JP2022535672A - ＭＲＧＸ２の阻害薬である３－アミノ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド誘導体 - Google Patents

ＭＲＧＸ２の阻害薬である３－アミノ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド誘導体 Download PDF

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光功 ▲高▼野
正記 瀬藤
善右 塩川
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Abstract

【解決手段】式１の化合物【化１】JPEG2022535672000221.jpg4982またはそれらの互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩（式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書に定義される）が開示される。本開示はまた、式１の化合物を調製するための材料および方法、それらの材料を含有する医薬組成物、ならびにＭＲＧＸ２に伴う疾患、障害または状態を処置するためのそれらの使用にも関する。【選択図】なし

Description

本発明は、Ｍａｓ関連遺伝子Ｘ２（ＭＲＧＸ２）の阻害薬である３－アミノ－５－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド誘導体、それらを含有する医薬組成物、およびＭＲＧＸ２に伴う疾患、障害、または状態を処置するためのそれらの使用に関する。
Ｍａｓ関連遺伝子Ｘ２（ＭＲＧＸ２、ＭＲＧＰＲＸ２、ＴＧＲ１２）は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のＭａｓファミリーのＸサブファミリーのメンバーである。このサブファミリーは、ヒト、マカク、およびアカゲザルに特有であり、ＭＲＧＸ２は具体的には肥満細胞で発現される（Ｈ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎら、Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１３８（３）：７００－１０ （２０１６）；Ｋ．Ｔａｔｅｍｏｔｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ、３４９（４）：１３２２－８ （２００６））。ＭＲＧＸ２の活性化物質としては、ニューロペプチド（物質Ｐ、ＰＡＭＰ、コルチスタチン、ＶＩＰ、ＰＡＣＡＰ、ＳＳＴ）、好酸球顆粒タンパク質（ＭＢＰ、ＥＰＯ）、抗微生物ペプチド（ＬＬ－３７、β－デフェンシン）、およびアナフィラトキシンやさまざまな毒ペプチドなどの他の活性化物質を含めて広範囲の塩基性分泌促進物質が挙げられる（Ｈ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎら、Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、７９（６）：１００５－１３ （２０１１）；Ｋ．Ｔａｔｅｍｏｔｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ、３４９（４）：１３２２－８；Ｎ．Ｒｏｂａｓら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２７８（４５）：４４４００－４ （２００３）；Ｓ．Ｋａｓｈｅｍら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、６６８（１－２）：２９９－３０４ （２０１１））。両方ともＭＲＧＸ２を内因性発現するＬＡＤ２ヒト肥満細胞系およびＣＤ３４＋細胞由来ヒト初代肥満細胞において、ＭＲＧＸ２リガンドの研究が実施されてきた。これらのリガンドは、ＭＲＧＸ２を通して肥満細胞のＩｇＥ非依存性脱顆粒およびヒスタミンやトリプターゼなどのメディエーターの放出を誘発する（Ｋ．Ｔａｔｅｍｏｔｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ、３４９（４）：１３２２－８ （２００６））。脱顆粒に加えて、ＭＲＧＸ２の活性化によって、サイトカイン（ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｍ－ＣＳＦなど）およびケモカイン（ＭＣＰ－１、ＭＩＰ－１ α／β、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ－８など）が放出され、急性および慢性炎症反応を引き起こす。
ＭＲＧＸ２はＧｑと共役し、リガンドによる活性化時における細胞内Ｃａ２＋の動員を誘発する。ＭＲＧＸ２は、アゴニスト誘発性活性化後に内部移行および脱感作を行わないという意味で非標準ＧＰＣＲである（Ｈ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２８６（５２）：４４７３９－４９ （２０１１））。さらに、ＭＲＧＸ２は、ＬＡＤ２細胞の細胞質および成人末梢血由来培養肥満細胞において細胞内発現する（Ｄ．Ｆｕｊｉｓａｗａら、Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１３４（３）：６２２－３３．ｅ９ （２０１４））。Ｍｒｇ受容体は、種を越えて十分に保存されておらず、ヒトとマウスでは４５～６５％のアミノ酸配列相同性しか共有していない。ヒトＭＲＧＸ２受容体のマウスオルソログは、Ｍｒｇｐｒｂ２であると報告されてきた（Ｂ．Ｄ．ＭｃＮｅｉｌら、Ｎａｔｕｒｅ，５１９（７５４２）：２３７－４１ （２０１５））。
ＭＲＧＸ２は、生体防御、薬物誘発性アナフィラキシー様反応、神経原性炎症、痛み、痒み、および慢性炎症性疾患に潜在的に関与する（Ｈ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎら、Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１３８（３）：７００－１０ （２０１６））。ＭＲＧＸ２およびそのリガンドは、肥満細胞が関与するアトピー性皮膚炎、慢性じんま疹、および喘息を含めてヒトの病態と関係づけられてきた（Ｈ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎら、Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１３８（３）：７００－１０ （２０１６）；Ｄ．Ｆｕｊｉｓａｗａら、Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１３４（３）：６２２－３３．ｅ９ （２０１４））。ＭＲＧＸ２の選択的阻害により、その後の肥満細胞の脱顆粒の活性化低減および防止をもたらすことは、肥満細胞病態生理によって駆動される障害の治療戦略である。
本発明は、３－アミノ－５－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド誘導体およびそれらを含有する医薬組成物を提供する。３－アミノ－５－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシドは、Ｍａｓ関連遺伝子Ｘ２（ＭＲＧＸ２）の阻害薬であり、とりわけアトピー性皮膚炎、慢性じんま疹および喘息を含めて、ＭＲＧＸ２に伴う疾患、障害または状態を処置するために使用することができる。
本発明の一態様は、式１の化合物
Figure 2022535672000002
 もしくはその互変異性体、または式１の化合物もしくはその互変異性体の薬学的に許容される塩を提供する
［式中、
Ｌは、結合およびＣ１～４アルカンジイルから選択され、
Ｒ１は、
（ａ）ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、アミノおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているＣ１～４アルキルであって、任意選択の置換基であるＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノおよびアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている、Ｃ１～４アルキル；および
（ｂ）Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリールおよびＣ１～９ヘテロアリールから選択される環式基であって、環式基が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されており、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノおよびアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている、環式基
から選択され、
Ｒ２は、
（ａ）ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルコキシおよびアミノから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているＣ１～４アルキル；および
（ｂ）Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリールおよびＣ１～９ヘテロアリールから選択される環式基であって、環式基が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されており、但し、環式基が、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択される１個以下の任意選択の置換基を有することを条件とし、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている、環式基から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１～３アルキルから独立に選択され、
上記のヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分のそれぞれは、環員としてそれぞれＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を独立に有する］。
本発明の他の態様は、実施例に記載されている化合物、それらの互変異性体、ならびに実施例の化合物およびそれらの互変異性体の薬学的に許容される塩の群から選択される化合物を提供する。
本発明の別の態様は、式１の化合物、その互変異性体、または式１の化合物もしくはその互変異性体の薬学的に許容される塩、あるいは直前の段落に定義された化合物、互変異性体または薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つと、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の追加の態様は、医薬としての使用のための、式１の化合物、その互変異性体、または式１の化合物もしくはその互変異性体の薬学的に許容される塩、あるいは直前の段落に定義された化合物、互変異性体または薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つを提供する。
本発明の他の態様は、ＭＲＧＸ２に伴う疾患、障害または状態の処置のための、式１の化合物、その互変異性体、または式１の化合物もしくはその互変異性体の薬学的に許容される塩、あるいは直前の段落に定義された化合物、互変異性体または薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つを提供する。
本発明の別の態様は、ＭＲＧＸ２に伴う疾患、障害または状態を処置する医薬の製造のための、式１の化合物、その互変異性体、または式１の化合物もしくはその互変異性体の薬学的に許容される塩、あるいは直前の段落に定義された化合物、互変異性体または薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つを提供する。
本発明の追加の態様は、ＭＲＧＸ２に伴う疾患、障害または状態を処置する方法であって、有効量の式１の化合物、その互変異性体、または式１の化合物もしくはその互変異性体の薬学的に許容される塩、あるいは直前の段落に定義された化合物、互変異性体または薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つを対象に投与するステップを含む方法を提供する。
本発明の他の態様は、対象においてＭＲＧＸ２を阻害する方法であって、有効量の式１の化合物、その互変異性体、または式１の化合物もしくはその互変異性体の薬学的に許容される塩、あるいは直前の段落に定義された化合物、互変異性体または薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つを対象に投与するステップを含む方法を提供する。
本発明の別の態様は、対象において疾患、障害または状態を処置する方法であって、有効量の式１の化合物、その互変異性体、または式１の化合物もしくはその互変異性体の薬学的に許容される塩、あるいは直前の段落に定義された化合物、互変異性体または薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つを対象に投与するステップを含み、疾患、障害または状態が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、乾癬性関節炎、酒さ、慢性じんま疹、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、気管支喘息、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、全身性肥満細胞症、皮膚肥満細胞症、肥満細胞性腸炎、肥満細胞活性化症候群（ＭＣＡＳ）、間質性膀胱炎、食物アレルギー、そう痒症、アレルギー性鼻炎、微生物感染、好酸球性食道炎（ＥＯＥ）および慢性疼痛から選択される、方法を提供する。
本発明の追加の態様は、有効量の式１の化合物、その互変異性体、または式１の化合物もしくはその互変異性体の薬学的に許容される塩、あるいは直前の段落に定義された化合物、互変異性体または薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つ、および少なくとも１種の追加の薬理活性剤を提供する。
別段の指示がない限り、本開示は、以下に記載する定義を使用する。
「置換された」とは、化学置換基または部分（例えば、Ｃ１～６アルキル基）と共に使用されるとき、置換基または部分の１個または複数の水素原子が１個または複数の非水素原子または基で置き換えられていることを意味し、但し、原子価要件が満たされ、化学的に安定な化合物が置換に起因することを条件とする。
「約」または「およそ」は、測定可能な数値変数と共に使用されるとき、変数の指示値および指示値の実験誤差範囲内または指示値の±１０％範囲内のうち大きい方の範囲内である変数のすべての値を指す。
「アルキル」は、特定数の炭素原子を一般に有する直鎖および分枝状の飽和炭化水素基を指す（例えば、Ｃ１～４アルキルは１～４（すなわち、１、２、３または４）個の炭素原子を有するアルキル基を指し、Ｃ１～６アルキルは１～６個の炭素原子を有するアルキル基を指すなど）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンタ－１－イル、ペンタ－２－イル、ペンタ－３－イル、３－メチルブタ－１－イル、３－メチルブタ－２－イル、２－メチルブタ－２－イル、２，２，２－トリメチルエタ－１－イル、ｎ－ヘキシルなどが挙げられる。
「アルカンジイル」は、特定数の炭素原子を一般に有する２価のアルキル基（アルキルは以上に定義される通りである）を指す（例えば、Ｃ１～４アルカンジイルは１～４（すなわち、１、２、３または４）個の炭素原子を有するアルカンジイル基を指し、Ｃ１～６アルカンジイルは１～６個の炭素原子を有するアルカンジイル基を指すなど）。アルカンジイル基の例としては、メチレン、エタン－１，１－ジイル、エタン－１，２－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、プロパン－１，２－ジイル、プロパン－１，１－ジイル、プロパン－２，２－ジイル、ブタン－１，４－ジイル、ブタン－１，３－ジイル、ブタン－１，２－ジイル、ブタン－１，１－ジイル、イソブタン－１，３－ジイル、イソブタン－１，１－ジイル、イソブタン－１，２－ジイルなどが挙げられる。
「アルケニル」は、１個または複数の炭素－炭素二重結合を有し、特定数の炭素原子を一般に有する直鎖および分枝状の炭化水素基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、１－プロペン－１－イル、１－プロペン－２－イル、２－プロペン－１－イル、１－ブテン－１－イル、１－ブテン－２－イル、３－ブテン－１－イル、３－ブテン－２－イル、２－ブテン－１－イル、２－ブテン－２－イル、２－メチル－１－プロペン－１－イル、２－メチル－２－プロペン－１－イル、１，３－ブタジエン－１－イル、１，３－ブタジエン－２－イルなどが挙げられる。
「アルキニル」は、１個または複数の炭素－炭素三重結合を有し、特定数の炭素原子を一般に有する直鎖または分枝状の炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、１－プロピン－１－イル、２－プロピン－１－イル、１－ブチン－１－イル、３－ブチン－１－イル、３－ブチン－２－イル、２－ブチン－１－イルなどが挙げられる。
「アルコキシ」は、酸素原子を介して結合している、特定数の炭素原子を一般に有する直鎖および分枝状の飽和炭化水素基を指す（例えば、Ｃ１～４アルコキシは、１～４（すなわち、１、２、３または４）個の炭素原子を有するアルコキシ基を指し、Ｃ１～６アルコキシは１～６個の炭素原子を有するアルコキシ基を指すなど）。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓ－ブトキシ、ｉ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ペンタ－１－イルオキシ、ペンタ－２－イルオキシ、ペンタ－３－イルオキシ、３－メチルブタ－１－イルオキシ、３－メチルブタ－２－イルオキシ、２－メチルブタ－２－イルオキシ、２，２，２－トリメチルエタ－１－イルオキシ、ｎ－ヘキソキシなどが挙げられる。
「アミノ」は－ＮＨ２を指し、表示されているときは、同じでも異なってもよい１または２個の非水素置換基を任意選択で含むことができる。
「アミノカルボニル」は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を指し、表示されているときは、同じでも異なってもよい１または２個の非水素置換基を任意選択で含むことができる。
「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロゲノ」は同義に使用することができ、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルキニル」はそれぞれ、１、２、３個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されている、特定数の炭素原子を一般に有するアルキル、アルケニル、およびアルキニル基（アルキル、アルケニル、およびアルキニルは以上に定義される通りである）を指す。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、１－フルオロエチル、１，１－ジフルオロエチル、１－クロロエチル、１，１－ジクロロエチル、１－フルオロ－１－メチルエチル、１－クロロ－１－メチルエチルなどが挙げられる。
「シクロアルキル」は、環（複数可）を構成する特定数の炭素原子を一般に有する単環式および二環式の飽和炭化水素基を指す（例えば、Ｃ３～６シクロアルキルは環員として３～６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指し、Ｃ３～８シクロアルキルは環員として３～８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指すなど）。二環式炭化水素基は、孤立環（炭素原子を共有していない２つの環）、スピロ環（１個の炭素原子を共有している２つの環）、縮合環（２個の炭素原子とその共通の２個の炭素原子間の結合とを共有している２つの環）、および架橋環（２個の炭素原子を共有しているが、共通の結合を共有していない２つの環）を含むことができる。シクロアルキル基は、環原子を介した結合が原子価要件を破らない限り、いずれかの環原子を介して結合することができ、表示されている場合、置換が原子価要件を破らない限り、１個または複数の非水素置換基を任意選択で含むことができる。
単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。縮合二環式シクロアルキル基の例としては、ビシクロ［２．１．０］ペンタニル（すなわち、ビシクロ［２．１．０］ペンタン－１－イル、ビシクロ［２．１．０］ペンタン－２－イル、およびビシクロ［２．１．０］ペンタン－５－イル）、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［４．２．０］オクタニル、ビシクロ［４．３．０］ノナニル、ビシクロ［４．４．０］デカニルなどが挙げられる。架橋シクロアルキル基の例としては、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［４．１．１］オクタニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［４．２．１］ノナニル、ビシクロ［３．３．２］デカニル、ビシクロ［４．２．２］デカニル、ビシクロ［４．３．１］デカニル、ビシクロ［３．３．３］ウンデカニル、ビシクロ［４．３．２］ウンデカニル、ビシクロ［４．３．３］ドデカニルなどが挙げられる。スピロシクロアルキル基の例としては、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［２．４］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［２．５］オクタニル、スピロ［３．５］ノナニルなどが挙げられる。孤立二環式シクロアルキル基の例としては、ビ（シクロブタン）、シクロブタンシクロペンタン、ビ（シクロペンタン）、シクロブタンシクロヘキサン、シクロペンタンシクロヘキサン、ビ（シクロヘキサン）などに由来するものが挙げられる。
「シクロアルキリデン」は、基のただ１個の炭素原子を介して結合しており、環を構成する特定数の炭素原子を一般に有する２価の単環式シクロアルキル基（シクロアルキルは以上に定義される通りである）を指す（例えば、Ｃ３～６シクロアルキリデンは環員として３～６個の炭素原子を有するシクロアルキリデン基を指し、Ｃ３～８シクロアルキリデンは環員として３～８個の炭素原子を有するシクロアルキリデン基を指すなど）。例としては、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、およびシクロヘキシリデンが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、環（複数可）を構成する特定数の炭素原子を一般に有する単環式および二環式の部分不飽和炭化水素基を指す。シクロアルキル基と同様に、二環式シクロアルケニル基は、孤立環、スピロ環、縮合環、または架橋環を含むことができる。同様に、シクロアルケニル基は、いずれかの環原子を介して結合することができ、表示されている場合、結合または置換が原子価要件を破らない限り、１個または複数の非水素置換基を任意選択で含むことができる。シクロアルケニル基の例としては、シクロブテニル（すなわち、シクロブテン－１－イルおよびシクロブテン－３－イル）、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エンイルなど上記のシクロアルキル基の部分不飽和類似体が挙げられる。
「アリール」は、完全不飽和の単環式芳香族炭化水素、および少なくとも１つの芳香族環を有する多環式炭化水素を指し、単環式アリール基も多環式アリール基も、環員を構成する特定数の炭素原子を一般に有する（例えば、Ｃ６～１０アリールは環員として６～１０個の炭素原子を有するアリール基を指し、Ｃ６～１４アリールは環員として６～１４個の炭素原子を有するアリール基を指すなど）。基は、いずれかの環原子を介して結合することができ、表示されている場合、結合または置換が原子価要件を破らない限り、１個または複数の非水素置換基を任意選択で含むことができる。アリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、シクロブタベンゼニル、インデニル、ナフタレニル、ベンゾシクロヘプタニル、ビフェニレニル、フルオレニル、シクロヘプタトリエンカチオンに由来する基などが挙げられる。
「アリーレン」は、２価のアリール基（アリールは以上に定義される通りである）を指す。アリーレン基の例としては、フェニレン（すなわち、ベンゼン－１，２－ジイル）が挙げられる。
「ヘテロ環」および「ヘテロシクリル」は、同義に使用することができ、炭素原子と窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子とから構成される環原子を有する飽和または部分不飽和の単環式または二環式基を指す。単環式基も二環式基も、それらの環（複数可）に特定数の炭素原子を一般に有する（例えば、Ｃ２～６ヘテロシクリルは、環員として２～６個の炭素原子と１～４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル基を指し、Ｃ２～９ヘテロシクリルは、環員として２～９個の炭素原子と１～４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル基を指すなど）。二環式シクロアルキル基と同様に、二環式ヘテロシクリル基は、孤立環、スピロ環、縮合環、および架橋環を含むことができる。ヘテロシクリル基は、いずれかの環原子を介して結合することができ、表示されている場合、結合もしくは置換が原子価要件を破らないまたは化学的に不安定な化合物を生じない限り、１個または複数の非水素置換基を任意選択で含むことができる。ヘテロシクリル基の例としては、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル（例えば、アジリジン－１－イルおよびアジリジン－２－イル）、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，４－ジオキサニル、１，４－オキサチアニル、モルホリニル、１，４－ジチアニル、ピペラジニル、１，４－アザチアニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、１，４－ジオキセパニル、１，４－オキサチエパニル、１，４－オキサアゼパニル、１，４－ジチエパニル、１，４－チアゼパニル、１，４－ジアゼパニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、２Ｈ－ピラニル、１，２－ジヒドロピリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリジニル、１，２，５，６－テトラヒドロピリジニル、１，６－ジヒドロピリミジニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリミジニル、および１，２－ジヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられる。
「ヘテロ環－ジイル」は、基の２個の環原子を介して結合しているヘテロシクリル基（ヘテロシクリルは以上に定義される通りである）を指す。それらは、それらの環（複数可）に特定数の炭素原子を一般に有する（例えば、Ｃ２～６ヘテロ環－ジイルは環員として２～６個の炭素原子と１～４個のヘテロ原子を有するヘテロ環－ジイル基を指し、Ｃ２～９ヘテロ環－ジイルは環員として２～９個の炭素原子と１～４個のヘテロ原子を有するヘテロ環－ジイル基を指す）。ヘテロ環－ジイル基の例としては、モルホリン－３，４－ジイル、ピロリジン－１，２－ジイル、１－ピロリジニル－２－イリデン、１－ピリジニル－２－イリデン、１－（４Ｈ）－ピラゾリル－５－イリデン、１－（３Ｈ）－イミダゾリル－２－イリデン、３－オキサゾリル－２－イリデン、１－ピペリジニル－２－イリデン、１－ピペラジニル－６－イリデンなど上記のヘテロ環基の多価類似体が挙げられる。
「ヘテロ芳香族」および「ヘテロアリール」は、同義に使用することができ、炭素原子と窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子とから構成される環原子を有する、単環式不飽和芳香族基および少なくとも１つの芳香族環を有する多環式基を指す。単環式基も多環式基も、特定数の炭素原子を環員として一般に有し（例えば、Ｃ１～５ヘテロアリールは環員として１～５個の炭素原子と１～４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基を指し、Ｃ１～９ヘテロアリールは環員として１～９個の炭素原子と１～４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基を指すなど）、以上に列挙した単環式ヘテロ環のうちのいずれかがベンゼン環に縮合しているいずれかの二環式基を含むことができる。ヘテロアリール基は、いずれかの環原子（または縮合環の場合、複数の環原子）を介して結合することができ、表示されている場合、結合または置換が原子価要件を破らないまたは化学的に不安定な化合物を生じない限り、１個または複数の非水素置換基を任意選択で含むことができる。本開示では、２－ピリドンおよび４－ピリドン、２－キノロンおよび４－キノロンなどは、対応するヘテロ芳香族基（ピリジン、キノリンなど）の２－オキソ－および４－オキソ－置換誘導体であるとみなされる。
ヘテロアリール基の例としては、ピロリル（例えば、ピロール－１－イル、ピロール－２－イル、およびピロール－３－イル）、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルなどの単環式基が挙げられる。
ヘテロアリール基の他の例としては、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｃ］チエニル、１Ｈ－インドリル、３Ｈ－インドリル、イソインドリル、１Ｈ－イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、２Ｈ－インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、７Ｈ－プリニル、インドリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１，６－ナフチリジニル、１，７－ナフチリジニル、１，８－ナフチリジニル、１，５－ナフチリジニル、２，６－ナフチリジニル、２，７－ナフチリジニル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３－ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４－ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジニル、ピラジノ［２，３－ｂ］ピラジニル、ピリミド［４，５－ｄ］ピリミジニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジニル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、テトラゾールｏ［１，５－ａ］ピリジニル、７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－プリニル、５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル、および４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニルなどの二環式基も挙げられる。
ヘテロアリール基の他の例としては、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、２－オキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロキノリニル、４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピニル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾリル、５－オキソ－５Ｈ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジニル、およびピロロ［１，２－ｃ］ピリミジニルなどの二環式基も挙げられる。
「ヘテロアリーレン」は、ヘテロアリール基の２個の環原子を介して結合しているヘテロアリール基（ヘテロアリールは以上に定義される通りである）を指す。それらは、それらの環（複数可）に特定数の炭素原子を一般に有する（例えば、Ｃ３～５ヘテロアリーレンは環員として３～５個の炭素原子と１～４個のヘテロ原子を有するヘテロアリーレン基を指す）。ヘテロアリーレン基の例としては、ピリジン－２，３－ジイル、ピリジン－３，４－ジイル、ピラゾール－４，５－ジイル、ピラゾール－３，４－ジイルなど上記のヘテロアリール基の多価類似体が挙げられる。
「オキソ」は、二重結合酸素（＝Ｏ）を指す。
「脱離基」は、置換反応、脱離反応、および付加－脱離反応を含めて開裂過程において、分子から脱離する任意の基を指す。脱離基は、基が、かつては脱離基と分子の間の結合として役立った電子対を伴って脱離する、離核性脱離基であってもよく、または基が電子対を伴わずに脱離する離電子性脱離基であってもよい。離核性脱離基の脱離する能力は、その塩基強度に依存し、最も強い塩基が最も弱い脱離基である。よく見られる離核性脱離基としては、窒素（例えば、ジアゾニウム塩由来）；アルキルスルホネート（例えば、メシレート）、フルオロアルキルスルホネート（例えば、トリフレート、ヘキサフレート、ノナフレート、およびトレシレート）、およびアリールスルホネート（例えば、トシレート、ブロシレート、クロシレート、およびノシレート）を含めてスルホネートが挙げられる。他には、カーボネート、ハロゲン化物イオン、カルボン酸アニオン、フェノレートイオン、およびアルコキシドが含まれる。ＮＨ２ －やＯＨ－などのより強い塩基のなかには、酸での処理によってよりよい脱離基にすることができるものもある。よく見られる離電子性脱離基としては、プロトン、ＣＯ２、および金属が挙げられる。
「逆のエナンチオマー」は、参照分子の不斉中心をすべて反転することによって得ることができる、参照分子の重ね合わせることができない鏡像である分子を指す。例えば、参照分子がＳ絶対立体化学的配置を有する場合、逆のエナンチオマーはＲ絶対立体化学的配置を有する。同様に、参照分子がＳ，Ｓ絶対立体化学的配置を有する場合、逆のエナンチオマーはＲ，Ｒ立体化学的配置を有するなどである。
所与の立体化学的配置を有する化合物の「立体異性体（複数可）」は、化合物の逆のエナンチオマーおよび化合物の幾何異性体（Ｚ／Ｅ）を含めていずれかのジアステレオマーを指す。例えば、化合物がＳ，Ｒ，Ｚ立体化学的配置を有する場合、その立体異性体は、Ｒ，Ｓ，Ｚ配置を有するその逆のエナンチオマー、ならびにＳ，Ｓ，Ｚ配置、Ｒ，Ｒ，Ｚ配置、Ｓ，Ｒ，Ｅ配置、Ｒ，Ｓ，Ｅ配置、Ｓ，Ｓ，Ｅ配置、およびＲ，Ｒ，Ｅ配置を有するそのジアステレオマーを含む。化合物の立体化学的配置が指定されていない場合、「立体異性体」は、化合物の考えうる立体化学的配置のうちのいずれか１つを指す。
「実質的に純粋な立体異性体」およびその変異種は、特定の立体化学的配置を有する化合物を含有する試料を指し、その化合物が試料の少なくとも約９５％を構成する。
「純粋な立体異性体」およびその変異種は、特定の立体化学的配置を有する化合物を含有する試料を指し、その化合物が試料の少なくとも約９９．５％を構成する。
「対象」は、ヒトを含めて哺乳類を指す。
「薬学的に許容される」物質は、対象への投与に適している物質を指す。
「処置する」は、そのような用語が当てはまる疾患、障害もしくは状態の進行を逆転、軽減、阻害し、またはそのような疾患、障害もしくは状態を予防すること、あるいはそのような疾患、障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状の進行を逆転、軽減、阻害し、またはそのような疾患、障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を予防することを指す。
「処置」は、直前に定義される「処置する」という行為を指す。
「薬物」、「原薬」、「医薬活性成分」などは、処置を必要とする対象を処置するために使用することができる化合物（例えば、亜属化合物を含めて式１の化合物および本明細書に具体的に挙げられた化合物）を指す。
薬物の「有効量」、薬物の「治療有効量」などは、対象を処置するために使用することができる薬物の量を指し、とりわけ対象の体重および年齢ならびに投与経路に依存する。
「添加剤」は、薬物用のいずれかの賦形剤または媒体を指す。
「医薬組成物」は、１種または複数の原薬および１種または複数の添加剤の組合せを指す。
「医薬品」、「医薬剤形」、「剤形」、「最終剤形」などは、処置を必要とする対象を処置するのに適している医薬組成物を指し、一般的に錠剤、カプセル剤、粉末または顆粒を含むサシェ剤、液剤または懸濁剤、貼付剤、フィルム剤などの形態をとることができる。
「ＭＲＧＸ２に伴う疾患、障害または状態」および同様の語句は、ＭＲＧＸ２の阻害により治療または予防効果を得ることができる対象における疾患、障害または状態に関する。
本明細書において、以下の略語を使用することがある。Ａｃ（アセチル）；ＡＣＮ（アセトニトリル）；ＡＩＢＮ（アゾ－ビス－イソブチロニトリル）；ＡＰＩ（医薬活性成分）；ａｑ（水性）；ＢＩＮＡＰ（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）；Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）；Ｃｂｚ（カルボベンジルオキシ）；ｄｂａ（ジベンジリデンアセトン）；ＤＣＣ（１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＤＣＥ（１，１－ジクロロエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基）；ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド）；ＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＥ（１，２－ジメトキシエタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ｄｐｐｆ（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）；ＤＴＴ（ジチオスレイトール）；ＥＣ５０（５０％有効濃度）；ＥＤＡ（エトキシ化ドデシルアルコール、Ｂｒｊ（登録商標）３５）；ＥＤＣ（Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド）；ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；ｅｅ（エナンチオマー過剰率）；ｅｑ（当量）；Ｅｔ（エチル）；Ｅｔ３Ｎ（トリエチル－アミン）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＨＡＴＵ（２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ））；ＨＥＰＥＳ（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－エタンスルホン酸）；ＡｃＯＨ（酢酸）；ＨＯＢｔ（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－オール）；ＩＣ５０（５０％阻害濃度）；ＩＰＡ（イソプロパノール）；ＩＰＡｃ（酢酸イソプロピル）；ＩＰＥ（イソプロピルエーテル）；Ｋｄ（解離定数）；ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）；ｍＣＰＢＡ（ｍ－クロロ過安息香酸）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル）；ｍｐ（融点）；ＮａＯｔ－Ｂｕ（ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド）；ＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）；ＮＭＰ（Ｎ－メチル－ピロリドン）；ＯＴｆ（トリフレート）；Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ））；ＰＥ（石油エーテル）；Ｐｈ（フェニル）；ｐＥＣ５０（－ｌｏｇ１０（ＥＣ５０）、ＥＣ５０はモル濃度（Ｍ）単位で記載されている）；ｐＩＣ５０（－ｌｏｇ１０（ＩＣ５０）、ＩＣ５０はモル濃度（Ｍ）単位で記載されている）；ｐＫｄ（－ｌｏｇ１０（Ｋｄ）、Ｋｄはモル濃度（Ｍ）単位で記載されている）；Ｐｒ（プロピル）；ｃ－Ｐｒ（シクロプロピル）、ｉ－Ｐｒ（イソプロピル）；ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）；ＲＴ（室温、およそ２０℃～２５℃）；Ｔ３Ｐ（２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド）；ＴＣＥＰ（トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（２，２，２－トリフルオロ酢酸無水物）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＭＥＤＡ（Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルエタン－１，２－ジアミン）；ＴＭＳ（トリメチルシリル）；およびトリス緩衝液（２－アミノ－２－ヒドロキシメチル－プロパン－１，３－ジオール緩衝液）。
以下に記載するように、本開示は、式１の化合物、それらの互変異性体、ならびに該化合物およびそれらの互変異性体の薬学的に許容される塩、ならびに式１の化合物およびそれらの互変異性体の薬学的に許容される塩に関する。本開示は、式１の化合物、それらを含有する医薬組成物を調製するための材料および方法と、ＭＲＧＸ２に伴う疾患、障害または状態を処置するための式１の化合物、それらの互変異性体、ならびに式１の化合物およびそれらの互変異性体の薬学的に許容される塩の（他の薬理活性剤と任意選択で組み合わせた）使用にも関する。
実施例における具体的な化合物に加えて、式１の化合物
Figure 2022535672000003
 それらの互変異性体、または式１の化合物もしくはそれらの互変異性体の薬学的に許容される塩は、
（１）
Ｌが、結合およびＣ１～４アルカンジイルから選択され、
Ｒ１が、
（ａ）ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、アミノおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているＣ１～４アルキルであって、任意選択の置換基であるＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノおよびアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている、Ｃ１～４アルキル；および
（ｂ）Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリールおよびＣ１～９ヘテロアリールから選択される環式基であって、環式基が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されており、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノおよびアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている、環式基
から選択され、
Ｒ２が、
（ａ）ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルコキシおよびアミノから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているＣ１～４アルキル；および
（ｂ）Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリールおよびＣ１～９ヘテロアリールから選択される環式基であって、環式基が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されており、但し、環式基が、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択される１個以下の任意選択の置換基を有することを条件とし、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている、環式基
から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１～３アルキルから独立に選択され、
上記のヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分のそれぞれが、環員としてそれぞれＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を独立に有する
化合物を含む。
直前の段落の実施形態（１）に加えて、式１の化合物は、
（２）
Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、アミノおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているＣ１～４アルキルであり、任意選択の置換基であるＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノおよびアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている
化合物を含む。
直前の段落の実施形態（２）に加えてまたはその代替として、式１の化合物は、
（３）
Ｒ１のＣ１～４アルキルが、それぞれハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、アミノおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択され、任意選択の置換基であるＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノおよびアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている；
（４）
Ｒ１のＣ１～４アルキルが、それぞれハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、アミノおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているメチルまたはエチルから選択され、任意選択の置換基であるＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノおよびアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている；あるいは
（５）
Ｒ１のＣ１～４アルキルが、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、アミノおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているメチルであり、任意選択の置換基であるＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノおよびアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている
化合物を含む。
直前の段落の実施形態（２）～（５）のいずれか１つに加えてまたはその代替として、式１の化合物は、
（６）
Ｒ１のＣ１～４アルキルが、ハロ、Ｃ１～４アルコキシ、アミノおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されており、任意選択の置換基であるＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノおよびアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている；
（７）
Ｒ１のＣ１～４アルキルが、ハロ、Ｃ１～４アルコキシおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されており、任意選択の置換基であるＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている；
（８）
Ｒ１のＣ１～４アルキルが、ハロおよびＣ１～４アルコキシから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されており、任意選択の置換基であるＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されている；
（９）
Ｒ１のＣ１～４アルキルが、ハロから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されている；
（１０）
Ｒ１のＣ１～４アルキルが、フルオロおよびクロロから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されている；
（１１）
Ｒ１のＣ１～４アルキルが、０～３個のフルオロ置換基で置換されている；
（１２）
Ｒ１のＣ１～４アルキルが、Ｃ１～４アルコキシから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されており、任意選択の置換基であるＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されている；
（１３）
Ｒ１のＣ１～４アルキルが、Ｃ１～４アルコキシで置換されており、Ｃ１～４アルコキシ置換基が、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で置換されている；
（１４）
Ｒ１のＣ１～４アルキルが、Ｃ１～４アルコキシで置換されており、Ｃ１～４アルコキシ置換基が、０～３個のフルオロ置換基で置換されている；
（１５）
Ｒ１のＣ１～４アルキルが、非置換Ｃ１～４アルコキシで置換されている；
（１６）
Ｒ１のＣ１～４アルキルが、非置換メトキシで置換されている；あるいは
（１７）
Ｒ１のＣ１～４アルキルが置換されていない
化合物を含む。
上記の実施形態（１）に加えて、式１の化合物は、
（１８）
Ｒ１が、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリールおよびＣ１～９ヘテロアリールから選択される環式基であり、環式基が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されており、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノおよびアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている
化合物を含む。
上記の実施形態（１）に加えて、式１の化合物は、
（１９）
Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているＣ３～８シクロアルキルである環式基であり、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノおよびアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている；
（２０）
Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているＣ３～６シクロアルキルである環式基であり、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノおよびアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている；
（２１）
Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているシクロプロピルである環式基であり、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノおよびアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている；あるいは
（２２）
Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているシクロブチルである環式基であり、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノおよびアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている
化合物を含む。
上記の実施形態（１）に加えて、式１の化合物は、
（２３）
Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているＣ２～９ヘテロシクリルである環式基であり、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノおよびアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている；
（２４）
Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているＣ２～６ヘテロシクリルである環式基であり、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノおよびアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている；あるいは
（２５）
Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているＣ３～５ヘテロシクリルである環式基であり、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノおよびアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている
化合物を含む。
直前の段落の実施形態（２３）～（２５）のいずれか１つに加えてまたはその代替として、式１の化合物は、
（２６）
Ｒ１の環式基が、環員としてそれぞれＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を有する；
（２７）
Ｒ１の環式基が、環員としてそれぞれＮおよびＯから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を有する；あるいは
（２８）
Ｒ１の環式基が、環員としてＮおよびＯから選択される１個のヘテロ原子を有する
化合物を含む。
直前の段落の実施形態（２３）～（２８）のいずれか１つに加えてまたはその代替として、式１の化合物は、
（２９）
Ｒ１の環式基が単環式基である
化合物を含む。
上記の実施形態（１）に加えて、式１の化合物は、
（３０）
Ｒ１が、それぞれハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているテトラヒドロフラニルおよびモルホリニルから選択される環式基であり、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノおよびアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている
化合物を含む。
上記の実施形態（１）に加えて、式１の化合物は、
（３１）
Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているＣ６～１４アリールである環式基であり、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノおよびアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている；
（３２）
Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているＣ６～１０アリールである環式基であり、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノおよびアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている；あるいは
（３３）
Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているフェニルである環式基であり、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノおよびアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている
化合物を含む。
上記の実施形態（１）に加えて、式１の化合物は、
（３４）
Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているＣ１～９ヘテロアリールである環式基であり、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノおよびアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている；
（３５）
Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているＣ１～５ヘテロアリールである環式基であり、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノおよびアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている；あるいは
（３６）
Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているＣ３～５ヘテロアリールである環式基であり、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノおよびアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている
化合物を含む。
直前の段落の実施形態（３４）～（３６）のいずれか１つに加えてまたはその代替として、式１の化合物は、
（３７）
Ｒ１の環式基が、環員としてそれぞれＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を有する
化合物を含む。
上記の実施形態（１）に加えて、式１の化合物は、
（３８）
Ｒ１が、それぞれハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択される環式基であり、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノおよびアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている；
（３９）
Ｒ１が、それぞれハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択される環式基であり、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノおよびアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている；あるいは
（４０）
Ｒ１が、それぞれハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているフラニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択される環式基であり、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノおよびアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている
化合物を含む。
直前の段落の実施形態（１８）～（４０）のいずれか１つに加えてまたはその代替として、式１の化合物は、
（４１）
Ｒ１の環式基が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、およびＣ１～４アルコキシから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されており、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されている；あるいは
（４２）
Ｒ１の環式基が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、およびＣ１～４アルコキシから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されており、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されている
化合物を含む。
直前の段落の実施形態（４１）もしくは（４２）に加えてまたはその代替として、式１の化合物は、
（４３）
Ｒ１の環式基の任意選択の置換基であるＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシのそれぞれが、フルオロおよびクロロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されている；
（４４）
Ｒ１の環式基の任意選択の置換基であるＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシのそれぞれが、フルオロから選択される０～３個の置換基で独立に置換されている；あるいは
（４５）
Ｒ１の環式基の任意選択の置換基であるＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシのそれぞれが置換されていない
化合物を含む。
直前の段落の実施形態（４１）～（４５）のいずれか１つに加えてまたはその代替として、式１の化合物は、
（４６）
Ｒ１の環式基の任意選択の置換基であるＣ１～４アルキルのそれぞれが、メチル、エチル、およびイソプロピルから独立に選択される；あるいは
（４７）
Ｒ１の環式基の任意選択の置換基であるＣ１～４アルコキシのそれぞれが、メトキシおよびエトキシから独立に選択される
化合物を含む。
直前の段落の実施形態（１８）～（４７）のいずれか１つに加えてまたはその代替として、式１の化合物は、
（４８）
Ｒ１の環式基が、０～２個の任意選択の置換基で置換されている；あるいは
（４９）
Ｒ１の環式基が、０または１個の任意選択の置換基で置換されている
化合物を含む。
直前の段落の実施形態（１８）～（４０）のいずれか１つに加えてまたはその代替として、式１の化合物は、
（５０）
Ｒ１の環式基が置換されていない
化合物を含む。
直前の段落の実施形態（１）～（５０）のいずれか１つに加えてまたはその代替として、式１の化合物は、
（５１）
Ｌが、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、および－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される；
（５２）
Ｌが、結合、－ＣＨ２－、および－ＣＨ２ＣＨ２－から選択される；
（５３）
Ｌが、結合および－ＣＨ２－から選択され；
（５４）
Ｌが－ＣＨ２－である；あるいは
（５５）
Ｌが結合である
化合物を含む。
直前の段落の実施形態（１）～（５５）のいずれか１つに加えてまたはその代替として、式１の化合物は、
（５６）
Ｒ２が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルコキシおよびアミノから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているＣ１～４アルキルである
化合物を含む。
直前の段落の実施形態（５６）に加えて、式１の化合物は、
（５７）
Ｒ２のＣ１～４アルキルが、それぞれハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルコキシおよびアミノから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択される；
（５８）
Ｒ２のＣ１～４アルキルが、それぞれハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルコキシおよびアミノから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているメチル、エチルおよびイソプロピルから選択される；
（５９）
Ｒ２のＣ１～４アルキルが、それぞれハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルコキシおよびアミノから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているメチルおよびエチルから選択される；
（６０）
Ｒ２のＣ１～４アルキルが、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルコキシおよびアミノから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているメチルである；あるいは
（６１）
Ｒ２のＣ１～４アルキルが、ハロ、ヒドロキシおよびＣ１～４アルコキシから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているメチルである
化合物を含む。
直前の段落の実施形態（５６）～（６１）のいずれか１つに加えてまたはその代替として、式１の化合物は、
（６２）
Ｒ２のＣ１～４アルキルが、ハロおよびＣ１～４アルコキシから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されている；
（６３）
Ｒ２のＣ１～４アルキルが、フルオロ、クロロ、メトキシおよびエトキシから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されている；
（６４）
Ｒ２のＣ１～４アルキルが、フルオロおよびメトキシから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されている；あるいは
（６５）
Ｒ２のＣ１～４アルキルが置換されていない
化合物を含む。
直前の段落の実施形態（５６）～（６１）のいずれか１つに加えてまたはその代替として、式１の化合物は、
（６６）
Ｒ２のＣ１～４アルキルが、Ｃ１～４アルコキシで置換されている；
（６７）
Ｒ２のＣ１～４アルキルが、メトキシまたはエトキシで置換されている；あるいは
（６８）
Ｒ２のＣ１～４アルキルが、メトキシで置換されている
化合物を含む。
直前の段落の実施形態（１）～（５５）のいずれか１つに加えてまたはその代替として、式１の化合物は、
（６９）
Ｒ２が、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリールおよびＣ１～９ヘテロアリールから選択される環式基であり、環式基が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されており、但し、環式基が、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択される１個以下の任意選択の置換基を有することを条件とし、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている；あるいは
（７０）
Ｒ２が、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１４アリールおよびＣ１～９ヘテロアリールから選択される環式基であり、環式基が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されており、但し、環式基が、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択される１個以下の任意選択の置換基を有することを条件とし、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている
化合物を含む。
直前の段落の実施形態（１）～（５５）のいずれか１つに加えてまたはその代替として、式１の化合物は、
（７１）
Ｒ２が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているＣ３～８シクロアルキルである環式基であり、但し、環式基が、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択される１個以下の任意選択の置換基を有することを条件とし、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている；
（７２）
Ｒ２が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているＣ３～６シクロアルキルである環式基であり、但し、環式基が、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択される１個以下の任意選択の置換基を有することを条件とし、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている；
（７３）
Ｒ２が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているシクロプロピルである環式基であり、但し、環式基が、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択される１個以下の任意選択の置換基を有することを条件とし、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている；あるいは
（７４）
Ｒ２が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているシクロブチルである環式基であり、但し、環式基が、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択される１個以下の任意選択の置換基を有することを条件とし、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている
化合物を含む。
直前の段落の実施形態（１）～（５５）のいずれか１つに加えてまたはその代替として、式１の化合物は、
（７５）
Ｒ２が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているＣ２～９ヘテロシクリルである環式基であり、但し、環式基が、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択される１個以下の任意選択の置換基を有することを条件とし、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている；
（７６）
Ｒ２が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているＣ２～６ヘテロシクリルである環式基であり、但し、環式基が、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択される１個以下の任意選択の置換基を有することを条件とし、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている；あるいは
（７７）
Ｒ２が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているＣ３～５ヘテロシクリルである環式基であり、但し、環式基が、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択される１個以下の任意選択の置換基を有することを条件とし、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている
化合物を含む。
直前の段落の実施形態（７５）～（７７）のいずれか１つに加えてまたはその代替として、式１の化合物は、
（７８）
Ｒ２の環式基が、環員としてそれぞれＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を有する；
（７９）
Ｒ２の環式基が、環員としてそれぞれＮおよびＯから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を有する；あるいは
（８０）
Ｒ２の環式基が、環員としてＮおよびＯから選択される１個のヘテロ原子を有する
化合物を含む。
直前の段落の実施形態（７５）～（８０）のいずれか１つに加えてまたはその代替として、式１の化合物は、
（８１）
Ｒ２の環式基が単環式基である
化合物を含む。
直前の段落の実施形態（１）～（５５）のいずれか１つに加えてまたはその代替として、式１の化合物は、
（８２）
Ｒ２が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているＣ６～１４アリールである環式基であり、但し、環式基が、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択される１個以下の任意選択の置換基を有することを条件とし、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている；
（８３）
Ｒ２が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているＣ６～１０アリールである環式基であり、但し、環式基が、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択される１個以下の任意選択の置換基を有することを条件とし、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている；あるいは
（８４）
Ｒ２が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているフェニルである環式基であり、但し、環式基が、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択される１個以下の任意選択の置換基を有することを条件とし、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている
化合物を含む。
直前の段落の実施形態（１）～（５５）のいずれか１つに加えてまたはその代替として、式１の化合物は、
（８５）
Ｒ２が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているＣ１～９ヘテロアリールである環式基であり、但し、環式基が、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択される１個以下の任意選択の置換基を有することを条件とし、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている；
（８６）
Ｒ２が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているＣ１～５ヘテロアリールである環式基であり、但し、環式基が、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択される１個以下の任意選択の置換基を有することを条件とし、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている；あるいは
（８７）
Ｒ２が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているＣ３～５ヘテロアリールである環式基であり、但し、環式基が、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択される１個以下の任意選択の置換基を有することを条件とし、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている
化合物を含む。
直前の段落の実施形態（８５）～（８７）のいずれか１つに加えてまたはその代替として、式１の化合物は、
（８８）
Ｒ２の環式基が、環員としてそれぞれＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を有する；あるいは
（８９）
Ｒ２の環式基が、環員としてそれぞれＮである１または２個のヘテロ原子を有する
化合物を含む。
直前の段落の実施形態（１）～（５５）のいずれか１つに加えてまたはその代替として、式１の化合物は、
（９０）
Ｒ２が、それぞれハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択される環式基であり、但し、環式基が、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択される１個以下の任意選択の置換基を有することを条件とし、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている；
（９１）
Ｒ２が、それぞれハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択される環式基であり、但し、環式基が、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択される１個以下の任意選択の置換基を有することを条件とし、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている；
（９２）
Ｒ２が、それぞれハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているピラゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択される環式基であり、但し、環式基が、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択される１個以下の任意選択の置換基を有することを条件とし、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている；
（９３）
Ｒ２が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているピラゾリルである環式基であり、但し、環式基が、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択される１個以下の任意選択の置換基を有することを条件とし、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている；あるいは
（９４）
Ｒ２が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているピリジニルである環式基であり、但し、環式基が、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択される１個以下の任意選択の置換基を有することを条件とし、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている
化合物を含む。
直前の段落の実施形態（６９）～（９４）のいずれか１つに加えてまたはその代替として、式１の化合物は、
（９５）
Ｒ２の環式基が、ハロ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されており、但し、環式基が、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択される１個以下の任意選択の置換基を有することを条件とし、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されている；あるいは
（９６）
Ｒ２の環式基が、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されており、但し、環式基が、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択される１個以下の任意選択の置換基を有することを条件とし、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されている
化合物を含む。
直前の段落の実施形態（９５）もしくは（９６）に加えてまたはその代替として、式１の化合物は、
（９７）
Ｒ２の環式基の任意選択の置換基であるＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルのそれぞれが、フルオロおよびクロロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されている；
（９８）
Ｒ２の環式基の任意選択の置換基であるＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルのそれぞれが、フルオロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されている；あるいは
（９９）
Ｒ２の環式基の任意選択の置換基であるＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルのそれぞれが置換されていない
化合物を含む。
直前の段落の実施形態（９５）～（９９）のいずれか１つに加えてまたはその代替として、式１の化合物は、
（１００）
Ｒ２の環式基の任意選択の置換基であるＣ１～４アルキルのそれぞれが、メチル、エチル、およびイソプロピルから独立に選択される；
（１０１）
Ｒ２の環式基の任意選択の置換基であるＣ１～４アルコキシのそれぞれが、メトキシおよびエトキシから独立に選択される；
（１０２）
Ｒ２の環式基の任意選択の置換基であるＣ３～８シクロアルキルが、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択される；
（１０３）
Ｒ２の環式基の任意選択の置換基であるＣ３～５ヘテロシクリルが、環員としてそれぞれＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を有する；あるいは
（１０４）
Ｒ２の環式基の任意選択の置換基であるＣ３～５ヘテロシクリルが、環員としてＮおよびＯから選択される１個のヘテロ原子を有する
化合物を含む。
直前の段落の実施形態（９５）～（９９）、（１０３）および（１０４）のいずれか１つに加えてまたはその代替として、式１の化合物は、
（１０５）
Ｒ２の環式基の任意選択の置換基であるＣ３～５ヘテロシクリルが単環式基である
化合物を含む。
直前の段落の実施形態（９５）～（９９）のいずれか１つに加えてまたはその代替として、式１の化合物は、
（１０６）
Ｒ２の環式基の任意選択の置換基であるＣ３～５ヘテロシクリルがオキセタニルである
化合物を含む。
直前の段落の実施形態（１）～（１０６）のいずれか１つに加えてまたはその代替として、式１の化合物は、
（１０７）
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ、水素、ハロおよびＣ１～３アルキルから独立に選択される；
（１０８）
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ、水素、フルオロおよびＣ１～３アルキルから独立に選択される；
（１０９）
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ、水素、フルオロおよびメチルから独立に選択される；
（１１０）
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ、水素、フルオロおよびメチルから独立に選択され、Ｒ５が水素である；
（１１１）
Ｒ４が、水素およびフルオロから選択され、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素である；あるいは
（１１２）
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素である
化合物を含む。
式１の化合物は、直前の段落に記載されている実施形態（１）～（１１２）ならびに以上および実施例に具体的に挙げられたすべての化合物を含み、塩、複合体、溶媒和物、水和物、および液晶として存在することができる。同様に、塩である式１の化合物は、複合体、溶媒和物、水和物、および液晶として存在することができる。
式１の化合物は、薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物および水和物を形成することができる。これらの塩としては、（二酸を含めて）酸付加塩および塩基塩が挙げられる。薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、および亜リン酸などの無機酸に由来する塩、同様に脂肪族のモノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸などの有機酸に由来する非毒性塩が挙げられる。そのような塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エディシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩が挙げられる。
薬学的に許容される塩基塩としては、アルカリまたはアルカリ土類金属カチオンなどの金属カチオンおよびアミンを含めて、塩基に由来する塩が挙げられる。好適な金属カチオンの例としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、およびアルミニウムが挙げられる。好適なアミンの例としては、アルギニン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、グリシン、リシン、Ｎ－メチルグルカミン、オラミン、２－アミノ－２－ヒドロキシメチル－プロパン－１，３－ジオール、およびプロカインが挙げられる。有用な酸付加塩および塩基塩の考察については、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６：１－１９を参照のこと；ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ （２００２）も参照のこと。
薬学的に許容される塩は、さまざまな方法を使用して調製することができる。例えば、式１の化合物を適切な酸または塩基と反応させて、所望の塩を得ることができる。あるいは、式１の化合物の前駆体を酸または塩基と反応させて、酸もしくは塩基不安定保護基を除去し、または前駆体のラクトンもしくはラクタム基を開環してもよい。その上、適切な酸もしくは塩基での処理またはイオン交換樹脂との接触を通して、式１の化合物の塩を別の塩（または遊離の形）に変換することができる。反応後に、塩が溶液から沈殿する場合は濾過することによって、または蒸発させて塩を回収することによって、塩を単離することができる。塩のイオン化の程度は、完全イオン化からほぼ非イオン化までさまざまでありうる。
式１の化合物は、完全非晶質から完全結晶質に至る固体状態の連続として存在することができる。用語「非晶質」は、材料が分子レベルで長距離秩序に欠き、温度に応じて、固体または液体の物理的特性を示すことができる状態を指す。典型的に、そのような材料は独特のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を示しながら、液体としてより形式的に記載される。加熱すると、状態変化、典型的には二次状態変化（「ガラス転移」）によって特徴づけられる、固体から液体への特性変化が起こる。用語「結晶質」は、材料が分子レベルで秩序正しい内部構造を有し、画定されたピークを含む独特のＸ線回折パターンを示す、固相を指す。そのような材料も十分に加熱されると液体の特性を示すが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次相変化（「融点」）によって特徴づけられる。
式１の化合物は、非溶媒和および溶媒和の形態でも存在することができる。用語「溶媒和物」は、化合物および１個または複数の薬学的に許容される溶媒分子（例えば、エタノール）を含む分子複合体を記載する。用語「水和物」は、溶媒が水である溶媒和物である。薬学的に許容される溶媒和物には、溶媒が同位体置換されている可能性があるもの（例えば、Ｄ２Ｏ、アセトン－ｄ６、ＤＭＳＯ－ｄ６）が含まれる。
有機化合物の溶媒和物および水和物について現在認められている分類体系は、隔離部位、チャネル、および金属イオン配位の溶媒和物および水和物を区別する分類体系である。例えば、Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編）、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ （１９９５）を参照のこと。隔離部位溶媒和物および水和物は、溶媒（例えば、水）分子が、介在する有機化合物の分子により互いとの直接接触から隔離されるものである。チャネル溶媒和物では、溶媒分子は、他の溶媒分子に隣接している格子チャネルに存在する。金属イオン配位溶媒和物では、溶媒分子は金属イオンに結合している。
溶媒または水が密接に結合していると、複合体は、湿度に関係なく、詳細に明らかにされた化学量論を有する。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物におけるように溶媒または水が弱く結合していると、水または溶媒含有量は湿度および乾燥状態に依存する。そのような場合、非化学量論が通常観察される。
式１の化合物は、化合物（薬物）と少なくとも１種の他の成分が化学量論量または非化学量論量で存在する（塩および溶媒和物以外の）多成分複合体としても存在することができる。このタイプの複合体には、クラスレート（薬物－ホスト包接複合体）および共結晶が含まれる。後者は、共有結合性相互作用によって結合している中性分子構成要素の結晶複合体と典型的に定義されるが、中性分子と塩の複合体でもありうる。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒からの再結晶によって、または成分を一緒に物理的粉砕することによって調製することができる。例えば、Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２００４）１７：１８８９－１８９６を参照のこと。多成分複合体の概説については、Ｊ．Ｋ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７５）６４（８）：１２６９－８８を参照のこと。
好適な条件にかけると、式１の化合物は、中間状態（中間相または液晶）として存在することができる。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融または溶液）の間に存在する。温度変化の結果として生じる中間状態は「サーモトロピック」と記載され、水または別の溶媒など第２の成分の添加によって生ずる中間状態は「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する可能性を有する化合物は「両親媒性」と記載され、それらには、極性イオン部分（例えば、－ＣＯＯ－Ｎａ＋、－ＣＯＯ－Ｋ＋、－ＳＯ３ －Ｎａ＋）または極性非イオン部分（－Ｎ－Ｎ＋（ＣＨ３）３など）を有する分子が含まれる。例えば、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔ、Ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ （４版、１９７０）を参照のこと。
式１の化合物はそれぞれ、多形体、立体異性体、互変異性体、もしくはそれらの何らかの組合せとして存在することができ、同位体標識することができ、プロドラッグの投与によって生じ、または投与後に代謝物を形成することができる。
「プロドラッグ」は、薬理活性をほとんどまたは全く有しないが、インビボで代謝されると、所望の薬理活性を有する化合物へと変換を起こすことができる化合物を指す。プロドラッグは、薬理活性化合物に存在する適切な官能基を例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒ、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ （１９８５）に記載される「プロ部分」で置き換えることによって調製することができる。プロドラッグの例としては、それぞれカルボン酸、ヒドロキシ、またはアミノ官能基を有する式１の化合物のエステル、エーテルまたはアミド誘導体が挙げられる。プロドラッグの別の考察については、例えばＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ １４ （１９７５）ならびにＥ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ （１９８７）を参照のこと。
「代謝物」は、薬理活性化合物を投与するとインビボで形成される化合物を指す。例としては、それぞれメチル、アルコキシ、第三級アミノ、第二級アミノ、フェニル、およびアミド基を有する式１の化合物のヒドロキシメチル、ヒドロキシ、第二級アミノ、第一級アミノ、フェノール、およびカルボン酸誘導体が挙げられる。
式１の化合物は、１個もしくは複数の不斉中心、１個もしくは複数の二重結合、または両方の存在によって生じる立体異性体として存在することができる。立体異性体は、純粋、実質的に純粋、または混合物であってよい。そのような立体異性体は、対イオンが光学活性であり、例えば対イオンがＤ－ラクテートまたはＬ－リシンであるとき酸付加または塩基塩によっても生じることができる。
式１の化合物は、互変異性化によって生じる異性体である互変異性体として存在することができる。互変異性には、例えばイミン－エナミン、ケト－エノール、オキシム－ニトロソ、およびアミド－イミド酸互変異性が含まれる。
式１の化合物は１種類より多い異性を示すことができる。
幾何（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）異性体は、クロマトグラフィーや分別晶出などの通常の技法によって分離することができる。
特定の立体化学的配置を有する化合物を調製または単離する通常の技法には、光学純粋な好適な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、好適な光学活性化合物、例えばアルコールと反応させてもよく、または式１の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含む場合には、酒石酸もしくは１－フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー、分別晶出などによって分離することができ、適切なジアステレオマーを必要な立体化学的配置を有する化合物に変換することができる。立体異性体を分離する技法の別の考察については、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （１９９４）を参照のこと。
式１の化合物は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが通常自然界に見られる原子質量と異なる原子質量を有する原子によって置き換えられている、同位体変種を有することがある。式１の化合物に含めるのに適している同位体としては、例えば、２Ｈや３Ｈなど水素の同位体；１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなど炭素の同位体；１３Ｎや１５Ｎなど窒素の同位体；１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなど酸素の同位体；３５Ｓなど硫黄の同位体；１８Ｆなどフッ素の同位体；３６Ｃｌなど塩素の同位体、ならびに１２３Ｉや１２５Ｉなどヨウ素の同位体が挙げられる。同位体変種（例えば、重水素２Ｈ）の使用によって、より高い代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加または必要投与量の低減によって生じるいくつかの治療上の利点を得ることができる。その上、開示化合物のいくつかの同位体変種は、放射性同位体（例えば、トリチウム３Ｈまたは１４Ｃ）を取り込むことができ、薬物および／または基質組織分布研究において有用となることがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどポジトロン放射性同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるポジトロン放射トポグラフィー（ＰＥＴ）研究において有用となることがある。同位体標識化合物は、非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する本開示の他の箇所に記載されている方法と類似している方法によって調製することができる。
式１の化合物は、後述する技法を使用して調製することができる。スキームおよび実施例の一部では、有機化学の当業者に公知である、酸化、還元などを含めて共通の反応、分離技法（抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、トリチュレーション、結晶化など）、および解析手順の詳細を省略することがある。そのような反応および技法の詳細は、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （１９９９）、およびＭｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈらによって編集された数巻からなるシリーズ、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ （１９７４、以下参照）を含めていくつかの専門書で見ることができる。出発物質および試薬は、商業的供給業者から得ることができ、または文献の方法を使用して調製することができる。反応スキームの一部では、化学変換によって生じる少量の生成物（例えば、エステルの加水分解に由来するアルコール、二酸の脱炭酸に由来するＣＯ２など）を省略することがある。さらに、場合によっては、反応中間体を、その後のステップで単離または精製することなく（すなわち、現場）使用することができる。
以下の反応スキームおよび実施例の一部では、保護基を使用して、別の反応部位における望ましくない化学反応を防止するいくつかの化合物を調製することができる。保護基を使用して、溶解度を向上させ、またはその他の方法で化合物の物理的特性を改変することもできる。保護基戦略の考察、保護基の組込みおよび除去を行うための材料と方法の説明、ならびにアミン、カルボン酸、アルコール、ケトン、アルデヒドなどを含めてよく見られる官能基に有用な保護基の編纂について、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９９９）ならびにＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ （２０００）を参照のこと。
一般に、いくつかの反応は、反応物のうちの１種または複数の過剰量を使用することから利益を得ることができるが、本明細書全体にわたって記載される化学変換は、反応物の実質的化学量論量を使用して実施することができる。その上、本明細書全体にわたって開示される反応の多くは、およそ室温（ＲＴ）および周囲圧力で実施することができるが、反応速度論、収率などに応じて、一部の反応は高圧で実行することができ、またはより高い温度（例えば、還流状態）もしくはより低い温度（例えば、－７８℃～０℃）を利用することができる。本開示および特許請求の範囲における化学量論範囲、温度範囲、ｐＨ範囲などへの言及はいずれも、「範囲」という単語が明示的に使用されようとなかろうと、指示された終点も含む。
化学変換の多くでは、反応速度および収率に影響を及ぼすことができる１種または複数の相溶性溶媒も利用することができる。反応物の性質に応じて、１種または複数の溶媒は、プロトン性極性溶媒（水を含めて）、非プロトン性極性溶媒、非極性溶媒、または何らかの組合せであってよい。代表的な溶媒としては、飽和脂肪族炭化水素（例えば、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ｎ－オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン）；芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン類）；ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素）；脂肪族アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパン－１－オール、プロパン－２－オール、ブタン－１－オール、２－メチル－プロパン－１－オール、ブタン－２－オール、２－メチル－プロパン－２－オール、ペンタン－１－オール、３－メチル－ブタン－１－オール、ヘキサン－１－オール、２－メトキシ－エタノール、２－エトキシ－エタノール、２－ブトキシ－エタノール、２－（２－メトキシ－エトキシ）－エタノール、２－（２－エトキシ－エトキシ）－エタノール、２－（２－ブトキシ－エトキシ）－エタノール）；エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジ－イソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、１，２－ジメトキシ－エタン、１，２－ジエトキシ－エタン、１－メトキシ－２－（２－メトキシ－エトキシ）－エタン、１－エトキシ－２－（２－エトキシ－エトキシ）－エタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン）；ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）；エステル（酢酸メチル、酢酸エチル）；窒素含有溶媒（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ－メチル－ピロリドン、ピリジン、キノリン、ニトロベンゼン）；硫黄含有溶媒（例えば、二硫化炭素、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロ－チオフェン－１，１，－ジオキシド）；およびリン含有溶媒（例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド）が挙げられる。
以下のスキームでは、置換基識別子（例えば、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３など）は、式１について以上に定義した通りである。しかし、先に述べたように、出発物質および中間体のいくつかは保護基を含むことができ、その保護基は、最終生成物になる前に除去される。そのような場合、置換基識別子は、式１で定義される部分および適切な保護基を含む部分を指す。例えば、スキーム中の出発物質または中間体は、潜在的に反応性のアミンを有するＲ２置換基を含むことができる。そのような場合、Ｒ２は、例えば、アミンに結合しているＢｏｃもしくはＣｂｚ基を含むまたは含まない部分を含む。
スキームＡは、式１の化合物を調製する一般方法を示す。方法に従って、２－ハロアニリン（Ａ－１、Ｘ＝ブロモ、ヨード）とボロン酸またはエステル（Ａ－２、例えば、Ｒ６はそれぞれ、ＨまたはＣ１～４アルキルである）をパラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２など）、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＣｓＦ、ＫＦなど）および１種または複数の極性溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＦ、水など）の存在下に高温（例えば、７５～１３０℃）で反応させて、Ｒ２置換アニリン（Ａ－３）を得る。Ｒ２置換アニリンとイソシアン酸クロロスルホニルを極性溶媒（ニトロメタン）の存在下に低温（例えば、－４０～０℃）で反応させて、尿素中間体（図示せず）を得る。引き続いて、その尿素中間体を三塩化アルミニウムで低温（例えば、－２０～０℃）、次いで高温（例えば、１００～１２０℃）で処理して、３－ヒドロキシ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド中間体（Ａ－４）を得るが、それは、対応する互変異性体２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－３（４Ｈ）－オン１，１－ジオキシド誘導体として存在することができる。閉環後に、２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－３（４Ｈ）－オン１，１－ジオキシド誘導体（Ａ－４）とＰＯＣｌ３を相溶性溶媒中、高温（例えば、１２０℃）で反応させて、３－クロロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド中間体（Ａ－５）を得る。引き続いて、その中間体とＲ１－Ｌ置換アミン（Ａ－６）を非求核性塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、Ｅｔ３Ｎ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３など）および極性溶媒（例えば、ＡＣＮ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ－ＰｒＯＨ、ｉ－ＢｕＯＨなど）の存在下に高温（例えば、６０～１５０℃）で反応させる。反応によって、式１の化合物が例えば保護基の除去、官能基のさらなる加工、塩形成などの後に直接的または間接的に得られる。
Figure 2022535672000004
スキームＢは、式１の化合物を調製する一般方法を示す。スキームＡと同様に、方法は２－ハロアニリン（Ａ－１、Ｘ＝ブロモ、ヨード）を出発物とするが、それとイソシアン酸クロロスルホニルを極性溶媒（ニトロメタン）の存在下に低温（例えば、－４０～０℃）で反応させて、尿素中間体（図示せず）を得る。引き続いて、その尿素中間体をＡｌＣｌ３で低温（例えば、－２０～０℃）、次いで高温（例えば、１００～１２０℃）で処理して、３－ヒドロキシ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド中間体（Ｂ－１）またはその対応する互変異性体２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－３（４Ｈ）－オン１，１－ジオキシド誘導体を得る。閉環後に、２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－３（４Ｈ）－オン１，１－ジオキシド誘導体（Ｂ－１）とＰＯＣｌ３を相溶性溶媒中、高温（例えば、１２０℃）で反応させて、３－クロロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド中間体（Ｂ－２）を得る。引き続いて、その中間体とＲ１－Ｌ置換アミン（Ａ－６）を非求核性塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、Ｅｔ３Ｎ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３など）および極性溶媒（例えば、ＡＣＮ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ－ＰｒＯＨ、ｉ－ＢｕＯＨなど）の存在下に高温（例えば、６０～１５０℃）で反応させる。引き続いて、得られたＲ１－Ｌ置換中間体（Ｂ－３）とボロン酸またはエステル（Ａ－２、例えば、Ｒ６はそれぞれ、ＨまたはＣ１～４アルキルである）をパラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２など）、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＣｓＦ、ＫＦなど）および１種または複数の極性溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＦ、水など）の存在下で反応させる。パラジウム触媒クロスカップリング反応を典型的に高温（例えば、７５～１３０℃）で実施し、式１の化合物を例えば保護基の除去、官能基のさらなる加工、塩形成などの後に直接的または間接的に得る。あるいは、Ｒ２置換基を根岸カップリング（例えば、Ｂ－３とＲ２ＺｎＸを相溶性溶媒ならびに触媒量のＳ－ＰｈｏｓおよびＰｄ（ＯＡｃ）２中で反応させる）またはウルマン反応（例えば、Ｂ－３とＲ２－Ｈを非求核性塩基、ヨウ化Ｃｕ（Ｉ）触媒および相溶性溶媒の存在下で反応させる）を介して組み込んでもよい。
Figure 2022535672000005
スキームに描かれている方法は、所望通りに変えてもよい。例えば、保護基を付加または除去することができ、（中間体を含めて）生成物を例えばアルキル化、アシル化、加水分解、酸化、還元、アミド化、スルホン化、アルキン化などを介してさらに加工して、所望の最終生成物を得ることができる。さらに、立体異性体の混合物を含むいずれの中間体または最終生成物も、キラルカラムクロマトグラフィー（例えば、超臨界流体クロマトグラフィー）または上記の光学的に純粋な試薬を用いた誘導体化によって任意選択で精製して、所望の立体異性体を得ることができる。
本明細書に挙げられた化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物および水和物を含む式１の化合物は、それらのバイオ医薬品特性、例えばｐＨ全体における溶解度および溶液安定性、透過性などについて評価して、適切な剤形および投与経路を選択するべきである。医薬用途向けの化合物は、結晶質または非晶質生成物として投与することができ、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、揮発乾燥、マイクロ波乾燥、または無線周波乾燥などの方法によって、例えば固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。
式１の化合物は、単独投与することができ、あるいは互いにまたは式１の化合物とは異なる１種もしくは複数の薬理活性化合物と組み合わせて投与することができる。一般に、これらの化合物のうちの１種または複数は、１種または複数の薬学的に許容される添加剤を伴う医薬組成物（製剤）として投与される。添加剤の選択は、とりわけ特定の投与方法、添加剤の溶解度および安定性に対する効果、ならびに剤形の性質に依存する。有用な医薬組成物およびそれらの調製方法は、例えばＡ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （２０版、２０００）に見出すことができる。
式１の化合物は経口投与することができる。経口投与は、嚥下を必要とすることがあり、その場合には化合物が消化管を介して血流に入る。あるいはまたはその上、経口投与は、化合物が口腔粘膜を通して血流に入るような粘膜投与（例えば、バッカル、舌下、舌上投与）を伴ってもよい。
経口投与に適している製剤としては、錠剤；多粒子またはナノ粒子、液体、または粉末を含む軟または硬カプセル剤；液体で満たすことができるロゼンジ剤；咀しゃく剤；ゲル剤；速分散剤形；フィルム剤；腔坐剤；噴霧剤；およびバッカル剤または粘膜付着性貼付剤などの固体、半固体および液体系が挙げられる。液体製剤としては、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。そのような製剤は、（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製された）軟または硬カプセル剤中の充填剤として利用することができ、典型的には担体（例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または好適な油）および１種もしくは複数の乳化剤、懸濁化剤または両方を含む。液体製剤は、（例えば、サシェからの）固体の再構成によって調製することもできる。
式１の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ （２００１）１１（６）：９８１－９８６に記載されているものなどの速溶性、速崩壊性剤形においても使用することができる。
錠剤剤形では、用量に応じて、医薬活性成分（ＡＰＩ）が、剤形の約１重量％～約８０重量％を占めることができ、またはさらに典型的に剤形の約５重量％～約６０重量％を占めることができる。ＡＰＩに加えて、錠剤は、１種または複数の崩壊剤、結合剤、賦形剤、界面活性剤、流動化剤、滑沢剤、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤、および味マスキング剤を含むことができる。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、Ｃ１～６アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファー化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、剤形の約１重量％～約２５重量％または約５重量％～約２０重量％を占める。
結合剤は、錠剤製剤に粘着性を付与するために一般に使用される。好適な結合剤としては、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥した一水和物、無水）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプンおよびリン酸水素カルシウム二水和物などの賦形剤も含むことができる。
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０などの表面活性剤、および二酸化ケイ素やタルクなどの流動化剤も含むことができる。表面活性剤は存在する場合、錠剤の約０．２重量％～約５重量％を占めることができ、流動化剤は、錠剤の約０．２重量％～約１重量％を占めることができる。
錠剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤も含むことができる。滑沢剤は、錠剤の約０．２５重量％～約１０重量％または約０．５重量％～約３重量％を占めることができる。
錠剤ブレンドは、直接にまたはローラー圧縮によって圧縮して、錠剤を形成することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部分を製錠する前に湿式、乾式、もしくは溶融式顆粒化、溶融凝結、または押出してもよい。希望するなら、ブレンドする前に、成分のうちの１種または複数をスクリーニングもしくは粉砕または両方によってサイズ分類することができる。最終剤形は、１層または複数層を含むことができ、コーティングされていても、コーティングされていなくても、またはカプセル化されていてもよい。例示的な錠剤は、約８０重量％までのＡＰＩ、約１０重量％～約９０重量％の結合剤、約０重量％～約８５重量％の賦形剤、約２重量％～約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％～約１０重量％の滑沢剤を含むことができる。ブレンド、顆粒化、粉砕、スクリーニング、製錠、コーティングの考察、および医薬品を調製する代替技法の説明については、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （２０版、２０００）；Ｈ．Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ： Ｔａｂｌｅｔｓ，１～３巻（２版、１９９０）；およびＤ．Ｋ．Ｐａｒｉｋｈ ＆ Ｃ．Ｋ．Ｐａｒｉｋｈ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，８１巻（１９９７）を参照のこと。
ヒトまたは獣医学用途の消耗経口フィルムは、急速溶解性または粘膜付着性でありうる柔軟な水溶性または水膨潤性の薄膜剤形である。ＡＰＩに加えて、典型的なフィルムは、１種または複数のフィルム形成性ポリマー、結合剤、溶媒、保湿剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤、および溶媒を含む。他のフィルム材料としては、抗酸化剤、着色剤、香味剤およびフレーバー強化剤、保存剤、唾液刺激剤、冷却剤、（油を含めて）共溶媒、軟化剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤、ならびに味マスキング剤を挙げることができる。製剤の一部の成分は、１つより多い機能を果たすことができる。
投与要件に加えて、フィルム中のＡＰＩ量は、その溶解度に依存することがある。水溶性である場合、ＡＰＩは、典型的に、フィルム中の非溶媒成分（溶質）の約１重量％～約８０重量％またはフィルム中の溶質の約２０重量％～約５０重量％を占める。低可溶性のＡＰＩは、組成物のより大きい割合、典型的にフィルム中の非溶媒成分の約８８重量％までを占めることができる。
フィルム形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質、または合成ハイドロコロイドから選択され、典型的に、フィルムの約０．０１重量％～約９９重量％または約３０重量％～約８０重量％を占める。
フィルム剤形は、典型的に、可剥性の裏打ち支持物または紙上にコーティングされた薄い水性フィルムの揮発乾燥によって調製され、乾燥炉もしくはトンネル（例えば、コーティング乾燥組合せ装置）、凍結乾燥機器、または真空オーブン中で実施することができる。
経口投与に有用な固形製剤としては、即時放出製剤および放出調節製剤を挙げることができる。放出調節製剤としては、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が挙げられる。好適な放出調節製剤の概要については、米国特許第６，１０６，８６４号を参照のこと。高エネルギー分散系や浸透およびコーティング粒子など他の有用な放出技術の詳細については、Ｒ．Ｋ．Ｖｅｒｍａ およびＳ．Ｇａｒｇ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ－ｌｉｎｅ（２００１）２５（２）：１－１４を参照のこと。
式１の化合物は、対象の血流、筋肉、または内部器官に直接に投与することもできる。非経口投与に好適な技法としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑膜内、および皮下投与が挙げられる。非経口投与に好適なデバイスとしては、微小針注射器、無針注射器、および点滴デバイスを含めて有針注射器が挙げられる。
非経口製剤は、典型的に、塩、炭水化物および緩衝剤（例えば、ｐＨ 約３～約９）などの添加剤を含むことができる水性溶液である。しかし、いくつかの適用には、式１の化合物を、無菌の非水性溶液として、または無菌のパイロジェンフリー水などの好適な媒体と一緒に使用することができる乾燥した形態として、より好適に製剤することができる。無菌条件下での非経口製剤の（例えば、凍結乾燥による）調製は、標準製薬技法を使用して容易に達成することができる。
非経口液剤の調製において使用される化合物の溶解度は、溶解度向上剤の取り込みなど適切な製剤技法によって高めることができる。非経口投与のための製剤は、即時放出または放出調節となるように製剤することができる。放出調節製剤としては、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出が挙げられる。したがって、式１の化合物は、活性化合物の放出調節を実現する植込みデポー剤として投与するための懸濁液、固体、半固体、またはチキソトロピー液体として製剤することができる。そのような製剤の例としては、薬物コーティングステントおよび半固体ならびに薬物負荷ポリ（ＤＬ－乳酸－コグリコール酸）（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアを含む懸濁液が挙げられる。
式１の化合物は、皮膚または粘膜に局所、皮内、または経皮投与することもできる。このための典型的な製剤としては、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散粉剤、ドレッシング剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚貼付剤、ウエファー剤、植込み剤、スポンジ剤、ファイバー剤、包帯剤およびマイクロエマルション剤が挙げられる。リポソームも使用することができる。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを挙げることができる。局所製剤は、浸透増強剤も含むことができる。例えば、Ｂ．Ｃ．ＦｉｎｎｉｎおよびＴ．Ｍ．Ｍｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８８（１０）：９５５－９５８（１９９９）を参照のこと。
他の局所投与手段には、電気穿孔、イオントフォレシス、フォノフォレシス、ソノフォレシスおよび微小針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）およびＢｉｏｊｅｃｔ（商標））注射による送達が含まれる。局所投与のための製剤は、上記のように即時放出または放出調節となるように製剤することができる。
式１の化合物は、典型的に乾燥散剤、エアロゾル噴霧剤、または点鼻剤の形態で、鼻腔内投与または吸入投与することもできる。吸入器を使用して、ＡＰＩ単独、ＡＰＩとラクトースなどの賦形剤の粉末ブレンド、またはＡＰＩとホスファチジルコリンなどのリン脂質を含む混合成分粒子を含む、乾燥散剤を投与することができる。鼻腔内使用では、散剤は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。加圧容器、ポンプ、噴霧器、アトマイザー、またはネブライザーを使用して、ＡＰＩ、１種または複数の、ＡＰＩの分散、可溶化、またはＡＰＩ放出の延長を行う作用剤（例えば、水を含むまたは含まないＥｔＯＨ）、噴射剤の働きをする１種または複数の溶媒（例えば、１，１，１，２－テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパン）、およびソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸など任意選択の界面活性剤を含む溶液または懸濁液からエアロゾル噴霧剤を発生させることができる。電気流体力学を使用するアトマイザーを使用して、細かいミストを生成することができる。
乾燥散剤または懸濁剤の製剤として使用する前に、医薬品は、通常、吸入による送達に適した粒径に粉砕されている（典型的に、９０体積％の粒子が５ミクロン未満の最大寸法を有する）。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、超臨界流体処理、高圧均質化、または噴霧乾燥などいずれか適切なサイズ低減法によって達成することができる。
吸入器またはインサフレーターにおいて使用するための（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製された）カプセル、ブリスターおよびカートリッジは、活性化合物の粉末混合物、ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤、およびＬ－ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能向上剤を含むように製剤することができる。ラクトースは、無水または一水和物であってもよい。他の好適な添加剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが挙げられる。
電気流体力学を使用して、細かなミストを生成する噴霧器において使用するのに適した溶液製剤は、作動１回当たり約１μｇ～約２０ｍｇのＡＰＩを含むことができ、作動体積は、約１μＬから約１００μＬまでさまざまでありうる。典型的な製剤は、１種または複数の式１の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、ＥｔＯＨ、およびＮａＣｌを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替の溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
吸入投与、鼻腔内投与、または両方のための製剤は、例えばＰＧＬＡを使用して、即時放出または放出調節となるように製剤することができる。メントールやレボメントールなどの好適なフレーバー、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、吸入／鼻腔内投与向けの製剤に添加することができる。
乾燥粉末吸入剤およびエアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達する弁によって決まる。ユニットは、典型的に、約１０μｇ～約１０００μｇのＡＰＩを含む計量された用量または「パフ」を投与するように配置されている。全体の１日用量は、典型的に約１００μｇ～約１０ｍｇに及び、単回投与で、またはさらに通常は１日を通して分割投与で投与することができる。
活性化合物は、例えば坐薬、腟坐薬、または浣腸の形態で直腸または経膣投与することができる。カカオバターは伝統的な坐薬基剤であるが、さまざまな代替物を適宜使用することができる。直腸または腟内投与のための製剤は、上記のように即時放出または放出調節となるように製剤することができる。
式１の化合物は、典型的に、ｐＨ－調整した無菌等張食塩水中、微粒子化懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接に投与することもできる。眼および耳への投与に適した他の製剤としては、軟膏剤、ゲル剤、生分解性植込み剤（例えば、吸収性ゲルスポンジ剤、コラーゲン）、非生分解性植込み剤（例えば、シリコーン）、ウエファー剤、レンズ剤、およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞系が挙げられる。製剤は、１種または複数のポリマーおよび塩化ベンザルコニウムなどの保存剤を含むことができる。典型的なポリマーとしては、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース）、およびヘテロ多糖ポリマー（例えば、ゲランガム）が挙げられる。そのような製剤は、イオントフォレシスにより送達することもできる。眼または耳への投与のための製剤は、上記のように即時放出または放出調節となるように製剤することができる。
式１の化合物は、それらの溶解度、溶解速度、味マスキング、バイオアベイラビリティ、または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその誘導体ならびにポリエチレングリコール含有ポリマーを含めて可溶性高分子単位と組み合わせることができる。例えば、ＡＰＩ－シクロデキストリン複合体は、一般に大部分の剤形および投与経路にとって有用である。包接複合体も非包接複合体も使用することができる。ＡＰＩとの直接複合体化の代替として、シクロデキストリンを補助添加剤、すなわち担体、賦形剤、または可溶化剤として使用することができる。α－、β－およびγ－シクロデキストリンがこれらの目的でよく使用される。例えば、ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、およびＷＯ９８／５５１４８を参照のこと。
以上で指摘したように、以上に具体的に挙げられた化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物および水和物を含めて１種または複数の式１の化合物を、互いにまたは１種もしくは複数の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて、さまざまな疾患、状態もしくは障害を処置することができる。そのような場合、活性化合物を上記の単一剤形で組み合わせることができ、または組成物の共投与に適したキットの形態で提供することができる。キットは、（１）異なる２種以上の医薬組成物であって、そのうちの少なくとも１種が式１の化合物を含有する医薬組成物；および（２）分割式ボトルまたは分割式ホイルパケットなど、２種の医薬組成物を別々に保持するためのデバイスを含む。そのようなキットの例は、錠剤またはカプセル剤のパッケージングに使用される見慣れたブリスター包装である。キットは、異なるタイプの（例えば、経口および非経口）剤形を投与し、または異なる医薬組成物を別個の投与間隔で投与し、または異なる医薬組成物を互いに対して漸増するのに適している。患者のコンプライアンスを補助するために、キットは、典型的に投与の説明書を含み、記憶補助を備えることができる。
ヒト患者への投与では、特許請求および開示された化合物の１日総用量は、投与経路に応じて典型的に約０．１ｍｇ～約３０００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与では、必要とする１日総用量が約１ｍｇ～約３０００ｍｇでありうるが、静注投与量では、必要とする１日総用量が約０．１ｍｇ～約３００ｍｇにすぎないことがある。１日総用量は、単回投与または分割投与で投与することができ、医師の判断で、以上に記載の典型的な範囲を超えることがある。これらの投与量は、約６０ｋｇ～約７０ｋｇの質量を有する平均的なヒト対象に基づいているが、医師は、この質量範囲を超える質量の患者（例えば、小児患者）に適切な用量を決定することができる。
式１の化合物を使用して、ＭＲＧＸ２の阻害が適応となる疾患、障害または状態を処置することができる。これらの疾患、障害または状態としては、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、乾癬性関節炎、酒さ、慢性じんま疹、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、気管支喘息、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、全身性肥満細胞症、皮膚肥満細胞症、肥満細胞性腸炎、肥満細胞活性化症候群（ＭＣＡＳ）、間質性膀胱炎、食物アレルギー、そう痒症、アレルギー性鼻炎、微生物感染、好酸球性食道炎（ＥＯＥ）および慢性疼痛が挙げられる。
特許請求および開示された化合物は、ＭＲＧＸ２に伴う１種または複数の疾患、障害または状態を処置するための１種または複数の他の薬理活性化合物または治療薬と組み合わせることができる。そのような組合せは、副作用の減少、十分なサービスを受けていない患者母集団を処置する能力の改善、または相乗活性を含めて著しい治療上の利点をもたらすことができる。例えば、本明細書に具体的に挙げられた化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物および水和物を含めて式１の化合物またはそれらの互変異性体を、とりわけ１種または複数の抗炎症剤、鎮痛薬、生物学的応答調節剤、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、抗ヒスタミン薬、肥満細胞安定薬、消化管運動賦活剤、止痢薬、分泌促進剤、抗生物質、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬および抗痙攣薬と組み合わせて同時に、逐次にまたは別々に投与することができる。
式１の化合物は、抗炎症剤と組み合わせることができ、それらには、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびコルチコステロイドが含まれる。代表的なＮＳＡＩＤとしては、アパゾン、アスピリン、セレコキシブ、ジクロフェナク（ミソプロストールを伴いまたは伴わず）、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチル酸コリンおよびマグネシウム、サルサレートおよびスリンダクが挙げられる。代表的なコルチコステロイドとしては、ベタメタゾン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンおよびプレドニゾンが挙げられる。
あるいはまたはその上、式１の化合物は、鎮痛薬、生物学的応答調節剤、ＤＭＡＲＤまたはそれらの何らかの組合せと組み合わせてもよい。代表的な鎮痛薬としては、アセトアミノフェンおよび硫酸モルヒネ、ならびにコデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、プロポキシフェン、およびトラマドールが挙げられ、すべて、アセトアミノフェンを含み、または含まない。代表的な生物学的応答調節剤としては、アダリムマブ、エタネルセプト、およびインフリキシマブなどＴＮＦ－α阻害薬；リツキシマブなど選択的Ｂ細胞阻害薬；アナキンラなどＩＬ－１阻害薬、ならびにアバタセプトなど選択的共刺激モジュレーターが挙げられる。代表的なＤＭＡＲＤとしては、オーラノフィン（経口用金）、アザチオプリン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シクロスポリン、金チオリンゴ酸ナトリウム（注射用金）、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキセート、ミノサイクリン、ミコフェノール酸モフェチル、ペニシラミン、スルファサラジン、およびＪＡＫ３阻害薬（例えば、トファシチニブ）が挙げられる。
有用な組合せとしては、式１の化合物およびメトトレキセート；式１の化合物および１種または複数の生物学的応答調節剤、例えばレフルノミド、エタネルセプト、アダリムマブ、およびインフリキシマブなど；または式１の化合物、メトトレキセート、および１種もしくは複数の生物学的応答調節剤、例えばレフルノミド、エタネルセプト、アダリムマブ、およびインフリキシマブが挙げられる。
その上または代替として、式１の化合物を抗ヒスタミン薬、肥満細胞安定薬、消化管運動賦活剤、止痢薬、分泌促進剤、抗生物質またはそれらの何らかの組合せと組み合わせることができる。代表的な抗ヒスタミン薬としては、Ｈ１－抗ヒスタミン薬（例えば、アクリバスチン、アゼラスチン、ビラスチン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、ブクリジン、カルビノキサミン、セチリジン、クロロジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスロラタジン、デクスブロムフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、エバスチン、エンブラミン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、レボカバスチン、レボセチリジン、ロラタジン、メクリジン、オロパタジン、オルフェナドリン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ルパタジン、トリペレナミンおよびトリプロリジン）、Ｈ１インバースアゴニスト（例えば、レボセチリジン、デスロラタジンおよびピリラミン）、Ｈ２－抗ヒスタミン薬（例えば、シメチジン、ファモチジン、ラフチジン、ニザチジン、ラニチジンおよびロキサチジン）、Ｈ３－抗ヒスタミン薬（例えば、クロベンプロピット、シプロキシファン、コネッシンおよびチオペラミド）、およびＨ４－抗ヒスタミン薬（例えば、チオペラミド）が挙げられる。
代表的な肥満細胞安定薬としては、アゼラスチン、β２アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、アベジテロール、アルフォルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、カルモテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、インダカテロール、イソプレナリン、イソクスプリン、レボサルブタモール、マブテロール、オロダテロール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、リトドリン、サルブタモール、テルブタリン、ビランテロールおよびジルパテロール）、クロモグリク酸、ケトチフェン、メポリズマブ、ネドクロミル、オロパタジン、オマリズマブ、パルミトイルエタノールアミド、ペミロラスト、クエルセチン、ルパタジン、トラニラストおよびビタミンＤが挙げられる。
代表的な消化管運動賦活剤としては、シニタプリド、シサプリド、ドンペリドン、イトプリド、レボスルピリド、リナクロチド、メトクロプラミド、ミテムシナル、モサプリド、プルカロプリド、レンザプリドおよびテガセロドが挙げられる。代表的な止痢薬としては、次サリチル酸ビスマス、クロフェレマー、ジフェノキシンＨＣｌ／アトロピン、ジフェノキシレートＨＣｌ／アトロピン、ロペラミド、ロペラミド／シメチコン、オクトレオチドおよびパレゴリックが挙げられる。代表的な分泌促進剤としては、ルビプロストン、リナクロチド、プレカナチドおよびエロビキシバットが挙げられる。代表的な抗生物質としては、テトラサイクリン、アモキシシリンクラブラン酸、メトロニダゾール、フルオロキノロン（例えば、ノルフロキサシン）およびリファキシミンが挙げられる。
その上または代替として、式１の化合物を、抗うつ薬、抗精神病薬、抗不安薬、抗痙攣薬または神経学的もしくは精神疾患を処置するために使用される他の医薬品と組み合わせることができる。例えば、式１の化合物を、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）もしくは選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）を含めて抗うつ薬、または非定型抗精神病薬を含めて抗精神病薬、あるいはそれらの何らかの組合せと組み合わせることができる。代表的な抗うつ薬としては、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、デスベンラファキシン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、イミプラミン、イソカルボキサジド、レボミルナシプラン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、セレギリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、ビラゾドンおよびボルチオキセチンが挙げられる。代表的な抗精神病薬としては、アリピプラゾール、アセナピン、クロルプロマジン、クロザピン、デシプラミン、フルフェナジン、ハロペリドール、イロペリドン、ルラシドン、オランザピン、パリペリドン、ペルフェナジン、クエチアピン、リスペリドンおよびジプラシドンが挙げられる。
同様に、式１の化合物を１種もしくは複数の不安処置剤（抗不安薬）もしくは癲癇処置剤（抗癲癇薬または抗痙攣薬）またはそれらの何らかの組合せと組み合わせることができる。代表的な抗不安薬としては、ベンゾジアゼピン（例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバゼパム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラム）、非ベンゾジアゼピン（例えば、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデムおよびゾピクロン）およびブスピロンが挙げられる。代表的な抗痙攣薬としては、アセタゾラミド、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、エスリカルバゼピン酢酸エステル、エトスクシミド、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、ペランパネル、ピラセタム、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、レチガビン、ルフィナミド、バルプロ酸ナトリウム、スチリペントール、チアガビン、トピラマート、ビガバトリン、およびゾニサミドが挙げられる。
生物学的活性
実施例の化合物の活性は、インビトロおよびインビボ法を含めてさまざまな方法によって決定することができる。
細胞内カルシウム流のインビトロ阻害（ＥＣ５０）
阻害薬化合物の存在または非存在下における細胞の物質Ｐを用いた刺激後の細胞内カルシウムの放出は、ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ（登録商標）システムを使用して測定した。ＭＲＧＸ２を過剰発現させるＣＨＯ－Ｋ１細胞を３８４ウェルプレート（黒色透明底、ＴＣ処理、Ｆｉｓｈｅｒ ＃０７－２００－６５５）に播種し、終夜インキュベートして、細胞付着を実現した。培地を除去し、１倍ローディングバッファー（ＦＬＩＰＲ（登録商標）カルシウム５アッセイ溶液、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社、製造業者の仕様書に示された通り）を添加した。プレートを３７℃で３０分間インキュベートした。被験化合物を細胞に添加し（１１点用量反応、最高濃度１０□Ｍ）、ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ（登録商標）システムを使用して、蛍光を（１２０秒、リアルタイムで）測定した。直後に、ＭＲＧＸ２リガンド物質Ｐを最終濃度１□Ｍで添加し、ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ（登録商標）システムを使用して、蛍光を（１２０秒、リアルタイムで）測定した。実施例のデータをｐＥＣ５０として報告する。
インビトロ放射性リガンド結合アッセイ（Ｋｄ）
実施例の項に記載されている化合物の多く（「被験化合物」）の平衡解離定数Ｋｄを、ヒトＭＲＧＸ２受容体を過剰発現させるＳＦ９細胞系から調製した細胞性膜の存在下で決定する。アッセイは、９６ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｖ底、＃６５１２０１）で実施される。各ウェルに、一定量の細胞膜調製物（７５μｇ／ウェル、最終濃度）および３Ｈ－標識リガンド、３－（（（フラン－２－イル－４，５－ｔ２）メチル）アミノ）－５－（ｏ－トリル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（Ｑｕｏｔｉｅｎｔ Ｂｉｏｒｅｓｅａｒｃｈ社、最終濃度４０μＭ）を、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、２００μＭ ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ ７．４）中ある範囲の（非標識）被験化合物（８点用量反応曲線、最高濃度１０μＭ、４倍系列希釈）と共に混合する。ＭＲＧＸ２受容体、放射性標識リガンドおよび被験化合物を含むアッセイ混合物を室温（約２２℃）で６０分間インキュベートして、平衡に到達する。インキュベートした後、細胞収穫器（Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ ９６、ＴＯＭＴＥＣ社）を使用して、アッセイ混合物をフィルターマット（Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ Ａ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社）上に収集する。フィルターマットを完全に乾燥する。固体シンチラント（Ｍｅｌｔｉｌｅｘ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社）を各フィルター膜に添加し、シンチレーションカウンター（Ｔｒｉｌｕｘ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を使用して、各ウェル（アッセイ混合物）からの放射能レベル（「シグナル」）を記録する。Ｋｄは、各試料セットの用量反応データ（［Ｉ］、シグナル）を方程式に曲線適合させることによって決定される
Figure 2022535672000006
 ［式中、［Ｉ］は、被験化合物の濃度である］。データをｐＫｄとして報告する。
以下の実施例は、例示的および非限定的であり、本発明の特定の実施形態を表すことを意図する。
以下の実施例の化合物のうち多くに対して１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを得た。特性化学シフト（δ）は、（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、およびｂｒ（幅広線）を含む主要ピークの記号表示のための従来の略語を使用して、テトラメチルシランからの百万分率低磁場で付与される。共通の溶媒に対して以下の略語が使用される：ＣＤＣｌ３（重クロロホルム）、ＤＭＳＯ－ｄ６（重ジメチルスルホキシド）、ＣＤ３ＯＤ（重メタノール）、ＣＤ３ＣＮ（重アセトニトリル）、およびＴＨＦ－ｄ８（重テトラヒドロフラン）。質量スペクトル（［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ－ＭＳ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ－ＭＳ）質量分析法のいずれかを使用して記録した。
示されている場合、ある特定の調製および実施例の生成物は、質量トリガーＨＰＬＣ（例えば、Ｐｕｍｐ：Ｗａｔｅｒｓ（商標）２５２５；ＭＳ：ＺＱ（商標）；Ｓｏｆｔｗａｒｅ：ＭａｓｓＬｙｎｘ（商標））、フラッシュクロマトグラフィーまたは分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で精製される。逆相クロマトグラフィーは通常、酸性条件（「酸性モード」）下で、それぞれ０．０３５％および０．０５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有するＣＨ３ＣＮおよび水移動相で溶出する、または塩基性条件（「塩基性モード」）下で、両方とも１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を含有する、水および２０／８０（ｖ／ｖ）水／アセトニトリル移動相で溶出してカラム（例えば、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（商標）５μ、Ｃ１８、３０ｍｍ×１５０ｍｍ；Ａｘｉａ（商標）、５μ、３０ｍｍ×７５ｍｍ）で行われる。分取ＴＬＣは通常シリカゲル６０Ｆ２５４プレート上で行われる。クロマトグラフィーによる単離後、溶媒を除去し、遠心エバポレーター（例えば、ＧｅｎｅＶａｃ（商標））、回転式エバポレーター、真空排気フラスコなどの中で乾燥させることにより生成物を得る。不活性雰囲気（例えば、窒素）または反応性雰囲気（例えば、Ｈ２）中の反応は通常、約１大気圧（１４．７ｐｓｉ）で行われる。
調製１：３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000007
３－クロロ－５－ヨード－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（３ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）および（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ボロン酸（１．８３３ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）および飽和（水性）ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）中懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．６４１ｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器内、７５℃で３０分間加熱した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈したおよび飽和（水性）ＮＨ４Ｃｌ（３×）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。生成した残留物を、ヘキサン中３０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、カラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯコンビフラッシュ（商標）、１２０ｇカラム）で精製した。表題化合物を褐色の固体（１．００ｇ、３３％）として単離した。
調製２：３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－フルオロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000008
ステップＡ：２’－クロロ－３’，５－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－アミン
Figure 2022535672000009
３００ｍＬ厚肉フラスコに、ジオキサン（６０ｍＬ）および飽和（水性）ＮａＨＣＯ３（６０．０ｍＬ）中の（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ボロン酸（５．５１ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－４－フルオロアニリン（５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．９２５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えて、オレンジ色の溶液を得た。フラスコを密閉し、１００℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を部分的に濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、および飽和（水性）ＮＨ４Ｃｌ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、ヘキサン中１０～９０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、１２０ｇカラム）で精製した。表題化合物を赤色の油状物（３．７５ｇ、６０％）として単離した；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３９．４．
ステップＢ：５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－フルオロ－３－ヒドロキシ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000010
２００ｍＬ丸底フラスコに、イソシアン酸クロロスルホニル（１．９０７ｍＬ、２１．９１ｍｍｏｌ）およびニトロメタン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却した。次に、ニトロメタン（４０ｍＬ）中の２’－クロロ－３’，５－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－アミン（３．７５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を滴下添加して、黄色の溶液を得た。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。三塩化アルミニウム（３．１３ｇ、２３．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃に１．５時間加熱した。反応後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和（水性）ＮＨ４Ｃｌ（３×８０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、褐色の固体を得た。生成物を、ヘキサン中３０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、１２０ｇカラム）で精製した。表題化合物を黄褐色の固体（２．５７ｇ、４８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）， δ ｐｐｍ ７．２７ （ｄ， Ｊ＝７．０７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４２ － ７．６３ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ＝７．０７， ２．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．２０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）．
ステップＣ：３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－フルオロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
２００ｍＬ丸底フラスコに、ＰＯＣｌ３（５０ｍＬ、５３６ｍｍｏｌ）中の５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－フルオロ－３－ヒドロキシ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２．５７ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジエチルアニリン（１．７１６ｍＬ、１０．７３ｍｍｏｌ）を加えて、黒色の溶液を得た。反応混合物を１２０℃に加熱し、５時間撹拌し、続いて周囲温度に冷却し、終夜撹拌させておいた。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、および２時間撹拌した。黒色の油状物は褐色の沈殿物を最終的に形成し、これを真空濾過で収集し、真空下で乾燥させて、表題化合物を褐色の固体（２．５５ｇ、６５％）として得た。生成物をさらに精製せずに使用した。
調製３：（３－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン
Figure 2022535672000011
３－フルオロピコリノニトリル（５００ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）および塩酸（１２Ｍ、１．０２ｍＬ）中撹拌溶液を、触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ、２００ｍｇ）の存在下、Ｈ２と５０ｐｓｉで１６時間反応させた。水素添加反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応の完了後、混合物を濾過して、触媒を除去した。溶媒を減圧下で除去し、生成した固体をアセトニトリル中に懸濁させ、濾過して、表題化合物のＨＣｌ塩（７００ｍｇ）を得て、これをさらなる精製なしで使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．５４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｔ， Ｊ＝１．１， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｔｄ， Ｊ＝４．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）．
調製４：３－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－ヨード－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000012
（３－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン（１．０６ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）および３－クロロ－５－ヨード－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の１０ｍＬイソプロパノール中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．２８ｍＬ、９．２４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら８０℃で加えた。反応混合物を８０℃で３０分間撹拌し、この時点でＴＬＣモニタリング（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１移動相）は反応が完了したことを示した。揮発物を真空中で除去した。生成した残留物を、石油エーテル中５０～８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を薄黄色の固体（１．２０ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｔ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ＝１．２， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｔ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔｄ， Ｊ＝４．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３３．０．
調製５：３－クロロ－５－（２－クロロフェニル）－７－フルオロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000013
ステップＡ：２’－クロロ－５－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－アミン
Figure 2022535672000014
２－ブロモ－４－フルオロ－アニリン（５．００ｇ、２６．３１ｍｍｏｌ）および（２－クロロフェニル）ボロン酸（４．５３ｇ、２８．９４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０．００ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏ（１０．００ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９６２．５６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（４．４２ｇ、５２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２（３×）でパージし、１２０℃に２時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５０～１：８）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ８０ｇカラム）で精製して、表題化合物を黄色の油状物（５．１８ｇ、８９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．４４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ＝４．９， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ＝２．９， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｔ， Ｊ＝２．９， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５７ － ７．４８ （ｍ， １Ｈ）．
ステップＢ：５－（２－クロロフェニル）－７－フルオロ－３－ヒドロキシ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000015
イソシアン酸クロロスルホニル（４．９６ｇ、３５．０６ｍｍｏｌ）のニトロメタン（６０．００ｍＬ）中溶液に、２’－クロロ－５－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－アミン（５．１８ｇ、２３．３７ｍｍｏｌ）を－５℃～０℃で加えた。生成した混合物を－５℃～０℃で３０分間撹拌し、次いでＡｌＣｌ３（６．２３ｇ、４６．７４ｍｍｏｌ、２．５５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１２０℃に１．５時間加熱し、次いで２５℃に冷却し、氷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、３０分間撹拌した。沈殿剤を濾過によって収集した。収集した固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和（水性）ＮａＨＣＯ３溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせ、濃縮（水性）ＨＣｌでｐＨ１に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を暗色の固体（３．８０ｇ、５０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５５ － ７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６５ － ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ＝２．８， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．３２ （ｓ， １Ｈ）．
ステップＣ：３－クロロ－５－（２－クロロフェニル）－７－フルオロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
５－（２－クロロフェニル）－７－フルオロ－３－ヒドロキシ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１．００ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１５．００ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン（４５６．７４ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、４９１．１２μＬ）を加えた。溶液を１２０℃に２０時間加熱し、次いで２５℃に冷却し、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を暗色の固体（９００ｍｇ、８５％）として得た。生成物をさらに精製せずに使用した。
調製６：３－クロロ－５－（２，３－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000016
撹拌デバイスを備えた２０ｍＬマイクロ波バイアルに、ジオキサン（１４．６０ｍＬ）中に溶解した（２，３－ジフルオロフェニル）ボロン酸（０．５０７ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、３－クロロ－５－ヨード－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１．００ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２Ｍ、３．６５ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．２３８ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器内で１２０℃で３０分間加熱し、次いで脱イオン水（約１００ｍＬ）で希釈した。次いで１Ｎ（水性）ＨＣｌを、沈殿物が形成されるまで滴下添加した。多量の脱イオン水、これに続いてヘキサンで洗浄しながら、Ｋｉｒｉｙａｍａ Ｒｏｈｔｏ ＳＢ－４０ガラスフィルター漏斗を介して、固体を真空濾過で収集した。濾過ケーキを真空オーブン内で乾燥させて、表題化合物を（粗製の）固体（１．１６４ｇ）として得た。
調製７：３－クロロ－５－（２－クロロ－３，５－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000017
調製６と同様に、ジオキサン（１１６８μＬ）中に溶解した（２－クロロ－３，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸（９０ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、３－クロロ－５－ヨード－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（８０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２Ｍ、０．２９２ｍＬ、０．５８４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１９．０７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を調製し、（粗製の）固体（５６．２ｍｇ）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６２．９．
調製８：５－ヨード－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000018
３－クロロ－５－ヨード－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．８０７ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１１．６８ｍＬ）中溶液を含有するフラスコに、２－メトキシエタンアミン（０．５５４ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、次いで冷却し、水（３００ｍＬ）で希釈した。有機相（油状物）をフラスコの下部にプールした。水相をデカントし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を油状物と合わせ、濃縮させて、表題化合物をオレンジ色がかった褐色の固体（１．８ｇ、８１％）として得た。
調製９：３－クロロ－５－（２－クロロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000019
撹拌の準備をし、３－クロロ－５－ヨード－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１．０００ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、（２－クロロフェニル）ボロン酸（０．４７９ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．８４ｍＬ、１１．６８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１４．６０ｍＬ）を投入した２０ｍＬマイクロ波バイアルに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．２３８ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物をマイクロ波反応器内で１２０℃に１５分間加熱し、次いで水（２００ｍＬ）の中に注ぎ入れた。黄褐色の固体が形成し始めるまで１Ｎ ＨＣｌ（水性）を加えた。固体を濾過し、多量の水、これに続いてヘキサンで洗浄して、表題化合物（０．９５ｇ、９９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２６．９．
調製１０：３－クロロ－５－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000020
撹拌子を備えた２０ｍＬの加圧マイクロ波バイアルに、ジオキサン（８．８２６ｍＬ）中に溶解した３－クロロ－２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（７５０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、３－クロロ－５－ヨード－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（９０７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（水性）（１．００６ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２１６ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器内で１２０℃で３０分間加熱した。次いで、１Ｎ（水性）ＨＣｌを加え、溶液からの固体の沈殿を引き起こした。多量の脱イオン水これに続いてヘキサンで洗浄しながら、Ｋｉｒｉｙａｍａ Ｒｏｈｔｏ ＳＢ－２１ガラスフィルター漏斗を介して固体を真空濾過で収集した。濾過ケーキを真空オーブン内で乾燥させて、表題化合物を（粗製の）固体（９３３．８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）として得て、これを使用して、実施例４８、４９、５０、および５１を調製した。
Ｐｄ含有量を低下させることを目指して、粗生成物（４００ｍｇ）の一部分をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に分散させ、１，４－ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン活性炭（１０重量％、４０ｍｇ）を加え、混合物を６０℃で２．５時間加熱した。ＭｅＯＨリンスを事前充填したＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）プラグを介して混合物を続いて濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（２９６．３ｍｇ）を得て、これを使用して、実施例５２、５３、５４、および５５を調製した。
調製１１：３－クロロ－５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000021
撹拌の準備をした２０ｍＬマイクロ波バイアルに、１，３－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４２１ｍｇ、１．８９８ｍｍｏｌ）、３－クロロ－５－ヨード－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（５００ｍｇ、１．４６０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９１９ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１１９ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（７．２９８ｍＬ）を投入した。反応混合物をマイクロ波反応器内で、１２０℃で３０分間加熱し、次いで脱イオン水（７５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／ＩＰＡ（４×）で抽出した。わずかな量の生成物のみが有機相に入った。水相を６０－オングストロームシリカゲルで濃縮し、残留物を、８０／２０ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出する順相カラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）ハーフカラム）で精製した。生成物含有画分を収集し、濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物を主要な生成物（５４９．８ｍｇ）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１１．０．
調製１２：３－クロロ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000022
撹拌の準備をした２０ｍＬ加圧マイクロ波バイアルに、ジオキサン（１０．２ｍＬ）中に溶解した３－クロロ－５－ヨード－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（７００ｍｇ、２．０４４ｍｍｏｌ）、（３，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸（３５５ｍｇ、２．２４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５５ｍＬ、５．１１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１６７ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物をマイクロ波反応器内で、１２０℃で３０分間加熱し、次いで約１００ｍＬの脱イオン水で希釈した。沈殿物が形成されるまで、混合物に１Ｎ ＨＣｌ（約３ｍＬ）を滴下添加した。多量の脱イオン水で洗浄し、これに続いてヘキサンで洗浄しながら、固体を、Ｋｉｒｉｙａｍａ Ｒｏｈｔｏ ＳＢ－４０ ガラス漏斗を介して真空濾過で収集して、表題化合物を薄いピンク色の固体（７７９．６ｍｇ）として得た。使用前に粗生成物を真空オーブン内で乾燥させた。
調製１３：５－ヨード－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000023
２０ｍＬバイアルに、ＤＭＡ（７ｍＬ）中の３－クロロ－５－ヨード－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（８００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、メタンアミン（ＭｅＯＨ中２Ｍ、１．５１８ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４０８ｍＬ、２．３３５ｍｍｏｌ）を加え、黄色の溶液を得た。反応混合物を８０℃に加熱し、終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。続いて、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和（水性）ＮＨ４Ｃｌ（３×）で洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中３０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ４０ｇカラム）で精製して、表題化合物を褐色の油状物（３５６ｍｇ、４５％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３８．
調製１４：３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000024
ステップＡ：５－ブロモ－３－ヒドロキシ－７－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000025
２５ｍＬ丸底フラスコに、ニトロメタン（５ｍＬ）中の２－ブロモ－４－メチルアニリン（７００ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を－４０℃に冷却した。イソシアン酸クロロスルホニル（０．４２５ｍＬ、４．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃までゆっくりと温め、さらに３０分間撹拌した。次いで、三塩化アルミニウム（６０２ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１．５時間加熱し、２５℃に冷却し、氷水に注ぎ入れ、超音波処理して、黄褐色の沈殿物を得た。固体を真空濾過で収集し、真空下で乾燥させて、表題化合物（６８５ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）， δ ｐｐｍ ２．４ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８ （ｓ， １ Ｈ）， １０．３ （ｓ， １ Ｈ）．
ステップＢ：５－ブロモ－３－クロロ－７－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000026
５０ｍＬ丸底フラスコに、ニトロメタン（１２ｍＬ）中の５－ブロモ－３－ヒドロキシ－７－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（６８５ｍｇ、２．３５３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した褐色の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン（０．１５１ｍＬ、０．９４１ｍｍｏｌ）と共にＰＯＣｌ３（１．３８２ｍＬ、１４．８２ｍｍｏｌ）だけを加えた。反応混合物を１００℃に１６時間加熱し、次いで０℃に冷却し、水でクエンチし、超音波処理して、沈殿物を得た。固体を真空濾過で収集して、表題化合物を黄褐色の固体（１６０ｍｇ、２２％）として得た。生成物を精製なしで使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）， δ ｐｐｍ ２．４ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７ （ｓ， １ Ｈ）．
ステップＣ：３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
５ｍＬマイクロ波バイアルに、ジオキサン（３．０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロ－７－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１６０ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２Ｃｌ２（ｄｐｐｆ）（３．７８ｍｇ、５．１７μｍｏｌ）、（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ボロン酸（１０８ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）、および飽和（水性）ＮａＨＣＯ３（３．０ｍＬ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器内で７５℃で１時間加熱し、次いでＥｔＯＡｃ中で希釈し、飽和（水性）ＮＨ４Ｃｌ（３×）で洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中３０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ４ｇカラム）で生成物を精製して、表題化合物を黄色の油状物（４４ｍｇ、２４％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５９．０．
調製１５：５－ヨード－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000027
１００ｍＬ丸底フラスコに、３－クロロ－５－ヨード－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（７５０ｍｇ、２．１９０ｍｍｏｌ）、４－イソプロピルアニリン（０．４４９ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．９１６ｍｌ、６．５７ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を投入した。生成した褐色の溶液を６５℃に加熱し、終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が未だ完了していないことを示した。反応混合物を再度終夜撹拌し、その後ＬＣ／ＭＳは反応が大部分完了したことを示した。反応混合物を続いて濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解させ、飽和（水性）ＮＨ４Ｃｌ（３×）で洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中３０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ４０ｇカラム）で精製して、表題化合物を紫色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４２．
調製１６：５－ヨード－３－（（３－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000028
３－クロロ－５－ヨード－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１２５ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（ｍＬ）中溶液に、３－イソプロピルアニリン（７４．０ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてＥｔ３Ｎ（０．１０２ｍＬ、０．７３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２日間加熱し、取っておいた（第１の反応混合物）。１０ｍＬバイアルに、ＤＭＡ（３．５ｍＬ）中の３－クロロ－５－ヨード－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１２５ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、３－イソプロピルアニリン（６４．１ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２７ｍＬ、０．７３０ｍｍｏｌ）を加えた。第２の反応混合物を１００℃に加熱し、１８時間撹拌した。第２の反応混合物を第１の反応混合物と合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和（水性）ＮＨ４Ｃｌ（３×）で洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中２０～７０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）で精製して、表題化合物（１１８ｍｇ、３７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４２．１．
調製１７：５－ヨード－３－（（６－イソプロピルピリジン－３－イル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000029
３－クロロ－５－ヨード－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１２５ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）中溶液に、６－イソプロピルピリジン－３－アミン（７４．５ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてＥｔ３Ｎ（０．１０２ｍＬ、０．７３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３日間加熱して、第１のバッチの生成物（出発材料の約５０％変換）を得た。１０ｍＬバイアルに、ＤＭＡ（３．５ｍＬ）中の３－クロロ－５－ヨード－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１２５ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、６－イソプロピルピリジン－３－アミン（６４．６ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２７ｍＬ、０．７３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、２日間撹拌して、第２のバッチの生成物（約５０％変換）を得た。第１および第２のバッチを合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈した、飽和（水性）ＮＨ４Ｃｌ（３×）で洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中４０～９５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）で精製して、表題化合物を出発材料との混合物（８７ｍｇ）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４３．０．
調製１８：５－ヨード－３－（（（６－メトキシピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000030
１０ｍＬバイアルに、ＤＭＡ（３．５ｍＬ）中の３－クロロ－５－ヨード－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２５０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）、（６－メトキシピリジン－２－イル）メタンアミン（１３１ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２５５ｍＬ、１．４６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を続いてＥｔＯＡｃで希釈し、飽和（水性）ＮＨ４Ｃｌ（３×）で洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出する生成物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ＮＨカラム）で精製した。表題化合物を薄黄色の固体（１６７ｍｇ、５２％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４５．０．
調製１９：３－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－ヨード－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000031
ＤＭＡ（２ｍＬ）中の３－クロロ－５－ヨード－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１７５ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、（３－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン（９７ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７８ｍＬ、１．０２２ｍｍｏｌ）を使用して、調製１８と同様に表題化合物を調製し、薄黄色の固体（５３ｍｇ、２４％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３３．０．
調製２０：５－ヨード－３－（フェニルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000032
３－クロロ－５－ヨード－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（０．２００ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）およびアニリン（０．８００ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）を使用して、調製１８と同様に表題化合物を調製し、薄いピンク色の固体（３５ｍｇ、１５％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４００．０．
調製２１：５－ヨード－３－（（チアゾール－２－イルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000033
２～５ｍＬマイクロ波バイアルに、ＤＭＡ（１．１６８ｍＬ）中の３－クロロ－５－ヨード－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２００ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）、チアゾール－２－イルメタンアミン（１２０ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８１ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、次いで水の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を淡褐色の油状物として得て、これをさらなる精製なしで使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２１．２．
調製２２：５－ヨード－３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000034
２～５ｍＬマイクロ波バイアルに、ＤＭＡ（１．１６８ｍＬ）中の３－クロロ－５－ヨード－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２００ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）、２－メトキシプロパン－１－アミン塩酸塩（８１ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８１ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、次いで水の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を淡褐色の油状物として得て、これをさらなる精製なしで使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９６．０．
調製２３：３－（（シクロブチルメチル）アミノ）－５－ヨード－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000035
ＤＭＡ（１．１６８ｍＬ）中の３－クロロ－５－ヨード－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２００ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）、シクロブチルメタンアミン塩酸塩（７８ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８１ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を使用して、調製２２と同様に表題化合物を調製し、油状物として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９１．９．
調製２４：５－ヨード－３－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000036
ピリジン－２－イルメタンアミン（０．０２０ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．１２５ｍＬ）中撹拌溶液に、３－クロロ－５－ヨード－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（０．０３４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシドの添加中、混合物を氷浴内で冷却した。添加後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。１滴のＥｔ３Ｎを加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで６５℃でさらに１時間撹拌した。追加のピリジン－２－イルメタンアミン（０．０２０ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で６時間撹拌した。この第１の反応混合物を取っておいた。ピリジン－２－イルメタンアミン（４０．９μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２５０μＬ）中撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８４μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて３－クロロ－５－ヨード－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（６８．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。塩基およびベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシドの添加中、反応混合物を氷浴内で冷却し、続いて室温で９６時間撹拌した。第１のおよび第２の反応混合物を合わせ、水中５～９５％ＡＣＮ（ギ酸条件）の勾配で溶出する分取ＨＰＬＣで精製した。表題化合物をオフホワイト色の固体として（４２ｍｇ、５１％）単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１５．０．
調製２５：３－クロロ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000037
３－クロロ－５－ヨード－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１．２５０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）および１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．１３９ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）およびジオキサン（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２９８ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１１０ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１．５時間加熱し、次いで室温に冷却し、水（５０ｍＬ）の中に注ぎ入れた。黄褐色の沈殿物が形成された。１Ｎ ＨＣｌ（水性）溶液を加えて、ｐＨを８～５に調整して、さらなる固体を沈殿させた。混合物を濾過したが、微量の材料しか回収されなかった。濾液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出して、エマルジョンを形成し、これを分離し、ＤＣＭで抽出した。生成物は独占的に水層中にあり、これを濃縮した。固体をＡＣＮですすぎ、塩を濾別した。濾液を濃縮し、真空オーブン内で乾燥させて、表題化合物を黄褐色の固体として得て、これをさらなる精製なしで使用した（１．１６ｇ、９５％純度、ＬＣ／ＭＳによる）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９７．０．
調製２６：３－クロロ－５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000038
３－クロロ－５－ヨード－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）および（２，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸（２ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素をスパージした。飽和（水性）ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加え、反応混合物を撹拌し、マイクロ波反応器内で、１４０℃で加熱した。溶媒を高真空下で除去した。粗製の材料をＤＭＡ（３０ｍＬ）中に懸濁させ、残留する固体を濾過で除去した。濾液を表題化合物のストック溶液（３ｍｍｏｌ／ｍＬ）として使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２９．０．
調製２７：２－（３－クロロ－１，１－ジオキシド－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022535672000039
撹拌の準備をした２０ｍＬマイクロ波バイアル中の３－クロロ－５－ヨード－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（０．４６１ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（０．２８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４４５ｍＬ、４．８９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（６．１１ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．１００ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物をマイクロ波反応器内で１２０℃に２０分間加熱し、次いで冷却し、水（１５０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、褐色の沈殿物が形成されるまで、１Ｎ ＨＣｌ（水性）で酸性化した。固体を濾過し、多量の水で洗浄し、これに続いてヘキサンで洗浄して、（粗製の）表題化合物（０．４２ｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１８．０．
調製２８：２－（３－クロロ－１，１－ジオキシド－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－５－イル）－６－フルオロベンゾニトリル
Figure 2022535672000040
撹拌の準備をした２０ｍＬマイクロ波バイアルに、３－クロロ－５－ヨード－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（０．５５ｇ、１．６０６ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（０．４３６ｇ、１．７６６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２１ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（８．０３ｍＬ）を投入した。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．１３１ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物をマイクロ波反応器内で、１２０℃に２０分間加熱し、次いで冷却し、水（１５０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、褐色の沈殿物が形成されるまで、１Ｎ ＨＣｌ（水性）で酸性化した。固体を濾過し、多量の水で洗浄し、これに続いてヘキサンで洗浄して、表題化合物を得て、これをさらなる精製なしで使用した（０．４２ｇ、７８％）。
調製２９：３－クロロ－５－（２－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000041
撹拌の準備をし、３－クロロ－５－ヨード－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（０．２９７ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）を投入した２０ｍＬマイクロ波バイアルに、２－（２－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．２５ｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７３４ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）およびジオキサン（４．３４ｍＬ）に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．０７１ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物をマイクロ波反応器内で、１２０℃に２０分間加熱し、次いで冷却し、水（１５０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、褐色の沈殿物が形成されるまで１Ｎ ＨＣｌ（水性）で酸性化した。多量の水で洗浄し、これに続いてヘキサンで洗浄しながら、固体を濾過して、表題化合物（０．２ｇ、６６％）を得た。
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000042
３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（３００ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３６３ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７．００ｍＬ）中混合物に、メタンアミン（２Ｍ ＭｅＯＨ溶液、０．８６９ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で１２時間加熱した。溶媒を続いて真空中で除去し、残留物をＤＣＭ中に懸濁させ、飽和（水性）ＮＨ４Ｃｌ（３×）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。生成した残留物を、ヘキサン中４０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、２４ｇカラム）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を除去して、白色の固体を得て、これを加熱および超音波処理によりＥｔＯＡｃおよびＩＰＡに溶解した。溶液を氷浴内で冷却し、室温で１２時間の期間にわたり平衡化させると、白色の結晶が形成された。溶液をデカントし、ＩＰＡで洗浄しながら結晶を真空濾過で収集した。結晶性固体を３５℃で数時間、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色の、結晶性固体（８５．０ｍｇ、２９．１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．７４ （ｄ， Ｊ＝４．５５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．２８ － ７．４５ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５２ － ７．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ＝７．７１， １．１４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．０５ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４０．０．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000043
ＤＭＡ（０．６９５ｍＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１２０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１２１ｍＬ、０．６９５ｍｍｏｌ）、およびメトキシエタンアミン（３１．３ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、薄いベージュ色の固体（７６．８ｍｇ、５７．６％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ＝１０．９９， ４．６７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４４ （ｄ， Ｊ＝４．５５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３３ － ７．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４２ － ７．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５８ － ７．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ＝７．５８， １．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．０９ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８４．０．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－フルオロ－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000044
２０ｍＬバイアルに、メタンアミン（ＭｅＯＨ中３３％、０．１３４ｍＬ、１．０７４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３４５ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）と共に、ＥｔＯＨ（９ｍＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－フルオロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（３００ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した黄色の溶液を６５℃に加熱し、４時間撹拌した。混合物を続いて濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和（水性）ＮＨ４Ｃｌ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、ヘキサン中２０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、１２ｇカラム）で精製した。表題化合物をオフホワイト色の固体（４４ｍｇ、１５％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）， δ ｐｐｍ ２．７３ （ｄ， Ｊ＝４．５５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ７．２２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝７．０７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ＝８．８４， ２．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５２ － ７．７０ （ｍ， ３ Ｈ）， ９．０１ － ９．２４ （ｍ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５８．０； ｍｐ ２４１－２４３℃．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－フルオロ－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000045
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－フルオロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、２－メトキシエタンアミン（２６．９ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１１５ｍＬ、０．８２６ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例３と同様に調製し、黄色のフィルム（１９ｍｇ、１７％）として単離した；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０２．２．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－フルオロ－３－（（チアゾール－２－イルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000046
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－フルオロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、チアゾール－２－イルメタンアミン塩酸塩（５３．９ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１１５ｍＬ、０．８２６ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例３と同様に調製し、黄色のフィルム（１５ｍｇ、１２％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ４．６１ （ｓ， １ Ｈ）， ４．８２ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ７．２５ － ７．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３９ － ７．５８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．６１ － ７．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４１．２．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（エチルアミノ）－７－フルオロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000047
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－フルオロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、エタンアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．１７９ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１１５ｍＬ、０．８２６ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例３と同様に調製し、褐色の油状物（１０ｍｇ、１０％）として単離した；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７１．９．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－７－フルオロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000048
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－フルオロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメタンアミン（２５．５ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１１５ｍＬ、０．８２６ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例３と同様に調製し、黄色の油状物（２５ｍｇ、２３％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．２３ （ｑ， Ｊ＝４．５５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．４６ － ０．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．９４ － １．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２３ － ７．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４２ － ７．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５０ － ７．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ＝７．０７， ３．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９８．１．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－フルオロ－３－（（１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000049
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－フルオロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、１－（チアゾール－２－イル）エタンアミン塩酸塩（５８．９ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１１５ｍＬ、０．８２６ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例３と同様に調製し、褐色のフィルム（８．０ｍｇ、６％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６１ （ｔ， Ｊ＝６．６９ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ５．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１７ － ７．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４１ － ７．６０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ＝６．９５， ２．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５５．０．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－フルオロ－３－（（１－（チアゾール－４－イル）エチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000050
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－フルオロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、１－（チアゾール－４－イル）エタンアミン（４５．９ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１１５ｍＬ、０．８２６ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例３と同様に調製し、褐色のフィルム（４ｍｇ、３％）として単離した；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５４．９．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）－７－フルオロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000051
ＥｔＯＨ（０．６８８ｍＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－フルオロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロエタンアミン、ＨＣｌ（２４．２７ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５７．６μＬ、０．４１３ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例３と同様に調製し、薄ベージュ色の固体（１９．１ｍｇ、３４％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）， δ ｐｐｍ ３．７２ （ｄ， Ｊ＝３．２８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．９８ － ６．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３６ － ７．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ＝８．８４， ２．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５８ － ７．７５ （ｍ， ４ Ｈ）， ９．３０ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０８．０．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－フルオロ－３－（（２－フルオロエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000052
ＥｔＯＨ（０．６８８ｍＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－フルオロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、２－フルオロエタンアミン、ＨＣｌ（２０．５６ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５７．６μＬ、０．４１３ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例３と同様に調製し、黄色のフィルム（１０．８ｍｇ、２０．６％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．５０ － ３．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４７ － ４．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３７ － ７．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ＝８．８４， ３．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５９ － ７．７２ （ｍ， ４ Ｈ）， ９．１９ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９０．０．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000053
３－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－ヨード－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および２－クロロ－３－フルオロフェニル）ボロン酸（２０２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８４．９ｍｇ、１１６μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２４４ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を１１０℃で２時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を薄黄色の固体（２２５ｍｇ、４４．３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７２ － ４．５４ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３５．０．
５－（２－クロロフェニル）－７－フルオロ－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000054
３－クロロ－５－（２－クロロフェニル）－７－フルオロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびメタンアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を使用して、反応混合物を８０℃に１時間加熱したこと以外は、表題化合物を実施例３と同様に調製した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、水（０．１％ＴＦＡ）中３０～５５％ＡＣＮの勾配で溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、１０μｍ、ＩＤ５０×２５０ｍｍカラム）で精製した。表題化合物を褐色の固体（３２３．８７ｍｇ、６３％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．２７ （ｍ， ７Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ＝４．６ Ｈｚ， ３Ｈ） ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４０．１
５－（２－クロロフェニル）－７－フルオロ－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000055
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロフェニル）－７－フルオロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、メトキシエタンアミン（３４．８１ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１１５μＬ、０．８２６ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例３と同様に調製し、白色の固体（３０．１４ｍｇ、３４％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ｐｐｍ ２．９６－３．７０ （ｍ， ７ Ｈ）， ６．２４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．６９ （ｍ， ７Ｈ）， ８．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８４．０．
５－（２－クロロフェニル）－３－（エチルアミノ）－７－フルオロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000056
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロフェニル）－７－フルオロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、エタンアミン（５２．２４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１５１μＬ、０．８２６ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例３と同様に調製し、白色の固体（１７ｍｇ、２０％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ｐｐｍ １．１１ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ３．２８ （ｄｄ， Ｊ＝５．４， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ＝２．９， ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３９ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．６０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ＝１．３， ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５４．０．
５－（２－クロロフェニル）－７－フルオロ－３－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000057
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロフェニル）－７－フルオロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、（３－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン（６１．３９ｍｇ、４８６．７０μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１５１μＬ、０．８２６ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例３と同様に調製し、白色の固体（２４．８７ｍｇ、１４％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．６１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ７．１７ － ７．８３ （ｍ， ９ Ｈ）， ８．２１ － ８．５７ （ｍ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３５．０．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（シクロブチルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000058
ＤＭＡ（０．２３２ｍＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（４０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０．５μＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）、およびシクロブチルメタンアミン、ＨＣｌ（１６．９１ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、褐色がかったオレンジ色の固体（２２．８ｍｇ、５０％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６０ － １．７３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８１ － １．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９５ － ２．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４０ － ２．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２２ － ３．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２７ － ７．３９ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４１ － ７．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５７ － ７．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ＝７．８３， １．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９４．０．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（（６－メトキシピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000059
ＤＭＡ（０．１７４ｍＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３０．４μＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）、および（６－メトキシピリジン－２－イル）メタンアミン（１４．４１ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、薄黄色の油状物（２４．５ｍｇ、６３％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．８４ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ＝５．８１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３５ － ７．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４５ － ７．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５８ － ７．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ＝８．０８， ７．３３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７８ － ７．８３ （ｍ， ２ Ｈ）， ９．２８ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４７．０．
５－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－（（（６－メトキシピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000060
撹拌デバイスを備えた２ｍＬコニカルマイクロ波バイアルに、ＤＭＡ（２４３μＬ）中に溶解した３－クロロ－５－（２，３－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（４０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４２．５μＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）、および（６－メトキシピリジン－２－イル）メタンアミン（２０．１８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で４時間加熱し、続いて水中３５～６０％ＡＣＮの勾配（酸性モード）で溶出する質量トリガー分取ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、ＩＤ３０×７５ｍｍカラム）で精製した。生成物含有画分を収集し、濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物を薄黄色の固体（２７．４ｍｇ、５２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．８５ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ＝５．５６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ＝７．０７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３１ － ７．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３８ － ７．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ＝７．５８， １．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６１ － ７．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ＝８．０８， ７．３３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８１ － ７．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， ９．４６ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３１．０．
３－（（（５－（２，３－ジフルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－３－イル）アミノ）メチル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022535672000061
ＤＭＡ（２４３μＬ）中の３－クロロ－５－（２，３－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（４０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４２．５μＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）、および３－（アミノメチル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（２０．１８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１９と同様に調製し、薄黄色の固体（１．２ｍｇ、２％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．４７ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．２０ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ６．２５ （ｔ， Ｊ＝６．６９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ＝７．０７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ＝１５．４１， ７．０７ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝６．３２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝９．３５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ＝６．８２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ＝６．８２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ９．３２ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３１．１．
５－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－（（２－フルオロエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000062
ＤＭＡ（３６５μＬ）中の３－クロロ－５－（２，３－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（６０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１．９μＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）、および２－フルオロエタンアミンＨＣｌ（２３．６ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１９と同様に調製し、黄褐色の固体（２５ｍｇ、３９％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ３．４７ － ３．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４８ （ｓ， １ Ｈ）， ４．６０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２７ － ７．３３ （ｍ，１ Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝１．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６０ － ７．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７９ － ７．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ９．２６ （ｓ， １ Ｈ）．
３－（（シクロブチルメチル）アミノ）－５－（２，３－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000063
ＤＭＡ（３６５μＬ）中の３－クロロ－５－（２，３－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（６０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１．９μＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）、およびシクロブチルメタンアミンＨＣｌ（２８．９ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１９と同様に調製し、黄褐色の固体（１４．２ｍｇ、２０．６％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ２．０９ （ｓ， ４ Ｈ）， ３．２２ － ３．２６ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．３７ － ３．３９ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．４１ － ３．４５ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．３１ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６１ － ７．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７３ － ７．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８８ － ７．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．９４ － ９．００ （ｍ， １ Ｈ）．
５－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000064
ＤＭＡ（３６５μＬ）中の３－クロロ－５－（２，３－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（６０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１．９μＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）、および２－メトキシプロパン－１－アミンＨＣｌ（２９．８ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１９と同様に調製し、オレンジ色がかった褐色の油状物（２５．７ｍｇ、３６．９％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ２．０９ （ｓ， ４ Ｈ）， ３．２２ － ３．２６ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．３７ － ３．３９ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．４１ － ３．４５ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．３１ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６１ － ７．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７３ － ７．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８８ － ７．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．９４ － ９．００ （ｍ， １ Ｈ）．
（Ｒ）－５－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000065
 および
（Ｓ）－５－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000066
２５％ＭｅＯＨで溶出するＳＦＣ／ＵＶ、ＰＩＣシステム（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＡＳ－Ｈカラム、５μｍ、ＩＤ２０×１５０ｍｍ、流速７５ｍＬ／分）を使用して、キラルクロマトグラフィーにより、実施例２３で調製したラセミ体を分割した。第１の溶出ピークは任意に割り当てられたＲ－立体化学的立体配置（実施例２４）であり、第２の溶出ピークは割り当てられたＳ－立体化学的立体配置（実施例２５）であった。表題化合物のそれぞれを白色の固体（７ｍｇ）として単離した。
５－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000067
ＤＭＡ（３６５μＬ）中の３－クロロ－５－（２，３－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（６０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１．９μＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）、およびメタンアミン（２Ｍ ＭｅＯＨ溶液、０．１１９ｍＬ、０．２３７ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１９と同様に調製し、黄褐色の固体（１３ｍｇ、２２％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ２．７５ （ｄ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ７．２４ － ７．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３３ － ７．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３９ － ７．４６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４６ － ７．５３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５４ － ７．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７４ － ７．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ９．２３ （ｓ， １ Ｈ）．
５－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－（（オキサゾール－２－イルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000068
ＤＭＡ（２４３μＬ）中の３－クロロ－５－（２，３－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（４０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４２．５μＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）、およびオキサゾール－２－イルメタンアミン（１４．３ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１９と同様に調製し、無色の油状物（５ｍｇ、１０％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．６１ （ｄ， Ｊ＝４．５５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ＝１．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ＝６．８２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ＝７．５８， １．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６１ － ７．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ＝７．９６， １．１４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９５ （ｔ， Ｊ＝５．６８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ＝０．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．４９ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９１．１．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（オキサゾール－２－イルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000069
ＤＭＡ（０．２３２ｍＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（４０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０．５μＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）、およびオキサゾール－２－イルメタンアミン、ＨＣｌ（１８．７１ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、薄ベージュ色の固体（１３．０ｍｇ、２８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．９８ （ｓ， １ Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ＝５．６８， １．８９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ＝０．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３４ － ７．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４５ － ７．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５７ － ７．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ＝７．７１， １．１４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８９ （ｔ， Ｊ＝５．５６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ＝０．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．３１ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０７．０．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000070
ＤＭＡ（０．２３２ｍＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（４０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０．５μＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）、およびシクロプロピルメタンアミン（９．８９ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、褐色でオレンジ色の固体（１３．６ｍｇ、３１％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ０．２２ （ｄ， Ｊ＝３．７９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．４６ （ｄｄ， Ｊ＝７．９６， １．６４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．９０ － １．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０３ － ３．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３２ － ７．４４ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．５６ － ７．６８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ＝７．７１， １．３９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．００ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８０．０．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（（４－メチルオキサゾール－２－イル）メチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000071
ＤＭＡ（０．３４８ｍＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（６０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６０．７μＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）、および（４－メチルオキサゾール－２－イル）メタンアミン、ＨＣｌ（３１．０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、薄黄色の固体（３３．７ｍｇ、４６％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．０７ （ｄ， Ｊ＝１．２６ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ４．５４ （ｄｄ， Ｊ＝５．４３， ２．４０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３４ － ７．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３８ － ７．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４５ － ７．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５８ － ７．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７８ － ７．８９ （ｍ， ３ Ｈ）， ９．３０ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２１．０．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000072
ＤＭＡ（２３２μＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（４０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０．５μＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）、およびピリジン－２－イルメタンアミン（１５．０４ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、薄緑色の固体（３０．４ｍｇ、６３％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．９８ （ｓ， １ Ｈ）， ４．５９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ７．３６ － ７．４２ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４４ － ７．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５９ － ７．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ＝７．８３， １．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９０ （ｔ， Ｊ＝７．０７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ＝４．５５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．４１ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１７．０．
５－（２－クロロ－３，５－ジフルオロフェニル）－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000073
ＤＭＡ（５００μＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３，５－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（５６．２ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５４．１μＬ、０．３０９ｍｍｏｌ）、および２－メトキシエタンアミン（１３．９５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、透明なフィルム（７．１ｍｇ、１１％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ３．３５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．４９ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３２ － ７．４８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ＝７．５８， １．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０２．０．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000074
ＤＭＡ（２３２μＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（４０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０．５μＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）、および２－メトキシプロパン－１－アミン、ＨＣｌ（１７．４７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、薄ベージュ色の固体（２１．６ｍｇ、４７％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．０６ （ｄｄ， Ｊ＝６．０６， ３．２８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ３．１４ － ３．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ＝３．２８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ３．３５ － ３．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３２ － ７．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３９ － ７．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５６ － ７．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ＝７．５８， １．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．０９ （ｄ， Ｊ＝２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９８．０．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000075
ＤＭＡ（２３２μＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（４０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０．５μＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）、および２，２－ジフルオロエタンアミン、ＨＣｌ（１６．３４ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、褐色でオレンジ色の固体（１３．５ｍｇ、３０％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．６３ － ３．７８ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．９９ － ６．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３３ － ７．４７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５６ － ７．６７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ＝７．７１， １．１４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．１９ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９０．０．
５－（２－クロロフェニル）－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000076
撹拌の準備をした１０ｍＬマイクロ波バイアルに、５－ヨード－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（０．０４ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、（２－クロロフェニル）ボロン酸（０．０１６ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２Ｍ、０．２１０ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（０．５２５ｍＬ）を投入した。混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（４．２８ｍｇ、５．２５μｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物をマイクロ波反応器内で１００℃に２時間加熱し、次いで冷却し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、濾過した。残留物を、水中２５～９０％ＡＣＮの勾配（酸性モード）で溶出する分取ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、ＩＤ３０×７５ｍｍカラム）で精製した。生成物含有画分を収集し、濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物を黄褐色の固体（２ｍｇ、５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ３．４８ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ） ７．３５ － ７．４３ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４６ － ７．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５８ － ７．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８１ － ７．８９ （ｍ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６６．０．
５－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000077
ジオキサン（５２５μＬ）中の５－ヨード－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（６０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、３－クロロ－２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（８１ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（水性）（５９．８ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１２．８５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例３５と同様に調製し、白色の固体（４９．７ｍｇ、８２％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３７ － ３．４７ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．２７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．３８ － ７．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４９ － ７．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．２０ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８５．０．
５－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000078
ジオキサン（５２５μＬ）中の５－ヨード－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（４０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、（２，３－ジフルオロフェニル）ボロン酸（２２ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２Ｍ、０．２１０ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（８．５７ｍｇ、１０．４９μｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例３５と同様に調製し、黄褐色の固体（１９ｍｇ、４９％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ３．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３６ － ３．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４２ － ３．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２６ － ７．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３４ － ７．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４０ － ７．４６（ｍ， １ Ｈ）， ７．４７ － ７．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６０ － ７．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７７ － ７．８３ （ｍ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６８．０．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（（５－メチルオキサゾール－２－イル）メチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000079
ＤＭＡ（２９０μＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５０．６μＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）、および（５－メチルオキサゾール－２－イル）メタンアミン（１９．４９ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、黄色がかったオレンジ色の固体（１８．６ｍｇ、３１％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２８ （ｄ， Ｊ＝１．２６ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ４．５３ （ｄｄ， Ｊ＝５．５６， ２．２７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ＝１．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ＝６．４４， １．１４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４５ － ７．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５９ － ７．６８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８１ － ７．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ９．２９ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２１．０．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（エチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000080
ＤＭＡ（２３２μＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（４０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０．５μＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）、およびエタンアミン、ＨＣｌ（１１．３４ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、薄ベージュ色の固体（１５．６ｍｇ、３８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．１０ （ｔ， Ｊ＝７．２０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ３．１８ － ３．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２６ － ７．３９ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４１ － ７．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５６ － ７．６８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ＝７．５８， １．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５４．１．
５－（２－クロロフェニル）－３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000081
２－メトキシプロパン－１－アミン、ＨＣｌ（３４．９ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３７．４μＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４２８μＬ）中溶液に、３－クロロ－５－（２－クロロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（７０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２４時間加熱し、次いでＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、濾過した。残留物を、水中ＡＣＮの２５～９０％勾配（酸性モード）で溶出する分取ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、ＩＤ３０×７５ｍｍカラム）で精製した。生成物含有画分を収集し、濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物を褐色の固体（１６ｍｇ、収率２０％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８０．０．
５－（２－クロロフェニル）－３－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000082
ＤＭＡ（３０６μＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（５０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、ピリジン－２－イルメタンアミン（１６．５３ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６．７μＬ、０．１５３ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例４０と同様に調製し、黒色の油状物（３４ｍｇ、５６％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．１０ （ｔ， Ｊ＝７．２０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ３．２２ （ｄｄ， Ｊ＝７．３３， ５．３１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３１ － ７．５５ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ＝７．８３， １．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９９．８．
５－（２－クロロフェニル）－３－（エチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000083
ＤＭＡ（３６７μＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（６０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、エタンアミン、ＨＣｌ（１９．４４ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６４．１μＬ、０．３６７ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例４０と同様に調製し、薄ベージュ色の固体（１４．９ｍｇ、２４％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．１０ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ３．１８ － ３．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３０ － ７．４３ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４４ － ７．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５０ － ７．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ＝７．９６， １．１４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ＝７．４５， １．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．９３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３６．０．
５－（２－クロロフェニル）－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000084
ＤＭＡ（３６７μＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（６０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、メタンアミン（ＭｅＯＨ中２Ｍ）（１１９μＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６４．１μＬ、０．３６７ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例４０と同様に調製し、薄ベージュ色の固体（１０．６ｍｇ、１８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．７３ （ｄ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ７．１２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．３２ － ７．３９ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４３ － ７．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５１ － ７．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ＝７．８３， １．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ＝７．４５， １．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．００ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２２．０．
５－（２－クロロフェニル）－３－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000085
ＤＭＡ（３６７μＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（６０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロエタンアミン、ＨＣｌ（２８．０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６４．１μＬ、０．３６７ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例４０と同様に調製し、薄ベージュ色の固体（９．０ｍｇ、１３％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ０．９７ － １．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６６ － ３．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．９８ － ６．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３７ － ７．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４６ － ７．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５４ － ７．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７０ － ７．８３ （ｍ， ３ Ｈ）， ９．１８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７２．０．
５－（２－クロロフェニル）－３－（（２－フルオロエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000086
ＤＭＡ（３６７μＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（６０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、２－フルオロエタンアミン、ＨＣｌ（２３．７３ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６４．１μＬ、０．３６７ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例４０と同様に調製し、褐色でオレンジ色の固体（２６．８ｍｇ、４１％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．４８ － ３．５９ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．４８ （ｔ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６０ （ｔ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３４ － ７．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４６ － ７．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５３ － ７．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ＝７．７１， １．３９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ＝７．５８， １．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５４．０．
３－（（（５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－３－イル）アミノ）メチル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2022535672000087
ＤＭＡ（２３２μＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（４０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０．５μＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）、および３－（アミノメチル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１６．０１ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、薄ベージュ色の固体（１６．７ｍｇ、３２％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．４７ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．１４ － ４．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．２５ （ｔ， Ｊ＝６．８２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３１ － ７．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４０ － ７．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５６ － ７．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ＝６．６９， １．６４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７３ － ７．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ９．１６ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４７．０．
（Ｒ）－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000088
ＤＭＡ（２１７μＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３０．４μＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）－２－メトキシプロパン－１－アミン、ＨＣｌ（１３．１０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、透明なフィルム（２．６ｍｇ、８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．１４ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ＝１６．６７ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ７．２５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．３６ － ７．５５ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９８．０．
５－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）－３－（（オキサゾール－２－イルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000089
撹拌デバイスを備えた２ｍＬシンチレーションバイアルに、ＤＭＡ（３８５μＬ）中に溶解した３－クロロ－５－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（４０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０．４μＬ、０．２３１ｍｍｏｌ）、およびオキサゾール－２－イルメタンアミン、ＨＣｌ（１８．６６ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で終夜加熱し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の０．５インチパッドを含有する１２ｍＬフリットシリンジを介して濾過した。シリンジをＭｅＯＨですすぎ、濾液を、水中２０～５０％ＡＣＮの勾配（酸性モード）で溶出する質量トリガー分取ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、５μｍ、ＩＤ３０×７５ｍｍカラム）で精製した。画分を収集し、濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物を褐色がかったオレンジ色のフィルム（６．５ｍｇ、１４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ４．６９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ７．２９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．４７ － ７．５９ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ＝６．５７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０８．０．
５－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）－３－（（チアゾール－２－イルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000090
ＤＭＡ（４３３μＬ）中に溶解した３－クロロ－５－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３０．３μＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）、およびチアゾール－２－イルメタンアミン、ＨＣｌ（１５．６６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例４８と同様に調製し、透明なフィルム（１．４６ｍｇ、４％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ４．８４ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．４２ － ７．５３ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝３．２８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ＝７．７１， １．６４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２４．０．
５－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）－３－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000091
ＤＭＡ（３８５μＬ）中に溶解した３－クロロ－５－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（４０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０．４μＬ、０．２３１ｍｍｏｌ）、およびシクロプロピルメタンアミン（９．８６ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例４８と同様に調製し、褐色がかったオレンジ色の固体（６．４ｍｇ、１５％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ０．２２ （ｄ， Ｊ＝３．７９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．４４ － ０．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２３ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ３．０３ － ３．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４９ － ７．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．１５ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８１．０．
５－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）－３－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000092
ＤＭＡ（３８５μＬ）中に溶解した３－クロロ－５－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（４０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０．４μＬ、０．２３１ｍｍｏｌ）、および（３－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン、ＨＣｌ（２２．５５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例４８と同様に調製し、ベージュ色の固体（３．３ｍｇ、７％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３４ （ｓ， ４ Ｈ）， ４．７５ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ７．３６ － ７．５７ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ＝９．０９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ＝７．５８， １．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２８ － ８．４４ （ｍ， ２ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３６．０．
５－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）－３－（エチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000093
表題化合物を実施例４８と同様に調製し、ＥｔＯＨ（５００μＬ）中に溶解した３－クロロ－５－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２４．１６μＬ、０．２３１ｍｍｏｌ）、およびエタンアミン（水中７０％、７．０１μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）を使用して、透明なフィルム（３．３ｍｇ、１１％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．１７ （ｔ， Ｊ＝７．２０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ３．３３ － ３．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３８ － ７．５１ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， Ｊ＝７．７１， １．６４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５５．０．
５－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）－３－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000094
ＥｔＯＨ（５００μＬ）中に溶解した３－クロロ－５－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（４０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３２．２μＬ、０．２３１ｍｍｏｌ）、および２，２－ジフルオロエタンアミン、ＨＣｌ（１６．３０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例４８と同様に調製し、透明なフィルム（６．９ｍｇ、１５％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ３．６９ － ３．７８ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．８５ － ６．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４４ － ７．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ＝７．５８， １．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９１．１．
５－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）－３－（（４－フルオロベンジル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000095
ＥｔＯＨ（５００μＬ）中に溶解した３－クロロ－５－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（４０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３２．２μＬ、０．２３１ｍｍｏｌ）、および（４－フルオロフェニル）メタンアミン（１７．３５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例４８と同様に調製し、オレンジ色の固体（１２．５ｍｇ、２５％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．３９ － ４．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１７ － ７．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ＝８．５９， ５．５６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．４１ － ７．４６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５１ － ７．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ＝７．７１， １．１４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．２７ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３５．３．
２－（（（５－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）－１，１－ジオキシド－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－３－イル）アミノ）メチル）チアゾール－５－カルボニトリル
Figure 2022535672000096
ＥｔＯＨ（５００μＬ）中に溶解した３－クロロ－５－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（４０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３２．２μＬ、０．２３１ｍｍｏｌ）、および２－（アミノメチル）チアゾール－５－カルボニトリル、ＨＣｌ（２４．３５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例４８と同様に調製し、黄色の固体（１６．１ｍｇ、３１％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．８５ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５５ － ７．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １ Ｈ）， ９．７３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４９．３．
５－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000097
ＥｔＯＨ（４７９μＬ）中に溶解した３－クロロ－５－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１９．２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２３．２５μＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）、およびメタンアミン（ＥｔＯＨ中３３％）（１０．３８μＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例４８と同様に調製し、薄ベージュ色のフィルム（２．２ｍｇ、１２％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ２．９２ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．４５ － ７．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５２ － ７．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４１．０．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（（４－メチルモルホリン－２－イル）メチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000098
ＤＭＡ（２３２μＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（４０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０．５μＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）、および４－メチルモルホリン－２－イル）メタンアミン、ＨＣｌ（２３．１７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、薄ベージュ色の固体（２４．８ｍｇ、４９％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．８３ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ３．０１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．２２ － ３．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４６ － ３．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６３ － ３．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．９８ （ｓ， １ Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ＝１０．６１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３２ － ７．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３８ － ７．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４５ － ７．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５６ － ７．６８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．１９ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３９．０．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（２－エトキシプロピル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000099
ＤＭＡ（２３２μＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（４０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０．５μＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）、および２－エトキシプロパン－１－アミン、ＨＣｌ（１９．４２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、薄黄色のフィルム（１５．４ｍｇ、３２％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．０６ － １．１４ （ｍ， ６ Ｈ）， ３．１８ － ３．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４３ （ｄｔ， Ｊ＝６．７６， ３．３２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５１ （ｄｄｄ， Ｊ＝９．８５， ６．８２， ３．２８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５４ － ３．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３３ － ７．４４ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．５８ － ７．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ＝７．７１， １．３９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．１２ （ｄ， Ｊ＝４．０４ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１２．０．
３－（（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000100
撹拌の準備をした５ｍＬマイクロ波バイアルに、３－クロロ－５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（６０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、（５－クロロピリジン－２－イル）メタンアミン（３５．８ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６７．４μＬ、０．３８６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（３８６μＬ）を投入した。反応混合物を７０℃で２１時間加熱し、次いでＭｅＯＨ中で希釈し、０．５インチパッドのＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を含有する１２ｍＬフリットシリンジを介して濾過した。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｂｉｏｔａｇｅ ＴｕｒｂｏＶａｐ（登録商標）ＩＩ（水槽は６０℃に設定）上で乾燥させて、表題化合物を薄黄色の固体（１７．９ｍｇ、２２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．０７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ＝５．３１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２６ － ７．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ＝７．５８， １．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝８．８４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ＝７．８３， １．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ＝８．５９， ２．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２２ （ｔ， Ｊ＝５．４３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．４４ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１７．０．
５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000101
撹拌の準備をした５ｍＬマイクロ波バイアルに、３－クロロ－５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（６０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、２－メトキシプロパン－１－アミン、ＨＣｌ（２９．１ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６７．４μＬ、０．３８６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（３８６μＬ）を投入した。反応混合物を７０℃で１５時間加熱し、次いでＭｅＯＨ中で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の０．５インチパッドを含有する１２ｍＬフリットシリンジを介して濾過した。生成物を、水中ＡＣＮの２０～４５％勾配（酸性モード）で溶出する質量トリガー分取ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、ＩＤ３０×７５ｍｍカラム）で精製した。生成物含有画分を収集し、濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色がかったオレンジ色の固体（１７．９ｍｇ、２６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．０９ （ｄ， Ｊ＝６．０６ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１４ － ３．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３８ － ３．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．２６ － ７．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ＝７．５８， １．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６４ － ７．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２３ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６４．０．
３－（（シクロブチルメチル）アミノ）－５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000102
ＤＭＡ（３２２μＬ）中の３－クロロ－５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、シクロブチルメタンアミン、ＨＣｌ（２５．４ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８．１μＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例６０と同様に表題化合物を調製し、無色の油状物（３４ｍｇ、５６％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６０ － １．７４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７８ － １．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９４ － ２．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４０ － ２．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２４ （ｄｄ， Ｊ＝７．２０， ５．４３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３３ － ７．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５２ － ７．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６２ － ７．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ９．０２ － ９．０６ （ｍ， １ Ｈ）．
２－（（５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－３－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
Figure 2022535672000103
ＤＭＡ（２３２μＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（４０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０．５μＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）、および２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１４．２０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、薄ベージュ色の固体（１２．２ｍｇ、２６％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．８８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ＝４．２９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３３ － ７．４６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５７ － ７．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７６ （ｔ， Ｊ＝４．２９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ＝７．７１， １．３９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．５３ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１１．０．
５－（２－シクロプロピルフェニル）－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000104
ジオキサン（７８７μＬ）中の５－ヨード－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（６０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、（２－シクロプロピルフェニル）ボロン酸（２８．０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２Ｍ、１９７μＬ、０．３９４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１２．８５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例３５と同様に調製し、薄黄色の固体（２１．２ｍｇ、３６．３％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ０．６６ － ０．７８ （ｍ， ４ Ｈ）， １．３７ － １．４６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３６ － ３．４５ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ＝７．４５， １．１４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３２ － ７．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３９ － ７．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６８ － ７．７６ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７２．０．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（イソチアゾール－３－イルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000105
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３０μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）、およびイソチアゾール－３－イルメタンアミン（１０．７５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、白色の固体（２ｍｇ、７％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．５４ － ４．６６ （ｍ， ２ Ｈ） ７．２８ － ７．４９ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．５３ － ７．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７５ － ７．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １ Ｈ）， ９．０６ （ｄ， Ｊ＝４．５５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．２９ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２３．０．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（チアゾール－２－イルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000106
ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（７５．０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（９１μＬ、０．６５２ｍｍｏｌ）、およびチアゾール－２－イルメタンアミン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、白色の固体（１１５ｍｇ、４６％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２３．０．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（ピリミジン－２－イルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000107
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３０μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）、およびピリミジン－２－イルメチルアミン（１５．８ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、黄色の油状物（１２ｍｇ、４０％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．６６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ７．３０ － ７．４９ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．５５ － ７．６８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ＝７．９６， １．３９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ９．４７ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１８．０．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（２－（ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000108
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６１μＬ、０．４３５ｍｍｏｌ）、および２－（ピリジン－２－イル）エタンアミン（２６．５ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物のＴＦＡ塩を実施例１と同様に調製し、オフホワイト色の固体（３０ｍｇ、４８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．０９ （ｔ， Ｊ＝６．６９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６０ － ３．６９ （ｔ， Ｊ＝６．６９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２６ － ７．４８ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．４９ － ７．６６ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ＝７．７１， １．３９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ＝４．５５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３１．１．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（２－（ピリジン－４－イル）エチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000109
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３０μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）、および２－（ピリジン－４－イル）エタンアミン（１３．３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、白色の固体（９ｍｇ、２９％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９４ － ３．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５１ － ３．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２６ － ７．５０ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．５２ － ７．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝５．３１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ＝７．８３， １．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６９ （ｄ， Ｊ＝６．３２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３１．１．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（２－（ピリジン－３－イル）エチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000110
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３０μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）、および２－（ピリジン－３－イル）エタンアミン（１３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、白色の固体（１０ｍｇ、３２％）として単離した；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３１．１．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（３－メトキシフェネチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000111
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３０μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）、および２－（３－メトキシフェニル）エタンアミン（１６．４ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、白色の固体（５ｍｇ、１４％）として単離した；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６０．１．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（２－メトキシフェネチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000112
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３０μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）、および２－（２－メトキシフェニル）エタンアミン（１６．４ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、白色の固体（４ｍｇ、１２％）として単離した；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６０．１．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（４－メトキシフェネチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000113
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３０μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）、および２－（４－メトキシフェニル）エタンアミン（１６．４ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、白色の固体（３．０ｍｇ、９％）として単離した；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６０．１．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（２－（テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000114
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３０μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）、および２－（テトラヒドロフラン－２－イル）エタンアミン（１２．５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、褐色のフィルム（２．０ｍｇ、７％）として単離した；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２４．１．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（１－イソプロピル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000115
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３０μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）、および１－イソプロピル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、白色の固体（１ｍｇ、３％）として単離した；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４８．１．
５－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（（４－フルオロベンジル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000116
８ｍＬバイアルに、３－クロロ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、（４－フルオロフェニル）メタンアミン（１９．０３ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０３２ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）を投入した。反応混合物を６５℃に加熱し、終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、生成物をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、超臨界流体クロマトグラフィーで精製した。精製画分をＴｕｒｂｏＶａｐ（登録商標）上で蒸発させて、表題化合物を白色の固体（６．７ｍｇ、２１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．４２ （ｄ， Ｊ＝５．５６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１３ － ７．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２３ － ７．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３１ － ７．４５ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ＝７．５８， １．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ＝７．８３， １．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｔ， Ｊ＝５．５６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．１９ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１８．１．
３－（（２，５－ジフルオロベンジル）アミノ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000117
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の３－クロロ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、（２，５－ジフルオロフェニル）メタンアミン（２１．８ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０３２ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例７５と同様に表題化合物を調製し、白色の固体（２．７ｍｇ、８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．４７ （ｄ， Ｊ＝５．３１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１３ － ７．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２３ － ７．３３ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．３３ － ７．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３９ － ７．４６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ＝７．５８， １．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ＝７．８３， １．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８９ （ｔ， Ｊ＝５．６８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．２９ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３６．０．
５－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（（２－フルオロベンジル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000118
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の３－クロロ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、（２－フルオロフェニル）メタンアミン（１９ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０３２ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例７５と同様に表題化合物を調製し、白色の固体（３．５ｍｇ、１１％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．４７ （ｄ， Ｊ＝５．３１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１４ － ７．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２４ － ７．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３１ － ７．４６ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ＝７．４５， １．３９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝６．８２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８３ － ７．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ９．１９ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１８．１．
３－（（２，６－ジフルオロベンジル）アミノ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000119
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の３－クロロ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、（２，６－ジフルオロフェニル）メタンアミン（２２ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０３２ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例７５と同様に表題化合物を調製し、白色の固体（２ｍｇ、６％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３６．０．
５－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000120
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の３－クロロ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、（６－メチルピリジン－２イル）メタンアミン（１９ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０３２ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例７５と同様に表題化合物を調製し、白色の固体（１０ｍｇ、３２％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１５．０．
５－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（（２－（ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000121
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の３－クロロ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（７５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、２－（ピリジン－２－イル）エタンアミン（４２．０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０９５ｍＬ、０．６８４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例７５と同様に表題化合物のＴＦＡ塩を調製し、オレンジ色の油状物（２１ｍｇ、２３％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．０７ （ｔ， Ｊ＝６．８２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５９ － ３．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝６．０６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３０ － ７．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ＝９．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４４ － ７．６５ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ＝７．８３， １．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．００ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．６２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ９．１８ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１５．５．
３－（（シクロブチルメチル）アミノ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000122
ＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）中の３－クロロ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、シクロブチルメタンアミン、ＨＣｌ（３７．０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０６３６ｍＬ、０．４５６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例７５と同様に表題化合物を調製し、白色の半固体（３３．０ｍｇ、５８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６８ － １．８０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８３ － １．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０７ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．５３ （ｄｔ， Ｊ＝１５．２２， ７．６７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３３ （ｄ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．０１ － ７．１７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３０ － ７．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７８．１．
５－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（（ピリジン－４－イルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000123
ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中の３－クロロ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２５．０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－イルメタンアミン（３２．９０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０３２ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例７５と同様に表題化合物のギ酸塩を調製し、黄色の固体（２３．９２ｍｇ、３５％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ４） δ ｐｐｍ ４．４８ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．４２－ ７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０１．１．
５－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000124
ＤＭＡ（３０４μＬ）中の３－クロロ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、ピリジン－２－イルメタンアミン（２１．４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６．６μＬ、０．１５２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例７５と同様に表題化合物を調製し、白色の固体（３１ｍｇ、５１％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ４．６７ － ４．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０５ － ７．２２ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３５ － ７．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４６ － ７．５７ （ｍ， １ Ｈ）７．５７ － ７．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７３ － ７．８２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８０ － ７．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１２ － ８．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ８．５４ － ８．６６ （ｍ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０１．０．
５－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000125
ＤＭＡ（６０８μＬ）中の３－クロロ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、２－メトキシプロパン－１－アミン、ＨＣｌ（４５．８ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０６μＬ、０．６０８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例７５と同様に表題化合物を調製し、白色の固体（５６．１ｍｇ、４８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．１０ （ｄ， Ｊ＝６．３２ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ３．１５ － ３．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３８ － ３．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝６．３２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３３ － ７．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４２ － ７．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ＝７．７１， １．１４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．２２ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８２．１．
（Ｒ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000126
３０％ＩＰＡで溶出するＳＦＣ／ＵＶ、ＰＩＣシステム（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＡＳ－Ｈカラム、５μｍ、ＩＤ２０×１５０ｍｍ、流速１００ｍＬ／分）を使用して、実施例８４で調製したラセミ体を２Ｄ分離により分割した。第１の溶出ピークであり、任意に割り当てたＲ－立体化学的立体配置である表題化合物を白色の固体（１５．４ｍｇ、２７．５％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．１０ （ｄ， Ｊ＝６．３２ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ３．１５ － ３．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３８ － ３．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝６．３２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３３ － ７．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４２ － ７．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ＝７．７１， １．１４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．２２ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８２．１．
（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000127
３０％ＩＰＡで溶出するＳＦＣ／ＵＶ、ＰＩＣシステム（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＡＳ－Ｈカラム、５μｍ、ＩＤ２０×１５０ｍｍ、流速１００ｍＬ／分）を使用して、実施例８４で調製したラセミ体を、２Ｄ分離により分割した。第２の溶出ピークであり、任意に割り当てたＳ－立体化学的立体配置である表題化合物を白色の固体（２１．２ｍｇ、３７．８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．１０ （ｄ， Ｊ＝６．３２ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ３．１４ － ３．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３７ － ３．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ＝６．０６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３２ － ７．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４１ － ７．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ＝５．１８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ＝７．８３， １．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．２２ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８２．１．
５－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（（２－メトキシブチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000128
ＤＭＡ（３０４μＬ）中の３－クロロ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、２－メトキシブタン－１－アミン、ＨＣｌ（２７．６ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６．６μＬ、０．１５２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例７５と同様に表題化合物を調製し、黄褐色の固体（１２ｍｇ、２０％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．９３ （ｔｄ， Ｊ＝７．３９， １．６４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．４３ － １．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３５ （ｄ， Ｊ＝２．２７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５３ － ３．６２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０７－ ７．１７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３３ － ７．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４５ － ７．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８２ － ７．８６ （ｍ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９６．０．
３－（ベンジルアミノ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000129
ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中の３－クロロ－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２５．０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（３２．６０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３２．０μＬ、０．０２８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例７５と同様に表題化合物を調製し、白色の固体（３２．００ｍｇ、５４％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．４０ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．０６ （ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２０－７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８－７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５－７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８－７．８６ （ｄｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４００．０．
２－フルオロ－６－（３－（メチルアミノ）－１，１－ジオキシド－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022535672000130
１０ｍＬバイアルに、ジオキサン（２ｍＬ）中の５－ヨード－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（１９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、飽和（水性）ＮａＨＣＯ３水性（２ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４．３４ｍｇ、５．９３μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。穏やかに加熱し、溶媒を煮沸して除去した。粗生成物をＭｅＯＨ中に溶解させ、０．４５μ ＰＴＦＥシリンジフィルターを使用して濾過し、水中ＡＣＮの勾配（酸性モード）で溶出する分取ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、ＩＤ４×５０ｍｍカラム）で精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物のＴＦＡ塩を白色の固体（１ｍｇ、５％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３１．０．
４－クロロ－２－（３－（メチルアミノ）－１，１－ジオキシド－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022535672000131
ジオキサン（２ｍＬ）中の５－ヨード－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、（５－クロロ－２－シアノフェニル）ボロン酸（１４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、飽和（水性）ＮａＨＣＯ３水性（２ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４．３４ｍｇ、５．９３μｍｏｌ）を使用して、実施例８９に同様に表題化合物のＴＦＡ塩を調製し、白色の固体（１．０ｍｇ、５％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４７．０．
５－（２－エチルフェニル）－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000132
ジオキサン（２ｍＬ）中の５－ヨード－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、（２－エチルフェニル）ボロン酸（１２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、飽和（水性）ＮａＨＣＯ３水性（２ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４．３４ｍｇ、５．９３μｍｏｌ）を使用して、実施例８９に同様に表題化合物のＴＦＡ塩を調製し、白色の固体（１ｍｇ、５％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１６．１．
５－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000133
ジオキサン（２ｍＬ）中の５－ヨード－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、（２－クロロ－４－メチルフェニル）ボロン酸（１３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、飽和（水性）ＮａＨＣＯ３水性（２ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４．３４ｍｇ、５．９３μｍｏｌ）を使用して、実施例８９に同様に表題化合物のＴＦＡ塩を調製し、白色の固体（２ｍｇ、８％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３６．０．
５－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000134
ジオキサン（２ｍＬ）中の５－ヨード－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、（２－クロロ－５－フルオロフェニルボロン酸（１３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、飽和（水性）ＮａＨＣＯ３水性（２ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４．３４ｍｇ、５．９３μｍｏｌ）を使用して、実施例８９に同様に表題化合物のＴＦＡ塩を調製し、白色の固体（１ｍｇ、５％）として単離した；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４０．０．
５－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000135
ジオキサン（２ｍＬ）中の５－ヨード－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、（２－クロロ－４－フルオロフェニル）ボロン酸（１３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、飽和（水性）ＮａＨＣＯ３水性（２ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４．３４ｍｇ、５．９３μｍｏｌ）を使用して、実施例８９に同様に表題化合物のＴＦＡ塩を調製し、白色の固体（２ｍｇ、１０％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４０．０．
５－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000136
ジオキサン（２ｍＬ）中の５－ヨード－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、（３－フルオロ－２－メチルフェニル）ボロン酸（１２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、飽和（水性）ＮａＨＣＯ３水性（２ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４．３４ｍｇ、５．９３μｍｏｌ）を使用して、実施例８９に同様に表題化合物のＴＦＡ塩を調製し、白色の固体（１ｍｇ、５％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２０．１．
３－（メチルアミノ）－５－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000137
２～５ｍＬマイクロ波バイアルに、５－ヨード－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１５０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、（２，３，５－トリフルオロフェニル）ボロン酸（８２ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（２．２２５ｍＬ）を加え、これに続いてＣｓ２ＣＯ３（２Ｍ、８９０μＬ、１．７８０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（３６．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素でパージし、次いで、マイクロ波反応器内で、１２０℃で４５分間加熱した。次いで、反応混合物を水の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成した褐色の油状物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、濾過し、水中３０～５０％ＡＣＮの勾配（酸性モード）で溶出する分取ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、ＩＤ３０×７５ｍｍカラム）で精製した。表題化合物を白色の固体（２３．６ｍｇ、１６％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．６９ （ｄ， Ｊ＝４．５５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ７．１４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．２２ － ７．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ＝７．５８， １．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６４ － ７．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， ９．２４ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４２．０．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－メチル－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000138
１０ｍＬバイアルに、ＥｔＯＨ（９ｍＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（４４ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を、メタンアミン（ＭｅＯＨ中２Ｍ、０．１２２ｍＬ、０．２４５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０５１ｍＬ、０．３６７ｍｍｏｌ）と共に加えた。生成した黄色の溶液を６５℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を続いて濃縮し、水（０．１％ＴＦＡ）中ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配で溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、ＩＤ３０×７５ｍｍカラム）で精製した。表題化合物を白色の固体（２６ｍｇ、６０％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．３６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ＝４．５５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ＝４．２９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝１．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２７ － ７．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５２ － ７．６４ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５４．５．
３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－５－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000139
８ｍＬバイアルに、５－ヨード－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ボロン酸（１０．７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、飽和（水性）ＮａＨＣＯ３（１．５ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．０７３ｍｇ、２．８３μｍｏｌ）およびジオキサン（１．５ｍＬ）を投入した。反応混合物を８０℃に加熱し、終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、４ｍＬバイアルに導入した。溶媒を煮沸して除去した。残留物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、精製して、表題化合物を白色の固体（１．０ｍｇ、５％）として得た；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９６．５．
５－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000140
ジオキサン（１．５ｍＬ）中の５－ヨード－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、１－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２０．７４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、飽和（水性）ＮａＨＣＯ３（１．５ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．０７３ｍｇ、２．８３μｍｏｌ）を使用して、実施例９８の同様に表題化合物を調製し、白色の固体（１．０ｍｇ、５％）として単離した；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３２．０．
３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000141
オーブン乾燥した８ｍＬバイアルに、５－ヨード－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール（７．７１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５．６６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．０７９ｍｇ、５．６７μｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を投入した。反応混合物をＮ２で脱気し、次いで１２５℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を続いてＤＭＦ（１ｍＬ）で希釈し、０．４５μｍＰＴＦＥシリンジフィルターを介して濾過し、水中４０～５５％ＡＣＮの勾配（酸性モード）で溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、１０μｍ、ＩＤ５０×２５０ｍｍカラム）で精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物のＴＦＡ塩を白色の固体（６ｍｇ、２８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．２２ （ｄ， Ｊ＝６．８２ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ２．９１ （五重線， Ｊ＝６．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２５ － ７．４２ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７２ － ７．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ＝２．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １ Ｈ）， １１．２１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８２．１．
３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－５－（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000142
５－ヨード－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）および１－（オキセタン－３－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３４．０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（７．４０ｍｇ、９．０６μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７．６ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間加熱し、次いでブライン（２×）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、濾過し、水／ＡＣＮ中の３５～６０％１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３（水性）（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を含有する２０／８０ｖ／ｖ）の勾配で溶出する逆相分取ＬＣ／ＭＳ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、ＩＤ３０×７５ｍｍカラム）を介して精製して、表題化合物を白色の固体（３．２ｍｇ、８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２１ － １．２６ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．８９ （七重線， Ｊ＝６．８２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０６ － ５．１６ （ｍ， ４ Ｈ）， ５．６２ － ５．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ＝７．７１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５２ － ７．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ＝７．９６， １．３９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３８．３．
５－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000143
水（１ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）中の５－ヨード－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３０．２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７．６ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（７．４０ｍｇ、９．０６μｍｏｌ）を使用して、表題化合物のＴＦＡ塩を実施例１０１と同様に調製し、黄褐色の固体（１４．７ｍｇ、３１％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２４ （ｄ， Ｊ＝６．８２ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．５４ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．８９ （七重線， Ｊ＝６．８６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２９ （ｑ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３２ － ７．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ＝７．５８， １．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ＝７．９６， １．３９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１０．２．
５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000144
水（１ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）中の５－ヨード－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（４５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、１，３－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２７．２ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（８．３３ｍｇ、１０．２０μｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１０１と同様に調製し、オフホワイト色の固体（７．０ｍｇ、１７％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．１４ － １．２２ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８６ （ｄｔ， Ｊ＝１３．５８， ６．９８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．２８ － ３．３６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．１８ － ７．３４ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝６．３２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ９．０８ － ９．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ９．４７ － ９．８３ （ｍ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１０．２．
５－（１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000145
水（１ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）中の５－ヨード－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（５５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５３．１０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７．９ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１０．１８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物のＴＦＡ塩を実施例１０１と同様に調製し、オフホワイト色の固体（１５．９ｍｇ、２２％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．２０ （ｄ， Ｊ＝７．０７ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ２．８１ － ２．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１９ － ３．３０ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．９７ － ５．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ＝７．７１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ＝７．７１， １．３９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ＝７．８３， １．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １ Ｈ）， ９．４３ （ｓ， １ Ｈ）， ９．７２ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７２．２．
５－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000146
水（１ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）中の５－ヨード－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、１－シクロブチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３３．７０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７．６ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（７．４０ｍｇ、９．０６μｍｏｌ）を使用して、表題化合物のＴＦＡ塩を実施例１０１と同様に調製し、白色の固体（７．２ｍｇ、１４％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２４ （ｄ， Ｊ＝６．８２ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．８９ － １．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４８ － ２．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５９ － ２．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８９ （ｄｔ， Ｊ＝１３．７７， ７．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９１ － ４．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ＝７．７１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ＝７．５８， １．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７５ － ７．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３６．３．
３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－５－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000147
５－ヨード－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）および３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５ｍｇ、６．８３μｍｏｌ）および飽和（水性）ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を加えた。混合物に３０秒間窒素をスパージした。撹拌した反応混合物をマイクロ波反応器内で、１３５℃で６０分間加熱し、次いで室温まで冷却させておいた。溶液を塩からデカントし、生成物を、水（０．１％ギ酸）中ＡＣＮ（０．１％ギ酸）の勾配で溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、ＩＤ３０×７５ｍｍカラム）で精製した。生成物含有画分を合わせ、乾燥させて、表題化合物を白色の固体（７．２ｍｇ、３２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２６ － １．３２ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．８７ － ３．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１８ （ｓ， １ Ｈ）， ３．３８ － ３．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２５ － ７．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４１ － ７．４７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５０ － ７．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ＝８．０８， １．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９６．２．
３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000148
ジオキサン（３ｍＬ）中の５－ヨード－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５ｍｇ、６．８３μｍｏｌ）および飽和（水性）ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を使用して、表題化合物を実施例１０６と同様に調製し、白色の固体（１０ｍｇ、４５％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２２ － １．２６ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．８９ （ｄｔ， Ｊ＝１３．８３， ６．８５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３２ － ７．４４ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ＝７．５８， １．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ＝７．８３， １．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９６．２．
３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000149
ジオキサン（３ｍＬ）中の５－ヨード－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、１－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５ｍｇ、６．８３μｍｏｌ）および飽和（水性）ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を使用して、表題化合物を実施例１０６と同様に調製し、白色の固体（６．４ｍｇ、２９％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．２１ （ｄ， Ｊ＝７．０７ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ２．８９ （ｄｔ， Ｊ＝１３．７７， ７．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３ Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ＝１．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３７ － ７．４６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ＝６．５７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝１．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．２８ （ｓ， １ Ｈ）， ９．７１ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９６．２．
５－シクロプロピル－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000150
ジオキサン（１．５ｍＬ）中の５－ヨード－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２５．０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１６．３５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０．９２ｍｇ、０．０１３μｍｏｌ）および飽和（水性）ＮａＨＣＯ３（１．５ｍＬ）を使用して、表題化合物を実施例１０６と同様に調製し、オフホワイト色の固体（１１．１９ｍｇ、１９％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ０．４２ － ０．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．７２ － ０．７４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．４３ － １．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８８ － ２．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１７ － ７．２５ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５６．０．
５－イソプロピル－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000151
ステップＡ：３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－５－（プロパ－１－エン－２－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000152
ジオキサン（７．０ｍＬ）中の５－ヨード－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１１３．５ｍｇ、２５９ｍｍｏｌ）、２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（７４．２５ｍｇ、４４１．８８μｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４９．５８ｍｇ、０．０５９μｍｏｌ）および飽和（水性）ＮａＨＣＯ３（７．０ｍＬ）を使用して、表題化合物を実施例１０６と同様に調製し、（粗製の）褐色の固体（１２０ｍｇ）として単離した；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５６．１．
ステップＢ：５－イソプロピル－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
５－イソプロピル－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１２０．００ｍｇ、３３７．６０μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、５％）を加えた。反応混合物を水素雰囲気（Ｈ２を充填したバルーン）下、１５ｐｓｉおよび２５℃で２０時間撹拌した。追加のＰｄ／Ｃ（１００．００ｍｇ、５％）を反応混合物に加え、これをＨ２下、１５ｐｓｉおよび２５℃でさらに２０時間撹拌した。水素添加後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＡＣＮ中５０～８０％水（０．２２５％ギ酸）の勾配で溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ（商標）Ｃ１８、４μｍ、ＩＤ３０×１５０ｍｍカラム）で精製した。生成物含有画分を合わせ、乾燥させて、表題化合物を白色の固体（１５．６７ｍｇ、１３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．２２ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ２．８５－２．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２３－３．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２５－７．２７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ９．４３ （ｓ， １ Ｈ）， ９．８３ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５８．２．
５－シクロブチル－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000153
５－ヨード－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１６０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、ブロモ（シクロブチル）亜鉛（０．５Ｍ、７２５．１４μＬ）、Ｓ－Ｐｈｏｓ（２９．７７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）中混合物を、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６．２８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）に加えた。生成した混合物を６５℃に１６時間加熱した。反応混合物を続いて飽和（水性）ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物を、ＡＣＮ中の５０～８０％水の勾配（酸性モード）で溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＡＱ－Ｃ１８、５μｍ、ＩＤ３０×１５０ｍｍカラム）で精製した。表題化合物を白色の固体（３．８３ｍｇ、３％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．２１ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．８５ － １．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０３ － ２．１７ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．４１ － ２．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８５ － ２．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７７ － ３．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２４ － ７．２７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ９．３９ （ｓ， １ Ｈ）， ９．５６ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７０．１．
５－（２－クロロフェニル）－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000154
水（１ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）中の５－ヨード－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、（２－クロロフェニル）ボロン酸（２１．２６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４．５ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（９．２５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１０１と同様に調製し、白色の固体（２８ｍｇ、５９％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．１９ （ｄ， Ｊ＝６．８２ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ２．８６ （ｄｔ， Ｊ＝１３．７１， ６．９２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ７．３３ － ７．４６ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．４９ － ７．６４ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ＝７．０７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．１２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ９．５０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２６．１．
３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－５－（３－メチルピリジン－４－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000155
水（１ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）中の５－ヨード－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、（３－メチルピリジン－４－イル）ボロン酸（２３．２７ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４．５ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（９．２５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１０１と同様に調製し、黄褐色の固体（１０．８ｍｇ、２３％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２３ （ｄ， Ｊ＝７．０７ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８８ （七重線， Ｊ＝６．９９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３３ － ７．４１ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４４ － ７．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８９ － ７．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．４９ － ８．７１ （ｍ， ２ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０７．２．
５－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000156
水（１ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）中の５－ヨード－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（１９．０３ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７．６ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（７．４０ｍｇ、９．０６μｍｏｌ）を使用して、表題化合物のＴＦＡ塩を実施例１０１と同様に調製し、黄褐色の固体（４．７ｍｇ、９％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２４ （ｄ， Ｊ＝７．０７ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８９ （七重線， Ｊ＝６．９９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３４ － ７．４２ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４２ － ７．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ＝７．８３， １．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１０．２．
５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（（３－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000157
５－ヨード－３－（（３－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（５９ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）および１，３－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３５．６ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１０．９２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４０．７ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で６時間加熱した。混合物を１Ｎ（水性）ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。生成物を、ＡＣＮ（１％ギ酸を含有）中３０～５５％（水性）ギ酸の勾配で溶出する逆相ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、ＩＤ３０×７５ｍｍ カラム）で精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体（１６ｍｇ、２９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２４ （ｄ， Ｊ＝６．８２ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８８ （ｄｔ， Ｊ＝１３．８３， ６．８５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２２ － ７．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２９ － ７．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３６ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１０．２．
５－シクロプロピル－３－（（３－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000158
水（１ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）中の５－ヨード－３－（（３－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（５９ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１３．７８ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４０．７ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１０．９２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１１５と同様に調製し、黄褐色の固体（１１．３ｍｇ、２４％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．７４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ＝６．０６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ＝６．５７ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．８９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ２．８５ － ３．００ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ＝７．０７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２２ － ７．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３７ － ７．５０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５６．２．
５－（２－クロロフェニル）－３－（（６－イソプロピルピリジン－３－イル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000159
５－ヨード－３－（（６－イソプロピルピリジン－３－イル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（４３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）および（２－クロロフェニル）ボロン酸（１８．２４ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（７．９４ｍｇ、９．７２μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２９．６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を続いて１Ｎ ＨＣｌ（水性）で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。生成物を、ＡＣＮ（１％ギ酸）中２０～４５％水（１％ギ酸）の勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、ＩＤ３０×７５ｍｍカラム）で精製した。表題化合物を白色の固体（８ｍｇ、１９％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．２０ （ｄ， Ｊ＝６．８２ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ２．９６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．４０ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ７．４５ － ７．６２ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝６．５７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ＝８．５９， ２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２７．１．
５－シクロプロピル－３－（（６－イソプロピルピリジン－３－イル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000160
水（１ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）中の５－ヨード－３－（（６－イソプロピルピリジン－３－イル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（６３ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１８．３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１１．６３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４３．３ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１１７と同様に調製し、淡黄色の固体（６．０ｍｇ、１２％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．７３ － ０．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１０ － １．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ＝７．０７ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．８８ － １．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．００ － ３．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２３ － ７．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４３ （ｄｔ， Ｊ＝７．６４， １．１１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ＝７．８３， ０．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ＝８．５９， ２．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ＝２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５７．２．
５－シクロプロピル－３－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000161
３－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－ヨード－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（５３ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（１３．６９ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１０．０１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３７．３ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２９時間加熱し、次いで１Ｎ ＨＣｌ（水性）で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。生成物を、ＡＣＮ中２５～５０％水の勾配（塩基性モード）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、ＩＤ３０×７５ｍｍカラム）で精製した。表題化合物を淡黄色の固体（４．５ｍｇ、１１％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．７１ － ０．７７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．０６ － １．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８５ － １．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ＝１．５２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１９ － ７．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３７ － ７．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５９ － ７．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ＝４．５５ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４７．１．
５－シクロプロピル－３－（（（６－メトキシピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000162
水（１ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）中の５－ヨード－３－（（（６－メトキシピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５．８０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（４．６０ｍｇ、５．６３μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７．１１ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１１９と同様に調製し、黄褐色の半固体（２．６ｍｇ、１３％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．６９ － ０．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．０５ － １．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８３ － １．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１９ － ７．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３９ （ｄｔ， Ｊ＝７．５８， １．１４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６１ － ７．６８ （ｍ， ２ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５９．１．
５－シクロプロピル－３－（フェニルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000163
水（１ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）中の５－ヨード－３－（フェニルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（３５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１１．３０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（７．１６ｍｇ、８．７７μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２６．７ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１１９と同様に調製し、淡黄色の固体（５．７ｍｇ、２１％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．７３ － ０．７８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．０８ － １．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８７ － １．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１４ － ７．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ＝７．７１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３５ － ７．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ＝８．５９， １．０１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ＝７．９６， ０．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１４．１．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（（３－メトキシピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000164
ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（５０．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５６μＬ、０．７６０ｍｍｏｌ）、および（３－メトキシピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（５０．６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、オフホワイト色の固体（２９．８ｍｇ、４６％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．８６ － ３．９５ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．５４ （ｄｄ， Ｊ＝７．５８， ４．８０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３０ － ７．４５ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ＝８．３４， １．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５４ － ７．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ＝７．８３， １．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０３ （ｔ， Ｊ＝４．４２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ＝４．２９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．５４ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４７．１．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000165
ＤＭＡ（４３５μＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６．７μＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）、および（テトラヒドロフラン－２－イル）メタンアミン（８．７９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、薄いベージュ色の固体（８．３ｍｇ、２３％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４４ － １．５６ （ｍ， １ Ｈ）， １．７７ － １．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８９ － ２．００ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０６ － ３．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３６ － ３．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８９ （ｔｄ， Ｊ＝７．２０， ３．５４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３０ － ７．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３９ － ７．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５１ （ｑ， Ｊ＝５．９８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５４ － ７．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ＝７．８３， １．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．０５ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１０．０．
３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000166
ジオキサン（１３１２μＬ）中の５－ヨード－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１００ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（５２．３ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、炭酸カルシウム（２Ｍ ５２５μＬ、１．０４９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２１．４２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例３５と同様に調製し、淡褐色の固体（３４．３ｍｇ、３３％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３９ － ３．４８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３０ － ７．４１ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４３ － ７．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７４ － ７．８９ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４００．１．
２－フルオロ－６－（３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－１，１－ジオキシド－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022535672000167
撹拌の準備をした２０ｍＬマイクロ波バイアルに、５－ヨード－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（．０３ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（０．０２５ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１５７ｍｌ、０．３１５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（０．３９４ｍＬ）を投入した。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（６．４３ｍｇ、７．８７μｍｏｌ）を窒素下で加え、反応混合物を９０℃に１２時間加熱した。混合物を続いて冷却し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過した。残留物を、水中２５～９０％ＡＣＮの勾配（酸性モード）で溶出する（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、ＩＤ３０×７５ｍｍカラム）上の分取ＬＣ／ＭＳにより精製した。画分を収集し、濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物を黄褐色の固体（５ｍｇ、１７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．４３ （ｄ， Ｊ＝４．２９ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ７．４０ （ｓ， ４ Ｈ）， ７．５０ － ７．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６９ － ７．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８２ － ７．８８ （ｍ，１ Ｈ）， ７．９２ － ８．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ９．２３ － ９．３３ （ｍ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７５．０．
２－（１，１－ジオキシド－３－（（チアゾール－２－イルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－５－イル）－６－フルオロベンゾニトリル
Figure 2022535672000168
２～５ｍＬマイクロ波バイアルに、ジオキサン（１．８９８ｍＬ）中の５－ヨード－３－（（チアゾール－２－イルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１５０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（２１１．６５ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．７５９ｍＬ、１．５１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（３１．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器内で、１２０℃で３０分間加熱し、次いで水の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、淡褐色の油状物を得た。油状物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、濾過し、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）で精製して、溶媒の除去後、表題化合物のギ酸塩を白色の固体（１０．３７ｍｇ、４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．５８ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２４ － ７．４９ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．５６ － ７．７６ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１４．０．
３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－５－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000169
２～５ｍＬマイクロ波バイアルに、（粗製の）５－ヨード－３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１５０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、（２，３，５－トリフルオロフェニル）ボロン酸（７０．１ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１．８９８ｍＬ）、これに続いてＣｓ２ＣＯ３（７５９μＬ、１．５１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（３１．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素でパージし、次いでマイクロ波反応器内で、１２０℃で４５分間加熱した。反応混合物を水の中に注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、褐色の油状物を得た。油状物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、濾過し、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）で精製して、溶媒の除去後、表題化合物を透明な油状物（８．５ｍｇ、６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．０７ － １．２１ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．１１ － ３．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３１ （ｄｔ， Ｊ＝３．２８， １．６４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ３．４６ － ３．６２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．３２ － ７．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ＝７．９６， １．３９ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４００．０．
（Ｓ）－３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－５－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000170
（Ｒ）－３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－５－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000171
１０～２０ｍＬマイクロ波バイアルに、５－ヨード－３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（４００ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）、（２，３，５－トリフルオロフェニル）ボロン酸（２１４ｍｇ、１．２１５ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（５．０６１ｍＬ）を加え、これに続いてＣｓ２ＣＯ３（２．０２４ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（８３ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素でパージし、次いで１２０℃で８０分間加熱した。反応混合物を水の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成した褐色の油状物はＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを介して濾過した油状物であり、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）で精製して、溶媒の除去後、表題化合物のラセミ体を透明な油状物として得た。３０％ＥｔＯＨで溶出するＳＦＣ／ＵＶ ０４システム（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＡＳ－Ｈカラム、５μｍ、ＩＤ２．１×１５０ｍｍ、流速１．２５ｍＬ／分）を使用して、ラセミ体をキラルクロマトグラフィーで分割した。
第１の溶出ピークであり、任意に割り当てられたＳ－立体化学的立体配置である実施例１２８を、透明な油状物（１５．７ｍｇ、３．９％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．１４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１３ － ３．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３２ － ３．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４６ － ３．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．３１ － ７．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ＝７．８３， １．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４００．１．
第２の溶出ピークであり、任意に割り当てられたＲ－立体化学的立体配置である実施例１２９を透明な油状物（１７．３ｍｇ、４．３％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．１４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０８ － ３．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３２ － ３．３５ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．４５ － ３．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．３２ － ７．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝７．０７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ＝７．８３， １．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４００．１．
３－（（シクロブチルメチル）アミノ）－５－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000172
ジオキサン（１．９１７ｍＬ）中の３－（（シクロブチルメチル）アミノ）－５－ヨード－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１５０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、（２，３，５－トリフルオロフェニル）ボロン酸（７０．８ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（３１．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７６７μＬ、１．５３４ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１２７と同様に調製し、黄褐色の固体（５．１ｍｇ、３％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６１ － １．７４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７８ － １．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９３ － ２．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２２ － ３．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２７ － ７．４０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ＝７．５８， １．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７１ － ７．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ９．２１ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９６．１．
３－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）－５－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000173
ジオキサン（１．４４９ｍＬ）中の５－ヨード－３－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１２０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、（２，３，５－トリフルオロフェニル）ボロン酸（５３．５ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２３．６６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５７９μＬ、１．１５９ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１２７と同様に調製し、白色の固体（３．４ｍｇ、３％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．６０ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ７．３４ － ７．４４ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝６．５７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７３ － ７．９３ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．９９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ＝４．５５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．５４ － ９．６６ （ｍ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１９．０．
５－（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000174
ジオキサン（１３１２μＬ）中の５－ヨード－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１００ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（６１．８ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２Ｍ、５２５μＬ、１．０４９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２１．４２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例３５と同様に調製し、白色の固体（１．０ｍｇ、１％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ３．４９ － ３．５８ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．４６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．９２ － ７．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０２ （ｔ， Ｊ＝４．６７ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３４．０．
５－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000175
ステップＡ：３－クロロ－５－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000176
２～５ｍＬマイクロ波バイアルに、３－クロロ－５－ヨード－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１２０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、（２－クロロ－４－フルオロフェニル）ボロン酸（６４．１ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２８．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．７０１ｍＬ、１．４０１ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１．７ｍＬ）を加えた。混合物を窒素でパージし、マイクロ波反応器内で、１２０℃で３０分間加熱し、次いで冷却した。反応混合物を水（１０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、１Ｎ ＨＣｌ（水性）（５ｍＬ）で酸性化すると、沈殿物が形成し、これは濾過するのが困難であった。濾液をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を除去して、赤みを帯びた褐色の油状物として表題化合物を得て、これをさらなる精製なしで使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４４．９．
ステップＢ：５－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
（粗製の）３－クロロ－５－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡ（２９０μＬ）を加え、これに続いてＤＩＰＥＡ（１１．１３μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）および２－メトキシエタンアミン（５．４９μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で終夜加熱し、次いで濾過し、水中３０～５０％ＡＣＮの勾配（酸性モード）で溶出する分取ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、ＩＤ３０×７５ｍｍカラム）で精製した。生成物含有画分を収集し、溶媒を除去して、表題化合物を白色の固体（１３ｍｇ、５９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３５ － ３．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ＝５．３１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３１ － ７．４６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ＝８．４６， ６．１９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７０ － ７．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， ９．０３ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８４．０．
５－（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000177
ジオキサン（１３１２μＬ）中の５－ヨード－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１００ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（６１．８ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２Ｍ、５２５μＬ、１．０４９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２１．４２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例３５と同様に調製し、褐色の固体（５．５ｍｇ、５％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．２６ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ３．４３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ７．１９ － ７．５６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．６６ － ８．１３ （ｍ， ５ Ｈ）， ９．１５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３４．０．
５－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000178
ジオキサン（１３１２μＬ）中の５－ヨード－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１００ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）、２－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（７０．７ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２Ｍ、３２８μＬ、０．６５６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２１．４２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例３５と同様に調製し、白色のフィルム（５．０ｍｇ、５％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ３．３３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．４９ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ７．３０ － ７．４３ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝７．０７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６１ － ７．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ＝７．８３， １．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８４．０．
３－（（４－エチルフェニル）アミノ）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000179
３－クロロ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（５０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液に、４－エチルアニリン（０．０６３ｍＬ、０．５０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブライン（３×）で洗浄した。有機層を合わせ、濃縮し、濾過し、ＡＣＮ中２０～７０％水の勾配（塩基性モード）で溶出する分取ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、ＩＤ３０×７５ｍｍカラム）で精製した。生成物含有画分を収集し、濃縮して、表題化合物を褐色の固体（３．２ｍｇ、５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２２ － １．２６ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．６４ （ｑｄ， Ｊ＝７．６２， ３．４１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．１６ － ７．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２９ － ７．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５３ － ７．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７２ － ７．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．５５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８２．１．
３－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－５－（ｏ－トリル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000180
ステップＡ：３－クロロ－５－（ｏ－トリル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000181
３－クロロ－５－ヨード－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（０．０３４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびｏ－トリルボロン酸（０．０１４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）およびジオキサン（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．７８ｍｇ、５μｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０８９ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）を加えた。（第１の）反応混合物を１００℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却し、取っておいた。３－クロロ－５－ヨード－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（６８．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびｏ－トリルボロン酸（２７．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）およびジオキサン（１ｍＬ）中（第２の）撹拌溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．５６ｍｇ、１０μｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１７７ｍｇ、１．６７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で０．５時間加熱し、８０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却し、第１の反応混合物と合わせた。合わせた混合物を１Ｎ ＨＣｌ（水性）で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水ＮａＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラム上で精製した。生成物含有画分を収集し、真空中で濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固体（４９ｍｇ、５３％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０７．０．
ステップＢ：３－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－５－（ｏ－トリル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
ｎ－ブタノール（５ｍＬ）中に溶解した３－クロロ－５－（ｏ－トリル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（５０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）およびフラン－２－イルメタンアミン（２００ｍｇ、２．０５９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波反応器内で、を１５０℃で２時間撹拌し、次いで冷却し、分取ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、ＩＤ３０×７５ｍｍカラム）で精製した。表題化合物を白色の固体（５０ｍｇ、４４％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ２．０８ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．２９ － ６．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１７ － ７．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３２ － ７．４４ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．７９ － ７．８７ （ｍ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６８．１．
５－（２－クロロフェニル）－６－フルオロ－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000182
ステップＡ：２’－クロロ－６－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－アミン
Figure 2022535672000183
２－ブロモ－３－フルオロアニリン（１．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）および（２－クロロフェニル）ボロン酸（１．２３ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７１．５０ｍｇ、２６３．００μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．８２ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下で、１００℃で１時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗材料を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、表題化合物を無色の油状物（８００．００ｍｇ、６９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ５．０７－４．６２（ｍ， ２Ｈ）， ６．４４－６．３６（ｍ， １Ｈ）， ６．６１－６．５６（ｍ， １Ｈ）， ７．１３－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５－７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４－７．５６ （ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２２．１．
ステップＢ：５－（２－クロロフェニル）－６－フルオロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－３（４Ｈ）－オン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000184
イソシアン酸クロロスルホニル（５３６．９６ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）のニトロメタン（９．００ｍＬ）中溶液に、２’－クロロ－６－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－２－アミン（６ｍＬ）を加えた。反応混合物を－２０℃～０℃の温度で３０分間撹拌した。ＡｌＣｌ３（４３３．６２ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物の温度を１００℃～１１０℃に徐々に上昇させた。反応混合物を、窒素雰囲気下で、この温度でさらに１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させておき、次いで水（３０．００ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を真空下で濃縮乾燥させ、残留する残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を白色の固体（３００ｍｇ、収率３４％）として得た。
ステップＣ：３－クロロ－５－（２－クロロフェニル）－６－フルオロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000185
５－（２－クロロフェニル）－６－フルオロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－３（４Ｈ）－オン１，１－ジオキシド（３００ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン（１３７．０２ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（５．００ｍＬ）の溶液を１２０℃で３時間撹拌し、次いで室温まで冷却させておいた。揮発物を真空下で除去して、表題化合物（粗製）を褐色の油状物として得、これをさらなる精製（３００ｍｇ）なしに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４５．１．
ステップＤ：５－（２－クロロフェニル）－６－フルオロ－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
３－クロロ－５－（２－クロロフェニル）－６－フルオロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（３２０．００ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）およびメタンアミン、ＨＣｌ（９３．８９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（５．００ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４６９．０４ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を７０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、粗材料を、ＡＣＮ中水（０．２２５％ギ酸）の勾配で溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ（商標）Ｃ１８、１０μｍ、ＩＤ２５×１５０ｍｍ）で精製した。生成物含有画分を合わせ、乾燥させて、表題化合物を黄色の固体（３６ｍｇ、１１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．７１（ｓ， ３Ｈ）， ７．３２－７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９－７．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７１－７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１－７．７８ （ｍ， １Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４０．０．
５－（２，５－ジフルオロフェニル）－３－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000186
３－クロロ－５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびピリジン－２－イルメタンアミン（３３．２ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、マイクロ波反応器内で、１５０℃で２時間加熱した。生成物を、水（０．１％ギ酸）中ＡＣＮ（０．１％ギ酸）の勾配で溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、ＩＤ３０×７５ｍｍカラム）で精製した。表題化合物を白色の固体（１８ｍｇ、１５％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ４．６２ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ７．１９ － ７．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ＝７．９６， １．６４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３６ － ８．５６ （ｍ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０１．０．
３－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000187
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の３－クロロ－５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメタンアミン（２００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１３９と同様に調製し、白色の固体（２２ｍｇ、２０％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．２１ － ０．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．４６ － ０．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．０３ （ｑｔ， Ｊ＝７．６４， ７．６４， ７．６４， ７．６４， ４．８０， ４．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１９ － ７．４３ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ＝７．５８， １．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ＝７．８３， １．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６４．１．
５－（２，５－ジフルオロフェニル）－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000188
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の３－クロロ－５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、メトキシエタンアミン（４００ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１３９と同様に調製し、白色の固体（６５ｍｇ、５８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ３．４９ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ） ７．２２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．２６ － ７．４４ （ｍ， ３ Ｈ） ７．４８ （ｄ， Ｊ＝６．５７ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８７ （ｄｄ， Ｊ＝７．８３， １．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６８．１．
５－（２，５－ジフルオロフェニル）－３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000189
ＤＭＡ（４２６μＬ）中の３－クロロ－５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（７０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、２－メトキシプロパン－１－アミン、ＨＣｌ（３４．８ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３７．２μＬ、０．２１３ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１３９と同様に調製し、白色の固体（３１ｍｇ、３８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．０７ （ｄ， Ｊ＝６．０６ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ３．１０ － ３．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．４０ － ３．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３０ － ７．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４０ － ７．５６ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．７４ － ７．８２ （ｍ， １ Ｈ）， ９．２６ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０１．４．
５－（２，５－ジフルオロフェニル）－３－（エチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000190
ＤＭＡ（４２６μＬ）中の３－クロロ－５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（７０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、エタンアミン、ＨＣｌ（２２．５７ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３７．２μＬ、０．２１３ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１３９と同様に調製し、黄褐色の固体（１４ｍｇ、２０％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．１０ （ｔ， Ｊ＝７．２０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ３．２２ （ｄｄ， Ｊ＝７．３３， ５．３１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３１ － ７．５５ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ＝７．８３， １．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３８．０．
５－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000191
ジオキサン（１３１２μＬ）中の５－ヨード－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１００ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ボロン酸（４６ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ２（２Ｍ、５２５μＬ、１．０４９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２付加体（３２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例３５と同様に調製し、薄黄色の油状物（５ｍｇ、５％）として単離した；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８４．０．
２－（３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－１，１－ジオキシド－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022535672000192
２－メトキシプロパン－１－アミン、ＨＣｌ（３６．０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３８．５μＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４４１μＬ）中溶液に、２－（３－クロロ－１，１－ジオキシド－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－５－イル）ベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２４時間加熱し、次いでＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、濾過した。残留物を、水中２５～９０％ＡＣＮの勾配（酸性モード）で溶出する（ＺＱ３）上の分取ＬＣ／ＭＳで精製した。生成物含有画分を収集し、濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物を黄褐色の固体（３ｍｇ、４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．０５ － １．１０ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．３３ － ７．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４３ － ７．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６３ － ７．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７１ － ７．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８７ － ７．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０５ － ８．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ９．２０ － ９．２９ （ｍ， １ Ｈ）．
２－（３－（（シクロブチルメチル）アミノ）－１，１－ジオキシド－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022535672000193
ＤＭＡ（４４１μＬ）中の２－（３－クロロ－１，１－ジオキシド－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－５－イル）ベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、シクロブチルメタンアミン、ＨＣｌ（３４．８ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３８．５μＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１４５と同様に調製し、黄褐色の固体（３２ｍｇ、４０％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６１ － １．７２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８３ （ｓ， ２ Ｈ）， １．９４ － ２．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４０ － ２．４６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ７．３０ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ － ７．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４６ － ７．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６３ － ７．６７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７１ － ７．７７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７９ － ７．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８６ － ７．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０５ － ８．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６７．１．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（２－フルオロエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000194
ＤＭＡ（２３２μＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（４０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０．２４μＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）、および２－フルオロエタンアミン、ＨＣｌ（１５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、黄褐色の固体（１１ｍｇ、２６％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ３．４７ － ３．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５３ － ３．６０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４４ － ４．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５６ － ４．６２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３０ － ７．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３７ －７．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４２ － ７．４６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５４ － ７．６６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．７７ － ７．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ９．０７ － ９．１１ （ｍ， １ Ｈ）．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（（６－フルオロピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000195
ＤＭＡ（２９０μＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５．３μＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）、および（６－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン（２３．８ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、黄褐色の固体（１．２ｍｇ、２％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ４．４８ － ４．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０６ － ７．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３０ － ７．４０ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．４３ － ７．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５６ － ７．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７７－７．８２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８６ － ７．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９５ － ８．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ９．２９ － ９．４０ （ｍ， １ Ｈ）．
２－フルオロ－６－（３－（（２－フルオロエチル）アミノ）－１，１－ジオキシド－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022535672000196
２－フルオロエタンアミン、ＨＣｌ（１６．３１ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６．０μＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２９８μＬ）中溶液に、２－（３－クロロ－１，１－ジオキシド－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－５－イル）－６－フルオロベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２４時間加熱し、次いでＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、濾過した。この残留物を、水中２５～９０％ＡＣＮの勾配（酸性モード）で溶出する分取ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、ＩＤ３０×７５ｍｍカラム）で精製した。画分を収集し、濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物を黄褐色の固体（５ｍｇ、９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ３．４９ － ３．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４５ － ４．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３９ － ７．４６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５１ － ７．６１ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．７０ － ７．７８（ｍ， １ Ｈ）， ７．８３ － ７．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９４ － ８．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ９．２５ － ９．３８ （ｍ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６３．０．
２－フルオロ－６－（３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－１，１－ジオキシド－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022535672000197
ＤＭＡ（２９８μＬ）中の２－（３－クロロ－１，１－ジオキシド－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－５－イル）－６－フルオロベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、２－メトキシプロパン－１－アミン、ＨＣｌ（２０．５７ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６．０μＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１４９と同様に調製し、褐色の油状物（１７ｍｇ、２９％）として単離した；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８９．１．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（３－メトキシプロピル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000198
ＤＭＡ（２９０μＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５．３μＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）、および３－メトキシプロパン－１－アミン、ＨＣｌ（２４ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、黄褐色の固体（２０ｍｇ、３５％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ４．４８ － ４．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０６ － ７．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３０ － ７．４０ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．４３ － ７．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５６ － ７．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７７－７．８２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８６ － ７．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９５ － ８．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ９．２９ － ９．４０ （ｍ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９８．０．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（３－フルオロプロピル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000199
ＤＭＡ（２９０μＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５．３μＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）、および３－フルオロプロパン－１－アミン、ＨＣｌ（１８．１ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、黄褐色の固体（３７ｍｇ、６６％）として単離した；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８６．０．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（３－メトキシブチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000200
ＤＭＡ（２９０μＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５．３μＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）、および３－メトキシブタン－１－アミン、ＨＣｌ（２６．３ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、無色の油状物（１９ｍｇ、３２％）として単離した；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１２．１．
（Ｒ）－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（３－メトキシブチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000201
 および
（Ｓ）－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（３－メトキシブチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000202
実施例１５３で調製したラセミ体をキラルクロマトグラフィーで分割した。第１の溶出ピークは任意に割り当てられたＲ－立体化学的立体配置（実施例１５４）であり、第２の溶出ピークは割り当てられたＳ－立体化学的立体配置（実施例１５５）であった。表題化合物のそれぞれを無色の半固体として単離した。
５－（２－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000203
２－メトキシエタン－１－アミン（１３．９２ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４．８９μＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２８５μＬ）中溶液に、３－クロロ－５－（２－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（５０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２４時間加熱し、次いでＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、濾過した。生成物を、水中２５～９０％ＡＣＮの勾配（酸性モード）で溶出する分取ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、ＩＤ３０×７５ｍｍカラム）で精製した。生成物含有画分を収集し、濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物を黄褐色ガラス状の固体（１４ｍｇ、収率２５％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９０．１
５－（２－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000204
ＤＭＡ（２８５μＬ）中の３－クロロ－５－（２－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（５０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、メタンアミン（９３μＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４．８９μＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１５６と同様に調製し、黄褐色のガラス状固体（１０ｍｇ、２０％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４６．３．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（イソプロピルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000205
ＤＭＡ（１７４μＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５．２μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）、およびプロパン－２－アミン、ＨＣｌ（１０．８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、黄色のフィルム（３２ｍｇ、９５％）として単離した；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６８．８．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（シクロプロピルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000206
ＤＭＡ（１７４μＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、シクロプロパンアミン、ＨＣｌ（１０．６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５．２μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、透明なフィルム（３２ｍｇ、９５％）として単離した；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．８．
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000207
ＤＭＡ（１７４μＬ）中の３－クロロ－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エタンアミン、ＨＣｌ（１８．３ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５．２μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物を実施例１と同様に調製し、黄色のフィルム（３２ｍｇ、８５％）として単離した；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３４．８．
以下の実施例１６１～１７０に示されている化合物のそれぞれは、上記化合物のように調製した。
２－フルオロ－６－（３－（（オキサゾール－２－イルメチル）アミノ）－１，１－ジオキシド－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022535672000208
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０２．１．
３－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）－５－（ｏ－トリル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000209
 １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．０５ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．５２ （ｔ， Ｊ＝５．３１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３０ － ７．４４ （ｍ， ７ Ｈ）， ７．７１ － ７．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｔｄ， Ｊ＝７．７１， １．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ＝４．０４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．１６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７９．２．
５－（２－エチルフェニル）－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000210
 １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．０３ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．２９ － ２．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４２ － ２．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４６ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３２ － ７．４０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝１．５２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ＝６．８２， ２．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６０．１．
５－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000211
 １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．４４ （ｄ， Ｊ＝５．３１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．３３ － ６．５２ （ｍ， １ Ｈ） ７．２５ － ７．３０ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３４ － ７．３４ （ｍ， １ Ｈ） ７．３６ （ｓ， １ Ｈ） ７．３９ － ７．４７ （ｍ， １ Ｈ） ７．４８ － ７．５１ （ｍ， １ Ｈ） ７．６４ － ７．６７ （ｍ， １ Ｈ） ７．７５ － ７．８１ （ｍ， １ Ｈ） ７．８３ － ７．８９ （ｍ， １ Ｈ） ９．１４ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９０．４
５－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－（エチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000212
 １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．１０ （ｔ， Ｊ＝７．２０ Ｈｚ， ３ Ｈ） ３．１９ － ３．２８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．２４ － ７．３４ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３４ － ７．３７ （ｍ， １ Ｈ） ７．３９ － ７．４５ （ｍ， １ Ｈ） ７．４９ （ｄｄ， Ｊ＝７．５８， １．５２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５９ － ７．６９ （ｍ， １ Ｈ） ７．７６ － ７．８２ （ｍ， １ Ｈ） ９．１４ （ｓ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３８．０．
５－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000213
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８２．４
５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（３－メトキシシクロブチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000214
 ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１０．６
３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－５－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000215
 １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ３．３２ － ３．３８ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．５０ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ７．０７ － ７．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４０ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．４７ － ７．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８７ － ７．９２ （ｍ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８６．４
３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－５－（メトキシメチル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000216
 １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ９．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３－７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２－２．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６０．１．
５－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド
Figure 2022535672000217
 １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ２．１０ （ｄ， Ｊ＝２．７８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ３．３６ （ｔｄ， Ｊ＝３．４７， １．８９ Ｈｚ， ５ Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ＝３．２８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．９０ － ４．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０７ － ７．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２６ － ７．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４０ － ７．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８７ － ７．９２ （ｍ， １ Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８２．１．
表１は、実施例に示されている化合物に対するｈＭＲＧＸ２細胞の効力（ｐＥＣ５０）および結合親和性（ｐＫｄ）を列挙しており、表では、より大きなｐＥＣ５０値はより高い活性または潜在能力を表し、より大きなｐＫｄ値はより高い結合親和性を表す。細胞の効力および結合親和性を測定するのに使用する方法は、上記明細書中、生物学的活性という表題の下で記載されている。
Figure 2022535672000218
Figure 2022535672000219
本明細書および添付の特許請求の範囲に使用される場合、単数の冠詞、例えば、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明らかに他を示唆していない限り単一の対象を指してよいし、または複数の対象を指してもよい。よって、例えば、「化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」を含有する組成物についての言及は、単一の化合物または２つ以上の化合物を含み得る。上記記載は、例示的であることを意図するもので、限定的であることを意図するものではない。多くの実施形態は、上記記載を読むことにより当業者には明らかとなろう。したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲を参照して決定されるべきであり、このような特許請求の範囲は権利を所有する同等物の全範囲を含む。特許、特許出願および刊行物を含めた、本開示に引用されたすべての論文および参考文献の開示は、これら全体においておよびすべての目的に対して、本明細書に参照により組み込まれる。

Claims (27)

  1. 式１の化合物、
    Figure 2022535672000220
     もしくはその互変異性体、または式１の化合物もしくはその互変異性体の薬学的に許容される塩
    ［式中、
    Ｌは、結合およびＣ１～４アルカンジイルから選択され、
    Ｒ１は、
    （ａ）ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、アミノおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているＣ１～４アルキルであって、任意選択の置換基であるＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノおよびアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている、Ｃ１～４アルキル；および
    （ｂ）Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリールおよびＣ１～９ヘテロアリールから選択される環式基であって、環式基が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されており、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノおよびアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている、環式基
    から選択され、
    Ｒ２は、
    （ａ）ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルコキシおよびアミノから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているＣ１～４アルキル；および
    （ｂ）Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリールおよびＣ１～９ヘテロアリールから選択される環式基であって、環式基が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されており、但し、環式基が、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択される１個以下の任意選択の置換基を有することを条件とし、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている、環式基
    から選択され、
    Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１～３アルキルから独立に選択され、
    上記のヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分のそれぞれは、環員としてそれぞれＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を独立に有する］。
  2. Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、アミノおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているＣ１～４アルキルであり、任意選択の置換基であるＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノおよびアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている、請求項１に記載の化合物、互変異性体または薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１のＣ１～４アルキルが、それぞれハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、アミノおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているメチルまたはエチルであり、任意選択の置換基であるＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノおよびアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている、請求項２に記載の化合物、互変異性体または薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１のＣ１～４アルキルが、ハロ、Ｃ１～４アルコキシおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されており、任意選択の置換基であるＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている、請求項２および３に記載の化合物、互変異性体または薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１が、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリールおよびＣ１～９ヘテロアリールから選択される環式基であり、環式基が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されており、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノおよびアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている、請求項１に記載の化合物、互変異性体または薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているフェニルである環式基であり、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノおよびアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている、請求項１に記載の化合物、互変異性体または薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１が、それぞれハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノおよびアミノカルボニルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択される環式基であり、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノおよびアミノカルボニルのそれぞれが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている、請求項１に記載の化合物、互変異性体または薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１の環式基が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、およびＣ１～４アルコキシから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されており、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキルおよびＣ１～４アルコキシのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されている、請求項５から７のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体または薬学的に許容される塩。
  9. Ｌが、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、および－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体または薬学的に許容される塩。
  10. Ｌが－ＣＨ２－である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体または薬学的に許容される塩。
  11. Ｌが結合である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体または薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ２が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルコキシおよびアミノから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているＣ１～４アルキルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体または薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ２のＣ１～４アルキルが、ハロおよびＣ１～４アルコキシから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されている、請求項１２に記載の化合物、互変異性体または薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ２が、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～９ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリールおよびＣ１～９ヘテロアリールから選択される環式基であり、環式基が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されており、但し、環式基が、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択される１個以下の任意選択の置換基を有することを条件とし、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体または薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ２が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているフェニルである環式基であり、但し、環式基が、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択される１個以下の任意選択の置換基を有することを条件とし、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体または薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ２が、それぞれハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、アミノ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されているピラゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択される環式基であり、但し、環式基が、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択される１個以下の任意選択の置換基を有することを条件とし、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されており、任意選択の置換基であるアミノが、Ｃ１～４アルキルから独立に選択される０～２個の置換基で独立に置換されている、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体または薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ２の環式基が、ハロ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから独立に選択される０～３個の任意選択の置換基で置換されており、但し、環式基が、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルから選択される１個以下の任意選択の置換基を有することを条件とし、任意選択の置換基であるＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキルおよびＣ３～５ヘテロシクリルのそれぞれが、ハロから独立に選択される０～３個の置換基で独立に置換されている、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体または薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ、水素、ハロおよびＣ１～３アルキルから独立に選択される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体または薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ、水素である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体または薬学的に許容される塩。
  20. 以下の化合物およびそれらの互変異性体：
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－フルオロ－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－フルオロ－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－フルオロ－３－（（チアゾール－２－イルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（エチルアミノ）－７－フルオロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－７－フルオロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－フルオロ－３－（（１－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－フルオロ－３－（（１－（チアゾール－４－イル）エチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）－７－フルオロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－フルオロ－３－（（２－フルオロエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロフェニル）－７－フルオロ－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロフェニル）－７－フルオロ－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロフェニル）－３－（エチルアミノ）－７－フルオロ－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロフェニル）－７－フルオロ－３－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（シクロブチルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（（６－メトキシピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－（（（６－メトキシピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ３－（（（５－（２，３－ジフルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－３－イル）アミノ）メチル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン；
    ５－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－（（２－フルオロエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ３－（（シクロブチルメチル）アミノ）－５－（２，３－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    （Ｒ）－５－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    （Ｓ）－５－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－（（オキサゾール－２－イルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（オキサゾール－２－イルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（（４－メチルオキサゾール－２－イル）メチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３，５－ジフルオロフェニル）－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロフェニル）－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（（５－メチルオキサゾール－２－イル）メチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（エチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロフェニル）－３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロフェニル）－３－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロフェニル）－３－（エチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロフェニル）－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロフェニル）－３－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロフェニル）－３－（（２－フルオロエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ３－（（（５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－３－イル）アミノ）メチル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン；
    （Ｒ）－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）－３－（（オキサゾール－２－イルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）－３－（（チアゾール－２－イルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）－３－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）－３－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）－３－（エチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）－３－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）－３－（（４－フルオロベンジル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ２－（（（５－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）－１，１－ジオキシド－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－３－イル）アミノ）メチル）チアゾール－５－カルボニトリル；
    ５－（３－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（（４－メチルモルホリン－２－イル）メチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（２－エトキシプロピル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ３－（（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ３－（（シクロブチルメチル）アミノ）－５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ２－（（５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，１－ジオキシド－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－３－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド；
    ５－（２－シクロプロピルフェニル）－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（イソチアゾール－３－イルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（チアゾール－２－イルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（ピリミジン－２－イルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（２－（ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（２－（ピリジン－４－イル）エチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（２－（ピリジン－３－イル）エチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（３－メトキシフェネチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（２－メトキシフェネチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（４－メトキシフェネチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（２－（テトラヒドロフラン－２－イル）エチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（１－イソプロピル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（（４－フルオロベンジル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ３－（（２，５－ジフルオロベンジル）アミノ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（（２－フルオロベンジル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ３－（（２，６－ジフルオロベンジル）アミノ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（（２－（ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ３－（（シクロブチルメチル）アミノ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（（ピリジン－４－イルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    （Ｒ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    （Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（（２－メトキシブチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ３－（ベンジルアミノ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ２－フルオロ－６－（３－（メチルアミノ）－１，１－ジオキシド－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－５－イル）ベンゾニトリル；
    ４－クロロ－２－（３－（メチルアミノ）－１，１－ジオキシド－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－５－イル）ベンゾニトリル；
    ５－（２－エチルフェニル）－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ３－（メチルアミノ）－５－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－メチル－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－５－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－５－（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－５－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－シクロプロピル－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－イソプロピル－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－シクロブチル－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロフェニル）－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－５－（３－メチルピリジン－４－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（（３－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－シクロプロピル－３－（（３－イソプロピルフェニル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロフェニル）－３－（（６－イソプロピルピリジン－３－イル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－シクロプロピル－３－（（６－イソプロピルピリジン－３－イル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－シクロプロピル－３－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－シクロプロピル－３－（（（６－メトキシピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－シクロプロピル－３－（フェニルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（（３－メトキシピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ２－フルオロ－６－（３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－１，１－ジオキシド－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－５－イル）ベンゾニトリル；
    ２－（１，１－ジオキシド－３－（（チアゾール－２－イルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－５－イル）－６－フルオロベンゾニトリル；
    ３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－５－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    （Ｓ）－３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－５－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    （Ｒ）－３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－５－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ３－（（シクロブチルメチル）アミノ）－５－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ３－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）－５－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ３－（（４－エチルフェニル）アミノ）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ３－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－５－（ｏ－トリル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロフェニル）－６－フルオロ－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２，５－ジフルオロフェニル）－３－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ３－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－５－（２，５－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２，５－ジフルオロフェニル）－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２，５－ジフルオロフェニル）－３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２，５－ジフルオロフェニル）－３－（エチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ２－（３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－１，１－ジオキシド－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－５－イル）ベンゾニトリル；
    ２－（３－（（シクロブチルメチル）アミノ）－１，１－ジオキシド－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－５－イル）ベンゾニトリル；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（２－フルオロエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（（６－フルオロピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ２－フルオロ－６－（３－（（２－フルオロエチル）アミノ）－１，１－ジオキシド－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－５－イル）ベンゾニトリル；
    ２－フルオロ－６－（３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－１，１－ジオキシド－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－５－イル）ベンゾニトリル；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（３－メトキシプロピル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（３－フルオロプロピル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（３－メトキシブチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    （Ｒ）－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（３－メトキシブチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    （Ｓ）－５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（３－メトキシブチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）－３－（メチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（イソプロピルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（シクロプロピルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ２－フルオロ－６－（３－（（オキサゾール－２－イルメチル）アミノ）－１，１－ジオキシド－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン－５－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）－５－（ｏ－トリル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－エチルフェニル）－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－（エチルアミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（（３－メトキシシクロブチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－５－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ３－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－５－（メトキシメチル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
    ５－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；ならびに
    上記の化合物および互変異性体のうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物、互変異性体または薬学的に許容される塩。
  21. 請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体または薬学的に許容される塩、および
    薬学的に許容される添加剤
    を含む、医薬組成物。
  22. 医薬としての使用のための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体または薬学的に許容される塩。
  23. 全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、乾癬性関節炎、酒さ、慢性じんま疹、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、気管支喘息、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、全身性肥満細胞症、皮膚肥満細胞症、肥満細胞性腸炎、肥満細胞活性化症候群（ＭＣＡＳ）、間質性膀胱炎、食物アレルギー、そう痒症、アレルギー性鼻炎、微生物感染、好酸球性食道炎（ＥＯＥ）および慢性疼痛から選択される疾患、障害または状態の処置のための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体または薬学的に許容される塩。
  24. 対象におけるＭＲＧＸ２を阻害する方法であって、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体または薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む、方法。
  25. 対象における疾患、障害または状態を処置する方法であって、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体または薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含み、疾患、障害または状態が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、乾癬性関節炎、酒さ、慢性じんま疹、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、気管支喘息、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、全身性肥満細胞症、皮膚肥満細胞症、肥満細胞性腸炎、肥満細胞活性化症候群（ＭＣＡＳ）、間質性膀胱炎、食物アレルギー、そう痒症、アレルギー性鼻炎、微生物感染、好酸球性食道炎（ＥＯＥ）および慢性疼痛から選択される、方法。
  26. 請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体または薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の追加の薬理活性剤を含む組合せ。
  27. 追加の薬理活性剤が、抗炎症剤、鎮痛薬、生物学的応答調節物質、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、抗ヒスタミン薬、肥満細胞安定薬、消化管運動賦活剤、止痢薬、分泌促進剤、抗生物質、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬および抗痙攣薬から選択される、請求項２６に記載の組合せ。
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