장치에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 그것의 용해도에 따라 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산에서 1:1 에틸 아세테이트/이소헥산 혼합물로의 구배로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일을 얻었다.
LC/MS (C11H11O5Br) m/z 관찰되지 않음; RT 1.62 (방법 A)
단계 C: 메틸 (3S)-3-[(벤질옥시)메틸]-7-브로모-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복실레이트
질소 하에 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (1.04 g, 3.44 mmol)의 용액에 60% 수소화나트륨 (165 mg, 4.13 mmol)을 첨가하고, 15분 후, 벤질 브로마이드 (0.49 mL, 4.13 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 농축시키고, 그것의 용해도에 따라 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산에서 7:1 에틸 아세테이트/이소헥산 혼합물로의 구배로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일을 얻었다.
LC/MS (C18H17O5Br) 393.1 [M+H]+; RT 2.72 (방법 A)
단계 D: (3S)-3-[(벤질옥시)메틸]-7-브로모-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복실산
2M NaOH (3 mL, 6 mmol)을 메탄올/테트라하이드로푸란 혼합물 (1.5 mL:1.5 mL) 중에 용해된 단계 C에서 얻어진 화합물 (0.5 g, 1.28 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, 2M HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 고형물을 얻었다.
LC/MS (C17H15O5Br) 379 [M+H]+; RT 2.48 (방법 A)
단계 E: 메틸 1-[(2S)-2-[(벤질옥시)메틸]-7-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일]-1H-인돌-3-카르복실레이트
단계 D에서 얻어진 화합물을 제법 3d의 단계 A의 절차에 따라 처리하고, 130℃에서 40분 동안 마이크로파 장치에서 가열한 후, 디클로로메탄으로부터 메탄올 (5%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이후, 얻어진 화합물을 제법 3'의 화합물을 사용하여 실시예 166의 단계 C의 절차에 따라 처리하고, 디클로로메탄으로부터 메탄올 (5%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일을 얻었다.
LC/MS (C42H44N4O6) 701.4 [M+H]+; RT 2.42 (방법 A)
단계 F: 1-[(2S)-2-[(벤질옥시)메틸]-7-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일]-1H-인돌-3-카르복실산
THF (1.5 mL) 및 메탄올 (1.5 mL) 중의 단계 E에서 얻어진 화합물 (301 mg, 0.43 mmol)을 2M NaOH (3 mL, 6 mmol)과 함께 교반한 후, 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수 중에 흡수시키고, 2M HCl에 의해 pH=4로 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 고형물을 얻었다.
LC/MS (C41H42N4O6) 697.3 [M+H]+; RT 2.3 (방법 A)
단계 G: 1-[(2S)-2-[(벤질옥시)메틸]-7-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일]-N-{4-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]페닐}-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
디클로로메탄 (5 mL) 중의 단계 F에서 얻어진 화합물 (207 mg, 0.3 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시켰다. 옥살릴클로라이드 (2M, 0.45 mL, 0.9 mmol) 및 한 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 거기에 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 농축시킨 후, 디클로로메탄로 2회 더 공동-증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (5 mL) 중에 재현탁시키고, 질소 하에 교반하였다. 최소 용량의 디클로로메탄 중의 4-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]-N-페닐아닐린 (135 mg, 0.45 mmol) 및 피리딘 (0.036 mL, 0.45 mmol)의 용액을 거기에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 불완전한 반응물을 2M NaOH로 불활성화시키고, 유기 상을 상 분리기에 의해 분리시킨 후, 농축시키고, PE-AX 컬럼에 적용시키고, 이후 디클로로메탄으로, 그 다음에 포름산 (5%)/디클로로메탄 혼합물로 용리시켰다. 얻어진 물질을 톨루엔과 함께 공비 증류 처리한 후, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS (C59H65N5O6Si) 968.5 [M+H]+; RT 2.81 (방법 A)
단계 H: 1-[(2S)-2-[(벤질옥시)메틸]-7-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
THF (3 mL) 중의 단계 G에서 얻어진 화합물 (103 mg, 0.11 mmol)에 에틸렌디아민 (21.4 μL, 0.32 mmol) 및 TBAF (테트라하이드로푸란 중의 1M, 0.32 mL, 0.32 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 20분 동안 마이크로파 장치에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 그것의 용해도에 따라 에틸 아세테이트와 포화된 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시킨 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
LC/MS (C53H51N5O6) 854.4 [M+H]+; RT 1.35 (방법 B)
실시예 189. 1-{3-클로로-4-하이드록시-5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
절차는 실시예 131의 단계 A의 과정에서와 동일하나, 제법 1'의 화합물을 제법 3'의 화합물로 대체하고, 제법 3d의 화합물을 제법 3n의 화합물로 대체하였다. 실시예 155의 단계 B의 절차에 따라 탈보호를 수행하였다.
LC/MS (C44H42N5O5Cl) 756.3 [M+H]+; RT 2.14 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C44H42N5O5Cl
[M+H]+ 계산치: 756.2947
[M+H]+ 실측치: 756.2948
실시예 190. N-(4-플루오로페닐)-1-{4-하이드록시-5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸-피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드 디하이드로클로라이드
절차는 실시예 164의 과정에서와 동일하나, 제법 3h에서 얻어진 화합물을 제법 3u에서 얻어진 화합물로 대체하였다.
LC/MS (C44H42N5O4F) 724 [M+H]+; RT 2.26 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C44H42N5O4F
[M+H]+ 계산치: 724.3294
[M+H]+ 실측치: 724.3301
실시예 191. N,N-디부틸-1-{4-하이드록시-5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-1H-인돌-3-카르복스아미드 디하이드로클로라이드
절차는 실시예 187의 과정에서와 동일하나, 단계 E에서 사용된 N-사이클로헥실아닐린을 디부틸아민으로 대체하였다.
LC/MS (C40H51N5O4) 666 [M+H]+; RT 2.31 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C40H51N5O4
[M+H]+ 계산치: 666.4014
[M+H]+ 실측치: 666.3987
실시예 192. N,N-디부틸-1-{2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-4-니트로페닐}-1H-인돌-3-카르복스아미드
제법 3'의 화합물 (173 mg, 0.7 mmol), DIPEA (0.22 ml, 1.28 mmol) 및 HBTU (291 mg, 0.77 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 중의 제법 3s의 화합물 (280 mg, 0.64 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 포화된 NaHCO3 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 포화된 NaHCO3 수용액 및 염수로 연속해서 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 건조 상태로 20 g 실리카 컬럼에 적용시키고, 이소헥산, 그 다음에 에틸 아세테이트, 그 다음에 19:1 혼합물 그리고 그 다음에 9:1의 에틸 아세테이트/메탄올 혼합물로 용리시켜 생성물을 얻었다.
LC/MS (C39H48N6O4) 665 [M+H]+; RT 2.41 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C39H48N6O4
[M+H]+ 계산치: 665.3810
[M+H]+ 실측치: 665.3817
실시예 193. 1-{4-하이드록시-5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-(4-메틸페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
절차는 실시예 131의 단계 A의 과정에서와 동일하나, 제법 1'의 화합물을 제법 3'의 화합물로 대체하고, 제법 3d의 화합물을 제법 3v의 화합물로 대체하였다. 실시예 155의 단계 B의 절차에 따라 탈보호를 수행하였다.
LC/MS (C45H45N5O4) 720 [M+H]+; RT 2.28 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C45H45N5O4
[M+H]+ 계산치: 720.3544
[M+H]+ 실측치: 720.3520
실시예 194. N-부틸-1-{4-하이드록시-5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)-메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드 디하이드로클로라이드
절차는 실시예 187의 과정에서와 동일하나, 단계 E에서 사용된 N-사이클로헥실아닐린을 N-부틸아닐린로 대체하였다.
LC/MS (C42H47N5O4.2HCl) 686.4 [M+H]+; RT 2.28 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C42H47N5O4
[M+H]+ 계산치: 686.3701
[M+H]+ 실측치: 686.3672
실시예 195. 5-플루오로-N-(4-하이드록시페닐)-1-{6-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일}-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
절차는 실시예 131의 단계 A의 과정에서와 동일하나, 제법 1'의 화합물을 제법 3'의 화합물로 대체하고, 제법 3d의 화합물을 제법 3o의 화합물로 대체하였다. 실시예 155의 단계 B의 절차에 따라 탈보호를 수행하였다.
LC/MS (C44H40N5O5F) 738 [M+H]+; RT 2.22 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C44H40N5O5F
[M+H]+ 계산치: 738.3086
[M+H]+ 실측치: 738.3066
실시예 196. 1-{4-아미노-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N,N-디부틸-1H-인돌-3-카르복스아미드
탄소 상 10% 팔라듐을 테트라하이드로푸란 (15 ml) 중의 실시예 192에서 얻어진 화합물 (294 mg, 0.44 mmol)의 용액에 첨가하고, 질소로 탈기시킨 후, 전부를 수소 대기 하에 주위 온도에서 20 시간 동안 진동에 의해 교반하고, 이후 이 반응 혼합물을 추가량의 탄소 상 10% 팔라듐으로 처리하고, 다시 4 시간의 기간에 걸쳐 수소 대기 하에 45℃로 다시 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 이를 이후에 테트라하이드로푸란으로 세척하고, 합한 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 건조 상태로 20 g 실리카 컬럼에 적용시키고, 디클로로메탄, 그 다음에 19:1, 15:1 그리고 그 다음에 9:1의 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용리시킨 후 19:1 그리고 그 다음에 15:1의 에틸 아세테이트:7M 메탄올 중 암모니아 혼합물로 용리시켜 생성물을 얻었다.
LC/MS (C39H50N6O2) 635 [M+H]+; RT 2.31 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C39H50N6O2
[M+H]+ 계산치: 635.4068
[M+H]+ 실측치: 635.4056
실시예 197. 6-플루오로-N-(4-하이드록시페닐)-1-{6-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일}-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
절차는 제법 2a의 단계 A에 따르나, 메틸 6-플루오로-1H-인돌-3-카르복실레이트를 사용하고, 이후 단계 B의 절차에 따라, 반응 혼합물을 50℃에서 가열한 후, 단계 C의 절차에 따랐다. 이후, 얻어진 화합물을 6-브로모-2H-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산을 사용하여 제법 3a의 절차에 따라 처리하고, 130℃에서 2 시간 동안 마이크로파 장치에서 가열한 후, 디클로로메탄으로부터 메탄올 (10%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이후, 화합물을 제법 3'의 화합물을 사용하여 실시예 166의 단계 C의 절차에 따라 처리하고, 디클로로메탄에서 메탄올 (5%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 끝으로 실시예 166의 단계 D의 절차에 따라 탈보호시키고, 디클로로메탄에서 메탄올 (8%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
LC/MS (C44H40N5O5F) 738 [M+H]+; RT 2.1 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C44H40N5O5F
[M+H]+ 계산치: 738.3086
[M+H]+ 실측치: 738.3077
실시예 198. 1-{4-하이드록시-5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-(1H-인돌-5-일)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
단계 A: 3차-부틸 5-{N-페닐-1-[4-(벤질옥시)-5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐]-1H-인돌-3-아미도}-1H-인돌-1-카르복실레이트
절차는 실시예 204의 과정에서와 동일하나, 단계 B에서 사용된 4-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]-N-사이클로헥실아닐린을 제법 3"의 3차-부틸 5-(페닐아미노)-1H-인돌-1-카르복실레이트로 대체하였다.
LC/MS (C58H58N6O6) 935 [M+H]+; RT 2.64 (방법. A)
단계 B: 1-[4-(벤질옥시)-5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐]-N-(1H-인돌-5-일)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
트리플루오로아세트산 (2 ml)을 디클로로메탄 (20 ml) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (2.18 g, 2.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄 및 물로 추출한 후, 2M NaOH 수용액으로 알칼리성이 되게 하였다. 유기 상을 분리시켜 내고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄으로부터 메탄올 (5%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 포움을 얻었다.
LC/MS (C53H50N6O4) 835 [M+H]+; RT 2.41 (방법 A)
단계 C: 1-{4-하이드록시-5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-(1H-인돌-5-일)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드
암모늄 포르메이트 (775 mg, 12.3 mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐(촉매)을 메탄올 (15 ml) 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (1.03 g, 1.23 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 6 시간의 기간에 걸쳐 80℃로 가열하고, 이후, 추가 부분의 암모늄 포르메이트 (775 mg, 12.3 mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐(촉매)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되게 한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 미정제 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척한 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄으로부터 메탄올 (10%)/암모니아/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
LC/MS (C46H44N6O4) 745.4 [M+H]+; RT 2.19
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C46H44N6O4
[M+H]+ 계산치: 745.3497
[M+H]+ 실측치: 745.3465
실시예 199. N,N-디부틸-1-{2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-4-[2-(페닐설파닐)아세트아미도]페닐}-1H-인돌-3-카르복스아미드
DIPEA (45 μl, 0.26 mmol)를 질소 하에 0℃로 냉각된, 디클로로메탄 (4 ml) 중의 실시예 196에서 얻어진 화합물 (82 mg, 0.13 mmol)의 용액에 첨가한 후, 2-(페닐설파닐)아세틸 클로라이드 (21 μl, 0.14 mmol)를 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 다시 주위 온도로 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가량의 DIPEA (45 μl) 및 산 클로라이드 (21 μl)로 처리하고, 전부를 추가 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 수산화암모늄 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이후, 유기 추출물을 연속해서 5% 수산화암모늄 수용액 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 정제는 분취용 HPLC (pH 9)에 의해 일어났다.
LC/MS (C47H56N6O3S) 785 [M+H]+; RT 2.5 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C47H56N6O3S
[M+H]+ 계산치: 785.4207
[M+H]+ 실측치: 785.4183
실시예 200. N,N-디부틸-1-{2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-4-(2-페녹시아세트아미도)페닐}-1H-인돌-3-카르복스아미드
절차는 실시예 199의 과정에서와 동일하나, 2-(페닐설파닐)아세틸 클로라이드를 2-페녹시아세틸 클로라이드로 대체하였다.
LC/MS (C47H56N6O4) 769 [M+H]+; RT 2.49 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C47H56N6O4
[M+H]+ 계산치: 769.4436
[M+H]+ 실측치: 769.4446
실시예 201. N-(4-플루오로페닐)-1-{4-하이드록시-5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸-피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-1H-인돌-3-카르복스아미드 디하이드로클로라이드
절차는 실시예 204의 과정에서와 동일하나, 단계 B에서 사용된 4-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]-N-사이클로헥실아닐린을 4-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]-N-(4-플루오로페닐)아닐린으로 대체하였다.
LC/MS (C44H42N5O5F) 740 [M+H]+; RT 2.15 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C44H42N5O5F
[M+H]+ 계산치: 740.3243
[M+H]+ 실측치: 740.3213
실시예 202. 1-{4-하이드록시-5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1H-인돌-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드
단계 A: 3차-부틸 5-(N-{4-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]페닐}-1-[4-(벤질옥시)-5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐]-1H-인돌-3-아미도)-1H-인돌-1-카르복실레이트
절차는 실시예 204의 과정에서와 동일하나, 단계 B에서 사용된 4-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]-N-사이클로헥실아닐린을 제법 5"의 3차-부틸 5-({4-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]페닐}아미노)-1H-인돌-1-카르복실레이트로 대체하였다.
LC/MS (C64H72N6O7Si) 533 [M+2H]2+; RT 2.85 (방법 A)
단계 B: 1-[4-(벤질옥시)-5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐]-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1H-인돌-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드
수산화칼륨 (1M, 2.1 ml, 2.1 mmol)을 메탄올 (20 ml) 중의 단계 A에서 얻어진 물질 (1.49 g, 1.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 대략 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 묽은 HCl로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 다시 디클로로메탄 (20 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (3 ml)을 거기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 대략 72 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 2M NaOH 수용액으로 중화시켰다. 유기 상을 분리시켜 내고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄으로부터 메탄올 (10%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 고형물의 형태로 얻었다.
LC/MS (C53H50N6O5) 851 [M+H]+; RT 2.31 (방법 A)
단계 C: 1-{4-하이드록시-5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1H-인돌-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드
절차는 실시예 204의 단계 D의 과정에서와 동일하고, 정제는 분취용 HPLC에 의해 수행되었다.
LC/MS (C46H44N6O5) 761.2 [M+H]+; RT 1.12 (방법 B)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C46H44N6O5
[M+H]+ 계산치: 761.3446
[M+H]+ 실측치: 761.3429
실시예 203. N-부틸-1-{4-하이드록시-5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-1H-인돌-3-카르복스아미드 디하이드로클로라이드
절차는 실시예 204의 과정에서와 동일하나, 제법 4a의 4-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]-N-사이클로헥실아닐린을 제법 4b의 4-(벤질옥시)-N-부틸아닐린으로 대체하였다.
LC/MS (C42H47N5O5) 702.4 [M+H]+; RT 2.19 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C42H47N5O5
[M+H]+ 계산치: 702.3650
[M+H]+ 실측치: 702.3623
실시예 204. N-사이클로헥실-1-{4-하이드록시-5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-1H-인돌-3-카르복스아미드 디하이드로클로라이드
단계 A: 리튬 1-[4-(벤질옥시)-5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐]-1H-인돌-3-카르복실레이트
LiOH (1M, 7.28 ml, 7.28 mmol)를 디옥산 (30 ml) 중의 실시예 187의 단계 B에서 얻어진 에스테르(4 g, 6.07 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 대략 16 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 추가량의 LiOH (1M, 9.1 ml)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 이후에 대략 16 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되게 하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔으로 공비 증류 처리하여 고형물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 대해 사용하였다.
LC/MS (C39H39N4O5.Li) 645 [M+H]+; RT 2.23 (방법 A) [산-타입 모 분자의 질량]
단계 B: 1-[4-(벤질옥시)-5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐]-N-{4-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]페닐}-N-사이클로헥실-1H-인돌-3-카르복스아미드
티오닐 클로라이드 (0.22 ml, 3.08 mmol)를 질소 하에 0℃로 냉각된, 무수 디클로로메탄 (16 ml) 중의 단계 A에서 얻어진 리튬 염 (1 g, 1.54 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 주위 온도로 가온되게 하고, 2 시간 동안 교반한 후, 추가의 티오닐 클로라이드 (0.11 ml, 1.54 mmol)를 첨가하고, 이후, 대략 16 시간 동안 교반을 수행하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 다시 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 한번 더 증발시켰다. 디클로로메탄과의 공동-증발을 2회 더 반복한 후, 톨루엔과의 공비 증류로 고형물을 얻고, 이를 무수 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시켰다. 디클로로메탄 (6 ml) 중의 제법 4a에서 얻어진 아닐린 (640 mg, 2.07 mmol) 및 피리딘 (0.2 ml, 2.31 mmol)의 용액을 첨가하고, 용액을 주위 온도에서 질소 하에 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄로 추출하고, 연속해서 물, 포화된 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 미정제 물질을 디클로로메탄으로부터 메탄올 (5%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 포움의 형태로 얻었다.
LC/MS (C57H69N5O5Si) 932 [M+H]+; RT 2.79 (방법 A)
단계 C: 1-[4-(벤질옥시)-5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐]-N-사이클로헥실-N-(4-하이드록시페닐)-1H-인돌-3-카르복스아미드
수산화칼륨 수용액(1M, 1.22 ml, 1.22 mmol)을 메탄올 (10 ml) 중의 단계 B에서 얻어진 물질 (758 mg, 0.81 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수성 상을 2M HCl 수용액으로 (약하게) 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 대해 사용하였다.
LC/MS (C51H55N5O5) 818 [M+H]+; RT 2.39 (방법 A)
단계 D: N-사이클로헥실-1-{4-하이드록시-5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)-메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-1H-인돌-3-카르복스아미드
암모늄 포르메이트 (510 mg, 8.1 mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐(촉매)을 메탄올 (15 ml) 중의 단계 C에서 얻어진 화합물 (665 mg, 0.81 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 2일 동안 환류 하에 가열하고, 이 동안에 2 개의 추가 부분의 암모늄 포르메이트 (510 mg, 8.1 mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐(촉매)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되게 하였다. 이후, 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 미정제 물질을 분취용 HPLC (pH 4)에 의해 정제한 후, 정제된 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물 및 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다.
단계 E: N-사이클로헥실-1-{4-하이드록시-5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)-메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-1H-인돌-3-카르복스아미드 디하이드로클로라이드
에테르 중 HCl(2M, 1.13 mL, 2.25 mmol)을 이소프로판올 (5 mL) 중의 단계 D에서 얻어진 화합물(330 mg, 0.45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이와 같이 얻어진 용액을 에테르 (5 mL)로 희석하고, 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 이후, 고형물을 여과해 내고, 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.
LC/MS (C44H49N5O5) 728 [M+H]+; RT 2.21 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C44H49N5O5
[M+H]+ 계산치: 728.3806
[M+H]+ 실측치: 728.3786
실시예 205. N-(4-하이드록시페닐)-1-{5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드
단계 A: 4-메톡시-2-[3-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-1-일]벤조산
메틸 인돌-3-카르복실레이트 (2 g, 11.42 mmol), 탄산칼륨 (2.32 g, 16.8 mmol) 및 2-아이오도-4-메톡시벤조산 (3.17 g, 11.42 mmol)을 질소 하에 합하고, N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 중에 현탁시키고, 질소로 탈기시킨 후, 아이오드화구리 (217 mg, 1.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 대략 16 시간의 기간에 걸쳐 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되게 하였다. 이후, 이를 물로 희석하고, 2M HCl 수용액으로 산성화시켰다. 유기 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 물질을 이소헥산으로부터 1:1 이소헥산/에틸 아세테이트 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 오일 형태로 얻었다.
LC/MS (C18H15NO5) 326 [M+H]+; RT 2.36 (방법 A)
단계 B: 메틸 1-{5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-1H-인돌-3-카르복실레이트
DIPEA (8.25 ml, 47.35 mmol) 및 HBTU (2.6 g, 7 mmol) 및 이후, 제법 3'의 화합물 (3 g, 8.52 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 중의 단계 A에서 얻어진 산 (3.08 g, 9.47 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 대략 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄로 추출하고, 연속해서 물 및 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 미정제 물질을 디클로로메탄으로부터 메탄올 (10%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 오일 형태로 얻었다.
LC/MS (C33H36N4O4) 553 [M+H]+; RT 2.14 (방법 A)
단계 C: 리튬 1-{5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-1H-인돌-3-카르복실레이트
절차는 실시예 204의 단계 A의 과정에서와 동일하나, 메틸 1-[4-(벤질옥시)-5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐]-1H-인돌-3-카르복실레이트를 단계 B의 화합물로 대체하였다.
LC/MS (C32H33N4O4.Li) 539 [M+H]+; RT 2.04 (방법 A) [산-타입 모 분자의 질량]
단계 D: 1-{5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-1H-인돌-3-카르보닐 클로라이드
티오닐 클로라이드 (0.14 ml, 1.98 mmol)를 질소 하에 0℃로 냉각된 무수 디클로로메탄 (10 ml) 중의 단계 C에서 얻어진 리튬 염 (540 mg, 0.99 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 주위 온도로 가온되게 하고, 5 시간 동안 교반한 후, 추가량의 티오닐 클로라이드 (0.035 ml, 0.5 mmol)를 첨가하고, 이후 대략 16 시간 동안 교반을 수행하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 다시 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 한번 더 증발시켰다. 디클로로메탄과의 공동-증발을 2회 더 반복한 후, 톨루엔으로 공비 증류시켜 고형물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LC/MS (C32H33N4O3Cl) 553 [M+H]+; RT 2.13 (방법 A) [메탄올의 불활성화에 의해 얻어진 메틸 에스테르가 관찰됨]
단계 E: N-{4-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]페닐}-1-{5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸-피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드
디클로로메탄 (8 ml) 중의 제법 4c에서 얻어진 아닐린 (348 mg, 0.99 mmol) 및 피리딘 (0.13 ml, 1.5 mmol)의 용액을 질소 하에 디클로로메탄 (10 ml) 중의 단계 D에서 얻어진 산 클로라이드 (550 mg, 0.99 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 대략 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄로 추출하고, 연속해서 물, 포화된 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 미정제 물질을 디클로로메탄으로부터 메탄올 (10%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 고형물의 형태로 얻었다.
LC/MS (C53H60N6O4Si) 873 [M+H]+; RT 2.67 (방법 A)
단계 F: N-(4-하이드록시페닐)-1-{5-메톡시-2-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]페닐}-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드
수산화칼륨 (1M, 0.78 ml, 0.78 mmol)을 메탄올 (10 ml) 중의 단계 E에서 얻어진 물질 (451 mg, 0.52 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물 (플러스 몇방울의 2M HCl)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄으로부터 메탄올 (10%)/디클로로메탄 혼합물로의 구배에 따라 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 에테르로 분쇄시키고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 분말을 얻었다.
LC/MS (C47H46N6O4) 759 [M+H]+; RT 2.2 (방법 A)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C47H46N6O4
[M+H]+ 계산치: 759.3653
[M+H]+ 실측치: 759.3628
실시예 206. N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: % 실측치(이론치)
%C=66.28(66.27);%H=5.08(5.43);%N=10.70(11.04); %Cl-=5.41(4.66)
고해상 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C42H40N6O6
[M+H]+ 계산치: 725.3082
[M+H]+ 실측치: 725.3089
실시예 207. N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 A에서 제법 19에서 얻어진 산, 제법 2'에서 얻어진 (3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 및 제법 24"에서 얻어진 N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민을 사용하여 실시예 12의 과정에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
원소 미량분석: % 실측치(이론치)
%C=67.26(67.45);%H=5.73(5.66);%N=10.22(10.49); %Cl-=4.70(4.42)
고해상 질량 분석법 (ESI+/FIA):
실험식:C45H44N6O6
[M+H]+ 계산치: 765.3395
[M+H]+ 실측치: 765.3398
실시예 208. 디소듐 4-[(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일){[1-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-3-일]카르보닐}아미노]페닐 포스페이트
단계 A: 디벤질 4-[(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일){[1-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-3-일]카르보닐}아미노]페닐 포스페이트
8 mL의 무수 THF 중의 80 mg의 수소화나트륨 (2 mmol)의 현탁액에 719 mg (0.9 mmol)의 실시예 207의 화합물을 나누어서, 그리고 0℃에서 첨가하였다. 30분 동안 0℃에서, 그리고 30분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 테트라벤질 피로포스페이트 (580 mg; 1 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 용매의 증발 후, 미정제 반응 혼합물을 디클로로메탄 (40 mL)으로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액으로, 이후 포화된 NaCl 용액으로 세척하였다. 이후, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 구배)에 의해 정제하였다. 이후, 표제 생성물을 고형물의 형태로 얻었다.
단계 B: 디소듐 4-[(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일){[1-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-3-일]카르보닐}아미노]페닐 포스페이트
메탄올 (6 mL) 중의 단계 A에서 얻어진 생성물 (395 mg; 0.39 mmol)의 용액에 40 mg의 10% Pd/C를 첨가한 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 수소 대기(1 bar) 하에 두었다. 촉매를 여과시키고 농축 건조시킨 후, 미정제 반응 혼합물을 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 0.8 mL의 1N 수산화나트륨 용액으로 처리하였다. 이후, 용매를 증발시켜 내고, 미정제 반응 혼합물을 OASIS® 상에서 크로마토그래피 (아세토니트릴/H2O 구배)에 의해 정제하여 고형물을 얻었다.
실시예 209. 1-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-4,5-디메틸-N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 A: 메틸 1-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-4,5-디메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트
단계 A에서 제법 22에서 얻어진 산 및 제법 2'에서 얻어진 (3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하여 실시예 8의 단계 A의 프로토콜에 따라 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 9.85 (sl, OH), 7.77 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.45-6.81 (m, 4 H), 6.88 (m, 1 H), 5.27 (m, 1 H), 4.51/4.28 (m, 2 H), 4/3.69 (m, 4 H), 3.61-3.01 (m, 6 H), 3.55 (m, 3 H), 2.57 (s, 2 H), 1.79 (m, 6 H)
IR (ATR) cm- 1 : 1698 ν 방향족 -C=O 에스테르, 1639 ν -C=O 아미드
단계 B: 리튬 1-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-4,5-디메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트
선행 단계에서 얻어진 화합물로부터 출발하여 실시예 8의 단계 B의 프로토콜에 따라 화합물을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.72-7.56 (m, 3 H), 7.66 (m, 1 H), 7.4-6.92 (m, 4 H), 4.85/3.72 (m, 1 H), 4.82/4.31/4.24/4.14 (m, 2 H), 3.5 (m, 4 H), 2.99/2.85/2.67/2.52 (m, 2 H), 2.62-1.94 (m, 6 H), 2.14/2.07/2.02/1.78/1.74 (m, 6 H)
IR (ATR) cm- 1: 2575 ν -OH, 1696-1670 ν -C=O, 1626 ν -C=O, 1595 ν Ar, 1230-1180-1114 ν -C-O-C, 867-833-743 ν -CH-Ar
단계 C: N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-4,5-디메틸-N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드
실시예 8의 단계 C의 프로토콜에 따라 화합물을 얻되, 제법 1"의 화합물을 제법 24"의 화합물로 대체하였다.
LC/MS [M+H]+ = 717.30 +719.30 이론치에 대해 717.45 + 719.45
단계 D: 1-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-4,5-디메틸-N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
선행 단계에서 얻어진 화합물(1.16 g, 1.38 mmol)을 15 mL의 THF 중에 직접 용해시켰다. THF 중의 1M TBAF 용액 (1.51 ml, 1.51 mmol)을 시린지에 의해 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액으로, 이후 물로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 증발 건조시켰다. 화합물을 용매로서 디클로로메탄 및 에탄올을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 유리 염기를 얻었다.
이와 같이 얻어진 450 mg의 생성물을 5 mL의 에탄올 중에 용해시키고, 에테르 중의 4 mL의 1M 염산 용액을 서서히 첨가하자; 상응하는 하이드로클로라이드가 침전하였다. 이를 여과해 내고, 에테르로 세척하고, 아세토니트릴:물 혼합물 중에서 동결 건조시켰다. 470 mg의 하이드로클로라이드를 백색 분말의 형태로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm:11.46 (sl, NH), 9.5 (sl, OH), 8.14 (m, 1 H), 7.99 (m, 1 H), 7.63/7.51 (m, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.33-6.99 (m, 6 H), 6.8-6.6 (m, 2 H), 6.7/6.62 (m, 2 H), 6.41 (m, 1 H), 5.23 (m, 1 H), 4.82/4.11 (m, 2 H), 4.03/3.88 (m, 4 H), 3.8 (m, 3 H), 3.73/3.4/3.13/3.01 (m, 4 H), 3.28/3.15 (m, 2 H), 2.78/2.65 (m, 2 H), 1.93-1.56 (m, 6 H)
IR (ATR) cm- 1 : 2000 내지 3500 ν -NH+/OH, 1628 ν -C=O, 1260-1230-1186 ν -C-O-C, 830-736 ν -CH-Ar
고해상 질량 분석법 (ESI+/FIA):
실험식: C42H41ClN6O4
[M+H]+ 계산치: 729.2951
[M+H]+ 실측치: 759.2949
(하나의 염소 원자와 일치하는 동위 원소 비)
실시예 210. 1-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-4,5-디메틸-N-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
실시예 209의 화합물의 유리 염기 (490 mg, 0.671 mmol)를 6.5 mL의 아세트산 중에 용해시켰다. 소듐 시아노보로하이드라이드 (370 mg, 5.90 mmol)를 세 부분으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 70 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 톨루엔으로 공동-증발시켰다. 이와 같이 얻어진 화합물을 용매로 디클로로메탄 및 에탄올을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 이후, 이 화합물을 5 mL의 에탄올 중에 용해시키고, 에테르 중의 4 mL의 1M 염산 용액을 서서히 첨가하자; 하이드로클로라이드가 침전하였다. 이를 여과해 내고, 에테르로 세척하고, 아세토니트릴/물 혼합물 중에서 동결건조시켰다. 하이드로클로라이드를 백색 분말의 형태로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 11.6 (sl, 1H), 8.16 (m, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 7.55-7.01 (m, 11 H), 6.91 (m, 1 H), 6.65 (m, 1 H), 5.21 (m,1 H), 4.82/4.14 (m, 2 H), 4.14-3.81 (m,4 H), 3.85-2.94 (m, 4 H), 3.27/3.15 (m, 2 H), 3.11 (m, 3 H), 3.09 (m, 2 H), 2.62 (m, 2 H), 2.03/1.78/1.63 (m, 6 H)
IR (ATR) cm- 1 : 2000 내지 3500 ν NH+/OH, 1628 ν-C=O, 1361 ν-C-O-C, 1264 ν -CH-Ar
고해상 질량 분석법 (ESI+/FIA):
실험식: C42H43ClN6O4
[M+H]+ 계산치: 731.3107
[M+H]+ 실측치: 731.3111
실시예 211. 1-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(4-하이드록시-페닐)-4,5-디메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 A: N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-4,5-디메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드
실시예 209의 단계 A-C의 프로토콜에 따라 화합물을 얻되, 단계 C에서 제법 24"의 화합물을 제법 26"의 화합물로 대체하였다.
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.67 (m, 1 H), 7.62/7.6 (m, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.25-6.95 (m, 4 H), 6.9 (m, 2 H), 6.78/6.63 (m, 1 H), 6.74/6.68/6.61 (m, 2 H), 5.03/4.79/3.56 (m, 1 H), 4.88/4.32/4.22/4.03 (m, 2 H), 3.64-3.41 (m, 4 H), 3.59 (s, 3 H), 2.97/2.82/2.7/2.63 (m, 2 H), 2.56-1.92 (m, 6 H), 2.1-1.68 (m, 9 H), 0.88 (m, 9 H), 0.1 (s, 6 H)
IR (ATR) cm- 1 : 2211 ν -CN, 1637, ν -C=O, 1253 ν -C-O-C-, 910 ν -Si-O-C-, 837 ν -Si-C-, 782-744 ν -CH-Ar
단계 B: 1-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(4-하이드록시페닐)-4,5-디메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
단계 A의 화합물 (440 mg, 0.530 mmol)을 10 mL의 테트라하이드로푸란 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (580 μL, THF 중의 1M, 0.580 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 포화된 탄산수소 수용액을 혼합물에 첨가하고, 이를 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 증발 건조시켰다. 이와 같이 얻어진 화합물을 용매로서 디클로로메탄 및 에탄올 + 0.1% 암모니아를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 요망하는 화합물을 백색 분말의 형태로 얻었다. 백색 분말 형태의 화합물을 5 mL의 에탄올 중에 용해시키고, 에테르 중의 4 mL의 1M 염산 용액을 서서히 첨가하자; 하이드로클로라이드가 침전하였다. 이를 여과해 내고, 에테르로 세척하고, 아세토니트릴/물 혼합물 중에서 동결건조시켰다.
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 11.3 (sl, 1 H), 9.4 (s, 1 H), 8.1 (sl, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.4 (s, 1 H), 7.3-6.7 (수 개의 m, 7 H), 6.7 (m, 2 H), 6.5-5.5 (sl, 1+ H), 5.2 (m, 1 H), 4.75/4.1 (m+m, 1+1 H), 4/3.9 (m+m, 2+2 H), 3.75/3.15 (m+m, 1+1 H), 3.6 (s, 3 H), 3.4/3 (m+m, 1+1 H), 3.3/3.15 (m+m, 1+1 H), 2.75-2.5 (m, 2 H), 2.1-1.55 (수 개의 s, 9 H)
IR (ATR) cm- 1 : 3373 ν -OH, 2700-2200 ν -NH+, 2211 ν -CN, 1625 ν -C=O
고해상 질량 분석법 (ESI+/FIA):
실험식: C41H41ClN6O4
[M+H]+ 계산치: 717.2951
[M+H]+ 실측치: 717.2941
약물학적 연구
실시예 A: 형광 편광 기법에 의한 Bcl -2의 억제
방법 A:
형광 편광 시험을 마이크로플레이트 (384 웰) 상에서 수행하였다. 2.50x10-8 M의 최종 농도의 라벨링된 Bcl-2 단백질 (Bcl-2가 UniProtKB® 일차 어세션 넘버: P10415에 상응하는 histag-Bcl-2)을 시험 화합물의 부재하에 또는 시험 화합물의 농도를 증가시키면서 완충액 (NaPO4 20 mM, NaCl 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7.4) 중의 1.50x10-8　M의 최종 농도의 형광 펩티드 (Fluorescein-REIGAQLRRMADDLNAQY)와 혼합하였다. 2시간 동안 인큐베이션한 후, 형광 편광을 측정하였다.
방법 B:
형광 편광 시험을 마이크로플레이트 (384 웰) 상에서 수행하였다. 2.50x10-8 M의 최종 농도의 라벨링된 Bcl-2 단백질 (Bcl-2가 UniProtKB® 일차 어세션 넘버: P10415에 상응하는 histag-Bcl-2)을 시험 화합물의 부재하에 또는 시험 화합물의 농도를 증가시키면서 완충액 (Hepes 10 mM, NaCl 150 mM, Tween20 0.05%, pH 7.4) 중의 1.00x10-8　M의 최종 농도의 형광 펩티드 (Fluorescein-REIGAQLRRMADDLNAQY)와 혼합하였다. 2시간 동안 인큐베이션한 후, 형광 편광을 측정하였다.
결과는 IC50 (형광 편광을 50% 까지 억제하는 화합물의 농도)로 나타내고, 하기 표 1에 제시하였다. 방법 B를 사용하여 얻어진 Bcl -2 억제에 대한 IC 50 는 밀줄 그어진다.
결과는 본 발명의 화합물이 Bcl-2 단백질과 앞서 기술된 형광 펩티드 사이의 상호작용을 억제함을 보여준다.
실시예 B: 시험관내 세포독성
세포독성 연구를 RS4;11 백혈병 종양 라인에서 수행하였다.
세포를 마이크로플레이트상에 분포시키고, 48 시간 동안 시험 화합물에 노출하였다. 그 후, 세포 생존력을 비색분석법 즉, Microculture Tetrazolium Assay에 의해 정량화하였다 (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).
결과는 IC50 (세포 생존력을 50% 까지 억제하는 화합물의 농도)로 나타내며, 하기 표 1에 제시하였다.
결과는 본 발명의 화합물이 세포독성임을 보여준다.
표 1: Bcl -2 억제 (형광 편광 시험) 및 RS4;11 세포에 대한 세포독성의 IC 50
주: 방법 B를 사용하여 얻어진 Bcl -2 억제에 대한 IC 50 은 밀줄 그어진다.
Figure 112016017345900-pct00009
Figure 112016017345900-pct00010
Figure 112016017345900-pct00011
ND: 비측정됨
부분 억제제에 대해, 시험 화합물의 제시된 농도에 대해 형광 편광 억제 퍼센트가 표시된다. 이에 따라, 45.1% @10 μM는 45.1%의 형광 편광 억제가 10 μM에 해당하는 시험 화합물의 농도에 대해 관찰됨을 의미한다.
실시예 C: 생체내에서 카스파아제 활성의 유도
카스파아제 3를 활성화시키는 본 발명의 화합물의 능력을 RS4;11 백혈병 세포의 이종이식 모델에서 평가하였다.
1x107 RS4;11 세포를 면역억제된 마우스 (SCID 변종)로 피하 이식하였다. 이식 후 25일 내지 30일째에, 동물을 다양한 화합물로 경구 처리하였다. 처리 후 16 시간 째에, 종양 덩어리를 회수하고(기간 T 후에), 용해하고, 카스파아제 3 활성을 종양 용해물에서 측정하였다.
이러한 효소 측정을 형광 절단 생성물 (fluorigenic cleavage product) (DEVAase 활성, Promega)의 출현을 검정함으로써 수행하였다. 이를 2개의 카스파아제 활성 사이의 비에 상응하는 활성화 인자 형태로 표현하였다: 대조군 마우스에 대한 활성으로 나눈 처리된 마우스의 활성.
결과는 본 발명의 화합물이 생체내에서 RS4;11 종양 세포의 아폽토시스를 유도할 수 있음을 보여준다.
실시예 D: 생체내에서 카스파아제 3의 절단된 형태의 정량화
카스파아제 3를 활성화시키는 본 발명의 화합물의 능력을 RS4;11 백혈병 세포의 이종이식 모델에서 평가하였다.
1x107 RS4;11 세포를 면역억제된 마우스 (SCID 변종)로 피하 이식하였다. 이식 후 25일 내지 30일째에, 동물을 다양한 화합물로 경구 처리하였다. 처리 후, 종양 덩어리를 회수하고, 용해하고, 카스파아제 3의 절단된 (활성화된) 형태를 종양 용해물에서 정량화하였다.
정량화는 "Meso Scale Discovery (MSD) ELISA 플랫폼" 시험을 이용하여 수행하였으며, 이러한 시험은 카스파아제 3의 절단된 형태를 특정하게 분석한다. 이를 대조군 마우스에서 절단된 카스파아제 3의 정량으로 나눈 처리된 마우스에서 절단된 카스파아제 3의 정량 사이의 비에 상응하는 활성화 인자 형태로 표현하였다.
결과는 본 발명의 화합물이 생체내에서 RS4;11 종양 세포의 아폽토시스를 유도할 수 있음을 보여준다.
표 2: 경구 경로에 의한 처리 후 생체내에서 카스파아제 활성화 인자 (처리된 마우스 대 대조군 마우스의 종양에서 절단된 카스파아제 3 MSD 시험)( 괄호안은 정확한 용량)
Figure 112016017345900-pct00012
실시예 E: 생체내에서 항-종양 활성
본 발명의 화합물의 항-종양 활성을 RS4;11 백혈병 세포의 이종이식 모델에서 평가하였다.
1x107 RS4;11 세포를 면역억제된 마우스 (SCID 변종)로 피하 이식하였다. 이식 후 25일 내지 30일째에, 종양 덩어리가 약 150 mm3에 도달하는 경우, 마우스를 2가지의 상이한 식이요법에 의해 다양한 화합물로 경구 처리하였다 (2주 동안 주당 5일 동알 매일 처리, 또는 2주 동안 주 2회 처리). 종양 덩어리를 처리 시작 후부터 주 2회 측정하였다.
이렇게 얻은 결과는 본 발명의 화합물이 처리 기간 동안 현저한 종양 퇴행을 유도할 수 있음을 보여준다.
실시예 F: 약제 조성물: 정제
실시예 1 내지 211으로부터 선택된 화합물을 5mg 용량으로 함유하는 정제 1000개..................................... .................. 5 g
밀 전분................................................. 20 g
옥수수 전분............................................. 20 g
락토오스 ............................................... 30g
마그네슘 스테아레이트 .................................. 2g
실리카 ................................................. 1g
하이드록시프로필셀룰로오스 .............................. 2g

Claims (31)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112021050360494-pct00013

    상기 식에서,
    ◆ W가 기 C-H를 나타내고, A1 및 A2가 각각 수소 원자 및 메틸기를 나타내거나,
    W가 기 C-H를 나타내고, A1 및 A2가 이들을 지닌 탄소 원자와 함께 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환되는 벤조 고리 또는 사이클로헥세닐을 형성하고,
    ◆ T는 수소 원자, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 기 (C1-C4)알킬-NR1R2, 또는 기 (C1-C4)알킬-OR6를 나타내고,
    ◆ R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내거나,
    R1 및 R2는 이들을 지닌 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
    ◆ R3는 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 선행 기들의 하나 이상의 탄소 원자 또는 이들의 가능한 치환체의 탄소 원자는 중수소화될 수 있는 것으로 이해되며,
    ◆ R4는 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 선행 기들의 하나 이상의 탄소 원자 또는 이들의 가능한 치환체의 탄소 원자는 중수소화될 수 있는 것으로 이해되며,
    ◆ R5는 수소 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기를 나타내고,
    ◆ R6는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
    ◆ Ra, Rb, Rc 및 Rd는, 각각 서로 독립적으로, R7, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 하이드록시기, 선형 또는 분지형 폴리할로-(C1-C6)알킬기, 트리플루오로메톡시기, -NR7R7', 니트로를 나타내거나, 쌍 (Ra,Rb), (Rb,Rc) 또는 (Rc,Rd) 중 하나의 치환체들은 이들을 지닌 탄소 원자와 함께 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 고리를 형성하고, 또한 앞서 정의된 고리의 하나 이상의 탄소 원자는 중수소화되거나 할로겐 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기들에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되거나,
    Ra 및 Rd는 각각 수소 원자를 나타내고, Rb는 수소, 할로겐, 하이드록실 또는 메톡시 기를 나타내고, Rc는 하기 기들: 하이드록실, 메톡시, 아미노, 3-페녹시아제티딘, 2-(페닐설파닐)아세트아미드 또는 2-(페녹시)아세트아미드 중 하나로부터 선택되며,
    ◆ R7 및 R7'은, 각각 서로 독립적으로, 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내거나, R7 및 R7'은 이들을 지닌 질소 원자와 함께 5 내지 7 개의 고리원으로 구성된 헤테로사이클을 형성하고,
    화학식 (I)의 화합물이 하이드록시기를 함유하는 경우, 하이드록시기는 하기 기들: ―PO(OM)(OM'), ―PO(OM)(O-M1 +), ―PO(O-M1 +)(O-M2 +), ―PO(O-)(O-)M3 2+, ―PO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), 또는 ―PO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)(여기서, M 및 M'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 둘 모두 5 내지 6 개의 고리원으로 구성된, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내고, M1 + 및 M2 +은 서로 독립적으로 약제학적으로 허용되는 일가 양이온을 나타내고, M3 2+는 약제학적으로 허용되는 이가 양이온을 나타내고, n은 1 내지 5의 정수임) 중 하나에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 것으로 이해되고,
    또한
    - "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인데닐 기를 의미하며,
    - "헤테로아릴"은 산소, 황 및 질소(4차 질소 포함)로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하며 하나 이상의 방향족 부분을 갖는, 5 내지 10개의 고리원으로 구성된 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 기를 의미하며,
    - "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭의 비방향족 카르보사이클릭 기를 의미하며,
    - "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원으로 구성되며, 산소, 황, SO, SO2 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭의 비방향족 기를 의미하는 것으로 이해되며;
    이와 같이 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기, 및 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시기는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, (C3-C6)스피로, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-S-, 하이드록시, 옥소 (또는 적합한 경우, N-옥사이드), 니트로, 시아노, -COOR', -OCOR', NR'R", 선형 또는 분지형의 폴리할로-(C1-C6)알킬, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)알킬설포닐, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 사이클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 알킬기에 의해 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환 가능하며, R' 및 R"는 각각 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬기를 나타내는 것으로 이해된다.
  2. 제1 항에 있어서, R4가 화학식 ―OPO(OM)(OM'), ―OPO(OM)(O-M1 +), ―OPO(O-M1 +)(O-M2 +), ―OPO(O-)(O-)M3 2+, ―OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), 또는 ―OPO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)의 기(여기서, M 및 M'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 둘 모두 5 내지 6 개의 고리원으로 구성된, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내고, M1 + 및 M2 +은 서로 독립적으로 약제학적으로 허용되는 일가 양이온을 나타내고, M3 2+는 약제학적으로 허용되는 이가 양이온을 나타내고, n은 1 내지 5의 정수임)에 의해 파라-위치에서 치환된 페닐을 나타내며, 페닐기는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 것으로 이해되는, 화학식(I)의 화합물.
  3. 제1 항에 있어서, T가 메틸, 아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 모르폴리닐메틸, (4-메틸-1-피페라지닐)메틸, (3aR,6aS)-헥사하이드로사이클로펜타-[c]피롤-2(1H)-일메틸, (4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸, (4-사이클로펜틸피페라진-1-일)메틸, (4-사이클로부틸피페라진-1-일)메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸 및 2-(모르폴린-4-일)에틸로부터 선택된 기를 나타내는, 화학식(I)의 화합물.
  4. 제1 항에 있어서, Ra 및 Rd가 각각 수소 원자를 나타내고, (Rb,Rc)가 이들을 지닌 탄소 원자와 함께 하기 기들: 치환되거나 비치환된 1,3-디옥솔란; 치환되거나 비치환된 1,4-디옥산; 사이클로펜탄; 테트라하이드로푸란; 2,3-디하이드로푸란 중 하나를 형성하거나; Ra, Rc 및 Rd가 각각 수소 원자를 나타내고, Rb가 하이드록시 또는 메톡시기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기를 나타내는, 화학식(I)의 화합물.
  5. 제1 항에 있어서, Ra, Rb, Rc, Rd 중 하나 내지 두 개의 기가 할로겐 원자를 나타내고, 나머지들은 수소를 나타내는, 화학식(I)의 화합물.
  6. 제1 항에 있어서, R4가 페닐, 4-하이드록시페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸페닐, 3-클로로-4-하이드록시페닐 또는 3-플루오로-4-하이드록시페닐기를 나타내는, 화학식(I)의 화합물.
  7. 제1 항에 있어서, R3가 페닐, 1H-인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란, 2,3-디하이드로-1H-인돌, 1H-인다졸, 2,3-디하이드로-1H-이소인돌, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 페녹시페닐, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피롤로부터 선택된 기를 나타내며, 이들 기들은 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 트리플루오로메톡시, 4-메틸피페라지닐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 함유하거나 함유하지 않는, 화학식(I)의 화합물.
  8. 제1 항에 있어서, 하기 군, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물:
    - N-(4-하이드록시페닐)-1-{6-[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일}-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드,
    - N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-3-카르복스아미드,
    - N-(4-하이드록시페닐)-N-(4-메틸페닐)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드,
    - N-(4-하이드록시페닐)-N-(1H-인돌-5-일)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드,
    - N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드,
    - 1-(5-클로로-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-클로로페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-5-메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    - 1-(5-클로로-2-{[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1H-인돌-5-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드,
    - N-(4-하이드록시페닐)-1-{6-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일}-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드.
  9. 하기 군, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로부터 선택되는 화합물:
    - 1-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-4,5-디메틸-N-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    - 1-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(4-하이드록시페닐)-4,5-디메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    - 1-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-4,5-디메틸-N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드,
    - 1-[(2S)-2-[(벤질옥시)메틸]-7-[(3S)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카르보닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-1H-인돌-3-카르복스아미드.
  10. 제1 항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    하기 화학식 (II)의 화합물을 출발 물질로서 사용하고;
    이후, 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)과 펩티드 커플링 처리하여 하기 화학식 (IV)의 화합물을 얻고;
    화학식 (IV)의 화합물의 에스테르 작용기를 가수분해시켜 상응하는 카르복실산 또는 카르복실레이트를 얻고, 이를 상응하는 아실 클로라이드 또는 무수물과 같은 산 유도체로 전환시킨 후, 아민 NHR3R4(여기서, R3 및 R4는 화학식 (I)에 대해서와 동일한 의미를 가짐)과 커플링시켜(이는 임의로 염기성 조건 하에서 피로포스페이트 또는 포스포네이트 화합물의 작용으로 처리될 수 있음) 화학식 (I)의 화합물을 얻을 수 있고,
    이러한 화학식 (I)의 화합물은 통상적인 분리 기법에 따라 정제될 수 있으며, 필요에 따라 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되며, 임의로, 통상적인 분리 기법에 따라 이의 이성질체로 분리되며,
    상기 기술된 방법의 과정 중 적합한 것으로 간주되는 임의의 시점에서, 합성의 시약 또는 중간체의 하이드록시 또는 아미노 기는 합성 요건에 따라 보호된 후 탈보호될 수 있는 것으로 이해됨을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112021050360494-pct00014

    Figure 112021050360494-pct00015

    Figure 112021050360494-pct00016

    상기 식에서,
    Alk는 (C1-C6) 알킬기를 나타내고, W, A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, T 및 R5는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같다.
  11. 제10 항에 있어서, 기 R3 또는 R4 중 하나가 하이드록시 작용기에 의해 치환된 화학식(I)의 화합물을 제조하기 위해, 아민 NHR3R4는 화학식 (IV)의 화합물로부터 형성된 카르복실산 또는 이의 상응하는 산 유도체와의 임의의 커플링 전에 하이드록시 작용기를 보호하는 반응으로 사전 처리되며, 생성된 보호된 화학식 (I)의 화합물은 후속하여 탈보호 반응을 겪고, 이어서, 임의로, 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염 중 하나로 전환됨을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1 항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 출발 물질로서 하기 화학식(V)의 화합물을 사용하고,
    이후, 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 펩티드 커플링 처리하고,
    이와 같이 얻어진 화합물을 임의로 염기성 조건 하에서 피로포스페이트 또는 포스페이트 화합물의 작용으로 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 얻고,
    이러한 화학식 (I)의 화합물은 통상적인 분리 기법에 따라 정제될 수 있으며, 필요에 따라 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되며, 임의로, 통상적인 분리 기법에 따라 이의 이성질체로 분리되며,
    상기 기술된 방법의 과정 중 적합한 것으로 간주되는 임의의 시점에서, 합성의 시약 또는 중간체의 하이드록시 또는 아미노 기는 합성 요건에 따라 보호된 후 탈보호될 수 있는 것으로 이해됨을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112021050360494-pct00017

    Figure 112021050360494-pct00018

    상기 식에서,
    W, A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4, T 및 R5는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같다.
  13. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제1 항 내지 제9 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 포함하는, 암 또는 자가-면역 질환의 치료에 사용하기 위한 약제 조성물.
  14. 제13 항에 있어서, 방광, 뇌, 유방 및 자궁 암, 만성 림프 백혈병 (chronic lymphoid leukaemias), 대장암 (colorectal cancer), 식도 및 간 암, 림프모구성 백혈병 (lymphoblastic leukaemias), 비-호즈킨 림프종 (non-Hodgkin lymphomas), 흑색종 (melanomas), 악성 혈액병 (malignant haemopathies), 골수종 (myelomas), 난소 암 (ovarian cancer), 비-소-세포 폐암 (non-small-cell lung cancer), 전립선 암 (prostate cancer) 및 소-세포 폐 암 (small-cell lung cancer)의 치료에 사용하기 위한, 약제 조성물.
  15. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제1 항 내지 제9 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 유전자독성물질 (genotoxic agents), 유사분열 저해제 (mitotic poisons), 대사길항물질 (anti-metabolites), 프로테아좀 억제제 (proteasome inhibitors), 키나아제 억제제 (kinase inhibitors) 및 항체로부터 선택된 항암제를 포함하는, 암 치료에 사용하기 위한 약제 조성물.
  16. 제13 항에 있어서, 암 치료에서 방사선요법과 함께 사용하기 위한 약제 조성물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
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