TWI806073B - 作為nav1.8抑制劑之2-氧基咪唑啶-4-甲醯胺 - Google Patents

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Abstract

本發明提供結構式(I)之新型化合物及其醫藥學上可接受之鹽，該等化合物為Na v1.8通道活性之抑制劑且可適用於治療、預防、管理、改善、控制及抑制由Na v1.8通道活性介導之疾病。本發明化合物能夠適用於治療、預防或管理疼痛病症、咳嗽病症、急性搔癢病症及慢性搔癢病症。

Description

作為NAV1.8抑制劑之2-氧基咪唑啶-4-甲醯胺
電壓閘控型鈉通道(Voltage-gated sodium channel；VGSC)介導鈉離子選擇性流入可興奮細胞中且在起始及傳播動作電位方面起重要作用(Yu等人，Genome Biology 4：207(2003))。電壓閘控型鈉通道在中樞及周邊神經系統中普遍存在，在其中該等電壓閘控型鈉通道在起始及傳播動作電位方面起重要作用；且亦在骨骼及心肌中普遍存在，在其中動作電位觸發細胞收縮((Goldin等人，Ann N Y Acad Sci.1999年4月30日；868：38-50)。改變VGSC功能或其表現可極大地影響正常細胞興奮性(Huang等人，J Neurosci.2013年8月28日；33(35)：14087-97；Emery等人，J Neurosci.2015年5月20日；35(20)：7674-81；Kist等人，PLoS One.2016 Sep 6；11(9)：e0161789；及Schreiber等人，World J Diabetes.2015年4月15日；6(3)：432-44)。
電壓閘控型鈉通道為特徵在於一個α次單元及至少一個β次單元之多聚複合物，該α次單元形成離子傳導水性孔，該β次單元調節通道閘控之動力學及電壓依賴性。已鑑別出九種不同α次單元，且其為哺乳動物電壓閘控型鈉通道，包括Nav1.8，亦稱為SNS、PN3或Nav1.8的特徵 (Goldin等人，Neuron.2000年11月；28(2)：365-8)。
鈉通道之表現可為組織特異性的。Nav1.8電壓閘控型鈉離子通道主要在負責經由脊髓將資訊自周邊神經系統(例如皮膚、肌肉及關節)傳輸至中樞神經系統之感覺神經元中表現。鈉通道對於此過程係不可或缺的，因為需要鈉離子通道活性來起始及傳播藉由活化周邊疼痛感受器之有害刺激(熱、機械及化學刺激)觸發的動作電位(Catterall等人，Nat Chem Biol.2017年4月13日；13(5)：455-463)。細胞表面處之VGSC蛋白質含量增加或VGSC通道之活性改變可導致疾病病況，諸如偏頭痛、局部缺血後神經退化、癲癇及慢性神經性與炎性疼痛病況。Nav1.7、Nav1.8及Nav1.9中之功能獲得型突變在其中患者在無外部刺激之情況下經歷自發性疼痛之多種疼痛症候群中顯現(Bennett等人，Lancet Neurol.2014年6月；13(6)：587-99；Huang等人，J Neurosci.2013年8月28日；33(35)：14087-97；Kist等人，PLoS One.2016年9月6日；11(9)：e0161789；Emery等人，J Neurosci.2015年5月20日；35(20)：7674-81；及Schreiber等人，World J Diabetes.2015年4月15日；6(3)：432-44)。
咸信Nav1.8電壓閘控型鈉離子通道在多種病，包括神經性疼痛、慢性搔癢及炎性疼痛感知中起作用(Belkouch等人，J Neuroinflammation.2014年3月7日；11：45；Coward等人，Pain.2000年3月；85(1-2)：41-50；Yiangou等人，FEBS Lett.2000 Feb 11；467(2-3)：249-52；Black等人，Ann Neurol.2008年12月；64(6)：644-53；Bird等人，Br J Pharmacol.2015年5月；172(10)：2654-70；Liu等人，Neuron.2010年11月4日；68(3)：543-56；及Zhao等人，J Clin Invest.2013)。
大部分封電位閘控鈉離子通道在各種子類型中為保守的， 因此當利用不展現子類型選擇性之治療劑時存在製造嚴重副作用的可能。因此，適用於處理傷害感受、咳嗽或搔癢病症之治療劑需要在其作用方面具有特異性，例如區分對於Nav1.5鈉離子通道(認為在調節心臟功能方面重要)之作用與對於Nav1.8鈉離子通道(認為在炎性傷害感受或搔癢及由產生Nav1.8鈉離子通道功能異常及/或上調之病症方面重要)之作用。
因此，咸信Nav1.8電壓閘控型鈉離子通道活性之抑制劑可適用於治療或預防涉及Nav1.8受體及/或特異地源於Nav1.8電壓閘控型鈉離子通道功能異常之疾病、病症及病狀(Han等人，J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014年5月；85(5)：499-505)，該等疾病、病症及病狀包括但不限於偏頭痛、局部缺血後神經退化、癲癇症、炎性疼痛、自發性疼痛、急性疼痛、手術前疼痛、手術期間疼痛、手術後疼痛、神經性疼痛、慢性搔癢及搔癢病症。
仍需要針對Nav1.8鈉離子通道具有選擇性活性之強效Nav1.8鈉離子通道活性抑制劑。因此，本發明化合物適用於治療及預防涉及Nav1.8受體及Nav1.8電壓閘控型鈉離子通道之疾病、病症及病狀。
Nav1.8鈉離子通道之作用在以下中論述：Bennett等人，Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America,2001,12(2)：447-459；Meissner等人，Br J Sports Med.2018年5月；52(10)：642-650；Legroux-Crespel等人，Neurology.2016年2月2日；86(5)：473-83；及Flaxman等人，Lancet,380：2163-2196(2012)。
適用於治療Nav1.8鈉離子通道相關病狀之化合物在以下中揭示：ACS Med.Chem.Lett.2015,6,650；BJP 2015,172,2654；PNAS 2007,104,8520；J.Med.Chem.2008,51,407；JPET 2008,324,1204； 及Neuropharmacology 2010,59,201。
Nav1.8化合物亦在以下中揭示：WO 2009/049180、WO 2009/049181、WO 2009/049183、WO 2014/120808；WO 2014/120815；WO 2014/120820；WO 2015/010065；及WO 2015/089361；WO 2017/209322；US 8,519,137；US 9,051,270；US 9,108,903；US 9,163,042；US 9,783,501；WO 2020/092667；WO2019/014352；WO2018/213426；US 8,629,149；及WO2011/026240。
本發明係關於結構式I之新型化合物：
Figure 110121743-A0305-02-0006-1
及其醫藥學上可接受之鹽。結構式I之化合物及其實施例為Nav1.8鈉離子通道活性之抑制劑(或Nav1.8抑制劑)且可適用於治療及預防由Nav1.8鈉離子通道活性介導之疾病、病症及病狀，諸如傷害感受、骨關節炎、周邊神經病變、遺傳性肢端紅痛症、多發性硬化、哮喘、搔癢、特異反應性(atopy)、過敏或接觸性皮炎、腎衰竭、膽汁鬱積、搔癢、急性搔癢、慢性搔癢、偏頭痛、局部缺血後神經退化、癲癇症、疼痛、炎性疼痛、自發性疼痛、急性疼痛、因骨折所致之急性疼痛、肌肉骨胳損傷、胰臟炎及腎絞痛、手術期間疼痛、手術後疼痛、神經性疼痛、疱疹後遺神經痛、三叉神經痛、糖尿病性神經病、慢性下背痛、幻肢痛、坐骨神經痛、由2°或3° 燒傷引起之疼痛、視神經炎、由癌症及化學療法引起之疼痛、慢性骨盆疼痛、疼痛症候群及複雜區域性疼痛症候群。在本發明之一個實施例中，病狀、疾病或病症為疼痛病症、急性疼痛病症或慢性疼痛病症。在本發明之另一實施例中，病狀、疾病或病症為急性疼痛病症。
本發明亦係關於醫藥組合物，其包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑。
本發明亦係關於藉由投與本發明之化合物及醫藥組合物來治療、管理、預防、緩解、改善、抑制或控制有需要之個體之可對抑制Nav1.8鈉離子通道活性有反應的病症、疾病及病狀的方法。
本發明亦係關於一種本發明化合物之用途，其用於製造適用於治療可對抑制Nav1.8鈉離子通道活性有反應之疾病、病症及病狀的藥物。
本發明亦係關於藉由投與本發明化合物與治療有效量之可能適用於治療疾病、病症及病狀之另一藥劑組合來治療或預防此等疾病、病症及病狀。本發明進一步係關於用於製備本發明化合物之方法。
本發明係關於結構式I之新型化合物：
Figure 110121743-A0305-02-0007-2
或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、酯或異構物，其中A及B中之一者係選自：1)芳基，及2)雜芳基，其中芳基及雜芳基未經取代或經一至五個選自Ra之取代基取代，且A及B中之另一者係選自：1)芳基，2)雜芳基，3)-C1-6烷基-芳基，4)-C3-8環烷基-芳基，5)-C2-8環雜烷基-芳基，6)-C1-6烷基-雜芳基，7)-C3-8環烷基-雜芳基，8)-C2-8環雜烷基-雜芳基，9)-C1-6烷基-O-芳基，10)-C1-6烷基-O-雜芳基，11)-C3-12環烷基，12)-C2-12環雜烷基，13)-C1-6烷基-C3-12環烷基，14)-C1-6烷基-C2-12環雜烷基，15)-C1-6烷基-O-C3-12環烷基，16)-C1-6烷基-O-C2-12環雜烷基，17)與含有1至3個獨立地選自O、S及N(Rh)2之雜原子之C4-6環烷基或 C4-6環雜烷基稠合的-C0-6烷基-芳基，18)與含有1至3個獨立地選自O、S及N(Rh)2之雜原子之C4-6環烯基或C4-6環雜烯基稠合的-C0-6烷基-芳基，19)與含有1至3個獨立地選自O、S及N(Rh)2之雜原子之C4-6環烷基或C4-6環雜烷基稠合的-C0-6烷基-雜芳基，20)與含有1至3個獨立地選自O、S及N(Rh)2之雜原子之C4-6環烯基或C4-6環雜烯基稠合的-C0-6烷基-雜芳基，其中烷基、環烷基、環雜烷基、環烯基、芳基及雜芳基未經取代或經一至五個選自Rb之取代基取代；R1係選自由以下組成之群：1)氫，2)-C1-6烷基，3)-C3-6烯基，4)-C3-6炔基，5)-C3-10環烷基，6)-C2-10環雜烷基，7)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，8)-(CH2)sC(O)Rj，9)-(CH2)sC(O)NReRj，10)-(CH2)nNReC(O)Rj，11)-(CH2)nNReC(O)ORj，12)-(CH2)nNReC(O)N(Re)2，13)-(CH2)nNReC(O)NReRj， 14)-(CH2)nNReS(O)mRj，15)-(CH2)nNReS(O)mN(Re)2，16)-(CH2)nNReS(O)mNReRj，及17)-(CH2)nNReRj，其中各CH2、烷基、烯基、炔基、環烷基及環雜烷基未經取代或經一至五個選自Rc之取代基取代；R2係選自由以下組成之群：1)氫，2)-C1-6烷基，3)-C3-6烯基，4)-C3-6炔基，5)-C3-10環烷基，6)-C2-10環雜烷基，7)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，8)-(CH2)sC(O)Rj，9)-(CH2)sC(O)NReRj，10)-(CH2)nNReC(O)Rj，11)-(CH2)nNReC(O)ORj，12)-(CH2)nNReC(O)N(Re)2，13)-(CH2)nNReC(O)NReRj，14)-(CH2)nNReS(O)mRj，15)-(CH2)nNReS(O)mN(Re)2，16)-(CH2)nNReS(O)mNReRj，及 17)-(CH2)nNReRj，其中各CH2、烷基、烯基、炔基、環烷基及環雜烷基未經取代或經一至五個選自Rd之取代基取代；R3係選自由以下組成之群：1)氫，2)-C1-6烷基，3)-C2-6烯基，4)-C2-6炔基，5)-C3-10環烷基，6)-C2-10環雜烷基，7)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，8)-(CH2)sC(O)Rj，9)-(CH2)sC(O)NReRj，10)-(CH2)sNReC(O)Rj，11)-(CH2)sNReC(O)ORj，12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2，13)-(CH2)sNReC(O)NReRj，14)-(CH2)sNReS(O)mRj，15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2，16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj，及17)-(CH2)sNReRj，其中各CH2、烷基、烯基、炔基、環烷基及環雜烷基未經取代或經一至五個選自Rf之取代基取代； 其中R3及R4以及與其連接之碳原子可來自-C3-5環烷基環；R4係選自由以下組成之群：1)氫，2)-C1-6烷基，3)-C2-6烯基，4)-C2-6炔基，5)-C3-10環烷基，6)-C2-10環雜烷基，7)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，8)-(CH2)sC(O)Rj，9)-(CH2)sC(O)NReRj，10)-(CH2)sNReC(O)Rj，11)-(CH2)sNReC(O)ORj，12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2，13)-(CH2)sNReC(O)NReRj，14)-(CH2)sNReS(O)mRj，15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2，16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj，及17)-(CH2)sNReRj，其中各CH2、烷基、烯基、炔基、環烷基及環雜烷基未經取代或經一至五個選自Rg之取代基取代；R5係選自由以下組成之群：1)氫，及 2)-C1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至五個鹵素取代基取代；R6係選自由以下組成之群：1)氫，2)-C1-6烷基，3)-C3-6環烷基，及4)-C2-6環雜烷基，其中各烷基、環烷基及環雜烷基未經取代或經一至五個鹵素取代基取代；R7係選自由以下組成之群：1)氫，2)-C1-6烷基，3)-C2-6烯基，及4)-C2-6炔基，其中各烷基、烯基及炔基未經取代或經一至五個鹵素取代基取代；各Ra係獨立地選自由以下組成之群：1)-CF3，2)-OCF3，3)-CHF2，4)-OCHF2，5)-CH2CF3，6)-OCH2CF3，7)-CF2CH3， 8)CN，9)側氧基，10)鹵素，11)-S(O)2C1-6烷基，12)-C1-6烷基，13)-C2-6烯基，14)-C2-6炔基，15)-C3-6環烷基，16)-C2-6環雜烷基，17)芳基，18)雜芳基，19)-C1-6烷基-芳基，20)-C1-6烷基-雜芳基，21)-C1-6烷基-C3-6環烷基，22)-C1-6烷基-C2-6環雜烷基，23)-C2-6烯基-C3-6環烷基，24)-C2-6烯基-C2-6環雜烷基，25)-C2-6烯基-芳基，26)-C2-6烯基-雜芳基，27)-C2-6炔基-C3-6環烷基，28)-C2-6炔基-C2-6環雜烷基，29)-C2-6炔基-芳基，30)-C2-6炔基-雜芳基， 31)-OH，32)-(CH2)p-OC1-6烷基，33)-(CH2)p-OC2-6烯基，34)-(CH2)p-OC2-6炔基，35)-(CH2)p-OC3-6環烷基，36)-(CH2)p-OC2-6雜環烷基，37)-(CH2)p-O-芳基，38)-(CH2)p-O-雜芳基，39)-OC1-6烷基-C3-6環烷基，40)-OC1-6烷基-C2-6雜環烷基，41)-OC1-6烷基-芳基，42)-OC1-6烷基-雜芳基，43)-S(O)mRi，44)-C1-6烷基-S(O)mRi，45)-N(Rk)2，及46)-NRkRL，其中各Ra未經取代或經一至六個選自以下之取代基取代：鹵素、CF3、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基；各Rb係獨立地選自由以下組成之群：1)-CF3，2)-OCF3，3)-CHF2，4)-OCHF2， 5)-CH2CF3，6)-OCH2CF3，7)-CF2CH3，8)CN，9)側氧基，10)鹵素，11)-S(O)2C1-6烷基，12)-C1-6烷基，13)-C2-6烯基，14)-C2-6炔基，15)-O-C1-6烷基，16)-C3-6環烷基，17)-O-C3-6環烷基，18)-C2-6環雜烷基，19)芳基，20)雜芳基，21)-C1-6烷基-芳基，22)-C1-6烷基-雜芳基，23)-C1-6烷基-C3-6環烷基，24)-C1-6烷基-C2-6環雜烷基，25)-C2-6烯基-C3-6環烷基，26)-C2-6烯基-C2-6環雜烷基，27)-C2-6烯基-芳基， 28)-C2-6烯基-雜芳基，29)-C2-6炔基-C3-6環烷基，30)-C2-6炔基-C2-6環雜烷基，31)-C2-6炔基-芳基，32)-C2-6炔基-雜芳基，33)-OH，34)-(CH2)q-OC1-6烷基，35)-(CH2)q-OC2-6烯基，36)-(CH2)q-OC2-6炔基，37)-(CH2)q-OC3-6環烷基，38)-(CH2)q-OC2-6雜環烷基，39)-(CH2)q-O-芳基，40)-(CH2)q-O-雜芳基，41)-OC1-6烷基-C3-6環烷基，42)-OC1-6烷基-C2-6雜環烷基，43)-OC1-6烷基-芳基，44)-OC1-6烷基-雜芳基，45)-S(O)mRi，46)-C1-6烷基-S(O)mRi，47)-C(O)RL，及48)-NRkRL，其中各Rb未經取代或經一至六個選自以下之取代基取代：鹵素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基； Rc係選自：1)-C1-6烷基，2)OH，3)鹵素，及4)-OC1-6烷基，其中烷基可未經取代或經一至三個鹵素取代；Rd係選自：1)-C1-6烷基，2)OH，3)鹵素，及4)-OC1-6烷基，其中烷基可未經取代或經一至三個鹵素取代；Re係選自：1)氫，及2)C1-6烷基；Rf係選自：1)-C1-6烷基，2)OH，3)鹵素，及4)-OC1-6烷基，其中烷基可未經取代或經一至三個鹵素取代；Rg係選自：1)-C1-6烷基， 2)OH，3)鹵素，及4)-OC1-6烷基，其中烷基可未經取代或經一至三個鹵素取代；Rh係選自：1)氫，及2)C1-6烷基；Ri係選自：1)氫，2)C1-6烷基，3)C3-6環烷基，4)芳基，及5)雜芳基；Rj係選自：1)氫，2)C1-6烷基，3)C3-6烯基，4)C3-6炔基，5)C3-6環烷基，6)C2-5環雜烷基，7)芳基，及8)雜芳基；Rk係選自： 1)氫，及2)C1-6烷基；RL係選自：1)氫，2)C1-6烷基，3)C3-6環烷基，4)芳基，及5)雜芳基；m係獨立地選自0至2；n係獨立地選自2至6；p係獨立地選自0至3；q係獨立地選自0至3；r係獨立地選自0至2；及s係獨立地選自0至6。
本發明具有大量實施例，其概述於下。本發明包括如所示之化合物，且亦包括該等化合物之個別非鏡像異構物、鏡像異構物及差向異構物，以及其非鏡像異構物及/或鏡像異構物之混合物，包括外消旋混合物。
在本發明之另一實施例中，A及B中之一者係選自：芳基及雜芳基，其中芳基及雜芳基未經取代或經一至五個選自Ra之取代基取代，且A及B中之另一者係選自：芳基、雜芳基、-C1-6烷基-芳基、-C3-8環烷基-芳基、-C2-8環雜烷基-芳基、-C1-6烷基-雜芳基、-C3-8環烷基-雜芳基、-C2-8環雜烷基-雜芳基、-C1-6烷基-O-芳基、-C1-6烷基-O-雜芳基、- C3-12環烷基、-C2-12環雜烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、-C1-6烷基-C2-12環雜烷基、-C1-6烷基-O-C3-12環烷基、-C1-6烷基-O-C2-12環雜烷基、與含有1至3個獨立地選自O、S及N(Rh)2之雜原子之C4-6環烷基或C4-6環雜烷基稠合的-C0-6烷基-芳基、與含有1至3個獨立地選自O、S及N(Rh)2之雜原子之C4-6環烯基或C4-6環雜烯基稠合的-C0-6烷基-芳基、與含有1至3個獨立地選自O、S及N(Rh)2之雜原子之C4-6環烷基或C4-6環雜烷基稠合的-C0-6烷基-雜芳基，及與含有1至3個獨立地選自O、S及N(Rh)2之雜原子之C4-6環烯基或C4-6環雜烯基稠合的-C0-6烷基-雜芳基，其中烷基、環烷基、環雜烷基、環烯基、芳基及雜芳基未經取代或經一至五個選自Rb的取代基取代。在一類此種實施例中，A及B獨立地經0至4個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，A及B獨立地經0至3個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，A及B獨立地經0至2個選自Rb之取代基取代。
在另一實施例中，A及B中之一者係選自：芳基及雜芳基，其中芳基及雜芳基未經取代或經一至五個選自Ra之取代基取代，且A及B中之另一者係選自：芳基、雜芳基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-O-芳基、-C1-6烷基-O-雜芳基、-C3-12環烷基、-C2-12環雜烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、-C1-6烷基-C2-12環雜烷基、-C1-6烷基-O-C3-12環烷基及與含有1至3個獨立地選自O、S及N(Rh)2之雜原子之C4-6環烷基或C4-6環雜烷基稠合的-C0-6烷基-芳基，其中烷基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經一至五個選自Rb的取代基取代。在一類此種實施例中，A及B獨立地經0至4個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，A及B獨立地經0至3個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，A及B獨立地經0至2個選自Rb之取代基取代。
在另一實施例中，A及B中之一者係選自：芳基及雜芳基，其中芳基及雜芳基未經取代或經一至五個選自Ra之取代基取代，且A及B中之另一者係選自：芳基、雜芳基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-O-芳基、-C1-6烷基-O-雜芳基、-C3-12環烷基、-C2-12環雜烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、-C1-6烷基-C2-12環雜烷基、-C1-6烷基-O-C3-12環烷基及與C4-6環烷基稠合的-C0-6烷基-芳基，其中烷基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經一至五個選自Rb的取代基取代。在一類此種實施例中，A及B獨立地經0至4個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，A及B獨立地經0至3個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，A及B獨立地經0至2個選自Rb之取代基取代。
在另一實施例中，A及B中之一者係選自：苯基及吡啶，其中苯基及吡啶未經取代或經一至五個選自Ra之取代基取代，且A及B中之另一者係選自：苯基、吡啶、噻唑、嘧啶、吡
Figure 110121743-A0305-02-0022-41
、嗒
Figure 110121743-A0305-02-0022-42
、咪唑、吡唑、
Figure 110121743-A0305-02-0022-43
唑、苯并呋喃、苯并[d]
Figure 110121743-A0305-02-0022-44
唑、苯并[d]噻唑、吲唑、噻唑并[5,4-b]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、吲哚、噻吩、呋喃、三唑、喹啉、異喹啉、喹
Figure 110121743-A0305-02-0022-45
啉、喹唑啉(quanazoline)、吡唑并吡啶、吡唑并吡啶、咪唑吡啶、
Figure 110121743-A0305-02-0022-46
唑并吡啶、吡唑并嘧啶、咪唑并嘧啶、
Figure 110121743-A0305-02-0022-47
唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、-(CH2)2-苯基、-CH2-O-苯基、-CH2-O-吡啶、環丁基、環己基、雙環[1.1.1]戊烷、螺[3.3]庚烷、吖呾、哌啶、四氫哌喃、四氫呋喃、氮雜雙環[3.1.0]己烷、-CH2-環己基、-CH2-四氫哌喃及雙環[4.2.0]辛三烯，其中烷基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經一至五個選自Rb之取代基取代。在一類此種實施例中，A及B獨立地經0至4個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，A及B獨立地經0至3個選自Rb之取代基取代。在另一類 此種實施例中，A及B獨立地經0至2個選自Rb之取代基取代。
在另一實施例中，A及B中之一者係選自：苯基及吡啶，其中苯基及吡啶未經取代或經一至五個選自Ra之取代基取代，且A及B中之另一者係選自：苯基、吡啶、噻唑、嘧啶、吡
Figure 110121743-A0305-02-0023-48
、嗒
Figure 110121743-A0305-02-0023-49
、咪唑、吡唑、
Figure 110121743-A0305-02-0023-50
唑、苯并呋喃、苯并[d]
Figure 110121743-A0305-02-0023-51
唑、苯并[d]噻唑、吲唑、噻唑并[5,4-b]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、-(CH2)2-苯基、-CH2-O-苯基、-CH2-O-吡啶、環丁基、環己基、雙環[1.1.1]戊烷、螺-[3.3]庚烷、吖呾、哌啶、四氫哌喃、四氫呋喃、氮雜雙環[3.1.0]己烷、-CH2-環己基、-CH2-四氫哌喃及雙環[4.2.0]辛三烯，其中烷基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經一至五個選自Rb之取代基取代。在一類此種實施例中，A及B獨立地經0至4個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，A及B獨立地經0至3個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，A及B獨立地經0至2個選自Rb之取代基取代。
在另一實施例中，A及B中之一者為芳基，其中芳基未經取代或經一至五個選自Ra之取代基取代，且A及B中之另一者係選自：芳基、雜芳基及-C3-12環烷基，其中環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經一至五個選自Rb之取代基取代。在一類此種實施例中，A及B獨立地經0至4個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，A及B獨立地經0至3個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，A及B獨立地經0至2個選自Rb之取代基取代。
在另一實施例中，A及B中之一者為苯基，其中苯基未經取代或經一至五個選自Ra之取代基取代，且A及B中之另一者係選自：苯基、吡啶、噻唑及環丁烷，其中苯基、吡啶、噻唑及環丁烯未經取代或經 一至五個選自Rb之取代基取代。在一類此種實施例中，A及B獨立地經0至4個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，A及B獨立地經0至3個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，A及B獨立地經0至2個選自Rb之取代基取代。
在本發明之另一實施例中，A係選自由以下組成之群：芳基及雜芳基，其中A未經取代或經一至五個選自Ra之取代基取代。在一類此種實施例中，A經0至4個選自Ra之取代基取代。在另一類此種實施例中，A經0至3個選自Ra之取代基取代。在另一類此種實施例中，A經0至2個選自Ra之取代基取代。
在另一實施例中，A係選自由以下組成之群：苯基及吡啶，其中A未經取代或經一至五個選自Ra之取代基取代。在一類此種實施例中，A經0至4個選自Ra之取代基取代。在另一類此種實施例中，A經0至3個選自Ra之取代基取代。在另一類此種實施例中，A經0至2個選自Ra之取代基取代。
在另一實施例中，A為芳基，其中芳基未經取代或經一至五個選自Ra之取代基取代。在一類此種實施例中，芳基經0至4個選自Ra之取代基取代。在另一類此種實施例中，芳基經0至3個選自Ra之取代基取代。在另一類此種實施例中，芳基經0至2個選自Ra之取代基取代。
在另一實施例中，A為苯基，其中苯基未經取代或經一至五個選自Ra之取代基取代。在一類此種實施例中，苯基經0至4個選自Ra之取代基取代。在另一類此種實施例中，苯基經0至3個選自Ra之取代基取代。在另一類此種實施例中，苯基經0至2個選自Ra之取代基取代。
在另一實施例中，A係獨立地選自由以下組成之群：芳 基、雜芳基、-C1-6烷基-芳基、-C3-8環烷基-芳基、-C2-8環雜烷基-芳基、-C1-6烷基-雜芳基、-C3-8環烷基-雜芳基、-C2-8環雜烷基-雜芳基、-C1-6烷基-O-芳基、-C1-6烷基-O-雜芳基、-C3-12環烷基、-C2-12環雜烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、-C1-6烷基-C2-12環雜烷基、-C1-6烷基-O-C3-12環烷基、-C1-6烷基-O-C2-12環雜烷基、與含有1至3個獨立地選自O、S及N(Rh)2之雜原子之C4-6環烷基或C4-6環雜烷基稠合的-C0-6烷基-芳基、與含有1至3個獨立地選自O、S及N(Rh)2之雜原子之C4-6環烯基或C4-6環雜烯基稠合的-C0-6烷基-芳基、與含有1至3個獨立地選自O、S及N(Rh)2之雜原子之C4-6環烷基或C4-6環雜烷基稠合的-C0-6烷基-雜芳基，及與含有1至3個獨立地選自O、S及N(Rh)2之雜原子之C4-6環烯基或C4-6環雜烯基稠合的-C0-6烷基-雜芳基，其中A未經取代或經一至五個選自Rb的取代基取代。在一類此種實施例中，A經0至4個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，A經0至3個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，A經0至2個選自Rb之取代基取代。
在另一實施例中，A係獨立地選自由以下組成之群：芳基、雜芳基、-C1-6烷基-芳基、-C3-8環烷基-芳基、-C2-8環雜烷基-芳基、-C1-6烷基-雜芳基、-C3-8環烷基-雜芳基、-C2-8環雜烷基-雜芳基、-C1-6烷基-O-芳基、-C1-6烷基-O-雜芳基、-C3-12環烷基、-C2-12環雜烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、-C1-6烷基-C2-12環雜烷基、-C1-6烷基-O-C3-12環烷基、-C1-6烷基-O-C2-12環雜烷基、與C4-6環烷基稠合的-C0-6烷基-芳基、與C4-6環烯基稠合的-C0-6烷基-芳基、與C4-6環烷基稠合的-C0-6烷基-雜芳基及與C4-6環烯基稠合的-C0-6烷基-雜芳基，其中A未經取代或經一至五個選自Rb的取代基取代。在一類此種實施例中，A經0至4個選自Rb之取代基取代。在 另一類此種實施例中，A經0至3個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，A經0至2個選自Rb之取代基取代。
在另一實施例中，A係獨立地選自由以下組成之群：芳基、雜芳基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-O-芳基、-C1-6烷基-O-雜芳基、-C3-12環烷基、-C2-12環雜烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、-C1-6烷基-C2-12環雜烷基、-C1-6烷基-O-C3-12環烷基及與含有1至3個獨立地選自O、S及N(Rh)2之雜原子之C4-6環烷基或C4-6環雜烷基稠合的-C0-6烷基-芳基，且其中A未經取代或經一至五個選自Rb的取代基取代。在一類此種實施例中，A經0至4個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，A經0至3個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，A經0至2個選自Rb之取代基取代。
在另一實施例中，A係獨立地選自由以下組成之群：芳基、雜芳基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-O-芳基、-C1-6烷基-O-雜芳基、-C3-12環烷基、-C2-12環雜烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、-C1-6烷基-C2-12環雜烷基、-C1-6烷基-O-C3-12環烷基及與C4-6環烷基稠合的-C0-6烷基-芳基，且其中A未經取代或經一至五個選自Rb的取代基取代。在一類此種實施例中，A經0至4個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，A經0至3個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，A經0至2個選自Rb之取代基取代。
在另一實施例中，A係獨立地選自由以下組成之群：苯基、吡啶、噻唑、嘧啶、吡
Figure 110121743-A0305-02-0026-52
、嗒
Figure 110121743-A0305-02-0026-53
、咪唑、吡唑、
Figure 110121743-A0305-02-0026-54
唑、苯并呋喃、苯并[d]
Figure 110121743-A0305-02-0026-55
唑、苯并[d]噻唑、吲唑、噻唑并[5,4-b]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、吲哚、噻吩、呋喃、三唑、喹啉、異喹啉、喹
Figure 110121743-A0305-02-0026-56
啉、喹唑啉、吡唑并 吡啶、吡唑并吡啶、咪唑吡啶、
Figure 110121743-A0305-02-0027-57
唑并吡啶、吡唑并嘧啶、咪唑并嘧啶、-(CH2)2-苯基、-CH2-O-苯基、-CH2-O-吡啶、環丁烷、環己烷、雙環[1.1.1]戊烷、螺[3.3]庚烷、吖呾、哌啶、四氫哌喃、四氫呋喃、氮雜雙環[3.1.0]己烷、-CH2-環己烷、-CH2-四氫哌喃、-CH2-O-環己烷及雙環[4.2.0]辛三烯，且其中A未經取代或經一至五個選自Rb之取代基取代。在一類此種實施例中，A經0至4個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，A經0至3個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，A經0至2個選自Rb之取代基取代。
在另一實施例中，A係獨立地選自由以下組成之群：苯基、吡啶、噻唑、嘧啶、吡
Figure 110121743-A0305-02-0027-58
、嗒
Figure 110121743-A0305-02-0027-59
、咪唑、吡唑、
Figure 110121743-A0305-02-0027-60
唑、苯并呋喃、苯并[d]
Figure 110121743-A0305-02-0027-61
唑、苯并[d]噻唑、吲唑、噻唑并[5,4-b]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、-(CH2)2-苯基、-CH2-O-苯基、-CH2-O-吡啶、環丁烷、環己烷、雙環[1.1.1]戊烷、螺[3.3]庚烷、吖呾、哌啶、四氫哌喃、四氫呋喃、氮雜雙環[3.1.0]己烷、-CH2-環己烷、-CH2-四氫哌喃、-CH2-O-環己烷及雙環[4.2.0]辛三烯，且其中A未經取代或經一至五個選自Rb之取代基取代。在一類此種實施例中，A經0至4個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，A經0至3個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，A經0至2個選自Rb之取代基取代。
在另一實施例中，A係獨立地選自由以下組成之群：芳基、雜芳基及-C3-12環烷基，其中環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經一至五個選自Rb之取代基取代。在一類此種實施例中，A經0至4個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，A經0至3個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，A經0至2個選自Rb之取代基取代。
在另一實施例中，A係獨立地選自由以下組成之群：苯基、吡啶、噻唑、嘧啶、吡
Figure 110121743-A0305-02-0028-62
、嗒
Figure 110121743-A0305-02-0028-63
、咪唑、吡唑、
Figure 110121743-A0305-02-0028-64
唑、苯并呋喃、苯并[d]
Figure 110121743-A0305-02-0028-65
唑、苯并[d]噻唑、吲唑、噻唑并[5,4-b]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、環丁烷、環己烷、雙環[1.1.1]戊烷及螺[3.3]庚烷，且其中A未經取代或經一至五個選自Rb之取代基取代。在一類此種實施例中，A經0至4個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，A經0至3個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，A經0至2個選自Rb之取代基取代。
在另一實施例中，A係獨立地選自由以下組成之群：苯基、吡啶、噻唑及環丁烷，其中A未經取代或經一至五個選自Rb之取代基取代。在一類此種實施例中，A經0至4個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，A經0至3個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，A經0至2個選自Rb之取代基取代。
在本發明之另一實施例中，B係獨立地選自由以下組成之群：芳基、雜芳基、-C1-6烷基-芳基、-C3-8環烷基-芳基、-C2-8環雜烷基-芳基、-C1-6烷基-雜芳基、-C3-8環烷基-雜芳基、-C2-8環雜烷基-雜芳基、-C1-6烷基-O-芳基、-C1-6烷基-O-雜芳基、-C3-12環烷基、-C2-12環雜烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、-C1-6烷基-C2-12環雜烷基、-C1-6烷基-O-C3-12環烷基、-C1-6烷基-O-C2-12環雜烷基、與含有1至3個獨立地選自O、S及N(Rh)2之雜原子之C4-6環烷基或C4-6環雜烷基稠合的-C0-6烷基-芳基、與含有1至3個獨立地選自O、S及N(Rh)2之雜原子之C4-6環烯基或C4-6環雜烯基稠合的-C0-6烷基-芳基、與含有1至3個獨立地選自O、S及N(Rh)2之雜原子之C4-6環烷基或C4-6環雜烷基稠合的-C0-6烷基-雜芳基，及與含有1至3個獨立地選自O、S及N(Rh)2之雜原子之C4-6環烯基或C4-6環雜烯基稠合的-C0-6烷基-雜 芳基，其中烷基、環烷基、環雜烷基、環烯基、芳基及雜芳基未經取代或經一至五個選自Rb的取代基取代。在一類此種實施例中，B經0至4個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，B經0至3個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，B經0至2個選自Rb之取代基取代。
在另一實施例中，B係獨立地選自由以下組成之群：芳基、雜芳基、-C1-6烷基-芳基、-C3-8環烷基-芳基、-C2-8環雜烷基-芳基、-C1-6烷基-雜芳基、-C3-8環烷基-雜芳基、-C2-8環雜烷基-雜芳基、-C1-6烷基-O-芳基、-C1-6烷基-O-雜芳基、-C3-12環烷基、-C2-12環雜烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、-C1-6烷基-C2-12環雜烷基、-C1-6烷基-O-C3-12環烷基、-C1-6烷基-O-C2-12環雜烷基、與C4-6環烷基稠合的-C0-6烷基-芳基、與C4-6環烯基稠合的-C0-6烷基-芳基、與C4-6環烷基稠合的-C0-6烷基-雜芳基及與C4-6環烯基稠合的-C0-6烷基-雜芳基，其中烷基、環烷基、環雜烷基、環烯基、芳基及雜芳基未經取代或經一至五個選自Rb的取代基取代。在一類此種實施例中，B經0至4個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，B經0至3個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，B經0至2個選自Rb之取代基取代。
在另一實施例中，B係獨立地選自由以下組成之群：芳基、雜芳基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-O-芳基、-C1-6烷基-O-雜芳基、-C3-12環烷基、-C2-12環雜烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、-C1-6烷基-C2-12環雜烷基、-C1-6烷基-O-C3-12環烷基及與含有0至3個獨立地選自O、S及N(Rh)2之雜原子之C4-6環烷基稠合的-C0-6烷基-芳基，其中烷基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經一至五個選自Rb的取代基取代。在一類此種實施例中，B經0至4個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施 例中，B經0至3個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，B經0至2個選自Rb之取代基取代。
在另一實施例中，B係獨立地選自由以下組成之群：芳基、雜芳基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-O-芳基、-C1-6烷基-O-雜芳基、-C3-12環烷基、-C2-12環雜烷基、-C1-6烷基-C3-12環烷基、-C1-6烷基-C2-12環雜烷基、-C1-6烷基-O-C3-12環烷基及與C4-6環烷基稠合的-C0-6烷基-芳基，其中烷基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經一至五個選自Rb的取代基取代。在一類此種實施例中，B經0至4個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，B經0至3個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，B經0至2個選自Rb之取代基取代。
在另一實施例中，B係獨立地選自由以下組成之群：苯基、吡啶、噻唑、嘧啶、吡
Figure 110121743-A0305-02-0030-66
、嗒
Figure 110121743-A0305-02-0030-67
、咪唑、吡唑、
Figure 110121743-A0305-02-0030-68
唑、苯并呋喃、苯并[d]
Figure 110121743-A0305-02-0030-69
唑、苯并[d]噻唑、吲唑、噻唑并[5,4-b]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、吲哚、噻吩、呋喃、三唑、喹啉、異喹啉、喹
Figure 110121743-A0305-02-0030-70
啉、喹唑啉、吡唑并吡啶、吡唑并吡啶、咪唑吡啶、
Figure 110121743-A0305-02-0030-71
唑并吡啶、吡唑并嘧啶、咪唑并嘧啶、-(CH2)2-苯基、-CH2-O-苯基、-CH2-O-吡啶、環丁烷、環己烷、雙環[1.1.1]戊烷、螺[3.3]庚烷、吖呾、哌啶、四氫哌喃、四氫呋喃、氮雜雙環[3.1.0]己烷、-CH2-環己烷、-CH2-四氫哌喃、-CH2-O-環己烷及雙環[4.2.0]辛三烯，且其中B未經取代或經一至五個選自Rb之取代基取代。在一類此種實施例中，B經0至4個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，B經0至3個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，B經0至2個選自Rb之取代基取代。
在另一實施例中，B係獨立地選自由以下組成之群：苯 基、吡啶、噻唑、嘧啶、吡
Figure 110121743-A0305-02-0031-72
、嗒
Figure 110121743-A0305-02-0031-73
、咪唑、吡唑、
Figure 110121743-A0305-02-0031-74
唑、苯并呋喃、苯并[d]
Figure 110121743-A0305-02-0031-75
唑、苯并[d]噻唑、吲唑、噻唑并[5,4-b]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、-(CH2)2-苯基、-CH2-O-苯基、-CH2-O-吡啶、環丁烷、環己烷、雙環[1.1.1]戊烷、螺[3.3]庚烷、吖呾、哌啶、四氫哌喃、四氫呋喃、氮雜雙環[3.1.0]己烷、-CH2-環己烷、-CH2-四氫哌喃、-CH2-O-環己烷及雙環[4.2.0]辛三烯，且其中B未經取代或經一至五個選自Rb之取代基取代。在一類此種實施例中，B經0至4個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，B經0至3個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，B經0至2個選自Rb之取代基取代。
在另一實施例中，B係獨立地選自由以下組成之群：芳基、雜芳基及C3-12環烷基，其中環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經一至五個選自Rb之取代基取代。在一類此種實施例中，B經0至4個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，B經0至3個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，B經0至2個選自Rb之取代基取代。
在另一實施例中，B係獨立地選自由以下組成之群：苯基、吡啶、噻唑、嘧啶、吡
Figure 110121743-A0305-02-0031-76
、嗒
Figure 110121743-A0305-02-0031-77
、咪唑、吡唑、
Figure 110121743-A0305-02-0031-78
唑、苯并呋喃、苯并[d]
Figure 110121743-A0305-02-0031-79
唑、苯并[d]噻唑、吲唑、噻唑并[5,4-b]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、環丁烷、環己烷、雙環[1.1.1]戊烷及螺[3.3]庚烷，且其中B未經取代或經一至五個選自Rb之取代基取代。在一類此種實施例中，B經0至4個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，B經0至3個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，B經0至2個選自Rb之取代基取代。
在另一實施例中，B係獨立地選自由以下組成之群：苯基、吡啶、噻唑及環丁烷，其中B未經取代或經一至五個選自Rb之取代基 取代。在一類此種實施例中，B經0至4個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，B經0至3個選自Rb之取代基取代。在另一類此種實施例中，B經0至2個選自Rb之取代基取代。
在一個實施例中，B係選自由以下組成之群：芳基及雜芳基，其中B未經取代或經一至五個選自Ra之取代基取代。在一類此種實施例中，B經0至4個選自Ra之取代基取代。在另一類此種實施例中，B經0至3個選自Ra之取代基取代。在另一類此種實施例中，B經0至2個選自Ra之取代基取代。
在另一實施例中，B係選自由以下組成之群：苯基及吡啶，其中B未經取代或經一至五個選自Ra之取代基取代。在一類此種實施例中，B經0至4個選自Ra之取代基取代。在另一類此種實施例中，B經0至3個選自Ra之取代基取代。在另一類此種實施例中，B經0至2個選自Ra之取代基取代。
在另一實施例中，B為芳基，其中芳基未經取代或經一至五個選自Ra之取代基取代。在一類此種實施例中，芳基經0至4個選自Ra之取代基取代。在另一類此種實施例中，芳基經0至3個選自Ra之取代基取代。在另一類此種實施例中，芳基經0至2個選自Ra之取代基取代。
在另一實施例中，B為苯基，其中苯基未經取代或經一至五個選自Ra之取代基取代。在一類此種實施例中，苯基經0至4個選自Ra之取代基取代。在另一類此種實施例中，苯基經0至3個選自Ra之取代基取代。在另一類此種實施例中，苯基經0至2個選自Ra之取代基取代。
在本發明之另一實施例中，R1係選自由以下組成之群：氫、-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、-C3-10環烷基、-C2-10環雜烷基及- C1-6烷基-O-C1-6烷基-，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基及環雜烷基未經取代或經一至五個選自Rc之取代基取代。在另一實施例中，R1係選自由以下組成之群：氫、-C1-6烷基、-C3-6烯基及-C3-6炔基，其中各烷基、烯基及炔基未經取代或經一至五個選自Rc之取代基取代。
在另一實施例中，R1係選自由以下組成之群：氫及-C1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至五個選自Rc之取代基取代。在另一實施例中，R1係選自由以下組成之群：氫及-CH3。在另一實施例中，R1為-C1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至五個選自Rc之取代基取代。在一類此種實施例中，R1為-CH3。在另一實施例中，R1為氫。
在本發明之另一實施例中，R2係選自由以下組成之群：氫、-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、-C3-10環烷基、-C2-10環雜烷基及-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基及環雜烷基未經取代或經一至五個選自Rd之取代基取代。在另一實施例中，R2係選自由以下組成之群：氫、-C1-6烷基、-C3-6烯基及-C3-6炔基，其中各CH2、烷基、烯基及炔基未經取代或經一至五個選自Rd之取代基取代。
在另一實施例中，R2係選自由以下組成之群：氫及-C1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至五個選自Rd之取代基取代。在另一實施例中，R2係選自由以下組成之群：-C1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至五個選自Rd之取代基取代。在一類此種實施例中，R2係選自由以下組成之群：-CH3及-(CH2)2-OH。在本發明之另一實施例中，R2為氫。
在本發明之另一實施例中，R3係選自由以下組成之群：氫、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-10環烷基、-C2-10環雜烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、 -(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj及-(CH2)sNReRj，其中各CH2、烷基、烯基、炔基、環烷基及環雜烷基未經取代或經一至五個選自Rf之取代基取代。
在另一實施例中，R3係選自由以下組成之群：氫、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-10環烷基、-C2-10環雜烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基及環雜烷基未經取代或經一至五個選自Rf之取代基取代。
在另一實施例中，R3係選自由以下組成之群：氫、-C1-4烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、-C3-6環烷基及-C2-6環雜烷基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基及環雜烷基未經取代或經一至五個選自Rf之取代基取代。
在另一實施例中，R3係選自由以下組成之群：氫、-C1-6烷基、-C2-6烯基及-C2-6炔基，其中各烷基、烯基及炔基未經取代或經一至五個選自Rf之取代基取代。
在另一實施例中，R3係選自由以下組成之群：氫及-C1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至五個選自Rf之取代基取代。在另一實施例中，R3為-C1-6烷基。在另一實施例中，R3為氫。
在本發明之另一實施例中，R4係選自由以下組成之群：氫、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-10環烷基、-C2-10環雜烷基及-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基及環雜烷基未經取代或經一至五個選自Rg之取代基取代。
在另一實施例中，R4係選自由以下組成之群：：氫、-C1-6 烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-10環烷基及-C2-6環雜烷基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基及環雜烷基未經取代或經一至五個選自Rg之取代基取代。
在另一實施例中，R4係選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-10環烷基及-C2-10環雜烷基，其中各烷基、烯基、炔基未經取代或經一至五個選自Rg之取代基取代。在另一實施例中，R4係選自由以下組成之群：氫、-C1-6烷基、-C2-6烯基及-C2-6炔基，其中各烷基、烯基及炔基未經取代或經一至五個選自Rg之取代基取代。
在另一實施例中，R4係選自由以下組成之群：氫及-C1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至五個選自Rg之取代基取代。在另一實施例中，R4為-C1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至五個選自Rg之取代基取代。在另一實施例中，R4為氫。
在本發明之另一實施例中，R5係選自由以下組成之群：氫及-C1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代基取代。在一類此種實施例中，鹵素係選自Cl及F。在另一類此種實施例中，鹵素為F。在另一類此種實施例中，鹵素為Cl。
在另一實施例中，R5係選自由以下組成之群：氫及-CH3，其中各-CH3未經取代或經一至三個鹵素取代基取代。在一類此種實施例中，鹵素係選自Cl及F。在另一類此種實施例中，鹵素為F。在另一類此種實施例中，鹵素為Cl。
在另一實施例中，R5係選自由以下組成之群：氫及-CH3。
在另一實施例中，R5為-C1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代基取代。在一類此種實施例中，鹵素係選自Cl及F。 在另一類此種實施例中，鹵素為F。在另一類此種實施例中，鹵素為Cl。在另一實施例中，R5為-CH3。在另一實施例中，R5為氫。
在本發明之另一實施例中，R6係選自由以下組成之群：氫、-C1-6烷基、-C3-6環烷基及-C2-6環雜烷基，其中各烷基、環烷基及環雜烷基未經取代或經一至五個鹵素取代基取代。在另一實施例中，R6係選自由以下組成之群：氫、-C1-6烷基、-C3-5環烷基及-C2-5環雜烷基，其中各烷基、環烷基及環雜烷基未經取代或經一至五個鹵素取代基取代。在一類此種實施例中，各烷基、環烷基及環雜烷基未經取代或經一至三個鹵素取代基取代。
在另一實施例中，R6係選自由以下組成之群：氫及-C1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至五個鹵素取代基取代。在一類此種實施例中，各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代基取代。在另一實施例中，R6為-C1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至五個鹵素取代基取代。在一類此種實施例中，各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代基取代。在另一實施例中，R6為氫。
在本發明之另一實施例中，R7係選自由以下組成之群：氫、-C1-6烷基、-C2-6烯基及-C2-6炔基，其中各烷基、烯基及炔基未經取代或經一至五個鹵素取代基取代。在另一實施例中，R7係選自由以下組成之群：氫、-C1-6烷基、-C2-4烯基及-C2-4炔基，其中各烷基、烯基及炔基未經取代或經一至五個鹵素取代基取代。在一類此種實施例中，各烷基、烯基及炔基未經取代或經一至三個鹵素取代基取代。在另一實施例中，R7係選自由以下組成之群：氫、-C1-6烷基及-C2-6烯基，其中各烷基及烯基未經取代或經一至五個鹵素取代基取代。在一類此種實施例中，各烷基及 烯基未經取代或經一至三個鹵素取代基取代。
在另一實施例中，R7係選自由以下組成之群：氫及-C1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至五個鹵素取代基取代。在一類此種實施例中，各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代基取代。在另一實施例中，R7為-C1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至五個鹵素取代基取代。在一類此種實施例中，各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代基取代。在另一實施例中，R7為氫。
在本發明之另一實施例中，各Ra係獨立地選自由以下組成之群：-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、-CH2CF3、-OCH2CF3、-CF2CH3、CN、側氧基、鹵素、-S(O)2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-C2-6環雜烷基、芳基、雜芳基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-雜芳基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C1-6烷基-C2-6環雜烷基、-C2-6烯基-C3-6環烷基、-C2-6烯基-C2-6環雜烷基、-C2-6烯基-芳基、-C2-6烯基-雜芳基、-C2-6炔基-C3-6環烷基、-C2-6炔基-C2-6環雜烷基、-C2-6炔基-芳基、-C2-6炔基-雜芳基、-OH、-(CH2)p-OC1-6烷基、-(CH2)p-OC2-6烯基、-(CH2)p-OC2-6炔基、-(CH2)p-OC3-6環烷基、-(CH2)p-OC2-6雜環烷基、-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)p-O-雜芳基、-OC1-6烷基-C3-6環烷基、-OC1-6烷基-C2-6雜環烷基、-OC1-6烷基-芳基、-OC1-6烷基-雜芳基、-S(O)mRi、-C1-6烷基-S(O)mRi、-N(Rk)2及-NRkRL，其中各Ra未經取代或經一至六個選自鹵素、CF3、OH、C1-6烷基及OC1-6烷基之取代基取代。在一類此種實施例中，鹵素為F或Cl。在另一類此種實施例中，Ra未經取代或經一至六個選自鹵素、CF3及C1-6烷基之取代基取代。在另一類此種實施例中，Ra未經取代或經一至六個選自F、Cl、CF3及CH3 之取代基取代。
在另一實施例中，各Ra係獨立地選自由以下組成之群：-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、-CH2CF3、-OCH2CF3、-CF2CH3、CN、側氧基、鹵素、-S(O)2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-C2-6環雜烷基、芳基、雜芳基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-雜芳基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C1-6烷基-C2-6環雜烷基、-C2-6烯基-C3-6環烷基、-C2-6烯基-C2-6環雜烷基、-C2-6烯基-芳基、-C2-6烯基-雜芳基、-C2-6炔基-C3-6環烷基、-C2-6炔基環雜烷基、-C2-6炔基-芳基、-C2-6炔基-雜芳基及-OH，其中各Ra未經取代或經一至六個選自鹵素、CF3、OH、C1-6烷基及OC1-6烷基之取代基取代。在一類此種實施例中，鹵素為F或Cl。在另一類此種實施例中，Ra未經取代或經一至六個選自鹵素、CF3及C1-6烷基之取代基取代。在另一類此種實施例中，Ra未經取代或經一至六個選自F、Cl、CF3及CH3之取代基取代。
在另一實施例中，各Ra係獨立地選自由以下組成之群：-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、-CH2CF3、-OCH2CF3、-CF2CH3、CN、側氧基、鹵素、-S(O)2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-C2-6環雜烷基、芳基、雜芳基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-雜芳基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C1-6烷基-C2-6環雜烷基、-C2-6烯基-C3-6環烷基、-C2-6烯基-C2-6環雜烷基、-C2-6烯基-芳基、-C2-6烯基-雜芳基及-OH，其中各Ra未經取代或經一至六個選自鹵素、CF3、OH、C1-6烷基及OC1-6烷基之取代基取代。在一類此種實施例中，鹵素為F或Cl。在另一類此種實施例中，Ra未經取代或經一至六個選自鹵素、CF3及C1-6烷基之取代基取代。在另一類此種實施 例中，Ra未經取代或經一至六個選自F、Cl、CF3及CH3之取代基取代。
在另一實施例中，各Ra係獨立地選自由以下組成之群：-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、-CH2CF3、-OCH2CF3、-CF2CH3、CN、側氧基、鹵素、-S(O)2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-C2-6環雜烷基、芳基、雜芳基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-雜芳基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C1-6烷基-C2-6環雜烷基及-OH，其中各Ra未經取代或經一至六個選自鹵素、CF3、OH、C1-6烷基及OC1-6烷基之取代基取代。在一類此種實施例中，鹵素為F或Cl。在另一類此種實施例中，Ra未經取代或經一至六個選自鹵素、CF3及C1-6烷基之取代基取代。在另一類此種實施例中，Ra未經取代或經一至六個選自F、Cl、CF3及CH3之取代基取代。
在另一實施例中，各Ra係獨立地選自由以下組成之群：-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、-CH2CF3、-OCH2CF3、-CF2CH3、CN、側氧基、鹵素、-S(O)2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-C2-6環雜烷基及OH，其中各Ra未經取代或經一至六個選自鹵素、CF3、OH、C1-6烷基及OC1-6烷基之取代基取代。在一類此種實施例中，鹵素為F或Cl。在另一類此種實施例中，Ra未經取代或經一至六個選自鹵素、CF3及C1-6烷基之取代基取代。在另一類此種實施例中，Ra未經取代或經一至六個選自F、Cl、CF3及CH3之取代基取代。
在另一實施例中，各Ra係獨立地選自由以下組成之群：-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、-CH2CF3、-OCH2CF3、-CF2CH3、CN、側氧基、鹵素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基及OH，其中各Ra 未經取代或經一至六個選自鹵素、CF3、OH、C1-6烷基及OC1-6烷基之取代基取代。在一類此種實施例中，鹵素為F或Cl。在另一類此種實施例中，Ra未經取代或經一至六個選自鹵素、CF3及C1-6烷基之取代基取代。在另一類此種實施例中，Ra未經取代或經一至六個選自F、Cl、CF3及CH3之取代基取代。在另一實施例中，各Ra係獨立地選自由以下組成之群：-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、-CH2CF3、-OCH2CF3、-CF2CH3、CN、側氧基、鹵素、-C1-6烷基、-C2-6烯基及OH，其中各Ra未經取代或經一至六個選自鹵素、CF3、OH、C1-6烷基及OC1-6烷基之取代基取代。在一類此種實施例中，鹵素為F或Cl。在另一類此種實施例中，Ra未經取代或經一至六個選自鹵素、CF3及C1-6烷基之取代基取代。在另一類此種實施例中，Ra未經取代或經一至六個選自F、Cl、CF3及CH3之取代基取代。
在另一實施例中，各Ra係獨立地選自由以下組成之群：-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、-CH2CF3、-OCH2CF3、-CF2CH3、CN、側氧基、鹵素、-C1-6烷基及OH，其中各Ra未經取代或經一至六個選自鹵素、CF3、OH、C1-6烷基及OC1-6烷基之取代基取代。在一類此種實施例中，鹵素為F或Cl。在另一類此種實施例中，Ra未經取代或經一至六個選自鹵素、CF3及C1-6烷基之取代基取代。在另一類此種實施例中，Ra未經取代或經一至六個選自F、Cl、CF3及CH3之取代基取代。
在另一實施例中，各Ra係獨立地選自由以下組成之群：-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、-CH2CF3、-OCH2CF3、-CF2CH3、CN、鹵素及-C1-6烷基，其中各Ra未經取代或經一至六個選自鹵素、CF3、OH、C1-6烷基及OC1-6烷基之取代基取代。在一類此種實施例中，鹵素為F或Cl。在另一類此種實施例中，Ra未經取代或經一至六個選自鹵 素、CF3及C1-6烷基之取代基取代。在另一類此種實施例中，Ra未經取代或經一至六個選自F、Cl、CF3及CH3之取代基取代。在另一實施例中，各Ra係獨立地選自由以下組成之群：-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCH2CF3、CN及鹵素。在另一實施例中，各Ra係獨立地選自由以下組成之群：-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCH2CF3、CN、F及Cl。
在本發明之另一實施例中，各Rb係獨立地選自由以下組成之群：-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、-CH2CF3、-OCH2CF3、-CF2CH3、CN、側氧基、鹵素、-S(O)2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-C2-6環雜烷基、芳基、雜芳基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-雜芳基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C1-6烷基-C2-6環雜烷基、-C2-6烯基-C3-6環烷基、-C2-6烯基-C2-6環雜烷基、-C2-6烯基-芳基、-C2-6烯基-雜芳基、-C2-6炔基-C3-6環烷基、-C2-6炔基-C2-6環雜烷基、-C2-6炔基-芳基、-C2-6炔基-雜芳基、-OH、-(CH2)q-OC1-6烷基、-(CH2)q-OC2-6烯基、-(CH2)q-OC2-6炔基、-(CH2)q-OC3-6環烷基、-(CH2)q-OC2-6雜環烷基、-(CH2)q-O-芳基、-(CH2)q-O-雜芳基、-OC1-6烷基-C3-6環烷基、-OC1-6烷基-C2-6雜環烷基、-OC1-6烷基-芳基、-OC1-6烷基-雜芳基、-S(O)mRi、-C1-6烷基-S(O)mRi、-C(O)RL及-NRkRL，其中各Rb未經取代或經一至六個選自鹵素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及O-C1-6烷基之取代基取代。在一類此種實施例中，各Rb未經取代或經一至六個選自F、Cl、CF3及CH3之取代基取代。
在另一實施例中，各Rb係獨立地選自由以下組成之群：-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、-CH2CF3、-OCH2CF3、-CF2CH3、CN、側氧基、鹵素、-S(O)2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔 基、-O-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-C2-6環雜烷基、芳基、雜芳基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-雜芳基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C1-6烷基-C2-6環雜烷基、-C2-6烯基-C3-6環烷基、-C2-6烯基-C2-6環雜烷基、-C2-6烯基-芳基、-C2-6烯基-雜芳基、-C2-6炔基-C3-6環烷基、-C2-6炔基-C2-6環雜烷基、-C2-6炔基-芳基、-C2-6炔基-雜芳基及-OH，其中各Rb未經取代或經一至六個選自鹵素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及O-C1-6烷基之取代基取代。在一類此種實施例中，各Rb未經取代或經一至六個選自F、Cl、CF3及CH3之取代基取代。
在另一實施例中，各Rb係獨立地選自由以下組成之群：-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、-CH2CF3、-OCH2CF3、-CF2CH3、CN、側氧基、鹵素、-S(O)2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-C2-6環雜烷基、芳基、雜芳基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-雜芳基、-C1-6烷基-C3-6環烷基、-C1-6烷基-C2-6環雜烷基、-C2-6烯基-C3-6環烷基、-C2-6烯基-C2-6環雜烷基、-C2-6烯基-芳基、-C2-6烯基-雜芳基及-OH，其中各Rb未經取代或經一至六個選自鹵素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及O-C1-6烷基之取代基取代。在一類此種實施例中，各Rb未經取代或經一至六個選自F、Cl、CF3及CH3之取代基取代。在一類此種實施例中，各Rb未經取代或經一至六個選自F、Cl、CF3及CH3之取代基取代。
在另一實施例中，各Rb係獨立地選自由以下組成之群：-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、-CH2CF3、-OCH2CF3、-CF2CH3、CN、側氧基、鹵素、-S(O)2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-O-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-C2-6環雜烷基、芳基、 雜芳基及-OH，其中各Rb未經取代或經一至六個選自鹵素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及O-C1-6烷基之取代基取代。在一類此種實施例中，各Rb未經取代或經一至六個選自F、Cl、CF3及CH3之取代基取代。
在另一實施例中，各Rb係獨立地選自由以下組成之群：-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、-CH2CF3、-OCH2CF3、-CF2CH3、CN、側氧基、鹵素、-S(O)2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6環烷基、-C2-6環雜烷基、芳基、雜芳基及-OH，其中各Rb未經取代或經一至六個選自鹵素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及O-C1-6烷基之取代基取代。在一類此種實施例中，各Rb未經取代或經一至六個選自F、Cl、CF3及CH3之取代基取代。
在另一實施例中，各Rb係獨立地選自由以下組成之群：-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、-CH2CF3、-OCH2CF3、-CF2CH3、CN、側氧基、鹵素、-S(O)2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6環烷基、-C2-6環雜烷基及-OH，其中各Rb未經取代或經一至六個選自鹵素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及O-C1-6烷基之取代基取代。在一類此種實施例中，各Rb未經取代或經一至六個選自F、Cl、CF3及CH3之取代基取代。
在另一實施例中，各Rb係獨立地選自由以下組成之群：-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、-CH2CF3、-OCH2CF3、-CF2CH3、CN、側氧基、鹵素、-S(O)2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6環烷基、-C2-6環雜烷基及-OH，其中各Rb未經取代或經一至六個選自鹵素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及O-C1-6烷基之取代基 取代。在一類此種實施例中，各Rb未經取代或經一至六個選自F、Cl、CF3及CH3之取代基取代。
在另一實施例中，各Rb係獨立地選自由以下組成之群：-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、-CH2CF3、-OCH2CF3、-CF2CH3、CN、鹵素、-S(O)2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6環烷基及-C2-6環雜烷基，其中各Rb未經取代或經一至六個選自鹵素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及O-C1-6烷基之取代基取代。在一類此種實施例中，各Rb未經取代或經一至六個選自F、Cl、CF3及CH3之取代基取代。
在另一實施例中，各Rb係獨立地選自由以下組成之群：-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、-CH2CF3、-OCH2CF3、-CF2CH3、CN、鹵素、-S(O)2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6環烷基及-C2-6環雜烷基，其中各Rb未經取代或經一至六個選自鹵素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及O-C1-6烷基之取代基取代。在一類此種實施例中，各Rb未經取代或經一至六個選自F、Cl、CF3及CH3之取代基取代。
在另一實施例中，各Rb係獨立地選自由以下組成之群：-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、-CH2CF3、-CH(CF3)CH3、-OCH2CF3、-CF2CH3、CN、F、Cl、-S(O)2CH3、-CH3及環丙基，其中各Rb未經取代或經一至六個選自鹵素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及O-C1-6烷基之取代基取代。在一類此種實施例中，各Rb未經取代或經一至六個選自F、Cl、CF3及CH3之取代基取代。
在另一實施例中，各Rb係獨立地選自由以下組成之群：- CF3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、-CH2CF3、-CH(CF3)CH3-OCH2CF3、CN、鹵素、-S(O)2C1-6烷基、-C1-6烷基及-C3-6環烷基，其中各Rb未經取代或經一至六個選自鹵素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及O-C1-6烷基之取代基取代。在一類此種實施例中，各Rb未經取代或經一至六個選自F、Cl、CF3及CH3之取代基取代。
在另一實施例中，各Rb係獨立地選自由以下組成之群：-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、-CH2CF3、-CH(CF3)CH3、-OCH2CF3、CN、F、Cl、-S(O)2CH3、-CH3及環丙基，其中各Rb未經取代或經一至六個選自鹵素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及O-C1-6烷基之取代基取代。在一類此種實施例中，各Rb未經取代或經一至六個選自F、Cl、CF3及CH3之取代基取代。
在另一實施例中，各Rb係獨立地選自由以下組成之群：-CF3、-OCF3、-OCH2CF3及鹵素，其中各Rb未經取代或經一至六個選自鹵素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及O-C1-6烷基之取代基取代。在一類此種實施例中，各Rb未經取代或經一至六個選自F、Cl、CF3及CH3之取代基取代。
在另一實施例中，各Rb係獨立地選自由以下組成之群：-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、F及Cl，其中各Rb未經取代或經一至六個選自鹵素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及O-C1-6烷基之取代基取代。在一類此種實施例中，各Rb未經取代或經一至六個選自F、Cl、CF3及CH3之取代基取代。
在本發明之另一實施例中，Rc係選自：-C1-6烷基、OH、鹵素及-OC1-6烷基，其中烷基可未經取代或經一至三個鹵素取代。在另一 實施例中，Rc係選自：-C1-6烷基、OH及鹵素，其中烷基可未經取代或經一至三個鹵素取代。在另一實施例中，Rc係選自：OH及鹵素。在一類此種實施例中，Rc係選自：OH及F。在另一實施例中，Rc為OH。在另一實施例中，Rc為鹵素。在一類此種實施例中，Rc為F。
在本發明之另一實施例中，Rd係選自：-C1-6烷基、OH、鹵素及-OC1-6烷基，其中烷基可未經取代或經一至三個鹵素取代。在另一實施例中，Rd係選自：-C1-6烷基、OH及鹵素，其中烷基可未經取代或經一至三個鹵素取代。在另一實施例中，Rd係選自：OH及鹵素。在一類此種實施例中，Rd係選自：OH及F。在另一實施例中，Rd為OH。在另一實施例中，Rd為鹵素。在一類此種實施例中，Rd為F。
在本發明之另一實施例中，Re係選自：氫及C1-6烷基。在另一實施例中，Re為氫。在另一實施例中，Re為C1-6烷基。
在本發明之另一實施例中，Rf係選自：-C1-6烷基、OH、鹵素及-OC1-6烷基，其中烷基可未經取代或經一至三個鹵素取代。在另一實施例中，Rf係選自：-C1-6烷基、OH及鹵素，其中烷基可未經取代或經一至三個鹵素取代。在另一實施例中，Rf係選自：OH及鹵素。在一類此種實施例中，Rf係選自：OH及F。在另一實施例中，Rf為OH。在另一實施例中，Rf為鹵素。在一類此種實施例中，Rf為F。
在本發明之另一實施例中，Rg係選自：-C1-6烷基、OH、鹵素及-OC1-6烷基，其中烷基可未經取代或經一至三個鹵素取代。在另一實施例中，Rg係選自：-C1-6烷基、OH及鹵素，其中烷基可未經取代或經一至三個鹵素取代。在另一實施例中，Rg係選自：OH及鹵素。在一類此種實施例中，Rg係選自：OH及F。在另一實施例中，Rg為OH。在另一實 施例中，Rg為鹵素。在一類此種實施例中，Rg為F。
在本發明之另一實施例中，Rh係選自：氫及C1-6烷基。在另一實施例中，Rh為氫。在另一實施例中，Rh為C1-6烷基。
在本發明之另一實施例中，Ri係選自：氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、芳基及雜芳基。在另一實施例中，Ri係選自：氫、C1-6烷基及C3-6環烷基。在另一實施例中，Ri係選自：氫及C1-6烷基。在另一實施例中，Ri為氫。在另一實施例中，Ri為C1-6烷基。
在本發明之另一實施例中，Rj係選自：氫、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-6環烷基、C2-5環雜烷基、芳基及雜芳基。在另一實施例中，Rj係選自：氫、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-6環烷基及C2-5環雜烷基。在另一實施例中，Rj係選自：氫、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基及C3-6環烷基。在另一實施例中，Rj係選自：氫、C1-6烷基、C3-6烯基及C3-6炔基。在另一實施例中，Rj係選自：氫、C1-6烷基及C3-6烯基。在另一實施例中，Rj係選自：氫及C1-6烷基。在另一實施例中，Rj為C1-6烷基。在另一實施例中，Rj為氫。
在本發明之另一實施例中，Rk係選自：氫及C1-6烷基。在另一實施例中，Rk為氫。在另一實施例中，Rk為C1-6烷基。
在本發明之另一實施例中，RL係選自：氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、芳基及雜芳基。在另一實施例中，RL係選自：氫、C1-6烷基及C3-6環烷基。在另一實施例中，RL係選自：氫及C1-6烷基。在另一實施例中，RL為氫。在另一實施例中，RL為C1-6烷基。
在本發明之一個實施例中，m為0、1或2。在另一實施例中，m為0或1。在另一實施例中，m為0或2。在另一實施例中，m為0。在 另一實施例中，m為1。在另一實施例中，m為2。
在本發明之一個實施例中，n為2、3、4、5或6。在另一實施例中，n為2、3、4或5。在另一實施例中，n為2、3或4。在另一實施例中，n為2或3。在另一實施例中，n為2或4。在另一實施例中，n為2、3、4或5。在另一實施例中，n為3。在另一實施例中，n為4。在另一實施例中，n為5。在另一實施例中，n為6。
在本發明之一個實施例中，p為0、1、2或3。在另一實施例中，p為0、1或2。在另一實施例中，p為0、1或3。在另一實施例中，p為1、2或3。在另一實施例中，p為1或2。在另一實施例中，p為1或3。在另一實施例中，p為0或1。在另一實施例中，p為0或2。在另一實施例中，p為0或3。在另一實施例中，p為0。在另一實施例中，p為1。在另一實施例中，p為2。在另一實施例中，p為3。
在本發明之一個實施例中，q為0、1、2或3。在另一實施例中，q為1、2或3。在另一實施例中，q為0、1或2。在另一實施例中，q為0、1或3。在另一實施例中，q為0或1。在另一實施例中，q為0或2。在另一實施例中，q為0。在另一實施例中，q為1。在另一實施例中，q為2。在另一實施例中，q為3。
在本發明之一個實施例中，r為0、1或2。在另一實施例中，r為1或2。在另一實施例中，r為0或1。在另一實施例中，r為0或2。在另一實施例中，r為0。在另一實施例中，r為1。在另一實施例中，r為2。
在本發明之一個實施例中，s為0、1、2、3、4、5或6。在另一實施例中，s為0、1、2、3、4、或5。在另一實施例中，s為1、2、 3、4、5或6。在另一實施例中，s為1、2、3、4或5。在另一實施例中，s為0、1、2、3或4。在另一實施例中，s為1、2、3或4。在另一實施例中，s為0、1、2或3。在另一實施例中，s為1、2或3。在另一實施例中，s為0、1或2。在另一實施例中，s為1或2。在另一實施例中，s為0。在另一實施例中，s為1。在另一實施例中，s為2。在另一實施例中，s為3。在另一實施例中，s為4。在另一實施例中，s為5。在另一實施例中，s為6。
在本發明之另一實施例中，本發明係關於結構式Ia之化合物：
Figure 110121743-A0305-02-0049-3
 其中A為芳基；或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之另一實施例中，本發明係關於結構式Ib之化合物：
Figure 110121743-A0305-02-0049-4
 其中A為雜芳基；或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之另一實施例中，本發明係關於結構式Ic之化合物：
Figure 110121743-A0305-02-0050-5
 其中A為苯基；或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之另一實施例中，本發明係關於結構式Id之化合物：
Figure 110121743-A0305-02-0050-6
 其中A為吡啶；或其醫藥學上可接受之鹽。
結構式I之化合物包括結構式Ia、Ib、Ic及Id之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、水合物及溶劑合物。
本發明之另一實施例係關於結構式I之化合物，其中：A係選自由以下組成之群： 1)芳基，及2)雜芳基，其中A未經取代或經一至五個選自Ra之取代基取代；B係獨立地選自由以下組成之群：1)芳基，2)雜芳基，3)-C1-6烷基-芳基，4)-C3-8環烷基-芳基，5)-C2-8環雜烷基-芳基，6)-C1-6烷基-雜芳基，7)-C3-8環烷基-雜芳基，8)-C2-8環雜烷基-雜芳基，9)-C1-6烷基-O-芳基，10)-C1-6烷基-O-雜芳基，11)-C3-12環烷基，12)-C2-12環雜烷基，13)-C1-6烷基-C3-12環烷基，14)-C1-6烷基-C2-12環雜烷基，15)-C1-6烷基-O-C3-12環烷基，16)-C1-6烷基-O-C2-12環雜烷基，17)與含有1至3個獨立地選自O、S及N(Rh)2之雜原子之C4-6環烷基或C4-6環雜烷基稠合的-C0-6烷基-芳基，18)與含有1至3個獨立地選自O、S及N(Rh)2之雜原子之C4-6環烯基或 C4-6環雜烯基稠合的-C0-6烷基-芳基，19)與含有1至3個獨立地選自O、S及N(Rh)2之雜原子之C4-6環烷基或C4-6環雜烷基稠合的-C0-6烷基-雜芳基，20)與含有1至3個獨立地選自O、S及N(Rh)2之雜原子之C4-6環烯基或C4-6環雜烯基稠合的-C0-6烷基-雜芳基，其中烷基、環烷基、環雜烷基、環烯基、芳基及雜芳基未經取代或經一至五個選自Rb之取代基取代；或其醫藥學上可接受之鹽。
R1係選自由以下組成之群：1)氫，2)-C1-6烷基，3)-C3-6烯基，4)-C3-6炔基，5)-C3-10環烷基，6)-C2-10環雜烷基，7)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，8)-(CH2)sC(O)Rj，9)-(CH2)sC(O)NReRj，10)-(CH2)nNReC(O)Rj，11)-(CH2)nNReC(O)ORj，12)-(CH2)nNReC(O)N(Re)2，13)-(CH2)nNReC(O)NReRj，14)-(CH2)nNReS(O)mRj，15)-(CH2)nNReS(O)mN(Re)2， 16)-(CH2)nNReS(O)mNReRj，及17)-(CH2)nNReRj，其中各CH2、烷基、烯基、炔基、環烷基及環雜烷基未經取代或經一至五個選自Rc之取代基取代；R2係選自由以下組成之群：1)氫，2)-C1-6烷基，3)-C3-6烯基，4)-C3-6炔基，5)-C3-10環烷基，6)-C2-10環雜烷基，7)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，8)-(CH2)sC(O)Rj，9)-(CH2)sC(O)NReRj，10)-(CH2)nNReC(O)Rj，11)-(CH2)nNReC(O)ORj，12)-(CH2)nNReC(O)N(Re)2，13)-(CH2)nNReC(O)NReRj，14)-(CH2)nNReS(O)mRj，15)-(CH2)nNReS(O)mN(Re)2，16)-(CH2)nNReS(O)mNReRj，及17)-(CH2)nNReRj，其中各CH2、烷基、烯基、炔基、環烷基及環雜烷基未經取代或經一 至五個選自Rd之取代基取代；R3係選自由以下組成之群：1)氫，2)-C1-6烷基，3)-C2-6烯基，4)-C2-6炔基，5)-C3-10環烷基，6)-C2-10環雜烷基，7)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，8)-(CH2)sC(O)Rj，9)-(CH2)sC(O)NReRj，10)-(CH2)sNReC(O)Rj，11)-(CH2)sNReC(O)ORj，12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2，13)-(CH2)sNReC(O)NReRj，14)-(CH2)sNReS(O)mRj，15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2，16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj，及17)-(CH2)sNReRj，其中各CH2、烷基、烯基、炔基、環烷基及環雜烷基未經取代或經一至五個選自Rf之取代基取代；其中R3及R4以及與其連接之碳原子可來自-C3-5環烷基環R4係選自由以下組成之群： 1)氫，2)-C1-6烷基，3)-C2-6烯基，4)-C2-6炔基，5)-C3-10環烷基，6)-C2-10環雜烷基，7)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，8)-(CH2)sC(O)Rj，9)-(CH2)sC(O)NReRj，10)-(CH2)sNReC(O)Rj，11)-(CH2)sNReC(O)ORj，12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2，13)-(CH2)sNReC(O)NReRj，14)-(CH2)sNReS(O)mRj，15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2，16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj，及17)-(CH2)sNReRj，其中各CH2、烷基、烯基、炔基、環烷基及環雜烷基未經取代或經一至五個選自Rg之取代基取代；R5係選自由以下組成之群：1)氫，及2)-C1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至五個鹵素取代基取代； R6係選自由以下組成之群：1)氫，2)-C1-6烷基，3)-C3-6環烷基，及4)-C2-6環雜烷基，其中各烷基、環烷基及環雜烷基未經取代或經一至五個鹵素取代基取代；R7係選自由以下組成之群：1)氫，2)-C1-6烷基，3)-C2-6烯基，及4)-C2-6炔基，其中各烷基、烯基及炔基未經取代或經一至五個鹵素取代基取代；各Ra係獨立地選自由以下組成之群：1)-CF3，2)-OCF3，3)-CHF2，4)-OCHF2，5)-CH2CF3，6)-OCH2CF3，7)-CF2CH3，8)CN，9)側氧基， 10)鹵素，11)-S(O)2C1-6烷基，12)-C1-6烷基，13)-C2-6烯基，14)-C2-6炔基，15)-C3-6環烷基，16)-C2-6環雜烷基，17)芳基，18)雜芳基，19)-C1-6烷基-芳基，20)-C1-6烷基-雜芳基，21)-C1-6烷基-C3-6環烷基，22)-C1-6烷基-C2-6環雜烷基，23)-C2-6烯基-C3-6環烷基，24)-C2-6烯基-C2-6環雜烷基，25)-C2-6烯基-芳基，26)-C2-6烯基-雜芳基，27)-C2-6炔基-C3-6環烷基，28)-C2-6炔基-C2-6環雜烷基，29)-C2-6炔基-芳基，30)-C2-6炔基-雜芳基，31)-OH，32)-(CH2)p-OC1-6烷基， 33)-(CH2)p-OC2-6烯基，34)-(CH2)p-OC2-6炔基，35)-(CH2)p-OC3-6環烷基，36)-(CH2)p-OC2-6雜環烷基，37)-(CH2)p-O-芳基，38)-(CH2)p-O-雜芳基，39)-OC1-6烷基-C3-6環烷基，40)-OC1-6烷基-C2-6雜環烷基，41)-OC1-6烷基-芳基，42)-OC1-6烷基-雜芳基，43)-S(O)mRi，44)-C1-6烷基-S(O)mRi，45)-N(Rk)2，及46)-NRkRL，其中各Ra未經取代或經一至六個選自以下之取代基取代：鹵素、CF3、OH、C1-6烷基及OC1-6烷基；各Rb係獨立地選自由以下組成之群：1)-CF3，2)-OCF3，3)-CHF2，4)-OCHF2，5)-CH2CF3，6)-OCH2CF3， 7)-CF2CH3，8)CN，9)側氧基，10)鹵素，11)-S(O)2C1-6烷基，12)-C1-6烷基，13)-C2-6烯基，14)-C2-6炔基，15)-O-C1-6烷基，16)-C3-6環烷基，17)-O-C3-6環烷基，18)-C2-6環雜烷基，19)芳基，20)雜芳基，21)-C1-6烷基-芳基，22)-C1-6烷基-雜芳基，23)-C1-6烷基-C3-6環烷基，24)-C1-6烷基-C2-6環雜烷基，25)-C2-6烯基-C3-6環烷基，26)-C2-6烯基-C2-6環雜烷基，27)-C2-6烯基-芳基，28)-C2-6烯基-雜芳基，29)-C2-6炔基-C3-6環烷基， 30)-C2-6炔基-C2-6環雜烷基，31)-C2-6炔基-芳基，32)-C2-6炔基-雜芳基，33)-OH，34)-(CH2)q-OC1-6烷基，35)-(CH2)q-OC2-6烯基，36)-(CH2)q-OC2-6炔基，37)-(CH2)q-OC3-6環烷基，38)-(CH2)q-OC2-6雜環烷基，39)-(CH2)q-O-芳基，40)-(CH2)q-O-雜芳基，41)-OC1-6烷基-C3-6環烷基，42)-OC1-6烷基-C2-6雜環烷基，43)-OC1-6烷基-芳基，44)-OC1-6烷基-雜芳基，45)-S(O)mRi，46)-C1-6烷基-S(O)mRi，47)-C(O)RL，及48)-NRkRL，其中各Rb未經取代或經一至六個選自以下之取代基取代：鹵素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基；Rc係選自：1)-C1-6烷基， 2)OH，3)鹵素，及4)-OC1-6烷基，其中烷基可未經取代或經一至三個鹵素取代；Rd係選自：1)-C1-6烷基，2)OH，3)鹵素，及4)-OC1-6烷基，其中烷基可未經取代或經一至三個鹵素取代；Re係選自：1)氫，及2)C1-6烷基；Rf係選自：1)-C1-6烷基，2)OH，3)鹵素，及4)-OC1-6烷基，其中烷基可未經取代或經一至三個鹵素取代；Rg係選自：1)-C1-6烷基，2)OH，3)鹵素，及 4)-OC1-6烷基，其中烷基可未經取代或經一至三個鹵素取代；Rh係選自：1)氫，及2)C1-6烷基；Ri係選自：1)氫，2)C1-6烷基，3)C3-6環烷基，4)芳基，及5)雜芳基；Rj係選自：1)氫，2)C1-6烷基，3)C3-6烯基，4)C3-6炔基，5)C3-6環烷基，6)C2-5環雜烷基，7)芳基，及8)雜芳基；Rk係選自：1)氫，及2)C1-6烷基； RL係選自：1)氫，2)C1-6烷基，3)C3-6環烷基，4)芳基，及5)雜芳基；m係獨立地選自0至2；n係獨立地選自2至6；p係獨立地選自0至3；q係獨立地選自0至3；r係獨立地選自0至2；及s係獨立地選自0至6；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係關於結構式I之化合物，其中：A係選自由以下組成之群：1)芳基，及2)雜芳基，其中A未經取代或經一至五個選自Ra之取代基取代；B係獨立地選自由以下組成之群：1)芳基，2)雜芳基，3)-C1-6烷基-芳基，4)-C1-6烷基-O-芳基， 5)-C1-6烷基-O-雜芳基，6)-C3-12環烷基，7)-C2-12環雜烷基，8)-C1-6烷基-C3-12環烷基，9)-C1-6烷基-C2-12環雜烷基，10)-C1-6烷基-O-C3-12環烷基，及11)與含有1至3個獨立地選自O、S及N(Rh)2之雜原子之C4-6環烷基或C4-6環雜烷基稠合的-C0-6烷基-芳基，其中烷基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經一至五個選自Rb的取代基取代；R1係選自由以下組成之群：1)氫，及2)-C1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至五個選自Rc之取代基取代；R2係選自由以下組成之群：1)氫，及2)-C1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至五個選自Rd之取代基取代；R3係選自由以下組成之群：1)氫，及2)-C1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至五個選自Rf之取代基取代；R4係選自由以下組成之群：1)氫，及 2)-C1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至五個選自Rg之取代基取代；R5係選自由以下組成之群：1)氫，及2)-C1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至五個鹵素取代基取代；R6係選自由以下組成之群：1)氫，及2)-C1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至五個鹵素取代基取代；R7係選自由以下組成之群：1)氫，及2)-C1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至五個鹵素取代基取代；各Ra係獨立地選自由以下組成之群：1)-CF3，2)-OCF3，3)-CHF2，4)-OCH2CF3，5)CN，6)鹵素，及7)-C2-6炔基，其中各Ra未經取代或經一至六個選自以下之取代基取代：鹵素、 CF3、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基；或其醫藥學上可接受之鹽；各Rb係獨立地選自由以下組成之群：1)-CF3，2)-OCF3，3)-CHF2，4)-OCHF2，5)-CH2CF3，6)-CH(CF3)CH3，7)-OCH2CF3，8)CN，9)鹵素，10)-S(O)2C1-6烷基，11)-C1-6烷基，及12)-C3-6環烷基，其中各Rb未經取代或經一至六個選自以下之取代基取代：鹵素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係關於結構式I之化合物，其中：A為芳基，其中芳基未經取代或經一至五個選自Ra之取代基取代；B係獨立地選自由以下組成之群：1)芳基，2)雜芳基，及3)C3-12環烷基， 其中環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經一至五個選自Rb之取代基取代；R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7為氫；各Ra係獨立地選自由以下組成之群：1)-CF3，2)-OCF3，及3)鹵素；各Rb係獨立地選自由以下組成之群：1)-CF3，2)-OCF3，3)-OCH2CF3，及4)鹵素，其中各Rb未經取代或經一至六個選自以下之取代基取代：鹵素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
適用作Nav1.8通道活性之抑制劑之本發明化合物之說明性但非限制性實例為以下化合物：1)(S)-N-((R)-2-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；2)(S)-N-((S)-2-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；3)(R)-N-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺及(S)-N-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺； 4)(S)-N-((R)-(5-氯-6-(二氟甲基)吡啶-2-基)(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；5)(S)-N-((S)-(5-氯-6-(二氟甲基)吡啶-2-基)(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；6)(S)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；7)(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；8)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(1-(1-(三氟甲基)環丙基)哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；9)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(1-(1-(三氟甲基)環丙基)哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；10)(S)-N-((5-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)(4-氯苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；11)(S)-N-((R)-(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；12)(S)-N-((S)-(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；13)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((反式)-5-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；14)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((反式)-5-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；15)(S)-N-((R)-(3-氯苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基咪唑 啶-4-甲醯胺；16)(S)-N-((S)-(3-氯苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；17)(R)-N-[雙(4-氯苯基)甲基]-1-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；18)(S)-N-[雙(4-氯苯基)甲基]-1-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；19)(4S)-N-{((R)-3-氯-4-氟苯基)[5-氟-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；20)(4S)-N-{((S)-3-氯-4-氟苯基)[5-氟-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；21)(4S)-N-[((R)-3-氯-4-氟苯基)(6-氰基吡啶-2-基)甲基]-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；22)(4S)-N-[((S)-3-氯-4-氟苯基)(6-氰基吡啶-2-基)甲基]-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；23)(4S)-N-[((R)-5-氯-6-環丙基吡啶-3-基)(3-氯-2,4-二氟-苯基)甲基]-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；24)(4S)-N-[((S)-5-氯-6-環丙基吡啶-3-基)(3-氯-2,4-二氟-苯基)甲基]-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；25)(4S)-N-{[(R)-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基][5-氟-6-(三氟-甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；26)(4S)-N-{[(S)-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基][5-氟-6-(三氟-甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；27)(S)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(順式-2,6-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺； 28)(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(順式-2,6-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；29)(S)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(2-(1-(三氟甲基)環丙基)噻唑-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；30)(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(2-(1-(三氟甲基)環丙基)噻唑-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；31)(S)-N-((R)-(4-氯苯基)(4-氟-3-(三氟-甲基)苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；32)(S)-N-((S)-(4-氯苯基)(4-氟-3-(三氟-甲基)苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；33)(S)-N-((R)-(3-氯-4-氟-苯基)(4-氰基-苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；34)(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟-苯基)(4-氰基-苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；35)(S)-2-側氧基-N-((R)-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)咪唑啶-4-甲醯胺；36)(S)-2-側氧基-N-((S)-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)咪唑啶-4-甲醯胺；37)(R)-N-(雙(4-氯苯基)甲基)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；38)(S)-N-(雙(4-氯苯基)甲基)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；39)(R)-N-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲 醯胺；40)(S)-N-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；41)(S)-N-((R)-(4-氯苯基)(2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；42)(S)-N-((S)-(4-氯苯基)(2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；43)(S)-N-((R)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-((順式)-4-(三氟甲基)環己基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；44)(S)-N-((R)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-((反式)-4-(三氟甲基)環己基)-乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；45)(S)-N-((S)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-((反式)-4-(三氟甲基)環己基)-乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；46)(S)-N-((S)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-((順式)-4-(三氟甲基)環己基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；47)(4S)-N-{(R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)[6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；48)(4S)-N-{(S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)[6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；49)(S)-N-((R)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-(4,4-二氟環己基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；50)(S)-N-((S)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-(4,4-二氟環己基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺； 51)(S)-N-((R)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；52)(S)-N-((R)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；53)(S)-N-((S)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；54)(S)-N-((S)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；55)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；56)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；57)((4S)-N-{(R)-(3-氯-4-氟苯基)[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；58)(4S)-N-{(S)-(3-氯-4-氟苯基)[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；59)(4S)-N-{1-((R)-3-氯-4-氟苯基)-2-[(4,4-二氟-環己基)氧基]乙基}-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；60)(4S)-N-{1-((S)-3-氯-4-氟苯基)-2-[(4,4-二氟-環己基)氧基]乙基}-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；61)(4S)-N-[(R)-(3-氯-2,4-二-氟苯基)(3,3-二甲基環丁基)甲基]-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；62)(4S)-N-[(S)-(3-氯-2,4-二-氟苯基)(3,3-二甲基環丁基)甲基]-2-側 氧基咪唑啶-4-甲醯胺；63)(S)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；64)(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；65)(S)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)環己基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；66)(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)環己基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；67)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；68)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；69)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)環丁基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；70)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)環丁基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；71)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)噻唑-5-基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；72)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)噻唑-5-基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；73)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(2-(二氟甲氧基)噻唑-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺； 74)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(2-(二氟甲氧基)噻唑-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；75)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；76)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；77)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；78)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；79)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)環丁基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；80)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)環丁基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；81)(S)-N-((R)-3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；82)(S)-N-((S)-3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；83)(S)-N-((R)-(5-氯-6-環丙基吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；84)(S)-N-((S)-(5-氯-6-環丙基吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；85)(S)-N-((R)-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4- 基)-13-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；86)(S)-N-((S)-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-l3-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；87)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；88)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；89)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；90)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；91)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；92)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；93)(S)-N-((R)-(5-氟-6-(三氟-甲基)吡啶-2-基)(6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；94)(S)-N-((S)-(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；95)(S)-N-((R)-(5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)(5-氟-6-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；96)(S)-N-((S)-(5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)(5-氟-6-(三氟-甲基)-吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺； 97)(S)-N-((R)-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(2-(三氟甲基)
Figure 110121743-A0305-02-0076-80
唑-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺98)(S)-N-((S)-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(2-(三氟甲基)
Figure 110121743-A0305-02-0076-81
唑-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；99)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；100)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；101)(S)-N-((R)-3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；102)(S)-N-((S)-3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；103)(4S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒
Figure 110121743-A0305-02-0076-82
-3-基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；104)(4S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒
Figure 110121743-A0305-02-0076-83
-3-基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；105)(4S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡
Figure 110121743-A0305-02-0076-84
-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；106)(4S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡
Figure 110121743-A0305-02-0076-85
-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；107)(S)-N-((R)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-3-(4-氯苯基)丙基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；108)(S)-N-((S)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-3-(4-氯苯基)丙基)-2-側氧基- 咪唑啶-4-甲醯胺；109)(4S)-N-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；110)(S)-N-((R)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-環己基乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；111)(S)-N-((S)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-環己基乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；112)(4S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(2-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；113)(4S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(2-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；114)(S)-N-((R)-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(5-氯-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；115)(S)-N-((S)-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(5-氯-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；116)(S)-N-((R)-(4-氯-3-氰基苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；117)(S)-N-((S)-(4-氯-3-氰基苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；118)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((R)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；119)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((S)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺； 120)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((S)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；121)(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟-苯基)((S)-2-氯雙環[4.2.0]-辛-1(6),2,4-三烯-7-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；122)(S)-N-((R)-(4-氯苯基)(5-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；123)(S)-N-((S)-(4-氯苯基)(5-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；124)(S)-N-((R)-(4-氯-3-(三氟甲基)-苯基)(4-氰基苯基)-甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；125)(S)-N-((S)-(4-氯-3-(三氟甲基)-苯基)(4-氰基苯基)-甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；126)(S)-N-(雙(3-氯-4-氟苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；127)(S)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；128)(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；129)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；130)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；131)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(2-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺； 132)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(2-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；133)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-甲基-1-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)吖呾-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；134)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-甲基-1-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)吖呾-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；135)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-甲基-1-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)吖呾-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；136)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-甲基-1-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)吖呾-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；137)(S)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；138)(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；139)(S)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-2-(三氟甲基)環丁基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；140)(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-2-(三氟甲基)環丁基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；141)(4S)-N-((3-氯-4-氟苯基)(3,3-二甲基-2-(三氟甲基)環丁基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；142)(4S)-N-((3-氯-4-氟苯基)(4-氟雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；143)(S)-N-((R)-(3-氯-4-氟-苯基)((R)-2-氯雙環[4.2.0]-辛-1(6),2,4- 三烯-7-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；144)(S)-N-((R)-(3-氯-4-氟-苯基)((S)-2-氯雙環[4.2.0]-辛-1(6),2,4-三烯-7-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；145)(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟-苯基)((R)-2-氯雙環[4.2.0]-辛-1(6),2,4-三烯-7-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；146)(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟-苯基)((S)-2-氯雙環[4.2.0]-辛-1(6),2,4-三烯-7-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；147)(S)-N-((R)-(3-氯-4-氟-苯基)((R)-2-氯雙環[4.2.0]-辛-1(6),2,4-三烯-7-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；148)(S)-N-((R)-(3-氯-4-氟-苯基)((S)-2-氯雙環[4.2.0]-辛-1(6),2,4-三烯-7-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；149)(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟-苯基)((R)-2-氯雙環[4.2.0]-辛-1(6),2,4-三烯-7-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；150)(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟-苯基)((S)-2-氯雙環[4.2.0]-辛-1(6),2,4-三烯-7-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；151)(4S)-N-((3-氯-4-氟苯基)(4-氯雙環[4.2.0]-辛-1(6),2,4-三烯-7-基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；152)(4S)-N-((3-氯-4-氟苯基)(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；153)(S)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(5-氯苯并呋喃-2-基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；154)(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(5-氯苯并呋喃-2-基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺； 155)(S)-N-((R)-(4-氯苯基)(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；156)(S)-N-((S)-(4-氯苯基)(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；157)(S)-N-((R)-(4-氯苯基)(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；158)(S)-N-((S)-(4-氯苯基)(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；159)(4S)-N-((4-氯苯基)(4-甲基-2-(三氟-甲基)噻唑-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；160)(4S)-N-((1(R))-(3-氯-4-氟苯基)(3-(2,2,2-三氟乙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；161)(4S)-N-((1(S))-(3-氯-4-氟苯基)(3-(2,2,2-三氟乙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]-己-6-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；162)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((順式)-1-甲基-2-(三氟-甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；163)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((反式)-1-甲基-2-(三氟-甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；164)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((順式)-1-甲基-2-(三氟-甲基)-哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；165)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((反式)-1-甲基-2-(三氟-甲基)-哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；166)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((順式)-5-(三氟甲基)-四氫呋喃 -3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；167)S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((反式)-5-(三氟甲基)-四氫呋喃-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；168)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((順式)-5-(三氟甲基)-四氫呋喃-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；169)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((反式)-5-(三氟甲基)-四氫呋喃-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；170)(S)-N-((R)-(4-氯苯基)(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；171)(S)-N-((S)-(4-氯苯基)(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；172)(4S)-N-(苯并[d]噻唑-6-基(4-氯苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；173)(S)-N-((R)-(4-氯苯基)(1H-吲唑-6-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；174)(S)-N-((S)-(4-氯苯基)(1H-吲唑-6-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；175)(S)-N-((R)-(4-氯苯基)(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；176)(S)-N-((S)-(4-氯苯基)(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；177)(S)-N-((R)-(4-氯苯基)(2-甲基苯并[d]
Figure 110121743-A0305-02-0082-86
唑-6-基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺； 178)(S)-N-((S)-(4-氯苯基)(2-甲基苯并[d]
Figure 110121743-A0305-02-0083-87
唑-6-基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；179)(S)-N-((R)-(4-氯苯基)(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；180)(S)-N-((S)-(4-氯苯基)(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；181)(S)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(4-(甲磺醯基)苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；182)(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(4-(甲磺醯基)苯基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；183)(4S)-N-[(3-氯-4-氟苯基)(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；184)(S)-N-((R)-苯并[d]噻唑-2-基(3-氯-4-氟-苯基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；185)(S)-N-((S)-苯并[d]噻唑-2-基(3-氯-4-氟-苯基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；186)(S)-N-((R)-苯并[d]
Figure 110121743-A0305-02-0083-88
唑-2-基(3-氯-4-氟-苯基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；187)(S)-N-((S)-苯并[d]
Figure 110121743-A0305-02-0083-89
唑-2-基(3-氯-4-氟-苯基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；188)(S)-N-((R)-(8,8-二氟雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)(4-(三氟甲氧基)-苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；189)(S)-N-((S)-(8,8-二氟雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)(4-(三氟 甲氧基)-苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；190)(S)-N-((R)-(4-氯苯基)(7,7-二氟雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；191)(S)-N-((S)-(4-氯苯基)(7,7-二氟雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；192)(4S)-N-((R)(4-氯苯基)((R)2,2-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；193)(4S)-N-((R)(4-氯苯基)((S)2,2-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；194)(4S)-N-((S)(4-氯苯基)((S)2,2-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；及195)(4S)-N-((S)(4-氯苯基)((R)2,2-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
適用作Nav1.8通道活性之抑制劑之本發明化合物之額外說明性但非限制性實例為以下化合物：1)(S)-N-((R)-(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)-苯基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；2)(S)-N-((S)-(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)-苯基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；3)(S)-N-((R)-(3-氯苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；4)(S)-N-((S)-(3-氯苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶 -4-甲醯胺；5)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；6)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；7)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)環丁基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；及8)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)環丁基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；或者其醫藥學上可接受之鹽。
儘管上述特定立體化學為較佳的，但其他立體異構物，包括非鏡像異構物、鏡像異構物、差向異構物及其混合物亦可用於治療Nav1.8介導之疾病。
用於製備該等化合物之合成方法在下文顯示之實例中揭示。當實例中未提供合成細節時，該等化合物容易地由藥物化學或合成有機化學領域之一般技術者藉由應用本文提供之合成資訊製備。當未限定立體化學中心時，結構表示在該中心處之立體異構物之混合物。對於此類化合物而言，個別立體異構物，包括鏡像異構物、非鏡像異構物及其混合物亦為本發明化合物。
定義：
「Ac」為乙醯基，其為CH3C(=O)-。
除非碳鏈另外定義，否則「烷基」意謂可為直鏈或分支鏈 或其組合之飽和碳鏈。除非碳鏈另外定義，否則諸如烷氧基及烷醯基之具有前綴「烷(alk)」之其他基團亦可為直鏈或分支鏈或其組合。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級及三級丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基及其類似者。
除非另外定義，否則「烯基」意謂含有至少一個碳-碳雙鍵且可為直鏈或分支鏈或其組合的碳鏈。烯基之實例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基及其類似者。
除非另外定義，否則「炔基」意謂含有至少一個碳-碳參鍵且可為直鏈或分支鏈或其組合的碳鏈。炔基之實例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基及其類似者。在一個實施例中，-C2-6烯基為乙烯基或丙烯基。在另一實施例中，-C2-6烯基為乙烯基。在另一實施例中，-C2-6烯基為丙烯基。
「環烷基」意謂具有指定碳原子數之飽和單環、雙環、螺環或橋聯碳環。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及其類似者。在本發明之一個實施例中，環烷基係選自：環丙基、環丁基及環己基。在另一實施例中，環烷基為環丙基、環丁基或環戊基。在另一實施例中，環烷基為環丙基或環丁基。在另一實施例中，環烷基為環丙基。在另一實施例中，環烷基為環丁基。在另一實施例中，環烷基為環戊基。在另一實施例中，環烷基為環己基。在另一實施例中，環烷基為環庚基。在一個實施例中，C3-12環烷基為環丙基、環丁基、環己基、雙環[1.1.1]戊基或螺[3.3]庚基。在另一實施例中，C3-12環烷基為環丁基、環己基、雙環[1.1.1]戊基或螺[3.3]庚基。在另一實施例中，C3-12環烷基為- 環丙基。在另一實施例中，C3-12環烷基為環丁基。在另一實施例中，C3-12環烷基為環己基。
「環烯基」意謂具有指定碳原子數與至少一個雙鍵之單環、雙環、螺環或橋聯碳環。環烯基之實例包括環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯及其類似者。在一個實施例中，環烯基為環丁烯。
「環雜烷基」意謂具有指定碳原子數且含有至少一個選自N、NH、S(包括SO及SO2)及O之環雜原子的飽和或部分不飽和非芳族單環、雙環、螺環或橋聯環或環系統。環雜烷基環可在環碳及/或環氮或硫上經取代。環雜烷基之實例包括四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫噻吩基、吖呾基、哌
Figure 110121743-A0305-02-0087-90
基、哌啶基、
Figure 110121743-A0305-02-0087-91
啉基、氧環丁基及四氫哌喃基。在本發明之一個實施例中，環雜烷基係選自：吡咯啶基、吖呾基、哌啶基、哌
Figure 110121743-A0305-02-0087-92
基、氮雜環庚烷基、氮雜環辛基、
Figure 110121743-A0305-02-0087-93
啉基、硫代
Figure 110121743-A0305-02-0087-94
啉基、硫代
Figure 110121743-A0305-02-0087-95
啉二酮基、氧氮雜環庚烷基、1,4-噻氮環庚烷基、異吲哚啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、八氫異吲哚基、氮雜雙環[2.2.1]庚基、氧氮雜雙環[2.2.1]-基、氮雜雙環[3.1.1]庚基、氮雜雙環[4.1.0]庚基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、二氮雜雙環[3.2.1]辛基、氧氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜雙環[3.2.0]庚基、氧氮雜雙環[3.2.0]庚基、氮雜螺[2.5]辛基、氮雜螺[2.6]壬基、氮雜螺[3.5]壬基、氧氮螺[3.5]壬基、氧雜氮雜螺[4.5]癸基、二氫噻吩并[3,2-c]吡啶基、二氫噻唑并[4,5-c]吡啶基、二氫
Figure 110121743-A0305-02-0087-96
唑并[4,5-c]吡啶基、二氫咪唑并[1,2-a]吡
Figure 110121743-A0305-02-0087-97
基、六氫呋喃并[3,2-b]吡咯基、六氫環戊[c]吡咯基、八氫環戊[c]吡咯基及氮雜三環[4.3.1.13,8]-十一烷基。在另一實施例中，環雜烷基係選自：吡咯啶、吖呾、哌啶、哌
Figure 110121743-A0305-02-0087-98
、吖
Figure 110121743-A0305-02-0087-99
、
Figure 110121743-A0305-02-0087-100
啉、硫代
Figure 110121743-A0305-02-0087-101
啉、氧氮雜環庚烷、異吲哚啉、二氫異喹啉、氮雜雙環[2.2.1]庚烷、氮雜雙環[3.1.1] 庚烷、氮雜雙環[4.1.0]庚烷、氮雜雙環[3.2.1]辛烷、氮雜雙環[3.2.0]庚烷、氮雜螺[2.5]辛烷、二氫噻吩并[3,2-c]吡啶、二氫咪唑并[1,2-a]吡
Figure 110121743-A0305-02-0088-102
及六氫呋喃并[3,2-b]吡咯。在另一實施例中，環雜烷基係選自：吖
Figure 110121743-A0305-02-0088-103
、
Figure 110121743-A0305-02-0088-104
啉及哌啶。在另一實施例中，環雜烷基為吖
Figure 110121743-A0305-02-0088-105
。在另一實施例中，環雜烷基為
Figure 110121743-A0305-02-0088-106
啉。在另一實施例中，環雜烷基為哌啶。在另一實施例中，環雜烷基為吖呾、哌啶、四氫哌喃、四氫呋喃或氮雜雙環[3.1.0]己烷。在另一實施例中，環雜烷基為吖呾、哌啶基、四氫哌喃基或四氫呋喃基。在另一實施例中，C2-12環雜烷基為四氫哌喃基。
「環雜烯基」意謂具有指定碳原子數且含有至少一個雙鍵及至少一個雜原子之單環、雙環、螺環或橋聯環或環系統。環雜烯基之實例包括二氫哌喃及二氫呋喃及其類似者。
「芳基」意謂含有6至14個碳原子之單環、雙環或三環碳環芳環或環系統，其中至少一個環為芳族環。芳基之實例包括苯基及萘基。在一個實施例中，芳基為苯基或萘基。在另一實施例中，芳基為萘基。在另一實施例中，芳基為苯基。
「雜芳基」意謂含有5至14個環原子且含有至少一個選自N、NH、S(包括SO及SO2)及O之環雜原子的單環、雙環或三環環或環系統，其中至少一個含有雜原子之環為芳族環。雜芳基之實例包括吡咯基、異
Figure 110121743-A0305-02-0088-107
唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、
Figure 110121743-A0305-02-0088-108
唑基、
Figure 110121743-A0305-02-0088-109
二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三
Figure 110121743-A0305-02-0088-110
基、噻吩基、嘧啶基、嗒
Figure 110121743-A0305-02-0088-111
基、吡
Figure 110121743-A0305-02-0088-112
基、苯并異
Figure 110121743-A0305-02-0088-113
唑基、苯并
Figure 110121743-A0305-02-0088-114
唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基、喹唑啉基、二苯并呋喃基及其類似者。在本發明之一個實施例中，雜芳基為5或6員雜 芳環。在另一實施例中，雜芳基係選自：吡唑基、吡啶基、異
Figure 110121743-A0305-02-0089-115
唑基及噻唑基。在本發明之另一實施例中，雜芳基係選自：吡啶基、嘧啶基、吡
Figure 110121743-A0305-02-0089-116
基、嗒
Figure 110121743-A0305-02-0089-117
基、吲唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、苯并咪唑基、咪唑基、吡唑基、苯硫基、呋喃、1,2,4-
Figure 110121743-A0305-02-0089-118
二唑基、1,3,4-
Figure 110121743-A0305-02-0089-119
二唑基、
Figure 110121743-A0305-02-0089-120
唑基、異
Figure 110121743-A0305-02-0089-121
唑基、異噻唑基、噻唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基；4H-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二
Figure 110121743-A0305-02-0089-122
基1,1-二氧離子基、2H-吡啶并[2,3-e][1,2]噻
Figure 110121743-A0305-02-0089-123
基1,1-二氧化物、2,3-二氫異噻唑并[4,5-b]吡啶基1,1-二氧化物及3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-e][1,2]噻
Figure 110121743-A0305-02-0089-124
1,1-二氧化物。在本發明之另一實施例中，雜芳基係選自：吡啶基、嘧啶基及嗒
Figure 110121743-A0305-02-0089-125
基。在本發明之另一實施例中，雜芳基為吡啶基。
在另一實施例中，雜芳基為吡啶、噻唑、嘧啶、吡
Figure 110121743-A0305-02-0089-126
、嗒
Figure 110121743-A0305-02-0089-127
、咪唑、吡唑、
Figure 110121743-A0305-02-0089-128
唑、苯并呋喃、苯并[d]
Figure 110121743-A0305-02-0089-129
唑、苯并[d]噻唑、吲哚、吲唑、噻唑并[5,4-b]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、噻吩、呋喃、三唑、喹啉、異喹啉、喹
Figure 110121743-A0305-02-0089-130
啉、喹唑啉、吡唑并吡啶、吡唑并吡啶、咪唑吡啶、
Figure 110121743-A0305-02-0089-131
唑并吡啶、吡唑并嘧啶、咪唑并嘧啶、
Figure 110121743-A0305-02-0089-132
唑并嘧啶或噻唑并嘧啶。在另一實施例中，雜芳基為吡啶、噻唑、嘧啶、吡
Figure 110121743-A0305-02-0089-133
、嗒
Figure 110121743-A0305-02-0089-134
、咪唑、吡唑、
Figure 110121743-A0305-02-0089-135
唑、苯并呋喃、苯并[d]
Figure 110121743-A0305-02-0089-136
唑、苯并[d]噻唑、吲唑、噻唑并[5,4-b]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、噻吩、呋喃、三唑或吲哚。在另一實施例中，雜芳基為吡啶、噻唑、嘧啶、吡
Figure 110121743-A0305-02-0089-137
、嗒
Figure 110121743-A0305-02-0089-138
、咪唑、吡唑、
Figure 110121743-A0305-02-0089-139
唑、苯并呋喃、苯并[d]
Figure 110121743-A0305-02-0089-140
唑、苯并[d]噻唑、吲唑、噻唑并[5,4-b]吡啶或吡唑并[1,5-a]吡啶。在另一實施例中，雜芳基為嘧啶、吡
Figure 110121743-A0305-02-0089-141
、嗒
Figure 110121743-A0305-02-0089-142
、咪唑、吡唑、
Figure 110121743-A0305-02-0089-143
唑、苯并 呋喃、苯并[d]
Figure 110121743-A0305-02-0090-144
唑、苯并[d]噻唑、吲唑、噻唑并[5,4-b]吡啶或吡唑并[1,5-a]吡啶。
在本發明之另一實施例中，雜芳基係選自：吡啶、嘧啶、吡
Figure 110121743-A0305-02-0090-145
、嗒
Figure 110121743-A0305-02-0090-146
、咪唑、吡唑、噻唑、
Figure 110121743-A0305-02-0090-147
唑、苯并呋喃、苯并
Figure 110121743-A0305-02-0090-148
唑、苯并噻唑、吲哚、吲唑、噻唑并吡啶、噻吩、呋喃、三唑、喹啉、異喹啉、喹
Figure 110121743-A0305-02-0090-149
啉、喹唑啉、吡唑并吡啶、吡唑并吡啶、咪唑吡啶、
Figure 110121743-A0305-02-0090-150
唑并吡啶、吡唑并嘧啶、咪唑并嘧啶、
Figure 110121743-A0305-02-0090-151
唑并嘧啶及噻唑并嘧啶。
在本發明之另一實施例中，雜芳基係選自：吡啶、嘧啶、吡
Figure 110121743-A0305-02-0090-152
、嗒
Figure 110121743-A0305-02-0090-153
、咪唑、吡唑、噻唑、
Figure 110121743-A0305-02-0090-154
唑、苯并呋喃、苯并
Figure 110121743-A0305-02-0090-155
唑、苯并噻唑、吲哚、吲唑及噻唑并吡啶。
在本發明之另一實施例中，雜芳基係選自：吡啶及噻唑。在本發明之另一實施例中，雜芳基為吡啶。在本發明之另一實施例中，雜芳基為噻唑。
「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。在一個實施例中，鹵素為氟、氯或溴。在另一實施例中，鹵素為氟或氯。在另一實施例中，鹵素為氯或溴。在另一實施例中，鹵素為氟或溴。在另一實施例中，鹵素為氟。在另一實施例中，鹵素為氯。在另一實施例中，鹵素為溴。
「Me」表示甲基。
「側氧基」表示=O。
「飽和」意謂僅含有單鍵。
「不飽和」意謂含有至少一個雙或參鍵。在一個實施例中，不飽和意謂含有至少一個雙鍵。在另一實施例中，不飽和意謂含有至少一個參鍵。
當任何變數(例如R1、Ra等)在任何組分或在式I中出現超過一次時，其每次出現時的定義與其他每次出現時的定義無關。此外，取代基及/或變數之組合僅當此類組合產生穩定化合物時才容許。取代基變數中跨越鍵之彎曲線表示連接點。
在本發明全文中使用的標準命名法中，指定側鏈之末端部分在最先描述，之後為至連接點之相鄰官能基。舉例而言，C1-5烷基羰基胺基C1-6烷基取代基等效於：
Figure 110121743-A0305-02-0091-7
在選擇本發明化合物中，一般熟習此項技術者將認識到，遵照熟知的化學結構連接性及穩定性原理可選擇多個取代基，亦即R1、R2等。
術語「經取代」應認為係包括經所提及取代基之多個取代度。在揭示或主張多種取代基部分時，經取代之化合物可獨立地經一或多個所揭示或所主張之取代基部分單取代或多取代。獨立取代意謂(兩個或更多個)取代基可相同或不同。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指利用合理的醫學判斷且遵循所有適用的政府法規，安全且適合於向人類或動物投與之彼等化合物、材料、組合物、鹽及/或劑型。
式I化合物可含有一或多個不對稱中心且因此可以外消旋物及外消旋混合物、單一鏡像異構物、非鏡像異構混合物及個別非鏡像異構物形式出現。本發明意欲涵蓋式I化合物之所有此類異構形式。
可如此項技術中已知的藉由適當修改本文所揭示之方法達成光學異構物及非鏡像異構物之獨立合成或其層析分離。其絕對立體化學 可藉由其衍生之結晶產物或結晶中間物之X射線結晶，必要時利用含有已知絕對組態之不對稱中心或足夠重的原子的試劑來測定，以進行絕對指定(assignment)。
必要時，可分離化合物之外消旋混合物，以使得分離個別鏡像異構物。分離可藉由此項技術中熟知之方法進行，諸如使化合物之外消旋混合物與鏡像異構純化合物偶合以形成非鏡像異構混合物，隨後藉由諸如分步結晶或層析之標準方法分離個別非鏡像異構物。偶合反應通常使用鏡像異構純的酸或鹼形成鹽。接著，非鏡像異構物衍生物可藉由使所添加之對掌性殘餘物裂解而轉化為純鏡像異構物。化合物之外消旋混合物亦可直接藉由層析方法利用對掌性固定相分離，該等方法為此項技術中熟知的。
替代地，化合物之任何鏡像異構物可藉由立體選擇性合成利用光學純起始材料或已知組態之試劑藉由此項技術中熟知之方法來獲得。
本文所描述之化合物中之一些含有烯烴雙鍵，且除非另外規定，否則其意欲包括E及Z型幾何異構物兩者。
互變異構物定義為自化合物之一個原子快速質子位移至化合物之另一原子之化合物。本文所描述之化合物中之一些可以具有不同的氫連接點之互變異構物形式存在。此種實例可為被稱為酮烯醇互變異構物之酮及其烯醇形式。個別互變異構物以及其混合物涵蓋在式I化合物內。
在通式I化合物中，原子可展現其天然同位素豐度，或可人工增濃原子數目相同但原子質量或質量數與自然界中存在之原子質量或質量數不同的特定同位素中之一或多種原子。本發明意欲包括結構式I之化 合物之所有合適的同位素變體。舉例而言，氫(H)之不同同位素形式包括氕(1H)、氘(2H)及氚(3H)。氕為自然界中發現之主要氫同位素。增濃氘可獲得某些治療優勢，諸如增加活體內半衰期或減少劑量需求，或可提供適用作表徵生物樣本之標準物的化合物。氚為放射性的且因此可提供放射性標記化合物，適用作代謝或動力研究中之示蹤劑。結構式I內之同位素增濃化合物無需過度實驗即可藉由熟習此項技術者熟知的習知技術或藉由與本文中之流程及實例中所描述之彼等製程類似的製程使用適當同位素增濃試劑及/或中間物來製備。
此外，本發明化合物之一些結晶形式可以同質多形體形式存在且因此意欲包括於本發明中。此外，本發明之一些化合物可與水或常見有機溶劑形成溶劑合物。此類溶劑合物涵蓋在本發明之範疇內。
大體上傾向於投與呈鏡像異構純調配物形式之本發明化合物。外消旋混合物可藉由多種習知方法中之任一者來分離成其個別鏡像異構物。此等包括對掌性層析、用對掌性助劑衍生化隨後藉由層析或結晶分離及對非鏡像異構鹽分步結晶。
鹽
應理解，如本文所用，提及本發明化合物意謂亦包括醫藥學上可接受之鹽，以及當其用作游離化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前驅物或在其他合成操作中使用時不屬於醫藥學上可接受之鹽。
本發明化合物可以醫藥學上可接受之鹽之形式投與。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由醫藥學上可接受之無毒鹼或酸(包括無機鹼或有機鹼及無機酸或有機酸)製備之鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」 內所涵蓋之鹼性化合物之鹽係指本發明化合物之無毒鹽，該等無毒鹽一般藉由使游離鹼與合適有機酸或無機酸反應來製備。本發明之鹼性化合物之代表性鹽包括但不限於以下：乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、棒酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、海卓胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴、甲基硝酸鹽、甲硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基還原葡糖胺銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘、三氟乙酸鹽及戊酸鹽。在本發明化合物攜帶酸性部分之情況下，其合適的醫藥學上可接受之鹽包括但不限於衍生自無機鹼之鹽，包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、三價鐵鹽、二價鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、三價錳鹽(manganic)、二價錳鹽(mangamous)、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似鹽。尤其較佳為銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽及鈉鹽。衍生自醫藥學上可接受之有機無毒鹼之鹽包括一級胺、二級胺及三級胺、環胺及鹼性離子交換樹脂之鹽，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基
Figure 110121743-A0305-02-0094-156
啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、
Figure 110121743-A0305-02-0094-157
啉、哌
Figure 110121743-A0305-02-0094-158
、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因(procaine)、 嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似者之鹽。
此外，在羧酸(-COOH)或醇基存在於本發明化合物中之情況下，可採用羧酸衍生物之醫藥學上可接受之酯，諸如醇之甲基、乙基或特戊醯氧甲基或醯基衍生物，諸如O-乙醯基、O-特戊醯基、O-苯甲醯基及O-胺基醯基。包括此項技術中已知用於修改溶解性或水解特徵以用作持續釋放或前驅藥調配物之彼等酯及醯基。
術語「前驅藥」意謂例如藉由水解在血液中、活體內快速轉化為母體化合物，例如式I之前驅藥轉化為式I化合物或其鹽的化合物；透徹論述提供於以下中：T.Higuchi及V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,A.C.S.Symposium Series之第14卷，及Edward B.Roche編，Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，該兩者均以引用之方式併入本文中。本發明包括本發明之新穎化合物之前驅藥。
溶劑合物，且特定言之本發明化合物之水合物亦包括於本發明中。
效用
本發明化合物為Nav1.8鈉離子通道活性之選擇性抑制劑或具有作為Nav1.8鈉離子通道阻斷劑之選擇性活性。在一個實施例中，基於Qube®分析系統中之各通道之功能效能(IC50值)，本發明化合物對於Nav1.8鈉通道展現優於Nav1.5鈉通道至少10倍的選擇性，且在一些實施例中對於Nav1.8鈉通道展現優於Nav1.5鈉通道至少100倍的選擇性。
本發明化合物為Nav1.8通道活性之強效抑制劑。該等化合 物及其醫藥學上可接受之鹽可有效治療由抑制Nav1.8鈉離子通道活性及/或Nav1.8受體介導之疾病、病症及病狀。
由Nav1.8鈉離子通道活性及/或Nav1.8受體介導之疾病、病症或病狀包括但不限於傷害感受、骨關節炎、周邊神經病變、遺傳性肢端紅痛症、多發性硬化、哮喘、搔癢、急性搔癢、慢性搔癢、偏頭痛、局部缺血後神經退化、癲癇症、炎性疼痛、自發性疼痛、急性疼痛、手術期間疼痛、手術後疼痛、神經性疼痛、疱疹後遺神經痛、三叉神經痛、糖尿病神經病變、慢性下背痛、幻肢痛、由癌症及化學療法引起之疼痛、慢性骨盆疼痛、疼痛症候群及複雜區域性疼痛症候群。
此等病狀或疾病中之一或多者可藉由向需要治療之患者投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽來治療、管理、預防、減輕、緩解、改善或控制。此外，本發明化合物可用於製造可適用於治療、預防、管理、緩解、改善或控制此等病狀、疾病或病症中之一或多種的藥物：傷害感受、骨關節炎、周邊神經病變、遺傳性肢端紅痛症、多發性硬化、哮喘、搔癢、急性搔癢、慢性搔癢、偏頭痛、局部缺血後神經退化、癲癇症、炎性疼痛、自發性疼痛、急性疼痛、手術期間疼痛、手術後疼痛、神經性疼痛、疱疹後遺神經痛、三叉神經痛、糖尿病神經病變、慢性下背痛、幻肢痛、由癌症及化學療法引起之疼痛、慢性骨盆疼痛、疼痛症候群及複雜區域性疼痛症候群。
該等化合物之較佳用途可為藉由向需要治療之患者投與治療有效量來治療以下疾病中之一或多者。該等化合物可用於製造用於治療此等疾病中之一或多種之藥物：1)疼痛病狀， 2)搔癢病狀，及3)咳嗽病狀。
在本發明之一個實施例中，疼痛病狀為急性疼痛或慢性疼痛病症。在本發明之另一實施例中，疼痛病狀為急性疼痛病症。
本發明化合物可有效治療傷害感受。傷害感受或疼痛為存活所必須的且通常充當保護功能。然而，與手術程序及緩解彼疼痛之目前療法相關聯之疼痛可延遲手術後恢復且增加住院時長。多達80%之手術患者經歷由組織損傷及周邊神經損傷以及後續發炎所致的手術後疼痛。大致10-50%之手術患者將通常在手術後罹患慢性疼痛，此係因為一旦創傷癒合則神經損傷導致持續神經性疼痛。
本發明化合物可有效治療骨關節炎。骨關節炎為由關節中之軟骨之發炎、斷裂及最終損耗引起之關節炎類型。與骨關節炎相關聯之疼痛之照護標準物為非類固醇抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drug；NSAID)，例如塞內昔布(celecoxib)及雙氯芬酸(綜述於Zeng等人，2018中)。對NSAID療法無反應之患者通常用低劑量鴉片劑，諸如氫可酮治療。難以用以上療法治療之患者將通常選擇全關節置換。
本發明化合物可有效治療周邊神經病變。周邊神經病變為由長期高血糖及糖尿病引起之神經損傷。其導致遠端肢體，諸如腳、腿或手麻木、感覺喪失及時常疼痛。其為糖尿病之最常見併發症。治療疼痛性糖尿病神經病變之照護標準物為加巴噴諾類(gabapentinoids)，例如加巴噴丁(gabapentin)及普瑞巴林(pregabalin)。一些患者將對三環抗抑鬱劑，諸如阿米曲替林(amitriptyline)反應良好，而其他患者利用SRI/NRI藥物，諸如度洛西汀(duloxetine)獲得顯著緩解(Schreiber等人，World J Diabetes.2015年4月15日；6(3)：432-44)。多種選擇可供使用，然而副作用為普遍的(例如眩暈、噁心)，此限制其完全潛能。
本發明化合物可有效治療遺傳性肢端紅痛症。遺傳性肢端紅痛症(Inherited erythromelalgia；IEM)為一種與幾種電壓閘控型鈉通道，包括Nav1.8中之突變有關之慢性疼痛症候群(Kist等人，PLoS One.2016年9月6日；11(9)：e0161789)。患者在遠端區域，諸如手及腳上出現典型的「手套及長襪」紅腫圖案，通常係由溫熱溫度及運動帶來的。一些患者藉由冷水浸沒使與紅腫相關聯之灼燒疼痛得到緩解。儘管影響電壓閘控型鈉通道(例如利多卡因(lidocaine)及美西律(mexiletine))之藥物顯示出前景，但目前尚無治療IEM之照護標準。
本發明化合物可有效治療神經性疼痛。神經性疼痛為由影響軀體感覺神經系統之損傷或疾病引起之疼痛。已在神經性疼痛之人類患者中以及動物模型中證實，初級傳入感覺神經元之損傷可導致神經瘤形成及自發性活動以及回應於正常無害刺激之引發活動。(Colloca等人，Nat Rev Dis Primers.2017年2月16日；3：17002；Coward等人，Pain.2000年3月；85(1-2)：41-50；Yiangou等人，FEBS Lett.2000年2月11日；467(2-3)：249-52；Carter等人，Phys Med Rehabil Clin N Am.2001年5月；12(2)：447-59)。一些神經損傷導致Nav1.8表現增加，咸信此為病理性疼痛之潛在機制。(Black等人，Ann Neurol.2008年12月；64(6)：644-53；Bird等人，Br J Pharmacol.2015年5月；172(10)：2654-70)。周邊神經系統之損傷通常引起在初始損傷解決之後持續長時間的神經性疼痛。神經性疼痛之實例包括但不限於疱疹後神經痛、三叉神經痛、糖尿病神經病變、慢性下背痛、腰神經根病變、幻肢痛、由癌症及化學療法引起之疼痛、慢性 骨盆疼痛、複雜區域疼痛症候群及相關神經痛以及歸因於Nav1.8中之功能獲得型突變產生之疼痛病狀(Huang等人，J Neurosci.2013年8月28日；33(35)：14087-97；Kist等人，PLoS One.2016年9月6日；11(9)：e0161789；Emery等人，J Neurosci.2015年5月20日；35(20)：7674-81；及Schreiber等人，World J Diabetes.2015年4月15日；6(3)：432-44。
通常靜默感覺神經元之異位活性被認為促成神經性疼痛之產生及維持，此大體上假定與受損神經中之鈉離子通道活性增加相關聯。(Wood等人，Curr Opin Pharmacol.2001年2月；1(1)：17-21；Baker等人，TRENDS in Pharmacological Sciences,2001,22(1)：27-31)。神經性疼痛之照護標準視特定病狀而顯著變化，但第一線療法通常為普瑞巴林、加巴噴丁、三環抗抑鬱劑(例如阿米曲替林)及SRI/NRI藥物(例如度洛西汀(duloxetine))。難以用此等療法治療之患者通常開處低劑量鴉片劑(例如氫可酮)。
本發明化合物可有效治療多發性硬化。
近期證據指向Nav1.8在多發性硬化中之潛在作用。已在獲自多發性硬化之動物模型(EAE模型)之組織中及來自患有多發性硬化(multiple sclerosis；MS)之患者之死後腦中鑑別出小腦中之Nav1.8表現(Shields等人，Ann Neurol.2012年2月；71(2)：186-94；Black等人，Proc Natl Acad Sci U S A.2000年10月10日；97(21)：11598-602)。此外，兩種SCN10A多型性顯示與MS之顯著相關性(Roostaei等人，Neurology.2016年2月2日；86(5)：410-7)。當小腦中過度表現Nav1.8時，小鼠罹患共濟失調相關的運動缺陷，其藉由經口傳遞選擇性小分子Nav1.8拮抗劑改善 (Shields等人，PLoS One.2015年3月6日；10(3))。此等研究表明，Nav1.8拮抗劑可為用於治療與多發性硬化有關之症狀之適用療法。
本發明化合物可有效治療哮喘。哮喘係由氣管發炎引起，其中人的呼吸道變得過度反應性、變窄且腫脹，此使得難以呼吸。此等症狀通常經由過敏反應觸發(NairP等人，J Allergy Clin Immuno1 Pract.2017年5月-6月；5(3)：649-659)。在哮喘之臨床前模型中，缺失含有Nav1.8之神經元或經由小分子抑制神經纖維減少呼吸道發炎及免疫細胞浸潤(Talbot等人，Neuron.2015年7月15日；87(2)：341-54)。選擇性Nav1.8拮抗劑可為用於避免由免疫細胞浸潤引起之呼吸道超敏的適用治療。
本發明化合物可有效治療搔癢。搔癢(Pruritus)，通常亦稱為搔癢(itch)，影響大致4%之全球人群，為一種引起抓撓之需要或反射之不適感覺且被視為與疼痛密切相關(Luo等人，Cell Mol Life Sci.2015年9月；72(17)：3201-23)。搔癢病因之理論涉及傷害感受器(疼痛感測神經元)之細微、低頻活化；然而已描述一些傳入神經元優先對誘導搔癢之組織胺有反應(Schmelz等人，J Neurosci.1997年10月15日；17(20)：8003-8)。同時，已發現組織胺反應神經元亦對產生疼痛之辣椒鹼有反應(McMahon等人，Trends in Neuroscience 1992,15：497-501)。瞬時受體電位(transient receptor potential；TRP)家族之成員及神經生長因子(NGF)均已知在搔癢及疼痛中起作用，且臨床上用諸如加巴噴丁及抗抑鬱劑之治療劑治療該兩種病。因此，繼續認可疼痛及搔癢之潛在機制為高度交織且複雜的，且區分泛選擇性(pan-selective)或搔癢選擇性路徑仍不明確(Ikoma等人，Nat Rev Neurosci.2006年7月；7(7)：535-47)。使用轉基因表現在Nav1.8表現神經元中表現之絲胺酸/蘇胺酸激酶BRAF之組成型活性形式之小鼠，來研 究Nav1.8在搔癢症中的作用。此導致癢覺受器興奮性增強及誘發性及自發性抓撓行為加強(Zhao等人，2013)。在皮膚中，自在發炎期間之角質細胞、淋巴球、肥大細胞及嗜酸性球釋放搔癢。此等分子直接作用於表現Nav1.8之神經末梢以誘導搔癢(Riol-Blanco等人，Nature.2014年6月5日；510(7503)：157-61)。慢性及急性搔癢均可起因於許多不同損傷、疾病及病症，且可分類為真皮的或感覺性、神經性、神經病性或精神性的：搔癢可起因於全身病症、皮膚病症兩者以及至真皮之物理或化學損傷。病理地，諸如乾燥皮膚、濕疹、牛皮癬、水痘帶狀疱疹、風疹、疥瘡、腎衰竭、肝硬化、淋巴瘤、鐵缺乏、糖尿病、閉經、紅血球增多症、尿毒症及甲狀腺高能症之病狀可引起搔癢，如可引起神經系統之疾病，諸如腫瘤、多發性硬化、周邊神經病變、神經壓縮及與強迫症相關之妄想。諸如類鴉片及氯奎(chloroquine)之藥品亦可觸發搔癢(Ikoma等人，Nat Rev Neurosci.2006年7月；7(7)：535-47)。燒損後之搔癢亦為極其嚴重的臨床問題，此係因為其妨礙癒合過程，從而導致永久性疤痕且不利地影響生活品質(Van Loey等人，Br J Dermatol.2008年1月；158(1)：95-100)。
本發明亦包括化合物之醫藥學上可接受之鹽及包含化合物與醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
化合物或其醫藥學上可接受之鹽可適用於治療疼痛病狀、搔癢病狀及咳嗽病狀。
本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於製造用於治療人類或其他哺乳動物患者之疼痛病狀、搔癢病狀及咳嗽病狀的藥物。
治療疼痛病狀之方法包含向需要治療之患者投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含該化合物之醫藥組合 物。治療搔癢病狀之方法包含向需要治療之患者投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含該化合物之醫藥組合物。治療咳嗽病狀之方法包含向需要治療之患者投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含該化合物之醫藥組合物。本文中論述本發明化合物之其他醫學用途。
如本文所用，術語「疼痛病狀」包括但不限於急性疼痛、手術期間疼痛、手術前疼痛、手術後疼痛、神經性疼痛、疱疹後神經痛、三叉神經痛、糖尿病神經病變、慢性下背痛、幻肢痛、慢性骨盆疼痛、外陰疼痛、複雜區域疼痛症候群及相關神經痛、與癌症及化學療法相關聯之疼痛、與HIV相關聯之疼痛及HIV治療誘導之神經病、神經損傷、根部撕脫、疼痛性創傷性單神經病變、疼痛性多發性神經病、紅斑性肢痛症、突發性極端疼痛病症、小彈性纖維神經病、口腔灼熱症候群、中樞性疼痛症候群(潛在地由在神經系統之任何水準處之幾乎任何損傷引起)、手術後疼痛症候群(例如乳房切除術後症候群、開胸術後症候群、殘肢疼痛))、骨及關節疼痛(骨關節炎)、反覆的運動疼痛、牙齒疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉損傷、肌肉纖維疼痛)、手術期間疼痛(一般手術、婦科的)、慢性疼痛、痛經、與絞痛相關聯之疼痛、不同病因(例如骨關節炎、類風濕性關節炎、風濕性疾病、腱鞘炎及痛風)之炎性疼痛、肩部肌腱炎或滑囊炎、痛風性關節炎、及風濕性多肌痛、初級痛覺過敏、二級痛覺過敏、初級觸摸痛、二級觸摸痛、或由中樞敏感引起之其他疼痛、複雜區域疼痛症候群、慢性關節炎疼痛及相關神經痛急性疼痛、偏頭痛、週期性偏頭痛、頭痛、叢集性頭痛、非血管頭痛、創傷性神經損傷、神經壓迫或卡壓及神經瘤疼痛。
如本文所用，術語「搔癢病狀」或「搔癢病症」包括但不限於具有引起需要抓撓之不適感覺的病狀，諸如慢性搔癢。
如本文所用，術語「咳嗽病狀」或「咳嗽病症」包括但不限於歸因於神經病狀之慢性咳嗽、神經性咳嗽或咳嗽。
由Nav1.8鈉離子通道活性或Nav1.8受體介導之病症、疾病或病狀之治療係指向患有病症、疾病或病狀之個體投與本發明化合物。一種治療結果可為減輕由Nav1.8鈉離子通道活性或Nav1.8受體介導之病症、疾病或病狀。另一治療結果可為緩解由Nav1.8鈉離子通道活性或Nav1.8受體介導之病症、疾病或病狀。另一治療結果可為改善由Nav1.8鈉離子通道活性或Nav1.8受體介導之病症、疾病或病狀。另一治療結果可為抑制由Nav1.8鈉離子通道活性或Nav1.8受體介導之病症、疾病或病狀。另一治療結果可為管理由Nav1.8鈉離子通道活性或Nav1.8受體介導之病症、疾病或病狀。
另一治療結果可為預防由Nav1.8鈉離子通道活性或Nav1.8受體介導之病症、疾病或病狀。
由Nav1.8鈉離子通道活性或Nav1.8受體介導之病症、疾病或病狀之預防係指向處於病症、疾病或病狀風險下之個體投與本發明化合物。一種預防結果可為減輕處於病症、疾病或病狀風險下之個體之由Nav1.8鈉離子通道活性或Nav1.8受體介導之病症、疾病或病狀。另一預防結果可為抑制處於病症、疾病或病狀風險下之個體之由Nav1.8鈉離子通道活性或Nav1.8受體介導之病症、疾病或病狀。另一預防結果可為改善處於病症、疾病或病狀風險下之個體之由Nav1.8鈉離子通道活性或Nav1.8受體介導之病症、疾病或病狀。另一預防結果可為緩解處於病症、疾病或病狀 風險下之個體之由Nav1.8鈉離子通道活性或Nav1.8受體介導之病症、疾病或病狀。另一預防結果可為管理處於病症、疾病或病狀風險下之個體之由Nav1.8鈉離子通道活性或Nav1.8受體介導之病症、疾病或病狀。
一種治療結果可為相對於即將投與本發明化合物之前之個體之疼痛減輕個體經歷的疼痛量。另一治療結果可為相對於即將投與本發明化合物之前之個體之疼痛緩解個體經歷的疼痛量。另一治療結果可為相對於即將投與本發明化合物之前之個體之疼痛改善個體經歷的疼痛量。另一治療結果可為相對於即將投與本發明化合物之前之個體之疼痛抑制個體經歷的疼痛量。另一治療結果可為相對於即將投與本發明化合物之前之個體之疼痛管理個體經歷的疼痛量。另一治療結果可為相對於即將投與本發明化合物之前之個體之疼痛改善個體經歷的疼痛量。
另一治療結果可為在投與本發明化合物後預防個體經歷另外疼痛。
預防疼痛係指投與本發明化合物以減輕處於疼痛風險下之個體的疼痛。預防包括但不限於在手術或其他預期疼痛性事件之前向個體投與。一種預防結果可為減輕處於疼痛風險下之個體之疼痛。另一預防結果可為抑制處於疼痛風險下之個體之疼痛。另一預防結果可為改善處於疼痛風險下之個體之疼痛。另一預防結果可為緩解處於疼痛風險下之個體之疼痛。另一預防結果可為管理處於疼痛風險下之個體之疼痛。
術語「投與(administration of/administering)」化合物應理解為意謂向需要治療之個體或哺乳動物提供本發明化合物或本發明化合物之前驅藥。
投與結構式I之化合物以便實踐本發明治療方法係藉由向需 要此類治療或防治之哺乳動物投與有效量之結構式I之化合物來進行。經由使用熟知之風險因素來測定根據本發明方法對防治性投與之需求。在最終分析中，由負責病例之醫師或獸醫決定個別化合物之有效量，但視諸如以下之因素而定：待治療的確切疾病、疾病及患者所罹患之其他疾病或病狀的嚴重性、所選擇的患者可同時需要之其他藥物及治療的投與途徑，及醫師判斷的其他因素。
本發明化合物在此等疾病或病症中之有用性可在已在文獻中報導之動物疾病模型中證實。
投與及劑量範圍
任何合適的投與途徑均可用於為哺乳動物，尤其人類提供有效劑量之本發明化合物。舉例而言，可採用經口、靜脈內、輸注、皮下、經皮、肌內、皮內、經黏膜、黏膜內、經直腸、局部、非經腸、經眼、經肺、經鼻及其類似者。劑型包括錠劑、糖衣錠、分散液、懸浮液、溶液、膠囊、乳膏、軟膏、噴霧劑及其類似劑型。較佳地，本發明化合物係經口投與。
在治療或預防需要抑制Nav1.8鈉離子通道活性之病症、疾病及/或病狀中，合適的劑量水準將一般為約0.0001至500毫克/公斤患者體重/天，其可以單次或多次劑量投與。在一個實施例中，合適的劑量水準可為約0.001至500毫克/公斤患者體重/天。在另一實施例中，合適的劑量水準可為約每天0.001至約250mg/kg。在另一實施例中，合適的劑量水準可為約每天0.01至約250mg/kg。在另一實施例中，合適的劑量水準可為約每天0.1至約100mg/kg。在另一實施例中，合適的劑量水準可為約每天0.05至100mg/kg。在另一實施例中，合適的劑量水準可為約每天0.1至 50mg/kg。在另一實施例中，合適的劑量水準可為約每天0.05至0.5mg/kg。在另一實施例中，合適的劑量水準可為約每天0.5至5mg/kg。在另一實施例中，合適的劑量水準可為約每天5至50mg/kg。對於經口投與而言，組合物較佳以錠劑形式提供，該錠劑含有0.01至1000mg活性成分，特定言之0.01、0.025、0.05、0.075、0.1、0.25、0.5、0.75、1.0、2.5、5.0、7.5、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0及1000.0mg活性成分以對症調節至待治療之患者的劑量。化合物可以每天1至8次；較佳地一天1至4次；更佳每天一次或兩次之方案投與。此給藥方案可經調節以提供最佳治療反應。
然而，應理解，對於任何特定患者而言，特定劑量水準及給藥頻率可變化且將取決於多種因素，包括所使用之特定化合物的活性、該化合物之代謝穩定性及作用長度、年齡、體重、一般健康、性別、膳食、投藥模式及時間、排泄速率、藥物組合、特定病狀之嚴重性及進行治療之主體。
本發明化合物可用於包含(a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物中。本發明化合物可用於包括一或多種其他活性醫藥成分之醫藥組合物中。本發明化合物亦可用於其中本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽為唯一活性成分之醫藥組合物中。
如醫藥組合物中之術語「組合物」意欲涵蓋包含活性成分及構成載劑之惰性成分的產物，以及直接或間接由任何兩種或更多種成分之組合、複合或聚集而產生或由一或多種成分之解離而產生或由一或多種 成分之其他類型之反應或相互作用而產生的任何產物。因此，本發明之醫藥組合物涵蓋藉由將本發明化合物與醫藥學上可接受之載劑混合而製得的任何組合物。
本發明化合物可與亦可適用於治療或改善本發明化合物適用之疾病或病狀的其他藥物組合使用。此類其他藥物可藉由其常用之途徑且以其常用之量來與本發明化合物同時或連續投與。在治療患有疼痛病狀、搔癢病狀及咳嗽病狀之患者中，同時投與超過一種藥物。一般可向已服用此等病狀之一或多種其他藥物之患者投與本發明化合物。通常，在患者之疼痛對於治療無充分反應時，將向已用一或多種抗疼痛化合物治療之患者投與化合物。
組合療法亦包括本發明化合物及一或多種其他藥物以不同重疊時程投與的療法。亦考慮當與一或多種其他活性成分組合使用時，本發明化合物及其他活性成分可以吡各自單獨使用時之劑量更低的劑量使用。因此，本發明之醫藥組合物包括除本發明化合物以外含有一或多種其他活性成分之醫藥組合物。
可與本發明化合物組合投與且單獨或在同一醫藥組合物中投與之其他活性成分之實例包括但不限於：(i)類鴉片促效劑；(ii)類鴉片拮抗劑；(iii)鈣通道拮抗劑；(iv)NMDA受體促效劑；(v)NMDA受體拮抗劑；(vi)COX-2選擇性抑制劑； (vii)非類固醇抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drug；NSAID)；(viii)鎮痛劑；(ix)鈉離子通道抑制劑；(x)抗NGF抗體；(xi)Nav1.7抑制劑；(xii)HCN抑制劑；(xiii)TRPV1拮抗劑；(xiv)Nav1.7生物製劑；及(xv)Nav1.8生物製劑；及其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之另一實施例中，醫藥組合物包含：(1)如技術方案1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；(2)選自由以下組成之群之一或多種化合物或其醫藥學上可接受之鹽：(i)類鴉片促效劑；(ii)類鴉片拮抗劑；(iii)鈣通道拮抗劑；(iv)NMDA受體促效劑；(v)NMDA受體拮抗劑；(vi)COX-2選擇性抑制劑；(vii)非類固醇抗炎藥(NSAID)；(viii)鎮痛劑； (ix)鈉離子通道抑制劑；(x)抗NGF抗體；(xi)Nav1.7抑制劑；(xii)HCN抑制劑；(xiii)TRPV1拮抗劑；(xiv)Nav1.7生物製劑；及(xv)Nav1.8生物製劑；及其醫藥學上可接受之鹽；及(3)醫藥學上可接受之載劑。
Nav 1.7生物製劑意謂抑制Nav1.7通道之功能之蛋白質，包括但不限於抗體、奈米抗體及肽。Nav 1.8生物製劑意謂抑制Nav1.8通道之功能之蛋白質，包括但不限於抗體、奈米抗體及肽。
與本發明化合物組合使用之特定化合物包括：鈉離子通道抑制劑，包括但不限於利多卡因，包括利多卡因貼片；三環抗抑鬱劑，包括但不限於阿米曲替林；及SRI/NRI藥物，包括但不限於度洛西汀。
合適的類鴉片促效劑包括但不限於可待因(codeine)、芬太尼(fentanyl)、氫可酮、氫嗎啡酮(hydromorphone)、左啡諾(levorphanol)、嘜啶(meperidine)、美沙酮(methadone)、嗎啡鹼(morphine)、羥考酮(oxycodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、丁基原啡因(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、地佐辛(dezocine)、納布啡(nalbuphine)、戊唑星(pentazocine)及曲馬多(tramadol)。
合適的類鴉片拮抗劑包括但不限於納曲酮(naltrexone)及納洛酮(naloxone)。
合適的鈣通道拮抗劑包括但不限於氨氯地平(Amlodipine)、地爾硫卓(Diltiazem)、非洛地平(Felodipine)、加巴噴丁、伊拉地平(Isradipine)、尼卡地平(Nicardipine)、硝苯地平(Nifedipine)、尼索地平(Nisoldipine)、普瑞巴林、維拉帕米(Verapamil)及澤康替德(ziconitide)。
合適的NMDA受體拮抗劑包括但不限於氯胺酮(ketamine)、美沙酮(methadone)、美金剛(memantine)、金剛胺(amantadine)及右甲嗎喃(dextromethorphan)。
合適的COX-2抑制劑包括但不限於塞內昔布(celecoxib)、依他昔布(etoricoxib)及帕瑞昔布(parecoxib)。
合適的NSAID或非類固醇抗炎藥包括但不限於阿司匹林(aspirin)、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、依託度酸(etodolac)、非諾洛芬(fenoprofin)、氟吡洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮基布洛芬(ketoprofen)、甲氯芬那酸(meclofenamic)、甲芬那酸(mefenamic)、美洛昔康(meloxicam)、萘普生(萘普生)、萘普生鈉(naproxen sodium)、奧沙普嗪(oxaprozin)、吡羅昔康(piroxicam)、舒林酸(sulindac)及托美丁(tolmetin)。
合適的鎮痛劑包括但不限於乙醯胺苯酚及度洛西汀(duloxetine)。
以上組合不僅包括本發明化合物與一種其他活性化合物的組合，且亦包括本發明之化合物與兩種或更多種其他活性化合物的組合。非限制性實例包括化合物與兩種或更多種選自以下之活性化合物之組合：類鴉片促效劑；類鴉片拮抗劑；鈣通道拮抗劑；NMDA受體促效劑； NMDA受體拮抗劑；COX-2選擇性抑制劑；非類固醇抗炎藥(NSAID)；及鎮痛劑。
本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可與脊髓刺激療法及皮膚刺激療法組合使用。
本發明亦提供一種用於治療或預防Nav1.8鈉離子通道活性介導之病症、疾病或病狀之方法，該方法包含向需要此類治療或處於罹患Nav1.8鈉離子通道活性介導之疾病風險下之患者投與治療有效量之Nav1.8鈉離子通道活性抑制劑及一定量之一或多種活性成分，使得其合起來產生有效緩解。
在本發明之另一態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含Nav1.8鈉離子通道活性抑制劑及一或多種活性成分以及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
因此，根據本發明之另一態樣，提供一種Nav1.8鈉離子通道活性抑制劑及一或多種活性成分之用途，其用於製造用於治療或預防Nav1.8鈉離子通道活性介導之病症、疾病或病狀的藥物。在本發明之其他或替代態樣中，因此提供一種產物，其包含呈組合製劑形式之Nav1.8鈉離子通道活性抑制劑及一或多種活性成分，其同時、單獨或依序使用以治療或預防Nav1.8鈉離子通道活性介導之病症、疾病或病狀。此種組合製劑可例如呈雙包裝形式。
應瞭解，對於治療或預防疼痛病狀、搔癢病狀及咳嗽病狀而言，本發明化合物可結合有效治療該疾病、病症或病狀之另一藥劑使用。
本發明亦提供一種用於治療或預防疼痛病狀、搔癢病狀及 咳嗽病狀之方法，該方法包含向需要此類治療之患者投與一定量之本發明化合物及一定量之有效威脅該病症、疾病或病況之另一藥劑，使得其合起來產生有效緩解。
本發明亦提供一種用於治療或預防疼痛病狀、搔癢病狀及咳嗽病狀之方法，該方法包含向需要此類治療之患者投與一定量之本發明化合物及一定量之適用於治療該特定病狀、病症或疾病之另一藥劑，使得其合起來產生有效緩解。
術語「治療有效量」意謂將引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之細胞、組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應之結構式I之化合物的量，該生物或醫學反應包括所治療的病症之症狀緩解。本發明之新穎治療方法係用於熟習此項技術者所已知之病症。術語「哺乳動物」包括人類及伴侶動物，諸如狗及貓。
式I化合物與第二活性成分之重量吡可變化且將視各成分之有效劑量而定。一般而言，將使用各自之有效劑量。因此，舉例而言，當式I化合物與COX-2抑制劑組合時，式I化合物與COX-2抑制劑之重量吡一般將在約1000：1至約1：1000，較佳約200：1至約1：200之範圍內。式I化合物與其他活性成分之組合一般亦將在前述範圍內，但在各情況下，應使用各活性成分之有效劑量。
合成方法
以下反應流程及實例說明可用於合成本發明中描述之結構式I之化合物之方法。提供此等反應流程及實例以說明本發明且不應理解為以任何方式限制本發明。除非另外規定，否則所有取代基均如上文所定義。基於有 機合成文獻中已知之合成轉化之幾種策略可用於製備結構式I之化合物。本發明之範疇由所附申請專利範圍限定。
儀器
在配備有選自以下之管柱之Gilson GX-281上進行逆相層析：Phenomenex Synergi C18(150mm x 30mm x 4微米)、YMC-Actus Pro C18(150mm x 30mm x 5微米)、Xtimate C18(150mm x 25mm x 5微米)、Boston Green ODS(150mm x 30mm x 5微米)、XSELECT C18(150mm x 30mm x 5微米)及Waters XSELECT C18(150mm x 30mm x 5微米)。條件包括高pH(0-100%乙腈/水溶離劑，包含0.1% v/v 10mM NH4CO3或0.05% NH4OH)或低pH(0-95%乙腈/水溶離劑，包含0.1% v/v TFA)，且針對一些實例進行標註。
SFC對掌性拆分係在Sepiate Prep SFC 100、Multigram II(MG II)、THAR80 prep SFC或Waters SFC(80、200或350)上使用以下條件進行：對掌性方法A：AD-H管柱，30% EtOH(0.1% NH3．H2O)/CO2；對掌性方法B：IC管柱，45% EtOH(0.1% NH3．H2O)/CO2；對掌性方法C：AD-H管柱，30% EtOH/CO2；對掌性方法D：AD-H管柱，25% EtOH(0.1% NH3．H2O)/CO2；對掌性方法E：AD-H管柱，5-40% EtOH(0.05% DEA)/CO2；對掌性方法F：WHELK-01管柱，30% EtOH(0.1% NH3．H2O)/CO2；對掌性方法G：AD-H管柱，20% MeOH/CO2；對掌性方法H：OJ-H管柱，25% EtOH(0.1% NH3．H2O)/CO2；對掌性方法I：AD-H管柱，40% EtOH/CO2；對掌性方法J：OJ-H管柱，15% EtOH(0.1% NH3．H2O)/CO2；對掌性方法K：IG-3管柱，40% EtOH/CO2；對掌性方法 L：AD-H管柱，30% MeOH/CO2；對掌性方法M：AD-H管柱，30% MeOH(0.05% DEA)/CO2；對掌性方法N：OJ-H管柱，20% EtOH(0.1% NH3．H2O)/CO2；對掌性方法O：AD-H管柱，15% MeOH(0.1% NH3．H2O)/CO2；對掌性方法P：AD-H管柱，30% MeOH(0.1% NH3．H2O)/CO2；對掌性方法Q：AD-H管柱，25% MeOH(0.1% NH3．H2O)/CO2；對掌性方法R：OD-H管柱，25% EtOH(0.1% NH3．H2O)/CO2；對掌性方法S：WHELK-01管柱，50% EtOH(0.1% NH3．H2O)/CO2；對掌性方法T：AD-H管柱，20% EtOH/CO2；對掌性方法U：AS-H管柱，25% MeOH/CO2；對掌性方法V：AD-H管柱，40% MeOH/CO2；對掌性方法W：OJ-H管柱，15% MeOH/CO2；對掌性方法X：IA管柱，40% MeOH/CO2；對掌性方法Y：AD-H管柱，40% MeOH(0.05% DEA)/CO2；對掌性方法Z：AS-H管柱，20% MeOH/CO2；對掌性方法AA：AD-H管柱，35% EtOH(0.1% NH3．H2O)/CO2；對掌性方法AB：AD-H管柱，35% MeOH(0.1% NH3．H2O)/CO2；對掌性方法AC：IC管柱，30% EtOH(0.1% NH3．H2O)/CO2；對掌性方法AD：OD-H管柱，40% EtOH(0.1% NH3．H2O)/CO2；對掌性方法AE：OD-H管柱，30% EtOH/CO2；對掌性方法AF：AD-H管柱，35% EtOH/CO2；對掌性方法AG：AD-H管柱，13% MeOH/CO2；對掌性方法AH：AD-H管柱，15-25% MeOH/CO2；對掌性方法AI：OJ-H管柱，15-25% MeOH/CO2；對掌性方法AJ：IC管柱，20% MeOH/CO2；對掌性方法AK：Chiral Technologies SFC-B(P4VP)，10% MeOH/CO2；對掌性方法AL：OJ-H管柱，10% MeOH/CO2；對掌性方法AM：AD-H管柱，10% MeOH/CO2；對掌性方法AN：AD-H管柱，35% MeOH/CO2；對掌性方法AO：AD-H 管柱，5% MeOH/CO2；對掌性方法AP：AD-H管柱，25% EtOH/CO2；對掌性方法AQ：WHELK-01管柱，20% EtOH/CO2；對掌性方法AR：OD-H管柱，15% EtOH/CO2。
LC/MS測定係在配備有TUV及MS偵測器之Waters Classing Aquity系統與Waters SQD質譜儀、Shimadzu 20 UV 254及220nM與Shimadzu 2010或2020質譜儀或配備有DAD/ELSD及G6110 MSD之Agilent 1200 HPLC上使用以下條件中之一者進行：1)Ascentis Express C18(3 x 50mm)2.7μm管柱，使用含有以下之移動相：A：0.05% TFA/水，及B：0.05% TFA/乙腈，其中梯度為90：10(A：B)至5：95(A：B)6min，流速為1.8mL/min，在210nm下UV偵測；2)Aquity BEH C18，(1.0 x 50mm)1.7μm管柱，使用含有以下之移動相：A：0.05% TFA/水，及B：0.05% TFA/乙腈，其中梯度為90：10(A：B)至5：95(A：B)2min，流速為0.3mL/min，在215nm下UV偵測；3)Agilent YMC J'Sphere H- 80(3 x 50mm)5μm管柱，使用含有以下之移動相：A：0.1% TFA/水，及B：乙腈，其中梯度為95：5(A：B)至0：100(A：B)3.6min，及0：100(A：B)0.4min，流速為1.4mL/min，在254及220nm下UV偵測，以及Agilent 1100四極質譜儀；4)Agilent TC-C18(2.1 x 50mm)5μm管柱，使用含有以下之移動相：A：0.0375% TFA/水，及B：0.01875% TFA/乙腈，其中梯度為90：10(A：B)0.4min至90：10至0：100(A：B)3min，及10：90(A：B)0.6min，流速為0.8mL/min，在254及220nm下UV偵測，以及Agilent 6110四極質譜儀。
除非另外規定，否則根據標準分析技術，使用以下來獲取質子或1H NMR：配備有Varian 400 ATB PFG 5mm、Nalorac DBG 400-5 或Nalorac IDG 400-5探針之Varian Unity-Inova 400MHz NMR光譜儀；配備有Auto X ID PFG探針5mm之Varian-400MHz MR光譜儀；配備有PFG 4Nuc探針5mm之Varian 400MHz VNMRS光譜儀；或配備有PABBO探針5mm之Bruker AvanceIII 500MHz光譜儀，且報導光譜分析之結果。化學位移(δ)值以德耳塔(δ)，單位百萬分率(ppm)報導。1H NMR波譜之化學位移係相對於殘餘未氘化溶劑(在δ 7.26ppm下提及之CDCl3；在δ 2.50ppm下提及之DMSO d-6；及在δ 3.31ppm下提及之CD3OD)之訊號給出。藉由以下縮寫報導多重峰：s=單峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，dd=雙重二重峰，m=多重峰或非相等共振之重疊。耦合常數(J)以赫茲(Hz)為單位報導。
縮寫
AcOH為乙酸；aq.為水溶液；OAc為乙酸酯基；BH3 DMS為甲硼烷二甲基硫醚；Boc為三級丁氧羰基；Calc'd為計算值；CDI為1,1'-羰基-二咪唑，DAST為三氟化二乙基胺基硫；DCE為二氯乙烷；DCM為二氯甲烷；DEA為二乙醇胺；Deoxoflour為三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫；DIEA為N,N-二異丙基乙胺；DMA為二甲基乙醯胺；DME為二甲氧基乙烷；DMF為二甲基甲醯胺；DMSO為二甲基甲醯胺；dppf為1,1'-雙(二苯膦基)-二茂鐵；EDC為1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基))-碳化二亞胺；Et2O為乙醚；EtOAc為乙酸乙酯；EtOH為乙醇；g為公克；h或hr為小時；HATU為1-[雙(二甲基-胺基)-亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽；Hex為己烷；HOAt為1-羥基-7-氮雜苯并三唑；HPLC為高效液相層析；IPA為異丙醇；iPrMgCl為氯化異丙基鎂；iPrMgCl-LiCl為氯化異丙基鎂氯化鋰錯合物；L為公升；LAH為氫化鋰鋁；LC/MS為液相層 析/質譜；LRMS為低解析度質譜；M為莫耳；Me為甲基；MeOH為甲醇；MeCN為乙腈；mg為毫克；mL為毫升；mmol為毫莫耳；NaHMDS為雙(三甲基矽基)胺基鈉；NH4OAc為乙酸銨，NMO為4-甲基
Figure 110121743-A0305-02-0117-159
啉N-氧化物；NMP為N-甲基吡咯啶酮；PCC為氯鉻酸吡啶；Pd/C為鈀/碳；Pd(dppf)Cl2為[1,1'-雙(二苯膦基)-二茂鐵]二氯化鈀(II)；Pd(PPh3)4為四(三苯基膦)鈀(0)；Pd(tBu3P)2為雙(三-三級丁基膦)鈀(0)；PE為石油醚；PG為保護基；prep為製備型；rt或RT為室溫；sat為飽和；SFC為超臨界流體層析；T3P為2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物；TBAF為氟化四丁銨；tBuXPhos Pd G3為甲磺酸[(2-二-三級丁基膦-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)；TEA為三乙胺；THF為四氫呋喃；Ti(OEt)4為乙醇鈦(IV)；Ti(OiPr)4為異丙醇鈦(IV)；TLC為薄層層析；TMS-重氮甲烷(Diazomethane)為三甲基矽基-重氮甲烷；及UV為紫外光。
如流程A中所說明，一般而言，可利用脫水試劑，諸如Ti(OEt)4或Ti(OiPr)4，藉由適當官能化的醛A-1與三級丁烷亞磺醯胺之間的縮合，得到中間物A-2，來製備本發明化合物。接著，可使中間物A-2與多種有機金屬親核試劑A-3反應，得到中間物A-4，其可在酸性條件下去保護，得到式A-5之胺。接著可利用醯胺偶合條件(Z=OH)或親核取代反應(Z=Cl)，使胺A-5與咪唑啶酮A-6結合在一起，得到式A-7化合物。在一些實施例中，在整個合成過程中可能需要移除保護基，諸如Boc。類型A-1之醛及類型A-3之有機金屬化合物為市售的或可由適當的中間物合成。
Figure 110121743-A0305-02-0118-9
如流程B中所說明，一般而言，可藉由用(COCl)2活化適當官能化之羧酸B-1或使該適當官能化的羧酸與胺B-2醯胺偶合，得到B-3之中間物，來製備本發明化合物。接著，此等中間物適合於與多種有機金屬親核試劑A-3反應，得到中間物B-4。接著，中間物B-4可在胺源及還原劑存在下進行還原胺化反應，得到A-5之中間物。在一些情況下，三級丁烷亞磺醯胺用作胺源且將需要在還原胺化之後去保護(在酸性環境中)。接著可利用醯胺偶合條件(Z=OH)或親核取代反應(Z=Cl)，使胺A-5與咪唑啶酮A-6結合在一起，得到式A-7化合物。在一些實施例中，在整個合成過程中可能需要移除保護基，諸如Boc。類型B-1之羧酸及類型A-3之有機金屬化合物為市售的或可由適當的中間物合成。
Figure 110121743-A0305-02-0119-10
中間物
中間物1
(3-氯-4-氟苯基)(2-(1-(三氟甲基)環丙基)噻唑-4-基)甲胺鹽酸鹽
Figure 110121743-A0305-02-0119-11
步驟1：(R)-N-((2-氯噻唑-4-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 將2-氯噻唑-4-甲醛(2.00g，13.6mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.64g，13.6mmol)溶解於THF(68mL)中，且接著添加Ti(OEt)4(5.68mL，27.1mmol)。攪拌混合物2小時，接著用鹽水稀釋，經由沙石過濾且用EtOAc萃取。經合併之有機層用飽和NH4Cl、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
步驟2：(R)-N-((3-氯-4-氟苯基)(2-氯噻唑-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 將2-氯-1-氟-4-碘苯(3.1mL，24mmol)溶解於THF(20mL)中且冷卻至0℃，接著在5min內緩慢添加iPrMgCl(8.0mL，16mmol，2M於THF中)。攪拌此混合物15min，接著在-25℃緩慢添加(R)-N-((2-氯噻唑-4-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.0g，8.0mmol)於甲苯(100mL)中之溶液。接著，使混合物升溫至室溫且在室溫攪拌1h。混合物用1N HCl淬滅且攪拌10min。接著，用EtOAc萃取混合物。經合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc：己烷)來純化，得到標題化合物。
步驟3：(R)-N-((3-氯-4-氟苯基)(2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)噻唑-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 將(R)-N-((3-氯-4-氟苯基)(2-氯噻唑-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.1g，3.0mmol)、Na2CO3(0.95g，9.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.1mg，1.5mmol)及4,4,6-三甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷(1.3mL，6.0mmol)溶解於THF(12mL)及水(3mL)中，且藉由鼓泡N2通入溶液10min來脫氣。接著，經由微波輻照將混合物加熱至110℃持續1h。接著，混合物用飽和Na2CO3稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-75% EtOAc：己烷)來純化，得到標題化合物。
步驟4：(R)-N-((3-氯-4-氟苯基)(2-(1-(三氟甲基)環丙基)噻唑-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 使(R)-N-((3-氯-4-氟苯基)(2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)噻唑-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.50g，1.1mmol)及四氟硼酸二苯基-(甲基)鋶(0.42g，1.5mmol)於THF(12 mL)中之溶液冷卻至0℃。接著，在0℃於5min內添加NaHMDS(0.91mL，1.8mmol)，使反應物升溫至室溫。混合物藉由添加MeOH淬滅且真空濃縮。所得殘餘物經歷矽膠層析(0-80% EtOAc：己烷)，得到標題化合物。
步驟5：(3-氯-4-氟苯基)(2-(1-(三氟甲基)環丙基)噻唑-4-基)甲胺鹽酸鹽. 使(R)-N-((3-氯-4-氟苯基)(2-(1-(三氟甲基)環丙基)噻唑-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.52g，0.85mmol)於EtOAc(12mL)中之溶液冷卻至0℃。接著，鼓泡HCl氣體通入混合物持續15秒直至飽和。接著真空濃縮混合物，得到標題化合物。
中間物2A(R或S)-6-(胺基(3-氯-4-氟苯基)甲基)2-氰基吡啶鹽酸鹽
Figure 110121743-A0305-02-0121-12
步驟1：(R)-N-((6-溴吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 在0℃，向6-溴吡啶甲醛(1.0g，5.4mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.78g，6.4mmol)於THF(20mL)中之混合物中，添加Ti(OEt)4(2.2mL，11mmol)。在室溫攪拌所得混合物3h，接著用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌且過濾。用EtOAc萃取濾液。經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到標題化合物。
步驟2：(R)-N-((6-溴吡啶-2-基)(3-氯-4-氟苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 在-45℃，向(R)-N-((6-溴吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.75g，2.6mmol)於甲苯(20mL)中之溶液中，添加 溴化(3-氯-4-氟苯基)-鎂(7.8mL，7.8mmol，1M)。在-45℃攪拌混合物2h，接著用飽和NH4Cl淬滅。接著，混合物用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型矽膠TLC(2：1 EtOAc：PE)純化，得到標題化合物。
步驟3：(R)-N-(-(3-氯-4-氟苯基)(6-氰基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 向(R)-N-((6-溴吡啶-2-基)(3-氯-4-氟苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.13g，0.32mmol)及Zn(CN)2(0.19g，1.6mmol)於NMP(6mL)中之混合物中，添加Pd(tBu3P)2(45mg，0.089mmol)。藉由微波將混合物加熱至130℃持續10min。接著，過濾反應物。將水添加至濾液，且用EtOAc萃取混合物。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由逆相HPLC(55：45至35：65；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾，得到標題化合物：第一溶離非鏡像異構物2A1(R)-N-((R或S)-(3-氯-4-氟苯基)(6-氰基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
步驟4：(R或S)-6-(胺基(3-氯-4-氟苯基)甲基)2-氰基吡啶. 在15℃攪拌2A1(R)-N-(-(3-氯-4-氟苯基)(6-氰基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.22g，0.60mmol)於HCl(0.50mL，2.0mmol，4N於MeOH中)及THF(3mL)中之溶液1h。真空濃縮反應混合物，得到呈鹽酸鹽之標題化合物。
中間物2B
(R或S)-6-(胺基(3-氯-4-氟苯基)甲基)2-氰基吡啶鹽酸鹽
Figure 110121743-A0305-02-0123-13
步驟1：(R)-N-((R或S)-(3-氯-4-氟苯基)(6-氰基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 向(R)-N-((6-溴吡啶-2-基)(3-氯-4-氟苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.13g，0.32mmol，如在中間物2A中製備)及Zn(CN)2(0.19g，1.6mmol)於NMP(6mL)中之混合物中，添加Pd(tBu3P)2(45mg，0.089mmol)。藉由微波將混合物加熱至130℃持續10min。過濾反應物且向濾液中添加水隨後用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由逆相HPLC(55：45至35：65；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾，得到標題化合物：第二溶離非鏡像異構物2B1(R)-N-((R或S)-(3-氯-4-氟苯基)(6-氰基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
步驟2：(R或S)-6-(胺基(3-氯-4-氟苯基)甲基)2-氰基吡啶. 在15℃攪拌2B1(R)-N-((R或S)-(3-氯-4-氟苯基)(6-氰基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.22g，0.60mmol)於HCl(0.50mL，2.0mmol，4N於MeOH中)及THF(3mL)中之溶液1h。真空濃縮反應物，得到呈鹽酸鹽之中間物2B(R或S)-6-(胺基(3-氯-4-氟苯基)甲基)2-氰基吡啶。
中間物3
6-(二氟甲基)-5-氟吡啶甲醛
Figure 110121743-A0305-02-0124-14
步驟1：6-氯-2-(二氟甲基)-3-氟吡啶. 在0℃，向6-氯-3-氟-吡啶甲醛(2.0g，12mmol)於CHCl3(35mL)中之溶液中，減緩添加DAST(5.0mL，7.6mmol)。混合物經脫氣且用N2回填(三次)。接著在室溫攪拌混合物12h，用水淬滅且用DCM萃取。真空濃縮經合併之有機相，得到標題化合物。
步驟2：2-(二氟甲基)-3-氟-6-乙烯基吡啶. 向6-氯-2-(二氟-甲基)-3-氟吡啶(2.2g，12mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(3.2g，24mmol)及K2CO3(3.4g，24mmol)於THF(25mL)及水(0.1mL)中之混合物中，添加Pd(dppf)Cl2(0.89g，1.21mmol)。在80℃攪拌混合物12h。接著過濾混合物，且真空濃縮濾液，得到標題化合物。
步驟3：6-(二氟甲基)-5-氟吡啶甲醛. 在室溫攪拌2-(二氟甲基)-3-氟-6-乙烯基吡啶(1.8g粗物質)、NMO(2.4g，21mmol)及OsO4(0.033mL，0.10mmol)於THF(25mL)及水(5mL)中之混合物2h。接著，向混合物中添加NaIO4(11g，52mmol)，且在室溫攪拌反應物2h。接著，混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
中間物4
(3-氯-4-氟苯基)(5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲胺
Figure 110121743-A0305-02-0125-15
步驟1：6-氯-5-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶甲醯胺. 向6-氯-5-氟吡啶甲酸(5.0g，28mmol)於DCM(20mL)中之混合物中，添加CDI(5.5g，34mmol)。攪拌混合物1h。接著添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(3.3g，34mmol)及TEA(12mL，85mmol)。在室溫攪拌混合物16h，接著用水稀釋且用DCM萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-30% EtOAc：PE)來純化，得到標題化合物。
步驟2：5-氟-N-甲氧基-N-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲醯胺. 向6-氯-5-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶甲醯胺(3.0g，14mmol)、tBuXPhos Pd G3(1.0g，1.4mmol)及Cs2CO3(9.4g，29mmol)於甲苯(20mL)中之混合物中，添加2,2,2-三氟乙醇(1.1g，11mmol)。在80℃攪拌混合物16h。接著過濾混合物，且真空濃縮濾液。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-30% EtOAc：PE)來純化，得到標題化合物。
步驟3：(3-氯-4-氟苯基)(5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲酮. 在0℃，向4-溴-2-氯-1-氟苯(2.4g，12mmol)於THF(5mL)中之溶液中，添加iPrMgCl(6.5mL，8.5mmol)，且在室溫攪拌混合物1h。接著，添加5-氟-N-甲氧基-N-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲醯胺(1.5g，5.3mmol)於THF(5mL)中之溶液，且在室溫攪拌所得混合物16h。接著添加飽和NH4Cl，且用EtOAc萃取混合物。經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-30% EtOAc：PE)來純 化，得到標題化合物。
步驟4：(3-氯-4-氟苯基)(5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲胺. 向30mL微波小瓶中之(3-氯-4-氟苯基)(5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲酮(0.30g，0.85mmol)於EtOH(5mL)中之溶液中，添加NH4OAc(0.99g，13mmol)及NaBH3CN(80mg，1.3mmol)。攪拌混合物，且在微波反應器中於130℃將其加熱持續10min。接著，真空濃縮反應混合物，隨後用2N NaOH處理直至pH>10。接著用EtOAc萃取溶液。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-30% EtOAc：PE)來純化，得到標題化合物。
中間物5
1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸
Figure 110121743-A0305-02-0126-16
步驟1：1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯. 向1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.0g，7.1mmol)及K2CO3(2.0g，14mmol)於MeCN(10mL)中之混合物中，添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(2.5g，11mmol)。在80℃攪拌所得混合物18h。接著藉由添加水來淬滅反應物，且用EtOAc萃取所得混合物。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得粗產物藉由矽膠層析(31% EtOAc：PE)純化，得到標題化合物。
步驟2：1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸. 向1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.0g，4.5mmol)於EtOH(5mL)及水(5 mL)之溶液中之混合物中，添加NaOH(0.36g，9.0mmol)。在80℃攪拌所得混合物30min。接著真空濃縮混合物。將所得殘餘物溶解於EtOAc中，且用鹽酸(0.5M)洗滌。分離有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到標題化合物。
中間物6
5-氟-4-(三氟甲基)吡啶甲醛
Figure 110121743-A0305-02-0127-17
步驟1：5-氟-4-(三氟甲基)-2-乙烯基吡啶. 向2-氯-5-氟-4-(三氟甲基)吡啶(1.0g，5.0mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(1.0g，7.5mmol)及K2CO3(1.4g，10mmol)於二
Figure 110121743-A0305-02-0127-160
烷(15mL)及水(1.5mL)中之混合物中，添加Pd(dppf)Cl2(0.37g，0.50mmol)。在100℃攪拌混合物12h。接著添加水，且用EtOAc萃取混合物。經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
步驟2：5-氟-4-(三氟甲基)吡啶甲醛. 在室溫攪拌5-氟-4-(三氟甲基)-2-乙烯基吡啶(0.96g粗物質)、NMO(1.2g，10mmol)及OsO4(2.5mL，0.25mmol)於THF(20mL)及水(10mL)中之混合物12h。接著添加NaIO4(3.2g，15mmol)，且在室溫攪拌混合物2h。向混合物中添加水，隨後用DCM萃取。經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
中間物7
(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-氯-6-環丙基吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽
Figure 110121743-A0305-02-0128-18
步驟1：5-溴-3-氯-2-環丙基吡啶. 向溴化環丙基鎂(8.1mL，4.0mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加含氯化鋅(0.55g，4.0mmol)之THF(15mL)。在室溫攪拌反應混合物1h，接著一次性添加2,5-二溴-3-氯吡啶(1.0g，3.7mmol)及Pd(PPh3)4(0.43g，0.37mmol)。在室溫攪拌混合物10h，接著用水稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-10% EtOAc：PE)來純化，得到標題化合物。
步驟2：(R)-N-((3-氯-2,4-二氟苯基)(5-氯-6-環丙基吡啶-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 在0℃，向5-溴-3-氯-2-環丙基吡啶(0.38g，1.7mmol)於THF(3mL)中之溶液中，添加iPrMgCl-LiCl(1.2mL，1.5mmol，1.3M於THF中)。攪拌混合物2h，接著添加(R)-N-(3-氯-2,4-二氟苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.42g，1.5mmol，來自實例52A及52B之步驟一)於THF(3mL)中之混合物。在0℃攪拌反應混合物2h，接著用NH4Cl稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-15% EtOAc：PE)來純化，得到標題化合物。
步驟3：(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-氯-6-環丙基吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽. 向(R)-N-((3-氯-2,4-二氟苯基)(5-氯-6-環丙基吡啶-3-基)甲基)- 2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.20g，0.46mmol)於MeOH(2mL)中之溶液中，添加HCl(2.0mL，8.0mmol，4N於MeOH中)。在室溫攪拌反應混合物1h，接著真空濃縮，得到標題化合物。
中間物8
5-氯-6-(三氟甲基)吡啶甲醛
Figure 110121743-A0305-02-0129-19
根據中間物6之程序之類似程序，以3,6-二氯-2-(三氟甲基)吡啶為起始物質，製備中間物8。
中間物9
(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽
Figure 110121743-A0305-02-0129-20
步驟1：3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼砸環戊-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶. 向3-氯-2-(三氟甲基)吡啶(2.0g，11mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼砸環戊烷)(4.2g，17mmol)於己烷(30mL)中之溶液中，添加4,4'-二-三級丁基-2,2'-二吡啶(0.30g，1.1mmol)及四氟硼酸雙(1,5-環辛二烯)銠(I)(0.37g，0.55mmol)。在65℃攪拌混合物18h，接著用水稀釋且用DCM萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由 矽膠層析(0-8% EtOAc：PE)來純化，得到標題化合物。
步驟2：3-氯-5-碘-2-(三氟甲基)吡啶. 向3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼砸環戊-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(1.0g，3.2mmol)於DME(15mL)中之溶液中，添加1-碘吡咯啶-2,5-二酮(2.2g，9.8mmol)、CuI(0.062g，0.32mmol)、1,10-啡啉(0.059g，0.32mmol)及K2CO3(0.90g，6.5mmol)。在50℃攪拌混合物12h，接著用水稀釋且用DCM萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型矽膠TLC(0-1% EtOAc：PE)純化，得到標題化合物。
步驟3：(R)-N-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 在-40℃，向3-氯-5-碘-2-(三氟-甲基)吡啶(0.28g，0.91mmol)於甲苯(3mL)中之溶液中，添加iPrMgCl-LiCl錯合物(0.65mL，0.85mmol，1.3M於THF中)。在-40℃攪拌混合物1h。接著，添加含(R)-N-((5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.18g，0.61mmol，來自實例7A及7B之步驟3)之甲苯(2mL)。在-40℃攪拌混合物，且接著緩慢升溫至29℃，且在29℃攪拌4h。接著，混合物用飽和NH4Cl淬滅且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型矽膠TLC(33% EtOAc：PE)純化，得到標題化合物。
步驟4：(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽. 向(R)-N-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.24g，0.50mmol)於MeOH(2mL)中之溶液中，添加HCl(2.0mL，8.0mmol，4N於MeOH中)。在室溫攪拌混合物11h，接著真空濃縮，得到標題化合物。
中間物10
(3-氯-4-氟苯基)(順式-2,6-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲胺
Figure 110121743-A0305-02-0131-21
步驟1：順式-2,6-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-甲酸甲酯. 向順式-2,6-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯(0.20g，1.2mmol)及K2CO3(0.32g，2.3mmol)於MeCN(10mL)中之混合物中，添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.41g，1.7mmol)。在100℃攪拌所得混合物12h。接著添加水，且用EtOAc萃取混合物。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得粗產物藉由矽膠層析(0-10% EtOAc：PE)純化，得到標題化合物。
步驟2：順式-2,6-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-甲酸. 在25℃，向順式-2,6-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-甲酸甲酯(0.31g，1.2mmol)於MeOH(2.5mL)及THF(2.5mL)中之混合物中，添加NaOH水溶液(0.61mL，3.7mmol，6M)。在25℃攪拌反應物12h，真空濃縮，且將其溶解於水中。用DCM萃取混合物。接著向水性混合物中添加HCl(1M)直至pH約3，且用EtOAc萃取混合物。分離經合併之EtOAc層且真空濃縮，得到標題化合物。
步驟3：順式-N-甲氧基-N,2,6-三甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-甲醯胺. 向順式-2,6-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-甲酸(0.29g，1.2mmol)於DCM(15mL)中之混合物中，添加二(1H-咪唑-1-基)甲酮 (0.24g，1.5mmol)。在室溫攪拌混合物1h，接著添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.14g，1.4mmol)及TEA(0.32mL，2.3mmol)。攪拌所得混合物12h，接著真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-30% EtOAc：PE)來純化，得到標題化合物。
步驟4：(3-氯-4-氟苯基)(順式-2,6-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲酮. 在0℃，向順式-N-甲氧基-N,2,6-三甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-甲醯胺(0.30g，1.0mmol)於THF(5mL)中之混合物中，添加溴化(3-氯-4-氟苯基)鎂(0.71g，3.0mmol)。在0℃攪拌混合物1.5h，接著用飽和NH4Cl淬滅且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-20% EtOAc：PE)來純化，得到標題化合物。
步驟5：(3-氯-4-氟苯基)(順式-2,6-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲胺. 在25℃，向(3-氯-4-氟苯基)(順式-2,6-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲酮(0.28g，0.77mmol)及NH4OAc(0.89g，12mmol)於EtOH(8mL)中之混合物中，添加NaCNBH3(73mg，1.2mmol)。在微波下在130℃攪拌混合物15min。接著真空濃縮混合物，且所得殘餘物藉由製備型矽膠TLC(10% DCM：MeOH)純化，得到標題化合物。
中間物11
1-(3-氯-4-氟苯基)-2-((4,4-二氟環己基)氧基)乙-1-酮
Figure 110121743-A0305-02-0133-22
步驟1：1-(3-氯-4-氟苯基)-2-重氮乙-1-酮. 在90℃攪拌3-氯-4-氟苯甲酸(1.0g，5.7mmol)於SOCl2(10mL)中之混合物2h。接著減壓蒸發溶劑。將所得粗殘餘物溶解於THF(10mL)及MeCN(10mL)中且冷卻至0℃。接著添加TMS-重氮甲烷(5.7mL，11mmol)，且使反應混合物升溫至室溫且攪拌1h。添加水，且用EtOAc萃取混合物。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
步驟2：1-(3-氯-4-氟苯基)-2-((4,4-二氟環己基)氧基)乙-1-酮. 向1-(3-氯-4-氟苯基)-2-重氮乙-1-酮(0.10g粗物質)及4,4-二氟環己醇(0.10g，0.76mmol)於甲苯(2mL)中之混合物中，添加三氟甲磺酸銦(iii)(28mg，0.050mmol)。在20℃攪拌所得混合物18h。真空濃縮混合物且接著藉由製備型矽膠TLC(1：5 EtOAc：PE)純化，得到標題化合物。
中間物12
2-(四氫-2H-哌喃-3-基)乙酸
Figure 110121743-A0305-02-0133-24
步驟1：2-(四氫-2H-哌喃-3-基)乙酸. 將2-(四氫-2H-哌喃-3-基)乙酸甲酯(0.60g，3.8mmol)溶解於MeOH(10mL)中，接著添加含LiOH．H2O(0.32g，7.6mmol)之水(2mL)。在室溫攪拌反應物10h，接 著用3M HCl酸化直至pH=2，且用EtOAc萃取。經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
中間物13
1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-甲醛
Figure 110121743-A0305-02-0134-25
步驟1：2-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯. 在室溫，向CDI(1.4g，8.7mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加1-(三級丁氧羰基)哌啶-2-甲酸(1.0g，4.4mmol)持續1h。接著添加DIEA(2.3mL，13mmol)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.64g，6.5mmol)，且在室溫攪拌所得混合物2h。接著添加水且用DCM萃取混合物。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由矽膠層析(26% EtOAc：PE)純化，得到標題化合物。
步驟2：N-甲氧基-N-甲基哌啶-2-甲醯胺. 向2-(甲氧基-(甲基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.40g，1.5mmol)於DCM(2mL)中之混合物中，添加TFA(3.0mL，39mmol)。在室溫攪拌所得混合物90min，接著真空濃縮，得到標題化合物。
步驟3：N-甲氧基-N-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-甲醯胺. 向N-甲氧基-N-甲基哌啶-2-甲醯胺(0.22g粗物質)及K2CO3(0.35g，2.6mmol)於MeCN(6mL)中之混合物中，添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.89g，3.8mmol)。在室溫攪拌所得混合物4h。接著添加水，且用EtOAc萃取混合物。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾 且真空濃縮。所得粗產物藉由矽膠層析(15% EtOAc：PE)純化，得到標題化合物。
步驟4：1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-甲醛. 在0℃，向N-甲氧基-N-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-甲醯胺(1.2g，4.7mmol)於THF(20mL)中之混合物中，添加LAH(0.27g，7.1mmol)。在0℃攪拌所得混合物1h，接著過濾，且濃縮至乾燥。用水稀釋所得殘餘物，且用EtOAc萃取混合物。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
中間物14
7,7-二氟雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-甲醛
Figure 110121743-A0305-02-0135-26
步驟1：7,7-二氟-3-碘雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯. 根據與實例30之合成類似的程序，以4-碘-2-甲基苯甲酸為起始物質，製備標題化合物。
步驟2：7,7-二氟雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-甲醛. 向在0℃之7,7-二氟-3-碘雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯(1.0g，4.0mmol)及THF(20mL)之攪拌溶液中，添加iPrMgCl(3.0mL，6.0mmol，2.0M於THF中)。在0℃攪拌溶液20分鐘，接著添加DMF(0.92mL，12mmol)。在0℃攪拌反應物30分鐘，接著用HCl水溶液(1N)淬滅且接著用EtOAc萃取。有機層用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
中間物15
4-(胺基(3-氯-4-氟苯基)甲基)苯甲腈鹽酸鹽
Figure 110121743-A0305-02-0136-27
步驟1：(S)-N-(4-氰基苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 將4-甲醯基苯甲腈(1.3g，10mmol)及(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.2g，10mmol)溶解於THF(50mL)中，且接著添加Ti(OiPr)4(5.9mL，20mmol)。攪拌此混合物2h，接著用鹽水稀釋，經由沙石過濾且用EtOAc萃取。經合併之有機層用飽和NH4Cl、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
步驟2：4-(胺基(3-氯-4-氟苯基)甲基)苯甲腈鹽酸鹽. 根據與實例29之合成類似的程序，以(S)-N-(4-氰基苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺為起始物質，製備標題化合物。
中間物16
N-甲氧基-N,1-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0136-28
根據與實例66A及66B中之合成類似的程序，以1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸為起始物質，製備標題化合物。
中間物17
N-甲氧基-N,1-二甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0137-29
向1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(1.0g，5.2mmol)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.50g，5.2mmol)於EtOAc(26mL)中之溶液中添加T3P®(6.1mL，10mmol)。接著添加DIEA(2.7mL，15mmol)，且攪拌反應物12h。接著反應混合物用飽和磷酸二氫鉀稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
中間物18
N-甲氧基-N,4-二甲基-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0137-30
根據與中間物17之合成類似的程序，以4-甲基-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸為起始物質，製備N-甲氧基-N,4-二甲基-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺。
中間物19
1-甲基-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酸
Figure 110121743-A0305-02-0137-31
在室溫，向2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酸(0.25g，1.3mmol)於EtOH(15mL)中之溶液中，添加乙酸(0.36mL，6.3mmol，冰的)及甲酸(0.38g，13mmol)。在70℃加熱反應混合物2h。接著將混合物冷卻至室溫，且添加NaBH3CN(0.24g，3.8mmol)。在室溫攪拌反應物15h，且接著藉由添加水來淬滅。用EtOAc萃取混合物。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
中間物20
6-(二氟甲氧基)-5-氟菸鹼醛
Figure 110121743-A0305-02-0138-32
步驟1：5-溴-2-(二氟甲氧基)-3-氟吡啶. 向5-溴-3-氟吡啶-2-醇(2.0g，10mmol)於MeCN(20mL)中之溶液中，添加NaH(0.54g，14mmol，60%於礦物油中)。在室溫攪拌混合物20分鐘，接著添加CsF(0.16g，1.0mmol)，隨後逐滴添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸三甲基矽基酯(2.3mL，11mmol)。在室溫攪拌反應物2h，接著用H2O淬滅且用Et2O萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-20% EtOAc：己烷)來純化，得到標題化合物。
步驟2：6-(二氟甲氧基)-5-氟菸鹼醛. 根據與中間物6之合成類似的程序，以5-溴-2-(二氟甲氧基)-3-氟吡啶為起始物質，製備標題化合物。
中間物21
(R)-N-((6-(二氟甲基)吡啶-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0139-33
向微波管中饋入6-(二氟甲基)菸鹼醛(1.0g，6.4mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.93g，7.6mmol)及Ti(OEt)4(4.0mL，19mmol)。經由微波輻照在90℃加熱混合物25min。接著添加水，且攪拌混合物30min，隨後經由Celite®墊過濾。用EtOAc萃取濾液。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc：己烷)來純化，得到標題化合物。
中間物22
(R)-N-((5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0139-34
根據與中間物21之合成類似的程序，以5-氟-6-(三氟甲基)菸鹼醛為起始物質，製備標題化合物。
中間物23
(R)-2-甲基-N-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0139-35
根據與中間物21之合成類似的程序，以2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醛為起始物質，製備標題化合物。
中間物24
3-氟-5-碘-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶
Figure 110121743-A0305-02-0140-36
向在0℃之2,3-二氟-5-碘吡啶(3.1g，13mmol)及2,2,2-三氟乙-1-醇(1.1mL，14mmol)於THF(20mL)中之溶液中，添加NaH(0.62g，16mmol，60%於礦物油中)。在0℃攪拌混合物30min，接著升溫至室溫且攪拌3h。接著將混合物分配於EtOAc與鹽水之間。經分離之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-20% EtOAc：己烷)來純化，得到標題化合物。
中間物25
5-氯-6-環丙基吡啶甲酸
Figure 110121743-A0305-02-0140-37
步驟1：5-氯-6-環丙基吡啶甲酸甲酯. 向6-溴-5-氯吡啶-2-甲酸甲酯(0.60g，2.4mmol)於1,4-二
Figure 110121743-A0305-02-0140-161
烷(8mL)中之溶液中，添加環丙基
Figure 110121743-A0305-02-0140-162
酸(boronic acid)(0.23g，2.6mmol)、Cs2CO3(1.6g，4.8mmol)及水(0.2mL)。用N2吹掃混合物5min。接著添加Pd(dppf)Cl2(0.16g，0.24mmol)，且將混合物加熱至80℃且攪拌5h。反應物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-10% EtOAc：己烷)來純化，得到標題化合物。
步驟2：5-氯-6-環丙基吡啶甲酸. 向5-氯-6-環丙基-吡啶甲 酸甲酯(0.30g，1.4mmol)於THF(3mL)中之溶液中，添加水(0.5mL)及NaOH(0.12g，2.9mmol)。在室溫攪拌混合物2h，接著加熱至40℃且攪拌30min。接著將混合物冷卻至室溫，且添加含1M HCl之H2O(2.9mL，2.9mmol)。接著反應混合物用Et2O萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
中間物26
2-(二氟甲氧基)嘧啶-5-甲醛
Figure 110121743-A0305-02-0141-38
步驟1：5-溴-2-(二氟甲氧基)嘧啶. 向5-溴嘧啶-2-醇(2.0g，11mmol)於MeCN(50mL)中之溶液中，添加K2CO3(6.4g，46mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(4.6g，23mmol)。在80℃攪拌反應混合物13h，接著用水稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-10% EtOAc：PE)來純化，得到標題化合物。
步驟2：2-(二氟甲氧基)嘧啶-5-甲醛. 以與中間物6之方式類似的方式，以5-溴-2-(二氟甲氧基)嘧啶為起始物質，製備標題化合物。
實例
實例1A及1B
(S)-N-((R)-2-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-2-側氧基咪唑啶 -4-甲醯胺及(S)-N-((S)-2-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0142-39
步驟1：2-溴-1-(3-氯-4-氟苯基)乙-1-酮. 在90℃攪拌3-氯-4-氟苯甲酸(5.0g，29mmol)於SOCl2(30mL)中之混合物2h。接著真空蒸發溶劑。將所得殘餘物溶解於DCM(50mL)中且冷卻至0℃，之後添加TMS-重氮甲烷(43mL，86mmol)。將反應混合物升溫至室溫，在室溫攪拌3h，且接著冷卻至0℃。接著添加HBr(20mL，120mmol)，小心地伴有氣體釋放(N2)。在攪拌30分鐘之後，藉由添加固體Na2CO3中和過量酸。接著添加NaHCO3水溶液，且用DCM萃取混合物。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且真空蒸發溶劑。所得粗產物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc：PE)純化，得到標題化合物。
步驟2. 2-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙-1-酮. 向2-溴-1-(3-氯-4-氟苯基)乙-1-酮(0.21g，0.82mmol)及3-氯-4-氟苯酚(0.10g，0.68mmol)於MeCN(3mL)中之混合物中，添加K2CO3(19g，1.4mmol)。在15℃攪拌所得混合物8h。接著反應混合物用水稀釋，且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且真空濃縮溶劑。所得殘餘物藉由製備型矽膠TLC(10% EtOAc：PE)純化，得到標題化合物。
步驟3：2-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙-1-胺. 向40mL微波小瓶中之2-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙-1-酮(0.12g，0.38mmol)於EtOH(3mL)中之溶液中，添加NH4OAc(0.44g， 5.7mmol)及NaBH3CN(0.036g，0.57mmol)。在微波反應器中在130℃攪拌混合物10min。接著濃縮反應混合物以移除大部分EtOH，用2N NaOH處理直至pH>10，且用EtOAc萃取。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
步驟4：(S)-N-((R及S)-2-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 在0℃，向2-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙-1-胺(0.12g粗物質)、(S)-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸(59mg，0.45mmol)及DIEA(0.20mL，1.1mmol)於DMF(4mL)中之混合物中，添加T3P®(0.48g，0.75mmol)。在15℃攪拌所得混合物1h。所得殘餘物藉由逆相HPLC(40：60至30：70；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾，得到標題化合物。
步驟5：(S)-N-((R或S)-2-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 藉由對掌性SFC(方法A)分離(S)-N-((R及S)-2-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，得到標題化合物：第一溶離非鏡像異構物1A(S)-N-((R或S)-2-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，及第二溶離非鏡像異構物1B(S)-N-((R或S)-2-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺。非鏡像異構物1A：LRMS m/z(M+H)：計算值430.1，觀測值430.0。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.61(dd,J=2.0,7.0Hz,1H),7.39-7.46(m,1H),7.26(t,J=9.0Hz,1H),7.16(t,J=9.0Hz,1H),7.09(dd,J=3.0,6.0Hz,1H),6.91(td,J=3.5,9.0Hz,1H),5.36(t,J=6.0Hz,1H),4.37(dd,J=6.5,10.0Hz,1H),4.27(d,J=6.0Hz,2H),3.83(t,J=9.5Hz,1H),3.45(dd,J=6.5,9.0Hz,1H)。非鏡像異 構物1B：LRMS m/z(M+H)：計算值430.1，觀測值430.0。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.46(d,J=7.0Hz,1H),7.27-7.31(m,1H),7.14(t,J=9.0Hz,1H),7.04(t,J=9.0Hz,1H),6.97(dd,J=3.0,6.0Hz,1H),6.77-7.81(m,1H),5.21(t,J=6.0Hz,1H),4.25(dd,J=6.0,10.0Hz,1H),4.13(d,J=6.0Hz,2H),3.68(t,J=9.5Hz,1H),3.32(dd,J=6.0,9.0Hz,1H)。
實例2A及2B
(R)-N-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺及(S)-N-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0144-40
步驟1：(R及S)-N-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 在0℃，向3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸(0.15g，1.0mmol)、雙(4-氯苯基)甲胺(0.30g，1.2mmol)及DIEA(0.57mL，3.2mmol)於DMF(4mL)中之溶液中，添加T3P®(1.3g，2.1mmol，50%於DMF中)。在室溫攪拌混合物12h，接著添加水，且用EtOAc萃取混合物。經合併之有機層用飽和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由逆相HPLC(5：95至95：5；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾，得到標題化合物。
步驟2：(R或S)-N-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 藉由對掌性SFC(方法B)拆分(R及S)-N-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，得到標題化合物：第一溶離鏡像異構物2A(R或S)-N-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯 胺，及第二溶離鏡像異構物2B(R或S)-N-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺。鏡像異構物2A：LRMS m/z(M+H)：計算值378.1，觀測值378.1。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ 7.47-7.53(m,1H),7.34-7.40(m,4H),7.23-7.28(m,4H),6.13-6.19(m,1H),4.83(s,1H),4.04-4.10(m,1H),3.54-3.59(m,1H),3.14-3.22(m,1H),2.62-2.66(m,3H)。鏡像異構物2B：LRMS m/z(M+H)：計算值378.1，觀測值378.1。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ 7.47-7.53(m,1H),7.34-7.40,(m,4H)7.23-7.27(m,4H),6.13-6.19(m,1H),4.83(s,1H),4.03-4.10(m,1H),3.57(t,J=9.5Hz,1H),3.16-3.20(m,1H),2.61-2.65(m,3H)。
實例3A及3B
(S)-N-((R)-(5-氯-6-(二氟甲基)吡啶-2-基)(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺及(S)-N-((S)-(5-氯-6-(二氟甲基)吡啶-2-基)(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0145-173
步驟1：3,6-二氯-2-(二氟甲基)吡啶. 在0℃，向3,6-二氯吡啶甲醛(1.5g，8.5mmol)於CHCl3(35mL)中之混合物中，緩慢添加DAST(3.4mL，26mmol)。混合物經脫氣且用N2回填(×3)。在室溫攪拌混合物12h，接著用NaHCO3及水淬滅。所得混合物用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
步驟2：3-氯-2-(二氟甲基)-6-乙烯基吡啶. 向3,6-二氯-2- (二氟甲基)吡啶(2.0g粗物質)及K2CO3(1.7g，12mmol)於二
Figure 110121743-A0305-02-0146-100
烷(21mL)及水(4.2mL)中之混合物中，添加Pd(dppf)Cl2(0.44g，0.61mmol)。在100℃攪拌混合物2h，接著過濾且濃縮，得到標題化合物。
步驟3：5-氯-6-(二氟甲基)吡啶甲醛. 在室溫攪拌3-氯-2-(二氟甲基)-6-乙烯基吡啶(1.5g粗物質)、NMO(1.9g，16mmol)及OsO4(0.025mL，0.079mmol)於THF(25mL)及水(5mL)中之溶液2h。接著添加NaIO4(8.5g，40mmol)，且在室溫攪拌混合物2h。接著，混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且真空濃縮溶劑，得到標題化合物。
步驟4：(R)-N-((5-氯-6-(二氟甲基)吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 在0℃，向5-氯-6-(二氟甲基)吡啶甲醛(1.1g粗物質)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.0g，8.6mmol)於THF(25mL)中之混合物中，添加Ti(OEt)4(2.8mL，14mmol)。在室溫攪拌所得混合物18h，接著用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌。過濾混合物，且將濾液濃縮至乾燥。所得粗產物藉由矽膠層析(23% EtOAc：PE)純化，得到標題化合物。
步驟5：(R)-N-((5-氯-6-(二氟甲基)吡啶-2-基)(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 在0℃，向3-氯-5-碘-2-(三氟-甲基)吡啶(1.4g，4.5mmol)於甲苯(3mL)中之溶液中，添加iPrMgCl-LiCl(3.1mL，4.1mmol，1.3M於THF中)。攪拌反應物2h，接著在-40℃添加(R)-N-((5-氯-6-(二氟甲基)吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.60g，2.0mmol)於甲苯(3mL)中之混合物。在-40℃攪拌反應混合物2h，接著濃縮。濃縮物藉由矽膠層析(25% EtOAc：PE)純化，得到標題化合物。
步驟6：(5-氯-6-(二氟甲基)吡啶-2-基)(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽. 將(R)-N-((5-氯-6-(二氟甲基)吡啶-2-基)(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.0g，2.1mmol)溶解於HCl(5mL，20mmol，4N於MeOH中)中，且在室溫攪拌1h。接著真空濃縮混合物，得到標題化合物。
步驟7：(S)-N-((R及S)-(5-氯-6-(二氟甲基)吡啶-2-基)(5-氯-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 在0℃，向(5-氯-6-(二氟-甲基)吡啶-2-基)(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽(0.10g粗物質)、(S)-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸(0.038g，0.29mmol)及DIEA(0.13mL，0.73mmol)於DMF(2mL)中之混合物中，添加T3P®(0.31g，0.49mmol，50%於EtOAc中)。在室溫攪拌所得混合物1h。殘餘物藉由逆相HPLC(35：65至65：35；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾，得到標題化合物。
步驟8：(S)-N-((R或S)-(5-氯-6-(二氟甲基)吡啶-2-基)(5-氯-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 藉由對掌性SFC(方法C)分離(S)-N-((R及S)-(5-氯-6-(二氟甲基)吡啶-2-基)(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，得到標題化合物：第一溶離非鏡像異構物3A(S)-N-((R或S)-(5-氯-6-(二氟甲基)吡啶-2-基)(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，及第二溶離非鏡像異構物3B(S)-N-((R或S)-(5-氯-6-(二氟甲基)吡啶-2-基)(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺。非鏡像異構物3A：LRMS m/z(M+H)：計算值484.0，觀測值484.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.10-9.14(m,1H),8.66(d,J=1.6Hz,1H),8.14(s,1H),8.03 (d,J=8.4Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),6.81-7.14(m,1H),6.42-6.48(m,1H),4.40(m,1H),3.80(t,J=9.6Hz,1H),3.47(m,1H)。非鏡像異構物3B：LRMS m/z(M+H)：計算值484.0，觀測值483.9。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.65(d,J=1.6Hz,1H),8.13(s,1H),8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),6.82-7.15(m,1H),6.44(s,1H),4.38-4.42(m,1H),3.79(t,J=9.6Hz,1H),3.43-3.47(m,1H)。
實例4A及4B
(S)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺及(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0148-174
步驟1：N-甲氧基-N-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺. 在0℃，向5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(1.5g，8.3mmol)於DMF(30mL)中之溶液中，添加DIEA(4.4mL，25mmol)及HATU(6.3g，17mmol)。攪拌混合物0.5h，接著添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.2g，12mmol)，且在室溫攪拌所得混合物另外2h。添加水，且用EtOAc萃取混合物。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且真空蒸發溶劑。所得粗產物藉由矽膠層析(10-100% EtOAc：PE)純化，得到標題化合物。
步驟2：(3-氯-4-氟苯基)(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲酮. 向N-甲氧基-N-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(0.60g，2.7 mmol)於THF(3mL)中之混合物中，添加溴化(3-氯-4-氟苯基)鎂(13mL，13mmol，1M於THF中)。在0℃攪拌混合物2h。接著添加NH4Cl水溶液，且用EtOAc萃取混合物。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且真空蒸發溶劑，得到標題化合物。
步驟3：(R)-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 向饋有含(3-氯-4-氟苯基)(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲酮(0.40g，1.4mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.25g，2.0mmol)之甲苯(3mL)之微波管中，添加Ti(OEt)4(0.56mL，2.7mmol)。在105℃微波處理混合物30min，且接著冷卻至室溫。將混合物溶解於THF(5mL)及水(0.01mL)中且冷卻至-78℃，隨後添加NaBH4(57mg，1.5mmol)。在-78℃攪拌混合物1h，接著在1小時內逐漸升溫至0℃，且在0℃攪拌1h。接著將混合物升溫至室溫，添加NaHCO3水溶液，且用EtOAc萃取混合物。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且真空蒸發溶劑。所得殘餘物藉由製備型矽膠TLC(50% EtOAc：PE)純化，得到標題化合物。
步驟4：(3-氯-4-氟苯基)(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲胺鹽酸鹽. 向(R)-N-((3-氯-4-氟苯基)(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.30g，0.75mmol)於MeOH(1mL)中之混合物中，添加HCl(3.0mL，12mmol，4M於MeOH中)。在室溫攪拌所得混合物1h，接著真空濃縮，得到標題化合物。
步驟5：(S)-N-((R及S)-(3-氯-4-氟苯基)(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 在0℃，向(3-氯-4-氟苯基)(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲胺鹽酸鹽(0.15g粗物質)、(S)-2-側氧基咪唑 啶-4-甲酸(89mg，0.68mmol)及DIEA(0.24mL，1.4mmol)於DMF(3mL)中之混合物中，添加T3P®(0.58g，0.91mmol，50%於EtOAc中)。在室溫攪拌所得混合物1h。殘餘物藉由逆相HPLC(35：65至55：45；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾，得到標題化合物。
步驟6：(S)-N-((R或S)-(3-氯-4-氟苯基)(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 藉由對掌性SFC(方法A)分離(S)-N-((R及S)-(3-氯-4-氟苯基)(5-(三氟-甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，得到標題化合物：第一溶離非鏡像異構物4A(S)-N-((R或S)-(3-氯-4-氟苯基)(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，及第二溶離非鏡像異構物4B(S)-N-((R或S)-(3-氯-4-氟苯基)(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺。非鏡像異構物4A：LRMS m/z(M+H)：計算值406.1，觀測值406.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.49(dd,J=2.0,6.8Hz,1H),7.21-7.37(m,2H),6.44-6.46(m,1H),6.35(s,1H),4.36(dd,J=6.0,10.0Hz,1H),3.78(t,J=9.6Hz,1H),3.45(dd,J=6.4,9.2Hz,1H)。非鏡像異構物4B：LRMS m/z(M+H)：計算值406.1，觀測值406.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.42-7.51(m,1H),7.22-7.34(m,2H),6.45(s,1H),6.37(s,1H),4.37(dd,J=6.0,10.0Hz,1H),3.79(t,J=9.6Hz,1H),3.47(m,1H)。
實例5A及5B
(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(1-(1-(三氟甲基)環丙基)哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺及(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(1-(1-(三氟甲基)環丙基)哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0151-175
步驟1：環戊-3-烯-1-甲酸苯甲酯. 向環戊-3-烯-1-甲酸(1.0g，8.9mmol)及K2CO3(2.5g，18mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液中，添加(溴甲基)苯(1.6g，9.4mmol)。在室溫攪拌反應物3h，接著用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
步驟2：3,4-二羥基環戊烷-1-甲酸苯甲酯. 向環戊-3-烯-1-甲酸苯甲酯(1.8g，8.9mmol)及NMO(1.3g，11mmol)於THF(24mL)及水(6mL)中之攪拌溶液中，添加OsO4(0.28mL，0.89mmol)。在室溫攪拌反應物12h，接著用飽和Na2SO3淬滅且用DCM萃取。經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物，該殘餘物藉由矽膠層析(50% EtOAc：PE)純化，得到標題化合物。
步驟3：4-側氧基-2-(2-側氧基乙基)丁酸苯甲酯. 向3,4-二羥基-環戊烷-1-甲酸苯甲酯(0.28g，1.2mmol)於THF(6mL)及水(2mL)中之攪拌溶液中，添加NaIO4(0.38g，1.8mmol)。在室溫攪拌反應物3h，接著用水稀釋且用DCM萃取。經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
步驟4：1-(1-(三氟甲基)環丙基)哌啶-4-甲酸苯甲酯. 向4-側氧基-2-(2-側氧基乙基)丁酸苯甲酯(0.30g，1.3mmol)及1-(三氟甲基)環丙胺鹽酸鹽(0.21g，1.3mmol)於EtOH(15mL)中之攪拌溶液中，添加NaHCO3(0.22g，2.6mmol)。在室溫攪拌反應物15min，接著在室溫向混合物中添加NaCNBH3(80mg，1.3mmol)。接著在50℃攪拌反應物48 h，用水淬滅且用DCM萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物，該殘餘物藉由製備型矽膠TLC(15% EtOAc：PE)純化，得到標題化合物。
步驟5：1-(1-(三氟甲基)環丙基)哌啶-4-甲酸. 在室溫，向1-(1-(三氟甲基)環丙基)哌啶-4-甲酸苯甲酯(0.21g，0.64mmol)於MeOH(3mL)及水(1.5mL)中之攪拌溶液中，添加NaOH(0.13g，3.2mmol)。在室溫攪拌反應物2h。其1M HCl將反應混合物之pH調整至pH 3，接著經由冷凍-乾燥移除溶劑，得到標題化合物。
步驟6：N-甲氧基-N-甲基-1-(1-(三氟甲基)環丙基)哌啶-4-甲醯胺. 在室溫，向1-(1-(三氟甲基)環丙基)哌啶-4-甲酸(0.15g，粗物質)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.12g，1.3mmol)及DIPEA(0.44mL，2.5mmol)於DMF(3.0mL)中之攪拌溶液中，添加HATU(0.36g，0.95mmol)。在室溫攪拌反應物12h，接著用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
步驟7：(3-氯-2,4-二氟苯基)(1-(1-(三氟甲基)環丙基)哌啶-4-基)-甲酮. 在0℃，向N-甲氧基-N-甲基-1-(1-(三氟甲基)環丙基)-哌啶-4-甲醯胺(0.14g粗物質)於THF(6.0mL)中之攪拌溶液中，添加溴化(3-氯-2,4-二氟苯基)鎂(1.0mL，1.0mmol)。在0℃攪拌反應物1h，且在室溫攪拌2h。接著反應混合物用飽和NH4Cl淬滅，用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物，該殘餘物藉由製備型矽膠TLC(15% EtOAc：PE)純化，得到標題化合物。
步驟8：(R)-N-((3-氯-2,4-二氟苯基)(1-(1-(三氟甲基)環丙基)哌啶-4-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 在室溫，向(3-氯-2,4-二氟 苯基)(1-(1-(三氟甲基)環丙基)哌啶-4-基)甲酮(0.12g，0.31mmol)於甲苯(1.0mL)中之攪拌溶液中，添加(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(57mg，0.47mmol)及Ti(OEt)4(0.43g，1.9mmol)。在100℃攪拌反應混合物1h，接著冷卻至室溫且用鹽水(2.0mL)淬滅。接著混合物用EtOAc稀釋且經由Celite®過濾。用鹽水洗滌濾液。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
步驟9. (R)-N-((3-氯-2,4-二氟苯基)(1-(1-(三氟甲基)環丙基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 在-78℃，向(R)-N-((3-氯-2,4-二氟苯基)(1-(1-(三氟甲基)環丙基)哌啶-4-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.12g粗物質)於THF(3.0mL)中之攪拌溶液中，添加NaBH4(10mg，0.26mmol)。在-78℃攪拌反應物2h。接著反應混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
步驟10：(3-氯-2,4-二氟苯基)(1-(1-(三氟甲基)環丙基)哌啶-4-基)甲胺鹽酸鹽. 在室溫攪拌(R)-N-((3-氯-2,4-二氟苯基)(1-(1-(三氟甲基)環丙基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.12g粗物質)及HCl(1.0mL，2.0mmol，2N於MeOH中)之混合物2h。接著真空濃縮混合物，得到標題化合物。
步驟11：(S)-N-((R及S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(1-(1-(三氟甲基)環丙基)-哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 在室溫，向(3-氯-2,4-二氟苯基)(1-(1-(三氟甲基)環丙基)哌啶-4-基)甲胺鹽酸鹽(70mg粗物質)、DIPEA(89mg，0.69mmol)及((S)-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸(28mg，0.22mmol)於DMF(2.0mL)中之攪拌溶液中，添加T3P®(0.22g，0.34mmol，50wt%於EtOAc中)。在室溫攪拌反應物6h。殘餘物藉由逆 相HPLC(42：58至72：28；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾，得到標題化合物。
Step 12：(S)-N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(1-(1-(三氟甲基)環丙基)-哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 藉由對掌性SFC(方法D)分離(S)-N-((R及S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(1-(1-(三氟甲基)環丙基)哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，得到標題化合物：第一溶離非鏡像異構物5A(S)-N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(1-(1-(三氟甲基)-環丙基)哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，及第二溶離非鏡像異構物5B(S)-N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(1-(1-(三氟甲基)-環丙基)哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺。非鏡像異構物5A：LRMS m/z(M+H)：計算值481.1，觀測值481.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.29-7.43(m,1H),7.01-7.09(m,1H),4.89(d,J=9.6Hz,1H),4.26(dd,J=10.0,6.4Hz,1H),3.74(t,J=9.6Hz,1H),3.29-3.38(m,1H),3.07(d,J=11.2Hz,1H),2.97(d,J=10.8Hz,1H),2.55-2.77(m,2H),1.72-1.92(m,2H),1.03-1.30(m,3H),0.92-1.03(m,2H),0.74-0.83(m,2H)。非鏡像異構物5B：LRMS m/z(M+H)：計算值481.1，觀測值481.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.43(d,J=8.0Hz,1H)7.25-7.33(m,1H),7.06-7.15(m,1H),4.89(d,J=9.6Hz,1H),4.28(dd,J=10.0,6.4Hz,1H),3.74(t,J=9.6Hz,1H),3.29-3.37(m,1H),3.08(d,J=12.4Hz,1H),2.97(d,J=11.6Hz,1H),2.73(t,J=11.2Hz,1H),2.62(t,J=11.2Hz,1H),1.88(d,J=12.4Hz,1H),1.79(d,J=11.6Hz,1H),1.06-1.28(m,3H),0.92-1.03(m,2H),0.74-0.83(m,2H)。
實例6
(S)-N-((5-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)(4-氯苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0155-176
步驟1：5-氯-4-(三氟甲基)-2-乙烯基嘧啶. 向2,5-二氯-4-(三氟甲基)嘧啶(0.20g，0.92mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(0.12g，0.92mmol)及碳酸銫(0.90g，2.8mmol)於THF(5mL)及水(0.5mL)中之混合物中，添加PdCl2(PPh3)2(32mg，0.046mmol)。在85℃攪拌混合物12h，接著添加水，且用EtOAc萃取混合物。經合併之有機層經Na2SO4乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到標題化合物。
步驟2：5-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-2-甲醛. 在室溫攪拌5-氯-4-(三氟甲基)-2-乙烯基嘧啶(0.16g，0.77mmol)、NMO(0.18g，1.5mmol)及OsO4(2.3mL，0.23mmol)於THF(3mL)及水(1.5mL)中之混合物12h。接著添加NaIO4(0.49mg，2.3mmol)，且在室溫攪拌混合物2h。接著添加水，且用EtOAc萃取混合物。經合併之有機層經Na2SO4乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到標題化合物。
步驟3：(R)-N-((5-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 向5-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-2-甲醛(0.11g，0.52mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(95mg，0.78mmol)於THF(5mL)中之混合物中，添加Ti(OEt)4(0.36g，1.6mmol)。在80℃攪拌混合物2h，隨後添加水且過濾。用EtOAc萃取濾液，且EtOAc層用鹽水洗滌，經 Na2SO4乾燥，過濾。濃縮濾液，且所得殘餘物藉由矽膠層析(20% EtOAc：PE)純化，得到標題化合物。
步驟4：(R)-N-((5-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)(4-氯苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 將(R)-N-((5-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(60mg，0.17mmol)於THF(5mL)中之溶液冷卻至-40℃，接著緩慢添加溴化(4-氯苯基)鎂(0.41mL，0.41mmol)。在-40℃攪拌反應物5h，接著用飽和NH4Cl淬滅。混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由製備型矽膠TLC(33% EtOAc：PE)純化，得到標題化合物。
步驟5：(5-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)(4-氯苯基)甲胺. 在室溫，向(R)-N-((5-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)(4-氯苯基)甲基)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(35mg，0.073mmol)於MeOH(2mL)中之混合物中，添加鹽酸(2.0mL，8.0mmol於MeOH中)。在室溫攪拌反應物3h，接著濃縮，得到標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟6：(S)-N-((5-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)(4-氯苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 在室溫，向(S)-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸(5.8mg，0.045mmol)、(5-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)(4-氯苯基)甲胺(20mg，0.045mmol)及TEA(0.019mL，0.13mmol)於DMF(5mL)中之溶液中，添加T3P®(57mg，0.089mmol)。在40℃攪拌所得混合物1.5h，接著濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由逆相HPLC(30：70至60：40；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾，得到標題化合物。LRMS m/z(M+H)：計算值434.0，觀測值434.1。1H NMR(CD3OD,500MHz)δ 9.18-9.01(m,1H),7.45-7.35(m,4H),6.48-6.14(m,1H),4.48-4.31(m, 1H),3.82(dt,J=9.7,4.1Hz,1H),3.60-3.43(m,1H)
實例7A及7B
(S)-N-((R)-(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺及(S)-N-((S)-(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0157-177
步驟1：3-氟-2-(三氟甲基)-6-乙烯基吡啶. 向6-氯-3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(0.20g，1.0mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(0.13g，1.0mmol)及碳酸鉀(0.42g，3.0mmol)於THF(3mL)及水(0.3mL)中之混合物中，添加PdCl2(PPh3)2(35mg，0.050mmol)。在70℃攪拌混合物12h。接著添加水，且用DCM萃取混合物。經合併之有機層經Na2SO4乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到標題化合物。
步驟2：5-氟-6-(三氟甲基)吡啶甲醛. 在室溫攪拌3-氟-2-(三氟甲基)-6-乙烯基吡啶(0.16g，0.75mmol)、NMO(0.18g，1.5mmol)及OsO4(0.075mL，0.075mmol)於THF(5mL)及水(2.5mL)中之混合物12h。接著添加NaIO4(0.48g，2.3mmol)，且在室溫攪拌混合物2h。接著添加水，且用DCM萃取混合物。經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到標題化合物。
步驟3：(R)-N-((5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 在15℃，向5-氟-6-(三氟甲基)吡啶甲醛(0.15g， 0.66mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.12g，0.99mmol)於THF(10mL)中之混合物中，添加Ti(OEt)4(0.41mL，2.0mmol)。在80℃攪拌所得混合物2h，接著用EtOAc及鹽水稀釋，且過濾。用EtOAc萃取濾液。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(20% EtOAc：PE)來純化，得到標題化合物。
步驟4：(R)-N-((5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 在-78℃，向(R)-N-((5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.14g，0.42mmol)於THF(5mL)中之混合物中，添加溴化(4-(三氟甲氧基)苯基)鎂(1.3mL，1.3mmol)。在-78℃攪拌混合物1.5h，接著用飽和NH4Cl淬滅且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。所得殘餘物藉由矽膠層析(25% EtOAc：PE)來純化，得到標題化合物。
步驟5：(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲胺鹽酸鹽. 向(R)-N-((5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(4-(三氟-甲氧基)苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.18g，0.37mmol)於MeOH(1mL)中之溶液中，添加HCl(3.0mL，6.0mmol，2M於MeOH中)。在室溫攪拌所得混合物2h，接著直接濃縮，得到標題化合物。
步驟6：(S)-N-((R及S)-(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)-苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 在0℃，向(5-氟-6-(三氟-甲基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲胺鹽酸鹽(0.12g粗物質)、(S)-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸(34mg，0.26mmol)及DIEA(0.14mL，0.80mmol)於DMF(8mL)中之溶液中，添加T3P®(0.25g，0.40mmol)。在室 溫攪拌混合物2h，接著直接真空濃縮。所得殘餘物藉由逆相HPLC(30：70至60：40；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾，得到標題化合物。
步驟7：(S)-N-((R或S)-(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)-苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 藉由對掌性SFC(方法E)分離(S)-N-((R及S)-(5-氟-6-(三氟-甲基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，得到標題化合物：第一溶離非鏡像異構物7A(S)-N-((R或S)-(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，及第二溶離非鏡像異構物7B(S)-N-((R或S)-(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺。非鏡像異構物7A：LRMS m/z(M+H)：計算值467.1，觀測值467.2。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.98(d,J=7.5Hz,1H),7.91-7.82(m,1H),7.75(dd,J=3.5,9.0Hz,1H),7.48(d,J=8.5Hz,2H),7.29(d,J=8.0Hz,2H),6.38-6.29(m,1H),4.42(dd,J=6.0,10.0Hz,1H),3.82(t,J=9.5Hz,1H),3.50(dd,J=6.0,9.5Hz,1H)。非鏡像異構物7B：LRMS m/z(M+H)：計算值467.1，觀測值466.5。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.93(d,J=7.5Hz,1H),7.92-7.83(m,1H),7.76(dd,J=3.5,9.0Hz,1H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.29(d,J=8.1Hz,2H),6.39-6.32(m,1H),4.41(dd,J=6.5,10.1Hz,1H),3.82(t,J=9.5Hz,1H),3.49(dd,J=6.5,9.0Hz,1H)。
實例8A、8B及8C
(S)-N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((反式)-5-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-2- 基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0160-178
步驟1：6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-醇. 在0℃，向2-((苯甲氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃(6.0g，38mmol)於THF(80mL)中之溶液中，添加BH3．DMS(5.1mL，54mmol)。在18℃攪拌混合物2h，接著在0℃冷卻。接著添加NaOAc(3.2g，38mmol)，隨後添加雙氧水(13g，0.12mol)。在18℃攪拌混合物12h，用水稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層用飽和Na2SO3洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到標題化合物。
步驟2：6-((苯甲氧基)甲基)二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮. 在0℃，向6-((苯甲氧基)-甲基)四氫-2H-哌喃-3-醇(5.0g粗物質)於DCM(100mL)中之溶液中，添加PCC(9.7g，45mmol)。在18℃攪拌混合物10h。接著過濾反應混合物。濾液用水稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-20% EtOAc：PE)來純化，得到標題化合物。
步驟3：6-((苯甲氧基)甲基)-3-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-3-醇. 在0℃，向6-((苯甲氧基)甲基)二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮(3.0g，14mmol)及三甲基(三氟甲基)矽烷(4.8g，34mmol)於THF(80mL)中之溶液中，逐滴添加TBAF(29mL，29mmol)。在18℃攪拌混合物18h。接著添加HCl溶液(34mL，0.20mol，6M)。在18℃攪拌混合物2h，過濾，且濾液用水稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾 燥，過濾，且真空濃縮濾液。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-30% EtOAc：PE)來純化，得到標題化合物。
步驟4：2-((苯甲氧基)甲基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃. 向6-((苯甲氧基)甲基)-3-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-3-醇(1.2g，4.1mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.20g，1.7mmol)及吡啶(11g，0.14mol)於THF(50mL)中之溶液中，添加二氯亞碸(4.9g，41mmol)。在80℃加熱反應混合物至回流。在24h之後，在冰浴中將反應混合物冷卻至0℃，且在5min內逐滴添加TEA(10g，0.10mmol)。在2分鐘內逐滴添加水，接著向反應混合物中添加水，且用EtOAc萃取混合物。真空濃縮經合併之有機層且用鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-5% EtOAc：PE)來純化，得到標題化合物。
步驟5：(反式)-2-((苯甲氧基)甲基)-5-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃. 向2-((苯甲氧基)甲基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃(1.8g，6.6mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中，添加Pd/C(0.70g)。在H2氛圍(30psi)下在18℃攪拌混合物16h。接著過濾混合物，且真空濃縮濾液。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-5% EtOAc：PE)來純化，得到標題化合物。
步驟6：((反式)-5-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲醇. 向(反式)-2-((苯甲氧基)甲基)-5-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃(0.50g，1.8mmol)於MeOH(12mL)中之溶液中，添加Pd/C(0.19g)。在H2氛圍(30psi)下在室溫攪拌混合物16h。接著過濾混合物，且真空濃縮濾液，得到標題化合物。
步驟7：(反式)-5-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-甲醛. 在-70℃，向草醯氯(1.0g，8.2mmol)於DCM(10mL)中之溶液中，添加(甲 基亞磺醯基)甲烷(0.21g，2.7mmol)。在-70℃攪拌混合物30min，逐滴添加含((反式)-5-(三氟甲基)-四氫-2H-哌喃-2-基)甲醇(0.50g粗物質)之DCM(20mL)。在-70℃攪拌混合物2h，接著添加TEA(2.8g，27mmol)。在-70℃攪拌反應混合物30min，接著升溫至室溫且在室溫攪拌1h。接著，混合物用水稀釋且用DCM萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到標題化合物。
步驟8：(R)-2-甲基-N-((E)-((反式)-5-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)亞甲基)-丙烷-2-亞磺醯胺. 向(反式)-5-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-甲醛(0.40g粗物質)於THF(15mL)中之溶液中，添加(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.53g，4.4mmol)及Ti(OEt)4(1.0g，4.4mmol)。在55℃攪拌混合物2h。接著添加鹽水，且過濾混合物。濾液用水稀釋，用EtOAc萃取且用鹽水洗滌。經合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型矽膠TLC(20%，EtOAc：PE)純化，得到標題化合物。
步驟9：(R)-N-((3-氯-2,4-二氟苯基)((反式)-5-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 在0℃，向1-溴-3-氯-2,4-二氟苯(0.16g，0.70mmol)於THF(5mL)中之溶液中，添加氯化異丙基鎂(72mg，0.70mmol)。在室溫攪拌混合物6h。接著，向反應物中添加含(R)-2-甲基-N-((E)-((反式)-5-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(0.20g，0.70mmol)之THF(5mL)，且在室溫攪拌混合物6h。向反應溶液中添加飽和NH4Cl，接著用水稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型矽膠TLC(25% EtOAc：PE)純化，得到標題化合物。
步驟10：(3-氯-2,4-二氟苯基)((反式)-5-(三氟甲基)四氫- 2H-哌喃-2-基)甲胺鹽酸鹽. 向(R)-N-((3-氯-2,4-二氟苯基)((反式)-5-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.16g，0.37mmol)於MeOH(2mL)中之溶液中，添加HCl(2.0mL，8.0mmol，4N於MeOH中)。在室溫攪拌混合物11h。接著濃縮混合物，得到標題化合物。
步驟11：(S)-N-((R及S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((反式)-5-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 向(3-氯-2,4-二氟苯基)((反式)-5-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲胺鹽酸鹽(50mg粗物質)於DMF(1.5mL)中之溶液中，添加(S)-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸(40mg，0.30mmol)及TEA(31mg，0.30mmol)。添加T3P®(0.19g，0.30mmol)。在室溫攪拌混合物1h。接著混合物藉由逆相HPLC(34：66至64：36；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾，得到標題化合物。
步驟12：(S)-N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((反式)-5-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 藉由對掌性SFC(方法F)純化(4S)-N-((3-氯-2,4-二氟苯基)(5-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺之混合物，得到標題化合物：第一溶離峰(顯示為兩種化合物之混合物)8A(S)-N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((反式)-5-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，第二溶離峰8B(S)-N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((反式)-5-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，及第三溶離峰8C(S)-N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((反式)-5-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺。異構物8A：LRMS m/z(M+H)：計算值442.1，觀測值442.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.46-7.31 (m,1H),7.16-6.96(m,1H),5.23-5.09(m,1H),4.42-4.30(m,1H),4.22-4.08(m,1H),3.83-3.61(m,2H),3.46-3.33(m,2H),2.56-2.32(m,2H),2.13-1.93(m,1H),1.68-1.49(m,2H)。異構物8B：LRMS m/z(M+H)：計算值442.1，觀測值442.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.45-7.36(m,1H),7.17-7.03(m,1H),5.17(d,J=5.2Hz,1H),4.33-4.35(m,1H),4.13-4.17(m,1H),3.74-3.79(m,1H),3.63-3.67(m,1H),3.47-3.36(m,2H),2.42-2.52(m,1H),2.03-2.10(m,1H),1.71-1.49(m,3H)。異構物8C：LRMS m/z(M+H)：計算值442.1，觀測值442.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.48-7.34(m,1H),7.07-7.12(m,1H),5.23(d,J=6.0Hz,1H),4.27-4.31(m,1H),4.08-4.12(m,1H),3.79-3.65(m,2H),3.47-3.33(m,2H),2.45-2.30(m,1H),2.45-2.30(m,1H),2.03-2.08(m,1H),1.87-1.92(m,1H),1.73-1.59(m,1H),1.40-1.12(m,1H)。
實例9A及9B
(S)-N-((R)-(3-氯苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺及(S)-N-((S)-(3-氯苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0164-179
步驟1：(4S)-N-((R及S)-(3-氯苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 向(S)-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸(0.13g，1.0mmol)及(R及S)-(3-氯苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(0.30g，1.0mmol)於EtOAc(5mL)中之溶液中，添加T3P®(1.2mL，2.0mmol)。接 著添加DIEA(0.35mL，2.0mmol)，且攪拌反應物2小時。接著真空濃縮混合物且藉由矽膠層析(0-100%(3：1 EtOAc：EtOH)：己烷)純化，得到標題化合物。
步驟2：(S)-N-((R或S)-(3-氯苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 藉由對掌性SFC(方法G)分離(4S)-N-((R及S)-(3-氯苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，得到標題化合物：第一溶離非鏡像異構物9A(4S)-N-((R或S)-(3-氯苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，及第二溶離非鏡像異構物9B(4S)-N-((R或S)-(3-氯苯基)(4-(三氟甲氧基)-苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺。非鏡像異構物9A：LRMS m/z(M+H)：計算值414.1，觀測值414.3。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.86(d,J=8.3Hz,1H),7.45-7.26(m,8H),6.57(s,1H),6.29(s,1H),6.20(d,J=8.2Hz,1H),4.22(dd,J=9.0,6.1Hz,1H),3.56(t,J=9.2Hz,1H),3.29-3.17(m,1H)。非鏡像異構物9B：LRMS m/z(M+H)：計算值414.1，觀測值414.3。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.85(d,J=8.3Hz,1H),7.44-7.33(m,7H),7.29(d,J=7.5Hz,1H),6.57(s,1H),6.29(s,1H),6.20(d,J=8.3Hz,1H),4.21(dd,J=9.1,6.3Hz,1H),3.55(t,J=9.3Hz,1H),3.27-3.17(m,1H)。
Figure 110121743-A0305-02-0165-180
Figure 110121743-A0305-02-0166-181
Figure 110121743-A0305-02-0167-182
Figure 110121743-A0305-02-0168-183
實例19
(S)-2-側氧基-N-((R及S)-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)咪唑啶-4-甲醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0168-184
步驟1：(S)-2-甲基-N-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺. 將2-(三氟甲基)噻唑-4-甲醛(3.0g，17mmol)及(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.0g，17mmol)溶解於THF(83mL)中，且接著添加Ti(OEt)4(9.8mL，33mmol)。攪拌此混合物2小時，接著用鹽水稀釋，經由砂子過濾且用EtOAc萃取。經合併之有機層用飽和NH4Cl、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
步驟2：(S)-2-甲基-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)丙烷-2-亞磺醯胺. 將5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(0.45g，2.0mmol)溶解於THF(10mL)中，且冷卻至-78℃。在5min內向此溶液中緩慢添加正丁基鋰(0.88mL，2.1mmol)。攪拌混合物15min，接著在-78℃將其緩慢添加至(S)-2-甲基-N-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(0.28g，1.0mmol)於THF(10mL)中之溶液中。在攪拌1h之後，反應物用飽和NH4Cl淬滅，攪拌10min，接著經由Celite®墊過濾，且真空濃縮。所得殘餘物藉由逆相HPLC(75：25至5：95；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，且接著凍乾，得到標題化合物。
步驟3：(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲胺鹽酸鹽. 將(S)-2-甲基-N-((S及R)-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)(2-(三氟-甲基)噻唑-4-基)甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(0.43g，1.0mmol)溶解於EtOAc(20mL)中，且鼓泡通入HCl氣體直至飽和(約15秒)。接著真空濃縮混合物，得到標題化合物。
步驟4：(S)-2-側氧基-N-((R及S)-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)咪唑啶-4-甲醯胺. 向(S)-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸(10mg，0.08mmol)、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲胺鹽酸鹽(26mg，0.080mmol)及HATU(30mg，0.080mmol)於DMSO(0.53mL)中之溶液中，添加4-甲基
Figure 110121743-A0305-02-0169-99
啉(18μl，0.16mmol)。在23℃攪拌反應物2h。接著過濾混合物且藉由質量定向逆相HPLC純化，得到標題化合物。LRMS m/z(M+H)：計算值440.1，觀測值440.1。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.17(d,J=8.0Hz,1H),8.79(s,1H),8.08(s,1H),8.05(d,J=8.1Hz,1H),7.94(d,J=8.2Hz,1H),6.57(s,0.7H) 6.32(s,0.3H),6.52(d,J=8.0Hz,1H),4.24(dd,J=9.3,5.8Hz,1H),3.55(t,0.3H),3.46(t,0.7H),3.27-3.21(m,1H)。
實例20A及20B
(R)-N-(雙(4-氯苯基)甲基)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-甲醯胺及(S)-N-(雙(4-氯苯基)甲基)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-甲醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0170-185
步驟1：3-((雙(4-氯苯基)甲基)胺基)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-側氧基丙酸乙酯. 在0℃，向2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-乙氧基-3-側氧基丙酸(0.80g，3.2mmol)、雙(4-氯苯基)甲胺(0.98g，3.9mmol)及TEA(1.4mL，9.7mmol)於DMF(10mL)中之溶液中，添加T3P®(3.1g，4.9mmol，50%於DMF中)。在室溫攪拌混合物1h。接著，混合物用水洗滌且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。所得殘餘物藉由矽膠層析(25% EtOAc：PE)來純化，得到標題化合物。
步驟2：3-((雙(4-氯苯基)甲基)胺基)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-甲基-3-側氧基丙酸乙酯. 向3-((雙(4-氯苯基)甲基)胺基)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-3-側氧基丙酸乙酯(1.0g，2.0mmol)及K2CO3(0.86g，6.2mmol)於DMF(10mL)中之混合物中，添加MeI(0.16mL，2.5mmol)。在室溫攪拌混合物12h，接著添加水，且用EtOAc萃取混合物。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由 矽膠層析(20-46% EtOAc：PE)來純化，得到標題化合物。
步驟3：2-胺基-3-((雙(4-氯苯基)甲基)胺基)-2-甲基-3-側氧基丙酸乙酯. 向3-((雙(4-氯苯基)甲基)胺基)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-2-甲基-3-側氧基丙酸乙酯(0.79g，1.6mmol)於EtOAc(10mL)中之混合物中，添加HCl(8.0mL，32mmol，4N於EtOAc中)。在室溫攪拌混合物1h，真空濃縮，得到標題化合物。
步驟4：3-((雙(4-氯苯基)甲基)胺基)-2-甲基-3-側氧基-2-脲基丙酸乙酯. 在50℃攪拌2-胺基-3-((雙(4-氯苯基)甲基)胺基)-2-甲基-3-側氧基丙酸乙酯(0.85g，2.2mmol)及氰酸鉀(0.23g，2.8mmol)於THF(7mL)及水(3.5mL)中之溶液12h。接著真空濃縮混合物。所得殘餘物藉由逆相HPLC(55：45至31：69；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾，得到標題化合物。
步驟5：(R及S)-N-(雙(4-氯苯基)甲基)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 向3-((雙(4-氯苯基)甲基)胺基)-2-甲基-3-側氧基-2-脲基丙酸乙酯(0.16g，0.36mmol)於EtOH(3mL)中之攪拌回流溶液中，添加乙醇鈉(0.76mL，0.38mmol)。在90℃攪拌混合物12h，接著真空濃縮。過濾出固體，且濾液藉由逆相HPLC(51：49至31：69；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾，得到標題化合物。
步驟6：(R或S)-N-(雙(4-氯苯基)甲基)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 藉由對掌性SFC(方法N)拆分(R及S)-N-(雙(4-氯苯基)甲基)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，得到標題化合物：第一溶離鏡像異構物20A(R或S)-N-(雙(4-氯苯基)甲基)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，及第二溶離鏡像異構物20B(R或S)-N-(雙(4-氯苯基)甲基)- 4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-甲醯胺。鏡像異構物20A：LRMS m/z(M+H)：計算值392.1，觀測值392.2。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ 7.55-7.61(m,1H),7.29-7.42(m,4H),7.13-7.26(m,4H),6.54(s,1H),6.06-6.12(m,1H),1.57-1.65(m,3H)。鏡像異構物20B：LRMS m/z(M+H)：計算值392.1，觀測值392.2.1H NMR(500MHz,CD3CN)δ 7.55-7.63(m,1H),7.33-7.39(m,4H),7.20-7.26(m,4H),6.54(s,1H),6.06-6.12(m,1H),1.61(s,3H)。
實例21A及21B
(R)-N-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺及(S)-N-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0172-186
步驟1：3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-2-((三級丁氧羰基)胺基)丙酸. 攪拌3-胺基-2-((三級丁氧羰基)胺基)丙酸(4.0g，20mmol)及Na2CO3(4.6g，43mmol)於水(30mL)中之溶液3min，接著添加1,4-二
Figure 110121743-A0305-02-0172-101
烷(30mL)。在5min之後，在0℃逐滴添加氯甲酸苯甲酯(3.1mL，22mmol)。接著，在室溫攪拌反應混合物3h，接著倒入水中且用EtOAc洗滌。接著，添加2N HCl直至pH約2，且用EtOAc萃取混合物。將有機層分離，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到標題化合物。
步驟2. (3-((雙(4-氯苯基)甲基)胺基)-3-側氧基丙烷-1,2-二 基)二胺基甲酸苯甲酯三級丁酯. 在0℃，向3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-2-((三級丁氧羰基)胺基)丙酸(2.0g，5.9mmol)、雙(4-氯苯基)甲胺(1.6g，6.2mmol)及DIEA(3.1mL，18mmol)於DMF(25mL)中之混合物中，添加T3P®(5.6g，8.9mmol，50%於DMF中)。在室溫攪拌混合物2h。接著添加水，且用EtOAc萃取混合物。過濾經合併之有機層，且用PE洗滌所得固體，且真空乾燥濾液，得到標題化合物。
步驟3. (2-胺基-3-((雙(4-氯苯基)甲基)胺基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽. 向(3-((雙(4-氯苯基)甲基)胺基)-3-側氧基丙烷-1,2-二基)二胺基甲酸苯甲酯三級丁酯(2.0g，3.5mmol)於EtOAc(10mL)中之混合物中，添加HCl(8.0mL，32mmol，4N於EtOAc中)。在室溫攪拌混合物5h，接著真空濃縮，得到標題化合物。
步驟4：(3-((雙(4-氯苯基)甲基)胺基)-2-((2-羥基乙基)胺基)-3-側氧基-丙基)胺基甲酸苯甲酯. 在80℃攪拌(2-胺基-3-((雙(4-氯苯基)甲基)胺基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽(0.50g，1.1mmol)、2-溴乙醇(0.19mL，2.6mmol)及K2CO3(0.29g，2.1mmol)於MeCN(6mL)中之混合物24h。接著，過濾混合物且藉由逆相HPLC(66：34至46：54；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾，得到標題化合物。
步驟5：(R及S)-N-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 向(3-((雙(4-氯苯基)甲基)胺基)-2-((2-羥基-乙基)胺基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸苯甲酯(0.30g，0.58mmol)於MeCN(4mL)中之溶液中，添加2-甲基丙-2-醇化鉀(1.2mL，1.2mmol)。在80℃攪拌反應物2h，接著過濾混合物且藉由逆相HPLC(61：39至46：54；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾，得到標題化合物。
步驟6：(R或S)-N-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 藉由對掌性SFC(Phenomenex-Amylose-1，共溶劑：45% EtOH(0.1% NH3．H2O))拆分(R及S)-N-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，得到標題化合物：第一溶離鏡像異構物21A(R或S)-N-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，及第二溶離鏡像異構物21B(R或S)-N-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺。鏡像異構物21A：LRMS m/z(M+H)：計算值408.1，觀測值408.0。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ 7.90-7.98(m,1H),7.34-7.39(m,4H),7.23-7.28(m,4H),6.11-6.17(m,1H),4.90(br s,1H),4.23-4.29(m,1H),3.60-3.69(m,2H),3.46-3.52(m,1H),3.36(t,J=5.5Hz,1H),3.18-3.26(m,1H),3.16-3.19(m,2H)。鏡像異構物21B：LRMS m/z(M+H)：計算值408.1，觀測值408.0。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ 7.91-7.99(m,1H),7.34-7.38(m,4H),7.23-7.29(m,4H),6.11-6.17(m,1H),4.91(br s,1H),4.24-4.30(m,1H),3.59-3.69(m,2H),3.43-3.53(m,1H),3.37(br s,1H),3.18-3.26(m,1H),3.16-3.19(m,2H)。
實例22A及22B
(S)-N-((R)-(4-氯苯基)(2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺及(S)-N-((S)-(4-氯苯基)(2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0175-187
步驟1：2-(4-氯苯基)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙酸. 在120℃攪拌2-胺基-2-(4-氯苯基)乙酸(3.0g，16mmol)、AcOH(42mL)及吡啶(28mL)之溶液10h。接著過濾混合物，濾液用水稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-15% DCM：MeOH)來純化，得到標題化合物。
步驟2：2-(3-溴-1-(4-氯苯基)-2-側氧基丙基)異吲哚啉-1,3-二酮. 向2-(4-氯苯基)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙酸(1.0g，3.2mmol)於DCM(15mL)中之溶液中，添加草醯氯(0.80g，6.3mmol)。在16℃攪拌混合物11h，接著真空濃縮。將所得殘餘物懸浮於DCM(15mL)中，且接著在-20℃添加(重氮甲基)三甲基矽烷(6.3mL，13mmol)。在16℃攪拌混合物2h，接著冷卻至-20℃，隨後逐滴添加氫溴酸(3.0mL，3.2mmol)。在16℃攪拌反應物2h，接著在0℃用飽和NaHCO3溶液淬滅，且用EtOAc萃取。經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到標題化合物。
步驟3：2-((4-氯苯基)(2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮. 向2-(3-溴-1-(4-氯苯基)-2-側氧基丙基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.0g粗物質)及NaHCO3(0.40g，4.8)於THF(10mL)中之溶液中，添加2,2,2-三氟乙醯亞胺(2,2,2-trifluoroacetimidamide)(0.27g，2.4mmol)。在60℃攪拌混合物11h，接著用水稀釋且用EtOAc萃取。經合併 之有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液。所得殘餘物藉由製備型矽膠TLC(25% EtOAc：PE)純化，得到標題化合物。
步驟4：(4-氯苯基)(2-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)甲胺2,2,2-三氟-乙酸鹽. 向2-((4-氯苯基)(2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-異吲哚啉-1,3-二酮(0.20g，0.49mmol)於EtOH(3mL)中之溶液中，添加N2H4．H2O(74mg，1.5mmol)。在16℃攪拌混合物11h，接著用水及MeCN稀釋。殘餘物藉由逆相HPLC(80：20至50：50；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾，得到標題化合物。
步驟5：(S)-N-((R及S)-(4-氯苯基)(2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 向(4-氯苯基)(2-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)甲胺2,2,2-三氟乙酸鹽(58mg，0.21mmol)於DMF(2mL)中之溶液中，添加(S)-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸(27mg，0.21mmol)及TEA(43mg，0.42mmol)。接著，添加T3P®(0.13g，0.42mmol)，且在16℃攪拌混合物11h。接著，混合物用MeCN稀釋且藉由逆相HPLC(83：17至53：47；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾，得到標題化合物。
步驟6：(S)-N-((R或S)-(4-氯苯基)(2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. (S)-N-((R及S)-(4-氯苯基)(2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺經受對掌性SFC(方法H)，得到標題化合物：第一溶離非鏡像異構物22A(S)-N-((R或S)-(4-氯苯基)(2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，及第二溶離非鏡像異構物22B(S)-N-((R或S)-(4-氯苯基)(2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺。非鏡像異構物22A：LRMS m/z(M+H)：計算值388.1，觀測值388.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.33-7.39(m,4H),6.98(s,1H),6.10-6.28(m,1H),4.33-4.38(m,1H),3.75-3.80(m,1H),3.45-3.49(m,1H)。非鏡像異構物22B：LRMS m/z(M+H)：計算值388.1，觀測值388.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.29-7.45(m,4H),6.99(s,1H),6.18(s,1H),4.33-4.38(m,1H),3.75-3.80(m,1H),3.45-3.49(m,1H)。
實例23A、23B、23C及23D
(S)-N-((R)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-((順式)-4-(三氟甲基)環己基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺、(S)-N-((R)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-((反式)-4-(三氟甲基)環己基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺、(S)-N-((S)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-((反式)-4-(三氟甲基)環己基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺及(S)-N-((S)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-((順式)-4-(三氟甲基)環己基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0177-188
步驟1：2-(4-(三氟甲基)亞環己基)乙酸三級丁酯. 在0℃，向NaH(0.52g，13mmol)於THF(20mL)中之混合物中，逐滴添加2-(二乙氧基磷醯基)乙酸三級丁酯(3.0g，12mmol)。在室溫攪拌混合物0.5h，接著在0℃緩慢添加4-(三氟甲基)-環己-1-酮(1.5g，9.0mmol)。使反應物緩慢升溫至室溫且在室溫攪拌8h。接著真空濃縮混合物。用DCM萃取所 得殘餘物。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(15% EtOAc：PE)來純化，得到標題化合物。
步驟2：2-(4-(三氟甲基)環己基)乙酸三級丁酯. 在N2氛圍下，向2-(4-(三氟甲基)亞環己基)乙酸三級丁酯(2.3g，8.7mmol)於MeOH(30mL)中之溶液中，添加Pd/C(1.0g，10%於活性碳中)。混合物經脫氣且用H2回填(3次)。在H2(壓力：50psi)下在室溫攪拌所得混合物12h。接著過濾出催化劑，且真空濃縮濾液，得到標題化合物。
步驟3：2-(4-(三氟甲基)環己基)乙酸. 向2-(4-(三氟甲基)環己基)乙酸三級丁酯(1.9g粗物質)於DCM(15mL)中之溶液中，添加TFA(4.0mL，52mmol)，且在室溫攪拌所得混合物3h。接著直接真空濃縮混合物，得到標題化合物。
步驟4：N-甲氧基-N-甲基-2-(4-(三氟甲基)環己基)乙醯胺. 向2-(4-(三氟甲基)環己基)乙酸(1.5g粗物質)於DCM(20mL)中之溶液中，添加CDI(1.2g，7.1mmol)，且在室溫攪拌混合物1h。接著添加TEA(2.0mL，14mmol)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.70g，7.1mmol)，且在室溫攪拌所得混合物1h。接著添加水，且用DCM萃取混合物。經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(25% EtOAc：PE)來純化，得到標題化合物。
步驟5：1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)環己基)乙-1-酮. 在0℃，向1-溴-3-氯-2,4-二氟苯(0.90g，4.0mmol)於THF(1mL)中之溶液中，添加iPrMgCl(1.7mL，3.4mmol，2M於THF中)。攪拌混合物2h，且接著在0℃將其添加至N-甲氧基-N-甲基-2-(4-(三氟甲基)環己基)乙醯胺(0.30g，1.2mmol)於THF(2mL)中之溶液中。在室溫攪拌所得 混合物12h，接著用飽和NH4Cl淬滅且用EtOAc萃取。經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(10% EtOAc：PE)來純化，得到標題化合物。
步驟6：(R,Z)-N-(1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)環己基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 向微波管中饋入1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)環己基)乙-1-酮(0.31g，0.91mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.16mg，1.4mmol)、Ti(OEt)4(0.37mL，1.8mmol)及甲苯(3mL)。在105℃微波處理混合物30min，且接著冷卻至室溫。用水及EtOAc稀釋反應物。過濾混合物且用EtOAc萃取。經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
步驟7：(R)-N-(1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)環己基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 將(R,Z)-N-(1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)環己基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.30g粗物質)於THF(3mL)及水(0.01mL)中之溶液冷卻至-78℃。接著添加NaBH4(38mg，1.0mmol)，且在-78℃攪拌混合物20min。接著，反應物用飽和NaHCO3淬滅且用EtOAc萃取。經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(35% EtOAc：PE)來純化，得到標題化合物。
步驟8：1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)環己基)乙-1-胺鹽酸鹽. 向(R)-N-(1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)-環己基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.25g，0.56mmol)於THF(3mL)中之溶液中，添加HCl(0.5mL，2mmol，4N於MeOH中)。在室溫攪拌反應物1h，接著直接濃縮，得到標題化合物。
步驟9：(S)-N-(-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)環己基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 在0℃，向1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)環己基)乙-1-胺鹽酸鹽(0.20g粗物質)、(S)-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸(70mg，0.54mmol)及DIPEA(0.28mL，1.6mmol)於MeCN(2mL)中之溶液中，添加T3P®(0.51g，0.81mmol，50%於EtOAc中)。在室溫攪拌反應物1h，且接著過濾。濾液藉由逆相HPLC(44：56至24：76；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾，得到標題化合物。
步驟10：(S)-N-((R或S)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-((順式或反式)-4-(三氟甲基)-環己基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 藉由對掌性SFC(方法O)，接著對掌性SFC(方法P)及接著對掌性SFC(方法Q)拆分(S)-N-(-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)環己基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，得到標題化合物：第一溶離異構物23A(S)-N-((R或S)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-((順式或反式)-4-(三氟甲基)環己基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，第二溶離異構物23B(S)-N-((R或S)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-((順式或反式)-4-(三氟-甲基)環己基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，第三溶離異構物23C(S)-N-((R或S)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-((順式或反式)-4-(三氟甲基)環己基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，及第四溶離異構物23D(S)-N-((R或S)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-((順式或反式)-4-(三氟甲基)環己基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺。異構物23A：LRMS m/z(M+H)：計算值454.1，觀測值454.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.36(dt,J=6.0,8.4Hz,1H),7.11(dt,J=1.6,8.8Hz,1H),5.29-5.33(m,1H),4.27-4.31(m,1H),3.78(t,J=9.6Hz,1H),3.35-3.39(m,1H),2.01-2.13(m,1H),1.78-2.01(m,5H),1.57-1.63(m,1H),1.29-1.35 (m,2H),1.21-1.28(m,1H),0.98-1.15(m,2H)。異構物23B：LRMS m/z(M+H)：計算值454.1，觀測值454.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.37(dt,J=5.6,8.4Hz,1H),7.11(dt,J=1.6,8.8Hz,1H),5.24(t,J=7.6Hz,1H),4.27-4.31(m,1H),3.77(t,J=9.6Hz,1H),3.35-3.39(m,1H),2.10-2.24(m,1H),1.82-1.89(m,2H),1.54-1.72(m,9H)。異構物23C：LRMS m/z(M+H)：計算值454.1，觀測值454.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.34(dt,J=6.0,8.4Hz,1H),7.10(dt,J=1.6,8.8Hz,1H),5.26-5.30(m,1H),4.29-4.33(m,1H),3.77(t,J=9.6Hz,1H),3.33-3.37(m,1H),1.78-2.10(m,6H),1.57-1.64(m,1H),1.31-1.36(m,2H),1.22-1.28(m,1H),0.98-1.16(m,2H)。異構物23D：LRMS m/z(M+H)：計算值454.1，觀測值454.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.35(dt,J=6.0,8.4Hz,1H),7.11(dt,J=1.6,8.8Hz,1H),5.21(t,J=7.6Hz,1H),4.29-4.33(m,1H),3.76(t,J=9.6Hz,1H),3.34-3.38(m,1H),2.12-2.24(m,1H),1.81-1.88(m,2H),1.55-1.72(m,9H)。
Figure 110121743-A0305-02-0181-189
Figure 110121743-A0305-02-0182-190
實例27A及27B
(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺及(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-(三氟甲基) 雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0183-191
步驟1：N-甲氧基-N-甲基-3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺. 向3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(0.30g，1.7mmol)於DCM(20mL)中之混合物中，添加CDI(0.30g，1.8mmol)。在室溫攪拌反應物1h，接著添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.19g，2.0mmol)及TEA(0.29mL，2.0mmol)。攪拌反應物16h，接著用水稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-30% EtOAc：PE)來純化，得到標題化合物。
步驟2：(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲酮. 在0℃，向1-溴-3-氯-2,4-二氟苯(0.86g，3.8mmol)於THF(2mL)中之混合物中，添加氯化異丙基鎂(2.9mL，3.8mmol，1.3M甲苯溶液)。在0℃攪拌混合物2h，接著在0℃添加N-甲氧基-N-甲基-3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺(0.28g，1.3mmol)。在室溫攪拌反應混合物16h，接著添加水，且用EtOAc萃取混合物。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型矽膠TLC(10% EtOAc：PE)純化，得到標題化合物。
步驟3：(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲胺. 在25℃，向(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲酮(0.12g，0.39mmol)及NH4OAc(0.45g，5.8mmol)於EtOH(2mL)中之混合物中，添加NaCNBH3(36mg，0.58mmol)。在微波下在 130℃攪拌混合物10min。接著真空濃縮混合物且用2N NaOH處理直至pH>10。接著，用EtOAc萃取混合物。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
步驟4：(4S)-N-((3-氯-2,4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 在20℃，向(S)-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸(63mg，0.48mmol)、(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲胺(0.10g，0.32mmol)及DIEA(0.17mL，0.96mmol)於DMF(1mL)中之混合物中，添加T3P®(0.41g，0.64mmol)。在20℃攪拌混合物12h。接著將混合物溶解於水中且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型矽膠TLC(90% EtOAc：PE)純化，得到標題化合物。
步驟5：(4S)-N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 藉由對掌性SFC(方法S)純化(4S)-N-((3-氯-2,4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，得到標題化合物：第一溶離非鏡像異構物27A(4S)-N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，及第二溶離非鏡像異構物27B(4S)-N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺。非鏡像異構物27A：LRMS m/z(M+H)：計算值424.1，觀測值424.1。1H NMR(500MHz,CD3OD-d 4 )δ 7.29-7.31(m,1H),7.13-7.17(m,1H),5.41(s,1H),4.35-4.38(m,1H),3.77(t,J=9.5Hz,1H),3.37-3.40(m,1H),1.84-1.96(m,6H)。非鏡像異構物27B：LRMS m/z(M+H)：計算值424.1，觀測值424.1。1H NMR(500MHz, CD3OD-d 4 )δ 7.30-7.32(m,1H),7.13-7.17(m,1H),5.35-5.45(m,1H),4.36-4.39(m,1H),3.79(t,J=9.5Hz,1H),3.41-3.44(m,1H),1.84-1.96(m,6H)。
Figure 110121743-A0305-02-0185-192
Figure 110121743-A0305-02-0186-193
實例32A及32B
(S)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)環己基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺及(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)環己基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0186-194
步驟1：(3-氯-4-氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)環己基)甲酮. 向在0℃之反式-4-(三氟甲基)環己烷甲酸(0.57g，2.9mmol)於DCM(5mL)中之溶液中，添加(COCl)2(3.6mL，7.3mmol，2M於DCM中)及一滴DMF。使混合物升溫至室溫，攪拌4小時，接著加熱至40℃且攪拌30分鐘。接著真空濃縮混合物，得到殘餘物，將該殘餘物溶解於THF(4mL，溶液A)中。在分開燒瓶中，將CuCN(0.65g，7.3mmol)懸浮於THF(4mL)中，冷卻至0℃，隨後添加含0.5M溴化3-氯-4-氟苯基鎂之THF(12mL，5.8mmol)。在0℃攪拌混合物1小時，接著將其添加至溶液A中且在0℃攪拌4小時。接著，反應物用飽和NH4Cl淬滅且用EtOAc萃取。經合併 之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
步驟2：(3-氯-4-氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)環己基)甲胺. 向微波管中饋入(3-氯-4-氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)環己基)甲酮(1.3g，4.2mmol)、NH4OAc(2.6g，33mmol)及EtOH(15mL)。在130℃微波處理混合物20分鐘，且接著將其冷卻至室溫，隨後添加NaCNBH3(0.29g，4.6mmol)。在125℃微波處理混合物20分鐘，且接著將其冷卻至室溫。反應物接著用10%K2CO3水溶液淬滅，且用EtOAc萃取。經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
步驟3：(4S)-N-((R及S)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)環己基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 向(S)-(3-氯-4-氟苯基)-((1R,4S)-4-(三氟甲基)環己基)甲胺(0.10g，0.29mmol)於無水吡啶(3mL)中之溶液中，添加(S)-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸(56mg，0.43mmol)及EDC(90mg，0.58mmol)。在室溫攪拌混合物隔夜，隨後真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(0-4% DCM：MeOH)來純化，得到標題化合物。
步驟5：(4S)-N-((R或S)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)環己基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 藉由對掌性SFC(方法U)分離(S)-N-((R及S)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)環己基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，得到標題化合物：第一溶離異構物32A(4S)-N-((R或S)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)環己基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，及第二溶離異構物32B(4S)-N-((R或S)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-4-(三氟-甲基)環己基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺。異構物32A：LRMS m/z(M+H)：計算值422.1，觀測值422.2。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.33(dd,J=6.9,2.0Hz,1H),7.17-7.12(m, 1H),7.09(t,J=8.6Hz,1H),4.62(t,J=9.1Hz,1H),4.21(dd,J=10.2,6.1Hz,1H),3.83(t,J=9.8Hz,1H),3.55(dd,J=9.3,6.2Hz,1H),2.02-1.92(m,3H),1.92-1.85(m,1H),1.67(td,J=11.9,9.2Hz,1H),1.47(d,J=13.1Hz,1H),1.33-1.17(m,3H),1.10-0.99(m,1H),0.97-0.84(m,1H)。異構物32B：LRMS m/z(M+H)：計算值422.1，觀測值422.2。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.58(s,1H),7.30(s,1H),7.15-7.04(m,2H),4.58(t,J=8.9Hz,1H),4.28(dd,J=10.1,6.6Hz,1H),3.77(t,J=9.7Hz,1H),3.39-3.33(m,1H),2.05-1.93(m,3H),1.89(d,J=14.0Hz,1H),1.71-1.61(m,1H),1.47(d,J=12.8Hz,1H),1.35-1.15(m,3H),1.04(q,J=12.2,11.8Hz,1H),0.98-0.78(m,2H)。
實例33A及33B
(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺及(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0188-195
步驟1：(E)-2-甲基-N-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺. 向6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醛(2.0g，9.6mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.2g，1.0mmol)於DCM(8mL)中之溶液中，添加Ti(OiPr)4(6.0mL，20mmol)。在室溫攪拌混合物20小時，接著添加水及EtOAc。在室溫攪拌混合物20min，且經由Celite®墊過濾。 有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
步驟2：N-((3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 向1-溴-3-氯-2,4-二氟苯(0.28g，1.2mmol)於THF中之溶液中，添加iPrMgCl-LiCl錯合物(0.94mL，1.2mmol，1.3M於THF中)。在室溫攪拌混合物5h，接著一次性添加(E)-2-甲基-N-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(0.20g，0.65mmol)。在室溫攪拌反應物20h，接著用飽和NH4Cl淬滅且用Et2O萃取。經分離之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
步驟3：(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽. 向N-((3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(2,2,2-三氟-乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.30g，0.65mmol)於DCM(2mL)及MeOH(1mL)中之溶液中，添加HCl(2.0mL，8.0mmol，4.0M於1,4-二
Figure 110121743-A0305-02-0189-102
烷中)。在室溫攪拌混合物2h，且接著真空濃縮。所得殘餘物用Et2O處理，且過濾以收集固體。固體用額外Et2O洗滌且真空乾燥，得到標題化合物。
步驟4：(S)-N-((R及S)-3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 向((3-氯-2,4-二氟苯基)-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽(0.20g，0.51mmol)及(S)-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸(87mg，0.67mmol)於吡啶(3mL)中之溶液中，添加EDC(0.16g，1.0mmol)。將混合物加熱至50℃持續18小時，且接著真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-5% DCM：MeOH)來純化，得到標題化合物。
步驟5：(S)-N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 藉由對掌性SFC(方法V)分離(S)-N-((R及S)-(3-氯-2,4-二氟-苯基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，得到標題化合物：第一溶離非鏡像異構物33A(S)-N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，及第二溶離非鏡像異構物33B(S)-N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺。非鏡像異構物33A：LRMS m/z(M+H)：計算值465.1，觀測值465.3。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.93(d,J=7.9Hz,1H),8.14(d,J=2.3Hz,1H),7.71(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.39(t,J=7.3Hz,2H),7.02(d,J=8.6Hz,1H),6.59(s,1H),6.40-6.30(m,2H),5.00(q,J=9.1Hz,2H),4.29-4.13(m,1H),3.56(t,J=9.3Hz,1H),3.23(dd,J=8.6,6.2Hz,1H)。非鏡像異構物33B：LRMS m/z(M+H)：計算值465.1，觀測值465.3。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.94(d,J=7.9Hz,1H),8.14(d,J=2.3Hz,1H),7.72(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.45-7.33(m,2H),7.01(d,J=8.6Hz,1H),6.59(s,1H),6.40-6.29(m,2H),5.00(q,J=9.1Hz,2H),4.25-4.14(m,1H),3.56(t,J=9.3Hz,1H),3.23(dd,J=8.4,6.6Hz,1H)。
實例34A
(S)-N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)環丁基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0191-196
步驟1：(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)環丁基)甲酮. 向在0℃之反式-3-(三氟甲基)環丁烷-1-甲酸(1.0g，6.0mmol)於DCM(15mL)中之溶液中，添加(COCl)2(3.6mL，7.1mmol，2.0M於DCM中)及一滴DMF。使混合物升溫至室溫，在室溫攪拌4h，接著真空濃縮。將所得殘餘物溶解於THF(6mL；溶液A)中。在分開燒瓶中，將2-氯-1,3-二氟-4-碘苯(2.4g，8.9mmol)溶解於THF(20mL)中且冷卻至-20℃，隨後添加iPrMgCl-LiCl錯合物(6.9mL，8.9mmol，1.3M於THF中)。在-20℃攪拌混合物2h，且接著升溫至0℃。接著添加CuCN(1.1g，12mmol)，且在0℃攪拌混合物30min。添加溶液A，且在0℃攪拌混合物2h，且接著升溫至室溫持續1h。將混合物分配於EtOAc與飽和NH4Cl之間，且經由Celite®墊過濾。經分離之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
步驟2：(R)-N-((3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)環丁基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 向微波管中饋入(3-氯-2,4-二氟-苯基)(反式-3-(三氟甲基)環丁基)甲酮(1.7g，5.7mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.0g，8.5mmol)及Ti(OEt)4(10mL，11mmol)。在105℃微波處理混合物1h，且接著冷卻至室溫。接著將混合物倒入水及EtOAc中，攪拌10分鐘，且經由Celite®墊過濾。經分離之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
步驟3：(R)-N-((3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)環 丁基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 向在0℃之(R)-N-((3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)環丁基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.2g，5.5mmol)於THF(10mL)及MeOH(2mL)中之溶液中，添加NaBH4(0.21g，5.5mmol)。在0℃攪拌混合物1h且升溫至室溫持續1小時。接著將混合物分配於EtOAc與飽和NaHCO3之間。經分離之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-40% EtOAc：己烷)純化，得到混合物，藉由對掌性SFC(方法AM)分離該混合物，得到標題化合物(第一溶離異構物)。
步驟4：(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)環丁基)甲胺鹽酸鹽. 向冷卻至0℃之(R)-N-((3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)-環丁基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(第一溶離異構物)(0.12g，0.31mmol)於DCM(1mL)中之溶液中，添加HCl(1.0mL，4.0mmol，4.0M於1,4-二
Figure 110121743-A0305-02-0192-103
烷中)。在0℃攪拌混合物2h，且接著真空濃縮。所得殘餘物用Et2O洗滌且過濾，得到標題化合物。
步驟5：(S)-N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)環丁基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 向(3-氯-2,4-二氟苯基)-(反式-3-(三氟甲基)環丁基)甲胺鹽酸鹽(70mg，0.21mmol)及(S)-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸(35mg，0.27mmol)於吡啶(3mL)中之溶液中，添加EDC(65mg，0.42mmol)。將混合物加熱至60℃持續14h，且接著真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-5% MeOH：DCM)來純化，得到標題化合物。LRMS m/z(M+H)：計算值412.1，觀測值412.4。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ 7.22(q,J=8.0Hz,1H),6.98(t,J=8.3Hz,1H),5.22-5.15(m,1H),4.29(dd,J=10.1,6.2Hz,1H),3.90(t,J=9.7Hz,1H), 3.58(dd,J=9.0,6.3Hz,1H),2.94(dq,J=15.3,9.4,7.4Hz,2H),2.43-2.30(m,1H),2.20-2.10(m,2H),1.98-1.88(m,1H)。
Figure 110121743-A0305-02-0193-197
實例34B
(S)-N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)環丁基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0194-198
步驟1：(R)-N-((3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)環丁基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 將(R)-N-((3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)環丁基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(6.6g，17mmol)於THF(70mL)及水(1mL)中之溶液冷卻至-78℃，接著一次性添加NaBH4(0.94g，25mmol)。使反應混合物在3h內緩慢升溫至0℃，且接著升溫至室溫且在室溫攪拌隔夜。反應物用飽和NaHCO3淬滅且用EtOAc萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-40% EtOAc：己烷)純化，得到標題化合物(第二溶離異構物)。
步驟2：(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)環丁基)甲胺鹽酸鹽. 向冷卻至0℃之(R)-N-((3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)-環丁基)-甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(第二溶離異構物；0.44g，1.1mmol)於DCM(9mL)及MeOH(1mL)中之溶液中，添加HCl(8.0mL，32mmol，4.0M於1,4-二
Figure 110121743-A0305-02-0194-104
烷中)。在0℃攪拌反應物2h，且接著真空濃縮。所得固體用Et2O洗滌且過濾，得到標題化合物。
步驟3：(S)-N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)環丁基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 向(3-氯-2,4-二氟苯基)-(反式-3-(三氟甲基)環丁基)甲胺鹽酸鹽(96mg，0.29mmol)及(S)-2-側氧 基咪唑啶-4-甲酸(48mg，0.37mmol)於吡啶(3mL)中之溶液中，添加EDC(89mg，0.57mmol)。將混合物加熱至60℃持續14h，且接著真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-5% MeOH：DCM)來純化，得到標題化合物。LRMS m/z(M+H)：計算值412.1，觀測值412.4。1H NMR(500MHz,CD2Cl2-d)δ 7.20-7.11(m,1H),6.96-6.90(m,1H),6.23(s,1H),5.25-5.15(m,1H),5.00(s,1H),4.39(dd,J=10.2,6.2Hz,1H),3.88(t,J=9.8Hz,1H),3.52(dd,J=8.7,5.7Hz,1H),2.99-2.83(m,2H),2.37(dt,J=12.1,6.1Hz,1H),2.23-2.07(m,2H),2.01-1.79(m,2H)。
實例39A及39B
(S)-N-((R)-3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺及(S)-N-((S)-3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(5-(三氟甲氫基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0195-199
步驟1：N-甲氧基-N-甲基-5-(三氟甲氧基)吡啶甲醯胺. 向5-(三氟甲氧基)吡啶甲酸(2.7g，13mmol)於THF(20mL)中之溶液中，添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.9g，19mmol)、DIEA(6.8mL，39mmol)及HATU(7.4g，19mmol)。在室溫攪拌混合物5h，接著用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-10% EtOAc：己烷)來純化，得到標題化合物。
步驟2：(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(5-(三氟甲氧基)吡啶- 2-基)甲酮. 在室溫，向4-溴-2-氯-1-(三氟甲氧基)苯(0.66g，2.4mmol)於THF(4mL)中之溶液中，添加iPrMgCl-LiCl錯合物(1.8mL，2.4mmol，1.3M於THF中)。在40℃攪拌混合物1h，且接著冷卻至0℃，隨後添加含N-甲氧基-N-甲基-5-(三氟甲氧基)吡啶甲醯胺(0.40g，1.6mmol)之THF(1mL)。在0℃攪拌反應物2h，接著用飽和NH4Cl淬滅且用Et2O萃取。經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
步驟3：N-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 向(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)甲酮(0.62g，1.6mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.29g，2.4mmol)於甲苯(2mL)中之溶液中，添加Ti(OEt)4(0.68mL，3.2mmol)。將混合物加熱至105℃持續1h，接著添加水及EtOAc。攪拌混合物20分鐘，且接著經由Celite®墊過濾。在用EtOAc沖洗墊之後，有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-20% EtOAc：己烷)來純化，得到標題化合物。
步驟4：N-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 向在0℃之N-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.51g，1.0mmol)於THF(4mL)及水(0.2mL)中之溶液中，添加NaBH4(79mg，2.1mmol)。在0℃攪拌混合物2小時，且用飽和NH4Cl淬滅。經分離之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
步驟5：(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽. 向((3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.51g，1.0mmol)於DCM(2mL)中之 溶液中，添加HCl(1.5mL，6.0mmol，4.0M於1,4-二
Figure 110121743-A0305-02-0197-105
烷中)。在室溫攪拌混合物30min，且接著真空濃縮，得到標題化合物。
步驟6：(S)-N-((R及S)-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 將(S)-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸(69mg，0.53mmol)、(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(5-(三氟-甲氧基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(0.15g，0.35mmol)及EDC(0.14g，0.71mmol)於吡啶(3mL)中之混合物加熱至80℃，且攪拌4h。接著真空濃縮混合物。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-4% DCM：MeOH)來純化，得到標題化合物。
步驟7：(S)-N-((R或S)-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 藉由對掌性SFC(方法L)分離(S)-N-((R及S)-(3-氯-4-(三氟-甲氧基)苯基)(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，得到標題化合物：第一溶離非鏡像異構物39A(S)-N-((R或S)-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，及第二溶離非鏡像異構物39B(S)-N-((R或S)-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺。非鏡像異構物39A：LRMS m/z(M+H)：計算值499.1，觀測值499.5。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ 8.52(d,J=2.0Hz,1H),7.61-7.55(m,1H),7.50(d,J=2.0Hz,1H),7.36-7.26(m,4H),6.17(t,J=3.6Hz,1H),4.39(dd,J=10.2,6.7Hz,1H),3.90(t,J=9.8Hz,1H),3.57(dd,J=9.2,6.8Hz,1H)。非鏡像異構物39B：LRMS m/z(M+H)：計算值499.1，觀測值499.5。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ 8.55(d,J=2.1Hz,1H),7.64-7.58(m,1H),7.47(d,J =1.5Hz,1H),7.35(d,J=8.6Hz,1H),7.29(s,3H),6.20-6.14(m,1H),4.39(dd,J=10.1,6.8Hz,1H),3.91(t,J=9.7Hz,1H),3.55-3.45(m,1H)。
Figure 110121743-A0305-02-0198-200
實例41A及41B
(S)-N-((R)-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-l3-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺及(S)-N-((S)-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-l3-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0198-201
步驟1：(R)-2-甲基-N-((1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺. 向(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.89g，7.3mmol)及1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛(1.0g，6.1mmol)於甲苯(3mL)中之溶液 中，添加Ti(OEt)4(2.6mL，12mmol)。將混合物加熱至80℃持續3h，且冷卻至室溫。接著添加水及EtOAc，且攪拌混合物10min，隨後經由Celite®墊過濾。經分離之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc：己烷)來純化，得到標題化合物。
步驟2：(R)-N-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 向4-溴-2-氯-1-(三氟甲氧基)苯(0.99g，3.6mmol)於THF(6mL)中之溶液中，添加iPrMgCl-LiCl錯合物(2.8mL，3.6mmol，1.3M於THF中)。將混合物加熱至40℃持續1.5h，冷卻至0℃，隨後添加(R)-2-甲基-N-((1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(0.48g，1.8mmol)。在0℃攪拌反應物2h，接著升溫至室溫且攪拌隔夜。接著，反應物用飽和NH4Cl淬滅且用Et2O萃取。經分離之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-50% EtOAc：己烷)來純化，得到標題化合物。
步驟4：(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲胺鹽酸鹽. 向(R)-N-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(1-(三氟-甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.42g，0.91mmol)於DCM(1mL)中之溶液中，添加HCl(1.0mL，4.0mmol，4M於1,4-二
Figure 110121743-A0305-02-0199-106
烷中)。在0℃攪拌混合物30分鐘，且接著真空濃縮。所得固體用己烷洗滌且接著過濾，得到標題化合物。
步驟5：(S)-N-((R及S)-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-l3-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 將(3-氯-4-(三氟-甲氧基)苯基)(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲胺鹽酸鹽(90mg，0.23mmol)、(S)-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸(44mg，0.34mmol)及EDC-HCl (87mg，0.45mmol)於吡啶(2mL)中之混合物加熱至80℃持續4h。接著真空濃縮反應混合物。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-4% DCM：MeOH)來純化，得到標題化合物。
步驟6：(S)-N-((R或S)-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-l3-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 藉由對掌性SFC(方法W)分離(S)-N-((R及S)-(3-氯-4-(三氟-甲氧基)苯基)(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-l3-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，得到標題化合物：第一溶離非鏡像異構物41A(S)-N-((R或S)-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-l3-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，及第二溶離非鏡像異構物41B(S)-N-((R或S)-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-l3-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺。非鏡像異構物41A：LRMS m/z(M+H)：計算值472.1，觀測值472.2。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ 7.97(d,J=6.9Hz,1H),7.67(d,J=11.4Hz,2H),7.54(d,J=1.5Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),6.22(d,J=5.7Hz,1H),4.37(s,1H),3.88(t,J=9.1Hz,1H),3.67(s,1H)。非鏡像異構物41B：LRMS m/z(M+H)：計算值472.1，觀測值472.2。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ 7.86(s,1H),7.73(d,J=9.6Hz,2H),7.47(s,1H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),7.26(d,J=8.5Hz,1H),6.25(d,J=5.6Hz,1H),4.43(s,1H),3.90(s,1H),3.62(s,1H)。
表6. 根據與實例41A及41B之合成程序類似的合成程序，製備以下實例42至49B之化合物。
Figure 110121743-A0305-02-0201-202
Figure 110121743-A0305-02-0202-203
實例50A及50B
(4S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒
Figure 110121743-A0305-02-0202-107
-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺及(4S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒
Figure 110121743-A0305-02-0202-108
-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0202-204
步驟1：N-甲氧基-N-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒
Figure 110121743-A0305-02-0203-109
-3-甲醯胺. 在室溫，向6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒
Figure 110121743-A0305-02-0203-111
-3-甲酸(0.50g，2.3mmol)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.26g，2.7mmol)於DCM(15mL)中之溶液中，添加HOAt(0.40g，2.9mmol)、EDC(0.52g，2.7mmol)及DIPEA(1.4mL，8.1mmol)。攪拌反應混合物隔夜，接著真空移除溶劑。將粗殘餘物溶解於DMSO(5mL)中且藉由逆相HPLC(90：10至100：0；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾，得到標題化合物。
步驟2. (3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒
Figure 110121743-A0305-02-0203-112
-3-基)甲酮. 使2-氯-1,3-二氟-4-碘苯(0.26g，0.94mmol)於THF(2mL)中之溶液冷卻至0℃。接著在10min內添加iPrMgCl(0.47mL，0.94mmol)，且在0℃攪拌反應物45min。接著，將反應混合物添加至在0℃之N-甲氧基-N-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒
Figure 110121743-A0305-02-0203-114
-3-甲醯胺(0.10g，0.38mmol)於THF(2mL)中之預先冷卻溶液中。在0℃攪拌反應物4h，接著藉由添加飽和NH4Cl淬滅。將混合物萃取於EtOAc中。經合併之有機層經乾燥，且所得粗材料藉由逆相HPLC(90：10至100：0；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾，得到標題化合物。
步驟3：(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒
Figure 110121743-A0305-02-0203-115
-3-基)甲胺. 將(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒
Figure 110121743-A0305-02-0203-116
-3-基)甲酮(85mg，0.24mmol)及NH4OAc(0.19g，2.4mmol)合併於20mL微波小瓶中之EtOH(5mL)中，且接著在室溫添加NaBH3CN(38mg，0.60mmol)。將小瓶密封，且在微波反應器中在140℃攪拌混合物1.5h。接著藉由添加水來淬滅反應混合物且真空濃縮。所得粗材料藉由逆相HPLC(90：10至100：0；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾，得到標題化 合物。
步驟4：(4S)-N-((R及S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒
Figure 110121743-A0305-02-0204-117
-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 在室溫，向(S)-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸(28mg，0.22mmol)、(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-嗒
Figure 110121743-A0305-02-0204-119
-3-基)-甲胺(76mg，0.22mmol)及HATU(98mg，0.26mmol)於DMSO(5mL)中之溶液中，添加N-甲基
Figure 110121743-A0305-02-0204-121
啉(0.085mL，0.78mmol)。在室溫攪拌反應混合物6h。殘餘物藉由逆相HPLC(90：10至100：0；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾，得到標題化合物。
步驟5：(4S)-N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒
Figure 110121743-A0305-02-0204-123
-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 藉由對掌性SFC(方法L)分離(4S)-N-((R及S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒
Figure 110121743-A0305-02-0204-125
-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，得到標題化合物：第一溶離非鏡像異構物50A(4S)-N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-嗒
Figure 110121743-A0305-02-0204-126
-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；及第二溶離非鏡像異構物50B(4S)-N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒
Figure 110121743-A0305-02-0204-127
-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺。非鏡像異構物50A：LRMS m/z(M+H)：計算值466.1，觀測值466.5。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.11(d,J=7.9Hz,1H),7.78(d,J=9.2Hz,1H),7.46(dd,J=14.5,8.6Hz,2H),7.36(t,J=8.7Hz,1H),6.64(s,1H),6.54(d,J=7.8Hz,1H),6.34(s,1H),5.17(qd,J=8.9,2.5Hz,2H),4.23(dd,J=9.5,6.0Hz,1H),3.57(t,J=9.4Hz,1H),3.23(dd,J=8.7,6.2Hz,1H)。非鏡像異構物50B：LRMS m/z(M+H)：計算值466.1，觀測值466.5。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ 9.11(d,J=7.8Hz,1H),7.79(d,J=9.2Hz,1H),7.46(dd,J=17.1,7.8Hz,2H),7.36(t,J=8.7Hz,1H),6.59(s,1H),6.53(d,J=7.8Hz,1H),6.32(s,1H),5.17(qd,J=8.9,2.5Hz,2H),4.23(dd,J=9.0,6.4Hz,1H),3.56(t,J=9.3Hz,1H),3.24(t,J=7.4Hz,1H)。
實例51A及51B
(4S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡
Figure 110121743-A0305-02-0205-128
-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺及(4S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡
Figure 110121743-A0305-02-0205-129
-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0205-205
步驟1：N-甲氧基-N-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡
Figure 110121743-A0305-02-0205-130
-2-甲醯胺. 在室溫，向5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡
Figure 110121743-A0305-02-0205-132
-2-甲酸(470mg，2.116mmol)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.25g，2.5mmol)於DCM(15mL)中之溶液中，添加HOAt(0.37g，2.8mmol)、EDC(0.49g，2.5mmol)及DIPEA(1.3mL，7.6mmol)。攪拌所得反應混合物72h。接著真空移除溶劑。所得殘餘物經由逆相HPLC(90：10至100：0；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾，得到標題化合物。
步驟2. (3-氯-2,4-二氟苯基)(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡
Figure 110121743-A0305-02-0205-133
-2-基)甲酮. 將2-氯-1,3-二氟-4-碘苯(0.69g，2.5mmol)於THF(6mL)中之溶液冷卻至0℃。接著在10min內添加iPrMgCl(1.2mL，2.5mmol)，且在0℃攪拌反應物45min。接著，將反應混合物添加至在0℃之N-甲氧基-N- 甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡
Figure 110121743-A0305-02-0206-134
-2-甲醯胺(0.26g，1.0mmol)於THF(9mL)中之預先冷卻溶液中。在0℃攪拌反應物1h，接著用飽和NH4Cl淬滅，且萃取於EtOAc中。經合併之有機層經乾燥，且所得粗產物藉由逆相HPLC(90：10至100：0；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾，得到標題化合物。
步驟3：(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡
Figure 110121743-A0305-02-0206-135
-2-基)甲胺：將(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡
Figure 110121743-A0305-02-0206-136
-2-基)甲酮(0.22g，0.63mmol)、NH4OAc(0.48g，6.3mmol)合併於20mL微波小瓶中之EtOH(5mL)中。接著在室溫添加NaBH3CN(99mg，1.6mmol)。將小瓶密封，且在140℃攪拌混合物1h。接著藉由添加水來淬滅反應混合物，且真空濃縮。所得粗材料藉由逆相HPLC(90：10至100：0；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾，得到標題化合物。
步驟4：N-((R及S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡
Figure 110121743-A0305-02-0206-137
-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 在室溫，向(S)-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸(26mg，0.20mmol)、(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡
Figure 110121743-A0305-02-0206-138
-2-基)-甲胺(71mg，0.20mmol)及HATU(91mg，0.24mmol)於DMSO(2mL)中之混合物中，添加N-甲基
Figure 110121743-A0305-02-0206-139
啉(0.079mL，0.72mmol)。攪拌所得混合物隔夜。接著，殘餘物藉由逆相HPLC(90：10至100：0；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾，得到標題化合物。
步驟5：N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡
Figure 110121743-A0305-02-0206-140
-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 藉由對掌性SFC(方法X)分離N-((R及S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡
Figure 110121743-A0305-02-0206-141
-2-基)甲 基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，得到標題化合物：第一溶離非鏡像異構物51A N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡
Figure 110121743-A0305-02-0207-142
-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；及第二溶離非鏡像異構物51B N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡
Figure 110121743-A0305-02-0207-143
-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺。非鏡像異構物51A：LRMS m/z(M+H)：計算值466.1，觀測值466.3。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.34(s,1H),8.24(s,1H),7.55-7.30(m,1H),7.13(t,J=8.7Hz,1H),6.52(s,1H),5.04-4.87(m,2H),4.38(dd,J=10.1,6.2Hz,1H),3.79(t,J=9.7Hz,1H),3.46(dd,J=9.3,6.2Hz,1H)。非鏡像異構物51B：LRMS m/z(M+H)：計算值466.1，觀測值466.3。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.34(s,1H),8.23(s,1H),7.59-7.28(m,1H),7.23-6.90(m,1H),6.51(s,1H),5.14-4.88(m,2H),4.39(dd,J=10.0,6.1Hz,1H),3.78(t,J=9.7Hz,1H),3.45(dd,J=9.3,6.1Hz,1H)。
實例52A及52B
(S)-N-((R)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-3-(4-氯苯基)丙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺及(S)-N-((S)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-3-(4-氯苯基)丙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0207-206
步驟1：N-(3-氯-2,4-二氟苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 在室溫，向3-氯-2,4-二氟苯甲醛(3.0g，17mmol)及2-甲基丙烷-2-亞 磺醯胺(2.5g，20mmol)於THF(50mL)中之溶液中，添加Ti(OEt)4(10mL，34mmol)。在室溫攪拌隔夜之後，將反應混合物冷卻至0℃，且用飽和NH4Cl淬滅。接著，將混合物懸浮於EtOAc中且過濾。分離濾液，且有機層用飽和NH4Cl、飽和NaHCO3、水及接著鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-60% EtOAc：己烷)來純化，得到標題化合物。
步驟2：N-(1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-3-(4-氯苯基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 在室溫，向N-(3-氯-2,4-二氟苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.40g，1.4mmol)於THF(6mL)中之溶液中，添加溴化4-氯苯乙基鎂(6.0mL，3.0mmol)。反應物用飽和NaHCO3及EtOAc淬滅，且攪拌20分鐘。接著，添加Celite®，且攪拌混合物10分鐘，隨後經由Celite®過濾。接著真空濃縮濾液，得到標題化合物。
步驟3：1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-3-(4-氯苯基)丙-1-胺鹽酸鹽. 向N-(1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-3-(4-氯苯基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.59g，1.4mmol)於DCM(2mL)及MeOH(2mL)中之溶液中，添加HCl飽和溶液(8.0mL，32mmol，4M於EtOAc中)。在攪拌2h之後，反應混合物用DCM稀釋且真空濃縮。接著，所得殘餘物藉由逆相HPLC(90：10至80：20；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾。將所得殘餘物溶解於MeOH/DCM中，且添加HCl(6.0mL，18mmol，3N於MeOH中)。濃縮混合物，得到標題化合物。
步驟4：(4S)-N-((R及S)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-3-(4-氯苯基)丙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 向含有1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-3-(4-氯苯基)丙-1-胺鹽酸鹽(0.10g，0.29mmol)之小瓶中，添加(S)-2-側氧基 咪唑啶-4-甲酸(45mg，0.35mmol)、EDC(67mg，0.35mmol)、HOBT(47mg，0.35mmol)，隨後添加DMF(2mL)及DIPEA(75μL，0.43mmol)。在室溫攪拌隔夜之後，接著反應混合物藉由逆相HPLC(90：10至100：0；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾，得到標題化合物。
步驟5：(4S)-N-((R或S)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-3-(4-氯苯基)丙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 藉由對掌性SFC(方法F)分離(4S)-N-((R及S)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-3-(4-氯苯基)丙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，得到標題化合物：第一溶離非鏡像異構物52A(4S)-N-((R或S)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-3-(4-氯苯基)丙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，及第二溶離非鏡像異構物52B(4S)-N-((R或S)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-3-(4-氯苯基)丙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺。非鏡像異構物52A：LRMS m/z(M+H)：計算值428.1，觀測值428.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.58(d,J=7.9Hz,1H),7.42(q,J=8.3Hz,1H),7.35-7.27(m,3H),7.25-7.18(m,2H),6.58(s,1H),6.32(s,1H),5.01-4.89(m,1H),4.17-4.11(m,1H),3.61-3.52(m,1H),3.23-3.13(m,1H),2.73-2.63(m,1H),2.13-2.02(m,1H),1.98-1.87(m,1H)。非鏡像異構物52B：LRMS m/z(M+H)：計算值428.1，觀測值428.2.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.56(d,J=8.0Hz,1H),7.47-7.39(m,1H),7.35-7.29(m,3H),7.24-7.19(m,2H),6.58(s,1H),6.32(s,1H),5.01-4.93(m,1H),4.15-4.09(m,1H),3.59-3.51(m,1H),3.19-3.14(m,1H),2.71-2.63(m,1H),2.11-2.02(m,1H),1.97-1.89(m,1H)。
表7. 根據與實例52A及52B之合成程序類似的合成程序，製備實例53至
Figure 110121743-A0305-02-0210-207
實例55A及55B
(4S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(2-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺及(4S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(2-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0210-208
步驟1：5-溴-2-(二氟甲氧基)嘧啶. 向5-溴嘧啶-2-醇(2.0g，11mmol)於MeCN(50mL)中之溶液中，添加K2CO3(6.4g，46mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(4.6g，23mmol)。在80℃攪拌反應混合物13h，接著用水稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-10% EtOAc：PE)來純化，得到標題化合物。
步驟2：2-(二氟甲氧基)-5-乙烯基嘧啶. 向5-溴-2-(二氟甲氧基)-嘧啶(0.45g，2.0mmol)於1,4-二
Figure 110121743-A0305-02-0211-144
烷(8mL)及水(2mL)中之溶液中，添加K2CO3(0.56g，4.0mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(0.40g，3.0mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.10g，0.14mmol)。用N2對反應混合物脫氣，且在80℃攪拌3h。接著，混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
步驟3：2-(二氟甲氧基)嘧啶-5-甲醛. 向2-(二氟甲氧基)-5-乙烯基嘧啶(0.26g粗物質)於1,4-二
Figure 110121743-A0305-02-0211-145
烷(9mL)及水(3mL)中之溶液中，添加2,6-二甲基吡啶(0.32g，3.0mmol)、OsO4(38mg，0.15mmol)及NaIO4(1.3g，6.0mmol)。在室溫攪拌反應物13h。接著，混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
步驟4：(R)-N-((2-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 向2-(二氟甲氧基)嘧啶-5-甲醛(0.22g粗物質)於THF(10mL)中之溶液中，添加(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.31g，2.5mmol)及Ti(OEt)4(0.58g，2.5mmol)。在55℃攪拌反應混合物2h，接著添加水。混合物用EtOAc稀釋，過濾，且用EtOAc萃取濾液。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型矽膠TLC(25% EtOAc：PE)純化，得到標題化合物。
步驟5：(R)-N-((3-氯-2,4-二氟苯基)(2-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 在0℃，向1-溴-3-氯-2,4-二氟苯(0.37g，1.6mmol)中添加含iPrMgCl(0.68mL，1.4mmol)之THF(0.68mL)。 在0℃攪拌混合物2h。接著，在-50℃添加含(R)-N-((2-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.15g，0.54mmol)之甲苯(3mL)。在-50℃攪拌反應物1h，接著將其緩慢升溫至29℃且在29℃攪拌1h。接著，添加飽和NH4Cl，且混合物用水稀釋，用EtOAc萃取且用鹽水洗滌。經合併之有機層經Na2SO4乾燥，且真空移除溶劑。所得殘餘物藉由製備型矽膠TLC(50% EtOAc：PE)純化，得到標題化合物。
步驟6：(3-氯-2,4-二氟苯基)(2-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)甲胺鹽酸鹽. 向(R)-N-((3-氯-2,4-二氟苯基)(2-(二氟甲氧基)-嘧啶-5-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(80mg，0.19mmol)於THF(2mL)中之溶液中，添加HCl(0.50mL，2.0mmol，4N於MeOH中)。在30℃攪拌反應混合物2h，接著真空濃縮，得到標題化合物。
步驟7：(4S)-N-((R及S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(2-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 向(3-氯-2,4-二氟苯基)(2-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)甲胺鹽酸鹽(50mg粗物質)於DMF(1.5mL)中之溶液中，添加TEA(0.024mL，0.17mmol)、(S)-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸(11mg，0.085mmol)及T3P®(81mg，0.13mmol)。在30℃攪拌反應物2h，接著用MeCN稀釋且藉由逆相HPLC(73：27至43：57；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾。將所得殘餘物溶解於MeOH/DCM中，且添加HCl(6.0mL，18mmol，3N於MeOH中)。濃縮所得混合物，得到標題化合物。
步驟8：(4S)-N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(2-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 藉由對掌性SFC(方法H)分離(4S)-N-((R及S)-(3-氯-2,4-二氟-苯基)(2-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)- 2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，得到標題化合物：第一溶離非鏡像異構物55A(4S)-N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(2-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，及第二溶離非鏡像異構物55B(4S)-N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(2-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺。非鏡像異構物55A：LRMS m/z(M+H)：計算值434.1，觀測值434.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.58(s,2H),7.57(t,J=72.0Hz,1H),7.32-7.38(m,1H),7.17-7.22(m,1H),6.51(s,1H),4.36-4.41(m,1H),3.77-3.82(m,1H),3.44-3.48(m,1H)。非鏡像異構物55B：LRMS m/z(M+H)：計算值434.1，觀測值434.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.59(s,2H),7.57(t,J=72.0Hz,1H),7.32-7.38(m,1H),7.17-7.22(m,1H),6.50(s,1H),4.36-4.41(m,1H),3.77-3.82(m,1H),3.44-3.48(m,1H)。
Figure 110121743-A0305-02-0213-209
Figure 110121743-A0305-02-0214-210
Figure 110121743-A0305-02-0215-211
實例65A、65B、65C及65D
(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-甲基-1-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)吖呾-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺、(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-甲基-1-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)吖呾-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺、(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-甲基-1-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)吖呾-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺及(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-甲基-1-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)吖呾-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0216-212
步驟1：3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-3-甲基吖呾-1-甲酸三級丁酯. 在室溫，向1-(三級丁氧羰基)-3-甲基吖呾-3-甲酸(0.80g，3.7mmol)於DCM(10mL)中之溶液中，添加CDI(1.2g，7.4mmol)，持續1h。接著，添加TEA(1.6mL，11mmol)及N,O-二甲羥基-胺鹽酸鹽(0.72g，7.4mmol)，且在室溫攪拌混合物10h。添加水，且用DCM萃取混合物。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(25-45% EtOAc：PE)來純化，得到標題化合物。
步驟2：3-(3-氯-2,4-二氟苯甲醯基)-3-甲基吖呾-1-甲酸三級丁酯. 在0℃，向1-溴-3-氯-2,4-二氟苯(2.1g，9.2mmol)於THF(5mL)中之攪拌溶液中，添加iPrMgCl(4.6mL，9.2mmol，2.0M於THF中)。使混合物升溫至室溫且攪拌2h。接著添加含3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-3-甲基吖呾-1-甲酸三級丁酯(0.79g，3.1mmol)之THF(5mL)。在0℃攪拌 反應物30min，接著使其緩慢升溫至室溫。在室溫攪拌10h之後，反應物用飽和NH4Cl淬滅且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得粗產物藉由矽膠層析(10% EtOAc：PE)純化，得到標題化合物。
步驟3：(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-甲基吖呾-3-基)甲酮鹽酸鹽. 在室溫攪拌3-(3-氯-2,4-二氟苯甲醯基)-3-甲基吖呾-1-甲酸三級丁酯(0.20g，0.58mmol)於HCl(10mL，40mmol，4N於MeOH中)中之溶液12h。接著減壓移除溶劑，得到標題化合物。
步驟4：(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-甲基-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)吖呾-3-基)甲酮. 向(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-甲基吖呾-3-基)甲酮鹽酸鹽(0.14g粗物質)於DCE(2mL)中之溶液中，添加MgSO4(0.14g，1.1mmol)、1,1,1-三氟丙-2-酮(0.13g，1.1mmol)。在室溫攪拌反應物12h，接著以三個批次，相隔一小時添加NaBH3CN(54mg，0.86mmol)接著攪拌反應物3h，用水稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得粗產物藉由製備型矽膠TLC(10% EtOAc：PE)純化，得到標題化合物。
步驟5：(R)-N-(-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-甲基-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)吖呾-3-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺. 將(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-甲基-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)吖呾-3-基)甲酮(0.18g，0.53mmol)、Ti(OEt)4(0.24g，1.1mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(77mg，0.63mmol)於甲苯(2mL)中之混合物密封於10mL小瓶中，且在微波輻射之情況下在110℃攪拌4h。接著將反應混合物濃縮，用水處理且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得 到標題化合物。
步驟6：(R)-N-((3-氯-2,4-二氟苯基)(3-甲基-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)吖呾-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 將(R)-N-(-(3-氯-2,4-二氟-苯基)(3-甲基-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)吖呾-3-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(0.20粗物質)於THF(2mL)及水(0.02mL)中之溶液冷卻至-78℃，隨後添加NaBH4(31mg，0.81mmol)。在-78℃攪拌混合物5分鐘，接著用水稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
步驟7：(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-甲基-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)吖呾-3-基)甲胺. 在室溫攪拌(R)-N-((3-氯-2,4-二氟苯基)(3-甲基-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)吖呾-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.17g，0.50mmol)於HCl(2.0mL，8.0mmol，4N於MeOH中)中之溶液12小時。接著蒸發溶劑，得到標題化合物。
步驟8：(S)-N-((R及S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-甲基-1-((R及S)-1,1,1-三氟丙-2-基)吖呾-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 向(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-甲基-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)吖呾-3-基)甲胺(0.12g，0.35mmol)於DMF(2mL)中之溶液中，添加DIEA(0.12mL，0.70mmol)、T3P®(0.33g，0.52mmol，50%於EtOAc中)及(S)-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸(50mg，0.38mmol)。在室溫攪拌反應物2h。殘餘物藉由逆相HPLC(65：35至35：65；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾，得到標題化合物。
步驟9：(S)-N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-甲基-1-((R或S)-1,1,1-三氟丙-2-基)吖呾-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 藉由 對掌性SFC(Phenomenex-Cellulose-2，共溶劑：35% EtOH(0.1% NH3．H2O)純化(S)-N-((R及S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-甲基-1-((R及S)-1,1,1-三氟丙-2-基)吖呾-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，得到標題化合物：第一溶離異構物65A(S)-N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-甲基-1-((R或S)-1,1,1-三氟丙-2-基)吖呾-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，第二溶離異構物65B(S)-N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-甲基-1-((R或S)-1,1,1-三氟丙-2-基)吖呾-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，第三溶離異構物65C(S)-N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-甲基-1-((R或S)-1,1,1-三氟丙-2-基)吖呾-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，及第四溶離異構物65D(S)-N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-甲基-1-((R或S)-1,1,1-三氟丙-2-基)吖呾-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺。異構物65A：LRMS m/z(M+H)：計算值455.1，觀測值455.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.30-7.41(m,1H),7.10-7.19(m,1H),5.34(s,1H),4.37(dd,J=6.4,10.4Hz,1H),3.80(t,J=9.6Hz,1H),3.47(d,J=8.0Hz,1H),3.39-3.45(m,2H),3.17(d,J=8.0Hz,1H),3.11(d,J=7.6Hz,1H),2.94-3.05(m,1H),1.23(s,3H),1.13(d,J=6.8Hz,3H)。異構物65B：LRMS m/z(M+H)：計算值455.1，觀測值455.1。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.31-7.40(m,1H),7.13(t,J=8.5Hz,1H),5.31(s,1H),4.32(dd,J=6.0,10.0Hz,1H),3.79(t,J=9.5Hz,1H),3.50(d,J=7.5Hz,1H),3.41(dd,J=6.0,9.5Hz,1H),3.35(d,J=7.5Hz,1H),3.12(dd,J=7.5,12.0Hz,2H),2.92-3.02(m,1H),1.22(s,3H),1.12(d,J=6.5Hz,3H)。異構物65C：LRMS m/z(M+H)：計算值455.1，觀測值455.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.32-7.37(m,1H),7.10-7.15(m,1H),5.32(s,1H),4.32(dd, J=6.8,10.0Hz,1H),3.78(t,J=9.6Hz,1H),3.48(d,J=8.0Hz,1H),3.35-3.42(m,2H),3.16(d,J=7.6Hz,1H),3.09(d,J=7.4Hz,1H),2.94-3.01(m,1H),1.22(s,3H),1.11(d,J=6.8Hz,3H)。異構物65D：LRMS m/z(M+H)：計算值455.1，觀測值455.1。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.32-7.37(m,1H),7.11-7.15(m,1H),5.33(s,1H),4.35(dd,J=6.5,10.0Hz,1H),3.78(t,J=9.5Hz,1H),3.48(d,J=7.5Hz,1H),3.42(dd,J=6.5,9.0Hz,1H),3.36(d,J=7.5Hz,1H),3.12(dd,J=8.0,10.0Hz,2H),2.94-3.00(m,1H),1.22(s,3H),1.12(d,J=6.5Hz,3H)。
實例66A及66B
(S)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺及(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0220-213
步驟1：N-甲氧基-N,2-二甲基苯并[d]噻唑-5-甲醯胺. 在室溫將2-甲基苯并[d]噻唑-5-甲酸(1.0g，5.2mmol)、N-甲基
Figure 110121743-A0305-02-0220-146
啉(0.57mL，5.2mmol)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.50g，5.2mmol)溶解於DMF(10mL)中，接著添加HATU(2.5g，6.5mmol)。接著，反應物用EtOAc萃取且用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-100%(3：1 EtOAc：EtOH)：己烷)來純化，得到標 題化合物。
步驟2：(3-氯-4-氟苯基)(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)甲酮. 在5分鐘內，向在0℃之2-氯-1-氟-4-碘苯(0.87mL，6.8mmol)於THF(5.6mL)中之溶液中，逐滴緩慢添加iPrMgCl(2.3mL，4.5mmol)。攪拌混合物15分鐘，隨後在0℃將其緩慢添加至N-甲氧基-N,2-二甲基苯并[d]噻唑-5-甲醯胺(0.53g，2.3mmol)於甲苯(28mL)中之溶液中。接著使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。反應物用1M HCl淬滅，攪拌10分鐘，接著用EtOAc萃取。經合併之有機層用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc：己烷)來純化，得到標題化合物。
步驟3：(3-氯-4-氟苯基)(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)甲胺. 經由微波輻照在130℃加熱(3-氯-4-氟苯基)(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)甲酮(0.39g，1.3mmol)、NH4OAc(2.0g，26mmol)及NaCNBH3(0.24g，3.8mmol)於EtOH(8mL)中之溶液持續15min。接著，反應物用過量TFA(9.8mL，0.13mol)淬滅，且真空濃縮。所得殘餘物藉由逆相HPLC(95：5至5：95；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾，得到標題化合物。
步驟4：(S)-N-((R及S)-(3-氯-4-氟苯基)(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 在室溫，向(S)-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸(21mg，0.16mmol)、(3-氯-4-氟苯基)(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)甲胺(75mg，0.18mmol)及DIEA(0.093mL，0.54mmol)於DMF(1mL)中之溶液中，添加HATU(88mg，0.23mmol)。攪拌反應物1h。接著添加MeOH，且反應物藉由逆相HPLC(95：5至5：95；水(0.1% TFA)：MeCN (0.1% TFA))純化，隨後凍乾，得到標題化合物。
步驟5：(S)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 藉由對掌性SFC(方法AD)分離(S)-N-((R及S)-(3-氯-4-氟苯基)(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，得到標題化合物：第一溶離非鏡像異構物66A(S)-N-((R或S)-(3-氯-4-氟苯基)(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，及第二溶離非鏡像異構物66B(S)-N-((R或S)-(3-氯-4-氟苯基)(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺。非鏡像異構物66A：LRMS m/z(M+H)：計算值419.1，觀測值419.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.90(d,J=8.4Hz,1H),7.99(d,J=8.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.57(dd,J=7.1,1.8Hz,1H),7.42-7.32(m,3H),6.60(s,1H),6.32-6.27(m,2H),4.23(dd,J=9.2,6.3Hz,1H),3.56(t,J=9.2Hz,1H),3.26-3.21(m,1H),2.78(s,3H)。非鏡像異構物66B：LRMS m/z(M+H)：計算值419.1，觀測值419.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.87(d,J=8.3Hz,1H),7.99(d,J=8.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.58(dd,J=7.1,1.6Hz,1H),7.42-7.31(m,3H),6.60(s,1H),6.32-6.28(m,2H),4.23(dd,J=9.6,6.0Hz,1H),3.56(t,J=9.3Hz,1H),3.24(dd,J=8.4,6.3Hz,1H),2.78(s,3H)。
Figure 110121743-A0305-02-0222-214
Figure 110121743-A0305-02-0223-215
Figure 110121743-A0305-02-0224-216
Figure 110121743-A0305-02-0225-217
Figure 110121743-A0305-02-0226-218
Figure 110121743-A0305-02-0227-219
實例80A
(S)-N-((R或S)-(4-氯苯基)(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0227-220
步驟1：(R)-2-甲基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基亞甲基)丙 烷-2-亞磺醯胺. 在室溫，將(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.46g，3.8mmol)及吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛(0.50g，3.4mmol)溶解於THF(12mL)中，且用Ti(OEt)4(1.6mL，6.8mmol)處理。攪拌反應物隔夜，接著用飽和NaHCO3淬滅且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc：己烷)來純化，得到標題化合物。
步驟2：(R)-N-((4-氯苯基)(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 在1分鐘內，向在-20℃之(R)-2-甲基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(0.74g，3.0mmol)於甲苯(20mL)中之溶液中，逐滴添加溴化(4-氯苯基)-鎂(4.5mL，4.5mmol，1M於THF中)。攪拌反應物48h，接著用飽和NaHCO3淬滅且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc：己烷)來純化，得到標題化合物。標題化合物之主要異構物用於下一步驟中。
步驟3：(4-氯苯基)(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲胺鹽酸鹽. 將(R)-N-((4-氯苯基)(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.77mg，2.1mmol)溶解於乙酸乙酯(8.5mL)中，且添加飽和HCl(7.7mL，53mmol)。攪拌混合物2h，接著真空濃縮且與EtOAc共沸，得到標題化合物。
步驟4：(S)-N-((R或S)-(4-氯苯基)(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺. 將(S)-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸(30mg，0.23mmol)、(4-氯苯基)(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲胺鹽酸鹽(75mg，0.26mmol)及DIEA(0.13mL，0.77mmol)溶解於DMF(1mL)中， 接著在室溫添加HATU(0.13g，0.33mmol)。攪拌反應物隔夜，接著添加MeOH。混合物藉由逆相HPLC(95：5至5：95；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化。將含有產物之溶離份合併，用飽和NaHCO3鹼化且用DCM萃取。有機層經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到標題化合物。LRMS m/z(M+H)：計算值370.1，觀測值370.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.85(d,J=8.2Hz,1H),8.63(d,J=7.1Hz,1H),7.98(s,1H),7.53(s,1H),7.43(d,J=8.3Hz,2H),7.37(d,J=7.8Hz,2H),6.74(d,J=7.1Hz,1H),6.65-6.51(m,2H),6.30(s,1H),6.18(d,J=8.1Hz,1H),4.27-4.20(m,1H),3.56(t,J=9.2Hz,1H),3.28-3.23(m,1H)。
Figure 110121743-A0305-02-0229-221
Figure 110121743-A0305-02-0230-222
Figure 110121743-A0305-02-0231-223
實例89
(S)-N-((R或S)-(8,8-二氟雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0231-224
步驟1：(5-溴-2-甲基苯基)(4,8-二-三級丁基-2,10-二甲基-6-氧離子基-12H-二苯并[d,g]-[1,3,2]二氧磷雜八環-6-基)甲酮. 向5-溴-2-甲基苯甲酸(3.2g，15mmol)於DCM(15mL)中之溶液中，添加(COCl)2(7.4mL，15mmol，2M於DCM中)，隨後添加兩滴DMF。在回流下加熱反應物持續1h。接著真空移除溶劑。將所得殘餘物溶解於DCM(15mL) 中，且在室溫在1h內將其逐滴添加至4,8-二-三級丁基-2,10-二甲基-12H-二苯并[d,g][1,3,2]二氧磷雜八環6-氧化物(2.9g，7.4mmol)及DIEA(6.5mL，37mmol)於DCM(15mL)中之溶液中。在室溫攪拌反應物6h，接著用DCM稀釋，用HCl水溶液(1M)及接著飽和NaHCO3洗滌。經合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-5% EtOAc：己烷)來純化，得到標題化合物。
步驟2：4-溴雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮. 在Penn OC光反應器(100%強度)中在420nM輻照(5-溴-2-甲基-苯基)(4,8-二-三級丁基-2,10-二甲基-6-氧離子基-12H-二苯并[d,g][1,3,2]二氧磷雜八環-6-基)甲酮(3.6g，6.1mmol)於甲苯(60mL)中之溶液8h。添加氧化鋁(6.2g，61mmol)，且將反應加熱至45℃持續18h。接著過濾反應物，且濾液經由矽膠層析(0-15% EtOAc：己烷)純化，得到標題化合物。
步驟3：3-溴-8,8-二氟雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯. 將Deoxofluor®(3.1mL，17mmol)添加至4-溴雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮(0.66g，3.3mmol)中，且在50℃下加熱反應物隔夜。反應物藉由緩慢添加至冰冷飽和Na2HCO3淬滅，且用DCM萃取混合物。經合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(己烷)來純化，得到標題化合物。
步驟4：8,8-二氟雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-甲醛. 將3-溴-8,8-二氟雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯(0.47g，2.1mmol)、甲酸鈉(0.22g，3.2mmol)及PdCl2(PPh3)2(0.15g，0.22mmol)於DMF(8.6mL)中之混合物置放在20psi CO下，且加熱至110℃持續16h。接著使反應混合物冷卻至室溫，用己烷稀釋，用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃 縮，得到標題化合物。
步驟5：(S)-N-((8,8-二氟雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 在室溫，向8,8-二氟雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-甲醛(0.38g，2.3mmol)及(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.28g，2.3mmol)於THF(9mL)中之混合物中，添加Ti(OEt)4(0.96mL，4.6mmol)。在室溫攪拌反應物18h，接著用飽和NaHCO3淬滅。過濾混合物，用EtOAc洗滌，且用EtOAc萃取濾液。分離有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4脫水，過濾且真空濃縮，得到標題化合物。
步驟6：(S)-N-((8,8-二氟雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)-甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺. 向((S)-N-((8,8-二氟雙環[4.2.0]-辛-1(6),2,4-三烯-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(48mg，0.18mmol)、四氟硼酸雙(乙腈)(1,5-環辛二烯)銠(I)(6.7mg，0.018mmol)、(4-(三氟甲氧基)苯基)
Figure 110121743-A0305-02-0233-147
酸(0.11g，0.53mmol)及二
Figure 110121743-A0305-02-0233-148
烷(0.4mL)之混合物中，添加TEA(74μl，0.53mmol)，隨後添加水(0.8mL)。攪拌混合物18h，接著用水淬滅且用EtOAc萃取。經合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物經由矽膠層析(0-100% EtOAc：己烷)來純化，得到標題化合物。
步驟7：(8,8-二氟雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)-甲胺鹽酸鹽. 將(S)-N-((8,8-二氟雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(28mg，0.065mmol)溶解於EtOAc(0.25mL)中，且冷卻至0℃。接著，鼓泡HCl氣體通入此混合物持續15秒直至飽和。真空濃縮混合物，得到標題化合物。
步驟8：(S)-N-((R或S)-(8,8-二氟雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)(4-(三氟-甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 在環境溫度，向(8,8-二氟-雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲胺鹽酸鹽(23mg粗物質)、(S)-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸(10mg，0.079mmol)及DIEA(0.033mL，0.19mmol)於DMF(0.25mL)中之混合物中，添加HATU(31mg，0.082mmol)。在室溫攪拌反應混合物18h。殘餘物藉由逆相HPLC(95：5至5：95；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化。將含有產物之溶離份合併，且用飽和NaHCO3鹼化，接著用DCM萃取。有機層經MgSO4乾燥、過濾且真空濃縮，得到標題化合物。LRMS m/z(M+H)：計算值442.1，觀測值442.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.83(d,J=8.1Hz,1H),7.55-7.32(m,7H),6.58(s,1H),6.30(s,1H),6.23(d,J=7.9Hz,1H),4.22(dd,J=9.0,6.0Hz,1H),3.92-3.67(m,2H),3.55(t,J=9.3Hz,1H),3.27-3.19(m,1H)。
Figure 110121743-A0305-02-0234-225
實例91A、91B、91C及91D
(4S)-N-((R)(4-氯苯基)((R)2,2-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺、(4S)-N-((R)(4-氯苯基)((S)2,2-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺、(4S)-N- ((S)(4-氯苯基)((S)2,2-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺及(4S)-N-((S)(4-氯苯基)((R)2,2-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺
Figure 110121743-A0305-02-0235-226
步驟1：4-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯. 在室溫，向1-(三級丁氧羰基)-2,2-二甲基哌啶-4-甲酸(0.50g，1.9mmol)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.23g，2.3mmol)於DCM(15mL)中之溶液中，添加HOAt(0.34g，2.5mmol)、EDC(0.45g，2.3mmol)及DIEA(1.2mL，7.0mmol)。攪拌所得反應混合物20h，接著真空移除溶劑。所得殘餘物藉由逆相HPLC(90：10至100：0；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾，得到標題化合物。
步驟2：4-(4-氯苯甲醯基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯. 將4-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.32g，1.1mmol)於無水THF(10mL)中之溶液冷卻至0℃，接著在0℃添加溴化(4-氯苯基)鎂(6.5mL，6.5mmol)。在0℃攪拌反應混合物30min，接著使其逐漸升溫至室溫且攪拌18h。接著反應物用水淬滅且用EtOAc萃取。經合併之有機層經乾燥，且所得殘餘物藉由逆相HPLC(90：10至100：0；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾，得到標題化合物。
步驟3：三級丁基-4-(胺基(4-氯苯基)甲基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸酯. 將4-(4-氯苯甲醯基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.20g，0.57mmol)及NH4OAc(0.44g，5.7mmol)合併於20mL微波小瓶中之 EtOH(5mL)中，且接著在室溫添加NaBH3CN(89mg，1.4mmol)。將小瓶密封，且攪拌混合物且在140℃下加熱持續2h。接著藉由添加水來淬滅反應混合物，且真空濃縮。所得殘餘物藉由逆相HPLC(90：10至100：0；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾，得到標題化合物。
步驟4：4-((4-氯苯基)((S)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺基)甲基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯. 在室溫，向三級丁基-4-(胺基(4-氯苯基)甲基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸酯(81mg，0.23mmol)及HATU(88mg，0.23mmol)於DMSO(3mL)中之溶液中，添加N-甲基
Figure 110121743-A0305-02-0236-149
啉(0.076mL，0.69mmol)。攪拌所得混合物2h。殘餘物藉由逆相HPLC(90：10至100：0；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾，得到標題化合物。
步驟5：(4S)-N-((4-氯苯基)(2,2-二甲基哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 在室溫，向4-((4-氯苯基)((S)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺基)甲基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(80mg，0.17mmol)於MeOH(5mL)中之攪拌溶液中，添加HCl(0.22mL，0.86mmol，4M於二
Figure 110121743-A0305-02-0236-151
烷中)。在室溫攪拌反應混合物16h，接著將其加熱至50℃持續2h。接著真空濃縮混合物，得到標題化合物。
步驟6：(4S)-N-((R及S)(4-氯苯基)((R及S)2,2-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺：將(4S)-N-((4-氯苯基)(2,2-二甲基哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺(65mg，0.18mmol)及三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.051mL，0.36mmol)合併於微波小瓶中之MeCN(3mL)中，且添加DIEA(0.062mL，0.36mmol)。將小瓶密封，且將反應加熱至80℃持續5h。殘餘物藉由逆相 HPLC(90：10至100：0；水(0.1% TFA)：MeCN(0.1% TFA))純化，隨後凍乾，得到標題化合物。
步驟7：(4S)-N-((R或S)(4-氯苯基)((R或S)2,2-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺. 藉由對掌性SFC(OD-H，共溶劑：15% IPA)分離(4S)-N-((R及S)(4-氯苯基)((R及S)2,2-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺，得到3個峰：藉由對掌性SFC(AS-H，共溶劑：15% IPA)進一步分離第一峰，得到標題化合物：非鏡像異構物91A(4S)-N-((R或S)(4-氯苯基)((R或S)2,2-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺及非鏡像異構物91B(4S)-N-((R或S)(4-氯苯基)((R或S)2,2-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；非鏡像異構物91C(4S)-N-((R或S)(4-氯苯基)((R或S)2,2-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；及非鏡像異構物91D(4S)-N-((R或S)(4-氯苯基)((R或S)2,2-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺。非鏡像異構物91A：LRMS m/z(M+H)：計算值447.2，觀測值447.5。1H NMR(600MHz，甲醇-d4)δ 7.37-7.25(m,4H),4.57(d,J=9.6Hz,1H),4.26(dd,J=10.1,6.2Hz,1H),3.77-3.72(m,1H),3.39-3.33(m,2H),2.88(dt,J=11.9,4.0Hz,1H),2.69-2.63(m,1H),2.62-2.51(m,1H),2.05(dtt,J=18.8,7.1,3.3Hz,1H),1.84(dd,J=10.1,2.7Hz,1H),1.33-1.28(m,1H),1.17-1.09(m,1H),1.05(dd,J=7.9,5.1Hz,1H),1.03(s,3H),0.88(s,3H)。非鏡像異構物91B：LRMS m/z(M+H)：計算值447.2，觀測值447.5。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.37-7.26(m,4H),4.58(d,J=9.3Hz,1H),4.27 (dd,J=10.0,6.2Hz,1H),3.81-3.68(m,1H),3.41-3.32(m,2H),2.75(d,J=11.6Hz,1H),2.61-2.49(m,2H),2.06-1.96(m,1H),1.65(d,J=12.3Hz,1H),1.31-1.17(m,3H),1.13(s,3H),0.99(s,3H)。非鏡像異構物91C：LRMS m/z(M+H)：計算值447.2，觀測值447.4.1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.36-7.23(m,4H),4.57(d,J=9.1Hz,1H),4.30(dd,J=10.1,6.5Hz,1H),3.79-3.67(m,1H),3.37(dd,J=16.2,10.6Hz,2H),2.79-2.72(m,1H),2.55(ddt,J=18.0,12.4,6.3Hz,2H),2.07-1.95(m,1H),1.68-1.61(m,1H),1.30-1.16(m,3H),1.13(s,3H),0.99(s,3H)。非鏡像異構物91D：LRMS m/z(M+H)：計算值447.2，觀測值447.5。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 7.35-7.26(m,4H),4.54(d,J=9.5Hz,1H),4.28(dd,J=10.0,6.5Hz,1H),3.78-3.70(m,1H),3.40-3.33(m,2H),2.92-2.84(m,1H),2.65(s,1H),2.57(dd,J=15.8,9.2Hz,1H),2.09-1.98(m,1H),1.84(d,J=13.3Hz,1H),1.36-1.25(m,1H),1.13(t,J=12.6Hz,1H),1.08-1.03(m,1H),1.02(s,3H),0.88(s,3H)。
醫藥組合物之實例
作為經口醫藥組合物之一具體實施例，100mg效能錠劑由100mg任一實例、268mg微晶纖維素、20mg交聯羧甲基纖維素鈉及4mg硬脂酸鎂構成。首先摻合活性的微晶纖維素及交聯羧甲纖維素。接著，混合物藉由硬脂酸鎂潤滑且壓製成錠劑。
生物分析 Qube®分析實驗程序
在穩定表現於人類胚腎(human embryo kidney；HEK)293細胞中之人類NaV1.8及NaV1.5通道上測試化合物。如下進行在Qube®上之鈉電流量測：使用在Qube®平台(Sophion Biosciences)上之自動384孔膜片鉗分析來量測穿過人類NaV1.8及NaV1.5通道之鈉流之抑制。在室溫在QChips®(Sophion Biosciences)中進行全細胞電壓鉗記錄。如下獲得在Qube®上之NaV1.8電流量測：在對照條件(僅DMSO)中及在化合物添加之後，用自-90毫伏(mV)之鉗制電位之10秒1赫茲(Hz)脈波列引發NaV1.8電流，每分鐘一次遞送至細胞。1赫茲脈波列刺激由至10毫伏(mV)持續20毫秒(ms)之十個測試脈衝組成，其中之每一者之後為980毫秒再極化至-67毫伏。10秒脈波列刺激在結束時，使用5秒超極化步驟至-100毫伏(mV)來自快速不活化恢復NaV1.8。使用由第1及第10測試脈衝引發之峰電流來測定用於靜息抑制及不活化狀態抑制之IC50值。如下獲得在Qube®上之NaV1.5電流量測：在對照條件(僅DMSO)及在化合物添加之後中用20秒3赫茲脈波列引發NaV1.5電流。脈波列由自-80毫伏(mV)之鉗制電位至0毫伏之六十個20毫秒測試脈衝組成。使用藉由最後3個測試脈衝引發之平均峰值電流來測定NaV1.5抑制之IC50值。
對於Qube®記錄而言使用以下緩衝液：NaV1.8 Qube®記錄之外部緩衝液：150 NaCl，2 CaCl2，5 KCl，1 MgCl2，10 HEPES，12右旋糖；Qube® NaV1.5記錄之外部緩衝液：120 N-甲基-D-還原葡糖胺，40 NaCl，1 KCl，2.7 CaCl2，5 HEPES，0.5 MgCl2；及Qube®記錄之內部緩衝液：120 CsF，30 CsCl，10 EGTA，5 HEPES，5 NaF，2 MgCl2。
對於所有Qube®實驗，使用脫機分析來測定作為藥物濃度 之函數之抑制百分比。藉由擬合至Hill等式來測定IC50值。
在Qube®分析中，本發明化合物具有小於25微莫耳之Nav1.8 IC50值。較佳的，在Qube®分析中，本發明化合物具有小於5微莫耳之Nav1.8 IC50值。更佳的，在Qube®分析中，本發明化合物具有小於1微莫耳之Nav1.8 IC50值。在Qube®分析中之實例1A至91D之化合物之具體IC50值列舉於表I中。
Figure 110121743-A0305-02-0240-227
Figure 110121743-A0305-02-0241-228
Figure 110121743-A0305-02-0242-229
申請專利範圍之範疇不應受闡述於實例中之較佳實施例限制，但應以整體給出與描述一致之最廣泛說明。
儘管本發明已參考其某些特定實施例進行描述及說明，但熟習此項技術者將瞭解，可在不背離本發明之範疇下對程序及方案作多種調適、變化、修改、替代、缺失或添加。舉例而言，由於用上文指示之本 發明化合物治療之哺乳動物對於適應症中之任一者之反應性變化，所以除如本文上文所闡述之特定劑量外的有效劑量可為適用的。觀測到之特定藥理學反應可根據且視所選特定活性化合物或是否存在醫藥學載劑以及所用之調配物類型及投藥模式而變化，且根據本發明之目標及實踐，考慮結果之此類預期變化或差異。
Figure 110121743-A0101-11-0002-3

Claims (25)

  1. 一種結構式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、酯或異構物，
    Figure 110121743-A0305-02-0244-230
     其中A及B中之一者係選自：1)芳基，及2)雜芳基，其中芳基及雜芳基經一至五個選自Ra之取代基取代，且A及B中之另一者係選自：1)芳基，2)雜芳基，3)-C1-6烷基-芳基，4)-C3-8環烷基-芳基，5)-C2-8環雜烷基-芳基，6)-C1-6烷基-雜芳基，7)-C3-8環烷基-雜芳基，8)-C2-8環雜烷基-雜芳基， 9)-C1-6烷基-O-芳基，10)-C1-6烷基-O-雜芳基，11)-C3-12環烷基，12)-C2-12環雜烷基，13)-C1-6烷基-C3-12環烷基，14)-C1-6烷基-C2-12環雜烷基，15)-C1-6烷基-O-C3-12環烷基，16)-C1-6烷基-O-C2-12環雜烷基，17)與含有1至3個獨立地選自O、S及N(Rh)2之雜原子之C4-6環烷基或C4-6環雜烷基稠合的-C0-6烷基-芳基，18)與含有1至3個獨立地選自O、S及N(Rh)2之雜原子之C4-6環烯基或C4-6環雜烯基稠合的-C0-6烷基-芳基，19)與含有1至3個獨立地選自O、S及N(Rh)2之雜原子之C4-6環烷基或C4-6環雜烷基稠合的-C0-6烷基-雜芳基，20)與含有1至3個獨立地選自O、S及N(Rh)2之雜原子之C4-6環烯基或C4-6環雜烯基稠合的-C0-6烷基-雜芳基，其中烷基、環烷基、環雜烷基、環烯基、芳基及雜芳基未經取代或經一至五個選自Rb之取代基取代；R1係選自由以下組成之群：1)氫，2)-C1-6烷基，3)-C3-6烯基，4)-C3-6炔基， 5)-C3-10環烷基，6)-C2-10環雜烷基，7)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，8)-(CH2)sC(O)Rj，9)-(CH2)sC(O)NReRj，10)-(CH2)nNReC(O)Rj，11)-(CH2)nNReC(O)ORj，12)-(CH2)nNReC(O)N(Re)2，13)-(CH2)nNReC(O)NReRj，14)-(CH2)nNReS(O)mRj，15)-(CH2)nNReS(O)mN(Re)2，16)-(CH2)nNReS(O)mNReRj，及17)-(CH2)nNReRj，其中各CH2、烷基、烯基、炔基、環烷基及環雜烷基未經取代或經一至五個選自Rc之取代基取代；R2係選自由以下組成之群：1)氫，2)-C1-6烷基，3)-C3-6烯基，4)-C3-6炔基，5)-C3-10環烷基，6)-C2-10環雜烷基，7)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-， 8)-(CH2)sC(O)Rj，9)-(CH2)sC(O)NReRj，10)-(CH2)nNReC(O)Rj，11)-(CH2)nNReC(O)ORj，12)-(CH2)nNReC(O)N(Re)2，13)-(CH2)nNReC(O)NReRj，14)-(CH2)nNReS(O)mRj，15)-(CH2)nNReS(O)mN(Re)2，16)-(CH2)nNReS(O)mNReRj，及17)-(CH2)nNReRj，其中各CH2、烷基、烯基、炔基、環烷基及環雜烷基未經取代或經一至五個選自Rd之取代基取代；R3係選自由以下組成之群：1)氫，2)-C1-6烷基，3)-C2-6烯基，4)-C2-6炔基，5)-C3-10環烷基，6)-C2-10環雜烷基，7)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，8)-(CH2)sC(O)Rj，9)-(CH2)sC(O)NReRj，10)-(CH2)sNReC(O)Rj， 11)-(CH2)sNReC(O)ORj，12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2，13)-(CH2)sNReC(O)NReRj，14)-(CH2)sNReS(O)mRj，15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2，16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj，及17)-(CH2)sNReRj，其中各CH2、烷基、烯基、炔基、環烷基及環雜烷基未經取代或經一至五個選自Rf之取代基取代；其中R3及R4以及與其連接之碳原子可來自-C3-5環烷基環；R4係選自由以下組成之群：1)氫，2)-C1-6烷基，3)-C2-6烯基，4)-C2-6炔基，5)-C3-10環烷基，6)-C2-10環雜烷基，7)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，8)-(CH2)sC(O)Rj，9)-(CH2)sC(O)NReRj，10)-(CH2)sNReC(O)Rj，11)-(CH2)sNReC(O)ORj，12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2， 13)-(CH2)sNReC(O)NReRj，14)-(CH2)sNReS(O)mRj，15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2，16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj，及17)-(CH2)sNReRj，其中各CH2、烷基、烯基、炔基、環烷基及環雜烷基未經取代或經一至五個選自Rg之取代基取代；R5係選自由以下組成之群：1)氫，及2)-C1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至五個鹵素取代基取代；R6係氫；R7係選自由以下組成之群：1)氫，2)-C1-6烷基，3)-C2-6烯基，及4)-C2-6炔基，其中各烷基、烯基及炔基未經取代或經一至五個鹵素取代基取代；各Ra係獨立地選自由以下組成之群：1)-CF3，2)-OCF3，3)-CHF2，4)-OCHF2， 5)-CH2CF3，6)-OCH2CF3，7)-CF2CH3，8)CN，9)側氧基，10)鹵素，11)-S(O)2C1-6烷基，12)-C1-6烷基，13)-C2-6烯基，14)-C2-6炔基，15)-C3-6環烷基，16)-C2-6環雜烷基，17)芳基，18)雜芳基，19)-C1-6烷基-芳基，20)-C1-6烷基-雜芳基，21)-C1-6烷基-C3-6環烷基，22)-C1-6烷基-C2-6環雜烷基，23)-C2-6烯基-C3-6環烷基，24)-C2-6烯基-C2-6環雜烷基，25)-C2-6烯基-芳基，26)-C2-6烯基-雜芳基，27)-C2-6炔基-C3-6環烷基， 28)-C2-6炔基-C2-6環雜烷基，29)-C2-6炔基-芳基，30)-C2-6炔基-雜芳基，31)-OH，32)-(CH2)p-O-C1-6烷基，33)-(CH2)p-O-C2-6烯基，34)-(CH2)p-O-C2-6炔基，35)-(CH2)p-O-C3-6環烷基，36)-(CH2)p-O-C2-6雜環烷基，37)-(CH2)p-O-芳基，38)-(CH2)p-O-雜芳基，39)-OC1-6烷基-C3-6環烷基，40)-OC1-6烷基-C2-6雜環烷基，41)-OC1-6烷基-芳基，42)-OC1-6烷基-雜芳基，43)-S(O)mRi，44)-C1-6烷基-S(O)mRi，45)-N(Rk)2，及46)-NRkRL，其中各Ra未經取代或經一至六個選自以下之取代基取代：鹵素、CF3、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基；各Rb係獨立地選自由以下組成之群：1)-CF3， 2)-OCF3，3)-CHF2，4)-OCHF2，5)-CH2CF3，6)-OCH2CF3，7)-CF2CH3，8)CN，9)側氧基，10)鹵素，11)-S(O)2C1-6烷基，12)-C1-6烷基，13)-C2-6烯基，14)-C2-6炔基，15)-O-C1-6烷基，16)-C3-6環烷基，17)-O-C3-6環烷基，18)-C2-6環雜烷基，19)芳基，20)雜芳基，21)-C1-6烷基-芳基，22)-C1-6烷基-雜芳基，23)-C1-6烷基-C3-6環烷基，24)-C1-6烷基-C2-6環雜烷基， 25)-C2-6烯基-C3-6環烷基，26)-C2-6烯基-C2-6環雜烷基，27)-C2-6烯基-芳基，28)-C2-6烯基-雜芳基，29)-C2-6炔基-C3-6環烷基，30)-C2-6炔基-C2-6環雜烷基，31)-C2-6炔基-芳基，32)-C2-6炔基-雜芳基，33)-OH，34)-(CH2)q-OC1-6烷基，35)-(CH2)q-OC2-6烯基，36)-(CH2)q-OC2-6炔基，37)-(CH2)q-OC3-6環烷基，38)-(CH2)q-OC2-6雜環烷基，39)-(CH2)q-O-芳基，40)-(CH2)q-O-雜芳基，41)-OC1-6烷基-C3-6環烷基，42)-OC1-6烷基-C2-6雜環烷基，43)-OC1-6烷基-芳基，44)-OC1-6烷基-雜芳基，45)-S(O)mRi，46)-C1-6烷基-S(O)mRi，47)-C(O)RL，及 48)-NRkRL，其中各Rb未經取代或經一至六個選自以下之取代基取代：鹵素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及-OC1-6烷基；Rc係選自：1)-C1-6烷基，2)OH，3)鹵素，及4)-OC1-6烷基，其中烷基可未經取代或經一至三個鹵素取代；Rd係選自：1)-C1-6烷基，2)OH，3)鹵素，及4)-OC1-6烷基，其中烷基可未經取代或經一至三個鹵素取代；Re係選自：1)氫，及2)C1-6烷基；Rf係選自：1)-C1-6烷基，2)OH，3)鹵素，及4)-OC1-6烷基， 其中烷基可未經取代或經一至三個鹵素取代；Rg係選自：1)-C1-6烷基，2)OH，3)鹵素，及4)-OC1-6烷基，其中烷基可未經取代或經一至三個鹵素取代；Rh係選自：1)氫，及2)C1-6烷基；Ri係選自：1)氫，2)C1-6烷基，3)C3-6環烷基，4)芳基，及5)雜芳基；Rj係選自：1)氫，2)C1-6烷基，3)C3-6烯基，4)C3-6炔基，5)C3-6環烷基，6)C2-5環雜烷基， 7)芳基，及8)雜芳基；Rk係選自：1)氫，及2)C1-6烷基；RL係選自：1)氫，2)C1-6烷基，3)C3-6環烷基，4)芳基，及5)雜芳基；m係獨立地選自0至2；n係獨立地選自2至6；p係獨立地選自0至3；q係獨立地選自0至3；及s係獨立地選自0至6。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、酯或異構物，其中A係選自由以下組成之群，1)芳基，及2)雜芳基，其中A經一至五個選自Ra之取代基取代。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、酯或異構物，其中A係選自由以下組成之群，1)苯基，及2)吡啶，其中各苯基及吡啶經一至五個選自Ra之取代基取代。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、酯或異構物，其中A為芳基，其中芳基經一至五個選自Ra之取代基取代。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、酯或異構物，其中A為苯基，其中苯基經一至五個選自Ra之取代基取代。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、酯或異構物，其中B係獨立地選自由以下組成之群，1)芳基，2)雜芳基，3)-C1-6烷基-芳基，4)-C3-8環烷基-芳基，5)-C2-8環雜烷基-芳基，6)-C1-6烷基-雜芳基，7)-C3-8環烷基-雜芳基，8)-C2-8環雜烷基-雜芳基，9)-C1-6烷基-O-芳基， 10)-C1-6烷基-O-雜芳基，11)-C3-12環烷基，12)-C2-12環雜烷基，13)-C1-6烷基-C3-12環烷基，14)-C1-6烷基-C2-12環雜烷基，15)-C1-6烷基-O-C3-12環烷基，16)-C1-6烷基-O-C2-12環雜烷基，17)與含有1至3個獨立地選自O、S及N(Rh)2之雜原子之C4-6環烷基或C4-6環雜烷基稠合的-C0-6烷基-芳基，18)與含有1至3個獨立地選自O、S及N(Rh)2之雜原子之C4-6環烯基或C4-6環雜烯基稠合的-C0-6烷基-芳基，19)與含有1至3個獨立地選自O、S及N(Rh)2之雜原子之C4-6環烷基或C4-6環雜烷基稠合的-C0-6烷基-雜芳基，20)與含有1至3個獨立地選自O、S及N(Rh)2之雜原子之C4-6環烯基或C4-6環雜烯基稠合的-C0-6烷基-雜芳基，其中烷基、環烷基、環雜烷基、環烯基、芳基及雜芳基未經取代或經一至五個選自Rb之取代基取代。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、酯或異構物，其中B係獨立地選自由以下組成之群，1)芳基，2)雜芳基，3)-C1-6烷基-芳基， 4)-C1-6烷基-O-芳基，5)-C1-6烷基-O-雜芳基，6)-C3-12環烷基，7)-C2-12環雜烷基，8)-C1-6烷基-C3-12環烷基，9)-C1-6烷基-C2-12環雜烷基，10)-C1-6烷基-O-C3-12環烷基，及11)與含有1至3個獨立地選自O、S及N(Rh)2之雜原子之C4-6環烷基或C4-6環雜烷基稠合的-C0-6烷基-芳基，其中烷基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經一至五個選自Rb之取代基取代。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、酯或異構物，其中B係獨立地選自由以下組成之群，1)芳基，2)雜芳基，及3)C3-12環烷基，其中環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經一至五個選自Rb之取代基取代。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、酯或異構物，其中B係獨立地選自由以下組成之群，1)苯基， 2)吡啶，3)噻唑，4)嘧啶，5)吡
    Figure 110121743-A0305-02-0260-155
    ，6)嗒
    Figure 110121743-A0305-02-0260-157
    ，7)咪唑，8)吡唑，9)
    Figure 110121743-A0305-02-0260-158
    唑，10)苯并呋喃，11)苯并[d]
    Figure 110121743-A0305-02-0260-159
    唑，12)苯并[d]噻唑，13)吲唑，14)噻唑并[5,4-b]吡啶，15)吡唑并[1,5-a]吡啶，16)-(CH2)2-苯基，17)-CH2-O-苯基，18)-CH2-O-吡啶，19)環丁烷，20)環己烷，21)雙環[1.1.1]戊烷，22)螺[3.3]庚烷，23)吖呾，24)哌啶， 25)四氫哌喃，26)四氫呋喃，27)氮雜雙環[3.1.0]己烷，28)-CH2-環己烷，29)-CH2-四氫哌喃，30)-CH2-O-環己烷，及31)雙環[4.2.0]辛三烯，其中B未經取代或經一至五個選自Rb之取代基取代。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、酯或異構物，其中B係獨立地選自由以下組成之群，1)苯基，2)吡啶，3)噻唑，及4)環丁烷，其中B未經取代或經一至五個選自Rb之取代基取代。
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、酯或異構物，其中R1係選自由以下組成之群，1)氫，及2)-C1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至五個選自Rc之取代基取代； R2係選自由以下組成之群：1)氫，及2)-C1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至五個選自Rd之取代基取代；R3係選自由以下組成之群：1)氫，及2)-C1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至五個選自Rf之取代基取代；R4係選自由以下組成之群：1)氫，及2)-C1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至五個選自Rg之取代基取代；R5係選自由以下組成之群：1)氫，及2)-C1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至五個鹵素取代基取代；R6係氫；及R7係選自由以下組成之群：1)氫，及2)-C1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至五個鹵素取代基取代。
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、酯或異構 物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7各自為氫。
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、酯或異構物，其中各Ra係獨立地選自由以下組成之群，1)-CF3，2)-OCF3，3)-CHF2，4)-OCH2CF3，5)CN，6)鹵素，及7)-C2-6炔基，其中各Ra未經取代或經一至六個選自以下之取代基取代：鹵素、CF3、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基。
  14. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、酯或異構物，其中各Ra係獨立地選自由以下組成之群，1)-CF3，2)-OCF3，及3)鹵素。
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、酯或異構物，其中各Rb係獨立地選自由以下組成之群，1)-CF3， 2)-OCF3，3)-CHF2，4)-OCHF2，5)-CH2CF3，6)-CH(CF3)CH3，7)-OCH2CF3，8)CN，9)鹵素，10)-S(O)2C1-6烷基，11)-C1-6烷基，及12)-C3-6環烷基，其中各Rb未經取代或經一至六個選自以下之取代基取代：鹵素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及O-C1-6烷基。
  16. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、酯或異構物，其中各Rb係獨立地選自由以下組成之群，(1)-CF3，(2)-OCF3，(3)-OCH2CF3，及(4)鹵素，其中各Rb未經取代或經一至六個選自以下之取代基取代：鹵素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及O-C1-6烷基。
  17. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、酯或異構物，其中A係選自由以下組成之群：1)芳基，及2)雜芳基，其中A經一至五個選自Ra之取代基取代；B係獨立地選自由以下組成之群：1)芳基，2)雜芳基，3)-C1-6烷基-芳基，4)-C1-6烷基-O-芳基，5)-C1-6烷基-O-雜芳基，6)-C3-12環烷基，7)-C2-12環雜烷基，8)-C1-6烷基-C3-12環烷基，9)-C1-6烷基-C2-12環雜烷基，10)-C1-6烷基-O-C3-12環烷基，及11)與含有1至3個獨立地選自O、S及N(Rh)2之雜原子之C4-6環烷基或C4-6環雜烷基稠合的-C0-6烷基-芳基，其中烷基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經一至五個選自Rb之取代基取代；R1係選自由以下組成之群：(1)氫，及 (2)-C1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至五個選自Rc之取代基取代；R2係選自由以下組成之群：(1)氫，及(2)-C1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至五個選自Rd之取代基取代；R3係選自由以下組成之群：1)氫，及2)-C1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至五個選自Rf之取代基取代；R4係選自由以下組成之群：1)氫，及2)-C1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至五個選自Rg之取代基取代；R6係氫；及R7係選自由以下組成之群：1)氫，及2)-C1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至五個鹵素取代基取代；各Ra係獨立地選自由以下組成之群：1)-CF3，2)-OCF3，3)-CHF2， 4)-OCH2CF3，5)CN，6)鹵素，及7)-C2-6炔基，其中各Ra未經取代或經一至六個選自以下之取代基取代：鹵素、CF3、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基；各Rb係獨立地選自由以下組成之群：1)-CF3，2)-OCF3，3)-CHF2，4)-OCHF2，5)-CH2CF3，6)-CH(CF3)CH3，7)-OCH2CF3，8)CN，9)鹵素，10)-S(O)2C1-6烷基，11)-C1-6烷基，及12)-C3-6環烷基，其中各Rb未經取代或經一至六個選自以下之取代基取代：鹵素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及O-C1-6烷基。
  18. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、酯或異構 物，其中A為芳基，其中芳基經一至五個選自Ra之取代基取代；B係獨立地選自由以下組成之群：1)芳基，2)雜芳基，及3)C3-12環烷基，其中環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經一至五個選自Rb之取代基取代；R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7為氫；各Ra係獨立地選自由以下組成之群：1)-CF3，2)-OCF3，及3)鹵素；各Rb係獨立地選自由以下組成之群：1)-CF3，2)-OCF3，3)-OCH2CF3，及4)鹵素，其中各Rb未經取代或經一個至六個選自以下之取代基取代：鹵素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基及O-C1-6烷基。
  19. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、酯或異構物，其中該化合物係選自： 1)(S)-N-((R)-2-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；2)(S)-N-((S)-2-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；3)(R)-N-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺及(S)-N-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；4)(S)-N-((R)-(5-氯-6-(二氟甲基)吡啶-2-基)(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；5)(S)-N-((S)-(5-氯-6-(二氟甲基)吡啶-2-基)(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；6)(S)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；7)(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；8)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(1-(1-(三氟甲基)環丙基)哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；9)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(1-(1-(三氟甲基)環丙基)哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；10)(S)-N-((5-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)(4-氯苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；11)(S)-N-((R)-(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；12)(S)-N-((S)-(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)- 甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；13)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((反式)-5-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；14)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((反式)-5-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；15)(S)-N-((R)-(3-氯苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；16)(S)-N-((S)-(3-氯苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；17)(R)-N-[雙(4-氯苯基)甲基]-1-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；18)(S)-N-[雙(4-氯苯基)甲基]-1-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；19)(4S)-N-{((R)-3-氯-4-氟苯基)[5-氟-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；20)(4S)-N-{((S)-3-氯-4-氟苯基)[5-氟-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；21)(4S)-N-[((R)-3-氯-4-氟苯基)(6-氰基吡啶-2-基)甲基]-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；22)(4S)-N-[((S)-3-氯-4-氟苯基)(6-氰基吡啶-2-基)甲基]-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；23)(4S)-N-[((R)-5-氯-6-環丙基吡啶-3-基)(3-氯-2,4-二氟-苯基)甲基]-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；24)(4S)-N-[((S)-5-氯-6-環丙基吡啶-3-基)(3-氯-2,4-二氟-苯基)甲基]-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺； 25)(4S)-N-{[(R)-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基][5-氟-6-(三氟-甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；26)(4S)-N-{[(S)-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基][5-氟-6-(三氟-甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；27)(S)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(順式-2,6-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；28)(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(順式-2,6-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；29)(S)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(2-(1-(三氟甲基)環丙基)噻唑-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；30)(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(2-(1-(三氟甲基)環丙基)噻唑-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；31)(S)-N-((R)-(4-氯苯基)(4-氟-3-(三氟-甲基)苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；32)(S)-N-((S)-(4-氯苯基)(4-氟-3-(三氟-甲基)苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；33)(S)-N-((R)-(3-氯-4-氟-苯基)(4-氰基-苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；34)(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟-苯基)(4-氰基-苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；35)(S)-2-側氧基-N-((R)-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)咪唑啶-4-甲醯胺；36)(S)-2-側氧基-N-((S)-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)(2-(三氟甲基)噻唑 -4-基)甲基)咪唑啶-4-甲醯胺；37)(R)-N-(雙(4-氯苯基)甲基)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；38)(S)-N-(雙(4-氯苯基)甲基)-4-甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；39)(R)-N-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；40)(S)-N-(雙(4-氯苯基)甲基)-3-(2-羥基乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；41)(S)-N-((R)-(4-氯苯基)(2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；42)(S)-N-((S)-(4-氯苯基)(2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；43)(S)-N-((R)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-((順式)-4-(三氟甲基)環己基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；44)(S)-N-((R)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-((反式)-4-(三氟甲基)環己基)-乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；45)(S)-N-((S)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-((反式)-4-(三氟甲基)環己基)-乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；46)(S)-N-((S)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-((順式)-4-(三氟甲基)環己基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；47)(4S)-N-{(R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)[6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺； 48)(4S)-N-{(S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)[6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；49)(S)-N-((R)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-(4,4-二氟環己基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；50)(S)-N-((S)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-(4,4-二氟環己基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；51)(S)-N-((R)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；52)(S)-N-((R)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；53)(S)-N-((S)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；54)(S)-N-((S)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；55)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；56)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；57)((4S)-N-{(R)-(3-氯-4-氟苯基)[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；58)(4S)-N-{(S)-(3-氯-4-氟苯基)[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；59)(4S)-N-{1-((R)-3-氯-4-氟苯基)-2-[(4,4-二氟-環己基)氧基]乙 基}-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；60)(4S)-N-{1-((S)-3-氯-4-氟苯基)-2-[(4,4-二氟-環己基)氧基]乙基}-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；61)(4S)-N-[(R)-(3-氯-2,4-二-氟苯基)(3,3-二甲基環丁基)甲基]-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；62)(4S)-N-[(S)-(3-氯-2,4-二-氟苯基)(3,3-二甲基環丁基)甲基]-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；63)(S)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；64)(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；65)(S)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)環己基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；66)(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)環己基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；67)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；68)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；69)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)環丁基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；70)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)環丁基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺； 71)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)噻唑-5-基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；72)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)噻唑-5-基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；73)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(2-(二氟甲氧基)噻唑-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；74)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(2-(二氟甲氧基)噻唑-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；75)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；76)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；77)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；78)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；79)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)環丁基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；80)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)環丁基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；81)(S)-N-((R)-3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；82)(S)-N-((S)-3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基) 甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；83)(S)-N-((R)-(5-氯-6-環丙基吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；84)(S)-N-((S)-(5-氯-6-環丙基吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；85)(S)-N-((R)-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-l3-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；86)(S)-N-((S)-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-l3-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；87)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；88)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；89)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；90)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；91)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；92)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；93)(S)-N-((R)-(5-氟-6-(三氟-甲基)吡啶-2-基)(6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺； 94)(S)-N-((S)-(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；95)(S)-N-((R)-(5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)(5-氟-6-(三氟-甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；96)(S)-N-((S)-(5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)(5-氟-6-(三氟-甲基)-吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；97)(S)-N-((R)-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(2-(三氟甲基)
    Figure 110121743-A0305-02-0277-160
    唑-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺98)(S)-N-((S)-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(2-(三氟甲基)
    Figure 110121743-A0305-02-0277-161
    唑-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；99)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；100)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；101)(S)-N-((R)-3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；102)(S)-N-((S)-3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；103)(4S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒
    Figure 110121743-A0305-02-0277-162
    -3-基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；104)(4S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒
    Figure 110121743-A0305-02-0277-164
    -3-基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；105)(4S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡
    Figure 110121743-A0305-02-0277-166
    -2- 基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；106)(4S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡
    Figure 110121743-A0305-02-0278-167
    -2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；107)(S)-N-((R)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-3-(4-氯苯基)丙基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；108)(S)-N-((S)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-3-(4-氯苯基)丙基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；109)(4S)-N-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；110)(S)-N-((R)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-環己基乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；111)(S)-N-((S)-1-(3-氯-2,4-二氟苯基)-2-環己基乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；112)(4S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(2-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；113)(4S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(2-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；114)(S)-N-((R)-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(5-氯-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；115)(S)-N-((S)-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(5-氯-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；116)(S)-N-((R)-(4-氯-3-氰基苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺； 117)(S)-N-((S)-(4-氯-3-氰基苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；118)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((R)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；119)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((S)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；120)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((S)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；121)(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟-苯基)((S)-2-氯雙環[4.2.0]-辛-1(6),2,4-三烯-7-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；122)(S)-N-((R)-(4-氯苯基)(5-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；123)(S)-N-((S)-(4-氯苯基)(5-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；124)(S)-N-((R)-(4-氯-3-(三氟甲基)-苯基)(4-氰基苯基)-甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；125)(S)-N-((S)-(4-氯-3-(三氟甲基)-苯基)(4-氰基苯基)-甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；126)(S)-N-(雙(3-氯-4-氟苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；127)(S)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；128)(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺； 129)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；130)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；131)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(2-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；132)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(2-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；133)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-甲基-1-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)吖呾-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；134)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-甲基-1-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)吖呾-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；135)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-甲基-1-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)吖呾-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；136)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-甲基-1-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)吖呾-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；137)(S)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；138)(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；139)(S)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-2-(三氟甲基)環丁基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；140)(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-2-(三氟甲基)環丁基)甲基)-2- 側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；141)(4S)-N-((3-氯-4-氟苯基)(3,3-二甲基-2-(三氟甲基)環丁基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；142)(4S)-N-((3-氯-4-氟苯基)(4-氟雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；143)(S)-N-((R)-(3-氯-4-氟-苯基)((R)-2-氯雙環[4.2.0]-辛-1(6),2,4-三烯-7-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；144)(S)-N-((R)-(3-氯-4-氟-苯基)((S)-2-氯雙環[4.2.0]-辛-1(6),2,4-三烯-7-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；145)(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟-苯基)((R)-2-氯雙環[4.2.0]-辛-1(6),2,4-三烯-7-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；146)(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟-苯基)((S)-2-氯雙環[4.2.0]-辛-1(6),2,4-三烯-7-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；147)(S)-N-((R)-(3-氯-4-氟-苯基)((R)-2-氯雙環[4.2.0]-辛-1(6),2,4-三烯-7-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；148)(S)-N-((R)-(3-氯-4-氟-苯基)((S)-2-氯雙環[4.2.0]-辛-1(6),2,4-三烯-7-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；149)(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟-苯基)((R)-2-氯雙環[4.2.0]-辛-1(6),2,4-三烯-7-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；150)(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟-苯基)((S)-2-氯雙環[4.2.0]-辛-1(6),2,4-三烯-7-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；151)(4S)-N-((3-氯-4-氟苯基)(4-氯雙環[4.2.0]-辛-1(6),2,4-三烯-7-基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺； 152)(4S)-N-((3-氯-4-氟苯基)(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；153)(S)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(5-氯苯并呋喃-2-基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；154)(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(5-氯苯并呋喃-2-基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；155)(S)-N-((R)-(4-氯苯基)(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；156)(S)-N-((S)-(4-氯苯基)(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；157)(S)-N-((R)-(4-氯苯基)(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；158)(S)-N-((S)-(4-氯苯基)(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；159)(4S)-N-((4-氯苯基)(4-甲基-2-(三氟-甲基)噻唑-5-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；160)(4S)-N-((1(R))-(3-氯-4-氟苯基)(3-(2,2,2-三氟乙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；161)(4S)-N-((1(S))-(3-氯-4-氟苯基)(3-(2,2,2-三氟乙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]-己-6-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；162)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((順式)-1-甲基-2-(三氟-甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；163)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((反式)-1-甲基-2-(三氟-甲基) 哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；164)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((順式)-1-甲基-2-(三氟-甲基)-哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；165)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((反式)-1-甲基-2-(三氟-甲基)-哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；166)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((順式)-5-(三氟甲基)-四氫呋喃-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；167)S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((反式)-5-(三氟甲基)-四氫呋喃-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；168)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((順式)-5-(三氟甲基)-四氫呋喃-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；169)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((反式)-5-(三氟甲基)-四氫呋喃-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；170)(S)-N-((R)-(4-氯苯基)(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；171)(S)-N-((S)-(4-氯苯基)(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；172)(4S)-N-(苯并[d]噻唑-6-基(4-氯苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；173)(S)-N-((R)-(4-氯苯基)(1H-吲唑-6-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；174)(S)-N-((S)-(4-氯苯基)(1H-吲唑-6-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺； 175)(S)-N-((R)-(4-氯苯基)(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；176)(S)-N-((S)-(4-氯苯基)(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；177)(S)-N-((R)-(4-氯苯基)(2-甲基苯并[d]
    Figure 110121743-A0305-02-0284-168
    唑-6-基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；178)(S)-N-((S)-(4-氯苯基)(2-甲基苯并[d]
    Figure 110121743-A0305-02-0284-170
    唑-6-基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；179)(S)-N-((R)-(4-氯苯基)(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；180)(S)-N-((S)-(4-氯苯基)(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；181)(S)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(4-(甲磺醯基)苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；182)(S)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(4-(甲磺醯基)苯基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；183)(4S)-N-[(3-氯-4-氟苯基)(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；184)(S)-N-((R)-苯并[d]噻唑-2-基(3-氯-4-氟-苯基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；185)(S)-N-((S)-苯并[d]噻唑-2-基(3-氯-4-氟-苯基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；186)(S)-N-((R)-苯并[d]
    Figure 110121743-A0305-02-0284-171
    唑-2-基(3-氯-4-氟-苯基)甲基)-2-側氧基- 咪唑啶-4-甲醯胺；187)(S)-N-((S)-苯并[d]
    Figure 110121743-A0305-02-0285-172
    唑-2-基(3-氯-4-氟-苯基)甲基)-2-側氧基-咪唑啶-4-甲醯胺；188)(S)-N-((R)-(8,8-二氟雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)(4-(三氟甲氧基)-苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；189)(S)-N-((S)-(8,8-二氟雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)(4-(三氟甲氧基)-苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；190)(S)-N-((R)-(4-氯苯基)(7,7-二氟雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；191)(S)-N-((S)-(4-氯苯基)(7,7-二氟雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；192)(4S)-N-((R)(4-氯苯基)((R)2,2-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；193)(4S)-N-((R)(4-氯苯基)((S)2,2-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；194)(4S)-N-((S)(4-氯苯基)((S)2,2-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；及195)(4S)-N-((S)(4-氯苯基)((R)2,2-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺。
  20. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、酯或異構物，其中該化合物係選自：1)(S)-N-((R)-(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)-苯基)- 甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；2)(S)-N-((S)-(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)-苯基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；3)(S)-N-((R)-(3-氯苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；4)(S)-N-((S)-(3-氯苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；5)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；6)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；7)(S)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)環丁基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺；及8)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)環丁基)-甲基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺。
  21. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、酯或異構物，及醫藥學上可接受之載劑。
  22. 一種如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、酯或異構物之用途，其係用於製備在有需要之哺乳動物治療對抑制Nav1.8通道活性有反應之病症、病狀或疾病的醫藥品。
  23. 一種如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、酯或異構物之用途，其係用於製造治療、預防或控制疼痛病症、咳嗽病症、急性搔癢病症或慢性搔癢病症的醫藥品。
  24. 如請求項23之用途，其中該病症為疼痛病症。
  25. 如請求項24之用途，其中該疼痛病症係選自：急性疼痛、炎性疼痛或神經性疼痛。
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