KR20240006606A - Nav1.8 억제제로서의 아릴 3-옥소피페라진 카르복스아미드 및 헤테로아릴 3-옥소피페라진 카르복스아미드 - Google Patents

Nav1.8 억제제로서의 아릴 3-옥소피페라진 카르복스아미드 및 헤테로아릴 3-옥소피페라진 카르복스아미드 Download PDF

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이안 엠. 벨
제이슨 엠. 콕스
미쉘 제이. 3세 켈리
마크 에릭 레이튼
훙 류
지안 류
악샤이 에이. 샤
마이클 디. 반헤이스트
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머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨
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Abstract

구조 화학식 (I)의 신규 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 Nav1.8 채널 활성의 억제제이고, Nav1.8 채널 활성에 의해 매개되는 질환의 치료, 예방, 관리, 개선, 제어 및 억제에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 통증 장애, 기침 장애, 급성 가려움증 장애 및 만성 가려움증 장애의 치료, 예방 또는 관리에 유용할 수 있다.

Description

NAV1.8 억제제로서의 아릴 3-옥소피페라진 카르복스아미드 및 헤테로아릴 3-옥소피페라진 카르복스아미드
전압-게이팅 나트륨 채널 (VGSC)은 흥분성 세포에서 나트륨 이온의 선택적 유입을 매개하고, 활동 전위를 개시 및 전파하는 데 중추적 역할을 한다 (Yu et al., Genome Biology 4:207 (2003)). 전압-게이팅 나트륨 채널은 이들이 활동 전위의 개시 및 전파에서 중추적 역할을 하는 중추 및 말초 신경계, 및 또한 활동 전위가 세포 수축을 촉발하는 골격 및 심장 근육에 편재한다 (Goldin et al., Ann N Y Acad Sci. 1999 Apr 30; 868:38-50). VGSC 기능의 변경 또는 그의 발현은 정상 세포 흥분성에 크게 영향을 미칠 수 있다 (Huang et al., J Neurosci. 2013 Aug 28; 33 (35):14087-97; Emery et al., J Neurosci. 2015 May 20; 35(20):7674-81; Kist et al., PLoS One. 2016 Sep 6;11(9):e0161789; 및 Schreiber et al., World J Diabetes. 2015 Apr 15;6(3):432-44).
전압-게이팅 나트륨 채널은 이온-전도성 수성 세공을 형성하는 하나의 α-서브유닛, 및 채널 게이팅의 동역학 및 전압-의존성을 변형시키는 적어도 1개의 β-서브유닛을 특징으로 하는 다량체 복합체이다. SNS, PN3 또는 Nav1.8로도 공지된 Nav1.8을 포함하는 포유동물 전압-게이팅 나트륨 채널에서 9개의 상이한 α-서브유닛이 확인되고 특성화되었다 (Goldin et al., Neuron. 2000 Nov; 28 (2):365-8).
나트륨 채널의 발현은 조직 특이적일 수 있다. Nav1.8 전압-게이팅 나트륨 이온 채널은 주로 감각 뉴런에서 발현되며, 이는 척수를 통해 말초 (예를 들어 피부, 근육 및 관절)로부터 중추 신경계로 정보를 전달하는 것을 담당한다. 나트륨 채널 활성은 유해한 자극 (열적, 기계적 및 화학적) 활성화 말초 침해수용체에 의해 촉발되는 활동 전위의 개시 및 전파에 요구되기 때문에, 나트륨 채널은 이 과정에 필수적이다 (Catterall et al., Nat Chem Biol. 2017 Apr 13;13(5):455-463). 세포 표면에서의 VGSC 단백질 수준의 증가 또는 VGSC 채널의 활성의 변경은 질환 상태 예컨대 편두통, 허혈 후 신경변성, 간질, 및 만성 신경병증성 및 염증성 통증 상태를 유발할 수 있다. NaV1.7, NaV1.8, 및 NaV1.9에서의 기능 획득 돌연변이는 환자가 외부 자극 없이 자발적 통증을 경험하는 다양한 통증 증후군에서 나타난다 (Bennett et al., Lancet Neurol. 2014 Jun;13(6):587-99; Huang et al., J Neurosci. 2013 Aug 28;33(35):14087-97; Kist et al., PLoS One. 2016 Sep 6;11(9):e0161789; Emery et al., J Neurosci. 2015 May 20;35(20):7674-81; 및 Schreiber et al., World J Diabetes. 2015 Apr 15;6(3):432-44).
Nav1.8 전압-게이팅 나트륨 이온 채널은 신경병증성 통증, 만성 가려움증 및 염증성 통증 지각을 포함한 다양한 병에서 역할을 하는 것으로 여겨진다 (Belkouch et al., J Neuroinflammation. 2014 Mar 7;11:45; Coward et al., Pain. 2000 Mar;85(1-2):41-50; Yiangou et al., FEBS Lett. 2000 Feb 11;467(2-3):249-52; Black et al., Ann Neurol. 2008 Dec;64(6):644-53; Bird et al., Br J Pharmacol. 2015 May;172(10):2654-70; Liu et al., Neuron. 2010 Nov 4;68(3):543-56; 및 Zhao et al., J Clin Invest. 2013).
대부분의 전압 게이팅 나트륨 이온 채널은 다양한 하위유형 사이에서 보존되고, 따라서 하위유형 선택성을 입증하지 않는 치료제를 사용하는 경우에 심각한 부작용을 생성할 잠재력이 있다. 따라서, 침해수용, 기침 또는 가려움증 장애를 다루는 데 사용하기에 적합한 치료제는 그의 작용에서의 특이성, 예를 들어 심장 기능의 조절에서 중요한 것으로 생각되는 Nav1.5 나트륨 이온 채널에 대한 작용과 염증성 침해수용에서 중추적인 것으로 생각되는 Nav1.8 나트륨 이온 채널에 대한 작용 사이의 구별, 또는 기능장애성 및/또는 상향조절된 Nav1.8 나트륨 이온 채널로부터 발생하는 가려움증 및 장애를 필요로 한다.
따라서, Nav1.8 전압-게이팅 나트륨 이온 채널 활성의 억제제는 편두통, 허혈 후 신경변성, 간질, 염증성 통증, 자발성 통증, 급성 통증, 수술전 통증, 수술기주위 통증, 수술후 통증, 신경병증성 통증, 만성 가려움증, 및 가려움증 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는, Nav1.8 수용체를 수반하고/거나 특히 Nav1.8 전압-게이팅 나트륨 이온 채널의 기능장애로부터 유래하는 질환, 장애 및 상태를 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있는 것으로 여겨진다 (Han et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014 May;85(5):499-505).
Nav1.8 나트륨 이온 채널에 대한 선택적 활성을 갖는 강력한 Nav1.8 나트륨 이온 채널 활성 억제제에 대한 필요가 남아있다. 그 결과, 본 발명의 화합물은 Nav1.8 수용체 및 Nav1.8 전압-게이팅 나트륨 이온 채널을 수반하는 질환, 장애 및 상태의 치료 및 예방에 유용하다.
Nav1.8 나트륨 이온 채널의 역할은 문헌 [Bennett et al., Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America, 2001, 12(2):447-459; Meissner et al., Br J Sports Med. 2018 May; 52(10):642-650; Legroux-Crespel et al., Neurology. 2016 Feb 2;86(5):473-83; 및 Flaxman et al., Lancet, 380:2163-2196 (2012)]에 논의되어 있다.
Nav1.8 나트륨 이온 채널 관련 상태를 치료하는 데 유용한 화합물은 문헌 [ACS Med. Chem. Lett. 2015, 6, 650; BJP 2015, 172, 2654; PNAS 2007, 104, 8520; J. Med. Chem. 2008, 51, 407; JPET 2008, 324, 1204; 및 Neuropharmacology 2010, 59, 201]에 개시되어 있다.
Nav1.8 화합물은 또한 WO 2009/049180, WO 2009/049181, WO 2009/049183, WO 2014/120808; WO 2014/120815; WO 2014/120820; WO 2015/010065; 및 WO 2015/089361; WO 2017/209322; US 8,519,137; US 9,051,270; US 9,108,903; US 9,163,042; US 9,783,501; WO 2020/092667; WO2019/014352; WO2018/213426; US 8,629,149; 및 WO2011/026240에 개시되어 있다.
본 발명은 구조 화학식 I의 신규 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.
Figure pct00001
구조 화학식 I의 화합물 및 그의 실시양태는 Nav1.8 나트륨 이온 채널 활성의 억제제 (또는 Nav1.8 억제제)이고, Nav1.8 나트륨 이온 채널 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 및 상태, 예컨대 침해수용, 골관절염, 말초 신경병증, 유전성 지단홍통증, 다발성 경화증, 천식, 가려움증, 아토피, 알레르기성 또는 접촉성 피부염, 신부전, 담즙정체, 소양증, 급성 가려움증, 만성 가려움증, 편두통, 허혈 후 신경변성, 간질, 통증, 염증성 통증, 자발성 통증, 급성 통증, 골절로 인한 급성 통증, 근골격 손상, 췌장염 및 신산통, 수술기주위 통증, 수술후 통증, 신경병증성 통증, 포진후 신경통, 삼차 신경통, 당뇨병성 신경병증, 만성 요통, 환상지통, 좌골신경통, 2° 또는 3° 화상 손상에 의해 유발된 통증, 시신경염, 암 및 화학요법으로 인한 통증, 만성 골반통, 통증 증후군 및 복합 부위 통증 증후군의 치료 및 예방에 유용할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 통증 장애, 급성 통증 장애 또는 만성 통증 장애이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 급성 통증 장애이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약 조성물을 투여함으로써 Nav1.8 나트륨 이온 채널 활성의 억제에 반응성일 수 있는 장애, 질환 및 상태의 치료, 관리, 예방, 완화, 개선, 억제 또는 제어를 필요로 하는 대상체에서 상기 장애, 질환 및 상태를 치료, 관리, 예방, 완화, 개선, 억제 또는 제어하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Nav1.8 나트륨 이온 채널 활성의 억제에 반응성일 수 있는 질환, 장애 및 상태를 치료하는 데 유용한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 질환, 장애 및 상태를 치료하는 데 유용할 수 있는 치료 유효량의 또 다른 작용제와 조합하여 투여함으로써 이들 질환, 장애 및 상태를 치료 또는 예방하는 것에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 구조 화학식 I의 신규 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00002
여기서
A 및 B 중 1개는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(1) 아릴, 및
(2) 헤테로아릴,
여기서 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고,
A 및 B 중 다른 것은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(1) 아릴, 및
(2) 헤테로아릴,
여기서 B는 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고,
단 A가 아릴인 경우에, B는 아릴이 아니고;
R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) 수소,
(2) -C1-6알킬,
(3) -C2-6알케닐,
(4) -C2-6알키닐,
(5) -C3-6시클로알킬,
(6) -C2-6시클로헤테로알킬,
(7) -C1-6알킬-O-C1-6알킬-,
(8) -(CH2)tC(O)Rj,
(9) -(CH2)tC(O)NReRj,
(10) -(CH2)nNReC(O)Rj,
(11) -(CH2)nNReC(O)ORj,
(12) -(CH2)nNReC(O)N(Re)2,
(13) -(CH2)nNReC(O)NReRj,
(14) -(CH2)nNReS(O)mRj,
(15) -(CH2)nNReS(O)mN(Re)2,
(16) -(CH2)nNReS(O)mNReRj, 및
(17) -(CH2)nNReRj,
여기서 각각의 CH2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) 수소,
(2) -C1-6알킬,
(3) -C2-6알케닐,
(4) -C2-6알키닐,
(5) -C3-6시클로알킬,
(6) -C2-6시클로헤테로알킬,
(7) -C1-6알킬-O-C1-6알킬-,
(8) -(CH2)sC(O)Rj,
(9) -(CH2)sC(O)NReRj,
(10) -(CH2)sNReC(O)Rj,
(11) -(CH2)sNReC(O)ORj,
(12) -(CH2)sNReC(O)N(Re)2,
(13) -(CH2)sNReC(O)NReRj,
(14) -(CH2)sNReS(O)mRj,
(15) -(CH2)sNReS(O)mN(Re)2,
(16) -(CH2)sNReS(O)mNReRj, 및
(17) -(CH2)sNReRj,
여기서 각각의 CH2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rd로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고,
여기서 R2 및 R3 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 -C3-5시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, R2 및 R4 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 -C3-5시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) 수소,
(2) -C1-6알킬,
(3) -C2-6알케닐,
(4) -C2-6알키닐,
(5) -C3-6시클로알킬,
(6) -C2-6시클로헤테로알킬,
(7) -C1-6알킬-O-C1-6알킬-,
(8) -(CH2)sC(O)Rj,
(9) -(CH2)sC(O)NReRj,
(10) -(CH2)sNReC(O)Rj,
(11) -(CH2)sNReC(O)ORj,
(12) -(CH2)sNReC(O)N(Re)2,
(13) -(CH2)sNReC(O)NReRj,
(14) -(CH2)sNReS(O)mRj,
(15) -(CH2)sNReS(O)mN(Re)2,
(16) -(CH2)sNReS(O)mNReRj, 및
(17) -(CH2)sNReRj,
여기서 각각의 CH2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rd로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) 수소,
(2) -C1-6알킬,
(3) -C2-6알케닐,
(4) -C2-6알키닐,
(5) -C3-6시클로알킬,
(6) -C2-6시클로헤테로알킬,
(7) -C1-6알킬-O-C1-6알킬-,
(8) -(CH2)sC(O)Rj,
(9) -(CH2)sC(O)NReRj,
(10) -(CH2)sNReC(O)Rj,
(11) -(CH2)sNReC(O)ORj,
(12) -(CH2)sNReC(O)N(Re)2,
(13) -(CH2)sNReC(O)NReRj,
(14) -(CH2)sNReS(O)mRj,
(15) -(CH2)sNReS(O)mN(Re)2,
(16) -(CH2)sNReS(O)mNReRj, 및
(17) -(CH2)sNReRj,
여기서 각각의 CH2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rf로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고,
여기서 R4 및 R5 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 -C3-5시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) 수소,
(2) -C1-6알킬,
(3) -C2-6알케닐,
(4) -C2-6알키닐,
(5) -C3-6시클로알킬,
(6) -C2-6시클로헤테로알킬,
(7) -C1-6알킬-O-C1-6알킬-,
(8) -(CH2)sC(O)Rj,
(9) -(CH2)sC(O)NReRj,
(10) -(CH2)sNReC(O)Rj,
(11) -(CH2)sNReC(O)ORj,
(12) -(CH2)sNReC(O)N(Re)2,
(13) -(CH2)sNReC(O)NReRj,
(14) -(CH2)sNReS(O)mRj,
(15) -(CH2)sNReS(O)mN(Re)2,
(16) -(CH2)sNReS(O)mNReRj, 및
(17) -(CH2)sNReRj,
여기서 각각의 CH2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rf로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고,
여기서 R5 및 R7 및 이들이 부착되어 있는 탄소 원자는 4-, 5- 또는 6-원 포화 고리를 형성할 수 있고;
R6은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) 수소,
(2) -C1-6알킬,
(3) -C2-6알케닐,
(4) -C2-6알키닐,
(5) -C3-6시클로알킬,
(6) -C2-6시클로헤테로알킬,
(7) -C1-6알킬-O-C1-6알킬-,
(8) -(CH2)sC(O)Rj,
(9) -(CH2)sC(O)NReRj,
(10) -(CH2)sNReC(O)Rj,
(11) -(CH2)sNReC(O)ORj,
(12) -(CH2)sNReC(O)N(Re)2,
(13) -(CH2)sNReC(O)NReRj,
(14) -(CH2)sNReS(O)mRj,
(15) -(CH2)sNReS(O)mN(Re)2,
(16) -(CH2)sNReS(O)mNReRj, 및
(17) -(CH2)sNReRj,
여기서 각각의 CH2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 여기서 R6 및 R7 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 -C3-5시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R7은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) 수소,
(2) -C1-6알킬,
(3) -C2-6알케닐,
(4) -C2-6알키닐,
(5) -C3-6시클로알킬,
(6) -C2-6시클로헤테로알킬,
(7) -C1-6알킬-O-C1-6알킬-,
(8) -(CH2)sC(O)Rj,
(9) -(CH2)sC(O)NReRj,
(10) -(CH2)sNReC(O)Rj,
(11) -(CH2)sNReC(O)ORj,
(12) -(CH2)sNReC(O)N(Re)2,
(13) -(CH2)sNReC(O)NReRj,
(14) -(CH2)sNReS(O)mRj,
(15) -(CH2)sNReS(O)mN(Re)2,
(16) -(CH2)sNReS(O)mNReRj, 및
(17) -(CH2)sNReRj,
여기서 각각의 CH2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
R8은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) 수소,
(2) -C1-6알킬,
(3) -C3-6시클로알킬, 및
(4) -C2-6시클로헤테로알킬,
여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
R9는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) 수소,
(2) -C1-6알킬,
(3) -C2-6알케닐, 및
(4) -C2-6알키닐,
여기서 각각의 알킬, 알케닐 및 알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) CN,
(2) 옥소,
(3) 할로겐,
(4) -S(O)2C1-6알킬,
(5) -C1-6알킬,
(6) -C1-6알케닐,
(7) -C2-6알키닐,
(8) -C3-6시클로알킬,
(9) -C2-6시클로헤테로알킬,
(10) 아릴,
(11) 헤테로아릴,
(12) -C1-6알킬-아릴,
(13) -C1-6알킬-헤테로아릴,
(14) -C1-6알킬-C3-6시클로알킬,
(15) -C1-6알킬-C2-6시클로헤테로알킬,
(16) -C2-6알케닐-C3-6시클로알킬,
(17) -C2-6알케닐-C2-6시클로헤테로알킬,
(18) -C2-6알케닐-아릴,
(19) -C2-6알케닐-헤테로아릴,
(20) -C2-6알키닐-C3-6시클로알킬,
(21) -C2-6알키닐C2-6시클로헤테로알킬,
(22) -C2-6알키닐-아릴,
(23) -C2-6알키닐-헤테로아릴,
(24) -OH,
(25) -(CH2)p-OC1-6알킬,
(26) -(CH2)p-OC2-6알케닐,
(27) -(CH2)p-OC2-6알키닐,
(28) -(CH2)p-OC3-6시클로알킬,
(29) -(CH2)p-OC2-6시클로헤테로알킬,
(30) -(CH2)p-O-아릴,
(31) -(CH2)p-O-헤테로아릴,
(32) -OC1-6알킬-C3-6시클로알킬,
(33) -OC1-6알킬-C2-6시클로헤테로알킬,
(34) -OC1-6알킬-아릴,
(35) -OC1-6알킬-헤테로아릴,
(36) -S(O)rRh,
(37) -C1-6알킬-S(O)rRh,
(38) -N(Rk)2,
(39) -C(O)RL, 및
(40) -NRkRL,
여기서 각각의 Ra는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OH, C1-6알킬, 및 OC1-6알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) CN,
(2) 옥소,
(3) 할로겐,
(4) -S(O)2C1-6알킬,
(5) -C1-6알킬,
(6) -C1-6알케닐,
(7) -C2-6알키닐,
(8) -C3-6시클로알킬,
(9) -C2-6시클로헤테로알킬,
(10) 아릴,
(11) 헤테로아릴,
(12) -C1-6알킬-아릴,
(13) -C1-6알킬-헤테로아릴,
(14) -C1-6알킬-C3-6시클로알킬,
(15) -C1-6알킬-C2-6시클로헤테로알킬,
(16) -C2-6알케닐-C3-6시클로알킬,
(17) -C2-6알케닐-C2-6시클로헤테로알킬,
(18) -C2-6알케닐-아릴,
(19) -C2-6알케닐-헤테로아릴,
(20) -C2-6알키닐-C3-6시클로알킬,
(21) -C2-6알키닐-C2-6시클로헤테로알킬,
(22) -C2-6알키닐-아릴,
(23) -C2-6알키닐-헤테로아릴,
(24) -OH,
(25) -(CH2)p-OC1-6알킬,
(26) -(CH2)p-OC2-6알케닐,
(27) -(CH2)p-OC2-6알키닐,
(28) -(CH2)p-OC3-6시클로알킬,
(29) -(CH2)p-OC2-6헤테로시클로알킬,
(30) -(CH2)p-O-아릴,
(31) -(CH2)p-O-헤테로아릴,
(32) -OC1-6알킬-C3-6시클로알킬,
(33) -OC1-6알킬-C2-6헤테로시클로알킬,
(34) -OC1-6알킬-아릴,
(35) -OC1-6알킬-헤테로아릴,
(36) -S(O)rRi,
(37) -C1-6알킬-S(O)rRi,
(38) -N(Rk)2,
(39) -C(O)RL, 및
(40) -NRkRL,
여기서 각각의 Rb는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OCF3, CN, CH2CF3, CF2CH3, -C1-6알킬, 및 O-C1-6알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고;
Rc는 하기로부터 선택되고:
(1) -C1-6알킬,
(2) OH,
(3) 할로겐, 및
(4) -OC1-6알킬,
여기서 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환되고;
Rd는 하기로부터 선택되고:
(1) -C1-6알킬,
(2) OH,
(3) 할로겐, 및
(4) -OC1-6알킬,
여기서 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환되고;
Re는 하기로부터 선택되고:
(1) 수소, 및
(2) C1-6알킬;
Rf는 하기로부터 선택되고:
(1) -C1-6알킬,
(2) OH,
(3) 할로겐, 및
(4) -OC1-6알킬,
여기서 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환되고;
Rg은 하기로부터 선택되고:
(1) -C1-6알킬,
(2) OH,
(3) 할로겐, 및
(4) -OC1-6알킬,
여기서 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환되고;
Rh는 하기로부터 선택되고:
(1) 수소,
(2) C1-6알킬,
(3) C3-6시클로알킬,
(4) 아릴, 및
(5) 헤테로아릴;
Ri는 하기로부터 선택되고:
(1) 수소,
(2) C1-6알킬,
(3) C3-6시클로알킬,
(4) 아릴, 및
(5) 헤테로아릴;
Rj는 하기로부터 선택되고:
(1) 수소,
(2) C1-6알킬,
(3) C3-6알케닐,
(4) C3-6알키닐,
(5) C3-6시클로알킬,
(6) C2-5시클로헤테로알킬,
(7) 아릴, 및
(8) 헤테로아릴;
Rk는 하기로부터 선택되고:
(1) 수소, 및
(2) C1-6알킬;
RL은 하기로부터 선택되고:
(1) 수소,
(2) C1-6알킬,
(3) C3-6시클로알킬,
(4) 아릴, 및
(5) 헤테로아릴;
m은 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고;
n은 독립적으로 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되고;
p는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
q는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
r은 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고;
s는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택되고;
t는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택된다.
본 발명은 하기에 요약된 수많은 실시양태를 갖는다. 본 발명은 제시된 바와 같은 화합물을 포함하고, 또한 화합물의 개별 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머, 및 라세미 혼합물을 포함한 그의 부분입체이성질체 및/또는 거울상이성질체의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, A는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, A는 페닐, 피리딘, 피라졸, 옥사졸, 이미다조피리딘, 피리미딘, 및 티아졸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 A는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, A는 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, A는 페닐, 피리딘, 피라졸, 옥사졸, 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 A는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, A는 페닐 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 피리딘은 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, A는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 단 A가 아릴인 경우에, B는 아릴이 아니다. 이러한 실시양태의 부류에서, A는 페닐, 피리딘, 피라졸, 옥사졸, 이미다조피리딘, 피리미딘, 및 티아졸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 A는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 단 A가 페닐인 경우에, B는 페닐이 아니다.
또 다른 실시양태에서, A는 페닐 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 피리딘은 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 단 A가 페닐인 경우에, B는 페닐이 아니다.
또 다른 실시양태에서, A는 페닐 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 피리딘은 Ra로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 단 A가 페닐인 경우에, B는 페닐이 아니다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, A는 아릴이고, 여기서 아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, A는 페닐이고, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, A는 페닐이고, 여기서 페닐은 Ra로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, A는 아릴이고, 여기서 아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 단 A가 아릴인 경우에 B는 아릴이 아니다. 이러한 실시양태의 부류에서, A는 페닐이고, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 단 A가 페닐인 경우에, B는 페닐이 아니다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, A는 페닐이고, 여기서 페닐은 Ra로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 단 A가 페닐인 경우에 B는 페닐이 아니다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, A는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, A는 피리딘, 피라졸, 옥사졸, 및 티아졸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 A는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, A는 피리딘이고, 여기서 피리딘은 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 한 실시양태에서, B는 독립적으로 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 B는 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 단 A 및 B 둘 다가 아릴은 아니다. 이러한 실시양태의 부류에서, B는 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 티아졸, 이미다조[1,2-a]피리딘, 옥사졸, 벤조푸란, 벤족사졸, 인다졸, 및 티아졸로피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 B는 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 단 B가 페닐인 경우에, A는 아릴이 아니다.
또 다른 실시양태에서, B는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, B는 독립적으로 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 티아졸, 이미다조[1,2-a]피리딘, 옥사졸, 벤조푸란, 벤족사졸, 인다졸, 및 티아졸로피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 B는 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, B는 독립적으로 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 티아졸, 및 이미다조[1,2-a]피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 B는 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, B는 독립적으로 피리딘, 피라졸, 및 티아졸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 B는 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, B는 아릴이고, 여기서 아릴은 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 단 A는 아릴이 아니다. 이러한 실시양태의 부류에서, B는 페닐이고, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 단 A는 아릴이 아니다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, B는 페닐이고, 여기서 페닐은 Rb로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 단 A는 아릴이 아니다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1은 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-6시클로알킬, -C2-6시클로헤테로알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬-, -(CH2)tC(O)Rj, -(CH2)tC(O)NReRj, -(CH2)nNReC(O)Rj, -(CH2)nNReC(O)ORj, -(CH2)nNReC(O)N(Re)2, -(CH2)nNReC(O)NReRj, -(CH2)nNReS(O)mRj, -(CH2)nNReS(O)mN(Re)2, -(CH2)nNReS(O)mNReRj, 및 -(CH2)nNReRj로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-6시클로알킬, 및 -C2-6시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 수소, -C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, 및 -C2-6시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 수소, -C1-6알킬, 및 -C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R1은 수소, -CH3, -CH2CH3, 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로프로필은 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 -C1-6알킬이고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R1은 -CH3, 및 -CH2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 -C3-6시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R1은 시클로프로필이고, 여기서 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 한 실시양태에서, R2는 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-6시클로알킬, -C2-6시클로헤테로알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬-, -(CH2)sC(O)Rj, -(CH2)sC(O)NReRj, -(CH2)sNReC(O)Rj, -(CH2)sNReC(O)ORj, -(CH2)sNReC(O)N(Re)2, -(CH2)sNReC(O)NReRj, -(CH2)sNReS(O)mRj, -(CH2)sNReS(O)mN(Re)2, -(CH2)sNReS(O)mNReRj, 및 -(CH2)sNReRj로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rd로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 여기서 R2 및 R3 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 -C3-5시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, R2 및 R4 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 -C3-5시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2는 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-6시클로알킬, -C2-6시클로헤테로알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬-, -(CH2)sC(O)Rj, -(CH2)sC(O)NReRj, -(CH2)sNReC(O)Rj, -(CH2)sNReC(O)ORj, -(CH2)sNReC(O)N(Re)2, -(CH2)sNReC(O)NReRj, -(CH2)sNReS(O)mRj, -(CH2)sNReS(O)mN(Re)2, -(CH2)sNReS(O)mNReRj, 및 -(CH2)sNReRj로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rd로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 여기서 R2 및 R3 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 -C3-5시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2는 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-6시클로알킬, -C2-6시클로헤테로알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬-, -(CH2)sC(O)Rj, -(CH2)sC(O)NReRj, -(CH2)sNReC(O)Rj, -(CH2)sNReC(O)ORj, -(CH2)sNReC(O)N(Re)2, -(CH2)sNReC(O)NReRj, -(CH2)sNReS(O)mRj, -(CH2)sNReS(O)mN(Re)2, -(CH2)sNReS(O)mNReRj, 및 -(CH2)sNReRj로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rd로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, R2 및 R4 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 -C3-5시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2는 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-6시클로알킬, -C2-6시클로헤테로알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬-, -(CH2)sC(O)Rj, -(CH2)sC(O)NReRj, -(CH2)sNReC(O)Rj, -(CH2)sNReC(O)ORj, -(CH2)sNReC(O)N(Re)2, -(CH2)sNReC(O)NReRj, -(CH2)sNReS(O)mRj, -(CH2)sNReS(O)mN(Re)2, -(CH2)sNReS(O)mNReRj, 및 -(CH2)sNReRj로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rd로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2는 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-6시클로알킬, 및 -C2-6시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rd로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2는 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐 및 -C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rd로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2는 수소, -C1-6알킬, 및 -C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rd로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R2는 수소, -CH3, CH2F, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로프로필은 비치환되거나 또는 Rd로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2는 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2는 -C1-6알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 Rd로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R2는 -CH3, -CF3, CH2F, -CH2CH3, 및 -CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R2는 -CH3 및 CH2F로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2는 -C3-6시클로알킬이고, 여기서 각각의 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rd로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R2는 시클로프로필이고, 여기서 시클로프로필은 비치환되거나 또는 Rd로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 한 실시양태에서, R3은 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-6시클로알킬, -C2-6시클로헤테로알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬-, -(CH2)sC(O)Rj, -(CH2)sC(O)NReRj, -(CH2)sNReC(O)Rj, -(CH2)sNReC(O)ORj, -(CH2)sNReC(O)N(Re)2, -(CH2)sNReC(O)NReRj, -(CH2)sNReS(O)mRj, -(CH2)sNReS(O)mN(Re)2, -(CH2)sNReS(O)mNReRj, 및 -(CH2)sNReRj로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rd로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3은 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-6시클로알킬, 및 -C2-6시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rd로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3은 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C3-6시클로알킬, 및 -C2-6시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rd로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3은 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, 및 -C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rd로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3은 수소, -C1-6알킬, 및 -C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rd로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R3은 수소, -CH3, -CF3, CH2F, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로프로필은 비치환되거나 또는 Rd로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3은 수소 및 -C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 Rd로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R3은 수소, -CH3 및 -CH2F로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3은 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3은 -C1-6알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 Rd로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R3은 -CH3, CH2F, -CH2CH3, 및 -CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R3은 -CH3, 또는 -CH2F이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3은 -C3-6시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rd로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R3은 시클로프로필이고, 여기서 시클로프로필은 비치환되거나 또는 Rd로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 한 실시양태에서, R4는 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-6시클로알킬, -C2-6시클로헤테로알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬-, -(CH2)sC(O)Rj, -(CH2)sC(O)NReRj, -(CH2)sNReC(O)Rj, -(CH2)sNReC(O)Orj, -(CH2)sNReC(O)N(Re)2, -(CH2)sNReC(O)NreRj, -(CH2)sNReS(O)mRj, -(CH2)sNReS(O)mN(Re)2, -(CH2)sNReS(O)mNReRj, 및 -(CH2)sNReRj로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rf로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 여기서 R4 및 R5 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 -C3-5시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R4는 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-6시클로알킬, -C2-6시클로헤테로알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬-, -(CH2)sC(O)Rj, -(CH2)sC(O)NReRj, -(CH2)sNReC(O)Rj, -(CH2)sNReC(O)ORj, -(CH2)sNReC(O)N(Re)2, -(CH2)sNReC(O)NReRj, -(CH2)sNReS(O)mRj, -(CH2)sNReS(O)mN(Re)2, -(CH2)sNReS(O)mNReRj, 및 -(CH2)sNReRj로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rf로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R4는 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-6시클로알킬, 및 -C2-6시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rf로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R4는 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C3-6시클로알킬, 및 -C2-6시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rf로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R4는 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, 및 -C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rf로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R4는 수소, -C1-6알킬, 및 -C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rf로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R4는 수소, -CH3, CH2F, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로프로필은 비치환되거나 또는 Rf로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R4는 수소 또는 -C1-6알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 Rf로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R4는 수소, -CH3, CH2F, -CH2CH3, 및 -CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R4는 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R4는 -C1-6알킬이고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 Rf로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R4는 -CH3, CH2F, -CH2CH3, 및 -CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R4는 -C3-6시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rf로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R4는 시클로프로필이고, 여기서 시클로프로필은 비치환되거나 또는 Rf로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 한 실시양태에서, R5는 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-6시클로알킬, -C2-6시클로헤테로알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬-, -(CH2)sC(O)Rj, -(CH2)sC(O)NReRj, -(CH2)sNReC(O)Rj, -(CH2)sNReC(O)Orj, -(CH2)sNReC(O)N(Re)2, -(CH2)sNReC(O)NreRj, -(CH2)sNReS(O)mRj, -(CH2)sNReS(O)mN(Re)2, -(CH2)sNReS(O)mNReRj, 및 -(CH2)sNReRj로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rf로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 여기서 R5 및 R7 및 이들이 부착되어 있는 탄소 원자는 4-, 5- 또는 6-원 포화 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5는 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-6시클로알킬, -C2-6시클로헤테로알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬-, -(CH2)sC(O)Rj, -(CH2)sC(O)NReRj, -(CH2)sNReC(O)Rj, -(CH2)sNReC(O)ORj, -(CH2)sNReC(O)N(Re)2, -(CH2)sNReC(O)NReRj, - (CH2)sNReS(O)mRj, -(CH2)sNReS(O)mN(Re)2, -(CH2)sNReS(O)mNReRj, 및 -(CH2)sNReRj로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rf로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 여기서 R5 및 R7 및 이들이 부착되어 있는 탄소 원자는 5-원 포화 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5는 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-6시클로알킬, -C2-6시클로헤테로알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬-, -(CH2)sC(O)Rj, -(CH2)sC(O)NReRj, -(CH2)sNReC(O)Rj, -(CH2)sNReC(O)ORj, -(CH2)sNReC(O)N(Re)2, -(CH2)sNReC(O)NReRj, -(CH2)sNReS(O)mRj, -(CH2)sNReS(O)mN(Re)2, -(CH2)sNReS(O)mNReRj, 및 -(CH2)sNReRj로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rf로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5는 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-6시클로알킬, 및 -C2-6시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rf로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5는 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C3-6시클로알킬, 및 -C2-6시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rf로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5는 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, 및 -C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rf로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5는 수소, -C1-6알킬, 및 -C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rf로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R5는 수소, -CH3, CH2F, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로프로필은 비치환되거나 또는 Rf로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5는 수소 및 -C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 Rf로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R5는 수소, -CH3, CH2F, -CH2CH3, 및 -CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5는 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5는 -C1-6알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 Rf로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R5는 -CH3, CH2F, -CH2CH3, 및 -CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5는 -C3-6시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rf로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R5는 시클로프로필이고, 여기서 시클로프로필은 비치환되거나 또는 Rf로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 한 실시양태에서, R6은 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-6시클로알킬, -C2-6시클로헤테로알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬-, -(CH2)sC(O)Rj, -(CH2)sC(O)NReRj, -(CH2)sNReC(O)Rj, -(CH2)sNReC(O)Orj, -(CH2)sNReC(O)N(Re)2, -(CH2)sNReC(O)NreRj, -(CH2)sNReS(O)mRj, -(CH2)sNReS(O)mN(Re)2, -(CH2)sNReS(O)mNReRj, 및 -(CH2)sNReRj로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 여기서 R6 및 R7 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 -C3-5시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R6은 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-6시클로알킬, -C2-6시클로헤테로알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬-, -(CH2)sC(O)Rj, -(CH2)sC(O)NreRj, -(CH2)sNReC(O)Rj, -(CH2)sNReC(O)Orj, -(CH2)sNReC(O)N(Re)2, -(CH2)sNReC(O)NreRj, -(CH2)sNReS(O)mRj, -(CH2)sNReS(O)mN(Re)2, -(CH2)sNReS(O)mNReRj, 및 -(CH2)sNReRj로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R6은 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-6시클로알킬, 및 -C2-6시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R6은 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C3-6시클로알킬, 및 -C2-6시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R6은 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, 및 -C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R6은 수소, -C1-6알킬, 및 -C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R6은 수소, -CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로프로필은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R6은 수소, -CH3, -CH2CH3 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로프로필은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R6은 수소, -CH3, 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로프로필은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R6은 수소 및 -C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R6은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 및 -CH2F로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R6은 수소, -CH3, 및 -CH2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R6은 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R6은 -C1-6알킬, 및 -C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R6은 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2F 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로프로필은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R6은 -C1-6알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R6은 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 및 -CH2F로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R6은 -CH3, 및 -CH2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R6은 -CH3이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R6은 -C3-6시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R6은 시클로프로필이고, 여기서 시클로프로필은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 한 실시양태에서, R7은 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-6시클로알킬, -C2-6시클로헤테로알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬-, -(CH2)sC(O)Rj, -(CH2)sC(O)NreRj, -(CH2)sNReC(O)Rj, -(CH2)sNReC(O)Orj, -(CH2)sNReC(O)N(Re)2, -(CH2)sNReC(O)NreRj, -(CH2)sNReS(O)mRj, -(CH2)sNReS(O)mN(Re)2, -(CH2)sNReS(O)mNReRj, 및 -(CH2)sNReRj로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R7은 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-6시클로알킬, 및 -C2-6시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R7은 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, -C3-6시클로알킬, -C2-6시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R7은 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, 및 -C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R7은 수소, -C1-6알킬, 및 -C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R7은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로프로필은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R7은 수소, -CH3, -CH2CH3, 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로프로필은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R7은 수소, -CH3, 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로프로필은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R7은 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R7은 수소 및 -C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R7은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 및 -CH2F로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R7은 수소, -CH3, 및 -CH2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R7은 수소 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R7은 -C1-6알킬, 및 -C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R7은 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로프로필은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R7은 -CH3, -CH2CH3, 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로프로필은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R7은 -CH3, 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로프로필은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R7은 -CH3, 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로프로필은 비치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R7은 -C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R7은 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 및 -CH2F로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R7은 -CH3, 및 -CH2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R7은 -CH3이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R7은 -C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R7은 시클로프로필이고, 여기서 시클로프로필은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 한 실시양태에서, R8은 수소, -C1-6알킬, -C3-6시클로알킬, 및 -C2-6시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R8은 수소 및 -C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R8은 수소, 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R8은 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R8은 -C1-6알킬이고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R8은 -CH3이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R9는 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐, 및 -C2-6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐 및 알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R9는 수소 및 -C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R9는 수소, -CH3, 및 -CH2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R9는 수소, 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R9는 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R9는 -C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 부류에서, R9는 -CH3, 및 -CH2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 CN, 옥소, 할로겐, -S(O)2C1-6알킬, -C1-6알킬, -C1-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-6시클로알킬, -C2-6시클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6알킬-아릴, -C1-6알킬-헤테로아릴, -C1-6알킬-C3-6시클로알킬, -C1-6알킬-C2-6시클로헤테로알킬, -C2-6알케닐-C3-6시클로알킬, -C2-6알케닐-C2-6시클로헤테로알킬, -C2-6알케닐-아릴, -C2-6알케닐-헤테로아릴, -C2-6알키닐-C3-6시클로알킬, -C2-6알키닐C2-6시클로헤테로알킬, -C2-6알키닐-아릴, -C2-6알키닐-헤테로아릴, -OH, -(CH2)p-OC1-6알킬, -(CH2)p-OC2-6알케닐, -(CH2)p-OC2-6알키닐, -(CH2)p-OC3-6시클로알킬, -(CH2)p-OC2-6시클로헤테로알킬, -(CH2)p-O-아릴, -(CH2)p-O-헤테로아릴, -OC1-6알킬-C3-6시클로알킬, -OC1-6알킬-C2-6시클로헤테로알킬, -OC1-6알킬-아릴, -OC1-6알킬-헤테로아릴, -S(O)rRh, -C1-6알킬-S(O)rRh, -N(Rk)2, -C(O)RL, 및 -NRkRL로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OH, C1-6알킬, 및 -OC1-6알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 CN, 옥소, 할로겐, -S(O)2C1-6알킬, -C1-6알킬, -C1-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-6시클로알킬, -C2-6시클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6알킬-아릴, -C1-6알킬-헤테로아릴, -C1-6알킬-C3-6시클로알킬, -C1-6알킬-C2-6시클로헤테로알킬, -C2-6알케닐-C3-6시클로알킬, -C2-6알케닐-C2-6시클로헤테로알킬, -C2-6알케닐-아릴, -C2-6알케닐-헤테로아릴, -C2-6알키닐-C3-6시클로알킬, -C2-6알키닐C2-6시클로헤테로알킬, -C2-6알키닐-아릴, -C2-6알키닐-헤테로아릴, -OH, -(CH2)p-OC1-6알킬, -(CH2)p-OC2-6알케닐, -(CH2)p-OC2-6알키닐, -(CH2)p-OC3-6시클로알킬, -(CH2)p-OC2-6시클로헤테로알킬, -(CH2)p-O-아릴, 및 -(CH2)p-O-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OH, C1-6알킬, 및 -OC1-6알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 CN, 옥소, 할로겐, -S(O)2C1-6알킬, -C1-6알킬, -C1-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-6시클로알킬, -C2-6시클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6알킬-아릴, -C1-6알킬-헤테로아릴, -C1-6알킬-C3-6시클로알킬, -C1-6알킬-C2-6시클로헤테로알킬, -OH, -(CH2)p-OC1-6알킬, -(CH2)p-OC3-6시클로알킬, 및 -(CH2)p-OC2-6시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OH, C1-6알킬, 및 -OC1-6알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 CN, 옥소, 할로겐, -S(O)2C1-6알킬, -C1-6알킬, -C1-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-6시클로알킬, -C2-6시클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6알킬-아릴, -C1-6알킬-헤테로아릴, -C1-6알킬-C3-6시클로알킬, -C1-6알킬-C2-6시클로헤테로알킬, -OH, -OC1-6알킬, -OC3-6시클로알킬, 및 -OC2-6시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OH, C1-6알킬, 및 -OC1-6알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 CN, 옥소, 할로겐, -S(O)2C1-6알킬, -C1-6알킬, -C1-6알케닐, -C3-6시클로알킬, -C2-6시클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -OH, -OC1-6알킬, -OC3-6시클로알킬, 및 -OC2-6시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OH, C1-6알킬, 및 -OC1-6알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 CN, 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알케닐, -C3-6시클로알킬, -C2-6시클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -OC1-6알킬, -OC3-6시클로알킬, 및 -OC2-6시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OH, C1-6알킬, 및 -OC1-6알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 CN, 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알케닐, -C3-6시클로알킬, 아릴, -OC1-6알킬, 및 -OC3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OH, C1-6알킬, 및 -OC1-6알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 CN, F, Cl, -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CH(CH3)CF3, -CF2CH3, =CH2, 시클로프로필, 페닐, -OCF3, -OCH3, -OCHF2, -OCH2CF3, 및 -O-시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로프로필 및 페닐은 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OH, C1-6알킬, 및 -OC1-6알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 CN, 할로겐, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, 및 -OC3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OH, C1-6알킬, 및 -OC1-6알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 CN, F, Cl, -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CH(CH3)CF3, -CF2CH3, -OCF3, -OCH3, -OCHF2, -OCH2CF3, 및 -O-시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로프로필은 비치환되거나 또는 CN, F, Cl, CF3, OH, CH3, 및 -OCH3으로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -CH3, -CF3, -OCF3, 및 -O-시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로프로필은 비치환되거나 또는 F, Cl, CF3, OH, CH3, 및 -OCH3으로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, -C1-6알킬, -OC1-6알킬 및 -OC3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OH, C1-6알킬, 및 -OC1-6알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, 및 -OC3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OH, CH3, 및 -OCH3으로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CH(CH3)CF3, -CF2CH3, -OCF3, -OCH3, -OCHF2, -OCH2CF3, 및 -O-시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로프로필은 비치환되거나 또는 F, Cl, CF3, OH, CH3, 및 -OCH3으로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -CH3, -CF3, -OCF3, 및 -O-시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로프로필은 비치환되거나 또는 F, Cl, CF3, OH, CH3, 및 -OCH3으로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -CF3, -OCF3, 및 -O-시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로프로필은 비치환되거나 또는 F, Cl, CF3, OH, CH3, 및 -OCH3으로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Ra는 독립적으로 CN, F, C., CF3, CHF2, 시클로프로필, 4-플루오로페닐, OCH2CF3, OCF3, OCHF2, 및 O-시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로프로필은 비치환되거나 또는 F, Cl, CF3, OH, CH3, 및 -OCH3으로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 CN, 옥소, 할로겐, -S(O)2C1-6알킬, -C1-6알킬, -C1-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-6시클로알킬, -C2-6시클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6알킬-아릴, -C1-6알킬-헤테로아릴, -C1-6알킬-C3-6시클로알킬, -C1-6알킬-C2-6시클로헤테로알킬, -C2-6알케닐-C3-6시클로알킬, -C2-6알케닐-C2-6시클로헤테로알킬, -C2-6알케닐-아릴, -C2-6알케닐-헤테로아릴, -C2-6알키닐-C3-6시클로알킬, -C2-6알키닐-C2-6시클로헤테로알킬, -C2-6알키닐-아릴, -C2-6알키닐-헤테로아릴, -OH, -(CH2)p-OC1-6알킬, -(CH2)p-OC2-6알케닐, -(CH2)p-OC2-6알키닐, -(CH2)p-OC3-6시클로알킬, -(CH2)p-OC2-6헤테로시클로알킬, -(CH2)p-O-아릴, -(CH2)p-O-헤테로아릴, -OC1-6알킬-C3-6시클로알킬, -OC1-6알킬-C2-6헤테로시클로알킬, -OC1-6알킬-아릴, -OC1-6알킬-헤테로아릴, -S(O)rRi, -C1-6알킬-S(O)rRi, -N(Rk)2, -C(O)RL, 및 -NRkRL로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rb는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OCF3, CN, CH2CF3, CF2CH3, -C1-6알킬, 및 -OC1-6알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 CN, 옥소, 할로겐, -S(O)2C1-6알킬, -C1-6알킬, -C1-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-6시클로알킬, -C2-6시클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6알킬-아릴, (CH2)2-페닐, -C1-6알킬-헤테로아릴, -C1-6알킬-C3-6시클로알킬, -C1-6알킬-C2-6시클로헤테로알킬, -C2-6알케닐-C3-6시클로알킬, -C2-6알케닐-C2-6시클로헤테로알킬, -C2-6알케닐-아릴, -C2-6알케닐-헤테로아릴, -C2-6알키닐-C3-6시클로알킬, -C2-6알키닐-C2-6시클로헤테로알킬, -C2-6알키닐-아릴, -C2-6알키닐-헤테로아릴, -OH, -(CH2)p-OC1-6알킬, -(CH2)p-OC2-6알케닐, -(CH2)p-OC2-6알키닐, -(CH2)p-OC3-6시클로알킬, -(CH2)p-OC2-6헤테로시클로알킬, -(CH2)p-O-아릴, 및 -(CH2)p-O-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rb는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OCF3, CN, CH2CF3, CF2CH3, -C1-6알킬, 및 -OC1-6알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 CN, 옥소, 할로겐, -S(O)2C1-6알킬, -C1-6알킬, -C1-6알케닐, -C2-6알키닐, -C3-6시클로알킬, -C2-6시클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-6알킬-아릴, -C1-6알킬-헤테로아릴, -C1-6알킬-C3-6시클로알킬, -C1-6알킬-C2-6시클로헤테로알킬, -OH, -(CH2)p-OC1-6알킬, -(CH2)p-OC3-6시클로알킬 및 -(CH2)p-OC2-6헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rb는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OCF3, CN, CH2CF3, CF2CH3, -C1-6알킬, 및 -OC1-6알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 CN, 옥소, 할로겐, -S(O)2C1-6알킬, -C1-6알킬, -C1-6알케닐, -C3-6시클로알킬, -C2-6시클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -OH, -OC1-6알킬, -OC3-6시클로알킬, 및 -OC2-6헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rb는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OCF3, CN, CH2CF3, CF2CH3, -C1-6알킬, 및 -OC1-6알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 CN, 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알케닐, -C3-6시클로알킬, -C2-6시클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -OC1-6알킬, -OC3-6시클로알킬, 및 -OC2-6헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rb는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OCF3, CN, CH2CF3, CF2CH3, -C1-6알킬, 및 -OC1-6알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 CN, 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알케닐, -C3-6시클로알킬, 아릴, -OC1-6알킬, 및 -OC3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rb는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OCF3, CN, CH2CF3, CF2CH3, -C1-6알킬, 및 -OC1-6알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 Rb는 독립적으로 CN, 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알케닐, -C3-6시클로알킬, 아릴, -OC1-6알킬, 및 -OC3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rb는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OCF3, CN, CH2CF3, CF2CH3, -CH3, 및 -OCH3으로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Rb는 독립적으로 CN, F, Cl, -CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CH(CH3)CF3, -CF2CH3, =CH2, 시클로프로필, 페닐, -OCF3, -OCH3, -OCHF2, -OCH2CF3, 및 -O-시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로프로필 및 페닐은 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OCF3, CN, CH2CF3, CF2CH3, -CH3, 및 -OCH3으로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Rb는 독립적으로 CN, F, Cl, -CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, =CH2, 시클로프로필, 페닐, -OCF3, -OCH3, -OCHF2, -OCH2CF3, 및 -O-시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로프로필 및 페닐은 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OCF3, CN, CH2CF3, CF2CH3, -CH3, 및 -OCH3으로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알케닐, -C3-6시클로알킬, 아릴, -OC1-6알킬, 및 -OC3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rb는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OCF3, CN, CH2CF3, CF2CH3, -C1-6알킬, 및 -OC1-6알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 Rb는 독립적으로 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알케닐, -C3-6시클로알킬, 아릴, -OC1-6알킬, 및 -OC3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rb는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OCF3, CN, CH2CF3, CF2CH3, -CH3, 및 -OCH3으로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Rb는 독립적으로 F, Cl, -CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CH(CH3)CF3, -CF2CH3, =CH2, 시클로프로필, 페닐, -OCF3, -OCH3, -OCHF2, -OCH2CF3, 및 -O-시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로프로필 및 페닐은 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OCF3, CN, CH2CF3, CF2CH3, -CH3, 및 -OCH3으로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Rb는 독립적으로 F, Cl, -CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, =CH2, 시클로프로필, 페닐, -OCF3, -OCH3, -OCHF2, -OCH2CF3, 및 -O-시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로프로필 및 페닐은 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OCF3, CN, CH2CF3, CF2CH3, -CH3, 및 -OCH3으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 할로겐, -C1-6알킬, 및 -OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rb는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OCF3, CN, CH2CF3, CF2CH3, -CH3, 및 -OCH3으로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 Rb는 독립적으로 F, Cl, -CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CH(CH3)CF3, -CF2CH3, -OCF3, -OCH3, -OCHF2, 및 -OCH2CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Rb는 독립적으로 F, Cl, -CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -OCF3, -OCH3, -OCHF2, 및 -OCH2CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Rb는 독립적으로 F, Cl, -CF3, -OCHF2, 및 -OCH2CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에서, Rc는 -C1-6알킬, OH, 할로겐, 및 -OC1-6알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rc는 -C1-6알킬, 할로겐, 및 -OC1-6알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rc는 -C1-6알킬, 및 할로겐으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rc는 -C1-6알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rc는 할로겐이다.
본 발명의 한 실시양태에서, Rd는 -C1-6알킬, OH, 할로겐, 및 -OC1-6알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rd는 -C1-6알킬, 할로겐, 및 -OC1-6알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rd는 -C1-6알킬, 및 할로겐으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rd는 -C1-6알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rd는 할로겐이다. 이러한 실시양태의 부류에서, Rd는 F이다.
본 발명의 한 실시양태에서, Re는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Re는 수소이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Re는 C1-6알킬이다.
본 발명의 한 실시양태에서, Rf는 -C1-6알킬, OH, 할로겐, 및 -OC1-6알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rf는 -C1-6알킬, 할로겐, 및 -OC1-6알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rf는 -C1-6알킬, 및 할로겐으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rf는 -C1-6알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rf는 할로겐이다. 이러한 실시양태의 부류에서, Rf는 F이다.
본 발명의 한 실시양태에서, Rg은 -C1-6알킬, OH, 할로겐, 및 -OC1-6알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rg은 -C1-6알킬, 할로겐, 및 -OC1-6알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rg은 -C1-6알킬, 및 할로겐으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rg은 -C1-6알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rg은 할로겐이다. 이러한 실시양태의 부류에서, Rg은 F이다.
본 발명의 한 실시양태에서, Rh는 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rh는 수소, C1-6알킬, 및 C3-6시클로알킬로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rh는 수소 및 -C1-6알킬로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rh는 수소이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rh는 C1-6알킬이다.
본 발명의 한 실시양태에서, Ri는 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Ri는 수소, C1-6알킬, 및 C3-6시클로알킬로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Ri는 수소 및 -C1-6알킬로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Ri는 수소이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Ri는 C1-6알킬이다.
본 발명의 한 실시양태에서, Rj는 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6시클로알킬, C2-5시클로헤테로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rj는 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C2-5시클로헤테로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rj는 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬 및 C2-5시클로헤테로알킬로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rj는 수소, C1-6알킬, 및 C3-6시클로알킬로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rj는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rj는 수소이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rj는 C1-6알킬이다.
본 발명의 한 실시양태에서, Rk는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rk는 수소이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rk는 C1-6알킬이다.
본 발명의 한 실시양태에서, RL은 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, RL은 수소, C1-6알킬, 및 C3-6시클로알킬로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, RL은 수소, 및 -C1-6알킬로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, RL은 수소이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, RL은 C1-6알킬이다.
본 발명의 한 실시양태에서, m은 0, 1 또는 2이다. 또 다른 실시양태에서, m은 0 또는 1이다. 또 다른 실시양태에서, m은 0 또는 2이다. 또 다른 실시양태에서, m은 0이다. 또 다른 실시양태에서, m은 1이다. 또 다른 실시양태에서, m은 2이다.
본 발명의 한 실시양태에서, n은 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 또 다른 실시양태에서, n은 2, 3, 4, 또는 5이다. 또 다른 실시양태에서, n은 2, 3, 또는 4이다. 또 다른 실시양태에서, n은 2 또는 3이다. 또 다른 실시양태에서, n은 2 또는 4이다. 또 다른 실시양태에서, n은 2, 3, 4, 또는 5이다. 또 다른 실시양태에서, n은 3이다. 또 다른 실시양태에서, n은 4이다. 또 다른 실시양태에서, n은 5이다. 또 다른 실시양태에서, n은 6이다.
본 발명의 한 실시양태에서, p는 0, 1, 2 또는 3이다. 또 다른 실시양태에서, p는 0, 1 또는 2이다. 또 다른 실시양태에서, p는 0, 1 또는 3이다. 또 다른 실시양태에서, p는 1, 2 또는 3이다. 또 다른 실시양태에서, p는 1 또는 2이다. 또 다른 실시양태에서, p는 1 또는 3이다. 또 다른 실시양태에서, p는 0 또는 1이다. 또 다른 실시양태에서, p는 0 또는 2이다. 또 다른 실시양태에서, p는 0 또는 3이다. 또 다른 실시양태에서, p는 0이다. 또 다른 실시양태에서, p는 1이다. 또 다른 실시양태에서, p는 2이다. 또 다른 실시양태에서, p는 3이다.
본 발명의 한 실시양태에서, q는 0, 1, 2 또는 3이다. 또 다른 실시양태에서, q는 0, 1 또는 2이다. 또 다른 실시양태에서, q는 0, 1 또는 3이다. 또 다른 실시양태에서, q는 1, 2 또는 3이다. 또 다른 실시양태에서, q는 1 또는 2이다. 또 다른 실시양태에서, q는 1 또는 3이다. 또 다른 실시양태에서, q는 0 또는 1이다. 또 다른 실시양태에서, q는 0 또는 2이다. 또 다른 실시양태에서, q는 0 또는 3이다. 또 다른 실시양태에서, q는 0이다. 또 다른 실시양태에서, q는 1이다. 또 다른 실시양태에서, q는 2이다. 또 다른 실시양태에서, q는 3이다.
본 발명의 한 실시양태에서, r은 0, 1 또는 2이다. 또 다른 실시양태에서, r은 0 또는 1이다. 또 다른 실시양태에서, r은 0 또는 2이다. 또 다른 실시양태에서, r은 0이다. 또 다른 실시양태에서, r은 1이다. 또 다른 실시양태에서, r은 2이다.
본 발명의 한 실시양태에서, s는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 또 다른 실시양태에서, s는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 또 다른 실시양태에서, s는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 또 다른 실시양태에서, s는 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 또 다른 실시양태에서, s는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 또 다른 실시양태에서, s는 1, 2, 3, 또는 4이다. 또 다른 실시양태에서, s는 0, 1, 2, 또는 3이다. 또 다른 실시양태에서, s는 1, 2, 또는 3이다. 또 다른 실시양태에서, s는 0, 1 또는 2이다. 또 다른 실시양태에서, s는 1 또는 2이다. 또 다른 실시양태에서, s는 0이다. 또 다른 실시양태에서, s는 1이다. 또 다른 실시양태에서, s는 2이다. 또 다른 실시양태에서, s는 3이다. 또 다른 실시양태에서, s는 4이다. 또 다른 실시양태에서, s는 5이다. 또 다른 실시양태에서, s는 6이다.
본 발명의 한 실시양태에서, t는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 또 다른 실시양태에서, t는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 또 다른 실시양태에서, t는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 또 다른 실시양태에서, t는 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 또 다른 실시양태에서, t는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 또 다른 실시양태에서, t는 1, 2, 3, 또는 4이다. 또 다른 실시양태에서, t는 0, 1, 2, 또는 3이다. 또 다른 실시양태에서, t는 1, 2, 또는 3이다. 또 다른 실시양태에서, t는 0, 1 또는 2이다. 또 다른 실시양태에서, t는 1 또는 2이다. 또 다른 실시양태에서, t는 0이다. 또 다른 실시양태에서, t는 1이다. 또 다른 실시양태에서, t는 2이다. 또 다른 실시양태에서, t는 3이다. 또 다른 실시양태에서, t는 4이다. 또 다른 실시양태에서, t는 5이다. 또 다른 실시양태에서, t는 6이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00003
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00004
이러한 실시양태의 부류에서, 피리딜 고리는 하기이다:
Figure pct00005
이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 피리딜 고리는 하기이다:
Figure pct00006
이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 피리딜 고리는 하기이다:
Figure pct00007
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00008
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00009
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00010
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 If의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00011
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 Ig의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00012
이러한 실시양태의 부류에서, 피리딜 고리는 하기이다:
Figure pct00013
이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 피리딜 고리는 하기이다:
Figure pct00014
이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 피리딜 고리는 하기이다:
Figure pct00015
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 Ih의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00016
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 Ii의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00017
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00018
구조 화학식 I의 화합물은 구조 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih 및 Ij의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) 아릴, 및
(2) 헤테로아릴,
여기서 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, RL, m, n, p, q, r, s 및 t는 상기 정의된 바와 같은 것인
구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) 페닐,
(2) 피리딘,
(3) 피라졸,
(4) 옥사졸, 및
(5) 티아졸,
여기서 A는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
B는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
(1) 아릴, 및
(2) 헤테로아릴,
여기서 B는 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) 수소,
(2) -C1-6알킬, 및
(3) -C3-6시클로알킬,
여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) 수소,
(2) -C1-6알킬, 및
(3) -C3-6시클로알킬,
여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rd로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) 수소,
(2) -C1-6알킬, 및
(3) -C3-6시클로알킬,
여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rd로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) 수소,
(2) -C1-6알킬, 및
(3) -C3-6시클로알킬,
여기서 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rf로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
R5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) 수소,
(2) -C1-6알킬, 및
(3) -C3-6시클로알킬,
여기서 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rf로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
R6은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) 수소,
(2) -C1-6알킬, 및
(3) -C3-6시클로알킬,
여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
R7은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) 수소,
(2) -C1-6알킬, 및
(3) -C3-6시클로알킬,
여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
R8은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) 수소, 및
(2) -C1-6알킬,
여기서 알킬은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
R9는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) 수소, 및
(2) -C1-6알킬,
여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) CN,
(2) 옥소,
(3) 할로겐,
(4) -S(O)2C1-6알킬,
(5) -C1-6알킬,
(6) -C1-6알케닐,
(7) -C2-6알키닐,
(8) -C3-6시클로알킬,
(9) -C2-6시클로헤테로알킬,
(10) 아릴,
(11) 헤테로아릴,
(12) -C1-6알킬-아릴,
(13) -C1-6알킬-헤테로아릴,
(14) -C1-6알킬-C3-6시클로알킬,
(15) -C1-6알킬-C2-6시클로헤테로알킬,
(16) -OH,
(17) -OC1-6알킬,
(18) -OC3-6시클로알킬, 및
(19) -OC2-6시클로헤테로알킬,
여기서 각각의 Ra는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OH, C1-6알킬, 및 -OC1-6알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) CN,
(2) 옥소,
(3) 할로겐,
(4) -S(O)2C1-6알킬,
(5) -C1-6알킬,
(6) -C1-6알케닐,
(7) -C3-6시클로알킬,
(8) -C2-6시클로헤테로알킬,
(9) 아릴,
(10) 헤테로아릴,
(11) -OH,
(12) -OC1-6알킬,
(13) -OC3-6시클로알킬, 및
(14) -OC2-6헤테로시클로알킬,
여기서 각각의 Rb는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OCF3, CN, CH2CF3, CF2CH3, -C1-6알킬, 및 -OC1-6알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고;
Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, RL, m, n, p, q, r, s 및 t는 상기 정의된 바와 같고;
구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) 페닐, 및
(1) 피리딘,
(2) 여기서 페닐 및 피리딘은 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
B는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고;
R6은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) 수소,
(2) -C1-6알킬, 및
(3) -C3-6시클로알킬,
여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
R7은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) 수소,
(2) -C1-6알킬, 및
(3) -C3-6시클로알킬,
여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
R8 및 R9는 수소이고;
각각의 Ra는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) CN,
(2) 할로겐,
(3) -C1-6알킬,
(4) -C1-6알케닐,
(5) -C3-6시클로알킬, 아릴,
(6) -OC1-6알킬, 및
(7) -OC3-6시클로알킬,
여기서 각각의 Ra는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OH, C1-6알킬, 및 -OC1-6알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) CN,
(2) 할로겐,
(3) -C1-6알킬,
(4) -C1-6알케닐,
(5) -C3-6시클로알킬,
(6) -C2-6시클로헤테로알킬,
(7) 아릴,
(8) 헤테로아릴,
(9) -OC1-6알킬,
(10) -OC3-6시클로알킬, 및
(11) -OC2-6헤테로시클로알킬,
여기서 각각의 Rb는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OCF3, CN, CH2CF3, CF2CH3, -C1-6알킬, 및 -OC1-6알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고;
Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, RL, m, n, p, q, r, s 및 t는 상기 정의된 바와 같은 것인
구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Nav1.8 채널 활성의 억제제로서 유용한 본 발명의 화합물의 예시적이지만 비제한적인 예는 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
(1) (2R)-N-((R)(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(2) (2R)-N-((S)(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(3) N-((R 또는 S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)피리딘-3-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(4) N-((S 또는 R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(5) (2R)-N-((R 또는 S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(6) (2R)-N-((S 또는 R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(7) (2R)-N-((R 또는 S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(트리플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(8) (2R)-N-((S 또는 R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(트리플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(9) (2R)-N-((R)-(4-클로로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(10) (2R)-N-((S)-(4-클로로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(11) (2R)-N-((R)-(3,4-디플루오로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(12) (2R)-N-((S)-(3,4-디플루오로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(13) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4,5-디플루오로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(14) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4,5-디플루오로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(15) N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(16) N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(17) (2R)-N-((R)-(4-클로로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(18) (2R)-N-((S)-(4-클로로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(19) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(20) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(21) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(22) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(23) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(24) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(25) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)티아졸-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(26) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)티아졸-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(27) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(디플루오로메톡시)티아졸-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(28) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(디플루오로메톡시)티아졸-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(29) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(30) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(31) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(32) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(33) (2R)-N-((R)-(4-클로로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(34) (2R)-N-((S)-(4-클로로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(35) (2R)-N-((R)-(3,4-디클로로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(36) (2R)-N-((S)-(3,4-디클로로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(37) (2R)-N-((R)-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(38) (2R)-N-((S)-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(39) (2R)-N-((R)-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(4-(트리플루오로메톡시)-페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(40) (2R)-N-((S)-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(4-(트리플루오로메톡시)-페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(41) (2R)-N-((R)-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)-페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(42) (2R)-N-((S)-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)-페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소-피페라진-1-카르복스아미드;
(43) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(44) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(45) (2R)-N-((R)-(4-클로로-3-시아노페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸) 피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(46) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-시아노페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(47) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-시아노페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(48) (2R)-N-((R)-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(4-시클로프로폭시-3-플루오로페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(49) (2R)-N-((S)-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(4-시클로프로폭시-3-플루오로페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(50) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(51) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸) 피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(52) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-클로로-6-시클로프로필 피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(53) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-클로로-6-시클로프로필 피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(54) (2R)-N-((R)-(3,4-디클로로페닐)(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(55) (2R)-N-((S)-(3,4-디클로로페닐)(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(56) (2R)-N-((R)-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)(6-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(57) (2R)-N-((S)-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)(6-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(58) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(트리플루오로-메틸)피리미딘-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(59) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(트리플루오로-메틸)피리미딘-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(60) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(디플루오로-메톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(61) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(디플루오로-메톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(62) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(디플루오로-메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(63) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(디플루오로-메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(64) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-시클로-프로필피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(65) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-시클로-프로필피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(66) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(67) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(68) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(69) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(70) N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(71) N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(72) N-(R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일)메틸)-(R 또는 S)-2-시클로프로필-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(73) N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일)메틸)-(S 또는 R)-2-시클로프로필-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(74) N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-(R)-2-시클로프로필-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(75) N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-(S)-2-시클로프로필-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(76) N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-(R 또는 S)-2-이소프로필-3-옥소-피페라진-1-카르복스아미드;
(77) N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-(S 또는 R)-2-이소프로필-3-옥소-피페라진-1-카르복스아미드;
(78) N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-(R 또는 S)-2-에틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(79) N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-(R 또는 S)-2-에틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(80) N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)-(R 또는 S)-2-시클로프로필-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(81) N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)-(S 또는 R)-2-시클로프로필-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(82) N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(83) N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(84) N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2,2-디메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(85) N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2,2-디메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(86) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(87) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(88) (2S)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(89) (2S)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(90) (3S)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(91) (3R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(92) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-(플루오로메틸)-5-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(93) (2S)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-(플루오로메틸)-5-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(94) (2R)-N-((R)-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(95) (2R)-N-((S)-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(96) (2R)-N-((R)-(3,4-디플루오로페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(97) (2R)-N-((S)-(3,4-디플루오로페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(98) (2R)-N-((R)-(5-플루오로-6-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)(6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(99) (2R)-N-((S)-(5-플루오로-6-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)(6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(100) (2R)-N-((R)-(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(6-(트리플루오로-메톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(101) (2R)-N-((S)-(5-플루오로-6-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)(6-(트리플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(102) (2R)-N-((R)-(4-클로로-3-시아노페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(103) (2R)-N-((S)-(4-클로로-3-시아노페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(104) (2R)-N-((R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(105) (2R)-N-((S)-(4-클로로-3-플루오로-페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(106) N-((R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(107) N-((S)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(108) (2R)-N-((R)-(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(4-(트리플루오로메톡시)-페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(109) (2R)-N-((S)-(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(4-(트리플루오로메톡시)-페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(110) (2R)-N-((R)-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(111) (2R)-N-((S)-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(112) (2R)-N-((R)-(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(113) (2R)-N-((S)-(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(114) (2R)-N-((R)-(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(3-(트리플루오로메톡시)-페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(115) (2R)-N-((S)-(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(3-(트리플루오로메톡시)-페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(116) (2R)-N-((R)-(4-시클로프로폭시-3-플루오로페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(117) (2R)-N-((S)-(4-시클로프로폭시-3-플루오로페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(118) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(119) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(120) (2R)-N-((R)-(5-시아노-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)-페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(121) (2R)-N-((S)-(5-시아노-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)-페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(122) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(123) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(124) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)(1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(125) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)(1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(126) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)(2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(127) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)(2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(128) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(129) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(130) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(131) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(132) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(133) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(134) (2R)-N-((R)-(4-클로로페닐)(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(135) (2R)-N-((S)-(4-클로로페닐)(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(136) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(137) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(138) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(139) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(140) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(141) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(142) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(143) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(144) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(145) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(146) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(디플루오로메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(147) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(디플루오로메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(148) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(149) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(150) x(2R)-N-((R)-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(4-시아노페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(151) (2R)-N-((S)-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(4-시아노페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(152) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(153) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(154) N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(155) N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(156) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(157) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(158) N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(159) N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(160) (2R)-N-((R)-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(161) (2R)-N-((S)-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(162) ((2R)-N-((R)-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(163) ((2R)-N-((S)-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(164) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(165) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(166) (2R)-N-((R)-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(167) (2R)-N-((S)-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(168) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(169) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(170) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(171) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(172) (2R)-2-메틸-3-옥소-N-((R)-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)피페라진-1-카르복스아미드; 및
(173) (2R)-2-메틸-3-옥소-N-((S)-(4-(트리플루오로 메톡시)페닐)(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)피페라진-1-카르복스아미드.
Nav1.8 채널 활성의 억제제로서 유용한 본 발명의 화합물의 예시적이지만 비제한적인 예는 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
(1) (2R)-N-((R)(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(2) (2R)-N-((S)(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(3) (2R)-N-((R 또는 S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(4) (2R)-N-((R)-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)(5-플루오로-6-(트리플루오로-메틸)-피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(5) (2R)-N-((S)-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)(5-플루오로-6-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(6) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(7) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
(8) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드; 및
(9) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드.
상기 기재된 특정한 입체화학이 바람직하지만, 다른 입체이성질체, 예컨대 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 에피머, 및 이들의 혼합물은 또한 Nav1.8 매개 질환을 치료하는 데 유용성을 가질 수 있다.
화합물을 제조하는 합성 방법은 하기 제시된 실시예에 개시되어 있다. 합성 세부사항이 실시예에 제공되지 않는 경우에, 화합물은 본원에 제공된 합성 정보를 적용함으로써 의약 화학 또는 합성 유기 화학 분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 제조된다. 입체화학적 중심이 정의되지 않은 경우에, 구조는 그 중심에서의 입체이성질체의 혼합물을 나타낸다. 이러한 화합물의 경우, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한 개별 입체이성질체는 또한 본 발명의 화합물이다.
정의:
"Ac"는 CH3C(=O)-인 아세틸이다.
"알킬"은 탄소 쇄가 달리 정의되지 않는 한, 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있는 포화 탄소 쇄를 의미한다. 접두어 "알크"를 갖는 다른 기, 예컨대 알콕시 및 알카노일은 또한, 탄소 쇄가 달리 정의되지 않는 한, 선형 또는 분지형, 또는 그의 조합일 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec- 및 tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 등을 포함한다.
"알케닐"은 달리 정의되지 않는 한, 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 선형 또는 분지형, 또는 그의 조합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알케닐의 예는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐 등을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 알케닐은 -C1알케닐 또는 =CH2이다.
"알키닐"은 달리 정의되지 않는 한, 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 선형 또는 분지형, 또는 그의 조합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알키닐의 예는 에티닐, 프로파르길, 3-메틸-1-펜티닐, 2-헵티닐 등을 포함한다.
"시클로알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 포화 모노시클릭, 비시클릭, 스피로시클릭 또는 가교된 카르보시클릭 고리를 의미한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함한다. 한 실시양태에서, 시클로알킬은 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄 및 시클로헥산으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 시클로알킬은 시클로프로판이다.
"시클로헤테로알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖고 N, NH, S (SO 및 SO2 포함) 및 O로부터 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 모노시클릭, 비시클릭, 스피로시클릭 또는 가교된 고리 또는 고리계를 의미한다. 시클로헤테로알킬 고리는 고리 탄소 및/또는 고리 질소 또는 황 상에서 치환될 수 있다. 시클로헤테로알킬의 예는 테트라히드로푸란, 피롤리딘, 테트라히드로티오펜, 아제티딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 옥세탄 및 테트라히드로피란을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 시클로헤테로알킬은 아제티딘, 피페리딘, 피롤리딘, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란으로부터 선택된다.
"아릴"은 6-14개의 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 카르보시클릭 방향족 고리 또는 고리계를 의미하며, 여기서 고리 중 적어도 1개는 방향족이다. 아릴의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 아릴은 페닐이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 아릴은 페닐 및 나프탈렌으로부터 선택된다.
"헤테로아릴"은 5-14개의 고리 원자를 함유하고, N, NH, S (SO 및 SO2 포함) 및 O로부터 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자를 함유하며, 여기서 헤테로원자 함유 고리 중 적어도 1개가 방향족인 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리 또는 고리계를 의미한다. 헤테로아릴의 예는 피롤릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 트리아지닐, 티에닐, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 디벤조푸라닐 등을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 벤조푸란, 벤족사졸, 벤조티아졸, 인돌, 인다졸, 이미다조피리딘, 티오펜 및 티아졸로피리딘으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 피리딘 및 티아졸로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 피리딘, 피라졸, 옥사졸 및 티아졸로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 피리딘이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 티아졸이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 피라졸이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 옥사졸이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 티아졸, 이미다조[1,2-a]피리딘, 옥사졸, 벤조푸란, 벤족사졸, 인다졸, 및 티아졸로피리딘으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 옥사졸, 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 티아졸 및 이미다조[1,2-a]피리딘으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 티아졸 및 이미다조[1,2-a]피리딘으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 피리딘, 피라졸, 및 티아졸로부터 선택된다.
"할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포함한다. 한 실시양태에서, 할로겐은 플루오린, 염소 또는 브로민이다. 또 다른 실시양태에서, 할로겐은 플루오린 또는 염소이다. 또 다른 실시양태에서, 할로겐은 플루오린 또는 브로민이다. 또 다른 실시양태에서, 할로겐은 플루오린이다. 또 다른 실시양태에서, 할로겐은 염소이다. 또 다른 실시양태에서, 할로겐은 브로민이다.
"Me"는 메틸을 나타낸다.
"옥소"는 =O를 나타낸다.
"포화"는 단일 결합만을 함유하는 것을 의미한다.
"불포화"는 적어도 1개의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, 불포화는 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 것을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, 불포화는 1개의 이중 결합을 함유하는 것을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, 불포화는 적어도 1개의 삼중 결합을 함유하는 것을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, 불포화는 1개의 삼중 결합을 함유하는 것을 의미한다.
임의의 가변기 (예를 들어, R1, Ra 등)가 임의의 구성성분 또는 화학식 I에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에 대한 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. 치환기 가변기에서 결합을 가로지르는 물결선은 부착 지점을 나타낸다.
본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 표준 명명법 하에, 지정된 측쇄의 말단 부분이 먼저 기재되고, 이어서 부착 지점을 향해 인접한 관능기가 기재된다. 예를 들어, C1-5 알킬카르보닐아미노 C1-6 알킬 치환기는 하기와 동등하다:
Figure pct00019
본 발명의 화합물을 선택함에 있어서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다양한 치환기, 즉 R1, R2 등이 널리 공지된 화학 구조 연결성 및 안정성의 원리에 따라 선택되어야 함을 인지할 것이다.
용어 "치환된"은 명명된 치환기에 의한 다중 치환도를 포함하는 것으로 간주될 것이다. 다수의 치환기 모이어티가 개시되거나 또는 청구되는 경우에, 치환된 화합물은 개시되거나 또는 청구된 치환기 모이어티 중 1개 이상에 의해 단독으로 또는 복수로 독립적으로 치환될 수 있다. 독립적으로 치환된다는 것은 (2개 이상의) 치환기가 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단을 사용하고 모든 적용가능한 정부 규정에 따라 인간 또는 동물에게 투여하기에 안전하고 적합한 화합물, 물질, 조성물, 염 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체로서 발생할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태를 포괄하는 것으로 의도된다.
광학 이성질체 및 부분입체이성질체의 독립적 합성 또는 그의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법론의 적절한 변형에 의해 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 그의 절대 입체화학은, 필요한 경우에, 공지된 절대 배위 또는 절대 할당을 이루기에 충분한 중원자의 비대칭 중심을 함유하는 시약을 사용하여 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다.
원하는 경우에, 화합물의 라세미 혼합물은 개별적이도록 분리될 수 있다.
거울상이성질체를 단리한다. 분리는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물에 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성한 다음, 이어서 표준 방법, 예컨대 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 개별 부분입체이성질체를 분리함으로써 수행될 수 있다. 커플링 반응은 종종 거울상이성질체적으로 순수한 산 또는 염기를 사용한 염의 형성이다. 이어서, 부분입체이성질체 유도체는 첨가된 키랄 잔기의 절단에 의해 순수한 거울상이성질체로 전환될 수 있다. 화합물의 라세미 혼합물은 또한 키랄 고정상을 이용하는 크로마토그래피 방법에 의해 직접 분리될 수 있으며, 이 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
대안적으로, 화합물의 임의의 거울상이성질체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 공지된 배위의 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 시약을 사용하여 입체선택적 합성에 의해 수득될 수 있다.
본원에 기재된 화합물 중 일부는 올레핀계 이중 결합을 함유하고, 달리 명시되지 않는 한, E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다.
호변이성질체는 화합물의 한 원자로부터 화합물의 또 다른 원자로의 빠른 양성자 이동을 겪은 화합물로서 정의된다. 본원에 기재된 화합물 중 일부는 수소의 상이한 부착 지점을 갖는 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 예는 케토-엔올 호변이성질체로서 공지된 케톤 및 그의 엔올 형태일 수 있다. 개별 호변이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물은 화학식 I의 화합물에 포괄된다.
화학식 I의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상은 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인공적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 구조 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H), 중수소 (2H) 및 삼중수소 (3H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 특정 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 삼중수소는 방사성이고, 따라서 대사 또는 동역학 연구에서 추적자로서 유용한 방사성표지된 화합물을 제공할 수 있다. 구조 화학식 I 내의 동위원소-농축된 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물에 대한 결정질 형태 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있고, 따라서 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 물 또는 통상의 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 용매화물은 본 발명의 범주 내에 포괄된다.
본 발명의 화합물을 거울상이성질체적으로 순수한 제제로서 투여하는 것이 일반적으로 바람직하다. 라세미 혼합물은 임의의 다수의 통상적인 방법에 의해 그의 개별 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 이들은 키랄 크로마토그래피, 키랄 보조제를 사용한 유도체화에 이은 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 분리, 및 부분입체이성질체 염의 분별 결정화를 포함한다.
염
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 또한 제약상 허용되는 염, 및 또한 유리 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 전구체로서 또는 다른 합성 조작에서 사용되는 경우에 제약상 허용되지 않는 염을 포함하는 것으로 의도되는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함한 제약상 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 용어 "제약상 허용되는 염" 내에 포괄되는 염기성 화합물의 염은 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 제조된 본 발명의 화합물의 비-독성 염을 지칭한다. 본 발명의 염기성 화합물의 대표적인 염은 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 술페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 트리플루오로아세테이트 및 발레레이트. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 보유하는 경우에, 그의 적합한 제약상 허용되는 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한 무기 염기로부터 유래된 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온-교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다.
또한, 카르복실산 (-COOH) 또는 알콜 기가 본 발명의 화합물에 존재하는 경우에, 카르복실산 유도체의 제약상 허용되는 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸 또는 피발로일옥시메틸, 또는 알콜의 아실 유도체, 예컨대 O-아세틸, O-피발로일, O-벤조일 및 O-아미노아실이 사용될 수 있다. 지속-방출 또는 전구약물 제제로서 사용하기 위한 용해도 또는 가수분해 특징을 변형시키기 위해 관련 기술분야에 공지된 에스테르 및 아실 기가 포함된다.
용어 "전구약물"은, 예를 들어 혈액 중 가수분해에 의해 생체내에서 모 화합물로 신속하게 변환되는 화합물, 예를 들어 화학식 I의 전구약물의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로의 전환을 의미하며; 철저한 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있으며, 이들 둘 다는 본원에 참조로 포함된다. 본 발명은 본 발명의 신규 화합물의 전구약물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 용매화물, 특히 수화물이 또한 본 발명에 포함된다.
유용성
본 발명의 화합물은 Nav1.8 나트륨 이온 채널 활성의 선택적 억제제이거나 또는 Nav1.8 나트륨 이온 채널 차단제로서 선택적 활성을 갖는다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 큐브(Qube)® 검정 시스템에서 각각의 채널에 대한 기능적 효력 (IC50 값)에 기초하여 Nav1.5 나트륨 채널에 비해 Nav1.8 나트륨 채널에 대해 적어도 10배 선택성을 나타내고, 일부 실시양태에서 Nav1.5 나트륨 채널에 비해 Nav1.8 나트륨 채널에 대해 적어도 100배 선택성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 Nav1.8 채널 활성의 강력한 억제제이다. 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 Nav1.8 나트륨 이온 채널 활성 및/또는 Nav1.8 수용체의 억제에 의해 매개되는 질환, 장애 및 상태의 치료에 효과적일 수 있다.
Nav1.8 나트륨 이온 채널 활성 및/또는 Nav1.8 수용체에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태는 침해수용, 골관절염, 말초 신경병증, 유전성 지단홍통증, 다발성 경화증, 천식, 소양증, 급성 가려움증, 만성 가려움증, 편두통, 허혈 후 신경변성, 간질, 염증성 통증, 자발성 통증, 급성 통증, 수술기주위 통증, 수술후 통증, 신경병증성 통증, 포진후 신경통, 삼차 신경통, 당뇨병성 신경병증, 만성 요통, 환상지통, 암 및 화학요법으로 인한 통증, 만성 골반통, 통증 증후군 및 복합 부위 통증 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
이들 상태 또는 질환 중 1종 이상은 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 치료, 관리, 예방, 감소, 완화, 개선 또는 제어될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 이들 상태, 질환 또는 장애: 침해수용, 골관절염, 말초 신경병증, 유전성 지단홍통증, 다발성 경화증, 천식, 소양증, 급성 가려움증, 만성 가려움증, 편두통, 허혈 후 신경변성, 간질, 염증성 통증, 자발성 통증, 급성 통증, 수술기주위 통증, 수술후 통증, 신경병증성 통증, 포진후 신경통, 삼차 신경통, 당뇨병성 신경병증, 만성 요통, 환상지통, 암 및 화학요법으로 인한 통증, 만성 골반통, 통증 증후군 및 복합 부위 통증 증후군 중 1종 이상을 치료, 예방, 관리, 완화, 개선 또는 제어하는 데 유용할 수 있는 의약의 제조에 사용될 수 있다.
화합물의 바람직한 용도는 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량을 투여함으로써 하기 질환 중 1종 이상의 치료를 위한 것일 수 있다. 화합물은 이들 질환 중 1종 이상의 치료를 위한 의약을 제조하는 데 사용될 수 있다:
1) 통증 상태,
2) 소양성 상태, 및
3) 기침 상태.
본 발명의 한 실시양태에서, 통증 상태는 급성 통증 또는 만성 통증 장애이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 통증 상태는 급성 통증 장애이다.
본 발명의 화합물은 침해수용을 치료하는 데 효과적일 수 있다. 침해수용 또는 통증은 생존에 필수적이고, 종종 보호 기능을 수행한다. 그러나, 외과적 절차와 연관된 통증 및 그 통증을 완화시키기 위한 현행 요법은 수술 후 회복을 지연시키고 병원 체류 기간을 증가시킬 수 있다. 수술 환자의 80%만큼 많은 환자가 조직 손상, 및 말초 신경에 대한 손상 및 후속 염증으로 인해 수술후 통증을 경험한다. 수술 환자의 대략 10 - 50%는 종종 수술 후에 만성 통증이 발생할 것인데, 이는 신경 손상이 상처가 치유되면 지속적인 신경병증성 통증을 유발하기 때문이다.
본 발명의 화합물은 골관절염을 치료하는 데 효과적일 수 있다. 골관절염은 관절에서 염증, 파괴 및 연골의 궁극적인 손실에 의해 유발되는 관절염의 유형이다. 골관절염과 연관된 통증에 대한 표준 치료는 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예를 들어 셀레콕시브 및 디클로페낙이다 (문헌 [Zeng et al., 2018]에서 검토됨). NSAID 요법에 반응하지 않는 환자는 전형적으로 저용량 오피에이트, 예컨대 히드로코돈으로 치료된다. 상기 요법에 불응성인 환자는 통상적으로 전체 관절 대체를 선택할 것이다.
본 발명의 화합물은 말초 신경병증을 치료하는 데 효과적일 수 있다. 말초 신경병증은 만성적으로 높은 혈당 및 당뇨병에 의해 유발되는 신경 손상이다. 이는 무감각, 감각 상실, 및 때때로 발, 다리 또는 손과 같은 원위 사지의 통증을 초래한다. 이는 당뇨병의 가장 흔한 합병증이다. 통증성 당뇨병성 신경병증의 치료를 위한 표준 치료는 가바펜티노이드, 예를 들어 가바펜틴 및 프레가발린이다. 일부 환자는 삼환계 항우울제, 예컨대 아미트립틸린에 잘 반응할 것인 반면, 다른 환자는 SRI/NRI 약물, 예컨대 둘록세틴을 사용하여 유의한 완화를 얻는다 (Schreiber et al., World J Diabetes. 2015 Apr 15;6(3):432-44). 많은 옵션이 이용가능하지만, 부작용이 통상적이며 (예를 들어 어지럼증, 오심), 이는 그의 완전한 잠재력을 제한한다.
본 발명의 화합물은 유전성 지단홍통증을 치료하는 데 효과적일 수 있다. 유전성 지단홍통증 (IEM)은 Nav1.8을 포함한 여러 전압-게이팅 나트륨 채널에서의 돌연변이와 연관된 만성 통증 증후군이다 (Kist et al., PLoS One. 2016 Sep 6; 11(9):e0161789). 환자는 전형적으로 따뜻한 온도 및 운동으로 인해 손 및 발과 같은 원위 영역 상에 고전적 "장갑 및 스타킹" 발적 패턴을 나타내었다. 일부 환자는 냉수 침지에 의해 발적과 연관된 작열통으로부터 경감된다. 전압-게이팅 나트륨 채널에 영향을 미치는 의약 (예를 들어, 리도카인 및 멕실레틴)이 가능성을 나타내지만, IEM을 치료하기 위한 현행 표준 관리는 없다.
본 발명의 화합물은 신경병증성 통증을 치료하는 데 효과적일 수 있다. 신경병증성 통증은 체성감각 신경계에 영향을 미치는 손상 또는 질환에 의해 유발된 통증이다. 인간 환자, 뿐만 아니라 신경병증성 통증의 동물 모델에서, 원발성 구심성 감각 뉴런에 대한 손상이 신경종 형성 및 자발적 활성, 뿐만 아니라 정상적으로 무해한 자극에 반응하여 유발된 활성을 유발할 수 있다는 것이 입증되었다. (Colloca et al., Nat Rev Dis Primers. 2017 Feb 16;3:17002; Coward et al., Pain. 2000 Mar;85(1-2):41-50; Yiangou et al., FEBS Lett. 2000 Feb 11;467(2-3):249-52; Carter et al., Phys Med Rehabil Clin N Am. 2001 May;12(2):447-59). 일부 신경 손상은 병리학적 통증에 대한 기저 메카니즘인 것으로 여겨지는 Nav1.8 발현의 증가를 유발한다. (Black et al., Ann Neurol. 2008 Dec;64(6):644-53; Bird et al., Br J Pharmacol. 2015 May;172(10):2654-70). 말초 신경계의 손상은 종종 초기 손상이 해결된 후에 오래 지속되는 신경병증성 통증을 유발한다. 신경병증성 통증의 예는 포진후 신경통, 삼차 신경통, 당뇨병성 신경병증, 만성 요통, 요추 신경근병증, 환상지통, 암 및 화학요법으로 인한 통증, 만성 골반 통증, 복합 부위 통증 증후군 및 관련 신경통, 및 Nav1.8에서의 기능-획득 돌연변이로 인해 발생하는 통증성 상태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다 (Huang et al., J Neurosci. 2013 Aug 28;33(35):14087-97; Kist et al., PLoS One. 2016 Sep 6;11(9):e0161789; Emery et al., J Neurosci. 2015 May 20;35(20):7674-81; and Schreiber et al., World J Diabetes. 2015 Apr 15;6(3):432-44).
정상 침묵 감각 뉴런의 이소성 활성은 신경병증성 통증의 생성 및 유지에 기여하는 것으로 생각되며, 이는 일반적으로 손상된 신경에서의 나트륨 채널 활성의 증가와 연관된 것으로 가정된다. (Wood et al., Curr Opin Pharmacol. 2001 Feb; 1(1):17-21; Baker et al., TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001, 22(1): 27-31). 신경병증성 통증에 대한 표준 치료는 특정한 상태에 따라 상당히 달라지지만, 1차 요법은 전형적으로 프레가발린, 가바펜틴, 삼환계 항우울제 (예를 들어 아미트립틸린), 및 SRI/NRI 약물 (예를 들어 둘록세틴)이다. 이들 요법에 불응성인 환자는 통상적으로 저용량 오피에이트 (예를 들어 히드로코돈)로 처방된다.
본 발명의 화합물은 다발성 경화증을 치료하는 데 효과적일 수 있다.
최근의 증거는 다발성 경화증에서 Nav1.8에 대한 잠재적 역할을 지적한다. 소뇌에서의 Nav1.8 발현은 다발성 경화증의 동물 모델 (EAE 모델)로부터 취한 조직에서 및 다발성 경화증 (MS)을 앓고 있는 환자로부터의 사후 뇌에서 확인되었다 (Shields et al., Ann Neurol. 2012 Feb; 71(2):186-94; Black et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 Oct 10;97(21):11598-602). 또한, 2종의 SCN10A 다형성은 MS와 유의한 연관성을 나타냈다 (Roostaei et al., Neurology. 2016 Feb 2; 86 (5):410-7). Nav1.8이 소뇌에서 과다발현되는 경우에, 마우스는 운동실조-관련 운동 결핍을 발생시키며, 이는 선택적 소분자 Nav1.8 길항제의 경구 전달로 개선된다 (Shields et al., PLoS One. 2015 Mar 6; 10(3)). 이들 연구는 Nav1.8 길항제가 다발성 경화증과 관련된 증상을 치료하기 위한 유용한 요법일 수 있음을 시사한다.
본 발명의 화합물은 천식을 치료하는 데 효과적일 수 있다. 천식은 기도 염증에 의해 유발되고, 여기서 사람의 기도는 과민반응, 협소화 및 종창되어, 호흡하기 어렵게 된다. 이들 증상은 전형적으로 알레르기 반응을 통해 촉발된다 (Nair P et al., J Allergy Clin Immunol Pract. 2017 May - Jun; 5(3):649-659). 천식의 전임상 모델에서, Nav1.8-함유 뉴런의 결실 또는 신경의 억제
소분자를 통한 섬유는 기도 염증 및 면역 세포 침윤을 감소시킨다 (Talbot et al., Neuron. 2015 Jul 15;87(2):341-54). 선택적 Nav1.8 길항제는 면역 세포 침윤에 의해 유발된 기도 과민증을 예방하기 위한 유용한 요법일 수 있다.
본 발명의 화합물은 소양증을 치료하는 데 효과적일 수 있다. 통상적으로 가려움증으로도 공지된 소양증은 전세계 인구의 대략 4%에 영향을 미치며, 이는 긁고 싶은 욕구 또는 반사를 유발하는 불쾌한 감각이고, 통증과 밀접하게 관련된 것으로 간주된다 (Luo et al., Cell Mol Life Sci. 2015 Sep;72 (17): 3201-23). 가려움증의 기원에 대한 이론은 통각수용기 (통증-감지 뉴런)의 미묘한, 저-빈도 활성화를 연루시키지만; 일부 구심성 신경이 히스타민에 우선적으로 반응하여 가려움증을 유도하는 것으로 기재되었다. (Schmelz et al., J Neurosci. 1997 Oct 15; 17(20):8003-8). 동시에, 히스타민-반응 뉴런은 또한 통증을 일으키는 캡사이신에 반응하는 것으로 밝혀졌다 (McMahon et al., Trends in Neuroscience 1992, 15:497-501). 일시적 수용체 전위 (TRP) 패밀리의 구성원, 및 신경 성장 인자 (NGF)는 둘 다 가려움증 및 통증에서 역할을 하는 것으로 공지되어 있고, 임상적으로, 둘 다의 병은 치료제 예컨대 가바펜틴 및 항우울제로 치료된다. 따라서, 통증 및 가려움증의 근본적인 메카니즘은 고도로 섞이고 복잡하며, 범-선택적 또는 가려움증-선택적 경로를 구별하는 것은 여전히 모호하다 (Ikoma et al., Nat Rev Neurosci. 2006 Jul; 7(7):535-47). Nav1.8-발현 뉴런에서 발현된 세린/트레오닌 키나제 BRAF의 구성적 활성 형태를 트랜스제닉 발현하는 마우스를 사용하여 소양증에서의 Nav1.8의 역할을 연구하였다. 이로 인해 소양수용체의 흥분성이 증진되고, 유발되고 자발적인 긁기 행동이 강화된다 (Zhao et al., 2013). 피부에서, 소양증 유발원은 각질세포, 림프구로부터 방출된다.
염증 동안의 비만 세포 및 호산구. 이들 분자는 Nav1.8을 발현하는 유리 신경 말단에 직접 작용하여 가려움증을 유도한다 (Riol-Blanco et al., Nature. 2014 Jun 5; 510 (7503):157-61). 만성 및 급성 가려움증은 많은 상이한 상해, 질환 및 장애로부터 발생할 수 있고, 피부 또는 소양증, 신경원성, 신경병증성 또는 심인성으로 분류될 수 있다: 가려움증은 전신 장애, 피부 장애, 뿐만 아니라 진피에 대한 물리적 또는 화학적 상해 둘 다로부터 발생할 수 있다. 병리학적으로, 건성 피부, 습진, 건선, 수두 대상포진, 두드러기, 옴, 신부전, 간경변증, 림프종, 철 결핍, 당뇨병, 폐경기, 다혈구혈증, 요독증, 및 갑상선기능항진증과 같은 상태는 가려움증을 유발할 수 있고, 종양, 다발성 경화증, 말초 신경병증, 신경 압박, 및 강박 장애와 관련된 망상과 같은 신경계의 질환도 그러할 수 있다. 의약 예컨대 오피오이드 및 클로로퀸은 또한 가려움증을 촉발할 수 있다 (Ikoma et al., Nat Rev Neurosci. 2006 Jul;7(7):535-47). 화상 후 가려움증은 또한 치유 과정을 방해하여 영구적 반흔형성을 초래하고 삶의 질에 부정적인 영향을 미치기 때문에 극도로 심각한 임상 문제이다 (Van Loey et al., Br J Dermatol. 2008 Jan;158(1):95-100).
본 발명은 또한 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 통증 상태, 소양성 상태 및 기침 상태를 치료하는 데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 인간 또는 다른 포유동물 환자에서 통증 상태, 소양성 상태 및 기침 상태의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
통증 상태의 치료 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 소양성 상태를 치료하는 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 기침 상태의 치료 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물의 다른 의학적 용도는 본원에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "통증 상태"는 급성 통증, 수술기주위 통증, 수술전 통증, 수술후 통증, 신경병증성 통증, 포진후 신경통, 삼차 신경통, 당뇨병성 신경병증, 만성 요통, 환상지통, 만성 골반통, 외음부통, 복합 부위 통증 증후군 및 관련 신경통, 암 및 화학요법과 연관된 통증, HIV와 연관된 통증, 및 HIV 치료-유발 신경병증, 신경 손상, 신경근 결출, 통증성 외상성 단일신경병증, 통증성 다발신경병증, 지단홍통증, 발작성 극도 통증 장애, 소섬유 신경병증, 구강 작열감 증후군, 중추성 통증 증후군 (실질적으로 신경계의 임의의 수준에서의 임의의 병변에 의해 잠재적으로 유발됨), 수술후 통증 증후군 (예를 들어, 유방절제술후 증후군, 개흉술후 증후군, 단단통)), 골 및 관절 통증 (골관절염), 반복 동작 통증, 치통, 근막 통증 (근육 손상, 섬유근육통), 수술기주위 통증 (일반 수술, 부인과), 만성 통증, 월경곤란증, 협심증과 연관된 통증, 다양한 기원의 염증성 통증 (예를 들어 골관절염, 류마티스 관절염, 류마티스 질환, 건활막염 및 통풍), 어깨 건염 또는 윤활낭염, 통풍성 관절염, 및 류마티스성 다발근육통, 원발성 통각과민, 속발성 통각과민, 원발성 이질통, 속발성 이질통, 또는 중추 감작화에 의해 유발된 다른 통증, 복합 부위 통증 증후군, 만성 관절염성 통증 및 관련 신경통 급성 통증, 편두통, 편두통성 두통, 두통 통증, 군발성 두통, 비-혈관성 두통, 외상성 신경 손상, 신경 압박 또는 포착, 및 신경종 통증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "소양성 상태" 또는 "소양성 장애"는 긁고 싶은 욕구를 유발하는 불쾌한 감각, 예컨대 만성 가려움증을 갖는 상태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "기침 상태" 또는 "기침 장애"는 만성 기침, 신경병증성 기침 또는 신경계 상태로 인한 기침을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
Nav1.8 나트륨 이온 채널 활성 또는 Nav1.8 수용체에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태의 치료는 질환, 장애 또는 상태를 갖는 대상체에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 지칭한다. 치료의 한 결과는 Nav1.8 나트륨 이온 채널 활성 또는 Nav1.8 수용체에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태를 감소시키는 것일 수 있다. 치료의 또 다른 결과는 Nav1.8 나트륨 이온 채널 활성 또는 Nav1.8 수용체에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태를 완화시키는 것일 수 있다. 치료의 또 다른 결과는 Nav1.8 나트륨 이온 채널 활성 또는 Nav1.8 수용체에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태를 개선하는 것일 수 있다. 치료의 또 다른 결과는 Nav1.8 나트륨 이온 채널 활성 또는 Nav1.8 수용체에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태를 억제하는 것일 수 있다. 치료의 또 다른 결과는 Nav1.8 나트륨 이온 채널 활성 또는 Nav1.8 수용체에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태를 관리하는 것일 수 있다.
치료의 또 다른 결과는 Nav1.8 나트륨 이온 채널 활성 또는 Nav1.8 수용체에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태를 예방하는 것일 수 있다.
Nav1.8 나트륨 이온 채널 활성 또는 Nav1.8 수용체에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태의 예방은 질환, 장애 또는 상태의 위험이 있는 대상체에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 지칭한다. 예방의 한 결과는 질환, 장애 또는 상태의 위험이 있는 대상체에서 Nav1.8 나트륨 이온 채널 활성 또는 Nav1.8 수용체에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태를 감소시키는 것일 수 있다. 예방의 또 다른 결과는 질환, 장애 또는 상태의 위험이 있는 대상체에서 Nav1.8 나트륨 이온 채널 활성 또는 Nav1.8 수용체에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태를 억제하는 것일 수 있다. 예방의 또 다른 결과는 질환, 장애 또는 상태의 위험이 있는 대상체에서 Nav1.8 나트륨 이온 채널 활성 또는 Nav1.8 수용체에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태를 개선하는 것일 수 있다. 예방의 또 다른 결과는 질환, 장애 또는 상태의 위험이 있는 대상체에서 Nav1.8 나트륨 이온 채널 활성 또는 Nav1.8 수용체에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태를 완화시키는 것일 수 있다. 예방의 또 다른 결과는 질환, 장애 또는 상태의 위험이 있는 대상체에서 Nav1.8 나트륨 이온 채널 활성 또는 Nav1.8 수용체에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태를 관리하는 것일 수 있다.
치료의 한 결과는 본 발명의 화합물의 투여 직전에 대상체의 통증에 비해 대상체가 경험하는 통증의 양을 감소시키는 것일 수 있다. 치료의 또 다른 결과는 본 발명의 화합물의 투여 직전에 대상체의 통증에 비해 대상체가 경험하는 통증의 양을 완화시키는 것일 수 있다. 치료의 또 다른 결과는 본 발명의 화합물의 투여 직전에 대상체의 통증에 비해 대상체가 경험하는 통증의 양을 개선하는 것일 수 있다. 치료의 또 다른 결과는 본 발명의 화합물의 투여 직전에 대상체의 통증에 비해 대상체가 경험하는 통증의 양을 억제하는 것일 수 있다. 치료의 또 다른 결과는 본 발명의 화합물의 투여 직전에 대상체의 통증에 비해 대상체가 경험하는 통증의 양을 관리하는 것일 수 있다. 치료의 또 다른 결과는 본 발명의 화합물의 투여 직전에 대상체의 통증에 비해 대상체가 경험하는 통증의 양을 개선하는 것일 수 있다.
치료의 또 다른 결과는 본 발명의 화합물의 투여 후에 대상체가 경험하는 추가의 통증을 예방하는 것일 수 있다.
통증의 예방은 통증의 위험이 있는 대상체의 통증을 감소시키기 위한 본 발명의 화합물의 투여를 지칭한다. 예방은 수술 또는 다른 예상되는 통증성 사건 전에 대상체에게 투여하는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예방의 한 결과는 통증의 위험이 있는 대상체에서 통증을 감소시키는 것일 수 있다. 예방의 또 다른 결과는 통증의 위험이 있는 대상체에서 통증을 억제하는 것일 수 있다. 예방의 또 다른 결과는 통증의 위험이 있는 대상체에서 통증을 개선하는 것일 수 있다. 예방의 또 다른 결과는 통증의 위험이 있는 대상체에서 통증을 완화시키는 것일 수 있다. 예방의 또 다른 결과는 통증의 위험이 있는 대상체에서 통증을 관리하는 것일 수 있다.
용어 화합물의 "투여" 및/또는 화합물을 "투여하는"은 치료를 필요로 하는 개체 또는 포유동물에게 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 요법 방법을 실시하기 위한 구조 화학식 I의 화합물의 투여는 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 구조 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 수행된다. 본 발명의 방법에 따른 예방적 투여에 대한 필요성은 널리 공지된 위험 인자의 사용을 통해 결정된다. 개별 화합물의 유효량은 최종 분석에서 사례를 담당하는 의사 또는 수의사에 의해 결정되지만, 인자 예컨대 치료될 정확한 질환, 질환의 중증도 및 환자가 앓고 있는 다른 질환 또는 상태, 선택된 투여 경로, 환자가 부수적으로 요구할 수 있는 다른 약물 및 치료, 및 의사의 판단에서의 다른 인자에 따라 달라진다.
이들 질환 또는 장애에서의 본 발명의 화합물의 유용성은 문헌에 보고된 동물 질환 모델에서 입증될 수 있다.
투여 및 용량 범위
포유동물, 특히 인간에게 유효 용량의 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 임의의 적합한 투여 경로가 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 정맥내, 주입, 피하, 경피, 근육내, 피내, 경점막, 점막내, 직장, 국소, 비경구, 안구, 폐, 비강 등이 사용될 수 있다. 투여 형태는 정제, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 경구로 투여된다.
Nav1.8 나트륨 이온 채널 활성의 억제를 필요로 하는 장애, 질환 및/또는 상태의 치료 또는 예방에서, 적합한 투여량 수준은 일반적으로 1일에 환자 체중 kg당 약 0.0001 내지 500 mg일 것이며, 이는 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 적합한 투여량 수준은 1일에 환자 체중 kg당 약 0.001 내지 500 mg일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 적합한 투여량 수준은 1일에 약 0.001 내지 약 250 mg/kg일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 적합한 투여량 수준은 1일에 약 0.01 내지 약 250 mg/kg일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 적합한 투여량 수준은 1일에 약 0.1 내지 약 100 mg/kg일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 적합한 투여량 수준은 1일에 약 0.05 내지 100 mg/kg일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 적합한 투여량 수준은 1일에 약 0.1 내지 50 mg/kg일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 적합한 투여량 수준은 1일에 약 0.05 내지 0.5 mg/kg일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 적합한 투여량 수준은 1일에 약 0.5 내지 5 mg/kg일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 적합한 투여량 수준은 1일에 약 5 내지 50 mg/kg일 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물은 바람직하게는 치료될 환자에 대한 투여량의 대증적 조정에 대해 0.01 내지 1000 mg의 활성 성분, 특히 0.01, 0.025, 0.05, 0.075, 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 2.5, 5.0, 7.5, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 및 1000.0 mg의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공된다. 화합물은 1일에 1 내지 8회; 바람직하게는, 1일에 1 내지 4회; 보다 바람직하게는 1일에 1회 또는 2회의 요법으로 투여될 수 있다. 이러한 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다.
그러나, 임의의 특정한 환자에 대한 구체적 용량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있고, 사용되는 구체적 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 특정한 상태의 중증도, 및 요법을 받고 있는 숙주를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것임이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 (a) 화합물(들) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 1종 이상의 다른 활성 제약 성분을 포함하는 제약 조성물에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 유일한 활성 성분인 제약 조성물에 사용될 수 있다.
제약 조성물에서와 같은 용어 "조성물"은 활성 성분(들), 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 성분 중 임의의 2종 이상의 조합, 복합체화 또는 응집으로부터, 또는 성분 중 1종 이상의 해리로부터, 또는 성분 중 1종 이상의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 상태의 치료 또는 개선에 또한 유용할 수 있는 다른 약물과 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 이를 위해 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 통증 상태, 소양성 상태 및 기침 상태를 갖는 환자의 치료에서, 1종 초과의 약물이 통상적으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 이들 상태에 대한 1종 이상의 다른 약물을 이미 복용하고 있는 환자에게 투여될 수 있다. 종종 화합물은 환자의 통증이 치료에 적절하게 반응하지 않는 경우에 1종 이상의 항통증 화합물로 이미 치료받고 있는 환자에게 투여될 것이다.
조합 요법은 또한 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 다른 약물이 상이한 중첩 스케줄로 투여되는 요법을 포함한다. 또한, 1종 이상의 다른 활성 성분과 조합되어 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분은 각각이 단독으로 사용되는 경우보다 더 낮은 용량으로 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 1종 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합되어 투여될 수 있고, 개별적으로 또는 동일한 제약 조성물로 투여될 수 있는 다른 활성 성분의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
(i) 오피오이드 효능제;
(ii) 오피오이드 길항제;
(iii) 칼슘 채널 길항제;
(iv) NMDA 수용체 효능제;
(v) NMDA 수용체 길항제;
(vi) COX-2 선택적 억제제;
(vii) NSAID (비-스테로이드성 항염증 약물);
(viii) 진통제;
(ix) 나트륨 채널 억제제;
(x) 항-NGF 항체;
(xi) Nav1.7 억제제;
(xii) HCN 억제제;
(xiii) TRPV1 길항제;
(xiv) Nav1.7 생물제제; 및
(xv) Nav1.8 생물제제; 및
그의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(2) 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
(i) 오피오이드 효능제;
(ii) 오피오이드 길항제;
(iii) 칼슘 채널 길항제;
(iv) NMDA 수용체 효능제;
(v) NMDA 수용체 길항제;
(vi) COX-2 선택적 억제제;
(vii) NSAID (비-스테로이드성 항염증 약물);
(viii) 진통제;
(ix) 나트륨 채널 억제제;
(x) 항-NGF 항체;
(xi) Nav1.7 억제제;
(xii) HCN 억제제;
(xiii) TRPV1 길항제;
(xiv) Nav1.7 생물제제; 및
(xv) Nav1.8 생물제제; 및
그의 제약상 허용되는 염; 및
(3) 제약상 허용되는 담체.
Nav 1.7 생물제제는 Nav1.7 채널의 기능을 억제하는 항체, 나노바디 및 펩티드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 단백질을 의미한다. Nav 1.8 생물제제는 Nav1.8 채널의 기능을 억제하는 항체, 나노바디 및 펩티드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 단백질을 의미한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 유용한 구체적 화합물은 하기를 포함한다: 리도카인 패치를 포함한 리도카인을 포함하나 이에 제한되지는 않는 나트륨 채널 억제제; 아미트립틸린을 포함하나 이에 제한되지는 않는 삼환계 항우울제; 및 둘록세틴을 포함하나 이에 제한되지는 않는 SRI/NRI 약물.
적합한 오피오이드 효능제는 코데인, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 부프레노르핀, 부토르파놀, 데조신, 날부핀, 펜타조신 및 트라마돌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 오피오이드 길항제는 날트렉손 및 날록손을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 칼슘 채널 길항제는 암로디핀, 딜티아젬, 펠로디핀, 가바펜틴, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니솔디핀, 프레가발린, 베라파밀 및 지코니티드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 NMDA 수용체 길항제는 케타민, 메타돈, 메만틴, 아만타딘 및 덱스트로메토르판을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 COX-2 억제제는 셀레콕시브, 에토리콕시브 및 파레콕시브를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 NSAID 또는 비-스테로이드성 항염증 약물은 아스피린, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 페노프로핀, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 나프록센, 나프록센 소듐, 옥사프로진, 피록시캄, 술린닥 및 톨메틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 진통제는 아세트아미노펜 및 둘록세틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 조합은 본 발명의 화합물과 1종의 다른 활성 화합물 뿐만 아니라 2종 이상의 다른 활성 화합물의 조합을 포함한다. 비제한적 예는 오피오이드 효능제; 오피오이드 길항제; 칼슘 채널 길항제; NMDA 수용체 효능제; NMDA 수용체 길항제; COX-2 선택적 억제제; NSAID (비-스테로이드성 항염증 약물); 및 진통제로부터 선택된 2종 이상의 활성 화합물과 화합물의 조합을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 척수 자극 요법 및 피부 자극 요법과 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 Nav1.8 나트륨 이온 채널 활성 매개 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하거나 또는 Nav1.8 나트륨 이온 채널 활성 매개 질환이 발생할 위험이 있는 환자에게 치료 유효량의 Nav1.8 나트륨 이온 채널 활성 억제제 및 소정량의 1종 이상의 활성 성분을 함께 투여하여 이들이 효과적인 완화를 제공하도록 하는 것을 포함하는, Nav1.8 나트륨 이온 채널 활성 매개 질환, 장애 또는 상태의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에서, Nav1.8 나트륨 이온 채널 활성 억제제 및 1종 이상의 활성 성분을 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에 따라, Nav1.8 나트륨 이온 채널 활성 매개 질환, 장애 또는 상태의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 Nav1.8 나트륨 이온 채널 활성 억제제 및 1종 이상의 활성 성분의 용도가 제공된다. 따라서, 본 발명의 추가의 또는 대안적 측면에서, Nav1.8 나트륨 이온 채널 활성 매개 질환, 장애 또는 상태의 치료 또는 예방에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 Nav1.8 나트륨 이온 채널 활성 억제제 및 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 생성물이 제공된다. 이러한 조합 제제는, 예를 들어 트윈 팩의 형태일 수 있다.
통증 상태, 소양성 상태 및 기침 상태의 치료 또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 그 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 데 효과적인 또 다른 제약 작용제와 함께 사용될 수 있는 것으로 인지될 것이다.
본 발명은 또한 통증 상태, 소양성 상태 및 기침 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 상기 장애, 질환 또는 상태를 위협하는 데 효과적인 소정량의 본 발명의 화합물 및 소정량의 또 다른 제약 작용제를 투여하여 이들이 함께 효과적인 완화를 제공하도록 하는 것을 포함하는, 통증 상태, 소양성 상태 및 기침 상태의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 통증 상태, 소양성 상태 및 기침 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 본 발명의 화합물 및 상기 특정한 상태, 장애 또는 질환을 치료하는 데 유용한 소정량의 또 다른 제약 작용제를 투여하여 이들이 함께 효과적인 완화를 제공하도록 하는 것을 포함하는, 통증 상태, 소양성 상태 및 기침 상태의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
용어 "치료 유효량"은 치료될 장애의 증상의 완화를 포함하는, 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 세포, 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 구조 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 신규 치료 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 장애에 대한 것이다. 용어 "포유동물"은 인간, 및 반려 동물 예컨대 개 및 고양이를 포함한다.
화학식 I의 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 다양할 수 있고, 각각의 성분의 유효 용량에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어, 화학식 I의 화합물이 COX-2 억제제와 조합되는 경우, 화학식 I의 화합물 대 COX-2 억제제의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 것이다. 화학식 I의 화합물 및 다른 활성 성분의 조합물은 일반적으로 또한 상기 언급된 범위 내에 있을 것이지만, 각각의 경우에, 각각의 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다.
합성 방법
하기 반응식 및 실시예는 본 발명에 기재된 구조 화학식 I의 화합물의 합성에 사용될 수 있는 방법을 예시한다. 이들 반응식 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 모든 치환기는 달리 나타내지 않는 한 상기 정의된 바와 같다. 유기 합성의 문헌에 공지된 합성 변환에 기초한 여러 전략이 구조 화학식 I의 화합물의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 범주는 첨부된 청구범위에 의해 정의된다.
기기
하기로부터 선택된 칼럼이 장착된 길슨(Gilson) GX-281 상에서 역상 크로마토그래피를 수행하였다: 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) C18 (150mm x 30mm x 4 마이크로미터), YMC-악투스 프로(Actus Pro) C18 (150mm x 30mm x 5 마이크로미터), 엑스티메이트(Xtimate) C18 (150mm x 25mm x 5 마이크로미터), 보스톤 그린(Boston Green) ODS (150mm x 30mm x 5 마이크로미터), 엑스셀렉트(XSELECT) C18 (150mm x 30mm x 5 마이크로미터), 및 워터스 엑스셀렉트 C18 (150mm x 30mm x 5 마이크로미터). 조건은 높은 pH (0-100% 아세토니트릴/물 용리액, 0.1% v/v 10mM NH4CO3 또는 0.05% NH4OH 포함) 또는 낮은 pH (0-95% 아세토니트릴/물 용리액, 0.1% v/v TFA 포함)를 포함하였고, 일부 실시예에 대해 언급된다.
SFC 키랄 분해는 세피어트 정제용 SFC 100, 멀티그램 II (MG II), THAR80 정제용 SFC 또는 워터스 SFC (80, 200 또는 350) 상에서 수행하였다.
LC/MS 결정은 TUV 및 MS 검출기 및 워터스 SQD 질량 분광계, 시마즈(Shimadzu) 2010 또는 2020 질량 분광계를 갖는 시마즈 20 UV 254 및 220nM, 또는 DAD/ELSD 및 G6110 MSD가 장착된 애질런트(Agilent) 1200 HPLC가 장착된 워터스 클래스링 액퀴티 시스템 상에서 하기 조건 중 하나를 사용하여 수행하였다: 1) 아센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18 (3 x 50 mm) 2.7 μm 칼럼, A: 물 중 0.05% TFA 및 B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA를 함유하는 이동상, 유량 1.8 mL/분으로 6분에 걸쳐 90:10 (A:B)에서 5:95 (A:B)의 구배, 210 nm에서 UV 검출 사용; 2) 액퀴티 BEH C18, (1.0 x 50 mm) 1.7 μm 칼럼, A: 물 중 0.05% TFA 및 B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA를 함유하는 이동상, 유량 0.3 mL/분으로 2분에 걸쳐 90:10 (A:B)에서 5:95 (A:B)의 구배, 215 nm에서 UV 검출 사용; 3) 애질런트 YMC J'스피어(Sphere) H-80 (3 x 50 mm) 5 μm 칼럼, A: 물 중 0.1% TFA 및 B: 아세토니트릴을 함유하는 이동상, 유량 1.4 mL/분으로 3.6분에 걸쳐 95:5 (A:B)에서 0:100 (A:B)의 구배 및 0.4분 동안 0:100 (A:B)의 구배, 254 및 220 nm에서 UV 검출, 및 애질런트 1100 사중극자 질량 분광계 사용; 4) 애질런트 TC-C18 (2.1 x 50 mm) 5 μm 칼럼, A: 물 중 0.0375% TFA 및 B: 아세토니트릴 중 0.01875% TFA, 유량 0.8 mL/분으로 0.4분 동안 90:10 (A:B), 3분에 걸쳐 90:10에서 0:100 (A:B) 및 0.6분 동안 10:90 (A:B)의 구배, 254 및 220 nm에서 UV 검출 및 애질런트 6110 사중극자 질량 분광계 사용.
양성자 또는 1H NMR은 달리 명시되지 않는 한 표준 분석 기술에 따라 배리안(Varian) 400 ATB PFG 5mm, 날로락(Nalorac) DBG 400-5 또는 날로락 IDG 400-5 프로브가 장착된 배리안 유니티-이노바(Varian Unity-Inova) 400 MHz NMR 분광계, 오토(Auto) X ID PFG 프로브 5mm이 장착된 배리안-400MHz MR 분광계, PFG 4Nuc 프로브 5 mm이 장착된 배리안 400MHz VNMRS 분광계, 또는 PABBO 프로브 5 mm이 장착된 브루커 아반스(Bruker Avance) III 500MHz 분광계를 사용하여 획득하고, 스펙트럼 분석의 결과를 보고하였다. 화학적 이동 (δ) 값은 델타 (δ) 단위, 백만분율 (ppm)로 보고된다. 1H NMR 스펙트럼에 대한 화학적 이동은 잔류 비-중수소화 용매 (CDCl3은 δ 7.26 ppm을 기준으로 함; DMSO d-6은 δ 2.50 ppm을 기준으로 함 및 CD3OD는 δ 3.31 ppm을 기준으로 함)에 대한 신호에 대해 주어진다. 다수는 하기 약어에 의해 보고된다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, dd = 이중선의 이중선, m = 비등가 공명의 다중선 또는 중첩. 커플링 상수 (J)는 헤르츠 (Hz)로 보고된다.
약어
AcOH는 아세트산이고; BAST는 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드이고; Boc는 tert-부톡시카르보닐이고; Calc'd는 계산치이고; CDI는 1,1'-카르보닐디이미다졸이고, DAST는 디에틸아미노황 트리플루오라이드이고; DIBAL-H는 디이소부틸알루미늄 히드라이드이고; DCE는 디클로로에탄이고; DCM은 디클로로메탄이고; DEA는 디에탄올아민이고; DIPEA 또는 DIEA는 N,N-디이소프로필에틸아민이고; DMA는 디메틸아세트아미드이고; DME는 디메톡시에탄이고; DMF는 디메틸포름아미드이고; DMSO는 디메틸술폭시드이고; dppf는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센이고; EDC는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드이고; Et3N은 트리에틸 아민이고; Et2O는 디에틸 에테르이고; EtOAc는 에틸 아세테이트이고; EtOH는 에탄올이고; g은 그램이고; h 또는 hr은 시간이고; HATU는 1-[비스(디메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드헥사-플루오로포스페이트이고; Hex는 헥산이고; HOAt는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸이고; HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피이고; IPA는 이소프로필 알콜이고; iPrMgCl은 이소프로필마그네슘 클로라이드이고; iPrMgCl-LiCl은 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물이고; L은 리터이고; LAH는 수소화알루미늄리튬이고; LC/MS는 액체 크로마토그래피 -질량 분광측정법이고; LRMS는 저해상도 질량 분광측정법이고; M은 몰이고; Me는 메틸이고; MeOH는 메탄올이고; MeCN은 아세토니트릴이고; mg은 밀리그램이고; mL는 밀리리터이고; mmol은 밀리몰이고; MPLC는 중압 액체 크로마토그래피이고; N은 노르말이고; NaHMDS는 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드이고; NH4OAc는 아세트산암모늄이고, NMO는 4-메틸모르폴린 N-옥시드이고; NMP는 N-메틸피롤리돈이고; PCC는 피리디늄 클로로크로메이트이고; Pd/C는 탄소 상 팔라듐이고; Pd(dppf)Cl2는 [1,1-비스(디페닐-포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II)이고; Pd(OAc)2는 아세트산팔라듐(II)이고; Pd(PPh3)4는 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)이고; Pd(t-Bu3P)2는 비스(트리-tert-부틸-포스핀)-팔라듐(0)이고; Pet 에테르 또는 PE는 석유 에테르이고; PG는 보호기이고; ppm은 리터당 밀리그램이고; Prep. 또는 prep는 정제용이고; psi는 제곱 인치당 파운드이고; rt 또는 RT는 실온이고; SFC는 초임계 유체 크로마토그래피이고; TBAF는 테트라부틸암모늄 플루오라이드이고; TLC는 박층 크로마토그래피이고; tBuXPhosPd G2는 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)이고; tBuXPhos Pd G3은 [(2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)] 팔라듐(II) 메탄술포네이트이고; TEA는 트리에틸아민이고; TFA는 트리플루오로아세트산이고; THF는 테트라히드로푸란이고; Ti(OEt)4는 티타늄 (IV) 에톡시드이고; Ti(OiPr)4는 티타늄 (IV) 이소프로폭시드이고; TLC는 박층 크로마토그래피이고; UV는 자외선이고; v/v는 부피당 부피이고; xantphos는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐이다.
반응식 A에 예시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 탈수제 예컨대 Ti(OEt)4 또는 Ti(OiPr)4를 사용하여 적절하게 관능화된 알데히드 A-1 및 tert-부탄술핀아미드 사이의 축합에 의해 중간체 A-2를 수득함으로써 제조될 수 있다. 이어서, 중간체 A-2를 다양한 유기금속 친핵체 A-3과 반응시켜 중간체 A-4를 수득할 수 있고, 이를 산성 조건 하에 탈보호시켜 화학식 A-5의 아민을 수득할 수 있다. 이어서, 아민 A-5는 우레아 커플링 조건 (커플링 시약으로서 트리포스겐 또는 CDI 사용)을 사용하여 피페라진 A-6과 함께 화학식 A-7의 화합물을 수득할 수 있다. 일부 실시양태에서, 보호기, 예컨대 Boc는 합성 과정 전반에 걸쳐 제거될 필요가 있을 수 있다. 유형 A-1의 알데히드 및 유형 A-3의 유기금속은 상업적으로 입수가능하거나 또는 적절한 출발 물질 및 시약으로부터 합성될 수 있다.
반응식 A
Figure pct00020
반응식 B에 예시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 적절하게 관능화된 카르복실산 B-1을 (COCl)2 또는 아민 B-2와의 아미드 커플링으로 활성화시켜 B-3의 중간체를 수득함으로써 제조될 수 있다. 이어서, 이들 중간체는 다양한 유기금속 친핵체 A-3과의 반응에 적합하여 중간체 B-4를 수득한다. 이어서, 중간체 B-4는 아민 공급원 및 환원제의 존재 하에 환원성 아미노화 반응을 거쳐 A-5의 중간체를 수득할 수 있다. 일부 경우에, tert-부탄술핀아미드를 아민 공급원으로서 사용하고, 이는 환원성 아미노화 후에 탈보호 (산성 환경에서)를 필요로 할 것이다. 이어서, 아민 A-5를 우레아 커플링 조건 (커플링 시약으로서 트리포스겐 또는 CDI 사용)을 사용하여 피페라진 A-6과 반응시켜 화학식 A-7의 화합물을 수득할 수 있다. 일부 실시양태에서, 보호기, 예컨대 Boc는 합성 과정 전반에 걸쳐 제거될 필요가 있을 수 있다. 유형 B-1의 카르복실산 및 유형 A-3의 유기금속은 상업적으로 입수가능하거나 또는 적절한 출발 물질 및 시약으로부터 합성될 수 있다.
반응식 B
Figure pct00021
실시예
실시예 1A 및 1B
(2R)-N-((R)(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드 및 (2R)-N-((S)(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드
Figure pct00022
단계 1: (E)-2-메틸-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸렌)프로판-2-술핀아미드 CH2Cl2 (8 mL) 중 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴알데히드 (1.98 g, 9.65 mmol) 및 2-메틸 프로판-2-술핀아미드 (1.228 g, 10.13 mmol)의 용액에 티타늄(IV)이소프로폭시드 (6 mL, 20.27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, H2O (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (40 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 분리된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 308.3, 관찰치 309.2.
단계 2: N-((3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 1-브로모-3-클로로-2,4-디플루오로벤젠 (277 mg, 1.218 mmol)을 무수 THF 중에 용해시키고, N2 하에 5분 동안 퍼징하고, 이어서 THF 중 1.3 M 이소프로필마그네슘 클로라이드-염화리튬 착물 (0.938 mL, 1.220 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, (E)-2-메틸-N-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리딘-3-일)메틸렌)프로판-2-술핀아미드 (200 mg, 0.649 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응을 실온에서 20시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 분리된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 456.9, 관찰치 457.2.
단계 3: (3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄아민 히드로클로라이드 CH2Cl2 (2 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 N-((3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리딘-3-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (296 mg, 0.648 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 HCl (4 M, 2 mL, 8.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르 (15 mL)로 처리하고, 여과하여 고체를 수집하였다. 고체를 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 352.7, 관찰치 353.2.
단계 4: 실시예 1A 및 1B 0℃에서 CH2Cl2 (3 mL) 중 (3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄아민 HCl (98 mg, 0.252 mmol)의 용액에 Et3N (0.176 mL, 1.259 mmol) 및 트리포스겐 (74.7 mg, 0.252 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, (R)-3-메틸피페라진-2-온 (43.1 mg, 0.378 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 (0-4% MeOH/DCM)로 용리시키면서 정제하여 이성질체의 혼합물을 수득하였으며, 이를 SFC (AD-H 칼럼, 35% MeOH 공용매)에 의해 추가로 분리하여 실시예 1A (제1 용리된 분획) 및 1B (제2 용리된 분획)를 수득하였다.
실시예 1A: LRMS m/z (M+H): 계산치 492.8, 관찰치 493.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, 클로로포름-d): 8.05 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.53 - 5.31 (m, 1H), 4.77 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.23 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.20 (s, 1H), 1.50 (d, J = 5.8 Hz, 3H).
실시예 1B: LRMS m/z (M+H): 계산치 492.8, 관찰치 493.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, 클로로포름-d): 8.04 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.76 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 4.45 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.34 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
표 1 하기 실시예를 실시예 1A 및 1B에 대한 합성 절차에 따라 적절한 출발 물질 및 시약을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
실시예 12A 및 12B
(2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드 및 (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드
Figure pct00027
단계 1: (3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)메타논
0℃에서 DCM (15.00 mL) 중 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-카르복실산 (870 mg, 3.92 mmol)의 용액에 DCM 중 2 M (COCl)2 (3.92 mL, 7.83 mmol) 및 한 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 4시간 동안 가온한 다음, 40℃로 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 THF (4 mL, 용액 A) 중에 용해시켰다. 상이한 반응 플라스크에서, 0℃에서 무수 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 2-클로로-1,3-디플루오로-4-아이오도벤젠 (1397 mg, 5.09 mmol)에 THF 중 1.3 M 이소프로필마그네슘 클로라이드-염화리튬 착물 (3.92 mL, 5.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 시안화구리(I) (526 mg, 5.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 용액 A에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 유지한 다음, 실온으로 가온하고, 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 40 mL로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 352.6, 관찰치 353.l.
단계 2: (E)-N-((3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)-메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 마이크로웨이브 튜브에 2-메틸-프로판-2-술핀아미드 (0.516 g, 4.25 mmol), (3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)메타논 (1.0 g, 2.84 mmol) 및 티타늄(iv) 에톡시드 (3 mL, 14.31 mmol)를 채웠다. 혼합물을 110℃에서 40분 동안 마이크로웨이브로 처리한 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수 및 에틸 아세테이트에 붓고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 455.8, 관찰치 456.2.
단계 3: I-((3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 0℃에서 EtOH (8 mL) 중 (E)-N-((3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (800 mg, 1.755 mmol)의 용액에 NaBH4 (66.4 mg, 1.755 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, H2O로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 분리된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 457.8, 관찰치 458.3.
단계 4: (3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)메탄아민
0℃에서 CH2Cl2 (8 mL) 중 N-((3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)-메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (800 mg, 1.747 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4 M HCl (3 mL, 12.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 10 mL DCM 중에 용해시키고, 이어서 MeOH 중 NH3 (7 N, 5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 (0-5% MeOH/DCM)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 353.7, 관찰치 354.2.
단계 5: 실시예 12A 및 12B 0℃에서 CH2Cl2 (4 mL) 중 (3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)메탄아민 (110 mg, 0.311 mmol)의 용액에 Et3N (0.173 mL, 1.244 mmol) 및 트리포스겐 (92 mg, 0.311 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, (R)-3-메틸피페라진-2-온 (53.3 mg, 0.467 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 (0-4% MeOH/DCM)으로 용리시키면서 정제하여 이성질체의 혼합물을 수득하였으며, 이를 SFC (OD-H 칼럼, 30% EtOH 공용매)에 의해 추가로 분리하여 실시예 12A (제1 용리 분획) 및 12B (제2 용리 분획)를 수득하였다.
실시예 12A: LRMS m/z (M+H): 계산치 493.8, 관찰치 494.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, 클로로포름-d): 8.51 (s, 2H), 7.37 (td, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.83 (qd, J = 8.3, 2.3 Hz, 2H), 4.62 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.45 (td, J = 11.7, 4.3 Hz, 1H), 3.37 - 3.27 (m, 1H), 3.22 - 3.07 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 12B: LRMS m/z (M+H): 계산치 493.8, 관찰치 494.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, 클로로포름-d): 8.48 (s, 2H), 7.32 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.82 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 4.57 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.49 (td, J = 11.6, 4.1 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
표 2 하기 실시예를 실시예 12A 및 12B에 대한 합성 절차에 따라 적절한 출발 물질 및 시약을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00028
실시예 15A 및 15B
(2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드 및 (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드
Figure pct00029
단계 1: (E)-2-메틸-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)프로판-2-술핀아미드
6-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (447 mg, 2.55 mmol), 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (325 mg, 2.68 mmol) 및 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (2.5 mL, 8.44 mmol)를 마이크로웨이브 튜브에서 합하였다. 혼합물을 90℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 처리한 다음, 실온으로 냉각시키고, 30 mL 염수 및 50 mL 에틸 아세테이트에 부었다. 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 분리된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 278.3, 관찰치 279.2.
단계 2: N-((3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 1-브로모-3-클로로-2,4-디플루오로벤젠 (490 mg, 2.156 mmol)을 무수 THF (8 mL) 중에 용해시키고, N2 하에 5분 동안 퍼징하고, 이어서 THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드-염화리튬 착물 (1.3 M, 1.658 mL, 2.156 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, (E)-2-메틸-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸렌) 프로판-2-술핀아미드 (300 mg, 1.078 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 426.8, 관찰치 427.3.
단계 3: (3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민 히드로클로라이드 CH2Cl2 (1.5 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 중 N-((3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (460 mg, 1.078 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 HCl (4 M, 2 mL, 8.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 세척하고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 322.7, 관찰치 323.2.
단계 4: 실시예 15A 및 15B 0℃에서 CH2Cl2 (4 mL) 중 (3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일)메탄아민, HCl (120 mg, 0.334 mmol)의 용액에 Et3N (0.233 mL, 1.671 mmol) 및 트리포스겐 (99 mg, 0.334 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 (R)-3-메틸피페라진-2-온 (57.2 mg, 0.501 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 1시간 동안 가온하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 (0-4% MeOH/DCM)로 용리시키면서 정제하여 이성질체의 혼합물을 수득하였으며, 이를 SFC (AD-H 칼럼, 25% MeOH 공용매)에 의해 추가로 분리하여 실시예 15A (제1 용리 분획) 및 15B (제2 용리 분획)를 수득하였다.
실시예 15A: LRMS m/z (M+H): 계산치 462.8, 관찰치 463.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, 클로로포름-d): 8.77 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.61 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.44 (td, J = 11.6, 3.9 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.22 - 3.03 (m, 1H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 15B: LRMS m/z (M+H): 계산치 462.8, 관찰치 463.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, 클로로포름-d): 8.70 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.67 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
표 3 하기 실시예를 실시예 15A 및 15B에 대한 합성 절차에 따라 적절한 출발 물질 및 시약을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
실시예 28A
(2R)-N-((R 또는 S)-(3,4-디클로로페닐)(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드
Figure pct00035
단계 1: (R,E)-2-메틸-N-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸렌)프로판-2-술핀아미드
마이크로웨이브 튜브에 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르브알데히드 (1.5 g, 8.52 mmol), (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.239 g, 10.22 mmol) 및 테트라에톡시티타늄 (5.83 g, 25.6 mmol)을 채웠다. 혼합물을 90℃에서 25분 동안 마이크로웨이브로 처리한 다음, 실온으로 냉각시키고, 30 mL H2O 및 50 mL 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반한 다음, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 분리된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 279.3, 관찰치 280.3.
단계 2: (R)-N-((3,4-디클로로페닐)(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (이성질체 A) 및 (R)-N-((3,4-디클로로페닐)(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (이성질체 B) -20℃에서 THF (8 mL) 중 (R,E)-2-메틸-N-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸렌)프로판-2-술핀아미드 (300 mg, 1.074 mmol)의 용액에 THF 중 3,4-디클로로페닐마그네슘 브로마이드 (1 M, 1.611 mL, 1.611 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 0℃로 가온하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 분리된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 TLC에 의해 (30% 에틸 아세테이트 / 헥산)으로 용리시키면서 정제하여 2종의 분획을 수득하였다: 이성질체 A (극성 분획), LRMS m/z (M+H): 계산치 425.0, 관찰치 426.3.; 및 이성질체 B (덜 극성 분획), LRMS m/z (M+H): 계산치 425.0, 관찰치 426.3.
단계 3: (3,4-디클로로페닐)(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메탄아민 히드로클로라이드
DCM (2 mL) 중 (R)-N-((3,4-디클로로페닐)(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (이성질체 A, 190 mg, 0.446 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 HCl (4 M, 2 mL, 8.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 2 x 10 mL 디에틸 에테르로 세척하고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 321.0, 관찰치 322.2.
단계 4: 실시예 28A 0℃에서 CH2Cl2 (2 mL) 중 ((3,4-디클로로페닐)(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메탄아민, HCl (55 mg, 0.153 mmol)의 용액에 Et3N (0.107 mL, 0.767 mmol) 및 트리포스겐 (45.5 mg, 0.153 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, (R)-3-메틸피페라진-2-온 (26.3 mg, 0.230 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 1시간에 걸쳐 가온하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 (0-4% MeOH/DCM)로 용리시키면서 정제하여 실시예 28A를 수득하였다: LRMS m/z (M+H): 계산치 461.1, 관찰치 462.2. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, 클로로포름-d): 8.91 (s, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.67 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 13.7, 3.1 Hz, 1H), 3.44 (td, J = 11.8, 4.3 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
표 4 하기 실시예를 실시예 28A에 대한 합성 절차에 따라 적절한 출발 물질 및 시약을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
실시예 34
(2R)-N-((R 또는 S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드
Figure pct00039
단계 1: (R,E)-N-((5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 마이크로웨이브 튜브에 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.378 g, 11.37 mmol), 5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (1.83g, 9.48 mmol), 티타늄(IV)에톡시드 (3.97 mL, 18.95 mmol) 및 톨루엔 (5 mL)을 채웠다. 혼합물을 100℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 처리하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 30 mL H2O 및 100 mL 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반한 다음, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 분리된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-40% 에틸 아세테이트 / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 296.3, 관찰치 279.3.
단계 2: N-((3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (이성질체 A) 및 N-((3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (이성질체 B) -78℃에서 무수 THF (15 mL) 중 2-클로로-1,3-디플루오로-4-아이오도벤젠 (915 mg, 3.33 mmol)의 용액에 THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드-염화리튬 착물 (1.3 M, 1.973 mL, 2.57 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 다시 -78℃로 냉각시키고, 이어서 (R,E)-N-((5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (760 mg, 2.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 1시간에 걸쳐 서서히 가온하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 (0-40% 에틸 아세테이트 / 헥산)으로 용리시키면서 정제하여 혼합물을 수득하였으며, 이를 SFC (AD-H 칼럼, 5% MeOH 공용매)에 의해 추가로 분리하여 이성질체 A (제1 분획) 및 이성질체 B (제2 분획)를 수득하였다. 이성질체 A: LRMS m/z (M+H): 계산치 444.8, 관찰치 445.4. 이성질체 B: LRMS m/z (M+H): 계산치 444.8, 관찰치 445.4.
단계 3: (3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민 히드로클로라이드 0℃에서 CH2Cl2 (2 mL) 중 N-((3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (이성질체 A) (800 mg, 1.798 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 HCl (4 M, 1 mL, 4.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 2 x 10 mL 디에틸 에테르로 세척하고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 340.6, 관찰치 341.3.
단계 4: 실시예 34 0℃에서 CH2Cl2 (3 mL) 중 (3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민, HCl (129 mg, 0.342 mmol)의 용액에 Et3N (0.191 mL, 1.368 mmol) 및 트리포스겐 (81 mg, 0.274 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, (R)-3-메틸피페라진-2-온 (54.7 mg, 0.479 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 1시간 동안 가온하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 (0-4% MeOH/DCM)로 용리시키면서 정제하여 실시예 34를 수득하였다: LRMS m/z (M+H): 계산치 480.8, 관찰치 481.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, 클로로포름-d): 8.52 (s, 1H), 7.58 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.07 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.65 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.48 (td, J = 11.6, 3.9 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
표 5 하기 실시예를 실시예 34에 대한 합성 절차에 따라 적절한 출발 물질 및 시약을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00040
실시예 38A 및 38B
N-((R 또는 S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-(R)-2-시클로프로필-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드 및 N-((R 또는 S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-(S)-2-시클로프로필-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드
Figure pct00041
단계 1: (R,E)-2-메틸-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸렌)프로판-2-술핀아미드
6-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (2.04 g, 11.65 mmol), (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.694 g, 13.98 mmol) 및 테트라이소프로폭시티타늄 (8.62 mL, 29.1 mmol)을 마이크로웨이브 튜브에서 합하였다. 혼합물을 90℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 처리한 다음, 실온으로 냉각시키고, 30 mL 염수 및 100 mL 에틸 아세테이트에 부었다. 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 분리된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 278.3, 관찰치 279.2.
단계 2: (R)-N-((3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (이성질체 A) 및 (R)-N-((3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (이성질체 B) -20℃에서 THF (20 mL) 중 2-클로로-1,3-디플루오로-4-아이오도벤젠 (4.17 g, 15.20 mmol)의 용액에 THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드-염화리튬 착물 (1.3 M, 11.69 mL, 15.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 이어서 (R,E)-2-메틸-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸렌)프로판-2-술핀아미드 (2.82 g, 10.13 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 분리된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 혼합물을 수득하였으며, 이를 SFC (OD-H 칼럼, 20% MeOH 공용매)에 의해 추가로 분리하여 이성질체 A (제1 분획) 및 이성질체 B (제2 분획)를 수득하였다.
단계 3: (3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민 히드로클로라이드 DCM (8 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 (R)-N-((3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (이성질체 B, 1.80g, 4.22 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 HCl (4 M, 6 mL, 24.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르 (2 x 20 mL)로 세척하고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 322.7, 관찰치 323.2.
단계 4: 실시예 38A 및 38B 0℃에서 CH2Cl2 (4 mL) 중 (3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일)메탄아민 HCl (118 mg, 0.329 mmol)의 용액에 Et3N (0.229 mL, 1.643 mmol) 및 트리포스겐 (97 mg, 0.329 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 3-시클로프로필피페라진-2-온 (69.1 mg, 0.493 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 (0-4% MeOH/DCM)로 용리시키면서 정제하여 혼합물을 수득하였으며, 이를 SFC (OJ-H 칼럼, 30% MeOH 공용매)에 의해 추가로 분리하여 실시예 38A (제1 용리 분획) 및 38B (제2 용리 분획)를 수득하였다.
실시예 38A: LRMS m/z (M+H): 계산치 488.8, 관찰치 489.5. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, 클로로포름-d): 8.78 - 8.62 (m, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.05 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.57 - 6.33 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.21 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 3H), 1.30 - 1.21 (m, 1H), 0.69 (p, J = 9.1 Hz, 1H), 0.59 (dq, J = 17.5, 9.6, 7.4 Hz, 2H), 0.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H).
실시예 38B: LRMS m/z (M+H): 계산치 488.8, 관찰치 489.5. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, 클로로포름-d): 8.73 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.07 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.28 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 3.53 - 3.35 (m, 3H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 0.73 - 0.66 (m, 1H), 0.59 (ddt, J = 13.0, 9.0, 4.8 Hz, 2H), 0.47 (dt, J = 10.4, 5.3 Hz, 1H).
표 6 하기 실시예를 실시예 38A 및 38B에 대한 합성 절차에 따라 적절한 출발 물질 및 시약을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00042
Figure pct00043
실시예 42
N-((R 또는 S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드
Figure pct00044
단계 1: (R,E)-N-(3-클로로-4-플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 티타늄(IV)에톡시드 (1476 μl, 6.99 mmol), 3-클로로-4-플루오로벤즈알데히드 (554 mg, 3.49 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (423 mg, 3.49 mmol)를 마이크로웨이브 튜브에서 합하였다. 혼합물을 70℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 처리한 다음, 실온으로 냉각시키고, 30 mL 염수 및 50 mL 에틸 아세테이트에 부었다. 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 분리된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 261.7, 관찰치 262.2.
단계 2: (R)-N-((3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (이성질체 B) -78℃에서 THF (15 mL) 중 2-아이오도-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (993 mg, 3.64 mmol)의 용액에 THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드-염화리튬 착물 (1.3 M, 2.97 mL, 3.87 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 이어서 (R,E)-N-(3-클로로-4-플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (880 mg, 3.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 2시간 동안 가온한 다음, 실온으로 가온하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 분리된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 혼합물을 수득하였으며, 이를 SFC (웰크-1 칼럼, 15% MeOH 공용매)에 의해 추가로 분리하여 이성질체 A (제1 용리 분획) 및 이성질체 B (제2 용리 분획)를 수득하였다.
단계 3: (3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄아민 히드로클로라이드
CH2Cl2 (10 mL) 중 (R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (이성질체 B, 706 mg, 1.727 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl (4M, 2 mL, 8.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 세척하고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 304.7, 관찰치 305.6.
단계 4: 실시예 42 0℃에서 CH2Cl2 (1.5 mL) 중 (R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄아민, HCl (15 mg, 0.044 mmol)의 용액에 Et3N (0.037 mL, 0.264 mmol) 및 트리포스겐 (13.05 mg, 0.044 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 피페라진-2-온 (8.80 mg, 0.088 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 1시간 동안 가온한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 (0-4% MeOH/DCM)로 용리시키면서 정제하여 실시예 42를 수득하였다: LRMS m/z (M+H): 계산치 430.8, 관찰치 431.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, 클로로포름-d): 7.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.04 (m, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.42 (s, 2H).
표 7 하기 실시예를 실시예 42에 대한 합성 절차에 따라 적절한 출발 물질 및 시약을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00045
Figure pct00046
실시예 48A 및 48B
(2R)-N-((R)-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드 및 (2R)-N-((S)-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드
Figure pct00047
단계 1: 3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-6-비닐피리딘 1,4-디옥산 (15 mL) 중 6-클로로-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (2.20 g, 11.03 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (7.18 g, 22.05 mmol), 비닐보론산 피나콜 에스테르 (2.81 mL, 16.54 mmol) 및 물 (200 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 10분 동안 퍼징한 다음, 이어서 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노) 페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.359 g, 0.551 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열하고, 20시간 동안 교반한 다음, H2O로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 분리된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 191.1, 관찰치 192.3.
단계 2: 5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피콜린알데히드 0℃에서 THF (10 mL) 중 3-플루오로-2-(트리플루오로-메틸)-6-비닐피리딘 (2000 mg, 10.46 mmol)의 용액에 순차적으로 물 (1 mL), t-부탄올 중 2.5% 사산화오스뮴 (3.28 mL, 0.262 mmol), 2,6-디메틸피리딘 (2.438 mL, 20.93 mmol) 및 과아이오딘산나트륨 (8953 mg, 41.9 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 3시간 동안 교반하고, 30 mL 디에틸 에테르로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배하였다. 분리된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: (R,E)-N-((5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 CH2Cl2 (20 mL) 중 5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피콜린알데히드 (2.0g, 10.36 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.008 g, 16.57 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (5.40 g, 16.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하여 고체를 제거하였다. CH2Cl2로 세척한 후, 합한 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 (0-20% 에틸 아세테이트 / 헥산)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 296.3, 관찰치 297.3.
단계 4: (R)-N-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 3-플루오로-5-아이오도-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘 (399 mg, 1.242 mmol)을 무수 THF (4 mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨 다음, 이어서 THF 중 이소프로필 염화마그네슘-염화리튬 착물 (1.3 M, 1.015 mL, 1.320 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온하였다. 이어서, THF (1 mL) 중 (R,E)-N-((5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (230 mg, 0.776 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 NH4Cl 사이에 분배하였다. 분리된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 (0-20% 에틸 아세테이트/헥산)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 491.4, 관찰치 492.5.
단계 5: (5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄아민 히드로클로라이드 CH2Cl2 (1 mL) 중 (R)-N-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (180 mg, 0.366 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 이어서 1,4-디옥산 중 HCl (4 M, 1 mL, 4.00 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 2 x 5 mL 헥산으로 세척하고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 387.2, 관찰치 388.4.
단계 5: 실시예 48A 및 48B 0℃에서 CH2Cl2 (2 mL) 중 (5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄아민, HCl (70 mg, 0.165 mmol)의 용액에 Et3N (92.14 mL, 0.661 mmol)) 및 트리포스겐 (49.0 mg, 0.165 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, (R)-3-메틸피페라진-2-온 (28.3 mg, 0.248 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 1시간 동안 가온하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 (0-4% MeOH/DCM)로 용리시키면서 정제하여 혼합물을 수득하였으며, 이를 SFC (OJ-H 칼럼, 0.2% DIPEA 공용매를 갖는 10% EtOH)에 의해 추가로 분리하여 실시예 48A (제1 용리 분획) 및 48B (제2 용리 분획)를 수득하였다.
실시예 48A: LRMS m/z (M+H): 계산치 527.4, 관찰치 528.5. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, 클로로포름-d): 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7, 3.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.83 (dddd, J = 20.9, 12.5, 8.4, 4.0 Hz, 2H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 4.24 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 48B: LRMS m/z (M+H): 계산치 527.4, 관찰치 528.5. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, 클로로포름-d): 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 3.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.90 - 4.75 (m, 2H), 4.53 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 11.2, 3.7 Hz, 1H), 3.36 (dq, J = 11.6, 3.5 Hz, 1H), 3.28 (ddd, J = 14.1, 10.8, 3.6 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
표 8 하기 실시예를 실시예 48A 및 48B에 대한 합성 절차에 따라 적절한 출발 물질 및 시약을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
실시예 61A 및 61B
(2R)-N-((R)-(5-시아노-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드 및 (2R)-N-((S)-(5-시아노-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드
Figure pct00054
단계 1: 5-클로로-N-메톡시-N-메틸-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 CH2Cl2 (15 mL) 중 5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피콜린산 (1.0 g, 4.43 mmol)의 용액에 N,O-디메틸히드록실아민 HCl (0.649 g, 6.65 mmol), HATU (2.53 g, 6.65 mmol) 및 DIPEA (2.323 mL, 13.30 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 (0-3% MeOH/DCM)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 268.6, 관찰치 269.3.
단계 2: 5-시아노-N-메톡시-N-메틸-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 N2 하에 DMA (5 ml) 중 5-클로로-N-메톡시-N-메틸-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (320 mg, 1.191 mmol)의 용액에 시안화아연 (280 mg, 2.383 mmol) 및 (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐) [2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(ii) 메탄술포네이트 (93 mg, 0.119 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 20시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 분리된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 (0-40% 에틸 아세테이트/헥산)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 259.2, 관찰치 260.3.
단계 3: 6-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤조일)-2-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴 무수 THF (5 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-1-(트리플루오로메톡시)벤젠 (385 mg, 1.487 mmol)의 용액을 N2로 10분 동안 퍼징하고, 이어서 THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물 (1.3 M, 1.144 mL, 1.487 mmol)을 첨가하였다. N2 하에 혼합물을 40℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5-시아노-N-메톡시-N-메틸-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (257 mg, 0.992 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 30 mL 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 378.2, 관찰치 379.0.
단계 4: (R,E)-N-((5-시아노-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐) 메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 톨루엔 (1 mL) 중 6-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)-벤조일)-2-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴 (370 mg, 0.978 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (237 mg, 1.957 mmol)의 용액에 티타늄(IV) 에톡시드 (0.410 mL, 1.957 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. H2O (20 mL) 및 디에틸 에테르 (50 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 481.4, 관찰치 482.4.
단계 5: (R)-N-((5-시아노-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 THF (8 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 (R,E)-N-((5-시아노-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (471 mg, 0.978 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 이어서 NaBH4 (111 mg, 2.94 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 디에틸 에테르와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 분리된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 483.4, 관찰치 484.4.
단계 6: 6-(아미노(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸)-2-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴 히드로클로라이드 CH2Cl2 (500 μL) 중 (R)-N-((5-시아노-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (100 mg, 0.207 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 HCl (4 M, 500 μL, 2.000 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 (2 x5ml)으로 세척하고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 379.2, 관찰치 380.2.
단계 7: 실시예 61A 및 61B 무수 아세토니트릴 (1.5 mL) 중 6-(아미노(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)-페닐)메틸)-2-(트리플루오로메틸) 니코티노니트릴 HCl (80 mg, 0.192 mmol)의 용액에 CDI (62.4 mg, 0.385 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 이어서 (R)-3-메틸피페라진-2-온 (43.9 mg, 0.385 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 정제용 TLC에 의해 (4% MeOH/DCM)으로 용리시키면서 정제하여 2종의 분획을 수득하였다: 실시예 61A (덜 극성의 분획): LRMS m/z (M+H): 계산치 519.4, 관찰치 520.5. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, 클로로포름-d): 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.27 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.51 (td, J = 12.1, 11.4, 3.9 Hz, 1H), 3.41 - 3.30 (m, 1H), 3.24 (ddd, J = 14.1, 11.1, 3.5 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 및
실시예 61B (극성 분율): LRMS m/z (M+H): 계산치 519.4, 관찰치 520.5. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, 클로로포름-d): 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 6.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.21 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 12.0, 11.4, 3.9 Hz, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.29 (ddd, J = 14.0, 10.8, 3.5 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 62A 및 62B
(2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드 및 (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드
Figure pct00055
단계 1: (R,E)-2-메틸-N-((2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸렌)프로판-2-술핀아미드
톨루엔 (4 mL) 중 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (0.803 g, 6.62 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-카르브알데히드 (1.0g, 5.52 mmol)의 용액에 티타늄(IV)에톡시드 (2.315 mL, 11.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 이어서 H2O (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 분리된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 284.3, 관찰치 285.3.
단계 2: (R)-N-((3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 0℃에서 무수 THF (3 mL) 중 2-클로로-1,3-디플루오로-4-아이오도벤젠 (420 mg, 1.530 mmol)의 용액에 THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물 (1.3M, 1.177 mL, 1.530 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 (R,E)-2-메틸-N-((2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸렌) 프로판-2-술핀아미드 (290 mg, 1.020 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 1시간 동안 가온하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 분리된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 432.9, 관찰치 433.4.
단계 3: (3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메탄아민 히드로클로라이드 CH2Cl2 (1 mL) 및 MeOH (0.2 mL) 중 (R)-N-((3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (442 mg, 1.021 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 HCl (4 M, 1 mL, 4.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 2 x 5 mL 디에틸 에테르로 세척하고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 328.7, 관찰치 329.3.
단계 4: 실시예 62A 및 62B 0℃에서 CH2Cl2 (8 mL) 중 (3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(트리플루오로-메틸)티아졸-5-일)메탄아민 HCl (180 mg, 0.493 mmol)의 용액에 트리포스겐 (146 mg, 0.493 mmol) 및 Et3N (0.069 mL, 0.493 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, (R)-3-메틸피페라진-2-온 (73.2 mg, 0.641 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 (0-4% MeOH/DCM)로 용리시키면서 정제하여 혼합물을 수득하였으며, 이를 SFC (OJ-H 칼럼, 10% MeOH 공용매)에 의해 추가로 분리하여 실시예 62A (제1 용리 분획) 및 62B (제2 용리 분획)를 수득하였다.
실시예 62A: LRMS m/z (M+H): 계산치 468.8, 관찰치 469.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, 클로로포름-d): 7.59 (s, 1H), 7.36 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.24 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.49 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
실시예 62B: LRMS m/z (M+H): 계산치 468.8, 관찰치 469.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, 클로로포름-d): 7.64 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 6.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.55 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.37 - 3.28 (m, 1H), 3.19 (ddd, J = 14.3, 11.3, 3.7 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
표 9 하기 실시예를 실시예 62A 및 62B에 대한 합성 절차에 따라 적절한 출발 물질 및 시약을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00056
Figure pct00057
실시예 66A 및 66B
(2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드 및 (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드
Figure pct00058
단계 1: 1-(디플루오로메틸)-N-메톡시-N-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드 DCM (30 mL) 중 1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복실산 (1.4 g, 8.64 mmol)의 용액에 20℃에서 CDI (1.400 g, 8.64 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, TEA (2.408 mL, 17.27 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.842 g, 8.64 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 추가로 12시간 동안 교반한 다음, 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (2 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 20 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 38% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 205.1, 관찰치 206.0.
단계 2: (3-클로로-4-플루오로페닐)(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메타논 THF (10 mL) 중 1-(디플루오로메틸)-N-메톡시-N-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (500 mg, 2.437 mmol)의 용액에 THF 중 (4-클로로-3-플루오로페닐)브로민화마그네슘 (0.5 M, 14.62 mL, 7.31 mmol)을 -78℃에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 이어서 포화 수성 NH4Cl (5 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 2.9% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.44-8.50 (m, 1H), 8.31-8.39 (m, 1H), 8.20-8.26 (m, 1H), 7.55-7.81 (m, 1H), 7.42 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H).
단계 3: (3-클로로-4-플루오로페닐)(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메탄아민 EtOH (8 mL) 중 (3-클로로-4-플루오로페닐)(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메타논 (500 mg, 1.821 mmol) 및 아세트산암모늄 (2105 mg, 27.3 mmol)의 혼합물에 20℃에서 소듐 시아노보로히드라이드 (172 mg, 2.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 (바이오타지 이니시에이터) 하에 130℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 대부분의 EtOH를 제거하고, pH >10까지 2 N NaOH로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 275.6, 관찰치 276.3.
단계 4: 실시예 66A 및 66B DMF (2 mL) 중 CDI (176 mg, 1.088 mmol) 및 (3-클로로-4-플루오로페닐)(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메탄아민 (150 mg, 0.544 mmol)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, (R)-3-메틸피페라진-2-온 (74.5 mg, 0.653 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 고체를 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC (64:36에서 34:66; 물 (0.1% TFA):MeCN (0.1% TFA))에 의해 정제하여 혼합물을 수득하였으며, 이를 키랄-SFC (OJ-H 칼럼 25% (0.1% NH3H2O+ EtOH) 공용매)에 의해 추가로 분리하여 실시예 66A (제1 용리 분획) 및 66B (제2 용리 분획)를 수득하였다.
실시예 66A: LRMS m/z (M+H): 계산치 415.8, 관찰치 416.1. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3CN0): 7.88-7.94 (m, 1H), 7.13-7.50 (m, 4H), 6.31-6.43 (m, 2H), 6.05-6.13 (m, 2H), 4.34-4.44 (m, 1H), 3.88-3.99 (m, 1H), 3.25-3.36 (m, 1H), 3.14-3.24 (m, 2H), 1.31-1.37 (m, 3H).
실시예 66B: LRMS m/z (M+H): 계산치 415.8, 관찰치 416.1. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3CN): 7.88-7.94 (m, 1H), 7.11-7.51 (m, 4H), 6.35-6.41 (m, 2H), 6.01-6.16 (m, 2H), 4.41 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.93-4.01 (m, 1H), 3.25-3.34 (m, 1H), 3.13-3.23 (m, 2H), 1.33-1.39 (m, 3H).
표 10 하기 실시예를 실시예 66A 및 66B에 대한 합성 절차에 따라 적절한 출발 물질 및 시약을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00059
실시예 68A 및 68B
(2R)-N-((R)-(4-클로로페닐)(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드 및 (2R)-N-((S)-(4-클로로페닐)(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드
Figure pct00060
단계 1: (E)-2-메틸-N-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸렌)프로판-2-술핀아미드
THF (8 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르브알데히드 (400 mg, 2.271 mmol) 및 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (330 mg, 2.73 mmol)의 혼합물에 20℃에서 테트라이소프로폭시-티타늄 (1291 mg, 4.54 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)에 붓고, 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 4 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 18% 석유 에테르/에틸 아세테이트의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400M Hz, CDCl3) δ 9.06 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.11 (d, J=5.2 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H).
단계 2: N-((4-클로로페닐)(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 THF (15 mL) 중 (E)-2-메틸-N-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸렌)프로판-2-술핀아미드 (300 mg, 1.074 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 THF 중 (4-클로로페닐) 마그네슘-브로마이드 (1 M, 2.6 mL, 2.60 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl 수용액 (10 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 391.1, 관찰치 392.1.
단계 3: (4-클로로페닐)(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메탄아민 히드로클로라이드 MeOH (1.0 mL) 중 N-((4-클로로페닐)(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸)-2-메틸-프로판-2-술핀아미드 (100 mg, 0.255 mmol)의 교반 용액에 20℃에서 HCl MeOH (4 M, 1.0 mL)를 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 287.0, 관찰치 288.0.
단계 4: 실시예 68A 및 68B DMF (2.0 mL) 중 CDI (51 mg, 0.315 mmol)의 교반 용액에 20℃에서 DMF (1.0 mL) 중 (4-클로로페닐) (2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메탄아민 히드로클로라이드 (60 mg, 0.209 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 20℃에서 30분 동안 교반하고, (R)-3-메틸피페라진-2-온 (36 mg, 0.315 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (60:40에서 30:70; 물 (0.1% TFA):MeCN (0.1% TFA))에 의해 정제하여 혼합물을 수득하였으며, 이를 키랄 SFC (OD-H 칼럼, 공용매: 30% EtOH, 0.1%NH3H2O 포함)에 의해 추가로 분리하여 실시예 68A (제1 용리 분획) 및 68B (제2 용리 분획)를 수득하였다.
실시예 68A: LRMS m/z (M+H): 계산치 427.8, 관찰치 428.2. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.88 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 4H), 6.15 (s, 1H), 4.60 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.03-4.11 (m, 1H), 3.37-3.45 (m, 2H), 3.21-3.28 (m, 1H), 1.47 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 68B: LRMS m/z (M+H): 계산치 427.8, 관찰치 428.2. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.89 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 4.60 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.02-4.09 (m, 1H), 3.33-3.37 (m, 2H), 3.22-3.29 (m, 1H), 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3H).
표 11 하기 실시예를 실시예 68A 및 68B에 대한 합성 절차에 따라 적절한 출발 물질 및 시약을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00061
실시예 70A 및 70B
(2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드 및 (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드
Figure pct00062
단계 1: 6-클로로-5-플루오로-N-메톡시-N-메틸피콜린아미드 DCM (20 mL) 중 6-클로로-5-플루오로피콜린산 (5 g, 28.5 mmol)의 혼합물에 20℃에서 CDI (5.54 g, 34.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (3.33 g, 34.2 mmol) 및 트리에틸아민 (12.35 mL, 85 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 20 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, [0~30]% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 218.1, 관찰치 219.0.
단계 2: 5-플루오로-N-메톡시-N-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜린아미드 톨루엔 (20 mL) 중 6-클로로-5-플루오로-N-메톡시-N-메틸피콜린아미드 (3 g, 13.72 mmol), tBuXPhosPd G2 (1.068 g, 1.372 mmol) 및 Cs2CO3 (9.39 g, 28.8 mmol)의 혼합물에 20℃에서 2,2,2-트리플루오로-에탄올 (1.098 g, 10.98 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 20 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, [0~30]% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 282.1, 관찰치 283.1.
단계 3: (3-클로로-4-플루오로페닐)(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메타논 THF (5 mL) 중 4-브로모-2-클로로-1-플루오로벤젠 (2.449 g, 11.69 mmol)의 용액에 0℃에서 THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 (1.3 M, 6.54 mL, 8.50 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (5 mL) 중 5-플루오로-N-메톡시-N-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜린아미드 (1.5 g, 5.32 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 수성 NH4Cl (20 mL)을 다른 반응물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4에 의해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 20 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 30% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 351.0, 관찰치 352.1.
단계 4: (3-클로로-4-플루오로페닐)(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메탄아민
NH4OAc (986 mg, 12.80 mmol) 및 NaBH3CN (80 mg, 1.280 mmol)을 30 mL 마이크로웨이브 바이알에서 EtOH (5 mL) 중 (3-클로로-4-플루오로페닐)(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메타논 (300 mg, 0.853 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 10분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 대부분의 EtOH를 제거하고, pH >10까지 2 N NaOH로 처리하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 20 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, [0~30]% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD-d4) δ 7.61-7.71 (m, 2H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.33 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=2.5, 8.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.98-5.24 (m, 2H).
단계 5: 실시예 70A 및 70B DCM (2 mL) 중 CDI (101 mg, 0.624 mmol) 및 (3-클로로-4-플루오로페닐)(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메탄아민 (220 mg, 0.624 mmol)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, (R)-3-메틸피페라진-2-온 (71.2 mg, 0.624 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 물 (20 mL) 및 DCM (20 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (3 x 20 mL)으로 역추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (73:27 → 43:57; 물 (0.1% TFA):MeCN (0.1% TFA))에 의해 정제하여 이성질체의 혼합물을 수득하였으며, 이를 키랄-SFC (칼럼 AD-H, 공 용매: 0-43% EtOH, 0.05% DEA 함유)에 의해 추가로 분리하여 실시예 70A (제1 용리 분획) 및 70B (제2 용리 분획)를 수득하였다.
실시예 70A: LRMS m/z (M+H): 계산치 492.1, 관찰치 493.1. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD-d4): 7.57 (dd, J=8.0, 10.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.28-7.29 (m, 1H), 7.16-7.24 (m, 1H), 7.07 (dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.91-4.98 (m, 2H), 4.61 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.02-4.14 (m, 1H), 3.24-3.43 (m, 3H), 1.43 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 70B: LRMS m/z (M+H): 계산치 492.1, 관찰치 493.1. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD-d4): 7.57 (dd, J=8.0, 10.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=2.4, 7.04 Hz, 1H), 7.28-7.29 (m, 1H), 7.16-7.24 (m, 1H), 7.05 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.91-4.98 (m, 2H), 4.61 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.01-4.15 (m, 1H), 3.22-3.43 (m, 3H), 1.44 (d, J=7.2 Hz, 3H).
표 12 하기 실시예를 실시예 70A 및 70B에 대한 합성 절차에 따라 적절한 출발 물질 및 시약을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00063
실시예 72A 및 72B
(2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드 및 (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드
Figure pct00064
단계 1: 2-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘 MeCN (15 mL) 중 6-클로로피리딘-2-올의 혼합물에 0℃에서 수소화나트륨 (0.617 g, 15.44 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산 (2.062 g, 11.58 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 물 (40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 2.5% 석유 에테르/ 에틸 아세테이트의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 179.5, 관찰치 180.0.
단계 2: 6-(디플루오로메톡시)-N-메톡시-N-메틸피콜린아미드 톨루엔 (15 mL) 중 2-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리딘 (2 g, 11.14 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (1.630 g, 16.71 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (3.38 g, 33.4 mmol), xantphos (0.645 g, 1.114 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.150 g, 0.668 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 탈기하고, CO (3회)로 재충전하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 CO (압력: 15 atm) 하에 18시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 물 (250 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 20 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 1% 석유 에테르/에틸 아세테이트의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 232.1, 관찰치 233.2.
단계 3: 6-(디플루오로메톡시)피콜린알데히드 THF (5 mL) 중 6-(디플루오로메톡시)-N-메톡시-N-메틸피콜린아미드 (400 mg, 1.723 mmol)의 혼합물에 0℃에서 톨루엔 중 DIBAL-H (1 M, 3.45 mL, 3.45 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (4 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 173.1.0, 관찰치 174.1.
단계 4: (R,E)-N-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
THF (5 mL) 중 6-(디플루오로메톡시)피콜린알데히드 (200 mg 조 물질)의 혼합물에 0℃에서 티타늄 (IV) 에톡시드 (0.570 ml, 2.77 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 염수 (100 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (3 x 15mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 4 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 28% 석유 에테르/에틸 아세테이트의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 276.1, 관찰치 277.0.
단계 5: (R)-N-((3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 톨루엔 (1 mL) 중 (R,E)-N-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (100 mg, 0.362 mmol)의 혼합물에 -45℃에서 THF 중 (3-클로로-4-플루오로페닐) 브로민화마그네슘 (0.5 M, 2.172 mL, 1.086 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -45℃에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 수성 NH4Cl (10 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 8 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 406.1, 관찰치 407.1.
단계 6: (3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)메탄아민 히드로클로라이드
MeOH (2 ml) 중 (R)-N-((3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (100 mg, 0.246 mmol)의 혼합물에 HCl/MeOH (3 mL, 0.246 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 302, 관찰치 303.
단계 7: 실시예 72A 및 72B DMF (1.5 mL) 중 (3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(디플루오로-메톡시)피리딘-2-일)메탄아민 히드로클로라이드 (100 mg 조 물질) 및 CDI (96 mg, 0.590 mmol)의 혼합물에 DIEA (0.103 mL, 0.590 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, (R)-3-메틸피페라진-2-온 (40.4 mg, 0.354 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 역상 HPLC (55:45에서 25:75; 물 (0.1% TFA):MeCN (0.1% TFA))에 의해 정제하고, 이어서 동결건조시켜 이성질체의 혼합물을 수득하였으며, 이를 키랄-SFC (칼럼 AS-H, Co 용매: 0-43% EtOH, 0.1%NH3H2O 함유)에 의해 추가로 분리하여 실시예 72A (제1 용리 분획) 및 72B (제2 용리 분획)를 수득하였다.
실시예 72A: LRMS m/z (M+H): 계산치 442.8, 관찰치 443.2. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD-d4): 7.86 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=2.0, 7.0 Hz, 1H), 7.40-7.74 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.63 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.05-4.14 (m, 1H), 3.37-3.46 (m, 1H), 3.27-3.33 (m, 2H), 1.46 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 72B: LRMS m/z (M+H): 계산치 442.8, 관찰치 443.2. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD-d4): 7.86 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.44-7.77 (m, 2H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.17-7.26 (m, 2H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.64 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.05-4.17 (m, 1H), 3.37-3.45 (m, 1H), 3.26-3.33 (m, 2H), 1.47 (d, J=7.0 Hz, 3H).
표 13 하기 실시예를 실시예 72A 및 72B에 대한 합성 절차에 따라 적절한 출발 물질 및 시약을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00065
실시예 75A 및 75B
(2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드 및 (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드
Figure pct00066
단계 1: 5-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)피리딘 BAST (60 mL) 중 1-(5-브로모피리딘-2-일)에탄-1-온 (6 g, 30.0 mmol)의 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코; 40 g 아겔라 실리카 플래쉬 칼럼, 0~2% EtOAc/석유 에테르의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 8.71 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 1.97 (t, J=8.0 Hz, 3H).
단계 2: 2-(1,1-디플루오로에틸)-5-비닐피리딘 물 (12 mL) 중 5-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)-피리딘 (2.8 g, 12.61 mmol) 및 1,4-디옥산 (60 mL)의 혼합물에 K2CO3 (3.49 g, 25.2 mmol), 칼륨 트리플루오로(비닐)보레이트 (3.38 g, 25.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.923 g, 1.261 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 80 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제용 MPLC (이스코®; 40 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~1% EtOAc/석유 에테르의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 169.2, 관찰치 170.1.
단계 3: 6-(1,1-디플루오로에틸)니코틴알데히드 1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (10 mL) 중 2-(1,1-디플루오로에틸)-5-비닐-피리딘 (1.7 g, 10.05 mmol)의 용액에 과아이오딘산나트륨 (4.30 g, 20.10 mmol) 및 산화오스뮴(VIII) (0.128 g, 0.502 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 MPLC (이스코®; 20 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~1% EtOAc/석유 에테르의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 10.15 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.02 (dd, J=1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.68-7.71 (m, 1H), 1.97 (t, J=18.0 Hz, 3H).
단계 4: (R,E)-N-((6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
THF (30 mL) 중 6-(1,1-디플루오로에틸)니코틴알데히드 (1.7 g, 9.93 mmol)의 용액에 테트라에톡시티타늄 (2.266 g, 9.93 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.204 g, 9.93 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 염수 (100 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 9.09 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.45 (dd, J=8.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.02 (t, J=18.0 Hz, 3H), 1.29 (d, J=4.0 Hz, 9H).
단계 5: (R)-N-((3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드의 용액 (2 M, 3.83 mL, 7.66 mmol)에 1-브로모-3-클로로-2,4-디플루오로벤젠 (1741 mg, 7.66 mmol)을 0℃에서 3시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 THF (5 mL) 중 (R,E)-N-((6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (700 mg, 2.55 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코; 12 g 아겔라 실리카 플래쉬 칼럼, 용리액 0~50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 422.8, 관찰치 423.4.
단계 6: (3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메탄아민 히드로클로라이드 MeOH (1 mL) 중 (R)-N-((3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(1,1-디플루오로에틸)-피리딘-3-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (140 mg, 0.331 mmol)의 용액에 HCl-MeOH (2M, 1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 7: 실시예 75A 및 75B DMF (2 mL) 중 (3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메탄아민 히드로클로라이드 (118 mg 조 물질)의 용액에 CDI (108 mg, 0.664 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, (R)-3-메틸피페라진-2-온 (49.3 mg, 0.432 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 정제용 HPLC (80:20에서 50:50; 물 (0.1% TFA):MeCN (0.1% TFA))에 의해 정제하여 이성질체의 혼합물을 수득하였으며, 이를 키랄-SFC (칼럼 AD-H, 공 용매: 0-30% EtOH, 0.1%NH3H2O 포함)에 의해 추가로 분리하여 실시예 75A (제1 용리 분획) 및 75B (제2 용리 분획)를 수득하였다.
실시예 75A: LRMS m/z (M+H): 계산치 458.8, 관찰치 459.1. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD-d4): 8.52 (s, 1H), 7.80 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31 (dt, J=6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dt, J=1.6, 8.8 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.59 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.02-4.11 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.21-3.30 (m, 2H), 1.97 (t, J=18.8 Hz, 3H), 1.42 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 75B: LRMS m/z (M+H): 계산치 458.8, 관찰치 459.1. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD-d4): 8.54 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28-7.32 (m, , 1H), 7.16-7.23 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.56-4.65 (m, 1H), 4.04-4.14 (m, 1H), 3.37-3.46 (m, 1H), 3.25-3.32 (m, 2H), 1.99 (t, J=18.4 Hz, 3H), 1.45 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 76A 및 76B
(2R)-N-((R)-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(4-시아노페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드 및 (2R)-N-((S)-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(4-시아노페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드
Figure pct00067
단계 1: 3-클로로-2-(트리플루오로메틸)-6-비닐피리딘 THF (30 mL) 및 물 (3 mL) 중 3,6-디클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (2 g, 9.26 mmol), 칼륨 트리플루오로(비닐)보레이트 (1.861 g, 13.89 mmol) 및 K2CO3 (2.56 g, 18.52 mmol)의 혼합물에 N2 하에 20℃에서 Pd(dppf)Cl2 (0.339 g, 0.463 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 물 (3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 207.5, 관찰치 208.0.
단계 2: 5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피콜린알데히드 THF (10 mL) 및 물 (5 mL) 중 3-클로로-2-(트리플루오로메틸)-6-비닐피리딘 (1.922 g, 9.26 mmol), NMO (2.169 g, 18.52 mmol) 및 OsO4 (4.63 mL, 0.463 mmol)의 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, NaIO4 (5.94 g, 27.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (60 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 209.6, 관찰치 210.0.
단계 3: (R,E)-N-((5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 THF (5 mL) 중 5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피콜린알데히드 (1.5 g 조 물질) 및 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.041 g, 8.59 mmol)의 혼합물에 15℃에서 Ti(OEt)4 (2.94 mL, 14.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (60 mL) 및 염수 (150 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 EtOAc (75 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 24 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 15% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H).
단계 4: (R)-N-((5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(4-시아노페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 THF (3 mL) 중 4-브로모벤조니트릴 (640 mg, 3.52 mmol)의 용액에 0℃에서 THF 중 이소프로필마그네슘 염화리튬 (1.3 M, 2.460 mL, 3.20 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, THF (2 mL) 중 (R,E)-N-((5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (500 mg, 1.599 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 60% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 415.1, 관찰치 416.1.
단계 5: 4-(아미노(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드
MeOH (2 mL) 중 (R)-N-((5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(4-시아노페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (570 mg, 1.371 mmol)의 용액에 HCl/MeOH (2M, 5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 311.0, 관찰치 312.0.
단계 6: 실시예 76A 및 76B DMF (2 mL) 중 CDI (104 mg, 0.642 mmol) 및 4-(아미노(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드 (100 mg, 0.321 mmol)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, (R)-3-메틸피페라진-2-온 (40.3 mg, 0.353 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC (80:20에서 50:50; 물 (0.1% TFA):MeCN (0.1% TFA))에 의해 정제하여 이성질체의 혼합물을 수득하였으며, 이를 키랄-SFC (칼럼 OJ-H, 공 용매: 0-30% EtOH, 0.1%NH3H2O 포함)에 의해 추가로 분리하여 실시예 76A (제1 용리 분획) 및 76B (제2 용리 분획)를 수득하였다.
실시예 76A: LRMS m/z (M+H): 계산치 451.1, 관찰치 452.2. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD-d4): 8.03-8.09 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.60 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.05-4.11 (m, 1H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.25-3.30 (m, 2H), 1.44-1.50 (m, 3H).
실시예 76B: LRMS m/z (M+H): 계산치 451.1, 관찰치 452.2. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD-d4): 8.04-8.10 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.59 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.03-4.11 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 3.25-3.30 (m, 2H), 1.41-1.47 (m, 3H).
표 14 하기 실시예를 실시예 76A 및 76B에 대한 합성 절차에 따라 적절한 출발 물질 및 시약을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00068
Figure pct00069
실시예 82A 및 82B
((2R)-N-((R)-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드 및 ((2R)-N-((S)-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드
Figure pct00070
단계 1: 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘
헥산 (30 mL) 중 3-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (2.0 g, 11.02 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (4.20 g, 16.53 mmol)의 용액에 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (0.296 g, 1.102 mmol) 및 비스(1,5-시클로옥타디엔)로듐(i) 테트라플루오로보레이트 (0.365 g, 0.551 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 물 (30 mL)로 희석하고, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MPLC (이스코®; 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 용리액 0~8% 석유 에테르/ EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 1.37 (s, 12H).
단계 2: 3-클로로-5-아이오도-2-(트리플루오로메틸)피리딘 DME (15 mL) 중 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (1 g, 3.25 mmol)의 용액에 1-아이오도피롤리딘-2,5-디온 (2.195 g, 9.76 mmol), 아이오딘화구리 (I) (0.062 g, 0.325 mmol), 1,10-페난트롤린 (0.059 g, 0.325 mmol) 및 K2CO3 (0.905 g, 6.50 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 TLC (이스코®; 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~1% 석유 에테르/ EtOAc의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 306.9, 관찰치 307.9.
단계 3: (R)-N-((5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 톨루엔 (3 mL) 중 3-클로로-5-아이오도-2-(트리플루오로-메틸)피리딘 (280 mg, 0.911 mmol)의 용액에 -40℃에서 THF 중 이소프로필-마그네슘 염화리튬 (1.3 M, 0.654 mL, 0.851 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 톨루엔 (2 mL) 중 (R,E)-N-((5-플루오로-6-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (실시예 48A 및 48B에 대한 단계 3으로부터의 중간체, 180 mg, 0.608 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -40℃에서 교반한 다음, 29℃로 천천히 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 29℃에서 4시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 TLC (SiO2, 석유 에테르: EtOAc=2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 477.1, 관찰치 478.1
단계 4: (5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄아민 히드로클로라이드 MeOH (2 mL) 중 (R)-N-((5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (240 mg, 0.502 mmol)의 용액에 HCl/MeOH (4 N, 2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 27℃에서 11시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 373.1, 관찰치 374.1
단계 5: 실시예 82A 및 82B DMF (3 mL) 중 (5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄아민 히드로클로라이드 (100 mg 조 물질)의 용액에 CDI (56.8 mg, 0.351 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 27℃에서 1시간 동안 교반한 다음, (R)-3-메틸피페라진-2-온 (22.01 mg, 0.193 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 27℃에서 2시간 동안 교반한 다음, MeCN (1 mL)으로 희석하고, 정제용 HPLC (62:38에서 32:68; 물 (0.1% TFA):MeCN (0.1% TFA))에 의해 정제하여 이성질체의 혼합물을 수득하였으며, 이를 키랄-SFC (칼럼 OJ-H, Co 용매: 0-30% EtOH, 0.1%NH3H2O 함유)에 의해 추가로 분리하여 실시예 82A (제1 용리 분획) 및 82B (제2 용리 분획)를 수득하였다.
실시예 82A: LRMS m/z (M+H): 계산치 513.8.1, 관찰치 514.2. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD-d4): 8.61 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83-7.93 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.54-4.62 (m, 1H), 4.00-4.08 (m, 1H), 3.32-3.43 (m, 2H), 3.25-3.29 (m, 1H), 1.44 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 82B: LRMS m/z (M+H): 계산치 513.8.1, 관찰치 514.2. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD-d4): 8.61 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.86-7.93 (m, 1H), 7.79-7.84 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.57-4.62 (m, 1H), 3.97-4.18 (m, 1H), 3.32-3.43 (m, 2H), 3.24-3.29 (m, 1H), 1.45 (d, J=7.2 Hz, 3H).
표 15 하기 실시예를 실시예 82A 및 82B에 대한 합성 절차에 따라 적절한 출발 물질 및 시약을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00071
실시예 85A 및 85B
(2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드 및 (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드
Figure pct00072
단계 1: N-메톡시-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 DMF (30 mL) 중 5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복실산 (1.5 g, 8.33 mmol)의 용액에 DIEA (4.36 mL, 24.99 mmol) 및 HATU (6.33 g, 16.66 mmol)를 0℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (1.219 g, 12.49 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (150 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 조 생성물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 9% 석유 에테르/에틸 아세테이트의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 223.1, 관찰치 223.9.
단계 2: (3-클로로-4-플루오로페닐)(5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메타논 THF (3 mL) 중 N-메톡시-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (600 mg, 2.69 mmol)의 혼합물에 (3-클로로-4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드 (13.44 mL, 13.44 mmol, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 수성 NH4Cl (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (dd, J=2.0, 6.8 Hz, 1H), 7.90-7.99 (m, 1H), 7.35 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H).
단계 3: (R,Z)-N-((3-클로로-4-플루오로페닐)(5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (3-클로로-4-플루오로페닐)(5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메타논 (400 mg, 1.367 mmol), (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (249 mg, 2.050 mmol) 및 톨루엔 (3 mL)이 채워진 마이크로웨이브 튜브에 티타늄(IV) 에톡시드 (0.562 mL, 2.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 30분 동안 마이크로웨이브로 처리한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 조 생성물 (400 mg, 조 물질)을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: (R)-N-((3-클로로-4-플루오로페닐)(5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 THF (5 mL) 및 물 (0.01 mL) 중 (R,Z)-N-((3-클로로-4-플루오로페닐)(5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (400 mg, 조 물질, 단계 3으로부터)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 이어서 NaBH4 (57.4 mg, 1.516 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 1시간에 걸쳐 서서히 가온하고, 0℃에서 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 수성 NaHCO3 (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 397.1, 관찰치 398.0.
단계 5: (3-클로로-4-플루오로페닐)(5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메탄아민 히드로클로라이드 MeOH (1 mL) 중 (R)-N-((3-클로로-4-플루오로페닐)(5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (300 mg, 0.754 mmol)의 혼합물에 25℃에서 메탄올 중 HCl (3 M, 3 mL, 0.754 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. LRMS m/z (M+H): 계산치 293.1, 관찰치 294.0.
단계 6: 실시예 85A 및 85B DMF (1 mL) 중 (3-클로로-4-플루오로페닐)(5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메탄아민 히드로클로라이드 (100 mg 조 물질) 및 CDI (98 mg, 0.606 mmol)의 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반한 다음, DMF (0.5 mL) 중 (R)-3-메틸피페라진-2-온 (41.5 mg, 0.364 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 역상 HPLC (57:43에서 27:73; 물 (0.1% TFA):MeCN (0.1% TFA))에 의해 정제한 다음, 이어서 동결건조시켜 이성질체의 혼합물을 수득하였으며, 이를 키랄-SFC (칼럼 AD-H, Co 용매: 25% IPA, 0.1% NH3 ,H2O 함유)에 의해 추가로 분리하여 실시예 85A (제1 용리 분획) 및 85B (제2 용리 분획)를 수득하였다.
실시예 85A: LRMS m/z (M+H): 계산치 433.1, 관찰치 434.1. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD-d4): 7.47-51 (m, 1H), 7.22-7.35 (m, 2H), 6.31-6.35 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.60 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.99-4.12 (m, 1H), 3.34-3.47 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 2H), 1.43 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 85B: LRMS m/z (M+H): 계산치 433.1, 관찰치 434.1. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD-d4): 7.45-7.49 (m, 1H), 7.22-7.37 (m, 2H), 6.30-6.34 (m, 1H), 6.18-6.29 (m, 1H), 4.56 (q, J=6.8 Hz, 1H),4.04-4.09 (m, 1H), 3.94-4.19 (m, 1H), 3.33-3.43 (m, 1H), 3.22-3.30 (m, 2H), 1.42 (d, J=7.2 Hz, 3H).
표 16 하기 실시예를 실시예 85A 및 85B에 대한 합성 절차에 따라 적절한 출발 물질 및 시약을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00073
제약 조성물의 예
경구 제약 조성물의 구체적 실시양태로서, 100 mg 효력 정제는 실시예 중 어느 하나 100 mg, 미세결정질 셀룰로스 268 mg, 크로스카르멜로스 소듐 20 mg 및 스테아르산마그네슘 4 mg로 구성된다. 활성 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카르멜로스를 먼저 블렌딩하였다. 이어서, 혼합물을 스테아르산마그네슘에 의해 윤활시키고, 정제로 가압하였다.
생물학적 검정
큐브® 검정 실험 절차
화합물을 인간 배아 신장 (HEK) 293 세포에서 안정하게 발현된 인간 NaV 1.8 및 NaV1.5 채널 상에서 시험하였다. 큐브® 상에서의 나트륨 전류 측정을 하기와 같이 수행하였다: 큐브® 플랫폼 (소피온 바이오사이언시스(Sophion Biosciences)) 상에서의 자동화 384-웰 패치-클램프 검정을 사용하여 인간 NaV1.8 및 NaV1.5 채널을 통한 나트륨 유동의 억제를 측정하였다. 전세포 전압-클램프 기록을 실온에서 큐칩스(QChips)® (소피온 바이오사이언시스)에서 수행하였다. 큐브® 상에서의 NaV1.8 전류 측정은 하기와 같이 수득하였다: NaV1.8 전류를 -90 밀리볼트 (mV)의 유지 전위로부터 10초 1 헤르츠 (Hz) 펄스 트레인으로 유도하고, 대조군 조건 (DMSO 단독)에서 및 화합물 첨가 후에 분당 1회 세포에 전달하였다. 1 헤르츠 펄스 트레인 자극은 20 밀리초 (ms) 동안 10 밀리볼트 (mV)로의 10회 시험 펄스로 이루어졌으며, 이들 각각에 이어서 -67밀리볼트로의 980 밀리초 재분극이 이어졌다. 10초 펄스 트레인 자극의 종료 시에, -100 밀리볼트 (mV)로의 5초 과분극 단계를 사용하여 빠른 불활성화로부터 NaV1.8을 회수하였다. 제1 및 제10 시험 펄스에 의해 유도된 피크 전류를 사용하여 휴지 억제 및 불활성화 상태 억제에 대한 IC50 값을 결정하였다. 큐브® 상에서의 NaV1.5 전류 측정은 하기와 같이 수득하였다: NaV1.5 전류를 대조군 조건 (DMSO 단독)에서 및 화합물 첨가 후에 20초 3 헤르츠 펄스 트레인으로 유도하였다. 펄스 트레인은 -80 밀리볼트 (mV)의 유지 전위로부터 0 밀리볼트로의 60회의 20 밀리초 시험 펄스로 이루어졌다. 마지막 3개의 시험 펄스에 의해 유도된 평균 피크 전류를 사용하여 NaV1.5 억제에 대한 IC50 값을 결정하였다.
하기 완충제를 큐브® 기록에 사용하였다: NaV1.8 큐브® 기록을 위한 외부 완충제: 150 NaCl, 2 CaCl2, 5 KCl, 1 MgCl2, 10 HEPES, 12 덱스트로스; 큐브® NaV1.5 기록을 위한 외부 완충제: 120 N-메틸-D-글루카민, 40 NaCl, 1 KCl, 2.7 CaCl2, 5 HEPES, 0.5 MgCl2; 및 큐브® 기록을 위한 내부 완충제: 120 CsF, 30 CsCl, 10 EGTA, 5 HEPES, 5 NaF, 2 MgCl2.
모든 큐브® 실험에 대해, 오프라인 분석을 사용하여 약물 농도의 함수로서 퍼센트 억제를 결정하였다. IC50 값은 힐 방정식에 피팅함으로써 결정하였다.
본 발명의 화합물은 큐브® 검정에서 5 마이크로몰 미만의 Nav1.8 IC50 값을 갖는다. 큐브® 검정에서의 실시예 1A-87B의 화합물의 구체적 IC50 값을 표 I에 열거하였다.
표 I. Nav1.8 큐브® 검정에서의 실시예에 대한 IC50 값 (nM)
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
청구범위의 범주는 실시예에 제시된 바람직한 실시양태에 의해 제한되어서는 안되지만, 기재내용과 전체적으로 일치하는 가장 광범위한 해석이 주어져야 한다.
본 발명은 그의 특정의 특별한 실시양태를 참조로 기재 및 예시된 바 있으나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않으면서 절차 및 프로토콜의 다양한 변경, 변화, 변형, 치환, 삭제 또는 추가가 이루어질 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 본원에 상기 제시된 바와 같은 특정한 투여량과 다른 유효 투여량이, 임의의 징후에 대해 상기 나타내어진 본 발명의 화합물로 치료되는 포유동물의 반응성의 변동 결과로서 적용가능할 수 있다. 관찰된 구체적인 약리학적 반응은 선택된 특정한 활성 화합물, 또는 존재하는 제약 담체가 있는지, 뿐만 아니라 제제의 유형 및 사용되는 투여 방식에 따라 및 이에 의존하여 달라질 수 있고, 결과에 있어서 이러한 예상되는 변경 또는 차이는 본 발명의 목적 및 실시에 따라 고려된다.

Claims (28)

  1. 구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00078

    여기서
    A 및 B 중 1개는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 아릴, 및
    (2) 헤테로아릴,
    여기서 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고,
    A 및 B 중 다른 것은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 아릴, 및
    (2) 헤테로아릴,
    여기서 B는 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 단 A가 아릴인 경우에 B는 아릴이 아니고;
    R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬,
    (3) -C2-6알케닐,
    (4) -C2-6알키닐,
    (5) -C3-6시클로알킬,
    (6) -C2-6시클로헤테로알킬,
    (7) -C1-6알킬-O-C1-6알킬-,
    (8) -(CH2)tC(O)Rj,
    (9) -(CH2)tC(O)NReRj,
    (10) -(CH2)nNReC(O)Rj,
    (11) -(CH2)nNReC(O)ORj,
    (12) -(CH2)nNReC(O)N(Re)2,
    (13) -(CH2)nNReC(O)NReRj,
    (14) -(CH2)nNReS(O)mRj,
    (15) -(CH2)nNReS(O)mN(Re)2,
    (16) -(CH2)nNReS(O)mNReRj, 및
    (17) -(CH2)nNReRj,
    여기서 각각의 CH2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬,
    (3) -C2-6알케닐,
    (4) -C2-6알키닐,
    (5) -C3-6시클로알킬,
    (6) -C2-6시클로헤테로알킬,
    (7) -C1-6알킬-O-C1-6알킬-,
    (8) -(CH2)sC(O)Rj,
    (9) -(CH2)sC(O)NReRj,
    (10) -(CH2)sNReC(O)Rj,
    (11) -(CH2)sNReC(O)ORj,
    (12) -(CH2)sNReC(O)N(Re)2,
    (13) -(CH2)sNReC(O)NReRj,
    (14) -(CH2)sNReS(O)mRj,
    (15) -(CH2)sNReS(O)mN(Re)2,
    (16) -(CH2)sNReS(O)mNReRj, 및
    (17) -(CH2)sNReRj,
    여기서 각각의 CH2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rd로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고,
    여기서 R2 및 R3 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 -C3-5시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, R2 및 R4 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 -C3-5시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬,
    (3) -C2-6알케닐,
    (4) -C2-6알키닐,
    (5) -C3-6시클로알킬,
    (6) -C2-6시클로헤테로알킬,
    (7) -C1-6알킬-O-C1-6알킬-,
    (8) -(CH2)sC(O)Rj,
    (9) -(CH2)sC(O)NReRj,
    (10) -(CH2)sNReC(O)Rj,
    (11) -(CH2)sNReC(O)ORj,
    (12) -(CH2)sNReC(O)N(Re)2,
    (13) -(CH2)sNReC(O)NReRj,
    (14) -(CH2)sNReS(O)mRj,
    (15) -(CH2)sNReS(O)mN(Re)2,
    (16) -(CH2)sNReS(O)mNReRj, 및
    (17) -(CH2)sNReRj,
    여기서 각각의 CH2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rd로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬,
    (3) -C2-6알케닐,
    (4) -C2-6알키닐,
    (5) -C3-6시클로알킬,
    (6) -C2-6시클로헤테로알킬,
    (7) -C1-6알킬-O-C1-6알킬-,
    (8) -(CH2)sC(O)Rj,
    (9) -(CH2)sC(O)NReRj,
    (10) -(CH2)sNReC(O)Rj,
    (11) -(CH2)sNReC(O)ORj,
    (12) -(CH2)sNReC(O)N(Re)2,
    (13) -(CH2)sNReC(O)NReRj,
    (14) -(CH2)sNReS(O)mRj,
    (15) -(CH2)sNReS(O)mN(Re)2,
    (16) -(CH2)sNReS(O)mNReRj, 및
    (17) -(CH2)sNReRj,
    여기서 각각의 CH2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rf로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고,
    여기서 R4 및 R5 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 -C3-5시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    R5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬,
    (3) -C2-6알케닐,
    (4) -C2-6알키닐,
    (5) -C3-6시클로알킬,
    (6) -C2-6시클로헤테로알킬,
    (7) -C1-6알킬-O-C1-6알킬-,
    (8) -(CH2)sC(O)Rj,
    (9) -(CH2)sC(O)NReRj,
    (10) -(CH2)sNReC(O)Rj,
    (11) -(CH2)sNReC(O)ORj,
    (12) -(CH2)sNReC(O)N(Re)2,
    (13) -(CH2)sNReC(O)NReRj,
    (14) -(CH2)sNReS(O)mRj,
    (15) -(CH2)sNReS(O)mN(Re)2,
    (16) -(CH2)sNReS(O)mNReRj, 및
    (17) -(CH2)sNReRj,
    여기서 각각의 CH2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rf로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고,
    여기서 R5 및 R7 및 이들이 부착되어 있는 탄소 원자는 4-, 5- 또는 6-원 포화 고리를 형성할 수 있고;
    R6은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬,
    (3) -C2-6알케닐,
    (4) -C2-6알키닐,
    (5) -C3-6시클로알킬,
    (6) -C2-6시클로헤테로알킬,
    (7) -C1-6알킬-O-C1-6알킬-,
    (8) -(CH2)sC(O)Rj,
    (9) -(CH2)sC(O)NReRj,
    (10) -(CH2)sNReC(O)Rj,
    (11) -(CH2)sNReC(O)ORj,
    (12) -(CH2)sNReC(O)N(Re)2,
    (13) -(CH2)sNReC(O)NReRj,
    (14) -(CH2)sNReS(O)mRj,
    (15) -(CH2)sNReS(O)mN(Re)2,
    (16) -(CH2)sNReS(O)mNReRj, 및
    (17) -(CH2)sNReRj,
    여기서 각각의 CH2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 여기서 R6 및 R7 및 이들이 연결되어 있는 탄소 원자는 -C3-5시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    R7은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬,
    (3) -C2-6알케닐,
    (4) -C2-6알키닐,
    (5) -C3-6시클로알킬,
    (6) -C2-6시클로헤테로알킬,
    (7) -C1-6알킬-O-C1-6알킬-,
    (8) -(CH2)sC(O)Rj,
    (9) -(CH2)sC(O)NReRj,
    (10) -(CH2)sNReC(O)Rj,
    (11) -(CH2)sNReC(O)ORj,
    (12) -(CH2)sNReC(O)N(Re)2,
    (13) -(CH2)sNReC(O)NReRj,
    (14) -(CH2)sNReS(O)mRj,
    (15) -(CH2)sNReS(O)mN(Re)2,
    (16) -(CH2)sNReS(O)mNReRj, 및
    (17) -(CH2)sNReRj,
    여기서 각각의 CH2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    R8은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬,
    (3) -C3-6시클로알킬, 및
    (4) -C2-6시클로헤테로알킬,
    여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    R9는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬,
    (3) -C2-6알케닐, 및
    (4) -C2-6알키닐,
    여기서 각각의 알킬, 알케닐 및 알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    각각의 Ra는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) CN,
    (2) 옥소,
    (3) 할로겐,
    (4) -S(O)2C1-6알킬,
    (5) -C1-6알킬,
    (6) -C1-6알케닐,
    (7) -C2-6알키닐,
    (8) -C3-6시클로알킬,
    (9) -C2-6시클로헤테로알킬,
    (10) 아릴,
    (11) 헤테로아릴,
    (12) -C1-6알킬-아릴,
    (13) -C1-6알킬-헤테로아릴,
    (14) -C1-6알킬-C3-6시클로알킬,
    (15) -C1-6알킬-C2-6시클로헤테로알킬,
    (16) -C2-6알케닐-C3-6시클로알킬,
    (17) -C2-6알케닐-C2-6시클로헤테로알킬,
    (18) -C2-6알케닐-아릴,
    (19) -C2-6알케닐-헤테로아릴,
    (20) -C2-6알키닐-C3-6시클로알킬,
    (21) -C2-6알키닐C2-6시클로헤테로알킬,
    (22) -C2-6알키닐-아릴,
    (23) -C2-6알키닐-헤테로아릴,
    (24) -OH,
    (25) -(CH2)p-OC1-6알킬,
    (26) -(CH2)p-OC2-6알케닐,
    (27) -(CH2)p-OC2-6알키닐,
    (28) -(CH2)p-OC3-6시클로알킬,
    (29) -(CH2)p-OC2-6시클로헤테로알킬,
    (30) -(CH2)p-O-아릴,
    (31) -(CH2)p-O-헤테로아릴,
    (32) -OC1-6알킬-C3-6시클로알킬,
    (33) -OC1-6알킬-C2-6시클로헤테로알킬,
    (34) -OC1-6알킬-아릴,
    (35) -OC1-6알킬-헤테로아릴,
    (36) -S(O)rRh,
    (37) -C1-6알킬-S(O)rRh,
    (38) -N(Rk)2,
    (39) -C(O)RL, 및
    (40) -NRkRL,
    여기서 각각의 Ra는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OH, C1-6알킬, 및 OC1-6알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고;
    각각의 Rb는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) CN,
    (2) 옥소,
    (3) 할로겐,
    (4) -S(O)2C1-6알킬,
    (5) -C1-6알킬,
    (6) -C1-6알케닐,
    (7) -C2-6알키닐,
    (8) -C3-6시클로알킬,
    (9) -C2-6시클로헤테로알킬,
    (10) 아릴,
    (11) 헤테로아릴,
    (12) -C1-6알킬-아릴,
    (13) -C1-6알킬-헤테로아릴,
    (14) -C1-6알킬-C3-6시클로알킬,
    (15) -C1-6알킬-C2-6시클로헤테로알킬,
    (16) -C2-6알케닐-C3-6시클로알킬,
    (17) -C2-6알케닐-C2-6시클로헤테로알킬,
    (18) -C2-6알케닐-아릴,
    (19) -C2-6알케닐-헤테로아릴,
    (20) -C2-6알키닐-C3-6시클로알킬,
    (21) -C2-6알키닐-C2-6시클로헤테로알킬,
    (22) -C2-6알키닐-아릴,
    (23) -C2-6알키닐-헤테로아릴,
    (24) -OH,
    (25) -(CH2)p-OC1-6알킬,
    (26) -(CH2)p-OC2-6알케닐,
    (27) -(CH2)p-OC2-6알키닐,
    (28) -(CH2)p-OC3-6시클로알킬,
    (29) -(CH2)p-OC2-6헤테로시클로알킬,
    (30) -(CH2)p-O-아릴,
    (31) -(CH2)p-O-헤테로아릴,
    (32) -OC1-6알킬-C3-6시클로알킬,
    (33) -OC1-6알킬-C2-6헤테로시클로알킬,
    (34) -OC1-6알킬-아릴,
    (35) -OC1-6알킬-헤테로아릴,
    (36) -S(O)rRi,
    (37) -C1-6알킬-S(O)rRi,
    (38) -N(Rk)2,
    (39) -C(O)RL, 및
    (40) -NRkRL,
    여기서 각각의 Rb는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OCF3, CN, CH2CF3, CF2CH3, -C1-6알킬, 및 O-C1-6알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고;
    Rc는 하기로부터 선택되고:
    (1) -C1-6알킬,
    (2) OH,
    (3) 할로겐, 및
    (4) -OC1-6알킬,
    여기서 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환되고;
    Rd는 하기로부터 선택되고:
    (1) -C1-6알킬,
    (2) OH,
    (3) 할로겐, 및
    (4) -OC1-6알킬,
    여기서 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환되고;
    Re는 하기로부터 선택되고:
    (1) 수소, 및
    (2) C1-6알킬;
    Rf는 하기로부터 선택되고:
    (1) -C1-6알킬,
    (2) OH,
    (3) 할로겐, 및
    (4) -OC1-6알킬,
    여기서 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환되고;
    Rg은 하기로부터 선택되고:
    (1) -C1-6알킬,
    (2) OH,
    (3) 할로겐, 및
    (4) -OC1-6알킬,
    여기서 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환되고;
    Rh는 하기로부터 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) C1-6알킬,
    (3) C3-6시클로알킬,
    (4) 아릴, 및
    (5) 헤테로아릴;
    Ri는 하기로부터 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) C1-6알킬,
    (3) C3-6시클로알킬,
    (4) 아릴, 및
    (5) 헤테로아릴;
    Rj는 하기로부터 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) C1-6알킬,
    (3) C3-6알케닐,
    (4) C3-6알키닐,
    (5) C3-6시클로알킬,
    (6) C2-5시클로헤테로알킬,
    (7) 아릴, 및
    (8) 헤테로아릴;
    Rk는 하기로부터 선택되고:
    (1) 수소, 및
    (2) C1-6알킬;
    RL은 하기로부터 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) C1-6알킬,
    (3) C3-6시클로알킬,
    (4) 아릴, 및
    (5) 헤테로아릴;
    m은 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    n은 독립적으로 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되고;
    p는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    q는 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    r은 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    s는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택되고;
    t는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, A가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 아릴, 및
    (2) 헤테로아릴,
    여기서 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, A가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 페닐,
    (2) 피리딘,
    (3) 피라졸,
    (4) 옥사졸, 및
    (5) 티아졸,
    여기서 A는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, A가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 페닐, 및
    (2) 피리딘,
    여기서 페닐 및 피리딘은 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, B가 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
    (1) 페닐,
    (2) 피리딘,
    (3) 피리미딘,
    (4) 피라졸,
    (5) 티아졸,
    (6) 이미다조[1,2-a]피리딘,
    (7) 옥사졸,
    (8) 벤조푸란,
    (9) 벤족사졸,
    (10) 인다졸, 및
    (11) 티아졸로피리딘,
    여기서 B는 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, B가 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, B가 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
    (1) 피리딘,
    (2) 피리미딘,
    (3) 피라졸,
    (4) 티아졸, 및
    (5) 이미다조[1,2-a]피리딘,
    여기서 B는 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서,
    R1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬, 및
    (3) -C3-6시클로알킬,
    여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    R2가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬, 및
    (3) -C3-6시클로알킬,
    여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rd로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    R3이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬, 및
    (3) -C3-6시클로알킬,
    여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rd로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    R4가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬, 및
    (3) -C3-6시클로알킬,
    여기서 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rf로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    R5가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬, 및
    (3) -C3-6시클로알킬,
    여기서 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rf로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    R6이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬, 및
    (3) -C3-6시클로알킬,
    여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    R7이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬, 및
    (3) -C3-6시클로알킬,
    여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서,
    R8이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 수소, 및
    (2) -C1-6알킬,
    여기서 알킬은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    R9가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 수소, 및
    (2) -C1-6알킬,
    여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, A가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 아릴, 및
    (2) 헤테로아릴,
    여기서 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R8 및 R9가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, 각각의 Ra가 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) CN,
    (2) 옥소,
    (3) 할로겐,
    (4) -S(O)2C1-6알킬,
    (5) -C1-6알킬,
    (6) -C1-6알케닐,
    (7) -C2-6알키닐,
    (8) -C3-6시클로알킬,
    (9) -C2-6시클로헤테로알킬,
    (10) 아릴,
    (11) 헤테로아릴,
    (12) -C1-6알킬-아릴,
    (13) -C1-6알킬-헤테로아릴,
    (14) -C1-6알킬-C3-6시클로알킬,
    (15) -C1-6알킬-C2-6시클로헤테로알킬,
    (16) -OH,
    (17) -OC1-6알킬,
    (18) -OC3-6시클로알킬, 및
    (19) -OC2-6시클로헤테로알킬,
    여기서 각각의 Ra는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OH, C1-6알킬, 및 -OC1-6알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서, 각각의 Ra가 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) CN,
    (2) 할로겐,
    (3) -C1-6알킬,
    (4) -C1-6알케닐,
    (5) -C3-6시클로알킬,
    (6) 아릴,
    (7) -OC1-6알킬, 및
    (8) -OC3-6시클로알킬,
    여기서 각각의 Ra는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OH, C1-6알킬, 및 -OC1-6알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서, 각각의 Rb가 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) CN,
    (2) 옥소,
    (3) 할로겐,
    (4) -S(O)2C1-6알킬,
    (5) -C1-6알킬,
    (6) -C1-6알케닐,
    (7) -C3-6시클로알킬,
    (8) -C2-6시클로헤테로알킬,
    (9) 아릴,
    (10) 헤테로아릴,
    (11) -OH,
    (12) -OC1-6알킬,
    (13) -OC3-6시클로알킬, 및
    (14) -OC2-6헤테로시클로알킬,
    여기서 각각의 Rb는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OCF3, CN, CH2CF3, CF2CH3, -C1-6알킬, 및 -OC1-6알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항에 있어서, 각각의 Rb가 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) CN,
    (2) 할로겐,
    (3) -C1-6알킬,
    (4) -C1-6알케닐,
    (5) -C3-6시클로알킬,
    (6) -C2-6시클로헤테로알킬,
    (7) 아릴,
    (8) 헤테로아릴,
    (9) -OC1-6알킬,
    (10) -OC3-6시클로알킬, 및
    (11) -OC2-6헤테로시클로알킬,
    여기서 각각의 Rb는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OCF3, CN, CH2CF3, CF2CH3, -C1-6알킬, 및 -OC1-6알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항에 있어서,
    A가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 페닐,
    (2) 피리딘,
    (3) 피라졸,
    (4) 옥사졸, 및
    (5) 티아졸,
    여기서 A는 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    B가 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
    (1) 아릴, 및
    (2) 헤테로아릴,
    여기서 B는 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
    R1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬, 및
    (3) -C3-6시클로알킬,
    여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    R2가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬, 및
    (3) -C3-6시클로알킬,
    여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rd로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    R3이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬, 및
    (3) -C3-6시클로알킬,
    여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rd로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    R4가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬, 및
    (3) -C3-6시클로알킬,
    여기서 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rf로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    R5가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬, 및
    (3) -C3-6시클로알킬,
    여기서 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rf로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    R6이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬, 및
    (3) -C3-6시클로알킬,
    여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    R7이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬, 및
    (3) -C3-6시클로알킬,
    여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    R8이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 수소, 및
    (2) -C1-6알킬,
    여기서 알킬은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    R9가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 수소, 및
    (2) -C1-6알킬,
    여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    각각의 Ra가 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) CN,
    (2) 옥소,
    (3) 할로겐,
    (4) -S(O)2C1-6알킬,
    (5) -C1-6알킬,
    (6) -C1-6알케닐,
    (7) -C2-6알키닐,
    (8) -C3-6시클로알킬,
    (9) -C2-6시클로헤테로알킬,
    (10) 아릴,
    (11) 헤테로아릴,
    (12) -C1-6알킬-아릴,
    (13) -C1-6알킬-헤테로아릴,
    (14) -C1-6알킬-C3-6시클로알킬,
    (15) -C1-6알킬-C2-6시클로헤테로알킬,
    (16) -OH,
    (17) -OC1-6알킬,
    (18) -OC3-6시클로알킬, 및
    (19) -OC2-6시클로헤테로알킬,
    여기서 각각의 Ra는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OH, C1-6알킬, 및 -OC1-6알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고;
    각각의 Rb가 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) CN,
    (2) 옥소,
    (3) 할로겐,
    (4) -S(O)2C1-6알킬,
    (5) -C1-6알킬,
    (6) -C1-6알케닐,
    (7) -C3-6시클로알킬,
    (8) -C2-6시클로헤테로알킬,
    (9) 아릴,
    (10) 헤테로아릴,
    (11) -OH,
    (12) -OC1-6알킬,
    (13) -OC3-6시클로알킬, 및
    (14) -OC2-6헤테로시클로알킬,
    여기서 각각의 Rb는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OCF3, CN, CH2CF3, CF2CH3, -C1-6알킬, 및 -OC1-6알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항에 있어서,
    A가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 페닐, 및
    (2) 피리딘,
    여기서 페닐 및 피리딘은 비치환되거나 또는 Ra로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    B가 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    R1, R2, R3, R4 및 R5가 수소이고;
    R6이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬, 및
    (3) -C3-6시클로알킬,
    여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    R7이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬, 및
    (3) -C3-6시클로알킬,
    여기서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rg로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    R8 및 R9가 수소이고;
    각각의 Ra가 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) CN,
    (2) 할로겐,
    (3) -C1-6알킬,
    (4) -C1-6알케닐,
    (5) -C3-6시클로알킬, 아릴,
    (6) -OC1-6알킬, 및
    (7) -OC3-6시클로알킬,
    여기서 각각의 Ra는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OH, C1-6알킬, 및 -OC1-6알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환되고;
    각각의 Rb가 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) CN,
    (2) 할로겐,
    (3) -C1-6알킬,
    (4) -C1-6알케닐,
    (5) -C3-6시클로알킬,
    (6) -C2-6시클로헤테로알킬,
    (7) 아릴,
    (8) 헤테로아릴,
    (9) -OC1-6알킬,
    (10) -OC3-6시클로알킬, 및
    (11) -OC2-6헤테로시클로알킬,
    여기서 각각의 Rb는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, OCF3, CN, CH2CF3, CF2CH3, -C1-6알킬, 및 -OC1-6알킬로부터 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    (1) (2R)-N-((R)(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (2) (2R)-N-((S)(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (3) N-((R 또는 S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)피리딘-3-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (4) N-((S 또는 R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (5) (2R)-N-((R 또는 S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (6) (2R)-N-((S 또는 R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (7) (2R)-N-((R 또는 S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(트리플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (8) (2R)-N-((S 또는 R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(트리플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (9) (2R)-N-((R)-(4-클로로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (10) (2R)-N-((S)-(4-클로로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (11) (2R)-N-((R)-(3,4-디플루오로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (12) (2R)-N-((S)-(3,4-디플루오로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (13) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4,5-디플루오로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (14) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4,5-디플루오로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (15) N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (16) N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (17) (2R)-N-((R)-(4-클로로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (18) (2R)-N-((S)-(4-클로로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (19) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (20) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (21) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (22) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (23) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (24) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (25) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)티아졸-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (26) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)티아졸-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (27) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(디플루오로메톡시)티아졸-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (28) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(디플루오로메톡시)티아졸-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (29) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (30) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (31) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (32) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (33) (2R)-N-((R)-(4-클로로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (34) (2R)-N-((S)-(4-클로로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (35) (2R)-N-((R)-(3,4-디클로로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (36) (2R)-N-((S)-(3,4-디클로로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (37) (2R)-N-((R)-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (38) (2R)-N-((S)-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (39) (2R)-N-((R)-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(4-(트리플루오로메톡시)-페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (40) (2R)-N-((S)-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(4-(트리플루오로메톡시)-페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (41) (2R)-N-((R)-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)-페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (42) (2R)-N-((S)-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)-페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소-피페라진-1-카르복스아미드;
    (43) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (44) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (45) (2R)-N-((R)-(4-클로로-3-시아노페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸) 피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (46) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-시아노페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (47) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-시아노페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (48) (2R)-N-((R)-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(4-시클로프로폭시-3-플루오로페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (49) (2R)-N-((S)-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(4-시클로프로폭시-3-플루오로페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (50) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (51) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸) 피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (52) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-클로로-6-시클로프로필 피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (53) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-클로로-6-시클로프로필 피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (54) (2R)-N-((R)-(3,4-디클로로페닐)(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (55) (2R)-N-((S)-(3,4-디클로로페닐)(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (56) (2R)-N-((R)-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)(6-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (57) (2R)-N-((S)-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)(6-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (58) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(트리플루오로-메틸)피리미딘-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (59) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(트리플루오로-메틸)피리미딘-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (60) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(디플루오로-메톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (61) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(디플루오로-메톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (62) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(디플루오로-메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (63) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(디플루오로-메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (64) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-시클로-프로필피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (65) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-시클로-프로필피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (66) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (67) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (68) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (69) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (70) N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (71) N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (72) N-(R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일)메틸)-(R 또는 S)-2-시클로프로필-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (73) N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일)메틸)-(S 또는 R)-2-시클로프로필-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (74) N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-(R)-2-시클로프로필-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (75) N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-(S)-2-시클로프로필-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (76) N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-(R 또는 S)-2-이소프로필-3-옥소-피페라진-1-카르복스아미드;
    (77) N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-(S 또는 R)-2-이소프로필-3-옥소-피페라진-1-카르복스아미드;
    (78) N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-(R 또는 S)-2-에틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (79) N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-(R 또는 S)-2-에틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (80) N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)-(R 또는 S)-2-시클로프로필-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (81) N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)-(S 또는 R)-2-시클로프로필-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (82) N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (83) N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (84) N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2,2-디메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (85) N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2,2-디메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (86) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (87) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (88) (2S)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (89) (2S)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (90) (3S)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (91) (3R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (92) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-(플루오로메틸)-5-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (93) (2S)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-(플루오로메틸)-5-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (94) (2R)-N-((R)-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (95) (2R)-N-((S)-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (96) (2R)-N-((R)-(3,4-디플루오로페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (97) (2R)-N-((S)-(3,4-디플루오로페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (98) (2R)-N-((R)-(5-플루오로-6-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)(6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (99) (2R)-N-((S)-(5-플루오로-6-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)(6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (100) (2R)-N-((R)-(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(6-(트리플루오로-메톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (101) (2R)-N-((S)-(5-플루오로-6-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)(6-(트리플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (102) (2R)-N-((R)-(4-클로로-3-시아노페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (103) (2R)-N-((S)-(4-클로로-3-시아노페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (104) (2R)-N-((R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (105) (2R)-N-((S)-(4-클로로-3-플루오로-페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (106) N-((R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (107) N-((S)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (108) (2R)-N-((R)-(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(4-(트리플루오로메톡시)-페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (109) (2R)-N-((S)-(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(4-(트리플루오로메톡시)-페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (110) (2R)-N-((R)-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (111) (2R)-N-((S)-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (112) (2R)-N-((R)-(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (113) (2R)-N-((S)-(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (114) (2R)-N-((R)-(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(3-(트리플루오로메톡시)-페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (115) (2R)-N-((S)-(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(3-(트리플루오로메톡시)-페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (116) (2R)-N-((R)-(4-시클로프로폭시-3-플루오로페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (117) (2R)-N-((S)-(4-시클로프로폭시-3-플루오로페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (118) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (119) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (120) (2R)-N-((R)-(5-시아노-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)-페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (121) (2R)-N-((S)-(5-시아노-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)-페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (122) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (123) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (124) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)(1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (125) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)(1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (126) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)(2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (127) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)(2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (128) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (129) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (130) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (131) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (132) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (133) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (134) (2R)-N-((R)-(4-클로로페닐)(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (135) (2R)-N-((S)-(4-클로로페닐)(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (136) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (137) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (138) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (139) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (140) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (141) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (142) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (143) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (144) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (145) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (146) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(디플루오로메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (147) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(디플루오로메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (148) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (149) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (150) x(2R)-N-((R)-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(4-시아노페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (151) (2R)-N-((S)-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(4-시아노페닐)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (152) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (153) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (154) N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (155) N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (156) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (157) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (158) N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (159) N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (160) (2R)-N-((R)-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (161) (2R)-N-((S)-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (162) ((2R)-N-((R)-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (163) ((2R)-N-((S)-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (164) (2R)-N-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (165) (2R)-N-((S)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (166) (2R)-N-((R)-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (167) (2R)-N-((S)-(5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)(2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (168) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (169) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (170) (2R)-N-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (171) (2R)-N-((S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복스아미드;
    (172) (2R)-2-메틸-3-옥소-N-((R)-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)피페라진-1-카르복스아미드; 및
    (173) (2R)-2-메틸-3-옥소-N-((S)-(4-(트리플루오로 메톡시)페닐)(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)피페라진-1-카르복스아미드.
  19. 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  20. Nav1.8 채널 활성의 억제에 반응성인 장애, 상태 또는 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 상기 장애, 상태 또는 질환의 치료에 유용한 의약의 제조를 위한, 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  21. 통증 장애, 기침 장애, 급성 가려움증 장애 또는 만성 가려움증 장애의 치료, 예방 또는 제어를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  22. 제21항에 있어서, 장애가 통증 장애인 용도.
  23. 제22항에 있어서, 통증 장애가 급성 통증, 염증성 통증 또는 신경병증성 통증으로부터 선택된 것인 용도.
  24. 제1항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, Nav1.8 채널 활성의 억제에 반응성인 장애, 상태 또는 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 상기 장애, 상태 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 장애가 통증 장애, 기침 장애, 급성 가려움증 장애 또는 만성 가려움증 장애로부터 선택된 것인 방법.
  27. 제25항에 있어서, 장애가 통증 장애인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 통증 장애가 급성 통증, 염증성 통증 또는 신경병증성 통증으로부터 선택된 것인 방법.
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