CN108409580A - 一种苄胺类化合物的合成方法 - Google Patents

一种苄胺类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种式(V)所示的苄胺类化合物的合成方法：以式(IV)所示的苄基叠氮为原料，在三溴化硼、溶剂A及气体B保护下发生还原反应，反应结束后，采用溶剂C淬灭，经后处理得式(V)所示的苄胺类化合物。与现有方法相比，本发明采用了反应条件温和的三溴化硼试剂，避免了金属催化剂的使用，操作简便，反应收率高。

Description

一种苄胺类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种苄胺类化合物的合成方法，属于有机合成领域。
背景技术
苄胺类化合物是一类结构简单的小分子化合物，广泛存在于生物界，具有极其重要的生理及药理活性，在抗菌药物的研发中应用较多，如抗真菌药特比萘芬、布替萘芬等均具有苄胺结构。
苄胺类化合物也是药物合成的重要中间体之一，可通过酰化反应得到酰胺，通过重氮化反应得到重氮盐，通过Hinsberg反应得到磺酰胺，通过氧化反应得到肟或羟胺，通过生成季胺碱发生霍夫曼消除等等，具有广泛的应用前景。
将叠氮还原成氨基是药物合成中不可或缺的反应，也是苄胺类化合物合成的一种方法，目前该方法大多采用金属催化、氢化物还原、施陶丁格反应、水合肼等进行还原，反应条件苛刻，采用金属或有毒试剂，操作繁琐。本发明采用了三溴化硼进行还原，反应条件温和，操作简便，提供了一种将叠氮还原成氨基的新方法，并用于苄胺类化合物合成中。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苄胺类化合物的合成方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种苄胺类化合物的合成方法，所述合成方法按如下步骤进行：
将式(IV)所示的苄基叠氮溶于溶剂A中，在气体B保护下，于-10-5℃温度下滴加三溴化硼，滴毕，于25-60℃下反应0.5-24h，反应结束后，反应液经后处理得到式(V)所示的苄胺类化合物；所述的式(IV)所示的苄基叠氮与三溴化硼的投料物质的量比为1:1～4；所述的气体B为氮气、氩气、氦气、氖气中的一种或多种；
式(IV)或式(V)中，R各自独立为H或H各自被C1-C4烷基、烷氧基、羟基、硝基、F、 Cl或Br单取代或多取代，n为1-4。
本发明的合成路线如下：
进一步，上述方法中，优选地，R各自独立为H或H各自被甲基、F、Br、硝基、甲氧基、-CH2OH或Cl单取代或多取代，n为1-4。
进一步，上述方法中，更优选地，R为H或H被甲基、F、Br、甲氧基、硝基或-CH2OH 单取代。更优选地，R为H或H被Cl、F或Br多取代，n＝2。
进一步，上述方法中，所述的溶剂A为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、丙酮、乙醚、苯、甲苯、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；优选二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
进一步，本发明所述的溶剂A的用量以式(IV)所示的苄基叠氮的物质的量计为3-6mL/mmol。
进一步，上述方法中，所述的气体B为氮气、氩气、氦气、氖气中的一种或多种；优选氮气或氩气。
进一步，上述方法中，所述的式(IV)所示的苄基叠氮与三溴化硼的投料物质的量比为 1:1～4；优选为1:3～4。
进一步，上述方法中，本发明所述反应的反应温度为25～60℃，优选为25-40℃。
本发明所述反应的反应时间为0.5-24h，优选为6-12h。
本发明方法的后处理步骤为：反应结束后，加溶剂C淬灭，待反应液澄清，将反应液直接旋蒸浓缩，再用甲醇/乙醚重结晶得式(V)所示的苄胺类化合物。
进一步，上述方法中，所述的溶剂C为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丙醇、乙腈、甲酸、乙酸或乙胺；优选甲醇、乙醇或异丙醇。
进一步，上述方法中，三溴化硼通常保存在二氯甲烷溶液中，因此滴加三溴化硼可为滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液，滴加进入反应体系的二氯甲烷溶液不影响反应进行，该操作为本领域技术人员常规操作。
本发明所指的溶剂A、气体B及溶剂C，都是指通常意义上的试剂与溶剂，这里的A、B和C并无特别的含义，只是为了在表达时容易区分而加上的代号。
本发明所得化合物的结构经1H NMR、13C NMR、MS、HRMS等方法表征并得以确认。
本发明操作简便，反应条件温和，产物收率高。
具体实施例
下面以具体的实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
在100mL单口瓶中加入苄基叠氮(5mmol,0.665g)，溶剂二氯甲烷(25mL)，N2保护，0℃下滴加三溴化硼(10mmol,2.50g)的二氯甲烷溶液(25mL)，滴毕，35℃下反应12h，反应结束后，加甲醇(25mL)淬灭0.5h，反应液澄清，将反应液直接旋蒸浓缩，再用甲醇/乙醚重结晶得白色目标产物，收率92％(0.493g)。
熔点：197-201℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,3H),7.67-7.04(m,5H),4.04(s, 2H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ134.4,129.4,129.1,129.0,42.7.
实施例2
在100mL单口瓶中加入对甲基苄基叠氮(5mmol,0.735g)，溶剂四氯化碳(25mL)，氩气保护，5℃下滴加三溴化硼(12mmol,3.00g)的二氯甲烷溶液(25mL)，滴毕，60℃下反应4h，反应结束后，加乙醇(25mL)淬灭0.5h，反应液澄清，将反应液直接旋蒸浓缩，再用甲醇/乙醚重结晶得白色目标产物，收率66％(0.399g)。
熔点：217-219℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,3H),7.35(d,J＝7.8Hz,2H),7.22 (d,J＝7.8Hz,2H),3.98(s,2H),2.30(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ138.3,131.3, 129.6,129.4,42.4,21.2.
实施例3
在100mL单口瓶中加入邻氟苄基叠氮(5mmol,0.755g)，溶剂氯仿(10mL)，氦气保护， -5℃下滴加三溴化硼(15mmol,3.75g)的二氯甲烷溶液(25mL)，滴毕，40℃下反应24h，反应结束后，加甲醇(25mL)淬灭0.5h，反应液澄清，将反应液直接旋蒸浓缩，再用甲醇/乙醚重结晶得白色目标产物，收率81％(0.506g)。
熔点：195-198℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,3H),7.59-7.53(m,1H),7.47(q,J ＝14.4,6.6Hz,1H),7.29(q,J＝17.4,9.6Hz,2H),4.09(s,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ 160.7(d,J＝246.7Hz),131.8,131.5(d,J＝8.7Hz),125.1,121.4(d,J＝14.0Hz),116.0(d,J＝ 21.1Hz),36.1.
实施例4
在100mL单口瓶中加入对氟苄基叠氮(5mmol,0.755g)，溶剂DMSO(25mL)，氩气保护， -10℃下滴加三溴化硼(8mmol,2.00g)的二氯甲烷溶液(25mL)，滴毕，50℃下反应2h，反应结束后，加乙醇(25mL)淬灭0.5h，反应液澄清，将反应液直接旋蒸浓缩，再用甲醇/乙醚重结晶得白色目标产物，收率57％(0.356g)。
熔点：273-275℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,3H),7.54(t,J＝6.0Hz,2H),7.28-7.24(m,2H),4.04(s,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ162.6(d,J＝243.0Hz),131.9(d,J＝7.5Hz),130.7,115.9(d,J＝21.2Hz),41.9.
实施例5
在100mL单口瓶中加入3,4-二氯苄基叠氮(5mmol,1.01g)，溶剂二氯甲烷(25mL)，N2保护，0℃下滴加三溴化硼(20mmol,5.00g)的二氯甲烷溶液(25mL)，滴毕，25℃下反应6h，反应结束后，加甲醇(25mL)淬灭0.5h，反应液澄清，将反应液直接旋蒸浓缩，再用甲醇/乙醚重结晶得白色目标产物，收率89％(0.778g)。
熔点：262-264℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,3H),7.81(s,1H),7.73(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),4.08(s,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO)δ135.5,131.7,131.6,131.5,131.2,130.0,41.4.
实施例6
在100mL单口瓶中加入对甲氧基苄基叠氮(5mmol,0.815g)，溶剂二氯甲烷(25mL)，N2保护，0℃下滴加三溴化硼(15mmol,3.75g)的二氯甲烷溶液(25mL)，滴毕，30℃下反应8h，反应结束后，加甲醇(25mL)淬灭0.5h，反应液澄清，将反应液直接旋蒸浓缩，再用甲醇/乙醚重结晶得白色目标产物，收率80％(0.652g)。
熔点：211-214℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33(d,1H),6.92(d,J＝9.0Hz,2H),3.87(s, 2H),2.42(bs,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ158.8,132.5,129.7,114.1,55.4,45.5；HRMS (ESI)calcd for C8H11NO[M+H]+:137.08406；found:137.08511.
实施例7
在100mL单口瓶中加入间溴苄基叠氮(5mmol,1.06g)，溶剂氯仿(25mL)，氩气保护，2 ℃下滴加三溴化硼(18mmol,4.50g)的二氯甲烷溶液(25mL)，滴毕，45℃下反应14h，反应结束后，加乙醇(25mL)淬灭0.5h，反应液澄清，将反应液直接旋蒸浓缩，再用甲醇/乙醚重结晶得白色目标产物，收率84％(0.781g)。
熔点：252-254℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H),7.38(d,J＝8.0,1H),7.23(d,J＝ 7.5,1H),7.16(t,J＝7.5,1H),3.80(s,2H),2.85(bs,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ144.0, 130.2,126.1,122.7,45.3；HRMS(ESI)calcd for C7H8BrN[M+H]+:184.98401；found:184.98389.
实施例8
在100mL单口瓶中加入2-氟-4-溴苄基叠氮(5mmol,1.15g)，溶剂二氯甲烷(25mL)，氦气保护，-2℃下滴加三溴化硼(10mmol,2.50g)的二氯甲烷溶液(25mL)，滴毕，25℃下反应10h，反应结束后，加甲醇(25mL)淬灭0.5h，反应液澄清，将反应液直接旋蒸浓缩，再用甲醇/乙醚重结晶得白色目标产物，收率80％(0.816g)。
熔点：285-288℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.18-7.25(m,3H),3.83(s,2H),1.80(bs, 2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ160.8,129.3,127.5,120.8,119.2,40.1；HRMS(ESI)calcd for C7H7BrFN[M+H]+:202.97459；found:202.97558.
实施例9
在100mL单口瓶中加入间硝基苄基叠氮(5mmol,0.89g)，溶剂二氯甲烷(25mL)，氩气保护，0℃下滴加三溴化硼(14mmol,3.50g)的二氯甲烷溶液(25mL)，滴毕，25℃下反应16h，反应结束后，加甲醇(25mL)淬灭0.5h，反应液澄清，将反应液直接旋蒸浓缩，再用甲醇/乙醚重结晶得白色目标产物，收率86％(0.654g)。
熔点：203-206℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.19-8.22(m,1H),8.06-8.11(m,1H),7.66-7.69(m,1H),7.49-7.52(m,1H),4.02(s,2H),1.55(bs,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ150.0,138.4,134.5,131.1,122.3,119.5,50.2.
实施例10
在100mL单口瓶中加入4-叠氮甲基苄醇(5mmol,0.815g)，溶剂四氯化碳(25mL)，N2保护，0℃下滴加三溴化硼(6mmol,1.50g)的二氯甲烷溶液(25mL)，滴毕，55℃下反应20h，反应结束后，加甲醇(25mL)淬灭0.5h，反应液澄清，将反应液直接旋蒸浓缩，再用甲醇/乙醚重结晶得白色目标产物，收率68％(0.466g)。
熔点：185-188℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.24(m,2H),7.15(d,J＝8.0,2H),4.56(s, 2H),3.69(s,2H),2.94(bs,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ141.5,140,5,128.4,127.3,64.4, 45.9；HRMS(ESI)calcd for C8H11NO[M+H]+:137.08406；found:137.08511。

Claims (8)

1.一种苄胺类化合物的合成方法，其特征在于所述合成方法按如下步骤进行：
将式(IV)所示的苄基叠氮溶于溶剂A中，在气体B保护下，于-10-5℃温度下滴加三溴化硼，滴毕，于25-60℃下反应0.5-24h，反应结束后，反应液经后处理得到式(V)所示的苄胺类化合物；所述的式(IV)所示的苄基叠氮与三溴化硼的投料物质的量比为1:1～4；所述的气体B为氮气、氩气、氦气、氖气中的一种或多种；
式(IV)或式(V)中，R各自独立为H或H各自被C1-C4烷基、烷氧基、羟基、硝基、F、Cl或Br单取代或多取代，n为1-4。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：R为H或H被甲基、F、Br、甲氧基、硝基或-CH2OH单取代。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：R为H或H被Cl、F或Br多取代，n＝2。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的溶剂A为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、丙酮、乙醚、苯、甲苯、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的溶剂A的用量以式(IV)所示的苄基叠氮的物质的量计为3-6mL/mmol。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的式(IV)所示的苄基叠氮与三溴化硼的投料物质的量比为1:3～4。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述后处理为：反应结束后，加溶剂C淬灭，待反应液澄清，将反应液直接旋蒸浓缩，再用甲醇/乙醚重结晶得式(V)所示的苄胺类化合物。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述的溶剂C为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丙醇、乙腈、甲酸、乙酸或乙胺。
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