CN117881664A - 作为nav1.8抑制剂的环烷基3-氧代哌嗪甲酰胺和环杂烷基3-氧代哌嗪甲酰胺 - Google Patents

作为nav1.8抑制剂的环烷基3-氧代哌嗪甲酰胺和环杂烷基3-氧代哌嗪甲酰胺 Download PDF

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CN117881664A CN202280048071.1A CN202280048071A CN117881664A CN 117881664 A CN117881664 A CN 117881664A CN 202280048071 A CN202280048071 A CN 202280048071A CN 117881664 A CN117881664 A CN 117881664A
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M·E·莱顿
刘洪�
刘建
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Abstract

结构式(I)的新颖化合物及其药学上可接受的盐是Nav1.8通道活性的抑制剂，并且可用于治疗、预防、管理、改善、控制和抑制由Nav1.8通道活性介导的疾病。式I的化合物可用于治疗、预防或管理疼痛病症、咳嗽病症、急性瘙痒病症和慢性瘙痒病症。

Description

作为NAV1.8抑制剂的环烷基3-氧代哌嗪甲酰胺和环杂烷基3- 氧代哌嗪甲酰胺
背景技术
电压门控钠通道(VGSC)介导可兴奋细胞中钠离子的选择性流入，并在启动和传播动作电位中发挥核心作用(Yu等人，Genome Biology 4：207(2003))。电压门控钠通道普遍存在于中枢和外周神经系统中，它们在动作电位的启动和传播中发挥核心作用，并且也在其中动作电位触发细胞收缩的骨骼肌和心肌中普遍存在(Goldin等人，Ann N YAcadSci.1999 Apr 30；868：38-50)。VGSC功能或其表达的改变可以深刻影响正常细胞的兴奋性(Huang等人，J Neurosci.2013年8月28日；33(35)：14087-97；Emery等人，J Neurosci.2015年5月20日；35(20)：7674-81；Kist等人，PLoS One.2016年9月6日；11(9)：e0161789；和Schreiber等人，WorldJ Diabetes.2015年4月15日；6(3)：432-44)。
电压门控钠通道是多聚体复合物，其特征在于一个α亚基(形成离子传导水孔)，和至少一个β亚基(可改变通道门控的动力学和电压依赖性)。已在哺乳动物电压门控钠通道中鉴定和表征了九种不同的α亚基，包括Nav1.8，也称为SNS、PN3或Nav1.8(Goldin等人，Neuron.2000年11月；28(2)：365-8)。
钠通道的表达可以是组织特异性的。Nav1.8电压门控钠离子通道主要在感觉神经元中表达，负责将信息从外周(例如皮肤、肌肉和关节)通过脊髓传递到中枢神经系统。钠通道是该过程不可或缺的一部分，因为钠通道活性是由激活外周伤害感受器的有害刺激(热、机械和化学)触发的动作电位的启动和传播所必需的(Catterall等人，Nat ChemBiol.2017年4月13日；13(5)：455-463)。细胞表面VGSC蛋白水平的增加或VGSC通道活性的改变可能导致偏头痛、缺血后神经变性、癫痫以及慢性神经性和炎性疼痛状态等疾病状态。Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9的功能突变的增加表现在多种疼痛综合征中，其中患者在没有外部刺激的情况下会经历自发性疼痛(Bennett等人，Lancet Neurol.2014年6月；13(6)：587-99；Huang等人，J Neurosci.2013年8月28日；33(35)：14087-97；Kist等人，PLoS One.2016年9月6日；11(9)：e0161789；Emery等人，J Neurosci.2015年5月20日；35(20)：7674-81；和Schreiber等人，World J Diabetes.2015年4月15日；6(3)：432-44)。
Nav1.8电压门控钠离子通道被认为在多种疾病中发挥作用，包括神经性疼痛、慢性瘙痒和炎性疼痛感知(Belkouch等人，J Neuroinflammation.2014年3月7日；11：45；Coward等人，Pain.2000年3月；85(1-2)：41-50；Yiangou等人，FEBS Lett.2000年2月11日；467(2-3)：249-52；Black等人，Ann Neurol.2008年12月；64(6)：644-53；Bird等人，Br JPharmacol.2015年5月；172(10)：2654-70；Liu等人，Neuron.2010年11月4日；68(3)：543-56；和Zhao等人，J Clin Invest.2013)。
大部分电压门控钠离子通道在各种亚型中是保守的；因此，当使用不表现亚型选择性的治疗剂时，有可能产生严重的副作用。因此，适用于解决伤害感受、咳嗽或瘙痒病症的治疗剂要求其作用具有特异性，例如，区分对Nav1.5钠离子通道的作用和对Nav1.8钠离子通道的作用，其中Nav1.5钠离子通道被认为在心脏功能的调节中是重要的，Nav1.8钠离子通道被认为是炎性伤害感受或瘙痒以及由Nav1.8钠离子通道功能障碍和/或上调引起的病症的中心。
因此，据信Nav1.8电压门控钠离子通道活性的抑制剂可用于治疗或预防涉及Nav1.8受体和/或特别源于Nav1.8电压门控钠离子通道功能障碍的疾病、病症和病况(Han等人，J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014年5月；85(5)：499-505)，包括但不限于偏头痛、缺血后神经变性、癫痫、炎性疼痛、自发性疼痛、急性疼痛、术前疼痛、围手术期疼痛、术后疼痛、神经性疼痛、慢性瘙痒和瘙痒症。
仍然需要对Nav1.8钠离子通道具有选择性活性的有效Nav1.8钠离子通道活性抑制剂。因此，本公开的化合物可用于治疗和预防涉及Nav1.8受体和Nav1.8电压门控钠离子通道的疾病、病症和病况。
Nav1.8钠离子通道的作用在以下中讨论：Bennett等人，Physical Medicine andRehabilitation Clinics ofNorth America，2001，12(2)：447-459；Meissner等人，Br JSports Med.2018年5月；52(10)：642-650；Legroux-Crespel等人，Neurology.2016年2月2日；86(5)：473-83；和Flaxman等人，Lancet，380：2163-2196(2012)。
可用于治疗Nav1.8钠离子通道相关病况的化合物公开于：ACSMed.Chem.Lett.2015，6，650；BJP 2015，172，2654；PNAS 2007，104，8520；J.Med.Chem.2008，51，407；JPET 2008，324，1204；和Neuropharmacology 2010，59，201。
Nav1.8化合物还公开于：WO 2009/049180、WO 2009/049181、WO 2009/049183、WO2014/120808；WO 2014/120815；WO 2014/120820；WO 2015/010065；和WO 2015/089361；WO2017/209322；US 8,519,137；US 9,051,270；US 9,108,903；US 9,163,042；US 9,783,501；WO 2020/092667；WO2019/014352；WO2018/213426；US 8,629,149；和WO2011/026240。
发明内容
本公开涉及结构式I的新颖化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。结构式I的化合物及其实施方案是Nav1.8钠离子通道活性的抑制剂(或Nav1.8抑制剂)，并且可用于治疗和预防由Nav1.8钠离子通道活性介导的疾病、病症和病况，例如伤害感受、骨关节炎、外周神经病、遗传性红斑性肢痛症、多发性硬化症、哮喘、瘙痒、特应性、过敏性或接触性皮炎，肾功能衰竭、胆汁淤积、瘙痒、急性瘙痒、慢性瘙痒、偏头痛、缺血后神经变性、癫痫、疼痛、炎性疼痛、自发性疼痛、急性疼痛、骨折引起的急性疼痛、肌肉骨骼损伤、胰腺炎和肾绞痛、围手术期疼痛、术后疼痛、神经性疼痛、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病神经病、慢性腰痛、幻肢痛、坐骨神经痛、2°或3°烧伤引起的疼痛损伤、视神经炎、癌症和化疗引起的疼痛、慢性盆腔疼痛、疼痛综合征和复杂区域疼痛综合征。在一个实施方案中，病况、疾病或病症是疼痛病症、急性疼痛病症或慢性疼痛病症。在另一个实施方案中，病况、疾病或病症是急性疼痛病症。
还公开了包含本结构式I的化合物和药学上可接受的载剂的药物组合物。
进一步公开了用于治疗、管理、预防、缓解、改善、抑制或控制在有需要的受试者中可能响应于Nav1.8钠离子通道活性的抑制的病症、疾病和病况的方法，该方法是通过施用本公开的化合物和药物组合物。
进一步公开了结构式I的化合物在制备用于治疗可能响应于Nav1.8钠离子通道活性的抑制的疾病、病症和病况的药物中的用途。
还公开了通过将所公开的化合物与治疗有效量的可用于治疗疾病、病症和病况的另一种药剂组合施用来治疗或预防这些疾病、病症和病况。进一步描述了用于制备本发明化合物的方法。
具体实施方案
提供了结构式I的新颖化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
A和B之一独立地选自由以下组成的组：
(1)芳基，和
(2)杂芳基，
其中芳基和杂芳基未被取代或被一至五个选自Ra的取代基取代，并且
A和B中的另一个独立地选自由以下组成的组：
(1)C3-12环烷基，
(2)C2-11环杂烷基，
(3)-C1-6烷基-C3-12环烷基，
(4)-C1-6烷基-C2-11环杂烷基，
(5)-C1-6烷基-O-C3-12环烷基，和
(6)-C1-6烷基-O-C2-11环杂烷基，
其中烷基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代；
R1选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C2-6烯基，
(4)-C2-6炔基，
(5)-C3-6环烷基，
(6)-C2-6环杂烷基，
(7)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，
(8)-(CH2)tC(O)Rj，
(9)-(CH2)tC(O)NReRj，
(10)-(CH2)nNReC(O)Rj，
(11)-(CH2)nNReC(O)ORj，
(12)-(CH2)nNReC(O)N(Re)2，
(13)-(CH2)nNReC(O)NReRj，
(14)-(CH2)nNReS(O)mRj，
(15)-(CH2)nNReS(O)mN(Re)2，
(16)-(CH2)nNReS(O)mNReRj，和
(17)-(CH2)nNReRj，
其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rc的取代基取代；
R2选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)氘，
(3)-C1-6烷基，
(4)-C2-6烯基，
(5)-C2-6炔基，
(6)-C3-6环烷基，
(7)-C2-6环杂烷基，
(8)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，
(9)-(CH2)sC(O)Rj，
(10)-(CH2)sC(O)NReRj，
(11)-(CH2)sNReC(O)Rj，
(12)-(CH2)sNReC(O)ORj，
(13)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2，
(14)-(CH2)sNReC(O)NReRj，
(15)-(CH2)sNReS(O)mRj，
(16)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2，
(17)-(CH2)sNReS(O)mNReRj，和
(18)-(CH2)sNReRj，
其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代；
其中R2和R3以及它们所连接的碳原子可以形成-C3-5环烷基环，并且其中R2和R4以及它们所连接的碳原子可以形成-C3-5环烷基环；
R3选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)氘，
(3)-C1-6烷基，
(4)-C2-6烯基，
(5)-C2-6炔基，
(6)-C3-6环烷基，
(7)-C2-6环杂烷基，
(8)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，
(9)-(CH2)sC(O)Rj，
(10)-(CH2)sC(O)NReRj，
(11)-(CH2)sNReC(O)Rj，
(12)-(CH2)sNReC(O)ORj，
(13)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2，
(14)-(CH2)sNReC(O)NReRj，
(15)-(CH2)sNReS(O)mRj，
(16)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2，
(17)-(CH2)sNReS(O)mNReRj，和
(18)-(CH2)sNReRj，
其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代；
R4选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)氘，
(3)-C1-6烷基，
(4)-C2-6烯基，
(5)-C2-6炔基，
(6)-C3-6环烷基，
(7)-C2-6环杂烷基，
(8)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，
(9)-(CH2)sC(O)Rj，
(10)-(CH2)sC(O)NReRj，
(11)-(CH2)sNReC(O)Rj，
(12)-(CH2)sNReC(O)ORj，
(13)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2，
(14)-(CH2)sNReC(O)NReRj，
(15)-(CH2)sNReS(O)mRj，
(16)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2，
(17)-(CH2)sNReS(O)mNReRj，和
(18)-(CH2)sNReRj，
其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代，并且
其中R4和R5以及它们所连接的碳原子可以形成-C3-5环烷基环；
R5选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)氘，
(3)-C1-6烷基，
(4)-C2-6烯基，
(5)-C2-6炔基，
(6)-C3-6环烷基，
(7)-C2-6环杂烷基，
(8)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，
(9)-(CH2)sC(O)Rj，
(10)-(CH2)sC(O)NReRj，
(11)-(CH2)sNReC(O)Rj，
(12)-(CH2)sNReC(O)ORj，
(13)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2，
(14)-(CH2)sNReC(O)NReRj，
(15)-(CH2)sNReS(O)mRj，
(16)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2，
(17)-(CH2)sNReS(O)mNReRj，和
(18)-(CH2)sNReRj，
其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代，并且
其中R5和R7和它们所连接的碳原子可以形成4元、5元或6元饱和环；
R6选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)氘，
(3)-C1-6烷基，
(4)-C2-6烯基，
(5)-C2-6炔基，
(6)-C3-6环烷基，
(7)-C2-6环杂烷基，
(8)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，
(9)-(CH2)sC(O)Rj，
(10)-(CH2)sC(O)NReRj，
(11)-(CH2)sNReC(O)Rj，
(12)-(CH2)sNReC(O)ORj，
(13)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2，
(14)-(CH2)sNReC(O)NReRj，
(15)-(CH2)sNReS(O)mRj，
(16)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2，
(17)-(CH2)sNReS(O)mNReRj，和
(18)-(CH2)sNReRj，
其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代，并且
其中R6和R7以及它们所连接的碳原子可以形成-C3-5环烷基环；
R7选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)氘，
(3)-C1-6烷基，
(4)-C2-6烯基，
(5)-C2-6炔基，
(6)-C3-6环烷基，
(7)-C2-6环杂烷基，
(8)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，
(9)-(CH2)sC(O)Rj，
(10)-(CH2)sC(O)NReRj，
(11)-(CH2)sNReC(O)Rj，
(12)-(CH2)sNReC(O)ORj，
(13)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2，
(14)-(CH2)sNReC(O)NReRj，
(15)-(CH2)sNReS(O)mRj，
(16)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2，
(17)-(CH2)sNReS(O)mNReRj，和
(18)-(CH2)sNReRj，
其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代；
R8选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C3-6环烷基，和
(4)-C2-6环杂烷基，
其中每个烷基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自卤素的取代基取代；
R9选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C2-6烯基，和
(4)-C2-6炔基，
其中每个烷基、烯基和炔基未被取代或被一至五个选自卤素的取代基取代；
每个Ra独立地选自由以下组成的组：
(1)CN，
(2)氧代，
(3)卤素，
(4)-S(O)2C1-6烷基，
(5)-C1-6烷基，
(6)-C2-6烯基，
(7)-C2-6炔基，
(8)-C3-6环烷基，
(9)-C2-6环杂烷基，
(10)芳基，
(11)杂芳基，
(12)-C1-6烷基-芳基，
(13)-C1-6烷基-杂芳基，
(14)-C1-6烷基-C3-6环烷基，
(15)-C1-6烷基-C2-6环杂烷基，
(16)-C2-6烯基-C3-6环烷基，
(17)-C2-6烯基-C2-6环杂烷基，
(18)-C2-6烯基-芳基，
(19)-C2-6烯基-杂芳基，
(20)-C2-6炔基-C3-6环烷基，
(21)-C2-6炔基C2-6环杂烷基，
(22)-C2-6炔基-芳基，
(23)-C2-6炔基-杂芳基，
(24)-OH，
(25)-(CH2)p-O-C1-6烷基，
(26)-(CH2)p-O-C2-6烯基，
(27)-(CH2)p-O-C2-6炔基，
(28)-(CH2)p-O-C3-6环烷基，
(29)-(CH2)p-O-C2-6环杂烷基，
(30)-(CH2)p-O-芳基，
(31)-(CH2)p-O-杂芳基，
(32)-OC1-6烷基-C3-6环烷基，
(33)-OC1-6烷基-C2-6环杂烷基，
(34)-OC1-6烷基-芳基，
(35)-OC1-6烷基-杂芳基，
(36)-S(O)rRh，
(37)-C1-6烷基-S(O)rRh，
(38)-N(Rk)2，
(39)-C(O)RL，和
(40)-NRkRL，
其中每个Ra未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代；
每个Rb独立地选自由以下组成的组：
(1)CN，
(2)氧代，
(3)卤素，
(4)-S(O)2C1-6烷基，
(5)-C1-6烷基，
(6)-C1-6烯基，
(7)-C2-6炔基，
(8)-C3-6环烷基，
(9)-C2-6环杂烷基，
(10)芳基，
(11)杂芳基，
(12)-C1-6烷基-芳基，
(13)-C1-6烷基-杂芳基，
(14)-C1-6烷基-C3-6环烷基，
(15)-C1-6烷基-C2-6环杂烷基，
(16)-C2-6烯基-C3-6环烷基，
(17)-C2-6烯基-C2-6环杂烷基，
(18)-C2-6烯基-芳基，
(19)-C2-6烯基-杂芳基，
(20)-C2-6炔基-C3-6环烷基，
(21)-C2-6炔基-C2-6环杂烷基，
(22)-C2-6炔基-芳基，
(23)-C2-6炔基-杂芳基，
(24)-OH，
(25)-(CH2)q-O-C1-6烷基，
(26)-(CH2)q-O-C2-6烯基，
(27)-(CH2)q-O-C2-6炔基，
(28)-(CH2)q-O-C3-6环烷基，
(29)-(CH2)q-O-C2-6环杂烷基，
(30)-(CH2)q-O-芳基，
(31)-(CH2)q-O-杂芳基，
(32)-OC1-6烷基-C3-6环烷基，
(33)-OC1-6烷基-C2-6环杂烷基，
(34)-OC1-6烷基-芳基，
(35)-OC1-6烷基-杂芳基，
(36)-S(O)rRi，
(37)-C1-6烷基-S(O)rRi，
(38)-N(Rk)2，
(39)-C(O)RL，和
(40)-NRkRL，
其中每个Rb未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代；
Rc选自：
(1)-C1-6烷基，
(2)OH，
(3)卤素，和
(4)-OC1-6烷基，
其中烷基未被取代或被一至三个卤素取代；
Rd选自：
(1)-C1-6烷基，
(2)OH，
(3)卤素，和
(4)-OC1-6烷基，
其中烷基未被取代或被一至三个卤素取代；
Re选自：
(1)氢，和
(2)C1-6烷基；
Rf选自：
(1)-C1-6烷基，
(2)OH，
(3)卤素，和
(4)-OC1-6烷基，
其中烷基未被取代或被一至三个卤素取代；
Rg选自：
(1)-C1-6烷基，
(2)OH，
(3)卤素，和
(4)-OC1-6烷基，
其中烷基未被取代或被一至三个卤素取代；
Rh选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)C3-6环烷基，
(4)芳基，和
(5)杂芳基；
Ri选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)C3-6环烷基，
(4)芳基，和
(5)杂芳基；
Rj选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)C3-6烯基，
(4)C3-6炔基，
(5)C3-6环烷基，
(6)C2-5环杂烷基，
(7)芳基，和
(8)杂芳基；
Rk选自：
(1)氢，和
(2)C1-6烷基；
RL选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)C3-6环烷基，
(4)芳基，和
(5)杂芳基；
m独立地选自0、1和2；
n独立地选自2、3、4、5和6；
p独立地选自0、1、2和3；
q独立地选自0、1、2和3；
r独立地选自0、1和2；
s独立地选自0、1、2、3、4、5和6；并且
t独立地选自0、1、2、3、4、5和6。
本公开还提供了结构式I的新颖化合物或其药学上可接受的盐，其中
A和B之一独立地选自由以下组成的组：
(1)芳基，和
(2)杂芳基，
其中芳基和杂芳基未被取代或被一至五个选自Ra的取代基取代，并且
A和B中的另一个独立地选自由以下组成的组：
(1)C3-12环烷基，
(2)C2-11环杂烷基，
(3)-C1-6烷基-C3-12环烷基，
(4)-C1-6烷基-C2-11环杂烷基，
(5)-C1-6烷基-O-C3-12环烷基，和
(6)-C1-6烷基-O-C2-11环杂烷基，
其中烷基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代；
R1选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C2-6烯基，
(4)-C2-6炔基，
(5)-C3-6环烷基，
(6)-C2-6环杂烷基，
(7)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，
(8)-(CH2)tC(O)Rj，
(9)-(CH2)tC(O)NReRj，
(10)-(CH2)nNReC(O)Rj，
(11)-(CH2)nNReC(O)ORj，
(12)-(CH2)nNReC(O)N(Re)2，
(13)-(CH2)nNReC(O)NReRj，
(14)-(CH2)nNReS(O)mRj，
(15)-(CH2)nNReS(O)mN(Re)2，
(16)-(CH2)nNReS(O)mNReRj，和
(17)-(CH2)nNReRj，
其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rc的取代基取代；
R2选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C2-6烯基，
(4)-C2-6炔基，
(5)-C3-6环烷基，
(6)-C2-6环杂烷基，
(7)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，
(8)-(CH2)sC(O)Rj，
(9)-(CH2)sC(O)NReRj，
(10)-(CH2)sNReC(O)Rj，
(11)-(CH2)sNReC(O)ORj，
(12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2，
(13)-(CH2)sNReC(O)NReRj，
(14)-(CH2)sNReS(O)mRj，
(15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2，
(16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj，和
(17)-(CH2)sNReRj，
其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代；
其中R2和R3以及它们所连接的碳原子可以形成-C3-5环烷基环，并且其中R2和R4以及它们所连接的碳原子可以形成-C3-5环烷基环；
R3选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C2-6烯基，
(4)-C2-6炔基，
(5)-C3-6环烷基，
(6)-C2-6环杂烷基，
(7)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，
(8)-(CH2)sC(O)Rj，
(9)-(CH2)sC(O)NReRj，
(10)-(CH2)sNReC(O)Rj，
(11)-(CH2)sNReC(O)ORj，
(12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2，
(13)-(CH2)sNReC(O)NReRj，
(14)-(CH2)sNReS(O)mRj，
(15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2，
(16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj，和
(17)-(CH2)sNReRj，
其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代；
R4选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C2-6烯基，
(4)-C2-6炔基，
(5)-C3-6环烷基，
(6)-C2-6环杂烷基，
(7)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，
(8)-(CH2)sC(O)Rj，
(9)-(CH2)sC(O)NReRj，
(10)-(CH2)sNReC(O)Rj，
(11)-(CH2)sNReC(O)ORj，
(12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2，
(13)-(CH2)sNReC(O)NRerj，
(14)-(CH2)sNReS(O)mRj，
(15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2，
(16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj，和
(17)-(CH2)sNReRj，
其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代，并且
其中R4和R5以及它们所连接的碳原子可以形成-C3-5环烷基环；
R5选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C2-6烯基，
(4)-C2-6炔基，
(5)-C3-6环烷基，
(6)-C2-6环杂烷基，
(7)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，
(8)-(CH2)sC(O)Rj，
(9)-(CH2)sC(O)NReRj，
(10)-(CH2)sNReC(O)Rj，
(11)-(CH2)sNReC(O)ORj，
(12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2，
(13)-(CH2)sNReC(O)NReRj，
(14)-(CH2)sNReS(O)mRj，
(15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2，
(16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj，和
(17)-(CH2)sNReRj，
其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代，并且
其中R5和R7和它们所连接的碳原子可以形成4元、5元或6元饱和环；
R6选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C2-6烯基，
(4)-C2-6炔基，
(5)-C3-6环烷基，
(6)-C2-6环杂烷基，
(7)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，
(8)-(CH2)sC(O)Rj，
(9)-(CH2)sC(O)NReRj，
(10)-(CH2)sNReC(O)Rj，
(11)-(CH2)sNReC(O)ORj，
(12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2，
(13)-(CH2)sNReC(O)NReRj，
(14)-(CH2)sNReS(O)mRj，
(15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2，
(16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj，和
(17)-(CH2)sNReRj，
其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代，并且
其中R6和R7以及它们所连接的碳原子可以形成-C3-5环烷基环；
R7选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C2-6烯基，
(4)-C2-6炔基，
(5)-C3-6环烷基，
(6)-C2-6环杂烷基，
(7)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，
(8)-(CH2)sC(O)Rj，
(9)-(CH2)sC(O)NReRj，
(10)-(CH2)sNReC(O)Rj，
(11)-(CH2)sNReC(O)ORj，
(12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2，
(13)-(CH2)sNReC(O)NReRj，
(14)-(CH2)sNReS(O)mRj，
(15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2，
(16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj，和
(17)-(CH2)sNReRj，
其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代；
R8选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C3-6环烷基，和
(4)-C2-6环杂烷基，
其中每个烷基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自卤素的取代基取代；
R9选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C2-6烯基，和
(4)-C2-6炔基，
其中每个烷基、烯基和炔基未被取代或被一至五个选自卤素的取代基取代；
每个Ra独立地选自由以下组成的组：
(1)CN，
(2)氧代，
(3)卤素，
(4)-S(O)2C1-6烷基，
(5)-C1-6烷基，
(6)-C2-6烯基，
(7)-C2-6炔基，
(8)-C3-6环烷基，
(9)-C2-6环杂烷基，
(10)芳基，
(11)杂芳基，
(12)-C1-6烷基-芳基，
(13)-C1-6烷基-杂芳基，
(14)-C1-6烷基-C3-6环烷基，
(15)-C1-6烷基-C2-6环杂烷基，
(16)-C2-6烯基-C3-6环烷基，
(17)-C2-6烯基-C2-6环杂烷基，
(18)-C2-6烯基-芳基，
(19)-C2-6烯基-杂芳基，
(20)-C2-6炔基-C3-6环烷基，
(21)-C2-6炔基C2-6环杂烷基，
(22)-C2-6炔基-芳基，
(23)-C2-6炔基-杂芳基，
(24)-OH，
(25)-(CH2)p-O-C1-6烷基，
(26)-(CH2)p-O-C2-6烯基，
(27)-(CH2)p-O-C2-6炔基，
(28)-(CH2)p-O-C3-6环烷基，
(29)-(CH2)p-O-C2-6环杂烷基，
(30)-(CH2)p-O-芳基，
(31)-(CH2)p-O-杂芳基，
(32)-OC1-6烷基-C3-6环烷基，
(33)-OC1-6烷基-C2-6环杂烷基，
(34)-OC1-6烷基-芳基，
(35)-OC1-6烷基-杂芳基，
(36)-S(O)rRh，
(37)-C1-6烷基-S(O)rRh，
(38)-N(Rk)2，
(39)-C(O)RL，和
(40)-NRkRL，
其中每个Ra未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代；
每个Rb独立地选自由以下组成的组：
(1)CN，
(2)氧代，
(3)卤素，
(4)-S(O)2C1-6烷基，
(5)-C1-6烷基，
(6)-C1-6烯基，
(7)-C2-6炔基，
(8)-C3-6环烷基，
(9)-C2-6环杂烷基，
(10)芳基，
(11)杂芳基，
(12)-C1-6烷基-芳基，
(13)-C1-6烷基-杂芳基，
(14)-C1-6烷基-C3-6环烷基，
(15)-C1-6烷基-C2-6环杂烷基，
(16)-C2-6烯基-C3-6环烷基，
(17)-C2-6烯基-C2-6环杂烷基，
(18)-C2-6烯基-芳基，
(19)-C2-6烯基-杂芳基，
(20)-C2-6炔基-C3-6环烷基，
(21)-C2-6炔基-C2-6环杂烷基，
(22)-C2-6炔基-芳基，
(23)-C2-6炔基-杂芳基，
(24)-OH，
(25)-(CH2)q-O-C1-6烷基，
(26)-(CH2)q-O-C2-6烯基，
(27)-(CH2)q-O-C2-6炔基，
(28)-(CH2)q-O-C3-6环烷基，
(29)-(CH2)q-O-C2-6环杂烷基，
(30)-(CH2)q-O-芳基，
(31)-(CH2)q-O-杂芳基，
(32)-OC1-6烷基-C3-6环烷基，
(33)-OC1-6烷基-C2-6环杂烷基，
(34)-OC1-6烷基-芳基，
(35)-OC1-6烷基-杂芳基，
(36)-S(O)rRi，
(37)-C1-6烷基-S(O)rRi，
(38)-N(Rk)2，
(39)-C(O)RL，和
(40)-NRkRL，
其中每个Rb未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代；
Rc选自：
(1)-C1-6烷基，
(2)OH，
(3)卤素，和
(4)-OC1-6烷基，
其中烷基未被取代或被一至三个卤素取代；
Rd选自：
(1)-C1-6烷基，
(2)OH，
(3)卤素，和
(4)-OC1-6烷基，
其中烷基未被取代或被一至三个卤素取代；
Re选自：
(1)氢，和
(2)C1-6烷基；
Rf选自：
(1)-C1-6烷基，
(2)OH，
(3)卤素，和
(4)-OC1-6烷基，
其中烷基未被取代或被一至三个卤素取代；
Rg选自：
(1)-C1-6烷基，
(2)OH，
(3)卤素，和
(4)-OC1-6烷基，
其中烷基未被取代或被一至三个卤素取代；
Rh选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)C3-6环烷基，
(4)芳基，和
(5)杂芳基；
Ri选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)C3-6环烷基，
(4)芳基，和
(5)杂芳基；
Rj选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)C3-6烯基，
(4)C3-6炔基，
(5)C3-6环烷基，
(6)C2-5环杂烷基，
(7)芳基，和
(8)杂芳基；
Rk选自：
(1)氢，和
(2)C1-6烷基；
RL选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)C3-6环烷基，
(4)芳基，和
(5)杂芳基；
m独立地选自0、1和2；
n独立地选自2、3、4、5和6；
p独立地选自0、1、2和3；
q独立地选自0、1、2和3；
r独立地选自0、1和2；
s独立地选自0、1、2、3、4、5和6；并且
t独立地选自0、1、2、3、4、5和6。
结构式I的化合物具有多种实施方案，总结如下。包括所示的化合物，以及化合物的单独的非对映异构体、对映异构体和差向异构体，及其非对映异构体和/或对映异构体的混合物，包括外消旋混合物。
在一个实施方案中，A和B之一独立地选自由以下组成的组：芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基未被取代或被一至五个选自Ra的取代基取代，并且A和B中的另一个独立地选自由以下组成的组：-C3-12环烷基、-C2-11环杂烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、-C1-6烷基-C2-11环杂烷基、-C1-6烷基-O-C3-12环烷基、和-C1-6烷基-O-C2-11环杂烷基，其中烷基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代。
在另一个实施方案中，A和B之一独立地选自由以下组成的组：芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基未被取代或被一至五个选自Ra的取代基取代，并且A和B中的另一个独立地选自由以下组成的组：-C3-10环烷基、-C2-9环杂烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、-C1-6烷基-C2-11环杂烷基、-C1-6烷基-O-C3-12环烷基、和-C1-6烷基-O-C2-11环杂烷基，其中烷基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代。
在另一个实施方案中，A和B之一独立地选自由以下组成的组：芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基未被取代或被一至五个选自Ra的取代基取代，并且A和B中的另一个独立地选自由以下组成的组：-C3-12环烷基和-C2-11环杂烷基，其中环烷基和环杂烷基未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代。
在另一个实施方案中，A和B之一独立地选自由以下组成的组：芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基未被取代或被一至五个选自Ra的取代基取代，并且A和B中的另一个独立地选自由以下组成的组：-C3-10环烷基和-C2-9环杂烷基，其中环烷基和环杂烷基未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代。
在另一个实施方案中，A和B之一独立地选自由以下组成的组：苯基、吡啶和噻唑，其中苯基、吡啶和噻唑未被取代或被一至五个选自Ra的取代基取代，并且A和B中的另一个独立地选自由以下组成的组：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、双环[3.2.1]-辛烷、双环[3.1.0]己烷、双环[2.2.2]辛烷、螺[2.5]辛烷、双环[1.1.1]戊烷、螺[3.3]庚烷、螺[2.3]己烷、螺[2.2]戊烷、哌啶、四氢吡喃和色满，其中A和B中的另一个未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代。
在另一个实施方案中，A和B之一独立地选自由以下组成的组：苯基、吡啶和噻唑，其中苯基、吡啶和噻唑未被取代或被一至五个选自Ra的取代基取代，并且A和B中的另一个独立地选自由以下组成的组：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、双环[3.2.1]-辛烷、双环[3.1.0]己烷、双环[2.2.2]辛烷、螺[2.5]辛烷、双环[1.1.1]戊烷、螺[3.3]庚烷、螺[2.3]己烷、螺[2.2]戊烷、哌啶和四氢吡喃，其中A和B中的另一个未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代。
在另一个实施方案中，A和B之一独立地选自由以下组成的组：苯基和吡啶，其中苯基和吡啶未被取代或被一四个选自Ra的取代基取代，并且A和B中的另一个独立地选自由以下组成的组：环丁烷、环己烷、四氢吡喃和色满，其中环丁烷、环己烷和四氢吡喃未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代。
在另一个实施方案中，A和B之一独立地选自由以下组成的组：苯基和吡啶，其中苯基和吡啶未被取代或被一至四个选自Ra的取代基取代，并且A和B中的另一个独立地选自由以下组成的组：环丁烷、环己烷和四氢吡喃，其中环丁烷、环己烷和四氢吡喃未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代。
在一个实施方案中，A选自由以下组成的组：芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基未被取代或被一至五个选自Ra的取代基取代。
在另一个实施方案中，A选自由以下组成的组：苯基、吡啶和噻唑，其中苯基、吡啶和噻唑未被取代或被一至五个选自Ra的取代基取代。
在另一个实施方案中，A选自由以下组成的组：苯基和吡啶，其中苯基和吡啶未被取代或被一至四个选自Ra的取代基取代。
在一个实施方案中，B独立地选自由以下组成的组：-C3-12环烷基、-C2-11环杂烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、-C1-6烷基-C2-11环杂烷基、-C1-6烷基-O-C3-12环烷基、和-C1-6烷基-O-C2-11环杂烷基，其中烷基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代。
在另一个实施方案中，B独立地选自由以下组成的组：-C3-10环烷基、-C2-9环杂烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、-C1-6烷基-C2-11环杂烷基、-C1-6烷基-O-C3-12环烷基、和-C1-6烷基-O-C2-11环杂烷基，其中烷基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代。
在另一个实施方案中，B独立地选自由以下组成的组：-C3-12环烷基和-C2-11环杂烷基，其中环烷基和环杂烷基未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代。
在另一个实施方案中，B独立地选自由以下组成的组：-C3-10环烷基和-C2-9环杂烷基，其中环烷基和环杂烷基未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代。
在另一个实施方案中，B独立地选自由以下组成的组：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、双环[3.2.1]辛烷、双环[3.1.0]己烷、双环[2.2.2]辛烷、螺[2.5]辛烷、双环[1.1.1]戊烷、螺[3.3]庚烷、螺[2.3]己烷、螺[2.2]戊烷、哌啶、四氢吡喃和色满，其中B未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代。
在另一个实施方案中，B独立地选自由以下组成的组：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、双环[3.2.1]辛烷、双环[3.1.0]己烷、双环[2.2.2]辛烷、螺[2.5]辛烷、双环[1.1.1]戊烷、螺[3.3]庚烷、螺[2.3]己烷、螺[2.2]戊烷、哌啶和四氢吡喃，其中B未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代。
在另一个实施方案中，B独立地选自由以下组成的组：环丁烷、环己烷和四氢吡喃，其中环丁烷、环己烷、四氢吡喃和色满未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代。
在另一个实施方案中，B独立地选自由以下组成的组：环丁烷、环己烷和四氢吡喃，其中环丁烷、环己烷和四氢吡喃未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代。
在一个实施方案中，R1选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-(CH2)tC(O)Rj、-(CH2)tC(O)NReRj、-(CH2)nNReC(O)Rj、-(CH2)nNReC(O)ORj、-(CH2)nNReC(O)N(Re)2、-(CH2)nNReC(O)NReRj、-(CH2)nNReS(O)mRj、-(CH2)nNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)nNReS(O)mNReRj、和-(CH2)nNReRj，其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rc的取代基取代。
在另一个实施方案中，R1选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基，和-C2-6环杂烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rc的取代基取代。
在另一个实施方案中，R1选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基和-C3-6环烷基，其中每个烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rc的取代基取代。在该实施方案的一类中，R1选自由以下组成的组：氢、-CH3和环丙基，其中每个烷基和环烷基未被取代或被一至三个选自Rc的取代基取代。
在另一个实施方案中，R1选自由以下组成的组：氢和-C1-6烷基，其中每个烷基未被取代或被一至五个选自Rc的取代基取代。在该实施方案的一类中，R1选自由以下组成的组：氢和-CH3，其中-CH3未被取代或被一至三个选自Rc的取代基取代。在该实施方案的另一类中，R1是氢。
在另一个实施方案中，R1是-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被一至五个选自Rc的取代基取代。在该实施方案的一类中，R1是-CH3，其中-CH3未被取代或被一至三个选自Rc的取代基取代。
在一个实施方案中，R2选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基，-C2-6环杂烷基，-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj和-(CH2)sNReRj，其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代，其中R2和R3以及它们所连接的碳原子可以形成-C3-5环烷基环，并且其中R2和R4以及它们所连接的碳原子可以形成-C3-5环烷基环。
在另一个实施方案中，R2选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj和-(CH2)sNReRj，其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代，其中R2和R3以及它们所连接的碳原子可以形成-C3-5环烷基环，并且其中R2和R4以及它们所连接的碳原子可以形成-C3-5环烷基环。
在另一个实施方案中，R2选自由以下组成的组：氢、氘、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj和-(CH2)sNReRj，其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代，其中R2和R3以及它们所连接的碳原子可以形成-C3-5环烷基环。
在另一个实施方案中，R2选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj和-(CH2)sNReRj，其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代，并且其中R2和R3以及它们所连接的碳原子可以形成-C3-5环烷基环。
在另一个实施方案中，R2选自由以下组成的组：氢、氘、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj和-(CH2)sNReRj，其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代，并且其中R2和R4以及它们所连接的碳原子可以形成-C3-5环烷基环。
在另一个实施方案中，R2选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj和-(CH2)sNReRj，其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代，并且其中R2和R4以及它们所连接的碳原子可以形成-C3-5环烷基环。
在另一个实施方案中，R2选自由以下组成的组：氢、氘、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj和-(CH2)sNReRj，其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代。
在另一个实施方案中，R2选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj和-(CH2)sNReRj，其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代。
在另一个实施方案中，R2选自由以下组成的组：氢、氘、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基和-C2-6环杂烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代。
在另一个实施方案中，R2选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基和-C2-6环杂烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代。
在另一个实施方案中，R2选自由以下组成的组：氢、氘、-C1-6烷基和-C3-6环烷基，其中每个烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代。在该实施方案的一类中，R2选自由以下组成的组：氢、氘、-CH3和环丙基，其中每个烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代。
在另一个实施方案中，R2选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基和-C3-6环烷基，其中每个烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代。在该实施方案的一类中，R2选自由以下组成的组：氢、-CH3和环丙基，其中每个烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代。
在另一个实施方案中，R2选自由以下组成的组：氢、氘和-C1-6烷基，其中每个烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代。在该实施方案的一类中，R2选自由以下组成的组：氢、氘和-CH3，其中每个-CH3未被取代或被一至三个选自Rd的取代基取代。在另一个实施方案中，R2是氢。在另一个实施方案中，R2是氘。
在另一个实施方案中，R2选自由以下组成的组：氢和-C1-6烷基，其中每个烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代。在该实施方案的一类中，R2选自由以下组成的组：氢和-CH3，其中每个-CH3未被取代或被一至三个选自Rd的取代基取代。
在另一个实施方案中，R2是-C1-6烷基，其中每个烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代。在该实施方案的一类中，R2是-CH3，其中-CH3未被取代或被一至三个选自Rd的取代基取代。
在一个实施方案中，R3选自由以下组成的组：氢、氘、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)x、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj和-(CH2)sNReRj，其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代。
在另一个实施方案中，R3选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj和-(CH2)sNReRj，其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代。
在另一个实施方案中，R3选自由以下组成的组：氢、氘、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基和-C2-6环杂烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代。
在另一个实施方案中，R3选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基，和-C2-6环杂烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代。
在另一个实施方案中，R3选自由以下组成的组：氢、氘、-C1-6烷基和-C3-6环烷基，其中每个烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代。在该实施方案的一类中，R3选自由以下组成的组：氢、氘、-CH3和环丙基，其中环丙基未被取代或被一至三个选自Rd的取代基取代。
在另一个实施方案中，R3选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基和-C3-6环烷基，其中每个烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代。在该实施方案的一类中，R3选自由以下组成的组：氢、-CH3和环丙基，其中环丙基未被取代或被一至三个选自Rd的取代基取代。
在另一个实施方案中，R3选自由以下组成的组：氢、氘和-C1-6烷基，其中每个烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代。在该实施方案的一类中，R3选自由以下组成的组：氢、氘和-CH3，其中CH3未被取代或被一至三个选自Rd的取代基取代。在该实施方案的另一类中，R3是氢。在该实施方案的另一类中，R3是氘。
在另一个实施方案中，R3选自由以下组成的组：氢和-C1-6烷基，其中每个烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代。在该实施方案的一类中，R3选自由以下组成的组：氢和-CH3，其中CH3未被取代或被一至三个选自Rd的取代基取代。在该实施方案的另一类中，R3是氢。
在另一个实施方案中，R3是-C1-6烷基，其中每个烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代。在该实施方案的一类中，R3是-CH3，其中-CH3未被取代或被一至三个选自Rd的取代基取代。
在一个实施方案中，R4选自由以下组成的组：氢、氘、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj和-(CH2)sNReRj，其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代，并且其中R4和R5以及它们所连接的碳原子可以形成-C3-5环烷基环。
在另一个实施方案中，R4选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj和-(CH2)sNReRj，其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代，并且其中R4和R5以及它们所连接的碳原子可以形成-C3-5环烷基环。
在另一个实施方案中，R4选自由以下组成的组：氢、氘、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj和-(CH2)sNReRj，其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代。
在另一个实施方案中，R4选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj和-(CH2)sNReRj，其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代。
在另一个实施方案中，R4选自由以下组成的组：氢、氘、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基和-C2-6环杂烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代。
在另一个实施方案中，R4选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基和-C2-6环杂烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代。
在另一个实施方案中，R4选自由以下组成的组：氢、氘、-C1-6烷基和-C3-6环烷基，其中每个烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代。在该实施方案的一类中，R4选自由以下组成的组：氢、氘、-CH3和环丙基，其中每个-CH3和环丙基未被取代或被一至三个选自Rf的取代基取代。
在另一个实施方案中，R4选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基和-C3-6环烷基，其中每个烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代。在该实施方案的一类中，R4选自由以下组成的组：氢、-CH3和环丙基，其中每个-CH3和环丙基未被取代或被一至三个选自Rf的取代基取代。
在另一个实施方案中，R4选自由以下组成的组：氢、氘和-C1-6烷基，其中每个烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代。在该实施方案的一类中，R4是氢。在该实施方案的另一类中，R4是氘。在该实施方案的另一类中，R4是-CH3，其中-CH3未被取代或被一至三个选自Rf的取代基取代。
在另一个实施方案中，R4选自由以下组成的组：氢和-C1-6烷基，其中每个烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代。在该实施方案的一类中，R4是氢。在该实施方案的另一类中，R4是-CH3，其中-CH3未被取代或被一至三个选自Rf的取代基取代。
在另一个实施方案中，R4是-C1-6烷基，其中每个烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代。在该实施方案的一类中，R4是-CH3，其中-CH3未被取代或被一至三个选自Rf的取代基取代。
在一个实施方案中，R5选自由以下组成的组：氢、氘、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj和-(CH2)sNReRj，其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代，并且其中R5和R7以及它们所连接的碳原子可以形成4元、5元或6元饱和环。
在另一个实施方案中，R5选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj和-(CH2)sNReRj，其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代，并且其中R5和R7以及它们所连接的碳原子可以形成4元、5元或6元饱和环。
在另一个实施方案中，R5选自由以下组成的组：氢、氘、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj和-(CH2)sNReRj，其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代，并且其中R5和R7以及它们所连接的碳原子可以形成5元饱和环。
在另一个实施方案中，R5选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj和-(CH2)sNReRj，其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代，并且其中R5和R7以及它们所连接的碳原子可以形成5元饱和环。
在另一个实施方案中，R5选自由以下组成的组：氢、氘、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C13-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj和-(CH2)sNReRj，其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代。
在另一个实施方案中，R5选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C13-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj和-(CH2)sNReRj，其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代。
在另一个实施方案中，R5选自由以下组成的组：氢、氘、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基和-C2-6环杂烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代。
在另一个实施方案中，R5选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基和-C2-6环杂烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代。
在另一个实施方案中，R5选自由以下组成的组：氢、氘、-C1-6烷基和-C3-6环烷基，其中烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代。在该实施方案的一类中，R5选自由以下组成的组：氢、-CH3和环丙基，其中每个CH3和环丙基未被取代或被一至三个选自Rf的取代基取代。
在另一个实施方案中，R5选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基和-C3-6环烷基，其中烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代。在该实施方案的一类中，R5选自由以下组成的组：氢、-CH3和环丙基，其中每个CH3和环丙基未被取代或被一至三个选自Rf的取代基取代。
在另一个实施方案中，R5选自由以下组成的组：氢、氘和-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代。在另一个实施方案中，R5是氢。在另一个实施方案中，R5是氘。
在另一个实施方案中，R5选自由以下组成的组：氢和-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代。在另一个实施方案中，R5是氢。
在另一个实施方案中，R5是-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代。在该实施方案的一类中，R5是-CH3，其中-CH3未被取代或被一至三个选自Rf的取代基取代。
在一个实施方案中，R6选自由以下组成的组：氢、氘、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj和-(CH2)sNReRj，其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代，并且其中R6和R7以及它们所连接的碳原子可以形成-C3-5环烷基环。
在另一个实施方案中，R6选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj和-(CH2)sNReRj，其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代，并且其中R6和R7以及它们所连接的碳原子可以形成-C3-5环烷基环。
在另一个实施方案中，R6选自由以下组成的组：氢、氘、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj，其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代。
在另一个实施方案中，R6选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj和-(CH2)sNReRj，其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代。
在另一个实施方案中，R6选自由以下组成的组：氢、氘、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基和-C2-6环杂烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代。在另一个实施方案中，R6选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基和-C3-6环烷基，其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代。
在另一个实施方案中，R6选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基，和-C2-6环杂烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代。在另一个实施方案中，R6选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基和-C3-6环烷基，其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代。
在另一个实施方案中，R6选自由以下组成的组：氢、氘、-C1-6烷基和-C3-6环烷基，其中烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代。在该实施方案的一类中，R6选自由以下组成的组：氢、氘、-CH3、-CF3、-CH2CH3、-CH2F、-CH2OH和环丙基，其中环丙基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代。在该实施方案的另一类中，R6选自由以下组成的组：氢、氘、-CH3和环丙基，其中环丙基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代。
在另一个实施方案中，R6选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基和-C3-6环烷基，其中烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代。在该实施方案的一类中，R6选自由以下组成的组：氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2F和环丙基，其中环丙基是未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代。在该实施方案的另一类中，R6选自由以下组成的组：氢、-CH3和环丙基，其中环丙基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代。
在另一个实施方案中，R6选自由以下组成的组：氢、氘和C1-6烷基，其中烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代。在该实施方案的一类中，R6选自由以下组成的组：氢、氘、-CH3、-CF3、-CH2CH3、-CH2OH和-CH2F。在该实施方案的另一类中，R6选自由以下组成的组：氢和-CH3。在另一个实施方案中，R6是氢。
在另一个实施方案中，R6选自由以下组成的组：氢和-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代。在该实施方案的一类中，R6选自由以下组成的组：氢、-CH3、-CH2CH3和-CH2F。在该实施方案的另一类中，R6选自由以下组成的组：氢和-CH3。在另一个实施方案中，R6是氢。
在另一个实施方案中，R6选自由以下组成的组：-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代。在该实施方案的一类中，R6选自由以下组成的组：-CH3、-CH2CH3和-CH2F。在该实施方案的另一类中，R6是-CH3。
在一个实施方案中，R7选自由以下组成的组：氢、氘、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj，其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代。
在另一个实施方案中，R7选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj和-(CH2)sNReRj，其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代。
在另一个实施方案中，R7选自由以下组成的组：氢、氘、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基和-C2-6环杂烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代。
在另一个实施方案中，R7选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基和-C2-6环杂烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代。
在另一个实施方案中，R7选自由以下组成的组：氢、氘、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基和-C3-6环烷基，其中烷基、烯基、炔基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代。
在另一个实施方案中，R7选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基和-C3-6环烷基，其中烷基、烯基、炔基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代。
在另一个实施方案中，R7选自由以下组成的组：氢、氘、-C1-6烷基和-C3-6环烷基，其中烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代。在该实施方案的一类中，R7选自由以下组成的组：氢、氘、-CH3、-CF3、-CH2CH3、-CH2F、-CH2OH和环丙基，其中环丙基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代。在该实施方案的一类中，R7选自由以下组成的组：氢、氘、-CH3、-CH2CH3、-CH2F和环丙基，其中环丙基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代。在该实施方案的另一类中，R7选自由以下组成的组：氢、氘、-CH3和环丙基，其中环烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代。在另一个实施方案中，R7是氢。在另一个实施方案中，R7是氘。
在另一个实施方案中，R7选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基和-C3-6环烷基，其中烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代。在该实施方案的一类中，R7选自由以下组成的组：氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2F和环丙基，其中环丙基未被取代或被取代一至五个选自Rg的取代基。在该实施方案的另一类中，R7选自由以下组成的组：氢、-CH3和环丙基，其中环烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代。在另一个实施方案中，R7是氢。
本文在一个实施方案中，R8选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基、-C3-6环烷基和-C2-6环杂烷基，其中每个烷基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自卤素的取代基取代。
在另一个实施方案中，R8选自由以下组成的组：氢和-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被一至五个选自卤素的取代基取代。在另一个实施方案中，R8是氢。
在另一个实施方案中，R8是-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被一至五个选自卤素的取代基取代。
在一个实施方案中，R9选自由以下组成的组：氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基和-C2-6炔基，其中每个烷基、烯基和炔基未被取代或被一至五个选自卤素的取代基取代。
在另一个实施方案中，R9选自由以下组成的组：氢和-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被一至五个选自卤素的取代基取代。在该实施方案的一类中，R9选自由以下组成的组：氢和CH3。在另一个实施方案中，R9是氢。
在另一个实施方案中，R9是-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被一至五个选自卤素的取代基取代。在该实施方案的一类中，R9是-C1-6烷基、CH3。
在一个实施方案中，每个Ra独立地选自由以下组成的组：CN、氧代、卤素、-S(O)2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、-C1-6烷基-C2-6环杂烷基、-C2-6烯基-C3-6环烷基、-C2-6烯基-C2-6环杂烷基、-C2-6烯基-芳基、-C2-6烯基-杂芳基、-C2-6炔基-C3-6环烷基、-C2-6炔基C2-6环杂烷基、-C2-6炔基-芳基、-C2-6炔基杂芳基、-OH、-(CH2)p-O-C1-6烷基、-(CH2)p-O-C2-6烯基、-(CH2)p-O-C2-6炔基、-(CH2)p-O-C3-6环烷基、-(CH2)p-O-C2-6环杂烷基、-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)p-O-杂芳基、-OC1-6烷基-C3-6环烷基、-OC1-6烷基-C2-6环杂烷基、-OC1-6烷基芳基、-OC1-6烷基杂芳基、-S(O)rRh、-C1-6烷基-S(O)rRh、-N(Rk)2、-C(O)RL和-NRkRL，其中每个Ra未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，每个Ra独立地选自由以下组成的组：CN、氧代、卤素、-S(O)2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、-C1-6烷基-C2-6环杂烷基、-OH、-(CH2)p-O-C1-6烷基、-(CH2)p-O-C2-6烯基、-(CH2)p-O-C2-6炔基、-(CH2)p-O-C3-6环烷基、-(CH2)p-O-C2-6环杂烷基、-(CH2)p-O-芳基和-(CH2)p-O-杂芳基，其中每个Ra未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，每个Ra独立地选自由以下组成的组：CN、氧代、卤素、-S(O)2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-OH、-O-C1-6烷基、-O-C2-6烯基、-O-C2-6炔基、-O-C3-6环烷基、-O-C2-6环杂烷基、-O-芳基和-O-杂芳基，其中每个Ra未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，每个Ra独立地选自由以下组成的组：CN、氧代、卤素、-S(O)2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-OH、-O-C1-6烷基、-O-C3-6环烷基和-O-C2-6环杂烷基，其中每个Ra未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，每个Ra独立地选自由以下组成的组：CN、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-O-C1-6烷基、-O-C3-6环烷基和-O-C2-6环杂烷基，其中每个Ra未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基和OC1-6烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，每个Ra独立地选自由以下组成的组：CN、卤素、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、-O-C1-6烷基、-O-C3-6环烷基和-O-C2-6环杂烷基，其中每个Ra未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基和OC1-6烷基的取代取代基。
在另一个实施方案中，每个Ra独立地选自由以下组成的组：CN、卤素、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基，其中每个Ra未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基和OC1-6烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，每个Ra独立地选自由以下组成的组：卤素、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基，其中每个Ra未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个Ra独立地选自由以下组成的组：卤素、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基，其中每个烷基未被取代或被一至六个选自Cl、F、CF3、OH、CH3和-OCH3的取代基取代。在该实施方案的另一类中，每个Ra独立地选自由以下组成的组：Br、F、Cl、-CF3、-CH3、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-OCF3、-OCHF2和-OCH2CF3。在该实施方案的另一类中，每个Ra独立地选自由以下组成的组：F、Cl、-CF3、-CH3、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-OCF3、-OCHF2和-OCH2CF3。在该实施方案的另一类中，每个Ra独立地选自由以下组成的组：F、Cl、-CF3、-CH3、-CHF2和-OCF3。
在另一个实施方案中，每个Ra独立地选自由以下组成的组：卤素和-C1-6烷基，其中每个烷基未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个Ra独立地选自由以下组成的组：卤素和-C1-6烷基，其中每个Ra未被取代或被一至六个选自Cl、F、CF3、OH、CH3和-OCH3的取代基取代。在该实施方案的另一类中，每个Ra独立地选自由以下组成的组：Br、F、Cl、-CF3、-CH3、-CHF2、-CH2CF3和-CF2CH3。在该实施方案的另一类中，每个Ra独立地选自由以下组成的组：F、Cl、-CF3、-CH3、-CHF2、-CH2CF3和-CF2CH3。在该实施方案的另一类中，每个Ra独立地选自由以下组成的组：F、Cl、-CF3、-CH3和-CHF2。
在另一个实施方案中，每个Ra是卤素。在该实施方案的一类中，Ra是F或Cl。在另一个实施方案中，Ra是-C1-6烷基，其中每个Ra未被取代或被一至六个选自F、Cl、CF3、OH、CH3和-OCH3的取代基取代。在该实施方案的一类中，Ra是-CF3、-CH3或-CHF2。
在一个实施方案中，每个Rb独立地选自由以下组成的组：CN、氧代、卤素、-S(O)2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、-C1-6烷基-C2-6环杂烷基、-C2-6烯基-C3-6环烷基、-C2-6烯基-C2-6环杂烷基、-C2-6烯基-芳基、-C2-6烯基-杂芳基、-C2-6炔基-C3-6环烷基、-C2-6炔基-C2-6环杂烷基、-C2-6炔基芳基、-C2-6炔基杂芳基、-OH、-(CH2)q-O-C1-6烷基、-(CH2)q-O-C2-6烯基、-(CH2)q-O-C2-6炔基、-(CH2)q-O-C3-6环烷基、-(CH2)q-O-C2-6环杂烷基、-(CH2)q-O-芳基、-(CH2)q-O-杂芳基、-OC1-6烷基-C3-6环烷基、-OC1-6烷基-C2-6环杂烷基、-OC1-6烷基-芳基、-OC1-6烷基-杂芳基、-S(O)fRi、-C1-6烷基-S(O)rRi、-N(Rk)2、-C(O)RL和-NRkRL，其中每个Rb未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基和O-C1-6烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，每个Rb独立地选自由以下组成的组：CN、氧代、卤素、-S(O)2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、-C1-6烷基-C2-6环杂烷基、-OH、-(CH2)q-O-C1-6烷基、-(CH2)q-O-C2-6烯基、-(CH2)q-O-C2-6炔基、-(CH2)q-O-C3-6环烷基、-(CH2)q-O-C2-6环杂烷基、-(CH2)q-O-芳基、-(CH2)q-O-杂芳基，其中每个Rb未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代取代基。
在另一个实施方案中，每个Rb独立地选自由以下组成的组：CN、氧代、卤素、-S(O)2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基杂芳基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、-C1-6烷基-C2-6环杂烷基、-OH、-O-C1-6烷基、-O-C3-6环烷基、和-O-C2-6环杂烷基，其中每个Rb未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，每个Rb独立地选自由以下组成的组：CN、氧代、卤素、-S(O)2C1-6烷基、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C2-6炔基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-OH、-O-C1-6烷基、-O-C3-6环烷基和-O-C2-6环杂烷基，其中每个Rb未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，每个Rb独立地选自由以下组成的组：CN、卤素、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C3-6环烷基、-C2-6环杂烷基、芳基、杂芳基、-OH、-O-C1-6烷基、-O-C3-6环烷基、-O-C2-6环杂烷基，其中每个Rb未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，每个Rb独立地选自由以下组成的组：CN、卤素、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C3-6环烷基、芳基、杂芳基和-O-C1-6烷基，其中每个Rb未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基和O-C1-6烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，每个Rb独立地选自由以下组成的组：CN、卤素-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C3-6环烷基和-OC1-6烷基，其中烷基、烯基和环烷基未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中，每个Rb独立地选自由以下组成的组：卤素、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C3-6环烷基和-O-C1-6烷基，其中每个Rb未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个Rb独立地选自由以下组成的组：卤素、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C3-6环烷基和-O-C1-6烷基，其中每个烷基、烯基和环烷基未被取代或被一至六个选自F、Cl、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-CH3和-OCH3的取代基取代。在该实施方案的另一类中，每个Rb独立地选自由以下组成的组：F、Cl、-CH3、-CF3、-CH2CF3、-CH(CH3)CF3、-CF2CH3、＝CH2、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3，其中环丙基未被取代或被一至五个选自F、Cl、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-CH3和O-CH3的取代基取代。在该实施方案的另一类中，每个Rb独立地选自由以下组成的组：F、Cl、-CH3、-CF3、-CH2CF3、-CH(CH3)CF3、＝CH2、环丙基、-OCH3、-OCHF2、-OCH2CF3，其中环丙基未被取代或被一至五个选自F、Cl、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-CH3和O-CH3的取代基取代。
在另一个实施方案中，每个Rb独立地选自由以下组成的组：卤素和-C1-6烷基，其中每个Rb未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基和O-C1-6烷基的取代基取代。在该实施方案的一类中，每个Rb独立地选自由以下组成的组：卤素和-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被一至六个选自F、Cl、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-CH3和-OCH3的取代基取代。在该实施方案的另一类中，每个Rb独立地选自由以下组成的组：F、Cl、-CH3、-CF3、-CH2CF3、-CH(CH3)CF3和-CF2CH3。在该实施方案的另一类中，每个Rb独立地选自由以下组成的组：F、Cl、-CH3、-CF3、-CH2CF3和-CH(CH3)CF3。
在另一个实施方案中，每个Rb是卤素。在该实施方案的一类中，Rb是F或Cl。在该实施方案的另一类中，Rb是F。在该实施方案的另一类中，Rb是Cl。
在另一个实施方案中，每个Rb为-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被一至六个选自F、Cl、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-CH3和-OCH3的取代基取代。在该实施方案的一类中，Rb选自：-CH3、-CF3、-CH2CF3、-CH(CH3)CF3、和-CF2CH3。在该实施方案的另一类中，Rb选自：-CH3、-CF3、-CH2CF3和-CH(CH3)CF3。在该实施方案的另一类中，Rb是-CF3。
在一个实施方案中，Rc选自：-C1-6烷基、OH、卤素和-OC1-6烷基，其中烷基未被取代或被一至三个卤素取代。
在另一个实施方案中，Rc选自：-C1-6烷基、OH和卤素，其中烷基未被取代或被一至三个卤素取代。在另一个实施方案中，Rc选自：C1-6烷基和卤素，其中烷基未被取代或被一至三个卤素取代。在该实施方案的一类中，Rc是-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被一至三个卤素取代。在该实施方案的另一类中，Rc是卤素。
在一个实施方案中，Rd选自：-C1-6烷基、OH、卤素和-OC1-6烷基，其中烷基未被取代或被一至三个卤素取代。在另一个实施方案中，Rd选自：-C1-6烷基、OH和卤素，其中烷基未被取代或被一至三个卤素取代。在另一个实施方案中，Rd选自：-C1-6烷基和卤素，其中烷基未被取代或被一至三个卤素取代。在该实施方案的一类中，Rd是-C1-6烷基或F。在另一个实施方案中，Rd是-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被一至三个卤素取代。在另一个实施方案中，Rd是卤素，其中烷基未被取代或被一至三个卤素取代。在该实施方案的一类中，Rd是F。
在一个实施方案中，Re选自：氢和C1-6烷基。在另一个实施方案中，Re是氢。在另一个实施方案中，Re是C1-6烷基。
在一个实施方案中，Rf选自：-C1-6烷基、OH、卤素和-OC1-6烷基，其中烷基未被取代或被一至三个卤素取代。在另一个实施方案中，Rf选自：-C1-6烷基、OH和卤素，其中烷基未被取代或被一至三个卤素取代。在另一个实施方案中，Rf选自：-C1-6烷基和卤素，其中烷基未被取代或被一至三个卤素取代。在该实施方案的一类中，Rf是-C1-6烷基或F。在另一个实施方案中，Rf是-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被一至三个卤素取代。在另一个实施方案中，Rf是卤素，其中烷基未被取代或被一至三个卤素取代。在该实施方案的一类中，Rf是F。
在一个实施方案中，Rg选自：-C1-6烷基、OH、卤素和-OC1-6烷基，其中烷基未被取代或被一至三个卤素取代。在另一个实施方案中，Rg选自：-C1-6烷基、OH和卤素，其中烷基未被取代或被一至三个卤素取代。在另一个实施方案中，Rg选自：-C1-6烷基和卤素，其中烷基未被取代或被一至三个卤素取代。在该实施方案的一类中，Rg是-C1-6烷基或F。在另一个实施方案中，Rg是-C1-6烷基，其中烷基未被取代或被一至三个卤素取代。在另一个实施方案中，Rg是卤素。在该实施方案的一类中，Rg是F。
在一个实施方案中，Rh选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基。在另一个实施方案中，Rh选自：氢、C1-6烷基和C3-6环烷基。在另一个实施方案中，Rh选自：氢和C1-6烷基。在另一个实施方案中，Rh是氢。在另一个实施方案中，Rh是C1-6烷基。
在一个实施方案中，Ri选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基。在另一个实施方案中，Ri选自：氢、C1-6烷基和C3-6环烷基。在另一个实施方案中，Ri选自：氢和C1-6烷基。在另一个实施方案中，Ri是氢。在另一个实施方案中，Ri是C1-6烷基。
在一个实施方案中，Rj选自：氢、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基、C2-5环杂烷基、芳基和杂芳基。在另一个实施方案中，Rj选自：氢、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基和C2-5环杂烷基，在另一个实施方案中，Rj选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和C2-5环杂烷基。在另一个实施方案中，Rj选自：氢和C1-6烷基。在另一个实施方案中，Rj是氢。在另一个实施方案中，Rj是C1-6烷基。
在一个实施方案中，Rk选自：氢和C1-6烷基。在另一个实施方案中，Rk是氢。在另一个实施方案中，Rk是C1-6烷基。
在一个实施方案中，RL选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基和杂芳基。在另一个实施方案中，RL选自：氢、C1-6烷基和C3-6环烷基。在另一个实施方案中，RL选自：氢和C1-6烷基。在该实施方案的一类中，RL是氢。在该实施方案的另一类中，RL是C1-6烷基。
在一个实施方案中，m是0、1或2。在另一个实施方案中，m是0或1。在另一个实施方案中，m是0或2。在另一个实施方案中，m是0。在另一个实施方案中，m是1。在另一个实施方案中，m是2。
在一个实施方案中，n是2、3、4、5或6。在另一个实施方案中，n是2、3、4或5。在另一个实施方案中，n是2、3或4。在另一个实施方案中，n是2或3。在另一个实施方案中，n是2或4。在另一个实施方案中，n是2、3、4或5。在另一个实施方案中，n是3。在另一个实施方案中，n是4。在另一个实施方案中，n是5。在另一个实施方案中，n是6。
在一个实施方案中，p是0、1、2或3。在另一个实施方案中，p是0、1或2。在另一个实施方案中，p是0、1或3。在另一个实施方案中，p是1、2或3。在另一个实施方案中，p是1或2。在另一个实施方案中，p是1或3。在另一个实施方案中，p是0或1。在另一个实施方案中，p是0或2。在另一个实施方案中，p是0或3。在另一个实施方案中，p是0。在另一个实施方案中，p是1。在另一个实施方案中，p是2。在另一个实施方案中，p是3。
在一个实施方案中，q是0、1、2或3。在另一个实施方案中，q是0、1或2。在另一个实施方案中，q是0、1或3。在另一个实施方案中，q是1、2或3。在另一个实施方案中，q是1或2。在另一个实施方案中，q是1或3。在另一个实施方案中，q是0或1。在另一个实施方案中，q是0或2。在另一个实施方案中，q是0或3。在另一个实施方案中，q是0。在另一个实施方案中，q是1。在另一个实施方案中，q是2。在另一个实施方案中，q是3。
在一个实施方案中，r是0、1或2。在另一个实施方案中，r是0或1。在另一个实施方案中，r是0或2。在另一个实施方案中，r是0。在另一个实施方案中，r是1。在另一个实施方案中，r是2。
在一个实施方案中，s是0、1、2、3、4、5或6。在另一个实施方案中，s是0、1、2、3、4或5。在另一个实施方案中，s是1、2、3、4、5或6。在另一个实施方案中，s是1、2、3、4或5。在另一个实施方案中，s是0、1、2、3或4。在另一个实施方案中，s是1、2、3或4。在另一个实施方案中，s是0、1、2或3。在另一个实施方案中，s是1、2或3。在另一个实施方案中，s是0、1或2。在另一个实施方案中，s是1或2。在另一个实施方案中，s是0。在另一个实施方案中，s是1。在另一个实施方案中，s是2。在另一个实施方案中，s是3。在另一个实施方案中，s是4。在另一个实施方案中，s是5。在另一个实施方案中，s是6。
在一个实施方案中，t是0、1、2、3、4、5或6。在另一个实施方案中，t是0、1、2、3、4或5。在另一个实施方案中，t是1、2、3、4、5或6。在另一个实施方案中，t是1、2、3、4或5。在另一个实施方案中，t是0、1、2、3或4。在另一个实施方案中，t是1、2、3或4。在另一个实施方案中，t是0、1、2或3。在另一个实施方案中，t是1、2或3。在另一个实施方案中，t是0、1或2。在另一个实施方案中，t是1或2。在另一个实施方案中，t是0。在另一个实施方案中，t是1。在另一个实施方案中，t是2。在另一个实施方案中，t是3。在另一个实施方案中，t是4。在另一个实施方案中，t是5。在另一个实施方案中，t是6。
在另一个实施方案中，提供了结构式Ia的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，提供了结构式Ib的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在该实施方案的一类中，吡啶基是：
在该实施方案的另一类中，吡啶基是：
在该实施方案的另一类中，吡啶基是：
在另一个实施方案中，提供了结构式Ic的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，提供了结构式Id的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，提供了结构式Ie的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在该实施方案的一类中，吡啶基是：
在该实施方案的另一类中，吡啶基是：
在该实施方案的另一类中，吡啶基是：
在另一个实施方案中，提供了结构式If的化合物：
或其药学上可接受的盐。
结构式I的化合物，包括结构式Ia、Ib、1c、Id、Ie和If的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。
另一个实施方案涉及结构式I的化合物，其中：
A选自由以下组成的组：
(1)芳基，和
(2)杂芳基，
其中芳基和杂芳基未被取代或被一至五个选自Ra的取代基取代；
B独立地选自由以下组成的组：
(1)-C3-12环烷基，
(2)-C2-11环杂烷基，
(3)-C1-6烷基-C3-12环烷基，
(4)-C1-6烷基-C2-11环杂烷基，
(5)-C1-6烷基-O-C3-12环烷基，和
(6)-C1-6烷基-O-C2-11环杂烷基，
其中烷基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代；并且
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、RL、m、n、p、q、r、s和t如上所定义；
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及结构式I的化合物，其中：
A选自由以下组成的组：
(1)苯基，
(2)吡啶，和
(3)噻唑，
其中苯基、吡啶和噻唑未被取代或被一至五个选自Ra的取代基取代；
B独立地选自由以下组成的组：
(1)环丙烷，
(2)环丁烷，
(3)环戊烷，
(4)环己烷，
(5)双环[3.2.1]辛烷，
(6)双环[3.1.0]己烷，
(7)双环[2.2.2]辛烷，
(8)螺[2.5]辛烷，
(9)双环[1.1.1]戊烷，
(10)螺[3.3]庚烷，
(11)螺[2.3]己烷，螺[2.2]戊烷
(12)哌啶，
(13)四氢吡喃，和
(14)色满，
其中B未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代；
R1选自由以下组成的组：
(1)氢，和
(2)-C1-6烷基，和
其中每个烷基未被取代或被一至五个选自Rc的取代基取代；
R2选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)氘，
(3)-C1-6烷基，和
(4)-C3-6环烷基，
其中每个烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代；
R3选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)氘，
(3)-C1-6烷基，和
(4)-C3-6环烷基，
其中每个烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代；
R4选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)氘，
(3)-C1-6烷基，和
(4)-C3-6环烷基，
其中每个烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代；
R5选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)氘，
(3)-C1-6烷基，和
(4)-C3-6环烷基，
其中烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代；
R6选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，和
(3)-C3-6环烷基，
其中烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代；
R7选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，和
(3)-C3-6环烷基，
其中烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代；
R8选自由以下组成的组：
(1)氢，和
(2)-C1-6烷基，
其中烷基未被取代或被一至五个选自卤素的取代基取代；
R9选自由以下组成的组：
(1)氢，和
(2)-C1-6烷基，
其中烷基未被取代或被一至五个选自卤素的取代基取代；
Ra独立地选自由以下组成的组：
(1)CN，
(2)氧代，
(3)卤素，
(4)-S(O)2C1-6烷基，
(5)-C1-6烷基，
(6)-C2-6烯基，
(7)-C3-6环烷基，
(8)-C2-6环杂烷基，
(9)芳基，
(10)杂芳基，
(11)-OH，
(12)-O-C1-6烷基，
(13)-O-C3-6环烷基，和
(14)-O-C2-6环杂烷基，
其中每个Ra未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代；并且
每个Rb独立地选自由以下组成的组：
(1)CN，
(2)氧代，
(3)卤素，
(4)-S(O)2C1-6烷基，
(5)-C1-6烷基，
(6)-C1-6烯基，
(7)-C2-6炔基，
(8)-C3-6环烷基，
(9)-C2-6环杂烷基，
(10)芳基，
(11)杂芳基，
(12)-OH，
(13)-O-C1-6烷基，
(14)-O-C3-6环烷基，和
(15)-O-C2-6环杂烷基，
其中每个Rb未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代；并且
Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、RL、m、n、p、q、r、s和t如上所定义；
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及结构式I的化合物，其中：
A选自由以下组成的组：
(1)苯基，
(2)吡啶，和
(3)噻唑，
其中苯基、吡啶和噻唑未被取代或被一至五个选自Ra的取代基取代；
B独立地选自由以下组成的组：
(1)环丙烷，
(2)环丁烷，
(3)环戊烷，
(4)环己烷，
(5)双环[3.2.1]辛烷，
(6)双环[3.1.0]己烷，
(7)双环[2.2.2]辛烷，
(8)螺[2.5]辛烷，
(9)双环[1.1.1]戊烷，
(10)螺[3.3]庚烷，
(11)螺[2.3]己烷，
(12)螺[2.2]戊烷
(13)哌啶，和
(14)四氢吡喃，
其中B未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代；
R1选自由以下组成的组：
(1)氢，和
(2)-C1-6烷基，和
其中每个烷基未被取代或被一至五个选自Rc的取代基取代；
R2选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，和
(3)-C3-6环烷基，
其中每个烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代；
R3选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，和
(3)-C3-6环烷基，
其中每个烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代；
R4选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，和
(3)-C3-6环烷基，
其中每个烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代；
R5选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，和
(3)-C3-6环烷基，
其中烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代；
R6选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，和
(3)-C3-6环烷基，
其中烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代；
R7选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，和
(3)-C3-6环烷基，
其中烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代；
R8选自由以下组成的组：
(1)氢，和
(2)-C1-6烷基，
其中烷基未被取代或被一至五个选自卤素的取代基取代；
R9选自由以下组成的组：
(1)氢，和
(2)-C1-6烷基，
其中烷基未被取代或被一至五个选自卤素的取代基取代；
Ra独立地选自由以下组成的组：
(1)CN，
(2)氧代，
(3)卤素，
(4)-S(O)2C1-6烷基，
(5)-C1-6烷基，
(6)-C2-6烯基，
(7)-C3-6环烷基，
(8)-C2-6环杂烷基，
(9)芳基，
(10)杂芳基，
(11)-OH，
(12)-O-C1-6烷基，
(13)-O-C3-6环烷基，和
(14)-O-C2-6环杂烷基，
其中每个Ra未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代；
每个Rb独立地选自由以下组成的组：
(1)CN，
(2)氧代，
(3)卤素，
(4)-S(O)2C1-6烷基，
(5)-C1-6烷基，
(6)-C1-6烯基，
(7)-C2-6炔基，
(8)-C3-6环烷基，
(9)-C2-6环杂烷基，
(10)芳基，
(11)杂芳基，
(12)-OH，
(13)-O-C1-6烷基，
(14)-O-C3-6环烷基，和
(15)-O-C2-6环杂烷基，
其中每个Rb未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代；并且
Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、RL、m、n、p、q、r、s和t如上所定义；
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及结构式I的化合物，其中：
A选自由以下组成的组：
(1)苯基，和
(2)吡啶，
其中苯基和吡啶未被取代或被一至四个选自Ra的取代基取代；
B独立地选自由以下组成的组：
(1)-C3-12环烷基，和
(2)-C2-11环杂烷基，
其中环烷基和环杂烷基未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代；
R1是氢；
R2、R3、R4和R5是氘或氢；
R6和R7是CH3或氢；
R8和R9是氢；
每个Ra独立地选自由以下组成的组：
(1)卤素，
(2)-C1-6烷基，和
(3)-O-C1-6烷基，
其中每个Ra未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代；
每个Rb独立地选自由以下组成的组：
(1)卤素，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C1-6烯基，
(4)-C3-6环烷基，和
(5)-O-C1-6烷基，
其中每个Rb未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代；并且
Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、RL、m、n、p、q、r、s和t如上所定义；
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及结构式I的化合物，其中：
A选自由以下组成的组：
(1)苯基，和
(2)吡啶，
其中苯基和吡啶未被取代或被一至四个选自Ra的取代基取代；
B独立地选自由以下组成的组：
(1)-C3-12环烷基，和
(2)-C2-11环杂烷基，
其中环烷基和环杂烷基未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9是氢；
每个Ra独立地选自由以下组成的组：
(1)卤素，
(2)-C1-6烷基，和
(3)-O-C1-6烷基，
其中每个Ra未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代；
每个Rb独立地选自由以下组成的组：
(1)卤素，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C1-6烯基，
(4)-C3-6环烷基，和
(5)-O-C1-6烷基，
其中每个Rb未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代；并且
Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、RL、m、n、p、q、r、s和t如上所定义；
或其药学上可接受的盐。
可用作Nav1.8通道活性抑制剂的化合物的示例性但非限制性实例是以下化合物：
(1)N-((R)-3-氯-4-氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(2)N-((S)-3-氯-4-氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(3)N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(8，8-二氟双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(4)N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(8，8-二氟双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(5)(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(8，8-二氟双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(6)(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(8，8-二氟双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(7)N-((R)-(4-氯苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(8)N-((R)-(4-氯苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(9)N-((S)-(4-氯苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(10)(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(11)(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(12)(R)-2-甲基-3-氧代-N-((R)-(反式-4-(三氟甲基)环己基)(3，4，5-三氟苯基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺；
(13)(R)-2-甲基-3-氧代-N-((S)-(反式-4-(三氟甲基)环己基)(3，4，5-三氟苯基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺；
(14)(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)((1R，3s，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(15)(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)((1R，3s，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(16)(2R)-N-((R)-(3，4-二氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(17)(2R)-N-((S)-(3，4-二氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(18)(2R)-N-((R)-(3-氯-2，4--二氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(19)(2R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(20)N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(21)N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(22)(R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((1R，3s，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(23)(R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((1R，3s，5S)-6，6-二氟双环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(24)N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(4-(三氟甲基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(25)N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(4-(三氟甲基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(26)(2R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(27)(2R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(28)(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(29)(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(4，4-二氟环己基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(30)(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(31)(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(32)(2R)-N-((R)-(4-氯苯基)(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(33)(2R)-N-((S)-(4-氯苯基)(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(34)N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(35)N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(36)(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(1-(R)-(1，1，1-三氟丙-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(37)(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(1-(S)-(1，1，1-三氟丙-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(38)(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(1-(R)-(1，1，1-三氟丙-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(39)(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(1-(S)-(1，1，1-三氟丙-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(40)(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-1，1-二氟螺[2.5]辛烷-6-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(41)(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-1，1-二氟螺[2.5]辛烷-6-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(42)(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(顺式-1，1-二氟螺[2.5]辛烷-6-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(43)(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(顺式-1，1-二氟螺[2.5]辛烷-6-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(44)(R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(45)(R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(46)(R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(顺式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(47)(R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(顺式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(48)(2R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-环丙基环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(49)(2R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(顺式-3-环丙基环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(50)(2R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-环丙基环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(51)(2R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(顺式-3-环丙基环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(52)(2R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-1，1-二氟螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(53)(2R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(顺式-1，1-二氟螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(54)(2R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-1，1-二氟螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(55)(2R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(顺式-1，1-二氟螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(56)(2R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(6，6-二氟螺[3.3]庚-2-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(57)2R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(6，6-二氟螺[3.3]庚-2-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(58)(2R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(3，3-二氟环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(59)(2R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(3，3-二氟环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(60)(2R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(3-亚甲基环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(61)(2R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(3-亚甲基环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(62)N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(63)(R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-环丙基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(64)(S)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-环丙基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(65)(2R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(66)(2R)-N-((S)(3-氯-2，4-二氟苯基)(螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(67)(2R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(二氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(68)(2R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(二氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(69)(2R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(70)(2R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(71)(2R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(3，3-二甲基环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(72)(2R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(3，3-二甲基环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(73)N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(3，3-二甲基环丁基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(74)N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(3，3-二甲基环丁基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(75)(2R)-N-((R)-(3，3-二甲基环丁基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(76)(2R)-N-((S)-(3，3-二甲基环丁基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(77)N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(78)N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(79)(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(80)(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(81)(2R)-N-((R)-(4-氟-3-甲基苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(82)(2R)-N-((S)-(4-氟-3-甲基苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(83)(2R)-N-((R)-(4-氟-3-甲基苯基)(顺式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(84)(2R)-N-((S)-(4-氟-3-甲基苯基)(顺式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(85)(2R)-N-((R)-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)(顺式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(86)(2R)-N-((R)-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(87)(2R)-N-((S)-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)(顺式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(88)(2R)-N-((S)-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(89)(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-3-(二氟甲氧基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(90)(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(顺式-3-(二氟甲氧基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(91)(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(顺式-3-(二氟甲氧基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(92)(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-3-(二氟甲氧基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(93)(2R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(二氟甲氧基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(94)(2R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(顺式-3-(二氟甲氧基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(95)(2R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(顺式-3-(二氟甲氧基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(96)(2R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(二氟甲氧基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(97)(2R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-甲氧基环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(98)(2R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(顺式-3-甲氧基环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(99)(2R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(顺式-3-甲氧基环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(100)(2R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-甲氧基环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(101)(2R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((R)-螺[2.2]戊烷-1-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(102)(2R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((S)-螺[2.2]戊烷-1-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(103)(2R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(R)-螺[2.2]戊烷-1-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(104)(2R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((S)-螺[2.2]戊烷-1-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(105)(2R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((R)-3，3-二氟环戊基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(106)(2R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((S)-3，3-二氟环戊基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(107)(2R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((R)-(3，3-二氟环戊基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(108)(2R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((S)-3，3-二氟环戊基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(109)(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(110)(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(顺式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(111)(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(112)(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(顺式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(113)(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(顺式-3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(114)(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(顺式-3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(115)(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(116)(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(117)N-((R)-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(118)N-((S)-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(119)(2R)-N-((R)-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(4，4-二氟环己基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(120)(2R)-N-((S)-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(4，4-二氟环己基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(121)(2R)-N-((R或S)-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(顺式-3-(三氟甲基)-环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(122)(2R)-N-((R或S)-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(反式-3-(三氟甲基)-环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(123)(2R)-N-((S或R)-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(反式-3-(三氟甲基)-环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(124)(2R)-N-((S或R)-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(顺式-3-(三氟甲基)-环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(125)(2R)-N-((R或S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-1-(顺式-3-(三氟甲基)环丁基)乙基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(126)(2R)-N-((R或S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-1-(反式-3-(三氟甲基)环丁基)-乙基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(127)(2R)-N-((S或R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-1-(顺式-3-(三氟甲基)环丁基)-乙基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(128)(2R)-N-((S或R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-1-(反式-3-(三氟甲基)环丁基)-乙基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(129)(2R)-N-((R)-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(130)(2R)-N-((S)-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(131)((2R)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(132)(2R)-N-((S)-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(133)(2R)-N-((R)-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(134)(2R)-N-((S)-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)(反式-3-(三氟甲基)-环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(135)N-((R)-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)-甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(136)N-((S)-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)-甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(137)(2R)-N-((R)-(3-氯-2-氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(138)(2R)-N-((S)-(3-氯-2-氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(139)(2R)-N-((R)-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-(三氟甲基)环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(140)(2R)-N-((S)-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-(三氟甲基)环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(141)(2R)-2-甲基-3-氧代-N-((反式-4-(三氟甲基)环己基)((R)-2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺；
(142)(2R)-2-甲基-3-氧代-N-((反式-4-(三氟甲基)环己基)((S)-2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺；
(143)(2R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((3R，6R)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(144)(2R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((3S，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(145)(2R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((3R，6R)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(146)(2R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((3S，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(147)(2R)-N-(R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-2-(三氟甲基)环丙基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(148)(2R)-N-(R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-2-(三氟甲基)环丙基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(149)(2R)-N-(S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-2-(三氟甲基)环丙基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(150)(2R)-N-(S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-2-(三氟甲基)环丙基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(151)(2R)-N-((R或S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(顺式-3-(三氟甲基)环戊基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(152)(2R)-N-((R或S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(顺式-3-(三氟甲基)环戊基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(153)(2R)-N-((R或S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环戊基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；并且
(154)(2R)-N-((R或S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环戊基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
可用作Nav1.8通道活性抑制剂的化合物的示例性但非限制性实例是以下化合物：
(1)(R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((1r，3S)-3-(三氟甲基)环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-5，5，6，6-d4-1-甲酰胺；
(2)(S)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((1r，3S)-3-(三氟甲基)环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-5，5，6，6-d4-1-甲酰胺；
(3)(2R)-N-((1(R或S))-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-反式-(6-(三氟甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(4)(2R)-N-((1(R或S))-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-反式-(6-(三氟甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(5)(S)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((1r，3S)-3-(三氟甲基)环丁基)-甲基)-2-(氟甲基)-3-氧代哌嗪-2-d-1-甲酰胺；
(6)(R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((R)-色满-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(7)(R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((R)-色满-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(8)(R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((S)-色满-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(9)(R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((S)-色满-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(10)(R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((1r，3S)-3-(三氟甲基)环丁基)-甲基)-3-氧代-2-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酰胺；
(11)(S)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((1r，3S)-3-(三氟甲基)环丁基)-甲基)-3-氧代-2-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酰胺；并且
(12)(R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((1r，3S)-3-(三氟甲基)环丁基)-甲基)-2-(羟甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
可用作Nav1.8通道活性抑制剂的化合物的示例性但非限制性实例是以下化合物：
(1)N-((R)-3-氯-4-氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(2)N-((S)-3-氯-4-氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(3)(R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(4)(R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(5)(R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(顺式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(6)(R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(顺式-3-(三氟甲基)-环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(7)N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(8)(2R)-N-((R或S)-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(顺式-3-(三氟甲基)-环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(9)(2R)-N-((R或S)-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(反式-3-(三氟甲基)-环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(10)(2R)-N-((S或R)-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(反式-3-(三氟甲基)-环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(11)(2R)-N-((S或R)-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(顺式-3-(三氟甲基)-环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(12)(2R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((3R，6R)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(13)(2R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((3S，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(14)(2R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((3R，6R)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；以及
(15)(2R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((3S，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
可用作Nav1.8通道活性抑制剂的化合物的示例性但非限制性实例是以下化合物：
(1)N-((R)-3-氯-4-氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(2)N-((S)-3-氯-4-氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(3)(R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(4)(R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(5)(R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(顺式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(6)(R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(顺式-3-(三氟甲基)-环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(7)N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(8)(2R)-N-((R或S)-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(顺式-3-(三氟甲基)-环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(9)(2R)-N-((R或S)-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(反式-3-(三氟甲基)-环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(10)(2R)-N-((S或R)-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(反式-3-(三氟甲基)-环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(11)(2R)-N-((S或R)-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(顺式-3-(三氟甲基)-环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(12)(2R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((3R，6R)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(13)(2R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((3S，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(14)(2R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((3R，6R)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；以及
(15)(2R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((3S，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(16)(R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((1r，3S)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-5，5，6，6-d4-1-甲酰胺；以及
(17)(S)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((1r，3S)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-5，5，6，6-d4-1-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
尽管上述特定立体化学是优选的，但其他立体异构体，包括非对映异构体、对映异构体、差向异构体以及这些的混合物也可用于治疗Nav1.8介导的疾病。
制备该化合物的合成方法公开于如下所示的实施例中。当实施例中未提供合成细节时，药物化学或有机合成化学领域的普通技术人员通过应用本文提供的合成信息可以容易地制备化合物。当未定义立体化学中心时，该结构表示该中心处的立体异构体的混合物。对于此类化合物，单独的立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体以及它们的混合物也是结构式I的化合物。
定义：
“Ac”是乙酰基，其是CH3C(＝O)-。
“烷基”意指可以是直链或支链或其组合的饱和碳链，除非碳链另有定义。具有前缀“烷”的其他基团，例如烷氧基和烷酰基，也可以是直链或支链或其组合，除非碳链另有定义。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。
“烯基”意指含有至少一个碳-碳双键的碳链，并且其可以是直链或支链或其组合，除非另有定义。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。在某些实施方案中，烯基是-C1烯基或＝CH2。
“炔基”意指含有至少一个碳-碳三键的碳链，并且其可以是直链或支链或其组合，除非另有定义。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
“环烷基”意指具有指定碳原子数的饱和单环、双环、螺环或桥碳环。环烷基环可以稠合至苯环。C3-12环烷基意指具有3至12个碳原子的饱和单环、双环、螺环或桥碳环。C3-12环烷基可以稠合至苯环。C3-10环烷基意指具有3至10个碳原子的饱和单环、双环、螺环或桥碳环。C3-10环烷基可以稠合至苯环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。在一个实施方案中，环烷基是环丙基。在另一个实施方案中，环烷基选自：环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。在另一个实施方案中，环烷基选自：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、双环[3.2.1]辛烷、双环[3.1.0]-己烷、双环[2.2.2]辛烷、螺[2.5]辛烷、双环[1.1.1]戊烷、螺[3.3]庚烷、螺[2.3]己烷和螺[2.2]戊烷。在另一个实施方案中，环烷基选自：环丁烷和环己烷。在另一个实施方案中，环烷基是环丙烷。
“环杂烷基”意指具有指定碳原子数并且含有至少一个选自N、NH、S(包括SO和SO2)和O的环杂原子的饱和或部分不饱和的非芳族单环、双环、螺环或桥环或环系统。环杂烷基环可以稠合至苯环。环杂烷基环可以在环碳和/或环氮或硫上被取代。C2-11环杂烷基意指具有2至11个碳原子并且含有至少一个选自N、NH、S(包括SO和SO2)和O的环杂原子的饱和或部分不饱和的非芳族单环、双环、螺环或桥环或环系统。环杂烷基环可以在环碳和/或环氮或硫上被取代。C2-11环杂烷基可以稠合至苯环。C2-9环杂烷基意指具有2至9个碳原子并且含有至少一个选自N、NH、S(包括SO和SO2)和O的环杂原子的饱和或部分不饱和的非芳族单环、双环、螺环或桥环或环系统。环杂烷基环可以在环碳和/或环氮或硫上被取代。C2-9环杂烷基可以稠合至苯环。环杂烷基的实例包括四氢呋喃、吡咯烷、四氢噻吩、氮杂环丁烷、哌嗪、哌啶、吗啉、氧杂环丁烷和四氢吡喃。在一个实施方案中，环杂烷基选自：氮杂环丁烷、哌啶、吡咯烷、四氢吡喃和四氢呋喃。在另一个实施方案中，环杂烷基选自：哌啶和四氢吡喃。在另一个实施方案中，环杂烷基是四氢吡喃。在另一个实施方案中，环杂烷基是色满。
“芳基”意指含有6-14个碳原子的单环、双环或三环碳环芳族环或环系统，其中至少一个环是芳族。芳基的实例包括苯基和萘基。在一个实施方案中，芳基是苯基。在另一个实施方案中，芳基选自苯基和萘。
“杂芳基”意指含有5-14个环原子并且含有至少一个选自N、NH、S(包括SO和SO2)和O的环杂原子的单环、双环或三环环或环系统，其中至少一个含有杂原子的环是芳族。杂芳基的实例包括吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、二苯并呋喃基等。在一个实施方案中，杂芳基选自吡啶和噻唑。在另一个实施方案中，杂芳基是吡啶。在另一个实施方案中，杂芳基是噻唑。在另一个实施方案中，杂芳基选自：吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、吲哚、吲唑、咪唑并吡啶、噻吩和噻唑并吡啶。在另一个实施方案中，杂芳基是吡啶。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。在一个实施方案中，卤素是氟、氯或溴。在另一个实施方案中，卤素是氟或氯。在另一个实施方案中，卤素是氟或溴。在另一个实施方案中，卤素是氟。在另一个实施方案中，卤素是氯。在另一个实施方案中，卤素是溴。
“Me”代表甲基。
“Oxo”代表＝O。
“饱和”意指仅含有单键。
“不饱和”意指含有至少一个双键或三键。在一个实施方案中，不饱和意指含有至少一个双键。在另一个实施方案中，不饱和意指含有一个双键。在另一个实施方案中，不饱和意指含有至少一个三键。在另一个实施方案中，不饱和意指含有一个三键。
当任何变量(例如，R1、Ra等)在任何组分中或在结构式I中出现超过一次时，其每次出现时的定义独立于其在其他每次出现时的定义。另外，取代基和/或变量的组合只有在这种组合产生稳定的化合物时才是允许的。取代基变量中键上的波浪线表示连接点。
根据本公开全文使用的标准命名法，首先描述指定侧链的末端部分，然后描述朝向连接点的相邻官能团。例如，C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基相当于：
在选择化合物时，本领域普通技术人员将认识到，各种取代基，即R1、R2等的选择应符合化学结构连接性和稳定性的众所周知原理。
术语“取代的”应被视为包括指定取代基的多重取代度。当公开或要求保护多个取代基部分时，取代的化合物可独立地被一个或多个所公开或要求保护的取代基部分单个或多个取代。独立取代意指(两个或更多个)取代基可以相同或不同。
本文中采用的短语“药学上可接受的”是指那些化合物、材料、组合物、盐和/或剂型，根据合理的医学判断，并遵循所有适用的政府法规，它们是安全的，并适用于对人或动物施用。
结构式I的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且因此可以作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单独的非对映体存在。本公开意指涵盖结构式I的化合物的所有此类异构形式。
旋光异构体和非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离可以如本领域已知的通过本文公开的方法的适当修改来实现。它们的绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体的X射线晶体学测定，如果需要的话，用含有已知绝对构型的不对称中心或足够重原子的试剂进行衍生化以进行绝对分配。
如果需要，可以分离化合物的外消旋混合物，以便分离各个对映异构体。分离可以通过本领域众所周知的方法进行，例如将化合物的外消旋混合物偶联到对映体纯的化合物上形成非对映体混合物，然后通过标准方法如分级结晶或色谱法分离各个非对映体。偶联反应通常是使用对映体纯的酸或碱形成盐。然后可通过裂解所添加的手性残基将非对映体衍生物转化为纯对映体。化合物的外消旋混合物也可以通过使用手性固定相的色谱方法直接分离，该方法是本领域众所周知的。
可替代地，化合物的任何对映异构体可以通过本领域众所周知的方法使用光学纯的起始材料或已知构型的试剂通过立体选择性合成获得。
本文描述的一些化合物含有烯属双键，并且除非另有说明，否则意指包括E和Z几何异构体。
互变异构体定义为经历快速质子从化合物的一个原子转移到化合物的另一个原子的化合物。本文描述的一些化合物可以作为具有不同氢连接点的互变异构体存在。这样的实例可以是酮及其烯醇形式，称为酮-烯醇互变异构体。结构式I的化合物涵盖各个互变异构体及其混合物。
在结构通式I的化合物中，原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或者一个或多个原子可以人工富集具有相同原子序数、但原子质量或质量数不同于自然界中主要发现的原子质量或质量数的特定同位素。本公开意指包括结构式I的化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)、氘(2H)和氚(3H)。氕是自然界中发现的主要氢同位素。富集氘可以提供某些治疗优势，例如增加体内半衰期或减少剂量需求，或者可以提供可用作生物样品表征标准的化合物。氚具有放射性，因此可以提供放射性标记的化合物，用作代谢或动力学研究中的示踪剂。通过本领域技术人员众所周知的常规技术或通过类似于本文方案和实例中所述的方法，使用合适的富集同位素的试剂和/或中间体，无需过多实验即可制备结构式I内富集同位素的化合物。
此外，化合物的一些晶型可以作为多晶型物存在，并且因此旨在包括在本公开中。另外，一些结构式I的化合物可以与水或常见的有机溶剂形成溶剂化物。此类溶剂化物涵盖在本公开的范围内。
通常优选以对映体纯的制剂形式施用化合物。外消旋混合物可以通过多种常规方法中的任何一种分离成其各自的对映体。这些包括手性色谱法、用手性助剂衍生化，然后通过色谱法或结晶分离，以及非对映体盐的分级结晶。
盐
应当理解，如本文所用，提及的化合物也意指包括药学上可接受的盐，以及当它们用作游离化合物或其药学上可接受的盐的前体或用于其它合成操作时药学上不可接受的盐。
该化合物可以以药学上可接受的盐的形式施用。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制备的盐。术语“药学上可接受的盐”中涵盖的碱性化合物的盐是指本公开的化合物的无毒盐，其通常通过使游离碱与合适的有机或无机酸反应来制备。碱性化合物的代表性盐包括但不限于以下：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、樟脑磺酸(camsylate)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸对氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、异硫代羟酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、苦杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙碘化物(triethiodide)、三氟乙酸盐和戊酸盐。此外，当结构式I的化合物带有酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐包括但不限于衍生自无机碱的盐，其包括铝、铵、钙、铜、三价铁、亚铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、葡糖胺、组氨酸、海巴胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
另外，在化合物中存在羧酸(-COOH)或醇基团的情况下，可以使用羧酸衍生物的药学上可接受的酯，例如甲基、乙基或新戊酰氧基甲基，或醇的酰基衍生物，例如O-乙酰基、O-新戊酰基、O-苯甲酰基和O-氨基酰基。包括本领域已知的用于改变溶解度或水解特性以用作持续释放或前药制剂的那些酯和酰基。
术语“前药”意指例如通过在体内于血液中水解快速转化为母体化合物的化合物，例如结构式I的前药转化为结构式I的化合物或其盐；以下中提供了全面的讨论：T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series，第14卷和Edward B.Roche，编辑，Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，两者均通过引用并入本文。本公开包括结构式I的新颖化合物的前药。
化合物的溶剂合物，特别是水合物也包括在本公开中。
效用
化合物是Nav1.8钠离子通道活性的选择性抑制剂或具有作为Nav1.8钠离子通道阻断剂的选择性活性。在一个实施方案中，化合物表现出对Nav1.8钠通道的选择性是Nav1.5钠通道的至少10倍，并且在一些实施方案中表现出基于测定系统中每个通道的功能效力(IC50值)，Nav1.8钠通道的选择性是Nav1.5钠通道的至少100倍。
这些化合物是Nav1.8通道活性的有效抑制剂。化合物及其药学上可接受的盐可有效治疗通过抑制Nav1.8钠离子通道活性和/或Nav1.8受体介导的疾病、病症和病况。
由Nav1.8钠离子通道活性和/或Nav1.8受体介导的疾病、病症或病况，包括但不限于伤害感受、骨关节炎、外周神经病、遗传性红斑性肢痛症、多发性硬化症、哮喘、瘙痒、急性瘙痒、慢性瘙痒、偏头痛、缺血后神经变性、癫痫、炎性疼痛、自发性疼痛、急性疼痛、围手术期疼痛、术后疼痛、神经性疼痛、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病神经病、慢性腰痛、幻肢痛、癌症和化疗引起的疼痛、慢性盆腔疼痛、疼痛综合征和复杂区域疼痛综合征。
可以通过向有需要治疗的患者施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐来治疗、管理、预防、减少、缓解、改善或控制这些病况或疾病中的一种或多种。此外，该化合物可用于制造可用于治疗、预防、管理、减轻、改善或控制这些病况、疾病或病症中的一种或多种的药物：伤害感受、骨关节炎、外周神经病、遗传性红斑性肢痛症、多发性硬化症、哮喘、瘙痒、急性瘙痒、慢性瘙痒、偏头痛、缺血后神经变性、癫痫、炎性疼痛、自发性疼痛、急性疼痛、围手术期疼痛、术后疼痛、神经性疼痛、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病神经病、慢性腰痛、幻肢痛、癌症和化疗引起的疼痛、慢性盆腔疼痛、疼痛综合征和复杂区域疼痛综合征。
化合物的优选用途可以是通过向有需要治疗的患者施用治疗有效量来治疗一种或多种以下疾病。该化合物可用于制备用于治疗一种或多种以下疾病的药物：
(1)疼痛病况，
(2)瘙痒病况，以及
(3)咳嗽病况。
在一个实施方案中，疼痛病况是急性疼痛或慢性疼痛病症。在另一个实施方案中，疼痛病况是急性疼痛病症。
该化合物可有效治疗伤害感受。伤害感受或疼痛对于生存至关重要，并且通常具有保护功能。然而，与外科手术相关的疼痛和目前缓解疼痛的疗法可能会延迟术后恢复并增加住院时间。多达80％的手术患者会因组织损伤、外周神经损伤和随后的炎症而经历术后疼痛。大约10-50％的手术患者会在手术后出现慢性疼痛，因为一旦伤口愈合，神经损伤会导致持续的神经性疼痛。
结构式I的化合物可有效治疗骨关节炎。骨关节炎是由关节软骨炎症、破坏和最终丧失引起的关节炎。骨关节炎相关疼痛的治疗标准是非甾体类抗炎药(NSAID)，例如塞来考昔和双氯芬酸(Zeng等人，2018年综述)。对NSAID疗法没有反应的患者通常使用低剂量阿片类药物(例如氢可酮)进行治疗。对上述疗法无效的患者通常会选择全关节置换术。
结构式I的化合物可有效治疗外周神经病。外周神经病是由慢性高血糖和糖尿病引起的神经损伤。它会导致远端肢体(如脚、腿或手)麻木、感觉丧失，并且有时甚至疼痛。它是糖尿病最常见的并发症。治疗疼痛性糖尿病神经病的护理标准是加巴喷丁类药物，例如加巴喷丁和普瑞巴林。一些患者对阿米替林等三环类抗抑郁药反应良好，而其他患者使用度洛西汀等SRI/NRI药物可得到显著缓解(Schreiber等人，World J Diabetes.2015年4月15日；6(3)：432-44)。许多选择是可行的，但副作用很常见(例如头晕、恶心)，这限制了它们的全部潜力。
结构式I的化合物可有效治疗遗传性红斑性肢痛症。遗传性红斑性肢痛症(IEM)是一种慢性疼痛综合征，与多种电压门控钠通道的突变有关，包括Nav1.8(Kist等人，PLoSOne.2016年9月6日；11(9)：e0161789)。患者在手和脚等远端区域出现典型的“手套和袜子”耀斑模式，通常是由于温暖的温度和运动引起的。一些患者发现通过冷水浸泡可以缓解与耀斑相关的灼痛。尽管影响电压门控钠通道的药物(例如利多卡因和美西律)显示出良好的前景，但目前尚无治疗IEM的护理标准。
结构式I的化合物可有效治疗神经性疼痛。神经性疼痛是由影响体感神经系统的损伤或疾病引起的疼痛。在人患者以及神经性疼痛的动物模型中已经证明，初级传入感觉神经元的损伤可导致神经瘤形成和自发活动，以及对通常无害的刺激做出反应的诱发活动。(Colloca等人，Nat Rev Dis Primers.2017年2月16日；3：17002；Coward等人，Pain.2000年3月；85(1-2)：41-50；Yiangou等人，FEBS Lett.2000年2月11日；467(2-3)：249-52；Carter等人，Phys Med Rehabil Clin N Am.2001年5月；12(2)：447-59)。一些神经损伤会导致Nav1.8表达增加，这被认为是病理性疼痛的潜在机制。(Black等人，AnnNeurol.2008年12月；64(6)：644-53；Bird等人，Br J Pharmacol.2015年5月；172(10)：2654-70)。外周神经系统损伤通常会导致神经性疼痛在初始损伤消退后仍持续很长时间。神经性疼痛的实例包括但不限于带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病神经病、慢性腰痛、腰神经根病、幻肢痛、癌症和化疗引起的疼痛、慢性盆腔疼痛、复杂的区域疼痛综合征和相关神经痛，以及由于Nav1.8功能获得性突变而引起的疼痛病况(Huang等人，JNeurosci.2013年8月28日；33(35)：14087-97；Kist等人，PLoS One.2016年9月6日；11(9)：e0161789；Emery等人，J Neurosci.2015年5月20日；35(20)：7674-81；和Schreiber等人，World J Diabetes.2015年4月15日；6(3)：432-44。
正常情况下沉默的感觉神经元的异位活动被认为有助于神经性疼痛的产生和维持，通常认为这与受损神经中钠通道活性的增加有关。(Wood等人，Curr OpinPharmacol.2001年2月；1(1)：17-21；Baker等人，TRENDS in Pharmacological Sciences，2001，22(1)：27-31)。神经性疼痛的护理标准根据具体情况而有很大差异，但一线治疗通常是普瑞巴林、加巴喷丁、三环类抗抑郁药(例如阿米替林)和SRI/NRI药物(例如度洛西汀)。对这些疗法无效的患者通常会服用低剂量阿片类药物(例如氢可酮)。
结构式I的化合物可有效治疗多发性硬化症。
最近的证据表明Nav1.8在多发性硬化症中的潜在作用。Nav1.8在小脑中的表达已在取自多发性硬化症动物模型(EAE模型)的组织和多发性硬化症(MS)患者死后大脑中得到鉴定(Shields等人，Ann Neurol.2012年2月；71(2)：186-94；Black等人，Proc Natl AcadSci U S A.2000年10月10日；97(21)：11598-602)。此外，两个SCN10A多态性显示与MS显著相关(Roostaei等人，Neurology.2016年2月2日；86(5)：410-7)。当Nav1.8在小脑中过度表达时，小鼠会出现共济失调相关的运动缺陷，通过口服选择性小分子Nav1.8拮抗剂可以改善这种缺陷(Shields等人，PLoS One.2015年3月6日；10(3))。这些研究表明Nav1.8拮抗剂可能是治疗多发性硬化症相关症状的有效疗法。
结构式I的化合物可有效治疗哮喘。哮喘是由气道炎症引起的，其中人的气道变得反应过度、狭窄和肿胀，导致呼吸困难。这些症状通常是由过敏反应引发的(Nair P等人，JAllergy Clin Immunol Pract.2017年5月-6月；5(3)：649-659)。在哮喘的临床前模型中，缺失含有Nav1.8的神经元或通过小分子抑制神经纤维可减少气道炎症和免疫细胞浸润(Talbot等人，Neuron.2015年7月15日；87(2)：341-54)。选择性Nav1.8拮抗剂可能是预防免疫细胞浸润引起的气道过敏的有效疗法。
结构式I的化合物可有效治疗瘙痒。瘙痒，也俗称痒，影响全球约4％的人口，是一种令人不愉快的感觉，会引起抓挠的欲望或反射，并被认为与疼痛密切相关(Luo等人，CellMol Life Sci.2015年9月；72(17)：3201-23)。关于瘙痒起源的理论暗示伤害感受器(痛觉神经元)的微妙、低频激活；然而，据描述，一些传入神经优先响应组胺，从而引起瘙痒(Schmelz等人，J Neurosci.1997年10月15日；17(20)：8003-8)。同时，已发现组胺反应神经元也对产生疼痛的辣椒素作出反应(McMahon等人，Trends in Neuroscience 1992，15：497-501)。已知瞬时受体电位(TRP)家族的成员和神经生长因子(NGF)都在瘙痒和疼痛中发挥作用，并在临床上这两种疾病都可以用加巴喷丁和抗抑郁药等治疗药剂治疗。因此，人们仍然认为疼痛和瘙痒的潜在机制是高度交织和复杂的，并且区分泛选择性或瘙痒选择性途径仍然不明确(Ikoma等人，Nat Rev Neurosci.2006年7月；7(7)：535-47)。使用转基因表达丝氨酸/苏氨酸激酶BRAF的组成型活性形式的小鼠研究了Nav1.8在瘙痒症中的作用，BRAF在表达Nav1.8的神经元中表达。这导致瘙痒感受器兴奋性增强，并增强诱发和自发的抓挠行为(Zhao等人，2013)。在皮肤中，瘙痒原在炎症期间从角质形成细胞、淋巴细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放。这些分子直接作用于表达Nav1.8的游离神经末梢以诱导瘙痒(Riol-Blanco等人，Nature.2014年6月5日；510(7503)：157-61)。慢性和急性瘙痒可由许多不同的损伤、疾病和病症引起，可分为皮肤性或瘙痒性、神经源性、神经性或心因性：瘙痒可能由全身性病症、皮肤病症以及真皮的物理或化学损伤引起。在病理学上，诸如皮肤干燥、湿疹、银屑病、水痘带状疱疹、荨麻疹、疥疮、肾衰竭、肝硬化、淋巴瘤、缺铁、糖尿病、更年期、红细胞增多症、尿毒症和甲状腺机能亢进等病症可引起瘙痒，诸如肿瘤、多发性硬化、外周神经病、神经压迫和与强迫症相关的妄想等神经系统病症也可引起瘙痒。阿片类药物和氯喹等药物也会引发瘙痒(Ikoma等人，Nat Rev Neurosci.2006年7月；7(7)：535-47)。烧伤后瘙痒也是一个极其严重的临床问题，因为它会阻碍愈合过程，导致永久性疤痕，并对生活质量产生负面影响(Van Loey等人，Br J Dermatol.2008年1月；158(1)：95-100)。
这些化合物的药学上可接受的盐以及包含这些化合物和药学上可接受的载剂的药物组合物也在本公开的范围内。
该化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗疼痛病症、瘙痒病症和咳嗽病症。
结构式I的化合物或其药学上可接受的盐可用于制备用于治疗人或其他哺乳动物患者的疼痛病况、瘙痒病况和咳嗽病况的药物。
治疗疼痛病况的方法，包括向有需要治疗的患者施用治疗有效量的结构式I的化合物或其药学上可接受的盐或包含该化合物的药物组合物。治疗瘙痒病况的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的结构式I的化合物或其药学上可接受的盐或包含该化合物的药物组合物。治疗咳嗽病况的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的结构式I的化合物或其药学上可接受的盐或包含该化合物的药物组合物。本文描述了结构式I的化合物的其他医学用途。
本文使用的术语“疼痛病况”包括但不限于急性疼痛、围手术期疼痛、术前疼痛、术后疼痛、神经性疼痛、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病神经病、慢性腰痛、幻肢痛、慢性盆腔疼痛、外阴痛、复杂的区域疼痛综合征和相关神经痛、与癌症和化疗相关的疼痛、与HIV相关的疼痛、以及HIC治疗引起的神经病、神经损伤、根部撕脱伤、疼痛性创伤性单神经病、疼痛性多发性神经病、红骨髓痛、阵发性极度疼痛病症、小纤维神经病、烧口综合征、中枢性疼痛综合征(可能由神经系统任何级别的几乎任何病变引起)、术后疼痛综合征(例如，乳房切除术后综合征、开胸术后综合征、残肢疼痛)、骨和关节疼痛(骨关节炎)、重复性运动疼痛、牙痛、肌筋膜疼痛(肌肉损伤、纤维肌痛)、围手术期疼痛(普通外科、妇科)、慢性疼痛、痛经、与心绞痛相关的疼痛、各种原因的炎性疼痛(例如骨关节炎、类风湿性关节炎、风湿病、腱鞘炎和痛风)、肩腱炎或滑囊炎、痛风性关节炎和风湿性肌痛、原发性痛觉过敏、继发性痛觉过敏、原发性异常性疼痛、继发性异常性疼痛或由中枢敏化引起的其他疼痛、复杂区域疼痛综合征、慢性关节炎疼痛和相关神经痛急性疼痛、偏头痛、偏头痛性头痛、丛集性头痛、非血管性头痛、创伤性神经损伤、神经压迫或卡压(entrapment)以及神经瘤疼痛，
本文使用的术语“瘙痒病况”或“瘙痒病症”包括但不限于具有引起抓挠欲望的不愉快感觉的病况，例如慢性瘙痒。
本文使用的术语“咳嗽病况”或“咳嗽病症”包括但不限于慢性咳嗽、神经性咳嗽或由神经病况引起的咳嗽。
由Nav1.8钠离子通道活性或Nav1.8受体介导的疾病、病症或病况的治疗是指向具有该疾病、病症或病况的受试者施用结构式I的化合物。治疗的一个结果可以是减少由Nav1.8钠离子通道活性或Nav1.8受体介导的疾病、病症或病况。治疗的另一个结果可以是减轻由Nav1.8钠离子通道活性或Nav1.8受体介导的疾病、病症或病况。治疗的另一个结果可以是改善由Nav1.8钠离子通道活性或Nav1.8受体介导的疾病、病症或病况。治疗的另一个结果可以是抑制由Nav1.8钠离子通道活性或Nav1.8受体介导的疾病、病症或病况。治疗的另一个结果可以是管理由Nav1.8钠离子通道活性或Nav1.8受体介导的疾病、病症或病况。
治疗的另一个结果可以是预防由Nav1.8钠离子通道活性或Nav1.8受体介导的疾病、病症或病况。
预防由Nav1.8钠离子通道活性或Nav1.8受体介导的疾病、病症或病况是指向处于疾病、病症或病况的风险中的受试者施用本公开的化合物。预防的一个结果可以是减少处于疾病、病症或病况的风险中的受试者由Nav1.8钠离子通道活性或Nav1.8受体介导的疾病、病症或病况。预防的另一个结果可以是抑制处于疾病、病症或病况的风险中的受试者由Nav1.8钠离子通道活性或Nav1.8受体介导的疾病、病症或病况。预防的另一个结果可以是改善处于疾病、病症或病况的风险中的受试者由Nav1.8钠离子通道活性或Nav1.8受体介导的疾病、病症或病况。预防的另一个结果可以是减轻处于疾病、病症或病况的风险中的受试者由Nav1.8钠离子通道活性或Nav1.8受体介导的疾病、病症或病况。预防的另一个结果可以是在处于疾病、病症或病况的风险中的受试者中管理由Nav1.8钠离子通道活性或Nav1.8受体介导的疾病、病症或病况。
治疗的一个结果可以是相对于即将施用结构式I的化合物之前的受试者所经历的疼痛，减少受试者所经历的疼痛量。治疗的另一个结果可以是相对于即将施用结构式I的化合物之前的受试者所经历的疼痛，缓解受试者所经历的疼痛量。治疗的另一个结果可以是相对于即将施用结构式I的化合物之前的受试者所经历的疼痛，改善受试者所经历的疼痛量。治疗的另一个结果可以是相对于即将施用结构式I的化合物之前的受试者所经历的疼痛，抑制受试者所经历的疼痛的量。治疗的另一个结果可以是相对于即将施用结构式I的化合物之前的受试者所经历的疼痛，管理受试者所经历的疼痛的量。治疗的另一个结果可以是相对于即将施用结构式I的化合物的之前受试者所经历的疼痛，改善受试者所经历的疼痛量。
治疗的另一个结果可以是预防受试者在施用结构式I的化合物后经历进一步的疼痛。
预防疼痛是指施用结构式I的化合物以减少处于疼痛的风险中的受试者的疼痛。预防包括但不限于在手术或其他预期的疼痛事件之前向受试者施用。预防的一个结果可以是减少处于疼痛的风险中的受试者的疼痛。预防的另一个结果可能是抑制处于疼痛的风险中的受试者的疼痛。预防的另一个结果可以是改善处于的疼痛风险中的受试者的疼痛。预防的另一个结果可以是减轻处于疼痛的风险中的受试者的疼痛。预防的另一个结果可以是管理处于疼痛的风险中的受试者的疼痛。
术语“施用(administration)”和/或“施用(administering)”化合物应理解为意指向有需要治疗的个体或哺乳动物提供结构式I的化合物或其前药。
为了实施本发明的治疗方法而施用结构式I的化合物是通过向有需要这种治疗或预防的哺乳动物施用有效量的结构式I的化合物来进行的。根据本文提供的方法进行预防性施用的需要通过使用众所周知的风险因素来确定。在最后的分析中，单个化合物的有效量由负责该病例的医生或兽医确定，但取决于多种因素，例如待治疗的确切疾病、疾病的严重程度和患者患有的其他疾病或病况、所选择的施用途径、患者可能同时需要的其他药物和治疗以及医生判断的其他因素。
本发明化合物在这些疾病或病症中的有效性可以在文献中报道的动物疾病模型中得到证实。
施用方法和剂量范围
可以采用任何合适的施用途径来向哺乳动物，尤其是人提供有效剂量的结构式I的化合物。例如，可以采用口服、静脉内、输注、皮下、经皮、肌内、皮内、经粘膜、粘膜内、直肠、局部、肠胃外、眼、肺、鼻等。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊剂、乳膏剂、软膏剂、气雾剂等。优选地，结构式I的化合物经口服施用。
在治疗或预防需要抑制Nav1.8钠离子通道活性的病症、疾病和/或病况中，合适的剂量水平通常为每天每kg患者体重约0.0001至500mg，可以单剂量或多剂量给药。在一个实施方案中，合适的剂量水平可以是每天每kg患者体重约0.001至500mg。在另一个实施方案中，合适的剂量水平可以是每天约0.001至约250mg/kg。在另一个实施方案中，合适的剂量水平可以是每天约0.01至约250mg/kg。在另一个实施方案中，合适的剂量水平可以是每天约0.1至约100mg/kg。在另一个实施方案中，合适的剂量水平可以是每天约0.05至100mg/kg。在另一个实施方案中，合适的剂量水平可以是每天约0.1至50mg/kg。在另一个实施方案中，合适的剂量水平可以是每天约0.05至0.5mg/kg。在另一个实施方案中，合适的剂量水平可以是每天约0.5至5mg/kg。在另一个实施方案中，合适的剂量水平可以是每天约5至50mg/kg。对于口服施用，该组合物优选以片剂形式提供，含有0.01至1000mg活性成分，特别是0.01、0.025、0.05、0.075、0.1、0.25、0.5、0.75、1.0、2.5、5.0、7.5、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg的活性成分，用于待治疗患者的剂量的症状调整。化合物可以按照每天1至8次的方案施用；优选每天1至4次；更优选每天一次或两次。可以调整该剂量方案以提供最佳的治疗反应。
然而，应当理解，任何特定患者的特定剂量水平和施用频率可以变化，并取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用方式和时间、排泄率、药物组合、特定病况的严重程度和接受治疗的宿主。
结构式I的化合物可以用于包含(a)化合物或其药学上可接受的盐，和(b)药学上可接受的载剂的药物组合物。结构式I的化合物可以用于包含一种或多种其他活性药物成分的药物组合物中。本公开的化合物还可以用于药物组合物中，其中结构式I的化合物或其药学上可接受的盐是唯一的活性成分。
在药物组合物中，术语“组合物”旨在涵盖包含活性成分和构成载剂的惰性成分的产品，以及直接或间接由任何两种或多种成分的组合、络合或聚集，或一种或多种成分的离解，或一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用产生的任何产品。因此，本文公开的药物组合物涵盖通过将结构式I的化合物与药学上可接受的载剂混合而制备的任何组合物。
结构式I的化合物可以与也可用于治疗或改善结构式I的化合物适用的疾病或病况的其他药物组合使用。此类其他药物可以通过常用的途径和量与结构式I的化合物同时或依次施用。在患有疼痛病况、瘙痒病况和咳嗽病况的患者的治疗中，通常施用一种以上的药物。式I化合物通常可以施用于已经服用一种或多种其他药物治疗这些病况的患者。通常，当患者的疼痛对治疗没有充分反应时，将这些化合物施用给已经接受一种或多种抗疼痛化合物治疗的患者。
组合疗法还包括其中以不同的重叠方案施用结构式I的化合物和一种或多种其他药物的疗法。还预期当与一种或多种其他活性成分组合使用时，结构式I的化合物和其他活性成分可以以比各自单独使用时更低的剂量使用。因此，本文公开的药物组合物包括除了结构式I的化合物之外还含有一种或多种其他活性成分的那些。
可以与结构式I的化合物组合施用，并且单独施用或在同一药物组合物中施用的其他活性成分的实例包括但不限于：
(i)阿片类激动剂；
(ii)阿片类拮抗剂；
(iii)钙通道拮抗剂；
(iv)NMDA受体激动剂；
(v)NMDA受体拮抗剂；
(vi)COX-2选择性抑制剂；
(vii)NSAID(非甾体抗炎药)；
(viii)镇痛剂；
(ix)钠通道抑制剂；
(x)抗NGF抗体；
(xi)Nav1.7抑制剂；
(xii)HCN抑制剂；
(xiii)TRPV1拮抗剂；
(xiv)Nav1.7生物剂；以及
(xv)Nav1.8生物剂；以及
其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，药物组合物包含：
(1)权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐；
(2)一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，选自由以下组成的组：
(i)阿片类激动剂；
(ii)阿片类拮抗剂；
(iii)钙通道拮抗剂；
(iv)NMDA受体激动剂；
(v)NMDA受体拮抗剂；
(vi)COX-2选择性抑制剂；
(vii)NSAID(非甾体抗炎药)；
(viii)镇痛剂；
(ix)钠通道抑制剂；
(x)抗NGF抗体；
(xi)Nav1.7抑制剂；
(xii)HCN抑制剂；
(xiii)TRPV1拮抗剂；
(xiv)Nav1.7生物剂；以及
(xv)Nav1.8生物剂；以及
其药学上可接受的盐；以及
(3)药学上可接受的载剂。
Nav 1.7生物剂意指抑制Nav1.7通道功能的蛋白质，包括但不限于抗体、纳米抗体和肽。Nav 1.8生物剂意指抑制Nav1.8通道功能的蛋白质，包括但不限于抗体、纳米抗体和肽。
与结构式I的化合物组合使用的具体化合物包括：钠通道抑制剂，包括但不限于利多卡因，包括利多卡因贴剂；三环类抗抑郁药，包括但不限于阿米替林；和SRI/NRI药物，包括但不限于度洛西汀。
合适的阿片类激动剂包括但不限于可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛、纳布啡、喷他佐辛和曲马多。
合适的阿片类拮抗剂包括但不限于纳曲酮和纳洛酮。
合适的钙通道拮抗剂包括但不限于氨氯地平、地尔硫卓、非洛地平、加巴喷丁、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、普加巴林、维拉帕米和齐考尼肽。
合适的NMDA受体拮抗剂包括但不限于氯胺酮、美沙酮、美金刚胺、金刚烷胺和右美沙芬。
合适的COX-2抑制剂包括但不限于塞来昔布、依托考昔和帕瑞昔布。
合适的NSAID或非甾体抗炎药包括但不限于阿司匹林、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘普生、萘普生钠、奥沙普秦、吡罗昔康、舒林酸和托美丁。
合适的镇痛药包括但不限于对乙酰氨基酚和度洛西汀。
上述组合不仅包括结构式I的化合物与一种其他活性化合物的组合，还包括与两种或更多种其他活性化合物的组合。非限制性实例包括化合物与选自以下的两种或更多种活性化合物的组合：阿片类激动剂；阿片类拮抗剂；钙通道拮抗剂；NMDA受体激动剂；NMDA受体拮抗剂；COX-2选择性抑制剂；NSAID(非甾体类抗炎药)；和镇痛剂。
结构式I的化合物或其药学上可接受的盐也可以与脊髓刺激疗法和皮肤刺激疗法组合使用。
还提供了用于治疗或预防Nav1.8钠离子通道活性介导的疾病、病症或病况的方法，该方法包括向有需要治疗或处于发生Nav1.8钠离子通道活性介导的疾病的风险中的患者施用治疗有效量的Nav1.8钠离子通道活性抑制剂和一定量的一种或多种活性成分，使得它们一起给予有效的缓解。
在另一个方面，提供了药物组合物，其包含Nav1.8钠离子通道活性抑制剂和一种或多种活性成分，以及至少一种药学上可接受的载剂或赋形剂。
因此，提供了Nav1.8钠离子通道活性抑制剂和一种或多种活性成分在制备用于治疗或预防Nav1.8钠离子通道活性介导的疾病、病症或病况的药物中的用途。因此，在本公开的另一个方面或可替代的方面，提供了产品，其包含Nav1.8钠离子通道活性抑制剂和一种或多种活性成分，作为用于同时、单独或依次使用的组合制剂用于治疗或预防Nav1.8钠离子通道活性介导的疾病、病症或病况。这种组合制剂可以是例如双包装的形式。
应当理解，为了治疗或预防疼痛病况、瘙痒病况和咳嗽病况，结构式I的化合物可以与有效治疗该疾病、病症或病况的另一种药剂联合使用。
还提供了用于治疗或预防疼痛病况、瘙痒病况和咳嗽病况的方法，该方法包括向有需要这种治疗的患者施用一定量的结构式I的化合物和一定量的有效地治疗该病症、疾病或病况的另一种药剂，使得它们一起给予有效的缓解。
还提供了用于治疗或预防疼痛病况、瘙痒病况和咳嗽病况的方法，该方法包括向有需要这种治疗的患者施用一定量的结构式I的化合物和一定量的可用于治疗该特定病况、病症或疾病的另一种药剂，使得它们一起给予有效的缓解。
术语“治疗有效量”意指研究者、兽医、医生或其他临床医生所寻求的将引发细胞、组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的结构式I的化合物的量，包括减轻所治疗的病症的症状。本文提供的新治疗方法适用于本领域技术人员已知的病症。“哺乳动物”一词包括人以及狗和猫等伴侣动物。
结构式I的化合物与第二活性成分的重量比可以变化，并且将取决于每种成分的有效剂量。一般来说，将使用各自的有效剂量。因此，例如，当结构式I的化合物与COX-2抑制剂组合时，结构式I的化合物与COX-2抑制剂的重量比通常为约1000∶1至约1∶1000，优选约200∶1至约1∶200。结构式I的化合物和其他活性成分的组合通常也在上述范围内，但在每种情况下，应当使用每种活性成分的有效剂量。
合成方法
以下反应方案和实施例说明了可用于合成本文所述的结构式I的化合物的方法。提供这些反应方案和实施例是为了说明，并且不应被解释为以任何方式限制本发明。除非另有说明，所有取代基均如上所定义。可以采用基于有机合成文献中已知的合成转化的几种策略来制备结构式I的化合物。
仪器
反相色谱法在配备有选自以下的柱的Gilson GX-281上进行：PhenomenexSynergi C18(150mm x30mm x4微米)、YMC-Actus Pro C18(150mm x30mm x5微米)、XtimateC18(150mm x25mm x5微米)、Boston Green ODS(150mm x30mm x5微米)、XSELECT C18(150mm x30mm x5微米)，和Waters XSELECT C18(150mm x30mm x5微米)。条件包括高pH(0-100％乙腈/水洗脱液，包含0.1％v/v 10mM NH4CO3或0.05％NH4OH)或低pH(0-95％乙腈/水洗脱液，包含0.1％v/v TFA)，并在一些实施例中注明。
SFC手性拆分在Sepiate Prep SFC 100、Multigram II(MG II)、THAR80prep SFC或Waters SFC(80、200或350)上进行。
LC/MS测定在配备UV和MS检测器以及Waters SQD质谱仪的Waters ClassingAquity系统、配备Shimadzu 2010或2020质谱仪的Shimadzu 20UV 254和220nM或配备DAD/ELSD和G6110 MSD的Agilent 1200HPLC上进行，使用以下条件之一：1)Ascentis ExpressC18(3x 50mm)2.7μm柱，使用流动相含有A：0.05％TFA水溶液和B：0.05％TFA乙腈溶液，梯度从90∶10(A∶B)到5∶95(A∶B)，历经6分钟，流速为1.8mL/min，UV检测在210nm；2)Aquity BEHC18，(1.0x50mm)1.7μm柱，使用流动相含有A：0.05％TFA水溶液和B：0.05％TFA乙腈溶液，梯度从90∶10(A∶B)到5∶95(A∶B)，历经2分钟，流速为0.3mL/min，UV检测在215nm；3)AgilentYMC J′Sphere H-80(3x50mm)5μm柱，使用流动相含有A：0.1％TFA水溶液和B：乙腈，梯度从95∶5(A∶B)到0∶100(A∶B)，历经3.6分钟，0∶100(A∶B)持续0.4分钟，流速为1.4mL/min，UV检测在254和220nm以及Agilent 1100四极杆质谱仪；4)Agilent TC-C18(2.1x50mm)5μm柱，使用流动相含有A：0.0375％TFA水溶液和B：0.01875％TFA乙腈溶液，梯度从90∶10(A∶B)持续0.4分钟到90∶10，历经3分钟至0∶100(A∶B)，然后10∶90(A∶B)持续0.6分钟，流速为0.8mL/min，UV检测在254和220nm，以及Agilent 6110四极杆质谱仪。
使用配备Varian 400ATB PFG 5mm、Nalorac DBG 400-5或Nalorac IDG 400-5探头的Varian Unity-Inova 400MHz NMR光谱仪、配备Auto X ID PFG探头5mm的Varian-400MHz MR光谱仪、配备PFG 4Nuc探头5mm的Varian 400MHz VNMRS光谱仪，或配备PABBO探头5mm的Bruker AvanceIII 500MHz光谱仪，按照标准分析技术进行，除非另有说明，并报告光谱分析结果。化学位移(δ)值以德尔塔(δ)单位、百万分之一(ppm)报告。1H NMR光谱的化学位移是相对于残留非氘化溶剂的信号给出的(CDCl3参考为δ7.26ppm；DMSO d-6参考为δ2.50ppm，CD3OD参考为δ3.31ppm)。多重性用以下缩写表示：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，dd＝双峰的双峰，m＝多重峰或非等效共振的重叠。耦合常数(J)以赫兹(Hz)为单位报告。
缩写
AcOH是乙酸；Boc是叔丁氧基羰基；Calc′d是计算出来的；CDI是1，1’-羰基二咪唑，DAST是二乙氨基三氟化硫；DCE是二氯乙烷；DCM是二氯甲烷；DEA是二乙醇胺；DIBAL-H是二异丁基氢化铝；DIPEA或DIEA是N，N-二异丙基乙胺；DMA是二甲基乙酰胺；DMF是二甲基甲酰胺；DMSO是二甲亚砜；dppf是1，1’-双(二苯基膦)二茂铁；EDC是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；EDCI是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；Et2O是乙醚；EtOAc是乙酸乙酯；EtOH是乙醇；Et3N或NEt3是三乙胺；g是克；h或hr(s)是小时；HATU是1-[双(二甲氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐；Hex是己烷；HOAt是1-羟基-7-氮杂苯并三唑；HPLC是高效液相色谱法；IPA是异丙醇；iPrMgCl或i-PrMgCl是异丙基氯化镁；iPrMgCl-LiCl是异丙基氯化镁氯化锂络合物；L是升；LAH是氢化铝锂；LC/MS是液相色谱/质谱；LRMS是低分辨率质谱；M是摩尔；Me是甲基；MeOH是甲醇；MeCN是乙腈；MeMgBr是甲基溴化镁；mg是毫克；mL是毫升；mmol是毫摩尔；Ms-Cl是甲磺酰氯；N是正常；NaHMDS是双(三甲基甲硅烷基)氨基钠；NH4OAc是乙酸铵、NMO是4-甲基吗啉N-氧化物；NMP是N-甲基吡咯烷酮；mPa是毫帕；mol％是摩尔百分比；PCC是氯铬酸吡啶鎓；Pd/C是钯碳；Pd(dppr)Cl2是[1，1-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(II)；Pd(PPh3)4是四(三苯基膦)-钯(0)；Pd(tBu3P)2是双(三叔丁基膦)-钯(0)；pet.醚或PE是石油醚；PG是保护基；PPh3是三苯基膦；ppm是毫克每升；Prep.或者prep是制备型；psi是磅每平方英寸；rt或RT是室温；SFC是超临界流体色谱法；s TBAF是四丁基氟化铵；tBuXPhos Pd G3是[(2-二叔丁基膦-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯)-2-(2’-氨基-1，1’-联苯)]钯(II)甲磺酸盐；TEA是三乙胺；TFA是三氟乙酸；THF是四氢呋喃；Ti(OEt)4是乙醇钛(IV)；Ti(OiPr)4是异丙醇钛(IV)；TLC是薄层色谱法；UV是紫外线；v/v是体积/体积。
如方案A所示，结构式I的化合物可以通过适当官能化的醛A-1和叔-丁亚磺酰胺之间的缩合来制备，使用脱水剂例如Ti(OEt)4或Ti(OiPr)4，得到中间体A-2。然后，中间体A-2可以与多种有机金属亲核试剂A-3反应，得到中间体A-4，其可以在酸性条件下脱保护，得到式A-5的胺。然后可以将胺A-5与哌嗪A-6在脲偶联条件下(使用三光气或CDI作为偶联试剂)结合在一起，得到式A-7的化合物。在一些实施方案中，可能需要在整个合成过程中除去保护基团(例如Boc)。A-1型醛和A-3型有机金属化合物是可商购的或者可以由适当的起始材料和试剂合成。
如方案B中所示，结构式I的化合物可以通过用(COCl)2活化适当官能化的羧酸B-1或用胺B-2进行酰胺偶联得到中间体B-3来制备。然后该中间体适于与多种有机金属亲核试剂A-3反应，得到中间体B-4。然后中间体B-4可以在胺源和还原剂存在下进行还原胺化反应，得到中间体A-5。在某些情况下，叔丁亚磺酰胺用作胺源，并且在还原胺化后需要脱保护(在酸性环境中)。然后可以将胺A-5与哌嗪A-6在脲偶联条件下(使用三光气或CDI作为偶联试剂)结合在一起，得到式A-7的化合物。在一些实施方案中，可能需要在整个合成过程中除去保护基团(例如Boc)。B-1型羧酸和A-3型有机金属化合物是可商购的或者可以由适当的起始材料和试剂合成。
实施例
实施例1A和1B
N-((R)-3-氯-4-氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺和N-((S)-3-氯-4-氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)-甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺
步骤1：(3-氯-4-氟苯基)(-4-(三氟甲基)环己基)甲酮向反式-4-(三氟甲基)环己烷甲酸(571mg，2.91mmol)的CH2Cl2(5mL)的溶液中在0℃下添加草酰氯的DCM(2M，3.64mL，7.28mmol)溶液和一滴DMF。将混合物温热至室温，搅拌4小时，然后加热至40℃并搅拌30分钟。然后将混合物减压浓缩，得到残余物，将其溶解在THF(4mL，溶液A)中。在另一个烧瓶中，将氰化铜(I)(652mg，7.28mmol)悬浮在THF(4mL)中并冷却至0℃，然后添加3-氯-4-氟苯基溴化镁的THF(0.5M，11.64mL，5.82mmol)溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后加入溶液A并将混合物在0℃下搅拌4小时。将反应用30ml饱和NH4Cl水溶液淬灭并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。LCMS m/z(M+H)：计算值308.7，观察值309.2。
步骤2：(3-氯-4-氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲胺向微波管中装入(3-氯-4-氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲酮(1281mg，4.15mmol)、乙酸铵(2559mg，33.2mmol)和乙醇(15mL)。将混合物在130℃下微波20分钟并冷却至RT，随后添加氰基硼氢化钠(287mg，4.56mmol)。将反应混合物在125℃下微波20分钟，然后冷却至RT。通过添加10％K2CO3(30mL)水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。LCMS m/z(M+H)：计算值413.9，观察值414.4。
步骤3：实施例1A和1B向(3-氯-4-氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲胺(333mg，1.075mmol)在DCM(3mL)的溶液在0℃下添加Et3N(0.749mL，5.38mmol)和三光气(319mg，1.075mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后添加哌嗪-2-酮(215mg，2.150mmol)。在0℃下搅拌1小时后，将反应温热至RT，在RT搅拌1小时，然后减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，用(0-4％MeOH/DCM)洗脱，得到异构体混合物，将其进一步通过SFC(OD-H柱，25％EtOH+0.25％DIPEA共溶剂)分离，得到实施例1A(第二洗脱级分)和1B(第一洗脱级分)
实施例1A：LRMS m/z(M+H)：计算值435.8，观察值436.4。1H NMRδ(ppm)(500MHz，DMSO-d6)：8.01(s，1H)，7.53(dd，J＝7.3，2.0Hz，1H)，7.35(t，J＝8.9Hz，1H)，7.32-7.27(m，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，1H)，4.37(t，J＝9.1Hz，1H)，3.96-3.77(m，2H)，3.54-3.41(m，2H)，3.14(td，J＝5.3，2.6Hz，2H)，2.19(d，J＝8.6Hz，1H)，2.06(d，J＝12.5Hz，1H)，1.93(d，J＝12.4Hz，1H)，1.78(d，J＝12.7Hz，1H)，1.65(q，J＝11.8Hz，1H)，1.28-0.87(m，5H)。
实施例1B：LRMS m/z(M+H)：计算值435.8，观察值436.4。1H NMRδ(ppm)(500MHz，DMSO-d6)：8.01(s，1H)，7.53(dd，J＝7.3，2.0Hz，1H)，7.38-7.26(m，2H)，6.87(d，J＝8.6Hz，1H)，4.44-4.31(m，1H)，4.00-3.80(m，2H)，3.57-3.42(m，2H)，2.51(p，J＝1.8Hz，2H)，2.25-2.13(m，1H)，2.08(s，1H)，1.93(d，J＝11.9Hz，1H)，1.83-1.74(m，1H)，1.71-1.57(m，1H)，1.27-0.94(m，5H)。
表1根据实施例1A和1B的合成程序，使用适当的起始材料和试剂制备以下实施例。
实施例15A和15B
(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺和(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺
步骤1：1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-甲腈向4-氰基哌啶(517mg，4.69mmol)的无水CH2Cl2(8mL)的溶液中添加2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.744mL，5.16mmol)和Et3N(0.850mL，6.10mmol)。将混合物在室温下搅拌3天，然后在乙醚和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值192.2，观察值193.1。
步骤2：(3-氯-4-氟苯基)(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲胺将1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-甲腈(380mg，1.977mmol)、0.5M3-氯-4-氟苯基溴化镁的THF(5.93mL，2.97mmol)溶液和THF(3mL)装入微波管中。将混合物在100℃下微波15分钟并冷却至室温，然后添加MeOH(2mL)和NaBH4(224mg，5.93mmol)。将反应物在室温下搅拌3小时，然后用饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，用(0-5％MeOH/DCM)洗脱，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值324.7，观察值325.2。
步骤3：实施例15A和15B向(3-氯-4-氟苯基)(1-(2，2，2-三氟-乙基)哌啶-4-基)甲胺(150mg，0.462mmol)的CH2Cl2(3mL)的溶液中在0℃下添加Et3N(0.322mL，2.309mmol)和三光气(137mg，0.462mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后添加(R)-3-甲基哌嗪-2-酮(105mg，0.924mmol)。在0℃下搅拌1小时后，将反应温热至室温1小时并减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，用(0-4％MeOH/DCM)洗脱，得到混合物，将其通过SFC(OD-H柱，25％EtOH共溶剂)进一步分离，得到实施例15A(第一洗脱级分)和实施例15B(第二洗脱级分)。
实施例15A：LRMS m/z(M+H)：计算值464.9，观察值465.4。1H NMRδ(ppm)(500MHz，氯仿-d)：7.31(S，1H)，7.15-7.10(m，2H)，6.54(s，1H)，5.34(s，1H)，4.74(d，J＝6.5Hz，1H)，4.63(d，J＝6.8Hz，1H)，4.27(d，J＝13.2Hz，1H)，3.48(dt，J＝11.6，5.7Hz，1H)，3.30(d，J＝11.9Hz，1H)，3.16-3.08(m，1H)，3.05(d，J＝10.5Hz，1H)，2.97(q，J＝9.6Hz，3H)，2.30(td，J＝11.2，3.3Hz，2H)，1.69(d，J＝25.0Hz，4H)，1.52(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例15B：LRMS m/z(M+H)：计算值464.9，观察值465.4。1H NMRδ(ppm)(500MHz，氯仿-d)：7.35(d，J＝6.7Hz，1H)，7.16-7.09(m，2H)，6.07(s，1H)，5.10(s，1H)，4.61(t，J＝8.2Hz，1H)，4.44(q，J＝6.9Hz，1H)，4.27(d，J＝12.8Hz，1H)，3.46(td，J＝11.5，4.1Hz，1H)，3.30(d，J＝12.0Hz，1H)，3.19-3.11(m，1H)，2.99(tt，J＝23.4，12.5Hz，4H)，2.41-2.26(m，2H)，1.82(d，J＝11.5Hz，1H)，1.64(d，J＝21.0Hz，4H)，1.55(d，J＝7.0Hz，3H)。
表2根据实施例15A和15B的合成程序，使用适当的起始材料和试剂制备以下实施例
实施例18A、18B、18C和18D
(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(1-(R)-(1，1，1-三氟丙-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺、(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(1-(S)-(1，1，1-三氟丙-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺、(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(1-(R)-(1，1，1-三氟丙-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺和(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(1-(S)-(1，1，1-三氟丙-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺
步骤1：4-(3-氯-4-氟苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(542mg，1.990mmol)的THF(8mL)的溶液中在0℃下添加3-氯-4-氟苯基溴化镁的THF(0.5M，7.96mL，3.98mmol)溶液。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后升温至室温2小时。然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应并用乙醚萃取。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值341.8，观察值342.4。
步骤2：(3-氯-4-氟苯基)(哌啶-4-基)甲酮盐酸盐向4-(3-氯-4-氟苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(680mg，1.989mmol)的CH2Cl2(3mL)和MeOH(1mL)的溶液中加入HCl的1，4-二噁烷(4M，3mL，12.00mmol)溶液。将混合物在室温搅拌3小时，然后减压浓缩，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值241.7，观察值242.2。
步骤3：(3-氯-4-氟苯基)(1-(1，1，1-三氟丙-2-基)哌啶-4-基)甲酮向(3-氯-4-氟苯基)(哌啶-4-基)甲酮盐酸盐的DMF(5mL)的溶液中添加1，1，1-三氟丙-2-基三氟甲磺酸基酯(636mg，2.58mmol)和Et3N(1.108mL，7.95mmol)。将混合物加热至50℃持续20小时，然后冷却至RT，用H2O淬灭并用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，用(0-40％乙酸乙酯/己烷)洗脱，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值337.7，观察值338.3。
步骤4：(S)-N-((z)-(3-氯-4-氟苯基)(1-(1，1，1-三氟丙-2-基)哌啶-4-基)-亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺向微波管中加入(3-氯-4-氟苯基)(1-(1，1，1-三氟丙-2-基)哌啶-4-基)甲酮(188mg，0.557mmol)、(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(135mg，1.113mmol)和异丙醇钛(IV)(1mL，3.38mmol)。将混合物在120℃下微波30分钟。然后加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)和30mL乙酸乙酯(30mL)。将混合物在室温下搅拌20分钟，然后通过垫过滤。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，用(0-20％乙酸乙酯/己烷)洗脱，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值440.9，观察值441.4。
步骤5：(S)-N-((3-氯-4-氟苯基)(1-(1，1，1-三氟丙-2-基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(异构体A和B)在室温下向(S)-N-((z)-(3-氯-4-氟苯基)(1-(1，1，1-三氟丙-2-基)哌啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(174mg，0.395mmol)的THF(1mL)和MeOH(500μL)的溶液中添加NaBH4(59.7mg，1.578mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后在乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离有机层，然后用盐水洗涤。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过制备型TLC纯化，用(40％乙酸乙酯的己烷溶液)洗脱，得到标题化合物：异构体A(第一洗脱级分)：LRMS m/z(M+H)：计算值442.9，观察值443.4；和异构体B(第二洗脱级分)：LRMS m/z(M+H)：计算值442.9，观察值443.4。
步骤6：(3-氯-4-氟苯基)(1-(1，1，1-三氟丙-2-基)哌啶-4-基)甲胺盐酸盐向(S)-N-((3-氯-4-氟苯基)(1-(1，1，1-三氟丙-2-基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(异构体A，48mg，0.108mmol)的CH2Cl2(500μL)和MeOH(500μL)的溶液中加入HCl的1，4-二噁烷(4M，1mL，4.00mmol)溶液。将混合物在室温搅拌2小时，然后减压浓缩。将所得残余物用己烷(2x10mL)洗涤，过滤以除去溶剂并减压干燥，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值338.8，观察值339.3。
步骤7：实施例18A和18B向(3-氯-4-氟苯基)(1-(1，1，1-三氟丙-2-基)哌啶-4-基)甲胺HCl(41.5mg，0.111mmol)的CH2Cl2(2mL)的溶液中在0℃下添加Et3N(0.092mL，0.664mmol)和三光气(32.8mg，0.111mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后添加(R)-3-甲基哌嗪-2-酮(18.94mg，0.166mmol)。在0℃下搅拌1小时后，将反应温热至室温1小时并减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，用(0-4％MeOH/DCM)洗脱，得到混合物，通过SFC(OJ-H柱，20％(EtOH+0.2％DIPEA)共溶剂)分离，得到实施例18A(第一洗脱级分)和18B(第二洗脱级分)。
实施例18A：LRMS m/z(M+H)：计算值478.9，观察值479.4。1H NMRδ(ppm)(500MHz，氯仿-d)：7.31(s，1H)，7.12(d，J＝6.9Hz，2H)，6.39(s，1H)，5.12(s，1H)，4.66(s，1H)，4.51(s，1H)，4.24(d，J＝13.3Hz，1H)，3.57-3.46(m，1H)，3.31(d，J＝11.4Hz，1H)，3.23-3.07(m，2H)，2.94(s，2H)，2.56(s，1H)，2.36(s，1H)，1.76(d，J＝11.6Hz，1H)，1.63(s，2H)，1.49(d，J＝7.0Hz，3H)，1.37(s，2H)，1.23(s，3H)。实施例18B：LRMS m/z(M+H)：计算值478.9，观察值479.4。1H NMRδ(ppm)(500MHz，氯仿-d)：7.30(s，1H)，7.12(d，J＝6.9Hz，2H)，6.25(s，1H)，5.01(s，1H)，4.66(s，1H)，4.47(s，1H)，4.24(d，J＝12.9Hz，1H)，3.52(t，J＝7.8Hz，1H)，3.31(d，J＝9.6Hz，1H)，3.23-3.08(m，2H)，2.99(s，1H)，2.86(s，1H)，2.55(s，1H)，2.38(s，1H)，1.79(d，J＝12.2Hz，1H)，1.63(s，2H)，1.50(d，J＝7.0Hz，3H)，1.36(s，2H)，1.24(s，3H)。
步骤8：实施例18C和18D实施例18C和18D根据实施例18A和18B的合成程序通过使用来自步骤5的异构体B来制备。通过SFC(OD-H柱，15％(EtOH+0.2％DIPEA)共溶剂)分离实施例18C(第一洗脱级分)和实施例18D(第二洗脱级分)。实施例18C：LRMS m/z(M+H)：计算值478.9，观察值479.4。1H NMRδ(ppm)(500MHz，氯仿-d)：7.40(dd，J＝7.0，2.0Hz，1H)，7.19-7.13(m，1H)，7.09(t，J＝8.6Hz，1H)，6.27(d，J＝3.3Hz，1H)，5.38(d，J＝6.5Hz，1H)，4.59(t，J＝7.9Hz，1H)，4.52(d，J＝6.9Hz，1H)，4.29(d，J＝12.5Hz，1H)，3.45(td，J＝11.6，4.2Hz，1H)，3.33-3.25(m，1H)，3.21-3.09(m，2H)，2.95(d，J＝10.0Hz，1H)，2.89(d，J＝9.2Hz，1H)，2.58(t，J＝10.7Hz，1H)，2.33(s，1H)，1.83(d，J＝12.3Hz，1H)，1.66(d，J＝8.9Hz，2H)，1.54(d，J＝7.0Hz，3H)，1.40-1.30(m，2H)，1.22(d，J＝6.2Hz，3H)。
实施例D：LRMS m/z(M+H)：计算值478.9，观察值479.4。1H NMRδ(ppm)(500MHz，氯仿-d)：7.39(d，J＝6.6Hz，1H)，7.19-7.13(m，1H)，7.10(t，J＝8.6Hz，1H)，6.27(s，1H)，5.34(d，J＝16.6Hz，1H)，4.60(d，J＝7.7Hz，1H)，4.52(s，1H)，4.29(d，J＝12.8Hz，1H)，3.46(dt，J＝11.4，5.8Hz，1H)，3.29(d，J＝12.1Hz，1H)，3.22-3.10(m，2H)，3.00(s，1H)，2.84(s，1H)，2.54(s，1H)，2.39(t，J＝10.4Hz，1H)，1.86(d，J＝13.1Hz，1H)，1.73-1.57(m，2H)，1.55(d，J＝7.0Hz，3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，2H)，1.24(d，J＝6.1Hz，3H)。
实施例19A、19B、19C和19D
(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-1，1-二氟螺[2.5]辛烷-6-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺、(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-1，1-二氟螺[2.5]辛烷-6-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺、(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(顺式-1，1-二氟螺[2.5]辛烷-6-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺和(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(顺式-1，1-二氟螺[2.5]辛烷-6-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺
步骤1：(3-氯-4-氟苯基)(1，1-二氟螺[2.5]辛烷-6-基)甲酮向1，1-二氟螺[2.5]辛烷-6-甲酸(318mg，1.672mmol)的CH2Cl2(4mL)的溶液中在0℃下加入(COCl)2的DCM(2M，1.672mL，3.34mmol)溶液和一滴DMF。将混合物温热至室温并搅拌4小时，随后加热至40℃持续30分钟。然后将混合物减压浓缩。将所得残余物重新溶解于THF(4mL)中以制备溶液A。在单独的反应烧瓶中，将氰化铜(I)(374mg，4.18mmol)悬浮于THF(4mL)中并冷却至0℃，然后加入(3-氯-4-氟苯基)溴化镁的THF(0.5M，6.69mL，3.34mmol)溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后添加到溶液A中并在0℃下搅拌2小时，然后温热至室温2小时。将反应混合物在乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液之间分配，并通过垫过滤。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值302.7，观察值302.9。
步骤2：(3-氯-4-氟苯基)(1，1-二氟螺[2.5]辛烷-6-基)甲胺盐酸盐向微波管中加入(3-氯-4-氟苯基)(1，1-二氟螺[2.5]辛烷-6-基)甲酮(506mg，1.672mmol)、乙酸铵(1031mg，13.37mmol)和乙醇(10mL)。将混合物在125℃下微波15分钟并冷却至RT，随后添加氰基硼氢化钠(126mg，2.006mmol)。将反应物在125℃下微波15分钟，然后冷却至室温，并用30mL 10％K2CO3水溶液淬灭，用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物用HCl(2M，2mL)的乙醚溶液处理，并将所得固体滤出，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值303.7，观察值304.0。
步骤3：实施例19A、19B、19C和19D向(3-氯-4-氟苯基)(1，1-二氟螺[2.5]辛烷-6-基)甲胺盐酸盐(160mg，0.527mmol)在CH2Cl2(3mL)中的悬浮液中在0℃下添加三光气(156mg，0.527mmol)和Et3N(0.367mL，2.63mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后添加(R)-3-甲基哌嗪-2-酮(90mg，0.790mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后温热至室温1小时并减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，用(0-4％MeOH/DCM)洗脱，得到混合物，通过SFC(AD-H柱，20％(EtOH+0.2％DIPEA)共溶剂)分离，得到实施例19A(第一洗脱级分)、19B(第二洗脱级分)、19C(第三洗脱级分)和19D(第四洗脱级分)。
实施例19A：LRMS m/z(M+H)：计算值443.9，观察值444.3。1H NMRδ(ppm)(500MHz，氯仿-d)：7.31(d，J＝6.8Hz，1H)，7.15-7.11(m，2H)，6.19(d，J＝15.9Hz，1H)，4.92(s，1H)，4.64(t，J＝8.2Hz，1H)，4.43(s，1H)，4.22(d，J＝12.7Hz，1H)，3.51(td，J＝11.5，4.2Hz，1H)，3.37-3.29(m，1H)，3.14(ddd，J＝14.4，11.2，3.6Hz，1H)，2.02-1.93(m，1H)，1.72-1.60(m，4H)，1.48(dd，J＝7.0，4.2Hz，3H)，1.29-1.18(m，3H)，1.07(dt，J＝20.4，7.7Hz，3H)。
实施例19B：LRMS m/z(M+H)：计算值443.9，观察值444.3。1H NMRδ(ppm)(500MHz，氯仿-d)：7.31(d，J＝6.5Hz，1H)，7.16-7.11(m，2H)，6.02(s，1H)，4.81(s，1H)，4.66(t，J＝8.4Hz，1H)，4.39(d，J＝6.5Hz，1H)，4.22(d，J＝14.6Hz，1H)，3.56-3.47(m，1H)，3.36-3.29(m，1H)，3.15(ddd，J＝14.5，11.2，3.7Hz，1H)，1.98(d，J＝12.6Hz，1H)，1.73-1.59(m，4H)，1.48(d，J＝7.1Hz，3H)，1.29-1.21(m，4H)，0.99(td，J＝7.9，3.8Hz，2H)。
实施例19C：LRMS m/z(M+H)：计算值443.9，观察值444.3。1H NMRδ(ppm)(500MHz，氯仿-d)：7.34(d，J＝6.9Hz，1H)，7.18-7.05(m，2H)，5.99(s，1H)，4.96(s，1H)，4.68(t，J＝8.0Hz，1H)，4.41(d，J＝6.8Hz，1H)，4.28(d，J＝12.9Hz，1H)，3.47(td，J＝11.6，4.3Hz，1H)，3.30(d，J＝11.8Hz，1H)，3.16(ddd，J＝14.5，11.3，3.7Hz，1H)，1.92(d，J＝13.1Hz，1H)，1.77-1.58(m，4H)，1.56(d，J＝7.1Hz，3H)，1.51(d，J＝15.2Hz，1H)，1.30-1.08(m，3H)，1.06(t，J＝8.6Hz，2H)。
实施例19D：LRMS m/z(M+H)：计算值443.9，观察值444.3。1H NMRδ(ppm)(500MHz，氯仿-d)：7.38(s，1H)，7.19-7.09(m，2H)，6.06(s，1H)，5.12(s，1H)，4.66(s，1H)，4.43(s，1H)，4.29(d，J＝12.3Hz，1H)，3.47(t，J＝11.0Hz，1H)，3.30(d，J＝11.5Hz，1H)，3.16(t，J＝12.1Hz，1H)，1.97(d，J＝12.6Hz，1H)，1.80-1.58(m，4H)，1.55(d，J＝6.9Hz，3H)，1.29-1.20(m，4H)，0.99(t，J＝8.6Hz，2H)。
实施例20A、20B、20C和20D
(R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(20A)、(R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(20B)、(R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(顺式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(20C)和(R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(顺式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(20D)
步骤1：(3-氯-2，4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)环丁基)甲酮向3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酸(1.00g，5.95mmol)的CH2Cl2(15mL)的溶液中在0℃下添加(COCl)2的DCM(2M，3.57mL，7.14mmol)溶液和一滴DMF。将混合物温热至室温并在室温下搅拌4小时。然后减压浓缩混合物，并将所得残余物再溶解于THF(6mL)中以制备溶液A。在另一个烧瓶中，将2-氯-1，3-二氟-4-碘苯(2.449g，8.92mmol)溶解在THF(20mL)中，冷却至-20℃，然后添加异丙基氯化镁-锂氯化物复合物的THF(1.3M，6.86mL，8.92mmol)溶液。将混合物在-20℃下搅拌2小时，然后温热至0℃，随后添加氰化铜(I)(1.066g，11.90mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后添加溶液A。将反应物在0℃下维持2小时，温热至室温1小时，然后在乙酸乙酯和饱和NH4Cl水溶液之间分配，并通过垫过滤。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值298.6，观察值299.1。
步骤2：(R，E)-N-((3-氯-2，4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)环丁基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺向微波管中装入(3-氯-2，4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)环丁基)甲酮(1.7g，5.69mmol)、(R)-(+)-2-甲基-2-丙亚磺酰胺(1.035g，8.54mmol)和四乙氧基钛(10.46mL，11.39mmol)。将反应混合物在105℃微波1小时，然后冷却至RT并倒入H2O(30mL)和50ml乙酸乙酯(50mL)中。将混合物搅拌10分钟，然后通过垫过滤。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值401.8，观察值402.3。
步骤3：(R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(异构体A)、(R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(顺式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(异构体B-1)、(R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(顺式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(异构体B-2)和(R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(异构体C)向(R，E)-N-((3-氯-2，4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)环丁基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.2g，5.48mmol)的THF(10mL)和MeOH(2mL)的溶液中在0℃下添加NaBH4(0.207g，5.48mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时，然后温热至室温1小时并在乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，用(0-40％乙酸乙酯/己烷)洗脱，得到混合物，通过SFC(AD-H柱，10％MeOH共溶剂)分离得到异构体A(第一洗脱级分)、异构体B(第二洗脱级分)和异构体C(第三洗脱级分)。通过SFC(IF-H柱，30％EtOH与0.25％DIPEA共溶剂)进一步分离异构体B，得到异构体B-1(第一洗脱级分)和异构体B-2(第二洗脱级分)。
步骤4：(S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲胺盐酸盐将(R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)-环丁基)-甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(异构体A，125mg，0.310mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液冷却至0℃，然后添加HCl的1，4-二噁烷(4M，1mL，4mmol)溶液。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后减压浓缩。将所得残余物用乙醚(2x5mL)洗涤并过滤，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值299.7，观察值300.2。
步骤5：实施例20A向(S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲胺盐酸盐(59mg，0.197mmol)在CH2Cl2(4mL)中的悬浮液中在0℃下添加三光气(58.4mg，0.197mmol)和Et3N(0.082ml，0.591mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时，然后添加(R)-3-甲基哌嗪-2-酮(29.2mg，0.256mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后温热至室温1小时并减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，用(0-4％MeOH/DCM)洗脱，得到实施例20A。LRMS m/z(M+H)：计算值439.8，观察值440.3。1H NMRδ(ppm)(500MHz，氯仿-d)：7.22(q，J＝8.0Hz，1H)，6.97(t，J＝8.2Hz，1H)，6.57(d，J＝28.5Hz，1H)，5.37-5.21(m，1H)，5.01(dd，J＝10.7，8.4Hz，1H)，4.56-4.43(m，1H)，4.18(d，J＝13.2Hz，1H)，3.54-3.43(m，1H)，3.32(d，J＝11.1Hz，1H)，3.20-3.08(m，1H)，3.00-2.82(m，2H)，2.36(d，J＝5.9Hz，1H)，2.28-2.17(m，1H)，2.09(q，J＝9.9，6.9Hz，1H)，1.97-1.88(m，1H)，1.45(d，J＝7.0Hz，3H)。
步骤6：实施例20B、20C和20D实施例20B、20C和20D根据实施例20A的合成程序，使用步骤3中获得的不同异构体作为起始材料来制备。
异构体C给出实施例20B：LRMS m/z(M+H)：计算值439.8，观察值440.3。1H NMRδ(ppm)(500MHz，氯仿-d)：7.22(q，J＝7.5Hz，1H)，6.97(t，J＝8.3Hz，1H)，6.38(d，J＝28.8Hz，1H)，5.24(s，1H)，5.03(dd，J＝10.9，8.2Hz，1H)，4.44(d，J＝6.6Hz，1H)，4.22(d，J＝13.4Hz，1H)，3.45(td，J＝11.5，3.7Hz，1H)，3.30(d，J＝11.7Hz，1H)，3.21-3.11(m，1H)，3.00-2.84(m，2H)，2.37(dt，J＝12.8，6.5Hz，1H)，2.28-2.18(m，1H)，2.11(q，J＝10.1，7.1Hz，1H)，1.99-1.88(m，1H)，1.50(d，J＝7.0Hz，3H)。
异构体B-1给出实施例20C：LRMS m/z(M+H)：计算值439.8，观察值440.3。1H NMRδ(ppm)(500MHz，氯仿-d)：7.21(td，J＝8.2，6.0Hz，1H)，7.02-6.92(m，1H)，6.34(s，1H)，4.98(d，J＝8.0Hz，1H)，4.94-4.87(m，1H)，4.39(q，J＝7.1Hz，1H)，4.17(d，J＝13.6Hz，1H)，3.51(td，J＝11.5，4.2Hz，1H)，3.32(dq，J＝11.7，3.6Hz，1H)，3.15(ddd，J＝14.2，11.1，3.6Hz，1H)，2.83(dt，J＝17.6，8.8Hz，1H)，2.72(p，J＝8.9Hz，1H)，2.35(dtd，J＝11.9，8.3，3.7Hz，1H)，2.16-2.06(m，1H)，2.06-1.98(m，1H)，1.93-1.85(m，1H)，1.48(d，J＝7.1Hz，3H)。
异构体B-2给出实施例20D：LRMS m/z(M+H)：计算值439.8，观察值440.3。1H NMRδ(ppm)(500MHz，氯仿-d)：7.25-7.19(m，1H)，7.00-6.93(m，1H)，6.35(s，1H)，5.19(s，1H)，4.97(t，J＝8.8Hz，1H)，4.42(q，J＝6.9Hz，1H)，4.24(d，J＝12.8Hz，1H)，3.46(td，J＝11.6，4.2Hz，1H)，3.34-3.27(m，1H)，3.16(ddd，J＝14.3，11.2，3.6Hz，1H)，2.83(dt，J＝17.6，8.8Hz，1H)，2.74(p，J＝9.0Hz，1H)，2.31(dtd，J＝11.9，8.2，3.8Hz，1H)，2.16-2.09(m，1H)，2.04(ddd，J＝12.0，8.1，3.8Hz，1H)，1.97-1.88(m，1H)，1.52(d，J＝7.1Hz，3H)。
表3根据实施例20A、20B、20C和20D的合成程序，使用适当的起始材料和试剂制备以下实施例
实施例26
N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺
在0℃下向(S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲胺盐酸盐(70mg，0.208mmol)的CH2Cl2(3ml)的溶液中添加Et3N(0.116mL，0.833mmol)和三光气(61.8mg，0.208mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，并添加哌嗪-2-酮(27.1mg，0.271mmol)。然后将反应混合物在0℃下搅拌1小时，温热至室温1小时并减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，用(0-4％MeOH/DCM)洗脱，得到实施例26。LRMS m/z(M+H)：计算值425.8，观察值426.4。1H NMRδ(ppm)(500MHz，氯仿-d)：7.22(q，J＝8.1Hz，1H)，6.98(t，J＝8.3Hz，1H)，6.51(d，J＝23.9Hz，1H)，5.03(dd，J＝10.8，7.9Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.68(t，J＝5.1Hz，2H)，3.43(s，2H)，3.04-2.84(m，2H)，2.37(q，J＝9.7，6.5Hz，1H)，2.28-2.18(m，1H)，2.09(d，J＝13.5Hz，1H)，2.00-1.83(m，2H)。
实施例27A和27B
(R或S)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-环丙基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺和(S或R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-环丙基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺
在0℃下，向(S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲胺盐酸盐(95.8mg，0.285mmol)的CH2Cl2(4mL)中溶液添加Et3N(0.199mL，1.425mmol)和三光气(85mg，0.285mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时并添加3-环丙基哌嗪-2-酮(51.9mg，0.371mmol)。在0℃下搅拌1小时后，将反应温热至室温1小时并减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，用(0-4％MeOH/DCM)洗脱，得到异构体混合物，将其通过SFC(OD-H柱，30％MeOH共溶剂)进一步分离，得到实施例27A(第一洗脱级分)和27B(第二洗脱级分)。
实施例27A：LRMS m/z(M+H)：计算值465.8，观察值466.4。1H NMRδ(ppm)(500MHz，氯仿-d)：7.21(td，J＝8.2，6.0Hz，1H)，6.98(t，J＝8.3Hz，1H)，6.52(s，1H)，5.11(d，J＝8.3Hz，1H)，5.03-4.96(m，1H)，4.15(d，J＝6.8Hz，1H)，4.03(d，J＝13.2Hz，1H)，3.51-3.43(m，1H)，3.42-3.30(m，2H)，2.94(dq，J＝9.9，5.1Hz，1H)，2.86(dt，J＝16.5，8.5Hz，1H)，2.37(d，J＝6.3Hz，1H)，2.28-2.17(m，1H)，2.11(s，1H)，1.94-1.84(m，1H)，1.27-1.21(m，1H)，0.66(dt，J＝9.5，4.7Hz，1H)，0.57(ddt，J＝12.9，8.5，4.9Hz，2H)，0.47(q，J＝7.4，5.3Hz，1H)。
实施例27B：LRMS m/z(M+H)：计算值465.8，观察值466.4。1H NMRδ(ppm)(500MHz，氯仿-d)：7.20(td，J＝8.2，6.0Hz，1H)，7.01-6.92(m，1H)，6.66(s，1H)，5.22(d，J＝8.0Hz，1H)，5.04(dd，J＝11.0，8.0Hz，1H)，4.18-4.08(m，2H)，3.47-3.39(m，1H)，3.38-3.31(m，2H)，2.95(ddt，J＝14.7，9.8，5.0Hz，1H)，2.86(dt，J＝16.7，8.7Hz，1H)，2.36(dt，J＝12.8，6.5Hz，1H)，2.29-2.20(m，1H)，2.11(dq，J＝13.4，7.0，6.2Hz，1H)，1.99-1.88(m，1H)，1.32-1.27(m，1H)，0.74-0.67(m，1H)，0.61(ddt，J＝21.8，8.3，4.3Hz，2H)，0.51(dq，J＝10.1，5.1Hz，1H)。
实施例28A和28B
(2R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺和(2R)-N-((S)(3-氯-2，4-二氟苯基)(螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺
实施例28A：(2R)-N-((R或S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺在0℃下向二乙基锌的己烷(1M，2.215mL，2.215mmol)溶液在CH2Cl2(5mL)的溶液中滴加在CH2Cl2(500μL)中的TFA(0.171mL，2.215mmol)。将混合物搅拌1小时，然后添加二碘甲烷(0.179mL，2.215mmol)。然后40分钟后，添加(2R)-N-((R或S)(3-氯-2，4-二氟苯基)(3-亚甲基-环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(实施例25A，170mg，0.443mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液。将反应搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，用(0-3％MeOH/CH2Cl2)洗脱，得到实施例28A。LRMSm/z(M+H)：计算值397.9，观察值398.3。1HNMRδ(ppm)(500MHz，氯仿-d)：7.21(q，J＝8.1Hz，1H)，6.95(t，J＝8.4Hz，1H)，6.35(s，1H)，5.00(dq，J＝15.4，7.6Hz，2H)，4.38(q，J＝7.1Hz，1H)，4.18(d，J＝15.3Hz，1H)，3.56-3.45(m，1H)，3.35-3.27(m，1H)，3.14(ddd，J＝14.2，11.2，3.6Hz，1H)，2.86(h，J＝7.1Hz，1H)，2.28-2.15(m，1H)，2.08(d，J＝8.3Hz，1H)，2.01-1.94(m，1H)，1.83(dd，J＝11.5，6.6Hz，1H)，1.48(t，J＝7.0Hz，3H)，0.53-0.35(m，4H)。
实施例28B：(2R)-N-((S或R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺实施例28B是根据实施例28A的合成程序，使用实施例25B作为起始材料来制备。LRMSm/z(M+H)：计算值397.9，观察值398.3。1HNMRδ(ppm)(500MHz，氯仿-d)：7.25-7.19(m，1H)，6.95(q，J＝8.3，7.6Hz，1H)，6.46(s，1H)，5.07(d，J＝6.5Hz，2H)，4.39(q，J＝6.9Hz，1H)，4.23(d，J＝13.4Hz，1H)，3.45(td，J＝11.5，4.2Hz，1H)，3.31-3.26(m，1H)，3.19-3.12(m，1H)，2.87(d，J＝8.1Hz，1H)，2.24-2.17(m，1H)，2.13-2.07(m，1H)，2.02-1.94(m，1H)，1.87(dd，J＝11.5，6.7Hz，1H)，1.51(d，J＝7.1Hz，3H)，0.44(t，J＝9.5Hz，4H)。
实施例29A和29B
(2R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(二氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺和(2R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(二氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺
步骤1：(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(二氟甲基)环丁基)甲酮向3-(二氟甲基)环丁烷-1-甲酸(1.00g，6.66mmol)的CH2Cl2(15mL)的溶液中在0℃下加入(COCl)2的CH2Cl2(2M，3.66mL，7.33mmol)溶液和一滴DMF。将混合物温热至室温4小时，然后减压浓缩。将所得残余物溶解于THF(6mL)中以制备溶液A。在单独的烧瓶中，将2-氯-1，3-二氟-4-碘苯(2.74g，9.99mmol)的THF(20mL)溶液冷却至-20℃，然后添加异丙基氯化镁-氯化锂络合物的THF(1.3M，7.69mL，9.99mmol)溶液。将所得混合物在-20℃搅拌2小时，然后温热至0℃，随后添加氰化铜(I)(1.193g，13.32mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后添加溶液A。将反应在0℃下维持2小时，然后温热至RT持续1小时，并用饱和NH4Cl水溶液(40mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，用(0-20％乙酸乙酯/己烷)洗脱，得到反式/顺式混合物，通过SFC(AD-H柱，10％MeOH共溶剂)分离得到标题化合物(反式异构体，SFC的第二洗脱级分)。LRMS m/z(M+H)：计算值280.6，观察值281.3。
步骤2：(R)-N-((E)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(二氟甲基)环丁基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺向微波管中装入(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(二氟甲基)环丁基)甲酮(180mg，0.641mmol)、(R)-2-甲基-2丙亚磺酰胺(117mg，0.962mmol)、四乙氧基钛(0.403mL，1.924mmol)和甲苯(1.5mL)。将混合物在105℃微波1小时，然后冷却至RT，接着添加H2O(20mL)和乙酸乙酯(20mL)。将混合物搅拌10分钟，然后通过垫过滤。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值383.8，观察值384.3。
步骤3：(R)-N-((3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(二氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺向(R)-N-((E)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(二氟甲基)环丁基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(246mg，0.641mmol)的THF(4mL)和水(200μL)的溶液中在-78℃下添加NaBH4(72.7mg，1.923mmol)。将混合物在-78℃搅拌3h，然后逐渐温热至RT并在乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值385.8，观察值386.4。
步骤4：(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(二氟甲基)环丁基)甲胺盐酸盐在0℃下向(R)-N-((3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(二氟-甲基)环丁基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(167mg，0.433mmol)在CH2Cl2(1mL)的溶液添加HCl的1，4-二噁烷(4M，1mL，4.00mmol)溶液。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后在减压下再次浓缩。将所得残余物用乙醚(2x8mL)洗涤，并过滤，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值281.7，观察值282.3。
步骤5：实施例29A和29B在0℃下向(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(二氟甲基)环丁基)甲胺盐酸盐(130mg，0.462mmol)在DCM(5mL)的溶液中添加Et3N(0.257mL，1.846mmol)和三光气(137mg，0.462mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后添加(R)-3-甲基哌嗪-2-酮(52.7mg，0.462mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在1小时内温热至RT，并在减压下浓缩反应混合物。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，用(0-4％MeOH/DCM)洗脱，得到异构体混合物，将其通过SFC(AD-H柱，20％EtOH共溶剂)进一步分离，得到实施例29A(第一洗脱级分)和29B(第二洗脱级分)。
实施例29A：LRMS m/z(M+H)：计算值421.8，观察值422.5。1H NMRδ(ppm)(500MHz，DMSO-d6)：7.20(d，J＝5.6Hz，1H)，6.97(t，J＝8.3Hz，1H)，5.86(td，J＝57.1，3.7Hz，1H)，4.96(s，1H)，4.37(s，1H)，4.20-4.15(m，1H)，3.51(td，J＝11.3，4.0Hz，1H)，3.36-3.29(m，1H)，3.16(t，J＝12.2Hz，1H)，2.75(d，J＝40.6Hz，2H)，2.28(d，J＝6.0Hz，1H)，2.19-2.09(m，1H)，2.01(s，1H)，1.90-1.78(m，1H)，1.48(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例29B：LRMS m/z(M+H)：计算值421.8，观察值422.5。1H NMRδ(ppm)(500MHz，DMSO-d6)：7.21(q，J＝7.0Hz，1H)，6.97(t，J＝8.3Hz，1H)，6.24(s，1H)，5.86(td，J＝57.1，3.7Hz，1H)，5.05-4.99(m，1H)，4.39(s，1H)，4.22(d，J＝13.4Hz，1H)，3.54-3.41(m，1H)，3.30(d，J＝9.8Hz，1H)，3.17(t，J＝10.9Hz，1H)，2.87-2.63(m，2H)，2.28(dt，J＝12.2，6.0Hz，1H)，2.12(dd，J＝17.8，10.9Hz，1H)，2.01(s，1H)，1.90-1.81(m，1H)，1.73(s，1H)，1.51(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例30A和30B
(2R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺和(2R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺
步骤1：N-甲氧基-N-甲基-3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺在N2下于25℃下向3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(300mg，1.666mmol)在DCM(12mL)的混合物中添加CDI(540mg，3.33mmol)。将混合物在N2下于25℃下搅拌1小时，然后添加N，O-二甲基羟胺盐酸盐(244mg，2.498mmol)和三乙胺(0.696mL，5.00mmol)。将反应混合物在N2下于25℃下搅拌12小时，然后减压浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱法纯化(12gSilica Flash Column，洗脱剂10-50％乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.67(s，3H)，3.18(s，3H)，2.48-2.07(m，6H)。
步骤2：(3-氯-2，4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲酮在N2下于0℃下经2小时向1-溴-3-氯-2，4-二氟苯(856mg，3.76mmol)在THF(2mL)的混合物中添加异丙基氯化镁(2.90mL，3.76mmol，1.3M甲苯溶液)。然后在0℃下添加N-甲氧基-N-甲基-3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(280mg，1.255mmol)并将反应在N2下于20℃搅拌16小时。然后将反应混合物溶解于水(20mL)和EtOAc(20mL)中。分离有机层并用EtOAc(3x20mL)反萃取水层。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空蒸发。将所得残余物通过制备型TLC(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝9/1)纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.62-7.67(m，1H)，7.07-7.11(m，1H)，2.41(s，6H)。
步骤3：(3-氯-2，4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲胺在25℃下向(3-氯-2，4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲酮(120mg，0.386mmol)和乙酸铵(447mg，5.79mmol)在EtOH(2mL)的混合物中添加氰基硼氢化钠(36.4mg，0.579mmol)。将反应在微波下于130℃下搅拌10分钟。然后将反应混合物浓缩以除去大部分EtOH，用2N NaOH处理直至pH＞10，并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物。LRMS m/z(M-16)：计算值311.1，观察值294.9。
步骤4：实施例30A和30B将CDI(62.4mg，0.385mmol)和(3-氯-2，4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲胺(100mg粗品)在DCM(2mL)的混合物在20℃下搅拌1小时。然后添加(R)-3-甲基哌嗪-2-酮(47.6mg，0.417mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌16小时。然后通过反相HPLC(75∶25至45∶55；水(0.1％TFA)：MeCN(0.1％TFA))纯化混合物，得到异构体混合物，将其通过SFC(AD-H柱，5％-40％EtOH含0.05％DEA共溶剂)进一步分离，得到实施例30A(第一洗脱级分)和30B(第二洗脱级分)。
实施例30A：LRMS m/z(M+H)：计算值451.1，观察值452.0。1H NMRδ(ppm)(500MHz，CD3OD-d4)：7.27-7.42(m，1H)，7.11-7.15(m，1H)，6.66-6.68(m，1H)，5.34-5.36(m，1H)，4.65(d，J＝7.0Hz，1H)，3.94-4.14(m，1H)，3.20-3.42(m，3H)，1.89(s，6H)，1.41(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例30B：LRMS m/z(M+H)：计算值451.1，观察值452.0。1H NMRδ(ppm)(500MHz，CD3OD-d4)：7.24-7.41(m，1H)，7.14(t，J＝8.4Hz，1H)，5.35(s，1H)，4.42-4.69(m，1H)，3.90-4.13(m，1H)，3.34-3.43(m，1H)，3.24-3.30(m，2H)，1.90(s，6H)，1.41(d，J＝7.0Hz，3H)。
表4根据实施例30A和30B的合成程序，使用适当的起始材料和试剂制备以下实施例
实施例36A、36B、36C和36D
(2R)-N-((R)-(4-氟-3-甲基苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺、(2R)-N-((S)-(4-氟-3-甲基苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺、(2R)-N-((R)-(4-氟-3-甲基苯基)(顺式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺和(2R)-N-((S)-(4-氟)-3-甲基苯基)(顺式-4-(三氟甲基)环己基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺
步骤1：N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺在0℃下向4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酸1(4g，20.39mmol)和HATU(11.63g，30.6mmol)在DMF(40mL)的混合物中添加N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.98g，30.6mmol)中。将所得混合物在20℃下搅拌2小时。然后添加水(300mL)并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。减压蒸发滤液，并将得到的粗产物通过快速硅胶色谱法(12gSilica Flash Column，洗脱液13％石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值339.1，观察值240.1。
步骤2：(4-氟-3-甲基苯基)(4-(三氟甲基)环己基)甲酮向N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺(500mg，2.090mmol)在THF(3mL)的混合物中在0℃下添加(4-氟-3-甲基苯基)溴化镁(13.79ml，6.90mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌18小时。然后添加水(15mL)并用乙酸乙酯(2x8mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发滤液。将所得粗产物通过快速硅胶色谱法纯化(12gSilica Flash Column，4％石油醚/乙酸乙酯洗脱液)，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值288.1，观察值289.1。
步骤3：(4-氟-3-甲基苯基)(4-(三氟甲基)环己基)甲胺将NH4OAc(802mg，10.41mmol)和NaBH3CN(65.4mg，1.041mmol)添加至微波瓶中的(4-氟-3-甲基苯基)(4-(三氟甲基)环己基)甲酮(200mg，0.694mmol)的EtOH(4mL)的溶液中。将反应混合物在微波反应器中于130℃下搅拌并加热15分钟。然后将反应混合物浓缩以除去大部分EtOH，用2N NaOH处理直至pH＞10，并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值289.1，观察值290.1。
步骤4：实施例36A、36B、36C和36D将(4-氟-3-甲基苯基)(4-(三氟甲基)环己基)甲胺(150mg粗品)、CDI(168mg，1.037mmol)和DIEA(0.272mL，1.555)在DMF(1mL)的混合物在20℃下搅拌1小时，然后添加(R)-3-甲基哌嗪-2-酮(71.0mg，0.622mmol)的DMF(0.5mL)溶液。将所得混合物在20℃下搅拌1小时，然后通过反相HPLC(53∶47至33∶67；水(0.1％TFA)：MeCN(0.1％TFA))纯化，然后冻干，得到异构体混合物，通过SFC(OD-H柱，40％EtOH共溶剂)分离该混合物，得到实施例36A(第一洗脱级分)、36B(第二洗脱级分)、36C(第三洗脱级分)和36D(第四洗脱级分)。
实施例36A：LRMS m/z(M+H)：计算值429.2，观察值430.3。1H NMRδ(ppm)(500MHz，氯仿-d)：7.89(br s，1H)，7.16-7.18(m，1H)，7.09-7.15(m，1H)，6.99-7.06(m，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，4.46(q，J＝7.2Hz，1H)，4.31(t，J＝9.6Hz，1H)，3.88-3.95(m，1H)，2.93-3.15(m，3H)，2.19(m，4H)，2.00-2.05(m，1H)，1.89-1.93(m，1H)，1.70-1.76(m，1H)，1.59-1.63(m，1H)，0.82-1.26(m，8H)。
实施例36B：LRMS m/z(M+H)：计算值429.2，观察值430.3。1H NMRδ(ppm)(500MHz，氯仿-d)：7.19-7.24(m，1H)，7.18(t，J＝6.5Hz，1H)，6.99(t，J＝9.0Hz，1H)，4.83-4.89(m，2H)，4.56(q，J＝7.0Hz，1H)，4.01-4.61(m，1H)，3.17-3.32(m，3H)，2.28(s，3H)，2.19-2.23(m，1H)，2.10(td，J＝4.5，11.5Hz，1H)，1.88-1.97(m，1H)，1.72-1.81(m，2H)，1.64-1.72(m，1H)，1.55-1.64(m，2H)，1.42(d，J＝7.0Hz，3H)，1.30-1.40(m，1H)，1.26(dd，J＝4.5，13.5Hz，1H)。
实施例36C：LRMS m/z(M+H)：计算值429.2，观察值430.3。1H NMRδ(ppm)(500MHz，氯仿-d)：7.19-7.24(m，1H)，7.16-7.19(m，1H)，7.00(t，J＝9.0Hz，1H)，4.84-4.89(m，2H)，4.54(q，J＝7.0Hz，1H)，3.99-4.08(m，1H)，3.28-3.31(m，1H)，3.16-3.27(m，2H)，2.28(s，3H)，2.19-2.22(m，1H)，2.11(m，1H)，1.88-1.96(m，1H)，1.71-1.81(m，2H)，1.63-1.70(m，1H)，1.55-1.63(m，2H)，1.35(d，J＝7.0Hz，4H)。
实施例36D：LRMS m/z(M+H)：计算值429.2，观察值430.3。1H NMRδ(ppm)(500MHz，氯仿-d)：7.05(d，J＝7.5Hz，1H)，6.99-7.02(m，1H)，6.86(t，J＝9.0Hz，1H)，4.43(q，J＝7.0Hz，1H)，4.29(d，J＝10.0Hz，1H)，3.88-3.96(m，1H)，3.16-3.21(m，1H)，3.05-3.16(m，2H)，2.15(s，3H)，2.04-2.08(m，1H)，1.93-2.03(m，1H)，1.86-1.93(m，1H)，1.72-1.78(m，1H)，1.56-1.66(m，1H)，1.25(d，J＝7.0Hz，5H)，0.93-1.14(m，2H)，0.79-0.84(m，1H)
表5根据实施例36A、36B、36C和36D的合成程序，使用适当的起始材料和试剂制备以下实施例
实施例44A、44B、44C和44D
(2R)-N-((R或S)-(3-氯-4-氟苯基)(顺式-3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(44A)、(2R)-N-((S或R)-(3-氯-4-氟苯基)(顺式-3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(44B)、(2R)-N-((R或S)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(44C)和(2R)-N-((S或R)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(44D)
步骤1：3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁烷-1-甲酸苄酯向NaH(0.389g，9.72mmol)在THF(10mL)中的悬浮液中添加3-羟基环丁烷-1-甲酸苄酯(1.67g，8.10mmol)，在0℃下持续10分钟。然后添加三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(1.231mL，8.91mmol)并将混合物在20℃下搅拌16小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将所得残余物通过制备型TLC(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1/10，v/v)纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35-7.38(m，5H)，5.14-5.16(m，2H)，4.34(q，J＝6.5Hz，1H)，3.70-3.78(m，2H)，3.06-3.14(m，1H)，2.51-2.63(m，2H)，2.29-2.38(m，2H)。
步骤2：3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁烷-1-甲酸向3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁烷-1-甲酸苄酯(550mg，1.908mmol)的MeOH(10mL)的溶液中在N2气氛下添加Pd/C(203mg)。将反应混合物脱气并用H2回填(三次)，并将反应物在H2(15psi)下于20℃下搅拌12小时。然后滤出催化剂，减压浓缩滤液，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.05(br s，1H)，4.35(q，J＝6.5Hz，1H)，3.66-3.85(m，2H)，3.01-3.17(m，1H)，2.56-2.64(m，2H)，2.31-2.45(m，2H)。
步骤3：N-甲氧基-N-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁烷-1-甲酰胺在20℃下向3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁烷-1-甲酸(370mg，1.867)在DCM(5mL)的溶液中添加CDI(303mg，1.867mmol)。将混合物搅拌1小时，然后添加TEA(0.521mL，3.73mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(182mg，1.867mmol)。将反应混合物在20℃下再搅拌12小时，然后添加水(10mL)。用DCM(3x5mL)萃取反应混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发滤液，得到标题化合物。LRMS m/z(M-16)：计算值241.1，观察值242.1。
步骤4：(3-氯-4-氟苯基)(3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁基)甲酮在0℃下向4-溴-2-氯-1-氟苯的THF(2mL)的溶液中添加异丙基氯化镁的THF(2M，1.741mL，3.48mmol)溶液。将反应混合物在20℃下搅拌1小时，然后添加N-甲氧基-N-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-环丁烷-1-甲酰胺(420mg粗品)在THF(1mL)的混合物。将反应混合物在20℃下搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭并用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发溶剂。将所得残余物通过快速硅胶色谱法纯化(12gSilicaFlash Column，洗脱剂4％乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.02-8.08(m，1H)，7.88-7.96(m，1H)，7.37(t，J＝8.8Hz，1H)，4.09-4.24(m，1H)，3.96-4.09(m，1H)，3.86(q，J＝9.2Hz，2H)，2.56-2.64(m，2H)，2.37-2.48(m，2H)。
步骤5：(3-氯-4-氟苯基)(3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁基)甲胺在20℃下向(3-氯-4-氟苯基)(3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁基)甲酮(250mg，0.805mmol)、NH4OAc(930mg，12.07mmol)在EtOH(3mL)的混合物中添加NaBH3CN(76mg，1.207mmol)。将混合物在微波(Biotage Initiator)下于130℃下搅拌10分钟。然后将反应混合物浓缩以除去大部分EtOH，用2NNaOH处理直至pH＞12，并用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值311.1，观察值312.0。
步骤6：(2R)-N-((3-氯-4-氟苯基)(顺式-3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(异构体A)和(2R)-N-((3-氯-4-氟苯基)(反式-3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(异构体B)将CDI(260mg，1.604mmol)和(3-氯-4-氟苯基)(3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁基)甲胺(250mg粗品)在DMF(3mL)的混合物在20℃下搅拌1小时。然后添加(R)-3-甲基哌嗪-2-酮(101mg，0.882mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌2小时。然后滤出固体并通过反相HPLC(58∶42至28∶72；水(0.1％TFA)：MeCN(0.1％TFA))纯化得到两种异构体：第一洗脱异构体，(2R)-N-((3-氯-4-氟苯基)(顺式-3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(异构体A)。LRMS m/z(M+H)：计算值451.1，观察值452.2。第二洗脱异构体，(2R)-N-((3-氯-4-氟苯基)(反式-3-(2，2，2-三氟乙氧基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(异构体B)。LRMS m/z(M+H)：计算值451.1，观察值452.2。
步骤7：实施例44A、44B、44C和44D异构体A(150mg，0.332rmmol)通过SFC(AS-H柱，30％(EtOH+0.1％NH3H2O)共溶剂)拆分，得到实施例44A(第一洗脱级分)和44B(第二洗脱级分)。
实施例44A：LRMS m/z(M+H)：计算值451.1，观察值452.2。1H NMRδ(ppm)(500MHz，CD3OD-d4)：7.40-7.46(m，1H)，7.23-7.31(m，1H)，7.17(t，J＝8.5Hz，1H)，4.62-4.68(m，1H)，4.48-4.53(m，1H)，3.95-4.04(m，2H)，3.82(q，J＝9.0Hz，2H)，3.32-3.38(m，1H)，3.17-3.29(m，2H)，2.48-2.55(m，1H)，2.19-2.29(m，1H)，2.11-2.18(m，1H)，1.76-1.82(m，1H)，1.63-1.70(m，1H)，1.36-1.42(m，3H)。
实施例44B：LRMS m/z(M+H)：计算值451.1，观察值452.2。1H NMRδ(ppm)(500MHz，CD3OD-d4)：7.40-7.46(m，1H)，7.23-7.31(m，1H)，7.17(t，J＝8.5Hz，1H)，4.62-4.68(m，1H)，4.56(q，J＝7.2Hz，1H)，4.01-4.07(m，1H)，3.96-4.01(m，1H)，3.82(q，J＝9.0Hz，2H)，3.32-3.36(m，1H)，3.17-3.27(m，2H)，2.48-2.55(m，1H)，2.20-2.27(m，1H)，2.09-2.19(m，1H)，1.76-1.83(m，1H)，1.65-1.72(m，1H)，1.37-1.43(m，3H)。
异构体B(100mg，0.221mmol)通过SFC(OJ-H柱，20％(EtOH+0.1％NH3H2O)共溶剂)拆分，得到实施例44C(第一洗脱级分)和44D(第二洗脱级分)。
实施例44C：LRMS m/z(M+H)：计算值451.1，观察值452.2。1H NMRδ(ppm)(500MHz，CD3OD-d4)：δ7.42-7.48(m，1H)，7.24-7.62(m，1H)，7.15-7.20(m，1H)，4.64-4.70(m，1H)，4.54(q，J＝7.0Hz，1H)，4.27(q，J＝6.0Hz，1H)，4.00-4.07(m，1H)，3.82(q，J＝9.0Hz，2H)，3.32-3.35(m，1H)，3.17-3.26(m，2H)，2.66-2.75(m，1H)，2.21(t，J＝6.5Hz，2H)，1.91-2.01(m，2H)，1.36-1.42(m，3H)。
实施例44D：LRMSm/z(M+H)：计算值451.1，观察值452.2。1H NMRδ(ppm)(500MHz，CD3OD-d4)：δ7.41-7.47(m，1H)，7.23-7.31(m，1H)，7.16-7.21(m，1H)，4.66-4.72(m，1H)，4.48-4.53(m，1H)，4.26(q，J＝6.0Hz，1H)，3.98-4.04(m，1H)，3.81(q，J＝9.0Hz，2H)，3.32-3.36(m，1H)，3.15-3.27(m，2H)，2.67-2.75(m，1H)，2.21(t，J＝6.5Hz，2H)，1.90-2.01(m，2H)，1.34-1.40(m，3H)。
实施例45A和45B
N-((R)-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺和N-((S)-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺
步骤1：3-氯-2-(三氟甲基)-6-乙烯基吡啶在20℃下于N2下向3，6-二氯-2-(三氟甲基)吡啶(2g，9.26mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(1.861g，13.89mmol)和K2CO3(2.56g，18.52mmol)在THF(30mL)和水(3mL)的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(0.339g，0.463mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。然后添加水(3mL)并用DCM(3x15mL)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩，得到标题化合物。LRMSm/z(M+H)：计算值207.5，观察值208.0。
步骤2：5-氯-6-(三氟甲基)吡啶甲醛将3-氯-2-(三氟甲基)-6-乙烯基吡啶(1.922g，9.26mmol)、NMO(2.169g，18.52mmol)和OsO4(4.63mL，0.463mmol)在THF(10mL)和水(5mL)中的的混合物在20℃下搅拌12小时。然后添加NaIO4(5.94g，27.8mmol)并将混合物在20℃下再搅拌2小时。然后添加水(60mL)，并用DCM(3x40mL)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩，得到标题化合物。LRMSm/z(M+H)：计算值209.6，观察值210.0。
步骤3：(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)环己基)甲酮向5-氯-6-(三氟甲基)吡啶甲醛(600mg粗品)、4-甲基-N′-(4-(三氟甲基)亚环己基)苯磺酰肼(1915mg，5.73mmol)在二噁烷(20mL)的溶液中在15℃下添加Cs2CO3(1866mg，5.73mmol)。然后将反应加热至100℃持续12小时，过滤，并浓缩滤液。将所得残余物通过快速硅胶色谱法纯化(20gSilica Flash Column，洗脱剂10％乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDC13)δ8.12-8.18(m，1H)，7.98-8.04(m，1H)，4.02(t，J＝3.6Hz，1H)，2.06-2.20(m，5H)，1.72-1.77(m，4H)。
步骤4：(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)环己基)甲胺在20℃下向(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)环己基)甲酮(130mg，0.361mmol)和NH4OAc(417.89mg)在EtOH(2mL)的混合物中添加NaBH3CN(34.07mg，0.542mmol)。将反应混合物在微波(Biotage Initiator)下于130℃下搅拌10分钟，然后浓缩以除去大部分EtOH，用2NNaOH处理直至pH＞12，并用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值360.1，观察值361.1。
步骤5：N-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺将CDI(90mg，0.554mmol)和(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)环己基)甲胺(100mg粗品)在DMF(1.5mL)的混合物在20℃下搅拌1小时。然后添加哌嗪-2-酮(30.5mg，0.305mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时，然后滤出固体并通过制备型HPLC(53：47至23：67；水(0.1％TFA)：MeCN(0.1％TFA))纯化得到两种异构体：第一洗脱异构体，N-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(反式异构体)。LRMS m/z(M+H)：计算值486.1，观察值487.2。第二洗脱异构体，N-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(顺式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-氧代-哌嗪-1-甲酰胺(顺式异构体)。LRMS m/z(M+H)：计算值486.1，观察值487.1。
步骤6：实施例45A和45B N-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(80mg，0.164mmol)通过手性-SFC(DAICELCHIRALPAK IC柱，30％(EtOH+0.1％NH3H2O)共溶剂)拆分得到实施例45A(第一洗脱级分)和45B(第二洗脱级分)。
实施例45A：LRMS m/z(M+H)：计算值486.1，观察值487.2。1H NMRδ(ppm)(500MHz，CD3OD-d4)：7.99-8.05(m，1H)，7.56-7.62(m，1H)，4.66-4.72(m，1H)，4.05(s，2H)，3.57-3.66(m，2H)，3.33(br s，2H)，2.05-2.13(m，2H)，1.87-2.02(m，3H)，1.28-1.40(m，2H)，1.06-1.27(m，3H)。
实施例45B：LRMS m/z(M+H)：计算值486.1，观察值487.2。1H NMRδ(ppm)(500MHz，CD3OD-d4)：7.99-8.05(m，1H)，7.56-7.62(m，1H)，4.66-4.72(m，1H)，4.05(s，2H)，3.57-3.66(m，2H)，3.33(br s，2H)，2.04-2.14(m，2H)，1.87-2.02(m，3H)，1.27-1.41(m，2H)，1.06-1.26(m，3H)。
表6根据实施例45A和45B的合成程序，使用合适的起始材料和试剂制备以下实施例
实施例47A、47B、47C和47D
(2R)-N-((R或S)-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(顺式-3-(三氟甲基)-环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(47A)、(2R)-N-((R或S)-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(47B)、(2R)-N-((S或R)-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(47C)和(2R)-N-((S或R)-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(顺式-3-(三氟甲基)-环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(，47D)
步骤1：6-溴-3-氯-2-(三氟甲基)吡啶在0℃下向5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(2g，10.18mmol)和溴化铜(II)(3.41g，15.26mmol)在乙腈(20mL)的溶液中添加亚硝酸叔丁酯(2.099g，20.35mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌16小时，然后减压浓缩，用水(20mL)稀释，并用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤。减压浓缩滤液，并通过MPLC(12gSilica Flash Column，0～8％石油醚/EtOAc洗脱液)纯化所得残余物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDC13)δ7.69-7.76(m，1H)，7.61-7.67(m，1H)。
步骤2：(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(3-(三氟甲基)环丁基)甲酮在N2下于-70℃下向6-溴-3-氯-2-(三氟甲基)吡啶(555mg，2.131mmol)的甲苯(6mL)的溶液中添加丁基锂的THF(2.5M，0.796mL，1.989mmol)溶液。将混合物在-70℃下搅拌1小时，然后添加N-甲氧基-N-甲基-3-(三氟甲基)环丁甲酰胺(300mg，1.421mmol)的甲苯(3mL)溶液。将反应温热至0℃，搅拌1小时并用水(20mL)淬灭，用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。将所得残余物通过MPLC(4gSilica Flash Column，0～5％石油醚/EtOAc洗脱液)纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.18-8.23(m，1H)，8.03-8.05(m，1H)，4.19-4.47(m，1H)，2.96-3.10(m，1H)，2.51-2.60(m，4H)。
步骤3：(R，E)-N-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(3-(三氟甲基)环丁基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺向(5-氯-6-(三氟甲基)-吡啶-2-基)(3-(三氟甲基)环丁基)甲酮(400mg，0.808mmol)在甲苯(6ml)的溶液中加入四乙氧基钛(369mg，1.616mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(196mg，1.616mmol)。将混合物在微波仪中于105℃搅拌1小时，然后冷却至RT。将反应混合物按原样用于下一步骤，无需进一步纯化。LRMS m/z(M+H)：计算值434.1，观察值435.1。
步骤4：(R)-N-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺将(R，E)-N-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(3-(三氟甲基)环丁基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(300mg，粗品)的甲苯(6ml)溶液稀释于THF中(6mL)和水(0.05mL)中。然后添加NaBH4(131mg，3.45mmol)并将混合物在-70℃下搅拌1小时。将反应混合物缓慢温热至27℃，并搅拌15小时。然后将混合物用水(10mL)稀释，过滤，并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。将所得残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚∶EtOAc＝2∶1)纯化，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值436.1，观察值437.1。
步骤5：(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(3-(三氟甲基)环丁基)甲胺盐酸盐向(R)-N-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(300mg，0.549mmol)在MeOH(3mL)的溶液中添加HCl/MeOH(4N，3mL)。将混合物在27℃下搅拌1小时，然后减压浓缩，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值332.1，观察值333.1。
步骤6：实施例47A、47B、47C和47D向(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(3-(三氟甲基)环丁基)甲胺盐酸盐(180mg，0.433mmol)在DMF(3.5mL)的溶液中加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮(140mg，0.866mmol)。将反应混合物在27℃下搅拌1小时，然后添加(R)-3-甲基哌嗪-2-酮(51.9mg，0.455mmol)。将所得混合物在27℃下搅拌2小时，然后用MeCN(1mL)稀释并通过制备型HPLC(62：38至32：68；水(0.1％TFA)：MeCN(0.1％TFA))纯化，得到异构体混合物，通过SFC(OJ-H柱，30％(EtOH+0.1％NH3H2O)共溶剂))分离得到第一洗脱异构体，实施例47C(第二洗脱级分)和47D(第三洗脱级分)。第一洗脱异构体通过第二SFC(OJ-H柱，10-30％(EtOH+0.1％NH3H2O)共溶剂))进一步分离，得到实施例47A(第一洗脱级分)和47B(第二洗脱级分)。
实施例47A：LRMS m/z(M+H)：计算值472.1，观察值473.0。1H NMRδ(ppm)(400MHz，氯仿-d)：8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，4.88(d，J＝10.4Hz，1H)，4.50-4.55(m，1H)，3.95-4.12(m，1H)，3.34-3.41(m，1H)，3.19-3.29(m，2H)，2.75-2.99(m，2H)，2.28-2.37(m，1H)，1.96-2.13(m，3H)，1.41(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例47B：LRMS m/z(M+H)：计算值472.1，观察值473.11H NMRδ(ppm)(400MHz，氯仿-d)：8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，4.98(d，J＝11.2Hz，1H)，4.56-4.60(m，1H)，4.04-4.07(m，1H)，3.31-3.34(m，1H)，3.26-3.30(m，2H)，2.96-3.26(m，2H)，2.30-2.35(m，1H)，2.22-2.26(m，2H)，2.12-2.18(m，1H)，1.40(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例47C：LRMS m/z(M+H)：计算值472.1，观察值473.01HNMRδ(ppm)(400MHz，氯仿-d)：8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，4.88(d，J＝10.4Hz，1H)，4.50-4.55(m，1H)，3.95-4.12(m，1H)，3.34-3.41(m，1H)，3.19-3.29(m，2H)，2.75-2.99(m，2H)，2.28-2.37(m，1H)，1.96-2.13(m，3H)，1.43(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例47D：LRMS m/z(M+H)：计算值472.1，观察值473.01H NMRδ(ppm)(400MHz，氯仿-d)：8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，4.97(d，J＝10.4Hz，1H)，4.51-4.56(m，1H)，4.02-4.05(m，1H)，3.32-3.40(m，1H)，3.19-3.28(m，2H)，2.87-3.08(m，2H)，2.30-2.39(m，1H)，2.16-2.27(m，2H)，2.03-2.13(m，1H)，1.41(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例48A、48B、48C和48D
(2R)-N-((R或S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-1-(顺式-3-(三氟甲基)环丁基)乙基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(48A)、(2R)-N-((R或S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-1-(反式-3-(三
氟甲基)环丁基)乙基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(48B)、(2R)-N-((S或R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-1-(顺式-3-(三氟甲基)环丁基)乙基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(48C)和(2R)-N-((S或R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-1-(反式-3-(三氟甲基))环丁基)乙基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(48D)
步骤1：1-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-(三氟甲基)环丁基)乙醇-1-醇在-78℃下将MeMgBr(68.0mg，0.570mmol)添加至(3-氯-4-氟苯基)(3-(三氟甲基)环丁基)甲酮(20mg，0.071mmol)的THF(2.0mL)溶液。将所得混合物缓慢温热至25℃并在25℃下搅拌16小时。然后用饱和NH4cl水溶液(5mL)淬灭反应并用EtOAc(4x8mL)萃取。将合并的EtOAc层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液。将所得残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚：EtOAc＝5：1)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(dd，J＝2.0，7.5Hz，1H)，7.37-7.48(m，1H)，7.26-7.36(m，1H)，2.85-2.87(m，1H)，2.71-2.81(m，1H)，2.41-2.43(m，1H)，1.95-2.12(m，2H)，1.64-1.66(m，1H)，1.38-1.28(m，3H)。
步骤2：2-氯-N-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-(三氟甲基)环丁基)乙基)乙酰胺在25℃下将2-氯乙腈(153mg，2.022mmol)添加到1-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-(三氟甲基)环丁基)1-乙醇(60mg，0.202mmol)在TFA(1.5mL)的溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌16小时，然后浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(TFA)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15-8.39(m，1H)，7.37(t，J＝2.4，6.4Hz，1H)，7.20-7.28(m，1H)，7.11-7.19(m，1H)，3.92-4.08(m，2H)，2.65-3.08(m，2H)，1.93-2.31(m，4H)，1.62-1.68(m，3H)。
步骤3：1-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-(三氟甲基)环丁基)乙-1-胺将2-氯-N-(1-(3-氯-4-氟苯基))-1-(3-(三氟甲基)环丁基)乙基)乙酰胺(55mg，0.148mmol)和硫脲(13.50mg，0.177mmol)在EtOH(2mL)和AcOH(0.400mL)的混合物在110℃下搅拌16小时。然后浓缩混合物，并通过制备型HPLC(，50：50至20：80；水(0.1％TFA)：MeCN(0.1％TFA))纯化，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值295.1，观察值296.1。
步骤4：(2R)-N-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-(三氟甲基)环丁基)乙基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺在0℃下向三光气(25.07mg，0.095mmol)在CH2Cl2(5mL)的溶液中添加DIEA(0.124mL，0.710mmol)。然后添加1-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-(三氟甲基)环丁基)乙-1-胺(70mg，0.237mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后加入(R)-3-甲基哌嗪-2-酮(32.4mg，0.284mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(80∶20至50∶50；水(0.1％TFA)：MeCN(0.1％TFA))纯化，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值435.1，观察值436.1。
步骤5：实施例48A、48B、48C和48D(2R)-N-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-(三氟甲基)环丁基)乙基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(75mg，0.172mmol)通过手性SFC分离(柱：(S，S)-Whelk-O；5％至40％的IPA含0.05％DEA共溶剂)，得到实施例48A(第一洗脱级分)和48B(第二洗脱级分)。第三洗脱级分通过第二SFC(柱：OD-3，5-40％EtOH与0.05％DEA共溶剂)进一步分离，得到实施例48C(第一洗脱级分)和48D(第二洗脱级分)。
实施例48A：LRMS m/z(M+H)：计算值435.1，观察值436.1。1H NMRδ(ppm)(500MHz，氯仿-d)：7.38(dd，J＝2.5，7.0Hz，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.12-7.21(m，1H)，4.53-4.65(m，1H)，3.95(d，J＝13.0Hz，1H)，3.32-3.40(m，1H)，3.17-3.28(m，2H)，3.13-3.15(m，1H)，2.62-2.76(m，1H)，2.12-2.34(m，3H)，2.06-2.08(m，1H)，1.76(s，3H)，1.40(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例48B：LRMS m/z(M+H)：计算值435.1，观察值436.1。1H NMRδ(ppm)(500MHz，氯仿-d)：7.37(dd，J＝2.5，7.0Hz，1H)，7.24-7.26(m，1H)，7.10-7.20(m，1H)，4.55-4.58(m，1H)，3.96-3.98(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，3.20-3.29(m，2H)，2.94-3.05(m，1H)，2.75-2.89(m，1H)，1.98-2.14(m，4H)，1.62(s，3H)，1.41(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例48C：LRMS m/z(M+H)：计算值435.1，观察值436.1。1H NMRδ(ppm)(500MHz，氯仿-d)：7.37(dd，J＝2.5，7.0Hz，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.13-7.19(m，1H)，4.53-4.55(m，1H)，3.93-4.01(m，1H)，3.32-3.41(m，1H)，3.15-3.28(m，3H)，2.67-2.69(m，1H)，2.14-2.32(m，3H)，2.04-2.13(m，1H)，1.69(s，3H)，1.41(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例48D：LRMS m/z(M+H)：计算值435.1，观察值436.1。1H NMRδ(ppm)(500MHz，氯仿-d)：7.36(dd，J＝2.5，7.0Hz，1H)，7.23-7.25(m，1H)，7.12-7.18(m，1H)，4.54-4.56(m，1H)，3.93-4.01(m，1H)，3.32-3.41(m，1H)，3.19-3.29(m，2H)，3.05-3.08(m，1H)，2.84-2.86(m，1H)，1.93-2.05(m，4H)，1.60(s，3H)，1.42(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例49A和49B
(2R)-N-((R)-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺和(2R)-N-((S)-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺
步骤1：(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲酮在0℃下向N-甲氧基-N-甲基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(50mg，0.237mmol)在THF(2mL)的混合物中添加(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)镁溴化物(134mg，0.474mmol)。将混合物在N2下于0℃下搅拌2小时。然后用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭反应并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na28O4干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将所得残余物通过制备型TLC纯化(SiO2，PE：EtOAc＝20：1)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3CN)δ7.73-7.77(m，1H)，7.67-7.73(m，1H)，7.51-7.42(m，1H)，4.05-3.96(m，1H)，3.04-2.79(m，1H)，2.54-2.47(m，2H)，2.46-2.40(m，2H)。
步骤2：(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲醇在20℃下将TEA(0.147mL，1.053mmol)的DMF(1mL)溶液添加至HCOOH(27.0mg，0.587mmol)的DMF(2mL)溶液。将所得混合物在20℃下搅拌10分钟，然后加入(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲酮(60mg，0.173mmol)的DMF(2mL)溶液，然后添加(S，S)-Noyori催化剂(1.098mg，1.726μmol)。将反应混合物在20℃下搅拌16小时，然后用水(10mL)淬灭并用EtOAc(2x5mL)萃取。将合并的EtOAc层用盐水(2x5mL)洗涤，经Na2S04干燥，并过滤。将滤液浓缩，并将得到的残余物通过制备型TLC(PE∶EtOAc＝5∶1)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.23(m，1H)，7.18(td，J＝1.6，10.8Hz，1H)，7.06-7.10(m，1H)，4.66-4.55(m，1H)，2.67(qd，J＝7.6，15.2Hz，1H)，2.36-2.22(m，2H)，2.19-2.11(m，3H)。
步骤3：(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基甲磺酸酯在冰浴冷却下将Ms-Cl(0.279mL，3.58mmol)添加至(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲醇(55mg，0.157mmol)和TEA(0.044mL，0.315mmol)的THF(5mL)溶液中。将反应在20℃下搅拌2.5小时，然后用盐水(10mL)淬灭并用EtOAc(2x5mL)萃取。将合并的EtOAc层经Na28O4干燥，并过滤。浓缩滤液，得到标题化合物。
步骤4：4-(叠氮基(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-氟-1-(三氟甲氧基)苯将NaN3(130mg，2.000mmol)添加到(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基甲磺酸酯(60mg，粗品)在DMF(2.5mL)的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌16小时，然后用水(5mL)淬灭并用EtOAc(4x5mL)萃取。将合并的EtOAc层用盐水(2x10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。浓缩滤液，得到标题化合物。
步骤5：N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-1，1，1-三苯基-15-膦亚胺将PPh3(62.4mg，0.238mmol)添加至4-(叠氮基(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-氟-1-(三氟甲氧基)苯(50mg，粗品)在THF(5mL)和H2O(1mL)的溶液中。将反应混合物在65℃下搅拌16小时，然后浓缩，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值591.2，观察值592.1。
步骤6：(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲胺将NaOH(47.7mg，1.192mmol)添加至N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-1，1，1-三苯基-15-膦亚胺(70.5mg粗品)在MeOH(3mL)的混合物中。将反应混合物在40℃下搅拌3小时，然后减压浓缩。向所得残余物中添加水(10mL)，并用DCM/MeOH(3x5mL，10：1)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并过滤。浓缩滤液，并将所得残余物通过制备型HPLC(70：30至40：60；水(0.1％TFA)：MeCN(0.1％TFA))纯化，得到标题化合物。LRMSm/z(M+H-17)：计算值331.1，观察值315.0。
步骤7：实施例49A和49B将CDI(34.3mg，0.211mmol)和(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲胺(35mg，0.106mmol)在DMF(0.5mmol)的混合物在20℃下搅拌1小时。然后添加(R)-3-甲基哌嗪-2-酮(14.47mg，0.127mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时，然后过滤。滤液通过制备型HPLC(51：49至31：69；水(0.1％TFA)：MeCN(0.1％TFA))纯化，得到异构体混合物，将其通过SFC(AD-H柱，10％EtOH和0.1％NH3H2O共溶剂)进一步分离，得到实施例49A(第一洗脱级分)和49B(第二洗脱级分)。
实施例49A：LRMS m/z(M+H)：计算值471.1，观察值472.2。1H NMRδ(ppm)(500MHz，CD3CN)：7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.20(d，J＝8.5Hz，1H)，6.35(br s，1H)，5.53-5.61(m，1H)，4.75-4.79(m，1H)，4.32(q，J＝7.0Hz，1H)，3.87-3.95(m，1H)，3.23-3.30(m，1H)，3.08-3.19(m，2H)，2.96-3.05(m，1H)，2.72-2.81(m，1H)，2.27-2.36(m，1H)，2.12(brs，1H)，1.96-2.02(m，2H)，1.31(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例49B：LRMS m/z(M+H)：计算值471.1，观察值472.1。1H NMRδ(ppm)(500MHz，CD3CN)：7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，7.26-7.30(m，1H)，7.17-7.25(m，1H)，6.35(br s，1H)，5.53-5.61(m，1H)，4.76-4.80(m，1H)，4.37(q，J＝7.0Hz，1H)，3.90-3.98(m，1H)，3.19-3.27(m，1H)，3.08-3.19(m，2H)，2.95-3.06(m，1H)，2.71-2.83(m，1H)，2.27-2.37(m，1H)，2.12-2.16(m，1H)，1.98-2.04(m，2H)，1.31(d，J＝7.0Hz，3H)。
表7根据实施例49A和49B的合成程序，使用适当的起始材料和试剂制备以下实施例
实施例55A和55B
(2R)-2-甲基-3-氧代-N-((反式-4-(三氟甲基)环己基)((R)-2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺和(2R)-2-甲基-3-氧代-N-((反式-4-(三氟甲基)环己基)((S)-2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺
步骤1：2-溴噻唑-4-甲醛向2-溴噻唑-4-甲酸乙酯(3.4g，14.40mmol)在THF/CH2Cl2(1∶1，30mL)的溶液中滴加DIBAL-H的甲苯溶液(1M，43.2mL，43.2mmol)，以维持温度-78℃。在-78℃下5小时后，用MeOH(5mL)淬灭反应，并将所得混合物倒入冷HCl(1N，20mL)中。用EtOAc(3x20mL)萃取水相，并将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。
步骤2：(2-溴噻唑-4-基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲酮向2-溴噻唑-4-甲醛(0.689g，3.59mmol)在1，4-二噁烷(20mL)的溶液中添加Cs2CO3(1.462g，4.49mmol)和4-甲基-N′-(4-(三氟甲基)亚环己基)苯磺酰肼(1g，2.99mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌2小时，然后用水(20mL)稀释并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得粗产物通过制备型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到标题化合物(第一洗脱的异构体)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.24(s，1H)，3.52-3.59(m，1H)，2.08-2.16(m，1H)，2.01-2.04(m，2H)，1.59-1.72(m，6H)。
步骤3：(反式-4-(三氟甲基)环己基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲酮将(2-溴噻唑-4-基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲酮(50mg，0.146mmol)、2，2--二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(33.7mg，0.175mmol)和CuI(2.78mg，0.015mmol)在DMF(1mL)的混合物在100℃下加热10小时，然后减压浓缩。将所得残余物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(s，1H)，3.54(s，1H)，2.07-2.18(m，3H)，1.47-1.57(m，6H)。
步骤4：(R)-2-甲基-N-((E)-(反式-4-(三氟甲基)环己基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺向微波管中装入(反式-4-(三氟甲基)环己基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲酮(200mg，0.604mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(110mg，0.906mmol)、Ti(OEt)4(275mg，1.207mmol)和甲苯(3ml)。将反应混合物在110℃下微波60分钟，然后冷却至RT，然后添加水(5mL)和EtOAc(10mL)。将混合物搅拌10分钟，然后通过垫过滤。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H-17)：计算值434.1，观察值435.0。
步骤5：(R)-2-甲基-N-(1(反式-4-(三氟甲基)环己基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)丙烷-2-亚磺酰胺将(R)-2-甲基-N-((E)-(反式-4-(三氟甲基)-环己基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(190mg粗品)在THF(2.5ml)和水(0.01mL)的溶液冷却至-78℃，然后添加NaBH4(8.27mg，0.219mmol)。将反应物在-78℃下搅拌5分钟，然后用饱和NaHCO3水溶液(6mL)淬灭并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H-17)：计算值436.1，观察值437.0。
步骤6：(反式-4-(三氟甲基)环己基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲胺盐酸盐将(R)-2-甲基-N-((反式-4-(三氟甲基)环己基)(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(110mg粗品)在HCl-MeOH(3mL)的溶液在20℃下搅拌2小时。然后减压蒸发溶剂，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H-17)：计算值332.1，观察值333.0
步骤7：实施例55A和55B将CDI(29.3mg，0.181mmol)和(反式-4-(三氟甲基)环己基)(2-(三氟甲基)噻唑-4)-基)甲胺盐酸盐(50mg，0.090mmol)在DMF(1mL)的混合物在20℃下搅拌1小时。然后添加(R)-3-甲基哌嗪-2-酮(11.34mg，0.099mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌1小时，然后通过制备型HPLC(50：50至30：70；水(0.1％TFA)：MeCN(0.1％TFA))纯化，得到异构体混合物，将其通过SFC((s，s)WHELK-O1、30％EtOH含0.1％NH3H2O共溶剂)进一步分离，得到实施例55A(第一洗脱级分)和55B(第二洗脱级分)。
实施例55A：LRMS m/z(M+H)：计算值472.1，观察值473.1。1H NMRδ(ppm)(500MHz，CD3OD)：7.71(s，1H)，4.81(d，J＝9.0Hz，1H)，4.55-4.60(m，1H)，4.05(d，J＝14.5Hz，1H)，3.32-3.33(m，1H)，3.20-3.27(m，2H)，2.05-2.15(m，2H)，1.95-2.04(m，2H)，1.91(d，J＝13.0Hz，1H)，1.39-1.41(m，4H)，1.18-1.30(m，2H)，1.11-1.18(m，1H)，1.01-1.10(m，1H)。
实施例55B：LRMS m/z(M+H)：计算值472.1，观察值473.1。1H NMRδ(ppm)(500MHz，CD3OD)：7.70(s，1H)，4.78(d，J＝9.0Hz，1H)，4.51-4.59(m，1H)，4.04(d，J＝13.5Hz，1H)，3.32-3.33(m，1H)，3.18-3.27(m，2H)，2.04-2.16(m，2H)，1.94-2.03(m，2H)，1.87-1.93(m，1H)，1.42(d，J＝14.0Hz，1H)，1.34-1.39(m，3H)，1.28-1.34(m，1H)，1.20-1.28(m，1H)，1.10-1.18(m，1H)，1.01-1.10(m，1H)。
实施例56A、56B、56C和56D
(2R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((3R，6R)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺、(2R)-N-((R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((3S，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺、(2R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((3R，6R)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)
甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺和(2R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((3S，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺
步骤1：N-甲氧基-N-甲基-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺向6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸(300mg，1.514mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(148mg，1.514mmol)和DIPEA(0.80mL，4.58mmol)在DMF(5mL)的搅拌溶液中添加HATU(864mg，2.271mmol)。然后将反应在20℃下搅拌12小时。然后将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，用水(2x20mL)和盐水(10mL)洗涤。将分离的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝3∶1)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.95-4.27(m，2H)，3.57-3.78(m，4H)，3.07-3.29(m，3H)，2.74-2.86(m，0.4H)，2.42-2.55(m，0.6H)，2.09-2.23(m，1H)，1.54-1.89(m，3H)。
步骤2：6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲醛在0℃下向N-甲氧基-N-甲基-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺(300mg，1.244mmol)在CH2Cl2(8mL)的搅拌溶液中添加DIBAL-H的甲苯(1M，2.487mL，2.487mmol)溶液。将反应在0℃下搅拌3小时，然后用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭。将混合物用DCM(20mL)稀释，并用盐水(10mL)洗涤。将分离的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液在0℃下浓缩，得到标题化合物。
步骤3：(R)-2-甲基-N-((E)-(反式-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)亚甲基)-丙烷-2-亚磺酰胺在0℃下向6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲醛(140mg)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(121mg，0.999mmol)在THF(3ml)的搅拌溶液中加入四乙氧基钛(877mg，3.84mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌12小时，然后倒入盐水(10mL)中并用EtOAc(20mL)稀释。将混合物通过垫过滤，并将滤液用盐水(5mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，将其通过制备型TLC(硅胶，石油醚/EtOAc＝5∶1)纯化，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值285.1，观察值286.0。
步骤4：(R)-N-((3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在0℃下向(R)-2-甲基-N-((E)-(反式-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(80mg，0.280mmol)在THF(3.0mL)的搅拌溶液中添加(3-氯-2，4-二氟苯基)溴化镁(0.701mL，0.701mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后用饱和NH4Cl水溶液(5.0mL)淬灭并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值433.1，观察值434.0。
步骤6：(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲胺盐酸盐将(R)-N-((3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(120mg，粗品)和HCl/MeOH(1M，3mL)的混合物在20℃下搅拌5小时。然后减压除去溶剂，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值329.1，观察值329.9。
步骤7：实施例56A、56B、56C和56D在20℃下向(3-氯-2，4-二氟-苯基)(反式-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲胺盐酸盐(80mg，0.243mmol)在DMF(2.0ml)的搅拌溶液中添加CDI(87mg，0.534mmol)。添加完成后，将反应混合物在20℃下搅拌1小时，然后添加(R)-3-甲基哌嗪-2-酮(36.0mg，0.315mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时，然后通过制备型HPLC(62：38至42：58；水(0.1％TFA)：MeCN(0.1％TFA))纯化得到异构体A(第一洗脱级分)和异构体B(第二洗脱级分)。通过SFC(OJ-H柱，25％EtOH含0.1％NH3H2O共溶剂)进一步分离异构体A，得到实施例56A(第一洗脱级分)和56B(第二洗脱级分)。
通过SFC(OJ-H柱，25％EtOH含0.1％NH3H2O共溶剂)进一步分离异构体B，得到实施例56C(第一洗脱级分)和56D(第二洗脱级分)。
实施例56A：LRMS m/z(M+H)：计算值469.1，观察值470.2。1H NMRδ(ppm)(400MHz，CD3OD)：7.36(dd，J＝8.0，6.0Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，4.75-4.81(m，1H)，4.47-4.63(m，2H)，4.00(d，J＝13.2Hz，1H)，3.76-3.84(m，1H)，3.47(d，J＝10.0Hz，1H)，3.33(d，J＝3.2Hz，1H)，3.17-3.24(m，2H)，2.26(d，J＝13.2Hz，1H)，2.07-2.17(m，1H)，1.85-1.94(m，1H)，1.51-1.62(m，1H)，1.34-1.48(m，4H)。
实施例56B：LRMS m/z(M+H)：计算值469.1，观察值470.2。1H NMRδ(ppm)(400MHz，CD3OD)：7.29-7.38(m，1H)，7.11(t，J＝8.8Hz，1H)，4.77(d，J＝10.0Hz，1H)，4.59(s，1H)，4.48(q，J＝6.8Hz，1H)，3.99(d，J＝13.2Hz，1H)，3.76-3.86(m，1H)，3.47(d，J＝10.0Hz，1H)，3.34(d，J＝3.6Hz，1H)，3.16-3.27(m，2H)，2.28(d，J＝13.2Hz，1H)，2.07-2.17(m，1H)，1.89(d，J＝13.2Hz，1H)，1.52-1.63(m，1H)1.28-1.48(m，4H)。
实施例56C：LRMS m/z(M+H)：计算值469.1，观察值470.2。1H NMRδ(ppm)(400MHz，CD3OD)：7.33-7.40(m，1H)，7.08-7.17(m，1H)，4.81(d，J＝10.8Hz，1H)，4.58(s，1H)，4.48-4.56(m，1H)，4.32(d，J＝10.8Hz，1H)，4.00(d，J＝12.8Hz，1H)，3.77-3.86(m，1H)，3.34-3.43(m，1H)，3.19-3.29(m，2H)，2.02-2.15(m，1H)，1.79(d，J＝13.6Hz，1H)，1.25-1.55(m，6H)。
实施例56D：LRMS m/z(M+H)：计算值469.1，观察值470.2。1H NMRδ(ppm)(400MHz，CD3OD)：7.29-7.38(m，1H)，7.11(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，4.78(d，J＝11.2Hz，1H)，4.58(s，1H)，4.46(q，J＝6.8Hz，1H)，4.31(d，J＝11.2Hz，1H)，3.97(d，J＝13.6Hz，1H)，3.74-3.85(m，1H)，3.31-3.39(m，1H)，3.16-3.26(m，2H)，2.09-2.20(m，1H)，1.77(d，J＝11.2Hz，1H)，1.15-1.59(m，6H)。
实施例57A、57B、57C和57D
(2R)-N-(R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-2-(三氟甲基)环丙基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺、(2R)-N-(R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-2-(三氟甲基)环丙基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺、(2R)-N-(S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-2-(三氟甲基)环丙基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺和(2R)-N-(S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-2-(三氟甲基)环丙基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺
步骤1：(E)-4，4，4-三氟-N-甲氧基-N-甲基丁-2-烯酰胺向(E)-4，4，4-三氟丁-2-烯酸(5g，35.7mmol)在DCM(80ml)的溶液中加入N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(18.70ml，107mmol)、EDCI(10.27g，53.5mmol)和N，O-二甲基羟基-胺盐酸盐(5.22g，53.5mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌15小时，然后用水(60mL)稀释并用DCM(2x40mL)萃取。将合并的有机层用HCl(2N，20mL)和盐水(50mL)洗涤。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.09(d，J＝12.4Hz，1H)，6.78-6.86(m，1H)，3.77(s，3H)，3.30(s，3H)。
步骤2：反式-N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺向三甲基碘化亚砜(10.09g，45.9mmol)在DMSO(60ml)的溶液中添加氢化钠(1.835g，45.9mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌1小时，然后添加(E)-4，4，4-三氟-N-甲氧基-N-甲基丁-2-烯酰胺(6g，22.93mmol)的DMSO溶液(30mL)。将所得混合物在20℃下搅拌1小时，然后用水(20mL)稀释并用DCM(2x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过MPLC(12gSilica Flash Column，0～30％石油醚/EtOAc梯度洗脱液)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.77(s，3H)，3.23(s，3H)，2.51-2.59(m，1H)，2.10-2.16(m，1H)，1.34-1.38(m，1H)，0.84-0.88(m，1H)。
步骤3：((3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-2-(三氟甲基)环丙基)甲酮在0℃下向异丙基氯化镁(24.25ml，48.5mmol)在THF(24.25ml)的溶液中添加1-溴-3-氯-2，4-二氟苯(13.24g，58.2mmol)。将混合物在0℃下搅拌2.5小时，然后在0℃下添加反式-N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺(4.5g，19.40mmol)的THF溶液(30mL)。将反应混合物在20℃下搅拌12小时，然后加入饱和NH4Cl水溶液(40mL)，并将混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过MPLC(12gSilica Flash Column，洗脱液0～2％石油醚/EtOAc)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73-7.77(m，1H)，6.96-7.02(m，1H)，2.97-3.02(m，1H)，2.39-2.43(m，1H)，1.56-1.59(m，1H)，1.47-1.51(m，1H)。
步骤4：(R)-N-((Z)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-2-(三氟甲基)环丙基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺向((3-氯-2，4-二氟苯基)-(反式-2-(三氟甲基)环丙基)甲酮(1g，3.51mmol)在甲苯(5ml)的溶液中加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.639g，5.27mmol)和四乙氧基钛(1.202g，5.27mmol)。将反应混合物在微波中于105℃下搅拌30分钟，然后用水(10mL)和EtOAc(10mL)稀释，并过滤。用EtOAc(2x10mL)萃取滤液。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。减压浓缩滤液，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73-7.77(m，1H)，6.96-7.02(m，1H)，2.97-3.02(m，1H)，2.39-2.43(m，1H)，1.56-1.59(m，1H)，1.47-1.51(m，1H).LRMS m/z(M+H)：计算值387.1，观察值388.0。
步骤5：(R)-N-((S或R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-2-(三氟甲基)环丙基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(异构体A)和(R)-N-((R或S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-2-(三氟甲基)环丙基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(异构体B)在-70℃下向(R)-N-((z)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-2-(三氟甲基)-环丙基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1g，粗品)在THF(15mL)和水(1mL)的溶液中添加NaBH4(0.293g，7.74mmol)。将反应混合物在-70℃下搅拌2小时，然后用水(10ml)淬灭并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将所得残余物通过MPLC(12gSilica Flash Column，洗脱剂0～50％石油醚/EtOAc)纯化，得到异构体A(第一洗脱级分)和异构体B(第二级分)。异构体A：LRMS m/z(M+H)：计算值389.1，观察值390.0。异构体B：LRMS m/z(M+H)：计算值389.1，观察值390.0。
步骤6：((S或R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-2-(三氟甲基)环丙基)甲胺盐酸盐(异构体C)将R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)-(反式-2-(三氟甲基)环丙基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(异构体A，200mg，0.513mmol)在HCl/MeOH(4N，3mL)的溶液在29℃下搅拌1小时。然后将反应混合物减压浓缩，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值285.0，观察值285.9。
步骤7：实施例57A、57B、57C和57D向((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)-(反式-2-(三氟甲基)环丙基)甲胺盐酸盐(异构体C，100mg粗品)在DMF(2ml)的溶液中加入三乙胺(70.9mg，0.700mmol)和二(1H-咪唑-1-基)甲酮(114mg，0.700mmol)。将反应物在29℃下搅拌1小时，然后添加(R)-3-甲基哌嗪-2-酮(40.0mg，0.350mmol)，并将混合物在29℃下搅拌1小时。然后将混合物用MeCN(2mL)稀释并通过制备型HPLC(70：30至40：60；水(0.1％TFA)：MeCN(0.1％TFA))纯化得到异构体混合物，将其通过SFC(OJ_H柱，30％EtOH含0.1％NH3H2O共溶剂)进一步分离得到实施例57A(第一洗脱级分)和57B(第二洗脱级分)。
实施例57C和57D是根据实施例57A和57B的合成程序，使用步骤6中的异构体B来制备。实施例57C(第一洗脱级分)和57D(第二洗脱级分)通过SFC(OJ-H柱，30％EtOH含0.1％NH3H2O共溶剂)分离。
实施例57A：LRMS m/z(M+H)：计算值425.1，观察值426.0。1H NMRδ(ppm)(400MHz，CD3OD)：7.45-7.49(m，1H)，7.11-7.16(m，1H)，4.60-4.63(m，1H)，4.51-4.54(m，1H)，4.00-4.03(m，1H)，3.33-3.36(m，1H)，3.25-3.29(m，2H)，1.80-1.89(m，2H)，1.40(d，J＝7.2Hz，3H)，1.01-1.04(m，1H)，0.93-1.00(m，1H).
实施例57B：LRMS m/z(M+H)：计算值425.1，观察值426.0。1H NMRδ(ppm)(400MHz，CD3OD)：77.48-7.52(m，1H)，7.11-7.16(m，1H)，4.55-4.62(m，2H)，4.03-4.07(m，1H)，3.34-3.36(m，1H)，3.20-3.27(m，2H)，1.77-1.87(m，2H)，1.43(d，J＝7.2Hz，3H)，1.03-1.06(m，1H)，0.96-1.02(m，1H)。
实施例57C：LRMS m/z(M+H)：计算值425.1，观察值426.0。1H NMRδ(ppm)(400MHz，CD3OD)：7.43-7.46(m，1H)，7.11-7.16(m，1H)，4.52-4.60(m，2H)，4.00-4.03(m，1H)，3.33-3.36(m，1H)，3.24-3.27(m，2H)，1.72-1.76(m，2H)，1.41(d，J＝7.2Hz，3H)，1.06-1.14(m，2H)。
实施例57D：LRMS m/z(M+H)：计算值425.1，观察值426.0。1H NMRδ(ppm)(400MHz，CD3OD)：7.42-7.45(m，1H)，7.11-7.16(m，1H)，4.50-4.56(m，2H)，4.02-4.05(m，1H)，3.33-3.36(m，1H)，3.24-3.28(m，2H)，1.73-1.79(m，2H)，1.40(d，J＝6.8Hz，3H)，1.07-1.14(m，2H)。
实施例58A、58B、58C和58D
(2R)-N-((R或S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(顺式-3-(三氟甲基)环戊基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(58A)、(2R)-N-((R或S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(顺式-3-(三氟甲基)环戊基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(58B)、(2R)-N-((R或S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环戊基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(58C)和(2R)-N-((R或S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环戊基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(58D)
步骤1：N-甲氧基-N-甲基-3-(三氟甲基)环戊烷-1-甲酰胺在20℃下向CDI(1602mg，9.88mmol)在DCM(10mL)的溶液中添加3-(三氟甲基)环戊烷-1-甲酸(900mg，4.94mmol)。将混合物搅拌1小时。然后加入DIEA(2.59mL，14.82mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(578mg，5.93mmol)，并将所得混合物在20℃下再搅拌2小时。添加水(20mL)，并用DCM(3x10mL)萃取混合物。将合并的有机部分用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发滤液。将所得粗产物通过快速硅胶色谱法纯化(12gSilicaFlash Colum，洗脱液24％石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.67(s，3H)，3.17(s，2H)，3.12-3.23(m，4H)，2.51-2.69(m，1H)，1.89-2.16(m，4H)。
步骤2：(3-氯-2，4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)环戊基)甲酮在0℃下向1-溴-3-氯-2，4-二氟苯(3.28g，14.43mmol)的THF((10mL)的溶液中添加异丙基氯化镁(6.35mL，12.70mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后添加N-甲氧基-N-甲基-3-(三氟甲基)环戊烷-1-甲酰胺(1.3g，5.77mmol)的THF(6mL)溶液。将反应物在0℃下搅拌12小时，然后用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。减压蒸发滤液，并将得到的粗产物通过快速硅胶色谱法(12gSilica Flash Column，洗脱液1％石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.76-7.83(m，1H)，7.06-7.12(m，1H)，3.61-3.70(m，1H)，2.68-2.80(m，1H)，2.20-2.29(m，1H)，2.07-2.14(m，1H)，1.92-2.05(m，3H)，1.83-1.91(m，1H)。
步骤3：(3-氯-2，4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)环戊基)甲醇在25℃下将Et3N(2.140mL，15.35mmol)的DMF(5mL)溶液添加至甲酸(0.338mL，8.96mmol)的DMF(5mL)的溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌10分钟。然后将(3-氯-2，4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)环戊基)甲酮(1g，2.56mmol)的DMF(5.00mL)溶液添加至混合物中，随后添加(s，s)-n-(对甲苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺(氯)(对伞花烃)钌(ii)(0.016g，0.026mmol)。将反应物在25℃下搅拌16小时，然后用水(6mL)淬灭并用EtOAc(4x6mL)萃取。将合并的EtOAc层经Na2SO4干燥，并过滤。将滤液减压浓缩，并将得到的粗产物通过快速硅胶色谱法(12gSilica Flash Column，洗脱剂34％石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.54(m，1H)，7.30(t，J＝8.8Hz，1H)，5.54-5.68(m，1H)，4.54-4.81(m，1H)，2.70-2.95(m，1H)，2.21-2.23(m，1H)，1.27-1.94(m，6H)。
步骤4：(3-氯-2，4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)环戊基)甲基甲磺酸酯在冰浴冷却下将Ms-Cl(0.297mL，3.81mmol)添加至(3-氯-2，4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)环戊基)甲醇(800mg，2.54mmol)和Et3N(0.709mL，5.08mmol)在THF(12mL)的溶液中。将反应物在15℃下搅拌2小时，然后用盐水(50mL)淬灭并用EtOAc(4x10mL)萃取。将合并的EtOAc层经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.40(m，1H)，7.01-7.13(m，1H)，5.58-5.67(m，1H)，3.68(s，1H)，2.85-2.87(m，3H)，2.48-2.78(m，2H)，1.79-1.95(m，2H)，1.60-1.77(m，2H)，1.31-1.49(m，1H)。
步骤5：1-(叠氮基(3-(三氟甲基)环戊基)甲基)-3-氯-2，4-二氟苯将叠氮化钠(99mg，1.528mmol)添加至(3-氯-2，4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)环戊基)甲基甲磺酸酯(200mg，0.509mmol)的DMF(2.5mL)的溶液中。将反应物在50℃下搅拌16小时，然后用水(15mL)淬灭并用EtOAc(4x10mL)萃取。将合并的EtOAc层用盐水(2x5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.32(m，1H)，7.00-7.08(m，1H)，4.59-4.70(m，1H)，2.54-2.76(m，1H)，2.27-2.43(m，1H)，1.91-2.07(m，1H)，1.46-1.84(m，4H)，1.29-1.45(m，1H)。
步骤6：(3-氯-2，4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)环戊基)甲胺将PPh3(174mg，0.662mmol)添加到1-(叠氮基(3-(三氟甲基)环戊基)甲基)-3-氯-2，4-二氟苯(150mg，0.442mmol)在THF(2.5mL)和H2O(0.5mL)的溶液中。将反应物在65℃下搅拌16小时，然后冷却至室温，随后添加水(20mL)。用乙酸乙酯(3x10mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发溶剂。将所得残余物通过反相HPLC(75：25至55：45；水(0.1％TFA)：MeCN(0.1％TFA))纯化，然后冻干，得到标题化合物。LRMSm/z(M+H)：计算值313.1，观察值314.1。
步骤7：实施例58A、58B、58C和58D将(3-氯-2，4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)环戊基)甲胺(80mg，0.255mmol)、CDI(41.4mg，0.255mmol)和DIEA(0.045mL，0.255mmol)在DMF(1mL)的混合物在20℃下搅拌1小时，然后添加(R)-3-甲基哌嗪-2-酮(29.1mg，0.255mmol)的DMF(0.5mL)溶液。将所得混合物在20℃下搅拌1小时，然后通过反相HPLC(50：50至20：80；水(0.1％TFA)：MeCN(0.1％TFA))纯化，然后冻干，得到四个级分：第一洗脱级分给出实施例58A；第二洗脱级分进一步通过SFC(AS-H柱，15-35％(0.1％NH3H2O+EtOH)作为共溶剂)分离，得到实施例58B；第三洗脱级分给出实施例58C；第四洗脱级分进一步通过SFC(AS-H柱，15-35％(0.1％NH3H2O+EtOH)作为共溶剂)分离，得到实施例58D。
实施例58A：LRMS m/z(M+H)：计算值453.1，观察值454.1。1H NMRδ(ppm)(400MHz，CD3OD)：7.30-7.42(m，1H)，7.10(t，J＝8.8Hz，1H)，4.84(s，1H)，4.40-4.55(m，1H)，3.99-4.01(m，1H)，3.31-3.37(m，1H)，3.15-3.28(m，2H)，2.63-2.79(m，1H)，2.42-2.58(m，1H)，1.99-2.11(m，1H)，1.80-1.97(m，2H)，1.50-1.64(m，2H)，1.37(d，J＝7.2Hz，3H)，1.21-1.33(m，1H)。实施例58B：LRMS m/z(M+H)：计算值453.1，观察值454.1。1H NMRδ(ppm)(4()()MHz，CD3OD)：7.29-7.43(m，1H)，7.04-7.15(m，1H)，4.84-4.86(m，1H)，4.49(q，J＝7.2Hz，1H)，4.0-4.03(m，1H)，3.31-3.38(m，1H)，3.15-3.28(m，2H)，2.69-2.86(m，1H)，2.41-2.56(m，1H)，2.21-2.32(m，1H)，1.74-1.90(m，2H)，1.27-1.53(m，6H)。实施例58C：LRMSm/z(M+H)：计算值453.1，观察值454.1。1H NMRδ(ppm)(400MHz，CD3OD)：7.33-7.40(m，1H)，7.11(t，J＝8.4Hz，1H)，4.83(d，J＝10.8Hz，1H)，4.49(d，J＝6.4Hz，1H)，3.99-4.02(m，1H)，3.34-3.36(m，1H)，3.16-3.27(m，2H)，2.74-2.88(m，1H)，2.47-2.61(m，1H)，2.00-2.16(m，2H)，1.66-1.78(m，1H)，1.44-1.57(m，3H)，1.37(d，J＝7.2Hz，3H)。实施例58D：LRMS m/z(M+H)：计算值453.1，观察值454.1。1H NMRδ(ppm)(400MHz，CD3OD)：7.29-7.42(m，1H)，7.10(t，J＝8.4Hz，1H)，4.82(d，J＝10.8Hz，1H)，4.49(q，J＝7.2Hz，1H)，3.99-4.02(m 1H)，3.32-3.38(m，1H)，3.17-3.28(m，2H)，2.86-2.90(m，1H)，2.52-2.54(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，1.93-2.04(m，1H)，1.73-1.84(m，1H)，1.57-1.70(m，1H)，1.45(br s，1H)，1.37(d，J＝7.2Hz，3H)，1.28(br s，1H)。
中间体1
(S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲胺盐酸盐
步骤1：(R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在-78℃下于N2惰性气氛下向(R，E)-N-((3-氯-2，4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)环丁基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8.0g，20mmol，参见实施例20A-20D步骤2中的制备)的THF(80mL)的溶液中滴加DIBAL-H(50mL，50mmol，1M)。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时。在-78℃下添加NH4Cl水溶液(50mL)，然后将混合物温热至40℃。20分钟后，将混合物通过CeliteTM垫过滤，并用乙酸乙酯(5x50mL)冲洗滤液。用乙酸乙酯萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(1-17％乙酸乙酯/石油醚)纯化所得残余物，得到标题化合物。
步骤2：(S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲胺盐酸盐在0℃下向(R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)-环丁基)-甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(63g，0.16mol)在CH2Cl2(0.63L)的溶液中添加HCl的乙酸乙酯(4M，0.26L，3.1mol)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后减压浓缩。将所得残余物用甲基叔丁基醚(100mL)处理，在25℃下搅拌20分钟并过滤，得到标题化合物。
中间体2
(S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲胺
(S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲胺游离碱(S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)-环丁基)-甲胺是通过在有机溶剂如乙酸乙酯中用碱性水溶液如碳酸钾、碳酸氢钠或氢氧化钠洗涤(S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)-环丁基)甲胺盐酸盐的溶液而形成。将所得有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到(S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)-环丁基)甲胺。
中间体3
(S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲胺草酸盐
在25℃下向(S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)-甲胺(0.50g，1.7mmol)在THF(1.5mL)的溶液中添加草酸(0.15g，1.7mmol)在THF(1.5ml)中的溶液。12小时后，过滤所得混合物，得到标题化合物。
实施例59A和59B
(R或S)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((反式)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-5，5，6，6-d4-1-甲酰胺(59A)和(S或R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((反式)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-5，5，6，6-d4-1-甲酰胺(59B)
步骤1：(S)-2-溴丙酸甲酯在15℃下向(S)-2-溴丙酸(4.0g，26mmol)在MeOH(25ml)和DCM(50ml)的溶液中添加(重氮甲基)三甲基硅烷(45ml，90mmol，2M，在己烷中)。将所得混合物在15℃下搅拌1小时，然后减压浓缩，得到标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.39(q，J＝7.0Hz，1H)，3.79(s，3H)，1.84(d，J＝7.0Hz，3H)。
步骤2：3-甲基哌嗪-2-酮-5，5，6，6-d4在15℃下向乙烷-d4-1，2-二胺(0.30g，4.7mmol)在二噁烷(5.5mL)的溶液中加入碳酸氢钠(0.59g，7.0mmol)和(S)-2-溴丙酸盐(0.39g，2.3mmol)。将混合物在15℃下搅拌1小时，然后在50℃下搅拌24小时。然后将混合物减压浓缩，所得残余物通过硅胶色谱纯化，用10/1/0.1DCM/MeOH/NH3H2O洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ(ppm)：3.40-3.42(m，1H)，1.33-13.35(m，3H)。
步骤3：实施例59在25℃下将CDI(0.38g，2.3mmol)和(S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)-((反式)-3-(三氟甲基)环丁基)甲胺草酸盐(中间体3，0.35g，1.2mmol)在DMF(4mL)的混合物搅拌5分钟，然后添加3-甲基哌嗪-2-酮-5，5，6，6-d4(0.19g，1.6mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌30分钟，然后过滤。滤液通过反相HPLC(Phenomenex Synergi C18柱，65：35至35：65；含有10mM NH4HCO3的水：乙腈)得到残余物，将其通过SFC(Daicel Chiralpak AD-H柱，20％IPA作为共溶剂)进一步分离，得到实施例59A(第一洗脱峰)和59B(第二洗脱峰)。
实施例59A：LRMS m/z(M+H)：计算值444.1，观察值444.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.29-7.35(m，1H)，7.08-7.12(m，1H)，5.08(d，J＝11.2Hz，1H)，4.46-4.52(m，1H)，3.01-3.05(m，1H)，2.90(s，1H)，2.24-2.38(m，1H)，2.20-2.22(m，1H)，1.94-2.04(m，2H)，1.37(d，J＝8.8Hz，3H)。
实施例59B：LRMS m/z(M+H)：计算值444.1，观察值444.2。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.31-7.35(m，1H)，7.08-7.12(m，1H)，5.10(d，J＝11.5Hz，1H)，4.52(q，J＝7.0Hz，1H)，3.00-3.08(m，1H)，2.81-2.95(m，1H)，2.34-2.40(m，1H)，2.16-2.27(m，1H)，2.00-2.09(m，1H)，1.91-2.00(m，1H)，1.38(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例60A和60B
(2R)-N-((1(R或S))-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-反式-(6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(60A)和(2R)-N-((1(R或S))-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-反式-(6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(60B)
步骤1：(R)-N-((5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在0℃下向6-溴-3-氟-2-(三氟甲基)-吡啶(0.26g，1.1mmol)在无水THF(5mL)的溶液中滴加iPrMgCl(0.50ml，1.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌25分钟，然后转移滴加至(R)-2-甲基-N-((E)-(6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(0.15g，0.53mmol)在无水THF(8ml)的0℃溶液中。将所得混合物逐渐温热至室温，然后搅拌18小时。然后添加水并用EtOAc(3x10mL)萃取所得混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将所得粗残余物通过反相HPLC纯化(85：15至5：95；含有0.1％TFA的水：含有0.1％TFA的乙腈)得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值451.1，观察值451.3。
步骤2：(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-反式-(6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲胺盐酸盐在20℃下向反式混合物(R)-N-((5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.20g，0.44mmol)在MeOH(5ml)的搅拌溶液中添加HCl(2.2ml，6.7mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌1小时。然后减压蒸发溶剂，并通过反相HPLC纯化(90：10至5：95；含有0.1％TFA的水：含有0.1％TFA的乙腈)，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值347.1，观察值347.3。
步骤3：实施例60A和60B在20℃下向(5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲胺盐酸盐(13mg，0.035mmol)在DMF(1ml)的搅拌溶液中添加CDI(7.1mg，0.044mmol)。将混合物在20℃下搅拌30分钟，然后添加(R)-3-甲基哌嗪-2-酮(4.0mg，0.035mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌2小时，然后通过反相HPLC纯化(95：5至5：95；含有0.1％TFA的水：含有0.1％TFA的乙腈)，得到异构体混合物，将其通过SFC(ChiralART Cellulose-SJ柱，3cm x 25cm，5μm，10％MeOH(0.1％DEA)@80g/min和100Bar)进一步分离，得到实施例60A(第一洗脱峰)和60B(第二洗脱峰)。
实施例60A：LRMS m/z(M+H)：计算值486.4，观察值487.4。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)：7.86-7.77(m，1H)，7.68(dd，J＝8.6，3.5Hz，1H)，4.71(d，J＝10.0Hz，1H)，4.52(q，J＝6.7，6.3Hz，1H)，4.29(d，J＝10.7Hz，1H)，4.02(d，J＝13.4Hz，1H)，3.80(d，J＝6.7Hz，1H)，3.48-3.37(m，2H)，3.27-3.15(m，2H)，2.97(d，J＝7.3Hz，1H)，2.34-2.23(m，1H)，1.78(d，J＝12.9Hz，1H)，1.52-1.44(m，1H)，1.41-1.35(m，4H)。
实施例60B：LRMS m/z(M+H)：计算值486.4，观察值487.4。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)：7.87-7.76(m，1H)，7.68(dd，J＝8.7，3.5Hz，1H)，4.76(d，J＝9.2Hz，1H)，4.54(q，J＝7.0Hz，1H)，4.08-4.01(m，1H)，3.85-3.75(m，1H)，3.66-3.55(m，1H)，3.38-3.32(m，2H)，3.29-3.19(m，2H)，2.33-2.23(m，1H)，2.15(d，J＝13.0Hz，1H)，1.93-1.84(m，1H)，1.58(qd，J＝13.0，3.8Hz，1H)，1.46(td，J＝12.5，3.6Hz，1H)，1.41(d，J＝7.1Hz，3H)。
实施例61
(S)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((反式)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-(氟甲基)-3-氧代哌嗪-2-d-1-甲酰胺
在25℃下向(S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((反式)-3-(三氟甲基)-环丁基)-甲胺草酸盐(中间体3，50mg，0.17mmol)在DMF(1ml)的溶液中添加CDI(54mg，0.33mmol)。将混合物在25℃下搅拌30分钟，然后添加(S)-3-(氟甲基)哌嗪-2-酮-3-d(27mg，0.20mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时，然后通过反相HPLC(Boston Green ODS柱，(58：42至28：72；水(0.1％TFA)：MeCN)纯化，得到标题化合物。LRMS m/z(M+Na)：计算值481.1，观察值481.0。1HNMRδ(ppm)(400MHz，氯仿-d)：7.28-7.32(m，1H)，7.07-7.12(m，1H)，5.08(d，J＝11.2Hz，1H)，4.91(dd，J＝48.0，9.2Hz，1H)，4.65(dd，J＝48.0，10.0Hz，1H)，4.03-4.07(m，1H)，3.27-3.33(m，1H)，2.85-2.87(m，1H)，2.37-2.38(m，1H)，2.23-2.24(m，1H)，2.02-2.04(m，1H)，1.94-1.98(m，2H)。
实施例62A、62B、62C、62D
(R)-N-((R或S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((R或S)-色满-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(62A)、(R)-N-((R或S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((S或R)-色满-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(62B)、(R)-N-((S或R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((R或S)-色满-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(62C)、(R)-N-((S或R)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((S或R)-色满-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(62D)
步骤1：N-甲氧基-N-甲基色满-3-甲酰胺在0℃下向色满-3-甲酸(1.0g，5.6mmol)在DMF(20ml)的溶液中添加DIEA(2.9ml，17mmol)和HATU(4.3g，11mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后添加N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.82g，8.4mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌2小时。然后减压除去溶剂并将所得残余物溶解于水(20mL)和EtOAc(15mL)中。分离有机层，并用EtOAc(10ml x 3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法纯化，用50％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值222.1，观察值222.3。
步骤2：(3-氯-2，4-二氟苯基)(色满-3-基)甲酮在0℃下向1-溴-3-氯-2，4-二氟苯(0.99g，4.3mmol)在THF(4ml)的溶液中添加i-PrMgCl(2M，在THF中，2.0ml，4.1mmol)。将混合物温热至18℃并搅拌2小时。在18℃下向反应混合物中添加N-甲氧基-N-甲基色满-3-甲酰胺(0.30g，1.4mmol)在THF(2ml)中的溶液。将反应物在18℃下搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl溶液(10mL)淬灭并用EtOAc(10mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过制备型TLC(用石油醚/乙酸乙酯＝10/1洗脱)纯化，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值309.0，观察值309.2。
步骤3：(3-氯-2，4-二氟苯基)(色满-3-基)甲胺在微波瓶中将乙酸铵(0.64g，8.3mmol)和NaBH3CN(69mg，1.1mmol)添加至(3-氯-2，4-二氟-苯基)(色满-3-基)甲酮(0.17g，0.55mmol)在EtOH(3ml)和乙酸(0.6ml)的溶液中。将反应混合物在微波反应器中于130℃下搅拌并加热10分钟。将反应混合物浓缩以除去大部分EtOH，用2N NaOH处理直至pH＞10。然后用EtOAc(2x 20mL)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值310.1，观察值310.2。
步骤4：实施例62A、62B、62C、62D在18℃下向(3-氯-2，4-二氟苯基)(色满-3-基)甲胺(0.15g)在DMF(1ml)的溶液中添加CDI(157mg，0.969mmol)。将所得混合物在18℃下搅拌10分钟，然后添加(R)-3-甲基哌嗪-2-酮(66mg，0.58mmol)在DMF(0.5ml)的溶液。将反应混合物在18℃下搅拌1小时，然后通过反相HPLC(Boston Green ODS，(70：30至40：60；水(0.1％TFA)：MeCN)纯化，得到2个峰，将其通过反相HPLC(Phenomenex Synergi C18，57：43至37：63水(0.1％TFA)：MeCN)进一步纯化，得到标题化合物。
实施例62A：LRMS m/z(M+H)：计算值450.1，观察值450.1。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)：7.38-7.44(m，1H)，7.02-7.18(m，4H)，6.80-6.85(m，1H)，6.72(d，J＝8.09Hz，1H)，4.95-5.00(m，1H)，4.52(q，J＝7.02Hz，1H)，4.02(brd，J＝13.58Hz，1H)，3.88(br d，J＝9.61Hz，1H)，3.69(dd，J＝7.48，10.83Hz，1H)，3.32-3.37(m，1H)，3.19-3.27(m，2H)，3.10(br dd，J＝5.19，16.33Hz，1H)，2.80(dd，J＝7.40，16.40Hz，1H)，2.59(dt，J＝2.75，7.63Hz，1H)，1.38(d，J＝7.02Hz，3H)。
实施例62B：LRMS m/z(M+H)：计算值450.1，观察值450.2。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)：7.35-7.41(m，1H)，7.09-7.15(m，2H)，7.04(t，J＝7.78Hz，1H)，6.90(d，J＝7.48Hz，1H)，6.73-6.81(m，2H)，5.00(dd，J＝8.16，10.76Hz，1H)，4.56(q，J＝7.07Hz，1H)，4.40(br d，J＝10.83Hz，1H)，3.97-4.08(m，2H)，3.34(br d，J＝3.51Hz，1H)，3.19-3.29(m，3H)，2.56-2.63(m，1H)，2.47-2.54(m，1H)，2.35-2.43(m，1H)，2.35-2.43(m，1H)，1.40(d，J＝7.02Hz，3H)。
实施例62C：LRMS m/z(M+H)：计算值450.1，观察值450.1。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)：7.35(dt，J＝6.18，8.20Hz，1H)，7.13(dt，J＝1.53，8.62Hz，1H)，7.04(t，J＝7.63Hz，1H)，6.89(br d，J＝7.17Hz，1H)，6.73-6.81(m，2H)，4.98(br d，J＝10.99Hz，1H)，4.50(q，J＝6.97Hz，1H)，4.39-4.44(m，1H)，3.98-4.07(m，2H)，3.33-3.37(m，1H)，3.16-3.28(m，3H)，2.61(br d，J＝2.44Hz，1H)，2.47-2.53(m，1H)，2.35-2.43(m，1H)，1.38(d，J＝7.02Hz，3H)
实施例62D：LRMS m/z(M+H)：计算值450.1，观察值450.2。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ(ppm)：7.42(dt，J＝6.10，8.24Hz，1H)，7.14(dt，J＝1.53，8.62Hz，1H)，7.02-7.09(m，2H)，6.83(dt，J＝0.99，7.44Hz，1H)，6.73(d，J＝8.09Hz，1H)，4.98(d，J＝10.83Hz，1H)，4.55(q，J＝7.02Hz，1H)，3.98-4.07(m，1H)，3.89(dd，J＝1.37，10.99Hz，1H)，3.69(dd，J＝7.55，10.91Hz，1H)，3.32-3.36(m，1H)，3.18-3.27(m，2H)，3.09(dd，J＝5.19，16.33Hz，1H)，2.81(dd，J＝7.48，16.33Hz，1H)，2.52-2.63(m，1H)，1.42(d，J＝7.02Hz，3H)。
实施例63A和63B
(R或S)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((反式)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-3-氧代-2-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酰胺(63A)和(S或R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((反式)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-3-氧代-2-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酰胺(63B)
步骤1：2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3，3，3-三氟丙酸乙酯在0℃下向2-氨基-3，3，3-三氟丙酸乙酯盐酸盐(0.50g，2.4mmol)和NaHCO3(0.37g，9.6mmol)在DCM(3ml)和水(2ml)的溶液中添加氯甲酸苄酯(0.41ml，2.9mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌12小时，然后将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱纯化，用30％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值306.1，观察值306.2。
步骤2：(3-((2，2-二甲氧基乙基)氨基)-1，1，1-三氟-3-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯在0℃下向2，2-二甲氧基乙烷-1-胺(0.52g，4.9mmol)在DCM(6.5ml)的溶液中添加三甲基铝(2.5ml，4.9mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后加入2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3，3，3-三氟丙酸乙酯(0.50g，1.6mnol)在DCM(6.5ml)的溶液。将反应混合物在20℃下搅拌3小时，然后用0.1N HCl(10ml)淬灭并用CH2Cl2(2x10mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。LRMS m/z(M-OCH3)：计算值333.1，观察值333.2。
步骤3：3-氧代-2-(三氟甲基)-3，4-二氢吡嗪-1(2H)-甲酸苄酯在5℃下向TFA(3.5ml)和水(1.5ml)的溶液中添加(3-((2，2-二甲氧基乙基)氨基)-1，1，1-三氟-3-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(0.60g)。将反应混合物在20℃下搅拌12小时。然后将混合物缓慢加入到搅拌的冷却的(5℃)饱和Na2CO3水溶液(20mL)中，以保持pH＞8。然后用EtOAc(20mL x2)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯从1/1至0/1洗脱，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CD30D)δ(ppm)：7.30-7.44(m，5H)，6.32-6.43(m，1H)，5.55-5.74(m，1H)，5.14-5.28(m，2H)，4.66-4.76(m，1H)，3.68-3.85(m，2H)。
步骤4：3-(三氟甲基)哌嗪-2-酮将3-氧代-2-(三氟甲基)-3，4-二氢吡嗪-1(2H)-甲酸苄酯(0.16g，0.53mmol)在MeOH(8ml)的溶液通过配有5mol％Pd/C催化剂柱的H-CubeTM流动氢化器(30℃，1MPa)以流速1ml/min泵入。将洗脱相减压浓缩，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ4.03-4.08(m，2H)，3.07-3.09(m，2H)，2.90-3.02(m，2H)。
步骤5：实施例63A和63B在20℃下向(S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)-((反式)-3-(三氟甲基)环丁基)甲胺草酸盐(中间体3，50mg，0.17mmol)在DMF(0.5ml)的搅拌溶液中添加二(1H-咪唑-1-基)甲酮(60mg，0.37mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌10分钟，然后添加3-(三氟甲基)哌嗪-2-酮(51mg，0.30mmol)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时，然后通过反相HPLC(59：41至39：61；含有0.1％TFA的水：乙腈)纯化，得到异构体混合物，将其通过SFC(DAICELCHIRALPAK AD-H，250mm x 30mm，5μm，20％IPA)进一步分离，得到实施例63A(第一洗脱峰)和63B(第二洗脱峰)。
实施例63A：LRMS m/z(M+H)：计算值494.1，观察值494.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.25-7.38(m，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，5.30(q，J＝8.4Hz，1H)，5.12(d，J＝11.2Hz，1H)，4.04(d，J＝12.8Hz，1H)，3.32-3.45(m，3H)，2.97-3.14(m，1H)，2.92(s，1H)，2.38(s，1H)，2.15-2.30(m，1H)，1.89-2.11(m，2H)。
实施例63B：LRMS m/z(M+H)：计算值494.1，观察值494.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.29-7.37(m，1H)，7.22(d，J＝6.8Hz，1H)，7.04-7.16(m，1H)，5.26-5.38(m，1H)，5.03-5.12(m，1H)，4.06(d，J＝10.4Hz，1H)，3.31-3.43(m，3H)，3.03(s，1H)，2.89(s，1H)，2.36(s，1H)，2.15-2.27(m，1H)，1.94-2.08(m，2H)。
实施例64
(R)-N-((S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((反式)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-(羟甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺
步骤1：(R)-(1-((2，2-二甲氧基乙基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯在15℃下向((苄氧基)羰基)-D-丝氨酸(3.0g，13mmol)、2，2-二甲氧基乙胺(2.0g，19mmol)和4-甲基吗啉(2.2ml，20mmol)在MeCN(30ml)的溶液中添加丙基膦酸酐(16g，25mmol，于EtOAc溶液中50％)。将反应混合物在15℃下搅拌30分钟，然后将反应混合物用盐水(20mL)淬灭并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用HCl水溶液(20mL，1N)、饱和NaHCO3水溶液(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。减压浓缩滤液，得到标题化合物，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤2：(R)-2-(羟甲基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-1(2H)-甲酸苄酯在5℃下向TFA(7.0ml)和水(3.0ml)的混合物中添加(R)-(1-((2，2-二甲氧基-乙基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(1.5g)。将反应物在15℃下搅拌12小时，然后将反应混合物缓慢加入到搅拌的冷却的(5℃)饱和Na2CO3水溶液(20mL)中，以保持pH＞8。将混合物用EtOAc(20mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱纯化，用50-100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.25-7.47(m，5H)，6.28-6.44(m，1H)，5.54-5.77(m，1H)，5.18-5.28(m，2H)，4.65-4.77(m，1H)，3.68-3.86(m，2H)。
步骤3：(R)-3-(羟甲基)哌嗪-2-酮将(R)-2-(羟甲基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-1(2H)-甲酸苄酯(0.50g，1.9mmol)在MeOH(8ml)的溶液通过配有5mol％Pd/C催化剂柱的H-CubeTM流动氢化器(30℃，1MPa)以1ml/min的流速泵入。将洗脱相减压浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：3.89-3.97(m，1H)，3.77-3.86(m，1H)，3.47(d，J＝9.6Hz，1H)，3.34-3.43(m，1H)，3.28(t，J＝3.6Hz，1H)，3.19(d，J＝12.8Hz，1H)，2.90-3.12(m，1H).
步骤4：实施例64在20℃下向(S)-(3-氯-2，4-二氟苯基)((1r，3S)-3-(三氟甲基)环丁基)甲胺草酸盐(中间体3，30mg，0.10mmol)在DMF(1ml)的搅拌溶液中添加二(1H-咪唑-1-基)甲酮(24mg，0.15mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌10分钟，然后添加(R)-3-(羟甲基)哌嗪-2-酮(17mg，0.13mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌30分钟，然后过滤并通过反相HPLC(Phenomenex Synergi C18，洗脱60：40至40：60；含有0.1％TFA的水：乙腈)纯化，得到标题化合物。LRMS m/z(M+H)：计算值456.1，观察值456.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.32(d，J＝12.4Hz，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，5.04(d，J＝10.8Hz，1H)，4.46(d，J＝9.6Hz，1H)，4.00-4.08(m，1H)，3.90-4.00(m，2H)，3.32-3.44(m，2H)，3.23-3.29(m，1H)，2.92-3.11(m，1H)，2.78-2.91(m，1H)，2.30-2.43(m，1H)，2.15-2.28(m，1H)，1.90-2.12(m，2H)。
药物组合物的实施例
作为口服药物组合物的一个具体实施方案，100mg效力片剂由实施例中任一项100mg、268mg微晶纤维素、20mg交联羧甲基纤维素钠和4mg硬脂酸镁组成。首先将活性物质、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素混合。然后用硬脂酸镁润滑混合物并压制成片剂。
生物测定
测定实验程序
在人胚胎肾(HEK)293细胞中稳定表达的人NaV1.8和NaV1.5通道上测试化合物。上的钠电流测量如下进行：平台(Sophion Biosciences)上的自动化384孔膜片钳测定用于测量钠流通过人NaV1.8和NaV1.5通道的抑制。全细胞电压钳记录在(Sophion Biosciences)中于室温下进行。上的NaV1.8电流测量结果如下：从-90毫伏(mV)的保持电位用10秒1赫兹(Hz)的脉冲序列引发NaV1.8电流，在对照条件下(仅DMSO)和添加化合物后每分钟递送一次给细胞。1赫兹脉冲序列刺激由10个10毫伏(mV)持续20毫秒(ms)的测试脉冲组成，每个测试脉冲之后是980毫秒的复极至-67毫伏。在10秒脉冲序列刺激结束时，使用5秒超极化步骤至-100毫伏(mV)，以从快速失活中恢复NaV1.8。第1次和第10次测试脉冲引发的峰值电流用于确定静息抑制和失活状态抑制的IC50值。上的NaV1.5电流测量结果如下：NaV1.5电流是在对照条件(仅DMSO)下和添加化合物后用20秒3赫兹脉冲序列引发。脉冲序列由从-80毫伏(mV)的保持电位到0毫伏的60个20毫秒测试脉冲组成。最后3个测试脉冲引发的平均峰值电流用于确定NaV1.5抑制的IC50值。
记录使用了以下缓冲液：用于NaV1.8记录的外部缓冲液：150NaCl、2CaCl2、5KCl、1Mg Cl2、10HEPES、12Dextrose；用于NaV1.5记录的外部缓冲液：120N-甲基-D-葡萄糖胺、40NaCl、1KCl、2.7CaCl2、5HEPES、0.5MgCl2；用于记录的内部缓冲液：120CsF、30CsCl、10EGTA、5HEPES、5NaF、2MgCl2。
对于所有实验，使用离线分析来确定作为药物浓度函数的抑制百分比。IC50值通过拟合Hill方程来确定。结构式I的化合物在测定中具有小于5微摩尔的Nav1.8 IC50值。实施例1A-58D的化合物在测定中的具体IC50值列于表I中。
表I.Nav1.8测定中实施例的IC50值(nM)
权利要求的范围不应受到实施例中阐述的优选实施方案的限制，而应给予与整个说明书一致的最广泛的解释。
虽然本发明已经参照其某些特定实施方案进行描述和说明，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的范围的情况下，可以对程序和方案进行各种适应、改变、修改、替换、删除或添加。例如，由于使用上述结构式I的化合物治疗任何适应症的哺乳动物的反应性的变化，除了上述特定剂量之外的有效剂量也是适用的。观察到的特定药理学反应可以根据和依赖于所选择的特定活性化合物或是否存在药物载剂，以及所采用的制剂类型和施用方式而变化，并且根据结构式I的目的和实践，考虑了结果中的这种预期变化或差异。

Claims (39)

1.一种具有结构式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
A和B之一独立地选自由以下组成的组：
(1)芳基，和
(2)杂芳基，
其中芳基和杂芳基未被取代或被一至五个选自Ra的取代基取代，并且
A和B中的另一个独立地选自由以下组成的组：
(1)C3-12环烷基，
(2)C2-11环杂烷基，
(3)-C1-6烷基-C3-12环烷基，
(4)-C1-6烷基-C2-11环杂烷基，
(5)-C1-6烷基-O-C3-12环烷基，和
(6)-C1-6烷基-O-C2-11环杂烷基，
其中烷基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代；
R1选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C2-6烯基，
(4)-C2-6炔基，
(5)-C3-6环烷基，
(6)-C2-6环杂烷基，
(7)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，
(8)-(CH2)tC(O)Rj，
(9)-(CH2)tC(O)NReRj，
(10)-(CH2)nNReC(O)Rj，
(11)-(CH2)nNReC(O)ORj，
(12)-(CH2)nNReC(O)N(Re)2，
(13)-(CH2)nNReC(O)NReRj，
(14)-(CH2)nNReS(O)mRj，
(15)-(CH2)nNReS(O)mN(Re)2，
(16)-(CH2)nNReS(O)mNReRj，和
(17)-(CH2)nNReRj，
其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rc的取代基取代；
R2选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)氘，
(3)-C1-6烷基，
(4)-C2-6烯基，
(5)-C2-6炔基，
(6)-C3-6环烷基，
(7)-C2-6环杂烷基，
(8)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，
(9)-(CH2)sC(O)Rj，
(10)-(CH2)sC(O)NReRj，
(11)-(CH2)sNReC(O)Rj，
(12)-(CH2)sNReC(O)ORj，
(13)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2，
(14)-(CH2)sNReC(O)NReRj，
(15)-(CH2)sNReS(O)mRj，
(16)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2，
(17)-(CH2)sNReS(O)mNReRj，和
(18)-(CH2)sNReRj，
其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代；
其中R2和R3以及它们所连接的碳原子可以形成-C3-5环烷基环，并且
其中R2和R4以及它们所连接的碳原子可以形成-C3-5环烷基环；
R3选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)氘，
(3)-C1-6烷基，
(4)-C2-6烯基，
(5)-C2-6炔基，
(6)-C3-6环烷基，
(7)-C2-6环杂烷基，
(8)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，
(9)-(CH2)sC(O)Rj，
(10)-(CH2)sC(O)NReRj，
(11)-(CH2)sNReC(O)Rj，
(12)-(CH2)sNReC(O)ORj，
(13)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2，
(14)-(CH2)sNReC(O)NReRj，
(15)-(CH2)sNReS(O)mRj，
(16)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2，
(17)-(CH2)sNReS(O)mNReRj，和
(18)-(CH2)sNReRj，
其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代；
R4选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)氘，
(3)-C1-6烷基，
(4)-C2-6烯基，
(5)-C2-6炔基，
(6)-C3-6环烷基，
(7)-C2-6环杂烷基，
(8)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，
(9)-(CH2)sC(O)Rj，
(10)-(CH2)sC(O)NReRj，
(11)-(CH2)sNReC(O)Rj，
(12)-(CH2)sNReC(O)ORj，
(13)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2，
(14)-(CH2)sNReC(O)NReRj，
(15)-(CH2)sNReS(O)mRj，
(16)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2，
(17)-(CH2)sNReS(O)mNReRj，和
(18)-(CH2)sNReRj，
其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代，并且
其中R4和R5以及它们所连接的碳原子可以形成-C3-5环烷基环；
R5选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)氘，
(3)-C1-6烷基，
(4)-C2-6烯基，
(5)-C2-6炔基，
(6)-C3-6环烷基，
(7)-C2-6环杂烷基，
(8)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，
(9)-(CH2)sC(O)Rj，
(10)-(CH2)sC(O)NReRj，
(11)-(CH2)sNReC(O)Rj，
(12)-(CH2)sNReC(O)ORj，
(13)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2，
(14)-(CH2)sNReC(O)NReRj，
(15)-(CH2)sNReS(O)mRj，
(16)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2，
(17)-(CH2)sNReS(O)mNReRj，和
(18)-(CH2)sNReRj，
其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代，并且
其中R5和R7和它们所连接的碳原子可以形成4元、5元或6元饱和环；
R6选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)氘，
(3)-C1-6烷基，
(4)-C2-6烯基，
(5)-C2-6炔基，
(6)-C3-6环烷基，
(7)-C2-6环杂烷基，
(8)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，
(9)-(CH2)sC(O)Rj，
(10)-(CH2)sC(O)NReRj，
(11)-(CH2)sNReC(O)Rj，
(12)-(CH2)sNReC(O)ORj，
(13)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2，
(14)-(CH2)sNReC(O)NReRj，
(15)-(CH2)sNReS(O)mRj，
(16)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2，
(17)-(CH2)sNReS(O)mNReRj，和
(18)-(CH2)sNReRj，
其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代，并且
其中R6和R7以及它们所连接的碳原子可以形成-C3-5环烷基环；
R7选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)氘，
(3)-C1-6烷基，
(4)-C2-6烯基，
(5)-C2-6炔基，
(6)-C3-6环烷基，
(7)-C2-6环杂烷基，
(8)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，
(9)-(CH2)sC(O)Rj，
(10)-(CH2)sC(O)NReRj，
(11)-(CH2)sNReC(O)Rj，
(12)-(CH2)sNReC(O)ORj，
(13)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2，
(14)-(CH2)sNReC(O)NReRj，
(15)-(CH2)sNReS(O)mRj，
(16)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2，
(17)-(CH2)sNReS(O)mNReRj，和
(18)-(CH2)sNReRj，
其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代；
R8选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C3-6环烷基，和
(4)-C2-6环杂烷基，
其中每个烷基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自卤素的取代基取代；
R9选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C2-6烯基，和
(4)-C2-6炔基，
其中每个烷基、烯基和炔基未被取代或被一至五个选自卤素的取代基取代；
每个Ra独立地选自由以下组成的组：
(1)CN，
(2)氧代，
(3)卤素，
(4)-S(O)2C1-6烷基，
(5)-C1-6烷基，
(6)-C2-6烯基，
(7)-C2-6炔基，
(8)-C3-6环烷基，
(9)-C2-6环杂烷基，
(10)芳基，
(11)杂芳基，
(12)-C1-6烷基-芳基，
(13)-C1-6烷基-杂芳基，
(14)-C1-6烷基-C3-6环烷基，
(15)-C1-6烷基-C2-6环杂烷基，
(16)-C2-6烯基-C3-6环烷基，
(17)-C2-6烯基-C2-6环杂烷基，
(18)-C2-6烯基-芳基，
(19)-C2-6烯基-杂芳基，
(20)-C2-6炔基-C3-6环烷基，
(21)-C2-6炔基C2-6环杂烷基，
(22)-C2-6炔基-芳基，
(23)-C2-6炔基-杂芳基，
(24)-OH，
(25)-(CH2)p-O-C1-6烷基，
(26)-(CH2)p-O-C2-6烯基，
(27)-(CH2)p-O-C2-6炔基，
(28)-(CH2)p-O-C3-6环烷基，
(29)-(CH2)p-O-C2-6环杂烷基，
(30)-(CH2)p-O-芳基，
(31)-(CH2)p-O-杂芳基，
(32)-OC1-6烷基-C3-6环烷基，
(33)-OC1-6烷基-C2-6环杂烷基，
(34)-OC1-6烷基-芳基，
(35)-OC1-6烷基-杂芳基，
(36)-S(O)rRh，
(37)-C1-6烷基-S(O)rRh，
(38)-N(Rk)2，
(39)-C(O)RL，和
(40)-NRkRL，
其中每个Ra未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代；
每个Rb独立地选自由以下组成的组：
(1)CN，
(2)氧代，
(3)卤素，
(4)-S(O)2C1-6烷基，
(5)-C1-6烷基，
(6)-C1-6烯基，
(7)-C2-6炔基，
(8)-C3-6环烷基，
(9)-C2-6环杂烷基，
(10)芳基，
(11)杂芳基，
(12)-C1-6烷基-芳基，
(13)-C1-6烷基-杂芳基，
(14)-C1-6烷基-C3-6环烷基，
(15)-C1-6烷基-C2-6环杂烷基，
(16)-C2-6烯基-C3-6环烷基，
(17)-C2-6烯基-C2-6环杂烷基，
(18)-C2-6烯基-芳基，
(19)-C2-6烯基-杂芳基，
(20)-C2-6炔基-C3-6环烷基，
(21)-C2-6炔基-C2-6环杂烷基，
(22)-C2-6炔基-芳基，
(23)-C2-6炔基-杂芳基，
(24)-OH，
(25)-(CH2)q-O-C1-6烷基，
(26)-(CH2)q-O-C2-6烯基，
(27)-(CH2)q-O-C2-6炔基，
(28)-(CH2)q-O-C3-6环烷基，
(29)-(CH2)q-O-C2-6环杂烷基，
(30)-(CH2)q-O-芳基，
(31)-(CH2)q-O-杂芳基，
(32)-OC1-6烷基-C3-6环烷基，
(33)-OC1-6烷基-C2-6环杂烷基，
(34)-OC1-6烷基-芳基，
(35)-OC1-6烷基-杂芳基，
(36)-S(O)rRi，
(37)-C1-6烷基-S(O)rRi，
(38)-N(Rk)2，
(39)-C(O)RL，和
(40)-NRkRL，
其中每个Rb未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代；
Rc选自：
(1)-C1-6烷基，
(2)OH，
(3)卤素，和
(4)-OC1-6烷基，
其中烷基未被取代或被一至三个卤素取代；
Rd选自：
(1)-C1-6烷基，
(2)OH，
(3)卤素，和
(4)-OC1-6烷基，
其中烷基未被取代或被一至三个卤素取代；
Re选自：
(1)氢，和
(2)C1-6烷基；
Rf选自：
(1)-C1-6烷基，
(2)OH，
(3)卤素，和
(4)-OC1-6烷基，
其中烷基未被取代或被一至三个卤素取代；
Rg选自：
(1)-C1-6烷基，
(2)OH，
(3)卤素，和
(4)-OC1-6烷基，
其中烷基未被取代或被一至三个卤素取代；
Rh选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)C3-6环烷基，
(4)芳基，和
(5)杂芳基；
Ri选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)C3-6环烷基，
(4)芳基，和
(5)杂芳基；
Rj选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)C3-6烯基，
(4)C3-6炔基，
(5)C3-6环烷基，
(6)C2-5环杂烷基，
(7)芳基，和
(8)杂芳基；
Rk选自：
(1)氢，和
(2)C1-6烷基；
RL选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)C3-6环烷基，
(4)芳基，和
(5)杂芳基；
m独立地选自0、1和2；
n独立地选自2、3、4、5和6；
p独立地选自0、1、2和3；
q独立地选自0、1、2和3；
r独立地选自0、1和2；
s独立地选自0、1、2、3、4、5和6；以及
t独立地选自0、1、2、3、4、5和6。
2.一种具有结构式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
A和B之一独立地选自由以下组成的组：
(1)芳基，和
(2)杂芳基，
其中芳基和杂芳基未被取代或被一至五个选自Ra的取代基取代，并且
A和B中的另一个独立地选自由以下组成的组：
(1)-C3-12环烷基，
(2)-C2-11环杂烷基，
(3)-C1-6烷基-C3-12环烷基，
(4)-C1-6烷基-C2-11环杂烷基，
(5)-C1-6烷基-O-C3-12环烷基，和
(6)-C1-6烷基-O-C2-11环杂烷基，
其中烷基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代；
R1选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C2-6烯基，
(4)-C2-6炔基，
(5)-C3-6环烷基，
(6)-C2-6环杂烷基，
(7)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，
(8)-(CH2)tC(O)Rj，
(9)-(CH2)tC(O)NReRj，
(10)-(CH2)nNReC(O)Rj，
(11)-(CH2)nNReC(O)ORj，
(12)-(CH2)nNReC(O)N(Re)2，
(13)-(CH2)nNReC(O)NReRj，
(14)-(CH2)nNReS(O)mRj，
(15)-(CH2)nNReS(O)mN(Re)2，
(16)-(CH2)nNReS(O)mNReRj，和
(17)-(CH2)nNReRj，
其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rc的取代基取代；
R2选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C2-6烯基，
(4)-C2-6炔基，
(5)-C3-6环烷基，
(6)-C2-6环杂烷基，
(7)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，
(8)-(CH2)sC(O)Rj，
(9)-(CH2)sC(O)NReRj，
(10)-(CH2)sNReC(O)Rj，
(11)-(CH2)sNReC(O)ORj，
(12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2，
(13)-(CH2)sNReC(O)NReRj，
(14)-(CH2)sNReS(O)mRj，
(15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2，
(16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj，和
(17)-(CH2)sNReRj，
其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代；
其中R2和R3以及它们所连接的碳原子可以形成-C3-5环烷基环，并且其中R2和R4以及它们所连接的碳原子可以形成-C3-5环烷基环；
R3选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C2-6烯基，
(4)-C2-6炔基，
(5)-C3-6环烷基，
(6)-C2-6环杂烷基，
(7)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，
(8)-(CH2)sC(O)Rj，
(9)-(CH2)sC(O)NReRj，
(10)-(CH2)sNReC(O)Rj，
(11)-(CH2)sNReC(O)ORj，
(12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2，
(13)-(CH2)sNReC(O)NReRj，
(14)-(CH2)sNReS(O)mRj，
(15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2，
(16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj，和
(17)-(CH2)sNReRj，
其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代；
R4选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C2-6烯基，
(4)-C2-6炔基，
(5)-C3-6环烷基，
(6)-C2-6环杂烷基，
(7)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，
(8)-(CH2)sC(O)Rj，
(9)-(CH2)sC(O)NReRj，
(10)-(CH2)sNReC(O)Rj，
(11)-(CH2)sNReC(O)ORj，
(12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2，
(13)-(CH2)sNReC(O)NReRj，
(14)-(CH2)sNReS(O)mRj，
(15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2，
(16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj，和
(17)-(CH2)sNReRj，
其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代，并且
其中R4和R5以及它们所连接的碳原子可以形成-C3-5环烷基环；
R5选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C2-6烯基，
(4)-C2-6炔基，
(5)-C3-6环烷基，
(6)-C2-6环杂烷基，
(7)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，
(8)-(CH2)sC(O)Rj，
(9)-(CH2)sC(O)NReRj，
(10)-(CH2)sNReC(O)Rj，
(11)-(CH2)sNReC(O)ORj，
(12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2，
(13)-(CH2)sNReC(O)NReRj，
(14)-(CH2)sNReS(O)mRj，
(15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2，
(16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj，和
(17)-(CH2)sNReRj，
其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代，并且
其中R5和R7和它们所连接的碳原子可以形成4元、5元或6元饱和环；
R6选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C2-6烯基，
(4)-C2-6炔基，
(5)-C3-6环烷基，
(6)-C2-6环杂烷基，
(7)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，
(8)-(CH2)sC(O)Rj，
(9)-(CH2)sC(O)NReRj，
(10)-(CH2)sNReC(O)Rj，
(11)-(CH2)sNReC(O)ORj，
(12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2，
(13)-(CH2)sNReC(O)NReRj，
(14)-(CH2)sNReS(O)mRj，
(15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2，
(16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj，和
(17)-(CH2)sNReRj，
其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代，并且
其中R6和R7以及它们所连接的碳原子可以形成-C3-5环烷基环；
R7选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C2-6烯基，
(4)-C2-6炔基，
(5)-C3-6环烷基，
(6)-C2-6环杂烷基，
(7)-C1-6烷基-O-C1-6烷基-，
(8)-(CH2)sC(O)Rj，
(9)-(CH2)sC(O)NReRj，
(10)-(CH2)sNReC(O)Rj，
(11)-(CH2)sNReC(O)ORj，
(12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2，
(13)-(CH2)sNReC(O)NReRj，
(14)-(CH2)sNReS(O)mRj，
(15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2，
(16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj，和
(17)-(CH2)sNReRj，
其中每个CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代；
R8选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C3-6环烷基，和
(4)-C2-6环杂烷基，
其中每个烷基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至五个选自卤素的取代基取代；
R9选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C2-6烯基，和
(4)-C2-6炔基，
其中每个烷基、烯基和炔基未被取代或被一至五个选自卤素的取代基取代；
每个Ra独立地选自由以下组成的组：
(1)CN，
(2)氧代，
(3)卤素，
(4)-S(O)2C1-6烷基，
(5)-C1-6烷基，
(6)-C2-6烯基，
(7)-C2-6炔基，
(8)-C3-6环烷基，
(9)-C2-6环杂烷基，
(10)芳基，
(11)杂芳基，
(12)-C1-6烷基-芳基，
(13)-C1-6烷基-杂芳基，
(14)-C1-6烷基-C3-6环烷基，
(15)-C1-6烷基-C2-6环杂烷基，
(16)-C2-6烯基-C3-6环烷基，
(17)-C2-6烯基-C2-6环杂烷基，
(18)-C2-6烯基-芳基，
(19)-C2-6烯基-杂芳基，
(20)-C2-6炔基-C3-6环烷基，
(21)-C2-6炔基C2-6环杂烷基，
(22)-C2-6炔基-芳基，
(23)-C2-6炔基-杂芳基，
(24)-OH，
(25)-(CH2)p-O-C1-6烷基，
(26)-(CH2)p-O-C2-6烯基，
(27)-(CH2)p-O-C2-6炔基，
(28)-(CH2)p-O-C3-6环烷基，
(29)-(CH2)p-O-C2-6环杂烷基，
(30)-(CH2)p-O-芳基，
(31)-(CH2)p-O-杂芳基，
(32)-OC1-6烷基-C3-6环烷基，
(33)-OC1-6烷基-C2-6环杂烷基，
(34)-OC1-6烷基-芳基，
(35)-OC1-6烷基-杂芳基，
(36)-S(O)rRh，
(37)-C1-6烷基-S(O)rRh，
(38)-N(Rk)2，
(39)-C(O)RL，和
(40)-NRkRL，
其中每个Ra未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代；
每个Rb独立地选自由以下组成的组：
(1)CN，
(2)氧代，
(3)卤素，
(4)-S(O)2C1-6烷基，
(5)-C1-6烷基，
(6)-C1-6烯基，
(7)-C2-6炔基，
(8)-C3-6环烷基，
(9)-C2-6环杂烷基，
(10)芳基，
(11)杂芳基，
(12)-C1-6烷基-芳基，
(13)-C1-6烷基-杂芳基，
(14)-C1-6烷基-C3-6环烷基，
(15)-C1-6烷基-C2-6环杂烷基，
(16)-C2-6烯基-C3-6环烷基，
(17)-C2-6烯基-C2-6环杂烷基，
(18)-C2-6烯基-芳基，
(19)-C2-6烯基-杂芳基，
(20)-C2-6炔基-C3-6环烷基，
(21)-C2-6炔基-C2-6环杂烷基，
(22)-C2-6炔基-芳基，
(23)-C2-6炔基-杂芳基，
(24)-OH，
(25)-(CH2)q-O-C1-6烷基，
(26)-(CH2)q-O-C2-6烯基，
(27)-(CH2)q-O-C2-6炔基，
(28)-(CH2)q-O-C3-6环烷基，
(29)-(CH2)q-O-C2-6环杂烷基，
(30)-(CH2)q-O-芳基，
(31)-(CH2)q-O-杂芳基，
(32)-OC1-6烷基-C3-6环烷基，
(33)-OC1-6烷基-C2-6环杂烷基，
(34)-OC1-6烷基-芳基，
(35)-OC1-6烷基-杂芳基，
(36)-S(O)rRi，
(37)-C1-6烷基-S(O)rRi，
(38)-N(Rk)2，
(39)-C(O)RL，和
(40)-NRkRL，
其中每个Rb未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代；
Rc选自：
(1)-C1-6烷基，
(2)OH，
(3)卤素，和
(4)-OC1-6烷基，
其中烷基未被取代或被一至三个卤素取代；
Rd选自：
(1)-C1-6烷基，
(2)OH，
(3)卤素，和
(4)-OC1-6烷基，
其中烷基未被取代或被一至三个卤素取代；
Re选自：
(1)氢，和
(2)C1-6烷基；
Rf选自：
(1)-C1-6烷基，
(2)OH，
(3)卤素，和
(4)-OC1-6烷基，
其中烷基未被取代或被一至三个卤素取代；
Rg选自：
(1)-C1-6烷基，
(2)OH，
(3)卤素，和
(4)-OC1-6烷基，
其中烷基未被取代或被一至三个卤素取代；
Rh选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)C3-6环烷基，
(4)芳基，和
(5)杂芳基；
Ri选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)C3-6环烷基，
(4)芳基，和
(5)杂芳基；
Rj选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)C3-6烯基，
(4)C3-6炔基，
(5)C3-6环烷基，
(6)C2-5环杂烷基，
(7)芳基，和
(8)杂芳基；
Rk选自：
(1)氢，和
(2)C1-6烷基；
RL选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)C3-6环烷基，
(4)芳基，和
(5)杂芳基；
m独立地选自0、1和2；
n独立地选自2、3、4、5和6；
p独立地选自0、1、2和3；
q独立地选自0、1、2和3；
r独立地选自0、1和2；
s独立地选自0、1、2、3、4、5和6；以及
t独立地选自0、1、2、3、4、5和6。
3.如权利要求1所述的化合物，其中A选自由以下组成的组：
(1)芳基，和
(2)杂芳基，
其中芳基和杂芳基未被取代或被一至五个选自Ra的取代基取代；或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的化合物，其中A选自由以下组成的组：
(1)苯基，
(2)吡啶，和
(3)噻唑，
其中苯基、吡啶和噻唑未被取代或被一至五个选自Ra的取代基取代；或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1所述的化合物，其中A选自由以下组成的组：
(1)苯基，和
(2)吡啶，
其中苯基和吡啶未被取代或被一至四个选自Ra的取代基取代；或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1所述的化合物，其中B独立地选自由以下组成的组：
(1)-C3-12环烷基，
(2)-C2-11环杂烷基，
(3)-C1-6烷基-C3-12环烷基，
(4)-C1-6烷基-C2-11环杂烷基，
(5)-C1-6烷基-O-C3-12环烷基，和
(6)-C1-6烷基-O-C2-11环杂烷基，
其中烷基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代；或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1所述的化合物，其中B独立地选自由以下组成的组：
(1)环丙烷，
(2)环丁烷，
(3)环戊烷，
(4)环己烷，
(5)双环[3.2.1]辛烷，
(6)双环[3.1.0]己烷，
(7)双环[2.2.2]辛烷，
(8)螺[2.5]辛烷，
(9)双环[1.1.1]戊烷，
(10)螺[3.3]庚烷，
(11)螺[2.3]己烷，螺[2.2]戊烷，
(12)哌啶，
(13)四氢吡喃，和
(14)色满，
其中B未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1所述的化合物，其中B独立地选自由以下组成的组：
(1)环丙烷，
(2)环丁烷，
(3)环戊烷，
(4)环己烷，
(5)双环[3.2.1]辛烷，
(6)双环[3.1.0]己烷，
(7)双环[2.2.2]辛烷，
(8)螺[2.5]辛烷，
(9)双环[1.1.1]戊烷，
(10)螺[3.3]庚烷，
(11)螺[2.3]己烷，螺[2.2]戊烷，
(12)哌啶，和
(13)四氢吡喃，
其中B未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1所述的化合物，其中B独立地选自由以下组成的组：
(1)-C3-12环烷基，和
(2)-C2-11环杂烷基，
其中环烷基和环杂烷基未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代；或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1所述的化合物，其中B独立地选自由以下组成的组：
(1)环丁烷，
(2)环己烷，和
(3)四氢吡喃，
其中环丁烷、环己烷和四氢吡喃未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代；或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组：
(1)氢，和
(2)-C1-6烷基，和
其中每个烷基未被取代或被一至五个选自Rc的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求1所述的化合物，其中R2选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)氘，
(3)-C1-6烷基，和
(4)-C3-6环烷基，
其中每个烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代；
R3选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)氘，
(3)-C1-6烷基，和
(4)-C3-6环烷基，
其中每个烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代；
R4选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)氘，
(3)-C1-6烷基，和
(4)-C3-6环烷基，
其中每个烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代；
R5选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)氘，
(3)-C1-6烷基，和
(4)-C3-6环烷基，
其中烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求1所述的化合物，其中R2选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，和
(3)-C3-6环烷基，
其中每个烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代；
R3选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，和
(3)-C3-6环烷基，
其中每个烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代；
R4选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，和
(3)-C3-6环烷基，
其中每个烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代；
R5选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，和
(3)-C3-6环烷基，
其中烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代；
R6选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，和
(3)-C3-6环烷基，
其中烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代；以及
R7选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，和
(3)-C3-6环烷基，
其中烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求1所述的化合物，其中
R8选自由以下组成的组：
(1)氢，和
(2)-C1-6烷基，
其中烷基未被取代或被一至五个选自卤素的取代基取代；以及
R9选自由以下组成的组：
(1)氢，和
(2)-C1-6烷基，
其中烷基未被取代或被一至五个选自卤素的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
15.如权利要求1所述的化合物，其中
A选自由以下组成的组：
(1)芳基，和
(2)杂芳基，
其中芳基和杂芳基未被取代或被一至五个选自Ra的取代基取代；以及
B独立地选自由以下组成的组：
(1)-C3-12环烷基，
(2)-C2-11环杂烷基，
(3)-C1-6烷基-C3-12环烷基，
(4)-C1-6烷基-C2-11环杂烷基，
(5)-C1-6烷基-O-C3-12环烷基，和
(6)-C1-6烷基-O-C2-11环杂烷基，
其中烷基、环烷基和环杂烷基未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求1所述的化合物，其中
R1是氢；
R2、R3、R4和R5是氘或氢；
R6和R7是CH3或氢；以及
R8和R9是氢；
或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求1所述的化合物，其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9是氢；
或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求1所述的化合物，其中每个Ra独立地选自由以下组成的组：
(1)CN，
(2)氧代，
(3)卤素，
(4)-S(O)2C1-6烷基，
(5)-C1-6烷基，
(6)-C2-6烯基，
(7)-C3-6环烷基，
(8)-C2-6环杂烷基，
(9)芳基，
(10)杂芳基，
(11)-OH，
(12)-O-C1-6烷基，
(13)-O-C3-6环烷基，和
(14)-O-C2-6环杂烷基，
其中每个Ra未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代；或其药学上可接受的盐。
19.如权利要求1所述的化合物，其中每个Ra独立地选自由以下组成的组：
(1)卤素，
(2)-C1-6烷基，和
(3)-O-C1-6烷基，
其中每个Ra未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代；或其药学上可接受的盐。
20.如权利要求1所述的化合物，其中每个Ra独立地选自由以下组成的组：
(1)卤素，和
(2)-C1-6烷基，
其中每个Ra未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代；或其药学上可接受的盐。
21.如权利要求1所述的化合物，其中每个Rb独立地选自由以下组成的组：
(1)CN，
(2)氧代，
(3)卤素，
(4)-S(O)2C1-6烷基，
(5)-C1-6烷基，
(6)-C1-6烯基，
(7)-C2-6炔基，
(8)-C3-6环烷基，
(9)-C2-6环杂烷基，
(10)芳基，
(11)杂芳基，
(12)-OH，
(13)-O-C1-6烷基，
(14)-O-C3-6环烷基，和
(15)-O-C2-6环杂烷基，
其中每个Rb未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代；或其药学上可接受的盐。
22.如权利要求1所述的化合物，其中每个每个Rb独立地选自由以下组成的组：
(1)卤素，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C1-6烯基，
(4)-C3-6环烷基，和
(5)-O-C1-6烷基，
其中每个Rb未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代；或其药学上可接受的盐。
23.如权利要求1所述的化合物，其中每个每个Rb独立地选自由以下组成的组：
(1)卤素，和
(2)-C1-6烷基，
其中烷基未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
24.如权利要求1所述的化合物，其中
A选自由以下组成的组：
(1)苯基，
(2)吡啶，和
(3)噻唑，
其中苯基、吡啶和噻唑未被取代或被一至五个选自Ra的取代基取代；
B独立地选自由以下组成的组：
(1)环丙烷，
(2)环丁烷，
(3)环戊烷，
(4)环己烷，
(5)双环[3.2.1]辛烷，
(6)双环[3.1.0]己烷，
(7)双环[2.2.2]辛烷，
(8)螺[2.5]辛烷，
(9)双环[1.1.1]戊烷，
(10)螺[3.3]庚烷，
(11)螺[2.3]己烷，螺[2.2]戊烷
(12)哌啶，
(13)四氢吡喃，和
(14)色满，
其中B未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代；
R1选自由以下组成的组：
(1)氢，和
(2)-C1-6烷基，和
其中每个烷基未被取代或被一至五个选自Rc的取代基取代；
R2选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)氘，
(3)-C1-6烷基，和
(4)-C3-6环烷基，
其中每个烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代；
R3选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)氘，
(3)-C1-6烷基，和
(4)-C3-6环烷基，
其中每个烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代；
R4选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)氘，
(3)-C1-6烷基，和
(4)-C3-6环烷基，
其中每个烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代；
R5选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)氘，
(3)-C1-6烷基，和
(4)-C3-6环烷基，
其中烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代；
R6选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，和
(3)-C3-6环烷基，
其中烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代；
R7选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，和
(3)-C3-6环烷基，
其中烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代；
R8选自由以下组成的组：
(1)氢，和
(2)-C1-6烷基，
其中烷基未被取代或被一至五个选自卤素的取代基取代；
R9选自由以下组成的组：
(1)氢，和
(2)-C1-6烷基，
其中烷基未被取代或被一至五个选自卤素的取代基取代；
Ra独立地选自由以下组成的组：
(1)CN，
(2)氧代，
(3)卤素，
(4)-S(O)2C1-6烷基，
(5)-C1-6烷基，
(6)-C2-6烯基，
(7)-C3-6环烷基，
(8)-C2-6环杂烷基，
(9)芳基，
(10)杂芳基，
(11)-OH，
(12)-O-C1-6烷基，
(13)-O-C3-6环烷基，和
(14)-O-C2-6环杂烷基，
其中每个Ra未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代；以及
每个Rb独立地选自由以下组成的组：
(1)CN，
(2)氧代，
(3)卤素，
(4)-S(O)2C1-6烷基，
(5)-C1-6烷基，
(6)-C1-6烯基，
(7)-C2-6炔基，
(8)-C3-6环烷基，
(9)-C2-6环杂烷基，
(10)芳基，
(11)杂芳基，
(12)-OH，
(13)-O-C1-6烷基，
(14)-O-C3-6环烷基，和
(15)-O-C2-6环杂烷基，
其中每个Rb未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
25.如权利要求1所述的化合物，其中
A选自由以下组成的组：
(1)苯基，
(2)吡啶，和
(3)噻唑，
其中苯基、吡啶和噻唑未被取代或被一至五个选自Ra的取代基取代；
B独立地选自由以下组成的组：
(1)环丙烷，
(2)环丁烷，
(3)环戊烷，
(4)环己烷，
(5)双环[3.2.1]辛烷，
(6)双环[3.1.0]己烷，
(7)双环[2.2.2]辛烷，
(8)螺[2.5]辛烷，
(9)双环[1.1.1]戊烷，
(10)螺[3.3]庚烷，
(11)螺[2.3]己烷，螺[2.2]戊烷
(12)哌啶，和
(13)四氢吡喃，
其中B未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代；
R1选自由以下组成的组：
(1)氢，和
(2)-C1-6烷基，和
其中每个烷基未被取代或被一至五个选自Rc的取代基取代；
R2选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，和
(3)-C3-6环烷基，
其中每个烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代；
R3选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，和
(3)-C3-6环烷基，
其中每个烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rd的取代基取代；
R4选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，和
(3)-C3-6环烷基，
其中每个烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代；
R5选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，和
(3)-C3-6环烷基，
其中烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rf的取代基取代；
R6选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，和
(3)-C3-6环烷基，
其中烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代；
R7选自由以下组成的组：
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，和
(3)-C3-6环烷基，
其中烷基和环烷基未被取代或被一至五个选自Rg的取代基取代；
R8选自由以下组成的组：
(1)氢，和
(2)-C1-6烷基，
其中烷基未被取代或被一至五个选自卤素的取代基取代；
R9选自由以下组成的组：
(1)氢，和
(2)-C1-6烷基，
其中烷基未被取代或被一至五个选自卤素的取代基取代；
Ra独立地选自由以下组成的组：
(1)CN，
(2)氧代，
(3)卤素，
(4)-S(O)2C1-6烷基，
(5)-C1-6烷基，
(6)-C2-6烯基，
(7)-C3-6环烷基，
(8)-C2-6环杂烷基，
(9)芳基，
(10)杂芳基，
(11)-OH，
(12)-O-C1-6烷基，
(13)-O-C3-6环烷基，和
(14)-O-C2-6环杂烷基，
其中每个Ra未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代；以及
每个Rb独立地选自由以下组成的组：
(1)CN，
(2)氧代，
(3)卤素，
(4)-S(O)2C1-6烷基，
(5)-C1-6烷基，
(6)-C1-6烯基，
(7)-C2-6炔基，
(8)-C3-6环烷基，
(9)-C2-6环杂烷基，
(10)芳基，
(11)杂芳基，
(12)-OH，
(13)-O-C1-6烷基，
(14)-O-C3-6环烷基，和
(15)-O-C2-6环杂烷基，
其中每个Rb未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
26.如权利要求1所述的化合物，其中
A选自由以下组成的组：
(1)苯基，和
(2)吡啶，
其中苯基和吡啶未被取代或被一至四个选自Ra的取代基取代；
B独立地选自由以下组成的组：
(1)-C3-12环烷基，和
(2)-C2-11环杂烷基，
其中环烷基和环杂烷基未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代；
R1是氢；
R2、R3、R4和R5是氘或氢；
R6和R7是CH3或氢；
R8和R9是氢；
每个Ra独立地选自由以下组成的组：
(1)卤素，
(2)-C1-6烷基，和
(3)-O-C1-6烷基，
其中每个Ra未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代；以及
每个Rb独立地选自由以下组成的组：
(1)卤素，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C1-6烯基，
(4)-C3-6环烷基，和
(5)-O-C1-6烷基，
其中每个Rb未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
27.如权利要求1所述的化合物，其中
A选自由以下组成的组：
(1)苯基，和
(2)吡啶，
其中苯基和吡啶未被取代或被一至四个选自Ra的取代基取代；
B独立地选自由以下组成的组：
(1)-C3-12环烷基，和
(2)-C2-11环杂烷基，
其中环烷基和环杂烷基未被取代或被一至六个选自Rb的取代基取代；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9是氢；
每个Ra独立地选自由以下组成的组：
(1)卤素，
(2)-C1-6烷基，和
(3)-O-C1-6烷基，
其中每个Ra未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OH、C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代；以及
每个Rb独立地选自由以下组成的组：
(1)卤素，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C1-6烯基，
(4)-C3-6环烷基，和
(5)-O-C1-6烷基，
其中每个Rb未被取代或被一至六个选自卤素、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
28.如权利要求1所述的化合物，其选自：
(1)N-((R)-3-氯-4-氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(2)N-((S)-3-氯-4-氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(3)N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(8,8-二氟双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(4)N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(8,8-二氟双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(5)(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(8,8-二氟双环[3.2.1]辛烷-3-基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(6)(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(8,8-二氟双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(7)N-((R)-(4-氯苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(8)N-((R)-(4-氯苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(9)N-((S)-(4-氯苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(10)(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)-环己基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(11)(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)-环己基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(12)(R)-2-甲基-3-氧代-N-((R)-(反式-4-(三氟甲基)环己基)(3,4,5-三氟苯基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺；
(13)(R)-2-甲基-3-氧代-N-((S)-(反式-4-(三氟甲基)环己基)(3,4,5-三氟苯基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺；
(14)(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)((1R,3s,5S)-6,6-二氟双环-[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(15)(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)((1R,3s,5S)-6,6-二氟双环-[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(16)(2R)-N-((R)-(3,4-二氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(17)(2R)-N-((S)-(3,4-二氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(18)(2R)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(19)(2R)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(20)N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)-甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(21)N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)-甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(22)(R)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((1R,3s,5S)-6,6-二氟双环-[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(23)(R)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((1R,3s,5S)-6,6-二氟双环-[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(24)N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(4-(三氟甲基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(25)N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(4-(三氟甲基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(26)(2R)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(27)(2R)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(28)(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(29)(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(30)(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(31)(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(32)(2R)-N-((R)-(4-氯苯基)(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(33)(2R)-N-((S)-(4-氯苯基)(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(34)N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(35)N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(36)(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(1-(R)-(1,1,1-三氟丙-2-基)-哌啶-4-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(37)(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(1-(S)-(1,1,1-三氟丙-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(38)(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(1-(R)-(1,1,1-三氟丙-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(39)(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(1-(S)-(1,1,1-三氟丙-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(40)(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-1,1-二氟螺[2.5]辛烷-6-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(41)(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-1,1-二氟螺[2.5]辛烷-6-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(42)(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(顺式-1,1-二氟螺[2.5]辛烷-6-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(43)(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(顺式-1,1-二氟螺[2.5]辛烷-6-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(44)(R)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(45)(R)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(46)(R)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(顺式-3-(三氟甲基)环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(47)(R)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(顺式-3-(三氟甲基)环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(48)(2R)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-环丙基环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(49)(2R)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(顺式-3-环丙基环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(50)(2R)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-环丙基环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(51)(2R)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(顺式-3-环丙基环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(52)(2R)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-1,1-二氟螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(53)(2R)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(顺式-1,1-二氟螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(54)(2R)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-1,1-二氟螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(55)(2R)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(顺式-1,1-二氟螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(56)(2R)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(57)(2R)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(58)(2R)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3,3-二氟环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(59)(2R)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3,3-二氟环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(60)(2R)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-亚甲基环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(61)(2R)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-亚甲基环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(62)N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)-甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(63)(R)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)-甲基)-2-环丙基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(64)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)-甲基)-2-环丙基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(65)(2R)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(66)(2R)-N-((S)(3-氯-2,4-二氟苯基)(螺[2.3]己烷-5-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(67)(2R)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(二氟甲基)环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(68)(2R)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(二氟甲基)环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(69)(2R)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]-戊烷-1基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(70)(2R)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3-(三氟甲基)双环-[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(71)(2R)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3,3-二甲基环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(72)(2R)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3,3-二甲基环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(73)N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3,3-二甲基环丁基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(74)N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(3,3-二甲基环丁基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(75)(2R)-N-((R)-(3,3-二甲基环丁基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(76)(2R)-N-((S)-(3,3-二甲基环丁基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(77)N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(78)N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(79)(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(80)(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(81)(2R)-N-((R)-(4-氟-3-甲基苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(82)(2R)-N-((S)-(4-氟-3-甲基苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(83)(2R)-N-((R)-(4-氟-3-甲基苯基)(顺式-4-(三氟甲基)环己基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(84)(2R)-N-((S)-(4-氟-3-甲基苯基)(顺式-4-(三氟甲基)环己基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(85)(2R)-N-((R)-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)(顺式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(86)(2R)-N-((R)-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(87)(2R)-N-((S)-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)(顺式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(88)(2R)-N-((S)-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(89)(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-3-(二氟甲氧基)环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(90)(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(顺式-3-(二氟甲氧基)环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(91)(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(顺式-3-(二氟甲氧基)环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(92)(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-3-(二氟甲氧基)环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(93)(2R)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(二氟甲氧基)环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(94)(2R)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(顺式-3-(二氟甲氧基)环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(95)(2R)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(顺式-3-(二氟甲氧基)环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(96)(2R)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(二氟甲氧基)环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(97)(2R)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-甲氧基环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(98)(2R)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(顺式-3-甲氧基环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(99)(2R)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(顺式-3-甲氧基环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(100)(2R)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-甲氧基环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(101)(2R)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((R)-螺[2.2]戊烷-1-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(102)(2R)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((S)-螺[2.2]戊烷-1-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(103)(2R)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(R)-螺[2.2]戊烷-1-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(104)(2R)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((S)-螺[2.2]戊烷-1-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(105)(2R)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((R)-3,3-二氟环戊基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(106)(2R)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((S)-3,3-二氟环戊基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(107)(2R)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((R)-(3,3-二氟环戊基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(108)(2R)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((S)-3,3-二氟环戊基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(109)(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(110)(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(顺式-3-(三氟甲基)环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(111)(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(112)(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(顺式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(113)(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(顺式-3-(2,2,2-三氟乙氧基)环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(114)(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(顺式-3-(2,2,2-三氟乙氧基)环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(115)(2R)-N-((R)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(116)(2R)-N-((S)-(3-氯-4-氟苯基)(反式-3-(2,2,2-三氟乙氧基)环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(117)N-((R)-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(反式-4-(三氟甲基)-环己基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(118)N-((S)-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(119)(2R)-N-((R)-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(4,4-二氟环己基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(120)(2R)-N-((S)-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(4,4-二氟环己基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(121)(2R)-N-((R或S)-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(顺式-3-(三氟甲基)-环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(122)(2R)-N-((R或S)-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(反式-3-(三氟甲基)-环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(123)(2R)-N-((S或R)-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(反式-3-(三氟甲基)-环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(124)(2R)-N-((S或R)-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(顺式-3-(三氟甲基)-环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(125)(2R)-N-((R或S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-1-(顺式-3-(三氟甲基)-环丁基)-乙基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(126)(2R)-N-((R或S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-1-(反式-3-(三氟甲基)-环丁基)-乙基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(127)(2R)-N-((S或R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-1-(顺式-3-(三氟甲基)-环丁基)-乙基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(128)(2R)-N-((S或R)-1-(3-氯-4-氟苯基)-1-(反式-3-(三氟甲基)-环丁基)-乙基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(129)(2R)-N-((R)-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(反式-3-(三氟甲基)-环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(130)(2R)-N-((S)-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(反式-3-(三氟甲基)-环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(131)((2R)-N-((R)-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(反式-3-(三氟甲基)-环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(132)(2R)-N-((S)-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(反式-3-(三氟甲基)-环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(133)(2R)-N-((R)-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(134)(2R)-N-((S)-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)(反式-3-(三氟甲基)-环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(135)N-((R)-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)(反式-3-(三氟甲基)-环丁基)-甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(136)N-((S)-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)-甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(137)(2R)-N-((R)-(3-氯-2-氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(138)(2R)-N-((S)-(3-氯-2-氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(139)(2R)-N-((R)-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-(三氟甲基)环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(140)(2R)-N-((S)-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-(三氟甲基)环丁基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(141)(2R)-2-甲基-3-氧代-N-((反式-4-(三氟甲基)环己基)((R)-2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺；
(142)(2R)-2-甲基-3-氧代-N-((反式-4-(三氟甲基)环己基)((S)-2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺；
(143)(2R)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((3R,6R)-6-(三氟甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(144)(2R)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((3S,6S)-6-(三氟甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(145)(2R)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((3R,6R)-6-(三氟甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(146)(2R)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((3S,6S)-6-(三氟甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(147)(2R)-N-(R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-2-(三氟甲基)环丙基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(148)(2R)-N-(R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-2-(三氟甲基)环丙基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(149)(2R)-N-(S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-2-(三氟甲基)环丙基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(150)(2R)-N-(S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-2-(三氟甲基)环丙基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(151)(2R)-N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(顺式-3-(三氟甲基)-环戊基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(152)(2R)-N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(顺式-3-(三氟甲基)-环戊基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(153)(2R)-N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)-环戊基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；以及
(154)(2R)-N-((R或S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)(反式-3-(三氟甲基)环戊基)-甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
29.如权利要求1所述的化合物，其选自：
(1)(R)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((1r,3S)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-5,5,6,6-d4-1-甲酰胺；
(2)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((1r,3S)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-5,5,6,6-d4-1-甲酰胺；
(3)(2R)-N-((1(R或S))-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-反式-(6-(三氟甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(4)(2R)-N-((1(R或S))-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-反式-(6-(三氟甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(5)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((1r,3S)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-(氟甲基)-3-氧代哌嗪-2-d-1-甲酰胺；
(6)(R)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((R)-色满-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(7)(R)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((R)-色满-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(8)(R)-N-((R)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((S)-色满-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(9)(R)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((S)-色满-3-基)甲基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
(10)(R)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((1r,3S)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-3-氧代-2-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酰胺；
(11)(S)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((1r,3S)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-3-氧代-2-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酰胺；以及
(12)(R)-N-((S)-(3-氯-2,4-二氟苯基)((1r,3S)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-2-(羟甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
30.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂。
31.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于在有需要的哺乳动物中治疗对Nav1.8通道活性的抑制有反应的病症、病况或疾病。
32.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗、预防或控制疼痛病症、咳嗽病症、急性瘙痒病症或慢性瘙痒病症。
33.如权利要求32所述的用途，其中所述病症是疼痛病症。
34.如权利要求33所述的用途，其中所述疼痛病症选自：急性疼痛、炎性疼痛或神经性疼痛。
35.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于疗法中。
36.一种在有需要的患者中治疗或预防对Nav1.8通道活性的抑制有反应的病症、病况或疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述病症选自：疼痛病症、咳嗽病症、急性瘙痒病症或慢性瘙痒病症。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述疾病是疼痛病症。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述疼痛病症选自：急性疼痛、炎性疼痛或神经性疼痛。
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