ES2333165T3 - Derivados de piperidina sustituida como antagonistas del receptor sst1 de somatostatina. - Google Patents
Derivados de piperidina sustituida como antagonistas del receptor sst1 de somatostatina. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I) ** ver fórmula** en donde R1 es arilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido; R2 es arilo no sustituido o sustituido o heterociclilo no sustituido o sustituido; y cada uno de n y m, independientemente del otro, es 0, 1 o 2; o una sal de los mismos; en donde cuando R1 y/o R2 es arilo sustituido, los sustituyentes son uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halo-alcoxi C1-C7, nitro, ciano, halo; alcoxi C1- C7 no sustituido-fenilo sustituido o halosustituido -alquilo C1-C7; hidroxi; hidroxi-alquilo C1-C7; alcoxi, alcoxi C1- C7, fenoxi; alcanoiloxi, alcanoiloxi C1-C7; alcanoiltio C1-C7; halo; amino; N-mono- o N,N-di-(alquilo C1-C7)amino; alcanoilamino C1-C7; alcanoilo C1-C7; carboxi; alcoxicarbonilo C1-C7; ciano; carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo C1-C7)carbamoilo; alquilsulfonilo C1-C7; sulfamoilo; y nitro; y en donde cuando R1 y/o R2 es heterociclilo sustituido, los sustituyentes son uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halo-alcoxi C1-C7, nitro, ciano, halo; alcoxi C1-C7 no sustituido-fenilo sustituido o halosustituido - alquilo C1-C7; hidroxi; hidroxi-alquilo C1-C7; alcoxi, alcoxi C1-C7, fenoxi; alcanoiloxi, alcanoiloxi C1-C7; alcanoiltio C1-C7; halo; amino; N-mono- o N,N-di-(alquilo C1- C7)amino; alcanoilamino C1-C7; alcanoilo C1-C7; carboxi; alcoxicarbonilo C1-C7; ciano; carbamoilo, N-mono- o N,Ndi-( alquilo C1-C7)carbamoilo; alquilsulfonilo C1-C7; sulfamoilo; nitro y oxo.
Description
Derivados de piperidina sustituida como
antagonistas del receptor sst1 de somatostatina.
La presente invención se relaciona con derivados
de 3-piperidina sustituida, su preparación, con su
uso como o productos farmacéuticos y con composiciones
farmacéuticas que los comprenden.
Se conoce un número de compuestos que tienen
actividad antagonista sst1, por ejemplo de la Solicitud
Internacional WO 03/40125.
Un problema a ser resuelto por la presente
invención es proporcionar compuestos adicionales con esta actividad
y/o otras actividades y propiedades farmacéuticas útiles.
Se ha encontrado una clase novedosa de
compuestos que resuelven este problema y muestran utilidad
farmacéutica como se describe más adelante.
La presente invención se relaciona especialmente
con un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R1 es arilo no sustituido o sustituido,
heterociclilo no sustituido o sustituido;
R2 es arilo no sustituido o sustituido o
heterociclilo no sustituido o sustituido;
y cada uno de n y m, independientemente del
otro, es 0, 1 o 2;
o una sal del mismo.
En adición, la presente invención se relaciona
con métodos para la fabricación o un compuesto de la fórmula I o
una sal del mismo, el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal
del mismo, en el tratamiento terapéutico y/o diagnóstico del cuerpo
del animal o humano o para la fabricación de productos farmacéuticos
y composiciones farmacéuticas que los comprenden, así como también
con otras realizaciones de la invención dadas adelante en más
detalle.
A menos que se indique de otra forma, los
términos generales y nombres utilizados en la descripción de la
presente invención preferiblemente tienen los siguientes
significados (cuando se puedan utilizar más definiciones
específicas, en cada caso por separado, o en combinación, para
reemplazar más términos generales con el fin de definir más
realizaciones preferidas de la invención):
El término "inferior" o
"C_{1}-C_{7}-" define un grupo funcional
con hasta y que incluye en forma máxima 7, especialmente hasta y
que incluye máximo 4, átomos de carbono, dicho grupo funcional es de
cadena recta o ramificada. Alquilo C_{1}-C_{7}
inferior, por ejemplo, es n-pentilo,
n-hexilo o n-heptilo o
preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4},
especialmente como metilo, etilo, n-propilo,
sec-propilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo.
En arilo no sustituido o sustituido, el arilo es
preferiblemente un grupo hidrocarburo mono-, bi- o tricíclico con 6
a 14 átomos en el anillo de carbono, especialmente fenilo, naftilo o
fluorenilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido
por uno más, especialmente 1 a 3, sustituyentes independientemente
seleccionados preferiblemente de alquilo, preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{7}, tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, pentilo o hexilo
(especialmente n-hexilo); cicloalquilo,
especialmente cicloalquilo C_{3}-C_{8}; fenilo
o (1- o 2-) naptilo, cada uno de los cuales es no sustituido o
sustituido con uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes
seleccionados de alquilo C_{1}-C_{7},
halo-alquilo C_{1}-C_{7}, tal
como trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{7}, tal
como metoxi, halo-alcoxi
C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometoxi, nitro,
ciano, y halo; alcoxi C_{1}-C_{7} no
sustituido-fenilo sustituido o halosustituido-
alquilo C_{1}-C_{7}; hidroxi;
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7};
alcoxi, preferiblemente alcoxi C_{1}-C_{7},
especialmente metoxi; fenoxi; alcanoiloxi, especialmente
alcanoiloxi C_{1}-C_{7}; alcanoiltio
C_{1}-C_{7}; halo; amino;
N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})amino; alcanoilamino
C_{1}-C_{7}; alcanoilo
C_{1}-C_{7}; carboxi; alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}; ciano; carbamoilo,
N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})carbamoilo; alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}; sulfamoilo; y nitro. Muy preferido
como arilo no sustituido o sustituido es fenilo que es no
sustituido o sustituido por uno o más, especialmente hasta tre,
sustituyentes como se describió anteriormente para arilo,
especialmente ciano, alcoxi C_{1}-C_{7}, nitro
y/o especialmente halo. Ejemplos de grupos funcionales arilo no
sustituidos s sustituidos preferidos son
3-fluoro-4-nitrofenilo,
4-cianofenilo, 3,4-difluorofenilo,
4-ciano-2,6-difluorofenilo,
4- nitro-fenilo, 4-fluorofenilo o
(especialmente 9-) fluorenilo.
En el heterociclilo no sustituido o sustituido,
el heterociclilo es preferiblemente un anillo con 3 a 20,
preferiblemente 5 a 14 átomos en el anillo que es no saturado,
parcialmente saturado o saturado, tiene uno a cuatro,
preferiblemente uno a tres heteroátomos independientemente
seleccionados de O, N (o NH) y S, es mono-, bi- o tricíclico, por
ejemplo un heterociclo monocíclico con 3 a 8, preferiblemente 5 a 7,
miembros en el anillo hibridados a uno o dos anillos
independientemente seleccionados de benzo, piridino, pirazino,
pirimidino o piridazino, y es no sustituido o sustituido por uno o
más, especialmente hasta tres grupos funcionales independientemente
seleccionados de aquellos mencionados anteriormente como
sustituyentes para arilo sustituido y oxo; heterociclilo no
sustituido o sustituido es, preferiblemente, un grupo funcional
seleccionado de (i) piridinilo, especialmente
2-piridinilo; (ii) piridinilo sustituido en donde
los sustituyentes se seleccionan independientemente de uno o más,
especialmente uno o dos de hidroxi, halo, nitro, ciano,
trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi
C_{1}-C_{4}, especialmente
alcoxi-piridinilo, especialmente alcoxi
C_{1}-C_{7}-piridin-2-,
-3- o -4-ilo, o
dialcoxi-piridinilo, especialmente di-(alcoxi
C_{1}-C_{7})-piridin-2-,
-3- o -4-ilo; (iii)
1-alquil-oxo-dihidropiridinilo,
especialmente 1-(alquilo
C_{1}-C_{7})-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-ilo;
(iv) benzo[1,2,5]oxadiazolilo, especialmente
benzo[1,2,5]oxadiazol-5- o
-6-ilo; (v) benzo[1,2,5]tiadiazolilo,
especialmente benzo[1,2,5]tiadiazol-5-
o -6-ilo; (vi)
imidazo[1,2-b]piridazin-8-,
-7- o preferiblemente -6-ilo; (vii)
4-[1,2,5]-tiadiazolo-
[3,4-b]piridin-7-, -6- o
-5-ilo, (viii) xantenilo, especialmente
xanten-9-ilo; (ix) tioxantenilo,
especialmente tioxanten-9-ilo; (x)
benzo[1,3]dioxol-4- o preferiblemente
-5-ilo; y (xi)
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-
o preferiblemente -6-ilo; por lo tanto se prefieren
especialmente como los grupos funcionales R^{1} mencionados (ii),
(viii), (ix), (x) y (xi), aunque aquellos bajo (i) y (iii) a (vii)
se prefieren especialmente como R^{2}. Cuando en cualesquier
grupos funcionales heterociclilos se menciona "no saturado"
está destinado a significar que el número máximo de enlaces dobles
no acumulados está presente en el sistema de anillo.
Halo (=halógeno) es preferiblemente flúor, cloro
o bromo, si no se indica de otra manera.
Los símbolos m y n cada uno preferiblemente
significa 1.
Debido a los átomos de carbono asimétricos
presentes en los compuestos de fórmula I y sus sales, los compuestos
pueden existir en forma ópticamente activa como enantiómeros
aislados en la forma de mezclas de isómeros ópticos, por ejemplo en
la forma de mezclas racémicas. Todos los isómeros ópticos únicos así
como también sus mezclas que incluyen las mezclas racémicas son
parte de la presente invención. Preferiblemente, los compuestos de
la fórmula I están en la forma de isómeros ópticos puros.
Las sales de los compuestos de fórmula I son
especialmente sales de adición ácida (como grupos básicos, tal como
los átomos de nitrógeno en los anillos de piperazina y piperidina
están presentes, o, cuando varios grupos que forman sal están
presentes, también se pueden mezclar sales, también con bases, o
sales internas. Las sales son especialmente sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula I. Se forman las sales se
adición ácida, por ejemplo, de los compuestos de fórmula I con
ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos hidrohálicos, tal como ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, o con ácidos
orgánicos carboxílico, sulfónico, sulfo o fosfo o ácidos sulfámicos
N-sustituidos, por ejemplo ácido fumárico o ácido
acético, ácido metanosulfónico, ácido
N-ciclohexilsulfámico (que forma ciclamatos) o con
otros compuestos orgánicos acídicos compuestos, tal como ácido
ascórbico. Los grupos ácidos en un compuesto de la fórmula I, tal
como carboxi, son, por ejemplo, sales de los mismos con bases
adecuadas, tal como sales de metal no tóxicas derivadas de los
metales de los grupos Ia, Ib, IIa y IIb de la Tabla Periódica de
los Elementos, por ejemplo sales de sodio o potasio, o sales de
metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de magnesio o calcio,
también sales de zinc o sales de amonio, así como también sales
formadas con amoniaco o aminas orgánicas o con compuestos de amonio
cuaternario. Los compuestos de fórmula I que tienen ambos grupos
ácidos o básicos también pueden formar sales internas. Para
propósitos de fabricación, aislamiento, Para propósitos de
fabricación, aislamiento y/o purificación, es posible utilizar
sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo una sal perclorato
o picolinato.
Cuando se mencionan aquí los compuestos o un
compuesto (especialmente de fórmula I), esto (si no se menciona
explícitamente de otra forma) siempre está destinado a significar el
compuesto libre y/o una sal de los mismos, donde están presentes
los grupos formadores de sal, y también está destinado a comprender
solvatos de tal un compuesto o sal, por ejemplo hidratos.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de
adición ácida farmacéuticamente aceptables, referido aquí adelante
como agentes de la invención, exhiben propiedades farmacológicas
valiosas cuando se prueban in vitro utilizando Cultivos
celulares que expresan el receptor SRIF y en animales, y son por lo
tanto útiles como productos farmacéuticos o para la preparación de
productos farmacéuticos.
En particular los agentes de la invención se
unen a receptores somatostatina. Más particularmente ellos son
oralmente activos, antagonistas del receptor somatostatina sst1 no
péptido (previamente llamado receptor SSTR-1
receptor). Entre las indicaciones preferidas están: trastornos
bipolares, fobias sociales y deterioro de la memoria en varios
trastornos neurológicos tal como enfermedad de Alzheimer, deterioro
de la memoria asociado con la edad y otras demencias. En adición,
los compuestos ayudan a tratar trastornos de déficit de atención e
hiperactividad (ADHD). Adicionalmente, los compuestos se indican
para el tratamiento de estados agresivos en una variedad de
afecciones, que incluyen esquizofrenia. Todavía adicionalmente, los
compuestos se indican para el tratamiento de síntomas negativos de
esquizofrenia.
En adición, los agentes de la invención pueden
ser útiles para el tratamiento de tumores, para el tratamiento de
trastornos vasculares y/o para el tratamiento de enfermedades
inmunológicas.
Se puede confirmar la base para las indicaciones
mediante el rango de pruebas estándar como se indica adelante: Los
agentes de la invención se pueden mostrar por tener alta afinidad y
selectividad para los receptores somatostatina sst1 (ver, por
ejemplo, Hoyer D, Bell Gl, Berelowitz M, Epelbaum J, Feniuk W,
Humphrey PPA, O'Carroll AM, Patel YC, Schonbrunn A, Taylor JE,
Reisine T (1995); clasificacion and nomenclature of receptors
somatostatina. TiPS, 16: 86-88) en corteza cerebral
de rata y con versiones de ratón y humano recombinantes (que muestra
un pKd en el rango de aproximadamente 6 a 9, preferiblemente en el
rango de 7.8 a 9.0) como se describe (ver, por ejemplo, Siehler S.,
K. Seuwen & D. Hoyer. Characterisation of human recombinant
receptors somatostatin: 1) radioligand binding studies (1999)
Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 360:
488-499).
Los agentes de la invención se pueden mostrar
adicionalmente para antagonizar la actividad de ciclasa adenilato
estimulada por la inhibición de forscolina que induce
SRIF-14 (pKb = 7.5-8.5) (ver, por
ejemplo, Siehler S. & D. Hoyer. Characterization of human
recombinant receptors somatostatin: 3) modulation adenylate cyclase
activity. (1999) Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 360:
510-521) y/o estimulación inducida por
SRIF-28 de actividad de luciferasa y está
desprovista de actividad intrínseca en los receptores sst1 (ver D.
Hoyer, C. Nunn, J. Hannon, P. Schoeffter, D. Feuerbach, E.
Schuepbach, D. Langenegger, R. Bouhelal, K. Hurth, P. Neumann, T.
Troxler, P. Pfaeffli (2004) SRA880, a non peptide somatostatin sst1
receptor antagonist, Neuroscience letters, 361
(1-3): 132-5).
Ellos pueden mostrar que tienen afinidad
significativamente inferior para un rango de receptores
neurotransmisores y canales de ligando como se determina en varias
pruebas de unión de radioligando (ver, por ejemplo, Kalkman HO, N
Subramanian, D Hoyer (2001) Comprehensive radioligand binding
profile of iloperidone: a broad spectrum
dopamine/serotonin/norepinephrine receptor antagonist for the
management of psychotic disorders. Neuropsychopharmacology, 25:
9104-914).
También se pueden mostrar los agentes de la
invención para reducir el comportamiento agresivo en dos modelos de
ratones para agresión, los encuentros del par macho agresivo y
residente agresivo coinciden (1-10 mg/kg s.c. y
3-30 mg/kg/p.o.) (ver Dixon A.K, Huber C, Lowe DA
(1994): Clozapine Promotes Approach-Oriented
behaviour in male Mice. J.Clin.Psychiatry. 55: (9) Suppl.B.
4-7). Ellos también se pueden mostrar por reversar
la característica ensimismamiento social de ratones "intrusos"
ratones expuestos a ataques de residentes agresivos. Luego del
tratamiento con los compuestos (1-10 mg/kg, s.c. o
3-30 mg/kg/p.o.), se pueden mostrar que los ratones
intrusos incrementan el comportamiento de acercamiento hacia el
oponente agresivo y reduce el comportamiento evasivo (ver Dixon
A.K, Huber C, Lowe DA (1994): Clozapine Promotes
Approach-Oriented behaviour in male Mice. J.Clin.
Psychiatry. 55: (9) Suppl.B. 4-7). Los agentes de la
invención, preferiblemente cuando se administran en un rango de
dosis de 0.03 a 3 mg/kg p.o., se pueden mostrar que mejoran la
exploración social de ratas "intrusas" confrontadas con ratas
"residentes" similar a benzodiazepinas (ver Vassout A, Veenstra
S, Hauser K, Ofner S, Brugger F, Schilling W, Gentsch C. (2000)
NKP608: a selective NK-1 receptor antagonist with
anxiolytic-like effects in the social interaction y
social exploration test in rats. Regulatory Peptides 96,
7-16.). Los efectos marcados antiagresivos y
sociotrópicos de los agentes de la invención se imitan por los
agentes antimaniacos de litio y carbamazepina o valproato (ver
Dixon AK (1990) Ethopharmacology: A biological approach to the study
of drug-induced changes in behaviour: Adv.study.
Behaviour 19: 171-204. Dixon AK, Fisch HU, Huber C,
Walser A (1989) Ethological studies in animals y man, their use in
psychiatry. Pharmacopsychiatry 22 (suppl):
44-50).
Los agentes de la invención, preferiblemente en
un rango de dosificación de 0.01 a 10 mg/kg, se pueden mostrar que
mejoran el desempeño en evasión pasiva con paso hacia atrás en los
ratones (luego de pre- y post administración de la prueba). Ellos
se pueden mostrar que mejoran el desempeño recuperado en evasión
pasiva en la marcha (0.1-10 mg/kg p.o.) y
parcialmente se contrarresta la amnesia inducida por choque E
(0.01-10 mg/kg p.o.). Los agentes de la invención
pueden mostrar que mejoran específicamente el reconocimiento social
de las ratas de la familia, pero no de ratas jóvenes no familiares,
preferiblemente en un rango de dosificación de 0.03 a -3 mg/kg
p.o.. De forma similar, ellas se pueden mostrar que incrementan el
reconocimiento social en ratones, por ejemplo en el rango de
dosificación de 0.03 a -3 mg/kg p.o. (ver Mondadori C., Jaekel J. y
Preiswerk G., (1993) CGP 36742: the first orally active GABA B
blocker improves the cognitive performance of mice, rats and rhesus
monkeys. Behavioral and Neural Biology 60, 62-68.
Thor D.H. y Holloway W.R., (1982) Social memory in the male
laboratory rat. Journal of Comparative y Physiological Psychology,
96; 1000-1006). Así, los agentes de la invención
pueden mostrar claramente incremento del aprendizaje, memoria y
atención.
En la prueba de observación principal de ratas,
los agentes de la invención cuando se prueban en una dosis de, por
ejemplo, 30 mg/kg p.o. se pueden mostrar que exhiben afectos
activadores del SNC. Consistentemente, en el ciclo de
sueño-vigilia en ratas, los agentes de la invención
(por ejemplo a 30 mg/kg p.o.) se pueden mostrar que inducen un
incremento marcado de la fase de vigilia durante las tres horas
iniciales aunque se reduce las fases de sueño REM y clásica.
Los efectos positivos en la adquisición de
memoria/retención, combinados con los componentes sociotrópicos y
anti-agresivos exhibidos por los agentes de la
invención, sugieren que estos probarán ser útiles en el tratamiento
de ADHD (trastornos de déficit de atención e hiperactividad).
También son efectivos los agentes de la
invención en el tratamiento de varios tipos de tumores,
particularmente de tumores que llevan al receptor sst1, como se
indica en las pruebas de proliferación con varias estirpes
celulares de cáncer diferentes y en experimentos de crecimiento de
tumor en ratones sin pelo con tumores dependientes de hormona [ver
por ejemplo: G. Weckbecker et al., Cancer Research 1994, 54:
6334-6337]. Así los compuestos se indican en el
tratamiento de, por ejemplo, cánceres de mamá, de próstata, de
colon, de páncreas, de cerebro y de pulmón (cáncer de pulmón de
célula pequeña).
Para todas las indicaciones mencionadas
anteriormente, la dosificación apropiada por supuesto variará
dependiendo de, por ejemplo, el compuesto empleado, el anfitrión,
el modo de administración y la naturaleza y severidad de la
afección a ser tratada. Sin embargo, en general, los resultados
satisfactorios en animales se indican por ser obtenidos en una
dosificación diaria de de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10
mg/kg de peso corporal del animal. En mamíferos más grandes, por
ejemplo humanos, una dosis diaria indicada está en el rango de
aproximadamente 5 a aproximadamente 200 mg, preferiblemente
aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg del compuesto
administrado convenientemente en dosis divididas hasta 4 veces al
día.
Los agentes de la invención se pueden
administrar en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente
aceptable. Tales se pueden preparar en forma convencional y exhiben
el mismo orden de actividad como los compuestos libres.
De acuerdo con lo anterior en un aspecto
adicional la presente invención proporciona los agentes de la
invención para uso en el tratamiento diagnóstico y terapéutico (que
incluye profiláctico) del cuerpo del animal o humano, especialmente
como productos farmacéuticos, más específicamente para tratamiento
de las afecciones mencionadas anteriormente, por ejemplo trastornos
bipolares, fobias sociales, deterioro de la memoria, déficit de
atención y trastornos hiperactivos, estados agresivos y/o síntomas
negativos de esquizofrenia.
La presente invención adicionalmente proporciona
una composición farmacéutica que comprende un agente de la
invención en asociación con por lo menos un diluyente o portador
farmacéuticamente aceptable. Se pueden formular tales composiciones
de forma convencional. Las formas de dosificación unitaria
contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.25 a aproximadamente
50 mg de un agente de acuerdo con la invención.
Los agentes de la invención se pueden
administrar mediante cualquier ruta convencional, por ejemplo
parenteralmente por ejemplo en la forma de soluciones o
suspensiones inyectables, o entéricamente, preferiblemente
oralmente, por ejemplo en la forma de comprimidos o cápsulas.
Los agentes de la invención se pueden
administrar alternativamente por ejemplo tópicamente en la forma de
una crema, gel o similares, o por inhalación, por ejemplo en forma
de polvo seco.
Ejemplos para las composiciones que comprenden
un agente de la invención incluyen, por ejemplo una dispersión
sólida, una solución acuosa, por ejemplo que contiene un agente
solubilizante, una microemulsión y una suspensión de un agente de
la invención. La composición se puede amortiguar a un pH en el rango
de por ejemplo de 3.5 a 9.5, mediante un amortiguador adecuado.
Los agentes de la invención se pueden
administrar solos o en combinación con otros agentes farmacéuticos
efectivos en el tratamiento de las afecciones mencionadas
anteriormente.
Así, los agentes de la invención se pueden
utilizar para el tratamiento de síntomas depresivos en combinación
con: tricíclicos, inhibidores MAO, antagonistas del receptor SSRI,
SNRI, NK, antagonistas del receptor CRF, antagonistas del receptor
5HT7, agonistas/antagonistas/moduladores del receptor mGlu,
agonistas/antagonistas o moduladores del receptor
GABA-A o GABA-A/B, antagonistas del
receptor vasopresina, choque electroconvulsivo, privación del
sueño, o medicina herbal tal como St.John's Wort.
Los agentes de la invención también se pueden
utilizar para el tratamiento de síntomas de ansiedad en combinación
con: benzodiazepinas que incluyen ligados de benzodiazepina
mitocondrial, agonistas del receptor 5-HT1A;
antagonistas del receptor SSRI, SNRI, NK, antagonistas del receptor
CRF, antagonistas del receptor vasopresina,
agonistas/antagonistas/moduladores del receptor mGlu,
agonistas/antagonistas o moduladores del receptor
GABA-A o GABA-A/B.
Los agentes de la invención se pueden utilizar
adicionalmente para el tratamiento de cualesquier formas de
demencia, que incluyen enfermedad de Alzheimer (SDAT) en combinación
con: inhibidores acetilcolina-esterasa, tal como
rivastigmina y donepezil, mezclados con inhibidores
acetilcolina/butirilcolina esterasa y agonistas del receptor
nicotínico-alfa7.
Más aún los agentes de la invención se pueden
utilizar para el tratamiento de síntomas sicóticos, que incluyen
síntomas positivos y negativos en esquizofrenia y síndromes del tipo
esquizoide en combinación con: cualquier antisicótico típico o
atípico, tal como clozapina o haloperidol, y agonistas del receptor
nicotínico-alfa7.
Adicionalmente los agentes de la invención se
pueden utilizar para el tratamiento de trastornos bipolares en
combinación con: cualquier agente antimaniaco (por ejemplo Litio,
Carbamazepina, Valproato) o cualquier antisocótico típico o
atípico.
Las composiciones farmacéuticas para la
administración separada de los patrones de combinación y para la
administración en una combinación fija, es decir una composición
galénica única que comprende por lo menos dos patrones de
combinación de acuerdo con la invención, se pueden preparar en una
forma conocida per se y son así adecuados para administración
entérica, tal como oral o rectal, y parenteral a los mamíferos, que
incluyen hombres, que comprende una cantidad terapéuticamente
efectiva de por lo menos un patrón de combinación farmacológicamente
activo solo o en combinación con uno o más portadores
farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para
aplicación entérica o parenteral.
En particular, una cantidad terapéuticamente
efectiva de cada uno de los patrones de combinación se puede
administrar simultáneamente o secuencialmente y en cualquier orden,
y los componentes se pueden administrar separadamente o como
combinación fija.
De acuerdo con lo anterior la invención también
proporciona una combinación que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de un agente de la invención y una
segunda sustancia de fármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable
de los mismos donde los grupos formadores de sal están presentes,
dicha segunda sustancia de fármaco es por ejemplo para uso en
cualquiera de las indicaciones particulares establecidas aquí
anteriormente.
Las indicaciones preferidas son depresión,
ansiedad y trastornos afectivos, especialmente trastornos bipolares,
por ejemplo manía, fobias sociales, deterioro de la memoria,
déficit de atención, trastornos hiperactivos, estados agresivos y/o
síntomas negativos de esquizofrenia.
De acuerdo con lo anterior, la presente
invención también proporciona el uso de un agente de la invención
como un farmacéutico, por ejemplo el uso para el tratamiento de uno
cualquiera o más de los trastornos mencionados anteriormente,
especialmente de por ejemplo trastornos bipolares, fobias sociales,
deterioro de la memoria, déficit de atención, trastornos
hiperactivos, estados agresivos y/o síntomas negativos de
esquizofrenia.
Más aún la presente invención proporciona el uso
de un agente de la invención para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de una cualquiera o más de las afecciones o
trastornos mencionados anteriormente, por ejemplo trastornos
bipolares, fobias sociales, deterioro de la memoria, déficit de
atención, trastornos hiperactivos, estados agresivos y/o síntomas
negativos de esquizofrenia.
También se describe un método para el
tratamiento (este término siempre que sea utilizado antes o después
también comprende profilaxis) de cualquiera una o más de las
afecciones o trastornos mencionados anteriormente, por ejemplo
trastornos bipolares, fobias sociales, deterioro de la memoria,
déficit de atención, trastornos hiperactivos, estados agresivos y/o
síntomas negativos de esquizofrenia, en un sujeto en necesidad de
tal tratamiento, que comprende administrar a tal sujeto una
cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de la
invención.
En todavía un aspecto adicional, la presente
invención se relaciona con un método para preparar una preparación
farmacéutica para el tratamiento de una cualquiera o más de las
afecciones o trastornos mencionados anteriormente, que comprende
mezclar un agente de la invención con uno o más portadores y/o
diluyentes.
Los compuestos preferidos de la invención tiene
alta afinidad para los receptores somatostatina, independientemente
de las especies, el sistema de expresión y el radioligando
utilizado, y son sst1 selectivos.
Ellos pueden ser mostrados por incrementar
significativamente la duración de contactos sociales de la rata
intrusa hacia la rata residente. En la prueba de reconocimiento
social en ratones, se pueden mostrar compuestos que exhiben un
efecto de mejoramiento específico en el desempeño del
aprendizaje/memoria.
Se prefiere un compuesto de la fórmula I en
donde
R_{1} es un grupo funcional seleccionado del
grupo que consiste de
R2 es un grupo funcional seleccionado del grupo
que consiste de grupos funcionales de las fórmulas
en
donde
X es CH o N,
Y es O o S,
R_{3} y R_{4}, independientemente uno del
otro, son hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano,
trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4}, y
R_{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4},
y cada uno de n y m es, independientemente uno
del otro, 1 o 2, preferiblemente 1;
o una sal (especialmente farmacéuticamente
aceptable) del mismo, así como también una cualquiera o más de las
combinaciones, usos y métodos mencionados anteriormente con tal
compuesto o sal.
Se prefiere más un compuesto de la fórmula
seleccionado de los compuestos mencionados en los ejemplos, o una
sal (especialmente farmacéuticamente aceptable) del mismo, así como
también una cualquiera o más de las combinaciones, usos y métodos
mencionados anteriormente con tal compuesto o sal.
Los compuestos de la invención se pueden
preparar en forma análoga a los métodos que, per se, aunque no para
los compuestos de fórmula I, que se conocen en la técnica.
En la siguiente descripción de procesos de
fabricación preferidos para los compuestos de la fórmula I, R1, R2,
m y n son como se define para los compuestos de la fórmula I o las
versiones preferidas de los mismos, como se da anteriormente y
adelante.
Todas las etapas de proceso descritas aquí se
pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción conocidas,
preferiblemente bajo aquellas mencionadas específicamente, en la
ausencia de o usualmente en la presencia de disolventes o
diluyentes, preferiblemente tal como son inertes para los reactivos
utilizados y que son capaces de disolver los mismos, en la ausencia
o presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes
neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de ión, típicamente
intercambiadores de catión, por ejemplo en la forma H+, que
dependen del tipo de reacción y/o reactivos en temperatura reducida,
normal, o elevada, por ejemplo en el rango de -100ºC a
aproximadamente 190ºC, preferiblemente de aproximadamente -80ºC a
aproximadamente 150ºC, por ejemplo de -80 a -60ºC, a temperatura
ambiente, de - 20 a 40ºC o en el punto de ebullición del disolvente
utilizado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado,
cuando es apropiado o conveniente bajo presión, y/o en una
atmósfera inerte, por ejemplo bajo argón o nitrógeno.
Los disolventes de aquellos disolventes que son
adecuados para cualquier reacción particular que se pueden
seleccionar incluyen, por ejemplo, agua, ésteres, tal como alquilo
inferior -alcanoato inferior, por ejemplo acetato de etilo, éteres,
tal como éteres alifáticos, por ejemplo éter de dietilo, o éteres
cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos
líquidos, tal como benceno o tolueno, alcoholes, tal como metanol,
etanol o 1- o 2-propanol, o fenoles, tal como fenol,
nitrilos, tal como acetato de nitrilo, hidrocarburos halogenados,
tal como cloruro de metileno, amidas ácidas, tal como
dimetilformamida, bases, tal como bases de nitrógeno heterocíclico,
por ejemplo piridina, anhídridos de ácido cartboxílico, tal como
anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido
acético, hidrocarburos lineales o ramificados, cíclicos, tal como
ciclohexano, hexano o iso pentano, o mezclas de aquellos
disolventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique
de otra forma en la descripción de los procesos. Tales mezclas de
disolvente también se pueden utilizar en el trabajo, por ejemplo
mediante cromatografía o partición.
En la siguiente descripción de algunos métodos
preferidos de la preparación de compuestos de la fórmula I o las
sales de los mismos y de materiales de partida así como también en
otros procesos mencionados anteriormente y adelante, los grupos
funcionales que no participan en la respectiva reacción y que
podrían perturbar la reacción deseada o que conducen a reacciones
colaterales están presentes en forma protegida, donde se requieran.
La protección de los grupos funcionales y los grupos protectores
respectivos, por ejemplo, se describen en la literatura, por
ejemplo en textos estándar tal como J. F. W. McOmie, "Protective
Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York
1973; en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in
Organic Synthesis", Tercera edición, Wiley, New York 1999; en
"The Peptides"; Volumen 3 (editors: E. Gross y J. Meienhofer),
Academic Press, London und New York 1981, en "Methoden der
organischen Chemie", Houben Weilo, 4. Ausgabe, Band 15/l, Georg
Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jescheit,
"Aminosäuren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim,
Deerfield Beach, and Basel 1982, y/o en Jochen Lehmann, "Chemie
der Kohlenhidrato: Monosaccharide und Derivate", Georg Thieme
Verlag, Stuttgart 1974. Es posible la remoción de los grupos
protectores bajo condiciones habituales, preferiblemente como se
describe en las referencias mencionadas, y en etapas y fases de
reacción apropiadas. Los grupos que se han protegido se conocen por
la persona experta en la técnica, y por lo tanto se mencionan la
introducción, presencia y/o remoción de los grupos protectores solo
si es muy importante para las etapas de proceso descritas adelante.
Aunque no se menciona especialmente, es claro que los materiales de
partida también se pueden utilizar en la forma de sales donde está
presente el grupo formador de sal y la formación de sales no
conduce a reacciones indeseadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, un compuesto de la fórmula I se
prepara al
a) hacer reaccionar un compuesto
N-acriloilo-piperazina de la fórmula
II,
en donde R^{2} es como se define
para un compuesto de la fórmula I, con un compuesto amino de la
fórmula
III,
en donde R1, m y n son como se
define para un compuesto de la fórmula I anteriormente o adelante,
o
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar un compuesto de ácido
carbónico de fórmula IV
en donde R1, m y n son como se
define para un compuesto de la fórmula I anteriormente o adelante, o
un derivado reactivo del mismo, con un compuesto de piperazina de
la fórmula
V,
en donde R2 es como se define para
un compuesto de la fórmula I anteriormente o
adelante;
y, si se desea, transformar un compuesto de
fórmula I en un compuesto diferente de la fórmula I, transformar
una sal de un compuesto obtenido de la fórmula I en el compuesto
libre o una sal diferente, transformar un compuesto libre obtenible
de fórmula I en una sal, y/o separar mezclas obtenibles de los
isómeros de los compuestos de fórmula I en los isómeros
individuales.
La reacción a) tiene lugar preferiblemente en la
presencia de un disolvente apropiado que en sí mismo no es
reactivo bajo las condiciones de reacción, tal como un éter,
especialmente un éter cíclico, por ejemplo tetrahidrofurano,
preferiblemente en una temperatura en el rango de 0 a 50ºC, por
ejemplo a temperatura ambiente, preferiblemente en la presencia de
una base, especialmente una base de nitrógeno terciaria, tal como
una tri-alquilamina inferior, por ejemplo
trietilamina.
En la reacción b), el ácido carbónico de la
fórmula IV se convierte in situ en un derivado de reactivo,
por ejemplo al disolver los compuestos de las Fórmulas IV y V en un
disolvente adecuado, por ejemplo
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
cloruro de metileno, o una mezcla de dos o más de tales disolventes,
y mediante la adición de una base adecuada, por ejemplo
trietilamina, diisopropiletilamina (DIEA) o
N-metilmorfolino y un agente de acoplamiento
adecuado que forma un derivado reactivo preferido del ácido
carbónico de fórmula III in situ, por ejemplo
diciclohexilcarbodiimida/1-hidroxibenzotriazol
(DCC/HOBT);
O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N''-tetrametiluronio
tetrafluoroborato (TPTU);
O-benzotriazol-1-il)-N,N,N',
N'-tetrametiluronio tetrafluoroborato (TBTU); o
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC). Para revisión de otros posibles agentes de acoplamiento, ver
por ejemplo Klauser; Bodansky, Synthesis 1972,
453-463. La mezcla de reacción se agita
preferiblemente en una temperatura de entre aproximadamente -20 y
50ºC, especialmente entre 0ºC y temperatura ambiente, para producir
un compuesto de fórmula I. Alternativamente, el ácido carbónico de
la fórmula IV se utiliza en la forma de un derivado de reactivo,
por ejemplo como el haluro de ácido carbónico, tal como cloruro,
como un anhídrido con un ácido carbónico, por ejemplo con un ácido
alcanoico C_{1}-C_{7}, como un éster activo, o
en la forma de una sal de metal álcali, por ejemplo una sal de
sodio, litio o potasio. En ambos casos, la reacción se puede llevar
a cabo preferiblemente bajo un gas inerte, por ejemplo nitrógeno o
argón.
Se puede llevar a cabo el trabajo de las mezclas
de reacción de acuerdo con los procesos anteriores y purificación
de los compuestos así obtenidos de acuerdo con procedimientos
conocidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden convertir los compuestos de la fórmula
I en diferentes compuestos de la fórmula I. Por ejemplo,
sustituyentes alcoxicarbonilo inferiores se pueden convertir en
carboxilo mediante saponificación, se pueden hidrogenar
sustituyentes nitro en amino.
Las sales de un compuesto de fórmula I con un
grupo formador de sal se pueden prepara en una forma conocida per
se a partir del compuesto libre. Por ejemplo, las sales de adición
ácida de los compuestos de fórmula I se pueden obtener mediante el
tratamiento del compuesto libre con un ácido o con un reactivo de
intercambio de anión adecuado. Las sales de un compuesto de la
fórmula I se pueden convertir usualmente a compuestos libres, por
ejemplo al tratar con agentes básicos adecuados, por ejemplo con
carbonatos de metal álcali, hidrogencarbonatos, o hidróxidos,
típicamente carbonato de potasio o hidróxido de sodio. Las sales de
un compuesto de la fórmula I también se pueden convertir en sales
diferentes mediante tratamiento con sales apropiadas. Por ejemplo
utilizando un exceso molar del mismo sobre la sal de un compuesto
de la fórmula I.
Las mezclas estereoisoméricas de un compuesto de
la fórmula I, por ejemplo mezclas de enantiómeros, así como también
de materiales de partida se pueden separar en sus isómeros
correspondientes en una forma conocida per se por medio de métodos
se separación adecuados. Las mezclas enantioméricas por ejemplo se
pueden separar en sus enantiómeros individuales a través de la
formación de sales diastereoméricas, por ejemplo mediante formación
de sal con un ácido quiral enantioméricamente puro, o por medio de
cromatografía, por ejemplo mediante HPLC, utilizando fases sólidas
cromatográficas con ligandos quirales.
\vskip1.000000\baselineskip
En vista de la relación cercana entre los
materiales de partida (materiales de partida e intermedios) en forma
libre y en la forma de sus sales, cualquier referencia aquí
anteriormente o delante de un compuesto libre o una sal del mismo
se debe entender que significa también la sal correspondiente o
compuesto libre o la mezcla de sal/compuesto libre,
respectivamente, cuando sea apropiado y conveniente.
Los materiales de partida se conocen en la
técnica o se pueden preparar de acuerdo con o en forma análoga a
los métodos que se conocen en la técnica o en los ejemplos.
\newpage
Un material de partida de la fórmula II, o una
sal del mismo, se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto
piperidina de la fórmula VI,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R2 es como se define para
un compuesto de la fórmula I, con ácido acrílico o un derivado
activo del mismo, preferiblemente haluro de ácido acrílico, por
ejemplo el cloruro, en un disolvente apropiado, por ejemplo un
hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno,
preferiblemente en temperaturas inferiores, tal como en el rango de
-20 a 15ºC, por ejemplo de aproximadamente = a 5ºC, preferiblemente
en la presencia de una base, tal como una base de nitrógeno
terciario, por ejemplo una tri-alquilamina
C_{1}-C_{7}, por ejemplo
trietilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales de partida de la fórmula VI se
pueden producir mediante o en forma análoga a los métodos que se
conocen en la técnica, por ejemplo en forma análoga a el método
descrito en el Ejemplo 1 mediante la reacción de compuestos de la
fórmula VII,
(VII)R2-Hal
en donde R2 es como se define para
un compuesto de la fórmula I, especialmente arilo sustituido, y Hal
es halo, especialmente fluoro, con piperazina, por ejemplo en un
disolvente aprótico apropiado, tal como un nitrilo, por ejemplo
acetonitrilo, en la presencia de una base, por ejemplo un carbonato
de metal álcali, tal como carbonato de potasio, en temperaturas
preferidas en el rango de 0 a 50ºC, por ejemplo a aproximadamente
temperatura
ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de la fórmula III, o una sal del
mismo, se pueden preparar al reducir una lactama compuesto de la
fórmula VIII,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R1, m y n son como se
define para un compuesto de la fórmula I y Pr es un grupo amino
protector, por ejemplo bencilo, con un hidruro complejo apropiado,
por ejemplo hidruro de aluminio litio, en un disolvente apropiado,
tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, en temperaturas
preferidas de 10ºC a la temperatura de reflujo, por ejemplo de
temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de la mezcla; y
posteriormente remover el grupo protector, por ejemplo bencilo,
preferiblemente mediante hidrogenación en la presencia de un
catalizador de metal noble, por ejemplo paladio sobre carbono
(Pd/C), en un disolvente apropiado, por ejemplo una mezcla de un
alcohol, tal como metanol, y un ácido carboxílico, por ejemplo ácido
acético, en temperaturas preferidas en el rango de 0 a 50ºC, por
ejemplo a aproximadamente temperatura
ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de la fórmula VIII, por ejemplo, se
puede obtener al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
IX,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Pr y n son como se definió
recientemente, en un disolvente apropiado, tal como un éter, por
ejemplo tetrahidrofurano, en la ausencia o presencia de uno o más
disolventes adicionales, por ejemplo alcanos inferiores o
cicloalcanos inferiores, tal como hexano o ciclohexano, en
temperaturas bajas, por ejemplo en el rango de -80 a -50ºC, tal
como aproximadamente -70ºC, preferiblemente bajo un gas inerte, tal
como argón, primero en la presencia de un agente de metalación, por
ejemplo butanida de litio, tal como sec.-butillitio, y luego con un
compuesto de la fórmula en donde R1 y m se definen como un compuesto
de la fórmula
I
donde m es preferiblemente 1 o 2) y
A es halo, especialmente
bromo.
Un material de partida de la fórmula IV, por
ejemplo, se puede obtener al hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula III, que se puede obtener como se describió anteriormente,
con una forma protegida carboxilo de ácido acrílico en forma
análoga a las condiciones de reacción mencionadas anteriormente bajo
el proceso a) o de un ácido
3-halo-propiónico, tal como de un
ácido 3-bromo-propiónico, y la
remoción posterior del grupo protector.
Los materiales de partida de la fórmula V son
idénticos a aquellos de la fórmula VI descrita anteriormente.
Otros materiales de partida se pueden obtener de
acuerdo con o en forma análoga a procedimientos conocidos o que
están disponibles comercialmente.
La invención también se relaciona con aquellas
formas del proceso en las que un compuesto obtenible como el
intermedio en cualquier etapa del proceso se utiliza como el
material de partida y se llevan a cabo las etapas de proceso
restantes, o en los que se forma un material de partida bajo las
condiciones de reacción o se utiliza en la forma de un derivado,
por ejemplo en forma protegida o en la forma de una sal, o un
compuesto obtenible por el procesos de acuerdo con la invención se
produce bajo las condiciones de proceso y se procesa adicionalmente
in situ. En el proceso de la presente invención existen
preferiblemente aquellos materiales de partida que resultan en los
compuestos de fórmula I descritos al inicio por ser especialmente
valiosos. Se da especial preferencia a las condiciones de reacción
y procesos de fabricación que son análogos a aquellos mencionados
en los Ejemplos. La invención también se relaciona con materiales de
partida novedosos descritos anteriormente y adelante que son útiles
en la síntesis de los compuestos de la fórmula I.
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la
invención sin limitar el alcance de la misma:
- abs.
- Absoluto
- AcOH
- ácido acético
- AcOEt
- ácido acético
- ac.
- Acuoso
- sec.-BuLi
- sec.-butilitio (litio-2-butanida)
- Celite®
- filtración basada en kieselguhr (Celite Corporation, Lompoc, USA)
- d
- días
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- ESI-MS
- Espectrometría de Masa de Ionización de Electrorociado
- Éter
- dietiléter
- EtOH
- etanol
- h
- hora (s)
- HPLC
- Cromatografía Líquida de Alto Desempeño
- MeOH
- metanol
- Min
- minuto (s)
- MPLC
- Cromatografía líquida de presión media
- ^{1}H-RMN
- Resonancia Magnética Nuclear de Protón
- Pd/C
- Paladio sobre carbono
- Ta
- temperatura ambiente
- Sat.
- Saturado
- THF
- tetrahidrofurano
Relaciones de disolvente, por ejemplo en
eluyentes o mezclas de disolvente, se dan en v/v (volumen por
volumen), temperaturas en ºC (no corregidas).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Una solución de
4-(4-acriloil-piperazin-1-il)-2-fluoro-benzonitrilo
(0.125 g, 0.48 mmol),
(+)-3-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperidina
(0.106 g, 0.48 mmol) y trietilamina (0.088 ml, 0.629 ml) en THF
(1.6 ml) se agita a ta durante 25 h. La mezcla se diluye con
CH_{2}Cl_{2} y se lava con solución de Na_{2}CO_{3} ac. sat.
La capa orgánica se separa, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se
evapora. El residuo se purifica por MPLC (60 g de gel de sílice,
eluyente CH_{2}Cl_{2}:MeOH 9:1) para dar el compuesto del
título,
(+)-4-{4-[3-(3-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperidin-1-il)-propionil]-piperazin-1-il}-2-fluoro-benzonitrilo,
como una espuma incolora:
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO):
\delta = 7.68-7.61 (m, 1H),
6.99-6.93 (m, 1H), 6.89-6.84 (m,
1H), 6.83-6.79 (m, 1 H), 6.77-6.74
(m, 1H), 6.64-6.59 (m, 1 H), 5.97 (s, 2H),
3.62-3.54 (m, 4H), 3.50-3.37 (m,
4H), 2.77-2.64 (m, 2H), 2.51-2.33
(m, 6H), 1.96-1.87 (m, 1 H),
1.74-1.52 (m, 4H), 1.43-1.34 (m,
1H), 0.94-0.84 (m, 1H); [\alpha]_{D}
^{ta} = + 14.7º (c=0.5, EtOH), ESI-MS
M+H^{+}= 479.3; pureza óptica > 99.9%, como
se determina por HPLC en comparación con el racemato utilizando una
columna Chiralcel® OD-RH 150x4.6 mm (Daicel Chiral
Technologies, Inc., Exton USA; una fase estacionaria quiral),
eluyente CH_{3}CN + 0.1% dietilamina, velocidad de flujo 0.8
ml/min, detección UV (226 nM), tiempo de retención 4.8 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales de partida se preparan como
sigue:
1-Bencil-piperidin-2-ona
(4.8 g, 25.4 mmol) en abs. Se enfría THF (200 ml) a -70ºC; sec.-BuLi
(23.4 ml de una solución 1.3 M en ciclohexano; 30.4 mmol) se agrega
en forma de gotas bajo una atmósfera de Ar y la mezcla se agita a
-70ºC durante 30 min. Una solución de
5-bromometilbenzo[1,3]dioxol (ver
Harrowven et al., Tetrahedron (2001), 57 (29), 4447) (8.0 g,
37.2 mmol) en abs. Se agrega en forma de gotas THF (80 ml), se
continúa la agitación a -70ºC durante 3h, luego a ta durante 15h.
Se agrega solución NH_{4}Cl ac. sat., la capa orgánica se separa,
se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora. El residuo aceitoso se
purifica por MPLC (140 g gel de sílice, eluyente ciclohexano, luego
ciclohexano: AcOEt 7:3) para dar
3-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-1-bencil-piperidin-2-ona
como un aceite amarillo. La resolución preparativa utilizando una
columna Chiralpak AD 5x50 cm/20 \mum (Daicel Chiral Technologies,
Inc., Exton USA; una fase estacionaria quiral); eluyente hexano:
isopropanol 90:10; flujo 80 ml/min; detección UV (210 nM) da
(-)-3-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-1-bencil-piperidin-2-ona
([\alpha]_{D}^{ta} = -61.1º (c=0.5, EtOH)).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(-)-3-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-1-bencil-piperidin-2-ona
(1.73 g, 5.3 mmol) en THF (21 ml), LiAlH_{4} (6.5 ml de una
solución 1 M en THF, 6.5 mmol) se agrega en forma de gotas a ta. La
mezcla se pone en reflujo durante 2.5h, se enfría a ta, se apaga
con agua y se filtra sobre Celite®. El filtrado se evapora, el
residuo se disuelve en AcOEt, se lava con agua y solución salina, y
las capas acuosas se reextraen con AcOEt, las capas orgánicas
combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan para dar
(+)-3-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-1-bencil-piperidina
([\alpha]_{D}^{ta} = 28.2º (c=0.5, EtOH)).
([\alpha]_{D}^{ta} = 28.2º (c=0.5, EtOH)).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve 1.40 g (4.5 mmol) de
(+)-3-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-1-bencil-piperidina
en 35 ml MeOH y 1 ml AcOH y se hidrogena sobre Pd/C 10% (0.3 g)
durante 2d hasta que se completa la absorción de hidrógeno. La
mezcla se filtra sobre Celite®, y el filtrado se evapora, se diluye
con CH_{2}Cl_{2}, se lava con solución de Na_{2}CO_{3} ac.
sat. y se evapora para dar
(+)-3-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperidina
([\alpha]_{D} ^{ta} = 5.9º (c=0.5, DMSO)) que se
utiliza sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven piperazina (20.0 g, 232.3 mmol) y
K_{2}CO_{3} (16.0 g, 118.5 mmol) en CH_{3}CN (85 ml). Se
agrega 2,4-Difluorobenzonitrilo (8.5 g, 61.1 mmol) y
la mezcla se agita durante 2h a ta, luego se diluye con AcOEt y se
lava con agua. La capa orgánica se separa, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora. Se remueve el exceso de piperazina
por MPLC (100 g de gel de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}:MeOH
85:15). Una segunda purificación cromatográfica (300 g de gel de
sílice, eluyente tolueno:EtOH: AcOH 4:4:1) produce la sal de
acetato de
2-fluoro-4-(piperazin-1-il)-benzonitrilo
que se cristaliza de AcOEt, se filtra y se lava con éter. La base
libre se aísla mediante extracción con solución de Na_{2}CO_{3}
ac. sat./AcOEt.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-fluoro-4-(piperazin-1-il)-benzonitrilo
(0.53 g, 2.56 mmol) y trietilamina (0.5 ml, 3.59 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (13 ml) se agrega en forma de gotas a una solución
fría (0-5ºC) de cloruro acriloilo (0.25 ml, 3.15
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml). Después de la adición completa, la
mezcla se agita a ta durante 1h, se agrega solución de
Na_{2}CO_{3} ac. sat. y se continúa agitando durante 20 min. La
capa orgánica se separa, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se
evapora. Luego de la adición de AcOEt, se cristaliza
4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-fluoro-benzonitrilo,
se filtra, se lava con AcOEt y se seca en aire.
\vskip1.000000\baselineskip
En forma análoga al ejemplo 1 y/o los métodos
mencionados anteriormente, se preparan los siguientes ejemplos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
17
5000 cápsulas de gelatina blanda, cada uno
comprende como ingrediente activo 0.05 g de uno de los compuestos
de fórmula I mencionados en uno cualquiera de los Ejemplos
precedentes, se preparan como sigue:
- Ingrediente activo
- 250 g
- Lauroglicol
- 2 litros
Proceso de Preparación: El ingrediente activo
pulverizado se suspende en Lauroglykol® (propilenglicol laurato,
Gattefossé S.A., Saint Priest, Francia) y se muele en un
pulverizador húmedo para producir un tamaño de partícula de
aproximadamente 1 a 3 \mum. Porciones de 0.419 g de la mezcla
luego se introducen en cápsulas de gelatina blanda utilizando una
máquina de relleno de cápsula.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Comprimidos, que comprenden, como ingrediente
activo, 100 mg de uno cualquiera de los compuestos de fórmula I de
los Ejemplos 1 a 16 se preparan con la siguiente composición,
siguiendo los procedimientos estándar:
- Ingrediente activo
- 100 mg
- Lactosa cristalina
- 240 mg
- Avicel
- 80 mg
- PVPPXL
- 20 mg
- Aerosil
- 2 mg
- Estearato de magnesio
- \underbar{5 mg}
- \quad
- 447 mg
Fabricación: El ingrediente se mezcla con los
materiales portadores y se comprimen por medio de una máquina
formadora de comprimidos (Korsch EKO, Stempeldurchmesser 10 mm).
Avicel® es celulosa microcristalina (FMC,
Filadelfia, USA).
PVPPXL es polivinilpolipirrolidona, reticulado
(BASF, Alemania).
Aerosil® es dióxido de sílice (Degussa,
Alemania).
Claims (11)
1. Un compuesto de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} es arilo no sustituido o sustituido,
heterociclilo no sustituido o sustituido;
R^{2} es arilo no sustituido o sustituido o
heterociclilo no sustituido o sustituido;
y cada uno de n y m, independientemente del
otro, es 0, 1 o 2;
o una sal de los mismos;
en donde cuando R^{1} y/o R^{2} es arilo
sustituido, los sustituyentes son uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados de alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxi
C_{1}-C_{7}, nitro, ciano, halo; alcoxi
C_{1}-C_{7} no sustituido-fenilo
sustituido o halosustituido -alquilo
C_{1}-C_{7}; hidroxi;
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7};
alcoxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, fenoxi;
alcanoiloxi, alcanoiloxi C_{1}-C_{7};
alcanoiltio C_{1}-C_{7}; halo; amino;
N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})amino; alcanoilamino
C_{1}-C_{7}; alcanoilo
C_{1}-C_{7}; carboxi; alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}; ciano; carbamoilo,
N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})carbamoilo; alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}; sulfamoilo; y nitro;
y en donde cuando R^{1} y/o R^{2} es
heterociclilo sustituido, los sustituyentes son uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxi
C_{1}-C_{7}, nitro, ciano, halo; alcoxi
C_{1}-C_{7} no sustituido-fenilo
sustituido o halosustituido - alquilo
C_{1}-C_{7}; hidroxi;
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7};
alcoxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, fenoxi;
alcanoiloxi, alcanoiloxi C_{1}-C_{7};
alcanoiltio C_{1}-C_{7}; halo; amino;
N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})amino; alcanoilamino
C_{1}-C_{7}; alcanoilo
C_{1}-C_{7}; carboxi; alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}; ciano; carbamoilo,
N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})carbamoilo; alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}; sulfamoilo; nitro y oxo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 1, en donde
R^{1} es arilo no sustituido o sustituido en
donde arilo es fenilo, naftilo o fluorenilo, cada uno de los cuales
es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados de alquilo; cicloalquilo; fenilo o
(1- o 2-) naftilo, cada uno de los cuales es no sustituido o
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo
C_{1}-C_{7}, halo- alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxi
C_{1}-C_{7}, nitro, ciano, y halo; alcoxi
C_{1}-C_{7} no sustituido-fenilo
sustituido o halosustituido- alquilo
C_{1}-C_{7}; hidroxi;
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7};
alcoxi; fenoxi; alcanoiloxi, alcanoiltio
C_{1}-C_{7}-; halo; amino;
N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})amino; alcanoilamino
C_{1}-C_{7}; alcanoilo
C_{1}-C_{7}; carboxi; alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}; ciano; carbamoilo,
N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})carbamoilo; alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}; sulfamoilo; y nitro;
o es heterociclilo no sustituido o sustituido,
en donde el heterociclilo es preferiblemente un anillo con 3 a 20
átomos en el anillo que es no saturado, parcialmente saturado o
saturado, tiene uno a cuatro heteroátomos independientemente
seleccionados de O, N (o NH) y S, es mono-, bi- o tricíclico, y es
no sustituido o sustituido por hasta tres grupos funcionales
independientemente seleccionados de aquellos mencionados
anteriormente como sustituyentes para arilo sustituido y oxo;
R^{2}, se selecciona independientemente de los
grupos funcionales mencionados para R^{1} y es así idéntico a o
diferente de R^{1}, es arilo no sustituido o sustituido o
heterociclilo no sustituido o sustituido como se menciona bajo
R^{1} en el párrafo precedente,
n es 1 o 2, y
m es 1 o 2,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 1, en donde R^{1} es fenilo que es no sustituido
o sustituido por uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados de ciano, alcoxi C_{1}-C_{7},
nitro y halo, fluorenilo o es heterociclilo no sustituido o
sustituido seleccionado del grupo que consiste de piridinilo,
piridinilo sustituido en donde los sustituyentes se seleccionan
independientemente de uno o más de hidroxi, halo, nitro, ciano,
trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi
C_{1}-C_{4},
1-alquil-oxo-dihidropiridinilo,
benzo[1,2,5]oxadiazolilo,
benzo[1,2,5]tiadiazolilo,
imidazo[1,2-b]piridazin-8-,
-7- o -6-ilo,
4-[1,2,5]-tiadiazolo-[3,4-b]piridin-7-,
-6- o -5-ilo, xantenilo, tioxantenilo,
benzo[1,3]dioxol-4- o
-5-ilo; y
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-
o -6-ilo;
R^{2}, que se selecciona independientemente de
los grupos funcionales mencionados para R^{1} y es así idéntico a
o diferente de R^{1}, es fenilo no sustituido o sustituido o
heterociclilo no sustituido o sustituido como se menciona bajo
R^{1} en el párrafo precedente;
y cada uno de n y m es 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 1, en donde
R_{1} es un grupo funcional seleccionado del
grupo que consiste de
R^{2} es un grupo funcional seleccionado del
grupo que consiste de grupos funcionales de las fórmulas
X es CH o N,
Y es O o S,
R_{3} y R_{4}, independientemente uno del
otro, son hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano,
trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4}, y
R_{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
y cada uno de m y n es independientemente del
otro 1 o 2.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de la fórmula I, seleccionado
del grupo que consiste del compuesto denominado
(+)-4-{4-[3-(3-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperidin-1-il)-propionil]-piperazin-1-il}-2-fluoro-benzonitrilo
y los compuestos 2 a 16 en la siguiente tabla de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la forma de un
enantiómero puro.
\newpage
7. Un proceso para la preparación de un
compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos, que comprende
a) hacer reaccionar un compuesto
N-acriloilo-piperazina de la fórmula
II,
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{2} es como se define
para un compuesto de fórmula I, con compuesto de fórmula
III,
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R1, m y n son como se
define para un compuesto de la fórmula I antes o adelante,
o
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar un compuesto de ácido
carbónico de fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R1, m y n son como se
define para un compuesto de la fórmula I antes o adelante, o un
derivado reactivo del mismo, con un compuesto de piperazina de la
fórmula
V,
en donde R^{2} es como se define
para un compuesto de la fórmula I antes o
después;
y, si se desea, transformar un compuesto de
fórmula I en un compuesto diferente de fórmula I, transformar una
sal de un compuesto de fórmula I obtenible en el compuesto libre o
una sal diferente, transformar un compuesto libre obtenible de
fórmula I en una sal, y/o separar las mezclas obtenibles de los
isómeros de los compuestos de fórmula I en los isómeros
individuales.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable
de la misma, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 6 y un portador farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en el diagnóstico y/o
tratamiento terapéutico del animal, especialmente cuerpo de
mamífero, o de humano.
10. El uso de un compuesto de la fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de uno o más
trastornos seleccionados del grupo que consiste de trastornos
mentales, trastornos del sistema nervioso, tumores, trastornos
vasculares y enfermedades inmunológicas; especialmente para el
tratamiento de trastornos bipolares, fobias sociales, deterioro de
la memoria, déficit de atención, trastornos hiperactivos, estados
agresivos y/o síntomas negativos de esquizofrenia.
11. Una combinación que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y una segunda sustancia de
fármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, dicha
segunda sustancia de fármaco es para uso en el tratamiento de
trastornos mentales, trastornos del sistema nervioso, tumores,
trastornos vasculares y/o para enfermedades inmunológicas;
especialmente de trastornos bipolares, fobias sociales, deterioro
de la memoria, déficit de atención, trastornos hiperactivos, estados
agresivos y/o síntomas negativos de esquizofrenia.
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