TW201504224A - 新穎吲哚及吡咯化合物，其製備方法及含有其之醫藥組合物 - Google Patents

新穎吲哚及吡咯化合物，其製備方法及含有其之醫藥組合物 Download PDF

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Abstract

本發明係關於一種式(I)化合物： □其中Ra、Rb、Rc、Rd、R3、R4、R5、A1、A2、T及W係如說明書中所定義。 本發明係關於一種藥物。

Description

新穎吲哚及吡咯化合物，其製備方法及含有其之醫藥組合物
本發明係關於新穎吲哚及吡咯化合物，關於其製備方法及關於含有其之醫藥組合物。
本發明之化合物為新穎的且在細胞凋亡及癌學領域中具有極高價值之藥理學特徵。
細胞凋亡或漸進式細胞死亡為對於胚胎發育及維持組織穩態至關重要的生理過程。
細胞凋亡型細胞死亡涉及形態變化，諸如細胞核凝聚、DNA斷裂，以及生化現象，諸如對細胞關鍵結構組分造成損害之卡斯蛋白酶活化，因此誘發其分解及死亡。細胞凋亡過程之調控為複雜的且涉及若干細胞內信號傳導路徑之活化或抑制(Cory S.等人，Nature Review Cancer,2002,2,647-656)。
細胞凋亡之失調與某些病變有關。細胞凋亡增加與神經退化性疾病，諸如帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及局部缺血相關聯。相反地，細胞凋亡實施中之缺陷在癌症及其化學抗性的發展中，在自體免疫疾病、發炎疾病及病毒感染中發揮顯著作用。因此，缺少細胞凋亡為癌症表型標記中之一者(Hanahan D.等人，Cell 2000,100,57-70)。
Bcl-2家族之抗細胞凋亡蛋白質與許多病變相關聯。Bcl-2家族之 蛋白質的參與描述於許多類型之癌症中，諸如結腸直腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性淋巴細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、骨髓瘤等。Bcl-2家族之抗細胞凋亡蛋白質之過度表現與腫瘤形成、化學療法之耐受性及癌症患者之臨床預後有關。因此，存在對抑制Bcl-2家族蛋白質之抗細胞凋亡活性之化合物的治療劑需要。
除新穎之外，本發明之化合物具有促細胞凋亡特性，使得在涉及細胞凋亡缺陷之病變中，諸如在癌症、自體免疫疾病及免疫系統疾病之治療中使用該等化合物成為可能。
本發明更尤其關於式(I)化合物：
其中：◆W表示基團C-A3或氮原子，◆A1、A2及A3彼此分別獨立，表示氫或鹵素原子、直鏈或分支鏈多鹵基-(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或環烷基，或A1及A2連同攜帶其之碳原子一起形成環烷基或苯并環，此兩個基團視情況經鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈多鹵基-(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基或-COOH取代， 應理解，當A1及A2彼此獨立地表示氫或鹵素原子、直鏈或分支鏈多鹵基-(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或環烷基時，W必須表示基團C-A3，◆T表示氫原子、視情況經一至三個鹵素原子取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、基團(C1-C4)烷基-NR1R2或基團(C1-C4)烷基-OR6，◆R1及R2彼此獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或R1及R2與攜帶其之氮原子一起形成雜環烷基，◆R3表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基；直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基；直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基；環烷基；(C3-C10)環烷基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分為直鏈或分支鏈；雜環烷基；芳基或雜芳基，應理解前述基團之一或多個碳原子或其可能的取代基之碳原子可經氘化，◆R4表示芳基、雜芳基、環烷基或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，應理解前述基團之一或多個碳原子或其可能的取代基之碳原子可經氘化，◆R5表示氫或鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基，◆R6表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，◆Ra、Rb、Rc及Rd彼此分別獨立，表示R7、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、直鏈或分支鏈多鹵基-(C1-C6)烷基、三氟甲氧基、-NR7R7'、硝基、R7-CO-(C0-C6)烷基-、R7-CO-NH-(C0-C6)烷基-、NR7R7'-CO-(C0-C6)烷基、NR7R7'-CO-烷基(C0-C6)-O-、R7-SO2-NH-(C0-C6)烷基-、R7-NH-CO-NH-(C0-C6)烷基-、R7-O-CO-NH-(C0-C6)烷基-、雜環烷基，或成對(Ra,Rb)、(Rb,Rc)或(Rc,Rd)中之一對之取代基連同攜帶其之碳原子一起形成由5至7個環成員組成之環，其可含有1至2個選自氧及硫之雜原子，亦應理解上文定義之環之一或多個碳原子可經氘化或經1至3個選自鹵素及直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取 代，◆R7及R7'彼此分別獨立，表示氫、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、芳基或雜芳基，或R7及R7'連同攜帶其之氮原子一起形成由5至7個環成員組成之雜環，應理解，當式(I)化合物含有羥基時，後者可視情況經以下基團中之一者取代：-PO(OM)(OM')、-PO(OM)(O-M1 +)、-PO(O-M1 +)(O-M2 +)、-PO(O-)(O-)M3 2+、-PO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)或-PO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)，其中M及M'彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、均由5至6個環成員組成之環烷基或雜環烷基，而M1 +及M2 +彼此獨立地表示醫藥學上可接受之單價陽離子，M3 2+表示醫藥學上可接受之二價陽離子，且n為1至5之整數，亦應理解：- 「芳基」意謂苯基、萘基、聯苯或茚基，- 「雜芳基」意謂任何由5至10個環成員組成之單環基或雙環基，其具有至少一個芳族部分且含有1至4個選自氧、硫及氮(包括四級氮)之雜原子，- 「環烷基」意謂任何含有3至10個環成員之單環或雙環非芳族碳環基，- 「雜環烷基」意謂任何由3至10個環成員組成且含有1至3個選自氧、硫、SO、SO2及氮之雜原子的單環或雙環非芳族基團，如此定義之芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基及基團烷基、烯基、炔基及烷氧基可能經1至3個選自以下之基團取代：視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C6)螺、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、羥基、側氧基(或適當時，N-氧化 物)、硝基、氰基、-COOR'、-OCOR'、NR'R"、直鏈或分支鏈多鹵基-(C1-C6)烷基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基磺醯基、鹵素、視情況經取代之芳基、雜芳基、芳氧基、芳硫基、環烷基、視情況經一或多個鹵素原子或烷基取代之雜環烷基，應理解R'及R"彼此分別獨立表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，關於其對映異構體及非對映異構體，及關於其與醫藥學上可接受之酸或鹼之加成鹽。
在醫藥學上可接受之酸中可提及(並不限於)鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲烷磺酸、樟腦酸等。
在醫藥學上可接受之鹼中可提及(並不限於)氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、第三丁胺等。
本發明之較佳化合物包括式(I)化合物，其中R4表示在對位經下式之基團取代之苯基：-OPO(OM)(OM')、-OPO(OM)(O-M1 +)、-OPO(O-M1 +)(O-M2 +)、-OPO(O-)(O-)M3 2+、-OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)或-OPO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)，其中M及M'彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、均由5至6個環成員組成之環烷基或雜環烷基，而M1 +及M2 +彼此獨立地表示醫藥學上可接受之單價陽離子，M3 2+表示醫藥學上可接受之二價陽離子，且n為1至5之整數，應理解苯基可視情況經一或多個鹵素原子取代。
有利地，W表示基團C-H，而A1及A2分別表示氫原子及甲基。
或者，W表示基團C-H，而A1及A2連同攜帶其之碳原子一起形成視情況經鹵素原子取代之環己烯基或苯并環。
在本發明之另一實施例中，W表示氮原子，而A1及A2連同攜帶其 之碳原子一起形成苯并環。
T較佳表示選自以下之基團：甲基、胺基甲基、二甲基胺基甲基、嗎啉基甲基、(4-甲基-1-哌嗪基)甲基、(3aR,6aS)-六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基甲基、(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基、(4-環戊基哌嗪-1-基)甲基、(4-環丁基哌嗪-1-基)甲基、吡咯啶-1-基甲基、哌啶-1-基甲基或2-(嗎啉-4-基)乙基。更佳地，T表示嗎啉基甲基或(4-甲基-1-哌嗪基)甲基。
有利地，Ra、Rb、Rc及Rd彼此分別獨立，表示R7、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、直鏈或分支鏈多鹵基-(C1-C6)烷基、三氟甲氧基、-NR7R7'、硝基，或成對(Ra,Rb)、(Rb,Rc)或(Rc,Rd)中之一對之取代基連同攜帶其之碳原子一起形成由5至7個環成員組成之環，其可含有1至2個選自氧及硫之雜原子，亦應理解上文所定義之環之一或多個碳原子可經氘化或經1至3個選自鹵素及直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代。
在本發明之較佳化合物中，Ra及Rd各表示氫原子且(Rb,Rc)連同攜帶其之碳原子一起形成以下基團中之一者：視情況經取代之1,3-二氧雜環戊烷；視情況經取代之1,4-二噁烷；環戊烷；四氫呋喃；2,3-二氫呋喃；或Ra、Rc及Rd各表示氫原子且Rb表示羥基或甲氧基、鹵素原子、三氟甲基或三氟甲氧基。更佳地：-Ra及Rd各表示氫原子且(Rb,Rc)連同攜帶其之碳原子一起形成1,3-二氧雜環戊烷基，-或Ra、Rc及Rd各表示氫原子且Rb表示鹵素原子。
或者，基團Ra、Rb、Rc、Rd中之一至兩者表示鹵素原子，而其餘者表示氫原子。
在本發明之另一實施例中，Ra及Rd各表示氫原子，Rb表示氫、鹵素、羥基或甲氧基，且Rc係選自以下基團中之一者：羥基、甲氧基、 胺基、3-苯氧基氮雜環丁烷、2-(苯基硫基)乙醯胺或2-(苯氧基)乙醯胺。
較佳基團R4為以下：丁基；苯基；4-羥基苯基；4-甲氧基苯基；4-甲基苯基；3-氯-4-羥基苯基；3-氟-4-羥基苯基。更佳地，R4表示4-羥基苯基。
在本發明之較佳化合物中，R3表示直鏈(C1-C6)烷基(較佳為丁基或2-苯乙基)、環烷基(較佳為環己基)、芳基或雜芳基，其全部視情況經取代。芳基及雜芳基為尤其較佳的。最後，R3較佳表示選自以下之基團：苯基、1H-吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、2,3-二氫-1H-吲哚、1H-吲唑、2,3-二氫-1H-異吲哚、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、苯氧基苯基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡咯，此等基團視情況含有一或多個選自鹵素、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、三氟甲氧基、4-甲基哌嗪基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基及氰基之取代基。
本發明之較佳化合物包括於以下之群：- N-(4-羥基苯基)-1-{6-[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺，- N-(4-羥基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-3-甲醯胺，- 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-4,5-二甲基-N-(1-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺，- 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羥基苯基)-4,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺， - N-(4-羥基苯基)-N-(4-甲基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺，- N-(4-羥基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺，- N-(4-羥基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺，- 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氯苯基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺，- 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺，- N-(4-羥基苯基)-1-{6-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺，其對映異構體及非對映異構體、及其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽。
本發明亦關於一種製備式(I)化合物之方法，該方法特徵在於將式(II)化合物用作起始物質：
其中Alk表示(C1-C6)烷基且W、A1、A2、Ra、Rb、Rc、Rd係如式(I)所定義，式(II)化合物隨後與式(III)化合物進行肽偶合：
其中T及R5係如式(I)所定義，以產生式(IV)化合物：
其中Alk係如上文所定義，且W、A1、A2、Ra、Rb、Rc、Rd、R5及T係如式(I)所定義，式(IV)化合物之酯官能基水解產生對應羧酸或羧酸鹽，該羧酸或 羧酸鹽可轉化成酸衍生物，諸如對應醯基氯化物或酸酐，隨後與胺NHR3R4偶合，其中R3及R4具有與式(I)相同的含義，其可視情況在鹼性條件下經過焦磷酸酯或膦酸酯化合物之作用以產生式(I)化合物，式(I)化合物可根據習知分離技術純化，其在必要時轉化成其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，且根據習知分離技術視情況分離成其異構體，應理解，在上述方法過程中視為適當的任何時間，可根據合成需求保護合成之試劑或中間物的某些基團(羥基、胺基......)且接著脫除保護基。
更特定言之，當胺NHR3R4之基團R3或R4中之一者經羥基官能基取代時，後者可在與由式(IV)化合物形成之羧酸，或與其對應酸衍生物的任何偶合之前預先進行保護反應，所得受保護之式(I)化合物隨後進行脫除保護基反應且接著視情況轉化成其與醫藥學上可接受之酸或鹼之加成鹽中之一者。
或者，式(I)化合物可根據以下製備方法獲得，其特徵在於將如下文所定義之式(V)化合物用作起始物質：
其中W、A1、A2、Ra、Rb、Rc、Rd、R3及R4係如式(I)所定義， 式(V)化合物隨後與式(III)化合物進行肽偶合：
其中T及R5係如式(I)所定義，如此獲得之化合物視情況在鹼性條件下經過焦磷酸酯或磷酸酯化合物之作用以產生式(I)化合物，式(I)化合物可根據習知分離技術純化，其在必要時轉化成其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，且根據習知分離技術視情況分離成其異構體，應理解，在上述方法過程中視為適當的任何時間，可根據合成需求保護合成之試劑或中間物的某些基團(羥基、胺基......)且接著脫除保護基。
式(II)、(III)、(V)之化合物及胺NHR3R4為市售的或可由熟習此項技術者使用文獻中所述之習知化學反應獲得。
本發明化合物之藥理學研究已顯示其具有促細胞凋亡特性。再活化癌細胞中之細胞凋亡過程之能力在癌症、自體免疫疾病及免疫系統疾病治療中受到較多治療關注。
更尤其，本發明化合物適用於治療耐化學或耐放射線癌症，及適用於惡性血液病及小細胞肺癌。
在所設想的癌症治療中，可提及(並不限於)治療膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴細胞白血病、結腸直腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphomas)、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌及小細胞肺癌。在非霍奇金淋巴瘤中，可更佳提及濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、小淋巴球性淋巴瘤及邊緣區B細胞 淋巴瘤。
本發明亦關於包含至少一種式(I)化合物與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑之組合的醫藥組合物。
在本發明之醫藥組合物中，更尤其可提及適於經口、非經腸、經鼻、經皮或透皮、經直腸、經舌、經眼或經呼吸道投與之醫藥組合物，尤其為錠劑或糖衣藥丸、舌下錠劑、藥囊、藥包、膠囊、舌含片(glossette)、口含錠、栓劑、乳膏、軟膏、皮膚凝膠劑及可飲用或可注射安瓿。
劑量根據患者性別、年齡及體重、投與途徑、治療適應症之性質或任何相關治療之性質而變化，且在每24小時分一或多次投與0.01mg至1g範圍內。
此外，本發明亦關於式(I)化合物與選自遺傳毒性劑、有絲分裂毒物、抗代謝物、蛋白酶體抑制劑、激酶抑制劑及抗體之抗癌劑的結合物，且亦關於包含該類型結合物之醫藥組合物及其在製造用於治療癌症之藥物中之用途。
本發明化合物亦可與放射線療法聯合用於治療癌症。
最後，本發明化合物可連接於單株抗體或其片段或連接於可與單株抗體相關或不相關之骨架蛋白。
必須將抗體片段理解為Fv、scFv、Fab、F(ab')2、F(ab')、scFv-Fc型或雙功能抗體之片段，其一般與其起源之抗體具有相同結合特異性。根據本發明，抗體片段可以抗體為起始物質藉由諸如酶類(諸如胃蛋白酶或番木瓜蛋白酶)分解及/或藉由化學還原使二硫橋鍵斷裂之方法來獲得。以另一方式，可藉由熟習此項技術者同樣熟知之基因重組技術或另外藉助於例如自動肽合成器(諸如由Applied Biosystems公司供應之自動肽合成器)之肽合成等獲得本發明中包含之抗體片段。
可與單株抗體相關或不相關之骨架蛋白應理解為意謂含有或不 含免疫球蛋白摺疊且產生類似於單株抗體之結合能力的蛋白。熟習此項技術者已知如何選擇蛋白質骨架。更特定言之，已知此類待選擇之骨架應呈現如下若干特徵(Skerra A.,J.Mol.Recogn.,13,2000,167-187)：譜系良好保守性、具有熟知三維分子組織之堅固架構(諸如結晶學或NMR)、小尺寸、無轉譯後修飾或僅具有低程度轉譯後修飾、容易產生、表現及純化。此類蛋白質骨架可為(但不限於)選自由纖維結合蛋白且較佳為第十纖維結合蛋白III型結構域(FNfn10)、脂質運載蛋白、抗運載蛋白(Skerra A.,J.Biotechnol.,2001,74(4)：257-75)、來自葡萄球菌蛋白A之結構域B的蛋白Z衍生物、硫氧還蛋白A或具有重複結構域之任何蛋白組成之群之結構，該等重複結構域諸如「錨蛋白重複」(Kohl等人，PNAS,2003，第100卷，第4號，1700-1705)、「犰狳重複」、「富含白胺酸之重複」或「三十四肽重複」。亦可提及來自毒素(諸如蠍、昆蟲、植物或軟體動物毒素)或神經元氧化氮合成酶(PIN)之蛋白抑制劑的骨架衍生物。
以下製備及實例說明本發明而不以任何方式對其進行限制。
一般程序
自商業來源獲得所有試劑及無水溶劑且不經進一步純化或乾燥即使用。在具有預填充矽膠濾筒(SiliaSepTM F60(40-63μm,60Å)之ISCO CombiFlash Rf 200i設備上進行急驟層析。以塗佈有Merck Type 60 F254矽膠之5×10cm板進行薄層層析。藉由CEM Discover® SP設備進行微波加熱。
分析型LC-MS
本發明化合物藉由與耦接至具有多模式源之6140質量偵測器(m/z範圍150至1000原子質量單位或amu)之Agilent HP1200快速解析設備或耦接至具有電噴射電離源之1946D質量偵測器(m/z範圍150至1000amu)之Agilent HP1100設備上之質譜(HPLC-MS)聯合的高效液相層析 表徵。下文所列之條件及方法對於兩台機器皆相同。
偵測：230、254及270nm下之UV偵測。
注射體積：2μL
移動相：A-水+10mMol/甲酸銨+在約pH 3.5下之0.08%(v/v)甲酸B-95%乙腈+5% A+0.08%(v/v)甲酸
方法A(3.75min；陽性(pos)或陽性及陰性(pos/neg)電離)
管柱：Gemini 5μm,C18,30mm×4.6mm(Phenomenex)
溫度：35℃
梯度：
方法B(1.9min；陽性(pos)或陽性及陰性(pos/neg)電離)
管柱：Gemini 5μm,C18,30mm×4.6mm(Phenomenex)
溫度：35℃
梯度：
製備型HPLC
本發明之某些化合物在具有自動純化系統之Waters FractionLynx MS設備上藉由製備型HPLC純化，該自動純化系統裝備有在20cm3.min-1之流量下操作的Gemini® 5μm C18(2),100mm×20mm i.d.(Phenomenex)管柱及二極體陣列UV偵測器(210-400nm)及與質譜儀耦接之溶離份收集器。用於各組件之梯度展示於表1中。
在pH 4下：溶劑A=10mM含乙酸銨之HPLC級水+0.08% v/v甲酸。溶劑B=95% v/v HPLC級乙腈+5% v/v溶劑A+0.08% v/v甲酸。
在pH 9下：溶劑A=10mM含乙酸銨之HPLC級水+0.08% v/v氨溶液。溶劑B=95% v/v HPLC級乙腈+5% v/v溶劑A+0.08% v/v氨溶液。
質譜儀為藉由以陽性或陰性模式之電噴射電離操作的分子量偵測範圍為150至1000的Waters Micromass ZQ2000設備。
製備1：2-[4-(乙氧羰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]苯甲酸
向8.3g 2-胺基苯甲酸(48mmol)於乙酸(20mL)中之溶液中添加8.7g 4-側氧基戊酸乙酯(根據WO2005/040128中所述之方法製備)。隨後整體回流加熱隔夜。反應混合物隨後蒸發至乾燥且藉由矽膠層析(二氯甲烷/EtOH梯度)純化。獲得呈油狀物形式之標題產物。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：13.0(m,1H OH)；7.91(d,1H，芳基)；7.70(t,1H，芳基)；7.62(t,1H，芳基)；7.40(d,1H，芳基)；7.30(s,1H，吡咯)；6.30(s,1H，吡咯)；4.18(q,2H,OCH 2 CH3)；1.95(t,3H,OCH2CH 3 )。
IR：ν：-OH：2800-2000cm-1酸；ν：C=O 1716及1667cm-1；ν：C=C 1600cm-1
製備2：4-(苯甲氧基)-2-[4-(乙氧羰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]-苯甲酸
根據製備1之方法，用2-胺基-4-苯甲氧基-苯甲酸置換2-胺基苯甲酸來獲得標題化合物。
製備3：2-[4-(乙氧羰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]-4-(三氟甲基)苯甲酸
根據製備1之方法，用2-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸置換2-胺基苯甲酸來獲得標題化合物。
製備4：4-氯-2-[4-(乙氧羰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]苯甲酸
根據製備1之方法，用2-胺基-4-氯苯甲酸置換2-胺基苯甲酸來獲得標題化合物。
製備5：4-氟-2-[4-(乙氧羰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]苯甲酸
根據製備1之方法，用2-胺基-4-氟苯甲酸置換2-胺基苯甲酸來獲得標題化合物。
製備6：4,5-二溴-2-[4-(乙氧羰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]-苯甲酸
根據製備1之方法，用2-胺基-4,5-二溴苯甲酸置換2-胺基苯甲酸來獲得標題化合物。
製備7：2-氯-6-[4-(乙氧羰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]苯甲酸
根據製備1之方法，用2-胺基-6-氯苯甲酸置換2-胺基苯甲酸來獲得標題化合物。
製備8：2-[4-(乙氧羰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯甲酸
根據製備1之方法，用2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸置換2-胺基苯甲酸來獲得標題化合物。
製備9：2-[4-(乙氧羰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]-4,5-二氟苯甲酸
根據製備1之方法，用2-胺基-4,5-二氟苯甲酸置換2-胺基苯甲酸來獲得標題化合物。
製備10：4-溴-2-[4-(乙氧羰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]苯甲酸
根據製備1之方法，用2-胺基-4-溴苯甲酸置換2-胺基苯甲酸來獲得標題化合物。
製備11：6-[4-(乙氧羰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸
根據製備1之方法，用6-胺基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸(根據 以下文獻之方案由6-硝基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛獲得：N.Mahindoo等人，Med Chem.Res.14(6),347,2006)置換2-胺基苯甲酸來獲得標題化合物。
製備12：4-氯-2-[4-(乙氧羰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]-5-氟苯甲酸
根據製備1之方法，用2-胺基-4-氯-5-氟苯甲酸置換2-胺基苯甲酸來獲得標題化合物。
製備13：5-溴-2-[4-(乙氧羰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]-苯甲酸
根據製備1之方法，用2-胺基-5-溴苯甲酸置換2-胺基苯甲酸來獲得標題化合物。
製備14：6-[3-(甲氧羰基)-1H-吲哚-1-基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸
向2g(7.8mmol)2-(2-溴苯基)-3-側氧基丙酸甲酯(根據Heterocycles,2008 2973-2980製備)於20mL甲醇中之溶液中添加1.4g(7.8mmol)6-胺基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸(根據以下文獻之方案獲得：N.Mahindoo等人，Med Chem.Res.14(6),347,2006)。在環境溫度下攪拌反應混合物48小時，且接著蒸發至乾燥。隨後依次添加73mg CuI(0.38mmol)、3.3g K3PO4(15.6mmol)、0.9mL(15.6mmol)乙二醇及31mL二甲基甲醯胺(DMF)。反應混合物隨後在80℃下加熱15小時。蒸發掉溶劑，且添加200mL 1M鹽酸水溶液至殘餘物。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取此水相。合併有機相且經硫酸鎂乾燥，且接著過濾並蒸發至乾燥。如此獲得之粗產物接著藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇梯度)純化，隨後於二氯甲烷/二異丙基醚混合物中濕磨以產生呈粉末形式的預期產物。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：12-13(m,1H,CO2H)；8.10(s,1H，芳族H)；8.05(dd,1H,H吲哚)；7.45(s,1H，芳族H)；7.25(m,2H,H吲哚)；7.05(d,1H,H吲哚)；6.25(s,2H，亞甲二氧基)； 3.85(s,3H,OCH3)。
IR：ν OH：3100-2500cm-1；ν：>C=O：1687cm-1(分裂帶)
製備15：4-溴-2-[3-(甲氧羰基)-1H-吲哚-1-基]苯甲酸
根據製備14之方法，用2-胺基-4-溴苯甲酸置換6-胺基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸來獲得標題化合物。
製備16：4-氯-2-[3-(甲氧羰基)-1H-吲哚-1-基]苯甲酸
根據製備14之方法，用2-胺基-4-氯苯甲酸置換6-胺基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸來獲得標題化合物。
製備17：2,4-二氯-6-[4-(乙氧羰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]苯甲酸
根據製備1之方法，用2-胺基-4,6-二氯苯甲酸置換2-胺基苯甲酸來獲得標題化合物。
製備18：6-[4-(乙氧羰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酸
根據文獻(T.Yoshino等人，Chemistry letters,38(3),200,2009)之方案，以20g(150mmol)2,3-二氫-1H-茚-5-胺為起始物質分2步製備此鄰胺基苯甲酸衍生物。獲得標題產物以及8%其區位異構體，該區位異構體藉由酸-鹼洗滌移除。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：9.5-7.5(m,1H,COOH)；7.55(s,1H，芳族H)；6.55(s,1H，芳族H)；2.7(m,4H,H-茚滿)；1.95(m,2H,H-茚滿)
IR：ν：NH2：3494-3384cm-1；ν：OH：3000-2200cm-1(OH酸)；cm-1；ν：>C=O：1672cm-1
製備19：6-[3-(乙氧羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸 步驟A：(2,2-二乙氧基環己基)乙酸乙酯與(2-乙氧基環己-2-烯-1-基)乙酸乙酯之混合物
根據文獻(WO2007/054739)中所述之方法，以15g(81.4mmol)(2-側氧基環己基)乙酸乙酯於25mL無水乙醇中之溶液為起始物質，在40mL原甲酸三乙酯(244mmol)及1.4g APTS(8.13mmol)作為催化劑存在下獲得標題化合物混合物。反應混合物在95℃下加熱隔夜且接著濃縮至乾燥。獲得呈油狀物形式之2種化合物之混合物，其直接用於以下步驟。
1 H NMR：δ(300MHz；CDCl3；300K)：4.60(t,1H)；4.17-4.09(m,4H)；3.76-3.58(m,4H)；3.47-3.41(m,3H)；3.11(s,1H)；2.71-2.63(m,2H)；2.58-2.40(m,1H)；2.37-2.09(m,4H)；2.07-1.97(m,4H)；1.91-1.33(m,8H)；1.31-1.16(m,14H)
R：ν：>C=O：1740cm-1酯
步驟B：3-側氧基-2-(2-側氧基環己基)丙酸乙酯
向置放在0℃惰性氛圍下之2.15g(89.5mmol)氫化鈉(60%於油中)於40mL無水THF中之懸浮液中逐滴添加20.6g(77.8mmol)步驟A中所獲得之混合物及12.6mL(155.6mmol)甲酸乙酯於25mL THF中之溶液。整體在0℃下攪拌2小時且接著在環境溫度下12小時。水解反應混合物。水相藉由添加濃HCl溶液酸化且接著用乙酸乙酯萃取。有機相接著經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。獲得呈油狀物形式之預期產物。
1 H NMR：δ(300MHz；CDCl3；300K)：8.4(s,1H,CHO)；4.25-4.1(m,2H，脂族Hs,COOCH 2 CH3)；2.9-2.75(m,1H，脂族H,CHOCHCOOEt)；2.5-1.45(m,9H，脂族Hs，環己酮)；1.3(m,3H，脂族Hs,COOCH2 CH 3 )
步驟C：6-[3-(乙氧羰基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸
接著向4g(18.84mmol)步驟B之化合物於20mL乙酸中之溶液中 分多份添加3.4g(18.84mmol)6-胺基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸(根據以下文獻之方案獲得：N.Mahindoo等人，Med Chem.Res.14(6),347,2006)。整體在110℃下加熱2小時。反應混合物接著在與甲苯一起共蒸發時濃縮至乾燥。如此獲得之固體於戊烷及二異丙基醚(50/50)之混合物中濕磨，過濾且乾燥以產生標題產物。
1 H NMR：δ(300MHz；CDCl3；300K)：7.5(s,1H,H-吡咯)；7.20(s,1H，芳族H)；6.70(s,1H，芳族H)；6.12(s,2H,O-CH 2 -O)；4.28(q,2H,脂族Hs,COOCH 2 CH3)；2.80(m,2H，脂族Hs，四氫吲哚)；2.20(m,2H,脂族Hs，四氫吲哚)；1.75(m,4H，脂族Hs，四氫吲哚)；1.30(t,3H，脂族Hs,COOCH2 CH 3 )
IR：ν：OH酸：2800-2300cm-1；ν：>C=O：1672cm-1(分裂帶酸+酯)；ν：芳族>C=C<：1616cm-1)
製備20：6-[4-(乙氧羰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-甲酸
根據製備1之方法，用6-胺基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-甲酸置換2-胺基苯甲酸來獲得標題化合物。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：8.00(s,1H,H二氫苯并呋喃)；7.25(d,1H,H吡咯)；6.65(s,1H,H二氫苯并呋喃)；6.40(d,1H,H吡咯)；4.75(t,2H,H二氫苯并呋喃)；4.30(q,2H,COOCH 2 CH3)；3.30(t,2H,H二氫苯并呋喃)；2.0(s,3H,CH3-吡咯)；1.30(t,3H,COOCH2 CH 3 )
IR：ν：-OH：3000-2000cm-1；ν：C=O：1702-1669cm-1
製備21：6-[4-(乙氧羰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]-1-苯并呋喃-5-甲酸
根據製備1之方法，用6-胺基-1-苯并呋喃-5-甲酸置換2-胺基苯甲酸來獲得標題化合物。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：12.80(寬s,1H,COOH)； 8.25(s,1H,H苯并呋喃)；8.20(s,1H,H吡咯)；7.75(s,1H,H苯并呋喃)；7.30(s,1H,H吡咯)；7.20(s,1H,H苯并呋喃)；6.30(s,1H，苯并呋喃)；4.20(q,2H,COOCH 2 CH3)；1.9(s,3H,CH3-吡咯)；1.25(t,3H,COOCH2 CH 3 )
IR：ν：-OH：2720-2450cm-1；C=O：1698-1682cm-1
製備22：4-氯-2-[4-(甲氧羰基)-2,3-二甲基-1H-吡咯-1-基]-苯甲酸
將根據文獻(Synthetic uses of tosylmethyl isocyanide(TosMIC)Organic Reactions(Hoboken,NJ,United States)(2001),57,No 418)製備之3.35g(153.18mmol)4,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯及4.63g(16.4mmol)4-氯-2-碘-苯甲酸溶解於50mL乙腈中。向其中添加銅粉(45μ)(280mg,4.37mmol)以及碳酸銫(14.25g,43.74mmol)。回流加熱反應混合物12小時。藉由液相層析(LC)監測反應進展。使懸浮液回到環境溫度且接著過濾，用乙腈洗滌且蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。溶液接著用1M鹽酸洗滌且接著用飽和氯化鈉溶液洗滌，其經硫酸鎂乾燥，過濾且接著蒸發至乾燥。如此獲得之化合物經矽膠管柱使用二氯甲烷及乙醇作為溶劑加以純化。
質譜(ESI+)：
經驗式：C15H14ClNO2
單同位素質量=307.07Da
[M+H]+，量測值：308.12
(與一個氯原子相符之同位素比率)
製備1'：[(3S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基甲基]胺基甲酸第三丁酯 步驟A：(3S)-3-(羥基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸苯甲酯
此化合物使用文獻(R.B.Kawthekar等人South Africa Journal of Chemistry 63,195,2009)之方案，以15g(3S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基甲醇(91.9mmol)為起始物質，在氯甲酸苯甲酯及三乙胺於二氯甲烷中 之溶液存在下來獲得。在矽膠純化(石油醚/AcOEt梯度)後，獲得呈油狀物形式之標題化合物。
1 H NMR：δ(300MHz；DMSO-d6；300K)：7.33(m,5H，芳族Hs,O-苯甲基)；7.15(s,4H，芳族Hs,H四氫異喹啉)；5.13(s,2H,CH 2 -Ph)；4.73(d,1H,H四氫異喹啉)；4.47(m,H,CH2OH)；4.36(m,1H,H四氫異喹啉)；4.28(d,1H,H四氫異喹啉)；3.39(dd,1H,CH 2 OH)；3.23(dd,1H,CH 2 OH)；2.93(dd,1H,H四氫異喹啉)；2.86(dd,1H,H四氫異喹啉)
IR：ν：OH：3416cm-1；ν：<C=O1694cm-1；ν：芳族>C-H：754cm-1
步驟B：(3S)-3-(疊氮基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸苯甲酯
此化合物使用文獻(D.Page等人.J.Med.Chem,44,2387,2001)之方案，以23g步驟A中獲得之化合物(77.3mmol)為起始物質，在二苯基磷醯基疊氮化物及三苯基膦於THF中之溶液存在下來獲得。在矽膠純化(石油醚/AcOEt梯度)後，獲得呈油狀物形式之標題產物。
1 H NMR：δ(400MHz；DMSO-d6；300K)：7.36(m,5H，芳族Hs,O-苯甲基)；7.19(m,4H，芳族Hs,H四氫異喹啉)；5.16(s,2H,CH 2 -Ph)；4.76(d,1H,H四氫異喹啉)；4.53(m,1H,H四氫異喹啉)；4.30(m,1H,H四氫異喹啉)；3.28(m,2H,CH 2 N3)；3.06(dd,1H,H四氫異喹啉)；2.78(dd,1H,H四氫異喹啉)
IR：ν：N3：2095cm-1；ν：<C=O：1694cm-1；芳族>C-H：754cm-1
步驟C：(3S)-3-(胺基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸苯甲酯
向20.9g(64.5mmol)步驟B中獲得之疊氮化合物於650mL THF中之溶液中依次添加25.5g(97.2mmol)三苯基膦及157mL水。整體回流2½小時。接著將反應混合物濃縮至乾，且接著將殘餘油狀物溶解於異丙醚中。出現白色沈澱；將其過濾出且用異丙醚洗滌。接著將濾液濃縮至乾，隨後藉由矽膠層析(CH2Cl2/MeOH梯度)純化。獲得呈油狀 物形式之標題產物。
1 H NMR：δ(400MHz；DMSO-d6；300K)：7.40(m,5H，芳族Hs,O-苯甲基)；7.20(m,4H，芳族Hs,H四氫異喹啉)；5.15(s,2H,CH 2 -Ph)；4.75-4.3(m,2H,H四氫異喹啉)；4.30(d,1H,H四氫異喹啉)；2.90(m,2H,CH 2 NH2)；2.45(m,2H,H四氫異喹啉)；1.40(m,2H,NH2)
IR：ν：NH2：3400-3300cm-1；ν：<C=O：1688cm-1
步驟D：(3S)-3-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸苯甲酯
向18.4g(62.1mmol)步驟C中獲得之化合物於630mL二氯甲烷中之溶液中依次添加17.5mL(124mmol)三乙胺及分多份的14.9g(68.3mmol)二碳酸二第三丁酯。整體在環境溫度下攪拌2小時。接著濃縮反應混合物，隨後添加乙酸乙酯。有機相依次用1M HCl溶液、飽和NaCl溶液、飽和NaHCO3溶液及隨後飽和NaCl溶液洗滌。在乾燥、濃度至乾及藉由矽膠層析(石油醚/AcOEt梯度)純化後，獲得呈油狀物形式之標題產物。
1 H NMR：δ(400MHz；DMSO-d6；300K)：7.35(m,5H，芳族Hs，O-苯甲基)；7.15(m,4H，芳族Hs,H四氫異喹啉)；6.51(m,1H,NHBoc)；5.12(s,2H,CH 2 -Ph)；4.76(d,1H,H四氫異喹啉)；4.51(m,1H,H四氫異喹啉)；4.36(d,1H,H四氫異喹啉)；2.95(m,3H,H四氫異喹啉+CH 2 NHBoc)；2.71(d,1H,H四氫異喹啉)；1.34(s,9H,NHBoc)
IR：ν：NH：3351cm-1；ν：<C=O：1686cm-1
步驟E：[(3S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基甲基]胺基甲酸第三丁酯
向21g(53mmol)步驟D中獲得之化合物於600mL乙酸乙酯中之溶液中添加2.1g 10%鈀/碳。整體在環境溫度下在1.3巴之二氫壓力下攪拌5小時。接著過濾反應混合物，隨後濃縮至乾燥。獲得呈固體形式之標題產物。
1 H NMR：δ(400MHz；DMSO-d6；300K)：7.15(m,4H，芳族Hs,H四氫異喹啉)；6.85(t,1H,NHBoc)；3.90(m,2H,H四氫異喹啉)；3.00(m,2H,CH 2 NHBoc)；2.80(m,1H,H四氫異喹啉)；2.65(dd,1H,H四氫異喹啉)；2.40(dd,1H,H四氫異喹啉)；1.40(s,9H,NHBoc)
IR：ν：NH：3386-3205cm-1(NH醯胺)；ν：<C=O：1688cm-1；ν：NH：1526cm-1(NH胺)
製備2'：(3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉 步驟A：(3S)-3-(4-嗎啉基羰基)-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉甲酸苯甲酯
向5g(3S)-2-[(苯甲氧基)羰基]-1,2,3,4-四氫-3-異喹啉甲酸(16mmol)於160mL二氯甲烷中之溶液中添加1.5mL嗎啉(17.6mmol)且接著添加9mL N,N,N-三乙胺(64mmol)、3.3g 1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)-碳化二亞胺(EDC)(19.2mmol)及2.6g羥基苯并三唑(HOBT)(19.2mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜，且接著將其傾倒在氯化銨溶液上且用乙酸乙酯萃取。有機相接著經硫酸鎂乾燥，隨後過濾且蒸發至乾燥。如此獲得之粗產物接著藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇梯度)純化。獲得呈泡沫形式之產物。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；353°K)：7.30(m,5H苯甲基)；7.15(m,4芳族Hs)；5.2-5.0(m,3H,2H苯甲基，1H二氫異喹啉)；4.75-4.5(2d,2H二氫異喹啉)；3.55-3.3(m,8H嗎啉)；3.15-2.9(2dd,2H二氫異喹啉)
IR：ν：>C=O：1694-1650cm-1
步驟B：(3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉甲酸苯甲酯
在環境溫度下，向5.3g步驟A中獲得之產物(13.9mmol)於278mL四氫呋喃中之溶液中添加14mL BH3Me2S(27.8mmol)。整體在80℃下加熱4小時。使混合物返回至環境溫度，且接著添加7mL(14mmol)BH3Me2S。反應混合物再在80℃下加熱2小時。接著蒸發掉四氫呋 喃，接著緩慢添加甲醇，且接著添加5.6mL 5N鹽酸(27.8mmol)。在環境溫度下攪拌混合物隔夜且接著在80℃下攪拌1小時。接著將飽和NaHCO3溶液添加至置放在0℃下之反應混合物直至達到pH=8，且接著用乙酸乙酯進行萃取。有機相接著經硫酸鎂乾燥，隨後過濾且蒸發至乾燥。獲得呈油狀物形式之標題產物。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；353°K)：7.43-7.30(未解析峰，5H苯甲基)；7.19(m，芳族4Hs)；5.16(m,2H,2H苯甲基)；4.79-4.29(d,2H二氫異喹啉)；4.58(m,1H二氫異喹啉)；3.50(m,4H嗎啉)；3.02-2.80(dd,2H二氫異喹啉)；2.42-2.28(未解析峰，5H,4H嗎啉，1H嗎啉)；2.15(dd,1H嗎啉)
IR：ν：>CH：2810cm-1；ν：>C=O：1694cm-1；ν：>C-O-C<：1114cm-1；ν：>CH-Ar：751；697cm-1
步驟C：(3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉
在環境溫度下，向4.9g步驟B之化合物(13.4mmol)於67mL乙醇中之溶液中添加0.980g二氫氧化鈀(20質量%)。將反應混合物置放在1.2巴氫氣、環境溫度下4小時。接著使其通過Whatman過濾器，且接著用乙醇沖洗鈀若干次。將濾液蒸發至乾燥。獲得呈油狀物形式之標題產物。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.12-7.0(未解析峰，芳族4Hs)；3.92(s,2H四氫異喹啉)；3.60(t,4H嗎啉)；2.98(m,1H四氫異喹啉)；2.68(dd,1H四氫異喹啉)；2.5-2.3(未解析峰，8H,1H四氫異喹啉，6H嗎啉，1H NH)
IR：ν：>NH：3322cm-1；ν：>C-O-C<：1115cm-1；ν：>CH-Ar：742cm-1
製備3'：(3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉
程序係根據製備2'之方法，用1-甲基-哌嗪置換步驟A中所用之嗎 啉。
製備4'：(3S)-3-[(3aR,6aS)-六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉
程序係根據製備2'之方法，用(3aR,6aS)-八氫環戊并[c]吡咯置換步驟A中所用之嗎啉。
1 H NMR：δ(400MHz；DMSO-d6；300K)：7.05(m,4H，芳族Hs,H四氫異喹啉)；3.90(s,2H,H四氫異喹啉)；2.85(m,1H,H四氫異喹啉)；2.70(dd,1H,H四氫異喹啉)；2.7-2.3(m,6H)；2；4-2.3(2dd,2H)；2.2-2.1(2dd,2H，雙環胺)；1.7-1.3(2m,6H，雙環胺)
製備5'：(3S)-3-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉
程序係根據製備2'之方法，用4,4-二氟-1-哌啶置換步驟A中所用之嗎啉。
1 H NMR：δ(300MHz；DMSO-d6；300K)：10.2(寬s,1H,NH2 +)；7.25(m,4H，芳族Hs,H四氫異喹啉)；4.40(s,2H,H四氫異喹啉)；4.20(m,1H,H四氫異喹啉)；3.75-3.35(m,6H,H二氟哌啶)；3.3-3.1(2dd,2H,H四氫異喹啉)；2.4(m,4H,H二氟哌啶)
IR：ν：NH2 +：2782-2381cm-1
製備6'：(3S)-3-[(4-環戊基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉
程序係根據製備2'之方法，用1-環戊基哌嗪置換步驟A中所用之嗎啉。
1 H NMR：δ(400MHz；DMSO-d6；300K)：7.20(m,4H，芳族Hs,H四氫異喹啉)；4.30(寬s,2H,H四氫異喹啉)；3.70(m,1H,H四氫異喹啉)；3.50(m,3H,H哌嗪)；3.10(m,4H)；3.1-2.75(2m,4H,H哌嗪)；2.85(dd,1H)；2.60(m,1H)；2.00(m,2H,H環戊基)；1.75(m,4H,H環戊基)；1.55(m,2H,H環戊基)
IR：ν：NH+/NH2 +：3550-2000cm-1；ν：芳族>CH-：761cm-1
製備7'：(3S)-3-[(4-環丁基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉
程序係根據製備2'之方法，用1-環丁基哌嗪置換步驟A中所用之嗎啉。
1 H NMR：δ(400MHz；DMSO-d6；300K)：7.20(m,4H，芳族Hs,H四氫異喹啉)；4.20(2 d,2H,H四氫異喹啉)；3.55(m,1H,H四氫異喹啉)；3.00(dd,1H,H四氫異喹啉)；2.85(m,1H)；2.75(dd,1H,H四氫異喹啉)；2.7-2.2(m,8H,H哌嗪)；2.65(dd,1H)；2.55(dd,1H)；2.1-1.5(m,6H,H環丁基)
IR：ν：NH+：2900-2050cm-1；ν：<C=C<：1603cm-1；ν：芳族>C-H：754cm-1
製備8'：(3S)-3-(吡咯啶-1-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉
程序係根據製備2'之方法，用吡咯啶置換步驟A中所用之嗎啉。
1 H NMR：δ(400MHz；DMSO-d6；300K)：7.10(m,4H，芳族Hs,H四氫異喹啉)；3.90(s,2H,H四氫異喹啉)；2.90(m,1H,H四氫異喹啉)；2.70(dd,1H,H四氫異喹啉)；2.5-2.4(m,7H)；1.7(m,4H，吡咯啶)
IR：ν：NH：3400-3300cm-1
製備9'：(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽 步驟A：4-甲基苯磺酸{(3S)-2-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基}甲酯
向30.2g[(3S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲醇(185mmol)於750mL二氯甲烷中之溶液中依次添加91.71g甲苯磺醯氯(481mmol)且接著逐滴添加122.3mL N,N,N-三乙胺(740mmol)。反應混合物接著在環境溫度下攪拌20小時。接著將其用二氯甲烷稀釋，依次用1M HCl溶液、飽和NaHCO3溶液且接著用飽和NaCl溶液洗滌直至中和。有機相接著經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。接著將所獲得之固體溶解於最小體積之二氯甲烷中，且接著添加環己烷直至沈澱形成。接著過濾出沈 澱且用環己烷洗滌。在乾燥之後，獲得呈晶體形式之標題產物。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.75(d,2H，芳族Hs，鄰O-甲苯磺醯基)；7.6(d,2H，芳族Hs，鄰N-甲苯磺醯基)；7.5(d,2H，芳族Hs，間O-甲苯磺醯基)；7.3(d,2H，芳族Hs，間N-甲苯磺醯基)；7.15-6.9(m,4H，芳族Hs，四氫異喹啉)；4.4-4.15(dd,2H，脂族Hs，四氫異喹啉)；4.25(m,1H，脂族H，四氫異喹啉)；4.0-3.8(2dd,2H，脂族Hs,CH 2 -O-甲苯磺醯基)；2.7(2dd,2H，脂族Hs，四氫異喹啉)；2.45(s,3H,O-SO2-Ph-CH 3 )；2.35(s,3H,N-SO2-Ph-CH 3 )
IR：ν：-SO2：1339-1165cm-1
步驟B：(3R)-3-甲基-2-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1,2,3,4-四氫異喹啉
向8.15g(214.8mmol)LiAlH4於800mL甲基第三丁基醚(MTBE)中之懸浮液中添加101.2g步驟A中獲得之二甲苯磺醯基化合物(214.8mmol)於200mL MTBE中之溶液。整體接著在50℃下加熱2小時。使混合物冷卻，置放在0℃下且接著逐滴添加12mL 5N NaOH溶液。整體在環境溫度下攪拌45分鐘。接著過濾出如此獲得之固體，用MTBE洗滌且接著用二氯甲烷洗滌。接著將濾液濃縮至乾燥。接著獲得呈固體形式之標題產物。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.70(d,2H，芳族Hs，鄰N-甲苯磺醯基)；7.38(d,2H，芳族Hs，間N-甲苯磺醯基)；7.2-7.0(m,4H，芳族Hs，四氫異喹啉)；4.4(m,2H，脂族Hs)；4.3(m,1H，脂族H,四氫異喹啉)；2.85-2.51(2dd,2H，脂族Hs，四氫異喹啉)；2.35(s,3H,N-SO2-Ph-CH 3 )；0.90(d,3H，四氫異喹啉-CH 3 )
IR：ν：-SO2：1332-1154cm-1
步驟C：(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉
向31.15g(103.15mmol)步驟B中獲得之單甲苯磺醯基化合物於500mL無水甲醇中之溶液中分多份添加3.92g(161mmol)鎂屑。整體 在超音波存在下攪拌96小時。接著過濾反應混合物且用甲醇洗滌固體若干次。接著將濾液濃縮至乾燥。在藉由經矽膠之管柱層析(二氯甲烷/EtOH/NH4OH)純化之後，獲得呈油狀物形式之標題產物。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.05(m,4H，芳族Hs，四氫異喹啉)；3.90(m,2H，脂族Hs，四氫異喹啉)；2.85(m,1H，脂族H,四氫異喹啉)；2.68-2.4(2dd,2H，脂族Hs，四氫異喹啉)；1.12(d,3H,四氫異喹啉-CH 3 )；2.9-2.3(m，寬峰，1H,HN(四氫異喹啉))
IR：ν：-NH：3248cm-1
步驟D：(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽
向14.3g(97.20mmol)步驟C中獲得之化合物於20mL無水乙醇中之溶液中逐滴添加100mL HCl於乙醚中之1M溶液。整體在環境溫度下攪拌1小時且接著過濾。用乙基醚洗滌如此獲得之晶體。在乾燥之後，獲得呈晶體形式之標題產物。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：9.57(m，寬峰，2H,NH 2 + (四氫異喹啉))；7.22(m,4H，芳族Hs，四氫異喹啉)；4.27(s,2H，脂族Hs，四氫異喹啉)；3.52(m,1H，脂族H，四氫異喹啉)；3.03-2.85(2dd,2H，脂族Hs，四氫異喹啉)；1.39(d,3H，四氫異喹啉-CH 3 )
IR：ν：-NH2 +：3000-2300cm-1；ν：芳族-CH：766cm-1
製備10'：(3S)-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽 步驟A：(3S)-3-(2-N-嗎啉基-2-側氧基-乙基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯
向3g(10.30mmol)[(3S)-2-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]乙酸於100mL二氯甲烷中之溶液中逐滴添加1.10mL(11.32mmol)，且接著逐滴添加4.3mL(30.9mmol)三乙胺、2.20g(12.40mmol)1,2-二氯甲烷及1.70g(1.68mmol)羥基苯并三唑。整體在環境溫度下攪拌15小時。反應混合物接著用二氯甲烷稀釋，依次用1M HCl溶液、飽和NaHCO3溶液且接著用飽和NaCl溶液洗滌直至中和。有機相接著經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。在藉由經矽膠之管柱層析(二氯甲烷/MeOH)純化之後，獲得呈油狀物形式之標題產物。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.20-7.10(m,4H，芳族Hs，四氫異喹啉)；4.70(m,1H，脂族Hs,CH四氫異喹啉)；4.75-4.20(2m,2H，脂族Hs,CH2 α至N四氫異喹啉)；3.60(m,8H，脂族Hs，嗎啉)；3.00及2.70(2dd,2H，脂族H，四氫異喹啉)；2.50-2.20(2d,2H，脂族Hs,CH2CO)；1.40(s,9H, t Bu)
IR：ν：C=O：1687；1625cm-1
步驟B：1-(嗎啉-4-基)-2-[(3S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]乙酮鹽酸鹽
向2.88g(7.18mmol)步驟A中獲得之化合物於16mL二氯甲烷中之溶液中逐滴添加80mL(80mmol)HCl於乙醚中之1M溶液。整體在環境溫度下攪拌15小時，接著過濾懸浮液且用乙醚洗滌沈澱物。在乾燥之後，獲得呈固體形式之標題產物。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：9.80-9.50(m,2H,NH2 +)；7.30-7.10(m,4H，芳族Hs，四氫異喹啉)；4.30(m,2H，脂族Hs,CH2 α至N四氫異喹啉)；3.80(m,1H，脂族Hs,CH四氫異喹啉)；3.70-3.40(2m,8H，脂族Hs，嗎啉)；3.15 and 2.8(m,4H，脂族H,CH2四氫異喹啉及CH2CO)
IR：ν：-NH2 +：2800-1900cm-1；ν：C=O：1620cm-1
步驟C：(3S)-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽
製備步驟B中獲得之2.2g(7.44mmol)化合物於22mL MTBE及5mL二氯甲烷中之溶液。在0℃冰浴中冷卻之後，向其中逐滴添加15mL(15mmol)1M LiAlH4於四氫呋喃中之溶液。接著整體在環境溫度下攪拌6小時。將其置放在0℃下，且接著逐滴添加1mL 5N NaOH溶液。整體在環境溫度下攪拌45分鐘。接著過濾出固體且用MTBE且接 著用二氯甲烷洗滌，且將濾液濃縮至乾燥。用二氯甲烷稀釋如此獲得之油狀物，且逐滴添加6.3mL HCl於乙醚中之1M溶液。整體在環境溫度下攪拌1小時且接著過濾。用乙基醚洗滌如此獲得之晶體。在乾燥之後，獲得呈固體形式之標題產物。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：11.35+9.80(2m,2H,NH2 +)；10.00(m,H,NH+)；7.20(m,4H，芳族Hs，四氫異喹啉)；4.30(s,2H，脂族Hs,CH2 α至N四氫異喹啉)；4.00+3.85(2m,4H，脂族Hs,CH2 α至N嗎啉)；3.70(m,1H，脂族Hs,CH四氫異喹啉)；3.55-3.30(m,4H，脂族Hs,CH α至O嗎啉及CH2嗎啉)；3.15(dd,1H，脂族H,CH2四氫異喹啉)；3.10(m,2H，脂族H,CH α至O嗎啉)；2.90(dd,1H，脂族H,CH2四氫異喹啉)；2.30+2.15(2m,2H，脂族H,CH2四氫異喹啉)
IR：ν：NH+/-NH2 +：在3500與2250cm-1之間；ν：C=C：弱1593cm-1；ν：芳族C-H：765cm-1
製備11'：(3S)-3-(哌啶-1-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉
程序係根據製備2'之方法，用哌啶置換步驟A中所用之嗎啉。
1 H NMR：δ(400MHz；DMSO-d6；300K)：7.15(m,4H，芳族Hs,H四氫異喹啉)；3.85(s,2H,H四氫異喹啉)；2.90(m,1H,H四氫異喹啉)；2.75(dd,1H,H四氫異喹啉)；2.5-2.4(m,7H)；1.7(m,6H，哌啶)
製備12'：N,N-二甲基-1-[(3S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲胺
程序係根據製備2'之方法，用N,N-二甲胺置換步驟A中所用之嗎啉。
製備1"：4-苯甲氧基-N-苯基-苯胺
向4-羥基-N-苯基-苯胺(30g；162mmol)於乙腈(400mL)中之溶液中添加58g Cs2CO3(178mmol)且在環境溫度下進行攪拌15分鐘。接著逐滴添加溴甲苯(22.5mL；178mmol)，且回流加熱反應混合物4小時。在過濾且用乙腈沖洗之後，濃縮濾液且在矽膠上層析(石油醚 /AcOEt梯度)。接著獲得呈無色固體形式之標題產物。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.80(m,1H,NH)；7.45(m,2H，芳基)；7.40(m,2H，芳基)；7.30(m,1H，芳基)；7.15(s,2H，芳基)；7.05(d,2H，芳基)；6.9-7.0(m,4H，芳基)；6.70(t,1H，芳基)；5.05(s,2H，苯甲基)
IR：ν：>NH：3408cm-1
製備2"：N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-苯并噻吩-5-胺 步驟A：4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯胺
根據文獻(S.Knaggs等人，Organic & Biomolecular Chemistry,3(21),4002-4010；2005)中所述之方案，在咪唑及第三丁基(二甲基)矽烷基氯存在下，以含4-胺基苯酚之THF為起始物質獲得標題化合物。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：6.45-6.55(dd,4H，芳族Hs)；4.60(m,2H,NH 2 -Ph)；0.90(s,9H,Si(CH2)2CH(CH 3 )2)；0.10(s,6H,Si(CH 2 )2CH(CH3)2)
IR：ν：-NH2 +：3300-3400cm-1
步驟B：N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-苯并噻吩-5-胺
向6g(26.9mmol)步驟A中獲得之化合物於250mL無水甲苯中之溶液中依次添加第三丁醇鈉(2.8g；23.5mmol)、Pd(OAc)2(500mg；2.3mmol)、1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵(2.6g；4.7mmol)及5-溴苯并噻吩(5g；23.5mmol)。整體在氬氣下脫氣30分鐘且接著回流加熱17小時。使混合物冷卻。將反應混合物濃縮至乾燥且接著溶解於二氯甲烷中，經矽藻土過濾且接著再次濃縮至乾燥。殘餘物隨後藉由矽膠層析(CHCl2/AcOEt梯度)純化以提供呈固體形式之預期產物。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.90(s,1H,NH)；7.75(d,1H，芳族CH)；7.65(d,1H,CH噻吩)；7.40(d,1H，芳族CH)；7.30(d, 1H,CH噻吩)；7.05(d,2H，芳族CH)；7.00(dd,1H，芳族CH)；6.80(d,2H，芳族CH)；0.95(s,9H, t Bu)；0.20(s,6H,SiCH3)
IR：ν>NH：3397cm-1
製備3"：5-(苯胺基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
程序係根據製備2"之步驟B的方法，用5-溴-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯置換所用5-溴苯并噻吩且用苯胺置換4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯胺。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：8.04(s,1H)；7.92(d,1H)；7.59(s,1H)；7.31(d,1H)；7.20(t,2H)；7.07(dd,1H)；7.03(d,2H)；6.76(t,1H)；6.61(d,1H)；1.63(s,9H)
製備4"：6-(苯胺基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
程序係根據製備2"之步驟B的方法，用6-溴-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯置換所用5-溴苯并噻吩且用苯胺置換4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯胺。
1 H NMR：δ(400MHz；CDCl3；300K)：8.00(s,1H)；7.92(d,1H)；7.50(s,1H)；7.31(d,1H)；7.20-7.03(m,4H)；6.76(t,1H)；6.80(d,1H)；1.65(s,9H)
製備5"：5-[(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)胺基]-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
程序係根據製備2"之方法，用5-溴-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯置換所用5-溴苯并噻吩。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.85(d,1H)；7.78(s,1H)；7.55(d,1H)；7.15(d,1H)；6.95(m,3H)；6.75(d,2H)；6.58(d,1H)；1.65(s,9H)；1.00(s,9H)；0.2(s,6H)
製備6"：4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-氯-N-苯基苯胺
程序係根據製備2"之步驟B的方法，用溴苯置換所用5-溴苯并噻 吩且用4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-氯苯胺(根據以下文獻之方案獲得：Bioorg Med Chem Lett 22(14),4839-4843)置換4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯胺。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.2-7.1(m,3H)；7.15-7.05(m,2H)；7-6.8(m,4H)；(s,9H)；0.20(s,6H)
製備7"：N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-3-苯氧基苯胺
程序係根據製備2"之方法，用1-溴-3-苯氧基苯置換步驟B中所用之5-溴苯并噻吩。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.98(s,1H,NH)；7.38(d,1H)；7.15(m,2H)；7.00(d,2H)；6.95(d,2H)；6.75(d,2H)；6.70(d,2H)；6.50(t,1H)；6.35(dd,1H)；0.95(s,9H, t Bu)；0.20(s,6H,SiCH3)
IR：ν>NH：3300cm-1
製備8"：4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-N-(2-苯乙基)苯胺
向4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯胺(6g；26.9mmol)及苯乙醛(4g；33.6mmol)於異丙醇(270mL)及水(27mL)之混合物中之溶液中添加17g甲酸銨(270mmol)及Pd/C(2g)。在環境溫度下攪拌17小時後，經矽藻土過濾反應混合物且接著濃縮至乾燥。接著用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋殘餘物，隨後用二氯甲烷萃取。有機相經MgSO4乾燥，濃縮至乾燥，且殘餘物藉由矽膠層析(庚烷/AcOEt梯度)純化，得到呈油狀物形式之預期產物。
IR：ν>NH：3300cm-1
製備9"：N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-苯并呋喃-5-胺
程序係根據製備2"之方法，用5-溴-1-苯并呋喃置換步驟B中所用之5-溴苯并噻吩。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.78(s,1H,H呋喃)；7.70 (s,1H,NH)；7.40(d,1H，芳族H)；7.20(s,1H，芳族H)；6.95(dd,1H，芳族H)；6.95(d,2H，芳族H)；6.80(d,1H,H呋喃)；6.70(d,2H，芳族H)；0.95(s,9H, t Bu)；0.20(s,6H,SiCH3)
IR：ν>NH：3401cm-1
製備10"：4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-N-(4-甲氧基苯基)苯胺
程序係根據製備2"之方法，用1-溴-4-甲氧基苯置換步驟B中所用之5-溴苯并噻吩。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：4.52(s,1H,NH)；6.95(d,2H，芳族H)；6.85(d,(d,1H，芳族H)；7.20(s,1H，芳族H)；6.95(dd,1H，芳族H)；6.95(d,H，芳族H)；6.85(d,2H，芳族H)；6.70(d,2H，芳族H)；3.70(s,3H,OCH3)；1.00(s,9H, t Bu)；0.20(s,6H,SiCH3)
製備11"：4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-N-[4-(三氟甲氧基)-苯基]苯胺
程序係根據製備2"之方法，用4-溴苯基三氟甲基醚置換步驟B中所用之5-溴苯并噻吩。
1 H NMR：δ(400MHz；CDCl3；300K)：7.1-6.8(m,8H)；5.70(s,1H)；1(s,9H)；0.25(s,6H)
製備12"：5-[(4-甲基苯基)胺基]-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
程序係根據製備2"之步驟B的方法，用5-溴-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯置換所用5-溴苯并噻吩且用4-甲基苯胺置換4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯胺。
1 H NMR：δ(400MHz；CDCl3；300K)：8.0(s,1H)；7.5(m,1H)；7.1-6.9(m,6H)；6.45(d,1H)；2.25(s,3H)；1.65(s,9H)
製備13"：N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-3-氯-4-氟-苯胺
程序係根據製備2"之方法，用4-溴-2-氯-1-氟苯置換步驟B中所用之5-溴苯并噻吩。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：8.0(s,1H)；7.3(t,1H)；7.0-6.7(m,6H)；1.00(s,9H)；0.20(s,6H)
製備14"：4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-氯-N-(4-甲基苯基)苯胺
程序係根據製備2"之步驟B的方法，用1-溴-4-甲苯置換所用5-溴苯并噻吩且用4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-氯苯胺(根據以下文獻之方案獲得：Bioorg Med Chem Lett 22(14),4839-4843)置換4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯胺。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.90(s,1H,NH)；7.00(m,3H)；6.90(m,4H)；2.20(s,3H)；1.00(s,9H, t Bu)；0.20(s,6H,SiCH3)
製備15"：4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-氯-N-[4-(丙-2-基)苯基]苯胺
程序係根據製備2"之步驟B的方法，用1-溴-4-(丙-2-基)苯置換所用5-溴苯并噻吩且用4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-氯苯胺(根據以下文獻之方案獲得：Bioorg Med Chem Lett 22(14),4839-4843)置換4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯胺。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.12(s,1H,NH)；7.10(d,2H)；6.95(d,2H)；6.85(m,1H)；6.80(d,1H)；2.85(m,1H)；1.25(d,6H)；1.05(s,9H, t Bu)；0.25(s,6H,SiCH3)
製備16"：5-[(4-甲基苯基)胺基]-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯
程序係根據製備2"之步驟B的方法，用5-溴-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯置換所用5-溴苯并噻吩且用4-甲基苯胺置換4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯胺。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：8.25(s,1H)；8.15(s,1H)； 7.95(d,1H)；7.40(d,1H)；7.30(dd,1H)；7.08(d,2H)；7.02(d,2H)；2.25(s,3H)；1.65(s,9H)
製備17"：N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺
程序係根據製備2"之步驟B的方法，用5-溴-1-甲基-1H-吲哚置換所用5-溴苯并噻吩且用4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-氯苯胺(根據以下文獻之方案獲得：Bioorg Med Chem Lett 22(14),4839-4843)置換4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯胺。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.70(s,1H)；7.35(d,1H)；7.25(s,1H)；7.28(d,1H)；6.92(d,1H)；6.85(m,3H)；6.30(d,1H)；3.75(s,3H)；1.00(s,9H)；0.20(s,6H)
製備18"：5-[(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-氯苯基)-胺基]-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
程序係根據製備2"之步驟B的方法，用5-溴-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯置換所用5-溴苯并噻吩且用4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-氯苯胺(根據以下文獻之方案獲得：Bioorg Med Chem Lett 22(14),4839-4843)置換4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯胺。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：8.0(s,1H)；7.9(d,1H)；7.6(d,1H)；7.25(d,1H)；7.1-6.8(m,4H)；6.60(d,1H)；1.60(s,9H),1.00(s,9H)；0.20(s,6H)
製備19"：4-(4-甲基苯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向4g(20mmol)4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯於二氯甲烷中之溶液中添加(4-甲基苯基)酉朋酸(5.4g；40mmol)、三乙胺(5.6mL；40mmol)及乙酸銅(3.6g；20mmol)。反應混合物在環境溫度下攪拌24小時且接著回流17小時。在蒸發至乾燥之後，將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用1N鹽酸、水及鹽水洗滌。有機相經MgSO4乾燥，接著濃縮至 乾燥且藉由矽膠層析(CH2Cl2/AcOEt梯度)純化。獲得呈固體形式之標題產物。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：6.85(d,2H)；6.50(d,2H)；5.65(d,1H)；3.85(m,2H)；3.35(m,1H)；2.90(m,2H)；2.15(s,3H)；2.15(s,3H)；1.85(m,2H)；1.40(s,9H),1.20(m,2H)
製備20"：N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基哌啶-4-胺
向4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯胺(5g；22.4mmol)及1-甲基哌啶-4-酮(2.5g；22.4mmol)於二氯甲烷中之溶液中分多份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(4.8g；22.4mmol)。在環境溫度下攪拌24小時後，將反應混合物緩慢傾倒在碳酸氫鈉溶液上。用二氯甲烷萃取水相。有機相經MgSO4乾燥，濃縮至乾燥，且殘餘物藉由矽膠層析(CH2Cl2/MeOH梯度)純化，產生呈固體形式之預期產物。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：6.62(2d,4H)；3.15(m,1H)；2.88-2.18(m,4H)；2.30(s,3H)；1.98-1.48(m,4H)；0.98(s,9H)；0.15(s,6H).
製備21"：N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺
程序係根據製備2"之方法，用1-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪置換步驟B中所用之5-溴苯并噻吩。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.68(s,1H)；7.00(t,1H)；6.96(d,2H)；6.74(d,2H)；6.46(m,1H)；6.4-6.35(m,2H)；3.04(m,4H)；2.42(m,4H)；2.20(s,3H)；0.95(s,9H)；0.16(s,6H)
製備22"：N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-2-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-胺
程序係根據製備2"之方法，用5-溴-2-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚置 換步驟B中所用之5-溴苯并噻吩。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.02(d,1H)；6.95(d,2H)；6.75(m,4H)；5.45(s,1H)；3.85(s,4H)；2.78(s,3H)；1.00(s,9H)；0.20(s,6H)
製備23"：N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吲哚-5-胺 步驟A：5-溴-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吲哚
在0℃下，向NaH(4.5g；112mmol)於無水THF(300mL)中之懸浮液中分多份添加5-溴吲哚(10.4g；51mmol)。在0℃下攪拌20分鐘後，在1小時的過程中分多份添加4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(10.4g；56mmol)。在環境溫度下攪拌隔夜且接著在80℃下攪拌5小時後，將反應混合物傾倒於碳酸氫鈉水溶液及二氯甲烷之混合物上。用二氯甲烷萃取水相。有機相經MgSO4乾燥，濃縮至乾燥，且殘餘物藉由矽膠層析(CH2Cl2/MeOH梯度)純化，得到呈略微黃色的油狀物形式之預期產物。
1 H NMR：δ(400MHz；CDCl3；300K)：7.75(d,1H)；7.30(dd,1H)；7.20(d,1H)；7.15(d,1H)；6.40(d,1H)；4.20(t,2H)；3.70(m,4H)；2.75(t,2H)；2.45(m,4H)
步驟B：5-溴-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吲哚
程序係根據製備2"之方法，用步驟A中獲得之化合物置換步驟B中所用之5-溴苯并噻吩。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.35(d,1H)；7.15(s,1H)；6.85(d,3H)；6.70(d,2H)；7.30(d,1H)；6.25(d,1H)；4.20(t,2H)；3.55(m,4H)；2.65(t,2H)；2.45(m,4H)；1.45(s,9H),0.15(s,6H)
製備24"：N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺
程序係根據製備2"之方法，用5-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(根據以下文獻之方案獲得：Heterocycles,60(4),865,2003)置換步驟B中所用之5-溴苯并噻吩。
IR：ν：-NH-：3278cm-1；ν：芳族-C=C-部分：1605cm-1
製備25"：4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-N-苯基苯胺
在環境溫度下，向12g4-苯胺苯酚(64.7mmol)於200mL乙腈中之溶液中添加6.7g咪唑(97.05mmol)及11.7g第三丁基(氯)二甲基矽烷(77.64mmol)。整體在70℃下攪拌4小時。反應混合物隨後傾倒於水上且用乙醚萃取。有機相隨後經硫酸鎂乾燥，接著過濾且蒸發至乾燥。如此獲得之粗產物隨後藉由經矽膠之管柱層析(石油醚/二氯甲烷梯度)純化。獲得呈粉末形式之標題產物。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300°K)：7.84(s,1H NH)；7.17(t,2H苯胺)；6.98(d,2H苯氧基)；6.94(d,2H苯胺)；6.76(d,2H苯氧基)；6.72(t,1H苯胺)；0.95(s,9H第三丁基)；0.15(s,6H二甲基)
IR：ν：>NH：3403cm-1；ν：>Ar：1597cm-1
製備26"：4-({4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]苯基}胺基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈 步驟A：4-溴-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈
藉助於滴液漏斗將溴(6.58mL，0.13mol)於乙酸(60mL)中之溶液逐滴添加至1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈(15.0g，0.12mol)於乙酸(300mL)中之溶液中。整體在環境溫度下攪拌24小時。反應混合物隨後倒入含有300mL水之燒杯中。過濾出所形成之固體且用水沖洗。隨後將其溶解於二氯甲烷(300mL)中且將有機相用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾且真空濃縮以產生呈固體形式之預期產物。
1 H NMR(CDCl3)δ ppm：2.25(s,3 H),3.67(s,3 H),6.74(s,1 H)
步驟B：4-({4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]苯基}胺基)-1,5-二甲基- 1H-吡咯-2-甲腈
用氮氣吹掃前述步驟之化合物(1.5g，7.53mmol)、4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]苯胺(2.02g，9.04mmol)、第三丁醇鈉(1.45g，15.06mmol)及2-二第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(0.13g，0.30mmol)於甲苯(20mL)中之溶液。添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.28g，0.30mmol)，且接著在90℃下加熱反應混合物直至反應完成(藉由TLC監測)。停止加熱且使混合物返回至環境溫度。添加水(75mL)且用乙酸乙酯(3×75mL)萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之有機相且接著濃縮。將粗產物吸附至矽膠上且藉由使用乙酸乙酯及庚烷之混合物(0至30%)經矽膠之急驟層析純化。將如此獲得之產物趁熱溶解於庚烷中且在環境溫度下，接著在0℃下攪拌沈澱。過濾出固體且對濾液重複該操作，獲得呈固體形式之預期化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：0.15(s,6 H),0.97(s,9 H),2.13(s,3 H),3.66(s,3 H),4.68(br.s,1 H),6.49(d,J=8.5Hz,2 H),6.64(s,1 H),6.66(d,J=8.7Hz,2 H)
13 C NMR(100MHz,CDCl3)δ ppm：4.34,9.72,18.30,25.88,32.94,101.27,114.37,114.70,116.41,120.73,124.52,131.23,141.54,148.27
MS(ESI+)：[M+H]+量測值：342.3
根據文獻(Surry D.S.等人，Chemical Science,2011,2,27-50，Charles M.D.等人，Organic Letters,2005,7,3965-3968)中所述之方法獲得胺NHR3R4，其中R3及R4彼此分別獨立表示芳基或雜芳基。保護製備25"中所述之4-苯胺苯酚之羥基官能基之反應可在各種具有一或多個羥基官能基之二級胺NHR3R4(如上文所定義)可商購時應用於該等二級胺。或者，可以保護形式，亦即以羥基官能基已經預先保護之試劑為起始物質直接合成具有至少一個羥基取代基之二級胺。在保護基 團中，第三丁基(二甲基)矽烷氧基及苯甲氧基尤其較佳。
在用於合成本發明化合物之具有羥基取代基之胺NHR3R4中，可提及：4-(4-甲苯胺基)苯酚、4-(4-氯苯胺基)苯酚、4-(3-氟-4-甲基苯胺基)苯酚、4-[4-(三氟甲氧基)苯胺基]苯酚、4-[4-羥基苯胺基]苯酚、{4-[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)胺基]苯基}甲醇、4-(2,3-二氫-1H-吲哚-6-基胺基)苯酚、4-[(1-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)胺基]苯酚、4-[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)胺基]苯酚、4-[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)胺基]環己醇、4-[(1-甲基-1,2,3,4-四氫-6-喹啉基)胺基]苯酚、4-[(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)胺基]苯酚、4-[4-(二乙基胺基)苯胺基]苯酚、4-(2,3-二氫-1H-茚-5-基胺基)苯酚、4-[(1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基]苯酚、4-[(1'-甲基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-5'-基)胺基]苯酚、4-[(1,3,3-三甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)胺基]苯酚、4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯胺基]苯酚、4-[4-(甲基磺醯基)-3-(三氟甲基)苯胺基]苯酚、2-氟-4-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]苯酚、4-[(1-乙基-1H-吲哚-5-基)胺基]苯酚、4-[(1-乙基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)胺基]苯酚、4-[(1-異丙基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)胺基]苯酚、4-(丁基胺基)苯酚、3-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-1-丙醇、4-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-1-丁醇、4-[(3-氟-4-甲基苯基)胺基]苯酚、4-[(3-氯-4-甲基苯基)胺基]苯酚、4-[(4-氟苯基)胺基]苯酚、4-[(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)胺基]苯酚、4-[(4-氟苯基)胺基]苯酚、4-[(2-氟苯基)胺基]苯酚、4-[(3-氟苯基)胺基]苯酚、4-[(2,4-二氟苯基)胺基]苯酚、4-[(3,4-二氟苯基)胺基]苯酚、3-[(4-羥基苯基)胺基]苯甲腈、4-[(3-甲氧基苯基)胺基]苯酚、4-[(3,5-二氟苯基)胺基]苯酚、4-[(3-甲基苯基)胺基]苯酚、4-[(4-羥基苯基)胺基]苯甲腈、4-[(3-氯苯基)胺基]苯酚、4-(嘧啶-2-基胺基)苯酚、4-[(環丁基甲基)胺基]苯酚、2-[(4-羥基苯基)胺基]苯甲腈、4-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]胺基}苯酚、4-[(環丙基甲基)胺基]苯 酚、4-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]胺基}苯酚、4-(丁-2-炔-1-基胺基)苯酚、4-(吡嗪-2-基胺基)苯酚、4-(吡啶-2-基胺基)苯酚、4-(噠嗪-3-基胺基)苯酚、4-(嘧啶-5-基胺基)苯酚、4-(吡啶-3-基胺基)苯酚、4-[(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)胺基]苯酚、4-(吡啶-4-基胺基)苯酚、4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)胺基]苯酚、2-(苯胺基)嘧啶-5-醇、5-[(4-羥基苯基)胺基]-2-甲氧基苯甲腈及4-{[3-(三氟甲基)苯基]胺基}苯酚。
以上列舉之二級胺的羥基官能基預先由適合之保護基保護，隨後如前述通用方法所定義任意偶合至式(IV)化合物之酸衍生物。
製備2a：N-[4-(苯甲氧基)苯基]-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺 步驟A：1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
將無水四氫呋喃(200ml)及1H-吲哚-3-甲酸甲酯(20g，114.17mmol)冷卻至0℃，隨後添加含60%氫化鈉之油(9.12g，228mmol)且在氮氣下攪拌整體10分鐘。[添加2-(氯甲氧基)乙基]三甲基矽烷(24.25ml，137mmol)且在環境溫度下在氮氣下攪拌反應混合物約16小時。用水使反應混合物變得無活性且用乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠層析按照異己烷至異己烷(10%)/乙酸乙酯混合物之梯度純化，得到呈油狀物形式之化合物。
LC/MS(C16H23NO3Si)306[M+H]+；RT 2.75(方法A)，應瞭解RT表示滯留時間
步驟B：N-[4-(苯甲氧基)苯基]-N-苯基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-3-甲醯胺
向在氮氣下冷卻至-78℃之4-(苯甲氧基)-N-苯基苯胺(8.59g，31.2mmol)於四氫呋喃(40ml)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1M，43ml，43mmol)。10分鐘後，添加含步驟A中獲得之吲哚之40ml四氫呋喃，且使反應混合物再次升溫至環境溫度隨後在氮氣下經約16小時之時間加熱至50℃。反應混合物根據其溶解性分佈於乙酸乙酯 與水之間，且經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且濃縮。粗產物按照異己烷至異己烷(20%)/乙酸乙酯混合物之梯度經矽膠純化以得到油狀物。
LC/MS(C34H36N2O3Si)549[M+H]+；RT 2.95(方法A)
步驟C：N-[4-(苯甲氧基)苯基]-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
將TBAF(1M，78ml，78mmol)添加至步驟B中獲得之化合物(14.24g，25.95mmol)及乙二胺(5.22ml，77.85mmol)於四氫呋喃中之溶液，且在氮氣下回流加熱混合物約16小時。濃縮反應混合物且根據其溶解性分佈於乙酸乙酯與鹽水之間。接著經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且與CaCO3(6.5g)及離子交換樹脂DOWEX 50WX8-100(5g)一起攪拌1小時。接著過濾混合物，濃縮且用乙醚濕磨。藉由過濾分離固體產物且真空乾燥。
LC/MS(C28H22N2O2)419[M+H]+；RT 2.36(方法A)
製備2b：N,N-二苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
程序與製備2a相同，用N-苯基苯胺置換步驟B中所用之4-(苯甲氧基)-N-苯基苯胺。獲得呈固體形式之產物。
LC/MS(C21H16N2O)313.2[M+H]+；RT 2.47(方法A)
製備2c：N,N-二丁基-1H-吲哚-3-甲醯胺
將二丁胺(3.14ml，18.62mmol)、DIPEA(1.95ml，11.17mmol)及HBTU(4.24g，11.17mmol)添加至1H-吲哚-3-甲酸(1.5g，9.31mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(60ml)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌反應混合物16小時。真空濃縮反應混合物，用飽和NaHCO3水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。用飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。將所得物質溶解於二氯甲烷中且與5g預先洗滌之MP-碳酸酯樹脂一起攪拌20分鐘，過濾且用二氯甲烷洗滌，隨後真空濃縮且藉由使用異己烷且隨後3：1接著3：2異己烷：乙酸乙酯混合物之矽膠層析純化，得到呈固體形式之產物。
LC/MS(C17H24N2O)273[M+H]+；RT 2.53(方法A)
製備2d：N-[4-(苯甲氧基)苯基]-5-氟-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
程序與製備2a相同，用5-氟-1H-吲哚-3-甲酸甲酯置換步驟A中所用之1H-吲哚-3-甲酸甲酯。獲得呈固體形式之產物。
LC/MS(C28H21N2O2F)437[M+H]+；RT 2.71(方法A)
製備2e：6-(苯甲氧基)-N,N-二苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺 步驟A：1-(苯磺醯基)-6-(苯甲氧基)-3-碘-1H-吲哚
將正丁基鋰溶液(4.02ml，8.44mmol)添加至冷卻至-78℃之6-(苯甲氧基)-1H-吲哚(942mg，4.22mmol)於四氫呋喃(20ml)中之溶液中，且隨後在0℃下攪拌整體1小時。接著藉助於插管將所得溶液轉移至冷卻至-78℃之碘(1.07g，4.22mmol)於四氫呋喃(20ml)中之溶液中，且在0℃下攪拌所得混合物2小時。藉由添加冷卻至-78℃之甲醇(1滴)使反應混合物失活，且接著添加根據以下方法製備之二異丙胺基鋰溶液：用正丁基鋰溶液(2.01ml，4.22mmol)處理冷卻至-78℃之二異丙胺(0.596ml，4.22mmol)於10ml四氫呋喃中之溶液，且在環境溫度下攪拌所得混合物1小時。
在添加二異丙胺基鋰溶液後，添加苯基磺醯氯(0.565ml，4.43mmol)且在30分鐘後，使反應混合物再次升溫至環境溫度且攪拌約16小時。用水使反應混合物失活且根據其溶解性分佈於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間，用硫代硫酸鈉溶液洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。藉由使用乙酸乙酯(10%)/異己烷混合物之矽膠層析純化粗物質以得到油狀物。
LC/MS(C21H16NO3SI)490[M+H]+；RT 2.83(方法A)
步驟B：1-(苯磺醯基)-6-(苯甲氧基)-N,N-二苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
將正丁基鋰溶液(0.41ml，0.82mmol)添加至在氮氣下冷卻至-78℃之步驟A中獲得之碘化物(200mg，0.41mmol)於四氫呋喃(8ml)中 之溶液中。5分鐘後，添加含N,N-二苯基胺甲醯基氯(142mg，0.61mmol)之四氫呋喃(4ml)且在-78℃下攪拌反應混合物90分鐘。用水使反應混合物失活且用乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。藉由使用乙酸乙酯(10%)/異己烷混合物且隨後5：1異己烷/乙酸乙酯之矽膠層析純化粗物質以得到膠狀物。
LC/MS(C34H26N2O4S)559[M+H]+；RT 2.84(方法A)
步驟C：6-(苯甲氧基)-N,N-二苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
將TBAF溶液(3.63ml，3.63mmol)添加至步驟B中獲得之產物(0.68g，1.21mmol)於四氫呋喃(8ml)中之溶液中，且藉由微波輻射在100℃下加熱反應混合物45分鐘。真空濃縮反應混合物，根據其溶解性分佈於乙酸乙酯與水之間且經硫酸鎂乾燥。真空移除溶劑且藉由用異己烷至1：2乙酸乙酯/異己烷混合物之梯度溶離之矽膠層析純化粗產物以得到固體。
LC/MS(C28H22N2O2)419[M+H]+；RT 2.62(方法A)
製備2f：N-(4-氟苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
程序與製備2a相同，用4-氟-N-苯基苯胺置換步驟B中所用之4-(苯甲氧基)-N-苯基苯胺。獲得呈固體形式之產物。
製備2g：N-(4-甲基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
程序與製備2a相同，用4-甲基-N-苯基苯胺置換步驟B中所用之4-(苯甲氧基)-N-苯基苯胺。獲得呈固體形式之產物。
製備3a：5-(苯甲氧基)-2-(3-{[4-(苯甲氧基)苯基](苯基)胺甲醯基}-1H-吲哚-1-基)-4-甲氧基苯甲酸
將製備2a中獲得之N-[4-(苯甲氧基)苯基]-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺(1.17g，2.79mmol)、5-苯甲氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲酸(940mg，2.79mmol)及碳酸鉀(771mg，5.58mmol)合併且懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(10ml)中。用氮氣使反應混合物脫氣，接著添加碘化銅(55mg， 0.28mmol)且在氮氣下經約16小時之時間整體加熱至80℃。用水稀釋反應混合物且用2M HCl水溶液酸化。過濾出所得沈澱且用水洗滌，將其溶解於二氯甲烷中且經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析按照異己烷至乙酸乙酯之梯度純化粗物質，得到呈泡沫形式之產物。
LC/MS(C43H34N2O6)675[M+H]+；RT 2.89(方法A)
製備3b：2-[6-(苯甲氧基)-3-(二苯基胺甲醯基)-1H-吲哚-1-基]苯甲酸
程序與製備3a相同，用製備2b中獲得之N,N-二苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺置換N-[4-(苯甲氧基)苯基]-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺且用2-溴苯甲酸置換5-苯甲氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲酸。
製備3c：5-(苯甲氧基)-2-[3-(二苯基胺甲醯基)-1H-吲哚-1-基]-4-甲氧基苯甲酸
程序與製備3a相同，用製備2b中獲得之N,N-二苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺置換N-[4-(苯甲氧基)苯基]-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺。
製備3d：2-(3-{[4-(苯甲氧基)苯基](苯基)胺甲醯基}-1H-吲哚-1-基)苯甲酸 步驟A：2-[3-(甲氧羰基)-1H-吲哚-1-基]苯甲酸
將碳酸鉀(1.3g，9.42mmol)及2-碘苯甲酸(1.56g，6.28mmol)添加至1H-吲哚-3-甲酸甲酯(1.1g，6.28mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10ml)中之溶液中，且用氮氣使反應混合物脫氣，隨後添加碘化銅(120mg，0.628mmol)。在90℃下加熱反應混合物約16小時且接著使其冷卻至環境溫度，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。使用2M HCl水溶液調節水相之pH值直至其變成酸性，且再次用乙酸乙酯進行萃取。經硫酸鎂乾燥經合併之有機萃取物，過濾且蒸發，且藉由矽膠層析按照異己烷至乙酸乙酯之梯度純化粗物質，得到呈固體形式之產物。
LC/MS(C17H13NO4)296[M+H]+；RT 2.25(方法A)
步驟B：2-(3-{[4-(苯甲氧基)苯基](苯基)胺甲醯基}-1H-吲哚-1-基)苯甲 酸
將雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1M於THF中，3.1ml，3.11mmol)添加至在氮氣下冷卻至-78℃之4-(苯甲氧基)-N-苯基苯胺(570mg，2.07mmol)於無水四氫呋喃(10ml)中之溶液中，且在-78℃下攪拌反應混合物20分鐘。接著將步驟A中獲得之化合物(610mg，2.07mmol)於四氫呋喃(5ml)中之溶液添加至反應混合物，再次使其升溫至環境溫度，隨後經約16小時之時間加熱至50℃，在此期間再分2份添加5.1ml雙(三甲基矽烷基)胺基鋰。使反應混合物冷卻至環境溫度，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。使水相酸化且再次用乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥經合併之有機萃取物，過濾且蒸發。藉由矽膠層析按照二氯甲烷至甲醇(5%)/二氯甲烷混合物之梯度純化粗物質以得到油狀物，其接著未經進一步純化即可使用。
LC/MS(C35H26N2O4)539[M+H]+；RT 2.72(方法A)
製備3e：2-(3-{[4-(苯甲氧基)苯基](苯基)胺甲醯基}-1H-吲哚-1-基)-4-甲氧基苯甲酸 步驟A：2-(3-{[4-(苯甲氧基)苯基](苯基)胺甲醯基}-1H-吲哚-1-基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯
程序與製備3a之方法相同，用2-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯置換5-苯甲氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲酸。
LC/MS(C37H30N2O5)583[M+H]+；RT 2.85(方法A)
步驟B：2-(3-{[4-(苯甲氧基)苯基](苯基)胺甲醯基}-1H-吲哚-1-基)-4-甲氧基苯甲酸
將NaOH水溶液(2M，1ml)添加至步驟A中獲得之化合物(314mg，0.54mmol)於四氫呋喃/甲醇(1：1，4ml)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。用2M HCl水溶液酸化所得溶液且用乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發，得到呈油狀物形式之產物， 其未經進一步純化即可使用。
LC/MS(C36H28N2O5)569[M+H]+；RT 2.74(方法A)
製備3f：2-[3-(二苯基胺甲醯基)-1H-吲哚-1-基]苯甲酸
程序與製備3d相同，用N-苯基苯胺置換步驟B之4-(苯甲氧基)-N-苯基苯胺。
製備3g：2-[3-(二苯基胺甲醯基)-1H-吲哚-1-基]-4-甲氧基苯甲酸
程序與製備3a相同，用製備2b中獲得之N,N-二苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺置換N-[4-(苯甲氧基)苯基]-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺且用2-碘-4-甲氧基苯甲酸置換5-苯甲氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲酸。
製備3h：6-(3-{[4-(苯甲氧基)苯基](苯基)胺甲醯基}-1H-吲哚-1-基)-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸
程序與製備3a相同，用6-溴-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸置換5-苯甲氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲酸。
製備3i：2-(3-{[4-(苯甲氧基)苯基](苯基)胺甲醯基}-1H-吲哚-1-基)-4-氯苯甲酸
程序與製備3a相同，用4-氯-2-碘苯甲酸置換5-苯甲氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲酸。
製備3j：6-(3-{[4-(苯甲氧基)苯基](苯基)胺甲醯基}-1H-吲哚-1-基)-2-(2-甲基丙基)-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸
程序與製備3a相同，用6-溴-2-(2-甲基丙基)-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸置換5-苯甲氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲酸。
製備3k：2-(3-{[4-(苯甲氧基)苯基](苯基)胺甲醯基}-1H-吲哚-1-基)-4-,5-二甲氧基苯甲酸
程序與製備3a相同，用2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸置換5-苯甲氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲酸。
製備3l：2-(3-{[4-(苯甲氧基)苯基](苯基)胺甲醯基}-1H-吲哚-1-基)-4- 氯-5-甲氧基苯甲酸 步驟A：2-(3-{[4-(苯甲氧基)苯基](苯基)胺甲醯基}-1H-吲哚-1-基)-4-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯
程序與製備3e之方法相同，用2-溴-4-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯置換2-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯。
步驟B：2-(3-{[4-(苯甲氧基)苯基](苯基)胺甲醯基}-1H-吲哚-1-基)-4-氯-5-甲氧基苯甲酸
在四氫呋喃(2ml)及2M NaOH水溶液(2ml，4mmol)中回流加熱步驟A中獲得之化合物(110mg，0.18mmol)1.5小時。反應混合物根據其溶解性分佈於乙酸乙酯與水之間，且經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且濃縮。將粗物質施用於PE-AX管柱，用二氯甲烷洗滌，且化合物用甲酸(10%)/二氯甲烷混合物溶離且與甲苯一起共沸蒸餾以得到膠狀物。
LC/MS(C36H27N2O5Cl)603.2[M+H]+；RT 2.58(方法A)
製備3m：7-(3-{[4-(苯甲氧基)苯基](苯基)胺甲醯基}-1H-吲哚-1-基)-3-乙基-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-甲酸 步驟A：2-溴-4,5-二羥基苯甲酸甲酯
向在氮氣下冷卻至-78℃之2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(2.41g，10mmol)於二氯甲烷中之溶液中添加三溴化硼(1M；77mL，77mmol)，且使反應混合物返回至環境溫度。將混合物傾倒於MeOH(200mL)上，於冰浴中冷卻且隨後蒸發且根據其溶解性分佈於乙酸乙酯與水之間。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且蒸發以產生預期產物，其未經純化即可用於以下步驟。
LC/MS(C8H7BrO4)244[M-H]-；RT 1.82(方法A)
步驟B：7-溴-3-乙基-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-甲酸甲酯
向步驟A之化合物(200mg，0.81mmol)於DMF(3mL)中之溶液中 添加碳酸銫(792mg，2.43mmol)及1,2-二溴丁烷(295μL，2.43mmol)。所得混合物在微波裝置中在150℃下加熱20分鐘。混合物根據其溶解性分佈於乙酸乙酯與水之間，且經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且減壓濃縮。藉由經矽膠管柱、用己烷至4：1己烷/乙酸乙酯混合物溶離之急驟層析純化粗物質，產生呈油狀物形式之預期產物。
LC/MS(C12H13BrO4)301[M+H]+；RT 2.62(方法A)
步驟C：7-(3-{[4-(苯甲氧基)苯基](苯基)胺甲醯基}-1H-吲哚-1-基)-3-乙基-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-甲酸
程序與製備3e相同，用步驟B之化合物置換2-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯。
製備3n：3-(苯甲氧基)-6-(3-{[4-(苯甲氧基)苯基](苯基)-胺甲醯基}-1H-吲哚-1-基)-2-氯-4-甲氧基苯甲酸
程序與製備3a相同，用3-(苯甲氧基)-6-溴-2-氯-4-甲氧基苯甲酸置換5-苯甲氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲酸。
製備3o：6-(3-{[4-(苯甲氧基)苯基](苯基)胺甲醯基}-5-氟-1H-吲哚-1-基)-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸
程序與製備3a相同，用6-溴-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸置換5-苯甲氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲酸且用製備2d之化合物置換製備2a之化合物。
製備3p：6-[3-(二苯基胺甲醯基)-1H-吲哚-1-基]-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸
程序與製備3a相同，用6-溴-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸置換5-苯甲氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲酸且用製備2b之化合物置換製備2a之化合物。
製備3q：4-氯-2-[3-(二苯基胺甲醯基)-1H-吲哚-1-基]苯甲酸
程序與製備3a相同，用2-溴-4-氯苯甲酸置換5-苯甲氧基-2-溴-4- 甲氧基苯甲酸且用製備2b之化合物置換製備2a之化合物。
製備3r：4,5-雙(苯甲氧基)-2-(3-{[4-(苯甲氧基)苯基](苯基)胺甲醯基}-1H-吲哚-1-基)苯甲酸
程序與製備3e相同，用4,5-雙(苯甲氧基)-2-溴苯甲酸甲酯置換2-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯。
製備3s：2-[3-(二丁基胺甲醯基)-1H-吲哚-1-基]-5-硝基苯甲酸
製備2c之化合物(250mg，0.92mmol)及2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(365.5mg，1.84mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5ml)中之溶液用碳酸鉀(317.12mg,2.29mmol)處理且在氮氣下回流加熱20小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，真空濃縮，用水稀釋，用2M HCl水溶液酸化至pH 1且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。以酸形式分離之粗物質以乾燥狀態施用於20g氧化矽管柱且用異己烷、接著用1：1異己烷/乙酸乙酯混合物、接著用乙酸乙酯且最後用9：1乙酸乙酯/甲醇混合物溶離。合併含有產物之溶離份，真空濃縮且施用於預先洗滌之10g PEAX濾筒，用二氯甲烷、接著用甲醇、接著用二氯甲烷洗滌，且用9：1二氯甲烷/甲酸混合物溶離產物，接著將產物真空濃縮，用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。接著用鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮以得到固體。
LC/MS(C24H27N3O5)438[M+H]+；RT 2.64(方法A)
製備3t：5-(苯甲氧基)-2-[3-(二苯基胺甲醯基)-1H-吲哚-1-基]-4-甲氧基苯甲酸
程序與製備3a相同，用5-(苯甲氧基)-2-溴-4-甲氧基苯甲酸置換5-苯甲氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲酸且用製備2b之化合物置換製備2a之化合物。
製備3u：5-(苯甲氧基)-2-{3-[(4-氟苯基)(苯基)胺甲醯基]-1H-吲哚-1-基}-4-甲氧基苯甲酸
程序與製備3a相同，用製備2f之化合物置換製備2a之化合物。
製備3v：5-(苯甲氧基)-4-甲氧基-2-{3-[(4-甲基苯基)(苯基)胺甲醯基]-1H-吲哚-1-基}苯甲酸
程序與製備3a相同，用製備2g之化合物置換製備2a之化合物。
根據與製備1"至26"中所述類似之程序合成製備4a、4b及4c之化合物。
製備4a：4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-N-環己基苯胺 製備4b：4-(苯甲氧基)-N-丁基苯胺 製備4c：N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺 製備5a：N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟A：3-碘-1H-吲唑
將碘(51.56g，0.2mol)及研磨KOH(8.62g，0.375mol)添加至1H-吲唑(12g，0.1mol)於N,N-二甲基甲醯胺(190ml)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌反應混合物1小時。反應混合物根據其溶解性分佈於乙醚與10%硫代硫酸鈉溶液之間，且隨後用乙醚洗滌水相兩次。合併有機相且用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發且真空乾燥以得到呈固體形式之產物。
LC/MS(C7H5N2I)245[M+H]+；RT 2.13(方法A)
步驟B：3-碘-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑
將N-甲基二環己基胺(18.3ml，0.09mol)及2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(15.3ml，0.09mol)添加至3-碘-1H-吲唑(15g，0.06mol)於四氫呋喃(150ml)中之溶液中，且在環境溫度下在氮氣下經週末攪拌反應混合物。反應混合物根據其溶解性分佈於乙酸乙酯與2M NaOH之間，且隨後用鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將其藉由經矽膠管柱按照異己烷至乙酸乙酯(40%)/異己烷混合物之梯度之 急驟層析純化，獲得呈油狀物形式之產物。
LC/MS(C13H19N2OSiI)375[M+H]+；RT 2.78(方法A)
步驟C：N,N-二苯基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-3-甲醯胺
將步驟B中所獲得之化合物(5.0g，13.36mmol)於無水四氫呋喃(25ml)中之溶液逐滴添加至在氮氣下冷卻至-78℃之無水四氫呋喃(100ml)及正丁基鋰(2.2M，12.15ml，26.72mmol)之溶液中。5分鐘後，逐滴添加二苯基胺甲醯氯(4.64g，20.04mmol)於無水四氫呋喃(25ml)中之溶液且使反應混合物經4小時之時間再次升溫至環境溫度。反應混合物根據其溶解性分佈於水與乙酸乙酯之間，且經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且濃縮以提供油狀物，油狀物藉由經矽膠按照異己烷至乙酸乙酯(25%)/異己烷混合物之梯度之急驟層析純化，得到呈固體形式之產物。
LC/MS(C26H29N3O2Si)未觀測到m/z；RT 2.87(方法A)
步驟D：N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲醯胺
將乙二胺(0.48ml，7.16mmol)及隨後1M TBAF於四氫呋喃中之溶液(7.16ml，7.16mmol)添加至步驟C中獲得之化合物(3.03g，6.82mmol)於無水四氫呋喃(50ml)中之溶液中，且在氮氣下在80℃下回流加熱反應混合物隔夜。再添加一定量之乙二胺(0.17ml，2.54mmol)及TBAF(1.36ml，1.36mmol)，且再回流加熱反應混合物一小時。使反應混合物冷卻至環境溫度且接著根據其溶解性分佈於水與乙酸乙酯之間。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且濃縮。將其藉由經矽膠按照異己烷至乙酸乙酯(80%)/異己烷混合物之梯度之急驟層析純化以獲得固體。
LC/MS(C20H15N3O)314[M+H]+；RT 2.36(方法A)
製備5b：5-(苯甲氧基)-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲醯胺
程序與製備5a之方法相同，用5-(苯甲氧基)-1H-吲唑置換步驟A之1H-吲唑。
LC/MS(C27H21N3O2)420[M+H]+；RT 2.63(方法A)
製備5c：6-甲氧基-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲醯胺
程序與製備5a之方法相同，用6-(甲氧基)-1H-吲唑置換步驟A之1H-吲唑。
LC/MS(C21H17N3O2)344[M+H]+；RT 2.33(方法A)
製備5d：N,N-二丁基-1H-吲唑-3-甲醯胺
在氮氣下，將DIPEA(1.1ml，6.16mmol)及二丁胺(627μl，3.70mmol)接著HBTU(1.4g，3.70mmol)添加至1H-吲唑-3-甲酸(500mg，3.08mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10ml)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌反應混合物16小時。再添加二丁胺(2.61ml，15.4mmol)且在50℃下加熱反應混合物48小時。用水使反應混合物失活，濃縮且隨後用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，且用乙酸乙酯萃取有機相，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由使用異己烷至9：1異己烷/乙酸乙酯混合物、接著至3：1異己烷/乙酸乙酯混合物之矽膠層析純化粗物質，得到呈固體形式之產物。
LC/MS(C16H23N3O)274[M+H]+；RT 2.51(方法A)
製備5e：6-(苯甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯 步驟A：6-(苯甲氧基)-3-碘-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑
程序與製備5a之步驟A-B的方法相同，用6-(苯甲氧基)-1H-吲唑置換步驟A中所用之1H-吲唑。
步驟B：6-(苯甲氧基)-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-3-甲酸
將步驟A中獲得之化合物(0.97g，2.02mmol)於四氫呋喃(5ml)中 之溶液添加至冷卻至-78℃之四氫呋喃溶液(10ml)及正丁基鋰溶液(2.5M，1.62ml，4.04mmol)中，且隨後使整體經30分鐘之時間再次升溫至環境溫度。再添加0.41ml正丁基鋰至反應混合物，攪拌30分鐘，隨後再次冷卻至-78℃。添加研磨固體二氧化碳且隨後使反應混合物再次升溫至環境溫度且攪拌隔夜。用水使反應混合物失活且用2M HCl將pH值調節至4，用乙酸乙酯萃取混合物且經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且蒸發。將粗物質施加於PE-AX管柱，用甲醇洗滌，且用5：1二氯甲烷/乙酸混合物溶離化合物以得到固體。
LC/MS(C21H26N2O4Si)397.1[M-H]-；RT 2.69(方法A)
步驟C：6-(苯甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
將硫酸(0.25ml)添加至步驟B中獲得之化合物(76mg，0.19mmol)於乙醇(5ml)中之溶液中，且回流加熱反應混合物隔夜。用2N NaOH使反應混合物鹼化且隨後用乙酸乙酯萃取，且經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且濃縮以得到固體。產物未經進一步純化即可用於以下步驟。
LC/MS(C17H16N2O3)297.1[M+H]+；RT 2.47(方法A)
製備6a：6-[3-(二苯基胺甲醯基)-1H-吲唑-1-基]-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸
用氮氣使製備5a中獲得之N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲醯胺(300mg，0.96mmol)、碳酸鉀(200mg，1.44mmol)及6-溴-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸(235mg，0.96mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3ml)中之溶液脫氣，且隨後添加碘化銅(I)(20mg，0.096mmol)且在氮氣下在100℃下攪拌反應混合物4.5小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且蒸發，且藉由經矽膠管柱按照二氯甲烷至甲醇(10%)/二氯甲烷混合物之梯度之層析純化粗物質，得到呈油狀物形式之產物。
LC/MS(C28H19N3O5)478[M+H]+；RT 2.54(方法A)
製備6b：2-[3-(二苯基胺甲醯基)-1H-吲唑-1-基]-5-硝基苯甲酸 步驟A：2-[3-(二苯基胺甲醯基)-1H-吲唑-1-基]-5-硝基苯甲酸甲酯
將碳酸鉀(514mg，3.72mmol)添加至製備5a中獲得之化合物(777mg，2.48mmol)及2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(593mg，2.98mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30ml)之溶液中，且在氮氣下在100℃下加熱反應混合物隔夜。將反應混合物濃縮且溶解於乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，接著經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由使用6：1異己烷/乙酸乙酯混合物且隨後使用2：1異己烷/乙酸乙酯混合物之矽膠層析純化粗物質以得到固體。
LC/MS(C28H20N4O5)493[M+H]+；RT 2.69(方法A)
步驟B：2-[3-(二苯基胺甲醯基)-1H-吲唑-1-基]-5-硝基苯甲酸
將2N NaOH(8ml)添加至步驟A中獲得之化合物(816mg，1.66mmol)於四氫呋喃(8ml)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。用2M HCl酸化反應混合物且用乙酸乙酯萃取產物，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮以得到固體，其未經進一步純化即可直接用於以下步驟。
LC/MS(C27H18N4O5)479[M+H]+；RT 2.5(方法A)
製備6c：2-[6-(苯甲氧基)-3-(二苯基胺甲醯基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸 步驟A：2-[6-(苯甲氧基)-3-(乙氧羰基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸
將碘化銅(I)(15mg，0.081mmol)及2-溴苯甲酸(196mg，0.973mmol)添加至含製備5e中獲得之化合物(240mg，0.811mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10ml)及碳酸鉀(160mg，1.217mmol)中，且在140℃下攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且依次用水及鹽水洗滌，隨後經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由使用96：4二氯甲烷/甲醇混合物之管柱層析純化粗物質以得到油狀物。
LC/MS(C24H20N2O5)417[M+H]+；RT 2.55(方法A)
步驟B：2-[6-(苯甲氧基)-3-(二苯基胺甲醯基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸
將正丁基鋰(2.5M，0.2ml，0.49mmol)添加至冷卻至-78℃之N-苯基苯胺(83mg，0.49mmol)於四氫呋喃(5ml)中之溶液中，且使反應混合物經1小時之時間再次升溫至環境溫度。將溶解於四氫呋喃(5ml)中之步驟A中獲得之化合物(68mg，0.163mmol)冷卻至-78℃且添加N-苯基苯胺溶液。使反應混合物再次升溫至環境溫度。在1.5小時後，用水使反應混合物失活且用2M HCl中和。用乙酸乙酯萃取有機相且隨後經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。藉由使用96：4二氯甲烷/甲醇混合物之管柱層析純化粗物質。
LC/MS(C35H26N2O4)540[M+H]+；RT 2.67(方法A)
製備6d：2-[3-(二丁基胺甲醯基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸
程序與製備6a之方法相同，用製備5d之化合物置換製備5a之化合物且用2-碘苯甲酸置換6-溴-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸。
製備6e：2-[3-(二苯基胺甲醯基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸
程序與製備6a之方法相同，使用2-碘苯甲酸。
製備6f：2-(3-{[4-(苯甲氧基)苯基](苯基)胺甲醯基}-1H-吲唑-1-基)苯甲酸 步驟A：2-[3-(乙氧羰基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸
將碳酸鉀(218mg，1.58mmol)及2-碘苯甲酸(313mg，1.26mmol)添加至1H-吲唑-3-甲酸乙酯(200mg，1.05mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20ml)中之溶液中。用氮氣使溶液脫氣且隨後添加碘化銅(I)(20mg，0.11mmol)，隨後整體在100℃下加熱隔夜。反應混合物根據其溶解性分佈於乙酸乙酯與2M HCl之間，且隨後用鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發以得到油狀物，其藉由用甲醇預先洗滌之PE-AX管柱純化。化合物與數滴三乙胺一起施加於最小量之甲 醇。用甲醇洗滌管柱且用甲酸(10%)/二氯甲烷混合物溶離產物以得到油狀物，其未經進一步純化即可直接使用。
LC/MS(C17H14N2O4)311[M+H]+；RT 2.22(方法A)
步驟B：2-(3-{[4-(苯甲氧基)苯基](苯基)胺甲醯基}-1H-吲唑-1-基)苯甲酸
將LiHMDS(0.8ml,0.8mmol)添加至在氮氣下冷卻至-78℃之4-(苯甲氧基)-N-苯基苯胺(0.15g，0.53mmol)於無水四氫呋喃(5ml)中之溶液中，且在-78℃下攪拌反應混合物10分鐘。添加步驟A中獲得之化合物(0.17g，0.53mmol)於無水四氫呋喃(5ml)中之溶液，且使反應混合物再次升溫至環境溫度，隨後經週末加熱至50℃。再添加一定數量之LiHDMS(0.80ml)且在50℃下再加熱反應混合物4小時。反應混合物根據其溶解性分佈於乙酸乙酯與水之間，且隨後用鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮以得到油狀物，其未經進一步純化即可直接用於以下步驟。
LC/MS(C34H25N3O4)538[M-H]-；RT 2.72(方法A)
製備6g：2-[3-(二苯基胺甲醯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-1-基]苯甲酸
製備6a之程序在2-碘苯甲酸存在下，在140℃下加熱的情況下，應用於製備5c中獲得之化合物。
製備6h：2-[3-(二苯基胺甲醯基)-6-羥基-1H-吲唑-1-基]苯甲酸
用三溴化硼(1M，0.95ml，10mmol)逐滴處理在氮氣下冷卻至0℃之含製備6g之化合物(464mg，1mmol)之二氯甲烷(20ml)，且在氮氣下在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。用甲醇稀釋反應混合物且用三乙胺中和隨後濃縮。用乙酸乙酯萃取殘餘物且用稀HCl洗滌，且經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且濃縮。藉由按照二氯甲烷至甲醇(8%)/二氯甲烷混合物之梯度之矽膠層析純化粗物質以得到固體。
LC/MS(C27H19N3O4)450[M+H]+；RT 2.34(方法A)
製備6i：2-[3-(二苯基胺甲醯基)-6-羥基-1H-吲唑-1-基]苯甲酸
程序與製備6a之方法相同，使用5-(苯甲氧基)-2-溴-4-甲氧基苯甲酸。
製備6j：2-[5-(苯甲氧基)-3-(二苯基胺甲醯基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸
程序與製備6a之方法相同，用製備5b之化合物置換製備5a之化合物且用2-碘苯甲酸置換6-溴-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸。
實例1. 1-(2-{[(3S)-3-(胺基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N,N-二丁基-5-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽 步驟A：{[(3S)-2-{2-[4-(二丁基胺甲醯基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]苯甲醯基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
根據實例8之方法的步驟A-C，在步驟A中使用[(3S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基甲基]胺基甲酸第三丁酯(參見製備1')且在步驟C中使用N,N-二丁胺獲得標題化合物。
步驟B：1-(2-{[(3S)-3-(胺基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N,N-二丁基-5-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽
將三氟乙酸(10莫耳當量)逐滴添加至置放在0℃下的步驟A之NH-Boc化合物於二氯甲烷(10mL/mmol)中之溶液中。整體逐漸在環境溫度下攪拌12小時。反應混合物接著濃縮至乾燥，溶解且與甲苯一起共蒸發兩次且接著濃縮至乾燥。接著將殘餘物溶解於二氯甲烷中。用飽和NaHCO3溶液且接著用飽和NaCl溶液洗滌此有機相，經MgSO4乾燥且濃縮至乾燥。接著將所獲得之殘餘物溶解於最小體積之二氯甲烷中。整體置放在0℃下且添加1M HCl/Et2O溶液(2莫耳當量)。在環境溫度下攪拌反應混合物1小時，濃縮至乾燥，溶解於CH3CN/H2O混合物中且在低溫下凍乾以產生預期產物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=69.32：69.32；%H=7.69：7.68；%N=10.43：10.43；%Cl=6.6：6.79； %Cl-=6.6：6.66
根據實例1之方法，使用適合之NHR3R4胺獲得實例2至4之化合物。
實例2. 1-(2-{[(3S)-3-(胺基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-丁基-5-甲基-N-(2-苯乙基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=71.84：71.44；%H=7.06：6.73；%N=9.57：9.42；%Cl-=6.06：6.16
實例3. 1-(2-{[(3S)-3-(胺基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-羰基}苯基)-N-丁基-5-甲基-N-(3-苯丙基)-1H-吡咯-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=72.16：70.89；%H=7.23：6.96；%N=9.35：9.21；%Cl-=5.92：8.01
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C36H42N4O2
[M+H]+計算值：563.3386
[M+H]+量測值：563.3373
實例4. 1-(2-{[(3S)-3-(胺基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-羰基}苯基)-N-丁基-5-甲基-N-(4-苯丁基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=72.47：73.11；%H=7.4：6.95；%N=9.14：9.03；%Cl-=5.78：5.81
實例5. 1-(2-{[(3S)-3-(胺基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-5-甲基-N,N-二苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺三氟乙酸鹽 步驟A：{[(3S)-2-{2-[4-(二苯基胺甲醯基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]苯甲醯基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
根據實例8之方法，在步驟A中使用[(3S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基甲基]胺基甲酸第三丁酯(參見製備1')且在步驟C中使用N-苯基苯胺來獲得標題化合物。
步驟B：1-(2-{[(3S)-3-(胺基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-5-甲基-N,N-二苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
將步驟A之NH-Boc化合物於二氯甲烷中之溶液置放在0℃下。向其中逐滴添加10莫耳當量三氟乙酸。整體在環境溫度下攪拌4小時直至起始物質已完全消失。接著將反應混合物濃縮至乾燥，溶解於甲苯中且與甲苯一起共蒸發兩次，隨後溶解於乙腈/H2O混合物中且最後凍乾。
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C35H32N4O2
[M+H]+計算值：541.2604
[M+H]+量測值：541.2612
實例6. 1-(2-{[(3S)-3-(胺基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-羥基苯基)-5-甲基-N,N-二苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺 步驟A：{[(3S)-2-{4-(苯甲氧基)-2-[4-(二苯基胺甲醯基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]苯甲醯基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
根據實例8之方法，在步驟A中使用製備2中獲得之酸及製備1'中獲得之[(3S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基甲基]胺基甲酸第三丁酯且在步驟C中使用N-苯基苯胺來合成標題化合物。
步驟B：{[(3S)-2-{2-[4-(二苯基胺甲醯基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]-4-羥基苯甲醯基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
將步驟A之化合物溶解於甲醇(5mL/mmol)中且添加Pd/C(10質量%)。在1巴之氫氣壓力下一夜後，過濾反應混合物，用乙醇沖洗。濃縮濾液至乾燥。獲得所需產物且其未經純化即可用於以下步驟。
步驟C：1-(2-{[(3S)-3-(胺基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-羥基苯基)-5-甲基-N,N-二苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺
將三氟乙酸(10莫耳當量)逐滴添加至置放在0℃下的NH-Boc中間 物於二氯甲烷(10mL/mmol)中之溶液中。整體接著在環境溫度下攪拌12小時。將反應混合物濃縮至乾燥，溶解於甲苯中且與甲苯一起共蒸發兩次，且接著濃縮至乾燥。接著將殘餘物溶解於二氯甲烷中。用飽和NaHCO3溶液且接著用飽和NaCl溶液洗滌此有機相，經MgSO4乾燥且濃縮至乾燥。接著將所獲得之殘餘物溶解於最小體積之二氯甲烷中。整體置放在0℃下且添加1M HCl/EtO2溶液(2莫耳當量)。在環境溫度下攪拌反應混合物1小時，濃縮至乾燥，溶解於CH3CN/H2O混合物中且在低溫下凍乾以產生預期產物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=75.52：74.91；%H=5.79：5.17；%N=10.06：10.07
實例7. 1-(2-{[(3S)-3-(胺基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-羥基苯基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽
根據實例6之方法，用4-苯甲氧基-N-苯基-苯胺置換N-苯基苯胺來合成標題化合物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=69.01：67.55；%H=5.46：4.86；%N=9.2：9.26；%Cl-=5.82：6.56
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C35H32N4O4
[M+H]+計算值：573.2502
[M+H]+量測值：573.2493
實例8. 1-(2-{[(3S)-3-[(二甲基胺基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺 步驟A：1-(2-{[(3S)-3-[(二甲基胺基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
向1.7g製備1中獲得之酸(6.3mmol)於50mL二氯甲烷中之溶液中添加2g N,N-二甲基-1-[(3S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲胺(7.6 mmol)、4mL N,N,N-三乙胺(28.5mmol)、1.46g 1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)-碳化二亞胺(EDC)(7.6mmol)及1.03g羥基苯并三唑(HOBT)(7.6mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜，接著傾倒於飽和NaHCO3水溶液上且用二氯甲烷萃取。接著經硫酸鎂乾燥有機相，隨後過濾且蒸發至乾燥。接著藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇梯度)純化如此獲得之粗產物以產生呈粉末形式之預期產物。
IR：ν：>C=O 1703cm-1酯；ν：>C=O 1630cm-1醯胺；ν：CHN 2768cm-1波爾曼帶(Bolhmann band)
步驟B：1-(2-{[(3S)-3-[(二甲基胺基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸鋰
將步驟A之化合物(0.5g；1.1mmol)溶解於4mL二噁烷中。添加LiOH(50mg；1.2mmol)於水(1mL)中之溶液。整體在微波設備中在140℃下(功率100W)加熱70分鐘。在返回至環境溫度後，蒸發反應混合物至乾燥且按原樣用於以下步驟。
RMN 1 H：δ：(400MHz；dmso-d6；353K)：7.6-6.8(m,9H，芳基+1H吡咯)；6.05(sl,1H，吡咯)；5.0-4.0(m,3H,C三級THIQ+2C二級THIQ)；2.68(m,2H C二級THIQ)；2.2-1.8(m,11H,NMe2+CH2N+CH3吡咯)
IR：ν：>C=O 1626cm-1醯胺；ν：>C=O-O 1573cm-1
步驟C：N-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-(2-{[(3S)-3-[(二甲基胺基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺
向475mg(1.1mmol)步驟B中獲得之甲酸鋰於10mL二氯甲烷中之懸浮液中添加0.3mL(3.4mmol)乙二醯氯及一滴DMF。在攪拌3小時後，濃縮反應混合物至乾燥且接著溶解於二氯甲烷(10mL)中。此溶液接著傾倒於含有製備1"之化合物(470mg；1.7mmol)及吡啶(0.15mL；1.7mmol)之二氯甲烷溶液(10mL)上。在添加後，回流加熱反應混合物10小時。冷卻後，將其傾倒於飽和NaHCO3水溶液上且用二氯 甲烷萃取。接著經硫酸鎂乾燥有機相，隨後過濾且蒸發至乾燥。接著藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇梯度)純化如此獲得之粗產物以產生呈泡沫形式之預期產物。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；350K)：7.6-6.3(m,23H，芳族Hs)；5.5(sl,1H,H吡咯)；5.05(s,2H，苯甲基Hs)；4.0-5.0(m,3H,H THIQ)；2.9-2.5(m,2H,H THIQ)；2.3-1.6(m,8H,NME2+CH2N)；1.85(sl,3H,CH3吡咯)
IR：ν：>C=O：1623cm-1醯胺
步驟D：1-(2-{[(3S)-3-[(二甲基胺基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺
向步驟C中獲得之產物(510mg；0.75mmol)於乙醇(8mL)中之溶液中添加環己烯(0.5mL)及具有10% Pd之Pd/C(100mg)。在80℃下加熱反應混合物隔夜。在冷卻且經由Whatman®過濾器過濾後，濃縮濾液至乾燥且藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇梯度)純化，得到呈無色泡沫形式之預期產物。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；350K)：9.5(sl,1H,OH)；7.55-6.3(m,14H，芳族Hs+H吡咯)；6.9(d,2H，芳族Hs)；6.67(d,2H，芳族Hs)；5.50(s,1H,H吡咯)；4.80(m,1H,H THIQ)；4.15(m,2H,H THIQ)；2.80(m,2H,H THIQ)；2.3-1.6(m,11H,NMe2+CH2N+CH3吡咯)。
IR：ν：OH(H2O)及OH(苯酚)：3500-2200cm-1；ν：>C=O：1630cm-1醯胺
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=76：75.62；%H=6.21：5.83；%N=9.58：9.68
實例9. 1-(2-{[(3S)-3-[(二甲基胺基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N,N-雙(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例8之方法的步驟A-C，在步驟C中使用4-甲氧基-N-(4-甲 氧基苯基)苯胺來獲得化合物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=74.5：73.91；%H=6.41：6.06；%N=8.91：8.9
實例10. 1-(2-{[(3S)-3-[(二甲基胺基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例8之方法的步驟A-C，在步驟C中使用製備3"之化合物來獲得化合物。接著根據實例48之步驟B的方案，藉助於甲醇氫氧化鉀脫除1H-吲哚-5-基之保護基。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=77.08：76.34；%H=6.14：5.76；%N=11.52：11.3
實例11. 1-(2-{[(3S)-3-[(二甲基胺基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(1H-吲哚-6-基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例8之方法的步驟A-C，在步驟C中使用製備4"之化合物來獲得化合物。接著根據實例48之步驟B的方案，藉助於甲醇氫氧化鉀脫除1H-吲哚-5-基之保護基。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=77.08：76.59；%H=6.14：5.63；%N=11.52：11.01
實例12. 1-[2-{[(3S)-3-[(二甲基胺基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-(三氟甲基)苯基]-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺 步驟A：N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-[2-{[(3S)-3-[(二甲基胺基)-甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-(三氟甲基)-苯基]-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例8之方法的步驟A-C，在步驟A中使用製備3中獲得之酸且在步驟C中使用製備25"之化合物來合成標題化合物。
步驟B：1-[2-{[(3S)-3-[(二甲基胺基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]- 羰基}-5-(三氟甲基)苯基]-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺
向2.3mmol步驟A中獲得之化合物於4mL甲醇中之溶液中添加溶解於8mL甲醇中之0.646g(11.5mmol)氫氧化鉀。整體在環境溫度下攪拌30分鐘。接著將反應混合物稀釋於二氯甲烷中且依次用1N HCl溶液、飽和NaHCO3溶液且接著用飽和NaCl溶液洗滌直至達到中性pH值。接著經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且蒸發。經矽膠(二氯甲烷/甲醇梯度)純化如此獲得之粗產物以產生標題產物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=69.93：69.34；%H=5.4：5.09；%N=8.58：8.09
實例13. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(二甲基胺基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例12之方法，在步驟A中使用製備4中獲得之酸來合成標題化合物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=71.78：69.85；%H=5.7：5.39；%N=9.05：8.54
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C37H35 35ClN4O3
[M+H]+計算值：619.2476
[M+H]+量測值：619.2458
實例14. 1-(2-{[(3S)-3-[(二甲基胺基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-氟苯基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例12之方法，在步驟A中使用製備5中獲得之酸來合成標題化合物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=73.74：72.75；%H=5.85：5.73；%N=9.3：9
實例15. 1-(5-羥基-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例7之方法，使用製備2'中獲得之(3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉來合成標題化合物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=68.97：68.74；%H=5.79：5.65；%N=8.25：8.16；%Cl-=5.22：4.74
實例16. 1-(4,5-二溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例12之方法，在步驟A中使用製備6中獲得之酸及製備3'中獲得之(3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉來合成標題化合物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=60.24：59.6；%H=4.93：4.56；%N=8.78：8.31；%Br=20.04：19.65
實例17. 1-(5-羥基-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例7之方法，在步驟A中使用製備3'中獲得之(3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉來合成標題化合物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=65.93：66.7；%H=5.95：5.61；%N=9.61：9.72；%Cl-=9.73：7.55
實例18. 1-(3-氯-2-{[(3S)-3-[(二甲基胺基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例12之方法，在步驟A中使用製備7中獲得之酸來合成標題化合物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=71.78：70.82；%H=5.7：5.31；%N=9.05：8.89
實例19. N-(4-羥基苯基)-5-甲基-1-[2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-4-(三氟甲氧基)苯基]-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例12之方法，在步驟A中使用製備8中獲得之酸及製備3'中獲得之(3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉來合成標題化合物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=68.04：67.57；%H=5.57：5.48；%N=9.68：9.73
實例20. 1-(4,5-二氟-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例12之方法，在步驟A中使用製備9中獲得之酸及製備3'中獲得之(3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉來合成標題化合物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=71.09：70.09；%H=5.82：5.28；%N=10.36：10.24
實例21. 1-(5-氟-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例12之方法，在步驟A中使用製備5中獲得之酸及製備3'中獲得之(3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉來合成標題化合物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=73.04：72.28；%H=6.13：5.73；%N=10.65：10.52
實例22. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例12之方法，在步驟A中使用製備10中獲得之酸及製備3'中獲得之(3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉來合成標題化合物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=66.85：66.38；%H=5.61：5.41；%N=9.74：9.73；%Br=11.12：11.09
實例23. 1-(2-{[(3S)-3-[(二甲基胺基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺 步驟A：5-[(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基){[1-(2-{[(3S)-3-[(二甲基胺基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}胺基]-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
根據實例8之方法的步驟A-C，用製備5"之化合物置換製備1"之化合物來合成標題化合物。
步驟B：1-(2-{[(3S)-3-[(二甲基胺基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例48之步驟B的方案，脫除步驟A之產物的保護基。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=75.1：72.56；%H=5.98：5.42；%N=11.23：10.71
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C39H37N5O3
[M+H]+計算值：624.2975
[M+H]+量測值：624.2994
實例24. N-(4-羥基苯基)-5-甲基-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例12之方法，在步驟A中使用製備11中獲得之酸及製備3'中獲得之(3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉來合成標題化合物。
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C41H41N5O5
[M+H]+計算值：684.3186
[M+H]+量測值：684.3163
根據實例13之方法，使用適合之1,2,3,4-四氫異喹啉化合物及適合之NHR 3 R 4 胺獲得實例25至27之化合物。
實例25. 1-(4-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=71.26：69.72；%H=5.98：5.35；%N=10.39：10.09
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C40H40 35ClN5O3
[M+H]+計算值：674.2898
[M+H]+量測值：674.2873
實例26. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=71.26：70.06；%H=5.98：5.19；%N=10.39：10.05；%Cl=5.26：5.49
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C40H40 35ClN5O3
[M+H]+計算值：674.2898
[M+H]+量測值：674.2878
實例27. N-(3-氯-4-羥基苯基)-1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=64.48：65.67；%H=5.41：5.4；%N=9.4：9.45；%Cl=14.27：11.82
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C40H39 35Cl2N5O3
[M+H]+計算值：708.2508
[M+H]+量測值：708.2509
實例28. 1-(5-氯-4-氟-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例12之方法，在步驟A中使用製備12中獲得之酸及製備3'中獲得之(3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉來合成標題化合物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=69.4：68.27；%H=5.68：5.08；%N=10.12：9.81
高解析度質譜(ESI + )：
經驗式：C40H39 35ClFN5O3
[M+H]+計算值：692.2804
[M+H]+量測值：692.2818
實例29. 1-(4-溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例12之方法，在步驟A中使用製備13中獲得之酸及製備3'中獲得之(3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉來合成標題化合物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=66.85：64.98；%H=5.61：5.2；%N=9.74：9.38
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C40H40 79BrN5O3
[M+H]+計算值：718.2393
[M+H]+量測值：718.2380
實例30. N,N-雙(4-氯苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)-甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺
根據實例12之方法，在步驟A中使用製備14中獲得之酸及製備3'中獲得之(3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉及適合之NHR3R4胺來合成標題化合物。
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C44H39Cl2N5O4
[M+H]+計算值：772.2457
[M+H]+量測值：772.2477
實例31. N-(4-氯苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基-哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺 步驟A：1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
使用製備14中獲得之酸及製備3'中獲得之(3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉來應用實例8之步驟A中所述之方法。
步驟B：N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-N-(4-氯苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺
應用實例8之步驟B及C中所述之方法，在步驟C中用4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-N-(4-氯苯基)苯胺置換4-苯甲氧基-N-苯基-苯胺。
步驟C：N-(4-氯苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺
將0.32mL氟化四丁基銨之莫耳溶液(0.32mmol)添加至250mg(0.29mmol)步驟B中獲得之產物於1.5mL THF中之懸浮液中。在攪拌2小時後，將反應混合物濃縮至乾燥且藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇梯度)純化以產生呈泡沫形式之預期產物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=70.06：69.54；%H=5.34：4.93；%N=9.28：9.29
根據實例31之方法，使用適合之NHR 3 R 4 胺獲得實例32至36之化合物。
實例32. N-(4-羥基苯基)-N-(4-甲基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=73.65：73.41；%H=5.91：5.47；%N=9.54：9.58
實例33. N-丁基-N-(4-羥基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=72.08：71；%H=6.48：6.06；%N=10.01：10.02
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C42H45N5O5
[M+H]+計算值：700.3499
[M+H]+量測值：700.3495
實例34. N-(3-氟-4-羥基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=71.63：69.22；%H=5.46：4.77；%N=9.49：9.36
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C44H40FN5O5
[M+H]+計算值：738.3092
[M+H]+量測值：738.3083
實例35. N-(4-氟苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=71.63：69.88；%H=5.46：4.72；%N=9.49：9.5
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C44H40FN5O5
[M+H]+計算值：738.3092
[M+H]+量測值：738.3086
實例36. N-(4-氯苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-苯乙基)-1H-吲哚-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=72.1：71.1；%H=5.79：5.25；%N=9.14：9.34
實例37. N-(4-羥基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺 步驟A：5-[(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基){[1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-基]羰基}胺基]-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
根據實例31之方法的步驟A-B，用製備5"之化合物置換製備6"之化合物來合成標題化合物。
步驟B：N-(4-羥基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺
將135mg(2.5mmol)KOH添加至0.49mmol步驟A中獲得之產物於5mL甲醇中之溶液中。在環境溫度下攪拌3小時後，濃縮反應混合物，用飽和NaHCO3水溶液處理且用二氯甲烷萃取。接著經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且蒸發至乾燥。接著藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇梯度)純化如此獲得之粗產物以產生呈泡沫形式之預期產物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=72.81：72.42；%H=5.58：5.34；%N=11.07：10.84
實例38. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(3aR,6aS)-六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基- N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例12之方法，在步驟A中使用製備13中獲得之酸及製備4'中獲得之(3S)-3-[(3aR,6aS)-六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉來合成標題化合物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=69.13：67.94；%H=5.66：5.25；%N=7.68：7.46；%Br=10.95：10.49
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C42H41 79BrN4O3
[M+H]+計算值：729.2440
[M+H]+量測值：729.2454
根據實例31之方法，使用適合之NHR 3 R 4 胺獲得實例39至41之化合物。
實例39. N-(4-羥基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-(3-苯氧基-苯基)-1H-吲哚-3-甲醯胺鹽酸鹽 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=73.97：71.81；%H=5.59：5.26；%N=8.63：8.1
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C50H45N5O6
[M+H]+計算值：812.3448
[M+H]+量測值：812.3431
實例40. N-(4-羥基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-苯乙基)-1H-吲哚-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=73.88：72.92；%H=6.06：5.64；%N=9.36：9.38
實例41. N,N-雙(4-羥基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)-甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=71.82：70.67；%H=5.62：5.33；%N=9.52：8.97
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C44H41N5O6
[M+H]+計算值：736.3135
[M+H]+量測值：736.3138
實例42. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例12之方法，在步驟A中使用製備10中獲得之酸及製備2'中獲得之(3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉來合成標題化合物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=66.38：65.51；%H=5.28：4.91；%N=7.94：7.95；%Br=11.32：10.2
根據實例31之方法，使用適合之NHR 3 R 4 胺獲得實例43至45之化合物。
實例43. N-(1-苯并噻吩-5-基)-N-(4-羥基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=71.21：66.87；%H=5.33：4.87；%N=9.03：8.3；S=4.13：5.03
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C46H41N5O5S
[M+H]+計算值：776.2907
[M+H]+量測值：776.2922
實例44. N-(1-苯并呋喃-5-基)-N-(4-羥基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=72.71：70.11；%H=5.44：5.08；%N=9.22：8.78
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C46H41N5O6
[M+H]+計算值：760.3135
[M+H]+量測值：760.3135
實例45. N-(4-羥基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=73.04：70.78；%H=5.74：5.26；%N=10.87：10.28
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C47H44N6O5
[M+H]+計算值：773.3451
[M+H]+量測值：773.3459
實例46. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例12之方法，在步驟A中使用製備10中獲得之酸、製備3'中獲得之(3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉及製備5"之化合物來合成標題化合物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=66.58：64.54；%H=5.45：4.96；%N=11.09：10.48；%Br=10.55：10.02
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C42H41 79BrN6O3
[M+H]+計算值：757.2502
[M+H]+量測值：757.2480
實例47. N-(2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-N-(4-羥基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺
根據實例31之方法，使用適合之NHR3R4胺合成標題化合物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=72.61：70.73；%H=5.83：5.16；%N=11.05：10.51
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C46H44N6O5
[M+H]+計算值：761.3451
[M+H]+量測值：761.3418
實例48. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺 步驟A：5-[{[1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1H-吲哚-3-基]羰基}(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)胺基]-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
根據實例37之方法，使用製備15中獲得之酸合成標題化合物。
步驟B：1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺
將135mg(2.5mmol)KOH添加至495mg(0.49mmol)步驟A中獲 得之產物於5mL甲醇中之溶液中。在環境溫度下攪拌3小時後，濃縮反應混合物，用飽和NaHCO3水溶液處理且用二氯甲烷萃取。接著經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且蒸發至乾燥。接著藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇梯度)純化如此獲得之粗產物以產生呈泡沫形式之預期產物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=68.09：66.77；%H=5.21：4.73；%N=10.59：10.29；%Br=10.07：9.76
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C45H41 79BrN6O3
[M+H]+計算值：793.2502
[M+H]+量測值：793.2539
除非另外提及，否則以下實例之化合物係根據實例31之方法，在步驟A中使用：(i)根據製備1至22中之一者獲得之適當酸及(ii)根據製備1'至12'中之一者獲得之適當四氫異喹啉化合物，且在步驟B中使用：(iii)適合之NHR 3 R 4 胺(製備1"至26"中提出之非窮舉清單)來合成。如此獲得之化合物可使用鹽形成方案，使用在實例1之步驟C結束時存在之甲醇醚以鹽酸鹽形式加以分離。
實例49. N-(4-羥基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=72.08：71.86；%H=5.78：5.49；%N=9.34：9.31
實例50. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氟苯基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=65.22：65.4；%H=5.34：4.89；%N=9.51：9.53；%Br=10.85：10.86
實例51. N-(4-羥基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=67.24：67.28；%H=5.02：4.73；%N=8.71：8.78
實例52. N-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=71.89：71.45；%H=5.63：5.15；%N=9.31：9.34
實例53. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-(4-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=67.21：67.28；%H=5.78：5.62；%N=9.56：9.49；%Br=10.91：10.87
實例54. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N,N-雙(4-羥基苯基)-1H-吲哚-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=67.01：66.03；%H=5.23：5.23；%N=9.09：8.74
實例55. N-(1H-吲哚-5-基)-N-(4-甲基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=74.58：73.82；%H=5.86：5.69；%N=11.1：10.87
實例56. N-(3,4-二氟苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯 -5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=69.92：69.53；%H=5.2：4.98；%N=9.27：9.07
實例57. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N-(4-甲基苯基)-1H-吲哚-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=68.75：68.42；%H=5.51：5.88；%N=9.11：8.83；%Br=10.39：10.16
實例58. N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-羥基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺鹽酸鹽 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=65.35：66.91；%H=4.99：4.83；%N=8.66：8.8；%Cl=8.77：7.03；%Cl-=4.38：2.37
實例59. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氯苯基)-N-(4-羥基苯基)-1H-吲哚-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%H=4.98：5.64；%N=8.87：8.4；%C=65.45：65.99
實例60. 乙酸4-[(4-甲基苯基){[1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-基]-羰基}胺基]苯基酯 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=72.76：71.25；%H=5.85：5.71；%N=9.03：8.92
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C47H45N5O6
[M+H]+計算值：776.3448
[M+H]+量測值：776.3398
實例61. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N,N-雙(4-羥基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=65.39：63.91；%H=5.49：5.43；%N=9.53：9.12
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C40H40 79BrN5O4
[M+H]+計算值：734.2342
[M+H]+量測值：734.2298
實例62. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氯苯基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=63.79：63.87；%H=5.22：5.13；%N=9.3：9.58
實例63. N-(3-氯-4-羥基苯基)-N-(4-甲基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺鹽酸鹽 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=64.25：64.13；%H=5.27：5.01；%N=8.33：8.18；%Cl-=8.43：7.25
實例64. N-(3-氯-4-羥基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-[4-(丙-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醯胺鹽酸鹽 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=64.94：65.36；%H=5.57：5.2；%N=8.06：7.95；%Cl-=8.16：6.8
實例65. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉 -2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氯苯基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=67.79：67.6；%H=5.55：5.52；%N=9.88：9.98
實例66. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氟苯基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=69.4：68.97；%H=5.68：5.64；%N=10.12：10.08
實例67. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N,N-雙(4-羥基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=69.6：69.52；%H=5.84：5.73；%N=10.15：10.31
實例68. N-(1H-吲唑-5-基)-N-(4-甲基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺鹽酸鹽 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=66.5：66.14；%H=5.46：5.3；%N=11.8：11.86；%Cl-=8.53：8.06
實例69. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺鹽酸鹽 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=62.73：63.57；%H=5.15：5.04；%N=9.54：9.64；%Cl-=8.05：6.7
實例70. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=61.14：62.23；%H=5.37：5.27；%N=9.95：10.13；%Cl-=8.39：7
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C43H43 79BrN6O3
[M+H]+計算值：771.2658
[M+H]+量測值：771.2645
實例71. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氟苯基)-N-(4-羥基苯基)-1H-吲哚-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=66.84：66.66；%H=5.09：5.23；%N=9.06：8.81；%Br=10.34：9.95
實例72. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺
根據實例37之方法，使用製備16中獲得之酸合成標題化合物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=72.13：71.39；%H=5.51：5.45；%N=11.22：10.75；%Cl=4.73：5.46
實例73. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N,N-雙(4-羥基苯基)-1H-吲哚-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=71.11：70.47；%H=5.55：5.45；%N=9.64：9.44
實例74. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N-(4-甲基苯基)-1H-吲哚-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=72.96：72.95；%H=5.84：5.74；%N=9.67：9.57
實例75. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氟苯基)-N-(4-羥基苯基)-1H-吲哚-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=70.92：70.28；%H=5.4：5.29；%N=9.62：9.44
實例76. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氯苯基)-N-(4-羥基苯基)-1H-吲哚-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=69.35：69.01；%H=5.28：5.16；%N=9.4：9.17；%Cl=9.52：9.74
實例77. 1-(5-氯-4-氟-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=63.12：63.39；%H=5.42：5.16；%N=10.27：10.04；%Cl=13：12.21；%Cl-=8.67：7
實例78. 1-(5-氯-4-氟-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺鹽酸鹽 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=64.68：64.96；%H=5.19：4.89；%N=9.84：9.63；%Cl=12.45：12.01；%Cl-=8.3：6.83
實例79. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=64.78：63.92；%H=4.92：4.98；%N=8.99：8.97；%Br=10.26：10.8
實例80. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-環戊基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=68.06：66.99；%H=5.84：5.75；%N=10.35：10.1；%Br=9.84：9.81
實例81. N-(3-氯-4-羥基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺鹽酸鹽 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=64.13：64.93；%H=5.15：4.92；%N=9.55：9.57；%Cl=12.08：11；%Cl-=8.06：6.45
實例82. N-(3-氯-4-羥基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺鹽酸鹽 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=63.78：64.52；%H=5：4.87；%N=9.7：9.72；%Cl=12.28：11.49；%Cl-=8.19：6.77
實例83. N,N-雙(4-羥基苯基)-5-甲基-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=70.37：70.32；%H=5.91：5.77；%N=10.01：9.91
實例84. N-(4-氟苯基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=70.17：68.82；%H=5.74：5.5；%N=9.98：9.81
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C41H40FN5O5
[M+H]+計算值：702.3092
[M+H]+量測值：702.3096
實例85. N-(4-氯苯基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=68.56：68.13；%H=5.61：5.53；%N=9.75：9.66
實例86. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=70.72：70.45；%H=5.79：5.69；%N=11.78：11.56；%Cl=4.97：5.5
實例87. N-(4-羥基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=71.45：71.1；%H=5.86：5.86；%N=11.63：11.52
實例88. 5-氯-N-(4-羥基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=69.64：69.34；%H=5.21：5.21；%N=10.59：10.45
實例89. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=71.01：69.93；%H=5.96：5.84；%N=11.56：11.2
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C43H43 35ClN6O3
[M+H]+計算值：727.3163
[M+H]+量測值：727.3126
實例90. N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=71.72：69.98；%H=6.02：6.02；%N=11.41：11.05
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C44H44N6O5
[M+H]+計算值：737.3451
[M+H]+量測值：737.3444
實例91. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-(4-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=71.55：71.06；%H=6.15：6.08；%N=10.18：10.02
實例92. 1-(3,5-二氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例12之方法，在步驟A中使用製備17中獲得之酸、製備3'中獲得之(3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉及製備5"之化合物來合成標題化合物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=67.47：67.28；%H=5.39：5.84；%N=11.24：10.07；%Cl=9.48：9.21
實例93. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=72.38：71.93；%H=5.68：5.94；%N=11.01：10.28
實例94. 1-(6-{[(3S)-3-[(二甲基胺基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=68.56：68.21；%H=5.61：5.43；%N=9.75：9.56；%Cl=4.94：5.41；%Cl-=4.94：5.17
實例95. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(二甲基胺基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=67.79：67.07；%H=5.55：5.34；%N=9.88：9.58；%Cl=10.01：10.09；%Cl-=5：5.41
實例96. N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-(4-甲基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=72.29：72.01；%H=6.21：6.05；%N=10.04：9.95
實例97. N-(3-氟-4-羥基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺鹽酸鹽 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=65.35：65.8；%H=5.25：5.15；%N=9.73：9.57；%Cl-=8.21：6.82
實例98. N-(4-甲基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺雙鹽酸鹽 步驟A：4-[(4-甲基苯基){[1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-基]羰基}胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據實例31之方法的步驟A-B，使用製備14中獲得之酸及製備19"之化合物來合成標題化合物。
步驟B：N-(4-甲基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺雙鹽酸鹽
講三氟乙酸(0.5mL；6mmol)添加至起始物質(615mg；0.74mmol)於二氯甲烷(7mL)中之溶液中。在環境溫度下攪拌17小時後，將反應混合物傾倒於由碳酸氫鈉水溶液及二氯甲烷組成之混合物上。用二氯甲烷萃取水相且接著經MgSO4乾燥，濃縮至乾燥且藉由矽膠層析(CH2Cl2/MeOH梯度)純化殘餘物，得到呈白色粉末形式之游離鹼。將此化合物溶解於CH2Cl2中且接著在環境溫度下，用1M HCl於乙醚中之溶液(2mL；2mmol)處理。接著乾燥溶液且凍乾殘餘物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=63.35：63.51；%H=6.16：6.04；%N=10.07：10.14；%Cl=12.75：11.53； %Cl-=12.75：11.92
實例99. N-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)-N-(4-羥基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基-哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=73.26：72.93；%H=5.89：5.74；%N=10.68：10.69
實例100. N-(4-羥基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-[1-(丙-2-基)-1H-吲哚-5-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=73.48：74.43；%H=6.04：5.81；%N=10.49：10.71
實例101. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=65.37：65.39；%H=5.09：4.89；%N=10.89：10.67；%Br=10.35：10.47
實例102. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-環丁基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=67.75：67.81；%H=5.69：5.63；%N=10.53：10.32；%Br=10.02：9.89
實例103. N-(2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=64.74：63.93；%H=5.81：6.29；%N=10.53：8.92；%Cl=8.89：10.68； %Cl-=8.89：10.58
實例104. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-(吡咯啶-1-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=67.58：67.45；%H=5.26：5.09；%N=9.61：9.36；%Br=10.97：10.84
實例105. N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(6-{[(3S)-3-(吡咯啶-1-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%H=5.69：5.51；%N=9.41：9.2；%Cl=4.76：5.06；%Cl-=4.76：4.8；%C=69.39：69.24
實例106. N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-(4-甲基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=68.28：67.63；%H=5.73：5.65；%N=7.77：7.53；%Cl-=4.92：4.81
實例107. N-(4-羥基苯基)-5-甲基-1-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=71.73：71.34；%H=6.16：6.15；%N=7.97：7.87；%Cl-=5.04：4.73
實例108. N-(4-羥基苯基)-5-甲基-1-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=67.93：68.17；%H=5.56：5.43；%N=7.92：8.09；%Cl-=5.01：4.77
實例109. N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=67.93：66.48；%H=5.57：5.52；%N=9.21：9.24；%Cl-=4.66：5.67
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C43H41N5O6
[M+H]+計算值：724.3135
[M+H]+量測值：724.3073
實例110. N-(2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-1-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=67.69：67.78；%H=6.07：6.04；%N=8.97：9.39；%Cl=9.08：7.96；%Cl-=9.08：8.09
實例111. N-(4-羥基苯基)-5-甲基-1-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=67.23：66.34；%H=6.11：6.01；%N=8.71：8.72；%Cl-=5.51：5.67
實例112. N-(4-羥基苯基)-5-甲基-1-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=68.37：68.91；%H=5.88：5.34；%N=9.72：9.78；%Cl-=4.92：5.24
實例113. N-(4-羥基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-3-甲醯胺鹽酸鹽
根據實例12之方法，在步驟A中使用製備19中獲得之酸及製備2'中獲得之(3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉來合成標題化合物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=69.11：68.82；%H=5.8：5.8；%N=7.5：7.45；%Cl-=4.74：4.46
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C43H42N4O6
[M+H]+計算值：711.3183
[M+H]+量測值：711.3140
實例114. N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-(2-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-1-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=69.17：68.95；%H=5.51：5.33；%N=8.27：8.05；%Cl-=5.24：5.23
實例115. N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=69.17：69.32；%H=5.51：5.27；%N=8.27：8.48；%Cl-=5.24：5.18
實例116. N-(4-羥基苯基)-5-甲基-1-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-{1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=68.25：67.87；%H=5.73：5.42；%N=9.04：8.8；%Cl-=4.58：4.81
實例117. N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=71.46：70.88；%H=6.13：5.89；%N=9.26：9.12；%Cl-=4.69：4.37
實例118. N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(5-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例12之方法，在步驟A中使用製備20中獲得之酸及製備2'中獲得之(3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉及適合之NHR3R4胺來合成標題化合物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=73.21：72.64；%H=6：6.03；%N=9.7：9.57
實例119. N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(5-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1-苯并呋喃-6-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽
根據實例12之方法，在步驟A中使用製備21中獲得之酸、製備2'中獲得之(3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉及適合之NHR3R4胺來合成標題化合物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=69.88：69.87；%H=5.6：5.29；%N=9.26：9.18；%Cl-=4.69：4.44
實例120. N-(4-羥基苯基)-5-甲基-1-(6-{[(3S)-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽 元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=68.28：67.77；%H=5.73：5.59；%N=7.77：7.69；%Cl-=4.92：5
實例121. 1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N,N-二丁基-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據實例126中所述之程序處理製備6d之化合物。
LC/MS(C33H39N5O2)538[M+H]+；RT 2.33(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C33H39N5O2
[M+H]+計算值：538.3177
[M+H]+量測值：538.3169
實例122. 1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據實例126中所述之程序處理製備6e之化合物，且藉由按照二氯甲烷至94：6二氯甲烷/甲醇混合物之梯度之矽膠層析純化如此獲得之產物。
LC/MS(C37H31N5O2)578[M+H]+；RT 1.15(方法B)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C37H31N5O2
[M+H]+計算值：578.2551
[M+H]+量測值：578.2548
實例123. 1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N,N-二苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
程序與實例131之步驟A及C相同，用製備3f中獲得之化合物置換製備3d中獲得之化合物。
LC/MS(C38H32N4O2)577[M+H]+；RT 2.24(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C38H32N4O2
[M+H]+計算值：577.2598
[M+H]+量測值：577.2600
實例124. 1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-6-(苯甲氧基)-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據實例126中所述之程序處理製備6c之化合物，且接著藉由按照二氯甲烷至甲醇(5%)/二氯甲烷混合物之梯度之矽膠層析純化。
LC/MS(C44H37N5O3)684[M+H]+；RT 2.45(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C44H37N5O3
[M+H]+計算值：684.2969
[M+H]+量測值：684.2982
實例125. 1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-6-羥基-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲醯胺
將實例124中獲得之化合物(30mg，0.04mmol)溶解於二氯甲烷(5ml)中，在氮氣下冷卻至-78℃且接著用三氯化硼(1M，0.02ml，0.2mmol)處理。使反應混合物再次升溫至環境溫度且攪拌3小時。用甲醇使反應混合物失活，用三乙胺中和且濃縮。用乙酸乙酯萃取殘餘物且用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由使用二氯甲烷、95：5二氯甲烷/甲醇混合物、接著94：6二氯甲烷/甲醇混合物之層析純化粗物質。
LC/MS(C37H31N5O3)594[M+H]+；RT 2.15(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C37H31N5O3
[M+H]+計算值：594.2500
[M+H]+量測值：594.2526
實例126. 1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}- 6-甲氧基-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟A：N-{[(3S)-2-{2-[3-(二苯基胺甲醯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-1-基]苯甲醯基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
在氮氣下將含製備6g之化合物(39mg，0.08mmol)之二氯甲烷(8ml)及N,N-二甲基甲醯胺(1滴)冷卻至0℃，且接著添加2M乙二醯氯(14μl，0.17mmol)並攪拌反應混合物1小時，隨後真空濃縮。在氮氣下將溶解於二氯甲烷(5ml)中之N-Boc-胺基甲基THIQ(44.2mg，0.17mmol)及三乙胺(60μl，0.4mmol)冷卻至0℃，且接著逐滴添加含酸氯化物之二氯甲烷，並在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物根據其溶解性分佈於二氯甲烷與水之間，且分離有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由按照異己烷至1：1異己烷/乙酸乙酯混合物之梯度之矽膠層析純化粗物質以得到膠狀物。
LC/MS(C43H41N5O5)608[M-Boc]+；RT 2.78(方法A)
步驟B：1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-6-甲氧基-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲醯胺
在環境溫度下，在二噁烷(3ml)中，攪拌步驟A中獲得之化合物(58mg，0.08mmol)於4M HCl中之溶液1小時。用2M NaOH中和反應混合物且用乙酸乙酯萃取產物，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。產物藉由施加於SCX管柱，用甲醇洗滌且用1：1甲醇/含7N氨之甲醇混合物溶離加以純化。藉由製備型HPLC進行最終純化。
LC/MS(C38H33N5O3)608[M+H]+；RT 2.27(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C38H33N5O3
[M+H]+計算值：608.2656
[M+H]+量測值：608.2650
實例127. 1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}- 6-羥基-N,N-二苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺 步驟A：N-{[(3S)-2-{2-[6-(苯甲氧基)-3-(二苯基胺甲醯基)-1H-吲哚-1-基]苯甲醯基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
將含製備3b中獲得之化合物(238mg，0.44mmol)之二氯甲烷(8ml)及一滴N,N-二甲基甲醯胺冷卻至0℃，且接著添加乙二醯氯(0.07ml，0.44mmol)。攪拌反應混合物一小時且接著真空濃縮。此物質以於二氯甲烷(5ml)中之懸浮液/溶液形式添加至製備1'中獲得之N-[(3S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基甲基]胺基甲酸第三丁酯(232mg，0.88mmol)及三乙胺(0.31ml，2.2mmol)於5ml二氯甲烷中之溶液中，整體冷卻至0℃且在氮氣下攪拌反應混合物約16小時。用乙酸乙酯萃取反應混合物，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發，且藉由按照異己烷至1：1異己烷/乙酸乙酯混合物之梯度之矽膠層析純化以得到油狀物。
LC/MS(C50H46N4O5)783[M+H]+；RT 2.86(方法A)
步驟B：1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-6-羥基-N,N-二苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
將步驟A中獲得之產物(155mg，0.20mmol)溶解於二氯甲烷(8ml)中且在氮氣下冷卻至-78℃，且接著添加過量三氯化硼溶液並使反應混合物經2小時之時間再次升溫至環境溫度。藉由添加甲醇使反應混合物失活，藉由添加三乙胺中和，蒸發且根據其溶解性分佈於乙酸乙酯與水之間。經硫酸鎂乾燥有機相，真空移除溶劑，且首先藉由用二氯甲烷至95：5二氯甲烷/甲醇混合物溶離之矽膠管柱層析，接著藉由製備型HPLC純化粗產物以得到呈固體形式之產物。
LC/MS(C38H32N4O3)593[M+H]+；RT 1.06(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C38H32N4O3
[M+H]+計算值：593.2547
[M+H]+量測值：593.2550
實例128. 2-[(1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-3-(二苯基胺甲醯基)-1H-吲唑-6-基)氧基]乙酸甲酯 步驟A：2-[(1-{2-[(3S)-3-({[(第三丁氧基)羰基]胺基}甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-3-(二苯基胺甲醯基)-1H-吲唑-6-基)氧基]乙酸乙酯
將實例133之步驟B之化合物(175mg，0.25mmol)溶解於丙酮(10ml)中，且接著添加碳酸鉀(46mg，0.33mmol)及2-溴乙酸乙酯(36μl，0.33mmol)，並在氮氣下回流加熱反應混合物隔夜。濃縮反應混合物，用乙酸乙酯萃取且用水洗滌，且經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且濃縮。藉由按照異己烷至1：1異己烷/乙酸乙酯混合物之梯度之層析純化粗物質以得到膠狀物。
LC/MS(C46H45N5O7)680.3[M-Boc]+；RT 2.77(方法A)
步驟B：2-[(1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-3-(二苯基胺甲醯基)-1H-吲唑-6-基)氧基]乙酸甲酯
將步驟A中獲得之化合物(102mg，0.13mmol)溶解於二氯甲烷(4ml)中；添加1ml三氟乙酸，且在環境溫度下攪拌反應混合物1小時。用三乙胺中和反應混合物，濃縮且用乙酸乙酯萃取殘餘物並用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且施加於用甲醇洗滌之SCX管柱，且用3：1甲醇/含7N氨之甲醇溶液溶離化合物。產物進一步藉由使用二氯甲烷至98：2二氯甲烷/甲醇混合物、接著96：4二氯甲烷/甲醇、接著9：1二氯甲烷/甲醇之矽膠層析純化以產生脫除保護基之反式酯型化合物(實例128)及全部脫除保護基之化合物(實例129)。
LC/MS(C40H35N5O5)666[M+H]+；RT 2.26(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C40H35N5O5
[M+H]+計算值：666.2711
[M+H]+量測值：666.2745
實例129. 2-[(1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-3-(二苯基胺甲醯基)-1H-吲唑-6-基)氧基]乙酸
自實例128之步驟B起始，分離實例129之化合物作為次級產物。
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C39H33N5O5
[M+H]+計算值：652.2554
[M+H]+量測值：652.2584
實例130. 1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-[4-(苯甲氧基)苯基]-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
將三氟乙酸(0.5ml)添加至製備131之步驟A中獲得之化合物(50mg，0.06mmol)於二氯甲烷(3 ml)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌反應混合物約16小時。用水稀釋反應混合物，用2M NaOH水溶液鹼化，且用二氯甲烷萃取產物。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且蒸發，且藉由按照二氯甲烷至甲醇(5%)/二氯甲烷混合物之梯度之矽膠層析純化粗物質，得到呈固體形式之產物。
LC/MS(C45H38N4O3)683[M+H]+；RT 2.44(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C45H38N4O3
[M+H]+計算值：683.3017
[M+H]+量測值：683.2997
實例131. 1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺 步驟A：N-{[(3S)-2-[2-(3-{[4-(苯甲氧基)苯基](苯基)胺甲醯基}-1H-吲哚-1-基)苯甲醯基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
將三乙胺(0.16ml，1.18mmol)、HOBT(100mg，0.65mmol)、EDAC(125mg，0.65mmol)及製備1'中獲得之N-[(3S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基甲基]胺基甲酸第三丁酯(186mg，0.71mmol)添加至製備3d中獲得之酸(318mg，0.59mmol)於四氫呋喃(5ml)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌反應混合物約16小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水洗滌且經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且蒸發。藉由按照異己烷至1：1乙酸乙酯/異己烷混合物之梯度之矽膠層析純化粗物質，得到呈固體形式之產物。
LC/MS(C50H46N4O5)783[M+H]+；RT 2.92(方法A)
步驟B：N-{[(3S)-2-(2-{3-[(4-羥基苯基)(苯基)胺甲醯基]-1H-吲哚-1-基}苯甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
將催化性10%鈀/碳添加至步驟A中獲得之物質(210mg，0.268mmol)於乙醇(10ml)中之溶液中，抽空且用氮氣洗滌，且在氫氣下在環境溫度下藉由振盪攪拌反應混合物約72小時，在此期間再添加一定量之催化性10%鈀/碳。經由矽藻土過濾反應混合物，用甲醇洗滌且蒸發以得到油狀物。產物未經進一步純化即可用於以下步驟。
LC/MS(C43H40N4O5)693[M+H]+；RT 2.68(方法A)
步驟C：1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
將三氟乙酸(0.5ml)添加至步驟B中獲得之化合物(200mg，0.29mmol)於二氯甲烷(5ml)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌反應混合物2小時。用水稀釋反應混合物，用2M NaOH鹼化，且用二氯甲烷萃取產物。經硫酸鎂乾燥有機萃取物，過濾且蒸發，且藉由按照二氯甲烷至甲醇(10%)/二氯甲烷混合物之梯度之矽膠層析純化粗物質，得到呈粉末形式之產物。
LC/MS(C38H32N4O3)593[M+H]+；RT 2.12(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C38H32N4O3
[M+H]+計算值：593.2547
[M+H]+量測值：593.2545
實例132. 1-{6-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟A：N-{[(3S)-2-{6-[3-(二苯基胺甲醯基)-1H-吲唑-1-基]-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-羰基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
將三乙胺(0.26ml，1.88mmol)、HOBT(158mg，1.03mmol)及EDAC(197mg，1.03mmol)，且接著製備1'之化合物(247mg，0.94mmol)添加至製備6a之步驟A中獲得之酸(450mg，0.94mmol)於四氫呋喃(5ml)中之溶液中。在環境溫度下攪拌反應混合物經過一個週末，此後再添加一定量之三乙胺(0.13ml，0.94mmol)、HOBT(79mg，0.52mmol)及EDAC(99mg，0.5mmol)且繼續攪拌反應混合物隔夜。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用水及飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且蒸發，且藉由按照異己烷至1：1乙酸乙酯/異己烷混合物之梯度之矽膠層析純化粗物質，得到呈油狀物形式之產物。
LC/MS(C43H39N5O6)622[M-Boc]+觀測值；RT 2.77(方法A)
步驟B：1-{6-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲醯胺
將三氟乙酸(0.5ml)添加至步驟A中獲得之化合物(288mg，0.4mmol)於二氯甲烷(3ml)中之溶液中。在環境溫度下攪拌反應混合物1小時。用水稀釋反應混合物且用2M NaOH鹼化。用二氯甲烷萃取有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發，且藉由按照二氯甲烷至甲醇 (5%)/二氯甲烷混合物之梯度之矽膠層析純化粗物質。
LC/MS(C38H31N5O4)622[M-H]+觀測值；RT 2.27(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C38H31N5O4
[M+H]+計算值：622.2449
[M+H]+量測值：622.2457
實例133. 1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-3-(二苯基胺甲醯基)-1H-吲唑-6-甲酸 步驟A：N-{[(3S)-2-{2-[3-(二苯基胺甲醯基)-6-羥基-1H-吲唑-1-基]苯甲醯基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
根據實例132之步驟A中所述之程序處理製備6h中獲得之化合物。
步驟B：N-{[(3S)-2-{2-[3-(二苯基胺甲醯基)-6-(三氟甲烷磺醯基氧基)-1H-吲唑-1-基]苯甲醯基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
將步驟A之化合物(170mg，0.25mmol)溶解於二氯甲烷(10ml)中，在氮氣下冷卻至0℃，且接著添加三乙胺(0.28ml，2mmol)及三氟甲磺酸酐(62μl，0.37mmol)，隨後整體在環境溫度下攪拌1小時。用二氯甲烷稀釋反應混合物且用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由按照異己烷至3：2異己烷/乙酸乙酯混合物之梯度之矽膠層析純化粗物質以得到膠狀物。
LC/MS(C43H38N5O7F3S)726.2[M-Boc]+觀測值；RT 2.87(方法A)
步驟C：1-{2-[(3S)-3-({[(第三丁氧基)羰基]胺基}甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-3-(二苯基胺甲醯基)-1H-吲唑-6-甲酸
將DPPP(9mg，0.022mmol)添加至步驟B中獲得之化合物(92mg，0.11 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺/水混合物(9ml：3ml)中之溶液 中，且用氮氣使如此獲得之混合物脫氣。添加乙酸鈀(II)(2.5mg，0.011mmol)且接著進行脫氣。接著用一氧化碳洗滌反應混合物，且接著添加三乙胺(30μl，0.22mmol)，隨後整體在CO氛圍下經3小時之時間加熱至80℃。濃縮反應混合物，用乙酸乙酯萃取殘餘物且用稀HCl洗滌。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且濃縮並施加於PE-AX管柱，用甲醇洗滌，且用9：1二氯甲烷/甲酸混合物溶離產物以得到固體。
LC/MS(C43H39N5O6)622[M-Boc]+觀測值；RT 2.67(方法A)
步驟D：2-[3-(二苯基胺甲醯基)-6-羥基-1H-吲唑-1-基]苯甲酸
根據實例132之步驟B中所述之方法處理步驟C之化合物。
LC/MS(C38H31N5O4)622[M+H]+；RT 2.17(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C38H31N5O4
[M+H]+計算值：622.2449
[M+H]+量測值：622.2439
實例134. 1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-4-(苯甲氧基)-5-甲氧基苯基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲醯胺
將三乙胺(0.06ml，0.46mmol)、HOBT(39mg，0.253mmol)及EDAC(49mg，0.253mmol)，且接著製備1'之化合物(60mg，0.23mmol)添加至製備6i中獲得之酸(130mg，0.23mmol)於四氫呋喃(3ml)中之溶液中。在環境溫度下攪拌反應混合物7小時且接著用乙酸乙酯稀釋，隨後用水及飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且蒸發，且藉由按照異己烷至1：1乙酸乙酯/異己烷混合物之梯度之矽膠層析純化粗物質，得到呈固體形式之產物。
根據實例132之步驟B進行隨後的脫除保護基。
LC/MS(C45H39N5O4)714[M+H]+；RT 2.47(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C45H39N5O4
[M+H]+計算值：714.3075
[M+H]+量測值：714.3077
實例135. 1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-4-羥基-5-甲氧基苯基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲醯胺
將催化性10%鈀/碳添加至實例134之化合物(146mg，0.18mmol)於乙醇(5ml)中之溶液中；使混合物脫氣且用氮氣洗滌。在氫氣下，在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。經由矽藻土濾筒過濾反應混合物，用甲醇洗滌且濃縮。產物未經進一步純化即可用於如實例132之步驟B中所述之以下步驟。
LC/MS(C38H33N5O4)624[M+H]+；RT 2.23(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C38H33N5O4
[M+H]+計算值：624.2605
[M+H]+量測值：624.2607
實例136. 1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-5-羥基-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲醯胺
程序如實例134之步驟A中所述，使用製備6j之化合物。根據實例135中所述之方法脫除如此獲得之產物的保護基。
LC/MS(C37H31N5O3)594[M+H]+；RT 2.15(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C37H31N5O3
[M+H]+計算值：594.2500
[M+H]+量測值：594.2482
實例137. 1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-4-硝基苯基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲醯胺
程序與實例132所述相同，用製備6b之化合物置換步驟A中製備6a之化合物。
LC/MS(C37H30N6O4)623[M+H]+；RT 2.25(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C37H30N6O4
[M+H]+計算值：623.2401
[M+H]+量測值：623.2380
實例138. 1-{4-胺基-2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟A：N-{[(3S)-2-{5-胺基-2-[3-(二苯基胺甲醯基)-1H-吲唑-1-基]苯甲醯基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
將鋅(327mg，5mmol)及氯化銨(267.5mg，5mmol)添加至實例137之步驟A中所獲得之化合物(360mg，0.5mmol)於甲醇(10ml)中之溶液中，且在氮氣下回流加熱反應混合物10分鐘。將反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土過濾，用熱甲醇洗滌且濃縮。用乙酸乙酯萃取殘餘物且用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。物質未經進一步純化即可使用。
LC/MS(C42H40N6O4)593.3[M-Boc]+；RT 2.66(方法A)
步驟B：1-{4-胺基-2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據實例132之步驟B之程序脫除步驟A中獲得之化合物的保護基且隨後經SCX管柱純化，使用4：1甲醇/含7N氨之甲醇混合物溶離化合物。
LC/MS(C37H32N6O2)593[M+H]+；RT 2.15(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C37H32N6O2
[M+H]+計算值：593.2660
[M+H]+量測值：593.2676
實例139. 1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-5-羥基苯基}-6-羥基-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲醯胺
程序如製備6a之方法，用製備5c之化合物置換製備5a之化合物且使用2-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯。接著應用製備6b之步驟B中所述之程序且隨後應用實例132之步驟A中所述之方法。
將化合物溶解於二氯甲烷(3ml)中，冷卻至0℃，且隨後添加三溴化硼(1M於二氯甲烷中，0.4ml，0.4mmol)並在氮氣下在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物冷卻至0℃且用甲醇使其失活。藉由製備型HPLC純化粗物質。
LC/MS(C37H31N5O4)610[M+H]+；RT 2.08(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C37H31N5O4
[M+H]+計算值：610.2449
[M+H]+量測值：610.2458
實例140. 1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-4-(甲胺基)苯基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟A：N-{[(3S)-2-{2-[3-(二苯基胺甲醯基)-1H-吲唑-1-基]-5-(甲基-胺基)-苯甲醯基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
將37%甲醛溶液(12.4μl，0.09mmol)、隨後三乙醯氧基硼氫化物(54mg，0.255mmol)及5分鐘後2滴乙酸添加至含實例138之步驟A中製備之化合物(59mg，0.09mmol)之二氯甲烷(5ml)，且隨後在氮氣下在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物根據其溶解性分佈於二氯甲烷與鹽水之間，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。藉由使用異己烷至1：1異己烷/乙酸乙酯混合物，接著使用3：2異己烷/乙酸乙酯混合 物之矽膠層析純化單烷基化產物及二烷基化產物之粗混合物。
化合物1：LC/MS(C43H42N6O4)607.3[M-Boc]+；RT 2.7(方法A)
化合物2：LC/MS(C44H44N6O4)621.3[M-Boc]+；RT 2.78(方法A)
步驟B：1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-4-(甲基-胺基)苯基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據實例132之步驟B之程序脫除步驟A中獲得之化合物的保護基且隨後經SCX管柱純化，使用含7N氨之甲醇溶離化合物。
LC/MS(C38H34N6O2)607[M+H]+；RT 2.23(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C38H34N6O2
[M+H]+計算值：607.2816
[M+H]+量測值：607.2788
實例141. 1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-4-(二甲基胺基)苯基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據實例132之步驟B之程序脫除實例140之步驟A中獲得之化合物2的保護基且隨後經SCX管柱純化，使用含7N氨之甲醇溶離化合物。
LC/MS(C39H36N6O2)621[M+H]+；RT 2.31(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C39H36N6O2
[M+H]+計算值：621.2973
[M+H]+量測值：621.2955
實例142. 1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-4-(苯甲基胺基)苯基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據實例140之步驟A中所述之程序使用苯甲醛製備化合物，且隨後根據實例132之步驟B之程序使其脫除保護基且經SCX管柱純化， 使用4：1甲醇/含7N氨之甲醇溶液溶離化合物。
LC/MS(C44H38N6O2)683[M+H]+；RT 2.37(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C44H38N6O2
[M+H]+計算值：683.3129
[M+H]+量測值：683.3127
實例143. 1-{2-[(3S)-3-[(二甲基胺基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺 步驟A：N-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-{2-[(3S)-3-[(二甲基胺基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
程序與實例131之步驟A的方法相同，用製備12'之化合物置換製備1'之化合物。
LC/MS(C47H42N4O3)711[M+H]+；RT 2.44(方法A)
步驟B：1-{2-[(3S)-3-[(二甲基胺基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
將催化性10%鈀/碳添加至步驟A中獲得之化合物(200mg，0.28mmol)於乙醇(10ml)中之溶液中，用氮氣脫氣。在氫氣下，在環境溫度下攪拌反應混合物約16小時。經由矽藻土過濾反應混合物且用乙醇洗滌，蒸發掉溶劑且藉由按照二氯甲烷至甲醇(5%)/二氯甲烷混合物之梯度之矽膠層析純化粗物質，得到呈固體形式之產物。
LC/MS(C40H36N4O3)621[M+H]+；RT 2.09(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C40H36N4O3
[M+H]+計算值：621.2860
[M+H]+量測值：621.2850
實例144. 1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-4-(2- 苯氧基乙醯胺基)苯基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟A：N-{[(3S)-2-{2-[3-(二苯基胺甲醯基)-1H-吲唑-1-基]-5-(2-苯氧基乙醯胺基)苯甲醯基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
將DIPEA(40μl，0.225mmol)及隨後2-苯氧基乙醯氯(25μl，0.18mmol)添加至實例138之步驟A中獲得之化合物(104mg，0.15mmol)於二氯甲烷(5ml)中之溶液中，且在氮氣下在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。用二氯甲烷稀釋反應混合物且用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，隨後藉由按照異己烷至2：1乙酸乙酯/異己烷混合物之梯度之矽膠層析純化，得到呈固體形式之產物。
LC/MS(C50H46N6O6)727.3[M-Boc]+；RT 2.79(方法A)
步驟B：1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-4-(2-苯氧基乙醯胺基)苯基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據實例132之步驟B之程序脫除步驟A中獲得之化合物的保護基且隨後經SCX管柱純化，使用4：1甲醇/7N氨混合物溶離化合物。
LC/MS(C45H38N6O4)727[M+H]+；RT 2.33
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C45H38N6O4
[M+H]+計算值：727.3027
[M+H]+量測值：727.3004
實例145. 1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-4-羥基-5-甲氧基苯基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
程序與實例131之方法相同，用製備3a之化合物置換製備3d之化合物。
LC/MS(C39H34N4O5)639[M+H]+；RT 2.03(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C39H34N4O5
[M+H]+計算值：639.2602
[M+H]+量測值：639.2619
實例146. 1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-5-甲氧基苯基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
程序與實例131之方法相同，用製備3e中獲得之化合物置換製備3d中獲得之化合物。
LC/MS(C39H34N4O4)623[M+H]+；RT 2.12(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C39H34N4O4
[M+H]+計算值：623.2653
[M+H]+量測值：623.2632
實例147. 1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-5-甲氧基苯基}-N,N-二苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
程序與實例131之步驟A及C相同，用製備3g中獲得之化合物置換製備3d中獲得之化合物且藉由製備型HPLC純化最終產物。
LC/MS(C39H34N4O3)607[M+H]+；RT 1.14(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C39H34N4O3
[M+H]+計算值：607.2704
[M+H]+量測值：607.2687
實例148. 1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟A：1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-[4-(苯甲氧基)苯基]-N-苯基-1H-吲唑-3-甲醯胺
根據實例132之步驟A之程序處理製備6f中獲得之化合物，且隨 後根據實例132之步驟B之程序脫除保護基。
步驟B：1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲唑-3-甲醯胺
將催化性10%鈀/碳添加至化合物(43mg，0.06mmol)於甲醇(4ml)中之溶液中，且用氮氣洗滌反應混合物。接著將反應混合物抽空，用氫氣填充且在氫氣氛圍下攪拌2.5小時。再添加一定量之10%鈀/碳且再繼續攪拌反應混合物3小時。經由矽藻土濾筒過濾反應混合物，用甲醇洗滌且隨後真空濃縮以得到固體，藉由按照二氯甲烷至甲醇(10%)/二氯甲烷混合物之梯度之矽膠急驟層析純化，隨後藉由SCX進一步純化。用甲醇預先洗滌管柱，隨後施加含化合物之二氯甲烷，接著依次用二氯甲烷、甲醇洗滌且用1：4含氨之甲醇/甲醇混合物溶離。
LC/MS(C37H31N5O3)594[M+H]+；RT 2.11(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C37H31N5O3
[M+H]+計算值：594.2500
[M+H]+量測值：594.2475
實例149. 1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-4-[2-(苯基硫基)乙醯胺基]苯基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲醯胺
程序與實例144中所述相同，在步驟A中使用2-(苯基硫基)乙醯氯且隨後根據實例132之步驟B中所述之程序脫除所得化合物之保護基。
LC/MS(C45H38N6O3S)743[M+H]+；RT 2.39(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C45H38N6O3S
[M+H]+計算值：743.2799
[M+H]+量測值：743.2772
實例150. 1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-5-甲氧基苯基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲醯胺
程序如製備6a之方法，用2-碘-4-甲氧基苯甲酸置換6-溴-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸。接著應用實例132之步驟A中所述之方法。
接著在氮氣下將如此獲得之化合物(0.18g，0.25mmol)溶解於無水二氯甲烷(5ml)中且冷卻至0℃，用三氯化硼(0.09ml，1mmol)逐滴處理且使其再次升溫至環境溫度隔夜。接著將反應混合物冷卻至0℃且用三溴化硼(0.09ml，1mmol)處理，且接著在4小時後再用0.18ml處理。用甲醇使反應混合物失活，減壓濃縮，溶解於乙酸乙酯中且用水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且濃縮以得到油狀物，藉由按照二氯甲烷至甲醇(10%)/二氯甲烷混合物之梯度之急驟層析純化。
LC/MS(C38H33N5O3)608.2[M+H]+；RT 2.25(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C38H33N5O3
[M+H]+計算值：608.2656
[M+H]+量測值：608.2639
實例151. 1-{2-[(3S)-3-[(二甲基胺基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N,N-二苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺 實例152. 1-{4-胺基-2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-5-甲氧基苯基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟A：N-{[(3S)-2-{2-[3-(二苯基胺甲醯基)-1H-吲唑-1-基]-5-羥基-4-甲氧基苯甲醯基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
程序如製備6a之方法，用5-(苯甲氧基)-2-溴-4-甲氧基苯甲酸置換6-溴-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸。接著應用實例132之步驟A中 所述之方法。
將如此獲得之化合物(367mg，0.45mmol)溶解於乙酸乙酯(10ml)中且脫氣，且接著添加催化性10%鈀/碳。使反應混合物脫氣且接著在氫氣氛圍下在環境溫度下攪拌隔夜。經由矽藻土過濾反應混合物，用乙酸乙酯洗滌且接著濃縮以得到固體，其未經進一步純化即可用於以下步驟。
LC/MS(C44H42N4O6)723.3[M+H]+；RT 2.68(方法A)
步驟B：N-{[(3S)-2-{2-[3-(二苯基胺甲醯基)-1H-吲唑-1-基]-4-甲氧基-5-(三氟甲烷磺醯基氧基)苯甲醯基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
將三乙胺(0.14ml，1mmol)添加至步驟A中獲得之化合物(236mg，0.33mmol)於二氯甲烷(10ml)中之溶液中。在氮氣下將反應混合物冷卻至0℃，且接著添加三氟甲磺酸酐(82.3μl，0.49mmol)，隨後整體在氮氣下在環境溫度下攪拌5小時。用二氯甲烷稀釋反應混合物，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由按照異己烷至6：4異己烷/乙酸乙酯混合物之梯度之矽膠層析純化粗物質，得到呈膠狀物形式之產物。
LC/MS(C44H40N5O8F3S)未觀測到m/z；RT 2.85(方法A)
步驟C：N-{[(3S)-2-{2-[3-(二苯基胺甲醯基)-1H-吲唑-1-基]-5-[(二苯基亞甲基)胺基]-4-甲氧苯甲醯基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
將二苯基甲亞胺(22.4μl，0.13mmol)、乙酸鈀(II)(4.04mg，0.018mmol)、BINAP(11.2mg，0.018mmol)及碳酸銫(58.6mg，0.18mmol)懸浮於甲苯(1ml)中，且接著添加步驟B中獲得之化合物(76mg，0.09mmol)於甲苯(4ml)中之溶液。用氮氣使反應混合物脫氣5分鐘且接著在150℃下微波加熱1.5小時。再添加二苯基甲亞胺(22.4μl， 0.13mmol)，且微波加熱反應混合物6小時。濃縮反應混合物，用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由使用異己烷至2：1異己烷/乙酸乙酯混合物、2：1異己烷/乙酸乙酯、接著1：1異己烷/乙酸乙酯之層析純化粗物質，得到呈固體形式之產物。
LC/MS(C56H50N6O5)787.3[M-Boc]+；RT 2.91(方法A)
步驟D：1-{4-胺基-2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-5-甲氧基苯基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲醯胺
將三氟乙酸(0.5ml)添加至含步驟C獲得之化合物(4mg，0.005mmol)之二氯甲烷(3ml)且在環境溫度下攪拌反應混合物。在30分鐘後，再添加三氟乙酸(0.5ml)，接著再在30分鐘後添加數滴2N HCl。15分鐘後，用2N NaOH使反應混合物鹼化且分離出有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。藉由使用二氯甲烷至9：1二氯甲烷/甲醇混合物之矽膠層析純化粗物質。
LC/MS(C38H34N6O3)623[M+H]+；RT 2.17(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C38H34N6O3
[M+H]+計算值：623.2765
[M+H]+量測值：623.2768
實例153. 1-{6-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
程序與實例131之方法相同，用製備3h中獲得之化合物置換製備3d中獲得之化合物。
LC/MS(C39H32N4O5)637[M+H]+；RT 2.11(方法A)
實例154. 1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-5-甲氧基-4-(3-苯氧基氮雜環丁烷-1-基)苯基}-N,N-二苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺 步驟A：N-{[(3S)-2-[5-(苯甲氧基)-2-[3-(二苯基胺甲醯基)-1H-吲哚-1-基]-4-甲氧苯甲醯基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
程序與實例131之步驟A的方法相同，用製備3t之化合物置換製備3d之化合物。
步驟B：N-{[(3S)-2-{2-[3-(二苯基胺甲醯基)-1H-吲哚-1-基]-4-甲氧基-5-(三氟甲烷磺醯基氧基)苯甲醯基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
將三氟乙酸酐(85.5μl，0.51mmol)添加至步驟A中獲得之化合物(245mg，0.34mmol)及三乙胺(0.14ml，1.02mmol)於二氯甲烷(15ml)中之溶液中，冷卻至0℃，且在氮氣下在環境溫度下攪拌反應混合物。1小時後，反應混合物根據其溶解性分佈於二氯甲烷與水之間，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，隨後藉由按照異己烷至6：4異己烷/乙酸乙酯混合物之梯度之矽膠層析純化，得到呈油狀物形式之產物。
LC/MS(C45H41N4O8F3S)未觀測到m/z；RT 2.87(方法A)
步驟C：N-{[(3S)-2-{2-[3-(二苯基胺甲醯基)-1H-吲哚-1-基]-4-甲氧基-5-(3-苯氧基氮雜環丁烷-1-基)苯甲醯基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
將步驟B中獲得之化合物(58mg，0.07mmol)於四氫呋喃(2ml)中之用氮氣脫氣之溶液添加至第三丁醇鈉(19.8mg，0.2mmol)、3-苯氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽(18.9mg，0.1mmol)及雙(三第三丁基膦)鈀(0)(3.47mg，0.01mmol)之混合物中，且藉由微波輻射在120℃下加熱反應混合物30分鐘。反應混合物根據其溶解性分佈於乙酸乙酯與水之間，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，隨後藉由按照異己烷至1：1異己烷/乙酸乙酯混合物之梯度之矽膠層析純化。
步驟D：1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-5-甲氧 基-4-(3-苯氧基氮雜環丁烷-1-基)苯基}-N,N-二苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
程序與實例131之步驟C的方法相同。
LC/MS(C48H43N5O4)754[M+H]+；RT 2.5(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C48H43N5O4
[M+H]+計算值：754.3388
[M+H]+量測值：754.3376
實例155. N-(4-羥基苯基)-1-{2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺 步驟A：N-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-{2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
程序與實例131之步驟A的方法相同，用製備3'之化合物置換製備1'之化合物。
步驟B：N-(4-羥基苯基)-1-{2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
將三氯化硼(1M於二氯甲烷中，0.03ml)添加至步驟A中製備之化合物(122mg，0.16mmol)於二氯甲烷(3ml)中之溶液中，在氮氣下冷卻至0℃。再次使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌2天，在此期間進行2次連續添加等分試樣量之0.15ml三氯化硼。用甲醇使反應混合物失活，濃縮且藉由使用二氯甲烷至甲醇(5%)/二氯甲烷混合物之管柱層析純化殘餘物。
LC/MS(C43H41N5O3)676[M+H]+；RT 2.15(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C43H41N5O3
[M+H]+計算值：676.3282
[M+H]+量測值：676.3259
實例156. 1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-5-氯苯基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺 步驟A：N-{[(3S)-2-[2-(3-{[4-(苯甲氧基)苯基](苯基)胺甲醯基}-1H-吲哚-1-基)-4-氯苯甲醯基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
將製備3i中獲得之化合物(0.48g，0.84mmol)溶解於10ml無水二氯甲烷中。添加乙二醯氯(0.63ml，1.26mmol)，接著添加數滴N,N-二甲基甲醯胺，且在環境溫度下攪拌反應混合物約16小時。將反應混合物濃縮至乾燥且接著再次溶解於10ml無水二氯甲烷中，冷卻至0℃且添加三乙胺(0.21ml，1.53mmol)，接著添加製備1'中獲得之化合物(0.24g，0.92mmol)，且攪拌反應混合物1.5小時。反應混合物根據其溶解性分佈於二氯甲烷與水之間，且用鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥且濃縮。藉由用異己烷至乙酸乙酯溶離之二氧化矽管柱層析純化粗物質，得到呈油狀物形式之產物。
LC/MS(C50H45N4O5Cl)817[M+H]+；RT 2.96(方法A)
步驟B：1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-5-氯苯基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
在氮氣下，將三氯化硼溶液(0.21ml，2.4mmol)逐滴添加至步驟A中獲得之化合物(0.20g，0.24mmol)於無水二氯甲烷(5ml)中之溶液中且冷卻至0℃。接著使反應混合物再次升溫至溫度且攪拌約16小時。將溶液冷卻至0℃且再添加三氯化硼溶液(0.21ml，2.4mmol)。6小時後，冷卻反應混合物且接著添加三溴化硼(0.23ml，2.4mmol)。使反應混合物再次升溫至環境溫度且攪拌約16小時。添加另兩份0.23ml三溴化硼溶液，再冷卻7小時。用甲醇使反應混合物失活，濃縮且接著根據其溶解性分佈於乙酸乙酯與水之間。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且濃縮。藉由使用二氯甲烷至甲醇(20%)/二氯甲烷混合物之梯度 之二氧化矽層析純化粗產物，且接著藉由製備型HPLC進行進一步純化。
LC/MS(C38H31N4O3Cl)627[M+H]+；RT 107(方法B)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C38H31N4O3Cl
[M+H]+計算值：627.2157
[M+H]+量測值：627.2178
實例157. 1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-4-[2-(苯基硫基)乙醯胺基]苯基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺 步驟A：2-(3-{[4-(苯甲氧基)苯基](苯基)胺甲醯基}-1H-吲哚-1-基)-5-硝基苯甲酸
向製備2a中獲得之化合物(175mg，0.42mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中添加碳酸鉀(87mg，0.63mmol)及2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(93mg，0.5mmol)，且在氮氣下在110℃下攪拌反應混合物。再添加碳酸鉀(29mg，0.21mmol)及2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(46.5mg，0.25mmol)且使溫度升高至130℃。攪拌反應混合物隔夜。接著將其濃縮且用乙酸乙酯萃取，用1M HCl洗滌且經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且濃縮。藉由按照二氯甲烷至甲醇(10%)/二氯甲烷混合物之梯度之層析純化粗殘餘物以產生油狀物。
LC/MS(C35H25N3O6)584.2[M+H]+；RT 2.69(方法A)
步驟B：N-{[(3S)-2-[5-胺基-2-(3-{[4-(苯甲氧基)苯基](苯基)胺甲醯基}-1H-吲哚-1-基)苯甲醯基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
根據實例131之步驟A之程序處理步驟A中獲得之化合物。將如此獲得之化合物(300mg，0.36mmol)溶解於甲醇(10mL)中。向其中添加鋅(235mg，3.6mmol)及氯化銨(193mg，3.6mmol)。在氮氣下使 反應混合物回流5分鐘且使其冷卻至環境溫度。將其經矽藻土過濾，用熱乙醇洗滌且接著濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮以產生固體，其未經純化即可進一步用於以下步驟。
LC/MS(C50H47N5O5)798.4[M+H]+；RT 2.83
步驟C：N-{[(3S)-2-[2-(3-{[4-(苯甲氧基}苯基](苯基)胺甲醯基}-1H-吲哚-1-基)-5-[2-(苯基硫基)乙醯胺基]苯甲醯基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
向步驟B中獲得之化合物(304mg，0.38mmol)於二氯甲烷(10mL)及DIPEA(0.1mL，0.6mmol)中之溶液中添加2-(苯基硫基)乙醯氯(68μL，0.46mmol)，且在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物根據其溶解性分佈於二氯甲烷與鹽水之間，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由使用異己烷至6：4乙酸乙酯/異己烷混合物、接著2：1乙酸乙酯/異己烷混合物之層析純化粗物質，產生呈固體形式之標題產物。
LC/MS(C58H53N5O6S)未觀測到m/z；RT 2.93(方法A)
步驟D：1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-4-[2-(苯基硫基)乙醯胺基]苯基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
根據實例131之步驟C之程序處理步驟C中獲得之化合物。將如此獲得之化合物(100mg，0.12mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)中，冷卻至-78℃。向其中添加三氯化硼(1M，0.6mL，0.6mmol)。使反應混合物再次升溫至環境溫度且攪拌4小時。用甲醇使其失活，用三乙胺中和且用鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且濃縮。藉由按照二氯甲烷至甲醇(8%)/二氯甲烷混合物之梯度之矽膠層析純化獲得之殘餘物。將獲得之產物溶解於乙酸乙酯中且用稀HCl洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。
LC/MS(C46H39N5O4S)758.2[M+H]+；RT 1.83
實例158. 1-{6-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-2-(2-甲基丙基)-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
程序與實例131之方法相同，用製備3j中獲得之化合物置換製備3d中獲得之化合物。以非對映異構體混合物之形式分離產物。
LC/MS(C43H40N4O5)693[M+H]+；RT 2.39(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C43H40N4O5
[M+H]+計算值：693.3071
[M+H]+量測值：693.3096
實例159. 1-{5-氯-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺 步驟A：N-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-{5-氯-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
程序與實例131之步驟A的方法相同，用製備3i中獲得之化合物置換製備3d中獲得之化合物且用製備3'中獲得之化合物置換製備1'中獲得之化合物。
步驟B：1-{5-氯-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
將步驟A中獲得之化合物(0.39g，0.48mmol)溶解於無水二氯甲烷(10ml)中且冷卻至0℃。逐滴添加三溴化硼溶液(0.45ml，4.8mmol)且使反應混合物再次升溫至環境溫度，隨後攪拌約16小時。在0℃下再添加0.23ml三溴化硼溶液且使反應混合物再次升溫至環境溫度。4小時後，用甲醇使反應混合物失活，濃縮且接著根據其溶解性分佈於乙酸乙酯、極少甲醇與鹽水之間。用二氯甲烷萃取水相，且經 硫酸鎂乾燥經合併之有機萃取物並真空濃縮。首先藉由使用二氯甲烷至甲醇(10%)/二氯甲烷混合物之梯度之矽膠管柱急驟層析純化粗物質，且接著藉由製備型HPLC(pH 4)進一步純化。
LC/MS(C43H40N5O3Cl)710[M+H]+；RT 1.14(方法B)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C43H40N5O3Cl
[M+H]+計算值：710.2892
[M+H]+量測值：710.2923
實例160. 1-{4,5-二甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
程序與實例131之步驟A的方法相同，用製備3k之化合物置換製備3d之化合物且用製備3'之化合物置換製備1'之化合物。根據實例155之步驟B之程序進行脫除保護基。
LC/MS(C45H45N5O5)736[M+H]+；RT 2.17(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C45H45N5O5
[M+H]+計算值：736.3493
[M+H]+量測值：736.3465
實例161. 1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-4,5-二甲氧基苯基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
程序與實例131之方法相同，用製備3k之化合物置換製備3d之化合物。
LC/MS(C40H36N4O5)653[M+H]+；RT 2.11(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C40H36N4O5
[M+H]+計算值：653.2758
[M+H]+量測值：653.2754
實例162. 1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-5-甲氧基-4-[2-(苯基硫基)乙醯胺基]苯基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺 步驟A：2-(3-{[4-(苯甲氧基)苯基](苯基)胺甲醯基}-1H-吲哚-1-基)-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸
程序與製備3a類似，使用4-氯-2-氟-5-硝基苯甲酸。將含如此獲得之化合物(162mg，0.26mmol)之甲醇(3mL)添加至甲醇鈉(0.1mL)於甲醇(2mL)中之溶液中，且在氮氣下使反應混合物回流隔夜。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用2M HCl中和且接著用水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮以得到膠狀物，其未經進一步純化即可使用。
LC/MS(C36H27N3O7)612[M-H]-；RT 2.7(方法A)
步驟B：N-{[(3S)-2-(5-胺基-2-{3-[(4-羥基苯基)(苯基)胺甲醯基]-1H-吲哚-1-基}-4-甲氧苯甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
根據實例166之步驟C的程序，使用製備1'之化合物處理步驟A中獲得之化合物。將如此獲得之化合物(92mg，0.11mmol)溶解於乙酸乙酯(10mL)中且在氮氣下吹掃。接著添加催化量之10%鈀/碳。使反應混合物脫氣且接著在氫氣氛圍下攪拌2天。經矽藻土過濾反應混合物，用熱乙酸乙酯洗滌，濃縮且藉由按照二氯甲烷至甲醇(3%)/二氯甲烷混合物之梯度之矽膠層析純化以得到固體。
LC/MS(C44H43N5O6)738.3[M+H]+；RT 2.59(方法A)
步驟C：2-(苯基硫基)乙酸4-(N-苯基-1-{2-[(3S)-3-({[(第三丁氧基)羰基]胺基}甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-5-甲氧基-4-[2-(苯基硫基)乙醯胺基]苯基}-1H-吲哚-3-醯胺基)苯基酯
向步驟B中獲得之化合物(44mg，0.06mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液中添加DIPEA(0.04mL，0.24mmol)及2-(苯基硫基)乙醯氯(33.4mg，0.18mmol)，且在氮氣下在環境溫度下經週末攪拌反應混合物。用二氯甲烷稀釋反應混合物，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由按照異己烷至6：4乙酸乙酯/異己烷混合物之梯度之矽膠層析純化粗產物。
LC/MS(C60H55N5O8S2)未觀測到m/z；RT 2.72(方法A)
步驟D：1-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-5-甲氧基-4-[2-(苯基硫基)乙醯胺基]苯基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
將三氟乙酸(1mL)添加至步驟C中獲得之化合物(45mg，0.04mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌反應混合物1小時。用2M NaOH使反應混合物鹼化且攪拌15分鐘。用二氯甲烷萃取反應混合物，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由按照二氯甲烷至甲醇(5%)/二氯甲烷混合物之梯度之矽膠層析純化中間產物。接著使產物再懸浮於四氫呋喃(4mL)及2M NaOH(2mL)中且在環境溫度下攪拌2小時。用二氯甲烷萃取反應混合物，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，且接著藉由按照二氯甲烷至甲醇(10%)/二氯甲烷混合物之梯度之矽膠層析純化。
LC/MS(C47H41N5O5S)788[M+H]+；RT 2.29(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C47H41N5O5S
[M+H]+計算值：788.2901
[M+H]+量測值：788.2939
實例163. N-(4-羥基苯基)-1-{2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-4-[2-(苯基硫基)乙醯胺基]苯基}-N-苯基- 1H-吲哚-3-甲醯胺 步驟A：5-胺基-2-{3-[(4-羥基苯基)(苯基)胺甲醯基]-1H-吲哚-1-基}苯甲酸
用氮氣使含實例157之步驟A中獲得之化合物(180mg，0.31mmol)之乙酸乙酯(10mL)脫氣。向其中添加催化量之10%鈀/碳。使反應混合物脫氣且接著在氫氣氛圍下攪拌隔夜。再添加催化劑，且在28℃下再在氫氣氛圍下攪拌反應混合物2天。再次添加催化劑，且再在氫氣氛圍下攪拌反應混合物一天。經矽藻土過濾不完全反應物，用熱乙酸乙酯洗滌且濃縮。藉由按照二氯甲烷至甲醇(15%)/二氯甲烷混合物、接著DMAW 240之梯度之矽膠層析純化粗物質，得到所需化合物(化合物2)以及少量苯胺仍受保護(O-Bn基團)之化合物(化合物1)。
化合物1 LC/MS(C35H27N3O4)554.2[M+H]+；RT 2.6(方法A)
化合物2 LC/MS(C28H21N3O4)464.2[M+H]+；RT 2.22(方法A)
步驟B：2-{3-[苯基(4-{[2-(苯基硫基)乙醯基]氧基}苯基)胺甲醯基]-1H-吲哚-1-基}-5-[2-(苯基硫基)乙醯胺基]苯甲酸
根據實例162之步驟C中所述之程序處理步驟A中獲得之化合物2。經PE-AX管柱純化如此獲得之化合物，用二氯甲烷洗滌且使用甲酸(10%)/二氯甲烷混合物溶離以產生膠狀物。
LC/MS(C44H33N3O6S2)764.2[M+H]+；RT 2.75(方法A)
步驟C：2-(苯基硫基)乙酸4-(N-苯基-1-{2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-4-[2-(苯基硫基)乙醯胺基]苯基}-1H-吲哚-3-醯胺基)苯基酯
根據實例166之步驟C中所述之程序使用製備3'處理步驟B中獲得之化合物，且藉由按照二氯甲烷至甲醇(5%)/二氯甲烷混合物之梯度之矽膠層析純化。化合物未經進一步純化即可用於以下步驟。
LC/MS(C59H54N6O5S2)991.4[M+H]+；RT 2.16(方法A)
步驟D：N-(4-羥基苯基)-1-{2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-4-[2-(苯基硫基)乙醯胺基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
將2M NaOH(1.5mL)添加至步驟C中獲得之化合物(19mg，0.02mmol)於四氫呋喃(1.5mL)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌反應混合物1小時且接著在32℃下再攪拌1小時。反應混合物根據其溶解性分佈於乙酸乙酯與水之間，且經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且濃縮。藉由按照二氯甲烷至甲醇(5%)/二氯甲烷混合物之梯度之矽膠層析純化粗產物。
LC/MS(C51H48N6O4S)841.4[M+H]+；RT 1.87(方法A)
實例164. N-(4-羥基苯基)-1-{6-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺二鹽酸鹽 步驟A：N-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-{6-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
程序與實例131之步驟A的方法相同，用製備3h之化合物置換製備3d之化合物且用製備3'之化合物置換製備1'之化合物。
步驟B：N-(4-羥基苯基)-1-{6-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺二鹽酸鹽
將步驟A中獲得之化合物(1.44g，1.79mmol)溶解於無水二氯甲烷(15ml)中且在氮氣下冷卻至0℃，且接著添加三氯化硼(1M，3.6ml，3.58mmol)，並使反應混合物再次升溫至環境溫度，隨後攪拌約16小時。將反應混合物冷卻至0℃，用甲醇使其失活且接著濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾 燥且蒸發。藉由按照二氯甲烷至甲醇(10%)/二氯甲烷混合物之梯度的矽膠層析純化粗物質以得到泡沫。將物質溶解於熱異丙醇(5ml)中，且劇烈攪拌所得溶液同時逐滴添加過量HCl(2M於乙醚中，4ml)。攪拌所得漿液5分鐘且接著過濾，並用乙醚洗滌以得到呈固體形式之產物。
LC/MS(C44H41N5O5)720.3[M+H]+；RT 2.19(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C44H41N5O5
[M+H]+計算值：720.3180
[M+H]+量測值：720.3151
實例165. 1-{4-羥基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺二鹽酸鹽 步驟A：1-[4-(苯甲氧基)-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基]-N-[4-(苯甲氧基)苯基]-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
將HBTU(531mg，1.4mmol)及DIPEA(0.49ml，2.8mmol)，且接著製備3'中獲得之(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉(343mg，1.4mmol)添加至製備3a中獲得之酸(944mg，1.4mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10ml)中之溶液中。在環境溫度下攪拌反應混合物3小時且接著用水稀釋，過濾所得沈澱且用水洗滌，溶解於二氯甲烷中並用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且蒸發，且藉由按照二氯甲烷至甲醇(5%)/二氯甲烷混合物之梯度之矽膠層析純化粗物質，得到呈膠狀物形式之產物。
LC/MS(C58H55N5O5)未觀測到m/z；RT 2.63(方法A)
步驟B：1-{4-羥基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]- 1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
將甲酸銨(793mg，12.6mmol)且接著10%鈀/碳(130mg)添加至步驟A中獲得之產物(1.14g，1.26mmol)於甲醇(20ml)中之溶液中，且在氮氣下回流加熱反應混合物2.5小時。使反應混合物冷卻至環境溫度且經由矽藻土過濾，用甲醇洗滌且真空濃縮。將物質溶解於二氯甲烷中，用水洗滌且接著經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。藉由按照二氯甲烷至甲醇(10%)/二氯甲烷混合物之梯度的矽膠層析純化粗產物，得到呈泡沫形式之產物。
LC/MS(C44H43N5O5)722[M+H]+；RT 2.17(方法A)
步驟C：1-{4-羥基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺二鹽酸鹽
將含2M HCl之乙醚(3.70ml，7.4mmol)添加至步驟B中獲得之化合物(535mg，0.74mmol)於異丙醇(5ml)中之溶液中。用乙醚(5ml)稀釋所得懸浮液且接著經30分鐘之時間冷卻至0℃，隨後過濾。用冷乙醚洗滌固體且真空乾燥。
LC/MS(C44H43N5O5)722[M+H]+；RT 2.16(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C44H43N5O5
[M+H]+計算值：722.3337
[M+H]+量測值：722.3344
實例166. N-(4-羥基苯基)-1-{2-[(3S)-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺 步驟A：(3S)-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-甲酸第三丁酯
在氮氣下，向(3S)-2-[(第三丁氧基)羰基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸(15g，54.1mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(600mL)中之溶液中分多份添加DIPEA(11.3mL，65mmol)、N-甲基哌嗪(12mL，108mmol)且接著HBTU(24.6g，65mmol)，且在環境溫度下攪拌反應混合物16小時。真空濃縮混合物，用飽和NaHCO3溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌有機相且接著經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。將粗物質以乾燥狀態施加至二氧化矽管柱且用異己烷、乙酸乙酯且接著含19：1乙酸乙酯：7M氨之甲醇混合物溶離，得到呈固體形式之產物。
LC/MS(C20H29N3O3)360[M+H]+；RT 1.83(方法A)
步驟B：(3S)-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉
在環境溫度下，向步驟A中獲得之化合物(19.68g，54.75mmol)於二氯甲烷中之溶液中緩慢添加三氟乙酸(42.2mL，547.5mmol)，且接著將反應混合物加熱至40℃，攪拌6小時且接著冷卻至環境溫度並再次攪拌16小時。接著真空濃縮反應混合物，用水稀釋，冷卻至0℃且用濃NH4OH鹼化至pH=12。用乙酸乙酯萃取水相且經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且真空濃縮。將粗物質以乾燥狀態施加至二氧化矽管柱且用異己烷、乙酸乙酯且接著含19：1乙酸乙酯：7M氨之甲醇混合物且最後含9：1乙酸乙酯：7M氨之甲醇混合物溶離。將產物再次溶解於二氯甲烷中且用5% NH4OH溶液、鹽水洗滌，且接著經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮以產生玻璃狀物。
LC/MS(C15H21N3O)260[M+H]+；RT 0.18(方法A)
步驟C：N-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-{2-[(3S)-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
向根據製備3a使用2-碘苯甲酸獲得之化合物(135mg，251μmol)於N.N-二甲基甲醯胺(4mL)中之溶液中添加DIPEA(52μL，301 μmol)、步驟B中獲得之化合物(71.5mg，275.7μmol)接著HBTU(114mg，300.8μmol)，且在環境溫度下攪拌反應混合物16小時。用飽和NaHCO3溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。接著用鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。將粗物質以乾燥狀態施加至二氧化矽管柱且用異己烷、乙酸乙酯且接著用19：1乙酸乙酯：甲醇混合物且接著含19：1乙酸乙酯：7M氨之甲醇混合物溶離以產生泡沫。
LC/MS(C50H45N5O4)780[M+H]+；RT 2.5(方法A)
步驟D：N-(4-羥基苯基)-1-{2-[(3S)-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
將步驟C中獲得之化合物(146mg，187μmol)溶解於甲醇中。向其中添加甲酸銨(118mg，1.87mmol)及10%鈀/碳(106mg，18.7μmol)，且在氮氣下使反應混合物回流3小時。接著將其用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，經矽藻土過濾且真空濃縮。將粗物質以乾燥狀態施加至二氧化矽管柱且用異己烷、乙酸乙酯、接著用含19：1乙酸乙酯：7M氨之甲醇混合物且最後用含9：1乙酸乙酯：7M氨之甲醇混合物溶離。
LC/MS(C43H39N5O4)690[M+H]+；RT 2.17(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C43H39N5O4
[M+H]+計算值：690.3075
[M+H]+量測值：690.3063
實例167. 1-{5-氯-4-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
程序與實例131之步驟A的方法相同，用製備31之化合物置換製備3d之化合物且用製備3'之化合物置換製備1'之化合物。根據實例155 之程序進行脫除保護基。
LC/MS(C44H42N5O4Cl)740.4[M+H]+；RT 1.85(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C44H42N5O4Cl
[M+H]+計算值：740.2998
[M+H]+量測值：740.2977
實例168. N-(4-羥基苯基)-1-{5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺二鹽酸鹽
程序與實例164之方法相同，用製備3e中獲得之化合物置換製備3h中獲得之化合物。
LC/MS(C44H43N5O4)706[M+H]+；RT 1.75(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C44H43N5O4
[M+H]+計算值：706.3388
[M+H]+量測值：706.3415
實例169. N-(4-羥基苯基)-1-{5-甲氧基-2-[(3S)-3-(哌啶-1-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺鹽酸鹽
程序與實例164之方法相同，用製備3e中獲得之化合物置換製備3h中獲得之化合物且用製備11'之化合物置換製備3'之化合物。
LC/MS(C44H42N4O4)691[M+H]+；RT 2.25(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C44H42N4O4
[M+H]+計算值：691.3279
[M+H]+量測值：691.3256
實例170. N-(4-羥基苯基)-1-{7-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]- 1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
根據製備3a之程序，使用7-溴-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-甲酸且將整體置放在微波設備中在150℃下40分鐘來製備化合物。接著使用製備3'之化合物應用實例166之步驟C中所述之程序。藉由使用二氯甲烷至5%甲醇/二氯甲烷混合物之矽膠層析純化物質，且最後根據實例166之步驟D之程序脫除保護基，且藉由使用二氯甲烷至8%甲醇/二氯甲烷混合物之矽膠層析純化。
LC/MS(C45H43N5O5)734[M+H]+；RT 2.2(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C45H43N5O5
[M+H]+計算值：734.3337
[M+H]+量測值：734.3323
實例171. 1-{5-氯-2-[(3S)-3-(哌啶-1-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
程序與實例131之步驟A的方法相同，用製備3i之化合物置換製備3d之化合物且用製備11'之化合物置換製備1'之化合物。根據實例155之步驟B之程序進行脫除保護基。
LC/MS(C43H39N4O3Cl)695[M+H]+；RT 2.31(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C43H39N4O3Cl
[M+H]+計算值：695.2783
[M+H]+量測值：695.2771
實例172. 1-{2-[(3S)-3-(羥基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
程序與實例131之步驟A的方法相同，用(3S)-1,2,3,4-四氫異喹啉- 3-基甲醇置換製備1'之化合物。根據實例155之步驟B之程序進行脫除保護基。
LC/MS(C38H31N3O4)594[M+H]+；RT 2.47(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C38H31N3O4
[M+H]+計算值：594.2387
[M+H]+量測值：594.2368
實例173. N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1-{2-[(3S)-3-(哌啶-1-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-1H-吲哚-3-甲醯胺
程序與實例131之步驟A的方法相同，用製備11'之化合物置換製備1'之化合物。根據實例155之步驟B之程序進行脫除保護基。
LC/MS(C43H40N4O3)661[M+H]+；RT 2.21(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C43H40N4O3
[M+H]+計算值：661.3173
[M+H]+量測值：661.3156
實例174. N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1-{6-[(3S)-3-(哌啶-1-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺
程序與實例164之方法相同，用製備11'之化合物置換製備3'之化合物。
LC/MS(C44H40N4O5)705[M+H]+；RT 2.24(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C44H40N4O5
[M+H]+計算值：705.3071
[M+H]+量測值：705.3041
實例175. 1-{2-[(3S)-3-[(二甲基胺基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-5-甲氧基苯基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
程序與實例164之方法相同，用製備3e中獲得之化合物置換製備3h中獲得之化合物且用製備12'之化合物置換製備3'之化合物。
LC/MS(C44H38N4O4)651[M+H]+；RT 2.18(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C41H38N4O4
[M+H]+計算值：651.2966
[M+H]+量測值：651.2941
實例176. 1-{4-羥基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-(哌啶-1-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺鹽酸鹽
程序與實例165之方法相同，用製備11'中獲得之(3S)-3-(哌啶-1-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉置換製備3'中獲得之(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉。
LC/MS(C44H42N4O5)707[M+H]+；RT 2.17(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C44H42N4O5
[M+H]+計算值：707.3228
[M+H]+量測值：707.3206
實例177. 1-{6-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N,N-二苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺二鹽酸鹽
程序與實例164之方法相同，用製備3p中獲得之化合物置換製備3h中獲得之化合物。
LC/MS(C44H41N5O4)704[M+H]+；RT 2.33(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C44H41N5O4
[M+H]+計算值：704.3231
[M+H]+量測值：704.3245
實例178. 1-{5-氯-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N,N-二苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺二鹽酸鹽
程序與實例164之方法相同，用製備3q中獲得之化合物置換製備3h中獲得之化合物。
LC/MS(C43H40N5O2)694[M+H]+；RT 2.89(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C43H40N5O2Cl
[M+H]+計算值：694.2943
[M+H]+量測值：694.2918
實例179. 1-{5-氯-2-[(3S)-3-[(二甲基胺基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺鹽酸鹽
程序與實例164之方法相同，用製備3i中獲得之化合物置換製備3h中獲得之化合物且用製備12'之化合物置換製備3'之化合物。
LC/MS(C40H35N4O3Cl)655[M+H]+；RT 2.3(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C40H35N4O3Cl
[M+H]+計算值：655.2470
[M+H]+量測值：655.2446
實例180. 1-{6-[(3S)-3-[(二甲基胺基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺鹽酸鹽
程序與實例164之方法相同，用製備12'之化合物置換製備3'之化 合物。
LC/MS(C41H36N4O5)665[M+H]+；RT 2.16(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C41H36N4O5
[M+H]+計算值：665.2758
[M+H]+量測值：665.2756
實例181. 1-{4-羥基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N,N-二苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺二鹽酸鹽
程序與實例165之方法相同，用製備3c之化合物置換步驟A中所用之製備3a之化合物；得到呈固體形式之產物。
LC/MS(C44H43N5O4)706[M+H]+；RT 1.78(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C44H43N5O4
[M+H]+計算值：706.3388
[M+H]+量測值：706.3398
實例182. 1-{2,2-二氟-6-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺 步驟A：6-溴-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸甲酯
經約1分鐘之時間將濃硫酸逐滴添加至6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸(10.29g，0.04mol)於甲醇中之攪拌懸浮液中。使混合物回流且攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至環境溫度且出現沈澱。將冰添加至混合物，且進行攪拌直至冰已融化。接著過濾混合物且用水-甲醇混合物(2：1)洗滌。藉由吸氣乾燥固體以產生粉末。
LC/MS(C9H7O4Br)未觀測到m/z；RT 1.22(方法B)
步驟B：2-溴-4,5-二羥基苯甲酸甲酯
將三氯化硼(1M於二氯甲烷中；15.5mL，0.02mol)經5分鐘之時間分多份添加至步驟A中獲得之化合物(2g，7.72mmol)於無水二氯甲烷(20mL)中之攪拌溶液中，在氮氣下冷卻至0℃，且接著使反應混合物再次升溫至環境溫度隔夜。將反應混合物緩慢傾倒於甲醇(20mL)上，同時攪拌，用冰冷卻且接著經1個週末攪拌。真空移除溶劑且將殘餘物溶解於二氯甲烷/甲醇混合物中，經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮且真空乾燥以產生固體。產物未經進一步純化即可直接用於以下步驟。
LC/MS(C8H7O4Br)245[M-H]-；RT 0.94(方法B)
步驟C：2-溴-4,5-雙(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯
將P2O5(1.15g，8.1mmol)添加至步驟B中獲得之化合物(200mg，0.81mmol)於氯仿(5mL)及二甲氧甲烷(5mL)中之溶液中，冷卻至0℃。在氮氣下攪拌反應混合物5分鐘且接著使其再次升溫至環境溫度。在5小時結束時，將反應混合物再次冷卻至0℃且再添加200mg P2O5。在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。接著將其傾倒於冰上，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由按照異己烷至2：1異己烷/乙酸乙酯混合物之梯度之矽膠層析純化粗物質以得到油狀物。
LC/MS(C12H15O6Br)337.1[M+H]+；RT 2.38(方法A)
步驟D：2-(3-{[4-(苯甲氧基)苯基](苯基)胺甲醯基}-1H-吲哚-1-基)-4,5-二羥基苯甲酸甲酯
根據製備3a之程序處理步驟C中獲得之化合物且在微波設備中在160℃下加熱2小時。將所得化合物溶解於含4M HCl之二噁烷(4mL)中且在氮氣下在環境溫度下攪拌1小時。反應混合物根據其溶解性分佈 於乙酸乙酯與2N NaOH溶液之間，且接著經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且濃縮以得到固體，其未經進一步純化即可用於以下步驟中。
LC/MS(C36H28N2O6)585.4[M+H]+；RT 2.69(方法A)
步驟E：6-(3-{[4-(苯甲氧基)苯基](苯基)胺甲醯基}-1H-吲哚-1-基)-2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸甲酯
向步驟D中獲得之化合物(90mg，0.15mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中添加二溴二氟甲烷(70μL，0.77mmol)接著添加碳酸銫(147mg，0.45mmol)，且在微波設備中在150℃下加熱反應混合物10分鐘。反應混合物根據其溶解性分佈於乙酸乙酯與水之間，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，隨後藉由按照異己烷至3：1異己烷/乙酸乙酯混合物之梯度之矽膠層析純化以產生油狀物。
LC/MS(C37H26N2O6F2)633.3[M+H]+；RT 2.94(方法A)
步驟F：6-(3-{[4-(苯甲氧基)苯基](苯基)胺甲醯基}-1H-吲哚-1-基)-2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸
將2N NaOH(1mL，2mmol)添加至步驟E中獲得之化合物(39mg，0.06mmol)於四氫呋喃(1mL)及乙醇(1mL)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌反應混合物2小時。根據其溶解性將其分佈於乙酸乙酯與水之間，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮以產生膠狀物，其未經進一步純化即可用於以下步驟。
LC/MS(C36H24N2O6F2)619.3[M+H]+；RT 2.84(方法A)
步驟G：1-{2,2-二氟-6-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
根據實例166之步驟C之程序使用製備3'之化合物處理步驟F中獲得之化合物，且經矽膠使用二氯甲烷至甲醇(5%)/二氯甲烷混合物純化，且最後根據實例166之步驟D之程序脫除保護基，反應經7天緩慢 進行且需要再添加數次10%鈀/碳、甲酸銨及乙醇。藉由使用二氯甲烷至甲醇(6%)/二氯甲烷混合物之矽膠層析純化最終產物。
LC/MS(C44H39N5O5F2)756[M+H]+；RT 2.33(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C44H39N5O5F2
[M+H]+計算值：756.2992
[M+H]+量測值：756.2985
實例183. 1-{4,5-二羥基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
程序與實例131之步驟A的方法相同，用製備3'之化合物置換製備1'之化合物且用製備3r之化合物置換製備3d之化合物。根據實例155之步驟B之程序進行脫除保護基。
LC/MS(C43H41N5O5)708[M+H]+；RT 2.07(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C43H41N5O5
[M+H]+計算值：708.3180
[M+H]+量測值：708.3194
實例184. N-(4-羥基苯基)-1-{6-[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺鹽酸鹽
程序與實例164之方法相同，用製備2'之化合物置換製備3'之化合物。
LC/MS(C43H38N4O6)707[M+H]+；RT 2.24(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C43H38N4O6
[M+H]+計算值：707.2864
[M+H]+量測值：707.2870
實例185. 1-{2-乙基-7-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
程序與實例131之步驟A的方法相同，用製備3'之化合物置換製備1'之化合物且用製備3m之化合物置換製備3d之化合物。根據實例155之步驟B之程序進行脫除保護基。
LC/MS(C47H47N5O5)762[M+H]+；RT 1.84(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C47H47N5O5
[M+H]+計算值：762.3650
[M+H]+量測值：762.3614
實例186. 1-{5-氯-2-[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺鹽酸鹽
程序與實例164之方法相同，用製備3q中獲得之化合物置換製備3h中獲得之化合物且用製備2'之化合物置換製備3'之化合物。
LC/MS(C42H37N4O4.HCl)697[M+H]+；RT 2.38(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C42H37N4O4Cl
[M+H]+計算值：697.2576
[M+H]+量測值：697.2569
實例187. N-環己基-1-{4-羥基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺二鹽酸鹽 步驟A：5-(苯甲氧基)-4-甲氧基-2-[3-(甲氧羰基)-1H-吲哚-1-基]苯甲酸
藉由氮氣鼓泡通過使5-(苯甲氧基)-2-溴-4-甲氧基苯甲酸(7.5g， 22.24mmol)、吲哚-3-甲酸甲酯(3.9g，22.24mmol)及碳酸鉀(6.15g，44.48mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(60ml)中之溶液脫氣。添加碘化銅(490mg，2.22mmol)且在氮氣下在90℃下攪拌反應混合物約16小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，用水稀釋且用2M HCl水溶液酸化。過濾出所得沈澱，用水洗滌且接著使其懸浮於二氯甲烷中並用鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且蒸發，且藉由按照二氯甲烷至甲醇(5%)/二氯甲烷混合物之梯度之矽膠層析純化粗物質，得到呈粉末形式之產物。
LC/MS(C25H21NO6)432[M+H]+；RT 2.62(方法A)
步驟B：1-[4-(苯甲氧基)-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
將DIPEA(4.7ml，27mmol)及HBTU(2g，5.4mmol)且接著製備3'中獲得之化合物(1.92g，5.4mmol)添加至步驟A中獲得之酸(2.3g，5.4mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20ml)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌反應混合物約72小時。用二氯甲烷稀釋反應混合物，用水、飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，且接著經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。藉由按照二氯甲烷至甲醇(5%)/二氯甲烷混合物之梯度的矽膠層析純化粗產物，得到呈泡沫形式之產物。
LC/MS(C40H42N4O5)659[M+H]+；RT 2.31(方法A)
步驟C：1-[4-(苯甲氧基)-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基]-1H-吲哚-3-甲酸鈉
將2M NaOH水溶液(10ml)添加至步驟B中獲得之酯(2.18g，3.31mmol)於甲醇(20ml)及四氫呋喃(10ml)中之溶液中，且在50℃下攪拌懸浮液7小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且濃縮，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發以得到固體。
LC/MS(C39H39N4O5.Na)645[M+H]+；RT 1.77(方法A)[酸式母體 分子之質量]
步驟D：1-[4-(苯甲氧基)-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基]-1H-吲哚-3-羰基氯
將乙二醯氯於二氯甲烷中之2M溶液(1.77ml，3.54mmol)且接著數滴N,N-二甲基甲醯胺添加至步驟C中製備之化合物(1.18g，1.77mmol)於無水二氯甲烷(15ml)中之溶液中，且在氮氣下在環境溫度下攪拌反應混合物約16小時。移除溶劑以產生固體。
LC/MS(C39H39N4O4Cl)659[M+H]+；RT 1.85[觀測到甲醇去活化之甲酯]
步驟E：1-[4-(苯甲氧基)-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基]-N-環己基-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
在氮氣下，將N-環己基苯胺(145mg，0.83mmol)及吡啶(305μl，3.77mmol)添加至冷卻至0℃之步驟D中獲得之酸氯化物(500mg，0.75mmol)於無水二氯甲烷(6ml)中之溶液中，且使反應混合物再次升溫至環境溫度。攪拌反應混合物約16小時，此後再添加70mg N-環己基苯胺(0.4mmol)且在環境溫度下繼續攪拌反應混合物。冷卻反應混合物，用二氯甲烷稀釋且依次用水、2M NaOH及鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且蒸發，且藉由按照二氯甲烷至甲醇(5%)/二氯甲烷混合物之梯度的矽膠層析純化粗物質以得到膠狀物。
LC/MS(C51H55N5O4)802[M+H]+；RT 2.58(方法A)
步驟F：N-環己基-1-{4-羥基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
將甲酸銨(150mg，2.2mmol)及催化性10%鈀/碳添加至步驟E中獲得之化合物(180mg，0.22mmol)於甲醇(10ml)中之溶液中。在氮氣下回流加熱反應混合物1小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土過濾，用甲醇洗滌且濃縮。藉由按照二氯甲烷至甲醇(10%)/ 二氯甲烷混合物之梯度的矽膠層析純化粗產物，得到呈固體形式之產物。
LC/MS(C44H49N5O4)712[M+H]+；RT 1.35(方法B)
步驟G：N-環己基-1-{4-羥基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺二鹽酸鹽
將含2M HCl之乙醚(0.35ml，0.7mmol)添加至步驟F中獲得之化合物(100mg，0.14mmol)於異丙醇(2ml)中之溶液中。用乙醚(10ml)稀釋溶液且攪拌30所得懸浮液分鐘，且接著使其濃縮。用乙醚濕磨殘餘物，過濾，再用一定量乙醚洗滌，且真空乾燥固體。
LC/MS(C44H49N5O4)712[M+H]+；RT 2.37(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C44H49N5O4
[M+H]+計算值：712.3857
[M+H]+量測值：712.3828
實例188. 1-[(2S)-2-[(苯甲氧基)甲基]-7-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基]-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺 步驟A：2-溴-4,5-二羥基苯甲酸甲酯
在氮氣下，將三溴化硼(1M，11.62mL，122.6mmol)添加至冷卻至-78℃之2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(5.62g，20.43mmol)於二氯甲烷(60mL)中之溶液中。使反應混合物再次升溫至環境溫度且攪拌隔夜。將反應混合物傾倒於500mL冷甲醇上同時攪拌，且接著濃縮並根據其溶解性分佈於乙酸乙酯與水之間。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且濃縮以得到固體。
LC/MS(C8H7O4Br)247[M+H]+；RT 1.82(方法A)
步驟B：(3S)-7-溴-3-(羥基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-甲酸甲酯
向步驟A中獲得之化合物(1g，4.05mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(16mL)中之溶液中添加(2R)-環氧乙烷-2-基甲烷磺酸4-甲基苯甲酯(1.11g，4.86mmol)，接著添加碳酸鉀(1.12g，8.1mmol)，且在微波設備中在120℃下加熱反應混合物20分鐘。將反應混合物濃縮且根據其溶解性分佈於乙酸乙酯與水之間，且經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且濃縮。藉由使用異己烷至1：1乙酸乙酯/異己烷混合物之矽膠層析純化粗產物以得到油狀物。
LC/MS(C11H11O5Br)未觀測到m/z；RT 1.62(方法A)
步驟C：(3S)-3-[(苯甲氧基)甲基]-7-溴-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-甲酸甲酯
在氮氣下，向步驟B中獲得之化合物(1.04g，3.44mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中之溶液中添加60%氫化鈉(165mg，4.13mmol)，且在15分鐘後添加溴甲苯(0.49mL，4.13mmol)，並在50℃下攪拌反應混合物4小時。接著將其濃縮且根據其溶解性分佈於乙酸乙酯與水之間。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且濃縮。藉由使用異己烷至7：1乙酸乙酯/異己烷混合物之矽膠層析純化粗產物以得到油狀物。
LC/MS(C18H17O5Br)393.1[M+H]+；RT 2.72(方法A)
步驟D：(3S)-3-[(苯甲氧基)甲基]-7-溴-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-甲酸
將2M NaOH(3mL，6mmol)添加至步驟C中獲得之化合物(0.5g，1.28mmol)溶解於甲醇/四氫呋喃混合物(1.5mL：1.5mL)中之溶液中，且在50℃下攪拌反應混合物2小時。濃縮反應混合物，用水稀釋且用2M HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮以得到固體。
LC/MS(C17H15O5Br)379[M+H]+；RT 2.48(方法A)
步驟E：1-[(2S)-2-[(苯甲氧基)甲基]-7-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
根據製備3d之步驟A之程序處理步驟D中獲得之化合物，且在微波設備中在130℃下加熱40分鐘，隨後藉由按照二氯甲烷至甲醇(5%)/二氯甲烷混合物之梯度的矽膠層析純化。接著根據實例166之步驟C之程序使用製備3'之化合物處理獲得之化合物，且藉由按照二氯甲烷至甲醇(5%)/二氯甲烷混合物之梯度的矽膠層析純化以得到油狀物。
LC/MS(C42H44N4O6)701.4[M+H]+；RT 2.42(方法A)
步驟F：1-[(2S)-2-[(苯甲氧基)甲基]-7-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基]-1H-吲哚-3-甲酸
含步驟E中獲得之化合物(301mg，0.43mmol)之THF(1.5mL)及甲醇(1.5mL)與2M NaOH(3mL，6mmol)一起攪拌且接著在50℃下加熱隔夜。將反應混合物濃縮，溶解於水中且用2M HCl酸化至pH=4，且用乙酸乙酯萃取產物。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且濃縮以得到固體。
LC/MS(C41H42N4O6)697.3[M+H]+；RT 2.3(方法A)
步驟G：1-[(2S)-2-[(苯甲氧基)甲基]-7-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基]-N-{4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
在氮氣下，將含步驟F中獲得之化合物(207mg，0.3mmol)之二氯甲烷(5mL)冷卻至0℃。向其中添加乙二醯氯(2M，0.45mL，0.9mmol)及1滴N,N-二甲基甲醯胺。3小時後，濃縮反應混合物且接著再 與二氯甲烷一起共蒸發兩次。將殘餘物再懸浮於二氯甲烷(5mL)且在氮氣下攪拌。向其中添加4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-N-苯基苯胺(135mg，0.45mmol)及吡啶(0.036mL，0.45mmol)於最少體積二氯甲烷中之溶液，且攪拌反應混合物隔夜。用2M NaOH使不完全反應物失活，且藉助於相分離器分離出有機相並接著濃縮，施加於PE-AX管柱且接著用二氯甲烷繼而甲酸(5%)/二氯甲烷混合物溶離。用甲苯對獲得之物質進行共沸蒸餾且接著未經進一步純化即可用於以下步驟。
LC/MS(C59H65N5O6Si)968.5[M+H]+；RT 2.81(方法A)
步驟H：1-[(2S)-2-[(苯甲氧基)甲基]-7-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基]-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
向含步驟G中獲得之化合物(103mg，0.11mmol)之THF(3mL)中添加乙二胺(21.4μL,0.32mmol)及TBAF(1M於四氫呋喃中，0.32mL，0.32mmol)，且在微波設備中在120℃下加熱反應混合物20分鐘。將反應混合物濃縮且根據其溶解性分佈於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉溶液之間，且接著經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC層析純化粗產物。
LC/MS(C53H51N5O6)854.4[M+H]+；RT 1.35(方法B)
實例189. 1-{3-氯-4-羥基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
程序與實例131之步驟A的方法相同，用製備3'之化合物置換製備1'之化合物且用製備3n之化合物置換製備3d之化合物。根據實例155之步驟B之程序進行脫除保護基。
LC/MS(C44H42N5O5Cl)756.3[M+H]+；RT 2.14(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C44H42N5O5Cl
[M+H]+計算值：756.2947
[M+H]+量測值：756.2948
實例190. N-(4-氟苯基)-1-{4-羥基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺二鹽酸鹽
程序與實例164之方法相同，用製備3u中獲得之化合物置換製備3h中獲得之化合物。
LC/MS(C44H42N5O4F)724[M+H]+；RT 2.26(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C44H42N5O4F
[M+H]+計算值：724.3294
[M+H]+量測值：724.3301
實例191. N,N-二丁基-1-{4-羥基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-1H-吲哚-3-甲醯胺二鹽酸鹽
程序與實例187之方法相同，用二丁胺置換步驟E中所用之N-環己基苯胺。
LC/MS(C40H51N5O4)666[M+H]+；RT 2.31(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C40H51N5O4
[M+H]+計算值：666.4014
[M+H]+量測值：666.3987
實例192. N,N-二丁基-1-{2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-4-硝基苯基}-1H-吲哚-3-甲醯胺
將製備3'之化合物(173mg，0.7mmol)、DIPEA(0.22ml，1.28mmol)及HBTU(291mg，0.77mmol)添加至含製備3s之化合物(280mg，0.64mmol)之N,N-二甲基甲醯胺，且在環境溫度下攪拌反應混合物16小時。真空濃縮反應混合物，用飽和NaHCO3水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。依次用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌有機萃取物，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。將粗物質以乾燥狀態施加至20g二氧化矽管柱且用異己烷、接著用乙酸乙酯、接著用19：1混合物且接著用乙酸乙酯/甲醇之9：1混合物溶離以得到產物。
LC/MS(C39H48N6O4)665[M+H]+；RT 2.41(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C39H48N6O4
[M+H]+計算值：665.3810
[M+H]+量測值：665.3817
實例193. 1-{4-羥基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-甲基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
程序與實例131之步驟A的方法相同，用製備3'之化合物置換製備1'之化合物且用製備3v之化合物置換製備3d之化合物。根據實例155之步驟B之程序進行脫除保護基。
LC/MS(C45H45N5O4)720[M+H]+；RT 2.28(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C45H45N5O4
[M+H]+計算值：720.3544
[M+H]+量測值：720.3520
實例194. N-丁基-1-{4-羥基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺二鹽 酸鹽
程序與實例187之方法相同，用N-丁基苯胺置換步驟E中所用之N-環己基苯胺。
LC/MS(C42H47N5O4.2HCl)686.4[M+H]+；RT 2.28(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C42H47N5O4
[M+H]+計算值：686.3701
[M+H]+量測值：686.3672
實例195. 5-氟-N-(4-羥基苯基)-1-{6-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
程序與實例131之步驟A的方法相同，用製備3'之化合物置換製備1'之化合物且用製備3o之化合物置換製備3d之化合物。根據實例155之步驟B之程序進行脫除保護基。
LC/MS(C44H40N5O5F)738[M+H]+；RT 2.22(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C44H40N5O5F
[M+H]+計算值：738.3086
[M+H]+量測值：738.3066
實例196. 1-{4-胺基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N,N-二丁基-1H-吲哚-3-甲醯胺
將10%鈀/碳添加至實例192中獲得之化合物(294mg，0.44mmol)於四氫呋喃(15ml)中之溶液中，用氮氣脫氣，且接著在氫氣氛圍下在環境溫度下藉由振盪攪拌整體20小時，此後再用一定量10%鈀/碳處理反應混合物且在氫氣氛圍下經4小時之時間再次加熱至45℃。將反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土過濾，接著用四氫呋喃洗滌且真 空濃縮經合併之有機相。將粗物質以乾燥狀態施加至20g二氧化矽管柱且用二氯甲烷、接著用二氯甲烷/甲醇之19：1、15：1且接著9：1混合物、接著用乙酸乙酯：含7M氨之甲醇之19：1且接著15：1混合物溶離以得到產物。
LC/MS(C39H50N6O2)635[M+H]+；RT 2.31(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C39H50N6O2
[M+H]+計算值：635.4068
[M+H]+量測值：635.4056
實例197. 6-氟-N-(4-羥基苯基)-1-{6-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
程序係根據製備2a之步驟A使用6-氟-1H-吲哚-3-甲酸甲酯，且接著根據步驟B之程序，在50℃下加熱反應混合物，後為步驟C之程序。接著根據製備3a之程序使用6-溴-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸處理獲得之化合物，且在微波設備中在130℃下加熱2小時，隨後藉由按照二氯甲烷至甲醇(10%)/二氯甲烷混合物之梯度的矽膠層析純化。接著根據實例166之步驟C之程序使用製備3'之化合物處理化合物，且藉由使用二氯甲烷至甲醇(5%)/二氯甲烷混合物之矽膠層析純化，且最後根據實例166之步驟D之程序脫除保護基，且藉由使用二氯甲烷至甲醇(8%)/二氯甲烷混合物之矽膠層析純化。
LC/MS(C44H40N5O5F)738[M+H]+；RT 2.1(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C44H40N5O5F
[M+H]+計算值：738.3086
[M+H]+量測值：738.3077
實例198. 1-{4-羥基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-(1H-吲哚-5-基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺 步驟A：5-{N-苯基-1-[4-(苯甲氧基)-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基-哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基]-1H-吲哚-3-醯胺基}-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
程序與實例204之方法相同，用製備3"之5-(苯胺基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯置換步驟B中所用之4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-N-環己基苯胺。
LC/MS(C58H58N6O6)935[M+H]+；RT 2.64(方法A)
步驟B：1-[4-(苯甲氧基)-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基]-N-(1H-吲哚-5-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
將三氟乙酸(2ml)添加至步驟A中獲得之化合物(2.18g，2.33mmol)於二氯甲烷(20ml)中之溶液中。在環境溫度下攪拌反應混合物5小時且接著用二氯甲烷及水稀釋，隨後用2M NaOH水溶液鹼化。分離出有機相且用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。藉由按照二氯甲烷至甲醇(5%)/二氯甲烷混合物之梯度的矽膠層析純化粗物質以得到泡沫。
LC/MS(C53H50N6O4)835[M+H]+；RT 2.41(方法A)
步驟C：1-{4-羥基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-(1H-吲哚-5-基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺
將甲酸銨(775mg，12.3mmol)及10%鈀/碳(催化性)添加至步驟B中獲得之化合物(1.03g，1.23mmol)於甲醇(15ml)中之溶液中，且在氮氣下經6小時之時間加熱反應混合物至80℃，隨後再添加一部分甲 酸銨(775mg，12.3mmol)及10%鈀/碳(催化性)並繼續加熱反應混合物16小時。使反應混合物冷卻至環境溫度且接著經由矽藻土過濾，用甲醇洗滌且藉由蒸發移除溶劑。將粗物質溶解於二氯甲烷中且用水洗滌，且接著經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且蒸發。藉由按照二氯甲烷至甲醇(10%)/氨/二氯甲烷混合物之梯度之矽膠層析純化粗產物。
LC/MS(C46H44N6O4)745.4[M+H]+；RT 2.19
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C46H44N6O4
[M+H]+計算值：745.3497
[M+H]+量測值：745.3465
實例199. N,N-二丁基-1-{2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-4-[2-(苯基硫基)乙醯胺基]苯基}-1H-吲哚-3-甲醯胺
將DIPEA(45μl，0.26mmol)添加至實例196中獲得之化合物(82mg，0.13mmol)於二氯甲烷(4ml)中之溶液中，在氮氣下冷卻至0℃，且接著緩慢添加2-(苯基硫基)乙醯氯(21μl，0.14mmol)。一旦添加完成，在0℃下攪拌反應混合物15分鐘且接著再次加熱至環境溫度並攪拌3小時。再用一定量DIPEA(45μl)及酸氯化物(21μl)處理反應混合物且再攪拌整體16小時。用5%氫氧化銨水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。接著依次用5%氫氧化銨水溶液及鹽水洗滌有機萃取物，隨後經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。藉由製備型HPLC(pH 9)進行純化。
LC/MS(C47H56N6O3S)785[M+H]+；RT 2.5(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C47H56N6O3S
[M+H]+計算值：785.4207
[M+H]+量測值：785.4183
實例200. N,N-二丁基-1-{2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-4-(2-苯氧基乙醯胺基)苯基}-1H-吲哚-3-甲醯胺
程序與實例199之方法相同，用2-苯氧基乙醯氯置換2-(苯基硫基)乙醯氯。
LC/MS(C47H56N6O4)769[M+H]+；RT 2.49(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C47H56N6O4
[M+H]+計算值：769.4436
[M+H]+量測值：769.4446
實例201. N-(4-氟苯基)-1-{4-羥基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羥基苯基)-1H-吲哚-3-甲醯胺二鹽酸鹽
程序與實例204之方法相同，用4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-N-(4-氟苯基)苯胺置換步驟B中所用之4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-N-環己基苯胺。
LC/MS(C44H42N5O5F)740[M+H]+；RT 2.15(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C44H42N5O5F
[M+H]+計算值：740.3243
[M+H]+量測值：740.3213
實例202. 1-{4-羥基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羥基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺 步驟A：5-(N-{4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]苯基}-1-[4-(苯甲氧基)-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉- 2-羰基]苯基]-1H-吲哚-3-醯胺基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
程序與實例204之方法相同，用製備5"之5-({4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]苯基}胺基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯置換步驟B中所用之4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-N-環己基苯胺。
LC/MS(C64H72N6O7Si)533[M+2H]2+；RT 2.85(方法A)
步驟B：1-[4-(苯甲氧基)-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基]-N-(4-羥基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺
將氫氧化鉀(1M，2.1ml，2.1mmol)添加至步驟A中獲得之物質(1.49g，1.4mmol)於甲醇(20ml)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌反應混合物約16小時。濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於二氯甲烷中並用稀HCl洗滌。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且蒸發。將殘餘物再次溶解於二氯甲烷(20ml)中，且向其中添加三氟乙酸(3ml)。在環境溫度下攪拌反應混合物約72小時。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且用2M NaOH水溶液中和。分離出有機相且用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。藉由按照二氯甲烷至甲醇(10%)/二氯甲烷混合物之梯度的矽膠層析純化粗產物，得到呈固體形式之產物。
LC/MS(C53H50N6O5)851[M+H]+；RT 2.31(方法A)
步驟C：1-{4-羥基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羥基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺
程序與實例204之步驟D的方法相同，且藉由製備型HPLC進行純化。
LC/MS(C46H44N6O5)761.2[M+H]+；RT 1.12(方法B)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C46H44N6O5
[M+H]+計算值：761.3446
[M+H]+量測值：761.3429
實例203. N-丁基-1-{4-羥基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羥基苯基)-1H-吲哚-3-甲醯胺二鹽酸鹽
程序與實例204之方法相同，用製備4b之4-(苯甲氧基)-N-丁基苯胺置換製備4a之4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-N-環己基苯胺。
LC/MS(C42H47N5O5)702.4[M+H]+；RT 2.19(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C42H47N5O5
[M+H]+計算值：702.3650
[M+H]+量測值：702.3623
實例204. N-環己基-1-{4-羥基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羥基苯基)-1H-吲哚-3-甲醯胺二鹽酸鹽 步驟A：1-[4-(苯甲氧基)-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基]-1H-吲哚-3-甲酸鋰
將LiOH(1M，7.28ml，7.28mmol)添加至實例187之步驟B中獲得之酯(4g，6.07mmol)於二噁烷(30ml)中之溶液中，且回流加熱反應混合物約16小時。再添加一定量之LiOH(1M，9.1ml)至反應混合物，接著回流加熱約16小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，真空移除溶劑，且殘餘物與甲苯一起進行共沸蒸餾以得到固體，其未經進一步純化即可用於以下步驟。
LC/MS(C39H39N4O5.Li)645[M+H]+；RT 2.23(方法A)[酸式母體分子之質量]
步驟B：1-[4-(苯甲氧基)-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]- 1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基]-N-{4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]苯基}-N-環己基-1H-吲哚-3-甲醯胺
在氮氣下，將亞硫醯二氯(0.22ml，3.08mmol)添加至冷卻至0℃之步驟A中獲得之鋰鹽(1g，1.54mmol)於無水二氯甲烷(16ml)中之溶液中。使反應混合物再次升溫至環境溫度且攪拌2小時，隨後再添加亞硫醯二氯(0.11ml，1.54mmol)，且接著進行攪拌約16小時。移除溶劑且將殘餘物再次懸浮於二氯甲烷中並再一次蒸發。反覆與二氯甲烷一起共蒸發兩次，隨後與甲苯一起共沸蒸餾以獲得固體，將其溶解於無水二氯甲烷(10ml)中。添加製備4a中獲得之苯胺(640mg，2.07mmol)及吡啶(0.2ml，2.31mmol)於二氯甲烷(6ml)中之溶液，且在氮氣下在環境溫度下攪拌溶液4小時。用二氯甲烷稀釋反應混合物且依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且蒸發，且藉由按照二氯甲烷至甲醇(5%)/二氯甲烷混合物之梯度之矽膠層析純化粗物質，得到呈泡沫形式之產物。
LC/MS(C57H69N5O5Si)932[M+H]+；RT 2.79(方法A)
步驟C：1-[4-(苯甲氧基)-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基]-N-環己基-N-(4-羥基苯基)-1H-吲哚-3-甲醯胺
將氫氧化鉀水溶液(1M，1.22ml，1.22mmol)添加至步驟B中獲得之物質(758mg，0.81mmol)於甲醇(10ml)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌反應混合物3小時。濃縮反應混合物且用2M HCl水溶液使水相(略微)酸化，且用乙酸乙酯萃取產物，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。粗產物未經進一步純化即可用於以下步驟。
LC/MS(C51H55N5O5)818[M+H]+；RT 2.39(方法A)
步驟D：N-環己基-1-{4-羥基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羥基苯基)-1H-吲哚-3-甲醯 胺
將甲酸銨(510mg，8.1mmol)及10%鈀/碳(催化性)添加至步驟C中獲得之化合物(665mg，0.81mmol)於甲醇(15ml)中之溶液中，且在氮氣下回流加熱反應混合物2天，在此期間再添加2份甲酸銨(510mg，8.1mmol)及10%鈀/碳(催化性)。將反應混合物冷卻至環境溫度。接著將其經由矽藻土過濾，用甲醇洗滌，且藉由蒸發移除溶劑。藉由製備型HPLC(pH 4)純化粗物質，且接著將純化物質溶解於二氯甲烷中並用水及飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，隨後經硫酸鎂乾燥。
步驟E：N-環己基-1-{4-羥基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羥基苯基)-1H-吲哚-3-甲醯胺二鹽酸鹽
將含HCl之乙醚(2M，1.13mL，2.25mmol)添加至步驟D中獲得之化合物(330mg，0.45mmol)於異丙醇(5mL)中之溶液中。用乙醚(5mL)稀釋如此獲得之溶液且在環境溫度下攪拌20分鐘。接著過濾出固體，用乙醚洗滌且真空乾燥。
LC/MS(C44H49N5O5)728[M+H]+；RT 2.21(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C44H49N5O5
[M+H]+計算值：728.3806
[M+H]+量測值：728.3786
實例205. N-(4-羥基苯基)-1-{5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺 步驟A：4-甲氧基-2-[3-(甲氧羰基)-1H-吲哚-1-基]苯甲酸
在氮氣下合併吲哚-3-甲酸甲酯(2g，11.42mmol)、碳酸鉀(2.32g，16.8mmol)及2-碘-4-甲氧基苯甲酸(3.17g，11.42mmol)，且將其 懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(30ml)中，用氮氣脫氣，且接著添加碘化銅(217mg，1.14mmol)。在氮氣下經約16小時之時間加熱反應混合物至80℃。將反應混合物冷卻至環境溫度。接著將其用水稀釋且用2M HCl水溶液酸化。用二氯甲烷萃取有機相且用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。藉由按照異己烷至1：1異己烷/乙酸乙酯混合物之梯度之矽膠層析純化粗物質，得到呈油狀物形式之產物。
LC/MS(C18H15NO5)326[M+H]+；RT 2.36(方法A)
步驟B：1-{5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
將DIPEA(8.25ml，47.35mmol)及HBTU(2.6g，7mmol)且接著製備3'之化合物(3g，8.52mmol)添加至步驟A中獲得之酸(3.08g，9.47mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30ml)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌反應混合物約16小時。用二氯甲烷稀釋反應混合物且依次用水及飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且蒸發，且藉由按照二氯甲烷至甲醇(10%)/二氯甲烷混合物之梯度之矽膠層析純化粗物質，得到呈油狀物形式之產物。
LC/MS(C33H36N4O4)553[M+H]+；RT 2.14(方法A)
步驟C：1-{5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸鋰
程序與實例204之步驟A的方法相同，用步驟B之化合物置換1-[4-(苯甲氧基)-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯。
LC/MS(C32H33N4O4.Li)539[M+H]+；RT 2.04(方法A)[酸式母體分子之質量]
步驟D：1-{5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-1H-吲哚-3-羰基氯
在氮氣下，將亞硫醯二氯(0.14ml，1.98mmol)添加至冷卻至0℃之步驟C中獲得之鋰鹽(540mg，0.99mmol)於無水二氯甲烷(10ml)中之溶液中。使反應混合物再次升溫至環境溫度且攪拌5小時，隨後再添加一定量之亞硫醯二氯(0.035ml，0.5mmol)，且接著進行攪拌約16小時。移除溶劑且將殘餘物再次懸浮於二氯甲烷中並再一次蒸發。再反覆與二氯甲烷一起共蒸發兩次，隨後與甲苯一起共沸蒸餾以獲得固體，其未經進一步純化即可用於以下步驟。
LC/MS(C32H33N4O3Cl)553[M+H]+；RT 2.13(方法A)[觀測到藉由使甲醇失活獲得之甲酯]
步驟E：N-{4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]苯基}-1-{5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺
在氮氣下，將製備4c中獲得之苯胺(348mg，0.99mmol)及吡啶(0.13ml，1.5mmol)於二氯甲烷(8ml)中之溶液添加至步驟D中獲得之酸氯化物(550mg，0.99mmol)於二氯甲烷(10ml)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌反應混合物約72小時。用二氯甲烷稀釋反應混合物且依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且蒸發，且藉由按照二氯甲烷至甲醇(10%)/二氯甲烷混合物之梯度之矽膠層析純化粗物質，得到呈固體形式之產物。
LC/MS(C53H60N6O4Si)873[M+H]+；RT 2.67(方法A)
步驟F：N-(4-羥基苯基)-1-{5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]苯基}-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺
將氫氧化鉀(1M，0.78ml，0.78mmol)添加至步驟E中獲得之物質(451mg，0.52mmol)於甲醇(10ml)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。移除溶劑且將殘餘物溶解於二氯甲烷中並用水 (加數滴2M HCl)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。藉由按照二氯甲烷至甲醇(10%)/二氯甲烷混合物之梯度的矽膠層析純化粗產物，且接著用乙醚濕磨，過濾且真空乾燥以得到粉末。
LC/MS(C47H46N6O4)759[M+H]+；RT 2.2(方法A)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C47H46N6O4
[M+H]+計算值：759.3653
[M+H]+量測值：759.3628
實例206. N-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽 元素微量分析：量測%(理論)
%C=66.28(66.27)；%H=5.08(5.43)；%N=10.70(11.04)；%Cl-=5.41(4.66)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C42H40N6O6
[M+H]+計算值：725.3082
[M+H]+量測值：725.3089
實例207. N-(4-羥基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-3-甲醯胺鹽酸鹽
根據實例12之方法，在步驟A中使用製備19中獲得之酸、製備2'中獲得之(3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉及製備24"中獲得之N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺合成標題化合物。
元素微量分析：量測%(理論)
%C=67.26(67.45)；%H=5.73(5.66)；%N=10.22(10.49)；%Cl-=4.70(4.42) 高解析度質譜(ESI+/FIA)：
經驗式：C45H44N6O6
[M+H]+計算值：765.3395
[M+H]+量測值：765.3398
實例208. 4-[(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基){[1-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-3-基]羰基}胺基]苯基磷酸二鈉 步驟A：4-[(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基){[1-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-3-基]羰基}胺基]苯基磷酸二苯甲酯
向80mg氫化鈉(2mmol)於8mL無水THF中之懸浮液中分多份且在0℃下添加719mg(0.9mmol)實例207之化合物。在0℃下攪拌30分鐘且在環境溫度下攪拌30分鐘後，在0℃下添加焦磷酸四苯甲酯(580mg，1mmol)且在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。在蒸發溶劑後，用二氯甲烷(40mL)稀釋粗反應混合物，用飽和NaHCO3溶液且接著用飽和NaCl溶液洗滌。接著經MgSO4乾燥有機相，過濾，濃縮至乾燥且藉由矽膠層析(CH2Cl2/MeOH梯度)純化。隨後獲得呈固體形式之標題產物。
步驟B：4-[(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基){[1-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-3-基]羰基}胺基]苯基磷酸二鈉
向步驟A中獲得之產物(395mg；0.39mmol)於甲醇(6mL)中之溶液中添加40mg 10% Pd/C，且接著將反應混合物置放在氫氣氛圍(1巴)下2小時。在過濾出催化劑且濃縮至乾燥後，將粗反應混合物溶解於甲醇(5mL)中且用0.8mL 1N氫氧化鈉溶液處理。接著蒸發掉溶劑且藉由OASIS®相層析(乙腈/H2O梯度)純化反應混合物以獲得固體。
實例209. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-4,5-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽 步驟A：1-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-4,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
根據實例8之步驟A的方案，在步驟A中使用製備22中獲得之酸及製備2'中獲得之(3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉來獲得化合物。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm：9.85(sl,OH),7.77(d,1 H),7.72(d,1 H),7.63(s,1 H),7.45-6.81(m,4 H),6.88(m,1 H),5.27(m,1 H),4.51/4.28(m,2 H),4/3.69(m,4 H),3.61-3.01(m,6 H),3.55(m,3 H),2.57(s,2 H),1.79(m,6 H)
IR(ATR)cm -1 ： 1698 ν芳族-C=O酯，1639 ν -C=O醯胺
步驟B：1-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-4,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸鋰
根據實例8之步驟B的方案，以前述步驟中獲得之化合物為起始物質來獲得化合物。
1 H NMR(500MHz,dmso-d6)δ ppm：7.72-7.56(m,3 H),7.66(m,1 H),7.4-6.92(m,4 H),4.85/3.72(m,1 H),4.82/4.31/4.24/4.14(m,2 H),3.5(m,4 H),2.99/2.85/2.67/2.52(m,2 H),2.62-1.94(m,6 H),2.14/2.07/2.02/1.78/1.74(m,6 H)
IR(ATR)cm -1 ： 2575 ν -OH,1696-1670 ν -C=O,1626 ν -C=O,1595 ν Ar,1230-1180-1114 ν -C-O-C,867-833-743 ν -CH-Ar
步驟C：N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-4,5-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例8之步驟C的方案，用製備24"之化合物置換製備1"之化合物來獲得化合物。
LC/MS[M+H]+=717.45+719.45，理論值717.30+719.30
步驟D：1-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-4,5-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽
將前述步驟中獲得之化合物(1.16g，1.38mmol)直接溶解於15mL THF中。藉助於注射器逐滴添加1M TBAF於THF中之溶液(1.51ml，1.51mmol)。隨後在環境溫度下攪拌反應混合物12小時。藉由LC-MS監測反應進展。用二氯甲烷稀釋溶液，用飽和NaHCO3溶液且隨後用水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且隨後蒸發至乾燥。經矽膠管柱使用二氯甲烷及乙醇作為溶劑純化化合物以得到游離鹼。
將如此獲得之450mg產物溶解於5mL乙醇中，且緩慢添加4mL鹽酸於乙醚中之1M溶液；沈澱對應鹽酸鹽。將其過濾出，用乙醚洗滌且凍乾於乙腈：水混合物中。獲得470mg呈白色粉末形式之鹽酸鹽。
1 H NMR(500MHz,dmso-d6)δ ppm：11.46(sl,NH),9.5(sl,OH),8.14(m,1 H),7.99(m,1 H),7.63/7.51(m,1 H),7.63(m,1 H),7.51(m,1 H),7.33-6.99(m,6 H),6.8-6.6(m,2 H),6.7/6.62(m,2 H),6.41(m,1 H),5.23(m,1 H),4.82/4.11(m,2 H),4.03/3.88(m,4 H),3.8(m,3 H),3.73/3.4/3.13/3.01(m,4 H),3.28/3.15(m,2 H),2.78/2.65(m,2 H),1.93-1.56(m,6 H)
IR(ATR)cm -1 ： 2000至3500 ν -NH+/OH,1628 ν -C=O,1260-1230-1186 ν -C-O-C,830-736 ν -CH-Ar
高解析度質譜(ESI+/FIA)：
經驗式：C42H41ClN6O4
[M+H]+計算值：729.2951
[M+H]+量測值：759.2949
(與一個氯原子相符之同位素比率)
實例210. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-4,5-二甲基-N-(1-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽
將實例209化合物之游離鹼(490mg，0.671mmol)溶解於6.5mL乙酸中。分三份添加氰基硼氫化鈉(370mg，5.90mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物70小時。藉由LC-MS監測反應進展。蒸發反應混合物且隨後與甲苯一起共蒸發。如此獲得之化合物經矽膠管柱使用二氯甲烷及乙醇作為溶劑加以純化。接著將此化合物溶解於5mL乙醇中，且緩慢添加4mL鹽酸於乙醚中之1M溶液；沈澱鹽酸鹽。將其過濾出，用乙醚洗滌且凍乾於乙腈/水混合物中。獲得呈白色粉末形式之鹽酸鹽。
1 H NMR(500MHz,dmso-d6)δ ppm：11.6(sl,1H),8.16(m,1 H),7.67(m,1 H),7.55-7.01(m,11 H),6.91(m,1 H),6.65(m,1 H),5.21(m,1 H),4.82/4.14(m,2 H),4.14-3.81(m,4 H),3.85-2.94(m,4 H),3.27/3.15(m,2 H),3.11(m,3 H),3.09(m,2 H),2.62(m,2 H),2.03/1.78/1.63(m,6 H)
IR(ATR)cm -1 ： 2000 to 3500 ν NH+/OH,1628 ν -C=O,1361 ν -C-O-C,1264 ν -CH-Ar
高解析度質譜(ESI+/FIA)：
經驗式：C42H43ClN6O4
[M+H]+計算值：731.3107
[M+H]+量測值：731.3111
實例211. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)- 基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羥基苯基)-4,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽 步驟A：N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-4,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例209之步驟A-C的方案，在步驟C中用製備26"之化合物置換製備24"之化合物來獲得化合物。
1 H NMR(500MHz,dmso-d6)δ ppm：7.67(m,1 H),7.62/7.6(m,1 H),7.44(m,1 H),7.39(m,1 H),7.25-6.95(m,4 H),6.9(m,2 H),6.78/6.63(m,1 H),6.74/6.68/6.61(m,2 H),5.03/4.79/3.56(m,1 H),4.88/4.32/4.22/4.03(m,2 H),3.64-3.41(m,4 H),3.59(s,3 H),2.97/2.82/2.7/2.63(m,2 H),2.56-1.92(m,6 H),2.1-1.68(m,9 H),0.88(m,9 H),0.1(s,6 H)
IR(ATR)cm -1 ： 2211 ν -CN,1637,ν -C=O,1253 ν -C-O-C-,910 ν -Si-O-C-,837 ν -Si-C-,782-744 ν -CH-Ar
步驟B：1-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羥基苯基)-4,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽
將步驟A之化合物(440mg，0.530mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，且逐滴添加氟化四丁基銨(580μL，1M於THF中，0.580mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物1小時。接著將飽和碳酸氫鹽水溶液添加至混合物中，用二氯甲烷萃取3次。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且隨後蒸發至乾燥。如此獲得之化合物經矽膠管柱使用二氯甲烷及乙醇+0.1%氨作為溶劑加以純化。獲得呈白色粉末形式之所需化合物。接著將後者溶解於5mL乙醇中，且緩慢添加4mL鹽酸於乙醚中之1M溶液；沈澱鹽酸鹽。將其過濾出，用乙醚洗滌且凍乾於乙腈/水混合物 中。
1 H NMR(500MHz,dmso-d6)δ ppm：11.3(sl,1 H),9.4(s,1 H),8.1(sl,1 H),7.65(d,1 H),7.4(s,1 H),7.3-6.7(若干m,7 H),6.7(m,2 H),6.5-5.5(sl,1？ H),5.2(m,1 H),4.75/4.1(m+m,1+1 H),4/3.9(m+m,2+2 H),3.75/3.15(m+m,1+1 H),3.6(s,3 H),3.4/3(m+m,1+1 H),3.3/3.15(m+m,1+1 H),2.75-2.5(m,2 H),2.1-1.55(若干s,9 H)
IR(ATR)cm -1 ： 3373 ν -OH,2700-2200 ν -NH+,2211 ν -CN,1625 ν -C=O
高解析度質譜(ESI+/FIA)：
經驗式：C41H41ClN6O4
[M+H]+計算值：717.2951
[M+H]+量測值：717.2941
藥理學研究 實例A：藉由螢光偏振技術抑制Bcl-2 方法A：
在微量培養板(384孔)上進行螢光偏振測試。將最終濃度為2.50×10-8M的經標記Bcl-2蛋白質(histag-Bcl-2，使得Bcl-2對應於UniProtKB®主寄存編號：P10415)與最終濃度為1.50×10-8M之螢光肽(螢光素-REIGAQLRRMADDLNAQY)在緩衝溶液(NaPO4 20mM，NaCl 50mM，EDTA 1mM，pH 7.4)中，在有或無漸增濃度之測試化合物存在下混合。在培育2小時後，量測螢光偏振。
方法B：
在微量培養板(384孔)上進行螢光偏振測試。將最終濃度為2.50×10-8M的經標記Bcl-2蛋白質(histag-Bcl-2，使得Bcl-2對應於UniProtKB®主寄存編號：P10415)與最終濃度為1.00×10-8M之螢光肽(螢光素-REIGAQLRRMADDLNAQY)在緩衝溶液(Hepes 10mM，NaCl 150mM，Tween20 0.05%，pH 7.4)中，在有或無漸增濃度之測試化合物存在下混合。在培育2小時後，量測螢光偏振。
結果以IC50值(將螢光偏振抑制50%之化合物濃度)表示且呈現於下表1中。使用方法B獲得之Bcl-2抑制的IC 50 值係以下加線表示。
結果顯示本發明化合物抑制上文所述之Bcl-2蛋白質與螢光肽之間的相互作用。
實例B：活體外細胞毒性
在RS4；11白血病腫瘤細胞株上進行細胞毒性研究。
將細胞分佈至微量培養板上且暴露於測試化合物48小時。隨後藉由比色分析，亦即微量細胞培養四唑鎓分析定量細胞活力(Cancer Res.,1987,47,939-942)。
結果以IC50值(將細胞活力抑制50%之化合物濃度)表示且呈現於下表1中。
結果顯示本發明化合物具有細胞毒性。
ND：未測定。
對於部分抑制劑，指出既定濃度之測試化合物的螢光偏振抑制百分比。因此，在10μM下45.1%意謂對於濃度等於10μM之測試化合 物觀察到45.1%的螢光偏振抑制。
實例C：活體內誘導卡斯蛋白酶活性
在RS4；11白血病細胞之異種移植模型中評估本發明化合物活化卡斯蛋白酶3之能力。
將1×107個RS4；11細胞皮下移植至免疫抑制小鼠(SCID品系)中。在移植後25至30天，用各種化合物經口處理動物。在處理後16小時，將腫瘤塊回收及溶解，且在腫瘤溶解產物中量測卡斯蛋白酶3活性。
藉由分析螢光生成裂解產物(DEVDase活性，Promega)之出現進行此酶量測。將其表示為對應於兩種卡斯蛋白酶活性之間的比率的活化因數形式：對於經處理小鼠之活性除以對於對照小鼠之活性。
結果顯示本發明化合物能夠於RS4；11腫瘤細胞中活體內誘導細胞凋亡。
實例D：卡斯蛋白酶3之裂解形式的活體內定量
在RS4；11白血病細胞之異種移植模型中評估本發明化合物活化卡斯蛋白酶3之能力。
將1×107個RS4；11細胞皮下移植至免疫抑制小鼠(SCID品系)中。在移植後25至30天，用各種化合物經口處理動物。在處理後，將腫瘤塊回收(在時段T之後)及溶解，且在腫瘤溶解物中定量卡斯蛋白酶3之裂解(活化)形式。
使用專門分析卡斯蛋白酶3之裂解形式的「Meso Scale Discovery(MSD)ELISA平台(Meso Scale Discovery(MSD)ELISA platform)」測試進行此定量。將其表示為對應於經處理小鼠中之裂解卡斯蛋白酶3的量除以對照小鼠中之裂解卡斯蛋白酶3的量之間的比率之活化因數形式。
結果顯示本發明化合物能夠於RS4；11腫瘤細胞中活體內誘導細胞凋亡。
實例E：活體內抗腫瘤活性
在RS4；11白血病細胞之異種移植模型中評估本發明化合物之抗腫瘤活性。
將1×107個RS4；11細胞皮下移植至免疫抑制小鼠(SCID品系)中。在移植後25至30天，當腫瘤塊已達到約150mm3時，以兩種不同方案(每週5天每天處理，持續兩週；或每週處理兩次，持續兩週)用各種化合物經口處理小鼠。自處理開始時每週量測腫瘤塊兩次。
因此獲得之結果顯示本發明化合物能夠在處理時段期間誘導顯著腫瘤退化。
實例F：醫藥組合物：錠劑
1000個含有5mg之劑量的選自實例1至211之化合物的錠劑 5g
小麥澱粉………………………………………………………20g
玉米澱粉………………………………………………………20g
乳糖……………………………………………………………30g
硬脂酸鎂………………………………………………………2g
二氧化矽………………………………………………………1g
羥基丙基纖維素………………………………………………2g

Claims (31)

  1. 一種式(I)化合物， 其中：W表示基團C-A3或氮原子，A1、A2及A3彼此分別獨立，表示氫或鹵素原子、直鏈或分支鏈多鹵基-(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或環烷基，或A1及A2連同攜帶其之碳原子一起形成環烷基或苯并環，此兩個基團視情況經鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈多鹵基-(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基或-COOH取代，應理解，當A1及A2彼此獨立地表示氫或鹵素原子、直鏈或分支鏈多鹵基-(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或環烷基時，W必須表示基團C-A3，T表示氫原子、視情況經一至三個鹵素原子取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、基團(C1-C4)烷基-NR1R2或基團(C1-C4)烷基-OR6， R1及R2彼此獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或R1及R2與攜帶其之氮原子一起形成雜環烷基，R3表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基；直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基；直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基；環烷基；(C3-C10)環烷基-(C1-C6)烷基，其中該烷基部分為直鏈或分支鏈；雜環烷基；芳基或雜芳基，應理解前述基團之一或多個碳原子或其可能的取代基之碳原子可經氘化，R4表示芳基、雜芳基、環烷基或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，應理解前述基團之一或多個碳原子或其可能的取代基之碳原子可經氘化，R5表示氫或鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基，R6表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，Ra、Rb、Rc及Rd彼此分別獨立，表示R7、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、直鏈或分支鏈多鹵基-(C1-C6)烷基、三氟甲氧基、-NR7R7'、硝基、R7-CO-(C0-C6)烷基-、R7-CO-NH-(C0-C6)烷基-、NR7R7'-CO-(C0-C6)烷基-、NR7R7'-CO-烷基(C0-C6)-O-、R7-SO2-NH-(C0-C6)烷基-、R7-NH-CO-NH-(C0-C6)烷基-、R7-O-CO-NH-(C0-C6)烷基-、雜環烷基，或成對(Ra,Rb)、(Rb,Rc)或(Rc,Rd)中之一對之取代基連同攜帶其之碳原子一起形成由5至7個環成員組成之環，其可含有1至2個選自氧及硫之雜原子，亦應理解上文定義之環之一或多個碳原子可經氘化或經1至3個選自鹵素及直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代，R7及R7'彼此分別獨立，表示氫、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、芳基或雜芳基，或R7及R7'連同攜帶其之氮原子一起形成由5至7個環成 員組成之雜環，應理解，當該式(I)化合物含有羥基時，後者可視情況經以下基團中之一者取代：-PO(OM)(OM')、-PO(OM)(O-M1 +)、-PO(O-M1 +)(O-M2 +)、-PO(O-)(O-)M3 2+、-PO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)或-PO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)，其中M及M'彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、均由5至6個環成員組成之環烷基或雜環烷基，而M1 +及M2 +彼此獨立地表示醫藥學上可接受之單價陽離子，M3 2+表示醫藥學上可接受之二價陽離子，且n為1至5之整數，亦應理解：「芳基」意謂苯基、萘基、聯苯或茚基，「雜芳基」意謂任何由5至10個環成員組成之單環基或雙環基，其具有至少一個芳族部分且含有1至4個選自氧、硫及氮(包括四級氮)之雜原子，「環烷基」意謂任何含有3至10個環成員之單環或雙環非芳族碳環基，「雜環烷基」意謂任何由3至10個環成員組成且含有1至3個選自氧、硫、SO、SO2及氮之雜原子的單環或雙環非芳族基團，如此定義之芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基及基團烷基、烯基、炔基及烷氧基可能經1至3個選自以下之基團取代：視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C6)螺、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、羥基、側氧基(或適當時，N-氧化物)、硝基、氰基、-COOR'、-OCOR'、NR'R"、直鏈或分支鏈多鹵基-(C1-C6)烷基、三氟甲氧基、(C1- C6)烷基磺醯基、鹵素、視情況經取代之芳基、雜芳基、芳氧基、芳硫基、環烷基、視情況經一或多個鹵素原子或烷基取代之雜環烷基，應理解R'及R"彼此分別獨立，表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，其對映異構體及非對映異構體，及其與醫藥學上可接受之酸或鹼之加成鹽。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其中R4表示在對位經下式之基團取代之苯基：-OPO(OM)(OM')、-OPO(OM)(O-M1 +)、-OPO(O-M1 +)(O-M2 +)、-OPO(O-)(O-)M3 2+、-OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)或-OPO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)，其中M及M'彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、均由5至6個環成員組成之環烷基或雜環烷基，而M1 +及M2 +彼此獨立地表示醫藥學上可接受之單價陽離子，M3 2+表示醫藥學上可接受之二價陽離子，且n為1至5之整數，應理解該苯基可視情況經一或多個鹵素原子取代。
  3. 如請求項1或2之式(I)化合物，其中W表示基團C-H，而A1及A2分別表示氫原子及甲基。
  4. 如請求項1或2之式(I)化合物，其中W表示基團C-H，而A1及A2連同攜帶其之碳原子一起形成視情況經鹵素原子取代之環己烯基或苯并環。
  5. 如請求項1或2之式(I)化合物，其中W表示氮原子，而A1及A2與攜帶其之碳原子一起形成苯并環。
  6. 如請求項1至5中任一項之式(I)化合物，其中T表示選自以下之基團：甲基、胺基甲基、二甲基胺基甲基、嗎啉基甲基、(4-甲基-1-哌嗪基)甲基、(3aR,6aS)-六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基甲基、(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基、(4-環戊基哌嗪-1-基)甲基、(4-環丁基 哌嗪-1-基)甲基、吡咯啶-1-基甲基、哌啶-1-基甲基及2-(嗎啉-4-基)乙基。
  7. 如請求項1至6中任一項之式(I)化合物，其中Ra、Rb、Rc及Rd彼此分別獨立，表示R7、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、直鏈或分支鏈多鹵基-(C1-C6)烷基、三氟甲氧基、-NR7R7'、硝基，或成對(Ra,Rb)、(Rb,Rc)或(Rc,Rd)中之一對之取代基連同攜帶其之碳原子一起形成由5至7個環成員組成之環，其可含有1至2個選自氧及硫之雜原子，亦應理解上文所定義之環之一或多個碳原子可經氘化或經1至3個選自鹵素及直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代。
  8. 如請求項7之式(I)化合物，其中Ra及Rd各表示氫原子且(Rb,Rc)連同攜帶其之碳原子一起形成以下基團中之一者：視情況經取代之1,3-二氧雜環戊烷；視情況經取代之1,4-二噁烷；環戊烷；四氫呋喃；2,3-二氫呋喃；或Ra、Rc及Rd各表示氫原子且Rb表示羥基或甲氧基、鹵素原子、三氟甲基或三氟甲氧基。
  9. 如請求項7之式(I)化合物，其中該等基團Ra、Rb、Rc、Rd中之一至兩者表示鹵素原子，而其餘者表示氫。
  10. 如請求項1至6中任一項之式(I)化合物，其中：Ra及Rd各表示氫原子，Rb表示氫、鹵素、羥基或甲氧基，且Rc係選自以下基團中之一者：羥基、甲氧基、胺基、3-苯氧基氮雜環丁烷、2-(苯基硫基)乙醯胺或2-(苯氧基)乙醯胺。
  11. 如請求項1至10中任一項之式(I)化合物，其中R4表示丁基、苯基、4-羥基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、3-氯-4-羥基苯基或3-氟-4-羥基苯基。
  12. 如請求項1至11中任一項之式(I)化合物，其中R3表示芳基或雜芳基。
  13. 如請求項12之式(I)化合物，其中R3表示選自以下之基團：苯基、1H-吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、2,3-二氫-1H-吲哚、1H-吲唑、2,3-二氫-1H-異吲哚、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、苯氧基苯基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡咯，此等基團視情況含有一或多個選自鹵素、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、三氟甲氧基、4-甲基哌嗪基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基及氰基之取代基。
  14. 如請求項1之式(I)化合物，其選自以下之群：N-(4-羥基苯基)-1-{6-[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺，N-(4-羥基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲.基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-3-甲醯胺，1-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-4,5-二甲基-N-(1-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺，1-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羥基苯基)-4,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺，N-(4-羥基苯基)-N-(4-甲基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺，N-(4-羥基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺，N-(4-羥基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲 基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺，1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氯苯基)-N-(4-羥基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺，1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺，N-(4-羥基苯基)-1-{6-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲醯胺，其對映異構體及非對映異構體，及其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽。
  15. 一種製備如請求項1之式(I)化合物之方法，其特徵在於將式(II)化合物用作起始物質： 其中Alk表示(C1-C6)烷基，且W、A1、A2、Ra、Rb、Rc、Rd係如式(I)所定義，該式(II)化合物隨後與式(III)化合物進行肽偶合： 其中T及R5係如式(I)所定義，以產生式(IV)化合物： 其中Alk係如上文所定義，且W、A1、A2、Ra、Rb、Rc、Rd、R5及T係如式(I)所定義，該式(IV)化合物之酯官能基水解產生對應羧酸或羧酸鹽，該羧酸或羧酸鹽可轉化成酸衍生物，諸如對應醯基氯化物或酸酐，隨後與胺NHR3R4偶合，其中R3及R4具有與式(I)相同的含義，其可視情況在鹼性條件下經過焦磷酸酯或膦酸酯化合物之作用，以產生該式(I)化合物，該式(I)化合物可根據習知分離技術純化，其在必要時轉化成其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，且根據習知分離技術視情況分離成其異構體，應理解，在上述方法過程中視為適當的任何時間，可根據合成需求保護合成之試劑或中間物的某些基團(羥基、胺基......)且接著脫除保護基。
  16. 如請求項15之用於製備式(I)化合物之方法，其中該等基團R3或 R4中之一者經羥基官能基取代，其中該胺NHR3R4在與由該式(IV)化合物形成之羧酸或與其對應酸衍生物的任何偶合反應之前預先進行保護該羥基官能基之反應，所得受保護之式(I)化合物隨後進行脫除保護基反應且接著視情況轉化成其與醫藥學上可接受之酸或鹼之加成鹽中之一者。
  17. 一種製備如請求項1之式(I)化合物之方法，其特徵在於將式(V)化合物用作起始物質： 其中W、A1、A2、Ra、Rb、Rc、Rd、R3及R4係如式(I)所定義，該式(V)化合物隨後與式(III)化合物進行肽偶合： 其中T及R5係如式(I)所定義，如此獲得之化合物視情況在鹼性條件下經過焦磷酸酯或磷酸酯化合物之作用以產生該式(I)化合物，該式(I)化合物可根據習知分離技術純化，其在必要時轉化成其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，且根據習知分離技術視情況分離成其異構體，應理解，在上述方法過程中視為適當的任何時間，可根據合 成需求保護合成之試劑或中間物的某些基團(羥基、胺基......)且接著脫除保護基。
  18. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至14中任一項之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的組合。
  19. 如請求項18之醫藥組合物，其用作促細胞凋亡劑。
  20. 如請求項18之醫藥組合物，其用於治療癌症、自體免疫疾病及免疫系統疾病。
  21. 如請求項20之醫藥組合物，其用於治療膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴細胞白血病、結腸直腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphomas)、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌及小細胞肺癌。
  22. 一種如請求項18之醫藥組合物之用途，其用於製造用作促細胞凋亡劑之藥物。
  23. 一種如請求項18之醫藥組合物之用途，其用於製造預期用於治療癌症、自體免疫疾病及免疫系統疾病之藥物。
  24. 如請求項23之醫藥組合物之用途，其用於製造預期用於治療以下各者之藥物：膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴細胞白血病、結腸直腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌及小細胞肺癌。
  25. 如請求項1至14中任一項之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其用於治療膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴細胞白血病、結腸直腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓 瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌及小細胞肺癌。
  26. 一種如請求項1至14中任一項之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽的用途，其用於製造預期用於治療以下各者之藥物：膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴細胞白血病、結腸直腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌及小細胞肺癌。
  27. 一種如請求項1至14中任一項之式(I)化合物與選自以下之抗癌劑之結合物：遺傳毒性劑、有絲分裂毒物、抗代謝物、蛋白酶體抑制劑、激酶抑制劑及抗體。
  28. 一種醫藥組合物，其包含如請求項27之結合物與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑之組合。
  29. 如請求項27之結合物，其用於治療癌症。
  30. 一種如請求項27之結合物之用途，其用於製造用於治療癌症之藥物。
  31. 如請求項1至14中任一項之式(I)化合物，其與放射線療法聯合用於治療癌症。
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