CN117126231A - 拟肽类stat蛋白降解剂、组合物及其应用 - Google Patents

拟肽类stat蛋白降解剂、组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类拟肽类STAT蛋白降解剂、组合物及其应用。本发明公开了具有通式(I)所示的结构，或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐及其制备方法，以及作为STAT蛋白降解剂的用途。本发明发明人通过实验证实，本发明化合物可降解转录因子STAT3。本发明化合物对MOLM16和SU‑DHL‑1肿瘤细胞具有明显的增殖抑制活性。本发明化合物具有良好的药代动力学性质。同时本发明化合物具有显著的体内抗肿瘤药效。

Description

拟肽类STAT蛋白降解剂、组合物及其应用
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体是涉及一类拟肽类STAT蛋白降解剂、组合物及其应用。
背景技术
JAK-STAT信号通路是重要的肿瘤相关信号通路。细胞表面的细胞因子受体、激素受体或生长因子受体与相应配体结合后，导致胞内的JAK激酶活化，从而诱导下游转录因子STAT磷酸化并形成同源二聚体，从而进入细胞核，启动或抑制一系列肿瘤相关基因的转录。
转录因子STAT调控多种肿瘤相关的基因，如：cMyc、Survivin、BCL-XL、VEGF、HIF、NF-kB等。在肿瘤细胞中常伴随STAT的Gain-Of-Function突变，从而导致通路的过度活化，过度活化的STAT通路会导致：肿瘤细胞增殖、存活增加，突进血管的异常增生，肿瘤细胞的侵袭与迁移，肿瘤免疫逃逸以及维持肿瘤干细胞样。
除此之外，近年来研究发现，STAT3与肿瘤组织的抑制性免疫微环境具有密切的关系。STAT在DC细胞中的过度活化导致其MHCII型分子、共刺激因子表达的下降，从而降低其抗原提呈和T细胞激活能力。在中性粒细胞、NK细胞、效应T细胞中的表达则会降低其对肿瘤细胞的识别、活化和杀伤能力。与此同时，可以促进肿瘤相关的巨噬细胞的M2极化，髓系抑制性细胞的成熟扩增，诱导T细胞向调节性T细胞分化，并诱导肿瘤细胞和上述免疫抑制性细胞的PD-L1表达量增加，从而形成抑制性免疫微环境，促进肿瘤免疫逃逸。
综上所述，JAK-STAT信号通路可以通过多种途径促进肿瘤的增殖，因此是潜在的抗肿瘤药物开发靶标。
近年来虽有多个小分子STAT3抑制剂被报道，但是由于其药效欠佳，至今没有药物获得上市批准。因此亟需开发新一代药效较强的STAT3抑制分子。
近年来靶向蛋白降解技术(PROTAC)取得了重大的进展，该技术通过诱导靶蛋白泛素化从而实现靶蛋白降解。采用该技术的药物，无需持续占据靶蛋白，催化浓度即可实现靶点降解。因此开发针对STAT3的靶向降解分子，有望解决目前小分子STAT3抑制剂药效不足的缺陷。
发明内容
本发明的目的是提供一种新颖的、未见文献报道的具有高效STAT3降解活性的STAT3降解分子及其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐。
本发明的目的是还提供了一种包括上述化合物或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐。
本发明同时提供了一种上述化合物或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗从降解STAT3中获益的疾病、障碍或病症药物中的应用。
本发明的第一方面是，提供了如(I)所示的结构：
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐；
其中：
R1，R2各自独立的选自：H、-Me、-Et、
X1选自：-CH2-、-CF2-、-CO-；
X2选自：S、NRd、O；
X3，X4，X5，X6独立选自：CRa、N；
R3选自：H、R7、R7-(CH2)p-、R7-(CH2)p-CO-、R7-(CH2)p-O-CO-、R7-(CH2)p-NH-CO-、R7-(CH2)p-SO2-。上述(即-(CH2)p-中)任意一个或多个亚甲基(-CH2-)各自独立的可被以下基团替换：-COO-、-CONH-、-OCONH-、-NHCONH-、-O-、-NRa-、-S-、-CO-、-CRa＝CRb-、-C≡C-、-SO-、-SO2-、C3-C10亚环烷基、3-10元亚杂环基、亚苯基、5-6元亚杂芳基、-CRaRb-；
R4选自：H、R7、R7-(CH2)p-、R7-(CH2)r-CO-(CH2)s-；上述(即-(CH2)p-、-(CH2)r-、-(CH2)s-中)任意一个或多个亚甲基(-CH2-)各自独立的可被以下基团替换：-COO-、-CONH-、-OCONH-、-NHCONH-、-O-、-CF2-、-NRa-、-S-、-CO-、-CRa＝CRb-、-C≡C-、-SO-、-SO2-、C3-C10亚环烷基、3-10元亚杂环基、亚苯基、5-6元亚杂芳基、-CRaRb-；
R7选自：H、卤素、-CN、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C10环烷基、卤代C3-C6环烷基、3-10元杂环基、苯基、杂芳基、E3；
环A选自：C6-C10芳基、5-10元杂芳基、所述的杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R6选自：-(CH2)p-P(O)R8R9；
R5选自：H、卤素、CN、-OH、硝基、羧基、氨基、酰胺基、-P(O)R8R9、酰基、-SO2、磺酰胺基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、C1-C6烷基-磺酰胺基、C1-C6卤代烷基-磺酰胺基、C3-C8环烷基、卤代C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、烷氨基、卤代烷氨基、C3-C8环烷氨基、C1-C6烷基-SO2-、C1-C6卤代烷基-SO2-、C3-C8环烷氨基、氨基磺酰基、氨基甲酰基；
R8、R9各自独立的选自：H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基；
或在环A上的任一个R5与R6中的R9与所述的环A一起形成并环，所述并环任选地被H、卤素、氧代、-CN、-OH、-NHRd、-ORd、-CORd、-COORd、-SO2Rd、-N(Rd)C(＝O)-Rj、-N(Rd)C(＝O)ORj、-N(Rd)C(＝O)NRjRk、-N(Rd)S(＝O)NRjRk、-N(Rd)S(O)2NRjRk、硝基、羧基、氨基、酰胺基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、3-10元杂环基、苯基、杂芳基取代；
Ra、Rb各自独立地选自：H、卤素、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、3-10元杂环基、苯基、杂芳基、-CN、-NHRd、-ORd；
Rd、Rj、Rk各自独立地选自：H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、3-10元杂环基、苯基、杂芳基；
m选自：0、1、2、3；
n选自：0、1、2、3；
p选自：0、1、2、3、4、5、6、7、8；
r选自：0、1、2、3、4、5、6、7、8；
s选自：0、1、2；
E3选自：
Re选自：-Me、-Et、-CF3、-OMe、-OH、-F、-Cl、-CN；
W1、W2、W3、W4各自独立的选自：CH、N。
需要说明的是，在不同位置或者基团以相同的字母表示取代基时，该相同字母相互之间没有限制作用，相互独立，在不同位置或者基团中可以代表相同的基团，也可以代表不同的基团。比如在R6、R5中均出现了R8(或R9)，此时R6、R5中的R8(或R9)相互独立，可以相同，也可以不同。再比如，在不同的基团或者位置出现Ra(或Rb)相互独立，既可以相同，也可以不相同。在不同的基团或者位置出现Rd(或Rj、Rk)相互独立，既可以相同，也可以不相同；同样的，在不同位置出现的m(或n，p，s，r)等，相互独立，可以相同也可以不相同。
在某些实施方案中，在环A上的任一个R5与R4与所述的环A一起形成并环，所述并环选地被H、卤素、氧代、-CN、-OH、-NHRd、-ORd、-CORd、-COORd、-SO2Rd、-N(Rd)C(＝O)-Rj、-N(Rd)C(＝O)ORj、-N(Rd)C(＝O)NRjRk、-N(Rd)S(＝O)NRjRk、-N(Rd)S(O)2NRjRk、硝基、羧基、氨基、酰胺基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、3-10元杂环基、苯基、杂芳基取代。
当所述R5与R6中的R9与所述的环A一起形成并环，或者R5与R4与所述的环A一起形成并环时，即分别转化为如下结构：
n’和n”为0,1,2,3。
进一步地，本发明优选的化合物，Re选自：H、-Me、-Et、-CF3、-OMe、-OH、-F、-Cl、-CN。
进一步地，本发明优选的化合物，E3选自
更进一步地，本发明优选的化合物，具有通式II所示的结构：
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐；
其中：
X16选自：CH、N。
作为优选：X3，X4，X5，X6各自独立的选自：CH、CF、C、CCH3、N。
作为优选，本发明优选的化合物，通式中部分选自：/>
X2选自：S、NRd、O。
更进一步地，本发明优选的化合物具有通式III所示的结构：
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐；
其中：
作为优选：X1选自：-CH2-、-CF2-、-CO-；
作为优选：X2选自：S、NH、O、NCH3。
作为优选，X16选自：CH、N。
作为优选，本发明优选的化合物中，通式中的部分选自以下结构：
m选自：0、1、2、3；
n’或n”各自独立的选自：0、1、2、3；
R8选自：甲基、乙基、丙基、异丙基；
R9选自：甲基、乙基、丙基、异丙基。
更进一步地，本发明优选的化合物具有通式IV所示的结构：
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐。
更进一步地，本发明优选的化合物具有通式V(a)或V(b)或V(c)或V(d)的结构：
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐；
作为优选，R3选自：CF3CH2-、CF3-、CF2HCH2-、-Me、-Et、-iPr、CH3OCO-、CH3CO-、CH3NHCO-、CH3SO2-、iPrSO2-、R7-(CH2)r-，上述任意一个或多个亚甲基(-CH2-)各自独立的分别被以下基团替换：-COO-、-CONH-、-OCONH-、-NHCONH-、-O-、-NRa-、-S-、-CO-、-CRa＝CRb-、-C≡C-、-SO-、-SO2-、C3-C10亚环烷基、3-10元亚杂环基、亚苯基、5-6元亚杂芳基、-CRaRb-；
作为优选，R13选自：R7-(CH2)r-，上述任意一个或多个亚甲基(-CH2-)各自独立的分别被以下基团替换：-COO-、-CONH-、-OCONH-、-NHCONH-、-O-、-NRa-、-S-、-CO-、-CRa＝CRb-、-C≡C-、-SO-、-SO2-、C3-C10亚环烷基、3-10元亚杂环基、亚苯基、5-6元亚杂芳基、-CRaRb-；
作为优选，R14选自：R7-(CH2)p-、R7-(CH2)p-CO-、R7-(CH2)p-O-CO-、R7-(CH2)p-NH-CO-、R7-(CH2)p-SO2-。上述任意一个或多个亚甲基(-CH2-)可各自独立的被以下基团替换：-COO-、-CONH-、-OCONH-、-NHCONH-、-O-、-NRa-、-S-、-CO-、-CH＝CH-、-C≡C-、-SO-、-SO2-、C3-C10亚环烷基、3-10元亚杂环基、亚苯基、5-6元亚杂芳基、-CRaRb-；
R8、R9各自相互独立的选自乙基、异丙基。
作为优选，本发明优选的化合物中，R4所连接的C原子为具有R或S构型的手性碳原子。
作为优选，R7选自：E3。
作为优选，r选自：0、1、2、3、4、5、6、7、8。
更进一步地，本发明优选的化合物具有通式(VI)所示的结构：
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐；
其中:
X1选自：-CF2-或-CO-；
X2选自：S、NH或NCH3；
R3选自：CF3CH2-、CF3-、CF2HCH2-、-Me、-Et、-iPr、-Ac、CH3OCO-、CH3CO-、CH3NHCO-、CH3SO2-或iPrSO2-；
R5选自：H、卤素、CN、-OH、硝基、羧基、氨基、酰胺基、-P(O)R8R9、酰基、-SO2、磺酰胺基、羟基烷基、氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-磺酰胺基、C1-C6卤代烷基-磺酰胺基、C3-C8环烷基、卤代C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、烷氨基、卤代烷氨基、C3-C8环烷氨基、C1-C6烷基-SO2-、C1-C6卤代烷基-SO2-、C3-C8环烷氨基、氨基磺酰基、氨基甲酰基；
R13选自：R7-(CH2)r-，上述任意一个亚甲基(-CH2-)可被以下基团替换：-COO-、-CONH-、-OCONH-、-NHCONH-、-O-、-NRa-、-S-、-CO-、-CRa＝CRb-、-C≡C-、-SO-、-SO2-、C3-C10亚环烷基、3-10元亚杂环基、亚苯基、5-6元亚杂芳基、-CRaRb-；
R7选自：E3。
更进一步地，R5优选为：H、氟、氯、溴、CN、-OH、硝基、羧基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。
C3-C10亚环烷基可选自：亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚环辛基、亚环壬基、亚环癸基、、亚环丁基并环丁基、亚环丁基并环戊基、亚环丁基并环己基、亚环戊基并环戊基、亚环戊基并环己基、亚环己基并环己基、亚环丙基并环丁基、亚环丙基并环戊基、亚环丙基并环己基、亚环丁基螺环丁基、亚环丁基螺环戊基、亚环丁基螺环己基、亚环戊基螺环戊基、亚环戊基螺环己基、亚环己基螺环己基、亚环丙基螺环丁基、亚环丙基螺环戊基、亚环丙基螺环己基；当被取代时，任选被0-4个选自H、卤素、OH、NH2、NO2、COOH、C1-6烷基、氧代、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基所取代。
3-10元亚杂环基，其中杂环选自：氮杂环丁基、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三氮唑、四氮唑、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶；当被取代时，任选被0-4个选自H、卤素、OH、NH2、NO2、COOH、C1-6烷基、氧代、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基所取代。
作为优选，E3选自：
E3进一步优选为：
更进一步地：R3和R4中的所述的-(CH2)p或-(CH2)r或经过所述替换后，结构优选为
/>
其中#标记的一端连接E3。
作为优选，所述的化合物或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐，选自下列化合物：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐。
术语说明
除非另有定义，本发明使用的所有技术和科学术语与该领域专业人员通常理解的含义相同。除非另有说明，本发明参考的所有专利文献、公开披露的资料等全文纳入参考文献。如本发明中同一术语有多个定义，以本节中的定义为准。
需要理解的是，前文的一般描述和后文的详细描述仅仅是示范性的和解释性的，对任何权利要求都无限制性。在本发明中，除非另有说明，使用的单数包含复数。需要注意的是，说明书和所附权利要求书中，除非文中另有说明，单数形式指代如“一”、“一个”、“这个”，包含复数指代。还需注意的是，除非另有说明，“或”代表“和/或”。此外，“包含”、“包括”等类似术语不是限制性的。
“键”是指标示的取代基不存在，该取代基的两端部分直接连接成键。
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括C1-C20直链或者带有支链的脂肪烃基团。优选为C1-C10烷基，更优选为C1-C8烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。
“烯基”指含有一个碳碳双键的脂肪烃基团，可为直链也可以带有支链。优选为C2-C10烯基，更优选为C2-C8烯基。代表性实例包括但不限于乙烯基、等。烯基可以是取代或未取代的。
“炔基”是指含有一个碳碳三键的脂肪烃基团，可为直链也可以带有支链。优选为C2-C10的炔基，更优选为C2-C8炔基，最优选C2-C4炔基。炔基基团的实施例包括但不限于乙炔基、等。炔基可以是取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环和螺环的碳环。优选为C3-C12环烷基，更优选为C3-C8环烷基，最优选为C3-C6环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。环烷基可以是取代或未取代的。
“螺环烷基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内可含有1个或多个双键，但没有一个环具有芳香性。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的实施例包括但不限于：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。
“稠环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有芳香性，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的实施例包括但不限于：二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚-1-烯基、二环[3.2.0]庚基、十氢化萘基或十四氢菲基。
“桥环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有芳香性，优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥环烷基”的实施例包括但不限于：(1s,4s)-二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、(1s,5s)-二环o[3.3.1]壬基、二环[2.2.2]辛基、(1r,5r)-二环[3.3.2]癸基、二环[1.1.1]戊基。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，都是指非芳香性杂环基，其中一个或多个成环的原子是杂原子，如N、O、S、P、Se，包括单环、稠环、桥环和螺环，环内可含有1个或多个双键。优选具有3至12个环原子，更优选为4至7元单环或7至10元双-或三环，其可以包含1，2或3个选自N、O、S(O)n(其中n选自0、1或2)、P(O)m(其中m选自0或1)、Se的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基、氧杂环丁烷基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,，1-二氧代-硫代吗啉基、哌啶基、2-氧代-哌啶基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、哌嗪-2-酮、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、哌嗪基、1,2,3,6-四氢吡啶基或3,6-二氢-2H-吡喃基。杂环基可以是取代或未取代的。
“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内可含有1个或多个双键，但没有一个环具有芳香性，其中一个或多个环原子选自其中一个或多个环原子选自N、O、S(O)n(其中n选自0、1或2)、P(O)m(其中m选自0或1)、Se的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的实施例包括但不限于：1,7-二氧杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基和5-氧杂螺[2.4]庚基。
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有芳香性，其中一个或多个环原子选自N、O、S(O)n(其中n选自0、1或2)、P(O)m(其中m选自0或1)、Se的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢-1H-异吲哚基，3-氮杂二环[3.1.0]己基，八氢苯并[b][1,4]二噁英(dioxine)。
“桥杂环基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，一个或多个环可含有一个或多个双键，但没有一个环具有芳香性，其中一个或多个环原子选自N、O、S(O)n(其中n选自0、1或2)、P(O)m(其中m选自0或1)、Se的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥杂环基”的实施例包括但不限于：2-氮杂二环[2.2.1]庚基，2-氮杂二环[2.2.2]辛基和2-氮杂二环[3.3.2]癸基。
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。“芳基”包括单环或双环的芳基，比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C6-C10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是取代或未取代的。
“杂芳基”、“杂芳环”在本申请中可交换使用，都是指含有5至14个环原子的单环或多环的芳香性环基，其可以包含1至4个选自N、O、S、Se的原子。优选含有5至12个环原子，更优选为5至6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基，“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四氮唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并噻吩基、苯并咪唑基，吲哚基，异吲哚基，1，3-二氧代-异吲哚基，喹啉基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基、苯并异噁唑基、
杂芳基可以是取代或未取代的。
“稠合环”是指两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但至少一个环不具有芳香性，同时也至少一个环具有芳香性，其中环原子中0个、1个或多个环原子选自N、O、S(O)n(其中n选自0、1或2)、P(O)m(其中m选自0或1)、Se的杂原子，其余环原子为碳。稠合环优选包括双环或三环的稠合环，其中双环稠合环优选为芳基或杂芳基与单环杂环基或单环环烷基的稠合环。优选为7至14元，更优选为9至10元。“稠合环”的实施例包括但不限于：
/>
稠合环可以是取代或未取代的。
“烷氧基”是指(-O-烷基)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C8的烷氧基为优先选择。其实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基等。烷氧基可以是取代或未取代的。
“烷硫基”是指(-S-烷基)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C8的烷硫基为优先选择。其实例包括但不限于：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基等。“烷硫基”可以是取代或未取代的。
“烯氧基”是指(-O-烯基)的基团。其中烯基见本文有关定义。C2-C8的烯氧基为优先选择。烯氧基可以是取代或未取代的。
“羟烷基”是(-烷基-OH)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C8的羟烷基为优先选择。其实例包括，但不限于：羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟异丙基、羟丁基等。羟烷基可以是取代的或未取代的。
“烷氨基”是指(-NH-烷基)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C8的烷氨基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、异丁氧基、叔丁氧基等。烷氨基可以是取代或未取代的，取代基可以在烷基上也可以在N上，如实例：二甲氨基、二乙氨基。
“氨基烷基”是指(-烷基-NH2)的基团。其中，烷基见本文有关定义。其实例包括，但不限于：氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基异丙基、氨基丁基、氨基戊基等。氨基烷基可以是取代或未取代的，取代基可以在烷基上也可以在N上，如实例：二甲氨基烷基。
“烷羰基”是指(-C(O)-烷基)的基团。其中，烷基见本文有关定义。其实例包括，但不限于：甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基等。烷羰基可以是取代或未取代的。
“烷氧羰基”是指(-C(O)-O-烷基)的基团。其中，烷基见本文有关定义。其实例包括，但不限于：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基等。烷氧羰基可以是取代或未取代的。
“卤代烷基”是指被卤素所取代的烷基。其中，卤素、烷基见本文有关定义。
“卤代烷氧基”是指被卤素所取代的烷氧基。其中，卤素、烷氧基见本文有关定义。
“卤代羟烷基”是指被卤素所取代的羟烷基。其中，卤素、羟烷基见本文有关定义。
“卤代烷氨基”是指被卤素所取代的烷氨基。其中，卤素、烷氨基见本文有关定义。
“环烷氧基”是指(-O-环烷基)的基团。其中环烷基见本文有关定义。
“杂环氧基”是指(-O-杂环基)的基团。其中杂环基见本文有关定义。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：氢、卤素、氨基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-C12环烷基、5-12元杂环基、C6-C10芳基、5-12元杂芳基，-ORa’、-C(O)Ra’、-C(O)ORa’、-C(O)N(Rb’)Rc’、-NRb’Rc’、-N(Rb’)C(O)Rc’、-N(Rb’)C(O)NRc’Rd’、-N(Rb’)C(O)ORc’、-N(Rb’)S(O)NRb’Rc’、-N(Rb’)S(O)2NRc’Rd’、-N(Rb’)S(O)2Rc’、-S(O)Ra’、-S(O)2Ra’、-S(O)2NRb’Rc’或-P(O)Re’Rf’,所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或氨基任选进一步的被一个或者多个Ro’取代；
当2个Ro’取代在同一个原子上时，2个Ro’与其连接的原子一起形成3-6元环，或当2个Ro’取代在相邻原子上时，2个Ro’与其连接的原子一起形成3-12元环；
Ra’、Rb’、Rc’、Rd’、Re’、Rf’、Ro’各自独立的选自氢、卤素、氨基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-C12环烷基、5-12元杂环基、C6-C10芳基、5-12元杂芳基，-ORa”、-C(O)Ra”、-C(O)ORa”、-C(O)N(Rb”)Rc”、-NRb”Rc”、-N(Rb”)C(O)Rc”、-N(Rb”)C(O)NRc”Rd”、-N(Rb”)C(O)ORc”、-N(Rb”)S(O)NRb”Rc”、-N(Rb”)S(O)2NRc”Rd”、-N(Rb”)S(O)2Rc”、-S(O)Ra”、-S(O)2Ra”、-S(O)2NRb”Rc”或-P(O)Re”Rf”,所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或氨基任选进一步的被一个或者多个Ro”取代；
Ra”、Rb”、Rc”、Rd”、Re”、Rf”、Ro”各自独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、C1-8烷氨基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-C12环烷基、5-12元杂环基、C6-C10芳基、5-12元杂芳基，羧基、羧酸酯基。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，包括但不限于钠盐、钾盐、镁盐、铵盐。适合形成盐的碱包括但并不限于：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸镁等无机碱，氨水、三乙胺、二乙胺、哌嗪、胍、二乙醇胺等有机碱。
本发明的第二个目的是提供一种药物组合物，包括上述任意一项技术方案所述的化合物中的一种或多种。本发明所述的药物组合物可以是上述任意一项技术方案所述的化合物中的一种或多种与其他化合物组成，或者上述任意一项技术方案所述的化合物中的一种或多种组成。
本发明提供了一种药物制剂，包含至少一种活性组分，所述活性组分是如上述任意一项技术方案所述的化合物中的一种或多种。所述药物制剂包含至少一种活性组分以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，所述的活性组分可以是本发明的STAT3抑制剂化合物、所述化合物的立体异构体、所述化合物或其立体异构体在药学上可接受的盐、所述化合物或其立体异构体的溶剂合物中的任意一种或任意多种。
所述载体包括药学领域的常规稀释剂，赋形剂，填充剂，粘合剂，湿润剂，崩解剂，吸收促进剂，表面活性剂，吸附载体，润滑剂等，必要时还可以加入香味剂，甜味剂等。
本发明药物可以制成片剂，粉剂，粒剂，胶囊，口服液及注射用药、颗粒制剂、喷雾剂等多种形式，上述各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
另一方面，本发明提供的是使用本文公开的通式I～通式VI所述的化合物及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物来降解STAT3中获益的疾病、障碍或病症。在进一步优选的方案中，本发明提供的是通过给予有需要的治疗者一种含有治疗有效量的至少一种化合物的组合物、从而降解所述受治疗者的STAT3的方法，其中所述化合物的结构式为通式I～通式VI。在一些实施方式中，有需要的受治疗者癌症。
在进一步优选的方案中，使用本发明提供的通式I～通式VI化合物与免疫检查点抑制剂、化疗或靶向药物联合应用。
在进一步的实施方式中，所述的免疫检查点抑制剂包括但不限于：PD-1单抗、PD-L1单抗或CTLA-4单抗。所述的化疗药物包括但不限于：有丝分裂抑制剂(如长春碱、长春地辛和长春瑞宾)；微管蛋白分解抑制剂(如泰素))；烷基化试剂(如顺铂、卡铂、环磷酰胺、苯丁酸氮芥和苯达莫丝汀)；抗代谢物(如5-氟尿嘧啶、替加氟、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；可插入抗生素(如阿雷素、丝裂霉素和争光霉素)；拓朴异构酶抑制剂(如依托伯苷和喜树碱)。所述的靶向药包括但不限于：BTK抑制剂(如伊布替尼、阿卡替尼)；Bcl-2抑制剂(如Venetoclax)；anti-CD20单抗(如利妥昔单抗、奥法木单抗、阿妥珠单抗)；mTOR抑制剂(如雷帕霉素、AZD8055)、mTORC1抑制剂(如依维莫司、坦罗莫司)、AKT抑制剂(如MK-2206、GSD690693)、PI3K抑制剂(如Idelalisib、Duvelisib)；蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米)；EGFR抑制剂(如厄洛替尼、吉非替尼、奥西替尼)、VEGFR抑制剂(索拉菲尼、卡博替尼、瑞乏替尼、乐伐替尼、阿帕替尼)、CDK抑制剂(如帕博西尼、瑞博西尼)、Ras抑制剂。
在进一步的实施方式中，有需要的受治疗者罹患癌症，所述癌症包括但不限于：
血液系统恶性肿瘤，包括淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、骨髓异常增生综合征，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinemia)、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、纵膈(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、AML、CML、多发性骨髓瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。
自身免疫疾病或病症，包括单一器官或单一细胞类型自身免疫病症，例如桥本甲状腺炎、自身性免疫溶血性贫血、恶性贫血的自身免疫性萎缩性胃炎、自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性睾丸炎、古德帕斯彻病、自身免疫性血小板减少症、交感性眼炎、重症肌无力、格雷夫斯病、原发性胆汁性肝硬变、慢性侵袭性肝炎、溃疡性结肠炎和膜性肾小球病、涉及全身性自身免疫病症的那些(例如全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征、莱特尔综合征、多肌炎皮肌炎、系统性硬化病、结节性多动脉炎、多发性硬化和大疱性类天疱疮)以及其它O细胞(体液)型或T细胞型自身免疫病(包括寇甘综合征)、炎性肠病、强直性脊椎炎、特发性肺纤维化、异位性皮炎、急性移植物抗宿主疾病、慢性移植物抗宿主疾病和组织纤维化疾病Wegener’s氏肉芽肿、自身免疫性脱发、I型糖尿病或幼年发病型糖尿病、银屑病、或甲状腺炎；
实体瘤包括，包括消化道/胃肠道癌、结直肠癌、肝癌、皮肤癌(包括肥大细胞瘤和鳞状细胞癌)、乳房和乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、肺癌、肌癌、骨癌、膀胱癌、脑癌、黑色素瘤(包含口腔和转移性黑色素瘤)、卡波西肉瘤、甲状腺癌、视网膜母细胞癌、横纹肌肉瘤、泌尿系肿瘤、中枢神经系统肿瘤、呼吸系统恶性肿瘤、鼻咽癌、胰腺癌、头颈癌；
本发明发明人通过实验证实，本发明化合物可降解转录因子STAT3。
本发明发明人通过实验证实，本发明化合物对MOLM16和SU-DHL-1肿瘤细胞具有明显的增殖抑制活性。
本发明发明人通过实验证实，本发明化合物具有良好的药代动力学性质。
本发明发明人通过实验证实，本发明化合物具有显著的体内抗肿瘤药效。
具体实施方式
本发明中部分缩写所代表的化学物质
DCM：二氯甲烷 T3P：1-丙基磷酸酐
EA：乙酸乙酯 BSTFA：双(三甲基硅基)三氟乙酰胺
THF：四氢呋喃 TMS-I：三甲基硅基化碘
MeOH：甲醇 Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯
AcOH：醋酸 HPOMe2：二甲基氧化膦
PE：石油醚 TSCl：对甲苯磺酰氯
DCC：N,N'-二环己基碳二亚胺 NCS：N-氯代丁二酰亚胺
CbzCl：氯甲酸苄酯 STAB：三乙酰氧基硼氢化钠
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)- TBAF：四丁基氟化铵
N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
中间体01的合成
第一步：(5S,8S,10aR)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-8-羧酸甲酯(01-1)
将(5S,8S,10aR)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-8-羧酸甲酯(220mg，0.64mmol，1equiv)和三乙胺(130mg，1.29mmol，2equiv)混合于DCM(5mL)中并冷至0℃，于氮气保护分别滴加入2,2-二氟乙基三氟甲烷磺酸酯(152mg，0.71mmol，1.1equiv)。滴加完毕，反应液升至室温搅拌18h。反应结束，将反应液蒸干，粗品柱层析(PE:EA＝7:3，v/v)得01-1(150mg，0.37mmol，收率：50％)。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝406.2。1HNMR:(400MHz,CDCl3):δ5.88(d,J＝56.0Hz,1H),5.64(d,J＝7.2Hz,1H),4.50–4.43(m,2H),4.34–4.28(m,1H),3.75(s,3H),3.18–3.01(m,5H),2.87–2.80(m,1H),2.38–2.29(m,1H),2.17–2.07(m,1H),2.03–1.94(m,1H),1.83–1.78(m,1H),1.73–1.69(m,1H),1.42(s,9H).
第二步：(5S,8S,10aR)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-8-羧酸(中间体01)
将01-1(880mg，2.17mmol，1equiv)溶解于THF(12mL)中，并于室温下加入氢氧化锂(312mg，13.02mmol，6equiv)的水溶液(4mL)，加毕，反应液于室温下搅拌4h，反应液加水(10mL)稀释，于低温下减压浓缩除去THF，水相于0℃加入稀盐酸(1N)调节pH＝7，并用氯仿/异丙醇混合溶剂萃取(氯仿:异丙醇＝3:1，15mL×6)，萃取液用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，干燥得中间体01(800mg，2.04mmol，收率：98.7％)。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝392.2。
中间体02的合成
第一步：5-溴苯并噻吩-2-羰基氯(02-1)
取单口瓶，加入5-溴苯并噻吩-2-羧酸(10g，39mmol，1equiv.)，加入DCM(200mL)，冰浴下缓慢加入草酰氯(15g，117mmol，3equiv.)，然后加入DMF(1mL)。混合物换气三次，然后在室温搅拌2h。反应结束后将反应液减压蒸馏浓缩获得02-1直接用于下一步(11g，39mmol，收率：100％)。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝274.9。
第二步：5-溴苯并噻吩-2-羧酸苄酯(02-2)
取单口瓶，加入02-1(11g，39mmol，1equiv.)，加入DCM(200mL)，冰浴下缓慢加入苯甲醇(51g，46.8mmol，1.2equiv.)和三乙胺(118g，117mmol)。混合物换气三次，然后在室温搅拌1h。反应液冷却至室温，然后加入水，用EA萃取三次(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥之后，有机相减压蒸馏浓缩，剩余物用Flash柱(DCM:MeOH＝10:1，v/v)纯化即得02-2(9g，26mmol，收率：67％)。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝347.0。1H NMR:(400MHz,DMSO):δ8.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(s,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.51(d,J＝6.8Hz,2H),7.47–7.40(m,3H),5.42(s,2H).
第三步：5-碘苯并[b]噻吩-2-羧酸苄酯(02-3)
取一封管，将02-2(4.8g，13.8mmol，1equiv)，N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(244mg，2.8mmol，0.2equiv)，碘化亚铜(263mg，1.38mmol，0.1equiv.)加入1,4-二氧六环(48mL)中。密闭加热至110℃并保持16h。反应液冷却至室温，过滤，滤液旋干，浓缩物用柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得02-3(4.8g，12.2mmol收率：88.8％)。LC-MS:(ESI)[M+Na]+＝395.0。1H NMR:(400MHz,DMSO):δ8.47(d,J＝1.6Hz,1H),8.22-8.19(m,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.53-7.48(m,2H),7.46-7.38(m,3H),5.41(s,2H).
第四步：苄基5-((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯((02-4)
取250mL的三口瓶，将锌粉(3.4g，48.7mmol，3equiv)均匀分散在无水四氢呋喃中，室温下加入二溴乙烷(457mg，2.4mmol，0.05equiv)。氮气保护下加热至50℃并保持15min。冷却至室温，加入三甲基氯硅烷(317mg，2.9mmol，0.06equiv)并室温搅拌15min。将溴二氟甲基膦酸二乙酯(13.0g，48.7mmol，3equiv)缓慢滴加至上述反应液中。滴完，加热至50℃搅拌1h时，冷却至室温，将溴化亚铜(3.5g，24.4mmol，1.5equiv)迅速加入至上述反应中，并室温搅拌30min。将02-3(6.4g，16.2mmol，1equiv)溶于THF(60mL)中，室温下滴加至上述反应液中。滴完，加热至45℃，搅拌过夜。冷却至室温，过滤，滤液旋干，柱层析(PE:EA＝5:1)得02-4(2.3g，5.0mmol收率：31％)。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝455.1。1HNMR:(400MHz,CDCl3):δ8.19(s,2H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.53 -7.51(m,2H),7.48–7.39(m,3H),5.45(s,2H),4.34 -4.20(m,2H),1.46 -1.30(m,6H).
第五步：5-((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(中间体02)
取250mL单口瓶，将02-4(5.8g，12.8mmol，1equiv)溶于甲醇(58mL)加入钯碳(5.8g)用氢气脱气3次。室温搅拌过夜。过滤，滤液旋干，柱层析(PE:EA＝1:1)得中间体02(1.6g，收率：35％)。LC-MS(ESI)[M+H]+＝365.0。1H NMR:(400MHz,DMSO):δ8.30 -8.24(m,3H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),4.21–4.10(m,4H),1.26-1.23(m,6H).
中间体03的合成
第一步：4-(3-氧丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(03-1)
取单口瓶，加入4-(3-羟丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g，8.1mmol，1equiv.)，加入DCM(30mL)，在0℃缓慢加入邻苯二甲酸二甲酯(10.45g，24.3mmol，3equiv.)。混合物换气三次，然后在室温搅拌4h。TLC显示反应完全。向反应液中缓慢滴加硫代硫酸钠和碳酸氢钠的饱和溶液各30mL，用EA萃取三次(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥之后，有机相减压蒸馏浓缩，剩余物用Flash柱(PE:EtOAc＝4:1，v/v)纯化即得03-1(1.6g，6.6mmol，收率：80％)。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝242.2。1H NMR:(400MHz,DMSO)δ9.69(s,1H),3.99–3.88(m,2H),2.75–2.57(m,2H),2.50–2.44(m,2H),1.64–1.58(m,2H),1.50–1.45(m,2H),1.40(s,9H),1.37–1.26(m,1H),1.00–0.91(m,2H)。
第二步：4-(丁基-3-炔-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(03-2)
取单口瓶，加入03-1(1.6g，6.6mmol，1equiv.)，加入MeOH(30mL)，加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(6.3g，33mmol，5equiv.)。混合物换气三次，然后在室温搅拌3h。反应液冷却至室温，然后加入水，用EA萃取三次(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥之后，有机相减压蒸馏浓缩，剩余物用Flash柱(PE:EtOAc＝5:1，v/v)纯化即得03-2(1.20g，5.1mmol，收率:77％)。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝238.2。1H NMR:(400MHz,DMSO)δ3.93 -3.91(m,2H),2.77(t,J＝2.8Hz,1H),2.71 -2.65(m,2H),2.22–2.18(m,2H),1.66 -1.62(m,2H),1.56–1.48(m,1H),1.49 -1.40(m,11H),1.02 -0.91(m,1H).
第三步：4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(03-3)
取单口瓶，加入3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(985mg，3.1mmol，0.6equiv.)，四(三苯基膦)钯(358mg，0.31mmol，0.1equiv.)，碘化亚铜(118mg，0.62mmol，0.2equiv.)，三乙胺(1.56g，15.5mmol，5equiv.)和03-2(1.2g，5.1mmol，2equiv.)，然后加入二甲基亚砜(8mL)。混合物换气三次，然后在80℃搅拌4h。反应液冷却至室温，然后加入水，用EA萃取三次(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥之后，有机相减压蒸馏浓缩，剩余物用Flash柱(DCM:MeOH＝5:1，v/v)纯化即得03-3(800mg，1.67mmol，收率:53.8％)。LCMS:(ESI)[M-100]+＝480.2。
第四步：3-(1-氧代-4-(4-(哌啶-4-基)丁基-3-炔-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(中间体03)
取单口瓶，加入03-3(800mg，1.67mmol，1equiv.)，加入DCM(10mL)，冰浴下缓慢加入三氟乙酸(572mg，5.01mmol，3equiv.)。混合物换气三次，然后在室温搅拌1h。反应液冷却至室温，然后加入水，用EA萃取三次(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥之后，有机相减压蒸馏浓缩，剩余物用EA和PE的混合物(20mL)(EA:PE＝5:1，v/v)打浆即得中间体03三氟乙酸盐(550mg，1.12mmol，收率：67.9％)。LCMS:(ESI)[M+1]+＝380.2。1HNMR:(400MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),8.57(s,1H),8.26(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.57-7.53(m,1H),5.20 -5.16(m,1H),4.48(d,J＝17.6Hz,1H),4.34(d,J＝17.6Hz,1H),3.30(d,J＝12.0Hz,2H),2.96–2.84(m,3H),2.64-2.55(m,3H),2.48–2.39(m,1H),2.06–2.01(m,1H),1.89(d,J＝15.6Hz,2H),1.74(s,1H),1.60–1.55(m,2H),1.37–1.26(m,1H).
实施例1：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(001)
合成步骤1：Boc-4-(二甲基磷酰基)-L-苯丙氨酸甲酯(001-1)
将Boc-4-溴-L-苯丙氨酸甲酯(1g，2.79mmol)溶于1,4-二氧六环，加入磷酸钾(900mg，4.21mmol)、HPOMe2(320mg，4.10mmol)、Pd2(dba)3(100mg，0.11mmol)，在氮气保护下回流反应16h。反应结束后除去溶剂，粗品经硅胶柱层析得001-1直接用于下一步。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝356.2。
合成步骤2：(S)-2-氨基-3-(4-(二甲基磷酰基)苯基)丙酸甲酯(001-2)
将001-1(500mg，1.41mmol)溶于6mL甲醇中，冰浴条件下加入3mL盐酸，室温反应4h。加入甲苯除去水，得到001-2，不纯化直接用于后续反应。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝256.1。
合成步骤3：(S)-2-(R)-5-氨基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5-氧代戊酰胺)-3-(4-(二甲基磷酰基)苯基)丙酸甲酯(001-3)
将001-2(6.0g，23.67mmol)和(叔丁氧羰基)-L-谷氨酰胺(5.8g，23.67mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(120mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(6.2g，47.34mmol)，于室温下搅拌3min后，再于10℃分批加入HATU(9.5g，24.85mmol)，加完反应液升至室温搅拌18h。反应液倒入水中(500mL)，用EA(150mL×3)萃取，萃取液用饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品柱层析得到产物001-3。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝484.2。
合成步骤4：(S)-2-(R)-2,5-二氨基-5-氧代戊酰胺基)-3-(4-(二甲基磷酰基)苯基)丙酸甲酯(001-4)
将001-3(218mg，0.45mmol)溶解于DCM(5mL)中并于室温下加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(1mL，4mmol)。反应液于室温下搅拌3h，浓缩蒸发反应液，剩余物真空干燥得产物001-4。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝384.2。
合成步骤5：2-(R)-5-氨基-2-(5S,8S,10aR)-5-(叔丁氧羰基)氨基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-8-甲酰胺基)-5-氧代戊酰胺基)-3-(4-(二甲基磷酰基)苯基)丙酸甲酯(001-5)
将001-4(782mg，2.04mmol)和中间体01(881mg，2.25mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(792mg，6.13mmol)，于室温下搅拌3min后，再于10℃分批加入HATU(854mg，2.25mmol，1.1equiv)，加完反应液升至室温搅拌18h。反应液倒入水中(50mL)，用EA(20mL×3)萃取，萃取液用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品柱层析(EA:MeOH＝20:1，v/v)得产物001-5。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝757.4。
合成步骤6：2-(R)-5-氨基-2-(5S,8S,10aR)-5-(叔丁氧羰基)氨基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-8-甲酰胺基)-5-氧代戊酰胺)-3-(4-(二甲基磷酸基)苯基)丙酸(001-6)
将001-5(318mg，0.42mmol)溶解于THF(4mL)中，并于室温下加入氢氧化锂(60mg，2.52mmol)的水溶液(1mL)，加毕，反应液于室温下搅拌4h，反应液加水(3mL)稀释，于低温下减压浓缩除去THF，水相于0℃加入稀盐酸(1N)调节pH＝5，并用三氯甲烷和异丙醇混合溶剂萃取(三氯甲烷:异丙醇＝3:1，5mL×4)，萃取液用饱和食盐水(5mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，干燥得到产物001-6。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝743.3。
合成步骤7：叔丁基((5S,8S,10aR)-8-((2R)-5-氨基-1-((2S)-3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁基-3-炔基-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1,5-二氧戊烷-2-基)氨基甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酸酯(001-7)
将001-6(267mg,0.36mmol)和中间体03(137mg，0.36mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(94mg，0.73mmol)和T3P(115mg，0.36mmol)，加完反应液于室温搅拌18h。反应液倒入水中(15mL)，用EA(5mL×3)萃取，萃取液用饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品柱层析(EA:MeOH＝10:1，v/v)得相应产物001-7。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1104.5。
合成步骤8：2R-2-(5S,8S,10aR)-5-氨基-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-8-甲酰胺基)-N1-((2S)-3-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁基-3-炔基-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)戊二酰胺(001-8)
将001-7(25mg，0.022mmol)溶解于DCM(2mL)中并与室温下加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(4mmol)。反应液于室温下搅拌1h，浓缩蒸发反应液，剩余物真空干燥得相应产物001-8。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1004.5。
合成步骤9：(2-((5S,8S,10aR)-8-(2R)-5-氨基-1-((2S)-3-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔基-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸酯(001-9)
将001-8(351mg，0.35mmol)和中间体02(142mg，0.39mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(134mg，1.04mmol，)和T3P(111mg，0.35mmol)，加完反应液于室温搅拌18h。反应液倒入水中(15mL)，用EA(5mL×3)萃取，萃取液用饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品柱层析(EA:MeOH＝10:1，v/v)得相应产物001-9。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1350.5。
合成步骤10：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(001)
将001-9(115mg，0.085mmol)溶解于DCM(4mL)中并冷至0℃，于氮气保护下分别滴加入BSTFA(219mg，0.85mmol)和TMS-I(254mg，1.27mmol)。滴加完毕，反应液于0℃下搅拌2h。在低温下将反应液蒸干，剩余物用混合溶剂乙腈/水/三氟乙酸(CH3CN:H2O:TFA＝10:10:3，7mL)溶解，过滤，滤液送制备HPLC得化合物001。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1294.4。
实施例2：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-((2S)-3-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔基-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-乙基-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(002)
合成步骤1：(5S,8S,10aR)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-乙基-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-8-羧酸(中间体04)的合成
参考中间体01的合成路线和方法，将第一步中的2,2-二氟乙基三氟甲烷磺酸酯替换为三氟甲磺酸乙酯，合成得到中间体04。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝356.2。
合成步骤2:002的合成
参考实施例1的合成路线和方法，把合成步骤5中的中间体01替换为中间体04，合成得到目标化合物002。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1258.4。
实施例3：((2-(((5S,8S,10aR)-3-乙酰基-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(003)
合成步骤1：(5S,8S,10aR)-3-乙酰基-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-8-羧酸(中间体05)
第一步：(5S,8S,10aR)-3-乙酰基-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-8-羧酸甲酯(05-1)
将(5S,8S,10aR)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-8-羧酸甲酯(220mg，0.64mmol，1equiv)、三乙胺(194mg，1.92mmol，3equiv)、EDCI(368mg，1.92mmol，3equiv)和DMAP(156mg，1.28mmol，2equiv)混合于DCM(5mL)中。室温下缓慢滴入用DCM溶解的乙酸溶液(58mg，0.96mmol，1.5equiv)。滴加完毕，30℃搅拌。反应结束，将反应液蒸干，粗品柱层析得05-1。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝384.2。
第二步：(5S,8S,10aR)-3-乙酰基-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-8-羧酸(中间体05)
参考中间体01第二步的合成路线和方法，将01-1替换成05-1，合成得到中间体05。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝370.2。
合成步骤2:003的合成
参考实施例1的合成路线和方法，把合成步骤5中的中间体01替换为中间体05，合成得到目标化合物003。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1272.4。
实施例4：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(甲氧基羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(004)
合成步骤1：(5S,8S,10aR)-3-(甲氧基羰基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-8-羧酸(中间体06)的合成
参考中间体01的合成路线和方法，将第一步中的2,2-二氟乙基三氟甲烷磺酸酯替换为二碳酸二甲酯，合成得到中间体06。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝386.2。
合成步骤2:004的合成
参考实施例1的合成路线和方法，把合成步骤5中的中间体01替换为中间体06，合成得到目标化合物004。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1288.4。
实施例5：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(005)
合成步骤1：3-(1-氧代-4-(4-(哌嗪-1-基)丁基-1-炔-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(中间体07)的合成
参考中间体03的合成路线和方法，将第一步中的4-(3-羟丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯替换为4-(3-羟丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，合成得到中间体07。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝381.2。
合成步骤2:005的合成
参考实施例1的合成路线和方法，把合成步骤7中的中间体03替换为中间体07，合成得到目标化合物005。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1295.4。
实施例6：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-1-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙基-2-炔基-1-基)氧基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(006)
合成步骤1：3-(1-氧代-4-(3-(哌啶-4-氧基)丙基-1-炔-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(中间体08)的合成
参考中间体03的合成路线和方法，将第一步中的4-(3-羟丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯替换为4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，合成得到中间体08。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝382.2。
合成步骤2:006的合成
参考实施例1的合成路线和方法，把合成步骤7中的中间体03替换为中间体08，合成得到目标化合物006。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1296.4。
实施例7：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(3-氯-4-(二甲基磷酰基)苯基)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(007)
合成步骤1：(S)-3-(4-溴-3-氯苯基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸甲酯(007-2)的合成
/>
第一步：(S)-3-(4-氨基-3-氯苯基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸甲酯(007-1)
将(2S)-3-(4-氨基苯基)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸甲酯(1.0eq)溶于DCM中，然后将溶于DCM的NCS(1.2eq)溶液缓慢滴加进反应液中，室温下反应。反应完毕，加入水溶液和DCM进行萃取，分液，有机相经柱层析纯化得到007-1。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝329.1。
第二步：(S)-3-(4-溴-3-氯苯基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸甲酯(007-2)
将CuBr2(1.3eq)溶于ACN中温度降至0℃，然后将亚硝酸叔丁酯(1.1eq)溶于ACN中，滴加至CuBr2的ACN溶液中，温度保持在0℃十分钟。然后将007-1(1.0eq)的ACN溶液加入混合溶液中，温度保持在0℃十分钟，转为室温开始反应。反应完毕，浓缩除去ACN，加入0.5NHCl水溶液和EA进行萃取，分液，有机相经柱层析纯化得到007-2。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝392.0。
合成步骤2:007的合成
参考实施例1的合成路线和方法，把合成步骤1中的Boc-4-溴-L-苯丙氨酸甲酯替换为007-2，合成得到目标化合物007。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1328.4。
实施例8：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(4-(二甲基磷酰基)-3-氟苯基)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(008)
合成步骤1：(S)-2-氨基-3-(4-(二甲基磷酰基)-3-氟苯基)丙酸甲酯(008-1)的合成：
参考实施例1中合成步骤1的合成路线和方法，把合成步骤1中的Boc-4-溴-L-苯丙氨酸甲酯替换为(S)-2-氨基3-(4-溴-3氟苯基)-丙酸甲酯，合成得到008-1。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝274.1。
合成步骤2:008的合成
参考实施例1中合成步骤3-10的合成路线和方法，把合成步骤3中的001-2替换为008-1，合成得到目标化合物008。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1312.4。
实施例9：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(甲基磺酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(009)
合成步骤1：(5S,8S,10aR)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基磺酰基-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-8-羧酸(中间体09)的合成
参考中间体01的合成路线和方法，将第一步中的2,2-二氟乙基三氟甲烷磺酸酯替换为甲基磺酰氯，合成得到中间体09。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝406.2。
合成步骤2:009的合成
参考实施例1的合成路线和方法，把合成步骤5中的中间体01替换为中间体09，合成得到目标化合物009。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1308.4。
实施例10：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(010)
合成步骤1：3-(1-氧代-5-(4-(哌啶-4-基)丁基-1-炔-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(中间体10)的合成
参考中间体03的合成路线和方法，将第三步中的3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮替换为3-(5-溴-1-氧异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，合成得到中间体10。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝380.2。
合成步骤2:010的合成
参考实施例1的合成路线和方法，把合成步骤7中的中间体03替换为中间体10，合成得到目标化合物010。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1294.4。
实施例11：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(011)
合成步骤1：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(4-(哌啶-4-基)丁-1-炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(中间体11)的合成
参考中间体03的合成路线和方法，将第三步中的3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮替换为5-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮，合成得到中间体11。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝394.2。
合成步骤2:011的合成
参考实施例1的合成路线和方法，把合成步骤7中的中间体03替换为中间体11，合成得到目标化合物011。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1308.4。
实施例12：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(012)
合成步骤1：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((2-(哌啶-4-基)乙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(中间体12)的合成
参考中间体03第3-4步的合成路线和方法，将第三步中的03-2替换为2-(N-Boc-4-哌啶基)乙胺，合成得到中间体12。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝385.2。
合成步骤2:012的合成
参考实施例1的合成路线和方法，把合成步骤7中的中间体03替换为中间体12，合成得到目标化合物012。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1299.4。
实施例13：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(013)
合成步骤1：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(中间体13)的合成
参考中间体03第3-4步的合成路线和方法，将第三步中的03-2替换为4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，合成得到中间体13。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝386.2。
合成步骤2:013的合成
参考实施例1的合成路线和方法，把合成步骤7中的中间体03替换为(中间体13)，合成得到目标化合物013。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1300.4。
实施例14：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(014)
合成步骤1：3-(3-甲基-2-氧代-5-(4-(哌啶-4-基)丁-1-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中间体14)的合成
参考中间体03的第3-4步的合成路线和方法。将第三步中的3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮替换为3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮，合成得到中间体14。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝395.2。
合成步骤2：014的合成
参考实施例1的合成路线和方法，把合成步骤7中的中间体03替换为中间体14，合成得到目标化合物014。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1309.4。
实施例15：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(015)
合成步骤1：3-(3-甲基-2-氧代-5-(4-(哌啶-4-基)丁-1-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中间体15)的合成
参考中间体03的第3-4步的合成路线和方法，将第三步中的3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮替换为3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮，合成得到中间体15。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝395.2。
合成步骤2：015的合成
参考实施例1的合成路线和方法，把合成步骤7中的中间体03替换为中间体15，合成得到目标化合物015。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1309.4。
实施例16：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-1-(4-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)丙基-2-炔基-1-氧基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(016)
合成步骤1：3-(3-甲基-2-氧代-4-(3-(哌啶-4-氧基)丙-1-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中间体16)的合成
参考中间体03的第3-4步的合成路线和方法，将第三步中的3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮替换为3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮及将03-2替换为4-(丙-2-炔-1-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，合成得到中间体16。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝397.2。
合成步骤2：016的合成
参考实施例1的合成路线和方法，把合成步骤7中的中间体03替换为中间体16，合成得到目标化合物016。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1311.4。
实施例17：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-1-(4-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)丁基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(017)
合成步骤1：3-(3-甲基-2-氧代-5-(4-(哌啶-4-基)丁基)-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中间体17)的合成
参考中间体03的第3-4步的合成路线和方法，将第三步中的3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮替换为3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮及将03-2替换为4-丁基派啶(盐酸盐)-1-甲酸叔丁酯，合成得到中间体17。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝399.2。
合成步骤2：017的合成
参考实施例1的合成路线和方法，把合成步骤7中的中间体03替换为中间体17，合成得到目标化合物017。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1313.5。
实施例18：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-羰基)磷酸(018)
合成步骤1：5-((二乙氧基磷酰基)羰基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(中间体18)的合成
第一步：(2-乙酰基苯并[b]噻吩-5-羰基)膦酸二乙酯与苄基-L1-氧化丹的化合物(18-1)
取250mL的反应瓶，将02-3、亚磷酸二乙酯和一氧化碳与三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、N-乙基-N，N-二异丙胺、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽加入到四氢呋喃溶液中，-78℃反应半小时，升至室温反应16h。反应结束，冷却至室温，过滤，滤液旋干，柱层析得18-1。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝448.1。
第一步：5-((二乙氧基磷酰基)羰基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(中间体18)
参考中间体02第五步的合成路线和方法，将02-4替换为18-1，合成得到中间体18。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝343.0。
合成步骤2：018的合成
参考实施例1的合成路线和方法，把合成步骤9中的中间体02替换为中间体18，合成得到目标化合物018。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1272.4。
实施例19：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(019)
/>
合成步骤1：5-(二乙氧基磷酸基)羰基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体19)的合成
中间体19的合成参考中间体02的合成路线和方法，将第一步中的5-溴苯并噻吩-2-羧酸替换为5-溴吲哚-2-羧酸，将第四步中的溴二氟甲基膦酸二乙酯替换为亚磷酸二乙酯和一氧化碳与三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物，合成得到中间体19。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝326.1。
合成步骤2：019的合成
参考实施例1的合成路线和方法，把合成步骤9中的中间体02替换为中间体19，合成得到目标化合物019。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1255.5。
实施例20：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(020)
合成步骤1：5-(二乙氧基磷酸基)羰基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体20)的合成
中间体20的合成步骤参考中间体19，将第一步的5-溴吲哚-2-羧酸替换为5-溴-1-甲基吲哚-2-羧酸，合成得到中间体20。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝340.1。
合成步骤2：020的合成
参考实施例1的合成路线和方法，把合成步骤9中的中间体02替换为中间体20，合成得到目标化合物020。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1269.5。
实施例21：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(2-氯-4-(二甲基磷酰基)苯基)-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(021)
参考实施例1的合成路线和方法，把合成步骤1中的Boc-4-溴-L-苯丙氨酸甲酯替换为(S)-3-(4-溴-2-氯苯基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸甲酯，合成得到目标化合物021。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1328.4。
实施例22：(2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-1-(4-(4-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-羰基)磷酸(022)
合成步骤1：N-(2,6-二氧代哌啶-3-基(-5-(4-(哌啶-4-基(丁-1-炔-1-基)吡啶酰胺(中间体21)的合成
参考中间体03的合成路线和方法，将第三步中的3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮替换为5-溴-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺，合成得到中间体21。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝369.2。
合成步骤2：022的合成
参考实施例1的合成路线和方法，把合成步骤7中的中间体03替换为中间体21，把合成步骤9中的中间体02替换为中间体18，合成得到目标化合物022。
LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1261.4。
实施例23：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-1-(4-(4-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(023)
参考实施例1的合成路线和方法，把合成步骤7中的中间体03替换为中间体21，合成得到目标化合物023。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1283.4。
实施例24：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((2S)-3-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-1-(4-((3-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)丙-2-炔基-1-基)氧基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(024)
合成步骤1：N-(2,6-二氧代哌啶-3-基(-5-(3-(哌啶-4-基氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶酰胺(中间体22)的合成
参考中间体03的合成路线和方法，将第一步中的4-(3-羟丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯替换为4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，将第三步中的3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮替换为5-溴-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺，合成得到中间体22。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝371.2。
合成步骤2：024的合成
参考实施例1的合成路线和方法，把合成步骤7中的中间体03替换为中间体22，合成得到目标化合物024。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1285.4。
实施例25：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-((2S)-3-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-1-(4-(4-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)丁-3-炔-1-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(025)
合成步骤1：N-(2,6-二氧代哌啶-3-基(-5-(4-(哌嗪-1-基)丁-1-炔-1-基)吡啶酰胺(中间体23)的合成
参考中间体03的合成路线和方法，将第一步中的4-(3-羟丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯替换为4-(3-羟丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，将第三步中的3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮替换为5-溴-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺，合成得到中间体23。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝370.2。
合成步骤2：025的合成
参考实施例1的合成路线和方法，把合成步骤7中的中间体03替换为中间体23，合成得到目标化合物025。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1284.4。
实施例26：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(S)-3-(4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)庚酰基-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(026)
中间体24的合成
第一步：3-苄基8-甲基(5S,8S,10aR)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂辛-3,8(4H)-二羧酸酯(24-1)
在圆底烧瓶中，加入(5S,8S,10aR)-5-(叔丁氧羰基)氨基-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]重氮嗪-8-羧酸甲酯，用THF溶解，加入水和K2CO3，0℃下缓慢滴加用THF溶解的CbzCl，0℃下反应。反应完毕，向反应液中加入水，用醋酸调pH为酸性，析出固体，抽滤，干燥，得到24-1。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝476.2。
第二步：(5S,8S,10aR)-3-((苄氧基)羰基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]重氮嗪-8-羧酸(中间体024)
参考中间体01第二步合成路线和方法，将01-1替换为24-1，合成得到中间体24。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝462.2
中间体25的合成
第一步：7-(1-(2,6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚-6-炔酸(25-1)
参考中间体03的第3步的合成路线和方法。将3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮替换为3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮及将03-2替换为6-庚炔酸，合成得到25-1。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝384.2。
第二步：7-(1-(2,6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚酸(中间体25)
将25-1(600mg,1.56mmol,1.0eq.)溶解于THF(10mL)中，加入雷尼镍(预先用THF置换过)(1.0g)，氢气置换3次，反应液于40℃常压氢化16h，LCMS检测反应结束。过滤，滤液经减压浓缩得中间体25。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝388.2。
中间体26的合成
第一步：4-硝基苯基5-((二乙氧基磷酸基)二氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(26-1)
取反应瓶，加入中间体02(1.0eq)、对硝基苯酚和DCC，加入DCM，室温下开始反应。LCMS检测反应结束，混合物直接减压浓缩，粗品经柱层析得26-1LC-MS:(ESI)[M+H]+＝486.1。
第二步：(二氟(2-((4-硝基苯氧基)羰基)苯并[b]噻吩-5-基)甲基)膦酸(中间体26)
参考实施例1合成步骤10的合成路线和方法，把合成步骤10中的001-9替换为26-1，合成得到产物中间体26。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝430.0。
026的合成
合成步骤1：(S)-(5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(026-1)
参考实施例1中合成步骤3的合成路线和方法，把合成步骤3中的001-2替换为(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦，合成得到产物026-1。LC-MS:ESI-MS(M+H)+＝312.1。
合成步骤2：(5S,8S,10aR)-苄基8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧戊烷-2-基)氨基甲酰基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氧代八氢吡咯并[1,2-a][1,5]重氮嗪-3(4H)-羧酸酯(026-2)
将026-1(1.20g,2.94mmol,1.0eq.)，中间体24(1.50g,3.24mmol,1.1eq.)，HATU(1.23g,3.24mmol,1.1eq.)，DIEA(1.90g,14.70mmol,5.0eq.)，加入二氯甲烷(20mL)中。反应在25℃搅拌6h。LCMS检测反应结束，混合物直接减压浓缩，粗品经柱层析(DCM:MeOH＝8:1,v/v)得026-2，为淡黄色固体。LC-MS:ESI-MS(M+H)+＝755.4。
合成步骤3：叔丁基((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧戊烷-2-基)氨基甲酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]重氮嗪-5-基)羧酸酯(026-3)
将026-2(850mg,1.13mmol,1.0eq.)溶解于THF(20mL)中，加入10％钯碳(0.45g)，氢气置换3次，反应液于25℃常压氢化16h，LCMS检测反应结束。过滤，滤液经减压浓缩得026-3。LC-MS:ESI-MS(M+H)+＝621.4。
合成步骤4：叔丁基((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧戊烷-2-基)氨基甲酰基)-3-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]重氮嗪-5-基)羧酸酯(026-4)
将026-3(500mg,0.81mmol,1.0eq.)，中间体25(380mg,0.98mmol,1.2eq.)，HATU(373mg,0.98mmol,1.2eq.)，DIEA(314mg,2.43mmol,3.0eq.),加入DMF(5mL)中。反应在25℃搅拌16h。LCMS检测反应结束，混合物直接过滤，粗品经制备HPLC得026-4。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝989.5。
合成步骤5：2S-2-(5S，8S，10aR)-5-氨基-3-(7-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基庚酰基)-6-氧代癸氢吡咯并[1，2-a][1，5]重氮嗪-8-甲酰胺基)-N1-(4-(二甲基磷酰基)苄基)戊二酰胺(026-5)
参考实施例1合成步骤8的合成路线和方法，将001-7替换为026-4，合成得到026-5。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝890.4
合成步骤6：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)庚酰基-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(026)
取反应瓶，将026-5和中间体26溶于DCM中，然后加入三乙胺，室温下反应。反应结束后，用DCM和水萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。制备HPLC纯化得到产物026。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1180.4 1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17–10.95(m,1H),9.11–8.56(m,1H),8.48–8.32(m,1H),8.29–8.10(m,2H),8.04–7.85(m,2H),7.70–7.50(m,3H),7.31(d,J＝7.8Hz,2H),7.26–7.08(m,3H),6.99–6.58(m,4H),5.47–5.21(m,1H),4.92–4.69(m,1H),4.44–4.33(m,1H),4.26(s,2H),4.18–4.09(m,2H),3.91–3.79(m,1H),3.69–3.63(m,1H),3.31–3.22(m,4H),3.01–2.76(m,2H),2.70–2.49(m,4H),2.34–2.22(m,1H),2.18–2.00(m,3H),1.98–1.81(m,3H),1.80–1.44(m,13H),1.31–1.23(m,3H),1.17–1.13(m,1H).
实施例27：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(027)
合成步骤1：4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羧酸(中间体27)的合成
第一步:4-乙炔基环己烷-1-羧酸(27-1)
取反应瓶，将(4-乙炔基环己基)甲醇溶于丙酮中，然后缓慢滴加Jones试剂(1.2 -5.0eq)，滴加完毕室温下开始反应。反应结束后，加入异丙醇淬灭，用DCM和水萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经柱层析分离纯化得到27-1。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝153.1。
第二至三步：4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羧酸(中间体27)
参考中间体25的合成路线和方法，将6-庚炔酸替换为27-1，合成得到中间体27。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝414.2。
合成步骤2：027的合成
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为中间体27，合成得到目标化合物027。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1206.4。
实施例28：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(2-(4-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(028)
合成步骤1：2-(4-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酸(中间体28)的合成
第一步:2-(4-氧代环己亚基)乙酸叔丁酯(28-1)
在25mL圆底烧瓶中，将(4,4-二甲基-2-氧代戊基)膦酸二乙酯(19.86g,79.37mmol,1.0eq.)溶于四氢呋喃(200mL)中。混合物冷却至0℃，分批加入氢化钠(60％)(4.57g,190.49mmol,1.5eq.)。混合物在0℃反应1h。加入环己烷-1,4-二酮(17.80g,158.74mmol,2.0eq.)的四氢呋喃(200mL)，反应在25℃反应1h。取样检测，反应完全。将反应液倒入500mL的饱和氯化铵中淬灭，用EA(500mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经柱层析分离纯化(PE：EA＝20:1至5:1，v/v)得到28-1。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝211.1。
第二步：2-(4-氧代环己基)乙酸叔丁酯(28-2)
将28-1(9.80g,46.60mmol,1.0eq.)溶解于EA(100mL)中。将10％ Pd/C(3.00g,0.3m/m)加至混合物中。氢气保护下，混合物在25℃搅拌16h。取样经NMR检测，反应结束。反应液过滤，残余物减压浓缩得到28-2。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝213.1。
第三步:2-(4-亚甲基环己基)乙酸叔丁酯(28-3)
在500mL三口烧瓶中，将甲基三苯基碘化膦(19.41g,48.05mmol,1.5eq.)溶解于THF(200mL)，混合物冷却至-78℃，滴加正丁基锂溶液(2.5M)(19.2mL,48.05mmol,1.5eq.)，混合物在-78℃搅拌1h。滴加28-2(6.80g,32.03mmol,1.0eq.)四氢呋喃溶液(75mL)。反应液升温至25℃，并搅拌1h。取样经TLC检测，反应完全。将缓慢入100mL的饱和氯化铵中淬灭，用EA(100mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经柱层析分离纯化(PE：EA＝20:1至10:1，v/v)得到28-3。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝211.2。
第四步：2-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-亚甲基)环己基)乙酸叔丁酯(28-4)
在100mL圆底烧瓶中，加入3-(5-碘-3-甲基-2-氧代苯并咪唑-1-基)六氢吡啶-2,6-二酮(1.20g，3.12mmol，1.0eq.)，28-3(3.28g，15.58mmol，5.0eq.)，醋酸钯(70mg，0.31mmol，0.1eq.)，三邻甲苯基膦(189mg，0.62mmol，0.2eq.)，三乙胺(950mg，9.36mmol，3.0eq.)和DMF(20mL)。混合物在氮气保护下升温至100℃，并搅拌16h。取样经LCMS检测，反应完全。将反应液倒入100mL水中，用EA(100mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经柱层析分离纯化(PE：EA＝20:1至10:1，v/v)得到28-4。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝468.2。
第五步：2-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)环己基)乙酸叔丁酯(28-5)
参考第二步的合成路线和方法，把28-1替换为28-4，合成得到28-5。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝470.3。
第六步：2-(4-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酸(中间体28)
参考中间体03第四步的合成路线和方法，把03-3替换为28-5，合成得到中间体28。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝414.2。
合成步骤2：028的合成
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为中间体28，合成得到目标化合物028。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1206.4。
实施例29：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基甲酰基)-3-(8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)辛基-7-炔基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(029)
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合成步骤1：8-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代吲哚啉-7-基)辛-7-炔酸(中间体29)的合成
参考中间体03第三步的合成路线和方法。将03-2替换为7-辛炔酸，合成得到中间体29。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝383.2。
合成步骤2：029的合成
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为中间体29，合成得到目标化合物029。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1175.4。
实施例30：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(8-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-辛基-7-炔基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(030)
合成步骤1：8-(6-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)辛-7-炔酸(中间体30)的合成
第一步：5-溴-N-(2，6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺(30-1)
将3-氨基哌啶-2,6-二酮(82mg，0.64mmol，1equiv)、三乙胺(194mg，1.92mmol，3equiv)、EDCI(368mg，1.92mmol，3equiv)和DMAP(156mg，1.28mmol，2equiv)混合于DCM(5mL)中。室温下缓慢滴入用DCM溶解的5-溴-2-吡啶羧酸溶液(193mg，0.96mmol，1.5equiv)。滴加完毕，30℃搅拌。反应结束，将反应液蒸干，粗品柱层析得30-1。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝312.0。
第二步：8-(6-((2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)辛-7-炔酸(中间体30)
参考中间体03第三步的合成方法。将03-2替换为7-辛炔酸；将3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮替换为30-1，合成得到中间体30。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝372.2。
合成步骤2：030的合成
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为中间体30，合成得到目标化合物030。LC-MS:(ESI):M+H]+＝1164.4。
实施例31：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)--3-(1-(7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(031)
合成步骤1：1-(7-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚-4-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌啶-4-基4-甲基苯磺酸盐(中间体31)的合成
第一步：2-(4-羟基哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(31-1)
将哌啶-4-醇(1.0eq)和2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.0eq)溶于DCM(10V)中。再加入STAB(1.5eq)。室温下搅拌。LCMS检测到反应结束，加入NaHCO3溶液淬灭，用EA和水萃取，柱层析纯化得31-2。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝325.2。
第二步：1-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-4-醇(31-2)
参考中间体03第四步的合成路线和方法，把03-3替换为31-2，合成得到31-3。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝225.2。
第三步：3-(4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(31-3)
将3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(1.0eq.)，31-2(1.05eq.)，Pd2(dba)3(0.05eq.)，Sphos(0.1eq.)，Cs2CO3(3.0eq.),甲苯和水加入到反应瓶中。反应体系用氮气置换三次，反应在85℃搅拌。取样LCMS检测反应结束，反应混合物冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取三次，分液合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，合成得到31-3。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝467.3。
第四步：1-(7-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚-4-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌啶-4-基4-甲基苯磺酸盐(中间体31)
取反应瓶，加入31-3(1.0eq)，TSCl(1.1eq)，三乙胺(2.2eq)，然后加入DCM溶解，室温下开始搅拌过夜。LCMS检测反应完全，反应液旋干柱层析纯化得中间体31。LC-MS:(ESI):M+H]+＝621.3。
合成步骤2：031的合成
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为中间体31，合成得到目标化合物031。LC-MS:(ESI):M+H]+＝1259.5。
实施例32：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)--3-(7-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(032)
合成步骤1：7-(3-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚-4-基)丙基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基4-甲基苯磺酸盐(中间体32)的合成
第一步：7-(丙基-2-炔基-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-醇(32-1)
将7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-醇(2.0eq)，3-溴丙炔(1.0eq)，碳酸钾(2.5eq)加入DCM(10mL)溶解，室温下开始搅拌过夜。LCMS检测反应完全，加入水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经柱层析纯化得到32-1。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝180.1。
第二步：3-(4-(3-(2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙基-1-炔基-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(32-2)
参考中间体03第三步的合成路线和方法，将03-2替换为32-1；将3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮替换为3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮，合成得到32-2。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝422.2。
第三步：3-(4-(3-(2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(32-3)
参考中间体25第二步的合成路线和方法，将25-1替换为32-2，合成得到中间体32-3。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝426.2。
第四步：7-(3-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚-4-基)丙基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基4-甲基苯磺酸盐(中间体32)
取反应瓶，加入32-3(1.0eq)，TSCl(1.1eq)，三乙胺(2.2eq)，然后加入DCM溶解，室温下开始搅拌过夜。LCMS检测反应完全，反应液旋干柱层析纯化得中间体32。LC-MS:(ESI):M+H]+＝580.2。
合成步骤2：032的合成
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为中间体32，合成得到目标化合物032。LC-MS:(ESI):M+H]+＝1218.4。
实施例33：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)辛基-7-炔基)-6-氧代十氢吡咯[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-基)二氟甲基)磷酸(033)
合成步骤1：(二氟(2-((4-硝基苯氧基)羰基)-1H-吲哚-5-基)甲基)磷酸(中间体33)的合成
参考中间体26的合成路线和方法。将第一步中的5-溴苯并噻吩-2-羧酸替换为5-溴吲哚-2-羧酸，合成得到中间体33。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝413.0。
合成步骤2：033的合成
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤6中的中间体26替换为中间体33，合成得到目标化合物033。LC-MS:(ESI):M+H]+＝1158.4。
实施例34：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(8-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)辛基-7-炔基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(034)
合成步骤1：8-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)-辛-7-炔酸(中间体34)的合成
第一步：1-(4-溴-2-甲基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H(-二酮(34-1)
将5-溴-2-氟甲苯和二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮溶于DMF中，然后加入K2CO3，室温下开始反应。反应结束后。用冰水淬灭，加EA萃取3次，干燥，过滤，减压浓缩得34-1。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝283.0。
第一步：8-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲氧基苯基)-辛-7-炔酸(中间体34)
参考中间体3第三步的合成路线和方法。将03-2替换为7-辛炔酸；将3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮替换34-1，合成得到中间体34。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝343.2。
合成步骤2：034的合成
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为中间体34，合成得到目标化合物034。LC-MS:(ESI):M+H]+＝1135.4。
实施例35：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(8-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)辛基-7-炔基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(035)
合成步骤1：8-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)-辛-7-炔酸(中间体35)的合成
参考中间体03第三步的合成路线和方法。将03-2替换为7-辛炔酸，将3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮替换1-(4-溴苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，合成得到中间体35。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝329.2。
合成步骤2：035的合成
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为中间体35，合成得到目标化合物035。LC-MS:(ESI):M+H]+＝1121.4。
实施例36：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((S)-3-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-1-(4-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)丁-3-炔-1-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(036)
合成步骤1：8-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)-辛-7-炔酸(中间体36)的合成
参考中间体03第3-4步的合成路线和方法，将第三步中的03-2替换为4-(丁-3-炔-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯及将3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮替换为1-(4-溴苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，合成得到中间体36。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝327.2。
合成步骤2：036的合成
参考实施例1的合成路线和方法，把合成步骤7中的中间体03替换为中间体36，合成得到目标化合物036。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1241.4。
实施例37：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((S)-3-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-1-(4-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-羰基)磷酸(037)
合成步骤1：8-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)-辛-7-炔酸(中间体37)的合成
参考中间体03第3-4步的合成路线和方法，将第三步中的3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮替换为1-(4-溴苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，合成得到中间体37。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝326.2。
合成步骤2：037的合成
参考实施例1的合成路线和方法，把合成步骤7中的中间体03替换为中间体37；把合成步骤9中的中间体02替换为中间体18，合成得到目标化合物037。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1218.4。
实施例38：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((S)-3-(4-(二甲基磷酰基)苯基)-1-(4-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3甲基苯基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2,2-二氟乙基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-羰基)磷酸(038)
合成步骤1：8-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)-辛-7-炔酸(中间体34)的合成
参考中间体03第3-4步的合成路线和方法，将第三步中的3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮替换为34-1，合成得到中间体38。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝340.2。
合成步骤2：038的合成
参考实施例1的合成路线和方法，把合成步骤7中的中间体03替换为中间体38；把合成步骤9中的中间体02替换为中间体18，合成得到目标化合物038。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1232.4。
实施例39：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(8-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-氟苯基)辛基-7-炔基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(039)
合成步骤1：8-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-氟苯基)-辛-7-炔酸(中间体39)的合成
参考中间体34的合成路线和方法，将第一步中的5-溴-2-氟甲苯替换为4-溴-1,2-二氟苯基，合成得到中间体39。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝347.1。
合成步骤2：039的合成
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为中间体39，合成得到目标化合物039。LC-MS:(ESI):M+H]+＝1139.3。
实施例40：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(8-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲氧基苯基)辛基-7-炔基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(040)
合成步骤1：8-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲氧基苯基)-辛-7-炔酸(中间体40)的合成
参考中间体34的合成路线和方法，将第一步中的5-溴-2-氟甲苯替换为2-氟-5-溴苯甲醚，合成得到中间体40。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝359.2。
合成步骤2：040的合成
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为中间体40，合成得到目标化合物040。LC-MS:(ESI):M+H]+＝1151.4。
实施例41：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(8-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯基)辛基-7-炔基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(041)
合成步骤1：8-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯基)-辛-7-炔酸(中间体41)的合成
参考中间体34的合成路线和方法。将第一步中的5-溴-2-氟甲苯替换为4-溴-2-氟苯甲醚，合成得到中间体41。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝359.2。
合成步骤2：041的合成
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为中间体41，合成得到目标化合物041。LC-MS:(ESI):M+H]+＝1151.4。
实施例42：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(8-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)-3-氟苯基)辛基-7-炔基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(042)
合成步骤1：8-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)-3-氟苯基)辛-7-炔酸(中间体42)的合成
参考中间体30的合成路线和方法。将第一步中的5-溴-2-吡啶羧酸替换4-溴-2-氟苯甲酸，合成得到中间体42。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝389.1。
合成步骤2：042的合成
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为中间体42，合成得到目标化合物042。LC-MS:(ESI):M+H]+＝1181.4。
实施例47：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)-2-氟苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(047)
合成步骤1：4-氨甲基-3-氟苯基二甲基氧化膦(047-3)的合成
第一步：(4-溴-2-氟苄基)氨基甲酸叔丁酯(047-1)
将4-溴-3-氟苄胺溶于DMF中，室温下滴加Et3N，向所得棕色溶液中加入Boc2O。搅拌10分钟后，将混合物在40-50℃下加热过夜。将反应混合物倒入水中，然后用EA萃取。将水相用HCl水溶液酸化至pH 4-5，然后用DCM萃取，干燥，浓缩。粗品柱层析纯化得到047-1。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝304.0。
第二步：(4-(二甲基磷酰基)-2-氟苄基)氨基甲酸叔丁酯(047-2)
参考实施例1中合成步骤1的合成路线和方法，把合成步骤1中的Boc-4-溴-L-苯丙氨酸甲酯替换为047-1，合成得到047-2。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝302.1。
第三步：4-氨甲基-3-氟苯基二甲基氧化膦(047-3)
参考实施例1中合成步骤2的合成路线和方法，把合成步骤2中的001-1替换为047-2，合成得到047-3。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝202.1。
合成步骤2：047的合成
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为047-3，合成得到目标化合物047。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1198.4。
实施例48：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二甲基磷酰基)吡啶-3-基甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(048)
合成步骤1：(5-(氨甲基)吡啶-2-基)二甲基氧化膦(048-2)的合成
参考实施例1中合成步骤1～2的合成路线和方法，把合成步骤1中的Boc-4-溴-L-苯丙氨酸甲酯替换为5-(N-BOC-氨甲基)-2-溴吡啶，合成得到048-2。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝185.1。
合成步骤2：048的合成
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为048-2，合成得到目标化合物048。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1181.4。
实施例49：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((3-(二氟甲氧基)-4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(049)
合成步骤1：4-(氨甲基)-2-(二氟甲氧基)苯基)二甲基氧化膦(049-4)的合成
第一步：4-溴-3-(二氟甲氧基)苯甲醛(049-1)
取反应瓶，将4-溴-3-羟基苯甲醛和三氟甲磺酸二氟甲酯，溶于DCM中，然后加入KCO3，室温下反应。反应结束后，用DCM萃取三次，干燥，浓缩。粗品柱层析纯化得049-1。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝251.0。
第二步：N-苄基-1-(4-溴-3-二氟甲氧基)苯基甲胺(049-2)
将049-1(1.0eq)和苄胺(1.0eq)溶于DCM(10V)中。再加入STAB(1.5eq)。50℃下搅拌。LCMS检测到反应结束，加入NaHCO3溶液淬灭，用EA和水萃取，柱层析纯化得得到049-2。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝342.1。
第三步：4-溴-3-(二氟甲氧基)苯基)甲胺(049-3)
取250mL单口瓶，将049-2(1equiv)溶于甲醇中，加入钯碳，用氢气脱气3次。室温搅拌过夜。过滤，滤液旋干，柱层析得049-3。LC-MS(ESI)[M+H]+＝252.0。
第四步：4-(氨甲基)-2-(二氟甲氧基)苯基)二甲基氧化膦(049-4)
参考实施例1中合成步骤1的合成路线和方法，把合成步骤1中的Boc-4-溴-L-苯丙氨酸甲酯替换为049-3，合成得到049-4。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝250.1。
合成步骤2：049的合成
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为049-4，合成得到目标化合物049。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1246.4。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),9.15–8.65(m,1H),8.62–8.51(m,1H),8.37–8.26(m,1H),8.24(s,1H),8.09–8.02(m,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.81–7.72(m,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.55–7.34(m,1H),7.32–7.12(m,5H),7.05–6.94(m,2H),6.89–6.68(m,2H),5.41–5.27(m,1H),4.98–4.76(m,1H),4.49–4.40(m,1H),4.38–4.29(m,2H),4.28–4.16(m,2H),4.01–3.87(m,1H),3.72(s,1H),3.34–3.29(m,4H),2.95–2.85(m,1H),2.75–2.66(m,1H),2.65–2.57(m,3H),2.55–2.52(m,1H),2.44–2.32(m,1H),2.23–2.07(m,3H),2.06–1.75(m,6H),1.74–1.69(m,1H),1.68(s,3H),1.64(s,3H),1.62–1.48(m,4H),1.44–1.20(m,4H).
实施例50：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-氨基-3-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(050)
合成步骤1：(2-氨基-5-氨甲基苯基)二甲基氧化膦(050-4)的合成
第一步：4-氨甲基-2-溴苯胺(050-1)
在氩气环境下，将4-氨基-3-溴苯腈加入反应瓶中，加无水THF搅拌，然后在室温下加入BH3溶于THF中的溶液。将混合物回流4.5h，然后冷却至室温。
加入HCl水溶液(6N)，持续搅拌1h。加入NaOH调PH至9，用DCM(3×10mL)萃取，干燥，浓缩。粗品柱层析纯化得050-1。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝201.0。
第二至四步：(2-氨基-5-氨甲基苯基)二甲基氧化膦(050-4)
参考实施例47中047-3合成的实验路线和方法，将4-溴-3-氟苄胺替换为050-1，合成得到050-4。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝199.1。
合成步骤2：050的合成
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为050-4，合成得到目标化合物050。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1195.4。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.08(s,1H),9.09–8.58(m,1H),8.53–8.10(m,3H),8.10–7.97(m,2H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.38–7.17(m,3H),7.16–6.89(m,5H),6.88–6.81(m,1H),6.79–6.66(m,1H),6.63–6.49(m,1H),5.38–5.28(m,1H),5.04–4.89(m,1H),4.86–4.55(m,1H),4.47–4.34(m,1H),4.34–4.03(m,4H),3.92–3.74(m,2H),3.32–3.30(m,3H),3.01–2.82(m,2H),2.82–2.69(m,1H),2.69–2.65(m,1H),2.64–2.56(m,3H),2.43–2.31(m,2H),2.12(ddd,J＝14.1,12.7,8.8Hz,3H),2.04–1.97(m,2H),1.94–1.67(m,5H),1.66–1.51(m,9H),1.39–1.24(m,4H).
实施例51：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(4-(二甲基磷酰基)-3-(三氟甲基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(051)
合成步骤1：(4-(氨甲基)-2-(三氟甲基)苯基)二甲基氧化膦(051-4)的合成
参考实施例50中050-4合成的实验路线和方法，将4-氨基-3-溴苯腈替换为3-三氟甲基-4-溴苯腈，合成得到051-4。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝252.1。
合成步骤2：051的合成
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为051-4，合成得到目标化合物051。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1248.4。
实施例52：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(4-(二甲基磷酰基)-3-(甲氧基苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(052)
合成步骤1：(4-(氨甲基)-2-(甲氧基苯基)二甲基氧化膦(052-4)的合成
参考实施例50中050-4合成的实验路线和方法，将4-氨基-3-溴苯腈替换为4-溴-3-甲氧基苯甲腈，合成得到052-4。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝214.1。
合成步骤2：052的合成
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为052-4，合成得到目标化合物052。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1210.4。
实施例53：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(4-(二甲基磷酰基)-3-(三氟甲氧基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(053)
合成步骤1：(4-(氨甲基)-2-(三氟甲氧基)苯基)二甲基氧化膦(053-4)的合成
参考实施例50中050-4合成的实验路线和方法，将4-氨基-3-溴苯腈替换为4-溴-3-三氟甲氧基苯腈，合成得到053-4。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝268.1。
合成步骤2：053的合成
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为053-4，合成得到目标化合物053。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1264.4。
实施例54：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(4-(二甲基磷酰基)-3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(054)
/>
中间体43的合成
第一至二步：(5-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(43-2)
参考中间体25的合成路线和方法，将6-庚炔酸替换为戊-4-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯，合成得到43-2。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝445.2。
第三步：3-(5-氨基戊基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基哌啶-2,6-二酮(中间体43)
参考中间体03第四步的合成路线和方法，将03-3替换为43-2，合成得到中间体43。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝345.2。
054的合成
合成步骤1-3：叔丁基((5S,8S,10aR)-8-((S)-5-氨基-1-(3-(二氟甲氧基)-4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基甲酰基)-6-氧代癸氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酸酯(054-3)
参考实施例26合成步骤1-3的合成路线和方法，将合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为049-4，合成得到目标化合物054-3。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝687.3。
合成步骤4：叔丁基((5S,8S,10aR)-8-((S)-5-氨基-1-(3-(二氟甲氧基)-4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基甲酰基)3-(5-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)戊基)氨基甲酰基)-6-氧代癸氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酸酯(054-4)
取单口瓶，加入中间体43(1equiv.)和054-3(1equiv.)，加入二氯甲烷(60mL)，TEA(3equiv.)，冰浴下缓慢加入三光气(0.33equiv.)。混合物换气三次，然后在室温下搅拌4h。反应液加入水，用乙酸乙酯萃取三次(60mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥之后，有机相减压蒸馏浓缩，剩余物用Flash柱(DCM:MeOH＝10:1,v/v)纯化即得054-4。LC-MS:(ESI)[M+H]+1056.5。
合成步骤5-6：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(4-(二甲基磷酰基)-3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(054)
参考实施例26合成步骤5-6的合成路线和方法，把合成步骤5中的026-4替换为054-4，合成得到目标化合物054。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1247.4。
实施例55：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(S)-1-(4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(5-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)戊基)氨基甲酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(055)
参考实施例54的合成路线和方法，把合成步骤1中的049-4替换为(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦，合成得到目标化合物055。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1181.4。
实施例56：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(4-(二甲基磷酰基)-2-(三氟甲基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(056)
/>
合成步骤1：(4-(氨甲基)-3-(三氟甲基)苯基)二甲基氧化膦(056-4)的合成
参考实施例50中050-4合成的实验路线和方法，将4-氨基-3-溴苯腈替换为2-三氟甲基-4-溴苯腈，合成得到056-4。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝252.1。
合成步骤2：056的合成
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为056-4，合成得到目标化合物056。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1248.4。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),9.10–8.64(m,1H),8.63–8.52(m,1H),8.41–8.30(m,1H),8.25(s,1H),8.12–7.92(m,4H),7.63(t,J＝9.6Hz,2H),7.31–7.21(m,2H),7.05–6.93(m,2H),6.89–6.68(m,2H),5.40–5.26(m,1H),5.00–4.74(m,1H),4.58–4.39(m,3H),4.32–4.14(m,2H),3.96–3.68(m,3H),3.32(s,2H),3.30(s,3H),2.96–2.84(m,1H),2.75–2.57(m,4H),2.46–2.31(m,2H),2.15(dt,J＝13.5,6.6Hz,3H),2.05–1.73(m,7H),1.71–1.65(m,7H),1.57(s,4H),1.35(s,4H).
实施例57：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(057)
合成步骤1：(2-(4-硝基苯氧基)羰基)-1H-吲哚-5-羰基)膦酸(中间体44)的合成
参考中间体26的合成路线和方法，将第一步中的中间体02替换为中间体19，合成得到中间体44。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝391.0。
合成步骤2：057的合成
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物057。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1141.4。
实施例58：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(-3-(二氟甲氧基)-4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(058)
参考实施例26的合成路线和方法，将合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为049-4；把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物058。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1207.4。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.15–11.78(m,1H),11.07(s,1H),8.98–8.73(m,1H),8.65–8.23(m,2H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(dd,J＝12.0,7.6Hz,1H),7.54–7.13(m,6H),7.06–6.93(m,2H),6.90–6.62(m,2H),5.33(dd,J＝12.4,5.2Hz,1H),5.05–4.82(m,1H),4.46(t,J＝8.4Hz,1H),4.39–4.29(m,2H),4.27–4.15(m,2H),3.99–3.88(m,1H),3.80–3.73(m,1H),3.33–3.27(m,4H),3.08–2.84(m,2H),2.75–2.54(m,5H),2.43–2.31(m,1H),2.25–2.07(m,3H),2.06–1.74(m,6H),1.68(s,3H),1.64(s,3H),1.62–1.47(m,4H),1.41–1.17(m,7H).
实施例59：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(-3-(三氟甲氧基)-4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)庚酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(059)
参考实施例26的合成路线和方法，将合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为053-4；把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物059。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1225.4。
实施例60：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(-3-(二氟甲氧基)-4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)戊基)氨基甲酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(060)
参考实施例54的合成路线和方法，合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物060。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1208.4。
实施例61：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(-4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(5-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)戊基)氨基甲酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(061)
参考实施例54的合成路线和方法，把合成步骤1中的049-4替换为(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦；合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物061。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1142.4。
实施例63：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)哌啶-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(063)
中间体45的合成
第一至二步：4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(45-2)
参考中间体25的合成路线和方法，将6-庚炔酸替换为1-Boc-4-乙炔基哌啶，合成得到45-2。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝471.3。
第三步：4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)乙基)哌啶-1-羧酸(中间体45)
参考中间体03第四步的合成路线和方法，将03-3替换为45-2，合成得到中间体45。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝371.2。
063的合成
合成步骤1：((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)哌啶-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨基甲酸酯(063-1)
取单口瓶，加入中间体45(1equiv.)和026-3(1equiv.)，加入二氯甲烷(60mL)，TEA(3equiv.)，冰浴下缓慢加入三光气(0.33equiv.)。混合物换气三次，然后在室温下搅拌4h。反应液加入水，用乙酸乙酯萃取三次(60mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥之后，有机相减压蒸馏浓缩，剩余物用Flash柱(DCM:MeOH＝10:1,v/v)纯化即得063-1。LC-MS:(ESI)[M+H]+1017.5。
合成步骤2-3：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)哌啶-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(063)
参考实施例26中合成步骤5-6的合成路线和方法，把合成步骤5中的026-4替换为063-1，合成得到目标化合物063。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1207.4。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.98(s,1H),8.46(t,J＝6.1Hz,1H),8.27(d,J＝7.8Hz,1H),8.19(s,1H),8.02(s,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(dd,J＝11.3,7.9Hz,2H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.38(dd,J＝8.2,2.4Hz,2H),7.25(s,1H),7.04–6.95(m,2H),6.88–6.80(m,1H),6.74(s,1H),5.33(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),5.07(s,1H),4.42(t,J＝8.4Hz,1H),4.33(d,J＝5.5Hz,2H),4.21(q,J＝7.4Hz,2H),3.65(ddd,J＝53.7,36.7,12.9Hz,6H),3.30(s,5H),3.00–2.84(m,1H),2.80–2.55(m,5H),2.26–1.88(m,6H),1.86–1.65(m,6H),1.61(d,J＝13.3Hz,7H),1.41(d,J＝14.2Hz,1H),1.31–0.99(m,3H).实施例64：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)哌啶-1-基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-羰基)磷酸(064)
合成步骤1：2-(4-乙炔基哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(064-1)
取反应瓶，加入4-乙炔哌啶(1equiv.)和2-溴乙酸叔丁酯(1.5equiv.)，加入DMF(10V)，冰浴下缓慢加入DIPEA(2equiv.)。室温下搅拌4h。反应结束，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥之后，有机相减压蒸馏浓缩，剩余物柱层析纯化即得064-1。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝224.2。
合成步骤2-3：2-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)乙基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(064-3)
参考中间体25的合成路线和方法，将6-庚炔酸替换为064-1，合成得到064-3。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝485.3。
合成步骤4：2-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)乙基)哌啶-1-基)乙酸(064-4)
取反应瓶，加入064-3，用MeTHF溶解。然后加叔丁醇钾的MeTHF溶液，加入水，50℃反应。反应结束后，旋掉MeTHF，用EA和水萃取，干燥，过滤，减压浓缩得064-4。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝429.2。
合成步骤5-7：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)哌啶-1-基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-羰基)磷酸(064)
参考实施例26中合成步骤4～6的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为064-4，把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物064。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1182.5
实施例65：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)-2-(三氟甲基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)哌啶-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(065)
合成步骤1：(S)-2-(5S,8S,10aR)-5-氨基-6-氧代癸氢吡咯并[1,2-a][1,5]重氮杂嗪-8-甲酰胺基)-N1-(4-(二甲基磷酰基)-2-三氟甲基)苄基)戊二酰胺(065-3)
参考实施例26中合成步骤1～3的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为056-4，合成得到065-3。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝589.2。
合成步骤2：065的合成
参考实施例63的合成路线和方法，把合成步骤1中的026-3替换为065-3，合成得到目标化合物065。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1275.4。
实施例66：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)-3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(066)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的将合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为049-4；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体28，合成得到目标化合物066。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1272.4。
实施例67：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)-3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(067)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的将合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为049-4；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体27，合成得到目标化合物066。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1272.4。
实施例68：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)-3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-((4-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)氨基甲酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(068)
合成步骤1：3-(5-(4-氨基环己基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中间体46)
第一至三步：叔丁基(4-(1-(2,6-二氧哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)氨基甲酸酯(46-3)
参考中间体28第三至五步的合成路线和方法，将第三步中的28-2替换4-N-Boc-氨基环己酮，合成得到46-3。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝471.3。
第四步：3-(5-(4-氨基环己基)甲基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中间体46)
取单口瓶，加入46-3(1equiv.)，加入DCM(10mL)，冰浴下缓慢加入三氟乙酸(3equiv.)。混合物换气三次，然后在室温搅拌1h。反应液冷却至室温，然后加入水，用EA萃取三次(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥之后，有机相减压蒸馏浓缩，剩余物用EA和PE的混合物(20mL)打浆即得中间体46。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝371.2。
合成步骤2：068的合成
参考实施例54的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体43替换为中间体46，合成得到目标化合物068。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1273.4。
实施例69：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-((4-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)氨基甲酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(069)
参考实施例54的合成路线和方法，把合成步骤1中的049-4替换为(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦；把合成步骤4中的中间体43替换为中间体46，合成得到目标化合物069。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1207.4。
实施例70：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(070)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为中间体27；把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物070。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1167.4。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.09–11.80(m,1H),11.08(s,1H),8.97–8.69(m,1H),8.58–7.88(m,4H),7.68(dd,J＝11.2,8.0Hz,2H),7.49–7.33(m,4H),7.31–7.19(m,2H),7.05–6.71(m,4H),5.40–5.27(m,1H),5.03–4.76(m,1H),4.45(t,J＝8.4Hz,1H),4.39–4.30(m,2H),4.27–4.15(m,2H),4.00–3.88(m,1H),3.76–3.70(m,1H),3.36–3.29(m,5H),2.96–2.79(m,2H),2.75–2.57(m,4H),2.24–1.96(m,5H),1.95–1.73(m,7H),1.72–1.53(m,9H),1.53–1.31(m,3H),1.31–0.94(m,3H).
实施例71：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(071)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为中间体28；把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物071。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1167.4。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.08(s,1H),8.90–8.74(m,1H),8.52–8.44(m,1H),8.41–8.23(m,1H),8.12–7.93(m,1H),7.68(dd,J＝11.2,8.0Hz,2H),7.50–7.43(m,1H),7.41–7.34(m,3H),7.32–7.20(m,2H),7.01–6.92(m,2H),6.87–6.69(m,2H),5.38–5.27(m,1H),5.00–4.84(m,1H),4.49–4.41(m,1H),4.37–4.29(m,2H),4.27–4.13(m,2H),4.05–3.90(m,1H),3.88–3.70(m,2H),3.32(s,1H),3.31–3.26(m,3H),3.01–2.80(m,2H),2.71–2.66(m,1H),2.64–2.53(m,4H),2.44–2.27(m,1H),2.26–2.08(m,3H),2.06–1.88(m,4H),1.87–1.64(m,6H),1.63(s,3H),1.59(s,3H),1.52–1.23(m,4H),1.09–0.81(m,2H).
实施例72：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)哌啶-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(072)
参考实施例63的合成路线和方法，把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物072。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1168.4。
实施例73：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(1-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙基)哌啶-4-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(073)
合成步骤1：1-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-丙基)哌啶-4-羧酸(中间体47)的合成
第一步：1-(丙基-2-炔-1-基)哌啶-4-羧酸叔丁酯(47-1)
将3-溴丙炔和4-哌啶甲酸叔丁酯溶于DMF中，然后加入K2CO3，室温下开始反应。反应结束后。用冰水淬灭，加EA萃取3次，干燥，过滤，减压浓缩得47-1。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝224.2。
第二至三步：1-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-丙基)哌啶-4-羧酸叔丁酯(47-3)
参考中间体25的合成路线和方法，将6-庚炔酸替换为47-1，合成得到中间体47-3。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝485.3。
第四步：1-(3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-丙基)哌啶-4-羧酸(中间体47)
取反应瓶，加入47-3，用MeTHF溶解。然后加叔丁醇钾的MeTHF溶液，加入水，50℃反应。反应结束后，旋掉MeTHF，用EA和水萃取，干燥，过滤，减压浓缩得中间体47。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝429.2。
合成步骤2：073的合成
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为中间体47；把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物073。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1182.5。
实施例74：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁基)哌啶-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(074)
合成步骤1：3-(3-甲基-2-氧代-5-(4-(哌啶-4-基)丁基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间体48)的合成
参考中间体45的合成路线和方法。将1-Boc-4-乙炔基哌啶替换为03-2，合成得到中间体48。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝399.2。
合成步骤1：074的合成
参考实施例63的合成路线和方法，把合成步骤1中的中间体45替换为中间体48，把中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物074。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1196.5。1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.94(s,1H),11.09(s,1H),8.85(s,1H),8.71–8.19(m,3H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.75–7.60(m,2H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.42–7.12(m,6H),7.05 6.95(m,2H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(s,1H),5.33(dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),5.20–5.06(m,1H),4.42(t,J＝8.0Hz,1H),4.38–4.19(m,4H),3.80–3.74(m,1H),3.66–3.61(m,2H),3.54–3.49(m,1H),3.34–3.20(m,5H),2.96–2.83(m,1H),2.77–2.56(m,6H),2.23–1.89(m,6H),1.88–1.50(m,14H),1.41–1.18(m,5H),1.16–0.94(m,2H).
实施例75：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(075)
参考实施例26中合成步骤4～6的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为中间体28，把合成步骤6中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物075。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1168.4。
实施例76：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)-2-(三氟甲基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)哌啶-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(076)
参考实施例63的合成路线和方法，把合成步骤1中的026-3替换为065-3；把合成步骤6中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物076。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1236.4。
实施例77：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)-3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁基)哌啶-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(077)
合成步骤1：(S)-2-((5S,8S,10aR)-5-氨基-6-氧代癸氢吡咯并[1,2-a][1,5]重氮嘧啶-8-甲酰胺基)-N1-(3-(二氟甲氧基)-4-(二甲基磷酰基)苄基)戊二酰胺(077-3)
参考实施例26中合成步骤1～3的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为049-4，合成得到077-3。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝587.3。
合成步骤2：077的合成
参考实施例63的合成路线和方法，把合成步骤1中的中间体45替换为中间体48、把026-3替换为077-3；把合成步骤6中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物077。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1262.5。
实施例78：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)-3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)哌啶-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(078)
参考实施例63的合成路线和方法，把合成步骤1中的026-3替换为077-3；把合成步骤6中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物078。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1234.4。
实施例79：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)-3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(079)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的026-3替换为049-4；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体27；把合成步骤6中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物079。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1233.4。
实施例80：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)-3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(080)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的026-3替换为049-4；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体28；把合成步骤6中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物080。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1233.4。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.23–11.77(m,1H),11.08(s,1H),8.95–8.71(m,1H),8.62–8.24(m,2H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.83–7.70(m,1H),7.59–7.09(m,7H),7.04–6.90(m,2H),6.89–6.64(m,2H),5.41–5.25(m,1H),5.07–4.77(m,1H),4.53–4.16(m,5H),4.06–3.85(m,2H),3.83–3.71(m,2H),3.37–3.24(m,5H),2.95–2.84(m,1H),2.76–2.56(m,4H),2.41–2.32(m,1H),2.21–1.79(m,9H),1.78–1.62(m,9H),1.54–1.28(m,5H),1.28–0.90(m,2H).
实施例81：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)-3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-((4-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)氨基甲酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(081)
参考实施例54的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体43替换为中间体46；把合成步骤6中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物081。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1234.4。
实施例82：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-((4-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)氨基甲酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(082)
参考实施例54的合成路线和方法，把合成步骤1中的049-4替换为(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦；把合成步骤4中的中间体43替换为中间体46；把合成步骤6中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物082。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1168.4。
实施例83：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(1-((1-(4-((2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(083)
合成步骤1：1-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸(中间体49)的合成
第一步：1-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸(49-1)
将1-BOC-4-溴甲基哌啶和4-哌啶甲酸溶于DMF中，然后加入K2CO3，室温下开始反应。反应结束后。用冰水淬灭，加EA萃取3次，干燥，过滤，减压浓缩得49-1。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝327.2。
第二步：1-(哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸(49-2)
取单口瓶，加入49-1(l equiv.)，加入DCM(10mL)，冰浴下缓慢加入三氟乙酸(3equiv.)。混合物换气三次，然后在室温搅拌1h。反应液冷却至室温，然后加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥之后，有机相减压蒸馏浓缩，剩余物用乙酸乙酯和石油醚的混合物(乙酸乙酯:石油醚＝5:1，v/v)打浆得49-2。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝227.2。
第三步：1-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸(中间体49)
将34-1(1.0eq.)，49-2(1.05eq.)，Pd2(dba)3(0.05eq.)，Sphos(0.1eq.)，Cs2CO3(3.0eq.),甲苯和水加入到反应瓶中。反应体系用氮气置换三次，反应在85℃搅拌。取样LCMS检测反应结束，反应混合物冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取三次，分液合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，粗品经柱层析得中间体49。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝429.2。
合成步骤2：083的合成
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为中间体49，合成得到目标化合物083。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1221.5。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.23(s,1H),9.15(s,1H),8.45–8.19(m,2H),8.14–8.03(m,2H),7.99–7.79(m,1H),7.73–7.58(m,3H),7.42–7.16(m,3H),7.09–6.99(m,1H),6.96–6.88(m,1H),6.86–6.50(m,3H),5.16–4.79(m,1H),4.58–4.03(m,6H),3.72–3.59(m,5H),3.48–3.41(m,4H),3.04–2.96(m,1H),2.93–2.82(m,2H),2.75–2.63(m,4H),2.17–2.05(m,6H),2.02–1.87(m,5H),1.84–1.65(m,6H),1.64–1.49(m,7H),1.33–1.10(m,3H).
实施例84：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(1-((1-(4-((2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(084)
合成步骤1：1-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(中间体50)的合成
参考中间体49的合成路线和方法。将第一步中的4-哌啶甲酸替换为氮杂环丁烷-3-羧酸，合成得到中间体50。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝401.2。
合成步骤2：084的合成
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为中间体50，合成得到目标化合物084。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1193.4。
实施例85：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(7-(1-((2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[镉]吲哚-6-基)庚酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(085)
合成步骤1：7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)庚酸(中间体51)的合成
第一步：3-溴-2,6-二氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(51-1)
参考实施例47中047-3合成第一步的实验路线和方法，将4-溴-3-氟苄胺替换为3-溴哌啶-2,6-二酮。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝292.0。
第二至三步：3-(6-溴-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮(51-3)
参考中间体49第一步和第二步的合成路线和方法。将第一步中的4-哌啶甲酸替换为6-溴苯并[CD]吲哚-2(1H)-酮；把1-BOC-4-溴甲基哌啶替换为51-1，合成得到51-3。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝359.0。
第四至五步：7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)庚酸(中间体51)
参考中间体25的合成路线和方法。将第一步中的3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮替换为51-3，合成得到中间体51。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝409.2。
合成步骤2：085的合成
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为中间体51；把合成步骤6中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物085。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1162.4。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.10–11.82(m,1H),11.13(s,1H),8.92–8.73(m,1H),8.54–8.37(m,2H),8.34–8.29(m,1H),8.25–8.02(m,2H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.89–7.73(m,1H),7.74–7.63(m,2H),7.47–7.41(m,1H),7.39–7.33(m,3H),7.31–7.23(m,2H),7.11–7.02(m,1H),6.98–6.89(m,1H),6.83–6.69(m,1H),5.49–5.37(m,1H),5.01–4.85(m,1H),4.48–4.41(m,1H),4.38–4.30(m,2H),4.26–4.14(m,2H),3.94–3.84(m,1H),3.74(s,2H),3.29(s,2H),3.05–2.90(m,3H),2.80–2.70(m,1H),2.69–2.58(m,2H),2.40–2.31(m,1H),2.21–2.06(m,4H),2.02–1.88(m,3H),1.85–1.75(m,2H),1.70–1.64(m,2H),1.62(s,3H),1.59(s,3H),1.56–1.53(m,1H),1.44–1.34(m,3H),1.32–1.22(m,2H).
实施例86：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-6-氧代-3-(3-(1-(4-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)丙酰基)十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(086)
合成步骤1：3-(1-(4-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)丙酸(中间体52)的合成
第一步：6-(4-氟-3-三氟甲基苯基)哒嗪-3(2H)酮(52-1)
将6-溴-3-哒嗪醇和4-氟-3-三氟甲基苯基硼酸溶于1,4-二氧六环中，然后将Pd(OAc)2，K2CO3加入到反应瓶中。反应体系用氮气置换三次，反应在85℃搅拌。取样LCMS检测反应结束，反应混合物冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取三次，分液合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，粗品经柱层析得52-1。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝259.0。
第二步：3-(1-(4-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)丙酸(中间体52)
将4-哌啶丙酸和52-1溶于DMF中，然后加入K2CO3，室温下开始反应。反应结束后。用冰水淬灭，加EA萃取3次，干燥，过滤，减压浓缩得中间体52。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝396.1。
合成步骤2：086的合成
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为中间体52，合成得到目标化合物086。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1188.4。
实施例87：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-6-氧代-3-(2-(1-(4-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)乙酰基)十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(087)
合成步骤1：2-(1-(4-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)乙酸(中间体53)的合成
参考中间体52的合成路线和方法，把第二步中的4-哌啶丙酸替换为4-呱啶乙酸，合成得到参考中间体53。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝382.2。
合成步骤2：087的合成
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为中间体53，合成得到目标化合物087。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1174.3。
实施例88：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-6-氧代-3-(4-(1-(4-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)丁酰基)十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(088)
合成步骤1：4-(1-(4-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)丁酸(中间体54)的合成
参考中间体52的合成路线和方法，把第二步中的4-哌啶丙酸替换为4-(哌啶-4-基)丁酸，合成得到参考中间体54。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝410.2。
合成步骤2：088的合成
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为中间体54，合成得到目标化合物088。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1202.4。
实施例89：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(5-(二甲基磷酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚酰基-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(089)
合成步骤1：4-氨甲基-3-氟苯基二甲基氧化膦(089-3)的合成
参考实施例47中047-3合成的合成路线和方法，把第一步中的4-溴-3-氟苄胺替换为5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-胺，合成得到089-3。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝210.1。
合成步骤2：089的合成
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为089-3，合成得到目标化合物089。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1206.4。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.24–10.73(m,1H),9.17–8.67(m,1H),8.42–8.19(m,3H),8.16–8.00(m,2H),7.78–7.58(m,3H),7.40–7.22(m,4H),7.13–6.98(m,2H),6.94–6.78(m,2H),5.45–5.29(m,2H),5.04–4.80(m,1H),4.54–4.46(m,1H),4.33–4.20(m,2H),4.08–3.92(m,1H),3.81–3.75(m,1H),3.40–3.35(m,3H),3.32–3.27(m,1H),3.09–2.86(m,3H),2.80–2.71(m,1H),2.71–2.62(m,3H),2.52–2.38(m,2H),2.31–2.15(m,3H),2.10–1.81(m,7H),1.74(s,1H),1.68(s,3H),1.65(s,3H),1.64–1.53(m,3H),1.43–1.28(m,4H).
实施例90：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(5-(二甲基磷酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚酰基-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(090)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为089-3；把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物090。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1167.4。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.15–11.82(m,1H),11.32–10.70(m,1H),9.01–8.73(m,1H),8.55–8.15(m,3H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.73–7.58(m,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.44–7.30(m,4H),7.10–6.99(m,2H),6.95–6.75(m,2H),5.46–5.29(m,2H),5.08–4.86(m,1H),4.60–4.47(m,1H),4.35–4.19(m,2H),4.12–3.91(m,2H),3.89–3.75(m,2H),3.39–3.34(m,4H),3.31–3.28(m,1H),3.12–2.99(m,2H),2.98–2.88(m,2H),2.80–2.72(m,1H),2.71–2.58(m,4H),2.53–2.38(m,2H),2.30–2.16(m,3H),2.11–1.98(m,3H),1.98–1.86(m,3H),1.77–1.59(m,11H),1.46–1.34(m,4H).
实施例91：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(5-(二甲基磷酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁基)哌啶-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(091)
/>
合成步骤1：(2S)-2-(5S,8S,10aR)-5-氨基-6-氧代癸氢吡咯并[1,2-a][1,5]重氮嘧啶-8-甲酰胺基)-N1-(5-二甲基磷酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)戊二酰胺(091-3)
参考实施例26中合成步骤1～3的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为089-3，合成得到091-3。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝547.3。
合成步骤2：091的合成
参考实施例77的合成路线和方法，把合成步骤1中026-3替换为091-3；合成得到目标化合物091。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1222.5。
实施例92：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(6-(二甲基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚酰基-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(092)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为048-2，合成得到目标化合物092。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1181.4。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.17–8.69(m,1H),8.64(s,1H),8.61–8.49(m,1H),8.41–8.27(m,1H),8.21(s,1H),8.09–7.98(m,1H),7.97–7.75(m,3H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.33–7.17(m,1H),7.06–6.92(m,2H),6.90–6.66(m,2H),5.33(dd,J＝12.4,5.2Hz,1H),4.99–4.72(m,1H),4.48–4.30(m,3H),4.29–4.00(m,3H),3.97–3.85(m,1H),3.84–3.52(m,3H),3.49–3.27(m,5H),2.99–2.82(m,1H),2.76–2.66(m,1H),2.65–2.56(m,3H),2.44–2.29(m,1H),2.24–2.07(m,3H),2.05–1.90(m,3H),1.86–1.67(m,3H),1.64(s,3H),1.61(s,3H),1.60–1.50(m,3H),1.41–1.32(m,3H).
实施例93：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((2S)-5-氨基-1-(((6-(二甲基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(7-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)庚酰基-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(093)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为048-2；把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物093。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1142.4。
实施例94：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(((6-(二甲基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)哌啶-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(094)
合成步骤1：(S)-2-(5S,8S,10aR)-5-氨基-6-氧代癸氢吡咯并[1,2-a][1,5]重氮嗪-8-甲酰胺基)-N1-(5-二甲基磷酰基)吡啶-3-甲基)戊二酰胺(094-3)
参考实施例26中合成步骤1～3的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为048-2，合成得到094-3。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝522.3。
合成步骤2：094的合成
参考实施例63的合成路线和方法，把合成步骤1中的026-3替换为094-3，合成得到目标化合物094。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1208.4。
实施例95：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二甲基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(095)
参考实施例26的合成路线和方法，将合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为048-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体27，合成得到目标化合物095。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1207.4。
实施例96：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二甲基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(096)
参考实施例26的合成路线和方法，将合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为048-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体28，合成得到目标化合物096。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1207.4。
实施例97：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二甲基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-((5-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)戊基)氨基甲酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(097)
参考实施例54的合成路线和方法，将合成步骤1中的049-4替换为048-2，合成得到目标化合物097。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1182.4。
实施例98：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(((6-(二甲基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)哌啶-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(098)
参考实施例63的合成路线和方法，把合成步骤1中的026-3替换为094-3；把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物098。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1169.4。
实施例99：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二甲基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(099)
参考实施例26的合成路线和方法，将合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为048-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体27；把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物099。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1168.4。
实施例100：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二甲基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(100)
参考实施例26的合成路线和方法，将合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为048-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体28；把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物100。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1168.4。
实施例101：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二甲基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-((5-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)戊基)氨基甲酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(101)
参考实施例54的合成路线和方法，将合成步骤1中的049-4替换为048-2；把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物101。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1143.4。
中间体55或中间56的合成(1R,4S)-4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羧酸(中间体55)
(1S,4R)-4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羧酸(中间体56)
将中间体27经过SFC分离得到两个顺反异构体，即为中间体55和中间体56。中间体55LC-MS:(ESI)[M+H]+＝414.2。中间体56LC-MS:(ESI)[M+H]+＝414.2。
中间体57或中间体58的合成
2-((1S,4S)-4-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酸(中间体57)
2-((1R,4R)-4-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酸(中间体58)
将中间体28经过SFC分离得到两个顺反异构体，即为中间体57和中间体58。中间体57LC-MS:(ESI)[M+H]+＝414.2。中间体58LC-MS:(ESI)[M+H]+＝414.2。
实施例102：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-((1R,4R)-4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(102)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为中间体55；把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物102。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1167.4。
实施例103：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-((1S,4S)-4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(103)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为中间体56；把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物103。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1167.4。
实施例104：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-((1R,4R)-4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(104)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为中间体55，合成得到目标化合物104。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1206.4。
实施例105：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-((1S,4S)-4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(105)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为中间体56，合成得到目标化合物105。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1206.4。
实施例106：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二甲基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-((1R,4R)-4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(106)
参考实施例26的合成路线和方法，将合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为048-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体55；把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物106。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1168.4。
实施例107：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二甲基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-((1S,4S)-4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(107)
参考实施例26的合成路线和方法，将合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为048-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体56；把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物107。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1168.4。
实施例108：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二甲基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-((1R,4R)-4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(108)
参考实施例26的合成路线和方法，将合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为048-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体55，合成得到目标化合物108。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1207.4。
实施例109：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二甲基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-((1S,4S)-4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(109)
参考实施例26的合成路线和方法，将合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为048-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体56，合成得到目标化合物109。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1207.4。
实施例110：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((3-(二氟甲氧基)-4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-((1R,4R)-4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(110)
参考实施例26的合成路线和方法，将合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为049-4；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体55；把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物110。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1233.4。
实施例111：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((3-(二氟甲氧基)-4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-((1S,4S)-4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(111)
参考实施例26的合成路线和方法，将合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为049-4；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体56；把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物111。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1233.4。
实施例112：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((3-(二氟甲氧基)-4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-((1R,4R)-4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(112)
参考实施例26的合成路线和方法，将合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为049-4；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体55，合成得到目标化合物112。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1272.4。
实施例113：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((3-(二氟甲氧基)-4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-((1S,4S)-4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(113)
参考实施例26的合成路线和方法，将合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为049-4；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体56，合成得到目标化合物113。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1272.4。
实施例114：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-((1S,4R)-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(114)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为中间体57；把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物114。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1167.4。
实施例115：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-((1R,4S)-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(115)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为中间体58；把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物115。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1167.4。
实施例116：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-((1S,4R)-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(116)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为中间体57，合成得到目标化合物116。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1206.4。
实施例117：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-((1R,4S)-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(117)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为中间体58，合成得到目标化合物116。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1206.4。
实施例118：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二甲基磷酰基)吡啶-3-基甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-((1S,4R)-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(118)
参考实施例26的合成路线和方法，将合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为048-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体57；把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物118。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1168.4。
实施例119：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二甲基磷酰基)吡啶-3-基甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-((1R,4S)-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(119)
参考实施例26的合成路线和方法，将合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为048-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体58；把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物119。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1168.4。
实施例120：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二甲基磷酰基)吡啶-3-基甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-((1S,4R)-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(120)
参考实施例26的合成路线和方法，将合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为048-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体57，合成得到目标化合物120。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1207.4。
实施例121：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二甲基磷酰基)吡啶-3-基甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-((1R,4S)-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(121)
参考实施例26的合成路线和方法，将合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为048-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体58，合成得到目标化合物121。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1207.4。
实施例122：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)-3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-((1S,4R)-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(122)
参考实施例26的合成路线和方法，将合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为049-4；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体57；把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物122。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1233.4。
实施例123：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)-3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-((1R,4S)-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(123)
参考实施例26的合成路线和方法，将合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为049-4；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体58；把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物123。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1233.4。
实施例124：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)-3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-((1S,4R)-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(124)
参考实施例26的合成路线和方法，将合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为049-4；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体57；合成得到目标化合物124。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1272.4。
实施例125：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)-3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-((1R,4S)-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(125)
参考实施例26的合成路线和方法，将合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为049-4；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体58，合成得到目标化合物125。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1272.4。
实施例126：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二乙基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)哌啶-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(126)
合成步骤1：(4-(氨基甲基)苯基)二乙基氧化膦(126-2)
第一步：4-(二乙基磷酰基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(126-1)
将4-溴苄基氨基甲酸叔丁酯(2.0g,7.00mmol,1.0eq.)，二乙基氧化膦(820mg,10.50mmol,1.5eq.)，Pd2(dba)3(641mg,0.70mmol,0.1eq.)，Xantphos(811mg,1.40mmol,0.2eq.)，磷酸钾(4.46g,21.00mmol,3.0eq.)和二氧六环(30mL)依次加入封管反应瓶中。反应体系用氮气置换三次，反应在100℃搅拌16小时。LCMS检测反应结束，反应混合物冷却到室温，过滤，减压浓缩，粗品经柱层析(DCM/MeOH＝15/1)得126-1。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝312.2。
第二步：(4-(氨基甲基)苯基)二乙基氧化膦(126-2)
将126-1(900mg,3.18mmol,1.0eq.)溶解于二氯甲烷(5mL)中，冰水浴下，滴加三氟乙酸(1mL)。滴加完毕，反应在25℃搅拌1小时。LCMS检测反应结束。混合物直接减压浓缩，得到126-2粗品。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝212.1。
合成步骤2：(S)-2-((5S,8S,10aR)-5-氨基-6-氧代癸氢吡咯并[1,2-a][1,5]重氮杂嗪-8-甲酰胺基)-N1-(4-(二氟甲氧基)-4-(二乙基磷酰基)苄基)戊二酰胺(126-5)的合成
参考实施例26中合成步骤1～3的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为126-2，合成得到126-5。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝549.3。
合成步骤3：126的合成
参考实施例63的合成路线和方法，把合成步骤1中的026-3替换为126-5；把中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物126。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1196.5。
实施例127：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二乙基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)哌啶-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(127)
参考实施例63的合成路线和方法，把合成步骤1中的026-3替换为126-5，合成得到目标化合物127。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1235.4。
实施例128：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-1-氟环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(128)
合成步骤1：4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-乙基)-1-氟环己烷-1-羧酸(中间体59)的合成
第一步：4-(((叔丁基二甲基硅)氧)甲基)-1-氟环己烷-1-羧酸(59-1)
取反应瓶，加入4-(((叔丁基二甲基硅)氧)甲基)-1-氟环己烷-1-羧酸甲酯，用MeOH溶解。然后在0℃下缓慢滴加LiOH的水溶液。升至室温开始反应。反应结束后，减压浓缩除去溶剂，剩余水溶液中加入乙醚，用水萃取两次。合并水相，加入HCl调PH至2，然后用三氯甲烷萃取三次，干燥，减压浓缩得到59-1。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝291.2。
第二步：4-(((叔丁基二甲基硅)氧)甲基)-1-氟环己烷-1-羧酸叔丁酯(59-2)
取反应瓶，加入59-1，DCC，t-BuOH和DMAP，用DCM溶解。室温下反应。反应结束后，过滤掉DCC，用水和DCM萃取三次，干燥，减压浓缩得到59-2。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝347.2。
第三步：1-氟-4-(羟甲基)环己烷-1-羧酸叔丁酯(59-3)
取反应瓶，加入59-2，用DCM溶解，加入TBAF，室温下开始反应。反应结束后，加水萃取，干燥，过滤，减压浓缩得59-3。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝233.2。
第四步：1-氟-4-甲酰基环己烷-1-羧酸叔丁酯(59-4)
取反应瓶，加入59-3，用DCM溶解，然后在0℃下缓慢滴加DMP的溶液。室温下反应。反应结束后，用Na2CO3和Na2S2O3水溶液进行洗涤。然后用水和DCM进行萃取，干燥，减压浓缩得到59-4。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝231.1。
第五步：4-乙炔基-1-氟环己烷-1-羧酸叔丁酯(59-5)
取反应瓶，加入59-4和Ohira Bestmann试剂，用甲醇溶解。然后在0℃下加碳酸钾。搅拌2h。室温下继续搅拌1h。将反应液倒入水中并用戊烷稀释。将有机物用水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得59-5。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝227.1。
第六至七步：4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-乙基)-1-氟环己烷-1-羧酸叔丁酯(59-7)
参考中间体25的合成路线和方法，将6-庚炔酸替换为59-5，合成得到59-7。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝488.3。
第八步：4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-乙基)-1-氟环己烷-1-羧酸(中间体59)
取反应瓶，加入59-7，用MeTHF溶解。然后加叔丁醇钾的MeTHF溶液，加入水，50℃反应。反应结束后，旋掉MeTHF，用EA和水萃取，干燥，过滤，减压浓缩得中间体59。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝432.2。
合成步骤2：128的合成
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为中间体59；把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物128。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1185.4。
实施例129：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-1-氟环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(129)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为中间体59，合成得到目标化合物129。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1224.4。
实施例130：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二异丙基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)哌啶-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(130)
合成步骤1：(4-(氨基甲基)苯基)二异丙基氧化膦(130-2)
参考实施例126中126-2的合成的合成路线和方法，把合成步骤1中的二乙基氧化膦替换为二异丙基氧化膦，合成得到130-2。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝240.1。
合成步骤2：(S)-2-((5S,8S,10aR)-5-氨基-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二唑啉-8-甲酰胺)-N1-(4-(二氟甲氧基)-4-(二异丙基磷酰基)苄基)戊二酰胺(130-5)的合成
参考实施例26中合成步骤1～3的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为130-2，合成得到130-5。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝577.3。
合成步骤3：130的合成
参考实施例63的合成路线和方法，把合成步骤1中的026-3替换为130-5；把中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物130。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1224.5。
实施例131：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二异丙基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)哌啶-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(131)
参考实施例63的合成路线和方法，把合成步骤1中的026-3替换为130-5，合成得到目标化合物131。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1263.5。
实施例132：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二甲基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-1-氟环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(132)
参考实施例26的合成路线和方法，将合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为048-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体59；把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物132。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1186.4。
实施例133：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二甲基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-1-氟环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(133)
参考实施例26的合成路线和方法，将合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为048-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体59，合成得到目标化合物133。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1225.4。
实施例134：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二乙基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁基)哌啶-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(134)
参考实施例63的合成路线和方法，把合成步骤1中的中间体45替换为中间体48、026-3替换为126-5；把中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物134。LC-MS:(ESI)
[M+H]+＝1224.5。
实施例135：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二乙基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁基)哌啶-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(135)
参考实施例63的合成路线和方法，把合成步骤1中的中间体45替换为中间体48、026-3替换为126-5，合成得到目标化合物135。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1263.5。
实施例136：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)双环[2.2.2]辛烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(136)
合成步骤1：4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)乙基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(中间体60)的合成
第一步：1-(叔丁基)4-甲基双环[2.2.2]辛烷-1,4-二羧酸酯(60-1)
取反应瓶，加入4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，DCC，t-BuOH和DMAP，用DCM溶解。室温下反应。反应结束后，过滤掉DCC，用水和DCM萃取三次，干燥，减压浓缩得到60-1。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝269.2。
第二步：4-(叔丁氧羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(60-2)
取反应瓶，加入60-1，用MeOH溶解。然后在0℃下缓慢滴加LiOH的水溶液。升至室温开始反应。反应结束后，减压浓缩除去溶剂，剩余水溶液中加入乙醚，用水萃取两次。合并水相，加入HCl调PH至2，然后用三氯甲烷萃取三次，干燥，减压浓缩得到60-2。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝255.2。
第三步：4-(羟甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸叔丁酯(60-3)
取反应瓶，加入60-2，用THF溶解，氮气保护下搅拌，使用冰盐/甲醇浴(-10℃)升至约-5℃，缓慢滴加硼烷-四氢呋喃复合物的1M溶液。升至室温下开始反应。反应结束后，加水，乙酸淬灭。旋掉THF，然后将残余溶液倒入冰冷的饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌20分钟。用EA和水萃取，干燥，过滤，减压浓缩得60-3。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝241.2。
第四至八步：4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(中间体60)
参考中间体59第4-8步的合成路线和方法，将59-3替换为60-3，合成得到中间体60。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝440.2。
合成步骤2：136的合成
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为中间体60；把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物136。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1193.5。
实施例137：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)双环[2.2.2]辛烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(137)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤4中的中间体25替换为中间体60，合成得到目标化合物137。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1232.4。
实施例138：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二异丙基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁基)哌啶-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(138)
参考实施例63的合成路线和方法，把合成步骤1中的中间体45替换为中间体48、026-3替换为130-5；把中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物138。LC-MS:(ESI)
[M+H]+＝1252.5。
实施例139：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二异丙基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁基)哌啶-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(139)
参考实施例63的合成路线和方法，把合成步骤1中的中间体45替换为中间体48、026-3替换为130-5，合成得到目标化合物139。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1291.5。
实施例140：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)双环[2.2.2]辛烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(140)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为048-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体60；把中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物140。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1194.5。
实施例141：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二甲基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)双环[2.2.2]辛烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(141)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为048-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体60，合成得到目标化合物141。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1233.4。
实施例142：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二乙基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(142)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为126-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体28；把中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物142。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1195.5。
实施例143：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二乙基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(143)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为126-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体28，合成得到目标化合物143。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1234.4。
实施例144：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二乙基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(144)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为126-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体27；把中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物144。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1195.5。
实施例145：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二乙基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(145)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为126-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体27，合成得到目标化合物145。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1234.4。
实施例146：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二异丙基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(146)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为130-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体28，把中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物146。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1223.5。
实施例147：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二异丙基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(147)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为130-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体28，合成得到目标化合物147。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1262.5。
实施例148：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二异丙基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(148)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为130-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体27；把中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物148。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1223.5。
实施例149：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二异丙基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(149)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为130-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体27，合成得到目标化合物149。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1262.5。
实施例150：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二乙基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(150)
合成步骤1：(5-(氨基甲基)吡啶-2-基)二乙基氧化膦(150-2)
参考实施例126中126-2合成的实验方法和路线，将第一步中的4-溴苄基氨基甲酸叔丁酯替换为5-(N-BOC-氨甲基)-2-溴吡啶，合成得到150-2。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝213.1合成步骤2：150的合成
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为150-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体28；把中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物150。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1196.5。
实施例151：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二乙基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(151)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为150-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体28，合成得到目标化合物151。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1235.4。
实施例152：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二乙基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(152)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为150-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体27；把中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物152。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1196.5。
实施例153：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二乙基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(153)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为150-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体27，合成得到目标化合物153。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1235.4。
实施例154：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二异丙基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(154)
合成步骤1：(5-(氨基甲基)吡啶-2-基)二异丙基氧化膦(154-2)
参考实施例126中126-2合成的实验方法和路线，将第一步中的4-溴苄基氨基甲酸叔丁酯替换为5-(N-BOC-氨甲基)-2-溴吡啶、二乙基氧化膦替换为二异丙基氧化膦，合成得到154-2。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝241.1
合成步骤2：154的合成
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为154-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体28；把中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物154。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1224.5。
实施例155：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二异丙基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(155)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为154-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体28，合成得到目标化合物155。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1263.5。
实施例156：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二异丙基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(156)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为154-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体27；把中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物156。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1224.5。
实施例157：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二异丙基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(157)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为154-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体27，合成得到目标化合物157。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1263.5。
实施例158：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二乙基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-((1S,4R)-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(158)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为126-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体57；把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物158。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1195.5。
实施例159：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二乙基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-((1R,4S)-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(159)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为126-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体58；把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物159。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1195.5。
实施例160：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二乙基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-((1S,4R)-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(160)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为126-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体57，合成得到目标化合物160。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1234.4。
实施例161：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二乙基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-((1R,4S)-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(161)
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参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为126-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体58，合成得到目标化合物161。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1234.4。
实施例162：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二乙基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-((1R,4R)-4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(162)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为126-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体55；把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物162。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1195.5。
实施例163：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二乙基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-((1S,4S)-4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(163)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为126-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体56；把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物163。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1195.5。
实施例164：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二乙基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-((1R,4R)-4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(164)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为126-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体55，合成得到目标化合物164。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1234.4。
实施例165：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二乙基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-((1S,4S)-4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(165)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为126-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体56，合成得到目标化合物165。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1234.4。
实施例166：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二异丙基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-((1S,4R)-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(166)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为130-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体57，把中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物166。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1223.5。
实施例167：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二异丙基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-((1R,4S)-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(167)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为130-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体58，把中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物167，LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1223.5。
实施例168：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二异丙基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-((1S,4R)-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(168)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为130-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体57，合成得到目标化合物168。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1262.5。
实施例169：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二异丙基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-((1R,4S)-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(169)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为130-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体58，合成得到目标化合物169。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1262.5。
实施例170：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二异丙基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-((1R,4R)-4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(170)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为130-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体55；把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物170。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1223.5。
实施例171：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二异丙基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-((1S,4S)-4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(171)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为130-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体56；把合成步骤6中的中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物171。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1223.5。
实施例172：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二异丙基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-((1R,4R)-4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(172)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为130-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体55，合成得到目标化合物172。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1262.5。
实施例173：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((4-(二异丙基磷酰基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-((1S,4S)-4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(173)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为130-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体56，合成得到目标化合物173。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1262.5。
实施例174：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二乙基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-((1S,4R)-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(174)
/>
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为150-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体57；把中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物174。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1196.5。
实施例175：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二乙基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-((1R,4S)-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(175)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为150-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体58；把中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物175。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1196.5。
实施例176：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二乙基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-((1S,4R)-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(176)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为150-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体57，合成得到目标化合物176。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1235.4。
实施例177：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二乙基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-((1R,4S)-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(177)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为150-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体58，合成得到目标化合物177。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1235.4。
实施例178：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二乙基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-((1R,4R)-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(178)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为150-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体55；把中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物178。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1196.5。
实施例179：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二乙基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-((1S,4S)-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(179)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为150-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体56；把中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物179。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1196.5。
实施例180：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二乙基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-((1R,4R)-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(180)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为150-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体55，合成得到目标化合物180。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1235.4。
实施例181：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二乙基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-((1S,4S)-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(181)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为150-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体56，合成得到目标化合物181。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1235.4。
实施例182：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二异丙基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-((1S,4R)-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(182)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为154-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体57；把中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物182。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1224.5。
实施例183：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二异丙基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-((1R,4S)-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(183)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为154-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体58；把中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物183。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1224.5。
实施例184：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二异丙基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-((1S,4R)-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(184)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为154-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体57，合成得到目标化合物184。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1263.5。
实施例185：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(((6-(二异丙基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-(2-((1R,4S)-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)环己基)乙酰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)二氟甲基)磷酸(185)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为154-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体58，合成得到目标化合物185。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1263.5。
实施例186：((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-((6-(二异丙基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-((1R,4R)-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(186)
/>
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为154-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体55；把中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物186。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1224.5。
实施例187：(2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-氨基-1-(((6-(二异丙基磷酰基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨甲酰基)-3-((1S,4S)-(4-(2-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)环己烷-1-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛-5-基)氨甲酰基)-1H-吲哚-5-羰基)磷酸(187)
参考实施例26的合成路线和方法，把合成步骤1中的(4-(氨基甲基)苯基)二甲基氧化膦替换为154-2；把合成步骤4中的中间体25替换为中间体56；把中间体26替换为中间体44，合成得到目标化合物187。LC-MS:(ESI)[M+H]+＝1224.5。
实施例188.蛋白降解活性测试
1.细胞种板
根据具体肿瘤细胞进行种板。肿瘤细胞种板密度为80-100万/孔，PBMC种板为130万/孔，细胞悬液体积为2mL/孔，12孔板。
2.细胞给药
用DMSO配置好待测化合物储液，浓度为0.1％。
体系：1mL细胞培养基(吸除2uL培养基)+2uL待测化合物储液。
3.细胞样品处理
收集悬浮细胞：把细胞混悬液收集到2mL的离心管内，1500rpm离心10min，弃去上清，加入1mL的PBS轻轻吹打，移入到1.5mL无菌离心管，1500rpm离心10min，弃去上清，尽量吸干液体，于-20℃(存一周)或-80℃(存一月)储存待用。
按100：1＝Ripa裂解液:(100x磷酸酶抑制剂，100xPMSF)的比例分别加入磷酸酶抑制剂、PMSF，摇匀置于冰上。每100万细胞加入100uL裂解液，于4℃下12500rpm离心15min后取上清。
4.根据BCA试剂盒说明书用BCA法测定蛋白浓度。
5.经SDS-PAGE凝胶电泳后转膜，用Western Blot法测定STAT3/STAT1蛋白浓度。
6.DC50计算：通过ImageJ量化STAT3/1相应条带的信号强度，对比DMSO对照组计算相应浓度下的蛋白降解率。根据不同待测化合物浓度下蛋白含量，绘制降解曲线，并计算DC50。
表1本发明化合物的STAT3降解活性
/>
A:DC50<50nM；B:50nM<DC50<500nM；C:500nM<DC50
表1结果表明本发明化合物具有强效的STAT3降解活性。
表2本发明化合物的STAT1降解活性
/>
/>
A:DC50<50nM；B:50nM<DC50<500nM；C:500nM<DC50
表2结果表明本发明化合物对STAT1无显著降解活性。
化合物c:实施例189.肿瘤细胞增殖抑制活性测试
通过检测待测化合物对MOLM16或SU-DHL-1的细胞增殖的抑制作用，检测待测化合物的抗肿瘤活性。细胞培养基为RPMI-1640培养基+10％胎牛血清。消化细胞，将MOLM16或SU-DHL-1接种于96孔板，80000/孔，37℃，5％CO2孵育1h。96孔板中每孔加入不同浓度的待测化合物溶液(1000nM,4倍稀释，8个浓度梯度)，对照组为0.1％DMSO溶液。37℃，5％CO2孵育96小时后每孔加入20μL MTS。孵育2h后，每孔加入25μL10％SDS终止反应。用酶标仪测量490nm处的吸收。用GraphPad Prism 5.0计算IC50。
表3本发明化合物对MOLM16细胞增殖抑制活性
/>
A:IC50<10nM B:10nM<IC50<50nM C:50nM<IC50
表3结果表明本发明化合物对MOLM16细胞具有明显的增殖抑制活性。
化合物a:
化合物b:
化合物e:
化合物f:
表4本发明化合物对SU-DHL-1细胞增殖抑制活性
/>
A:IC50<100nM B:100nM<IC50<500nM C:500nM<IC50
表4结果表明本发明化合物对SU-DHL-1细胞具有明显的增殖抑制活性。
化合物d:实施例190.体内抗肿瘤药效
SU-DHL-1细胞系，1000万细胞/小鼠接种于NSG小鼠右侧腋下。待肿瘤长至80mm3后，分组给药。每组小鼠给予相应剂量的待测化合物，每个待测化合物的给药剂量如下表，每周给药一次，静脉注射(溶媒：100％生理盐水)。每周D1/D4进行肿瘤体积测量，根据侧得体积绘制肿瘤生长曲线。并通过与空白组的肿瘤体积进行对比，剥离肿瘤并称重，计算抑瘤系数。
肿瘤体积：V＝a*b2/2
a为肿瘤长径，b为肿瘤短径
TGI％＝(1-给药组RTV/空白组RTV)*100％
表5本发明化合物体内抗肿瘤药效
/>
表5结果表明本发明化合物具有显著的体内抗肿瘤药物。
实施例191.小鼠体内药代动力学试验
精密称量待测化合物，用生理盐水配制成相应浓度的溶液。雄性ICR小鼠尾静脉按10mL/kg的给药体积注射相应浓度的待测化合物溶液。静脉给药之后，在0.083h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h和24h时间点每个时间点取3只小鼠，经眼眶静脉取血。采集后的血液样本收集于含EDTA抗凝的EP管中，置于冰上，并于1小时之内离心分离血浆(离心条件：5000rpm，10分钟，2-8℃)。血浆样本在分析前存放时则放于-80℃冰箱内。
所有待测化合物完全融化后，混匀10～30秒，4000rpm、4℃条件下离心0.5分钟。移取15.0μL血浆样品(空白样品和内标空白样品加15.0μL空白血浆)至96孔板中，加入150μL含内标(50ng/mL)50％甲醇乙腈溶液(Doubleblank样品加入150μL 50％甲醇乙腈溶液)。将样品涡旋5分钟后，在4000rpm、4℃条件下离心10分钟，移取100μL加入到100μL的水中，混合均匀，由LC-MS/MS分析。
通过不同时间点的血药浓度数据，运用Phoenix WinNonlin8.2.0计算药代动力学参数。
表6本发明化合物药代动力学性质
化合物 DNAUC(h*ng/mL/mpk) 化合物 DNAUC(h*ng/mL/mpk)
001 117576 070 6094
026 4268 071 38848
027 3618 074 10405
029 2563 080 26794
063 4314 096 43941
化合物c 2129
注：DNAUC表示药时曲线下面积(AUC)与相应给药剂量mpk的比值。
表6结果表明本发明化合物具有良好的药代动力学性质。

Claims (21)

1.一种化合物，其特征在于，具有通式(I)所示的结构：
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐；
其中：
R1，R2各自独立的选自：H、-Me、-Et、
X1选自：-CH2-、-CF2-、-CO-；
X2选自：S、NRd、O；
X3，X4，X5，X6独立选自：CRa、N；
R3选自：H、R7、R7-(CH2)p-、R7-(CH2)p-CO-、R7-(CH2)p-O-CO-、R7-(CH2)p-NH-CO-、R7-(CH2)p-SO2-；上述任意一个或多个亚甲基(-CH2-)各自独立的可被以下基团替换：-COO-、-CONH-、-OCONH-、-NHCONH-、-O-、-NRa-、-S-、-CO-、-CRa＝CRb-、-C≡C-、-SO-、-SO2-、C3-C10亚环烷基、3-10元亚杂环基、亚苯基、5-6元亚杂芳基、-CRaRb-；
R4选自：H、R7、R7-(CH2)p-、R7-(CH2)r-CO-(CH2)s-；上述任意一个或多个亚甲基(-CH2-)各自独立的可被以下基团替换：-COO-、-CONH-、-OCONH-、-NHCONH-、-O-、-CF2-、-NRa-、-S-、-CO-、-CRa＝CRb-、-C≡C-、-SO-、-SO2-、C3-C10亚环烷基、3-10元亚杂环基、亚苯基、5-6元亚杂芳基、-CRaRb-；
R7选自：H、卤素、-CN、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C10环烷基、卤代C3-C6环烷基、3-10元杂环基、苯基、杂芳基、E3；
环A选自：C6-C10芳基、5-10元杂芳基，所述的杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R6选自：-(CH2)p-P(O)R8R9；
R5选自：H、卤素、CN、-OH、硝基、羧基、氨基、酰胺基、-P(O)R8R9、酰基、-SO2、磺酰胺基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、C1-C6烷基-磺酰胺基、C1-C6卤代烷基-磺酰胺基、C3-C8环烷基、卤代C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、烷氨基、卤代烷氨基、C3-C8环烷氨基、C1-C6烷基-SO2-、C1-C6卤代烷基-SO2-、C3-C8环烷氨基、氨基磺酰基、氨基甲酰基；
R8、R9各自独立地选自：H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基；
或在环A上的任一个R5与R6中的R9与所述的环A一起形成并环，所述并环任选地被H、卤素、氧代、-CN、-OH、-NHRd、-ORd、-CORd、-COORd、-SO2Rd、-N(Rd)C(＝O)-Rj、-N(Rd)C(＝O)ORj、-N(Rd)C(＝O)NRjRk、-N(Rd)S(＝O)NRjRk、-N(Rd)S(O)2NRjRk、硝基、羧基、氨基、酰胺基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、3-10元杂环基、苯基、杂芳基取代；
或在环A上的任一个R5与R4与所述的环A一起形成并环，所述并环任选地被H、卤素、氧代、-CN、-OH、-NHRd、-ORd、-CORd、-COORd、-SO2Rd、-N(Rd)C(＝O)-Rj、-N(Rd)C(＝O)ORj、-N(Rd)C(＝O)NRjRk、-N(Rd)S(＝O)NRjRk、-N(Rd)S(O)2NRjRk、硝基、羧基、氨基、酰胺基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、3-10元杂环基、苯基、杂芳基取代；
Ra、Rb各自独立地选自：H、卤素、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、3-10元杂环基、苯基、杂芳基、-CN、-NHRd、-ORd；
Rd、Rj、Rk各自独立地选自：H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、3-10元杂环基、苯基、杂芳基；
m选自：0、1、2、3；
n选自：0、1、2、3；
p选自：0、1、2、3、4、5、6、7、8；
r选自：0、1、2、3、4、5、6、7、8；
s选自：0、1、2；
E3选自：
Re选自：H、-Me、-Et、-CF3、-OMe、-OH、-F、-Cl、-CN；
W1、W2、W3、W4各自独立地选自：CH、N。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有通式II所示的结构：
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐；
其中：X16选自：CH、N。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，通式中
部分选自：/>X2选自：S、NRd、O。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有通式III所示的结构：
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐；
其中：X16选自：CH、N。
5.根据权利要求2或3所述的化合物，其特征在于，通式中；
部分选自以下结构：
m选自：0、1、2、3；
n’或n”各自独立的选自：0、1、2、3；
R8选自：甲基、乙基、丙基、异丙基；
R9选自：甲基、乙基、丙基、异丙基。
6.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，具有通式IV所示的结构
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，具有通式V(a)或V(b)或V(c)或V(d)所示的结构：
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐；
其中：
R3选自：CF3CH2-、CF3-、CF2HCH2-、-Me、-Et、-iPr、CH3OCO-、CH3CO-、CH3NHCO-、CH3SO2-、iPrSO2-、R7-(CH2)r-，上述任意一个或多个亚甲基(-CH2-)可各自独立的分别被以下基团替换：-COO-、-CONH-、-OCONH-、-NHCONH-、-O-、-NRa-、-S-、-CO-、-CRa＝CRb-、-C≡C-、-SO-、-SO2-、C3-C10亚环烷基、3-10元亚杂环基、亚苯基、5-6元亚杂芳基、-CRaRb-；
R13选自：R7-(CH2)r-，上述任意一个或多个亚甲基(-CH2-)可各自独立的被以下基团替换：-COO-、-CONH-、-OCONH-、-NHCONH-、-O-、-NRa-、-S-、-CO-、-CRa＝CRb-、-C≡C-、-SO-、-SO2-、C3-C10亚环烷基、3-10元亚杂环基、亚苯基、5-6元亚杂芳基、-CRaRb-；
R14选自：R7-(CH2)p-、R7-(CH2)p-CO-、R7-(CH2)p-O-CO-、R7-(CH2)p-NH-CO-、R7-(CH2)p-SO2-；上述任意一个或多个亚甲基(-CH2-)可各自独立的被以下基团替换：-COO-、-CONH-、-OCONH-、-NHCONH-、-O-、-NRa-、-S-、-CO-、-CH＝CH-、-C≡C-、-SO-、-SO2-、C3-C10亚环烷基、3-10元亚杂环基、亚苯基、5-6元亚杂芳基、-CRaRb-；
R7选自：E3；
r选自：0、1、2、3、4、5、6、7、8；
R8、R9各自相互独立的选自乙基、异丙基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，通式中，R4所连接的C原子为具有R或S构型的手性碳原子。
9.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于，具有通式(VI)所示的结构；
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐；
其中：
X1选自：-CF2-或-CO-；
X2选自：S、NH或NCH3；
R3选自：CF3CH2-、CF3-、CF2HCH2-、-Me、-Et、-iPr、-Ac、CH3OCO-、CH3CO-、CH3NHCO-、CH3SO2-或iPrSO2-；
R5选自：H、卤素、CN、-OH、硝基、羧基、氨基、酰胺基、-P(O)R8R9、酰基、-SO2、磺酰胺基、羟基烷基、氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-磺酰胺基、C1-C6卤代烷基-磺酰胺基、C3-C8环烷基、卤代C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、烷氨基、卤代烷氨基、C3-C8环烷氨基、C1-C6烷基-SO2-、C1-C6卤代烷基-SO2-、C3-C8环烷氨基、氨基磺酰基、氨基甲酰基；
R13选自：R7-(CH2)r-，(CH2)r中任意一个或多个亚甲基(-CH2-)可分别独立的被以下基团替换：-COO-、-CONH-、-OCONH-、-NHCONH-、-O-、-NRa-、-S-、-CO-、-CRa＝CRb-、-C≡C-、-SO-、-SO2-、C3-C10亚环烷基、3-10元亚杂环基、亚苯基、5-6元亚杂芳基、-CRaRb-；
R7选自：E3。
10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
R5选自：H、氟、氯、溴、CN、-OH、硝基、羧基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。
11.根据权利要求1-10任一项所述的化合物，其特征在于，E3选自：
12.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3或R4中，所述的-(CH2)p或-(CH2)r或经过所述替换后，结构如下：
其中#标记的一端连接E3。
13.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，选自下列化合物：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1～13任一项所述的化合物，其特征在于，所述的药学上可接受的盐为对应化合物与碱形成的盐，包括但不限于钠盐、钾盐、镁盐、铵盐中的一种或多种。
15.一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1至14中任意一项所述的化合物中的一种或多种。
16.一种药物制剂，其特征在于，包括如权利要求1至14中任意一项所述的化合物中的一种或多种，包括片剂、粉剂、胶囊、注射制剂、颗粒制剂、喷雾剂。
17.一种如权利要求1至14中任意一项所述的化合物、权利要求15所述药物组合物或权利要求16所述药物制剂在制备单独或与其他药物联合应用治疗从降解STAT3中获益的疾病、障碍或病症药物中的应用。
18.如权利要求17所述的应用，其特征在于，所述的疾病、障碍或病症为从抑制转录因子STAT3中获益的疾病、障碍或病症。
19.如权利要求17所述的应用，其特征在于，所述的药物联合应用为联合免疫检查点抑制剂、化疗、靶向治疗。
20.如权利要求17所述的应用，其特征在于，所述疾病选自血液系统恶性肿瘤、实体肿瘤、自身免疫性疾病。
21.如权利要求20所述的应用，其特征在于，所述血液系统恶性肿瘤包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓异常增生综合征、骨髓纤维化；所述自身免疫性疾病包括：类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、胰岛素依赖型糖尿病(I型)、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯病、溃疡性结肠炎、慢性活动性肝炎、银屑病、炎性肠病和强直性脊柱炎、特发性肺纤维化、异位性皮炎、急性移植物抗宿主疾病、慢性移植物抗宿主疾病和组织纤维化疾病；所述实体肿瘤包括：消化系统恶性肿瘤、呼吸系统恶性肿瘤、中枢神经系统肿瘤、泌尿系统恶性肿瘤、妇科恶性肿瘤、肉瘤、黑色素瘤、骨癌。
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