TW202402735A

TW202402735A - Ｎ－（吡咯啶－３－基或哌啶－４－基）乙醯胺衍生物

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Publication number: TW202402735A
Application number: TW112112152A
Authority: TW
Inventors: 瑪莉亞霍普金斯; 安德魯基爾葉諾夫; 克里斯丁施列瑟; 明南唐; 豐周; 札奇瑞亞契若維拉; 史考特歐森
Original assignee: 日商武田藥品工業股份有限公司
Priority date: 2022-03-30
Filing date: 2023-03-30
Publication date: 2024-01-16
Also published as: AR128930A1; WO2023187677A1

Abstract

本揭露揭示式1化合物，及其醫藥學上可接受之鹽，其中L ⁶、n、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、R ¹⁵及X ¹在本說明書中定義。本揭露亦係關於用於製備式1化合物之材料及方法、含有其之醫藥組合物，及其用於治療與SSTR4相關之疾病、病症及疾患之用途。

Description

N-(吡咯啶-3-基或哌啶-4-基)乙醯胺衍生物

本發明係關於作為體抑素受體4 (SSTR4)之調節劑的 N-(吡咯啶-3-基或哌啶-4-基)乙醯胺衍生物，含有其之醫藥組合物，及其用於治療與SSTR4相關之疾病、病症及疾患(包括阿茲海默氏病(Alzheimer's disease))之用途。

體抑素受體4 (SSTR4)為肽體抑素之G蛋白偶合受體。SSTR4與抑制性G蛋白Gi偶合，後者抑制環狀AMP之產生。SSTR4在中樞神經系統(CNS)中大量表現，且在背根神經節及腸中較低程度地表現。參見M.A. Meyer, 「Highly Expressed Genes within Hippocampal Sector CA1: Implications for the Physiology of Memory」, Neurology International6(2):5388 (2014)。SSTR4在不同物種之間高度保守。舉例而言，人類、小鼠及大鼠SSTR4蛋白序列在胺基酸層面上共享大於87%之一致性。此等因素-在腦中之主要表現及在不同物種間之高度序列同源性-表明SSTR4在生理學中具有重要作用。

使用bacTRAP技術之實驗指示，SSTR4在皮質中及海馬體CA1區中之錐體神經元中具有最強表現。此種CNS表現在人類、非人類靈長類動物及小鼠中保守。海馬體對於學習及記憶而言為重要的。參見L.R. Squire及A.J. Dede, 「Conscious and Unconscious Memory Systems」, Cold Spring Harbor Perspectives in Biology7:a021667 (2015)。實際上，海馬體CA1區為三突觸迴路中管控學習之最後一個部位。此迴路自亦含有SSTR4之內嗅皮質開始，延伸至齒狀迴，接著進入CA3，最後到達海馬體CA1區。CA1通過下腳自海馬體中突出。此迴路編碼來自外部世界之所有類型之資訊，以生成記憶並學習新知識。

阿茲海默氏病之特徵為此迴路內神經元之變性，主要在海馬體之內嗅皮質及CA1區中。參見A. Serrano-Pozo等人, 「Neuropathological Alterations in Alzheimer Disease」, Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine1:a006189 (2011)。另外，海馬體sst4似乎藉由自基於海馬體之多重關聯轉換至簡單的基於紋狀體之行為反應來選擇性地控制認知策略之使用。參見F. Gastambide等人, 「Hippocampal SSTR4 Somatostatin Receptors Control the Selection of Memory Strategies」, Psychopharmacology (Berl)202(1-3):153-63 (2009)。此發現為使用SSTR4促效劑作為改善基於紋狀體之學習之藥理學方法提供強有力的基礎。同上。

此外，新近研究亦指出，海馬體活動過度為阿茲海默氏病患者之疾病進展以及認知能力受損之主要驅動力。參見M.A. Busche等人, 「Decreased Amyloid-β and Increased Neuronal Hyperactivity by Immunotherapy in Alzheimer's Models」, Nature Neuroscience18(12):1725-27 (2015)；亦參見K. Yamamoto等人, 「Chronic Optogenetic Activation Augments Aβ Pathology in a Mouse Model of Alzheimer Disease」, Cell Reports11(6):859-65 (2015)。已顯示SSTR4受體之活化在控制神經元活性中起作用。參見C. Qiu等人, 「Somatostatin Receptor Subtype 4 Couples to the M-Current to Regulate Seizures」, Journal of Neuroscience28(14):3567-76 (2008)。因此，該受體之促效劑將可能代表抑制及控制皮質及海馬體中之神經元活性的良好藥理學工具。

預期SSTR4促效劑適用於治療阿茲海默氏病及其他CNS病症，諸如癲癇及抑鬱。

本發明提供 N-(吡咯啶-3-基或哌啶-4-基)乙醯胺衍生物及其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供含有 N-(吡咯啶-3-基或哌啶-4-基)乙醯胺衍生物之醫藥組合物，且提供其用於治療與SSTR4相關之疾病、病症及疾患(包括阿茲海默氏病及其他CNS病症)之用途。

本發明之一個態樣提供一種式1化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X ¹選自N及CR ¹； n選自0及1； R ¹、R ²、R ³、R ⁴及R ⁵各自獨立地選自 (i) 氫、鹵基、羥基及氰基；及 (ii) C _1-3烷基、C _1-3烷氧基及C _3-6環烷基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； L ⁶選自-CH ₂-、-N(R ⁶)-、*-N(R ⁶)CH ₂-及-O-，其中R ⁶選自氫及C _1-3烷基，且*表示與芳香環碳原子之連接點； R ⁷及R ⁸各自獨立地選自鹵基及C _1-3烷基，前提係R ⁷及R ⁸不均為甲基；或R ⁷及R ⁸與其所連接之碳原子一起形成亞環丙基； R ⁹及R ¹⁰各自獨立地選自 (i) 氫及鹵基；及 (ii) C _1-3烷基及苯基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；或 R ⁹及R ¹⁰與其所連接之碳原子一起形成亞環丙基； R ¹¹及R ¹²各自獨立地選自氫、鹵基及未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的C _1-3烷基，前提係R ¹¹及R ¹²中不超過一者為甲基；且 (a) R ¹³選自氫及C _1-3烷基；並且 R ¹⁴及R ¹⁵各自獨立地選自氫、鹵基及未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的C _1-3烷基，前提係R ¹⁴及R ¹⁵中不超過一者為甲基；或 (b) R ¹³及R ¹⁴一起形成橋聯其分別連接之氮及碳原子的丙烷-1,3-二基；並且 R ¹⁵選自氫、鹵基及未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的C _1-3烷基；前提係 (i) 若X ¹係CR ¹，L ⁶係-CH ₂-且R ⁷及R ⁸形成亞環丙基，則R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴及R ¹⁵中之至少一者不為氫； (ii) 若X ¹係CR ¹，L ⁶係-CH ₂-，n係0，R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ¹¹、R ¹²、R ¹⁴及R ¹⁵各自為氫，R ⁷及R ⁸形成亞環丙基，且R ⁹、R ¹⁰及R ¹³各自為甲基，則R ³不為氟或羥基； (iii) 若X ¹係CR ¹，L ⁶係-CH ₂-，n係0，R ¹係氟，R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ¹¹、R ¹²、R ¹⁴及R ¹⁵各自為氫，且R ⁷及R ⁸形成亞環丙基，則R ⁹、R ¹⁰及R ¹³不均為氫且不均為甲基； (iv) 若X ¹係CR ¹，L ⁶係-CH ₂-，n係1，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴及R ¹⁵各自為氫，且R ⁷及R ⁸形成亞環丙基，則R ⁹不為甲基； (v) 若X ¹係CR ¹，L ⁶係-CH ₂-，n係1，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁹、R ¹⁰、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴及R ¹⁵各自為氫，且R ⁷及R ⁸形成亞環丙基，則R ¹¹不為甲基； (vi) 若X ¹係CR ¹，n係0，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ¹¹、R ¹²、R ¹⁴及R ¹⁵各自為氫，R ⁷及R ⁸形成亞環丙基，R ⁹及R ¹⁰各自為甲基，且R ¹³係乙基，則L ⁶不為-O-或-NH-； (vii) 若X ¹係CR ¹，L ⁶係-CH ₂-，n係0，R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ¹¹、R ¹²、R ¹⁴及R ¹⁵各自為氫，R ⁷及R ⁸形成亞環丙基，R ⁹及R ¹⁰均為甲基，且R ¹³係乙基，則R ³不為羥基； (viii) 若X ¹係CR ¹，L ⁶係-CH ₂-，n係1，R ⁷及R ⁸形成亞環丙基，且R ¹³及R ¹⁴一起形成橋聯其分別連接之氮及碳原子的丙烷-1,3-二基，則R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²及R ¹⁵中之至少一者不為氫； (ix) 若X ¹係CR ¹，L ⁶係-CH ₂-，n係1，R ⁷及R ⁸形成亞環丙基，且R ¹³及R ¹⁴一起形成橋聯其分別連接之氮及碳原子的丙烷-1,3-二基，且R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²及R ¹⁵各自為氫，則R ¹不為氟；以及 (x) 若X ¹係CR ¹，L ⁶係-CH ₂-，n係1，R ⁷及R ⁸形成亞環丙基，且R ¹³及R ¹⁴一起形成橋聯其分別連接之氮及碳原子的丙烷-1,3-二基，且R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²及R ¹⁵各自為氫，則R ³不為氟。

本發明之另一態樣提供選自下群之化合物：實例中所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一態樣提供用作藥劑之如前述段落中所定義的化合物或醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一態樣提供用作藥劑之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X ¹選自N及CR ¹； n選自0及1； R ¹、R ²、R ³、R ⁴及R ⁵各自獨立地選自 (i) 氫、鹵基、羥基及氰基；及 (ii) C _1-3烷基、C _1-3烷氧基及C _3-6環烷基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； L ⁶選自-CH ₂-、-N(R ⁶)-、*-N(R ⁶)CH ₂-及-O-，其中R ⁶選自氫及C _1-3烷基，且*表示與芳香環碳原子之連接點； R ⁷及R ⁸各自獨立地選自氫、鹵基及C _1-3烷基，其中R ⁷及R ⁸中之至少一者不為氫；或R ⁷及R ⁸與其所連接之碳原子一起形成C _3-6亞環烷基； R ⁹及R ¹⁰各自獨立地選自 (i) 氫及鹵基；及 (ii) C _1-3烷基及苯基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；或 R ⁹及R ¹⁰與其所連接之碳原子一起形成亞環丙基； R ¹¹及R ¹²各自獨立地選自氫、鹵基及未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的C _1-3烷基，前提係R ¹¹及R ¹²中不超過一者為甲基；且 (a) R ¹³選自氫及C _1-3烷基；並且 R ¹⁴及R ¹⁵各自獨立地選自氫、鹵基及未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的C _1-3烷基，前提係R ¹⁴及R ¹⁵中不超過一者為甲基；或 (b) R ¹³及R ¹⁴一起形成橋聯其分別連接之氮及碳原子的丙烷-1,3-二基；並且 R ¹⁵選自氫、鹵基及未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的C _1-3烷基；前提係 (i) 若X係CR ¹，n係1，L ⁶係-O-，R ⁷係甲基且R ⁸係氫，則R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴或R ¹⁵中之至少一者不為氫； (ii) 若X係CR ¹，n係1，L ⁶係-O-，R ⁷及R ⁸均為甲基，且R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴及R ¹⁵各自為氫，則R ³不為氯；以及 (iii) 若X係CR ¹，n係1，L ⁶係-O-，R ⁷係甲基或乙基，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁸、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴及R ¹⁵各自為氫，則R ⁹不為未經取代之苯基。

本發明之另一態樣提供一種醫藥組合物，其包括式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或前述段落中所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽中之任一者；及醫藥學上可接受之賦形劑。

本發明之另一態樣提供一種式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或前述段落中所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽中之任一者，其係用於治療與SSTR4相關之疾病、病症或疾患。

本發明之另一態樣提供一種式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或前述段落中所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽中之任一者的用途，其係用於製造用以治療與SSTR4相關之疾病、病症或疾患之藥劑。

本發明之另一態樣提供一種治療與SSTR4相關之疾病、病症或疾患之方法，該方法包括向個體投與有效量之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或前述段落中所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽中之任一者。

本發明之另一態樣提供一種治療個體之疾病、病症或疾患之方法，該方法包括向該個體投與有效量之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或前述段落中所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽中之任一者，其中該疾病、病症或疾患選自阿茲海默氏病、抑鬱、焦慮、精神分裂症、雙極性障礙、自閉、癲癇、疼痛及過動症。

本發明之另一態樣提供一種有效量之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或前述段落中所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽中之任一者；及至少一種額外藥理學活性劑。

除非另有指示，否則本揭露使用以下提供之定義。

當與化學取代基或部分(例如，C _1-6烷基)結合使用時，「經取代」意謂取代基或部分之一或多個氫原子經一或多個非氫原子或基團置換，前提係滿足價數要求且取代產生化學上穩定之化合物。

當與可量測之數值變數結合使用時，「約」或「近似」係指變數之指示值及在指示值之實驗誤差以內或指示值±10%以內之變數之所有值，以較大者為準。

「烷基」係指一般具有指定碳原子數之直鏈及分支鏈飽和烴基(例如，C _1-4烷基係指具有1至4個(亦即，1、2、3或4個)碳原子之烷基，C _1-6烷基係指具有1至6個碳原子之烷基，依此類推)。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2,2-三甲基乙-1-基、正己基及類似基團。

「烷二基」係指二價烷基，其中烷基於上文定義，且一般具有指定碳原子數(例如，C _1-4烷二基係指具有1至4個(亦即，1、2、3或4個)碳原子之烷二基，C _1-6烷二基係指具有1至6個碳原子之烷二基，依此類推)。烷二基之實例包括亞甲基、乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-1,1-二基、丙烷-2,2-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷-1,2-二基、丁烷-1,1-二基、異丁烷-1,3-二基、異丁烷-1,1-二基、異丁烷-1,2-二基及類似基團。

「烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵且一般具有指定碳原子數之直鏈及分支鏈烴基。烯基之實例包括乙烯基、1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、3-丁烯-1-基、3-丁烯-2-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、2-甲基-2-丙烯-1-基、1,3-丁二烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基及類似基團。

「炔基」係指具有一或多個碳-碳參鍵且一般具有指定碳原子數之直鏈或分支鏈烴基。炔基之實例包括乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、2-丁炔-1-基及類似基團。

「烷氧基」係指一般具有指定碳原子數之經氧原子連接之直鏈及分支鏈飽和烴基(例如，C _1-4烷氧基係指具有1至4個(亦即，1、2、3或4個)碳原子之烷氧基，C _1-6烷氧基係指具有1至6個碳原子之烷氧基，依此類推)。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、戊-1-基氧基、戊-2-基氧基、戊-3-基氧基、3-甲基丁-1-基氧基、3-甲基丁-2-基氧基、2-甲基丁-2-基氧基、2,2,2-三甲基乙-1-基氧基、正己氧基及類似基團。

「鹵基」、「鹵素」及「鹵」可互換使用且係指氟、氯、溴及碘。

「鹵烷基」、「鹵烯基」及「鹵炔基」分別係指經一或多個鹵素原子取代之烷基、烯基及炔基，其中烷基、烯基及炔基於上文定義，且一般具有指定碳原子數。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、1-氯乙基、1,1-二氯乙基、1-氟-1-甲基乙基、1-氯-1-甲基乙基及類似基團。

「環烷基」係指一般具有構成一或多個環之指定碳原子數之飽和單環及雙環烴基(例如，C _3-8環烷基係指具有3至8個碳原子作為環成員之環烷基)。雙環烴基可包括孤立環(兩個環不共享碳原子)、螺環(兩個環共享一個碳原子)、稠合環(兩個環共享兩個碳原子及介於兩個共用碳原子之間的鍵)及橋聯環(兩個環共享兩個碳原子，但無共用鍵)。環烷基可經任何環原子連接，除非此種連接會違反價數要求；且在指定情況下，可視情況包括一或多個非氫取代基，除非此種取代會違反價數要求。

單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及類似基團。稠合雙環環烷基之實例包括雙環[2.1.0]戊烷基(亦即，雙環[2.1.0]戊烷-1-基、雙環[2.1.0]戊烷-2-基及雙環[2.1.0]戊烷-5-基)、雙環[3.1.0]己烷基、雙環[3.2.0]庚烷基、雙環[4.1.0]庚烷基、雙環[3.3.0]辛烷基、雙環[4.2.0]辛烷基、雙環[4.3.0]壬烷基、雙環[4.4.0]癸烷基及類似基團。橋聯環烷基之實例包括雙環[2.1.1]己烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[3.1.1]庚烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、雙環[3.2.1]辛烷基、雙環[4.1.1]辛烷基、雙環[3.3.1]壬烷基、雙環[4.2.1]壬烷基、雙環[3.3.2]癸烷基、雙環[4.2.2]癸烷基、雙環[4.3.1]癸烷基、雙環[3.3.3]十一烷基、雙環[4.3.2]十一烷基、雙環[4.3.3]十二烷基及類似基團。螺環烷基之實例包括螺[3.3]庚烷基、螺[2.4]庚烷基、螺[3.4]辛烷基、螺[2.5]辛烷基、螺[3.5]壬烷基及類似基團。孤立雙環環烷基之實例包括衍生自雙(環丁烷)、環丁烷環戊烷、雙(環戊烷)、環丁烷環己烷、環戊烷環己烷、雙(環己烷)等之彼等孤立雙環環烷基。

「環烷二基」係指二價環烷基，其中環烷基於上文定義，且一般具有指定碳原子數(例如，C _3-5環烷二基係指具有3至5個(亦即，3、4或5個)碳原子之環烷二基，C _3-6環烷二基係指具有3至6個碳原子之環烷二基，依此類推)。環烷二基之實例包括環丙烷-1,1-二基、環丙烷-1,2-二基、環丁烷-1,1-二基、環丁烷-1,2-二基及類似基團。

「亞環烷基」係指二價單環環烷基，其中環烷基於上文定義，該等二價單環環烷基經基團之單個碳原子連接，且一般具有構成環之指定碳原子數(例如，C _3-6亞環烷基係指具有3至6個碳原子作為環成員之亞環烷基)。實例包括亞環丙基、亞環丁基、亞環己基及亞環己基。

「環烯基」係指一般具有構成一或多個環之指定碳原子數的部分不飽和單環及雙環烴基。如同環烷基一般，雙環環烯基可包括孤立環、螺環、稠合環或橋聯環。類似地，環烯基可經任何環原子連接，且在指定情況下，可視情況包括一或多個非氫取代基，除非此種連接或取代會違反價數要求。環烯基之實例包括上文所描述之環烷基之部分不飽和類似物，諸如環丁烯基(亦即，環丁烯-1-基及環丁烯-3-基)、環戊烯基、環己烯基、雙環[2.2.1]庚-2-烯基及類似基團。

「芳基」係指完全不飽和單環芳香烴且係指具有至少一個芳香環之多環烴，單環及多環芳基兩者一般具有構成其環成員之指定碳原子數(例如，C _6-14芳基係指具有6至14個碳原子作為環成員之芳基)。該基團可經任何環原子連接，且在指定情況下，可視情況包括一或多個非氫取代基，除非此種連接或取代會違反價數要求。芳基之實例包括苯基、聯苯基、環丁次苄基(cyclobutabenzenyl)、茚基、萘基、苯并環庚烷基、伸聯苯基、茀基、衍生自環庚三烯陽離子之基團及類似基團。

「伸芳基」係指二價芳基，其中芳基於上文定義。伸芳基之實例包括鄰-伸苯基(亦即，苯-1,2-二基)。

「雜環」及「雜環基」可互換使用，且係指具有由碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子組成之環原子的飽和或部分不飽和單環或雙環基團。單環及雙環基團兩者一般在其一或多個環中具有指定碳原子數(例如，C _2-6雜環基係指具有2至6個碳原子及1至4個雜原子作為環成員之雜環基)。如同雙環環烷基一般，雙環雜環基可包括孤立環、螺環、稠合環及橋聯環。雜環基可經任何環原子連接，且在指定情況下，可視情況包括一或多個非氫取代基，除非此種連接或取代會違反價數要求或產生化學式不穩定之化合物。雜環基之實例包括氧雜環丙烷基、硫雜環丙烷基、氮雜環丙烷基(例如，氮雜環丙烷-1-基及氮雜環丙烷-2-基)、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、哌啶基、1,4-二氧雜環己烷基、1,4-氧硫雜環己烷基、嗎啉基、1,4-二硫雜環己烷基、哌嗪基、1,4-氮硫雜環己烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氮雜環庚烷基、1,4-二氧雜環庚烷基、1,4-氧硫雜環庚烷基、1,4-氧氮雜環庚烷基、1,4-二硫雜環庚烷基、1,4-硫氮雜環庚烷基、1,4-二氮雜環庚烷基、3,4-二氫-2 H-哌喃基、3,6-二氫-2 H-哌喃基、2 H-哌喃基、1,2-二氫吡啶基、1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2,5,6-四氫吡啶基、1,6-二氫嘧啶基、1,2,3,4-四氫嘧啶基及1,2-二氫吡唑并[1,5- d][1,2,4]三嗪基。

「雜環-二基」係指經基團之兩個環原子連接之雜環基，其中雜環基於上文定義。雜環-二基一般在其一或多個環中具有指定碳原子數(例如，C _2-6雜環-二基係指具有2至6個碳原子及1至4個雜原子作為環成員之雜環-二基)。雜環-二基之實例包括上文所描述之雜環基之多價類似物，諸如嗎啉-3,4-二基、吡咯啶-1,2-二基、1-吡咯啶基-2-亞基、1-吡啶基-2-亞基、1-(4 H)-吡唑基-5-亞基、1-(3 H)-咪唑基-2-亞基、3-噁唑基-2-亞基、1-哌啶基-2-亞基、1-哌嗪基-6-亞基及類似基團。

「雜芳香族」及「雜芳基」可互換使用，且係指不飽和單環芳香族基團且係指具有至少一個芳香環之多環基團，各基團具有包含碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的環原子。單環及多環基團兩者一般具有指定數目之碳原子作為環成員(例如，C _1-9雜芳基係指具有1至9個碳原子及1至4個雜原子作為環成員之雜芳基)，且可包括上文所列之單環雜環中之任一者稠合至苯環之任何雙環基團。雜芳基可經任何環原子(或稠合環之環原子)連接，且在指定情況下，可視情況包括一或多個非氫取代基，除非此種連接或取代會違反價數要求或產生化學上不穩定之化合物。雜芳基之實例包括單環基團，諸如吡咯基(例如，吡咯-1-基、吡咯-2-基及吡咯-3-基)、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-噁-2,3-二唑基、1-噁-2,4-二唑基、1-噁-2,5-二唑基、1-噁-3,4-二唑基、1-噻-2,3-二唑基、1-噻-2,4-二唑基、1-噻-2,5-二唑基、1-噻-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基及吡嗪基。

雜芳基之實例亦包括雙環基團，諸如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[ c]噻吩基、1 H-吲哚基、3 H-吲哚基、異吲哚基、1 H-異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并咪唑基、1 H-吲唑基、2 H-吲唑基、苯并三唑基、1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶基、1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶基、1 H-吡咯并[3,2- c]吡啶基、1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶基、3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶基、3 H-咪唑并[4,5- c]吡啶基、1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶基、1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶基、1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶基、1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶基、7 H-嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑并[1,2- a]吡啶基、咪唑并[1,5- a]吡啶基、吡唑并[1,5- a]吡啶基、吡咯并[1,2- b]噠嗪基、咪唑并[1,2- c]嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、呔嗪基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、1,5-萘啶基、2,6-萘啶基、2,7-萘啶基、吡啶并[3,2- d]嘧啶基、吡啶并[4,3- d]嘧啶基、吡啶并[3,4- d]嘧啶基、吡啶并[2,3- d]嘧啶基、吡啶并[2,3- b]吡嗪基、吡啶并[3,4- b]吡嗪基、嘧啶并[5,4- d]嘧啶基、吡嗪并[2,3- b]吡嗪基、嘧啶并[4,5- d]嘧啶基、1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3- b]吡嗪基、2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烯基、3,4-二氫-2 H-吡啶并[3,2- b][1,4]噁嗪基、2,3-二氫-1 H-苯并[ d]咪唑基、苯并[ d]噻唑基、2,3-二氫-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡啶基、2,3-二氫-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶基、四唑并[1,5- a]吡啶基、7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶基、吡唑并[1,5- a]嘧啶基、咪唑并[1,2- a]嘧啶基、4,5-二氫-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶基、2,3,6,7-四氫-1 H-嘌呤基、5 H-吡咯并[2,3- b]吡嗪基、咪唑并[1,2- a]吡嗪基、咪唑并[1,2- b]噠嗪基及4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基。

「伸雜芳基」係指經基團之兩個環原子連接之雜芳基，其中雜芳基於上文定義。伸雜芳基一般在其一或多個環中具有指定碳原子數(例如，C _3-5伸雜芳基係指具有3至5個碳原子及1至4個雜原子作為環成員之伸雜芳基)。伸雜芳基之實例包括上文所描述之雜芳基之多價類似物，諸如吡啶-2,3-二基、吡啶-3,4-二基、吡唑-4,5-二基、吡唑-3,4-二基及類似基團。

「側氧基」係指雙鍵鍵結之氧(=O)。

「脫離基」係指在片段化過程，包括取代反應、消除反應及加成-消除反應期間脫離分子之任何基團。脫離基可為離核的，其中基團脫離時帶有一對電子，該對電子原先充當脫離基與分子之間的鍵；或可為離電的，其中基團脫離時不帶有一對電子。離核脫離基之脫離能力取決於其鹼強度，其中最強的鹼為最差的脫離基。常見離核脫離基包括氮(例如，來自重氮鹽)；磺酸鹽，包括烷基磺酸鹽(例如，甲磺酸鹽)、氟烷基磺酸鹽(例如，三氟甲磺酸鹽、六氟丙磺酸鹽、九氟丁磺酸鹽及三氟乙磺酸鹽)及芳基磺酸鹽(例如，甲苯磺酸鹽、溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽及硝基苯磺酸鹽)。其他包括碳酸鹽、鹵離子、羧酸鹽陰離子、酚鹽離子及醇鹽。一些較強的鹼，諸如NH ₂ ^-及OH ^-可藉由用酸處理而製成較好的脫離基。常見離電脫離基包括質子、CO ₂及金屬。

「相反鏡像異構物」係指作為參考分子之不可重疊鏡像之分子，其可藉由將參考分子之所有立體異構源中心反轉而獲得。舉例而言，若參考分子具有 S絕對立體化學組態，則相反鏡像異構物具有 R絕對立體化學組態。同樣地，若參考分子具有 S, S絕對立體化學組態，則相反鏡像異構物具有 R, R立體化學組態，依此類推。

具有給定立體化學組態之化合物之「一種立體異構物」及「多種立體異構物」係指化合物之相反鏡像異構物且係指化合物之任何非鏡像異構物，包括幾何異構物( Z/ E)。舉例而言，若化合物具有 S, R, Z立體化學組態，則其立體異構物將包括具有 R, S, Z組態之其相反鏡像異構物，及具有 S, S, Z組態、 R, R, Z組態、 S, R, E組態、 R, S, E組態、 S, S, E組態及 R, R, E組態之其非鏡像異構物。若未指定化合物之立體化學組態，則「立體異構物」係指化合物之可能立體化學組態中之任一者。

「實質上純立體異構物」及其變型係指含有具有特定立體化學組態且佔樣品之至少約95%之化合物的樣品。

「純立體異構物」及其變型係指含有具有特定立體化學組態且佔樣品之至少約99.5%之化合物的樣品。

「個體」係指哺乳動物，包括人類。

「醫藥學上可接受之」物質係指適合於向個體投與之彼等物質。

「治療」係指逆轉、減輕此術語所應用之疾病、病症或疾患、抑制其之進展或預防該疾病、病症或疾患，或係指逆轉、減輕此類疾病、病症或疾患之一或多種症狀、抑制其進展或預防該一或多種症狀。

「治療(treatment)」係指如上文方才所定義之「治療(treating)」行為。

「藥物」、「原料藥」、「活性醫藥成分」及類似術語係指可用於治療有治療需要之個體的化合物(例如，式1化合物，包括亞類化合物及本說明書中特定命名之化合物)。

藥物之「有效量」、藥物之「治療有效量」及類似術語係指可用於治療個體且尤其可取決於個體之體重及年齡以及投與途徑等之藥物量。

「賦形劑」係指藥物之任何稀釋劑或媒劑。

「醫藥組合物」係指一或多種原料藥與一或多種賦形劑之組合。

「藥物產品」、「醫藥劑型」、「劑型」、「最終劑型」及類似術語係指適合於治療有治療需要之個體且一般可呈錠劑、膠囊、含有粉末或顆粒之藥袋、液體溶液或懸浮液、貼片、薄膜及類似形式之醫藥組合物。

「與SSTR4相關之疾患」及類似片語涉及SSTR4之活化可提供治療或預防效益之個體之疾病、病症或疾患。

本說明書中可使用以下縮寫：Ac (乙醯基)；ACN (乙腈)；AIBN (偶氮二異丁腈)；API (活性醫藥成分)；aq (水溶液)；BINAP (2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘)；Boc (三級丁氧羰基)；Cbz (苯甲氧羰基)；dba (二亞苄基丙酮)；DBU (1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)；DCC (1,3-二環己基碳化二亞胺)；DCE (1,1-二氯乙烷)；DCM (二氯甲烷)；DEA (二乙胺)；DIAD (偶氮二甲酸二異丙酯)；DIPEA ( N, N-二異丙基乙胺，霍尼希氏鹼(Hünig's Base))；DMA ( N, N-二甲基乙醯胺)；DMAP (4-二甲胺基吡啶)；DME (1,2-二甲氧基乙烷)；DMF ( N, N-二甲基甲醯胺)；DMP (戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane))；DMSO (二甲亞碸)；dppf (1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵)；DTT (二硫蘇糖醇)；EC ₅₀(達至最大反應之一半的有效濃度)；EDA (乙氧基化十二醇，Brj®35)；EDC ( N-(3-二甲胺基丙基)- N′-乙基碳化二亞胺)；EDTA (乙二胺四乙酸)；ee (鏡像異構物過量)；eq (當量)；Et (乙基)；Et ₃N (三乙胺)；EtOAc (乙酸乙酯)；EtOH (乙醇)；HATU (2-(3 H-[1,2,3]三唑并[4,5- b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(V))；HEPES (4-(2-羥乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸)；AcOH (乙酸)；HOBt (1 H-苯并[ d][1,2,3]三唑-1-醇)；IC ₅₀(達至50%抑制之濃度)；IPA (異丙醇)；IPAc (乙酸異丙酯)；IPE (異丙醚)；LDA (二異丙胺鋰)；LiHMDS (雙(三甲矽)醯胺化鋰)；mCPBA (間-氯過氧苄酸)；Me (甲基)；MeOH (甲醇)；MTBE (甲基三級丁基醚)；mp (熔點)；NaO t-Bu (三級丁醇鈉)；NMM ( N-甲基嗎啉)；NMP ( N-甲基-吡咯啶酮)；OTf (三氟甲磺酸鹽)；PE (石油醚)；Ph (苯基)；pEC ₅₀(-log ₁₀(EC ₅₀)，其中EC ₅₀以莫耳濃度(M)單位給出)；pIC ₅₀(-log ₁₀(IC ₅₀)，其中IC ₅₀以莫耳濃度(M)單位給出)；Pr (丙基)； c-Pr (環丙基)； i-Pr (異丙基)；PTFE (聚四氟乙烯)；PyBOP ((苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽)；PyBroP® (溴三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽)；PCy ₃(三環己基膦)；RT (室溫，大約20℃至25℃)；SFC (超臨界流體層析)；T3P (2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷2,4,6-三氧化物)；TCEP (參(2-羧乙基)膦)；TFA (三氟乙酸)；TFAA (2,2,2-三氟乙酸酐)；THF (四氫呋喃)；TMS (三甲矽基)；及Tris緩衝液(2-胺基-2-羥甲基-丙烷-1,3-二醇緩衝液)。

如下文所描述，本揭露涉及式1化合物及其醫藥學上可接受之鹽。本揭露亦涉及用於製備式1化合物之材料及方法，含有其之醫藥組合物，以及式1化合物及其醫藥學上可接受之鹽(視情況與其他藥理學活性劑組合)用於治療CNS之疾病、病症或疾患(包括阿茲海默氏病)及與SSTR4相關之其他疾病、病症或疾患(疼痛)之用途。

式1化合物包括以下彼等，其中： (1) X ¹選自N及CR ¹； n選自0及1； R ¹、R ²、R ³、R ⁴及R ⁵各自獨立地選自 (i) 氫、鹵基、羥基及氰基；及 (ii) C _1-3烷基、C _1-3烷氧基及C _3-6環烷基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； L ⁶選自-CH ₂-、-N(R ⁶)-、*-N(R ⁶)CH ₂-及-O-，其中R ⁶選自氫及C _1-3烷基，且*表示與芳香環碳原子之連接點； R ⁷及R ⁸各自獨立地選自鹵基及C _1-3烷基，前提係R ⁷及R ⁸不均為甲基；或R ⁷及R ⁸與其所連接之碳原子一起形成亞環丙基； R ⁹及R ¹⁰各自獨立地選自 (i) 氫及鹵基；及 (ii) C _1-3烷基及苯基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；或 R ⁹及R ¹⁰與其所連接之碳原子一起形成亞環丙基； R ¹¹及R ¹²各自獨立地選自氫、鹵基及未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的C _1-3烷基，前提係R ¹¹及R ¹²中不超過一者為甲基；且 (a) R ¹³選自氫及C _1-3烷基；並且 R ¹⁴及R ¹⁵各自獨立地選自氫、鹵基及未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的C _1-3烷基，前提係R ¹⁴及R ¹⁵中不超過一者為甲基；或 (b) R ¹³及R ¹⁴一起形成橋聯其分別連接之氮及碳原子的丙烷-1,3-二基；並且 R ¹⁵選自氫、鹵基及未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的C _1-3烷基；前提係 (i) 若X ¹係CR ¹，L ⁶係-CH ₂-且R ⁷及R ⁸形成亞環丙基，則R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴及R ¹⁵中之至少一者不為氫； (ii) 若X ¹係CR ¹，L ⁶係-CH ₂-，n係0，R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ¹¹、R ¹²、R ¹⁴及R ¹⁵各自為氫，R ⁷及R ⁸形成亞環丙基，且R ⁹、R ¹⁰及R ¹³各自為甲基，則R ³不為氟或羥基； (iii) 若X ¹係CR ¹，L ⁶係-CH ₂-，n係0，R ¹係氟，R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ¹¹、R ¹²、R ¹⁴及R ¹⁵各自為氫，且R ⁷及R ⁸形成亞環丙基，則R ⁹、R ¹⁰及R ¹³不均為氫且不均為甲基； (iv) 若X ¹係CR ¹，L ⁶係-CH ₂-，n係1，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴及R ¹⁵各自為氫，且R ⁷及R ⁸形成亞環丙基，則R ⁹不為甲基； (v) 若X ¹係CR ¹，L ⁶係-CH ₂-，n係1，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁹、R ¹⁰、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴及R ¹⁵各自為氫，且R ⁷及R ⁸形成亞環丙基，則R ¹¹不為甲基； (vi) 若X ¹係CR ¹，n係0，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ¹¹、R ¹²、R ¹⁴及R ¹⁵各自為氫，R ⁷及R ⁸形成亞環丙基，R ⁹及R ¹⁰各自為甲基，且R ¹³係乙基，則L ⁶不為-O-或-NH-； (vii) 若X ¹係CR ¹，L ⁶係-CH ₂-，n係0，R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ¹¹、R ¹²、R ¹⁴及R ¹⁵各自為氫，R ⁷及R ⁸形成亞環丙基，R ⁹及R ¹⁰均為甲基，且R ¹³係乙基，則R ³不為羥基； (viii) 若X ¹係CR ¹，L ⁶係-CH ₂-，n係1，R ⁷及R ⁸形成亞環丙基，且R ¹³及R ¹⁴一起形成橋聯其分別連接之氮及碳原子的丙烷-1,3-二基，則R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²及R ¹⁵中之至少一者不為氫； (ix) 若X ¹係CR ¹，L ⁶係-CH ₂-，n係1，R ⁷及R ⁸形成亞環丙基，且R ¹³及R ¹⁴一起形成橋聯其分別連接之氮及碳原子的丙烷-1,3-二基，且R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²及R ¹⁵各自為氫，則R ¹不為氟；以及 (x) 若X ¹係CR ¹，L ⁶係-CH ₂-，n係1，R ⁷及R ⁸形成亞環丙基，且R ¹³及R ¹⁴一起形成橋聯其分別連接之氮及碳原子的丙烷-1,3-二基，且R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²及R ¹⁵各自為氫，則R ³不為氟。

除前述段落中之實施例(1)以外，式1化合物亦包括以下彼等，其中： (2) X ¹係CR ¹。

除前述段落中之實施例(2)以外，式1化合物亦包括以下彼等，其中R ¹選自： (3) (i) 氫、鹵基及氰基；及 (ii) C _1-3烷基、C _1-3烷氧基及C _3-6環烷基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (4) (i) 氫、鹵基及氰基；及 (ii) 各自未經取代之C _1-3烷基、C _1-3烷氧基及C _3-6環烷基； (5) (i) 氫、氯、氟及氰基；及 (ii) C _1-3烷基、C _1-3烷氧基及C _3-6環烷基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (6) (i) 氫、氯、氟及氰基；及 (ii) C _1-3烷基、C _1-3烷氧基及C _3-6環烷基，各自未經取代或經1至3個氟取代； (7) (i) 氫、氯、氟及氰基；及 (ii) 各自未經取代之C _1-3烷基、C _1-3烷氧基及C _3-6環烷基； (8) (i) 氫、鹵基及氰基；及 (ii) 甲基、甲氧基及環丙基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (9) (i) 氫、鹵基及氰基；及 (ii) 甲基、甲氧基及環丙基，各自未經取代或經1至3個氟取代； (10) 氫、鹵基、氰基、甲基、甲氧基及環丙基； (11) 氫、氯、氟、氰基、甲基、甲氧基及環丙基； (12) 氫、氯、氟、氰基、甲基及甲氧基； (13) 氫、氯及甲基；或 (14) 氫。

除上述實施例(1)以外，式1化合物亦包括以下彼等，其中： (15) X ¹係N。

除前述段落中之實施例(1)至(15)以外，式1化合物亦包括以下彼等，其中R ²選自： (16) (i) 氫及鹵基；及 (ii) C _1-3烷基、C _1-3烷氧基及C _3-6環烷基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (17) (i) 氫及鹵基；及 (ii) 各自未經取代之C _1-3烷基、C _1-3烷氧基及C _3-6環烷基； (18) (i) 氫、氯及氟；及 (ii) C _1-3烷基、C _1-3烷氧基及C _3-6環烷基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (19) (i) 氫、氯及氟；及 (ii) C _1-3烷基、C _1-3烷氧基及C _3-6環烷基，各自未經取代或經1至3個氟取代； (20) (i) 氫、氯及氟；及 (ii) 各自未經取代之C _1-3烷基、C _1-3烷氧基及C _3-6環烷基； (21) (i) 氫及鹵基；及 (ii) C _1-3烷基及C _1-3烷氧基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (22) (i) 氫及鹵基；及 (ii) 甲基及甲氧基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (23) (i) 氫及鹵基；及 (ii) 甲基及甲氧基，各自未經取代或經1至3個氟取代； (24) 氫、鹵基、甲基及甲氧基； (25) 氫、氯、氟及甲基；或 (26) 氫、氯及甲基。

除前述段落中之實施例(1)至(26)以外，式1化合物亦包括以下彼等，其中R ³選自： (27) (i) 氫及鹵基；及 (ii) C _1-3烷基、C _1-3烷氧基及C _3-6環烷基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (28) (i) 氫及鹵基；及 (ii) 各自未經取代之C _1-3烷基、C _1-3烷氧基及C _3-6環烷基； (29) (i) 氫、氯及氟；及 (ii) C _1-3烷基、C _1-3烷氧基及C _3-6環烷基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (30) (i) 氫、氯及氟；及 (ii) C _1-3烷基、C _1-3烷氧基及C _3-6環烷基，各自未經取代或經1至3個氟取代； (31) (i) 氫、氯及氟；及 (ii) 各自未經取代之C _1-3烷基、C _1-3烷氧基及C _3-6環烷基； (32) (i) 氫及鹵基；及 (ii) 未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的C _1-3烷基； (33) (i) 氫及鹵基；及 (ii) 未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的甲基； (34) (i) 氫及鹵基；及 (ii) 未經取代或經1至3個氟取代之甲基； (35) 氫、鹵基及甲基； (36) 氫、氯、氟及甲基；或 (37) 氫及氯。

除前述段落中之實施例(1)至(37)以外，式1化合物亦包括以下彼等，其中R ⁴選自： (38) (i) 氫及鹵基；及 (ii) C _1-3烷基、C _1-3烷氧基及C _3-6環烷基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (39) (i) 氫及鹵基；及 (ii) 各自未經取代之C _1-3烷基、C _1-3烷氧基及C _3-6環烷基； (40) (i) 氫、氯及氟；及 (ii) C _1-3烷基、C _1-3烷氧基及C _3-6環烷基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (41) (i) 氫、氯及氟；及 (ii) C _1-3烷基、C _1-3烷氧基及C _3-6環烷基，各自未經取代或經1至3個氟取代； (42) (i) 氫、氯及氟；及 (ii) 各自未經取代之C _1-3烷基、C _1-3烷氧基及C _3-6環烷基； (43) (i) 氫及鹵基；及 (ii) C _1-3烷基及C _1-3烷氧基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (44) (i) 氫及鹵基；及 (ii) 甲基及甲氧基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (45) (i) 氫及鹵基；及 (ii) 甲基及甲氧基，各自未經取代或經1至3個氟取代； (46) 氫、鹵基、甲基及甲氧基； (47) 氫、氯、氟及甲基； (48) 氫、氯及氟； (49) 氫及氟；或 (50) 氫。

除前述段落中之實施例(1)至(50)以外，式1化合物亦包括以下彼等，其中R ⁵選自： (51) (i) 氫、鹵基及氰基；及 (ii) C _1-3烷基、C _1-3烷氧基及C _3-6環烷基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (52) (i) 氫、鹵基及氰基；及 (ii) 各自未經取代之C _1-3烷基、C _1-3烷氧基及C _3-6環烷基； (53) (i) 氫、氯、氟及氰基；及 (ii) C _1-3烷基、C _1-3烷氧基及C _3-6環烷基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (54) (i) 氫、氯、氟及氰基；及 (ii) C _1-3烷基、C _1-3烷氧基及C _3-6環烷基，各自未經取代或經1至3個氟取代； (55) (i) 氫、氯、氟及氰基；及 (ii) 各自未經取代之C _1-3烷基、C _1-3烷氧基及C _3-6環烷基； (56) (i) 氫、鹵基及氰基；及 (ii) 甲基、甲氧基及環丙基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (57) (i) 氫、鹵基及氰基；及 (ii) 甲基、甲氧基及環丙基，各自未經取代或經1至3個氟取代； (58) 氫、鹵基、氰基、甲基、甲氧基及環丙基； (59) 氫、氯、氟、氰基、甲基、甲氧基及環丙基； (60) 氫、氯、氟、氰基、甲基及甲氧基； (61) 氫、氯及甲基；或 (62) 氫。

除前述段落中之實施例(1)至(62)以外，式1化合物亦包括以下彼等，其中L ⁶選自： (63) -CH ₂-及-O-； (64) -CH ₂-； (65) -O-； (66) -N(R ⁶)-及*-N(R ⁶)CH ₂-；或 (67) *-N(R ⁶)CH ₂-。

除前述段落中之實施例(66)至(67)以外，式1化合物亦包括以下彼等，其中R ⁶選自： (68) 氫及甲基； (69) 甲基；或 (70) 氫。

除前述段落中之實施例(1)至(70)以外，式1化合物亦包括以下彼等，其中R ⁷及R ⁸各自獨立地選自： (71) 鹵基及C _1-3烷基，前提係R ⁷及R ⁸不均為甲基； (72) 氟及C _1-3烷基，前提係R ⁷及R ⁸不均為甲基； (73) 鹵基及甲基，前提係R ⁷及R ⁸不均為甲基； (74) 氟及甲基，前提係R ⁷及R ⁸不均為甲基； (75) 鹵基；或 (76) 氟。

除前述段落中之實施例(1)至(70)以外，式1化合物亦包括以下彼等，其中： (77) R ⁷及R ⁸與其所連接之碳原子一起形成亞環丙基。

除前述段落中之實施例(1)至(77)以外，式1化合物亦包括以下彼等，其中R ⁹及R ¹⁰各自獨立地選自： (78) (i) 氫及鹵基；及 (ii) C _1-3烷基及苯基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (79) (i) 氫及鹵基；及 (ii) 各自未經取代之C _1-3烷基及苯基； (80) (i) 氫及氟；及 (ii) C _1-3烷基及苯基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (81) (i) 氫及氟；及 (ii) C _1-3烷基及苯基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自氟之取代基取代； (82) (i) 氫及氟；及 (ii) 各自未經取代之C _1-3烷基及苯基； (83) (i) 氫及鹵基；及 (ii) 甲基、乙基、異丙基及苯基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (84) (i) 氫及鹵基；及 (ii) 甲基、乙基、異丙基及苯基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自氯及氟之取代基取代； (85) (i) 氫及鹵基；及 (ii) 甲基、乙基、異丙基及苯基，各自未經取代或經1至3個氟取代； (86) 氫、鹵基、甲基、乙基、異丙基及苯基； (87) 氫、氟、甲基、乙基、異丙基及苯基；或 (88) 氫、氟及甲基。

除前述段落中之實施例(78)至(88)以外，式1化合物亦包括以下彼等，其中： (89) R ⁹及R ¹⁰中之至少一者係氫。

除前述段落中之實施例(1)至(77)以外，式1化合物亦包括以下彼等，其中： (90) R ⁹及R ¹⁰均為氫；或 (91) R ⁹及R ¹⁰與其所連接之碳原子一起形成亞環丙基。

除前述段落中之實施例(1)至(91)以外，式1化合物亦包括以下彼等，其中R ¹¹及R ¹²各自獨立地選自： (92) 氫、鹵基及未經取代之C _1-3烷基； (93) 氫、氟及未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的C _1-3烷基； (94) 氫、鹵基及未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的甲基； (95) 氫、鹵基及未經取代或經1至3個氟取代之甲基； (96) 氫、鹵基及甲基；或 (97) 氫、氟及甲基。

除前述段落中之實施例(92)至(97)以外，式1化合物亦包括以下彼等，其中： (98) R ¹¹及R ¹²中之至少一者係氫。

除前述段落中之實施例(1)至(91)以外，式1化合物亦包括以下彼等，其中： (99) R ¹¹及R ¹²均為氫。

除前述段落中之實施例(1)至(99)以外，式1化合物亦包括以下彼等，其中R ¹³選自： (100) 氫及C _1-3烷基；或 (101) 氫及甲基。

除前述段落中之實施例(100)至(101)以外，式1化合物亦包括以下彼等，其中R ¹⁴及R ¹⁵中不超過一者為甲基，且各R ¹⁴及R ¹⁵獨立地選自： (102) 氫、鹵基及未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的C _1-3烷基； (103) 氫、鹵基及未經取代之C _1-3烷基； (104) 氫、氟及未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的C _1-3烷基； (105) 氫、鹵基及未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的甲基； (106) 氫、鹵基及未經取代或經1至3個氟取代之甲基； (107) 氫、鹵基及甲基；或 (108) 氫、氟及甲基。

除前述段落中之實施例(102)至(108)以外，式1化合物亦包括以下彼等，其中： (109) R ¹⁴及R ¹⁵中至少一者係氫。

除上述實施例(100)至(101)以外，式1化合物亦包括以下彼等，其中： (110) R ¹⁴及R ¹⁵均為氫。

除前述段落中之實施例(1)至(99)以外，式1化合物亦包括以下彼等，其中： (111) R ¹³及R ¹⁴一起形成橋聯其分別連接之氮及碳原子的丙烷-1,3-二基。

除前述段落中之實施例(111)以外，式1化合物亦包括以下彼等，其中R ¹⁵選自： (112) 氫、鹵基及未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的C _1-3烷基； (113) 氫、鹵基及未經取代之C _1-3烷基； (114) 氫、氟及未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的C _1-3烷基； (115) 氫、鹵基及未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的甲基； (116) 氫、鹵基及未經取代或經1至3個氟取代之甲基； (117) 氫、鹵基及甲基；或 (118) 氫、氟及甲基。

除前述段落中之實施例(111)至(118)以外，式1化合物亦包括以下彼等，其中R ¹⁵係： (119) 氫。

除前述段落中之實施例(1)至(119)以外，式1化合物亦包括以下彼等，其中n係： (120) 0；或 (121) 1。

用作藥劑之式1化合物可包括以下彼等，其中： (122) X ¹選自N及CR ¹； n選自0及1； R ¹、R ²、R ³、R ⁴及R ⁵各自獨立地選自 (i) 氫、鹵基、羥基及氰基；及 (ii) C _1-3烷基、C _1-3烷氧基及C _3-6環烷基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； L ⁶選自-CH ₂-、-N(R ⁶)-、*-N(R ⁶)CH ₂-及-O-，其中R ⁶選自氫及C _1-3烷基，且*表示與芳香環碳原子之連接點； R ⁷及R ⁸各自獨立地選自氫、鹵基及C _1-3烷基，其中R ⁷及R ⁸中之至少一者不為氫；或R ⁷及R ⁸與其所連接之碳原子一起形成C _3-6亞環烷基； R ⁹及R ¹⁰各自獨立地選自 (i) 氫及鹵基；及 (ii) C _1-3烷基及苯基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；或 R ⁹及R ¹⁰與其所連接之碳原子一起形成亞環丙基； R ¹¹及R ¹²各自獨立地選自氫、鹵基及未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的C _1-3烷基，前提係R ¹¹及R ¹²中不超過一者為甲基；且 (a) R ¹³選自氫及C _1-3烷基；並且 R ¹⁴及R ¹⁵各自獨立地選自氫、鹵基及未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的C _1-3烷基，前提係R ¹⁴及R ¹⁵中不超過一者為甲基；或 (b) R ¹³及R ¹⁴一起形成橋聯其分別連接之氮及碳原子的丙烷-1,3-二基；並且 R ¹⁵選自氫、鹵基及未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的C _1-3烷基；前提係 (i) 若X係CR ¹，n係1，L ⁶係-O-，R ⁷係甲基且R ⁸係氫，則R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴或R ¹⁵中之至少一者不為氫； (ii) 若X係CR ¹，n係1，L ⁶係-O-，R ⁷及R ⁸均為甲基，且R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴及R ¹⁵各自為氫，則R ³不為氯；以及 (iii) 若X係CR ¹，n係1，L ⁶係-O-，R ⁷係甲基或乙基，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁸、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴及R ¹⁵各自為氫，則R ⁹不為未經取代之苯基。

式1化合物包括前述段落中所描述之實施例(1)至(122)及實例中特定命名之化合物，其可呈鹽、複合物、溶劑合物、水合物及液晶形式存在。同樣地，作為鹽之式1化合物可呈複合物、溶劑合物、水合物及液晶形式存在。

式1化合物可形成醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物及水合物。此等鹽包括酸加成鹽(包括二酸)及鹼鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽包括衍生自以下無機酸之鹽：諸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸及亞磷酸；以及衍生自以下有機酸之無毒鹽：諸如脂族單羧酸及二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂族及芳香族磺酸等。此類鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、葡萄糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘甲酸鹽(xinofoate)。

醫藥學上可接受之鹼鹽包括衍生自鹼之鹽，該等鹼包括金屬陽離子，諸如鹼金屬或鹼土金屬陽離子，以及胺。適合的金屬陽離子之實例包括鈉、鉀、鎂、鈣、鋅及鋁。適合的胺之實例包括精胺酸、 N, N′-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、二環己胺、乙二胺、甘胺酸、離胺酸、 N-甲基葡萄糖胺、乙醇胺、2-胺基-2-羥甲基-丙烷-1,3-二醇及普魯卡因(procaine)。對於有用的酸加成鹽及鹼鹽之論述，參見S. M. Berge等人, J. Pharm. Sci.(1977) 66:1-19；亦參見Stahl及Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use(2002)。

醫藥學上可接受之鹽可使用各種方法來製備。舉例而言，可使式1化合物與適當酸或鹼反應以得到所需鹽。或者，可使式1化合物之前驅物與酸或鹼反應以移除對酸或鹼不穩定之保護基或打開前驅物之內酯或內醯胺基。另外，可經由用適當酸或鹼處理或經由與離子交換樹脂接觸，使式1化合物之鹽轉化為另一種鹽(或遊離形式)。反應後，若鹽自溶液中沈澱，則可藉由過濾分離出鹽，或藉由蒸發來回收鹽。鹽之電離程度可在完全電離至幾乎未電離之間變化。

式1化合物可呈在完全非晶形至完全結晶範圍內之連續固態形式存在。術語「非晶形」係指材料在分子層面上缺乏長程有序且取決於溫度而可能展現固體或液體之物理特性之狀態。典型地，此類材料不會產生獨特X射線繞射圖，且儘管展現固體之特性，但更正式地描述為液體。在加熱時，發生自固體至液體特性之變化，以狀態之變化為特徵，典型地為二級(「玻璃轉變」)。術語「結晶」係指材料在分子層面上具有規則有序內部結構且產生具有規定峰之獨特X射線繞射圖之固相。此類材料當充分加熱時亦將展現液體之特性，但自固體至液體之變化以相變為特徵，典型地為一級(「熔點」)。

式1化合物亦可呈未溶劑化及溶劑化形式存在。術語「溶劑合物」描述包含化合物及一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子(例如，乙醇)之分子複合物。術語「水合物」為其中溶劑為水之溶劑合物。醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中溶劑可經同位素取代(例如，D ₂O、丙酮- d ₆、DMSO- d ₆)之彼等溶劑合物。

用於有機化合物之溶劑合物及水合物之當前公認之分類系統為區分獨立位點、通道及金屬離子配位之溶劑合物及水合物之系統。參見例如K. R. Morris (H. G. Brittain編) Polymorphism in Pharmaceutical Solids(1995)。獨立位點溶劑合物及水合物為其中溶劑(例如水)分子藉由介入有機化合物之分子而獨立以免彼此直接接觸之溶劑合物及水合物。在通道溶劑合物中，溶劑分子位於晶格通道中，在該晶格通道中該等溶劑分子緊鄰其他溶劑分子。在金屬離子配位之溶劑合物中，溶劑分子鍵結至金屬離子。

當溶劑或水緊密結合時，複合物將具有明確定義之化學計量，而與濕度無關。然而，當溶劑或水弱結合時(如在通道溶劑合物中及吸濕性化合物中)，水或溶劑含量將取決於濕度及乾燥條件。在此類情況下，將典型地觀測到非化學計量。

式1化合物亦可呈多組分複合物形式(除鹽及溶劑合物之外)存在，其中化合物(藥物)及至少一種其他組分以化學計量或非化學計量的量存在。此種類型之複合物包括籠合物(藥物-宿主包容複合物)及共晶體。後者典型地定義為經由非共價相互作用結合在一起之中性分子成分之結晶複合物，但亦可能為中性分子與鹽之複合物。共晶體可藉由熔融結晶、藉由自溶劑中再結晶或藉由將組分一起進行物理研磨來製備。參見例如O. Almarsson及M. J. Zaworotko, Chem. Commun.(2004) 17:1889-1896。對於多組分複合物之一般綜述，參見J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci.(1975) 64(8):1269-88。

當經受適合的條件時，式1化合物可呈介晶態(介相或液晶)存在。介晶態處於真正結晶態與真正液態(熔體或溶液)之間。由於溫度變化而產生之介晶性描述為「熱致性」，且由於添加諸如水或另一種溶劑之第二種組分而產生之介晶性描述為「溶致性」。可能形成溶致性介相之化合物描述為「兩親性」，且包括具有極性離子部分(例如-COO ^-Na ⁺、-COO ^-K ⁺、-SO ₃ ^-Na ⁺)或極性非離子部分(諸如-N-N ⁺(CH ₃) ₃)之分子。參見例如N. H. Hartshorne及A. Stuart, Crystals and the Polarizing Microscope(第4版, 1970)。

各式1化合物可呈多晶型物、立體異構物、互變異構物或其某種組合形式存在，可經同位素標記，可藉由投與前藥而產生，或在投與之後形成代謝物。

「前藥」係指具有極少或無藥理活性之化合物，其當在活體內代謝時可轉化為具有所需藥理活性之化合物。前藥可藉由用例如H. Bundgaar, Design of Prodrugs(1985)中所述之「前體部分」置換藥理活性化合物中所存在之適當官能基來製備。前藥之實例包括分別具有羧酸、羥基或胺基官能基之式1化合物之酯、醚或醯胺衍生物。對於前藥之進一步論述，參見例如T. Higuchi及V. Stella 「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」, ACS Symposium Series14 (1975)及E. B. Roche編, Bioreversible Carriers in Drug Design(1987)。

「代謝物」係指在投與藥理活性化合物時活體內形成之化合物。實例包括分別具有甲基、烷氧基、三級胺基、二級胺基、苯基及醯胺基之式1化合物之羥甲基、羥基、二級胺基、一級胺基、苯酚及羧酸衍生物。

式1化合物可呈立體異構物形式存在，該等立體異構物係由於一或多個立體異構源中心、一或多個雙鍵或兩者之存在而產生。立體異構物可為純的、實質上純的或為混合物。此類立體異構物亦可由其中相對離子具有光學活性之酸加成鹽或鹼鹽產生，例如，當相對離子為D-乳酸或L-離胺酸時。

式1化合物可呈互變異構物形式存在，其為由互變異構產生之異構物。互變異構包括例如亞胺-烯胺、酮-烯醇、肟-亞硝基及醯胺-亞胺酸互變異構。

式1化合物可展現超過一種類型之異構。

幾何(順式/反式)異構物可藉由習用技術，諸如層析及分步結晶而分離。

用於製備或分離具有特定立體化學組態之化合物之習用技術包括自適合的光學純前驅物進行掌性合成，或使用例如掌性高壓液相層析(HPLC)拆分外消旋物(或鹽或衍生物之外消旋物)。或者，可使外消旋物(或外消旋前驅物)與適合的光學活性化合物，例如醇反應，或在式1化合物含有酸性或鹼性部分之情況下與酸或鹼，諸如酒石酸或1-苯乙胺反應。可藉由層析、分步結晶等分離所得非鏡像異構物混合物，且使適當非鏡像異構物轉化為具有所需要之立體化學組態之化合物。對於分離立體異構物之技術之進一步論述，參見E. L. Eliel及S. H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds(1994)。

式1化合物可具有同位素變化，其中至少一個原子由具有相同原子序數但原子質量不同於自然界通常發現之原子質量的原子置換。適合包含於式1化合物中之同位素包括例如氫之同位素，諸如 ²H及 ³H；碳之同位素，諸如 ¹¹C、 ¹³C及 ¹⁴C；氮之同位素，諸如 ¹³N及 ¹⁵N；氧之同位素，諸如 ¹⁵O、 ¹⁷O及 ¹⁸O；硫之同位素，諸如 ³⁵S；氟之同位素，諸如 ¹⁸F；氯之同位素，諸如 ³⁶Cl；及碘之同位素，諸如 ¹²³I及 ¹²⁵I。同位素變化(例如，氘 ²H)之使用可提供由更高代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如，活體內半衰期增加或劑量需求降低。另外，所揭示之化合物之某些同位素變化可合併有放射性同位素(例如，氚 ³H，或 ¹⁴C)，此可適用於藥物及/或受質組織分佈研究。用正電子發射同位素，諸如 ¹¹C、 ¹⁸F、 ¹⁵O及 ¹³N取代可適用於正電子發射斷層掃描(PET)研究以檢查受質受體佔用率。同位素標記之化合物可藉由與本揭露中別處所描之彼等類似之製程，使用適當同位素標記之試劑替代未標記之試劑來製備。

式1化合物可使用下文所描述之技術來製備。一些方法及實例可省略常見反應(包括氧化、還原等)、分離技術(萃取、蒸發、沈澱、層析、過濾、濕磨、結晶及類似技術)及分析程序之細節，此等細節為一般熟習有機化學技術者已知的。此類反應及技術之細節可見於若干論文中，包括Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations(1999)，及Michael B. Smith等人編輯之多卷叢書, Compendium of Organic Synthetic Methods(1974年及後續)。起始材料及試劑可自商業來源獲得或可使用文獻方法製備。一些反應流程可省略由化學轉化所得之次要產物(例如，自酯水解所得之醇、自二酸脫羧所得之CO ₂，等)。另外，在一些情況下，反應中間物可無需分離或純化即用於後續步驟中(亦即，就地)。

在下文方法及實例中，某些化合物可使用保護基製備，該等保護基防止在其他反應位點處發生不合需之化學反應。保護基亦可用於增強溶解度或以其他方式改變化合物之物理特性。對於保護基策略之論述、用於安置及移除保護基之材料及方法之描述及用於常見官能基(包括胺、羧酸、醇、酮、醛等)之有用保護基之彙編，參見T. W. Greene及P. G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry(1999)及P. Kocienski, Protective Groups(2000)。

一般而言，本說明書通篇所描述之化學轉化可使用實質上按化學計量之反應物來進行，不過某些反應可得益於使用過量之一或多種反應物。另外，本說明書通篇所揭示之許多反應可在大約室溫(RT)及環境壓力下進行，但取決於反應動力學、產率等，一些反應可在高壓下進行或採用較高溫度(例如，回流條件)或較低溫度(例如，-78℃至0℃)。在本揭露及申請專利範圍中對化學計量範圍、溫度範圍、pH值範圍等之任何參考，無論是否明確使用「範圍」一詞，亦包括所指示之端點。

許多化學轉化亦可採用一或多種相容性溶劑，此可能影響反應速率及產率。取決於反應物之性質，一或多種溶劑可為極性質子性溶劑(包括水)、極性非質子性溶劑、非極性溶劑或某種組合。代表性溶劑包括飽和脂族烴(例如，正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、環己烷、甲基環己烷)；芳香烴(例如，苯、甲苯、二甲苯)；鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)；脂族醇(例如，甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基-丙-1-醇、丁-2-醇、2-甲基-丙-2-醇、戊-1-醇、3-甲基-丁-1-醇、己-1-醇、2-甲氧基-乙醇、2-乙氧基-乙醇、2-丁氧基-乙醇、2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-丁氧基-乙氧基)-乙醇)；醚(例如，二乙醚、二異丙醚、二丁醚、1,2-二甲氧基-乙烷、1,2-二乙氧基-乙烷、1-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷)；酮(例如，丙酮、甲基乙基酮)；酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯)；含氮溶劑(例如，甲醯胺、 N, N-二甲基甲醯胺、乙腈、 N-甲基-吡咯啶酮、吡啶、喹啉、硝基苯)；含硫溶劑(例如，二硫化碳、二甲亞碸、四氫-噻吩-1,1,-二氧化物)；及含磷溶劑(例如，六甲基磷酸三醯胺)。

在下文之流程中，取代基標識符(例如，L ⁶、n、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁷、R ⁸、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴及R ¹⁵)如上文對於式1所定義。如早先所提及，一些起始材料及中間物可包括保護基，該等保護基在最終產物之前移除。在此類情況下，取代基標識符係指式1中所定義之部分且係指具有適當保護基之彼等部分。舉例而言，合成方法中之起始材料或中間物可包括潛在反應性(二級)胺。在此類情況下，胺將包括具有或不具有連接至胺之Boc或Cbz基團之部分。

流程A展示了用於製備式1化合物之一般方法。根據該方法，使芳基或雜芳基(烷基、氧烷基或胺烷基)羧酸(A1)與一級胺(A2)或適合的鹼加成鹽(例如，鋰鹽)反應。在非親核性鹼(例如，Et ₃N、DIPEA)及一或多種相容性溶劑(例如，ACN、DCM、DMA、DMF、NMP、吡啶、THF)存在下，使用標準醯胺偶合劑，諸如HATU、DCC、EDC鹽酸鹽、T3P或碘化2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓進行反應。可在室溫至約80℃範圍內之溫度下進行醯胺偶合。HOBt可用於促進反應。流程A

儘管流程A中未示出，但起始材料可包括具有經保護(例如，經Boc取代)之二級胺。在此類情況下，在醯胺偶合之後隨後使胺脫保護(例如，藉由酸處理)以顯露二級胺，可使該二級胺烷基化，例如，經由在非親核性鹼(例如，K ₂CO ₃)及相容性溶劑(例如，DMSO)存在下與烷基鹵化物(例如，R ¹³Y ¹，其中R ¹³= C _1-3烷基且Y ¹= Br、I)反應。或者，可在酸性條件下在溫和的還原劑(諸如氰基硼氫化鈉或乙醯氧基硼氫化鈉)及相容性溶劑(例如MeOH、DCM)存在下使二級胺與適當烷基醛反應，以得到所需要之R ¹³。 N-烷基化及還原胺化步驟可在室溫或更高溫度下進行。

流程中所描繪之方法可視需要而變化。舉例而言，可添加或移除保護基，且可經由例如烷基化、醯化、水解、氧化、還原、醯胺化、磺酸化、炔基化及類似方式進一步精製產物，以得到所需最終產物。此外，可視情況藉由掌性管柱層析(例如，超臨界流體層析)或藉由用如上文所描述之光學純試劑進行衍生處理來純化包含立體異構物混合物之任何中間物或最終產物，以得到所需立體異構物。

應評估式1化合物(包括上文所命名之化合物)及其醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物及水合物之生物醫藥特性，諸如跨pH值之溶解度及溶液穩定性、滲透性及類似特性，以選擇適當劑型及投與途徑。旨在用於醫藥用途之化合物可作為結晶或非晶形產物投與，且可藉由諸如沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥、蒸發乾燥、微波乾燥或射頻乾燥之方法，例如以固體栓、粉末或薄膜形式獲得。

式1化合物可單獨投與，或者彼此或與一或多種不同於式1化合物之藥理活性化合物組合投與。一般而言，此等化合物中之一或多者與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑相結合作為醫藥組合物(調配物)投與。賦形劑之選擇取決於投與模式、賦形劑對溶解度及穩定性之影響及劑型之性質。有用的醫藥組合物及其製備方法可見於例如A. R. Gennaro (編), Remington: The Science and Practice of Pharmacy(第20版, 2000)。

可經口投與式1化合物。經口投與可涉及吞嚥，在此種情況下，化合物經由胃腸道進入血液。替代地或另外，經口投與可涉及黏膜投與(例如，經頰、舌下、舌上投與)，以使得化合物經口腔黏膜進入血流。

適合於經口投與之調配物包括固體、半固體及液體系統，諸如錠劑；含有多微粒或奈米微粒、液體或粉末之軟或硬膠囊；可經液體填充之口含錠；咀嚼劑；凝膠；快速分散劑型；薄膜；胚珠(ovule)；噴霧劑；及頰或黏膜黏附貼片。液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此類調配物可用作軟或硬膠囊(例如，由明膠或羥丙基甲基纖維素製成)中之填充劑，且典型地包含載劑(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合的油)及一或多種乳化劑、懸浮劑或兩者。液體調配物亦可藉由固體(例如，來自藥袋)之重構來製備。

式1化合物亦可用於快速溶解、快速崩解之劑型中，諸如Liang及Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents(2001) 11(6):981-986中所描述之彼等劑型。

對於錠劑劑型，取決於劑量，活性醫藥成分(API)可佔劑型之約1 wt%至約80 wt%，或更典型地佔劑型之約5 wt%至約60 wt%。除API以外，錠劑亦可包含一或多種崩解劑、黏合劑、稀釋劑、表面活性劑、助流劑、潤滑劑、抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及掩味劑。崩解劑之實例包括羥乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、C _1-6烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預糊化澱粉及海藻酸鈉。一般而言，崩解劑將佔劑型之約1 wt%至約25 wt%或約5 wt%至約20 wt%。

黏合劑一般用於向錠劑調配物賦予內聚品質。適合的黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成膠、聚乙烯吡咯啶酮、預糊化澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、噴霧乾燥之單水合物、無水)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉及磷酸氫鈣二水合物。

錠劑亦可包含表面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80；及助流劑，諸如二氧化矽及滑石。當存在時，表面活性劑可佔錠劑之約0.2 wt%至約5 wt%，且助流劑可佔錠劑之約0.2 wt%至約1 wt%。

錠劑亦可含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉，及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑可佔錠劑之約0.25 wt%至約10 wt%或約0.5 wt%至約3 wt%。

可直接或藉由輥壓來壓製錠劑摻合物以形成錠劑。或者，可在製錠之前對錠劑摻合物或摻合物之部分進行濕式、乾式或熔融製粒，熔融凝結，或擠出。若需要，可在摻合之前藉由篩選或研磨或兩者將一或多種組分分粒級。最終劑型可包含一或多層，且可包覆包衣、未包覆包衣或經囊封。例示性錠劑可含有高達約80 wt%之API、約10 wt%至約90 wt%之黏合劑、約0 wt%至約85 wt%之稀釋劑、約2 wt%至約10 wt%之崩解劑及約0.25 wt%至約10 wt%之潤滑劑。對於摻合、製粒、研磨、篩選、製錠、包覆包衣之論述以及用於製備藥物產品之替代性技術之描述，參見A. R. Gennaro (編), Remington: The Science and Practice of Pharmacy(第20版, 2000)；H. A. Lieberman等人(編), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 第 1-3 卷(第2版, 1990)；及D. K. Parikh與C. K. Parikh, Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, 第 81 卷(1997)。

供人類或獸醫學使用之消耗性經口薄膜為柔軟的水溶性或水溶脹性薄膜劑型，其可快速溶解或黏膜黏附。除API以外，典型薄膜亦包含一或多種成膜聚合物、黏合劑、溶劑、保濕劑、增塑劑、穩定劑或乳化劑、黏度調節劑及溶劑。其他薄膜成分可包括抗氧化劑、著色劑、調味劑及增味劑、防腐劑、唾液刺激劑、涼爽劑、助溶劑(包括油)、潤膚劑、增積劑、消泡劑、表面活性劑及掩味劑。調配物之一些組分可執行超過一種功能。

除劑量需求以外，薄膜中API之量亦可取決於其溶解度。若為水溶性的，則API將典型地佔薄膜中非溶劑組分(溶質)之約1 wt%至約80 wt%或薄膜中溶質之約20 wt%至約50 wt%。溶解度較小的API可佔組合物之較大比例，典型地高達薄膜中非溶劑組分之約88 wt%。

成膜聚合物可選自天然多醣、蛋白質或合成水膠體，且典型地佔薄膜之約0.01 wt%至約99 wt%或約30 wt%至約80 wt%。

薄膜劑型典型地藉由蒸發乾燥塗佈於可剝離之背撐或背紙上之水性薄膜來製備，此可在乾燥烘箱或隧道中(例如，在組合之塗佈-乾燥器件中)、在凍乾設備中或在真空烘箱中進行。

適用於經口投與之固體調配物可包括直接釋放調配物及修飾釋放調配物。修飾釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式化釋放。對於適合的修飾釋放調配物之一般描述，參見美國專利第6,106,864號。對於其他有用的釋放技術，諸如高能分散液以及滲透及包衣粒子之細節，參見Verma等人, Pharmaceutical Technology On-line(2001) 25(2):1-14。

亦可向個體之血流、肌肉或內部器官中直接投與式1化合物。用於非經腸投與之適合技術包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內、滑膜內及皮下投與。用於非經腸投與之適合裝置包括針筒注射器，包括微針注射器、無針注射器及輸注裝置。

非經腸調配物典型地為水溶液，其可含有賦形劑，諸如鹽、碳水化合物及緩衝劑(例如，pH值為約3至約9)。然而，對於一些應用，式1化合物可更適合地調配成無菌非水溶液或乾燥形式，以與適合的媒劑，諸如無菌無熱原水聯合使用。在無菌條件下非經腸調配物之製備(例如，藉由凍乾)可使用標準醫藥技術容易地完成。

可經由適當調配技術，諸如合併有溶解度增強劑來增加用於製備非經腸溶液之化合物之溶解度。用於非經腸投與之調配物可經調配以供直接釋放或修飾釋放。修飾釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式化釋放。因此，式1化合物可調配成懸浮液、固體、半固體或觸變液體，以作為植入之儲庫投與，從而提供活性化合物之修飾釋放。此類調配物之實例包括藥物塗佈之支架及包含藥物負載之聚(DL-乳酸-共羥乙酸) (PGLA)微球之半固體及懸浮液。

亦可局部、皮內或經皮向皮膚或黏膜投與式1化合物。用於達成此目的之典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、撒佈粉、敷料、泡沫、薄膜、皮膚貼片、糯米紙囊劑、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑可包括酒精、水、礦物油、液體石蠟、白石蠟、甘油、聚乙二醇及丙二醇。局部調配物亦可包括滲透增強劑。參見例如Finnin及Morgan, J. Pharm. Sci.88(10):955-958 (1999)。

局部投與之其他方式包括藉由電穿孔、離子電滲、聲透療法(phonophoresis)、超音波導入(sonophoresis)及微針或無針(例如，Powderject™及Bioject™)注射進行遞送。如上文所述，用於局部投與之調配物可經調配以供直接釋放或修飾釋放。

式1化合物亦可鼻內或藉由吸入投與，典型地呈乾粉、氣霧劑噴霧或滴鼻劑之形式。吸入器可用於投與乾粉，其包含單獨的API、API與稀釋劑(諸如乳糖)之粉末摻合物、或包括API及磷脂(諸如磷脂醯膽鹼)之混合組分粒子。對於鼻內使用，粉末可包括生物黏附劑，例如殼聚醣或環糊精。加壓容器、幫浦、噴射器、霧化器或噴霧器可用於自溶液或懸浮液產生氣霧劑噴霧，該溶液或懸浮液包含API，一或多種用於分散、溶解API或延長API釋放之劑(例如，含水或不含水之EtOH)，一或多種用作推進劑之溶劑(例如，1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)，及視情況存在之表面活性劑，諸如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。使用電流體動力學之霧化器可用於產生細霧。

在用於乾粉或懸浮液調配物中之前，通常將藥物產品粉碎至適合於藉由吸入遞送之粒度(典型地，90%之粒子以體積計具有小於5微米之最大尺寸)。此可藉由任何適當尺寸減小方法來達成，諸如螺旋噴射研磨、流體床噴射研磨、超臨界流體加工、高壓均質化或噴霧乾燥。

用於吸入器或吹入器之膠囊、泡罩及藥筒(例如，由明膠或羥丙基甲基纖維素製成)可經調配以含有以下之粉末混合物：活性化合物；適合的粉末基質，諸如乳糖或澱粉；及效能改良劑，諸如L-白胺酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂。乳糖可為無水或單水合的。其他適合的賦形劑包括右旋糖酐、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。

適合於在使用電流體動力學以產生細霧之霧化器中使用之溶液調配物每次致動可含有約1 μg至約20 mg之API，且致動體積可在約1 μL至約100 μL之間變化。典型調配物可包含一或多種式1化合物、丙二醇、無菌水、EtOH及NaCl。可代替丙二醇使用之替代性溶劑包括丙三醇及聚乙二醇。

用於吸入投與、鼻內投與或兩者之調配物可使用例如PGLA進行調配以供直接釋放或修飾釋放。可將適合的調味劑(諸如薄荷醇及左薄荷醇)或甜味劑(諸如糖精或糖精鈉)添加至旨在用於吸入/鼻內投與之調配物中。

在乾粉吸入器及氣霧劑之情況下，劑量單位係藉助於遞送計量之閥門來確定。單位典型地經佈置以投與含有約10 μg至約1000 μg API之計量劑量或「霧團」。總日劑量將典型地在約100 μg至約10 mg之範圍內，其可在一整天內以單次劑量或更常以分次劑量投與。

活性化合物可例如以栓劑、子宮托或灌腸劑之形式經直腸或經陰道投與。可可脂為傳統栓劑基質，但適當時可使用各種替代物。如上文所述，用於直腸或陰道投與之調配物可經調配以供直接釋放或修飾釋放。

式1化合物亦可直接向眼或耳投與，典型地呈微粉化懸浮液或溶液於pH值經調節之等張無菌鹽水中之滴劑形式。適合於經眼及經耳投與之其他調配物包括軟膏、凝膠、可生物降解之植入物(例如，可吸收的凝膠海綿、膠原蛋白)、不可生物降解的植入物(例如，聚矽氧)、糯米紙囊劑、晶狀體及微粒或囊泡系統，諸如泡囊(niosome)或脂質體。調配物可包含一或多種聚合物及防腐劑，諸如羥基氯苯胺(benzalkonium chloride)。典型聚合物包括交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻糖醛酸、纖維素聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素)及異元多醣聚合物(例如，結蘭膠(gelan gum))。此類調配物亦可藉由離子電滲來遞送。如上文所述，用於經眼或經耳投與之調配物可經調配以供直接釋放或修飾釋放。

為改善其溶解度、溶解速率、掩味、生物可用度或穩定性，可將式1化合物與可溶性巨分子實體組合，該等實體包括環糊精及其衍生物及含聚乙二醇之聚合物。舉例而言，API-環糊精複合物一般適用於大多數劑型及投與途徑。包容複合物及非包容複合物兩者均可使用。作為與API直接複合之替代方案，環糊精可用作輔助添加劑，亦即，用作載劑、稀釋劑或增溶劑。α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精通常用於達成此等目的。參見例如WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148。

如上文所提及，一或多種式1化合物(包括上文特定命名之化合物)及其醫藥活性複合物、鹽、溶劑合物及水合物可彼此或與一或多種其他活性醫藥活性化合物組合以治療各種疾病、疾患及病症。在此類情況下，可將活性化合物組合成如上文所描述之單一劑型或可按適合於組合物之共同投與之套組形式提供。套組包含(1)兩種或更多種不同的醫藥組合物，其中至少一者含有式1化合物；及(2)用於獨立地保留兩種醫藥組合物之裝置，諸如分開的瓶或分開的箔包裝。此種套組之實例為用於封裝錠劑或膠囊之所熟知的泡罩包裝。套組適合於投與不同類型的劑型(例如，經口及非經腸)，或用於以獨立的給藥時間間隔投與不同的醫藥組合物，或用於相對於彼此滴定不同的醫藥組合物。為幫助患者順應，套組典型地包括投與說明書且可配有記憶輔助。

為向人類患者投與，所主張及揭示之化合物之總日劑量典型地在約0.1 mg至約3000 mg之範圍內，此取決於投與途徑。舉例而言，經口投與可能需要約1 mg至約3000 mg之總日劑量，而靜脈內劑量可能僅需要約0.1 mg至約300 mg之總日劑量。總日劑量可按單次或分次劑量投與，且在醫師判斷下，可能在上文所給出之典型範圍之外。儘管此等劑量係基於具有約60 kg至約70 kg質量之平均人類個體，但醫師將能夠為質量在此重量範圍之外的患者(例如嬰兒)確定適當劑量。

如上文所提及，式1化合物可用於治療SSTR4之活化指定用於之疾病、病症及疾患。此類疾病、病症及疾患一般涉及SSTR4之活化提供治療效益之個體之任何不健康或異常狀態。更特定而言，式1化合物可用於治療CNS疾病、病症或疾患，包括阿茲海默氏病，及與一或多種醫學疾患相關之其他形式之失智(亦即，重度或輕度神經認知障礙)，該一或多種醫學疾患包括額顳葉變性、路易體病(Lewy body disease)、血管疾病、創傷性腦損傷、物質或藥物使用、HIV感染、普里昂疾病(prion disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)及亨廷頓氏病(Huntington's disease)。式1化合物亦可用於治療與抑鬱、精神分裂症、雙極性障礙及自閉相關之重度或輕度神經認知障礙。另外，式1化合物可用於治療焦慮及治療癲癇。式1化合物亦可用於治療疼痛。

可將所主張及揭示之化合物與一或多種其他藥理活性化合物或療法組合以治療SSTR4指定用於之一或多種病症、疾病或疾患。此類組合可提供顯著治療優勢，包括較少副作用、治療服務不周之患者人群之能力改善或協同活性。舉例而言，式1化合物(包括上文特定命名之化合物)及其醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物及水合物可與一或多種用於治療阿茲海默氏病之化合物或療法同時、依序或獨立投與，該一或多種化合物或療法包括β-分泌酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、非類固醇消炎藥(NSAID，諸如阿帕宗(apazone)、阿司匹靈(aspirin)、塞來昔布(celecoxib)、雙氯芬酸(diclofenac) (有及無米索前列醇(misoprostol))、二氟尼柳(diflunisal)、依託度酸(etodolac)、芬諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、伊布洛芬(ibuprofen)、吲哚美灑辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、甲氯芬那酸鈉(meclofenamate sodium)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、噁丙嗪(oxaprozin)、丁二苯吡唑二酮(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、膽鹼及水楊酸鎂、雙水楊酯(salsalate)及舒林酸(sulindac))、維生素E及抗澱粉樣蛋白抗體。用於治療阿茲海默氏病之化合物之特定實例包括多奈派齊(donepezil)、利斯的明(rivastigmine)、美金剛(memantine)及加蘭他敏(galantamine)。

除用於改善認知之藥物以外，式1化合物亦可與用於治療阿茲海默氏病之鎮靜劑、安眠劑、抗焦慮劑、抗精神病劑、寧神劑及其他藥物組合。舉例而言，式1化合物可與一或多種用於治療抑鬱(抗抑鬱劑)及/或精神分裂症(非典型或典型抗精神病劑)之藥劑組合，該一或多種藥劑包括阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、丁胺苯丙酮(bupropion)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、西酞普蘭(citalopram)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氯氮平(clozapine)、地昔帕明(desipramine)、地文拉法辛(desvenlafaxine)、多慮平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、氟西汀、氟非那嗪(fluphenazine)、氟派醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、伊米帕明(imipramine)、異卡波肼(isocarboxazid)、拉莫三嗪(lamotrigine)、左米那普侖(levomilnacipran)、盧拉西酮(lurasidone)、米氮平(mirtazapine)、奈法唑酮(nefazodone)、去甲替林(nortriptyline)、奧氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、帕羅西汀(paroxetine)、配非那靜(perphenazine)、苯乙肼(phenelzine)、普羅替林(protriptyline)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、司來吉蘭(selegiline)、舍曲林(sertraline)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)、維拉佐酮(vilazodone)及沃替西汀(vortioxetine)及齊拉西酮(ziprasidone)。

同樣地，式1化合物可與一或多種用於治療焦慮之藥劑(抗焦慮劑)組合，該一或多種藥劑包括苯二氮平類(三氮二氮平(alprazolam)、氯二氮平、氯巴氮平(clobazepam)、可那氮平(clonazepam)、氯氮平酸鹽(clorazepate)、二氮平(diazepam)、艾司唑侖(estazolam)、氟基安定(flurazepam)、氯羥去甲安定(lorazepam)、咪唑安定(midazolam)、去甲羥基安定(oxazepam)、環丙安定(prazepam)、氟硫安定(quazepam)、羥基安定(temazepam)及三唑侖(triazolam))、抗組織胺(羥嗪(hydroxyzine))、非苯二氮平類((艾司佐匹克隆(eszopiclone)、札來普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)及佐匹克隆(zopiclone))及丁螺環酮(buspirone)。

式1化合物亦可與一或多種用於治療癲癇之藥劑(抗癲癇劑或抗痙攣劑)組合，該一或多種藥劑包括乙醯偶氮胺(acetazolamide)、卡巴馬平(carbamazepine)、氯異安定(clobazam)、可那氮平、醋酸艾司利卡西平(eslicarbazepine acetate)、乙琥胺(ethosuximide)、加巴噴丁(gabapentin)、拉科醯胺(lacosamide)、拉莫三嗪、左乙拉西坦(levetiracetam)、硝基安定(nitrazepam)、奧卡西平(oxcarbazepine)、吡侖帕奈(perampanel)、吡拉西坦(piracetam)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、普瑞巴林(pregabalin)、乙苯嘧啶二酮(primidone)、瑞替加濱(retigabine)、盧非醯胺(rufinamide)、丙戊酸鈉、司替戊醇(stiripentol)、替加濱(tiagabine)、托吡酯(topiramate)、維加巴汀(vigabatrin)及唑尼沙胺(zonisamide)。生物活性

式1化合物對SSTR4之生物活性可使用以下 活體外及 活體內方法確定。過表現SSTR4之細胞中佛司可林(Forskolin)刺激之cAMP的抑制

此種基於細胞之檢定量測化合物抑制過表現SSTR4之CHO-K1細胞中佛司可林刺激之cAMP的能力。過表現SSTR4之CHO-K1細胞(CHO-SSTR4)係購自DiscoveRx (產品代碼95-0059C2)。將CHO-SSTR4細胞維持於含10%胎牛血清(Hyclone)、1% Pen/Strep (Life Technologies)及800 µg/mL G418 (Life Technologies)之F12K培養基中。為進行檢定，將每孔3000個細胞鋪種於50 µL完全培養基中之白色384孔盤(Corning 3570)中，且在37℃、5% CO ₂孵育箱中使細胞附著16小時。第二天，自細胞移除培養基，且將細胞用克-林二氏緩衝液(Krebs Ringer Buffer) (ZenBio，KRB-1000mL)洗滌(添加，隨後移除)。將測試化合物懸浮於DMSO中，且在以下刺激緩衝液中稀釋：克-林二氏緩衝液加上0.5% BSA (Roche)、300 µM IBMX (Sigma)及350 nM佛司可林(Sigma)。在室溫下於10 µL化合物/刺激緩衝液中孵育細胞30分鐘。使用HTRF LANCE Ultra cAMP套組(Perkin Elmer，目錄號TRF0264)偵測細胞cAMP水準。

根據製造商之說明書進行檢定。將5 μL經稀釋之Eu-W8044標記之抗生蛋白鏈菌素(在cAMP偵測緩衝液中稀釋：1:50)添加至各孔中。隨後將5 μL經稀釋之生物素cAMP (在cAMP偵測緩衝液中稀釋：1:150)添加至各孔中。將盤封蓋且在室溫下於振盪器上孵育60分鐘。在Perkin Elmer ENVISION盤讀取器上讀取HTRF (665 nm/615 nm)。使用篩選數據管理活動基站(Activity Base for Screening Data Management)生成pEC ₅₀值。 SSTR4 I-125體抑素競爭結合檢定

此種基於膜之檢定量測化合物競爭性地抑制I-125標記之體抑素與來自過表現SSTR4之CHO-K1之膜中之SSTR4結合的能力。來自過表現SSTR4之CHO-K1細胞之膜係購自Perkin Elmer (目錄號ES-524-M400UA)。將測試化合物懸浮於DMSO中，且隨後在檢定緩衝液(25 mM HEPES pH 7.4、10 mM MgCl ₂、1 mM CaCl ₂、0.5% BSA)加上0.2 nM I-125標記之體抑素(Perkin Elmer目錄號NEX389)中稀釋。將每孔50 μL含化合物/I-125體抑素之檢定緩衝液添加至96孔聚丙烯盤中。隨後每孔添加含1 µg SSTR4膜之50 μL檢定緩衝液。在室溫下將盤孵育60分鐘。將FilterMat A過濾器(Perkin Elmer目錄號1450-421)預浸泡於0.5% PEI (Sigma目錄號P3143)中。將檢定盤之內容物用TomTech收集器轉移至過濾器中，且用20 mM HEPES、100 mM NaCl洗滌5次。在微波烘箱中乾燥過濾器，隨後轉移至含有閃爍器薄片(Perkin Elmer目錄號1450-441)之樣品袋中。使用加熱塊將閃爍器薄片熔融加入過濾器中。隨後在MicroBeta閃爍計數器中讀取過濾器。使用篩選數據管理活動基站生成結合Ki曲線，且結果報告為pIC ₅₀。對SSTR1之選擇性之SSTR1 I-125體抑素競爭結合檢定

此種基於膜之檢定量測化合物競爭性地抑制I-125標記之體抑素與來自過表現SSTR1之CHO-K1之膜中之SSTR1結合的能力。來自過表現SSTR1之CHO-K1細胞之膜係購自Perkin Elmer (目錄號ES-520-M400UA)。將測試化合物懸浮於DMSO中，且隨後在檢定緩衝液(25 mM HEPES pH 7.4、10 mM MgCl ₂、1 mM CaCl ₂、0.5% BSA)加上0.4 nM I-125標記之體抑素(Perkin Elmer目錄號NEX389)中稀釋。將每孔50 μL含化合物/I-125體抑素之檢定緩衝液添加至96孔聚丙烯盤中。隨後每孔添加含10 µg SSTR1膜之50 μL檢定緩衝液。在室溫下將盤孵育60分鐘。將FilterMat A過濾器(Perkin Elmer目錄號1450-421)預浸泡於0.5% PEI (Sigma目錄號P3143)中。將檢定盤之內容物用TomTech收集器轉移至過濾器中，且用20 mM HEPES、100 mM NaCl洗滌5次。在微波烘箱中乾燥過濾器，隨後轉移至含有閃爍器薄片(Perkin Elmer目錄號1450-441)之樣品袋中。使用加熱塊將閃爍器薄片熔融加入過濾器中。隨後在MicroBeta閃爍計數器中讀取過濾器。使用篩選數據管理活動基站生成結合Ki曲線，且結果報告為pIC ₅₀。

以下活體外檢定可用於評估式1化合物通過血腦障壁進入CNS之能力。 LLC-PK1檢定(報告為表觀滲透率及流出率)

將Lilly Laboratories & Company豬腎細胞(LLC-PK1)用多藥耐藥蛋白1 (MDR1)轉染，且根據供應商之說明在Gibco培養基199 (Fisher Scientific目錄號11150067)中保存。培養基199補充有10%熱滅活胎牛血清(Gibco目錄號16000-044)、0.5 mg/mL遺傳黴素(Gibco號10131035)及秋水仙素200 nM (P-gp之誘導劑，Sigma目錄號C9754)。細胞以每孔6.25 x 10 ³個細胞/孔的密度接種至HTS-Transwell-96盤(0.4 µm 孔徑，Corning目錄號3381)之頂端，在頂端及基底外側孔中分別具有75 µL及250 µL培養基199，且在37℃/5% CO ₂下孵育。72小時後，在頂端及基底外側隔室中更換新鮮培養基199培養基，且允許細胞生長為單層並持續144小時，之後開始實驗孵育。在pH 7.4 下在具有1%胎牛血清白蛋白(Sigma，目錄號A9418)及10 mM HEPES (Fisher Scientific，目錄號15630080)之培養基199 (Fisher Scientific目錄號11150067)中進行孵育。移除培養基199，且用溫熱(37℃)培養基199沖洗細胞。將含有1 µM受質濃度(0.1% v/v DMSO)之測試化合物的培養基199添加至頂端或基底外側隔室(分別為75 µL或250 µL)，且將空白培養基199一式一份地添加至缺乏測試化合物之隔室中. 將細胞在37℃/5% CO ₂下孵育120分鐘。在孵育期結束時，自各接收室中取出50 µL樣品且稀釋至100 µL乙腈(Fisher Scientific，目錄號A996SK4) + 100 ng/mL雙氯芬酸(內標物，Sigma號15307-79-6)中。將樣品在4℃下以2000 RCF離心10分鐘，之後將75 µL上清液轉移至新的微盤中且用75 µL HPLC級水(Fisher Scientific，目錄號W64)稀釋。在耦合至經優化用於藉由Kinetix 2.1 x 50 mm C18 100 Å管柱(Phenomenex，目錄號00B-4605-AN)偵測測試製品的高效液相層析幫浦儀器之ABSciex三重四極質譜儀上使用多反應監測分析樣品。

使用以下等式計算表觀滲透率(P _app)值及流出率：其中P _{app A-B}係自頂孔至基底外側孔之表觀滲透率；P _{app B-A}係自基底外側孔至頂孔之表觀滲透率；Conc _BL係基底外側孔濃度；Conc _AP係頂孔濃度；A係孔表面積(cm ²)，對於上述檢定為0.143 cm ²；t係孵育時間(秒)，對於上述檢定為7200 秒；且ER係P-gp介導之流出率。實例

以下實例意欲為說明性及非限制性的，且代表本發明之特定實施例。

在以下實例中獲得許多化合物之 ¹H核磁共振(NMR)光譜。特徵性化學位移(δ)以自四甲基矽烷向低場之百萬分率給出，使用習用縮寫用於指定主要峰，包括s (單峰)、d (雙峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、m (多重峰)及br (寬峰)。以下縮寫用於常用溶劑：CDCl ₃(氘代氯仿)、DMSO- d ₆(氘代二甲亞碸)、CD ₃OD (氘代甲醇)、CD ₃CN (氘代乙腈)及THF- d ₈ (氘代四氫呋喃)。使用電噴霧電離(ESI-MS)或大氣壓化學電離(APCI-MS)質譜法記錄質譜([M+H] ⁺之m/z)。

在指定情況下，藉由質量觸發之HPLC、急速層析、製備型TLC或SFC純化某些製備及實例之產物。典型地在管柱(例如，Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 100 mm)上，在酸性條件(「酸性模式」)下用分別含有0.035%及0.05%三氟乙酸(TFA)之ACN及水移動相溶析，或在鹼性條件(「鹼性模式」下用水及20/80 (v/v)水/乙腈移動相(兩者均含有10 mM NH ₄HCO ₃(pH 9.5-10))溶析來進行逆相層析。典型地在矽膠60 F ₂₅₄盤上進行製備型TLC。製備及實例可採用SFC以分離鏡像異構物。藉由層析分離後，移除溶劑且藉由在離心蒸發器(例如GeneVac™)、旋轉蒸發器、抽真空燒瓶等中乾燥而獲得產物。典型地在約1個大氣壓(14.7 psi)之壓力下於惰性(例如，氮氣)或反應性(例如，H ₂)氛圍中進行反應。製備1：1-(2-環丙基苯氧基)環丙烷-1-甲酸步驟A：4-溴-2-(2-溴苯氧基)丁酸甲酯

將2-溴苯酚(5.00 g，28.9 mmol)、2,4-二溴丁酸甲酯(9.01 g，34.7 mmol)及K ₂CO ₃(7.99 g，57.8 mmol)於DMF (100 mL)中之混合物脫氣且用氮氣(3 x)吹掃，且隨後在氮氣氛圍下於20℃下攪拌12小時。用水(200 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。將合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由使用石油醚/EtOAc (1:0至10:1)之梯度的二氧化矽管柱層析純化，以得到呈無色油狀物之標題化合物(8.3 g, 82%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 2.43 - 2.52 (m, 1 H), 2.56 - 2.65 (m, 1 H), 3.62 - 3.70 (m, 1 H), 3.70 - 3.76 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 4.89 (dd, J= 9.0, 3.7 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J= 8.3, 1.2 Hz, 1 H), 6.89 (td, J= 7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 7.24 (dd, J= 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 7.55 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1 H)。步驟B：1-(2-溴苯氧基)環丙烷-1-甲酸甲酯

在-78℃下，向4-溴-2-(2-溴苯氧基)丁酸甲酯(8.3 g，23.6 mmol)於THF(120 mL)中之溶液中添加LiHMDS (1 M於THF中，52 mL，52 mmol)。將反應混合物在-78℃下在氮氣下攪拌2小時，且隨後倒入NH ₄Cl水溶液(200 mL)中且用EtOAc (3 x 200 mL)萃取。將合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由使用石油醚/EtOAc (1:0至10:1)之梯度的二氧化矽管柱層析純化，以得到呈無色油狀物之標題化合物(5.05 g, 79%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 1.36 - 1.41 (m, 2 H), 1.63 - 1.69 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 6.84 - 6.90 (m, 1 H), 6.95 (dd, J= 8.3, 1.0 Hz, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.53 (dd, J= 7.9, 1.4 Hz, 1 H)。步驟C：1-(2-環丙基苯氧基)環丙烷-1-甲酸甲酯

將1-(2-溴苯氧基)環丙烷-1-甲酸甲酯(0.500 g，1.84 mmol)、環丙基硼酸(238 mg，2.77 mmol)、Pd(OAc) ₂(41.4 mg，184 µmol)、PCy ₃(51.7 mg，184 µmol)及K ₃PO ₄(1.37 g，6.46 mmol)於甲苯(10 mL)及水(0.5 mL)中之混合物脫氣且用氮氣(3 x)吹掃，並且隨後在100℃下在氮氣氛圍下攪拌12小時。將反應混合物倒入NH ₄Cl水溶液(20 mL)中且用EtOAc (2 x 20 mL)萃取。將合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由使用石油醚/EtOAc (1:0至20:1)之梯度的二氧化矽管柱層析純化，以得到呈淺黃色油狀物之標題化合物(400 mg，84%產率，90%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.59 - 0.66 (m, 2 H), 0.87 - 0.94 (m, 2 H), 1.30 - 1.37 (m, 2 H), 1.60 - 1.67 (m, 2 H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 6.81 - 6.95 (m, 3 H), 7.03 - 7.11 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺233.2。步驟D：1-(2-環丙基苯氧基)環丙烷-1-甲酸

向1-(2-環丙基苯氧基)環丙烷-1-甲酸甲酯(400 mg，1.55 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中添加LiOH.H ₂O水溶液(1.5 M，3.15 mL，4.72 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時，並且隨後用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (2 x 10 mL)萃取。水層用2 M HCl酸化至pH 4，且隨後用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(230.2 mg，65%產率，95%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.60 - 0.67 (m, 2 H), 0.87 - 0.93 (m, 2 H), 1.38 - 1.45 (m, 2 H), 1.67 - 1.75 (m, 2 H), 2.06 - 2.16 (m, 1 H), 6.82 - 6.87 (m, 1 H), 6.88 - 6.97 (m, 2 H), 7.05 - 7.13 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺219.1。製備2：1-(((6-氯吡啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)環丙烷-1-甲酸步驟A：1-(((6-氯吡啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)環丙烷-1-甲酸甲酯

在40 mL小瓶中，將6-氯- N-甲基吡啶-2-胺(0.100 g，0.701 mmol)溶解於DMF (3 mL)中，以得到無色溶液。添加氫化鈉(60 wt %，0.042 g，1.052 mmol)，接著添加1-(溴甲基)環丙烷-1-甲酸甲酯(0.162 g，0.841 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，並且隨後用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且真空濃縮，以得到呈棕色糖漿狀之標題化合物(0.179 g)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺255.1。步驟B：1-(((6-氯吡啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)環丙烷-1-甲酸

在40 ml小瓶中，將粗1-(((6-氯吡啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)環丙烷-1-甲酸甲酯(0.179 g, 0.701 mmol)與氫氧化鋰水溶液(2 M, 1.40 mL，2.80 mmol)在二噁烷(4 mL)中合併，以得到無色溶液。將混合物在室溫下攪拌隔夜，並且隨後用HCl水溶液酸化至pH 5且用EtOAc萃取。將有機萃取物經MgSO ₄乾燥且真空濃縮，以得到呈淺棕色糖漿狀之標題化合物(0.118 g，70％)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺241.1。製備3：2-(2-環丙基苯氧基)丙酸步驟A：2-(2-環丙基苯氧基)丙酸甲酯

在100 mL圓底燒瓶中，將2-環丙基苯酚(0.200 g，1.491 mmol)及碳酸鉀(0.618 g，4.47 mmol)在DMF (8 mL)中合併，以得到白色懸浮液。添加2-氯丙酸甲酯(0.219 g，1.789 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機相經MgSO ₄乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由使用0-20% EtOAc/庚烷之梯度的自動急速二氧化矽管柱層析(ISCO，40 g RediSep Rf Gold®管柱)純化。合併含產物之流份且濃縮，以得到呈無色油狀物之標題化合物(307 mg，94％)。步驟B：2-(2-環丙基苯氧基)丙酸

在125 mL梨形燒瓶中，將2-(2-環丙基苯氧基)丙酸甲酯(0.307 g，1.394 mmol)及氫氧化鋰水溶液(2 M，2.79 mL，5.58 mmol)在二噁烷(8 mL)中合併，以得到無色溶液。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，並且隨後用HCl酸化且用EtOAc萃取。將有機萃取物經MgSO ₄乾燥且真空濃縮，以得到呈白色固體之標題化合物(218 g，76％)。ESI-MS m/z [M-CO ₂H] ⁺161.2。製備4：1-(2-氯苯氧基)環丙烷-1-甲酸

在250 mL圓底燒瓶中，將1-(2-氯苯氧基)環丙烷-1-甲酸甲酯(1.00 g, 4.41 mmol)溶解於二噁烷(16 mL)中，以得到無色溶液。添加氫氧化鋰水溶液(2 M，8.82 mL，17.65 mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時，並且隨後用HCl水溶液酸化且用EtOAc萃取。將有機萃取物經MgSO ₄乾燥且真空濃縮，以得到呈白色固體之標題化合物(0.66 g，70％)。ESI-MS m/z [M-CO ₂H] ⁺166.9。製備5：(3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯步驟A：(3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯-(2 S,3 S)-2,3-雙(苯甲醯基氧基)琥珀酸

在室溫下，向反式-4-胺基-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(120 g，560 mmol)於MeOH (1200 mL)中之溶液中添加於MeOH (600 mL)中之二苯甲醯基-D-酒石酸(201 g，560 mmol)。添加係放熱的(22℃至29℃)。添加晶種(約1 mg)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。將所得漿液過濾且用MeOH (360 mL，置換洗滌)洗滌，且隨後在室溫下抽吸乾燥，以得到標題複合物(111 g，35%，藉由衍生作用88.2% ee)。將材料自EtOH中反復重結晶，以得到ee增加的標題複合物(73.6 g, 98.4% ee)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 0.86 (d, J= 6.5 Hz, 3 H), 1.20 - 1.57 (m, 11 H), 1.86 (br dd, J= 12.8, 3.3 Hz, 1 H), 2.23 - 2.48 (m, 1 H), 2.55 - 2.56 (m, 1 H), 2.78 (br d, J= 3.8 Hz, 2 H), 3.66 - 3.95 (m, 2 H), 5.65 (s, 2 H), 7.40 - 7.56 (m, 4 H), 7.58 - 7.69 (m, 2 H), 7.95 (d, J= 7.5 Hz, 4 H)。步驟B：(3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯

向2 L燒瓶中裝入(3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯-(2 S,3 S)-2,3-雙(苯甲醯基氧基)琥珀酸(71.0 g , 124 mmol)及DCM (1000 mL)，以提供白色懸浮液。接著，將Na ₂CO ₃水溶液(2 M，1000 mL)在攪拌下歷時一分鐘時段添加至懸浮液中，以提供兩個無色相。將兩相在室溫下攪拌5分鐘，並且隨後轉移至4 L分液漏斗中，劇烈振搖且分離。將額外的H ₂O (500 mL)添加至水相以溶解鹽。將水相用DCM (2×500 mL)洗滌，且合併有機萃取物，經Na ₂SO ₄(430 g)乾燥，過濾，用DCM沖洗，且在30℃下在旋轉蒸發儀上乾燥。將該油溶解於乙腈(150 mL)中，經由旋轉蒸發濃縮，且在旋轉蒸發器上在30℃下真空乾燥，以得到呈無色油狀物之標題化合物(26.6 g，定量)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 0.97 (d, J= 6.5 Hz, 3 H), 1.19 - 1.35 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.75 - 1.83 (m, 1 H), 2.32 - 2.53 (m, 2 H), 2.80 (br t, J= 12.0 Hz, 1 H), 3.89 - 3.98 (m, 1 H), 4.04 (ddt, J= 13.5, 4.6, 2.4 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+Na] ⁺237.2。製備6：2,2-二氟-3-苯丙酸

將(溴甲基)苯(324 µL，2.73 mmol)、2,2-二氟-2-碘乙酸乙酯(568 mg，2.27 mmol)及銅(375 mg，5.91 mmol)於DMSO (5.98 mL)中之溶液在60℃下在熱盤上攪拌隔夜。隨後將反應混合物在真空下過濾且用二乙醚(2 x)萃取。將合併的萃取物真空濃縮，溶解於MeOH (4.5 mL)中，用氫氧化鋰水溶液(3 M，2.27 mL，6.82 mmol)處理且在室溫下攪拌隔夜。反應混合物藉由逐滴添加1 N HCl酸化至pH 4，且隨後用EtOAc (1 x)及DCM (2 x)萃取。合併有機層，經Na ₂SO ₄乾燥且過濾。在減壓下移除溶劑，以得到粗標題化合物(139 mg，33％)。製備7：2,2-二氟-2-苯氧乙酸

在室溫下，向苯酚(1.39 g，14.8 mmol)於二噁烷(24.6 mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(60 wt％，0.59 g，14.8 mmol)。將溶液劇烈攪拌30分鐘。接著，在室溫下以一份添加2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(1.50 g，9.84 mmol)。將反應混合物在110℃下在熱盤上攪拌16小時，並且隨後冷卻至室溫，用水淬滅且藉由逐滴添加1 N HCl酸化至pH 1。溶液用醚(1 x 50 mL)及EtOAc (2 x 75 mL)萃取。合併有機層，在減壓下濃縮且藉由使用30% EtOAc/庚烷之自動急速二氧化矽管柱層析(ISCO，24 g RediSep Rf Gold®管柱)純化。獲得呈橙棕色液體之標題化合物(1.25 g, 68 %)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 7.24 - 7.29 (m, 2 H), 7.31 (dt, J= 7.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 2 H), 9.48 (br s, 1 H); ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl ₃) δ ppm -76.55 (s, 2 F)。製備8：2-(2-氰基苯氧基)-2,2-二氟乙酸步驟A：2-(2-氰基苯氧基)-2,2-二氟乙酸乙酯

在室溫下，向氫化鈉(60 wt %，0.739 g，18.5 mmol)於DMA (42.0 mL)中之懸浮液中逐份添加2-羥基苄腈(2.00 g，16.8 mmol)。攪拌反應混合物10分鐘。在室溫下，經由注射器逐滴添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(2.69 mL, 21.0 mmol)。將棕色反應混合物在100℃下在熱盤上攪拌48小時，且隨後冷卻至室溫。添加二乙醚(150mL)。用水(75 mL)及用鹽水(75 mL)洗滌有機層，經Na ₂SO ₄乾燥，且真空下過濾。在減壓下移除溶劑，且粗產物(橙棕色油狀物)藉由使用15% EtOAc/庚烷，接著30-100% EtOAc/庚烷之梯度的自動急速二氧化矽管柱層析(ISCO，40 g RediSep Rf Gold®管柱，乾式裝載)純化。合併含有產物之流份，在減壓下濃縮且藉由使用10-100% ACN/水(酸性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 100 mm)進一步純化。獲得呈橙色油狀物之標題化合物(307 mg，7.6%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 1.41 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 4.44 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 7.38 (td, J= 7.6, 1.0 Hz, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 1 H), 7.71 (dd, J= 7.8, 1.8 Hz, 1 H); ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl ₃) δ ppm -76.61 (s, 2 F)。步驟B：2-(2-氰基苯氧基)-2,2-二氟乙酸

在室溫下，將2-(2-氰基苯氧基)-2,2-二氟乙酸乙酯(307 mg，1.28 mmol)於THF (4.26 mL)中之溶液用LiOH水溶液(3 M，1.28 mL，3.83 mmol)處理。將所得淺黃色混合物在室溫下攪拌隔夜，且隨後藉由逐滴添加1 N HCl (10 mL)酸化至pH 1。將溶液轉移至分液漏斗且用二乙醚(1 x 50 mL)及EtOAc (2 x 50 mL)萃取。合併有機層，經MgSO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。產物藉由使用0-100% EtOAc/庚烷之梯度的自動急速二氧化矽管柱層析(ISCO，12 g RediSep Rf Gold®，乾式裝載)純化，以得到呈橙棕色油狀物之標題化合物(203 mg，75%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 7.29 (br s, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.43 - 7.51 (m, 1 H), 7.62 - 7.69 (m, 1 H), 7.72 (ddd, J= 7.8, 3.0, 1.5 Hz, 1 H)。製備9：2-(2-氯苯氧基)-2,2-二氟乙酸

在環境溫度下，向2-氯苯酚(1.08 g，8.38 mmol)於二噁烷(30.5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.457 g，11.4 mmol)。將溶液在室溫下攪拌30分鐘。在環境溫度下，以一份添加2-溴-2,2-二氟乙酸鈉(1.50 g, 7.62 mmol)。一旦起泡消退，將反應混合物在105℃下在熱盤上攪拌16小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，用水(30 mL)淬滅，藉由逐滴添加6 N HCl酸化至pH 1，且用EtOAc (2 × 50mL)萃取。合併有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由使用10-100% EtOAc/庚烷之梯度的自動急速二氧化矽管柱層析(ISCO，120 g RediSep Rf Gold®管柱)純化，以得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.03 g，61%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 7.33 - 7.39 (m, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H), 7.62 (dt, J= 7.6, 0.9 Hz, 1 H)。製備10：2-(3-氯苯氧基)-2,2-二氟乙酸

在環境溫度下，向3-氯苯酚(1.077 g，8.38 mmol)於二噁烷(30.5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.457 g，11.4 mmol)。將溶液在室溫下攪拌30分鐘。以一份添加2-溴-2,2-二氟乙酸鈉(1.50 g, 7.62 mmol)。一旦起泡消退，將反應混合物在105℃下加熱7小時且隨後冷卻至環境溫度，用水(30 mL)淬滅，藉由逐滴添加6 N HCl酸化至pH 1且用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由使用10-80% EtOAc/庚烷之梯度的自動急速二氧化矽管柱層析(ISCO，120 g RediSep Rf Gold®管柱)純化，以得到呈棕色油狀物之標題化合物(0.958 g，56%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 7.33 (t, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.41 (ddd, J= 8.0, 1.9, 1.0 Hz, 1 H), 7.49 (t, J= 8.4 Hz, 1 H)。製備11：2-(4-氯苯氧基)-2,2-二氟乙酸

在環境溫度下，向4-氯苯酚(1.08 g，8.38 mmol)於二噁烷(30.5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.457 g，11.4 mmol)。將溶液在室溫下攪拌30分鐘。以一份添加2-溴-2,2-二氟乙酸鈉(1.50 g, 7.62 mmol)。將反應混合物在105℃下攪拌7小時且隨後冷卻至環境溫度，用水(30 mL)淬滅，藉由逐滴添加6 N HCl酸化至pH 1且用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由使用10-80% EtOAc/庚烷之梯度的自動急速二氧化矽管柱層析(ISCO，120 g RediSep Rf Gold®管柱)純化，以得到呈黃色油狀物之標題化合物(0.665 g，39%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 7.27 (d, J= 9.0 Hz, 2 H), 7.52 (d, J= 9.0 Hz, 2 H)。製備12：2,2-二氟-2-(對-甲苯氧基)乙酸

在室溫下，向氫化鈉(60 wt%，0.493 g，12.3 mmol)於二噁烷(6.16 mL)中之溶液中逐份添加對甲酚(0.500 g，4.62 mmol)。將溶液在室溫下攪拌15分鐘。在室溫下，逐份添加2-溴-2,2-二氟乙酸鈉(0.607 g，3.08 mmol)。起泡消退後，將反應混合物在105℃下在熱盤上攪拌隔夜。隨後反應混合物用數滴水緩慢淬滅，藉由逐滴添加1 N HCl酸化至pH 1，且用EtOAc (1 x)及DCM (2 x)萃取。合併有機層且在減壓下小心地移除溶劑以避免產物損失。標題化合物藉由使用30% EtOAc/庚烷之自動急速二氧化矽管柱層析(ISCO，12 g RediSep Rf Gold®管柱，乾式裝載)純化(0.925 g，定量，67%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 2.24 - 2.39 (m, 3 H), 5.68 - 5.81 (m, 1 H), 7.03 - 7.18 (m, 2 H), 7.18 - 7.32 (m, 2 H)。製備13：2,2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙酸

在室溫下，向氫化鈉(60 wt %，203 mg，5.08 mmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液中逐份添加4-氟苯酚(427 mg，3.81 mmol)。將溶液在RT下攪拌15分鐘。接著，在室溫下逐份添加2-溴-2,2-二氟乙酸鈉(500 mg，2.54 mmol)。起泡停止後，將混合物在100℃下加熱隔夜。隨後藉由添加水(20 mL)來淬滅反應且混合物用EtOAc萃取。將水層藉由添加1M HCl調整至pH 2且用EtOAc萃取。有機相經MgSO ₄乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由使用0-100% EtOAc/庚烷之梯度的自動急速二氧化矽管柱層析(ISCO®)純化，以得到呈橙色油狀物之標題化合物(262 mg，50.1%)。製備14：2,2-二氟-2-(2-氟苯氧基)乙酸

標題化合物如製備13一樣，使用氫化鈉(254 mg，5.08 mmol)，2-氟苯酚(427 mg，3.81 mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸鈉(500 mg，2.54 mmol)製備，且以橙色油狀物(143 mg，27.3%)獲得。 ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm -130.44 - -128.88 (m, 1 F), -77.03 (br s, 2 F)。製備15：2,2-二氟-2-(3-氟苯氧基)乙酸

標題化合物如製備13一樣，使用氫化鈉(60 wt %，203 mg，5.08 mmol)，3-氟苯酚(427 mg，3.81 mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸鈉(500 mg，2.54 mmol)製備，且以橙色油狀物(93 mg，18%)獲得。製備16：2,2-二氟-2-(鄰-甲苯氧基)乙酸

標題化合物如製備13一樣，使用氫化鈉(60 wt %，254 mg，6.35 mmol)，鄰-甲酚(412 mg，3.81 mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸鈉(500 mg，2.54 mmol)製備，且以橙色油狀物(272 mg，53%)獲得。製備17：2,2-二氟-2-(間-甲苯氧基)乙酸

標題化合物如製備13一樣，使用氫化鈉(60 wt %，254 mg，5.08 mmol)，間-甲酚(412 mg，3.81 mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸鈉(500 mg，2.54 mmol)製備，且以橙色油狀物(513 mg)獲得。實例1：( R)-1-(3-甲基芐基)- N-(1-甲基吡咯啶-3-基)環丙烷-1-甲醯胺

將1-(3-甲基芐基)環丙烷甲酸(76 mg，0.40 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液用Et ₃N (56 µL，0.40 mmol)及( R)-1-甲基吡咯啶-3-胺(40 mg，0.40 mmol)處理。攪拌5分鐘後，添加HATU (152 mg，0.400 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜且隨後藉助親水性PTFE 0.45 μm Millipore®過濾器過濾，同時用MeOH沖洗。產物藉由使用10-100%水/於水中之ACN (鹼性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 150 mm)純化，以得到呈黃色油狀物之標題化合物(51.6 mg，47%)。 ¹H NMR (500 MHz, CD ₃OD) δ ppm 0.75 (s, 2 H), 1.05 - 1.15 (m, 2 H), 1.43 - 1.54 (m, 1 H), 2.15 (dtd, J= 13.6, 8.4, 5.6 Hz, 1 H), 2.22 - 2.29 (m, 1 H), 2.30 (s, 6 H), 2.35 - 2.46 (m, 1 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.88 - 3.00 (m, 2 H), 4.24 - 4.33 (m, 1 H), 7.01 (d, J= 7.3 Hz, 1 H), 7.04 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.12 - 7.17 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺273.3。實例2： N-(1-甲基-4-苯基吡咯啶-3-基)-1-(3-甲基苄基)環丙烷-1-甲醯胺

向含有於DMF (3 mL)中之1-(3-甲基芐基)環丙烷甲酸(0.075 g，0.394 mmol)的小瓶中添加1-甲基-4-苯基吡咯啶-3-胺(0.069 g，0.394 mmol)、DIPEA (171 µL，0.986 mmol)及HATU (0.180 g，0.473 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，且隨後藉助親水性PTFE 0.45 μm Millipore®過濾器過濾，同時用甲醇沖洗。產物藉由使用10-100% ACN/水(酸性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18，5 µm，ID 30 mm x 150 mm管柱)純化，以得到呈淡黃色油狀物之標題化合物的TFA鹽(64 mg，35%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 0.45 - 0.62 (m, 2 H), 0.75 - 0.83 (m, 1 H), 1.13 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 1.30 - 1.44 (m, 1 H), 2.22 - 2.33 (m, 3 H), 2.55 - 2.94 (m, 2 H), 2.95 - 3.08 (m, 3 H), 3.08 - 3.23 (m, 1 H), 3.48 - 3.82 (m, 2 H), 3.84 - 4.38 (m, 2 H), 6.80 - 6.91 (m, 1 H), 6.93 - 7.06 (m, 2 H), 7.06 - 7.21 (m, 3 H), 7.24 - 7.36 (m, 3 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺349.5。實例3： N-(反式 -4-異丙基-1-甲基吡咯啶-3-基)-1-(3-甲基芐基)環丙烷-1-甲醯胺及

向裝有DMF (2 mL)之20 mL小瓶中添加1-(3-甲基芐基)環丙烷甲酸(50.0 mg，0.263 mmol)及碘化2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓(201 mg，0.788 mmol)。攪拌反應混合物30分鐘。接著，添加反式 -4-異丙基-1-甲基吡咯啶-3-胺(37.4 mg，0.263 mmol)及Et ₃N (0.183 mL，1.31 mmol)，且將反應在室溫下攪拌隔夜。產物藉由使用10-100%水/於水中之ACN (鹼性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 150 mm)純化，以得到呈無色油狀物之標題化合物(8 mg，11%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 0.66 - 0.75 (m, 3 H), 0.85 (d, J= 6.3 Hz, 3 H), 1.55 - 1.69 (m, 1 H), 1.72 - 1.79 (m, 6 H), 2.14 - 2.22 (m, 1 H), 2.77 - 2.91 (m, 1 H), 2.95 (br s, 3 H), 3.47 - 3.71 (m, 1 H), 3.73 - 3.96 (m, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 7.17 (t, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.44 (t, J= 7.3 Hz, 1 H), 7.55 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.63 - 7.78 (m, 1 H), 7.88 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺315.4。實例4： N-(1,3-二甲基哌啶-4-基)-1-(3-甲基苄基)環丙烷-1-甲醯胺

向裝有DMF (8 mL)之20 mL小瓶中添加1-(3-甲基芐基)環丙烷甲酸(300 mg，1.58 mmol)及HATU (899 mg，2.36 mmol)，接著添加1,3-二甲基哌啶-4-胺(202 mg，1.58 mmol)及Et ₃N (0.440 mL，3.15 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜且隨後藉由使用10-100% ACN/水(酸性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 100 mm)純化，以得到呈黃色固體之標題化合物之TFA鹽(267 mg，41%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 0.70 - 0.96 (m, 5 H), 1.09 - 1.33 (m, 2 H), 1.67 - 2.19 (m, 3 H), 2.31 - 2.38 (m, 3 H), 2.41 - 2.50 (m, 1 H), 2.61 (td, J= 13.3, 3.4 Hz, 1 H), 2.77 - 2.99 (m, 4 H), 3.03 - 3.23 (m, 2 H), 3.40 - 3.65 (m, 2 H), 4.03 - 4.16 (m, 1 H), 7.03 - 7.29 (m, 4 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺301.4。實例5： N-(( 3S, 4S)-3-氟哌啶-4-基)-1-(3-甲基芐基)環丙烷-1-甲醯胺步驟A：(3 S,4 S)-3-氟-4-(1-(3-甲基苄基)環丙烷-1-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯

向1-(3-甲基芐基)環丙烷-1-甲酸(150 mg，0.788 mmol)於DMA (3.94 mL)中之溶液中添加DIPEA (413 µL，2.36 mmol)及HATU (450 mg，1.18 mmol)。在室溫下攪拌5分鐘後，添加( 3S, 4S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(189 mg，0.867 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，並且隨後用飽和NH ₄Cl水溶液稀釋且用DCM (2 x)萃取。將合併的有機層用飽和NaHCO ₃水溶液洗滌，接著應飽和NaCl水溶液洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮，以得到標題化合物(308 mg)。步驟B： N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)-1-(3-甲基苄基)環丙烷-1-甲醯胺

向粗(3 S,4 S)-3-氟-4-(1-(3-甲基苄基)環丙烷-1-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(308 mg，0.789 mmol)中添加TFA (1 mL，13 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜且隨後真空濃縮。將殘餘物溶於MeOH中，藉助親水性PTFE 0.45 μm Millipore®過濾器過濾且藉由使用10-70%水/於水中之ACN (鹼性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 150 mm)純化。將含有產物之流份凍乾，以得到呈棕褐色半固體之標題化合物(16.8 mg，歷經兩步驟為7.3%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺291.20。實例6： N-(1,4-二甲基吡咯啶-3-基)-1-(3-甲基芐基)環丙烷-1-甲醯胺

向1-(3-甲基芐基)環丙烷-1-甲酸(150 mg，0.788 mmol)於DMA (3.94 mL)中之溶液中添加DIPEA (413 µL，2.36 mmol)及HATU (450 mg，1.18 mmol)。攪拌5分鐘後，添加1,4-二甲基吡咯啶-3-胺(90 mg，0.788 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，並且隨後用飽和NaHCO ₃水溶液稀釋且用DCM (3 x)萃取。將合併的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾，且真空濃縮。將殘餘物溶於MeOH中，藉助親水性PTFE 0.45 μm Millipore®過濾器過濾且藉由使用30-80%水/於水中之ACN (鹼性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 150 mm)純化。獲得呈黃色油狀物之標題化合物(46.1 mg，20%)。 ¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.55 (d, J= 7.1 Hz, 1.8 H), 0.68 - 0.84 (m, 2 H), 0.95 (d, J= 6.8 Hz, 1.2 H), 1.17 - 1.37 (m, 2 H), 1.65 - 1.78 (m, 0.8 H), 2.00 (dd, J= 9.3, 6.8 Hz, 0.6 H), 2.07 (dd, J= 9.8, 3.7 Hz, 0.6 H), 2.21 (s, 3 H), 2.31 (d, J= 1.7 Hz, 3 H), 2.39 - 3.01 (m, 5 H), 3.82 - 3.91 (m, 0.4 H), 4.33 - 4.43 (m, 0.6 H), 5.88 (br d, J= 8.8 Hz, 0.6 H), 5.99 (br d, J= 7.6 Hz, 0.4 H), 6.99 - 7.22 (m, 4 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺287.20。實例7：1-(2-氯苯氧基)- N-(反式 -3-乙基-1-甲基哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺及

在8 mL小瓶中將1-(2-氯苯氧基)環丙烷-1-甲酸(0.06 g，0.282 mmol)、反式 -3-乙基-1-甲基哌啶-4-胺(0.040 g，0.282 mmol)、HATU (0.107 g，0.282 mmol)及DIPEA (0.147 mL，0.847 mmol)在DMF (2 mL)中合併，以得到黃色溶液。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，且隨後藉由使用10-100%水/於水中之ACN (鹼性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 150 mm)純化，以得到呈淺棕色薄膜之標題化合物(58.8 mg，62%)。 ¹H NMR (500 MHz, CD ₃OD) δ ppm 0.74 - 0.80 (m, 3 H), 0.93 - 1.04 (m, 1 H), 1.12 - 1.26 (m, 2 H), 1.34 - 1.42 (m, 1 H), 1.45 - 1.57 (m, 3 H), 1.58 - 1.65 (m, 1 H), 1.74 (s, 2 H), 1.99 - 2.10 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.79 - 2.96 (m, 2 H), 3.48 - 3.59 (m, 1 H), 6.96 - 7.09 (m, 2 H), 7.21 - 7.29 (m, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺337.3。實例8：1-(2-氯苯氧基)- N-(1,2-二甲基哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺

將1-(2-氯苯氧基)環丙烷-1-甲酸(0.020 g，0.094 mmol)、DIPEA (0.066 mL，0.376 mmol)、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(0.029 g，0.113 mmol)及NMP (0.5 mL)之溶液在45℃下攪拌60分鐘，且隨後添加1,2-二甲基哌啶-4-胺(0.012 g，0.094 mmol)。將溶液在45℃下攪拌隔夜。樣品藉由使用10-60% ACN/水(酸性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 100 mm)純化。收集含有產物之流份且藉由使用10-90%水/於水中之ACN (鹼性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 150 mm)再純化，以得到標題化合物(6.1 mg，20%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺323.1。實例9：1-(2-氯苯氧基)- N-(六氫-1 H-吡咯嗪-1-基)環丙烷-1-甲醯胺

向配備有攪拌棒且裝有六氫-1 H-吡咯嗪-1-胺(0.012 g，0.094 mmol)、DIPEA (0.049 mL，0.282 mmol)及1-(2-氯苯氧基)環丙烷-1-甲酸(20 mg，0.094 mmol)於DMA (0.5 mL)中之溶液的4 mL小瓶中添加T3P (0.140 mL，0.235 mmol)。將反應混合物在45℃下攪拌18小時。添加甲醇(0.5 mL)且溶液藉由使用10-50% ACN/水(酸性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 100 mm)純化。凍乾純流份得到標題化合物之TFA鹽(8.9 mg，22%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.14 - 1.30 (m, 2 H), 1.49 - 1.66 (m, 2 H), 1.66 - 1.75 (m, 0.4 H), 1.80 - 1.92 (m, 1 H), 1.95 - 2.01 (m, 1 H), 2.01 - 2.13 (m, 2 H), 2.15 - 2.27 (m, 2 H), 2.32 - 2.41 (m, 0.6 H), 2.98 (ddd, J= 11.5, 9.6, 6.1 Hz, 0.4 H), 3.15 - 3.29 (m, 1.6 H), 3.45 - 3.55 (m, 1 H), 3.65 - 3.76 (m, 1 H), 4.01 - 4.08 (m, 0.6 H), 4.28 - 4.39 (m, 1 H), 4.53 - 4.61 (m, 0.4 H), 6.98 - 7.07 (m, 2 H), 7.23 - 7.29 (m, 1 H), 7.40 (ddd, J= 7.9, 4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.38 (br dd, J= 19.3, 6.0 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺321.1。實例10： N-(反式 -1,3-二甲基哌啶-4-基)-1-(4-氟芐基)環丙烷-1-甲醯胺及

將1-(4-氟芐基)環丙烷-1-甲酸(69 mg，0.355 mmol)、反式 -1,3-二甲基哌啶-4-胺(71.9 mg，0.533 mmol)、HATU (207 mg，0.533 mmol)及DIPEA (248 µL，1.42 mmol)於THF (1.78 mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。隨後將反應混合物用MeOH稀釋，藉助親水性PTFE 0.45 μm Millipore®過濾器過濾且藉由使用10-100%水/於水中之ACN (鹼性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 150 mm)純化。獲得呈橙色固體之標題化合物之TFA鹽(118 mg，79%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.64 (d, J= 6.5 Hz, 3 H), 0.76 - 0.89 (m, 2 H), 1.19 - 1.28 (m, 1 H), 1.32 - 1.41 (m, 1 H), 1.71 - 1.86 (m, 1 H), 1.89 - 2.01 (m, 2 H), 2.32 - 2.43 (m, 1 H), 2.63 - 2.73 (m, 1 H), 2.76 (s, 3 H), 2.84 (d, J= 16.3 Hz, 1 H), 3.05 (d, J= 16.3 Hz, 1 H), 3.37 - 3.44 (m, 1 H), 3.49 - 3.56 (m, 1 H), 3.58 - 3.69 (m, 1 H), 5.41 (br d, J= 8.5 Hz, 1 H), 6.96 - 7.05 (m, 2 H), 7.26 - 7.30 (m, 2 H), 13.00 - 13.24 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺305.3。實例11： N-(反式 -1,3-二甲基哌啶-4-基)-1-(4-甲基苄基)環丙烷-1-甲醯胺及

標題化合物之TFA鹽如實例10一樣，使用1-(4-甲基苄基)環丙烷-1-甲酸(57 mg，0.300 mmol)製備，且以橙色固體(72 mg，58%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.62 (d, J=6.53 Hz, 3 H), 0.77 - 0.83 (m, 1 H), 0.84 - 0.91 (m, 1 H), 1.25 (ddd, J= 9.7, 6.1, 3.5 Hz, 1 H), 1.33 - 1.40 (m, 1 H), 1.62 - 1.74 (m, 1 H), 1.78 - 1.89 (m, 1 H), 1.94 (dq, J= 14.1, 3.2 Hz, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.33 - 2.40 (m, 1 H), 2.64 - 2.72 (m, 1 H), 2.75 (s, 3 H), 2.82 (d, J= 16.1 Hz, 1 H), 3.02 (d, J= 16.1 Hz, 1 H), 3.37 - 3.44 (m, 1 H), 3.48 - 3.55 (m, 1 H), 3.55 - 3.67 (m, 1 H), 5.46 (br d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.10 - 7.16 (m, 2 H), 7.18 - 7.24 (m, 2 H) 12.73 - 12.87 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺301.4。實例12： N-(反式 -1,3-二甲基哌啶-4-基)-1-(2-甲基苄基)環丙烷-1-甲醯胺及

標題化合物之TFA鹽如實例10一樣，使用1-(2-甲基苄基)環丙烷-1-甲酸(55 mg，0.289 mmol)製備，且以橙色固體(82 mg，68%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.71 (d, J= 6.8 Hz, 3 H), 0.73 - 0.81 (m, 2 H), 1.27 - 1.31 (m, 1 H), 1.37 - 1.43 (m, 1 H), 1.66 - 1.79 (m, 1 H), 1.83 - 1.94 (m, 1 H), 1.98 (dq, J= 14.1, 3.2 Hz, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.33 - 2.43 (m, 1 H), 2.64 - 2.72 (m, 1 H), 2.76 (s, 3 H), 2.81 (d, J= 16.8 Hz, 1 H), 3.07 (d, J= 16.8 Hz, 1 H), 3.38 - 3.45 (m, 1 H), 3.49 - 3.57 (m, 1 H), 3.63 - 3.73 (m, 1 H), 5.42 (br d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.10 - 7.17 (m, 2 H), 7.17 - 7.21 (m, 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 12.81 - 12.98 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺301.4。實例13：1-(4-氟苄基)- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺步驟A：(3 S,4 S)-4-(1-(4-氟苄基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯

將1-(4-氟芐基)環丙烷-1-甲酸(101 mg，0.520 mmol)、(3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(145 mg，0.676 mmol)、HATU (262 mg，0.676 mmol)及Et ₃N (290 µL，2.08 mmol)於THF (2.60 mL)中之溶液在室溫下攪拌8小時。隨後將反應混合物用MeOH稀釋，藉助Millipore過濾器過濾且藉由使用10-100% ACN/水(酸性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 100 mm)純化。合併純流份且凍乾，以得到呈白色固體之標題化合物(170 mg，84%)。ESI-MS m/z [M- t-Bu] ⁺335.1。步驟B：1-(4-氟苄基)- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺

在室溫下，將(3 S,4 S)-4-(1-(4-氟苄基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(170 mg，0.435 mmol)於MeOH (871 µL)及DCM (871 µL)中之溶液用HCl (653 µL，2.61 mmol，4M於二噁烷中)處理。將反應混合物在RT下攪拌16小時且隨後用MeOH稀釋，藉助親水性PTFE 0.45 μm Millipore®過濾器過濾且藉由使用10-100% ACN/水 (酸性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 100 mm)純化。合併純流份且凍乾，以得到呈白色固體之標題化合物之TFA鹽(140 mg，80%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.66 (d, J= 6.8 Hz, 3 H), 0.76 - 0.91 (m, 2 H), 1.24 - 1.30 (m, 1 H), 1.34 - 1.42 (m, 1 H), 1.46 - 1.58 (m, 1 H), 1.61 - 1.74 (m, 1 H), 1.89 - 1.99 (m, 1 H), 2.45 - 2.59 (m, 1 H), 2.77 - 2.96 (m, 3 H), 2.99 - 3.08 (m, 1 H), 3.21 - 3.28 (m, 1 H), 3.33 (br d, J= 12.3 Hz, 1 H), 3.59 - 3.72 (m, 1 H), 5.36 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 6.98 - 7.05 (m, 2 H), 7.27 - 7.33 (m, 2 H), 9.04 - 9.21 (m, 1 H), 9.47 - 9.59 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺291.3。實例14：2,2-二氟-2-苯氧基- N-(哌啶-4-基)乙醯胺步驟A：4-(2,2-二氟-2-苯氧基乙醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯

標題化合物如實例13之步驟A一樣，使用於DMA (5.32 mL)中之2,2-二氟-2-苯氧基乙酸(200 mg，1.06 mmol)、4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(319 mg，1.59 mmol)、HATU (606 mg，1.59 mmol)及Et ₃N (596 µL，4.25 mmol)製備，且以白色固體(176 mg，45%)獲得。ESI-MS m/z [M- t-Bu] ⁺315.3。步驟B：2,2-二氟-2-苯氧基- N-(哌啶-4-基)乙醯胺

在室溫下，將4-(2,2-二氟-2-苯氧基乙醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(176 mg，0.475 mmol)於DCM (1.2 mL)中之溶液經由注射器用於二噁烷中之HCl (4 M，1.19 mL，4.75 mmol)逐滴處理。將所得混合物在RT下攪拌16小時且隨後用MeOH (1.5 mL)稀釋，藉助親水性PTFE 0.45 μm Millipore®過濾器過濾且藉由使用10-100% ACN/水 (酸性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 100 mm)純化。合併純流份且凍乾，以得到呈白色固體之標題化合物之TFA鹽(119 mg，65%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.59 - 1.79 (m, 2 H), 1.87 (br dd, J= 13.4, 2.6 Hz, 2 H), 2.99 (br t, J= 11.9 Hz, 2 H), 3.29 (br d, J= 12.8 Hz, 3 H), 3.92 (dtd, J= 11.2, 7.3, 4.0 Hz, 1 H), 7.23 - 7.28 (m, 2 H), 7.29 - 7.38 (m, 1 H), 7.42 - 7.51 (m, 2 H), 9.19 (br d, J= 7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺271.3。實例15：1-(3-氯苄基)- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺步驟A：(3 S,4 S)-4-(1-(3-氯苄基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯

將1-(3-氯苄基)環丙烷-1-甲酸(56 mg，0.266 mmol，1當量)、(3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(68.4 mg，0.319 mmol，1.2-1.5當量)、HATU (121 mg，0.319 mmol，1.2-1.5當量)及Et ₃N (148 µL，1.06 mmol，4-6當量)於THF (1.33 mL，0.20 M)中之溶液在室溫下攪拌16小時。隨後將反應混合物用MeOH (1 mL)稀釋，藉助親水性PTFE 0.45 μm Millipore®過濾器過濾且藉由使用10-100% ACN/水(酸性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 100 mm)純化。合併純流份且凍乾，以得到呈白色固體之標題化合物(92 mg，85%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺407.4。步驟B：1-(3-氯苄基)- N-((3S,4S)-3-甲基哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺

在室溫下，將(3 S,4 S)-4-(1-(3-氯苄基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(92 mg，0.226 mmol，1當量)於MeOH (452 µL)及DCM (452 µL)中之溶液用於二噁烷中之HCl (4 M, 339 µL，1.36 mmol，6-10當量)處理。將反應混合物在RT下攪拌16小時且隨後用MeOH (1 mL)稀釋，藉助親水性PTFE 0.45 μm Millipore®過濾器過濾且藉由使用10-100% ACN/水(酸性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 100 mm)純化。合併純流份且凍乾，以得到呈白色固體之標題化合物之TFA鹽(84 mg，88%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.68 (d, J= 6.8 Hz, 3 H), 0.79 - 0.90 (m, 2 H), 1.22 - 1.31 (m, 1 H), 1.34 - 1.42 (m, 1 H), 1.47 - 1.60 (m, 1 H), 1.63 - 1.76 (m, 1 H), 1.92 - 2.01 (m, 1 H), 2.47 - 2.59 (m, 1 H), 2.85 (br d, J= 16.3 Hz, 2 H), 3.04 (d, J= 16.6 Hz, 1 H), 3.21 - 3.30 (m, 1 H), 3.34 (br d, J= 12.0 Hz, 1 H), 3.62 - 3.74 (m, 1 H), 5.35 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 3 H), 7.32 - 7.35 (m, 1 H), 9.05 - 9.22 (m, 1 H), 9.42 - 9.55 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺307.3。實例16：1-(2-甲基苄基)- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺步驟A：(3 S,4 S)-3-甲基-4-(1-(2-甲基苄基)環丙烷-1-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯

標題化合物如實例15中之步驟A一樣，使用於THF (2.31 mL)中之1-(2-甲基苄基)環丙烷-1-甲酸(88 mg，0.0.346 mmol)、(3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(129 mg，0.601 mmol)、HATU (233 mg，0.601 mmol)及Et ₃N (258 µL，1.85 mmol)製備，且以白色固體(143 mg，80%)獲得。ESI-MS m/z [M- t-Bu] ⁺331.2。步驟B：1-(2-甲基苄基)- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺

標題化合物之TFA鹽如實例15中之步驟B一樣，使用(3 S,4 S)-3-甲基-4-(1-(2-甲基苄基)環丙烷-1-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(143 mg，0.370 mmol)製備，且以白色固體(127 mg，86%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.72 (d, J= 6.5 Hz, 3 H), 0.74 - 0.83 (m, 2 H), 1.29 - 1.36 (m, 1 H), 1.39-1.46 (m, 1 H), 1.46 - 1.55 (m, 1 H), 1.59 - 1.72 (m, 1 H), 1.99 (br dd, J= 14.0, 2.0 Hz, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.47 - 2.59 (m, 1 H), 2.77 - 2.93 (m, 2 H), 3.05 (d, J= 17.1 Hz, 1 H), 3.21 - 3.28 (m, 1 H), 3.33 (br d, J= 12.8 Hz, 1 H), 3.62 - 3.76 (m, 1 H), 4.25 - 4.45 (m, 1 H), 5.41 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 7.12 - 7.16 (m, 2 H), 7.17 - 7.21 (m, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 8.93 - 9.09 (m, 1 H), 9.24 - 9.36 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺287.4。實例17：1-(2-氯苄基)- N-(反式 -1,3-二甲基哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺及

標題化合物之TFA鹽如實例15之步驟A一樣，使用於THF (1.19 mL)中之1-(2-氯苄基)環丙烷-1-甲酸(50.0 mg，0.237 mmol)、反式 -1,3-二甲基哌啶-4-胺(39.6 mg，0.309 mmol)、HATU (120 mg，0.309 mmol)及Et ₃N (132 µL，0.949 mmol)製備，且以白色固體(85 mg，82%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.72 (d, J= 6.5 Hz, 3 H), 0.79 - 0.87 (m, 2 H), 1.24 - 1.30 (m, 1 H), 1.37 - 1.42 (m, 1 H), 1.70 - 1.84 (m, 1 H), 1.92 - 2.00 (m, 2 H), 2.32 - 2.42 (m, 1 H), 2.64 - 2.73 (m, 1 H), 2.76 (s, 3 H), 2.97 (d, J= 16.8 Hz, 1 H), 3.22 (d, J= 17.1 Hz, 1 H), 3.40 - 3.47 (m, 1 H), 3.54 (dt, J= 12.2, 2.1 Hz, 1 H), 3.62 - 3.73 (m, 1 H), 5.53 (br d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 2 H), 7.38 - 7.46 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺321.1。實例18：1-(4-氯芐基)- N-(( 3S, 4S)-3-甲基哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺

標題化合物之TFA鹽如實例15一樣，使用1-(4-氯苄基)環丙烷-1-甲酸(77 mg，0.366 mmol)製備，且以白色固體(97 mg，歷經兩步驟為63%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.66 (d, J= 6.5 Hz, 3 H), 0.77 - 0.89 (m, 2 H), 1.22 - 1.30 (m, 1 H), 1.37 (ddd, J= 9.8, 5.8, 3.5 Hz, 1 H), 1.48 - 1.61 (m, 1 H), 1.63 - 1.77 (m, 1 H), 1.91 - 1.99 (m, 1 H), 2.52 (q, J= 11.5 Hz, 1 H), 2.79 - 2.92 (m, 2 H), 3.00 - 3.06 (m, 1 H), 3.22 - 3.30 (m, 1 H), 3.30 - 3.44 (m, 2 H), 3.61 - 3.72 (m, 1 H), 5.37 (br d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 4 H), 9.03 - 9.17 (m, 1 H), 9.43 - 9.56 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺307.3。實例19：3-(4-氯苯基)-2,2-二甲基- N-(( 3S, 4S)-3-甲基哌啶-4-基)丙醯胺

標題化合物之TFA鹽如實例15一樣，使用3-(4-氯苯基)-2,2-二甲基丙酸(65 mg，0.306 mmol)製備，且以白色固體獲得(92 mg，歷經兩步驟為71%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.84 (d, J= 6.8 Hz, 3 H), 1.20 (d, J= 7.5 Hz, 6 H), 1.56 - 1.69 (m, 1 H), 1.80 - 1.95 (m, 1 H), 2.00 (br d, J= 13.3 Hz, 1 H), 2.54 - 2.68 (m, 1 H), 2.82 (s, 2 H), 2.87 - 3.01 (m, 1 H), 3.32 - 3.38 (m, 1 H), 3.42 (br d, J= 12.6 Hz, 1 H), 3.69 - 3.83 (m, 1 H), 4.15 - 4.29 (m, 1 H), 5.43 (br d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.05 - 7.09 (m, 2 H), 7.20 - 7.24 (m, 2 H), 9.07 - 9.24 (m, 1 H), 9.27 - 9.41 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺309.3。實例20： N-(反式 -1,3-二甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟芐基)環丙烷-1-甲醯胺及

標題化合物之TFA鹽如實例15之步驟A一樣，使用於THF (1.60 mL)中之1-(3-氟苄基)環丙烷-1-甲酸(62 mg，0.319 mmol)、反式 -1,3-二甲基哌啶-4-胺(51.7 mg，0.383 mmol)、HATU (150 mg，0.383 mmol)及Et ₃N (178 µL，1.28 mmol)製備，且以白色固體(26 mg，19%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.66 (d, J= 6.8 Hz, 3 H), 0.79 - 0.90 (m, 2 H), 1.21 - 1.28 (m, 1 H), 1.35 - 1.41 (m, 1 H), 1.69 - 1.82 (m, 1 H), 1.87 - 1.99 (m, 2 H), 2.33 - 2.44 (m, 1 H), 2.64 - 2.74 (m, 1 H), 2.77 (s, 3 H), 2.86 (d, J= 16.6 Hz, 1 H), 3.07 (d, J= 16.3 Hz, 1 H), 3.38 - 3.46 (m, 1 H), 3.49 - 3.56 (m, 1 H), 3.59 - 3.71 (m, 1 H), 5.43 (br d, J= 8.5 Hz, 1 H), 6.94 (ddd, J= 9.2, 7.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.03 - 7.10 (m, 2 H), 7.24 - 7.33 (m, 1 H), 12.59 - 12.75 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺305.4。實例21： N-(反式 -3-乙基-1-甲基哌啶-4-基)-1-(3-甲基苄基)環丙烷-1-甲醯胺及

標題化合物之TFA鹽如實例15之步驟A一樣，使用於THF (526 µL)中之1-(3-甲基苄基)環丙烷-1-甲酸(20 mg，0.105 mmol)、反式 -3-乙基-1-甲基哌啶-4-胺(20.5 mg，0.137 mmol)、HATU (53.6 mg，0.137 mmol)及Et ₃N (58.6 µL，0.421 mmol)製備，且以白色固體(44 mg，98%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.64 - 0.72 (m, 3 H), 0.75 - 0.85 (m, 2 H), 0.86 - 0.93 (m, 1 H), 1.04 - 1.16 (m, 1 H), 1.24 (ddd, J= 9.9, 6.4, 3.8 Hz, 1 H), 1.38 - 1.46 (m, 1 H), 1.59 - 1.75 (m, 2 H), 1.92 - 2.00 (m, 1 H), 2.29 - 2.40 (m, 4 H), 2.61 - 2.73 (m, 1 H), 2.74 - 2.82 (m, 4 H), 3.06 (d, J= 16.6 Hz, 1 H), 3.46 - 3.55 (m, 2 H), 3.62 - 3.73 (m, 1 H), 5.45 (br d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.11 - 7.15 (m, 2 H) 7.06 (d, J= 7.3 Hz, 1 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H), 12.55 - 12.68 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺315.4。實例22：1-(4-氟芐基)- N-(( 3S, 4S)-3-氟哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺步驟A：(3 S,4 S)-3-氟-4-(1-(4-氟苄基)環丙烷-1-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯

將1-(4-氟苄基)環丙烷-1-甲酸(100 mg，0.515 mmol)、(3 S,4 S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(135 mg，0.618 mmol)、HATU (242 mg，0.618 mmol)及Et ₃N (287 µL，2.06 mmol)於THF (2.575 mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。移除溶劑，並且將粗材料與二氧化矽混合且藉由使用50% EtOAc/庚烷之自動急速二氧化矽管柱層析(ISCO，4 g RediSep Rf Gold®管柱，乾式裝載)純化，以得到呈淺黃色油狀物之標題化合物(0.203 g，定量)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺395.4。步驟B：1-(4-氟苄基)- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺

標題化合物之TFA鹽如實例15之步驟B一樣，使用(3 S,4 S)-3-氟-4-(1-(4-氟苄基)環丙烷-1-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.203 g，0.515 mmol)製備，且以白色固體(145 mg，69%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.83 - 0.87 (m, 2 H), 1.32 - 1.36 (m, 2 H), 1.47 - 1.59 (m, 1 H), 2.14 - 2.23 (m, 1 H), 2.90 - 3.09 (m, 6 H), 3.29 (ddd, J= 16.1, 13.0, 3.5 Hz, 1 H), 4.11 - 4.23 (m, 1 H), 4.46 - 4.65 (m, 1 H), 5.61 (br d, J= 7.0 Hz, 1 H), 7.00 - 7.07 (m, 2 H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺295.3。實例23：1-(4-氯芐基)- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺步驟A：(3 S,4 S)-4-(1-(4-氯苄基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯

標題化合物如實例22之步驟A，使用於THF (2.37 mL)中之1-(4-氯苄基)環丙烷-1-甲酸(100 mg，0.475 mmol)、(3 S,4 S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(124 mg，0.570 mmol)、HATU (223 mg，0.570 mmol)及Et ₃N (265 µL，1.90 mmol)製備，且以淺黃色半固體(170 mg，87%)獲得。ESI-MS m/z [M+H] ⁺411.4。步驟B：1-(4-氯苄基)- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺

標題化合物之TFA鹽如實例15之步驟B一樣，使用(3 S,4 S)-4-(1-(4-氯苄基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(170 mg，0.414 mmol)製備，且以淡白色固體(98 mg，56%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.82 - 0.87 (m, 2 H), 1.31 - 1.35 (m, 2 H), 1.50 - 1.61 (m, 1 H), 2.14 - 2.23 (m, 1 H), 2.92 - 3.05 (m, 4 H), 3.05 - 3.13 (m, 1 H), 3.24 - 3.41 (m, 1 H), 4.11 - 4.24 (m, 1 H), 4.46 - 4.68 (m, 1 H), 5.65 (br d, J= 7.3 Hz, 1 H), 7.24 - 7.32 (m, 4 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺311.3。實例24： N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)-1-(2-甲基芐基)環丙烷-1-甲醯胺步驟A：(3 S,4 S)-3-氟-4-(1-(2-甲基苄基)環丙烷-1-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯

標題化合物如實例22之步驟A，使用於THF (2.63 mL)中之1-(2-甲基苄基)環丙烷-1-甲酸(100 mg，0.526 mmol)、(3 S,4 S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(138 mg，0.631 mmol)、HATU (245 mg，0.631 mmol)及Et ₃N (293 µL，2.10 mmol)製備，且以淡黃色固體(191 mg，93%)獲得。ESI-MS m/z [M+H] ⁺391.4。步驟B： N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)-1-(2-甲基苄基)環丙烷-1-甲醯胺

標題化合物之TFA鹽如實例15之步驟B一樣，使用(3 S,4 S)-3-氟-4-(1-(2-甲基苄基)環丙烷-1-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(191 mg，0.489 mmol)製備，且以白色固體(145 mg，73%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.79 - 0.85 (m, 2 H), 1.37 - 1.42 (m, 2 H), 1.46 - 1.56 (m, 1 H), 2.15 - 2.25 (m, 2 H), 2.30 - 2.33 (m, 3 H), 2.79 - 2.89 (m, 1 H), 2.90 - 3.00 (m, 3 H), 3.00 - 3.18 (m, 2 H), 4.11 - 4.24 (m, 1 H), 4.44 - 4.67 (m, 1 H), 5.56 (d, J= 7.3 Hz, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 3 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺291.4。實例25：2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)-2-苯氧基乙醯胺步驟A：(3 S,4 S)-4-(2,2-二氟-2-苯氧基乙醯胺基)-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯

標題化合物如實例15之步驟A一樣，使用於DMA (1.25 mL)中之2,2-二氟-2-苯氧基乙酸(47 mg，0.250 mmol)、(3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(64.2 mg，0.300 mmol)、HATU (116 mg，0.300 mmol)及Et ₃N (139 µL，0.999 mmol)製備，且以白色固體(41 mg，43%)獲得。ESI-MS m/z [M- t-Bu] ⁺329.3。步驟B：2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)-2-苯氧基乙醯胺

標題化合物之TFA鹽如實例15之步驟B一樣，使用(3 S,4 S)-4-(2,2-二氟-2-苯氧基乙醯胺基)-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(41 mg，0.107 mmol)及於二噁烷中之HCl (4 M，160 µL，0.640 mmol)、DCM (213 µL)及MeOH (0.5 mL)製備，且以白色固體(35 mg，82%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.96 - 1.05 (m, 3 H), 1.85 - 2.02 (m, 1 H), 2.02 - 2.16 (m, 3 H), 2.64 - 2.76 (m, 1 H), 2.94 - 3.09 (m, 1 H), 3.40 - 3.50 (m, 1 H), 3.52 - 3.61 (m, 1 H), 3.82 - 3.91 (m, 1 H), 6.43 - 6.50 (m, 1 H), 7.24 (br d, J= 8.3 Hz, 2 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺285.3。實例26：2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)-3-苯基丙醯胺

標題化合物之TFA鹽如實例15一樣，使用2,2-二氟-3-苯基丙酸(50 mg，0.269 mmol)製備，且以白色固體(15 mg，52%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.70 (d, J= 6.3 Hz, 3 H), 1.52 - 1.69 (m, 1 H), 1.85 - 1.92 (m, 1 H), 2.48 - 2.62 (m, 1 H), 2.82 - 3.10 (m, 3 H), 3.25 - 3.49 (m, 4 H), 3.58 - 3.70 (m, 1 H), 6.00 (br d, J= 8.5 Hz, 1 H), 7.24 - 7.33 (m, 5 H), 9.14 - 9.52 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺283.4。實例27：1-(3-氯芐基)- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺步驟A：(3 S,4 S)-4-(1-(3-氯苄基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯

標題化合物如實例15之步驟A一樣，使用於DMA (1.73 mL)中之1-(3-氯苄基)環丙烷-1-甲酸(73 mg，0.347 mmol)、(3 S,4 S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(91 mg，0.416 mmol)、HATU (158 mg，0.416 mmol)及Et ₃N (193 µL，1.386 mmol)製備，且以白色固體(74 mg，52%)獲得。ESI-MS m/z [M+H] ⁺411.5。步驟B：1-(3-氯苄基)- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺

標題化合物之TFA鹽如實例15之步驟B一樣，使用(3 S,4 S)-4-(1-(3-氯苄基)環丙烷-1-甲醯胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(74 mg, 0.180 mmol)及於二噁烷中之HCl (4 M，270 µL，1.08 mmol)以及DCM (0.6 mL)製備，且以白色固體(67 mg，88%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.85 - 0.92 (m, 2 H), 1.31 - 1.38 (m, 2 H), 1.57 - 1.69 (m, 1 H), 2.12 - 2.23 (m, 2 H), 3.00 (d, J= 3.8 Hz, 2 H), 3.02 - 3.16 (m, 3 H) 3.33 (br t, J= 14.9 Hz, 1 H), 4.20 (br d, J= 3.8 Hz, 1 H), 4.53 - 4.77 (m, 1 H), 5.94 (br d, J= 7.3 Hz, 1 H), 7.19 - 7.23 (m, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 2 H), 7.33 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺311.3。實例28：2,2-二氟- N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-苯氧基乙醯胺

標題化合物之TFA鹽如實例15之步驟A一樣，使用於DMA (1.62 mL)中之2,2-二氟-2-苯氧基乙酸(61 mg，0.324 mmol)、1-甲基哌啶-4-胺(55.5 mg，0.486 mmol)、HATU (189 mg，0.486 mmol)及DIPEA (231 µL，1.297 mmol)製備，且以無色油狀物(8 mg，6%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 2.17 (m, 4 H), 2.80 (m, 5 H), 3.63 (br d, J= 12.0 Hz, 2 H), 4.10 (br d, J= 3.5 Hz, 1 H), 7.03 (br d, J= 6.8 Hz, 1 H), 7.22 (d, J= 7.8 Hz, 2 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺285.3。實例29：2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)-2-苯氧基乙醯胺步驟A：(3 S,4 S)-4-(2,2-二氟-2-苯氧基乙醯胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯

標題化合物如實例15之步驟A一樣，使用於DMA (3.54 mL)中之2,2-二氟-2-苯氧基乙酸(133 mg，0.707 mmol)、(3 S,4 S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(185 mg，0.848 mmol)、HATU (329 mg，0.848 mmol)及DIPEA (494 µL，2.83 mmol)製備，且以無色油狀物(275 mg)獲得。步驟B：2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)-2-苯氧基乙醯胺

標題化合物之TFA鹽如實例15之步驟B一樣，使用(3 S,4 S)-4-(2,2-二氟-2-苯氧基乙醯胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(275 mg，0.707 mmol)及於二噁烷中之HCl (4 M，1.77 mL，7.07 mmol)以及DCM (2.83 mL)製備，且以白色固體(116 mg，歷經兩步驟為41%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ ppm 1.69 - 1.82 (m, 1 H), 1.93 - 2.06 (m, 1 H), 3.02 - 3.11 (m, 1 H), 3.12 - 3.22 (m, 2 H), 3.60 (ddd, J= 12.1, 7.6, 4.4 Hz, 1 H), 4.13 - 4.32 (m, 1 H), 4.66 - 4.91 (m, 1 H), 7.27 (d, J= 7.5 Hz, 2 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 7.43 - 7.50 (m, 2 H), 9.39 (br d, J= 8.5 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺289.3。實例30：1-(4-氟-2-甲基苄基)- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺步驟A：(3 S,4 S)-3-氟-4-(1-(4-氟-2-甲基苄基)環丙烷-1-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯

將1-(4-氟-2-甲基苄基)環丙烷-1-甲酸(103 mg，0.495 mmol)、(3 S,4 S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(130 mg，0.594 mmol)、HATU (230 mg，0.594 mmol)及Et ₃N (276 µL，1.98 mmol)於DMA (2.47 mL)中之溶液在室溫下攪拌48小時。在減壓下移除溶劑且殘餘物藉由使用20-100% EtOAc/庚烷之梯度的自動急速二氧化矽管柱層析(ISCO，40 g RediSep Rf Gold®管柱，乾式裝載)純化。蒸發含有產物之流份，以得到標題化合物(202 mg)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺409.5。步驟B：1-(4-氟-2-甲基苄基)- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺

標題化合物之TFA鹽如實例15之步驟B一樣，使用(3 S,4 S)-3-氟-4-(1-(4-氟-2-甲基苄基)環丙烷-1-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(202 mg，0.495 mmol)及於二噁烷中之HCl (4 M，1.24 mL，4.95 mmol)、DCM (1.24 mL)及MeOH (1.24 mL)製備，且以白色固體(106 mg，歷經兩步驟為51%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.75 - 0.80 (m, 2 H), 1.33 - 1.39 (m, 2 H), 1.55 - 1.68 (m, 1 H), 2.14 - 2.25 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.93 (s, 2 H), 2.96 - 3.14 (m, 3 H), 3.27 - 3.40 (m, 1 H), 4.16 - 4.28 (m, 1 H), 4.51 - 4.71 (m, 1 H), 5.73 (br d, J= 7.5 Hz, 1 H), 6.85 (td, J= 8.4, 2.8 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J= 9.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺309.4。實例31：1-(4-氟-3-甲基苄基)- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺步驟A：(3 S,4 S)-3-氟-4-(1-(4-氟-3-甲基苄基)環丙烷-1-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯

標題化合物如實例15之步驟A一樣，使用於DMA (3.72 mL)中之1-(4-氟-3-甲基苄基)環丙烷-1-甲酸(155 mg，0.744 mmol)、(3 S,4 S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(205 mg，0.893 mmol)、HATU (375 mg，0.968 mmol)及Et ₃N (415 µL，2.98 mmol)製備，且以白色固體(258 mg，83%)獲得。ESI-MS m/z [M+H] ⁺409.5。步驟B：1-(4-氟-3-甲基苄基)- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺

標題化合物之TFA鹽如實例15之步驟B一樣，使用(3 S,4 S)-3-氟-4-(1-(4-氟-3-甲基苄基)環丙烷-1-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(258 mg，0.632 mmol)及於二噁烷中之HCl (4 M，1.58 mL，6.32 mmol)以及DCM (1.58 mL)製備，且以白色固體(207 mg，78%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.75 - 0.91 (m, 2 H), 1.25 - 1.39 (m, 2 H), 1.46 - 1.63 (m, 1 H), 2.13 - 2.21 (m, 1 H), 2.25 (d, J= 1.8 Hz, 3 H), 2.92 (s, 2 H), 2.94 - 3.10 (m, 3 H), 3.24 - 3.40 (m, 1 H), 4.17 (td, J= 7.7, 4.6 Hz, 1 H), 4.44 - 4.70 (m, 1 H), 5.74 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 6.90 - 7.01 (m, 1 H), 7.06 - 7.18 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺309.3。實例32：2-(2-氰基苯氧基)-2,2-二氟- N-(哌啶-4-基)乙醯胺步驟A：4-(2-(2-氰基苯氧基)-2,2-二氟乙醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯

標題化合物如實例15之步驟A一樣，使用於DMA (1.17 mL)中之2-(2-氰基苯氧基)-2,2-二氟乙酸(50 mg，0.235 mmol)、4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(48.4 mg，0.235 mmol)、HATU (91 mg，0.235 mmol)及Et ₃N (131 µL，0.938 mmol)製備，且以無色油狀物獲得。ESI-MS m/z [M+Na] ⁺418.4。步驟B：2-(2-氰基苯氧基)-2,2-二氟- N-(哌啶-4-基)乙醯胺

標題化合物之TFA鹽如實例15之步驟B一樣，使用4-(2-(2-氰基苯氧基)-2,2-二氟乙醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯製備，且以無色油狀物(13 mg，歷經兩步驟為14%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.65 - 1.81 (m, 2 H), 1.90 (br dd, J= 13.0, 2.3 Hz, 2 H), 2.93 - 3.11 (m, 2 H), 3.30 (br d, J= 12.8 Hz, 2 H), 3.95 (tdt, J= 11.1, 7.40, 4.0 Hz, 1 H), 7.47 - 7.57 (m, 2 H), 7.76 - 7.86 (m, 1 H), 7.98 (dd, J= 7.9, 1.6 Hz, 1 H), 9.35 (br d, J= 7.5 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺296.3。實例33 (NB011692-080-002)：2-(2-氰基苯氧基)-2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)乙醯胺步驟A：(3 S,4 S)-4-(2-(2-氰基苯氧基)-2,2-二氟乙醯胺基)-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯

標題化合物如實例15之步驟A一樣，使用於DMA (2.32 mL)中之2-(2-氰基苯氧基)-2,2-二氟乙酸(99 mg，0.464 mmol)、4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(119 mg，0.557 mmol)、HATU (216 mg，0.557 mmol)及Et ₃N (259 µL，1.89 mmol)製備，且以無色油狀物(23 mg，12%)獲得。ESI-MS [M+Na] ⁺432.5。步驟B：2-(2-氰基苯氧基)-2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)乙醯胺

標題化合物之TFA鹽如實例15之步驟B一樣，使用(3 S,4 S)-4-(2-(2-氰基苯氧基)-2,2-二氟乙醯胺基)-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(23 mg，0.056 mmol)及於二噁烷中之HCl (4 M，140 µL，0.562 mmol)以及DCM (140 µL)製備，且以無色油狀物(18 mg，76%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 1.10 (br d, J= 5.5 Hz, 3 H), 1.93 - 2.05 (m, 1 H), 2.21 - 2.29 (m, 1 H), 2.64 - 2.78 (m, 3 H), 2.98 - 3.11 (m, 1 H), 3.40 - 3.49 (m, 1 H), 3.50 - 3.61 (m, 1 H), 3.80 - 3.94 (m, 1 H), 6.94 (br d, J= 8.5 Hz, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.64 - 7.76 (m, 2 H); ESI-MS [M+H] ⁺310.3。實例34：2,2-二氟- N-(哌啶-4-基)-2-(對-甲苯氧基)乙醯胺步驟A：4-(2,2-二氟-2-(對-甲苯氧基)乙醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯

將2,2-二氟-2-(對-甲苯氧基)乙酸(261 mg，1.29 mmol)、4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(404 mg，1.94 mmol)、HATU (751 mg，1.94 mmol)及Et ₃N (720 µL，5.16 mmol)於THF (6.46 mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑且殘餘物藉由使用0-100% EtOAc/庚烷之梯度的自動急速二氧化矽管柱層析(ISCO，4 g RediSep Rf Gold®管柱，乾式裝載)純化，以得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(74 mg，15%)。ESI-MS m/z [M+Na] ⁺407.5。步驟B：2,2-二氟- N-(哌啶-4-基)-2-(對-甲苯氧基)乙醯胺

標題化合物之TFA鹽如實例15之步驟B一樣，使用4-(2,2-二氟-2-(對-甲苯氧基)乙醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(74 mg，0.192 mmol)及於二噁烷中之HCl (4 M，481 µL，1.92 mmol)以及MeOH (642 µL)製備，且以白色固體(46 mg，60%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ ppm 1.63 - 1.77 (m, 2 H), 1.87 (br dd, J= 13.6, 2.3 Hz, 2 H), 2.28 - 2.34 (m, 3 H), 2.93 - 3.06 (m, 2 H), 3.29 (br d, J= 12.8 Hz, 2 H), 3.87 - 3.98 (m, 1 H), 7.13 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 7.24 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 8.21 - 8.36 (m, 1 H), 8.49 - 8.62 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺285.3。實例35： N-((3 S,4 S)-1,3-二甲基哌啶-4-基)-1-(4-氟苄基)環丙烷-1-甲醯胺

將1-(4-氟苄基)- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺TFA鹽(122 mg，0.302 mmol)於MeOH (2.01 mL)中之溶液在室溫下用Et ₃N (105 µL，0.754 mmol)及甲醛水溶液(37 wt %，67.4 µL，0.905 mmol)處理。攪拌混合物30分鐘。接著，以一份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(198 mg，0.905 mmol)且在室溫下繼續攪拌16小時。隨後將反應混合物用MeOH (1 mL)稀釋，藉助親水性PTFE 0.45 μm Millipore®過濾器過濾且藉由使用10-100% ACN/水(酸性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 100 mm)純化。合併純流份且凍乾，以得到呈白色固體之標題化合物之TFA鹽(112 mg，89%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.64 (d, J= 6.8 Hz, 3 H), 0.74 - 0.90 (m, 2 H), 1.19 - 1.28 (m, 1 H), 1.32 - 1.40 (m, 1 H), 1.71 - 1.85 (m, 1 H), 1.89 - 2.01 (m, 2 H), 2.31 - 2.43 (m, 1 H), 2.63 - 2.73 (m, 1 H), 2.75 (s, 3 H), 2.84 (d, J= 16.3 Hz, 1 H), 3.05 (d, J= 16.3 Hz, 1 H), 3.36 - 3.46 (m, 1 H), 3.48 - 3.56 (m, 1 H), 3.58 - 3.70 (m, 1 H), 5.41 (br d, J= 8.5 Hz, 1 H), 6.97 - 7.04 (m, 2 H), 7.25 - 7.31 (m, 2 H), 13.14 - 13.26 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺305.5。實例36：1-(3-氯苄基)- N-((3 S,4 S)-1,3-二甲基哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺

將1-(3-氯苄基)- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺TFA鹽(72 mg，0.302 mmol)於MeOH (1141 µL)中之溶液在室溫下用Et ₃N (60 µL，0.428 mmol)及甲醛水溶液(37 wt %，38.2 µL，0.513 mmol)處理。將溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(112 mg，0.513 mmol)且在室溫下繼續攪拌16小時。隨後將反應混合物用MeOH (1 mL)稀釋，藉助親水性PTFE 0.45 μm Millipore®過濾器過濾且藉由使用10-100% ACN/水(酸性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 100 mm)純化。合併純流份且凍乾，以得到呈無色油狀物之標題化合物之TFA鹽(60 mg，81%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.68 (d, J= 6.5 Hz, 3 H), 0.78 - 0.90 (m, 2 H), 1.20 - 1.28 (m, 1 H), 1.33 - 1.40 (m, 1 H), 1.71 - 1.85 (m, 1 H), 1.89 - 2.01 (m, 2 H), 2.33 - 2.45 (m, 1 H), 2.64 - 2.73 (m, 1 H), 2.77 (s, 3 H), 2.85 (d, J= 16.6 Hz, 1 H), 3.06 (d, J= 16.3 Hz, 1 H), 3.38 - 3.46 (m, 1 H), 3.50 - 3.57 (m, 1 H), 3.60 - 3.72 (m, 1 H), 5.43 - 5.52 (m, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 7.32 (t, J= 1.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺321.4。實例37：1-(4-氯苄基)- N-((3 S,4 S)-1,3-二甲基哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺

標題化合物之TFA鹽如實例36一樣，使用1-(4-氯苄基)- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺TFA鹽(81 mg，1.92 mmol)製備，且以白色固體(71 mg，85%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.65 (d, J= 6.8 Hz, 3 H), 0.76 - 0.88 (m, 2 H), 1.18 - 1.26 (m, 1 H), 1.32 - 1.39 (m, 1 H), 1.75 - 1.88 (m, 1 H), 1.90 - 2.03 (m, 2 H), 2.33 - 2.44 (m, 1 H), 2.64 - 2.75 (m, 1 H), 2.77 (s, 3 H), 2.84 (d, J= 16.3 Hz, 1 H), 3.05 (d, J= 16.3 Hz, 1 H), 3.39 - 3.46 (m, 1 H), 3.49 - 3.58 (m, 1 H), 3.61 - 3.71 (m, 1 H), 5.48 (br d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 4 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺321.4。實例38： N-((3 S,4 S)-1,3-二甲基哌啶-4-基)-1-(2-甲基苄基)環丙烷-1-甲醯胺

標題化合物之TFA鹽如實例36一樣，使用1-(2-甲基苄基)- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)環丙烷e-1-甲醯胺TFA鹽(107 mg，0.267 mmol)製備，且以白色固體(81 mg，73%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.71 (d, J= 6.5 Hz, 3 H), 0.74 - 0.78 (m, 2 H), 1.25 - 1.31 (m, 1 H), 1.37 - 1.42 (m, 1 H), 1.65 - 1.78 (m, 1 H), 1.83 - 1.94 (m, 1 H), 1.94 - 2.01 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.34 - 2.45 (m, 1 H), 2.65 - 2.73 (m, 1 H), 2.76 (s, 3 H), 2.82 (d, J= 16.8 Hz, 1 H), 3.07 (d, J= 16.8 Hz, 1 H), 3.37 - 3.45 (m, 1 H), 3.53 (dt, J= 12.0, 1.8 Hz, 1 H), 3.62 - 3.73 (m, 1 H), 5.49 (br d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.10 - 7.16 (m, 2 H), 7.16 - 7.20 (m, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 12.71 (br d, J= 1.0 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺301.4。實例39：1-(4-氯苄基)- N-((3 S,4 S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺

標題化合物之TFA鹽如實例36一樣，使用於DCM (251 µL)中之1-(4-氯苄基)- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺TFA鹽(16 mg，0.038 mmol)、Et ₃N (16 µL，0.11 mmol)、甲醛水溶液(37 wt %，8.4 µL，0.11 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(24.7 mg，0.113 mmol)製備，且以無色油狀物(14 mg，85%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.75 - 0.87 (m, 2 H), 1.24 - 1.35, (m, 2 H), 1.73 - 1.86 (m, 1 H), 2.06 - 2.21 (m, 1 H), 2.74 - 2.92 (m, 5 H), 2.93 - 3.05 (m, 2 H), 3.43 - 3.56 (m, 1 H), 3.67 - 3.82 (m, 1 H), 4.10 - 4.27 (m, 1 H), 4.63 - 4.88 (m, 1 H), 5.88 - 6.02 (m, 1 H), 7.19 - 7.34 (m, 4 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺325.3。實例40： N-((3 S,4 S)-1,3-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二氟-2-苯氧基乙醯胺

標題化合物之TFA鹽如實例36一樣，使用2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)-2-苯氧基乙醯胺TFA鹽製備，且以白色固體(113 mg，62%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.99 (d, J= 6.3 Hz, 3 H), 2.13 - 2.19 (m, 3 H), 2.29 - 2.43 (m, 1 H), 2.52 (br t, J= 12.0 Hz, 1 H), 2.82 (s, 3 H), 3.53 (br d, J= 11.8 Hz, 1 H), 3.62 (br d, J= 12.6 Hz, 1 H), 3.77 - 3.91 (m, 1 H), 6.97 (br d, J= 9.0 Hz, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 2 H), 7.27 - 7.31 (m, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺299.3。實例41：1-(((6-氯吡啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)- N-((2 R,4 R)-1,2-二甲基哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺步驟A：(2 R,4 R)-4-(1-(((6-氯吡啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)環丙烷-1-甲醯胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯

向40 mL小瓶中添加1-(((6-氯吡啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)環丙烷-1-甲酸(0.118 g，0.490 mmol)、(2 R,4 R)-4-胺基-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.105 g，0.490 mmol)、HATU (0.186 g，0.490 mmol)、DIPEA (0.256 mL，1.47 mmol)及DMF(3 mL)，以得到黃色溶液。將混合物在室溫下攪拌隔夜，並且隨後用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機相經MgSO ₄乾燥且真空濃縮，以得到標題化合物(0.214 g)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺437.4。步驟B：1-(((6-氯吡啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)- N-((2 R,4 R)-2-甲基哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺

向125 mL梨形燒瓶中添加(2 R,4 R)-4-(1-(((6-氯吡啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)環丙烷-1-甲醯胺基) -2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.214 g，0.49 mmol)、於二噁烷中之HCl (4 M，0.490 mL，1.96 mmol)及二噁烷(3 mL)，以得到棕色溶液。將混合物在50℃下攪拌3小時，且隨後真空濃縮，以得到呈棕色薄膜之標題化合物的HCl鹽(0.183 g)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺337.3。步驟C：1-(((6-氯吡啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)- N-((2 R,4 R)-1,2-二甲基哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺

在 125 mL梨形燒瓶中，將1-(((6-氯吡啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)- N-((2 R,4 R)-2-甲基哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺HCl (183 mg，0.49 mmol)及甲醛水溶液(37 wt %，0.076 mL，0.980 mmol)溶解於MeOH (3 mL)中，以得到棕色溶液。接著，添加氰基硼氫化鈉(61.6 mg，0.980 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜且隨後藉由使用10-100% ACN/水(酸性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 100 mm)純化，以得到標題化合物之TFA鹽(106.4 mg，歷經三步驟為47%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 0.87 (d, J= 2.8 Hz, 2 H), 1.17 (d, J= 2.8 Hz, 2 H), 1.34 (d, J= 6.4 Hz, 3 H), 1.38 - 1.50 (m, 1 H), 1.54 - 1.67 (m, 1 H), 1.95 - 2.04 (m, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 3.01 (s, 3 H), 3.03 - 3.11 (m, 1 H), 3.14 - 3.23 (m, 1 H), 3.46 - 3.53 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 6.57 - 6.69 (m, 2 H), 7.48 - 7.57 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺351.3。實例42：( R)-2,2-二氟-2-苯氧基- N-(5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)乙醯胺

將2,2-二氟-2-苯氧基乙酸(93 mg，0.494 mmol)、( R)-7-胺基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁酯(115 mg，0.544 mmol)、HATU (233 mg，0.593 mmol)及DIPEA (0.259 mL，1.483 mmol)於DMF (1.6 mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。隨後將反應混合物用DCM (20 mL)稀釋且用1M HCl及鹽水洗滌。將有機相經MgSO ₄乾燥，與TFA (1 mL)混合且攪拌4小時。將混合物在減壓下濃縮且藉由使用10-100%水/於水中之ACN (鹼性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 150 mm)純化。合併純流份且凍乾，以得到呈透明油狀物之標題化合物(21.1 mg，15%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 0.47 - 0.90 (m, 4 H), 2.81 - 2.95 (m, 1 H), 3.08 - 3.18 (m, 1 H), 3.21 - 3.28 (m, 1 H), 3.44 - 3.59 (m, 1 H), 4.02 - 4.24 (m, 1 H), 7.20 - 7.37 (m, 3 H), 7.39 - 7.50 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺283.3。實例43：1-(2-氟苄基)- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺

標題化合物如實例42一樣，使用1-(2-氟苄基)環丙烷-1-甲酸(100 mg，0.515 mmol)、(3 S,4 S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(135 mg，0.618 mmol)、HATU (242 mg，0.618 mmol)及DIPEA (0.27 mL，1.54 mmol)製備，且以透明油狀物(32.1 mg，21%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.85 (d, J= 2.4 Hz, 2 H), 1.32 (br d, J= 2.3 Hz, 3 H), 1.90 -2.22 (m, 1 H), 2.70 - 2.93 (m, 3 H), 3.01 (d, J= 2.6 Hz, 2 H), 3.12 - 3.30 (m, 1 H), 3.36 - 4.57 (m, 3 H), 5.73 (br s, 1 H), 7.03 - 7.16 (m, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺295.2。實例44：1-(3-氟苄基)- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺

標題化合物如實例42一樣，使用1-(3-氟苄基)環丙烷-1-甲酸(100 mg，0.515 mmol)、(3 S,4 S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(135 mg，0.515 mmol)、HATU (242 mg，0.618 mmol)及DIPEA (0.27 mL，1.54 mmol)製備，且以淡黃色油狀物(51.9 mg，34%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.85 (d, J= 2.4 Hz, 2 H), 1.32 (br d, J= 2.3 Hz, 3 H), 1.90 - 2.22 (m, 1 H), 2.70 - 2.93 (m, 3 H), 3.01 (d, J= 2.6 Hz, 2 H), 3.12 - 3.30 (m, 1 H), 3.36 - 4.57 (m, 3 H), 5.73 (br s, 1 H), 7.03 - 7.16 (m, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺297.4。實例45：1-苄基- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺

標題化合物如實例42一樣，使用1-苄基環丙烷-1-甲酸(100 mg，0.567 mmol)、(3 S,4 S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(136 mg，0.624 mmol)、HATU (267 mg，0.681 mmol)及DIPEA (0.297 mL，1.70 mmol)製備，且以透明油狀物(22.1 mg，14%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.79 - 0.87 (m, 2 H), 1.04 - 1.18 (m, 1 H), 1.34 - 1.42 (m, 2 H), 1.88 - 2.01 (m, 1 H), 2.60 - 2.77 (m, 3 H), 2.90 - 3.04 (m, 1 H), 3.00 (s, 1 H), 3.92 - 4.05 (m, 1 H), 4.10 - 4.21 (m, 1 H), 5.41 - 5.65 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.37 (s, 4 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺277.3。實例46： N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)-1-(3-甲氧基苄基)環丙烷-1-甲醯胺

標題化合物如實例42一樣，使用1-(3-甲氧基苄基)環丙烷-1-甲酸(100 mg，0.485 mmol)、(3 S,4 S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(116 mg，0.533 mmol)、HATU (228 mg，0.582 mmol)及DIPEA (0.26 mL，1.45 mmol)製備，且以透明油狀物(21.7 mg，14.6%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.85 (d, J= 2.6 Hz, 2 H), 1.12 - 1.28 (m, 1 H), 1.38 (s, 2 H), 1.92 - 2.08 (m, 1 H), 2.68 - 2.85 (m, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.96 - 4.31 (m, 2 H), 3.97 - 4.20 (m, 2 H), 4.21 - 4.31 (m, 1 H), 5.54 - 5.68 (m, 1 H), 6.78 - 6.86 (m, 1 H), 6.90 - 6.99 (m, 2 H), 7.28 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺307.3。實例47： N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)-1-(2-甲氧基苄基)環丙烷-1-甲醯胺

標題化合物如實例42一樣，使用1-(2-甲氧基苄基)環丙烷-1-甲酸(100 mg，0.485 mmol)、(3 S,4 S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(106 mg，0.485 mmol)、HATU (228 mg，0.582 mmol)及DIPEA (0.254 mL，1.455 mmol)製備，且以透明油狀物(25.3 mg，17%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.86 (d, J= 2.8 Hz, 2 H), 1.35 (s, 3 H), 1.99 - 2.15 (m, 1 H), 2.72 - 2.92 (m, 3 H), 2.96 (d, J= 7.0 Hz, 2 H), 3.09 - 3.24 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.99 - 4.13 (m, 1 H), 4.20 - 4.49 (m, 1 H), 6.26 - 6.36 (m, 1 H), 6.90 - 7.00 (m, 2 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺307.3。實例48：2,2-二氟- N-((2 S,4 S)-2-甲基哌啶-4-基)-2-苯氧基乙醯胺

標題化合物如實例42一樣，使用2,2-二氟-2-苯氧基乙酸(93 mg，0.494 mmol)、(2 S,4 S)-4-胺基-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(117 mg，0.544 mmol)、HATU (233 mg，0.593 mmol)及DIPEA (0.26 mL，1.48 mmol)製備，且以透明薄膜(8.8 mg，6%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 1.01 - 1.10 (m, 1 H), 1.12 - 1.16 (m, 3 H), 1.28 - 1.43 (m, 1 H), 1.95 - 2.09 (m, 2 H), 2.78 (br d, J= 2.5 Hz, 2 H), 3.05 - 3.26 (m, 1 H), 3.72 - 4.06 (m, 1 H), 6.19 - 6.33 (m, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 2 H), 7.27 - 7.31 (m, 1 H), 7.35 - 7.45 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺285.4。實例49：2,2-二氟-2-苯氧基- N-(5-氮雜螺[2.5]辛-8-基)乙醯胺

標題化合物如實例42一樣，使用2,2-二氟-2-苯氧基乙酸(93 mg，0.494 mmol)、8-胺基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸三級丁酯(123 mg，0.544 mmol)、HATU (233 mg，0.593 mmol)及DIPEA (0.26 mL，1.48 mmol)製備，且以透明油狀物(8.8 mg，6%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.30 - 1.00 (m, 4 H), 2.06 - 2.26 (m, 2 H), 2.81 - 2.96 (m, 1 H), 3.01 - 3.12 (m, 1 H), 3.13 - 3.44 (m, 2 H), 3.79 - 4.11 (m, 1 H), 6.25 - 6.46 (m, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 4 H), 7.28 - 7.43 (m, 1 H), 7.28 - 7.44 (m, 3 H), 9.26 - 10.31 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺297.4。實例50：2,2-二氟- N-(順式 -2-甲基哌啶-4-基)-2-苯氧基乙醯胺及

標題化合物如實例42一樣，使用2,2-二氟-2-苯氧基乙酸(87 mg，0.462 mmol)、(2 S,4 S)-4-胺基-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(109 mg，0.509 mmol)、HATU (218 mg，0.555 mmol)及DIPEA (0.24 mL，1.39 mmol)製備，且以透明薄膜(27.8 mg，21%)獲得。ESI-MS m/z [M+H] ⁺285.3。實例51：2,2-二氟- N-((2 R,4 R)-2-甲基哌啶-4-基)-2-苯氧基乙醯胺

標題化合物如實例42一樣，使用2,2-二氟-2-苯氧基乙酸(87 mg，0.462 mmol)、(2 R,4 R)-4-胺基-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(109 mg，0.509 mmol)、HATU (218 mg，0.555 mmol)及DIPEA (0.24 mL，1.39 mmol)製備，且以透明油狀物(18.6 mg，14%)獲得。ESI-MS m/z [M+H] ⁺285.3。實例52：2,2-二氟- N-((2 R,4 S)-2-甲基哌啶-4-基)-2-苯氧基乙醯胺

標題化合物如實例42一樣，使用2,2-二氟-2-苯氧基乙酸(93 mg，0.494 mmol)、(2 R,4 S)-4-胺基-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(117 mg，0.544 mmol)、HATU (233 mg，0.593 mmol)及DIPEA (0.26 mL，1.48 mmol)製備，且以透明薄膜(14.3 mg，10%)獲得。ESI-MS m/z [M+H] ⁺285.3。實例53：2,2-二氟- N-((2 S,4 R)-2-甲基哌啶-4-基)-2-苯氧基乙醯胺

標題化合物如實例42一樣，使用2,2-二氟-2-苯氧基乙酸(93 mg，0.494 mmol)、(2 S,4 R)-4-胺基-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(136 mg，0.544 mmol)、HATU (233 mg，0.593 mmol)及DIPEA (0.34 mL，1.98 mmol)製備，且以透明薄膜(47 mg，33%)獲得。ESI-MS m/z [M+H] ⁺285.3。實例54：2,2-二氟-2-(2-氟苯氧基)- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)乙醯胺

標題化合物如實例42一樣，使用2,2-二氟-2-(2-氟苯氧基)乙酸(93 mg，0.451 mmol)、(3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(97 mg，0.451 mmol)、HATU (212 mg，0.541 mmol)及DIPEA (0.394 mL，2.25 mmol)製備，且以透明油狀物(10 mg，7.3%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 0.96 (m, 3 H), 1.61 - 1.95 (m, 3 H), 2.48 - 2.58 (m, 1 H), 2.80 - 2.91 (m, 1 H), 3.15 - 3.30 (m, 2 H), 3.60 - 3.71 (m, 1 H), 7.18 - 7.44 (m, 4 H)。實例55：2,2-二氟-2-(3-氟苯氧基)- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)乙醯胺

標題化合物如實例42一樣，使用2,2-二氟-2-(3-氟苯氧基)乙酸(82 mg，0.398 mmol)、(3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(85 mg，0.398 mmol)、HATU (187 mg，0.477 mmol)及DIPEA (0.35 mL，1.99 mmol)製備，且以透明油狀物(21 mg，17.4%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 0.92 (d, J= 6.6 Hz, 3 H), 1.57 - 1.74 (m, 1 H), 1.76 - 2.01 (m, 2 H), 2.39 - 2.58 (m, 1 H), 2.77 - 2.92 (m, 1 H), 3.13 - 3.29 (m, 2 H), 3.56 - 3.72 (m, 1 H), 7.04 - 7.23 (m, 3 H), 7.45 - 7.58 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺303.3。實例56：2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)-2-( 鄰-甲苯氧基)乙醯胺

標題化合物如實例42一樣，使用2,2-二氟-2-(鄰-甲苯氧基)乙酸(93 mg，0.460 mmol)、(3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(128 mg，0.598 mmol)、HATU (216 mg，0.552 mmol)及DIPEA (0.24 mL，1.38 mmol)製備，且以透明油狀物(19.9 mg，14%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 0.97 (d, J= 6.6 Hz, 3 H), 1.75 - 1.93 (m, 1 H), 2.00 - 2.15 (m, 2 H), 2.83 (s, 1 H), 3.03 - 3.20 (m, 1 H), 3.39 - 3.53 (m, 2 H), 3.68 - 3.87 (m, 1 H), 7.07 - 7.37 (m, 4 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺299.3。實例57：2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)-2-(間-甲苯氧基)乙醯胺

標題化合物如實例42一樣，使用2,2-二氟-2-(間-甲苯氧基)乙酸(93 mg，0.460 mmol)、(3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(128 mg，0.598 mmol)、HATU (216 mg，0.552 mmol)及DIPEA (0.24 mL，1.38 mmol)製備，且以透明油狀物(25.5 mg，19%)獲得。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 0.94 (d, J= 6.6 Hz, 3 H), 1.71 - 1.91 (m, 1 H), 1.95 - 2.10 (m, 2 H), 2.36 (d, J= 10.3 Hz, 4 H), 2.70 - 2.93 (m, 1 H), 3.01 - 3.20 (m, 1 H), 3.36 - 3.53 (m, 2 H), 3.63 - 3.83 (m, 1 H), 6.98 - 7.33 (m, 2 H), 7.13 (br d, J= 0.8 Hz, 1 H), 7.21 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺299.3。實例58：2,2-二氟-2-(4-氟苯氧基)- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)乙醯胺

將2,2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙酸(87 mg，0.422 mmol)、(3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(90 mg，0.422 mmol)、HATU (199 mg，0.507 mmol)及DIPEA (369 µL，2.110 mmol)於DMF (1.41 mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用DCM稀釋。將有機層用1 N HCl及鹽水洗滌且經Na ₂SO ₄乾燥。向有機層中添加三氟乙酸(1 mL)。將混合物攪拌4小時且隨後藉由使用10-100%水/於水中之ACN (鹼性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 150 mm)純化。產物藉由使用10-100% ACN/水(酸性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 100 mm)再純化，以得到呈透明油狀物之標題化合物之TFA鹽(5.3 mg，3.0%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 0.96 (d, J= 6.6 Hz, 3 H), 1.77 - 1.96 (m, 1 H), 1.99 - 2.13 (m, 2 H), 2.75 - 2.89 (m, 1 H), 3.04 - 3.21 (m, 1 H), 3.36 - 3.53 (m, 2 H), 3.70 - 3.82 (m, 1 H), 7.08 - 7.22 (m, 2 H), 7.24 - 7.34 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺303.3。實例59：1-(3-氯苯氧基)- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺

在4 mL小瓶中，將1-(3-氯苯氧基)環丙烷-1-甲酸(53.2 mg，0.250 mmol)、(3 S,4 S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(54.6 mg，0.250 mmol)、HATU (95 mg，0.250 mmol)及DIPEA (87 µL，0.500 mmol)溶解於DMF (2 mL)中。將所得黃色溶液在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用DCM稀釋。將有機層用1 N HCl及鹽水洗滌且經Na ₂SO ₄乾燥。向有機層中添加三氟乙酸(1 mL，12.98 mmol)。將混合物攪拌隔夜且隨後藉由使用10-100% ACN/水(酸性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 100 mm)純化，以得到呈灰白色固體之標題化合物之TFA鹽(59 mg，55%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.08 - 1.17 (m, 2 H), 1.39 - 1.47 (m, 2 H), 1.58 - 1.68 (m, 1 H), 1.81 - 1.89 (m, 1 H), 2.95 - 3.03 (m, 1 H), 3.06 - 3.21 (m, 2 H), 3.42 - 3.51 (m, 1 H), 4.16 - 4.21 (m, 1 H), 4.58 - 4.77 (m, 1 H), 6.84 - 6.95 (m, 2 H), 7.01 - 7.11 (m, 1 H), 7.33 (t, J= 8.2 Hz, 1 H) 8.41 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 8.79 - 9.06 (m, 1 H), 9.20 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺313.2。實例60：1-(2-環丙基苯氧基)- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺

向4 mL小瓶中添加1-(2-環丙基苯氧基)環丙烷-1-甲酸(54.6 mg，0.250 mmol)、(3 S,4 S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(54.6 mg，0.250 mmol)、HATU (95 mg，0.250 mmol)、DIPEA (87 µL，0.500 mmol)及DMF (2 mL)。將所得黃色溶液在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用DCM稀釋。將有機層用1 N HCl及鹽水洗滌且經Na ₂SO ₄乾燥。向有機層中添加三氟乙酸(1 mL，12.98 mmol)。將混合物攪拌隔夜且隨後藉由使用10-100% ACN/水(酸性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 100 mm)純化，以得到呈灰白色固體之標題化合物之TFA鹽(70 mg，65%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 0.56 - 0.64 (m, 2 H), 0.85 - 0.92 (m, 2 H), 1.00 - 1.10 (m, 2 H), 1.35 - 1.46 (m, 2 H), 1.66 - 1.78 (m, 1 H), 1.88 - 1.96 (m, 1 H), 2.07 - 2.16 (m, 1 H), 2.98 - 3.07 (m, 1 H), 3.08 - 3.17 (m, 1 H), 3.18 - 3.25 (m, 1 H), 3.51 - 3.54 (m, 1 H), 4.17 - 4.29 (m, 1 H), 4.67 - 4.88 (m, 1 H), 6.79 - 6.87 (m, 2 H), 6.88 - 6.95 (m, 1 H), 7.04 - 7.13 (m, 1 H), 8.39 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 8.70 - 8.97 (m, 1 H), 9.12 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺319.5。實例61：2-(2,3-二氯苯氧基)- N-(( 3S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)丙醯胺

向4 mL小瓶中添加2-(2,3-二氯苯氧基)丙酸(58.8 mg，0.250 mmol)、(3 S,4 S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(54.6 mg，0.250 mmol)、HATU (95 mg，0.250 mmol)、DIPEA (87 µL，0.500 mmol)及DMF (2 mL)。將所得黃色溶液在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用DCM稀釋。將有機層用1 N HCl及鹽水洗滌且經Na ₂SO ₄乾燥。向有機層中添加三氟乙酸(1 mL，12.98 mmol)。將混合物攪拌隔夜且隨後藉由使用10-100% ACN/水(酸性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 100 mm)純化，以得到呈灰白色固體之標題化合物之TFA鹽(59 mg，53%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.47 - 1.54 (m, 3 H), 1.60 - 1.76 (m, 1 H), 1.93 - 2.03 (m, 1 H), 3.01 - 3.10 (m, 1 H), 3.16 - 3.27 (m, 2 H), 3.47 - 3.54 (m, 1 H), 4.07 - 4.19 (m, 1 H), 4.60 - 4.85 (m, 2 H), 6.91 - 6.97 (m, 1 H), 7.20 - 7.31 (m, 2 H), 8.52 (br d, J= 7.4 Hz, 1 H), 9.14 (br s, 2 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺335.2。實例62：2-(2-氯苯氧基)- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)丙醯胺

向4 mL小瓶中添加2-(2-氯苯氧基)丙酸(50.2 mg，0.250 mmol)、(3 S,4 S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(54.6 mg，0.250 mmol)、HATU (95 mg，0.250 mmol)、DIPEA (87 µL，0.500 mmol)及DMF (2 mL)。將所得黃色溶液在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用DCM稀釋。將有機層用1 N HCl及鹽水洗滌且經Na ₂SO ₄乾燥。向有機層中添加三氟乙酸(1 mL，12.98 mmol)。將混合物攪拌隔夜且隨後藉由使用10-100% ACN/水(酸性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 100 mm)純化，以得到呈灰白色半固體之標題化合物之TFA鹽(68 mg，65%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.67 (dd, J= 6.6, 1.2 Hz, 3 H), 1.87 - 2.04 (m, 1 H), 2.22 - 2.37 (m, 1 H), 3.20 - 3.37 (m, 2 H), 3.49 - 3.68 (m, 1 H), 4.24 - 4.37 (m, 1 H), 4.79 - 4.86 (m, 2 H), 4.90 - 5.01 (m, 1 H), 7.04 - 7.13 (m, 2 H), 7.24 - 7.39 (m, 1 H), 7.43 - 7.53 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺301.2。實例63：2-(2-環丙基苯氧基)- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)丙醯胺

向4 ml小瓶中添加2-(2-環丙基苯氧基)丙酸(51.6 mg，0.25 mmol)、(3 S,4 S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(54.6 mg，0.250 mmol)、HATU (95 mg，0.250 mmol)、DIPEA (87 µL，0.500 mmol)及DMF (2 mL)。將所得黃色溶液在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用DCM稀釋。將有機層用1 N HCl及鹽水洗滌且經Na ₂SO ₄乾燥。向有機層中添加三氟乙酸(1 mL，12.98 mmol)。將混合物攪拌隔夜且隨後藉由使用10-100% ACN/水(酸性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 100 mm)純化，以得到呈灰白色固體之標題化合物之TFA鹽(64 mg，61%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 0.64 - 0.73 (m, 1 H), 0.73 - 0.82 (m, 1 H), 0.95 - 1.07 (m, 2 H), 1.65 (dd, J= 6.6, 2.1 Hz, 3 H), 1.85 - 2.04 (m, 1 H), 2.20 - 2.39 (m, 2 H), 3.20 - 3.35 (m, 2 H), 3.43 - 3.66 (m, 1 H), 4.25 - 4.35 (m, 1 H), 4.73 - 4.79 (m, 1 H), 4.79 - 4.86 (m, 1 H), 4.89 - 5.01 (m, 1 H), 6.87 - 6.91 (m, 1 H), 6.91 - 6.95 (m, 1 H), 6.95 - 7.01 (m, 1 H), 7.09 - 7.19 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺307.3。實例64：2-(2-氯苯氧基)-2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)乙醯胺

向2-(2-氯苯氧基)-2,2-二氟乙酸(100 mg，0.449 mmol)、(3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(96.0 mg，0.449 mmol)及HATU (205 mg，0.539 mmol)於DMA (0.899 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.172 mL，0.988 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時且隨後用水(3 mL)稀釋。傾析出水層，並且將油狀殘餘物用水(1 mL)洗滌且在氮氣流下乾燥。將所得油狀物用於二噁烷中之4 M HCl (1.12 mL，4.49 mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌2小時且隨後真空濃縮，並且藉由使用20-60%水/於水中之ACN (鹼性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 150 mm)純化，以得到呈白色固體之標題化合物(59.0 mg，41%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 0.67 (d, J= 6.6 Hz, 3 H), 1.38 (qd, J= 12.2, 4.3 Hz, 1 H), 1.49 - 1.61 (m, 2 H), 2.08 - 2.18 (m, 1 H), 2.45 - 2.49 (m, 1 H), 2.83 - 2.94 (m, 2 H), 3.30 - 3.38 (m, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 2 H), 7.52 - 7.57 (m, 1 H), 8.88 (br d, J= 8.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺319.3。實例65：2-(3-氯苯氧基)-2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)乙醯胺

向2-(3-氯苯氧基)-2,2-二氟乙酸(100 mg，0.449 mmol)、(3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(96 mg，0.449 mmol)及HATU (205 mg，0.539 mmol)於DMA (0.899 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.313 mL，1.80 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時且隨後用水(3 mL)稀釋。傾析出水層，並且將油狀殘餘物用水(1 mL)洗滌且在氮氣流下乾燥。將所得油狀物用於二噁烷中之HCl (4 M，1.12 mL，4.49 mmol)處理。將混合物在環境溫度下攪拌2小時且隨後真空濃縮，並且藉由使用20-80%水/於水中之ACN (鹼性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 150 mm)純化，以得到呈黃色半固體之標題化合物(55 mg，38%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 0.69 (d, J= 6.5 Hz, 3 H), 1.40 (qd, J= 12.2, 4.3 Hz, 1 H), 1.50 - 1.65 (m, 2 H), 2.17 (br t, J= 11.6 Hz, 1 H), 2.34 - 2.49 (m, 1 H), 2.85 - 3.02 (m, 2 H), 3.37 - 3.48 (m, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 2 H), 7.46 - 7.52 (m, 1 H), 8.93 (br d, J= 8.7 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺319.3。實例66：2-(4-氯苯氧基)-2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)乙醯胺

向2-(4-氯苯氧基)-2,2-二氟乙酸(100 mg，0.449 mmol)、(3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(96 mg，0.449 mmol)及HATU (205 mg，0.539 mmol)於DMA (0.899 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.313 mL，1.80 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時且隨後用水(3 mL)稀釋。傾析出水層，並且將油狀殘餘物用水(1 mL)洗滌且在氮氣流下乾燥。將所得油狀物用於二噁烷中之HCl (4 M，1.12 mL，4.49 mmol)處理。將混合物在環境溫度下攪拌2小時且隨後真空濃縮，並且藉由使用20-60%水/於水中之ACN (鹼性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 150 mm)純化，以得到呈黃色半固體之標題化合物(65 mg，45%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 0.61 (d, J= 6.5 Hz, 3 H), 1.33 (qd, J= 12.2, 4.3 Hz, 1 H), 1.41 - 1.59 (m, 2 H), 2.09 (t, J= 11.7 Hz, 1 H), 2.36 - 2.42 (m, 1 H), 2.79 - 2.92 (m, 2 H), 3.28 - 3.33 (m, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 2 H), 7.38 - 7.51 (m, 2 H), 8.84 (br d, J= 8.7 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺319.2。實例67：2-(2-氯苯氧基)- N-((2 R,4 R)-1,2-二甲基哌啶-4-基)丙醯胺步驟A：(2 R,4 R)-4-(2-(2-氯苯氧基)丙醯胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯

4 mL小瓶中添加2-(2-氯苯氧基)丙酸(0.040 g，0.200 mmol)、(2 R,4 R)-4-胺基-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.043 g，0.200 mmol)、HATU (0.076 g，0.200 mmol)、DIPEA (0.139 mL，0.800 mmol)及DMF (1.600 mL)。將所得黃色溶液在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用DCM稀釋。將有機層用1 N HCl及鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮，以得到呈灰白色固體之標題化合物(79 mg，0.200 mmol)。ESI-MS m/z [M+H- t-Bu] ⁺341.2。步驟B：2-(2-氯苯氧基)- N-((2 R,4 R)-2-甲基哌啶-4-基)丙醯胺

將粗(2 R,4 R)-4-(2-(2-氯苯氧基)丙醯胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.079 g，0.200 mmol)及於二噁烷中之HCl (4 M，0.200 mL，0.800 mmol)在二噁烷(1.227 ml)中合併，以得到棕色溶液。將混合物在50℃下攪拌3小時。添加額外的於二噁烷中之HCl (4 M，0.200 mL，0.800 mmol)，且將混合物在50℃下再攪拌3小時。真空濃縮混合物，以得到呈棕色薄膜之標題化合物(59 mg，0.200 mmol)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺297.3。步驟C：2-(2-氯苯氧基)- N-((2 R,4 R)-1,2-二甲基哌啶-4-基)丙醯胺

在圓底燒瓶中合併粗2-(2-氯苯氧基)- N-((2 R,4 R)-2-甲基哌啶-4-基)丙醯胺(59 mg，0.200 mmol)、甲醛(31.2 µL，0.400 mmol)及MeOH (1.227 mL)。向所得棕色溶液中添加氰基硼氫化鈉(25.1 mg，0.400 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜且隨後藉由使用10-100%水/於水中之ACN (鹼性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 150 mm)純化。純化步驟回收起始材料，其在上述條件下再次反應，且隨後藉由使用10-100% ACN/水(酸性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 100 mm)純化，以得到呈透明油狀物之標題化合物之TFA鹽(26 mg，31%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.36 - 1.74 (m, 8 H), 1.77 - 1.90 (m, 1 H), 2.15 - 2.24 (m, 1 H), 2.24 - 2.34 (m, 1 H), 2.95 - 3.00 (m, 3 H), 3.24 - 3.32 (m, 1 H), 3.60 - 3.66 (m, 1 H), 4.09 - 4.17 (m, 1 H), 4.76 - 4.81 (m, 1 H), 7.07 - 7.12 (m, 2 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺311.3。實例68：1-(3-氟-5-甲氧基苄基)- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺步驟A：(3 S,4 S)-3-氟-4-(1-(3-氟-5-甲氧基苄基)環丙烷-1-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯

將1-(3-氟-5-甲氧基苄基)環丙烷-1-甲酸(200 mg，0.892 mmol)、(3 S,4 S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(246 mg，1.07 mmol)、HATU (415 mg，1.07 mmol)及Et ₃N (496 µL，3.57 mmol)於THF (4.46 mL)中之溶液在室溫下攪拌48小時。將反應混合物用MeOH稀釋，藉助親水性PTFE 0.45 μm Millipore®過濾器過濾且藉由使用10-100% ACN/水(酸性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 100 mm)純化，以得到呈白色固體之標題化合物(300 mg，79%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 0.80 - 0.85 (m, 2 H), 1.09 - 1.24 (m, 1 H), 1.32 - 1.37 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H), 1.92 - 2.04 (m, 1 H), 2.82 - 3.09 (m, 4 H), 3.66 (br d, J= 13.6 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.93 - 4.05 (m, 2 H), 4.06 - 4.24 (m, 1 H), 6.20 (br s, 1 H), 6.79 - 6.86 (m, 1 H), 6.88 - 6.98 (m, 1 H), 7.08 (dd, J= 9.0, 3.0 Hz, 1 H); ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl ₃) δ ppm -75.85 (s, 1 F), -122.48 (br s, 1 F); ESI-MS m/z [M+H] ⁺425.5。步驟B：1-(3-氟-5-甲氧基苄基)- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺

在室溫下，將(3 S,4 S)-3-氟-4-(1-(3-氟-5-甲氧基苄基)環丙烷-1-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.707 mmol)於DCM (2 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液用於二噁烷中之HCl (4 M，1.77 µL，7.07 mmol)處理。將反應混合物攪拌16小時。在減壓下移除溶劑，得到黏性黃色固體，將其用醚(3 x 25 mL)處理。在減壓下移除溶劑，再次產生黏性固體，因此添加庚烷(25 mL)。在減壓下移除溶劑，得到流動的黃色固體。將黃色固體分成兩批，且藉由使用0-100% EtOAc/庚烷之梯度，接著0-30% MeOH/DCM之梯度的自動急速二氧化矽管柱層析(ISCO，4 g RediSep Rf Gold®管柱，乾式裝載)純化。在減壓下濃縮純流份，以得到呈淡黃色固體之標題化合物之HCl鹽(194 mg，76%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 0.60 - 0.67 (m, 2 H), 1.00 - 1.09 (m, 2 H), 1.56 - 1.70 (m, 1 H), 1.84 (br dd, J= 10.0, 4.8 Hz, 1 H), 2.89 - 3.02 (m, 3 H), 3.02 - 3.12 (m, 1 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 3.45 (td, J= 12.0, 4.1 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.98 - 4.17 (m, 1 H), 4.59 - 4.84 (m, 1 H), 6.89 - 7.03 (m, 3 H), 7.74 (dd, J= 4.4, 1.6 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺325.4。實例69：2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)-2-(對-甲苯氧基)乙醯胺步驟A：(3 S,4 S)-4-(2,2-二氟-2-(對-甲苯氧基)乙醯胺基)-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯

將2,2-二氟-2-(對-甲苯氧基)乙酸(150 mg，0.742 mmol)、(3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(191 mg，0.890 mmol)、HATU (339 mg，0.890 mmol)及Et ₃N (414 µL，2.97 mmol)於DMA (2.99 mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用MeOH稀釋，藉助親水性PTFE 0.45 μm Millipore®過濾器過濾且藉由使用10-100% ACN/水(酸性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 100 mm)純化，以得到呈白色固體之標題化合物(153 mg，52%)。ESI-MS m/z [M+Na] ⁺421.5。步驟B：2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)-2-(對-甲苯氧基)乙醯胺

在室溫下，將(3 S,4 S)-4-(2,2-二氟-2-(對-甲苯氧基)乙醯胺基)-3-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(153 mg，0.384 mmol)於DCM (960 µL)中之溶液經由注射器用於二噁烷中之HCl (4 M，960 µL，3.84 mmol)逐滴處理。將反應混合物在RT下攪拌16小時。在減壓下移除溶劑且將產物凍乾3天，以得到呈白色固體之標題化合物之HCl鹽(128 mg，定量)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 0.78 (d, J= 6.5 Hz, 3 H), 1.66 - 1.86 (m, 2 H), 1.92 - 2.02 (m, 1 H), 2.27 - 2.35 (m, 3 H), 2.64 - 2.76 (m, 1 H), 2.91 - 3.03 (m, 1 H), 3.19 - 3.28 (m, 2 H), 3.60 - 3.72 (m, 1 H), 7.11 - 7.17 (m, 2 H), 7.21 - 7.27 (m, 2 H), 8.88 (br s, 1 H), 9.12 (br d, J= 8.5 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺299.3。實例70：2-(2-氯苯氧基)-2,2-二氟- N-(哌啶-4-基)乙醯胺

向2-(2-氯苯氧基)-2,2-二氟乙酸(150 mg，0.674 mmol)、4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(135 mg，0.674 mmol)及HATU (308 mg，0.809 mmol)於DMA (1.35 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.258 mL，1.48 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時且隨後用水(3 mL)稀釋。傾析出水層，並且將油狀殘餘物用水(1 mL)洗滌且在氮氣流下乾燥。將所得油狀物用於二噁烷中之HCl (4 M，1.69 mL，6.74 mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌2小時且隨後真空濃縮，並且藉由使用20-60%水/於水中之ACN (鹼性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 150 mm)純化，以得到呈白色固體之標題化合物(59 mg，29%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.34 (qd, J= 11.9, 3.6 Hz, 2 H), 1.55 (br d, J= 10.2 Hz, 2 H), 2.25 - 2.41 (m, 2 H), 2.85 (br d, J= 12.3 Hz, 2 H), 3.51 - 3.66 (m, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 2 H), 7.54 (dt, J= 7.8, 1.0 Hz, 1 H), 8.88 (br d, J= 7.6 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺305.2。實例71：2-(2-氯苯氧基)-2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)乙醯胺

向2-(2-氯苯氧基)-2,2-二氟乙酸(150 mg，0.674 mmol)、(3 S,4 S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(147 mg，0.674 mmol)及HATU (308 mg，0.809 mmol)於DMA (1.35 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.258 mL，1.48 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時且隨後用水(3 mL)稀釋。傾析出水層，並且將油狀殘餘物用水(1 mL)洗滌且在氮氣流下乾燥。將所得油狀物用於二噁烷中之HCl (4 M，1.69 mL，6.74 mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌2小時且隨後真空濃縮，並且藉由使用20-60%水/於水中之ACN (鹼性模式)之梯度的製備型HPLC (Phenomenex Gemini® NX-C18，5 µm，ID 30 mm x 150 mm)純化，以得到呈白色固體之標題化合物(75 mg，34%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.41 (qd, J= 12.3, 4.4 Hz, 1 H), 1.59 - 1.70 (m, 1 H), 2.14 - 2.29 (m, 1 H), 2.30 - 2.41 (m, 2 H), 2.75 (br d, J= 12.3 Hz, 1 H), 3.08 - 3.18 (m, 1 H), 3.71 - 3.84 (m, 1 H), 4.23 - 4.50 (m, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.36 (d, J= 3.9 Hz, 2 H), 7.55 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 9.18 (br d, J= 7.9 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺323.2。

表1列出實例中所示之一些化合物之生物檢定數據(SSTR4活性、SSTR4結合及SSTR1結合)，其中較大pEC ₅₀及pIC ₅₀值表示較高活性或效力。表1中所示之化合物係根據基於細胞之檢定來測試，該檢定量測過表現SSTR4之細胞中佛司可林刺激之cAMP的抑制(報告為pEC ₅₀)。表1中所示之許多化合物亦根據基於膜之檢定來測試，該等檢定量測化合物與SSTR4及SSTR1之競爭結合(報告為pIC ₅₀)。此等檢定在上文標題為生物活性之章節中描述。表1：生物檢定數據

實例編號	SSTR4活性 pEC ₅₀	SSTR4結合 pIC ₅₀	SSTR1結合 pIC ₅₀
1	7.34	6.66	4.69
2	7.46	—	—
3	7.90	7.04	5.27
4	7.90	6.46	4.45
5	8.05	7.41	＜4.3
6	7.50	6.55	5.08
7	6.75	—	—
8	6.74	—	—
9	6.74	—	—
10	7.15	6.29	4.81
11	6.85	—	—
12	7.24	6.05	4.8
13	8.56	7.45	5.06
14	7.17	6.39	＜4.3
15	9.08	7.83	5.2
16	8.86	7.44	4.88
17	7.05	—	—
18	8.70	7.58	5.33
19	7.12	6.51	＜4.3
20	7.11	—	—
21	7.37	—	—
22	7.83	7.39	＜4.3
23	7.63	7.13	4.37
24	7.71	7.23	＜4.3
25	8.58	7.33	4.47
26	7.83	7.15	＜4.3
27	7.99	7.25	＜4.3
28	6.71	—	—
29	7.03	6.73	＜4.3
30	7.75	7.39	＜4.3
31	8.18	7.75	4.67
32	7.30	5.49	＜4.3
33	7.78	6.79	＜4.3
34	7.32	6.17	＜4.3
35	7.58	6.66	5.23
36	7.63	6.56	5.33
37	7.08	6.49	5.44
38	7.85	—	—
39	6.99	—	—
40	6.93	—	—
41	7.25	6.53	＜4.3
42	6.99	6.09	＜4.3
43	7.20	6.87	＜4.3
44	7.69	7.06	＜4.3
45	7.43	7.68	＜4.3
46	7.93	7.29	＜4.3
47	7.91	7.59	＜4.3
48	7.04	5.43	＜4.3
49	7.67	6.46	＜4.3
50	7.24	5.88	＜4.3
51	7.45	5.53	＜4.3
52	6.77	—	—
53	7.26	5.43	＜4.3
54	7.67	6.55	＜4.3
55	8.28	7.13	＜4.3
56	8.77	7.14	4.35
57	8.95	7.41	4.53
58	8.30	6.77	4.33
59	7.23	—	—
60	6.76	—	—
61	6.91	—	—
62	6.78	6.25	＜4.3
63	6.73	—	—
64	8.88	7.25	4.72
65	8.60	7.82	4.66
66	9.97	6.95	4.89
67	6.88	—	—
68	7.47	6.94	＜4.3
69	8.21	6.99	4.34
70	7.74	6.48	＜4.3
71	7.80	6.78	＜4.3

除非上下文另有明確指示，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所用之單數冠詞，諸如「一個/種(a/an)」及「該/該等」可指單一對象或複數個對象。因此，舉例而言，提及含有「一化合物」之組合物可包括單一化合物或者兩種或更多種化合物。上文之描述意欲為說明性的而非限制性的。在閱讀上文之描述後，許多實施例對於熟習此項技術者將為顯而易見的。因此，本發明之範疇應參考隨附申請專利範圍來確定，且包括此類申請專利範圍所賦予之等效物之全部範疇。本揭露中所引用之所有文章及參考文獻(包括專利、專利申請案及出版物)之揭示內容以全文引用之方式併入本文中且用於達成所有目的。

Claims

一種式1化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X ¹選自N及CR ¹； n選自0及1； R ¹、R ²、R ³、R ⁴及R ⁵各自獨立地選自 (i) 氫、鹵基、羥基及氰基；及 (ii) C _1-3烷基、C _1-3烷氧基及C _3-6環烷基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； L ⁶選自-CH ₂-、-N(R ⁶)-、*-N(R ⁶)CH ₂-及-O-，其中R ⁶選自氫及C _1-3烷基，且*表示與芳香環碳原子之連接點； R ⁷及R ⁸各自獨立地選自鹵基及C _1-3烷基，前提係R ⁷及R ⁸不均為甲基；或R ⁷及R ⁸與其所連接之碳原子一起形成亞環丙基； R ⁹及R ¹⁰各自獨立地選自 (i) 氫及鹵基；及 (ii) C _1-3烷基及苯基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；或 R ⁹及R ¹⁰與其所連接之碳原子一起形成亞環丙基； R ¹¹及R ¹²各自獨立地選自氫、鹵基及未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的C _1-3烷基，前提係R ¹¹及R ¹²中不超過一者為甲基；並且 (a) R ¹³選自氫及C _1-3烷基；並且 R ¹⁴及R ¹⁵各自獨立地選自氫、鹵基及未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的C _1-3烷基，前提係R ¹⁴及R ¹⁵中不超過一者為甲基；或 (b) R ¹³及R ¹⁴一起形成橋聯其分別連接之氮及碳原子的丙烷-1,3-二基；並且 R ¹⁵選自氫、鹵基及未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的C _1-3烷基；前提係 (i) 若X ¹係CR ¹，L ⁶係-CH ₂-且R ⁷及R ⁸形成亞環丙基，則R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴及R ¹⁵中之至少一者不為氫； (ii) 若X ¹係CR ¹，L ⁶係-CH ₂-，n係0，R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ¹¹、R ¹²、R ¹⁴及R ¹⁵各自為氫，R ⁷及R ⁸形成亞環丙基，且R ⁹、R ¹⁰及R ¹³各自為甲基，則R ³不為氟或羥基； (iii) 若X ¹係CR ¹，L ⁶係-CH ₂-，n係0，R ¹係氟，R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ¹¹、R ¹²、R ¹⁴及R ¹⁵各自為氫，且R ⁷及R ⁸形成亞環丙基，則R ⁹、R ¹⁰及R ¹³不均為氫且不均為甲基； (iv) 若X ¹係CR ¹，L ⁶係-CH ₂-，n係1，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴及R ¹⁵各自為氫，且R ⁷及R ⁸形成亞環丙基，則R ⁹不為甲基； (v) 若X ¹係CR ¹，L ⁶係-CH ₂-，n係1，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁹、R ¹⁰、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴及R ¹⁵各自為氫，且R ⁷及R ⁸形成亞環丙基，則R ¹¹不為甲基； (vi) 若X ¹係CR ¹，n係0，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ¹¹、R ¹²、R ¹⁴及R ¹⁵各自為氫，R ⁷及R ⁸形成亞環丙基，R ⁹及R ¹⁰各自為甲基，且R ¹³係乙基，則L ⁶不為-O-或-NH-； (vii) 若X ¹係CR ¹，L ⁶係-CH ₂-，n係0，R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ¹¹、R ¹²、R ¹⁴及R ¹⁵各自為氫，R ⁷及R ⁸形成亞環丙基，R ⁹及R ¹⁰均為甲基，且R ¹³係乙基，則R ³不為羥基； (viii) 若X ¹係CR ¹，L ⁶係-CH ₂-，n係1，R ⁷及R ⁸形成亞環丙基，且R ¹³及R ¹⁴一起形成橋聯其分別連接之氮及碳原子的丙烷-1,3-二基，則R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²及R ¹⁵中之至少一者不為氫； (ix) 若X ¹係CR ¹，L ⁶係-CH ₂-，n係1，R ⁷及R ⁸形成亞環丙基，且R ¹³及R ¹⁴一起形成橋聯其分別連接之氮及碳原子的丙烷-1,3-二基，且R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²及R ¹⁵各自為氫，則R ¹不為氟；以及 (x) 若X ¹係CR ¹，L ⁶係-CH ₂-，n係1，R ⁷及R ⁸形成亞環丙基，且R ¹³及R ¹⁴一起形成橋聯其分別連接之氮及碳原子的丙烷-1,3-二基，且R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²及R ¹⁵各自為氫，則R ³不為氟。
如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中X ¹係CR ¹。
如請求項1至2中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹選自： (i) 氫、鹵基及氰基；及 (ii) C _1-3烷基、C _1-3烷氧基及C _3-6環烷基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代。
如請求項1至2中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹選自氫、鹵基、氰基、甲基、甲氧基及環丙基。
如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中X ¹係N。
如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R ²選自： (i) 氫及鹵基；及 (ii) C _1-3烷基及C _1-3烷氧基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代。
如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R ²選自氫、鹵基、甲基及甲氧基。
如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R ³選自： (i) 氫及鹵基；及 (ii) 未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的C _1-3烷基。
如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R ³選自氫、鹵基及甲基。
如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁴選自氫、鹵基、甲基及甲氧基。
如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁴選自氫及氟。
如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁵選自氫、鹵基、氰基、甲基、甲氧基及環丙基。
如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁵係氫。
如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中L ⁶選自-CH ₂-及-O-。
如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁷及R ⁸各自獨立地選自氟及C _1-3烷基，前提係R ⁷及R ⁸不均為甲基。
如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁷及R ⁸均為氟。
如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁷及R ⁸與其所連接之碳原子一起形成亞環丙基。
如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁹及R ¹⁰各自獨立地選自氫、鹵基、C _1-3烷基及苯基。
如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁹及R ¹⁰與其所連接之碳原子一起形成亞環丙基。
如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹¹及R ¹²各自獨立地選自氫、鹵基及甲基。
如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹³選自氫及C _1-3烷基。
如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹³選自氫及甲基。
如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹⁴及R ¹⁵均為氫。
如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹³及R ¹⁴一起形成橋聯其分別連接之氮及碳原子的丙烷-1,3-二基。
如請求項24之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹⁵係氫。
如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中n係0。
如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中n係1。
如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其選自以下化合物： ( R)-1-(3-甲基苄基)- N-(1-甲基吡咯啶-3-基)環丙烷-1-甲醯胺； N-(1-甲基-4-苯基吡咯啶-3-基)-1-(3-甲基苄基)環丙烷-1-甲醯胺； N-(反式 -4-異丙基-1-甲基吡咯啶-3-基)-1-(3-甲基苄基)環丙烷-1-甲醯胺； N-(1,3-二甲基哌啶-4-基)-1-(3-甲基苄基)環丙烷-1-甲醯胺； N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)-1-(3-甲基苄基)環丙烷-1-甲醯胺； N-(1,4-二甲基吡咯啶-3-基)-1-(3-甲基苄基)環丙烷-1-甲醯胺； 1-(2-氯苯氧基)- N-(反式 -3-乙基-1-甲基哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺； 1-(2-氯苯氧基)- N-(1,2-二甲基哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺； 1-(2-氯苯氧基)- N-(六氫-1 H-吡咯嗪-1-基)環丙烷-1-甲醯胺； N-(反式 -1,3-二甲基哌啶-4-基)-1-(4-氟苄基)環丙烷-1-甲醯胺； N-(反式 -1,3-二甲基哌啶-4-基)-1-(4-甲基苄基)環丙烷-1-甲醯胺； N-(反式 -1,3-二甲基哌啶-4-基)-1-(2-甲基苄基)環丙烷-1-甲醯胺； 1-(4-氟苄基)- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺； 2,2-二氟-2-苯氧基- N-(哌啶-4-基)乙醯胺； 1-(3-氯苄基)- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺； 1-(2-甲基苄基)- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺； 1-(2-氯苄基)- N-(反式 -1,3-二甲基哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺； 1-(4-氯苄基)- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺； N-(反式 -1,3-二甲基哌啶-4-基)-1-(3-氟苄基)環丙烷-1-甲醯胺； N-(反式 -3-乙基-1-甲基哌啶-4-基)-1-(3-甲基苄基)環丙烷-1-甲醯胺； 1-(4-氟苄基)- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺； 1-(4-氯苄基)- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺； N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)-1-(2-甲基苄基)環丙烷-1-甲醯胺； 2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)-2-苯氧基乙醯胺； 2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)-3-苯基丙醯胺； 1-(3-氯苄基)- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺； 2,2-二氟- N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-苯氧基乙醯胺； 2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)-2-苯氧基乙醯胺； 1-(4-氟-2-甲基苄基)- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺； 1-(4-氟-3-甲基苄基)- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺； 2-(2-氰基苯氧基)-2,2-二氟- N-(哌啶-4-基)乙醯胺； 2-(2-氰基苯氧基)-2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)乙醯胺； 2,2-二氟- N-(哌啶-4-基)-2-(對-甲苯氧基)乙醯胺； N-((3 S,4 S)-1,3-二甲基哌啶-4-基)-1-(4-氟苄基)環丙烷-1-甲醯胺； 1-(3-氯苄基)- N-((3 S,4 S)-1,3-二甲基哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺； 1-(4-氯苄基)- N-((3 S,4 S)-1,3-二甲基哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺； N-((3 S,4 S)-1,3-二甲基哌啶-4-基)-1-(2-甲基苄基)環丙烷-1-甲醯胺； 1-(4-氯苄基)- N-((3 S,4 S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺； N-((3 S,4 S)-1,3-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二氟-2-苯氧基乙醯胺； 1-(((6-氯吡啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)- N-((2 R,4 R)-1,2-二甲基哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺； ( R)-2,2-二氟-2-苯氧基- N-(5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)乙醯胺； 1-(2-氟苄基)- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺； 1-(3-氟苄基)- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺； 1-苄基- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺； N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)-1-(3-甲氧基苄基)環丙烷-1-甲醯胺； N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)-1-(2-甲氧基苄基)環丙烷-1-甲醯胺； 2,2-二氟- N-((2 S,4 S)-2-甲基哌啶-4-基)-2-苯氧基乙醯胺； 2,2-二氟-2-苯氧基- N-(5-氮雜螺[2.5]辛-8-基)乙醯胺； 2,2-二氟- N-(順式 -2-甲基哌啶-4-基)-2-苯氧基乙醯胺； 2,2-二氟- N-((2 R,4 R)-2-甲基哌啶-4-基)-2-苯氧基乙醯胺； 2,2-二氟- N-((2 R,4 S)-2-甲基哌啶-4-基)-2-苯氧基乙醯胺； 2,2-二氟- N-((2 S,4 R)-2-甲基哌啶-4-基)-2-苯氧基乙醯胺； 2,2-二氟-2-(2-氟苯氧基)- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)乙醯胺； 2,2-二氟-2-(3-氟苯氧基)- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)乙醯胺； 2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)-2-( 鄰-甲苯氧基)乙醯胺； 2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)-2-(間-甲苯氧基)乙醯胺； 2,2-二氟-2-(4-氟苯氧基)- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)乙醯胺； 1-(3-氯苯氧基)- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺； 1-(2-環丙基苯氧基)- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺； 2-(2-氯苯氧基)-2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)乙醯胺； 2-(3-氯苯氧基)-2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)乙醯胺； 2-(4-氯苯氧基)-2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)乙醯胺； 1-(3-氟-5-甲氧基苄基)- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺； 2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)-2-(對-甲苯氧基)乙醯胺； 2-(2-氯苯氧基)-2,2-二氟- N-(哌啶-4-基)乙醯胺； 2-(2-氯苯氧基)-2,2-二氟- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)乙醯胺；以及上述化合物中之任一者的醫藥學上可接受之鹽。
一種化合物，其係選自以下化合物： 3-(4-氯苯基)-2,2-二甲基- N-((3 S,4 S)-3-甲基哌啶-4-基)丙醯胺； 2-(2,3-二氯苯氧基)- N-(( 3S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)丙醯胺； 2-(2-氯苯氧基)- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)丙醯胺； 2-(2-環丙基苯氧基)- N-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)丙醯胺； 2-(2-氯苯氧基)- N-((2 R,4 R)-1,2-二甲基哌啶-4-基)丙醯胺；以及上述化合物中之任一者的醫藥學上可接受之鹽。
一種式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用於治療選自阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、抑鬱、焦慮、精神分裂症、雙極性障礙、自閉、癲癇、疼痛及過動症之疾病、病症或疾患的藥劑，其中： X ¹選自N及CR ¹； n選自0及1； R ¹、R ²、R ³、R ⁴及R ⁵各自獨立地選自 (i) 氫、鹵基、羥基及氰基；及 (ii) C _1-3烷基、C _1-3烷氧基及C _3-6環烷基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； L ⁶選自-CH ₂-、-N(R ⁶)-、*-N(R ⁶)CH ₂-及-O-，其中R ⁶選自氫及C _1-3烷基，且*表示與芳香環碳原子之連接點； R ⁷及R ⁸各自獨立地選自氫、鹵基及C _1-3烷基，其中R ⁷及R ⁸中之至少一者不為氫；或R ⁷及R ⁸與其所連接之碳原子一起形成C _3-6亞環烷基； R ⁹及R ¹⁰各自獨立地選自 (i) 氫及鹵基；及 (ii) C _1-3烷基及苯基，各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；或 R ⁹及R ¹⁰與其所連接之碳原子一起形成亞環丙基； R ¹¹及R ¹²各自獨立地選自氫、鹵基及未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的C _1-3烷基，前提係R ¹¹及R ¹²中不超過一者為甲基；並且 (a) R ¹³選自氫及C _1-3烷基；並且 R ¹⁴及R ¹⁵各自獨立地選自氫、鹵基及未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的C _1-3烷基，前提係R ¹⁴及R ¹⁵中不超過一者為甲基；或 (b) R ¹³及R ¹⁴一起形成橋聯其分別連接之氮及碳原子的丙烷-1,3-二基；並且 R ¹⁵選自氫、鹵基及未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的C _1-3烷基；前提係 (i) 若X係CR ¹，n係1，L ⁶係-O-，R ⁷係甲基且R ⁸係氫，則R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴或R ¹⁵中之至少一者不為氫； (ii) 若X係CR ¹，n係1，L ⁶係-O-，R ⁷及R ⁸均為甲基，且R ¹、R ²、R ⁴、R ⁵、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴及R ¹⁵各自為氫，則R ³不為氯；以及 (iii) 若X係CR ¹，n係1，L ⁶係-O-，R ⁷係甲基或乙基，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁸、R ¹⁰、R ¹¹、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴及R ¹⁵各自為氫，則R ⁹不為未經取代之苯基。
如請求項30之用途或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥劑，其中R ⁷及R ⁸各自獨立地選自鹵基及C _1-3烷基，前提係R ⁷及R ⁸不均為甲基。
一種醫藥組合物，其包含：如請求項1至29中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽；及醫藥學上可接受之賦形劑。
一種如請求項1至29中任一項之式1化合物之用途，其係用於製造用於治療個體之疾病、病症或疾患的藥劑，其中該疾病、病症或疾患選自阿茲海默氏病、抑鬱、焦慮、精神分裂症、雙極性障礙、自閉、癲癇、疼痛及過動症。
一種組合，其包含如請求項1至29中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，及至少一種額外藥理學活性劑。
如請求項34之組合，其中該額外藥理學活性劑選自β-分泌酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、非類固醇消炎藥、維生素E、抗澱粉樣蛋白抗體、抗抑鬱劑、抗精神病劑、抗焦慮劑及抗痙攣劑。