KR20220012244A - Mrgx2의 억제제로서의 3-아미노-4h-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드 유도체 - Google Patents

Mrgx2의 억제제로서의 3-아미노-4h-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드 유도체 Download PDF

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토니 깁슨
제이슨 피켄스
스티브 스완
앤지 바사르
펑 조우
미츠노리 고노
마사키 세토
젠유 시오카와
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솔렌트 테라퓨틱스, 엘엘씨
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Abstract

L, R1, R2, R3, R4 및 R5가 명세서에 정의된 화학식 (1)의 화합물, 그의 호변 이성질체, 및 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용되는 염이 개시된다. 본 개시내용은 또한 화학식 (1)의 화합물을 제조하기 위한 물질 및 방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 MRGX2와 관련된 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

MRGX2의 억제제로서의 3-아미노-4H-벤조[E][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드 유도체
본 발명은 Mas 관련 유전자 X2(MRGX2)의 억제제인 3-아미노-5-메틸-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드 유도체, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 MRGX2와 관련된 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
Mas 관련 유전자 X2(MRGX2, MRGPRX2, TGR12)는 G-단백질 커플링된 수용체(GPCR)의 Mas 패밀리의 X 서브패밀리의 구성원이다. 이 서브패밀리는 인간, 마카크 원숭이(macaque) 및 붉은털 원숭이에 특이적이며, MRGX2는 비만 세포에서 특이적으로 발현된다(H. Subramanian et al., J Allergy Clin Immunol, 138(3):700-10 (2016); K. Tatemoto et al., Biochem Biophys Res Commun, 349(4):1322-8 (2006)). MRGX2의 활성화제는 다음을 포함하는 매우 광범위한 기초적 분비 촉진제를 포함한다: 신경펩타이드(물질 P, PAMP, 코르티스타틴, VIP, PACAP, SST), 호산구 과립 단백질(MBP, EPO), 항미생물 펩타이드(LL-37, β-데펜신), 및 아나필라톡신 및 다양한 독 펩타이드와 같은 기타 물질(H. Subramanian et al., Mol Pharmacol, 79(6):1005-13 (2011); K. Tatemoto et al., Biochem Biophys Res Commun, 349(4):1322-8; N. Robas et al., J Biol Chem, 278(45):44400-4 (2003); S. Kashem et al., Eur J Pharmacol, 668(1-2):299-304 (2011)). MRGX2 리간드에 대한 연구는 LAD2 인간 비만 세포주 및 CD34+ 세포 유래 인간 1차 비만 세포에서 수행되었으며, 두 세포 모두 MRGX2를 내인적으로 발현한다. 이들 리간드는 IgE-비의존적 방식으로 MRGX2를 통한 비만 세포의 탈과립화 및 히스타민 및 트립타제와 같은 매개체의 방출을 유도한다(K. Tatemoto et al., Biochem Biophys Res Commun, 349(4):1322-8 (2006)). 탈과립화 외에도, MRGX2의 활성화는 급성 및 만성 염증 반응에서 작용하는 사이토카인(TNF-α, IL-6, IL-1α, IL-1β, GM-CSF, M-CSF 등) 및 케모카인(MCP-1, MIP -1 α/β, RANTES, IL-8 등)의 방출을 유발한다.
MRGX2는 Gq-커플링되고, 리간드에 의한 활성화시 세포내 Ca2+의 동원을 유도 한다. MRGX2는 아고니스트 유도 활성화 후에 내재화 및 둔감화하지 않는다는 점에서 비정규 GPCR이다(H. Subramanian et al., J Biol Chem, 286(52):44739-49 (2011)). 또한, MRGX2는 LAD2 세포의 세포질 및 인간 성인 말초혈액 유래 배양 비만 세포에서 세포 내에서 발현된다(D. Fujisawa et al., J Allergy Clin Immunol, 134(3):622-33.e9 (2014)). Mrg 수용체는 인간 및 마우스가 단지 45-65%의 아미노산 서열 상동성을 공유하므로 종에 걸쳐 잘 보존되지 않는다. 인간 MRGX2 수용체의 마우스 오르토로그(ortholog)는 Mrgprb2인 것으로 보고되었다(B.D. McNeil et al., Nature, 519(7542):237-41 (2015)).
MRGX2는 잠재적으로 숙주 방어, 약물 유도 아나필락시스양 반응, 신경성 염증, 통증, 가려움증 및 만성 염증 질환에 관여한다(H. Subramanian et al., J Allergy Clin Immunol, 138(3):700-10 (2016)). MRGX2 및 그의 리간드는 아토피성 피부염, 만성 두드러기 및 천식을 포함하는, 비만 세포가 관련된 인간 질환 상태에 관련됨이 제시되었다(H. Subramanian et al., J Allergy Clin Immunol, 138(3):700-10 (2016); D. Fujisawa et al., J Allergy Clin Immunol, 134(3):622-33.e9 (2014)). 비만 세포의 활성화를 감소시키고 후속적인 탈과립화를 방지하는 결과를 초래하는 MRGX2의 선택적 억제는 비만 세포 병태생리에 의해 유발되는 장애에 대한 치료 전략이다.
발명의 요약
본 발명은 3-아미노-5-메틸-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 3-아미노-5-메틸-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드는 Mas 관련 유전자 X2(MRGX2)의 억제제이며, 특히 아토피성 피부염, 만성 두드러기 및 천식을 포함하는, MRGX2와 관련이 있는 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 사용할 수 있다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 호변 이성질체, 또는 화학식 1의 화합물 또는 그의 호변 이성질체의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서,
L은 결합 및 C1-4 알칸디일로부터 선택되고;
R1은
(a) 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 C1-4 알킬로서, 여기서, 각각의 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노 및 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것인 C1-4 알킬; 및
(b) C3-8 사이클로알킬, C2-9 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되는 사이클릭 기로서, 여기서 사이클릭 기는 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환되고, 각각의 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노 및 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것인 사이클릭 기
로부터 선택되고;
R2는
(a) 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알콕시 및 아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 C1-4 알킬; 및
(b) C3-8 사이클로알킬, C2-9 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되는 사이클릭 기로서, 여기서 사이클릭 기는 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환되고, 단 사이클릭 기는 C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이하의 선택적 치환체를 갖고, 각각의 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 여기서 아미노 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것인 사이클릭 기
로부터 선택되고;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 각각의 상기 언급된 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 모이어티는 독립적으로 고리 구성원으로서 각각 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 실시예에서 설명되는 화합물, 그의 호변 이성질체, 및 실시예에서 설명되는 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 그의 호변 이성질체의 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면은 화학식 1의 화합물, 그의 호변 이성질체, 또는 화학식 1의 화합물 또는 그의 호변 이성질체의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 단락에서 정의된 화합물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염 중 임의의 하나; 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 1의 화합물, 그의 호변 이성질체, 또는 화학식 1의 화합물 또는 그의 호변 이성질체의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 단락에서 정의된 화합물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염 중 임의의 하나를 제공한다.
본 발명의 추가의 측면은 MRGX2와 관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 화학식 1의 화합물, 그의 호변 이성질체, 또는 화학식 1의 화합물 또는 그의 호변 이성질체의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 단락에서 정의된 화합물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염 중 임의의 하나를 제공한다.
본 발명의 추가의 측면은 MRGX2와 관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 1의 화합물, 그의 호변 이성질체, 또는 화학식 1의 화합물 또는 그의 호변 이성질체의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 단락에서 정의된 화합물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염 중 임의의 하나를 제공한다.
본 발명의 추가의 측면은 MRGX2와 관련된 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 화학식 1의 화합물, 그의 호변 이성질체, 또는 화학식 1의 화합물 또는 그의 호변 이성질체의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 단락에서 정의된 화합물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염 중 임의의 하나를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가의 측면은 대상체에서 MRGX2를 억제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 화학식 1의 화합물, 그의 호변 이성질체, 또는 화학식 1의 화합물 또는 그의 호변 이성질체의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 단락에서 정의된 화합물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염 중 임의의 하나를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가의 측면은 대상체에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 화학식 1의 화합물, 그의 호변 이성질체, 또는 화학식 1의 화합물 또는 그의 호변 이성질체의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 단락에서 정의된 화합물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염 중 임의의 하나를 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 질환, 장애 또는 병태는 전신 홍반성 루푸스(SLE), 건선, 건선성 관절염, 주사비, 만성 두드러기, 아토피성 피부염, 류마티스성 관절염, 기관지 천식, 과민성 대장 증후군(IBS), 전신 비만 세포증, 피부 비만 세포증, 비만 세포성 장염, 비만 세포 활성화 증후군(MCAS), 간질성 방광염, 음식 알레르기, 가려움증, 알레르기성 비염, 미생물 감염, 호산구성 식도염(EOE) 및 만성 통증으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 측면은 유효량의 화학식 1의 화합물, 그의 호변 이성질체, 또는 화학식 1의 화합물 또는 그의 호변 이성질체의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 단락에서 정의된 화합물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염 중 임의의 하나; 및 적어도 하나의 추가의 약리학적 활성제를 제공한다.
발명의 상세한 설명
달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용은 아래에서 제공되는 정의를 사용한다.
화학적 치환체 또는 모이어티(예를 들어, C1-6 알킬기)와 함께 사용될 때 "치환된"은 치환체 또는 모이어티의 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 비수소 원자로 대체되었고, 이 때 원자가 요건이 충족되고 화학적으로 안정한 화합물이 치환으로 인해 생성됨을 의미한다.
"약" 또는 "대략"은 측정 가능한 수치 변수와 함께 사용될 때, 변수의 표시된 값 및 표시된 값의 실험 오차 이내 또는 표시된 값의 ±% 10 이내인 변수의 모든 값 중 더 큰 값을 나타낸다.
"알킬"은 일반적으로 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 기를 지칭한다(예를 들어, C1-4 알킬은 1 내지 4개(즉, 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭하고, C1-6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭함). 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 3-메틸부트-1-일, 3-메틸부트-2-일, 2-메틸부트-2-일, 2,2,2-트리메틸에트-1-일, n-헥실 등을 포함한다.
"알칸디일"은 2가 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같고 일반적으로 특정 수의 탄소 원자를 갖는다(예를 들어, C1-4 알칸디일은 1 내지 4개(즉, 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자를 갖는 알칸디일 기를 지칭하고, C1-6 알칸디일은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알칸디일 기를 지칭함). 알칸디일 기의 예는 메틸렌, 에탄-1,1-디일, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 프로판-1,1-디일, 프로판-2,2-디일, 부탄-1,4-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-1,2-디일, 부탄-1,1-디일, 이소부탄-1,3-디일, 이소부탄-1,1-디일, 이소부탄-1,2-디일 등을 포함한다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 일반적으로 특정 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 1-프로펜-1-일, 1-프로펜-2-일, 2-프로펜-1-일, 1-부텐-1-일, 1-부텐-2-일, 3-부텐-1-일, 3-부텐-2-일, 2-부텐-1-일, 2-부텐-2-일, 2-메틸-1-프로펜-1-일, 2-메틸-2-프로펜-1-일, 1,3-부타디엔-1-일, 1,3-부타디엔-2-일 등을 포함한다.
"알키닐"은 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖고 일반적으로 특정 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 알키닐 기의 예는 에티닐, 1-프로핀-1-일, 2-프로핀-1-일, 1-부틴-1-일, 3-부틴-1-일, 3-부틴-2-일, 2-부틴-1-일 등을 포함한다.
"알콕시"는 일반적으로 특정 수의 탄소 원자를 갖는, 산소 원자를 통해 부착된 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 기를 지칭한다(예를 들어, C1-4 알콕시는 1 내지 4개(즉, 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 지칭하고, C1-6 알콕시는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 지칭함). 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, i-부톡시, t-부톡시, 펜트-1-일옥시, 펜트-2-일옥시, 펜트-3-일옥시, 3-메틸부트-1-일옥시, 3-메틸부트-2-일옥시, 2-메틸부트-2-일옥시, 2,2,2-트리메틸에트-1-일옥시, n-헥속시 등을 포함한다.
"아미노"는 -NH2를 지칭하며, 지시된 경우 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 비수소 치환체를 선택적으로 포함할 수 있다.
"아미노카르보닐"은 -C(O)NH2를 지칭하내며, 지시된 경우 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 비수소 치환체를 선택적으로 포함할 수 있다.
"할로", "할로겐" 및 "할로게노"는 교환 가능하게 사용될 수 있고, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
"할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알키닐"은 각각 1개, 2개, 3개 또는 그 초과의 할로겐 원자로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 나타내며, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐은 위에서 정의된 바와 같고 일반적으로 명시된 수의 탄소 원자를 갖는다. 할로알킬 기의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 1-클로로에틸, 1,1-디클로로에틸, 1-플루오로-1-메틸에틸, 1-클로로-1-메틸에틸 등을 포함한다.
"사이클로알킬"은 일반적으로 고리 또는 고리들을 구성하는 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 포화 모노사이클릭 및 바이사이클릭 탄화수소 기를 지칭한다(예를 들어, C3-6 사이클로알킬은 고리 구성원으로서 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 기를 지칭하고, C3-8 사이클로알킬은 고리 구성원으로서 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 기를 지칭함). 바이사이클릭 탄화수소 기는 분리된 고리(탄소 원자를 공유하지 않는 2개의 고리), 스피로 고리(1개의 탄소 원자를 공유하는 2개의 고리), 융합된 고리(2개의 탄소 원자 및 2개의 공통 탄소 원자 사이의 결합을 공유하는 2개의 고리) 및 가교된 고리(2개의 탄소 원자를 공유하지만 공통 결합은 공유하지 않는 2개의 고리)를 포함할 수 있다. 사이클로알킬 기는 그러한 부착이 원자가 요건을 위반하지 않는 한 임의의 고리 원자를 통해 부착될 수 있고, 지시된 경우 그러한 치환이 원자가 요건을 위반하지 않는 한 하나 이상의 비수소 치환체를 선택적으로 포함할 수 있다.
모노사이클릭 사이클로알킬 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한다. 융합된 바이사이클릭 사이클로알킬 기의 예는 바이사이클로[2.1.0]펜타닐(즉, 바이사이클로[2.1.0]펜탄-1-일, 바이사이클로[2.1.0]펜탄-2-일, 및 바이사이클로[2.1.0]펜탄-5-일), 바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 바이사이클로[3.2.0]헵타닐, 바이사이클로[4.1.0]헵타닐, 바이사이클로[3.3.0]옥타닐, 바이사이클로[4.2.0]옥타닐, 바이사이클로[4.3.0]노나닐, 바이사이클로[4.4.0]데카닐 등을 포함한다. 가교된 사이클로알킬 기의 예는 바이사이클로[2.1.1]헥사닐, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 바이사이클로[4.1.1]옥타닐, 바이사이클로[3.3.1]노나닐, 바이사이클로[4.2.1]노나닐, 바이사이클로[3.3.2]데카닐, 바이사이클로[4.2.2]데카닐, 바이사이클로[4.3.1]데카닐, 바이사이클로[3.3.3]운데카닐, 바이사이클로[4.3.2]운데카닐, 바이사이클로[4.3.3]도데카닐 등을 포함한다. 스피로 사이클로알킬 기의 예는 스피로[3.3]헵타닐, 스피로[2.4]헵타닐, 스피로[3.4]옥타닐, 스피로[2.5]옥타닐, 스피로[3.5]노나닐 등을 포함한다. 분리된 바이사이클릭 사이클로알킬 기의 예는 바이(사이클로부탄), 사이클로부탄사이클로펜탄, 바이(사이클로펜탄), 사이클로부탄사이클로헥산, 사이클로펜탄사이클로헥산, 바이(사이클로헥산) 등을 포함한다.
"사이클로알킬리덴"은 사이클로알킬이 위에서 정의된 바와 같고 기의 단일 탄소 원자를 통해 부착되고 일반적으로 고리를 구성하는 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 2가의 모노사이클릭 사이클로알킬기를 지칭한다(예를 들어, C3-6 사이클로알킬리덴은 고리 구성원으로서 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬리덴 기를 지칭하고, C3-8 사이클로알킬리덴은 고리 구성원으로서 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬리덴 기를 지칭함). 그 예는 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴 및 사이클로헥실리덴을 포함한다.
"사이클로알케닐"은 일반적으로 고리 또는 고리들을 구성하는 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 부분 불포화 모노사이클릭 및 바이사이클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 사이클로알킬 기과 마찬가지로, 바이사이클릭 사이클로알케닐 기는 분리된, 스피로, 융합된 또는 가교된 고리를 포함할 수 있다. 유사하게, 사이클로알케닐 기는 임의의 고리 원자를 통해 부착될 수 있고, 지시된 경우 그러한 부착 또는 치환이 원자가 요건을 위반하지 않는 한 하나 이상의 비수소 치환체를 선택적으로 포함할 수 있다. 사이클로알케닐 기의 예는 사이클로부테닐(즉, 사이클로부텐-1-일 및 사이클로부텐-3-일), 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-에닐 등과 같은 상기 설명된 사이클로알킬 기의 부분 불포화 유사체를 포함한다.
"아릴"은 완전히 불포화된 모노사이클릭 방향족 탄화수소 및 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는 폴리사이클릭 탄화수소를 지칭하며, 모노사이클릭 및 폴리사이클릭 아릴기는 모두 일반적으로 고리 구성원을 포함하는 명시된 수의 탄소 원자를 갖는다(예를 들어, C6-10 아릴은 고리 구성원으로서 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴 기를 지칭하며, C6-14 아릴은 고리 구성원으로서 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴 기를 지칭함). 기는 임의의 고리 원자를 통해 부착될 수 있고, 지시된 경우 그러한 부착 또는 치환이 원자가 요건을 위반하지 않는 한 하나 이상의 비수소 치환체를 선택적으로 포함할 수 있다. 아릴 기의 예는 페닐, 바이페닐, 사이클로부타벤제닐, 인데닐, 나프탈레닐, 벤조사이클로헵타닐, 바이페닐레닐, 플루오레닐, 사이클로헵타트리엔 양이온으로부터 유도된 기 등을 포함한다.
"아릴렌"은 2가 아릴 기를 지칭하며, 여기서 아릴은 위에서 정의된 바와 같다. 아릴렌 기의 예는 페닐렌(즉, 벤젠-1,2-디일)을 포함한다.
"헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릴"은 교환 가능하게 사용될 수 있고, 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 고리 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 기를 지칭한다. 모노사이클릭 및 바이사이클릭 기 둘 모두는 일반적으로 이들의 고리 또는 고리들에 명시된 수의 탄소 원자를 갖는다(예를 들어, C2-6 헤테로사이클릴은 고리 구성원으로서 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릴 기를 지칭하고, C2-9 헤테로사이클릴은 고리 구성원으로서 2 내지 9개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릴 기를 지칭함). 바이사이클릭 사이클로알킬 기과 마찬가지로, 바이사이클릭 헤테로사이클릴 기는 분리된 고리, 스피로 고리, 융합된 고리 및 가교된 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 임의의 고리 원자를 통해 부착될 수 있고, 지시된 경우, 그러한 부착 또는 치환이 원자가 요건을 위반하거나 화학적으로 불안정한 화합물을 초래하지 않는 한 선택적으로 하나 이상의 비수소 치환체를 포함할 수 있다. 헤테로사이클릴 기의 예는 옥시라닐, 티라닐, 아지리디닐(예를 들어, 아지리딘-1-일 및 아지리딘-2-일), 옥세타닐, 티에타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,4-옥사티아닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 피페라지닐, 1,4-아자티아닐, 옥세파닐, 티에파닐, 아제파닐, 1,4-디옥세파닐, 1,4-옥사티에파닐, 1,4-옥사아제파닐, 1,4-디티에파닐, 1,4-티아제파닐, 1,4-디아제파닐, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 3,6-디하이드로-2H-피라닐, 2H-피라닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐, 1,2,5,6-테트라하이드로피리디닐, 1,6-디하이드로피리미디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미디닐, 및 1,2-디하이드로파라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아지닐을 포함한다.
"헤테로사이클-디일"은 기의 2개의 고리 원자를 통해 부착된 헤테로사이클릴 기를 지칭하며, 여기서 헤테로사이클릴은 위에서 정의된 바와 같다. 이들 기는 일반적으로 그들의 고리 또는 고리들에 명시된 수의 탄소 원자를 가지고 있다(예를 들어, C2-6 헤테로사이클-디일은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 갖는 헤테로사이클-디일 기를 지칭하고, C2-9 헤테로사이클-디일은 고리 구성원으로서 2 내지 9개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클-디일 기를 지칭함). 헤테로사이클-디일 기의 예는 모르폴린-3,4-디일, 피롤리딘-1,2-디일, 1-피롤리디닐-2-일리덴, 1-피리디닐-2-일리덴, 1-(4H)-피라졸릴-5-일리덴, 1-(3H)-이미다졸릴-2-일리덴, 3-옥사졸릴-2-일리덴, 1-피페리디닐-2-일리덴, 1-피페라지닐-6-일리덴 등과 같은 상기 설명한 헤테로사이클 기의 다가 유사체를 포함한다.
"헤테로방향족" 및 "헤테로아릴"은 교환 가능하게 사용될 수 있고, 불포화 모노사이클릭 방향족 기 및 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는 폴리사이클릭 기를 지칭하며, 기는 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 고리 원자를 갖는다. 모노사이클릭 및 폴리사이클릭 기는 둘 모두 일반적으로 고리 구성원으로서 명시된 수의 탄소 원자를 갖고(예를 들어, C1-5 헤테로아릴은 고리 구성원으로서 1 내지 5개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 기를 지칭하고, C1-9 헤테로아릴은 고리 구성원으로서 1 내지 9개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 기를 지칭함), 상기 열거된 모노사이클릭 헤테로사이클 중 임의의 것이 벤젠 고리에 융합된 임의의 바이사이클릭 기를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 기는 임의의 고리 원자(또는 융합된 고리의 고리 원자)를 통해 부착될 수 있고, 지시된 경우 이러한 부착 또는 치환이 원자가 요건을 위반하거나 화학적으로 불안정한 화합물을 초래하지 않는 한 선택적으로 하나 이상의 비수소 치환체를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 목적을 위해, 2-피리돈 및 4-피리돈, 2-퀴놀론 및 4-퀴놀론 등은 상응하는 헤테로방향족 기(피리딘, 퀴놀린 등)의 2-옥소- 및 4-옥소-치환된 유도체로 간주된다.
헤테로아릴 기의 예는 모노사이클릭 기, 예를 들어 피롤릴(예를 들어, 피롤-1-일, 피롤-2-일, 및 피롤-3-일), 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐을 포함한다.
헤테로아릴 기의 예는 또한 바이사이클릭 기, 예를 들어 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조[c]티에닐, 1H-인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌릴, 1H-이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 2H-인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3H-이미다조[4,5-c]피리디닐, 1H-피라졸로[4,3-b]피리디닐, 1H-피라졸로[4,3-c]피리디닐, 1H-피라졸로[3,4-c]피리디닐, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 7H-푸리닐, 인돌리지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,5-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-c]피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 1,6-나프티리디닐, 1,7-나프티리디닐, 1,8-나프티리디닐, 1,5-나프티리디닐, 2,6-나프티리디닐, 2,7-나프티리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[4,3-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피리도[2,3-b]피라지닐, 피리도[3,4-b]피라지닐, 피리미도[5,4-d]피리미디닐, 피라지노[2,3-b]피라지닐, 피리미도[4,5-d]피리미디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라지닐, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진, 2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 테트라졸로[1,5-a]피리디닐, 7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 2,3,6,7-테트라하이드로-1H-푸리닐, 5H-피롤로[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐 및 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라지닐을 포함한다.
헤테로아릴 기의 다른 예는 또한 바이사이클릭 기 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀리닐, 4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제피닐, 5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸릴, 5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미디닐, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리디닐, 6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사지닐, 및 피롤로[1,2-c]피리미디닐을 포함한다.
"헤테로아릴렌"은 기의 2개의 고리 원자를 통해 부착된 헤테로아릴 기를 지칭하며, 여기서 헤테로아릴은 위에서 정의된 바와 같다. 이 기는 일반적으로 고리 또는 고리들에 명시된 수의 탄소 원자를 가지고 있다(예를 들어, C3-5 헤테로아릴렌은 고리 구성원으로서 3 내지 5개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴렌 기를 지칭함). 헤테로아릴렌 기의 예는 상기 설명된 헤테로아릴 기의 다가 유사체, 예를 들어 피리딘-2,3-디일, 피리딘-3,4-디일, 피라졸-4,5-디일, 피라졸-3,4-디일 등을 포함한다.
"옥소"는 이중 결합된 산소(=O)를 지칭한다.
"이탈기"는 치환 반응, 제거 반응 및 부가-제거 반응을 포함하는 단편화 과정 동안 분자를 떠나는 임의의 기를 지칭한다. 이탈기는 이전에 이탈기와 분자 사이의 결합 역할을 했던 한 쌍의 전자와 함께 떠나는 핵배척성(nucleofugal)일 수 있거나, 기가 전자쌍 없이 떠나는 전자배척성(electrofugal)일 수 있다. 핵배척성 이탈기의 이탈 능력은 염기 강도에 따라 달라지며, 가장 강한 염기는 가장 불량한 이탈기이다. 일반적인 핵배척성 이탈기는 질소(예를 들어, 디아조늄 염으로부터); 알킬설포네이트(예를 들어, 메실레이트)를 포함하는 설포네이트, 플루오로알킬설포네이트(예를 들어, 트리플레이트, 헥사플레이트, 노나플레이트 및 트레실레이트), 및 아릴설포네이트(예를 들어, 토실레이트, 브로실레이트, 클로실레이트 및 노실레이트)를 포함한다. 기타 이탈기에는 카르보네이트, 할라이드 이온, 카르복실레이트 음이온, 페놀레이트 이온 및 알콕사이드가 포함된다. NH2- 및 OH-와 같은 더 강한 일부 염기는 산으로 처리하여 더 나은 이탈기를 만들 수 있다. 일반적인 전자배척성 이탈기는 양성자, CO2 및 금속을 포함한다.
"반대 거울상 이성질체"는 참조 분자의 모든 입체 중심을 반전시켜 얻을 수 있는 참조 분자의 중첩 불가능한 거울상인 분자를 지칭한다. 예를 들어, 참조 분자가 S 절대 입체화학적 배열을 갖는다면, 반대 거울상 이성질체는 R 절대 입체화학적 배열을 갖는다. 마찬가지로, 참조 분자가 S,S 절대 입체화학적 배열을 갖는다면, 반대 거울상 이성질체는 R,R 입체화학적 배열 등을 갖는다.
주어진 입체화학적 배열을 갖는 화합물의 "입체 이성질체" 및 "입체 이성질체들"은 화합물의 반대 거울상 이성질체 및 화합물의 기하 이성질체(Z/E)를 포함하는 임의의 부분입체 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 화합물이 S,R,Z 입체화학적 배열을 갖는 경우, 그의 입체 이성질체는 R,S,Z 배열을 갖는 반대 거울상 이성질체 및 S,S,Z 배열, R,R,Z 배열, S,R,E 배열, R,S,E 배열, S,S,E 배열 및 R,R,E 배열을 갖는 부분입체 이성질체를 포함할 것이다. 화합물의 입체화학적 배열이 지정되지 않은 경우에는, "입체 이성질체"는 화합물의 가능한 입체화학적 배열 중 임의의 하나를 지칭한다.
"실질적으로 순수한 입체 이성질체" 및 그의 변형 표현은 특정 입체화학적 배열을 갖고 샘플의 적어도 약 95%를 포함하는 화합물을 함유하는 샘플을 지칭한다.
"순수한 입체 이성질체" 및 그의 변형 표현은 특정 입체화학적 배열을 갖고 샘플의 적어도 약 99.5%를 포함하는 화합물을 함유하는 샘플을 지칭한다.
"대상체"는 인간을 포함하는 포유동물을 지칭한다.
"약학적으로 허용되는" 물질은 대상체에게 투여하기 적합한 물질을 지칭한다.
"치료하는"은 이러한 용어가 적용되는 질환, 장애 또는 병태의 역전, 완화, 진행의 억제, 또는 예방, 또는 이러한 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 역전, 완화, 진행의 억제 또는 예방을 지칭한다.
"치료"는 바로 위에 정의된 "치료하는" 행위를 지칭한다.
"약물", "약물 물질", "활성 약학적 성분" 등은 치료가 필요한 대상체를 치료하기 위해 사용될 수 있는 화합물(예를 들어, 아속 화합물 및 명세서에서 구체적으로 명명된 화합물을 포함하는 화학식 1의 화합물)을 지칭한다.
약물의 "유효량", 약물의 "치료 유효량" 등은 대상체를 치료하는 데 사용할 수 있는 약물의 양을 나타내며, 특히 대상체의 체중 및 연령 및 투여 경로에 따라 달라질 수 있다.
"부형제"는 약물에 대한 임의의 희석제 또는 비히클을 지칭한다.
"약학 조성물"은 하나 이상의 약물 물질 및 하나 이상의 부형제의 조합을 지칭한다.
"약품", "약학적 투여 형태", "투여 형태", "최종 투여 형태" 등은 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는데 적합한 약학 조성물을 지칭하며, 일반적으로 다음과 같은 형태일 수 있다: 정제, 캡슐제, 분말 또는 과립을 함유하는 향 주머니, 액체 용액 또는 현탁액, 패치, 필름 등.
"MRGX2와 관련된 질환, 장애 또는 병태" 및 유사한 문구는 MRGX2의 억제가 치료적 또는 예방적 이점을 제공할 수 있는 대상체의 질환, 장애 또는 병태에 관한 것이다.
하기 약어가 명세서에서 사용될 수 있다: Ac(아세틸); ACN(아세토니트릴); AIBN(아조-비스-이소부티로니트릴); API(활성 제약 성분); aq(aq); BINAP(2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸); Boc(tert-부톡시카르보닐); Cbz(카르보벤질옥시); dba(디벤질리덴아세톤); DCC(1,3-디사이클로헥실카르보디이미드); DCE(1,1-디클로로에탄); DCM(디클로로메탄); DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민, 휘니히(Huenig) 염기); DMA(N,N-디메틸아세트아미드); DMAP(4-디메틸아미노피리딘); DME(1,2-디메톡시에탄); DMF(N,N-디메틸포름아미드); DMSO(디메틸설폭사이드); dppf(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센); DTT(디티오트레이톨); EC50(최대 반응의 절반에서의 유효 농도); EDA 에톡실화 도데실 알코올, Brj®35); EDC(N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드); EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산); ee(거울상 이성질체 과량); eq(당량); Et(에틸); Et3N(트리에틸-아민); EtOAc(에틸 아세테이트); EtOH(에탄올); HATU(2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)); HEPES(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-에탄설폰산); AcOH(아세트산); HOBt(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올); IC50(50% 억제시의 농도); IPA(이소프로판올); IPAc(이소프로필 아세테이트); IPE(이소프로필에테르); Kd(해리 상수); LDA(리튬 디이소프로필아미드); LiHMDS(리튬 비스(트리메틸실릴)아미드); mCPBA(m-클로로퍼옥시벤조산); Me(메틸); MeOH(메탄올); MTBE(메틸 tert-부틸 에테르); mp(융점); NaOt-Bu(나트륨 tert-부톡사이드); NMM(N-메틸모르폴린); NMP(N-메틸-피롤리돈); OTf(트리플레이트); Pd(암포스)Cl2(비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)); PE(석유 에테르); Ph(페닐); pEC50(-log10(EC50), 여기서 EC50은 몰(M) 단위로 제공됨); pIC50(-log10(IC50), 여기서 IC50은 몰(M) 단위로 제공됨); pKd(-log10(Kd), 여기서 Kd는 몰(M) 단위로 제공됨); Pr(프로필); c-Pr(사이클로프로필), i-Pr(이소프로필); PTFE(폴리테트라플루오로에틸렌); RT(실온, 약 20℃ 내지 25℃); T3P(2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드); TCEP(트리스(2-카르복시에틸)포스핀); TFA(트리플루오로아세트산); TFAA(2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물); THF(테트라하이드로푸란); TMEDA(N1,N1,N2,N2-테트라메틸에탄-1,2-디아민); TMS(트리메틸실릴); 및 트리스 완충제(2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-디올 완충제).
아래에서 설명되는 바와 같이, 본 개시내용은 화학식 1의 화합물, 그의 호변 이성질체, 및 상기 화합물 및 그의 호변 이성질체의 약학적으로 허용되는 염, 및 화학식 1의 화합물 및 그의 호변 이성질체의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 물질 및 방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 MRGX2와 관련된 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 화학식 1의 화합물, 그의 호변 이성질체, 및 화학식 1의 화합물 및 그의 호변 이성질체의 약학적으로 허용되는 염(선택적으로 다른 약리학적 활성제와 조합됨)의 용도에 관한 것이다.
실시예의 특정 화합물 이외에, 하기 화학식 1의 화합물, 그의 호변 이성질체, 또는 화학식 1의 화합물 또는 그의 호변 이성질체의 약학적으로 허용되는 염은
Figure pct00002
(1) L이 결합 및 C1-4 알칸디일로부터 선택되고;
R1이
(a) 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 C1-4 알킬로서, 여기서, 각각의 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노 및 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것인 C1-4 알킬; 및
(b) C3-8 사이클로알킬, C2-9 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되는 사이클릭 기로서, 여기서 사이클릭 기는 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환되고, 각각의 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노 및 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것인 사이클릭 기
로부터 선택되고;
R2가
(a) 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알콕시 및 아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 C1-4 알킬; 및
(b) C3-8 사이클로알킬, C2-9 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되는 사이클릭 기로서, 여기서 사이클릭 기는 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환되고, 단 사이클릭 기는 C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이하의 선택적 치환체를 갖고, 각각의 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 여기서 아미노 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것인 사이클릭 기
로부터 선택되고;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 각각의 상기 언급된 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 모이어티는 독립적으로 고리 구성원으로서 각각 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 것
인 화합물을 포함한다.
이전 단락의 실시양태 (1)에 추가하여, 화학식 1의 화합물은
(2) R1이 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 각각의 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노 및 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것
인 화합물을 포함한다.
이전 단락의 실시양태 (2)에 대해 추가로 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물은
(3) R1 C1-4 알킬이 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 각각 치환된 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로부터 선택되고, 여기서, 각각의 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노 및 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되거나;
(4) R1 C1-4 알킬이 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 각각 치환된 메틸 또는 에틸로부터 선택되고, 여기서, 각각의 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노 및 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되거나;
(5) R1 C1-4 알킬이 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 메틸이고, 여기서, 각각의 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노 및 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것
인 화합물을 포함한다.
이전 단락의 실시양태 (2) 내지 (5) 중 어느 한 실시양태에 대해 추가로 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물은
(6) R1 C1-4 알킬이 할로, C1-4 알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환되고, 여기서, 각각의 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노 및 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되거나;
(7) R1 C1-4 알킬이 할로, C1-4 알콕시 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환되고, 여기서, 각각의 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되거나;
(8) R1 C1-4 알킬이 할로 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환되고, 여기서, 각각의 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되거나;
(9) R1 C1-4 알킬이 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환되거나;
(10) R1 C1-4 알킬이 플루오로 및 클로로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환되거나;
(11) R1 C1-4 알킬이 0 내지 3개의 플루오로 치환체로 치환되거나;
(12) R1 C1-4 알킬이 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환되고, 여기서, 각각의 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되거나;
(13) R1 C1-4 알킬이 C1-4 알콕시로 치환되고, 여기서 C1-4 알콕시 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환되거나;
(14) R1 C1-4 알킬이 C1-4 알콕시로 치환되고, 여기서 C1-4 알콕시 치환체는 0 내지 3개의 플루오로 치환체로 치환되거나;
(15) R1 C1-4 알킬이 C1-4 알콕시로 치환되고, 여기서 C1-4 알콕시 치환체는 비치환되거나;
(16) R1 C1-4 알킬이 비치환된 메톡시로 치환되거나; 또는
(17) R1 C1-4 알킬이 비치환되는 것
인 화합물을 포함한다.
상기 실시양태 (1)에 대해 추가로, 화학식 1의 화합물은
(18) R1이 C3-8 사이클로알킬, C2-9 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되는 사이클릭 기이고, 여기서 사이클릭 기는 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환되고, 각각의 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노 및 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것
인 화합물을 포함한다.
상기 실시양태 (1)에 대해 추가로, 화학식 1의 화합물은
(19) R1이 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 C3-8 사이클로알킬이고, 여기서 각각의 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노 및 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되거나;
(20) R1이 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 C3-6 사이클로알킬이고, 여기서 각각의 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노 및 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되거나;
(21) R1이 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 사이클로프로필이고, 여기서 각각의 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노 및 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되거나;
(22) R1이 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 사이클로부틸이고, 여기서 각각의 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노 및 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것
인 화합물을 포함한다.
상기 실시양태 (1)에 대해 추가로, 화학식 1의 화합물은
(23) R1이 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 C2-9 헤테로사이클릴이고, 여기서 각각의 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노 및 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되거나;
(24) R1이 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 C2-6 헤테로사이클릴이고, 여기서 각각의 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노 및 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되거나;
(25) R1이 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 C3-5 헤테로사이클릴이고, 여기서 각각의 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노 및 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것
인 화합물을 포함한다.
이전 단락의 실시양태 (23) 내지 (25) 중 어느 한 실시양태에 대해 추가로 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물은
(26) R1 사이클릭 기가 각각 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 갖거나;
(27) R1 사이클릭 기가 각각 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 갖거나;
(28) R1 사이클릭 기가 N 및 O로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 갖는 것
인 화합물을 포함한다.
이전 단락의 실시양태 (23) 내지 (28) 중 어느 한 실시양태에 대해 추가로 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물은
(29) R1 사이클릭 기가 모노사이클릭인 화합물을 포함한다.
상기 실시양태 (1)에 대해 추가로, 화학식 1의 화합물은
(30) R1이 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 각각 치환된 테트라하이드로푸라닐 및 모르폴리닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노 및 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것
인 화합물을 포함한다.
상기 실시양태 (1)에 대해 추가로, 화학식 1의 화합물은
(31) R1이 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 C6-14 아릴이고, 여기서 각각의 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노 및 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되거나;
(32) R1이 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 C6-11 아릴이고, 여기서 각각의 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노 및 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되거나;
(33) R1이 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 페닐이고, 여기서 각각의 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노 및 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것
인 화합물을 포함한다.
상기 실시양태 (1)에 대해 추가로, 화학식 1의 화합물은
(34) R1이 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 C1-9 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노 및 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되거나;
(35) R1이 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 C1-5 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노 및 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되거나;
(36) R1이 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 C3-5 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노 및 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것
인 화합물을 포함한다.
이전 단락의 실시양태 (34) 내지 (36) 중 어느 한 실시양태에 대해 추가로 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물은
(37) R1 사이클릭 기가 각각 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 갖는 것
인 화합물을 포함한다.
상기 실시양태 (1)에 대해 추가로, 화학식 1의 화합물은
(38) R1이 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 각각 치환된 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노 및 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되거나;
(39) R1이 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 각각 치환된 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노 및 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되거나;
(40) R1이 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 각각 치환된 푸라닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 및 피리미디닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노 및 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것
인 화합물을 포함한다.
이전 단락의 실시양태 (18) 내지 (40) 중 어느 하나에 대해 추가로 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물은
(41) R1 사이클릭 기가 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환되고, 여기서 각각의 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되거나,
(42) R1 사이클릭 기가 플루오로, 클로로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환되고, 여기서 각각의 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것
인 화합물을 포함한다.
선행 단락의 실시양태 (41) 및 (42) 중 어느 하나에 대해 추가로 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물은
(43) R1 사이클릭 기 상의 각각의 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 선택적 치환체가 플루오로 및 클로로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되거나,
(44) R1 사이클릭 기 상의 각각의 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 선택적 치환체가 플루오로로부터 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되거나,
(45) R1 사이클릭 기 상의 각각의 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 선택적 치환체가 비치환되는 것
인 화합물을 포함한다.
이전 단락의 실시양태 (41) 내지 (45) 중 어느 하나에 대해 추가로 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물은
(46) R1 사이클릭 기 상의 각각의 C1-4 알킬 선택적 치환체가 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 독립적으로 선택되거나;
(47) R1 사이클릭 기 상의 각각의 C1-4 알콕시 선택적 치환체가 메톡시 및 에톡시로부터 독립적으로 선택되는 것
인 화합물을 포함한다.
이전 단락의 실시양태 (18) 내지 (47) 중 어느 하나에 대해 추가로 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물은
(48) R1 사이클릭 기가 0 내지 2개의 선택적 치환체로 치환되거나;
(49) R1 사이클릭 기가 0 또는 1개의 선택적 치환체로 치환되는 것
인 화합물을 포함한다.
이전 단락의 실시양태 (18) 내지 (40) 중 어느 하나에 대해 추가로 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물은
(50) R1 사이클릭 기가 비치환되는 것
인 화합물을 포함한다.
이전 단락의 실시양태 (1) 내지 (50) 중 어느 하나에 대해 추가로 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물은
(51) L이 결합, -CH2-, -CH2CH2- 및 -CH(CH3)-으로부터 선택되거나;
(52) L이 결합, -CH2- 및 -CH2CH2-로부터 선택되거나;
(53) L이 결합 및 -CH2-로부터 선택되거나;
(54) L이 -CH2-이거나;
(55) L이 결합인 화합물
을 포함한다.
이전 단락의 실시양태 (1) 내지 (55) 중 어느 하나에 대해 추가로 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물은
(56) R2가 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알콕시 및 아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 C1-4 알킬인 화합물
을 포함한다.
이전 단락의 실시양태 (56)에 추가하여, 화학식 1의 화합물은
(57) R2 C1-4 알킬이 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알콕시 및 아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 각각 치환된 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로부터 선택되거나;
(58) R2 C1-4 알킬이 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알콕시 및 아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 각각 치환된 메틸, 에틸, 및 이소프로필로부터 선택되거나;
(59) R2 C1-4 알킬이 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알콕시 및 아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 각각 치환된 메틸 및 에틸로부터 선택되거나;
(60) R2 C1-4 알킬이 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알콕시 및 아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 메틸이거나;
(61) R2 C1-4 알킬이 할로, 하이드록시 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 메틸인 화합물
을 포함한다.
이전 단락의 실시양태 (56) 내지 (61) 중 어느 하나에 대해 추가로 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물은
(62) R2 C1-4 알킬이 할로 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환되거나;
(63) R2 C1-4 알킬이 플루오로, 클로로, 메톡시 및 에톡시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환되거나;
(64) R2 C1-4 알킬이 플루오로 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환되거나;
(65) R2 C1-4 알킬이 비치환되는 것
인 화합물을 포함한다.
이전 단락의 실시양태 (56) 내지 (61) 중 어느 하나에 대해 추가로 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물은
(66) R2 C1-4 알킬이 C1-4 알콕시로 치환되거나;
(67) R2 C1-4 알킬이 메톡시 또는 에톡시로 치환되거나;
(68) R2 C1-4 알킬이 메톡시로 치환되는 것
인 화합물을 포함한다.
이전 단락의 실시양태 (1) 내지 (55) 중 어느 하나에 대해 추가로 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물은
(69) R2가 C3-8 사이클로알킬, C2-9 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되는 사이클릭 기이고, 여기서 사이클릭 기는 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환되고, 단 사이클릭 기는 C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이하의 선택적 치환체를 갖고, 각각의 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 여기서 아미노 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되거나;
(70) R2가 C3-8 사이클로알킬, C6-14 아릴 및 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되는 사이클릭 기이고, 여기서 사이클릭 기는 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환되고, 단 사이클릭 기는 C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이하의 선택적 치환체를 갖고, 각각의 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 여기서 아미노 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것
인 화합물을 포함한다.
이전 단락의 실시양태 (1) 내지 (55) 중 어느 하나에 대해 추가로 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물은
(71) R2가 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 C3-8 사이클로알킬이고, 단 사이클릭 기는 C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이하의 선택적 치환체를 갖고, 각각의 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 여기서 아미노 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되거나;
(72) R2가 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 C3-8 사이클로알킬이고, 단 사이클릭 기는 C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이하의 선택적 치환체를 갖고, 각각의 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 여기서 아미노 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되거나;
(73) R2가 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 사이클로프로필이고, 단 사이클릭 기는 C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이하의 선택적 치환체를 갖고, 각각의 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 여기서 아미노 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되거나;
(74) R2가 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 사이클로부틸이고, 단 사이클릭 기는 C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이하의 선택적 치환체를 갖고, 각각의 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 여기서 아미노 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것
인 화합물을 포함한다.
이전 단락의 실시양태 (1) 내지 (55) 중 어느 하나에 대해 추가로 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물은
(75) R2가 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 C2-9 헤테로사이클릴이고, 단 사이클릭 기는 C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이하의 선택적 치환체를 갖고, 각각의 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 여기서 아미노 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되거나;
(76) R2가 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 C2-6 헤테로사이클릴이고, 단 사이클릭 기는 C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이하의 선택적 치환체를 갖고, 각각의 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 여기서 아미노 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되거나;
(77) R2가 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 C3-5 헤테로사이클릴이고, 단 사이클릭 기는 C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이하의 선택적 치환체를 갖고, 각각의 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 여기서 아미노 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것
인 화합물을 포함한다.
이전 단락의 실시양태 (75) 내지 (77) 중 어느 하나에 대해 추가로 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물은
(78) R2 사이클릭 기가 각각 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 갖거나;
(79) R2 사이클릭 기가 각각 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 갖거나;
(80) R2 사이클릭 기가 N 및 O로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 갖는 것
인 화합물을 포함한다.
이전 단락의 실시양태 (75) 내지 (80) 중 어느 하나에 대해 추가로 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물은
(81) R2 사이클릭 기가 모노사이클릭인 화합물
을 포함한다.
이전 단락의 실시양태 (1) 내지 (55) 중 어느 하나에 대해 추가로 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물은
(82) R2가 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 C6-14 아릴이고, 단 사이클릭 기는 C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이하의 선택적 치환체를 갖고, 각각의 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 여기서 아미노 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되거나;
(83) R2가 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 C6-10 아릴이고, 단 사이클릭 기는 C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이하의 선택적 치환체를 갖고, 각각의 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 여기서 아미노 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되거나;
(84) R2가 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 페닐이고, 단 사이클릭 기는 C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이하의 선택적 치환체를 갖고, 각각의 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 여기서 아미노 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것
인 화합물을 포함한다.
이전 단락의 실시양태 (1) 내지 (55) 중 어느 하나에 대해 추가로 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물은
(85) R2가 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 C1-9 헤테로아릴이고, 단 사이클릭 기는 C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이하의 선택적 치환체를 갖고, 각각의 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 여기서 아미노 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되거나;
(86) R2가 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 C1-5 헤테로아릴이고, 단 사이클릭 기는 C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이하의 선택적 치환체를 갖고, 각각의 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 여기서 아미노 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되거나;
(87) R2가 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 C3-5 헤테로아릴이고, 단 사이클릭 기는 C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이하의 선택적 치환체를 갖고, 각각의 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 여기서 아미노 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것
인 화합물을 포함한다.
이전 단락의 실시양태 (85) 내지 (87) 중 어느 하나에 대해 추가로 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물은
(88) R2 사이클릭 기가 각각 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 갖거나;
(89) R2 사이클릭 기가 각각 N인 1 또는 2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 갖는 것
인 화합물을 포함한다.
이전 단락의 실시양태 (1) 내지 (55) 중 어느 하나에 대해 추가로 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물은
(90) R2가 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 각각 치환된 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐로부터 선택되고, 단 사이클릭 기는 C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이하의 선택적 치환체를 갖고, 각각의 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 여기서 아미노 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되거나;
(91) R2가 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 각각 치환된 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐로부터 선택되고, 단 사이클릭 기는 C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이하의 선택적 치환체를 갖고, 각각의 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 여기서 아미노 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되거나;
(92) R2가 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 각각 치환된 피라졸릴, 피리디닐, 및 피리미디닐로부터 선택되고, 단 사이클릭 기는 C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이하의 선택적 치환체를 갖고, 각각의 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 여기서 아미노 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되거나;
(93) R2가 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 피라졸릴이고, 단 사이클릭 기는 C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이하의 선택적 치환체를 갖고, 각각의 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 여기서 아미노 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되거나;
(94) R2가 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 피리디닐이고, 단 사이클릭 기는 C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이하의 선택적 치환체를 갖고, 각각의 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 여기서 아미노 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것
인 화합물을 포함한다.
이전 단락의 실시양태 (69) 내지 (94) 중 어느 하나에 대해 추가로 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물은
(95) R2 사이클릭 기가 할로, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환되고, 단 사이클릭 기는 C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이하의 선택적 치환체를 갖고, 각각의 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되거나;
(96) R2 사이클릭 기가 플루오로, 클로로, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환되고, 단 사이클릭 기는 C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이하의 선택적 치환체를 갖고, 각각의 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것
인 화합물을 포함한다.
이전 단락의 실시양태 (95) 및 (96) 중 어느 하나에 대해 추가로 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물은
(97) R2 사이클릭 기 상의 각각의 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체가 플루오로 및 클로로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되거나,
(98) R2 사이클릭 기 상의 각각의 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체가 플루오로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되거나,
(99) R2 사이클릭 기 상의 각각의 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체가 비치환되는 것
인 화합물을 포함한다.
이전 단락의 실시양태 (95) 내지 (99) 중 어느 하나에 대해 추가로 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물은
(100) R2 사이클릭 기 상의 각각의 C1-4 알킬 선택적 치환체가 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 독립적으로 선택되거나;
(101) R2 사이클릭 기 상의 각각의 C1-4 알콕시 선택적 치환체가 메톡시 및 에톡시로부터 독립적으로 선택되거나;
(102) R2 사이클릭 기 상의 C3-8 사이클로알킬 선택적 치환체가 사이클로프로필 및 사이클로부틸로부터 선택되거나;
(103) R2 사이클릭 기 상의 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체가 각각 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 갖거나;
(104) R2 사이클릭 기 상의 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체가 N 및 O로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 갖는 것
인 화합물을 포함한다.
이전 단락의 실시양태 (95) 내지 (99), (103) 및 (104) 중 어느 하나에 대해 추가로 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물은
(105) R2 사이클릭 기 상의 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체가 모노사이클릭인 화합물
을 포함한다.
이전 단락의 실시양태 (95) 내지 (99) 중 어느 하나에 대해 추가로 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물은
(106) R2 사이클릭 기 상의 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체가 옥세타닐인 화합물
을 포함한다.
이전 단락의 실시양태 (1) 내지 (106) 중 어느 하나에 대해 추가로 또는 대안으로서, 화학식 1의 화합물은
(107) R3, R4 및 R5가 수소, 할로 및 C1-3 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
(108) R3, R4 및 R5가 수소, 플루오로 및 C1-3 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
(109) R3, R4 및 R5가 수소, 플루오로 및 메틸로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
(110) R3 및 R4가 수소, 플루오로 및 메틸로부터 각각 독립적으로 선택되고, R5가 수소이거나;
(111) R4가 수소 및 플루오로로부터 선택되고, R3 및 R5가 각각 수소이거나;
(112) R3, R4 및 R5가 각각 수소인 화합물
을 포함한다.
화학식 1의 화합물은 이전 단락에 기재된 실시양태 (1) 내지 (112) 및 상기에서 및 실시예에서 구체적으로 명명된 모든 화합물을 포함하며, 염, 착물, 용매화물, 수화물 및 액정으로서 존재할 수 있다. 마찬가지로, 염인 화학식 1의 화합물은 착물, 용매화물, 수화물 및 액정으로 존재할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용되는 착물, 염, 용매화물 및 수화물을 형성할 수 있다. 이러한 염에는 산 부가염(이산 포함) 및 염기 염이 포함된다. 약학적으로 허용되는 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 불화수소산 및 아인산과 같은 무기산에서 유도된 염뿐만 아니라, 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등과 같은 유기산으로부터 유도된 무독성 염을 포함한다. 이러한 염에는 아세테이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트, 카르보네이트, 비설페이트, 설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 시클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트, 인산수소, 인산이수소, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 지노포에이트 염이 포함된다.
약학적으로 허용되는 염기 염은 알칼리 또는 알칼리 토금속 양이온과 같은 금속 양이온 및 아민을 포함하는 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 적합한 금속 양이온의 예에는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 아연 및 알루미늄이 포함된다. 적합한 아민의 예는 아르기닌, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디사이클로헥실아민, 에틸렌디아민, 글리신, 라이신, N-메틸글루카민, 올라민, 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-디올 및 프로카인을 포함한다. 유용한 산 부가염 및 염기 염에 대한 논의에 대해서는, 문헌 [S. M. Berge　et　al., J. Pharm. Sci. (1977) 66:1-19]; 및 [Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002)]을 참조한다.
약학적으로 허용되는 염은 다양한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 1의 화합물은 적절한 산 또는 염기와 반응하여 원하는 염을 제공할 수 있다. 대안으로, 화학식 1의 화합물의 전구체를 산 또는 염기와 반응시켜 산 또는 염기에 불안정한 보호기를 제거하거나 전구체의 락톤 또는 락탐 기를 개환할 수 있다. 또한, 화학식 1의 화합물의 염은 적절한 산 또는 염기로 처리하거나 또는 이온 교환 수지와의 접촉을 통해 또 다른 염(또는 유리 형태)으로 전환될 수 있다. 반응 후, 염이 용액으로부터 침전되는 경우 염은 여과에 의해 분리되거나, 염을 회수하기 위해 증발에 의해 분리될 수 있다. 염의 이온화 정도는 완전히 이온화된 것으로부터 거의 이온화되지 않은 것까지 다양할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 완전 무정형으로부터 완전 결정질에 이르는 고체 상태의 연속체로 존재할 수 있다. "무정형"이라는 용어는 물질이 분자 수준에서 원거리 배열(long range order)을 갖지 않고 온도에 따라 고체 또는 액체의 물리적 특성을 나타낼 수 있는 상태를 지칭한다. 전형적으로, 이러한 물질은 명확한 X-선 회절 패턴을 나타내지 않고, 고체 특성을 나타내면서도 보다 공식적으로는 액체로 설명된다. 가열시에, 상태 변화, 전형적으로는 2차 배열("유리 전이")을 특징으로 하는 고체로부터 액체 특성으로의 변화가 일어난다. "결정질"이란 용어는 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 배열된 내부 구조를 갖고 확정된 피크를 갖는 명확한 X-선 회절 패턴을 제공하는 고체 상을 지칭한다. 이러한 물질은 충분히 가열될 때에 액체 특성을 나타내지만, 고체로부터 액체로의 변화는 상 변화, 전형적으로는 1차 배열("융점")을 특징으로 한다.
화학식 1의 화합물은 또한 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태로 존재할 수도 있다. "용매화물"이란 용어는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 분자(예를 들어, 에탄올)을 포함하는 분자 착물을 설명한다. "수화물"이란 용어는 용매가 물일 때에 사용된다. 약학적으로 허용되는 용매화물은 용매가 동위원소로 치환될 수 있는 것을 포함한다(예를 들어, D2O, 아세톤-d6, DMSO-d6).
유기 화합물의 용매화물 및 수화물에 대하여 현재 받아들여지는 분류 시스템은 단리된 부위, 채널 또는 금속-이온 배위 용매화물 및 수화물을 구분하는 것이다. 예를 들어, 문헌 [K.　R.　Morris (H.　G.　Brittain ed.) Polymorphism in Pharmaceutical Solids (1995)]을 참조한다. 단리된 부위 용매화물 및 수화물은 용매(예를 들어, 물) 분자가 사이에 끼인 유기 화합물 분자에 의해 서로 직접 접촉하는 것으로부터 단리되어 있는 것이다. 채널 용매화물에서, 용매 분자는 격자 채널로 놓여있고, 다른 용매 분자에 인접해 있다. 금속-이온 배위 용매화물에서, 용매 분자는 금속 이온에 결합되어 있다.
용매 또는 물이 단단히 결합될 때, 착물은 습도와 무관하게 확정된 화학양론을 갖는다. 그러나, 용매 또는 물이, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 약하게 결합될 때, 물 또는 용매 함량은 습도 및 건조 조건에 좌우된다. 이러한 경우, 비화학양론이 일반적으로 관찰될 것이다.
또한, 화학식 1의 화합물은 화합물(약물) 및 적어도 하나의 다른 구성성분이 화학양론적 또는 비화학양론적 양으로 존재하는 다구성성분 착물(염 및 용매화물 이외의 다른)로서 존재할 수 있다. 이러한 유형의 착물은 포접 화합물(clathrate)(약물-호스트 포접 착물)및 조촉매를 포함한다. 후자는 비공유 상호작용에 의해 함께 결합되는 중성 분자 구성성분의 결정질 착물로 전형적으로 정의되지만, 염과 중성 분자의 착물일 수도 있다. 조촉매는 용융 결정화, 용매로부터의 재결정화 또는 구성성분의 물리적 분쇄에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [O.　Almarsson and M.　J.　Zaworotko, Chem. Commun. (2004) 17:1889-1896]을 참조한다. 다구성성분 착물의 일반적인 검토를 위해, 문헌 [J.　K.　Haleblian, J. Pharm. Sci. (1975) 64(8):1269-88]을 참조한다.
화학식 1의 화합물은 적합한 조건에 적용될 때, 준결정 상태(mesomorphic state)(메조상 또는 액정)로 존재할 수 있다. 준결정 상태는 진정 결정질 상태와 진정 액체 상태(용융 또는 용액) 사이에 존재한다. 온도 변화의 결과로 발생되는 준결정화는 "써모트로픽(thermotropic)"이라고 설명되며, 물 또는 또 다른 용매와 같은 제2 구성성분의 첨가로 인해 발생하는 준결정화는 "리오트로픽(lyotropic)"이라고 설명된다. 리오트로픽 메조상을 형성할 잠재력을 갖는 화합물이 "양쪽상(amphiphilic)"으로 설명되며, 극성 이온성 모이어티(예를 들어, -COO-Na+, -COO-K+ 또는 -SO3 -Na+) 또는 극성 비이온성 모이어티(예를 들어, -N-N+(CH3)3)를 갖는 분자를 포함한다. 예를 들어, 문헌 [N.　H.　Hartshorne and A.　Stuart, Crystals and the Polarizing Microscope (4th ed, 1970)]을 참조한다.
각각의 화학식 1의 화합물은 다형체, 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 일부 조합으로 존재할 수 있고, 동위원소로 표지될 수 있거나, 프로드러그의 투여로부터 생성될 수 있거나, 투여 후 대사산물을 형성할 수 있다.
"프로드러그"는 생체 내에서 대사될 때 원하는 약리 활성을 갖는 화합물로 전환될 수 있는, 약리 활성이 거의 또는 전혀 없는 화합물을 지칭한다. 프로드러그는 예를 들어 문헌 [H.　Bundgaar, Design of Prodrugs (1985)]에 기재되어 있는 바와 같이 약리학적 활성 화합물에 존재하는 적절한 관능기를 "전구 모이어티(pro-moiety)"로 대체하여 제조할 수 있다. 프로드러그의 예는 각각 카르복실산, 하이드록시 또는 아미노 관능기를 갖는 화학식 1의 화합물의 에스테르, 에테르 또는 아미드 유도체를 포함한다. 프로드러그에 대한 추가의 논의에 대해서는, 예를 들어 문헌 [T.　Higuchi and V.　Stella "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," ACS Symposium Series 14 (1975)] 및 [E.　B.　Roche ed., Bioreversible Carriers in Drug Design (1987)]을 참조한다.
"대사산물"은 약리학적 활성 화합물의 투여시 생체 내에서 형성되는 화합물을 지칭한다. 그 예에는 각각 메틸, 알콕시, 3차 아미노, 2차 아미노, 페닐 및 아미드 기를 갖는 화학식 1의 화합물의 하이드록시메틸, 하이드록시, 2차 아미노, 1차 아미노, 페놀 및 카르복실산 유도체가 포함된다.
화학식 1의 화합물은 하나 이상의 입체 중심, 하나 이상의 이중 결합, 또는 둘 모두의 존재에 의해 생성되는 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 입체 이성질체는 순수하거나, 실질적으로 순수하거나, 혼합물일 수 있다. 이러한 입체 이성질체는 또한 예를 들어 반대 이온이 D-락테이트 또는 L-라이신인 경우 반대 이온이 광학적으로 활성인 산 부가염 또는 염기 염으로부터 생성될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 호변 이성질체화에 의해 생성되는 이성질체인 호변 이성질체로서 존재할 수 있다. 호변 이성질체 이성질체는 예를 들어 이민-엔아민, 케토-에놀, 옥심-니트로소, 및 아미드-이미드산 호변 이성질체를 포함한다.
화학식 1의 화합물은 하나 초과의 유형의 이성질체를 나타낼 수 있다.
기하(시스/트랜스) 이성질체는 크로마토그래피 및 분별 결정화와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다.
특정 입체화학적 배열을 갖는 화합물을 제조하거나 단리하기 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할을 포함한다. 대안적으로, 라세미체(또는 라세미 전구체)는 적절한 광학 활성 화합물, 예를 들어 알코올, 또는 화학식 1의 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우 산 또는 염기, 예를 들어 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응할 수 있다. 생성된 부분입체 이성질체 혼합물은 크로마토그래피, 분별 결정화 등에 의해 분리될 수 있고, 적절한 부분입체 이성질체는 필요한 입체화학적 배열을 갖는 화합물로 전환될 수 있다. 입체 이성질체 분리를 위한 기술에 대한 추가의 논의에 대해서는, 문헌 [E.　L.　Eliel and S.　H.　Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds (1994)]을 참조한다.
화학식 1의 화합물은 적어도 하나의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체되는 동위원소 변형을 가질 수 있다. 화학식 1의 화합물에 포함되기 적합한 동위원소는 예를 들어 다음을 포함한다: 수소의 동위원소, 예를 들어 2H 및 3H; 탄소의 동위원소 11C, 13C 및 14C; 질소의 동위원소, 예를 들어 13N 및 15N; 산소의 동위원소, 예를 들어 15O, 17O 및 18O; 황의 동위원소, 예를 들어 35S; 불소의 동위원소, 예를 들어 18F; 염소의 동위원소, 예를 들어 36Cl, 및 요오드의 동위원소, 예를 들어 123I 및 125I. 동위원소 변형(예를 들어, 중수소, 2H)을 사용하면, 보다 큰 대사 안정성에 따른 특정 치료 이점, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소를 제공할 수 있다. 또한, 개시된 화합물의 특정 동위원소 변형은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용할 수 있는 방사성 동위원소(예를 들어, 삼중 수소, 3H 또는 14C)를 포함할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예를 들어 11C, 18F, 15O 및 13N로 대체하는 것은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 토포그래피(PET) 연구에서 유용할 수 있다. 동위원소로 표지된 화합물은 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소로 표지된 시약을 사용하여 본 개시내용의 다른 곳에서 설명되는 것과 유사한 공정에 의해 제조할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 아래에서 설명되는 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 일부 반응식 및 실시예에서는 산화, 환원 등의 통상적인 반응, 분리 기술(추출, 증발, 침전, 크로마토그래피, 여과, 분쇄, 결정화 등), 및 유기 화학 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 분석 절차에 대한 상세한 내용이 생략될 수 있다. 이러한 반응 및 기술에 대한 상세한 내용은 문헌 [Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations (1999)]을 포함하는 많은 논문, 및 마이클 비. 스미스(Michael B. Smith) 등이 편집한 다권 시리즈 [Compendium of Organic Synthetic Methods (1974 et seq.)]에서 볼 수 있다. 출발 물질 및 시약은 상업적 공급처로부터 입수할 수 있거나, 문헌의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 반응 반응식 중 일부에서는 화학적 변형으로 인한 미량의 생성물(예를 들어, 에스테르의 가수분해로 인한 알코올, 이산의 탈카르복실화로 인한 CO2 등)이 생략될 수 있다. 또한, 일부 경우에, 반응 중간체는 단리 또는 정제 없이(즉, 원위치에서) 후속 단계에서 사용될 수 있다.
하기 반응식 및 실시예 중 일부에서, 보호기를 사용하여 특정 화합물을 제조할 수 있으며, 이것은 그렇지 않으면 반응 부위에서 바람직하지 않은 화학 반응을 방지한다. 보호기는 또한 용해도를 향상시키거나 그렇지 않으면 화합물의 물리적 특성을 개질하기 위해 사용될 수 있다. 보호기 전략, 보호기 부가 및 제거를 위한 재료 및 방법에 대한 설명, 및 아민, 카르복실산, 알코올, 케톤, 알데히드 등을 포함한 일반적인 관능기에 대한 유용한 보호기 모음에 대해서는, 문헌 [T. W. Greene and P.　G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry (1999)] 및 [P. Kocienski, Protective Groups (2000)]을 참조한다.
일반적으로, 명세서 전반에 걸쳐 설명된 화학적 변형은 실질적으로 화학양론적 양의 반응물을 사용하여 수행될 수 있지만, 특정 반응은 과량의 하나 이상의 반응물을 사용함으로써 이익을 얻을 수 있다. 또한, 명세서 전반에 걸쳐 개시된 많은 반응은 대략 실온(RT) 및 주위 압력에서 수행될 수 있지만, 반응 속도, 수율 등에 따라 일부 반응은 승압에서 실행되거나, 더 높은 온도(예를 들어, 환류 조건) 또는 더 낮은 온도(예를 들어, -78℃ 내지 0℃)에서 실시될 수 있다. 화학양론적 범위, 온도 범위, pH 범위 등에 대한 개시내용 및 청구범위의 임의의 언급은 "범위"라는 단어를 명시적으로 사용하는지 여부에 관계 없이 표시된 종료점을 또한 포함한다.
많은 화학적 변형은 또한 반응 속도 및 수율에 영향을 미칠 수 있는 하나 이상의 상용성 용매를 사용할 수 있다. 반응물의 성질에 따라, 하나 이상의 용매는 극성 양성자성 용매(물 포함), 극성 비양성자성 용매, 비극성 용매, 또는 일부 조합일 수 있다. 대표적인 용매는 다음을 포함한다: 포화 지방족 탄화수소(예를 들어, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산); 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌); 할로겐화 탄화수소(예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소); 지방족 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판-1-올, 프로판-2-올, 부탄-1-올, 2-메틸-프로판-1-올, 부탄-2-올, 2-메틸-프로판-2-올, 펜탄-1-올, 3-메틸-부탄-1-올, 헥산-1-올, 2-메톡시-에탄올, 2-에톡시-에탄올, 2-부톡시-에탄올, 2-(2-메톡시-에톡시)-에탄올, 2-(2-에톡시-에톡시)-에탄올, 2-(2-부톡시-에톡시)-에탄올); 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 디-이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 1,2-디메톡시-에탄, 1,2-디에톡시-에탄, 1-메톡시-2-(2-메톡시-에톡시)-에탄, 1-에톡시-2-(2-에톡시-에톡시)-에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산); 케톤(예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤); 에스테르(메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트); 질소 함유 용매(예를 들어, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, N-메틸-피롤리돈, 피리딘, 퀴놀린, 니트로벤젠); 황 함유 용매(예를 들어, 이황화탄소, 디메틸 설폭사이드, 테트라하이드로-티오펜-1,1-디옥사이드); 및 인 함유 용매(예를 들어, 헥사메틸인산 트리아미드).
하기 반응식에서, 치환체 식별자(예를 들어, L, R1, R2, R3 등)는 화학식 1에 대해 위에서 정의한 바와 같다. 그러나, 앞서 언급한 바와 같이, 출발 물질 및 중간체의 일부는 최종 생성물 전에 제거되는 보호기를 포함할 수 있다. 이러한 경우에, 치환체 식별자는 화학식 1에 정의된 모이어티 및 적절한 보호기를 갖는 모이어티를 지칭한다. 예를 들어, 반응식에서 출발 물질 또는 중간체는 잠재적으로 반응성인 아민을 갖는 R2 치환체를 포함할 수 있다. 그러한 경우에, R2는 아민에 부착된 Boc 또는 Cbz 기가 있거나 없는 모이어티를 포함할 것이다.
반응식 A는 화학식 1의 화합물을 제조하는 일반적인 방법을 보여준다. 이 방법에 따르면, 2-할로아닐린(A-1, X = 브로모, 요오도)은 팔라듐 촉매(예를 들어, PdCl2(dppf), PdCl2(dppf)·CH2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(amphos)Cl2 등), 염기(예를 들어, K2CO3, KHCO3, Na2CO3, NaHCO3, CsF, KF 등) 및 하나 이상의 극성 용매(예를 들어, 디옥산, DMF, 물 등)의 존재 하에 승온(예를 들어, 75-130℃)에서 보론산 또는 에스테르(A-2, 여기서 예를 들어 각각의 R6은 H 또는 C1-4 알킬임)과 반응하여 R2-치환된 아닐린(A-3)을 제공한다. R2-치환된 아닐린은 극성 용매(니트로메탄)의 존재 하에 감소된 온도(예를 들어, -40 내지 0℃)에서 설퍼이소시아나티딕 클로라이드와 반응하여 요소 중간체(제시되지 않음)를 생성하고, 이는 후속적으로 감소된 온도(예를 들어, -20 내지 0℃)에서 삼염화알루미늄으로 처리된 후, 승온(예를 들어, 100 내지 120℃)에서 처리되어 3-하이드록시-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드 중간체(A-4)를 생성하고, 이것은 상응하는 호변 이성질체, 즉 2H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-3(4H)-온 1,1-디옥사이드 유도체로서 존재할 수 있다. 폐환 후에, 2H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-3(4H)-온 1,1-디옥사이드 유도체(A-4)는 승온(예를 들어, 120℃)에서 상용성 용매 중에서 POCl3와 반응하여 3-클로로-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드 중간체(A-5)를 생성하고, 이는 후속적으로 비친핵성 염기(예를 들어, DIPEA, Et3N, K2CO3, Cs2CO3 등) 및 극성 용매(예를 들어, ACN, DMA, DMSO, MeOH, EtOH, i-PrOH, i-BuOH 등)의 존재 하에 승온(예를 들어, 60-150℃)에서 R1-L-치환된 아민(A-6)과 반응한다. 상기 반응은 직접적 또는 간접적으로, 예를 들어 보호기의 제거, 관능기의 추가 정교화, 염 형성 등 후에 화학식 1의 화합물을 제공한다.
Figure pct00003
반응식 A
반응식 B는 화학식 1의 화합물을 제조하는 일반적인 방법을 보여준다. 반응식 A와 마찬가지로, 이 방법은 2-할로아닐린(A-1, X = 브로모, 요오도)으로 시작하지만, 감소된 온도(예를 들어, -40 내지 0℃)에서 극성 용매(니트로메탄)의 존재 하에 설퍼이소시아네이티드산 클로라이드와 반응하여 요소 중간체(제시되지 않음)를 생성하고, 이는 후속적으로 감소된 온도(예를 들어, -20 내지 0℃)에서 AlCl3로 처리된 후, 승온(예를 들어, 100 내지 120℃)에서 처리되어 3-하이드록시-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드 중간체(B-1) 또는 그의 상응하는 호변 이성질체, 즉 2H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-3(4H)-온 1,1-디옥사이드 유도체를 생성한다. 폐환 후에, 2H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-3(4H)-온 1,1-디옥사이드 유도체(B-1)는 승온(예를 들어, 120℃)에서 상용성 용매 중에서 POCl3와 반응하여 3-클로로-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드 중간체(B-2)를 제공하고, 이는 후속적으로 비친핵성 염기(예를 들어, DIPEA, Et3N, K2CO3, Cs2CO3 등) 및 극성 용매(예를 들어, ACN, DMA, DMSO, MeOH, EtOH, i-PrOH, i-BuOH 등)의 존재 하에 승온(예를 들어, 60-150℃)에서 R1-L-치환된 아민(A-6)과 반응한다. 생성된 R1-L-치환된 중간체(B-3)는 팔라듐 촉매(예를 들어, PdCl2(dppf), PdCl2(dppf)·CH2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(amphos)Cl2 등), 염기(예를 들어, K2CO3, KHCO3, Na2CO3, NaHCO3, CsF, KF 등) 및 하나 이상의 극성 용매(예를 들어, 디옥산, DMF, 물 등)의 존재 하에 보론산 또는 에스테르(A-2, 여기서 예를 들어 각각의 R6은 H 또는 C1-4 알킬임)과 반응한다. 팔라듐 촉매된 교차 커플링 반응은 전형적으로 승온(예를 들어, 75-130℃)에서 수행되고, 직접적 또는 간접적으로, 예를 들어 보호기의 제거, 관능기의 추가 정교화, 염 형성 등 후에 화학식 1의 화합물을 제공한다. 대안적으로, R2-치환체는 네기시(Negishi) 커플링(예를 들어, 상용성 용매 중의 R2ZnX 및 촉매량의 S-Phos 및 Pd(OAc)2와 B-3의 반응) 또는 울만(Ullman) 반응(예를 들어, 비친핵성 염기, Cu(I) 요오다이드 촉매 및 상용성 용매의 존재 하에서 R2-H와 B-3의 반응)을 통해 부가될 수 있다.
Figure pct00004
반응식 B
반응식에 도시된 방법은 원하는 대로 변경될 수 있다. 예를 들어, 보호기는 추가되거나 제거될 수 있고, 생성물(중간체 포함)은 예를 들어 알킬화, 아실화, 가수분해, 산화, 환원, 아미드화, 설폰화, 알킨화 등을 통해 추가로 정교화되어, 원하는 최종 생성물을 제공할 수 있다. 또한, 입체 이성질체의 혼합물을 포함하는 임의의 중간체 또는 최종 생성물은 키랄 컬럼 크로마토그래피(예를 들어, 초임계 유체 크로마토그래피)에 의해 또는 상기 기재된 바와 같이 광학적으로 순수한 시약을 사용한 유도체화에 의해 원하는 입체 이성질체를 제공하기 위해 선택적으로 정제될 수 있다.
명세서에서 명명된 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 착물, 염, 용매화물 및 수화물을 포함하는 화학식 1의 화합물은 적절한 투여 형태 및 투여 경로를 선택하기 위해 pH에 걸친 용해도 및 용액 안정성, 투과성 등과 같은 생물약학적 특성에 대해 평가되어야 한다. 약학적 용도로 의도된 화합물은 결정질 또는 무정형 생성물로 투여될 수 있으며, 예를 들어 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조, 증발 건조, 마이크로파 건조 또는 무선 주파수 건조와 같은 방법에 의해 고체 플러그, 분말 또는 필름으로 수득될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 단독으로 또는 서로 조합하여 또는 화학식 1의 화합물과는 상이한 하나 이상의 약리학적 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물 중 하나 이상은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 약학 조성물(제제)로서 투여된다. 부형제의 선택은 무엇보다도 특정 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여 형태의 특성에 따라 다르다. 유용한 약학 조성물 및 그의 제조 방법은 예를 들어 문헌 [A. R. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed., 2000)]에서 찾을 수 있다.
화학식 1의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 삼킴을 포함할 수 있으며, 이 경우 화합물은 위장관을 통해 혈류로 들어간다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 경구 투여는 화합물이 구강 점막을 통해 혈류에 들어가도록 점막 투여(예를 들어, 협측, 설하, 혀위 투여)를 포함할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제제로는 정제 등과 같은 고체, 반고체 및 액체 시스템; 다수 입상체 또는 나노 입상체, 액체 또는 분말을 함유하는 연질 또는 경질 캡슐; 액체 충전될 수 있는 로젠지; 씹는 제품; 겔; 신속 분산형 투여 형태; 필름; 소란(ovule); 스프레이; 및 협측 또는 점막부착성 패치를 들 수 있다. 액상 제제로는 현탁액제, 액제, 시럽 및 엘릭시르를 들 수 있다. 이러한 제제는 연질 또는 경질 캡슐(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스로 제조됨) 중의 충전제로서 이용될 수 있고, 전형적으로 담체(예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 적절한 오일) 및 하나 이상의 유화제, 현탁제 또는 둘 모두를 포함한다. 액체 제제는 또한 고체의 재구성(예를 들어, 향낭으로부터)에 의하여 제조될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 또한 문헌 [Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents(2001) 11(6):981-986]에 기재된 것과 같이 신속 용해, 신속 붕해 투여 형태로 이용될 수 있다.
정제 투여 형태를 위하여, 용량에 따라서, 활성 약학적 성분(API)은 투여 형태의 약 1 중량% 내지 약 80 중량%, 보다 전형적으로 투여 형태의 약 5 중량% 내지 약 60 중량%를 구성할 수 있다. API 이외에도, 정제는 하나 이상의 붕해제, 결합제, 희석제, 계면활성제, 활택제, 윤활제, 항산화제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛 차폐제를 포함할 수 있다. 붕해제의 예로는 전분 글리콜산 나트륨, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, C1-6 알킬-치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 전분, 호화 전분 및 알긴산나트륨을 들 수 있다. 일반적으로, 붕해제는 투여 형태의 약 1 중량% 내지 약 25 중량% 또는 약 5 중량% 내지 약 20 중량%를 구성할 것이다.
결합제는 일반적으로 정제 제제에 응집 품질을 부여하기 위해 이용된다. 적절한 결합제로는 미세결정성 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 호화 전분, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 들 수 있다. 정제는 또한 락토스(일수화물, 분무 건조된 일수화물, 무수물), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정성 셀룰로스, 전분 및 이염기성 인산칼슘 이수화물 등과 같은 희석제를 함유할 수도 있다.
정제는 라우릴황산나트륨 및 폴리소르베이트 80 등과 같은 표면활성제, 이산화규소 및 활석과 같은 활택제를 포함할 수도 있다. 표면활성제는 존재할 경우, 정제의 약 0.2 중량% 내지 약 5 중량%를 구성할 수 있고, 활택제는 정제의 약 0.2 중량% 내지 약 1 중량%를 구성할 수 있다.
정제는 또한 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 스테아르산마그네슘과 라우릴황산나트륨의 혼합물과 같은 윤활제를 함유할 수 있다. 윤활제는 정제의 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량% 또는 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%를 구성할 수 있다.
정제 블렌드는 정제를 형성하기 위해 직접 또는 롤러 압착에 의해 압축될 수 있다. 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부는 대안적으로 타정 전에 습식-, 건식-, 또는 용융-과립화, 용융 응고화 또는 압출될 수 있다. 필요한 경우, 블렌드하기 전에 성분들 중 하나 이상은 스크리닝 또는 밀링 또는 둘 모두에 의해 크기를 조정될 수 있다. 최종 투여 형태는 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 또한 코팅, 비코팅 또는 캡슐화될 수 있다. 예시적인 정제는 API 약 80 중량% 이하, 결합제 약 10 중량% 내지 약 90 중량%, 희석제 약 0 중량% 내지 약 85 중량%, 붕해제 약 2 중량% 내지 약 10 중량% 및 윤활제 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량%를 함유할 수 있다. 배합, 과립화, 밀링, 스크리닝, 타정, 코팅뿐만 아니라, 약품을 제조하기 위한 대안적인 기술에 대한 설명에 대해서는, 문헌 [A. R. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed., 2000)]; [H. A. Lieberman et al. (ed.), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1-3 (2d ed., 1990)]; 및 [D.　K.　Parikh & C.　K.　Parikh, Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Vol. 81 (1997)]을 참조한다.
인간 또는 수의학적 용도를 위한 소비성 경구 필름은 신속하게 용해되거나 점막부착될 수 있는 유연한 수용성 또는 수팽윤성 박막 투여 형태이다. 전형적인 필름(막)은 API 이외에도, 하나 이상의 필름 형성 중합체, 결합제, 용매, 흡습제, 가소제, 안정화제 또는 유화제, 점도 조절제, 및 용매를 포함한다. 다른 필름 성분은 항산화제, 착색제, 풍미 및 향미 증강제, 보존제, 침샘 자극제, 냉각제, 공용매(오일을 포함함), 연화제, 증량제, 소포제, 계면활성제, 및 맛 차폐제를 포함할 수 있다. 제제에 대한 일부 성분은 하나 초과의 기능을 수행할 수도 있다.
투여 요건에 부가해서, 필름 내의 API의 양은 그의 용해도에 의존할 수 있다. 수용성이면, API는 전형적으로 필름 내 비용매 성분(용질)의 약 1 중량% 내지 약 80 중량%를 구성하거나 또는 필름 내의 용질의 약 20 중량% 내지 약 50 중량%를 구성할 것이다. 덜 가용성인 API는 조성물의 보다 큰 비율, 전형적으로 필름 내 비용매 성분의 약 88 중량%까지 구성할 수 있다.
필름 형성 중합체는 천연 폴리사카라이드, 단백질, 또는 합성 하이드로콜로이드로부터 선택될 수 있고, 전형적으로 필름의 약 0.01 중량% 내지 약 99 중량% 또는 약 30 중량% 내지 약 80 중량%를 구성한다.
필름 투여 형태는 박리 가능한 배면 지지체 또는 종이 상에 코팅된 얇은 수성 필름의 증발 건조에 의해 제조되고, 이는 건조 오븐 또는 터널(예를 들어, 조합된 코팅-건조 장치 내), 동결건조 장치 또는 진공 오븐에서 수행될 수 있다.
경구 투여를 위한 유용한 고체 제제는 즉시 방출 제제 및 변형 방출 제제를 포함할 수 있다. 변형 방출 제제는 지연, 지속, 펄스, 제어, 표적화 및 프로그래밍된 방출을 포함할 수 있다. 적절한 변형된 방출 제제에 대한 일반적인 설명에 대해서는, 미국 특허 제6,106,864호를 참조할 수 있다. 고 에너지 분산, 및 삼투 및 코팅 입자 등과 같은 기타 유용한 방출 기술에 대한 상세한 내용에 대해서는, 문헌 [R. K. Verma and S. Garg, Pharmaceutical Technology On-line (2001) 25(2):1-14]을 참조할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 대상체의 혈류, 근육, 또는 내부 기관으로 직접 투여될 수도 있다. 비경구 투여를 위한 적절한 방법은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활액내 및 경피 투여를 포함한다. 비경구 투여를 위한 적절한 기구로는 미세바늘 주사기를 비롯한 바늘 주사기, 바늘 없는 주사기 및 주입 기구를 들 수 있다.
비경구 제제는 전형적으로 염, 탄수화물 및 완충제(예를 들어, 약 3 내지 약 9의 pH)와 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이다. 그러나, 몇몇 용도를 위하여, 화학식 1의 화합물은 멸균, 발열성 물질 무함유 수와 같은 적절한 비히클과 함께 이용되도록 멸균 비수성 용액으로서 또는 건조된 형태로서 적절하게 제제화 수 있다. 멸균 조건 하에 (예를 들어, 동결건조에 의한) 비경구 제제의 제조는 표준 약학적 기술을 이용해서 용이하게 달성될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 이용되는 화합물의 용해도는 용해도 증강제의 혼입과 같은 적절한 제제화 기술을 통해 증가될 수 있다. 경피 투여를 위한 제제는 즉시 방출되거나 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연, 지속, 펄스, 제어, 표적화 및 프로그래밍된 방출을 포함한다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 활성 화합물의 변형 방출을 제공하는 이식된 데포로서 투여하기 위한 현탁액, 고체, 반고체 또는 요변성(thixotropic) 액체로서 제제화될 수 있다. 이러한 제제의 예로는 약물 코팅된 스텐트 및 약물 로딩된 폴리(DL-락트산-코-글리콜)산(PGLA) 미세구를 포함하는 반고체 및 현탁액을 들 수 있다.
화학식 1의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소, 피부내 또는 경피 방식으로 투여될 수도 있다. 이 목적을 위한 전형적인 제제로는 겔, 하이드로겔, 로션, 용액제, 크림, 연고, 살포성 분말(dusting powder), 드레싱, 포움, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 밴드 및 마이크로에멀전을 들 수 있다. 리포솜이 이용될 수도 있다. 전형적인 담체로는 알코올, 물, 광유, 액체 석유, 백색 바셀린(white petrolatum), 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 들 수 있다. 또한, 국소 제제는 침투 증강제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [B. C. Finnin and T. M. Morgan, J. Pharm. Sci. 88(10):955-958 (1999)]을 참조한다.
다른 국소 투여 수단은 전기영동, 이온영동, 음파영동, 초음파영동 및 미세바늘 또는 무바늘(예를 들어, Powderject™ 및 Bioject™) 주사에 의한 전달을 포함한다. 국소 투여용의 제제는 상기 설명한 바와 같이 즉시 방출되거나 또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 전형적으로 건조 분물제, 에어로졸 스프레이, 또는 비강 점적제의 형태로 흡입에 의해 또는 비강 내에 투여될 수 있다. 흡입기는 API 단독, API와 락토스와 같은 희석제의 분말 블렌드, 또는 API 및 포스파티딜콜린과 같은 인지질을 포함하는 혼합 성분 입자를 포함하는 건조 분말제를 투여하는 데 이용될 수 있다. 비강내 이용을 위하여, 분말제는 예를 들어 키토산 또는 사이클로덱스트린과 같은 생체 접착제를 포함할 수 있다. 가압 용기, 펌프, 분사기, 분무기 또는 네뷸라이저(nebulizer)는 API, API의 분산, 가용화 또는 방출 연장을 위한 하나 이상의 제제(예를 들어, 물이 존재하거나 존재하지 않는 EtOH), 추진제로서 기능하는 하나 이상의 용매(예를 들어, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판), 및 선택적 계면활성제, 예를 들어, 소르비탄 트리올레에이트, 올레산 또는 올리고락트산을 포함하는 용액 또는 현탁액으로부터 에어로졸 스프레이를 생성하는데 이용될 수 있다. 전기수력학을 이용하는 분무기가 미세 연무를 생성하는데 이용될 수 있다.
건조 분말 또는 현탁액 제제에 사용하기 전에, 약품은 통상 흡입에 의한 전달에 적합한 입자 크기(전형적으로 입자의 90%는 부피를 기준으로 하여 5 마이크로미터 미만의 최대 치수를 갖는다)로 분쇄된다. 이것은 스파이럴 제트 밀링, 유동층 제트 밀링, 초임계 유체 처리, 고압 균질화 또는 분무 건조와 같은 임의의 적절한 크기 저감 방법에 의해 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐, 블리스터 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스로 제조됨)는 활성 화합물, 락토스 또는 전분과 같은 적절한 분말 기재, 및 L-류신, 만니톨 또는 스테아르산마그네슘과 같은 성능 개질제의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다. 락토스는 무수 또는 일수화물일 수 있다. 기타 적절한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프럭토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
미세 연무를 생성하기 위해 전기수력학을 이용하는 분무기에 사용하기 위한 적절한 용액 제제는 조작당 약 1 ㎍ 내지 약 20 mg의 API를 함유할 수 있고, 조작 부피는 약 1 ㎕ 내지 약 100 ㎕로 다양할 수 있다. 전형적인 제제는 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, EtOH 및 NaCl을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신에 이용될 수 있는 대안적인 용매로는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
흡입 투여, 비강내 투여 또는 둘 모두를 위한 제제는 직접 또는 예를 들어 PGLA를 이용한 변형 방출이 되도록 제제화될 수도 있다. 멘톨 및 레보멘톨과 같은 적절한 향미제, 또는 사카린 또는 사카린 나트륨과 같은 감미료가 흡입/비강내 투여를 위해 의도된 제제에 첨가될 수 있다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해서 결정된다. 단위는 전형적으로 약 10 ㎍ 내지 약 1000 ㎍의 API를 함유하는 "퍼프(puff)" 또는 계량된 양을 투여하도록 준비된다. 전체 1일 용량은 전형적으로 단일 용량으로 또는 보다 통상적으로는 1일에 걸쳐 분할된 용량으로 투여될 수 있는 약 100 ㎍ 내지 약 10 mg의 범위일 것이다.
활성 화합물은 예를 들어 좌제, 페서리(pessary) 또는 관장제의 형태로 직장 내에 또는 질 내에 투여될 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌제 기재이지만, 각종 대체물이 적절할 경우 이용될 수 있다. 직장 또는 질내 투여를 위한 제제는 상기 설명한 바와 같은 즉시 방출되거나 또는 변형 방출되도록 제제화될 수도 있다.
화학식 1의 화합물은 전형적으로 등장성, pH 조절된 멸균 식염수 중의 미세화된 현탁액 또는 용액의 액적 형태로 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다. 눈 및 귀 투여에 적합한 다른 제제로는 연고, 겔, 생분해성 임플란트(예를 들어, 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐), 비생분해성 임플란트(예를 들어, 실리콘), 웨이퍼, 렌즈 및 입상체 및 소포 시스템, 예를 들어, 니오솜(niosome) 또는 리포솜을 들 수 있다. 이 제제는 하나 이상의 중합체 및 보존제, 예를 들어 벤잘코늄 클로라이드를 포함할 수 있다. 전형적인 중합체로는 가교결합된 폴리아크릴산, 폴리비닐 알코올, 히알루론산, 셀룰로스계 중합체(예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스), 및 헤테로폴리사카라이드 중합체(예를 들어, 젤란 검)을 들 수 있다. 또한, 이러한 제제는 이온영동에 의해 전달될 수도 있다. 눈 및 귀 투여를 위한 제제는 상기 설명한 바와 같은 즉시 방출되거나 또는 변형 방출되도록 제제화될 수도 있다.
화학식 1의 화합물은 그의 용해도, 용해 속도, 맛 차폐, 생체이용률 또는 안정성을 개선하기 위하여, 사이클로덱스트린 및 그의 유도체, 및 폴리에틸렌 글리콜 함유 중합체를 포함하는 가용성 거대분자 엔티티와 조합될 수 있다. 예를 들어, API-사이클로덱스트린 복합체는 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 대해서 유용하다. 봉입 및 미봉입 복합체가 모두 이용될 수 있다. API와의 직접적인 복합체화에 대한 대안으로서, 사이클로덱스트린이 보조 첨가제, 즉, 예를 들어, 담체, 희석제 또는 가용화제로서 이용될 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이 이들 목적을 위하여 통상 이용된다. 예를 들어, WO 91/11172, WO 94/02518 및 WO 98/55148을 참조한다.
위에서 언급된 바와 같이, 위에서 구체적으로 명명된 화합물을 포함하는 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 착물, 염, 용매화물 및 수화물은 각종 질환, 병태 또는 장애를 치료하기 위하여 서로 또는 하나 이상의 다른 약학적으로 활성인 화합물과 조합될 수 있다. 이러한 경우, 활성 화합물은 위에서 설명한 바와 같은 단일 투여 형태로 조합될 수 있거나, 또는 조성물의 공동 투여에 적합한 키트의 형태로 제공될수 있다. 키트는 (1) 2종 이상의 상이한 약학 조성물(그 중 적어도 하나는 화학식 1의 화합물을 함유함); 및 (2) 분할된 병 또는 분할된 포일 패킷과 같은 2개의 약학 조성물을 개별적으로 보유하는 기기를 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제 또는 캡슐의 패키징에 적합한 친숙한 블리스터 팩이다. 키트는 상이한 유형의 투여 형태(예를 들어, 경구 및 비경구)를 위하여 또는 별개의 투여 간격으로 상이한 약학 조성물을 투여하기 위하여 또는 서로에 대해서 상이한 약학 조성물을 적정하기 위하여 적합하다. 환자 순응도를 돕기 위하여, 키트는 일반적으로 투여를 위한 지시물을 포함하고, 기억 보조물과 함께 제공될 수 있다.
인간 환자에게 투여하기 위하여, 특허 청구된 개시된 화합물의 총 1일 용량은 투여 경로에 따라서 약 0.1 mg 내지 약 3000 mg의 범위이다. 예를 들어, 경구 투여는 약 1 mg 내지 약 3000 mg의 총 1일 용량을 필요로 할 수 있지만, 정맥내 투여는 단지 약 0.1 mg 내지 약 300 mg의 총 1일 용량을 필요로 할 수 있다. 총 1일 용량은 단일 또는 분할된 용량으로 투여될 수 있고, 이는 담당의의 재량으로 상기 제시된 전형적인 범위 밖일 수도 있다. 이들 투여량은 체중이 약 60 kg 내지 약 70 kg인 평균적인 인간 대상체를 기준으로 하고 있지만, 담당의는 상기 체중 범위를 벗어나는 체중을 갖는 환자(예를 들어, 유아)에 대해서 적절한 용량을 결정하는 것이 가능할 것이다.
화학식 1의 화합물은 MRGX2의 억제가 처방되는 질환, 장애 또는 병태를 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 질환, 장애 또는 병태에는 전신 홍반성 루푸스(SLE), 건선, 건선성 관절염, 주사비, 만성 두드러기, 아토피성 피부염, 류마티스성 관절염, 기관지 천식, 과민성 대장 증후군(IBS), 전신 비만 세포증, 피부 비만 세포증, 비만 세포성 장염, 비만 세포 활성화 증후군(MCAS), 간질성 방광염, 음식 알레르기, 가려움증, 알레르기성 비염, 미생물 감염, 호산구성 식도염(EOE) 및 만성 통증이 포함된다.
특허 청구되고 개시된 화합물은 MRGX2와 관련된 하나 이상의 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 하나 이상의 다른 약리학적 활성 화합물 또는 요법과 조합될 수 있다. 이러한 조합은 부작용 감소, 치료가 부족한 환자 집단을 치료하는 개선된 능력, 또는 상승 작용 활성을 비롯한 상당한 치료 이점을 제공할 수 있다. 예를 들어, 명세서에서 구체적으로 명명된 화합물을 포함하는 화학식 1의 화합물 또는 그의 호변 이성질체, 및 그의 약학적으로 허용되는 착물, 염, 용매화물 및 수화물은 하나 이상의 항염증제, 진통제, 생물학적 반응 조절제, 질병 변형 항류마티스제(DMARD), 항히스타민제, 비만 세포 안정화제, 위장 운동 촉진제(prokinetic agent), 지사제, 분비유도제, 항생제, 항우울제, 항불안제, 항정신병제 및 항경련제와 함께 동시에, 순차적으로 또는 별개로 투여될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAID) 및 코르티코스테로이드를 포함하는 항염증제와 조합될 수 있다. 대표적인 NSAID에는 아파존, 아스피린, 셀레콕시브, 디클로페낙(미소프로스톨이 존재하거나 존재하지 않음), 디플루니살, 에토돌락, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 메클로페나메이트 나트륨, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 콜린 및 살리실산마그네슘, 살살레이트 및 설린닥이 포함된다. 대표적인 코르티코스테로이드는 베타메타손, 코르티손 아세테이트, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 및 프레드니손을 포함한다.
대안적으로 또는 추가로, 화학식 1의 화합물은 진통제, 생물학적 반응 조절제, DMARD 또는 이들의 일부 조합과 조합될 수 있다. 대표적인 진통제는 아세트아미노펜 및 모르핀 설페이트뿐만 아니라, 모두 아세트아미노펜이 존재하거나 존재하지 않는 코데인, 하이드로코돈, 옥시코돈, 프로폭시펜 및 트라마돌을 포함한다. 대표적인 생물학적 반응 조절제는 아달리무맙, 에타네르셉트 및 인플릭시맙과 같은 TNF-α 억제제; 리툭시맙과 같은 선택적 B-세포 억제제; 아나킨라와 같은 IL-1 억제제, 및 아바타셉트와 같은 선택적 공동자극 조절제를 포함한다. 대표적인 DMARD에는 아우라노핀(경구용 금), 아자티오프린, 클로람부실, 사이클로포사미드, 사이클로스포린, 금 티오말산나트륨(주사용 금), 하이드록사이클로로퀸, 레플루노마이드, 메토트렉세이트, 미노사이클린, 미오페놀레이트 모페틸, 페니실아민, 설파살라진, 및 JAK3 억제제(예를 들어, 토파시티닙)가 포함된다.
유용한 조합은 특히 화학식 1의 화합물과 메토트렉세이트; 화학식1의 화합물과 하나 이상의 생물학적 반응 조절제, 예를 들어 레플루오노마이드, 에타네르셉트, 아달리무맙 및 인플릭시맙; 또는 화학식 1의 화합물, 메토트렉세이트 및 하나 이상의 생물학적 반응 조절제, 예를 들어 레플루오노마이드, 에타네르셉트, 아달리무맙 및 인플릭시맙을 포함한다.
추가로 또는 대안적으로, 화학식 1의 화합물은 항히스타민제, 비만 세포 안정화제, 위장 운동 촉진제, 지사제, 분비유도제, 항생제 또는 이들의 일부 조합과 조합될 수 있다. 대표적인 항히스타민제는 다음을 포함한다: H1-항히스타민제(예를 들어, 아크리바스틴, 아젤라스틴, 빌라스틴, 브로모디페닌히드라민, 브롬페니라민, 부클리진, 카르비녹사민, 세티리진, 클로로디펜히드라민, 클로르페니라민, 클레마스틴, 사이클리진, 사이프로헵타딘, 데스로라타딘, 덱스브롬페니라민, 덱스클로르페니라민, 디멘히드리네이트, 디메틴덴, 디펜히드라민, 독실아민, 에바스틴, 엠브라민, 펙소페나딘, 하이드록시진, 레보카바스틴, 레보세티리진, 로라타딘, 메클리진, 올로파타딘, 오르페나드린, 페닌다민, 페니라민, 페닐톨록사민, 프로메타진, 루파타딘, 트리펠렌나민 및 트리프롤리딘), H1 역아고니스트(예를 들어, 레보세티리진, 데스로라타딘 및 피릴라민), H2-항히스타민제(예를 들어, 시메티딘, 파모티딘, 라푸티딘, 니자티딘, 라니티딘 및 록사티딘), H3-항히스타민제(예를 들어, 클로벤프로피트, 시프록시판, 코네신 및 티오페라마이드), 및 H4-항히스타민제(예를 들어, 티오페라마이드).
대표적인 비만 세포 안정화제는 다음을 포함한다: 아젤라스틴, β2 아드레날린성 수용체 아고니스트(예를 들어, 아베디테롤, 아르포르모테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 카르모테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 인다카테롤, 이소프레날린, 이속스수프린, 레보살부타몰, 마부테롤, 올로다테롤, 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 리토드린, 살부타몰, 테르부탈린, 빌란테롤 및 질파테롤), 크로모글리신산, 케토티펜, 메폴리주맙, 네도크로밀, 올로파타딘, 오말리주맙, 팔미토일에탄올아미드, 페미롤라스트, 퀘르세틴, 루파타딘, 트라닐라스트 및 비타민 D.
대표적인 위장 운동 촉진제는 다음을 포함한다: 시니타프라이드, 시사프라이드, 돔페리돈, 이토프라이드, 레보설피라이드, 리나클로타이드, 메토클로프라마이드, 미템시날, 모사프라이드, 프루칼로프라이드, 렌자프라이드 및 테가세로드. 대표적인 지사제는 다음을 포함한다: 비스무트 서브살리실레이트, 크로펠레머, 디페녹신 HCl/아트로핀, 디페녹실레이트 HCl/아트로핀, 로페라마이드, 로페라마이드/시메티콘, 옥트레오타이드 및 파레고릭. 대표적인 분비유도제는 루비프로스톤, 리나클로타이드, 플레카나타이드 및 엘로빅시바트를 포함한다. 대표적인 항생제는 테트라사이클린, 아목시실린 클라불라네이트, 메트로니다졸, 플루오로퀴놀론(예를 들어, 노르플록사신) 및 리팍시민을 포함한다.
추가로 또는 대안적으로, 화학식 1의 화합물은 항우울제, 항정신병제, 항불안제, 항경련제 또는 신경계 또는 정신 질환을 치료하기 위해 사용되는 기타 약물과 조합될 수 있다. 예를 들어, 화학식 1의 화합물은 트리사이클릭 항우울제, 선택적 세레토닌 재흡수 억제제(SSRI) 또는 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI)를 포함하는 항우울제, 또는 비정형 항정신병제를 비롯한 항정신병제 또는 이들의 일부 조합과 조합될 수 있다. 대표적인 항우울제는 다음을 포함한다: 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 데스벤라팍신, 독세핀, 둘록세틴, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 이미프라민, 이소카르복사지드, 레보밀나시프란, 미르타자핀, 네파조돈, 노르트립틸린, 파록세틴, 페넬진, 프로트립틸린, 셀레길린, 세르트랄린, 트라닐시프로민, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라팍신, 빌라조돈 및 보르티옥세틴. 대표적인 항정신병제는 다음을 포함한다: 아리피프라졸, 아세나핀, 클로르프로마진, 클로자핀, 데시프라민, 플루페나진, 할로페리돌, 일로페리돈, 루라시돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 페르페나진, 퀘티아핀, 리스페리돈 및 지프라시돈.
마찬가지로, 화학식 1의 화합물은 하나 이상의 불안 치료제(항불안제) 또는 간질 치료제(항간질제 또는 항경련제) 또는 이들의 일부 조합과 조합될 수 있다. 대표적인 항불안제로는 다음을 포함한다: 벤조디아제핀(예를 들어, 알프라졸람, 클로르디아제폭사이드, 클로바제팜, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 에스타졸람, 플루라제팜, 로라제팜, 미다졸람, 옥사제팜, 프라제팜, 콰제팜, 테마제팜 및 트리아졸람), 비벤조디아제핀(예를 들어, 에스조피클론, 잘레플론, 졸피뎀 및 조피클론) 및 부스피론. 대표적인 항경련제는 다음을 포함한다: 아세타졸아미드, 카르바마제 핀, 클로바잠, 클로나제팜, 에슬리카르바제핀 아세테이트, 에토숙시마이드, 가바펜틴, 라코사마이드, 라모트리진, 레베티라세탐, 니트라제팜, 옥스카르바제핀, 페람파넬, 피라세탐, 페노바르비탈, 페니토인,프레가발린, 프리미돈, 레티가빈, 루피나마이드, 발프로산나트륨, 스티리펜톨, 티아가빈, 토피라메이트, 비가바트린 및 조니사마이드.
생물학적 활성
예시적인 화합물의 활성은 시험관내 및 생체내 방법을 비롯한 다양한 방법에 의해 결정될 수 있다.
세포내 칼슘 플럭스의 시험관내 억제(EC50)
억제제 화합물의 존재 또는 부재 하에 물질 P로 세포를 자극한 후, 세포내 칼슘의 방출을 FLIPR Tetra® 시스템을 사용하여 측정하였다. MRGX2를 과다발현하는 CHO-K1 세포를 384웰 플레이트(검정 투명 바닥, TC-처리, Fisher# 07-200-655)에 씨딩하고, 밤새 인큐베이팅하여 세포가 부착되도록 하였다. 배지를 제거하고, 1X 로딩 완충제(FLIPR® 칼슘 5 분석 용액, Molecular Devices, 제조사 사양에 따름)을 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 시험 화합물을 세포에 첨가하고(11-포인트 용량 반응, 10 μM 최대 농도), FLIPR Tetra® 시스템을 사용하여 형광을 측정하였다(실시간으로 120초). 직후에, MRGX2 리간드 물질 P를 1 μM의 최종 농도로 첨가하고, FLIPR Tetra® 시스템을 사용하여 형광을 측정하였다(실시간으로 120초). 이에 대한 데이터는 pEC50으로 보고된다.
시험관내 방사성 리간드 결합 검정(Kd)
실시예 섹션에서 설명되는 많은 화합물("시험 화합물")에 대한 평형 해리 상수 Kd는 인간 MRGX2 수용체를 과다발현하는 SF9 세포주로부터 제조된 세포막의 존재하에 결정된다. 검정은 96웰 플레이트(Greiner V-바닥 #651201)에서 수행된다. 각각의 웰에 고정된 양의 세포막 제제(75 μg/웰, 최종 농도) 및 3H-표지된 리간드인 3-(((푸란-2-일-4,5-t2)메틸)아미노)-5-(o-톨릴)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(Quotient Bioresearch, 40 μM 최종 농도)를, pH 7.4의 10 mM MgCl2, 0.01% Triton X-100, 200 μM EDTA를 포함하는 50 mM HEPES 완충제 내의 다양한 (비표지된) 시험 화합물(8포인트 용량 반응 곡선, 10 μM 최대 농도, 4배 연속 희석)과 함께 혼합한다. MRGX2 수용체, 방사성 표지된 리간드 및 시험 화합물을 포함하는 검정 혼합물을 평형에 도달하도록 실온(~22℃)에서 60분 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션 후, 검정 혼합물을 세포 수확기(Harvester 96, TOMTEC)를 사용하여 필터 매트(Filtermat A, Perkin Elmer)에 수집한다. 필터 매트를 완전히 건조한다. 고체 섬광체(scintillant) (Meltilex, Perkin Elmer)를 각각의 필터 막에 첨가하고, 각각의 웰(분석 혼합물)의 방사능 수준("신호")을 섬광 계수기(Trilux Microbeta, PerkinElmer)를 사용하여 기록한다. Kd는 각각의 샘플 세트에 대한 용량 반응 데이터([I], 신호)를 하기 식에 곡선 피팅(curve-fitting)함으로써 결정된다.
Figure pct00005
여기서, [I]는 시험 화합물의 농도이다. 데이터는 pKd로 보고된다.
실시예
하기 실시예는 예시적이고 비제한적인 것으로 의도되며, 본 발명의 구체적인 실시양태를 나타낸다.
1H 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 이하의 실시예에서 다수의 화합물에 대해서 얻었다. 특징적인 화학적 이동(δ)은 s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), m(다중선) 및 br(broad)를 포함하는, 주된 피크의 표시를 위한 통상적인 약어를 이용하여 테트라메틸실란으로부터의 ppm(parts-per-million) 다운필드에 부여된다. 이하의 약어는 통상적인 용매에 대해서 사용된다: CDCl3(듀테로클로로포름), DMSO-d6(듀테로디메틸설폭사이드), CD3OD(듀테로메탄올), CD3CN(듀테로아세토니트릴)및 THF-d8(듀테로테트라하이드로푸란). 질량 스펙트럼([M+H]+에 대한 m/z)은 전기분무 이온화(ESI(electrospray ionization)-MS) 또는 대기압 화학 이온화(APCI(atmospheric pressure chemical ionization)-MS) 질량 분석기를 이용해서 기록하였다.
표시되는 경우, 특정 제조예 및 실시예의 생성물은 질량 트리거된 HPLC(예를 들어, 펌프: Waters™ 2525; MS: ZQ™; 소프트웨어: MassLynx™), 플래시 크로마토그래피 또는 분취용 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 정제된다. 역상 크로마토그래피는 일반적으로 각각 0.035% 및 0.05% 트리플루오로아세트산(TFA)을 함유하는 CH3CN 및 물로 용리시키는 산성 조건 하에서("산성 모드") 또는 물 및 20/80(v/v) 물/아세토니트릴 이동상으로 용리시키는 염기성 조건 하에서("염기성 모드") 컬럼(예를 들어, Phenomenex GeminiTM 5 μ, C18, 30　mm x 150　mm; AxiaTM, 5 μ, 30　mm x 75 mm)에서 수행되고, 양자는 모두 10 mM NH4HCO3를 함유한다. 분취용 TLC는 일반적으로 60 F254 플레이트 상에서 수행된다. 크로마토그래피에 의한 단리 후에, 용매는 제거되고, 생성물은 원심분리 증발기(예를 들어, GeneVac™), 회전 증발기, 진공 처리된 플라스크 등에서 건조에 의해 얻어진다. 불활성(예를 들어, 질소) 또는 반응성(예를 들어, H2) 분위기 중에서의 반응은 전형적으로 약 1 기압(14.7 psi)의 압력 하에서 수행된다.
제조예 1: 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00006
디옥산(20 mL) 및 포화 (aq) NaHCO3(20 mL) 중의 3-클로로-5-요오도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(3 g, 8.76 mmol) 및 (2-클로로-3-플루오로페닐)보론산(1.833 g, 10.51 mmol)의 현탁액에 PdCl2(dppf)(0.641 g, 0.876 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 75℃에서 30분 동안 가열하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 포화 (aq) NH4Cl(3 x)로 세척하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 헥산 중의 30-100% EtOAc의 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(Teledyne ISCO CombiFlash™, 120 g 컬럼)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 갈색 고체(1.00 g, 33%)로서 단리하였다.
제조예 2: 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-플루오로-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00007
단계 A: 2'-클로로-3',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-아민
Figure pct00008
300 mL 중벽 플라스크에 디옥산(60 mL) 및 포화 (aq) NaHCO3(60.0 mL) 중의 (2-클로로-3-플루오로페닐)보론산(5.51 g, 31.6 mmol), 2-브로모-4-플루오로아닐린(5 g, 26.3 mmol) 및 PdCl2(dppf)(1.925 g, 2.63 mmol)을 첨가하여 주황색 용액을 수득하였다. 플라스크를 밀봉하고, 100℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축한 다음, EtOAc로 희석하고, 포화 (aq) NH4Cl(3 x 100 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성물을 헥산 중의 10-90% EtOAc의 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(Teledyne ISCO CombiFlash™, 120 g 컬럼)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 적색 오일(3.75 g, 60%)로서 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 239.4.
단계 B: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-플루오로-3-하이드록시-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00009
200 mL 둥근 바닥 플라스크에 설퍼이소시아나티딕 클로라이드(1.907 mL, 21.91 mmol) 및 니트로메탄(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 다음으로, 니트로메탄(40 mL) 중의 2'-클로로-3',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-아민(3.75 g, 15.7 mmol)을 적가하여 황색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 삼염화알루미늄(3.13 g, 23.47 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 후, 혼합물을 농축하고, EtOAc로 희석하고, 포화(aq) NH4Cl(3 x 80 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 갈색 고체를 수득하였다. 생성물을 헥산 중의 30-100% EtOAc의 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(Teledyne ISCO CombiFlash™, 120 g 컬럼)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 황갈색 고체(2.57 g, 48%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ ppm 7.27 (d, J=7.07 Hz, 1 H), 7.42 - 7.63 (m, 3 H), 7.79 (dd, J=7.07, 2.53 Hz, 1 H), 10.20 (br s, 1 H).
단계 C: 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-플루오로-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
200 mL 둥근 바닥 플라스크에 POCl3(50 mL, 536 mmol) 및 N,N-디에틸아닐린(1.716 mL, 10.73 mmol) 중의 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-플루오로-3-하이드록시-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(2.57 g, 7.46 mmol)를 첨가하여 흑색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하고, 후속적으로 주위 온도로 냉각하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 2시간 동안 교반하였다. 흑색 오일은 결국 갈색 침전물을 형성하였고, 이를 진공 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조하여 표제 화합물을 갈색 고체(2.55 g, 65%)로서 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
제조예 3: (3-플루오로피리딘-2-일)메탄아민
Figure pct00010
EtOH(25 mL) 및 염산(12 M, 1.02 mL) 중의 3-플루오로피콜리노니트릴(500 mg, 4.10 mmol)의 교반된 용액을 촉매(10% Pd/C, 200 mg)의 존재 하에 50 psi에서 16시간 동안 H2와 반응시켰다. 수소화 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 고체를 아세토니트릴에 현탁하고, 여과하여 표제 화합물의 HCl 염(700 mg)을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.54 (br s, 2H), 8.49 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.83 (dt, J=1.1, 9.2 Hz, 1H), 7.54 (td, J=4.4, 8.4 Hz, 1H), 4.40 - 4.12 (m, 2H).
제조예 4: 3-(((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-요오도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00011
10 mL 이소프로판올 중의 (3-플루오로피리딘-2-일)메탄아민(1.06 g, 3.08 mmol) 및 3-클로로-5-요오도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(500 mg, 3.08 mmol)의 용액에 80℃에서 교반하면서 Et3N(1.28 mL, 9.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였고, 이때 TLC 모니터링(DCM/MeOH = 10:1 이동상)에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 석유 에테르 중의 50-80% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체(1.20 g)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.62 (s, 1H), 8.84 (t, J=4.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.78 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.48 (td, J=4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J=3.6 Hz, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 433.0.
제조예 5: 3-클로로-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00012
단계 A: 2'-클로로-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-아민
Figure pct00013
디옥산(50.00 mL) 중의 2-브로모-4-플루오로-아닐린(5.00 g, 26.31 mmol) 및 (2-클로로페닐)보론산(4.53 g, 28.94 mmol)의 용액에 H2O(10.00 mL) 중의 Pd(dppf)Cl2(962.56 mg, 1.32 mmol) 및 NaHCO3(4.42 g, 52.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물에 N2(3x)를 퍼지하고, 2시간 동안 120℃로 가열하였다. 용매는 진공에서 제거하고, 잔류물을 H2O(80 mL)와 EtOAc(50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 조질 생성물을 EtOAc/석유 에테르(1:50-1:8)의 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(ISCO 80 g 컬럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(5.18 g, 89%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.44 (br s, 2H), 6.73 (dd, J=4.9, 8.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=2.9, 9.0 Hz, 1H), 6.94 (dt, J=2.9, 8.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 3H), 7.57 - 7.48 (m, 1H).
단계 B: 5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-3-하이드록시-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00014
니트로메탄(60.00 mL) 중의 설퍼이소시아나티딕 클로라이드(4.96 g, 35.06 mmol)의 용액에 -5℃ 내지 0℃에서 2'-클로로-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-아민(5.18 g, 23.37 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -5℃ 내지 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, AlCl3(6.23 g, 46.74 mmol, 2.55 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 120℃로 가열한 다음, 25℃로 냉각하고, 얼음물(200 mL)에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 수집된 고체를 EtOAc(50 mL)에 용해시키고, 포화 (aq) NaHCO3 용액(3 x 50 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 합하고, 진한 (aq) HCl을 사용하여 pH 1로 조정하고, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 어두운 고체(3.80 g, 50%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.55 - 7.39 (m, 4H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.79 (dd, J=2.8, 7.1 Hz, 1H), 10.32 (s, 1H).
단계 C: 3-클로로-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
POCl3(15.00 mL) 중의 5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-3-하이드록시-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(1.00 g, 3.06 mmol)의 용액에 N,N-디에틸아닐린(456.74 mg, 3.06 mmol, 491.12 μL)을 첨가하였다. 용액을 120℃로 20시간 동안 가열한 후, 25℃로 냉각하고, 얼음물(100 mL)에 붓고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 어두운 고체(900 mg, 85%)로서 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
제조예 6: 3-클로로-5-(2,3-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00015
교반 장치가 장착된 20 mL 마이크로파 바이알에 디옥산(14.60 mL)에 용해된 (2,3-디플루오로페닐)보론산(0.507 g, 3.21 mmol), 3-클로로-5-요오도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(1.00 g, 2.92 mmol), Cs2CO3(2 M, 3.65 mL, 7.30 mmol) 및 Pd(dppf)2·CH2Cl2 부가물(0.238 g, 0.292 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 30분 동안 가열한 다음, 탈이온수(~100 mL)에서 희석하였다. 다음으로, 1 N (aq) HCl을 침전물이 형성될 때까지 적가하였다. 다량의 탈이온수로 세척한 후 헥산으로 세척하면서 키리야마 로토(Kiriyama Rohto) SB-40 유리 필터 깔때기를 통한 진공 여과에 의해 고체를 수집하였다. 필터 케이크를 진공 오븐에서 건조하여 표제 화합물을 (조질) 고체(1.164 g)로서 수득하였다.
제조예 7: 3-클로로-5-(2-클로로-3,5-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00016
디옥산(1168 μL)에 용해된 (2-클로로-3,5-디플루오로페닐)보론산(90 mg, 0.467 mmol), 3-클로로-5-요오도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(80 mg, 0.234 mmol), Cs2CO3(2 M, 0.292 mL, 0.584 mmol) 및 Pd(dppf)2·CH2Cl2 부가물(19.07 mg, 0.023 mmol)을 사용하여 제조예 6과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, (조질) 고체(56.2 mg)로서 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 362.9.
제조예 8: 5-요오도-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00017
DMA(11.68 mL) 중의 3-클로로-5-요오도-4H-벤조[e] [1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(2 g, 5.84 mmol) 및 K2CO3(0.807 g, 5.84 mmol)의 용액이 존재하는 플라스크에 2-메톡시에탄아민(0.554 mL, 6.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 냉각하고, 물(300 mL)로 희석하였다. 플라스크 바닥에 유기상(오일)이 고였다. 수성 상을 따라내고, DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 오일과 합하고, 농축하여 표제 화합물을 오렌지빛 갈색(orange-brown) 고체(1.8 g, 81%)로서 수득하였다.
제조예 9: 3-클로로-5-(2-클로로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00018
교반을 위해 장착되고 3-클로로-5-요오도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(1.000 g, 2.92 mmol), (2-클로로페닐)보론산(0.479 g, 3.07 mmol), Cs2CO3(5.84 mL, 11.68 mmol) 및 디옥산(14.60 mL)이 채워진 20 mL 마이크로파 바이알에 질소 하에 Pd(dppf)2·CH2Cl2 부가물(0.238 g, 0.292 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 15분 동안 120℃로 가열한 다음, 물(200 mL)에 부었다. 황갈색 고체가 형성되기 시작할 때까지 1 N HCl(aq)을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 다량의 물로 세척하고, 이어서 헥산으로 세척하여 표제 화합물(0.95 g, 99%)을 수득하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 326.9.
제조예 10: 3-클로로-5-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00019
교반 막대가 장착된 20 mL 가압 마이크로파 바이알에 디옥산(8.826 mL)에 용해된 3-클로로-2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(750 mg, 2.91 mmol), 3-클로로-5-요오도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(907 mg, 2.65 mmol), 불화세슘(aq)(1.006 g, 6.62 mmol) 및 Pd(dppf)2·CH2Cl2 부가물(216 mg, 0.265 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 다음으로, 1 N(aq) HCl을 첨가하여 용액에서 고체가 침전되도록 하였다. 다량의 탈이온수로 세척한 후, 헥산으로 세척하면서 키리야마 로토 SB-21 유리 필터 깔때기를 통한 진공 여과에 의해 고체를 수집하였다. 필터 케이크를 진공 오븐에서 건조하여 표제 화합물을 (조질) 고체(933.8 mg, 2.70 mmol)로서 수득하고, 이를 사용하여 실시예 48, 49, 50 및 51을 제조하였다.
Pd 함량을 낮추기 위한 노력으로, 조질 생성물(400 mg)의 일부를 EtOH(5 mL) 및 1,4-디아자바이사이클로[2,2,2]옥탄-활성탄(10 중량%, 40 mg)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 후속적으로 MeOH로 헹구면서 RediSep® 사전 포장된 플러그를 통해 여과하고, 진공 하에 농축하여 표제 화합물(296.3 mg)을 수득하고, 이를 실시예 52, 53, 54 및 55를 제조하기 위해 사용하였다.
제조예 11: 3-클로로-5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00020
교반을 위해 장착된 20 mL 마이크로파 바이알에 1,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(421 mg, 1.898 mmol), 3-클로로-5-요오도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(500 mg, 1.460 mmol), Cs2CO3(2,919 mL, 5.84 mmol) 및 Pd(dppf)2·CH2Cl2 부가물(119 mg, 0.146 mmol) 및 디옥산(7.298 mL)을 충전하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 30분 동안 가열한 다음, 탈이온수(75 mL)로 희석하고, DCM/IPA(4 x)로 추출하였다. 아주 적은 양의 생성물만이 유기상으로 들어갔다. 수성 상을 60 옹스트롬 실리카겔로 농축하고, 잔류물을 80/20 DCM/MeOH로 용리하는 순상 컬럼 크로마토그래피(RediSep® 하프-컬럼)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획 수집하고, 농축하고, 진공 하에 건조하여 표제 화합물(549.8 mg)을 주요 생성물로서 수득하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 311.0.
제조예 12: 3-클로로-5-(3,5-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00021
교반을 위해 장착된 20 mL 가압 마이크로파 바이알에 디옥산(10.2 mL)에 용해된 3-클로로-5-요오도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(700 mg, 2.044 mmol), (3,5-디플루오로페닐)보론산(355 mg, 2.248 mmol), Cs2CO3(2.55 mL, 5.11 mmol) 및 Pd(dppf)2·CH2Cl2 부가물(167 mg, 0.204 mmol)을 충전하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 30분 동안 가열한 다음, 약 100 mL의 탈이온수에 희석하였다. 혼합물에 침전물이 형성될 때까지 1 N HCl(약 3 mL)을 적가하였다. 다량의 탈이온수로 세척한 후, 헥산으로 세척하면서 키리야마 로토 SB-40 유리 깔때기를 통한 진공 여과에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 연분홍색 고체(779.6 mg)로서 수득하였다. 조질 생성물을 사용 전에 진공 오븐에서 건조하였다.
제조예 13: 5-요오도-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00022
20 mL 바이알에 DMA(7 mL) 중의 3-클로로-5-요오도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(800 mg, 2.34 mmol), 메탄아민(MeOH 중의 2 M, 1.518 mL, 3.04 mmol) 및 DIPEA(0.408 mL, 2.335 mmol)를 첨가하여 황색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 후속적으로 EtOAc로 희석하고, 포화(aq) NH4Cl(3 x)로 세척하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성물을 헥산 중의 30-100% EtOAc의 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(ISCO 40 g 컬럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일(356 mg, 45%)로서 수득하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 338.
제조예 14: 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-메틸-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00023
단계 A: 5-브로모-3-하이드록시-7-메틸-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00024
25 mL 둥근 바닥 플라스크에 니트로메탄(5 mL) 중의 2-브로모-4-메틸아닐린(700 mg, 3.76 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -40℃로 냉각하였다. 설퍼이소시아나티딕 클로라이드(0.425 mL, 4.89 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃로 천천히 가온하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 다음으로, 삼염화알루미늄(602 mg, 4.51 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 25℃로 냉각하고, 얼음물에 붓고, 초음파 처리하여 황갈색 침전물을 수득하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조하여 표제 화합물(685 mg, 63%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ ppm 2.4 (s, 3 H), 4.4 (s, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 10.3 (s, 1 H).
단계 B: 5-브로모-3-클로로-7-메틸-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00025
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 니트로메탄(12 mL) 중의 5-브로모-3-하이드록시-7-메틸-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(685 mg, 2.353 mmol)를 첨가하였다. 생성된 갈색 용액에 N,N-디에틸아닐린(0.151 mL, 0.941 mmol)과 함께 POCl3(1.382 mL, 14.82 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열한 다음, 0℃로 냉각하고, 물로 켄칭하고, 초음파 처리하여 침전물을 얻었다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 황갈색 고체(160 mg, 22%)로서 수득하였다. 생성물을 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ ppm 2.4 (s, 3 H), 7.5 (s, 1 H), 7.7 (s, 1 H).
단계 C: 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-메틸-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
5 mL 마이크로파 바이알에 디옥산(3.0 mL) 중의 5-브로모-3-클로로-7-메틸-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(160 mg, 0.517 mmol), Pd2Cl2(dppf)(3.78 mg, 5.17 μmol), (2-클로로-3-플루오로페닐)보론산(108 mg, 0.620 mmol) 및 포화(aq) NaHCO3(3.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 75℃에서 1시간 동안 가열한 다음, EtOAc로 희석하고, 포화(aq) NH4Cl(3 x)로 세척하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성물을 헥산 중의 30-100% EtOAc의 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(ISCO 4 g 컬럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(44 mg, 24%)로서 수득하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 359.0.
제조예 15: 5-요오도-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00026
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 3-클로로-5-요오도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(750 mg, 2,190 mmol), 4-이소프로필아닐린(0.449 mL, 3.28 mmol), 및 Et3N(0.916 mL, 6.57 mmol) 및 EtOH(20 mL)를 충전하였다. 생성된 갈색 용액을 65℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. LC/MS는 반응이 아직 완료되지 않은 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 다시 밤새 교반한 후에, LC/MS는 반응이 대부분 완료된 것으로 나타났다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc에 용해시키고, 포화(aq) NH4Cl(3 x)로 세척하였다. 유기층을 합하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성물을 헥산 중의 30-100% EtOAc의 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(ISCO 40 g 컬럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 보라색 고체로서 수득하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 442.
제조예 16: 5-요오도-3-((3-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00027
EtOH(mL) 중의 3-클로로-5-요오도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(125 mg, 0.365 mmol)의 용액에 3-이소프로필아닐린(74.0 mg, 0.547 mmol), 이어서 Et3N(0.102 mL, 0.730 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2일 동안 가열하고, 따로 두었다(제1 반응 혼합물). 10 mL 바이알에 DMA(3.5 mL) 중의 3-클로로-5-요오도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(125 mg, 0.365 mmol), 3-이소프로필아닐린(64.1 mg, 0.474 mmol) 및 DIPEA(0.127 mL, 0.730 mmol)를 첨가하였다. 제2 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 제2 반응 혼합물을 제1 반응 혼합물과 합하고, EtOAc로 희석하고, 포화(aq) NH4Cl(3 x)로 세척하였다. 유기층을 합하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성물을 헥산 중의 20-70% EtOAc의 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(ISCO)에 의해 정제하여 표제 화합물(118 mg, 37%)을 수득하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 442.1.
제조예 17: 5-요오도-3-((6-이소프로필피리딘-3-일)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00028
EtOH(3.5 mL) 중의 3-클로로-5-요오도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(125 mg, 0.365 mmol)의 용액에 6-이소프로필피리딘-3-아민(74.5 mg, 0.547 mmol), 이어서 Et3N(0.102 mL, 0.730 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3일 동안 가열하여 제1 생성물 배치(출발 물질의 약 50% 전환율)를 얻었다. 10 mL 바이알에 DMA(3.5 mL) 중의 3-클로로-5-요오도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(125 mg, 0.365 mmol), 6-이소프로필피리딘-3-아민(64.6 mg, 0.474 mmol) 및 DIPEA(0.127 mL, 0.730 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 2일 동안 교반하여 제2 생성물 배치를 수득하였다(약 50% 전환율). 제1 및 제2 배치를 합하고, EtOAc로 희석하고, 포화(aq) NH4Cl(3 x)로 세척하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성물을 헥산 중의 40-95% EtOAc의 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(ISCO)에 의해 정제하여 표제 화합물을 출발 물질과의 혼합물(87 mg)로서 수득하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 443.0.
제조예 18: 5-요오도-3-(((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00029
10 mL 바이알에 DMA(3.5 mL) 중의 3-클로로-5-요오도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(250 mg, 0.730 mmol), (6-메톡시피리딘-2-일)메탄아민(131 mg, 0.949 mmol) 및 DIPEA(0.255 mL, 1.460 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 EtOAc로 희석하고, 포화(aq) NH4Cl(3 x)로 세척하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성물을 DCM 중의 0-10% MeOH의 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(ISCO NH 컬럼)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 담황색 고체(167 mg, 52%)로서 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 445.0.
제조예 19: 3-(((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-요오도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00030
DMA(2 mL) 중의 3-클로로-5-요오도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(175 mg, 0.511 mmol), (3-플루오로피리딘-2-일)메탄아민(97 mg, 0.766 mmol) 및 DIPEA(0.178 mL, 1.022 mmol)를 사용하여 제조예 18과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 담황색 고체(53 mg, 24%)로 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 433.0.
제조예 20: 5-요오도-3-(페닐아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00031
3-클로로-5-요오도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(0.200 g, 0.584 mmol) 및 아닐린(0.800 mL, 8.76 mmol)를 사용하여 제조예 18과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 연분홍색 고체(35 mg, 15%)로서 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 400.0.
제조예 21: 5-요오도-3-((티아졸-2-일메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00032
2-5 mL 마이크로파 바이알에 DMA(1.168 mL) 중의 3-클로로-5-요오도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(200 mg, 0.584 mmol), 티아졸-2-일메탄아민(120 mg, 0.796 mmol) 및 K2CO3(81 mg, 0.584 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 물에 붓고, EtOAc(3 x)로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 담갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 421.2.
제조예 22: 5-요오도-3-((2-메톡시프로필)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00033
2-5 mL 마이크로파 바이알에 DMA(1.168 mL) 중의 3-클로로-5-요오도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(200 mg, 0.584 mmol), 2-메톡시프로판-1-아민 하이드로클로라이드(81 mg, 0.642 mmol) 및 K2CO3(81 mg, 0.584 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 물에 붓고, EtOAc(3 x)로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 담갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 396.0.
제조예 23: 3-((사이클로부틸메틸)아미노)-5-요오도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00034
DMA(1.168 mL) 중의 3-클로로-5-요오도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(200 mg, 0.584 mmol), 사이클로부틸메탄아민 하이드로클로라이드(78 mg, 0.642 mmol) 및 K2CO3(81 mg, 0.584 mmol)을 사용하여 제조예 22와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 오일로서 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 391.9.
제조예 24: 5-요오도-3-((피리딘-2-일메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00035
MeOH(0.125 mL) 중의 피리딘-2-일메탄아민(0.020 mL, 0.200 mmol)의 교반된 용액에 3-클로로-5-요오도-2H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(0.034 g, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드를 첨가하는 동안, 혼합물을 빙조에서 냉각하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. Et3N 한 방울을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 65℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 추가의 피리딘-2-일메탄아민(0.020 mL, 0.200 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 제1 반응 혼합물을 따로 두었다. 2-프로판올(250 μL) 중의 피리딘-2-일메탄아민(40.9 μL, 0.400 mmol)의 교반된 용액에 Et3N(84 μL, 0.600 mmol)을 첨가한 다음, 3-클로로-5-요오도-2H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(68.5 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 염기 및 벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드를 첨가하는 동안 반응 혼합물을 빙조에서 냉각하고, 이어서 실온에서 96시간 동안 교반하였다. 제1 및 제2 반응 혼합물을 합하고, 물 중의 5-95% ACN의 구배로 용리하는 분취용 HPLC(포름산 조건)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체(42 mg, 51%)로서 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 415.0.
제조예 25: 3-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00036
물(10 mL) 및 디옥산(30 mL) 중의 3-클로로-5-요오도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(1.250 g, 3.65 mmol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.139 g, 5.47 mmol)의 교반 용액에 PdCl2(dppf)·CH2Cl2 부가물(298 mg, 0.365 mmol) 및 K2CO3(1.110 g, 8.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하고, 물(50 mL)에 부었다. 황갈색 침전물이 형성되었다. 1 N HCl(aq) 용액을 첨가하여 pH를 8에서 5로 조정하여 더 많은 고체를 침전시켰다. 혼합물을 여과했지만, 미량의 물질만 회수되었다. 여액을 EtOAc(3 x)로 추출하여 에멀젼을 형성하고, 이를 분리하고 DCM으로 추출하였다. 생성물은 농축된 수층에만 존재하였다. 고체를 ACN으로 헹구고, 염을 여과하였다. 여액을 농축하고, 진공 오븐에서 건조하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다(1.16 g, LC/MS에 의한 95% 순도); ESI-MS m/z [M+H]+ 297.0.
제조예 26: 3-클로로-5-(2,5-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00037
디옥산(30 mL) 중의 3-클로로-5-요오도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(1 g, 2.92 mmol) 및 (2,5-디플루오로페닐)보론산(2 g, 12.67 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf)(50 mg, 0.068 mmol)를 첨가하였다. 혼합물에 질소를 살포하였다. 포화(aq) NaHCO3(5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고, 마이크로파 반응기에서 140℃에서 가열하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 조질 물질을 DMA(30 mL)에 현탁시키고, 잔류 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 표제 화합물의 원액(3 mmol/mL)으로서 사용하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 329.0.
제조예 27: 2-(3-클로로-1,1-디옥시도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-5-일)벤조니트릴
Figure pct00038
교반을 위해 장착된 20 mL 마이크로파 바이알 내의 3-클로로-5-요오도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(0.461 g, 1.34 mmol), 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴(0.28 g, 1.2 mmol), Cs2CO3(2.445 mL, 4.89 mmol) 및 디옥산(6.11 mL)의 혼합물에 질소 하의 Pd(dppf)2·CH2Cl2 부가물(0.100 g, 0.122 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 20분 동안 120℃로 가열한 다음, 냉각하고, 물(150 mL)에 붓고, 갈색 침전물이 형성될 때까지 1 N HCl(aq)로 산성화하였다. 고체를 여과하고, 다량의 물로 세척한 후, 헥산으로 세척하여 (조질) 표제 화합물(0.42 g)을 수득하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 318.0.
제조예 28: 2-(3-클로로-1,1-디옥시도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-5-일)-6-플루오로벤조니트릴
Figure pct00039
교반을 위해 장착된 20 mL 마이크로파 바이알에 3-클로로-5-요오도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(0.55 g, 1.606 mmol), 2-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴(0.436 g, 1.766 mmol), Cs2CO3(3.21 mL, 6.42 mmol) 및 디옥산(8.03 mL)을 충전하였다. 다음으로, Pd(dppf)2·CH2Cl2 부가물(0.131 g, 0.161 mmol)을 질소 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 20분 동안 120℃로 가열한 다음, 냉각하고, 물(150 mL)에 붓고, 갈색 침전물이 형성될 때까지 1 N HCl(aq)로 산성화하였다. 고체를 여과하고, 다량의 물로 세척한 후, 헥산으로 세척하여 표제 화합물(0.42 g, 78%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
제조예 29: 3-클로로-5-(2-사이클로프로필-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00040
교반을 위해 장착되고 3-클로로-5-요오도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(0.297 g, 0.867 mmol), 2-(2-사이클로프로필-3-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.25 g, 0.954 mmol), Cs2CO3(1.734 mL, 3.47 mmol) 및 디옥산(4.34 mL)이 충전된 20 mL 마이크로파 바이알에 질소 하의 Pd(dppf)2·CH2Cl2 부가물(0.071 g, 0.087 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 20분 동안 120℃로 가열한 다음, 냉각하고, 물(150 mL)에 붓고, 갈색 침전물이 형성될 때까지 1 N HCl(aq)로 산성화하였다. 다량의 물로 세척한 후, 헥산으로 세척하면서 고체를 여과하여 표제 화합물(0.2 g, 66%)을 얻었다.
실시예 1: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00041
EtOH(7.00 mL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(300 mg, 0.869 mmol) 및 Et3N(0.363 mL, 2.61 mmol)의 혼합물에 메탄아민(2 M MeOH 용액, 0.869 mL, 1.74 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM에 현탁시키고, 포화(aq) NH4Cl(3 x)로 세척하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 헥산 중의 40-100% EtOAc의 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(Teledyne ISCO CombiFlash™, 24 g 컬럼)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 제거하여 백색 고체를 수득하고, 이를 가열 및 초음파 처리시에 EtOAc 및 IPA에 용해시켰다. 용액을 빙조에서 냉각하고, 백색 결정이 형성되는 동안 실온에서 12시간 동안 평형을 이루도록 하였다. 용액을 따라내고, IPA로 세척하면서 진공 여과에 의해 결정을 수집하였다. 결정질 고체를 진공 하에 35℃에서 몇 시간 동안 건조하여 표제 화합물을 백색 결정질 고체(85.0 mg, 29.1%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.74 (d, J=4.55 Hz, 3 H), 7.21 (br s, 1 H), 7.28 - 7.45 (m, 3 H), 7.52 - 7.66 (m, 2 H), 7.78 (dd, J=7.71, 1.14 Hz, 1 H), 9.05 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 340.0.
실시예 2: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00042
DMA(0.695 mL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(120 mg, 0.348 mmol), DIPEA(0.121 mL, 0.695 mmol) 및 메톡시에탄아민(31.3 mg, 0.417 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하고, 연베이지색 고체(76.8 mg, 57.6%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.27 (s, 3 H), 3.39 (dd, J=10.99, 4.67 Hz, 2 H), 3.44 (d, J=4.55 Hz, 2 H), 3.98 (s, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 2 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H), 7.58 - 7.65 (m, 2 H), 7.80 (dd, J=7.58, 1.26 Hz, 1 H), 9.09 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 384.0.
실시예 3: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-플루오로-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00043
20 mL 바이알에 EtOH(9 mL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-플루오로-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(300 mg, 0.826 mmol)를 메탄아민(MeOH 중의 33%, 0.134 mL, 1.074 mmol) 및 Et3N(0.345 mL, 2.48 mmol)과 함께 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 65℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, EtOAc로 희석하고, 포화(aq) NH4Cl(3 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성물을 헥산 중의 20-100% EtOAc의 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(Teledyne ISCO CombiFlash™, 12 g 컬럼)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체(44 mg, 15%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ ppm 2.73 (d, J=4.55 Hz, 3 H), 7.22 (br s, 1 H), 7.34 (d, J=7.07 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=8.84, 2.78 Hz, 1 H), 7.52 - 7.70 (m, 3 H), 9.01 - 9.24 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 358.0; mp 241-243℃.
실시예 4: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-플루오로-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00044
EtOH(3 mL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-플루오로-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(100 mg, 0.275 mmol), 2-메톡시에탄아민(26.9 mg, 0.358 mmol) 및 Et3N(0.115 mL, 0.826 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 3과 유사한 방식으로 제조하고, 황색 필름(19 mg, 17%)으로서 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 402.2.
실시예 5: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-플루오로-3-((티아졸-2-일메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00045
EtOH(3 mL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-플루오로-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(100 mg, 0.275 mmol), 티아졸-2-일메탄아민 하이드로클로라이드(53.9 mg, 0.358 mmol) 및 Et3N(0.115 mL, 0.826 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 3과 유사한 방식으로 제조하고, 황색 필름(15 mg, 12%)으로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.61 (s, 1 H), 4.82 (br s, 2 H), 7.25 - 7.36 (m, 2 H), 7.39 - 7.58 (m, 3 H), 7.61 - 7.68 (m, 1 H), 7.71 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 441.2.
실시예 6: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(에틸아미노)-7-플루오로-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00046
EtOH(3 mL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-플루오로-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(100 mg, 0.275 mmol), 에탄아민(THF 중의 2 M, 0.179 mL, 0.358 mmol) 및 Et3N(0.115 mL, 0.826 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 3과 유사한 방식으로 제조하고, 갈색 오일(10 mg, 10%)로서 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 371.9.
실시예 7: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((사이클로프로필메틸)아미노)-7-플루오로-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00047
EtOH(3 mL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-플루오로-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(100 mg, 0.275 mmol), 사이클로프로필메탄아민(25.5 mg, 0.358 mmol) 및 Et3N(0.115 mL, 0.826 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 3과 유사한 방식으로 제조하고, 황색 오일(25 mg, 23%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.23 (q, J=4.55 Hz, 2 H), 0.46 - 0.56 (m, 2 H), 0.94 - 1.08 (m, 1 H), 3.16 (d, J=7.33 Hz, 2 H), 7.23 - 7.32 (m, 2 H), 7.42 - 7.49 (m, 1 H), 7.50 - 7.58 (m, 1 H), 7.61 (dd, J=7.07, 3.03 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 398.1.
실시예 8: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-플루오로-3-((1-(티아졸-2-일)에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4] 티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00048
EtOH(3 mL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-플루오로-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(100 mg, 0.275 mmol), 1-(티아졸-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(58.9 mg, 0.358 mmol) 및 Et3N(0.115 mL, 0.826 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 3과 유사한 방식으로 제조하고, 갈색 필름(8.0 mg, 6%)으로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.61 (t, J=6.69 Hz, 3 H), 5.40 (m, 1 H), 7.17 - 7.37 (m, 2 H), 7.41 - 7.60 (m, 3 H), 7.63 (dd, J=6.95, 2.91 Hz, 1 H), 7.71 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 455.0.
실시예 9: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-플루오로-3-((1-(티아졸-4-일)에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4] 티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00049
EtOH(3 mL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-플루오로-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(100 mg, 0.275 mmol), 1-(티아졸-4-일)에탄아민(45.9 mg, 0.358 mmol) 및 Et3N(0.115 mL, 0.826 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 3과 유사한 방식으로 제조하고, 갈색 필름(4 mg, 3%)으로서 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 454.9.
실시예 10: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-7-플루오로-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00050
EtOH(0.688 mL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-플루오로-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(50 mg, 0.138 mmol), 2,2-디플루오로에탄아민, HCl(24.27 mg, 0.207 mmol) 및 Et3N(57.6 μL, 0.413 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 3과 유사한 방식으로 제조하고, 연베이지색 고체(19.1 mg, 34%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ ppm 3.72 (d, J=3.28 Hz, 2 H), 5.98 - 6.33 (m, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 1 H), 7.52 (dd, J=8.84, 2.78 Hz, 1 H), 7.58 - 7.75 (m, 4 H), 9.30 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 408.0.
실시예 11: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-플루오로-3-((2-플루오로에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00051
EtOH(0.688 mL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-플루오로-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(50 mg, 0.138 mmol), 2-플루오로에탄아민, HCl(20.56 mg, 0.207 mmol) 및 Et3N(57.6 μL, 0.413 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 3과 유사한 방식으로 제조하고, 황색 필름(10.8 mg, 20.6%)으로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.50 - 3.61 (m, 2 H), 4.47 - 4.63 (m, 2 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.50 (dd, J=8.84, 3.03 Hz, 1 H), 7.59 - 7.72 (m, 4 H), 9.19 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 390.0.
실시예 12: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00052
디옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 중의 3-(((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-요오도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(500 mg, 1.16 mmol) 및 2-클로로-3-플루오로페닐)보론산(202 mg, 1.16 mmol)의 용액에 N2 분위기 하의 Pd(dppf)Cl2(84.9 mg, 116 μmol) 및 NaHCO3(244 mg, 2.90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(3 x 20 mL)로 세척한 후, 염수(1 x 15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체(225 mg, 44.3%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.40 (br s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.86 - 7.72 (m, 2H), 7.67 - 7.53 (m, 2H), 7.48 - 7.27 (m, 4H), 4.72 - 4.54 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 435.0.
실시예 13: 5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00053
3-클로로-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(500 mg, 1.45 mmol) 및 메탄아민(THF 중의 2 M, 10.0 mL, 20.0 mmol)을 사용하고 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열한 것을 제외하고는 실시예 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조질 생성물을 물(0.1% TFA) 중의 30-55% ACN의 구배로 용리하는 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini® C18, 10 mm, ID 50 x 250 mm 컬럼)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 갈색 고체(323.87 mg, 63%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.07 (s, 1H), 7.74 - 7.27 (m, 7H), 2.73 (d, J=4.6 Hz, 3H) ESI-MS m/z [M+H]+ 340.1.
실시예 14: 5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00054
EtOH(3 mL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(100 mg, 0.290 mmol), 메톡시에탄아민(34.81 mg, 0.463 mmol) 및 Et3N(115 μL, 0.826 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 3과 유사한 방식으로 제조하고, 백색 고체(30.14 mg, 34%)로서 단리하였다. 1H NMR (400MHz, CD3CN) δ ppm 2.96-3.70 (m, 7 H), 6.24 (br s, 1H), 7.26 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.69 (m, 7H), 8.02 (br s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 384.0.
실시예 15: 5-(2-클로로페닐)-3-(에틸아미노)-7-플루오로-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00055
EtOH(3 mL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(100 mg, 0.290 mmol), 에탄아민(52.24 mg, 1.16 mmol) 및 Et3N(151 μL, 0.826 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 3과 유사한 방식으로 제조하고, 백색 고체(17 mg, 20%)로서 단리하였다. 1H NMR (400MHz, CD3CN) δ ppm 1.11 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 3.28 (dd, J=5.4, 7.2 Hz, 2H), 5.93 (br s, 1 H), 7.22 (dd, J=2.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 7.46 - 7.60 (m, 3 H), 7.63 (dd, J=1.3, 7.8 Hz, 1 H), 7.84 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 354.0.
실시예 16: 5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-3-(((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00056
EtOH(3 mL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(100 mg, 0.290 mmol), (3-플루오로피리딘-2-일)메탄아민(61.39 mg, 486.70 mmol) 및 Et3N(151 μL, 0.826 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 3과 유사한 방식으로 제조하고, 백색 고체(24.87 mg, 14%)로서 단리하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.61 (br s, 2 H), 7.17 - 7.83 (m, 9 H), 8.21 - 8.57 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 435.0.
실시예 17: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((사이클로부틸메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00057
DMA(0.232 mL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(40 mg, 0.116 mmol), DIPEA(40.5 μL, 0.232 mmol) 및 사이클로부틸메탄아민, HCl(16.91 mg, 0.139 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하고, 오렌지빛 갈색 고체(22.8 mg, 50%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.60 - 1.73 (m, 2 H), 1.81 - 1.91 (m, 2 H), 1.95 - 2.05 (m, 2 H), 2.40 - 2.49 (m, 1 H), 3.22 - 3.31 (m, 2 H), 7.27 - 7.39 (m, 3 H), 7.41 - 7.45 (m, 1 H), 7.57 - 7.67 (m, 2 H), 7.80 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1 H), 8.98 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 394.0.
실시예 18: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00058
DMA(0.174 mL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(30 mg, 0.087 mmol), DIPEA(30.4 μL, 0.174 mmol) 및 (6-메톡시피리딘-2-일)메탄아민(14.41 mg, 0.104 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하고, 담황색 오일(24.5 mg, 63%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.84 (s, 3 H), 4.46 (d, J=5.81 Hz, 2 H), 6.73 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 2 H), 7.45 - 7.48 (m, 1 H), 7.58 - 7.67 (m, 2 H), 7.70 (dd, J=8.08, 7.33 Hz, 1 H), 7.78 - 7.83 (m, 2 H), 9.28 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 447.0.
실시예 19: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-(((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00059
교반 장치가 장착된 2 mL 원뿔형 마이크로파 바이알에 DMA(243 μL)에 용해된 3-클로로-5-(2,3-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(40 mg, 0.122 mmol), DIPEA(42.5 μL, 0.243 mmol) 및 (6-메톡시피리딘-2-일)메탄아민(20.18 mg, 0.146 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하고, 후속적으로 물 중의 35-60% ACN의 구배(산성 모드)로 용리하는 질량 트리거된 분취용-LC/MS(Waters SunFire® C18, 5 μm, ID 30 x 75 mm 컬럼)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 농축하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 담황색 고체(27.4 mg, 52%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.85 (s, 3 H), 4.47 (d, J=5.56 Hz, 2 H), 6.73 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=7.07 Hz, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 7.38 - 7.47 (m, 2 H), 7.54 (dd, J=7.58, 1.26 Hz, 1 H), 7.61 - 7.68 (m, 1 H), 7.71 (dd, J=8.08, 7.33 Hz, 1 H), 7.81 - 7.87 (m, 2 H), 9.46 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 431.0.
실시예 20: 3-(((5-(2,3-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-3-일)아미노)메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00060
DMA(243 μL) 중의 3-클로로-5-(2,3-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(40 mg, 0.122 mmol), DIPEA(42.5 μL, 0.243 mmol), 및 3-(아미노메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(20.18 mg, 0.146 mmol)을 사용하여 실시예 19와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 담황색 고체(1.2 mg, 2%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.47 (s, 3 H), 4.20 (br s, 2 H), 6.25 (t, J=6.69 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=7.07 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J=15.41, 7.07 Hz, 3 H), 7.51 (d, J=6.32 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=9.35 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=6.82 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=6.82 Hz, 2 H), 9.32 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 431.1.
실시예 21: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-((2-플루오로에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00061
DMA(365 μL) 중의 3-클로로-5-(2,3-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(60 mg, 0.183 mmol), DIPEA(31.9 μL, 0.183 mmol), 및 2-플루오로에탄아민 HCl(23.6 mg, 0.237 mmol)을 사용하여 실시예 19와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 황갈색 고체(25 mg, 39%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.47 - 3.54 (m, 1 H), 3.58 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 4.48 (s, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 7.27 - 7.33 (m,1 H), 7.39 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.60 - 7.69 (m, 2 H), 7.79 - 7.84 (m, 1 H), 9.26 (s, 1 H).
실시예 22: 3-((사이클로부틸메틸)아미노)-5-(2,3-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00062
DMA(365 μL) 중의 3-클로로-5-(2,3-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(60 mg, 0.183 mmol), DIPEA(31.9 μL, 0.183 mmol), 및 사이클로부틸메탄아민 HCl(28.9 mg, 0.237 mmol)을 사용하여 실시예 19와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 황갈색 고체(14.2 mg, 20.6%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.09 (s, 4 H), 3.22 - 3.26 (m, 3 H), 3.37 - 3.39 (m, 5 H), 3.41 - 3.45 (m, 4 H), 3.44 (br s, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.42 - 7.51 (m, 1 H), 7.61 - 7.68 (m, 1 H), 7.73 - 7.82 (m, 2 H), 7.88 - 7.93 (m, 1 H), 8.94 - 9.00 (m, 1 H).
실시예 23: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-((2-메톡시프로필)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00063
DMA(365 μL) 중의 3-클로로-5-(2,3-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(60 mg, 0.183 mmol), DIPEA(31.9 μL, 0.183 mmol), 및 2-메톡시프로판-1-아민 HCl(29.8 mg, 0.237 mmol)을 사용하여 실시예 19와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 오렌지빛 갈색 오일(25.7 mg, 36.9%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.09 (s, 4 H), 3.22 - 3.26 (m, 3 H), 3.37 - 3.39 (m, 5 H), 3.41 - 3.45 (m, 4 H), 3.44 (br s, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.42 - 7.51 (m, 1 H), 7.61 - 7.68 (m, 1 H), 7.73 - 7.82 (m, 2 H), 7.88 - 7.93 (m, 1 H), 8.94 - 9.00 (m, 1 H).
실시예 24: (R)-5-(2,3-디플루오로페닐)-3-((2-메톡시프로필)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00064
실시예 25: (S)-5-(2,3-디플루오로페닐)-3-((2-메톡시프로필)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00065
실시예 23에서 제조된 라세미체를 25% MeOH로 용리하는 SFC/UV, PIC 시스템(Chiral Technology AS-H 컬럼, 5 μm, ID 20 x 150 mm, 유속: 75 mL/분)을 사용하는 키랄 크로마토그래피에 의해 분할하였다. 제1 용리 피크는 임의로 R-입체화학적 배열로 지정되었고(실시예 24), 제2 용리 피크는 S-입체화학적 배열로 지정되었다(실시예 25). 각각의 표제 화합물을 백색 고체(7 mg)로서 단리하였다.
실시예 26: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00066
DMA(365 μL) 중의 3-클로로-5-(2,3-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(60 mg, 0.183 mmol), DIPEA(31.9 μL, 0.183 mmol), 및 메탄아민(2 M MeOH 용액, 0.119 mL, 0.237 mmol)을 사용하여 실시예 19와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 황갈색 고체(13 mg, 22)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.75 (d, J=4.80 Hz, 3 H), 7.24 - 7.33 (m, 2 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 1 H), 7.54 - 7.69 (m, 1 H), 7.74 - 7.83 (m, 1 H), 9.23 (s, 1 H).
실시예 27: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-((옥사졸-2-일메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00067
DMA(243 μL) 중의 3-클로로-5-(2,3-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(40 mg, 0.122 mmol), DIPEA(42.5 μL, 0.243 mmol), 및 옥사졸-2-일메탄아민(14.3 mg, 0.146 mmol)을 사용하여 실시예 19와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 무색 오일(5 mg, 10%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.61 (d, J=4.55 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 7.33 (t, J=6.82 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=7.58 Hz, 2 H), 7.55 (dd, J=7.58, 1.26 Hz, 1 H), 7.61 - 7.69 (m, 1 H), 7.84 (dd, J=7.96, 1.14 Hz, 1 H), 7.95 (t, J=5.68 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=0.76 Hz, 1 H), 9.49 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 391.1.
실시예 28: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((옥사졸-2-일메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00068
DMA(0.232 mL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(40 mg, 0.116 mmol), DIPEA(40.5 μL, 0.232 mmol), 및 옥사졸-2-일메탄아민, HCl(18.71 mg, 0.139 mmol)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 연베이지색 고체(13.0 mg, 28%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.98 (s, 1 H), 4.60 (dd, J=5.68, 1.89 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=0.76 Hz, 1 H), 7.34 - 7.43 (m, 2 H), 7.45 - 7.49 (m, 1 H), 7.57 - 7.66 (m, 2 H), 7.82 (dd, J=7.71, 1.14 Hz, 1 H), 7.89 (t, J=5.56 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=0.76 Hz, 1 H), 9.31 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 407.0.
실시예 29: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((사이클로프로필메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00069
DMA(0.232 mL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(40 mg, 0.116 mmol), DIPEA(40.5 μL, 0.232 mmol), 및 사이클로프로필메탄아민(9.89 mg, 0.139 mmol)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 오렌지빛 갈색 고체(13.6 mg, 31%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.22 (d, J=3.79 Hz, 2 H), 0.46 (dd, J=7.96, 1.64 Hz, 2 H), 0.90 - 1.04 (m, 1 H), 3.03 - 3.12 (m, 2 H), 7.32 - 7.44 (m, 4 H), 7.56 - 7.68 (m, 2 H), 7.78 (dd, J=7.71, 1.39 Hz, 1 H), 9.00 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 380.0.
실시예 30: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(((4-메틸옥사졸-2-일)메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00070
DMA(0.348 mL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(60 mg, 0.174 mmol), DIPEA(60.7 μL, 0.348 mmol), 및 (4-메틸옥사졸-2-일)메탄아민, HCl(31.0 mg, 0.209 mmol)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 담황색 고체(33.7 mg, 46%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.07 (d, J=1.26 Hz, 3 H), 4.54 (dd, J=5.43, 2.40 Hz, 2 H), 7.34 - 7.37 (m, 1 H), 7.38 - 7.42 (m, 1 H), 7.45 - 7.49 (m, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 2 H), 7.78 - 7.89 (m, 3 H), 9.30 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 421.0.
실시예 31: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((피리딘-2-일메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00071
DMA(232 μL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(40 mg, 0.116 mmol), DIPEA(40.5 μL, 0.232 mmol), 및 피리딘-2-일메탄아민(15.04 mg, 0.139 mmol)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 담녹색 고체(30.4 mg, 63%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.98 (s, 1 H), 4.59 (br s, 2 H), 7.36 - 7.42 (m, 3 H), 7.44 - 7.48 (m, 2 H), 7.59 - 7.66 (m, 2 H), 7.82 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.90 (t, J=7.07 Hz, 1 H), 7.98 (br s, 1 H), 8.60 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 9.41 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 417.0.
실시예 32: 5-(2-클로로-3,5-디플루오로페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00072
DMA(500 μL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3,5-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(56.2 mg, 0.155 mmol), DIPEA(54.1 μL, 0.309 mmol), 및 2-메톡시에탄아민(13.95 mg, 0.186 mmol)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 투명한 필름(7.1 mg, 11%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.35 (s, 3 H), 3.49 (br s, 4 H), 7.15 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.32 - 7.48 (m, 3 H), 7.89 (dd, J=7.58, 1.77 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 402.0.
실시예 33: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((2-메톡시프로필)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00073
DMA(232 μL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(40 mg, 0.116 mmol), DIPEA(40.5 μL, 0.232 mmol), 및 2-메톡시프로판-1-아민, HCl(17.47 mg, 0.139 mmol)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 연베이지색 고체(21.6 mg, 47%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.06 (dd, J=6.06, 3.28 Hz, 3 H), 3.14 - 3.22 (m, 1 H), 3.24 (d, J=3.28 Hz, 3 H), 3.35 - 3.50 (m, 2 H), 7.32 - 7.38 (m, 2 H), 7.39 - 7.46 (m, 2 H), 7.56 - 7.65 (m, 2 H), 7.79 (dd, J=7.58, 1.26 Hz, 1 H), 9.09 (d, J=2.27 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 398.0.
실시예 34: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00074
DMA(232 μL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(40 mg, 0.116 mmol), DIPEA(40.5 μL, 0.232 mmol), 및 2,2-디플루오로에탄아민, HCl(16.34 mg, 0.139 mmol)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 오렌지빛 갈색 고체(13.5 mg, 30%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.63 - 3.78 (m, 2 H), 5.99 - 6.30 (m, 1 H), 7.33 - 7.47 (m, 3 H), 7.56 - 7.67 (m, 3 H), 7.82 (dd, J=7.71, 1.14 Hz, 1 H), 9.19 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 390.0.
실시예 35: 5-(2-클로로페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00075
교반을 위해 장착된 10 mL 마이크로파 바이알에 5-요오도-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(0.04 g, 0.105 mmol), (2-클로로페닐)보론산(0.016 g, 0.105 mmol), Cs2CO3(2M, 0.210 mL, 0.420 mmol) 및 디옥산(0.525 mL)을 충전하였다. 혼합물에 질소 하에서 Pd(dppf)2·CH2Cl2 부가물(4.28 mg, 5.25 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 2시간 동안 100℃로 가열한 후, 냉각하고, MeOH(1 mL)로 희석하고, 여과하였다. 잔류물을 물 중의 25-90% ACN의 구배(산성 모드)로 용리하는 분취용 LC/MS(Waters SunFire® C18, 5 μm, ID 30 x 75 mm 컬럼)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 농축하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 황갈색 고체(2 mg, 5%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.48 (br s, 4 H) 7.35 - 7.43 (m, 3 H), 7.46 - 7.55 (m, 2 H), 7.58 - 7.65 (m, 1 H), 7.81 - 7.89 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 366.0.
실시예 36: 5-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00076
디옥산(525 μL) 중의 5-요오도-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(60 mg, 0.157 mmol), 3-클로로-2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(81 mg, 0.315 mmol), 불화세슘(aq)(59.8 mg, 0.394 mmol), 및 Pd(dppf)2·CH2Cl2 부가물(12.85 mg, 0.016 mmol)을 사용하여 실시예 35와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 백색 고체(49.7 mg, 82%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.27 (s, 3 H), 3.37 - 3.47 (m, 4 H), 7.27 (br s, 1 H), 7.38 - 7.45 (m, 1 H), 7.49 - 7.55 (m, 1 H), 7.58 (d, J=4.80 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=5.05 Hz, 1 H), 9.20 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 385.0.
실시예 37: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00077
디옥산(525 μL) 중의 5-요오도-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(40 mg, 0.105 mmol), (2,3-디플루오로페닐)보론산(22 mg, 0.136 mmol), Cs2CO3(2M, 0.210 mL, 0.420 mmol), 및 Pd(dppf)2·CH2Cl2 부가물(8.57 mg, 10.49 μmol)을 사용하여 실시예 35와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 황갈색 고체(19 mg, 49%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.26 (s, 3 H), 3.36 - 3.41 (m, 2 H), 3.42 - 3.47 (m, 2 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.40 - 7.46(m, 1 H), 7.47 - 7.55 (m, 2 H), 7.60 - 7.68 (m, 1 H), 7.77 - 7.83 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 368.0.
실시예 38: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(((5-메틸옥사졸-2-일)메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00078
DMA(290 μL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(50 mg, 0.145 mmol), DIPEA(50.6 μL, 0.290 mmol) 및 (5-메틸옥사졸-2-일)메탄아민(19.49 mg, 0.174 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하고, 오렌지빛 황색(yellow-orange) 고체(18.6 mg, 31%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.28 (d, J=1.26 Hz, 3 H), 4.53 (dd, J=5.56, 2.27 Hz, 2 H), 6.80 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=6.44, 1.14 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.45 - 7.48 (m, 1 H), 7.59 - 7.68 (m, 2 H), 7.81 - 7.89 (m, 2 H), 9.29 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 421.0.
실시예 39: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(에틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00079
DMA(232 μL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(40 mg, 0.116 mmol), DIPEA(40.5 μL, 0.232 mmol) 및 에탄아민, HCl(11.34 mg, 0.139 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하고, 연베이지색 고체(15.6 mg, 38%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.10 (t, J=7.20 Hz, 3 H), 3.18 - 3.28 (m, 2 H), 7.26 - 7.39 (m, 3 H), 7.41 - 7.45 (m, 1 H), 7.56 - 7.68 (m, 2 H), 7.80 (dd, J=7.58, 1.26 Hz, 1 H), 8.98 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 354.1.
실시예 40: 5-(2-클로로페닐)-3-((2-메톡시프로필)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00080
DMA(428 μL) 중의 2-메톡시프로판-1-아민, HCl(34.9 mg, 0.278 mmol) 및 DIPEA(37.4 μL, 0.214 mmol)의 용액에 3-클로로-5-(2-클로로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(70 mg, 0.214 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 가열한 다음, MeOH(1 mL)로 희석하고, 여과하였다. 잔류물은 물 중의 ACN의 25-90% 구배(산성 모드)로 용리하는 분취용 LC/MS(Waters SunFire® C18, 5 μ, ID 30 x 75 mm 컬럼)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 농축하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(16 mg, 20% 수율); ESI-MS m/z [M+H]+ 380.0.
실시예 41: 5-(2-클로로페닐)-3-((피리딘-2-일메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00081
DMA(306 μL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(50 mg, 0.153 mmol), 피리딘-2-일메탄아민(16.53 mg, 0.153 mmol) 및 DIPEA(26.7 μL, 0.153 mmol)를 사용하여 실시예 40과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 흑색 오일(34 mg, 56%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.10 (t, J=7.20 Hz, 3 H), 3.22 (dd, J=7.33, 5.31 Hz, 2 H), 7.31 - 7.55 (m, 6 H), 7.78 (dd, J=7.83, 1.01 Hz, 1 H), 9.12 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 399.8.
실시예 42: 5-(2-클로로페닐)-3-(에틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00082
DMA(367 μL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(60 mg, 0.183 mmol), 에탄아민, HCl(19.44 mg, 0.238 mmol) 및 DIPEA(64.1 μL, 0.367 mmol)를 사용하여 실시예 40과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 연베이지색 고체(14.9 mg, 24%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.10 (t, J=7.33 Hz, 3 H), 3.18 - 3.24 (m, 2 H), 7.30 - 7.43 (m, 3 H), 7.44 - 7.49 (m, 1 H), 7.50 - 7.63 (m, 2 H), 7.70 (dd, J=7.96, 1.14 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=7.45, 1.89 Hz, 1 H), 8.93 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 336.0.
실시예 43: 5-(2-클로로페닐)-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00083
DMA(367 μL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(60 mg, 0.183 mmol), 메탄아민(MeOH 중의 2 M)(119 μL, 0.238 mmol) 및 DIPEA(64.1 μL, 0.367 mmol)를 사용하여 실시예 40과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 연베이지색 고체(10.6 mg, 18%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.73 (d, J=4.80 Hz, 3 H), 7.12 (br s, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 3 H), 7.43 - 7.47 (m, 1 H), 7.51 - 7.59 (m, 2 H), 7.67 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=7.45, 1.89 Hz, 1 H), 9.00 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 322.0.
실시예 44: 5-(2-클로로페닐)-3-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00084
DMA(367 μL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(60 mg, 0.183 mmol), 2,2-디플루오로에탄아민, HCl(28.0 mg, 0.238 mmol) 및 DIPEA(64.1 μL, 0.367 mmol)를 사용하여 실시예 40과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 연베이지색 고체(9.0 mg, 13%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.97 - 1.38 (m, 2 H), 3.66 - 3.79 (m, 2 H), 5.98 - 6.33 (m, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H), 7.46 - 7.50 (m, 1 H), 7.54 - 7.63 (m, 2 H), 7.70 - 7.83 (m, 3 H), 9.18 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 372.0.
실시예 45: 5-(2-클로로페닐)-3-((2-플루오로에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00085
DMA(367 μL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(60 mg, 0.183 mmol), 2-플루오로에탄아민, HCl(23.73 mg, 0.238 mmol) 및 DIPEA(64.1 μL, 0.367 mmol)를 사용하여 실시예 40과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 오렌지빛 갈색 고체(26.8 mg, 41%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.48 - 3.59 (m, 3 H), 4.48 (t, J=5.05 Hz, 1 H), 4.60 (t, J=4.80 Hz, 1 H), 7.34 - 7.43 (m, 2 H), 7.46 - 7.50 (m, 1 H), 7.53 - 7.63 (m, 2 H), 7.71 (dd, J=7.71, 1.39 Hz, 2 H), 7.79 (dd, J=7.58, 1.77 Hz, 1 H), 9.07 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 354.0.
실시예 46: 3-(((5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-3-일)아미노)메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00086
DMA(232 μL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(40 mg, 0.116 mmol), DIPEA(40.5 μL, 0.232 mmol), 및 3-(아미노메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(16.01 mg, 0.116 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하고, 연베이지색 고체(16.7 mg, 32%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.47 (s, 3 H), 4.14 - 4.25 (m, 2 H), 6.25 (t, J=6.82 Hz, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 2 H), 7.40 - 7.45 (m, 2 H), 7.56 - 7.65 (m, 2 H), 7.70 (dd, J=6.69, 1.64 Hz, 1 H), 7.73 - 7.82 (m, 2 H), 9.16 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 447.0.
실시예 47: (R)-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((2-메톡시프로필)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00087
DMA(217 μL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(30 mg, 0.087 mmol), DIPEA(30.4 μL, 0.174 mmol), 및 (R)-2-메톡시프로판-1-아민, HCl(13.10 mg, 0.104 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하고, 투명한 필름(2.6 mg, 8%)으로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.14 (br s, 3 H), 3.50 (d, J=16.67 Hz, 3 H), 7.25 (br s, 1 H), 7.36 - 7.55 (m, 4 H), 7.88 (d, J=8.08 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 398.0.
실시예 48: 5-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-3-((옥사졸-2-일메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00088
교반 장치가 장착된 2 mL 신틸레이션 바이알에 DMA(385 μL)에 용해된 3-클로로-5-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(40 mg, 0.116 mmol), DIPEA(40.4 μL, 0.231 mmol) 및 옥사졸-2-일메탄아민, HCl(18.66 mg, 0.139 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열한 다음, Celite®의 0.5 인치 패드를 함유하는 12 mL 프릿(fritted) 주사기를 통해 여과하였다. 주사기를 MeOH로 헹구고, 여액을 물 중의 20-50% ACN의 구배(산성 모드)로 용리하는 질량 트리거된 분취용 LC/MS(Waters® XSelect CSH Prep C18, 5 μm, ID 30 x 75 mm 컬럼)에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 농축하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 오렌지빛 갈색 필름(6.5 mg, 14%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.69 (br s, 2 H), 7.29 (br s, 1 H), 7.47 - 7.59 (m, 3 H), 7.98 (d, J=6.57 Hz, 2 H), 8.35 (d, J=4.80 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 408.0.
실시예 49: 5-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-3-((티아졸-2-일메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00089
DMA(433 μL) 중의 3-클로로-5-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-4H-벤조[e][1,2,4] 1,1-디옥사이드(30 mg, 0.087 mmol), DIPEA(30.3 μL, 0.173 mmol) 및 티아졸-2-일메탄아민, HCl(15.66 mg, 0.104 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 48과 유사한 방식으로 제조하고, 투명한 필름(1.46 mg, 4%)으로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.84 (s, 2 H), 7.42 - 7.53 (m, 3 H), 7.54 (d, J=3.28 Hz, 1 H), 7.72 (br s, 1 H), 7.95 (dd, J=7.71, 1.64 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=4.80 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 424.0.
실시예 50: 5-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-3-((사이클로프로필메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00090
DMA(385 μL)에 용해된 3-클로로-5-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(40 mg, 0.116 mmol), DIPEA(40.4 μL, 0.231 mmol) 및 사이클로프로필메탄아민(9.86 mg, 0.139 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 48과 유사한 방식으로 제조하고, 오렌지빛 갈색 고체(6.4 mg, 15%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.22 (d, J=3.79 Hz, 2 H), 0.44 - 0.47 (m, 2 H), 1.23 (br s, 3 H), 3.03 - 3.10 (m, 2 H), 7.21 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.49 - 7.52 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.79 (br s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.22 (d, J=5.05 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=5.05 Hz, 1 H), 9.15 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 381.0.
실시예 51: 5-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-3-(((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4] 티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00091
DMA(385 μL)에 용해된 3-클로로-5-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(40 mg, 0.116 mmol), DIPEA(40.4 μL, 0.231 mmol) 및 (3-플루오로피리딘-2-일)메탄아민, HCl(22.55 mg, 0.139 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 48과 유사한 방식으로 제조하고, 베이지색 고체(3.3 mg, 7%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.34 (s, 4 H), 4.75 (br s, 2 H), 7.36 - 7.57 (m, 4 H), 7.65 (t, J=9.09 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J=7.58, 1.52 Hz, 1 H), 8.28 - 8.44 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 436.0.
실시예 52: 5-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-3-(에틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00092
EtOH(500 μL)에 용해된 3-클로로-5-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(30 mg, 0.087 mmol), Et3N(24.16 μL, 0.231 mmol) 및 에탄아민(물 중의 70%, 7.01 μL, 0.087 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 48과 유사한 방식으로 제조하고, 투명한 필름(3.3 mg, 11%)으로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (t, J=7.20 Hz, 3 H), 3.33 - 3.38 (m, 2 H), 7.38 - 7.51 (m, 3 H), 7.93 (dd, J=7.71, 1.64 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=5.05 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 355.0.
실시예 53: 5-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-3-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00093
EtOH(500 μL)에 용해된 3-클로로-5-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(40 mg, 0.116 mmol), Et3N(32.2 μL, 0.231 mmol) 및 2,2-디플루오로에탄아민, HCl(16.30 mg, 0.139 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 48과 유사한 방식으로 제조하고, 투명한 필름(6.9 mg, 15%)으로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.69 - 3.78 (m, 2 H), 5.85 - 6.18 (m, 1 H), 7.41 (d, J=5.05 Hz, 1 H), 7.44 - 7.53 (m, 2 H), 7.95 (dd, J=7.58, 1.77 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=5.05 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 391.1.
실시예 54: 5-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-3-((4-플루오로벤질)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00094
EtOH(500 μL)에 용해된 3-클로로-5-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(40 mg, 0.116 mmol), Et3N(32.2 μL, 0.231 mmol) 및 (4-플루오로페닐)메탄아민(17.35 mg, 0.139 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 48과 유사한 방식으로 제조하고, 주황색 고체(12.5 mg, 25%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.39 - 4.48 (m, 2 H), 7.17 - 7.23 (m, 2 H), 7.38 (dd, J=8.59, 5.56 Hz, 2 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 7.51 - 7.55 (m, 2 H), 7.58 (d, J=4.80 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J=7.71, 1.14 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=4.80 Hz, 1 H), 9.27 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 435.3.
실시예 55: 2-(((5-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-1,1-디옥시도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-3-일)아미노)메틸)티아졸-5-카르보니트릴
Figure pct00095
EtOH(500 μL)에 용해된 3-클로로-5-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(40 mg, 0.116 mmol), Et3N(32.2 μL, 0.231 mmol) 및 2-(아미노메틸)티아졸-5-카르보니트릴, HCl(24.35 mg, 0.139 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 48과 유사한 방식으로 제조하고, 황색 고체(16.1 mg, 31%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.85 (br s, 2 H), 7.47 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.55 - 7.66 (m, 2 H), 7.89 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 8.40 (d, J=4.80 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 9.73 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 449.3.
실시예 56: 5-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00096
EtOH(479 μL)에 용해된 3-클로로-5-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(19.25 mg, 0.056 mmol), Et3N(23.25 μL, 0.167 mmol) 및 메탄아민(EtOH 중의 33%)(10.38 μL, 0.083 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 48과 유사한 방식으로 제조하고, 연베이지색 필름(2.2 mg, 12%)으로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.92 (s, 3 H), 7.45 - 7.50 (m, 2 H), 7.52 - 7.55 (m, 1 H), 7.98 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=4.80 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 341.0.
실시예 57: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00097
DMA(232 μL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(40 mg, 0.116 mmol), DIPEA(40.5 μL, 0.232 mmol) 및 4-메틸모르폴린-2-일)메탄아민, HCl(23.17 mg, 0.139 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하고, 연베이지색 고체(24.8 mg, 49%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.83 (br s, 3 H), 3.01 (br s, 1 H), 3.22 - 3.40 (m, 2 H), 3.46 - 3.57 (m, 2 H), 3.63 - 3.72 (m, 1 H), 3.78 (br s, 1 H), 3.98 (s, 1 H), 4.06 (d, J=10.61 Hz, 1 H), 7.32 - 7.36 (m, 1 H), 7.38 - 7.42 (m, 1 H), 7.45 - 7.48 (m, 1 H), 7.56 - 7.68 (m, 3 H), 7.82 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 9.19 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 439.0.
실시예 58: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((2-에톡시프로필)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00098
DMA(232 μL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(40 mg, 0.116 mmol), DIPEA(40.5 μL, 0.232 mmol), 및 2-에톡시프로판-1-아민, HCl(19.42 mg, 0.139 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하고, 담황색 필름(15.4 mg, 32%)으로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.06 - 1.14 (m, 6 H), 3.18 - 3.26 (m, 1 H), 3.43 (dt, J=6.76, 3.32 Hz, 1 H), 3.51 (ddd, J=9.85, 6.82, 3.28 Hz, 1 H), 3.54 - 3.61 (m, 1 H), 7.33 - 7.44 (m, 4 H), 7.58 - 7.67 (m, 2 H), 7.80 (dd, J=7.71, 1.39 Hz, 1 H), 9.12 (d, J=4.04 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 412.0.
실시예 59: 3-(((5-클로로피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00099
교반을 위해 장착된 5 mL 마이크로파 바이알에 3-클로로-5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(60 mg, 0.193 mmol), (5-클로로피리딘-2-일)메탄아민(35.8 mg, 0.251 mmol), DIPEA(67.4 μL, 0.386 mmol) 및 DMA(386 μL)를 충전하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 21시간 동안 가열한 다음, MeOH로 희석하고, Celite®의 0.5 인치 패드를 함유하는 12 mL 프릿 주사기를 통해 여과하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 바이오타지(Biotage) TurboVap® II(60℃로 설정된 수조) 상에서 건조하여 표제 화합물을 담황색 고체(17.9 mg, 22%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.07 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 4.57 (d, J=5.31 Hz, 2 H), 7.26 - 7.34 (m, 1 H), 7.40 (dd, J=7.58, 1.52 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.96 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H), 8.22 (t, J=5.43 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 9.44 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 417.0.
실시예 60: 5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-((2-메톡시프로필)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00100
교반을 위해 장착된 5 mL 마이크로파 바이알에 3-클로로-5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(60 mg, 0.193 mmol), 2-메톡시프로판-1-아민, HCl(29.1 mg, 0.232 mmol), DIPEA(67.4 μL, 0.386 mmol) 및 DMA(386 μL)를 충전하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 가열한 다음, MeOH로 희석하고, Celite®의 0.5 인치 패드를 함유하는 12 mL 프릿 주사기를 통해 여과하였다. 생성물을 물 중의 ACN의 20-45% 구배(산성 모드)로 용리하는 질량 트리거된 분취용 LC/MS(Waters SunFire® C18, 5 μm, ID 30 x75 mm 컬럼)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 농축하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 오렌지빛 황색 고체(17.9 mg, 26%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 (d, J=6.06 Hz, 3 H), 2.05 (s, 3 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 3.38 - 3.50 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 7.26 - 7.31 (m, 1 H), 7.37 (dd, J=7.58, 1.52 Hz, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 364.0.
실시예 61: 3-((사이클로부틸메틸)아미노)-5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00101
DMA(322 μL) 중의 3-클로로-5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4H-벤조[e][1,2,4] 티아디아진 1,1-디옥사이드(50 mg, 0.161 mmol), 사이클로부틸메탄아민, HCl(25.4 mg, 0.209 mmol) 및 DIPEA(28.1 μL, 0.161 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 60과 유사한 방식으로 제조하고, 무색 오일(34 mg, 56%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.60 - 1.74 (m, 2 H), 1.78 - 1.90 (m, 2 H), 1.94 - 2.02 (m, 2 H), 2.03 (s, 3 H), 2.40 - 2.47 (m, 1 H), 3.24 (dd, J=7.20, 5.43 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 7.26 (s, 1 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 7.52 - 7.58 (m, 1 H), 7.62 - 7.68 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 9.02 - 9.06 (m, 1 H).
실시예 62: 2-((5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-3-일)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure pct00102
DMA(232 μL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(40 mg, 0.116 mmol), DIPEA(40.5 μL, 0.232 mmol), 및 2-아미노-N,N-디메틸아세트아미드(14.20 mg, 0.139 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하고, 연베이지색 고체(12.2 mg, 26%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.88 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 4.11 (d, J=4.29 Hz, 2 H), 7.33 - 7.46 (m, 3 H), 7.57 - 7.66 (m, 2 H), 7.76 (t, J=4.29 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J=7.71, 1.39 Hz, 1 H), 9.53 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 411.0.
실시예 63: 5-(2-사이클로프로필페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00103
디옥산(787 μL) 중의 5-요오도-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(60 mg, 0.157 mmol), (2-사이클로프로필페닐)보론산(28.0 mg, 0.173 mmol), Cs2CO3(2 M, 197 μL, 0.394 mmol) 및 Pd(dppf)2·CH2Cl2 부가물(12.85 mg, 0.016 mmol)을 표제 화합물을 실시예 35와 유사한 방식으로 제조하고, 담황색 고체(21.2 mg, 36.3%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.66 - 0.78 (m, 4 H), 1.37 - 1.46 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.36 - 3.45 (m, 4 H), 7.08 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J=7.45, 1.14 Hz, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 2 H), 7.39 - 7.47 (m, 2 H), 7.68 - 7.76 (m, 2 H), 8.93 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 372.0.
실시예 64: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((이소티아졸-3-일메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00104
EtOH(2 mL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(25 mg, 0.072 mmol), Et3N(30 μL, 0.217 mmol) 및 이소티아졸-3-일메탄아민(10.75 mg, 0.094 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하고, 백색 고체(2 mg, 7%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.54 - 4.66 (m, 2 H) 7.28 - 7.49 (m, 4 H), 7.53 - 7.67 (m, 2 H), 7.75 - 7.84 (m, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 9.06 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 423.0.
실시예 65: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((티아졸-2-일메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00105
EtOH(3.0 mL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(75.0 mg, 0.217 mmol), Et3N(91 μL, 0.652 mmol) 및 티아졸-2-일메탄아민 하이드로클로라이드(120 mg, 0.796 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하고, 백색 고체(115 mg, 46%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.32 (br s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.76 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 4.75 (d, J=6.0 Hz, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 423.0.
실시예 66: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((피리미딘-2-일메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00106
EtOH(2 mL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(25 mg, 0.072 mmol), Et3N(30 μL, 0.217 mmol), 및 피리미딘-2-일메틸아민(15.8 mg, 0.109 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하고, 황색 오일(12 mg, 40%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.66 (br s, 2 H), 7.30 - 7.49 (m, 4 H), 7.55 - 7.68 (m, 2 H), 7.79 (dd, J=7.96, 1.39 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.81 (d, J=4.80 Hz, 2 H), 9.47 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 418.0.
실시예 67: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((2-(피리딘-2-일)에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00107
EtOH(2 mL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(50 mg, 0.145 mmol), Et3N(61 μL, 0.435 mmol), 및 2-(피리딘-2-일)에탄아민(26.5 mg, 0.217 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 TFA 염을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하고, 회백색 고체(30 mg, 48%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.09 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 3.60 - 3.69 (t,J=6.69 Hz, 2 H), 7.26 - 7.48 (m, 4 H), 7.49 - 7.66 (m, 4 H), 7.78 (dd, J=7.71, 1.39 Hz, 1 H), 8.07 (br s, 1 H), 8.66 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 9.08 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 431.1.
실시예 68: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00108
EtOH(2 mL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(25 mg, 0.072 mmol), Et3N(30 μL, 0.217 mmol) 및 2-(피리딘-4-일)에탄아민(13.3 mg, 0.109 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하고, 백색 고체(9 mg, 29%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.94 - 3.07 (m, 2 H), 3.51 - 3.63 (m, 2 H), 7.26 - 7.50 (m, 4 H), 7.52 - 7.64 (m, 2 H), 7.67 (d, J=5.31 Hz, 2 H), 7.78 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1 H), 8.69 (d, J=6.32 Hz, 2 H), 9.07 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 431.1.
실시예 69: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((2-(피리딘-3-일)에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00109
EtOH(2 mL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(25 mg, 0.072 mmol), Et3N(30 μL, 0.217 mmol), 및 2-(피리딘-3-일)에탄아민(13 mg, 0.109 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하고, 백색 고체(10 mg, 32%)로서 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 431.1.
실시예 70: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((3-메톡시펜에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00110
EtOH(2 mL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(25 mg, 0.072 mmol), Et3N(30 μL, 0.217 mmol) 및 2-(3-메톡시페닐)에탄아민(16.4 mg, 0.109 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하고, 백색 고체(5 mg, 14%)로서 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 460.1.
실시예 71: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((2-메톡시펜에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00111
EtOH(2 mL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(25 mg, 0.072 mmol), Et3N(30 μL, 0.217 mmol) 및 2-(2-메톡시페닐)에탄아민(16.4 mg, 0.109 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하고, 백색 고체(4 mg, 12%)로서 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 460.1.
실시예 72: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((4-메톡시펜에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00112
EtOH(2 mL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(25 mg, 0.072 mmol), Et3N(30 μL, 0.217 mmol) 및 2-(4-메톡시페닐)에탄아민(16.4 mg, 0.109 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하고, 백색 고체(3.0 mg, 9%)로서 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 460.1.
실시예 73: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((2-(테트라하이드로푸란-2-일)에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00113
EtOH(2 mL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(25 mg, 0.072 mmol), Et3N(30 μL, 0.217 mmol) 및 2-(테트라하이드로푸란-2-일)에탄아민(12.5 mg, 0.109 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하고, 갈색 필름(2.0 mg, 7%)로서 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 424.1.
실시예 74: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00114
EtOH(2 mL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(25 mg, 0.072 mmol), Et3N(30 μL, 0.217 mmol), 및 1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-아민(15 mg, 0.109 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하고, 백색 고체(1 mg, 3%)로서 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 448.1.
실시예 75: 5-(3,5-디플루오로페닐)-3-((4-플루오로벤질)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00115
8 mL 바이알에 3-클로로-5-(3,5-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(25 mg, 0.076 mmol), (4-플루오로페닐)메탄아민(19.03 mg, 0.152 mmol), Et3N(0.032 mL, 0.228 mmol) 및 EtOH(2 mL)를 충전하였다. 반응 혼합물을 65℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 제거하고, 생성물을 DMF(1 mL)에 녹이고, 여과하고, 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 분획을 TurboVap® 상에서 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체(6.7 mg, 21%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.42 (d, J=5.56 Hz, 2 H), 7.13 - 7.23 (m, 2 H), 7.23 - 7.31 (m, 2 H), 7.31 - 7.45 (m, 4 H), 7.48 (dd, J=7.58, 1.52 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=7.83, 1.01 Hz, 1 H), 7.84 (t, J=5.56 Hz, 1 H), 9.19 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 418.1.
실시예 76: 3-((2,5-디플루오로벤질)아미노)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00116
EtOH(2 mL) 중의 3-클로로-5-(3,5-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(25 mg, 0.076 mmol), (2,5-디플루오로페닐)메탄아민(21.8 mg, 0.152 mmol) 및 Et3N(0.032 mL, 0.228 mmol)을 사용하여 실시예 75와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 백색 고체(2.7 mg, 8%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.47 (d, J=5.31 Hz, 2 H), 7.13 - 7.23 (m, 1 H), 7.23 - 7.33 (m, 4 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 1 H), 7.49 (dd, J=7.58, 1.52 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=7.83, 1.01 Hz, 1 H), 7.89 (t, J=5.68 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 436.0.
실시예 77: 5-(3,5-디플루오로페닐)-3-((2-플루오로벤질)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00117
표제 화합물을 EtOH(2 mL) 중의 3-클로로-5-(3,5-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(25 mg, 0.076 mmol), (2-플루오로페닐)메탄아민(19 mg, 0.152 mmol) 및 Et3N(0.032 mL, 0.228 mmol)을 사용하여 실시예 75와 유사한 방식으로 제조하고, 백색 고체(3.5 mg, 11%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.47 (d, J=5.31 Hz, 2 H), 7.14 - 7.24 (m, 2 H), 7.24 - 7.31 (m, 2 H), 7.31 - 7.46 (m, 4 H), 7.48 (dd, J=7.45, 1.39 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=6.82 Hz, 1 H), 7.83 - 7.91 (m, 1 H), 9.19 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 418.1.
실시예 78: 3-((2,6-디플루오로벤질)아미노)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00118
표제 화합물을 EtOH(2 mL) 중의 3-클로로-5-(3,5-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(25 mg, 0.076 mmol), (2,6-디플루오로페닐)메탄아민(22 mg, 0.152 mmol) 및 Et3N(0.032 mL, 0.228 mmol)을 사용하여 실시예 75와 유사한 방식으로 제조하고, 백색 고체(2 mg, 6%)로서 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 436.0.
실시예 79: 5-(3,5-디플루오로페닐)-3-(((6-메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00119
표제 화합물을 EtOH(2 mL) 중의 3-클로로-5-(3,5-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(25 mg, 0.076 mmol), (6-메틸피리딘-2일)메탄아민(19 mg, 0.152 mmol) 및 Et3N(0.032 mL, 0.228 mmol)을 사용하여 실시예 75와 유사한 방식으로 제조하고, 백색 고체(10 mg, 32%)로서 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 415.0.
실시예 80: 5-(3,5-디플루오로페닐)-3-((2-(피리딘-2-일)에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00120
EtOH(3 mL) 중의 3-클로로-5-(3,5-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(75 mg, 0.228 mmol), 2-(피리딘-2-일)에탄아민(42.0 mg, 0.342 mmol) 및 Et3N(0.095 mL, 0.684 mmol)을 사용하여 실시예 75와 유사한 방식으로 표제 화합물의 TFA 염을 제조하고, 오렌지색 오일(21 mg, 23%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.07 (t, J=6.82 Hz, 2 H), 3.59 - 3.70 (m, 2 H), 7.24 (d, J=6.06 Hz, 2 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.41 (t, J=9.60 Hz, 1 H), 7.44 - 7.65 (m, 4 H), 7.75 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1 H), 8.00 (br s, 1 H), 8.62 (br s, 1 H), 9.18 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 415.5.
실시예 81: 3-((사이클로부틸메틸)아미노)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00121
EtOH(3.5 mL) 중의 3-클로로-5-(3,5-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(50 mg, 0.152 mmol), 사이클로부틸메탄아민, HCl(37.0 mg, 0.304 mmol) 및 Et3N(0.0636 mL, 0.456 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 75와 유사한 방식으로 제조하고, 백색 반고체(33.0 mg, 58%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.68 - 1.80 (m, 2 H), 1.83 - 1.99 (m, 2 H), 2.07 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 2.53 (dt, J=15.22, 7.67 Hz, 1 H), 3.33 (d, J=7.33 Hz, 2 H), 7.01 - 7.17 (m, 3 H), 7.30 - 7.40 (m, 1 H), 7.47 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=7.58 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 378.1.
실시예 82: 5-(3,5-디플루오로페닐)-3-((피리딘-4-일메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00122
EtOH(2.0 mL) 중의 3-클로로-5-(3,5-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(25.0 mg, 0.076 mmol), 피리딘-4-일메탄아민(32.90 mg, 0.304 mmol) 및 Et3N(0.032 mL, 0.228 mmol)을 사용하여 실시예 75와 유사한 방식으로 표제 화합물의 포름산 염을 제조하고, 황색 고체(23.92 mg, 35%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 4) δ ppm 4.48 (d, J=5.2 Hz, 2 H), 7.42- 7.28 (m, 6H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.6 Hz, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 401.1.
실시예 83: 5-(3,5-디플루오로페닐)-3-((피리딘-2-일메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00123
DMA(304 μL) 중의 3-클로로-5-(3,5-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(50 mg, 0.152 mmol), 피리딘-2-일메탄아민(21.4 mg, 0.198 mmol) 및 DIPEA(26.6 μL, 0.152 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 75와 유사한 방식으로 제조하고, 백색 고체(31 mg, 51%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.67 - 4.82 (m, 2 H), 7.05 - 7.22 (m, 3 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H), 7.46 - 7.57 (m, 1 H)7.57 - 7.69 (m, 1 H), 7.73 - 7.82 (m, 1 H), 7.80 - 7.88 (m, 1 H), 8.12 - 8.27 (m, 1 H), 8.54 - 8.66 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 401.0.
실시예 84: 5-(3,5-디플루오로페닐)-3-((2-메톡시프로필)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00124
DMA(608 μL) 중의 3-클로로-5-(3,5-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(100 mg, 0.304 mmol), 2-메톡시프로판-1-아민, HCl(45.8 mg, 0.365 mmol) 및 DIPEA(106 μL, 0.608 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 75와 유사한 방식으로 제조하고, 흰색 고체(56.1 mg, 48%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.10 (d, J=6.32 Hz, 3 H), 3.15 - 3.21 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.38 - 3.50 (m, 2 H), 7.28 (d, J=6.32 Hz, 2 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H), 7.59 (t, J=5.05 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=7.71, 1.14 Hz, 1 H), 9.22 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 382.1.
실시예 85: (R)-5-(3,5-디플루오로페닐)-3-((2-메톡시프로필)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00125
실시예 84에서 제조된 라세미체를 30% IPA로 용리하는 SFC/UV, PIC 시스템(Chiral Technology AS-H 컬럼, 5 μm, ID 20 x 150 mm, 유속 100 mL/분)을 사용하여 2D 분리에 의해 분할하였다. 첫 번째 용리 피크이고 R-입체화학적 배열이 임의로 지정된 표제 화합물을 백색 고체(15.4 mg, 27.5%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.10 (d, J=6.32 Hz, 3 H), 3.15 - 3.21 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.38 - 3.50 (m, 2 H), 7.28 (d, J=6.32 Hz, 2 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H), 7.59 (t, J=5.05 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=7.71, 1.14 Hz, 1 H), 9.22 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 382.1.
실시예 86: (S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-3-((2-메톡시프로필)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00126
실시예 84에서 제조된 라세미체를 30% IPA로 용리하는 SFC/UV, PIC 시스템(Chiral Technology AS-H 컬럼, 5 μm, ID 20 x 150 mm, 유속 100 mL/분)을 사용하여 2D 분리에 의해 분할하였다. 두 번째 용리 피크이고 S-입체화학적 배열이 임의로 지정된 표제 화합물을 백색 고체(21.2 mg, 37.8%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.10 (d, J=6.32 Hz, 3 H), 3.14 - 3.22 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.37 - 3.51 (m, 2 H), 7.29 (d, J=6.06 Hz, 2 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.41 - 7.50 (m, 2 H), 7.59 (t, J=5.18 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1 H), 9.22 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 382.1.
실시예 87: 5-(3,5-디플루오로페닐)-3-((2-메톡시부틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00127
DMA(304 μL) 중의 3-클로로-5-(3,5-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(50 mg, 0.152 mmol), 2-메톡시부탄-1-아민, HCl(27.6 mg, 0.198 mmol) 및 DIPEA(26.6 μL, 0.152 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 75와 유사한 방식으로 제조하고, 황갈색 고체(12 mg, 20%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.93 (td, J=7.39, 1.64 Hz, 3 H), 1.43 - 1.64 (m, 2 H), 3.35 (d, J=2.27 Hz, 2 H), 3.53 - 3.62 (m, 1 H), 7.07- 7.17 (m, 3 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 1 H), 7.82 - 7.86 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 396.0.
실시예 88: 3-(벤질아미노)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00128
EtOH(2.0 mL) 중의 3-클로로-5-(3,5-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(25.0 mg, 0.076 mmol), 벤질아민(32.60 mg, 0.304 mmol) 및 Et3N(32.0 μL, 0.028 mmol)을 사용하여 실시예 75와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 백색 고체(32.00 mg, 54%)로서 단리하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 4.40 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.06 (t, J=5.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J=5.2 Hz, 2H), 6.82 (t, J=8.8 Hz,1H), 7.20-7.18 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 3H), 7.35-7.34 (m, 2H), 7.88-7.86 (dd, J=6.4 Hz,J=3.2 Hz, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 400.0.
실시예 89: 2-플루오로-6-(3-(메틸아미노)-1,1-디옥시도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-5-일)벤조니트릴
Figure pct00129
디옥산(2 mL) 중의 10 mL 바이알에 5-요오도-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(20 mg, 0.059 mmol), 2-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴(19 mg, 0.077 mmol), 포화(aq) NaHCO3 aq(2 mL) 및 PdCl2(dppf)(4.34 mg, 5.93 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 약하게 가열하여 용매를 비등시켰다. 조질 생성물을 MeOH에 용해시키고, 0.45 μ PTFE 주사기 필터를 사용하여 여과하고, 물 중의 ACN의 구배(산성 모드)로 용리하는 분취용 LC/MS(Waters SunFire® C18, 5 μm, ID 4 x 50 mm 컬럼)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 동결건조하여 표제 화합물의 TFA 염을 백색 고체(1 mg, 5%)로서 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 331.0.
실시예 90: 4-클로로-2-(3-(메틸아미노)-1,1-디옥시도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-5-일)벤조니트릴
Figure pct00130
디옥산(2 mL) 중의 5-요오도-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(20 mg, 0.059 mmol), (5-클로로-2-시아노페닐)보론산(14 mg, 0.077 mmol), 포화(aq) NaHCO3 aq(2 mL) 및 PdCl2(dppf)(4.34 mg, 5.93 μmol)를 사용하여 실시예 89와 유사한 방식으로 표제 화합물의 TFA 염을 제조하고, 백색 고체(1.0 mg, 5%)로서 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 347.0.
실시예 91: 5-(2-에틸페닐)-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00131
디옥산(2 mL) 중의 5-요오도-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(20 mg, 0.059 mmol), (2-에틸페닐)보론산(12 mg, 0.077 mmol), 포화(aq) NaHCO3 aq(2 mL) 및 PdCl2(dppf)(4.34 mg, 5.93 μmol)를 사용하여 실시예 89와 유사한 방식으로 표제 화합물의 TFA 염을 제조하고, 백색 고체(1 mg, 5%)로서 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 316.1.
실시예 92: 5-(2-클로로-4-메틸페닐)-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00132
디옥산(2 mL) 중의 5-요오도-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(20 mg, 0.059 mmol), (2-클로로-4-메틸페닐)보론산(13 mg, 0.077 mmol), 포화(aq) NaHCO3 aq(2 mL) 및 PdCl2(dppf)(4.34 mg, 5.93 μmol)를 사용하여 실시예 89와 유사한 방식으로 표제 화합물의 TFA 염을 제조하고, 백색 고체(2 mg, 8%)로서 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 336.0.
실시예 93: 5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00133
디옥산(2 mL) 중의 5-요오도-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(20 mg, 0.059 mmol), (2-클로로-5-플루오로페닐)보론산(13 mg, 0.077 mmol), 포화(aq) NaHCO3 aq(2 mL) 및 PdCl2(dppf)(4.34 mg, 5.93 μmol)를 사용하여 실시예 89와 유사한 방식으로 표제 화합물의 TFA 염을 제조하고, 백색 고체(1 mg, 5%)로서 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 340.0.
실시예 94: 5-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00134
디옥산(2 mL) 중의 5-요오도-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(20 mg, 0.059 mmol), (2-클로로-4-플루오로페닐)보론산(13 mg, 0.077 mmol), 포화(aq) NaHCO3 aq(2 mL) 및 PdCl2(dppf)(4.34 mg, 5.93 μmol)를 사용하여 실시예 89와 유사한 방식으로 표제 화합물의 TFA 염을 제조하고, 백색 고체(2 mg, 10%)로서 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 340.0.
실시예 95: 5-(3-플루오로-2-메틸페닐)-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00135
디옥산(2 mL) 중의 5-요오도-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(20 mg, 0.059 mmol), (3-플루오로-2-메틸페닐)보론산(12 mg, 0.077 mmol), 포화(aq) NaHCO3 aq(2 mL) 및 PdCl2(dppf)(4.34 mg, 5.93 μmol)를 사용하여 실시예 89와 유사한 방식으로 표제 화합물의 TFA 염을 제조하고, 백색 고체(1 mg, 5%)로서 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 320.1.
실시예 96: 3-(메틸아미노)-5-(2,3,5-트리플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00136
2-5 mL 마이크로파 바이알에 5-요오도-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(150 mg, 0.445 mmol), (2,3,5-트리플루오로페닐)보론산(82 mg, 0.467 mmol) 및 디옥산(2.225 mL)을 첨가한 후, Cs2CO3(2 M, 890 μL, 1.780 mmol) 및 Pd(dppf)2·CH2Cl2 부가물(36.3 mg, 0.044 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 질소를 퍼징한 후, 마이크로파 반응기에서 120℃에서 45분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(3 x)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 갈색 오일을 MeOH(2 mL)에 용해시키고, 여과하고, 물 중의 30-50% ACN의 구배(산성 모드)로 용리하는 분취용 LC/MS(Waters SunFire® C18, 5 μm, ID 30 x 75 mm 컬럼)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(23.6 mg, 16%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.69 (d, J=4.55 Hz, 3 H), 7.14 (br s, 1 H), 7.22 - 7.36 (m, 2 H), 7.46 (dd, J=7.58, 1.52 Hz, 1 H), 7.64 - 7.81 (m, 2 H), 9.24 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 342.0.
실시예 97: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-메틸-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00137
10 mL 바이알에 EtOH(9 mL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-메틸-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(44 mg, 0.122 mmol)를 메탄아민(MeOH 중의 2 M, 0.122 mL, 0.245 mmol) 및 Et3N(0.051 mL, 0.367 mmol)과 함께 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 65℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 물(0.1% TFA) 중의 ACN(0.1% TFA)의 구배로 용리하는 분취용 HPLC(Waters XSelect® C18, 5 μm, ID 30 x 75 mm 컬럼)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(26 mg, 60%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.36 (s, 3 H), 2.73 (d, J=4.55 Hz, 3 H), 7.13 (d, J=4.29 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.52 - 7.64 (m, 3 H), 8.99 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 354.5.
실시예 98: 3-((4-이소프로필페닐)아미노)-5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00138
8 mL 바이알에 5-요오도-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(25 mg, 0.057 mmol), (5-메틸-1H-피라졸-3-일)보론산(10.7 mg, 0.085 mmol), 포화(aq) NaHCO3(1.5 mL), PdCl2(dppf)(2.073 mg, 2.83 μmol) 및 디옥산(1.5 mL)을 충전하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기층을 분리하고, 4 mL 바이알에 도입하였다. 용매를 비등시켰다. 잔류물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.0 mg, 5%)로서 수득하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 396.5.
실시예 99: 5-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00139
디옥산(1.5 mL) 중의 5-요오도-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(25 mg, 0.057 mmol), 1-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(20.74 mg, 0.085 mmol)), 포화(aq) NaHCO3(1.5 mL) 및 PdCl2(dppf)(2.073 mg, 2.83 μmol)를 사용하여 실시예 98과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 백색 고체(1.0 mg, 5%)로서 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 432.0.
실시예 100: 3-((4-이소프로필페닐)아미노)-5-(1H-피라졸-1-일)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00140
오븐 건조된 8 mL 바이알에 5-요오도-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(25 mg, 0.057 mmol), 1H-피라졸(7.71 mg, 0.113 mmol), K2CO3(15.66 mg, 0.113 mmol), 요오드화구리(I)(1.079 mg, 5.67 μmol) 및 DMF(2 mL)를 충전하였다. 반응 혼합물을 N2로 탈기시킨 다음, 125℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 DMF(1 mL)로 희석하고, 0.45 μm PTFE 주사기 필터를 통해 여과하고, 물 중의 40-55% ACN의 구배(산성 모드)로 용리하는 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini® C18, 10 μm, ID 50 x 250 mm 컬럼)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 동결건조하여 표제 화합물의 TFA 염을 백색 고체(6 mg, 28%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.22 (d, J=6.82 Hz, 6 H), 2.91 (quin, J=6.88 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 7.25 - 7.42 (m, 4 H), 7.45 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.72 - 7.81 (m, 1 H), 7.95 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 10.25 (s, 1 H), 11.21 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 382.1.
실시예 101: 3-((4-이소프로필페닐)아미노)-5-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-4H-벤조[e][1,2,4] 티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00141
물(1 mL) 및 디옥산(3 mL) 중의 5-요오도-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(40 mg, 0.091 mmol) 및 1-(옥세탄-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(34.0 mg, 0.136 mmol)의 교반 용액에 PdCl2(dppf)·CH2Cl2 부가물(7.40 mg, 9.06 μmol) 및 K2CO3(27.6 mg, 0.199 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 염수(2 x)로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하고, 여과하고, 물/ACN(10 mM NH4HCO3 함유 20/80 v/v) 중의 35-60% 10 mM NH4HCO3(aq)의 구배로 용리하는 역상 분취용 LC/MS(Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 x 75 mm 컬럼)를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(3.2 mg, 8%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.21 - 1.26 (m, 6 H), 2.89 (spt, J=6.82 Hz, 1 H), 5.06 - 5.16 (m, 4 H), 5.62 - 5.70 (m, 1 H), 7.21 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.35 (t, J=7.71 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.52 - 7.55 (m, 1 H), 7.78 (dd, J=7.96, 1.39 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 438.3.
실시예 102: 5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00142
물(1 mL) 및 디옥산(3 mL) 중의 5-요오도-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(40 mg, 0.091 mmol), 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(30.20 mg, 0.13 mmol), K2CO3(27.6 mg, 0.199 mmol) 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2 부가물(7.40 mg, 9.06 μmol)을 사용하여 실시예 101과 유사한 방식으로 표제 화합물의 TFA 염을 제조하고, 황갈색 고체(14.7 mg, 31%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.24 (d, J=6.82 Hz, 6 H), 1.54 (t, J=7.33 Hz, 3 H), 2.89 (spt, J=6.86 Hz, 1 H), 4.29 (q, J=7.33 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.40 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.53 (dd, J=7.58, 1.52 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.77 (dd, J=7.96, 1.39 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 410.2.
실시예 103: 5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00143
물(1 mL) 및 디옥산(3 mL) 중의 5-요오도-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(45 mg, 0.102 mmol), 1,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(27.2 mg, 0.122 mmol)), K2CO3(31 mg, 0.224 mmol) 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2 부가물(8.33 mg, 10.20 μmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 101과 유사한 방식으로 제조하고, 회백색 고체(7.0 mg, 17%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.14 - 1.22 (m, 6 H), 2.09 (s, 3 H), 2.86 (dt, J=13.58, 6.98 Hz, 1 H), 3.28 - 3.36 (m, 3 H), 7.18 - 7.34 (m, 3 H), 7.41 (d, J=7.83 Hz, 3 H), 7.68 (d, J=6.32 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 9.08 - 9.44 (m, 1 H), 9.47 - 9.83 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 410.2.
실시예 104: 5-(1-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-1H-피라졸-4-일)-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4] 티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00144
물(1 mL) 및 디옥산(3 mL) 중의 5-요오도-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(55 mg, 0.125 mmol), 1-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(53.10 mg, 0.187 mmol), K2CO3(37.9 mg, 0.274 mmol) 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2 부가물(10.18 mg, 0.012 mmol)을 사용하여 표제 화합물의 TFA 염을 실시예 101과 유사한 방식으로 제조하고, 회백색 고체(15.9 mg, 22%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.20 (d, J=7.07 Hz, 6 H), 2.81 - 2.95 (m, 1 H), 3.19 - 3.30 (m, 4 H), 4.97 - 5.08 (m, 1 H), 7.26 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.34 (t, J=7.71 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.53 (dd, J=7.71, 1.39 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=7.83, 1.01 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 9.72 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 472.2.
실시예 105: 5-(1-사이클로부틸-1H-피라졸-4-일)-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00145
물(1 mL) 및 디옥산(3 mL) 중의 5-요오도-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(40 mg, 0.091 mmol), 1-사이클로부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(33.70 mg, 0.136 mmol), K2CO3(27.6 mg, 0.199 mmol) 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2 부가물(7.40 mg, 9.06 μmol)을 사용하여 표제 화합물의 TFA 염을 실시예 101과 유사한 방식으로 제조하고, 백색 고체(7.2 mg, 14%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.24 (d, J=6.82 Hz, 6 H), 1.89 - 1.98 (m, 2 H), 2.48 - 2.57 (m, 2 H), 2.59 - 2.71 (m, 2 H), 2.89 (dt, J=13.77, 7.01 Hz, 1 H), 4.91 - 4.98 (m, 1 H), 7.22 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.35 (t, J=7.71 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.53 (dd, J=7.58, 1.52 Hz, 1 H), 7.75 - 7.79 (m, 2 H), 8.01 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 436.3.
실시예 106: 3-((4-이소프로필페닐)아미노)-5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00146
디옥산(3 mL) 중의 5-요오도-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(25 mg, 0.057 mmol) 및 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(50 mg, 0.240 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf)(5 mg, 6.83 μmol) 및 포화(aq) NaHCO3(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물에 30초 동안 질소를 살포하였다. 교반된 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 135℃에서 60분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 용액을 염으로부터 따라내고, 생성물을 물(0.1% 포름산) 중의 ACN(0.1% 포름산)의 구배로 용리하는 분취용 HPLC(Waters XSelect® C18, 5 μm, ID 30 x 75 mm 컬럼)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체(7.2 mg, 32%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.26 - 1.32 (m, 6 H), 2.87 - 3.03 (m, 1 H), 3.18 (s, 1 H), 3.38 - 3.42 (m, 1 H), 4.88 (s, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 2 H), 7.41 - 7.47 (m, 3 H), 7.50 - 7.55 (m, 1 H), 7.87 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 396.2.
실시예 107: 3-((4-이소프로필페닐)아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00147
디옥산(3 mL) 중의 5-요오도-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(25 mg, 0.057 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(50 mg, 0.240 mmol), PdCl2(dppf)(5 mg, 6.83 μmol) 및 포화(aq) NaHCO3(1 mL)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 106과 유사한 방식으로 제조하고, 백색 고체(10 mg, 45%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.22 - 1.26 (m, 6 H), 2.89 (dt, J=13.83, 6.85 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 7.22 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.32 - 7.44 (m, 3 H), 7.53 (dd, J=7.58, 1.26 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.77 (dd, J=7.83, 1.52 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 396.2.
실시예 108: 3-((4-이소프로필페닐)아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00148
디옥산(3 mL) 중의 5-요오도-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(25 mg, 0.057 mmol), 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(50 mg, 0.240 mmol), PdCl2(dppf)(5 mg, 6.83 μmol) 및 포화(aq) NaHCO3(1 mL)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 106과 유사한 방식으로 제조하고, 백색 고체(6.4 mg, 29%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.21 (d, J=7.07 Hz, 6 H), 2.89 (dt, J=13.77, 7.01 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 6.58 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.37 - 7.46 (m, 3 H), 7.61 (d, J=6.57 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 396.2.
실시예 109: 5-사이클로프로필-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00149
디옥산(1.5 mL) 중의 5-요오도-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(25.0 mg, 0.057 mmol), 사이클로프로필보론산(16.35 mg, 0.190 mmol), PdCl2(dppf)(10.92 mg, 0.013 μmol) 및 포화(aq) NaHCO3(1.5 mL)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 106과 유사한 방식으로 제조하고, 회백색 고체(11.19 mg, 19%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.42 - 0.46 (m, 2 H), 0.72 - 0.74 (m, 2 H), 1.25 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.43 ~ 1.58 (m, 1 H), 2.88 - 2.98 (m, 1 H), 7.17 ~ 7.25 (m, 6 H), 7.79 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 356.0.
실시예 110: 5-이소프로필-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00150
단계 A: 3-((4-이소프로필페닐)아미노)-5-(프로프-1-엔-2-일)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00151
디옥산(7.0 mL) 중의 5-요오도-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(113.5 mg, 259 mmol), 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(74.25 mg, 441.88 μmol), PdCl2(dppf)(49.58 mg, 0.059 μmol) 및 포화(aq) NaHCO3(7.0 mL)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 106과 유사한 방식으로 제조하고, (조질) 갈색 고체(120 mg)로서 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 356.1.
단계 B: 5-이소프로필-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
MeOH(40 mL) 중의 5-이소프로필-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(120.00 mg, 337.60 μmol)의 용액에 Pd/C(50 mg, 5%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 psi 및 25℃에서 20시간 동안 수소 분위기(H2충전 풍선) 하에 교반하였다. 추가의 Pd/C(100.00 mg, 5%)를 반응 혼합물에 첨가하고, H2 하에서 15 psi 및 25℃에서 추가로 20시간 동안 교반하였다. 수소화 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN 중의 50-80% 물(0.225% 포름산)의 구배로 용리하는 분취용 HPLC(Phenomenex Synergi™ C18, 4 μm, ID 30 x 150 mm 컬럼)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체(15.67 mg, 13%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.22 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.28 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.85-2.90 (m,1 H), 3.23-3.29 (m,1 H), 7.25-7.27 (m,3 H), 7.49 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 9.43 (s,1 H), 9.83 (s,1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 358.2.
실시예 111: 5-사이클로부틸-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00152
THF(2.00 mL) 중의 5-요오도-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(160 mg, 0.362 mmol), 브로모(사이클로부틸)아연(0.5 M, 725.14 μL), S-Phos(29.77 mg, 0.073 mmol)의 혼합물에 Pd(OAc)2(16.28 mg, 0.073 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 65℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화(aq) NH4Cl(40 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조한 다음, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 ACN 중의 50-80% 물의 구배(산성 모드)로 용리하는 분취용 HPLC(Welch Ultimate AQ-C18, 5 μm, ID 30 x 150 mm 컬럼)에 의해 정제하고, 표제 화합물을 백색 고체(3.83 mg, 3%)로서 단리하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.21 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.85 - 1.88 (m, 1 H), 2.03 - 2.17 (m, 3 H), 2.41 - 2.55 (m, 2 H), 2.85 - 2.90 (m, 1 H), 3.77 - 3.79 (m, 1 H), 7.24 - 7.27 (m,3 H), 7.47 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 9.39 (s,1 H), 9.56 (s,1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 370.1.
실시예 112: 5-(2-클로로페닐)-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00153
물(1 mL) 및 디옥산(3 mL) 중의 5-요오도-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(50 mg, 0.113 mmol), (2-클로로페닐)보론산(21.26 mg, 0.136 mmol), K2CO3(34.5 mg, 0.249 mmol) 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2 부가물(9.25 mg, 0.011 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 101과 유사한 방식으로 제조하고, 백색 고체(28 mg, 59%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.19 (d, J=6.82 Hz, 6 H), 2.86 (dt, J=13.71, 6.92 Hz, 1 H), 7.23 (br s, 2 H), 7.33 - 7.46 (m, 4 H), 7.49 - 7.64 (m, 3 H), 7.72 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=7.07 Hz, 1 H), 9.12 (br s, 1 H), 9.50 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 426.1.
실시예 113: 3-((4-이소프로필페닐)아미노)-5-(3-메틸피리딘-4-일)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00154
물(1 mL) 및 디옥산(3 mL) 중의 5-요오도-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(50 mg, 0.113 mmol), (3-메틸피리딘-4-일)보론산(23.27 mg, 0.170 mmol), K2CO3(34.5 mg, 0.249 mmol) 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2 부가물(9.25 mg, 0.011 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 101과 유사한 방식으로 제조하고, 황갈색 고체(10.8 mg, 23%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.23 (d, J=7.07 Hz, 6 H), 2.18 (s, 3 H), 2.88 (spt, J=6.99 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.33 - 7.41 (m, 3 H), 7.44 - 7.49 (m, 2 H), 7.89 - 7.94 (m, 1 H), 8.49 - 8.71 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 407.2.
실시예 114: 5-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00155
물(1 mL) 및 디옥산(3 mL) 중의 5-요오도-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(40 mg, 0.091 mmol), (1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)보론산(19.03 mg, 0.136 mmol), K2CO3(27.6 mg, 0.199 mmol) 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2 부가물(7.40 mg, 9.06 μmol)을 사용하여 표제 화합물의 TFA 염을 실시예 101과 유사한 방식으로 제조하고, 황갈색 고체(4.7 mg, 9%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.24 (d, J=7.07 Hz, 6 H), 2.20 (s, 3 H), 2.89 (spt, J=6.99 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 7.22 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.34 - 7.42 (m, 3 H), 7.42 - 7.47 (m, 1 H), 7.57 (br s, 1 H), 7.81 (dd, J=7.83, 1.52 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 410.2.
실시예 115: 5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-((3-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00156
물(1 mL) 및 디옥산(3 mL) 중의 5-요오도-3-((3-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(59 mg, 0.134 mmol) 및 1,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(35.6 mg, 0.160 mmol)의 교반 용액에 PdCl2(dppf)·CH2Cl2 부가물(10.92 mg, 0.013 mmol) 및 K2CO3(40.7 mg, 0.294 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 1 N(aq) HCl로 중화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 생성물을 ACN(1% 포름산 함유) 중의 30-55%(aq) 포름산의 구배로 용리하는 역상 LC/MS(Waters XSelect® C18, 5 μm, ID 30 x 75 mm 컬럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(16 mg, 29%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.24 (d, J=6.82 Hz, 6 H), 2.14 (s, 3 H), 2.88 (dt, J=13.83, 6.85 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 7.03 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.36 (s, 2 H), 7.45 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.80 (d, J=7.83 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 410.2.
실시예 116: 5-사이클로프로필-3-((3-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00157
물(1 mL) 및 디옥산(3 mL) 중의 5-요오도-3-((3-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(59 mg, 0.134 mmol), 사이클로프로필보론산(13.78 mg, 0.160 mmol), K2CO3(40.7 mg, 0.294 mmol) 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2 부가물(10.92 mg, 0.013 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 115와 유사한 방식으로 제조하고, 황갈색 고체(11.3 mg, 24%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.74 (br s, 2 H), 1.09 (d, J=6.06 Hz, 2 H), 1.27 (d, J=6.57 Hz, 6 H), 1.89 (br s, 1 H), 2.85 - 3.00 (m, 1 H), 7.05 (d, J=7.07 Hz, 1 H), 7.22 - 7.33 (m, 2 H), 7.37 - 7.50 (m, 3 H), 7.66 (d, J=7.58 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 356.2.
실시예 117: 5-(2-클로로페닐)-3-((6-이소프로필피리딘-3-일)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00158
물(1 mL) 및 디옥산(3 mL) 중의 5-요오도-3-((6-이소프로필피리딘-3-일)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(43 mg, 0.097 mmol) 및 (2-클로로페닐)보론산(18.24 mg, 0.117 mmol)의 교반 용액에 PdCl2(dppf)·CH2Cl2 부가물(7.94 mg, 9.72 μmol) 및 K2CO3(29.6 mg, 0.214 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 1 N HCl(aq)로 중화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 생성물을 ACN(1% 포름산) 중의 20-45% 물(1% 포름산)의 구배로 용리하는 역상 크로마토그래피(Waters XSelect® C18, 5 μm, ID 30 x 75 mm 컬럼)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(8 mg, 19%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.20 (d, J=6.82 Hz, 6 H), 2.96 (br s, 1 H), 7.40 (br s, 3 H), 7.45 - 7.62 (m, 3 H), 7.69 (d, J=6.57 Hz, 1 H), 7.78 (br s, 1 H), 7.90 (dd, J=8.59, 2.27 Hz, 1 H), 8.41 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 427.1.
실시예 118: 5-사이클로프로필-3-((6-이소프로필피리딘-3-일)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00159
물(1 mL) 및 디옥산(3 mL) 중의 5-요오도-3-((6-이소프로필피리딘-3-일)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(63 mg, 0.142 mmol), 사이클로프로필보론산(18.35 mg, 0.21 mmol), PdCl2(dppf)·CH2Cl2 부가물(11.63 mg, 0.014 mmol) 및 K2CO3(43.3 mg, 0.313 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 117과 유사한 방식으로 제조하고, 담황색 고체(6.0 mg, 12%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.73 - 0.79 (m, 2 H), 1.10 - 1.16 (m, 2 H), 1.30 (d, J=7.07 Hz, 6 H), 1.88 - 1.97 (m, 1 H), 3.00 - 3.12 (m, 1 H), 7.23 - 7.29 (m, 1 H), 7.35 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.43 (dt, J=7.64, 1.11 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=7.83, 0.76 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=2.27 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 357.2.
실시예 119: 5-사이클로프로필-3-(((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00160
물(1 mL) 및 디옥산(3 mL) 중의 3-(((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-요오도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(53 mg, 0.123 mmol) 및 사이클로프로필보론산(13.69 mg, 0.159 mmol)의 교반 용액에 PdCl2(dppf)·CH2Cl2 부가물(10.01 mg, 0.012 mmol) 및 K2CO3(37.3 mg, 0.270 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 29시간 동안 가열한 다음, 1N HCl(aq)로 중화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 생성물을 ACN 중의 25-50% 물의 구배(염기성 모드)로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피(Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 x 75 mm 컬럼)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 담황색 고체(4.5 mg, 11%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.71 - 0.77 (m, 2 H), 1.06 - 1.15 (m, 2 H), 1.85 - 1.96 (m, 1 H), 4.78 (d, J=1.52 Hz, 2 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H), 7.59 - 7.66 (m, 2 H), 8.41 (d, J=4.55 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 347.1.
실시예 120: 5-사이클로프로필-3-(((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00161
물(1 mL) 및 디옥산(3 mL) 중의 5-요오도-3-(((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-1,1-디옥사이드(25 mg, 0.056 mmol), 사이클로 프로필보론산(5.80 mg, 0.068 mmol), PdCl2(dppf)·CH2Cl2 부가물(4.60 mg, 5.63 μmol) 및 K2CO3(17.11 mg, 0.124 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 119와 유사한 방식으로 제조하고, 황갈색 반고체(2.6 mg, 13%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.69 - 0.75 (m, 2 H), 1.05 - 1.14 (m, 2 H), 1.83 - 1.92 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 4.60 (s, 2 H), 6.69 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.39 (dt, J=7.58, 1.14 Hz, 1 H), 7.61 - 7.68 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 359.1.
실시예 121: 5-사이클로프로필-3-(페닐아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00162
물(1 mL) 및 디옥산(3 mL) 중의 5-요오도-3-(페닐아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(35 mg, 0.088 mmol), 사이클로프로필보론산(11.30 mg, 0.132 mmol), PdCl2(dppf)·CH2Cl2 부가물(7.16 mg, 8.77 μmol) 및 K2CO3(26.7 mg, 0.193 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 119와 유사한 방식으로 제조하고, 담황색 고체(5.7 mg, 21%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.73 - 0.78 (m, 2 H), 1.08 - 1.14 (m, 2 H), 1.87 - 1.95 (m, 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 1 H), 7.26 (t, J=7.71 Hz, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 2 H), 7.44 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=8.59, 1.01 Hz, 2 H), 7.67 (dd, J=7.96, 0.88 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 314.1.
실시예 122: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00163
EtOH(2.0 mL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(50.0 mg, 0.014 mmol), Et3N(56 μL, 0.760 mmol), 및 (3-메톡시피리딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(50.60 mg, 0.29 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하고, 회백색 고체(29.8 mg, 46%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.86 - 3.95 (m, 4 H), 4.54 (dd, J=7.58, 4.80 Hz, 2 H), 7.30 - 7.45 (m, 4 H), 7.51 (dd, J=8.34, 1.01 Hz, 1 H), 7.54 - 7.67 (m, 2 H), 7.80 (dd, J=7.83, 1.52 Hz, 1 H), 8.03 (t, J=4.42 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=4.29 Hz, 1 H), 9.54 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 447.1.
실시예 123: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00164
DMA(435 μL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(30 mg, 0.087 mmol), DIPEA(16.7 μL, 0.096 mmol), 및 (테트라하이드로푸란-2-일)메탄아민(8.79 mg, 0.087 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하고, 연베이지색 고체(8.3 mg, 23%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.44 - 1.56 (m, 1 H), 1.77 - 1.86 (m, 2 H), 1.89 - 2.00 (m, 1 H), 3.06 - 3.19 (m, 1 H), 3.36 - 3.49 (m, 1 H), 3.89 (td, J=7.20, 3.54 Hz, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 2 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 7.51 (q, J=5.98 Hz, 1 H), 7.54 - 7.65 (m, 2 H), 7.78 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1 H), 9.05 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 410.0.
실시예 124: 3-((2-메톡시에틸)아미노)-5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00165
디옥산(1312 μL) 중의 5-요오도-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(100 mg, 0.262 mmol), (2-(트리플루오로메틸)페닐)보론산(52.3 mg, 0.275 mmol), 탄산칼슘(2 M 525 μL, 1.049 mmol) 및 Pd(dppf)2·CH2Cl2 부가물(21.42 mg, 0.026 mmol)을 사용하여 실시예 35와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 담갈색 고체(34.3 mg, 33%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.26 (s, 3 H), 3.39 - 3.48 (m, 3 H), 7.30 - 7.41 (m, 3 H), 7.43 - 7.55 (m, 2 H), 7.74 - 7.89 (m, 3 H), 7.98 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 8.96 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 400.1.
실시예 125: 2-플루오로-6-(3-((2-메톡시에틸)아미노)-1,1-디옥시도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-5-일)벤조니트릴
Figure pct00166
교반을 위해 장착된 20 mL 마이크로파 바이알에 5-요오도-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(0.03 g, 0.079 mmol), 2-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴(0.025 g, 0.102 mmol), Cs2CO3(0.157 ml, 0.315 mmol) 및 디옥산(0.394 mL)을 충전하였다. 다음으로, 질소 하에 Pd(dppf)2·CH2Cl2 부가물(6.43 mg, 7.87 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 90℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, MeOH(1 mL)로 희석하고, Celite® 상에서 여과하였다. 잔류물을 물 중의 25-90% ACN의 구배(산성 모드)로 용리하는 분취용 LC/MS(Waters SunFire® C18, 5 μm, ID 30 x 75 mm 컬럼)에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 농축하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 황갈색 고체(5 mg, 17%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.26 (s, 3 H), 3.43 (d, J=4.29 Hz, 4 H), 7.40 (s, 4 H), 7.50 - 7.57 (m, 2 H), 7.69 - 7.80 (m, 1 H), 7.82 - 7.88 (m,1 H), 7.92 - 8.01 (m, 1 H), 9.23 - 9.33 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 375.0.
실시예 126: 2-(1,1-디옥시도-3-((티아졸-2-일메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-5-일)-6-플루오로벤조니트릴
Figure pct00167
디옥산(1.898 mL) 중의 2-5 mL 마이크로파 바이알에 5-요오도-3-((티아졸-2-일메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(150 mg, 0.357 mmol), 2-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴(211.65 mg, 0.856 mmol), Cs2CO3(0.759 mL, 1.518 mmol), Pd(dppf)2·CH2Cl2 부가물(31.0 mg, 0.038 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 30분 동안 가열한 다음, 물에 붓고, EtOAc(3 x)로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 담갈색 오일을 수득하였다. 오일을 MeOH(2 mL)에 용해시키고, 여과하고, 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)에 의해 정제하여, 용매를 제거한 후 표제 화합물의 포름산 염을 백색 고체(10.37 mg, 4%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.58 (s, 2 H), 7.02 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.24 - 7.49 (m, 4 H), 7.56 - 7.76 (m, 3 H), 8.28 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 414.0.
실시예 127: 3-((2-메톡시프로필)아미노)-5-(2,3,5-트리플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00168
2-5 mL 마이크로파 바이알에 (조질) 5-요오도-3-((2-메톡시프로필)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(150 mg, 0.380 mmol), (2,3,5-트리플루오로페닐)보론산(70.1 mg, 0.399 mmol), 및 디옥산(1.898 mL)을 첨가한 후, Cs2CO3(759 μL, 1.518 mmol) 및 Pd(dppf)2·CH2Cl2 부가물(31.0 mg, 0.038 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 질소를 퍼징한 다음, 마이크로파 반응기에서 120℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 부은 다음, EtOAc(3 x)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 MeOH(2 mL)에 용해시키고, 여과하고, 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)에 의해 정제하여, 용매를 제거한 후 표제 화합물을 투명한 오일(8.5 mg, 6%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.07 - 1.21 (m, 3 H), 3.11 - 3.24 (m, 1 H), 3.31 (dt, J=3.28, 1.64 Hz, 3 H), 3.46 - 3.62 (m, 2 H), 7.09 (br s, 1 H), 7.32 - 7.44 (m, 2 H), 7.51 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J=7.96, 1.39 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 400.0.
실시예 128: (S)-3-((2-메톡시프로필)아미노)-5-(2,3,5-트리플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00169
실시예 129: (R)-3-((2-메톡시프로필)아미노)-5-(2,3,5-트리플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00170
10-20 mL 마이크로파 바이알에 5-요오도-3-((2-메톡시프로필)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(400 mg, 1.012 mmol), (2,3,5-트리플루오로페닐)보론산(214 mg, 1.215 mmol) 및 디옥산(5.061 mL)을 첨가한 후, Cs2CO3(2.024 mL, 4.05 mmol) 및 Pd(dppf)2·CH2Cl2 부가물(83 mg, 0.101 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 질소를 퍼징한 다음, 120℃에서 80분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(3 x)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 갈색 오일을 Celite® 패드를 통해 오일을 여과하고, 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)에 의해 정제하여, 용매를 제거한 후 표제 화합물의 라세미체를 투명한 오일로서 수득하였다. 라세미체는 30% EtOH로 용리하는 SFC/UV 04 시스템(Chiral Technology AS-H 컬럼, 5 μm, ID 2.1 x 150 mm, 유속 1.25 mL/분)을 사용하는 키랄 크로마토그래피에 의해 분할하였다.
첫 번째 용리 피크이고 임의로 S-입체화학적 배열로 지정된 실시예 128은 투명한 오일(15.7 mg, 3.9%)로서 단리되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.14 (s, 3 H), 3.13 - 3.23 (m, 1 H), 3.32 - 3.36 (m, 2 H), 3.46 - 3.56 (m, 2 H), 7.10 (br s, 1 H), 7.31 - 7.46 (m, 2 H), 7.51 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=7.83, 1.52 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 400.1.
두 번째 용리 피크이고 임의로 R-입체화학적 배열로 지정된 실시예 129는 투명한 오일(17.3 mg, 4.3%)로서 단리되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.14 (s, 3 H), 3.08 - 3.24 (m, 1 H), 3.32 - 3.35 (m, 3 H), 3.45 - 3.57 (m, 2 H), 7.10 (br s, 1 H), 7.32 - 7.45 (m, 2 H), 7.51 (d, J=7.07 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=7.83, 1.52 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 400.1.
실시예 130: 3-((사이클로부틸메틸)아미노)-5-(2,3,5-트리플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00171
디옥산(1.917 mL) 중의 3-((사이클로부틸메틸)아미노)-5-요오도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(150 mg, 0.383 mmol), (2,3,5-트리플루오로페닐)보론산(70.8 mg, 0.403 mmol), Pd(dppf)2·CH2Cl2 부가물(31.3 mg, 0.038 mmol) 및 Cs2CO3(767 μL, 1.534 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 127과 유사한 방식으로 제조하고, 황갈색 고체(5.1 mg, 3%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.61 - 1.74 (m, 2 H), 1.78 - 1.89 (m, 2 H), 1.93 - 2.06 (m, 2 H), 3.22 - 3.30 (m, 2 H), 7.27 - 7.40 (m, 3 H), 7.52 (dd, J=7.58, 1.52 Hz, 1 H), 7.71 - 7.86 (m, 2 H), 9.21 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 396.1.
실시예 131: 3-((피리딘-2-일메틸)아미노)-5-(2,3,5-트리플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00172
디옥산(1.449 mL) 중의 5-요오도-3-((피리딘-2-일메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(120 mg, 0.290 mmol), (2,3,5-트리플루오로페닐)보론산(53.5 mg, 0.304 mmol), Pd(dppf)2·CH2Cl2 부가물(23.66 mg, 0.029 mmol) 및 Cs2CO3(579 μL, 1.159 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 127과 유사한 방식으로 제조하고, 백색 고체(3.4 mg, 3%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.60 (br s, 2 H), 7.34 - 7.44 (m, 3 H), 7.46 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=6.57 Hz, 1 H), 7.73 - 7.93 (m, 3 H), 7.99 (br s, 1 H), 8.59 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 9.54 - 9.66 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 419.0.
실시예 132: 5-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00173
디옥산(1312 μL) 중의 5-요오도-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(100 mg, 0.262 mmol), (2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)보론산(61.8 mg, 0.275 mmol), Cs2CO3(2 M, 525 μL, 1.049 mmol) 및 Pd(dppf)2·CH2Cl2 부가물(21.42 mg, 0.026 mmol)을 사용하여 실시예 35와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 백색 고체(1.0 mg, 1%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.49 - 3.58 (m, 4 H), 7.46 (br s, 2 H), 7.72 (d, J=4.80 Hz, 2 H), 7.92 - 7.97 (m, 1 H), 8.02 (t, J=4.67 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 434.0.
실시예 133: 5-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00174
단계 A: 3-클로로-5-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00175
2-5 mL 마이크로파 바이알에 3-클로로-5-요오도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(120 mg, 0.350 mmol), (2-클로로-4-플루오로페닐)보론산(64.1 mg, 0.368 mmol), Pd(dppf)2·CH2Cl2 부가물(28.6 mg, 0.035 mmol), Cs2CO3(0.701 mL, 1.401 mmol) 및 디옥산(1.7 mL)을 첨가하였다. 혼합물에 질소를 퍼징하고, 마이크로파 반응기에서 120℃에서 30분간 가열한 후, 냉각하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, 1 N HCl(aq)(5 mL)로 산성화하자 여과하기 어려운 침전물이 형성되었다. 여액을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 적갈색 오일로 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 344.9.
단계 B: 5-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
(조질) 3-클로로-5-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(20 mg, 0.058 mmol)에 DMA(290 μL)를 첨가한 다음, DIPEA(11.13 μL, 0.064 mmol) 및 2-메톡시에탄아민(5.49 μL, 0.064 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 가열한 다음, 여과하고, 물 중의 30-50% ACN의 구배(산성 모드)로 용리하는 분취용 LC/MS(Waters SunFire® C18, 5 μm, ID 30 x 75 mm 컬럼)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 백색 고체(13 mg, 59%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.26 (s, 3 H), 3.35 - 3.40 (m, 2 H), 3.42 (d, J=5.31 Hz, 2 H), 7.31 - 7.46 (m, 3 H), 7.48 (br s, 1 H), 7.54 (dd, J=8.46, 6.19 Hz, 1 H), 7.70 - 7.79 (m, 2 H), 9.03 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 384.0.
실시예 134: 5-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00176
디옥산(1312 μL) 중의 5-요오도-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(100 mg, 0.262 mmol), (2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)보론산(61.8 mg, 0.275 mmol), Cs2CO3(2 M, 525 μL, 1.049 mmol), 및 Pd(dppf)2·CH2Cl2 부가물(21.42 mg, 0.026 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 35와 유사한 방식으로 제조하고, 갈색 고체(5.5 mg, 5%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.26 (br s, 3 H), 3.43 (br s, 2 H), 7.19 - 7.56 (m, 3 H), 7.66 - 8.13 (m, 5 H), 9.15 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 434.0.
실시예 135: 5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00177
디옥산(1312 μL) 중의 5-요오도-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(100 mg, 0.262 mmol), 2-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(70.7 mg, 0.276 mmol), Cs2CO3(2 M, 328 μL, 0.656 mmol) 및 Pd(dppf)2·CH2Cl2 부가물(21.42 mg, 0.026 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 35와 유사한 방식으로 제조하고, 백색 필름(5.0 mg, 5%)으로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.33 (br s, 2 H), 3.49 (br s, 4 H), 7.30 - 7.43 (m, 3 H), 7.47 (d, J=7.07 Hz, 1 H), 7.61 - 7.73 (m, 1 H), 7.87 (dd, J=7.83, 1.52 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 384.0.
실시예 136: 3-((4-에틸페닐)아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00178
DMA(1 mL) 중의 3-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(50 mg, 0.169 mmol)의 용액에 4-에틸아닐린(0.063 mL, 0.506 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 추출하고, 염수(3 x)로 세척하였다. 유기층을 합하고, 농축하고, 여과하고, ACN 중 20-70% 물의 구배(염기성 모드)로 용리하는 분취용 LC/MS(Waters XSelect® C18, 5 μm, ID 30 x 75 mm 컬럼)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 농축하여 표제 화합물을 갈색 고체(3.2 mg, 5%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.22 - 1.26 (m, 3 H), 2.64 (qd, J=7.62, 3.41 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 7.16 - 7.23 (m, 2 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.42 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.53 - 7.57 (m, 1 H), 7.72 - 7.76 (m, 1 H), 7.98 (br s, 1 H), 8.55 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 382.1.
실시예 137: 3-((푸란-2-일메틸)아미노)-5-(o-톨릴)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00179
단계 A: 3-클로로-5-(o-톨릴)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00180
물(0.5 mL) 및 디옥산(0.5 mL) 중의 3-클로로-5-요오도-2H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(0.034 g, 0.1 mmol) 및 o-톨릴보론산(0.014 g, 0.1 mmol)의 교반 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(5.78 mg, 5 μmol) 및 Na2CO3(0.089 g, 0.837 mmol)를 첨가하였다. (제1) 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하고, 따로 두었다. 물(1 mL) 및 디옥산(1 mL) 중의 3-클로로-5-요오도-2H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(68.5 mg, 0.2 mmol) 및 o-톨릴보론산(27.2 mg, 0.2 mmol)의 (제2) 교반 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(11.56 mg, 10 μmol) 및 Na2CO3(177 mg, 1,674 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안, 80℃에서 1시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 제1 반응 혼합물과 합하였다. 합한 혼합물을 1 N HCl(aq)로 중화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 NaSO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조질 생성물을 헥산 중의 50% EtOAc로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 회백색 고체(49 mg, 53%)로서 수득하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 307.0.
단계 B: 3-((푸란-2-일메틸)아미노)-5-(o-톨릴)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
n-부탄올(5 mL)에 용해된 3-클로로-5-(o-톨릴)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(50 mg, 0.163 mmol) 및 푸란-2-일메탄아민(200 mg, 2.059 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3(100 mg, 0.307 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 2시간 동안 150℃에서 교반한 다음, 냉각하고, 분취용 LC/MS(Waters XSelect® C18, 5 μm, ID 30 x 75 mm 컬럼)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(50 mg, 44%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.08 (s, 3 H), 4.46 (s, 2 H), 6.29 - 6.35 (m, 2 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 7.32 - 7.44 (m, 6 H), 7.79 - 7.87 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+368.1.
실시예 138: 5-(2-클로로페닐)-6-플루오로-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00181
단계 A: 2'-클로로-6-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-아민
Figure pct00182
디옥산(10 mL) 및 물(1 mL) 중의 2-브로모-3-플루오로아닐린(1.00 g, 5.26 mmol) 및 (2-클로로페닐)보론산(1.23 g, 7.89 mmol)의 용액에 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(171.50 mg, 263.00 μmol) 및 K2CO3(1.82 g, 13.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 100℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물(20 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 2 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 조질 물질을 석유 에테르/EtOAc(20:1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(800.00 mg, 69%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 5.07-4.62(m, 2H), 6.44-6.36(m, 1H), 6.61-6.56(m, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.64-7.56 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 222.1.
단계 B: 5-(2-클로로페닐)-6-플루오로-2H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-3(4H)-온 1,1-디옥사이드
Figure pct00183
니트로메탄(9.00 mL) 중의 설퍼이소시아나티딕 클로라이드(536.96 mg, 3.79 mmol)의 용액에 2'-클로로-6-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-아민(6 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃ 내지 0℃의 온도에서 30분 동안 교반하였다. AlCl3(433.62 mg, 3.25 mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물의 온도를 서서히 100℃ 내지 110℃로 올렸다. 반응 혼합물을 이 온도에서 질소 분위기 하에 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 물(30.00 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축 건조하고, 나머지 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(300 mg, 34% 수율)로서 수득하였다.
단계 C: 3-클로로-5-(2-클로로페닐)-6-플루오로-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00184
5-(2-클로로페닐)-6-플루오로-2H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-3(4H)-온 1,1-디옥사이드(300 mg, 0.918 mmol), N,N-디에틸아닐린(137.02 mg, 0.918 mmol) 및 POCl3(5.00 mL)의 용액을 120℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 표제(조질) 화합물을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다(300 mg); ESI-MS m/z [M+H]+ 345.1.
단계 D: 5-(2-클로로페닐)-6-플루오로-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
IPA(5.00 mL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로페닐)-6-플루오로-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(320.00 mg, 0.927 mmol) 및 메탄아민, HCl(93.89 mg, 1.39 mmol)의 용액에 Et3N(469.04 mg, 4.64 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조질 물질을 ACN 중의 물(0.225% 포름산)의 구배로 용리하는 분취용 HPLC(Phenomenex Synergi™ C18, 10 μm, ID 25 X 150 mm)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 건조하여 표제 화합물을 황색 고체(36 mg, 11%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.71(s, 3H), 7.32-7.20 (m, 2H), 7.59-7.47 (m, 4H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 340.0.
실시예 139: 5-(2,5-디플루오로페닐)-3-((피리딘-2-일메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00185
DMA(5 mL) 중의 3-클로로-5-(2,5-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(100 mg, 0.304 mmol) 및 피리딘-2-일메탄아민(33.2 mg, 0.307 mmol)의 용액에 Cs2CO3(100 mg, 0.307 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 마이크로파 반응기에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 생성물을 물(0.1% 포름산) 중의 ACN(0.1% 포름산)의 구배로 용리하는 분취용 HPLC(Waters XSelect® C18, 5 μm, ID 30 x 75 mm 컬럼)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(18 mg, 15%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.62 (br s, 2 H), 7.19 - 7.56 (m, 1 H), 7.88 (dd, J=7.96, 1.64 Hz, 1 H), 8.36 - 8.56 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 401.0.
실시예 140: 3-((사이클로프로필메틸)아미노)-5-(2,5-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00186
DMA(5 mL) 중의 3-클로로-5-(2,5-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(100 mg, 0.304 mmol), 사이클로프로필메탄아민(200 mg, 2.81 mmol) 및 Cs2CO3(100 mg, 0.307 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 139와 유사한 방식으로 제조하고, 백색 고체(22 mg, 20%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.21 - 0.30 (m, 2 H), 0.46 - 0.58 (m, 2 H), 1.03 (qt, J=7.64, 7.64, 7.64, 7.64, 4.80, 4.80 Hz, 1 H), 3.17 (d, J=7.33 Hz, 2 H), 7.19 - 7.43 (m, 3 H), 7.48 (dd, J=7.58, 1.52 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=7.83, 1.52 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 364.1.
실시예 141: 5-(2,5-디플루오로페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00187
DMA(5 mL) 중의 3-클로로-5-(2,5-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(100 mg, 0.304 mmol), 메톡시에탄아민(400 mg, 5.33 mmol) 및 Cs2CO3(100 mg, 0.307 mmol)를 사용하여 실시예 139와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 백색 고체(65 mg, 58%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.49 (br s, 4 H) 7.22 (br s, 1 H) 7.26 - 7.44 (m, 3 H) 7.48 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J=7.83, 1.52 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 368.1.
실시예 142: 5-(2,5-디플루오로페닐)-3-((2-메톡시프로필)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00188
DMA(426 μL) 중의 3-클로로-5-(2,5-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(70 mg, 0.213 mmol), 2-메톡시프로판-1-아민, HCl(34.8 mg, 0.277 mmol) 및 DIPEA(37.2 μL, 0.213 mmol)를 사용하여 실시예 139와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 백색 고체(31 mg, 38%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.07 (d, J=6.06 Hz, 3 H), 3.10 - 3.21 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.38 (br s, 2 H), 3.40 - 3.43 (m, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 1 H), 7.40 - 7.56 (m, 5 H), 7.74 - 7.82 (m, 1 H), 9.26 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 401.4.
실시예 143: 5-(2,5-디플루오로페닐)-3-(에틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00189
DMA(426 μL) 중의 3-클로로-5-(2,5-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(70 mg, 0.213 mmol), 에탄아민, HCl(22.57 mg, 0.277 mmol) 및 DIPEA(37.2 μL, 0.213 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 139와 유사한 방식으로 제조하고, 황갈색 고체(14 mg, 20%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.10 (t, J=7.20 Hz, 3 H), 3.22 (dd, J=7.33, 5.31 Hz, 2 H), 7.31 - 7.55 (m, 6 H), 7.78 (dd, J=7.83, 1.01 Hz, 1 H), 9.12 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 338.0.
실시예 144: 5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00190
디옥산(1312 μL) 중의 5-요오도-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(100 mg, 0.262 mmol), (2-클로로-5-플루오로페닐)보론산(46 mg, 0.262 mmol), Cs2CO2(2 M, 525 μL, 1.049 mmol) 및 Pd(dppf)2·CH2Cl2 부가물(32 mg, 0.039 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 35와 유사한 방식으로 제조하고, 담황색 오일(5 mg, 5%)로서 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 384.0.
실시예 145: 2-(3-((2-메톡시프로필)아미노)-1,1-디옥시도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-5-일)벤조니트릴
Figure pct00191
DMA(441 μL) 중의 2-메톡시프로판-1-아민, HCl(36.0 mg, 0.286 mmol) 및 DIPEA(38.5 μL, 0.220 mmol)의 용액에 2-(3-클로로-1,1-디옥시도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-5-일)벤조니트릴(70 mg, 0.220 mmol))을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 가열한 다음, MeOH(1 mL)로 희석하고, 여과하였다. 잔류물을 물 중의 25-90% ACN의 구배(산성 모드)로 용리하는 (ZQ3)에서 분취용 LC/MS에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 농축하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 황갈색 고체(3 mg, 4%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.05 - 1.10 (m, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 3.43 (s, 3 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.43 - 7.53 (m, 2 H), 7.63 - 7.68 (m, 1 H), 7.71 - 7.85 (m, 2 H), 7.87 - 7.93 (m, 1 H), 8.05 - 8.13 (m, 1 H), 9.20 - 9.29 (m, 1 H).
실시예 146: 2-(3-((사이클로부틸메틸)아미노)-1,1-디옥시도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-5-일)벤조니트릴
Figure pct00192
DMA(441 μL) 중의 2-(3-클로로-1,1-디옥시도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-5-일)벤조니트릴(70 mg, 0.220 mmol), 사이클로부틸메탄아민, HCl(34.8 mg, 0.286 mmol) 및 DIPEA(38.5 μL, 0.220 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 145와 유사한 방식으로 제조하고, 황갈색 고체(32 mg, 40%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.61 - 1.72 (m, 2 H), 1.83 (s, 2 H), 1.94 - 2.03 (m, 2 H), 2.40 - 2.46 (m, 1 H), 3.24 (br s, 2 H), 7.30 - 7.41 (m, 2H), 7.45 - 7.51 (m, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 1 H), 7.63 - 7.67 (m, 1 H), 7.71 - 7.77 (m, 1 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H), 7.86 - 7.93 (m, 1 H), 8.05 - 8.11 (m, 1 H), ESI-MS m/z [M+H]+ 367.1.
실시예 147: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((2-플루오로에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00193
DMA(232 μL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(40 mg, 0.116 mmol), DIPEA(20.24 μL, 0.116 mmol) 및 2-플루오로에탄아민, HCl(15 mg, 0.151 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하고, 황갈색 고체(11 mg, 26%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.47 - 3.52 (m, 1 H), 3.53 - 3.60 (m, 1 H), 4.44 - 4.50 (m, 1 H), 4.56 - 4.62 (m, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.37 -7.41 (m, 1 H), 7.42 - 7.46 (m, 1 H), 7.54 - 7.66 (m, 3 H), 7.77 - 7.83 (m, 1 H), 9.07 - 9.11 (m, 1 H).
실시예 148: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00194
DMA(290 μL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(50 mg, 0.145 mmol), DIPEA(25.3 μL, 0.145 mmol), 및 (6-플루오로피리딘-2-일)메탄아민(23.8 mg, 0.188 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하고, 황갈색으로 고체(1.2 mg, 2%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.48 - 4.55 (m, 2 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 4 H), 7.43 - 7.47 (m, 1 H), 7.56 - 7.66 (m, 2 H), 7.77-7.82 (m, 1 H), 7.86 - 7.92 (m, 1 H), 7.95 - 8.04 (m, 1 H), 9.29 - 9.40 (m, 1 H).
실시예 149: 2-플루오로-6-(3-((2-플루오로에틸)아미노)-1,1-디옥시도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-5-일)벤조니트릴
Figure pct00195
DMA(298 μL) 중의 2-플루오로에탄아민, HCl(16.31 mg, 0.164 mmol) 및 DIPEA(26.0 μL, 0.149 mmol)의 용액에 2-(3-클로로-1,1-디옥시도-4H)-벤조[e][1,2,4]티아디아진-5-일)-6-플루오로벤조니트릴(50 mg, 0.149 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 가열한 다음, MeOH(1 mL)로 희석하고, 여과하였다. 이 잔류물을 물 중의 25-90% ACN의 구배(산성 모드)로 용리하는 분취용 LC/MS(Waters SunFire® C18, 5 μm, ID 30 x 75 mm 컬럼)에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 농축하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 황갈색 고체(5 mg, 9%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.49 - 3.60 (m, 2 H), 4.45 - 4.50 (m, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 1 H), 7.51 - 7.61 (m, 3 H), 7.70 - 7.78(m, 1 H), 7.83 - 7.88 (m, 1 H), 7.94 - 8.01 (m, 1 H), 9.25 - 9.38 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 363.0.
실시예 150: 2-플루오로-6-(3-((2-메톡시프로필)아미노)-1,1-디옥시도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-5-일)벤조니트릴
Figure pct00196
DMA(298 μL) 중의 2-(3-클로로-1,1-디옥시도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-5-일)-6-플루오로벤조니트릴(50 mg, 0.149 mmol), 2-메톡시프로판-1-아민, HCl(20.57 mg, 0.164 mmol) 및 DIPEA(26.0 μL, 0.149 mmol)를 사용하여 실시예 149와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 갈색 오일(17 mg, 29%)로서 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 389.1.
실시예 151: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((3-메톡시프로필)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00197
DMA(290 μL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(50 mg, 0.145 mmol), DIPEA(25.3 μL, 0.145 mmol) 및 3-메톡시프로판-1-아민, HCl(24 mg, 0.188 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하고, 황갈색 고체(20 mg, 35%)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.48 - 4.55 (m, 2 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 4 H), 7.43 - 7.47 (m, 1 H), 7.56 - 7.66 (m, 2 H), 7.77-7.82 (m, 1 H), 7.86 - 7.92 (m, 1 H), 7.95 - 8.04 (m, 1 H), 9.29 - 9.40 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 398.0.
실시예 152: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((3-플루오로프로필)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00198
DMA(290 μL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(50 mg, 0.145 mmol), DIPEA(25.3 μL, 0.145 mmol) 및 3-플루오로프로판-1-아민, HCl(18.1 mg, 0.159 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하고, 황갈색 고체(37 mg, 66%)로서 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 386.0.
실시예 153: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((3-메톡시부틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00199
DMA(290 μL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(50 mg, 0.145 mmol), DIPEA(25.3 μL, 0.145 mmol) 및 3-메톡시부탄-1-아민, HCl(26.3 mg, 0.188 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하고, 무색 오일(19 mg, 32%)로서 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 412.1.
실시예 154: (R)-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((3-메톡시부틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00200
실시예 155: (S)-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((3-메톡시부틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00201
실시예 153에서 제조된 라세미체를 키랄 크로마토그래피에 의해 분할하였다. 첫 번째 용리 피크는 임의로 R-입체화학적 배열로 지정되었고(실시예 154), 두 번째 용리 피크는 S-입체화학적 배열로 지정되었다(실시예 155). 각각의 표제 화합물을 무색 반고체로서 단리되었다.
실시예 156: 5-(2-사이클로프로필-3-플루오로페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00202
DMA(285 μL) 중의 2-메톡시에탄-1-아민(13.92 mg, 0.185 mmol) 및 DIPEA(24.89 μL, 0.143 mmol)의 용액에 3-클로로-5-(2-사이클로프로필-3)-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(50 mg, 0.143 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 가열한 다음, MeOH(1 mL)로 희석하고, 여과하였다. 생성물을 물 중의 25-90% ACN의 구배(산성 모드)로 용리하는 분취용 LC/MS(Waters SunFire® C18, 5 μm, ID 30 x 75 mm 컬럼)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 농축하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 황갈색 유리질 고체(14 mg, 25% 수율)로서 수득하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 390.1
실시예 157: 5-(2-사이클로프로필-3-플루오로페닐)-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00203
DMA(285 μL) 중의 3-클로로-5-(2-사이클로프로필-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(50 mg, 0.143 mmol), 메탄아민(93 μL, 0.185 mmol) 및 DIPEA(24.89 μL, 0.143 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 156과 유사한 방식으로 제조하고, 황갈색 유리질 고체(10 mg, 20%)로서 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 346.3.
실시예 158: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(이소프로필아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00204
DMA(174 μL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(30 mg, 0.087 mmol), DIPEA(15.2 μL, 0.087 mmol) 및 프로판-2-아민, HCl(10.8 mg, 0.113 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하고, 황색 필름(32 mg, 95%)으로서 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 368.8.
실시예 159: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(사이클로프로필아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00205
DMA(174 μL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(30 mg, 0.087 mmol), 사이클로프로판아민, HCl(10.6 mg, 0.113 mmol) 및 DIPEA(15.2 μL, 0.087 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하고, 투명한 필름(32 mg, 95%)으로서 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 366.8.
실시예 160: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((2-(2,2-디플루오로에톡시)에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00206
DMA(174 μL) 중의 3-클로로-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드(30 mg, 0.087 mmol), 2-(2,2-디플루오로에톡시)에탄아민, HCl(18.3 mg, 0.113 mmol) 및 DIPEA(15.2 μL, 0.087 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하고, 황색 필름(32 mg, 85%)으로서 단리하였다; ESI-MS m/z [M+H]+ 434.8.
하기 실시예 161 내지 170에 나타낸 화합물은 각각 상기 화합물과 동일하게 제조된다.
실시예 161: 2-플루오로-6-(3-((옥사졸-2-일메틸)아미노)-1,1-디옥시도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-5-일)벤조니트릴
Figure pct00207
ESI-MS m/z [M+H]+ 402.1.
실시예 162: 3-((피리딘-2-일메틸)아미노)-5-(o-톨릴)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00208
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 (s, 3 H), 4.52 (t, J=5.31 Hz, 2 H), 7.23 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.30 - 7.44 (m, 7 H), 7.71 - 7.75 (m, 1 H), 7.79 (td, J=7.71, 1.77 Hz, 1 H), 8.17 (br s, 1 H), 8.53 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 9.16 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 379.2.
실시예 163: 5-(2-에틸페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00209
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.03 (t, J=7.58 Hz, 3 H), 2.29 - 2.41 (m, 1 H), 2.42 - 2.54 (m, 1 H), 3.46 (br s, 4 H), 7.18 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.32 - 7.40 (m, 3 H), 7.45 (d, J=1.52 Hz, 2 H), 7.82 (dd, J=6.82, 2.78 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 360.1.
실시예 164: 5-(3,5-디플루오로페닐)-3-((푸란-2-일메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00210
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.44 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 6.33 - 6.52 (m, 1 H) 7.25 - 7.30 (m, 2 H) 7.34 - 7.34 (m, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 1 H) 7.48 - 7.51 (m, 1 H) 7.64 - 7.67 (m, 1 H) 7.75 - 7.81 (m, 1 H) 7.83 - 7.89 (m, 1 H) 9.14 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 390.4.
실시예 165: 5-(2,3-디플루오로페닐)-3-(에틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00211
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 3.19 - 3.28 (m, 2 H) 7.24 - 7.34 (m, 2 H) 7.34 - 7.37 (m, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 7.49 (dd, J=7.58, 1.52 Hz, 1 H) 7.59 - 7.69 (m, 1 H) 7.76 - 7.82 (m, 1 H) 9.14 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 338.0.
실시예 166: 5-(3,5-디플루오로페닐)-3-((2-메톡시프로필)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00212
ESI-MS m/z [M+H]+ 382.4.
실시예 167: 5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((3-메톡시사이클로부틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00213
ESI-MS m/z [M+H]+ 410.6.
실시예 168: 3-((2-메톡시에틸)아미노)-5-(2,3,5-트리플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00214
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.32 - 3.38 (m, 3 H), 3.50 (br s, 4 H), 7.07 - 7.14 (m, 1 H), 7.40 (s, 2 H), 7.47 - 7.55 (m, 1 H), 7.87 - 7.92 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 386.4
실시예 169: 3-((4-이소프로필페닐)아미노)-5-(메톡시메틸)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00215
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.81 (s,1H), 9.66 (s,1H), 7.72 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33-7.28 (m,3H), 4.64 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.92-2.86 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.8 Hz, 6H); ESI-MS m/z [M+H]+ 360.1.
실시예 170: 5-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드
Figure pct00216
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.10 (d, J=2.78 Hz, 3 H), 3.36 (td, J=3.47, 1.89 Hz, 5 H), 3.53 (d, J=3.28 Hz, 2 H), 4.90 - 4.91 (m, 1 H), 7.07 - 7.15 (m, 1 H), 7.26 - 7.37 (m, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 2 H), 7.87 - 7.92 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 382.1.
표 1은 실시예에 나타낸 화합물에 대한 hMRGX2 세포 효능(pEC50) 및 결합 친화도(pKd)를 제시하고, 여기서 보다 큰 pEC50 값은 보다 높은 활성 또는 효능을 나타내고 보다 큰 pKd 값은 보다 높은 결합 친화도를 나타낸다. 세포 효능 및 결합 친화도를 측정하기 위해 사용되는 방법은 생물학적 활성이라는 제목 하에 상기 명세서에 설명되어 있다.
Figure pct00217
Figure pct00218
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, "a", "an" 및 "the"와 같은 단수 관사는 문맥이 명백하게 달리 나타내지 않는 한, 단일 대상 또는 복수의 대상을 지칭할 수 있다. 따라서, 예를 들어 "화합물"을 함유하는 조성물에 대한 언급은 단일 화합물 또는 2개 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 위의 설명은 예시를 위한 것이며, 제한적인 것이 아니다. 많은 실시양태는 상기 설명을 읽은 후, 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위를 참조하여 결정되어야 하며, 그러한 청구범위에 의해 권리가 부여되는 균등물의 전체 범위를 포함한다. 특허, 특허 출원 및 간행물을 비롯하여 본 개시내용에 인용된 모든 논문 및 참고 문헌의 개시내용은 그 전체가 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 호변 이성질체, 또는 화학식 1의 화합물 또는 그의 호변 이성질체의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00219

    여기서,
    L은 결합 및 C1-4 알칸디일로부터 선택되고;
    R1은
    (a) 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 C1-4 알킬로서, 여기서, 각각의 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노 및 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것인 C1-4 알킬; 및
    (b) C3-8 사이클로알킬, C2-9 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되는 사이클릭 기로서, 여기서 사이클릭 기는 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환되고, 각각의 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노 및 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것인 사이클릭 기
    로부터 선택되고;
    R2는
    (a) 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알콕시 및 아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 C1-4 알킬; 및
    (b) C3-8 사이클로알킬, C2-9 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되는 사이클릭 기로서, 여기서 사이클릭 기는 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환되고, 단 사이클릭 기는 C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이하의 선택적 치환체를 갖고, 각각의 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 여기서 아미노 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것인 사이클릭 기
    로부터 선택되고;
    R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 상기 언급된 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 모이어티는 독립적으로 고리 구성원으로서 각각 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서, 각각의 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노 및 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것인 화합물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, R1 C1-4 알킬이 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 각각 치환된 메틸 또는 에틸이고, 여기서, 각각의 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노 및 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것인 화합물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, R1 C1-4 알킬이 할로, C1-4 알콕시 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환되고, 여기서, 각각의 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것인 화합물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, R1이 C3-8 사이클로알킬, C2-9 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되는 사이클릭 기이고, 여기서 사이클릭 기는 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환되고, 각각의 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노 및 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것인 화합물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, R1이 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 페닐이고, 여기서 각각의 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노 및 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것인 화합물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, R1이 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노 및 아미노카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 각각 치환된 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 각각의 아미노 및 아미노카르보닐 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것인 화합물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1 사이클릭 기가 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환되고, 여기서 각각의 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것인 화합물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, L이 결합 -CH2-, -CH2CH2- 및 -CH(CH3)-으로부터 선택되는 것인 화합물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -CH2-인 화합물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, L이 결합인 화합물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알콕시 및 아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 C1-4 알킬인 화합물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제12항에 있어서, R2 C1-4 알킬이 할로 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환되는 것인 화합물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C3-8 사이클로알킬, C2-9 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 C1-9 헤테로아릴로부터 선택되는 사이클릭 기이고, 여기서 사이클릭 기는 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환되고, 단 사이클릭 기는 C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이하의 선택적 치환체를 갖고, 각각의 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 여기서 아미노 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것인 화합물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환된 페닐이고, 단 사이클릭 기는 C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이하의 선택적 치환체를 갖고, 각각의 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 여기서 아미노 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것인 화합물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 사이클릭 기로서, 할로, 하이드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 각각 치환된 피라졸릴, 피리디닐, 및 피리미디닐로부터 선택되고, 단 사이클릭 기는 C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이하의 선택적 치환체를 갖고, 각각의 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 여기서 아미노 선택적 치환체는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것인 화합물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2 사이클릭 기가 할로, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 선택적 치환체로 치환되고, 단 사이클릭 기는 C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이하의 선택적 치환체를 갖고, 각각의 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬 및 C3-5 헤테로사이클릴 선택적 치환체는 할로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되는 것인 화합물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 할로 및 C1-3 알킬로부터 선택되는 것인 화합물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4 및 R5가 각각 수소인 화합물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항에 있어서, 하기 화합물 및 그의 호변 이성질체, 및 상기 화합물 및 호변 이성질체 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물:
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-플루오로-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-플루오로-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-플루오로-3-((티아졸-2-일메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(에틸아미노)-7-플루오로-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((사이클로프로필메틸)아미노)-7-플루오로-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-플루오로-3-((1-(티아졸-2-일)에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-플루오로-3-((1-(티아졸-4-일)에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-7-플루오로-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-플루오로-3-((2-플루오로에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로페닐)-3-(에틸아미노)-7-플루오로-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-3-(((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((사이클로부틸메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2,3-디플루오로페닐)-3-(((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    3-(((5-(2,3-디플루오로페닐)-1,1-디옥시도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-3-일)아미노)메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
    5-(2,3-디플루오로페닐)-3-((2-플루오로에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    3-((사이클로부틸메틸)아미노)-5-(2,3-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2,3-디플루오로페닐)-3-((2-메톡시프로필)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    (R)-5-(2,3-디플루오로페닐)-3-((2-메톡시프로필)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    (S)-5-(2,3-디플루오로페닐)-3-((2-메톡시프로필)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2,3-디플루오로페닐)-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2,3-디플루오로페닐)-3-((옥사졸-2-일메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((옥사졸-2-일메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((사이클로프로필메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(((4-메틸옥사졸-2-일)메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((피리딘-2-일메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3,5-디플루오로페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((2-메톡시프로필)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2,3-디플루오로페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(((5-메틸옥사졸-2-일)메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(에틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로페닐)-3-((2-메톡시프로필)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로페닐)-3-((피리딘-2-일메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로페닐)-3-(에틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로페닐)-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로페닐)-3-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로페닐)-3-((2-플루오로에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    3-(((5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-3-일)아미노)메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
    (R)-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((2-메톡시프로필)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-3-((옥사졸-2-일메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-3-((티아졸-2-일메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-3-((사이클로프로필메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-3-(((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-3-(에틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-3-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-3-((4-플루오로벤질)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    2-(((5-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-1,1-디옥시도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-3-일)아미노)메틸)티아졸-5-카르보니트릴;
    5-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((2-에톡시프로필)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    3-(((5-클로로피리딘-2-일)메틸)아미노)-5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-((2-메톡시프로필)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    3-((사이클로부틸메틸)아미노)-5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    2-((5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-1,1-디옥시도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-3-일)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드;
    5-(2-사이클로프로필페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((이소티아졸-3-일메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((티아졸-2-일메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((피리미딘-2-일메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((2-(피리딘-2-일)에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((2-(피리딘-3-일)에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((3-메톡시펜에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((2-메톡시펜에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((4-메톡시펜에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((2-(테트라하이드로푸란-2-일)에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(3,5-디플루오로페닐)-3-((4-플루오로벤질)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    3-((2,5-디플루오로벤질)아미노)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(3,5-디플루오로페닐)-3-((2-플루오로벤질)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    3-((2,6-디플루오로벤질)아미노)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(3,5-디플루오로페닐)-3-(((6-메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(3,5-디플루오로페닐)-3-((2-(피리딘-2-일)에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    3-((사이클로부틸메틸)아미노)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(3,5-디플루오로페닐)-3-((피리딘-4-일메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(3,5-디플루오로페닐)-3-((피리딘-2-일메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(3,5-디플루오로페닐)-3-((2-메톡시프로필)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    (R)-5-(3,5-디플루오로페닐)-3-((2-메톡시프로필)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    (S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-3-((2-메톡시프로필)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(3,5-디플루오로페닐)-3-((2-메톡시부틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    3-(벤질아미노)-5-(3,5-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    2-플루오로-6-(3-(메틸아미노)-1,1-디옥시도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-5-일)벤조니트릴;
    4-클로로-2-(3-(메틸아미노)-1,1-디옥시도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-5-일)벤조니트릴;
    5-(2-에틸페닐)-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-4-메틸페닐)-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(3-플루오로-2-메틸페닐)-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    3-(메틸아미노)-5-(2,3,5-트리플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-메틸-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    3-((4-이소프로필페닐)아미노)-5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    3-((4-이소프로필페닐)아미노)-5-(1H-피라졸-1-일)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    3-((4-이소프로필페닐)아미노)-5-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(1-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-1H-피라졸-4-일)-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(1-사이클로부틸-1H-피라졸-4-일)-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    3-((4-이소프로필페닐)아미노)-5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    3-((4-이소프로필페닐)아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    3-((4-이소프로필페닐)아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-사이클로프로필-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-이소프로필-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-사이클로부틸-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로페닐)-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    3-((4-이소프로필페닐)아미노)-5-(3-메틸피리딘-4-일)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-((4-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-((3-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-사이클로프로필-3-((3-이소프로필페닐)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로페닐)-3-((6-이소프로필피리딘-3-일)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-사이클로프로필-3-((6-이소프로필피리딘-3-일)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-사이클로프로필-3-(((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-사이클로프로필-3-(((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-사이클로프로필-3-(페닐아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    3-((2-메톡시에틸)아미노)-5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    2-플루오로-6-(3-((2-메톡시에틸)아미노)-1,1-디옥시도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-5-일)벤조니트릴;
    2-(1,1-디옥시도-3-((티아졸-2-일메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-5-일)-6-플루오로벤조니트릴;
    3-((2-메톡시프로필)아미노)-5-(2,3,5-트리플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    (S)-3-((2-메톡시프로필)아미노)-5-(2,3,5-트리플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    (R)-3-((2-메톡시프로필)아미노)-5-(2,3,5-트리플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    3-((사이클로부틸메틸)아미노)-5-(2,3,5-트리플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    3-((피리딘-2-일메틸)아미노)-5-(2,3,5-트리플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    3-((4-에틸페닐)아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    3-((푸란-2-일메틸)아미노)-5-(o-톨릴)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로페닐)-6-플루오로-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2,5-디플루오로페닐)-3-((피리딘-2-일메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    3-((사이클로프로필메틸)아미노)-5-(2,5-디플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2,5-디플루오로페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2,5-디플루오로페닐)-3-((2-메톡시프로필)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2,5-디플루오로페닐)-3-(에틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-5-플루오로페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    2-(3-((2-메톡시프로필)아미노)-1,1-디옥시도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-5-일)벤조니트릴;
    2-(3-((사이클로부틸메틸)아미노)-1,1-디옥시도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-5-일)벤조니트릴;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((2-플루오로에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    2-플루오로-6-(3-((2-플루오로에틸)아미노)-1,1-디옥시도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-5-일)벤조니트릴;
    2-플루오로-6-(3-((2-메톡시프로필)아미노)-1,1-디옥시도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-5-일)벤조니트릴;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((3-메톡시프로필)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((3-플루오로프로필)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((3-메톡시부틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    (R)-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((3-메톡시부틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    (S)-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((3-메톡시부틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-사이클로프로필-3-플루오로페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-사이클로프로필-3-플루오로페닐)-3-(메틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(이소프로필아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-(사이클로프로필아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((2-(2,2-디플루오로에톡시)에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    2-플루오로-6-(3-((옥사졸-2-일메틸)아미노)-1,1-디옥시도-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-5-일)벤조니트릴;
    3-((피리딘-2-일메틸)아미노)-5-(o-톨릴)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-에틸페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(3,5-디플루오로페닐)-3-((푸란-2-일메틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2,3-디플루오로페닐)-3-(에틸아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(3,5-디플루오로페닐)-3-((2-메톡시프로필)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-3-((3-메톡시사이클로부틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    3-((2-메톡시에틸)아미노)-5-(2,3,5-트리플루오로페닐)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드;
    3-((4-이소프로필페닐)아미노)-5-(메톡시메틸)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드; 및
    5-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-4H-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염; 및
    약학적으로 허용되는 부형제
    를 포함하는 약학 조성물.
  22. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  23. 전신 홍반성 루푸스(SLE), 건선, 건선성 관절염, 주사비, 만성 두드러기, 아토피성 피부염, 류마티스성 관절염, 기관지 천식, 과민성 대장 증후군(IBS), 전신 비만 세포증, 피부 비만 세포증, 비만 세포성 장염, 비만 세포 활성화 증후군(MCAS), 간질성 방광염, 음식 알레르기, 가려움증, 알레르기성 비염, 미생물 감염, 호산구성 식도염(EOE) 및 만성 통증으로부터 선택되는 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 MRGX2를 억제하는 방법.
  25. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 질환, 장애 또는 병태의 치료 방법으로서, 질환, 장애 또는 병태는 전신 홍반성 루푸스(SLE), 건선, 건선성 관절염, 주사비, 만성 두드러기, 아토피성 피부염, 류마티스성 관절염, 기관지 천식, 과민성 대장 증후군(IBS), 전신 비만 세포증, 피부 비만 세포증, 비만 세포성 장염, 비만 세포 활성화 증후군(MCAS), 간질성 방광염, 음식 알레르기, 가려움증, 알레르기성 비염, 미생물 감염, 호산구성 식도염(EOE) 및 만성 통증으로부터 선택되는 것인 방법.
  26. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 추가의 약리학적 활성제를 포함하는 조합.
  27. 제25항에 있어서, 추가의 약리학적 활성제가 항염증제, 진통제, 생물학적 반응 조절제, 질병 변형 항류마티스제(DMARD), 항히스타민제, 비만 세포 안정화제, 위장 운동 촉진제, 지사제, 분비유도제, 항생제, 항우울제, 항불안제, 항정신병제 및 항경련제로부터 선택되는 것인 조합.
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