TW201819378A - 作為αｖ整合素抑制劑之含環丁烷及氮雜環丁烷之單及螺環化合物 - Google Patents

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余芳
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Abstract

本發明提供式(I)化合物：
Figure TW201819378A_A0001
或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中所有變數如本文所定義。此等化合物為含αV之整合素之拮抗劑。本發明亦係關於包含此等化合物之醫藥組合物及藉由使用該等化合物及該等醫藥組合物治療與含αv之整合素失調相關聯之疾病、病症或病狀的方法，該疾病、病症或病狀諸如病理性纖維化、移植排斥、癌症、骨質疏鬆及發炎性病症。

Description

作為αV整合素抑制劑之含環丁烷及氮雜環丁烷之單及螺環化合物
本發明係關於作為αV整合素拮抗劑之經取代的3-唑基丙酸、包含此類化合物之醫藥組合物及其在治療中的用途，尤其在治療或預防αV整合素拮抗劑在人類中指示之疾病、病症及病狀中的用途。
整合素屬於涉及對於廣泛多種細胞外基質蛋白、細胞-細胞相互作用、細胞電子遷移、增殖、存活之細胞黏附及涉及維護組織完整性之α/β異二聚體跨膜蛋白的較大家族(Barczyk等人.Cell and Tissue Research 2010,339 , 269; Srichai, M. B.; Zent, R. inCell - Extracellular Matrix Intereactions in Cancer , 2010)。在哺乳動物中，存在自18種α及8種β次單元之各種組合已知的24種α/β整合素雜二聚體。轉型生長因子-β (TGF-β)在驅動纖維化、細胞生長及自體免疫疾病下的多種病理性過程中起主要作用。αV (Alpha V/αV)整合素，包括αVβ1、αVβ3、αVβ5、αVβ6及αVβ8，涉及引起潛伏性TGF-β轉化為其活性形式之關鍵路徑(Henderson, N. C.; Sheppard, D.Biochim , Biophys . Acta 2013, 1832, 891)。因此，此類αV整合素介導之潛伏性TGF-β之活化之拮抗提供一種干預TGF-β驅動的病理狀態的可行治療性方法(Sheppard, D.Eur . Resp . Rev. 2008,17 , 157; Goodman, S. L.; Picard, M.Trends Pharmacol . Sciences 2012,33 ( 7 ) , 405; Hinz, B.Nature Medicine 2013,19 ( 12 ) , 1567; Pozzi, A.; Zent, R. J.Am . Soc . Nephrol . 2013,24 ( 7 ) , 1034)。所有五種αV整合素均屬於整合素之識別存在於其原生配位體中之精胺酸-甘胺酸-天冬胺酸(RGD)基元的較小子集(24個中之8個)，該等原生配位體諸如纖維結合蛋白、玻璃連結蛋白及潛伏相關肽(LAP)。 αV整合素次型之表現顯著地變化。舉例而言，αVβ6在健康組織中在上皮細胞上以極低水準表現，但在發炎及創傷癒合期間顯著地上調。αVβ3及αVβ5在破骨細胞、內皮、平滑肌及實體腫瘤細胞上以及在外被細胞及足細胞上表現，而αVβ1在活化纖維母細胞及腎小球膜細胞上表現。 表示主要未滿足的醫學需要之纖維化病狀為特發性肺纖維化(IPF)、肝及腎臟纖維化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及全身性硬化症。藉由非整合素介導之機制起作用的兩種藥物(吡非尼酮(pirfenidone)、尼達尼布(nintedanib))最近已審批通過用於治療IPF。本發明係關於抑制或拮抗αV整合素中之一或多者在治療由此等整合素介導之病理性病狀中之作用的化合物，該等病理性病狀諸如纖維化及癌症。 多種選擇性或非選擇性小分子、肽及基於抗體之αV整合素之拮抗劑已在文獻中報告(Kapp, T. G.等人.Expert Opin . Ther . Patents 2013,23 ( 10 ) , 1273; O'Day, S. 等人.Brit . J . Cancer 2011,105 ( 3 ) , 346; Pickarski, M. 等人.Oncol . Rep . 2015,33 , 2737; Wirth, M. 等人.Eur . Urol . 2014, 897; Henderson, N. C. 等人.Nature Medicine 2012,19 ( 12 ) , 1617; Horan, G. S. 等人.Am . J . Resp . Crit . Care Med . 2008,177 , 56; Puthawala, K. 等人.Am . J . Resp . Crit . Care Med . 2008,177 , 82; Reed, N. I. 等人.Sci . Transl . Med . 2015,7 ( 288 ) , 288ra79; Anderson, N. A. 等人. WO 2014/154725 A1、WO 2016/046225 A1、WO 2016/046226 A1、WO 2016/046230 A1、WO 2016/046241 A1)。
在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物、式(II)化合物及式(III)化合物以及其亞屬及物種，包括用作αV整合素拮抗劑之其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在另一態樣中，本發明亦提供用於製備本發明化合物之方法及中間物。 在另一態樣中，本發明亦提供醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。 在另一態樣中，本發明化合物可單獨或與一或多種額外治療劑組合用於治療。 本發明化合物可藉由向患者投與治療有效量之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，用於治療需要此類治療之患者之與含αv 整合素失調相關聯的疾病、病症或病狀。疾病、病症或病狀可能與病理性纖維化相關。本發明化合物可單獨使用，與一或多種本發明化合物組合使用，或與一或多種，例如一種至兩種，其他治療劑組合使用。 本發明化合物可用於製造用於治療患者之與含αv 整合素失調相關聯之疾病、病症或病狀的藥物。 本發明之其他特徵及優勢將自以下實施方式及申請專利範圍顯而易知。
相關申請案之交叉參考 本申請案主張2016年11月8日申請之美國臨時申請案第62/418,859號之優先權，其以引用的方式併入本文中。 本申請案提供根據式I之化合物，其包括其所有立體異構體、溶劑合物、前藥及醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物形式。本申請案亦提供醫藥組合物，其含有至少一種根據式I之化合物、或其立體異構體、互變異構體、或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及視情況選用之至少一種額外治療劑。另外，本申請案提供用於藉由向需要此類治療之患者投與治療有效量之本發明化合物、或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及視情況與至少一種額外治療劑組合，治療患有αV整合素調節的疾病或病症之患者的方法，該等疾病或病症諸如，特發性肺纖維化(IPF)、肝及腎臟纖維化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心臟纖維化及全身性硬化症。 I. 本發明化合物 在一個實施例中，本發明尤其提供一種式(I)化合物：， 或其立體異構體、互變異構體、或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： E環為選自以下之伸環丁基、伸氮雜環丁基或 [3.3.0]雙環部分 n及w各自獨立地為0、1或2； R2 及R8 各自獨立地為鹵基、側氧基、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基； Y為共價鍵、-C(O)-、-O-、-N(R6 )-、-C(Ra Rb )-、-C(O)-N(R6 )-、-N(R6 )-C(O)-；-C(O)-C(Ra Rb )-、-C(Ra Rb )-O-或-O-C(Ra Rb )-； A為共價鍵、-C(O)-、-O-、-C(Ra Rb )-、-C(O)-N(R6 )-或-N(R6 )-C(O)-； X為經0、1、2或3個R9 取代之C1 - 5 直鏈伸烷基； Z為N或CH； R1 為選自由以下組成之群之精胺酸模擬物部分 ， ； 精胺酸模擬物部分中之每一者中之星號中之一者為與X的連接點，且另外兩個星號為氫； Re 為OH、C1-4 烷基、鹵基、C1-4 鹵烷基或C3-6 環烷基； Rf = H、CH3 、CH2 CH3 、C(O)OCH2 CH3 ； Rg = CH3 、CH2 CH3 、CH2 CCl3 、苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、苯甲基、； r為0、1、2或3之整數； R2 及R8 各自獨立地為鹵基、側氧基、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基； n各自獨立地為0、1或2之整數； R3 為氫、C1 - 6 烷基、3員至10員碳環基、碳環基烷基、6員至10員芳基、芳基烷基、3員至14員雜環基、雜環基烷基、5員至14員雜芳基、雜芳基烷基，其中烷基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基本身或作為另一基團之一部分各自獨立地經0、1、2或3個R10 取代； R4 為氫、鹵基、C1 - 6 烷基烷基、3員至10員碳環基、碳環基烷基、3員至10員雜環基、雜環基烷基、6員至10員芳基、芳基烷基、5員至14員雜芳基、雜芳基烷基、NRc Rd 、ORh 、S(O)m R7 、C(O)NRc Rd 、NHC(O)ORh 、NHC(O)NRc Rd 、NHC(O)R7 、OC(O)NRc Rd 、OC(O)R7 、NHS(O)m NRc Rd 或NHS(O)m R7 ；其中烷基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基本身或作為另一基團之一部分各自獨立地經0、1、2或3個R17 取代； R4a 為氫、鹵基或C1 - 6 烷基； m各自獨立地為1或2之整數； R5 為氫、R5a 或選自以下之結構性部分； L1 及L2 各自獨立地為C1 - 4 伸烷基； R5a 及R5b 各自獨立地為C1 - 6 烷基、苯基、苯甲基或5員至7員雜環基；其中烷基、苯基及雜環基各自獨立地經0至3個R5d 取代； R5c 為C1 - 6 烷基或5員至7員碳環基；其中烷基、苯基及雜環基各自獨立地經0至3個R5d 取代； R5d 在每次出現時獨立地為鹵基、OH、烷氧基、側氧基或烷基；或另一種選擇地，兩個鄰近R5d 連同其所連接之原子一起形成碳環基部分； R6 在每次出現時為氫、C1 - 6 烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、-C(O)R6a 或-C(O)OR6a ； R6a 為C1 - 6 烷基、芳基或芳基烷基； Ra 及Rb 在每次出現時獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C1 - 6 烷氧基、NHC(O)R11 、NHS(O)m R11 、鹵基、氰基、羥基、胺基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、醯胺基、胺基甲酸酯基或磺醯胺； Rc 及Rd 在每次出現時獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或烷氧基烷基；其中芳基及雜芳基本身或作為另一基團之一部分各自獨立地經獨立地選自以下之一或多個基團取代：鹵基、氰基、羥基、胺基、C1 - 6 烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、醯胺基、胺基甲酸酯基及磺醯胺；且環烷基本身或作為另一基團之一部分獨立地經獨立地選自以下之一或多個基團取代：鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、C1 - 6 烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、醯胺基、胺基甲酸酯基及磺醯胺； Rh 在每次出現時獨立地為C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、環烷基烷基、6員至10員芳基、芳基烷基、5員至10員雜芳基、雜芳基烷基，其中烷基、環烷基、芳基、雜芳基本身或作為另一基團之一部分各自獨立地經0、1、2或3個R14 取代； R7 為C1 - 6 烷基、3員至10員碳環基、碳環基烷基、4員至10員雜環基、雜環基烷基、6員至10員芳基、芳基烷基、5員至10員雜芳基或雜芳基烷基，其中烷基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基本身或作為另一基團之一部分各自獨立地經0、1、2或3個R12 取代； R11 為C1 - 6 烷基、6員至10員芳基或5員至10員雜環基，其中烷基、芳基、雜芳基各自獨立地經0、1、2或3個R13 取代；及 R9 為鹵基、羥基、胺基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 鹵烷氧基、C1 - 6 羥烷基、C1 - 6 胺基烷基、3員至6員碳環基、碳環基烷基、4員至6員雜環基、雜環基烷基、6員至10員芳基、芳基烷基、5員至10員雜芳基或雜芳基烷基；其中芳基及雜芳基本身或作為另一基團之一部分各自獨立地經獨立地選自以下之一或多個基團取代：鹵基、氰基、羥基、胺基、C1 - 6 烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、醯胺基、胺基甲酸酯基及磺醯胺；且碳環基及雜環基本身或作為另一基團之一部分各自獨立地經獨立地選自以下之一或多個基團取代：鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、C1 - 6 烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、醯胺基、胺基甲酸酯基及磺醯胺； R10 各自獨立地為鹵基、羥基、氰基、側氧基、胺基、S(O)m R15 、C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基、3員至6員碳環基、4員至7員雜環基、6員至10員芳基或5員至10員雜芳基，其中烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基各自獨立地經0、1、2或3個R16 取代； R12 、R13 及R14 各自獨立地為鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、C1 - 6 烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、醯胺基、胺基甲酸酯基或磺醯胺； R15 為-N(Rx Ry )、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 鹵烷氧基、C1 - 6 羥烷基或C1 - 6 胺基烷基； Rx 及Ry 各自獨立地為氫或C1 - 6 烷基； R16 及R18 各自獨立地為鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、C1 - 6 烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、醯胺基、胺基甲酸酯基或磺醯胺；及 R17 各自獨立地為鹵基、羥基、氰基、側氧基、胺基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基、3員至6員碳環基、4員至7員雜環基、6員至10員芳基或5員至10員雜芳基，其中烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基各自獨立地經0、1、2或3個R18 取代。 在式(I)之一個實施例中，Ra 及Rb 中之至少一者為氫。在另一實施例中，Ra 及Rb 不同時選自由以下組成之群：C3 - 6 環烷基、NHC(O)R11 、NHS(O)m R11 、鹵基、氰基、羥基、胺基、醯胺基、胺基甲酸酯基及磺醯胺。在另一實施例中，Ra 為氫；且Rb 為氫、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C1 - 6 烷氧基、NHC(O)R11 或NHS(O)m R11 。 在式(I)之一個實施例中，E環選自由以下組成之群：。 在式(I)之一個實施例中，R3 選自由以下組成之群：氫、，， 。 在式(I)之一個實施例中，R4 選自氫、NH2 及以下結構性部分。 在式(I)之一個實施例中，R3 及R4 不同時為氫。 在式(I)之一個實施例中，R5 為H或R5a ；且R5a 為甲基、乙基、異丙基、正丁基、異戊基或選自以下之結構性部分。 在式(I)之一個實施例中，化合物由結構式(II)表示：， 其中Z1 及Z2 獨立地為N、CH或CR2 ；其限制條件為Z1 及Z2 不同時為N；n為0或1；且R1 、X、A、Y、R2 、R3 、R4 及R5 與技術方案1中所定義的相同。 在式(II)之一個實施例中，A為共價鍵；Z1 為N；以及Z2 為CH或CR2 。 在式(II)之一個實施例中，X為C2 - 4 直鏈伸烷基；以及Y為-O-、-C(O)-N(R6 )-或-N(R6 )-C(O)-。 在式(II)之一個實施例中，R2 為鹵基。 在式(II)之一個實施例中，Z1 為CH；Z2 獨立地為N或CH；以及R1 、X、A、Y、R2 、R3 、R4 及R5 與技術方案1中所定義的相同。 在式(II)之一個實施例中，A為共價鍵、CH2 、-CH(NHC(O)R11 )-、-CH(NHS(O)m R11 )-、CH(C1 - 6 烷基)-或-CH-(C1 - 6 烷氧基)-；以及X為C1 - 3 直鏈伸烷基。 在式(II)之一個實施例中，Z2 為CH；以及Y為-O-、-C(O)-N(R6 )-或-N(R6 )-C(O)-。 在式(II)之一個實施例中，Z2 為N；以及Y為共價鍵、-C(O)-、-C(Ra Rb )-、-C(O)-N(R6 )-或-C(O)-C(Ra Rb )-。 在式(II)之一個實施例中，n為0或1；及R2 為側氧基。 在式(II)之一個實施例中，R5 為氫。 在式(II)之一個實施例中，R3 為氫；以及R4 為NRc Rd 、OH、ORh 、S(O)m R7 、C(O)NRc Rd 、NHC(O)ORh 、NHC(O)NRc Rd 、NHC(O)R7 、OC(O)NRc Rd 、OC(O)R7 、NHS(O)m NRc Rd 或NHS(O)m R7 。 在式(II)之一個實施例中，R3 為C3 - 6 環烷基、環烷基烷基、6員至10員芳基、芳基烷基、5員至10員雜芳基、雜芳基烷基，其中環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經0、1、2或3個R10 取代；以及R4 及R4a 各自獨立地為氫、鹵基或C1 - 6 環烷基。 在式(II)之一個實施例中，R1 選自自以下組成之群選擇之結構式。 在式(I)之一個實施例中，化合物由結構式(III)表示：， 其中 Z1 及Z2 獨立地為N、CH或CR2 ； Y為-C(Ra Rb )-或-C(O)-N(R6 )-； A為共價鍵、-C(Ra Rb )-、-C(O)-N(R6 )-或-N(R6 )-C(O)-； w為0、1或2之整數；及 R1 、X、R2 、n、R8 、R3 、R4 及R5 與技術方案1中所定義的相同。 在式(III)之一個實施例中，Y為-CH2 -或-C(O)-NH-。 在式(III)之一個實施例中，Z1 及Z2 獨立地為N或CH；Y為-C(O)-NH-；以及A為共價鍵。 在式(III)之一個實施例中，X為C2 - 4 直鏈伸烷基。 在式(III)之一個實施例中，Z1 及Z2 獨立地為N或CH；Y為-C(O)-NH-；以及A為-C(O)-NH-。 在式(III)之一個實施例中，X為C2 - 3 直鏈伸烷基。 在式(III)之一個實施例中， R3 為氫； R4 為S(O)m R7 、C(O)NRc Rd 、NHC(O)ORh 、NHC(O)NRc Rd 、NHC(O)R7 、OC(O)NRc Rd 、OC(O)R7 、NHS(O)m NRc Rd 或NHS(O)m R7 ； Rh 為6員至10員芳基、芳基烷基、5員至10員雜芳基或雜芳基烷基，其中芳基或雜芳基各自獨立地經0、1、2或3個R14 取代；以及 R7 為6員至10員芳基、芳基烷基、5員至10員雜芳基或雜芳基烷基，其中芳基及雜芳基各自獨立地經0、1、2或3個R12 取代。 在式(III)之一個實施例中，R3 為C3 - 6 環烷基、環烷基烷基、6員至10員芳基、芳基烷基、5員至10員雜芳基、雜芳基烷基，其中環烷基、芳基及雜芳基各自獨立地經0、1、2或3個R10 取代；以及R4 及R4a 各自獨立地為氫、鹵基或C1 - 6 環烷基。 在式(III)之一個實施例中，R1 選自自以下組成之群選擇之結構式。 在一個實施例中，本發明尤其提供選自如說明書中所描述之實例中之任一者之化合物、或其立體異構體、互變異構體、或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 II. 醫藥組合物、治療用途及組合 在另一實施例中，本發明提供一種組合物，其包含本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。 在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。 在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及治療有效量之本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備本發明化合物之方法。 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備本發明化合物之中間物。 在另一實施例中，本發明提供一種如上文所定義之醫藥組合物，其進一步包含一或多種額外治療劑。 在另一實施例中，本發明提供一種用於治療需要此類治療之患者之與αV 整合素失調相關聯之疾病、病症或病狀的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本發明化合物、或其立體異構體、互變異構體、或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在另一實施例中，本發明提供一種用於治療疾病、病症或病狀之方法，其包含向需要此類治療之患者投與單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型之治療劑組合之治療有效量之本發明化合物中的至少一者。 在另一實施例中，本發明提供一種用於在患者中引起整合素受體拮抗效果之方法，其包含向患者投與治療有效量之本發明化合物、或其立體異構體、互變異構體、或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一個實施例中，整合素受體拮抗效果為對於αV β6、αV β1、αV β3、αV β5及αV β8中之任一者，或αV β6、αV β1、αV β3、αV β5及αV β8中之一或多者之組合的拮抗效果。舉例而言，整合素受體拮抗效果可為αV β6、αV β1、αV β3、αV β5及αV β8拮抗效果。 在一些實施例中，疾病、病症或病狀與纖維化相關聯，該纖維化包括肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、心臟纖維化、皮膚纖維化、眼纖維化及胰纖維化。 在其他實施例中，疾病、病症或病狀與細胞增生性病症相關聯，諸如癌症。在一些實施例中，癌症包括實體腫瘤生長或瘤形成。在其他實施例中，癌症包括腫瘤癌轉移。 在一些實施例中，癌症為膀胱癌、血癌、骨癌、腦癌、乳房癌、中樞神經系統癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮內膜癌、食道癌、膽囊癌、生殖器癌、泌尿生殖道癌、頭癌、腎癌、喉癌、肝癌、肺癌、肌肉組織癌、頸癌、口或鼻黏膜癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮膚癌、脾癌、小腸癌、大腸癌、胃癌、睪丸癌或甲狀腺癌。在其他實施例中，癌症為癌瘤、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤或精細胞癌。 與αV 整合素之活性相關聯之可根據本發明預防、調節或治療之疾病、病症或病狀的實例包括(但不限於)移植注射、纖維化病症(例如特發性肺纖維化(IPF)、間質性肺病、肝纖維化、腎臟纖維化、皮膚纖維化、全身性硬化症)、發炎性病症(例如急性肝炎、慢性肝炎、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、牛皮癬、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸病(IBD))、骨質疏鬆以及細胞增生性病症(例如癌症、骨髓瘤、纖維瘤、肝癌、白血病、卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、實體腫瘤)。 纖維化病症、發炎性病症以及適合於利用本發明化合物進行預防或治療之細胞增生性病症包括(但不限於)特發性肺纖維化(IPF)、間質性肺病、非特異性間質性肺炎(NSIP)、常見間質性肺炎(UIP)、放射線誘發之纖維化、家族性肺纖維化、呼吸道纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、糖尿病腎病變、病灶性節段性腎小球硬化、IgA腎病、藥物或移植誘發之腎病、自體免疫腎病、狼瘡性腎炎、肝纖維化、腎臟纖維化、慢性腎病(CKD)、糖尿病性腎病(DKD)、皮膚纖維化、瘢痕瘤、全身性硬化症、硬皮病、病毒誘發之纖維化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性或非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、原發性硬化性膽管炎、藥物誘發之肝炎、膽肝硬化、門靜脈高血壓、再生障礙、肝功能低下、肝血流病症、腎病、肺炎、牛皮癬、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸病(IBD)、胰腺分泌異常、良性前列腺增生、神經病性膀胱疾病、脊髓瘤、椎間盤突出、脊管狹窄、心臟衰竭、心臟纖維化、血管纖維化、血管周圍纖維化、口蹄疫、癌症、骨髓瘤、纖維瘤、肝癌、白血病、慢性淋巴球性白血病、卡堡氏肉瘤、實體腫瘤、腦梗塞、腦出血、神經性疼痛、周邊神經病變、老年性黃斑變性(AMD)、青光眼、眼纖維化、角膜疤痕形成、糖尿病性視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)、瘢痕性類天疱瘡青光眼過濾手術疤痕形成、克羅恩氏病(Crohn's disease)或全身性紅斑性狼瘡症；由異常創傷癒合造成之瘢痕瘤形成；器官移植後之纖維化發生、骨髓纖維化及肌瘤。在一個實施例中，本發明提供一種用於治療纖維化病症、發炎性病症或細胞增生性病症之方法，該方法包含向需要此類治療之患者投與單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型之治療劑組合之治療有效量之本發明化合物中的至少一者。 在另一實施例中，本發明提供一種用於療法之本發明化合物。 在另一實施例中，本發明提供一種用於治療纖維化病症、發炎性病症或其細胞增生性病症之療法的本發明化合物。 在另一實施例中，本發明亦提供一種本發明化合物之用途，其用於製造用於治療纖維化病症、發炎性病症或其細胞增生性病症之藥物。 在另一實施例中，本發明提供一種用於治療纖維化病症、發炎性病症或細胞增生性病症之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之第一治療劑及第二治療劑，其中第一治療劑為本發明化合物。 在另一實施例中，本發明提供一種同時、分開或依序用於療法中之本發明化合物與額外治療劑之組合製劑。 在另一實施例中，本發明提供一種同時、分開或依序用於治療纖維化病症、發炎性病症或細胞增生性病症之本發明化合物與額外治療劑之組合製劑。 本發明化合物可與額外治療劑組合使用，諸如一或多種抗纖維化及/或抗發炎性治療劑。 在一個實施例中，用於組合醫藥組合物或組合方法或組合用途之額外治療劑選自以下治療劑中之一或多種，較佳地一至三種：TGFβ合成之抑制劑(例如吡非尼酮)；血管內皮生長因子(VEGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)及纖維母細胞生長因子(FGF)受體激酶之抑制劑(例如尼達尼布)；人類化抗αV β6單株抗體(例如3G9)；人類重組正五聚素蛋白-2；重組人類血清澱粉狀蛋白P；針對TGF α-1、α-2及α-3之重組人類抗體；內皮素受體拮抗劑(例如馬西替坦(macitentan))；干擾素γ；c-Jun胺基端激酶(JNK)抑制劑(例如4-[[9-[(3S)-四氫-3-呋喃基]-8-[(2,4,6-三氟苯基)胺基]-9H -嘌呤-2-基]胺基]-反-環己醇)；3-戊基苯乙酸(PBI-4050)；含有錳(III)之四取代卟啉衍生物；靶向伊紅趨素-2 (eotaxin-2)之單株抗體；介白素-13 (IL-13)抗體(例如雷布瑞奇單抗(lebrikizumab)；塔羅金單抗(tralokinumab))；靶向介白素4 (IL-4)及介白素13 (IL-13)之雙特異性抗體；NK1速激肽受體促效劑(例如Sar9 、Met(O2 )11 -P物質)；辛曲德開貝舒托(Cintredekin Besudotox)；人類重組DNA衍生之針對結締組織生長因子之IgG1κ單株抗體及對CC-趨化細胞素配位體2具有選擇性之全人類IgG1κ抗體(例如卡魯單抗(carlumab)、CCX140)；抗氧化劑(例如N-乙醯半胱胺酸)；磷酸二酯酶5 (PDE5)抑制劑(例如西地那非(sildenafil))；治療障礙性氣管疾病之試劑，諸如蕈毒鹼拮抗劑(例如噻托溴銨(tiotropium bromide)、丙托溴銨(ipatropium bromide))；腎上腺素β2促效劑(例如沙丁胺醇(salbutamol)、沙美特羅(salmeterol))；皮質類固醇(例如曲安西龍(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)、氟替卡松(fluticasone))；免疫抑制劑(例如他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、吡美莫司(pimecrolimus))；及適用於治療纖維化病狀之治療劑，該等纖維化病狀諸如特發性肺纖維化(IPF)肝及腎臟纖維化、非酒精性脂肪肝病(NALFD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心臟纖維化及全身性硬化症。適用於治療此類纖維化病狀之治療劑包括(但不限於)FXR促效劑(例如OCA、GS-9674及LJN452)；LOXL2抑制劑(例如辛圖珠單抗(simtuzumab))；LPA1拮抗劑(例如SAR 100842)；PPAR調節劑(例如埃菲卟喏(elafibrinor)、吡格列酮(pioglitazone)及沙格列雷(saroglitazar) IVA337)；SSAO/VAP-1抑制劑(例如PXS-4728A及SZE5302)；ASK-1抑制劑(例如GS-4997)；ACC抑制劑(例如CP-640186及NDI-010976)；FGF21促效劑(例如LY2405319)；凋亡蛋白酶(caspase)抑制劑(例如恩利卡生(emricasan))；NOX4抑制劑(例如GKT137831)；MGAT2抑制劑及膽酸/脂肪酸結合物(例如阿雷美羅(aramchol))。本發明之各種實施例之αV 抑制劑亦可與一或多種治療劑組合使用，該等治療劑諸如CCR2/5抑制劑(例如森尼韋若(cenicriviroc))；半乳糖凝集素-3抑制劑(例如TD-139、GR-MD-02)；白三烯受體拮抗劑(例如泰魯斯特(tipelukast)、孟魯司特(montelukast))；SGLT2抑制劑(例如達格列淨(dapagliflozin)、瑞格列淨(remogliflozin))；GLP-1促效劑(例如利拉魯肽(liraglutide)及司美魯肽(semaglutide))；FAK抑制劑(例如GSK-2256098)；CB1反促效劑(例如JD-5037)；CB2促效劑(例如APD-371及JBT-101)；自分泌運動因子抑制劑(例如GLPG1690)、脯胺醯基t-RNA合成酶抑制劑(例如鹵夫酮(halofugenone))；FPR2激動劑(例如ZK-994)及THR促效劑(例如MGL：3196)。在另一實施例中，用於組合醫藥組合物或組合方法或組合用途之額外治療劑選自免疫腫瘤劑中之一或多種，較佳地一至三種，諸如阿侖單抗(Alemtuzumab)、阿特珠單抗(Atezolizumab)、伊披力默單抗(Ipilimumab)、納武單抗(Nivolumab)、奧伐木單抗(Ofatumumab)、派立珠單抗(Pembrolizumab)及利妥昔單抗(Rituximab)。 本發明化合物可出於本文中所描述之用途中之任一者藉由任何合適的方式投與，該等方式例如經口，諸如錠劑、膠囊(其中之每一者包括持續釋放型或定時釋放型調配物)、丸劑、粉末、顆粒、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿及乳化液；舌下；經頰；非經腸，諸如藉由皮下、靜脈內、肌肉內或胸骨內注射，或輸注技術(例如呈無菌可注射水性或非水性溶液或懸浮液)；經鼻，包括投藥至鼻膜，諸如藉由吸入噴霧劑；體表，諸如呈乳膏或軟膏形式；或經直腸，諸如呈栓劑形式。其可單獨投與，但一般將與基於所選投藥途徑及標準醫藥實踐選擇的醫藥載劑一起投與。 術語「醫藥組合物」意謂包含本發明化合物與至少一種額外醫藥學上可接受之載劑組合的組合物。「醫藥學上可接受之載劑」係指此項技術中一般接受用於向動物(尤其哺乳動物)遞送生物活性劑之介質，視投與模式之性質及劑型而定，包括(亦即)佐劑、賦形劑或媒劑，諸如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流動調整劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、抗細菌劑、抗真菌劑、潤滑劑及施配劑。醫藥學上可接受之載劑根據一般熟習此項技術者範圍內的多個因素調配。此等包括(但不限於)：所調配之活性劑之類型及性質；待投與含該試劑之組合物的個體；組合物之預期投藥途徑；以及所靶向之治療適應症。醫藥學上可接受之載劑包括水性及非水性液體介質兩者，以及多種固體及半固體劑型。除活性劑以外，此類載劑可包括多種不同成分及添加劑，此類額外成分出於一般熟習此項技術者熟知之多種原因(例如穩定活性劑、黏合劑等)包括於調配物中。醫藥學上可接受之適合載劑及涉及其選擇之因素的描述見於多種可容易獲得之來源中，諸如Remington ' s Pharmaceutical Sciences , 第18版(1990)。 如本文所使用，術語「治療(treating/treatment)」係指一種用於藉由使用本發明組成物或化合物來獲得有益或所需結果(包括臨床結果)的方法。出於本發明之目的，有益或所需臨床結果包括(但不限於)以下中之一或多者：降低由疾病、病症或病狀造成之一或多個症狀之嚴重程度及/或頻率；消減疾病、病症或病狀之程度或產生疾病、病症或病狀之消退；使疾病、病症或病狀穩定(例如預防或延緩疾病、病症或病狀之惡化)；延緩或減緩疾病、病症或病狀之進程；改善疾病、病症或病狀狀態；降低治療疾病、病症或病狀所需之一或多種其他試劑之劑量；及/或提高生活品質。 本發明化合物之給藥方案將當然將視已知因素而變化，諸如特定試劑之藥力學特徵及其投藥模式及途徑；接受者之物種、年齡、性別、健康狀況、醫學病狀及體重；症狀之性質及程度；同時發生之治療的種類；治療頻率；投藥途徑、患者之腎功能及肝功能以及所需效果。 藉助於一般指導，各活性成分在用於指示效果時的每日經口劑量將介於每天約0.01至約5000 mg之間，較佳每天約0.1至約1000 mg之間，且最佳每天約0.1至約250 mg之間的範圍內。靜脈內投與時，在恆定速率輸注期間最佳劑量將介於每分鐘約0.01至約10 mg/kg之範圍內。本發明化合物可以單次日劑量投與，或每日總劑量可分成每日兩次、三次或四次分次劑量投與。 化合物通常以與針對預期投藥形式(例如口服錠劑、膠囊、酏劑及糖漿)適當選擇且與習知醫藥實踐相符的適合醫藥稀釋劑、賦形劑或載劑(在本文中統稱為醫藥載劑)之混雜物形式投與。 適合於投與之劑型(醫藥組合物)可含有每劑量單位約1毫克至約2000毫克之活性成分。在此等醫藥組合物中，活性成分通常將以按該組合物之總重量計約0.1-95重量%之量存在。 用於口服投藥之典型膠囊含有本發明化合物中之至少一者(250 mg)、乳糖(75 mg)及硬脂酸鎂(15 mg)。混合物穿過60目篩且裝入l號明膠膠囊中。 藉由將本發明化合物中之至少一者(250 mg)無菌置入小瓶中，無菌冷凍-乾燥及密封來製造典型可注射製劑。對於使用，將小瓶之內含物與2 mL生理鹽水混合，產生可注射製劑。 本發明在其範疇內包括醫藥組合物，該等醫藥組合物包含單獨或與醫藥載劑組合的治療有效量之本發明化合物中之至少一者作為活性成分。視情況，本發明化合物可單獨使用，與其他本發明化合物組合使用，或與一或多種，較佳地一至三種其他治療劑組合使用，該等治療劑例如FXR促效劑或其他醫藥活性材料。 以上其他治療劑在與本發明化合物組合使用時可以例如Physicians ' Desk Reference (如上文所闡述的專利中)中所指示的彼等量或另外由一般熟習此項技術者決定的量使用。 尤其當以單個劑量單位形式提供時，組合活性成分之間可能存在化學相互作用。因此，當本發明化合物及第二治療劑在單個劑量單位中組合時，儘管活性成分在單個劑量單位中組合，但仍對其進行調配，使活性成分之間的物理接觸降至最低(亦即降低)。舉例而言，一種活性成分可包覆腸溶包衣。藉由對活性成分中之一種包覆腸溶包衣，不僅可使組合活性成分之間的接觸降至最低，而且可控制此等組分中之一者在胃腸道中的釋放，使得此等組分中之一者不在胃中釋放，而是在腸中釋放。活性成分中之一者亦可包覆有影響在整個胃腸道中持續釋放的物質，且亦用以使組合活性成分之間的物理接觸降至最低。此外，持久釋放之組分可額外包覆腸溶包衣使得此組分之釋放僅在腸道中發生。另一方法將涉及組合產物之調配，其中一種組分包覆有持續及/或腸釋放聚合物，且另一組分亦包覆有諸如低黏度級別之羥丙基甲基纖維素(HPMC)的聚合物或此項技術中已知的其他適當材料，以便進一步分隔活性組分。聚合物包衣用於形成與另一組分相互作用的額外屏障。 此等以及其他方式使本發明之組合產物之組分之間的接觸降至最低，熟習此項技術者將容易顯而易知是以單個劑型投與還是以各別形式但同時藉由相同方式投與，只要與本發明相符。 本發明化合物可單獨投與或與一或多種，較佳地一至三種，額外治療劑組合投與。藉由「組合投與」或「組合療法」，意謂，向所治療之哺乳動物同時投與本發明化合物與一或多種，較佳地一至三種，額外治療劑。當組合投與時，各組分可同時投與或以任何順序依序在不同時間點投與。因此，各組分可單獨但時間上充分接近地投與，以便提供所需治療效果。 本發明化合物亦用作涉及αV 整合素之測試或分析法中的標準或參考化合物，例如作為品質標準或對照。此類化合物可在市售套組中提供，例如用於涉及αV整合素活性的醫藥研究中。舉例而言，本發明化合物可在分析中用作參考物以使其已知活性與具有未知活性的化合物相比較。此將確保實驗者正確進行分析且提供比較基礎，當測試化合物為參考化合物之衍生物時尤其如此。當研發新分析法或方案時，根據本發明之化合物可用於測試其效用。 本發明亦涵蓋製品。如本文中所使用，製品意欲包括(但不限於)套組及封裝。本發明製品包含：(a)第一容器；(b)位於第一容器內之醫藥組合物，其中該組合物包含：第一治療劑，該第一治療劑包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽形式；以及(c)闡述醫藥組合物可用於治療血脂異常及其後遺症之藥品說明書。在另一實施例中，藥品說明書闡述，醫藥組合物可與第二治療劑組合使用(如上文所定義)以用於治療纖維化及其後遺症。製品可進一步包含：(d)第二容器，其中組分(a)及(b)位於第二容器內，且組分(c)位於第二容器內或外部。位於第一及第二容器內意謂各別容器將條目容納於其邊界內。 第一容器為用於容納醫藥組合物之盛器。此容器可用於製造、儲存、運送及/或個別/整體出售。第一容器意欲涵蓋瓶、罐、小瓶、燒瓶、注射器、管(例如用於乳膏製劑)或用於製造、容納、存儲或分配藥物產品之任何其他容器。 第二容器為用於容納第一容器及視情況存在之藥品說明書的容器。第二容器之實例包括(但不限於)盒(例如卡紙板或塑膠)、板條箱、紙盒、袋(例如紙或塑膠袋)、小袋及大袋。藥品說明書可經由膠帶、膠、短纖維或另一附著方法物理附著於第一容器之外部，或其可留在第二容器內部而不藉助於任何物理方式附著於第一容器。另一種選擇地，藥品說明書位於第二容器外部上。當位於第二容器之外部上時，藥品說明書較佳經膠帶、膠、短纖維或另一附著方法物理附著。另一種選擇地，其可與第二容器外部相鄰或接觸但不物理附著。 藥品說明書為敍述與第一容器內之醫藥組合物有關之資訊的標記、標籤、標記物等。所敍述資訊通常將由控管出售製品之地區的監管機構(例如美國食品與藥物管理局(the United States Food and Drug Administration))決定。較佳地，藥品說明書具體敍述醫藥組合物已審批通過之適應症。藥品說明書可由任何材料製成，個人可從上面讀取其中或其上所含之資訊。較佳地，藥品說明書為上面已形成(例如印刷或塗覆)所需資訊的可印刷材料(例如紙、塑膠、卡紙板、箔、黏著劑背襯紙或塑膠等)。 III. 定義 在整個說明書及隨附申請專利範圍中，既定化學式或名稱應涵蓋其所有立體異構體及光學異構體以及外消旋物(若此類異構體存在)。除非另外指示，否則所有對掌性(對映異構體及非對映異構體)及外消旋形式在本發明之範疇內。化合物中亦可存在C=C雙鍵、C=N雙鍵、環系統及其類似物之多種幾何異構體，且所有此類穩定異構體均涵蓋於本發明中。描述本發明化合物之順式及反式(或E型及Z型)幾何異構體且可以異構體混合物形式或以經分離之異構體形式分離。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。光學活性形式可藉由拆分外消旋形式或藉由自光學活性起始物質合成來製備。用於製備本發明化合物之所有方法及其中製備的中間物視為本發明之一部分。當製備對映異構或非對映異構產物時，其可藉由習知方法分離，例如藉由層析或分步結晶加以分離。視製程條件而定，本發明之最終產物係以游離(中性)形式或鹽形式獲得。此等最終產物之游離形式與鹽均屬於本發明之範疇。若有此需要，可將化合物之一種形式轉化成另一種形式。游離鹼或酸可轉化成鹽；鹽可轉化成游離化合物或另一種鹽；本發明之異構體化合物之混合物可分離成個別異構體。呈游離形式之本發明化合物及其鹽可以多種互變異構體形式存在，其中氫原子轉置至分子之其他部分且分子中之原子之間的化學鍵因此重排。應理解，所有互變異構體形式只要可能存在則均包括於本發明內。如本文中所使用，「本發明化合物(compound of the invention/compounds of the invention」)意謂由式(I)、(II)或( III )涵蓋之一或多種化合物、或其立體異構體、互變異構體、或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 如本文中所使用，術語「烷基」或「伸烷基」意欲包括具有指定數目之碳原子的分支鏈與直鏈飽和脂族烴基兩者。舉例而言，「C1 至C10 烷基」或「C1˗10 烷基」(或伸烷基)意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 及C10 烷基。此外，例如「C1 至C6 烷基」或「C1 -C6 烷基」表示具有1至6個碳原子之烷基。烷基可未經取代或經取代，其中至少一個氫經另一化學基團置換。實例烷基包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第三丁基)及戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)。當使用「C0 烷基」或「C0 伸烷基」時，其意欲表示直接鍵。 除非另外指示，否則如本文所採用之術語「低碳數烷基」單獨作為另一基團之一部分包括含有1至8個碳之直鏈及分支鏈烴兩者，且如本文所採用之術語「烷基」及「alk」單獨或作為另一基團之一部分包括在正鏈中含有1至20個碳(較佳地1至10個碳，更佳地1至8個碳)之直鏈及分支鏈烴兩者，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，其各種分支鏈異構體及其類似物，以及包括1至4個取代基之此類基團，該等取代基諸如鹵基，例如F、Br、Cl或I，或CF3 、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、羥基、羥烷基、醯基、烷醯基、雜芳基、雜芳氧基、環雜烷基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、烷基醯胺基、烷醯基胺基、芳基羰基胺基、硝基、氰基、巰基、鹵烷基、三鹵烷基及/或烷硫基。 「雜烷基」係指其中一或多個碳原子已由雜原子(諸如O、N或S)置換之烷基。舉例而言，若烷基之連接至母分子之碳原子由雜原子(例如O、N或S)置換，則所得雜烷基基團分別地為烷氧基(例如-OCH3 等)、胺(例如-NHCH3 、-N(CH3 )2 等)或硫代烷基(例如-SCH3 )。若烷基之不連接至母分子之非末端碳原子由雜原子(例如O、N或S)置換，則所得雜烷基分別地為烷基醚(例如-CH2 CH2 -O-CH3 等)、烷基胺(例如-CH2 NHCH3 、-CH2 N(CH3 )2 等)或硫代烷基醚(例如-CH2 -S-CH3 )。若烷基之末端碳原子由雜原子(例如O、N或S)置換，則所得雜烷基分別地為羥烷基(例如-CH2 CH2 -OH)、胺基烷基(例如-CH2 NH2 )或烷基巰基(例如-CH2 CH2 -SH)。雜烷基可具有例如1至20個碳原子、1至10個碳原子或1至6個碳原子。C1 -C6 雜烷基意謂具有1至6個碳原子之雜烷基。 「烯基」或「伸烯基」意欲包括具有指定數目之碳原子及一或多個，較佳一至兩個碳-碳雙鍵的直鏈或分支鏈組態的烴鏈，其中碳-碳雙鍵可存在於沿著鏈的任何穩定點處。舉例而言，「C2 至C6 烯基」或「C2 - 6 烯基」(或伸烯基)意欲包括C2 、C3 、C4 、C5 及C6 烯基。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。 「炔基」或「伸炔基」意欲包括具有一或多個，較佳一個至三個碳-碳參鍵的直鏈或分支鏈組態的烴鏈，其中碳-碳參鍵可存在於沿著鏈的任何穩定點處。舉例而言，「C2 至C6 炔基」或「C2 - 6 炔基」(或伸炔基)意欲包括C2 、C3 、C4 、C5 及C6 炔基；諸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。 如本文中所使用，「芳基烷基」(亦稱為芳烷基)、「雜芳基烷基」、「碳環基烷基」或「雜環基烷基」係指非環烷基，其中鍵合至碳原子(通常末端或sp3 碳原子)之氫原子中之一者分別地由芳基、雜芳基、碳環基或雜環基置換。典型芳基烷基包括(但不限於)苯甲基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苯甲基、2-萘并苯基乙-1-基及其類似基團。芳基烷基、雜芳基烷基、碳環基烷基或雜環基烷基可包含4至20個碳原子及0至5個雜原子，例如烷基部分可含有1至6碳原子。 如本文中所使用，術語「苯甲基」係指其上一個氫原子經苯基置換之甲基，其中該苯基可視情況經1至5個基團，較佳1至3個基團OH、OCH3 、Cl、F、Br、I、CN、NO2 、NH2 、N(CH3 )H、N(CH3 )2 、CF3 、OCF3 、C(=O)CH3 、SCH3 、S(=O)CH3 、S(=O)2 CH3 、CH3 、CH2 CH3 、CO2 H及CO2 CH3 取代。「苯甲基」亦可由式「Bn」表示。 術語「低碳數烷氧基」、「烷氧基」或「烷基氧基」、「芳氧基」或「芳烷氧基」係指連接至氧原子之以上烷基、芳烷基或芳香基中之任一者。「C1 至C6 烷氧基」或「C1˗6 烷氧基」(或烷基氧基)意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 烷氧基。實例烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)及第三丁氧基。類似地，「低碳數烷硫基」、「烷硫基」、「硫代烷氧基」、「芳硫基」或「芳烷基硫基」表示經由硫橋連接之具有指定數目之碳原子之如上文所定義的烷基、芳基或芳烷基；例如甲基-S-及乙基-S-。 如本文所使用，術語「烷醯基」或「烷基羰基」單獨或作為另一基團之一部分係指連接至羰基之烷基。舉例而言，烷基羰基可由烷基-C(O)-表示。「C1 至C6 烷基羰基」(或烷基羰基)意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 烷基-C(O)-基團。 如本文所使用，術語「烷基磺醯基」或「磺醯胺」單獨或作為另一基團之一部分係指連接至磺醯基之烷基或胺基。舉例而言，烷基磺醯基可由-S(O)2 R'表示，而磺醯胺可由-S(O)2 NRc Rd 表示。R'為C1 至C6 烷基；以及Rc 及Rd 與以下關於「胺基」所定義的相同。 如本文所使用，術語「胺基甲酸酯基」單獨或作為另一基團之一部分係指連接至醯胺基之氧。舉例而言，胺基甲酸酯基可由N(Rc Rd )-C(O)-O-表示，且Rc 及Rd 與以下關於「胺基」所定義的相同。 如本文所使用，術語「醯胺基」單獨或作為另一基團之一部分係指連接至羰基之胺基。舉例而言，醯胺基可由N(Rc Rd )-C(O)-表示，且Rc 及Rd 與以下關於「胺基」所定義的相同。 術語「胺基」定義為-NR'R''，其中R'及R''獨立地為H或C1 - 6 烷基；或另一種選擇地，R'及R''與其所連接之原子一起形成3員至8員雜環，該雜環視情況經選自以下之一或多個基團取代：鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、C1 - 6 烷基、烷氧基及胺基烷基。當Rc 或Rd (或其兩者)為C1 - 6 烷基時，胺基亦可稱為烷胺基。烷胺基之實例包括(但不限於)-NH2 、甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基及其類似基團。 術語「胺基烷基」係指其上氫原子中之一者經胺基置換之烷基。舉例而言，胺基烷基可由N(Rc Rd )-伸烷基-表示。「C1 至C6 胺基烷基」或「C1 - 6 胺基烷基」(或胺基烷基)意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 胺基烷基。 如本文所使用，術語「鹵素」或「鹵基」單獨或作為另一基團之一部分係指氯、溴、氟及碘，其中氯或氟較佳。 「鹵烷基」意欲包括經一或多個鹵素取代之具有指定數目之碳原子之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基兩者。「C1 至C6 鹵烷基」或「C1 - 6 鹵烷基」(或鹵烷基)意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 鹵烷基。鹵烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。鹵烷基之實例亦包括「氟烷基」，其意欲包括經1個或更多個氟原子取代的具有指定數目之碳原子之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基兩者。如本文所使用，術語「多鹵烷基」係指包括2至9個，較佳地2至5個，鹵基取代基之如上文所定義的「烷基」，該等鹵基取代基諸如F或Cl，較佳地F，諸如多氟烷基，例如CF3 CH2 、CF3 或CF3 CF2 CH2 。 「鹵烷氧基」或「鹵烷基氧基」表示經由氧橋連接之具有指定數目之碳原子之如上文所定義的鹵烷基。舉例而言，「C1 至C6 鹵烷氧基」或「C1 - 6 鹵烷氧基」意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 鹵烷氧基。鹵烷氧基之實例包括(但不限於)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。類似地，「鹵烷基硫基」或「硫代鹵烷氧基」表示經由硫橋連接之具有指定數目之碳原子之如上所定義之鹵烷基；例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。如本文所使用，術語「多鹵烷氧基」係指包括2至9個，較佳2至5個，鹵基取代基之如上文所定義之「烷氧基」或「烷基氧基」，該等鹵基取代基諸如F或Cl，較佳地F，諸如多氟烷氧基，例如CF3 CH2 O、CF3 O或CF3 CF2 CH2 O。 「羥烷基」意欲包括經1個或更多個羥基(OH)取代之具有指定數目之碳原子之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基兩者。「C1 至C6 羥烷基」(或羥烷基)意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 羥烷基。 術語「環烷基」係指環化烷基，包括單環狀、二環狀或多環狀環系統。「C3 至C7 環烷基」或「C3 - 7 環烷基」意欲包括C3 、C4 、C5 、C6 及C7 環烷基。實例環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及降基。「環烷基」定義中包括分支鏈環烷基，諸如1-甲基環丙基及2-甲基環丙基。 術語「環雜烷基」係指環化雜烷基，包括單環狀、二環狀或多環狀環系統。「C3 至C7 環雜烷基」或「C3 - 7 環雜烷基」意欲包括C3 、C4 、C5 、C6 及C7 環雜烷基。實例環雜烷基包括(但不限於)氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及哌嗪基。「環雜烷基」定義中包括分支鏈環雜烷基，諸如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、吡啶基甲基、噠嗪基甲基(pyridizylmethyl)、嘧啶基甲基及吡嗪基甲基。 如本文中所使用，術語「氮雜環基」係指在環中含有一或多個氮原子之環雜烷基。實例氮雜環基包括(但不限於)吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及哌嗪基。 如本文中所使用，「碳環(carbocycle/carbocyclic)」或「碳環基(carbocyclyl)」意欲意謂任何穩定的3員、4員、5員、6員、7員或8員單環烴環，或5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員、12員或13員多環(包括雙環或三環)烴環，其中之任一者可為飽和或部分不飽和的。亦即，術語「碳環(carbocycle/carbocyclic)」或「碳環基(carbocyclyl)」包括(但不限於)環烷基及環烯基。此類碳環之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、[3.3.0]二環辛烷、[4.3.0]二環壬烷、[4.4.0]二環癸烷(十氫萘)、[2.2.2]二環辛烷、茀基、茚滿基、金剛烷基及四氫萘基(萘滿)。如上文所展示，碳環定義中亦包括橋接環(例如[2.2.2]二環辛烷)。除非另外規定，否則較佳碳環為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、茚滿基及四氫萘基。當一或多個，較佳一至三個碳原子連接兩個不相鄰碳原子時，產生橋接環。較佳橋為一或兩個碳原子。應注意，橋總是將單環轉變成三環。當環橋接時，該環中所敍述之取代基亦可存在於橋上。 此外，如本文所採用之包括「環烷基」及「環烯基」之術語「碳環基」單獨或作為另一基團之一部分包括飽和或部分不飽和的(含有1或2個雙鍵)環狀烴基，該等環狀烴基含有1至3個環，包括單環烷基、雙環烷基及三環烷基，含有總共3至20個碳形成環，較佳地3至10個碳，形成環，且其可與如對於芳基所描述之1或2個芳環稠合，其包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基及環十二基、環己烯基、， 該等基團中之任一者可視情況經1至4個取代基取代，該等取代基諸如鹵素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、芳基烷基、環烷基、烷基醯胺基、烷醯基胺基、側氧基、醯基、芳基羰基胺基、硝基、氰基、巰基及/或烷硫基及/或烷基取代基中之任一者。 如本文中所使用，術語「雙環碳環」或「雙環碳環基」意欲意謂含有兩個稠環且由碳原子組成的穩定9員或10員碳環環系統。在兩個稠環中，一個環為稠合至第二環之苯并環；且第二環為飽和或部分不飽和的5員或6員碳環。雙環碳環基可在產生穩定結構之任何碳原子處連接至其側基。若所得化合物穩定，則本文中所描述之雙環碳環基可在任何碳上經取代。雙環碳環基之實例為(但不限於) 1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基及茚滿基。 如本文中所使用，如本文所採用之術語「芳基」單獨或作為另一基團之一部分係指單環或多環(包括雙環及三環)芳香烴，包括(例如)苯基、萘基、蒽基及菲基。芳基部分為吾人所熟知且例如描述於Lewis, R.J.編,Hawley ' s Condensed Chemical Dictionary ,第13版, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)中。在一個實施例中，術語「芳基」表示在中環部分含有6至10個碳之單環及雙環芳族基(諸如苯基或包括1-萘基及2-萘基之萘基)。舉例而言，「C6 至C10 芳基」或「C6 - 10 芳基」係指苯基及萘基。除非另外規定，否則「芳基」、「C6 至C10 芳基」、「C6 - 10 芳基」或「芳族殘基」可未經取代或經1至5個基團，較佳地1至3個基團，取代，該等基團選自-OH、-OCH3 、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2 、-NH2 、-N(CH3 )H、-N(CH3 )2 、-CF3 、-OCF3 、-C(O)CH3 、-SCH3 、-S(O)CH3 、-S(O)2 CH3 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CO2 H及-CO2 CH3 。 如本文中所使用，術語「雜環」、「雜環基」或「雜環基團」意欲意謂穩定的3員、4員、5員、6員或7員單環雜環，或5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員、12員、13員或14員多環(包括雙環及三環)雜環，該雜環為飽和或部分不飽和的，及含有碳原子與1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子；以及包括任何多環基團，其中上文所定義之雜環中之任一者與碳環或芳基(例如苯)環稠合。亦即，術語「雜環」、「雜環基」或「雜環基團」包括非芳環系統，諸如雜環烷基及雜環烯基。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即N→O及S(O)p ，其中p為0、1或2)。氮原子可經取代或未經取代(亦即，若定義，N或NR，其中R為H或另一取代基)。雜環可在產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處連接至其側基。若所得化合物穩定，則本文中所描述之雜環可在碳原子或氮原子上經取代。雜環中之氮可視情況經四級銨化。較佳的是，當雜環中之S及O原子之總數超過1時，則此等雜原子彼此不相鄰。較佳的是，雜環中之S及O原子之總數不大於1。雜環基之實例包括(但不限於)氮雜環丁基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、向日葵基、哌喃基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、嗎啉基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃。 如本文中所使用，術語「雙環雜環」或「雙環雜環基團」意欲意謂穩定的9員或10員雜環系統，其含有兩個稠環且由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子組成。在兩個稠環中，一個環為5或6員單環芳族環，其包含5員雜芳基環、6員雜芳基環或苯并環，各自與第二環稠合。第二環為5員或6員單環，其為飽和、部分不飽和或不飽和的，且包含5員雜環、6員雜環或碳環(限制條件為若第二環為碳環，則第一環不為苯并環)。 雙環雜環基團可在產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處連接至其側基。若所得化合物穩定，則本文所描述之雙環雜環基團可在碳原子或氮原子上經取代。較佳的是，當雜環中之S及O原子之總數超過1時，則此等雜原子彼此不相鄰。較佳的是，雜環中之S及O原子之總數不大於1。雙環雜環基團之實例為(但不限於) 1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫-喹啉基、2,3-二氫-苯并呋喃基、烷基、1,2,3,4-四氫-喹喏啉基及1,2,3,4-四氫-喹唑啉基。 雜環定義中亦包括橋接環。當一或多個，較佳地一至三個原子(亦即，C、O、N或S)連接兩個不相鄰碳或氮原子時，產生橋接環。橋接環之實例包括(但不限於)一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子及一個碳-氮基團。應注意，橋總是將單環轉變成三環。當環橋接時，該環中所敍述之取代基亦可存在於橋上。 如本文中所使用，術語「雜芳基」意欲意謂包括至少一個雜原子環成員(諸如硫、氧或氮)之穩定單環及多環(包括雙環及三環)芳香烴。雜芳基包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧雜環戊基及苯并二噁烷。雜芳基經取代或未經取代。氮原子經取代或未經取代(亦即，若定義，N或NR，其中R為H或另一取代基)。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即N→O及S(O)p ，其中p為0、1或2)。 雜芳基之實例包括(但不限於)吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH -咔唑基、咔啉基、烷基、烯基、㖕啉基、十氫喹啉基、2H ,6H -1,5,2-二噻嗪基、呋喃基、呋呫基、四氫咪唑基、二氫咪唑基、咪唑基、1H - 吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基、異苯并呋喃基、異烷基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲基二氧基苯基、㖠啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑啶基啶基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、苯氧硫雜環己基(phenoxathianyl)、苯氧嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2-吡咯啶酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H -喹嗪基、喹喏啉基、奎寧環基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H -1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及基。 5員至10員雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H - 吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、靛紅醯基、異喹啉基、八氫異喹啉基、異噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。5員至6員雜環之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、四氫咪唑基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。 除非另外指示，否則「碳環基」或「雜環基」包括與碳環或雜環(諸如芳基環、環烷基環、雜芳基環或環雜烷基環，例如 )稠合之一至三額外環， 且可視情況經由可利用碳原子經1、2或3個選自以下之基團取代：氫、鹵基、鹵烷基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、環烷基-烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、烷氧羰基、芳基羰基、芳基烯基、胺基羰基芳基、芳硫基、芳基亞磺醯基、芳基偶氮基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基雜芳基、雜芳氧基、羥基、硝基、氰基、巰基、烷硫基、芳硫基、雜芳基硫基、芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷胺基羰基、芳基胺基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、芳基亞磺醯基、芳基亞磺醯基烷基、芳基磺醯基胺基及芳基碸胺基羰基及/或本文中所陳述之烷基取代基中之任一者。 根據在此項技術中使用之定則，如在本文中之結構式中所使用之指向粗線之鍵，諸如，描述部分或取代基與核心或主鏈結構連接之點的鍵。 根據在此項技術中使用之定則，結構式中之波狀鍵，諸如，用於描述X'、Y'及Z'連接至之碳原子之立體對稱中心，且在單個圖中意欲表示兩種對映異構體。亦即，具有諸如波狀鍵之結構式表示獨立對映異構體中之每一者，諸如或，以及其外消旋混合物。 在本文中應理解，若碳環或雜環部分可經由不同環原子鍵合至或以其他方式連接至指定的受質，而未表示具體連接點，則包括所有可能的點，無論是經由碳原子還是例如經由三價氮原子。舉例而言，術語「吡啶基」意謂2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，術語「噻吩基」意謂2-噻吩基或3-噻吩基等。 當在環結構內使用虛線環時，此指示，該環結構可為飽和、部分飽和或不飽和的。 當展示連至取代基之鍵與連接環中之兩個原子的鍵交叉時，則此取代基可鍵合至該環上之任何原子。若所列取代基未指示此取代基鍵合至既定式化合物之其餘部分的原子，則此取代基可經由此取代基中的任何原子鍵合。取代基及/或變數之組合僅在此類組合產生穩定化合物時為容許的。 熟習此項技術者將認識到，應選擇本發明化合物之取代基及其他部分以便提供足夠穩定的化合物，從而提供醫藥學上適用化合物，其可調配成可接受地穩定的醫藥組合物。預期具有此類穩定性之本發明化合物屬於本發明之範疇內。 術語「相對離子」用於表示帶負電之物種，諸如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根及硫酸根。術語「金屬離子」係指鹼金屬離子，諸如鈉離子、鉀離子或鋰離子；及鹼土金屬離子，諸如鎂離子及鈣離子，以及鋅離子及鋁離子。 如本文中所提及，術語「取代」意謂至少一個氫原子經非氫基團置換，其限制條件為維持正常價數且取代產生穩定化合物。當取代基為酮基(亦即=O)時，則原子上之2個氫經置換。酮基取代基不存在於芳族部分上。當陳述環系統(例如碳環或雜環)經羰基或雙鍵取代時，意謂，羰基或雙鍵為環之部分(亦即，在環內)。如本文所使用之環雙鍵為在兩個相鄰環原子之間所形成之雙鍵(例如，C=C、C=N或N=N)。 在本發明化合物上存在氮原子(例如胺)之情況下，此等氮原子可藉由用氧化劑(例如mCPBA及/或過氧化氫)處理而轉化成N-氧化物，得到本發明其他化合物。因此，所展示及所主張之氮原子視為涵蓋所展示之氮及其N-氧化物(N→O)衍生物兩者。 若任何變數在任何組分或式中出現多於一次，則其在每次出現時的定義獨立於其在其他每次出現時的定義。因此，舉例而言，若展示基團經0、1、2或3個R基團取代，則該基團在其經0個R基團取代時為未經取代，或經高達三個R基團取代，且在每次出現時R獨立地選自R之定義。 此外，取代基及/或變數之組合僅在此類組合產生穩定化合物時為容許的。 如本文所使用，術語「互變異構體」係指兩種或更多種平衡存在於一起，且藉由分子內之原子或基團之電子遷移容易地互換的化合物之異構體中之每一者。舉例而言，熟習此項技術者應容易地理解，1,2,3-三唑如上文所定義以兩種互變異構形式存在：。 因此，本發明意欲涵蓋所有可能互變異構體，即使在結構僅描繪其中之一者時。 片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應及/或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相稱的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。 本發明化合物可呈鹽存在，其亦在本發明之範疇內。醫藥學上可接受之鹽較佳。如本文中所使用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物，其中母體化合物藉由製備其酸鹽或鹼鹽而改質。本發明之醫藥學上可接受之鹽可由含有鹼性或酸性部分之母體化合物藉由習知化學方法合成。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)較佳。適合鹽之清單見於Remington ' s Pharmaceutical Sciences , 第18版, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)中，其揭示內容在此以引用之方式併入。 若本發明化合物具有例如至少一個鹼性中心，則其可形成酸加成鹽。與以下酸形成此等鹽：例如與強無機酸，諸如礦物酸，例如硫酸、磷酸或氫鹵酸；與有機羧酸，諸如1至4個碳原子之烷羧，例如乙酸，其未經取代或經例如鹵素取代，如氯乙酸，諸如飽和或不飽和的二羧酸，例如草酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、鄰苯二甲或對苯二甲酸，諸如羥基羧酸，例如抗壞血酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸，諸如胺基酸(例如天冬胺酸或麩胺酸或離胺酸或精胺酸)或苯甲酸；或與有機磺酸，諸如(C1 -C4 )烷基磺酸或芳基磺酸，其未經取代或經例如鹵素取代，例如甲基磺酸或對甲苯磺酸。亦可形成具有(若需要)另外存在的鹼性中心的對應酸加成鹽。具有至少一個酸基團(例如COOH)之本發明化合物亦可與鹼形成鹽。與鹼之適合鹽例如為金屬鹽，諸如鹼金屬或鹼土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽；或與氨水或有機胺之鹽，諸如嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、吡咯啶、單-、二-或三-低碳數烷胺，例如乙基丙胺、第三丁基丙胺、二乙基丙胺、二異丙基丙胺、三乙基丙胺、三丁基丙胺或二甲基丙胺，或單、二或三羥基低碳數烷胺，例如單、二或三乙醇胺。此外可形成對應內鹽。亦包括不適用於醫藥用途但可例如用於分離或純化游離式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的鹽。 含有鹼基之式I化合物之較佳鹽包括單鹽酸鹽、硫酸氫鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽或乙酸鹽。 含有酸基之式I化合物之較佳鹽包括鈉鹽、鉀鹽及鎂鹽以及醫藥學上可接受之有機胺。 另外，本發明化合物可具有前藥形式。將在活體內轉化以提供生物活性試劑之任何化合物為在本發明之範疇及精神內的前藥。如本文所使用，術語「前藥」涵蓋基於羧酸殘基之前藥，亦即「前藥酯」，及基於精胺酸模擬物部分之前藥，亦即「精胺酸模擬物之前藥」兩者。此類前藥較佳經口投與，因為許多情況下水解主要在消化酶之影響下發生。在酯本身具有活性的情況下或在水解發生於血液中的彼等情況下，可使用非經腸投藥。 本發明化合物含有可形成生理學上可水解酯之羧基，該等生理學上可水解之酯藉由在體內水解產生本發明化合物本身而用作前藥，亦即「前藥酯」。本發明化合物之生理學上可水解之酯之實例包括C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、茚滿基、苯二甲醯基、甲氧基甲基、C1 - 6 烷醯氧基-C1 - 6 烷基(例如乙醯氧基甲基、特戊醯氧甲基或丙醯氧基甲基)、C1 至C6 烷氧基羰氧基-C1 至C6 烷基(例如甲氧羰基氧基甲基或乙氧基羰氧基甲基、甘胺醯基氧基甲基、苯基甘胺醯基氧基甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基)，及用於例如青黴素(penicillin)及頭孢菌素(cephalosporin)技術中之其他熟知的生理學上可水解之酯。此類酯可藉由此項技術中已知之習知技術來製備。「前藥酯」可藉由使本發明化合物之羧酸部分與烷基醇或芳基醇、鹵化物或磺酸鹽中之任一者採用熟習此項技術者已知之程序反應來形成。此類前藥酯之實例包括：。 本發明化合物含有可形成生理學上可水解之酯之精胺酸模擬物部分，該等生理學上可水解酯藉由在體內水解產生本發明化合物本身來用作前藥，亦即「精胺酸模擬物之前藥」。精胺酸模擬物之前藥之代表性實例包括： ， 其中，精胺酸模擬物部分中之每一者中之星號中之一者為與母分子之連接點，且另外兩個星號為氫；Rf = H、Me、Et、COOEt；Rg = CH3 、CH2 CH3 、CH2 CCl3 、苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、苯甲基、；Re 為OH、C1 - 4 烷基、鹵基、鹵烷基或C1 - 4 環烷基；以及r為0、1、2或3之整數。 此外，前藥之各種形式為此項技術中所熟知。關於此類前藥衍生物之實例，參見： Bundgaard, H.等人,Design of Prodrugs , Elsevier (1985), 及Widder, K.等人編,Methods in Enzymology , 112:309-396, Academic Press (1985)； Bundgaard, H., 第5章, 「Design and Application of Prodrugs」, Krosgaard-Larsen, P.等人編,A Textbook of Drug Design and Development , 第113-191頁, Harwood Academic Publishers (1991)； Bundgaard, H.,Adv. Drug Deliv. Rev. , 8:1-38 (1992)； Bundgaard, H.等人,J. Pharm. Sci. , 77:285 (1988)；以及 Kakeya, N.等人,Chem. Pharm. Bull. , 32:692 (1984)。 前藥之製備為此項技術中所熟知且描述於例如以下中，King, F.D.編,Medicinal Chemistry: Principles and Practice , The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B.等人,Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology , VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G.編,The Practice of Medicinal Chemistry , Academic Press, San Diego, CA (1999)。 本發明意欲包括存在於本發明化合物中之原子的所有同位素。同位素包括原子數相同但質量數不同之彼等原子。作為一般實例且非限制性地，氫之同位素包括氘及氚。碳之同位素包括13 C及14 C。本發明之同位素標記化合物可一般藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文中所描述之彼等之方法，使用適當同位素標記試劑代替另外採用的未標記試劑來製備。此類化合物具有多種潛在用途，例如作為測定潛在醫藥化合物結合至目標蛋白或受體之能力的標準品及試劑或用於活體內或活體外結合至生物受體之本發明化合物成像。 「穩定化合物」及「穩定結構」意謂指示足夠穩固能經受自反應混合物分離至適用純度且調配成有效治療劑的化合物。較佳的是，本發明化合物不含有N-鹵基、S(O)2 H或S(O)H基團。 術語「溶劑合物」意謂本發明化合物與一或多個溶劑分子(不論有機或無機)之物理性締合。此物理性締合包括氫鍵合。溶劑合物中之溶劑分子可以有序排列及/或無序排列而存在。溶劑合物可包含化學計量或非化學計量之量的溶劑分子。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離溶劑合物兩者。例示性溶劑合物包括(但不限於)水合物、乙醇合物、甲醇合物及異丙醇合物。溶劑化方法一般為此項技術中已知的。 如本文中所使用之縮寫定義如下：「1×」為一倍，「2×」為兩倍，「3×」為三倍，「℃」為攝氏度，「eq」為等效量，「g」為公克，「mg」為毫克，「L」為公升，「mL」為毫升，「μL」為微升，「N」為正常，「M」為莫耳，「mmol」為毫莫耳，「min」為分鐘，「h」為小時，「rt」為室溫，「RT」滯留時間，「RBF」為圓底燒瓶，「atm」為氛圍，「psi」為磅每平方吋，「conc」為濃度，「RCM」為閉環複分解，「sat」或「sat'd」為飽和，「SFC」為超臨界流體層析，「MW」為分子量，「mp」為熔點，「ee」為對映異構過量，「MS」或「Mass Spec」為質譜分析，「ESI」為電噴霧電離質譜分析，「HR」為高解析度，「HRMS」為高解析質譜分析，「LCMS」為液相層析質譜分析，「HPLC」為高壓液相層析，「RP HPLC」為逆相HPLC，「TLC」或「tlc」為薄層層析，「NMR」為核磁共振光譜，「nOe」為核奧氏效應光譜分析(nuclear Overhauser effect spectroscopy)，「1 H」為質子，「δ」為德耳塔，「s」為單峰，「d」為二重峰，「t」為三重峰，「q」為四重峰，「m」為多重峰，「br.」為寬峰，「Hz」為赫茲，以及「α」、「β」、「R」、「S」、「E」及「Z」為熟習此項技術者所熟悉的立體化學標示。 IV.製備方法 如熟習此項技術者將理解，本發明化合物可以熟習有機合成技術者所熟知之多種方式，使用下文描述之方法，連同合成有機化學之技術中已知之合成方法，或其上之變型來製備。較佳方法包括(但不限於)下文所描述之彼等方法。本文所引用之所有參考文獻均以全文引用的方式併入本文中。反應在適於所採用之試劑及材料且適合於實現轉化的溶劑或溶劑混合物中進行。熟習有機合成技術者應理解，分子上存在之官能基應與所提出之轉化相符。有時此將需要作出判斷以修改合成步驟次序或選擇一種特定方法流程而非另一種，從而獲得所需本發明化合物。對與反應條件相容之取代基的限制對於熟習此項技術者將為顯而易見的，且於是須使用替代方法。亦將認識到，在本領域中，任何合成途徑之規劃中的另一主要考慮因素為審慎選擇用於保護本發明所描述化合物中存在之反應性官能基的保護基。合成方法之可適用於製備本發明化合物之尤其適用概要可見於Larock, R.C.,Comprehensive Organic Transformations , VCH, New York (1989)。 本發明化合物可使用此章節中所描述的反應及技術來製備。反應在適於所用試劑及物質且適合於實現轉化之溶劑中進行。另外，在下文所描述之合成方法之說明中，應理解，所提出之所有反應條件(包括溶劑選擇、反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間及處理程序)均選擇熟習此項技術者容易識別之該反應之標準條件。熟習有機合成技術者應理解，分子之各個部分上所存在之官能基須與所提出之試劑及反應物相容。在一些所描述之方法中，並非在既定類別中之所有式I化合物均可與一些所需反應條件相容。熟習此項技術者顯而易知對與反應條件相容之取代基的此類限制，且須使用替代方法。合成方法之可適用於製備本發明化合物之尤其適用概要可見於Larock, R.C.,Comprehensive Organic Transformations , VCH, New York (1989)。 通用流程 式(I')之氮雜螺庚烷類似物可根據流程1至4中所展示之通用途徑使用文獻中已知之方法製備。熟習此項技術者應識別到，此等方法亦適用於產生類似單環氮雜環丁烷，且轉化之順序可視所關注之具體目標而變化。如流程1中所展示，N-保護的氮雜螺庚烷酸1可與β-胺基酸2在標準偶合條件(諸如BOP/DIEA或EDC/鹼)下偶合，產生酯3。醯胺酯2可使用文獻中已知之方法製備(例如，Hutchinson, J. H.等人.J . Med Chem . 2003, 46, 4790; Henderson, N. C. 等人.Nature Medicine 2013, 19, 1617)。胺之去保護，隨後與合適官能化酸在標準酸-胺偶合條件下偶合，且接著最終去保護，可產生式(I')化合物，其中A = CO，及Y = CONH。 流程1：製備式(I')之通用流程，其中A = CO，及Y = CONH當Y = CO，及R5 = H時，式(I')化合物藉由首先使唑-酸2與胺基酯4在熟習此項技術者已知之標準醯胺偶合條件下反應，隨後進行所得羧酸酯去保護來獲得。醯胺酯4可使用文獻中已知之方法製備(例如Hutchinson, J. H. 等人.J . Med Chem . 2003, 46, 4790; Henderson, N. C. 等人.Nature Medicine 2013, 19, 1617)。當Y = CH2 ，及R5 = H時，式(I)化合物藉由使胺基酯4與唑3烷化或經由唑-醛或唑-酮5與胺基酯4之還原胺化，隨後進行所得羧酸酯去保護來獲得。 流程2：製備式(I')之通用流程，其中R1 = 四氫㖠啶，及X = CH2 CH2 ，Y = CONH及A = 鍵式(I')化合物，其中精胺酸模擬物為四氫㖠啶及X = CH2 CH2 ，可由如流程2中所概述之胺中間物4來製備。由酸介導之縮酮6之去保護產生之酮類中間物與2-胺基-3-甲醯基吡啶使用Friedländer反應條件進行縮合(Jose Marco-Contelles; Elena Perez-Mayoral; Abdelouahid Samadi; Marıa do Carmo Carreiras; Elena Soriano (2009). 「Recent Advances in the Friedlander Reaction」.Chemical Reviews . 109 (6): 2652-71)，產生㖠啶酯7。在PtO2 催化劑存在下對所得酯進行選擇性氫化，隨後進行鹼水解，可得到式(I')化合物。 流程3：製備式(I')及(I")之通用流程，其中Y = CONH，X = (CH2 )2 或(CH2 )3 ，及A = 鍵如流程3中所概述，式(I')化合物，其中X = (CH2 )3 ，可以類似於流程2中所描述之方式的方式製備，除所使用之烷化劑應為1-溴-4-側氧基-戊烷(5)以外。Friedländer環形成可產生異構產物9及10之混合物，其中之每一者可如先前所描述的進行轉化，得到式(I')或(I'')化合物。 流程4：製備式(I')之通用流程，其中X = (CH2 )2 ，Y = CONH，及A = 鍵式(I')化合物，其中X = CH2 CH2 ，亦可如流程4中所展示經由胺11用中間物12之烷化，隨後進行類似於先前所描述之步驟進行轉化來製備。 流程5：製備式(I')之通用流程，其中X = (CH2 )2 ，R1 = 四氫㖠啶，及A = 鍵流程5描繪式(I')之[3.3.0]螺庚烷之合成，其中四氫㖠啶作為精胺酸模擬物。類似順序可應用於具有如技術方案1之取代基之環丁烷及[3.3.0]螺庚烷。醛17與2-甲基-1,8-㖠啶在對甲苯磺醯胺存在下之縮合可產生烯烴18 (Yan, Y. 等人.J . Org . Chem . 2011, 76, 6849)，其可在催化氫化條件下還原，得到四氫㖠啶酯19。另一種選擇地，中間物19可經由醛與已知亞烷20之維蒂希反應(Wittig reaction)獲得(Anderson, N. A. 等人, WO2016046226 (2016))。接著，式(I')化合物可藉由酯19之水解，隨後與胺2偶合，及最終去保護來獲得。 流程6：製備式(I')之通用流程，其中X = (CH2 )2 ，Y = CONH，及A = 鍵含脲之式(I')化合物可如流程6中所描述由中間物25來製備，其反過來可以類似於流程5中所描述之方式的方式來製備。因此，25與胺2在二羰基咪唑存在下之反應可產生脲酯26。接著，可水解及催化氫化，得到式(I')化合物。式(I')化合物之可替代的方法可經由醛23與亞烷20之維蒂希反應，隨後如先前所描述之後續官能化來獲得。 流程7：製備式(T)之通用流程，其中X = (CH2 )2 ，Y = CO，及A = 鍵如流程7中所展示，含醯胺之氮雜環丁烷式(I')化合物可由中間物25經由與酸28偶合，隨後水解及催化氫化來獲得。類似含醯胺之式(I') [3.3.0]氮雜螺庚烷可以類似於流程7中展示之氮雜環丁烷之方式來獲得。 流程8：製備式(I')之通用流程，其中X = (CH2 )2 ，Y = CH2 ，及A = 鍵如流程8中所展示，醛31用胺33之還原胺化，隨後水解，可產生式(I')化合物。 流程9：製備式(I')之通用流程，其中X = (CH2 )4 ，R2 = 側氧基，及A與Y = 鍵流程9展示式(I')氮雜環丁酮之通用製備。化合物35，由酸34及胺2使用標準偶合條件獲得，可用甲烷磺醯氯處理，且接著使用NaH環化，形成氮雜環丁酮36。36之瓦克(Wacker)氧化(Smidt, J. 等人.Angew . Chem . 1959, 71, 176)，隨後如先前所描述之官能化，可得到式(I')化合物。 流程10：製備式(I')之通用流程，其中X = (CH2 )3 ，Y = O，R3 = H，及A = 鍵其中Y=O之式(I')化合物可如流程10中所描繪來製備。氮丙啶46與醇45在路易斯酸(Lewis acid)條件下之開環可產生醚47。胺之去保護，隨後用醛44之還原胺化，及酯水解，可得到式(I')化合物。 流程11：製備式(I')之通用流程，其中X = (CH2 )2 - 3 ，Y = NR6 ，及A = 鍵式(I') 3-胺基氮雜環丁烷可如流程11中所描述來獲得。中間物52可經由N-Boc保護的3-側氧基氮雜環丁烷50用胺2之還原胺化，隨後去保護來獲得。R6 基團可藉由51與適合烷基或鹵化醯基在鹼存在下之反應來安裝，得到Boc去保護後之化合物54。化合物54，具有或不具有R6 取代基，可經受用44 [X = (CH2 )3 ]之還原胺化或用12 [X = (CH2 )2 ]烷化，產生最終去保護後之式(I')化合物。 流程12：製備式(I')之通用流程，其中X = (CH2 )2 - 3 ，Y = CONH，及A = 鍵如流程12中所概述，經R2 基團取代之式(I')氮雜環丁烷可以類似於先前流程中所描述之方式的方式來獲得。 通用流程 式(I')之氮雜螺庚烷類似物可根據流程1至4中所展示之通用途徑使用文獻中已知之方法製備。熟習此項技術者應識別到，此等方法亦適用於產生類似單環氮雜環丁烷，且轉化之順序可視所關注之具體目標而變化。如流程1中所展示，N -保護的氮雜螺庚烷酸1可與β-胺基酸2在標準偶合條件(諸如BOP/DIEA或EDC/鹼)下偶合，產生酯3。醯胺酯2可使用文獻中已知之方法製備(例如，Hutchinson, J. H.等人.J . Med Chem . 2003, 46, 4790; Henderson, N. C. 等人.Nature Medicine 2013, 19, 1617)。胺之去保護，隨後與合適官能化酸在標準酸-胺偶合條件下偶合，且接著最終去保護，可產生式(I')化合物，其中A = CO，及Y = CONH。 流程1：製備式(I')之通用流程，其中A = CO，及Y = CONH流程2：製備式(I')之通用流程，其中R1 = 四氫㖠啶，及X = CH2 CH2 ，Y = CONH及A = 鍵式(I')化合物，其中精胺酸模擬物為四氫㖠啶及X = CH2 CH2 ，可由如流程2中所概述之胺中間物4來製備。由酸介導之縮酮6之去保護產生之酮類中間物與2-胺基-3-甲醯基吡啶使用Friedländer反應條件進行縮合(Jose Marco-Contelles; Elena Perez-Mayoral; Abdelouahid Samadi; Marıa do Carmo Carreiras; Elena Soriano (2009). 「Recent Advances in the Friedlander Reaction」.Chemical Reviews . 109 (6): 2652-71)，產生㖠啶酯7。在PtO2 催化劑存在下對所得酯進行選擇性氫化，隨後進行鹼水解，可得到式(I')化合物。 流程3：製備式(I')及(I")之通用流程，其中Y = CONH，X = (CH2 )2 或(CH2 )3 ，及A = 鍵如流程3中所概述，式(I')化合物，其中X = (CH2 )3 ，可以類似於流程2中所描述之方式的方式製備，除所使用之烷化劑應為1-溴-4-側氧基-戊烷(5)以外。Friedländer環形成可產生異構產物9及10之混合物，其中之每一者可如先前所描述的進行轉化，得到式(I')或(I'')化合物。 流程4：製備式(I')之通用流程，其中X = (CH2 )2 ，Y = CONH，及A = 鍵式(I')化合物，其中X = CH2 CH2 ，亦可如流程4中所展示經由胺11用中間物12之烷化，隨後進行類似於先前所描述之步驟進行轉化來製備。 流程5：製備式(I')之通用流程，其中X = (CH2 )2 ，R1 = 四氫㖠啶，及A = 鍵流程5描繪式(I')之[3.3.0]螺庚烷之合成，其中四氫㖠啶作為精胺酸模擬物。類似順序可應用於具有如技術方案1之取代基之環丁烷及[3.3.0]螺庚烷。醛17與2-甲基-1,8-㖠啶在對甲苯磺醯胺存在下之縮合可產生烯烴18 (Yan, Y. 等人.J . Org . Chem . 2011, 76, 6849)，其可在催化氫化條件下還原，得到四氫㖠啶酯19。另一種選擇地，中間物19可經由醛與已知亞烷20之維蒂希反應獲得(Anderson, N. A. 等人, WO2016046226 (2016))。接著，式(I')化合物可藉由酯19之水解，隨後與胺2偶合，及最終去保護來獲得。 流程6：製備式(I')之通用流程，其中X = (CH2 )2 ，Y = CONH，及A = 鍵含脲之式(I')化合物可如流程6中所描述由中間物25來製備，其反過來可以類似於流程5中所描述之方式的方式來製備。因此，25與胺2在二羰基咪唑存在下之反應可產生脲酯26。接著，可水解及催化氫化，得到式(I')化合物。式(I')化合物之可替代的方法可經由醛23與亞烷20之維蒂希反應，隨後如先前所描述之後續官能化來獲得。 流程7：製備式(I')之通用流程，其中X = (CH2 )2 ，Y = CO，及A = 鍵如流程7中所展示，含醯胺之氮雜環丁烷式(I')化合物可由中間物25經由與酸28偶合，隨後水解及催化氫化來獲得。類似含醯胺之式(I') [3.3.0]氮雜螺庚烷可以類似於流程7中展示之氮雜環丁烷之方式來獲得。 流程8：製備式(I')之通用流程，其中X = (CH2 )2 ，Y = CO，及A = 鍵如流程8中所展示，醛31用胺33之還原胺化，隨後水解，可產生式(I')化合物。 流程9：製備式(I')之通用流程，其中X = (CH2 )4 ，R2 = 側氧基，及A與Y = 鍵流程9展示式(I')氮雜環丁酮之通用製備。化合物35，由酸34及胺2使用標準偶合條件獲得，可用甲烷磺醯氯處理，且接著使用NaH環化，形成氮雜環丁酮36。36之瓦克(Wacker)氧化(Smidt, J. 等人.Angew . Chem . 1959, 71, 176)，隨後如先前所描述之官能化，可得到式(I')化合物。 流程10：製備式(I')之通用流程，其中X = (CH2 )3 ，Y = O，R3 = H，及A = 鍵其中Y=O之式(I')化合物可如流程10中所描繪來製備。氮丙啶46與醇45在路易斯酸條件下之開環可產生醚47。胺之去保護，隨後用醛44之還原胺化，及酯水解，可得到式(I')化合物。 流程11：製備式(T)之通用流程，其中X = (CH2 )2 - 3 ，Y = NR6 ，及A = 鍵式(I') 3-胺基氮雜環丁烷可如流程11中所描述來獲得。中間物52可經由N-Boc保護的3-側氧基氮雜環丁烷50用胺2之還原胺化，隨後去保護來獲得。R6 基團可藉由51與適合烷基或鹵化醯基在鹼存在下之反應來安裝，得到Boc去保護後之化合物54。化合物54，具有或不具有R6 取代基，可經受用44 [X = (CH2 )3 ]之還原胺化或用12 [X = (CH2 )2 ]烷化，產生最終去保護後之式(I')化合物。 流程12：製備式(I')之通用流程，其中X = (CH2 )2 - 3 ，Y = CONH，及A = 鍵如流程12中所概述，經R2 基團取代之式(I')氮雜環丁烷可以類似於先前流程中所描述之方式的方式來獲得。另一種選擇地，可更改步驟順序以在與所需2-胺基丙酸酯偶合之前，安裝N-Boc保護的四氫㖠啶部分。 流程13：製備式(I')之通用流程，其中X = (CH2 )2 - 3 ，Y = COCH2 ，R4 = H，及A = 鍵式(I')醯胺可藉由將醛57轉化成環酐58，用乙醇開環，及與合適官能化氮雜環丁烷59 (流程13)偶合來獲得。A1 基團之進一步官能化可產生式(I')化合物。化合物61為經取代氮雜環丁烷之實例，在此情況下，A1 基團之官能化將涉及在適合催化劑(諸如PtO2 )存在下之氫化。 流程14描述製備氮雜環丁烷類似物(I')之方法，其中氮雜環丁烷之3-位置連接至丙酸之3-位置。N-Boc保護的氮雜環丁烷酸62可使用文獻中已知之標準方法轉化成不飽和酯65。適合硼酸在銠催化劑存在下之Hayashi共軛加成可得到3-取代的丙酸66 (Hayashi, T.Synlett 2001, 879-887)。接著，自66之去保護獲得之中間物67可使用先前流程中所論述之方案轉化成如流程14中所展示之醯胺或胺。 流程14：製備式(I')之通用流程，其中X = (CH2 )2 - 3 ，及Y = 鍵流程15概述本發明化合物(I')之合成，其中氮雜環丁烷氮連接至丙酸之3-位置。因此，丙二酸二乙酯69之烷化，隨後兩個酯基團之還原，可產生二醇71。將二醇轉化成雙三氟甲磺酸鹽及β-胺基酯2之雙烷化可產生氮雜環丁烷72。72之瓦克氧化，隨後如前所描述之進一步官能基修飾，可得到本發明化合物(I')。 流程15：製備式(I')之通用流程，其中X = (CH2 )3 - 4 ，Y = 鍵，及A = 鍵連接至丙酸之3-位置之本發明化合物(I')之實例，其中4員碳環(其可為單環、[3.3.0]雙環或[3.3.0]氮雜雙環)，可使用類似於流程16中概述之順序的順序來合成。另一種選擇地，如流程17中所展示，可視目標具體實例而定將步驟順序更改為適合於獲得所需本發明化合物(I')。因此，對不飽和酯(諸如77 (流程16)或83 (流程17))之Hayashi共軛加成可安裝R3 基團。醛79之後續衍生化及最終去保護，可得到所需式(I')化合物。 流程16：製備式(I')之通用流程，其中X = (CH2 )3 - 4 ，Y = 鍵，及A = 鍵流程17：製備式(I')之通用流程，其中X = (CH2 )3 - 4 ，Y = 鍵，及A = 鍵實例 以下實例用以較佳說明，但非限制性的，一些本申請案之較佳實施例。 VI. 實例 下文提供之實例為說明性的，作為部分範疇及本發明之具體實施例且不欲限制本發明之範疇。除非另外指示，否則縮寫及化學符號具有其常見及慣用含義。除非另外指示，否則本文所描述之化合物已使用本文所揭示之流程及其他方法製備、分離及表徵或可使用其製備。 視需要，反應在乾燥氮氣(或氬氣)之氛圍下進行。對於無水反應，採用來自EM之DRISOLV®溶劑。對於其他反應，使用試劑級或HPLC級溶劑。除非另外陳述，否則所有商業獲得的試劑均按原樣使用。 在實例之表徵或純化中所採用的HPLC/MS及製備型/分析型HPLC方法 NMR (核磁共振)光譜通常在Bruker或JEOL 400 MHz及500 MHz儀器上在所指示溶劑中獲得。所有化學位移均以距四甲基矽烷之ppm來報告，其中溶劑共振作為內部標準物。1 HNMR光譜資料通常如下報告：化學位移、多重性(s = 單峰，br s = 寬單峰，d = 二重峰，dd = 二重峰之二重峰，t = 三重峰，q = 四重峰，sep = 七重峰，m = 多重峰，app = 明顯)、偶合常數(Hz)及積分。 術語HPLC係指用以下方法中之一者之Shimadzu高效液相層析儀器： HPLC-1：Sunfire C18管柱(4.6 × 150 mm) 3.5 μm；梯度，10%至100%之B:A 12 min，接著在100% B下保持3 min。 移動相A：含0.05% TFA之水:CH3 CN (95:5) 移動相B：含0.05% TFA之CH3 CN:水(95:5) pH = 2.5之TFA緩衝液；流動速率：1 mL/min；波長：254 nm，220 nm。 HPLC-2：XBridge Phenyl (4.6 × 150 mm) 3.5 μm；梯度，10%至100%之B:A 12 min，接著在100% B下保持3 min。 移動相A：含0.05% TFA之水:CH3 CN (95:5) 移動相B：含0.05% TFA之CH3 CN:水(95:5) pH = 2.5之TFA緩衝液；流動速率：1 mL/min；波長：254 nm，220 nm。 HPLC-3：Chiralpak AD-H，4.6 × 250 mm，5 μm。 移動相：30% EtOH-庚烷(1:1)/70% CO2 流動速率 = 40 mL/min，100巴，35℃；波長：220 nm HPLC-4：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 μm粒子； 移動相A：5:95之CH3 CN:水 + 10 mM NH4 OAc； 移動相B：95:5之CH3 CN:水 + 10 mM NH4 OAc； 溫度：50℃；梯度：0%至100%之B 3 min，接著在100% B下保持0.75 min；流速：1.11 mL/min；偵測：220 nm下之UV。 HPLC-5：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 μm粒子； 移動相A：5:95之CH3 CN:水 + 0.1% TFA； 移動相B：95:5之CH3 CN:水 + 0.1% TFA； 溫度：50℃；梯度：0%至100%之B 3 min，接著在100% B下保持0.75 min；流速：1.11 mL/min；偵測：220 nm下之UV。 中間物1. (S)-3-胺基-3-(3-氟-4-甲氧苯基)丙酸乙酯中間物1A、1B及1C根據Hutchinson, J. H. 等人,J . Med . Chem . 2003,46 , 4790中所描述之程序來製備。 中間物1A. (E )-3-(3-氟-4-甲氧苯基)丙烯酸乙酯：1 H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 6.96 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 6.30 (d,J = 15.7 Hz, 1H), 4.27 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.34 (t,J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 225 [M+H]+ 。 中間物1B. (S )-3-(苯甲基((S )-1-苯基乙基)胺基)-3-(3-氟-4-甲氧苯基)丙酸乙酯：1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.59 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 6.96 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 6.30 (d,J = 15.7 Hz, 1H), 4.27 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.34 (t,J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 436 [M+H]+ 。 中間物1C. (S )-3-胺基-3-(3-氟-4-甲氧苯基)丙酸乙酯：1 H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.13 (dd, J = 12.2, 2.1 Hz, 1H), 7.07 (dt, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.15 (qd, J = 7.1, 1.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 中間物1D. (S )-3-(第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-氟-4-甲氧苯基)丙酸乙酯：向0℃下之(S )-3-胺基-3-(3-氟-4-甲氧苯基)丙酸乙酯(中間物1C，31.75 g，132 mmol)於THF (189 mL)中之溶液中添加三乙胺(20.18 mL，145 mmol)及(Boc)2 O (30.6 mL，132 mmol)。使反應混合物升溫至rt，且在其用EtOAc稀釋之後即攪拌18.5小時。反應混合物用水、10%檸檬酸及鹽水洗滌。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且真空風乾，得到中間物1D。 中間物1E：中間物1D藉由製備型對掌性SFC (管柱：Whelko-RR (5 × 50 cm，10 μm，#4080)；BPR壓力：100巴；溫度：35℃；流動速率：300 mL/min；移動相：CO2 /MeOH (70/30)；偵測器波長：220 nm；分離程式：堆疊注射；注射：4 mL，其中循環時間：2 min；樣品製劑：44.4 g/310 mL之MeOH:DCM (9:1)，143.2 mg/mL；輸送量：16.3 g/hr)來純化，得到41.1 g (91%)呈白色固體之中間物1E：1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 5.47 (br. s., 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.09 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.92 - 2.70 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.20 (t,J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 364 [M+Na]+ . ＞99% ee. [α]D 20 -27.36°(c 2.09, CHCl3 )。 中間物1F. (R )-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-氟-4-甲氧苯基)丙酸乙酯：以上製備型對掌性SFC分離產生呈白色固體之(R )-對映異構體(中間物1F，1.5 g，3%)：1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.10 - 6.97 (m, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 5.47 (br. s., 1H), 5.02 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.09 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.91 - 2.69 (m, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 9H), 1.20 (t,J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 364 [M+Na]+ . 96.4% ee. [α]D 20 +20.76° (c 2.08, CHCl3 )。 中間物1. (S)-3-胺基-3-(3-氟-4-甲氧苯基)丙酸乙酯，HCl：在rt下攪拌(S )-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-氟-4-甲氧苯基)丙酸乙酯(中間物24E，1.0 g，2.93 mmol)於含4 M HCl之二噁烷(48 mL)中之溶液1小時。真空移除溶劑，且真空風乾殘餘物。接著，溶殘餘物解於EtOH (10 mL)中，真空濃縮且真空乾燥，產生0.801 g (98%)呈白色固體之中間物1 (呈HCl鹽)：1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 8.80 (br. s., 3H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 6.95 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 4.68 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 4.08 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.22 (dd,J = 16.6, 6.2 Hz, 1H), 3.00 (dd,J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 1.18 (t,J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 242 [M+H]+ . ＞99% ee. [α]D 20 +11.82°(c 1.54, CHCl3 )。 中間物2. (R )-3-胺基-3-(3-氟-4-甲氧苯基)丙酸乙酯，HCl中間物2. (R )-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-氟-4-甲氧苯基)丙酸乙酯：使用對於中間物1之合成所描述之程序，(R )-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-氟-4-甲氧苯基)丙酸乙酯(中間物-24F，1.5 g，4.39 mmol)及含4 M HCl之二噁烷(48 mL)產生中間物2，呈白色固體之HCl鹽(1.16 g，95%產率)：1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 8.81 (br. s., 3H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.01 - 6.88 (m, 1H), 4.68 (br. s., 1H), 4.08 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.23 (dd,J = 16.6, 6.2 Hz, 1H), 3.01 (dd,J = 16.6, 7.6 Hz, 1H), 1.18 (t,J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 242 [M+H]+ . 96.4% ee. [α]D 20 -11.26°(c 2.45, CHCl3 )。 中間物3. (S )-3-胺基-3-(3-溴-5-(第三丁基)苯基)丙酸甲酯，及 中間物4. (S )-3-胺基-3-(3-溴-5-(第三丁基)苯基)丙酸乙酯中間物3及中間物4根據Henderson, N. C. 等人,Nature Medicine 201319 , 1617中所描述之程序來製備。 中間物5. (S )-3-(3,5-二氯苯基)-3-(甲胺基)丙酸甲酯，及 中間物6. (R )-3-(3,5-二氯苯基)-3-(甲胺基)丙酸甲酯中間物5A：3-(3,5-二氯苯基)-3-(甲胺基)丙酸：在rt下攪拌甲胺鹽酸鹽(2.0 g，29.6 mmol)及乙酸鈉(2.46 g，30.0 mmol)於EtOH (4 mL)中之混合物30分鐘。添加3,5-二氯苯甲醛(1.06 g，6.06 mmol)，丙二酸(1.04 g，9.99 mmol)。在回流下加熱混合物3.5小時。藉由過濾移除固體。真空濃縮濾液，得到粗產物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Axia C18，30 ×100 mm，5 μM粒子；移動相A：5:95之MeOH:水 + 0.1% TFA；移動相B：95:5之MeOH:水 + 0.1% TFA；梯度：20%至100%之B 10分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流速：40 mL/min)來純化，得到呈白色固體之中間物5A (910 mg，42%產率)：1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.60 (t,J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 1.8 Hz, 2H), 4.63 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 3.14 (dd,J = 17.2, 6.9 Hz, 1H), 3.03 (dd,J = 17.2, 6.9 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H). LCMS (ES): m/z 248.3 [M+H]+ 。 中間物5B：向中間物5A (910 mg，2.51 mmol)於MeOH (15 mL)中之混合物中添加SOCl2 (0.7 mL，9.59 mmol)。在rt下攪拌反應混合物2小時。蒸發溶劑，得到0.75 g (100%產率)呈白色固體之粗中間物5B。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.60 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 1.9 Hz, 2H), 4.68 (dd,J = 7.5, 6.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.25 (dd,J = 17.1, 6.4 Hz, 1H), 3.13 (dd,J = 17.1, 7.5 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H). LCMS (ES): m/z 262.1 [M+H]+ 。 中間物5：中間物5B藉由製備型對掌性SFC (管柱：Chiralpak ID，21 ×250 mm，5微米；BPR壓力：100巴；溫度：40℃；流動速率：45 mL/min；移動相：CO2 /MeOH (95/5)+0.1% DEA；偵測器波長：220 nm)來純化，得到呈黃色油狀之中間物5 (60 mg，16%產率)。 中間物6：以上對掌性SFC分離亦產生呈黃色油狀之中間物29 (350 mg，93%產率)。 中間物7. 3-胺基-3-(3,5-二氯苯基)丙酸甲酯， 中間物8. (S )-3-胺基-3-(3,5-二氯苯基)丙酸甲酯，及 中間物9. (R )-3-胺基-3-(3,5-二氯苯基)丙酸甲酯中間物7A：3-胺基-3-(3,5-二氯苯基)丙酸：在回流下加熱乙酸銨(14.09 g，183 mmol)、3,5-二氯苯甲醛(8.0 g，45.7 mmol)、丙二酸(5.23 g，50.3 mmol)於EtOH (90 mL)中之混合物16小時。向下冷卻至rt後，固體藉由過濾採集，用EtOH (15 mL)洗滌，且乾燥，得到呈白色固體之粗中間物7A (7.0 g，66%產率)。LCMS (ES)：m/z 234.3 [M+H]+ 。 中間物7：向中間物7A (7.0 mg，29.9 mmol)於MeOH (50 mL)中之混合物中添加SOCl2 (5.02 mL，68.8 mmol)。在rt下攪拌反應混合物6小時。藉由過濾移除固體。真空濃縮濾液，得到粗產物，將其溶解於EtOAc (150 mL)中。有機層用飽和NaHCO3 溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且減壓濃縮，得到粗產物，其藉由急驟層析(矽膠，CH2 Cl2 :MeOH為100:0至95:5)來純化，得到呈黃色油狀之中間物7 (3.3 g，46%產率)：1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d ) δ 7.31 (d,J = 1.9 Hz, 2H), 7.28 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 4.44 (t,J = 6.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.81 - 2.63 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 248.3 [M+H]+ 。 中間物8：中間物7 (3.3 g)藉由製備型對掌性SFC (管柱：Chiralpak AD，30 × 250 mm，5微米；BPR壓力：150巴；溫度：40℃；流動速率：80 mL/min；移動相：CO2 /MeOH (95/5)+0.1% DEA；偵測器波長：220 nm)來純化，得到呈黃色油狀之中間物31 (2.3 g)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d ) δ 7.28 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.76 - 2.56 (m, 2H)。 中間物9：中間物7 (3.3g)藉由製備型對掌性SFC (管柱：Chiralpak AD，30 × 250 mm，5微米；BPR壓力：150巴；溫度：40℃；流動速率：80 mL/min；移動相：CO2 /MeOH (95/5) + 0.1% DEA；偵測器波長：220 nm)來純化，得到呈黃色油狀之中間物32 (1.31 g)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d ) δ 7.27 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 4.38 (dd,J = 8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.65 (dd,J = 16.0, 4.8 Hz, 1H), 2.60 (dd,J = 16.0, 8.7 Hz, 1H)。 中間物10. (S )-3-胺基-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯中間物10 中間物10根據Pitts, J. W. 等人,J . Med . Chem . 200043 , 27中所描述之程序製備。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d ) δ 6.95 (s, 2H), 5.63 (br. s., 1H), 5.31 (s, 1H), 3.97-4.05 (m, 2H), 3.82 (t,J =4.68 Hz, 1H), 2.94-3.05 (m, 2H), 2.66 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 1.14 (t,J =7.15 Hz, 3H), LCMS (ES): m/z 315 [M+H]+ 。 中間物11 (S )-3-胺基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯中間物11 中間物11根據中間物1中所描述之程序製備。1 H NMR (500MHz, 氯仿-d) δ 8.16 (d,J =2.2 Hz, 1H), 7.67 (dd,J =8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.76 (d,J =8.5 Hz, 1H), 4.47 (dd,J =8.8, 5.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 3H), 2.92 - 2.64 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 225.0 [M+H]+ 。 中間物12 (S )-3-胺基-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)丙酸乙酯中間物-12A根據中間物-1A中所描述之程序製備。LCMS (ES)：m/z 209.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.68 (s, 2H), 7.58 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.46 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 4.28 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 1.35 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。 中間物12：用氨氣吹掃第三丁醇(300 mL)，將溫度保持在0℃與20℃之間1小時。接著，將經氨氣吹掃的第三丁醇及中間物-12A (20 g，96 mmol)添加至1 L高壓釜。在80℃下加熱反應物30小時。使反應物冷卻至室溫。自高壓釜取出反應混合物，且濃縮。粗產物固體用二乙醚濕磨，且過濾。濃縮濾液，且進行ISCO (5%甲醇/氯仿)純化，產生外消旋體化合物(5.9 g)。外消旋體藉由SFC (Chiralpak IA (250 × 4.6) mm，5u；CO2 %：80%；共溶劑%：20% (0.2% DEA/甲醇)；總流速：120.0 g/min；反壓力：100巴；溫度：30℃；偵測：220 nm下之UV)進一步純化，產生呈第一溶離異構體之中間物12 (2.3 g，10%)。LCMS (ES)：m/z 226.2 [M+H]+ 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.58 (s, 2H), 4.20 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 4.02 (q,J = 6.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.67 (dd,J = 7.2, 4.9 Hz, 2H), 2.09 (br s, 2H), 1.13 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 中間物13 (S )-3-胺基-3-(3,5-二氟苯基)丙酸乙酯中間物13 中間物13根據中間物1中所描述之程序製備。LCMS (ES)：m/z 230.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.10-7.14 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 1H), 4.20 (t,J = 6.80 Hz, 1H), 4.04 (q,J = 3.20 Hz, 2H), 2.59 (d,J = 6.80 Hz, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.13 (t,J = 1.20 Hz, 3H)。 中間物14 7-((溴三苯基磷醯基)甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶中間物14 中間物14根據WO 2016/046225，第25頁中描述之程序製備。LCMS (ES)：m/z 409.3 [M-Br+H]+ 。 中間物15 7-(3-側氧基丙基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H )-甲酸第三丁酯中間物-15A. 3-(1,8-㖠啶-2-基)丙酸乙酯：在氮氣下在配備有磁性攪拌棒之250 mL單頸圓底燒瓶中饋入2-胺基菸鹼醛(5.00 g，40.9 mmol)、4-側氧基戊酸乙酯(6.49 g，45.0 mmol)、二氯甲烷(2.333 mL)及甲醇(7 mL)。在室溫下攪拌混合物2分鐘，使其澄清溶解。添加吡咯啶(0.846 mL，10.24 mmol)，且將反應物置於35℃下4小時。真空蒸發反應混合物，且藉由Redisef正相120 g管柱(4%甲醇/氯仿)來純化，得到中間物-15A (3.0 g，32%)。LCMS (ES)：m/z 231.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.03 (dd,J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 8.42 (dd,J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (dt,J = 8.0, 2.3 Hz, 2H), 4.05 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.26 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 1.15 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。 中間物-15B. 3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙酸乙酯：在氮氣下在配備有磁性攪拌棒之50 mL單頸圓底燒瓶中饋入中間物-15A (700 mg，3.04 mmol)及乙醇(8 mL)。在室溫下攪拌溶液2分鐘。添加Pd/C (5%/碳) (20 mg，0.188 mmol)。在氫氣(1 kg/cm2 )壓力下在28℃下攪拌反應物質16小時。過濾反應混合物，用乙醇洗滌且減壓蒸發，得到呈淡黃色油狀之中間物-15B (700 mg，98%)。此物質未經進一步純化即用於下一步驟。LCMS (ES): m/z 235.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , D2 O) δ 7.02 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 6.26 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 4.02 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.24 - 3.20 (m, 2H), 2.71 - 2.65 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 4H), 1.73 (dt,J = 11.6, 5.8 Hz, 2H), 1.16 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。 中間物-15C. 7-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H )-甲酸第三丁酯：在氮氣下在配備有磁性攪拌棒之10 mL單頸圓底燒瓶中饋入中間物-15B (700 mg，2.99 mmol)及Boc2 O (694 µL，2.99 mmol)。在75℃下加熱混合物16小時。粗混合物用3%甲醇/氯仿進行ISCO純化，得到中間物-15C (600 mg，60%)。LCMS (ES)：m/z 335.2 [M+H]+ 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.41 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.04 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 4H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.15 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 中間物-15D. 3-(8-(第三丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙酸：在氮氣下在配備有磁性攪拌棒之50 mL單頸圓底燒瓶中饋入中間物-15C (600 mg，1.794 mmol)、四氫呋喃(5.0 mL)、甲醇(5.0 mL)及水(2.5 mL)。在室溫下攪拌溶液2分鐘。添加LiOH (129 mg，5.38 mmol)，且在28℃下攪拌反應物16小時。反應混合物用水(20 mL)稀釋，用二乙醚(10 mL)洗滌，移除痕量非極性雜質。混合物用1.5 N HCl (1.5 mL)中和，且用5%甲醇/氯仿(20 mL)攪拌2分鐘。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且減壓蒸發，產生中間物-15D (270 mg，49%)。LCMS (ES)：m/z 307.2 [M+H]+ 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.19 (br s, 1H), 7.41 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 4H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。 中間物-15E. 7-(3-(甲氧基(甲基)胺基)-3-側氧基丙基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H )-甲酸第三丁酯：向中間物-15D (300 mg，0.979 mmol)、4-甲基嗎啉(0.646 mL，5.88 mmol)、N ,O - 二甲基羥胺HCl (191 mg，1.959 mmol)及HOBT (250 mg，1.635 mmol)於乙腈(3 mL)中之溶液中添加EDC (313 mg，1.635 mmol)，且在25℃下在N2 下攪拌反應混合物16小時。混合物用EtOAc (10 mL)稀釋，用飽和NaHCO3 及鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。真空移除溶劑，得到呈黃色油狀之中間物-15E (366 mg，96%)。LCMS (ES)：m/z 350.3 [M+H]+ 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.40 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 5H), 3.08 (s, 3H), 2.89 - 2.78 (m, 4H), 2.68 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。 中間物15：向-78℃下之中間物-15E (366 mg，0.943 mmol)於THF (3 mL)中之經攪拌溶液中在20分鐘內逐滴添加含1 M DIBAL-H之THF (1.414 mL，1.414 mmol)。在1小時之後，另外添加含1 M DIBAL-H之THF溶液(1.414 mL，1.414 mmol)，且在-78℃下攪拌反應物1小時。LCMS指示反應完全。用0.3 mL MeOH淬滅反應物，且添加3 mL 1.0 M Rochelle's鹽。使混合物升溫至室溫，且攪拌1小時，且接著用乙醚稀釋。在攪拌30分鐘之後，分離有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗混合物藉由急驟層析(0%至100%之EtOAc:己烷)來純化，得到中間物15 (228 mg，83%)。LCMS (ES)：m/z 291.2. [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.06 (s, 1H), 7.31 (d,J = 8.00 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 7.60 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 4.80, 6.60 Hz, 2H), 3.08 (t,J = 6.80 Hz, 2H), 2.98 (t,J = 1.20 Hz, 2H), 2.74 (t,J = 6.40 Hz, 2H), 1.92-1.97 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。 中間物16 7-(2-碘乙基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H )-甲酸第三丁酯中間物-16A. 7-(2-羥乙基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H )-甲酸第三丁酯：在室溫下向7-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H )-甲酸第三丁酯(0.100 g，0.326 mmol)於THF (2.092 mL)中之溶液中逐份添加LiBH4 (2.0 M於THF中) (0.212 mL，0.424 mmol)。在完成添加後，在23℃下在Ar下攪拌反應混合物17小時。添加水(5 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物10分鐘。添加EtOAc且用EtOAc萃取水層。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由12 g矽膠柱來純化，該矽膠柱用0%至100%之己烷/乙酸乙酯之梯度溶離，產生呈透明油狀之中間物-16A (67 mg，74%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.32 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 2.93 (t,J = 5.1 Hz, 2H), 2.73 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 1.93 (dt,J = 12.4, 6.3 Hz, 2H), 1.55 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 223.0 [M+H]+ 。 中間物16：向0℃下之咪唑(54 mg，0.798 mmol)、三苯膦(209 mg，0.798 mmol)及碘(202 mg，0.798 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加中間物-16A (185 mg，0.665 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫，且在Ar下在1 atm下攪拌其1小時。反應混合物用DCM稀釋，且用飽和硫代硫酸鈉洗滌。有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析(0%至50%之EtOAc:己烷)來純化，產生中間物16 (246 mg，72%)。LCMS (ES)：m/z 389.1 [M+H]+ 。 中間物17 4-(8-(第三丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁酸中間物17 中間物17根據中間物-15D中所描述之程序藉由用5-側氧基己酸乙酯代替4-側氧基戊酸乙酯來製備。LCMS (ES)：m/z 321.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.41 (br d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.56 - 2.41 (m, 2H), 2.04 (quin,J = 6.6 Hz, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.53 (s, 9H)。 中間物18 7-(4-側氧基丁基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H )-甲酸第三丁酯中間物18 中間物18根據中間物15中所描述之程序藉由用中間物17代替中間物-15D來製備。LCMS (ES)：m/z 305.4 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.78 (s, 1H), 7.30 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 4H), 2.57 - 2.49 (m, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.97 - 1.90 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)。 中間物19 (S )-3-胺基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙酸乙酯中間物19 中間物19根據對於中間物12所描述之程序製備。LCMS (ES)：m/z 210.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.66 (s, 2H), 4.20 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 2.68 (dd,J = 7.0, 5.0 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.09 (br s, 2H), 1.15 - 1.09 (m, 3H)。 中間物20 (S )-3-胺基-3-(嘧啶-5-基)丙酸乙酯中間物20 中間物20根據對於中間物12所描述之程序製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.05 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 4.24 (t,J = 7.20 Hz, 1H), 4.01 (q,J = 6.90 Hz, 2H), 2.74 (q,J = 3.90 Hz, 2H), 1.11 (t,J = 6.90 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 196.2 [M+H]+ 。 中間物21 (S )-3-胺基-3-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)丙酸乙酯中間物21 中間物21根據對於中間物1所描述之程序製備.LCMS (ES)：m/z 236.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.17 - 7.10 (m, 1H), 6.86 - 6.74 (m, 2H), 4.49 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 4.19 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 3.12 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 3H), 1.21 - 1.05 (m, 3H).13 C NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 171.13, 159.75, 146.24, 125.43, 124.37, 118.21, 106.80, 70.80, 59.62, 52.61, 44.12, 28.79, 14.02. [α]D 25 C 6.0 °(c 0.10於CHCl3 中)。 中間物22 (S )-3-胺基-3-(喹啉-3-基)丙酸乙酯中間物-22A. (S ,E )-2-甲基-N -( 喹啉-3-基亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺：向喹啉-3-甲醛(25 g，159 mmol)於DCM (700 mL)中之溶液中添加(S )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(19.28 g，159 mmol)，隨後添加Ti(OEt)4 (167 mL，795 mmol)。將反應物加熱至40℃隔夜。反應物冷卻至rt且用水淬滅。固體經由矽藻土床過濾且用DCM洗滌。有機層用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且濃縮。粗產物藉由急驟層析來純化，產生呈黃色固體之中間物-22A (40 g，97%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.45 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.54 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.83-7.86 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 1.34 (s, 9H)。 中間物-22B. (S )-3-((S )-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-3-(喹啉-3-基)丙酸乙酯：向-78℃下之1 N NaHMDS (230 mL，230 mmol)於THF (750 mL)中之溶液中逐滴添加乙酸乙酯(22.56 mL，230 mmol)。攪拌反應物0.5小時，且逐滴添加含中間物-22A (40 g，154 mmol)之THF (500 mL)。在-78℃下攪拌反應物1小時，且用飽和NH4 Cl溶液淬滅。用乙酸乙酯萃取混合物。有機層用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且濃縮。粗產物藉由急驟層析(2%至3%之甲醇/DCM)來純化，得到呈淡黃色液體之中間物-22B (50 g，93%)。LCMS (ES)：m/z 349.0 [M+H]+ 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.91-9.02 (m, 1H), 8.38 - 8.25 (m, 1H), 7.93-8.03 (m, 2H), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 4.92 - 4.80 (m, 1H), 4.10 - 3.92 (m, 2H), 3.06 - 2.89 (m, 2H), 1.18 - 1.01 (m, 12H)。 中間物22：向中間物-22B (50 g，143 mmol)於乙醇(500 ml)中之溶液中添加含4 M HCl之1,4-二噁烷(200 mL)。在rt下攪拌反應物2小時。減壓移除溶劑。將殘餘物溶解於水(150 mL)中，且用MTBE (3 × 75 mL)洗滌。水層用10% NaHCO3 溶液鹼化，且用乙酸乙酯(3 × 150 mL)萃取。合併之有機層用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且濃縮。粗產物藉由SFC (Whelk (RR) (250 × 30)mm，5u；CO2 %：70%；共溶劑%：30% (0.2% DEA/甲醇)；總流速：130.0 g/min；反壓力：100巴；溫度：30℃；偵測：226 nm下之UV)來純化，產生呈棕色液體之中間物22 (15 g，43%)。LCMS (ES)：m/z 245.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.94 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.92-8.02 (m, 2H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 4.44 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 2.76 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 2.17 (br. s., 2H), 1.09 (t,J = 7.3 Hz, 3H). 99.3% ee。 中間物23 (E )-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙烯酸第三丁酯中間物23：向2-甲基嘧啶-5-甲醛(5 g，40.9 mmol)於THF (45 mL)中之溶液中添加2-(二乙氧基磷醯基)乙酸第三丁酯(11.54 mL，49.1 mmol)及第三丁醇鈉(3.93 g，40.9 mmol)。在rt下攪拌反應物24小時。用水稀釋反應物且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物自乙酸乙酯/己烷(熱至冷)再結晶，得到呈灰白色固體之(E )-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙烯酸第三丁酯(5.2 g，24 mmol，58%產率)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d ) δ 8.77 (s, 2H), 7.55 - 7.44 (m, 1H), 6.57 - 6.39 (m, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 3H), 1.61 - 1.47 (m, 9H)。 中間物24 (E)-3-(喹啉-3-基)丙烯酸第三丁酯中間物24：由喹啉-3-甲醛根據中間物23之方法製備。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d ) δ 9.10 (d,J =2.1 Hz, 1H), 8.24 (d,J =1.8 Hz, 1H), 8.13 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.86 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 6.62 (d,J =16.2 Hz, 1H), 1.58 (s, 9H)。 中間物25 (E)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酸第三丁酯中間物25：由6-甲氧基菸鹼醛根據中間物23之方法製備。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d ) δ 8.26 (d,J =2.3 Hz, 1H), 7.76 (dd,J =8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d,J =16.0 Hz, 1H), 6.76 (d,J =8.7 Hz, 1H), 6.27 (d,J =16.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。 中間物26 (E )-3-(3-氟-4-甲氧苯基)丙烯酸第三丁酯中間物26：由3-氟-4-甲氧基苯甲醛根據中間物23之方法製備。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d ) δ 8.26 (d,J =2.3 Hz, 1H), 7.76 (dd,J =8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d,J =16.0 Hz, 1H), 6.76 (d,J =8.7 Hz, 1H), 6.27 (d,J =16.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。 實例1 (S )-3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)丙酸，TFAE1A. (S )-6-((1-(3,5-二氯苯基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基)胺甲醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯：向在Ar下之2-(第三丁氧基羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸(50 mg，0.207 mmol)及中間物8 (51.4 mg，0.207 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物中添加TEA (0.087 mL，0.622 mmol)，隨後添加含50 wt% T3P之EtOAc (0.183 mL，0.311 mmol)。在室溫下攪拌反應物1.5小時。混合物藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna Axia 5μ C18 30 × 100 mm；25% A:75% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% MeOH + 0.1% TFA)，(B = 90% MeOH/10% H2 O + 0.1% TFA)之梯度10 min；在220 nm下偵測)來純化，產生E1A (49 mg，50%)。LCMS (ES)：m/z 471.2 [M+H]+ 。 E1B. (S )-3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)丙酸甲酯，TFA：向E1A (49 mg，0.103 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1.590 mL，20.64 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。濃縮混合物，產生E1B (50 mg，100%)。LCMS (ES)：m/z 371.1 [M+H]+ 。 E1C. (S )-7-(3-(6-((1-(3,5-二氯苯基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基)胺甲醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-側氧基丙基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H )-甲酸第三丁酯：向Ar下之3-(8-(第三丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙酸(7.89 mg，0.026 mmol)、實例E1B (12.5 mg，0.026 mmol)及BOP (17 mg，0.039 mmol)於DMF (0.5 mL)中之混合物中添加DIPEA (0.013 mL，0.077 mmol)。在室溫下攪拌反應物1.5小時。混合物藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna Axia 5μ C18 30 × 100 mm；50% A:50% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% MeOH + 0.1% TFA)，(B = 90% MeOH/10% H2 O + 0.1% TFA)之梯度10 min；在220 nm下偵測)來純化，產生E1C (11 mg，67%)。LCMS (ES)：m/z 659.4 [M+H]+ 。 E1D. (S )-3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)丙酸甲酯：向E1C (11 mg，0.017 mmol)於CH2 Cl2 (1 mL)中之溶液中添加TFA (0.266 mL，3.46 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。混合物用DCM稀釋，且用飽和NaHCO3 及鹽水洗滌。乾燥有機層並濃縮，產生E1D (10 mg，100%)。LCMS (ES): m/z 559.3 [M+H]+ 。 實例1：向實例1D (10 mg，0.017 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液中添加1 N NaOH (0.173 mL，0.173 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。用1 N HCl中和反應物，且濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中，且過濾。粗材料經由製備型LC/MS (管柱：XBridge C18，19 × 200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水 + 0.1% TFA；移動相B：95:5之乙腈:水 + 0.1%TFA；梯度：10%至50%之B 20分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min)來純化，得到實例1 (6.5 mg，57%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.35 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.59 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.99 (br. s., 1H), 3.85 (s, 1H), 3.74 (br. s., 1H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 2.98 - 2.61 (m, 8H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.34 - 2.11 (m, 4H), 1.82 (br. s., 2H). LCMS (ES): m/z 545.0 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 420。 實例2 (S )-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)丙酸，3TFAE2A. (S )-6-((3-乙氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-側氧基丙基)胺甲醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯，TFA：向Ar下之2-(第三丁氧基羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸(100 mg，0.414 mmol)及中間物11 (93 mg，0.414 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物中添加BOP (275 mg，0.622 mmol)，隨後添加DIPEA (0.217 mL，1.243 mmol)。在室溫下攪拌反應物1.5小時。混合物藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna Axia 5μ C18 30 × 100 mm；30% A:70% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% MeOH + 0.1% TFA)，(B = 90% MeOH/10% H2 O + 0.1% TFA)之梯度10 min；在220 nm下偵測)來純化，產生E2A (194 mg，83%)。LCMS (ES)：m/z 448.4 [M+H]+ 。 E2B. (S )-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)丙酸乙酯，2TFA：向E2A (194 mg，0.345 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (5.32 mL，69.1 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮混合物，產生E2B (199 mg，100%)。LCMS (ES)：m/z 348.3. [M+H]+ 。 E2C. (S )-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-(2-(2-甲基-1,3-二氧環戊-2-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)丙酸乙酯：向E2B (100 mg，0.174 mmol)及2-(2-溴乙基)-2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷(50.8 mg，0.261 mmol)於乙腈(15 mL)中之混合物中添加Cs2 CO3 (283 mg，0.87 mmol)及TBAI (16 mg，0.043 mmol)。在60℃下加熱反應物2小時，且接著在70℃下加熱隔夜。混合物冷卻至室溫，且用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(0%至20%之MeOH:DCM)來純化，產生E2C (82 mg，100%)。LCMS (ES)：m/z 462.4. [M+H]+ 。 E2D. (S )-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-(3-側氧基丁基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)丙酸乙酯，2TFA：向2C (80 mg，0.173 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加1 N HCl (1 mL，1.000 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。混合物藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna Axia 5μ C18 30 × 100 mm；75% A:25% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% MeOH + 0.1% TFA)，(B = 90%MeOH/10% H2 O + 0.1% TFA)之梯度10 min；在220 nm下偵測)來純化，產生E2D (22 mg，20%產率)。LCMS (ES)：m/z 418.4. [M+H]+ 。 E2E. (S )-3-(2-(2-(1,8-㖠啶-2-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯：向E2D (22 mg，0.035 mmol)於CH2 Cl2 (0.500 mL)及MeOH (1.5 mL)中之溶液中添加吡咯啶(6.5 µl，0.078 mmol)，隨後添加2-胺基菸鹼醛(4.7 mg，0.038 mmol)。接著在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮混合物，得到E2E，且無需純化即用於下一步驟。LCMS (ES)：m/z 504.5 [M+H]+ 。 E2F. (S )-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)丙酸乙酯，3TFA：向E2E (17 mg，0.034 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加氧化鉑(IV) (0.767 mg，3.38 µmol)。將反應物饋入H2 氣球，且在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物，且藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna Axia 5μ C18 30 × 100 mm；85% A:15% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% MeOH + 0.1% TFA)，(B = 90% MeOH/10% H2 O + 0.1% TFA)之梯度10 min；在220 nm下偵測)來純化，產生E2F (11 mg，37%)。LCMS (ES)：m/z 508.4 [M+H]+ 。 實例2：向E2F (11 mg，0.013 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液中添加1 N NaOH (0.076 mL，0.076 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時，且用1 N HCl中和。濃縮混合物，且藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna Axia 5μ C18 30 × 100 mm；95% A:5% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% MeOH + 0.1% TFA)，(B = 90% MeOH/10% H2 O + 0.1% TFA)之梯度10 min；在220 nm下偵測)來純化，產生實例2 (1 mg，10%)。LCMS (ES)：m/z 480.4 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.43 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (dd,J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.27 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.20 (brs, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.54 - 3.43 (m, 5H), 3.03 - 2.89 (m, 3H), 2.87 - 2.70 (m, 4H), 2.59 - 2.29 (m, 4H), 2.01 - 1.88 (m, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 13。 實例3 (S )-3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)丙酸； 實例4 (S )-3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-(2-(2-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-3-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)丙酸E3A. (S )-3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)丙酸甲酯，TFA：E3A根據E2B之程序製備。LCMS (ES)：m/z 371.2 [M+H]+ 。 E3B. (S )-3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-(4-側氧基戊基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)丙酸甲酯，TFA：向E3A (87 mg，0.179 mmol)及5-溴戊-2-酮(44 mg，0.269 mmol)於乙腈(15 mL)中之混合物中添加K2 CO3 (124 mg，0.896 mmol)及TBAI (17 mg，0.045 mmol)。在80℃下加熱反應物隔夜。反應物冷卻至rt，且用MeOH稀釋。混合物經由矽藻土墊過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna Axia 5μ C18 30 × 100 mm；85% A:15% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% MeOH + 0.1% TFA)，(B = 90% MeOH/10% H2 O + 0.1% TFA)之梯度10 min；在220 nm下偵測)來純化，產生E3B (22 mg，22%)。LCMS (ES)：m/z 455.2 [M+H]+ 。 E3C及E4C. (S )-3-(2-(3-(1,8-㖠啶-2-基)丙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)-3-(3,5-二氯苯基)丙酸甲酯，2TFA；及(S )-3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-(2-(2-甲基-1,8-㖠啶-3-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)丙酸甲酯，2TFA：E3C及E4C根據E2E之程序製備為混合物(17 mg，67%)。LCMS (ES)：m/z 541.3 [M+H]+ 。 E3D及E4D. (S )-3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)丙酸甲酯及(S )-3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-(2-(2-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-3-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)丙酸甲酯：E3D及E4D根據E2F之程序製備為混合物(14 mg，100%)。LCMS (ES)：m/z 545.4 [M+H]+ 。 實例3及實例4：向E3D及E4D (14 mg，0.026 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液中添加1 N NaOH (0.128 mL，0.128 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。用1 N HCl中和反應物，且濃縮。將殘餘物溶解於2 mL MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC (管柱：XBridge C18，19 × 200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；梯度：12%至42%B 25分鐘，接著在42% B下保持2分鐘；流速：20 mL/min。)來純化，得到實例3 (0.9 mg，6%)及實例4 (0.8 mg，5%)。實例3：LCMS (ES)：m/z 531.4 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.42 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.01 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.22 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 5.04 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 3.21 (d,J = 7.8 Hz, 3H), 3.08 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.59 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 2.47 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.37 (q,J = 7.5 Hz, 3H), 2.22 - 2.02 (m, 3H), 1.89 (s, 4H), 1.79 - 1.66 (m, 3H), 1.53 (t,J = 7.2 Hz, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 21。實例4：LCMS (ES)：m/z 531.4 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.51 - 7.23 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 5.10 - 4.86 (m, 1H), 3.35 - 3.15 (m, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 3H), 2.46 - 2.25 (m, 6H), 2.16 (s, 7H), 1.87 (s, 3H), 1.73 (br. s., 3H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 25。 實例5 (S )-3-(6-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)螺[3.3]庚烷-2-甲醯胺基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺醯胺基)丙酸E5A. 6-(羥甲基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸乙酯：向螺[3.3]庚烷-2,6-二甲酸二乙酯(500 mg，2.081 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加含1 M LAH之THF (1.040 mL，1.040 mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時。另外添加含1 M LAH之THF (1.040 mL，1.040 mmol)，且在室溫下攪拌反應物2小時。反應物冷卻至0℃，且用1 mL EtOAc淬滅，且使其升溫至室溫。添加30 mL 1 N Rochelle's鹽，且在室溫下攪拌混合物1小時。混合物用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(0%至100%之EtOAc:己烷)來純化，產生E5A (70 mg，17%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.05 (q,J = 7.26 Hz, 2H), 3.47 (d,J = 6.60 Hz, 2H), 2.92 (quin,J = 8.47 Hz, 1H), 2.47-2.72 (m, 1H), 2.03-2.34 (m, 6H), 1.91-2.02 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.66 (dd,J = 7.48, 11.66 Hz, 1H), 1.18 (t,J = 7.15 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 199.2 [M+H]+ 。 E5B. 6-甲醯基螺[3.3]庚烷-2-甲酸乙酯：向在-78℃下在Ar下之乙二醯氯(0.037 mL，0.424 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中逐滴添加DMSO (0.060 mL，0.847 mmol)。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，且添加E5A (70 mg，0.353 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，且添加TEA (0.246 mL，1.765 mmol)。使反應物升溫至室溫，且攪拌30分鐘。使混合物冷卻至0℃且用1 N HCl淬滅。使混合物升溫至室溫且用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(0%至30%之EtOAc:己烷)來純化，產生E5B (69 mg，100%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 9.65 (s, 1H), 4.02-4.12 (m, 2H), 2.89-3.06 (m, 2H), 2.04-2.35 (m, 8H), 1.20 (t,J = 7.01 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 197.2 [M+H]+ 。 E5C. (E )-6-(2-(1,8-㖠啶-2-基)乙烯基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸乙酯，TFA：在170℃下在微波條件下加熱2-甲基-1,8-㖠啶(51 mg，0.352 mmol)、E5B (69 mg，0.352 mmol)及4-甲基苯磺醯胺(60 mg，0.352 mmol)於DME (5 mL)中之混合物2小時。混合物藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna Axia 5μ C18 30 × 100 mm；85% A:15% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% ACN + 0.1% TFA)，(B = 90% ACN/10% H2 O + 0.1% TFA)之梯度10 min；在220 nm下偵測)來純化，產生E5C (16 mg，14%)。LCMS (ES)：m/z 323.3 [M+H]+ 。 E5D. 6-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸乙酯：向E5C (16 mg，0.050 mmol)於EtOH (2 mL)中之溶液中添加氧化鉑(IV) (1.1 mg，4.96 µmol)。將反應物饋入H2 氣球，且在室溫下攪拌隔夜。過濾混合物，且濃縮。粗物質未經純化即進行下一步驟。LCMS (ES)：m/z 329.4 [M+H]+ 。 E5E. 6-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸：向E5D (16 mg，0.049 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液中添加1 N NaOH (0.244 mL，0.244 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。濃縮混合物，且原樣使用。LCMS (ES)：m/z 301.3 [M+H]+ 。 E5F. (S )-3-(6-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)螺[3.3]庚烷-2-甲醯胺基)-2-(2,4,6-三甲基苯基磺醯胺基)丙酸乙酯，TFA：向在室溫下在N2 下之E5E (14 mg，0.034 mmol)、中間物10 (10.6 mg，0.034 mmol)及BOP (22.4 mg，0.051 mmol)於DMF (0.8 mL)中之混合物中逐滴添加DIPEA (0.030 mL，0.169 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。混合物藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna Axia 5μ C18 30 × 100 mm；85% A:15% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% ACN + 0.1% TFA)，(B = 90% ACN/10% H2 O + 0.1% TFA)之梯度10 min；在220 nm下偵測)來純化，產生E5F (8 mg，30%)。LCMS (ES)：m/z 597.4 [M+H]+ 。 實例5：向E5F (8 mg，0.011 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液中添加1 N NaOH (100 µL，0.100 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。反應混合物在以下條件下藉由製備型LC/MS來純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；梯度：15%至55%之B 15分鐘，接著在100% B下保持3分鐘；流速：20 mL/min，得到實例5 (6 mg，97%)。LCMS (ES)：m/z 569.2 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 7.42 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 4.3 Hz, 2H), 6.48 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 3.68 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 3H), 2.87 - 2.74 (m, 3H), 2.63 (d,J = 6.6 Hz, 7H), 2.54 - 2.42 (m, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 7H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 3H), 1.76 - 1.54 (m, 3H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 1.3。 實例6 (S )-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸方法I之程序。 E6A. 3-甲醯基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯：向在-78℃下在Ar下之乙二醯氯(0.112 mL，1.282 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中逐滴添加DMSO (0.182 mL，2.56 mmol)。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，且添加3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(200 mg，1.068 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，且添加TEA (0.744 mL，5.34 mmol)。使反應物升溫至室溫，且攪拌30分鐘。使混合物冷卻至0℃且用1 N HCl淬滅。使混合物升溫至室溫且用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(0%至50%之EtOAc:己烷)來純化，產生E6A (148 mg，75%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 9.86 (d,J = 2.20 Hz, 1H), 4.04-4.17 (m, 4H), 3.32-3.40 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。 E6B. (E )-3-(2-(1,8-㖠啶-2-基)乙烯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯，TFA：在170℃下在微波條件下加熱2-甲基-1,8-㖠啶(115 mg，0.799 mmol)、E6A (148 mg，0.799 mmol)及4-甲基苯磺醯胺(137 mg，0.799 mmol)於DME (10 mL)中之混合物2小時。混合物藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna Axia 5μ C18 30 × 100 mm；85% A:15% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% ACN + 0.1% TFA)，(B = 90% ACN/10% H2 O + 0.1% TFA)之梯度10 min；在220 nm下偵測)來純化，產生E6B (170 mg，68%產率)。LCMS (ES)：m/z 312.2 [M+H]+ 。 E6C. (E )-2-(2-氮雜環丁-3-基)乙烯基)-1,8-㖠啶，2TFA：向E6B (170 mg，0.546 mmol)於DCM (2.5 mL)中之溶液中添加TFA (2.103 mL，27.3 mmol)。在室溫下攪拌反應物3小時，且接著濃縮。粗物質未經純化即進行下一步驟。LCMS (ES)：m/z 212.1 [M+H]+ 。 E6D. (S ,E )-3-(3-(2-(1,8-㖠啶-2-基)乙烯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯，2TFA：在室溫下攪拌中間物11 (24 mg，0.108 mmol)及CDI (17.5 mg，0.108 mmol)於THF (2 mL)中之混合物1小時。添加TEA (0.030 mL，0.215 mmol)及E6C (35 mg，0.108 mmol)。在室溫下攪拌反應物3小時，且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna Axia 5μ C18 30 × 100 mm；95% A:5% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% ACN + 0.1% TFA)，(B = 90% ACN/10% H2 O + 0.1% TFA)之梯度10 min；在220 nm下偵測)來純化，產生實例E6D (11.5 mg，19%產率)。LCMS (ES)：m/z 462.2 [M+H]+ 。 E6E. (S ,E )-3-(3-(2-(1,8-㖠啶-2-基)乙烯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸：向E6D (11.5 mg，0.020 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加1 N NaOH (0.100 mL，0.100 mmol)。在室溫下攪拌反應物3小時。用1 N HCl中和反應物，且濃縮。粗物質未經純化即進行下一步驟。LCMS (ES)：m/z 434.1 [M+H]+ 。 實例6：向E6E (9 mg，0.020 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液中添加PtO2 (0.5 mg，2.007 µmol)。將反應物饋入H2 氣球，且在室溫下攪拌隔夜。過濾混合物，且濃縮。將殘餘物溶解於2 mL MeOH中，過濾且在以下條件下經由製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；梯度：3%至40%之B 25分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min，得到實例6 (1.5 mg，16%)。LCMS (ES)：m/z 439.91 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.10 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.69 (dd,J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.45 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.11 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 4.06 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (dd,J = 8.2, 5.0 Hz, 1H), 3.57 (dd,J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 2.74 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 5H)。方法II之程序 E6F. 3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯，TFA：向在N2 下之中間物14 (291 mg，0.594 mmol)於DCM (5 mL)及THF (0.5 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(67 mg，0.594 mmol)。在rt下攪拌混合物5分鐘，且逐滴添加E6A (100 mg，0.540 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液。在rt下攪拌反應物隔夜。濃縮混合物，且藉由製備型HPLC (Sunfire 5μ C18 30 × 100 mm；95% A:5% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% ACN + 0.1% TFA)，(B = 90% ACN/10% H2 O + 0.1% TFA)之梯度10 min；在220 nm下偵測)來純化，產生E6F (113 mg，49%)。LCMS (ES)：m/z 316.4 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.89 - 9.62 (m, 1H), 7.36 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (dd,J = 16.0, 8.5 Hz, 1H), 6.55 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.33 (d,J = 16.1 Hz, 1H), 4.17 (t,J = 8.6 Hz, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 2.77 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。 E6G. 7-(2-(氮雜環丁-3-基)乙烯基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶，2TFA：6G根據E6C中所描述之程序藉由用E6F代替E6B來製備。LCMS (ES)：m/z 216.2 [M+H]+ 。 E6H. (S )-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙烯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸乙酯，2TFA：E6H根據E6D中所描述之程序藉由用E6G代替E6C來製備。LCMS (ES)：m/z 466.5 [M+H]+ 。 E6I. (S )-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸乙酯：向E6H (81 mg，0.117 mmol)於EtOH (3 mL)中之溶液中添加10% Pd-C (1.2 mg，0.012 mmol)。將反應物饋入H2 氣球，且在rt下攪拌隔夜。過濾混合物，且濃縮，產生E6I (55 mg，100%)。LCMS (ES)：m/z 468.2 [M+H]+ 。 實例6：向E6I (55 mg，0.118 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加1 N NaOH (0.353 mL，0.353 mmol)。在rt下攪拌反應物3小時。用1 N HCl中和混合物，且濃縮。粗物質藉由製備型HPLC (Phen Luna AXIA 5μ C18 30 × 100 mm；100% A:0% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% ACN + 0.1% TFA)，(B = 90% ACN/10% H2 O + 0.1% TFA)之梯度10 min；在220 nm下偵測)來純化，產生呈2TFA鹽之實例6 (40 mg，50%)。LCMS (ES)：m/z 440.4 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.14 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (dd,J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.17 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 4.02 (dt,J = 13.2, 8.1 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.57 (ddd,J = 11.7, 8.1, 5.5 Hz, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 2.92 - 2.75 (m, 4H), 2.70 - 2.57 (m, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 4H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 2.8；人類αVβ1 IC50 (nM) = 510；人類αVβ3 IC50 (nM) = 6.3；人類αVβ5 IC50 (nM) = 7.7；以及人類αVβ8 IC50 (nM) = 430。 實例7 (S )-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-4-側氧基-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁-1-基)丁酸E7A. (S ,E )-4-(3-(2-(1,8-㖠啶-2-基)乙烯基)氮雜環丁-1-基)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-4-側氧基丁酸苯甲酯，TFA：向在室溫下在N2 下之E6C (60 mg，0.137 mmol)及(S )-4-(苯甲氧基)-3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-4-氧丁酸(48.8 mg，0.137 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物中添加BOP (91 mg，0.205 mmol)，隨後添加DIPEA (0.119 mL，0.683 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。混合物藉由製備型HPLC (Sunfire 5μ C18 30 × 100 mm；85% A:15% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% ACN + 0.1% TFA)，(B = 90% ACN/10% H2 O + 0.1% TFA)之梯度10 min；在220 nm下偵測)來純化，產生實例E7A (49 mg，54%)。LCMS (ES)：m/z 551.3 [M+H]+ 。 E7B. (S ,E )-4-(3-(2-(1,8-㖠啶-2-基)乙烯基)氮雜環丁-1-基)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-4-氧丁酸：向E7A (49 mg，0.073 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加1 N NaOH (0.366 mL，0.366 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。用1 N HCl中和反應物，且濃縮。粗產物未經純化即進行下一步驟。LCMS (ES)：m/z 461.3 [M+H]+ 。 實例7：向E7B (34 mg，0.073 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加氧化鉑(IV) (1.7 mg，7.32 µmol)。將反應物饋入H2 氣球，且在室溫下攪拌隔夜。過濾混合物，且濃縮。粗物質在以下條件下經由製備型HPLC純化：管柱：XBridge C18，19 × 200 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；梯度：10%至50%之B 20分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min，得到實例7 (7 mg，17%)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 7.42 (dd,J = 7.3, 2.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 5H), 6.52 - 6.44 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.43 - 3.97 (m, 3H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.63 - 2.46 (m, 2H), 2.39 (dd,J = 14.1, 5.4 Hz, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.81 - 1.49 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 467.0 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 64。 實例8 (S )-2-((苯甲氧基)羰基)胺基)-4-(6-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)丁酸E8A. (S )-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-4-羥基丁酸苯甲酯：向(S )-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-4-羥基丁酸(1 g，3.95 mmol)於乙醇(39.5 mL)中之溶液中添加NaOH (0.158 g，3.95 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。濃縮混合物。將所得鈉鹽溶解於DMF (2.5 mL)中，且添加苯甲基溴(0.517 mL，4.34 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。反應物用NaHCO3 水溶液淬滅，且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。粗物質藉由急驟層析(0%至100%之EtOAc:己烷)來純化，產生E8A (1.35 g，100%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.45 - 7.30 (m, 10H), 5.67 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 5.23 - 5.07 (m, 4H), 4.68 - 4.55 (m, 1H), 3.78 - 3.59 (m, 2H), 2.72 (br. s., 1H), 2.27 - 2.12 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 1H). LCMS (ES): m/z 344.2 [M+H]+ 。 E8B. (S )-2-((苯甲氧基)羰基)胺基)-4-氧丁酸苯甲酯：向在室溫下在N2 下之Dess-Martin高碘烷(185 mg，0.437 mmol)於DCM (5 mL)中之懸浮液中添加E8A (100 mg，0.291 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應物2小時。混合物用EtOAc稀釋，且經由矽藻土墊過濾。濃縮濾液，且藉由急驟層析(0%至100%之EtOAc:己烷)來純化，產生E8B (99 mg，100%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.66 (s, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 10H), 5.81 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.21 - 5.03 (m, 4H), 4.75 - 4.63 (m, 1H), 3.15 - 2.94 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 342.2 [M+H]+ 。 E8C. (E )-6-(2-(1,8-㖠啶-2-基)乙烯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯，TFA：E8C根據E6B中所描述之類似程序製備。LCMS (ES)：m/z 352.1 [M+H]+ 。 E8D. 6-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯：向E8C (290 mg，0.825 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加PtO2 (19 mg，0.083 mmol)。將反應物饋入H2 氣球，且在室溫下攪拌隔夜。過濾混合物，且濃縮。粗物質未經純化即進行下一步驟。LCMS (ES)：m/z 358.2 [M+H]+ 。 E8E. 7-(2-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶，TFA：向E8D (295 mg，0.825 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1.589 mL，20.63 mmol)。在室溫下攪拌反應物1.5小時。濃縮混合物，產生E8E (401 mg，100%)。粗物質未經純化即進行下一步驟。LCMS (ES)：m/z 258.2 [M+H]+ 。 E8F. (S )-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-4-(6-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)丁酸苯甲酯，2TFA：向在室溫下在N2 下之8E (40 mg，0.082 mmol)及E8B (28 mg，0.082 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(21 mg，0.099 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。濃縮反應，且藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna Axia 5μ C18 30 × 100 mm；85% A:15% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% ACN + 0.1% TFA)，(B = 90% ACN/10% H2 O + 0.1% TFA)之梯度10 min；在220 nm下偵測)來純化，產生E8F (17 mg，25%)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 7.55 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 10H), 6.56 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 5.23 - 5.13 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.33 - 4.19 (m, 2H), 4.15 - 3.83 (m, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 3.27 - 3.12 (m, 3H), 2.80 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.45 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 2.02 - 1.82 (m, 4H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.57 - 1.34 (m, 1H). LCMS (ES): m/z 583.4 [M+H]+ 。 實例8：向E8F (17 mg，0.020 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加1 N NaOH (0.102 mL，0.102 mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時。用1 N HCl中和反應物，且濃縮。殘餘物在以下條件下經由製備型HPLC純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；梯度：15%至55%之B 20分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min，得到實例8 (2 mg，17%)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 7.43 - 7.26 (m, 5H), 7.15 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.35 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 5.12 - 5.02 (m, 2H), 4.07 (br. s., 2H), 4.01 - 3.91 (m, 3H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.23 - 3.08 (m, 3H), 2.70 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 2.16 (dt,J = 15.6, 7.7 Hz, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 5H), 1.69 (q,J = 7.6 Hz, 2H). LCMS (ES): m/z 493.3 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 2.0。 實例9 (3S )-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸E9A. (3S )-3-(2-(羥甲基)辛-7-烯醯胺基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯：在0℃下，攪拌2-(羥甲基)辛-7-烯酸(2.074 g，12.04 mmol)、TEA (6.22 mL，44.6 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.223 g，11.59 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之經攪拌溶液10分鐘，且接著添加中間物11 (2.0 g，8.92 mmol)，並在室溫下攪拌6小時。粗混合物用水(50 mL)稀釋，且用DCM (2 × 60 mL)萃取，且用鹽水(40 mL)洗滌，並在Na2 SO4 上乾燥。粗物質藉由combiflash矽膠管柱使用40%EtOAc/CHCl3 來純化，得到E9A (2.1 g，62%)。LCMS (ES)：m/z 379.2 [M+H]+ 。 E9B. (3S )-3-(3-(己-5-烯-1-基)-2-側氧基氮雜環丁-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯：向E9A (70 mg，0.185 mmol)於CH2 Cl2 (3 mL)中之經攪拌溶液中添加TEA (0.034 mL，0.240 mmol)、MsCl (0.017 mL，0.222 mmol)，且攪拌20分鐘。粗混合物用水(10 ml)稀釋，且用EtOAc (2 × 20 ml)萃取，且用鹽水(10 ml)洗滌，並在Na2 SO4 上乾燥。粗物質藉由combiflash矽膠管柱使用10%EtOAc/己烷來純化，得到E9B (26 mg，39%)。LCMS (ES)：m/z 361.3 [M+H]+ 。 E9C. (3S )-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-側氧基-3-(5-側氧基己基)氮雜環丁-1-基)丙酸乙酯：在室溫下，向E9B (1.3 g，3.61 mmol)於乙腈(40 mL)及H2 O (5 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(OAc)2 (0.162 g，0.721 mmol)及Dess-Martin高碘烷(1.836 g，4.33 mmol)，且接著加熱至50℃持續4小時。經由針筒過濾器過濾粗混合物，且完全蒸發溶劑。粗混合物藉由combiflash矽膠管柱使用20%至30%之MeOH/CHCl3 來純化，獲得E9C (1.1 g，81%)。LCMS (ES)：m/z 377.2 [M+H]+ 。 E9D. (3S )-3-(3-(4-(1,8-㖠啶-2-基)丁基)-2-側氧基氮雜環丁-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯：向E9C (1.1 g，2.92 mmol)於溶劑EtOH (20 mL)之混合物中之經攪拌溶液中添加吡咯啶(0.362 mL，4.38 mmol)，隨後添加2-胺基菸鹼醛(0.535 g，4.38 mmol)，且在70℃下攪拌8小時。使用旋轉式汽化器完全蒸發溶劑，且取出粗物質以用於純化。粗物質藉由combiflash矽膠管柱使用30%之MeOH/CHCl3 來純化，得到E9D (1 g，74%)。LCMS (ES)：m/z 463.2 [M+H]+ 。 E9E. (3S )-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸乙酯：向E9D (1.0 g，2.162 mmol)於EtOH (20 mL)中之脫氣溶液中添加氧化鉑(IV) (0.245 g，1.08 mmol)，且在氫氣氛圍存在下在室溫下攪拌9小時。完全蒸發溶劑。粗物質藉由combiflash矽膠管柱使用10%之MeOH/CHCl3 來純化，得到E9E (710 mg，70%)。LCMS (ES)：m/z 467.2 [M+H]+ 。 實例9：向E9E (80 mg，0.171 mmol)於MeOH (2 mL)、THF (2 mL)及H2 O (1 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH (33 mg，1.372 mmol)，且在室溫下攪拌3小時。粗混合物藉由製備型HPLC來純化，得到實例9 (10 mg，18%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.11 (d,J = 2.51 Hz, 1H), 7.68 (dd,J = 8.53, 2.51 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.47 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 5.30 (dd,J = 11.04, 4.52 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.54 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.52-2.69 (m, 3H), 1.84-2.02 (m, 3H), 1.30-1.80 (m, 6H). LCMS (ES): m/z 439.2 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 1.9；人類αVβ1 IC50 (nM) = 400；人類αVβ3 IC50 (nM) = 1.8；人類αVβ5 IC50 (nM) = 1.2；以及人類αVβ8 IC50 (nM) = 630。 實例10N - ((苯甲氧基)羰基)-O - (1-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-3-基)-L - 絲胺酸E10A. (S )-3-(2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-甲氧基-3-側氧基丙氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯：向在密封小瓶中之3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.074 mL，0.510 mmol)及(S )-2-甲基氮丙啶-1,2-二甲酸1-苯甲酯(100 mg，0.425 mmol)於甲苯(5 mL)中之混合物中添加三氟化硼醚合物(0.027 mL，0.213 mmol)。在110℃下加熱反應物6小時。濃縮混合物，且藉由製備型HPLC (Sunfire 5μ C18 30 × 100 mm；85% A:15% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% ACN + 0.1% TFA)，(B = 90% ACN/10% H2 O + 0.1% TFA)之梯度10 min；在220 nm下偵測)來純化，產生E10A (19 mg，11%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.44 - 7.30 (m, 5H), 5.64 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 5.23 - 5.07 (m, 2H), 4.60 - 4.38 (m, 1H), 4.25 - 4.01 (m, 3H), 3.88 - 3.53 (m, 7H), 1.44 (s, 9H)。 E10B. (S )-3-(氮雜環丁-3-基氧基)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)丙酸甲酯，TFA：向E10A (19 mg，0.046 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加TFA (0.088 mL，1.145 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時，且濃縮，產生10B (19 mg，100%)。粗物質按原樣用於下一步驟中。LCMS (ES)：m/z 309.2. [M+H]+ 。 E10C. (S )-7-(3-(3-(2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-甲氧基-3-側氧基丙氧基)氮雜環丁-1-基)丙基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H )-甲酸第三丁酯，TFA：向中間物15 (13.06 mg，0.045 mmol)及E10B (19 mg，0.045 mmol)於DCE (2 mL)中之混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(11.4 mg，0.054 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時，且濃縮。粗物質藉由製備型HPLC (Sunfire 5μ C18 30 × 100 mm；90% A:10% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% ACN + 0.1% TFA)，(B = 90% ACN/10% H2 O + 0.1% TFA)之梯度10 min；在220 nm下偵測)來純化，產生E10C (17 mg，55%)。LCMS (ES)：m/z 583.4 [M+H]+ 。 E10D. (S )-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-((1-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-3-基)氧基)丙酸甲酯，2TFA：向E10C (17 mg，0.025 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加TFA (0.048 mL，0.621 mmol)。在室溫下攪拌反應物3小時，且濃縮，產生E10D (18 mg，100%)。粗物質按原樣用於下一步驟中。LCMS (ES)：m/z 483.3 [M+H]+ 。 實例10：向E10D (18 mg，0.024 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加1 N NaOH (0.120 mL，0.120 mmol)。在室溫下攪拌反應物。混合物在以下條件下藉由製備型HPLC來純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；梯度：12%至52%之B 25分鐘，接著在100% B下保持3分鐘；流速：20 mL/min，得到實例10 (8 mg，74%)。LCMS (ES)：m/z 469.0. [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 7.40 - 7.25 (m, 5H), 7.20 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.40 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 5.08 (q,J = 12.4 Hz, 2H), 4.35 (br. s., 1H), 4.25 - 4.11 (m, 3H), 3.97 - 3.84 (m, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 3.15 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 4H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 0.8。 實例11 (S )-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-((1-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)丙酸E11A. (S )-3-((3-乙氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-側氧基丙基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯，2TFA：向3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.584 mmol)及中間物11 (131 mg，0.584 mmol)於DCE (5 mL)中之混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(149 mg，0.701 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。濃縮混合物，且藉由製備型HPLC (Sunfire 5μ C18 30 × 100 mm；95% A:5% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% ACN + 0.1% TFA)，(B = 90% ACN/10% H2 O + 0.1% TFA)之梯度10 min；在220 nm下偵測)來純化，產生E11A (139 mg，39%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.21 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 4H), 3.42 - 3.25 (m, 1H), 3.02 (dd,J = 17.2, 7.0 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.21 (t,J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 380.3 [M+H]+ 。 E11B. (S )-3-(氮雜環丁-3-基胺基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯，2TFA：向E11A (87 mg，0.143 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加TFA (0.221 mL，2.86 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時，且接著濃縮，產生E11B (73 mg，100%)。LCMS (ES)：m/z 280.2 [M+H]+ 。 E11C. (S )-7-(3-(3-((3-乙氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-側氧基丙基)胺基)氮雜環丁-1-基)丙基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H )-甲酸第三丁酯，2TFA：向中間物15 (25 mg，0.085 mmol)及E11B (43 mg，0.085 mmol)於DCE (3 mL)中之混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(22 mg，0.102 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。濃縮混合物。粗物質藉由製備型HPLC (Sunfire 5μ C18 30 × 100 mm；90% A:10% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% ACN + 0.1% TFA)，(B = 90% ACN/10% H2 O + 0.1% TFA)之梯度10 min；在220 nm下偵測)來純化，產生E11C (25 mg，37%)。LCMS (ES)：m/z 554.4 [M+H]+ 。 E11D. (S )-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-((1-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)丙酸乙酯，3TFA：向E11C (25 mg，0.032 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加TFA (0.049 mL，0.632 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。濃縮混合物，產生E11D (25 mg，100%)。LCMS (ES)：m/z 454.4 [M+H]+ 。 實例11：向E11D (25 mg，0.031 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液中添加1 N NaOH (0.189 mL，0.189 mmol)。在室溫下攪拌反應物3小時。用1 N HCl中和混合物，且濃縮。粗物質在以下條件下藉由製備型HPLC來純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；梯度：10%至50%之B 19分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min，得到實例11 (12 mg，88%)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.06 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (dd,J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.37 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.10 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 3.99 (dd,J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 3.12 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 2.71 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.67 - 2.63 (m, 3H), 2.61 - 2.57 (m, 1H), 2.46 (dd,J = 15.1, 5.2 Hz, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 4H). LCMS (ES): m/z 426.1 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 0.5。 實例12 (S )-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-((1-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁-3-基)胺基)丙酸E12A. (S )-7-(2-(3-((3-甲氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-側氧基丙基)胺基)氮雜環丁-1-基)乙基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H )-甲酸第三丁酯：在80℃下加熱中間物16 (56 mg，0.144 mmol)、E11B (73 mg，0.144 mmol)及Cs2 CO3 (234 mg，0.719 mmol)於乙腈(5 mL)中之混合物隔夜。過濾混合物，且濃縮。粗物質藉由急驟層析(0%至20%之DCM/MeOH)來純化，產生E12A (54 mg，71%)。(由於所使用之MeOH，酯交換) LCMS (ES)：m/z 526.4 [M+H]+ 。 E12B. (S )-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-((1-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁-3-基)胺基)丙酸甲酯，3TFA：向E12A (54 mg，0.104 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加TFA (0.160 mL，2.077 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。濃縮反應物，產生E12B (80 mg，100%)。LCMS (ES)：m/z 426.3 [M+H]+ 。 實例12：向E12B (80 mg，0.104 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加1 N NaOH (0.625 mL，0.625 mmol)。在室溫下攪拌反應物3小時。用1 N HCl中和混合物，且濃縮。將粗物質溶解於2 mL MeOH中，過濾，且在以下條件下經由製備型HPLC來純化：管柱：waters Xbridge c-18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；梯度：5%至45%之B 19分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min，得到實例12 (15 mg，33%)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.06 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (dd,J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.34 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.22 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 4H), 3.67 - 3.53 (m, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 4H), 2.74 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.69 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 1.86 (quin,J = 5.8 Hz, 2H). LCMS (ES): m/z 411.9 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 3.6。 實例13 (S )-3-(3-氟-1-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺基)-2-(2,4,6-三甲基苯基磺醯胺基)丙酸E13A. (S )-3-(3-氟氮雜環丁烷-3-甲醯胺基)-2-(2,4,6-三甲基苯基磺醯胺基)丙酸乙酯，TFA：E13A根據E1B中所描述之程序製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.62 - 7.51 (m, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.33 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.30 (br. s, 1H), 4.82 - 4.64 (m, 2H), 4.63 - 4.42 (m, 2H), 4.03 - 3.92 (m, 3H), 3.82 - 3.66 (m, 1H), 3.54 (dt,J = 14.0, 7.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.06 (t,J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 416.2 [M+H]+ 。 E13B. (S )-7-(2-(3-((3-乙氧基-3-側氧基-2-(2,4,6-三甲基苯基磺醯胺基)丙基)胺甲醯基)-3-氟氮雜環丁-1-基)乙基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H )-甲酸第三丁酯，TFA：向E13A (40.9 mg，0.077 mmol)及K2 CO3 (32.0 mg，0.232 mmol)於乙腈(4 mL)中之混合物中添加中間物16 (30 mg，0.077 mmol)於乙腈(1 mL)中之溶液。在80℃下攪拌反應物1小時，且冷卻至rt。混合物經由矽藻土墊過濾，且用EtOAc沖洗。濃縮濾液，且藉由製備型HPLC (Sunfire 5μ C18 30 × 100 mm；80% A:20% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% ACN + 0.1% TFA)，(B = 90% ACN/10% H2 O + 0.1% TFA)之梯度10 min；在220 nm下偵測)來純化，產生E13B (53 mg，87%)。LCMS (ES)：m/z 676.4 [M+H]+ 。 E13C. (S )-3-(3-氟-1-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺基)-2-(2,4,6-三甲基苯基磺醯胺基)丙酸乙酯，2TFA：向E13B (53 mg，0.067 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加TFA (0.258 mL，3.36 mmol)。在rt下攪拌反應物5小時。濃縮混合物，產生E13C (54 mg，100%)。LCMS (ES)：m/z 576.3 [M+H]+ 。 實例13：向E13C (54 mg，0.067 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加1 N NaOH (0.336 mL，0.336 mmol)。在rt下攪拌反應物隔夜。用1 N HCl中和混合物，且濃縮。粗物質在以下條件下藉由製備型HPLC來純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；梯度：10%至50%之B 19分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min，產生實例13 (24 mg，64%)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 7.43 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.50 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 2H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.56 - 3.47 (m, 3H), 3.15 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 2.78 (dt,J = 12.1, 6.0 Hz, 4H), 2.63 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.97 - 1.89 (m, 2H)。LCMS (ES)：m/z 548.0 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 0.6；人類αVβ1 IC50 (nM) = 84；人類αVβ3 IC50 (nM) = 4.1；人類αVβ5 IC50 (nM) = 2.0；以及人類αVβ8 IC50 (nM) = 30。 實例14 (S )-3-(1-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺基)-2-(2,4,6-三甲基苯基磺醯胺基)丙酸E14A. 1-(3-(8-(第三丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基氮雜環丁烷-3-甲酸：向在rt下在N2 下之中間物15 (61 mg，0.210 mmol)及氮雜環丁烷-3-甲酸(21 mg，0.210 mmol)於DCE (8 mL)中之混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(67 mg，0.315 mmol)。在rt下攪拌反應物隔夜。濃縮混合物。殘餘物藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna Axia 5μ C18 30 × 100 mm；70% A:30% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% MeOH + 10 mM NH4 OAc)，(B = 90% MeOH/10% H2 O + 10 mM NH4 OAc)之梯度10 min；在220 nm下偵測)來純化，產生E14A (32 mg，41%)。LCMS (ES)：m/z 376.1 [M+H]+ 。 E14B. (S )-7-(3-(3-((3-乙氧基-3-側氧基-2-(2,4,6-三甲基苯基磺醯胺基)丙基)胺甲醯基)氮雜環丁-1-基)丙基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H )-甲酸第三丁酯，TFA：向在rt下在N2 下之E14A (16 mg，0.043 mmol)、中間物10 (13 mg，0.043 mmol)及BOP (28 mg，0.064 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物中逐滴添加DIPEA (0.022 mL，0.128 mmol)。在rt下攪拌反應物隔夜。混合物藉由製備型HPLC (Sunfire 5μ C18 30 × 100 mm；85% A:15% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% ACN + 0.1% TFA)，(B = 90% ACN/10% H2 O + 0.1% TFA)之梯度10 min；在220 nm下偵測)來純化，產生E14B (8 mg，24%)。LCMS (ES)：m/z 672.5 [M+H]+ 。 E14C. (S )-3-(1-(3-(8-(第三丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺基)-2-(2,4,6-三甲基苯基磺醯胺基)丙酸：向E14B (8 mg，10.18 µmol)於THF (0.5 mL)中之溶液中添加1 N NaOH (0.041 mL，0.041 mmol)。在rt下攪拌反應物隔夜。濃縮反應物，產生E14C (7 mg，100%)。LCMS (ES)：m/z 644.5 [M+H]+ 。 實例14：向E14C (7 mg，10.25 µmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加TFA (80 µL，1.038 mmol)。將反應物攪拌隔夜。濃縮混合物。殘餘物在以下條件下經由製備型HPLC來純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；梯度：10%至50%之B 20分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min，產生實例14 (4 mg，75%)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 7.20 (d,J = 7.32 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.38 (d,J = 7.17 Hz, 1H), 4.11-4.19 (m, 2H), 4.01 (t,J = 9.54 Hz, 2H), 3.52-3.60 (m, 2H), 3.42-3.51 (m, 4H), 3.12 (t,J = 6.33 Hz, 2H), 2.69-2.75 (m, 4H), 2.63 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 1.88 (td,J = 5.95, 11.90 Hz, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H)。LCMS (ES)：m/z 544.1 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 0.7。 實例15 (S )-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷甲醯胺基)丙酸乙酯； 實例16 (S )-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷甲醯胺基)丙酸乙酯E15A. 1-甲基-3-亞甲基環丁烷甲腈：在-78℃下在N2 下向3-亞甲基環丁烷甲腈(1 g，10.74 mmol)於THF (25 mL)中之溶液中逐滴添加含1 M LHMDS之THF (12.89 mL，12.89 mmol)。在-78℃下攪拌反應物1小時，且添加碘甲烷(0.806 mL，12.89 mmol)。在1小時之後，使混合物升溫至rt且攪拌隔夜。反應物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且用Et2 O萃取。合併之有機層經無水MgSO4 乾燥且濃縮。粗物質藉由急驟層析(0%至15%之EtOAc:己烷)來純化，產生E15A (375 mg，33%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.94 (quin,J = 2.4 Hz, 2H), 3.34 - 3.21 (m, 2H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 1.56 (s, 3H)。 E15B. 1-甲基-3-亞甲基環丁烷甲酸：向E15A (375 mg，3.50 mmol)於EtOH (1.6 mL)及H2 O (1.6 mL)中之溶液中添加KOH (785 mg，14.00 mmol)。使反應物回流隔夜。減壓移除乙醇，使溶液冷卻至0℃，且用濃HCl酸化至pH 1。混合物用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥且濃縮，產生E15B (427 mg，97%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.89 (quin,J = 2.4 Hz, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 2.57 - 2.47 (m, 2H), 1.47 (s, 3H)。 E15C. (S )-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-3-亞甲基環丁烷甲醯胺基)丙酸乙酯，TFA：向在rt下在N2 下之15B (200mg，1.585 mmol)、中間物11 (356 mg，1.585 mmol)及BOP (1052 mg，2.378 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物中逐滴添加DIPEA (0.831 mL，4.76 mmol)。在rt下攪拌反應物隔夜。混合物藉由製備型HPLC (Sunfire 5μ C18 30 × 100 mm；85% A:15% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% ACN + 0.1% TFA)，(B = 90% ACN/10% H2 O + 0.1% TFA)之梯度10 min；在220 nm下偵測)來純化，產生E15C (480 mg，68%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.25 - 8.15 (m, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 1H), 7.03 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 - 6.73 (m, 1H), 5.43 - 5.34 (m, 1H), 4.94 - 4.85 (m, 2H), 4.12 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.96 - 2.80 (m, 2H), 2.55 - 2.46 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 3H), 1.22 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES)：m/z 333.1 [M+H]+ 。 E15D. (S )-3-(3-(羥甲基)-1-甲基環丁烷甲醯胺基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯，TFA：將E15C (348 mg，0.780 mmol)於THF (25 mL)中之溶液在N2 下冷卻至-10℃。逐滴添加硼烷四氫呋喃錯合物(1.169 mL，1.169 mmol，1 M於THF中)。在rt下攪拌反應物隔夜。使混合物冷卻至-10℃，且添加MeOH。攪拌反應物15分鐘。添加NaOH (0.390 mL，0.390 mmol)，隨後添加H2 O2 (0.068 mL，0.780 mmol，35%)。在rt下攪拌混合物2小時，且添加飽和亞硫酸鈉溶液。反應混合物用水稀釋，接著用乙酸乙酯萃取，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，移除溶劑，產生E15D (185 mg，51%)。LCMS (ES)：m/z 351.1 [M+H]+ 。 E15E. (S )-3-(3-甲醯基-1-甲基環丁烷甲醯胺基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯：向在N2 下之E15D (185 mg，0.398 mmol)於DMSO (0.113 mL，1.593 mmol)及DCM (10 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.348 mL，1.992 mmol)。使混合物冷卻至0℃，且逐份添加三氧化硫吡啶錯合物(127 mg，0.797 mmol)。移除冷卻浴，且在rt下攪拌反應物30分鐘。另外添加三氧化硫吡啶錯合物(127 mg，0.797 mmol)，且在rt下再攪拌反應物30分鐘。濃縮混合物，且藉由急驟層析(0%至100%之EtOAc:己烷)來純化，產生E15E (60 mg，43%)。LCMS (ES)：m/z 349.4 [M+H]+ 。 E15F. (S )-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙烯基)環丁烷甲醯胺基)丙酸乙酯，2 TFA：向在N2 下之中間物14 (93 mg，0.189 mmol)於DCM (5 mL)及THF (0.5 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(21 mg，0.189 mmol)。在rt下攪拌混合物5分鐘，且逐滴添加E15E (60 mg，0.172 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液。在rt下攪拌反應物隔夜。濃縮混合物，且藉由製備型HPLC (Sunfire 5μ C18 30 × 100 mm；90% A:10% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% ACN + 0.1% TFA)，(B = 90% ACN/10% H2 O + 0.1% TFA)之梯度10 min；在220 nm下偵測)來純化，產生E15F (70 mg，58%)。(~5:1 Z:E)。LCMS (ES)：m/z 479.2 [M+H]+ 。 E15G. (S )-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷甲醯胺基)丙酸乙酯：向E15F (70 mg，0.099 mmol)於EtOH (3 mL)中之溶液中添加Pd-C (10.5 mg，9.91 µmol)。將反應物饋入H2 氣球，且在rt下攪拌隔夜。過濾混合物，且濃縮，產生E15G (48 mg，100%)。LCMS (ES)：m/z 481.5 [M+H]+ 。 實例15及實例16：向E15G (48 mg，0.100 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液中添加1 N NaOH (0.300 mL，0.300 mmol)。在rt下攪拌反應物3小時。混合物用1 N HCl中和，且濃縮。粗物質在以下條件下經由製備型HPLC來純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；梯度：5%至45%之B 27分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min，產生呈第一溶離異構體之實例15 (6 mg，12%)及呈第二溶離異構體之實例16 (11 mg，23%)。實例15：1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.09 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.68 (dd,J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.40 (br. d.,J = 7.3 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.48 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 5.26 (br. t.,J = 6.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.43 (br. d.,J = 10.9 Hz, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.61 - 2.45 (m, 4H), 2.25 - 2.08 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.30 (s, 3H)。LCMS (ES)：m/z 453.5 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 5.2。實例16：1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.11 (s, 1H), 7.69 (br. d.,J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (br. d.,J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (br. d.,J = 8.7 Hz, 1H), 6.47 (br. d.,J = 7.2 Hz, 1H), 5.26 (br. d.d,J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.45 (br. d.,J = 4.6 Hz, 2H), 2.77 (br. t.,J = 5.6 Hz, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 3H), 2.49 - 2.06 (m, 6H), 1.94 - 1.67 (m, 4H), 1.33 (s, 3H)。LCMS (ES)：m/z 453.5 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 2.6。 實例17 (S )-3-(3-氟-1-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁醯基)氮雜環丁-3-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸； 實例18 (R )-3-(3-氟-1-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁醯基)氮雜環丁-3-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸E17A. 3-氟-3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯：向1-(第三丁氧基羰基)-3-氟氮雜環丁烷-3-甲酸(200 mg，0.912 mmol)、4-甲基嗎啉(0.602 mL，5.47 mmol)、N ,O - 二甲基羥胺，HCl (178 mg，1.825 mmol)及HOBT (233 mg，1.524 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加EDC (292 mg，1.524 mmol)，且在25℃下在N2 下在1atm下攪拌反應混合物16小時。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3 及鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。真空移除溶劑，得到呈無色油狀之E17A (239 mg，100%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.51 - 4.37 (m, 2H), 4.17 - 4.03 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.24 (d,J = 1.3 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H)。LCMS (ES)：m/z 207.1 [M-tBu+H]+ 。 E17B. 3-氟-3-甲醯基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯：在-78℃下在N2 下向E17A (239 mg，0.911 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加含1 M DIBAL-H之THF (1.367 mL，1.367 mmol)。在-78℃下攪拌反應物1小時。另外添加含1 M DIBAL-H之THF (1.367 mL，1.367 mmol)，且在 -78℃下攪拌反應物1小時。用少量MeOH淬滅反應物，且添加3 mL 1.0 M Rochelle's鹽。使混合物升溫至rt，攪拌1小時，且用Et2 O萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥且濃縮，產生E17B (185 mg，100%)。粗物質未經純化即用於下一步驟中。 E17C. 3-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯：向在N2 下之E17B (185 mg，0.910 mmol)於乙腈(10 mL)及DCM (2 mL)中之溶液中添加2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(245 mg，1.092 mmol)、DBU (0.165 mL，1.092 mmol)及氯化鋰(46 mg，1.092 mmol)。在rt下攪拌反應物1小時。濃縮混合物，且藉由急驟層析(0%至100%之EtOAc:己烷)來純化，產生E17C (250 mg，100%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.10 - 6.96 (m, 1H), 6.10 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 4.24 - 3.98 (m, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.29 - 1.17 (m, 3H)。LCMS (ES)：m/z 274.1 [M+H]+ 。 E17D. 3-(3-乙氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-側氧基丙基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯，TFA：使17C (100 mg，0.366 mmol)及(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(112 mg，0.732 mmol)於二噁烷(1.5 ml)中之溶液用N2 氣體軋泡5分鐘。添加1 N KOH (0.732 mL，0.732 mmol)溶液。使混合物脫氣3分鐘，且添加氯化(1,5-環辛二烯)銠(l)二聚體(22 mg，0.044 mmol)。使混合物脫氣10分鐘，接著加蓋，且在100℃下加熱30分鐘。粗物質藉由製備型HPLC (Sunfire 5μ C18 30 × 100 mm；75% A:25% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% ACN + 0.1% TFA)，(B = 90% ACN/10% H2 O + 0.1% TFA)之梯度10 min；在220 nm下偵測)來純化，產生E17D (71 mg，39%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.33 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 6.96 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.21 - 3.98 (m, 7H), 3.90 - 3.71 (m, 2H), 3.67 - 3.50 (m, 1H), 2.80 - 2.75 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.18 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS (ES)：m/z 383.4 [M+H]+ 。 E17E. 3-(3-氟氮雜環丁-3-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯，2 TFA：向E17D (71 mg，0.143 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加TFA (0.275 mL，3.58 mmol)。在rt下攪拌反應物隔夜。濃縮混合物，產生E17E (73mg，100%)。LCMS (ES)：m/z 283.0 [M+H]+ 。 E17F. 7-(4-(3-(3-乙氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-側氧基丙基)-3-氟氮雜環丁-1-基)-4-側氧基丁基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H )-甲酸第三丁酯，TFA：向中間物17 (23 mg，0.071 mmol)及E17E (36 mg，0.071 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物中添加BOP (47 mg，0.106 mmol)，隨後添加DIPEA (0.037 mL，0.212 mmol)。在rt下攪拌反應物4小時。混合物藉由製備型HPLC (Sunfire 5μ C18 30 × 100 mm；85% A:15% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% ACN + 0.1% TFA)，(B = 90% ACN/10% H2 O + 0.1% TFA)之梯度10 min；在220 nm下偵測)來純化，產生E17F (39 mg，78%)。LCMS (ES)：m/z 585.6 [M+H]+ 。 E17G. 3-(3-氟-1-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁醯基)氮雜環丁-3-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯，2 TFA：向E17F (38.6 mg，0.055 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加TFA (0.106 mL，1.381 mmol)。在rt下攪拌反應物隔夜。濃縮混合物，產生E17G (39 mg，100%)。LCMS (ES)：m/z 485.6 [M+H]+ 。 實例17及實例18.向E17G (39 mg，0.055 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加1 N NaOH(0.276 mL，0.276 mmol)。在rt下攪拌反應物3小時。用1 N HCl中和混合物，且濃縮。粗物質藉由SFC-對掌性層析來純化，產生呈第一溶離異構體之實例17 (4 mg，15%)及呈第二溶離異構體之實例18 (4 mg，15%)。實例17：1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.10 (br. d.,J = 3.0 Hz, 1H), 7.70 (br. d.,J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (br. d.d,J = 17.8, 7.2 Hz, 1H), 6.75 (br. d.,J = 8.2 Hz, 1H), 6.47 (dd,J = 17.1, 7.2 Hz, 1H), 4.57 - 4.10 (m, 2H), 4.08 - 3.91 (m, 1H), 3.86 (d,J = 1.6 Hz, 3H), 3.82 - 3.51 (m, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 3H), 2.67 - 2.54 (m, 4H), 2.27 - 2.09 (m, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 4H)。LCMS (ES)：m/z 457.2 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 29。實例18：1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.10 (br. d.,J = 3.0 Hz, 1H), 7.70 (br. d.,J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (br. d.d,J = 17.8, 7.2 Hz, 1H), 6.75 (br. d.,J = 8.2 Hz, 1H), 6.47 (dd,J = 17.1, 7.2 Hz, 1H), 4.57 - 4.10 (m, 2H), 4.08 - 3.91 (m, 1H), 3.86 (d,J = 1.6 Hz, 3H), 3.82 - 3.51 (m, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 3H), 2.67 - 2.54 (m, 4H), 2.27 - 2.09 (m, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 4H)。LCMS (ES)：m/z 457.1 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 170。 實例19 (S )-3-(3,5-二氯苯基)-3-((甲氧羰基)(2-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)胺基)丙酸E19A. (S )-3-((2-(第三丁氧基羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)胺基)-3-(3,5-二氯苯基)丙酸，TFA：E19A根據E11A中所描述之程序製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.40 (d,J = 1.8 Hz, 2H), 4.38 (dd,J = 7.6, 6.3 Hz, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 2H), 3.94 - 3.80 (m, 4H), 3.37 (quin,J = 8.0 Hz, 1H), 3.22 (dd,J = 16.9, 5.9 Hz, 1H), 2.96 (dd,J = 16.9, 7.7 Hz, 1H), 2.58 - 2.25 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.21 (t,J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 457.3 [M+H]+ 。 E19B. (S )-6-((1-(3,5-二氯苯基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基)(甲氧羰基)胺基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯：在E18A (40 mg，0.070 mmol)、NaHCO3 (29.4 mg，0.350 mmol)於THF (0.7 mL)及H2 O (0.350 mL)中之混合物中添加氯甲酸甲酯(6.49 µl，0.084 mmol)。在rt下攪拌反應混合物30分鐘。另外添加氯甲酸甲酯(6.49 µl，0.084 mmol)，且在rt下攪拌反應物30分鐘。混合物用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥且濃縮，產生E19B (36 mg，100%)。LCMS (ES): m/z 515.3 [M+H]+ 。 實例19：實例19根據實例12中所描述之程序製備。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.46 (br. s., 1H), 7.19 (br. s., 2H), 7.04 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.26 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 5.27 (br. s., 1H), 3.69 (br. s., 3H), 3.22 (br. s., 2H), 3.07 - 2.85 (m, 3H), 2.58 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 8H), 2.40 (br. s., 1H), 2.22 (br. s., 1H), 1.89 (s, 2H), 1.72 (d,J = 5.3 Hz, 2H). LCMS (ES): m/z 547.3 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 84.52。 實例20 (S )-3-(3,5-二氯苯基)-3-(甲基(2-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)胺基)丙酸E20A. (S )-3-((1-(3,5-二氯苯基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基)(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯：向E19A (59 mg，0.111 mmol)及Cs2 CO3 (145 mg，0.444 mmol)於乙腈(6 mL)中之混合物中添加碘甲烷(0.035 mL，0.555 mmol)。在80℃下加熱反應物1小時。LCMS指示較低轉化。另外添加碘甲烷(0.035 mL，0.555 mmol)，且在80℃下攪拌反應物2小時。使混合物冷卻至rt，且用EtOAc及水稀釋。有機層用鹽水洗滌，乾燥且濃縮，產生E20A (48 mg，100%)。粗產物按原樣用於下一步驟中。LCMS (ES): m/z 431.3 [M+H]+ 。 實例20：實例20根據實例12中所描述之程序製備。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.48 (s, 1H), 7.26 (d,J = 1.3 Hz, 2H), 7.01 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.23 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.03 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 3.25 - 3.03 (m, 6H), 2.77 - 2.56 (m, 7H), 2.54 (s, 3H), 2.38 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 2.24 (br. s., 1H), 2.06 (br. s., 1H), 1.84 - 1.67 (m, 4H). LCMS (ES): m/z 503.4 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 16。 實例21 (S )-3-(3,5-二氯苯基)-3-(N -( 1-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-3-基)乙醯胺基)丙酸E21A. (S )-3-((1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁-3-基)胺基)-3-(3,5-二氯苯基)丙酸，TFA：E20A根據E11A中所描述之程序製備。LCMS (ES): m/z 417.4 [M+H]+ 。 E21B. (S )-3-(N-(1-(3,5-二氯苯基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基)乙醯胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯：向E21A (73 mg，0.137 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.048 mL，0.275 mmol)，隨後添加乙醯氯(0.015 mL，0.206 mmol)。在rt下攪拌反應物1小時，且濃縮，產生E21B (63 mg，100%)。粗物質按原樣用於下一步驟中。LCMS (ES): m/z 459.4 [M+H]+ 。 實例21：實例21根據實例11中所描述之程序製備。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.85 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.27 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.73 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 1H), 4.49 - 3.90 (m, 11H), 3.66 (br. s., 1H), 3.23 (s, 1H), 2.71 - 2.46 (m, 7H). LCMS (ES): m/z 505.4 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 9.8。 實例22 3-(3-氟-1-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-3-基)-3-(3-氟-4-甲氧苯基)丙酸E22A. 3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-氟氮雜環丁-3-基)丙酸乙酯，TFA：E22A根據E17E中所描述之程序製備。LCMS (ES): m/z 300.3 [M+H]+ 。 E22B. 7-(4-(3-(3-乙氧基-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-側氧基丙基)-3-氟氮雜環丁-1-基)丁基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H )-甲酸第三丁酯，TFA：向中間物18 (32 mg，0.106 mmol)及22A (44 mg，0.106 mmol)於DCE (5 mL)中之混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(25 mg，0.117 mmol)。在rt下攪拌反應物隔夜。濃縮混合物，且藉由製備型HPLC (Sunfire 5μ C18 30 × 100 mm；90% A:10% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% ACN + 0.1% TFA)，(B = 90% ACN/10% H2 O + 0.1% TFA)之梯度10 min；在220 nm下偵測)來純化，產生E22B (60 mg，80%)。LCMS (ES): m/z 588.3 [M+H]+ 。 E22C. 3-(3-氟-1-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-3-基)-3-(3-氟-4-甲氧苯基)丙酸乙酯，2 TFA：向E22B (60 mg，0.086 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加TFA (0.165 mL，2.138 mmol)。在rt下攪拌反應物隔夜。濃縮混合物，產生E22C (61 mg，100%)。LCMS (ES): m/z 488.6 [M+H]+ 。 實例22：向E22C (61 mg，0.085 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加1 N NaOH (0.426 mL，0.426 mmol)。在rt下攪拌反應物隔夜。用1 N HCl中和混合物，且濃縮。粗物質在以下條件下經由製備型HPLC來純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；梯度：5%至45%之B 20分鐘，接著在100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min，產生實例22 (3 mg，8%)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 7.63 - 7.50 (m, 1H), 7.16 - 6.91 (m, 3H), 6.66 - 6.52 (m, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 1H), 4.39 - 4.25 (m, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.73 - 3.57 (m, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 2.88 - 2.68 (m, 6H), 2.66 (s, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.77 - 1.56 (m, 4H). LCMS (ES): m/z 460.4 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 3.8。 實例23 3-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(1-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)丙酸E23A. 3-((3-乙氧基-3-側氧基丙基)((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯，2 TFA：用三乙醯氧基硼氫化鈉(149 mg，0.701 mmol)處理3-胺基丙酸乙酯，2 HCl (111 mg，0.584 mmol)及3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.584 mmol)於DCE (5 mL)中之混合物。在rt下攪拌反應物隔夜。添加6-甲氧基菸鹼醛(80 mg，0.584 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(149 mg，0.701 mmol)，且在rt下攪拌反應物3小時。濃縮混合物。粗物質藉由製備型HPLC (Sunfire 5μ C18 30 × 100 mm；70% A:30% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% ACN + 0.1% TFA)，(B = 90% ACN/10% H2 O + 0.1% TFA)之梯度10 min；在220 nm下偵測)來純化，產生E23A (71 mg，20%)。LCMS (ES): m/z 394.4 [M+H]+ 。 E23B. 3-(氮雜環丁-3-基((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)丙酸乙酯，2 TFA：用TFA (0.220 mL，2.86 mmol)處理E23A (71 mg，0.114 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液。在rt下攪拌反應物2小時，且接著濃縮，產生E23B (60 mg，100%)。LCMS (ES): m/z 294.3 [M+H]+ 。 E23C. 7-(3-(3-((3-乙氧基-3-側氧基丙基)((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)胺基)氮雜環丁-1-基)丙基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H )-甲酸第三丁酯，2 TFA：用三乙醯氧基硼氫化鈉(29 mg，0.138 mmol)處理中間物15 (33 mg，0.115 mmol)及E23B (60 mg，0.115 mmol)於DCE (3 mL)中之混合物。在rt下攪拌反應物隔夜。濃縮混合物，且藉由製備型HPLC (Sunfire 5μ C18 30 × 100 mm；90% A:10% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% ACN + 0.1% TFA)，(B = 90% ACN/10% H2 O + 0.1% TFA)之梯度10 min；在220 nm下偵測)來純化，產生E23C (37 mg，40%)。LCMS (ES): m/z 568.5 [M+H]+ 。 E23D. 3-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(1-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)丙酸乙酯，3 TFA：用TFA (0.090 mL，1.162 mmol)處理E23C (37 mg，0.046 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液。在rt下攪拌反應物隔夜。濃縮混合物，產生E23D (38 mg，100%)。LCMS (ES): m/z 468.5 [M+H]+ 。 實例23：用1 N NaOH (0.469 mL，0.469 mmol)處理E23D (38 mg，0.047 mmol)於THF (1 mL)中之溶液。在rt下攪拌反應物3小時。用1 N HCl中和混合物，且濃縮。粗物質在以下條件下藉由製備型HPLC來純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；梯度：0%至100%之B 19分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min，產生實例23 (12 mg，58%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.01 (s, 1H), 7.60 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.23 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.43 (s, 4H), 3.22 (d,J = 5.0 Hz, 4H), 2.80 (br. s., 3H), 2.58 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 4H), 2.28 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 1.73 (br. s., 2H), 1.54 (br. s., 2H).LCMS (ES): m/z 440.0 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 2.8。 實例24 (2S )-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-4-(3-(1-甲氧基-2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁-1-基)-4-氧丁酸E24A. 3-(1-甲氧基-2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯，TFA：向E6B (700 mg，2.248 mmol)於MeOH (10 mL)中之暗溶液中添加PtO2 (51 mg，0.225 mmol)。將反應物饋入H2 氣球，且在rt下攪拌隔夜。混合物經由矽藻土墊過濾且濃縮。粗物質藉由逆相ISCO (26 g C18，100% A:0% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% ACN + 0.1% TFA)，(B = 90% ACN/10% H2 O + 0.1% TFA)之梯度)來純化，產生E24A (85 mg，8%)。LCMS (ES): m/z 348.2 [M+H]+ 。 實例24：實例24根據實例7中所描述之程序製備。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.36 - 7.13 (m, 6H), 6.49 - 6.37 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.99 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 4.37 - 3.53 (m, 6H), 3.40 - 3.28 (m, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 3H), 2.84 - 2.32 (m, 6H), 1.86 - 1.73 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 497.3 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 490。 實例25 (3S )-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-(1-(4-甲基苯基磺醯胺基)-2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷甲醯胺基)丙酸E25A. 3-甲醯基環丁烷甲酸苯甲酯：E25A根據E6A中所描述之程序製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.80, 9.70 (2s, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 5H), 5.21 - 5.09 (m, 2H), 3.30 - 3.03 (m, 2H), 2.64 - 2.33 (m, 4H). LCMS (ES): m/z 219.0 [M+H]+ 。 E25B. 3-(1-(4-甲基苯基磺醯胺基)-2-(1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷甲酸苯甲酯，TFA：在170℃下在微波條件下加熱2-甲基-1,8-㖠啶(85 mg，0.586 mmol)、E25A (128 mg，0.586 mmol)及4-甲基苯磺醯胺(100 mg，0.586 mmol)於DME (10 mL)中之混合物2小時。混合物藉由逆相ISCO (26 g C18，100% A:0% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% ACN + 0.1% TFA)，(B = 90% ACN/10% H2 O + 0.1% TFA)之梯度30 min；在偵測220 nm下)來純化，產生呈微量副產物之E25B (18 mg，5%)。LCMS (ES): m/z 516.2 [M+H]+ 。 E25C. 3-(1-(4-甲基苯基磺醯胺基)-2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷甲酸：向E25B (18 mg，0.028 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加1 N NaOH (0.142 mL，0.142 mmol)。在rt下攪拌反應物2小時。用1 N HCl中和混合物，且接著濃縮，產生E25C (12 mg，100%)。 實例25：實例25根據實例5中所描述之程序使用中間物1製備。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 7.56 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.24 (dd,J = 7.9, 4.3 Hz, 2H), 7.13 - 6.99 (m, 3H), 6.53 - 6.43 (m, 1H), 5.29 - 5.17 (m, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 3H), 3.59 - 3.45 (m, 3H), 2.87 - 2.70 (m, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.47 - 2.32 (m, 4H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.07 - 1.84 (m, 3H). LCMS (ES): m/z 625.3 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 3.0。 實例26 (S )-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸E26A. 2-(己-5-烯-1-基)丙二酸二乙酯：向在0℃下在氮氣氛圍下之氫化鈉(3.00 g，74.9 mmol)於THF (100 mL)中之攪拌懸浮液中在10分鐘時間段內添加丙二酸二乙酯(9.52 mL，62.4 mmol)。接著，緩慢添加6-溴己-1-烯(10.18 g，62.4 mmol)於THF (20 mL)中之溶液，且在60℃下攪拌所得反應混合物16小時。使反應混合物冷卻至0℃，用水(200 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(2 × 200 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮，得到呈無色油狀之E26A (14 g，93%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.77 - 5.85 (m, 1H), 4.92 - 5.00 (m, 2H), 4.16 - 4.30 (m, 4H), 4.13 (t,J = 7.2, 1H), 2.02 - 2.07 (m, 2H), 1.86 - 1.92 (m, 2H), 1.30 - 1.44 (m, 4H), 1.23 - 1.30 (m, 6H). LCMS (ES): m/z 243.2 [M+H]+ 。 E26B. 2-(己-5-烯-1-基)丙烷-1,3-二醇：向在氮氣氛圍下之E26A (8 g，33.0 mmol)於THF (100 mL)中之冷卻溶液中逐滴添加LAH (27.5 mL，66.0 mmol，2.4 M溶液於THF中)之溶液16小時。反應混合物用THF (50 mL)稀釋，冷卻至0℃，且用水(20 mL)淬滅，隨後用10%氫氧化鈉水溶液(10 mL)淬滅。在rt下劇烈攪拌所得混合物1小時。接著，經由矽藻土過濾混合物，且用乙酸乙酯(100 mL)洗滌矽藻土。在減壓下濃縮濾液，且粗產物藉由combiflash層析(80 g Redisep® SiO2 管柱，用30%之EtOAc/正己烷溶離)來純化，得到呈無色油狀之E26B (4.2 g，80%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 /D2 O) δ 5.80 (q, J = 10.20 Hz, 1H), 4.96 (t,J = 11.40 Hz, 2H), 3.32-3.47 (m, 4H), 1.99-2.02 (m, 3H), 1.15-1.45 (m, 6H)。 E26C. (S )-3-(3-(己-5-烯-1-基)氮雜環丁-1-基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙酸乙酯：向E26B (0.127 g，0.80 mmol)於乙腈(3 mL)中之經攪拌溶液中在5分鐘時間段內添加三氟甲磺酸酐(0.29 mL，1.69 mmol)，同時保持溫度低於-10℃。緩慢添加DIPEA (0.35 mL，2.01 mmol)，且在相同溫度下攪拌反應混合物1小時。再次添加DIPEA (0.35 mL，2.01 mmol)，隨後添加含中間物19 (0.25 g，1.20 mmol)之乙腈(1 mL)，且將反應混合物加熱至70℃，並攪拌12小時。反應混合物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由combiflash層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，用60%之EtOAc/正己烷溶離)來純化，得到呈淺棕色油狀之E26C (0.15 g，56%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.59 (s, 2H), 5.72 - 5.85 (m, 1H), 4.94 (d,J = 6.40 Hz, 1H), 4.92 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 4.00 - 4.10 (m, 2H), 3.64 (dd,J = 9.5 & 4.5 Hz, 1H), 3.45 - 3.50 (m, 1H), 3.15 - 3.25(m, 1H), 2.70 - 2.80 (m, 5H), 2.63 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.50 (m, 2H), 2.02 (q,J = 6.6 Hz, 2H), 1.42 - 1.50 (m, 2H), 1.30 - 1.40 (m, 2H), 1.12-1.25 (m, 5H). LCMS (ES): m/z 332.6 [M+H]+ 。 E26D. (S )-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(5-側氧基己基)氮雜環丁-1-基)丙酸乙酯：向E26C (0.08 g，0.24 mmol)於DMF (2 mL)及水(0.5 mL)中之經攪拌溶液中添加氯化亞銅(0.072 g，0.724 mmol)，隨後添加氯化鈀(II) (0.043 g，0.24 mmol)，且在rt下在氧氣氛圍下攪拌反應混合物4小時。反應完成後，反應混合物經由矽藻土過濾，且真空濃縮濾液，得到呈淺棕色油狀之E26D (0.065 g，78%)。LCMS (ES): m/z 348.6 [M+H]+ 。 E26E. (S )-3-(3-(4-(1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙酸乙酯：向E26D (0.1 g，0.29 mmol)於乙醇(1 mL)中之經攪拌溶液中添加2-胺基菸鹼醛(0.035 g，0.29 mmol)及吡咯啶(0.024 mL，0.29 mmol)，且在60℃下攪拌反應混合物12小時。接著，減壓濃縮反應混合物至乾燥，且粗產物藉由combiflash層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，用0%至30%之MeOH/氯仿溶離)來純化，得到呈淺棕色油狀之E26E (0.08 g，64%)。LCMS (ES): m/z 434.4 [M+H]+ 。 E26F. (S )-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸乙酯：向E26E (0.07 g，0.16 mmol)於乙醇(4 mL)中之溶液中添加氧化鉑(IV) (7.33 mg，0.032 mmol)，且在氫氣氛圍下在rt下攪拌12小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物，用DCM (20 mL)洗滌，且減壓濃縮合併之濾液，得到呈淺棕色油狀之E26F (0.06 g，85%)。LCMS (ES): m/z 438.2 [M+H]+ 。 實例26：向E26F (50 mg，0.114 mmol)於THF (1 mL)、MeOH (1 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (11 mg，0.46 mmol)，且在rt下攪拌反應混合物12小時。反應完成後，添加檸檬酸(10.98 mg，0.06 mmol)，且在rt下攪拌反應混合物10分鐘。濃縮反應混合物，且粗產物藉由製備型逆相HPLC (管柱：SYMMETRY C18 300 × 19 mm，7微米；移動相A：10 mM NH4 OAc/水；移動相B：乙腈；流動速率：20.0 mL/min；時間(min)/%B：0/10，24/45)來純化，得到呈灰白色固體之實例26 (5.45 mg，11%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.71 (s, 2H), 7.32 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.44 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.04 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 3.77 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 3.45 - 3.55 (m, 1H), 3.36 - 3.44 (m, 2H), 3.19 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 3.08 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 2.68 - 2.79 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.51 - 2.59 (m, 3H), 1.88 - 1.99 (m, 2H), 1.30 - 1.68 (m, 4H), 1.28 - 1.33 (m, 3H). LCMS (ES): m/z 410.2 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 1.11；人類αVβ1 IC50 (nM) = 8,631.25；人類αVβ3 IC50 (nM) = 1.76；以及人類αVβ5 IC50 (nM) = 2.0。 實例27 (S )-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸E27A. 6-(己-5-烯-1-基)-2,2,10,10-四甲基-3,3,9,9-四苯基-4,8-二氧雜-3,9-二矽十一烷：向E26B (5 g，31.6 mmol)於DMF (100 mL)中之0℃冷卻溶液中添加咪唑(9.05 mL，142 mmol)，且攪拌5分鐘。添加第三丁基氯二苯基矽烷(21.71 g，79 mmol)，且在80℃下攪拌反應混合物12小時。用水(100 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。分離之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由combiflash層析(80 g Redisep® SiO2 管柱，用10%之EtOAc/正己烷溶離)來純化，得到呈無色油狀之E27A (12 g，60%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.68 (d,J = 6.40 Hz, 8H), 7.34 - 7.66 (m, 12H), 5.70 - 5.85 (m, 1H), 4.91 - 5.00 (m, 2H), 3.74 (d,J = 7.60 Hz, 4H), 1.99 (d,J = 7.60 Hz, 2H), 1.63 - 1.78 (m, 1H), 1.20 - 1.27 (m, 6H), 1.05 (s, 18H)。 E27B. 8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-7-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)辛-2-酮：在E27A (5 g，7.87 mmol)於DMF (50 mL)及水(15 mL)中之溶液中添加氯化亞銅(2.338 g，23.62 mmol)，隨後添加氯化鈀(II) (1.4 g，7.87 mmol)，且在rt下在氧氣氛圍下攪拌反應混合物12小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物，用DCM (50 mL)洗滌，且真空濃縮合併之濾液。粗產物藉由combiflash層析(40 g Redisep® SiO2 管柱，用30%之EtOAc/正己烷溶離)來純化，得到呈無色油狀之E27B (2.3 g，45%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.65 (d,J = 6.80 Hz, 8H), 7.30 - 7.50 (m, 12H), 3.70 - 3.80 (m, 4H), 2.31 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.60 - 1.75 (m, 1H), 1.45 - 1.55 (m, 2H), 1.24 - 1.40 (m, 2H), 1.09 - 1.21 (m, 2H), 1.02 (s, 18H)。 E27C. 2-(6-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)己基)-1,8-㖠啶：向E27B (2.3 g，3.53 mmol)於乙醇(2 mL)中之經攪拌溶液中添加2-胺基菸鹼醛(0.43 g，3.53 mmol)及吡咯啶(0.29 mL，3.53 mmol)，且使反應混合物升溫至70℃，並攪拌12小時。接著，減壓濃縮反應混合物，且粗產物藉由combiflash層析(40 g Redisep® SiO2 管柱，用80%之EtOAc/正己烷溶離)來純化，得到呈淺棕色液體之E27C (1.4 g，54%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 (dd,J = 4.30 & 2.00 Hz, 1H), 8.13 (dd,J = 8.30 & 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.70 (m, 8H), 7.30 - 7.50 (m, 14H), 3.65 - 3.80 (m, 4H), 2.90-3.00 (m, 2H), 1.75 - 1.82 (m, 2H), 1.65 - 1.75 (m, 1H), 1.35 - 1.40 (m, 2H), 1.25 - 1.30 (m, 2H), 1.01 (s, 18H)。 E27D. 7-(6-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)己基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶：向E27C (1.4 g，1.90 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加氧化鉑(IV) (0.13 g，0.57 mmol)，且在氫氣氛圍下攪拌12小時。接著，經由矽藻土墊過濾反應混合物，用DCM (100 mL)洗滌，且減壓濃縮合併之濾液，得到呈淺棕色液體之E27D (1.2 g，85%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.60 - 7.70 (m, 8H), 7.32 - 7.44 (m, 12H), 7.04 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.31 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 3.72 (d,J = 5.3 Hz, 4H), 3.38 - 3.73 (m, 2H), 2.69 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.44 - 2.50 (m, 2H), 1.85 - 1.92 (m, 2H), 1.66 - 1.70 (m, 2H), 1.52 - 1.59 (m, 1H), 1.38 - 1.41 (m, 4H), 0.96 (s, 18H)。 E27E. 7-(6-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)己基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H )-甲酸第三丁酯：向E27D (0.5 g，0.675 mmol)於中之經攪拌溶液中添加Boc2 O (0.8 mL，3.37 mmol)，且在70℃下攪拌12小時。反應混合物用水(50 mL)稀釋，用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗產物藉由combiflash層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，用70%之EtOAc/正己烷溶離)來純化，得到呈無色油狀之E27E (0.25 g，44%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.60 - 7.70 (m, 8H), 7.30 - 7.46 (m, 12H), 7.24 (d,J = 8.0 Hz, 1H), , 6.73 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.75 (m, 5H), 2.60 - 2.70 (m, 4H), 1.85 - 1.95 (m, 2H), 1.60 - 1.80 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.39 (d,J = 13.8 Hz, 2H), 1.20-1.30 (m, 4H), 1.01 (s, 18H)。 E27F. 7-(6-羥基-5-(羥甲基)己基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H )-甲酸第三丁酯：向E27E (1.1 g，1.31 mmol)於THF (20 mL)中之經攪拌溶液中添加TBAF (3.92 mL，3.92 mmol)，且攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用水(30 mL)稀釋，用DCM (2 × 50 mL)萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。粗產物藉由combiflash層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，用30%之MeOH/氯仿溶離)來純化，得到呈無色油狀之E27F (0.25 g，53%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.31 (d,J = 7.60 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 7.60 Hz, 1H), 3.75 - 3.83 (m, 4H), 3.67 (dd,J = 10.5 & 7.0 Hz, 2H), 2.70 - 2.80 (m, 4H), 1.90 - 1.95 (m, 2H), 1.72 - 1.79 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.30 - 1.45 (m, 5H). LCMS (ES): m/z 365.3 [M+H]+ 。 E27G. (S )-7-(4-(1-(3-乙氧基-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-側氧基丙基)氮雜環丁-3-基)丁基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H )-甲酸第三丁酯：在氮氣氛圍下之50 mL燒瓶中，饋入含E27F (30 mg，0.08 mmol)之乙腈(3 mL)，將其冷卻至-10℃，接著依序添加DIPEA (0.036 mL，0.206 mmol)、三氟甲磺酸酐(0.029 mL，0.17 mmol)，且在相同溫度下攪拌反應混合物2小時。添加第二批DIPEA (0.036 mL，0.206 mmol)，隨後添加含中間物1 (26 mg，0.107 mmol)之乙腈(1 mL)，且將反應混合物加熱至70℃，並攪拌4小時。使反應混合物冷卻至rt，用水(20 mL)稀釋，且用DCM (2 × 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈淡黃色油狀之E27G (60 mg，26%)。LCMS (ES): m/z 570.4 [M+H]+ 。 實例27：向E27G (0.15 g，0.32 mmol)於THF (3 mL)、MeOH (3 mL)及水(3 mL)中之經攪拌溶液中添加氫氧化鋰(0.023 g，0.958 mmol)，且在rt下攪拌12小時。添加檸檬酸(0.123 g，0.639 mmol)，且另外攪拌反應混合物10分鐘。減壓濃縮反應混合物，且粗產物藉由製備型逆相HPLC (管柱：SYMMETRY C8 (250 × 19) mm，7微米；移動相A：10 mM NH4 OAc/水(pH = 4.5)；移動相B：乙腈；流動速率：19.0 mL/min；時間(min)/%B：0/10，24/50)來純化，得到呈灰白色固體之實例27 (6 mg，4%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.20-7.30 (m, 3H), 7.10-7.18 (m, 1H), 6.39 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.44 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.13 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 3.36-3.90 (m, 4H), 3.85 - 3.95 (m, 1H), 3.60 - 3.70 (m, 1H), 3.50 - 3.60 (m, 1H), 3.30 - 3.45 (m, 2H), 2.60 - 2.80 (m, 4H), 2.54 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 1.85 - 1.92 (m, 2H), 1.60 - 1.70 (m, 4H), 1.20 -1.35 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 442.4 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 0.58；及人類αVβ8 IC50 (nM) = 11。 以下實例使用類似於表中所指示之方法的方法製備。 實例127 3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-((2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙氧基)甲基)氮雜環丁-1-基)丙酸，2 TFAE127A. 向維持在-10℃下之3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.5 g，8.01 mmol)及三乙胺(1.2 mL，8.4 mmol)於DCM (100 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加甲磺醯氯(0.65 mL，8.4 mmol)。在完成添加之後，在 -10℃下攪拌所得混合物30分鐘。反應物用鹽水溶液稀釋，且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，得到3-(((甲磺醯基)氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(2.0 g，7.54 mmol，94%產率)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d ) δ 4.35 (d,J =6.7 Hz, 2H), 4.05 (t,J =8.7 Hz, 2H), 3.72 (dd,J =9.0, 5.2 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.93 (s, 1H), 1.44 (s, 9H)。 E127B. 向饋入有7-(2-羥乙基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.53 g，1.9 mmol)及3-(((甲磺醯基)氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.50 g，1.9 mmol)之混合物之小瓶中小心地添加於礦物油中之60%氫化鈉(0.075 g，1.9 mmol)。在rt下攪拌所得混合物16小時。用水淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物使用逆相製備型HPLC (Xterra Prep MS C18 OBD，5μ，30 × 100 mm；0%至100%之A:B (A = 90% H2 O/10% MeOH + 0.1% TFA)，(B = 90% MeOH/10% H2 O + 0.1% TFA)之梯度20 min；在220 nm下偵測)來純化，得到7-(2-((1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁-3-基)甲氧基)乙基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(240 mg，0.536 mmol，29%產率)。在濃縮HPLC溶離分期間觀測到N-BOC保護基之部分去保護。混合物未經進一步純化即用於下一步驟。LCMS (ES): m/z 348.2, 248.1 [M+H]+ 。 E127C. 向7-(2-((1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁-3-基)甲氧基)乙基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(120 mg，0.268 mmol)於二氯甲烷(2.5 mL)中之溶液中添加純三氟乙酸(0.5 mL)。在rt下攪拌所得混合物2小時。在乾燥氮氣流下濃縮混合物。高真空乾燥殘餘物，得到7-(2-(氮雜環丁-3-基甲氧基)乙基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶，2 TFA (130 mg，0.273 mmol，100%產率)。LCMS (ES): m/z 248.1 [M+H]+ 。 E127D. 向7-(2-(氮雜環丁-3-基甲氧基)乙基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(130 mg，0.53 mmol)及(E )-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙烯酸第三丁酯(174 mg，0.788 mmol)於乙腈(4 mL)中之溶液中添加DBU (0.32 mL，2.1 mmol)。在50℃下攪拌所得混合物18小時。用水稀釋反應物且用乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。粗殘餘物使用矽膠管柱層析(ISCO系統，12 g預填充ISCO柱，5%之MeOH/二氯甲烷)來純化，得到3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-((2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙氧基)甲基)氮雜環丁-1-基)丙酸第三丁酯(89 mg，0.19 mmol，36%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.57 (s, 2H), 6.40 (d,J =7.3 Hz, 1H), 3.71 (t,J =6.4 Hz, 2H), 3.60 - 3.42 (m, 5H), 3.30 (t,J =7.3 Hz, 1H), 3.12 (t,J =7.3 Hz, 1H), 2.92 - 2.80 (m, 4H), 2.74 - 2.69 (m, 5H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.33 (dd,J =15.1, 9.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.31 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 468.3 [M+H]+ 。 實例127. 在rt下向3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-((2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙氧基)甲基)氮雜環丁-1-基)丙酸第三丁酯(89 mg，0.190 mmol)於二氯甲烷(2.5 mL)中之溶液中添加純三氟乙酸(0.5 mL)。在48小時之後，在乾燥氮氣流下濃縮反應物。高真空乾燥殘餘物，得到3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-((2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙氧基)甲基)氮雜環丁-1-基)丙酸，2 TFA (133 mg，91%)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.78 (s, 2H), 7.60 (d,J =7.3 Hz, 1H), 6.70 (d,J =7.3 Hz, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 4.35 - 3.90 (m, 4H), 3.84 (t,J =6.2 Hz, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.53 - 3.48 (m, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 3.05 - 3.00 (m, 2H), 2.84 (t,J =6.2 Hz, 2H), 2.76 - 2.68 (m, 3H), 2.01 - 1.92 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 412.2 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 7.9。 實例128 (R )-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-((2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙氧基)甲基)氮雜環丁-1-基)丙酸； 實例129 (S )-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-((2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙氧基)甲基)氮雜環丁-1-基)丙酸實例128及實例129. 樣本3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-((2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙氧基)甲基)氮雜環丁-1-基)丙酸(143 mg)經受對掌性SFC純化(管柱：Lux Cellulose-1，21 × 250 mm，5微米；BPR壓力：150巴；溫度40℃；流動速率：50.0 mL/min；移動相：20% MeOH w/0.2% DEA/CO2 ；偵測器波長：250 nm；堆疊注射：0.2 mL之20 mg/mL MeOH溶液)，得到實例128 (12 mg)及實例129 (12 mg)。 資料(例如128)：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水 + 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水 + 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B 3 min，接著在100% B下保持0.75 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。純度：100.0%；滯留時間：0.94 min；LCMS (ES): m/z 412.2 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 38。 資料(例如129)：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水 + 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水 + 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B 3 min，接著在100% B下保持0.75 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。純度：100.0%；滯留時間：0.94 min；LCMS (ES): m/z 412.2 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 3.2。 實例130 3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙氧基)氮雜環丁-1-基)丙酸，2 TFAE130A. 向維持在-10℃ (冰/甲醇浴)下之3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(5.0 g，28.9 mmol)於DMF (40 mL)中之經攪拌溶液中小心地添加含60%氫化鈉之礦物油(1.15 g，28.9 mmol)。在添加完成之後，攪拌所得混合物1小時。向混合物中添加5-溴戊-1-烯(4.30 g，28.9 mmol)。移除冷浴，且使混合物升溫至rt，並攪拌1週。用水淬滅反應物。將淬滅之反應內含物倒入水中，且用乙酸乙酯/己烷(10:1)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物使用矽膠管柱層析(ISCO系統，預填充ISCO二氧化矽柱，5:1之己烷/乙酸乙酯)來純化，得到呈澄清輕油狀之3-(戊-4-烯-1-基氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(5.9 g，23 mmol，80%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 5.81 (dd,J =17.1, 10.3 Hz, 1H), 5.07 - 4.96 (m, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.36 (t,J =6.5 Hz, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。 E130B. 將氯化銅(I) (2.400 g，24.24 mmol)及氯化鈀(II) (0.860 g，4.85 mmol)溶解/懸浮於DMF (100 mL)/水(10 mL)之混合物中。在氧氣氛圍(雙氣球)下攪拌所得混合物2小時。向催化劑混合物中添加3-(戊-4-烯-1-基氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(5.85 g，24.2 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液。部分地抽空反應容器，且用氧氣(氣球)吹掃，並攪拌3天。使混合物對空氣敞開，且用乙醚稀釋。添加飽和氯化銨水溶液。分離有機層。稍後用新鮮乙醚萃取水溶液。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈澄清輕油狀之3-((4-側氧基戊基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(5.8 g，23 mmol，94%產率)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d ) δ 4.24 - 4.11 (m, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 2H), 3.79 (dd,J =9.2, 4.2 Hz, 2H), 3.36 (t,J =6.2 Hz, 2H), 2.54 (t,J =7.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.46 - 1.42 (m, 10H)。 E130C. 向3-((4-側氧基戊基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(5.84 g，22.7 mmol)於乙醇(150 mL)中之溶液中添加2-胺基菸鹼醛(2.77 g，22.7 mmol)及吡咯啶(1.9 mL，23 mmol)。在攪拌下將所得混合物加熱至70℃持續24小時。使用旋轉式汽化器減壓濃縮反應混合物。粗產物使用矽膠管柱層析(ISCO系統，預填充ISCO二氧化矽柱，95:5之DCM/甲醇)來純化。使用矽膠管柱層析(ISCO系統，預填充ISCO二氧化矽柱，100%EtOAc，接著用5%之MeOH/EtOAc溶離)再純化，得到3-(3-(1,8-㖠啶-2-基)丙氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(2.65 g，7.56 mmol，33%產率)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d ) δ 9.11 - 9.07 (m, 1H), 8.19 - 8.09 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 2H), 3.79 (dd,J =9.3, 4.3 Hz, 2H), 3.47 (t,J =6.3 Hz, 2H), 3.15 (t,J =7.6 Hz, 2H), 2.22 (quin,J =6.9 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 344.2 [M+H]+ 。 E130D及E130E. 向3-(3-(1,8-㖠啶-2-基)丙氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(2.65 g，7.72 mmol)於乙醇(125 mL)中之溶液中添加氧化鉑(IV) (0.438 g，1.929 mmol)。反覆地抽空燒瓶，且用氫氣(雙氣球)沖洗。在氫氣氛圍下攪拌反應溶液。在18小時之後，用氮氣吹掃燒瓶。小心地經由矽藻土過濾反應內含物。真空濃縮濾液。高真空移除殘餘溶劑，得到呈黏稠輕質油之3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯及3-(3-(1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯之混合物(2.68 g，7.71 mmol，100%產率)。LCMS (ES): m/z 348.2 [M+H]+ 。1 H NMR積分表明兩個產物之7:1混合物。主要異構體：1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d ) δ 7.07 (d,J =7.2 Hz, 1H), 6.37 (d,J =7.3 Hz, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 2H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 4H), 2.73 - 2.68 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 4H), 1.49 - 1.41 (m, 9H)。 E130F. 向3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯及3-(3-(1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(組合質量，2.68 g，7.72 mmol)於THF (100 mL)中之混合物中添加二碳酸二第三丁酯(8.96 mL，38.6 mmol)。在70℃下加熱所得溶液16小時。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物使用矽膠管柱層析(ISCO系統，預填充ISCO柱，2:1之己烷/EtOAc)來純化，在濃縮純溶離分之後，得到7-(3-((1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁-3-基)氧基)丙基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(2.7 g，5.7 mmol，74%產率)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d ) δ 7.29 (d,J =7.6 Hz, 1H), 6.82 (d,J =7.5 Hz, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 4H), 3.41 (t,J =6.4 Hz, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 4H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.92 (quin,J =6.3 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.44 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 448.3 [M+H]+ 。 E130G. 向7-(3-((1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁-3-基)氧基)丙基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.600 g，1.34 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(3 mL)。在rt下攪拌所得混合物48小時。真空濃縮反應混合物，接著高真空乾燥，得到7-(3-(氮雜環丁-3-基氧基)丙基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶，4 TFA (0.895 g，1.272 mmol，95%產率)。LCMS (ES): m/z 248.1 [M+H]+ 。 E130H. 向在rt下之7-(3-(氮雜環丁-3-基氧基)丙基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶，3 TFA (197 mg，0.335 mmol)、(E )-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙烯酸第三丁酯(148 mg，0.670 mmol)於THF中之混合物中添加DBU (0.20 mL，1.3 mmol)。在50℃下加熱反應混合物18小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析(5%至10%之甲醇/二氯甲烷)來純化，得到呈澄清殘餘物之3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙氧基)氮雜環丁-1-基)丙酸第三丁酯(117 mg，0.245 mmol，73%產率)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d ) δ 8.58 (d,J =2.6 Hz, 2H), 7.06 (br d,J =7.0 Hz, 1H), 6.32 (dd,J =7.2, 3.1 Hz, 1H), 4.04 (td,J =5.6, 3.1 Hz, 1H), 3.63 (br dd,J =5.0, 3.6 Hz, 2H), 3.42 - 3.26 (m, 5H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 6H), 1.94 - 1.84 (m, 4H), 1.33 - 1.27 (m, 9H). LCMS (ES): m/z 468.3 [M+H]+ 。 實例130. 向在rt下之3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙氧基)氮雜環丁-1-基)丙酸第三丁酯(117 mg，0.250 mmol)於二氯甲烷(2.5 mL)中之溶液中添加純三氟乙酸(0.5 mL)。在40℃下加熱混合物1小時，接著在rt下攪拌隔夜。在乾燥氮氣流下濃縮反應物，且置放於高真空下幾個小時，得到3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙氧基)氮雜環丁-1-基)丙酸，3 TFA (108 mg，0.136 mmol，54%產率)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.87 (s, 2H), 7.59 (d,J =7.3 Hz, 1H), 6.61 (d,J =7.3 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.51 - 4.31 (m, 3H), 4.20 - 4.02 (m, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 4H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 4H). LCMS (ES): m/z 412.3 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 8.2。 實例131 (S )-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙氧基)氮雜環丁-1-基)丙酸； 實例132 (R )-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙氧基)氮雜環丁-1-基)丙酸實例131及實例132. 樣本3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙氧基)氮雜環丁-1-基)丙酸(100 mg)經受對掌性SFC純化(ChiralPak AD-H，30 × 250 mm，5微米；BPR壓力：150巴；溫度40℃；流動速率：120.0 mL/min；移動相：30% MeOH w/0.2% DEA/CO2 ；偵測器波長：250 nm；堆疊注射：0.5 mL之20 mg/mL MeOH溶液)，得到實例131 (17.5 mg)及實例132 (17.8 mg)。 資料(例如131)：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水 + 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水 + 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B 3 min，接著在100% B下保持0.75 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。純度：92.2%；滯留時間：0.95 min；LCMS (ES): m/z 412.2 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 7.5。 資料(例如132)：管柱：Waters XBridge C18，2.1 mm × 50 mm，1.7 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水 + 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水 + 0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0% B至100% B 3 min，接著在100% B下保持0.75 min；流速：1 mL/min；偵測：MS及UV (220 nm)。純度：87%；滯留時間：0.95 min；LCMS (ES): m/z 412.2 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 25。 以下實例使用類似於表中所指示之方法的方法製備。 實例138 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)環丁基)丙酸E138A. 3-亞甲基環丁烷甲酸：向3-亞甲基環丁烷甲腈(1 g，10.74 mmol)於EtOH (5.5 mL)及H2 O (5.5 mL)中之溶液中添加KOH (2.410 g，43.0 mmol)。使反應物回流隔夜。減壓移除乙醇，使溶液冷卻至0℃，且用濃HCl酸化至pH 1。混合物用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥且濃縮，產生E138A (1.204 g，100%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 4.90 - 4.75 (m, 2H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 3.08 - 2.86 (m, 4H)。 E138B.N - 甲氧基-N -甲基-3-亞甲基環丁烷甲醯胺：向E138A (1.2 g，10.70 mmol)、4-甲基嗎啉(7.06 mL，64.2 mmol)、N ,O - 二甲基羥胺，HCl (2.088 g，21.40 mmol)及HOBT (2.74 g，17.87 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加EDC (3.43 g，17.87 mmol)，且在25℃下在N2 下在1 atm下攪拌反應混合物隔夜。混合物用EtOAc (10 mL)稀釋，用飽和NaHCO3 及鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。真空移除溶劑，得到呈無色油狀之E138B (1.661 g，100%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.80 (dt,J = 4.9, 2.3 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.57 - 3.35 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 2H)。 E138C. 3-亞甲基環丁烷甲醛：在-78℃下在N2 下向E138B (1.66 g，10.70 mmol)於THF (25 mL)中之溶液中逐滴添加含1 M DIBAL-H之THF (16.04 mL，16.04 mmol)。在-78℃下攪拌反應物1小時。另外添加含1 M DIBAL-H之THF (16.04 mL，16.04 mmol)，且在-78℃下攪拌反應物1小時。用少量MeOH淬滅反應物，添加20 mL之1.0 M Rochelle's鹽。使混合物升溫至rt，攪拌1小時，且用Et2 O萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥且濃縮，產生E138C (1.028 g，100%)。粗物質按原樣用於下一步驟中。 E138D. 3-(3-亞甲基環丁基)丙烯酸第三丁酯：向在N2 下之E138C (1.028 g，10.69 mmol)於乙腈(20 mL)及DCM (4 mL)中之溶液中添加2-(二乙氧基磷醯基)乙酸第三丁酯(3.01 mL，12.83 mmol)、DBU (1.934 mL，12.83 mmol)及氯化鋰(0.544 g，12.83 mmol)。在rt下攪拌反應物1小時。濃縮混合物，且藉由急驟層析(0%至30%之EtOAc:己烷)來純化，產生E138D (1.07 g，52%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.99 (dd,J = 15.5, 7.4 Hz, 1H), 5.73 (dd,J = 15.6, 1.3 Hz, 1H), 4.83 - 4.71 (m, 2H), 3.14 - 3.01 (m, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。 E138E. 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-亞甲基環丁基)丙酸第三丁酯，TFA：向E138D及(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(472 mg，3.09 mmol)於二噁烷(4 ml)中之溶液中軋泡N2 氣體5分鐘。添加KOH (3.09 mL，3.09 mmol) 1 N溶液。使混合物脫氣3分鐘，且添加氯化(1,5-環辛二烯)銠(l)二聚體(91 mg，0.185 mmol)。使混合物脫氣10分鐘，接著加蓋，且在100℃下加熱1小時。粗物質藉由製備型HPLC (Phen Luna AXIA 5μ C18 30 × 100 mm；65% A:35% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% ACN + 0.1% TFA)，(B = 90% ACN/10% H2 O + 0.1% TFA)之梯度10 min；在220 nm下偵測)來純化，產生E138E (424 mg，66%)。LCMS (ES): m/z 304.3 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.19 (s, 1H), 7.82 (dd,J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.75 (br d,J = 15.4 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.07 (td,J = 9.8, 4.3 Hz, 1H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.62 (dd,J = 15.6, 4.4 Hz, 1H), 2.55 - 2.44 (m, 3H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 1.30 (s, 9H)。 E138F. 3-(3-(羥甲基)環丁基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸第三丁酯：使E138E (524 mg，1.255 mmol)於THF (20 mL)中之溶液在N2 下冷卻至-10℃。逐滴添加硼烷四氫呋喃錯合物(1.255 mL，1.255 mmol)。在rt下攪拌反應物隔夜。使混合物冷卻至-10℃，且另外添加硼烷四氫呋喃錯合物(1.255 mL，1.255 mmol)。在rt下攪拌反應物4小時。使混合物冷卻至-10℃，且添加MeOH。攪拌反應物15分鐘。添加NaOH (1.883 mL，1.883 mmol)，隨後添加H2 O2 (0.110 mL，1.255 mmol，35%)。在rt下攪拌混合物2小時，且添加飽和亞硫酸鈉溶液。反應混合物用水稀釋，接著用乙酸乙酯萃取，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，移除溶劑，且殘餘物藉由製備型HPLC (Luna Axia 5μ C18 30 × 100 mm；70% A:30% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% MeOH + 10 mM NH4 OAc)，(B = 90% MeOH/10% H2 O + 10 mM NH4 OAc)之梯度10 min；在220 nm下偵測)來純化，產生E138F (227 mg，56%)。LCMS (ES): m/z 322.3 [M+H]+ 。 E138G. 3-(3-甲醯基環丁基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸第三丁酯：向在-78℃下在Ar下之乙二醯氯(0.074 mL，0.848 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中逐滴添加DMSO (0.120 mL，1.695 mmol)。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，且添加E138F (227 mg，0.706 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，且添加Et3 N (0.492 mL，3.53 mmol)。使反應物升溫至rt且攪拌30分鐘。使混合物冷卻至0℃且用1 N HCl淬滅。使混合物升溫至rt且用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(0%至100%之EtOAc:己烷)來純化，產生E138G (165 mg，73%)。LCMS (ES): m/z 320.2 [M+H]+ 。 E138H. 3-(3-(3-(第三丁氧基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-側氧基丙基)環丁基)丙烯酸乙酯：向在N2 下之E138G (165 mg，0.517 mmol)於乙腈(5 mL)及DCM (1 mL)中之溶液中添加2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(0.124 mL，0.620 mmol)、DBU (0.093 mL，0.620 mmol)及氯化鋰(26.3 mg，0.620 mmol)。在rt下攪拌反應物1小時。濃縮混合物，且藉由急驟層析(0%至30%之EtOAc:己烷)來純化，產生E138H (169 mg，84%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.89 (dd,J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 7.31 (dt,J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.11 - 6.81 (m, 1H), 6.61 (dd,J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 5.75 - 5.57 (m, 1H), 4.10 (qd,J = 7.1, 3.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.00 - 2.68 (m, 2H), 2.54 - 2.17 (m, 3H), 2.08 - 1.36 (m, 4H), 1.28 - 1.16 (m, 12H)。 E138I. 3-(3-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)環丁基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸第三丁酯：向E138H (169 mg，0.434 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加10% Pd-C (46.2 mg，0.043 mmol)。將反應物饋入H2 氣球，且在rt下攪拌2小時。過濾混合物，且濃縮濾液，產生E138I (170 mg，100%)。LCMS (ES): m/z 392.3 [M+H]+ 。 E138J. 3-(3-(3-(第三丁氧基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-側氧基丙基)環丁基)丙酸：向E138I (170 mg，0.434 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加1 N NaOH (1.737 mL，1.737 mmol)。在rt下攪拌反應物隔夜。用1 N HCl中和混合物，且濃縮，產生E138J (158 mg，100%產率)。粗物質未經純化即用於下一步驟中。LCMS (ES): m/z 364.2 [M+H]+ 。 E138K. 3-(3-(3-(甲氧基(甲基)胺基)-3-側氧基丙基)環丁基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸第三丁酯：向E138J (158 mg，0.435 mmol)、4-甲基嗎啉(0.287 mL，2.61 mmol)、N ,O - 二甲基羥胺，HCl (85 mg，0.869 mmol)及HOBT (111 mg，0.726 mmol)於EDC (139 mg，0.726 mmol)中之溶液中添加乙腈(10 mL)，且在25℃下在N2 下在1 atm下攪拌反應混合物隔夜。混合物用EtOAc (10 mL)稀釋，用飽和NaHCO3 及鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。真空移除溶劑，得到E138K (177 mg，100%)。LCMS (ES): m/z 407.3 [M+H]+ 。 E138L. 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-側氧基丙基)環丁基)丙酸第三丁酯：在-78℃下在N2 下向E138K (177 mg，0.435 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加含1 M DIBAL-H之THF (0.653 mL，0.653 mmol)。在-78℃下攪拌反應物1小時。另外添加含1 M DIBAL-H之THF (0.653 mL，0.653 mmol)，且在-78℃下攪拌反應物1小時。用少量MeOH淬滅反應物，添加20 mL之1.0 M Rochelle's鹽。使混合物升溫至rt，攪拌1小時，且用Et2 O萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥且濃縮，產生E138L (151 mg，100%)。LCMS (ES): m/z 348.2 [M+H]+ 。 E138M. 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁-3-烯-1-基)環丁基)丙酸第三丁酯，2 TFA：向在N2 下之中間物14 (232 mg，0.475 mmol)於DCM (10 mL)及THF (1 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(53.3 mg，0.475 mmol)。在rt下攪拌混合物5分鐘，且逐滴添加E138L (150 mg，0.432 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液。在rt下攪拌反應物隔夜。濃縮混合物，且藉由製備型HPLC (Phen Luna AXIA C18 30 × 100 mm；80% A:20% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% ACN + 0.1% TFA)，(B = 90% ACN/10% H2 O + 0.1% TFA)之梯度10 min；在220 nm下偵測)來純化，產生E138M (268 mg，35%)。LCMS (ES): m/z 478.4 [M+H]+ 。 E138N. 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)環丁基)丙酸第三丁酯，2 TFA：向E138M (268 mg，0.152 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加Pd-C (16.17 mg，0.015 mmol)。將反應物饋入H2 氣球，且在rt下攪拌隔夜。過濾混合物，且濃縮。粗物質藉由製備型HPLC (Sunfire 5μ C18 30 × 100 mm；80% A:20% B至0% A:100% B (A = 90% H2 O/10% ACN + 0.1% TFA)，(B = 90% ACN/10% H2 O + 0.1% TFA)之梯度10 min；在220 nm下偵測)來純化，產生E138N (45 mg，42%)。LCMS (ES): m/z 480.4 [M+H]+ 。 實例138：向127N (45 mg，0.064 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加TFA (0.122 mL，1.590 mmol)。在rt下攪拌反應物隔夜。濃縮混合物。粗材料在以下條件下經由製備型LC/MS來純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；梯度：20%至60%之B 20分鐘，接著在100% B下保持4分鐘；流速：20 mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。LCMS (ES): m/z 424.1 [M+H]+ .1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.55 (dd,J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 6.73 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.51 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.44 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 3.08 - 2.85 (m, 1H), 2.77 (br t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.63 - 2.46 (m, 3H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.19 - 1.80 (m, 5H), 1.71 - 1.56 (m, 2H), 1.54 - 1.07 (m, 6H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 3.2。 實例139 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)環丁基)丙酸(非對映異構體A) 及 實例140 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)環丁基)丙酸(非對映異構體B)實例139及實例140：實例138 (49 mg，0.117 mmol)在以下條件下經由製備型LC/MS來純化：管柱：XBridge Shield RP18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；梯度：10%至45%之B 26分鐘，接著在100% B下保持6分鐘；流速：20 mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。材料在以下條件下經由製備型LC/MS來進一步純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水 + 0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5之乙腈:水 + 0.1%三氟乙酸；梯度：18%至43%之B 25分鐘，接著在100% B下保持2分鐘；流速：20 mL/min，產生呈較快溶離外消旋體之實例139 (13 mg，26%)及呈較慢溶離異構體之實例140 (5 mg，10%)。實例139：1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.03 - 7.89 (m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 6.72 (br d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.50 - 6.35 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.73 (br t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.63 - 2.42 (m, 3H), 2.17 - 1.78 (m, 6H), 1.71 - 1.56 (m, 3H), 1.52 - 1.38 (m, 3H), 1.34 - 1.21 (m, 3H). LCMS (ES): m/z 424.3 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 26。實例140：1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.54 (br d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 6.72 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.45 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.74 (br t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 3H), 1.60 (quin,J = 7.5 Hz, 2H), 1.45 - 1.19 (m, 6H), 1.18 - 1.07 (m, 1H). LCMS (ES): m/z 424.3 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 7.7。 以下實例使用類似於表中所指示之方法的方法製備。 實例158：(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸2-(己-5-烯-1-基)-2-甲基丙二酸二乙酯(158A) 向在0℃下之NaH (2.87 g，71.8 mmol)於THF (160 mL)中之攪拌懸浮液中在10分鐘內添加2-甲基丙二酸二乙酯(12.24 mL，71.8 mmol)。在0℃下攪拌所得無色溶液15分鐘，接著在rt下攪拌30分鐘。再次使反應混合物冷卻至0℃，接著在5內添加6-溴己-1-烯(8.00 mL，59.9 mmol)於THF (40 mL)中之溶液，且在60℃下使所得反應混合物回流16小時。使反應混合物冷卻至0℃，用冰冷水(150 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(2 × 125 mL)萃取。合併之有機層用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，接著減壓濃縮，得到呈淡黃色液體之標題化合物158A (14 g，91%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ ppm 5.85 - 5.70 (m, 1H), 4.94 (m, 2H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 4H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 5H), 1.30 - 1.18 (m, 8H)。 2-(己-5-烯-1-基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇(158B) 向在0℃下之2-(己-5-烯-1-基)-2-甲基丙二酸二乙酯(13 g，50.7 mmol) 158A於THF (150 mL)中之經攪拌溶液中添加LiAlH4 (52.8 mL，2.4 M於THF中，127 mmol)之溶液，且使反應混合物升溫至rt，並攪拌16小時。使反應混合物冷卻至0℃，用冷水(60 mL)淬滅，用5.0 M NaOH (60 mL)及水(60 mL)稀釋。過濾沈澱固體，且用EtOAc洗滌。合併之濾液用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗產物藉由急驟管柱層析(80 g，Redisep® 矽膠管柱)使用0%至80%之EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化。減壓濃縮含有化合物之溶離份，得到呈白色固體之標題化合物158B (6.2 g，68%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 5.86 - 5.72 (m, 1H), 5.04 - 4.89 (m, 2H), 4.25 (t,J =5.3 Hz, 2H), 3.19 - 3.14 (m, 4H), 2.01 (q,J =6.9 Hz, 2H), 1.36 - 1.25 (m, 2H), 1.25 - 1.10 (m, 4H), 0.69 (s, 3H)。 6-(己-5-烯-1-基)-2,2,6,10,10-五甲基-3,3,9,9-四苯基-4,8-二氧雜-3,9-二矽十一烷(158C) 向在0℃下之2-(己-5-烯-1-基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇(6.2 g，36.0 mmol)及咪唑(9.80 g，144 mmol) 158B於DMF (120 mL)中之經攪拌溶液中添加TBDPS-Cl (27.7 mL，108 mmol)，且接著由反應混合物加熱至70℃，並攪拌16小時。反應混合物用水(150 mL)來淬滅，且用EtOAc (2 × 120 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由急驟管柱層析(40 g，Redisep® 矽膠管柱)使用0%至40%之EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化。減壓濃縮含有化合物之溶離份，得到呈淡黃色液體之標題化合物158C (18 g，73%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.67 - 7.62 (m, 8H), 7.43 - 7.36 (m, 4H), 7.36 - 7.29 (m, 8H), 5.76 (ddt, 1H), 5.00-4.89 (m 2H), 3.54 - 3.45 (m, 4H), 1.97 (q,J =6.9 Hz, 2H), 1.32 - 1.21 (m, 4H), 1.13 - 0.98 (m, 20H), 0.81 (s, 3H)。 8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-7-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-7-甲基辛-2-酮(158D) 抽空6-(己-5-烯-1-基)-2,2,6,10,10-五甲基-3,3,9,9-四苯基-4,8-二氧雜-3,9-二矽十一烷(9 g，13.87 mmol) 158C及氯化銅(I) (4.12 g，41.6 mmol)於DMF (90 mL)及H2 O (9.00 mL)中之經攪拌溶液，且使用氧氣氣球填充氧氣。在氧氣氛圍下向反應混合物中添加氯化鈀(II) (2.459 g，13.87 mmol)，且在rt下攪拌16小時。經由矽藻土過濾反應混合物，且用EtOAc洗滌矽藻土。分離有機層，且用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗產物藉由急驟管柱層析(80 g，Redisep® 矽膠管柱)使用0%至10%之EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化。減壓濃縮含有化合物之溶離份，得到呈淡黃色固體之標題化合物158D (7.5 g，77%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.64 (m, 8H), 7.44 - 7.36 (m, 4H), 7.36 - 7.29 (m, 8H), 3.52 - 3.45 (m, 4H), 2.31 (t,J =7.5 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.45 (quin,J =7.5 Hz, 2H), 1.29 - 1.22 (m, 2H), 1.04 (s, 20H), 0.81 (s, 3H)。 2-(6-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-5-甲基己基)-1,8-㖠啶(158E) 在氮氣下向8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-7-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-甲基)-7-甲基辛-2-酮(7.0 g，10.53 mmol) 158D於乙醇(70 mL)中之經攪拌溶液中添加吡咯啶(1.741 mL，21.05 mmol)，且在rt下攪拌，變成澄清溶液。向以上溶液中添加2-胺基菸鹼醛(1.285 g，10.53 mmol)，且在70℃下攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物，且粗物質樣本藉由急驟管柱層析(80 g，矽膠管柱)使用0%至60%之EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化。減壓濃縮含有化合物之溶離份，得到呈淡黃色液體之標題化合物158E (6.5 g，78%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.08 (dd,J =4.0, 2.0 Hz, 1H), 8.13 (dd,J =8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 8H), 7.46 - 7.36 (m, 5H), 7.35 - 7.28 (m, 9H), 3.56 - 3.45 (m, 4H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 1.80 (quin,J =7.7 Hz, 2H), 1.41 - 1.31 (m, 2H), 1.29 - 1.14 (m, 2H), 1.02 (s, 18H), 0.82 (s, 3H)。 7-(6-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-5-甲基己基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(158F) 向在氮氣下之2-(6-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-5-甲基己基)-1,8-㖠啶(6.5 g，8.65 mmol) 158E於乙醇(130 mL)中之經攪拌溶液中添加氧化鉑(IV) (0.7 g，3.08 mmol)，且在氫氣(1 kg/cm2 )壓力下在rt下攪拌反應混合物16小時。過濾反應混合物，用乙醇洗滌，且在減壓下蒸發合併之濾液，得到呈淡黃色液體之標題化合物158F (5.5 g，84%)。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ ppm 7.63 (d,J =8.0 Hz, 8H), 7.47 - 7.39 (m, 4H), 7.38 - 7.31 (m, 8H), 7.07 (d,J =7.5 Hz, 1H), 6.30 (d,J =7.5 Hz, 1H), 3.56 - 3.46 (m, 4H), 3.4 (m, 2H), 2.68 (t,J =6.0 Hz, 2H), 2.46 (t,J =7.5 Hz, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.55 (quin,J =7.4 Hz, 2H), 1.36 - 1.28 (m, 2H), 1.22 - 1.16 (m, 2H), 1.07 - 1.00 (m, 18H), 0.83 (s, 3H)。 7-(6-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-5-甲基己基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(158G) 在氮氣下向7-(6-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-5-甲基己基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(11 g，14.57 mmol) 158F於THF (110 mL)中之溶液中添加Boc2 O (16.91 mL，72.8 mmol)，且將反應混合物加熱至75℃，並攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物，且因此獲得之粗化合物藉由急驟管柱層析(80 g，Redisep® 矽膠管柱)使用0%至60%之EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化。減壓濃縮含有化合物之溶離份，得到呈淡黃色固體之標題化合物158G (10 g，80%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.67 - 7.59 (m, 8H), 7.43 - 7.36 (m, 4H), 7.36 - 7.28 (m, 8H), 7.23 (d,J =7.8 Hz, 1H), 6.74 (d,J =7.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 4H), 2.70 (t,J =6.8 Hz, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.36 - 1.29 (m, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 2H), 1.05 - 1.00 (m, 18H), 0.82 (s, 3H)。 7-(6-羥基-5-(羥甲基)-5-甲基己基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(158H) 向在0℃下之7-(6-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-5-甲基己基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(10 g，11.69 mmol) 158G於THF (100 mL)中之經攪拌溶液中緩慢添加TBAF (58.5 mL，58.5 mmol，1 M於THF中)，且在rt下攪拌反應混合物16小時。用水淬滅反應混合物且用DCM (2 × 100 mL)萃取。有機層用鹽水溶液(1 × 50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由急驟管柱層析(120 g，Redisep® 矽膠管柱)使用0%至100%之EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化。減壓濃縮含有化合物之溶離份，得到呈淡黃色固體之標題化合物158H (2.3 g，50%)。LC-MS滯留時間 = 2.29 min；m/z = 379.2 [M+H]+ ；管柱，Kinetex XB-C18 (75 × 3)mm，2.6微米；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.6 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.39 (d,J =7.6 Hz, 1H), 6.88 (d,J =7.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.69 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.21 - 3.08 (m, 4H), 2.69 (t,J =6.6 Hz, 2H), 2.60 (t,J =7.7 Hz, 2H), 1.81 (quin,J =6.2 Hz, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.30 - 1.13 (m, 4H), 0.73 - 0.63 (m, 3H)。 (S)-7-(4-(1-(3-乙氧基-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-側氧基丙基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)丁基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(158I) 在-10℃下向7-(6-羥基-5-(羥甲基)-5-甲基己基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(50 mg，0.132 mmol) 158H於乙腈(1.5 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.115 mL，0.660 mmol)。向以上反應混合物中添加三氟甲磺酸酐(0.056 mL，0.330 mmol)，且在相同溫度下攪拌2小時。再次添加DIPEA (0.115 mL，0.660 mmol)，隨後添加(S)-3-胺基-3-(3-氟-4-甲氧苯基)丙酸乙酯(47.8 mg，0.198 mmol)，且將反應混合物加熱至70℃，並攪拌6小時。使反應混合物冷卻至rt，且攪拌10小時。反應混合物用水稀釋，且用DCM (2 × 15 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈油狀之標題化合物158I (50 mg，64%)。粗化合物未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS滯留時間 = 1.35 min；m/z = 484.5 [M+H]+ Acquity BEH C18 (3.0 × 50)mm，1.7微米；流動速率 = 1 mL/min；移動相A：0.1% TFA/水；移動相B：0.1% TFA/乙腈；20% B至90% B 1.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。 實例158：(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸：向(S)-7-(4-(1-(3-乙氧基-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-側氧基丙基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)丁基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(150 mg，0.257 mmol)於THF (2 mL)、乙醇(2 mL)及H2 O (0.5 mL)之混合物中之經攪拌溶液中添加LiOH.H2 O (18.46 mg，0.771 mmol)，且在rt下攪拌12小時。向以上反應物中，添加檸檬酸(148 mg，0.771 mmol)，且攪拌6小時。減壓濃縮反應混合物，且粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Inertsil ODS (250 × 20)mm，5微米；移動相A：10 mM CH3 COONH4 (pH = 4.5)；移動相B：ACN；流速：17 mL/min；時間(min)/B%：0/10，27/70)來純化。減壓濃縮含有溶離份之產物，且凍乾產物，得到呈淡黃色固體之標題化合物158 (4 mg，8%)。LC-MS滯留時間 = 1.44 min；m/z = 456.2 [M+H]+ ；管柱，Kinetex XB-C18 (75 × 3)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.6 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.20 - 7.15 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.38 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.39-4.48 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.63-3.74 (m, 3H), 3.57(d, J=9.8 Hz, 1H), 3.36-3.42 (m, 2H), 2.54 (m, 4H), 2.44 (t, J = 7.60 Hz, 2H), 1.76-1.79 (m, 2H), 1.50-1.54 (m, 4H), 1.17-1.35 (m, 5H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 1.1。 實例162：(S)-3-(3,5-二氟苯基)-3-(3-氟-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸2-氟-2-(己-5-烯-1-基)丙二酸二乙酯(162A)：在0℃下向氫化鈉(1.347 g，33.7 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之攪拌懸浮液中在10分鐘內添加2-氟丙二酸二乙酯(5 g，28.1 mmol)，且在0℃下攪拌所得無色溶液15分鐘，且接著在rt下攪拌30分鐘。使溶液冷卻至0℃，接著在5分鐘內添加6-溴己-1-烯(4.58 g，28.1 mmol)於THF (20 mL)中之溶液，且將所得反應混合物加熱至60℃，並攪拌16小時。接著使反應混合物冷卻至0℃，用冰冷水(100 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(2 × 200 mL)萃取。合併之有機層用水(200 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。粗產物藉由combiflash層析(80 g Redisep® SiO2 管柱，用10%之EtOAc/正己烷溶離)來純化，得到呈無色油狀之標題化合物162A (5 g，68%)。LC-MS滯留時間 = 3.30 min；m/z = 261.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(75 × 3)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.4 min，流動速率1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ ppm 5.78 (ddt,J =17.1, 10.3, 6.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.95 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.34 (q, J=5.6 Hz, 4H), 2.18 - 2.05 (m, 4H), 1.43 - 1.40 (m, 4H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 6H)。 2-氟-2-(己-5-烯-1-基)丙烷-1,3-二醇(162B)：向在0℃下之2-氟-2-(己-5-烯-1-基)丙二酸二乙酯162A (5 g，19.21 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加LAH (16.01 mL，38.4 mmol，2.4 M於THF中)，且將反應混合物升溫至rt，並攪拌16小時。接著反應混合物用THF (50 mL)稀釋，且冷卻至0℃。添加冰冷水(20 mL)，隨後添加含NaOH (0.330 g，8.25 mmol)之水(1 mL)，且在rt下劇烈攪拌所得混合物1小時。接著，經由矽藻土過濾混合物，且用乙酸乙酯(100 mL)洗滌矽藻土。減壓濃縮合併之濾液，且粗產物藉由combiflash層析(40 g Redisep® SiO2 管柱，用0%至30%之EtOAc/正己烷溶離)來純化，得到呈灰白色固體之標題化合物162B (2.5 g，74%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ ppm 5.81 - 5.76 (m, 1H), 5.03 - 4.93 (m, 2H), 3.79 - 3.68 (m, 4H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.44 - 1.34 (m, 4H)。 6-氟-6-(己-5-烯-1-基)-2,2,10,10-四甲基-3,3,9,9-四苯基-4,8-二氧雜-3,9-二矽十一烷(162C)：向2-氟-2-(己-5-烯-1-基)丙烷-1,3-二醇162B (2.8 g，15.89 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加咪唑(4.55 mL，71.5 mmol)，且攪拌5分鐘，且接著添加第三丁基氯二苯基矽烷(10.92 g，39.7 mmol)，並將反應混合物加熱至80℃，並且攪拌12小時。接著，使反應混合物冷卻至rt，用水(100 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由combiflash層析(40 g Redisep® SiO2 管柱，用0%至80%之EtOAc/正己烷溶離)來純化，得到呈無色油狀之標題化合物162C (6.8 g，66%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.70 - 7.64 (m, 8H), 7.42 - 7.26 (m, 12H), 5.78 (ddt,J =17.1, 10.3, 6.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.95 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 4H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.41 - 1.19 (m, 4H), 1.03 (s, 18H)。 8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-7-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-7-氟辛-2-酮(162D)：向6-氟-6-(己-5-烯-1-基)-2,2,10,10-四甲基-3,3,9,9-四苯基-4,8-二氧雜-3,9-二矽十一烷162C (6.8 g，10.41 mmol)於DMF (50 mL)及水(15 mL)中之經攪拌溶液中添加氯化亞銅(3.09 g，31.2 mmol)及氯化鈀(II) (1.847 g，10.41 mmol)，且在rt下在氧氣氣囊壓力下攪拌反應混合物12小時。接著，經由矽藻土墊過濾反應混合物，且用DCM (100 mL)洗滌。真空濃縮合併之濾液，且粗產物藉由combiflash層析(40 g Redisep® SiO2 管柱，用0%至30%之EtOAc/正己烷溶離)來純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物162D (4.3 g，62%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.75 - 7.61 (m, 8H), 7.46 - 7.30 (m, 12H), 3.88 - 3.63 (m, 4H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.76 - 1.60 (m, 2H), 1.55 - 1.42 (m, 2H), 1.35 - 1.15 (m, 2H), 1.03 (s, 18H)。 2-(6-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-5-氟己基)-1,8-㖠啶(162E)：向8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-7-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-7-氟辛-2-酮162D (4.40 g，6.58 mmol)於乙醇(30 mL)中之溶液中添加吡咯啶(0.544 mL，6.58 mmol)，且在氮氣氛圍下攪拌15分鐘，接著添加2-胺基菸鹼醛(0.803 g，6.58 mmol)，且將反應混合物加熱至70℃，並攪拌12小時。接著，減壓濃縮反應混合物，且粗產物藉由combiflash層析(24 g Redisep® SiO2 管柱，用0%至80%之EtOAc/正己烷溶離)來純化，得到呈無色油狀之標題化合物162E (4.3 g，62%)。LC-MS滯留時間 = 1.78 min；m/z = 755.5 [M+H]+ Acquity BEH C18 (3 × 50)mm，1.7微米；流速：0.7 mL/min；移動相A：0.1% TFA/水；移動相B：0.1% TFA/乙腈；B%：20% 0 min:90% 1.0 min:90% 1.6 min；偵測：220 nm下之UV。 7-(6-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-5-氟己基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(162F)：向2-(6-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-5-氟己基)-1,8-㖠啶162E (2 g，2.65 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加氧化鉑(IV) (0.271 g，1.192 mmol)，且在氫氣氣囊壓力下攪拌反應混合物12小時。接著經由矽藻土墊過濾反應混合物，用DCM (100 mL)充分洗滌。減壓濃縮合併之濾液，得到呈淺棕色油狀之標題化合物162F (1.78 g，89%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.69 - 7.60 (m, 8H), 7.45 - 7.28 (m, 12H), 7.02 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.29 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.66 (m, 4H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 2.67 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 2.54 - 2.42 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.50 (m, 6H), 1.03 (s, 18H)。 7-(6-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-5-氟己基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(162G)：向7-(6-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-5-氟己基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶162F (2.5 g，3.29 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加Boc酸酐(3.82 mL，16.47 mmol)，且將所得溶液加熱至70℃，並攪拌12小時。反應混合物用水(50 mL)稀釋，用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由combiflash層析(24 g Redisep® SiO2 管柱，用0%至80%之EtOAc/正己烷溶離)來純化，得到呈無色油狀之標題化合物162G (1.9 g，60%)。LC-MS滯留時間 = 1.85 min；m/z = 859.6 [M+H]+ Acquity BEH C18 (3 × 50)mm，1.7微米管柱；流速：0.7 mL/min；移動相A：0.1% TFA/水；移動相B：0.1% TFA/乙腈；B%：20% 0 min:90% 1.0 min:90% 1.6 min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.70 - 7.58 (m, 8H), 7.47 - 7.29 (m, 12H), 7.22 (d,J = 7.2 Hz, 1H) 6.74 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 3.86 - 3.68 (m, 4H), 2.73 - 2.56 (m, 4H), 1.86 - 1.94 (m, 2H), 1.80 - 1.59 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.38 - 1.21 (m, 4H), 1.01 (s, 18H)。 7-(5-氟-6-羥基-5-(羥甲基)己基3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(162H)：向7-(6-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-5-氟己基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯162G (0.9 g，1.047 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加TBAF (3.14 mL，3.14 mmol)，且在rt下攪拌溶液12小時。反應混合物用水(50 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由combiflash層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，用0%至30%之甲醇/氯仿)來純化，得到呈灰白色固體之標題化合物162H (0.31 g，47%)。LC-MS滯留時間 = 2.01 min；m/z = 383.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.4 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.30 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 6H), 2.80 - 2.67 (m, 4H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.54 - 1.48 (m, 13H)。 (S)-7-(4-(1-(1-(3,5-二氟苯基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基)-3-氟氮雜環丁-3-基)丁基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(162I)：向在-10℃下之7-(5-氟-6-羥基-5-(羥甲基)己基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯162H (0.1 g，0.261 mmol)於乙腈(3 mL)中之溶液中在5分鐘內緩慢添加DIPEA (0.228 mL，1.307 mmol，隨後緩慢添加三氟甲磺酸酐(0.110 mL，0.654 mmol)，同時將溫度維持在低於-10℃下，且在相同溫度下攪拌反應混合物1小時。再次添加DIPEA (0.228 mL，1.307 mmol)，隨後添加含(S)-3-胺基-3-(3,5-二氟苯基)丙酸乙酯(0.090 g，0.392 mmol)之乙腈(1 mL)。接著，將反應混合物加熱至70℃，且攪拌12小時。反應混合物用水(30 mL)稀釋，且用DCM (2 × 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由combiflash層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，用0%至20%之甲醇/氯仿)來純化，得到呈淺棕色油狀之標題化合物162I (180 mg，19%)。LC-MS滯留時間 = 4.01 min；m/z = 576.3 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.4 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。 實例162：(S)-3-(3,5-二氟苯基)-3-(3-氟-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸：向(S)-7-(4-(1-(1-(3,5-二氟苯基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基)-3-氟氮雜環丁-3-基)丁基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯162I (0.08 g，0.139 mmol)於THF (3 mL)、MeOH (3 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(9.98 mg，0.417 mmol)，且在rt下攪拌12小時。接著，向反應混合物中添加飽和檸檬酸溶液，直至pH為~5，且另外攪拌45分鐘。接著，減壓濃縮反應混合物，且因此獲得之粗產物藉由製備型HPLC (管柱：INTERSIL ODS C18 (250 × 19)mm；5微米；移動相A：10 mM CH3 COONH4 (pH = 4.5)；移動相B：乙腈；流動速率：17.0 mL/min；時間(min)/B%：0/10，24/70)來純化，得到呈灰白色固體之標題化合物實例162 (4.72 mg，8%)。LC-MS滯留時間 = 1.56 min；m/z = 448.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.4 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ ppm 7.40 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 6.99 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 2H), 6.82 (tt, J=9.2, 2,4 Hz, 1H), 6.51 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 3.87 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.51 - 3.33 (m, 4H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 2.76 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 3H), 2.38 (dd, J=8.4, 6.0 Hz, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 4H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.54 - 1.40 (m, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 2.0。 實例168：(S )-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-1-基)丙酸2-(戊-4-烯-1-基)丙二酸二乙酯(168A)：向在0℃下之NaH (3.22 g，81 mmol)於THF (160 mL)中之攪拌懸浮液中在10分鐘內添加丙二酸二乙酯(12.90 g，81 mmol)。在0℃下攪拌所得無色溶液15分鐘，接著在rt下攪拌30分鐘。再次使反應混合物冷卻至0℃，在5分鐘內添加5-溴戊-1-烯(10 g，67.1 mmol)於THF (40 mL)中之溶液，且在60℃下使所得反應混合物回流16小時。使反應混合物冷卻至0℃，藉由逐滴添加用冰冷水(150 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(2 × 125 mL)萃取。合併之有機層用水(50 mL)、鹽水溶液(50 mL)洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮濾液。粗物質樣本藉由急驟管柱層析(80 g，Redisep® 矽膠管柱)使用0%至20%之EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化。合併含有化合物之溶離份且減壓濃縮，得到呈淡黃色液體之標題化合物168A (10 g，65%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ ppm 5.78 (ddt,J =17.1, 10.3, 6.6 Hz, 1H), 5.07 - 4.92 (m, 2H), 4.26 - 4.13 (m, 4H), 3.21 (t, J=7.2 Hz, 1H), 2.09 (q,J =7.2 Hz, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 6H)。 2-(戊-4-烯-1-基)丙烷-1,3-二醇(168B)：向在0℃下之2-(戊-4-烯-1-基)丙二酸二乙酯(5 g，21.90 mmol) 168A於THF (75 mL)中之經攪拌溶液中添加LiAlH4 (22.81 mL，54.8 mmol，2.4 M於THF中)之溶液。接著，使反應混合物升溫至rt，且攪拌1小時。使反應混合物冷卻至0℃，用冰冷水(100 mL)及5 M NaOH (60 mL)淬滅。過濾沈澱固體，且用EtOAc洗滌。合併之濾液用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗物質樣本藉由急驟管柱層析(80 g，Redisep® 矽膠管柱)使用0%至80%之EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化。合併含有化合物之溶離份，且減壓濃縮，得到呈淡黃色液體之標題化合物168B (2.1 g，65%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 5.80 (ddt,J =17.1, 10.4, 6.6 Hz, 1H), 5.04 - 4.86 (m, 2H), 4.26 (t,J =5.0 Hz, 2H), 3.40 - 3.26 (m, 4H), 2.00 (q,J =7.0 Hz, 2H), 1.50 - 1.30 (m, 3H), 1.27 - 1.14 (m, 2H)。 2,2,10,10-四甲基-6-(戊-4-烯-1-基)-3,3,9,9-四苯基-4,8-二氧雜-3,9-二矽十一烷(168C)：向在0℃下之2-(戊-4-烯-1-基)丙烷-1,3-二醇(3.7 g，25.7 mmol) 168B及咪唑(6.99 g，103 mmol)於DMF (65 mL)中之經攪拌溶液中添加TBDPS-Cl (16.48 mL，64.1 mmol)，且使所得溶液升溫至70℃，並攪拌16小時。反應混合物用150 mL水稀釋，且用EtOAc (2 × 120 mL)萃取。合併之萃取物用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。粗物質樣本藉由急驟管柱層析(40 g，Redisep® 矽膠管柱)使用0%至40%之EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化。合併含有化合物之溶離份，且減壓濃縮，得到呈淡黃色液體之標題化合物168C (13 g，82%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.66 (d,J =6.8 Hz, 8H), 7.47 - 7.31 (m, 12H), 5.75 (ddt,J =17.0, 10.2, 6.7 Hz, 1H), 5.01 - 4.83 (m, 2H), 3.79 - 3.63 (m, 4H), 1.96 (q,J =6.8 Hz, 2H), 1.76 - 1.61 (m, 1H), 1.39 - 1.18 (m, 4H), 1.07 - 0.97 (m, 18H)。 7-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-6-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)庚-2-酮(168D)：抽空2,2,10,10-四甲基-6-(戊-4-烯-1-基)-3,3,9,9-四苯基-4,8-二氧雜-3,9-二矽十一烷168C (6 g，9.66 mmol)及氯化銅(I) (2.87 g，29 mmol)於DMF (60 mL)及水(6 mL)中之經攪拌溶液，且使用填充有氧氣之氣球填充氧氣。在氧氣氛圍下向以上反應混合物中添加氯化鈀(II) (1.71 g，9.66 mmol)，且在rt下攪拌16小時。經由矽藻土床過濾反應混合物，且用EtOAc洗滌。濾液用水稀釋，且再次經由矽藻土過濾。分離各層且用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗產物藉由急驟管柱層析(40 g，Redisep® 矽膠管柱)使用0%至10%之EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化。合併含有化合物之溶離份，且減壓濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物168D (4 g，65%)。1 H NMR (400MHz CDCl3 ) δ ppm 7.70 - 7.60 (m, 8H), 7.45 - 7.31 (m, 12H), 3.79 - 3.65 (m, 4H), 2.29 (t,J =7.4 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.76 - 1.61 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 2H), 1.07 - 0.97 (m, 18H)。 2-(5-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-4-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)戊基)-1,8-㖠啶(168E)：在氮氣下向7-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-6-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)庚-2-酮(4 g，6.28 mmol) 168D於乙醇(40 mL)中之溶液中添加吡咯啶(1.04 mL，12.56 mmol)，且在rt下攪拌反應混合物15分鐘。添加2-胺基菸鹼醛(0.767 g，6.28 mmol)，且將溶液加熱至70℃，並攪拌16小時。濃縮反應混合物，且粗產物藉由急驟管柱層析(40 g，Redisep® 矽膠管柱)使用0%至50%之EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化。合併含有化合物之溶離份，且減壓濃縮，得到呈淺棕色液體之標題化合物168E (1.4 g，31%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.02 (dd,J =4.0, 2.0 Hz, 1H), 8.40 (dd,J =8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 9H), 7.48 - 7.30 (m, 13H), 3.77 - 3.63 (m, 4H), 2.89 (t,J =7.3 Hz, 2H), 1.81 - 1.63 (m, 3H), 1.47 - 1.31 (m, 2H), 0.85 (s, 18H)。 7-(5-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-4-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)戊基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(168F)：在氮氣下在rt下向2-(5-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-4-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)戊基)-1,8-㖠啶168E (1.4 g，1.94 mmol)於乙醇(20 mL)中之澄清溶液中添加氧化鉑(IV) (0.154 g，0.678 mmol)，且接著在氫氣(1 kg/cm2 )壓力下攪拌反應物質16小時。過濾反應混合物，用乙醇洗滌，且減壓蒸發合併之濾液，得到呈淡黃色液體之標題化合物168F (1 g，70%)。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ ppm 7.68 - 7.59 (m, 8H), 7.46 - 7.40 (m, 4H), 7.40 - 7.31 (m, 8H), 7.10 (d,J =7.0 Hz, 1H), 6.28 (d,J =7.5 Hz, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.70 (t,J =6.3 Hz, 2H), 2.44 (t,J =7.3 Hz, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.43 - 1.35 (m, 2H), 1.00 (s, 18H)。 7-(5-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-4-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-甲基)-戊基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(168G)：在氮氣下向7-(5-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-4-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-戊基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶168F (1 g，1.38 mmol)於THF (25 mL)中之經攪拌溶液中添加Boc2 O (1.6 mL，6.88 mmol)，且將所得混合物加熱至75℃，並攪拌16小時。濃縮反應混合物，且粗物質樣本藉由急驟管柱層析(24 g矽膠管柱)使用0%至50%之EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化。減壓濃縮含有化合物之溶離份，得到呈淡黃色液體之標題化合物168G (0.8 g，70%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.63 (d,J =7.3 Hz, 8H), 7.42 - 7.36 (m, 4H), 7.36 - 7.29 (m, 8H), 7.23 (d,J =7.5 Hz, 1H), 6.69 (d,J =7.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 6H), 2.70 (t,J =6.6 Hz, 2H), 2.62 (t,J =7.6 Hz, 2H), 1.90 -1. 88 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.44 - 1.38 (m, 2H), 1.01 (s, 18H)。 7-(5-羥基-4-(羥甲基)戊基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(168H)：向在0℃下之7-(5-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-4-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)戊基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.8 g，0.967 mmol)168G 於THF (20 mL)中之經攪拌溶液中緩慢添加TBAF (4.84 mL，4.84 mmol，1 M於THF中)。接著，使反應混合物升溫至rt，且攪拌16小時。用水稀釋反應物質且用DCM (2 × 100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水溶液(1 × 50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。接著，粗物質樣本藉由急驟管柱層析(24 g矽膠管柱)使用0%至100%之EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化。合併含有化合物之溶離份，且減壓濃縮，得到呈淡黃色液體之標題化合物168H (200 mg，57%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.39 (d,J =7.5 Hz, 1H), 6.88 (d,J =7.5 Hz, 1H), 4.29 (t,J =5.0 Hz, 2H), 3.63 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 2.68 (t,J =6.5 Hz, 2H), 2.58 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.32 - 1.21 (m, 2H)。 (S )-7-(3-(1-(3-乙氧基-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-側氧基丙基)氮雜環丁-3-基)丙基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(168I)：在-10℃下向7-(5-羥基-4-(羥甲基)戊基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯168H (100 mg，0.285 mmol)於乙腈(3 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.249 mL，1.427 mmol)及三氟甲磺酸酐(0.121 mL，0.713 mmol)。在-10℃下另外攪拌反應混合物2小時。另外添加DIPEA (0.25 mL，1.43 mmol)，隨後添加(S)-3-胺基-3-(3-氟-4-甲氧苯基)丙酸乙酯(103 mg，0.428 mmol)。接著，使反應混合物升溫至70℃，且攪拌8小時。接著，使反應混合物冷卻至rt，且攪拌8小時。反應混合物用水稀釋，且用DCM (2 × 10 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。粗反應混合物未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS滯留時間 = 1.32 min；m/z = 556.7 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.4 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：254 nm下之UV。 實例168：(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-1-基)丙酸：向(S)-7-(3-(1-(3-乙氧基-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-側氧基丙基)氮雜環丁-3-基)丙基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯168I (100 mg，0.180 mmol)於THF (2 mL)、乙醇(2 mL)及水(0.5 mL)之混合物中之經攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(37.8 mg，0.9 mmol)，且在rt下攪拌溶液12小時。濃縮反應混合物；殘餘物用水稀釋，用檸檬酸(173 mg，0.900 mmol)酸化，且減壓濃縮。粗化合物藉由製備型HPLC (管柱：X-bridge phenyl (250 × 19)mm；5微米；移動相A：10 mM NH4 OAc/水(pH = 9.5)；移動相B：乙腈；流動速率：17 mL/min；時間(min)/B%：0/20，20/60)來純化。合併含有化合物之溶離份，且減壓濃縮，且最終凍乾化合物，得到灰白色固體狀實例168。LC-MS滯留時間 = 1.29 min；m/z = 428.2 [M+H]+ (KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.19 - 7.30 (m, 3H), 7.07 - 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.39 (d,J =7.00 Hz, 1H), 4.41 (br. s., 1H), 4.11 (t,J =8.63 Hz, 1H), 3.85 (s, 4H), 3.68 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.54 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.39 (t,J =5.38 Hz, 2H), 2.62 - 2.78 (m, 5H), 2.53 (t,J =6.75 Hz, 2H), 1.82 - 1.90 (m, 2H), 1.59 (m, 4H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 2.0 實例170：(S)-2-((4-氟苯基)磺醯胺基)-4-側氧基-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁-1-基)丁酸(E)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙烯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(170A)：在0℃下向在氮氣下之7-((溴三苯基-l5-磷烷基)甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(3.96 g，8.10 mmol)於無水THF (50.0 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(8.44 mL，13.50 mmol，2.5 M於己烷中)，且攪拌反應混合物30分鐘。向以上反應混合物中添加3-甲醯基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(70 mg，0.378 mmol)，且在0℃下攪拌2小時。反應混合物用飽和NH4 Cl溶液淬滅，且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮濾液。粗產物藉由combiflash層析(24 g Redisep® SiO2 管柱，用0%至90%之EtOAc/正己烷溶離)來純化。減壓濃縮含有化合物之溶離份，得到呈液體之標題化合物170A (1.5 g，88%)。LC-MS滯留時間 = 2.153 min；m/z = 316.4 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。 3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(170B)：向(E)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙烯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯170A (1.5 g，4.76 mmol)於MeOH (75.0 mL) 中之經攪拌溶液中添加氧化鉑(IV) (0.108 g，0.476 mmol)，且在氫氣氛圍下在rt下攪拌反應混合物12小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物，且用甲醇(5 × 40 mL)洗滌其。合併濾液，且減壓濃縮，得到呈無色液體之標題化合物170B (1.3 g，86%)。LC-MS滯留時間 = 2.631 min；m/z = 318.4 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。 7-(2-(氮雜環丁-3-基)乙基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(170C)：向3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(400 mg，1.260 mmol) 170B於二噁烷(5.0 mL)中之經攪拌溶液中添加含4N HCl之二噁烷(2.0 mL，28.0 mmol)，且在rt下攪拌混合物6小時。真空濃縮反應混合物，且粗產物用二乙醚洗滌並乾燥，得到呈黏稠固體之標題化合物170C (0.25 g，1.15 mmol，91%)。LC-MS滯留時間 = 0.734 min；m/z = 218.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。 (S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁-1-基)丁酸甲酯(170D)：在氮氣氛圍下向(S)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-甲氧基-4-氧丁酸(228 mg，0.920 mmol) 170C於DMF (5.0 mL)中之經攪拌溶液中添加7-(2-(氮雜環丁-3-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(200 mg，0.920 mmol)、HATU (0.525 g，1.380 mmol)及DIPEA (0.321 mL，1.841 mmol)，且在rt下攪拌反應混合物12小時。減壓濃縮反應混合物，且因此獲得之粗化合物藉由製備型HPLC (滯留時間 = 11.528 min；管柱尺寸：Sunfire C18 (250 × 30)mm；5微米；移動相A：10 mM乙酸銨/H2 O (pH = 4.5)；移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度時間(Min)/B%：0/25，2/25，15/50，16/100)來純化，得到呈白色固體之標題化合物170D (24 mg，6%產率)。LC-MS滯留時間 = 2.227 min；m/z = 447.4 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ ppm 7.38 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 6.52 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.49 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.30 (t,J = 8.3 Hz, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.46 (t,J = 5.60 Hz, 2H), 2.78 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 2.72 - 2.53 (m, 4H), 1.98 - 1.88 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)。 (S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁-1-基)丁酸(170E)：向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁-1-基)丁酸甲酯(30 mg，0.067 mmol) 170D於THF (4.0 mL)及EtOH (2.0 mL)之混合物中之經攪拌溶液中添加含LiOH.H2 O (3.22 mg，0.134 mmol)之水(1 mL)，且在rt下攪拌溶液16小時。向反應混合物中添加檸檬酸(47 mg)，且在rt下攪拌10分鐘。減壓濃縮反應混合物，得到粗化合物。粗化合物藉由製備型HPLC (滯留時間 = 11.472 min；管柱尺寸：Sunfire C18 (150 × 19)mm；5微米；移動相A：10 mM乙酸銨/H2 O；移動相B：ACN:MeOH (1:1)；流動速率：18 mL/min；時間(min)/B%：0/20，2/20，15/60，16/100)來純化。合併含有化合物之溶離份，且減壓濃縮，並最終凍乾化合物，得到呈白色固體之標題化合物170E (11 mg，36%)。LC-MS滯留時間 = 1.155 min；m/z = 433.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ ppm 7.27 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 6.44 (dd,J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 2H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.43 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 2.75 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 2.70 - 2.38 (m, 5H), 1.91 - 1.88 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)。 (S)-2-胺基-4-側氧基-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)-氮雜環丁-1-基)丁酸乙酯(170F)：向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁-1-基)丁酸甲酯170E (150 mg，0.336 mmol)於二噁烷(10.0 mL)中之經攪拌溶液中添加含HCl之二噁烷(1 mL，14.0 mmol，4M)，且在rt下攪拌所得反應混合物6小時。真空濃縮反應混合物，殘餘物用飽和NaHCO3 (5 mL)溶液淬滅，且用乙酸乙酯萃(2 × 50 mL)取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮濾液。粗產物藉由combiflash層析(4 g Redisep® SiO2 管柱，用0%至70%之乙酸乙酯/己烷溶離)來純化，得到呈無色液體之標題化合物170F (90 mg，77%)。LC-MS滯留時間 = 1.248 min；m/z = 347.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。 (S)-2-((4-氟苯基)磺醯胺基)-4-側氧基-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁-1-基)丁酸乙酯(170G)：向在0℃下之(S)-2-胺基-4-側氧基-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁-1-基)丁酸甲酯170F (30 mg，0.087 mmol)於DCM (4 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.012 mL，0.087 mmol)，隨後添加4-氟苯磺醯氯(16.85 mg，0.087 mmol)，且在rt下攪拌所得溶液12小時。真空濃縮反應混合物，且殘餘物用飽和NaHCO3 (5 mL)淬滅，並用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮濾液。粗產物(53 mg) 170G未經純化即直接用於下一步驟。LC-MS滯留時間 = 1.107 min；m/z = 505.2 [M+H]+ ；管柱，Luna 3.0 C18 (2) 100A° LC管柱(20 × 4.0 mm)，汞MS TM；移動相A：0.1% TFA/水；移動相B：0.1% TFA/ACN；流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。 實例170：(S)-2-((4-氟苯基)磺醯胺基)-4-側氧基-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁-1-基)丁酸：向在0℃下之(S)-2-((4-氟苯基)磺醯胺基)-4-側氧基-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁-1-基)丁酸甲酯170G (53 mg，0.105 mmol)於THF (4 mL)及乙醇(2 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH.H2 O (5.03 mg，0.210 mmol)於水(1 mL)中之溶液，且在0℃下攪拌所得反應混合物1小時。接著，添加檸檬酸(25 mg)，且在rt下攪拌1小時。濃縮反應混合物，且粗產物藉由製備型HPLC (滯留時間 = 14.45 min；管柱：Inertsil ODS (250 × 19)mm；5微米；移動相A：10 mM乙酸銨；移動相B：ACN:MeOH (1:1)；流速：18 mL/min；時間(min)/B%：0/30，7/40)來純化，得到呈白色固體之標題化合物實例170 (3.92 mg，7%)。LC-MS滯留時間 = 1.068 min；m/z = 491.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.79 (m, 2H), 7.11 (dt,J = 2.0, 11.6 Hz, 2H), 7.04 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.27 (d,J = 10 Hz, 1H), 4.10 - 4.22 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.72 - 3.76 (m, 2H), 3.39 - 3.42 (m, 1H), 3.26 - 3.29 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 - 2.62 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 2.34 - 2.48 (m, 5H), 1.75 - 1.86 (m, 4H)。 實例174：(S)-2-(((環丁基甲氧基)羰基)胺基)-4-側氧基-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁-1-基)丁酸(S)-2-(((環丁基甲氧基)羰基)胺基)-4-側氧基-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁-1-基)丁酸乙酯(174A)：向在0℃下之(S)-2-胺基-4-側氧基-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁-1-基)丁酸甲酯(50 mg，0.144 mmol) 170F於DCM (5.0 mL)中之經攪拌溶液中添加三乙胺(0.020 mL，0.144 mmol)，隨後添加碳酸環丁基甲酯(4-硝基苯酯)(36.3 mg，0.144 mmol)，且在rt下攪拌所得反應混合物12小時。真空濃縮反應混合物，且殘餘物用飽和NaHCO3 (5 mL)溶液淬滅，且用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮濾液，得到呈半固體之標題化合物174A (60 mg)。LC-MS滯留時間 = 2.336 min；m/z = 459.2 [M+H]+ ；管柱，Luna 3.0 C18 (2) 100A° LC管柱(20 × 4.0 mm)，汞MS TM；移動相A：0.1% TFA/水；移動相B：0.1% TFA/ACN；波長 = 254 nm；流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。 實例174：(S)-2-(((環丁基甲氧基)羰基)胺基)-4-側氧基-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁-1-基)丁酸：向在0℃下之(S)-2-(((環丁基甲氧基)羰基)胺基)-4-側氧基-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁-1-基)丁酸甲酯174A (60 mg，0.131 mmol)於THF (4 mL)及乙醇(2 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH.H2 O (6.27 mg，0.262 mmol)於水(1 mL)中之溶液，且在0℃下攪拌所得反應混合物1小時。接著，添加檸檬酸(25 mg)，且在rt下攪拌1小時。濃縮反應混合物，且粗產物藉由製備型HPLC (滯留時間 = 13.922；管柱：Sunfire C18 (150 × 20)mm；5微米；移動相A：10 mM乙酸銨/水；移動相B：乙腈:PA (70:30)；流速：17 mL/min；梯度時間B%：0/20，2/20，15/60，15.5/100)來純化，得到呈白色固體之標題化合物純對映異構體實例174 (7 mg，12%)。LC-MS滯留時間 = 1.346 min；m/z = 445.2 [M+H]+ ；管柱，Luna 3.0 C18 (2) 100A° LC管柱(20 × 4.0 mm)，汞MS TM；移動相A：0.1% TFA/水；移動相B：0.1% TFA/ACN；流動速率1.5-2.0 mL/min；波長 = 254 nm。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.40 - 7.43 (m, 1H), 6.48 - 6.52 (m, 1H), 4.32 - 4.38 (m, 3H), 4.00 - 4.04 (m, 3H), 3.55 - 3.65 (m, 1H), 3.44 - 3.48 (m, 2H), 2.77 - 2.81 (m, 3H), 2.56 - 2.66 (m, 4H), 2.48 -2.50 (m, 1H), 2.03 - 2.10 (m, 3H), 1.80 - 1.95 (m, 7H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 68。 實例177：(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-甲基-2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸之第一溶離非對映異構體 實例178：(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-甲基-2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸之第二溶離非對映異構體2-(乙氧羰基)-2-甲基辛-7-烯酸(177A)：向2-(己-5-烯-1-基)-2-甲基丙二酸二乙酯(900 mg，3.51 mmol)於乙醇(10 mL)中之經攪拌溶液中添加含KOH之乙醇(5 mL)，且在rt下另外攪拌混合物16小時。減壓濃縮反應混合物。殘餘物用水稀釋，用1.5N HCl溶液酸化，且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈淡黃色液體之標題化合物177A (500 mg，59%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 5.91 - 5.60 (m, 1H), 5.02 (dd, J=3.6, 1.7 Hz, 2H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.40 - 1.30 (m, 2H), 1.29 - 1.24 (m, 2H), 1.20-1.25 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H)。 2-(羥甲基)-2-甲基辛-7-烯酸(177B)：向在0℃下之2-(乙氧羰基)-2-甲基辛-7-烯酸177A (500 mg，2.190 mmol)於2-丙醇(10 mL)中之經攪拌溶液中添加硼氫化鋰(1.095 mL，4.38 mmol，4M於THF中)之溶液，且在rt下攪拌所得反應混合物16小時。使反應混合物冷卻至0℃，用1.5 N HCl (10 mL)淬滅且酸化，並用EtOAc萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。粗物質樣本藉由急驟管柱層析(12 g，Redisep® 矽膠管柱)使用0%至80%之EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化。減壓濃縮含有化合物之溶離份，得到呈淡黃色液體之標題化合物177B (330 mg，77%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 11.96 (s, 1H), 5.84 - 5.70 (m, 1H), 5.01-4.89 (m, 2H), 4.66 (t,J =5.3 Hz, 1H), 3.47 (dd,J =10.3, 5.3 Hz, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 4H), 1.22 - 1.08 (m, 2H), 1.02 (s, 3H) (3S)-3-(2-(羥甲基)-2-甲基辛-7-烯醯胺基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯(177C)：向2-(羥甲基)-2-甲基辛-7-烯酸(415 mg，2.230 mmol) 177B於DCM (15 mL)中之經攪拌溶液中添加TEA (0.932 mL，6.69 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(513 mg，2.68 mmol)，隨後添加HOBT (512 mg，3.34 mmol)，且攪拌10分鐘。向以上反應混合物中添加(S)-3-胺基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯(500 mg，2.230 mmol)，且攪拌16小時。反應物質用水稀釋，且用DCM (2 × 25 mL)萃取，合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。粗物質樣本藉由急驟管柱層析(12 g，Redisep® 矽膠管柱)使用0%至80%之EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化。減壓濃縮含有化合物之溶離份，得到呈淡黃色液體之標題化合物177C (390 mg，44%)。LC-MS滯留時間 = 2.39 min；m/z = 393.2 [M+H]+ ；管柱，Kinetex XB-C18 (75 × 3)mm，2.6微米管柱；流動速率 = 1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.6 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。 (3S)-3-(3-(己-5-烯-1-基)-3-甲基-2-側氧基氮雜環丁-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯(177D)：向(3S)-3-(2-(羥甲基)-2-甲基辛-7-烯醯胺基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯(400 mg，1.019 mmol) 177C於1,4-二噁烷(10 mL)中之經攪拌溶液中添加三苯膦(535 mg，2.038 mmol)及(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(0.239 mL，1.223 mmol)，且在80℃下攪拌16小時。使反應混合物冷卻至rt，且減壓濃縮。粗物質樣本藉由急驟管柱層析(24 g，Redisep® 矽膠管柱)使用0%至100%之EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化。減壓濃縮含有化合物之溶離份，得到呈淡黃色固體之標題化合物177D (280 mg，70%)。LC-MS滯留時間 = 3.1 min；m/z = 375.2 [M+H]+ ；管柱，Kinetex XB-C18 (75 × 3)mm，2.6微米管柱；流動速率 = 1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.6 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。 (3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-甲基-2-側氧基-3-(5-側氧基己基)氮雜環丁-1-基)丙酸乙酯(177E)：抽空(3S)-3-(3-(己-5-烯-1-基)-3-甲基-2-側氧基氮雜環丁-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯(280 mg，0.748 mmol) 177D及氯化銅(I) (222 mg，2.243 mmol)於DMF (10 mL)及H2 O (1mL)中之經攪拌溶液，且使用氧氣氣球填充氧氣。在氧氣氛圍下向反應混合物中添加氯化鈀(II) (133 mg，0.748 mmol)，且在rt下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水稀釋，經由矽藻土過濾，且且用EtOAc洗滌矽藻土。分離各層，用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗物質樣本藉由急驟管柱層析(12 g 矽膠管柱)使用0%至10%之MeOH/DCM作為溶離劑來純化。減壓濃縮含有化合物之溶離份，得到呈淡黃色液體之標題化合物177E (250 mg，75%)。LC-MS滯留時間 = 2.17 min；m/z = 391.2 [M+H]+ ；管柱，Kinetex XB-C18 (75 × 3)mm，2.6微米管柱；流動速率 = 1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.6 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。 (3S)-3-(3-(4-(1,8-㖠啶-2-基)丁基)-3-甲基-2-側氧基氮雜環丁-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯(177F)：在氮氣下向(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-甲基-2-側氧基-3-(5-側氧基己基)氮雜環丁-1-基)丙酸乙酯(250 mg，0.640 mmol) 177E於乙醇(10 mL)中之經攪拌溶液中添加吡咯啶(26 µL，0.314 mmol)，且在rt下攪拌混合物直至溶液變得澄清。添加2-胺基菸鹼醛(86 mg，0.704 mmol)，且在70℃下攪拌所得混合物16小時。減壓濃縮反應混合物，且粗產物藉由急驟管柱層析(12 g矽膠管柱)使用0%至20%之MeOH/DCM作為溶離劑來純化。減壓濃縮含有化合物之溶離份，得到呈黃色油狀之所需產物標題化合物177F (140 mg，45%)。LC-MS滯留時間 = 2.13 min；m/z = 477.2 [M+H]+ ；管柱，Kinetex XB-C18 (75 × 3)mm，2.6微米管柱；流動速率 = 1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.6 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。 (3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-甲基-2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸乙酯(177G)：向在氮氣下之(3S)-3-(3-(4-(1,8-㖠啶-2-基)丁基)-3-甲基-2-側氧基氮雜環丁-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯177F (140 mg，0.294 mmol)於乙醇(8 mL)中之經攪拌溶液中添加氧化鉑(IV) (15.88 mg，0.059 mmol)，且在氫氣(1 kg/cm2 )壓力下在rt下攪拌反應混合物16小時。經由矽藻土過濾反應混合物，且減壓蒸發濾液，得到呈淺棕色液體之標題化合物177G (100 mg，71%)。LC-MS滯留時間 = 0.96 min；m/z = 481.2 [M+H]+ Acquity BEH C18 (3.0 × 50)mm，1.7微米管柱；流動速率 = 1 mL/min；移動相A：0.1% TFA/水；移動相B：0.1% TFA/乙腈；20% B至90% B 1.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率：1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。 實例177：(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-甲基-2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸之第一溶離非對映異構體 實例178：(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-甲基-2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸之第二溶離非對映異構體 向(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-甲基-2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸乙酯177G (100 mg，0.208 mmol)於THF (2 mL)、乙醇(2 mL)及H2 O (0.5 mL)之混合物中之經攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(14.95 mg，0.624 mmol)，且在rt下攪拌混合物12小時。濃縮反應混合物，殘餘物用檸檬酸溶液酸化且減壓濃縮。粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Inersil ODS (250 × 20)mm；5微米；移動相A：10 mM CH3 CO2 NH4 ；移動相B：乙腈；流動速率：17 mL/min；時間(min)/B%：0/10，2/10及24/55)來純化。第一溶離異構體，實例177 (滯留時間19.32 min，5 mg，5%)分離為淡黃色液體。LC-MS滯留時間 = 1.2 min；m/z = 453.2 [M+H]+ ；管柱，Kinetex XB-C18 (75 × 3)mm；2.6微米；流動速率 = 1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.6 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ ppm 8.03 (d,J =2.2 Hz, 1H), 7.67 (dd,J =8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d,J =7.3 Hz, 1H), 6.73 (d,J =8.6 Hz, 1H), 6.39 (d,J =7.3 Hz, 1H), 4.63 (dd,J =11.7, 3.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 2.84 (d,J =5.6 Hz, 1H), 2.69 (t,J =6.1 Hz, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.55 - 2.48 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.50 - 1.34 (m, 5H), 1.10 (s, 3H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 448。第二溶離異構體，實例178 (滯留時間20.57 min，3 mg，4%)分離為淡黃色液體。LC-MS滯留時間 = 1.37 min；m/z = 453.2 [M+H]+ ；管柱，Kinetex XB-C18 (75 × 3)mm；2.6微米；流動速率 = 1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.6 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ ppm 8.01 (d,J =2.2 Hz, 1H), 7.57 (dd,J =8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.35 (d,J =7.3 Hz, 1H), 6.73 (d,J =8.6 Hz, 1H), 6.39 (d,J =7.3 Hz, 1H), 5.30 (d,J =9.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.42 - 3.26 (m, 4H), 2.81 - 2.47 (m, 6H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 3H), 1.49 - 1.40 (m, 2H), 1.35 - 1.26 (m, 1H), 1.08 - 1.00 (m, 3H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 102 實例179：(3S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-側氧基-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)-氮雜環丁-1-基)丙酸之第二溶離非對映異構體 實例180：(3S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-側氧基-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)-氮雜環丁-1-基)丙酸之第一溶離非對映異構體2-(戊-4-烯-1-基)丙二酸二乙酯(179A)：在0℃下向在N2 氛圍下之NaH (3.18 g，79 mmol)於THF (300 mL)中之漿液中逐滴添加丙二酸二乙酯(10.06 mL，66.2 mmol)，且攪拌混合物30分鐘。向以上反應混合物中添加含5-溴戊-1-烯(9.39 mL，79 mmol)之THF (40 mL)，且使溶液升溫至60℃，並攪拌16小時。使反應混合物冷卻至rt，用冰冷水(100 mL)淬滅，且用EtOAc (3 × 300 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，且減壓濃縮濾液。粗產物藉由combiflash層析(120 g Redisep® SiO2 管柱，用5%之EtOAc/石油醚溶離)來純化，得到呈無色液體之標題化合物179A (11 g，69%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 5.73 - 5.80 (m, 1H), 4.93 - 5.02 (m, 2H), 4.15 - 4.21 (m, 4H), 3.30 (t,J =7.50 Hz, 1H), 2.04 - 2.10 (m, 2H), 1.86 - 1.92 (m, 2H), 1.40 - 1.45 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 6H)。 2-(乙氧羰基)庚-6-烯酸(179B)：向2-(戊-4-烯-1-基)丙二酸二乙酯179A (11 g，48.2 mmol)於EtOH:H2 O (6:1，175 mL)中之經攪拌溶液中添加KOH (2.70 g，48.2 mmol)，且在rt下攪拌反應混合物16小時。在低溫下減壓濃縮反應混合物。向殘餘物添加水(100 mL)，且用乙醚(2 × 100 mL)萃取。藉由添加1.5 N HCl溶液將水層之pH調整至3-4，且用乙醚(3 × 100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈無色液體之標題化合物179B (6 g，62%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 5.74 - 5.81 (m, 1H), 4.94 - 5.04 (m, 2H), 4.12 (q,J =7.36 Hz, 2H), 3.32 (t,J =7.53 Hz, 1H), 1.99 - 2.06 (m, 2H), 1.70 - 1.76 (m, 2H), 1.34 - 1.39 (m, 2H), 1.17 (t,J =7.03 Hz, 3H)。 2-(羥甲基)庚-6-烯酸(179C)：在0℃下向2-(乙氧羰基)庚-6-烯酸179B (0.3 g，1.498 mmol)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加DIBAL-H (4.49 mL，4.49 mmol)。使反應混合物緩慢升溫至rt且攪拌16小時。反應混合物用1.5 N HCl溶液淬滅，且用DCM (2 × 50 mL)萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機層，過濾，且減壓濃縮濾液。粗產物藉由combiflash層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，用50%之EtOAc/石油醚溶離)來純化，得到呈無色液體之標題化合物179C (75 mg，63%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 5.76 - 5.83 (m, 1H), 4.91 - 5.02 (m, 2H), 4.27 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.29 - 3.42 (m, 2H), 1.97 - 2.05 (m, 2H), 1.32 - 1.45 (m, 2H) 1.20 - 1.25 (m, 2H)。 (3S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-(羥甲基)庚-6-烯醯胺基)-丙酸乙酯(179D)：向2-(羥甲基)庚-6-烯酸179C (200 mg，1.26 mmol)及(S)-3-胺基-3-(3-氟-4-甲氧苯基)丙酸乙酯(305 mg，1.26 mmol)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加HOBt (290 mg，1.89 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(364 mg，1.89 mmol)，隨後添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.661 mL，3.79 mmol)，且在rt下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水(50 mL)稀釋，且用DCM ((2 × 100 mL)萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機層，過濾，且減壓濃縮濾液。粗產物藉由combiflash層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，用60%之EtOAc/石油醚溶離)來純化，得到呈淺黃色稠油狀之標題化合物179D (100 mg，20%) (非對映異構體混合物)。LC-MS滯留時間 = 2.16 min及2.24 min；m/z = 382.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM NH4 COOH；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM NH4 COOH；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.4 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。 (3S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-側氧基-3-(戊-4-烯-1-基)氮雜環丁-1-基)丙酸乙酯(179E)：在rt下向在氮氣氛圍下之(3S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-(羥甲基)庚-6-烯醯胺基)丙酸乙酯179D (100 mg，0.262 mmol)、三苯膦(138 mg，0.524 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之經攪拌溶液中添加偶氮二甲酸二第三丁酯(121 mg，0.524 mmol)。接著將反應混合物加熱至85℃，且攪拌16小時。使反應混合物冷卻至rt，且減壓濃縮。粗物質藉由combiflash層析(4 g Redisep® SiO2 管柱，用30%之EtOAc/石油醚溶離)來純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物179E (50 mg，50%) (非對映異構體混合物)。LC-MS滯留時間 = 2.78 min；m/z = 364.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM NH4 COOH；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM NH4 COOH；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.4 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.10 - 7.12 (m, 3H), 5.71 - 5.91 (m, 1H), 4.95 - 5.05 (m, 3H), 4.15 (dd, J=7.2, 1.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.45-3.27 (m, 1H), 3.11 - 3.17 (m, 2H), 2.88 - 2.92 (m, 2H), 2.05 - 2.10 (m, 2H), 1.36 - 1.52 (m, 4H), 1.18 - 1.26 (m, 3H)。 (3S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-側氧基-3-(4-側氧基戊基)氮雜環丁-1-基)丙酸乙酯(179F)：在rt下向(3S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-側氧基-3-(戊-4-烯-1-基)氮雜環丁-1-基)丙酸乙酯179E (170 mg，0.468 mmol)於DMF (1 mL)及H2 O (0.1 mL)中之經攪拌溶液中添加氯化亞銅(139 mg，1.403 mmol)及氯化鈀(II) (83 mg，0.468 mmol)。在O2 氛圍下使用填充有氧氣之氣囊攪拌所得反應混合物16小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。粗物質藉由combiflash層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，用40%之EtOAc/石油醚溶離)來純化，得到呈黃色油狀之標題化合物179F (140 mg，78%) (非對映異構體混合物)。LC-MS滯留時間 = 2.07 min；m/z = 380.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM NH4 COOH；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM NH4 COOH；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.4 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.10 - 7.14 (m, 3H), 5.02 (m, 1H), 4.13- 4.15 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.45 (m, 0.5H), 3.30 (m, 0.5H), 3.05 - 3.16 (m, 2H), 2.96 - 3.05 (m, 2H), 2.80 - 2.94 (m, 2H), 2.44 - 2.57 (m, 2H), 2.14 (s, 1.5H), 2.12 (s, 1.5H), 1.46 - 1.71 (m, 2H), 1.15 - 1.27 (m, 3H)。 (3S)-3-(3-(3-(1,8-㖠啶-2-基)丙基)-2-側氧基氮雜環丁-1-基)-3-(3-氟-4-甲氧苯基)丙酸乙酯(179G)：向(3S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-側氧基-3-(4-側氧基戊基)氮雜環丁-1-基)丙酸乙酯179F (140 mg，0.369 mmol)於乙醇(5 mL)中之經攪拌溶液中添加吡咯啶(0.031 mL，0.369 mmol)，且攪拌15分鐘。接著添加2-胺基菸鹼醛(45.1 mg，0.369 mmol)，且將反應混合物加熱至75℃，並攪拌15小時。減壓濃縮反應混合物，且粗產物藉由combiflash層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，用95%之EtOAc/石油醚溶離)來純化，得到呈黃色油狀之標題化合物179G (110 mg，62%) (非對映異構體混合物)。LC-MS滯留時間 = 2.39 min；m/z = 466.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM NH4 COOH；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM NH4 COOH；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。 (3S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-側氧基-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-1-基)丙酸乙酯(179H)：用氮氣吹掃(3S)-3-(3-(3-(1,8-㖠啶-2-基)丙基)-2-側氧基氮雜環丁-1-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-丙酸乙酯179G (120 mg，0.258 mmol)於乙醇(5.0 mL)中之溶液5分鐘。向反應混合物中添加氧化鉑(IV) (12 mg，0.053 mmol)，且在rt下在氫氣氣球氛圍下攪拌16小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液，得到呈黃色液體之標題化合物179H (110 mg，91%) (非對映異構體混合物)。LC-MS滯留時間 = 2.19 min及2.37 min；m/z = 470.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM NH4 COOH；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM NH4 COOH；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。 實例179：(3S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-側氧基-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)-氮雜環丁-1-基)丙酸之第二溶離非對映異構體 實例180：(3S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-側氧基-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)-氮雜環丁-1-基)丙酸之第一溶離非對映異構體 向(3S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-側氧基-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-1-基)丙酸乙酯179H (110 mg，0.234 mmol)於THF (1 mL)及MeOH (1 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH.H2 O (39.3 mg，0.937 mmol)於水(1 mL)中之溶液，且在rt下攪拌所得反應混合物18小時。反應完成後，添加檸檬酸(135 mg，0.703 mmol)，且在rt下攪拌反應混合物10分鐘。接著，濃縮反應混合物，且粗產物藉由製備型逆相HPLC (管柱：Inertsil ODS (250 × 19)mm；5微米；移動相A：10 mM乙酸銨/水(pH = 4.5)；移動相B：乙腈；流動速率：17 mL/min；時間(min)/B%：0/10，2/10，15/40，22/40，23/100；偵測：220 nm下之UV)來純化，得到呈灰白色固體之實例179 (滯留時間 = 16.42 min，13 mg)。LC-MS滯留時間 = 1.23 min；m/z = 442.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM NH4 COOH；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM NH4 COOH；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.4 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.38 (d,J =7.03 Hz, 1H), 7.04 - 7.15 (m, 3H), 6.47 (d,J =6.53 Hz, 1H), 4.96 (dd,J =10.04, 4.52 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.44 - 3.49 (m, 2H), 3.08 (dd, J=14.8, 12.0 Hz, 1H), 2.76-2.79 (m, 3H), 2.63 - 2.70 (m, 3H), 1.90 - 1.95 (m, 2H), 1.64 - 1.85 (m, 2H), 1.48 -1.55 (m, 2H)，人類αVβ6 IC50 (nM) = 55；以及呈灰白色固體之實例180 (滯留時間 = 14.52 min，14 mg)，LC-MS滯留時間 = 1.306 min；m/z = 442.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM NH4 COOH；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM NH4 COOH；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.45 (d,J =7.53 Hz, 1H), 7.09 - 7.13 (m, 3H), 6.52 (d,J =7.53 Hz, 1H), 5.27 (dd,J =11.29, 3.76 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.47 - 3.50 (m, 2H), 3.10 (dd, J=14.8, 12.0 Hz, 1H), 2.69 - 2.88 (m, 3H), 2.60 - 2.64 (m, 2H), 2.45 - 2.52 (m, 2H), 1.89 - 1.95 (m, 2H), 1.65 - 1.85 (m, 2H), 1.50 - 1.60 (m, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 17。 實例183：(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)苯基)氮雜環丁-1-基)丙酸之第一溶離非對映異構體 實例184：(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)苯基)氮雜環丁-1-基)丙酸之第二溶離非對映異構體2-(4-溴苯基)-3-羥基丙酸乙酯(183A)：向在氮氣氛圍下之2-(4-溴苯基)乙酸乙酯(0.5 g，2.057 mmol)於DMSO (3 mL)中之經攪拌溶液中添加乙醇鈉(8.40 mg，0.123 mmol)，且攪拌所得溶液5分鐘。添加多聚甲醛(0.077 g，2.57 mmol)，且在rt下攪拌反應混合物14小時。向反應混合物中添加乙酸(0.025 mL)，且反應物用冰淬滅，並用乙醚(2 × 30 mL)萃取。合併之有機層用飽和NaHCO3 溶液(10 mL)、水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，且濃縮濾液。粗產物藉由combiflash層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，用50%之EtOAc/正己烷溶離)來純化，得到呈透明油狀之標題化合物183A (0.32 g，57%)。LC-MS滯留時間 = 1.99 min；m/z = 273 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.4 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.54 - 7.51 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 5.03 (dd,J =5.6, 5.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.77 - 3.73 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 1.15 (t,J =7.2 Hz, 3H)。 2-(4-溴苯基)-3-羥丙酸(183B)：向2-(4-溴苯基)-3-羥基丙酸乙酯183A (7.2 g，26.4 mmol)於四氫呋喃(50 mL)、甲醇(50 mL)中之經攪拌溶液中添加含LiOH.H2 O (4.42 g，105 mmol)之水(50 mL)，且在rt下攪拌所得反應混合物14小時。減壓濃縮反應混合物。向殘餘物添加水(70 mL)，藉由使用1.5 N HCl酸化至pH ~2，且用乙酸乙酯(3 × 70 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(70 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，且濃縮濾液，得到呈棕色固體之標題化合物183B (5.1 g，79%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 2H)。 (3S)-3-(2-(4-溴苯基)-3-羥丙醯胺基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯(183C)：向在氮氣氛圍下之2-(4-溴苯基)-3-羥丙酸183B (0.500 g，2.040 mmol)及(S)-3-胺基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯(0.458 g，2.040 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌溶液中添加HATU (0.776 g，2.040 mmol)及DIPEA (1.069 mL，6.12 mmol)，且在rt下攪拌反應混合物14小時。減壓濃縮反應混合物，且所分離之粗產物藉由combiflash層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，用10%之甲醇/氯仿溶離)來純化，得到呈無色液體之標題化合物183C之非對映異構體混合物(0.72 g，71%)。LC-MS滯留時間 = 2.06 min；m/z = 453 [M+2H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.4 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。 (3S)-3-(3-(4-溴苯基)-2-側氧基氮雜環丁-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯(183D)：向(3S)-3-(2-(4-溴苯基)-3-羥丙醯胺基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯183C (0.620 g，1.374 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)中之經攪拌溶液中添加三苯膦(0.721 g，2.75 mmol)及DIAD (0.534 mL，2.75 mmol)，且將反應混合物加熱至80℃，並攪拌14小時。使反應混合物冷卻至rt，且減壓濃縮。所分離之粗產物藉由combiflash層析(24 g Redisep® SiO2 管柱，用100%之EtOAc/正己烷溶離)來純化，得到呈無色液體之標題化合物183D (0.37 g，52%)。LC-MS滯留時間 = 2.9 min；m/z = 435 [M+2H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.4 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。 (3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-側氧基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)氮雜環丁-1-基)丙酸乙酯(183E)：向(3S)-3-(3-(4-溴苯基)-2-側氧基氮雜環丁-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯183D (0.37 g，0.854 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(0.239 g，0.939 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之脫氣溶液中添加乙酸鉀(0.251 g，2.56 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷錯合物(0.035 g，0.043 mmol)。將所得反應混合物加熱至90℃，且攪拌14小時。使反應混合物冷卻至rt，經由矽藻土墊過濾，且矽藻土墊用二氯甲烷(4 × 15 mL)洗滌。減壓濃縮合併之濾液，得到粗化合物。粗產物藉由combiflash層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，用100%之EtOAc/正己烷溶離)來純化，得到呈無色液體之標題化合物183E (0.29 g，62%)。LC-MS滯留時間 = 3.11 min；m/z = 481.4 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.4 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.12 (s, 1H), 7.76 (dd,J =7.6, 6.0 Hz, 2H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 6.78 (d,J =8.8 Hz, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.16 - 4.11 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.65 (m, 0.5H), 3.55 (m, 0.5H), 3.33 - 3.18 (m, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 1.26 (s, 12H), 1.19 (t,J =7.2 Hz, 3H)。 (3S)-3-(3-(4-(8-(4-甲氧基苯甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)苯基)-2-側氧基氮雜環丁-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯(183F)：向7-氯-1-(4-甲氧基苯甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶183E (0.126 g，0.437 mmol)及(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-側氧基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)氮雜環丁-1-基)丙酸乙酯(0.140 g，0.291 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)及水(1 mL)之混合物中之脫氣溶液中添加磷酸三鉀(0.186 g，0.874 mmol)、XPhos (0.014 g，0.029 mmol)及XPhos Pd G2 (0.011 g，0.015 mmol)。接著，將反應混合物加熱至95℃，且攪拌14小時。使反應混合物冷卻至rt，經由矽藻土過濾，且矽藻土墊用二氯甲烷(4 × 15 mL)洗滌。減壓濃縮合併之濾液，且粗產物藉由combiflash層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，用50%之EtOAc/正己烷溶離)來純化，得到呈無色液體之標題化合物183F (0.10 g，44%)。LC-MS滯留時間 = 3.82 min；m/z = 607.4 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.4 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。 (3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)苯基)氮雜環丁-1-基)丙酸乙酯(183G)：向在氮氣氛圍下之(3S)-3-(3-(4-(8-(4-甲氧基苯甲基)-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)苯基)-2-側氧基氮雜環丁-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯183F (0.100 g，0.165 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA (1 mL，12.98 mmol)，且在rt下攪拌所得溶液14小時。減壓濃縮反應混合物，得到呈無色液體之標題化合物183G (0.075 g，71%)。LC-MS滯留時間 = 2.7 min；m/z = 487.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.4 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。 實例183：(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)苯基)氮雜環丁-1-基)丙酸之第一溶離非對映異構體 實例184：(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)苯基)氮雜環丁-1-基)丙酸之第二溶離非對映異構體 向(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)苯基)氮雜環丁-1-基)丙酸乙酯.TFA 183G (0.075 g，0.154 mmol)於THF (1 mL)、甲醇(1 mL)中之經攪拌溶液中添加含LiOH.H2 O (0.026 g, 0.617 mmol)之水(1 mL)，且在rt下攪拌所得反應混合物14小時。反應完成後，添加檸檬酸(89 mg，0.462 mmol)，且在rt下攪拌反應混合物10分鐘。接著，濃縮反應混合物，且粗產物藉由製備型逆相HPLC來純化，得到呈非對映異構體混合物之標題化合物(100 mg)。接著個別非對映異構體藉由製備型逆相HPLC (Lux-cellulose C2 (250 × 21.2)mm，5微米；移動相：0.1% DEA/MeOH；流速：19 mL/min，時間(min)/B%：0/100，10/100)來分離。第一溶離非對映異構體實例183 (滯留時間6.84 min，5 mg，6%)分離為灰白色固體。LC-MS滯留時間 = 1.44 min；m/z = 459.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.4 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 8.20 (d,J =2.4 Hz, 1H), 7.79 (d,J =8.0 Hz, 3H), 7.39 - 7.36 (m, 3H), 6.93 (d,J =7.6 Hz, 1H), 6.85 (d,J =8.8 Hz, 1H), 5.23 (dd,J =8.8, 6.4 Hz, 1H), 4.37 (dd,J =5.2, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.72 (t,J =5.2 Hz, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 3H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 2.95 (dd,J =15.6, 5.6 Hz, 1H), 2.81 (t,J =5.2 Hz, 2H), 1.97 - 1.94 (m, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 2.0。第二溶離非對映異構體實例184 (滯留時間8.27 min，5 mg，6%)分離為灰白色固體。LC-MS滯留時間 = 1.45 min；m/z = 459.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.4 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 8.21 (d,J =2.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 3H), 7.31 - 7.27 (m, 3H) 6.90 (d,J =7.6 Hz, 1H), 6.83 (d,J =8.8 Hz, 1H), 5.17 (dd,J =8.8, 6.4 Hz, 1H), 4.36 (dd,J =5.2, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H) 3.86 (t,J =5.2 Hz, 1H), 3.50 - 3.47 (m, 2H), 3.22-3.12 (m, H), 2.85 (dd,J =15.6, 5.6 Hz, 1H), 2.77 (t,J =5.2 Hz, 2H) 1.95 - 1.92 (m, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 4.0。 實例185：(2S)-3-(2-側氧基-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-1-基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺醯胺基)丙酸之第一溶離非對映異構體 實例186：(2S)-3-(2-側氧基-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-1-基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺醯胺基)丙酸之第二溶離非對映異構體2-(4-側氧基戊基)丙二酸二乙酯(185A)：在rt下向2-(戊-4-烯-1-基)丙二酸二乙酯(1 g，4.38 mmol)於DMF (1 mL)及H2 O (1 mL)中之經攪拌溶液中添加氯化亞銅(1.3 g，13.14 mmol)及氯化鈀(II) (0.78 g，4.38 mmol)。在O2 氛圍下使用O2 氣囊攪拌所得反應混合物16小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。粗物質藉由combiflash層析(24 g Redisep® SiO2 管柱，用14%之EtOAc/石油醚溶離)來純化，得到呈無色油狀之標題化合物185A (770 mg，72%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 4.16 - 4.22 (m, 4H), 3.32 (t,J = 7.28 Hz, 1H), 2.46 (t,J = 7.53 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.85 - 1.91 (m, 2H), 1.59 - 1.65 (m, 2H), 1.27 (t,J = 7.28 Hz, 6H)。 2-(3-(1,8-㖠啶-2-基)丙基)丙二酸二乙酯(185B)：向2-(4-側氧基戊基)丙二酸二乙酯185A (5.67 g，23.21 mmol)於乙醇(60 mL)中之經攪拌溶液中添加吡咯啶(2.303 mL，27.9 mmol)，且另外攪拌15分鐘。接著，添加2-胺基菸鹼醛(2.83 g，23.21 mmol)，且在rt下攪拌所得反應混合物15小時。反應完成後，減壓濃縮反應混合物，且粗產物藉由combiflash層析(80 g Redisep® SiO2 管柱，用80%之EtOAc/石油醚溶離)來純化，得到呈黃色油狀之標題化合物185B(5.0 g，62%)。LC-MS滯留時間 = 1.781 min；m/z = 331.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.4 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.08 (dd,J = 4.25, 2.00 Hz, 1H), 8.16 (dd,J = 8.01, 2.00 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 8.26 Hz, 1H), 7.44 (dd,J = 8.00, 4.25 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 8.26 Hz, 1H), 4.14 - 4.22 (m, 4H), 3.41 (t,J = 7.28 Hz, 1H), 3.09 (t,J = 7.50 Hz, 2H), 1.94 - 2.04 (m, 4H), 1.26 (t,J = 7.28 Hz, 6H)。 2-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)丙二酸二乙酯(185C)：用氮氣吹掃含2-(3-(1,8-㖠啶-2-基)丙基)丙二酸二乙酯185B (2.5 g，7.57 mmol)之乙醇(30 mL)5分鐘。添加氧化鉑(IV) (250 mg，1.101 mmol)，且在氫氣氣球氛圍下在rt下攪拌反應混合物16小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液，得到呈黃色稠油狀之標題化合物(2.4 g，95%)。因此獲得之粗產物185C按原樣未經純化即用於下一步驟。LC-MS滯留時間 = 2.694 min；m/z = 335.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.4 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：254 nm下之UV。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.05 (d,J = 7.34 Hz, 1 H), 6.33 (d,J = 7.09 Hz, 1 H), 4.77 (br. s., 1H), 4.14 - 4.22 (m, 4H), 3.37 - 3.40 (m, 2H), 3.35 (t,J = 7.46 Hz, 1H), 2.68 (t,J = 6.24 Hz, 2H), 2.56 (t,J = 7.70 Hz, 2H), 1.86 - 1.97 (m, 4H), 1.64 - 1.74 (m, 2H), 1.25 (t,J = 7.09 Hz, 6H)。 2-(3-(8-(第三丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)丙二酸二乙酯(185D)：向2-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)丙二酸二乙酯185C (2.4 g，7.18 mmol)於THF (30 mL)中之經攪拌溶液中添加Boc酸酐(4.17 mL，17.94 mmol)，且在75℃下攪拌反應混合物15小時。使反應混合物冷卻至rt，減壓濃縮，且粗產物藉由combiflash層析(40 g Redisep® SiO2 管柱，用10%之EtOAc/石油醚溶離)來純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物185D (2.2 g，68%)。LC-MS滯留時間 = 3.142 min；m/z = 435.4 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.4 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：254 nm下之UV。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.28 (d,J = 7.53 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 7.53 Hz, 1H), 4.14 - 4.22 (m, 4H), 3.71 - 3.77 (m, 2H), 3.36 (t,J = 7.53 Hz, 1H), 2.68 - 2.77 (m, 4H), 1.87 - 2.01 (m, 4H), 1.73 - 1.83 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.25 (t,J = 7.03 Hz, 6H)。 5-(8-(第三丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)-2-(乙氧羰基)戊酸(185E)：向2-(3-(8-(第三丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)丙二酸二乙酯185D (1.29 g，2.97 mmol)於EtOH/H2 O (5:1，30 mL)中之經攪拌溶液中添加KOH (0.167 g，2.97 mmol)，且在rt下攪拌所得反應混合物16小時。在低溫下濃縮反應混合物。殘餘物用水(100 mL)處理，且用乙醚(2 × 100 mL)萃取。藉由添加1.5 N HCl溶液將水層之pH調節至~5，且接著用乙醚(3 × 100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈淡黃色油狀之標題化合物185E (0.9 g，67%)。LC-MS滯留時間 = 1.341 min；m/z = 407.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18 (3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.4 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：254 nm下之UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.90 (br. s., 1H), 7.40 (d,J =7.53 Hz, 1H), 6.87 (d,J =7.78 Hz, 1H), 4.09 (q,J =7.19 Hz, 2H), 3.60 - 3.63 (m, 2H), 2.64 - 2.73 (m, 2H), 2.57- 2.64 (m, 2H), 1.71 - 1.86 (m, 4H), 1.55-1.68 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.16 (t,J =7.15 Hz, 3H)。 5-(8-(第三丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)-2-(羥甲基)戊酸(185F)：向在0℃下之5-(8-(第三丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)-2-(乙氧羰基)戊酸185E (1.3 g，3.20 mmol)於THF (20 mL)中之經攪拌溶液中添加LiBH4 (3.20 mL，6.40 mmol，1.0 M於THF中)，且使所得反應混合物緩慢升溫至rt，並攪拌16小時。反應混合物用飽和NH4 Cl溶液淬滅，且用乙酸乙酯(3 × 150 mL)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。粗產物藉由combiflash層析(24 g Redisep® SiO2 管柱，用5%之MeOH/DCM溶離)來純化，得到呈白色稠油狀之標題化合物185F (600 mg，52%)。LC-MS滯留時間 = 1.175 min；m/z = 365.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.4 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：ELSD。 (2S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(2-(羥甲基)-5-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)戊醯胺基)丙酸乙酯(185G)：向5-(8-(第三丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)-2-(羥甲基)戊酸185F (1.5 g，4.12 mmol)於無水DCM(50 mL)中之經攪拌溶液中添加(S)-3-胺基-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)丙酸乙酯(1.32 g，4.94 mmol)、HOBt (0.945 g，6.17 mmol)、EDCI (1.184 g，6.17 mmol)及三乙胺(1.147 mL，8.23 mmol)，且在rt下攪拌所得反應混合物12小時。減壓濃縮反應混合物，且粗產物藉由combiflash層析(24 g Redisep® SiO2 管柱，用0%至15%之甲醇/氯仿溶離)來純化，得到呈無色液體之標題化合物185G (1 g，40%)。LC-MS滯留時間 = 2.226 min；m/z = 513.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：254 nm下之UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.90 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.57 (m, 1H), 7.34 - 7.36 (m, 5H), 7.00 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.00 - 5.02 (m, 2H), 4.53 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 4.01 - 4.16 (m, 2H), 3.45 - 3.48 (m, 2H), 3.30 - 3.43 (m, 2H), 3.16 - 3.22 (m, 1H), 2.50 - 2.57 (m, 2H), 3.35 - 3.38 (m, 2H), 2.25 - 2.33 (m, 1H), 1.45 - 1.47 (m, 2H), 1.33 - 1.39 (m, 2H), 1.22 - 1.23 (m, 2H), 1.12 - 1.17 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。 (2S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(2-側氧基-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-1-基)丙酸乙酯(185H)：向(2S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(2-(羥甲基)-5-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)戊醯胺基)丙酸乙酯185G (0.8 g，1.561 mmol)於無水1,4-二噁烷(30.0 mL)中之經攪拌溶液中添加三苯膦(0.819 g，3.12 mmol)及偶氮二甲酸二第三丁酯(0.719 g，3.12 mmol)。在85℃下加熱所得反應混合物12小時。減壓濃縮反應混合物，且粗產物藉由combiflash層析(24 g Redisep® SiO2 管柱，用0%至80%之乙酸乙酯/己烷溶離)來純化，得到呈淡黃色液體之標題化合物185H (600 mg，78%)。LC-MS滯留時間 = 2.537 min；m/z = 495.4 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：254 nm下之UV。 (2S)-2-胺基-3-(2-側氧基-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-1-基)丙酸乙酯(185I)：向(2S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(2-側氧基-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-1-基)丙酸乙酯185H (500 mg，1.011 mmol)於MeOH (25.0 mL)中之經攪拌溶液中添加10%鈀/碳(21.52 mg，0.202 mmol)，且在氫氣氛圍下在rt下攪拌12小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物，且用甲醇(4 × 50 mL)洗滌矽藻土。減壓濃縮合併之濾液，得到呈無色液體之標題化合物185I (300 mg，80%)。LC-MS滯留時間 = 1.348 min；m/z = 361.4 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率 = 1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：254 nm下之UV。 (2S)-3-(2-側氧基-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-1-基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯(185J)：向在0℃下之(2S)-2-胺基-3-(2-側氧基-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-1-基)丙酸乙酯185I (75 mg，0.208 mmol)於無水DCM(5.0 mL)中之經攪拌溶液中添加三乙胺(0.058 mL，0.416 mmol，隨後添加2,4,6-三甲基苯磺醯氯(54.6 mg，0.250 mmol)。使所得反應混合物緩慢升溫至rt，且攪拌12小時。反應混合物用飽和NaHCO3 (5 mL)溶液淬滅，且用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮濾液。粗產物藉由combiflash層析(4 g Redisep® SiO2 管柱，用溶離0%至15%之甲醇/氯仿)來純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物185J (100 mg，89%)。LC-MS滯留時間 = 3.087 min；m/z = 543.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：254 nm下之UV。 實例185：(2S)-3-(2-側氧基-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-1-基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺醯胺基)丙酸之第一溶離非對映異構體 實例186：(2S)-3-(2-側氧基-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-1-基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺醯胺基)丙酸之第二溶離非對映異構體 向在0℃下之(2S)-3-(2-側氧基-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-1-基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯185J (100 mg，0.184 mmol)於THF (4 mL)及乙醇(2 mL)中之經攪拌溶液中添加含LiOH.H2 O(8.83 mg，0.369 mmol)之水(1 mL)，且在0℃下攪拌所得反應混合物1小時。接著，添加檸檬酸(25 mg)，且在rt下攪拌1小時。濃縮反應混合物，且粗產物藉由製備型逆相HPLC (滯留時間 = 13.627；管柱：Sunfire OBD (250 × 30)mm；5微米；移動相A：10 mM乙酸銨；移動相B = 乙腈；流速25 mL/min；時間B%；0/20，15/60)來純化，得到呈外消旋混合物之標題化合物(110 mg)。接著，個別對映異構體藉由製備型HPLC (SYMMETRY C18 (250 × 19)mm，5微米；移動相A：10 mM NH4 OAc/水(pH = 4.5)；移動相B：乙腈；流動速率：18.0 mL/min；時間(min)/B%：0/20，5/40，14/60)來分離。第一溶離對映異構體實例185 (滯留時間7.49 min，5.5 mg，5%)分離為白色固體。LC-MS滯留時間 = 1.12 min；m/z = 515.2 [M+H]+ ；管柱，Luna 3.0 C18 (2) 100A° LC管柱(20 × 4.0 mm)，汞MS TM；移動相A：0.1% TFA/水；移動相B：0.1% TFA/ACN；流動速率1.5-2.0 mL/min；波長 = 254 nm。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.34 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.49 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 3.64 - 3.69 (m, 2H), 3.50 - 3.56 (m, 4H), 3.10 - 3.26 (m, 2H), 2.73 - 2.76 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.62 - 2.63 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.92 - 2.94 (m, 2H), 1.89 - 1.90 (m, 4H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 18。第二溶離對映異構體實例186 (滯留時間7.71 min。7.0 mg，7%)分離為白色固體。LC-MS滯留時間 = 1.596；m/z = 515.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.34 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.49 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 3.66 (dd,J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 3.55 - 3.60 (m, 1H), 3.50 - 3.56 (m, 1H), 3.40 - 3.47 (m, 3H), 3.20 - 3.30 (m, 2H), 2.73 - 2.76 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.62 - 2.63 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.92 - 2.94 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 1.89 - 1.90 (m, 4H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 0.61 下表中展示之化合物已以類似於先前方法製備。 實例189：3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸之第一溶離非對映異構體 實例190：3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸之第二溶離非對映異構體(E)-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(189A)：在氮氣氛圍下向6-甲氧基菸鹼醛(2 g，14.58 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加乙醇鈦(IV) (4.62 mL，21.88 mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.65 g，21.88 mmol)。接著，將反應混合物加熱至80℃，且攪拌15小時。使反應混合物冷卻至rt，用冰冷水(40 mL)淬滅，且經由矽藻土過濾。用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取濾液。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈淡黃色固體之標題化合物189A (3.5 g，100%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.57 (s, 1H), 8.55 (d,J =2.10 Hz, 1H), 8.14 (dd,J =8.70, 2.40 Hz, 1H), 6.85 (d,J =8.70 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.27 (s, 9H)。 3-((第三丁基亞磺醯基)胺基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(189B)：在-78℃下在氮氣氛圍下向異丁酸甲酯(0.954 mL，8.32 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (5.20 mL，10.40 mmol，2 M溶液於己烷中)，且在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘。在-78℃下添加含(E)-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺189A (1.0 g，4.16 mmol)之THF (10 mL)，且在-78℃下攪拌反應混合物3小時。反應混合物用冰冷水(50 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。合併之有機層用水(50 mL)、鹽水溶液(50 mL)洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾，接著濃縮。粗產物藉由combiflash層析(24 g Redisep® SiO2 管柱，用70%之乙酸乙酯/正己烷溶離)來純化，得到呈灰白色膠狀液體之標題化合物189B (1.0 g，非對映異構體混合物，70%)。LC-MS滯留時間 = 1.95 min及2.05 min；m/z = 343.2 [M+H]+ ；管柱：KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；50% B至100% B 4.6 min，接著在50% B下保持0.4 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。 3-胺基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(189C)：向3-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯189B (1 g，2.92 mmol)於乙醇(25 mL)中之溶液中添加鹽酸(5 mL，20 mmol，4 M溶液於二噁烷中)，且在rt下攪拌溶液16小時。反應完成後，濃縮反應混合物。殘餘物用水(20 mL)稀釋，且用二乙醚(2 × 30 mL)洗滌。水層用10%碳酸氫鈉溶液水溶液鹼化，且用DCM (2 × 30 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到500 mg呈外消旋體之淺棕色液體。個別對映異構體藉由對掌性SFC (Lux Cellulose-2 (250 × 21)mm，5u；50% CO2 及50% 0.2% DEA/MeOH作為共溶劑)；總流速：70 g/min；反壓力：100巴；溫度：30℃；偵測：220 nM下之UV)來分離。第一溶離對映異構體189C (滯留時間2.06 min，220 mg，31%)分離為灰白色膠狀液體。LC-MS滯留時間 = 0.490 min；m/z = 239.2 [M+H]+ ；管柱，KINETIX-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：0.1% HCO2 H/水；移動相B：ACN；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.4 min，流動速率1.0 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 8.02 (d,J =2.40 Hz, 1H), 7.65 (dd,J =8.40, 2.40 Hz,1H), 6.75 (d,J =8.80 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.98 (s, 2H), 1.04 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)。第二溶離對映異構體189D (滯留時間2.73 min，140 mg，20%)分離為灰白色膠狀液體。LC-MS滯留時間 = 0.490 min；m/z = 239.2 [M+H]+ ；管柱，KINETIX-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：0.1% HCO2 H/水；移動相B：ACN；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.4 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 8.02 (d,J =2.40 Hz, 1H), 7.65 (dd,J =8.40, 2.40 Hz,1H), 6.75 (d,J =8.80 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.98 (s, 2H), 1.04 (s, 3H), 0.95 (s, 3H) (R))-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸甲酯(189E)：向3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷甲酸酸之順及反異構體之混合物(50 mg，0.192 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加3-胺基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯189C (54.9 mg，0.230 mmol)、EDC (55.2 mg，0.288 mmol)、HOBT (52.9 mg，0.346 mmol)及TEA (0.080 mL，0.576 mmol)。在rt下攪拌所得澄清溶液16小時。反應完成後，反應混合物用水(5 mL)稀釋，且用DCM (2 × 10 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且粗產物藉由combiflash層析(4 g Redisep® SiO2 管柱，用3%之MeOH/氯仿溶離)來純化，得到呈灰白色膠狀液體之標題化合物189E (65 mg，64%)。LC-MS滯留時間 = 2.263 min；m/z = 481.3 [M+H]+ ；管柱：KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；50% B至100% B 4.6 min，接著在50% B下保持0.4 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.91 (d,J =2.80 Hz, 1H), 7.49 (dd,J =8.60, 2.40 Hz, 1H), 7.00 (d,J =7.20, 1H), 6.65 (d,J =8.40 Hz, 1H), 6.23 (d,J =7.20 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 1H), 2.59 (t,J =6.40 Hz, 2H), 2.33 (t,J =6.00 Hz, 2H), 205- 2.20 (m, 3H), 1.55-1.85 ( m, 6H), 1.05 ( s, 6H)。 實例189：3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸之第一溶離非對映異構體 實例190：3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸之第二溶離非對映異構體 向3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷甲醯胺基)丙酸甲酯189E (65 mg，0.135 mmol)於THF (4 mL)及MeOH (4 mL)中之經攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(22.70 mg，0.541 mmol)於水(2 mL)中之溶液，在rt下攪拌所得反應混合物16小時。反應完成後，添加檸檬酸(52.0 mg，0.270 mmol)，且在rt下攪拌反應混合物10分鐘。濃縮反應混合物，且粗物質非對映異構體混合物藉由製備型逆相HPLC (Inersil ODS (250 mm × 20)mm；5微米；移動相A：10 mM乙酸銨(pH = 4.5)；移動相B：乙腈；流動速率：17 mL/min；時間(min)/B%：0/20，15/60)來純化，得到個別純非對映異構體。第一溶離非對映異構體實例189 (滯留時間10 min，30 mg，45%)分離為白色固體。LC-MS滯留時間 = 1.02 min；m/z = 467.3 [M+H]+ ；管柱，KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1.0 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；50% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.4 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 9.14 (d, J=8.03 Hz, 1H), 8.07 (d, J=2.01 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.53, 2.51 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.53 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.53 Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.03 Hz, 1H), 4.78 - 4.83 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.46 (t, J=5.60 Hz, 2H), 3.00 - 3.19 (m, 1H), 2.79 (t, J=6.02 Hz, 2H), 2.60 (t, J=6.02 Hz, 2H), 2.25 - 2.43 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 2H), 1.90 - 1.98 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.05 (s, 3H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 5000。第二溶離非對映異構體實例190 (滯留時間13 min，10 mg，15%)分離為白色固體。LC-MS滯留時間 = 1.56 min；m/z = 467.3 [M+H]+ ；管柱，KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1.0 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；50% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.4 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 10.44 (d, J=7.03 Hz, 1H), 8.12 (d, J=2.01 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.53, 2.51 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.03 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.53 Hz, 1H), 6.53 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 4.52 (d, J=7.03 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.47 (t, J=5.60 Hz, 2H), 2.99 - 3.11 (m, 1H), 2.81 (t, J=6.00 Hz, 2H), 2.39 - 2.78 (m, 5H), 2.05 - 2.21 (m, 2H), 1.85 - 1.97 (m, 3H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.01 (s, 3H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 3300。 實例193：3-(反-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷-1-甲醯胺基)-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙酸之第一溶離非對映異構體 實例194：3-(反-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷-1-甲醯胺基)-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙酸之第二溶離非對映異構體3-(3-側氧基丁-1-烯-1-基)環丁烷-1-甲酸苯甲酯(193A)：在0℃下向(2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(3.20 g，19.24 mmol)於乙腈(40.0 mL)中之經攪拌溶液中添加氯化鋰(0.816 g，19.24 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(2.93 g，19.24 mmol)，且在相同溫度下另外攪拌30分鐘。逐滴添加含3-甲醯基環丁烷-1-甲酸苯甲酯(3.5 g，16.04 mmol)之乙腈(40.0 mL)，且在0℃下攪拌30分鐘。減壓濃縮反應混合物，且粗物質樣本藉由急驟管柱層析(40 g，Redisep® 矽膠管柱)使用0%至60%之EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化。減壓濃縮含有化合物之溶離份，得到呈液體之標題化合物193A (4.14 g，87%)。LC-MS滯留時間 = 2.46 min；m/z = 276.2 [M+H+H2 O]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV 3-(3-側氧基丁基)環丁烷-1-甲酸苯甲酯(193B)：向-3-(3-側氧基丁-1-烯-1-基)環丁烷-1-甲酸苯甲酯(150 mg，0.581 mmol) 193A於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加氯化參(三苯基膦)銠(I) (26.9 mg，0.029 mmol)及三乙基矽烷(135 mg，1.161 mmol)，且將所得混合物加熱至40℃，且攪拌4小時。減壓濃縮反應混合物，且粗產物藉由急驟管柱層析(40 g，Redisep® 矽膠管柱)使用0%至40%之EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化。減壓濃縮含有化合物之溶離份，得到呈液體之標題化合物193B (0.12 g，79%) (順及反異構體之混合物)。LC-MS滯留時間 = 2.70 min；m/z = 278.2 [M+H+H2 O]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1.0 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。 3-(2-(1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷-1-甲酸苯甲酯(193C)：向3-(3-側氧基丁基)環丁烷-1-甲酸苯甲酯(120 mg，0.461 mmol) 193B於乙醇(5 mL)中之溶液中添加吡咯啶(0.038 mL，0.461 mmol)，在rt下攪拌15分鐘。添加2-胺基-3-吡啶甲醛(61.9 mg，0.507 mmol)，且將反應混合物加熱至75℃，並攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，且粗物質樣本藉由急驟管柱層析(40 g，Redisep® 矽膠管柱)使用0%至90%之EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化。減壓濃縮含有化合物之溶離份，得到呈液體之標題化合物193C (0.05 g，31%)。LC-MS滯留時間 = 2.77 min；m/z = 347.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1.0 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。 3-(2-(1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷-1-甲酸(193D，順異構體；193E，反異構體)：向3-(2-(1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷-1-甲酸苯甲酯(490 mg，1.414 mmol) 193C於THF (10.0 mL)、MeOH (5.0 mL)及水(2.5 mL)之混合物中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(67.7 mg，2.83 mmol)，且在rt下攪拌12小時。真空濃縮反應混合物，粗產物首先藉由製備型HPLC (Inertsil ODS (250 × 19)mm；5微米；移動相A：10 mM NH4 OAc/水；移動相B：乙腈；流動速率：17.0 mL/min；時間(min)/B%：0/20，20/45，30/65)來純化，隨後藉由對掌性SFC (Chiralpak AD-H (250 × 21)mm，5u，CO2 %：70%，共溶劑%：30%之0.2% NH4 OH/MeOH + 乙腈(1:1)；總流速：70g/min，反壓力：100巴；溫度：25℃；偵測：238 nm下之UV)來分離順及反異構體。順異構體193D (滯留時間8.0 min，145 mg，40%)：LC-MS滯留時間 = 0.35 min；m/z = 257.1 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1.0 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.02 (br. s., 1H), 8.41 (dd,J =8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.35 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.62 (m, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 1H), 2.92 - 3.01 (m, 3H), 2.27 - 2.36 (m, 3H), 1.83 - 1.98 (m, 4H)。反異構體193E (滯留時間11.0 min，95 mg，26%)：LC-MS滯留時間 = 0.45 min；m/z = 257.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1.0 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ ppm 9.00 (dd,J =4.0, 2.0 Hz, 1H), 8.40 (dd,J =8.5, 2.0 Hz, 1H), 8.33 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.61 (m, 2H), 2.93 - 3.09 (m, 3H), 2.31 - 2.43 (m, 3H), 1.98 - 2.06 (m, 2H), 1.88 - 1.96 (m, 2H)。 反-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷-1-甲酸(193F)：向反-3-(2-(1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷-1-甲酸(95 mg，0.371 mmol) 193E於MeOH (7.0 mL)中之澄清溶液中添加氧化鉑(IV) (8.42 mg，0.037 mmol)，且在氫氣氛圍下在rt下攪拌12小時。經由矽藻土過濾反應混合物，矽藻土用MeOH洗滌，且減壓濃縮合併之濾液，得到呈白色固體之標題化合物193F (0.07 g，73%)。LC-MS滯留時間 = 0.72 min；m/z = 261.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1.0 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ ppm 7.19 (d,J =7.5 Hz, 1H), 6.38 (d,J =7.5 Hz, 1H), 3.37 - 3.42 (m, 2H), 2.94 - 3.03 (m, 1H), 2.73 (t,J = 6.40 Hz, 2H), 2.44 - 2.51 (m, 2H), 2.25 - 2.39 (m, 4H), 1.83 - 1.93 (m, 4H), 1.73 - 1.81 (m, 2H)。 反-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷-1-甲醯胺基)-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙酸第三丁酯(193G)：向在氮氣氛圍下在0℃下之(1s,3r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷-1-甲酸(50 mg，0.192 mmol) 193F於DMF (5.0 mL)中之經攪拌溶液中添加BOP (127 mg，0.288 mmol)及DIPEA (0.067 mL，0.384 mmol)。向以上反應混合物中添加3-胺基-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙酸第三丁酯(61.5 mg，0.211 mmol)，且在rt下攪拌12小時。減壓濃縮反應混合物，得到呈液體之粗物質標題化合物193G (0.065 g，63%)。LC-MS滯留時間 = 2.94 min；m/z = 534.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。 實例193：3-(反-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷-1-甲醯胺基)-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙酸之第一溶離非對映異構體 實例194：3-(反-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷-1-甲醯胺基)-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙酸之第二溶離非對映異構體 向3-((1S ,3R )-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷-1-甲醯胺基)-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙酸第三丁酯(50 mg，0.094 mmol) 193G於二噁烷(5.0 mL)中之溶液中添加HCl (0.028 mL，0.937 mmol，4M於二噁烷中)，且在rt下攪拌12小時。反應完成後，真空濃縮反應混合物，且粗產物首先藉由製備型HPLC (INTERSIL ODS C18(250 × 19)mm；5微米；移動相A：10 mM NH4 OAc/水；移動相B：乙腈；流動速率：17 mL/min；時間(min)/B%：0/20；8/40；14/60)來純化，得到呈外消旋混合物之標題化合物。個別異構體藉由對掌性SFC (Whelk RR (250 × 21)mm，5微米管柱；CO2 %：65%；共溶劑%：35%之0.2% NH4 OH/MeOH + 乙腈(1:1)；總流速：70 g/min；反壓力：100巴；溫度：25℃；偵測：238 nm下之UV)來分離。實例193 (滯留時間 = 4.8 min，3.7 mg，8%，白色固體)分離為第一溶離異構體。LC-MS滯留時間 = 1.38 min；m/z = 478.0 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1.0 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 8.94 (s, 2H); 7.45 (d,J =7.2 Hz, 1H); 6.53 (d,J =7.2 Hz, 1H); 5.34-5.39 (t,J =6.8 Hz, 1H); 3.45 - 3.48 (m, 2H); 3.11 - 3.30 (m, 1H); 2.77 - 2.82 (m, 4H); 2.60 (t, J=8.0 Hz, 2H); 2.34 - 2.36 (m, 2H); 2.25 (m, 1H); 1.92-1.95 (m, 4H); 1.80-1.85 (m, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 5.7。實例194 (滯留時間 = 6.1 min，4 mg，8%，白色固體)分離為第二溶離異構體。LC-MS滯留時間 = 1.38 min；m/z = 478.0 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1.0 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 8.94 (s, 2H); 7.45 (d,J =7.2 Hz, 1H); 6.53 (d,J =7.2 Hz, 1H); 5.34-5.39 (t,J =6.8 Hz, 1H); 3.45 - 3.48 (m, 2H); 3.09 - 3.12 (m, 1H); 2.77 - 2.82 (m, 4H); 2.56 - 2.60 (m, 2H); 2.34 - 2.36 (m, 2H); 2.25 (m, 1H); 1.92-1.95 (m, 4H); 1.80-1.85 (m, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 21。 實例195：(S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(順-3-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸乙酯 實例196：(S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(順-3-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸3-(2-側氧基亞丙基)環丁烷-1-甲酸乙酯(195A)：在0℃下向(2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(28.0 g，169 mmol)於乙腈(140 mL中之經攪拌溶液中添加氯化鋰(7.16 g，169 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(25.2 mL，169 mmol)，且在相同溫度下攪拌所得混合物30分鐘。在0℃下逐滴添加含3-側氧基環丁烷-1-甲酸乙酯(20 g，141 mmol)之乙腈(140 mL)，且在rt下攪拌反應混合物30分鐘。減壓濃縮反應混合物，得到粗產物。粗產物藉由combiflash層析(330 g，Redisep® SiO2 管柱，用50%之EtOAc/正己烷溶離)來純化，得到呈無色液體之標題化合物195A (10 g，39%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ ppm 6.04 - 6.00 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 3.20 - 3.17 (m, 1H), 3.16 - 3.12 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.26 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 3-(2-側氧基丙基)環丁烷-1-甲酸乙酯(195B)：向3-(2-側氧基亞丙基)環丁烷-1-甲酸乙酯(10 g，54.9 mmol) 195A於乙醇(100 mL)中之溶液中添加鈀/碳(1 g，0.940 mmol)。在rt下在H2 氣囊下攪拌反應混合物14小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物，且用MeOH (5 × 40 mL)洗滌矽藻土墊。減壓濃縮合併之濾液，得到呈無色液體之標題化合物195B (9 g，89%) (順及反異構體之混合物)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ ppm 4.10 (m, 2H), 2.99 - 2.96 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 3H), 2.40 - 2.37 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.93 - 1.88 (m, 2H), 1.23 (t,J = 5.6 Hz, 3H)。 3-((1,8-㖠啶-2-基)甲基)環丁烷-1-甲酸乙酯(195C)：向3-(2-側氧基丙基)環丁烷-1-甲酸乙酯(4.5 g，24.43 mmol) 195B於乙醇(50 mL)中之溶液中添加吡咯啶(2.020 mL，24.43 mmol)，在rt下攪拌10分鐘。添加2-胺基菸鹼醛(2.98 g，24.43 mmol)，且在70℃下攪拌反應混合物14小時。減壓濃縮反應混合物，得到粗產物。粗產物藉由combiflash層析(80 g，Redisep® SiO2 管柱，用50%之EtOAc/正己烷溶離)來純化，得到呈淡黃色液體之標題化合物195C (4.0 g，60%) (順及反異構體之混合物)。LC-MS滯留時間 = 1.717 min；m/z = 271.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。 3-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)環丁烷-1-甲酸乙酯(195D)：向3-((1,8-㖠啶-2-基)甲基)環丁烷-1-甲酸乙酯(8 g，29.6 mmol) 195C於乙醇(100 mL)中之溶液中添加氧化鉑(IV) (0.8 g，3.52 mmol)，且在rt下在H2 氣囊下攪拌反應混合物14小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物，且矽藻土墊用MeOH (5 × 15 mL)洗滌。減壓濃縮合併之濾液，得到呈無色液體之標題化合物195D (8 g，99%) (順及反異構體之混合物)。LC-MS滯留時間 = 1.297 min；m/z = 275.1 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。 順-7-(((1S,3S)-3-(乙氧羰基)環丁基)甲基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(195E)及反-7-(((1S,3S)-3-(乙氧羰基)環丁基)甲基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(195F)：向在氮氣氛圍下之3-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)環丁烷-1-甲酸乙酯(8 g，29.2 mmol) 195D於THF (150 mL)中之經攪拌溶液中添加Boc酸酐(33.8 mL，146 mmol)。使反應混合物在75℃下回流14小時。減壓濃縮反應混合物，得到粗產物。粗產物藉由combiflash層析(120 g，Redisep® SiO2 管柱，用50%之EtOAc/正己烷溶離)來純化，得到呈外消旋體之標題化合物(9.8 g)。接著，個別異構體藉由對掌性SFC來分離。管柱：Whelk (R,R) (250 × 30)mm，5u；CO2 %：90%；共溶劑%：10%之0.2% DEA/IPA；總流速：120.0 g/min；反壓力：100巴；溫度：30℃；UV：235 nm。順異構體195E (滯留時間5.6 min，7 g，64%)分離為淡黃色液體。LC-MS滯留時間 = 3.20 min；m/z = 375.4 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1.0 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.27 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.13 (q,J =14 Hz, 2H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 2.97 - 2.92 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.69 - 2.68 (m, 3H), 2.35 - 2.28 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.25 (t,J =7.2 Hz, 3H)。反異構體195F (滯留時間6.5 min，2 g，17%)分離為淡黃色液體。LC-MS滯留時間 = 3.31 min；m/z = 375.4 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1.0 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.28 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.13 (q,J =14 Hz, 2H), 3.75 - 3.72 (m, 2H), 3.14 - 3.10 (m, 1H), 2.86 - 2.82 (m, 3H), 2.72 - 2.69 (m, 2H), 2.43 - 2.37 (m, 2H), 2.07 - 2.01 (m, 2H), 1.94 - 1.92 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.25 (t,J =7.2 Hz, 3H)。 順-3-((8-(第三丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)環丁烷-1-甲酸(195G)：向7-(((1S,3S)-3-(乙氧羰基)環丁基)甲基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(1 g，2.67 mmol) 195E於THF (10 mL)、MeOH (10 mL)中之溶液中添加含LiOH.H2 O(0.448 g，10.68 mmol)之水(10 mL)，且在rt下攪拌反應混合物14小時。反應混合物用水(10 mL)稀釋，且其用乙酸乙酯(2 × 10 mL)萃取。藉由使用1.5 N HCl將水層酸化至pH ~5，且用10%之MeOH及氯仿(4 × 10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，且濃縮濾液，得到呈無色液體之標題化合物195G (0.8 g，83%)。LC-MS滯留時間 = 1.54 min；m/z = 347.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1.0 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 12.02 (br. s., 1H), 7.39 (d,J =7.6 Hz, 1H), 6.84 (d,J =7.6 Hz, 1H), 3.61 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 3H), 2.59 - 2.51 (m, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 1.91 - 1.75 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。 7-((順-3-(((S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基)-胺甲醯基)環丁基)甲基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(195H)：向在氮氣氛圍下之(1S,3S)-3-((8-(第三丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)環丁烷-1-甲酸(0.560 g，1.617 mmol) 195G及(S)-3-胺基-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)丙酸乙酯(0.474 g，1.778 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.403 g，2.101 mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(0.371 g，2.425 mmol)及TEA (0.676 mL，4.85 mmol)。在rt下攪拌反應混合物14小時。減壓濃縮反應混合物，得到粗化合物。粗產物藉由combiflash層析(24 g，Redisep® SiO2 管柱，用50%之EtOAc/正己烷溶離)來純化，得到呈無色液體之標題化合物195H (0.85 g，79%)。LC-MS滯留時間 = 3.19 min；m/z = 595.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1.0 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.77 (m, 1H), 7.61 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 4H), 6.83 (d,J =7.6 Hz, 1H), 5.03 - 5.02 (m, 2H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 4.05 - 4.02 (m, 3H), 3.62 - 3.59 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 2.78 (t,J =8.8 Hz, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 4H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.18 - 1.12 (m, 3H)。 實例195：(S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(順-3-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸乙酯：向7-(((1R,3S)-3-(((S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基)-胺甲醯基)環丁基)甲基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.100 g，0.168 mmol) 195H於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL，12.98 mmol)，且在rt下攪拌14小時。減壓濃縮反應混合物，得到粗化合物。粗化合物藉由製備型逆相HPLC來純化。管柱：Sunfire OBD (250 × 30)mm，5微米；移動相A：10 mm CH3 COONH4 /水(pH = 4.5)，移動相B：乙腈:MeOH (1:1)；流速：25 mL/min；時間(min)/B%：0/20，2/20，15/50，15.5/100。實例195 (0.02 g，23%)分離為灰白色固體。LC-MS滯留時間 = 2.51 min；m/z = 495.4 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1.0 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ ppm 7.38 - 7.30 (m, 5H), 7.26 (d,J =7.6 Hz, 1H), 6.41 (d,J =7.2 Hz, 1H), 5.05 - 5.03 (m, 2H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 4.19 - 4.17 (m, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.43 - 3.40 (m, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.74 (t,J =6.4 Hz, 2H), 2.65 - 2.63 (m, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.22 - 2.19 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 4H), 1.27 (t,J =7.2 Hz, 3H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 13。 實例196：(S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(順-3-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸，向實例195，TFA鹽(0.050 g，0.082 mmol)於THF (1 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加含LiOH.H2 O (0.014 g，0.329 mmol)之水(1 mL)，且在下rt攪拌所得反應混合物14小時。反應完成後，添加檸檬酸(47 mg，0.246 mmol，且在rt下攪拌反應混合物10分鐘。濃縮反應混合物，且粗產物藉由來製備型對掌性HPLC純化。管柱：Lux C4 (250 × 21.2)mm，5微米；移動相：0.1% DEA/乙腈:MeOH (70:30)；流速：20 mL/min；時間(min)/B%：0/100 (滯留時間5.54 min)。實例196 (7 mg，18%)分離為灰白色固體。LC-MS滯留時間 = 1.42 min；m/z = 467.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1.0 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ ppm 7.37 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 5H), 6.39 (d,J =7.2 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 3.48 - 3.47 (m, 2H), 3.36 - 3.34 (m, 2H), 3.03 - 2.82 (m, 1H), 2.67 - 2.65 (m, 4H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.23 - 2.20 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 4H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 5.1。 實例197：((S)-2-((((3-氟苯甲基)氧基)羰基)胺基)-3-(順-3-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸7-((順-3-(((S)-2-胺基-3-乙氧基-3-側氧基丙基)胺甲醯基)環丁基)甲基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(197A)：向195H (0.620 g，1.043 mmol)於乙醇(10.0 mL)中之溶液中添加鈀/碳(62 mg，0.058 mmol)。在室溫下在H2 氣囊下攪拌反應混合物14小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物，且矽藻土墊用甲醇(4 × 15 mL)洗滌。減壓濃縮合併之濾液，得到呈無色液體之標題化合物197A (0.46 g，74%)。LC-MS滯留時間 = 2.07 min；m/z = 461.4 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.39 (d,J =8.0 Hz, 1H), 6.84 (d,J =7.6 Hz, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 3H), 3.62 - 3.59 (m, 2H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 3.20 - 3.16 (m, 3H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 4H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 1.84 - 1.80 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (t,J =7.2 Hz, 3H)。 7-((順-3-(((S)-3-乙氧基-2-((((3-氟苯甲基)氧基)羰基)胺基)-3-側氧基丙基)胺甲醯基)環丁基)甲基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(197B)：向在氮氣氛圍下之197A (0.100 g，0.217 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之經攪拌溶液中添加TEA (0.061 mL，0.434 mmol)。在0℃下向此溶液中添加碳酸3-氟苯甲酯(4-硝基苯酯)(0.095 g，0.326 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物14小時。減壓濃縮反應混合物，得到粗產物。粗產物藉由combiflash層析(4 g，Redisep® SiO2 管柱，用100%之乙酸乙酯溶離)來純化，得到呈無色液體之標題化合物197B (60 mg，45%)。LC-MS滯留時間 = 3.31 min；m/z = 613.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.77 (t,J =5.77 Hz, 1H), 7.73 - 7.81 (m, 1H), 7.67 (d,J =7.53 Hz, 1H), 7.36 - 7.45 (m, 2 H), 7.11 - 7.23 (m, 3H), 6.83 (d,J =8.03 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H) 4.13 - 4.20 (m, 1H), 4.07 (q,J =7.36 Hz, 2H), 3.61 (t,J =6.0 Hz, 2H), 3.34 - 3.45 (m, 2H), 2.78 (t,J =8.78 Hz, 1H), 2.64 - 2.71 (m, 5H), 2.04 - 2.16 (m, 2H), 1.76 - 1.87 (m, 4H), 1.44 (s, 9 H), 1.17 (t,J =7.03 Hz, 3 H)。 (S)-2-((((3-氟苯甲基)氧基)羰基)胺基)-3-(順-3-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸乙酯(197C)：向在氮氣氛圍下之197B (0.060 g，0.098 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA (0.6 mL，7.79 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物14小時。減壓濃縮反應混合物，得到呈淡黃色液體之標題化合物197C (60 mg，94%)。LC-MS滯留時間 = 2.7 min；m/z = 513.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。 實例197：((S)-2-((((3-氟苯甲基)氧基)羰基)胺基)-3-(順-3-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸：向197C (0.060 g，0.096 mmol)於四氫呋喃(1 mL)、甲醇(1 mL)中之經攪拌溶液中添加含LiOH.H2 O (0.016 g，0.383 mmol)之水(1 mL)，且在0℃下攪拌所得反應混合物14小時。反應完成後，添加檸檬酸(55 mg，0.287 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物10分鐘。濃縮反應混合物，且粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire C18 (150 × 19)mm，5微米；移動相A：10 mM乙酸銨/H2 O，移動相B：乙腈；流速：30 mL/min；時間(min)/B%：0/10，2/10，15/50，16/100)來純化，得到呈灰白色固體之標題化合物實例197 (13 mg，28%)。LC-MS滯留時間 = 1.2 min；m/z = 485.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.4 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ ppm 7.49 (d,J =7.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 6.51 (d,J =7.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.22 - 4.21 (m, 1H), 3.61 (d,J =5.6 Hz, 2H), 3.49 - 3.46 (m, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 1H), 2.80 - 2.77 (m, 4H), 2.54 - 2.50 (m, 1H), 2.35 - 2.31 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 4H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 197。 實例200：(S)-3-(順-3-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)-環丁烷-1-甲醯胺基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺醯胺基)-丙酸7-(((順-3-(((S)-3-乙氧基-3-側氧基-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺醯胺基)-丙基)胺甲醯基)環丁基)甲基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(200A)：在0℃下向在氮氣氛圍下之197A於二氯甲烷(2 mL)中之經攪拌溶液中添加TEA (0.015 mL，0.109 mmol)，隨後添加2,4,6-三甲基苯磺醯氯(0.024 g，0.109 mmol)。接著，在rt下攪拌反應混合物14小時。減壓濃縮反應混合物，且因此獲得之粗化合物藉由急驟矽膠管柱層析藉由使用0%至100%之乙酸乙酯/石油醚作為移動相來純化，得到呈膠狀固體之標題化合物200A (0.040 g，45%)。LC-MS滯留時間 = 3.33 min；m/z = 643.5 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1.0 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。 (S)-3-(順-3-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)環丁烷-1-甲醯胺基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯(200B)：向200A於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加TFA (0.4 mL，5.19 mmol)，且在rt下攪拌溶液14小時。減壓濃縮反應混合物，得到呈無色液體之標題化合物200B (35 mg，72%)。LC-MS滯留時間 = 2.68 min；m/z = 543.4 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1.0 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。 實例200：(S)-3-(順-3-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)-環丁烷-1-甲醯胺基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺醯胺基)丙酸：向200B於THF (0.5 mL)、MeOH (0.5 mL)中之溶液中添加含LiOH.H2 O (8.95 mg，0.213 mmol)之水(0.5 mL)，且在rt下攪拌所得反應混合物14小時。反應完成後，添加檸檬酸(31 mg，0.160 mmol)，且在rt下攪拌反應混合物10分鐘。濃縮反應混合物，且粗產物藉由對掌性HPLC來純化。管柱：Lux C4 (250 × 21.2)mm，5微米；移動相：0.1% DEA/MeOH (70:30)；流速：20 mL/min；時間(min)/B%：0/100 (滯留時間4.28 min)。實例200 (8 mg，28%)分離為灰白色固體。LC-MS滯留時間 = 1.68 min；m/z = 515.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1.0 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.50 (d,J =7.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.53 (d,J =7.2 Hz, 1H), 3.67 (dd,J =6.6, 4.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.43 (m, 4H), 2.95 - 2.93 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 4H), 2.66 (s, 6H), 2.52 - 2.47 (m, 1H), 2.35 - 2.33 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 4H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 3.8。 實例201：(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-((1s,3R)-3-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸7-((順-3-(((S)-3-乙氧基-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-側氧基丙基)-胺甲醯基)環丁基)甲基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(201A)：向在氮氣氛圍下之195G (0.050 g，0.144 mmol)及(S)-3-胺基-3-(3-氟-4-甲氧苯基)丙酸乙酯(0.038 g，0.159 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之經攪拌溶液中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.036 g，0.188 mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(0.033 g，0.216 mmol)及TEA (0.060 mL，0.433 mmol)。在rt下攪拌反應混合物14小時。減壓濃縮反應混合物，得到粗產物。粗產物藉由combiflash層析(4 g，Redisep® SiO2 管柱，用100%之EtOAc/正己烷溶離)來純化，得到呈無色液體之標題化合物201A (60 mg，67%)。LC-MS滯留時間 = 3.2 min；m/z = 570.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1.0 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.12 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.38 (d,J =7.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.03 (m, 4H), 6.81 (d,J =7.6 Hz, 1H), 5.14 - 5.12 (m, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.62 - 3.59 (m, 2H), 2.86 - 2.56 (m, 8H), 2.08 - 2.07 (m, 2H), 1.81 - 1.76 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.11 (t,J =7.2 Hz, 3H)。 (S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-((1s,3R)-3-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸乙酯(201B)：向在氮氣氛圍下之201A (0.060 g，0.105 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA (1 mL，12.98 mmol)。在rt下攪拌反應混合物14小時。減壓濃縮反應混合物，得到呈無色液體之標題化合物201B (55 mg，85%)。LC-MS滯留時間 = 1.82 min；m/z = 470.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1.0 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.21 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.90 (br. s., 1H), 7.61 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 3H), 6.56 (d,J =7.2 Hz, 1H), 5.14 - 5.12 (m, 1H), 4.26 - 4.01 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.40 (br. s., 2H), 2.86 - 2.82 (m, 1H), 2.73 - 2.68 (m, 7H), 2.12 - 2.07 (m, 2H), 1.86 - 1.84 (m, 4H), 1.15 (t,J =7.2 Hz, 3H)。 實例201：(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-((1s,3R)-3-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸：向201B (0.050 g，0.106 mmol)於THF (1 mL)及MeOH (1 mL)中之經攪拌溶液中添加含LiOH.H2 O (0.018 g, 0.426 mmol)之水(1 mL)，且在rt下攪拌所得反應混合物14小時。反應完成後，添加檸檬酸(61 mg，0.319 mmol)，且在rt下攪拌反應混合物10分鐘。濃縮反應混合物，且粗產物藉由製備型逆相HPLC來純化。管柱：Inertsil ODS (250 × 19)mm，5微米；移動相A：10 mM CH3 COONH4 (pH = 4.5)，移動相B：乙腈；流速：17 mL/min；時間(min)/B%：0/20，27/60。(滯留時間10.03 min)。實例201 (14 mg，28%)分離為灰白色固體。LC-MS滯留時間 = 1.11 min；m/z = 442.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；流動速率：1.0 mL/min；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.43 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 1H), 7.03 (t,J =4.4 Hz, 1H), 6.47 (d,J =7.2 Hz, 1H), 5.35 - 5.33 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.47 - 3.44 (m, 2H), 3.02 - 2.98 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 4H), 2.69 - 2.65 (m, 2H), 2.50 - 2.37 (m, 3H), 2.12 - 2.09 (m, 1H), 1.94 - 1.91 (m, 3H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 3.2。 實例202：(S)-2-((((3-氟苯甲基)氧基)羰基)胺基)-3-((1r,3S)-3-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸(反)-3-((8-(第三丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)環丁烷-1-甲酸(202A)：向195F (1 g，2.67 mmol)於THF (10 mL)、MeOH (10 mL)中之經攪拌溶液中添加含LiOH.H2 O (0.448 g，10.68 mmol)之水(10 mL)，且在rt下攪拌反應混合物14小時。反應混合物用水(10 mL)稀釋，且其用乙酸乙酯(2 × 10 mL)萃取。藉由使用1.5 N HCl將水層酸化至pH ~5，且用10%之甲醇及氯仿(4 × 10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，且濃縮濾液，得到呈無色液體之標題化合物202A (0.80 g，86%)。LC-MS滯留時間 = 1.44 min；m/z = 347.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 12.02 (br. s., 1H), 7.41 (d,J =7.6 Hz, 1H), 6.87 (d,J =7.6 Hz, 1H), 3.62 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 2.80 - 2.75 (m, 2H), 2.69 - 2.66 (m, 3H), 2.23 - 2.20 (m, 2H), 1.97 - 1.90 (m, 2H), 1.83 - 1.77 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。 7-((反-3-(((S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基)-胺甲醯基)環丁基)甲基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(202B)：向在氮氣氛圍下之202A (0.800 g，2.309 mmol)及(S)-3-胺基-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)丙酸乙酯(0.676 g，2.54 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之經攪拌溶液中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.576 g，3.00 mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(0.530 g，3.46 mmol)及TEA (0.966 mL，6.93 mmol)。在rt下攪拌反應混合物14小時。減壓濃縮反應混合物，得到粗化合物。粗產物藉由combiflash層析(24 g，Redisep® SiO2 管柱，用50%之EtOAc/正己烷溶離)來純化，得到呈無色液體之標題化合物202B (1.0 g，68%)。LC-MS滯留時間 = 3.19 min；m/z = 595.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.75 (t,J =5.8 Hz, 1H), 7.61 (d,J =10.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 4H), 6.83 (d,J =7.6 Hz, 1H), 5.03 - 5.01 (m, 2H), 4.16 - 4.13 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 2H), 3.62 - 3.60 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 5H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.83 - 1.77 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.19 - 1.12 (m, 3H)。 7-((反-3-(((S)-2-胺基-3-乙氧基-3-側氧基丙基)胺甲醯基)環丁基)-甲基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(202C)：向202B (1 g，1.681 mmol)於乙醇(10 mL)中之經攪拌溶液中添加鈀/碳(0.100 g，0.094 mmol)，且在rt下在H2 氣囊下攪拌反應混合物14小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物，且矽藻土墊用甲醇(4 × 15 mL)洗滌。減壓濃縮合併之濾液，得到呈無色液體之標題化合物202C (0.7 g，90%)。LC-MS滯留時間 = 1.96 min；m/z = 461.4 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.40 (d,J =7.6 Hz, 1H), 6.85 (d,J =7.6 Hz, 1H), 4.04 (q,J =14.4 Hz, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 3H), 3.22 - 3.17 (m, 3H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 2H), 2.68 - 2.66 (m, 2H), 2.18 - 2.14 (m, 2H), 1.87 - 1.81 (m, 6H), 1.47 - 1.43 (s, 9H), 1.17 (t,J =7.2 Hz, 3H)。 7-((反-3-(((S)-3-乙氧基-2-((((3-氟苯甲基)氧基)羰基)胺基)-3-側氧基丙基)胺甲醯基)環丁基)甲基)-3,4-二氫-1,8-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(202D)：在0℃下向在氮氣氛圍下之202C (0.100 g，0.217 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之經攪拌溶液中添加TEA (0.061 mL，0.434 mmol)，隨後添加碳酸3-氟苯甲酯(4-硝基苯酯)(0.095 g，0.326 mmol)。接著，在rt下攪拌反應混合物14小時。減壓濃縮反應混合物，得到粗產物。粗產物藉由combiflash層析(4 g，Redisep® SiO2 管柱，用10%之MeOH/氯仿溶離)來純化，得到呈淡黃色液體之標題化合物(202D (80 mg，60%)。LC-MS滯留時間 = 3.24 min；m/z = 613.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。 (S)-2-((((3-氟苯甲基)氧基)羰基)胺基)-3-(反-3-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸乙酯(202E)：向在氮氣氛圍下之202D (0.080 g，0.131 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA (1 mL，12.98 mmol)，且在rt下攪拌反應混合物14小時。減壓濃縮反應混合物，得到呈淡黃色液體之標題化合物202E (75 mg，73%)。LC-MS滯留時間 = 2.7 min；m/z = 513.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.86 - 7.84 (m, 2H), 7.70 - 7.68 (m, 1H), 7.61 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 3H), 6.58 (d,J =7.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.18 - 4.14 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 2H), 3.46 - 3.39 (m, 4H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 4H), 2.67 - 2.66 (m, 1H), 2.16 - 2.13 (m, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 4H), 1.16 (t,J =7.2 Hz, 3H)。 實例202：(S)-2-((((3-氟苯甲基)氧基)羰基)胺基)-3-((1r,3S)-3-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸：向含酯202E (0.075 g，0.146 mmol)之THF (1 mL)、MeOH (1 mL)中添加含LiOH.H2 O (0.025 g，0.585 mmol)之水(1 mL)，且在0℃下攪拌所得反應混合物14小時。反應完成後，添加檸檬酸(47 mg，0.246 mmol)，且在rt下攪拌反應混合物10分鐘。濃縮反應混合物，粗產物藉由對掌性HPLC來純化。管柱：X-bridge C18 (250 × 30)mm；5微米；移動相A：10mM乙酸銨/H2 O，移動相B：乙腈；流速：30 mL/min；時間(min)/B%：0/15，3/25，15/45，16/100。(滯留時間12.71 min)。實例202 (18 mg，41%)分離為灰白色固體。LC-MS滯留時間 = 1.55 min；m/z = 485.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18，(3 × 75)mm，2.6微米管柱；移動相A：98%水/2% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：2%水/98% ACN + 10 mM HCO2 NH4 ；20% B至100% B 4.6 min，接著在20% B下保持0.5 min，流動速率1-1.5 mL/min；偵測：220 nm下之UV。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ ppm 7.45 (d,J =7.2 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.17 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.12 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.50 (d,J =7.6 Hz, 1H), 5.09 - 5.07 (m, 2H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.64 - 3.62 (m, 1H), 3.57 - 3.55 (m, 1H), 3.47 - 3.44 (m, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.79 - 2.76 (m, 5H), 2.33 - 2.29 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 4H)。 實例204：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(6-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)丙酸6-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙烯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(204A)：在N2 下在rt下向7-((溴三苯基-λ5 -磷烷基)甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(2.39 g，4.88 mmol)於CH2 Cl2 (20 mL)及THF (2 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(548 mg，4.88 mmol)。在rt下攪拌10分鐘之後，在rt下逐滴添加6-甲醯基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(1.00 g，4.44 mmol)於CH2 Cl2 (2 mL)中之溶液。在rt下攪拌反應混合物16小時。接著，其用EtOAc (200 mL，150 mL × 2)及在固體NaCl存在下之飽和NaHCO3 萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮。急驟層析(MeOH/CH2 Cl2 )，得到含有所需產物及Ph3 PO之黏稠液體。其在使用以下條件下藉由製備型HPLC來進一步純化：管柱：Axia 30 × 100 mm；移動相A：5:95之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；梯度：55%至100%之B 10分鐘，接著在100% B下保持2分鐘；流速：40 mL/min，得到呈異構體混合物之實例204A (E/Z =8.3/1，1.04 g，2.93 mmol，65.9%產率)。LCMS (ES): m/z 356.21 [M+H]+ 。對於主要異構體：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.09 (d,J =7.3 Hz, 1H), 6.61 (dd,J =15.5, 7.0 Hz, 1H), 6.45 (d,J =7.3 Hz, 1H), 6.20 (d,J =15.4 Hz, 1H), 4.83 (br s, 1H), 3.97 (br d,J =3.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.71 (t,J =6.2 Hz, 2H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.45 (s, 9 H)。 6-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(204B)：在H2 (氣球)下在rt下將實例204A (1.04 g，2.93 mmol)、Pd-C (0.311 g，2.93 mmol)於EtOH (80 mL)中之混合物氫化16小時。經由矽藻土墊過濾其，濃縮，且高真空乾燥，得到實例204B (1.05 g，2.94 mmol，100%產率)。LCMS (ES): m/z 358.25 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.54 (br s, 1H), 7.08 (d,J =7.3 Hz, 1H), 6.14 (d,J =7.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.34 (t,J =5.5 Hz, 2H), 2.61 (br t,J =6.1 Hz, 2H), 2.44 (t,J =7.7 Hz, 2H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 2.03 (dt,J =15.3, 7.6 Hz, 1H), 1.80 (quin,J =5.8 Hz, 2H), 1.71 (br dd,J =11.5, 8.8 Hz, 2H), 1.62 (q,J =7.6 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H)。 7-(2-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(204C)：在rt下向實例204B (525 mg，1.47 mmol)於CH2 Cl2 (3 mL)中之混合物中添加TFA (3 mL，38.9 mmol)。在rt下攪拌2小時之後，濃縮其，且高真空乾燥30分鐘。將殘餘物溶解於MeOH (15 mL)中，且將所得溶液分成3份，且經由Agilent PL-HCO3 MP SPE過濾各部分，移除TFA。濃縮合併之MeOH溶液，且高真空乾燥，得到實例204C (455 mg，1.41 mmol，96%產率)，其直接用於下一步驟中。LCMS (ES): m/z 258.30 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.29 - 7.09 (m, 1H), 6.44 - 6.27 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.43 - 3.39 (m, 2H), 2.82 - 2.61 (m, 2H), 2.51 - 2.43 (m, 2H), 2.43 - 2.33 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 4H), 1.78 - 1.66 (m, 2H)。 3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(6-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)丙酸第三丁酯(204D)：將實例204C (0.048 g，0.15 mmol)、(E)-3-(3-氟-4-甲氧苯基)丙烯酸第三丁酯(0.076 g，0.300 mmol)、DBU (0.1 mL，0.663 mmol)之混合物在80℃下加熱10小時。急驟層析(MeOH/CH2 Cl2 )，得到由LC/MS判斷之所需產物204D與未反應之丙烯酸酯之混合物。LCMS (ES): m/z 510.34 [M+H]+ 。其直接用於下一步驟中。 實例204：在rt下向實例204D (51.0 mg，0.1 mmol)於CH2 Cl2 (2 mL)中之混合物中添加3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(6-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)丙酸TFA (2 mL，26.0 mmol)。在rt下攪拌2小時之後，移除所有揮發物，且高真空乾燥30 min。其在以下條件下經由製備型LC/MS來純化：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5 μm粒子；移動相A：5:95之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；梯度：在11% B下保持0分鐘，在11%至51% B下20分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。由UV訊號觸發溶離份採集。合併含有所需產物之溶離份，且經由離心蒸發乾燥，得到實例204 (27.2 mg，產率60%，經2個步驟)。LCMS (ES): m/z 454.24 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.11 - 7.01 (m, 3H), 6.99 (br d,J =7.3 Hz, 1H), 6.23 (br s, 1H), 6.20 (d,J =7.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.22 (br s, 2H), 3.10 (br d,J =6.7 Hz, 1H), 2.98 (br dd,J =17.7, 7.0 Hz, 2H), 2.87 (br d,J =6.7 Hz, 1H), 2.58 (br t,J =6.0 Hz, 2H), 2.34 - 2.18 (m, 3H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 4H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 2.2。 實例208：3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(6-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)丙酸 實例209：3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(6-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)丙酸 實例210：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(6-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)丙酸 實例211：3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(6-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)丙酸6-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)亞甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(208A)：在rt下在N2 下向7-((溴三苯基-λ5 -磷烷基)甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(0.367 g，0.750 mmol)於CH2 Cl2 (5 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(1.0 M於THF中) (0.750 mL，0.750 mmol)。在rt下攪拌10分鐘之後，添加6-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.106 g，0.5 mmol)於CH2 Cl2 (2 mL)中之溶液。在rt下攪拌混合物隔夜。接著，其藉由NHCl4 水溶液淬滅，用CH2 Cl2 (100 mL)萃取。急驟層析(MeOH/CH2 Cl2 )，得到含有所需產物之混合物。其在使用以下條件下藉由製備型HPLC來進一步純化：管柱：Axia 30 × 100 mm；移動相A：5:95之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；移動相B：95:5之乙腈:水 + 10 mM乙酸銨；梯度：40%至100%之B 10分鐘，接著在100% B下保持2分鐘；流速：40 mL/min，得到實例208A (0.106 g，0.310 mmol，62.1%產率)。LCMS (ES): m/z 342.19 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.10 (d,J =7.3 Hz, 1H), 6.33 (d,J =7.3 Hz, 1H), 6.18 - 6.01 (m, 1H), 5.42 (br s, 1H), 3.98 (s, 4H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.26 (br s, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.70 (t,J =6.2 Hz, 2H), 1.91 (quin,J =5.9 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)。 6-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(208B)：在H2 (1 atm，Parr振盪器)下在rt下將實例208A (106 mg，0.310 mmol)、Pd/C (33.0 mg，0.310 mmol)於乙醇(20 mL)中之混合物氫化隔夜。經由矽藻土墊過濾其，用EtOH洗滌。濃縮合併之EtOH溶液，且高真空乾燥，得到實例208B (106 mg，0.309 mmol，99%產率)。LCMS (ES): m/z 344.22 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.23 (br s, 1H), 7.28 (d,J =7.6 Hz, 1H), 6.28 (d,J =7.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.47 (br s, 2H), 2.95 (s, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 4H), 2.68 - 2.54 (m, 1H), 2.38 - 2.21 (m, 2H), 1.99 - 1.82 (m, 4H), 1.41 (s, 9H)。 7-((2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶(208C)：在rt下向實例208B (106 mg，0.309 mmol)於CH2 Cl2 (2 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL，26.0 mmol)。在rt下攪拌2小時之後，濃縮其，且高真空乾燥30分鐘。將殘餘物溶解於MeOH (5 mL)中，且經由Agilent PL-HCO3 MP SPE過濾，移除TFA。濃縮濾液，且高真空乾燥，得到實例208C (70 mg，93%產率)，其直接用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.12 (d,J =7.3 Hz, 1H), 6.32 (d,J =7.1 Hz, 1H), 3.99 (br s, 2H), 3.88 (br s, 2H), 3.41 - 3.30 (m, 4H), 2.69 (br t,J =6.2 Hz, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 2H)。 實例208至實例211以與實例204相同之方式用中間物208C及對應丙烯酸第三丁酯製備。 生物評價 所有結合分析均使用來自Cisbio International之HTRF (均相時差式螢光)技術，因此所有分析均描述為HTRF結合分析。實例之分析結果與特徵資料一起列於上文。建立以下整合素之HTRF結合分析：人類αVβ6、人類αVβ1、人類αVβ3、人類αVβ5及人類αVβ8。所有分析均使用以下分析緩衝液：20 mM Tris，pH 7.4，1 mM MgCl2 ，1 mM MnCl2 ，0.01% 吐溫(Tween) 20及0.01% BSA。另一種選擇地，基於SPA之分析用於評價受體結合。 以下描述人類αVβ6 HTRF結合分析之組分及代表性程序：重組人類αVβ6整合素(R & D systems，3817-AV)經生物素標記。以1.25 nM之最終濃度向分析容器中添加經生物素標記之人類αVβ6整合素。接著，以5 nM之最終濃度添加FITC結合纖維結合蛋白(Cytoskeleton，FNR02)。使用Thermo Fisher Heraeus Multifuge X3離心機以600 rpm離心混合物三分鐘，且接著在rt下培育一小時。接著，以0.625 nM之最終濃度添加抗生蛋白鏈菌素鋱(Streptavidin Terbium) (Cisbio international 610STLB)。使用Thermo Fisher Heraeus Multifuge X3離心機以600 rpm離心所得混合物三分鐘，且接著在讀取HTRF訊號之前在室溫下在暗處培育隔夜。 基於SPA之分析根據類似於以下參考中所描述之方案及程序(其中，熟習此項技術者將容易地理解，對試劑及配位體可進行適當修改)進行：Pachter JA, Zhang R, Mayer-Ezell R., 「Scintillation proximity assay to measure binding of soluble fibronectin to antibody-captured αVβ1 integrin」 Anal Biochem. 1995年9月1日;230(1):101-7。 本發明之其他特徵在例示性實施例之以上描述中將變得顯而易知，該等例示性實施例係為了說明本發明而給出且不意欲對其進行限制。本發明可在不偏離其精神或基本屬性之情況下以其他特定形式來實施。本發明涵蓋本文所提及之較佳態樣之所有組合。應理解，本發明之任何及所有實施例可與任何其他實施例結合以描述額外實施例。亦應瞭解，實施例中之各個別要素為其自身的獨立實施例。此外，一實施例之任何要素意欲與任何實施例之任何及所有其他要素組合以描述額外實施例。

Claims (14)

  1. 一種式(I)化合物其中： A為共價鍵、-C(O)-、-O-、-O-C1 - 3 烷基-、-C(Ra Rb )-、-C(O)-N(R6 )-或-N(R6 )-C(O)-； E環為選自以下之伸環丁基、伸氮雜環丁基或 [3.3.0]雙環部分 L1 及L2 各自獨立地為C1-4 伸烷基； X為經0、1、2或3個R9 取代之C1 - 5 直鏈伸烷基或伸苯基； Y為共價鍵、-C(O)-、-O-、-N(R6 )-、-C(Ra Rb )-、-C(O)-N(R6 )-、-N(R6 )-C(O)-；-C(O)-C(Ra Rb )-、-C(Ra Rb )-O-或-O-C(Ra Rb )-； m各自獨立地為1或2之整數； n各自獨立地為0、1或2； r為0、1、2或3之整數； w各自獨立地為0、1或2； R1 為選自由以下組成之群之精胺酸模擬物部分 ， ； 該等每一精胺酸模擬物部分的星號中之一者為與X的連接點，且另外兩個星號為氫； R2 各自獨立地為鹵基、側氧基、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基； R3 為氫、C1 - 6 烷基、3員至10員碳環基、碳環基烷基、6員至10員芳基、芳基烷基、3員至14員雜環基、雜環基烷基、5員至14員雜芳基、雜芳基烷基，其中該烷基、該碳環基、該雜環基、該芳基及該雜芳基本身或作為另一基團之一部分係各自獨立地經0、1、2或3個R10 取代； R4 為氫、鹵基、C1-6 烷基、3員至10員碳環基、碳環基烷基、3員至10員雜環基、雜環基烷基、6員至10員芳基、芳基烷基、5員至14員雜芳基、雜芳基烷基、NRc Rd 、ORh 、S(O)m R7 、C(O)NRc Rd 、NHC(O)ORh 、NHC(O)NRc Rd 、NHC(O)R7 、OC(O)NRc Rd 、OC(O)R7 、NHS(O)m NRc Rd 或NHS(O)m R7 ；其中該烷基、該碳環基、該雜環基、該芳基及該雜芳基本身或作為另一基團之一部分係各自獨立地經0、1、2或3個R17 取代； R4a 為氫、鹵基或C1-6 烷基； R5 為氫、R5a 或選自以下之結構性部分； R5a 及R5b 各自獨立地為C1-6 烷基、苯基、苯甲基或5員至7員雜環基；其中該烷基、該苯基及該雜環基係各自獨立地經0至3個R5d 取代； R5c 為C1-6 烷基或5員至7員碳環基；其中該烷基、該苯基及該雜環基係各自獨立地經0至3個R5d 取代； R5d 在每次出現時獨立地為鹵基、OH、烷氧基、側氧基或烷基；或另一選擇地，兩個鄰近R5d 連同其等所連接之原子一起形成碳環基部分； R6 在每次出現時為氫、C1 - 6 烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、-C(O)R6a 或-C(O)OR6a ； R6a 為C1 - 6 烷基、芳基或芳基烷基； R7 為C1-6 烷基、3員至10員碳環基、碳環基烷基、4員至10員雜環基、雜環基烷基、6員至10員芳基、芳基烷基、5員至10員雜芳基或雜芳基烷基，其中該烷基、該碳環基、該雜環基、該芳基及該雜芳基本身或作為另一基團之一部分係各自獨立地經0、1、2或3個R12 取代； R8 各自獨立地為鹵基、側氧基、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基； R9 為鹵基、羥基、胺基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 鹵烷氧基、C1 - 6 羥烷基、C1 - 6 胺基烷基、3員至6員碳環基、碳環基烷基、4員至6員雜環基、雜環基烷基、6員至10員芳基、芳基烷基、5員至10員雜芳基或雜芳基烷基；其中該芳基及該雜芳基本身或作為另一基團之一部分係各自獨立地經獨立地選自以下之一或多個基團取代：鹵基、氰基、羥基、胺基、C1-6 烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、醯胺基、胺基甲酸酯基及磺醯胺；且該碳環基及該雜環基本身或作為另一基團之一部分係各自獨立地經獨立地選自以下之一或多個基團取代：鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、C1 - 6 烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、醯胺基、胺基甲酸酯基及磺醯胺； R10 各自獨立地為鹵基、羥基、氰基、側氧基、胺基、S(O)m R15 、C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基、3員至6員碳環基、4員至7員雜環基、6員至10員芳基或5員至10員雜芳基，其中該烷基、該烷氧基、該碳環基、該雜環基、該芳基及該雜芳基係各自獨立地經0、1、2或3個R16 取代； R11 為C1-6 烷基、6員至10員芳基或5員至10員雜環基，其中該烷基、該芳基、該雜芳基各自獨立地經0、1、2或3個R13 取代；及 R12 、R13 及R14 各自獨立地為鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、C1 - 6 烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、醯胺基、胺基甲酸酯基或磺醯胺； R15 為-N(Rx Ry )、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 鹵烷氧基、C1 - 6 羥烷基或C1 - 6 胺基烷基； R16 各自獨立地為鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、C1 - 6 烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、醯胺基、胺基甲酸酯基或磺醯胺； R17 各自獨立地為鹵基、羥基、氰基、側氧基、胺基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基、3員至6員碳環基、4員至7員雜環基、6員至10員芳基或5員至10員雜芳基，其中該烷基、該烷氧基、該碳環基、該雜環基、該芳基及該雜芳基各自獨立地經0、1、2或3個R18 取代； R18 各自獨立地為鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、C1 - 6 烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、醯胺基、胺基甲酸酯基或磺醯胺； Ra 及Rb 在每次出現時獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C1 - 6 烷氧基、NHC(O)R11 、NHS(O)m R11 、鹵基、氰基、羥基、胺基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、醯胺基、胺基甲酸酯基或磺醯胺； Rc 及Rd 在每次出現時獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或烷氧基烷基；其中該芳基及該雜芳基本身或作為另一基團之一部分各自獨立地經獨立地選自以下之一或多個基團取代：鹵基、氰基、羥基、胺基、C1-6 烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、醯胺基、胺基甲酸酯基及磺醯胺；且該環烷基本身或作為另一基團之一部分獨立地經獨立地選自以下之一或多個基團取代：鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、C1 - 6 烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、醯胺基、胺基甲酸酯基及磺醯胺； Rh 在每次出現時獨立地為C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、環烷基烷基、6員至10員芳基、芳基烷基、5員至10員雜芳基、雜芳基烷基，其中該烷基、該環烷基、該芳基、該雜芳基本身或作為另一基團之一部分各自獨立地經0、1、2或3個R14 取代； Re 為OH、C1-4 烷基、鹵基、C1 - 4 鹵烷基或C3-6 環烷基； Rf 為H、CH3 、CH2 CH3 、C(O)OCH2 CH3 ； Rg 為CH3 、CH2 CH3 、CH2 CCl3 、苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、苯甲基、；以及 Rx 及Ry 各自獨立地為氫或C1 - 6 烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中該式(I)化合物以結構式(II)表示，其中Z1 及Z2 獨立地為N、CH或CR2 ；其限制條件為Z1 及Z2 不同時為N；n為0或1。
  3. 如請求項1之化合物，其中該式(I)化合物以結構式(III)表示，其中Z1 及Z2 獨立地為N、CH或CR2 ；Y為-C(Ra Rb )-或-C(O)-N(R6 )-；A為共價鍵、-C(Ra Rb )-、-C(O)-N(R6 )-或-N(R6 )-C(O)-；以及w為0、1或2之整數。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1 選自自以下組成之群選擇之結構式。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中該E環係選自由以下組成之群：。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R3 係選自由以下組成之群：氫、，， 。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R4 選自氫、NH2 及以下結構性部分：。
  8. 如請求項1之化合物，其中R5 為H或R5a ；且R5a 為甲基、乙基、異丙基、正丁基、異戊基或選自以下之結構性部分。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物，其選自由以下組成之群： (S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-(2-(2-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-3-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(6-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)螺[3.3]庚烷-2-甲醯胺基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺醯胺基)丙酸； (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸； (S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-4-側氧基-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁-1-基)丁酸； (S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-4-(6-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)丁酸； (3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸； N-((苯甲氧基)羰基)-O-(1-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-3-基)-L-絲胺酸； (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-((1-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)丙酸； (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-((1-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁-3-基)胺基)丙酸； (S)-3-(3-氟-1-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺基)-2-(2,4,6-三甲基苯基磺醯胺基)丙酸； (S)-3-(1-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺基)-2-(2,4,6-三甲基苯基磺醯胺基)丙酸； (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷甲醯胺基)丙酸乙酯； (S)-3-(3-氟-1-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁醯基)氮雜環丁-3-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸； (R)-3-(3-氟-1-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁醯基)氮雜環丁-3-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸； (S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-((甲氧羰基)(2-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)胺基)丙酸； (S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(甲基(2-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)胺基)丙酸； (S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(N-(1-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-3-基)乙醯胺基)丙酸； 3-(3-氟-1-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-3-基)-3-(3-氟-4-甲氧苯基)丙酸； 3-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(1-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)丙酸； (2S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-4-(3-(1-甲氧基-2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁-1-基)-4-氧丁酸； (3S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-(1-(4-甲基苯基磺醯胺基)-2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (S)-3-(6-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲醯胺基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺醯胺基)丙酸； (S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(6-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙醯胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲醯胺基)丙酸； 3-(2-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)丙酸酯； (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(3-溴-5-(第三丁基)苯基)-3-(2-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(2-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺醯胺基)丙酸； (S)-3-(1-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺醯胺基)丙酸； (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(1-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺基)丙酸； (S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(2-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(1-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺基)丙酸； (S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(1-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(3-氟-1-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺基)-3-(3-氟-4-甲氧苯基)丙酸； (S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(3-氟-1-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(3-氟-1-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸； (S)-3-(2-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺醯胺基)丙酸乙酯； (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺基)丙酸乙酯； (S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)丙酸乙酯； (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(6-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)螺[3.3]庚烷-2-甲醯胺基)丙酸； (S)-3-((1R,3R)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷-1-甲醯胺基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺醯胺基)丙酸； (S)-3-((1S,3S)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷-1-甲醯胺基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺醯胺基)丙酸； (S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-((1s,3S)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-((1R,3R)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸； (S)-2-胺基-3-(1-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸； (3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(2-(1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷甲醯胺基)丙酸； (S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-((1S,3S)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-((1R,3R)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸； (S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-4-側氧基-4-(6-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)丁酸； 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-側氧基-5-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁-1-基)戊酸； (S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸； N2-((苯甲氧基)羰基)-N4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁基)-L-天冬醯胺； (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-側氧基-5-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁-1-基)戊酸； (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-側氧基-5-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁-1-基)戊酸； 3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-側氧基-5-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁-1-基)戊酸； (3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (3S)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (3S)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (3S)-3-(3,5-二氟苯基)-3-(2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-((1-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)丙酸； (S)-3-((1-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺醯胺基)丙酸； (S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-((1-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)丙酸； (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-((2-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)胺基)丙酸； (S)-3-(3-氟-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)-3-(3-氟-4-甲氧苯基)丙酸； (S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-((1r,3R)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷甲醯胺基)丙酸； (S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-((1s,3S)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-((2-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)胺基)丙酸； (S)-3-(3-氟-1-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺基)-3-(喹啉-3-基)丙酸； (S)-3-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)-3-(3-氟-1-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-((1s,3S)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-((1r,3R)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(喹啉-3-基)-3-((1s,3S)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(喹啉-3-基)-3-((1r,3R)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-((1s,3S)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-((1r,3R)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)-3-((1s,3S)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)-3-((1r,3R)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(嘧啶-5-基)-3-((1s,3S)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(嘧啶-5-基)-3-((1r,3R)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-((1s,3S)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-((1r,3R)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(3-氟-1-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁醯基)氮雜環丁-3-基)-3-(3-氟-4-甲氧苯基)丙酸； (R)-3-(3-氟-1-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁醯基)氮雜環丁-3-基)-3-(3-氟-4-甲氧苯基)丙酸； (S)-3-(喹啉-3-基)-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(甲基(1-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)丙酸； 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)丙酸； 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)丙酸； 3-(喹啉-3-基)-3-(2-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)丙酸； (3S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (3S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (3S)-3-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)-3-(2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (3S)-3-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)-3-(2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基3-(6-嗎啉基吡啶-3-基)-3-(6-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)螺[3.3]庚-2-基)丙酸； 3-(3-嗎啉基苯基)-3-(6-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)螺[3.3]庚-2-基)丙酸； 3-(3-嗎啉基苯基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)環丁基)丙酸； 3-(3-嗎啉基苯基)-3-(3-((3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)胺基)環丁基)丙酸； 3-(喹喏啉-6-基)-3-(3-((3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)胺基)環丁基)丙酸； 3-(3-嗎啉基苯基)-3-(3-(N-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)乙醯胺基)環丁基)丙酸； 3-(喹喏啉-6-基)-3-(3-(N-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)乙醯胺基)環丁基)丙酸； (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (S)-3-(3,5-二氟苯基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (S)-3-(喹啉-3-基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (S)-3-(3,4-二氟苯基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (S)-3-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (S)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (S)-3-(嘧啶-5-基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (S)-3-(3-甲基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)-3-(喹啉-3-基)丙酸； (S)-3-(3,5-二氟苯基)-3-(3-甲基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (S)-3-(3,4-二氟苯基)-3-(3-甲基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (S)-3-(3,5-二氟苯基)-3-(3-氟-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (S)-3-(3-氟-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸； (S)-3-(3,4-二氟苯基)-3-(3-氟-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (S)-3-(3-氟-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)-3-(3-氟-4-甲氧苯基)丙酸； (S)-3-(3-氟-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)-3-(喹啉-3-基)丙酸； (S)-3-(3-氟-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙酸； (S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (S)-2-((4-氟苯基)磺醯胺基)-4-側氧基-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁-1-基)丁酸； (S)-4-側氧基-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁-1-基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺醯胺基)-丁酸； (S)-4-側氧基-2-(丙基磺醯胺基)-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁-1-基)丁酸； (S)-4-側氧基-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁-1-基)-2-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)丁酸； (S)-2-(((環丁基甲氧基)羰基)胺基)-4-側氧基-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁-1-基)丁酸； (S)-4-側氧基-2-((丙氧基羰基)胺基)-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁-1-基)丁酸； (S)-2-((((3-氟苯甲基)氧基)羰基)胺基)-4-側氧基-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁-1-基)丁酸； (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-((S)-3-甲基-2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基氮雜環丁-1-基)丙酸； (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-((R)-3-甲基-2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-((R)-2-側氧基-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-((S)-2-側氧基-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-側氧基-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-側氧基-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-((S)-2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)苯基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-((R)-2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)苯基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (2S)-3-((S)-2-側氧基-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-1-基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺醯胺基)丙酸； (2S)-3-((R)-2-側氧基-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-1-基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺醯胺基)丙酸； (2S)-2-((4-氟苯基)磺醯胺基)-3-((S)-2-側氧基-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (2S)-2-((4-氟苯基)磺醯胺基)-3-((R)-2-側氧基-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-1-基)丙酸； 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸； 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸； (S)-3-((1s,3S)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷-1-甲醯胺基)-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙酸； (S)-3-((1r,3R+F193)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)環丁烷-1-甲醯胺基)-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)丙酸； (S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-((1s,3R)-3-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸乙酯； (S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-((1s,3R)-3-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸； (S)-2-((((3-氟苯甲基)氧基)羰基)胺基)-3-((1s,3R)-3-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸； (S)-2-((丙氧基羰基)胺基)-3-((1s,3R)-3-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸； (S)-2-(((環丁基甲氧基)羰基)胺基)-3-((1s,3R)-3-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸； (S)-3-((1s,3R)-3-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)環丁烷-1-甲醯胺基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺醯胺基)丙酸； (S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-((1s,3R)-3-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸； (S)-2-((((3-氟苯甲基)氧基)羰基)胺基)-3-((1r,3S)-3-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸； (S)-2-((丙氧基羰基)胺基)-3-((1r,3S)-3-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸； (3S)-3-(2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)-3-(喹啉-3-基)丙酸； (3S)-3-(2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)-3-(喹啉-3-基)丙酸； (3S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (3S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (3S)-3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (3S)-3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (3S)-3-(3,4-二氟苯基)-3-(2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (3S)-3-(3,4-二氟苯基)-3-(2-側氧基-3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (S)-3-(3-氟-1-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-3-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸； (R)-3-(3-氟-1-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-3-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸； 3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)丙酸； 3-(喹啉-3-基)-3-(2-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)丙酸； 3-(3-氟-1-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-3-基)-3-(喹啉-3-基)丙酸； 3-(((苯甲氧基)羰基)(1-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)丙酸； (S)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸； (S)-3-(嘧啶-5-基)-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸； 3-(3-氟-1-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-3-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸； (S)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)丙酸； 3-(6-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)螺[3.3]庚-2-基)丙酸； 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-((3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)胺基)環丁基)丙酸； 3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-((3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙基)胺基)環丁基)丙酸； 3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-((2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙氧基)甲基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (R)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-((2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙氧基)甲基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (S)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-((2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙氧基)甲基)氮雜環丁-1-基)丙酸； 3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙氧基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (S)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙氧基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (R)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙氧基)氮雜環丁-1-基)丙酸； 3-(喹啉-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙氧基)氮雜環丁-1-基)丙酸； 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙氧基)氮雜環丁-1-基)丙酸； 3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙氧基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙氧基)氮雜環丁-1-基)丙酸； (R)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丙氧基)氮雜環丁-1-基)丙酸； 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)環丁基)丙酸； 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)環丁基)丙酸； 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(6-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)螺[3.3]庚-2-基)丙酸； 3-(喹啉-3-基)-3-(1-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-3-基)丙酸； 3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(1-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)丁基)氮雜環丁-3-基)丙酸； 3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(6-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)丙酸； 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(6-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)丙酸； 3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(6-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)丙酸； 3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(6-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)丙酸； 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(6-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)丙酸； 3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(6-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)丙酸； 3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(6-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)丙酸；以及 3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(6-((5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-基)甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)丙酸 或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及載劑。
  11. 一種如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療選自病理性纖維化、移植排斥、癌症、骨質疏鬆或發炎性病症之疾病、病症或病狀的藥物。
  12. 如請求項11之用途，其中該病理性纖維化為肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、心臟纖維化、皮膚纖維化、眼纖維化或胰纖維化。
  13. 如請求項11之用途，其中該疾病、病症或病狀為特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis；IPF)、非酒精性脂肪變性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis；NASH)、慢性腎病、糖尿病性腎病及全身性硬化症。
  14. 如請求項11之用途，其中該癌症為膀胱癌、血癌、骨癌、腦癌、乳房癌、中樞神經系統癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮內膜癌、食道癌、膽囊癌、生殖器癌、泌尿生殖道癌、頭癌、腎癌、喉癌、肝癌、肺癌、肌肉組織癌、頸癌、口或鼻黏膜癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮膚癌、脾癌、小腸癌、大腸癌、胃癌、睪丸癌或甲狀腺癌。
TW106138359A 2016-11-08 2017-11-07 作為αｖ整合素抑制劑之含環丁烷及氮雜環丁烷之單及螺環化合物 TW201819378A (zh)

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