TW202345838A - 稠合噠嗪衍生物 - Google Patents

Abstract

揭示式1化合物， 及其醫藥學上可接受之鹽，其中α、β、m、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ^a、R ^b、X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸在本說明書中定義。本揭示案亦關於用於製備式1化合物之材料及方法，含有式1化合物之醫藥組合物，及式1化合物用於治療與NLRP3相關之疾病、病症及疾患的用途。

Description

稠合噠嗪衍生物

本發明係關於作為NLRP3炎性體抑制劑之稠合噠嗪衍生物，包括1-胺基-4-芳基呔嗪、氮雜呔嗪及氧雜呔嗪衍生物，關於含有它們的醫藥組合物，以及它們用於治療與NLRP3相關之疾病、病症及疾患，包括神經退化疾病，諸如帕金森氏症(Parkinson’s disease)，以及中樞神經系統(CNS)之其他疾病、病症及疾患的用途。

世界上超過1%人口患有神經退化疾病，包括帕金森氏症(PD)、阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease，AD)、亨汀頓氏舞蹈症(Huntington’s disease，HD)、肌萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)及普里昂疾病(prion disease)，所有此等都缺乏有效的療法。預計未來幾十年神經退化疾病之發病率將翻一番，尤其影響人口老齡化的國家。 參見I. Fernández-Cruz及E. Reynaud，「Proteasome Subunits Involved in Neurodegenerative Diseases」， Arch Med Res.52(1):1-14 (2021)。

神經退化疾病之病理特徵之一為某些蛋白質聚集成寡聚體或原纖維。此等構形變化引起神經毒性，導致炎症及神經退化。儘管此等疾病之臨床表現各不相同，但它們通常具有共同的潛在機制及病理生理學。 參見B. N. Dugger及D. W. Dickson，「Pathology of Neurodegenerative Diseases」， Cold Spring Harbor Perspect Biol9(7):a028035 (2017)。事實上，先天免疫系統之系統活化為宿主抵禦病原體及組織損傷之第一道防線，隨後的神經炎症在此等疾病之發作及發展中起著關鍵作用。 參見S. Amor、F. Puentes、D. Baker等人，「Inflammation in neurodegenerative diseases」， Immunology129(2):154-69 (2010)。神經炎症為靶向中樞神經系統(CNS)之外源性及內源性損傷的生理反應且代表大腦中之保護性反應。然而，過度的發炎反應對CNS為有害的。 參見L. I. Labzin、M. T. Heneka及E. Latz，「Innate Immunity and Neurodegeneration」， Annu Rev Med69:437-449 (2018)。

小神經膠質細胞為CNS之骨髓樣細胞，在CNS之先天免疫反應中起著重要作用。它們表現模式識別受體(PRR)，使宿主能夠識別病原體相關分子模式(PAMPS)及宿主-或環境衍生之危險相關分子模式(DAMPS)。 參見R. M. Ransohoff、M. A. Brown，「Innate immunity in the central nervous system」， J Clin Invest122(4):1164-71 (2012)。PRR包括類鐸受體(Toll-like receptor)、C型凝集素受體、RIG-1樣受體及核苷酸結合寡聚化域樣受體(NLR)。 參見P. Broz及V. M. Dixit，「Inflammasomes: mechanism of assembly, regulation and signaling」， Nat Rev Immunol16(7):407-20 (2016)。PRR之參與活化多種發炎傳訊途徑，以消除感染且修復受損組織。可見於多種神經退化疾病中之持續炎症可以藉由危險訊號之關鍵先天免疫感測器，即炎性體來維持。有幾種不同的炎性體，均由它們所含之PRR定義。在來自NLR家族之PRR中，已知NLR(NLRP1、NLRP3、NLRC4)及其他兩種PRR(Pyrin及AIM2)會形成炎性體。 參見D. Zheng、T. Liwinski及E. Elinav，「Inflammasome activation and regulation: toward a better understanding of complex mechanisms」， Cell Discov6:36 (2020)。

NLRP3(核苷酸結合域(NOD)-、富含白胺酸重複序列域(LRR)及含pyrin域3)炎性體在過去十年中一直為人們強烈關注的主題。 參見N. Kelley、D. Jeltema、Y. Duan等人，「The NLRP3 Inflammasome：An Overview of Mechanisms of Activation and Regulation」， Int J Mol Sci20(13):3328 (2019)。NLRP3炎性體由三個主要組分組成：模式識別受體(PRR)蛋白NLRP3；與細胞凋亡相關之斑點樣蛋白(ASC)，含有一個凋亡蛋白酶活化及募集域(CARD)，其可充當中心銜接蛋白；及發炎性凋亡蛋白酶，凋亡蛋白酶-1。 參見Kelley等人(2019)。NLRP3包含三個域：胺基末端pyrin域(PYD)；中央NACHT域，具有對NLRP3自締合及寡聚化至關重要之ATPase活性；及羧基端LLR域。 參見Broz及Dixit (2016)。

NLRP3炎性體之活化涉及一個兩步過程。第一個「啟動」訊號為經由TLR偵測PAMP或DAMP來產生。此啟動訊號導致NLRP3及pro-IL-1之NF-κB依賴性轉錄上調，但亦控制NLRP3之轉譯後修飾。 參見J. Yang、Z. Liu及T. S. Xiao，「Post-translational regulation of inflammasomes」， Cell Mol Immunol14(1):65-79 (2017)。初始觸發之後為第二「活化」訊號(β-澱粉樣蛋白、α-突觸核蛋白及其他蛋白質損傷、ATP、晶體、核酸、毒素)，其誘導各種炎性體組分之構形變化，隨後組裝及成核單體NLRP3之寡聚化，導致NLRP3炎性體的形成及活化。 參見A. Lu、V. G Magupalli、J. Ruan等人，「Unified polymerization mechanism for the assembly of ASC-dependent inflammasomes」， Cell156(6):1193-1206 (2014)。這種大的多聚體蛋白經由將包括介白素前驅物(pro-IL)-18及pro-IL-1β之幾種蛋白質凋亡蛋白酶-1依賴性蛋白水解切割為其成熟發炎性細胞介素IL-18及IL-1β起作用。 參見Kelley等人(2019)。凋亡蛋白酶-1亦可切割gasdermin D (GSDMD)，這有助於GSDMD插入細胞膜中形成孔隙，從而引發一種稱為細胞焦亡之特定類型的細胞死亡，它會釋放可溶性細胞內部分，從而促進發炎反應。 參見S. L. Fink及B. T Cookson，「Caspase-1-dependent pore formation during pyroptosis leads to osmotic lysis of infected host macrophages」， Cell Microbiol8(11):1812-25 (2006)。

除了此「典型」NLRP3炎性體活化途徑外，文獻中亦描述一種「非典型」NLRP3活化途徑。非典型途徑涉及由細胞溶質LPS活化凋亡蛋白酶-4/5(或其小鼠異種同源物凋亡蛋白酶-11)，經由GSDMD之裂解誘導細胞焦亡且釋放高遷移率族box 1蛋白(HMGB1)，導致產生IL-1β。 參見M. Lamkanfi及V. M. Dixit，「Mechanisms and functions of inflammasomes」， Cell157(5):1013-22 (2014)；F. Shi、Y. Yang、M. Kouadir M等人，「Inhibition of phagocytosis and lysosomal acidification suppresses neurotoxic prion peptide-induced NALP3 inflammasome activation in BV2 microglia」， J Neuroimmunol260(1-2):121-5 (2013)。在這兩種途徑中，NLRP3炎性體之活化導致生物活性形式之促炎細胞介素IL-1β及IL-18的產生，它們引發發炎傳訊級聯反應，促進神經炎症、神經元損傷及細胞死亡。 參見S. M Allan、P. J. Tyrrell及N. J. Rothwell，「Interleukin-1 and neuronal injury」， Nat Rev Immunol，5(8)：629-40 (2005)；A. Alboni、D. Cervia、S. Sugama等人，「Interleukin 18 in the CNS」， J Neuroinflammation，7:9 (2010)。

NLRP3基因之雜合功能獲得型突變與稱為隱熱蛋白相關週期性症候群(CAPS)之自體發炎性疾患的發展有關。 參見L. M. Booshehri及H. M. Hoffman，「CAPS and NLRP3」， J Clin Immunol39(3):277-286 (2019)。此係一種罕見的遺傳性自體發炎性病症，其特徵為全身、皮膚、肌肉骨骼及中樞神經系統炎症，據估計全世界每百萬人中約有1至3人受到影響。 參見L. Cuisset、I. Jeru、B. Dumont等人，「Mutations in the autoinflammatory cryopyrin-associated periodic syndrome gene: epidemiological study and lessons from eight years of genetic analysis in France」， Ann Rheum Dis70(3) :495-9 (2011)； Ann Rheum Dis中之勘誤表，71(7):1264 (2012)。臨床醫生根據症狀之嚴重程度對CAPS病症進行分類。最嚴重的CAPS形式稱為新生兒發作型多系統發炎性疾病(NOMID/CINCA)。CAPS之一種中間形式稱為穆-韋二氏症候群(MWS)。家族性寒冷性自體發炎症候群(FCAS)為CAPS之一種較溫和的形式，其由低溫觸發。 參見Booshehri及Hoffman (2019)。目前的抗IL-1療法(阿那白滯素(anakinra)、利納西普(rilonacept)、卡那單抗(canakinumab))已被證明可成功治療CAPS，但過去十年之臨床經驗表明，一些CAPS患者隨著時間之推移反應較差，需要更高或更頻繁的給藥或更換療法。 參見R. Caorsi、L. Lepore、F. Zulian等人，「The schedule of administration of canakinumab in cryopyrin associated periodic syndrome is driven by the phenotype severity rather than the age」， Arthritis Res Ther15(1):R33 (2013)；S. Urien, C. Bardin, B. Bader-Meunier等人，「Anakinra pharmacokinetics in children and adolescents with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis and autoinflammatory syndromes」， BMC Pharmacol Toxicol14:40 (2013)。

最近報導了幾種可阻斷NLRP3炎性體途徑之小分子抑制劑。此等包括原型NLRP3抑制劑MCC-950。 參見R. C. Coll、J. R. Hill、C. J. Day等人，「MCC950 directly targets the NLRP3 ATP-hydrolysis motif for inflammasome inhibition」， Nat Chem Biol15(6):556-559 (2019)；R. C. Coll、A. A. Robertson、J. J. Chae等人，「A small-molecule inhibitor of the NLRP3 inflammasome for the treatment of inflammatory diseases」， Nat Med21(3):248-55 (2015)。其他NLRP3抑制劑包括Bay 11-7082、CY-09、冬淩草甲素(oridonin)、曲尼司特(tranilast)、INF-39、格列本脲(glyburide)及JC-124。 參見W. Jiang、M. Li、F. He等人，「Inhibition of NLRP3 inflammasome attenuates spinal cord injury-induced lung injury in mice」， J Cell Physiol234(5):6012-6022 (2019)。MCC-950已在許多研究中用作藥理學工具，以證明NLRP3炎性體為開發人類疾病治療劑之可行藥物標靶。 參見S. E. Corcoran、R. Halai及M. A. Cooper，「Pharmacological Inhibition of the Nod-Like Receptor Family Pyrin Domain Containing 3 Inflammasome with MCC950」， Pharmacol Rev73(3):968-1000 (2021)。

NLRP3炎性體途徑之抑制劑有望用於治療神經退化疾病，包括帕金森氏症，以及用於治療與NLRP3基因之雜合功能獲得型突變相關的CAPS病症。

本發明提供稠合噠嗪衍生物，包括1-胺基-4-芳基呔嗪、氮雜呔嗪及氧雜呔嗪衍生物，及其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供含有稠合噠嗪衍生物之醫藥組合物，且提供它們用於治療與NLRP3相關之疾病、病症及疾患，包括帕金森氏症及中樞神經系統之其他神經退化病症的用途。

本發明之一個態樣提供式1化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： (A) α為雙鍵且β為雙鍵； X ¹選自N及CR ¹； X ²選自N及CR ²； X ³選自N及CR ³； X ⁴選自N及CR ⁴；條件為X ¹、X ²、X ³及X ⁴中不超過一者為N；且 R ¹、R ²、R ³及R ⁴各自獨立地選自： (i) 氫、鹵基、羥基、氰基；及 (ii) C _1-4烷基、C _1-4烷氧基及C _3-6環烷基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；或 (B) α為單鍵且β為單鍵； X ¹為CH ₂； X ²選自NR ²及CH ₂； X ³選自NR ³及CH ₂； X ⁴為CH ₂；條件為X ²及X ³中不超過一者為N；且 R ²及R ³各自獨立地選自： (i) 氫；及 (ii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基、C _1-4烷基磺醯基及C _3-6環烷基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；或 (C) α為雙鍵且β為單鍵； X ¹為CH； X ²為N； X ³不存在； X ⁴為NR ⁴；且 R ⁴選自： (i) 氫；及 (ii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基、C _1-4烷基磺醯基及C _3-6環烷基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；或 (D) α為單鍵且β為單鍵；且 X ¹為CH ₂； X ²為O且X ³為CH ₂，或 X ²為CH ₂且X ³為O；且 X ⁴為CH ₂； m選自0、1及2； 各R ^a及R ^b獨立地選自氫及C _1-4烷基，或R ^a及R ^b與R ^a及R ^b都連接之碳原子一起形成C _3-6亞環烷基，條件為若m為2，則不超過一個R ^a及R ^b與R ^a及R ^b所連接之碳原子一起形成C _3-6亞環烷基； R ⁵選自： (a) C _3-8環烷基，其經0至5個獨立地選自以下之取代基取代； (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； 條件為： 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁶、R ⁷、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，且R ⁹為氯基，則R ⁵不為環丙基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁵為環丙基甲基，R ⁶為 正丙基，且R ¹⁰為氫，則R ⁷及R ¹¹不均為甲基或乙基； 若m為0，則X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁵為環丙基甲基，R ⁶為 正丙基，R ⁷為甲基，且R ¹⁰及R ¹¹均為氫，則R ⁹不為氫或羥基； 若m為0，則X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁶為 正丙基，R ⁷為甲氧基，R ⁹及R ¹¹各自為氫，且R ¹⁰為氯基，則R ⁵不為環丙基甲基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁶為 正丙基，R ⁷、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，且R ⁹為氯基，則R ⁵不為環丙基甲基； 若m為0，則X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁵為環丙基甲基，R ⁷、R ⁹及R ¹¹各自為甲基，且R ¹⁰為氯基，則R ⁶不為甲基、乙基、正丙基或甲氧基乙基； 若m為0，X ¹及X ⁴均為CH，X ²及X ³均為CCl，α及β均為雙鍵，R ⁵為環戊基，且R ⁶、R ⁷、R ⁹、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，則X ⁸不為N或CH； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，且R ⁶、R ⁷、R ⁹、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，則R ⁵不為環戊基、環己基或環辛基； 若m為1，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁵為環己基，R ^b、R ⁶、R ⁷、R ⁹、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，則R ^a不為甲基、乙基、異丙基、 正丙基； 若m為1，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ^a為甲基，R ^b、R ⁶、R ⁷、R ⁹及R ¹¹各自為氫，且R ¹⁰為甲氧基，則R ⁵不為環己基； 若m為1，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ^a為甲基，R ^b、R ⁶、R ⁹、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，且R ⁷為甲基，則R ⁵不為環己基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁵為環己基，R ⁶、R ⁷及R ¹¹各自為氫，且R ¹⁰為甲基，則R ⁹不為氯或甲基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁵為環己基，R ⁷為甲基，R ⁹為羥基，且R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，則R ⁶不為甲基或乙基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁶、R ⁷、R ⁹及R ¹¹各自為甲基，且R ¹⁰為氫，則R ⁵不為環己基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁶、R ⁹及R ¹¹各自為氫，且R ⁷及R ¹⁰各自為甲基，則R ⁵不為環己基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁶、R7、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，且R ⁹為甲基，則R ⁵不為環庚基； 若m為0，X ¹、X ²及X ⁴各自為CH ₂，X ³為O，X ⁸為CH，α及β均為單鍵，R ⁶、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，R ⁷為羥基且R ⁹為CF ₃或OCF ₃，則R ⁵不為3-羥基-3-甲基環丁基； 若m為0，X ¹、X ³及X ⁴各自為CH ₂，X ²為O，X ⁸為CH，α及β均為單鍵，R ⁶、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，R ⁷為羥基且R ⁹為CF ₃或OCF ₃，則R ⁵不為3-羥基-3-甲基環丁基； 若m為0，X ¹、X ²及X ⁴各自為CH ₂，X ³為O，X ⁸為CH，α及β均為單鍵，R ⁶、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，R ⁷為羥基且R ⁹為氫、CF ₃、OCF ₃或環丁基，則R ⁵不為2-羥基環己基； 若m為0，X ¹、X ³及X ⁴各自為CH ₂，X ²為O，X ⁸為CH，α及β均為單鍵，R ⁶、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，R ⁷為羥基且R ⁹為氫、氯基、CF ₃、CHF ₂、OCF ₃、OCHF ₂、OCH ₃或環丁基，則R ⁵不為2-羥基環己基； 若m為0，X ¹、X ²及X ⁴各自為CH ₂，X ³為O，X ⁸為CH，α及β均為單鍵，R ⁶及R ¹⁰各自為氫，R ⁷為羥基，R ⁹為甲基且R ¹¹為氟基，則R ⁵不為2-羥基環己基； 若m為0，X ¹、X ³及X ⁴各自為CH ₂，X ²為O，X ⁸為CH，α及β均為單鍵，R ⁶及R ¹⁰各自為氫，R ⁷為羥基，R ⁹為甲基且R ¹¹為氟基，則R ⁵不為2-羥基環己基； 若m為0，X ¹、X ³及X ⁴各自為CH ₂，X ²為O，X ⁸為CH，α及β均為單鍵，R ⁶及R ¹¹各自為氫，R ⁷為羥基且R ⁹為CF ₃，且R ¹⁰為氟基，則R ⁵不為2-羥基環己基； 若m為0，X ¹、X ²及X ⁴各自為CH ₂，X ³為O，X ⁸為CH，α及β均為單鍵，R ⁶、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，R ⁷為羥基，且R ⁹為CF ₃，則R ⁵不為2-氰基環己基或2-胺基環己基；及 若m為0，X ¹、X ³及X ⁴各自為CH ₂，X ²為O，X ⁸為CH，α及β均為單鍵，R ⁶、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，R ⁷為羥基，且R ⁹為CF ₃，則R ⁵不為2-氰基環己基； (b) C _3-8雜環基，其中至多3個碳環原子各自獨立地經0至2個獨立地選自以下的取代基取代： (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； 且其中氮環原子若存在的話則未經取代或經選自以下之取代基取代： (i) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷基磺醯基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (ii) C _3-8環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-8環烷基部分經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基、C _1-4烷氧基及側氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代； 其中C _3-8雜環基只有一個環雜原子，該環雜原子係選自氮、氧及硫；且 n係選自0及1； 條件為： 若m為0，則X ¹、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，X ²為CR ²，α及β均為雙鍵，R ⁶、R ⁷、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，且R ²及R ⁹各自為甲氧基，則R ⁵不為：1-(4-氯基-3-氟基苄基)哌啶-4-基、1-(4-甲基苄基)哌啶-4-基、1-(3-氟基-4-甲基苄基)哌啶-4-基、1-(4-氟基-3-甲基苄基)哌啶-4-基、1-苯乙基哌啶-4-基、1-(2-甲基苄基)哌啶-4-基、1-(3,5-二甲基苄基)哌啶-4-基、1-(4-甲氧基-3-甲基苄基)哌啶-4-基、1-(3,4-二氯基苄基)哌啶-4-基、1-(3-氯基-4-甲基苄基)哌啶-4-基、1-(4-氯基苄基)哌啶-4-基、1-(3,4-二氟基苄基)哌啶-4-基、1-(3,4-二甲氧基苄基)哌啶-4-基、1-(4-溴基-3-甲基苄基)哌啶-4-基、1-(2,4,6-三甲基苄基)哌啶-4-基、1-(4-氯基-3-甲基苄基)哌啶-4-基、1-(3,4-二甲基苄基)哌啶-4-基、1-(3-甲基苄基)哌啶-4-基、1-(4-乙基苄基)哌啶-4-基、1-(3-苯基丙基)哌啶-4-基、1-(2,4-二氯基苄基)哌啶-4-基、1-(3-氰基苄基)哌啶-4-基、1-(3-氯基-4-氟基苄基)哌啶-4-基、1-(2,4-二甲基苄基)哌啶-4-基、哌啶-4-基或1-苄基哌啶-4-基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，且R ⁶、R ⁷、R ⁹、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，則R ⁵不為哌啶-4-基或1-苄基哌啶-4-基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，且R ⁶、R ⁷、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，且R ⁹為甲氧基，則R ⁵不為1-苄基哌啶-4-基； 若m為0，X ¹、X ³及X ⁸各自為CH，X ²為CR ²，X ⁴為CR ⁴，α及β均為雙鍵，R ⁶、R ⁷、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，且R ²、R ⁴及R ⁹各自為甲氧基，則R ⁵不為1-苄基哌啶-4-基； 若m為0，X ¹、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，X ²為CR ²，α及β均為雙鍵，R ⁶、R ⁷、R ⁹及R ¹⁰各自為氫，且R ²及R ¹⁰各自為甲氧基，則R ⁵不為1-苄基哌啶-4-基； 若m為2，R ^a及R ^b在每次出現時為氫，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，且R ⁶、R ⁷、R ⁹、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，則R ⁵不為1-苄基哌啶-4-基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁵為吡咯啶-3-基，且R ⁶、R ⁷、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，則R ⁹不為氫、氟基或甲基； 若m為2，R ^a及R ^b在每次出現時為氫，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁶、R ⁷、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，且R ⁹為氯基，則R ⁵不為吡咯啶-1-基； 若m為1，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁵為四氫呋喃-2-基，且R ^a、R ^b、R ⁶、R ⁷、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，則R ⁹不為氟或甲基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁶、R ⁷、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，且R ⁹為甲氧基，則R ⁵不為6-氧雜螺[2.5]辛-1-基； 若m為0，X ¹、X ²及X ⁴各自為CH ₂，X ³為O，X ⁸為CH，α及β均為單鍵，R ⁶、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，R ⁷為羥基，且R ⁹為CF ₃，則R ⁵不為哌啶-3-基或1-甲基哌啶-3-基； 若m為0，X ¹、X ³及X ⁴各自為CH ₂，X ²為O，X ⁸為CH，α及β均為單鍵，R ⁶、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，R ⁷為羥基，且R ⁹為CF ₃，則R ⁵不為哌啶-3-基或1-甲基哌啶-3-基； 若m為0，X ¹、X ²及X ⁴各自為CH ₂，X ³為O，X ⁸為CH，α及β均為單鍵，R ⁶及R ¹⁰各自為氫，R ⁷為羥基，R ⁹為CF ₃、甲基或氯基，且R ¹¹為氟基，則R ⁵不為1-甲基哌啶-3-基；且 若m為0，X ¹、X ²及X ⁴各自為CH ₂，X ³為O，X ⁸為CH，α及β均為單鍵，R ⁶、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，R ⁷為羥基，且R ⁹為甲基或氯基，則R ⁵不為1-甲基哌啶-3-基； (c) 苯基，其經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代，條件為至少一個取代基為羥基，且： 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁵為3-羥基苯基，且R ⁶、R ⁷、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，則R ⁹不為甲基、甲氧基、乙氧基或氯基; 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁵為2-羥基苯基，且R ⁶、R ⁷、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，則R ⁹不為氫、甲基、甲氧基、氯基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁵為2-羥基苯基，且R ⁶、R ⁷及R ¹¹各自為氫，則R ⁹及R ¹⁰不均為氯基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁵為4-羥基苯基，且R ⁶、R ⁷、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，則R ⁹不為氫、羥基、氯基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或 三級丁基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³及X ⁴各自為CBr，X ⁸為CH，α及β均為雙鍵，R ⁶、R ⁷、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，且R ⁹為甲基，則R ⁵不為3-羥基苯基或4-羥基苯基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁵為未經取代之苯基，且R ⁶、R ⁷、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，則R ⁹不為氫、氯基、羥基、甲基或甲氧基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁵為未經取代之苯基，R ⁶、R ⁷及R ¹⁰各自為氫，且R ¹¹為甲基，則R ⁹不為氫或氯基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁶、R ⁷、R ⁹及R ¹⁰各自為氫，且R ¹¹為甲基，則R ⁵不為未經取代之苯基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³及X ⁴各自為CH，X ⁸為N，α及β均為雙鍵，且R ⁶、R ⁷、R ⁹、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，則R ⁵不為未經取代之苯基； 若m為0，X ¹、X ⁴及X ⁸各自為CH，X ²為CR ²，X ³為CR ³，α及β均為雙鍵，R ⁵為未經取代之苯基，且R ⁶、R ⁷、R ⁹、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，則R ²及R ³不均為甲基或不均為甲氧基；且 若m為1，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ^a及R ^b與R ^a及R ^b都連接之碳原子一起形成亞環戊基，且R ⁶、R ⁷、R ⁹、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，則R ⁵不為未經取代之苯基； R ⁶選自氫及C _1-4烷基； X ⁸選自N及CR ⁸； R ⁷、R ⁸及R ¹¹各自獨立地選自： (i) 氫、鹵基、羥基及氰基； (ii) C _1-4烷基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；及 (iii) C _3-8環烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代；且 R ⁹及R ¹⁰各自獨立地選自： (i) 氫、鹵基、羥基及氰基； (ii) C _1-4烷基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；及 (iii) C _3-8環烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代；或 R ⁹及R ¹⁰一起形成橋聯其所連接之碳原子之乙烷-1,2-二氧基部分。

本發明之另一態樣提供一種選自下群之化合物：實例中所述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一態樣提供一種用作藥劑之如前段中所定義的化合物或醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一態樣提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包括式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或前段中所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽中的任一者；及醫藥學上可接受之賦形劑。

本發明之另一態樣提供一種式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或前段中所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽中的任一者，其用以治療與NLRP3相關之疾病、病症或疾患，包括與NLRP3基因中雜合功能獲得型突變相關之疾病、病症或疾患，諸如隱熱蛋白相關週期性症候群(CAPS)。

本發明之另一態樣提供一種式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或前段中所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽中之任一者的用途，其係用於製造用以治療與NLRP3相關之疾病、病症或疾患，包括與NLRP3基因之雜合功能獲得型突變相關之疾病、病症或疾患，諸如隱熱蛋白相關週期性症候群(CAPS)的藥劑。

本發明之另一態樣提供一種治療與NLRP3相關之疾病、病症或疾患，包括與NLRP3基因中雜合功能獲得型突變相關之疾病、病症或疾患，諸如隱熱蛋白相關週期性症候群(CAPS)的方法，該方法包含向個體投與有效量之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或前段中所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽中之任一者。

本發明之另一態樣提供一種治療隱熱蛋白相關週期性症候群(CAPS)，包括新生兒發作型多系統發炎性疾病(NOMID/CINCA)、穆-韋二氏症候群(MWS)及家族性寒冷性自體發炎症候群(FCAS)之方法，該方法包含向個體投與有效量之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或前段中所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽中之任一者。

本發明之另一態樣提供一種治療個體之疾病、病症或疾患之方法，該方法包含向該個體投與有效量之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或前段中所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽中的任一者，其中該疾病、病症或疾患為神經退化疾病、病症或疾患。

本發明之另一個態樣提供一種治療個體之疾病、病症或疾患之方法，該方法包含向該個體投與有效量之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或前段中定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽中的任一者，其中該疾病、病症或疾患係選自帕金森氏症、阿茲海默氏症、亨汀頓氏舞蹈症、肌萎縮性側索硬化症及普里昂疾病。

本發明之另一個態樣提供一種有效量之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或前段中定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽中的任一者；及至少一種額外藥理活性劑。

除非另有指示，否則本揭示內容使用以下提供的定義。

當與化學取代基或部分結合使用(例如，經取代C _1-6烷基或經取代苯基)時，「經取代」意謂取代基或部分之一或多個氫原子經一或多個非氫原子或基團置換，條件為滿足價數要求且取代產生化學上穩定之化合物。除非另有指示，否則化學取代基或部分未經取代(或進一步取代)。例如，提及苯基而不指示它為經取代的，意謂苯基不包括非氫取代基。同樣地，提及2-氟基苯基而不指示它為經取代的，意謂2-氟基苯基不包括除2-氟基取代基之外的額外非氫取代基。

當與可量測之數值變數結合使用時，「約」或「近似」係指變數之指示值及在指示值之實驗誤差以內或指示值±10%以內之變數之所有值，以較大者為準。

「烷基」係指一般具有指定碳原子數之直鏈及分支鏈飽和烴基(例如，C _1-4烷基係指具有1至4個(亦即，1、2、3或4個)碳原子之烷基，C _1-6烷基係指具有1至6個碳原子之烷基，依此類推)。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2,2-三甲基乙-1-基、正己基及類似基團。

「烷二基」係指二價烷基，其中烷基於上文定義，且一般具有指定碳原子數(例如，C _1-4烷二基係指具有1至4個(亦即，1、2、3或4個)碳原子之烷二基，C _1-6烷二基係指具有1至6個碳原子之烷二基，依此類推)。烷二基之實例包括亞甲基、乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-1,1-二基、丙烷-2,2-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷-1,2-二基、丁烷-1,1-二基、異丁烷-1,3-二基、異丁烷-1,1-二基、異丁烷-1,2-二基及類似基團。

「烯基」係指具有一個或多個碳碳雙鍵且一般具有指定碳原子數之直鏈及分支鏈烴基。烯基之實例包括乙烯基、1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、3-丁烯-1-基、3-丁烯-2-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、2-甲基-2-丙烯-1-基、1,3-丁二烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基及類似基團。

「炔基」係指具有一個或多個碳碳三鍵且一般具有指定碳原子數之直鏈或分支鏈烴基。炔基之實例包括乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、2-丁炔-1-基及類似基團。

「烷氧基」係指經由氧原子連接之一般具有指定碳原子數之直鏈及分支鏈飽和烴基(例如，C _1-4烷氧基係指具有1至4個(亦即，1、2、3或4個)碳原子之烷氧基，C _1-6烷氧基係指具有1至6個碳原子之烷氧基，依此類推)。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、 正丙氧基、 異丙氧基、 正丁氧基、 二級丁氧基、 異丁氧基、 三級丁氧基、戊-1-基氧基、戊-2-基氧基、戊-3-基氧基、3-甲基丁-1-基氧基、3-甲基丁-2-基氧基、2-甲基丁-2-基氧基、2,2,2-三甲基乙-1-基氧基、 正己氧基及類似基團。

「烷基羰基」及「烷基磺醯基」係指分別經由羰基(C(O))基團或磺醯基(SO ₂)基團連接之如上所定義之烷基，且一般具有特定碳原子數，包括羰基的碳原子。例如，C _1-4烷基羰基係指具有1至4個(即1、2、3或4)個碳原子之烷基羰基，包括羰基部分，C _1-6烷基磺醯基係指具有1至6個碳原子之烷基磺醯基，依此類推。烷基羰基之實例包括羰基(甲醯基)、甲基羰基(乙醯基)、乙基羰基、 異丙基羰基、 正丙基羰基及類似基團。烷基磺醯基之實例包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、 異丙基磺醯基、 正丙基磺醯基及類似基團。

「鹵基」、「鹵素」及「鹵代」可互換使用且係指氟基、氯基、溴基及碘基。

「鹵烷基」、「鹵烯基」及「鹵炔基」分別係指經一或多個鹵素原子取代之烷基、烯基及炔基，其中烷基、烯基及炔基於上文定義，且一般具有指定碳原子數。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、1-氯乙基、1,1-二氯乙基、1-氟基-1-甲基乙基、1-氯基-1-甲基乙基及類似基團。

「環烷基」係指一般具有構成一或多個環之指定碳原子數之飽和單環及雙環烴基(例如，C _3-8環烷基係指具有3至8個碳原子作為環成員之環烷基)。雙環烴基可包括孤立環(兩個環不共享碳原子)、螺環(兩個環共享一個碳原子)、稠合環(兩個環共享兩個碳原子及介於兩個共用碳原子之間的鍵)及橋聯環(兩個環共享兩個碳原子，但無共用鍵)。環烷基可經任何環原子連接，除非此種連接會違反價數要求；且在指定情況下，可視情況包括一或多個非氫取代基，除非此種取代會違反價數要求。

單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及類似基團。稠合雙環環烷基之實例包括雙環[2.1.0]戊烷基(亦即，雙環[2.1.0]戊烷-1-基、雙環[2.1.0]戊烷-2-基及雙環[2.1.0]戊烷-5-基)、雙環[3.1.0]己烷基、雙環[3.2.0]庚烷基、雙環[4.1.0]庚烷基、雙環[3.3.0]辛烷基、雙環[4.2.0]辛烷基、雙環[4.3.0]壬烷基、雙環[4.4.0]癸烷基及類似基團。橋聯環烷基之實例包括雙環[2.1.1]己烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[3.1.1]庚烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、雙環[3.2.1]辛烷基、雙環[4.1.1]辛烷基、雙環[3.3.1]壬烷基、雙環[4.2.1]壬烷基、雙環[3.3.2]癸烷基、雙環[4.2.2]癸烷基、雙環[4.3.1]癸烷基、雙環[3.3.3]十一烷基、雙環[4.3.2]十一烷基、雙環[4.3.3]十二烷基及類似基團。螺環烷基之實例包括螺[3.3]庚烷基、螺[2.4]庚烷基、螺[3.4]辛烷基、螺[2.5]辛烷基、螺[3.5]壬烷基及類似基團。孤立的雙環環烷基之實例包括衍生自雙(環丁烷)、環丁烷環戊烷、雙(環戊烷)、環丁烷環己烷、環戊烷環己烷、雙(環己烷)等的彼等。

「環烷二基」係指二價環烷基，其中環烷基於上文定義，且一般具有指定碳原子數(例如，C _3-5環烷二基係指具有3至5個(亦即，3、4或5個)碳原子之環烷二基，C _3-6環烷二基係指具有3至6個碳原子之環烷二基，依此類推)。環烷二基之實例包括環丙烷-1,1-二基、環丙烷-1,2-二基、環丁烷-1,1-二基、環丁烷-1,2-二基及類似基團。

「亞環烷基」係指二價單環環烷基，其中環烷基如上文所定義，其經由基團之單個碳原子連接，且一般具有構成環之指定碳原子數(例如，C _3-6亞環烷基係指具有3至6個碳原子作為環成員的亞環烷基)。實例包括亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基及亞環己基。

「環烯基」係指一般具有構成一或多個環之指定碳原子數之部分不飽和單環及雙環烴基。如同環烷基一般，雙環環烯基可包括孤立環、螺環、稠合環或橋聯環。類似地，環烯基可經任何環原子連接，且在指定情況下，可視情況包括一或多個非氫取代基，除非此種連接或取代會違反價數要求。環烯基之實例包括上述環烷基之部分不飽和類似物，諸如環丁烯基(即環丁烯-1-基及環丁烯-3-基)、環戊烯基、環己烯基、雙環[2.2.1]庚-2-烯基及類似基團。

「芳基」係指完全不飽和單環芳烴及具有至少一個芳環的多環烴，單環與多環芳基兩者通常具有構成其環成員之特定碳原子數(例如，C _6-14芳基係指具有6至14個碳原子作為環成員的芳基)。該基團可經由任何環原子連接，且在指示的情況下，可視情況包括一或多個非氫取代基，除非此種連接或取代會違反價數要求。芳基之實例包括苯基、聯苯基、環丁苯基(cyclobutabenzenyl)、茚基、萘基、苯并環庚基、伸聯苯基、茀基、衍生自環庚三烯陽離子的基團及類似基團。

「伸芳基」係指二價芳基，其中芳基於上文定義。伸芳基之實例包括 鄰伸苯基(即，苯-1，2-二基)。

「雜環」及「雜環基」可互換使用，且係指具有由碳原子及一或多個個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子構成之環原子的飽和或部分不飽和單環或雙環基團。單環與雙環基團兩者通常在其一或多個環中具有指定碳原子數(例如，C _2-6雜環基係指具有2至6個碳原子及1至4個雜原子作為環成員之雜環基)。如同雙環環烷基一般，雙環雜環基可包括孤立環、螺環、稠合環及橋聯環。雜環基可經任何環原子連接，且在指定情況下，可視情況包括一或多個非氫取代基，除非此種連接或取代會違反價數要求或產生化學式不穩定之化合物。雜環基之實例包括氧雜環丙烷基、硫雜環丙烷基、氮雜環丙烷基(例如，氮雜環丙烷-1-基及氮雜環丙烷-2-基)、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、哌啶基、1,4-二氧雜環己烷基、1,4-氧硫雜環己烷基、嗎啉基、1,4-二硫雜環己烷基、哌嗪基、1,4-氮硫雜環己烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氮雜環庚烷基、1,4-二氧雜環庚烷基、1,4-氧硫雜環庚烷基、1,4-氧氮雜環庚烷基、1,4-二硫雜環庚烷基、1,4-硫氮雜環庚烷基、1,4-二氮雜環庚烷基、3,4-二氫-2 H-哌喃基、3,6-二氫-2 H-哌喃基、2 H-哌喃基、1,2-二氫吡啶基、1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2,5,6-四氫吡啶基、1,6-二氫嘧啶基、1,2,3,4-四氫嘧啶基及1,2-二氫吡唑并[1,5- d][1,2,4]三嗪基。

「雜環-二基」係指經由基團之兩個環原子連接之雜環基，其中雜環基於上文定義。雜環-二基一般在其一或多個環中具有指定碳原子數(例如，C _2-6雜環-二基係指具有2至6個碳原子及例如1至4個雜原子作為環成員的雜環-二基)。雜環-二基之實例包括上述雜環基之多價類似物，諸如嗎啉-3,4-二基、吡咯啶-1,2-二基、1-吡咯啶基-2-亞基、1-吡啶基-2-亞基、1-(4 H)-吡唑基-5-亞基、1-(3 H)-咪唑基-2-亞基、3-噁唑基-2-亞基、1-哌啶基-2-亞基、1-哌嗪基-6-亞基及類似基團。

「雜芳族」及「雜芳基」可互換使用，且係指不飽和單環芳族基及具有至少一個芳族環的多環基團，各基團具有由碳原子及一或多個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子構成的環原子。單環與多環基團兩者一般具有指定數目碳原子作為環成員(例如，C _1-9雜芳基係指具有1至9個碳原子及例如1至4個雜原子作為環成員的雜芳基)，且可包括上文所列之單環雜環中之任一者稠合至苯環之任何雙環基團。雜芳基可經由任何環原子(或稠合環之環原子)連接，且在指示的情況下，可視情況包括一或多個非氫取代基，除非此種連接或取代會違反價數要求或產生化學上不穩定之化合物。雜芳基之實例包括單環基團，諸如吡咯基(例如，吡咯-1-基、吡咯-2-基及吡咯-3-基)、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-噁-2,3-二唑基、1-噁-2,4-二唑基、1-噁-2,5-二唑基、1-噁-3,4-二唑基、1-噻-2,3-二唑基、1-噻-2,4-二唑基、1-噻-2,5-二唑基、1-噻-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基及吡嗪基。

雜芳基之實例亦包括雙環基團，諸如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[ c]噻吩基、1 H-吲哚基、3 H-吲哚基、異吲哚基、1 H-異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并咪唑基、1 H-吲唑基、2 H-吲唑基、苯并三唑基、1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶基、1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶基、1 H-吡咯并[3,2- c]吡啶基、1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶基、3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶基、3 H-咪唑并[4,5- c]吡啶基、1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶基、1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶基、1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶基、1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶基、7 H-嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑并[1,2- a]吡啶基、咪唑并[1,5- a]吡啶基、吡唑并[1,5- a]吡啶基、吡咯并[1,2- b]噠嗪基、咪唑并[1,2- c]嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、呔嗪基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、1,5-萘啶基、2,6-萘啶基、2,7-萘啶基、吡啶并[3,2- d]嘧啶基、吡啶并[4,3- d]嘧啶基、吡啶并[3,4- d]嘧啶基、吡啶并[2,3- d]嘧啶基、吡啶并[2,3- b]吡嗪基、吡啶并[3,4- b]吡嗪基、嘧啶并[5,4- d]嘧啶基、吡嗪并[2,3- b]吡嗪基、嘧啶并[4,5- d]嘧啶基、1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3- b]吡嗪基、2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烯基、3,4-二氫-2 H-吡啶并[3,2- b][1,4]噁嗪基、2,3-二氫-1 H-苯并[ d]咪唑基、苯并[ d]噻唑基、2,3-二氫-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡啶基、2,3-二氫-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶基、四唑并[1,5- a]吡啶基、7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶基、吡唑并[1,5- a]嘧啶基、咪唑并[1,2- a]嘧啶基、4,5-二氫-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶基、2,3,6,7-四氫-1 H-嘌呤基、5 H-吡咯并[2,3- b]吡嗪基、咪唑并[1,2- a]吡嗪基、咪唑并[1,2- b]噠嗪基及4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基。

「伸雜芳基」係指經由基團之兩個環原子連接之雜芳基，其中雜芳基於上文定義。伸雜芳基一般在其一或多個環中具有指定碳原子數(例如，C _3-5伸雜芳基係指具有3至5個碳原子及例如1至4個雜原子作為環成員之伸雜芳基)。伸雜芳基之實例包括上述雜芳基之多價類似物，諸如吡啶-2,3-二基、吡啶-3,4-二基、吡唑-4,5-二基、吡唑-3,4-二基及類似基團。

「側氧基」係指雙鍵鍵結之氧(=O)。

「脫離基」係指在片段化過程，包括取代反應、消除反應及加成-消除反應期間脫離分子之任何基團。脫離基可為離核的，其中基團脫離時帶有一對電子，該對電子原先充當脫離基與分子之間的鍵；或可為離電的，其中基團脫離時不帶有一對電子。離核脫離基之脫離能力取決於其鹼基強度，最強鹼基為最弱脫離基。常見離核脫離基包括氮(例如，來自重氮鹽)；磺酸鹽，包括烷基磺酸鹽(例如，甲磺酸鹽)、氟烷基磺酸鹽(例如，三氟甲磺酸鹽、六氟丙磺酸鹽、九氟丁磺酸鹽及三氟乙磺酸鹽)及芳基磺酸鹽(例如，甲苯磺酸鹽、溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽及硝基苯磺酸鹽)。其他包括碳酸鹽、鹵離子、羧酸鹽陰離子、酚鹽離子及醇鹽。一些更強的鹼，諸如NH ₂ ^-及OH ^-可以藉由用酸處理而成為更好的脫離基。常見離電脫離基包括質子、CO ₂及金屬。

「相反之鏡像異構物」係指作為參考分子的不可重疊鏡像之分子，其可以藉由反轉參考分子之所有立體異構中心獲得。例如，若參考分子具有 S絕對立體化學組態，則相反之鏡像異構物具有 R絕對立體化學組態。同樣，若參考分子具有 S, S絕對立體化學組態，則相反之鏡像異構物具有 R, R立體化學組態，依此類推。

具有給定立體化學組態之化合物的「立體異構物(stereoisomer)」及「立體異構物(stereoisomers)」係指化合物之相反鏡像異構物及任何非鏡像異構物，包括化合物之幾何異構物( Z/ E)。例如，若化合物具有 S, R, Z立體化學組態，則其立體異構物將包括其具有 R, S, Z組態之相反鏡像異構物，及其具有 S, S, Z組態、 R, R, Z組態、 S, R, E組態、 R, S, E組態、 S, S, E組態及 R, R, E組態之非鏡像異構物。若未指定化合物的立體化學組態，則「立體異構物」係指化合物之任何一種可能的立體化學組態。

「實質上純的立體異構物」及其變體係指含有具有特定立體化學組態之化合物的樣品，該化合物佔該樣品之至少約95%。

「純立體異構物」及其變體係指含有具有特定立體化學組態之化合物的樣品，該化合物佔該樣品之至少約99.5%。

「個體」係指哺乳動物，包括人類。

「醫藥學上可接受之」物質係指適合於向個體投與之彼等物質。

「治療」係指逆轉、減輕、抑制該術語適用的疾病、病症或疾患之進展或預防該疾病、病症或疾患，或逆轉、減輕、抑制該疾病、病症或疾患之一或多種症狀之進展或預防該或該等症狀。

「治療」係指如緊貼上文所定義之「治療」的行為。

「藥物」、「原料藥」、「活性醫藥成分」及類似術語係指可用於治療有治療需要之個體的化合物(例如，式1化合物，包括亞類化合物及本說明書中特定命名之化合物)。

藥物之「有效量」、藥物之「治療有效量」及類似術語係指可用於治療個體的藥物數量且可取決於個體之體重及年齡以及投藥途徑，等等。

「賦形劑」係指藥物之任何稀釋劑或媒劑。

「醫藥組合物」係指一或多種原料藥與一或多種賦形劑之組合。

「藥品」、「醫藥劑型」、「劑型」、「最終劑型」及類似術語係指適合於治療有治療需要之個體且一般可呈錠劑、膠囊、含有粉末或顆粒之囊袋、液體溶液或懸浮液、貼片、薄膜及類似形式之醫藥組合物。

「與NLRP3有關之疾患」及類似片語係關於抑制NLRP3炎性體途徑可提供治療或預防效益之個體的疾病、病症或疾患。

本說明書中可使用以下縮寫：Ac (乙醯基)；Ac ₂O (乙酸酐)；ACN (乙腈)；AIBN (偶氮二異丁腈)；AmPhos (雙(二 三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II))；API (活性醫藥成分)；aq (水溶液)；BINAP (2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘)；Boc ( 三級丁氧羰基)；BrettPhos (2-(二環己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)；BrettPhos-Pd-G3 (甲磺酸[(2-二-環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II))；BTMPO ( N, N'-雙(2,4,6-三甲氧基苯基)草醯胺)；Cbz (苯甲氧羰基)；dba (二苯亞甲基丙酮)；DBU (1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯)；DCC (1,3-二環己基碳化二亞胺)；DCE (1,1-二氯乙烷)；DCM (二氯甲烷)；DEA (二乙胺)；DIAD (偶氮二甲酸二異丙酯)；DIPEA ( N, N-二異丙基乙胺，霍尼希氏鹼(Hünig's Base))；DMA ( N, N-二甲基乙醯胺)；DMAP (4-二甲基胺基吡啶)；DME (1,2-二甲氧基乙烷)；DMF ( N, N-二甲基甲醯胺)；DMP (戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane))；DMSO (二甲亞碸)；dppf (1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)；DTT (二硫蘇糖醇)；EC ₅₀(達到最大反應之一半的有效濃度)；EDA (乙氧基化十二醇，Brj®35)；EDC ( N-(3-二甲基胺基丙基)- N'-乙基碳化二亞胺)；EDTA (乙二胺四乙酸)；ee (鏡像異構物超越量)；ELS (蒸發光散射)；eq (當量)；Et (乙基)；Et ₃N (三乙胺)；EtOAc (乙酸乙酯)；EtOH (乙醇)；FA (甲酸);；HATU (六氟磷酸(V)2-(3 H-[1,2,3]三唑并[4,5- b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓)；HEPES (4-(2-羥乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸)；HOAc (乙酸)；HOBt (1 H-苯并[ d][1,2,3]三唑-1-醇)；IC ₅₀(達到50%抑制之濃度)；IPA (異丙醇)；IPAc (乙酸異丙酯)；IPE (異丙醚)；LDA (二異丙基胺基鋰)；LiHMDS (雙(三甲基矽基)胺基鋰)；mCPBA ( 間氯過氧苯甲酸)；Me (甲基)；MeOH (甲醇)；MTBE (甲基 三級丁基醚)；mp (熔點)；NaO t-Bu (三級丁醇鈉)；NMM ( N-甲基嗎啉)；NMP 1-甲基-吡咯啶-2-酮)；OTf (三氟甲磺酸鹽)；PE (石油醚)；Ph (苯基)；pEC ₅₀(-log ₁₀(EC ₅₀)，其中EC ₅₀以莫耳濃度(M)單位給出)；pIC ₅₀(-log ₁₀(IC ₅₀)，其中IC ₅₀以莫耳濃度(M)單位給出)；Pr (丙基)； c-Pr (環丙基)； i-Pr (異丙基)；PTFE (聚四氟乙烯)；PyBOP (六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻)；PyBroP® (六氟磷酸溴三吡咯啶基鏻)；PCy ₃(三環己基膦)；R-BINAP (( R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘)；RT (室溫，約20℃至25℃)；SFC (超臨界流體層析)；T3P (2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷2,4,6-三氧化物)；TBSOTf ( 三級丁基二甲基矽基三氟甲磺酸鹽)；TCEP ( 參(2-羧乙基)膦)；TFA (三氟乙酸)；TFAA (2,2,2-三氟乙酸酐)；THF (四氫呋喃)；TMS (三甲基矽基)；及Tris緩衝液(2-胺基-2-羥甲基-丙烷-1,3-二醇緩衝液)；XPhos (2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯)；及XPhos-Pd-G2 (氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II))。

如下文所述，本揭示案關於式1化合物及其醫藥學上可接受之鹽。本揭示案亦關於用於製備式1化合物之材料及方法，含有式1化合物之醫藥組合物，以及式1化合物及其醫藥學上可接受之鹽(視情況與其他藥理活性劑組合)用於治療CNS之疾病、病症或疾患(包括神經退化疾病，諸如帕金森氏症、阿茲海默氏症及與NLRP3相關之其他疾病、病症或疾患)的用途。

式1化合物及其醫藥學上可接受之鹽包括彼等，其中： (1) (A) α為雙鍵且β為雙鍵； X ¹選自N及CR ¹； X ²選自N及CR ²； X ³選自N及CR ³； X ⁴選自N及CR ⁴；條件為X ¹、X ²、X ³及X ⁴中不超過一者為N；且 R ¹、R ²、R ³及R ⁴各自獨立地選自： (i) 氫、鹵基、羥基、氰基；及 (ii) C _1-4烷基、C _1-4烷氧基及C _3-6環烷基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；或 (B) α為單鍵且β為單鍵； X ¹為CH ₂； X ²選自NR ²及CH ₂； X ³選自NR ³及CH ₂； X ⁴為CH ₂；條件為X ²及X ³中不超過一者為N；且 R ²及R ³各自獨立地選自： (i) 氫；及 (ii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基、C _1-4烷基磺醯基及C _3-6環烷基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；或 (C) α為雙鍵且β為單鍵； X ¹為CH； X ²為N； X ³不存在； X ⁴為NR ⁴；且 R ⁴選自： (i) 氫；及 (ii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基、C _1-4烷基磺醯基及C _3-6環烷基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (D) α為單鍵且β為單鍵；且 X ¹為CH ₂； X ²為O且X ³為CH ₂，或 X ²為CH ₂且X ³為O；且 X ⁴為CH ₂； m選自0、1及2； 各R ^a及R ^b獨立地選自氫及C _1-4烷基，或R ^a及R ^b與R ^a及R ^b都連接之碳原子一起形成C _3-6亞環烷基，條件為若m為2，則不超過一個R ^a及R ^b與R ^a及R ^b所連接之碳原子一起形成C _3-6亞環烷基； R ⁵選自： (a) C _3-8環烷基，其經0至5個獨立地選自以下之取代基取代； (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； 條件為： 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁶、R ⁷、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，且R ⁹為氯基，則R ⁵不為環丙基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁵為環丙基甲基，R ⁶為 正丙基，且R ¹⁰為氫，則R ⁷及R ¹¹不均為甲基或乙基； 若m為0，則X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁵為環丙基甲基，R ⁶為 正丙基，R ⁷為甲基，且R ¹⁰及R ¹¹均為氫，則R ⁹不為氫或羥基； 若m為0，則X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁶為 正丙基，R ⁷為甲氧基，R ⁹及R ¹¹各自為氫，且R ¹⁰為氯基，則R ⁵不為環丙基甲基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁶為 正丙基，R ⁷、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，且R ⁹為氯基，則R ⁵不為環丙基甲基； 若m為0，則X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁵為環丙基甲基，R ⁷、R ⁹及R ¹¹各自為甲基，且R ¹⁰為氯基，則R ⁶不為甲基、乙基、正丙基或甲氧基乙基； 若m為0，X ¹及X ⁴均為CH，X ²及X ³均為CCl，α及β均為雙鍵，R ⁵為環戊基，且R ⁶、R ⁷、R ⁹、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，則X ⁸不為N或CH； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，且R ⁶、R ⁷、R ⁹、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，則R ⁵不為環戊基、環己基或環辛基； 若m為1，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁵為環己基，R ^b、R ⁶、R ⁷、R ⁹、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，則R ^a不為甲基、乙基、異丙基、 正丙基； 若m為1，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ^a為甲基，R ^b、R ⁶、R ⁷、R ⁹及R ¹¹各自為氫，且R ¹⁰為甲氧基，則R ⁵不為環己基； 若m為1，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ^a為甲基，R ^b、R ⁶、R ⁹、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，且R ⁷為甲基，則R ⁵不為環己基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁵為環己基，R ⁶、R ⁷及R ¹¹各自為氫，且R ¹⁰為甲基，則R ⁹不為氯或甲基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁵為環己基，R ⁷為甲基，R ⁹為羥基，且R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，則R ⁶不為甲基或乙基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁶、R ⁷、R ⁹及R ¹¹各自為甲基，且R ¹⁰為氫，則R ⁵不為環己基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁶、R ⁹及R ¹¹各自為氫，且R ⁷及R ¹⁰各自為甲基，則R ⁵不為環己基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁶、R7、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，且R ⁹為甲基，則R ⁵不為環庚基； 若m為0，X ¹、X ²及X ⁴各自為CH ₂，X ³為O，X ⁸為CH，α及β均為單鍵，R ⁶、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，R ⁷為羥基且R ⁹為CF ₃或OCF ₃，則R ⁵不為3-羥基-3-甲基環丁基； 若m為0，X ¹、X ³及X ⁴各自為CH ₂，X ²為O，X ⁸為CH，α及β均為單鍵，R ⁶、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，R ⁷為羥基且R ⁹為CF ₃或OCF ₃，則R ⁵不為3-羥基-3-甲基環丁基； 若m為0，X ¹、X ²及X ⁴各自為CH ₂，X ³為O，X ⁸為CH，α及β均為單鍵，R ⁶、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，R ⁷為羥基且R ⁹為氫、CF ₃、OCF ₃或環丁基，則R ⁵不為2-羥基環己基； 若m為0，X ¹、X ³及X ⁴各自為CH ₂，X ²為O，X ⁸為CH，α及β均為單鍵，R ⁶、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，R ⁷為羥基且R ⁹為氫、氯基、CF ₃、CHF ₂、OCF ₃、OCHF ₂、OCH ₃或環丁基，則R ⁵不為2-羥基環己基； 若m為0，X ¹、X ²及X ⁴各自為CH ₂，X ³為O，X ⁸為CH，α及β均為單鍵，R ⁶及R ¹⁰各自為氫，R ⁷為羥基，R ⁹為甲基且R ¹¹為氟基，則R ⁵不為2-羥基環己基； 若m為0，X ¹、X ³及X ⁴各自為CH ₂，X ²為O，X ⁸為CH，α及β均為單鍵，R ⁶及R ¹⁰各自為氫，R ⁷為羥基，R ⁹為甲基且R ¹¹為氟基，則R ⁵不為2-羥基環己基； 若m為0，X ¹、X ³及X ⁴各自為CH ₂，X ²為O，X ⁸為CH，α及β均為單鍵，R ⁶及R ¹¹各自為氫，R ⁷為羥基且R ⁹為CF ₃，且R ¹⁰為氟基，則R ⁵不為2-羥基環己基； 若m為0，X ¹、X ²及X ⁴各自為CH ₂，X ³為O，X ⁸為CH，α及β均為單鍵，R ⁶、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，R ⁷為羥基，且R ⁹為CF ₃，則R ⁵不為2-氰基環己基或2-胺基環己基；及 若m為0，X ¹、X ³及X ⁴各自為CH ₂，X ²為O，X ⁸為CH，α及β均為單鍵，R ⁶、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，R ⁷為羥基，且R ⁹為CF ₃，則R ⁵不為2-氰基環己基；(b) C _3-8雜環基，其中至多3個碳環原子各自獨立地經0至2個獨立地選自以下的取代基取代： (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； 且其中氮環原子若存在的話則未經取代或經選自以下之取代基取代： (i) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷基磺醯基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (ii) C _3-8環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-8環烷基部分經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基、C _1-4烷氧基及側氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代； 其中C _3-8雜環基只有一個環雜原子，該環雜原子係選自氮、氧及硫；且 n係選自0及1； 條件為： 若m為0，則X ¹、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，X ²為CR ²，α及β均為雙鍵，R ⁶、R ⁷、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，且R ²及R ⁹各自為甲氧基，則R ⁵不為：1-(4-氯基-3-氟基苄基)哌啶-4-基、1-(4-甲基苄基)哌啶-4-基、1-(3-氟基-4-甲基-苄基)哌啶-4-基、1-(4-氟基-3-甲基苄基)哌啶-4-基、1-苯乙基哌啶-4-基、1-(2-甲基苄基)哌啶-4-基、1-(3,5-二甲基苄基)哌啶-4-基、1-(4-甲氧基-3-甲基苄基)哌啶-4-基、1-(3,4-二氯基苄基)哌啶-4-基、1-(3-氯基-4-甲基苄基)哌啶-4-基、1-(4-氯基苄基)哌啶-4-基、1-(3,4-二氟基苄基)哌啶-4-基、1-(3,4-二甲氧基苄基)哌啶-4-基、1-(4-溴基-3-甲基苄基)哌啶-4-基、1-(2,4,6-三甲基苄基)哌啶-4-基、1-(4-氯基-3-甲基苄基)哌啶-4-基、1-(3,4-二甲基苄基)哌啶-4-基、1-(3-甲基苄基)哌啶-4-基、1-(4-乙基苄基)哌啶-4-基、1-(3-苯基丙基)哌啶-4-基、1-(2,4-二氯基苄基)哌啶-4-基、1-(3-氰基苄基)哌啶-4-基、1-(3-氯基-4-氟基苄基)哌啶-4-基、1-(2,4-二甲基苄基)哌啶-4-基、哌啶-4-基或1-苄基哌啶-4-基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，且R ⁶、R ⁷、R ⁹、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，則R ⁵不為哌啶-4-基或1-苄基哌啶-4-基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，且R ⁶、R ⁷、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，且R ⁹為甲氧基，則R ⁵不為1-苄基哌啶-4-基； 若m為0，X ¹、X ³及X ⁸各自為CH，X ²為CR ²，X ⁴為CR ⁴，α及β均為雙鍵，R ⁶、R ⁷、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，且R ²、R ⁴及R ⁹各自為甲氧基，則R ⁵不為1-苄基哌啶-4-基； 若m為0，X ¹、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，X ²為CR ²，α及β均為雙鍵，R ⁶、R ⁷、R ⁹及R ¹⁰各自為氫，且R ²及R ¹⁰各自為甲氧基，則R ⁵不為1-苄基哌啶-4-基； 若m為2，R ^a及R ^b在每次出現時為氫，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，且R ⁶、R ⁷、R ⁹、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，則R ⁵不為1-苄基哌啶-4-基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁵為吡咯啶-3-基，且R ⁶、R ⁷、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，則R ⁹不為氫、氟基或甲基； 若m為2，R ^a及R ^b在每次出現時為氫，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁶、R ⁷、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，且R ⁹為氯基，則R ⁵不為吡咯啶-1-基； 若m為1，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁵為四氫呋喃-2-基，且R ^a、R ^b、R ⁶、R ⁷、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，則R ⁹不為氟或甲基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁶、R ⁷、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，且R ⁹為甲氧基，則R ⁵不為6-氧雜螺[2.5]辛-1-基； 若m為0，X ¹、X ²及X ⁴各自為CH ₂、X ³為O，X ⁸為CH，α及β均為單鍵，R ⁶、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，R ⁷為羥基，且R ⁹為CF ₃，則R ⁵不為哌啶-3-基或1-甲基哌啶-3-基； 若m為0，X ¹、X ³及X ⁴各自為CH ₂，X ²為O，X ⁸為CH，α及β均為單鍵，R ⁶、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，R ⁷為羥基，且R ⁹為CF ₃，則R ⁵不為哌啶-3-基或1-甲基哌啶-3-基； 若m為0，X ¹、X ²及X ⁴各自為CH ₂，X ³為O，X ⁸為CH，α及β均為單鍵，R ⁶及R ¹⁰各自為氫，R ⁷為羥基，R ⁹為CF ₃、甲基或氯基，且R ¹¹為氟基，則R ⁵不為1-甲基哌啶-3-基；且 若m為0，X ¹、X ²及X ⁴各自為CH ₂，X ³為O，X ⁸為CH，α及β均為單鍵，R ⁶、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，R ⁷為羥基，且R ⁹為甲基或氯基，則R ⁵不為1-甲基哌啶-3-基； (c) 苯基，其經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代，條件為至少一個取代基為羥基，且： 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁵為3-羥基苯基，且R ⁶、R ⁷、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，則R ⁹不為甲基、甲氧基、乙氧基或氯基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁵為2-羥基苯基，且R ⁶、R ⁷、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，則R ⁹不為氫、甲基、甲氧基、氯基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁵為2-羥基苯基，且R ⁶、R ⁷及R ¹¹各自為氫，則R ⁹及R ¹⁰不均為氯基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁵為4-羥基苯基，且R ⁶、R ⁷、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，則R ⁹不為氫、羥基、氯基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或 三級丁基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³及X ⁴各自為CBr，X ⁸為CH，α及β均為雙鍵，R ⁶、R ⁷、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，且R ⁹為甲基、則R ⁵不為3-羥基苯基或4-羥基苯基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁵為未經取代之苯基，且R ⁶、R ⁷、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，則R ⁹不為氫、氯基、羥基、甲基或甲氧基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁵為未經取代之苯基，R ⁶、R ⁷及R ¹⁰各自為氫，且R ¹¹為甲基、則R ⁹不為氫或氯基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ⁶、R ⁷、R ⁹及R ¹⁰各自為氫，且R ¹¹為甲基、則R ⁵不為未經取代之苯基； 若m為0，X ¹、X ²、X ³及X ⁴各自為CH，X ⁸為N，α及β均為雙鍵，且R ⁶、R ⁷、R ⁹、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，則R ⁵不為未經取代之苯基； 若m為0，X ¹、X ⁴及X ⁸各自為CH，X ²為CR ²，X ³為CR ³，α及β均為雙鍵，R ⁵為未經取代之苯基，且R ⁶、R ⁷、R ⁹、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，則R ²及R ³不均為甲基或不均為甲氧基；且 若m為1，X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸各自為CH，α及β均為雙鍵，R ^a及R ^b與R ^a及R ^b都連接之碳原子一起形成亞環戊基，且R ⁶、R ⁷、R ⁹、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，則R ⁵不為未經取代之苯基； R ⁶選自氫及C _1-4烷基； X ⁸選自N及CR ⁸； R ⁷、R ⁸及R ¹¹各自獨立地選自： (i) 氫、鹵基、羥基及氰基； (ii) C _1-4烷基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；及 (iii) C _3-8環烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代；且 R ⁹及R ¹⁰各自獨立地選自： (i) 氫、鹵基、羥基及氰基； (ii) C _1-4烷基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；及 (iii) C _3-8環烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代；或 R ⁹及R ¹⁰一起形成橋聯其所連接之碳原子之乙烷-1,2-二氧基部分。

除前段中之實施例(1)以外，式1化合物亦包括彼等，其中： (2) α為雙鍵且β為雙鍵； X ¹選自N及CR ¹； X ²選自N及CR ²； X ³選自N及CR ³； X ⁴選自N及CR ⁴；條件為X ¹、X ²、X ³及X ⁴中不超過一者為N；且 R ¹、R ²、R ³及R ⁴各自獨立地選自： (i) 氫、鹵基、羥基、氰基；及 (ii) C _1-4烷基、C _1-4烷氧基及C _3-6環烷基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代。

除前段中之實施例(2)以外，式1化合物亦包括彼等，其中： (3) X ¹為CR ¹，X ²為CR ²，X ³為CR ³且X ⁴為CR ⁴。

除前段中之實施例(3)以外，式1化合物亦包括彼等，其中R ¹、R ²、R ³及R ⁴各自獨立地選自： (4) (i) 氫；及 (ii) C _1-4烷基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (5) (i) 氫；及 (ii) C _1-3烷基及C _1-3烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (6) (i) 氫；及 (ii) C _1-3烷基及C _1-3烷氧基，各自未經取代； (7) 氫、甲基及甲氧基； (8) 氫及甲基；或 (9) 氫。

除上述實施例(2)以外，式1化合物亦包括彼等，其中： (10) X ¹為N，X ²為CR ²，X ³為CR ³且X ⁴為CR ⁴。

除前段中之實施例(10)以外，式1化合物亦包括彼等，其中R ²、R ³及R ⁴各自獨立地選自： (11) (i) 氫；及 (ii) C _1-4烷基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (12) (i) 氫；及 (ii) C _1-3烷基及C _1-3烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (13) (i) 氫；及 (ii) C _1-3烷基及C _1-3烷氧基，各自未經取代； (14) 氫、甲基及甲氧基； (15) 氫及甲基；或 (16) 氫。

除上述實施例(2)以外，式1化合物亦包括彼等，其中： (17) X ¹為CR ¹，X ²為N，X ³為CR ³及X ⁴為CR ⁴。

除前段中之實施例(17)以外，式1化合物亦包括彼等，其中R ¹、R ³及R ⁴各自獨立地選自： (18) (i) 氫；及 (ii) C _1-4烷基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (19) (i) 氫；及 (ii) C _1-3烷基及C _1-3烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (20) (i) 氫；及 (ii) C _1-3烷基及C _1-3烷氧基，各自未經取代； (21) 氫、甲基及甲氧基； (22) 氫及甲基；或 (23) 氫。

除上述實施例(2)以外，式1化合物亦包括彼等，其中： (24) X ¹為CR ¹，X ²為CR ²，X ³為N及X ⁴為CR ⁴。

除前段中之實施例(24)以外，式1化合物亦包括彼等，其中R ¹、R ²及R ⁴各自獨立地選自： (25) (i) 氫；及 (ii) C _1-4烷基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (26) (i) 氫；及 (ii) C _1-3烷基及C _1-3烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (27) (i) 氫；及 (ii) C _1-3烷基及C _1-3烷氧基，各自未經取代； (28) 氫、甲基及甲氧基； (29) 氫及甲基；或 (30) 氫。

除上述實施例(2)以外，式1化合物亦包括彼等，其中： (31) X ¹為CR ¹，X ²為CR ²，X ³為CR ³及X ⁴為N。

除前段中之實施例(31)以外，式1化合物亦包括彼等，其中R ¹、R ²及R ³各自獨立地選自： (32) (i) 氫；及 (ii) C _1-4烷基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (33) (i) 氫；及 (ii) C _1-3烷基及C _1-3烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (34) (i) 氫；及 (ii) C _1-3烷基及C _1-3烷氧基，各自未經取代； (35) 氫、甲基及甲氧基； (36) 氫及甲基；或 (37) 氫。

除上述實施例(1)以外，式1化合物亦包括彼等，其中： (38) α為單鍵且β為單鍵； X ¹為CH ₂； X ²選自NR ²及CH ₂； X ³選自NR ³及CH ₂； X ⁴為CH ₂；條件為X ²及X ³中不超過一者為N；且 R ²及R ³各自獨立地選自： (i) 氫；及 (ii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基、C _1-4烷基磺醯基及C _3-6環烷基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代。

除前段中之實施例(38)以外，式1化合物亦包括彼等，其中： (39) X ²為CH ₂且X ³為CH ₂；或 (40) X ²為NR ²且X ³為CH ₂。

除前段中之實施例(40)以外，式1化合物亦包括彼等，其中R ²係選自： (41) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基、C _1-4烷基磺醯基及C _3-6環烷基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (42) C _1-3烷基、C _1-3烷基羰基、C _1-3烷基磺醯基及C _3-6環烷基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (43) C _1-3烷基、C _1-3烷基羰基、C _1-3烷基磺醯基及C _3-6環烷基，各自未經取代； (44) 甲基、乙基、甲基羰基、乙基羰基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、環丙基及環丁基； (45) 甲基、乙基、甲基羰基、甲基磺醯基及環丙基；或 (46) 甲基及甲基羰基。

除上述實施例(38)以外，式1化合物亦包括彼等，其中： (47) X ²為CH ₂且X ³為NR ³。

除前段中之實施例(47)以外，式1化合物亦包括彼等，其中R ³係選自： (48) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基、C _1-4烷基磺醯基及C _3-6環烷基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (49) C _1-3烷基、C _1-3烷基羰基、C _1-3烷基磺醯基及C _3-6環烷基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (50) C _1-3烷基、C _1-3烷基羰基、C _1-3烷基磺醯基及C _3-6環烷基，各自未經取代； (51) 甲基、乙基、甲基羰基、乙基羰基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、環丙基及環丁基； (52) 甲基、乙基、甲基羰基、甲基磺醯基及環丙基；或 (53) 甲基及甲基羰基。

除上述實施例(1)以外，式1化合物亦包括彼等，其中： (54) α為雙鍵且β為單鍵； X ¹為CH； X ²為N； X ³不存在； X ⁴為NR ⁴；且 R ⁴選自： (i) 氫；及 (ii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基、C _1-4烷基磺醯基及C _3-6環烷基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代。

除前段中之實施例(54)以外，式1化合物亦包括彼等，其中R ⁴係選自： (55) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基、C _1-4烷基磺醯基及C _3-6環烷基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (56) C _1-3烷基、C _1-3烷基羰基、C _1-3烷基磺醯基及C _3-6環烷基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (57) C _1-3烷基、C _1-3烷基羰基、C _1-3烷基磺醯基及C _3-6環烷基，各自未經取代； (58) 甲基、乙基、甲基羰基、乙基羰基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、環丙基及環丁基； (59) 甲基、乙基、甲基羰基、甲基磺醯基及環丙基；或 (60) 甲基及甲基羰基。

除上述實施例(1)以外，式1化合物亦包括彼等，其中： (61) α為單鍵且β為單鍵；且 X ¹為CH ₂； X ²為O且X ³為CH ₂，或 X ²為CH ₂且X ³為O；且 X ⁴為CH ₂。

除前段中之實施例(61)以外，式1化合物亦包括彼等，其中： (62) X ²為O且X ³為CH ₂，或 (63) X ²為CH ₂且X ³為O。

除上述實施例(1)至(63)中之任一者以外，式1化合物亦包括彼等，其中m為： (64) 0；或 (65) 1或2。

除前段中之實施例(65)以外，式1化合物亦包括彼等，其中： (66) 各R ^a及R ^b獨立地選自氫及C _1-4烷基； (67) 各R ^a及R ^b獨立地選自氫及C _1-3烷基； (68) 各R ^a及R ^b獨立地選自氫及甲基； (69) 各R ^a為甲基且各R ^b為氫； (70) 各R ^a為甲基且各R ^b為甲基； (71) 各R ^a為氫且各R ^b為氫； (72) 各R ^a及R ^b獨立地選自氫及C _1-4烷基，或R ^a及R ^b與R ^a及R ^b都連接之碳原子一起形成亞環丙基或亞環丁基，條件為若m為2，則不超過一個R ^a及R ^b與R ^a及R ^b所連接之碳原子一起形成亞環丙基或亞環丁基； (73) 各R ^a及R ^b獨立地選自氫及C _1-4烷基，或R ^a及R ^b與R ^a及R ^b都連接之碳原子一起形成亞環丙基，條件為若m為2，則不超過一個R ^a及R ^b與R ^a及R ^b所連接之碳原子一起形成亞環丙基； (74) 各R ^a及R ^b獨立地選自氫及C _1-3烷基，或R ^a及R ^b與R ^a及R ^b都連接之碳原子一起形成亞環丙基，條件為若m為2，則不超過一個R ^a及R ^b與R ^a及R ^b所連接之碳原子一起形成亞環丙基。 (75) 各R ^a及R ^b獨立地選自氫及甲基，或R ^a及R ^b與R ^a及R ^b都連接之碳原子一起形成亞環丙基，條件為若m為2，則不超過一個R ^a及R ^b與R ^a及R ^b所連接之碳原子一起形成亞環丙基；或 (76) 各R ^a及R ^b為氫，或R ^a及R ^b與R ^a及R ^b都連接之碳原子一起形成亞環丙基，條件為若m為2，則不超過一個R ^a及R ^b與R ^a及R ^b所連接之碳原子一起形成亞環丙基。

除上述實施例(1)至(76)中任一者以外，式1化合物亦包括彼等，其中R ⁵為： (77) C _3-8環烷基，其經0至5個獨立地選自以下之取代基取代； (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (78) C _4-7環烷基，其經0至5個獨立地選自以下之取代基取代； (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (79) 選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[2.2.1]庚-1-基及螺[3.3]庚-2-基之環烷基，各自經0至5個獨立地選自以下之取代基取代： (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (80) 選自環丁基、環己基、雙環[2.2.1]庚-1-基及螺[3.3]庚-2-基之環烷基，各自經0至5個獨立地選自以下之取代基取代： (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (81) 選自環丁基、環己基及雙環[2.2.1]庚-1-基之環烷基，各自經0至5個獨立地選自以下之取代基取代： (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (82) 環烷基，其為經0至5個獨立地選自以下之取代基取代之環丁基： (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (83) 環烷基，其為經0至5個獨立地選自以下之取代基取代之環己基： (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4環烷基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個視情況存在之獨立地選自鹵基之取代基取代；或 (84) 環烷基，其為經0至5個獨立地選自以下的取代基取代之雙環[2.2.1]庚-1-基： (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代。

除前段中之實施例(77)至(84)以外，式1化合物亦包括彼等，其中R ⁵環烷基經0至5個獨立地選自以下之取代基取代： (85) (i) 鹵基、羥基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (86) (i) 鹵基及羥基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (87) (i) 羥基及氟基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (88) (i) 羥基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (89) (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-3烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (90) (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自甲基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (91) (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其未經取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (92) (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-3烷基、C _1-3烷基羰基及C _1-3烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (93) (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) 甲基、甲基羰基、乙基羰基、甲氧基及乙氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (94) (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) 甲基及甲氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (95) (i) 羥基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自甲基之取代基取代；及 (iii) 甲基及甲氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (96) (i) 羥基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自甲基之取代基取代；及 (iii) 甲基及甲氧基，各自經0至3個獨立地選自氟基之取代基取代；或 (97) 羥基、二甲基胺基、甲基、三氟甲基及甲氧基。

除前段中之實施例(77)至(97)以外，式1化合物亦包括彼等，其中R ⁵環烷基： (98) 經0至4個取代基取代； (99) 經0至3個取代基取代； (100) 經0至2個取代基取代； (101) 經0至1個取代基取代；或 (102) 未經取代。

除上述實施例(1)至(76)中任一者以外，式1化合物亦包括彼等，其中R ⁵為： (103) C _3-8雜環基，其中至多3個碳環原子各自獨立地經0至2個獨立地選自以下的取代基取代： (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； 且其中氮環原子若存在的話則未經取代或經選自以下之取代基取代： (i) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷基磺醯基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (ii) C _3-8環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-8環烷基部分經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基、C _1-4烷氧基及側氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代； (104) C _3-8雜環基，其中環雜原子係選自氮及氧且至多3個碳環原子各自獨立地經0至2個獨立地選自以下的取代基取代： (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； 且其中氮環原子若存在的話則未經取代或經選自以下之取代基取代： (i) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷基磺醯基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (ii) C _3-8環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-8環烷基部分經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基、C _1-4烷氧基及側氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代； (105) C _3-8雜環基，其中環雜原子為氮且至多3個碳環原子各自獨立地經0至2個獨立地選自以下的取代基取代： (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； 且其中氮環原子未經取代或經選自以下的取代基取代： (i) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷基磺醯基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (ii) C _3-8環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-8環烷基部分經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基、C _1-4烷氧基及側氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代； (106) 選自氮雜環丁烷基、哌啶基、1-氮雜雙環[2.2.1]庚基、奎寧環基、吡咯啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基及2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基之雜環基，其中R ⁵雜環基的至多3個碳環原子各自獨立地經0至2個獨立地選自以下的取代基取代： (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； 且其中R ⁵雜環基之氮環原子若存在的話則未經取代或經選自以下之取代基取代： (i) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷基磺醯基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (ii) C _3-8環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-8環烷基部分經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基、C _1-4烷氧基及側氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基的取代基取代；或 (107) 選自氮雜環丁烷-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、1-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基、奎寧環-3-基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基及2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基之雜環基，其中R ⁵雜環基之至多3個碳環原子各自獨立地經0至2個獨立地選自以下的取代基取代： (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； 且其中R ⁵雜環基之氮環原子若存在的話則未經取代或經選自以下之取代基取代： (i) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷基磺醯基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (ii) C _3-8環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-8環烷基部分經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基、C _1-4烷氧基及側氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基的取代基取代。 (108) 選自哌啶基之雜環基，其中R ⁵雜環基之至多3個碳環原子各自獨立地經0至2個獨立地選自以下的取代基取代： (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； 且其中R ⁵雜環基之氮環原子(若可用的話)未經取代或經選自以下之取代基取代： (i) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷基磺醯基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (ii) C _3-8環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-8環烷基部分經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基、C _1-4烷氧基及側氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基的取代基取代。 (109) 選自哌啶-3-基之雜環基，其中R ⁵雜環基之至多3個碳環原子各自獨立地經0至2個獨立地選自以下的取代基取代： (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； 且其中R ⁵雜環基之氮環原子未經取代或經選自以下的取代基取代： (i) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷基磺醯基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (ii) C _3-8環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-8環烷基部分經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基、C _1-4烷氧基及側氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基的取代基取代。

除上段實施例(103)至(109)中任一者以外，式1化合物亦包括彼等，其中R ⁵雜環基之至多3個碳環原子各自獨立地經0至2個獨立地選自以下的取代基取代： (110) (i) 鹵基、羥基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (111) (i) 鹵基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (112) (i) 鹵基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (113) (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-3烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (114) (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自甲基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (115) (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其未經取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (116) (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-3烷基、C _1-3烷基羰基及C _1-3烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (117) (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) 甲基、甲基羰基、乙基羰基、甲氧基及乙氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (118) (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) 甲基及甲氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (119) (i) 鹵基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自甲基之取代基取代；及 (iii) 甲基及甲氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (120) (i) 鹵基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自甲基之取代基取代；及 (iii) 甲基及甲氧基，各自經0至3個獨立地選自氟基之取代基取代； (121) 鹵基、側氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基； (122) 鹵基、側氧基、甲基、乙基、丙基及異丙基； (123) 氟基、側氧基、甲基、乙基、丙基及異丙基； (124) 鹵基；或 (125) 氟基。

除前段實施例(103)至(125)中任一者以外，式1化合物亦包括彼等，其中： (126) R ⁵雜環基之至多2個碳環原子各自經取代； (127) R ⁵雜環基之至多1個碳環原子經取代；或 (128) R ⁵雜環基之至少1個碳環原子經取代； (129) R ⁵雜環基之碳環原子中沒有一者經取代。

除上段實施例(103)至(129)中任一者以外，式1化合物亦包括彼等，其中R ⁵為C _3-8雜環基，其中氮環原子(若存在的話)未經取代或經選自以下的取代基取代： (130) (i) C _1-3烷基、C _1-3烷基羰基及C _1-3烷基磺醯基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (ii) C _3-8環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-8環烷基部分經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基、C _1-4烷氧基及側氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代； (131) (i) C _1-3烷基、甲基羰基、乙基羰基、甲基磺醯基及乙基磺醯基，各自經0至3個獨立地選自鹵基的取代基取代； (ii) C _3-8環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-8環烷基部分經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基、C _1-4烷氧基及側氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代； (132) (i) 甲基、乙基、異丙基、甲基羰基及甲基磺醯基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (ii) C _3-8環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-8環烷基部分經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基、C _1-4烷氧基及側氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代； (133) (i) 甲基、乙基、異丙基、甲基羰基、甲基磺醯基，各自經0至3個選自氟基之取代基取代； (ii) C _3-8環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-8環烷基部分經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基、C _1-4烷氧基及側氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代； (134) (i) 甲基、乙基、異丙基、甲基羰基、甲基磺醯基，各自未經取代； (ii) C _3-8環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-8環烷基部分經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基、C _1-4烷氧基及側氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代； (135) (i) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷基磺醯基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (ii) C _3-5環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-5環烷基部分經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基、C _1-4烷氧基及側氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代； (136) (i) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷基磺醯基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (ii) C _3-5環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-5環烷基部分經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-3烷基、C _1-3烷基羰基、C _1-3烷氧基及側氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代； (137) (i) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷基磺醯基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (ii) C _3-5環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-5環烷基部分經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-3烷基及C _1-3烷氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代； (138) (i) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷基磺醯基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (ii) C _3-5環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-5環烷基部分經0至3個獨立地選自C _1-3烷基及C _1-3烷氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代； (139) (i) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷基磺醯基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (ii) C _3-5環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-5部分經0至3個獨立地選自鹵基、甲基及甲氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代； (140) (i) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷基磺醯基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (ii) C _3-5環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-5部分經0至3個獨立地選自氟基、甲基及甲氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代； (141) (i) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷基磺醯基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (ii) C _3-5環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-5環烷基部分經0至3個獨立地選自甲基及甲氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代； (142) (i) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷基磺醯基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (ii) C _3-5環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-5環烷基部分未經取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代； (143) (i) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷基磺醯基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (ii) C _3-8環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-8環烷基部分經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基、C _1-4烷氧基及側氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C _1-3烷基及C _1-3烷氧基之取代基取代； (144) (i) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷基磺醯基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (ii) C _3-8環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-8環烷基部分經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基、C _1-4烷氧基及側氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、甲基及甲氧基之取代基取代； (145) (i) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷基磺醯基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (ii) C _3-8環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-8環烷基部分經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基、C _1-4烷氧基及側氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、甲基及甲氧基之取代基取代； (146) (i) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷基磺醯基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (ii) C _3-8環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-8環烷基部分經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基、C _1-4烷氧基及側氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分經0至3個獨立地選自氟基、氯基、羥基、甲基及甲氧基之取代基取代； (147) (i) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷基磺醯基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (ii) C _3-8環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-8環烷基部分經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基、C _1-4烷氧基及側氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分經0至3個獨立地選自氟基、羥基、甲基及甲氧基之取代基取代； (148) (i) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷基磺醯基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (ii) C _3-8環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-8環烷基部分經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基、C _1-4烷氧基及側氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分未經取代； (149) (i) 甲基、乙基、異丙基、甲基羰基、甲基磺醯基，各自經0至3個選自氟基之取代基取代； (ii) C _3-5環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-5環烷基部分經0至3個獨立地選自氟基、甲基及甲氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分經0至3個獨立地選自氟基、羥基、甲基及甲氧基之取代基取代； (150) (i) 甲基、乙基、異丙基、甲基羰基、甲基磺醯基，各自經0至3個選自氟基之取代基取代； (ii) C _3-5環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-5環烷基部分經0至3個獨立地選自甲基及甲氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分經0至3個獨立地選自氟基、羥基、甲基及甲氧基之取代基取代； (151) (i) 甲基、乙基、異丙基、甲基羰基、甲基磺醯基，各自經0至3個選自氟基之取代基取代； (ii) C _3-5環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-5環烷基部分經0至3個獨立地選自甲基及甲氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分未經取代。 (152) (i) 甲基、乙基、異丙基，各自經0至3個選自氟基之取代基取代；及 (ii) C _3-5環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-5環烷基部分經0至3個獨立地選自甲基及甲氧基之取代基取代； (153) (i) 甲基、乙基及異丙基；及 (ii) C _3-5環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-5環烷基部分經0至3個獨立地選自甲基及甲氧基之取代基取代； (154) 甲基、乙基、異丙基及C _3-5環烷基-(CH ₂) _n；或 (155) 甲基、乙基、異丙基及環丙基。

除前段中實施例(103)至(155)中任一者以外，式1化合物亦包括彼等，其中： (156) R ⁵為C _3-8雜環基且n為0；或 (157) R ⁵為C _3-8雜環基且n為1。

除上述實施例(1)至(76)中任一者以外，式1化合物亦包括彼等，其中R ⁵為苯基，其： (158) 經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代，條件為至少一個取代基為羥基； (159) 經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C _1-3烷基及C _1-3烷氧基之取代基取代，條件為至少一個取代基為羥基； (160) 經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、甲基及甲氧基之取代基取代，條件為至少一個取代基為羥基； (161) 經0至2個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、甲基及甲氧基之取代基取代，條件為至少一個取代基為羥基； (162) 未經取代或經羥基取代；或 (163) 未經取代。

除前段中實施例(1)至(163)中任一者以外，式1化合物亦包括彼等，其中R ⁶選自： (164) 氫及C _1-3烷基； (165) 氫及甲基； (166) 甲基；或 (167) 氫。

除前段中實施例(1)至(167)中任一者以外，式1化合物亦包括彼等，其中： (168) X ⁸為CR ⁸。

除前段中實施例(1)至(168)中任一者以外，式1化合物亦包括彼等，其中R ⁷、R ⁸及R ¹¹各自獨立地選自： (169) (i) 氫、鹵基及羥基； (ii) C _1-4烷基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；及 (iii) C _3-8環烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代； (170) (i) 氫、鹵基及羥基；及 (ii) C _1-4烷基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (171) (i) 氫、鹵基及羥基；及 (ii) C _1-3烷基及C _1-3烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (172) (i) 氫、鹵基及羥基；及 (ii) 甲基及甲氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；或 (173) (i) 氫、鹵基及羥基；及 (ii) 甲基及甲氧基，各自經0至3個氟基取代。

除上述實施例(1)至(168)中任一者以外，式1化合物亦包括彼等，其中R ⁷及R ⁸均為氫，且R ¹¹選自： (174) (i) 氫、鹵基及羥基；及 (ii) C _1-3烷基及C _1-3烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (175) (i) 氫、鹵基及羥基；及 (ii) 甲基及甲氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；或 (176) (i) 氫、鹵基及羥基；及 (ii) 甲基及甲氧基，各自經0至3個氟基取代。

除前段中實施例(1)至(176)中任一者以外，式1化合物亦包括彼等，其中R ⁹及R ¹⁰各自獨立地選自： (177) (i) 氫、鹵基、羥基及氰基； (ii) C _1-4烷基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；及 (iii) C _3-8環烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代； (178) (i) 氫、鹵基、羥基及氰基； (ii) C _1-4烷基及C _1-3烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；及 (iii) C _3-8環烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代； (179) (i) 氫、鹵基、羥基及氰基； (ii) C _1-4烷基及甲氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；及 (iii) C _3-8環烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代； (180) (i) 氫、鹵基、羥基及氰基； (ii) C _1-4烷基及甲氧基，各自經0至3個氟基取代；及 (iii) C _3-8環烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代； (181) (i) 氫、鹵基、羥基及氰基； (ii) C _1-4烷基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；及 (iii) C _3-5環烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代； (182) (i) 氫、鹵基、羥基及氰基； (ii) C _1-4烷基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；及 (iii) C _3-5環烷基，其經0至3個獨立地選自C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代； (183) (i) 氫、鹵基、羥基及氰基； (ii) C _1-4烷基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；及 (iii) C _3-5環烷基，其經0至3個獨立地選自C _1-3烷基及C _1-3烷氧基之取代基取代； (184) (i) 氫、鹵基、羥基及氰基； (ii) C _1-4烷基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；及 (iii) C _3-5環烷基，其經0至3個獨立地選自甲基及甲氧基之取代基取代； (185) (i) 氫、鹵基、羥基及氰基； (ii) C _1-4烷基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；及 (iii) 環丙基及環丁基，各自經0至3個獨立地選自甲基及甲氧基之取代基取代； (186) (i) 氫、鹵基、羥基及氰基； (ii) C _1-4烷基及C _1-3烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；及 (iii) C _3-5環烷基，其經0至3個獨立地選自C _1-3烷基及C _1-3烷氧基之取代基取代； (187) (i) 氫、鹵基、羥基及氰基； (ii) C _1-4烷基及C _1-3烷氧基，各自經0至3個氟基取代；及 (iii) C _3-5環烷基，其經0至3個獨立地選自C _1-3烷基及C _1-3烷氧基之取代基取代；或 (188) (i) 氫、鹵基、羥基及氰基； (ii) C _1-4烷基及C _1-3烷氧基，各自經0至3個氟基取代；及 (iii) C _3-5環烷基，其經0至3個獨立地選自甲基及甲氧基之取代基取代。

式1化合物包括前段中所述之實施例(1)至(188)及實例中特定命名之化合物，其可呈鹽、複合物、溶劑合物、水合物及液晶形式存在。同樣地，作為鹽之式1化合物可呈複合物、溶劑合物、水合物及液晶形式存在。

式1化合物可形成醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物及水合物。此等鹽包括酸加成鹽(包括二酸)及鹼鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽包括衍生自無機酸，諸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸及亞磷酸的鹽，以及衍生自有機酸，諸如脂族單羧酸及二羧酸、苯基取代鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷二酸、芳香酸、脂肪族及芳香族磺酸等的無毒鹽 。此類鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、葡萄糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘甲酸鹽(xinofoate)。

醫藥學上可接受之鹼鹽包括衍生自鹼之鹽，該等鹼包括金屬陽離子，諸如鹼金屬或鹼土金屬陽離子，以及胺。合適之金屬陽離子的實例包括鈉、鉀、鎂、鈣、鋅及鋁。合適之胺的實例包括精胺酸、 N, N'-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、二環己胺、乙二胺、甘胺酸、離胺酸、 N-甲基還原葡糖胺、乙醇胺、2-胺基-2-羥甲基-丙烷-1,3-二醇及普魯卡因(procaine)。有關有用之酸加成鹽及鹼鹽的討論，請參見S.M. Berge等人， J. Pharm. Sci.(1977) 66:1-19；亦參見Stahl及Wermuth， Handbook of Pharmaceutical Salts ： Properties, Selection, and Use(2002)。

醫藥學上可接受之鹽可使用各種方法來製備。例如，式1化合物可以與合適酸或鹼反應以得到所需的鹽。或者，可使式1化合物之前驅物與酸或鹼反應以移除對酸或鹼不穩定之保護基或打開前驅物之內酯或內醯胺基。此外，式1化合物之鹽可以經由用合適的酸或鹼處理或經由與離子交換樹脂接觸而轉化成另一種鹽(或遊離形式)。反應後，若鹽自溶液中沉澱出來，則可以藉由過濾，或者藉由蒸發分離鹽以回收鹽。鹽之電離程度可在完全電離至幾乎未電離之間變化。

式1化合物可呈在完全非晶形至完全結晶範圍內之連續固態形式存在。術語「非晶形」係指材料在分子層面上缺乏長程有序且取決於溫度而可能展現固體或液體之物理特性的狀態。典型地，此類材料不會產生獨特X射線繞射圖，且儘管展現固體之特性，但更正式地描述為液體。在加熱時，發生自固體至液體特性之變化，以狀態之變化為特徵，典型地為二級(「玻璃轉變」)。術語「結晶」係指材料在分子層面上具有規則有序內部結構且產生具有規定峰之獨特X射線繞射圖之固相。此類材料當充分加熱時亦將展現液體之特性，但自固體至液體之變化以相變為特徵，典型地為一級(「熔點」)。

式1化合物亦可呈未溶劑合及溶劑合形式存在。術語「溶劑合物」描述了包含化合物及一或多種醫藥學上可接受的溶劑分子(例如，乙醇)的分子複合物。術語「水合物」為其中溶劑為水之溶劑合物。醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中溶劑可以經同位素取代的彼等(例如，D ₂O、丙酮 -d ₆、DMSO- d ₆)。

用於有機化合物之溶劑合物及水合物之當前公認之分類系統為區分孤立位點、通道及金屬離子配位之溶劑合物及水合物之系統。參見例如K. R. Morris (H. G. Brittain編) Polymorphism in Pharmaceutical Solids(1995)。孤立位點溶劑合物及水合物為其中溶劑(例如水)分子藉由介入有機化合物之分子而孤立以免彼此直接接觸之溶劑合物及水合物。在通道溶劑合物中，溶劑分子位於與其他溶劑分子相鄰之晶格通道中。在金屬離子配位之溶劑合物中，溶劑分子鍵結至金屬離子。

當溶劑或水緊密結合時，複合物將具有明確定義之化學計量，而與濕度無關。然而，當溶劑或水弱結合時(如在通道溶劑合物中及吸濕性化合物中)，水或溶劑含量將取決於濕度及乾燥條件。在此類情況下，典型地會觀察到非化學計量。

式1化合物亦可作為多組分複合物(除了鹽及溶劑合物)存在，其中化合物(藥物)及至少一種其他組分以化學計量或非化學計量的量存在。此類型之複合物包括籠合物(藥物-宿主包容複合物)及共晶體。後者典型地定義為經由非共價相互作用結合在一起之中性分子成分之結晶複合物，但亦可能為中性分子與鹽之複合物。共晶體可藉由熔融結晶、藉由自溶劑中再結晶或藉由將組分一起進行物理研磨來製備。參見例如O. Almarsson及M. J. Zaworotko, Chem. Commun.(2004) 17:1889-1896。對於多組分複合物之一般綜述，參見J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci.(1975) 64(8):1269-88。

當經受合適的條件時，式1化合物可以介晶態(介相或液晶)存在。介晶態處於真正結晶態與真正液態(熔體或溶液)之間。由於溫度變化而產生之介晶性描述為「熱致性」，且由於添加諸如水或另一種溶劑之第二種組分而產生之介晶性描述為「溶致性」。可能形成溶致性介相之化合物描述為「兩親性」，且包括具有極性離子部分(例如-COOˉNa ⁺、-COOˉK ⁺、-SO ₃ˉNa ⁺)或極性非離子部分(諸如-NˉN ⁺(CH ₃) ₃)之分子。參見例如N. H. Hartshorne及A. Stuart, Crystals and the Polarizing Microscope(第4版, 1970)。

式1之各化合物可以作為多形體、立體異構物、互變異構物或它們的一些組合存在，可以為同位素標記的，可以由前藥的投與產生，或在投與後形成代謝物。

「前藥」係指具有極少或無藥理活性之化合物，當其在 活體內代謝時可轉化為具有所需藥理活性之化合物。前藥可藉由用例如H. Bundgaar, Design of Prodrugs(1985)中所述之「前驅物部分(pro-moieties)」置換藥理活性化合物中所存在之適當官能基來製備。前藥之實例包括分別具有羧酸、羥基或胺基官能基之式1化合物之酯、醚或醯胺衍生物。對於前藥之進一步論述，參見例如T. Higuchi及V. Stella 「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」, ACS Symposium Series14 (1975)及E. B. Roche編, Bioreversible Carriers in Drug Design(1987)。

「代謝物」係指在投與藥理活性化合物時 活體內形成之化合物。實例包括分別具有甲基、烷氧基、三級胺基、二級胺基、苯基及醯胺基之式1化合物之羥甲基、羥基、二級胺基、一級胺基、苯酚及羧酸衍生物。

式1化合物可以作為立體異構物存在，立體異構物為由於存在一個或多個立體異構中心、一個或多個雙鍵或兩者而產生的。立體異構物可以為純的、實質上純的或混合物。此類立體異構物亦可由酸加成鹽或鹼鹽產生，其中相對離子為光學活性的，例如，當相對離子為D-乳酸鹽或L-離胺酸時。

式1化合物可以作為互變異構物存在，互變異構物為由互變異構化產生之異構物。互變異構包括例如亞胺-烯胺、酮-烯醇、肟-亞硝基及醯胺-亞胺酸互變異構。

式1化合物可表現出多於一種類型的異構現象。

幾何( 順式/ 反式)異構物可以藉由諸如層析法及分級結晶之習知技術分離。

用於製備或分離具有特定立體化學組態之化合物的習知技術包括自合適的光學純前驅物對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析法(HPLC)拆分外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)。或者，外消旋物(或外消旋前驅物)可以與合適的光學活性化合物，例如醇，或在式1化合物含有酸性或鹼性部分之情況下，與酸或鹼諸如酒石酸或1-苯乙胺反應。所得非鏡像異構物混合物可藉由層析法、分級結晶等分離，且適當的非鏡像異構物轉化為具有所需立體化學組態之化合物。有關分離立體異構物之技術的進一步討論，請參見E. L. Eliel及S. H. Wilen， Stereochemistry of Organic Compounds(1994)。

式1化合物可具有同位素變體，其中至少一個原子由具有相同原子序數但原子質量不同於自然界通常發現之原子質量的原子置換。適合包含於式1化合物中之同位素包括例如氫之同位素，諸如 ²H及 ³H；碳之同位素，諸如 ¹¹C、 ¹³C及 ¹⁴C；氮之同位素，諸如 ¹³N及 ¹⁵N；氧之同位素，諸如 ¹⁵O、 ¹⁷O及 ¹⁸O；硫之同位素，諸如 ³⁵S；氟之同位素，諸如 ¹⁸F；氯之同位素，諸如 ³⁶Cl；及碘之同位素，諸如 ¹²³I及 ¹²⁵I。同位素變化(例如，氘 ²H)之使用可提供由更高代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如， 活體內半衰期增加或劑量需求降低。此外，所揭示之化合物的某些同位素變體可以包含放射性同位素(例如，氚、 ³H或 ¹⁴C)，其可用於藥物及/或受質組織分佈研究。用正電子發射同位素，諸如 ¹¹C、 ¹⁸F、 ¹⁵O及 ¹³N取代可適用於正電子發射斷層掃描(PET)研究以檢查受質受體佔用率。同位素標記之化合物可以藉由與本揭示案其他地方描述之彼等類似的方法使用合適的同位素標記之試劑代替未標記之試劑來製備。

式1化合物可使用下文所述之技術來製備。一些方法及實例可省略常見反應(包括氧化、還原等)、分離技術(萃取、蒸發、沈澱、層析、過濾、濕磨、結晶及類似技術)及分析程序之細節，此等為一般熟習有機化學技術者所知。此類反應及技術之細節可見於若干論文中，包括Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations(1999)，及Michael B. Smith等人編輯之多卷叢書, Compendium of Organic Synthetic Methods(1974及後續)。起始材料及試劑可自商業來源獲得或可使用文獻方法製備。一些反應流程可省略由化學轉化所得之次要產物(例如，自酯水解所得之醇、自二酸脫羧所得之CO ₂，等)。另外，在一些情況下，反應中間物可無需分離或純化即用於後續步驟中(亦即， 就地)。

在下文之方法及實例中，某些化合物可使用保護基來製備，該等保護基防止在其他反應位點處發生不合需要之化學反應。保護基亦可用於增強溶解度或以其他方式改變化合物之物理特性。對於保護基策略之論述、用於安置及移除保護基之材料及方法之描述及用於常見官能基(包括胺、羧酸、醇、酮、醛等)的有用保護基之匯編，參見T. W. Greene及P. G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry(1999)及P. Kocienski, Protective Groups(2000)。

一般而言，本說明書通篇中所描述之化學轉化可以使用實質上化學計量之量的反應物進行，儘管某些反應可能受益於使用過量一或多種反應物。另外，本說明書通篇所揭示之許多反應可在大約室溫(RT)及環境壓力下進行，但取決於反應動力學、產率等，一些反應可在高壓下進行或採用較高溫度(例如，回流條件)或較低溫度(例如，-78℃至0℃)。本揭示內容及申請專利範圍中對化學計量範圍、溫度範圍、pH範圍 等之任何引用，無論是否明確使用「範圍」一詞，亦包括指示的端點。

許多化學轉化亦可採用一或多種相容的溶劑，這可能會影響反應速率及產率。取決於反應物之性質，一或多種溶劑可為極性質子性溶劑(包括水)、極性非質子性溶劑、非極性溶劑或某種組合。代表性溶劑包括飽和脂族烴(例如， 正戊烷、 正己烷、 正庚烷、 正辛烷、環己烷、甲基環己烷)；芳族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯)；鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)；脂族醇(例如，甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基-丙-1-醇、丁-2-醇、2-甲基-丙-2-醇、戊-1-醇、3-甲基-丁-1-醇、己-1-醇、2-甲氧基-乙醇、2-乙氧基-乙醇、2-丁氧基-乙醇、2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-丁氧基-乙氧基)-乙醇)；醚(例如，二乙醚、二異丙醚、二丁醚、1,2-二甲氧基-乙烷、1,2-二乙氧基-乙烷、1-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷)；酮(例如，丙酮、甲乙酮)；酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯)；含氮溶劑(例如，甲醯胺、 N, N-二甲基甲醯胺、乙腈、 N-甲基-吡咯啶酮、吡啶、喹啉、硝基苯)；含硫溶劑(例如，二硫化碳、二甲亞碸、四氫-噻吩-1,1,-二氧化物)；及含磷溶劑(例如，六甲基磷酸三醯胺)。

在下文之流程中，取代基標識符(例如α、β、m、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁹、R ¹⁰、R ¹¹、R ^a、R ^b、X ¹、X ²、X ³、X ⁴及X ⁸)如上文對於式1所定義。然而，如早先所提及，一些起始材料及中間物可包括保護基，該等保護基在最終產物之前移除。在此類情況下，取代基標識符係指式1中所定義之部分及具有適當保護基之彼等部分。舉例而言，合成方法中之起始材料或中間物可包括具有潛在反應性之(二級)胺。在此類情況下，胺將包括具有或不具有連接至胺之Boc或Cbz基團之部分。

方案A及B顯示了製備式1化合物之一般方法。根據方案A，在高溫(例如，80℃至150℃)下在鹼(例如，DIPEA、K ₂CO ₃等)及溶劑(例如，ACN、DMSO、NMP等)存在下使1,4-二鹵基呔嗪衍生物或類似物(A1，其中，例如，X為Cl)與胺(A2)反應以得到鹵基呔嗪胺(A3)。隨後，在例如移除保護基，進一步精製官能基，分離立體異構物或區域異構物等後，在高溫(例如50-110℃)下在鈀催化劑(例如，Pd(PPH ₃) ₄、Pd(dppf)Cl ₂、Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂、AmPhos PdCl ₂、XPhos PdCl ₂等)、鹼(例如，Na ₂CO ₃、K ₂CO ₃、Cs ₂CO ₃、KF等)及一或多種溶劑(例如，1,4-二噁烷、DMF、ACN、EtOH、H ₂O等)存在下使胺(A3)與二硼酸或酯(A4，其中，例如，各R ¹²為H或C _1-4烷基)直接或間接反應，得到式1化合物。

或者，如方案B所示，在如方案A所述之鈀催化劑、鹼及溶劑存在下可首先使1,4-二鹵基呔嗪衍生物或類似物(A1)與二硼酸或酯(A4)反應。然後，在如方案A所述之鹼及溶劑存在下及高溫下，使所得芳族取代之鹵代呔嗪(B1)與胺(A2)直接反應或在移除保護基、進一步精製官能基，分離立體異構物或區域異構物等後反應，得到式1化合物。

流程中所描繪之方法可視需要而變化。舉例而言，可添加或移除保護基，且可經由例如烷基化、醯化、水解、氧化、還原、醯胺化、磺酸化、炔基化等進一步精製產物，以得到所需最終產物。此外，可視情況藉由對掌性管柱層析法(例如，超臨界流體層析法)或藉由用如上文所述之光學純試劑進行衍生處理來純化包含立體異構物混合物之任何中間物或最終產物，以得到所需立體異構物。 流程A 流程B

應評估式1化合物(包括上文命名之化合物)及其醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物及水合物之生物醫藥特性，諸如跨越pH值之溶解度及溶液穩定性、滲透性及類似特性，以選擇適當劑型及投藥途徑。旨在用於醫藥用途之化合物可作為結晶或非晶形產物投與，且可藉由諸如沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥、蒸發乾燥、微波乾燥或射頻乾燥之方法，例如以固體栓、粉末或薄膜形式獲得。

式1化合物可單獨投與，或者彼此或與一或多種不同於式1化合物之藥理活性化合物組合投與。一般而言，此等化合物中之一或多者與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑締合作為醫藥組合物(調配物)投與。賦形劑的選擇取決於投藥方式、賦形劑對溶解度及穩定性之影響以及劑型之性質等。有用的醫藥組合物及其製備方法可見於例如A.R. Gennaro (編), Remington: The Science and Practice of Pharmacy(第20版，2000)中。

可經口投與式1化合物。經口投藥可能涉及吞嚥，在這種情況下，化合物會經胃腸道進入血流。或者，或另外，經口投藥可涉及黏膜投藥(例如，頰、舌下、舌上投藥)，使得化合物經口腔黏膜進入血流。

適於經口投藥之調配物包括固體、半固體及液體系統，諸如錠劑；含有多顆粒或奈米顆粒、液體或粉末之軟或硬膠囊；可能充滿液體的口含錠；咀嚼物；凝膠；快速分散劑型；薄膜；胚珠；噴霧劑；及口腔或黏膜黏附貼片。液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此類調配物可用作軟膠囊或硬膠囊(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素製成)中之填充劑且典型地包含載劑(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適的油)及一或更種乳化劑、懸浮劑或兩者。液體調配物亦可藉由固體(例如，來自囊袋)之重組來製備。

式1化合物亦可用於快速溶解、快速崩解之劑型中，諸如Liang及Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents(2001) 11(6):981-986中所述之彼等。

對於錠劑劑型，視劑量而定，活性藥物成分(API)可佔劑型之約1 wt%至約80 wt%或更典型地佔劑型之約5 wt%至約60 wt%。除API以外，錠劑亦可包括一或多種崩解劑、黏合劑、稀釋劑、表面活性劑、助流劑、潤滑劑、抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及掩味劑。崩解劑之實例包括羥乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、C _1-6烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預糊化澱粉及海藻酸鈉。一般而言，崩解劑將佔劑型之約1 wt%至約25 wt%或約5 wt%至約20 wt%。

黏合劑一般用於向錠劑調配物賦予內聚性。合適之黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成樹膠、聚乙烯吡咯啶酮、預糊化澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、噴霧乾燥之單水合物、無水)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉及磷酸氫鈣二水合物。

錠劑亦可包括表面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80；及助流劑，諸如二氧化矽及滑石。當存在時，表面活性劑可佔錠劑之約0.2 wt%至約5 wt%，且助流劑可佔錠劑之約0.2 wt%至約1 wt%。

錠劑亦可含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉，及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑可佔錠劑之約0.25 wt%至約10 wt%或約0.5 wt%至約3 wt%。

可直接或藉由輥壓來壓製錠劑摻合物以形成錠劑。或者，可在製錠之前對錠劑摻合物或摻合物之部分進行濕式、乾式或熔融製粒，熔融凝結，或擠出。若需要，在摻合之前，一或多種組分可以藉由篩選或研磨或兩者進行分級。最終劑型可包含一或多層，且可包覆包衣、未包覆包衣或經囊封。示例性錠劑可以含有至多約80 wt%之API、約10 wt%至約90 wt%之黏合劑、約0 wt%至約85 wt%之稀釋劑、約2 wt%至約10 wt%之崩解劑，以及約0.25 wt%至約10 wt%之潤滑劑。對於摻合、製粒、研磨、篩選、製錠、包覆包衣之論述以及用於製備藥品之替代性技術之描述，參見A. R. Gennaro (編), Remington: The Science and Practice of Pharmacy(第20版, 2000)；H. A. Lieberman等人(編), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 第 1-3 卷(第2版, 1990)；及D. K. Parikh與C. K. Parikh, Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, 第 81 卷(1997)。

人用或獸用的可消耗口腔薄膜為柔韌之水溶性或水溶脹性薄膜劑型，其可以快速溶解或黏膜黏附。除API以外，典型薄膜亦包括一或多種成膜聚合物、黏合劑、溶劑、保濕劑、增塑劑、穩定劑或乳化劑、黏度調節劑及溶劑。其他薄膜成分可包括抗氧化劑、著色劑、調味劑及增味劑、防腐劑、唾液刺激劑、涼爽劑、助溶劑(包括油)、潤膚劑、增積劑、消泡劑、表面活性劑及掩味劑。調配物中之某些組分可能執行不止一種功能。

除劑量需求以外，薄膜中API之量亦可取決於其溶解度。若為水溶性的，API典型地會佔薄膜中約1 wt%至約80 wt%之非溶劑組分(溶質)或薄膜中約20 wt%至50 wt%之溶質。可溶性較低的API可佔組合物之較大比例，典型地佔薄膜中非溶劑組分之約88 wt%。

成膜聚合物可選自天然多醣、蛋白質或合成水膠體且典型地佔薄膜之約0.01 wt%至約99 wt%或約30 wt%至約80 wt%。

薄膜劑型典型地藉由蒸發乾燥塗佈於可剝離之背撐或背紙上之水性薄膜來製備，此可在乾燥烘箱或烘道中(例如，在組合之塗佈-乾燥器件中)、在冷凍乾燥設備中或在真空烘箱中進行。

用於經口投藥之有用固體調配物可包括立即釋放調配物及修飾釋放調配物。修飾釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式化釋放。有關合適之修飾釋放調配物的一般描述，請參見美國專利第6,106,864號。對於其他有用的釋放技術之詳情，諸如高能分散體及滲透及包衣顆粒，參見Verma等人， Pharmaceutical Technology On-line(2001) 25(2):1-14。

亦可向個體之血流、肌肉或內髒中直接投與式1化合物。用於非經腸投藥之適合技術包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內、滑膜內及皮下投藥。用於非經腸投藥之合適裝置包括針頭注射器，包括微針注射器、無針注射器及輸液裝置。

非經腸調配物典型地為水溶液，其可含有賦形劑，諸如鹽、碳水化合物及緩沖劑(例如，pH為約3至約9)。然而，對於一些應用，式1化合物可以更合適地調配為無菌非水溶液或乾燥形式以與合適的媒劑諸如無菌、無熱原水結合使用。在無菌條件下非經腸調配物之製備(例如，藉由冷凍乾燥)可使用標準醫藥技術容易地完成。

可經由適當調配技術，諸如合併有溶解度增強劑來增加用於製備非經腸溶液之化合物之溶解度。用於非經腸投藥之調配物可以經調配以立即釋放或修飾釋放。修飾釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式化釋放。因此，式1化合物可以調配為懸浮液、固體、半固體或觸變液體，以作為提供活性化合物之修飾釋放的植入儲庫投與。此類調配物之實例包括藥物塗佈之支架及包含藥物負載之聚(DL-乳酸-共羥乙酸) (PGLA)微球之半固體及懸浮液。

亦可局部、皮內或經皮向皮膚或黏膜投與式1化合物。用於達成此目的之典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、撒佈粉、敷料、泡沫、薄膜、皮膚貼片、糯米紙囊劑、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑可包括酒精、水、礦物油、液體石蠟、白石蠟、甘油、聚乙二醇及丙二醇。局部調配物亦可包括滲透增強劑。參見例如Finnin及Morgan, J. Pharm. Sci.88(10):955-958 (1999)。

其他局部投藥方式包括藉由電穿孔、離子電滲療法、超音透入療法(phonophoresis)、超音透入療法(sonophoresis)及微針或無針(例如Powderject ^TM及Bioject ^TM)注射進行遞送。用於局部投藥之調配物可如上所述經調配以立即釋放或修飾釋放。

式1化合物亦可鼻內或藉由吸入投與，典型地呈乾粉、氣溶膠噴霧或滴鼻劑之形式。吸入器可用於投與乾粉，其僅包含API、API及稀釋劑(諸如乳糖)之粉末摻合物，或包括API及磷脂(諸如磷脂醯膽鹼)之混合組分顆粒。對於鼻內使用，粉末可包括生物黏合劑，例如殼聚醣或環糊精。加壓容器、泵、噴霧器、噴霧機或霧化器可用於自包含API之溶液或懸浮液產生氣溶膠噴霧，一或多種用於使API分散、增溶或延長API釋放的試劑(例如，有或沒有水之EtOH)，一或多種用作推進劑之溶劑(例如，1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)，及視情況可選的表面活性劑，諸如山梨糖醇酐三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。使用電流體動力學之霧化器可用於產生細霧。

在用於乾粉或懸浮液調配物中之前，通常將藥物產品粉碎至適合於藉由吸入遞送之粒度(典型地，90%之粒子以體積計具有小於5微米之最大尺寸)。此可藉由任何適當尺寸減小方法來達成，諸如螺旋噴射研磨、流體床噴射研磨、超臨界流體加工、高壓均質化或噴霧乾燥。

用於吸入器或吹入器之膠囊、泡罩及藥筒(例如，由明膠或羥丙基甲基纖維素製成)可經調配以含有活性化合物、合適的粉末基質(諸如乳糖或澱粉)及諸如L-白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂之性能修飾劑的粉末混合物。乳糖可為無水或單水合的。其他合適的賦形劑包括葡聚醣、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。

用於在使用電流體動力學以產生細霧之噴霧機中使用之適合溶液調配物可含有每次致動約1 μg至約20 mg之API，且致動體積可在約1 μL至約100 μL之間變化。典型調配物可包含一或多種式1化合物、丙二醇、無菌水、EtOH及NaCl。可用於代替丙二醇的替代溶劑包括甘油及聚乙二醇。

用於吸入投藥、鼻內投藥或兩者之調配物可以使用例如PGLA調配以立即釋放或修飾釋放。可以將合適的調味劑，諸如薄荷醇及左薄荷醇，或甜味劑，諸如糖精或糖精鈉，添加至旨在用於吸入/鼻內投藥之調配物中。

在乾粉吸入器及氣溶膠之情況下，劑量單位係藉助於遞送計量之閥門來確定。單位典型地經安排以投與含有約10 μg至約1000 μg API之計量劑量或「霧團」。總日劑量將典型地在約100 μg至約10 mg之範圍內，其可在一整天內以單次劑量或更常以分次劑量投與。

活性化合物可例如以栓劑、子宮托或灌腸劑之形式經直腸或經陰道投與。可可脂為傳統栓劑基質，但適當時可使用各種替代物。用於直腸或陰道投藥之調配物可以如上所述調配為立即釋放或修飾釋放。

式1化合物亦可直接向眼或耳投與，典型地呈於pH值經調節之等張無菌鹽水中之微粉化懸浮液或溶液滴劑形式。適用於眼部及耳部投藥之其他調配物包括軟膏、凝膠、可生物降解的植入物(例如可吸收之凝膠海綿、膠原蛋白)、不可生物降解之植入物(例如聚矽氧)、晶片、鏡片及微粒或囊泡系統，諸如類脂囊泡(niosome)或脂質體。調配物可包括一或多種聚合物及防腐劑，諸如羥基氯苯胺(benzalkonium chloride)。典型聚合物包括交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻糖醛酸、纖維素聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素)及異元多醣聚合物(例如，結蘭膠(gelan gum))。此類調配物亦可藉由離子電滲來遞送。用於眼部或耳部投藥之調配物可以如上所述經調配以立即釋放或修飾釋放。

為改善其溶解度、溶解速率、掩味、生物可用度或穩定性，可將式1化合物與可溶性巨分子實體組合，該等實體包括環糊精及其衍生物及含聚乙二醇之聚合物。例如，API-環糊精複合物一般可用於大多數劑型及投藥途徑。包容複合物及非包容複合物兩者均可使用。作為與API直接複合的替代方案，環糊精可用作輔助添加劑，即用作載劑、稀釋劑或增溶劑。α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精通常用於達成此等目的。參見例如WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148。

如上所述，一或多種式1化合物，包括上面具體命名之化合物，及其藥物活性複合物、鹽、溶劑合物及水合物，可以彼此組合或與一或多種其他活性藥物活性化合物組合以治療各種疾病、疾患及病症。在此類情況下，活性化合物可以組合成如上所述之單一劑型，或者可以適於組合物之共同投與的套組形式提供。該套組包含(1)兩種或更多種不同醫藥組合物，其中至少一種含有式1化合物；及(2)分開保留兩種醫藥組合物之裝置，諸如分開的瓶子或分開的箔包。此類套組之一個實例為用於包裝錠劑或膠囊之熟悉的泡罩包裝。該套組適用於投與不同類型之劑型(例如，經口及非經腸)或以分開之給藥間隔投與不同醫藥組合物，或用於相互滴定不同醫藥組合物。為幫助患者依從性，套組典型地包含投藥指示，且可提供記憶輔助。

對於對人類患者之投藥，所主張且揭示之化合物的總日劑量取決於投藥途徑典型地在約0.1 mg至約3000 mg範圍內。例如，經口投藥可能需要約1 mg至約3000 mg之總日劑量，而靜脈內劑量可能僅需要約0.1 mg至約300 mg之總日劑量。總日劑量可以單劑量或分劑量投與，且根據醫生的判斷，可以超出上文給出的典型範圍。儘管此等劑量係基於具有約60 kg至約70 kg質量之普通人類個體，但醫師將能夠確定對於其質量落在此體重範圍之外的患者(例如，嬰兒)之合適劑量。

如上所述，式1化合物可用於治療NLRP3炎性體途徑之抑制適用之疾病、病症及疾患，包括與NLRP3基因中雜合功能獲得型突變相關之疾病、病症或疾患，諸如隱熱蛋白相關週期性症候群(CAPS)。此等可能包括新生兒發作型多系統發炎性疾病(NOMID/CINCA)、穆-韋二氏症候群(MWS)及家族性寒冷性自體發炎症候群(FCAS)。

式1化合物可用於治療與NLRP3相關之神經退化疾病、病症及疾患。此等可能包括帕金森氏症(Parkinson’s disease)、亨汀頓氏舞蹈症、肌萎縮性側索硬化症、普里昂疾病、阿茲海默氏症及與一或多種疾患相關之其他形式的癡呆症(即嚴重或輕度神經認知障礙)，包括額顳葉變性、路易體病(Lewy body disease)、血管疾病、創傷性腦損傷、物質或藥物使用、HIV感染、普里昂疾病、帕金森氏症及亨汀頓氏舞蹈症。式1化合物亦可用於治療與抑鬱、精神分裂症、雙極性障礙及自閉相關之重度或輕度神經認知障礙。

可將所主張及揭示之化合物與一或多種其他藥理活性化合物或療法組合以治療NLRP3炎性體途徑之抑制適用之一或多種病症、疾病或疾患。此類組合可提供顯著治療優勢，包括較少副作用、改善治療服務不周之患者群體之能力或協同活性。例如，式1化合物，包括上面具體命名的化合物及其醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物及水合物，可以與一或多種用於治療阿爾茨海默病之化合物或療法同時、依次或分開投藥，包括β-分泌酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、非類固醇消炎藥(NSAID，諸如阿帕松(apazone)、阿司匹靈(aspirin)、塞來昔布(celecoxib)、雙氯芬酸(diclofenac)(含及不含米索前列醇(misoprostol))、二氟尼柳(diflunisal)、依託度酸(etodolac)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、伊布洛芬(ibuprofen)、吲哚美灑辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、甲氯芬那酸鈉(meclofenamate sodium)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、丁二苯吡唑二酮(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、膽鹼及柳酸鎂、沙柳酸鹽(salsalate)及舒林酸(sulindac))、維生素E及抗類澱粉蛋白抗體。用於治療阿茲海默氏症之化合物之特定實例包括多奈派齊(donepezil)、利斯的明(rivastigmine)、美金剛(memantine)及加蘭他敏(galantamine)。

除用於改善認知之藥物以外，式1化合物亦可與用於治療阿茲海默氏症之鎮靜劑、安眠劑、抗焦慮劑、抗精神病劑、寧神劑及其他藥療組合。舉例而言，式1化合物可與一或多種用於治療抑鬱(抗抑鬱劑)及/或精神分裂症(非典型或典型抗精神病劑)之藥劑組合，包括阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、丁胺苯丙酮(bupropion)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、西酞普蘭(citalopram)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氯氮平(clozapine)、地昔帕明(desipramine)、地文拉法辛(desvenlafaxine)、多慮平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、氟西汀、氟非那嗪(fluphenazine)、氟派醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、伊米帕明(imipramine)、異卡波肼(isocarboxazid)、拉莫三嗪(lamotrigine)、左米那普侖(levomilnacipran)、盧拉西酮(lurasidone)、米氮平(mirtazapine)、奈法唑酮(nefazodone)、去甲替林(nortriptyline)、奧氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、帕羅西汀(paroxetine)、配非那靜(perphenazine)、苯乙肼(phenelzine)、普羅替林(protriptyline)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、司來吉蘭(selegiline)、舍曲林(sertraline)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)、維拉佐酮(vilazodone)及沃替西汀(vortioxetine)及齊拉西酮(ziprasidone)。

同樣，式1化合物可以與一或多種用於治療焦慮之藥劑(抗焦慮劑)組合，包括苯二氮卓類(三氮二氮平(alprazolam)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、氯巴西泮(clobazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、氯拉西泮(clorazepate)、二氮平(diazepam)、艾司唑侖(estazolam)、氟基安定(flurazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、咪達唑侖(midazolam)、去甲羥基安定(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、誇西泮(quazepam)、替馬西泮(temazepam)及三唑侖(triazolam))、抗組織胺藥(羥嗪)、非苯二氮卓類(依佐匹克隆(eszopiclone)、劄來普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)及佐匹克隆(zopiclone))及丁螺環酮(buspirone)。

式1化合物亦可與一或多種用於治療癲癇之藥劑(抗癲癇劑或抗痙攣劑)組合，包括乙醯偶氮胺(acetazolamide)、卡巴馬平(carbamazepine)、氯異安定(clobazam)、可那氮平(clonazepam)、醋酸艾司利卡西平(eslicarbazepine acetate)、乙琥胺(ethosuximide)、加巴噴丁(gabapentin)、拉科醯胺(lacosamide)、拉莫三嗪(lamotrigine)、左乙拉西坦(levetiracetam)、硝基安定(nitrazepam)、奧卡西平(oxcarbazepine)、吡侖帕奈(perampanel)、吡拉西坦(piracetam)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、普瑞巴林(pregabalin)、乙苯嘧啶二酮(primidone)、瑞替加濱(retigabine)、盧非醯胺(rufinamide)、丙戊酸鈉、司替戊醇(stiripentol)、替加濱(tiagabine)、托吡酯(topiramate)、維加巴汀(vigabatrin)及唑尼沙胺(zonisamide)。 生物活性

式1化合物對NLRP3之生物活性可使用以下 活體外方法確定。 IL-1β檢定(報告為IC ₅₀)

根據供應商的說明書將單核THP-1細胞(ATCC：TIB-202)維持於RPMI培養基(Life Technologies，目錄號A10491-01)中；RPMI補充有10%熱不活化胎牛血清(Hyclone目錄號SH30396.03)。藉由在37℃/5% CO ₂下添加25 ng/mL IFN-γ (PeproTech，目錄號300-02-100UG)24小時，使細胞分化為巨噬細胞。將培養基更換為不含FBS之新鮮培養基，且在37℃/5% CO ₂下用50 ng/mL LPS(啟動步驟)處理細胞24小時(LPS-EK：Invivogen，目錄號tlrl-peklps)。將培養基更換為不含FBS之新鮮培養基。將細胞以每孔40,000個細胞接種於384孔平底細胞培養板(Costar 3764)中，該培養板含有在DMSO中以1:3.16系列稀釋的化合物(以1:1000添加)，且在37℃/5% CO ₂下孵育30分鐘。添加2.5 mM ATP (Sigma目錄號A3377)來活化NLRP3炎性體，且將細胞在37℃/5% CO ₂下孵育2小時。在孵育期結束時，移除40 µL上清液，且根據製造商的說明書使用ELISA (人類IL-1β ELISA，R&D systems，目錄號DY201)監測IL-1β含量。 TNF-α檢定之描述(報告為IC ₅₀)

根據供應商的說明書將單核THP-1細胞(ATCC：TIB-202)維持於RPMI培養基(Life Technologies，目錄號A10491-01)中；RPMI補充有10%熱不活化胎牛血清(Hyclone目錄號SH30396.03)。藉由在37℃/5%CO ₂下添加25 ng/mL IFN-γ 24小時，將細胞分化為巨噬細胞。將培養基更換為不含FBS之新鮮培養基。將細胞以每孔40,000個細胞接種於384孔平底細胞培養板(Costar 3764)中，該培養板含有在DMSO中以1:3.16系列稀釋的化合物(以1:1000添加)，且在37℃/5% CO ₂下孵育30分鐘。添加50 ng/mL LPS來活化NF-κB途徑，且將細胞在37℃/5% CO ₂下孵育3小時。在孵育期結束時，根據製造商的說明書，移除上清液(40 µL)，且使用ELISA (人類TNF-αELISA，R&D systems，目錄號DY210)監測IL-1β含量。  資料解釋

IC ₅₀值係藉由邏輯曲線擬合自抑制百分比與抑制劑濃度之關係圖計算得出：Y = [底部 + (頂部-底部)] / (1 + 10^ [(Log IC ₅₀– X) ∙希爾斜率]，其中Y為抑制劑濃度下之抑制%，X，「底部」為最低抑制值，即0%，「頂部」為最大抑制值，即100%，且「希爾斜率(Hill Slope)」描述「底部」與「頂部」值之間的S形曲線之斜率。用內部開發之軟體進行曲線擬合。

以下 活體外檢定可用於評估式1化合物經由血腦屏障進入CNS之能力。 MDCK-MDR1檢定(報告為表觀滲透率及流出比)

根據供應商的說明書，將轉染有多重抗藥性蛋白1 (MDR1)之馬丁達比(Madine-Darby)犬腎(MDCK)細胞維持於杜氏改良Eagle培養基(Dulbecco’s Modified Eagle media；DMEM，Fisher Scientific目錄號10569044)中。DMEM補充有10%熱不活化胎牛血清(Gibco目錄號16000-044)、青黴素-鏈黴素(100單位/mL)(Gibco目錄號15140122)及P-gp誘導劑秋水仙鹼(200 nM)(Sigma目錄號C9754)。將細胞以每孔6.25 x 10 ³個細胞之密度接種於HTS-Transwell-96板(0.4 µm孔徑，Corning目錄號3381)之頂端側，在頂端及基底外側孔中分別使用75 µL及250 µL DMEM培養基，且在37℃/5% CO ₂下孵育。72小時後，在頂端及基底外側隔室中更換新鮮的DMEM培養基，且允許細胞在開始實驗孵育之前144小時長成單層。在pH 7.4漢氏平衡鹽溶液(HBSS，Fisher Scientific目錄號14025134)中以1%牛血清白蛋白(Sigma，目錄號A9418)及10 mM HEPES (Fisher Scientific，目錄號15630080)進行孵育。移除DMEM培養基且用溫熱(37℃) HBSS沖洗細胞。將具有1µM受質濃度(0.1% v/v DMSO)之測試化合物的HBSS添加至頂端或基底外側隔室(分別為75 µL或250 µL)，且將空白HBSS緩衝液一式單份添加至缺少測試化合物之隔室中。將細胞在37℃/5% CO ₂下孵育60分鐘。在孵育期結束時，自各接收隔室中取出50 µL樣品且稀釋至150 µL乙腈(Fisher Scientific，目錄號A996SK4)+ 0.1%甲酸(Sigma，目錄號F0507)中。將樣品在4℃下以2000 rcf離心10分鐘，之後將100 µL上清液轉移至新的微孔板中且用100 µL HPLC級水(Fisher Scientific，目錄號W64)稀釋。使用三重四極質譜儀API-5500QTrap (ABSciex，序列號AU23291006)以及相關的自動進樣器及高效液相層析泵儀器分析樣品，此等儀器經最佳化以經由Kinetix 2.1 x 50 mm C18 100 Å管柱(Phenomenex，目錄號00B-4605-AN)偵測供試品。

使用以下等式計算表觀滲透率(P _app)值及流出比： 其中P _{app A-B}為自頂端孔至基底外側孔之表觀滲透率；P _{app B-A}為自基底外側孔至頂端孔之表觀滲透率；濃度 _BL為基底外側孔濃度；濃度 _AP為頂端孔濃度；A為孔表面積(cm ²)，對於上述檢定為0.143 cm ²；t為孵育時間(秒)，對於上述檢定為3600秒；且ER為P-gp介導之流出比。 實例

以下實例意欲為說明性及非限制性的，且代表本發明之特定實施例。

在以下實例中獲得許多化合物之 ¹H核磁共振(NMR)光譜。特徵性化學位移(δ)以自四甲基矽烷向低場之百萬分率給出，使用習用縮寫用於指定主要峰，包括s (單峰)、d (雙峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、m (多重峰)及br (寬峰)。以下縮寫用於常見溶劑：CDCl ₃(氘代氯仿)、DMSO- d ₆(氘代二甲基亞碸)、CD ₃OD(氘代甲醇)、CD ₃CN (氘代乙腈)及THF- d ₈ (氘代四氫呋喃)。使用電噴霧電離(ESI-MS)或大氣壓化學電離(APCI-MS)質譜法記錄質譜([M+H] ⁺之m/z)。

如有指示，藉由HPLC純化中間體製備物及實例化合物。表1至3列出了用於某些HPLC分離之管柱、流動相及梯度。 表1：HPLC方法A

管柱	Phenomenex Gemini® C18
流動相	ACN (0.035% TFA)及水(0.005% TFA)
梯度	10%至100% ACN (除非另有指示)

表2：HPLC方法B

管柱	Xtimate C18；Boston Green ODS；Welch Xtimate C18；Waters Xbridge BEH C18；YMC-Triart Prep C18；Phenomenex Gemini-NX
流動相	水(0.225% FA)及ACN
梯度	在10分鐘內自15%至45% ACN梯度(除非另有指示)

表3：HPLC方法C

管柱	Phenomenex Gemini® C18；Waters 2525 or 2545；Boston Prime C18；Phenomenex Gemini-NX C18
流動相	含10 mM NH 4HCO 3之水及ACN (pH=9.5-10)或水(0.05% NH 3H 2O + 10mM NH 4HCO 3)及ACN
梯度	55%至85% ACN (除非另有指示)

製備及實例可以採用超臨界流體層析法(SFC)來分離鏡像異構物。表4列出了某些SFC分離之設備、材料及條件。 表4：SFC方法

管柱	OD-H (21 mm x 250 mm) 5微米或AS-H管柱，含30%異丙醇
流動相	CO 2及EtOH + 0.05% DEA(二乙胺)或CO 2及MeOH + 0.05% DEA

除HPLC外，一些製備及實例可能採用急速層析法或製備型薄層層析法(TLC)。典型地在矽膠60 F ₂₅₄板上進行製備型TLC。

藉由層析法分離後，移除溶劑且藉由在離心蒸發器(例如GeneVac ^TM)、旋轉蒸發器、抽真空燒瓶等中乾燥而獲得產物。典型地在約1大氣壓(14.7 psi)之壓力下進行惰性(例如，氮氣)或反應性(例如，H ₂)氛圍中之反應。 製備1：5,5-二氟基-1-甲基-哌啶-3-胺 步驟1：(5,5-二氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺甲酸 三級丁酯

將(5,5-二氟哌啶-3-基)胺甲酸 三級丁酯(500 mg，2.12 mmol)及甲醛水溶液(343.49 mg，4.23 mmol，315.12 µL，37%純度)於THF (1 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。逐滴添加甲酸(203.34 mg，4.23 mmol)且將混合物在70℃下攪拌1小時。將反應混合物用NH ₃.H ₂O (5 mL)淬滅且在減壓下濃縮。藉由急速層析法(ISCO® SepaFlash® 12 g矽膠管柱)，使用於MeOH中0至20% DCM之梯度(35 mL/min)純化殘餘物，得到標題化合物(310 mg，粗品)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺251.1。 步驟2：5,5-二氟基-1-甲基-哌啶-3-胺

將(5,5-二氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺甲酸 三級丁酯(310 mg，1.24 mmol)及HCl於二噁烷(4 M，5 mL)中之混合物在20℃下攪拌15小時，然後在減壓下濃縮。將所得殘餘物用EtOAc (15 mL)研磨30分鐘且過濾。在真空下乾燥濾餅，得到呈無色油狀物之標題化合物的HCl鹽(240 mg，粗品)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺151.1 製備2：1-環丙基哌啶-3-胺 步驟1：(1-環丙基哌啶-3-基)胺甲酸 三級丁酯

向哌啶-3-基胺甲酸 三級丁酯(3 g，14.98 mmol)於THF (72 mL)及MeOH (8.1 mL)之混合物中添加分子篩4Å (3 g)及(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(7.83 g，44.94 mmol，9.03 mL)，隨後添加乙酸(10.79 g，179.75 mmol，10.28 mL)及NaBH ₃CN (2.82 g，44.94 mmol)。將混合物在65℃下攪拌16小時。將所得懸浮液過濾且濃縮。將粗產物用NaHCO ₃水溶液(50 mL)稀釋且用DCM (100 mL x 3)萃取。將有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，藉由管柱層析法(DCM/MeOH = 1:0至10:1)純化所得殘餘物。獲得呈無色油狀物之標題化合物(6.5 g，90%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃Cl) δ ppm 4.92 - 5.27 (m, 1 H), 3.73 (br s, 1 H), 2.49 - 2.81 (m, 4 H), 1.67 (br s, 4 H), 1.55 (br s, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 0.47 (br d, J=6.27 Hz, 4 H)。 步驟2：1-環丙基哌啶-3-胺

在25℃，N ₂下向(1-環丙基哌啶-3-基)胺甲酸 三級丁酯(4.9 g，20.39 mmol)之混合物中一次性地添加於二噁烷中之HCl(4 M，50.97 mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。在減壓下移除過量HCl/二噁烷，得到黃色固體，將其用EtOAc (80 mL)濕磨。藉由過濾收集固體且在真空下乾燥，得到呈白色固體之標題化合物的二鹽酸鹽(2.8 g，64%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 0.65 - 0.96 (m, 2 H), 1.02 - 1.24 (m, 2 H), 1.45 - 1.69 (m, 1 H), 1.90 (br d, J=3.26 Hz, 2 H), 2.03 - 2.20 (m, 1 H), 2.84 -3.10 (m, 1 H), 2.89 - 3.00 (m, 1 H), 3.40 - 3.52 (m, 1 H), 3.45 (br d, J=11.80 Hz, 1 H), 3.61 (br d, J=9.03 Hz, 2 H), 8.70 (br s, 3 H), 11.49 (br s, 1 H)。 製備3：( R)-1-環丙基哌啶-3-胺 步驟1：( R)-(1-環丙基哌啶-3-基)胺甲酸 三級丁酯

向含( R)-哌啶-3-基胺甲酸 三級丁酯(3 g，14.98 mmol)之THF (72 mL)及MeOH (8.1 mL)中添加分子篩4Å (3 g，14.98 mmol)、(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(7.83 g，44.94 mmol，9.03 mL)、乙酸(10.79 g，179.75 mmol，10.28 mL)及NaBH ₃CN (2.82 g，44.94 mmol)。將混合物在65℃下攪拌16小時。LC-MS顯示形成所需產物作為主要組分，且TLC (DCM/MeOH = 10:1)顯示反應完成(所需產物之R _f= 0.43)。過濾且濃縮懸浮液。將粗品用NaHCO ₃水溶液(50 mL)稀釋且用DCM (100 mL x 3)萃取。將有機層合併，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(SiO ₂, DCM/MeOH = 1:0至10:1)純化所得殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物的HCl鹽(3.5 g，97%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 0.27 (br s, 2 H), 0.39 (br d, J=3.51 Hz, 2 H), 1.04 - 1.20 (m, 1 H), 1.37 (s, 9 H), 1.52 - 1.72 (m, 3 H), 1.87 - 2.12 (m, 2 H), 2.68 - 2.95 (m, 2 H), 3.21 - 3.32 (m, 1 H), 6.51 - 6.79 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺241.2。 步驟2：( R)-1-環丙基哌啶-3-胺

向( R)-(1-環丙基哌啶-3-基)胺甲酸 三級丁酯(0.5 g，2.08 mmol)中添加於二噁烷中之HCl(4 M，10 mL)。將混合物在25℃下攪拌2小時。LC-MS顯示起始材料被消耗。在減壓下濃縮反應混合物，得到標題化合物之HCl鹽(350 mg，95.2%)，其不經進一步純化即使用。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 0.81 (br d, J=6.48 Hz, 2 H), 1.04 - 1.24 (m, 2 H), 1.46 - 1.67 (m, 1 H), 1.89 (br s, 2 H), 2.00 - 2.14 (m, 1 H), 2.79 - 3.20 (m, 4 H), 3.54 - 3.71 (m, 1 H), 8.59 (br s, 2 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺141.1。 製備4：( R)-1-(1-甲基-環丙基)哌啶-3-胺 步驟1：( R)-(1-乙醯基哌啶-3-基)胺甲酸 三級丁酯

向( R)-哌啶-3-基胺甲酸 三級丁酯(1 g，4.99 mmol)及DIPEA (1.94 g，14.98 mmol，2.61 mL)於DCM (15 mL)之混合物中添加Ac ₂O (560.71 mg，5.49 mmol，514.42 µL)。將混合物在20℃下攪拌12小時。TLC (DCM/MeOH = 10:1)指示起始材料被完全消耗(R _f= 0.25)且形成一個主要的新斑點(R _f= 0.53)。將混合物用H ₂O (20 mL)洗滌且 在真空中濃縮，藉由急速層析法(ISCO® SepaFlash® 24 g矽膠管柱)，使用於DCM中0至3% MeOH之梯度(35 mL/min)純化所得殘餘物。獲得呈白色固體之標題化合物(1 g，83%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.38 (m, 11 H), 1.59 - 1.83 (m, 2 H), 1.90 - 2.02 (m, 3 H), 2.42 (dd, J=12.1, 10.2 Hz, 1 H), 2.89 - 3.09 (m, 1 H), 3.18 - 3.30 (m, 1 H), 3.59 (br t, J=13.3 Hz, 1 H), 3.71 - 4.17 (m, 1 H), 6.75 - 7.06 (m, 1 H)。 步驟2：( R)-(1-(1-甲基-環丙基)哌啶-3-基)胺甲酸 三級丁酯

在0℃下向( R)-(1-乙醯基哌啶-3-基)胺甲酸 三級丁酯(900 mg，3.71 mmol)及Ti(i-PrO) ₄(2.11 g，7.43 mmol，2.19 mL)於THF (15 mL)之溶液中逐滴添加EtMgBr (3 M，6.19 mL)。將混合物在20℃下攪拌12小時。TLC (EtOAc/MeOH = 20:1)指示約40%起始材料殘留(R _f= 0.68)且偵測到一個主要的新斑點(R _f= 0.66)。將反應混合物用H ₂O (2 mL)淬滅且過濾。將濾液 在真空中濃縮且藉由急速層析法(ISCO® SepaFlash® 20 g矽膠管柱)，使用於DCM中0至5% MeOH之梯度(35 mL/min)純化所得殘餘物。獲得呈無色膠狀物之標題化合物(160 mg，16.9%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 0.29 (br s, 2 H), 0.41 (br s, 2 H), 0.97 (s, 3 H), 1.03 - 1.23 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 1.48 - 1.74 (m, 2 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 2.18 - 2.29 (m, 1 H), 2.59 (br d, J=11.3 Hz, 1 H), 2.75 (br d, J=6.9 Hz, 1 H), 3.25 (br s, 1 H), 6.60 (br d, J=7.1 Hz, 1 H)。 步驟3：( R)-1-(1-甲基-環丙基)哌啶-3-胺

將( R)-(1-(1-甲基-環丙基)哌啶-3-基)胺甲酸 三級丁酯(160 mg，629.01 µmol)於HCl/二噁烷(4 M，5 mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時。TLC (EtOAc/MeOH = 20:1)指示起始材料被完全消耗(R _f= 0.66)。 在真空中濃縮混合物，得到呈黃色固體之標題化合物的HCl鹽(120 mg，粗品)，其不經進一步純化即使用。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 0.72 - 0.82 (m, 2 H), 1.31 (s, 5 H), 1.51 - 1.66 (m, 1 H), 1.74 - 2.14 (m, 3 H), 3.06 - 3.33 (m, 3 H), 3.40 - 3.50 (m, 1 H), 3.62 - 3.94 (m, 1 H), 8.53 (br s, 2 H), 11.27 (br s, 1 H)。 製備5：(3 R,5 R)-1-環丙基-5-氟哌啶-3-胺 步驟1：((3 R,5 R)-1-環丙基-5-氟哌啶-3-基)胺甲酸 三級丁酯

用(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(0.523 g，3.00 mmol)，隨後用氰基硼氫化鈉(0.283 g，4.50 mmol)處理((3 R,5 R)-5-氟哌啶-3-基)胺甲酸 三級丁酯(0.327 g，1.50 mmol)於THF (5 mL), MeOH(5 mL)及乙酸(1.0 mL)中之溶液。將反應混合物在60℃下攪拌隔夜，然後在EtOAc與飽和NaHCO ₃水溶液之間分配。用EtOAc萃取水相。將有機層合併，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且 在真空中濃縮。藉由帶有ELS偵測之急速層析法(ISCO® RediSep Rf Gold® 40 g矽膠管柱)，使用於庚烷中0至100% EtOAc之梯度純化所得殘餘物。蒸發含有產物之流份，得到呈白色固體之標題化合物(0.333 g，86%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺259.0。 步驟2：(3 R,5 R)-1-環丙基-5-氟哌啶-3-胺

用HCl (4 M於二噁烷中，1.61 mL，6.45 mmol)處理((3 R,5 R)-1-環丙基-5-氟哌啶-3-基)胺甲酸 三級丁酯(0.333 g，1.29 mmol)於二噁烷(6.45 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過週末。加入少量MeOH以確保混合物均勻。 在真空中將反應混合物濃縮至乾，得到標題化合物之二鹽酸鹽(351.5 mg粗品，298 mg理論，假定定量及84%純度)，其不經另外純化即使用。ESI-MS m/z [M+H] ⁺159.2。 製備6：3-((4-氯呔嗪-1-基)胺基)苯酚

向3-胺基苯酚(548.27 mg，5.02 mmol)於EtOH (10 mL)之溶液中添加1,4-二氯呔嗪(1 g，5.02 mmol)。將混合物在80℃下攪拌15小時。LC-MS顯示1,4-二氯呔嗪被完全消耗。在減壓下濃縮反應混合物且藉由急速層析法(ISCO® SepaFlash® 24 g矽膠管柱)，使用於石油醚中0至50% EtOAc之梯度(30 mL/min)純化所得殘餘物。獲得呈白色固體之標題化合物(778.7 mg，粗品)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺271.9。 製備7：2-((4-氯呔嗪-1-基)胺基)苯酚

類似製備6，使用2-胺基苯酚及1,4-二氯呔嗪製得標題化合物，且獲得黃色固體。ESI-MS m/z [M+H] ⁺272。 製備8：3-((4-氯呔嗪-1-基)胺基)苯酚

將3-胺基苯酚(200 mg，1.83 mmol)及1,4-二氯呔嗪(364.78 mg，1.83 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液在回流(80℃)下攪拌5小時。然後將反應混合物濃縮且藉由急速層析法(ISCO® SepaFlash® 24 g矽膠管柱)，使用於石油醚中0至60% EtOAc之梯度(35 mL/min)純化。獲得呈黃色固體之標題化合物(300 mg，60.3%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺272.0。 製備9：3-((1-氯吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-基)胺基)苯酚及3-((4-氯吡啶并[3,4 -d]噠嗪-1-基)胺基)苯酚 及

將1,4-二氯吡啶并[3,4 -d]噠嗪(100 mg，499.94 µmol)、3-胺基苯酚(54.56 mg，499.94 µmol)及TFA (114.01 mg，999.88 µmol，74.03 µL)於 三級丁醇(8 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。LC-MS顯示一個具有所需m/z之主峰。過濾反應混合物得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (方法B)純化，得到呈黃色固體之標題化合物的混合物(63.3 mg，46.4%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺273.0。 製備10：4-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

將1-甲基-哌啶-3-胺(586 mg，4.88 mmol)、1,4-二氯呔嗪(1022 mg，4.88 mmol)及碳酸鈉(1044 mg，9.76 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物在微波反應器中在130℃下以正常吸光度攪拌30分鐘。然後用H ₂O (15 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (40 mL x 2)萃取產物。將有機萃取物合併，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾，用EtOAc沖洗且藉由旋轉蒸發來濃縮，提供呈黃橙色油狀物之粗產物(6.09 g)。將粗物質溶解於甲苯(2 mL)中且藉由中壓層析法(RediSep Rf Gold® 80 g矽膠管柱)，使用於DCM中0至15% MeOH之梯度純化。將純流份合併，藉由旋轉蒸發來濃縮且 在真空中乾燥，提供呈黃色泡沫狀之標題化合物(544 mg，40.3%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 1.63 - 3.02 (m, 11 H), 4.53 - 4.80 (m, 1 H), 5.81 - 6.16 (m, 1 H), 7.75 - 8.01 (m, 3 H), 8.11 - 8.23 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺277.0。 製備11：( R)-4-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

將1,4-二氯呔嗪(500 mg，2.51 mmol)、( R)-1-甲基-哌啶-3-胺(344.22 mg，3.01 mmol)及DIPEA (649.34 mg，5.02 mmol，875.13 µL)於DMSO (4 mL)中之混合物在100℃下攪拌12小時。LC-MS顯示一個具有所需m/z之主峰。過濾反應混合物且藉由製備型HPLC (方法B)純化濾液，得到呈黃色固體之標題化合物的甲酸鹽(360 mg，粗品)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺277。 製備12：4-氯基- N-甲基- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

向配備有攪拌棒之5 mL小瓶中添加於DMF (2 mL)中之 N,1-二甲基-哌啶-3-胺(107 mg，0.835 mmol)、碳酸鈉(177 mg，1.669 mmol)及1,4-二氯呔嗪(166 mg，0.835 mmol)。將混合物在微波反應器(Biotage® Initiator)中在130℃下攪拌30分鐘。將反應混合物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL x 2)萃取。將有機層合併，用鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析法(ISCO® RediSep Rf Gold® 24 g矽膠管柱)，使用於DCM中0至20% MeOH之梯度純化殘餘物。在減壓下濃縮含有產物之流份，得到標題化合物(14.7 mg，6.1%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺291.2。 製備13：( R)-4-氯基-8-甲基- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺及( R)-4-氯基-5-甲基- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺 及 步驟1：5-甲基-呔嗪-1,4-二醇

向4-甲基-異苯并呋喃-1,3-二酮(3 g，18.50 mmol)於EtOH (30 mL)之溶液中添加水合肼(2.78 g，55.51 mmol，2.70 mL)。將混合物在100℃下攪拌12小時。LC-MS顯示獲得了所需質量之產物。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將殘餘物用EtOH (50 mL)研磨30分鐘且過濾。 在真空中乾燥濾餅，得到呈白色固體之標題化合物(2.6 g，87%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 2.80 (s, 3 H), 7.56 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.68 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=7.9 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺177.1。 步驟2：1,4-二氯基-5-甲基-呔嗪

將5-甲基-呔嗪-1,4-二醇(500 mg，2.84 mmol)、POCl ₃(12.38 g，80.71 mmol，7.50 mL)及DIPEA (1.83 g，14.19 mmol，2.47 mL)之混合物在100℃下攪拌2小時。LC-MS顯示形成所需產物作為主要組分。 在真空中濃縮混合物且藉由急速層析法(ISCO® SepaFlash® 24 g矽膠管柱)，使用於石油醚中0至30% EtOAc之梯度(35 mL/min)純化所得殘餘物。獲得呈白色固體之標題化合物(170 mg，28.1%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 3.00 (s, 3 H), 8.01 - 8.13 (m, 2 H), 8.24 (dd, J=7.8, 1.1 Hz, 1 H)。 步驟3：( R)-4-氯基-8-甲基- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺及( R)-4-氯基-5-甲基- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

將1,4-二氯基-5-甲基-呔嗪(170 mg，797.89 µmol)、( R)-1-甲基-哌啶-3-胺(136.66 mg，1.20 mmol)及DIPEA (206.24 mg，1.60 mmol，277.95 µL)於DMSO (2 mL)中之混合物在100℃下攪拌12小時。LC-MS顯示一個具有所需m/z之主峰。過濾混合物。將濾液濃縮且藉由製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18-5 µm，30 mm x 150 mm管柱)，使用於水(含有0.05% NH ₃H ₂O)中之50至70% ACN的梯度純化，得到呈黃色固體之標題化合物的混合物(50 mg，粗品)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺291.1。 製備14：1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺及4-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺 及

向1,4-二氯吡啶并[3,4 -d]噠嗪(500 mg，2.50 mmol)於DMF (10 mL)之溶液中添加Cs ₂CO ₃(1.63 g，5.00 mmol)及1-甲基-哌啶-3-胺(1.08 g，5.75 mmol，2 HCl)。將混合物在100℃下攪拌10小時，然後在真空下濃縮。藉由製備型HPLC (方法B)純化所得殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物的混合物(150 mg，21.6%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺278.2。 製備15：( R)-4-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4 -d]噠嗪-1-胺及( R)-1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶[3,4 -d]噠嗪-4-胺 及

類似製備14，使用( R)-1-甲基-哌啶-3-胺(100 mg，875.75 µmol)及1,4-二氯吡啶并[3,4- d]噠嗪(175.17 mg，875.75 µmol)製備標題化合物之混合物，且獲得黃色固體(120 mg，48.8%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺278.0。 製備16：( R)-1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

在室溫下向( R)-1-甲基-哌啶-3-胺二鹽酸鹽(1871 mg，10.0 mmol)及1,4-二氯吡啶并[3,4- d]噠嗪(2000 mg，10.0 mmol)於DMSO (20.499 mL)之黃色懸浮液中添加DIPEA (8.7 mL，50.0 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，然後在100℃油浴中攪拌21小時。將反應混合物冷卻至室溫，用H ₂O (80 mL)稀釋且用EtOAc (160 mL x 2)萃取。將有機萃取物合併，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾，用EtOAc沖洗且藉由旋轉蒸發來濃縮，提供呈紅色油狀物之的產物的粗混合物(4.0 g)。將粗混合物溶解於甲苯(6 mL)且藉由中壓層析法(Shoko Scientific Purif-Pack® NH-60 µm，46 x 220 mm，200 g球形矽膠管柱)，使用於庚烷中之0至100% EtOAc的梯度純化。將早期流份合併，藉由旋轉蒸發進行濃縮且 在真空中乾燥，提供呈黃橙色泡沫狀之第一批標題化合物(0.797 g)。將後期流份合併，藉由旋轉蒸發進行濃縮且 在真空中乾燥，提供產物之不純混合物(1.093 g)。將不純混合物溶解於甲苯(5 mL)且藉由中壓層析法(Shoko Scientific Purif-Pack® NH-60 µm，46 mm x 110 mm，120 g球形矽膠管柱)，使用於庚烷中之0至100% EtOAc的梯度純化。將早期流份合併，藉由旋轉蒸發來濃縮且 在真空中乾燥，提供呈橙色泡沫狀之第二批(0.394 g)標題化合物(總計1191 mg，42.9%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.42 (qd, J=11.80, 4.02 Hz, 1 H), 1.51 - 1.65 (m, 1 H), 1.70 - 1.79 (m, 1 H), 1.85 - 2.01 (m, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 2.66 - 2.75 (m, 1 H), 3.04 (br dd, J=10.29, 3.51 Hz, 1 H), 4.28 - 4.39 (m, 1 H), 7.74 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J=5.65, 0.88 Hz, 1 H), 9.05 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 9.80 (d, J=0.75 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺278.1。 製備17： 順式-3-((1-氯吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-基)胺基)-1-甲基-環丁-1-醇及 順式-3-((4-氯吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)胺基)-1-甲基-環丁-1-醇 及

在室溫下向 順式-3-胺基-1-甲基-環丁醇鹽酸鹽(69 mg，0.500 mmol)及1,4-二氯吡啶并[3,4- d]噠嗪(100 mg，0.500 mmol)於DMSO (1.0249 mL)之混合物中添加DIPEA (0.44 mL，2.50 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，然後在100℃油浴中攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(4 mL)稀釋，且用EtOAc (8 mL x 3)萃取粗產物。將有機萃取物合併，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾，用EtOAc沖洗且經由旋轉蒸發來濃縮，提供呈黃橙色油狀物之產物的粗混合物(0.27 g)。將粗混合物溶解於甲苯(2 mL)中且經由中壓層析法(HP RediSep Rf Gold® 12 g矽膠管柱)，使用於庚烷中0至100% EtOAc之梯度純化。將含有產物之流份合併，經由旋轉蒸發來濃縮且 在真空中乾燥，得到呈黃橙色固體之標題化合物的混合物(97.4 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.32 (s, 3 H), 2.07 - 2.24 (m, 2 H), 2.42 - 2.48 (m, 2 H), 4.04 - 4.27 (m, 1 H), 4.89 - 5.13 (m, 1 H), 7.85 (dd, J=5.65, 0.88 Hz, 1 H), 8.22 (br d, J=5.77 Hz, 1 H), 9.05 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 9.80 (d, J=0.75 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺265.0。 製備18：4-((1-氯吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-基)胺基)雙環[2.2.1]庚-1-醇

類似製備17，使用4-胺基降莰烷-1-醇鹽酸鹽(27 mg，0.165 mmol)及1,4-二氯吡啶并[3,4- d]噠嗪(33 mg，0.165 mmol)製備標題化合物且獲得黃色固體(21 mg，43%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.56 - 1.68 (m, 2 H), 1.69 - 1.83 (m, 2 H), 2.00 (s, 2 H), 2.05 - 2.19 (m, 4 H), 4.87 - 5.05 (m, 1 H), 7.84 (dd, J=5.52, 1.00 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 9.04 (d, J=5.77 Hz, 1 H), 9.82 (d, J=0.75 Hz, 1 H)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺291.0。 製備19：1-氯基-5-甲基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺及4-氯基-5-甲基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺 及 步驟1：2-甲基-吡啶-3,4-二甲酸二甲酯

向2-氯吡啶-3,4-二甲酸二甲酯(1 g，4.36 mmol)及Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(177.83 mg，217.75 µmol)於二噁烷(25 mL)之混合物中添加二甲基鋅(1 M，13.07 mL，3 eq)。將反應混合物在80℃下加熱12小時。LC-MS顯示起始材料被消耗且觀察到所需MS。將反應混合物用水(40 mL)淬滅且經由Celite®墊過濾，該墊用水(10 mL)及EtOAc (30 mL)沖洗。用EtOAc (50 mL x 2)萃取濾液。將有機相經Na ₂SO ₄乾燥且在真空下濃縮。藉由急速層析法(ISCO® SepaFlash® 12 g矽膠管柱)，使用於石油醚中20至25% EtOAc之梯度(40 mL/min)純化所得殘餘物。獲得呈黃色固體之標題化合物(800 mg，71.6%產率，81.6%純度)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺210.2。 步驟2：5-甲基-吡啶并[3,4- d]噠嗪-1,4-二醇

將2-甲基-吡啶-3,4-二甲酸二甲酯(800 mg，3.82 mmol)於N ₂H ₄.H ₂O (9.68 g，189.58 mmol，81.53 µL，98%純度)中之溶液在70℃下攪拌12小時。LC-MS顯示起始材料被消耗。在真空下濃縮反應混合物得到固體，將其用ACN (30 mL)濕磨得到呈黃色固體之標題化合物(780 mg，粗品)。 步驟3：1,4-二氯基-5-甲基-吡啶并[3,4- d]噠嗪

將5-甲基-吡啶并[3,4- d]噠嗪-1,4-二醇(150 mg，846.69 µmol)及DIPEA (547.15 mg，4.23 mmol，737.39 µL)於POCl ₃(5 mL)中之混合物在100℃下攪拌1小時。 在真空中濃縮混合物。將殘餘物用DCM/DIPEA(1:1, 50 mL)稀釋且 在真空中濃縮。藉由急速層析法(ISCO® SepaFlash® 12 g矽膠管柱)，使用於DCM中0至1% MeOH之梯度(25 mL/min)純化殘餘物。獲得呈黃色固體之標題化合物(100 mg，55.2%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺214。 步驟4：1-氯基-5-甲基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺及4-氯基-5-甲基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺

將1,4-二氯基-5-甲基-吡啶并[3,4- d]噠嗪(100 mg，467.18 µmol)、1-甲基-哌啶-3-胺(174.83 mg，934.36 µmol，2 HCl)及DIPEA (301.90 mg，2.34 mmol，406.87 µL)於DMSO (1 mL)中之混合物在90℃下攪拌12小時。藉由製備型HPLC (方法B)純化反應混合物，得到呈黃色膠狀物之標題化合物的混合物(90 mg)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺292。 製備20：1-氯基-7-甲基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺及4-氯基-7-甲基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺 及 步驟1：6-甲基-吡啶-3,4-二甲酸二甲酯

向6-氯吡啶-3,4-二甲酸二甲酯(740 mg，3.22 mmol)及Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(131.59 mg，161.14 µmol)於二噁烷(20 mL)之混合物中添加二甲基鋅(1 M，9.67 mL，3 eq)。將混合物在80℃下加熱12小時，然後用水(40 mL)淬滅。將反應混合物經由Celite®墊過濾，該墊用水(10 mL)及EtOAc (30 mL)沖洗。用EtOAc (50 mL x 2)萃取濾液。將有機相經無水Na ₂SO ₄乾燥且在真空下濃縮，得到粗產物。藉由急速層析法(ISCO® SepaFlash® 12 g矽膠管柱)，使用於石油醚中19至21% EtOAc之梯度(40 mL/min)純化殘餘物。獲得呈黃色固體之標題化合物(540 mg，71.0%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺210.2。 步驟2：7-甲基-吡啶并[3,4- d]噠嗪-1,4-二醇

將6-甲基-吡啶-3,4-二甲酸二甲酯(540 mg，2.58 mmol)於N ₂H ₄.H ₂O (7.40 g，144.95 mmol，7.19 mL，98%純度)中之溶液在70℃下攪拌12小時。在真空下濃縮反應混合物得到固體，將其用ACN (30 mL)濕磨，得到呈黃色固體之標題化合物(580 mg，粗品)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺178.1。 步驟3：1,4-二氯基-7-甲基-吡啶并[3,4- d]噠嗪

將7-甲基-吡啶并[3,4- d]噠嗪-1,4-二醇(200 mg，1.13 mmol)及DIPEA (729.51 mg，5.64 mmol，983.17 µL)於POCl ₃(5 mL)中之混合物在100℃下攪拌1小時。 在真空中濃縮反應混合物且藉由急速層析法(ISCO® SepaFlash® 12 g矽膠管柱)，使用於DCM中0至1% MeOH之梯度(25 mL/min)純化所得殘餘物。獲得呈黃色固體之標題化合物(200 mg，82.8%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺214。 步驟4：1-氯基-7-甲基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺及4-氯基-7-甲基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺

將1,4-二氯基-7-甲基-吡啶并[3,4- d]噠嗪(200 mg，934.36 µmol)、1-甲基-哌啶-3-胺(349.66 mg，1.87 mmol，2 HCl)及DIPEA (603.78 mg，4.67 mmol，813.72 µL)於DMSO (2 mL)中之混合物在100℃下攪拌1小時。藉由製備型HPLC (方法C)純化反應混合物，得到呈黃色固體之標題化合物的混合物(100 mg)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺292。 製備21：1-氯基-7-甲氧基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺及4-氯基-7-甲氧基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺 及 步驟1：吡啶-3,4-二甲酸二甲酯

向吡啶-3,4-二甲酸(10 g，59.84 mmol)於MeOH (200 mL)之混合物中添加H ₂SO ₄(8 mL)。將混合物在80℃下攪拌16小時，然後在減壓下濃縮。將濃縮物用水(20 mL)稀釋且用固體NaHCO ₃中和，直至沒有CO ₂析出。用EtOAc (200 mL x 3)萃取水相且將有機層合併，用H ₂O洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析法(ISCO® SepaFlash® 80 g矽膠管柱)，使用於石油醚中0至50% EtOAc之梯度(45 mL/min)純化所得殘餘物。獲得呈無色油狀物之標題化合物(8.0 g，53%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺196.1。 步驟2：3,4- 雙(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物

將吡啶-3,4-二甲酸二甲酯(8.0 g，40.99 mmol)及mCPBA (12.48 g，61.48 mmol，85%純度)於DCM (150 mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時，然後過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析法(ISCO® SepaFlash® 80 g矽膠管柱)，使用於石油醚中0至99% EtOAc之梯度(45 mL/min)純化所得殘餘物。獲得呈白色固體之標題化合物(5.3 g，61%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺212.1。 步驟3：6-氯吡啶-3,4-二甲酸二甲酯及2-氯吡啶-3,4-二甲酸二甲酯 及

將二甲基 3,4- 雙(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(2.3 g，10.89 mmol)及POCl ₃(16.70 g，108.92 mmol，10.12 mL)於CH ₃Cl (13 mL)中之混合物在85℃下攪拌18小時。然後將反應混合物過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其用固體NaHCO ₃中和直至沒有CO ₂析出。用EtOAc (30 mL x 3)萃取水相。將有機層合併，用H ₂O (20 mL x 3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析法(ISCO® SepaFlash® 40 g矽膠管柱)，使用於石油醚中0至20% EtOAc之梯度(60 mL/min)純化所得殘餘物，得到呈白色固體之6-氯吡啶-3, 4-二甲酸二甲酯(850 mg，33.3%)及呈白色固體之2-氯吡啶-3,4-二甲酸二甲酯(780 mg，27.4%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺230。 步驟4：6-甲氧基吡啶-3,4-二甲酸二甲酯

將6-氯吡啶-3,4-二甲酸二甲酯(2.60 g，11.32 mmol)及NaOMe (3.06 g，56.62 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液在70℃下攪拌16小時。用HCl水溶液將反應混合物酸化至pH 4。用EtOAc (30 mL x 3)萃取水相且將有機層(10 mL x 3)合併，用水(10 mL x 3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。獲得呈白色固體之標題化合物(2 g，75%產率，95%純度)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺226。 步驟5：7-甲氧基吡啶并[3,4- d]噠嗪-1,4-二醇

將6-甲氧基吡啶-3,4-二甲酸二甲酯(1 g，4.44 mmol)及NH ₂NH ₂.H ₂O (1.56 g，31.16 mmol，1.51 mL)於EtOH (10 mL)中之溶液在60℃、N ₂氛圍下攪拌1小時。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由自EtOAc (10 mL)中再結晶進行純化，得到呈黃色固體之標題化合物(500 mg，56.5%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺194。 步驟6：1,4-二氯基-7-甲氧基吡啶并[3,4- d]噠嗪

將7-甲氧基吡啶并[3,4- d]噠嗪-1,4-二醇(500 mg，2.59 mmol)於POCl ₃(5 mL)中之混合物脫氣且用N ₂(3 x)吹掃，然後在100℃、N ₂氛圍下攪拌1小時，過濾且在減壓下濃縮。將濃縮物溶解於DCM (15 mL)中，藉由逐滴添加DIPEA中和至pH 7且濃縮。藉由急速層析法(ISCO® SepaFlash® 4 g矽膠管柱)，使用於石油醚中0至30% EtOAc之梯度(60 mL/min)純化殘餘物。獲得呈紅色固體之標題化合物(110 mg，17.7%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺230。 步驟7：1-氯基-7-甲氧基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺及4-氯基-7-甲氧基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺

將1,4-二氯基-7-甲氧基吡啶并[3,4- d]噠嗪(110 mg，444.68 µmol)、1-甲基-哌啶-3-胺二鹽酸鹽(166.41 mg，889.37 µmol)及Cs ₂CO ₃(579.55 mg，1.78 mmol)於DMF (1.5 mL)中之混合物脫氣且用N ₂(3 x)吹掃。將混合物在100℃、N ₂氛圍下攪拌16小時，然後過濾且在減壓下濃縮，且藉由製備型HPLC (方法A)純化，得到呈黃色固體之1-氯基-7-甲氧基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺(50 mg，37%)及呈黃色固體之4-氯基-7-甲氧基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺(30 mg，22%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺308.1。 製備22：( R)-4-氯基- N-(1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)呔嗪-1-胺 步驟1：( R)-(1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)胺甲酸 三級丁酯

向( R)-哌啶-3-基胺甲酸 三級丁酯(15 g，74.90 mmol)及1-溴基-2-氟乙烷(19.02 g，149.79 mmol)於ACN (80 mL)之混合物中添加NaI (5.61 g，37.45 mmol)及K ₂CO ₃(51.76 g，374.48 mmol)。將混合物在15℃下攪拌混合物12小時，然後用H ₂O (150 mL)稀釋且用EtOAc (200 mL x 2)萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌(200 mL)，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析法(ISCO® SepaFlash® 220 g矽膠管柱)，使用於石油醚中0至100% EtOAc之梯度(85 mL/min)純化殘餘物。獲得呈白色固體之標題化合物(14.3 g，77.5%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺247.1。 步驟2：( R)-1-(2-氟乙基)哌啶-3-胺

將( R)-(1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)胺甲酸 三級丁酯(7 g，28.42 mmol)於HCl/二噁烷(4 M，20 mL)中之混合物在18℃下攪拌12小時，然後在減壓下濃縮，得到呈白色固體之標題化合物的二鹽酸鹽(6.1 g，98%產率，100%純度)。ELSD-MS m/z [M+H] ⁺147.1。 步驟3：( R)-4-氯基- N-(1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

向( R)-1-(2-氟乙基)哌啶-3-胺(1.5 g，10.26 mmol)及1,4-二氯呔嗪(2.45 g，12.31 mmol)於DMSO (10 mL)之混合物中添加DIPEA (5.30 g，41.04 mmol，7.15 mL)。將混合物在100℃下攪拌12小時，然後用H ₂O (50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL x 3)萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌(150 mL)，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析法(ISCO® SepaFlash® 40 g矽膠管柱)，使用於石油醚中0至100% EtOAc之梯度(35 mL/min)純化殘餘物。獲得呈黃色固體之標題化合物(1.1 g，粗品)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺309。 製備23：( R)-1-氯基- N-(1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

向( R)-1-(2-氟乙基)哌啶-3-胺(1.5 g，10.26 mmol)及1,4-二氯吡啶并[3,4- d]噠嗪(2.46 g，12.31 mmol)於DMSO (10 mL)中之混合物中添加DIPEA (5.30 g，41.04 mmol，7.15 mL)。將混合物在100℃下攪拌12小時，然後用H ₂O (50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL x 3)萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌(150 mL)，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析法(ISCO® SepaFlash® 40 g矽膠管柱)，使用於石油醚中0至100% EtOAc之梯度(40 mL/min)純化殘餘物。獲得呈棕色油狀物之標題化合物(2 g，粗品)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺310。 製備24：1-氯基- N-(1-環丙基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺及4-氯基- N-(1-環丙基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺 及

在25℃、N ₂下向1,4-二氯吡啶并[3,4- d]噠嗪(300 mg，1.50 mmol)及1-環丙基哌啶-3-胺(479.58 mg，2.25 mmol，2 HCl)於DMSO (3 mL)之混合物中一次性地添加DIPEA (1.94 g，15.00 mmol，2.61 mL)。將混合物在100℃下攪拌12小時，然後藉由製備型HPLC (方法C)純化，得到呈黃色固體之1-氯基- N-(1-環丙基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺(160 mg，26.6%)； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 0.30 - 0.37 (m, 2 H), 0.38 - 0.47 (m, 2 H), 1.39 - 1.56 (m, 2 H), 1.63 - 1.69 (m, 1 H), 1.69 - 1.77 (m, 1 H), 1.99 (br d, J=9.54 Hz, 1 H), 2.18 (br t, J=10.29 Hz, 2 H), 2.90 (br d, J=11.04 Hz, 1 H), 3.24 (br d, J=7.53 Hz, 1 H), 4.25 (br d, J=6.78 Hz, 1 H), 7.74 (br d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 9.01 - 9.10 (m, 1 H), 9.78 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺304.1；及呈黃色固體之4-氯基- N-(1-環丙基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺(96 mg，16%)； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 0.29 - 0.46 (m, 4 H), 1.39 - 1.56 (m, 2 H), 1.64 (tt, J=6.56, 3.48 Hz, 1 H), 1.69 - 1.78 (m, 1 H), 1.99 (br d, J=9.29 Hz, 1H), 2.16 (br t, J=10.29 Hz, 2 H), 2.89 (br d, J=11.04 Hz, 1 H), 3.23 (br dd, J=10.42, 3.64 Hz, 1 H), 4.20 - 4.30 (m, 1 H), 7.73 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.82 - 7.89 (m,1 H), 9.05 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 9.78 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺304.1。 製備25：4-氯基- N-((3 R,5 R)-1-環丙基-5-氟哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

向(3 R,5 R)-1-環丙基-5-氟哌啶-3-胺二鹽酸鹽(214 mg，0.778 mmol)及DIPEA (543 µL，3.11 mmol)於NMP (3.89 mL)之混合物中添加1,4-二氯呔嗪(155 mg，0.778 mmol)。將混合物在125℃下攪拌隔夜，然後用水及NaHCO ₃水溶液稀釋。將有機相用EtOAc (3 x)萃取，用NaHCO ₃水溶液洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且 在真空中濃縮。藉由急速層析法(ISCO® RediSep Rf Gold® 24 g矽膠管柱)，使用於庚烷中10至100% EtOAc之梯度純化殘餘物。 在真空中濃縮含有產物之流份，得到呈橙色油狀物之標題化合物(81.5 mg，33%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺321.3。 製備26：1-氯基-4-(4-氯苯氧基)呔嗪

向1,4-二氯呔嗪(1 g，5.02 mmol)、4-氯苯酚(645.89 mg，5.02 mmol，493.05 µL)於DMF (10 mL)之溶液中添加K ₂CO ₃(1.39 g，10.05 mmol)。將混合物在25℃下攪拌15小時。LC-MS顯示一個具有所需m/z之主峰。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑，溶解於H ₂O (30 mL)中且用EtOAc (30 mL)萃取。將有機相合併，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾，在減壓下濃縮，得到標題化合物(1.09 g，粗品)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺290.9。 製備27：1-氯基-4-(4-氯基-2-氟苯基)呔嗪

將1,4-二氯呔嗪(1 g，5.02 mmol)、(4-氯基-2-氟苯基)硼酸(963.65 mg，5.53 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(410.29 mg，502.42 µmol)及Na ₂CO ₃(1.60 g，15.07 mmol)於二噁烷(2 mL)中之混合物脫氣且用N ₂(3 x)吹掃。將混合物在100℃，N ₂氛圍下攪拌1小時，然後在真空下濃縮。藉由急速層析法(ISCO® SepaFlash® 12 g矽膠管柱)，使用於石油醚中0至15% EtOAc之梯度(45 mL/min)純化粗產物。獲得呈白色固體之標題化合物(500 mg，33.9%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺292.9。 製備28：1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪

類似製備27，使用1,4-二氯呔嗪(5 g，25.12 mmol)及(4-氯苯基)硼酸(3.93 g，25.12 mmol)製得標題化合物(2.6 g，38%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺274.8。 製備29：4-氯基-1-(4-甲氧基苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪 步驟1：4-(4-甲氧基苯甲醯基)菸鹼酸

在-78℃下經30分鐘時段向呋喃并[3,4- c]吡啶-1,3-二酮(5 g，33.53 mmol)於THF (50 mL)之溶液中逐滴添加溴-(4-甲氧基苯基)鎂(0.5 M，53.65 mL)。將反應混合物在-78℃、N ₂氛圍下攪拌1小時。LC-MS顯示出一個具有所需質量之主峰。藉由緩慢添加H ₂O (20 mL)來淬滅反應。將混合物攪拌30分鐘，然後過濾。將濾餅用THF (15 mL x 3)沖洗且在真空下乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(6 g，70%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 3.87 (s, 3 H), 6.93 - 7.10 (m, 2 H), 7.18 - 7.36 (m, 1 H), 7.49 - 7.74 (m, 2 H), 8.60 - 8.83 (m, 1 H), 9.10 - 9.30 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺258.2。 步驟2：1-(4-甲氧基苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-醇

將4-(4-甲氧基苯甲醯基)菸鹼酸(2 g，7.77 mmol，1 eq)、鹽酸肼(798.93 mg，11.66 mmol)及Et ₃N (1.57 g，15.55 mmol，2.16 mL)於EtOH (10 mL)中之混合物在90℃下攪拌12小時。LC-MS顯示出一個具有所需質量之峰。將反應混合物濃縮，用ACN (25 mL)濕磨且過濾。收集濾餅且乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(4.3 g，粗品)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 3.85 (s, 3 H), 7.09 - 7.16 (m, 2 H), 7.53 - 7.64 (m, 3 H), 8.96 - 9.04 (m, 1 H), 9.46 - 9.57 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺254.1。 步驟3：4-氯基-1-(4-甲氧基苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪

向1-(4-甲氧基苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-醇(1 g，3.95 mmol)於POCl ₃(10 mL)之混合物中添加DIPEA (1.53 g，11.85 mmol，2.06 mL)。將混合物在100℃下攪拌1小時。LC-MS顯示出一個具有所需質量之峰。將反應混合物在減壓下濃縮，溶解於DCM (5 mL)中且藉由添加DIPEA調節至pH 7-8。濃縮混合物，然後藉由急速層析法(ISCO® SepaFlash® 20 g矽膠管柱)，使用於石油醚中0至35% EtOAc之梯度(40 mL/min)純化。獲得呈黃色固體之標題化合物(320 mg，1.18 mmol，29.8%產率，90%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 3.84 - 3.93 (m, 3 H), 7.15 - 7.28 (m, 2 H), 7.82 (br d, J=8.76 Hz, 2 H), 7.91 - 8.01 (m, 1 H), 9.14 - 9.26 (m, 1 H), 9.73 - 9.80 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺271.9。 製備30：8-氯基-5-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2,3- d]噠嗪

向5,8-二氯吡啶并[2,3- d]噠嗪(200 mg，999.88 µmol)、(4-甲氧基苯基)硼酸(151.94 mg，999.88 µmol)及Na ₂CO ₃(211.95 mg，2.00 mmol)於甲苯(5 mL)及H ₂O (1.25 mL)之溶液中一次性地添加Pd(PPh ₃) ₄(115.54 mg，99.99 µmol)。將混合物脫氣且用N ₂(3 x)吹掃，然後在90℃、N ₂下攪拌12小時。過濾反應混合物，濃縮濾液且藉由製備型HPLC (方法B)純化。獲得呈黃色固體之標題化合物(43 mg，16%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 3.89 (s, 3 H), 7.21 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 7.74 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 8.09-8.12 (m, 1 H), 8.50 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 9.42 (d, J=2.80 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺272.0。 製備31：1-氯基-4-(4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫呔嗪

將1,4-二氯基-5,6,7,8-四氫呔嗪(160 mg，787.91 µmol)、(4-甲氧基苯基)硼酸(179.59 mg，1.18 mmol)、Pd(PPh ₃) ₄(91.05 mg，78.79 µmol)、KF (91.55 mg，1.58 mmol，36.92 µL，2 eq)及K ₃PO ₄(334.49 mg，1.58 mmol)於甲苯(5 mL)中之混合物脫氣且用N ₂(3 x)吹掃。將混合物在130℃，N ₂氛圍下攪拌1小時，然後在真空下濃縮。藉由製備型HPLC (方法B)純化粗產物。獲得呈白色固體之標題化合物(110 mg，50.8%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺275.0。 製備32：4-氯基-7-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]噠嗪 步驟1：5-(氯羰基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-甲酸甲酯

向裝有含4-(甲氧基羰基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸(0.5 g，2.72 mmol)之THF (10 mL)的100 mL圓底燒瓶中逐滴添加二氯化亞硫(0.394 mL，5.43 mmol)。將混合物在回流下加熱隔夜，然後濃縮至乾，得到標題化合物，其不經進一步純化即使用。 步驟2：5-(4-甲氧基苯甲醯基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-甲酸甲酯

在0℃下向裝有含5-(氯羰基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-甲酸甲酯(0.551 g，2.72 mmol)之甲苯(6 mL)的100 mL圓底燒瓶中逐滴添加1-甲基吡咯啶-2-酮(0.261 mL，2.72 mmol)於甲苯(6 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌15分鐘，然後冷卻至-10℃。接下來，逐滴添加含(4-甲氧基苯基)溴化鎂(4.53 mL，2.267 mmol)之甲苯。將混合物在0℃下攪拌1小時，然後用飽和NH ₄Cl淬滅且用EtOAc萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且濃縮，得到呈棕色漿液狀之標題化合物，其不經進一步純化即使用。ESI-MS m/z [M+H] ⁺275.1。 步驟3：7-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]噠嗪-4-醇

向150 mL壓力瓶中添加含5-(4-甲氧基苯甲醯基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-甲酸甲酯(0.620 g，2.26 mmol)及鹽酸肼(0.929 g，13.56 mmol)之乙酸(8 mL)，得到棕色懸浮液。將反應混合物在回流下加熱5天，然後在減壓下濃縮。用飽和NaHCO ₃水溶液中和殘餘物且用EtOAc萃取水相。將有機相合併，用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且濃縮，得到呈棕色固體之標題化合物(0.162 g，28%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺257.1。 步驟4：4-氯基-7-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]噠嗪

向100 mL圓底燒瓶中添加於二噁烷(8 mL)中之7-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]噠嗪-4-醇(0.162 g，0.632 mmol)、POCl ₃(0.236 mL，2.53 mmol)及 N, N-二甲基-苯胺(0.321 mL，2.53 mmol)，得到棕褐色溶液。將混合物在90℃下加熱30分鐘，然後在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO ₃水溶液處理且用EtOAc.萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，濃縮且在高真空下乾燥，得到呈棕褐色固體之標題化合物(粗品)(180 mg，100%產率)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺275.3。 製備33：(3 R,5 S)-3-((4-氯呔嗪-1-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯

將(3 R,5 S)-3-胺基-5-氟基-哌啶-1-甲酸 三級丁酯(370 mg，1.70 mmol)、1,4-二氯呔嗪(404.88 mg，2.03 mmol)及DIPEA (1.10 g，8.48 mmol，1.48 mL)於DMSO (5 mL)中之混合物在100℃下攪拌12小時。將混合物用H ₂O (30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL x 3)萃取。將有機層合併，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由急速層析法(ISCO® SepaFlash® 20 g矽膠管柱)，使用於石油醚中0至50% EtOAc之梯度(40 mL/min)純化所得殘餘物。獲得呈黃色油狀物之標題化合物(310 mg，粗品)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺381.1。 製備34：(3 R,5 R)-3-((4-氯呔嗪-1-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯

類似製備33，使用(3 R,5 R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.873 g，4.00 mmol)及1,4-二氯呔嗪(0.796 g，4.00 mmol)製備標題化合物，且獲得淡黃色泡沫(0.630 g，41%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺381.3。 製備35：(3 R,5 R)-3-((4-(4-氯苯基)呔嗪-1-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯

類似製備33，使用(3 R,5 R)-3-((4-氯呔嗪-1-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.240 g，0.630 mmol)、2-(4-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.188 g，0.788 mmol)及K ₂CO ₃水溶液(2 M，0.945 mL，1.89 mmol)製備標題化合物。獲得呈灰白色固體之標題化合物(75.6 mg，26%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺457.3。 製備36：(3 R,5 R)-3-氟基-5-((4-(4-甲氧基苯基)呔嗪-1-基)胺基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯

類似製備33，使用(3 R,5 R)-3-((4-氯呔嗪-1-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.152 g，0.400 mmol)、2-(4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.117 g，0.500 mmol)及K ₂CO ₃水溶液(2 M，0.600 mL，1.20 mmol)製備標題化合物。獲得呈淡黃色半固體之標題化合物(100.8 mg，56%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺453.4。 製備37：(3 R,5 R)-3-氟基-5-((4-(2-氟基-4-甲氧基苯基)呔嗪-1-基)胺基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯

類似製備33，使用(2-氟基-4-甲氧基苯基)硼酸製備標題化合物。ESI-MS m/z [M+H] ⁺471.4。 製備38：(3 R,5 R)-3-((1-氯吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯及(3 R,5 R)-3-((4-氯吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯 及

將1,4-二氯吡啶并[3,4- d]噠嗪(100 mg，499.94 µmol)、(3 R,5 R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(163.68 mg，749.91 µmol)、DIPEA (323.07 mg，2.50 mmol，435.40 µL)及NaI (74.94 mg，499.94 µmol)於DMSO (2 mL)中之混合物脫氣且用N ₂(3 x)吹掃。將混合物在90℃、N ₂氛圍下攪拌1小時，然後用H ₂O (30 mL)稀釋且用EtOAc (40 mL x 2)萃取。將有機層合併，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。在真空下蒸發濾液，得到呈紅色固體之標題化合物的混合物(500 mg，粗品)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺382。 製備39：(3 R,5 S)-3-((4-(4-氯苯基)呔嗪-1-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯

向(3 R,5 S)-3-((4-氯呔嗪-1-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(270 mg，708.95 µmol)、(4-氯苯基)硼酸(144.12 mg，921.64 µmol)及Cs ₂CO ₃(461.98 mg，1.42 mmol)於二噁烷(5 mL)及H ₂O (1 mL)之溶液中添加Pd(dppf)Cl ₂(103.75 mg，141.79 µmol)。將混合物在100℃、N ₂下攪拌12小時，然後過濾。將濾液在真空下濃縮且藉由管柱層析法(SiO ₂，DCM/MeOH=1:0至20:1)純化。獲得呈黃色固體之標題化合物(320 mg，粗品)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺457.2。 製備40：(3 R,5 R)-3-((4-(4-氯基-2-氟苯基)呔嗪-1-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯

向1-氯基-4-(4-氯基-2-氟苯基)呔嗪(100 mg，341.15 µmol)於二噁烷(1 mL)之溶液中添加BINAP (10.62 mg，17.06 µmol)、(3 R,5 R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(89.36 mg，409.38 µmol)、Pd(OAc) ₂(7.66 mg，34.12 µmol)及Cs ₂CO ₃(333.46 mg，1.02 mmol)。將混合物在100℃下攪拌1小時。在真空下濃縮反應混合物且藉由急速層析法(ISCO® SepaFlash® 12 g矽膠管柱)，使用於石油醚中0至45% EtOAc之梯度(85 mL/min)純化所得殘餘物。獲得呈橙色固體之標題化合物(55 mg，34%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺475.2。 製備41： N-((3 R,5 R)-5-氟哌啶-3-基)-4-(4-甲氧基苯基)呔嗪-1-胺

用HCl (4 M於二噁烷中，1.98 mL，7.91 mmol)處理(3 R,5 R)-3-氟基-5-((4-(4-甲氧基苯基)呔嗪-1-基)胺基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.358 g，0.791 mmol)於二噁烷(1.98 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌45分鐘。添加幾滴MeOH，將混合物再攪拌15分鐘。 在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物於MeOH中處理且經由親水性PTFE 0.45 μm注射器過濾器(VWR®)過濾。藉由製備型HPLC (方法C)經兩次注射純化濾液。蒸發含有產物之流份，得到呈黃橙色油狀物之標題化合物(0.191 g，68%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺353.3。 製備42：(3 R,5 R)-3-氟基-5-((1-(4-甲氧基苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯及(3 R,5 R)-3-氟基-5-((4-(4-甲氧基苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)胺基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯 及

將(3 R,5 R)-3-((1-氯吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯及(3 R,5 R)-3-((4-氯吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(190 mg，497.60 µmol)、(4-甲氧基苯基)硼酸(113.42 mg，746.40 µmol)、Pd(dppf)Cl ₂(40.64 mg，49.76 µmol)及Cs ₂CO ₃(324.26 mg，995.20 µmol)於二噁烷(1 mL)中之混合物脫氣且用N ₂(3 x)吹掃。將混合物在90℃、N ₂下攪拌1小時，然後分散於H ₂O (30 mL)中且用EtOAc (40 mL x 2)萃取。將有機層合併，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。 在真空中濃縮濾液且藉由製備型HPLC (方法B)純化，得到呈白色固體之(3 R,5 R)-3-氟基-5-((1-(4-甲氧基苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(60 mg，24.8%產率，93.3%純度)及(3 R,5 R)-3-氟基-5-((4-(4-甲氧基苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)胺基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(20 mg，8.6%產率，97.1%純度)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺454.3。 製備43：(3 R,5 R)-3-((1-(4-氯苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯及(3 R,5 R)-3-((4-(4-氯苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯 及

類似製備42，使用(3 R,5 R)-3-((1-氯吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(200 mg，523.79 µmol)與(3 R,5 R)-3-((4-氯吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯之混合物及(4-氯苯基)硼酸(122.86 mg，785.69 µmol)製得標題化合物。獲得呈白色固體之各(3 R,5 R)-3-((4-(4-氯苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(20 mg，8.2%)及(3 R,5 R)-3-((1-(4-氯苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(45 mg，粗品)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺458.2。 製備44：(3 R,5 R)-3-氟基-5-((1-(4-氟基-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯及(3 R,5 R)-3-氟基-5-((4-(4-氟基-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)胺基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯 及

類似製備42，使用(3 R,5 R)-3-((1-氯吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯與(3 R,5 R)-3-((4-氯吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯之混合物(300 mg，785.69 µmol)及(4-氟基-2-甲氧基苯基)硼酸(267.05 mg，1.57 mmol)製得標題化合物。獲得呈白色固體之標題化合物(3 R,5 R)-3-氟基-5-((1-(4-氟基-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(110 mg，28.8%產率，97%純度)及(3 R,5 R)-3-氟基-5-((4-(4-氟基-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)胺基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(60 mg，µmol，8.1%產率，50%純度)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺472.1。 製備45：(3 R,5 R)-3-氟基-5-((1-(2-氟基-4-甲氧基苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯

類似製備42，使用(3 R,5 R)-3-((1-氯吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯與(3 R,5 R)-3-((4-氯吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯之混合物(650 mg，1.70 mmol)及(2-氟基-4-甲氧基苯基)硼酸(578.60 mg，3.40 mmol)製得標題化合物。獲得呈白色固體之標題化合物(170 mg，20.8%產率，98%純度)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺472.1。 製備46：(3 R,5 R)-3-((1-(4-氯基-2-氟苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯及(3 R,5 R)-3-((4-(4-氯基-2-氟苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯 及

類似製備42，使用(3 R,5 R)-3-((1-氯吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯與(3 R,5 R)-3-((4-氯吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯之混合物(200 mg，523.79 µmol)及(4-氯基-2-氟苯基)硼酸(182.66 mg，1.05 mmol)製得標題化合物之混合物。獲得呈黃色固體之標題化合物的混合物(110 mg，39.7%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺476.3。 製備47：5-((4-(4-氯苯基)呔嗪-1-基)胺基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯

用K ₂CO ₃(207 mg，1.50 mmol)處理5-胺基-3,3-二氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(118 mg，0.500 mmol)及1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪(275 mg，0.500 mmol)於NMP (2.5 mL)中之混合物。將反應混合物在150℃下攪拌2天，然後用水稀釋且用EtOAc (3 x)萃取。將有機相合併，用飽和NaHCO ₃水溶液洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀物之(粗)標題化合物(237 mg)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺475.3。 製備48：1-(4-氯苯基)- N-(哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺 步驟1：3-((1-氯吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯

將1,4-二氯吡啶并[3,4- d]噠嗪(0.200 g，1 mmol)、3-胺基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.200 g，1.000 mmol)及K ₂CO ₃(0.415 g，3.00 mmol)於DMSO (3.33 mL)中之混合物在100℃下攪拌隔夜。過濾反應混合物且藉由製備型HPLC純化濾液。獲得呈灰白色固體之標題化合物。ESI-MS m/z [M+H] ⁺364.4。 步驟2：3-((1-(4-氯苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯

將3-((1-氯吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.364 g，1.00 mmol)、(4-氯苯基)硼酸(0.156 g，1.00 mmol)、Pd(PPh ₃) ₄(0.116 g，0.100 mmol)及K ₂CO ₃(0.415 g，3.00 mmol)於甲苯(3.47 mL)及水(0.694 mL)中之混合物脫氣且用N ₂吹掃。將混合物在90℃、N ₂氛圍下攪拌1小時，然後在減壓下濃縮。添加DMF (3 mL)且過濾混合物。藉由製備型HPLC純化濾液。獲得呈灰白色固體之標題化合物(0.440 g)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺440.3。 步驟3：1-(4-氯苯基)- N-(哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

將3-((1-(4-氯苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.440 g，1 mmol)及TFA (1 mL，12.98 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。 在真空中濃縮反應，得到呈灰白色固體之標題化合物。ESI-MS m/z [M+H] ⁺340.2。 製備49：1,4-二氯基-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪 步驟1：4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫-2 H-哌喃-3-甲酸甲酯

在-78℃下向4-側氧基四氫哌喃-3-甲酸甲酯(8 g，50.58 mmol)於THF (100 mL)之溶液中添加NaH (2.43 g，60.70 mmol，60%純度)。攪拌1小時後，逐滴添加 N-(5-氯基-2-吡啶基)-1,1,1-三氟- N-(三氟甲基磺醯基)甲磺醯胺(23.84 g，60.70 mmol)於THF (50 mL)中之溶液，且將混合物在20℃下攪拌12小時。TLC (石油醚/EtOAc＝5∶1)指示起始材料被完全消耗。將混合物用飽和NH ₄Cl水溶液(300 mL)淬滅且用EtOAc (100 mL x 2)萃取。 在真空中濃縮合併之有機層。藉由急速層析法(ISCO® SepaFlash® 80 g矽膠管柱)，使用於石油醚中0至15% EtOAc之梯度(60 mL/min)純化所得粗產物，得到呈無色油狀物之標題化合物(11 g，75%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 2.51-2.55 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.87-3.90 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 4.43-4.45 (t, J=2.8 Hz, 2 H)。 步驟2：5,6-二氫-2 H-哌喃-3,4-二甲酸二甲酯

在CO (20 psi)下將4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫-2 H-哌喃-3-甲酸甲酯(8 g，27.57 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(2.25 g，2.76 mmol)及DIPEA (10.69 g，82.70 mmol，14.40 mL)於MeOH (120 mL)中之混合物在60℃下攪拌12小時。LC-MS顯示起始材料被完全消耗且一個主峰具有所需m/z。過濾反應混合物且 在真空中濃縮濾液。藉由急速層析法(ISCO® SepaFlash® 80 g矽膠管柱)，使用於石油醚中0至15% EtOAc之梯度(60 mL/min)純化所得粗產物，得到標題化合物(5 g，91%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 2.44-2.47 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.79-3.82(m, 5 H), 4.34-4.35 (t, J=2.8 Hz, 2 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺201.1。 步驟3：5,6-二氫-2 H-哌喃-3,4-二甲酸

將5,6-二氫-2 H-哌喃-3,4-二甲酸二甲酯(6 g，29.97 mmol)、NaOH (7.19 g，179.83 mmol)於H ₂O (60 mL)及MeOH (60 mL)中之混合物在50℃下攪拌1小時。TLC顯示起始材料完全被消耗。 在真空中濃縮混合物以移除MeOH。用DCM (30 mL x 2)萃取水層且丟棄有機層。向水層中添加HCl (3 M，60 mL)且將混合物 在真空中蒸發至乾。將殘餘物用DCM/MeOH (10:1, 500 mL x 2)濕磨30分鐘且過濾。將濾液經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且 在真空中濃縮。將殘餘物用DCM/MeOH (100 mL)稀釋，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且 在真空中濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(4.7 g，粗品)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 2.51 (s, 2 H), 3.79-3.85 (m, 2 H), 4.40(s, 2 H), 8.76 (s, 2 H)。 步驟4：6,7-二氫-3 H-呋喃并[3,4- c]哌喃-1,3(4 H)-二酮

將5,6-二氫-2 H-哌喃-3,4-二甲酸(4.7 g，27.30 mmol)於Ac ₂O (109.00 g，1.07 mol，100 mL)中之溶液在100℃下攪拌4小時。TLC顯示一個主要的新斑點，極性較低。 在真空中濃縮混合物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(4.8 g，粗品)。 步驟5：7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1,4-二醇

將6,7-二氫-3 H-呋喃并[3,4- c]哌喃-1,3(4 H)-二酮(4.8 g，31.14 mmol)及NH ₂NH ₂.H ₂O (6.54 g，128.00 mmol，6.35 mL，98%純度)於THF (100 mL)中之混合物在70℃下攪拌3小時。觀察到白色懸浮液。 在真空中濃縮混合物，將所得殘餘物用EtOH (100 mL)濕磨30分鐘且過濾。 在真空中乾燥濾餅，得到呈白色固體之標題化合物(2.8 g，53%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 2.37-2.39 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 3.77-3.79 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 4.32(s, 2 H)。 步驟6：1,4-二氯基-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪

將7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1,4-二醇(2.7 g，16.06 mmol)、POCl ₃(89.10 g，581.10 mmol，54.00 mL)及DIPEA (10.38 g，80.29 mmol，13.98 mL)之混合物在100℃下攪拌2小時。TLC顯示一個主要的新斑點，極性較低。 在真空中濃縮混合物且將所得殘餘物用DCM (50 mL)稀釋。在0℃下用DIPEA將混合物調節至pH 8，在0℃下逐滴添加至飽和NaHCO ₃水溶液(50 mL)中且用DCM/MeOH (10:1，80 mL x 2)萃取。將合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且 在真空中濃縮。藉由急速層析法(ISCO® SepaFlash® 80 g矽膠管柱)，使用於石油醚中0至50% EtOAc之梯度(60 mL/min)純化殘餘物。獲得呈白色固體之標題化合物(1.7 g，52%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 2.76-7.78 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 3.93-3.96 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 4.66(s, 2 H)。 製備50：( R)-4-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-胺及( R)-1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺 及

向小瓶中裝入含1,4-二氯基-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪(500 mg，2.44 mmol)、( R)-1-甲基-哌啶-3-胺(556.90 mg，4.88 mmol)及DIPEA (1.58 g，12.19 mmol，2.12 mL)之NMP (5 mL)。密封小瓶且將反應混合物在微波反應器中在170℃下加熱1小時。LC-MS顯示具有所需m/z之峰。藉由製備型HPLC (Xtimate C18-10 µm，40 mm x 150 mm管柱)，使用於水(含有0.05% NH ₃H ₂O)中15至45% ACN之梯度純化反應混合物，得到呈黃色膠狀物之標題化合物的混合物(400 mg)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺283.1。 製備51：4-氯基-1-(4-甲氧基苯基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪及1-氯基-4-(4-甲氧基苯基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪 及

將1,4-二氯基-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪(100 mg，487.71 µmol)、(4-甲氧基苯基)硼酸(88.93 mg，585.25 µmol)、Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(79.66 mg，97.54 µmol)及Na ₂CO ₃(155.07 mg，1.46 mmol)於二噁烷(2 mL)及H ₂O (0.5 mL)中之混合物脫氣且用N ₂(3 x)吹掃，然後在100℃、N ₂氛圍下攪拌2小時。LC-MS顯示形成所需產物。 在真空中濃縮反應混合物得到粗產物，將其藉由急速層析法(ISCO® SepaFlash® 4 g矽膠管柱)，使用於石油醚中0至25% EtOAc之梯度(18 mL/min)純化。獲得呈白色固體之標題化合物之混合物(60 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 2.75 - 2.90 (m, 4 H), 3.83 (s, 8 H), 4.57 - 4.76 (m, 4 H), 6.90 - 7.22 (m, 4 H), 7.37 - 7.84 (m, 4 H)。 製備52：( R)-4-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-胺 製備53：( R)-1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺

向1,4-二氯基-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪(200 mg，975.41 µmol)於NMP (3 mL)之溶液中添加DIPEA (630.33 mg，4.88 mmol，849.50 µL)及( R)-1-甲基-哌啶-3-胺(365.02 mg，1.95 mmol，2HCl)。在微波反應器中將混合物在170℃下攪拌1小時，然後藉由製備型HPLC (Phenomenex C18-3 µm，30 mm x 75 mm管柱)，使用於水(10 mM NH ₄HCO ₃)中13至43% ACN之梯度純化，得到呈白色固體之標題化合物的混合物(70 mg，粗品)。藉由對掌性SFC (DAICEL CHIRALPAK® AD-10 µm，30 mm x 250 mm管柱)，使用CO ₂及35% EtOH (含0.1% NH ₃H ₂O)之流動相分離標題化合物。獲得呈白色固體之製備52的標題化合物(32 mg，12%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.23 (s, 1 H), 1.42 (br dd, J=6.19, 2.56 Hz, 1 H), 1.60 (br d, J=11.51 Hz, 1 H), 1.71 - 1.93 (m, 1 H), 2.28 - 2.41 (m, 2 H)2.55 - 2.73 (m, 1 H), 2.86 (br d, J=2.88 Hz, 1 H), 3.10 (br s, 1 H), 3.87 (t, J=5.63 Hz, 1 H), 4.14 - 4.31 (m, 1 H), 4.43 (br s, 1 H), 5.98 (br d, J=1.75 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺283.1。獲得呈白色固體之製備53的標題化合物(28 mg，10%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.41 (br d, J=9.63 Hz, 1 H), 1.48 - 1.61 (m, 1 H), 1.65 - 1.77 (m, 1 H), 1.78 - 1.90 (m, 1 H), 2.06 (br d, J=7.13 Hz, 2 H)2.20 - 2.37 (m, 4 H), 2.62 - 2.76 (m, 1 H), 2.97 (br d, J=8.13 Hz, 1 H), 3.90 (t, J=5.50 Hz, 2 H), 4.13 - 4.25 (m, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 5.00 (s, 1 H), 6.06 (br d, J=7.25 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺283.1。 製備54：4-氯基- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-胺 製備55：1-氯基- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺 步驟1：(3 R,5 R)-3-((4-氯基-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯及(3 R,5 R)-3-((1-氯基-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯 及

將1,4-二氯基-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪(3 g，14.63 mmol)、(3 R,5 R)-3-胺基-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(3.83 g，17.56 mmol)、BINAP (1.82 g，2.93 mmol)、Cs ₂CO ₃(9.53 g，29.26 mmol)及Pd ₂(dba) ₃(1.34 g，1.46 mmol)於甲苯(20 mL)中之混合物在100℃、N ₂下攪拌12小時。LC-MS顯示一個具有所需m/z之主峰。過濾混合物且用DCM/MeOH (10:1，60 mL)洗滌濾餅。 在真空中濃縮濾液且藉由急速層析法(ISCO® SepaFlash® 40 g矽膠管柱)，使用於DCM中0至10% MeOH之梯度(24 mL/min)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物的混合物(2.9 g，粗品)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺387.0。 步驟2：4-氯基- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-胺及1-氯基- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺

將(3 R,5 R)-3-((4-氯基-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯及(3 R,5 R)-3-((1-氯基-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(2.8 g)及甲醛(434.71 mg，14.48 mmol，398.82 µL)於甲酸(50 mL)中之混合物在80℃下攪拌1.5小時。LC-MS顯示一個具有所需m/z之主峰。 在真空中濃縮混合物，將所得殘餘物用H ₂O (30 mL)稀釋且用DCM (10 mL x 2)萃取。丟棄有機層。將水層用NaHCO ₃調節至pH 8-9且用DCM/MeOH (10:1，50 mL x 3)萃取。 在真空中濃縮合併之有機層，得到粗產物。藉由對掌性SFC (DAICEL CHIRALPAK® AD-10 µm，30 mm x 250 mm管柱)，使用CO ₂及50% EtOH (含0.1% NH ₃H ₂O)之流動相分離標題化合物。獲得呈黃色固體之製備54的標題化合物(380 mg，44.4%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.62 - 1.82 (m, 1 H), 1.91 (br t, J=10.0 Hz, 1 H), 2.16 (br s, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 2.43 (br t, J=5.4 Hz, 2 H), 2.80 - 3.00 (m, 2 H), 3.90 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 4.37 - 4.57 (m, 3 H), 4.84 - 5.05 (m, 1 H), 6.08 (br d, J=7.9 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺301.0。獲得呈黃色固體之製備55的標題化合物(310 mg，36.3%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.55 - 1.77 (m, 1 H), 1.87 (t, J=10.1 Hz, 1 H), 2.00 - 2.18 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 2.60 (br t, J=5.4 Hz, 2 H), 2.83 - 3.01 (m, 2 H), 3.88 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 4.37 - 4.52 (m, 3 H), 4.76 - 5.09 (m, 1 H), 5.90 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺301.0。 製備56：4-氯基- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4 -d]噠嗪-1-胺(替代合成) 製備57：1-氯基- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺(替代合成)

向1,4-二氯基-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪(9 g，43.89 mmol)、(3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基-哌啶-3-胺(10.80 g，52.67 mmol，2HCl)於甲苯(270 mL)之溶液中添加BINAP (8.20 g，13.17 mmol)、Pd(OAc) ₂(1.97 g，8.78 mmol)及Cs ₂CO ₃(71.51 g，219.47 mmol)。將混合物在120℃、N ₂下攪拌12小時。LC-MS顯示起始材料被消耗且獲得所需質量。將反應混合物蒸發至乾且藉由急速層析法(ISCO® SepaFlash® 220 g矽膠管柱)，使用於MeOH中0至6% DCM之梯度(100 mL/min)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體之所需化合物的混合物(7 g，純度93%)。藉由SFC (DAICEL CHIRALPAK® AD-10 µm，50 mm x 250 mm管柱)，使用CO ₂及30% IPA (含有0.1% NH ₃H ₂O)之流動相分離產物。獲得呈黃色固體之製備56的標題化合物(2.8 g，21%產率，99%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.62 - 1.82 (m, 1 H), 1.91 (br t, J=10.01 Hz, 1 H), 2.03 - 2.24 (m, 5 H), 2.40 - 2.47 (m, 2 H), 2.79 - 2.98 (m, 2 H), 3.90 (t, J=5.57 Hz, 2 H), 4.36 - 4.55 (m, 3 H), 4.78 - 5.07 (m, 1 H), 6.00 - 6.14 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺301.1。獲得呈黃色固體之製備57的標題化合物(3.2 g，24%產率，97%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.57 - 1.75 (m, 1 H), 1.81 - 1.92 (m, 1 H), 2.04 - 2.21 (m, 5 H), 2.59 (br t, J=5.44 Hz, 2 H), 2.81 - 2.97 (m, 2 H), 3.82 -3.91 (m, 2 H), 4.37 - 4.50 (m, 3 H), 4.83 - 5.02 (m, 1 H), 5.89 (d, J=7.88 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺301.1。 實例1：3-((4-(4-甲氧基苯基)呔嗪-1-基)胺基)苯酚

在25℃下向3-((4-氯呔嗪-1-基)胺基)苯酚(100 mg，368.05 µmol)及(4-甲氧基苯基)硼酸(67.11 mg，441.66 µmol)於甲苯(0.5 mL)、EtOH (0.1 mL)及H ₂O (0.1 mL)之溶液中添加Pd(PPh ₃) ₄(127.59 mg，110.42 µmol)及Na ₂CO ₃(117.03 mg，1.10 mmol)。將反應混合物在100℃、N ₂氛圍下攪拌1小時，然後在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC (方法B)純化。獲得呈黃色固體之標題化合物(28.3 mg，21.5%產率，96%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃Cl) δ ppm 3.88 (s, 3 H), 6.43 (br d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.09 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.7 Hz, 3 H), 7.74 - 7.86 (m, 2 H), 7.92 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=7.7 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺344.1。 實例2：4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

將4-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺(20 mg，0.072 mmol)、2-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(28 mg，0.11 mmol)、K ₂CO ₃水溶液(3M，20 mg，0.14 mmol)及AmPhos PdCl ₂(5 mg，7 µmol)於ACN (0.8 mL)中之混合物在80℃下加熱18小時，然後藉由製備型HPLC (方法C)純化。獲得呈固體之標題化合物(15 mg，52%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.64 - 1.85 (m, 2 H), 1.87 - 1.96 (m, 1 H), 2.04 - 2.13 (m, 1 H), 2.29 - 2.44 (m, 5 H), 2.69 - 2.80 (m, 1 H), 3.11 - 3.22 (m, 1 H), 4.58 - 4.68 (m, 1 H), 6.71 - 7.02 (m, 1 H), 7.83 - 7.89 (m, 1 H), 7.89 - 8.01 (m, 3 H), 8.26 - 8.32 (m, 1 H), 8.37 - 8.44 (m, 1 H), 8.89 - 8.97 (m, 1 H)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺370.2。 實例3：3-((4-(4-(1-甲基-環丙基)苯基)呔嗪-1-基)胺基)苯酚

類似實例2，使用3-((4-氯呔嗪-1-基)胺基)苯酚及4,4,5,5-四甲基-2-(4-(1-甲基-環丙基)苯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製備標題化合物，且獲得橙色固體(2.9 mg，13.4%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺368.2。 實例4：3-((4-(4-(1-(三氟甲基)環丙基)苯基)呔嗪-1-基)胺基)苯酚

類似實例2，使用3-((4-氯呔嗪-1-基)胺基)苯酚及4,4,5,5-四甲基-2-(4-(1-(三氟甲基)環丙基)苯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製備標題化合物，且獲得黃色固體(6 mg，24.2%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.16 - 1.28 (m, 2 H), 1.43 - 1.54 (m, 2 H), 6.93 - 7.02 (m, 1 H), 7.06 - 7.11 (m, 2 H), 7.44 (t, J=7.67 Hz, 1 H), 7.70 - 7.79 (m, 4 H), 8.12 - 8.26 (m, 3 H), 8.79 (d, J=7.28 Hz, 1 H)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺422.2。 實例5：3-((4-(4-( 三級丁基)苯基)呔嗪-1-基)胺基)苯酚

類似實例2，使用3-((4-氯呔嗪-1-基)胺基)苯酚及2-(4- 三級丁基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製備標題化合物，且獲得橙色固體(1.7 mg，7.8%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.44 (s, 9 H), 6.93 (d, J=7.57 Hz, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 2 H), 7.42 (t, J=7.49 Hz, 1 H), 7.64 - 7.74 (m, 4 H), 8.17 - 8.28 (m, 3 H), 8.78 (d, J=7.61 Hz, 1 H)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺370.2。 實例6：3-((4-(3-環丁基苯基)呔嗪-1-基)胺基)苯酚

類似實例2，使用3-((4-氯呔嗪-1-基)胺基)苯酚及2-(3-環丁基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製備標題化合物，且獲得淡黃色固體(2.5 mg，11.5%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺368.2。 實例7：3-((4-(4-異丙基苯基)呔嗪-1-基)胺基)苯酚

類似實例2，使用3-((4-氯呔嗪-1-基)胺基)苯酚及2-(4-異丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製備標題化合物，且獲得淡黃色固體(2.1 mg，10.0%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺356.2。 實例8：3-((4-(4-環丙基-2-氟苯基)呔嗪-1-基)胺基)苯酚

類似實例2，使用3-((4-氯呔嗪-1-基)胺基)苯酚及2-(4-環丙基-2-氟基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製備標題化合物，且獲得橙色固體(1.0 mg，4.6%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺372.15。 實例9：3-((4-(6-( 三級丁基)吡啶-3-基)呔嗪-1-基)胺基)苯酚

類似實例2，使用3-((4-氯呔嗪-1-基)胺基)苯酚及2- 三級丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶製備標題化合物，且獲得黃色固體(3.0 mg，13.8%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺371.2。 實例10：3-((4-(3-環丙基苯基)呔嗪-1-基)胺基)苯酚

類似實例2，使用3-((4-氯呔嗪-1-基)胺基)苯酚及2-(3-環丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製備標題化合物，且獲得橙色固體(2.1 mg，10.1%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺354.2。 實例11：4-(4-氟苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

類似實例2，使用4-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺及2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製備標題化合物，且獲得黃色固體(25.7 mg，98%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺337.2。 實例12： N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-( 鄰-甲苯基)呔嗪-1-胺

類似實例2，使用4-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺及 鄰-甲苯基硼酸製備標題化合物，且獲得橙色固體(8.7 mg，38.9%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺333.2。 實例13： N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)呔嗪-1-胺

類似實例2，使用4-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺及(4-(三氟甲基)苯基)硼酸製備標題化合物，且獲得黃色固體(25.6 mg，98.4%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.84 - 2.13 (m, 2 H), 2.16 - 2.43 (m, 2 H), 2.92 - 3.05 (m, 3 H), 3.05 - 3.21 (m, 2 H), 3.64 (br d, J=10.54 Hz, 1 H), 3.86 - 4.02 (m, 1 H), 4.57 - 4.75 (m, 1 H), 7.95 - 8.00 (m, 2 H), 8.00 - 8.05 (m, 2 H), 8.08 - 8.13 (m, 1 H), 8.19 (td, J=7.72, 1.13 Hz, 1 H), 8.23 - 8.30 (m, 1 H), 8.71 (br d, J=7.53 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺387.2。 實例14：4-(2-氯苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

類似實例2，使用4-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺及(2-氯苯基)硼酸製備標題化合物，且獲得淡黃色固體(4.5 mg，19%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺353.15。 實例15： N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-( 對-甲苯基)呔嗪-1-胺

類似實例2，使用4-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺及 對-甲苯基硼酸製備標題化合物，且獲得黃色固體(19 mg，85%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.82 - 2.10 (m, 2 H), 2.15 - 2.42 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.91 - 3.13 (m, 2 H), 3.00 (s, 3H), 3.56 - 3.68 (m, 1 H), 3.90 - 4.05 (m, 1 H), 4.58 - 4.72 (m, 1 H), 7.56 - 7.60 (m, 2 H), 7.67 (d, J=8.16 Hz, 2 H), 8.16 - 8.24 (m, 2 H), 8.31 (br t, J=7.22 Hz, 1 H), 8.65 (br d, J=8.03 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺333.2。 實例16：4-(4-環丙基苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

類似實例2，使用4-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺及(4-環丙基苯基)硼酸製備標題化合物，且獲得橙色固體(24.5 mg，100%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 0.85 - 0.92 (m, 2 H), 1.10 - 1.20 (m, 2 H), 1.88 (td, J=12.30, 2.38 Hz, 1 H), 1.95 - 2.08 (m, 1 H), 2.08 - 2.16 (m, 1 H), 2.17 - 2.26 (m, 1 H), 2.32 - 2.40 (m, 1 H), 2.87 - 3.14 (m, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 3.62 (br d, J=11.17 Hz, 1 H), 3.91 - 4.04 (m, 1 H), 4.58 - 4.75 (m, 1 H), 7.44 (m, J=8.28 Hz, 2 H), 7.66 (m, J=8.16 Hz, 2 H), 8.16 - 8.26 (m, 2 H), 8.26 - 8.37 (m, 1 H), 8.65 (br d, J=8.16 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺359.2。 實例17：4-(3-氯苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

類似實例2，使用4-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺及(3-氯苯基)硼酸製備標題化合物。且獲得淡黃色固體(1.0 mg，4.2%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺353.2。 實例18： N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-( m-甲苯基)呔嗪-1-胺

類似實例2，使用4-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺及 m-甲苯基硼酸製備標題化合物，且獲得白色固體(8.0 mg，36%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺333.2。 實例19：3-((4-(4-環丙基苯基)呔嗪-1-基)胺基)苯酚

類似實例2，使用3-((4-氯呔嗪-1-基)胺基)苯酚及(4-環丙基苯基)硼酸製備標題化合物，且獲得橙色固體(3.4 mg，9.7 %)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 0.78 - 0.86 (m, 2 H), 1.07 - 1.13 (m, 2 H), 2.02 - 2.09 (m, 1 H), 6.90 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=7.86 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.31 - 7.42 (m, 3 H), 7.58 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 8.13 - 8.25 (m, 3 H), 8.76 (d, J=8.12 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺354.2。 實例20：4-(6-( 三級丁基)吡啶-3-基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

類似實例2，使用4-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺及2- 三級丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶製備標題化合物，且獲得固體(28 mg，100%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.36 - 1.40 (m, 9 H), 1.55 - 1.75 (m, 2 H), 1.76 - 1.85 (m, 1 H), 1.93 - 2.03 (m, 1 H), 2.14 - 2.28 (m, 2 H), 2.15 - 2.29 (m, 5 H), 2.57 - 2.67 (m, 1 H), 2.97 - 3.09 (m, 1 H), 4.48 - 4.57 (m, 1 H), 7.58 - 7.62 (m, 1 H), 7.74 - 7.82 (m, 2 H), 7.81 - 7.89 (m, 1 H), 7.92 - 7.97 (m, 1 H), 8.26 - 8.31 (m, 1 H), 8.63 - 8.68 (m, 1 H)。 實例21：4-(4-(二氟甲基)苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

類似實例2，使用4-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺及2-(4-(二氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製備標題化合物。ESI-MS m/z [M+H] ⁺369.2。 實例22： N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)呔嗪-1-胺

類似實例2，使用4-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺及2- 三級丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶製備標題化合物。ESI-MS m/z [M+H] ⁺388.1。 實例23：( R)-4-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)苯酚

類似實例2，使用( R)-1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺(25 mg，0.090 mmol)及(4-羥基苯基)硼酸(19 mg，0.14 mmol)製備標題化合物，且獲得固體(3.6 mg，11%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.62 - 1.81 (m, 2 H), 1.82 - 1.92 (m, 1 H), 2.03 - 2.12 (m, 1 H), 2.25 - 2.36 (m, 5 H), 2.64 - 2.76 (m, 1 H), 3.06 - 3.17 (m, 1 H), 4.56 - 4.65 (m, 1 H), 6.95 - 7.00 (m, 2 H), 7.45 - 7.51 (m, 2 H), 7.77 - 7.80 (m, 1 H), 8.85 - 8.89 (m, 1 H), 9.66 - 9.71 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺336.1。 實例24：( R)-5-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲腈

類似實例2，藉由使用( R)-1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺(25 mg，0.090 mmol)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲腈(42 mg，0.14 mmol)製備標題化合物，且獲得固體(10 mg，25%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD), δ ppm 1.61 - 1.81 (m, 2 H), 1.83 - 1.93 (m, 1 H), 2.02 - 2.12 (m, 1 H), 2.26 - 2.39 (m, 5 H), 2.63 - 2.76 (m, 1 H), 3.04 - 3.17 (m, 1 H), 4.59 - 4.68 (m, 1 H), 7.71 - 7.74 (m, 1 H), 7.75 - 7.80 (m, 1 H), 8.07 - 8.14 (m, 1 H), 8.18 - 8.24 (m, 1 H), 8.18 - 8.23 (m, 1 H), 8.18 - 8.24 (m, 1 H), 8.89 - 8.95 (m, 1 H), 9.70 - 9.78 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺429.2。 實例25：( R)-1-(3-氟基-4-甲氧基苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

類似實例2，使用( R)-1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺及(3-氟基-4-甲氧基-苯基)硼酸製備標題化合物。ESI-MS m/z [M+H] ⁺368.1。 實例26：( R)-1-(2,3-二氫苯并[ b][1,4]戴奧辛-6-基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

類似實例2，使用( R)-1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺及2,3-二氫-1,4-苯并戴奧辛-6-基硼酸製備標題化合物。ESI-MS m/z [M+H] ⁺378.1。 實例27：( R)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

類似實例2，使用( R)-1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺及(4-(二氟甲氧基)苯基)硼酸製備標題化合物。ESI-MS m/z [M+H] ⁺386.1。 實例28：( R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)苯酚

類似實例2，使用( R)-1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺及(2-羥基苯基)硼酸作為反應基質製備標題化合物。ESI-MS m/z [M+H] ⁺336.1。 實例29：( R)-2-氟基-4-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)苯酚

類似實例2，使用( R)-1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺及(3-氟基-4-羥基-苯基)硼酸製備標題化合物。ESI-MS m/z [M+H] ⁺354.2。 實例30：( R)- N-(1-甲基哌啶-3-基)-1-( 對-甲苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

類似實例2，使用( R)-1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺及 對-甲苯基硼酸製備標題化合物。ESI-MS m/z [M+H] ⁺334.2。 實例31：( R)-1-(4-氯基-2-甲基苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

類似實例2，使用( R)-1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺及(4-氯基-2-甲基-苯基)硼酸製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.77 - 2.07 (m, 2 H), 2.11 - 2.15 (m, 3 H), 2.16 - 2.25 (m, 1 H), 2.30 - 2.41 (m, 1 H), 2.85 - 3.11 (m, 5 H), 3.53 - 3.66 (m, 1 H), 3.93 - 4.11 (m, 1 H), 4.63 - 4.74 (m, 1 H), 7.33 - 7.38 (m, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 2 H), 7.48 - 7.54 (m, 1 H), 8.94 - 9.03 (m, 1 H), 9.75 - 9.99 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺368.1。 實例32：( R)- N-(1-甲基哌啶-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

類似實例2，使用( R)-1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺及(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.77 - 2.09 (m, 2 H), 2.14 - 2.39 (m, 2 H), 2.86 - 3.09 (m, 5 H), 3.52 - 3.65 (m, 1 H), 3.93 - 4.08 (m, 1 H), 4.63 - 4.76 (m, 1 H), 7.49 - 7.58 (m, 2 H), 7.75 - 7.86 (m, 3 H), 8.98 - 9.05 (m, 1 H), 9.74 - 9.91 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺404.1。 實例33：( R)-1-(2-氟基-4-(三氟甲基)苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

類似實例2，使用( R)-1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺及(2-氟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.79 - 2.08 (m, 2 H), 2.16 - 2.38 (m, 2 H), 2.86 - 3.08 (m, 5 H), 3.55 - 3.64 (m, 1 H), 3.98 - 4.10 (m, 1 H), 4.69 - 4.79 (m, 1 H), 7.47 - 7.57 (m, 1 H), 7.73 - 7.80 (m, 2 H), 7.80 - 7.86 (m, 1 H), 8.91 - 8.99 (m, 1 H), 9.71 - 9.85 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺406.1。 實例34：( R)- N-(1-甲基哌啶-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

類似實例2，使用( R)-1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺及(4-(三氟甲基)苯基)硼酸製備標題化合物。ESI-MS m/z [M+H] ⁺388.1。 實例35：( R)-1-(4-甲氧基苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

類似實例2，使用( R)-1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺及(4-甲氧基苯基)硼酸製備標題化合物。ESI-MS m/z [M+H] ⁺350.2。 實例36：( R)-5-甲氧基-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)苯酚

類似實例2，使用( R)-1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺及(2-羥基-4-甲氧基苯基)硼酸製備標題化合物。ESI-MS m/z [M+H] ⁺366.1。 實例37：( R)-1-(4-(二氟甲基)苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

類似實例2，使用( R)-1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺及(4-(二氟甲基)苯基)硼酸製備標題化合物。ESI-MS m/z [M+H] ⁺370.1。 實例38：3-((4-( 對-甲苯基)呔嗪-1-基)胺基)苯酚

在25℃下向3-((4-氯呔嗪-1-基)胺基)苯酚(400 mg，1.47 mmol)及 對-甲苯基硼酸(300.23 mg，2.21 mmol)於甲苯(0.5 mL)、EtOH (0.1 mL)及H ₂O (0.1 mL)之溶液中添加Pd(PPh ₃) ₄(510.37 mg，441.66 µmol)及Na ₂CO ₃(468.11 mg，4.42 mmol)。將反應混合物在90℃、N ₂氛圍下攪拌1小時，然後在減壓下濃縮。將所得殘餘物用飽和NaHCO ₃(30 mL)水溶液稀釋，用DCM (40 mL)萃取且經由Celite®墊過濾。將濾液在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC (方法B)純化，得到呈黃色固體之標題化合物的甲酸鹽(151.1 mg，42.82%產率，96.98%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 2.43 (s, 3 H), 6.46 (br d, J=8.03 Hz, 1 H), 7.13 (t, J=8.16 Hz, 1 H), 7.26 - 7.42 (m, 3 H), 7.51 - 7.66 (m, 3 H), 7.85 - 8.04 (m, 3 H), 8.14 (s, 1 H), 8.65 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 8.94 - 9.64 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺328.1。 實例39：2-((4-(4-甲氧基苯基)呔嗪-1-基)胺基)苯酚

類似實例38，使用2-((4-氯呔嗪-1-基)胺基)苯酚(300 mg，883.32 µmol，80%純度)及(4-甲氧基苯基)硼酸(201.34 mg，1.32 mmol)製備標題化合物，且獲得黃色固體(17.5 mg，14.6%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃Cl) δ ppm 3.91 (s, 3 H), 6.87 - 6.96 (m, 1 H), 7.07 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.15 (d, J=3.7 Hz, 2 H), 7.19 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.82 - 7.88 (m, 1 H), 7.89 - 7.95 (m, 1 H), 8.02 (br d, J=7.5 Hz, 1 H), 8.17 (br s, 1 H)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺344.2。 實例40：3-((1-(4-甲氧基苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-基)胺基)苯酚 及 實例41：3-((4-(4-甲氧基苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)胺基)苯酚

類似實例38，使用3-((1-氯吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-基)胺基)苯酚及3-((4-氯吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)胺基)苯酚之混合物(53.3 mg，195.46 µmol)及(4-甲氧基苯基)硼酸(29.70 mg，195.46 µmol)製備標題化合物。獲得呈黃色固體之實例40的標題化合物(18 mg，27%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 3.80 (s, 3 H), 6.40 - 6.47 (m, 1 H), 7.05 - 7.13 (m, 3 H), 7.23 - 7.29 (m, 1 H), 7.53 (t, J=2.13 Hz, 1 H), 7.58 - 7.62 (m, 2 H), 7.69 (dd, J=5.69, 0.69 Hz, 1 H), 8.93 (d, J=5.63 Hz, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 9.42 - 9.48 (m, 1 H), 9.91 - 9.96 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺345.1。獲得呈黃色固體之實例41的標題化合物(18 mg，27%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 3.88 (s, 3 H), 6.46 - 6.52 (m, 1 H), 7.12 - 7.20 (m, 4 H), 7.32 - 7.36 (m, 1 H), 7.61 - 7.65 (m, 2 H), 7.69 - 7.75 (m, 2 H), 8.52 - 8.57 (m, 1 H), 9.06 - 9.12 (m, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 9.40 - 9.45 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺345.1。 實例42： N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-苯基呔嗪-1-胺

使用加熱塊將4-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺(25 mg，0.0903 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(18 mg，0.0903 mmol)及Pd(dppf)Cl ₂(6.4 mg，0.00903 mmol)於1,4-二噁烷(0.4 mL)及3M K ₂CO ₃(0.15 mL，0.452 mmol)中之混合物在60℃下攪拌22小時，以提供黃橙色溶液。將反應混合物 經由旋轉蒸發進行濃縮，溶解於DMF (1 mL)中，經由0.45 µm尼龍薄膜過濾器(VWR)過濾，用DMF (0.5 mL)沖洗且藉由製備型HPLC (方法B)純化。將純流份合併，在45℃下 經由旋轉蒸發進行濃縮。 在真空中乾燥所得混合物，得到呈白色固體之標題化合物(16 mg，56%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.47 (qd, J=11.71, 3.76 Hz, 1 H), 1.54 - 1.69 (m, 1 H), 1.86 - 2.05 (m, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.68 - 2.79 (m, 1 H), 3.10 (br d, J=8.28 Hz, 1 H), 4.38 - 4.50 (m, 1 H), 7.10 (br d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.47 - 7.58 (m, 3 H), 7.58 - 7.63 (m, 2 H), 7.75 - 7.80 (m, 1 H), 7.84 (td, J=7.53, 1.25 Hz, 1 H), 7.87 - 7.94 (m, 1 H), 8.43 (d, J=8.03 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺319.1。 實例43：4-(4-氯基-2-氟苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

將4-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺(100 mg，309.80 µmol，甲酸)、(4-氯基-2-氟苯基)硼酸(81.03 mg，464.70 µmol)、Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(50.60 mg，61.96 µmol)及Cs ₂CO ₃(302.82 mg，929.40 µmol)於二噁烷(5 mL)及H ₂O (1 mL)中之混合物在100℃、N ₂下攪拌15小時。過濾反應混合物且藉由製備型HPLC (方法B)純化濾液。獲得呈棕色固體之標題化合物(49.1 mg，37.3%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.43 - 1.70 (m, 2 H), 1.74 - 1.84 (m, 1 H), 1.94 - 2.12 (m, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.79 (br d, J=11.1 Hz, 1 H), 4.46 (br s, 1 H), 7.31 (br d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 2 H), 7.55 - 7.68 (m, 2 H), 7.79 - 7.95 (m, 2 H), 8.20 (s, 1 H), 8.45 (d, J=8.1 Hz, 1 H)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺371。 實例44：4-(4-氯基-3-氟苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

類似實例43，使用4-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺(100 mg，309.80 µmol，甲酸)及(4-氯基-3-氟苯基)硼酸(64.82 mg，371.76 µmol)製備標題化合物，且獲得黃色固體(10.6 mg，9.13%產率，99%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.37 - 1.50 (m, 1 H), 1.52 - 1.66 (m, 1 H), 1.69 - 1.78 (m, 1 H), 1.88 - 2.01 (m, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2.72 (br d, J=11.5 Hz, 1 H), 3.07 (br d, J=8.6 Hz, 1 H), 4.41 (br s, 1 H), 7.21 (br d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=10.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.70 - 7.80 (m, 2 H),7.83 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.86 - 7.94 (m, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.42 (d, J=8.2 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺371.3。 實例45：4-(4-甲氧基苯基)- N-甲基- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

類似實例43，使用4-氯基- N-甲基- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺(14.7 mg，0.051 mmol)及(4-甲氧基苯基)硼酸(11.5 mg，0.076 mmol)製備標題化合物，且獲得淡黃色薄膜(1.4 mg，6.9%產率，約90%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.57 - 1.71 (m, 1 H), 1.76 - 1.94 (m, 2 H), 1.98 - 2.09 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.45 (t, J=10.9 Hz, 1 H), 2.85 (br d, J=10.8 Hz, 1 H), 3.11 - 3.23 (m, 4 H), 3.92 (s, 3 H), 3.97 - 4.09 (m, 1 H), 7.11 - 7.21 (m, 2 H), 7.58 - 7.68 (m, 2 H), 7.85 - 7.93 (m, 1 H), 7.94 - 8.05 (m, 2 H), 8.21 (d, J=8.2 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺363.20。 實例46：4-(4-氯基-2-甲基苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

將4-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺(0.083 g，0.3 mmol)、(4-氯基-2-甲基苯基)硼酸(0.051 g，0.300 mmol))、Pd(PPh ₃) ₄(0.035 g，0.030 mmol)及K ₂CO ₃(0.124 g，0.900 mmol)於甲苯(1.042 mL)及水(0.208 mL)中之混合物脫氣且用N ₂(3 x)吹掃。將混合物在90℃、N ₂氛圍下攪拌1小時，然後在減壓下濃縮。添加DMF (2 mL)。過濾混合物且藉由製備型HPLC純化濾液。獲得呈灰白色固體之標題化合物(3.8 mg，3.5%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 0.64 - 0.71 (m, 1 H), 0.91 - 0.99 (m, 1 H), 1.15 - 1.21 (m, 1 H), 1.53 - 1.58 (m, 1 H), 1.70 - 1.79 (m, 1 H), 1.83 - 1.89 (m, 1 H), 2.04 - 2.06 (m, 3 H), 2.32 - 2.36 (m, 3 H), 2.60 - 2.76 (m, 1 H), 3.05 - 3.20 (m, 1 H), 4.53 - 4.61 (m, 1 H), 7.13 - 7.21 (m, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.33 - 7.35 (m, 1 H), 7.41 - 7.44 (m, 1 H), 7.78 - 7.81 (m, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.32 (d, J=8.28 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺367.4。 實例47：1-(4-氯基-2-甲氧基苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺 及 實例48：4-(4-氯基-2-甲氧基苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺

類似實例46，使用1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺與4-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺之混合物(0.056 g，0.2 mmol)及(4-氯基-2-甲氧基苯基)硼酸(0.037 g，0.200 mmol)製備標題化合物。獲得呈灰白色固體之實例47的標題化合物(11.8 mg，15.4%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.74 - 1.90 (m, 1 H), 1.91 - 2.01 (m, 1 H), 2.09 - 2.21 (m, 1 H), 2.25 - 2.36 (m, 1 H), 2.79 - 2.97 (m, 4 H), 2.98 - 3.06 (m, 1 H), 3.50 - 3.61 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.84 - 4.03 (m, 1 H), 4.54 - 4.66 (m, 1 H), 7.20 (dd, J=8.09, 1.82 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.16 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 9.02 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 9.84 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺384.2。獲得呈灰白色固體之實例48的標題化合物(3.9 mg，5.1%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.76 - 2.05 (m, 2 H), 2.12 - 2.22 (m, 1 H), 2.26 - 2.35 (m, 1 H), 2.82 - 2.91 (m, 1 H), 2.91 - 2.96 (m, 3 H), 2.97 - 3.06 (m, 1 H), 3.53 - 3.62 (m, 1 H), 3.75 - 3.81 (m, 3 H), 3.88 - 4.03 (m, 1 H), 4.57 - 4.69 (m, 1 H), 7.23 - 7.29 (m, 1 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.46 - 7.54 (m, 1 H), 8.29 - 8.54 (m, 1 H), 9.02 - 9.08 (m, 1 H), 9.09 - 9.15 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺384.2。 實例49：1-(4-氯基-2-甲基苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺 及 實例50：4-(4-氯基-2-甲基苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺

類似實例46，使用1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺與4-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺之混合物(0.056 g，0.2 mmol)及(4-氯基-2-甲基苯基)硼酸(0.034 g，0.200 mmol)製備標題化合物。獲得呈灰白色固體之實例49的標題化合物(11.5 mg，15.6%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.76 - 1.93 (m, 1 H), 1.93 - 2.03 (m, 1 H), 2.10 - 2.13 (m, 3 H), 2.13 - 2.23 (m, 1 H), 2.26 - 2.39 (m, 1 H), 2.80 - 3.08 (m, 5 H), 3.50 - 3.63 (m, 1 H), 3.86 - 4.05 (m, 1 H), 4.58 - 4.72 (m, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 2 H), 7.48 - 7.52 (m, 1 H), 9.02 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 9.85 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺368.2。獲得呈灰白色固體之實例50的標題化合物(2.7 mg，3.7%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.78 - 2.05 (m, 2 H), 2.13 - 2.16 (m, 3 H), 2.16 - 2.23 (m, 1 H), 2.27 - 2.36 (m, 1 H), 2.83 - 2.91 (m, 1 H), 2.92 - 2.97 (m, 3 H), 2.97 - 3.07 (m, 1 H), 3.54 - 3.62 (m, 1 H), 3.93 - 4.04 (m, 1 H), 4.59 - 4.71 (m, 1 H), 7.39 - 7.43 (m, 1 H), 7.44 - 7.49 (m, 1 H), 7.52 - 7.57 (m, 1 H), 8.28 - 8.54 (m, 1 H), 8.88 - 8.95 (m, 1 H), 9.08 - 9.14 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺368.2。 實例51：1-(2,4-二氯苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺 及 實例52：4-(2,4-二氯苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺

類似實例46，使用1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺及4-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺之混合物(0.056 g，0.2 mmol)及(2,4-二氯苯基)硼酸(0.038 g，0.200 mmol)製備標題化合物。獲得呈灰白色固體之實例51的標題化合物(1.7 mg，2.2%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.79 - 2.02 (m, 2 H), 2.14 - 2.23 (m, 1 H), 2.28 - 2.36 (m, 1 H), 2.86 - 2.92 (m, 1 H), 2.92 - 2.98 (m, 3 H), 2.98 - 3.07 (m, 1 H), 3.53 - 3.63 (m, 1 H), 3.96 - 4.05 (m, 1 H), 4.67 - 4.76 (m, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 1 H), 7.50 - 7.55 (m, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 7.73 - 7.77 (m, 1 H), 8.90 - 8.94 (m, 1 H), 9.69 - 9.85 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺388.2。獲得呈灰白色固體之實例52的標題化合物(1 mg，1%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.84 - 2.03 (m, 2 H), 2.15 - 2.22 (m, 1 H), 2.27 - 2.34 (m, 1 H), 2.83 - 2.89 (m, 1 H), 2.91 - 2.98 (m, 3 H), 2.98 - 3.06 (m, 1 H), 3.56 - 3.60 (m, 1 H), 3.99 - 4.05 (m, 1 H), 4.64 - 4.72 (m, 1 H), 7.55 - 7.64 (m, 2 H), 7.75 - 7.79 (m, 1 H), 8.19 - 8.25 (m, 1 H), 8.83 - 8.88 (m, 1 H), 8.98 - 9.04 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺388.2。 實例53：( R)-4-(2-氟基-4-甲氧基苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

向( R)-4-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺(100 mg，361 µmol)、(2-氟基-4-甲氧基苯基)硼酸(79.83 mg，469.71 µmol)及Cs ₂CO ₃(235.45 mg，722.64 µmol)於二噁烷(2 mL)及H ₂O (0.4 mL)之溶液中添加Pd(dppf)Cl ₂(13.22 mg，18.07 µmol，0.05 eq)。將混合物在100℃、N ₂下攪拌12小時。LC-MS顯示一個具有所需m/z之主峰。過濾混合物且藉由製備型HPLC (方法B)純化濾液。獲得呈黃色固體之標題化合物(52 mg，34%產率，96%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.41 - 1.69 (m, 2 H), 1.73 - 1.83 (m, 1 H), 1.94 - 2.08 (m, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.77 (br d, J=11.1 Hz, 1 H), 3.13 (br d, J=7.8 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.44 (br s, 1 H), 6.93 - 7.06 (m, 2 H), 7.18 (br d, J=6.1 Hz, 1 H), 7.40 - 7.52 (m, 2 H), 7.78 - 7.93 (m, 2 H), 8.19 (s, 1 H), 8.42 (d, J=8.1 Hz,1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺367。 實例54：4-(4-氯苯基)- N-((3 R,5 R)-1-環丙基-5-氟哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

在配備有攪拌棒之40 mL小瓶中，使氮氣鼓泡通過4-氯基- N-((3 R,5 R)-1-環丙基-5-氟哌啶-3-基)呔嗪-1-胺(39.7 mg，0.124 mmol)及2-(4-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(36.9 mg，0.155 mmol)於二噁烷(1.24 mL)中之溶液歷時5分鐘。向混合物中添加K ₂CO ₃水溶液(2 M，186 µL，0.371 mmol)，隨後添加PdCl ₂(dppf) (9.06 mg，0.012 mmol)。使用加熱塊將反應混合物在90℃、氮氣氛圍下攪拌隔夜，然後用水稀釋且用EtOAc (3 x)萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且 在真空中濃縮。將殘餘物於DMF (1 mL)及MeOH (1 mL)中處理，且經由親水性PTFE 0.45μm注射器過濾器(VWR®)過濾。藉由製備型HPLC (方法A)純化濾液。將含有產物之流份蒸發且 在真空中乾燥，得到呈黃色薄膜之標題化合物的TFA鹽(7.0 mg，11%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺397.2。 實例55： N-((3 R,5 R)-1-環丙基-5-氟哌啶-3-基)-4-(4-甲氧基苯基)呔嗪-1-胺

類似實例54，使用4-氯基- N-((3 R,5 R)-1-環丙基-5-氟哌啶-3-基)呔嗪-1-胺(81 mg，0.252 mmol)及(4-甲氧基苯基)硼酸(48.0 mg，0.316 mmol)製備標題化合物，且獲得白色固體(2.8 mg，2.8%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 0.26 - 0.54 (m, 4 H), 1.65 - 1.95 (m, 2 H), 2.28 (br t, J=10.2 Hz, 2 H), 2.42 (br d, J=13.2 Hz, 1 H), 3.01 - 3.18 (m, 1 H), 3.28 (br d, J=4.3 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 4.59 - 4.77 (m, 1 H), 4.89 - 5.11 (m, 1 H), 7.05 - 7.16 (m, 3 H), 7.48 - 7.61 (m, 2 H), 7.77 - 7.97 (m, 3 H), 8.39 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺393.20。 實例56：( R)-4-(4-甲氧基苯基)-8-甲基- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

將( R)-4-氯基-8-甲基- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺及( R)-4-氯基-5-甲基- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺(50 mg)、(4-甲氧基苯基)硼酸(31.35 mg，206.34 µmol)、 Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(28.08 mg，34.39 µmol)及Cs ₂CO ₃(112.05 mg，343.90 µmol)於二噁烷(2 mL)及H ₂O (0.3 mL)中之混合物在100℃、N ₂下攪拌12小時。LC-MS顯示一個具有所需m/z之主峰。將混合物用1 M HCl水溶液(2 mL)稀釋，用EtOAc (3 mL x 2)萃取，濃縮水層且藉由製備型HPLC (方法C)純化。獲得呈黃色固體之標題化合物(25 mg，40%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.51 - 1.91 (m, 4 H), 2.34 (s, 3 H), 2.39 - 2.50 (m, 2 H), 2.53 - 2.58 (m, 1 H), 2.96 (s, 4 H), 3.85 (s, 3 H), 4.46 (br s, 1H), 6.23 (br s, 1 H), 7.09 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.59 - 7.73 (m, 3 H), 8.23 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺363.2。 實例57：( R)-1-(2-氟基-4-甲氧基苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

向( R)-1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺(75 mg，270.03 µmol)、(2-氟基-4-甲氧基苯基)硼酸(59.66 mg，351.03 µmol)及Cs ₂CO ₃(175.96 mg，540.05 µmol)於二噁烷(2 mL)及H ₂O (0.4 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl ₂(9.88 mg，13.50 µmol)。將混合物在100℃、N ₂下攪拌12小時。LC-MS顯示一個具有所需m/z之主峰。過濾混合物且藉由製備型HPLC (方法B)純化濾液，得到呈黃色固體之標題化合物的甲酸鹽(21.5 mg，18.6%產率，96.7%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.41 - 1.53 (m, 1 H), 1.55 - 1.68 (m, 1 H), 1.77 (br d, J=13.0 Hz, 1 H), 1.90 - 2.05 (m, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.74 (br d, J=10.9 Hz, 1 H), 3.11 (br d, J=8.1 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.47 (br d, J=5.9 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J=12.1, 2.4 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=5.5, 3.1 Hz, 1 H), 7.50 (t, J=8.6 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.89 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 9.81 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺368。 實例58：( R)- N-(1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)-4-(4-甲氧基苯基)呔嗪-1-胺

類似實例57，使用( R)-4-氯基- N-(1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)呔嗪-1-胺(150 mg，485.78 µmol)及(4-甲氧基苯基)硼酸(147.63 mg，971.56 µmol)製備標題化合物，且獲得灰色固體(24.1 mg，13.4%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.39 - 1.68 (m, 2 H), 1.69 - 1.82 (m, 1 H), 1.93 - 2.14 (m, 3 H), 2.64 (t, J=4.88 Hz, 1 H), 2.71 (t, J=4.94 Hz, 1 H), 2.86 (br d, J=11.01 Hz, 1 H), 3.16 - 3.25 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 4.35 - 4.47 (m, 1 H), 4.49 (t, J=4.88 Hz, 1 H), 4.61 (t, J=4.94 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=8.76 Hz, 2 H), 7.54 (d, J=8.63 Hz, 2 H), 7.77 - 7.92 (m, 3 H), 8.40 (d, J=8.00 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺381。 實例59：( R)-5-氯基-2-(4-((1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)胺基)呔嗪-1-基)苯酚

類似實例57，使用( R)-4-氯基- N-(1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)呔嗪-1-胺(200 mg，647.71 µmol)及(4-氯基-2-羥基苯基)硼酸(133.98 mg，777.25 µmol)製備標題化合物，且獲得黃色固體(37.3 mg，20.4%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.41 - 1.67 (m, 2 H), 1.70 - 1.80 (m, 1 H), 1.94 - 2.13 (m, 3 H), 2.61 - 2.67 (m, 1 H), 2.71 (t, J=4.89 Hz, 1 H), 2.86 (br d, J=11.04 Hz, 1 H), 3.21 (br d, J=7.03 Hz, 1 H), 4.35 - 4.47 (m, 1 H), 4.49 (t, J=5.02 Hz, 1 H), 4.61 (t, J=4.89 Hz, 1 H), 6.95 - 7.05 (m, 2 H), 7.09 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 7.73 - 7.80 (m, 1 H), 7.81 - 7.89 (m, 1 H), 8.37 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 10.17 (br s, 1 H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm -216.54 (br s, 1 F); ESI-MS m/z [M+H] ⁺401.2。 實例60：( R)-2-(4-((1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)胺基)呔嗪-1-基)苯酚

類似實例57，使用( R)-4-氯基- N-(1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)呔嗪-1-胺(200 mg，647.71 µmol)及(2-羥基苯基)硼酸(178.68 mg，1.30 mmol)製備標題化合物，且獲得黃色固體(31.5 mg，15.5%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.42 - 1.68 (m, 2 H), 1.71 - 1.80 (m, 1 H), 1.94 - 2.13 (m, 3 H), 2.65 (t, J=4.89 Hz, 1 H), 2.72 (t, J=4.89 Hz, 1 H), 2.86 (br d, J=10.79 Hz, 1 H), 3.17 - 3.26 (m, 1 H), 4.35 - 4.47 (m, 1 H), 4.50 (t, J=4.89 Hz, 1 H), 4.62 (t, J=4.89 Hz, 1 H), 6.88 - 7.01 (m, 2 H), 7.05 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 7.24 - 7.36 (m, 2 H), 7.48 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 7.72 - 7.80 (m, 1 H), 7.81 - 7.87 (m, 1 H), 8.36 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 9.65 (br s, 1 H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm -216.55 (br s, 1 F); ESI-MS m/z [M+H] ⁺367.2。 實例61：( R)-4-(2-氟基-4-甲氧基苯基)- N-(1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

類似實例57，使用( R)-4-氯基- N-(1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)呔嗪-1-胺(150 mg，485.78 µmol)及(2-氟基-4-甲氧基苯基)硼酸(165.11 mg，971.56 µmol)製備標題化合物之甲酸鹽，且獲得黃色固體(56.1 mg，26.5%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.41 - 1.67 (m, 2 H), 1.76 (br d, J=13.01 Hz, 1 H), 1.94 - 2.14 (m, 3 H), 2.65 (br t, J=4.88 Hz, 1 H), 2.72 (br t, J=4.75 Hz, 1 H), 2.87 (br d, J=10.76 Hz, 1 H), 3.21 (br d, J=7.88 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.43 (br s, 1 H), 4.50 (br t, J=4.75 Hz, 1 H), 4.62 (br t, J=4.75 Hz, 1 H), 6.94 - 7.05 (m, 2 H), 7.15 (br s, 1 H), 7.40 - 7.55 (m, 2 H), 7.76 - 7.95 (m, 2 H), 8.18 (s, 1 H), 8.41 (br d, J=8.13 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺399.2。 實例62：4-(4-氯苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺 及 實例63：1-(4-氯苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

類似實例57，使用1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺與4-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺之混合物(300 mg，1.08 mmol)及(4-氯苯基)硼酸(337.80 mg，2.16 mmol)製備標題化合物。獲得呈白色固體之實例62的標題化合物(18.7 mg，4.81%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.35 - 1.51 (m, 1 H), 1.54 - 1.69 (m, 1 H), 1.72 - 1.84 (m, 1 H), 1.85 - 2.07 (m, 3 H), 2.15 - 2.27 (m, 3 H), 2.70 - 2.81 (m, 1 H), 3.03 - 3.14 (m, 1 H), 4.32 - 4.59 (m, 1 H), 7.60 - 7.72 (m, 6 H), 8.89 - 8.96 (m, 1 H), 9.74 - 9.88 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺354.3。獲得呈白色固體之實例63的標題化合物(23 mg，5.9%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.38 - 1.52 (m, 1 H), 1.54 - 1.69 (m, 1 H), 1.73 - 1.81 (m, 1 H), 1.89 - 2.05 (m, 3 H), 2.19 - 2.27 (m, 3 H), 2.70 - 2.79 (m, 1 H), 3.04 - 3.14 (m, 1 H), 4.36 - 4.51 (m, 1 H), 7.44 - 7.50 (m, 1 H), 7.61 - 7.69 (m, 2 H), 7.71 - 7.81 (m, 2 H), 8.13 - 8.23 (m, 1 H), 8.32 - 8.40 (m, 1 H), 8.97 - 9.05 (m, 1 H), 9.19 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺354.3。 實例64：( R)-1-(4-氯苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺 及 實例65：( S)-1-(4-氯苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

藉由對掌性SFC (DAICEL CHIRALPAK® AD-10 µm，30 mm x 250 mm管柱)，使用CO ₂及40% IPA (含0.1% NH ₃H ₂O)之流動相拆分外消旋1-(4-氯苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺(22 mg)。實例64指定為R-鏡像異構物且獲得白色固體(8.1 mg，10.6%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.48 - 1.59 (m, 1 H), 1.68 (q, J=11.97 Hz, 1 H), 1.83 (br d, J=13.26 Hz, 1 H), 1.96 - 2.12 (m, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.77 ( br d, J=12.51 Hz, 1 H), 3.13 (br d, J=10.26 Hz, 1 H), 4.52 (br s, 1 H), 7.66 - 7.72 (m, 3 H), 7.72 - 7.78 (m, 3 H), 8.98 (d, J=5.63 Hz, 1 H), 9.87 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺354.3。實例65指定為S-鏡像異構物且獲得白色固體(3.1 mg，4.0%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.47 - 1.59 (m, 1 H), 1.62 - 1.75 (m, 1 H), 1.84 (br d, J=12.88 Hz, 1 H), 1.99 - 2.12 (m, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.81 (br s, 1 H), 3.16 (br d, J=7.63 Hz, 1 H), 4.53 (br d, J=6.88 Hz, 1 H), 7.66 - 7.72 (m, 3 H), 7.72 - 7.78 (m, 3 H), 8.25 (br s, 1 H), 8.97 (d, J=5.63 Hz, 1 H), 9.88 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺354.3。 實例66：( R)-1-(4-氯苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺 及 實例67：( R)-4-(4-氯苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺

類似實例57，使用( R)-4-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺與( R)-1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4 -d]噠嗪-4-胺之混合物(100.00 mg，360.03 µmol)及(4-氯苯基)硼酸(112.60 mg，720.07 µmol)製備標題化合物。獲得呈黃色固體之實例66的標題化合物(12.1 mg，9.5%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.44 - 1.58 (m, 1 H), 1.61 - 1.72 (m, 1 H), 1.75 - 1.90 (m, 1 H), 1.95 - 2.21 (m, 3 H), 2.28 - 2.37 (m, 3 H), 2.78 - 2.97 (m, 1 H), 3.21 (br s, 1 H), 4.45 - 4.63 (m, 1 H), 7.58 - 7.80 (m, 6 H), 8.87 - 9.01 (m, 1 H), 9.84 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺354.3。獲得呈黃色固體之實例67的標題化合物(5.2 mg，4.1%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.64 - 1.82 (m, 2 H), 1.84 - 1.98 (m, 2 H), 2.00 - 2.16 (m, 2 H), 2.47 - 2.67 (m, 5 H), 4.51 (br s, 1 H), 7.47 - 7.64 (m, 4 H), 8.11 - 8.19 (m, 1 H), 8.85 - 8.93 (m, 1 H), 9.05 - 9.16 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺354.3。 實例68：1-(4-氯基-2-氟苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺 及 實例69：4-(4-氯基-2-氟苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺

類似實例57，使用1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺與4-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺之混合物(120 mg，0.43 µmol)及(4-氯基-2-氟苯基)硼酸(113.00 mg，648.06 µmol)製備標題化合物。獲得呈白色固體之實例68的標題化合物(50 mg，62%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.42 - 1.54 (m, 1 H), 1.57 - 1.70 (m, 1 H), 1.74 - 1.83 (m, 1 H), 1.92 - 2.07 (m, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.75 (br d, J=11.38 Hz, 1 H), 3.12 (br d, J=9.38 Hz, 1 H), 4.43 - 4.56 (m, 1 H), 7.36 (dd, J=5.44, 2.69 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=8.25, 1.88 Hz, 1 H), 7.61 - 7.71 (m, 2 H), 7.79 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 8.90 (d, J=5.63 Hz, 1 H), 9.84 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺372.1。獲得呈白色固體之實例69的標題化合物(11.4 mg，12.5%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.48 (br s, 1 H), 1.63 (br s, 1 H), 1.79 (br s, 1 H), 2.00 (br s, 3 H), 2.28 (br s, 3 H), 2.79 (br s, 1 H), 3.13 (br s, 1 H), 4.46 (br s, 1 H), 7.54 (br s, 1 H), 7.60 (br s, 1 H), 7.68 (br s, 2 H), 8.29 - 8.43 (m, 1 H), 8.37 (br s, 1 H), 8.91 (br s, 1 H), 9.01 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺372.1。 實例70：( S)-1-(4-氯基-2-氟苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺 及 實例71：( R)-1-(4-氯基-2-氟苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

藉由對掌性SFC (DAICEL CHIRALCEL® OJ-10 µm，30 mm x 250 mm管柱)，使用CO ₂及30% EtOH (含0.1% NH ₃H ₂O)之流動相分離外消旋1-(4-氯基-2-氟苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺(20 mg)。實例70指定為S-鏡像異構物且獲得白色固體(4.4 mg，8.7%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.46 - 1.54 (m, 1 H), 1.60 - 1.70 (m, 1 H), 1.74 - 1.85 (m, 1 H), 1.88 - 2.07 (m, 3 H), 2.20 - 2.31 (m, 3 H), 2.72 - 2.81 (m, 1 H), 3.09 - 3.17 (m, 1 H), 4.46 - 4.54 (m, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 1 H), 7.62 - 7.74 (m, 2 H), 7.78 - 7.85 (m, 1 H), 8.86 - 8.96 (m, 1 H), 9.79 - 9.89 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺372.1。實例71指定為R-鏡像異構物且獲得白色固體(9.8 mg，19%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.41 - 1.54 (m, 1 H), 1.55 - 1.67 (m, 1 H), 1.71 - 1.83 (m, 1 H), 1.87 - 2.05 (m, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.70 - 2.78 (m, 1 H), 3.07 - 3.13 (m, 1 H), 4.43 - 4.53 (m, 1 H), 7.33 - 7.38 (m, 1 H), 7.46 - 7.57 (m, 1 H), 7.61 - 7.71 (m, 2 H), 7.76 - 7.83 (m, 1 H), 8.85 - 8.94 (m, 1 H), 9.82 - 9.87 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺372.1。 實例72：1-(4-甲氧基苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺 及 實例73：4-(4-甲氧基苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺

類似實例57，使用1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺與4-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺之混合物(200 mg，0.72 mmol)及(4-甲氧基苯基)硼酸(218.84 mg，1.44 mmol)製備標題化合物。獲得呈白色固體之實例73的標題化合物(6.4 mg，12.5%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.37 - 1.52 (m, 1 H), 1.53 - 1.68 (m, 1 H), 1.71 - 1.81 (m, 1 H), 1.84 - 1.96 (m, 2 H), 1.98 - 2.06 (m, 1 H), 2.17 - 2.26 (m, 3 H), 2.65 - 2.76 (m, 1 H), 3.03 - 3.17 (m, 1 H), 3.81 - 3.91 (m, 3 H), 4.31 - 4.59 (m, 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 2 H), 7.53 - 7.62 (m, 3 H), 7.63 - 7.67 (m, 1 H), 8.84 - 8.97 (m, 1 H), 9.74 - 9.86 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺350.2。獲得呈白色固體之實例72的標題化合物(53.8 mg，21.2%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.35 - 1.51 (m, 1 H), 1.53 - 1.66 (m, 1 H), 1.67 - 1.79 (m, 1 H), 1.83 - 2.06 (m, 3 H), 2.11 - 2.30 (m, 3 H), 2.63 - 2.81 (m, 1 H), 2.97 - 3.16 (m, 1 H), 3.78 - 3.95 (m, 3 H), 4.26 - 4.56 (m, 1 H), 6.99 - 7.22 (m, 2 H), 7.26 - 7.43 (m, 1 H), 7.53 - 7.80 (m, 2 H), 8.22 - 8.38 (m, 1 H), 8.85 - 9.05 (m, 1 H), 9.08 - 9.30 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺350.2。 實例74：( R)-5-氯基-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)苯酚 及 實例75：( R)-5-氯基-2-(1-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-基)苯酚

類似實例57，使用( R)-1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4 -d]噠嗪-4-胺與( R)-4-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺之混合物(300 mg，1.08 mmol)及(4-氯基-2-羥基苯基)硼酸(465.45mg，2.70mmol)製備標題化合物。獲得呈黃色固體之實例74的標題化合物(64 mg，16%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.43 - 1.56 (m, 1 H), 1.59 - 1.70 (m, 1 H), 1.77 - 1.82 (m, 1 H), 1.98 - 2.11 (m, 3 H), 2.26 - 2.31 (m, 3 H), 2.75 - 2.83 (m, 1 H), 3.12 - 3.20 (m, 1 H), 4.41 - 4.57 (m, 1 H), 7.01 - 7.07 (m, 2 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.58 - 7.67 (m, 1 H), 8.15 - 8.22 (m, 1 H), 8.82 - 8.89 (m, 1 H), 9.75 - 9.81 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺370.4。獲得呈黃色固體之實例75的標題化合物(24.5 mg，5.94%產率，96.8%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.43 - 1.57 (m, 1 H), 1.58 - 1.71 (m, 1 H), 1.75 - 1.85 (m, 1 H), 1.96 - 2.04 (m, 1 H), 2.05 - 2.15 (m, 2 H), 2.27 - 2.34 (m, 3 H), 2.76 - 2.84 (m, 1 H), 3.11 - 3.20 (m, 1 H), 4.39 - 4.51 (m, 1 H), 7.03 - 7.08 (m, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 1 H), 8.18 - 8.23 (m, 1 H), 8.29 - 8.34 (m, 1 H), 8.83 - 8.86 (m, 1 H), 8.91 - 8.96 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺370.3。 實例76：1-(4-氯苯基)-5-甲基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺 及 實例77：4-(4-氯苯基)-5-甲基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺

類似實例57，使用1-氯基-5-甲基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺與4-氯基-5-甲基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺之混合物(80 mg)及(4-氯苯基)硼酸(55.55 mg，355.23 µmol)製備標題化合物。獲得呈白色固體之實例77的標題化合物(4.1 mg，4.1%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.71 - 2.01 (m, 2 H), 2.06 - 2.25 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.82 (s, 3 H), 2.96 (br s, 2 H), 3.33 - 3.38 (m, 1 H), 3.71 (br dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1 H), 4.64 (br s, 1 H), 7.48 (br d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.58 (br d, J=8.0 Hz, 2 H), 8.08 (br d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.51 (br s, 1 H), 8.82 (br d, J=5.5 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺368.2。獲得呈白色固體之實例76的標題化合物(7 mg，7%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.83 - 2.06 (m, 2 H), 2.12 (br s, 1 H), 2.25 (br s, 1 H), 2.83 (s, 3 H), 3.02 (br d, J=10.0 Hz, 2 H), 3.23 (s, 4 H), 3.71 (br s, 1 H), 4.71 (br s, 1 H), 7.57 (br d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.63 (s, 4 H), 8.49 (br s, 1 H), 8.73 (d, J=5.6 Hz, 1 H); ESI-MS m/z M+H] ⁺368.2。 實例78：( R)-5-甲氧基-2-(5-甲基-4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)苯酚 及 實例79：( R)-5-甲氧基-2-(5-甲基-1-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-基)苯酚

類似實例57，使用( R)-1-氯基-5-甲基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺與( R)-4-氯基-5-甲基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺之混合物(45 mg，154 µmol)及5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯酚(57.86 mg，231.34 µmol)製備標題化合物。獲得呈黃色固體之實例78的標題化合物(5.6 mg，9.5%產率，99%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.42 - 1.52 (m, 1 H), 1.61 (br d, J=12.01 Hz, 1 H), 1.76 (br d, J=10.88 Hz, 1 H), 1.97 (br t, J=10.13 Hz, 3 H), 2.24 (s, 3H), 2.31 (s, 3 H), 2.74 (br d, J=10.51 Hz, 1 H), 3.09 (br d, J=6.25 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 4.37 (br d, J=3.63 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.55 (br d, J=8.38 Hz, 1 H), 7.13 - 7.23 (m, 2 H), 8.11 (d, J=5.63 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.74 (d, J=5.63 Hz, 1 H), 9.37 - 9.76 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺380.4。獲得呈黃色固體之實例79的標題化合物(9.6 mg，16%產率，97%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.53 - 1.65 (m, 1 H), 1.66 - 1.90 (m, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.37 - 2.45 (m, 2 H), 2.79 (br d, J=7.38 Hz, 1 H), 3.10 (s, 3 H), 3.19 - 3.24 (m, 1 H), 3.77 - 3.84 (m, 3 H), 4.38 - 4.56 (m, 1 H), 6.35 - 6.46 (m, 1 H), 6.53 - 6.59 (m, 2 H), 7.09 - 7.16 (m, 1 H), 7.18 - 7.24 (m, 1 H), 8.11 - 8.26 (m, 1 H), 8.52 - 8.69 (m, 1 H), 9.43 - 9.98 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺380.4。 實例80：1-(4-氯苯基)-7-甲基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺 及 實例81：4-(4-氯苯基)-7-甲基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺

類似實例57，使用1-氯基-7-甲基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺與4-氯基-7-甲基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺之混合物(100 mg)及(4-氯苯基)硼酸(80.39 mg，514.09 µmol)製備標題化合物。獲得呈黃色固體之實例80的標題化合物(24.2 mg，16.6%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.77 - 2.01 (m, 2 H), 2.08 - 2.34 (m, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 2.81 (br d, J=2.0 Hz, 3 H), 2.95 (br d, J=3.4 Hz, 2 H), 3.30 (br d, J=1.5 Hz, 1 H), 3.60 - 3.81 (m, 1 H), 4.70 (br s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.60 - 7.69 (m, 4 H), 8.50 (br s, 1 H), 9.63 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺368.3。獲得呈黃色固體之實例81的標題化合物(9.9 mg，6.8%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.72 - 2.03 (m, 2 H), 2.08 - 2.35 (m, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.83 (s, 3 H), 3.01 (br s, 2 H), 3.32 - 3.39 (m, 1 H), 3.70 (br d, J=9.4 Hz, 1 H), 4.60 - 4.71 (m, 1 H), 7.51 - 7.75 (m, 4 H), 8.12 (s, 1 H), 8.48 (br s, 1 H), 9.09 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺368.3。 實例82：4-(4-氯苯基)-7-甲氧基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺

類似實例57，使用4-氯基-7-甲氧基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺(11 mg，35.7 µmol)及(4-氯苯基)硼酸(6.71 mg，42.89 µmol)製備標題化合物，且獲得黃色固體(3.9 mg，28%產率，99%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.34 - 1.51 (m, 1 H), 1.53 - 1.69 (m, 1 H), 1.71 - 1.81 (m, 1 H), 1.87 - 2.06 (m, 3 H), 2.18 - 2.27 (m, 3 H), 2.73 - 2.77 (m, 1 H), 3.10 (br d, J=9.01 Hz, 1 H), 3.99 - 4.06 (m, 3 H), 4.33 - 4.43 (m, 1 H), 7.23 - 7.32 (m, 1 H), 7.59 - 7.65 (m, 2 H), 7.68 - 7.77 (m, 1 H), 8.14 - 8.21 (m, 1 H), 8.88 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺384.3。 實例83：1-(4-氯苯基)-7-甲氧基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-4-胺

類似實例57，使用1-氯基-7-甲氧基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺(33 mg，107.22 µmol)及(4-氯苯基)硼酸(20.12 mg，128.66 µmol)製備標題化合物，且獲得黃色固體(16 mg，38%產率，98%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.44 - 1.56 (m, 1 H), 1.59 - 1.71 (m, 1 H), 1.78 - 1.87 (m, 1 H), 1.98 - 2.24 (m, 3 H), 2.31 - 2.37 (m, 3 H), 2.81 - 2.90 (m, 1 H), 3.16 - 3.23 (m, 1 H), 3.95 - 4.02 (m, 3 H), 4.49 (br s, 1 H), 6.81 - 6.90 (m, 1 H), 7.59 - 7.64 (m, 2 H), 7.66 - 7.70 (m, 2 H), 8.09 - 8.21 (m, 1 H), 9.48 - 9.58 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺384.3。 實例84：( R)- N-(1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

類似實例57，使用( R)-1-氯基- N-(1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺(200 mg，645.64 µmol)及(4-甲氧基苯基)硼酸(196.22 mg，1.29 mmol)製備標題化合物，且獲得黃色固體(27.3 mg，13.4%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.41 - 1.69 (m, 2 H), 1.71 - 1.84 (m, 1 H), 1.96 - 2.16 (m, 3 H), 2.66 (t, J=4.88 Hz, 1 H), 2.73 (t, J=4.88 Hz, 1 H), 2.88 (br d, J=10.76 Hz, 1 H), 3.23 (br d, J=7.00 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 4.39 - 4.53 (m, 2 H), 4.62 (t, J=4.88 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=8.63 Hz, 2 H), 7.49 - 7.61 (m, 3 H), 7.64 (d, J=5.63 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.90 (d, J=5.63 Hz, 1 H), 9.79 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺382。 實例85：( R)-5-氯基-2-(4-((1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)胺基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)苯酚

類似實例57，使用( R)-1-氯基- N-(1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺(300 mg，968.46 µmol)及(4-氯基-2-羥基苯基)硼酸(200.33 mg，1.16 mmol)製備標題化合物之甲酸鹽，且獲得黃色固體(27.3 mg，9.97%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.42 - 1.68 (m, 2 H), 1.72 - 1.83 (m, 1 H), 1.97 - 2.14 (m, 3 H), 2.65 (t, J=4.89 Hz, 1 H), 2.73 (t, J=4.89 Hz, 1 H), 2.88 (br d, J=10.79 Hz, 1 H), 3.23 (br d, J=10.79 Hz, 1 H), 4.39 - 4.53 (m, 2 H), 4.62 (t, J=4.89 Hz, 1 H), 6.98 - 7.08 (m, 2 H), 7.28 (d, J=5.77 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.61 (br d, J=7.53 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.84 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 9.76 (s, 1 H), 10.30 (br s, 1 H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm -216.55 (br s, 1 F); ESI-MS m/z [M+H] ⁺402.2。 實例86：( R)-2-(4-((1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)胺基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)苯酚

類似實例57，使用( R)-1-氯基- N-(1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺(200 mg，645.64 µmol)及(2-羥基苯基)硼酸(178.11 mg，1.29 mmol)製備標題化合物，且獲得黃色固體(27.4 mg，20.8%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.42 - 1.69 (m, 2 H), 1.73 - 1.83 (m, 1 H), 1.99 - 2.15 (m, 3 H), 2.66 (t, J=4.94 Hz, 1 H), 2.73 (t, J=4.88 Hz, 1 H), 2.88 (br d, J=11.26 Hz, 1 H), 3.24 (br d, J=7.00 Hz, 1 H), 4.39 - 4.55 (m, 2 H), 4.62 (t, J=4.94 Hz, 1 H), 6.93 - 7.06 (m, 2 H), 7.23 - 7.40 (m, 3 H), 7.56 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 8.84 (d, J=5.63 Hz, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 9.76 (s, 1 H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm -216.57 (s, 1 F); ESI-MS m/z [M+H] ⁺368.2。 實例87：( R)-1-(2-氟基-4-甲氧基苯基)- N-(1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

類似實例57，使用( R)-1-氯基- N-(1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺(200 mg，645.64 µmol)及(2-氟基-4-甲氧基苯基)硼酸(219.45 mg，1.29 mmol)製備標題化合物，且獲得黃色固體(28.8 mg，36%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.42 - 1.67 (m, 2 H), 1.72 - 1.82 (m, 1 H), 1.97 - 2.14 (m, 3 H), 2.65 (t, J=4.88 Hz, 1 H), 2.72 (t, J=4.88 Hz, 1 H), 2.88 (br d, J=11.01 Hz, 1 H), 3.23 (br dd, J=10.32, 3.31 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.38 - 4.55 (m, 2 H), 4.62 (t, J=4.88 Hz, 1 H), 6.92 - 7.09 (m, 2 H), 7.33 (dd, J=5.50, 3.00 Hz, 1 H), 7.50 (t, J=8.57 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.89 (d, J=5.63 Hz, 1 H), 9.80 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺400.2。 實例88：1-(4-氯苯基)- N-(1-環丙基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

類似實例57，使用1-氯基- N-(1-環丙基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺(100 mg，329.18 µmol)及(4-氯苯基)硼酸(102.95 mg，658.35 µmol)製備標題化合物，且獲得黃色固體(30 mg，22%產率，96%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 0.29 - 0.38 (m, 2 H), 0.38 - 0.48 (m, 2 H), 1.42 - 1.59 (m, 2 H), 1.62 - 1.71 (m, 1 H), 1.71 - 1.80 (m, 1 H), 1.96 - 2.09 (m, 1H), 2.14 - 2.27 (m, 2 H), 2.91 (br d, J=11.01 Hz, 1 H), 3.29 (br dd, J=10.32, 3.31 Hz, 1 H), 4.38 (br d, J=6.25 Hz, 1 H), 7.56 - 7.76 (m, 6 H), 8.90 (d, J=5.63 Hz, 1H), 9.80 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺380.1。 實例89：4-(4-氯苯基)- N-(1-環丙基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺

類似實例57，使用4-氯基- N-(1-環丙基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺(96 mg，316.01 µmol)及(4-氯苯基)硼酸(98.83 mg，632.02 µmol)製備標題化合物，且獲得黃色固體(30 mg，25%產率，99%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 0.31 - 0.38 (m, 2 H), 0.39 - 0.48 (m, 2 H), 1.41 - 1.58 (m, 2 H), 1.63 - 1.71 (m, 1 H), 1.71 - 1.79 (m, 1 H), 2.02 (br d, J=9.01 Hz, 1 H), 2.19 (br t, J=10.26 Hz, 2 H), 2.91 (br d, J=11.01 Hz, 1 H), 3.23 - 3.31 (m, 1 H), 4.33 (br s, 1 H), 7.45 (br d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.50 Hz,2 H), 7.71 - 7.76 (m, 2 H), 8.33 (d, J=5.63 Hz, 1 H), 9.00 (d, J=5.63 Hz, 1 H), 9.15 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺380.1。 實例90：( R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚

向配備有攪拌棒之5 mL小瓶中添加(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(33.4 mg，0.162 mmol)、( R)-1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4 -d]噠嗪-4-胺(30 mg，0.108 mmol)、XPhos-Pd-G2 (8.50 mg，10.80 µmol)、K ₂CO ₃(29.9 mg，0.216 mmol)、二噁烷(1.5 mL)及水(0.5 mL)。將混合物在微波反應器(Biotage® Initiator)中於110℃下加熱30分鐘，然後用DMF (0.5 mL)稀釋且經由親水性PTFE 0.45 μm過濾器(Millipore® Millex-LCR)過濾。藉由製備型HPLC (方法A)純化濾液，得到標題化合物(22 mg，41%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 1.82 - 2.11 (m, 2 H), 2.13 - 2.28 (m, 1 H), 2.28 - 2.43 (m, 1 H), 2.89 - 3.14 (m, 5 H), 3.44 - 3.66 (m, 1 H), 3.87 - 4.07 (m, 1 H), 4.66 – 4.68 (m, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.39 (d, J=8.10 Hz, 1 H), 7.56 - 7.72 (m, 2 H), 9.05 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 9.86 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺404.2。 實例91：( R)-1-(2-(二氟甲基)苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

類似實例90，使用(2-(二氟甲基)苯基)硼酸(27.9 mg，0.162 mmol)及( R)-1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4 -d]噠嗪-4-胺(30 mg，0.108 mmol)製備標題化合物(10 mg，20%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 1.86 (m, 1 H), 1.93 - 2.11 (m, 1 H), 2.12 - 2.29 (m, 1 H), 2.29 - 2.45 (m, 1 H), 2.85 - 3.07 (m, 5 H), 3.51 - 3.69 (m, 1 H), 3.92 - 4.12 (m, 1 H), 4.55 - 4.79 (m, 1 H), 6.76 (t, J=54.90 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=5.77 Hz, 1 H), 7.49 - 7.58 (m, 1 H), 7.72 - 7.81 (m, 2 H), 7.85 - 7.94 (m, 1 H), 8.98 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 9.81 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺370.2。 實例92：( R)-1-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

向配備有攪拌棒之5 mL小瓶中添加( R)-1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-4-胺(30 mg，0.108 mmol)、2-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(47 mg，0.162 mmol)、XPhos-Pd-G2 (8.5 mg，0.0108 mmol)、K ₂CO ₃(30 mg，0.216 mmol)、1,4-二噁烷(1.5 mL)及水(0.5 mL)。將混合物在微波反應器(Biotage® Initiator)中於110℃下加熱30分鐘，然後用DMF (0.3 mL)稀釋且經由用MeOH沖洗的親水性PTFE 0.45 μm過濾器(Millipore® Millex-LCR)過濾。藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini® C18-5 µm，30 mm x 150 mm管柱)，使用於水(0.05% TFA)中10-100% ACN (0.035% TFA)之梯度(自10-60% ACN緩慢上升)純化濾液。蒸發含有產物之流份，得到標題化合物(27 mg，48%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.87 (br d, J=11.04 Hz, 1 H), 1.93 - 2.11 (m, 1 H), 2.19 (br d, J=14.31 Hz, 1 H), 2.27 - 2.45 (m, 1 H), 2.83 - 3.13 (m, 5 H), 3.60 (br d, J=11.29 Hz, 1 H), 3.98 (br d, J=10.54 Hz, 1 H), 4.70 (br d, J=11.80 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 7.06 - 7.31 (m, 3H), 7.54 - 7.73 (m, 2 H), 9.04 (d, J=5.77 Hz, 1 H), 9.84 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺404.1。 實例93：( R)-5-氟基-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)苯酚

類似實例92，使用( R)-1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺(30 mg，0.108 mmol)及(4-氟基-2-羥基苯基)硼酸(25 mg，0.162 mmol)製備標題化合物(14 mg，28%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.73 - 1.93 (m, 1 H), 2.00 (br d, J=13.55 Hz, 1 H), 2.09 - 2.27 (m, 1 H), 2.35 (br d, J=11.29 Hz, 1 H), 2.81 - 3.10 (m, 5 H), 3.60 (br d, J=11.29 Hz, 1 H), 3.95 (br d, J=9.79 Hz, 1 H), 4.54 - 4.74 (m, 1 H), 6.73 - 6.91 (m, 2 H), 7.48 (dd, J=8.53, 6.53 Hz, 1H), 7.76 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 9.11 (d, J=5.77 Hz, 1 H), 9.90 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺354.1。 實例94： 順式-5-氯基-2-(1-((3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-基)苯酚 及 實例95： 順式-5-氯基-2-(4-((-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)苯酚

將 順式-3-((1-氯吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-基)胺基)-1-甲基環丁-1-醇及 順式-3-((4-氯吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)胺基)-1-甲基環丁-1-醇(37 mg，0.139 mmol)、(4-氯基-2-羥基苯基)硼酸(60 mg，0.348 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(11 mg，0.0139 mmol)及K ₂CO ₃(115 mg，0.834 mmol)於1,4-二噁烷(2.0594 mL)及水(0.5148 mL)中之混合物在100℃油浴中攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，經由旋轉蒸發進行濃縮，溶解於DMSO (1 mL)中，經由0.45 um PTFE薄膜過濾器(VWR®)過濾，用DMSO (0.5 mL)沖洗，且藉由逆相層析法(ISCO® AccqPrep C18管柱)，使用含H ₂O (10mM NH ₄HCO ₃)之10-100% ACN的梯度純化。將合適的流份合併且在45℃下經由旋轉蒸發進行濃縮。 在真空中乾燥所得混合物，提供呈黃色固體之產物的粗混合物(50.3 mg)。將粗材料溶解於MeOH (2 mL)中且經由製備型SFC (Waters®)，使用20-40% MeOH (含0.1% NH ₃H ₂O)及CO ₂之梯度純化。將早期流份合併，經由旋轉蒸發進行濃縮且 在真空中乾燥，得到呈黃色固體之實例94的標題化合物(6.6 mg，27%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.34 (s, 3 H), 2.18 (td, J=8.91, 2.26 Hz, 2 H), 2.47 (br d, J=2.76 Hz, 2 H), 4.16 - 4.30 (m, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 7.01 - 7.11 (m, 2 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H), 7.88 (br d, J=4.77 Hz, 1 H), 8.31 (br d, J=5.52 Hz, 1 H), 8.76 - 9.01 (m, 2 H), 10.30 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺357.0。將後期流份合併，經由旋轉蒸發進行濃縮且 在真空中乾燥，得到呈黃色固體之實例95的標題化合物(18 mg，71%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.28 (s, 3 H), 2.13 (td, J=8.91, 2.26 Hz, 2 H), 2.44 - 2.51 (m, 2 H), 4.12 - 4.29 (m, 1 H), 4.98 (s, 1 H), 6.90 - 7.01 (m, 2 H), 7.22 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 1 H), 8.00 (br d, J=5.77 Hz, 1 H), 8.77 (br d, J=5.52 Hz, 1 H), 9.72 (s, 1 H), 10.16 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺357.0。 實例96：4-((1-(4-氯基-2-羥基苯基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-4-基)胺基)雙環[2.2.1]庚-1-醇

類似實例94，使用4-((1-氯吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-基)胺基)雙環[2.2.1]庚-1-醇(18 mg，0.0609 mmol)及(4-氯基-2-羥基苯基)硼酸(26 mg，0.152 mmol)製備標題化合物，且獲得黃色固體(14 mg，60%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.59 - 1.68 (m, 2 H), 1.72 - 1.83 (m, 2 H), 2.05 (s, 2 H), 2.10 - 2.25 (m, 4 H), 4.95 (s, 1 H), 6.98 - 7.07 (m, 2 H), 7.27 (d, J=5.77 Hz, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.83 (br d, J=5.52 Hz, 1 H), 9.79 (br s, 1 H), 10.22 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺383.1。 實例97：4-(4-氯苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺

在0℃下向4-(4-氯苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺(100 mg，0.283)於HOAc (2 mL)及THF (2 mL)之混合物中緩慢添加NaBH ₄(0.095 g，2.51 mmol)。將混合物在5℃下攪拌0.5小時，然後過濾，且藉由製備型HPLC (方法B)純化濾液。獲得呈黃色固體之標題化合物(60 mg，69.8%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺358.1。 實例98：1-(4-氯苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

將1-(4-氯苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺(400 mg，1.12 mmol，99%純度)及NaBH ₄(261.23 mg，6.90 mmol)於HOAc (7 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。LC-MS顯示起始材料被完全消耗。將混合物溶解於H ₂O (15 mL)中，用NaHCO ₃調節pH至7且用DCM (20 mL x 3)萃取。將有機層合併且蒸發至乾。藉由管柱層析法(SiO ₂)，使用於MeOH中0至10% DCM之梯度純化殘餘物。獲得呈白色固體之標題化合物(190 mg，43.6%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺358.2。 實例99：4-(4-氯苯基)-6-甲基- N-(1-甲基哌啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺

向4-(4-氯苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺(25 mg，69.86 µmol)於DCM (1 mL)之混合物中添加NaBH ₃CN (6.58 mg，104.78 µmol)及甲醛(56.69 mg，698.56 µmol，52.01 µL，37%純度)。將混合物在20℃下攪拌2小時，然後過濾，且藉由製備型HPLC (方法B)純化濾液。獲得呈黃色固體之標題化合物(7.1 mg，70%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.35 - 1.49 (m, 2 H), 1.55 (br dd, J=10.07, 3.31 Hz, 1 H), 1.70 (br dd, J=9.19, 4.06 Hz, 1 H), 1.81 - 2.05 (m, 4 H), 2.19 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.60 (br d, J=11.88 Hz, 1 H), 2.67 (br d, J=5.13 Hz, 2 H), 2.90 (br d, J=9.63 Hz, 1 H), 3.23 - 3.26 (m, 2 H), 4.22 - 4.32 (m, 1 H), 5.72 (br d, J=7.88 Hz, 1 H), 7.47 - 7.55 (m, 4 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺372.4。 實例100：4-(4-氯苯基)-6-乙基- N-(1-甲基哌啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺

類似實例99，使用4-(4-氯苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺(250 mg，706.52 µmol)及乙醛(305.2 mg，6.91 mmol，391.2 µL)製備標題化合物，且獲得黃色油狀物(32 mg，12%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 0.97 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.35 - 1.47 (m, 1 H), 1.49 - 1.61 (m, 1 H), 1.64 - 1.74 (m, 1 H), 1.85 (br dd, J=11.82, 3.31 Hz, 3 H), 2.15 - 2.21 (m, 3 H), 2.42 - 2.50 (m, 4 H), 2.55 - 2.63 (m, 1 H), 2.68 - 2.74 (m, 2 H), 2.86 - 2.94 (m, 1 H), 3.25 - 3.32 (m, 2 H), 4.18 - 4.37 (m, 1 H), 5.59 - 5.84 (m, 1 H), 7.38 - 7.60 (m, 4 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺386.2。 實例101：1-(4-氯苯基)-6-甲基- N-(1-甲基哌啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

類似實例99，使用1-(4-氯苯基)- N-(1-甲基-3-哌啶基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺(50 mg，139.71 µmol)製備標題化合物，且獲得黃色固體(23 mg，39%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.34 - 1.49 (m, 1 H), 1.51 - 1.63 (m, 1 H), 1.68 - 1.77 (m, 1 H), 1.83 - 1.92 (m, 1 H), 1.94 - 2.06 (m, 2 H), 2.19 - 2.26 (m, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.58 - 2.63 (m, 2 H), 2.65 - 2.74 (m, 1 H), 2.95 - 3.03 (m, 1 H), 3.24 - 3.32 (m, 2 H), 3.55 - 3.65 (m, 1 H), 4.24 - 4.33 (m, 1 H), 5.67 - 5.79 (m, 1 H), 7.41 - 7.61 (m, 4 H), 8.13 - 8.29 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 372.4。 實例102：1-(4-氯苯基)-6-乙基- N-(1-甲基哌啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

類似實例99，使用1-(4-氯苯基)- N-(1-甲基-3-哌啶基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺(90 mg，251.48 µmol)及乙醛(110.78 mg，2.51 mmol，141.13 µL)製備標題化合物，且獲得黃色固體(40 mg，41%產率，99%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.06 - 1.21 (m, 3 H), 1.34 - 1.52 (m, 1 H), 1.55 - 1.69 (m, 1 H), 1.72 - 1.83 (m, 1 H), 1.86 - 1.96 (m, 1 H), 2.05 - 2.19 (m, 2 H), 2.27 - 2.39 (m, 3 H), 2.53 - 2.64 (m, 6 H), 2.81 (br d, J=11.01 Hz, 1 H), 3.04 - 3.15 (m, 1 H), 3.24 - 3.38 (m, 2 H), 4.29 - 4.42 (m, 1 H), 5.78 - 5.90 (m, 1 H), 7.44 - 7.62 (m, 4 H), 8.12 - 8.30 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺386.4。 實例103：1-(4-氯苯基)-6-環丙基- N-(1-甲基哌啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

向1-(4-氯苯基)- N-(1-甲基-3-哌啶基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺(90 mg，251.48 µmol)、(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(219.18 mg，1.26 mmol，252.80 µL)及NaBH ₃CN (23.71 mg，377.22 µmol)於MeOH (4 mL)之溶液中添加HOAc (30.20 mg，502.96 µmol，28.77 µL)。將混合物在25℃下攪拌12小時，然後過濾且藉由製備型HPLC (方法B)純化殘餘物。獲得呈白色固體之標題化合物(20.3 mg，20%產率，98.6%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 0.38 - 0.46 (m, 2 H), 0.49 - 0.59 (m, 2 H), 1.36 - 1.48 (m, 1 H), 1.50 - 1.62 (m, 1 H), 1.68 - 1.77 (m, 1 H), 1.84 - 1.97 (m,4 H), 2.22 (s, 3 H), 2.55 (br s, 2 H), 2.66 - 2.69 (m, 1 H), 2.71 - 2.77 (m, 2 H), 2.94 - 2.99 (m, 1 H), 3.47 - 3.48 (m, 1 H), 3.49 (br s, 2 H), 4.25 - 4.38 (m, 1 H), 5.74- 5.87 (m, 1 H), 7.43 - 7.62 (m, 4 H), 8.17 - 8.25 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺398.4。 實例104：1-(4-(4-氯苯基)-1-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫吡啶并[3,4- d]噠嗪-6(5 H)-基)乙-1-酮

向4-(4-氯苯基)- N-(1-甲基-3-哌啶基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺(20 mg，55.88 µmol)於DCM (1 mL)之混合物中添加Ac ₂O (7.13 mg，69.86 µmol，6.54 µL)及Et ₃N (14.14 mg，139.71 µmol，19.45 µL)。將混合物在20℃下攪拌2小時，然後過濾。藉由製備型HPLC (方法B)純化濾液，得到標題化合物(17.6 mg，76.8%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.43 (br d, J=11.38 Hz, 1 H), 1.50 - 1.61 (m, 1 H), 1.69 (br s, 1 H), 1.80 - 1.99 (m, 4 H), 2.06 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.60 (br t, J=5.57 Hz, 2 H), 2.90 (br s, 1 H), 3.70 - 3.80 (m, 2 H), 4.28 (br s, 1 H), 4.41 (br s, 2 H), 5.83 (br d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.50 - 7.59 (m, 4 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺400.4。 實例105：1-(1-(4-氯苯基)-4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫吡啶并[3,4- d]噠嗪-6(5 H)-基)乙-1-酮

類似實例104，使用1-(4-氯苯基)- N-(1-甲基-3-哌啶基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺(70 mg，195.60 µmol)製備標題化合物，且獲得白色固體(40 mg，45%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.42 - 1.81 (m, 3 H), 1.85 - 2.05 (m, 3 H), 2.09 - 2.18 (m, 3 H), 2.23 - 2.27 (m, 3 H), 2.54 - 2.59 (m, 1 H), 2.64 - 2.78 (m, 3 H), 2.99 (br d, J=8.63 Hz, 1 H), 3.57 - 3.59 (m, 2 H), 4.33 - 4.43 (m, 3 H), 5.96 - 6.00 (m, 1 H), 7.51 - 7.58 (m, 4 H), 8.13 - 8.22 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺400.3。 實例106：4-(4-氯苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)-6-(甲基-磺醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺

在0℃下向4-(4-氯苯基)- N-(1-甲基-3-哌啶基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺(25 mg，69.86 µmol)於DCM (1 mL)之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(0.040 g，349.19 µmol，27.03 µL)，隨後添加DIPEA (13.54 mg，104.78 µmol，18.25 µL)。將混合物在20℃下攪拌1小時，然後過濾且藉由製備型HPLC (方法B)純化濾液。獲得呈白色固體之標題化合物(2.1 mg，47%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.39 - 1.48 (m, 1 H), 1.56 (br d, J=10.88 Hz, 1 H), 1.68 - 1.75 (m, 1 H), 1.83 - 2.03 (m, 4 H), 2.20 (s, 3 H), 2.63 (br t, J=5.75 Hz, 2 H), 2.92 (br d, J=10.26 Hz, 1 H), 2.96 (s, 3 H), 3.51 (br t, J=5.82 Hz, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 4.24 - 4.34 (m, 1 H), 5.88 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=2.00 Hz, 4 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺436.3。 實例107：1-(4-氯苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)-6-(甲基-磺醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

類似實例106，使用1-(4-氯苯基)- N-(1-甲基-3-哌啶基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺(40.00 mg，111.77 µmol)製備標題化合物，且獲得白色固體(6.7 mg，24%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.17 - 1.49 (m, 2 H), 1.51 - 1.61 (m, 1 H), 1.67 - 1.77 (m, 1 H), 1.90 (br t, J=8.32 Hz, 4 H), 2.19 (s, 3 H), 2.66 (br d, J=10.63 Hz, 1 H), 2.73 (br s, 2 H), 2.97 (br d, J=10.38 Hz, 1 H), 3.01 (s, 3 H), 4.14 (s, 2 H), 4.25 - 4.37 (m, 1 H), 5.99 (br d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.52 (m, J=8.38 Hz, 2 H), 7.58 (m, J=8.38 Hz, 2 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺436.2。 實例108：4-(4-氯苯基)- N-(5,5-二氟基-1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

將5,5-二氟基-1-甲基-哌啶-3-胺(150 mg，998.87 µmol)、1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪(91.61 mg，332.96 µmol)及DIPEA (1.85 g，14.35 mmol，2.50 mL)於NMP (2 mL)中之混合物在120℃下攪拌12小時。將反應混合物用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC (方法B)純化。獲得呈黃色固體之標題化合物(7.5 mg，5.5%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃Cl) δ ppm 1.92 - 2.15 (m, 1 H), 2.30 - 2.48 (m, 5 H), 2.63 (br s, 1 H), 3.09 (br d, J=12.6 Hz, 2 H), 5.05 (br s, 1 H), 6.05 (br s, 1 H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.66 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.74 - 7.86 (m, 2 H), 7.87 - 7.97 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺389.1。 實例109：3-((4-(4-氯苯基)呔嗪-1-基)胺基)-1-甲基-吡咯啶-2-酮

類似實例108，使用1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪(50 mg，0.182 mmol)及3-胺基-1-甲基-吡咯啶-2-酮(22.3 mg，0.2 mmol)製備標題化合物，且獲得透明油狀物(9.3 mg，11%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 2.34 - 2.47 (m, 1 H), 2.69 - 2.81 (m, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 3.62 (s, 2 H), 5.00 - 5.09 (m, 1 H), 7.72 (d, J=7.15 Hz, 4 H), 8.12 (d, J=0.88 Hz, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.63 - 8.68 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺353.1。 實例110：1-(3-((4-(4-氯苯基)呔嗪-1-基)胺基)哌啶-1-基)乙-1-酮

類似實例108，使用1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪(50 mg，0.182 mmol)及3-胺基-1-甲基-吡咯啶-2-酮(22.3 mg，0.2 mmol)製備標題化合物，且獲得無色薄膜(70.6 mg，78%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.79 (br dd, J=11.48, 2.95 Hz, 1 H), 1.90 - 2.24 (m, 1 H), 2.30 - 2.38 (m, 1 H), 3.29 (br d, J=12.92 Hz, 1 H), 3.52 (br s, 1 H), 3.65 (s, 4 H), 4.09 - 4.24 (m, 1 H), 7.64 - 7.74 (m, 4 H), 8.04 - 8.11 (m, 1 H), 8.13 - 8.20 (m, 2 H), 8.69 (br d, J=6.15 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺381.2。 實例111：3-((4-(4-氯苯基)呔嗪-1-基)胺基)-1-甲基-哌啶-2-酮

類似實例108，使用1-氯基-4-(4-甲氧基苯基)呔嗪(0.05 g，0.182 mmol)及3-胺基-1-甲基-哌啶-2-酮鹽酸鹽(32.9 mg，0.200 mmol)製備標題化合物，且獲得無色薄膜(70.6 mg，78%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 2.14 - 2.23 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.99 - 3.06 (m, 3 H), 3.11 - 3.16 (m, 2 H), 7.69 (s, 2 H), 7.75 - 7.79 (m, 2 H), 7.83 - 7.89 (m, 1 H), 7.98 - 8.03 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.45 - 8.50 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺367.15。 實例112：4-(4-氯苯基)- N-甲基- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

將1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪(91 mg，0.330 mmol)、 N,1-二甲基-哌啶-3-胺(38 mg，0.300 mmol)、DMSO (1.5 mL)及K ₂CO ₃水溶液(124 mg，0.900 mmol)之溶液在100℃下攪拌隔夜，然後用水及飽和NaHCO ₃水溶液稀釋。將有機相用EtOAc (3 x)萃取且用鹽水洗滌。藉由急速管柱層析法(ISCO®, 60 g半胺管柱)，使用於庚烷中0-100% EtOAc之梯度純化殘餘物。收集含有產物之流份及另一個具有相同質量的峰之流份，且在減壓下濃縮。將殘餘物於MeOH中處理且經由用MeOH沖洗之親水性PTFE 0.45 μm注射器過濾器(VWR®)過濾。藉由製備型HPLC (Shimadzu, Phenomenex Gemini NX-C18, 5 µm，ID 30 mm x 100 mm)，使用於水(0.05% TFA)中10-60% ACN (0.035% TFA)之梯度純化濾液。收集溶析液之第一個峰且冷凍乾燥，得到呈淡黃色薄膜之標題化合物(0.8 mg，0.7%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃CN) δ ppm 2.07 - 2.30 (m, 4 H), 2.89 (s, 3 H), 2.90 - 2.98 (m, 1 H), 3.28 (m, 1 H) 3.42 (s, 3 H), 3.52 (br d, J=12.0 Hz, 1 H) 3.87 (br d, J=11.3 Hz, 1 H) 4.69 (tt, J=11.5, 3.6 Hz, 1 H), 7.69 (s, 4 H), 8.02 - 8.17 (m, 3 H), 8.42 - 8.54 (m, 1 H), 11.30 - 11.67 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺367.20。 實例113：4-(4-氯苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

類似實例112，使用1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪(60 mg，0.218 mmol)及1-甲基-哌啶-3-胺二鹽酸鹽(53 mg，0.284 mmol)製備標題化合物之TFA鹽，且獲得淡棕色固體(42 mg，55%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.76 - 1.92 (m, 1 H), 1.92 - 2.08 (m, 1 H), 2.12 - 2.28 (m, 1 H), 2.28 - 2.43 (m, 1 H), 2.84 - 3.01 (m, 3 H), 3.01 - 3.10 (m, 1 H), 3.52 - 3.67 (m, 1 H), 3.83 - 3.98 (m, 1 H), 4.55 - 4.72 (m, 1 H), 7.63 - 7.82 (m, 3 H), 7.98 - 8.19 (m, 2 H), 8.21 - 8.32 (m, 1 H), 8.62 (br d, J=7.52 Hz, 1 H), 8.69 - 8.93 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺353.1。 實例114： 順式-3-((4-(4-氯苯基)呔嗪-1-基)胺基)-1-(三氟甲基)環己醇(外消旋)

類似實例112，使用 順式-3-胺基-1-(三氟甲基)環己醇(17 mg，0.0909 mmol)及1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪(25 mg，0.0909 mmol)製備標題化合物，且獲得固體(12 mg，25%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.40 - 1.65 (m, 2 H), 1.73 - 2.04 (m, 4 H), 2.10 - 2.26 (m, 2 H), 4.36 - 4.57 (m, 1 H), 6.10 (br s, 1 H), 7.69 - 7.83 (m, 4 H), 7.90 - 8.02 (m, 1 H), 8.09 - 8.32 (m, 2 H), 8.73 - 8.92 (m, 1 H), 9.17 - 9.56 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺422.3。 實例115：(1 R,3 S)-3-((4-(4-氯苯基)呔嗪-1-基)胺基)-1-(三氟甲基)環己-1-醇

類似實例112，使用(1 R,3 S)-3-胺基-1-(三氟甲基)環己醇(17 mg，0.0909 mmol)及1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪(25 mg，0.0909 mmol)製備標題化合物，且獲得固體(12 mg，25%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.54 - 1.70 (m, 1 H), 1.73 - 2.02 (m, 5 H), 2.04 - 2.20 (m, 2 H), 4.50 (br s, 1 H), 6.55 - 6.78 (m, 1 H), 7.63 - 7.79 (m, 4 H), 7.89 - 8.00 (m, 1 H), 8.07 - 8.28 (m, 2 H), 8.39 - 8.56 (m, 1 H), 8.78 - 9.20 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺422.3。 實例116：(1 R,3 R)-3-((4-(4-氯苯基)呔嗪-1-基)胺基)-1-(三氟甲基)環己-1-醇

類似實例112，使用(1 R,3 R)-3-胺基-1-(三氟甲基)環己醇(17 mg，0.0909 mmol)及1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪(25 mg，0.0909 mmol)製備標題化合物，且獲得固體(9.0 mg，19%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.35 - 1.61 (m, 2 H), 1.65 - 2.01 (m, 4 H), 2.15 (br d, J=9.54 Hz, 2 H), 4.30 - 4.54 (m, 1 H), 5.97 - 6.22 (m, 1H), 7.66 - 7.81 (m, 4 H), 7.85 - 7.98 (m, 1 H), 8.07 - 8.28 (m, 2 H), 8.69 - 8.88 (m, 1 H), 9.14 - 9.50 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺422.2。 實例117： 反式-3-((4-(4-氯苯基)呔嗪-1-基)胺基)-1-(三氟甲基)環丁-1-醇

類似實例112，使用 反式-3-胺基-1-(三氟甲基)環丁-1-醇鹽酸鹽(17 mg，0.0909 mmol)及1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪(25 mg，0.0909 mmol)製備標題化合物，且獲得固體(9.2 mg，20%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 2.53 - 2.75 (m, 4 H), 4.60 - 4.81 (m, 1 H), 6.53 - 6.77 (m, 1 H), 7.56 - 7.71 (m, 4 H), 7.85 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 7.98 - 8.21 (m, 2 H), 8.71 (br d, J=8.03 Hz, 1 H), 9.34 - 9.71 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺394.2。 實例118： 順式-3-((4-(4-氯苯基)呔嗪-1-基)胺基)-1-甲基-環丁-1-醇

類似實例112，使用 順式-3-胺基-1-甲基-環丁-1-醇鹽酸鹽(13 mg，0.0909 mmol)及1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪(25 mg，0.0909 mmol)製備標題化合物，且獲得固體(13 mg，32%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.30 - 1.39 (m, 3 H), 2.26 - 2.40 (m, 2 H), 2.58 - 2.71 (m, 2 H), 4.03 - 4.22 (m, 1 H), 5.11 - 5.46 (m, 1 H), 7.66 - 7.79 (m, 5 H), 7.83 - 7.99 (m, 1 H), 8.04 - 8.30 (m, 2 H), 8.86 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 9.77 - 10.22 (m, 1 H), 14.00 - 14.47 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺340.2。 實例119： 反式-3-((4-(4-氯苯基)呔嗪-1-基)胺基)-1-甲基-環丁-1-醇

類似實例112，使用 反式-3-胺基-1-甲基-環丁-1-醇鹽酸鹽(13 mg，0.0909 mmol)及1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪(0.0909 mmol)製備標題化合物，且獲得固體(15 mg，36%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.24 - 1.33 (m, 3 H), 2.21 - 2.34 (m, 2 H), 2.48 - 2.60 (m, 2 H), 4.39 - 4.55 (m, 1 H), 4.87 - 5.19 (m, 1 H), 7.58 - 7.70 (m, 4 H), 7.77 - 7.92 (m, 1 H), 7.99 - 8.20 (m, 2 H), 8.63 - 8.99 (m, 1 H), 9.35 - 10.10 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺340.2。 實例120： 順式-3-((4-(4-氯苯基)呔嗪-1-基)胺基)-1-(三氟甲基)環丁-1-醇

類似實例112，使用 順式-3-胺基-1-(三氟甲基)環丁-1-醇鹽酸鹽(17 mg，0.0909 mmol)及1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪(25 mg，0.0909 mmol)製備標題化合物，且獲得固體(7.0 mg，15%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 2.54 - 2.75 (m, 2 H), 2.97 - 3.16 (m, 2 H), 4.19 - 4.43 (m, 1 H), 6.76 - 7.06 (m, 1 H), 7.64 - 7.80 (m, 4 H), 7.88 - 7.99 (m, 1 H), 8.07 - 8.26 (m, 2 H), 8.73 - 8.87 (m, 1 H), 9.45 - 9.87 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺394.1。 實例121： 反式-4-((4-(4-氯苯基)呔嗪-1-基)胺基)-1-甲基-環己-1-醇

類似實例112，使用 反式-4-胺基-1-甲基-環己醇(12 mg，0.0909 mmol)及1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪(25 mg，0.0909 mmol)製備標題化合物且獲得固體(9.2 mg，21%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.15 - 1.31 (m, 3 H), 1.48 - 1.79 (m, 6 H), 1.88 - 2.13 (m, 2 H), 3.94 - 4.14 (m, 1 H), 4.31 - 4.72 (m, 1 H), 7.65 - 7.79 (m, 4 H), 7.87 - 7.98 (m, 1 H), 8.04 - 8.27 (m, 2 H), 8.81 (br d, J=8.03 Hz, 1 H), 9.31 (br s, 1 H), 14.17 - 14.73 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺368.2。 實例122： 順式-3-((4-(4-氯苯基)呔嗪-1-基)胺基)環丁-1-醇

類似實例112，使用 順式-3-胺基環丁-1-醇鹽酸鹽(11 mg，0.0909 mmol)及1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪(25 mg，0.0909 mmol)製備標題化合物，且獲得固體(11 mg，28%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 2.10 - 2.27 (m, 2 H), 2.82 - 2.99 (m, 2 H), 3.88 - 4.10 (m, 2 H), 7.63 - 7.77 (m, 5 H), 7.86 - 7.97 (m, 1 H), 8.08 -8.27 (m, 2 H), 8.79 - 8.96 (m, 1 H), 9.67 - 9.92 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺326.1。 實例123：4-(4-甲氧基苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

類似實例112，使用1-氯基-4-(4-甲氧基苯基)呔嗪(30 mg，0.111 mmol)及1-甲基-哌啶-3-胺二鹽酸鹽(27 mg，0.144 mmol)        (17 mg，44%)製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.76 - 1.92 (m, 1 H), 1.92 - 2.08 (m, 1 H), 2.12 - 2.28 (m, 1 H), 2.28 - 2.43 (m, 1 H), 2.84 - 3.01 (m, 3 H), 3.01 - 3.10 (m, 1 H), 3.52 - 3.67 (m, 1 H), 3.83 - 3.98 (m, 1 H), 4.55 - 4.72 (m, 1 H), 7.53 - 7.83 (m, 4 H), 7.98 - 8.19 (m, 2 H), 8.21 - 8.32 (m, 1 H), 8.62 (br d, J=7.52 Hz, 1 H), 8.69 - 8.93 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺349.1。 實例124： 順式-3-((4-(4-甲氧基苯基)呔嗪-1-基)胺基)-1-甲基-環丁-1-醇

類似實例112，使用 順式 -3-胺基-1-甲基-環丁-1-醇鹽酸鹽(14.23 mg，0.103 mmol)及1-氯基-4-(4-甲氧基苯基)呔嗪(28 mg，0.103 mmol)製備標題化合物，且獲得固體(10 mg，22%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.22 - 1.33 (m, 3 H), 2.21 - 2.33 (m, 2 H), 2.49 - 2.60 (m, 2 H), 3.73 - 3.86 (m, 3 H), 3.93 - 4.16 (m, 1 H), 7.03 -7.20 (m, 2 H), 7.48 - 7.64 (m, 2 H), 7.84 - 7.97 (m, 1 H), 8.01 - 8.23 (m, 2 H), 8.70 - 8.89 (m, 1 H), 9.56 - 9.95 (m, 1 H), 13.88 - 14.44 (m, 1 H)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺336.2。 實例125： N-((1-乙基吡咯啶-2-基)甲基-)-4-(4-甲氧基苯基)呔嗪-1-胺

類似實例112，使用1-氯基-4-(4-甲氧基苯基)呔嗪(27 mg，0.10 mmol)及(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺(38 mg，0.30 mmol)製備標題化合物(29 mg，81%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.38 - 1.47 (m, 3 H), 2.05 - 2.22 (m, 3 H), 2.32 - 2.45 (m, 1 H), 3.17 - 3.28 (m, 2 H), 3.61 - 3.72 (m, 1 H), 3.73 - 3.84 (m, 1 H), 3.89 - 3.98 (m, 4 H), 4.01 - 4.13 (m, 2 H), 7.23 - 7.29 (m, 2 H), 7.68 - 7.75 (m, 2 H), 8.13 - 8.19 (m, 1 H), 8.21 - 8.30 (m, 2 H), 8.49 - 8.56 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺363.1。 實例126：4-(4-甲氧基苯基)- N-(1-甲基-吡咯啶-3-基)呔嗪-1-胺

類似實例112，使用1-氯基-4-(4-甲氧基苯基)呔嗪(27 mg，0.10 mmol)及1-甲基-吡咯啶-3-胺(30 mg，0.30 mmol)製備標題化合物(15 mg，45%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 2.35 - 2.58 (m, 1 H), 2.65 - 2.87 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.45 - 3.67 (m, 1 H), 3.84 - 4.10 (m, 5 H), 4.90 - 5.03 (m, 1 H), 7.26 (d, J=7.79 Hz, 2 H), 7.66 - 7.78 (m, 2 H), 8.09 - 8.21 (m, 1 H), 8.21 - 8.32 (m, 2 H), 8.66 (d, J=8.39 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺335.1。 實例127：4-((4-(4-氯苯基)呔嗪-1-基)胺基)雙環[2.2.1]庚-1-醇

類似實例112，使用4-胺基雙環[2.2.1]庚-1-醇鹽酸鹽(149 mg，0.909 mmol)及1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪(250 mg，0.909 mmol)製備標題化合物，且獲得固體(125 mg，37.6%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.57 - 1.70 (m, 2 H), 1.71 - 1.85 (m, 2 H), 1.95 - 2.27 (m, 6 H), 4.91 - 5.05 (m, 1 H), 7.22 - 7.37 (m, 1 H), 7.55 - 7.69 (m, 4 H), 7.73 - 7.79 (m, 1 H), 7.80 - 7.96 (m, 2 H), 8.40 - 8.56 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺366.1。 實例128： 反式-4-((4-(4-甲氧基苯基)呔嗪-1-基)胺基)-1-(三氟甲基)環己-1-醇

類似實例112，使用 反式-4-胺基-1-(三氟甲基)環己醇(16.92 mg，0.092 mmol)及1-氯基-4-(4-甲氧基苯基)呔嗪(25 mg，0.092 mmol)製備標題化合物(12 mg，24%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.38 - 1.74 (m, 10 H), 1.80 - 2.07 (m, 6 H), 3.76 - 3.87 (m, 3 H), 4.09 - 4.25 (m, 2 H), 5.61 - 5.73 (m, 1 H), 5.83 - 5.89 (m, 1 H), 5.90 - 5.98 (m, 1 H), 7.08 - 7.22 (m, 2 H), 7.53 - 7.64 (m, 2 H), 7.88 - 7.98 (m, 1 H), 8.03 - 8.22 (m, 2 H), 8.76 - 8.91 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺418.2。 實例129：4-(4-甲氧基苯基)- N-(2-(吡咯啶-1-基)丙基)呔嗪-1-胺

類似實例112，使用1-氯基-4-(4-甲氧基苯基)呔嗪及2-吡咯啶-1-基丙-1-胺製備標題化合物。ESI-MS m/z [M+H] ⁺363.1。 實例130：4-(4-甲氧基苯基)- N-((1-甲基-哌啶-2-基)甲基-)呔嗪-1-胺

類似實例112，使用1-氯基-4-(4-甲氧基苯基)呔嗪及(1-甲基-哌啶-2-基)甲胺製備標題化合物。ESI-MS m/z [M+H] ⁺363.2。 實例131：4-(4-甲氧基苯基)- N-((1-(吡咯啶-1-基)環丙基)甲基-)呔嗪-1-胺

類似實例112，使用1-氯基-4-(4-甲氧基苯基)呔嗪及(1-(吡咯啶-1-基)環丙基)甲胺製備標題化合物。ESI-MS m/z [M+H] ⁺375.1。 實例132： N-(1-(氮雜環丁烷-1-基甲基-)環丙基)-4-(4-甲氧基苯基)呔嗪-1-胺

類似實例112，使用1-氯基-4-(4-甲氧基苯基)呔嗪及1-(氮雜環丁烷-1-基甲基-)環丙-1-胺製備標題化合物。ESI-MS m/z [M+H] ⁺361.1。 實例133：6-((4-(4-氯苯基)呔嗪-1-基)胺基)螺[3.3]庚-2-醇

類似實例112，使用6-胺基螺[3.3]庚-2-醇鹽酸鹽(14.87 mg，0.091 mmol)及1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪(25 mg，0.091 mmol)製備標題化合物之TFA鹽，且獲得非鏡像異構物之混合物(24.6 mg，56.4%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.77 - 1.92 (m, 2 H), 2.11 - 2.30 (m, 3 H), 2.32 - 2.40 (m, 1 H), 2.50 - 2.63 (m, 1 H), 3.89 - 4.03 (m, 1 H), 4.24 - 4.43 (m, 1 H), 4.80 - 5.07 (m, 1 H), 7.55 - 7.70 (m, 4 H), 7.79 - 7.90 (m, 1 H), 7.98 - 8.17 (m, 2 H), 8.65 - 8.82 (m, 1 H), 9.60 - 9.86 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺366.2。 實例134：4-(4-氯苯基)- N-( 順式-3-甲氧基環丁基)呔嗪-1-胺

類似實例112，使用 順式-3-甲氧基環丁-1-胺鹽酸鹽(12.50 mg，0.091 mmol)及1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪(25 mg，0.091 mmol)製備標題化合物(21 mg，51%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 2.15 - 2.28 (m, 2 H), 2.87 - 3.01 (m, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 3.68 - 3.81 (m, 1 H), 4.07 - 4.21 (m, 1 H), 7.64 - 7.78 (m, 4 H), 7.84 - 7.99 (m, 1 H), 8.06 - 8.25 (m, 2 H), 8.72 - 8.90 (m, 1 H), 9.56 - 9.95 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺340.1。 實例135：4-(4-氯苯基)- N-(3-甲氧基-2,2,3-三甲基環丁基)呔嗪-1-胺

類似實例112，使用3-甲氧基-2,2,3-三甲基環丁-1-胺 (13.01 mg，0.091 mmol)及1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪(25 mg，0.091 mmol)製備標題化合物，且獲得固體(1.2 mg，2.7%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺382.4。 實例136：4-(4-氯苯基)- N-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-基)呔嗪-1-胺

類似實例112，使用1-甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚-4-胺鹽酸鹽(14.87 mg，0.091 mmol)及1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪(25 mg，0.091 mmol)製備標題化合物，且獲得固體(2 mg，5%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺366.3。 實例137：3-((4-(4-甲氧基苯基)呔嗪-1-基)胺基)-1-甲基-環己-1-醇

類似實例112，使用1-氯基-4-(4-甲氧基苯基)呔嗪(100 mg，0.369 mmol)及3-胺基-1-甲基-環己-1-醇鹽酸鹽(1.00 eq，61 mg，0.369 mmol)製備標題化合物，且獲得灰白色固體(36 mg，27%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.30 - 1.32 (m, 3 H), 1.40 - 1.56 (m, 2 H), 1.59 - 1.66 (m, 1 H), 1.70 - 1.77 (m, 2 H), 1.88 - 2.00 (m, 1 H), 2.10 - 2.21 (m, 2 H), 3.89 - 3.92 (m, 3 H), 4.14 - 4.38 (m, 1 H), 7.13 - 7.19 (m, 2 H), 7.59 - 7.65 (m, 2 H), 8.08 - 8.16 (m, 3 H) 8.63 - 8.70 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺364.5。 實例138：3-((4-(4-氯苯基)呔嗪-1-基)胺基)-1-甲基-環己-1-醇

類似實例112，使用1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪(100 mg，0.363 mmol)及3-胺基-1-甲基-環己-1-醇鹽酸鹽(60 mg，0.363 mmol)製備標題化合物，且獲得灰白色固體(37 mg，28%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.14 - 1.18 (m, 3 H), 1.18 - 1.29 (m, 2 H), 1.42 - 1.50 (m, 1 H), 1.50 - 1.61 (m, 2 H), 1.70 - 1.83 (m, 1 H), 1.91 - 1.97 (m, 1 H), 2.06 - 2.13 (m, 1 H), 4.18 - 4.20 (m, 1 H), 4.59 - 4.70 (m, 1 H), 7.08 - 7.15 (m, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 4 H), 7.73 - 7.78 (m, 1 H), 7.80 - 7.91 (m, 2 H), 8.38 - 8.45 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺368.2。 實例139：( R)-4-(4-氯苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

類似實例112，使用1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪(0.138 g，0.500 mmol)及( R)-1-甲基-哌啶-3-胺二鹽酸鹽(0.094 g，0.5 mmol)製備標題化合物，且獲得灰白色固體(59.4 mg，33.7%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.75 - 1.93 (m, 1 H), 1.94 - 2.03 (m, 1 H), 2.10 - 2.23 (m, 1 H), 2.25 - 2.35 (m, 1 H), 2.84 - 2.94 (m, 3 H), 2.95 - 3.16 (m, 2 H), 3.50 - 3.62 (m, 1 H), 3.81 - 3.97 (m, 1 H), 4.52 - 4.68 (m, 1 H), 7.66 - 7.72 (m, 4 H), 8.06 - 8.15 (m, 2 H), 8.17 - 8.25 (m, 1 H), 8.63 (br d, J=8.03 Hz, 1 H); ESI-MS m/z (M+H)+ 354.1。 實例140：4-(4-氯苯基)- N-(1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

類似實例112，使用1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪(28 mg，0.100 mmol)及1-(2-氟乙基)哌啶-3-胺(15 mg，0.100 mmol)製備標題化合物，且獲得灰白色固體(13 mg，34%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.86 - 2.13 (m, 2 H), 2.13 - 2.24 (m, 1 H), 2.27 (br s, 1 H), 3.05 - 3.26 (m, 2 H), 3.43 - 3.69 (m, 3 H), 3.82 - 4.08 (m, 1 H), 4.61 - 4.68 (m, 1 H), 4.78 - 4.82 (m, 1 H), 4.90 - 4.94 (m, 1 H), 7.66 - 7.73 (m, 4 H), 8.06 - 8.15 (m, 2 H), 8.22 (td, J=7.62, 1.44 Hz, 1 H), 8.66 (br d, J=8.16 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺385.3。 實例141： N-(1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)-4-(4-甲氧基苯基)呔嗪-1-胺

類似實例112，使用1-氯基-4-(4-甲氧基苯基)呔嗪(129.59 mg，0.479 mmol)及1-(2-氟乙基)哌啶-3-胺(70 mg，0.479 mmol)製備呈灰白色固體之標題化合物(13 mg，7.1%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.91 - 2.09 (m, 2 H), 2.17 - 2.35 (m, 2 H), 2.64 - 2.64 (m, 2 H), 2.88 - 3.21 (m, 2 H), 3.56 - 3.60 (m, 1 H), 3.63 - 3.67 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 4.62 - 4.69 (m, 1 H), 4.80 - 4.83 (m, 1 H), 4.91 - 4.95 (m, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 2 H), 7.67 - 7.73 (m, 2 H), 8.13 - 8.29 (m, 3 H), 8.53 - 8.68 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺381.3。 實例142：4-(4-氯苯基)- N-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

類似實例112，使用1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪(0.275 g，1 mmol)及1-(2,2-二氟乙基)哌啶-3-胺二鹽酸鹽(0.237 g，1.00 mmol)製備標題化合物，且獲得灰白色固體(35.9 mg，8.9%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.56 - 1.83 (m, 3 H), 1.94 - 2.06 (m, 1 H), 2.40 (q, J=9.66 Hz, 2 H), 2.73 - 2.85 (m, 3 H), 3.18 - 3.26 (m, 1 H), 4.45 - 4.54 (m, 1 H), 5.84 - 6.17 (m, 1 H), 7.49 - 7.61 (m, 4 H), 7.75 - 7.88 (m, 3 H), 8.24 (d, J=8.16 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺403.3。 實例143：4-(4-氯苯基)- N-(1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基)呔嗪-1-胺

類似實例112，使用1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-胺(26 mg，0.200 mmol)及1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪(55 mg，0.20 mmol)製備標題化合物，且獲得灰白色固體(17 mg，23%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.30 - 1.40 (m, 3 H), 1.79 - 2.08 (m, 2 H), 2.08 - 2.24 (m, 1 H), 2.32 (br d, J=12.30 Hz, 1 H), 2.85 - 3.09 (m, 2 H), 3.62 (br d, J=12.05 Hz, 1 H), 4.52 - 4.74 (m, 1 H), 7.20 - 7.27 (m, 2 H), 7.69 (d, J=8.66 Hz, 2 H), 8.11 - 8.29 (m, 3 H), 8.60 (d, J=8.28 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺371.2。 實例144：4-(4-氯苯基)- N-(1-環丙基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

類似實例112，使用1-環丙基哌啶-3-胺(28 mg，0.20 mmol)及1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪(55 mg，0.20 mmol)製備呈灰白色固體之標題化合物(17 mg，22%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 0.97 - 1.04 (m, 2 H), 1.04 - 1.13 (m, 2 H), 1.91 - 2.04 (m, 2 H), 2.17 - 2.26 (m, 1 H), 2.26 - 2.36 (m, 1 H), 2.91 - 2.97 (m, 1 H), 3.25 (br s, 2 H), 3.59 - 3.77 (m, 1 H), 3.92 - 4.09 (m, 1 H), 4.55 - 4.64 (m, 1 H), 7.70 - 7.76 (m, 4 H), 8.10 - 8.19 (m, 2 H), 8.22 - 8.28 (m, 1 H), 8.67 (d, J=8.16 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺379.2。 實例145：4-(4-氯苯基)- N-(1-環丁基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

類似實例112，使用1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪(55 mg，0.20 mmol)及1-環丁基哌啶-3-胺(31 mg，0.20 mmol)製備呈灰白色固體之標題化合物(23 mg，30%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.76 - 1.99 (m, 4 H), 2.11 - 2.19 (m, 1 H), 2.25 - 2.36 (m, 5 H), 2.70 - 2.97 (m, 2 H), 3.41 - 3.63 (m, 1 H), 3.63 - 3.77 (m, 1 H), 3.82 (br d, J=10.42 Hz, 1 H), 4.47 - 4.69 (m, 1 H), 7.64 - 7.72 (m, 4 H), 8.04 - 8.22 (m, 3 H), 8.63 (br d, J=8.16 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺393.2。 實例146：4-(4-氯苯基)- N-(1-環戊基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

類似實例112，使用1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪(28 mg，0.10 mmol)及1-環戊基哌啶-3-胺(17 mg，0.10 mmol) 製備標題化合物，獲得灰白色固體(15 mg，37%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.59 - 1.69 (m, 2 H), 1.72 - 1.82 (m, 4 H), 1.83 - 2.02 (m, 2 H), 2.11 - 2.22 (m, 3 H), 2.23 - 2.35 (m, 1 H), 2.98 (br t, J=11.86 Hz, 2 H), 3.56 - 3.72 (m, 2 H), 3.97 (br d, J=11.17 Hz, 1 H), 4.56 (br t, J=11.36 Hz, 1 H), 7.65 - 7.73 (m, 4 H), 8.06 - 8.24 (m, 3 H), 8.64 (br d, J=8.16 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺407.3。 實例147：4-(4-氯苯基)- N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

類似實例112，使用1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪(28 mg，0.10 mmol)及1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-胺(18 mg，0.10 mmol)製備標題化合物，且獲得灰白色固體(10 mg，24%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.60 - 1.72 (m, 1 H), 1.72 - 1.89 (m, 2 H), 2.08 - 2.16 (m, 1 H), 2.53 - 2.63 (m, 1 H), 2.70 (t, J=10.10 Hz, 1 H), 2.93 - 3.00 (m, 1 H), 3.19 - 3.26 (m, 2 H), 3.28 - 3.31 (m, 1 H), 4.16 - 4.24 (m, 1 H), 7.60 - 7.68 (m, 4 H), 7.99 - 8.04 (m, 1 H), 8.08 - 8.16 (m, 2 H), 8.62 - 8.67 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺421.3。 實例148：4-(4-氯苯基)- N-(1-(甲基-磺醯基)哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

類似實例112，使用1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪(28 mg，0.10 mmol)及1-(甲基-磺醯基)哌啶-3-胺鹽酸鹽(21 mg，0.100 mmol)製備標題化合物，且獲得灰白色固體(5.0 mg，12%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.75 - 1.88 (m, 2 H), 1.91 - 2.06 (m, 1 H), 2.19 - 2.30 (m, 1 H), 2.89 - 2.90 (m, 3 H), 2.91 - 3.00 (m, 2 H), 3.67 (br d, J=12.05 Hz, 1 H), 4.01 (dd, J=11.61, 4.08 Hz, 1 H), 4.21 - 4.32 (m, 1 H), 7.64 - 7.72 (m, 4 H), 8.04 - 8.21 (m, 3 H), 8.66 - 8.70 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺417.2。 實例149： N ¹-(4-(4-氯苯基)呔嗪-1-基)- N ³, N ³-二甲基-環丁烷-1,3-二胺

類似實例112，使用1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪(28 mg，0.10 mmol)及 N ¹, N ¹-二甲基-環丁烷-1,3-二胺(11 mg，0.10 mmol)製備標題化合物，且獲得灰白色固體(4.8 mg，14%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 2.55 - 2.74 (m, 1 H), 2.79 - 2.84 (m, 1 H), 2.84 - 2.87 (m, 6 H), 2.89 - 3.00 (m, 1 H), 3.02 - 3.15 (m, 1 H), 3.62 - 4.11 (m, 1 H), 4.31 - 4.59 (m, 1 H), 7.63 - 7.70 (m, 4 H), 8.03 - 8.21 (m, 3 H), 8.70 - 8.77 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺353.2。 實例150：7-(4-甲氧基苯基)-1-甲基- N-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4- d]噠嗪-4-胺

類似實例112，使用4-氯基-7-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]噠嗪(0.087 g，0.316 mmol)及1-甲基-哌啶-3-胺(0.036 g，0.316 mmol)製備標題化合物，且獲得透明油狀物(0.8 mg，0.71%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.27 - 1.38 (m, 1 H), 1.47 - 1.59 (m, 1 H), 1.68 - 1.91 (m, 2 H), 2.01 - 2.12 (m, 1 H), 2.15 - 2.28 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.67 - 2.76 (m, 1 H), 3.09 - 3.17 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.42 - 4.51 (m, 1 H), 7.08 - 7.14 (m, 2 H), 7.46 - 7.53 (m, 2 H), 8.26 - 8.29 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺353.4。 實例151：4-(4-氯苯基)- N-(3-甲基-3-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-)呔嗪-1-胺

將1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪(30 mg，0.109 mmol，1 eq)、3-甲基-3-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-胺(50.5 mg，0.327 mmol，3 eq)及K ₂CO ₃(30.1 mg，0.218 mmol，2 eq)於NMP (0.5 mL)中之混合物在150℃下攪拌2小時。添加DMSO (1.0 mL)且藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini® C18-5 µm，30 mm x 150 mm管柱)，使用20-100% ACN之梯度 (A：水，B：ACN中20%水，均用10 mM NH ₄HCO ₃改質)純化所得溶液。獲得呈淡黃色固體之標題化合物(1.2 mg，2.8 %)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺393。 實例152：4-(4-氯苯基)- N-(3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)呔嗪-1-胺

類似實例151，使用1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪及3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-胺製備標題化合物，且獲得橙色固體(5 mg，13%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺實驗值, 351.1。 實例153：4-(4-氯苯基)- N-苯基呔嗪-1-胺

類似實例151，使用1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪及苯胺製備標題化合物，且獲得橙色固體(1.1 mg，3.04%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺332.1。 實例154：4-(4-氯苯基)- N-(1-(吡啶-2-基)哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

類似實例151，使用1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪及1-(吡啶-2-基)哌啶-3-胺製備標題化合物，且獲得白色固體(0.9 mg，1.9%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺416.15。 實例155： N-(1-苄基哌啶-3-基)-4-(4-氯苯基)呔嗪-1-胺

類似實例151，使用1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪及1-苄基哌啶-3-胺製備標題化合物，且獲得橙色固體(3 mg，6.4%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺429.2。 實例156：2-((4-(4-氯苯基)呔嗪-1-基)胺基)苯酚

類似實例151，使用1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪及2-胺基苯酚製備標題化合物，且獲得綠色固體(27.5 mg，72.5%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 7.07 - 7.15 (m, 1 H), 7.20 - 7.32 (m, 2 H), 7.66 -7.75 (m, 2 H), 7.75 - 7.84 (m, 2 H), 7.90 (br d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.99 - 8.07 (m, 1 H), 8.07 - 8.20 (m, 2 H), 8.47 (br d, J=8.53 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺348.1。 實例157：4-(4-氯苯基)- N-(1,4,4-三甲基吡咯啶-3-基)呔嗪-1-胺

類似實例151，使用1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪及1,4,4-三甲基吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽製備標題化合物，且獲得橙色固體(1.5 mg，3.7%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺367.2。 實例158： N-(1-苄基吡咯啶-3-基)-4-(4-氯苯基)呔嗪-1-胺

類似實例151，使用1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪及1-苄基吡咯啶-3-胺製備標題化合物，且獲得棕色固體(22.7 mg，50.2%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 2.53 (dt, J=13.05, 6.53 Hz, 1 H), 2.64 - 2.94 (m, 1 H), 3.37 - 4.03 (m, 4 H), 4.43 - 4.63 (m, 2 H), 4.98 - 5.05 (m, 1 H), 7.44 - 7.54 (m, 3 H), 7.59 (d, J=5.59 Hz, 2 H), 7.70 - 7.78 (m, 4 H), 8.08 - 8.20 (m, 2 H), 8.20 - 8.27 (m, 1 H), 8.72 (br d, J=8.03 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺415.2。 實例159：4-(4-氯苯基)- N-(1-乙基-4-甲基-吡咯啶-3-基)呔嗪-1-胺

類似實例151，使用1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪及1-乙基-4-甲基-吡咯啶-3-胺製備標題化合物，且獲得紅色固體(1.6 mg，3.99%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺367.1。 實例160：1-(3-((4-(4-氯苯基)呔嗪-1-基)胺基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮

類似實例151，使用1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪及1-(3-胺基吡咯啶-1-基)乙-1-酮製備標題化合物，且獲得棕色固體(10.1 mg，25.2%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.96 - 2.17 (m, 3 H), 2.26 - 2.62 (m, 2 H), 3.64 - 3.90 (m, 3 H), 3.93 - 4.14 (m, 1 H), 4.64 - 4.83 (m, 1 H), 7.65 - 7.77 (m, 4 H), 8.06 - 8.14 (m, 1 H), 8.14 - 8.25 (m, 2 H), 8.79 (dd, J=7.84, 0.82 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺367.1。 實例161：4-(4-氯苯基)- N-(1-(環丙基甲基-)吡咯啶-3-基)呔嗪-1-胺

類似實例151，使用1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪及1-(環丙基甲基-)吡咯啶-3-胺製備標題化合物，且獲得棕色固體(6.0 mg，14.5%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺379.2。 實例162：4-(4-氯苯基)- N-(1-乙基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

類似實例151，使用1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪及1-乙基哌啶-3-胺製備標題化合物，且獲得白色固體(2.3 mg，5.7%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺367.2。 實例163： N-(1-苄基哌啶-4-基)-4-(4-氯苯基)呔嗪-1-胺

類似實例151，使用1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪及1-苄基哌啶-4-胺製備標題化合物，且獲得橙色固體(19.7 mg，42.1%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 2.10 - 2.25 (m, 2 H), 2.43 - 2.54 (m, 2 H), 3.20 - 3.31 (m, 2 H), 3.71 (br d, J=12.67 Hz, 2 H), 4.31 - 4.41 (m, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 7.53 - 7.60 (m, 5 H), 7.69 - 7.75 (m, 4 H), 8.08 - 8.14 (m, 1 H), 8.14 - 8.24 (m, 2 H), 8.71 (br d, J=7.28 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺429.2。 實例164： N-(4-(4-氯苯基)呔嗪-1-基)奎寧環-3-胺

類似實例151，使用1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪及奎寧環-3-胺二鹽酸鹽製備標題化合物且獲得黃色固體(7.0 mg，17.6%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺365.1。 實例165：4-(4-氯苯基)- N-((3 S,4 R)-4-異丙基-1-甲基-吡咯啶-3-基)呔嗪-1-胺

類似實例151，使用1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪及(3 S,4 R)-4-異丙基-1-甲基-吡咯啶-3-胺鹽酸鹽製備標題化合物，且獲得黃色固體(1.2 mg，2.8%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺381.2。 實例166： N-(1-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-4-(4-氯苯基)呔嗪-1-胺

類似實例151，使用1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪及1-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-胺二鹽酸鹽製備標題化合物，且獲得黃色固體(1.0 mg，2.6%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺351.15。 實例167： N-(1-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-基)-4-(4-氯苯基)呔嗪-1-胺

類似實例151，使用1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪及1-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-胺二鹽酸鹽製備標題化合物，且獲得淡黃色固體(1.1 mg，2.8%)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺365.15。 實例168：( R)-1-(4-甲氧基苯基)- N-(1-(1-甲基-環丙基)哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

將( R)-1-(1-甲基-環丙基)哌啶-3-胺鹽酸鹽(120 mg，629.22 µmol)、4-氯基-1-(4-甲氧基苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪(170.96 mg，629.22 µmol)及DIPEA (325.29 mg，2.52 mmol，438.39 µL)於DMSO (2 mL)中之混合物在100℃下攪拌12小時。LC-MS顯示一個具有所需m/z之主峰。過濾混合物且藉由製備型HPLC (方法C)純化濾液。獲得呈白色固體之標題化合物(40 mg，15%，93%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 0.22 - 0.39 (m, 2 H), 0.51 (d, J=2.6 Hz, 2 H), 1.05 (s, 3 H), 1.37 - 1.57 (m, 2 H), 1.70 - 1.82 (m, 1 H), 1.96 - 2.09 (m, 1H), 2.35 - 2.44 (m, 2 H), 2.76 (br d, J=10.4 Hz, 1 H), 3.16 (br d, J=6.9 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 4.33 (br s, 1 H), 7.13 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.53 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.64 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.90 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 9.78 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺390.2。 實例169：( R)- N-(1-環丙基哌啶-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

類似實例168，使用( R)-1-環丙基哌啶-3-胺鹽酸鹽(130.06 mg，736.10 µmol)及4-氯基-1-(4-甲氧基苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪(100 mg，368.05 µmol)製備標題化合物，且獲得黃色固體(30 mg，21%產率，97%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 0.28 - 0.49 (m, 4 H), 1.40 - 1.59 (m, 2 H), 1.62 - 1.82 (m, 2 H), 1.96 - 2.09 (m, 1 H), 2.13 - 2.26 (m, 2 H), 2.90 (br d, J=11.04 Hz, 1 H), 3.28 (br dd, J=10.29, 3.76 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 4.25-4.45 (m, 1 H), 7.02 - 7.25 (m, 2 H), 7.50 - 7.61 (m, 3 H), 7.63 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.89 (d, J=5.77 Hz, 1 H), 9.78 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺376.2。 實例170：4-(4-氯苯基)- N-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基)呔嗪-1-胺

將1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-胺(30 mg，0.20 mmol)、1-氯基-4-(4-氯苯基)呔嗪(55 mg，0.20 mmol)及K ₂CO ₃(84 mg，0.60 mmol)於DMSO (3.33 mL)中之混合物在100℃下加熱隔夜。將混合物過濾且藉由製備型HPLC (方法A)純化。獲得呈灰白色固體之標題化合物(16 mg，21%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 2.43 - 2.52 (m, 1 H), 2.65 - 2.80 (m, 1 H), 3.63 - 3.67 (m, 1 H), 3.69 - 3.73 (m, 1 H), 3.81 - 4.00 (m, 2 H), 4.73 - 4.77 (m, 1 H), 4.87 - 4.89 (m, 2 H), 4.91 - 4.97 (m, 1 H), 7.66 - 7.73 (m, 4 H), 8.06 - 8.23 (m, 3 H), 8.67 (d, J=8.03 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺389.2。 實例171： N-(1-乙基哌啶-3-基)-4-(4-甲氧基苯基)呔嗪-1-胺

類似實例170，使用1-乙基哌啶-3-胺(26 mg，0.20 mmol)及1-氯基-4-(4-甲氧基苯基)呔嗪(54 mg，0.20 mmol)製備呈灰白色固體之標題化合物(8.9 mg，12%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.31 - 1.39 (m, 3 H), 1.76 - 2.02 (m, 2 H), 2.12 - 2.21 (m, 1 H), 2.26 - 2.37 (m, 1 H), 2.85 - 3.13 (m, 2 H), 3.22 - 3.26 (m, 2 H), 3.57 - 3.67 (m, 1 H), 3.89 - 3.92 (m, 3 H), 3.92 - 3.99 (m, 1 H), 4.52 - 4.70 (m, 1 H), 7.20 - 7.27 (m, 2 H), 7.69 (d, J=8.66 Hz, 2 H), 8.11 - 8.29 (m, 3 H), 8.60 (d, J=8.28 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺363.3。 實例172：2-(4-(( 反式-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)苯酚

向配備有攪拌棒之5 mL小瓶中添加於1,4-二噁烷(11.74 mL)及水(3.9132 mL)中之1-氯基- N-( 反式-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺(250 mg，0.845 mmol)、(2-羥基苯基)硼酸(210 mg，1.52 mmol)、XPhos-Pd-G2 (67 mg，0.0845 mmol)及K ₂CO ₃(234 mg，1.69 mmol)。將反應混合物在微波反應器(Biotage® Initiator)中在100℃下加熱60分鐘且用EtOAc (50 mL x 2)及鹽水(50 mL)萃取。將有機相分離，經MgSO ₂乾燥，用矽膠濃縮且在胺管柱上使用於DCM中0-30% MeOH之梯度純化。經由SFC進一步純化所得粗產物(300 mg)，得到標題化合物(53 mg，18%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.72 - 1.90 (m, 1 H), 1.99 - 2.08 (m, 1 H), 2.15 (br d, J=12.30 Hz, 1 H), 2.25 (s, 4 H), 2.28 - 2.32 (m, 1 H), 2.88 - 3.01 (m, 1 H), 3.06 - 3.16 (m, 1 H), 3.28 - 3.30 (m, 1 H), 4.71 - 4.84 (m, 1 H), 4.96 (br s, 1 H), 5.08 (br s, 1 H), 6.95 - 7.03 (m, 2 H), 7.28 - 7.38 (m, 3 H), 7.59 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 8.85 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 9.75 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺354.1。 實例173：2-(4-(( 反式-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)-5-甲基苯酚

向配備有攪拌棒之5 mL小瓶中添加於1,4-二噁烷(1.4088 mL)及水(0.4696 mL)中之1-氯基- N-( 反式-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺(30 mg，0.101 mmol)、(2-羥基-4-甲基苯基)硼酸(28 mg，0.183 mmol)、XPhos-Pd-G2 (8.0 mg，0.0101 mmol)及K ₂CO ₃(28 mg，0.203 mmol)。將反應混合物在微波反應器(Biotage® Initiator)中在120℃下加熱30分鐘，然後用DMF (0.3 mL)稀釋且使用HPLC方法C純化，得到標題化合物(11 mg，30%)。1H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.80 - 1.93 (m, 1 H), 1.93 - 2.01 (m, 1 H), 2.18 - 2.30 (m, 1 H), 2.36 (d, J=4.27 Hz, 8 H), 2.88 - 3.06 (m, 1 H), 3.25 (br dd, J=10.79, 3.01 Hz, 1 H), 4.90 - 4.99 (m, 2 H), 4.99 - 5.08 (m, 1 H), 6.75 - 6.89 (m, 2 H), 7.25 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=5.65, 0.88 Hz, 1 H), 8.81 (d, J=5.77 Hz, 1 H), 9.63 (d, J=0.75 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺368.1。 實例174： N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

將3 R,5 R)-3-氟基-5-((1-(4-甲氧基苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(55 mg，121.28 µmol)、甲醛(7.28 mg，242.55 µmol，6.68 µL)於甲酸(1 mL)中之混合物脫氣且用N ₂(3 x)吹掃，在80℃、N ₂氛圍下攪拌1小時。將反應混合物在真空下濃縮且藉由製備型HPLC(方法B)純化殘餘物。獲得呈白色固體之標題化合物(19.5 mg，43.6%產率，99.7%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.68 - 1.92 (m, 1 H), 1.99 - 2.10 (m, 1 H), 2.15 (s, 1 H), 2.24 - 2.27 (m, 3 H), 2.27 (br s, 1 H), 2.91 - 3.02 (m, 1 H), 3.07 - 3.16 (m, 1 H), 3.84 - 3.87 (m, 3 H), 4.72 - 4.86 (m, 1 H), 4.93 - 5.14 (m, 1 H), 7.09 - 7.16 (m, 2 H), 7.56 - 7.69 (m, 4 H), 8.16 (s, 1 H), 8.88 - 8.93 (m, 1 H), 9.77 - 9.82 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺368.4。 實例175：4-(4-氯苯基)- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺

類似實例174，使用(3 R,5 R)-3-((4-(4-氯苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(15.00 mg，32.76 µmol)製備標題化合物，且獲得白色固體(2.5 mg，21%產率，99%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.70 - 1.90 (m, 2 H), 1.99 (br s, 1 H), 2.11 - 2.18 (m, 1 H), 2.23 - 2.25 (m, 3 H), 2.94 (br s, 1 H), 3.10 (br s, 1 H), 4.71 - 4.78 (m, 1 H), 5.08 (br s, 1 H), 7.50 - 7.55 (m, 1 H), 7.62 - 7.68 (m, 2 H), 7.72 - 7.78 (m, 2 H), 8.19 - 8.28 (m, 1 H), 8.32 (br d, J=5.50 Hz, 1 H), 8.99 - 9.07 (m, 1 H), 9.16 - 9.19 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺372.3。 實例176：4-(4-氯基-2-氟苯基)- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

類似實例174，使用(3 R,5 R)-3-((4-(4-氯基-2-氟苯基)呔嗪-1-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(50.00 mg，105.28 µmol)製備標題化合物，且獲得白色固體(7.5 mg，19%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.72 - 1.94 (m, 1 H), 2.02 (br t, J=10.07 Hz, 1 H), 2.15 (br d, J=12.51 Hz, 0.5 H), 2.20 - 2.29 (m, 4.5 H), 2.94 (br t, J=11.51 Hz, 1 H), 3.07 - 3.13 (m, 1 H), 4.70 - 4.87 (m, 1 H), 4.92 - 5.12 (m, 1 H), 7.30 (br d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.50 (br d, J=8.13 Hz, 2 H), 7.57 - 7.68 (m, 2 H), 7.82 - 7.88 (m, 1 H), 7.89 - 7.96 (m, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.43 (d, J=8.13 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺389.2。 實例177： N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-4-(4-甲氧基苯基)呔嗪-1-胺

類似實例174，使用(3 R,5 R)-3-氟基-5-((4-(4-甲氧基苯基)呔嗪-1-基)胺基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(28 mg，0.062 mmol)及甲醛水溶液(37 wt%，0.1 mL，1.34 mmol)製備標題化合物，且獲得象牙白色固體(8.4 mg，37%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.19 - 1.50 (m, 1 H), 1.69 - 1.93 (m, 1 H), 1.99 (t, J=9.9 Hz, 1 H), 2.08 - 2.21 (m, 1 H), 2.09 - 2.28 (m, 3 H), 2.87 - 3.02 (m, 1 H), 3.10 (br dd, J=10.3, 3.3 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 4.67 - 4.82 (m, 1 H), 4.91 - 5.14 (m, 1 H), 7.05 - 7.16 (m, 3 H), 7.51 - 7.59 (m, 2 H), 7.78 - 7.95 (m, 3 H), 8.40 (d, J=8.0 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺367.20。 實例178： N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-4-(2-氟基-4-甲氧基苯基)呔嗪-1-胺

類似實例174，使用(3 R,5 R)-3-氟基-5-((4-(2-氟基-4-甲氧基苯基)呔嗪-1-基)胺基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(178.7 mg，0.380 mmol)及甲醛水溶液(37 wt%，0.400 mL，5.37 mmol)製備標題化合物，且獲得白色固體(43.3 mg，30%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.68 - 1.93 (m, 1 H), 2.00 (t, J=10.0 Hz, 1 H), 2.06 - 2.32 (m, 5 H), 2.95 (br t, J=11.6 Hz, 1 H), 3.10 (br dd, J=10.1, 3.2 Hz, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 4.66 - 4.84 (m, 1 H), 4.91 - 5.12 (m, 1 H), 6.94 - 7.07 (m, 2 H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.41 - 7.55 (m, 2 H), 7.78 - 7.95 (m, 2 H), 8.41 (d, J=8.2 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺385.20。 實例179： N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-4-(4-甲氧基苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺

類似實例174，使用(3 R,5 R)-3-氟基-5-((4-(4-甲氧基苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)胺基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(15 mg，33.08 µmol)製備標題化合物之甲酸鹽，且獲得白色固體(6.6 mg，48%產率，98%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.65 - 1.93 (m, 1 H), 1.96 - 2.11 (m, 1 H), 2.11 - 2.19 (m, 1 H), 2.21 - 2.28 (m, 4 H), 2.87 - 2.99 (m, 1 H), 3.06 - 3.13 (m, 1 H), 3.85 - 3.89 (m, 3 H), 4.64 - 4.84 (m, 1 H), 4.92 - 5.12 (m, 1 H), 7.10 - 7.20 (m, 2 H), 7.37 - 7.49 (m, 1 H), 7.63 - 7.68 (m, 2 H), 8.27 - 8.32 (m, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.97 - 9.03 (m, 1 H), 9.18 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺368.4。 實例180： N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-1-(2-氟基-4-甲氧基苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

類似實例174，使用(3 R,5 R)-3-氟基-5-((1-(2-氟基-4-甲氧基苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(140.00 mg，296.93 µmol)製備標題化合物，且獲得黃色固體(55 mg，47%產率，98%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.71 - 1.94 (m, 1 H), 2.00 - 2.10 (m, 1 H), 2.15 - 2.21 (m, 1 H), 2.22 - 2.33 (m, 4 H), 2.88 - 3.01 (m, 1 H), 3.04 - 3.18 (m, 1 H), 4.70 - 4.86 (m, 1 H), 4.93 - 5.15 (m, 1 H), 6.94 - 7.08 (m, 2 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.45 - 7.58 (m, 1 H), 7.66 - 7.79 (m, 1 H), 8.08 - 8.20 (m, 1 H), 8.83 - 8.98 (m, 1 H), 9.73 - 9.90 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺386.4。 實例181： N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-1-(4-氟基-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

類似實例174，使用(3 R,5 R)-3-氟基-5-((1-(4-氟基-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-基)胺基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(90.00 mg，190.88 µmol)製備標題化合物，且獲得黃色固體(50 mg，67%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.70 - 1.93 (m, 1 H), 1.96 - 2.09 (m, 1 H), 2.12 - 2.35 (m, 5 H), 2.85 - 3.14 (m, 3 H), 3.67 - 3.78 (m, 3 H), 4.69 - 4.82 (m, 1 H), 4.92 - 5.13 (m, 1 H), 6.89 - 7.03 (m, 1 H), 7.08 - 7.24 (m, 2 H), 7.30 - 7.50 (m, 1 H), 7.59 - 7.75 (m, 1 H), 8.03 - 8.29 (m, 1 H), 8.78 - 8.94 (m, 1 H), 9.67 - 9.86 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺386.4。 實例182： N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-4-(4-氟基-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺

類似實例174，使用(3 R,5 R)-3-氟基-5-((4-(4-氟基-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)胺基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(50.00 mg，106.04 µmol)製備標題化合物，且獲得黃色固體(10 mg，24%產率，99%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.66 - 1.91 (m, 1 H), 1.94 - 2.08 (m, 1 H), 2.10 - 2.38 (m, 5 H), 2.82 - 3.17 (m, 3 H), 4.72 (br s, 1 H), 4.92 - 5.12 (m, 1 H), 6.93 - 7.04 (m, 1 H), 7.08 - 7.19 (m, 1 H), 7.37 - 7.53 (m, 2 H), 8.19 (s, 1 H), 8.17 - 8.20 (m, 1 H), 8.24 - 8.34 (m, 1 H), 8.67 - 8.78 (m, 1 H), 8.90 - 9.01 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺386.4。 實例183：4-(4-氯基-2-氟苯基)- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺 及 實例184：1-(4-氯基-2-氟苯基)- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

類似實例174，使用( 3R, 5R)-3-((1-(4-氯基-2-氟苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯與(3 R,5 R)-3-((4-(4-氯基-2-氟苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(100.00 mg，210.12 µmol)之混合物製備標題化合物。獲得呈黃色固體之實例183的標題化合物(8 mg，9.6%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.69 - 1.92 (m, 1 H), 1.96 - 2.07 (m, 1 H), 2.11 - 2.18 (m, 1 H), 2.20 - 2.30 (m, 4 H), 2.87 - 3.01 (m, 1 H), 3.04 - 3.15 (m, 1 H), 4.62 - 4.86 (m, 1 H), 4.90 - 5.13 (m, 1 H), 7.24 - 7.78 (m, 4 H), 8.16 - 8.23 (m, 1 H), 8.29 - 8.41 (m, 1 H), 8.92 (d, J=3.00 Hz, 1 H), 8.97 - 9.09 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺390.3。獲得呈白色固體之實例184的標題化合物(25 mg，30%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.68 - 1.92 (m, 1 H), 1.97 - 2.09 (m, 1 H), 2.11 - 2.28 (m, 5 H), 2.89 - 3.01 (m, 1 H), 3.06 - 3.15 (m, 1 H), 4.80 (br s, 1 H), 4.92 - 5.14 (m, 1 H), 7.32 - 7.43 (m, 1 H), 7.52 (dd, J=8.25, 2.00 Hz, 1 H), 7.59 - 7.72 (m, 2 H), 7.78 - 7.88 (m, 1 H), 8.86 - 8.96 (m, 1 H), 9.77 - 9.87 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺390.3。 實例185：4-(4-氯苯基)- N-((3 R,5 S)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

類似實例174，使用(3 R,5 S)-3-((4-(4-氯苯基)呔嗪-1-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(100 mg，218.85 µmol)製備標題化合物，且獲得白色固體(20.7 mg，25.4%產率，99.5%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.71 (quin, J=11.3 Hz, 1 H), 1.93 (t, J=10.2 Hz, 1 H), 2.03 (td, J=9.8, 6.0 Hz, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.44 (br d, J=2.1 Hz, 1 H), 3.08 (br d, J=5.9 Hz, 2 H), 4.51 (br d, J=5.6 Hz, 1 H), 4.65 - 4.89 (m, 1 H), 7.26 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.58 - 7.68 (m, 4 H), 7.75 - 7.81 (m, 1 H), 7.86 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.90 - 7.96 (m, 1 H), 8.38 (d, J=8.1 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺371.1。 實例186：2-(4-(((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-5-甲基-吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)-5-甲基苯酚

類似實例174製備標題化合物且獲得固體。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.96 - 2.16 (m, 2 H), 2.31 (d, J=15.2 Hz, 7 H), 2.54 (br d, J=3.9 Hz, 1 H), 2.67 (br s, 1 H), 2.81 - 2.96 (m, 1 H), 3.08 (s, 3 H), 4.71 (br s, 1 H), 4.84 - 5.09 (m, 1 H), 6.29 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.65 - 6.85 (m, 2 H), 7.01 - 7.27 (m, 2 H), 8.62 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 9.54 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺382.2。 實例187：4-(4-氯苯基)- N-((3 R,5 R)-5-氟哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-胺 及 實例188：1-(4-氯苯基)- N-((3 R,5 R)-5-氟哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

將(3 R,5 R)-3-((1-(4-氯苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯及(3 R,5 R)-3-((4-(4-氯苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-1-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(總計172.6 mg，0.377 mmol)於二噁烷(1.88 mL)中之溶液用HCl (4 M於二噁烷中，942 µL，3.77 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後 在真空中濃縮。將殘餘物於MeOH中處理且經由親水性PTFE 0.45 μm過濾器注射器(VWR®)過濾。藉由製備型HPLC (方法A)純化濾液。單獨地藉由製備型HPLC (方法C)再純化溶析液之第一個峰，得到實例187之標題化合物，其作為白色固體獲得(7.7 mg，5.7%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.84 - 2.06 (m, 1 H), 2.24 - 2.40 (m, 1 H), 2.57 (br d, J=10.0 Hz, 1 H), 2.66 - 2.82 (m, 1 H), 2.94 - 3.06 (m, 1 H), 3.20 (br dd, J=12.4, 2.8 Hz, 1 H), 4.49 - 4.70 (m, 1 H), 4.76 - 5.01 (m, 1 H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.61 - 7.69 (m, 2 H), 7.71 - 7.78 (m, 2 H), 8.32 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 9.02 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 9.16 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺358.10。單獨地藉由製備型HPLC (方法C)再純化溶析液之第二個峰，得到實例188之標題化合物，其作為淡黃色固體獲得(22.7 mg，17%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.86 - 2.07 (m, 1 H), 2.25 - 2.39 (m, 1 H), 2.54 - 2.63 (m, 1 H), 2.67 - 2.85 (m, 1 H), 2.93 - 3.06 (m, 1 H), 3.21 (br dd, J=12.6, 2.8 Hz, 1 H), 4.58 - 4.74 (m, 1 H), 4.78 - 5.03 (m, 1 H), 7.60 - 7.72 (m, 6 H), 8.92 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 9.81 (s, 1 H)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺358.15。 實例189：1-(4-氯苯基)- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

將1-(4-氯苯基)- N-((3 R,5 R)-5-氟哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺(14 mg，0.039 mmol)於MeOH (0.783 mL)中之溶液用多聚甲醛(5.87 mg，0.196 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(41.5 mg，0.196 mmol)處理。將反應混合物攪拌2天。添加額外的多聚甲醛(5.87 mg，0.196 mmol)，且將反應混合物攪拌5分鐘。然後添加硼氫化鈉(7.40 mg，0.196 mmol) (觀察到劇烈的氣體逸出)。10分鐘後，將反應混合物用幾滴水淬滅。將反應混合物經由用MeOH沖洗之親水性PTFE 0.45 μm注射器過濾器(VWR®)過濾。藉由製備型HPLC (方法C)純化濾液。將含有產物之流份蒸發且藉由製備型HPLC (方法A)再純化。將含有清潔產物之流份蒸發且冷凍乾燥，得到呈黃色固體之標題化合物的TFA鹽(6.2 mg，33%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 2.06 - 2.34 (m, 1 H), 2.62 - 2.76 (m, 1 H), 3.03 (s, 4 H), 3.38 - 3.54 (m, 1 H), 3.90 (br t, J=11.9 Hz, 1 H), 4.07 (br d, J=11.5 Hz, 1 H), 5.02 - 5.16 (m, 1 H), 5.28 - 5.46 (m, 1 H), 7.62 - 7.76 (m, 4 H), 7.84 (dd, J=5.7, 0.8 Hz, 1 H), 9.01 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 9.75 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺372.10。 實例190：4-(4-氯苯基)- N-((3 R,5 R)-5-氟哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

類似製備41，使用(3 R,5 R)-3-((4-(4-氯苯基)呔嗪-1-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(75.6 mg，0.165 mmol)製備標題化合物，且獲得白色固體(38.4 mg，65%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.76 - 1.99 (m, 1 H), 2.16 - 2.29 (m, 1 H), 2.49 (br d, J=10.7 Hz, 1 H), 2.58 - 2.77 (m, 1 H), 2.84 - 2.99 (m, 1 H), 3.12 (br dd, J=12.1, 3.2 Hz, 1 H), 4.45 - 4.62 (m, 1 H), 4.69 - 4.94 (m, 1 H), 7.10 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.50 - 7.61 (m, 4 H), 7.68 - 7.73 (m, 1 H), 7.79 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.82 - 7.89 (m, 1 H), 8.35 (d, J=8.2 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺357.10。 實例191：4-(4-氯苯基)- N-(5,5-二氟哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

類似製備41，使用5-((4-(4-氯苯基)呔嗪-1-基)胺基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸 三級丁酯(237 mg，0.500 mmol)製備標題化合物之TFA鹽，且獲得黃色油狀物(6.1 mg，2.5%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 2.44 - 2.69 (m, 1 H), 2.86 - 2.99 (m, 1 H), 3.29 - 3.37 (m, 1 H), 3.57 - 3.75 (m, 1 H), 3.78 - 3.95 (m, 2 H), 4.86 - 4.91 (m, 1 H), 7.79 (d, J=1.9 Hz, 4 H), 8.14 - 8.23 (m, 2 H), 8.33 (ddd, J=8.3, 6.3, 2.2 Hz, 1 H), 8.65 (d, J=8.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺375.10。 實例192：4-(4-氯苯基)- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)呔嗪-1-胺

將4-(4-氯苯基)- N-(( 3R,5 R)-5-氟哌啶-3-基)呔嗪-1-胺TFA鹽(64.4 mg，0.137 mmol)於MeOH (1.37 mL)中之溶液用多聚甲醛 (20.5 mg，0.684 mmol)處理，隨後用硼氫化鈉(25.9 mg，0.684 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌45分鐘。添加額外的多聚甲醛(20.53 mg，0.684 mmol)且將混合物攪拌5分鐘。接下來，分小份添加額外的硼氫化鈉(25.9 mg，0.684 mmol)，且將反應混合物再攪拌1小時。將反應混合物用水(1 mL)淬滅且經由用MeOH沖洗之PTFE 0.45 μm注射器過濾器(VWR®)過濾。藉由製備型HPLC (方法C)純化濾液。蒸發且冷凍乾燥含有產物之流份，得到呈象牙白色固體之標題化合物(16 mg，32%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.62 - 1.84 (m, 1 H), 1.86 - 2.23 (m, 5 H), 2.79 - 2.96 (m, 1 H), 2.97 - 3.13 (m, 1 H), 4.58 - 4.81 (m, 1 H), 4.84 - 5.08 (m, 1 H), 7.16 (br d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.51 - 7.62 (m, 4 H), 7.67 - 7.74 (m, 1 H), 7.76 - 7.90 (m, 2 H), 8.36 (d, J=8.2 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺371.10。 實例193： N-((3 R,5 R)-1-乙基-5-氟哌啶-3-基)-4-(4-甲氧基苯基)呔嗪-1-胺

將 N-((3 R,5 R)-5-氟哌啶-3-基)-4-(4-甲氧基苯基)呔嗪-1-胺(38 mg，0.108 mmol)及乙醛(5 M於THF中，108 µL，0.539 mmol)於MeOH (0.5 mL)中之溶液在室溫下攪拌5分鐘，然後用氰基硼氫化鈉(13.6 mg，0.216 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後用幾滴水淬滅，用額外MeOH (1 mL)稀釋且經由親水性PTFE 0.45 μm注射器過濾器(VWR®)過濾。藉由製備型HPLC (方法C)純化濾液。蒸發含有產物之流份且藉由製備型HPLC (方法C)再純化。蒸發且冷凍乾燥含有產物之流份，得到呈白色固體之標題化合物(1.6 mg，3.9%產率，93%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 0.95 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.02 - 1.03 (m, 1 H), 1.64 - 1.88 (m, 1 H), 1.94 (t, J=10.0 Hz, 1 H), 2.04 - 2.22 (m, 2 H), 2.37 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 2.91 - 3.02 (m, 1 H), 3.11 (br dd, J=10.2, 3.5 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 4.57 - 4.75 (m, 1 H), 4.82 - 5.07 (m, 1 H), 7.04 (d, J=8.7 Hz, 3 H), 7.44 - 7.53 (m, 2 H), 7.71 - 7.87 (m, 3 H), 8.32 (d, J=8.2 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺381.20。 實例194： N-((3 R,5 R)-1-(環丙基甲基-)-5-氟哌啶-3-基)-4-(4-甲氧基苯基)呔嗪-1-胺

類似實例193，使用 N-((3 R,5 R)-5-氟哌啶-3-基)-4-(4-甲氧基苯基)呔嗪-1-胺(38 mg，0.108 mmol)及環丙烷甲醛(37.8 mg，0.539 mmol)製備標題化合物，且獲得象牙白色固體(23.5 mg，54%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 0.01 (br d, J=4.9 Hz, 2 H), 0.24 - 0.49 (m, 2 H), 0.67 - 0.88 (m, 1 H), 1.62 - 1.84 (m, 1 H), 2.03 (br t, J=10.0 Hz, 1 H), 2.11 - 2.32 (m, 4 H), 3.06 (br s, 1 H), 3.17 (br d, J=7.6 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 4.68 (br d, J=4.6 Hz, 1 H), 4.82 - 5.06 (m, 1 H), 6.97 - 7.08 (m, 3 H), 7.42 - 7.51 (m, 2 H), 7.70 - 7.85 (m, 3 H), 8.31 (d, J=8.0 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺407.20。 實例195： N-((3 R,5 R)-1-乙基-5-氟哌啶-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

向 N-((3 R,5 R)-5-氟哌啶-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺(40 mg，113.19 µmol)於DCM (2 mL)之溶液中添加NaBH ₃CN (10.67 mg，169.78 µmol)及乙醛(49.86 mg，1.13 mmol，63.52 µL)。將混合物在25℃下攪拌2小時。LC-MS顯示起始材料被完全消耗。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC (方法C)純化。獲得呈黃色固體之標題化合物(25 mg，51%產率，88%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 0.94 - 1.03 (m, 3 H), 1.71 - 1.93 (m, 1 H), 2.01 - 2.14 (m, 1 H), 2.15 - 2.36 (m, 2 H), 2.39 - 2.44 (m, 2 H), 2.92 - 3.04 (m,1 H), 3.07 - 3.17 (m, 1 H), 3.78 - 3.84 (m, 3 H), 4.60 - 4.79 (m, 1 H), 4.88 - 5.10 (m, 1 H), 7.00 - 7.18 (m, 2 H), 7.56 (br d, J=8.00 Hz, 2 H), 7.60 - 7.72 (m, 1 H)8.79 - 8.96 (m, 1 H) 9.60 - 9.77 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺382.2。 實例196： N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-異丙基哌啶-3-基)-4-(4-甲氧基苯基)呔嗪-1-胺

將 N-((3 R,5 R)-5-氟哌啶-3-基)-4-(4-甲氧基苯基)呔嗪-1-胺(38 mg，0.108 mmol)及2-溴丙烷(30.4 µL，0.323 mmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液用K ₂CO ₃(29.8 mg，0.216 mmol)處理。將反應混合物在50℃下攪拌隔夜，隨後用幾滴水淬滅，用額外MeOH (1 mL)稀釋且經由親水性PTFE 0.45 μm注射器過濾器(VWR®)過濾。藉由製備型HPLC (方法C)純化濾液。蒸發含有產物之流份且藉由製備型HPLC (方法C)再純化。蒸發且冷凍乾燥含有產物之流份，得到呈象牙白色固體之標題化合物(6.3 mg，15%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 0.99 (br d, J=4.5 Hz, 6 H), 1.71 - 1.97 (m, 1 H), 2.14 - 2.30 (m, 2 H), 2.36 - 2.46 (m, 1 H), 2.74 - 2.88 (m, 1 H), 2.94 (br t, J=11.5 Hz, 1 H), 3.11 (br d, J=7.4 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 4.59 - 4.82 (m, 1 H), 4.89 - 5.12 (m, 1 H), 7.04 - 7.16 (m, 3 H), 7.51 - 7.60 (m, 2 H), 7.78 - 7.95 (m, 3 H), 8.39 (d, J=8.0 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺395.20。 實例197：1-(4-氯苯基)- N-(1-(3-甲氧基環丁基)哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺

向裝有3-甲氧基環丁-1-酮(0.050 g，0.500 mmol)、1-(4-氯苯基)- N-(哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]噠嗪-4-胺(0.170 g，0.5 mmol)、乙酸(0.029 mL，0.500 mmol)及THF (1.000 mL)之小瓶中添加NaBH(OAc) ₃(0.148 g，0.700 mmol)。將所得黃色懸浮液在室溫、N ₂下攪拌隔夜。添加DMF (1 mL)，過濾混合物且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(1 mg，0.47%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.77 - 1.86 (m, 4 H), 2.05 - 2.16 (m, 4 H), 2.47 - 2.50 (m, 2 H), 3.22 - 3.22 (m, 3 H), 3.34 - 3.41 (m, 1 H), 3.63 - 3.67 (m, 1 H), 4.59 - 4.64 (m, 1 H), 7.58 - 7.64 (m, 4 H), 7.71 - 7.74 (m, 1 H), 8.86 - 8.90 (m, 1 H), 9.68 - 9.73 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺424.4。 實例198：3-((5-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2,3- d]噠嗪-8-基)胺基)苯酚

將8-氯基-5-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2,3- d]噠嗪(33.00 mg，121.46 µmol)、3-胺基苯酚(13.25 mg，121.46 µmol)、TFA (27.70 mg，242.91 µmol，17.99 µL)及 三級丁醇(1.5 mL)之混合物在30℃下攪拌12小時。LC-MS顯示一個具有所需m/z之主峰。過濾混合物，將濾液濃縮且藉由製備型HPLC (方法C)純化。獲得呈黃色固體之標題化合物(5.0 mg，11%產率，96%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 3.87 (br s, 3 H), 6.48 (br d, J=6.50 Hz, 1 H), 7.04 - 7.28 (m, 3 H), 7.44 (br d, J=6.38 Hz, 1 H), 7.67 (br d, J=7.00 Hz, 2 H), 7.91 (br s, 1 H), 7.99 (br s, 1 H), 8.37 (br d, J=7.25 Hz, 1 H), 9.26 (br s, 1 H), 9.42 (br d, J=6.25 Hz, 2 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺345.3。 實例199：3-((4-(4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫呔嗪-1-基)胺基)苯酚

將1-氯基-4-(4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫呔嗪(100 mg，363.97 µmol)、3-胺基苯酚(47.66 mg，436.77 µmol)、BrettPhos (19.54 mg，36.40 µmol)、BrettPhos-Pd-G3 (32.99 mg，36.40 µmol)及Cs ₂CO ₃(237.18 mg，727.95 µmol)於DMF (5 mL)中之混合物脫氣且用N ₂(3 x)吹掃。將混合物在90℃、N ₂氛圍下攪拌12小時，然後在真空下濃縮且藉由製備型HPLC (方法B)純化。獲得呈白色固體之標題化合物(60 mg，47%產率，99%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.60 - 1.69 (m, 2 H), 1.79 - 1.89 (m, 2 H), 2.55 (br t, J=5.88 Hz, 2 H), 2.60 - 2.68 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H) 6.27 - 6.47 (m, 1 H) 6.98 - 7.14 (m, 4 H) 7.37 (t, J=2.00 Hz, 1 H) 7.42 - 7.49 (m, 2 H) 7.78 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺348.1。 實例200：5-氯基-2-(1-(((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-基)苯酚

將4-氯基- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-胺(70 mg，232.74 µmol)、(4-氯基-2-羥基苯基)硼酸(60.18 mg，349.11 µmol)、Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(38.01 mg，46.55 µmol)及Cs ₂CO ₃(151.67 mg，465.48 µmol)於二噁烷(1.5 mL)及H ₂O (0.3 mL)中之混合物在100℃、N ₂下攪拌1小時。LC-MS顯示一個具有所需m/z之主峰。將反應混合物用1 M HCl水溶液(2 mL)酸化且用EtOAc (3 mL)萃取。丟棄有機層且過濾水層。藉由製備型HPLC (Boston Prime C18-5 µm，30 mm x 150 mm管柱)，使用於水(含有FA)中0至28% ACN之梯度純化濾液，得到呈白色固體之標題化合物的甲酸鹽(31.7 mg，31%產率，95%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.65 - 1.85 (m, 1 H), 1.95 (br t, J=9.9 Hz, 1 H), 2.07 - 2.26 (m, 5 H), 2.42 - 2.47 (m, 2 H), 2.83 - 2.98 (m, 2 H), 3.91(br t, J=5.4 Hz, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 4.56 (br s, 1 H), 4.83 - 5.07 (m, 1 H), 5.88 (br d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.90 - 7.01 (m, 2 H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 9.90 - 10.85 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺393.1。 實例201：2-(1-(((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-基)-5-甲基苯酚

將4-氯基- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-胺(60 mg，199.50 µmol)、(2-羥基-4-甲基苯基)硼酸(45.47 mg，299.24 µmol)、Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(32.58 mg，39.90 µmol)及Cs ₂CO ₃(130.00 mg，398.99 µmol)於二噁烷(1 mL)及H ₂O (0.3 mL)中之混合物在100℃、N ₂下攪拌1小時。LC-MS顯示一個具有所需m/z之主峰。將反應混合物用1 M HCl水溶液 (2 mL)酸化且用EtOAc (3 mL)萃取。丟棄有機層。過濾水層且藉由製備型HPLC (Boston Prime C18-5 µm，30 mm x 150 mm管柱)，使用於水(含有FA)中0至25% ACN之梯度純化濾液，得到呈白色固體之標題化合物的甲酸鹽(23.5 mg，28.1%產率，99%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.67 - 1.87 (m, 1 H), 1.98 (br t, J=10.2 Hz, 1 H), 2.03 - 2.19 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.46 (br t, J=5.1 Hz, 2 H), 2.89 (br t, J=11.0 Hz, 1 H), 2.99 (br d, J=7.3 Hz, 1 H), 3.91 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 4.33 (s, 2 H), 4.57 (br d, J=6.3 Hz, 1 H), 4.87 - 5.07 (m, 1 H), 5.83 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.61 - 6.78 (m, 2 H), 7.01 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺373.2。 實例202：2-(1-(((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-基)苯酚

將4-氯基- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-胺(70 mg，232.74 µmol)、(2-羥基苯基)硼酸(48.15 mg，349.12 µmol)、Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(38.01 mg，46.55 µmol)及Cs ₂CO ₃(151.67 mg，465.49 µmol)於二噁烷(1.5 mL)及H ₂O (0.3 mL)中之混合物在100℃、N ₂下攪拌1小時。LC-MS顯示一個具有所需m/z之主峰。將反應混合物用1 M HCl水溶液 (2 mL)酸化且用EtOAc (3 mL)萃取。丟棄有機層。過濾水層且藉由製備型HPLC (Boston Prime C18-5 µm，30 mm x 150 mm管柱)，使用於水(含有NH ₃H ₂O)中0至20% ACN之梯度純化濾液，得到呈白色固體之標題化合物的甲酸鹽(31.2 mg，33.1%產率，95%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.66 - 1.87 (m, 1 H), 1.96 (br t, J=9.9 Hz, 1 H), 2.23 (s, 4 H), 2.47 (br d, J=6.3 Hz, 2 H), 2.88 (br t, J=11.2 Hz, 1 H), 2.99 (br d, J=9.8 Hz, 1 H), 3.92 (br t, J=5.5 Hz, 2 H), 4.33 (s, 2 H), 4.51 - 4.68 (m, 1 H), 4.84 - 5.11 (m, 1 H), 5.85 (br d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.83 - 6.98 (m, 2 H), 7.13 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.21 - 7.32 (m, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 9.18 - 10.48 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺359.1。 實例203：5-氟基-2-(1-(((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-基)苯酚

將4-氯基- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-胺(60 mg，199.50 µmol)、(4-氟基-2-羥基苯基)硼酸(46.66 mg，299.25 µmol)、Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(32.58 mg，39.90 µmol)及Cs ₂CO ₃(130 mg，399 µmol)於二噁烷(1 mL)及H ₂O (0.3 mL)中之混合物在100℃、N ₂下攪拌1小時。LC-MS顯示一個具有所需m/z之主峰。將反應混合物用1 M HCl水溶液(2 mL)酸化且用EtOAc (3 mL)萃取。丟棄有機層。過濾水層且藉由製備型HPLC (Boston Prime C18-5 µm，30 mm x 150 mm管柱)，使用於水(含有FA)中0至24% ACN之梯度純化濾液，得到呈白色固體之標題化合物的甲酸鹽(29.3 mg，34.8%產率，95%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.66 - 1.88 (m, 1 H), 1.98 (br t, J=9.9 Hz, 1 H), 2.06 - 2.29 (m, 5 H), 2.43 - 2.49 (m, 2 H), 2.90 (br t, J=10.9 Hz, 1 H), 2.99 (br d, J=7.5 Hz, 1 H), 3.92 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 4.51 - 4.65 (m, 1 H), 4.87 - 5.06 (m, 1 H), 5.87 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.65 - 6.80 (m, 2 H), 7.10 - 7.21 (m, 1 H), 8.15 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺377.2。 實例204：1-(2-(二氟甲基)-4-甲基苯基)- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺

向1-氯基- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺(40 mg，133.00 µmol)及2-(2-(二氟甲基)-4-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(53.49 mg，199.50 µmol)於二噁烷(1.5 mL)及H ₂O (0.5 mL)之混合物中添加Cs ₂CO ₃(86.67 mg，265.99 µmol)及Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(21.72 mg，26.60 µmol)。將反應混合物在100℃下攪拌1小時，然後用1 M HCl水溶液酸化至pH 2且用EtOAc (3 mL)萃取。收集水相且藉由製備型HPLC (Boston Prime C18-5 µm，30 mm x 150 mm管柱)，使用於水(含有FA)中13至33% ACN之梯度純化。獲得呈黃色固體之標題化合物的甲酸鹽(26 mg，43%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.60 - 1.80 (m, 1 H), 1.90 (br t, J=10.1 Hz, 1 H), 2.05 - 2.17 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.27 (br s, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.84 - 3.03 (m, 2 H), 3.76 (br t, J=5.4 Hz, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.58 (br s, 1 H), 4.87 - 5.04 (m, 1 H), 5.79 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.58 - 6.88 (m, 1 H), 7.30 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.42 (br d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H)。 ¹⁹F NMR (377 MHz, DMSO- d ₆), δ ppm -180.74 (br s, 1 F), -109.11 (s, 1 F); ESI-MS m/z [M+H] ⁺407.1。 實例205： N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-1-(2-氟基-4-(三氟甲氧基)苯基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4 -d]噠嗪-4-胺

向1-氯基- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺(40 mg，133.00 µmol)及2-(2-氟基-4-(三氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(61.06 mg，199.50 µmol)於二噁烷(1.5 mL)及H ₂O (0.5 mL)之混合物中添加Cs ₂CO ₃(86.67 mg，266.00 µmol)及Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(21.72 mg，26.60 µmol)。將混合物在100℃下攪拌1小時。將反應混合物用1 M HCl水溶液酸化至pH 2且用EtOAc (3 mL)萃取。收集水相且藉由製備型HPLC (Boston Prime C18-5 µm，30 mm x 150 mm管柱)，使用於水(含有FA)中20至40% ACN之梯度純化。獲得呈棕色固體之標題化合物的甲酸鹽(15.7 mg，24.1%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.61 - 1.81 (m, 1 H), 1.92 (br t, J=10.0 Hz, 1 H), 2.06 - 2.19 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.38 (br s, 2 H), 2.84 - 3.03 (m, 2 H), 3.78 (br t, J=5.3 Hz, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.53 - 4.66 (m, 1 H), 4.86 - 5.06 (m, 1 H), 5.88 (br d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.37 (br d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.54 (br d, J=10.1 Hz, 1 H), 7.61 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H)。 ¹⁹F NMR (377 MHz, DMSO- d ₆), δ ppm -180.74 (br s, 1 F), -111.12 (s, 1 F), -56.94 (s, 1 F); ESI-MS m/z [M+H] ⁺445.1。 實例206：1-(2-(二氟甲基)-4-甲氧基苯基)- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺

向1-氯基- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺(40 mg，133.00 µmol)及2-(2-(二氟甲基)-4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(56.68 mg，199.50 µmol)於二噁烷(1.5 mL)及H ₂O (0.5 mL)之混合物中添加Cs ₂CO ₃(86.67 mg，266.00 µmol)及Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(21.72 mg，26.60 µmol，0.2 eq)。將反應混合物在100℃下攪拌1小時，然後用1 M HCl水溶液調節至pH 2且用EtOAc (3 mL)萃取。收集水相且藉由製備型HPLC (Boston Prime C18-5 µm，30 mm x 150 mm管柱)，使用於水(含有FA)中6至36% ACN之梯度純化，得到呈黃色固體之標題化合物的甲酸鹽。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.59 - 1.80 (m, 1 H), 1.90 (br t, J=10.1 Hz, 1 H), 2.05 - 2.18 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.29 (br s, 2 H), 2.83 - 3.02 (m, 2 H), 3.76 (br t, J=5.4 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.47 (s, 2 H), 4.52 - 4.65 (m, 1 H), 4.86 - 5.05 (m, 1 H), 5.78 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.60 - 6.90 (m, 1 H), 7.17 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H); ¹⁹F NMR (377 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm -180.74 (br s, 1 F), -110.02 (br s, 1 F); ESI-MS m/z [M+H] ⁺423.1。 實例207：4-(2-(二氟甲基)-4-甲基苯基)- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-胺

在N ₂下向4-氯基- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-胺(50 mg，166.25 µmol)及2-(2-(二氟甲基)-4-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(133.71 mg，498.74 µmol)於二噁烷(1.6 mL)及H ₂O (0.4 mL)之混合物中一次性地添加Cs ₂CO ₃(162.50 mg，498.74 µmol)及Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(27.15 mg，33.25 µmol)。將反應混合物在100℃下攪拌8小時，然後用1 M HCl水溶液(2 mL)稀釋且用EtOAc (3 mL x 2)萃取。收集水相且藉由製備型HPLC (Boston Prime C18-5 µm，30 mm x 150 mm管柱)，使用於水(含有FA)中之2至32% ACN之梯度純化，得到呈棕色固體之標題化合物的甲酸鹽(19.1 mg，25.4%產率，95.3%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.67 - 1.87 (m, 1 H), 1.98 (br t, J=9.96 Hz, 1 H), 2.14 (br d, J=11.49 Hz, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.47 (br s, 2 H), 2.90 (br t, J=11.31 Hz, 1 H), 2.99 (br d, J=7.58 Hz, 1 H), 3.92 (br t, J=5.44 Hz, 2 H), 4.19 (br s, 2 H), 4.60 (br d, J=5.62 Hz, 1 H), 4.86 - 5.07 (m, 1 H), 6.01 (br d, J=8.07 Hz, 1 H), 6.58 - 6.93 (m, 1 H), 7.26 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.41 (br d, J=7.82 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺407.1。 實例208：4-(2-(二氟甲基)-4-甲氧基苯基)- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-胺

在N ₂下向4-氯基- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-胺(50 mg，166.25 µmol)及2-(2-(二氟甲基)-4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(94.47 mg，332.50 µmol)於二噁烷(1.6 mL)及H ₂O (0.4 mL)之混合物中一次性地添加Cs ₂CO ₃(108.33 mg，332.50 µmol)及Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(13.58 mg，16.62 µmol)。將反應混合物在100℃下攪拌8小時，然後用1 M HCl水溶液(2 mL)稀釋且用EtOAc (3 mL x 2)萃取。收集水相且藉由製備型HPLC (Kromasil Eternity XT-10 µm，30 mm x 150 mm管柱)，使用於水(含有NH ₃H ₂O)中18至58% ACN之梯度純化，得到呈白色固體之標題化合物(22.7 mg，33.9%產率，97%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.65 - 1.86 (m, 1 H), 1.95 (br t, J=9.90 Hz, 1 H), 2.08 - 2.19 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.42 - 2.47 (m, 2 H), 2.88 (br t, J=11.07 Hz, 1 H), 2.97 (br d, J=7.46 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.92 (br t, J=5.62 Hz, 2 H), 4.13 - 4.28 (m, 2 H), 4.52 - 4.67 (m, 1 H), 4.84 - 5.06 (m, 1 H), 5.97 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 6.61 - 6.94 (m, 1 H), 7.16 (dd, J=8.44, 2.45 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=2.45 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.44 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺423.1。 實例209： N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-4-(2-氟基-4-甲氧基苯基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-胺

在N ₂下向4-氯基- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-胺(53.3 mg，177.22 µmol)及(2-氟基-4-甲氧基苯基)硼酸(60.23 mg，354.44 µmol)於二噁烷(1.6 mL)及H ₂O (0.4 mL)之混合物中一次性地添加Cs ₂CO ₃(115.48 mg，354.44 µmol)及Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(14.47 mg，17.72 µmol)。將反應混合物在100℃下攪拌1小時，然後用1 M HCl水溶液(2 mL)稀釋且用EtOAc (3 mL x 2)萃取。收集水相且藉由製備型HPLC (Boston Prime C18-5 µm，30 mm x 150 mm管柱)，使用於水(含有FA)中15至35% ACN之梯度純化，得到呈黃色固體之標題化合物的甲酸鹽(13 mg，16.8%產率，96.95%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.66 - 1.87 (m, 1 H), 1.97 (br t, J=9.96 Hz, 1 H), 2.05 - 2.17 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.47 (br s, 2 H), 2.83 - 3.02 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.93 (br t, J=5.62 Hz, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 4.52 - 4.65 (m, 1 H), 4.86 - 5.06 (m, 1 H), 5.95 (br d, J=7.95 Hz, 1 H), 6.85 - 6.98 (m, 2 H), 7.31 (t, J=8.68 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺391.1。 實例210： N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-4-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-胺

在N ₂下向4-氯基- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-胺(53.3 mg，177.22 µmol)及(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸(77.96 mg，354.44 µmol)於二噁烷(1.6 mL)及H ₂O (0.4 mL)之混合物中一次性地添加Cs ₂CO ₃(115.48 mg，354.44 µmol)及Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(14.47 mg，17.72 µmol)。將反應混合物在100℃下攪拌1小時，然後用1 M HCl水溶液(2 mL)稀釋且用EtOAc (3 mL x 2)萃取。收集水相且藉由製備型HPLC (Boston Prime C18-5 µm，30 mm x 150 mm管柱)，使用於水(含有FA)中20至40% ACN之梯度純化，得到呈棕色固體之標題化合物的甲酸鹽(6.5 mg，7.5%產率，96.84%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.63 - 1.85 (m, 1 H), 1.97 (br d, J=8.80 Hz, 1 H), 2.06 - 2.18 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.45 (br s, 2 H), 2.80 - 3.05 (m, 2 H), 3.87 (s, 6 H), 4.22 (br s, 1 H), 4.48 - 4.62 (m, 1 H), 4.82 - 5.05 (m, 1 H), 7.25 - 7.39 (m, 3 H), 8.20 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺441.1。 實例211：4-(4-氯基-2-氟苯基)- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-胺

在N ₂下向4-氯基- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-胺(53.3 mg，177.22 µmol)及(4-氯基-2-氟苯基)硼酸(46.35 mg，265.83 µmol)於二噁烷(1.6 mL)及H ₂O (0.4 mL)之混合物中一次性地添加Cs ₂CO ₃(115.48 mg，354.44 µmol)及Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(14.47 mg，17.72 µmol)。將反應混合物在100℃下攪拌1小時，然後用1 M HCl水溶液(2 mL)稀釋且用EtOAc (3 mL x 2)萃取。收集水相且藉由製備型HPLC (Boston Prime C18-5 µm，30 mm x 150 mm管柱)，使用於水(含有FA)中18至58% ACN之梯度純化，得到呈棕色固體之標題化合物的甲酸鹽(12.4 mg，15.9%產率，100%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.70 - 1.91 (m, 1 H), 2.02 - 2.20 (m, 3 H), 2.27 - 2.35 (m, 4 H), 2.90 - 3.09 (m, 2 H), 3.94 (br t, J=5.62 Hz, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 4.62 (br d, J=6.24 Hz, 1 H), 4.89 - 5.12 (m, 1 H), 6.10 (br d, J=7.82 Hz, 1 H), 7.37 - 7.50 (m, 2 H), 7.57 (dd, J=9.84, 1.77 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺395.1。 實例212：5-氯基-2-(4-(((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)苯酚

在N ₂下向1-氯基- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺(80 mg，265.99 µmol)及(4-氯基-2-羥基苯基)硼酸(50.44 mg，292.59 µmol)於二噁烷(1 mL)及H ₂O (0.25 mL)之混合物中一次性地添加Cs ₂CO ₃(173.33 mg，531.99 µmol)及Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(21.72 mg，26.60 µmol)。將反應混合物在100℃下攪拌1小時，然後用1 M HCl水溶液(2 mL)稀釋且用EtOAc (3 mL x 2)萃取。收集水相且藉由製備型HPLC (Boston Prime C18-5 µm，30 mm x 150 mm管柱)，使用於水(含有FA)中0至28% ACN之梯度純化，得到呈棕色固體之標題化合物的甲酸鹽(32.8 mg，產率28.1%，純度95.496%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.60 - 1.79 (m, 1 H), 1.92 (br t, J=10.09 Hz, 1 H), 2.07 - 2.19 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.42 (br t, J=5.14 Hz, 2 H), 2.83 - 3.03 (m, 2 H), 3.76 (br t, J=5.50 Hz, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 4.50 - 4.62 (m, 1 H), 4.86 - 5.06 (m, 1 H), 5.70 (d, J=7.95 Hz, 1 H), 6.91 - 6.97 (m, 2 H), 7.19 (d, J=7.95 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺393.1。 實例213：2-(4-(((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)苯酚

在N ₂下向1-氯基- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺(60 mg，199.50 µmol)及(2-羥基苯基)硼酸(55.03 mg，398.99 µmol)於二噁烷(1 mL)及H ₂O (0.25 mL)之混合物中一次性地添加Cs ₂CO ₃(130 mg，398.99 µmol)及Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(16.29 mg，19.95 µmol)。將反應混合物在100℃下攪拌1小時，然後用1 M HCl水溶液(2 mL)稀釋且用EtOAc (3 mL x 2)萃取。收集水相，藉由製備型HPLC (Boston Prime C18-5 µm，30 mm x 150 mm管柱)，使用於水(含有FA)中0至20% ACN之梯度純化，得到呈白色固體之標題化合物的甲酸鹽(31 mg，產率38%，純度95.706%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.60 - 1.80 (m, 1 H), 1.92 (br t, J=10.03 Hz, 1 H), 2.07 - 2.19 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.44 (br t, J=5.14 Hz, 2 H), 2.83 - 3.06 (m, 2 H), 3.76 (br t, J=5.44 Hz, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 4.51 - 4.65 (m, 1 H), 4.84 - 5.07 (m, 1 H), 5.65 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 6.85 - 6.94 (m, 2 H), 7.17 (dd, J=7.46, 1.59 Hz, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 1 H), 8.15 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺359.2。 實例214： N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-4-(2-氟基-4-(三氟甲氧基)苯基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-胺

向4-氯基- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-胺(50 mg，166.25 µmol)、2-(2-氟基-4-(三氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(76.32 mg，249.38 µmol)及Cs ₂CO ₃(216.67 mg，665.00 µmol)於二噁烷(3 mL)及H ₂O (0.5 mL)之混合物中添加Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(27.15 mg，33.25 µmol)。將反應混合物在100℃、N ₂下攪拌1小時，然後用1 M HCl水溶液(2 mL)稀釋且用EtOAc (3 mL x 2)萃取。收集水相且藉由製備型HPLC (Phenomenex C18-5µm，30 mm x 80 mm管柱)，使用於水(含有FA)中20至40% ACN之梯度純化。獲得呈棕色固體之標題化合物的甲酸鹽(11.7 mg，14.3%產率，99.7%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.75 - 1.99 (m, 1 H), 2.36 (br t, J=10.54 Hz, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 2.54 - 2.79 (m, 3 H), 3.18 (br s, 1 H), 3.35 (br s, 1H), 4.03 (t, J=5.65 Hz, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 4.74 - 4.85 (m, 1 H), 4.96 - 5.12 (m, 1 H), 7.29 (br d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.53 (t, J=8.28 Hz, 1 H), 8.45 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺444.2。 實例215： N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-1-(2-氟基-4-甲氧基苯基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺

將1-氯基- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺(40 mg，133.00 µmol)、(2-氟基-4-甲氧基苯基)硼酸(33.90 mg，199.50 µmol)、Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(10.86 mg，13.30 µmol)及Cs ₂CO ₃(130 mg，399.00 µmol)於二噁烷(1 mL)及H ₂O (0.25 mL)中之混合物脫氣且用N ₂(3 x)吹掃。將反應混合物在100℃、N ₂下攪拌1小時且用1 M HCl水溶液調節至pH 2，用EtOAc (40 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL x 2)萃取。收集水相且藉由製備型HPLC (YMC-Triart Prep C18-7 µm，40 mm x 150 mm管柱)，使用於水(含有FA)中9至49% ACN之梯度純化。獲得呈白色固體之標題化合物的甲酸鹽(7.3 mg，12.6%產率，98%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.81 - 2.02 (m, 1 H), 2.53 (br s, 2 H), 2.61 - 2.67 (m, 3 H), 2.72 - 2.91 (m, 1 H), 3.33 - 3.42 (m, 1 H), 3.49 - 3.55 (m, 1 H), 3.78 - 3.93 (m, 5 H), 4.50 - 4.61 (m, 2 H), 4.73 - 4.87 (m, 2 H), 4.97 - 5.22 (m, 1 H), 6.76 - 6.97 (m, 2 H), 7.22 - 7.37 (m, 1 H), 8.25 - 8.50 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺391.4。 實例216： N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-1-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺

將1-氯基- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺(40 mg，133.00 µmol)、(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸(43.88 mg，199.50 µmol)、Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(10.86 mg，13.30 µmol)及Cs ₂CO ₃(130.00 mg，399.00 µmol)於二噁烷(1 mL)及H ₂O (0.25 mL)中之混合物脫氣且用N ₂(3 x)吹掃。將反應混合物在100℃、N ₂氛圍下攪拌1小時，然後用1 M HCl水溶液調節至pH 2，用EtOAc (10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL x 2)萃取。收集水相且藉由製備型HPLC (YMC-Triart Prep C18-7 µm，40 mm x 150 mm管柱)，使用於水(含有FA)中8至48% ACN之梯度純化。獲得呈白色固體之標題化合物的甲酸鹽(6.7 mg，10.4%產率，98%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.79 - 2.00 (m, 1 H), 2.17 (br s, 4 H), 2.53 - 2.62 (m, 3 H), 2.64 - 2.85 (m, 1 H), 3.23 - 3.29 (m, 1 H), 3.38 - 3.51 (m, 1 H), 3.76 - 3.96 (m, 5 H), 4.56 (s, 1 H), 4.53 - 4.54 (m, 1 H), 4.55 - 4.56 (m, 1 H), 4.71 - 4.84 (m, 2 H), 4.96 - 5.20 (m, 1 H), 7.20 - 7.41 (m, 3 H), 8.23 - 8.58 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺441.2。 實例217：1-(4-氯基-2-氟苯基)- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺

將1-氯基- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺(40 mg，133.00 µmol)、(4-氯基-2-氟苯基)硼酸(34.79 mg，199.50 µmol)、Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(10.86 mg，13.30 µmol)及Cs ₂CO ₃(130 mg，399 µmol)於二噁烷(1 mL)及H ₂O (0.25 mL)中之混合物脫氣且用N ₂(3 x)吹掃。將反應混合物在100℃、N ₂氛圍下攪拌1小時，然後用1 M HCl水溶液調節至pH 2，用EtOAc 10 mL稀釋且用EtOAc (10 mL x 2)萃取。收集水相且藉由製備型HPLC (YMC-Triart Prep C18-7 µm，40 mm x 150 mm管柱)，使用於水(含有FA)中0至30% ACN之梯度純化。獲得呈白色固體之標題化合物的甲酸鹽(1.7 mg，2.9%產率，98%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.78 - 1.98 (m, 1 H), 2.31 - 2.45 (m, 2 H), 2.46 - 2.60 (m, 5 H), 2.62 - 2.79 (m, 1 H), 3.18 - 3.28 (m, 1 H), 3.37 - 3.47 (m, 1 H), 3.81 - 3.94 (m, 2 H), 4.53 - 4.61 (m, 2 H), 4.74 - 4.86 (m, 2 H), 4.99 - 5.14 (m, 1 H), 7.23 - 7.52 (m, 3 H), 8.30 - 8.46 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺395.1。 實例218：( R)-5-甲基-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)苯酚

向( R)-1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺(110 mg，389.01 µmol)、(2-羥基-4-甲基苯基)硼酸(88.67 mg，583.52 µmol)及Cs ₂CO ₃(253.50 mg，778.02 µmol)於二噁烷(1 mL)及H ₂O (0.25 mL)之混合物中添加Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(63.54 mg，77.80 µmol)。將反應混合物在100℃、N ₂下攪拌1小時，然後用1 M HCl水溶液調節至pH 2，用EtOAc (10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL x 2)萃取。收集水相且藉由製備型HPLC (Boston Green ODS-5 µm，30 mm x 150 mm管柱)，使用於水(含有HCl)中0至29% ACN之梯度純化。獲得呈白色固體之標題化合物之HCl鹽(70 mg，46%產率，99%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.65 - 2.02 (m, 2 H), 2.07 - 2.33 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.66 - 2.80 (m, 2 H), 2.83 - 3.17 (m, 4 H), 3.48 - 3.60 (m, 1 H), 3.67 - 3.85 (m, 1 H), 3.87 - 4.02 (m, 2 H), 4.41 - 4.59 (m, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.92 - 5.10 (m, 1 H), 6.82 - 6.96 (m, 2 H), 7.19 - 7.30 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺355.21。 實例219：5-氟基-2-(4-(((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)苯酚

向1-氯基- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺(60 mg，199.50 µmol)、(4-氟基-2-羥基苯基)硼酸(46.66 mg，299.25 µmol)及Cs ₂CO ₃(130 mg，399 µmol)於二噁烷(1 mL)及H ₂O (0.25 mL)之混合物中添加Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(32.58 mg，39.90 µmol)。將反應混合物在100℃、N ₂下攪拌1小時，然後用1 M HCl水溶液調節至pH 2，用EtOAc (10 mL)稀釋且用EtOAc(10 mL x 2)萃取。收集水相且藉由製備型HPLC (Boston Green ODS-5 µm，30 mm x 150 mm管柱)，使用於水(含有HCl)中0至29% ACN之梯度純化。獲得呈黃色固體之標題化合物的HCl鹽(39 mg，47%產率，98%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 2.00 - 2.26 (m, 1 H), 2.56 (br s, 1 H), 2.74 (br s, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.08 - 3.21 (m, 1 H), 3.34 - 3.56 (m, 1 H), 3.70 - 3.90 (m, 2 H), 3.96 (t, J=5.38 Hz, 2 H), 4.76 - 4.83 (m, 3 H), 5.18 - 5.42 (m, 1 H), 6.71 - 6.94 (m, 2 H), 7.45 (dd, J=8.44, 6.44 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺377.17。 實例220：2-(4-(((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)-5-甲基苯酚

將1-氯基- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺(60 mg，199.50 µmol)、(2-羥基-4-甲基苯基)硼酸(45.47 mg，299.24 µmol)、Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(32.58 mg，39.90 µmol)及Cs ₂CO ₃(130.00 mg，398.99 µmol)於二噁烷(1 mL)及H ₂O (0.25 mL)中之混合物在100℃、N ₂下攪拌1小時。然後用1 M HCl水溶液將反應混合物調節至pH 2，用EtOAc (10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL x 2)萃取。收集水相且藉由製備型HPLC (Boston Green ODS-5 µm，30 mm x 150 mm管柱)，使用於水(含有HCl)中0至29% ACN之梯度純化。獲得呈黃色固體之標題化合物的HCl鹽(35 mg，43%產率，99%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.99 - 2.24 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 2.56 (br d, J=12.55 Hz, 1 H), 2.75 (br s, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.06 - 3.17 (m, 1 H), 3.34 - 3.53 (m, 1 H), 3.75 - 3.89 (m, 2 H), 3.95 (t, J=5.40 Hz, 2 H), 4.72 - 4.84 (m, 3 H), 5.20 - 5.45 (m, 1 H), 6.85 - 6.95 (m, 2 H), 7.26 (d, J=7.78 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺373.20。 實例221：( R)-5-甲氧基-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)苯酚

將( R)-1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺(25 mg，88.41 µmol)、(2-羥基-4-甲氧基苯基)硼酸(44.55 mg，265.23 µmol)、Pd(dppf)Cl ₂(6.47 mg，8.84 µmol)及Cs ₂CO ₃(86.42 mg，265.23 µmol)於H ₂O (0.25 mL)及二噁烷(1 mL)中之混合物脫氣且用N ₂(3 x)吹掃。將反應混合物在100℃、N ₂氛圍下攪拌1小時，然後過濾。藉由製備型HPLC (Phenomenex C18-3 µm，30 mm x 75 mm管柱)，使用於水(含有NH ₃H ₂O + NH ₄HCO ₃)中10至40% ACN之梯度純化濾液。獲得呈白色固體之標題化合物(5 mg，15%產率，96.564%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.37 (br d, J=8.0 Hz, 1 H), 1.58 (br d, J=11.6 Hz, 1 H), 1.72 (br s, 1 H), 1.81 - 2.08 (m, 3 H), 2.13 - 2.31 (m, 3 H), 2.53(d, J=1.9 Hz, 2 H), 2.69 - 2.81 (m, 1 H), 3.03 (br s, 1 H), 3.71 - 3.80 (m, 5 H), 4.17 - 4.32 (m, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 5.60 (dd, J=2.7, 1.2 Hz, 1 H), 6.37 - 6.54 (m, 2 H), 7.06 - 7.15 (m, 1 H), 10.10 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺371.2。 實例222：( R)-1-(4-甲氧基苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺 及 實例223：( R)-4-(4-甲氧基苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-胺

向( R)-4-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-胺及( R)-1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺(總質量200 mg)於二噁烷(5 mL)及H ₂O (2 mL)之混合物中添加(4-甲氧基苯基)硼酸(322.43 mg，2.12 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(231.04 mg，282.92 µmol)及Cs ₂CO ₃(921.80 mg，2.83 mmol)。將反應混合物在100℃、N ₂下攪拌12小時，然後用1 M HCl水溶液 (8 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL)萃取。丟棄有機層且過濾水層。藉由製備型HPLC (Xtimate C18-10 µm，40 mm x 150 mm管柱)，使用於水(含有0.05% NH ₃H ₂O)中25至55% ACN之梯度純化濾液，得到粗產物，將其藉由對掌性SFC (DAICEL CHIRALPAK® IG-10 µm，30 mm x 250 mm管柱)，使用CO ₂及55% MeOH (含有0.1% NH ₃H ₂O)之流動相進一步純化。獲得呈白色固體之實例222的標題化合物(48.4 mg，97%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.40 (qd, J=11.6, 4.0 Hz, 1 H), 1.53 - 1.67 (m, 1 H), 1.70 - 1.82 (m, 1 H), 1.82 - 2.01 (m, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.64 (br t, J=5.1 Hz, 2 H), 2.71 (br d, J=10.6 Hz, 1 H), 3.02 (br d, J=8.0 Hz, 1 H), 3.82 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 4.23 - 4.39 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 5.62 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺355.0。獲得呈白色固體之實例223的標題化合物(48.6 mg，95%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.41 (br d, J=10.0 Hz, 1 H), 1.49 - 1.63 (m, 1 H), 1.66 - 1.75 (m, 1 H), 1.80 - 2.05 (m, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 2.43 - 2.47 (m, 2 H), 2.63 (br d, J=8.6 Hz, 1 H), 2.93 (br dd, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.95 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 4.15 - 4.34 (m, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 5.73 (br d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.33 - 7.46 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺355.0。 實例224：( R)-5-氯基-2-(1-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-基)苯酚 及 實例225：( R)-5-氯基-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)苯酚

將( R)-4-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-胺及( R)-1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺(總質量250 mg)、(4-氯基-2-羥基苯基)硼酸(304.80 mg，1.77 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂(64.69 mg，88.41 µmol)及Cs ₂CO ₃(864.19 mg，2.65 mmol)於H ₂O (0.25 mL)及二噁烷(1 mL)中之混合物脫氣且用N ₂(3 x)吹掃。將反應混合物在100℃、N ₂氛圍下攪拌1小時，然後用1 M HCl水溶液調節至pH 2，用EtOAc (10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL x 2)萃取。收集水相且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之標題化合物的混合物(210 mg)。進一步藉由SFC (DAICEL CHIRALPAK® AD-10 µm，30 mm x 250 mm管柱)，使用CO ₂及40% MeOH (含有0.1% NH ₃H ₂O)之流動相分離所需產物。獲得呈白色固體之實例224的標題化合物(70 mg，98%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.36 - 1.48 (m, 1 H), 1.50 - 1.62 (m, 1 H), 1.70 (br s, 1 H), 1.81 - 2.04 (m, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.29 - 2.45 (m, 2 H), 2.60 -2.70 (m, 1 H), 2.93 (br s, 1 H), 3.91 (t, J=5.63 Hz, 2 H), 4.31 (s, 3 H), 5.80 (br d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.87 - 6.98 (m, 2 H), 7.15 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 10.38 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺375.1。獲得呈白色固體之實例225的標題化合物(80 mg 98%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.26 - 1.44 (m, 1 H), 1.48 - 1.64 (m, 1 H), 1.66 - 1.77 (m, 1 H), 1.90 (br d, J=3.38 Hz, 3 H), 2.24 (br s, 3 H), 2.31 - 2.45(m, 3 H), 2.63 - 2.79 (m, 1 H), 3.76 (t, J=5.50 Hz, 3 H), 4.27 (br s, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 5.64 (br d, J=7.38 Hz, 1 H), 6.86 - 7.01 (m, 2 H), 7.19 (d, J=8.13 Hz, 1 H)10.16 - 10.54 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺375.1。 實例226：( R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)苯酚 及 實例227：( R)-2-(1-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-基)苯酚

將( R)-4-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-胺及( R)-1-氯基- N-(1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺(總質量100 mg)、(2-羥基苯基)硼酸(97.56 mg，707.29 µmol)、Pd(dppf)Cl ₂(25.88 mg，35.36 µmol)及Cs ₂CO ₃(345.68 mg，1.06 mmol)於H ₂O (0.25 mL)及二噁烷(1 mL)中之混合物脫氣且用N ₂(3 x)吹掃。將反應混合物在100℃、N ₂氛圍下攪拌2小時，然後用1 M HCl水溶液調節至pH 2，用EtOAc (10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL x 2)萃取。收集水相且藉由製備型HPLC (Xtimate C18-10 µm，30 mm x 100 mm管柱)，使用於水(含有FA)中0至30% ACN之梯度純化，得到呈白色固體之標題化合物的混合物(110 mg)。進一步藉由SFC (DAICEL CHIRALPAK® AD-10 µm，30 mm x 250 mm管柱)，使用CO ₂及40% EtOH (含有0.1% NH ₃H ₂O)之流動相分離產物。獲得呈白色固體之實例226的標題化合物(52 mg，98%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.30 - 1.47 (m, 1 H), 1.53 - 1.65 (m, 1 H), 1.72 (br s, 1 H), 1.88 (br dd, J=8.13, 4.13 Hz, 1 H), 2.00 (br s, 2 H), 2.26 (s, 3H), 2.43 (br t, J=5.19 Hz, 2 H), 2.73 (br d, J=10.88 Hz, 1 H), 3.03 (br d, J=9.51 Hz, 1 H), 3.75 - 3.87 (m, 2 H), 4.12 - 4.33 (m, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 5.62 (br d, J=7.50 Hz, 1 H), 6.76 - 7.03 (m, 2 H), 7.10 - 7.35 (m, 2 H), 8.19 (s, 1 H), 9.59 - 10.16 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 341.1。在進一步藉由製備型HPLC (Phenomenex C18-3 µm，30 mm x 75 mm管柱)，使用於水(含有NH ₃H ₂O+NH ₄HCO ₃)中15至75% ACN之梯度純化粗區域異構物(48 mg)後，獲得呈白色固體之實例227的標題化合物(46 mg，97.618%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.35 - 1.50 (m, 1 H), 1.52 - 1.65 (m, 1 H), 1.73 (br d, J=3.13 Hz, 1 H), 1.82 - 1.94 (m, 1 H), 2.07 (br s, 1 H), 2.27 (br s, 3H), 2.35 - 2.47 (m, 2 H), 2.62 - 2.78 (m, 1 H), 3.00 (br dd, J=5.00, 2.00 Hz, 1 H), 3.91 (t, J=5.69 Hz, 2 H), 4.20 - 4.41 (m, 3 H), 5.79 (br d, J=7.38 Hz, 1 H), 6.82 -6.94 (m, 2 H), 7.12 (dd, J=7.50, 1.63 Hz, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 1 H), 9.85 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺341.2。 實例228：( R)- N-(1-環丙基哌啶-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺

將4-氯基-1-(4-甲氧基苯基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪及1-氯基-4-(4-甲氧基苯基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪(總質量60 mg)、( R)-1-環丙基哌啶-3-胺(43.58 mg，310.79 µmol)、Pd(OAc) ₂(6.98 mg，31.08 µmol)、BINAP (19.35 mg，31.08 µmol)及Cs ₂CO ₃(101.26 mg，310.79 µmol)於甲苯(1 mL)中之混合物脫氣且用N ₂(3 x)吹掃。將反應混合物在100℃、N ₂氛圍下攪拌24小時。LC-MS顯示8%轉化為具有所需m/z之化合物。將反應混合物 在真空中濃縮且藉由製備型HPLC (C18-6-5 µm，30 mm x 100 mm管柱)，使用於水(含有FA)中0至30% ACN之梯度純化。獲得呈白色固體之標題化合物的甲酸鹽(4.7 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 0.60 (br d, J=3.63 Hz, 4 H), 1.54 - 1.63 (m, 1 H), 1.75 (br s, 1 H), 1.78 - 1.89 (m, 1 H), 1.93 - 2.11 (m, 2 H), 2.53(br s, 1 H), 2.64 (s, 3 H), 2.97 - 3.09 (m, 1 H), 3.33 - 3.44 (m, 1 H), 3.83 - 3.89 (m, 5 H), 4.33 - 4.42 (m, 1 H), 4.56 (s, 2 H), 7.03 (d, J=8.76 Hz, 2 H), 7.42 (d, J=8.75 Hz, 2 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺381.2。 實例229：2-(4-(((1 R,2 R)-2-羥基環己基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)-5-甲基苯酚

類似實例214製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.31 - 1.42 (m, 4 H), 1.68 - 1.83 (m, 2 H), 2.01 - 2.20 (m, 2 H), 2.30 - 2.36 (m, 3 H), 2.57 - 2.62 (m, 2 H), 3.50 -3.61 (m, 1 H), 3.81 - 3.91 (m, 2 H), 4.00 - 4.09 (m, 1 H), 4.55 - 4.63 (m, 3 H), 6.70 - 6.82 (m, 2 H), 7.05 - 7.15 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺356.4。 實例230：2-(1-(((1 R,2 R)-2-羥基環己基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-基)-5-甲基苯酚

類似實例214製備標題化合物。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.45 (br d, J=3.63 Hz, 5 H), 1.70 - 1.85 (m, 2 H), 2.00 - 2.11 (m, 1 H), 2.14 - 2.26 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.51 - 2.63 (m, 2 H), 3.52 - 3.62 (m, 1 H), 4.01 (br d, J=2.38 Hz, 3 H), 4.46 (s, 2 H), 6.73 (s, 2 H), 7.04 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺356.4。 實例231：4-((1-(2-羥基-4-甲基苯基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-基)胺基)雙環[2.2.1]庚-1-醇

類似實例214製備標題化合物之甲酸鹽。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.65 - 1.80 (m, 2 H), 1.81 - 1.92 (m, 2 H), 2.05 - 2.24 (m, 6 H), 2.33 (s, 3 H), 2.54 (br t, J=5.63 Hz, 2 H), 4.00 (t, J=5.75 Hz, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 6.72 - 6.83 (m, 2 H), 7.07 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 8.27 - 8.45 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺368.4。 實例232：4-((4-(2-羥基-4-甲基苯基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)胺基)雙環[2.2.1]庚-1-醇

類似實例214製備標題化合物之甲酸鹽。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.65 - 1.97 (m, 4 H), 2.01 - 2.22 (m, 6 H), 2.33 (br s, 3 H), 2.46 - 2.72 (m, 2 H), 3.85 (br s, 2 H), 4.56 (br s, 2 H), 6.55 - 6.89 (m, 2 H), 7.00 - 7.17 (m, 1 H), 8.33 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺368.4。 實例233：( R)-2-(4-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)-5-甲基苯酚

將4-氯基-1-(2-(甲氧基甲氧基)-4-甲基苯基)-7,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-d]噠嗪(1.00 eq, 61 mg，0.190 mmol)、( R)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-胺二鹽酸鹽(44 mg，0.190 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(0.100 eq, 17 mg)、R-BINAP (24 mg，0.0380 mmol)及Cs ₂CO ₃(248 mg，0.761 mmol)於甲苯(6 mL)中之混合物用氮氣吹掃5分鐘且在120℃下加熱隔夜。將混合物用水處理且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且濃縮。將所得殘餘物溶解於二噁烷(2 mL)中且用於二噁烷中之HCl(0.38 mL，0.761 mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌3小時且藉由用於水(含有0.079% NH ₄HCO ₃)中10-100% ACN (含有0.079% NH ₄HCO ₃)之梯度(使用10-60% ACN緩慢上升)溶析的製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18, 5 µm，30 mm ID x 150 mm管柱)純化產物。蒸發含有產物之流份，得到呈透明油狀物之標題化合物(0.8 mg，0.71%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.51 - 1.72 (m, 2 H), 1.73 - 1.96 (m, 2 H), 2.32 (s, 5 H), 2.54 - 2.70 (m, 5 H), 2.96 - 3.05 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.52 - 3.58 (m, 2 H), 3.81 - 3.88 (m, 2 H), 4.37 - 4.45 (m, 1 H), 4.54 - 4.59 (m, 2 H), 6.72 - 6.79 (m, 2 H), 7.06 - 7.11 (m, 1 H); ESI-MS [M+H] ⁺399.1。 實例234：2-(4-(((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚

將1-氯基- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺(50 mg，166.25 µmol)、(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(51.35 mg，249.37 µmol)、Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(13.58 mg，16.62 µmol)及Cs ₂CO ₃(216.66 mg，664.98 µmol)於二噁烷(2 mL)及H ₂O (0.5 mL)中之混合物脫氣且用N ₂(3 x)吹掃，然後在100℃、N ₂氛圍下攪拌2小時。LC-MS顯示獲得約56%具有所需質量的產物。將反應混合物蒸發且分配於DCM/H ₂O (5 mL/mL)之間。分離有機層且用DCM (4 mL x 2)萃取水層。將有機層合併、乾燥且濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (方法B)，使用於水(0225% FA)中0至30% ACN之梯度純化。獲得呈白色固體之標題化合物的甲酸鹽(37.9 mg，52%產率，98%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.56 - 1.82 (m, 1 H), 1.86 - 1.98 (m, 1 H), 2.03 - 2.28 (m, 5 H), 2.36 - 2.46 (m, 2 H), 2.84 - 2.95 (m, 1 H), 2.96 - 3.05 (m, 1 H), 3.78 (br t, J=5.44 Hz, 2 H), 4.39 - 4.65 (m, 3 H), 4.81 - 5.09 (m, 1 H), 5.63 - 5.85 (m, 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 2 H), 7.33 - 7.51 (m, 1 H); ESI-MS [M+H] ⁺427.2。 實例235：2-(4-(((3 R,5 S)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)-5-甲基苯酚

¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.90 - 2.00 (m, 1 H), 2.11 - 2.24 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.57 - 2.61 (m, 2 H), 2.63 - 2.77 (m, 3 H), 3.86 (t, J=5.65 Hz, 2 H), 4.49 - 4.64 (m, 3 H), 4.74 - 4.84 (m, 1 H), 4.87 - 4.94 (m, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.75 - 6.80 (m, 1 H), 7.09 (d, J=7.53 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H] ⁺373.1。 實例236：2-(4-(((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚

使用金屬加熱塊將1-氯基- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺(25 mg，0.0831 mmol)、(2-羥基-4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(24 mg，0.108 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(6.8 mg，0.00831 mmol)及Cs ₂CO ₃(54 mg，0.166 mmol)於1,4-二噁烷(0.4 mL)及水(0.1 mL)中之混合物在100℃下攪拌2小時。將反應混合物用MeOH (1 mL)稀釋，經由0.45 µm PTFE薄膜過濾器(VWR)過濾，用MeOH (1 mL)沖洗且藉由製備型HPLC (方法A)純化。將含有產物之流份合併，經由在45℃下旋轉蒸發來濃縮且 在真空中乾燥，得到呈白色固體之標題化合物的TFA鹽(19.0 mg，粗品)。將粗產物溶解於MeOH (1 mL)中且通過用MeOH (1 mL x 3)沖洗之100 mg Agilent StratoSpheres SPE筒(PL-HCO ₃MP SPE)，以移除TFA。將濾液經由旋轉蒸發來濃縮且 在真空中乾燥，得到呈淡黃色固體之標題化合物(8.1 mg，22%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.65 - 1.76 (m, 1 H), 1.90 (br t, J=10.04 Hz, 1 H), 2.07 - 2.13 (m, 1 H), 2.14 - 2.19 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.42 (br t, J=5.40 Hz, 2 H), 2.83 - 2.93 (m, 1 H), 2.98 (br dd, J=10.29, 3.76 Hz, 1 H), 3.77 (t, J=5.52 Hz, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 4.53 - 4.64 (m, 1 H), 4.90 - 5.03 (m, 1 H), 5.69 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 6.85 - 6.92 (m, 2 H), 7.26 - 7.33 (m, 1 H), 10.44 (br s, 1 H); ESI-MS [M+H] ⁺443.1。 實例237：2-(4-(((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)-5-甲氧基苯酚

使用金屬加熱塊將1-氯基- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺(30 mg，0.0997 mmol)、(2-羥基-4-甲氧基苯基)硼酸(22 mg，0.130 mmol)、XPhos鈀環(Palladacycle)G4 (8.6 mg，0.00997 mmol)及K ₃PO ₄(42 mg，0.199 mmol)於THF (2.3 mL)及水 (0.6 mL)中之混合物在70℃下攪拌1小時。將反應混合物用MeOH (1 mL)稀釋，經由0.45 µm PTFE薄膜過濾器(VWR)過濾、用MeOH (1 mL)沖洗且經由製備型HPLC (方法A)純化。將含有產物之流份合併，藉由在45℃下旋轉蒸發來濃縮且 在真空中乾燥，得到呈棕色薄膜狀之標題化合物的TFA鹽(54.5 mg，粗品)。將粗產物溶解於MeOH (1 mL)中且通過用MeOH (1 mL x 3)沖洗之100 mg Agilent StratoSpheres SPE筒(PL-HCO ₃MP SPE)以移除TFA。將濾液濃縮，經由0.45 µm PTFE薄膜過濾器(VWR)過濾，用MeOH (1 mL)沖洗且藉由製備型HPLC (Shimadzu)，使用於H ₂O (10 mM NH ₄HCO ₃)中40至100% ACN (4:1 ACN/H ₂O，含有10 mM NH ₄HCO ₃)之梯度純化。將純流份合併，藉由在45℃下旋轉蒸發來濃縮且 在真空中乾燥，得到呈淡黃色固體之標題化合物(10.1 mg，26.1 %)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 1.64 - 1.74 (m, 1 H), 1.89 (br t, J=10.04 Hz, 1 H), 2.09 - 2.18 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.45 - 2.48 (m, 2 H), 2.85 - 2.91 (m, 1 H), 2.98 (br dd, J=10.16, 2.89 Hz, 1 H), 3.67 - 3.83 (m, 5 H), 4.46 (s, 2 H), 4.51 - 4.58 (m, 1 H), 4.88 - 5.01 (m, 1 H), 5.61 (br d, J=7.78 Hz, 1 H), 6.48 (dq, J=4.58, 2.41 Hz, 2 H), 7.12 (d, J=9.03 Hz, 1 H), 10.06 (s, 1 H); ESI-MS [M+H] ⁺389.2。 實例238：5-環丙基-2-(4-(((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)苯酚 步驟1：1-(4-環丙基-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺

將1-氯基- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺(50 mg，166.25 μmol)、2-(4-環丙基-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(75.86 mg，249.37 μmol)、Cs ₂CO ₃(216.67 mg，664.98 μmol)、Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(13.58 mg，16.62 μmol)及二噁烷(2 mL)於H ₂O (0.5 mL)中之混合物脫氣且用N ₂(3 x)吹掃，然後在100℃、N ₂氛圍下攪拌2小時。LC-MS顯示獲得65%具有所需質量的產物。將反應混合物用H ₂O (3 mL)淬滅且用EtOAc (2 mL x 3)萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且蒸發至乾。藉由急速層析法(ISCO® SepaFlash® 4 g矽膠管柱)，使用於MeOH中0至6% DCM的梯度(20 mL/min)純化殘餘物。獲得呈黑色固體之標題化合物(70 mg，78%產率，82%純度)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺443.3。 步驟2：5-環丙基-2-(4-(((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)苯酚

向1-(4-環丙基-2-(甲氧基甲氧基)苯基)- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺(60 mg，135.59 μmol)於DCM (3 mL)之溶液中添加TFA (0.6 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時。LC-MS顯示獲得46%具有所需質量的產物。將混合物過濾且蒸發至乾。藉由製備型HPLC (Welch Xtimate C18 10 µm，40 mm x 150 mm)，使用經25分鐘於水(0.225% FA)中0至24% ACN之梯度純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(16 mg，純度90%)。進一步藉由SFC (DAICEL CHIRALPAK® AD-10 µm，30 mm x 250 mm管柱)，使用CO ₂及45% IPA (含有0.1% NH ₃H ₂O)之流動相純化產物。獲得呈白色固體之標題化合物(8 mg，14%產率，95%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 0.66 - 0.73 (m, 2 H), 0.95 - 1.03 (m, 2 H), 1.72 - 1.94 (m, 2 H), 2.09 - 2.21 (m, 1 H), 2.25 - 2.45 (m, 5 H), 2.56 - 2.65 (m, 2 H), 2.90 - 3.02 (m, 1 H), 3.11 - 3.18 (m, 1 H), 3.86 (t, J=5.50 Hz, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 4.68 - 4.79 (m, 1 H), 4.99 (br d, J=2.13 Hz, 1 H), 6.57 - 6.74 (m, 2 H), 7.02 - 7.16 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺399.0。 實例239：5-(二氟甲基)-2-(4-(((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)苯酚 步驟1：1-(4-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基)- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺

向1-氯基- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺(50 mg，166.25 μmol)及2-(4-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(208.89 mg，664.98 μmol)於THF (2 mL)之溶液中添加Xphos-Pd-G4 (14.30 mg，16.62 μmol)及K ₃PO ₄(0.5 M，2 mL)。將混合物在50℃、N ₂下攪拌1小時。LC-MS顯示獲得80%具有所需質量的產物。將反應混合物用H ₂O (5 mL)淬滅且用EtOAc (3 mL x 3)萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且蒸發至乾。藉由急速層析法(ISCO® SepaFlash® 4 g矽膠管柱)，使用於MeOH中之0至10% DCM的梯度(30 mL/min)純化殘餘物。獲得呈黑色固體之標題化合物(80 mg，96%產率，90%純度)。ESI-MS m/z [M+H] ⁺453.2。 步驟2：5-(二氟甲基)-2-(4-(((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)苯酚

向1-(4-(二氟甲基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基)- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺(70 mg，154.71 μmol)於DCM (3 mL)之溶液中添加TFA (0.6 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時。LC-MS顯示獲得92%具有所需質量的產物。過濾混合物且蒸發至乾。藉由製備型HPLC(Xtimate C18 10 µm，40 mm x 150 mm)，使用經36分鐘於水(含有TFA)中0至24% ACN之梯度純化殘餘物。獲得呈白色固體之標題化合物的TFA鹽(60 mg，71%產率，95%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.92 - 2.16 (m, 1 H), 2.50 - 2.62 (m, 1 H), 2.65 - 2.73 (m, 2 H), 2.92 - 3.04 (m, 4 H), 3.34 - 3.48 (m, 1 H), 3.76 - 3.88 (m, 2 H), 3.93 (t, J=5.50 Hz, 2 H), 4.61 - 4.72 (m, 2 H), 4.77 - 4.84 (m, 1 H), 5.19 - 5.40 (m, 1 H), 6.62 - 6.97 (m, 1 H), 7.14 - 7.25 (m, 2 H), 7.41 - 7.48 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H] ⁺409.2。

表5列出了實例中所示之化合物的 活體外生物檢定資料(IL-1β、TNF-α及MDCK-MDR1)。此等檢定在上文標題為生物活性之章節中描述。 表5：生物檢定資料

實例編號	IL-1β IC 50(nM)	TNF-α IC 50(nM)	MDR1 P app A-B(nm/s)	MDR1 ER
1	1883	7200
2	5248
3	1122
4	1413
5	1445
6	2884
7	977
8	891
9	1660
10	437
11	933
12	2570
13	65
14	2951
15	115
16	112	＞30000
17	4467
18	1148
19	1087	7760
20	626
21	75	＞30000
22	897
23	10000
24	157
25	199
26	603
27	38
28	8	＞30000
29
30	97	＞30000
31	34
32	36
33	33
34	28
35	88	＞30000
36	10	＞30000
37	77
38	1122
39	1624	＞30000
40	3020	＞30000
41	394	＞30000
42	1150
43	41	＞30000
44	97	＞30000
45	4117
46	113	＞30000
47	692
48	3090
49	288
50	1318
51	158
52	2399
53	40
54	1202
55	575
56	72	＞30000
57	21
58	66	＞30000
59	2	＞30000
60	27	21400
61	134
62	3548
63	381
64	58	＞30000
65	1218
66
67	552	＞30000
68	46	＞30000
69	838
70	1995
71	46	9550
72	52	＞30000
73	270	＞30000
74	4	＞30000
75	3	＞30000
76	178	＞30000
77	1514
78	183
79	5	24300
80	36	＞30000
81	67	＞30000
82	95	＞10000
83	82	＞30000
84	79	＞30000
85	2	＞30000
86	21	＞30000
87	33	＞30000
88	8	＞30000
89	91	＞30000
90	3
91	307
92	60
93	30	＞30000
94	102
95	10	＞30000
96	5	26000
97
98
99	2042
100	2692
101	804
102	692
103	3631
104	1660
105	955
106	3311
107	1778
108	3157
109	4898
110	4477
111	3776	＞30000
112	4253
113	47	＞30000
114	1230
115	2188
116	912
117	624
118	334	＞30000
119	2754
120	933
121	3981
122	2296	＞30000
123	276	＞30000
124	1290	＞30000
125	2754
126	2570
127	228	＞30000
128	3020
129	2818
130	3890
131	3631
132	3890
133	468
134	2291
135	4571
136	3715
137	3802
138	1106
139	31	＞30000
140	75	＞30000
141	269
142	195
143	1585
144	43	＞30000
145	132
146	56
147	1479
148	1047
149	3311
150	325
151	3020
152	490	＞30000
153	2257	＞30000
154	3388
155	661	23400
156	3548
157	4571
158	2291
159	3631
160	4786
161	977
162	18	＞30000
163	3020
164	372
165	3467
166	3311
167	3388
168	5	＞30000
169	7	＞30000
170	2138
171	68	＞30000
172	20	＞30000
173	3	＞30000
174	159	＞30000
175	589
176	37	＞30000
177	53	＞30000
178	81	＞30000
179	575
180	136
181	1000
182	3467
183	589
184	152	＞30000
185	311	＞30000
186	5	＞30000
187	3090
188	692
189	110	＞30000
190	648	7586
191	1288
192	60	＞30000
193	22	＞30000
194	35	＞30000
195	113	＞30000
196	12	＞30000
197	708
198	4380
199	2754
200	3	＞30000
201	10	＞30000	17	17
202	210
203	32	＞30000
204	856	＞30000
205	64	＞30000
206	425	＞30000
207	2685	＞30000
208	853	＞30000
209	1050	＞30000
210	757	＞30000
211	1146	＞30000
212	2	＞30000	21	9
213	28	＞30000	31	14
214	556	＞30000
215	160	＞30000
216	373	＞30000
217	876	＞30000
218	2	＞30000	12	26
219	8	＞30000	47	13
220	8	＞30000	15	9
221	3	＞30000	10	30
222	49	＞30000
223	457
224	2	＞30000
225	2	＞30000	15	22
226	9	＞30000	13	21
227	21
228	23
229	36	＞10000	10	6
230	121	＞10000	13	7
231	195
232	155	＞30000
233	155	＞30000	20	25
234	6	＞30000	15	12
235	20		35	5
236	7	＞30000	22	10
237	11	＞30000	16	10
238	5	＞30000	6	41
239	11	＞30000	12	39

除非上下文另有明確指示，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用之單數冠詞，諸如「一個」、「一種」及「該(等)」可指單一對象或複數對象。因此，例如，提及含有「一種化合物」之組合物可以包括單一化合物或兩種或更多種化合物。上文之描述意欲為說明性的而非限制性的。在閱讀上文之描述後，許多實施例對於熟習此項技術者將為顯而易見的。因此，本發明之範疇應參考隨附申請專利範圍來確定，且包括此類申請專利範圍所賦予之等效物之全部範疇。本揭示內容中引用之所有文章及參考文獻之揭示內容，包括專利、專利申請及出版物，出於所有目的藉由引用的方式整體併入本文。

Claims (38)

1. 一種式1化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： α為單鍵且β為單鍵；且 X ¹為CH ₂； X ²為O且X ³為CH ₂，或 X ²為CH ₂且X ³為O；且 X ⁴為CH ₂； m選自0、1及2； 各R ^a及R ^b獨立地選自氫及C _1-4烷基，或R ^a及R ^b與R ^a及R ^b都連接之碳原子一起形成C _3-6亞環烷基，條件為若m為2，則不超過一個R ^a及R ^b與R ^a及R ^b所連接之碳原子一起形成C _3-6亞環烷基； R ⁵係選自： (a) C _3-8環烷基，其經0至5個獨立地選自以下之取代基取代； (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； 條件為： 若m為0，X ¹、X ²及X ⁴各自為CH ₂，X ³為O，X ⁸為CH，R ⁶、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，R ⁷為羥基且R ⁹為CF ₃或OCF ₃，則R ⁵不為3-羥基-3-甲基環丁基； 若m為0，X ¹、X ³及X ⁴各自為CH ₂，X ²為O，X ⁸為CH，R ⁶、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，R ⁷為羥基且R ⁹為CF ₃或OCF ₃，則R ⁵不為3-羥基-3-甲基環丁基； 若m為0，X ¹、X ²及X ⁴各自為CH ₂，X ³為O，X ⁸為CH，R ⁶、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，R ⁷為羥基，且R ⁹為氫、CF ₃、OCF ₃或環丁基，則R ⁵不為2-羥基環己基； 若m為0，X ¹、X ³及X ⁴各自為CH ₂，X ²為O，X ⁸為CH，R ⁶、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，R ⁷為羥基，且R ⁹為氫、氯基、CF ₃、CHF ₂、OCF ₃、OCHF ₂、OCH ₃或環丁基，則R ⁵不為2-羥基環己基； 若m為0，X ¹、X ²及X ⁴各自為CH ₂，X ³為O，X ⁸為CH，R ⁶及R ¹⁰各自為氫，R ⁷為羥基，R ⁹為甲基且R ¹¹為氟基，則R ⁵不為2-羥基環己基； 若m為0，X ¹、X ³及X ⁴各自為CH ₂，X ²為O，X ⁸為CH，R ⁶及R ¹⁰各自為氫，R ⁷為羥基，R ⁹為甲基且R ¹¹為氟基，則R ⁵不為2-羥基環己基； 若m為0，X ¹、X ³及X ⁴各自為CH ₂，X ²為O，X ⁸為CH，R ⁶及R ¹¹各自為氫，R ⁷為羥基，R ⁹為CF ₃且R ¹⁰為氟基，則R ⁵不為2-羥基環己基； 若m為0，X ¹、X ²及X ⁴各自為CH ₂，X ³為O，X ⁸為CH，R ⁶、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，R ⁷為羥基，且R ⁹為CF ₃，則R ⁵不為2-氰基環己基或2-胺基環己基；且 若m為0，X ¹、X ³及X ⁴各自為CH ₂，X ²為O，X ⁸為CH，R ⁶、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，R ⁷為羥基，且R ⁹為CF ₃，則R ⁵不為2-氰基環己基； (b) C _3-8雜環基，其中至多3個碳環原子各自獨立地經0至2個獨立地選自以下的取代基取代： (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； 且其中氮環原子若存在的話則未經取代或經選自以下之取代基取代： (i) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷基磺醯基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (ii) C _3-8環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-8環烷基部分經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基、C _1-4烷氧基及側氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代； 其中該C _3-8雜環基只有一個環雜原子，該環雜原子係選自氮、氧及硫；且 n係選自0及1； 條件為： 若m為0，X ¹、X ²及X ⁴各自為CH ₂，X ³為O，X ⁸為CH，R ⁶、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，R ⁷為羥基，且R ⁹為CF ₃，則R ⁵不為哌啶-3-基或1-甲基哌啶-3-基； 若m為0，X ¹、X ³及X ⁴各自為CH ₂，X ²為O，X ⁸為CH，R ⁶、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，R ⁷為羥基，且R ⁹為CF ₃，則R ⁵不為哌啶-3-基或1-甲基哌啶-3-基； 若m為0，X ¹、X ²及X ⁴各自為CH ₂，X ³為O，X ⁸為CH，R ⁶及R ¹⁰各自為氫，R ⁷為羥基，R ⁹為CF ₃、甲基或氯基，且R ¹¹為氟基，則R ⁵不為1-甲基哌啶-3-基；且 若m為0，X ¹、X ²及X ⁴各自為CH ₂，X ³為O，X ⁸為CH，R ⁶、R ¹⁰及R ¹¹各自為氫，R ⁷為羥基，且R ⁹為甲基或氯基，則R ⁵不為1-甲基哌啶-3-基； (c) 苯基，其經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代，條件為至少一個取代基為羥基； R ⁶選自氫及C _1-4烷基； X ⁸選自N及CR ⁸； R ⁷、R ⁸及R ¹¹各自獨立地選自： (i) 氫、鹵基、羥基及氰基； (ii) C _1-4烷基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；及 (iii) C _3-8環烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代；且 R ⁹及R ¹⁰各自獨立地選自： (i) 氫、鹵基、羥基及氰基； (ii) C _1-4烷基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；及 (iii) C _3-8環烷基，其經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代；或 R ⁹及R ¹⁰一起形成橋聯其所連接之碳原子之乙烷-1,2-二氧基部分。
2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X ²為O且X ³為CH ₂。
3. 如請求項1至2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0。
4. 如請求項1至2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1或2。
5. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R ^a及R ^b獨立地選自氫及C _1-4烷基。
6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁵為C _3-8環烷基，其經0至5個獨立地選自以下之取代基取代： (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代。
7. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁵為環烷基，其選自環丁基、環己基及雙環[2.2.1]庚-1-基，各自經0至5個獨立地選自以下之取代基取代： (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代。
8. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁵為C _3-8雜環基，其中至多3個碳環原子各自獨立地經0至2個獨立地選自以下之取代基取代： (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； 且其中氮環原子若存在的話則未經取代或經選自以下之取代基取代： (i) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷基磺醯基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (ii) C _3-8環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-8環烷基部分經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基、C _1-4烷氧基及側氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代。
9. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁵為C _3-8雜環基，其中該環雜原子為氮且至多3個碳環原子各自獨立地經0至2個獨立地選自以下之取代基取代： (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； 且其中該氮環原子未經取代或經選自以下之取代基取代： (i) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷基磺醯基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (ii) C _3-8環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-8環烷基部分經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基、C _1-4烷氧基及側氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代。
10. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁵為C _3-8雜環基，其選自哌啶-3-基，其中至多3個碳環原子各自獨立地經0至2個獨立地選自以下之取代基取代： (i) 鹵基、羥基、氰基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自C _1-4烷基之取代基取代；及 (iii) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； 且其中該哌啶-3-基之氮環原子未經取代或經選自以下之取代基取代： (i) C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基及C _1-4烷基磺醯基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (ii) C _3-8環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-8環烷基部分經0至3個獨立地選自鹵基、C _1-4烷基、C _1-4烷基羰基、C _1-4烷氧基及側氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代。
11. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁵為C _3-8雜環基，其選自哌啶-3-基，其中至多3個碳環原子各自獨立地經0至2個獨立地選自以下之取代基取代： (i) 鹵基及側氧基； (ii) 胺基，其經0至2個獨立地選自甲基之取代基取代；及 (iii) 甲基及甲氧基，各自經0至3個獨立地選自氟基之取代基取代； 且其中該哌啶-3-基之氮環原子未經取代或經選自以下之取代基取代： (i) 甲基、乙基、異丙基、甲基羰基、甲基磺醯基，各自經0至3個選自氟基之取代基取代； (ii) C _3-5環烷基-(CH ₂) _n，該C _3-5環烷基部分經0至3個獨立地選自甲基及甲氧基之取代基取代；及 (iii) 苯基-(CH ₂) _n及吡啶基-(CH ₂) _n，該等苯基及吡啶基部分未經取代。
12. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁵為C _3-8雜環基，其選自哌啶-3-基，其中至多3個碳環原子各自獨立地經0至2個獨立地選自鹵基、側氧基、甲基、乙基、丙基及異丙基之取代基取代，且其中該哌啶-3-基之氮環原子未經取代或經選自甲基、乙基、異丙基及C _3-5環烷基-(CH ₂) _n之取代基取代。
13. 如請求項8至12中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁵為C _3-8雜環基，其中該R ⁵雜環基之至少一個碳環原子經取代。
14. 如請求項8至12中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁵為C _3-8雜環基，其中該R ⁵雜環基之至少一個碳環原子經鹵基取代。
15. 如請求項8至12中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁵為C _3-8雜環基，其中該R ⁵雜環基之至少一個碳環原子經氟基取代。
16. 如請求項8至15中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁵為C _3-8雜環基，其中氮環原子若存在的話則未經取代或經選自甲基、乙基、異丙基及C _3-5環烷基-(CH ₂) _n之取代基取代。
17. 如請求項8至15中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁵為C _3-8雜環基，其中氮環原子若存在的話則經選自甲基、乙基、異丙基及C _3-5環烷基-(CH ₂) _n之取代基取代。
18. 如請求項8至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁵為C _3-8雜環基且n為0。
19. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁵為苯基，其經0至3個獨立地選自鹵基、羥基、氰基、C _1-4烷基及C _1-4烷氧基之取代基取代，條件為至少一個取代基為羥基。
20. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁶係選自氫及甲基。
21. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁶為氫。
22. 如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X ⁸為CR ⁸。
23. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁸與R ¹¹兩者均為氫，且R ⁷係選自： (i) 氫、鹵基及羥基；及 (ii) C _1-3烷基及C _1-3烷氧基，各自經0至3個獨立地選自鹵基之取代基取代。
24. 如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁹及R ¹⁰各自獨立地選自： (i) 氫、鹵基、羥基及氰基； (ii) C _1-4烷基及C _1-3烷氧基，各自經0至3個氟基取代；及 (iii) C _3-5環烷基，其經0至3個獨立地選自甲基及甲氧基之取代基取代。
25. 如請求項1之化合物，其係選自以下化合物： 5-氯基-2-(1-(((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-基)苯酚； 2-(1-(((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-基)-5-甲基苯酚； 2-(1-(((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-基)苯酚； 5-氟基-2-(1-(((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-基)苯酚； 1-(2-(二氟甲基)-4-甲基苯基)- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺； N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-1-(2-氟基-4-(三氟甲氧基)苯基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4 -d]噠嗪-4-胺； 1-(2-(二氟甲基)-4-甲氧基苯基)- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺； 4-(2-(二氟甲基)-4-甲基苯基)- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-胺； 4-(2-(二氟甲基)-4-甲氧基苯基)- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-胺； N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-4-(2-氟基-4-甲氧基苯基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-胺； N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-4-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-胺； 4-(4-氯基-2-氟苯基)- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-胺； 5-氯基-2-(4-(((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)苯酚； 2-(4-(((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)苯酚； N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-4-(2-氟基-4-(三氟甲氧基)苯基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-胺； N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-1-(2-氟基-4-甲氧基苯基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺； N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-1-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺； 1-(4-氯基-2-氟苯基)- N-((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺； ( R)-5-甲基-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)苯酚； 5-氟基-2-(4-(((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)苯酚； 2-(4-(((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)-5-甲基苯酚； ( R)-5-甲氧基-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)苯酚； ( R)-1-(4-甲氧基苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺； ( R)-4-(4-甲氧基苯基)- N-(1-甲基哌啶-3-基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-胺； ( R)-5-氯基-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)苯酚； ( R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)苯酚； ( R)-2-(1-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-基)苯酚； ( R)- N-(1-環丙基哌啶-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-胺； 2-(4-(((1 R,2 R)-2-羥基環己基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)-5-甲基苯酚； 2-(1-(((1 R,2 R)-2-羥基環己基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-基)-5-甲基苯酚； 4-((1-(2-羥基-4-甲基苯基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-4-基)胺基)雙環[2.2.1]庚-1-醇； 4-((4-(2-羥基-4-甲基苯基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)胺基)雙環[2.2.1]庚-1-醇； ( R)-2-(4-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)-5-甲基苯酚； 2-(4-(((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚； 2-(4-(((3 R,5 S)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)-5-甲基苯酚； 2-(4-(((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚； 2-(4-(((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)-5-甲氧基苯酚； 5-環丙基-2-(4-(((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)苯酚； 5-(二氟甲基)-2-(4-(((3 R,5 R)-5-氟基-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-7,8-二氫-5 H-哌喃并[3,4- d]噠嗪-1-基)苯酚；及 上述化合物中之任一者的醫藥學上可接受之鹽。
26. 如請求項1至25中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥劑。
27. 一種醫藥組合物，其包含： 如請求項1至25中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽；及 醫藥學上可接受之賦形劑。
28. 如請求項1至25中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其用於治療與NLRP3相關之疾病、病症或疾患。
29. 如請求項1至25中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其用於治療與NLRP3基因中雜合功能獲得型突變相關之疾病、病症或疾患。
30. 如請求項1至25中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其用於治療隱熱蛋白相關週期性症候群(CAPS)。
31. 一種治療個體之疾病、病症或疾患之方法，該方法包含向該個體投與如請求項1至25中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病、病症或疾患與NLRP3相關。
32. 一種治療個體之疾病、病症或疾患之方法，該方法包含向該個體投與如請求項1至25中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病、病症或疾患與NLRP3基因中雜合功能獲得型突變相關。
33. 一種治療個體之疾病、病症或疾患之方法，該方法包含向該個體投與如請求項1至25中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病、病症或疾患為隱熱蛋白相關週期性症候群(CAPS)。
34. 如請求項33之方法，其中該隱熱蛋白相關週期性症候群選自新生兒發作型多系統發炎性疾病(NOMID/CINCA)、穆-韋二氏症候群(MWS)及家族性寒冷性自體發炎症候群(FCAS)。
35. 一種治療個體之神經退化疾病、病症或疾患的方法，該方法包含向該個體投與如請求項1至25中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽。
36. 一種治療個體之疾病、病症或疾患之方法，該方法包含向該個體投與如請求項1至25中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病、病症或疾患係選自帕金森氏症(Parkinson’s disease)、阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)、亨汀頓氏舞蹈症(Huntington’s disease)、肌萎縮性側索硬化症及普里昂疾病(prion disease)。
37. 一種組合，其包含如請求項1至25中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽及至少一種額外藥理活性劑。
38. 如請求項37之組合，其中該額外藥理活性劑係選自β-分泌酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、非類固醇消炎藥、維生素E、抗類澱粉蛋白抗體、抗抑鬱劑、抗精神病劑、抗焦慮劑及抗痙攣劑。