JP2024038267A - Nav1.8阻害薬としてのシクロアルキル 3-オキソピペラジンカルボキサミド類及びシクロヘテロアルキル 3-オキソピペラジンカルボキサミド類 - Google Patents
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Abstract
【課題】疼痛性障害、咳障害、急性痒み障害及び慢性痒み障害の治療、予防又は管理において有用である化合物を提供する。【解決手段】構造式(I)で表される新規化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。当該化合物は、Nav1.8チャンネル活性の阻害物質であり、Nav1.8チャンネル活性が介在する疾患の治療、予防、管理、改善、制御及び抑制において有用であり得る。TIFF2024038267000069.tif47135【選択図】なし
Description
電位依存性ナトリウムチャンネル(VGSC)は、興奮性細胞へのナトリウムイオンの選択的流入に介在し、活動電位の開始と伝播において中心的な役割を果たす(Yu et al., Genome Biology 4:207 (2003))。電位依存性ナトリウムチャンネルは、活動電位の開始と伝播において中心的な役割を果たす中枢神経系及び末梢神経系に遍在しており、並びに、活動電位が細胞収縮を引き起こす骨格筋及び心筋にも遍在している(Goldin et al., Ann N Y Acad Sci. 1999 Apr 30; 868:38-50)。VGSCの機能又はそれらの発現における変質は、正常な細胞の興奮性に大きな影響を及ぼし得る(「Huang et al., J Neurosci. 2013 Aug 28; 33 (35):14087-97」、「Emery et al., J Neurosci. 2015 May 20; 35(20):7674-81」、「Kist et al., PLoS One. 2016 Sep 6;11(9):e0161789」、及び、「Schreiber et al., World J Diabetes. 2015 Apr 15;6(3):432-44」)。
電位依存性ナトリウムチャンネルは、イオン伝導性の水性細孔を形成する1つのαサブユニットと、チャンネルゲーティングの動力学及び電位依存性を変更する少なくとも1つのβサブユニットによって特徴付けられる多量体複合体である。SNS、PN3又はNav1.8としても知られているNav1.8を包含する9つの異なるαサブユニットが哺乳類の電位依存性ナトリウムチャンネルにおいて確認され、そして、特徴付けられている(Goldin et al., Neuron. 2000 Nov; 28 (2):365-8)。
ナトリウムチャンネルの発現は、組織特異的であり得る。Nav1.8電位依存性ナトリウムイオンチャンネルは、末梢(例えば、皮膚、筋肉及び関節)から脊髄を介して中枢神経系に情報を伝達することに関与している感覚ニューロンで主に発現される。末梢侵害受容器を活性化する有害刺激(熱的、機械的、及び、化学的)によって引き起こされる活動電位の開始及び伝播にはナトリウムチャンネル活性が必要であるので、ナトリウムチャンネルはこのプロセスに不可欠である(Catterall et al., Nat Chem Biol. 2017 Apr 13;13(5):455-463)。細胞表面でのVGSCタンパク質レベルにおける増大又はVGSCチャンネルの活性における変化は、片頭痛、虚血後の神経変性、癲癇並びに慢性の神経障害性及び炎症性の疼痛状態などの疾患状態を引き起こし得る。Nav1.7、Nav1.8及びNav1.9における機能突然変異の獲得は、患者が外部刺激の非存在下で自発的な痛みを経験するさまざまな疼痛症候群において顕在化する(「Bennett et al., Lancet Neurol. 2014 Jun;13(6):587-99」、「Huang et al., J Neurosci. 2013 Aug 28;33(35):14087-97」、「Kist et al., PLoS One. 2016 Sep 6;11(9):e0161789」、「Emery et al., J Neurosci. 2015 May 20;35(20):7674-81」、及び、「Schreiber et al., World J Diabetes. 2015 Apr 15;6(3):432-44」)。
Nav1.8電位依存性ナトリウムイオンチャンネルは、神経障害性疼痛、慢性の痒み及び炎症性疼痛知覚を包含するさまざまな疾患において役割を果たすと考えられている(「Belkouch et al., J Neuroinflammation. 2014 Mar 7;11:45」、「Coward et al., Pain. 2000 Mar;85(1-2):41-50」、「Yiangou et al., FEBS Lett. 2000 Feb 11;467(2-3):249-52」、「Black et al., Ann Neurol. 2008 Dec;64(6):644-53」、「Bird et al., Br J Pharmacol. 2015 May;172(10):2654-70」、「Liu et al., Neuron. 2010 Nov 4;68(3):543-56」、及び、「Zhao et al., J Clin Invest. 2013」)。
電位依存性ナトリウムイオンチャンネルの大部分は、さまざまなサブタイプ間で保存されており、従って、サブタイプ選択性を示さない治療薬を使用した場合、深刻な副作用を生じる可能性がある。従って、侵害受容、咳又は痒み障害の対処において使用するのに適している治療薬は、それらの作用における特異性を必要とし、例えば、Nav1.5ナトリウムイオンチャンネルに対する作用(これは、心臓機能の調節に重要であると考えられている)とNav1.8ナトリウムイオンチャンネルに対する作用(これは、炎症性侵害受容又は痒み及び機能不全に陥った及び/若しくは上方制御されたNav1.8ナトリウムイオンチャンネルに起因する障害において重要であると考えられている)の間を識別することを必要とする。
従って、Nav1.8電位依存性ナトリウムイオンチャンネル活性の阻害剤は、Nav1.8受容体が関与する疾患、障害及び状態、並びに/又は、特に、Nav1.8電位依存性ナトリウムイオンチャンネルの機能不全に起因する疾患、障害及び状態を、治療又は予防するのに有用であり得ると考えられており(Han et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014 May;85(5):499-505)、そのような疾患、障害及び状態としては、限定するものではないが、片頭痛、虚血後の神経変性、癲癇、炎症性疼痛、自発痛、急性痛、術前疼痛、周術期疼痛、術後疼痛、神経障害性疼痛、慢性痒み及び痒み障害などがある。
Nav1.8ナトリウムイオンチャンネルに対する選択的活性を有する強力なNav1.8ナトリウムイオンチャンネル活性阻害剤が依然として必要とされている。結果として、本開示の化合物は、Nav1.8受容体及びNav1.8電位依存性ナトリウムイオンチャンネルが関与する疾患、障害及び状態を治療及び予防するのに有用である。
Nav1.8ナトリウムイオンチャンネルの役割については、下記において論じられている:「Bennett et al., Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America, 2001, 12(2):447-459」、「Meissner et al., Br J Sports Med. 2018 May; 52(10):642-650」、「Legroux-Crespel et al., Neurology. 2016 Feb 2;86(5):473-83」、及び、「Flaxman et al., Lancet, 380:2163-2196 (2012)」。
Nav1.8ナトリウムイオンチャンネルに関連する状態を治療するのに有用な化合物は、下記において開示されている:「ACS Med. Chem. Lett. 2015, 6, 650」、「BJP 2015, 172, 2654」、「PNAS 2007, 104, 8520」、「J. Med. Chem. 2008, 51, 407」、「JPET 2008, 324, 1204」、及び、「Neuropharmacology 2010, 59, 201」。
Nav1.8化合物は、下記においても開示されている:WO2009/049180、WO2009/049181、WO2009/049183、WO2014/120808、WO2014/120815、WO2014/120820、WO2015/010065、及び、WO2015/089361、WO2017/209322、US8,519,137、US9,051,270、US9,108,903、US9,163,042、US9,783,501、WO2020/092667、WO2019/014352、WO2018/213426、US8,629,149、及び、WO2011/026240。
Yu et al., Genome Biology 4:207 (2003)
Goldin et al., Ann N Y Acad Sci. 1999 Apr 30; 868:38-50
Huang et al., J Neurosci. 2013 Aug 28; 33 (35):14087-97
Emery et al., J Neurosci. 2015 May 20; 35(20):7674-81
Kist et al., PLoS One. 2016 Sep 6;11(9):e0161789
Schreiber et al., World J Diabetes. 2015 Apr 15;6(3):432-44
Goldin et al., Neuron. 2000 Nov; 28 (2):365-8
Catterall et al., Nat Chem Biol. 2017 Apr 13;13(5):455-463
Bennett et al., Lancet Neurol. 2014 Jun;13(6):587-99
Huang et al., J Neurosci. 2013 Aug 28;33(35):14087-97
Kist et al., PLoS One. 2016 Sep 6;11(9):e0161789
Emery et al., J Neurosci. 2015 May 20;35(20):7674-81
Schreiber et al., World J Diabetes. 2015 Apr 15;6(3):432-44
Belkouch et al., J Neuroinflammation. 2014 Mar 7;11:45
Coward et al., Pain. 2000 Mar;85(1-2):41-50
Yiangou et al., FEBS Lett. 2000 Feb 11;467(2-3):249-52
Black et al., Ann Neurol. 2008 Dec;64(6):644-53
Bird et al., Br J Pharmacol. 2015 May;172(10):2654-70
Liu et al., Neuron. 2010 Nov 4;68(3):543-56
Zhao et al., J Clin Invest. 2013
Han et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014 May;85(5):499-505
Bennett et al., Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America, 2001, 12(2):447-459
Meissner et al., Br J Sports Med. 2018 May; 52(10):642-650
Legroux-Crespel et al., Neurology. 2016 Feb 2;86(5):473-83
Flaxman et al., Lancet, 380:2163-2196 (2012)
ACS Med. Chem. Lett. 2015, 6, 650
BJP 2015, 172, 2654
PNAS 2007, 104, 8520
J. Med. Chem. 2008, 51, 407
JPET 2008, 324, 1204
Neuropharmacology 2010, 59, 201
本開示は、構造式I:
で表される新規化合物並びにその薬学的に許容される塩、水和物及び溶媒和物に関する。構造式Iで表される化合物及びその実施形態は、Nav1.8ナトリウムイオンチャンネル活性の阻害剤(又は、Nav1.8阻害剤)であり、そして、侵害受容、変形性関節症、末梢神経障害、遺伝性肢端紅痛症、多発性硬化症、喘息、痒み、アトピー、アレルギー性又は接触性の皮膚炎、腎不全、胆汁鬱帯、掻痒、急性痒み、慢性痒み、片頭痛、虚血後の神経変性、癲癇、疼痛、炎症性疼痛、自発痛、急性痛、骨折に起因する急性痛、筋骨格損傷、膵炎及び腎疝痛、周術期疼痛、術後疼痛、神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、坐骨神経痛、2°又は3°の火傷に起因する痛み、視神経炎、癌及び化学療法による痛み、慢性骨盤痛、疼痛症候群及び複合性局所疼痛症候群などの、Nav1.8ナトリウムイオンチャンネル活性が介在する疾患、障害及び状態を治療及び予防するのに有用であり得る。一実施形態では、該状態、疾患又は障害は、疼痛障害、急性疼痛障害又は慢性疼痛障害である。別の実施形態では、該状態、疾患又は障害は、急性疼痛障害である。
さらにまた、開示されているのは、構造式Iで表される本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含んでいる医薬組成物である。
さらに、開示されているのは、本開示の化合物及び医薬組成物を投与することによる、それを必要とする対象者におけるNav1.8ナトリウムイオンチャンネル活性の阻害に応答し得る障害、疾患及び状態の治療、管理、予防、緩和、改善、抑制又は制御のための方法である。
さらに、開示されているのは、Nav1.8ナトリウムイオンチャンネル活性の阻害に応答し得る疾患、障害及び状態の治療において有用な薬剤を製造するための、構造式Iで表される化合物の使用である。
さらにまた、開示されているのは、該疾患、障害及び状態を治療するのに有用であり得る治療有効量の別の薬剤と組み合わせて本開示の化合物を投与することによる、これらの疾患、障害及び状態の治療又は予防である。さらに、記載されているのは、本発明の化合物を調製する方法である。
提供されているのは、構造式I:
〔式中、
AとBのうちの一方は、
(1)アリール、及び、
(2)ヘテロアリール
からなる群から独立して選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、
AとBのうちのもう一方は、
(1)C3-12シクロアルキル、
(2)C2-11シクロヘテロアルキル、
(3)-C1-6アルキル-C3-12シクロアルキル、
(4)-C1-6アルキル-C2-11シクロヘテロアルキル、
(5)-C1-6アルキル-O-C3-12シクロアルキル、及び、
(6)-C1-6アルキル-O-C2-11シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されており;
R1は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C2-6アルケニル、
(4)-C2-6アルキニル、
(5)-C3-6シクロアルキル、
(6)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(7)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(8)-(CH2)tC(O)Rj、
(9)-(CH2)tC(O)NReRj、
(10)-(CH2)nNReC(O)Rj、
(11)-(CH2)nNReC(O)ORj、
(12)-(CH2)nNReC(O)N(Re)2、
(13)-(CH2)nNReC(O)NReRj、
(14)-(CH2)nNReS(O)mRj、
(15)-(CH2)nNReS(O)mN(Re)2、
(16)-(CH2)nNReS(O)mNReRj、及び、
(17)-(CH2)nNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rcから選択される1~5の置換基で置換されており;
R2は、
(1)水素、
(2)重水素、
(3)-C1-6アルキル、
(4)-C2-6アルケニル、
(5)-C2-6アルキニル、
(6)-C3-6シクロアルキル、
(7)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(8)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(9)-(CH2)sC(O)Rj、
(10)-(CH2)sC(O)NReRj、
(11)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(12)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(13)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(14)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(16)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(17)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(18)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されており、
ここで、R2とR3及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができ、及び、
ここで、R2とR4及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができ;
R3は、
(1)水素、
(2)重水素、
(3)-C1-6アルキル、
(4)-C2-6アルケニル、
(5)-C2-6アルキニル、
(6)-C3-6シクロアルキル、
(7)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(8)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(9)-(CH2)sC(O)Rj、
(10)-(CH2)sC(O)NReRj、
(11)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(12)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(13)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(14)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(16)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(17)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(18)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されており;
R4は、
(1)水素、
(2)重水素、
(3)-C1-6アルキル、
(4)-C2-6アルケニル、
(5)-C2-6アルキニル、
(6)-C3-6シクロアルキル、
(7)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(8)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(9)-(CH2)sC(O)Rj、
(10)-(CH2)sC(O)NReRj、
(11)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(12)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(13)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(14)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(16)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(17)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(18)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、
ここで、R4とR5及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができ;
R5は、
(1)水素、
(2)重水素、
(3)-C1-6アルキル、
(4)-C2-6アルケニル、
(5)-C2-6アルキニル、
(6)-C3-6シクロアルキル、
(7)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(8)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(9)-(CH2)sC(O)Rj、
(10)-(CH2)sC(O)NReRj、
(11)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(12)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(13)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(14)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(16)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(17)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(18)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、
ここで、R5とR7及びそれらが結合している炭素原子は、4員、5員又は6員の飽和環を形成することができ;
R6は、
(1)水素、
(2)重水素、
(3)-C1-6アルキル、
(4)-C2-6アルケニル、
(5)-C2-6アルキニル、
(6)-C3-6シクロアルキル、
(7)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(8)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(9)-(CH2)sC(O)Rj、
(10)-(CH2)sC(O)NReRj、
(11)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(12)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(13)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(14)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(16)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(17)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(18)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、
ここで、R6とR7及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができ;
R7は、
(1)水素、
(2)重水素、
(3)-C1-6アルキル、
(4)-C2-6アルケニル、
(5)-C2-6アルキニル、
(6)-C3-6シクロアルキル、
(7)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(8)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(9)-(CH2)sC(O)Rj、
(10)-(CH2)sC(O)NReRj、
(11)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(12)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(13)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(14)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(16)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(17)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(18)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されており;
R8は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C3-6シクロアルキル、及び、
(4)-C2-6シクロヘテロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される1~5の置換基で置換されており;
R9は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C2-6アルケニル、及び、
(4)-C2-6アルキニル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される1~5の置換基で置換されており;
各Raは、
(1)CN、
(2)オキソ、
(3)ハロゲン、
(4)-S(O)2C1-6アルキル、
(5)-C1-6アルキル、
(6)-C2-6アルケニル、
(7)-C2-6アルキニル、
(8)-C3-6シクロアルキル、
(9)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(10)アリール、
(11)ヘテロアリール、
(12)-C1-6アルキル-アリール、
(13)-C1-6アルキル-ヘテロアリール、
(14)-C1-6アルキル-C3-6シクロアルキル、
(15)-C1-6アルキル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(16)-C2-6アルケニル-C3-6シクロアルキル、
(17)-C2-6アルケニル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(18)-C2-6アルケニル-アリール、
(19)-C2-6アルケニル-ヘテロアリール、
(20)-C2-6アルキニル-C3-6シクロアルキル、
(21)-C2-6アルキニルC2-6シクロヘテロアルキル、
(22)-C2-6アルキニル-アリール、
(23)-C2-6アルキニル-ヘテロアリール、
(24)-OH、
(25)-(CH2)p-O-C1-6アルキル、
(26)-(CH2)p-O-C2-6アルケニル、
(27)-(CH2)p-O-C2-6アルキニル、
(28)-(CH2)p-O-C3-6シクロアルキル、
(29)-(CH2)p-O-C2-6シクロヘテロアルキル、
(30)-(CH2)p-O-アリール、
(31)-(CH2)p-O-ヘテロアリール、
(32)-OC1-6アルキル-C3-6シクロアルキル、
(33)-OC1-6アルキル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(34)-OC1-6アルキル-アリール、
(35)-OC1-6アルキル-ヘテロアリール、
(36)-S(O)rRh、
(37)-C1-6アルキル-S(O)rRh、
(38)-N(Rk)2、
(39)-C(O)RL、及び、
(40)-NRkRL
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Raは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OH、C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されており;
各Rbは、
(1)CN、
(2)オキソ、
(3)ハロゲン、
(4)-S(O)2C1-6アルキル、
(5)-C1-6アルキル、
(6)-C1-6アルケニル、
(7)-C2-6アルキニル、
(8)-C3-6シクロアルキル、
(9)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(10)アリール、
(11)ヘテロアリール、
(12)-C1-6アルキル-アリール、
(13)-C1-6アルキル-ヘテロアリール、
(14)-C1-6アルキル-C3-6シクロアルキル、
(15)-C1-6アルキル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(16)-C2-6アルケニル-C3-6シクロアルキル、
(17)-C2-6アルケニル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(18)-C2-6アルケニル-アリール、
(19)-C2-6アルケニル-ヘテロアリール、
(20)-C2-6アルキニル-C3-6シクロアルキル、
(21)-C2-6アルキニル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(22)-C2-6アルキニル-アリール、
(23)-C2-6アルキニル-ヘテロアリール、
(24)-OH、
(25)-(CH2)q-O-C1-6アルキル、
(26)-(CH2)q-O-C2-6アルケニル、
(27)-(CH2)q-O-C2-6アルキニル、
(28)-(CH2)q-O-C3-6シクロアルキル、
(29)-(CH2)q-O-C2-6シクロヘテロアルキル、
(30)-(CH2)q-O-アリール、
(31)-(CH2)q-O-ヘテロアリール、
(32)-OC1-6アルキル-C3-6シクロアルキル、
(33)-OC1-6アルキル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(34)-OC1-6アルキル-アリール、
(35)-OC1-6アルキル-ヘテロアリール、
(36)-S(O)rRi、
(37)-C1-6アルキル-S(O)rRi、
(38)-N(Rk)2、
(39)-C(O)RL、及び、
(40)-NRkRL
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Rbは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されており;
Rcは、
(1)-C1-6アルキル、
(2)OH、
(3)ハロゲン、及び、
(4)-OC1-6アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されており;
Rdは、
(1)-C1-6アルキル、
(2)OH、
(3)ハロゲン、及び、
(4)-OC1-6アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されており;
Reは、
(1)水素、及び、
(2)C1-6アルキル
から選択され;
Rfは、
(1)-C1-6アルキル、
(2)OH、
(3)ハロゲン、及び、
(4)-OC1-6アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されており;
Rgは、
(1)-C1-6アルキル、
(2)OH、
(3)ハロゲン、及び、
(4)-OC1-6アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されており;
Rhは、
(1)水素、
(2)C1-6アルキル、
(3)C3-6シクロアルキル、
(4)アリール、及び、
(5)ヘテロアリール
から選択され;
Riは、
(1)水素、
(2)C1-6アルキル、
(3)C3-6シクロアルキル、
(4)アリール、及び、
(5)ヘテロアリール
から選択され;
Rjは、
(1)水素、
(2)C1-6アルキル、
(3)C3-6アルケニル、
(4)C3-6アルキニル、
(5)C3-6シクロアルキル、
(6)C2-5シクロヘテロアルキル、
(7)アリール、及び、
(8)ヘテロアリール
から選択され;
Rkは、
(1)水素、及び、
(2)C1-6アルキル
から選択され;
RLは、
(1)水素、
(2)C1-6アルキル、
(3)C3-6シクロアルキル、
(4)アリール、及び、
(5)ヘテロアリール
から選択され;
mは、0、1及び2から独立して選択され;
nは、2、3、4、5及び6から独立して選択され;
pは、0、1、2及び3から独立して選択され;
qは、0、1、2及び3から独立して選択され;
rは、0、1及び2から独立して選択され;
sは、0、1、2、3、4、5及び6から独立して選択され;及び、
tは、0、1、2、3、4、5及び6から独立して選択される〕
で表される新規化合物又はその薬学的に許容される塩である。
AとBのうちの一方は、
(1)アリール、及び、
(2)ヘテロアリール
からなる群から独立して選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、
AとBのうちのもう一方は、
(1)C3-12シクロアルキル、
(2)C2-11シクロヘテロアルキル、
(3)-C1-6アルキル-C3-12シクロアルキル、
(4)-C1-6アルキル-C2-11シクロヘテロアルキル、
(5)-C1-6アルキル-O-C3-12シクロアルキル、及び、
(6)-C1-6アルキル-O-C2-11シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されており;
R1は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C2-6アルケニル、
(4)-C2-6アルキニル、
(5)-C3-6シクロアルキル、
(6)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(7)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(8)-(CH2)tC(O)Rj、
(9)-(CH2)tC(O)NReRj、
(10)-(CH2)nNReC(O)Rj、
(11)-(CH2)nNReC(O)ORj、
(12)-(CH2)nNReC(O)N(Re)2、
(13)-(CH2)nNReC(O)NReRj、
(14)-(CH2)nNReS(O)mRj、
(15)-(CH2)nNReS(O)mN(Re)2、
(16)-(CH2)nNReS(O)mNReRj、及び、
(17)-(CH2)nNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rcから選択される1~5の置換基で置換されており;
R2は、
(1)水素、
(2)重水素、
(3)-C1-6アルキル、
(4)-C2-6アルケニル、
(5)-C2-6アルキニル、
(6)-C3-6シクロアルキル、
(7)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(8)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(9)-(CH2)sC(O)Rj、
(10)-(CH2)sC(O)NReRj、
(11)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(12)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(13)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(14)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(16)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(17)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(18)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されており、
ここで、R2とR3及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができ、及び、
ここで、R2とR4及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができ;
R3は、
(1)水素、
(2)重水素、
(3)-C1-6アルキル、
(4)-C2-6アルケニル、
(5)-C2-6アルキニル、
(6)-C3-6シクロアルキル、
(7)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(8)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(9)-(CH2)sC(O)Rj、
(10)-(CH2)sC(O)NReRj、
(11)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(12)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(13)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(14)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(16)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(17)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(18)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されており;
R4は、
(1)水素、
(2)重水素、
(3)-C1-6アルキル、
(4)-C2-6アルケニル、
(5)-C2-6アルキニル、
(6)-C3-6シクロアルキル、
(7)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(8)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(9)-(CH2)sC(O)Rj、
(10)-(CH2)sC(O)NReRj、
(11)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(12)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(13)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(14)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(16)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(17)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(18)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、
ここで、R4とR5及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができ;
R5は、
(1)水素、
(2)重水素、
(3)-C1-6アルキル、
(4)-C2-6アルケニル、
(5)-C2-6アルキニル、
(6)-C3-6シクロアルキル、
(7)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(8)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(9)-(CH2)sC(O)Rj、
(10)-(CH2)sC(O)NReRj、
(11)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(12)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(13)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(14)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(16)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(17)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(18)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、
ここで、R5とR7及びそれらが結合している炭素原子は、4員、5員又は6員の飽和環を形成することができ;
R6は、
(1)水素、
(2)重水素、
(3)-C1-6アルキル、
(4)-C2-6アルケニル、
(5)-C2-6アルキニル、
(6)-C3-6シクロアルキル、
(7)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(8)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(9)-(CH2)sC(O)Rj、
(10)-(CH2)sC(O)NReRj、
(11)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(12)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(13)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(14)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(16)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(17)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(18)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、
ここで、R6とR7及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができ;
R7は、
(1)水素、
(2)重水素、
(3)-C1-6アルキル、
(4)-C2-6アルケニル、
(5)-C2-6アルキニル、
(6)-C3-6シクロアルキル、
(7)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(8)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(9)-(CH2)sC(O)Rj、
(10)-(CH2)sC(O)NReRj、
(11)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(12)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(13)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(14)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(16)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(17)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(18)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されており;
R8は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C3-6シクロアルキル、及び、
(4)-C2-6シクロヘテロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される1~5の置換基で置換されており;
R9は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C2-6アルケニル、及び、
(4)-C2-6アルキニル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される1~5の置換基で置換されており;
各Raは、
(1)CN、
(2)オキソ、
(3)ハロゲン、
(4)-S(O)2C1-6アルキル、
(5)-C1-6アルキル、
(6)-C2-6アルケニル、
(7)-C2-6アルキニル、
(8)-C3-6シクロアルキル、
(9)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(10)アリール、
(11)ヘテロアリール、
(12)-C1-6アルキル-アリール、
(13)-C1-6アルキル-ヘテロアリール、
(14)-C1-6アルキル-C3-6シクロアルキル、
(15)-C1-6アルキル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(16)-C2-6アルケニル-C3-6シクロアルキル、
(17)-C2-6アルケニル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(18)-C2-6アルケニル-アリール、
(19)-C2-6アルケニル-ヘテロアリール、
(20)-C2-6アルキニル-C3-6シクロアルキル、
(21)-C2-6アルキニルC2-6シクロヘテロアルキル、
(22)-C2-6アルキニル-アリール、
(23)-C2-6アルキニル-ヘテロアリール、
(24)-OH、
(25)-(CH2)p-O-C1-6アルキル、
(26)-(CH2)p-O-C2-6アルケニル、
(27)-(CH2)p-O-C2-6アルキニル、
(28)-(CH2)p-O-C3-6シクロアルキル、
(29)-(CH2)p-O-C2-6シクロヘテロアルキル、
(30)-(CH2)p-O-アリール、
(31)-(CH2)p-O-ヘテロアリール、
(32)-OC1-6アルキル-C3-6シクロアルキル、
(33)-OC1-6アルキル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(34)-OC1-6アルキル-アリール、
(35)-OC1-6アルキル-ヘテロアリール、
(36)-S(O)rRh、
(37)-C1-6アルキル-S(O)rRh、
(38)-N(Rk)2、
(39)-C(O)RL、及び、
(40)-NRkRL
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Raは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OH、C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されており;
各Rbは、
(1)CN、
(2)オキソ、
(3)ハロゲン、
(4)-S(O)2C1-6アルキル、
(5)-C1-6アルキル、
(6)-C1-6アルケニル、
(7)-C2-6アルキニル、
(8)-C3-6シクロアルキル、
(9)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(10)アリール、
(11)ヘテロアリール、
(12)-C1-6アルキル-アリール、
(13)-C1-6アルキル-ヘテロアリール、
(14)-C1-6アルキル-C3-6シクロアルキル、
(15)-C1-6アルキル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(16)-C2-6アルケニル-C3-6シクロアルキル、
(17)-C2-6アルケニル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(18)-C2-6アルケニル-アリール、
(19)-C2-6アルケニル-ヘテロアリール、
(20)-C2-6アルキニル-C3-6シクロアルキル、
(21)-C2-6アルキニル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(22)-C2-6アルキニル-アリール、
(23)-C2-6アルキニル-ヘテロアリール、
(24)-OH、
(25)-(CH2)q-O-C1-6アルキル、
(26)-(CH2)q-O-C2-6アルケニル、
(27)-(CH2)q-O-C2-6アルキニル、
(28)-(CH2)q-O-C3-6シクロアルキル、
(29)-(CH2)q-O-C2-6シクロヘテロアルキル、
(30)-(CH2)q-O-アリール、
(31)-(CH2)q-O-ヘテロアリール、
(32)-OC1-6アルキル-C3-6シクロアルキル、
(33)-OC1-6アルキル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(34)-OC1-6アルキル-アリール、
(35)-OC1-6アルキル-ヘテロアリール、
(36)-S(O)rRi、
(37)-C1-6アルキル-S(O)rRi、
(38)-N(Rk)2、
(39)-C(O)RL、及び、
(40)-NRkRL
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Rbは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されており;
Rcは、
(1)-C1-6アルキル、
(2)OH、
(3)ハロゲン、及び、
(4)-OC1-6アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されており;
Rdは、
(1)-C1-6アルキル、
(2)OH、
(3)ハロゲン、及び、
(4)-OC1-6アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されており;
Reは、
(1)水素、及び、
(2)C1-6アルキル
から選択され;
Rfは、
(1)-C1-6アルキル、
(2)OH、
(3)ハロゲン、及び、
(4)-OC1-6アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されており;
Rgは、
(1)-C1-6アルキル、
(2)OH、
(3)ハロゲン、及び、
(4)-OC1-6アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されており;
Rhは、
(1)水素、
(2)C1-6アルキル、
(3)C3-6シクロアルキル、
(4)アリール、及び、
(5)ヘテロアリール
から選択され;
Riは、
(1)水素、
(2)C1-6アルキル、
(3)C3-6シクロアルキル、
(4)アリール、及び、
(5)ヘテロアリール
から選択され;
Rjは、
(1)水素、
(2)C1-6アルキル、
(3)C3-6アルケニル、
(4)C3-6アルキニル、
(5)C3-6シクロアルキル、
(6)C2-5シクロヘテロアルキル、
(7)アリール、及び、
(8)ヘテロアリール
から選択され;
Rkは、
(1)水素、及び、
(2)C1-6アルキル
から選択され;
RLは、
(1)水素、
(2)C1-6アルキル、
(3)C3-6シクロアルキル、
(4)アリール、及び、
(5)ヘテロアリール
から選択され;
mは、0、1及び2から独立して選択され;
nは、2、3、4、5及び6から独立して選択され;
pは、0、1、2及び3から独立して選択され;
qは、0、1、2及び3から独立して選択され;
rは、0、1及び2から独立して選択され;
sは、0、1、2、3、4、5及び6から独立して選択され;及び、
tは、0、1、2、3、4、5及び6から独立して選択される〕
で表される新規化合物又はその薬学的に許容される塩である。
本開示は、さらにまた、構造式I〔式中、
AとBのうちの一方は、
(1)アリール、及び、
(2)ヘテロアリール
からなる群から独立して選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、
AとBのうちのもう一方は、
(1)C3-12シクロアルキル、
(2)C2-11シクロヘテロアルキル、
(3)-C1-6アルキル-C3-12シクロアルキル、
(4)-C1-6アルキル-C2-11シクロヘテロアルキル、
(5)-C1-6アルキル-O-C3-12シクロアルキル、及び、
(6)-C1-6アルキル-O-C2-11シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されており;
R1は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C2-6アルケニル、
(4)-C2-6アルキニル、
(5)-C3-6シクロアルキル、
(6)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(7)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(8)-(CH2)tC(O)Rj、
(9)-(CH2)tC(O)NReRj、
(10)-(CH2)nNReC(O)Rj、
(11)-(CH2)nNReC(O)ORj、
(12)-(CH2)nNReC(O)N(Re)2、
(13)-(CH2)nNReC(O)NReRj、
(14)-(CH2)nNReS(O)mRj、
(15)-(CH2)nNReS(O)mN(Re)2、
(16)-(CH2)nNReS(O)mNReRj、及び、
(17)-(CH2)nNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rcから選択される1~5の置換基で置換されており;
R2は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C2-6アルケニル、
(4)-C2-6アルキニル、
(5)-C3-6シクロアルキル、
(6)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(7)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(8)-(CH2)sC(O)Rj、
(9)-(CH2)sC(O)NReRj、
(10)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(11)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(13)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(14)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(17)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されており、
ここで、R2とR3及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができ;及び、
ここで、R2とR4及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができ;
R3は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C2-6アルケニル、
(4)-C2-6アルキニル、
(5)-C3-6シクロアルキル、
(6)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(7)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(8)-(CH2)sC(O)Rj、
(9)-(CH2)sC(O)NReRj、
(10)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(11)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(13)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(14)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(17)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されており;
R4は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C2-6アルケニル、
(4)-C2-6アルキニル、
(5)-C3-6シクロアルキル、
(6)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(7)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(8)-(CH2)sC(O)Rj、
(9)-(CH2)sC(O)NReRj、
(10)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(11)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(13)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(14)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(17)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、
ここで、R4とR5及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができ;
R5は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C2-6アルケニル、
(4)-C2-6アルキニル、
(5)-C3-6シクロアルキル、
(6)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(7)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(8)-(CH2)sC(O)Rj、
(9)-(CH2)sC(O)NReRj、
(10)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(11)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(13)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(14)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(17)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、
ここで、R5とR7及びそれらが結合している炭素原子は、4員、5員又は6員の飽和環を形成することができ;
R6は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C2-6アルケニル、
(4)-C2-6アルキニル、
(5)-C3-6シクロアルキル、
(6)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(7)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(8)-(CH2)sC(O)Rj、
(9)-(CH2)sC(O)NReRj、
(10)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(11)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(13)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(14)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(17)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、
ここで、R6とR7及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができ;
R7は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C2-6アルケニル、
(4)-C2-6アルキニル、
(5)-C3-6シクロアルキル、
(6)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(7)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(8)-(CH2)sC(O)Rj、
(9)-(CH2)sC(O)NReRj、
(10)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(11)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(13)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(14)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(17)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されており;
R8は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C3-6シクロアルキル、及び、
(4)-C2-6シクロヘテロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される1~5の置換基で置換されており;
R9は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C2-6アルケニル、及び、
(4)-C2-6アルキニル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される1~5の置換基で置換されており;
各Raは、
(1)CN、
(2)オキソ、
(3)ハロゲン、
(4)-S(O)2C1-6アルキル、
(5)-C1-6アルキル、
(6)-C2-6アルケニル、
(7)-C2-6アルキニル、
(8)-C3-6シクロアルキル、
(9)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(10)アリール、
(11)ヘテロアリール、
(12)-C1-6アルキル-アリール、
(13)-C1-6アルキル-ヘテロアリール、
(14)-C1-6アルキル-C3-6シクロアルキル、
(15)-C1-6アルキル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(16)-C2-6アルケニル-C3-6シクロアルキル、
(17)-C2-6アルケニル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(18)-C2-6アルケニル-アリール、
(19)-C2-6アルケニル-ヘテロアリール、
(20)-C2-6アルキニル-C3-6シクロアルキル、
(21)-C2-6アルキニルC2-6シクロヘテロアルキル、
(22)-C2-6アルキニル-アリール、
(23)-C2-6アルキニル-ヘテロアリール、
(24)-OH、
(25)-(CH2)p-O-C1-6アルキル、
(26)-(CH2)p-O-C2-6アルケニル、
(27)-(CH2)p-O-C2-6アルキニル、
(28)-(CH2)p-O-C3-6シクロアルキル、
(29)-(CH2)p-O-C2-6シクロヘテロアルキル、
(30)-(CH2)p-O-アリール、
(31)-(CH2)p-O-ヘテロアリール、
(32)-OC1-6アルキル-C3-6シクロアルキル、
(33)-OC1-6アルキル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(34)-OC1-6アルキル-アリール、
(35)-OC1-6アルキル-ヘテロアリール、
(36)-S(O)rRh、
(37)-C1-6アルキル-S(O)rRh、
(38)-N(Rk)2、
(39)-C(O)RL、及び、
(40)-NRkRL
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Raは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OH、C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されており;
各Rbは、
(1)CN、
(2)オキソ、
(3)ハロゲン、
(4)-S(O)2C1-6アルキル、
(5)-C1-6アルキル、
(6)-C1-6アルケニル、
(7)-C2-6アルキニル、
(8)-C3-6シクロアルキル、
(9)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(10)アリール、
(11)ヘテロアリール、
(12)-C1-6アルキル-アリール、
(13)-C1-6アルキル-ヘテロアリール、
(14)-C1-6アルキル-C3-6シクロアルキル、
(15)-C1-6アルキル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(16)-C2-6アルケニル-C3-6シクロアルキル、
(17)-C2-6アルケニル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(18)-C2-6アルケニル-アリール、
(19)-C2-6アルケニル-ヘテロアリール、
(20)-C2-6アルキニル-C3-6シクロアルキル、
(21)-C2-6アルキニル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(22)-C2-6アルキニル-アリール、
(23)-C2-6アルキニル-ヘテロアリール、
(24)-OH、
(25)-(CH2)q-O-C1-6アルキル、
(26)-(CH2)q-O-C2-6アルケニル、
(27)-(CH2)q-O-C2-6アルキニル、
(28)-(CH2)q-O-C3-6シクロアルキル、
(29)-(CH2)q-O-C2-6シクロヘテロアルキル、
(30)-(CH2)q-O-アリール、
(31)-(CH2)q-O-ヘテロアリール、
(32)-OC1-6アルキル-C3-6シクロアルキル、
(33)-OC1-6アルキル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(34)-OC1-6アルキル-アリール、
(35)-OC1-6アルキル-ヘテロアリール、
(36)-S(O)rRi、
(37)-C1-6アルキル-S(O)rRi、
(38)-N(Rk)2、
(39)-C(O)RL、及び、
(40)-NRkRL
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Rbは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されており;
Rcは、
(1)-C1-6アルキル、
(2)OH、
(3)ハロゲン、及び、
(4)-OC1-6アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されており;
Rdは、
(1)-C1-6アルキル、
(2)OH、
(3)ハロゲン、及び、
(4)-OC1-6アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されており;
Reは、
(1)水素、及び、
(2)C1-6アルキル
から選択され;
Rfは、
(1)-C1-6アルキル、
(2)OH、
(3)ハロゲン、及び、
(4)-OC1-6アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されており;
Rgは、
(1)-C1-6アルキル、
(2)OH、
(3)ハロゲン、及び、
(4)-OC1-6アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されており;
Rhは、
(1)水素、
(2)C1-6アルキル、
(3)C3-6シクロアルキル、
(4)アリール、及び、
(5)ヘテロアリール
から選択され;
Riは、
(1)水素、
(2)C1-6アルキル、
(3)C3-6シクロアルキル、
(4)アリール、及び、
(5)ヘテロアリール
から選択され;
Rjは、
(1)水素、
(2)C1-6アルキル、
(3)C3-6アルケニル、
(4)C3-6アルキニル、
(5)C3-6シクロアルキル、
(6)C2-5シクロヘテロアルキル、
(7)アリール、及び、
(8)ヘテロアリール
から選択され;
Rkは、
(1)水素、及び、
(2)C1-6アルキル
から選択され;
RLは、
(1)水素、
(2)C1-6アルキル、
(3)C3-6シクロアルキル、
(4)アリール、及び、
(5)ヘテロアリール
から選択され;
mは、0、1及び2から独立して選択され;
nは、2、3、4、5及び6から独立して選択され;
pは、0、1、2及び3から独立して選択され;
qは、0、1、2及び3から独立して選択され;
rは、0、1及び2から独立して選択され;
sは、0、1、2、3、4、5及び6から独立して選択され;及び、
tは、0、1、2、3、4、5及び6から独立して選択される〕
で表される新規化合物又はその薬学的に許容される塩も提供する。
AとBのうちの一方は、
(1)アリール、及び、
(2)ヘテロアリール
からなる群から独立して選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、
AとBのうちのもう一方は、
(1)C3-12シクロアルキル、
(2)C2-11シクロヘテロアルキル、
(3)-C1-6アルキル-C3-12シクロアルキル、
(4)-C1-6アルキル-C2-11シクロヘテロアルキル、
(5)-C1-6アルキル-O-C3-12シクロアルキル、及び、
(6)-C1-6アルキル-O-C2-11シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されており;
R1は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C2-6アルケニル、
(4)-C2-6アルキニル、
(5)-C3-6シクロアルキル、
(6)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(7)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(8)-(CH2)tC(O)Rj、
(9)-(CH2)tC(O)NReRj、
(10)-(CH2)nNReC(O)Rj、
(11)-(CH2)nNReC(O)ORj、
(12)-(CH2)nNReC(O)N(Re)2、
(13)-(CH2)nNReC(O)NReRj、
(14)-(CH2)nNReS(O)mRj、
(15)-(CH2)nNReS(O)mN(Re)2、
(16)-(CH2)nNReS(O)mNReRj、及び、
(17)-(CH2)nNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rcから選択される1~5の置換基で置換されており;
R2は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C2-6アルケニル、
(4)-C2-6アルキニル、
(5)-C3-6シクロアルキル、
(6)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(7)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(8)-(CH2)sC(O)Rj、
(9)-(CH2)sC(O)NReRj、
(10)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(11)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(13)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(14)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(17)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されており、
ここで、R2とR3及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができ;及び、
ここで、R2とR4及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができ;
R3は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C2-6アルケニル、
(4)-C2-6アルキニル、
(5)-C3-6シクロアルキル、
(6)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(7)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(8)-(CH2)sC(O)Rj、
(9)-(CH2)sC(O)NReRj、
(10)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(11)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(13)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(14)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(17)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されており;
R4は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C2-6アルケニル、
(4)-C2-6アルキニル、
(5)-C3-6シクロアルキル、
(6)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(7)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(8)-(CH2)sC(O)Rj、
(9)-(CH2)sC(O)NReRj、
(10)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(11)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(13)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(14)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(17)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、
ここで、R4とR5及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができ;
R5は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C2-6アルケニル、
(4)-C2-6アルキニル、
(5)-C3-6シクロアルキル、
(6)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(7)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(8)-(CH2)sC(O)Rj、
(9)-(CH2)sC(O)NReRj、
(10)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(11)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(13)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(14)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(17)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、
ここで、R5とR7及びそれらが結合している炭素原子は、4員、5員又は6員の飽和環を形成することができ;
R6は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C2-6アルケニル、
(4)-C2-6アルキニル、
(5)-C3-6シクロアルキル、
(6)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(7)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(8)-(CH2)sC(O)Rj、
(9)-(CH2)sC(O)NReRj、
(10)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(11)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(13)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(14)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(17)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、
ここで、R6とR7及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができ;
R7は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C2-6アルケニル、
(4)-C2-6アルキニル、
(5)-C3-6シクロアルキル、
(6)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(7)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(8)-(CH2)sC(O)Rj、
(9)-(CH2)sC(O)NReRj、
(10)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(11)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(13)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(14)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(17)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されており;
R8は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C3-6シクロアルキル、及び、
(4)-C2-6シクロヘテロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される1~5の置換基で置換されており;
R9は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C2-6アルケニル、及び、
(4)-C2-6アルキニル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される1~5の置換基で置換されており;
各Raは、
(1)CN、
(2)オキソ、
(3)ハロゲン、
(4)-S(O)2C1-6アルキル、
(5)-C1-6アルキル、
(6)-C2-6アルケニル、
(7)-C2-6アルキニル、
(8)-C3-6シクロアルキル、
(9)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(10)アリール、
(11)ヘテロアリール、
(12)-C1-6アルキル-アリール、
(13)-C1-6アルキル-ヘテロアリール、
(14)-C1-6アルキル-C3-6シクロアルキル、
(15)-C1-6アルキル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(16)-C2-6アルケニル-C3-6シクロアルキル、
(17)-C2-6アルケニル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(18)-C2-6アルケニル-アリール、
(19)-C2-6アルケニル-ヘテロアリール、
(20)-C2-6アルキニル-C3-6シクロアルキル、
(21)-C2-6アルキニルC2-6シクロヘテロアルキル、
(22)-C2-6アルキニル-アリール、
(23)-C2-6アルキニル-ヘテロアリール、
(24)-OH、
(25)-(CH2)p-O-C1-6アルキル、
(26)-(CH2)p-O-C2-6アルケニル、
(27)-(CH2)p-O-C2-6アルキニル、
(28)-(CH2)p-O-C3-6シクロアルキル、
(29)-(CH2)p-O-C2-6シクロヘテロアルキル、
(30)-(CH2)p-O-アリール、
(31)-(CH2)p-O-ヘテロアリール、
(32)-OC1-6アルキル-C3-6シクロアルキル、
(33)-OC1-6アルキル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(34)-OC1-6アルキル-アリール、
(35)-OC1-6アルキル-ヘテロアリール、
(36)-S(O)rRh、
(37)-C1-6アルキル-S(O)rRh、
(38)-N(Rk)2、
(39)-C(O)RL、及び、
(40)-NRkRL
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Raは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OH、C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されており;
各Rbは、
(1)CN、
(2)オキソ、
(3)ハロゲン、
(4)-S(O)2C1-6アルキル、
(5)-C1-6アルキル、
(6)-C1-6アルケニル、
(7)-C2-6アルキニル、
(8)-C3-6シクロアルキル、
(9)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(10)アリール、
(11)ヘテロアリール、
(12)-C1-6アルキル-アリール、
(13)-C1-6アルキル-ヘテロアリール、
(14)-C1-6アルキル-C3-6シクロアルキル、
(15)-C1-6アルキル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(16)-C2-6アルケニル-C3-6シクロアルキル、
(17)-C2-6アルケニル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(18)-C2-6アルケニル-アリール、
(19)-C2-6アルケニル-ヘテロアリール、
(20)-C2-6アルキニル-C3-6シクロアルキル、
(21)-C2-6アルキニル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(22)-C2-6アルキニル-アリール、
(23)-C2-6アルキニル-ヘテロアリール、
(24)-OH、
(25)-(CH2)q-O-C1-6アルキル、
(26)-(CH2)q-O-C2-6アルケニル、
(27)-(CH2)q-O-C2-6アルキニル、
(28)-(CH2)q-O-C3-6シクロアルキル、
(29)-(CH2)q-O-C2-6シクロヘテロアルキル、
(30)-(CH2)q-O-アリール、
(31)-(CH2)q-O-ヘテロアリール、
(32)-OC1-6アルキル-C3-6シクロアルキル、
(33)-OC1-6アルキル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(34)-OC1-6アルキル-アリール、
(35)-OC1-6アルキル-ヘテロアリール、
(36)-S(O)rRi、
(37)-C1-6アルキル-S(O)rRi、
(38)-N(Rk)2、
(39)-C(O)RL、及び、
(40)-NRkRL
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Rbは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されており;
Rcは、
(1)-C1-6アルキル、
(2)OH、
(3)ハロゲン、及び、
(4)-OC1-6アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されており;
Rdは、
(1)-C1-6アルキル、
(2)OH、
(3)ハロゲン、及び、
(4)-OC1-6アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されており;
Reは、
(1)水素、及び、
(2)C1-6アルキル
から選択され;
Rfは、
(1)-C1-6アルキル、
(2)OH、
(3)ハロゲン、及び、
(4)-OC1-6アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されており;
Rgは、
(1)-C1-6アルキル、
(2)OH、
(3)ハロゲン、及び、
(4)-OC1-6アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されており;
Rhは、
(1)水素、
(2)C1-6アルキル、
(3)C3-6シクロアルキル、
(4)アリール、及び、
(5)ヘテロアリール
から選択され;
Riは、
(1)水素、
(2)C1-6アルキル、
(3)C3-6シクロアルキル、
(4)アリール、及び、
(5)ヘテロアリール
から選択され;
Rjは、
(1)水素、
(2)C1-6アルキル、
(3)C3-6アルケニル、
(4)C3-6アルキニル、
(5)C3-6シクロアルキル、
(6)C2-5シクロヘテロアルキル、
(7)アリール、及び、
(8)ヘテロアリール
から選択され;
Rkは、
(1)水素、及び、
(2)C1-6アルキル
から選択され;
RLは、
(1)水素、
(2)C1-6アルキル、
(3)C3-6シクロアルキル、
(4)アリール、及び、
(5)ヘテロアリール
から選択され;
mは、0、1及び2から独立して選択され;
nは、2、3、4、5及び6から独立して選択され;
pは、0、1、2及び3から独立して選択され;
qは、0、1、2及び3から独立して選択され;
rは、0、1及び2から独立して選択され;
sは、0、1、2、3、4、5及び6から独立して選択され;及び、
tは、0、1、2、3、4、5及び6から独立して選択される〕
で表される新規化合物又はその薬学的に許容される塩も提供する。
構造式Iで表される化合物は、多くの実施形態を有しており、それらは、以下で要約される。示されているままの化合物が包含され、並びに、同様に、その化合物の個々のジアステレオ異性体、エナンチオマー及びエピマー、並びに、それらのジアステレオ異性体及び/又はエナンチオマーの混合物(これは、ラセミ混合物を包含する)も包含される。
一実施形態では、AとBのうちの一方は、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~5の置換基で置換されており、並びに、AとBのうちのもう一方は、-C3-12シクロアルキル、-C2-11シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-C3-12シクロアルキル、-C1-6アルキル-C2-11シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-O-C3-12シクロアルキル及び-C1-6アルキル-O-C2-11シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されている。
別の実施形態では、AとBのうちの一方は、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~5の置換基で置換されており、並びに、AとBのうちのもう一方は、-C3-10シクロアルキル、-C2-9シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-C3-12シクロアルキル、-C1-6アルキル-C2-11シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-O-C3-12シクロアルキル及び-C1-6アルキル-O-C2-11シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されている。
別の実施形態では、AとBのうちの一方は、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~5の置換基で置換されており、並びに、AとBのうちのもう一方は、-C3-12シクロアルキル及び-C2-11シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されている。
別の実施形態では、AとBのうちの一方は、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~5の置換基で置換されており、並びに、AとBのうちのもう一方は、-C3-10シクロアルキル及び-C2-9シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されている。
別の実施形態では、AとBのうちの一方は、フェニル、ピリジン及びチアゾールからなる群から独立して選択され、ここで、フェニル、ピリジン及びチアゾールは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~5の置換基で置換されており、並びに、AとBのうちのもう一方は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ[3.2.1]-オクタン、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、スピロ[2.5]オクタン、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、スピロ[3.3]ヘプタン、スピロ[2.3]ヘキサン、スピロ[2.2]ペンタン、ピペリジン、テトラヒドロピラン及びクロマンからなる群から独立して選択され、ここで、AとBのうちのもう一方は、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されている。
別の実施形態では、AとBのうちの一方は、フェニル、ピリジン及びチアゾールからなる群から独立して選択され、ここで、フェニル、ピリジン及びチアゾールは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~5の置換基で置換されており、並びに、AとBのうちのもう一方は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ[3.2.1]-オクタン、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、スピロ[2.5]オクタン、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、スピロ[3.3]ヘプタン、スピロ[2.3]ヘキサン、スピロ[2.2]ペンタン、ピペリジン及びテトラヒドロピランからなる群から独立して選択され、ここで、AとBのうちのもう一方は、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されている。
別の実施形態では、AとBのうちの一方は、フェニル及びピリジンからなる群から独立して選択され、ここで、フェニル及びピリジンは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~4の置換基で置換されており、並びに、AとBのうちのもう一方は、シクロブタン、シクロヘキサン、テトラヒドロピラン及びクロマンからなる群から独立して選択され、ここで、シクロブタン、シクロヘキサン及びテトラヒドロピランは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されている。
別の実施形態では、AとBのうちの一方は、フェニル及びピリジンからなる群から独立して選択され、ここで、フェニル及びピリジンは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~4の置換基で置換されており、並びに、AとBのうちのもう一方は、シクロブタン、シクロヘキサン及びテトラヒドロピランからなる群から独立して選択され、ここで、シクロブタン、シクロヘキサン及びテトラヒドロピランは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されている。
一実施形態では、Aは、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Aは、フェニル、ピリジン及びチアゾールからなる群から選択され、ここで、フェニル、ピリジン及びチアゾールは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Aは、フェニル及びピリジンからなる群から選択され、ここで、フェニル及びピリジンは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~4の置換基で置換されている。
一実施形態では、Bは、-C3-12シクロアルキル、-C2-11シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-C3-12シクロアルキル、-C1-6アルキル-C2-11シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-O-C3-12シクロアルキル及び-C1-6アルキル-O-C2-11シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Bは、-C3-10シクロアルキル、-C2-9シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-C3-12シクロアルキル、-C1-6アルキル-C2-11シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-O-C3-12シクロアルキル及び-C1-6アルキル-O-C2-11シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Bは、-C3-12シクロアルキル及び-C2-11シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Bは、-C3-10シクロアルキル及び-C2-9シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Bは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ[3.2.1]オクタン、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、スピロ[2.5]オクタン、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、スピロ[3.3]ヘプタン、スピロ[2.3]ヘキサン、スピロ[2.2]ペンタン、ピペリジン、テトラヒドロピラン及びクロマンからなる群から独立して選択され、ここで、Bは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Bは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ[3.2.1]オクタン、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、スピロ[2.5]オクタン、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、スピロ[3.3]ヘプタン、スピロ[2.3]ヘキサン、スピロ[2.2]ペンタン、ピペリジン及びテトラヒドロピランからなる群から独立して選択され、ここで、Bは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Bは、シクロブタン、シクロヘキサン及びテトラヒドロピランからなる群から独立して選択され、ここで、シクロブタン、シクロヘキサン、テトラヒドロピラン及びクロマンは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Bは、シクロブタン、シクロヘキサン及びテトラヒドロピランからなる群から独立して選択され、ここで、シクロブタン、シクロヘキサン及びテトラヒドロピランは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されている。
一実施形態では、R1は、水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、-(CH2)tC(O)Rj、-(CH2)tC(O)NReRj、-(CH2)nNReC(O)Rj、-(CH2)nNReC(O)ORj、-(CH2)nNReC(O)N(Re)2、-(CH2)nNReC(O)NReRj、-(CH2)nNReS(O)mRj、-(CH2)nNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)nNReS(O)mNReRj及び-(CH2)nNReRjからなる群から選択され、ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rcから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R1は、水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル及び-C2-6シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rcから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R1は、水素、-C1-6アルキル及び-C3-6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rcから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、R1は、水素、-CH3及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rcから選択される1~3の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R1は、水素及び-C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Rcから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、R1は、水素及び-CH3からなる群から選択され、ここで、-CH3は、置換されていないか、又は、Rcから選択される1~3の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、R1は、水素である。
別の実施形態では、R1は、-C1-6アルキルであり、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Rcから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、R1は、-CH3であり、ここで、-CH3は、置換されていないか、又は、Rcから選択される1~3の置換基で置換されている。
一実施形態では、R2は、水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj及び-(CH2)sNReRjからなる群から選択され、ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されており、ここで、R2とR3及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができ、及び、ここで、R2とR4及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができる。
別の実施形態では、R2は、水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj及び-(CH2)sNReRjからなる群から選択され、ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されており、ここで、R2とR3及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができ、及び、ここで、R2とR4及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができる。
別の実施形態では、R2は、水素、重水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj及び-(CH2)sNReRjからなる群から選択され、ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、ここで、R2とR3及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができる。
別の実施形態では、R2は、水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj及び-(CH2)sNReRjからなる群から選択され、ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、ここで、R2とR3及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができる。
別の実施形態では、R2は、水素、重水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj及び-(CH2)sNReRjからなる群から選択され、ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、ここで、R2とR4及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができる。
別の実施形態では、R2は、水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj及び-(CH2)sNReRjからなる群から選択され、ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、ここで、R2とR4及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができる。
別の実施形態では、R2は、水素、重水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj及び-(CH2)sNReRjからなる群から選択され、ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R2は、水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj及び-(CH2)sNReRjからなる群から選択され、ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R2は、水素、重水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル及び-C2-6シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R2は、水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル及び-C2-6シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R2は、水素、重水素、-C1-6アルキル及び-C3-6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、R2は、水素、重水素、-CH3及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R2は、水素、-C1-6アルキル及び-C3-6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、R2は、水素、-CH3及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R2は、水素、重水素及び-C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、R2は、水素、重水素及び-CH3からなる群から選択され、ここで、各-CH3は、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~3の置換基で置換されている。別の実施形態では、R2は、水素である。別の実施形態では、R2は、重水素である。
別の実施形態では、R2は、水素及び-C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、R2は、水素及び-CH3からなる群から選択され、ここで、各-CH3は、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~3の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R2は、-C1-6アルキルであり、ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、R2は、-CH3であり、ここで、-CH3は、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~3の置換基で置換されている。
一実施形態では、R3は、水素、重水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj及び-(CH2)sNReRjからなる群から選択され、ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R3は、水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj及び-(CH2)sNReRjからなる群から選択され、ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R3は、水素、重水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル及び-C2-6シクロ-ヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R3は、水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル及び-C2-6シクロ-ヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R3は、水素、重水素、-C1-6アルキル及び-C3-6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、R3は、水素、重水素、-CH3及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~3の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R3は、水素、-C1-6アルキル及び-C3-6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、R3は、水素、-CH3及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~3の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R3は、水素、重水素及び-C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、R3は、水素、重水素及び-CH3からなる群から選択され、ここで、CH3は、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~3の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、R3は、水素である。この実施形態の別のクラスでは、R3は、重水素である。
別の実施形態では、R3は、水素及び-C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、R3は、水素及び-CH3からなる群から選択され、ここで、CH3は、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~3の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、R3は、水素である。
別の実施形態では、R3は、-C1-6アルキルであり、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、R3は、-CH3であり、ここで、-CH3は、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~3の置換基で置換されている。
一実施形態では、R4は、水素、重水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj及び-(CH2)sNReRjからなる群から選択され、ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、ここで、R4とR5及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができる。
別の実施形態では、R4は、水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj及び-(CH2)sNReRjからなる群から選択され、ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、ここで、R4とR5及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができる。
別の実施形態では、R4は、水素、重水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj及び-(CH2)sNReRjからなる群から選択され、ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R4は、水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj及び-(CH2)sNReRjからなる群から選択され、ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R4は、水素、重水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル及び-C2-6シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R4は、水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル及び-C2-6シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R4は、水素、重水素、-C1-6アルキル及び-C3-6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、R4は、水素、重水素、-CH3及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、各-CH3及びシクロプロピルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~3の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R4は、水素、-C1-6アルキル及び-C3-6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、R4は、水素、-CH3及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、各-CH3及びシクロプロピルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~3の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R4は、水素、重水素及び-C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、R4は、水素である。この実施形態の別のクラスでは、R4は、重水素である。この実施形態の別のクラスでは、R4は、-CH3であり、ここで、-CH3は、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~3の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R4は、水素及び-C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、R4は、水素である。この実施形態の別のクラスでは、R4は、-CH3であり、ここで、-CH3は、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~3の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R4は、-C1-6アルキルであり、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、R4は、-CH3であり、ここで、-CH3は、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~3の置換基で置換されている。
一実施形態では、R5は、水素、重水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj及び-(CH2)sNReRjからなる群から選択され、ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、ここで、R5とR7及びそれらが結合している炭素原子は、4員、5員又は6員の飽和環を形成することができる。
別の実施形態では、R5は、水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj及び-(CH2)sNReRjからなる群から選択され、ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、ここで、R5とR7及びそれらが結合している炭素原子は、4員、5員又は6員の飽和環を形成することができる。
別の実施形態では、R5は、水素、重水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj及び-(CH2)sNReRjからなる群から選択され、ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、ここで、R5とR7及びそれらが結合している炭素原子は、5員飽和環を形成することができる。
別の実施形態では、R5は、水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj及び-(CH2)sNReRjからなる群から選択され、ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、ここで、R5とR7及びそれらが結合している炭素原子は、5員飽和環を形成することができる。
別の実施形態では、R5は、水素、重水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C13-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj及び-(CH2)sNReRjからなる群から選択され、ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R5は、水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C13-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj及び-(CH2)sNReRjからなる群から選択され、ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R5は、水素、重水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル及び-C2-6シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R5は、水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル及び-C2-6シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R5は、水素、重水素、-C1-6アルキル及び-C3-6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、R5は、水素、-CH3及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、各CH3及びシクロプロピルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~3の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R5は、水素、-C1-6アルキル及び-C3-6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、R5は、水素、-CH3及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、各CH3及びシクロプロピルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~3の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R5は、水素、重水素及び-C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されている。別の実施形態では、R5は、水素である。別の実施形態では、R5は、重水素である。
別の実施形態では、R5は、水素及び-C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されている。別の実施形態では、R5は、水素である。
別の実施形態では、R5は、-C1-6アルキルであり、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、R5は、-CH3であり、ここで、-CH3は、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~3の置換基で置換されている。
一実施形態では、R6は、水素、重水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj及び-(CH2)sNReRjからなる群から選択され、ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、ここで、R6とR7及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができる。
別の実施形態では、R6は、水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj及び-(CH2)sNReRjからなる群から選択され、ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、ここで、R6とR7及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができる。
別の実施形態では、R6は、水素、重水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj及び-(CH2)sNReRjからなる群から選択され、ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R6は、水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj及び-(CH2)sNReRjからなる群から選択され、ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R6は、水素、重水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル及び-C2-6シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されている。別の実施形態では、R6は、水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル及び-C3-6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R6は、水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル及び-C2-6シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されている。別の実施形態では、R6は、水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル及び-C3-6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R6は、水素、重水素、-C1-6アルキル及び-C3-6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、R6は、水素、重水素、-CH3、-CF3、-CH2CH3、-CH2F、-CH2OH及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、R6は、水素、重水素、-CH3及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R6は、水素、-C1-6アルキル及び-C3-6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、R6は、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH2F及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、R6は、水素、-CH3及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R6は、水素、重水素及びC1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、R6は、水素、重水素、-CH3、-CF3、-CH2CH3、-CH2OH及び-CH2Fからなる群から選択される。この実施形態の別のクラスでは、R6は、水素及び-CH3からなる群から選択される。別の実施形態では、R6は、水素である。
別の実施形態では、R6は、水素及び-C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、R6は、水素、-CH3、-CH2CH3及び-CH2Fからなる群から選択される。この実施形態の別のクラスでは、R6は、水素及び-CH3からなる群から選択される。別の実施形態では、R6は、水素である。
別の実施形態では、R6は、-C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、R6は、-CH3、-CH2CH3及び-CH2Fからなる群から選択される。この実施形態の別のクラスでは、R6は、-CH3である。
一実施形態では、R7は、水素、重水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj及び-(CH2)sNReRjからなる群から選択され、ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R7は、水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、-(CH2)sC(O)Rj、-(CH2)sC(O)NReRj、-(CH2)sNReC(O)Rj、-(CH2)sNReC(O)ORj、-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、-(CH2)sNReC(O)NReRj、-(CH2)sNReS(O)mRj、-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、-(CH2)sNReS(O)mNReRj及び-(CH2)sNReRjからなる群から選択され、ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R7は、水素、重水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル及び-C2-6シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R7は、水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル及び-C2-6シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R7は、水素、重水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル及び-C3-6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R7は、水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル及び-C3-6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R7は、水素、重水素、-C1-6アルキル及び-C3-6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、R7は、水素、重水素、-CH3、-CF3、-CH2CH3、-CH2F、-CH2OH及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、R7は、水素、重水素、-CH3、-CH2CH3、-CH2F及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、R7は、水素、重水素、-CH3及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されている。別の実施形態では、R7は、水素である。別の実施形態では、R7は、重水素である。
別の実施形態では、R7は、水素、-C1-6アルキル及び-C3-6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、R7は、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH2F及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、R7は、水素、-CH3及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されている。別の実施形態では、R7は、水素である。
ここで、一実施形態では、R8は、水素、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル及び-C2-6シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R8は、水素及び-C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される1~5の置換基で置換されている。別の実施形態では、R8は、水素である。
別の実施形態では、R8は、-C1-6アルキルであり、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される1~5の置換基で置換されている。
一実施形態では、R9は、水素、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル及び-C2-6アルキニルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、R9は、水素及び-C1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、R9は、水素及びCH3からなる群から選択される。別の実施形態では、R9は、水素である。
別の実施形態では、R9は、-C1-6アルキルであり、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、R9は、-C1-6アルキル、CH3である。
一実施形態では、各Raは、CN、オキソ、ハロゲン、-S(O)2C1-6アルキル、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキル-アリール、-C1-6アルキル-ヘテロアリール、-C1-6アルキル-C3-6シクロアルキル、-C1-6アルキル-C2-6シクロヘテロアルキル、-C2-6アルケニル-C3-6シクロアルキル、-C2-6アルケニル-C2-6シクロヘテロアルキル、-C2-6アルケニル-アリール、-C2-6アルケニル-ヘテロアリール、-C2-6アルキニル-C3-6シクロアルキル、-C2-6アルキニルC2-6シクロヘテロアルキル、-C2-6アルキニル-アリール、-C2-6アルキニル-ヘテロアリール、-OH、-(CH2)p-O-C1-6アルキル、-(CH2)p-O-C2-6アルケニル、-(CH2)p-O-C2-6アルキニル、-(CH2)p-O-C3-6シクロアルキル、-(CH2)p-O-C2-6シクロヘテロアルキル、-(CH2)p-O-アリール、-(CH2)p-O-ヘテロアリール、-OC1-6アルキル-C3-6シクロアルキル、-OC1-6アルキル-C2-6シクロヘテロアルキル、-OC1-6アルキル-アリール、-OC1-6アルキル-ヘテロアリール、-S(O)rRh、-C1-6アルキル-S(O)rRh、-N(Rk)2、-C(O)RL及び-NRkRLからなる群から独立して選択され、ここで、各Raは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OH、C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Raは、CN、オキソ、ハロゲン、-S(O)2C1-6アルキル、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキル-アリール、-C1-6アルキル-ヘテロアリール、-C1-6アルキル-C3-6シクロアルキル、-C1-6アルキル-C2-6シクロヘテロアルキル、-OH、-(CH2)p-O-C1-6アルキル、-(CH2)p-O-C2-6アルケニル、-(CH2)p-O-C2-6アルキニル、-(CH2)p-O-C3-6シクロアルキル、-(CH2)p-O-C2-6シクロヘテロアルキル、-(CH2)p-O-アリール及び-(CH2)p-O-ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、各Raは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OH、C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Raは、CN、オキソ、ハロゲン、-S(O)2C1-6アルキル、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-O-C1-6アルキル、-O-C2-6アルケニル、-O-C2-6アルキニル、-O-C3-6シクロアルキル、-O-C2-6シクロヘテロアルキル、-O-アリール及び-O-ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、各Raは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OH、C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Raは、CN、オキソ、ハロゲン、-S(O)2C1-6アルキル、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-O-C1-6アルキル、-O-C3-6シクロアルキル及び-O-C2-6シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Raは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OH、C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Raは、CN、ハロゲン、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-O-C1-6アルキル、-O-C3-6シクロアルキル及び-O-C2-6シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Raは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OH、C1-6アルキル及びOC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Raは、CN、ハロゲン、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、-O-C1-6アルキル、-O-C3-6シクロアルキル及び-O-C2-6シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Raは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OH、C1-6アルキル及びOC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Raは、CN、ハロゲン、-C1-6アルキル及び-O-C1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Raは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OH、C1-6アルキル及びOC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Raは、ハロゲン、-C1-6アルキル及び-O-C1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Raは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OH、C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、各Raは、ハロゲン、-C1-6アルキル及び-O-C1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Cl、F、CF3、OH、CH3及び-OCH3から選択される1~6の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、各Raは、Br、F、Cl、-CF3、-CH3、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-OCF3、-OCHF2及び-OCH2CF3からなる群から独立して選択される。この実施形態の別のクラスでは、各Raは、F、Cl、-CF3、-CH3、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-OCF3、-OCHF2及び-OCH2CF3からなる群から独立して選択される。この実施形態の別のクラスでは、各Raは、F、Cl、-CF3、-CH3、-CHF2及び-OCF3からなる群から独立して選択される。
別の実施形態では、各Raは、ハロゲン及び-C1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OH、C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、各Raは、ハロゲン及び-C1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Raは、置換されていないか、又は、Cl、F、CF3、OH、CH3及び-OCH3から選択される1~6の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、各Raは、Br、F、Cl、-CF3、-CH3、-CHF2、-CH2CF3及び-CF2CH3からなる群から独立して選択される。この実施形態の別のクラスでは、各Raは、F、Cl、-CF3、-CH3、-CHF2、-CH2CF3及び-CF2CH3からなる群から独立して選択される。この実施形態の別のクラスでは、各Raは、F、Cl、-CF3、-CH3及び-CHF2からなる群から独立して選択される。
別の実施形態では、各Raは、ハロゲンである。この実施形態の1つのクラスでは、Raは、F又はClである。別の実施形態では、Raは、-C1-6アルキルであり、ここで、各Raは、置換されていないか、又は、F、Cl、CF3、OH、CH3及び-OCH3から選択される1~6の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、Raは、-CF3、-CH3又は-CHF2である。
一実施形態では、各Rbは、CN、オキソ、ハロゲン、-S(O)2C1-6アルキル、-C1-6アルキル、-C1-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキル-アリール、-C1-6アルキル-ヘテロアリール、-C1-6アルキル-C3-6シクロアルキル、-C1-6アルキル-C2-6シクロヘテロアルキル、-C2-6アルケニル-C3-6シクロアルキル、-C2-6アルケニル-C2-6シクロヘテロアルキル、-C2-6アルケニル-アリール、-C2-6アルケニル-ヘテロアリール、-C2-6アルキニル-C3-6シクロアルキル、-C2-6アルキニル-C2-6シクロヘテロアルキル、-C2-6アルキニル-アリール、-C2-6アルキニル-ヘテロアリール、-OH、-(CH2)q-O-C1-6アルキル、-(CH2)q-O-C2-6アルケニル、-(CH2)q-O-C2-6アルキニル、-(CH2)q-O-C3-6シクロアルキル、-(CH2)q-O-C2-6シクロヘテロアルキル、-(CH2)q-O-アリール、-(CH2)q-O-ヘテロアリール、-OC1-6アルキル-C3-6シクロアルキル、-OC1-6アルキル-C2-6シクロヘテロアルキル、-OC1-6アルキル-アリール、-OC1-6アルキル-ヘテロアリール、-S(O)rRi、-C1-6アルキル-S(O)rRi、-N(Rk)2、-C(O)RL及び-NRkRLからなる群から独立して選択され、ここで、各Rbは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6アルキル及びO-C1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Rbは、CN、オキソ、ハロゲン、-S(O)2C1-6アルキル、-C1-6アルキル、-C1-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキル-アリール、-C1-6アルキル-ヘテロアリール、-C1-6アルキル-C3-6シクロアルキル、-C1-6アルキル-C2-6シクロヘテロアルキル、-OH、-(CH2)q-O-C1-6アルキル、-(CH2)q-O-C2-6アルケニル、-(CH2)q-O-C2-6アルキニル、-(CH2)q-O-C3-6シクロアルキル、-(CH2)q-O-C2-6シクロヘテロアルキル、-(CH2)q-O-アリール、-(CH2)q-O-ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、各Rbは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Rbは、CN、オキソ、ハロゲン、-S(O)2C1-6アルキル、-C1-6アルキル、-C1-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキル-アリール、-C1-6アルキル-ヘテロアリール、-C1-6アルキル-C3-6シクロアルキル、-C1-6アルキル-C2-6シクロヘテロアルキル、-OH、-O-C1-6アルキル、-O-C3-6シクロアルキル及び-O-C2-6シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Rbは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Rbは、CN、オキソ、ハロゲン、-S(O)2C1-6アルキル、-C1-6アルキル、-C1-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-O-C1-6アルキル、-O-C3-6シクロアルキル及び-O-C2-6シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Rbは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Rbは、CN、ハロゲン、-C1-6アルキル、-C1-6アルケニル、-C3-6シクロアルキル、-C2-6シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-OH、-O-C1-6アルキル、-O-C3-6シクロアルキル、-O-C2-6シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Rbは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Rbは、CN、ハロゲン、-C1-6アルキル、-C1-6アルケニル、-C3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び-O-C1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Rbは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6アルキル及びO-C1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Rbは、CN、ハロゲン-C1-6アルキル、-C1-6アルケニル、-C3-6シクロアルキル及び-OC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Rbは、ハロゲン、-C1-6アルキル、-C1-6アルケニル、-C3-6シクロアルキル及び-O-C1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Rbは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、各Rbは、ハロゲン、-C1-6アルキル、-C1-6アルケニル、-C3-6シクロアルキル及び-O-C1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各アルキル、アルケニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、F、Cl、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-CH3及び-OCH3から選択される1~6の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、各Rbは、F、Cl、-CH3、-CF3、-CH2CF3、-CH(CH3)CF3、-CF2CH3、=CH2、シクロプロピル、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3からなる群から独立して選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、F、Cl、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-CH3及びO-CH3から選択される1~5の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、各Rbは、F、Cl、-CH3、-CF3、-CH2CF3、-CH(CH3)CF3、=CH2、シクロプロピル、-OCH3、-OCHF2、-OCH2CF3からなる群から独立して選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、F、Cl、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-CH3及びO-CH3から選択される1~5の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Rbは、ハロゲン及び-C1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Rbは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6アルキル及びO-C1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、各Rbは、ハロゲン及び-C1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、F、Cl、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-CH3及び-OCH3から選択される1~6の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、各Rbは、F、Cl、-CH3、-CF3、-CH2CF3、-CH(CH3)CF3及び-CF2CH3からなる群から独立して選択される。この実施形態の別のクラスでは、各Rbは、F、Cl、-CH3、-CF3、-CH2CF3及び-CH(CH3)CF3からなる群から独立して選択される。
別の実施形態では、各Rbは、ハロゲンである。この実施形態の1つのクラスでは、Rbは、F又はClである。この実施形態の別のクラスでは、Rbは、Fである。この実施形態の別のクラスでは、Rbは、Clである。
別の実施形態では、各Rbは、-C1-6アルキルであり、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、F、Cl、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-CH3及び-OCH3から選択される1~6の置換基で置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、Rbは、-CH3、-CF3、-CH2CF3、-CH(CH3)CF3及び-CF2CH3から選択される。この実施形態の別のクラスでは、Rbは、-CH3、-CF3、-CH2CF3及び-CH(CH3)CF3から選択される。この実施形態の別のクラスでは、Rbは、-CF3である。
一実施形態では、Rcは、-C1-6アルキル、OH、ハロゲン及び-OC1-6アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されている。
別の実施形態では、Rcは、-C1-6アルキル、OH及びハロゲンから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Rcは、C1-6アルキル及びハロゲンから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、Rcは、-C1-6アルキルであり、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Rcは、ハロゲンである。
一実施形態では、Rdは、-C1-6アルキル、OH、ハロゲン及び-OC1-6アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Rdは、-C1-6アルキル、OH及びハロゲンから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Rdは、-C1-6アルキル及びハロゲンから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、Rdは、-C1-6アルキル又はFである。別の実施形態では、Rdは、-C1-6アルキルであり、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Rdは、ハロゲンであり、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、Rdは、Fである。
一実施形態では、Reは、水素及びC1-6アルキルから選択される。別の実施形態では、Reは、水素である。別の実施形態では、Reは、C1-6アルキルである。
一実施形態では、Rfは、-C1-6アルキル、OH、ハロゲン及び-OC1-6アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Rfは、-C1-6アルキル、OH及びハロゲンから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Rfは、-C1-6アルキル及びハロゲンから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、Rfは、-C1-6アルキル又はFである。別の実施形態では、Rfは、-C1-6アルキルであり、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Rfは、ハロゲンであり、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、Rfは、Fである。
一実施形態では、Rgは、-C1-6アルキル、OH、ハロゲン及び-OC1-6アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Rgは、-C1-6アルキル、OH及びハロゲンから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Rgは、-C1-6アルキル及びハロゲンから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されている。この実施形態の1つのクラスでは、Rgは、-C1-6アルキル又はFである。別の実施形態では、Rgは、-C1-6アルキルであり、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Rgは、ハロゲンである。この実施形態の1つのクラスでは、Rgは、Fである。
一実施形態では、Rhは、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される。別の実施形態では、Rhは、水素、C1-6アルキル及びC3-6シクロアルキルから選択される。別の実施形態では、Rhは、水素及びC1-6アルキルから選択される。別の実施形態では、Rhは、水素である。別の実施形態では、Rhは、C1-6アルキルである。
一実施形態では、Riは、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される。別の実施形態では、Riは、水素、C1-6アルキル及びC3-6シクロアルキルから選択される。別の実施形態では、Riは、水素及びC1-6アルキルから選択される。別の実施形態では、Riは、水素である。別の実施形態では、Riは、C1-6アルキルである。
一実施形態では、Rjは、水素、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C2-5シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される。別の実施形態では、Rjは、水素、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-6シクロアルキル及びC2-5シクロヘテロアルキルから選択される。別の実施形態では、Rjは、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル及びC2-5シクロヘテロアルキルから選択される。別の実施形態では、Rjは、水素及びC1-6アルキルから選択される。別の実施形態では、Rjは、水素である。別の実施形態では、Rjは、C1-6アルキルである。
一実施形態では、Rkは、水素及びC1-6アルキルから選択される。別の実施形態では、Rkは、水素である。別の実施形態では、Rkは、C1-6アルキルである。
一実施形態では、RLは、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される。別の実施形態では、RLは、水素、C1-6アルキル及びC3-6シクロアルキルから選択される。別の実施形態では、RLは、水素及びC1-6アルキルから選択される。この実施形態の1つのクラスでは、RLは、水素である。この実施形態の別のクラスでは、RLは、C1-6アルキルである。
一実施形態では、mは、0、1又は2である。別の実施形態では、mは、0又は1である。別の実施形態では、mは、0又は2である。別の実施形態では、mは、0である。別の実施形態では、mは、1である。別の実施形態では、mは、2である。
一実施形態では、nは、2、3、4、5又は6である。別の実施形態では、nは、2、3、4又は5である。別の実施形態では、nは、2、3又は4である。別の実施形態では、nは、2又は3である。別の実施形態では、nは、2又は4である。別の実施形態では、nは、2、3、4又は5である。別の実施形態では、nは、3である。別の実施形態では、nは、4である。別の実施形態では、nは、5である。別の実施形態では、nは、6である。
一実施形態では、pは、0、1、2又は3である。別の実施形態では、pは、0、1又は2である。別の実施形態では、pは、0、1又は3である。別の実施形態では、pは、1、2又は3である。別の実施形態では、pは、1又は2である。別の実施形態では、pは、1又は3である。別の実施形態では、pは、0又は1である。別の実施形態では、pは、0又は2である。別の実施形態では、pは、0又は3である。別の実施形態では、pは、0である。別の実施形態では、pは、1である。別の実施形態では、pは、2である。別の実施形態では、pは、3である。
一実施形態では、qは、0、1、2又は3である。別の実施形態では、qは、0、1又は2である。別の実施形態では、qは、0、1又は3である。別の実施形態では、qは、1、2又は3である。別の実施形態では、qは、1又は2である。の実施形態では、qは、1又は3である。別の実施形態では、qは、0又は1である。別の実施形態では、qは、0又は2である。別の実施形態では、qは、0又は3である。別の実施形態では、qは、0である。別の実施形態では、qは、1である。別の実施形態では、qは、2である。別の実施形態では、qは、3である。
一実施形態では、rは、0、1又は2である。別の実施形態では、rは、0又は1である。別の実施形態では、rは、0又は2である。別の実施形態では、rは、0である。別の実施形態では、rは、1である。別の実施形態では、rは、2である。
一実施形態では、sは、0、1、2、3、4、5又は6である。別の実施形態では、sは、0、1、2、3、4又は5である。別の実施形態では、sは、1、2、3、4、5又は6である。別の実施形態では、sは、1、2、3、4又は5である。別の実施形態では、sは、0、1、2、3又は4である。別の実施形態では、sは、1、2、3又は4である。別の実施形態では、sは、0、1、2又は3である。別の実施形態では、sは、1、2又は3である。別の実施形態では、sは、0、1又は2である。別の実施形態では、sは、1又は2である。別の実施形態では、sは、0である。別の実施形態では、sは、1である。別の実施形態では、sは、2である。別の実施形態では、sは、3である。別の実施形態では、sは、4である。別の実施形態では、sは、5である。別の実施形態では、sは、6である。
一実施形態では、tは、0、1、2、3、4、5又は6である。別の実施形態では、tは、0、1、2、3、4又は5である。別の実施形態では、tは、1、2、3、4、5又は6である。別の実施形態では、tは、1、2、3、4又は5である。別の実施形態では、tは、0、1、2、3又は4である。別の実施形態では、tは、1、2、3又は4である。別の実施形態では、tは、0、1、2又は3である。別の実施形態では、tは、1、2又は3である。別の実施形態では、tは、0、1又は2である。別の実施形態では、tは、1又は2である。別の実施形態では、tは、0である。別の実施形態では、tは、1である。別の実施形態では、tは、2である。別の実施形態では、tは、3である。別の実施形態では、tは、4である。別の実施形態では、tは、5である。別の実施形態では、tは、6である。
構造式Iで表される化合物は、構造式Ia、構造式Ib、構造式Ic、構造式Id、構造式Ie及び構造式Ifで表される化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩、水和物及び溶媒和物を包含する。
別の実施形態は、構造式I〔式中、
Aは、
(1)アリール、及び、
(2)ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~5の置換基で置換されており;
Bは、
(1)-C3-12シクロアルキル、
(2)-C2-11シクロヘテロアルキル、
(3)-C1-6アルキル-C3-12シクロアルキル、
(4)-C1-6アルキル-C2-11シクロヘテロアルキル、
(5)-C1-6アルキル-O-C3-12シクロアルキル、及び、
(6)-C1-6アルキル-O-C2-11シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されており;及び、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、RL、m、n、p、q、r、s及びtは、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
Aは、
(1)アリール、及び、
(2)ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~5の置換基で置換されており;
Bは、
(1)-C3-12シクロアルキル、
(2)-C2-11シクロヘテロアルキル、
(3)-C1-6アルキル-C3-12シクロアルキル、
(4)-C1-6アルキル-C2-11シクロヘテロアルキル、
(5)-C1-6アルキル-O-C3-12シクロアルキル、及び、
(6)-C1-6アルキル-O-C2-11シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されており;及び、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、RL、m、n、p、q、r、s及びtは、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、構造式I〔式中、
Aは、
(1)フェニル、
(2)ピリジン、及び、
(3)チアゾール
からなる群から選択され、
ここで、フェニル、ピリジン及びチアゾールは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~5の置換基で置換されており;
Bは、
(1)シクロプロパン、
(2)シクロブタン、
(3)シクロペンタン、
(4)シクロヘキサン、
(5)ビシクロ[3.2.1]オクタン、
(6)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、
(7)ビシクロ[2.2.2]オクタン、
(8)スピロ[2.5]オクタン、
(9)ビシクロ[1.1.1]ペンタン、
(10)スピロ[3.3]ヘプタン、
(11)スピロ[2.3]ヘキサン、スピロ[2.2]ペンタン
(12)ピペリジン、
(13)テトラヒドロピラン、及び、
(14)クロマン
からなる群から独立して選択され、
ここで、Bは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されており;
R1は、
(1)水素、及び、
(2)-C1-6アルキル
からなる群から選択され、及び、
ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Rcから選択される1~5の置換基で置換されており;
R2は、
(1)水素、
(2)重水素、
(3)-C1-6アルキル、及び、
(4)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されており;
R3は、
(1)水素、
(2)重水素、
(3)-C1-6アルキル、及び、
(4)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されており;
R4は、
(1)水素、
(2)重水素、
(3)-C1-6アルキル、及び、
(4)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されており;
R5は、
(1)水素、
(2)重水素、
(3)-C1-6アルキル、及び、
(4)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されており;
R6は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されており;
R7は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されており;
R8は、
(1)水素、及び、
(2)-C1-6アルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される1~5の置換基で置換されており;
R9は、
(1)水素、及び、
(2)-C1-6アルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される1~5の置換基で置換されており;
Raは、
(1)CN、
(2)オキソ、
(3)ハロゲン、
(4)-S(O)2C1-6アルキル、
(5)-C1-6アルキル、
(6)-C2-6アルケニル、
(7)-C3-6シクロアルキル、
(8)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(9)アリール、
(10)ヘテロアリール、
(11)-OH、
(12)-O-C1-6アルキル、
(13)-O-C3-6シクロアルキル、及び、
(14)-O-C2-6シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Raは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OH、C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されており;及び、
各Rbは、
(1)CN、
(2)オキソ、
(3)ハロゲン、
(4)-S(O)2C1-6アルキル、
(5)-C1-6アルキル、
(6)-C1-6アルケニル、
(7)-C2-6アルキニル、
(8)-C3-6シクロアルキル、
(9)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(10)アリール、
(11)ヘテロアリール、
(12)-OH、
(13)-O-C1-6アルキル、
(14)-O-C3-6シクロアルキル、及び、
(15)-O-C2-6シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Rbは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されており;及び、
Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、RL、m、n、p、q、r、s及びtは、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
Aは、
(1)フェニル、
(2)ピリジン、及び、
(3)チアゾール
からなる群から選択され、
ここで、フェニル、ピリジン及びチアゾールは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~5の置換基で置換されており;
Bは、
(1)シクロプロパン、
(2)シクロブタン、
(3)シクロペンタン、
(4)シクロヘキサン、
(5)ビシクロ[3.2.1]オクタン、
(6)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、
(7)ビシクロ[2.2.2]オクタン、
(8)スピロ[2.5]オクタン、
(9)ビシクロ[1.1.1]ペンタン、
(10)スピロ[3.3]ヘプタン、
(11)スピロ[2.3]ヘキサン、スピロ[2.2]ペンタン
(12)ピペリジン、
(13)テトラヒドロピラン、及び、
(14)クロマン
からなる群から独立して選択され、
ここで、Bは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されており;
R1は、
(1)水素、及び、
(2)-C1-6アルキル
からなる群から選択され、及び、
ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Rcから選択される1~5の置換基で置換されており;
R2は、
(1)水素、
(2)重水素、
(3)-C1-6アルキル、及び、
(4)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されており;
R3は、
(1)水素、
(2)重水素、
(3)-C1-6アルキル、及び、
(4)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されており;
R4は、
(1)水素、
(2)重水素、
(3)-C1-6アルキル、及び、
(4)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されており;
R5は、
(1)水素、
(2)重水素、
(3)-C1-6アルキル、及び、
(4)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されており;
R6は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されており;
R7は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されており;
R8は、
(1)水素、及び、
(2)-C1-6アルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される1~5の置換基で置換されており;
R9は、
(1)水素、及び、
(2)-C1-6アルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される1~5の置換基で置換されており;
Raは、
(1)CN、
(2)オキソ、
(3)ハロゲン、
(4)-S(O)2C1-6アルキル、
(5)-C1-6アルキル、
(6)-C2-6アルケニル、
(7)-C3-6シクロアルキル、
(8)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(9)アリール、
(10)ヘテロアリール、
(11)-OH、
(12)-O-C1-6アルキル、
(13)-O-C3-6シクロアルキル、及び、
(14)-O-C2-6シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Raは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OH、C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されており;及び、
各Rbは、
(1)CN、
(2)オキソ、
(3)ハロゲン、
(4)-S(O)2C1-6アルキル、
(5)-C1-6アルキル、
(6)-C1-6アルケニル、
(7)-C2-6アルキニル、
(8)-C3-6シクロアルキル、
(9)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(10)アリール、
(11)ヘテロアリール、
(12)-OH、
(13)-O-C1-6アルキル、
(14)-O-C3-6シクロアルキル、及び、
(15)-O-C2-6シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Rbは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されており;及び、
Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、RL、m、n、p、q、r、s及びtは、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、構造式I〔式中、
Aは、
(1)フェニル、
(2)ピリジン、及び、
(3)チアゾール
からなる群から選択され、
ここで、フェニル、ピリジン及びチアゾールは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~5の置換基で置換されており;
Bは、
(1)シクロプロパン,
(2)シクロブタン、
(3)シクロペンタン、
(4)シクロヘキサン、
(5)ビシクロ[3.2.1]オクタン、
(6)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、
(7)ビシクロ[2.2.2]オクタン、
(8)スピロ[2.5]オクタン、
(9)ビシクロ[1.1.1]ペンタン、
(10)スピロ[3.3]ヘプタン、
(11)スピロ[2.3]ヘキサン、
(12)スピロ[2.2]ペンタン
(13)ピペリジン、及び、
(14)テトラヒドロピラン
からなる群から独立して選択され、
ここで、Bは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されており;
R1は、
(1)水素、及び、
(2)-C1-6アルキル
からなる群から選択され、及び、
ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Rcから選択される1~5の置換基で置換されており;
R2は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されており;
R3は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されており;
R4は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されており;
R5は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されており;
R6は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されており;
R7は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されており;
R8は、
(1)水素、及び、
(2)-C1-6アルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される1~5の置換基で置換されており;
R9は、
(1)水素、及び、
(2)-C1-6アルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される1~5の置換基で置換されており;
Raは、
(1)CN、
(2)オキソ、
(3)ハロゲン、
(4)-S(O)2C1-6アルキル、
(5)-C1-6アルキル、
(6)-C2-6アルケニル、
(7)-C3-6シクロアルキル、
(8)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(9)アリール、
(10)ヘテロアリール、
(11)-OH、
(12)-O-C1-6アルキル、
(13)-O-C3-6シクロアルキル、及び、
(14)-O-C2-6シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Raは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OH、C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されており;
各Rbは、
(1)CN、
(2)オキソ、
(3)ハロゲン、
(4)-S(O)2C1-6アルキル、
(5)-C1-6アルキル、
(6)-C1-6アルケニル、
(7)-C2-6アルキニル、
(8)-C3-6シクロアルキル、
(9)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(10)アリール、
(11)ヘテロアリール、
(12)-OH、
(13)-O-C1-6アルキル、
(14)-O-C3-6シクロアルキル、及び、
(15)-O-C2-6シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Rbは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されており;及び、
Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、RL、m、n、p、q、r、s及びtは、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
Aは、
(1)フェニル、
(2)ピリジン、及び、
(3)チアゾール
からなる群から選択され、
ここで、フェニル、ピリジン及びチアゾールは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~5の置換基で置換されており;
Bは、
(1)シクロプロパン,
(2)シクロブタン、
(3)シクロペンタン、
(4)シクロヘキサン、
(5)ビシクロ[3.2.1]オクタン、
(6)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、
(7)ビシクロ[2.2.2]オクタン、
(8)スピロ[2.5]オクタン、
(9)ビシクロ[1.1.1]ペンタン、
(10)スピロ[3.3]ヘプタン、
(11)スピロ[2.3]ヘキサン、
(12)スピロ[2.2]ペンタン
(13)ピペリジン、及び、
(14)テトラヒドロピラン
からなる群から独立して選択され、
ここで、Bは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されており;
R1は、
(1)水素、及び、
(2)-C1-6アルキル
からなる群から選択され、及び、
ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Rcから選択される1~5の置換基で置換されており;
R2は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されており;
R3は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されており;
R4は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されており;
R5は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されており;
R6は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されており;
R7は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されており;
R8は、
(1)水素、及び、
(2)-C1-6アルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される1~5の置換基で置換されており;
R9は、
(1)水素、及び、
(2)-C1-6アルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される1~5の置換基で置換されており;
Raは、
(1)CN、
(2)オキソ、
(3)ハロゲン、
(4)-S(O)2C1-6アルキル、
(5)-C1-6アルキル、
(6)-C2-6アルケニル、
(7)-C3-6シクロアルキル、
(8)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(9)アリール、
(10)ヘテロアリール、
(11)-OH、
(12)-O-C1-6アルキル、
(13)-O-C3-6シクロアルキル、及び、
(14)-O-C2-6シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Raは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OH、C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されており;
各Rbは、
(1)CN、
(2)オキソ、
(3)ハロゲン、
(4)-S(O)2C1-6アルキル、
(5)-C1-6アルキル、
(6)-C1-6アルケニル、
(7)-C2-6アルキニル、
(8)-C3-6シクロアルキル、
(9)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(10)アリール、
(11)ヘテロアリール、
(12)-OH、
(13)-O-C1-6アルキル、
(14)-O-C3-6シクロアルキル、及び、
(15)-O-C2-6シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Rbは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されており;及び、
Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、RL、m、n、p、q、r、s及びtは、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、構造式I〔式中、
Aは、
(1)フェニル、及び、
(2)ピリジン
からなる群から選択され、
ここで、フェニル及びピリジンは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~4の置換基で置換されており;
Bは、
(1)-C3-12シクロアルキル、及び、
(2)-C2-11シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されており;
R1は、水素であり;
R2、R3、R4及びR5は、重水素又は水素であり;
R6及びR7は、CH3又は水素であり;
R8及びR9は、水素であり;
各Raは、
(1)ハロゲン、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-O-C1-6アルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Raは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OH、C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されており;
各Rbは、
(1)ハロゲン、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C1-6アルケニル、
(4)-C3-6シクロアルキル、及び、
(5)-O-C1-6アルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Rbは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されており;及び、
Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、RL、m、n、p、q、r、s及びtは、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
Aは、
(1)フェニル、及び、
(2)ピリジン
からなる群から選択され、
ここで、フェニル及びピリジンは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~4の置換基で置換されており;
Bは、
(1)-C3-12シクロアルキル、及び、
(2)-C2-11シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されており;
R1は、水素であり;
R2、R3、R4及びR5は、重水素又は水素であり;
R6及びR7は、CH3又は水素であり;
R8及びR9は、水素であり;
各Raは、
(1)ハロゲン、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-O-C1-6アルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Raは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OH、C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されており;
各Rbは、
(1)ハロゲン、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C1-6アルケニル、
(4)-C3-6シクロアルキル、及び、
(5)-O-C1-6アルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Rbは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されており;及び、
Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、RL、m、n、p、q、r、s及びtは、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、構造式I〔式中、
Aは、
(1)フェニル、及び、
(2)ピリジン
からなる群から選択され、
ここで、フェニル及びピリジンは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~4の置換基で置換されており;
Bは、
(1)-C3-12シクロアルキル、及び、
(2)-C2-11シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されており;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、水素であり;
各Raは、
(1)ハロゲン、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-O-C1-6アルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Raは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OH、C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されており;
各Rbは、
(1)ハロゲン、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C1-6アルケニル、
(4)-C3-6シクロアルキル、及び、
(5)-O-C1-6アルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Rbは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されており;及び、
Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、RL、m、n、p、q、r、s及びtは、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
Aは、
(1)フェニル、及び、
(2)ピリジン
からなる群から選択され、
ここで、フェニル及びピリジンは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~4の置換基で置換されており;
Bは、
(1)-C3-12シクロアルキル、及び、
(2)-C2-11シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されており;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、水素であり;
各Raは、
(1)ハロゲン、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-O-C1-6アルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Raは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OH、C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されており;
各Rbは、
(1)ハロゲン、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C1-6アルケニル、
(4)-C3-6シクロアルキル、及び、
(5)-O-C1-6アルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Rbは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されており;及び、
Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、RL、m、n、p、q、r、s及びtは、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
Nav1.8チャンネル活性の阻害剤として有用な該化合物の例証的であるが非限定的である例は、以下の化合物である:
(1) N-((R)-3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(2) N-((S)-3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(3) N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(8,8-ジフルオロビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(4) N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(8,8-ジフルオロビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(5) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(8,8-ジフルオロビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(6) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(8,8-ジフルオロビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(7) N-((R)-(4-クロロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(8) N-((R)-(4-クロロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(9) N-((S)-(4-クロロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(10) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(11) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(12) (R)-2-メチル-3-オキソ-N-((R)-(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)(3,4,5-トリフルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-カルボキサミド;
(13) (R)-2-メチル-3-オキソ-N-((S)-(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)(3,4,5-トリフルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-カルボキサミド;
(14) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)((1R,3s,5S)-6,6-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(15) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)((1R,3s,5S)-6,6-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(16) (2R)-N-((R)-(3,4-ジフルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(17) (2R)-N-((S)-(3,4-ジフルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(18) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(19) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(20) N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(21) N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(22) (R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((1R,3s,5S)-6,6-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(23) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((1R,3s,5S)-6,6-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(24) N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(4-(トリフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(25) N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(4-(トリフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(26) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(27) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(28) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(29) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(30) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(31) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(32) (2R)-N-((R)-(4-クロロフェニル)(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(33) (2R)-N-((S)-(4-クロロフェニル)(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(34) N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(35) N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(36) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(R)-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(37) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(S)-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(38) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(R)-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(39) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(S)-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(40) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-1,1-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-6-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(41) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-1,1-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-6-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(42) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-1,1-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-6-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(43) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-1,1-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-6-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(44) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(45) (R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(46) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(47) (R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(48) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-シクロプロピルシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(49) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-シクロプロピルシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(50) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-シクロプロピルシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(51) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-シクロプロピルシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(52) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-1,1-ジフルオロスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(53) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-1,1-ジフルオロスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(54) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-1,1-ジフルオロスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(55) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-1,1-ジフルオロスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(56) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(6,6-ジフルオロスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(57) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(6,6-ジフルオロスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(58) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(59) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(60) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-メチレンシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(61) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-メチレンシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(62) N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(63) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-シクロプロピル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(64) (S)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-シクロプロピル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(65) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(スピロ[2.3]ヘキサン-5-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(66) (2R)-N-((S)(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(スピロ[2.3]ヘキサン-5-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(67) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(68) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(69) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(70) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(71) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3,3-ジメチルシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(72) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3,3-ジメチルシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(73) N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3,3-ジメチルシクロブチル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(74) N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3,3-ジメチルシクロブチル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(75) (2R)-N-((R)-(3,3-ジメチルシクロブチル)(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(76) (2R)-N-((S)-(3,3-ジメチルシクロブチル)(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(77) N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(78) N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(79) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(80) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(81) (2R)-N-((R)-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(82) (2R)-N-((S)-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(83) (2R)-N-((R)-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)(シス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(84) (2R)-N-((S)-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)(シス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(85) (2R)-N-((R)-(4-クロロ-3-(ジフルオロメチル)フェニル)(シス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(86) (2R)-N-((R)-(4-クロロ-3-(ジフルオロメチル)フェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(87) (2R)-N-((S)-(4-クロロ-3-(ジフルオロメチル)フェニル)(シス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(88) (2R)-N-((S)-(4-クロロ-3-(ジフルオロメチル)フェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(89) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(90) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-3-(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(91) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-3-(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(92) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(93) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(94) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(95) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(96) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(97) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-メトキシシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(98) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-メトキシシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(99) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-メトキシシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(100) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-メトキシシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(101) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((R)-スピロ[2.2]ペンタン-1-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(102) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((S)-スピロ[2.2]ペンタン-1-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(103) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(R)-スピロ[2.2]ペンタン-1-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(104) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((S)-スピロ[2.2]ペンタン-1-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(105) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(106) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((S)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(107) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((R)-(3,3-ジフルオロシクロペンチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(108) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((S)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(109) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(110) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(111) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(112) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(113) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(114) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(115) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(116) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(117) N-((R)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(118) N-((S)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロ-ヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(119) (2R)-N-((R)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(120) (2R)-N-((S)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(121) (2R)-N-((R 又は S)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(シス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(122) (2R)-N-((R 又は S)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(123) (2R)-N-((S 又は R)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(124) (2R)-N-((S 又は R)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(シス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(125) (2R)-N-((R 又は S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)エチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(126) (2R)-N-((R 又は S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-エチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(127) (2R)-N-((S 又は R)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-エチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(128) (2R)-N-((S 又は R)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-エチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(129) (2R)-N-((R)-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロ-ブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(130) (2R)-N-((S)-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロ-ブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(131) ((2R)-N-((R)-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロ-ブチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(132) (2R)-N-((S)-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロ-ブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(133) (2R)-N-((R)-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロ-ブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(134) (2R)-N-((S)-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)-シクロ-ブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(135) N-((R)-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(136) N-((S)-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(137) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(138) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(139) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(140) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(141) (2R)-2-メチル-3-オキソ-N-((トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)((R)-2-(トリフルオロ-メチル)チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキサミド;
(142) (2R)-2-メチル-3-オキソ-N-((トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)((S)-2-(トリフルオロ-メチル)チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキサミド;
(143) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3R,6R)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(144) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3S,6S)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(145) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3R,6R)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(146) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3S,6S)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(147) (2R)-N-(R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(148) (2R)-N-(R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(149) (2R)-N-(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(150) (2R)-N-(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(151) (2R)-N-((R 又は S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(152) (2R)-N-((R 又は S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(153) (2R)-N-((R 又は S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;及び、
(154) (2R)-N-((R 又は S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
又はその薬学的に許容される塩。
(1) N-((R)-3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(2) N-((S)-3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(3) N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(8,8-ジフルオロビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(4) N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(8,8-ジフルオロビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(5) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(8,8-ジフルオロビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(6) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(8,8-ジフルオロビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(7) N-((R)-(4-クロロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(8) N-((R)-(4-クロロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(9) N-((S)-(4-クロロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(10) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(11) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(12) (R)-2-メチル-3-オキソ-N-((R)-(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)(3,4,5-トリフルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-カルボキサミド;
(13) (R)-2-メチル-3-オキソ-N-((S)-(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)(3,4,5-トリフルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-カルボキサミド;
(14) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)((1R,3s,5S)-6,6-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(15) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)((1R,3s,5S)-6,6-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(16) (2R)-N-((R)-(3,4-ジフルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(17) (2R)-N-((S)-(3,4-ジフルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(18) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(19) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(20) N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(21) N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(22) (R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((1R,3s,5S)-6,6-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(23) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((1R,3s,5S)-6,6-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(24) N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(4-(トリフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(25) N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(4-(トリフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(26) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(27) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(28) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(29) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(30) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(31) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(32) (2R)-N-((R)-(4-クロロフェニル)(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(33) (2R)-N-((S)-(4-クロロフェニル)(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(34) N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(35) N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(36) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(R)-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(37) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(S)-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(38) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(R)-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(39) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(S)-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(40) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-1,1-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-6-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(41) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-1,1-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-6-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(42) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-1,1-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-6-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(43) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-1,1-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-6-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(44) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(45) (R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(46) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(47) (R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(48) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-シクロプロピルシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(49) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-シクロプロピルシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(50) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-シクロプロピルシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(51) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-シクロプロピルシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(52) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-1,1-ジフルオロスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(53) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-1,1-ジフルオロスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(54) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-1,1-ジフルオロスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(55) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-1,1-ジフルオロスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(56) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(6,6-ジフルオロスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(57) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(6,6-ジフルオロスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(58) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(59) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(60) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-メチレンシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(61) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-メチレンシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(62) N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(63) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-シクロプロピル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(64) (S)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-シクロプロピル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(65) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(スピロ[2.3]ヘキサン-5-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(66) (2R)-N-((S)(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(スピロ[2.3]ヘキサン-5-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(67) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(68) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(69) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(70) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(71) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3,3-ジメチルシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(72) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3,3-ジメチルシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(73) N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3,3-ジメチルシクロブチル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(74) N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3,3-ジメチルシクロブチル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(75) (2R)-N-((R)-(3,3-ジメチルシクロブチル)(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(76) (2R)-N-((S)-(3,3-ジメチルシクロブチル)(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(77) N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(78) N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(79) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(80) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(81) (2R)-N-((R)-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(82) (2R)-N-((S)-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(83) (2R)-N-((R)-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)(シス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(84) (2R)-N-((S)-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)(シス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(85) (2R)-N-((R)-(4-クロロ-3-(ジフルオロメチル)フェニル)(シス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(86) (2R)-N-((R)-(4-クロロ-3-(ジフルオロメチル)フェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(87) (2R)-N-((S)-(4-クロロ-3-(ジフルオロメチル)フェニル)(シス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(88) (2R)-N-((S)-(4-クロロ-3-(ジフルオロメチル)フェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(89) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(90) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-3-(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(91) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-3-(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(92) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(93) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(94) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(95) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(96) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(97) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-メトキシシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(98) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-メトキシシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(99) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-メトキシシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(100) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-メトキシシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(101) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((R)-スピロ[2.2]ペンタン-1-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(102) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((S)-スピロ[2.2]ペンタン-1-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(103) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(R)-スピロ[2.2]ペンタン-1-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(104) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((S)-スピロ[2.2]ペンタン-1-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(105) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(106) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((S)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(107) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((R)-(3,3-ジフルオロシクロペンチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(108) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((S)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(109) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(110) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(111) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(112) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(113) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(114) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(115) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(116) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(117) N-((R)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(118) N-((S)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロ-ヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(119) (2R)-N-((R)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(120) (2R)-N-((S)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(121) (2R)-N-((R 又は S)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(シス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(122) (2R)-N-((R 又は S)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(123) (2R)-N-((S 又は R)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(124) (2R)-N-((S 又は R)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(シス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(125) (2R)-N-((R 又は S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)エチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(126) (2R)-N-((R 又は S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-エチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(127) (2R)-N-((S 又は R)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-エチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(128) (2R)-N-((S 又は R)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-エチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(129) (2R)-N-((R)-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロ-ブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(130) (2R)-N-((S)-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロ-ブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(131) ((2R)-N-((R)-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロ-ブチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(132) (2R)-N-((S)-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロ-ブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(133) (2R)-N-((R)-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロ-ブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(134) (2R)-N-((S)-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)-シクロ-ブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(135) N-((R)-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(136) N-((S)-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(137) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(138) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(139) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(140) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(141) (2R)-2-メチル-3-オキソ-N-((トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)((R)-2-(トリフルオロ-メチル)チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキサミド;
(142) (2R)-2-メチル-3-オキソ-N-((トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)((S)-2-(トリフルオロ-メチル)チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキサミド;
(143) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3R,6R)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(144) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3S,6S)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(145) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3R,6R)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(146) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3S,6S)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(147) (2R)-N-(R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(148) (2R)-N-(R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(149) (2R)-N-(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(150) (2R)-N-(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(151) (2R)-N-((R 又は S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(152) (2R)-N-((R 又は S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(153) (2R)-N-((R 又は S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;及び、
(154) (2R)-N-((R 又は S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
又はその薬学的に許容される塩。
Nav1.8チャンネル活性の阻害剤として有用な該化合物の例証的であるが非限定的である例は、以下の化合物である:
(1) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((1r,3S)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-5,5,6,6-d4-1-カルボキサミド;
(2) (S)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((1r,3S)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-5,5,6,6-d4-1-カルボキサミド;
(3) (2R)-N-((1(R 又は S))-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-トランス-(6-(トリフルオロメチル)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(4) (2R)-N-((1(R 又は S))-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-トランス-(6-(トリフルオロメチル)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(5) (S)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((1r,3S)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-メチル)-2-(フルオロメチル)-3-オキソピペラジン-2-d-1-カルボキサミド;
(6) (R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((R)-クロマン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;s
(7) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((R)-クロマン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(8) (R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((S)-クロマン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(9) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((S)-クロマン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(10) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((1r,3S)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-メチル)-3-オキソ-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキサミド;
(11) (S)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((1r,3S)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-メチル)-3-オキソ-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキサミド;及び、
(12) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((1r,3S)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-メチル)-2-(ヒドロキシメチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
又はその薬学的に許容される塩。
(1) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((1r,3S)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-5,5,6,6-d4-1-カルボキサミド;
(2) (S)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((1r,3S)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-5,5,6,6-d4-1-カルボキサミド;
(3) (2R)-N-((1(R 又は S))-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-トランス-(6-(トリフルオロメチル)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(4) (2R)-N-((1(R 又は S))-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-トランス-(6-(トリフルオロメチル)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(5) (S)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((1r,3S)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-メチル)-2-(フルオロメチル)-3-オキソピペラジン-2-d-1-カルボキサミド;
(6) (R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((R)-クロマン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;s
(7) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((R)-クロマン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(8) (R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((S)-クロマン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(9) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((S)-クロマン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(10) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((1r,3S)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-メチル)-3-オキソ-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキサミド;
(11) (S)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((1r,3S)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-メチル)-3-オキソ-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキサミド;及び、
(12) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((1r,3S)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-メチル)-2-(ヒドロキシメチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
又はその薬学的に許容される塩。
Nav1.8チャンネル活性の阻害剤として有用な該化合物の例証的であるが非限定的である例は、以下の化合物である:
(1) N-((R)-3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(2) N-((S)-3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(3) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(4) (R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(5) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(6) (R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(7) N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(8) (2R)-N-((R 又は S)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(シス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(9) (2R)-N-((R 又は S)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(10) (2R)-N-((S 又は R)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(11) (2R)-N-((S 又は R)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(シス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(12) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3R,6R)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(13) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3S,6S)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(14) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3R,6R)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;及び、
(15) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3S,6S)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
又はその薬学的に許容される塩。
(1) N-((R)-3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(2) N-((S)-3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(3) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(4) (R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(5) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(6) (R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(7) N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(8) (2R)-N-((R 又は S)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(シス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(9) (2R)-N-((R 又は S)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(10) (2R)-N-((S 又は R)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(11) (2R)-N-((S 又は R)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(シス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(12) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3R,6R)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(13) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3S,6S)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(14) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3R,6R)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;及び、
(15) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3S,6S)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
又はその薬学的に許容される塩。
Nav1.8チャンネル活性の阻害剤として有用な該化合物の例証的であるが非限定的である例は、以下の化合物である:
(1) N-((R)-3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(2) N-((S)-3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(3) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(4) (R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(5) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(6) (R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(7) N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(8) (2R)-N-((R 又は S)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(シス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(9) (2R)-N-((R 又は S)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(10) (2R)-N-((S 又は R)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(11) (2R)-N-((S 又は R)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(シス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(12) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3R,6R)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(13) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3S,6S)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(14) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3R,6R)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;及び、
(15) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3S,6S)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(16) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((1r,3S)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-5,5,6,6-d4-1-カルボキサミド;及び、
(17) (S)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((1r,3S)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-5,5,6,6-d4-1-カルボキサミド;
又はその薬学的に許容される塩。
(1) N-((R)-3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(2) N-((S)-3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(3) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(4) (R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(5) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(6) (R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(7) N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(8) (2R)-N-((R 又は S)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(シス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(9) (2R)-N-((R 又は S)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(10) (2R)-N-((S 又は R)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(11) (2R)-N-((S 又は R)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(シス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(12) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3R,6R)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(13) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3S,6S)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(14) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3R,6R)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;及び、
(15) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3S,6S)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(16) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((1r,3S)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-5,5,6,6-d4-1-カルボキサミド;及び、
(17) (S)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((1r,3S)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-5,5,6,6-d4-1-カルボキサミド;
又はその薬学的に許容される塩。
上記で記載した特定の立体化学が好ましいが、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、エピマー及びこれらの混合物を包含する別の立体異性体も、Nav1.8が介在する疾患の治療において有用性を有し得る。
上記化合物を製造するための合成方法は、以下に示されている実施例において開示されている。合成の詳細が実施例において提供されていない場合、該化合物は、本明細書中に提供されている合成情報を適用することにより、医薬品化学又は合成有機化学の当業者によって容易に製造される。立体化学中心が定義されていない場合、当該構造は、その中心での立体異性体の混合物を表している。そのような化合物の場合、エナンチオマー、ジアステレオ異性体及びそれらの混合物を包含する個々の立体異性体もまた、構造式Iで表される化合物である。
定義
「Ac」は、アセチルであり、これは、CH3C(=O)-である。
「Ac」は、アセチルであり、これは、CH3C(=O)-である。
「アルキル」は、炭素鎖について別途定義されていない限り、直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組合せであることができる飽和炭素鎖を意味する。アルコキシ及びアルカノイルなどの接頭語「アルク(alk)」を有する他の基も、炭素鎖について別途定義されていない限り、直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組合せであることができる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。
「アルケニル」は、別途定義されていない限り、少なくとも1の炭素-炭素二重結合を含んでいて、直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、1-プロペニル、2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニルなどがある。特定の実施形態では、アルケニルは、-C1アルケニル又は=CH2である。
「アルキニル」は、別途定義されていない限り、少なくとも1の炭素-炭素三重結合を含んでいて、直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、3-メチル-1-ペンチニル、2-ヘプチニルなどがある。
「シクロアルキル」は、指定されている数の炭素原子を有する、飽和の単環式、二環式、スピロ環式又は架橋式の炭素環を意味する。シクロアルキル環は、フェニル環に縮合していてもよい。C3-12シクロアルキルは、3~12個の炭素原子を有する飽和の単環式、二環式、スピロ環式又は架橋式の炭素環を意味する。C3-12シクロアルキルは、フェニル環に縮合していてもよい。C3-10シクロアルキルは、3~10個の炭素原子を有する飽和の単環式、二環式、スピロ環式又は架橋式の炭素環を意味する。C3-10シクロアルキルは、フェニル環に縮合していてもよい。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがある。一実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピルである。別の実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン及びシクロヘキサンから選択される。別の実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ[3.2.1]オクタン、ビシクロ[3.1.0]-ヘキサン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、スピロ[2.5]オクタン、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、スピロ[3.3]ヘプタン、スピロ[2.3]ヘキサン及びスピロ[2.2]ペンタンから選択される。別の実施形態では、シクロアルキルは、シクロブタン及びシクロヘキサンから選択される。別の実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロパンである。
「シクロヘテロアルキル」は、指定されている数の炭素原子を有し、N、NH、S(SO及びSO2を包含する)及びOから選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含んでいる、飽和又は部分的不飽和の非芳香族の単環式、二環式、スピロ環式又は架橋式の環又は環系を意味する。シクロヘテロアルキル環は、フェニル環に縮合していてもよい。シクロヘテロアルキル環は、環炭素において及び/又は環窒素若しくは環硫黄において、置換されていてもよい。C2-11シクロヘテロアルキルは、2~11個の炭素原子を有し、N、NH、S(SO及びSO2を包含する)及びOから選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含んでいる、飽和又は部分的不飽和の非芳香族の単環式、二環式、スピロ環式又は架橋式の環又は環系を意味する。シクロヘテロアルキル環は、環炭素において及び/又は環窒素若しくは環硫黄において、置換されていてもよい。C2-11シクロヘテロアルキルは、フェニル環に縮合していてもよい。C2-9シクロヘテロアルキルは、2~9個の炭素原子を有し、N、NH、S(SO及びSO2を包含する)及びOから選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含んでいる、飽和又は部分的不飽和の非芳香族の単環式、二環式、スピロ環式又は架橋式の環又は環系を意味する。シクロヘテロアルキル環は、環炭素において及び/又は環窒素若しくは環硫黄において、置換されていてもよい。C2-9シクロヘテロアルキルは、フェニル環に縮合していてもよい。シクロヘテロアルキルの例としては、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、オキセタン及びテトラヒドロピランなどがある。一実施形態では、シクロヘテロアルキルは、アゼチジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン及びテトラヒドロフランから選択される。別の実施形態では、シクロヘテロアルキルは、ピペリジン及びテトラヒドロピランから選択される。別の実施形態では、シクロヘテロアルキルは、テトラヒドロピランである。別の実施形態では、シクロヘテロアルキルは、クロマンである。
「アリール」は、6~14個の炭素原子を含んでいる単環式、二環式又は三環式の炭素環式芳香族環又は芳香族環系を意味し、ここで、該環のうちの少なくとも1は芳香族である。アリールの例としては、フェニル及びナフチルなどがある。一実施形態では、アリールは、フェニルである。別の実施形態では、アリールは、フェニル及びナフタレンから選択される。
「ヘテロアリール」は、5~14個の環原子を含んでいて、N、NH、S(SO及びSO2を包含する)及びOから選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含んでいる、単環式、二環式又は三環式の環又は環系を意味し、ここで、ヘテロ原子を含んでいる環のうちの少なくとも1は芳香族である。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、キナゾリニル、ジベンゾフラニルなどがある。一実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジン及びチアゾールから選択される。別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジンである。別の実施形態では、ヘテロアリールは、チアゾールである。別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インドール、インダゾール、イミダゾピリジン、チオフェン及びチアゾロピリジンから選択される。別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジンである。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。一実施形態では、ハロゲンは、フッ素、塩素(chorine)又は臭素である。別の実施形態では、ハロゲンは、フッ素又は塩素である。別の実施形態では、ハロゲンは、フッ素又は臭素である。別の実施形態では、ハロゲンは、フッ素である。別の実施形態では、ハロゲンは、塩素である。別の実施形態では、ハロゲンは、臭素である。
「Me」は、メチルを表す。
「オキソ」は、=Oを表す。
「飽和」は、単結合のみを含んでいることを意味する。
「不飽和」は、少なくとも1の二重結合又は三重結合を含んでいることを意味する。一実施形態では、「不飽和」は、少なくとも1の二重結合を含んでいることを意味する。別の実施形態では、「不飽和」は、1の二重結合を含んでいることを意味する。別の実施形態では、「不飽和」は、少なくとも1の三重結合を含んでいることを意味する。別の実施形態では、「不飽和」は、1の三重結合を含んでいることを意味する。
可変部分(例えば、R1、Raなど)がいずれかの構成要素又は構造式Iの中に2回以上存在する場合、各存在におけるその定義は、他の全ての存在におけるその定義から独立している。さらにまた、置換基及び/又は可変部分の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。置換基可変部分における結合を横切る波線は、結合点を表している。
本開示を通して使用されている標準的な命名法の下で、指定された側鎖の末端部分が最初に記載され、続いて、隣接する官能基が結合点に向かって記載される。例えば、C1-5アルキルカルボニルアミノC1-6アルキル置換基は、以下のものと同等である。
化合物の選択に際して、当業者は、様々な置換基(即ち、R1、R2など)は化学構造の結合性及び安定性に関してよく知られている原理に従って選択されるべきであることを認識する。
用語「置換された」は、指定された置換基による複数回の置換を包含すると見なされるべきである。複数の置換基部分が開示又は請求されている場合、その置換されている化合物は、開示又は請求されている置換基部分の1つ以上によって、単回又は複数回、独立して置換されることができる。独立して置換されるということは、当該(2つ以上の)置換基が同一であり得るか又は異なり得ることを意味する。
表現「薬学的に許容される」は、本明細書では、健全な医学的判断を使用し且つ適用可能な全ての政府規制に従う場合、安全であり、そして、ヒト及び動物への投与に適している、化合物、材料、組成物、塩及び/又は投与形態を示すために使用される。
構造式Iで表される化合物は、1以上の不斉中心を含み得る。従って、構造式Iで表される化合物は、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本開示は、構造式Iで表される化合物のそのような全ての異性体形態を包含することが意図されている。
光学異性体及びジアステレオ異性体の独立した合成又はそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書中に開示されている方法論を適切に変更することにより、当技術分野で知られているように達成することができる。それらの絶対立体化学は、結晶質生成物又は結晶質中間体(これらは、必要に応じて、絶対配置が知られている不斉中心を含んでいる試薬又は絶対帰属を行うのに充分に重い原子を含んでいる試薬で誘導体化される)のX線結晶学によって決定することができる。
必要に応じて、該化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように、分離させることができる。当該分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオ異性体混合物を形成させ、続いて、分別結晶化又はクロマトグラフィーなどの標準的な方法によって個々のジアステレオ異性体を分離させるなど、当技術分野でよく知られている方法によって実施することができる。該カップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を使用した塩の形成である。次いで、該ジアステレオマー誘導体を、添加されたキラル残基の開裂によって純粋なエナンチオマーに変換させることができる。上記化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によって直接分離させることも可能であり、この方法は当技術分野でよく知られている。
あるいは、化合物の任意のエナンチオマーは、立体配置が知られている光学的に純粋な出発物質又は試薬を当技術分野でよく知られている方法で使用する立体選択的合成によって得ることができる。
本明細書中に記載されている化合物の一部は、オレフィン二重結合を含んでおり、そして、別途特定されていない限り、E及びZの両方の幾何異性体を包含することが意図されている。
互変異性体は、当該化合物の1個原子から当該化合物の別の原子への急速なプロトンシフトを受ける化合物として定義される。本明細書中に記載されている化合物の一部は、水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在し得る。そのような例は、ケト-エノール互変異性体として知られる、ケトンとそのエノール形態であり得る。個々の互変異性体及びそれらの混合物は、構造式Iで表される化合物に包含される。
一般構造式Iで表される化合物において、該原子は、それらの天然の同位体存在度を示し得るか、又は、該原子のうちの1以上は、同じ原子番号を有するが、原子質量又は質量数は天然において主に見られる原子質量又は質量数とは異なっている特定の同位体において人工的に濃縮され得る。本開示は、構造式Iで表される化合物の全ての適切な同位体変種を包含することが意図されている。例えば、水素(H)の異なる同位体形態には、プロチウム(1H)、重水素(2H)及びトリチウム(3H)が包含される。プロチウムは、自然界で見られる主要な水素同位体である。重水素を濃縮すると、インビボでの半減期の延長や必要な投与量の低減などの特定の治療上の利点が得られる可能性があるか、又は、生物学的サンプルの特性評価のための標準として有用な化合物が提供される場合がある。トリチウムは放射性であり、従って、代謝的研究又は動態学的研究におけるトレーサーとして有用な放射性標識化合物を提供することができる。構造式Iの範囲内の同位体濃縮された化合物は、当業者にはよく知られている慣習的な技術によって、又は、適切な同位体濃縮された試薬及び/若しくは中間体を使用して本明細書のスキーム及び実施例に記載されている調製方法と同様の調製方法によって、過度の実験をすることなく、調製することができる。
さらに、化合物の結晶形態の一部は、多形として存在することができ、そして、それ自体、本開示に包含されることが意図されている。さらに、構造式Iで表される化合物の一部は、水又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができる。そのような溶媒和物は、本開示の範囲内に包含される。
化合物をエナンチオマー的に純粋な製剤として投与することが一般に好ましい。ラセミ混合物は、慣習的な多くの方法のいずれかによって、それらの個々のエナンチオマーに分離させることができる。これらの方法としては、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤による誘導体化とそれに続くクロマトグラフィー又は結晶化による分離、及び、ジアステレオマー塩の分別結晶化などがある。
塩
本明細書中で使用されている場合、化合物への言及は、薬学的に許容される塩も包含すること、及び、遊離化合物若しくはそれらの薬学的に許容される塩の前駆物質として又は別の合成操作において使用される場合における薬学的に許容されない塩も包含することが意図されていることは、理解される。
本明細書中で使用されている場合、化合物への言及は、薬学的に許容される塩も包含すること、及び、遊離化合物若しくはそれらの薬学的に許容される塩の前駆物質として又は別の合成操作において使用される場合における薬学的に許容されない塩も包含することが意図されていることは、理解される。
該化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、無機又は有機の塩基及び無機又は有機の酸を包含する薬学的に許容される無毒性の塩基又は酸から調製される塩を示している。用語「薬学的に許容される塩」に包含される塩基性化合物の塩は、一般に当該遊離塩基を適切な有機酸又は無機酸と反応させることによって調製される本開示の化合物の無毒性塩を示している。塩基性化合物の代表的な塩としては、限定するものではないが、以下のものなどを挙げることができる:酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、亜酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、トリフルオロ酢酸塩、及び、吉草酸塩。さらに、構造式Iで表される化合物が酸性部分を有している場合、その適切な薬学的に許容される塩としては、限定するものではないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの無機塩基から誘導された塩などがある。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機無毒性塩基から誘導される塩としては、以下のものの塩などがある:第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミン、環状アミン、及び、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N、N-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど。
さらにまた、該化合物の中にカルボン酸(-COOH)基又はアルコール基が存在している場合、メチル、エチル若しくはピバロイルオキシメチルなどのカルボン酸誘導体の薬学的に許容されるエステル、又は、O-アセチル、O-ピバロイル、O-ベンゾイル及びO-アミノアシルなどのアルコールのアシル誘導体も、使用することができる。徐放性製剤又はプロドラッグ製剤として使用するために溶解性又は加水分解特性を改変するための当技術分野で知られているエステル及びアシル基が包含される。
用語「プロドラッグ」は、例えば血液中での加水分解によって、インビボで親化合物に急速に変換される化合物(例えば、構造式Iで表されるプロドラッグから構造式Iで表される化合物又はその塩への変換)を意味する; 充分な議論は、「T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series」及び「Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987」(これらは、両方とも、参照により本明細書中に組み込まれる)に記載されている。本開示は、構造式Iで表される新規化合物のプロドラッグを包含する。
さらに、該化合物の溶媒和物及び特に水和物も、本開示に包含される。
有用性
該化合物は、Nav1.8ナトリウムイオンチャンネル活性の選択的阻害剤であるか、又は、Nav1.8ナトリウムイオンチャンネル遮断薬として選択的活性を有する。一実施形態では、該化合物は、Qube(登録商標)アッセイシステムにおける各チャンネルに関する機能的効力(IC50値)に基づいて、Nav1.5ナトリウムチャンネルよりもNav1.8ナトリウムチャンネルに対して少なくとも10倍の選択性を示し、一部の実施形態では、Nav1.5ナトリウムチャンネルよりもNav1.8ナトリウムチャンネルに対して少なくとも100倍の選択性を示す。該化合物は、Nav1.8チャンネル活性の強力な阻害剤である。該化合物及びその薬学的に許容される塩は、Nav1.8ナトリウムイオンチャンネル活性及び/又はNav1.8受容体の阻害が介在する、疾患、障害及び状態の治療において有効であり得る。
該化合物は、Nav1.8ナトリウムイオンチャンネル活性の選択的阻害剤であるか、又は、Nav1.8ナトリウムイオンチャンネル遮断薬として選択的活性を有する。一実施形態では、該化合物は、Qube(登録商標)アッセイシステムにおける各チャンネルに関する機能的効力(IC50値)に基づいて、Nav1.5ナトリウムチャンネルよりもNav1.8ナトリウムチャンネルに対して少なくとも10倍の選択性を示し、一部の実施形態では、Nav1.5ナトリウムチャンネルよりもNav1.8ナトリウムチャンネルに対して少なくとも100倍の選択性を示す。該化合物は、Nav1.8チャンネル活性の強力な阻害剤である。該化合物及びその薬学的に許容される塩は、Nav1.8ナトリウムイオンチャンネル活性及び/又はNav1.8受容体の阻害が介在する、疾患、障害及び状態の治療において有効であり得る。
Nav1.8ナトリウムイオンチャンネル活性及び/又はNav1.8受容体が介在する疾患、障害又は状態としては、限定するものではないが、侵害受容、変形性関節症、末梢神経障害、遺伝性肢端紅痛症、多発性硬化症、喘息、掻痒、急性痒み、慢性痒み、片頭痛、虚血後の神経変性、癲癇、炎症性疼痛、自発痛、急性痛、周術期疼痛、術後疼痛、神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、癌及び化学療法による痛み、慢性骨盤痛、疼痛症候群、並びに、複合性局所疼痛症候群などがある。
これらの状態又は疾患のうちの1以上は、治療を必要とする患者に治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することによって、治療、管理、予防、軽減、緩和、改善又は制御することができる。さらにまた、該化合物は、これらの状態、疾患又は障害(侵害受容、変形性関節症、末梢神経障害、遺伝性肢端紅痛症、多発性硬化症、喘息、掻痒、急性痒み、慢性痒み、片頭痛、虚血後の神経変性、癲癇、炎症性疼痛、自発痛、急性痛、周術期疼痛、術後疼痛、神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、癌及び化学療法による痛み、慢性骨盤痛、疼痛症候群、並びに、複合性局所疼痛症候群)のうちの1以上を治療、予防、管理、緩和、改善又は制御するのに有用であり得る薬剤を製造するために使用することができる。
該化合物の好ましい使用は、治療を必要とする患者に治療有効量を投与することによる、以下の疾患のうちの1以上を治療するためであり得る。該化合物は、これらの疾患:
(1)疼痛状態、
(2)掻痒状態、及び、
(3)咳状態
のうちの1以上を治療するための薬剤を製造するために使用することができる。
(1)疼痛状態、
(2)掻痒状態、及び、
(3)咳状態
のうちの1以上を治療するための薬剤を製造するために使用することができる。
一実施形態では、該疼痛状態は、急性疼痛障害又は慢性疼痛障害である。別の実施形態では、該疼痛状態は、急性疼痛障害である。
該化合物は、侵害受容の治療において有効であり得る。侵害受容又は痛みは、生存にとって不可欠であり、そして、多くの場合、保護的機能を果たす。しかしながら、その痛みを和らげるための外科的処置及び現在の治療に関連する痛みは、手術後の回復を遅らせ、入院期間を長くする可能性がある。外科患者の80%が、組織の損傷と末梢神経の損傷及びそれに続く炎症に起因する術後の痛みを経験している。多くの場合、創傷が治癒すると神経損傷が持続する神経障害性疼痛をもたらすため、外科患者の約10~50%は手術後に慢性的な痛みを発症する。
構造式Iで表される化合物は、変形性関節症の治療において有効であり得る。変形性関節症は、関節内の炎症、破壊及び軟骨の最終的な喪失によって引き起こされるタイプの関節炎である。変形性関節症に関連する痛みの標準治療は、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、セレコキシブ及びジクロフェナクである(「Zeng et al, 2018」中で概説されている)。NSAID療法に反応しない患者は、典型的には、低用量のアヘン剤(例えば、ヒドロコドン)で治療される。上記治療法に対して抵抗性を示す患者は、通常、関節全置換術を選択する。
構造式Iで表される化合物は、末梢神経障害の治療において有効であり得る。末梢神経障害は、慢性的な高血糖及び糖尿病によって引き起こされる神経損傷である。それは、しびれ、感覚の喪失、及び、場合により、遠位肢(例えば、足、脚、又は、手)の痛みを引き起こす。それは、糖尿病の最も一般的な合併症である。有痛性糖尿病性神経障害の治療に関する標準治療は、ガバペンチノイド、例えば、ガバペンチン及びプレガバリンである。一部の患者はアミトリプチリンなどの三環系抗鬱薬によく反応するが、他の患者は、デュロキセチンなどのSRI/NRI薬を使用して有意に緩和される(Schreiber et al., World J Diabetes. 2015 Apr 15;6(3):432-44)。多くのオプションが利用可能であるが、その最大の可能性を制限する副作用(例えば、目眩、吐き気)が一般的である。
構造式Iで表される化合物は、遺伝性肢端紅痛症の治療において有効であり得る。遺伝性肢端紅痛症(IEM)は、Nav1.8を包含するいくつかの電位依存性ナトリウムチャンネルの変異に関連している慢性疼痛症候群である(Kist et al., PLoS One. 2016 Sep 6; 11(9):e0161789)。患者は、手や足などの遠位領域に古典的な「手袋とストッキング」の発赤パターンを示し、これらは、典型的には、暖かい温度と運動でもたらされる。一部の患者は、冷水に浸すことにより、発赤に関連する灼熱痛から解放される。電位依存性ナトリウムチャンネルに影響を与える薬物療法(例えば、リドカイン及びメキシレチン)は有望であるが、IEMを治療するための現在の標準治療は存在しない。
構造式Iで表される化合物は、神経障害性疼痛の治療において有効であり得る。神経障害性疼痛は、体性感覚神経系に影響を与える損傷又は疾患によって引き起こされる痛みである。ヒト患者及び神経障害性疼痛の動物モデルにおいて、一次求心性感覚ニューロンへの損傷が、通常は無害である刺激に反応して誘発される活動に加えて、神経腫瘍の形成及び自発的な活動を引き起こし得るということが実証されている(Colloca et al., Nat Rev Dis Primers. 2017 Feb 16;3:17002; Coward et al., Pain. 2000 Mar;85(1-2):41-50; Yiangou et al., FEBS Lett. 2000 Feb 11;467(2-3):249-52; Carter et al., Phys Med Rehabil Clin N Am. 2001 May;12(2):447-59)。一部の神経損傷は、Nav1.8の発現を増大させるが、これが、病理学的疼痛の根本的な機序であると考えられている(Black et al., Ann Neurol. 2008 Dec;64(6):644-53; Bird et al., Br J Pharmacol. 2015 May;172(10):2654-70)。末梢神経系の損傷は、多くの場合、最初の損傷が治癒した後も長く続く神経障害性疼痛をもたらす。神経障害性疼痛の例としては、限定するものではないが、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、腰椎神経根障害、幻肢痛、癌及び化学療法による痛み、慢性骨盤痛、複合性局所疼痛症候群及び関連する神経痛、並びに、Nav1.8における機能獲得型変異により生じる疼痛状態などがある(Huang et al., J Neurosci. 2013 Aug 28;33(35):14087-97; Kist et al., PLoS One. 2016 Sep 6;11(9):e0161789; Emery et al., J Neurosci. 2015 May 20;35(20):7674-81; and Schreiber et al., World J Diabetes. 2015 Apr 15;6(3):432-44)。
通常は無活性である感覚ニューロンの異所性活性は、神経障害性疼痛の発生及び維持の一因となると考えられており、これは、一般に、損傷した神経におけるナトリウムチャンネル活性の増大に関連していると考えられる(Wood et al., Curr Opin Pharmacol. 2001 Feb; 1(1):17-21; Baker et al., TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001, 22(1): 27-31)。神経障害性疼痛に関する標準治療は、特定の状態に応じて大きく異なるが、一次治療は、典型的には、プレガバリン、ガバペンチン、三環系抗鬱薬(例えば、アミトリプチリン)及びSRI/NRI薬(例えば、デュロキセチン)である。これらの治療法に抵抗性を示す患者は、通常、低用量のアヘン剤(例えば、ヒドロコドン)を処方される。
構造式Iで表される化合物は、多発性硬化症の治療において有効であり得る。
最近の証拠は、多発性硬化症におけるNav1.8の潜在的な役割を示している。小脳におけるNav1.8の発現は、多発性硬化症の動物モデル(EAEモデル)から採取された組織内で、及び、多発性硬化症(MS)に罹患した患者の死後の脳内で、確認されている(Shields et al., Ann Neurol. 2012 Feb; 71(2):186-94; Black et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 Oct 10;97(21):11598-602)。さらにまた、2種類のSCN10A多型は、MSとの有意な関連性を示した(Roostaei et al., Neurology. 2016 Feb 2; 86 (5):410-7)。Nav1.8を小脳内で過剰発現させた場合、マウスは運動失調に関連する運動障害を発症し、これは、選択的小分子Nav1.8拮抗薬を経口送達することによって改善される(Shields et al., PLoS One. 2015 Mar 6; 10(3))。これらの研究は、Nav1.8拮抗薬が多発性硬化症に関連する症状を治療するための有用な治療法であり得ることを示唆している。
構造式Iで表される化合物は、喘息の治療において有効であり得る。喘息は、気道の炎症によって引き起こされ、ここで、ヒトの気道は、過敏になり、狭くなり、腫れ、それによって、呼吸が困難になる。これらの症状は、典型的には、アレルギー反応によって引き起こされる(Nair P et al., J Allergy Clin Immunol Pract. 2017 May-Jun; 5(3):649-659)。喘息の前臨床モデルでは、Nav1.8含有ニューロンを除去することによって、又は、神経繊維を小分子によって抑制することによって、気道の炎症及び免疫細胞の浸潤が軽減される(Talbot et al., Neuron. 2015 Jul 15;87(2):341-54)。選択的Nav1.8拮抗薬は、免疫細胞浸潤によって引き起こされる気道過敏症を予防するための有用な治療法であり得る。
構造式Iで表される化合物は、掻痒症の治療において有効であり得る。一般に痒みとしても知られる掻痒症は、世界人口の約4%に影響を及ぼし、引っ掻くことへの欲求又は反射を誘発する不快な感覚であり、及び、痛みと密接に関連していると見なされる(Luo et al., Cell Mol Life Sci. 2015 Sep;72 (17): 3201-23)。痒みの起源に対する理論は、侵害受容器(痛みを感知するニューロン)の微妙な低周波の活性化を示唆している;しかしながら、一部の求心性神経は、痒みを誘発するヒスタミンに優先的に反応することが記載されている(Schmelz et al., J Neurosci. 1997 Oct 15; 17(20):8003-8)。同時に、ヒスタミン応答性ニューロンが痛みを引き起こすカプサイシンにも応答することが見いだされた(McMahon et al., Trends in Neuroscience 1992, 15:497-501)。一過性受容器電位(TRP)ファミリーのメンバー及び神経成長因子(NGF)は、両方とも、痒みと痛みににおいて役割を果たすことが知られており、そして、臨床的には、両方の疾患は、ガバペンチン及び抗鬱薬などの治療薬で治療される。従って、痛みと痒みの根底にある機序は高度に織り交ぜられて複雑であり、汎選択的経路又は痒み選択的経路の区別はあいまいなままであるということが、引き続き受け入れられている(Ikoma et al., Nat Rev Neurosci. 2006 Jul; 7(7):535-47)。掻痒症におけるNav1.8の役割は、構成的に活性な形態のセリン/スレオニンキナーゼBRAFを遺伝子組換え的に発現するマウスを使用して研究され、ここで、セリン/スレオニンキナーゼBRAFは、Nav1.8を発現するニューロンで発現された。これにより、掻痒受容器の興奮性が高まり、誘発された自発的な引っ掻き行動が高まった(Zhao et al, 2013)。皮膚では、炎症中に、ケラチノサイト、リンパ球、肥満細胞及び好酸球からプルリトゲンが放出される。これらの分子は、Nav1.8を発現する自由神経終末に直接作用して、痒みを誘発する(Riol-Blanco et al., Nature. 2014 Jun 5; 510 (7503):157-61)。慢性及び急性の痒みは、多くの異なる傷害、疾患及び障害から生じる可能性があり、そして、皮膚若しくは掻痒受容性(pruriceptive)、神経性、神経障害性又は心因性として分類され得る;痒みは、全身性疾患、皮膚疾患、及び、真皮への物理的又は化学的損傷の両方から、生じ得る。病理学的には、乾燥肌、湿疹、乾癬、水痘帯状疱疹、蕁麻疹、疥癬、腎不全、肝硬変、リンパ腫、鉄欠乏、糖尿病、閉経、赤血球増加症、尿毒症及び甲状腺機能亢進症などの状態は、腫瘍、多発性硬化症、末梢神経障害、神経圧迫及び強迫性障害に関連する妄想などの神経系の疾患と同様に、痒みを引き起こし得る。オピオイド及びクロロキンなどの医薬も、痒みを引き起こし得る(Ikoma et al., Nat Rev Neurosci. 2006 Jul;7(7):535-47)。火傷後の痒みも、治癒過程を妨げ、それによって、永続的な恐怖をもたらし、生活の質に悪影響を与えるため、非常に深刻な臨床的問題である(Van Loey et al., Br J Dermatol. 2008 Jan;158(1):95-100)。
該化合物の薬学的に許容される塩、並びに、該化合物及び薬学的に許容される担体を含んでいる医薬組成物も、同様に本開示の範囲内に包含される。
該化合物又はその薬学的に許容される塩は、疼痛状態、掻痒状態及び咳状態の治療において有用であり得る。
構造式Iで表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、ヒト患者又は別の哺乳動物患者における疼痛状態、掻痒状態及び咳状態を治療するための薬剤の製造において使用することができる。
疼痛状態を治療する方法は、治療を必要とする患者に治療有効量の構造式Iで表される化合物又はその薬学的に許容される塩又は該化合物を含んでいる医薬組成物を投与することを含む。掻痒状態を治療する方法は、治療を必要とする患者に治療有効量の構造式Iで表される化合物又はその薬学的に許容される塩又は該化合物を含んでいる医薬組成物を投与することを含む。咳状態を治療する方法は、治療を必要とする患者に治療有効量の構造式Iで表される化合物又はその薬学的に許容される塩又は該化合物を含んでいる医薬組成物を投与することを含む。構造式Iで表される化合物の他の医療用の使用は、本明細書中に記載されている。
本明細書中で使用されている用語「疼痛状態」は、限定するものではないが、以下のものを包含する:急性痛、周術期疼痛、術前疼痛、術後疼痛、神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、慢性骨盤痛、外陰部痛、複合性局所疼痛症候群及び関連する神経痛、癌及び化学療法に関連する痛み、HIVに関連する痛み及びHIV治療によって誘発される神経障害、神経損傷、神経根引き抜き損傷、有痛性外傷性単神経障害、有痛性多発神経障害、肢端紅痛症(erythromyelalgia)、発作性激痛症、小径線維ニューロパチー、口腔内灼熱症候群、中枢性疼痛症候群(神経系のあらゆるレベルの実質的に任意の病変によって引き起こされる可能性がある)、術後疼痛症候群(例えば、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛)、骨痛及び関節痛(変形性関節症)、反復運動痛、歯痛、筋筋膜痛(筋肉損傷、線維筋痛)、周術期疼痛(一般手術、婦人科)、慢性痛、月経困難症、アンギナに関連する痛み、さまざまな原因の炎症性疼痛(例えば、変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱滑膜炎及び痛風)、肩腱炎又は滑液包炎、痛風性関節炎、及び、リウマチ性多発筋痛症(aolymyalgia rheumatica)、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次異痛症、二次異痛症、又は、中枢性感作によって引き起こされる別の痛み、複合性局所疼痛症候群、慢性関節痛及び関連する神経痛、急性痛、片頭痛(migraine)、片頭痛(migraine headache)、頭痛(headache pain)、群発頭痛、非血管性頭痛、外傷性神経損傷、神経圧迫又は神経絞扼、及び、神経腫痛。
本明細書中で使用されている用語「掻痒状態」又は「掻痒性障害」は、限定するものではないが、慢性痒みなどの、引っ掻くことへの欲求を誘発する不快な感覚を伴う状態を包含する。
本明細書中で使用されている用語「咳状態」又は「咳障害」は、限定するものではないが、慢性咳、神経障害性咳又は神経学的状態に起因する咳を包含する。
Nav1.8ナトリウムイオンチャンネル活性又はNav1.8受容体が介在する疾患、障害又は状態の治療は、該疾患、障害又は状態を有する対象者への構造式Iで表される化合物の投与を意味する。治療の結果の1つは、Nav1.8ナトリウムイオンチャンネル活性又はNav1.8受容体が介在する疾患、障害又は状態を軽減することであり得る。治療の別の結果は、Nav1.8ナトリウムイオンチャンネル活性又はNav1.8受容体が介在する疾患、障害又は状態を緩和することであり得る。治療の別の結果は、Nav1.8ナトリウムイオンチャンネル活性又はNav1.8受容体が介在する疾患、障害又は状態を改善することであり得る。治療の別の結果は、Nav1.8ナトリウムイオンチャンネル活性又はNav1.8受容体が介在する疾患、障害又は状態を抑制することであり得る。治療の別の結果は、Nav1.8ナトリウムイオンチャンネル活性又はNav1.8受容体が介在する疾患、障害又は状態を管理することであり得る。
治療の別の結果は、Nav1.8ナトリウムイオンチャンネル活性又はNav1.8受容体が介在する疾患、障害又は状態を予防することであり得る。
Nav1.8ナトリウムイオンチャンネル活性又はNav1.8受容体が介在する疾患、障害又は状態の予防は、該疾患、障害又は状態のリスクがある対象者への構造式Iで表される化合物の投与を意味する。予防の1つの結果は、該疾患、障害又は状態のリスクがある対象者において、Nav1.8ナトリウムイオンチャンネル活性又はNav1.8受容体が介在する疾患、障害又は状態を軽減することであり得る。予防の別の結果は、該疾患、障害又は状態のリスクがある対象者において、Nav1.8ナトリウムイオンチャンネル活性又はNav1.8受容体が介在する疾患、障害又は状態を抑制することであり得る。予防の別の結果は、該疾患、障害又は状態のリスクがある対象者において、Nav1.8ナトリウムイオンチャンネル活性又はNav1.8受容体が介在する疾患、障害又は状態を改善することであり得る。予防の別の結果は、該疾患、障害又は状態のリスクがある対象者において、Nav1.8ナトリウムイオンチャンネル活性又はNav1.8受容体が介在する疾患、障害又は状態を緩和することであり得る。予防の別の結果は、該疾患、障害又は状態のリスクがある対象者において、Nav1.8ナトリウムイオンチャンネル活性又はNav1.8受容体が介在する疾患、障害又は状態を管理することであり得る。
治療の1つの結果は、構造式Iで表される化合物を投与する直前における対象者の痛みと比較して、その対象者が経験する痛みの量を低減させることであり得る。治療の別の結果は、構造式Iで表される化合物を投与する直前における対象者の痛みと比較して、その対象者が経験する痛みの量を軽減することであり得る。治療の別の結果は、構造式Iで表される化合物を投与する直前における対象者の痛みと比較して、その対象者が経験する痛みの量を改善することであり得る。治療の別の結果は、構造式Iで表される化合物を投与する直前における対象者の痛みと比較して、その対象者が経験する痛みの量を抑制することであり得る。治療の別の結果は、構造式Iで表される化合物を投与する直前における対象者の痛みと比較して、その対象者が経験する痛みの量を管理することであり得る。治療の別の結果は、構造式Iで表される化合物を投与する直前における対象者の痛みと比較して、その対象者が経験する痛みの量を改善することであり得る。
治療の別の結果は、構造式Iで表される化合物の投与後に対象者が経験するさらなる痛みを予防することであり得る。
疼痛の予防は、疼痛のリスクがある対象者の疼痛を軽減するために、構造式Iで表される化合物を投与することを意味する。予防は、限定するものではないが、手術又は別の予期される有痛性事象の前に対象者に投与することを包含する。予防の1つの結果は、痛みのリスクがある対象者における痛みを軽減することであり得る。予防の別の結果は、痛みのリスクがある対象者における痛みを抑制することであり得る。予防の別の結果は、痛みのリスクがある対象者における痛みを改善することであり得る。予防の別の結果は、痛みのリスクがある対象者における痛みを緩和することであり得る。予防の別の結果は、痛みのリスクがある対象者における痛みを管理することであり得る。
化合物の「投与」及び/又は化合物を「投与する」という用語は、治療を必要とする個体又は哺乳動物に構造式Iで表される化合物又はそのプロドラッグを提供することを意味すると理解されるべきである。
本治療方法を実施するための構造式Iで表される化合物の投与は、そのような治療又は予防を必要とする哺乳動物に有効量の構造式Iで表される化合物を投与することによって実施する。本明細書中に提供されている方法による予防的投与の必要性は、よく知られているリスク因子を使用することによって決定される。個々の化合物の有効量は、最終的な分析において、その症例を担当する医師又は獣医によって決定されるが、しかしながら、その有効量は、各種要因、例えば、治療対象の正確な疾患、その疾患の重症度及び当該患者が罹患している別の疾患又は状態、選択された投与経路、当該患者が同時に必要とし得る別の薬物及び治療、並びに、医師の判断における他の要因などに依存する。
これらの疾患又は障害における本化合物の有用性は、文献中で報告されている動物疾患モデルにおいて実証され得る。
投与及び投与量範囲
哺乳動物(特に、ヒト)に有効投与量の構造式Iで表される化合物を提供するために、任意の適切な投与経路を使用することができる。例えば、経口、静脈内、注入、皮下、経皮、筋肉内、皮内、経粘膜、粘膜内、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻などを使用することができる。投与形態としては、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。好ましくは、構造式Iで表される化合物は経口投与される。
哺乳動物(特に、ヒト)に有効投与量の構造式Iで表される化合物を提供するために、任意の適切な投与経路を使用することができる。例えば、経口、静脈内、注入、皮下、経皮、筋肉内、皮内、経粘膜、粘膜内、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻などを使用することができる。投与形態としては、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。好ましくは、構造式Iで表される化合物は経口投与される。
Nav1.8ナトリウムイオンチャンネル活性の阻害を必要とする障害、疾患及び/又は状態の治療又は予防において、適切な投与量レベルは、一般に、1日当たり患者の体重1kg当たり約0.0001~500mgであり、これは単回投与又は複数回投与で投与することができる。一実施形態では、適切な投与量レベルは、1日当たり患者の体重1kg当たり約0.001~500mgであり得る。別の実施形態では、適切な投薬量レベルは、1日当たり約0.001~約250mg/kgであり得る。別の実施形態では、適切な投薬量レベルは、1日当たり約0.01~約250mg/kgであり得る。別の実施形態では、適切な投薬量レベルは、1日当たり約0.1~約100mg/kgであり得る。別の実施形態では、適切な投薬量レベルは、1日当たり約0.05~100mg/kgであり得る。別の実施形態では、適切な投薬量レベルは、1日当たり約0.1~50mg/kgであり得る。別の実施形態では、適切な投薬量レベルは、1日当たり約0.05~0.5mg/kgであり得る。別の実施形態では、適切な投薬量レベルは、1日当たり約0.5~5mg/kgであり得る。別の実施形態では、適切な投薬量レベルは、1日当たり約5~50mg/kgであり得る。経口投与の場合、該組成物は、治療対象の患者への投与量を症状によって調節するために、好ましくは、0.01~1000mgの有効成分、特に、0.01、0.025、0.05、0.075、0.1、0.25、0.5、0.75、1.0、2.5、5.0、7.5、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0、及び、1000.0mgの有効成分を含んでいる錠剤の形態で供給される。該化合物は、1日当たり1~8回(好ましくは、1日当たり1~4回、さらに好ましくは、1日当たり1回又は2回)のレジメンで投与することができる。この投与レジメンは、最適な治療応答を提供するように調節することができる。
しかしながら、任意の特定の患者に関する特定の投与量レベル及び投与頻度は、変更することが可能であり、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与方法及び投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重症度並びに治療を受けている受容者を包含する様々な要因に依存することは理解される。
構造式Iで表される化合物は、(a)該化合物又はその薬学的に許容される塩、及び、(b)薬学的に許容される担体、を含んでいる医薬組成物において使用することができる。構造式Iで表される化合物は、1種類以上の別の活性医薬成分を含んでいる医薬組成物において使用することができる。本開示の化合物は、さらに、構造式Iで表される化合物又はその薬学的に許容される塩が唯一の有効成分である医薬組成物においても使用することができる。
医薬組成物における用語「組成物」は、有効成分(1種類以上)と単体を構成する不活性成分(1種類以上)を含んでいる製品を包含することが意図されており、さらに、任意の2種類以上の成分の組み合わせ、錯化若しくは凝集から、又は、1種類以上の成分の解離から、又は、1種類以上の成分の別のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的又は間接的に生じる任意の製品を包含することが意図されている。従って、本明細書中に開示されている医薬組成物は、構造式Iで表される化合物と薬学的に許容される担体を混合させることによって製造された任意の組成物を包含する。
構造式Iで表される化合物は、構造式Iで表される化合物が有用である疾患又は状態の治療又は改善において同様に有用であり得る別の薬物と組み合わせて使用することができる。そのような別の薬物は、それに関して一般的に使用される経路及び量で、構造式Iで表される化合物と同時に又は逐次的に、投与することができる。疼痛状態、掻痒状態及び咳状態を有する患者の治療においては、2種類以上の薬物が一般的に投与される。式Iで表される化合物は、一般に、これらの状態に対する1種類以上の別の薬物を既に摂取している患者に対して投与することができる。多くの場合、該化合物は、1種類以上の抗疼痛化合物で既に治療されている患者に対して、その患者の痛みが治療に適切に応答していない場合に、投与される。
併用療法は、さらに、構造式Iで表される化合物と1種類以上の別の薬物が重複する異なるスケジュールで投与される療法も包含する。1種類以上の別の有効成分と組み合わせて使用する場合、構造式Iで表される化合物及び該別の有効成分をそれぞれが単独で使用される場合よりも低い用量で使用することができることも企図されている。従って、本明細書中に開示されている医薬組成物は、構造式Iで表される化合物に加えて1種類以上の別の有効成分を含んでいる医薬組成物を包含する。
構造式Iで表される化合物と組み合わせて投与することができ、そして、別々に又は同じ医薬組成物で投与することができる別の有効成分の例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる:
(i)オピオイド作用薬;
(ii)オピオイド拮抗薬;
(iii)カルシウムチャンネル拮抗薬;
(iv)NMDA受容体作用薬;
(v)NMDA受容体拮抗薬;
(vi)COX-2選択的阻害薬;
(vii)NSAID(非ステロイド性抗炎症薬);
(viii)鎮痛薬;
(ix)ナトリウムチャンネル阻害薬;
(x)抗NGF抗体;
(xi)Nav1.7阻害薬;
(xii)HCN阻害薬;
(xiii)TRPV1拮抗薬;
(xiv)Nav1.7生物学的薬剤;及び、
(xv)Nav1.8生物学的薬剤;及び、
それらの薬学的に許容される塩。
(i)オピオイド作用薬;
(ii)オピオイド拮抗薬;
(iii)カルシウムチャンネル拮抗薬;
(iv)NMDA受容体作用薬;
(v)NMDA受容体拮抗薬;
(vi)COX-2選択的阻害薬;
(vii)NSAID(非ステロイド性抗炎症薬);
(viii)鎮痛薬;
(ix)ナトリウムチャンネル阻害薬;
(x)抗NGF抗体;
(xi)Nav1.7阻害薬;
(xii)HCN阻害薬;
(xiii)TRPV1拮抗薬;
(xiv)Nav1.7生物学的薬剤;及び、
(xv)Nav1.8生物学的薬剤;及び、
それらの薬学的に許容される塩。
別の実施形態では、該医薬組成物は、以下のものを含んでいる:
(1)請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩;
(2)以下のものからなる群から選択される1種類以上の化合物又はその薬学的に許容される塩:
(i)オピオイド作用薬;
(ii)オピオイド拮抗薬;
(iii)カルシウムチャンネル拮抗薬;
(iv)NMDA受容体作用薬;
(v)NMDA受容体拮抗薬;
(vi)COX-2選択的阻害薬;
(vii)NSAID(非ステロイド性抗炎症薬);
(viii)鎮痛薬;
(ix)ナトリウムチャンネル阻害薬;
(x)抗NGF抗体;
(xi)Nav1.7阻害薬;
(xii)HCN阻害薬;
(xiii)TRPV1拮抗薬;
(xiv)Nav1.7生物学的薬剤;及び、
(xv)Nav1.8生物学的薬剤;及び、
それらの薬学的に許容される塩;及び、
(3)薬学的に許容される担体。
(1)請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩;
(2)以下のものからなる群から選択される1種類以上の化合物又はその薬学的に許容される塩:
(i)オピオイド作用薬;
(ii)オピオイド拮抗薬;
(iii)カルシウムチャンネル拮抗薬;
(iv)NMDA受容体作用薬;
(v)NMDA受容体拮抗薬;
(vi)COX-2選択的阻害薬;
(vii)NSAID(非ステロイド性抗炎症薬);
(viii)鎮痛薬;
(ix)ナトリウムチャンネル阻害薬;
(x)抗NGF抗体;
(xi)Nav1.7阻害薬;
(xii)HCN阻害薬;
(xiii)TRPV1拮抗薬;
(xiv)Nav1.7生物学的薬剤;及び、
(xv)Nav1.8生物学的薬剤;及び、
それらの薬学的に許容される塩;及び、
(3)薬学的に許容される担体。
Nav1.7生物学的薬剤は、Nav1.7チャンネルの機能を阻害するタンパク質(これは、限定するものではないが、抗体、ナノボディ及びペプチドを包含する)を意味する。Nav1.8生物学的薬剤は、Nav1.8チャンネルの機能を阻害するタンパク質(これは、限定するものではないが、抗体、ナノボディ及びペプチドを包含する)を意味する。
構造式Iで表される化合物と組み合わせて使用される特定の化合物としては、以下のものなどがある:ナトリウムチャンネル阻害薬(これは、限定するものではないが、リドカインパッチなどのリドカインを包含する);三環系抗鬱薬(これは、限定するものではないが、アミトリプチリンを包含する);及び、SRI/NRI薬(これは、限定するものではないが、デュロキセチンを包含する)。
適切なオピオイド作用薬としては、限定するものではないが、コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、ペンタゾシン及びトラマドールなどがある。
適切なオピオイド拮抗薬としては、限定するものではないが、ナルトレキソン及びナロキソンなどがある。
適切なカルシウムチャンネル拮抗薬としては、限定するものではないが、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、ガバペンチン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、プレガバリン、ベラパミル及びジコニチドなどがある。
適切なNMDA受容体拮抗薬としては、限定するものではないが、ケタミン、メサドン、メマンチン、アマンタジン及びデキストロメトルファンなどがある。
適切なCOX-2阻害薬としては、限定するものではないが、セレコキシブ、エトリコキシブ及びパレコキシブなどがある。
適切なNSAID又は非ステロイド性抗炎症薬としては、限定するものではないが、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフィン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダック及びトルメチンなどがある。
適切な鎮痛薬としては、限定するものではないが、アセトアミノフェン及びデュロキセチンなどがある。
上記組み合わせには、構造式Iで表される化合物と、1種類の別の活性化合物との組合せのみではなく、2種類以上の別の活性化合物との組合せも包含される。非限定的な例としては、以下のものから選択される2種類以上の活性化合物との化合物の組み合わせなどを挙げることができる:オピオイド作用薬;オピオイド拮抗薬;カルシウムチャンネル拮抗薬;NMDA受容体作用薬;NMDA受容体拮抗薬;COX-2選択的阻害薬;NSAID(非ステロイド性抗炎症薬);及び、鎮痛薬。
構造式Iで表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、さらに、脊髄刺激療法及び皮膚刺激療法と組み合わせて使用することもできる。
さらに、Nav1.8ナトリウムイオンチャンネル活性が介在する疾患、障害又は状態を治療又は予防する方法も提供され、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする患者又はNav1.8ナトリウムが介在する疾患を発症するリスクのある患者に治療有効量のNav1.8ナトリウムイオンチャンネル活性阻害薬及び特定量の1種類以上の有効成分を投与し、それによって、それらが一緒になって効果的な緩和をもたらすことを含む。
さらなる態様において、Nav1.8ナトリウムイオンチャンネル活性阻害薬と1種類以上の有効成分を少なくとも1種類の薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでいる医薬組成物が提供される。
従って、Nav1.8ナトリウムイオンチャンネル活性が介在する疾患、障害又は状態を治療又は予防するための薬剤を製造するためのNav1.8ナトリウムイオンチャンネル活性阻害薬と1種類以上の有効成分の使用が提供される。従って、本開示のさらなる態様又は代替的な態様において、Nav1.8ナトリウムイオンチャンネル活性が介在する疾患、障害又は状態の治療又は予防において同時に、別個に又は逐次的に使用するための組み合わされた調製物としてNav1.8ナトリウムイオンチャンネル活性阻害薬と1種類以上の有効成分を含んでいる製品が提供される。そのような組み合わされた調製物は、例えば、ツインパックの形態にあり得る。
疼痛状態、掻痒状態及び咳状態を治療又は予防するために、構造式Iで表される化合物を、その疾患、障害又は状態を治療するのに有効な別の医薬品と併せて使用することができるということは理解される。
さらに、疼痛状態、掻痒状態及び咳状態を治療又は予防する方法も提供され、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする患者に特定量の構造式Iで表される化合物及び特定量のその疾患、障害又は状態を治療するのに有効な別の医薬品を投与し、それによって、それらが一緒になって効果的な緩和をもたらすことを含む。
さらに、疼痛状態、掻痒状態及び咳状態を治療又は予防する方法も提供され、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする患者に、特定量の構造式Iで表される化合物及び特定量のその特定の状態、障害又は疾患の治療において有用な別の薬剤を投与し、それによって、それらが一緒になって効果的な緩和をもたらすことを含む。
用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師又は別の臨床医によって求められている細胞、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的な応答(これは、治療対象の障害の症状の緩和を包含する)を誘発する構造式Iで表される化合物の量を意味する。本明細書中で提供されている新規治療方法は、当業者には知られている障害のためのものである。用語「哺乳動物」は、ヒト及びコンパニオンアニマル(例えば、イヌ及びネコ)を包含する。
構造式Iで表される化合物と第2の有効成分の重量比は、変えることができ、そして、各成分の有効用量に依存する。一般的には、それぞれの有効な用量が使用される。従って、例えば、構造式Iで表される化合物がCOX-2阻害薬と組み合わされる場合、構造式Iで表される化合物とCOX-2阻害薬の重量比は、一般に、約1000:1~約1:1000の範囲内であり、好ましくは、約200:1~約1:200の範囲内である。構造式Iで表される化合物と別の有効成分との組み合わせも、一般に、前述の範囲内であるが、いずれの場合にも、各有効成分の有効な用量を使用すべきである。
合成方法
以下の反応スキーム及び実施例は、本明細書中に記載されている構造式Iで表される化合物の合成に使用し得る方法について例証している。これらの反応スキーム及び実施例は、例証するために提供されており、いかなる方法でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。全ての置換基は、別途示されていない限り、上記で定義されているとおりである。有機合成の文献中で知られている合成変換に基づくいくつかの戦略を、構造式Iで表される化合物の調製に使用することができる。
以下の反応スキーム及び実施例は、本明細書中に記載されている構造式Iで表される化合物の合成に使用し得る方法について例証している。これらの反応スキーム及び実施例は、例証するために提供されており、いかなる方法でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。全ての置換基は、別途示されていない限り、上記で定義されているとおりである。有機合成の文献中で知られている合成変換に基づくいくつかの戦略を、構造式Iで表される化合物の調製に使用することができる。
機器
逆相クロマトグラフィーは、以下のものから選択されるカラムを備えたGilson GX-281で実施した: Phenomenex Synergi C18(150mm?30mm?4ミクロン)、YMC-Actus Pro C18(150mm?30mm?5ミクロン)、Xtimate C18(150mm?25mm?5ミクロン)、Boston Green ODS(150mm?30mm?5ミクロン)、XSELECT C18 (150mm?30mm?5ミクロン)、及び、Waters XSELECT C18(150mm?30mm?5ミクロン)。条件には、高pH(0.1%v/v10mM NH4CO3又は0.05%NH4OHを含んでいる0-100%アセトニトリル/水溶離液)又は低pH(0.1%v/vTFAを含んでいる0-95%アセトニトリル/水溶離液)のいずれかが含まれており、そして、一部の実施例では、注記されている。
逆相クロマトグラフィーは、以下のものから選択されるカラムを備えたGilson GX-281で実施した: Phenomenex Synergi C18(150mm?30mm?4ミクロン)、YMC-Actus Pro C18(150mm?30mm?5ミクロン)、Xtimate C18(150mm?25mm?5ミクロン)、Boston Green ODS(150mm?30mm?5ミクロン)、XSELECT C18 (150mm?30mm?5ミクロン)、及び、Waters XSELECT C18(150mm?30mm?5ミクロン)。条件には、高pH(0.1%v/v10mM NH4CO3又は0.05%NH4OHを含んでいる0-100%アセトニトリル/水溶離液)又は低pH(0.1%v/vTFAを含んでいる0-95%アセトニトリル/水溶離液)のいずれかが含まれており、そして、一部の実施例では、注記されている。
SFCキラル分割は、Sepiate Prep SFC 100、Multigram II(MG II)、THAR80 prep SFC、又は、Waters SFC(80、200、又は、350)で実施した。
LC/MS測定は、以下の条件のうちの1つを使用して、UV及びMS検出器とWaters SQD質量分析計を備えたWaters Classing Aquity システム、Shimadzu 2010若しくは2020質量分析計を備えたShimadzu 20UV254及び220nM、又は、DAD/ELSD及びG6110 MSDを備えたAgilent 1200 HPLCで実施した: (1)Ascentis Express C18(3?50mm) 2.7μmカラム、 A:水中の0.05%TFA、及び、B:アセトニトリル中の0.05%TFAを含んでいる移動相を使用〔勾配 1.8mL/分の流量で、6分間かけて90:10(A:B)→5:95(A:B)〕、UV検出 210nm; (2)Aquity BEH C18(1.0?50mm) 1.7μmカラム、 A:水中の0.05%TFA、及び、B:アセトニトリル中の0.05%TFAを含んでいる移動相を使用〔勾配 0.3mL/分の流量で、2分間かけて90:10(A:B)→5:95(A:B)〕、UV検出 215nm; (3)Agilent YMC J’Sphere H-80(3?50mm) 5μmカラム、A:水中の0.1%TFA、及び、B:アセトニトリルを含んでいる移動相を使用〔勾配 1.4mL/分の流量で、3.6分間かけて95:5(A:B)→0:100(A:B)、及び、0.4分間0:100(A:B)〕、UV検出 254nm及び220nm、並びに、Agilent 1100四重極質量分析計; (4)Agilent TC-C18(2.1?50mm) 5μmカラム、A:水中の0.0375%TFA、及び、B:アセトニトリル中の0.01875%TFAを含んでいる移動相を使用〔勾配 0.8mL/分の流量で、0.4分間90:10(A:B)から、3分間かけて90:10→0:100(A:B)、及び、0.6分間10:90(A:B)〕、UV検出 254nm及び220nm、並びに、Agilent 6110四重極質量分析計。
プロトンNMR又は1H NMRは、別途特定されていない限り、標準的な分析技術に従って、Varian 400 ATB PFG 5mm、Nalorac DBG 400-5若しくはNalorac IDG 400-5プローブを備えたVarian Unity-Inova 400 MHz NMR分光計、Auto X ID PFG Probe 5mmを備えたVarian-400MHz MR分光計、PFG 4Nuc Probe 5mmを備えたVarian 400MHz VNMRS分光計、又は、PABBO Probe 5mmを備えたBruker AvanceIII 500MHz分光計を使用して取得した。スペクトル分析の結果が報告される。化学シフト(δ)値は、デルタ(δ)単位、百万分率1(ppm)で報告される。1H NMRスペクトルに関する化学シフトは、残留非重水素化溶媒(CDCl3(δ7.26ppmで参照される)、DMSO d-6(δ2.50ppmで参照される)、及び、CD3OD(δ3.31ppmで参照される))のシグナルに対して相対的に与えられる。多重項は、以下の略語で報告される:s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、dd=二重線の二重線、m=多重線又は非等価共鳴の重複。結合定数(J)は、ヘルツ(Hz)で報告される。
略語
AcOHは、酢酸である; Bocは、tert-ブトキシカルボニルである; Calc’dは、計算値である; CDIは、1,1’-カルボニルジイミダゾールである; DASTは、三フッ化ジエチルアミノ硫黄である; DCEは、ジクロロエタンである; DCMは、ジクロロメタンである; DEAは、ジエタノールアミンである; DIBAL-Hは、水素化ジイソブチルアルミニウムである; DIPEA又はDIEAは、N,N-ジイソプロピルエチルアミンである; DMAは、ジメチルアセトアミドである; DMFは、ジメチルホルムアミドである; DMSOは、ジメチルスルホキシドである; dppfは、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンである; EDCは、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドである; EDCIは、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドである; Et2Oは、ジエチルエーテルである; EtOAcは、酢酸エチルである; EtOHは、エタノールである; Et3Nは、トリエチルアミンである; gは、グラムである; h又はhr(s)は、時間(s)である; HATUは、1-[ビス(ジメチルアミノ)-メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシドヘキサフルオロ-ホスフェートである; Hexは、ヘキサンである; HOAtは、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールである; HPLCは、高性能液体クロマトグラフィーである; IPAは、イソプロピルアルコールである; iPrMgCl又はi-PrMgClは、イソプロピルマグネシウムクロリドである; iPrMgCl-LiClは、イソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体である; Lは、リットルである; LAHは、水素化アルミニウムリチウムである; LC/MSは、液体クロマトグラフィー-質量分析である; LRMSは、低分解能質量分析である; Mは、モルである; Meは、メチルである; MeOHは、メタノールである; MeCNは、アセトニトリルである; MeMgBrは、メチルマグネシウムブロミドである; mgは、ミリグラムである; mLは、ミリリットルである; mmolは、ミリモルである; Ms-Clは、メタンスルホニルクロリドである; Nは、規定である; NaHMDSは、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドである; NH4OAcは、酢酸アンモニウムである; NMOは、4-メチルモルホリン N-オキシドである; NMPは、N-メチルピロリドンである; mPaは、ミリパスカルである; mol%は、モル%である; PCCは、ピリジニウム クロロ-クロメートである; Pd/Cは、炭素担持パラジウムである; Pd(dppf)Cl2は、[1,1-ビス(ジフェニル-ホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)である; Pd(PPh3)4は、テトラキス(トリフェニル-ホスフィン)-パラジウム(0)である; Pd(tBu3P)2は、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)-パラジウム(0)である; Pet.ether又はPEは、石油エーテルである; PGは、保護基である; PPh3は、トリフェニル-ホスフィンである; ppmは、1リットル当たりのミリグラムである; Prep.又はprepは、分取である; psiは、ポンド/平方インチである; rt又はRTは、室温である; SFCは、超臨界流体クロマトグラフィーである; TBAFは、テトラブチルアンモニウムフルオリドである; tBuXPhos Pd G3は、[(2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタン-スルホネートである; TEAは、トリエチルアミンである; TFAは、トリフルオロ酢酸である; THFは、テトラヒドロフランである; Ti(OEt)4は、チタン(IV)エトキシドである; Ti(OiPr)4は、チタン(IV)イソプロポキシドである; TLCは、薄層クロマトグラフィーである; UVは、紫外線である;及び、v/vは、体積/体積である。
AcOHは、酢酸である; Bocは、tert-ブトキシカルボニルである; Calc’dは、計算値である; CDIは、1,1’-カルボニルジイミダゾールである; DASTは、三フッ化ジエチルアミノ硫黄である; DCEは、ジクロロエタンである; DCMは、ジクロロメタンである; DEAは、ジエタノールアミンである; DIBAL-Hは、水素化ジイソブチルアルミニウムである; DIPEA又はDIEAは、N,N-ジイソプロピルエチルアミンである; DMAは、ジメチルアセトアミドである; DMFは、ジメチルホルムアミドである; DMSOは、ジメチルスルホキシドである; dppfは、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンである; EDCは、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドである; EDCIは、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドである; Et2Oは、ジエチルエーテルである; EtOAcは、酢酸エチルである; EtOHは、エタノールである; Et3Nは、トリエチルアミンである; gは、グラムである; h又はhr(s)は、時間(s)である; HATUは、1-[ビス(ジメチルアミノ)-メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシドヘキサフルオロ-ホスフェートである; Hexは、ヘキサンである; HOAtは、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールである; HPLCは、高性能液体クロマトグラフィーである; IPAは、イソプロピルアルコールである; iPrMgCl又はi-PrMgClは、イソプロピルマグネシウムクロリドである; iPrMgCl-LiClは、イソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体である; Lは、リットルである; LAHは、水素化アルミニウムリチウムである; LC/MSは、液体クロマトグラフィー-質量分析である; LRMSは、低分解能質量分析である; Mは、モルである; Meは、メチルである; MeOHは、メタノールである; MeCNは、アセトニトリルである; MeMgBrは、メチルマグネシウムブロミドである; mgは、ミリグラムである; mLは、ミリリットルである; mmolは、ミリモルである; Ms-Clは、メタンスルホニルクロリドである; Nは、規定である; NaHMDSは、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドである; NH4OAcは、酢酸アンモニウムである; NMOは、4-メチルモルホリン N-オキシドである; NMPは、N-メチルピロリドンである; mPaは、ミリパスカルである; mol%は、モル%である; PCCは、ピリジニウム クロロ-クロメートである; Pd/Cは、炭素担持パラジウムである; Pd(dppf)Cl2は、[1,1-ビス(ジフェニル-ホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)である; Pd(PPh3)4は、テトラキス(トリフェニル-ホスフィン)-パラジウム(0)である; Pd(tBu3P)2は、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)-パラジウム(0)である; Pet.ether又はPEは、石油エーテルである; PGは、保護基である; PPh3は、トリフェニル-ホスフィンである; ppmは、1リットル当たりのミリグラムである; Prep.又はprepは、分取である; psiは、ポンド/平方インチである; rt又はRTは、室温である; SFCは、超臨界流体クロマトグラフィーである; TBAFは、テトラブチルアンモニウムフルオリドである; tBuXPhos Pd G3は、[(2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタン-スルホネートである; TEAは、トリエチルアミンである; TFAは、トリフルオロ酢酸である; THFは、テトラヒドロフランである; Ti(OEt)4は、チタン(IV)エトキシドである; Ti(OiPr)4は、チタン(IV)イソプロポキシドである; TLCは、薄層クロマトグラフィーである; UVは、紫外線である;及び、v/vは、体積/体積である。
スキームAに示されているように、構造式Iで表される化合物は、Ti(OEt)4又はTi(OiPr)4などの脱水剤を利用して、適切に官能基化されたアルデヒドA-1とtert-ブタンスルフィンアミドを縮合させて中間体A-2を得ることによって、調製することが可能である。次いで、中間体A-2を様々な有機金属求核試薬A-3と反応させて、中間体A-4を得ることが可能であり、これを、酸性条件下で脱保護して、式A-5で表されるアミンを得ることができる。次いで、アミンA-5を、尿素カップリング条件(カップリング試薬としてトリホスゲン又はCDIを使用)のもとでピペラジンA-6と結合させて、式A-7で表される化合物を得ることができる。一部の実施形態では、保護基(例えば、Boc)は、合成の過程を通じて除去する必要があり得る。タイプA-1のアルデヒド及びタイプA-3の有機金属は、市販されているか、又は、適切な出発物質及び試薬から合成することができる。
スキームA
スキームBに示されているように、構造式Iで表される化合物は、適切に官能基化されたカルボン酸B-1を(COCl)2で活性化するか又はアミンB-2とアミドカップリングさせて中間体B-3を得ることによって、調製することができる。この中間体は、さまざまな有機金属求核試薬A-3と反応させて中間体B-4を得るのに適している。次いで、中間体B-4は、アミン源及び還元剤の存在下で還元的アミノ化反応に付して、中間体A-5を生成させることができる。場合により、tert-ブタンスルフィンアミドがアミン源として使用され、還元的アミノ化後に脱保護(酸性環境下で)が必要になる場合がある。次いで、アミンA-5を、尿素カップリング条件(カップリング試薬としてトリホスゲン又はCDIを使用)のもとでピペラジンA-6と結合させて、式A-7で表される化合物を得ることができる。一部の実施形態では、Bocなどの保護基は、合成の過程を通じて除去する必要があり得る。タイプB-1のカルボン酸及びタイプA-3の有機金属は、市販されているか、又は、適切な出発物質及び試薬から合成することができる。
実施例
実施例1A及び実施例1B
N-((R)-3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、及び、N-((S)-3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)-メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
段階1: (3-クロロ-4-フルオロフェニル)(-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタノン
トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボン酸(571mg、2.91mmol)をCH2Cl2(5mL)に溶解させた溶液に、0℃で、DCM中の塩化オキサリル(2M、3.64mL、7.28mmol)及び1滴のDMFを添加した。その混合物を室温まで昇温させ、4時間撹拌し、次いで、40℃に加熱し、30分間撹拌した。次いで、その混合物を減圧下で濃縮して、残渣が得られた。その残渣をTHFに溶解させた(4mL、溶液A)。別のフラスコの中で、シアン化銅(I)(652mg、7.28mmol)をTHF(4mL)に懸濁させ、0℃まで冷却し、続いて、THF中の3-クロロ-4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド(0.5M、11.64mL、5.82mmol)を添加した。その混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、溶液Aを添加し、その混合物を0℃で4時間撹拌した。その反応物を30mLの飽和水性NH4Clでクエンチし、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
実施例1A及び実施例1B
N-((R)-3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、及び、N-((S)-3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)-メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボン酸(571mg、2.91mmol)をCH2Cl2(5mL)に溶解させた溶液に、0℃で、DCM中の塩化オキサリル(2M、3.64mL、7.28mmol)及び1滴のDMFを添加した。その混合物を室温まで昇温させ、4時間撹拌し、次いで、40℃に加熱し、30分間撹拌した。次いで、その混合物を減圧下で濃縮して、残渣が得られた。その残渣をTHFに溶解させた(4mL、溶液A)。別のフラスコの中で、シアン化銅(I)(652mg、7.28mmol)をTHF(4mL)に懸濁させ、0℃まで冷却し、続いて、THF中の3-クロロ-4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド(0.5M、11.64mL、5.82mmol)を添加した。その混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、溶液Aを添加し、その混合物を0℃で4時間撹拌した。その反応物を30mLの飽和水性NH4Clでクエンチし、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LCMS m/z (M+H): 計算値 308.7 , 実測値 309.2.
段階2: (3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタンアミン
マイクロ波管に、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタノン(1281mg、4.15mmol)、酢酸アンモニウム(2559mg、33.2mmol)及びエタノール(15mL)を装入した。その混合物を電子レンジで130℃で20分間加熱し、室温まで冷却し、続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(287mg、4.56mmol)を添加した。その反応混合物を電子レンジで125℃で20分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その反応物を、10%水性K2CO3(30mL)を添加することでクエンチし、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
段階2: (3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタンアミン
マイクロ波管に、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタノン(1281mg、4.15mmol)、酢酸アンモニウム(2559mg、33.2mmol)及びエタノール(15mL)を装入した。その混合物を電子レンジで130℃で20分間加熱し、室温まで冷却し、続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(287mg、4.56mmol)を添加した。その反応混合物を電子レンジで125℃で20分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その反応物を、10%水性K2CO3(30mL)を添加することでクエンチし、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LCMS m/z (M+H): 計算値 413.9, 実測値 414.4.
段階3: 実施例1A及び実施例1B
(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロ-メチル)シクロヘキシル)メタンアミン(333mg、1.075mmol)をDCM(3mL)に溶解させた溶液に、0℃で、Et3N(0.749mL、5.38mmol)及びトリホスゲン(319mg、1.075mmol)を添加した。その混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、ピペラジン-2-オン(215mg、2.150mmol)を添加した。0℃で1時間撹拌した後、その反応物を室温まで昇温させ、室温で1時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-4%MeOH/DCMで溶離)で精製して、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をSFC(OD-H カラム、25%EtOH+0.25%DIPEA 共溶媒)でさらに分離させて、実施例1A(2番目に溶出した画分)及び実施例1B(最初に溶出した画分)が得られた。
段階3: 実施例1A及び実施例1B
(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロ-メチル)シクロヘキシル)メタンアミン(333mg、1.075mmol)をDCM(3mL)に溶解させた溶液に、0℃で、Et3N(0.749mL、5.38mmol)及びトリホスゲン(319mg、1.075mmol)を添加した。その混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、ピペラジン-2-オン(215mg、2.150mmol)を添加した。0℃で1時間撹拌した後、その反応物を室温まで昇温させ、室温で1時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-4%MeOH/DCMで溶離)で精製して、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をSFC(OD-H カラム、25%EtOH+0.25%DIPEA 共溶媒)でさらに分離させて、実施例1A(2番目に溶出した画分)及び実施例1B(最初に溶出した画分)が得られた。
実施例1A: LRMS m/z (M+H): 計算値 435.8, 実測値 436.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, DMSO-d6): 8.01 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 ? 7.27 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.96 ? 3.77 (m, 2H), 3.54 ? 3.41 (m, 2H), 3.14 (td, J = 5.3, 2.6 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.65 (q, J = 11.8 Hz, 1H), 1.28 ? 0.87 (m, 5H).
実施例1B: LRMS m/z (M+H): 計算値 435.8, 実測値 436.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, DMSO-d6): 8.01 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.38 ? 7.26 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.44 ? 4.31 (m, 1H), 4.00 ? 3.80 (m, 2H), 3.57 ? 3.42 (m, 2H), 2.51 (p, J = 1.8 Hz, 2H), 2.25 ? 2.13 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.93 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.83 ? 1.74 (m, 1H), 1.71 ? 1.57 (m, 1H), 1.27 ? 0.94 (m, 5H).
表1: 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例1A及び実施例1Bに関する合成手順に準じて調製した。
実施例15A及び実施例15B
(2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、及び、(2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
段階1: 1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-カルボニトリル
4-シアノピペリジン(517mg、4.69mmol)を無水CH2Cl2(8mL)に溶解させた溶液に、2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタン-スルホネート(0.744mL、5.16mmol)及びEt3N(0.850mL、6.10mmol)を添加した。その混合物を室温で3日間撹拌し、次いで、ジエチルエーテルと飽和水性NaHCO3の間で分配させた。その分離された有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
実施例1B: LRMS m/z (M+H): 計算値 435.8, 実測値 436.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, DMSO-d6): 8.01 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.38 ? 7.26 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.44 ? 4.31 (m, 1H), 4.00 ? 3.80 (m, 2H), 3.57 ? 3.42 (m, 2H), 2.51 (p, J = 1.8 Hz, 2H), 2.25 ? 2.13 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.93 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.83 ? 1.74 (m, 1H), 1.71 ? 1.57 (m, 1H), 1.27 ? 0.94 (m, 5H).
表1: 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例1A及び実施例1Bに関する合成手順に準じて調製した。
(2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、及び、(2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
4-シアノピペリジン(517mg、4.69mmol)を無水CH2Cl2(8mL)に溶解させた溶液に、2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタン-スルホネート(0.744mL、5.16mmol)及びEt3N(0.850mL、6.10mmol)を添加した。その混合物を室温で3日間撹拌し、次いで、ジエチルエーテルと飽和水性NaHCO3の間で分配させた。その分離された有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 192.2 , 実測値 193.1.
段階2: (3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メタンアミン
マイクロ波管に、1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-カルボニトリル(380mg、1.977mmol)、THF中の0.5M 3-クロロ-4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド(5.93mL、2.97mmol)及びTHF(3mL)を装入した。その混合物を電子レンジで100℃で15分間加熱し、室温まで冷却し、続いて、MeOH(2mL)及びNaBH4(224mg、5.93mmol)を添加した。その反応物を室温で3時間撹拌し、次いで、飽和水性NH4Cl(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-5%MeOH/DCMで溶離)で精製して、標題化合物が得られた。
段階2: (3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メタンアミン
マイクロ波管に、1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-カルボニトリル(380mg、1.977mmol)、THF中の0.5M 3-クロロ-4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド(5.93mL、2.97mmol)及びTHF(3mL)を装入した。その混合物を電子レンジで100℃で15分間加熱し、室温まで冷却し、続いて、MeOH(2mL)及びNaBH4(224mg、5.93mmol)を添加した。その反応物を室温で3時間撹拌し、次いで、飽和水性NH4Cl(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-5%MeOH/DCMで溶離)で精製して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 324.7, 実測値 325.2.
段階3: 実施例15A及び実施例15B
(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)ピペリジン-4-イル)メタンアミン(150mg、0.462mmol)をCH2Cl2(3mL)に溶解させた溶液に、0℃で、Et3N(0.322mL、2.309mmol)及びトリホスゲン(137mg、0.462mmol)を添加した。その混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(105mg、0.924mmol)を添加した。0℃で1時間撹拌した後、その反応物を1時間室温まで昇温させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-4%MeOH/DCMで溶離)で精製して、混合物が得られた。その混合物をSFC(OD-H カラム、25%EtOH 共溶媒)でさらに分離させて、実施例15A(最初に溶出した画分)及び実施例15B(2番目に溶出した画分)が得られた。
段階3: 実施例15A及び実施例15B
(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)ピペリジン-4-イル)メタンアミン(150mg、0.462mmol)をCH2Cl2(3mL)に溶解させた溶液に、0℃で、Et3N(0.322mL、2.309mmol)及びトリホスゲン(137mg、0.462mmol)を添加した。その混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(105mg、0.924mmol)を添加した。0℃で1時間撹拌した後、その反応物を1時間室温まで昇温させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-4%MeOH/DCMで溶離)で精製して、混合物が得られた。その混合物をSFC(OD-H カラム、25%EtOH 共溶媒)でさらに分離させて、実施例15A(最初に溶出した画分)及び実施例15B(2番目に溶出した画分)が得られた。
実施例15A: LRMS m/z (M+H): 計算値 464.9, 実測値 465.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.31 (s, 1H), 7.15 ? 7.10 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.74 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.48 (dt, J = 11.6, 5.7 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.16 ? 3.08 (m, 1H), 3.05 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.97 (q, J = 9.6 Hz, 3H), 2.30 (td, J = 11.2, 3.3 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 25.0 Hz, 4H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例15B: LRMS m/z (M+H): 計算値 464.9, 実測値 465.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.35 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.16 ? 7.09 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.61 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.46 (td, J = 11.5, 4.1 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.19 ? 3.11 (m, 1H), 2.99 (tt, J = 23.4, 12.5 Hz, 4H), 2.41 ? 2.26 (m, 2H), 1.82 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 21.0 Hz, 4H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
表2: 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例15A及び実施例15Bに関する合成手順に準じて調製した。
実施例18A、実施例18B、実施例18C及び実施例18D
(2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(R)-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、(2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(S)-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、(2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(R)-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、及び、(2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(S)-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
段階1: tert-ブチル 4-(3-クロロ-4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(542mg、1.990mmol)をTHF(8mL)に溶解させた溶液に、0℃で、THF中の3-クロロ-4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド(0.5M、7.96mL、3.98mmol)を添加した。その混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、2時間室温まで昇温させた。次いで、その反応物を飽和水性NH4Clでクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。その分離された有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
実施例15B: LRMS m/z (M+H): 計算値 464.9, 実測値 465.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.35 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.16 ? 7.09 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.61 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.46 (td, J = 11.5, 4.1 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.19 ? 3.11 (m, 1H), 2.99 (tt, J = 23.4, 12.5 Hz, 4H), 2.41 ? 2.26 (m, 2H), 1.82 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 21.0 Hz, 4H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
表2: 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例15A及び実施例15Bに関する合成手順に準じて調製した。
(2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(R)-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、(2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(S)-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、(2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(R)-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、及び、(2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(S)-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
tert-ブチル 4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(542mg、1.990mmol)をTHF(8mL)に溶解させた溶液に、0℃で、THF中の3-クロロ-4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド(0.5M、7.96mL、3.98mmol)を添加した。その混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、2時間室温まで昇温させた。次いで、その反応物を飽和水性NH4Clでクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。その分離された有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 341.8 , 実測値 342.4.
段階2: (3-クロロ-4-フルオロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩
tert-ブチル 4-(3-クロロ-4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(680mg、1.989mmol)をCH2Cl2(3mL)とMeOH(1mL)に溶解させた溶液に1,4-ジオキサン中のHCl(4M、3mL、12.00mmol)を添加した。その混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
段階2: (3-クロロ-4-フルオロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩
tert-ブチル 4-(3-クロロ-4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(680mg、1.989mmol)をCH2Cl2(3mL)とMeOH(1mL)に溶解させた溶液に1,4-ジオキサン中のHCl(4M、3mL、12.00mmol)を添加した。その混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 241.7, 実測値 242.2.
段階3: (3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン
(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩をDMF(5mL)に溶解させた溶液に、1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル トリフルオロメタンスルホネート(636mg、2.58mmol)及びEt3N(1.108mL、7.95mmol)を添加した。その混合物を20時間50℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、H2Oでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その分離された有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-40%酢酸エチル/ヘキサンで溶離)で精製して、標題化合物が得られた。
段階3: (3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン
(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩をDMF(5mL)に溶解させた溶液に、1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル トリフルオロメタンスルホネート(636mg、2.58mmol)及びEt3N(1.108mL、7.95mmol)を添加した。その混合物を20時間50℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、H2Oでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その分離された有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-40%酢酸エチル/ヘキサンで溶離)で精製して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 337.7, 実測値 338.3.
段階4: (S)-N-((Z)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
マイクロ波管に、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン(188mg、0.557mmol)、(S)-(-)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(135mg、1.113mmol)及びチタン(IV)イソプロポキシド(1mL、3.38mmol)を装入した。その混合物を電子レンジで120℃で30分間加熱した。次いで、飽和水性NaHCO3(10mL)及び30mLの酢酸エチル(30mL)。その混合物を室温で20分間撹拌し、次いで、Celite(登録商標)パッドで濾過した。その分離された有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離)で精製して、標題化合物が得られた。
段階4: (S)-N-((Z)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
マイクロ波管に、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン(188mg、0.557mmol)、(S)-(-)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(135mg、1.113mmol)及びチタン(IV)イソプロポキシド(1mL、3.38mmol)を装入した。その混合物を電子レンジで120℃で30分間加熱した。次いで、飽和水性NaHCO3(10mL)及び30mLの酢酸エチル(30mL)。その混合物を室温で20分間撹拌し、次いで、Celite(登録商標)パッドで濾過した。その分離された有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離)で精製して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 440.9, 実測値 441.4.
段階5: (S)-N-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(異性体A及び異性体B)
(S)-N-((Z)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(174mg、0.395mmol)をTHF(1mL)とMeOH(500μL)に溶解させた溶液にNaBH4(59.7mg、1.578mmol)を室温で添加した。その混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと飽和水性NaHCO3の間で分配させた。その有機層を分離し、次いで、ブラインで洗浄した。その分離された有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取TLC(ヘキサン中40%酢酸エチルで溶離)で精製して、標題化合物が得られた。
段階5: (S)-N-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(異性体A及び異性体B)
(S)-N-((Z)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(174mg、0.395mmol)をTHF(1mL)とMeOH(500μL)に溶解させた溶液にNaBH4(59.7mg、1.578mmol)を室温で添加した。その混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと飽和水性NaHCO3の間で分配させた。その有機層を分離し、次いで、ブラインで洗浄した。その分離された有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取TLC(ヘキサン中40%酢酸エチルで溶離)で精製して、標題化合物が得られた。
異性体A(最初に溶出した画分): LRMS m/z (M+H): 計算値 442.9, 実測値 443.4;
及び、
異性体B(2番目に溶出した画分): LRMS m/z (M+H): 計算値 442.9, 実測値 443.4.
段階6: (3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタンアミン塩酸塩
(S)-N-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(異性体A、48mg、0.108mmol)をCH2Cl2(500μL)とMeOH(500μL)に溶解させた溶液に1,4-ジオキサン中のHCl(4M、1mL、4.00mmol)を添加した。その混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘキサン(2×10mL)で洗浄し、濾過して溶媒を除去し、減圧下で脱水して、標題化合物が得られた。
及び、
異性体B(2番目に溶出した画分): LRMS m/z (M+H): 計算値 442.9, 実測値 443.4.
段階6: (3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタンアミン塩酸塩
(S)-N-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(異性体A、48mg、0.108mmol)をCH2Cl2(500μL)とMeOH(500μL)に溶解させた溶液に1,4-ジオキサン中のHCl(4M、1mL、4.00mmol)を添加した。その混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘキサン(2×10mL)で洗浄し、濾過して溶媒を除去し、減圧下で脱水して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 338.8, 実測値 339.3.
段階7: 実施例18A及び実施例18B
(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタンアミン HCl(41.5mg、0.111mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶解させた溶液に、0℃で、Et3N(0.092mL、0.664mmol)及びトリホスゲン(32.8mg、0.111mmol)を添加した。その混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(18.94mg、0.166mmol)を添加した。0℃で1時間撹拌した後、その反応物を1時間室温まで昇温させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-4%MeOH/DCMで溶離)で精製して、混合物が得られた。その混合物をSFC(OJ-H カラム、20%(EtOH+0.2%DIPEA) 共溶媒)で分離させて、実施例18A(最初に溶出した画分)及び実施例18B(2番目に溶出した画分)が得られた。
段階7: 実施例18A及び実施例18B
(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタンアミン HCl(41.5mg、0.111mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶解させた溶液に、0℃で、Et3N(0.092mL、0.664mmol)及びトリホスゲン(32.8mg、0.111mmol)を添加した。その混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(18.94mg、0.166mmol)を添加した。0℃で1時間撹拌した後、その反応物を1時間室温まで昇温させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-4%MeOH/DCMで溶離)で精製して、混合物が得られた。その混合物をSFC(OJ-H カラム、20%(EtOH+0.2%DIPEA) 共溶媒)で分離させて、実施例18A(最初に溶出した画分)及び実施例18B(2番目に溶出した画分)が得られた。
実施例18A: LRMS m/z (M+H): 計算値 478.9, 実測値 479.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.31 (s, 1H), 7.12 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.24 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.57 ? 3.46 (m, 1H), 3.31 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.23 ? 3.07 (m, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.36 (s, 1H), 1.76 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.63 (s, 2H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 2H), 1.23 (s, 3H).
実施例18B: LRMS m/z (M+H): 計算値 478.9, 実測値 479.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.30 (s, 1H), 7.12 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.24 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.23 ? 3.08 (m, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.38 (s, 1H), 1.79 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.63 (s, 2H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 2H), 1.24 (s, 3H).
段階8: 実施例18C及び実施例18D
実施例18C及び実施例18Dは、段階5からの異性体Bを使用し、実施例18A及び実施例18Bに関する合成手順に準じて調製した。実施例18C(最初に溶出した画分)及び実施例18D(2番目に溶出した画分)は、SFC(OD-H カラム、15%(EtOH+0.2%DIPEA) 共溶媒)で分離させた。
実施例18B: LRMS m/z (M+H): 計算値 478.9, 実測値 479.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.30 (s, 1H), 7.12 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.24 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.23 ? 3.08 (m, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.38 (s, 1H), 1.79 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.63 (s, 2H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 2H), 1.24 (s, 3H).
段階8: 実施例18C及び実施例18D
実施例18C及び実施例18Dは、段階5からの異性体Bを使用し、実施例18A及び実施例18Bに関する合成手順に準じて調製した。実施例18C(最初に溶出した画分)及び実施例18D(2番目に溶出した画分)は、SFC(OD-H カラム、15%(EtOH+0.2%DIPEA) 共溶媒)で分離させた。
実施例18C: LRMS m/z (M+H): 計算値 478.9, 実測値 479.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.40 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.19 ? 7.13 (m, 1H), 7.09 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.45 (td, J = 11.6, 4.2 Hz, 1H), 3.33 ? 3.25 (m, 1H), 3.21 ? 3.09 (m, 2H), 2.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.83 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 ? 1.30 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
実施例D: LRMS m/z (M+H): 計算値 478.9, 実測値 479.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.39 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.19 ? 7.13 (m, 1H), 7.10 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.34 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.29 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.46 (dt, J = 11.4, 5.8 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.22 ? 3.10 (m, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.39 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.73 ? 1.57 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
実施例19A、実施例19B、実施例19C及び実施例19D
(2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-1,1-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-6-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、(2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-1,1-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-6-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、(2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-1,1-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-6-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、及び、(2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-1,1-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-6-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
段階1: (3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1,1-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-6-イル)メタノン
1,1-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸(318mg、1.672mmol)をCH2Cl2(4mL)に溶解させた溶液に、0℃で、DCM中の(COCl)2(2M、1.672mL、3.34mmol)及び1滴のDMFを添加した。その混合物を室温まで昇温させ、4時間撹拌し、続いて、30分間40℃に加熱した。次いで、その混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をTHF(4mL)に再度溶解させて、溶液Aを調製した。別の反応フラスコの中で、シアン化銅(I)(374mg、4.18mmol)をTHF(4mL)に懸濁させ、0℃まで冷却し、続いて、THF中の(3-クロロ-4-フルオロフェニル)マグネシウムブロミド(0.5M、6.69mL、3.34mmol)を添加した。その混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、溶液Aに添加し、0℃で2時間撹拌し、次いで、2時間室温まで昇温させた。その反応混合物を酢酸エチルと飽和水性NH4Clの間で分配させ、Celite(登録商標)パッドで濾過した。その分離された有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
実施例D: LRMS m/z (M+H): 計算値 478.9, 実測値 479.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.39 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.19 ? 7.13 (m, 1H), 7.10 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.34 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.29 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.46 (dt, J = 11.4, 5.8 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.22 ? 3.10 (m, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.39 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.73 ? 1.57 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
実施例19A、実施例19B、実施例19C及び実施例19D
(2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-1,1-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-6-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、(2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-1,1-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-6-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、(2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-1,1-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-6-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、及び、(2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-1,1-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-6-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
1,1-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸(318mg、1.672mmol)をCH2Cl2(4mL)に溶解させた溶液に、0℃で、DCM中の(COCl)2(2M、1.672mL、3.34mmol)及び1滴のDMFを添加した。その混合物を室温まで昇温させ、4時間撹拌し、続いて、30分間40℃に加熱した。次いで、その混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をTHF(4mL)に再度溶解させて、溶液Aを調製した。別の反応フラスコの中で、シアン化銅(I)(374mg、4.18mmol)をTHF(4mL)に懸濁させ、0℃まで冷却し、続いて、THF中の(3-クロロ-4-フルオロフェニル)マグネシウムブロミド(0.5M、6.69mL、3.34mmol)を添加した。その混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、溶液Aに添加し、0℃で2時間撹拌し、次いで、2時間室温まで昇温させた。その反応混合物を酢酸エチルと飽和水性NH4Clの間で分配させ、Celite(登録商標)パッドで濾過した。その分離された有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 302.7 , 実測値 302.9.
段階2: (3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1,1-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-6-イル)メタンアミン塩酸塩
マイクロ波管に、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1,1-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-6-イル)メタノン(506mg、1.672mmol)、酢酸アンモニウム(1031mg、13.37mmol)及びエタノール(10mL)を装入した。その混合物を電子レンジで125℃で15分間加熱し、室温まで冷却し、続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(126mg、2.006mmol)を添加した。その反応物を電子レンジで125℃で15分間加熱し、次いで、室温まで冷却し、30mLの10%水性K2CO3でクエンチし、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル中のHCl(2M、2mL)で処理し、生じた固体を濾去して、標題化合物が得られた。
段階2: (3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1,1-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-6-イル)メタンアミン塩酸塩
マイクロ波管に、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1,1-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-6-イル)メタノン(506mg、1.672mmol)、酢酸アンモニウム(1031mg、13.37mmol)及びエタノール(10mL)を装入した。その混合物を電子レンジで125℃で15分間加熱し、室温まで冷却し、続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(126mg、2.006mmol)を添加した。その反応物を電子レンジで125℃で15分間加熱し、次いで、室温まで冷却し、30mLの10%水性K2CO3でクエンチし、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル中のHCl(2M、2mL)で処理し、生じた固体を濾去して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 303.7, 実測値 304.0.
段階3: 実施例19A、実施例19B、実施例19C及び実施例19D
(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1,1-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-6-イル)メタンアミン塩酸塩(160mg、0.527mmol)をCH2Cl2(3mL)に懸濁させた懸濁液に、0℃で、トリホスゲン(156mg、0.527mmol)及びEt3N(0.367mL、2.63mmol)を添加した。その混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(90mg、0.790mmol)を添加した。その反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで、1時間室温まで昇温させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-4%MeOH/DCMで溶離)で精製して、混合物が得られた。その混合物をSFC(AD-H カラム、20%(EtOH+0.2%DIPEA) 共溶媒)で分離させて、実施例19A(最初に溶出した画分)、実施例19B(2番目に溶出した画分)、実施例19C(3番目に溶出した画分)及び実施例19D(4番目に溶出した画分)が得られた。
段階3: 実施例19A、実施例19B、実施例19C及び実施例19D
(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1,1-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-6-イル)メタンアミン塩酸塩(160mg、0.527mmol)をCH2Cl2(3mL)に懸濁させた懸濁液に、0℃で、トリホスゲン(156mg、0.527mmol)及びEt3N(0.367mL、2.63mmol)を添加した。その混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(90mg、0.790mmol)を添加した。その反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで、1時間室温まで昇温させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-4%MeOH/DCMで溶離)で精製して、混合物が得られた。その混合物をSFC(AD-H カラム、20%(EtOH+0.2%DIPEA) 共溶媒)で分離させて、実施例19A(最初に溶出した画分)、実施例19B(2番目に溶出した画分)、実施例19C(3番目に溶出した画分)及び実施例19D(4番目に溶出した画分)が得られた。
実施例19A: LRMS m/z (M+H): 計算値 443.9, 実測値 444.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.15 ? 7.11 (m, 2H), 6.19 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.64 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.22 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.51 (td, J = 11.5, 4.2 Hz, 1H), 3.37 ? 3.29 (m, 1H), 3.14 (ddd, J = 14.4, 11.2, 3.6 Hz, 1H), 2.02 ? 1.93 (m, 1H), 1.72 ? 1.60 (m, 4H), 1.48 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 3H), 1.29 ? 1.18 (m, 3H), 1.07 (dt, J = 20.4, 7.7 Hz, 3H).
実施例19B: LRMS m/z (M+H): 計算値 443.9, 実測値 444.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.31 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.16 ? 7.11 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.56 ? 3.47 (m, 1H), 3.36 ? 3.29 (m, 1H), 3.15 (ddd, J = 14.5, 11.2, 3.7 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.73 ? 1.59 (m, 4H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.29 ? 1.21 (m, 4H), 0.99 (td, J = 7.9, 3.8 Hz, 2H).
実施例19C: LRMS m/z (M+H): 計算値 443.9, 実測値 444.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.18 ? 7.05 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.47 (td, J = 11.6, 4.3 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.16 (ddd, J = 14.5, 11.3, 3.7 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.77 ? 1.58 (m, 4H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.30 ? 1.08 (m, 3H), 1.06 (t, J = 8.6 Hz, 2H).
実施例19D: LRMS m/z (M+H): 計算値 443.9, 実測値 444.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.38 (s, 1H), 7.19 ? 7.09 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.29 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.80 ? 1.58 (m, 4H), 1.55 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29 ? 1.20 (m, 4H), 0.99 (t, J = 8.6 Hz, 2H).
実施例20A、実施例20B、実施例20C及び実施例20D
(R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(20A)、(R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(20B)、(R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(20C)、及び、(R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(20D)
段階1: (3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン
3-(トリフルオロメチル)シクロブタン-1-カルボン酸(1.00g、5.95mmol)をCH2Cl2(15mL)に溶解させた溶液に、0℃で、DCM中の(COCl)2(2M、3.57mL、7.14mmol)及び1滴のDMFを添加した。その混合物を室温まで昇温させ、室温で4時間撹拌した。次いで、その混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をTHF(6mL)に再度溶解させて、溶液Aを調製した。別のフラスコの中で、2-クロロ-1,3-ジフルオロ-4-ヨードベンゼン(2.449g、8.92mmol)をTHF(20mL)に溶解させ、-20℃まで冷却し、続いて、THF中のイソプロピルマグネシウムクロリド-塩化リチウム錯体(1.3M、6.86mL、8.92mmol)を添加した。その混合物を-20℃で2時間撹拌し、次いで、0℃まで昇温させ、続いて、シアン化銅(I)(1.066g、11.90mmol)を添加した。その混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、溶液Aを添加した。その反応物を0℃で2時間維持し、1時間室温まで昇温させ、次いで、酢酸エチルと飽和水性NH4Clの間で分配させ、Celite(登録商標)パッドで濾過した。その分離された有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
実施例19B: LRMS m/z (M+H): 計算値 443.9, 実測値 444.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.31 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.16 ? 7.11 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.56 ? 3.47 (m, 1H), 3.36 ? 3.29 (m, 1H), 3.15 (ddd, J = 14.5, 11.2, 3.7 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.73 ? 1.59 (m, 4H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.29 ? 1.21 (m, 4H), 0.99 (td, J = 7.9, 3.8 Hz, 2H).
実施例19C: LRMS m/z (M+H): 計算値 443.9, 実測値 444.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.18 ? 7.05 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.47 (td, J = 11.6, 4.3 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.16 (ddd, J = 14.5, 11.3, 3.7 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.77 ? 1.58 (m, 4H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.30 ? 1.08 (m, 3H), 1.06 (t, J = 8.6 Hz, 2H).
実施例19D: LRMS m/z (M+H): 計算値 443.9, 実測値 444.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.38 (s, 1H), 7.19 ? 7.09 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.29 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.80 ? 1.58 (m, 4H), 1.55 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29 ? 1.20 (m, 4H), 0.99 (t, J = 8.6 Hz, 2H).
実施例20A、実施例20B、実施例20C及び実施例20D
(R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(20A)、(R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(20B)、(R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(20C)、及び、(R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(20D)
3-(トリフルオロメチル)シクロブタン-1-カルボン酸(1.00g、5.95mmol)をCH2Cl2(15mL)に溶解させた溶液に、0℃で、DCM中の(COCl)2(2M、3.57mL、7.14mmol)及び1滴のDMFを添加した。その混合物を室温まで昇温させ、室温で4時間撹拌した。次いで、その混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をTHF(6mL)に再度溶解させて、溶液Aを調製した。別のフラスコの中で、2-クロロ-1,3-ジフルオロ-4-ヨードベンゼン(2.449g、8.92mmol)をTHF(20mL)に溶解させ、-20℃まで冷却し、続いて、THF中のイソプロピルマグネシウムクロリド-塩化リチウム錯体(1.3M、6.86mL、8.92mmol)を添加した。その混合物を-20℃で2時間撹拌し、次いで、0℃まで昇温させ、続いて、シアン化銅(I)(1.066g、11.90mmol)を添加した。その混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、溶液Aを添加した。その反応物を0℃で2時間維持し、1時間室温まで昇温させ、次いで、酢酸エチルと飽和水性NH4Clの間で分配させ、Celite(登録商標)パッドで濾過した。その分離された有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 298.6 , 実測値 299.1.
段階2: (R,E)-N-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
マイクロ波管に、(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン(1.7g、5.69mmol)、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(1.035g、8.54mmol)及びテトラエトキシチタン(10.46mL、11.39mmol)を装入した。その反応混合物を電子レンジで105℃で1時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、H2O(30mL)と50mLの酢酸エチル(50mL)の中に注ぎ入れた。その混合物を10分間撹拌し、次いで、Celite(登録商標)パッドで濾過した。その分離された有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
段階2: (R,E)-N-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
マイクロ波管に、(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン(1.7g、5.69mmol)、(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(1.035g、8.54mmol)及びテトラエトキシチタン(10.46mL、11.39mmol)を装入した。その反応混合物を電子レンジで105℃で1時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、H2O(30mL)と50mLの酢酸エチル(50mL)の中に注ぎ入れた。その混合物を10分間撹拌し、次いで、Celite(登録商標)パッドで濾過した。その分離された有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 401.8, 実測値 402.3.
段階3: (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(異性体A)、(R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(異性体B-1)、(R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(異性体B-2)、及び、(R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロ-メチル)シクロブチル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(異性体C)
(R,E)-N-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.2g、5.48mmol)をTHF(10mL)とMeOH(2mL)に溶解させた溶液に、0℃で、NaBH4(0.207g、5.48mmol)を添加した。その混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、1時間室温まで昇温させ、酢酸エチルと飽和水性NaHCO3の間で分配させた。その分離された有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-40%酢酸エチル/ヘキサンで溶離)で精製して、混合物が得られた。その混合物をSFC(AD-H カラム、10%MeOH 共溶媒)で分離させて、異性体A(最初に溶出した画分)、異性体B(2番目に溶出した画分)及び異性体C(3番目に溶出した画分)が得られた。異性体BをSFC(IF-H カラム、30%EtOH+0.25%DIPEA 共溶媒)でさらに分離させて、異性体B-1(最初に溶出した画分)及び異性体B-2(2番目に溶出した画分)が得られた。
段階3: (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(異性体A)、(R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(異性体B-1)、(R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(異性体B-2)、及び、(R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロ-メチル)シクロブチル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(異性体C)
(R,E)-N-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.2g、5.48mmol)をTHF(10mL)とMeOH(2mL)に溶解させた溶液に、0℃で、NaBH4(0.207g、5.48mmol)を添加した。その混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、1時間室温まで昇温させ、酢酸エチルと飽和水性NaHCO3の間で分配させた。その分離された有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-40%酢酸エチル/ヘキサンで溶離)で精製して、混合物が得られた。その混合物をSFC(AD-H カラム、10%MeOH 共溶媒)で分離させて、異性体A(最初に溶出した画分)、異性体B(2番目に溶出した画分)及び異性体C(3番目に溶出した画分)が得られた。異性体BをSFC(IF-H カラム、30%EtOH+0.25%DIPEA 共溶媒)でさらに分離させて、異性体B-1(最初に溶出した画分)及び異性体B-2(2番目に溶出した画分)が得られた。
段階4: (S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタンアミン塩酸塩
(R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)-メチル)-2-メチル プロパン-2-スルフィンアミド(異性体A、125mg、0.310mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶解させた溶液を0℃まで冷却し、続いて、1,4-ジオキサン中のHCl(4M、1mL、4mmol)を添加した。その混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル(2×5mL)で洗浄し、濾過して、標題化合物が得られた。
(R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)-メチル)-2-メチル プロパン-2-スルフィンアミド(異性体A、125mg、0.310mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶解させた溶液を0℃まで冷却し、続いて、1,4-ジオキサン中のHCl(4M、1mL、4mmol)を添加した。その混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル(2×5mL)で洗浄し、濾過して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 299.7, 実測値 300.2.
段階5: 実施例20A
(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロ-メチル)シクロブチル)メタンアミン塩酸塩(59mg、0.197mmol)をCH2Cl2(4mL)に懸濁させた懸濁液に、0℃で、トリホスゲン(58.4mg、0.197mmol)及びEt3N(0.082mL、0.591mmol)を添加した。その混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(29.2mg、0.256mmol)を添加した。その反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、1時間室温まで昇温させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-4%MeOH/DCMで溶離)で精製して、実施例20Aが得られた。
段階5: 実施例20A
(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロ-メチル)シクロブチル)メタンアミン塩酸塩(59mg、0.197mmol)をCH2Cl2(4mL)に懸濁させた懸濁液に、0℃で、トリホスゲン(58.4mg、0.197mmol)及びEt3N(0.082mL、0.591mmol)を添加した。その混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(29.2mg、0.256mmol)を添加した。その反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、1時間室温まで昇温させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-4%MeOH/DCMで溶離)で精製して、実施例20Aが得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 439.8, 実測値 440.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.22 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 28.5 Hz, 1H), 5.37 ? 5.21 (m, 1H), 5.01 (dd, J = 10.7, 8.4 Hz, 1H), 4.56 ? 4.43 (m, 1H), 4.18 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.54 ? 3.43 (m, 1H), 3.32 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.20 ? 3.08 (m, 1H), 3.00 ? 2.82 (m, 2H), 2.36 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.28 ? 2.17 (m, 1H), 2.09 (q, J = 9.9, 6.9 Hz, 1H), 1.97 ? 1.88 (m, 1H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
段階6: 実施例20B、実施例20C及び実施例20D
実施例20B、実施例20C及び実施例20Dは、段階3において得られた異なる異性体を出発物質として使用して、実施例20Aに関する合成手順に準じて調製した。
段階6: 実施例20B、実施例20C及び実施例20D
実施例20B、実施例20C及び実施例20Dは、段階3において得られた異なる異性体を出発物質として使用して、実施例20Aに関する合成手順に準じて調製した。
実施例20B(異性体Cから得られた): LRMS m/z (M+H): 計算値 439.8, 実測値 440.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.22 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 28.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.03 (dd, J = 10.9, 8.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.45 (td, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.21 ? 3.11 (m, 1H), 3.00 ? 2.84 (m, 2H), 2.37 (dt, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 2.28 ? 2.18 (m, 1H), 2.11 (q, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 1.99 ? 1.88 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例20C(異性体B-1から得られた): LRMS m/z (M+H): 計算値 439.8, 実測値 440.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.21 (td, J = 8.2, 6.0 Hz, 1H), 7.02 ? 6.92 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.94 ? 4.87 (m, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.51 (td, J = 11.5, 4.2 Hz, 1H), 3.32 (dq, J = 11.7, 3.6 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J = 14.2, 11.1, 3.6 Hz, 1H), 2.83 (dt, J = 17.6, 8.8 Hz, 1H), 2.72 (p, J = 8.9 Hz, 1H), 2.35 (dtd, J = 11.9, 8.3, 3.7 Hz, 1H), 2.16 ? 2.06 (m, 1H), 2.06 ? 1.98 (m, 1H), 1.93 ? 1.85 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例20D(異性体B-2から得られた): LRMS m/z (M+H): 計算値 439.8, 実測値 440.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.25 ? 7.19 (m, 1H), 7.00 ? 6.93 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.46 (td, J = 11.6, 4.2 Hz, 1H), 3.34 ? 3.27 (m, 1H), 3.16 (ddd, J = 14.3, 11.2, 3.6 Hz, 1H), 2.83 (dt, J = 17.6, 8.8 Hz, 1H), 2.74 (p, J = 9.0 Hz, 1H), 2.31 (dtd, J = 11.9, 8.2, 3.8 Hz, 1H), 2.16 ? 2.09 (m, 1H), 2.04 (ddd, J = 12.0, 8.1, 3.8 Hz, 1H), 1.97 ? 1.88 (m, 1H), 1.52 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
表3: 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例20A、実施例20B、実施例20C及び実施例20Dに関する合成手順に準じて調製した。
実施例26
N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタンアミン塩酸塩(70mg、0.208mmol)をCH2Cl2(3mL)に溶解させた溶液に、0℃で、Et3N(0.116mL、0.833mmol)及びトリホスゲン(61.8mg、0.208mmol)を添加した。その混合物を0℃で1時間撹拌し、ピペラジン-2-オン(27.1mg、0.271mmol)を添加した。次いで、その反応混合物を0℃で1時間撹拌し、1時間室温まで昇温させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-4%MeOH/DCMで溶離)で精製して、実施例26が得られた。
実施例20C(異性体B-1から得られた): LRMS m/z (M+H): 計算値 439.8, 実測値 440.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.21 (td, J = 8.2, 6.0 Hz, 1H), 7.02 ? 6.92 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.94 ? 4.87 (m, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.51 (td, J = 11.5, 4.2 Hz, 1H), 3.32 (dq, J = 11.7, 3.6 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J = 14.2, 11.1, 3.6 Hz, 1H), 2.83 (dt, J = 17.6, 8.8 Hz, 1H), 2.72 (p, J = 8.9 Hz, 1H), 2.35 (dtd, J = 11.9, 8.3, 3.7 Hz, 1H), 2.16 ? 2.06 (m, 1H), 2.06 ? 1.98 (m, 1H), 1.93 ? 1.85 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例20D(異性体B-2から得られた): LRMS m/z (M+H): 計算値 439.8, 実測値 440.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.25 ? 7.19 (m, 1H), 7.00 ? 6.93 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.46 (td, J = 11.6, 4.2 Hz, 1H), 3.34 ? 3.27 (m, 1H), 3.16 (ddd, J = 14.3, 11.2, 3.6 Hz, 1H), 2.83 (dt, J = 17.6, 8.8 Hz, 1H), 2.74 (p, J = 9.0 Hz, 1H), 2.31 (dtd, J = 11.9, 8.2, 3.8 Hz, 1H), 2.16 ? 2.09 (m, 1H), 2.04 (ddd, J = 12.0, 8.1, 3.8 Hz, 1H), 1.97 ? 1.88 (m, 1H), 1.52 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
表3: 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例20A、実施例20B、実施例20C及び実施例20Dに関する合成手順に準じて調製した。
N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
LRMS m/z (M+H): 計算値 425.8 , 実測値 426.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.22 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 23.9 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 10.8, 7.9 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.04 ? 2.84 (m, 2H), 2.37 (q, J = 9.7, 6.5 Hz, 1H), 2.28 ? 2.18 (m, 1H), 2.09 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.00 ? 1.83 (m, 2H).
実施例27A及び実施例27B
(R 又は S)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-シクロプロピル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、及び、(S 又は R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-シクロプロピル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタンアミン塩酸塩(95.8mg、0.285mmol)をCH2Cl2(4mL)に溶解させた溶液に、0℃で、Et3N(0.199mL、1.425mmol)及びトリホスゲン(85mg、0.285mmol)を添加した。その混合物を0℃で1時間撹拌し、3-シクロプロピルピペラジン-2-オン(51.9mg、0.371mmol)を添加した。0℃で1時間撹拌した後、その反応物を1時間室温まで昇温させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-4%MeOH/DCMで溶離)で精製して、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をSFC(OD-H カラム、30%MeOH 共溶媒)でさらに分離させて、実施例27A(最初に溶出した画分)及び実施例27B(2番目に溶出した画分)が得られた。
実施例27A及び実施例27B
(R 又は S)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-シクロプロピル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、及び、(S 又は R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-シクロプロピル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
実施例27A: LRMS m/z (M+H): 計算値 465.8, 実測値 466.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.21 (td, J = 8.2, 6.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.03 ? 4.96 (m, 1H), 4.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.51 ? 3.43 (m, 1H), 3.42 ? 3.30 (m, 2H), 2.94 (dq, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 2.86 (dt, J = 16.5, 8.5 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.28 ? 2.17 (m, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.94 ? 1.84 (m, 1H), 1.27 ? 1.21 (m, 1H), 0.66 (dt, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 0.57 (ddt, J = 12.9, 8.5, 4.9 Hz, 2H), 0.47 (q, J = 7.4, 5.3 Hz, 1H).
実施例27B: LRMS m/z (M+H): 計算値 465.8, 実測値 466.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.20 (td, J = 8.2, 6.0 Hz, 1H), 7.01 ? 6.92 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 11.0, 8.0 Hz, 1H), 4.18 ? 4.08 (m, 2H), 3.47 ? 3.39 (m, 1H), 3.38 ? 3.31 (m, 2H), 2.95 (ddt, J = 14.7, 9.8, 5.0 Hz, 1H), 2.86 (dt, J = 16.7, 8.7 Hz, 1H), 2.36 (dt, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 2.29 ? 2.20 (m, 1H), 2.11 (dq, J = 13.4, 7.0, 6.2 Hz, 1H), 1.99 ? 1.88 (m, 1H), 1.32 ? 1.27 (m, 1H), 0.74 ? 0.67 (m, 1H), 0.61 (ddt, J = 21.8, 8.3, 4.3 Hz, 2H), 0.51 (dq, J = 10.1, 5.1 Hz, 1H).
実施例28A及び実施例28B
(2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(スピロ[2.3]ヘキサン-5-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、及び、(2R)-N-((S)(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(スピロ[2.3]ヘキサン-5-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
実施例28A: (2R)-N-((R 又は S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(スピロ[2.3]ヘキサン-5-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
ヘキサン中のジエチル亜鉛(1M、2.215mL、2.215mmol)をCH2Cl2(5mL)に溶解させた0℃の溶液にCH2Cl2(500μL)の中のTFA(0.171mL、2.215mmol)を滴下して加えた。その混合物を1時間撹拌し、次いで、ジヨードメタン(0.179mL、2.215mmol)を添加した。次いで、40分間経過した後、CH2Cl2(1mL)の中の(2R)-N-((R 又は S)(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-メチレン-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(実施例25A、170mg、0.443mmol)を添加した。その反応物を2時間撹拌し、次いで、飽和水性NH4Clでクエンチした。その分離された有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-3%MeOH/CH2Cl2で溶離)で精製して、実施例28Aが得られた。
実施例27B: LRMS m/z (M+H): 計算値 465.8, 実測値 466.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.20 (td, J = 8.2, 6.0 Hz, 1H), 7.01 ? 6.92 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 11.0, 8.0 Hz, 1H), 4.18 ? 4.08 (m, 2H), 3.47 ? 3.39 (m, 1H), 3.38 ? 3.31 (m, 2H), 2.95 (ddt, J = 14.7, 9.8, 5.0 Hz, 1H), 2.86 (dt, J = 16.7, 8.7 Hz, 1H), 2.36 (dt, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 2.29 ? 2.20 (m, 1H), 2.11 (dq, J = 13.4, 7.0, 6.2 Hz, 1H), 1.99 ? 1.88 (m, 1H), 1.32 ? 1.27 (m, 1H), 0.74 ? 0.67 (m, 1H), 0.61 (ddt, J = 21.8, 8.3, 4.3 Hz, 2H), 0.51 (dq, J = 10.1, 5.1 Hz, 1H).
実施例28A及び実施例28B
(2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(スピロ[2.3]ヘキサン-5-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、及び、(2R)-N-((S)(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(スピロ[2.3]ヘキサン-5-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
ヘキサン中のジエチル亜鉛(1M、2.215mL、2.215mmol)をCH2Cl2(5mL)に溶解させた0℃の溶液にCH2Cl2(500μL)の中のTFA(0.171mL、2.215mmol)を滴下して加えた。その混合物を1時間撹拌し、次いで、ジヨードメタン(0.179mL、2.215mmol)を添加した。次いで、40分間経過した後、CH2Cl2(1mL)の中の(2R)-N-((R 又は S)(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-メチレン-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(実施例25A、170mg、0.443mmol)を添加した。その反応物を2時間撹拌し、次いで、飽和水性NH4Clでクエンチした。その分離された有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-3%MeOH/CH2Cl2で溶離)で精製して、実施例28Aが得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 397.9 , 実測値 398.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.21 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.00 (dq, J = 15.4, 7.6 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.56 ? 3.45 (m, 1H), 3.35 ? 3.27 (m, 1H), 3.14 (ddd, J = 14.2, 11.2, 3.6 Hz, 1H), 2.86 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 2.28 ? 2.15 (m, 1H), 2.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.01 ? 1.94 (m, 1H), 1.83 (dd, J = 11.5, 6.6 Hz, 1H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.53 ? 0.35 (m, 4H).
実施例28B: (2R)-N-((S 又は R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(スピロ[2.3]ヘキサン-5-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
実施例28Bは、実施例25Bを出発物質として使用し、実施例28Aに関する合成手順に準じて調製した。
実施例28B: (2R)-N-((S 又は R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(スピロ[2.3]ヘキサン-5-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
実施例28Bは、実施例25Bを出発物質として使用し、実施例28Aに関する合成手順に準じて調製した。
LRMS m/z (M+H): 計算値 397.9 , 実測値 398.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.25 ? 7.19 (m, 1H), 6.95 (q, J = 8.3, 7.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.07 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.45 (td, J = 11.5, 4.2 Hz, 1H), 3.31 ? 3.26 (m, 1H), 3.19 ? 3.12 (m, 1H), 2.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.24 ? 2.17 (m, 1H), 2.13 ? 2.07 (m, 1H), 2.02 ? 1.94 (m, 1H), 1.87 (dd, J = 11.5, 6.7 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.44 (t, J = 9.5 Hz, 4H).
実施例29A及び実施例29B
(2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、及び、(2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
段階1: (3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメチル)シクロブチル)メタノン
3-(ジフルオロメチル)シクロブタン-1-カルボン酸(1.00g、6.66mmol)をCH2Cl2(15mL)に溶解させた溶液に、0℃で、CH2Cl2中の(COCl)2(2M、3.66mL、7.33mmol)及び1滴のDMFを添加した。その混合物を4時間室温まで昇温させ、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をTHF(6mL)に溶解させて、溶液Aを調製した。別のフラスコの中で、2-クロロ-1,3-ジフルオロ-4-ヨードベンゼン(2.74g、9.99mmol)をTHF(20mL)に溶解させた溶液を-20℃まで冷却し、続いて、THF中のイソプロピルマグネシウムクロリド-塩化リチウム錯体(1.3M、7.69mL、9.99mmol)を添加した。得られた混合物を-20℃で2時間撹拌し、次いで、0℃まで昇温させ、続いて、シアン化銅(I)(1.193g、13.32mmol)を添加した。その混合物を0℃で30分間撹拌し、続いて、溶液Aを添加した。その反応物を2時間0℃で維持し、次いで、1時間室温まで昇温させ、飽和水性NH4Cl(40mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離)で精製して、トランス/シス混合物が得られた。その混合物をSFC(AD-H カラム、10%MeOH 共溶媒)で分離させて、標題化合物(トランス異性体、SFCから2番目に溶出した画分)が得られた。
実施例29A及び実施例29B
(2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、及び、(2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
3-(ジフルオロメチル)シクロブタン-1-カルボン酸(1.00g、6.66mmol)をCH2Cl2(15mL)に溶解させた溶液に、0℃で、CH2Cl2中の(COCl)2(2M、3.66mL、7.33mmol)及び1滴のDMFを添加した。その混合物を4時間室温まで昇温させ、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をTHF(6mL)に溶解させて、溶液Aを調製した。別のフラスコの中で、2-クロロ-1,3-ジフルオロ-4-ヨードベンゼン(2.74g、9.99mmol)をTHF(20mL)に溶解させた溶液を-20℃まで冷却し、続いて、THF中のイソプロピルマグネシウムクロリド-塩化リチウム錯体(1.3M、7.69mL、9.99mmol)を添加した。得られた混合物を-20℃で2時間撹拌し、次いで、0℃まで昇温させ、続いて、シアン化銅(I)(1.193g、13.32mmol)を添加した。その混合物を0℃で30分間撹拌し、続いて、溶液Aを添加した。その反応物を2時間0℃で維持し、次いで、1時間室温まで昇温させ、飽和水性NH4Cl(40mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離)で精製して、トランス/シス混合物が得られた。その混合物をSFC(AD-H カラム、10%MeOH 共溶媒)で分離させて、標題化合物(トランス異性体、SFCから2番目に溶出した画分)が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 280.6, 実測値 281.3.
段階2: (R)-N-((E)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメチル)シクロブチル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
マイクロ波管に、(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメチル)シクロブチル)メタノン(180mg、0.641mmol)、(R)-2-メチル-2 プロパンスルフィンアミド(117mg、0.962mmol)、テトラエトキシチタン(0.403mL、1.924mmol)及びトルエン(1.5mL)を装入した。その混合物を電子レンジで105℃で1時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、続いて、H2O(20mL)及び酢酸エチル(20mL)を添加した。その混合物を10分間撹拌し、次いで、Celite(登録商標)パッドで濾過した。その分離された有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
段階2: (R)-N-((E)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメチル)シクロブチル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
マイクロ波管に、(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメチル)シクロブチル)メタノン(180mg、0.641mmol)、(R)-2-メチル-2 プロパンスルフィンアミド(117mg、0.962mmol)、テトラエトキシチタン(0.403mL、1.924mmol)及びトルエン(1.5mL)を装入した。その混合物を電子レンジで105℃で1時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、続いて、H2O(20mL)及び酢酸エチル(20mL)を添加した。その混合物を10分間撹拌し、次いで、Celite(登録商標)パッドで濾過した。その分離された有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 383.8, 実測値 384.3.
段階3: (R)-N-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
(R)-N-((E)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメチル)シクロブチル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(246mg、0.641mmol)をTHF(4mL)と水(200μL)に溶解させた溶液に、-78℃で、NaBH4(72.7mg、1.923mmol)を添加した。その混合物を-78℃で3時間撹拌し、次いで、室温までゆっくりと昇温させ、酢酸エチルと飽和水性NaHCO3の間で分配させた。その分離された有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
段階3: (R)-N-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
(R)-N-((E)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメチル)シクロブチル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(246mg、0.641mmol)をTHF(4mL)と水(200μL)に溶解させた溶液に、-78℃で、NaBH4(72.7mg、1.923mmol)を添加した。その混合物を-78℃で3時間撹拌し、次いで、室温までゆっくりと昇温させ、酢酸エチルと飽和水性NaHCO3の間で分配させた。その分離された有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 385.8, 実測値 386.4.
段階4: (3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメチル)シクロブチル)メタンアミン塩酸塩
(R)-N-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロ-メチル)シクロブチル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(167mg、0.433mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶解させた溶液に、0℃で、1,4-ジオキサン中のHCl(4M、1mL、4.00mmol)を添加した。その混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル(2×8mL)で洗浄し、濾過して、標題化合物が得られた。
段階4: (3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメチル)シクロブチル)メタンアミン塩酸塩
(R)-N-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロ-メチル)シクロブチル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(167mg、0.433mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶解させた溶液に、0℃で、1,4-ジオキサン中のHCl(4M、1mL、4.00mmol)を添加した。その混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル(2×8mL)で洗浄し、濾過して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 281.7, 実測値 282.3.
段階5: 実施例29A及び実施例29B
(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメチル)シクロブチル)メタンアミン塩酸塩(130mg、0.462mmol)をDCM(5mL)に溶解させた溶液に、0℃で、Et3N(0.257mL、1.846mmol)及びトリホスゲン(137mg、0.462mmol)を添加した。その混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(52.7mg、0.462mmol)を添加した。その反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで、1時間かけて室温まで昇温させ、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-4%MeOH/DCMで溶離)で精製して、異性体の混合物が得られた。その混合物をSFC(AD-H カラム、20%EtOH 共溶媒)でさらに分離させて、実施例29A(最初に溶出した画分)及び実施例29B(2番目に溶出した画分)が得られた。
段階5: 実施例29A及び実施例29B
(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメチル)シクロブチル)メタンアミン塩酸塩(130mg、0.462mmol)をDCM(5mL)に溶解させた溶液に、0℃で、Et3N(0.257mL、1.846mmol)及びトリホスゲン(137mg、0.462mmol)を添加した。その混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(52.7mg、0.462mmol)を添加した。その反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで、1時間かけて室温まで昇温させ、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-4%MeOH/DCMで溶離)で精製して、異性体の混合物が得られた。その混合物をSFC(AD-H カラム、20%EtOH 共溶媒)でさらに分離させて、実施例29A(最初に溶出した画分)及び実施例29B(2番目に溶出した画分)が得られた。
実施例29A: LRMS m/z (M+H): 計算値 421.8, 実測値 422.5. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, DMSO-d6): 7.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.86 (td, J = 57.1, 3.7 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.20 ? 4.15 (m, 1H), 3.51 (td, J = 11.3, 4.0 Hz, 1H), 3.36 ? 3.29 (m, 1H), 3.16 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 40.6 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.19 ? 2.09 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.90 ? 1.78 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例29B: LRMS m/z (M+H): 計算値 421.8, 実測値 422.5. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, DMSO-d6): 7.21 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.86 (td, J = 57.1, 3.7 Hz, 1H), 5.05 ? 4.99 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.22 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.54 ? 3.41 (m, 1H), 3.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.87 ? 2.63 (m, 2H), 2.28 (dt, J = 12.2, 6.0 Hz, 1H), 2.12 (dd, J = 17.8, 10.9 Hz, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.90 ? 1.81 (m, 1H), 1.73 (s, 1H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例30A及び実施例30B
(2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、及び、(2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
段階1: N-メトキシ-N-メチル-3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキサミド
DCM(12mL)の中の3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(300mg、1.666mmol)の混合物に、N2下、CDI(540mg、3.33mmol)を25℃で添加した。その混合物を、N2下、25℃で1時間撹拌し、次いで、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(244mg、2.498mmol)及びトリエチルアミン(0.696mL、5.00mmol)を添加した。その反応混合物を、N2下、25℃で12時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);12 g SepaFlash(登録商標) Silica Flash Column; 溶離液 10-50%酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、標題化合物が得られた。
実施例29B: LRMS m/z (M+H): 計算値 421.8, 実測値 422.5. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, DMSO-d6): 7.21 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.86 (td, J = 57.1, 3.7 Hz, 1H), 5.05 ? 4.99 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.22 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.54 ? 3.41 (m, 1H), 3.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.87 ? 2.63 (m, 2H), 2.28 (dt, J = 12.2, 6.0 Hz, 1H), 2.12 (dd, J = 17.8, 10.9 Hz, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.90 ? 1.81 (m, 1H), 1.73 (s, 1H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例30A及び実施例30B
(2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、及び、(2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
DCM(12mL)の中の3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(300mg、1.666mmol)の混合物に、N2下、CDI(540mg、3.33mmol)を25℃で添加した。その混合物を、N2下、25℃で1時間撹拌し、次いで、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(244mg、2.498mmol)及びトリエチルアミン(0.696mL、5.00mmol)を添加した。その反応混合物を、N2下、25℃で12時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);12 g SepaFlash(登録商標) Silica Flash Column; 溶離液 10-50%酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3.67 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.48-2.07 (m, 6H).
段階2: (3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メタノン
THF(2mL)の中の1-ブロモ-3-クロロ-2,4-ジフルオロベンゼン(856mg、3.76mmol)の混合物に、N2下、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.90mL、3.76mmol、1.3M トルエン溶液)を0℃で2時間かけて添加した。次いで、N-メトキシ-N-メチル-3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキサミド(280mg、1.255mmol)を0℃で添加し、その反応物を、N2下、20℃で16時間撹拌した。次いで、その反応混合物を水(20mL)とEtOAc(20mL)に溶解させた。その有機層を分離し、その水層をEtOAc(3×20mL)で逆抽出した。その有機層を合してブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をPrep-TLC(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=9/1)で精製して、標題化合物が得られた。
段階2: (3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メタノン
THF(2mL)の中の1-ブロモ-3-クロロ-2,4-ジフルオロベンゼン(856mg、3.76mmol)の混合物に、N2下、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.90mL、3.76mmol、1.3M トルエン溶液)を0℃で2時間かけて添加した。次いで、N-メトキシ-N-メチル-3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキサミド(280mg、1.255mmol)を0℃で添加し、その反応物を、N2下、20℃で16時間撹拌した。次いで、その反応混合物を水(20mL)とEtOAc(20mL)に溶解させた。その有機層を分離し、その水層をEtOAc(3×20mL)で逆抽出した。その有機層を合してブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をPrep-TLC(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=9/1)で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.67 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 2.41 (s, 6H).
段階3: (3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メタンアミン
EtOH(2mL)の中の(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メタノン(120mg、0.386mmol)と酢酸アンモニウム(447mg、5.79mmol)の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(36.4mg、0.579mmol)を25℃で添加した。その反応物を、マイクロ波下、130℃で10分間撹拌した。次いで、その反応混合物を濃縮して大部分のEtOHを除去し、pH>10になるまで2N NaOHで処理し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。その有機層を合して無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
段階3: (3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メタンアミン
EtOH(2mL)の中の(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メタノン(120mg、0.386mmol)と酢酸アンモニウム(447mg、5.79mmol)の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(36.4mg、0.579mmol)を25℃で添加した。その反応物を、マイクロ波下、130℃で10分間撹拌した。次いで、その反応混合物を濃縮して大部分のEtOHを除去し、pH>10になるまで2N NaOHで処理し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。その有機層を合して無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M-16): 計算値 311.1, 実測値 294.9.
段階4: 実施例30A及び実施例30B
DCM(2mL)の中のCDI(62.4mg、0.385mmol)と(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メタンアミン(100mg 粗製)の混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで、(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(47.6mg、0.417mmol)を添加した。得られた混合物を20℃で16時間撹拌した。次いで、その混合物を逆相HPLC(75:25 → 45:55;水(0.1%TFA):MeCN(0.1%TFA))で精製して、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をSFC(AD-H カラム、5%-40%EtOH+0.05%DEA 共溶媒)でさらに分離させて、実施例30A(最初に溶出した画分)及び実施例30B(2番目に溶出した画分)が得られた。
段階4: 実施例30A及び実施例30B
DCM(2mL)の中のCDI(62.4mg、0.385mmol)と(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メタンアミン(100mg 粗製)の混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで、(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(47.6mg、0.417mmol)を添加した。得られた混合物を20℃で16時間撹拌した。次いで、その混合物を逆相HPLC(75:25 → 45:55;水(0.1%TFA):MeCN(0.1%TFA))で精製して、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をSFC(AD-H カラム、5%-40%EtOH+0.05%DEA 共溶媒)でさらに分離させて、実施例30A(最初に溶出した画分)及び実施例30B(2番目に溶出した画分)が得られた。
実施例30A: LRMS m/z (M+H): 計算値 451.1, 実測値 452.0. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD-d4): 7.27-7.42 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 6.66-6.68 (m, 1H), 5.34-5.36 (m, 1H), 4.65 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.94-4.14 (m, 1H), 3.20-3.42 (m, 3H), 1.89 (s, 6H), 1.41 (d, J=7.0 Hz, 3H).
実施例30B: LRMS m/z (M+H): 計算値 451.1, 実測値 452.0. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD-d4): 7.24-7.41 (m, 1H), 7.14 (t, J=8.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.42-4.69 (m, 1H), 3.90-4.13 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.24-3.30 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.41 (d, J=7.0 Hz, 3H).
表4: 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例30A及び実施例30Bに関する合成手順に準じて調製した。
実施例36A、実施例36B、実施例36C及び実施例36D
(2R)-N-((R)-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、(2R)-N-((S)-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、(2R)-N-((R)-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)(シス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、及び、(2R)-N-((S)-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)(シス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
段階1: N-メトキシ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド
DMF(40mL)の中の4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸 1(4g、20.39mmol)とHATU(11.63g、30.6mmol)の混合物にN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.98g、30.6mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を20℃で2時間撹拌した。次いで、水(300mL)を添加し、その混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し。その有機層を合してブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で蒸発させ、得られた粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);12 g SepaFlash(登録商標) Silica Flash Column; 溶離液 13%石油エーテル/酢酸エチル)で精製して、標題化合物が得られた。
実施例30B: LRMS m/z (M+H): 計算値 451.1, 実測値 452.0. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD-d4): 7.24-7.41 (m, 1H), 7.14 (t, J=8.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.42-4.69 (m, 1H), 3.90-4.13 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.24-3.30 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.41 (d, J=7.0 Hz, 3H).
表4: 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例30A及び実施例30Bに関する合成手順に準じて調製した。
(2R)-N-((R)-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、(2R)-N-((S)-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、(2R)-N-((R)-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)(シス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、及び、(2R)-N-((S)-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)(シス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
DMF(40mL)の中の4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸 1(4g、20.39mmol)とHATU(11.63g、30.6mmol)の混合物にN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.98g、30.6mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を20℃で2時間撹拌した。次いで、水(300mL)を添加し、その混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し。その有機層を合してブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で蒸発させ、得られた粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);12 g SepaFlash(登録商標) Silica Flash Column; 溶離液 13%石油エーテル/酢酸エチル)で精製して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 339.1, 実測値 240.1.
段階2: (4-フルオロ-3-メチルフェニル)(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタノン
THF(3mL)の中のN-メトキシ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(500mg、2.090mmol)の混合物に(4-フルオロ-3-メチルフェニル)マグネシウムブロミド(13.79mL、6.90mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を20℃で18時間撹拌した。次いで、水(15mL)を添加し、その混合物を酢酸エチル(2×8mL)で抽出した。その有機層を合してブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させた。得られた粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);12 g SepaFlash(登録商標) Silica Flash Column; 溶離液 4%石油エーテル/酢酸エチル)で精製して、標題化合物が得られた。
段階2: (4-フルオロ-3-メチルフェニル)(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタノン
THF(3mL)の中のN-メトキシ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(500mg、2.090mmol)の混合物に(4-フルオロ-3-メチルフェニル)マグネシウムブロミド(13.79mL、6.90mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を20℃で18時間撹拌した。次いで、水(15mL)を添加し、その混合物を酢酸エチル(2×8mL)で抽出した。その有機層を合してブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させた。得られた粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);12 g SepaFlash(登録商標) Silica Flash Column; 溶離液 4%石油エーテル/酢酸エチル)で精製して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 288.1, 実測値 289.1.
段階3: (4-フルオロ-3-メチルフェニル)(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタンアミン
NH4OAc(802mg、10.41mmol)及びNaBH3CN(65.4mg、1.041mmol)を、マイクロ波容器内で、(4-フルオロ-3-メチルフェニル)(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタノン(200mg、0.694mmol)をEtOH(4mL)に溶解させた溶液に添加した。その反応混合物を、マイクロ波反応器内で、130℃で15分間、撹拌及び加熱した。次いで、その反応混合物を濃縮して大部分のEtOHを除去し、pH>10になるまで2N NaOHで処理し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
段階3: (4-フルオロ-3-メチルフェニル)(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタンアミン
NH4OAc(802mg、10.41mmol)及びNaBH3CN(65.4mg、1.041mmol)を、マイクロ波容器内で、(4-フルオロ-3-メチルフェニル)(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタノン(200mg、0.694mmol)をEtOH(4mL)に溶解させた溶液に添加した。その反応混合物を、マイクロ波反応器内で、130℃で15分間、撹拌及び加熱した。次いで、その反応混合物を濃縮して大部分のEtOHを除去し、pH>10になるまで2N NaOHで処理し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 289.1, 実測値 290.1.
段階4: 実施例36A、実施例36B、実施例36C及び実施例36D
DMF(1mL)の中の(4-フルオロ-3-メチルフェニル)(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタンアミン(150mg 粗製)とCDI(168mg、1.037mmol)とDIEA(0.272mL、1.555mmol)の混合物を20℃で1時間撹拌し、続いて、DMF(0.5mL)の中の(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(71.0mg、0.622mmol)を添加した。得られた混合物を20℃で 1時間撹拌し、次いで、逆相HPLC(53:47 → 33:67;水(0.1%TFA):MeCN(0.1%TFA))で精製し、続いて、凍結乾燥させて、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をSFC(OD-H カラム、40%EtOH 共溶媒)でさらに分離させて、実施例36A(最初に溶出した画分)、実施例36B(2番目に溶出した画分)、実施例36C(3番目の画分)及び実施例36D(4番目に溶出した画分)が得られた。
段階4: 実施例36A、実施例36B、実施例36C及び実施例36D
DMF(1mL)の中の(4-フルオロ-3-メチルフェニル)(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタンアミン(150mg 粗製)とCDI(168mg、1.037mmol)とDIEA(0.272mL、1.555mmol)の混合物を20℃で1時間撹拌し、続いて、DMF(0.5mL)の中の(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(71.0mg、0.622mmol)を添加した。得られた混合物を20℃で 1時間撹拌し、次いで、逆相HPLC(53:47 → 33:67;水(0.1%TFA):MeCN(0.1%TFA))で精製し、続いて、凍結乾燥させて、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をSFC(OD-H カラム、40%EtOH 共溶媒)でさらに分離させて、実施例36A(最初に溶出した画分)、実施例36B(2番目に溶出した画分)、実施例36C(3番目の画分)及び実施例36D(4番目に溶出した画分)が得られた。
実施例36A: LRMS m/z (M+H): 計算値 429.2, 実測値 430.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.89 (br s, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 6.99-7.06 (m, 1H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.46 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.31 (t, J=9.6 Hz, 1H), 3.88-3.95 (m, 1H), 2.93-3.15 (m, 3H), 2.19 (m, 4H), 2.00-2.05 (m, 1H), 1.89-1.93 (m, 1H), 1.70-1.76 (m, 1H), 1.59-1.63 (m, 1H), 0.82-1.26 (m, 8H).
実施例36B: LRMS m/z (M+H): 計算値 429.2, 実測値 430.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.19-7.24 (m, 1H), 7.18 (t, J=6.5 Hz, 1H), 6.99 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.83-4.89 (m, 2H), 4.56 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.01-4.61 (m, 1H), 3.17-3.32 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.19-2.23 (m, 1H), 2.10 (td, J=4.5, 11.5 Hz, 1H), 1.88-1.97 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 1H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.42 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.30-1.40 (m, 1H), 1.26 (dd, J=4.5, 13.5 Hz, 1H).
実施例36C: LRMS m/z (M+H): 計算値 429.2, 実測値 430.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.19-7.24 (m, 1H), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.00 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.84-4.89 (m, 2H), 4.54 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.99-4.08 (m, 1H), 3.28-3.31 (m, 1H), 3.16-3.27 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.19-2.22 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 1.71-1.81 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, 1H), 1.55-1.63 (m, 2H), 1.35 (d, J=7.0 Hz, 4H).
実施例36D: LRMS m/z (M+H): 計算値 429.2, 実測値 430.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.05 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.99-7.02 (m, 1H), 6.86 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.43 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.88-3.96 (m, 1H), 3.16-3.21 (m, 1H), 3.05-3.16 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.04-2.08 (m, 1H), 1.93-2.03 (m, 1H), 1.86-1.93 (m, 1H), 1.72-1.78 (m, 1H), 1.56-1.66 (m, 1H), 1.25 (d, J=7.0 Hz, 5H), 0.93-1.14 (m, 2H), 0.79-0.84 (m, 1H)
表5: 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例36A、実施例36B、実施例36C及び実施例36Dに関する合成手順に準じて調製した。
実施例44A、実施例44B、実施例44C及び実施例44D
(2R)-N-((R 又は S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(44A)、(2R)-N-((S 又は R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(44B)、(2R)-N-((R 又は S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(44C)、及び、(2R)-N-((S 又は R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(44D)
段階1: ベンジル 3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブタン-1-カルボキシレート
NaH(0.389g、9.72mmol)をTHF(10mL)に懸濁させた懸濁液にベンジル 3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボキシレート(1.67g、8.10mmol)を0℃で10分間で添加した。次いで、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(1.231mL、8.91mmol)を添加し、その混合物を20℃で16時間撹拌した。その反応物を飽和水性NH4Clでクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。その有機層を合してブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をPrep-TLC(シリカゲル、酢酸エチル/石油エーテル=1/10、v/v)で精製して、標題化合物が得られた。
実施例36B: LRMS m/z (M+H): 計算値 429.2, 実測値 430.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.19-7.24 (m, 1H), 7.18 (t, J=6.5 Hz, 1H), 6.99 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.83-4.89 (m, 2H), 4.56 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.01-4.61 (m, 1H), 3.17-3.32 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.19-2.23 (m, 1H), 2.10 (td, J=4.5, 11.5 Hz, 1H), 1.88-1.97 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 1H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.42 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.30-1.40 (m, 1H), 1.26 (dd, J=4.5, 13.5 Hz, 1H).
実施例36C: LRMS m/z (M+H): 計算値 429.2, 実測値 430.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.19-7.24 (m, 1H), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.00 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.84-4.89 (m, 2H), 4.54 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.99-4.08 (m, 1H), 3.28-3.31 (m, 1H), 3.16-3.27 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.19-2.22 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 1.71-1.81 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, 1H), 1.55-1.63 (m, 2H), 1.35 (d, J=7.0 Hz, 4H).
実施例36D: LRMS m/z (M+H): 計算値 429.2, 実測値 430.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.05 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.99-7.02 (m, 1H), 6.86 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.43 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.88-3.96 (m, 1H), 3.16-3.21 (m, 1H), 3.05-3.16 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.04-2.08 (m, 1H), 1.93-2.03 (m, 1H), 1.86-1.93 (m, 1H), 1.72-1.78 (m, 1H), 1.56-1.66 (m, 1H), 1.25 (d, J=7.0 Hz, 5H), 0.93-1.14 (m, 2H), 0.79-0.84 (m, 1H)
表5: 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例36A、実施例36B、実施例36C及び実施例36Dに関する合成手順に準じて調製した。
(2R)-N-((R 又は S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(44A)、(2R)-N-((S 又は R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(44B)、(2R)-N-((R 又は S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(44C)、及び、(2R)-N-((S 又は R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(44D)
NaH(0.389g、9.72mmol)をTHF(10mL)に懸濁させた懸濁液にベンジル 3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボキシレート(1.67g、8.10mmol)を0℃で10分間で添加した。次いで、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(1.231mL、8.91mmol)を添加し、その混合物を20℃で16時間撹拌した。その反応物を飽和水性NH4Clでクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。その有機層を合してブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をPrep-TLC(シリカゲル、酢酸エチル/石油エーテル=1/10、v/v)で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.38 (m, 5H), 5.14-5.16 (m, 2H), 4.34 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.70-3.78 (m, 2H), 3.06-3.14 (m, 1H), 2.51-2.63 (m, 2H), 2.29-2.38 (m, 2H).
段階2: 3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸
ベンジル 3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブタン-1-カルボキシレート(550mg、1.908mmol)をMeOH(10mL)に溶解させた溶液に、N2雰囲気下、Pd/C(203mg)を添加した。その反応混合物を脱ガスし、H2を戻し充填し(3回)、その反応物を、H2(15psi)下、20℃で12時間撹拌した。次いで、その触媒を濾去し、その濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
段階2: 3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸
ベンジル 3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブタン-1-カルボキシレート(550mg、1.908mmol)をMeOH(10mL)に溶解させた溶液に、N2雰囲気下、Pd/C(203mg)を添加した。その反応混合物を脱ガスし、H2を戻し充填し(3回)、その反応物を、H2(15psi)下、20℃で12時間撹拌した。次いで、その触媒を濾去し、その濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.05 (br s, 1H), 4.35 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.66-3.85 (m, 2H), 3.01-3.17 (m, 1H), 2.56-2.64 (m, 2H), 2.31-2.45 (m, 2H).
段階3: N-メトキシ-N-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブタン-1-カルボキサミド
3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸(370mg、1.867mmol)をDCM(5mL)に溶解させた溶液にCDI(303mg、1.867mmol)を20℃で添加した。その混合物を1時間撹拌し、次いで、TEA(0.521mL、3.73mmol)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(182mg、1.867mmol)を添加した。その反応混合物を20℃で さらに12時間撹拌し、続いて、水(10mL)を添加した。その反応混合物をDCM(3×5mL)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物が得られた。
段階3: N-メトキシ-N-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブタン-1-カルボキサミド
3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブタン-1-カルボン酸(370mg、1.867mmol)をDCM(5mL)に溶解させた溶液にCDI(303mg、1.867mmol)を20℃で添加した。その混合物を1時間撹拌し、次いで、TEA(0.521mL、3.73mmol)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(182mg、1.867mmol)を添加した。その反応混合物を20℃で さらに12時間撹拌し、続いて、水(10mL)を添加した。その反応混合物をDCM(3×5mL)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M-16) : 計算値 241.1, 実測値 242.1.
段階4: (3-クロロ-4-フルオロフェニル)(3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)メタノン
4-ブロモ-2-クロロ-1-フルオロベンゼンをTHF(2mL)に溶解させた溶液にTHF中のイソプロピルマグネシウムクロリド(2M、1.741mL、3.48mmol)を0℃で添加した。その反応混合物を20℃で1時間撹拌し、続いて、THF(1mL)の中のN-メトキシ-N-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-シクロブタン-1-カルボキサミド(420mg 粗製)の混合物を添加した。その反応物を20℃で2時間撹拌し、次いで、飽和水性NH4Cl(5mL)でクエンチし、EtOAc(3×5mL)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);12 g SepaFlash(登録商標) Silica Flash Column; 溶離液 4%酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、標題化合物が得られた。
段階4: (3-クロロ-4-フルオロフェニル)(3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)メタノン
4-ブロモ-2-クロロ-1-フルオロベンゼンをTHF(2mL)に溶解させた溶液にTHF中のイソプロピルマグネシウムクロリド(2M、1.741mL、3.48mmol)を0℃で添加した。その反応混合物を20℃で1時間撹拌し、続いて、THF(1mL)の中のN-メトキシ-N-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-シクロブタン-1-カルボキサミド(420mg 粗製)の混合物を添加した。その反応物を20℃で2時間撹拌し、次いで、飽和水性NH4Cl(5mL)でクエンチし、EtOAc(3×5mL)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);12 g SepaFlash(登録商標) Silica Flash Column; 溶離液 4%酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02-8.08 (m, 1H), 7.88-7.96 (m, 1H), 7.37 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.09-4.24 (m, 1H), 3.96-4.09 (m, 1H), 3.86 (q, J=9.2 Hz, 2H), 2.56-2.64 (m, 2H), 2.37-2.48 (m, 2H).
段階5: (3-クロロ-4-フルオロフェニル)(3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)メタンアミン
EtOH(3mL)の中の(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)メタノン(250mg、0.805mmol)とNH4OAc(930mg、12.07mmol)の混合物にNaBH3CN(76mg、1.207mmol)を20℃で添加した。その混合物を、マイクロ波(Biotage Initiator)下、130℃で10分間撹拌した。次いで、その反応混合物を濃縮して大部分のEtOHを除去し、pH>12になるまで2N NaOHで処理し、EtOAc(3×5mL)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
段階5: (3-クロロ-4-フルオロフェニル)(3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)メタンアミン
EtOH(3mL)の中の(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)メタノン(250mg、0.805mmol)とNH4OAc(930mg、12.07mmol)の混合物にNaBH3CN(76mg、1.207mmol)を20℃で添加した。その混合物を、マイクロ波(Biotage Initiator)下、130℃で10分間撹拌した。次いで、その反応混合物を濃縮して大部分のEtOHを除去し、pH>12になるまで2N NaOHで処理し、EtOAc(3×5mL)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 311.1, 実測値 312.0.
段階6: (2R)-N-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(異性体A)、及び、(2R)-N-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(異性体B)
DMF(3mL)の中のCDI(260mg、1.604mmol)と(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)メタンアミン(250mg 粗製)の混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで、(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(101mg、0.882mmol)を添加した。得られた混合物を20℃で2時間撹拌した。次いで、その固体を濾去し、その濾液を逆相HPLC(58:42 → 28:72;水(0.1%TFA):MeCN(0.1%TFA))で精製して、2種類の異性体が得られた。
段階6: (2R)-N-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(異性体A)、及び、(2R)-N-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(異性体B)
DMF(3mL)の中のCDI(260mg、1.604mmol)と(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)メタンアミン(250mg 粗製)の混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで、(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(101mg、0.882mmol)を添加した。得られた混合物を20℃で2時間撹拌した。次いで、その固体を濾去し、その濾液を逆相HPLC(58:42 → 28:72;水(0.1%TFA):MeCN(0.1%TFA))で精製して、2種類の異性体が得られた。
最初に溶出した異性体:(2R)-N-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(異性体A)。
LRMS m/z (M+H): 計算値 451.1, 実測値 452.2.
2番目に溶出した異性体:(2R)-N-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(異性体B)。
2番目に溶出した異性体:(2R)-N-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(異性体B)。
LRMS m/z (M+H): 計算値 451.1, 実測値 452.2.
段階7: 実施例44A、実施例44B、実施例44C及び実施例44D
異性体A(150mg、0.332mmol)をSFC(AS-H カラム、30%(EtOH+0.1%NH3H2O) 共溶媒)で分割して、実施例44A(最初に溶出した画分)及び実施例44B(2番目に溶出した画分)が得られた。
段階7: 実施例44A、実施例44B、実施例44C及び実施例44D
異性体A(150mg、0.332mmol)をSFC(AS-H カラム、30%(EtOH+0.1%NH3H2O) 共溶媒)で分割して、実施例44A(最初に溶出した画分)及び実施例44B(2番目に溶出した画分)が得られた。
実施例44A: LRMS m/z (M+H): 計算値 451.1, 実測値 452.2. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD-d4): 7.40-7.46 (m, 1H), 7.23-7.31 (m, 1H), 7.17 (t, J=8.5 Hz, 1H), 4.62-4.68 (m, 1H), 4.48-4.53 (m, 1H), 3.95-4.04 (m, 2H), 3.82 (q, J=9.0 Hz, 2H), 3.32-3.38 (m, 1H), 3.17-3.29 (m, 2H), 2.48-2.55 (m, 1H), 2.19-2.29 (m, 1H), 2.11-2.18 (m, 1H), 1.76-1.82 (m, 1H), 1.63-1.70 (m, 1H), 1.36-1.42 (m, 3H).
実施例44B: LRMS m/z (M+H): 計算値 451.1, 実測値 452.2. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD-d4): 7.40-7.46 (m, 1H), 7.23-7.31 (m, 1H), 7.17 (t, J=8.5 Hz, 1H), 4.62-4.68 (m, 1H), 4.56 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.01-4.07 (m, 1H), 3.96-4.01 (m, 1H), 3.82 (q, J=9.0 Hz, 2H), 3.32-3.36 (m, 1H), 3.17-3.27 (m, 2H), 2.48-2.55 (m, 1H), 2.20-2.27 (m, 1H), 2.09-2.19 (m, 1H), 1.76-1.83 (m, 1H), 1.65-1.72 (m, 1H), 1.37-1.43 (m, 3H).
異性体B(100mg、0.221mmol)をSFC(OJ-H カラム、20%(EtOH+0.1%NH3H2O) 共溶媒)で分割して、実施例44C(最初に溶出した画分)及び実施例44D(2番目に溶出した画分)が得られた。
実施例44B: LRMS m/z (M+H): 計算値 451.1, 実測値 452.2. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD-d4): 7.40-7.46 (m, 1H), 7.23-7.31 (m, 1H), 7.17 (t, J=8.5 Hz, 1H), 4.62-4.68 (m, 1H), 4.56 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.01-4.07 (m, 1H), 3.96-4.01 (m, 1H), 3.82 (q, J=9.0 Hz, 2H), 3.32-3.36 (m, 1H), 3.17-3.27 (m, 2H), 2.48-2.55 (m, 1H), 2.20-2.27 (m, 1H), 2.09-2.19 (m, 1H), 1.76-1.83 (m, 1H), 1.65-1.72 (m, 1H), 1.37-1.43 (m, 3H).
異性体B(100mg、0.221mmol)をSFC(OJ-H カラム、20%(EtOH+0.1%NH3H2O) 共溶媒)で分割して、実施例44C(最初に溶出した画分)及び実施例44D(2番目に溶出した画分)が得られた。
実施例44C: LRMS m/z (M+H): 計算値 451.1, 実測値 452.2. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD-d4): δ 7.42-7.48 (m, 1H), 7.24-7.62 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 4.64-4.70 (m, 1H), 4.54 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.27 (q, J=6.0 Hz, 1H), 4.00-4.07 (m, 1H), 3.82 (q, J=9.0 Hz, 2H), 3.32-3.35 (m, 1H), 3.17-3.26 (m, 2H), 2.66-2.75 (m, 1H), 2.21 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.91-2.01 (m, 2H), 1.36-1.42 (m, 3H).
実施例44D: LRMS m/z (M+H): 計算値 451.1, 実測値 452.2. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD-d4): δ 7.41-7.47 (m, 1H), 7.23-7.31 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 1H), 4.66-4.72 (m, 1H), 4.48-4.53 (m, 1H), 4.26 (q, J=6.0 Hz, 1H), 3.98-4.04 (m, 1H), 3.81 (q, J=9.0 Hz, 2H), 3.32-3.36 (m, 1H), 3.15-3.27 (m, 2H), 2.67-2.75 (m, 1H), 2.21 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.90-2.01 (m, 2H), 1.34-1.40 (m, 3H).
実施例45A及び実施例45B
N-((R)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド及びN-((S)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
段階1: 3-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-6-ビニルピリジン
THF(30mL)と水(3mL)の中の3,6-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(2g、9.26mmol)とカリウム トリフルオロ(ビニル)ボレート(1.861g、13.89mmol)とK2CO3(2.56g、18.52mmol)の混合物に、N2下、Pd(dppf)Cl2(0.339g、0.463mmol)を20℃で添加した。その混合物を80℃で12時間撹拌した。次いで、水(3mL)を添加し、その混合物をDCM(3×15mL)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
実施例44D: LRMS m/z (M+H): 計算値 451.1, 実測値 452.2. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD-d4): δ 7.41-7.47 (m, 1H), 7.23-7.31 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 1H), 4.66-4.72 (m, 1H), 4.48-4.53 (m, 1H), 4.26 (q, J=6.0 Hz, 1H), 3.98-4.04 (m, 1H), 3.81 (q, J=9.0 Hz, 2H), 3.32-3.36 (m, 1H), 3.15-3.27 (m, 2H), 2.67-2.75 (m, 1H), 2.21 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.90-2.01 (m, 2H), 1.34-1.40 (m, 3H).
実施例45A及び実施例45B
N-((R)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド及びN-((S)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
THF(30mL)と水(3mL)の中の3,6-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(2g、9.26mmol)とカリウム トリフルオロ(ビニル)ボレート(1.861g、13.89mmol)とK2CO3(2.56g、18.52mmol)の混合物に、N2下、Pd(dppf)Cl2(0.339g、0.463mmol)を20℃で添加した。その混合物を80℃で12時間撹拌した。次いで、水(3mL)を添加し、その混合物をDCM(3×15mL)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 207.5, 実測値 208.0.
段階2: 5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピコリンアルデヒド
THF(10mL)と水(5mL)の中の3-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-6-ビニルピリジン(1.922g、9.26mmol)とNMO(2.169g、18.52mmol)とOsO4(4.63mL、0.463mmol)の混合物を20℃で12時間撹拌した。次いで、NaIO4(5.94g、27.8mmol)を添加し、その混合物を20℃でさらに2時間撹拌した。次いで、水(60mL)を添加し、その混合物をDCM(3×40mL)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
段階2: 5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピコリンアルデヒド
THF(10mL)と水(5mL)の中の3-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-6-ビニルピリジン(1.922g、9.26mmol)とNMO(2.169g、18.52mmol)とOsO4(4.63mL、0.463mmol)の混合物を20℃で12時間撹拌した。次いで、NaIO4(5.94g、27.8mmol)を添加し、その混合物を20℃でさらに2時間撹拌した。次いで、水(60mL)を添加し、その混合物をDCM(3×40mL)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 209.6, 実測値 210.0.
段階3: (5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタノン
5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピコリンアルデヒド(600mg 粗製)、4-メチル-N’-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシリデン)ベンゼンスルホノヒドラジド(1915mg、5.73mmol)をジオキサン(20mL)に溶解させた溶液にCs2CO3(1866mg、5.73mmol)を15℃で添加した。次いで、その反応物を12時間100℃まで加熱し、濾過し、その濾液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);20 g SepaFlash(登録商標) Silica Flash Column; 溶離液 10%酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、標題化合物が得られた。
段階3: (5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタノン
5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピコリンアルデヒド(600mg 粗製)、4-メチル-N’-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシリデン)ベンゼンスルホノヒドラジド(1915mg、5.73mmol)をジオキサン(20mL)に溶解させた溶液にCs2CO3(1866mg、5.73mmol)を15℃で添加した。次いで、その反応物を12時間100℃まで加熱し、濾過し、その濾液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);20 g SepaFlash(登録商標) Silica Flash Column; 溶離液 10%酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12-8.18 (m, 1H), 7.98-8.04 (m, 1H), 4.02 (t, J=3.6 Hz, 1H), 2.06-2.20 (m, 5H), 1.72-1.77 (m, 4H).
段階4: (5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタンアミン
EtOH(2mL)の中の(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタノン(130mg、0.361mmol)とNH4OAc(417.89mg、5.42mmol)の混合物にNaBH3CN(34.07mg、0.542mmol)を20℃で添加した。その反応混合物を、マイクロ波(Biotage Initiator)下、130℃で10分間撹拌し、次いで、濃縮して大部分のEtOHを除去し、pH>12になるまで2N NaOHで処理し、EtOAc(3×5mL)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
段階4: (5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタンアミン
EtOH(2mL)の中の(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタノン(130mg、0.361mmol)とNH4OAc(417.89mg、5.42mmol)の混合物にNaBH3CN(34.07mg、0.542mmol)を20℃で添加した。その反応混合物を、マイクロ波(Biotage Initiator)下、130℃で10分間撹拌し、次いで、濃縮して大部分のEtOHを除去し、pH>12になるまで2N NaOHで処理し、EtOAc(3×5mL)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 360.1, 実測値 361.1.
段階5: N-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
DMF(1.5mL)の中のCDI(90mg、0.554mmol)と(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタンアミン(100mg 粗製)の混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで、ピペラジン-2-オン(30.5mg、0.305mmol)を添加した。その反応混合物を20℃で1時間撹拌し、次いで、その固体を濾去し、その濾液をprep-HPLC(53:47 → 23:67;水(0.1%TFA):MeCN(0.1%TFA))で精製して、2種類の異性体が得られた。
段階5: N-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
DMF(1.5mL)の中のCDI(90mg、0.554mmol)と(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタンアミン(100mg 粗製)の混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで、ピペラジン-2-オン(30.5mg、0.305mmol)を添加した。その反応混合物を20℃で1時間撹拌し、次いで、その固体を濾去し、その濾液をprep-HPLC(53:47 → 23:67;水(0.1%TFA):MeCN(0.1%TFA))で精製して、2種類の異性体が得られた。
最初に溶出した異性体:N-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(トランス-異性体)。
LRMS m/z (M+H): 計算値 486.1, 実測値 487.2.
2番目に溶出した異性体:N-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(シス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボキサミド(シス-異性体)。
2番目に溶出した異性体:N-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(シス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボキサミド(シス-異性体)。
LRMS m/z (M+H): 計算値 486.1, 実測値 487.1.
段階6: 実施例45A及び実施例45B
N-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(80mg、0.164mmol)をChiral-SFC(カラム DAICEL CHIRALPAK IC、30%(EtOH+0.1%NH3H2O) 共溶媒)で分割して、実施例45A(最初に溶出した画分)及び実施例45B(2番目に溶出した画分)が得られた。
段階6: 実施例45A及び実施例45B
N-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(80mg、0.164mmol)をChiral-SFC(カラム DAICEL CHIRALPAK IC、30%(EtOH+0.1%NH3H2O) 共溶媒)で分割して、実施例45A(最初に溶出した画分)及び実施例45B(2番目に溶出した画分)が得られた。
実施例45A: LRMS m/z (M+H): 計算値 486.1, 実測値 487.2. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD-d4): 7.99-8.05 (m, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 4.66-4.72 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.57-3.66 (m, 2H), 3.33 (br s, 2H), 2.05-2.13 (m, 2H), 1.87-2.02 (m, 3H), 1.28-1.40 (m, 2H), 1.06-1.27 (m, 3H).
実施例45B: LRMS m/z (M+H): 計算値 486.1, 実測値 487.2. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD-d4): 7.99-8.05 (m, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 4.66-4.72 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.57-3.66 (m, 2H), 3.33 (br s, 2H), 2.04-2.14 (m, 2H), 1.87-2.02 (m, 3H), 1.27-1.41 (m, 2H), 1.06-1.26 (m, 3H).
表6: 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例45A及び実施例45Bに関する合成手順に準じて調製した。
実施例47A、実施例47B、実施例47C及び実施例47D
(2R)-N-((R 又は S)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(シス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(47A)、(2R)-N-((R 又は S)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(47B)、(2R)-N-((S 又は R)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(47C)、及び、(2R)-N-((S 又は R)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(シス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(47D)
段階1: 6-ブロモ-3-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン
5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(2g、10.18mmol)と臭化銅(II)(3.41g、15.26mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解させた溶液に亜硝酸tert-ブチル(2.099g、20.35mmol)を0℃で添加した。その反応混合物を30℃で16時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、水(20mL)で稀釈し、DCM(3×10mL)で抽出した。その有機層を合してブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をMPLC(ISCO(登録商標);12 g SepaFlash(登録商標) Silica Flash Column; 溶離液 0~8%石油エーテル/EtOAc)で精製して、標題化合物が得られた。
実施例45B: LRMS m/z (M+H): 計算値 486.1, 実測値 487.2. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD-d4): 7.99-8.05 (m, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 4.66-4.72 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.57-3.66 (m, 2H), 3.33 (br s, 2H), 2.04-2.14 (m, 2H), 1.87-2.02 (m, 3H), 1.27-1.41 (m, 2H), 1.06-1.26 (m, 3H).
表6: 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例45A及び実施例45Bに関する合成手順に準じて調製した。
(2R)-N-((R 又は S)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(シス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(47A)、(2R)-N-((R 又は S)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(47B)、(2R)-N-((S 又は R)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(47C)、及び、(2R)-N-((S 又は R)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(シス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(47D)
5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(2g、10.18mmol)と臭化銅(II)(3.41g、15.26mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解させた溶液に亜硝酸tert-ブチル(2.099g、20.35mmol)を0℃で添加した。その反応混合物を30℃で16時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、水(20mL)で稀釈し、DCM(3×10mL)で抽出した。その有機層を合してブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をMPLC(ISCO(登録商標);12 g SepaFlash(登録商標) Silica Flash Column; 溶離液 0~8%石油エーテル/EtOAc)で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.76 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 1H).
段階2: (5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン
6-ブロモ-3-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(555mg、2.131mmol)をトルエン(6mL)に溶解させた溶液に、N2下、THF中のブチルリチウム(2.5M、0.796mL、1.989mmol)を-70℃で添加した。その混合物を-70℃で1時間撹拌し、次いで、トルエン(3mL)の中のN-メトキシ-N-メチル-3-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボキサミド(300mg、1.421mmol)を添加した。その反応物を0℃まで昇温させ、1時間撹拌し、水(20mL)でクエンチし、DCM(3×10mL)で抽出した。その有機層を合してブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をMPLC(ISCO(登録商標);4 g SepaFlash(登録商標) Silica Flash Column; 溶離液 0~5%石油エーテル/EtOAc)で精製して、標題化合物が得られた。
段階2: (5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン
6-ブロモ-3-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(555mg、2.131mmol)をトルエン(6mL)に溶解させた溶液に、N2下、THF中のブチルリチウム(2.5M、0.796mL、1.989mmol)を-70℃で添加した。その混合物を-70℃で1時間撹拌し、次いで、トルエン(3mL)の中のN-メトキシ-N-メチル-3-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボキサミド(300mg、1.421mmol)を添加した。その反応物を0℃まで昇温させ、1時間撹拌し、水(20mL)でクエンチし、DCM(3×10mL)で抽出した。その有機層を合してブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をMPLC(ISCO(登録商標);4 g SepaFlash(登録商標) Silica Flash Column; 溶離液 0~5%石油エーテル/EtOAc)で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.18-8.23 (m, 1H), 8.03-8.05 (m, 1H), 4.19-4.47 (m, 1H), 2.96-3.10 (m, 1H), 2.51-2.60 (m, 4H).
段階3: (R,E)-N-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-ピリジン-2-イル)(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン(400mg、0.808mmol)をトルエン(6mL)に溶解させた溶液に、テトラエトキシチタン(369mg、1.616mmol)及び(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(196mg、1.616mmol)を添加した。その混合物を電子レンジ内で105℃で1時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。その反応混合物は、それ以上精製することなく、そのまま次の段階で使用した。
段階3: (R,E)-N-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-ピリジン-2-イル)(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン(400mg、0.808mmol)をトルエン(6mL)に溶解させた溶液に、テトラエトキシチタン(369mg、1.616mmol)及び(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(196mg、1.616mmol)を添加した。その混合物を電子レンジ内で105℃で1時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。その反応混合物は、それ以上精製することなく、そのまま次の段階で使用した。
LRMS m/z (M+H): 計算値 434.1, 実測値 435.1.
段階4: (R)-N-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
トルエン(6mL)の中の(R,E)-N-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(300mg、粗製)をTHF(6mL)と水(0.05mL)で稀釈した。次いで、NaBH4(131mg、3.45mmol)を添加し、その混合物を-70℃で1時間撹拌した。その反応混合物をゆっくりと27℃まで昇温させ、15時間撹拌した。次いで、その混合物を水(10mL)で稀釈し、濾過し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。その有機層を合してブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取TLC(SiO2、石油エーテル:EtOAc=2:1)で精製して、標題化合物が得られた。
段階4: (R)-N-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
トルエン(6mL)の中の(R,E)-N-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(300mg、粗製)をTHF(6mL)と水(0.05mL)で稀釈した。次いで、NaBH4(131mg、3.45mmol)を添加し、その混合物を-70℃で1時間撹拌した。その反応混合物をゆっくりと27℃まで昇温させ、15時間撹拌した。次いで、その混合物を水(10mL)で稀釈し、濾過し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。その有機層を合してブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取TLC(SiO2、石油エーテル:EtOAc=2:1)で精製して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 436.1, 実測値 437.1.
段階5: (5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタンアミン塩酸塩
(R)-N-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(3-(トリフルオロ-メチル)シクロブチル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(300mg、0.549mmol)をMeOH(3mL)に溶解させた溶液にHCl/MeOH(4N、3mL)を添加した。その混合物を27℃で1時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
段階5: (5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタンアミン塩酸塩
(R)-N-((5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(3-(トリフルオロ-メチル)シクロブチル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(300mg、0.549mmol)をMeOH(3mL)に溶解させた溶液にHCl/MeOH(4N、3mL)を添加した。その混合物を27℃で1時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 332.1, 実測値 333.1.
段階6: 実施例47A、実施例47B、実施例47C及び実施例47D
(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタンアミン塩酸塩(180mg、0.433mmol)をDMF(3.5mL)に溶解させた溶液にジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(140mg、0.866mmol)を添加した。その反応混合物を27℃で1時間撹拌し、次いで、(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(51.9mg、0.455mmol)を添加した。得られた混合物を27℃で2時間撹拌し、次いで、MeCN(1mL)で稀釈し、分取HPLC(62:38 → 32:68;水(0.1%TFA):MeCN(0.1%TFA))で精製して、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をSFC(OJ-H カラム、30%(EtOH+0.1%NH3H2O) 共溶媒)で分離させて、最初に溶出した異性体、実施例47C(2番目に溶出した画分)及び実施例47D(3番目に溶出した画分)が得られた。最初に溶出した異性体を2回目のSFC(OJ-H カラム、10-30%(EtOH+0.1%NH3H2O) 共溶媒))でさらに分離させて、実施例47A(最初に溶出した画分)及び実施例47B(2番目に溶出した画分)が得られた。
段階6: 実施例47A、実施例47B、実施例47C及び実施例47D
(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタンアミン塩酸塩(180mg、0.433mmol)をDMF(3.5mL)に溶解させた溶液にジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(140mg、0.866mmol)を添加した。その反応混合物を27℃で1時間撹拌し、次いで、(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(51.9mg、0.455mmol)を添加した。得られた混合物を27℃で2時間撹拌し、次いで、MeCN(1mL)で稀釈し、分取HPLC(62:38 → 32:68;水(0.1%TFA):MeCN(0.1%TFA))で精製して、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をSFC(OJ-H カラム、30%(EtOH+0.1%NH3H2O) 共溶媒)で分離させて、最初に溶出した異性体、実施例47C(2番目に溶出した画分)及び実施例47D(3番目に溶出した画分)が得られた。最初に溶出した異性体を2回目のSFC(OJ-H カラム、10-30%(EtOH+0.1%NH3H2O) 共溶媒))でさらに分離させて、実施例47A(最初に溶出した画分)及び実施例47B(2番目に溶出した画分)が得られた。
実施例47A: LRMS m/z (M+H): 計算値 472.1, 実測値 473.0. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, クロロホルム-d): 8.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.50-4.55 (m, 1H), 3.95-4.12 (m, 1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.19-3.29 (m, 2H), 2.75- 2.99 (m, 2H), 2.28-2.37 (m, 1H), 1.96-2.13 (m, 3H), 1.41 (d, J=7.2 Hz, 3H).
実施例47B: LRMS m/z (M+H): 計算値 472.1, 実測値 473.1 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, クロロホルム-d): 8.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.98 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.56-4.60 (m, 1H), 4.04-4.07 (m, 1H), 3.31-3.34 (m, 1H), 3.26-3.30 (m, 2H), 2.96-3.26 (m, 2H), 2.30-2.35 (m, 1H), 2.22-2.26 (m, 2H), 2.12-2.18 (m, 1H), 1.40 (d, J=7.2 Hz, 3H).
実施例47C: LRMS m/z (M+H): 計算値 472.1, 実測値 473.0 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, クロロホルム-d): 8.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.88 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.50-4.55 (m, 1H), 3.95-4.12 (m, 1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.19-3.29 (m, 2H), 2.75- 2.99 (m, 2H), 2.28-2.37 (m, 1H), 1.96-2.13 (m, 3H), 1.43 (d, J=7.2 Hz, 3H).
実施例47D: LRMS m/z (M+H): 計算値 472.1, 実測値 473.0 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, クロロホルム-d): 8.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.51-4.56 (m, 1H), 4.02-4.05 (m, 1H), 3.32-3.40 (m, 1H), 3.19-3.28 (m, 2H), 2.87-3.08(m, 2H), 2.30-2.39 (m, 1H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.03-2.13 (m, 1H), 1.41 (d, J=7.2 Hz, 3H).
実施例48A、実施例48B、実施例48C及び実施例48D
(2R)-N-((R 又は S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)エチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(48A)、(2R)-N-((R 又は S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)エチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(48B)、(2R)-N-((S 又は R)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)エチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(48C)、及び、(2R)-N-((S 又は R)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)エチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(48D)
段階1: 1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)エタン-1-オール
MeMgBr(68.0mg、0.570mmol)を、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン(20mg、0.071mmol)をTHF(2.0mL)に溶解させた溶液に、-78℃で添加した。得られた混合物をゆっくりと25℃まで昇温させ、25℃で16時間撹拌した。次いで、その反応を飽和水性NH4Cl(5mL)でクエンチし、EtOAc(4×8mL)で抽出した。そのEtOAc層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、その濾液を濃縮した。得られた残渣をprep-TLC(SiO2、石油エーテル:EtOAc=5:1)で精製して、標題化合物が得られた。
実施例47B: LRMS m/z (M+H): 計算値 472.1, 実測値 473.1 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, クロロホルム-d): 8.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.98 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.56-4.60 (m, 1H), 4.04-4.07 (m, 1H), 3.31-3.34 (m, 1H), 3.26-3.30 (m, 2H), 2.96-3.26 (m, 2H), 2.30-2.35 (m, 1H), 2.22-2.26 (m, 2H), 2.12-2.18 (m, 1H), 1.40 (d, J=7.2 Hz, 3H).
実施例47C: LRMS m/z (M+H): 計算値 472.1, 実測値 473.0 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, クロロホルム-d): 8.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.88 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.50-4.55 (m, 1H), 3.95-4.12 (m, 1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.19-3.29 (m, 2H), 2.75- 2.99 (m, 2H), 2.28-2.37 (m, 1H), 1.96-2.13 (m, 3H), 1.43 (d, J=7.2 Hz, 3H).
実施例47D: LRMS m/z (M+H): 計算値 472.1, 実測値 473.0 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, クロロホルム-d): 8.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.51-4.56 (m, 1H), 4.02-4.05 (m, 1H), 3.32-3.40 (m, 1H), 3.19-3.28 (m, 2H), 2.87-3.08(m, 2H), 2.30-2.39 (m, 1H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.03-2.13 (m, 1H), 1.41 (d, J=7.2 Hz, 3H).
実施例48A、実施例48B、実施例48C及び実施例48D
(2R)-N-((R 又は S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)エチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(48A)、(2R)-N-((R 又は S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)エチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(48B)、(2R)-N-((S 又は R)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)エチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(48C)、及び、(2R)-N-((S 又は R)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)エチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(48D)
MeMgBr(68.0mg、0.570mmol)を、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン(20mg、0.071mmol)をTHF(2.0mL)に溶解させた溶液に、-78℃で添加した。得られた混合物をゆっくりと25℃まで昇温させ、25℃で16時間撹拌した。次いで、その反応を飽和水性NH4Cl(5mL)でクエンチし、EtOAc(4×8mL)で抽出した。そのEtOAc層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、その濾液を濃縮した。得られた残渣をprep-TLC(SiO2、石油エーテル:EtOAc=5:1)で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (dd, J=2.0, 7.5 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 1H), 7.26-7.36 (m, 1H), 2.85-2.87 (m, 1H), 2.71-2.81 (m, 1H), 2.41-2.43 (m, 1H), 1.95-2.12 (m, 2H), 1.64-1.66 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 3H).
段階2: 2-クロロ-N-(1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)エチル)アセトアミド
2-クロロアセトニトリル(153mg、2.022mmol)を、1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)エタン-1-オール(60mg、0.202mmol)をTFA(1.5mL)に溶解させた溶液に、25℃で添加した。得られた混合物を25℃で16時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣をprep-HPLC(TFA)で精製して、標題化合物が得られた。
段階2: 2-クロロ-N-(1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)エチル)アセトアミド
2-クロロアセトニトリル(153mg、2.022mmol)を、1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)エタン-1-オール(60mg、0.202mmol)をTFA(1.5mL)に溶解させた溶液に、25℃で添加した。得られた混合物を25℃で16時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣をprep-HPLC(TFA)で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15-8.39 (m, 1H), 7.37 (t, J=2.4, 6.4 Hz, 1H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.11-7.19 (m, 1H), 3.92-4.08 (m, 2H), 2.65-3.08 (m, 2H), 1.93-2.31 (m, 4H), 1.62-1.68 (m, 3H).
段階3: 1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)エタン-1-アミン
EtOH(2mL)とAcOH(0.400mL)の中の2-クロロ-N-(1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)エチル)アセトアミド(55mg、0.148mmol)とチオ尿素(13.50mg、0.177mmol)の混合物を110℃で16時間撹拌した。次いで、その混合物を濃縮し、得られた残渣をprep-HPLC(50:50 → 20:80;水(0.1%TFA):MeCN(0.1%TFA))で精製して、標題化合物が得られた。
段階3: 1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)エタン-1-アミン
EtOH(2mL)とAcOH(0.400mL)の中の2-クロロ-N-(1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)エチル)アセトアミド(55mg、0.148mmol)とチオ尿素(13.50mg、0.177mmol)の混合物を110℃で16時間撹拌した。次いで、その混合物を濃縮し、得られた残渣をprep-HPLC(50:50 → 20:80;水(0.1%TFA):MeCN(0.1%TFA))で精製して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 295.1, 実測値 296.1.
段階4: (2R)-N-(1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)エチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
トリホスゲン(25.07mg、0.095mmol)をCH2Cl2(5mL)に溶解させた溶液にDIEA(0.124mL、0.710mmol)を0℃で添加した。次いで、1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)エタン-1-アミン(70mg、0.237mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶解させた溶液を添加した。その反応混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次いで、(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(32.4mg、0.284mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶解させた溶液を添加した。その反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣をprep-HPLC(80:20 → 50:50;水(0.1%TFA):MeCN(0.1%TFA))で精製して、標題化合物が得られた。
段階4: (2R)-N-(1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)エチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
トリホスゲン(25.07mg、0.095mmol)をCH2Cl2(5mL)に溶解させた溶液にDIEA(0.124mL、0.710mmol)を0℃で添加した。次いで、1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)エタン-1-アミン(70mg、0.237mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶解させた溶液を添加した。その反応混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次いで、(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(32.4mg、0.284mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶解させた溶液を添加した。その反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣をprep-HPLC(80:20 → 50:50;水(0.1%TFA):MeCN(0.1%TFA))で精製して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 435.1, 実測値 436.1.
段階5: 実施例48A、実施例48B、実施例48C及び実施例48D
(2R)-N-(1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)エチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(75mg、0.172mmol)をChiral SFC(カラム:(S,S)-Whelk-O;5%→40%のIPA+0.05%DEA 共溶媒)で分離させて、実施例48A(最初に溶出した画分)及び実施例48B(2番目に溶出した画分)が得られた。3番目に溶出した画分を2回目のSFC(カラム:OD-3、5-40%EtOH+0.05%DEA 共溶媒)でさらに分離させて、実施例48C(最初に溶出した画分)及び実施例48D(2番目に溶出した画分)が得られた。
段階5: 実施例48A、実施例48B、実施例48C及び実施例48D
(2R)-N-(1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)エチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(75mg、0.172mmol)をChiral SFC(カラム:(S,S)-Whelk-O;5%→40%のIPA+0.05%DEA 共溶媒)で分離させて、実施例48A(最初に溶出した画分)及び実施例48B(2番目に溶出した画分)が得られた。3番目に溶出した画分を2回目のSFC(カラム:OD-3、5-40%EtOH+0.05%DEA 共溶媒)でさらに分離させて、実施例48C(最初に溶出した画分)及び実施例48D(2番目に溶出した画分)が得られた。
実施例48A: LRMS m/z (M+H): 計算値 435.1, 実測値 436.1. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.38 (dd, J=2.5, 7.0 Hz, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.12-7.21 (m, 1H), 4.53-4.65 (m, 1H), 3.95 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.32-3.40 (m, 1H), 3.17-3.28 (m, 2H), 3.13-3.15 (m, 1H), 2.62-2.76 (m, 1H), 2.12-2.34 (m, 3H), 2.06-2.08 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.40 (d, J=7.0 Hz, 3H).
実施例48B: LRMS m/z (M+H): 計算値 435.1, 実測値 436.1. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.37 (dd, J=2.5, 7.0 Hz, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 1H), 4.55-4.58 (m, 1H), 3.96-3.98 (m, 1H), 3.34-3.45 (m, 1H), 3.20-3.29 (m, 2H), 2.94-3.05 (m, 1H), 2.75-2.89 (m, 1H), 1.98-2.14 (m, 4H), 1.62 (s, 3H), 1.41 (d, J=7.0 Hz, 3H).
実施例48C: LRMS m/z (M+H): 計算値 435.1, 実測値 436.1. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.37 (dd, J=2.5, 7.0 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 4.53-4.55 (m, 1H), 3.93-4.01 (m, 1H), 3.32-3.41 (m, 1H), 3.15 - 3.28 (m, 3H), 2.67-2.69 (m, 1H), 2.14-2.32 (m, 3H), 2.04-2.13 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.41 (d, J=7.0 Hz, 3H).
実施例48D: LRMS m/z (M+H): 計算値 435.1, 実測値 436.1. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.36 (dd, J=2.5, 7.0 Hz, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 4.54-4.56 (m, 1H), 3.93-4.01 (m, 1H), 3.32-3.41 (m, 1H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.05-3.08 (m, 1H), 2.84-2.86 (m, 1H), 1.93-2.05 (m, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.42 (d, J=7.0 Hz, 3H).
実施例49A及び実施例49B
(2R)-N-((R)-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、及び、(2R)-N-((S)-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
段階1: (3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン
THF(2mL)の中のN-メトキシ-N-メチル-3-(トリフルオロメチル)シクロブタン-1-カルボキサミド(50mg、0.237mmol)の混合物に(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)マグネシウムブロミド(134mg、0.474mmol)を0℃で添加した。その混合物を、N2下、0℃で2時間撹拌した。次いで、その反応を飽和水性NH4Cl(10mL)でクエンチし、EtOAc(3×10mL)で抽出した。その有機層を合してブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をprep-TLC(SiO2、PE:EtOAc=20:1)で精製して、標題化合物が得られた。
実施例48B: LRMS m/z (M+H): 計算値 435.1, 実測値 436.1. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.37 (dd, J=2.5, 7.0 Hz, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 1H), 4.55-4.58 (m, 1H), 3.96-3.98 (m, 1H), 3.34-3.45 (m, 1H), 3.20-3.29 (m, 2H), 2.94-3.05 (m, 1H), 2.75-2.89 (m, 1H), 1.98-2.14 (m, 4H), 1.62 (s, 3H), 1.41 (d, J=7.0 Hz, 3H).
実施例48C: LRMS m/z (M+H): 計算値 435.1, 実測値 436.1. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.37 (dd, J=2.5, 7.0 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 4.53-4.55 (m, 1H), 3.93-4.01 (m, 1H), 3.32-3.41 (m, 1H), 3.15 - 3.28 (m, 3H), 2.67-2.69 (m, 1H), 2.14-2.32 (m, 3H), 2.04-2.13 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.41 (d, J=7.0 Hz, 3H).
実施例48D: LRMS m/z (M+H): 計算値 435.1, 実測値 436.1. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.36 (dd, J=2.5, 7.0 Hz, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 4.54-4.56 (m, 1H), 3.93-4.01 (m, 1H), 3.32-3.41 (m, 1H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.05-3.08 (m, 1H), 2.84-2.86 (m, 1H), 1.93-2.05 (m, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.42 (d, J=7.0 Hz, 3H).
実施例49A及び実施例49B
(2R)-N-((R)-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、及び、(2R)-N-((S)-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
THF(2mL)の中のN-メトキシ-N-メチル-3-(トリフルオロメチル)シクロブタン-1-カルボキサミド(50mg、0.237mmol)の混合物に(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)マグネシウムブロミド(134mg、0.474mmol)を0℃で添加した。その混合物を、N2下、0℃で2時間撹拌した。次いで、その反応を飽和水性NH4Cl(10mL)でクエンチし、EtOAc(3×10mL)で抽出した。その有機層を合してブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をprep-TLC(SiO2、PE:EtOAc=20:1)で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ 7.73-7.77 (m, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.51-7.42 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.04-2.79 (m, 1H), 2.54-2.47 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 2H).
段階2: (3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノール
DMF(1mL)の中のTEA(0.147mL、1.053mmol)を、HCOOH(27.0mg、0.587mmol)をDMF(2mL)に溶解させた溶液に、20℃で添加した。得られた混合物を20℃で10分間撹拌し、次いで、DMF(2mL)の中の(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン(60mg、0.173mmol)を添加し、続いて、(S,S)-ノヨリ触媒(1.098mg、1.726μmol)を添加した。その反応物を20℃で16時間撹拌し、次いで、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×5mL)で抽出した。そのEtOAc層を合してブライン(2×5mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。その濾液を濃縮し、得られた残渣をprep-TLC(PE:EtOAc=5:1)で精製して、標題化合物が得られた。
段階2: (3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノール
DMF(1mL)の中のTEA(0.147mL、1.053mmol)を、HCOOH(27.0mg、0.587mmol)をDMF(2mL)に溶解させた溶液に、20℃で添加した。得られた混合物を20℃で10分間撹拌し、次いで、DMF(2mL)の中の(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン(60mg、0.173mmol)を添加し、続いて、(S,S)-ノヨリ触媒(1.098mg、1.726μmol)を添加した。その反応物を20℃で16時間撹拌し、次いで、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×5mL)で抽出した。そのEtOAc層を合してブライン(2×5mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。その濾液を濃縮し、得られた残渣をprep-TLC(PE:EtOAc=5:1)で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.23 (m, 1H), 7.18 (td, J=1.6, 10.8 Hz, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 4.66-4.55 (m, 1H), 2.67 (qd, J=7.6, 15.2 Hz, 1H), 2.36-2.22 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 3H).
段階3: (3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル メタンスルホネート
(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノール(55mg、0.157mmol)とTEA(0.044mL、0.315mmol)をTHF(5mL)に溶解させた溶液を氷浴内で冷却し、それに、Ms-Cl(0.279mL、3.58mmol)を添加した。その反応物を20℃で2.5時間撹拌し、次いで、ブライン(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×5mL)で抽出した。そのEtOAc層を合してNa2SO4で脱水し、濾過した。その濾液を濃縮して、標題化合物が得られた。
段階3: (3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル メタンスルホネート
(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノール(55mg、0.157mmol)とTEA(0.044mL、0.315mmol)をTHF(5mL)に溶解させた溶液を氷浴内で冷却し、それに、Ms-Cl(0.279mL、3.58mmol)を添加した。その反応物を20℃で2.5時間撹拌し、次いで、ブライン(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×5mL)で抽出した。そのEtOAc層を合してNa2SO4で脱水し、濾過した。その濾液を濃縮して、標題化合物が得られた。
段階4: 4-(アジド(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-フルオロ-1-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン
NaN3(130mg、2.000mmol)を、(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル メタンスルホネート(60mg、粗製)をDMF(2.5mL)に溶解させた溶液に、添加した。その反応物を80℃で16時間撹拌し、次いで、水(5mL)でクエンチし、EtOAc(4×5mL)で抽出した。そのEtOAc層を合してブライン(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。その濾液を濃縮して、標題化合物が得られた。
NaN3(130mg、2.000mmol)を、(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル メタンスルホネート(60mg、粗製)をDMF(2.5mL)に溶解させた溶液に、添加した。その反応物を80℃で16時間撹拌し、次いで、水(5mL)でクエンチし、EtOAc(4×5mL)で抽出した。そのEtOAc層を合してブライン(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。その濾液を濃縮して、標題化合物が得られた。
段階5: N-((3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-1,1,1-トリフェニル-l5-ホスファンイミン
PPh3(62.4mg、0.238mmol)を、4-(アジド(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-フルオロ-1-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(50mg、粗製)をTHF(5mL)とH2O(1mL)に溶解させた溶液に、添加した。その反応混合物65℃で16時間を撹拌し、次いで、濃縮して、標題化合物が得られた。
PPh3(62.4mg、0.238mmol)を、4-(アジド(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-フルオロ-1-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(50mg、粗製)をTHF(5mL)とH2O(1mL)に溶解させた溶液に、添加した。その反応混合物65℃で16時間を撹拌し、次いで、濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 591.2, 実測値 592.1.
段階6: (3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタンアミン
NaOH(47.7mg、1.192mmol)を、MeOH(3mL)の中のN-((3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-1,1,1-トリフェニル-l5-ホスファンイミン(70.5mg 粗製)の混合物に、添加した。その反応混合物を40℃で3時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣に水(10mL)を添加し、その混合物をDCM/MeOH(3×5mL、10:1)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過した。その濾液を濃縮し、得られた残渣をprep-HPLC(70:30 → 40:60;水(0.1%TFA):MeCN(0.1%TFA))で精製して、標題化合物が得られた。
段階6: (3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタンアミン
NaOH(47.7mg、1.192mmol)を、MeOH(3mL)の中のN-((3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-1,1,1-トリフェニル-l5-ホスファンイミン(70.5mg 粗製)の混合物に、添加した。その反応混合物を40℃で3時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣に水(10mL)を添加し、その混合物をDCM/MeOH(3×5mL、10:1)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過した。その濾液を濃縮し、得られた残渣をprep-HPLC(70:30 → 40:60;水(0.1%TFA):MeCN(0.1%TFA))で精製して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H-17): 計算値 331.1, 実測値 315.0.
段階7: 実施例49A及び実施例49B
DMF(0.5mL)の中のCDI(34.3mg、0.211mmol)と(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタンアミン(35mg、0.106mmol)の混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで、(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(14.47mg、0.127mmol)を添加した。その反応混合物を20℃で1時間撹拌し、次いで、濾過した。その濾液をPrep-HPLC(51:49 → 31:69;水(0.1%TFA):MeCN(0.1%TFA))で精製して、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をSFC(AD-H カラム、10%EtOH+0.1%NH3H2O 共溶媒)でさらに分離させて、実施例49A(最初に溶出した画分)及び実施例49B(2番目に溶出した画分)が得られた。
段階7: 実施例49A及び実施例49B
DMF(0.5mL)の中のCDI(34.3mg、0.211mmol)と(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタンアミン(35mg、0.106mmol)の混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで、(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(14.47mg、0.127mmol)を添加した。その反応混合物を20℃で1時間撹拌し、次いで、濾過した。その濾液をPrep-HPLC(51:49 → 31:69;水(0.1%TFA):MeCN(0.1%TFA))で精製して、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をSFC(AD-H カラム、10%EtOH+0.1%NH3H2O 共溶媒)でさらに分離させて、実施例49A(最初に溶出した画分)及び実施例49B(2番目に溶出した画分)が得られた。
実施例49A: LRMS m/z (M+H): 計算値 471.1, 実測値 472.2. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3CN): 7.36 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.35 (br s, 1H), 5.53-5.61 (m, 1H), 4.75-4.79 (m, 1H), 4.32 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.87-3.95 (m, 1H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.08-3.19 (m, 2H), 2.96-3.05 (m, 1H), 2.72-2.81 (m, 1H), 2.27-2.36 (m, 1H), 2.12 (br s, 1H), 1.96-2.02 (m, 2H), 1.31 (d, J=7.0 Hz, 3H).
実施例49B: LRMS m/z (M+H): 計算値 471.1, 実測値 472.1. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3CN): 7.36 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 6.35 (br s, 1H), 5.53-5.61 (m, 1H), 4.76-4.80 (m, 1H), 4.37 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.90-3.98 (m, 1H), 3.19-3.27 (m, 1H), 3.08-3.19 (m, 2H), 2.95-3.06 (m, 1H), 2.71-2.83 (m, 1H), 2.27-2.37 (m, 1H), 2.12-2.16 (m, 1H), 1.98-2.04 (m, 2H), 1.31 (d, J=7.0 Hz, 3H).
表7: 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例49A及び実施例49Bに関する合成手順に準じて調製した。
実施例55A及び実施例55B
(2R)-2-メチル-3-オキソ-N-((トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)((R)-2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキサミド、及び、(2R)-2-メチル-3-オキソ-N-((トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)((S)-2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
段階1: 2-ブロモチアゾール-4-カルバルデヒド
エチル 2-ブロモチアゾール-4-カルボキシレート(3.4g、14.40mmol)をTHF/CH2Cl2(1:1、30mL)に溶解させた溶液にトルエン中のDIBAL-H(1M、43.2mL、43.2mmol)を滴下して加えて、温度-78℃を維持した。-78℃で5時間経過した後、その反応をMeOH(5mL)でクエンチし、得られた混合物を冷HCl(1N、20mL)の中に注ぎ入れた。その水層をEtOAc(3×20mL)で抽出し、その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
実施例49B: LRMS m/z (M+H): 計算値 471.1, 実測値 472.1. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3CN): 7.36 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 6.35 (br s, 1H), 5.53-5.61 (m, 1H), 4.76-4.80 (m, 1H), 4.37 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.90-3.98 (m, 1H), 3.19-3.27 (m, 1H), 3.08-3.19 (m, 2H), 2.95-3.06 (m, 1H), 2.71-2.83 (m, 1H), 2.27-2.37 (m, 1H), 2.12-2.16 (m, 1H), 1.98-2.04 (m, 2H), 1.31 (d, J=7.0 Hz, 3H).
表7: 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例49A及び実施例49Bに関する合成手順に準じて調製した。
(2R)-2-メチル-3-オキソ-N-((トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)((R)-2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキサミド、及び、(2R)-2-メチル-3-オキソ-N-((トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)((S)-2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
エチル 2-ブロモチアゾール-4-カルボキシレート(3.4g、14.40mmol)をTHF/CH2Cl2(1:1、30mL)に溶解させた溶液にトルエン中のDIBAL-H(1M、43.2mL、43.2mmol)を滴下して加えて、温度-78℃を維持した。-78℃で5時間経過した後、その反応をMeOH(5mL)でクエンチし、得られた混合物を冷HCl(1N、20mL)の中に注ぎ入れた。その水層をEtOAc(3×20mL)で抽出し、その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
段階2: (2-ブロモチアゾール-4-イル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタノン
2-ブロモチアゾール-4-カルバルデヒド(0.689g、3.59mmol)を1,4-ジオキサン(20mL)に溶解させた溶液に、Cs2CO3(1.462g、4.49mmol)及び4-メチル-N’-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシリデン)ベンゼン-スルホノヒドラジド(1g、2.99mmol)を添加した。その反応混合物を110℃で2時間撹拌し、次いで、水(20mL)で稀釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。その有機層を合してブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物を分取TLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製して、標題化合物(最初に溶出した異性体)が得られた。
2-ブロモチアゾール-4-カルバルデヒド(0.689g、3.59mmol)を1,4-ジオキサン(20mL)に溶解させた溶液に、Cs2CO3(1.462g、4.49mmol)及び4-メチル-N’-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシリデン)ベンゼン-スルホノヒドラジド(1g、2.99mmol)を添加した。その反応混合物を110℃で2時間撹拌し、次いで、水(20mL)で稀釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。その有機層を合してブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物を分取TLC(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製して、標題化合物(最初に溶出した異性体)が得られた。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 3.52-3.59 (m, 1H), 2.08-2.16 (m, 1H), 2.01-2.04 (m, 2H), 1.59-1.72 (m, 6H).
段階3: (トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メタノン
DMF(1mL)の中の(2-ブロモチアゾール-4-イル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタノン(50mg、0.146mmol)とメチル 2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)アセテート(33.7mg、0.175mmol)とCuI(2.78mg、0.015mmol)の混合物を10時間100℃で加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製して、標題化合物が得られた。
段階3: (トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メタノン
DMF(1mL)の中の(2-ブロモチアゾール-4-イル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタノン(50mg、0.146mmol)とメチル 2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)アセテート(33.7mg、0.175mmol)とCuI(2.78mg、0.015mmol)の混合物を10時間100℃で加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 3.54 (s, 1H), 2.07-2.18 (m, 3H), 1.47-1.57 (m, 6H).
段階4: (R)-2-メチル-N-((E)-(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メチレン)プロパン-2-スルフィンアミド
マイクロ波管に、(トランス-4-(トリフルオロ-メチル)シクロヘキシル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メタノン(200mg、0.604mmol)、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(110mg、0.906mmol)、Ti(OEt)4(275mg、1.207mmol)及びトルエン(3mL)を装入した。その反応混合物を電子レンジで110℃で60分間加熱し、次いで、室温まで冷却し、続いて、水(5mL)及びEtOAc(10mL)を添加した。その混合物を10分間撹拌し、次いで、Celite(登録商標)パッドで濾過した。その分離された有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
段階4: (R)-2-メチル-N-((E)-(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メチレン)プロパン-2-スルフィンアミド
マイクロ波管に、(トランス-4-(トリフルオロ-メチル)シクロヘキシル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メタノン(200mg、0.604mmol)、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(110mg、0.906mmol)、Ti(OEt)4(275mg、1.207mmol)及びトルエン(3mL)を装入した。その反応混合物を電子レンジで110℃で60分間加熱し、次いで、室温まで冷却し、続いて、水(5mL)及びEtOAc(10mL)を添加した。その混合物を10分間撹拌し、次いで、Celite(登録商標)パッドで濾過した。その分離された有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H-17): 計算値 434.1, 実測値 435.0.
段階5: (R)-2-メチル-N-((トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メチル)プロパン-2-スルフィンアミド
(R)-2-メチル-N-((E)-(トランス-4-(トリフルオロメチル)-シクロヘキシル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メチレン)プロパン-2-スルフィンアミド(190mg 粗製)をTHF(2.5mL)と水(0.01mL)に溶解させた溶液を-78℃まで冷却し、続いて、NaBH4(8.27mg、0.219mmol)を添加した。その反応物を-78℃で5分間撹拌し、次いで、飽和水性NaHCO3(6mL)でクエンチし、EtOAc(3×10mL)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
段階5: (R)-2-メチル-N-((トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メチル)プロパン-2-スルフィンアミド
(R)-2-メチル-N-((E)-(トランス-4-(トリフルオロメチル)-シクロヘキシル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メチレン)プロパン-2-スルフィンアミド(190mg 粗製)をTHF(2.5mL)と水(0.01mL)に溶解させた溶液を-78℃まで冷却し、続いて、NaBH4(8.27mg、0.219mmol)を添加した。その反応物を-78℃で5分間撹拌し、次いで、飽和水性NaHCO3(6mL)でクエンチし、EtOAc(3×10mL)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H-17): 計算値 436.1, 実測値 437.0.
段階6: (トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩
(R)-2-メチル-N-((トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メチル)プロパン-2-スルフィンアミド(110mg 粗製)をHCl-MeOH(3mL)に溶解させた溶液を20℃で2時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物が得られた。
段階6: (トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩
(R)-2-メチル-N-((トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メチル)プロパン-2-スルフィンアミド(110mg 粗製)をHCl-MeOH(3mL)に溶解させた溶液を20℃で2時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H-17): 計算値 332.1, 実測値 333.0
段階7: 実施例55A及び実施例55B
DMF(1mL)の中のCDI(29.3mg、0.181mmol)と(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩(50mg、0.090mmol)の混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで、(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(11.34mg、0.099mmol)を添加した。得られた混合物を20℃で1時間撹拌し、次いで、Prep-HPLC(50:50 → 30:70;水(0.1%TFA):MeCN(0.1%TFA))で精製して、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をSFC((s,s)WHELK-O1、30%EtOH+0.1%NH3H2O 共溶媒)でさらに分離させて、実施例55A(最初に溶出した画分)及び実施例55B(2番目に溶出した画分)が得られた。
段階7: 実施例55A及び実施例55B
DMF(1mL)の中のCDI(29.3mg、0.181mmol)と(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩(50mg、0.090mmol)の混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで、(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(11.34mg、0.099mmol)を添加した。得られた混合物を20℃で1時間撹拌し、次いで、Prep-HPLC(50:50 → 30:70;水(0.1%TFA):MeCN(0.1%TFA))で精製して、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をSFC((s,s)WHELK-O1、30%EtOH+0.1%NH3H2O 共溶媒)でさらに分離させて、実施例55A(最初に溶出した画分)及び実施例55B(2番目に溶出した画分)が得られた。
実施例55A: LRMS m/z (M+H): 計算値 472.1, 実測値 473.1. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD): 7.71 (s, 1H), 4.81 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.55-4.60 (m, 1H), 4.05 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.32-3.33 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 1.95-2.04 (m, 2H), 1.91 (d, J=13.0 Hz, 1H), 1.39-1.41 (m, 4H), 1.18-1.30 (m, 2H), 1.11-1.18 (m, 1H), 1.01-1.10 (m, 1H).
実施例55B: LRMS m/z (M+H): 計算値 472.1, 実測値 473.1. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD): 7.70 (s, 1H), 4.78 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.51-4.59 (m, 1H), 4.04 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.32-3.33 (m, 1H), 3.18-3.27 (m, 2H), 2.04-2.16 (m, 2H), 1.94-2.03 (m, 2H), 1.87-1.93 (m, 1H), 1.42 (d, J=14.0 Hz, 1H), 1.34-1.39 (m, 3H), 1.28-1.34 (m, 1H), 1.20-1.28 (m, 1H), 1.10-1.18 (m, 1H), 1.01-1.10 (m, 1H).
実施例56A、実施例56B、実施例56C及び実施例56D
(2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3R,6R)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、(2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3S,6S)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、(2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3R,6R)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、及び、(2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3S,6S)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
段階1: N-メトキシ-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキサミド
6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸(300mg、1.514mmol)とN,O-ジメチル ヒドロキシルアミン塩酸塩(148mg、1.514mmol)とDIPEA(0.80mL、4.58mmol)をDMF(5mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、HATU(864mg、2.271mmol)を添加した。次いで、反応物を20℃で12時間撹拌した。次いで、その反応混合物をEtOAc(30mL)で稀釈し、水(2×20mL)とブライン(10mL)で洗浄した。その分離された有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をpre-TLC(石油エーテル/EtOAc=3:1)で精製して、標題化合物が得られた。
実施例55B: LRMS m/z (M+H): 計算値 472.1, 実測値 473.1. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD): 7.70 (s, 1H), 4.78 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.51-4.59 (m, 1H), 4.04 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.32-3.33 (m, 1H), 3.18-3.27 (m, 2H), 2.04-2.16 (m, 2H), 1.94-2.03 (m, 2H), 1.87-1.93 (m, 1H), 1.42 (d, J=14.0 Hz, 1H), 1.34-1.39 (m, 3H), 1.28-1.34 (m, 1H), 1.20-1.28 (m, 1H), 1.10-1.18 (m, 1H), 1.01-1.10 (m, 1H).
実施例56A、実施例56B、実施例56C及び実施例56D
(2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3R,6R)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、(2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3S,6S)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、(2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3R,6R)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、及び、(2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3S,6S)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸(300mg、1.514mmol)とN,O-ジメチル ヒドロキシルアミン塩酸塩(148mg、1.514mmol)とDIPEA(0.80mL、4.58mmol)をDMF(5mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、HATU(864mg、2.271mmol)を添加した。次いで、反応物を20℃で12時間撹拌した。次いで、その反応混合物をEtOAc(30mL)で稀釈し、水(2×20mL)とブライン(10mL)で洗浄した。その分離された有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をpre-TLC(石油エーテル/EtOAc=3:1)で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.95-4.27 (m, 2H), 3.57-3.78 (m, 4H), 3.07-3.29 (m, 3H), 2.74-2.86 (m, 0.4H), 2.42-2.55 (m, 0.6H), 2.09-2.23 (m, 1H), 1.54-1.89 (m, 3H).
段階2: 6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルバルデヒド
N-メトキシ-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキサミド(300mg、1.244mmol)をCH2Cl2(8mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、トルエン中のDIBAL-H(1M、2.487mL、2.487mmol)を0℃で添加した。その反応物を0℃で3時間撹拌し、次いで、飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチした。その混合物をDCM(20mL)で稀釈し、ブライン(10mL)で洗浄した。その分離された有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、その濾液を0℃で濃縮して、標題化合物が得られた。
段階2: 6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルバルデヒド
N-メトキシ-N-メチル-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキサミド(300mg、1.244mmol)をCH2Cl2(8mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、トルエン中のDIBAL-H(1M、2.487mL、2.487mmol)を0℃で添加した。その反応物を0℃で3時間撹拌し、次いで、飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチした。その混合物をDCM(20mL)で稀釈し、ブライン(10mL)で洗浄した。その分離された有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、その濾液を0℃で濃縮して、標題化合物が得られた。
段階3: (R)-2-メチル-N-((E)-(トランス-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチレン)-プロパン-2-スルフィンアミド
6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルバルデヒド(140mg)と(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(121mg、0.999mmol)をTHF(3mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、テトラエトキシチタン(877mg、3.84mmol)を0℃で添加した。その反応物を20℃で12時間撹拌し、次いで、ブライン(10mL)に注ぎ入れ、EtOAc(20mL)で稀釈した。その混合物をCelite(登録商標)パッドで濾過し、その濾液をブライン(5mL)で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣が得られた。その残渣をを分取-TLC(シリカ、石油エーテル/EtOAc=5:1)で精製して、標題化合物が得られた。
6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルバルデヒド(140mg)と(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(121mg、0.999mmol)をTHF(3mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、テトラエトキシチタン(877mg、3.84mmol)を0℃で添加した。その反応物を20℃で12時間撹拌し、次いで、ブライン(10mL)に注ぎ入れ、EtOAc(20mL)で稀釈した。その混合物をCelite(登録商標)パッドで濾過し、その濾液をブライン(5mL)で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣が得られた。その残渣をを分取-TLC(シリカ、石油エーテル/EtOAc=5:1)で精製して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 285.1, 実測値 286.0.
段階4: (R)-N-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
(R)-2-メチル-N-((E)-(トランス-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチレン)プロパン-2-スルフィンアミド(80mg、0.280mmol)をTHF(3.0mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)マグネシウムブロミド(0.701mL、0.701mmol)を0℃で添加した。その反応物を0℃で3時間撹拌し、次いで、飽和NH4Cl水溶液(5.0mL)でクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出した。その有機層を合して無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
段階4: (R)-N-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
(R)-2-メチル-N-((E)-(トランス-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチレン)プロパン-2-スルフィンアミド(80mg、0.280mmol)をTHF(3.0mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)マグネシウムブロミド(0.701mL、0.701mmol)を0℃で添加した。その反応物を0℃で3時間撹拌し、次いで、飽和NH4Cl水溶液(5.0mL)でクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出した。その有機層を合して無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 433.1, 実測値 434.0.
段階6: (3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メタンアミン塩酸塩
(R)-N-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(120mg、粗製)とHCl/MeOH(1M、3mL)の混合物を20℃で5時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物が得られた。
段階6: (3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メタンアミン塩酸塩
(R)-N-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(120mg、粗製)とHCl/MeOH(1M、3mL)の混合物を20℃で5時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 329.1, 実測値 329.9.
段階7: 実施例56A、実施例56B、実施例56C及び実施例56D
(3-クロロ-2,4-ジフルオロ-フェニル(henyl))(トランス-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(80mg、0.243mmol)をDMF(2.0mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、CDI(87mg、0.534mmol)を20℃で添加した。添加が終了した後、その反応混合物を20℃で1時間撹拌し、続いて、(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(36.0mg、0.315mmol)を添加した。その反応混合物を20℃で2時間撹拌し、次いで、分取HPLC(62:38 → 42:58;水(0.1%TFA):MeCN(0.1%TFA))で精製して、異性体A(最初に溶出した画分)及び異性体B(2番目に溶出した画分)が得られた。異性体AをSFC(OJ-H カラム、25%EtOH+0.1%NH3H2O 共溶媒)でさらに分離させて、実施例56A(最初に溶出した画分)及び実施例56B(2番目に溶出した画分)が得られた。異性体BをSFC(OJ-H カラム、25%EtOH+0.1%NH3H2O 共溶媒)でさらに分離させて、実施例56C(最初に溶出した画分)及び実施例56D(2番目に溶出した画分)が得られた。
段階7: 実施例56A、実施例56B、実施例56C及び実施例56D
(3-クロロ-2,4-ジフルオロ-フェニル(henyl))(トランス-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(80mg、0.243mmol)をDMF(2.0mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、CDI(87mg、0.534mmol)を20℃で添加した。添加が終了した後、その反応混合物を20℃で1時間撹拌し、続いて、(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(36.0mg、0.315mmol)を添加した。その反応混合物を20℃で2時間撹拌し、次いで、分取HPLC(62:38 → 42:58;水(0.1%TFA):MeCN(0.1%TFA))で精製して、異性体A(最初に溶出した画分)及び異性体B(2番目に溶出した画分)が得られた。異性体AをSFC(OJ-H カラム、25%EtOH+0.1%NH3H2O 共溶媒)でさらに分離させて、実施例56A(最初に溶出した画分)及び実施例56B(2番目に溶出した画分)が得られた。異性体BをSFC(OJ-H カラム、25%EtOH+0.1%NH3H2O 共溶媒)でさらに分離させて、実施例56C(最初に溶出した画分)及び実施例56D(2番目に溶出した画分)が得られた。
実施例56A: LRMS m/z (M+H): 計算値 469.1, 実測値 470.2. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 7.36 (dd, J=8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.75-4.81 (m, 1H), 4.47-4.63 (m, 2H) ,4.00 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 3.47 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.33 (d, J=3.2 Hz, 1H), 3.17-3.24 (m, 2H), 2.26 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.85-1.94 (m, 1H), 1.51-1.62 (m, 1H), 1.34-1.48 (m, 4H).
実施例56B: LRMS m/z (M+H): 計算値 469.1, 実測値 470.2. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 7.29-7.38 (m, 1H), 7.11 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.77 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.48 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.76-3.86 (m, 1H), 3.47 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.34 (d, J=3.6 Hz, 1H), 3.16-3.27 (m, 2H), 2.28 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.89 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.52-1.63 (m, 1H) 1.28-1.48 (m, 4H).
実施例56C: LRMS m/z (M+H): 計算値 469.1, 実測値 470.2. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 7.33-7.40 (m, 1H), 7.08-7.17 (m, 1H), 4.81 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.48-4.56 (m, 1H), 4.32 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.00 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.77-3.86 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.19-3.29 (m, 2H), 2.02-2.15 (m, 1H), 1.79 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.25-1.55 (m, 6H).
実施例56D: LRMS m/z (M+H): 計算値 469.1, 実測値 470.2. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 7.29-7.38 (m, 1H), 7.11 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 4.78 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.46 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.97 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.74-3.85 (m, 1H), 3.31-3.39 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 2H), 2.09-2.20 (m, 1H), 1.77 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.15-1.59 (m, 6H).
実施例57A、実施例57B、実施例57C及び実施例57D
(2R)-N-(R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、(2R)-N-(R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、(2R)-N-(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、及び、(2R)-N-(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
段階1: (E)-4,4,4-トリフルオロ-N-メトキシ-N-メチルブタ-2-エンアミド
(E)-4,4,4-トリフルオロブタ-2-エン酸(5g、35.7mmol)をDCM(80mL)に溶解させた溶液に、N-エチル-N-イソプロピル-プロパン-2-アミン(18.70mL、107mmol)、EDCI(10.27g、53.5mmol)及びN,O-ジメチルヒドロキシル-アミン塩酸塩(5.22g、53.5mmol)を添加した。その反応混合物を20℃で15時間撹拌し、次いで、水(60mL)で稀釈し、DCM(2×40mL)で抽出した。その有機層を合してHCl(2N、20mL)とブライン(50mL)で洗浄した。その分離された有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
実施例56B: LRMS m/z (M+H): 計算値 469.1, 実測値 470.2. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 7.29-7.38 (m, 1H), 7.11 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.77 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.48 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.76-3.86 (m, 1H), 3.47 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.34 (d, J=3.6 Hz, 1H), 3.16-3.27 (m, 2H), 2.28 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.89 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.52-1.63 (m, 1H) 1.28-1.48 (m, 4H).
実施例56C: LRMS m/z (M+H): 計算値 469.1, 実測値 470.2. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 7.33-7.40 (m, 1H), 7.08-7.17 (m, 1H), 4.81 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.48-4.56 (m, 1H), 4.32 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.00 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.77-3.86 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.19-3.29 (m, 2H), 2.02-2.15 (m, 1H), 1.79 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.25-1.55 (m, 6H).
実施例56D: LRMS m/z (M+H): 計算値 469.1, 実測値 470.2. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 7.29-7.38 (m, 1H), 7.11 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 4.78 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.46 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.97 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.74-3.85 (m, 1H), 3.31-3.39 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 2H), 2.09-2.20 (m, 1H), 1.77 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.15-1.59 (m, 6H).
実施例57A、実施例57B、実施例57C及び実施例57D
(2R)-N-(R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、(2R)-N-(R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、(2R)-N-(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド、及び、(2R)-N-(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
(E)-4,4,4-トリフルオロブタ-2-エン酸(5g、35.7mmol)をDCM(80mL)に溶解させた溶液に、N-エチル-N-イソプロピル-プロパン-2-アミン(18.70mL、107mmol)、EDCI(10.27g、53.5mmol)及びN,O-ジメチルヒドロキシル-アミン塩酸塩(5.22g、53.5mmol)を添加した。その反応混合物を20℃で15時間撹拌し、次いで、水(60mL)で稀釈し、DCM(2×40mL)で抽出した。その有機層を合してHCl(2N、20mL)とブライン(50mL)で洗浄した。その分離された有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (d, J=12.4 Hz, 1H), 6.78-6.86 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.30 (s, 3H).
段階2: トランス-N-メトキシ-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド
トリメチルスルホキソニウムヨージド(10.09g、45.9mmol)をDMSO(60mL)に溶解させた溶液に水素化ナトリウム(1.835g、45.9mmol)を添加した。得られた混合物を20℃で1時間撹拌し、続いて、DMSO(30mL)の中の(E)-4,4,4-トリフルオロ-N-メトキシ-N-メチルブタ-2-エンアミド(6g、22.93mmol)を添加した。その反応混合物を20℃で1時間撹拌し、次いで、水(20mL)で稀釈し、DCM(2×10mL)で抽出した。その有機層を合してブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をMPLC(ISCO(登録商標);12 g SepaFlash(登録商標) Silica Flash Column; 溶離液 0~30%石油エーテル/EtOAc 勾配)で精製して、標題化合物が得られた。
段階2: トランス-N-メトキシ-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド
トリメチルスルホキソニウムヨージド(10.09g、45.9mmol)をDMSO(60mL)に溶解させた溶液に水素化ナトリウム(1.835g、45.9mmol)を添加した。得られた混合物を20℃で1時間撹拌し、続いて、DMSO(30mL)の中の(E)-4,4,4-トリフルオロ-N-メトキシ-N-メチルブタ-2-エンアミド(6g、22.93mmol)を添加した。その反応混合物を20℃で1時間撹拌し、次いで、水(20mL)で稀釈し、DCM(2×10mL)で抽出した。その有機層を合してブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をMPLC(ISCO(登録商標);12 g SepaFlash(登録商標) Silica Flash Column; 溶離液 0~30%石油エーテル/EtOAc 勾配)で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.77 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.10-2.16 (m, 1H), 1.34-1.38 (m, 1H), 0.84-0.88 (m, 1H).
段階3: ((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタノン
イソプロピルマグネシウムクロリド(24.25mL、48.5mmol)をTHF(24.25mL)に溶解させた溶液に、0℃で、1-ブロモ-3-クロロ-2,4-ジフルオロベンゼン(13.24g、58.2mmol)を添加した。その混合物を0℃で2.5時間撹拌し、次いで、THF(30mL)の中のトランス-N-メトキシ-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(4.5g、19.40mmol)を0℃で添加した。その反応混合物を20℃で12時間撹拌し、次いで、飽和NH4Cl水溶液(40mL)を添加し、その混合物を水(20mL)で稀釈し、EtOAc(3×40mL)で抽出した。その有機層を合してブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をMPLC(ISCO(登録商標);12 g SepaFlash(登録商標) Silica Flash Column; 溶離液 0~2%石油エーテル/EtOAc)で精製して、標題化合物が得られた。
段階3: ((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタノン
イソプロピルマグネシウムクロリド(24.25mL、48.5mmol)をTHF(24.25mL)に溶解させた溶液に、0℃で、1-ブロモ-3-クロロ-2,4-ジフルオロベンゼン(13.24g、58.2mmol)を添加した。その混合物を0℃で2.5時間撹拌し、次いで、THF(30mL)の中のトランス-N-メトキシ-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(4.5g、19.40mmol)を0℃で添加した。その反応混合物を20℃で12時間撹拌し、次いで、飽和NH4Cl水溶液(40mL)を添加し、その混合物を水(20mL)で稀釈し、EtOAc(3×40mL)で抽出した。その有機層を合してブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をMPLC(ISCO(登録商標);12 g SepaFlash(登録商標) Silica Flash Column; 溶離液 0~2%石油エーテル/EtOAc)で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73-7.77 (m, 1H), 6.96-7.02 (m, 1H), 2.97-3.02 (m, 1H), 2.39-2.43 (m, 1H), 1.56-1.59 (m, 1H), 1.47-1.51 (m, 1H).
段階4: (R)-N-((Z)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタノン(1g、3.51mmol)をトルエン(5mL)に溶解させた溶液に、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.639g、5.27mmol)及びテトラエトキシチタン(1.202g、5.27mmol)を添加した。その反応混合物を電子レンジ内で105℃で30分間撹拌し、次いで、水(10mL)とEtOAc(10mL)で稀釈し、濾過した。その濾液をEtOAc(2×10mL)で抽出した。その有機層を合してブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
段階4: (R)-N-((Z)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタノン(1g、3.51mmol)をトルエン(5mL)に溶解させた溶液に、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.639g、5.27mmol)及びテトラエトキシチタン(1.202g、5.27mmol)を添加した。その反応混合物を電子レンジ内で105℃で30分間撹拌し、次いで、水(10mL)とEtOAc(10mL)で稀釈し、濾過した。その濾液をEtOAc(2×10mL)で抽出した。その有機層を合してブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73-7.77 (m, 1H), 6.96-7.02 (m, 1H), 2.97-3.02 (m, 1H), 2.39-2.43 (m, 1H), 1.56-1.59 (m, 1H), 1.47-1.51 (m, 1H). LRMS m/z (M+H): 計算値 387.1, 実測値 388.0.
段階5: (R)-N-((S 又は R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(異性体A)、及び、(R)-N-((R 又は S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(異性体B)
(R)-N-((Z)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-2-(トリフルオロメチル)-シクロプロピル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1g、粗製)をTHF(15mL)と水(1mL)に溶解させた溶液にNaBH4(0.293g、7.74mmol)を-70℃で添加した。その反応混合物を-70℃で2時間撹拌し、次いで、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出した。その有機層を合してブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をMPLC(ISCO(登録商標);12 g SepaFlash(登録商標) Silica Flash Column; 溶離液 0~50%石油エーテル/EtOAc)で精製して、異性体A(最初に溶出した画分)及び異性体B(第2の画分)が得られた。
段階5: (R)-N-((S 又は R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(異性体A)、及び、(R)-N-((R 又は S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(異性体B)
(R)-N-((Z)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-2-(トリフルオロメチル)-シクロプロピル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1g、粗製)をTHF(15mL)と水(1mL)に溶解させた溶液にNaBH4(0.293g、7.74mmol)を-70℃で添加した。その反応混合物を-70℃で2時間撹拌し、次いで、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出した。その有機層を合してブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をMPLC(ISCO(登録商標);12 g SepaFlash(登録商標) Silica Flash Column; 溶離液 0~50%石油エーテル/EtOAc)で精製して、異性体A(最初に溶出した画分)及び異性体B(第2の画分)が得られた。
異性体A: LRMS m/z (M+H): 計算値 389.1, 実測値 390.0.
異性体B: LRMS m/z (M+H): 計算値 389.1, 実測値 390.0.
段階6: ((S 又は R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタンアミン塩酸塩(異性体C)
(R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(異性体A、200mg、0.513mmol)をHCl/MeOH(4N、3mL)に溶解させた溶液を29℃で1時間撹拌した。次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
異性体B: LRMS m/z (M+H): 計算値 389.1, 実測値 390.0.
段階6: ((S 又は R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタンアミン塩酸塩(異性体C)
(R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(異性体A、200mg、0.513mmol)をHCl/MeOH(4N、3mL)に溶解させた溶液を29℃で1時間撹拌した。次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 285.0, 実測値 285.9.
段階7: 実施例57A、実施例57B、実施例57C及び実施例57D
((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタンアミン塩酸塩(異性体C、100mg 粗製)をDMF(2mL)に溶解させた溶液に、トリエチルアミン(70.9mg、0.700mmol)及びジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(114mg、0.700mmol)を添加した。その反応物を29℃で1時間撹拌し、次いで、(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(40.0mg、0.350mmol)を添加し、その混合物を29℃で1時間撹拌した。次いで、その混合物をMeCN(2mL)で稀釈し、Prep.HPLC(70:30 → 40:60;水(0.1%TFA):MeCN(0.1%TFA))で精製して、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をSFC(OJ_H カラム、30%EtOH+0.1%NH3H2O 共溶媒)でさらに分離させて、実施例57A(最初に溶出した画分)及び実施例57B(2番目に溶出した画分)が得られた。実施例57C及び実施例57Dは、段階6において異性体Bを使用し、実施例57A及び実施例57Bに関する合成手順に準じて調製した。実施例57C(最初に溶出した画分)及び実施例57D(2番目に溶出した画分)は、SFC(OJ-H カラム、30%EtOH+0.1%NH3H2O 共溶媒)で分離させた。
段階7: 実施例57A、実施例57B、実施例57C及び実施例57D
((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタンアミン塩酸塩(異性体C、100mg 粗製)をDMF(2mL)に溶解させた溶液に、トリエチルアミン(70.9mg、0.700mmol)及びジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(114mg、0.700mmol)を添加した。その反応物を29℃で1時間撹拌し、次いで、(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(40.0mg、0.350mmol)を添加し、その混合物を29℃で1時間撹拌した。次いで、その混合物をMeCN(2mL)で稀釈し、Prep.HPLC(70:30 → 40:60;水(0.1%TFA):MeCN(0.1%TFA))で精製して、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をSFC(OJ_H カラム、30%EtOH+0.1%NH3H2O 共溶媒)でさらに分離させて、実施例57A(最初に溶出した画分)及び実施例57B(2番目に溶出した画分)が得られた。実施例57C及び実施例57Dは、段階6において異性体Bを使用し、実施例57A及び実施例57Bに関する合成手順に準じて調製した。実施例57C(最初に溶出した画分)及び実施例57D(2番目に溶出した画分)は、SFC(OJ-H カラム、30%EtOH+0.1%NH3H2O 共溶媒)で分離させた。
実施例57A: LRMS m/z (M+H): 計算値 425.1, 実測値 426.0. 1H NMR δ (ppm) (400MHz, CD3OD): 7.45-7.49 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 4.60-4.63 (m, 1H), 4.51-4.54 (m, 1H), 4.00-4.03 (m, 1H), 3.33-3.36 (m, 1H), 3.25-3.29 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 2H), 1.40 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.01-1.04 (m, 1H), 0.93-1.00 (m, 1H).
実施例57B: LRMS m/z (M+H): 計算値 425.1, 実測値 426.0. 1H NMR δ (ppm) (400MHz, CD3OD): 77.48-7.52 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 4.55-4.62 (m, 2H), 4.03-4.07 (m, 1H), 3.34-3.36 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 2H), 1.77-1.87 (m, 2H), 1.43 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.03-1.06 (m, 1H), 0.96-1.02 (m, 1H).
実施例57C: LRMS m/z (M+H): 計算値 425.1, 実測値 426.0. 1H NMR δ (ppm) (400MHz, CD3OD): 7.43-7.46 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 4.52-4.60 (m, 2H), 4.00-4.03 (m, 1H), 3.33-3.36 (m, 1H), 3.24-3.27 (m, 2H), 1.72-1.76 (m, 2H), 1.41 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.06-1.14 (m, 2H).
実施例57D: LRMS m/z (M+H): 計算値 425.1, 実測値 426.0. 1H NMR δ (ppm) (400MHz, CD3OD): 7.42-7.45 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 4.50-4.56 (m, 2H), 4.02-4.05 (m, 1H), 3.33-3.36 (m, 1H), 3.24-3.28 (m, 2H), 1.73-1.79 (m, 2H), 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.07-1.14 (m, 2H).
実施例58A、実施例58B、実施例58C及び実施例58D
(2R)-N-((R 又は S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(58A)、(2R)-N-((R 又は S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(58B)、(2R)-N-((R 又は S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(58C)、及び、(2R)-N-((R 又は S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(58D)
段階1: N-メトキシ-N-メチル-3-(トリフルオロメチル)シクロペンタン-1-カルボキサミド
CDI(1602mg、9.88mmol)をDCM(10mL)に溶解させた溶液に3-(トリフルオロメチル)シクロペンタン-1-カルボン酸(900mg、4.94mmol)を20℃で添加した。その混合物を1時間撹拌した。次いで、DIEA(2.59mL、14.82mmol)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(578mg、5.93mmol)を添加し、得られた混合物を20℃でさらに2時間撹拌した。水(20mL)を添加し、その混合物をDCM(3×10mL)で抽出した。その有機画分を合してブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させた。得られた粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);12 g SepaFlash(登録商標) Silica Flash Column; 溶離液 24%石油エーテル/酢酸エチル)で精製して、標題化合物が得られた。
実施例57B: LRMS m/z (M+H): 計算値 425.1, 実測値 426.0. 1H NMR δ (ppm) (400MHz, CD3OD): 77.48-7.52 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 4.55-4.62 (m, 2H), 4.03-4.07 (m, 1H), 3.34-3.36 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 2H), 1.77-1.87 (m, 2H), 1.43 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.03-1.06 (m, 1H), 0.96-1.02 (m, 1H).
実施例57C: LRMS m/z (M+H): 計算値 425.1, 実測値 426.0. 1H NMR δ (ppm) (400MHz, CD3OD): 7.43-7.46 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 4.52-4.60 (m, 2H), 4.00-4.03 (m, 1H), 3.33-3.36 (m, 1H), 3.24-3.27 (m, 2H), 1.72-1.76 (m, 2H), 1.41 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.06-1.14 (m, 2H).
実施例57D: LRMS m/z (M+H): 計算値 425.1, 実測値 426.0. 1H NMR δ (ppm) (400MHz, CD3OD): 7.42-7.45 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 4.50-4.56 (m, 2H), 4.02-4.05 (m, 1H), 3.33-3.36 (m, 1H), 3.24-3.28 (m, 2H), 1.73-1.79 (m, 2H), 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.07-1.14 (m, 2H).
実施例58A、実施例58B、実施例58C及び実施例58D
(2R)-N-((R 又は S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(58A)、(2R)-N-((R 又は S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(58B)、(2R)-N-((R 又は S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(58C)、及び、(2R)-N-((R 又は S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(58D)
CDI(1602mg、9.88mmol)をDCM(10mL)に溶解させた溶液に3-(トリフルオロメチル)シクロペンタン-1-カルボン酸(900mg、4.94mmol)を20℃で添加した。その混合物を1時間撹拌した。次いで、DIEA(2.59mL、14.82mmol)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(578mg、5.93mmol)を添加し、得られた混合物を20℃でさらに2時間撹拌した。水(20mL)を添加し、その混合物をDCM(3×10mL)で抽出した。その有機画分を合してブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させた。得られた粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);12 g SepaFlash(登録商標) Silica Flash Column; 溶離液 24%石油エーテル/酢酸エチル)で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.67 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 3.12-3.23 (m, 4H), 2.51-2.69 (m, 1H), 1.89-2.16 (m, 4H).
段階2: (3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メタノン
1-ブロモ-3-クロロ-2,4-ジフルオロベンゼン(3.28g、14.43mmol)をTHF(10mL)に溶解させた溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド(6.35mL、12.70mmol)を0℃で添加した。その反応混合物を2時間撹拌し、次いで、THF(6mL)の中のN-メトキシ-N-メチル-3-(トリフルオロメチル)シクロペンタン-1-カルボキサミド(1.3g、5.77mmol)を添加した。その反応物を0℃で12時間撹拌し、次いで、飽和水性NH4Cl(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。その有機層を合してブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で蒸発させ、得られた粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);12 g SepaFlash(登録商標) Silica Flash Column; 溶離液 1%石油エーテル/酢酸エチル)で精製して、標題化合物が得られた。
段階2: (3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メタノン
1-ブロモ-3-クロロ-2,4-ジフルオロベンゼン(3.28g、14.43mmol)をTHF(10mL)に溶解させた溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド(6.35mL、12.70mmol)を0℃で添加した。その反応混合物を2時間撹拌し、次いで、THF(6mL)の中のN-メトキシ-N-メチル-3-(トリフルオロメチル)シクロペンタン-1-カルボキサミド(1.3g、5.77mmol)を添加した。その反応物を0℃で12時間撹拌し、次いで、飽和水性NH4Cl(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。その有機層を合してブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で蒸発させ、得られた粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);12 g SepaFlash(登録商標) Silica Flash Column; 溶離液 1%石油エーテル/酢酸エチル)で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.76-7.83 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 3.61-3.70 (m, 1H), 2.68-2.80 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.07-2.14 (m, 1H), 1.92-2.05 (m, 3H), 1.83-1.91 (m, 1H).
段階3: (3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メタノール
DMF(5mL)の中のEt3N(2.140mL、15.35mmol)を、ギ酸(0.338mL、8.96mmol)をDMF(5mL)に溶解させた溶液に25℃で添加した。得られた混合物を25℃で10分間撹拌した。次いで、その混合物にDMF(5.00mL)の中の(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メタノン(1g、2.56mmol)を添加し、続いて、(s,s)-n-(p-トルエンスルホニル)-1,2-ジフェニルエタンジアミン(クロロ)(p-シメン)ルテニウム(ii)(0.016g、0.026mmol)を添加した。その反応物を25℃で16時間撹拌し、次いで、水(6mL)でクエンチし、EtOAc(4×6mL)で抽出した。そのEtOAc層を合してNa2SO4で脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);12 g SepaFlash(登録商標) Silica Flash Column; 溶離液 34%石油エーテル/酢酸エチル)で精製して、標題化合物が得られた。
段階3: (3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メタノール
DMF(5mL)の中のEt3N(2.140mL、15.35mmol)を、ギ酸(0.338mL、8.96mmol)をDMF(5mL)に溶解させた溶液に25℃で添加した。得られた混合物を25℃で10分間撹拌した。次いで、その混合物にDMF(5.00mL)の中の(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メタノン(1g、2.56mmol)を添加し、続いて、(s,s)-n-(p-トルエンスルホニル)-1,2-ジフェニルエタンジアミン(クロロ)(p-シメン)ルテニウム(ii)(0.016g、0.026mmol)を添加した。その反応物を25℃で16時間撹拌し、次いで、水(6mL)でクエンチし、EtOAc(4×6mL)で抽出した。そのEtOAc層を合してNa2SO4で脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);12 g SepaFlash(登録商標) Silica Flash Column; 溶離液 34%石油エーテル/酢酸エチル)で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42-7.54 (m, 1H), 7.30 (t, J=8.8 Hz, 1H), 5.54-5.68 (m, 1H), 4.54-4.81 (m, 1H), 2.70-2.95 (m, 1H), 2.21-2.23 (m, 1H), 1.27-1.94 (m, 6H).
段階4: (3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル メタンスルホネート
(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メタノール(800mg、2.54mmol)とEt3N(0.709mL、5.08mmol)をTHF(12mL)に溶解させた溶液を氷浴内で冷却し、それに、Ms-Cl(0.297mL、3.81mmol)を添加した。その反応物を15℃で2時間撹拌し、次いで、ブライン(50mL)でクエンチし、EtOAc(4×10mL)で抽出した。そのEtOAc層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、その濾液を濃縮して、標題化合物が得られた。
段階4: (3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル メタンスルホネート
(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メタノール(800mg、2.54mmol)とEt3N(0.709mL、5.08mmol)をTHF(12mL)に溶解させた溶液を氷浴内で冷却し、それに、Ms-Cl(0.297mL、3.81mmol)を添加した。その反応物を15℃で2時間撹拌し、次いで、ブライン(50mL)でクエンチし、EtOAc(4×10mL)で抽出した。そのEtOAc層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、その濾液を濃縮して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30-7.40 (m, 1H), 7.01-7.13 (m, 1H), 5.58-5.67 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 2.85-2.87 (m, 3H), 2.48-2.78 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 2H), 1.60-1.77 (m, 2H), 1.31-1.49 (m, 1H).
段階5: 1-(アジド(3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)-3-クロロ-2,4-ジフルオロベンゼン
アジ化ナトリウム(99mg、1.528mmol)を、(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル メタンスルホネート(200mg、0.509mmol)をDMF(2.5mL)に溶解させた溶液に添加した。その反応物を50℃で16時間撹拌し、次いで、水(15mL)でクエンチし、EtOAc(4×10mL)で抽出した。そのEtOAc層を合してブライン(2×5mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、その濾液を濃縮して、標題化合物が得られた。
段階5: 1-(アジド(3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)-3-クロロ-2,4-ジフルオロベンゼン
アジ化ナトリウム(99mg、1.528mmol)を、(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル メタンスルホネート(200mg、0.509mmol)をDMF(2.5mL)に溶解させた溶液に添加した。その反応物を50℃で16時間撹拌し、次いで、水(15mL)でクエンチし、EtOAc(4×10mL)で抽出した。そのEtOAc層を合してブライン(2×5mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、その濾液を濃縮して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.23-7.32 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 1H), 4.59-4.70 (m, 1H), 2.54-2.76 (m, 1H), 2.27-2.43 (m, 1H), 1.91-2.07 (m, 1H), 1.46-1.84 (m, 4H), 1.29-1.45 (m, 1H).
段階6: (3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メタンアミン
PPh3(174mg、0.662mmol)を、1-(アジド(3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)-3-クロロ-2,4-ジフルオロベンゼン(150mg、0.442mmol)をTHF(2.5mL)とH2O(0.5mL)に溶解させた溶液に添加した。その反応物を65℃で16時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、続いて、水(20mL)を添加した。その混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。その有機層を合してブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を逆相HPLC(75:25 → 55:45;水(0.1%TFA):MeCN(0.1%TFA))で精製し、続いて、凍結乾燥させて、標題化合物が得られた。
段階6: (3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メタンアミン
PPh3(174mg、0.662mmol)を、1-(アジド(3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メチル)-3-クロロ-2,4-ジフルオロベンゼン(150mg、0.442mmol)をTHF(2.5mL)とH2O(0.5mL)に溶解させた溶液に添加した。その反応物を65℃で16時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、続いて、水(20mL)を添加した。その混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。その有機層を合してブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を逆相HPLC(75:25 → 55:45;水(0.1%TFA):MeCN(0.1%TFA))で精製し、続いて、凍結乾燥させて、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 313.1, 実測値 314.1.
段階7: 実施例58A、実施例58B、実施例58C及び実施例58D
DMF(1mL)の中の(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メタンアミン(80mg、0.255mmol)とCDI(41.4mg、0.255mmol)とDIEA(0.045mL、0.255mmol)の混合物を20℃で1時間撹拌し、次いで、DMF(0.5mL)の中の(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(29.1mg、0.255mmol)を添加した。得られた混合物を20℃で1時間撹拌し、次いで、逆相HPLC(50:50 → 20:80;水(0.1%TFA):MeCN(0.1%TFA))で精製し、続いて、凍結乾燥させて、4つの画分が得られた: 最初に溶出した画分から、実施例58Aが得られた; 2番目に溶出した画分をSFC(AS-H カラム、15-35%(0.1%NH3H2O+EtOH) 共溶媒として)でさらに分離させて、実施例58Bが得られた; 3番目に溶出した画分から、実施例58Cが得られた; 4番目に溶出した画分をSFC(AS-H カラム、15-35%(0.1%NH3H2O+EtOH) 共溶媒として)でさらに分離させて、実施例58Dが得られた。
段階7: 実施例58A、実施例58B、実施例58C及び実施例58D
DMF(1mL)の中の(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)メタンアミン(80mg、0.255mmol)とCDI(41.4mg、0.255mmol)とDIEA(0.045mL、0.255mmol)の混合物を20℃で1時間撹拌し、次いで、DMF(0.5mL)の中の(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(29.1mg、0.255mmol)を添加した。得られた混合物を20℃で1時間撹拌し、次いで、逆相HPLC(50:50 → 20:80;水(0.1%TFA):MeCN(0.1%TFA))で精製し、続いて、凍結乾燥させて、4つの画分が得られた: 最初に溶出した画分から、実施例58Aが得られた; 2番目に溶出した画分をSFC(AS-H カラム、15-35%(0.1%NH3H2O+EtOH) 共溶媒として)でさらに分離させて、実施例58Bが得られた; 3番目に溶出した画分から、実施例58Cが得られた; 4番目に溶出した画分をSFC(AS-H カラム、15-35%(0.1%NH3H2O+EtOH) 共溶媒として)でさらに分離させて、実施例58Dが得られた。
実施例58A: LRMS m/z (M+H): 計算値 453.1, 実測値 454.1. 1H NMR δ (ppm) (400MHz, CD3OD): 7.30-7.42 (m, 1H), 7.10 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.40-4.55 (m, 1H), 3.99-4.01 (m, 1H), 3.31-3.37 (m, 1H), 3.15-3.28 (m, 2H), 2.63-2.79 (m, 1H), 2.42-2.58 (m, 1H), 1.99-2.11 (m, 1H), 1.80-1.97 (m, 2H), 1.50-1.64 (m, 2H), 1.37 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.21-1.33 (m, 1H).
実施例58B: LRMS m/z (M+H): 計算値 453.1, 実測値 454.1. 1H NMR δ (ppm) (400MHz, CD3OD): 7.29-7.43 (m, 1H), 7.04-7.15 (m, 1H), 4.84-4.86 (m, 1H), 4.49 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.0-4.03 (m, 1H), 3.31-3.38 (m, 1H), 3.15-3.28 (m, 2H), 2.69-2.86 (m, 1H), 2.41-2.56 (m, 1H), 2.21-2.32 (m, 1H), 1.74-1.90 (m, 2H), 1.27-1.53 (m, 6H).
実施例58C: LRMS m/z (M+H): 計算値 453.1, 実測値 454.1. 1H NMR δ (ppm) (400MHz, CD3OD): 7.33-7.40 (m, 1H), 7.11 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.49 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.99-4.02 (m, 1H), 3.34-3.36 (m, 1H), 3.16-3.27 (m, 2H), 2.74-2.88 (m, 1H), 2.47-2.61 (m, 1H), 2.00-2.16 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 1H), 1.44-1.57 (m, 3H), 1.37 (d, J=7.2 Hz, 3H).
実施例58D: LRMS m/z (M+H): 計算値 453.1, 実測値 454.1. 1H NMR δ (ppm) (400MHz, CD3OD): 7.29-7.42 (m, 1H), 7.10 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.49 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.99-4.02 (m 1H), 3.32-3.38 (m, 1H), 3.17-3.28 (m, 2H), 2.86-2.90 (m, 1H), 2.52-2.54 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.93-2.04 (m, 1H), 1.73-1.84 (m, 1H), 1.57-1.70 (m, 1H), 1.45 (br s, 1H), 1.37 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.28 (br s, 1H).
中間体1
(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタンアミン塩酸塩
段階1: (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
(R,E)-N-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(8.0g、20mmol; 実施例20A-実施例20Dの段階2における調製を参照されたい)をTHF(80mL)に溶解させた溶液に、N2の不活性雰囲気下、-78℃で、DIBAL-H(50mL、50mmol、1M)を滴下して加えた。その反応混合物を-78℃で2時間撹拌した。NH4Clの水溶液(50mL)を-78℃で添加し、次いで、その混合物を40℃まで昇温させた。20分間経過した後、その混合物CeliteTMのパッドで濾過し、その濾液を酢酸エチル(5×50mL)で濯ぎ洗った。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合してブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1-17%酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、標題化合物が得られた。
実施例58B: LRMS m/z (M+H): 計算値 453.1, 実測値 454.1. 1H NMR δ (ppm) (400MHz, CD3OD): 7.29-7.43 (m, 1H), 7.04-7.15 (m, 1H), 4.84-4.86 (m, 1H), 4.49 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.0-4.03 (m, 1H), 3.31-3.38 (m, 1H), 3.15-3.28 (m, 2H), 2.69-2.86 (m, 1H), 2.41-2.56 (m, 1H), 2.21-2.32 (m, 1H), 1.74-1.90 (m, 2H), 1.27-1.53 (m, 6H).
実施例58C: LRMS m/z (M+H): 計算値 453.1, 実測値 454.1. 1H NMR δ (ppm) (400MHz, CD3OD): 7.33-7.40 (m, 1H), 7.11 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.49 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.99-4.02 (m, 1H), 3.34-3.36 (m, 1H), 3.16-3.27 (m, 2H), 2.74-2.88 (m, 1H), 2.47-2.61 (m, 1H), 2.00-2.16 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 1H), 1.44-1.57 (m, 3H), 1.37 (d, J=7.2 Hz, 3H).
実施例58D: LRMS m/z (M+H): 計算値 453.1, 実測値 454.1. 1H NMR δ (ppm) (400MHz, CD3OD): 7.29-7.42 (m, 1H), 7.10 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.49 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.99-4.02 (m 1H), 3.32-3.38 (m, 1H), 3.17-3.28 (m, 2H), 2.86-2.90 (m, 1H), 2.52-2.54 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.93-2.04 (m, 1H), 1.73-1.84 (m, 1H), 1.57-1.70 (m, 1H), 1.45 (br s, 1H), 1.37 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.28 (br s, 1H).
中間体1
(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタンアミン塩酸塩
(R,E)-N-((3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(8.0g、20mmol; 実施例20A-実施例20Dの段階2における調製を参照されたい)をTHF(80mL)に溶解させた溶液に、N2の不活性雰囲気下、-78℃で、DIBAL-H(50mL、50mmol、1M)を滴下して加えた。その反応混合物を-78℃で2時間撹拌した。NH4Clの水溶液(50mL)を-78℃で添加し、次いで、その混合物を40℃まで昇温させた。20分間経過した後、その混合物CeliteTMのパッドで濾過し、その濾液を酢酸エチル(5×50mL)で濯ぎ洗った。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合してブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1-17%酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、標題化合物が得られた。
段階2: (S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタンアミン塩酸塩
(R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)-メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(63g、0.16mol)をCH2Cl2(0.63L)に溶解させた溶液に、0℃で、酢酸エチル中のHCl(4M、0.26L、3.1mol)を添加した。その反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメチルtert-ブチルエーテル(100mL)で処理し、25℃で20分間撹拌し、濾過して、標題化合物が得られた。
(R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)-メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(63g、0.16mol)をCH2Cl2(0.63L)に溶解させた溶液に、0℃で、酢酸エチル中のHCl(4M、0.26L、3.1mol)を添加した。その反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメチルtert-ブチルエーテル(100mL)で処理し、25℃で20分間撹拌し、濾過して、標題化合物が得られた。
中間体2
(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタンアミン
(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタンアミン
遊離塩基(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)-メタンアミンは、(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メタンアミン塩酸塩を有機溶媒(例えば、酢酸エチル)に溶解させた溶液を塩基性水溶液(例えば、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウム)で洗浄することによって、形成させる。得られた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メタンアミンが得られる。
(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタンアミン
遊離塩基(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)-メタンアミンは、(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メタンアミン塩酸塩を有機溶媒(例えば、酢酸エチル)に溶解させた溶液を塩基性水溶液(例えば、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウム)で洗浄することによって、形成させる。得られた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メタンアミンが得られる。
中間体3
(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタンアミン オキサレート
(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-メタンアミン(0.50g、1.7mmol)をTHF(1.5mL)に溶解させた溶液に、25℃で、シュウ酸(0.15g、1.7mmol)をTHF(1.5mL)に溶解させた溶液を添加した。12時間経過した後、得られた混合物を濾過して、標題化合物が得られた。
(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタンアミン オキサレート
実施例59A及び実施例59B
(R 又は S)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((トランス)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-5,5,6,6-d4-1-カルボキサミド(59A)、及び、(S 又は R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((トランス)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-5,5,6,6-d4-1-カルボキサミド(59B)
段階1: メチル (S)-2-ブロモプロパノエート
(S)-2-ブロモプロパン酸(4.0g、26mmol)をMeOH(25mL)とDCM(50mL)に溶解させた溶液に、15℃で、(ジアゾメチル)トリメチルシラン(45mL、90mmol、ヘキサン中2M)を添加した。得られた混合物を15℃で1時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく、次の段階で使用した。
(R 又は S)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((トランス)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-5,5,6,6-d4-1-カルボキサミド(59A)、及び、(S 又は R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((トランス)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-5,5,6,6-d4-1-カルボキサミド(59B)
(S)-2-ブロモプロパン酸(4.0g、26mmol)をMeOH(25mL)とDCM(50mL)に溶解させた溶液に、15℃で、(ジアゾメチル)トリメチルシラン(45mL、90mmol、ヘキサン中2M)を添加した。得られた混合物を15℃で1時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく、次の段階で使用した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4.39 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.84 (d, J=7.0 Hz, 3H).
段階2: 3-メチルピペラジン-2-オン-5,5,6,6-d4
エタン-d4-1,2-ジアミン(0.30g、4.7mmol)をジオキサン(5.5mL)に溶解させた溶液に、15℃で、炭酸水素ナトリウム(0.59g、7.0mmol)及び(S)-2-ブロモプロパノエート(0.39g、2.3mmol)を添加した。その混合物を15℃で1時間撹拌し、次いで、50℃で24時間撹拌した。次いで、その混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液 10/1/0.1 DCM/MeOH/NH3・H2O)で精製して、標題化合物が得られた。
段階2: 3-メチルピペラジン-2-オン-5,5,6,6-d4
エタン-d4-1,2-ジアミン(0.30g、4.7mmol)をジオキサン(5.5mL)に溶解させた溶液に、15℃で、炭酸水素ナトリウム(0.59g、7.0mmol)及び(S)-2-ブロモプロパノエート(0.39g、2.3mmol)を添加した。その混合物を15℃で1時間撹拌し、次いで、50℃で24時間撹拌した。次いで、その混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液 10/1/0.1 DCM/MeOH/NH3・H2O)で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 3.40-3.42 (m, 1H), 1.33-13.35 (m, 3H).
段階3: 実施例59
DMF(4mL)の中のCDI(0.38g、2.3mmol)と(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-((トランス)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタンアミン オキサレート(中間体3、0.35g、1.2mmol)の混合物を25℃で5分間撹拌し、次いで、3-メチルピペラジン-2-オン-5,5,6,6-d4(0.19g、1.6mmol)を添加した。得られた混合物を25℃で30分間撹拌し、次いで、濾過した。その濾液を逆相HPLC(Phenomenex Synergi C18 カラム、65:35 → 35:65;水(10mM NH4HCO3含有):アセトニトリル)で精製して、残渣が得られた。その残渣をSFC(Daicel Chiralpak AD-H カラム、20%IPA 共溶媒として)でさらに分離させて、実施例59A(最初に溶出したピーク)及び実施例59B(2番目に溶出したピーク)が得られた。
段階3: 実施例59
DMF(4mL)の中のCDI(0.38g、2.3mmol)と(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-((トランス)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタンアミン オキサレート(中間体3、0.35g、1.2mmol)の混合物を25℃で5分間撹拌し、次いで、3-メチルピペラジン-2-オン-5,5,6,6-d4(0.19g、1.6mmol)を添加した。得られた混合物を25℃で30分間撹拌し、次いで、濾過した。その濾液を逆相HPLC(Phenomenex Synergi C18 カラム、65:35 → 35:65;水(10mM NH4HCO3含有):アセトニトリル)で精製して、残渣が得られた。その残渣をSFC(Daicel Chiralpak AD-H カラム、20%IPA 共溶媒として)でさらに分離させて、実施例59A(最初に溶出したピーク)及び実施例59B(2番目に溶出したピーク)が得られた。
実施例59A: LRMS m/z (M+H): 計算値 444.1, 実測値 444.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.29-7.35 (m, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 5.08 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.46-4.52 (m, 1H), 3.01-3.05 (m, 1H), 2.90 (s, 1H),2.24-2.38 (m, 1H), 2.20-2.22 (m, 1H), 1.94-2.04 (m, 2H), 1.37 (d, J=8.8 Hz, 3H).
実施例59B: LRMS m/z (M+H): 計算値 444.1, 実測値 444.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.31-7.35 (m, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 5.10 (d, J=11.5 Hz, 1H), 4.52 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 2.81-2.95 (m, 1H), 2.34-2.40 (m, 1H), 2.16-2.27 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 1H), 1.38 (d, J=7.0 Hz, 3H).
実施例60A及び実施例60B
(2R)-N-((1(R 又は S))-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-トランス-(6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(60A)、及び、(2R)-N-((1(R 又は S))-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-トランス-(6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(60B)
段階1: (R)-N-((5-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
6-ブロモ-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-ピリジン(0.26g、1.1mmol)を乾燥THF(5mL)に溶解させた溶液に、0℃で、iPrMgCl(0.50mL、1.0mmol)を滴下して加えた。その混合物を0℃で25分間撹拌し、次いで、(R)-2-メチル-N-((E)-(6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチレン)プロパン-2-スルフィンアミド(0.15g、0.53mmol)を乾燥THF(8mL)に溶解させた0℃の溶液の中に滴下して入れた。得られた混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、次いで、18時間撹拌した。次いで、水を添加し、得られた混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗製残渣を逆相HPLC(85:15 → 5:95;水(0.1%TFA含有):アセトニトリル(0.1%TFA含有))で精製して、標題化合物が得られた。
実施例59B: LRMS m/z (M+H): 計算値 444.1, 実測値 444.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.31-7.35 (m, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 5.10 (d, J=11.5 Hz, 1H), 4.52 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 2.81-2.95 (m, 1H), 2.34-2.40 (m, 1H), 2.16-2.27 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 1H), 1.38 (d, J=7.0 Hz, 3H).
実施例60A及び実施例60B
(2R)-N-((1(R 又は S))-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-トランス-(6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(60A)、及び、(2R)-N-((1(R 又は S))-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-トランス-(6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(60B)
6-ブロモ-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-ピリジン(0.26g、1.1mmol)を乾燥THF(5mL)に溶解させた溶液に、0℃で、iPrMgCl(0.50mL、1.0mmol)を滴下して加えた。その混合物を0℃で25分間撹拌し、次いで、(R)-2-メチル-N-((E)-(6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチレン)プロパン-2-スルフィンアミド(0.15g、0.53mmol)を乾燥THF(8mL)に溶解させた0℃の溶液の中に滴下して入れた。得られた混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、次いで、18時間撹拌した。次いで、水を添加し、得られた混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗製残渣を逆相HPLC(85:15 → 5:95;水(0.1%TFA含有):アセトニトリル(0.1%TFA含有))で精製して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 451.1, 実測値 451.3.
段階2: (5-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-トランス-(6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メタンアミン塩酸塩
トランス混合物(R)-N-((5-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.20g、0.44mmol)をMeOH(5mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、20℃で、HCl(2.2mL、6.7mmol)を添加した。得られた混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗製残渣を逆相HPLC(90:10 → 5:95;水(0.1%TFA含有):アセトニトリル(0.1%TFA含有))で精製して、標題化合物が得られた。
段階2: (5-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-トランス-(6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メタンアミン塩酸塩
トランス混合物(R)-N-((5-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.20g、0.44mmol)をMeOH(5mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、20℃で、HCl(2.2mL、6.7mmol)を添加した。得られた混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗製残渣を逆相HPLC(90:10 → 5:95;水(0.1%TFA含有):アセトニトリル(0.1%TFA含有))で精製して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 347.1, 実測値 347.3.
段階3: 実施例60A及び実施例60B
(5-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(13mg、0.035mmol)をDMF(1mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、20℃で、CDI(7.1mg、0.044mmol)を添加した。その混合物を20℃で30分間撹拌し、次いで、(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(4.0mg、0.035mmol)を添加した。得られた混合物を20℃で2時間撹拌し、次いで、逆相HPLC(95:5 → 5:95;水(0.1%TFA含有):アセトニトリル(0.1%TFA含有))で精製して、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をSFC(Chiral ART Cellulose-SJ カラム、3cm×25cm、5um、10%MeOH(0.1%DEA)@80g/分、及び、100Bar)でさらに分離させて、実施例60A(最初に溶出したピーク)及び実施例60B(2番目に溶出したピーク)が得られた。
段階3: 実施例60A及び実施例60B
(5-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(13mg、0.035mmol)をDMF(1mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、20℃で、CDI(7.1mg、0.044mmol)を添加した。その混合物を20℃で30分間撹拌し、次いで、(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(4.0mg、0.035mmol)を添加した。得られた混合物を20℃で2時間撹拌し、次いで、逆相HPLC(95:5 → 5:95;水(0.1%TFA含有):アセトニトリル(0.1%TFA含有))で精製して、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をSFC(Chiral ART Cellulose-SJ カラム、3cm×25cm、5um、10%MeOH(0.1%DEA)@80g/分、及び、100Bar)でさらに分離させて、実施例60A(最初に溶出したピーク)及び実施例60B(2番目に溶出したピーク)が得られた。
実施例60A: LRMS m/z (M+H): 計算値 486.4, 実測値 487.4. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ (ppm): 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 3.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 6.7, 6.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 2.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 1.78 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 1H), 1.41 - 1.35 (m, 4H).
実施例60B: LRMS m/z (M+H): 計算値 486.4, 実測値 487.4. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ (ppm): 7.87 - 7.76 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 3.5 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.15 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.58 (qd, J = 13.0, 3.8 Hz, 1H), 1.46 (td, J = 12.5, 3.6 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例61
(S)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((トランス)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-(フルオロメチル)-3-オキソピペラジン-2-d-1-カルボキサミド
(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((トランス)-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)-メタンアミン オキサレート(中間体3、50mg、0.17mmol)をDMF(1mL)に溶解させた溶液に、25℃で、CDI(54mg、0.33mmol)を添加した。その混合物を25℃で30分間撹拌し、次いで、(S)-3-(フルオロメチル)ピペラジン-2-オン-3-d(27mg、0.20mmol)を添加した。その反応混合物を25℃で1時間撹拌し、次いで、逆相HPLC(Boston Green ODS カラム、(58:42 → 28:72;水(0.1%TFA):MeCN)で精製して、標題化合物が得られた。
実施例60B: LRMS m/z (M+H): 計算値 486.4, 実測値 487.4. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ (ppm): 7.87 - 7.76 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 3.5 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.15 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.58 (qd, J = 13.0, 3.8 Hz, 1H), 1.46 (td, J = 12.5, 3.6 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例61
(S)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((トランス)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-(フルオロメチル)-3-オキソピペラジン-2-d-1-カルボキサミド
LRMS m/z (M+Na): 計算値 481.1, 実測値 481.0. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, クロロホルム-d): 7.28-7.32 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H), 5.08 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.91 (dd, J=48.0, 9.2 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=48.0, 10.0 Hz, 1H), 4.03-4.07 (m, 1H), 3.27-3.33 (m, 1H), 2.85-2.87 (m, 1H), 2.37-2.38 (m, 1H), 2.23-2.24 (m, 1H), 2.02-2.04 (m, 1H), 1.94-1.98 (m, 2H).
実施例62A、実施例62B、実施例62C、実施例62D
(R)-N-((R 又は S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((R 又は S)-クロマン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(62A)、(R)-N-((R 又は S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((S 又は R)-クロマン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(62B)、(R)-N-((S 又は R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((R 又は S)-クロマン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(62C)、(R)-N-((S 又は R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((S 又は R)-クロマン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(62D)
段階1: N-メトキシ-N-メチルクロマン-3-カルボキサミド
クロマン-3-カルボン酸(1.0g、5.6mmol)をDMF(20mL)に溶解させた溶液に、0℃で、DIEA(2.9mL、17mmol)及びHATU(4.3g、11mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.82g、8.4mmol)を添加した。得られた混合物を20℃で2時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を水(20mL)とEtOAc(15mL)に溶解させた。その有機層を分離し、その水層をEtOAc(10mL×3)で抽出した。その有機層を合してブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサンで溶離)で精製して、標題化合物が得られた。
実施例62A、実施例62B、実施例62C、実施例62D
(R)-N-((R 又は S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((R 又は S)-クロマン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(62A)、(R)-N-((R 又は S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((S 又は R)-クロマン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(62B)、(R)-N-((S 又は R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((R 又は S)-クロマン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(62C)、(R)-N-((S 又は R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((S 又は R)-クロマン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド(62D)
クロマン-3-カルボン酸(1.0g、5.6mmol)をDMF(20mL)に溶解させた溶液に、0℃で、DIEA(2.9mL、17mmol)及びHATU(4.3g、11mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.82g、8.4mmol)を添加した。得られた混合物を20℃で2時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を水(20mL)とEtOAc(15mL)に溶解させた。その有機層を分離し、その水層をEtOAc(10mL×3)で抽出した。その有機層を合してブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサンで溶離)で精製して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 222.1, 実測値 222.3.
段階2: (3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(クロマン-3-イル)メタノン
1-ブロモ-3-クロロ-2,4-ジフルオロベンゼン(0.99g、4.3mmol)をTHF(4mL)に溶解させた溶液に、0℃で、i-PrMgCl(THF中2M、2.0mL、4.1mmol)を添加した。その混合物を18℃まで昇温させ、2時間撹拌した。その反応混合物に、N-メトキシ-N-メチルクロマン-3-カルボキサミド(0.30g、1.4mmol)をTHF(2mL)に溶解させた溶液に18℃で添加した。その反応物を18℃で2時間撹拌し、次いで、飽和NH4Cl溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(10mL×2)で抽出した。その有機層を合してブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=10/1で溶離)で精製して、標題化合物が得られた。
段階2: (3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(クロマン-3-イル)メタノン
1-ブロモ-3-クロロ-2,4-ジフルオロベンゼン(0.99g、4.3mmol)をTHF(4mL)に溶解させた溶液に、0℃で、i-PrMgCl(THF中2M、2.0mL、4.1mmol)を添加した。その混合物を18℃まで昇温させ、2時間撹拌した。その反応混合物に、N-メトキシ-N-メチルクロマン-3-カルボキサミド(0.30g、1.4mmol)をTHF(2mL)に溶解させた溶液に18℃で添加した。その反応物を18℃で2時間撹拌し、次いで、飽和NH4Cl溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(10mL×2)で抽出した。その有機層を合してブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=10/1で溶離)で精製して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 309.0, 実測値 309.2.
段階3: (3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(クロマン-3-イル)メタンアミン
酢酸アンモニウム(0.64g、8.3mmol)及びNaBH3CN(69mg、1.1mmol)を、マイクロ波バイアル内で、(3-クロロ-2,4-ジフルオロ-フェニル)(クロマン-3-イル)メタノン(0.17g、0.55mmol)をEtOH(3mL)と酢酸(0.6mL)に溶解させた溶液に添加した。その反応混合物を、マイクロ波反応器内で、130℃で10分間撹拌及び加熱した。その反応混合物を濃縮して大部分のEtOHを除去し、pH>10になるまで2N NaOHで処理した。次いで、その混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
段階3: (3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(クロマン-3-イル)メタンアミン
酢酸アンモニウム(0.64g、8.3mmol)及びNaBH3CN(69mg、1.1mmol)を、マイクロ波バイアル内で、(3-クロロ-2,4-ジフルオロ-フェニル)(クロマン-3-イル)メタノン(0.17g、0.55mmol)をEtOH(3mL)と酢酸(0.6mL)に溶解させた溶液に添加した。その反応混合物を、マイクロ波反応器内で、130℃で10分間撹拌及び加熱した。その反応混合物を濃縮して大部分のEtOHを除去し、pH>10になるまで2N NaOHで処理した。次いで、その混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 310.1, 実測値 310.2.
段階4: 実施例62A、実施例62B、実施例62C、実施例62D
(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(クロマン-3-イル)メタンアミン(0.15g)をDMF(1mL)に溶解させた溶液に、18℃で、CDI(157mg、0.969mmol)を添加した。得られた混合物を18℃で10分間撹拌し、次いで、(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(66mg、0.58mmol)をDMF(0.5mL)に溶解させた溶液を添加した。その反応混合物を18℃で1時間撹拌し、次いで、逆相HPLC(Boston Green ODS、(70:30 → 40:60;水(0.1%TFA):MeCN)で精製して、2つのピークが得られた。これらを逆相HPLC(Phenomenex Synergi C18、57:43 → 37:63; 水(0.1%TFA):MeCN)でさらに精製して、標題化合物が得られた。
段階4: 実施例62A、実施例62B、実施例62C、実施例62D
(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(クロマン-3-イル)メタンアミン(0.15g)をDMF(1mL)に溶解させた溶液に、18℃で、CDI(157mg、0.969mmol)を添加した。得られた混合物を18℃で10分間撹拌し、次いで、(R)-3-メチルピペラジン-2-オン(66mg、0.58mmol)をDMF(0.5mL)に溶解させた溶液を添加した。その反応混合物を18℃で1時間撹拌し、次いで、逆相HPLC(Boston Green ODS、(70:30 → 40:60;水(0.1%TFA):MeCN)で精製して、2つのピークが得られた。これらを逆相HPLC(Phenomenex Synergi C18、57:43 → 37:63; 水(0.1%TFA):MeCN)でさらに精製して、標題化合物が得られた。
実施例62A: LRMS m/z (M+H): 計算値 450.1, 実測値 450.1. 1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ (ppm): 7.38-7.44 (m, 1H), 7.02-7.18 (m, 4H), 6.80-6.85 (m, 1H), 6.72 (d, J=8.09 Hz, 1H), 4.95-5.00 (m, 1H), 4.52 (q, J=7.02 Hz, 1H), 4.02 (br d, J=13.58 Hz, 1H), 3.88 (br d, J=9.61 Hz, 1H), 3.69 (dd, J=7.48, 10.83 Hz, 1H), 3.32-3.37 (m, 1H), 3.19-3.27 (m, 2H), 3.10 (br dd, J=5.19, 16.33 Hz, 1H), 2.80 (dd, J=7.40, 16.40 Hz, 1H), 2.59 (dt, J=2.75, 7.63 Hz, 1H), 1.38 (d, J=7.02 Hz, 3H).
実施例62B: LRMS m/z (M+H): 計算値 450.1, 実測値 450.2. 1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ (ppm): 7.35-7.41 (m, 1H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.04 (t, J=7.78 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.48 Hz, 1H), 6.73-6.81 (m, 2H), 5.00 (dd, J=8.16, 10.76 Hz, 1H), 4.56 (q, J=7.07 Hz, 1H), 4.40 (br d, J=10.83 Hz, 1H), 3.97-4.08 (m, 2H), 3.34 (br d, J=3.51 Hz, 1H), 3.19-3.29 (m, 3H), 2.56-2.63 (m, 1H), 2.47-2.54 (m, 1H), 2.35-2.43 (m, 1H), 2.35-2.43 (m, 1H), 1.40 (d, J=7.02 Hz, 3H).
実施例62C: LRMS m/z (M+H): 計算値 450.1, 実測値 450.1. 1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ (ppm): 7.35 (dt, J=6.18, 8.20 Hz, 1H), 7.13 (dt, J=1.53, 8.62 Hz, 1H), 7.04 (t, J=7.63 Hz, 1H), 6.89 (br d, J=7.17 Hz, 1H), 6.73-6.81 (m, 2H), 4.98 (br d, J=10.99 Hz, 1H), 4.50 (q, J=6.97 Hz, 1H), 4.39-4.44 (m, 1H), 3.98-4.07 (m, 2H), 3.33-3.37 (m, 1H), 3.16-3.28 (m, 3H), 2.61 (br d, J=2.44 Hz, 1H), 2.47-2.53 (m, 1H), 2.35-2.43 (m, 1H), 1.38 (d, J=7.02 Hz, 3H)
実施例62D: LRMS m/z (M+H): 計算値 450.1, 実測値 450.2. 1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ (ppm): 7.42 (dt, J=6.10, 8.24 Hz, 1H), 7.14 (dt, J=1.53, 8.62 Hz, 1H), 7.02-7.09 (m, 2H), 6.83 (dt, J=0.99, 7.44 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.09 Hz, 1H), 4.98 (d, J=10.83 Hz, 1H), 4.55 (q, J=7.02 Hz, 1H), 3.98-4.07 (m, 1H), 3.89 (dd, J=1.37, 10.99 Hz, 1H), 3.69 (dd, J=7.55, 10.91 Hz, 1H), 3.32-3.36 (m, 1H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.09 (dd, J=5.19, 16.33 Hz, 1H), 2.81 (dd, J=7.48, 16.33 Hz, 1H), 2.52-2.63 (m, 1H), 1.42 (d, J=7.02 Hz, 3H).
実施例63A及び実施例63B
(R 又は S)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((トランス)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-3-オキソ-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキサミド(63A)、及び、(S 又は R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((トランス)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-3-オキソ-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキサミド(63B)
段階1: エチル 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3,3,3-トリフルオロプロパノエート
エチル 2-アミノ-3,3,3-トリフルオロプロパノエート塩酸塩(0.50g、2.4mmol)とNaHCO3(0.37g、9.6mmol)をDCM(3mL)と水(2mL)に溶解させた溶液に、0℃で、クロロギ酸ベンジル(0.41mL、2.9mmol)を添加した。その反応混合物を20℃で12時間撹拌し、次いで、その混合物を水で稀釈し、EtOAcで抽出した。その有機層を合して水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/石油エーテルで溶離)で精製して、標題化合物が得られた。
実施例62B: LRMS m/z (M+H): 計算値 450.1, 実測値 450.2. 1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ (ppm): 7.35-7.41 (m, 1H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.04 (t, J=7.78 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.48 Hz, 1H), 6.73-6.81 (m, 2H), 5.00 (dd, J=8.16, 10.76 Hz, 1H), 4.56 (q, J=7.07 Hz, 1H), 4.40 (br d, J=10.83 Hz, 1H), 3.97-4.08 (m, 2H), 3.34 (br d, J=3.51 Hz, 1H), 3.19-3.29 (m, 3H), 2.56-2.63 (m, 1H), 2.47-2.54 (m, 1H), 2.35-2.43 (m, 1H), 2.35-2.43 (m, 1H), 1.40 (d, J=7.02 Hz, 3H).
実施例62C: LRMS m/z (M+H): 計算値 450.1, 実測値 450.1. 1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ (ppm): 7.35 (dt, J=6.18, 8.20 Hz, 1H), 7.13 (dt, J=1.53, 8.62 Hz, 1H), 7.04 (t, J=7.63 Hz, 1H), 6.89 (br d, J=7.17 Hz, 1H), 6.73-6.81 (m, 2H), 4.98 (br d, J=10.99 Hz, 1H), 4.50 (q, J=6.97 Hz, 1H), 4.39-4.44 (m, 1H), 3.98-4.07 (m, 2H), 3.33-3.37 (m, 1H), 3.16-3.28 (m, 3H), 2.61 (br d, J=2.44 Hz, 1H), 2.47-2.53 (m, 1H), 2.35-2.43 (m, 1H), 1.38 (d, J=7.02 Hz, 3H)
実施例62D: LRMS m/z (M+H): 計算値 450.1, 実測値 450.2. 1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ (ppm): 7.42 (dt, J=6.10, 8.24 Hz, 1H), 7.14 (dt, J=1.53, 8.62 Hz, 1H), 7.02-7.09 (m, 2H), 6.83 (dt, J=0.99, 7.44 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.09 Hz, 1H), 4.98 (d, J=10.83 Hz, 1H), 4.55 (q, J=7.02 Hz, 1H), 3.98-4.07 (m, 1H), 3.89 (dd, J=1.37, 10.99 Hz, 1H), 3.69 (dd, J=7.55, 10.91 Hz, 1H), 3.32-3.36 (m, 1H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.09 (dd, J=5.19, 16.33 Hz, 1H), 2.81 (dd, J=7.48, 16.33 Hz, 1H), 2.52-2.63 (m, 1H), 1.42 (d, J=7.02 Hz, 3H).
実施例63A及び実施例63B
(R 又は S)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((トランス)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-3-オキソ-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキサミド(63A)、及び、(S 又は R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((トランス)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-3-オキソ-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキサミド(63B)
エチル 2-アミノ-3,3,3-トリフルオロプロパノエート塩酸塩(0.50g、2.4mmol)とNaHCO3(0.37g、9.6mmol)をDCM(3mL)と水(2mL)に溶解させた溶液に、0℃で、クロロギ酸ベンジル(0.41mL、2.9mmol)を添加した。その反応混合物を20℃で12時間撹拌し、次いで、その混合物を水で稀釈し、EtOAcで抽出した。その有機層を合して水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/石油エーテルで溶離)で精製して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 306.1, 実測値 306.2.
段階2: ベンジル (3-((2,2-ジメトキシエチル)アミノ)-1,1,1-トリフルオロ-3-オキソプロパン-2-イル)カルバメート
2,2-ジメトキシエタン-1-アミン(0.52g、4.9mmol)をDCM(6.5mL)に溶解させた溶液に、0℃で、トリメチルアルミニウム(2.5mL、4.9mmol)を添加した。その反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで、エチル 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3,3,3-トリフルオロプロパノエート(0.50g、1.6mmol)をDCM(6.5mL)に溶解させた溶液を添加した。その反応混合物を20℃で3時間撹拌し、次いで、0.1N HCl(10mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。その有機層を合してで無水Na2SO4脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物が得られた。
段階2: ベンジル (3-((2,2-ジメトキシエチル)アミノ)-1,1,1-トリフルオロ-3-オキソプロパン-2-イル)カルバメート
2,2-ジメトキシエタン-1-アミン(0.52g、4.9mmol)をDCM(6.5mL)に溶解させた溶液に、0℃で、トリメチルアルミニウム(2.5mL、4.9mmol)を添加した。その反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで、エチル 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3,3,3-トリフルオロプロパノエート(0.50g、1.6mmol)をDCM(6.5mL)に溶解させた溶液を添加した。その反応混合物を20℃で3時間撹拌し、次いで、0.1N HCl(10mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。その有機層を合してで無水Na2SO4脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M-OCH3): 計算値 333.1, 実測値 333.2.
段階3: ベンジル 3-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロピラジン-1(2H)-カルボキシレート
TFA(3.5mL)と水(1.5mL)の溶液に、5℃で、ベンジル (3-((2,2-ジメトキシエチル)アミノ)-1,1,1-トリフルオロ-3-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(0.60g)を添加した。その反応混合物を20℃で12時間撹拌した。次いで、その混合物を、撹拌しながら冷却させた(5℃)飽和水性Na2CO3(20mL)にゆっくりと添加して、pH>8を維持した。次いで、その混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル;1/1 → 0/1で溶離)で精製して、標題化合物が得られた。
段階3: ベンジル 3-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロピラジン-1(2H)-カルボキシレート
TFA(3.5mL)と水(1.5mL)の溶液に、5℃で、ベンジル (3-((2,2-ジメトキシエチル)アミノ)-1,1,1-トリフルオロ-3-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(0.60g)を添加した。その反応混合物を20℃で12時間撹拌した。次いで、その混合物を、撹拌しながら冷却させた(5℃)飽和水性Na2CO3(20mL)にゆっくりと添加して、pH>8を維持した。次いで、その混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル;1/1 → 0/1で溶離)で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.30-7.44 (m, 5H), 6.32-6.43 (m, 1H), 5.55-5.74 (m, 1H), 5.14-5.28 (m, 2H), 4.66-4.76 (m, 1H), 3.68-3.85 (m, 2H).
段階4: 3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-2-オン
ベンジル 3-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロピラジン-1(2H)-カルボキシレート(0.16g、0.53mmol)をMeOH(8mL)に溶解させた溶液を、ポンプで、5mol%Pd/C触媒カラムが取り付けられているH-CubeTMフロー水素化装置(30℃、1MPa)に1mL/分の流速で通した。その溶出した相を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
段階4: 3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-2-オン
ベンジル 3-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロピラジン-1(2H)-カルボキシレート(0.16g、0.53mmol)をMeOH(8mL)に溶解させた溶液を、ポンプで、5mol%Pd/C触媒カラムが取り付けられているH-CubeTMフロー水素化装置(30℃、1MPa)に1mL/分の流速で通した。その溶出した相を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 4.03-4.08 (m, 2H), 3.07-3.09 (m, 2H), 2.90-3.02 (m, 2H).
段階5: 実施例63A及び実施例63B
(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-((トランス)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタンアミン オキサレート(中間体3、50mg、0.17mmol)をDMF(0.5mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、20℃で、ジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(60mg、0.37mmol)を添加した。その反応混合物を20℃で10分間撹拌し、次いで、3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-2-オン(51mg、0.30mmol)を添加した。その混合物を20℃で0.5時間撹拌し、次いで、逆相HPLC(59:41 → 39:61;水(0.1%TFA含有):アセトニトリル)で精製して、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をSFC(DAICEL CHIRALPAK AD-H、250mm×30mm,5um、20%IPA)でさらに分離させて、実施例63A(最初に溶出したピーク)及び実施例63B(2番目に溶出したピーク)が得られた。
段階5: 実施例63A及び実施例63B
(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-((トランス)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタンアミン オキサレート(中間体3、50mg、0.17mmol)をDMF(0.5mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、20℃で、ジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(60mg、0.37mmol)を添加した。その反応混合物を20℃で10分間撹拌し、次いで、3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-2-オン(51mg、0.30mmol)を添加した。その混合物を20℃で0.5時間撹拌し、次いで、逆相HPLC(59:41 → 39:61;水(0.1%TFA含有):アセトニトリル)で精製して、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をSFC(DAICEL CHIRALPAK AD-H、250mm×30mm,5um、20%IPA)でさらに分離させて、実施例63A(最初に溶出したピーク)及び実施例63B(2番目に溶出したピーク)が得られた。
実施例63A: LRMS m/z (M+H): 計算値 494.1, 実測値 494.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.25-7.38 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.30 (q, J=8.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.32-3.45 (m, 3H), 2.97-3.14 (m, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.15-2.30 (m, 1H), 1.89-2.11 (m, 2H).
実施例63B: LRMS m/z (M+H): 計算値 494.1, 実測値 494.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.29-7.37 (m, 1H), 7.22 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.04-7.16 (m, 1H), 5.26-5.38 (m, 1H), 5.03-5.12 (m, 1H), 4.06 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.31-3.43 (m, 3H), 3.03 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.15-2.27 (m, 1H), 1.94-2.08 (m, 2H).
実施例64
(R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((トランス)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-(ヒドロキシメチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
段階1: ベンジル (R)-(1-((2,2-ジメトキシエチル)アミノ)-3-ヒドロキシ-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート
((ベンジルオキシ)カルボニル)-D-セリン(3.0g、13mmol)、2,2-ジメトキシエタンアミン(2.0g、19mmol)及び4-メチルモルホリン(2.2mL、20mmol)をMeCN(30mL)に溶解させた溶液に、15℃で、プロピルホスホン酸無水物(16g、25mmol、EtOAc中の50%溶液)を添加した。その反応混合物を15℃で30分間撹拌し、次いで、その反応混合物をブライン(20mL)でクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。その有機層を合して水性HCl(20mL、1N)、飽和水性NaHCO3(80mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく、次の段階で使用した。
実施例63B: LRMS m/z (M+H): 計算値 494.1, 実測値 494.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.29-7.37 (m, 1H), 7.22 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.04-7.16 (m, 1H), 5.26-5.38 (m, 1H), 5.03-5.12 (m, 1H), 4.06 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.31-3.43 (m, 3H), 3.03 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.15-2.27 (m, 1H), 1.94-2.08 (m, 2H).
実施例64
(R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((トランス)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-(ヒドロキシメチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド
((ベンジルオキシ)カルボニル)-D-セリン(3.0g、13mmol)、2,2-ジメトキシエタンアミン(2.0g、19mmol)及び4-メチルモルホリン(2.2mL、20mmol)をMeCN(30mL)に溶解させた溶液に、15℃で、プロピルホスホン酸無水物(16g、25mmol、EtOAc中の50%溶液)を添加した。その反応混合物を15℃で30分間撹拌し、次いで、その反応混合物をブライン(20mL)でクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。その有機層を合して水性HCl(20mL、1N)、飽和水性NaHCO3(80mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく、次の段階で使用した。
段階2: ベンジル (R)-2-(ヒドロキシメチル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-1(2H)-カルボキシレート
TFA(7.0mL)と水(3.0mL)の混合物に、5℃で、ベンジル (R)-(1-((2,2-ジメトキシ-エチル)アミノ)-3-ヒドロキシ-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(1.5g)を添加した。その反応物を15℃で12時間撹拌し、次いで、その反応混合物を、撹拌しながら冷却させた(5℃)飽和水性Na2CO3(20mL)にゆっくりと添加して、pH>8を維持した。その混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(50-100%酢酸エチル/石油エーテル(勾配)で溶離)で精製して、標題化合物が得られた。
TFA(7.0mL)と水(3.0mL)の混合物に、5℃で、ベンジル (R)-(1-((2,2-ジメトキシ-エチル)アミノ)-3-ヒドロキシ-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(1.5g)を添加した。その反応物を15℃で12時間撹拌し、次いで、その反応混合物を、撹拌しながら冷却させた(5℃)飽和水性Na2CO3(20mL)にゆっくりと添加して、pH>8を維持した。その混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。その有機層を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(50-100%酢酸エチル/石油エーテル(勾配)で溶離)で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.25-7.47 (m, 5H), 6.28-6.44 (m, 1H), 5.54-5.77 (m, 1H), 5.18-5.28 (m, 2H), 4.65-4.77 (m, 1H), 3.68-3.86 (m, 2H).
段階3: (R)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-2-オン
ベンジル (R)-2-(ヒドロキシメチル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-1(2H)-カルボキシレート(0.50g、1.9mmol)をMeOH(8mL)に溶解させた溶液を、ポンプで、5mol%Pd/C触媒カラムが取り付けられているH-CubeTMフロー水素化装置(30℃、1MPa)に1mL/分の流速で通した。その溶出した相を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
段階3: (R)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-2-オン
ベンジル (R)-2-(ヒドロキシメチル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-1(2H)-カルボキシレート(0.50g、1.9mmol)をMeOH(8mL)に溶解させた溶液を、ポンプで、5mol%Pd/C触媒カラムが取り付けられているH-CubeTMフロー水素化装置(30℃、1MPa)に1mL/分の流速で通した。その溶出した相を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 3.89-3.97 (m, 1H), 3.77-3.86 (m, 1H), 3.47 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.28 (t, J=3.6 Hz, 1H), 3.19 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.90-3.12 (m, 1H).
段階4: 実施例64
(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((1r,3S)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタンアミン オキサレート(中間体3、30mg、0.10mmol)をDMF(1mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、20℃で、ジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(24mg、0.15mmol)を添加した。その反応混合物を20℃で10分間撹拌し、次いで、(R)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-2-オン(17mg、0.13mmol)を添加した。その反応混合物を20℃で30分間撹拌し、次いで、濾過し、逆相HPLC(Phenomenex Synergi C18; 溶離液 60:40 → 40:60;水(0.1%TFA含有):アセトニトリル)で精製して、標題化合物が得られた。
段階4: 実施例64
(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((1r,3S)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタンアミン オキサレート(中間体3、30mg、0.10mmol)をDMF(1mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、20℃で、ジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(24mg、0.15mmol)を添加した。その反応混合物を20℃で10分間撹拌し、次いで、(R)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-2-オン(17mg、0.13mmol)を添加した。その反応混合物を20℃で30分間撹拌し、次いで、濾過し、逆相HPLC(Phenomenex Synergi C18; 溶離液 60:40 → 40:60;水(0.1%TFA含有):アセトニトリル)で精製して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 456.1, 実測値 456.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.32 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.04 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.00-4.08 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.32-3.44 (m, 2H), 3.23-3.29 (m, 1H), 2.92-3.11 (m, 1H), 2.78-2.91 (m, 1H), 2.30-2.43 (m, 1H), 2.15-2.28 (m, 1H), 1.90-2.12 (m, 2H).
医薬組成物の実施例
経口医薬組成物の特定の実施形態として、100mgの効力の錠剤は、100mgのいずれか1の実施例、268mgの微結晶性セルロース、20mgのクロスカルメロースナトリウム及び4mgのステアリン酸マグネシウムで構成される。活性物質、微結晶性セルロース及びクロスカルメロースは、最初にブレンドする。次いで、その混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑し、圧縮して錠剤とする。
医薬組成物の実施例
経口医薬組成物の特定の実施形態として、100mgの効力の錠剤は、100mgのいずれか1の実施例、268mgの微結晶性セルロース、20mgのクロスカルメロースナトリウム及び4mgのステアリン酸マグネシウムで構成される。活性物質、微結晶性セルロース及びクロスカルメロースは、最初にブレンドする。次いで、その混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑し、圧縮して錠剤とする。
生物学的アッセイ
Qube(登録商標)アッセイの実験手順
化合物を、ヒト胚腎臓(HEK)293細胞で安定的に発現されるヒトNav1.8及びNav1.5チャンネルに対して試験した。Qube(登録商標)でのナトリウム電流の測定は以下のように実施した:Qube(登録商標)プラットフォーム(Sophion Biosciences)での自動384ウェルパッチクランプアッセイを使用して、ヒトNav1.8及びNav1.5チャンネルを通るナトリウム流の阻害を測定した。全細胞電位固定記録は、QChips(登録商標)(Sophion Biosciences)で室温で実施した。Qube(登録商標)でのNav1.8電流測定値は、以下のようにして得られた:-90ミリボルト(mV)の保持電位からの10秒の1ヘルツ(Hz)パルス列でNav1.8電流を誘発し、その電流を、対照条件(DMSOのみ)において及び化合物添加後に、1分に1回、細胞に送達させた。1ヘルツパルス列刺激は、20ミリ秒(ms)間の10ミリボルト(mV)までの10個のテストパルスで構成され、各テストパルスの後に、-67ミリボルトまでの980ミリ秒の再分極が続いた。10秒のパルス列刺激の終わりに、-100ミリボルト(mV)までの5秒間の過分極段階を使用して、Nav1.8を急速不活性化から回復させた。1番目と10番目のテストパルスによって誘発されたピーク電流を使用して、静止状態阻害及び不活性化状態阻害に関するIC50値を決定した。Qube(登録商標)でのNav1.5電流測定値は、以下のようにして得られた:対照条件(DMSOのみ)において及び化合物添加後に、20秒の3ヘルツパルス列でNav1.5電流を誘発した。そのパルス列は、-80ミリボルト(mV)の保持電位からの0ミリボルトまでの60個の20ミリ秒テストパルスで構成されていた。最後の3つのテストパルスによって誘発された平均ピーク電流を使用して、Nav1.5阻害に関するIC50値を決定した。
Qube(登録商標)アッセイの実験手順
化合物を、ヒト胚腎臓(HEK)293細胞で安定的に発現されるヒトNav1.8及びNav1.5チャンネルに対して試験した。Qube(登録商標)でのナトリウム電流の測定は以下のように実施した:Qube(登録商標)プラットフォーム(Sophion Biosciences)での自動384ウェルパッチクランプアッセイを使用して、ヒトNav1.8及びNav1.5チャンネルを通るナトリウム流の阻害を測定した。全細胞電位固定記録は、QChips(登録商標)(Sophion Biosciences)で室温で実施した。Qube(登録商標)でのNav1.8電流測定値は、以下のようにして得られた:-90ミリボルト(mV)の保持電位からの10秒の1ヘルツ(Hz)パルス列でNav1.8電流を誘発し、その電流を、対照条件(DMSOのみ)において及び化合物添加後に、1分に1回、細胞に送達させた。1ヘルツパルス列刺激は、20ミリ秒(ms)間の10ミリボルト(mV)までの10個のテストパルスで構成され、各テストパルスの後に、-67ミリボルトまでの980ミリ秒の再分極が続いた。10秒のパルス列刺激の終わりに、-100ミリボルト(mV)までの5秒間の過分極段階を使用して、Nav1.8を急速不活性化から回復させた。1番目と10番目のテストパルスによって誘発されたピーク電流を使用して、静止状態阻害及び不活性化状態阻害に関するIC50値を決定した。Qube(登録商標)でのNav1.5電流測定値は、以下のようにして得られた:対照条件(DMSOのみ)において及び化合物添加後に、20秒の3ヘルツパルス列でNav1.5電流を誘発した。そのパルス列は、-80ミリボルト(mV)の保持電位からの0ミリボルトまでの60個の20ミリ秒テストパルスで構成されていた。最後の3つのテストパルスによって誘発された平均ピーク電流を使用して、Nav1.5阻害に関するIC50値を決定した。
Qube(登録商標)記録に関して、以下の緩衝液を使用した。Nav1.8Qube(登録商標)記録に関する外部緩衝液:150 NaCl、2 CaCl2、5 KCl、1 MgCl2、10 HEPES、12 デキストロース;Qube(登録商標)Nav1.5記録に関する外部緩衝液:120 N-メチル-D-グルカミン、40 NaCl、1 KCl、2.7 CaCl2、5 HEPES、0.5 MgCl2;及び、 Qube(登録商標)記録に関する内部緩衝液:120 CsF、30 CsCl、10 EGTA、5 HEPES、5 NaF、2MgCl2。
全てのQube(登録商標)実験では、オフライン分析を使用して、薬物濃度の関数として阻害(%)を求めた。IC50値は、ヒルの式に当てはめることによって決定した。 構造式Iで表される化合物は、Qube(登録商標)アッセイにおいて、5マイクロモル未満のNav1.8 IC50値を有する。Qube(登録商標)アッセイにおける実施例1A-実施例58Dの化合物の具体的なIC50値を表Iに記載する。
「特許請求の範囲」の範囲は、上記実施例に記載された好ましい実施形態によって限定されるべきではなく、全体としての説明と一致する最も広い解釈が与えられるべきである。
本発明について、その特定の特別な実施形態を参照して説明及び例証してきたが、本発明の範囲から逸脱することなく手順及びプロトコルの様々な適合、変更、修正、置換、削除又は追加を行うことができることを当業者は理解するであろう。例えば、上記で記載した特定の投与量以外の有効な投与量は、当該適応症のいずれかに対して上記で示されている構造式Iで表される化合物で治療される哺乳動物の応答性の変動の結果として適用可能であり得る。観察される特定の薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物、又は、薬学的担体の存在の有無、並びに、使用される製剤のタイプ及び投与方法に、従って及び応じて、変動し得る。当該結果におけるそのような予期される変動又は差異は、構造式Iの目的及び実施に従って意図される。
Claims (39)
- 構造式I:
AとBのうちの一方は、
(1)アリール、及び、
(2)ヘテロアリール
からなる群から独立して選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、
AとBのうちのもう一方は、
(1)C3-12シクロアルキル、
(2)C2-11シクロヘテロアルキル、
(3)-C1-6アルキル-C3-12シクロアルキル、
(4)-C1-6アルキル-C2-11シクロヘテロアルキル、
(5)-C1-6アルキル-O-C3-12シクロアルキル、及び、
(6)-C1-6アルキル-O-C2-11シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されており;
R1は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C2-6アルケニル、
(4)-C2-6アルキニル、
(5)-C3-6シクロアルキル、
(6)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(7)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(8)-(CH2)tC(O)Rj、
(9)-(CH2)tC(O)NReRj、
(10)-(CH2)nNReC(O)Rj、
(11)-(CH2)nNReC(O)ORj、
(12)-(CH2)nNReC(O)N(Re)2、
(13)-(CH2)nNReC(O)NReRj、
(14)-(CH2)nNReS(O)mRj、
(15)-(CH2)nNReS(O)mN(Re)2、
(16)-(CH2)nNReS(O)mNReRj、及び、
(17)-(CH2)nNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rcから選択される1~5の置換基で置換されており;
R2は、
(1)水素、
(2)重水素、
(3)-C1-6アルキル、
(4)-C2-6アルケニル、
(5)-C2-6アルキニル、
(6)-C3-6シクロアルキル、
(7)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(8)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(9)-(CH2)sC(O)Rj、
(10)-(CH2)sC(O)NReRj、
(11)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(12)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(13)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(14)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(16)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(17)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(18)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されており、
ここで、R2とR3及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができ、及び、
ここで、R2とR4及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができ;
R3は、
(1)水素、
(2)重水素、
(3)-C1-6アルキル、
(4)-C2-6アルケニル、
(5)-C2-6アルキニル、
(6)-C3-6シクロアルキル、
(7)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(8)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(9)-(CH2)sC(O)Rj、
(10)-(CH2)sC(O)NReRj、
(11)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(12)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(13)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(14)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(16)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(17)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(18)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されており;
R4は、
(1)水素、
(2)重水素、
(3)-C1-6アルキル、
(4)-C2-6アルケニル、
(5)-C2-6アルキニル、
(6)-C3-6シクロアルキル、
(7)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(8)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(9)-(CH2)sC(O)Rj、
(10)-(CH2)sC(O)NReRj、
(11)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(12)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(13)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(14)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(16)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(17)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(18)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、
ここで、R4とR5及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができ;
R5は、
(1)水素、
(2)重水素、
(3)-C1-6アルキル、
(4)-C2-6アルケニル、
(5)-C2-6アルキニル、
(6)-C3-6シクロアルキル、
(7)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(8)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(9)-(CH2)sC(O)Rj、
(10)-(CH2)sC(O)NReRj、
(11)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(12)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(13)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(14)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(16)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(17)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(18)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、
ここで、R5とR7及びそれらが結合している炭素原子は、4員、5員又は6員の飽和環を形成することができ;
R6は、
(1)水素、
(2)重水素、
(3)-C1-6アルキル、
(4)-C2-6アルケニル、
(5)-C2-6アルキニル、
(6)-C3-6シクロアルキル、
(7)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(8)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(9)-(CH2)sC(O)Rj、
(10)-(CH2)sC(O)NReRj、
(11)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(12)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(13)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(14)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(16)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(17)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(18)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、
ここで、R6とR7及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができ;
R7は、
(1)水素、
(2)重水素、
(3)-C1-6アルキル、
(4)-C2-6アルケニル、
(5)-C2-6アルキニル、
(6)-C3-6シクロアルキル、
(7)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(8)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(9)-(CH2)sC(O)Rj、
(10)-(CH2)sC(O)NReRj、
(11)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(12)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(13)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(14)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(16)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(17)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(18)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されており;
R8は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C3-6シクロアルキル、及び、
(4)-C2-6シクロヘテロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される1~5の置換基で置換されており;
R9は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C2-6アルケニル、及び、
(4)-C2-6アルキニル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される1~5の置換基で置換されており;
各Raは、
(1)CN、
(2)オキソ、
(3)ハロゲン、
(4)-S(O)2C1-6アルキル、
(5)-C1-6アルキル、
(6)-C2-6アルケニル、
(7)-C2-6アルキニル、
(8)-C3-6シクロアルキル、
(9)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(10)アリール、
(11)ヘテロアリール、
(12)-C1-6アルキル-アリール、
(13)-C1-6アルキル-ヘテロアリール、
(14)-C1-6アルキル-C3-6シクロアルキル、
(15)-C1-6アルキル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(16)-C2-6アルケニル-C3-6シクロアルキル、
(17)-C2-6アルケニル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(18)-C2-6アルケニル-アリール、
(19)-C2-6アルケニル-ヘテロアリール、
(20)-C2-6アルキニル-C3-6シクロアルキル、
(21)-C2-6アルキニルC2-6シクロヘテロアルキル、
(22)-C2-6アルキニル-アリール、
(23)-C2-6アルキニル-ヘテロアリール、
(24)-OH、
(25)-(CH2)p-O-C1-6アルキル、
(26)-(CH2)p-O-C2-6アルケニル、
(27)-(CH2)p-O-C2-6アルキニル、
(28)-(CH2)p-O-C3-6シクロアルキル、
(29)-(CH2)p-O-C2-6シクロヘテロアルキル、
(30)-(CH2)p-O-アリール、
(31)-(CH2)p-O-ヘテロアリール、
(32)-OC1-6アルキル-C3-6シクロアルキル、
(33)-OC1-6アルキル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(34)-OC1-6アルキル-アリール、
(35)-OC1-6アルキル-ヘテロアリール、
(36)-S(O)rRh、
(37)-C1-6アルキル-S(O)rRh、
(38)-N(Rk)2、
(39)-C(O)RL、及び、
(40)-NRkRL
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Raは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OH、C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されており;
各Rbは、
(1)CN、
(2)オキソ、
(3)ハロゲン、
(4)-S(O)2C1-6アルキル、
(5)-C1-6アルキル、
(6)-C1-6アルケニル、
(7)-C2-6アルキニル、
(8)-C3-6シクロアルキル、
(9)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(10)アリール、
(11)ヘテロアリール、
(12)-C1-6アルキル-アリール、
(13)-C1-6アルキル-ヘテロアリール、
(14)-C1-6アルキル-C3-6シクロアルキル、
(15)-C1-6アルキル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(16)-C2-6アルケニル-C3-6シクロアルキル、
(17)-C2-6アルケニル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(18)-C2-6アルケニル-アリール、
(19)-C2-6アルケニル-ヘテロアリール、
(20)-C2-6アルキニル-C3-6シクロアルキル、
(21)-C2-6アルキニル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(22)-C2-6アルキニル-アリール、
(23)-C2-6アルキニル-ヘテロアリール、
(24)-OH、
(25)-(CH2)q-O-C1-6アルキル、
(26)-(CH2)q-O-C2-6アルケニル、
(27)-(CH2)q-O-C2-6アルキニル、
(28)-(CH2)q-O-C3-6シクロアルキル、
(29)-(CH2)q-O-C2-6シクロヘテロアルキル、
(30)-(CH2)q-O-アリール、
(31)-(CH2)q-O-ヘテロアリール、
(32)-OC1-6アルキル-C3-6シクロアルキル、
(33)-OC1-6アルキル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(34)-OC1-6アルキル-アリール、
(35)-OC1-6アルキル-ヘテロアリール、
(36)-S(O)rRi、
(37)-C1-6アルキル-S(O)rRi、
(38)-N(Rk)2、
(39)-C(O)RL、及び、
(40)-NRkRL
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Rbは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されており;
Rcは、
(1)-C1-6アルキル、
(2)OH、
(3)ハロゲン、及び、
(4)-OC1-6アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されており;
Rdは、
(1)-C1-6アルキル、
(2)OH、
(3)ハロゲン、及び、
(4)-OC1-6アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されており;
Reは、
(1)水素、及び、
(2)C1-6アルキル
から選択され;
Rfは、
(1)-C1-6アルキル、
(2)OH、
(3)ハロゲン、及び、
(4)-OC1-6アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されており;
Rgは、
(1)-C1-6アルキル、
(2)OH、
(3)ハロゲン、及び、
(4)-OC1-6アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されており;
Rhは、
(1)水素、
(2)C1-6アルキル、
(3)C3-6シクロアルキル、
(4)アリール、及び、
(5)ヘテロアリール
から選択され;
Riは、
(1)水素、
(2)C1-6アルキル、
(3)C3-6シクロアルキル、
(4)アリール、及び、
(5)ヘテロアリール
から選択され;
Rjは、
(1)水素、
(2)C1-6アルキル、
(3)C3-6アルケニル、
(4)C3-6アルキニル、
(5)C3-6シクロアルキル、
(6)C2-5シクロヘテロアルキル、
(7)アリール、及び、
(8)ヘテロアリール
から選択され;
Rkは、
(1)水素、及び、
(2)C1-6アルキル
から選択され;
RLは、
(1)水素、
(2)C1-6アルキル、
(3)C3-6シクロアルキル、
(4)アリール、及び、
(5)ヘテロアリール
から選択され;
mは、0、1及び2から独立して選択され;
nは、2、3、4、5及び6から独立して選択され;
pは、0、1、2及び3から独立して選択され;
qは、0、1、2及び3から独立して選択され;
rは、0、1及び2から独立して選択され;
sは、0、1、2、3、4、5及び6から独立して選択され;及び、
tは、0、1、2、3、4、5及び6から独立して選択される〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 構造式I:
AとBのうちの一方は、
(1)アリール、及び、
(2)ヘテロアリール
からなる群から独立して選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、
AとBのうちのもう一方は、
(1)-C3-12シクロアルキル、
(2)-C2-11シクロヘテロアルキル、
(3)-C1-6アルキル-C3-12シクロアルキル、
(4)-C1-6アルキル-C2-11シクロヘテロアルキル、
(5)-C1-6アルキル-O-C3-12シクロアルキル、及び、
(6)-C1-6アルキル-O-C2-11シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されており;
R1は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C2-6アルケニル、
(4)-C2-6アルキニル、
(5)-C3-6シクロアルキル、
(6)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(7)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(8)-(CH2)tC(O)Rj、
(9)-(CH2)tC(O)NReRj、
(10)-(CH2)nNReC(O)Rj、
(11)-(CH2)nNReC(O)ORj、
(12)-(CH2)nNReC(O)N(Re)2、
(13)-(CH2)nNReC(O)NReRj、
(14)-(CH2)nNReS(O)mRj、
(15)-(CH2)nNReS(O)mN(Re)2、
(16)-(CH2)nNReS(O)mNReRj、及び、
(17)-(CH2)nNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rcから選択される1~5の置換基で置換されており;
R2は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C2-6アルケニル、
(4)-C2-6アルキニル、
(5)-C3-6シクロアルキル、
(6)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(7)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(8)-(CH2)sC(O)Rj、
(9)-(CH2)sC(O)NReRj、
(10)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(11)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(13)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(14)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(17)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されており、
ここで、R2とR3及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができ;及び、
ここで、R2とR4及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができ;
R3は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C2-6アルケニル、
(4)-C2-6アルキニル、
(5)-C3-6シクロアルキル、
(6)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(7)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(8)-(CH2)sC(O)Rj、
(9)-(CH2)sC(O)NReRj、
(10)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(11)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(13)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(14)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(17)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されており;
R4は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C2-6アルケニル、
(4)-C2-6アルキニル、
(5)-C3-6シクロアルキル、
(6)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(7)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(8)-(CH2)sC(O)Rj、
(9)-(CH2)sC(O)NReRj、
(10)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(11)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(13)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(14)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(17)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、
ここで、R4とR5及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができ;
R5は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C2-6アルケニル、
(4)-C2-6アルキニル、
(5)-C3-6シクロアルキル、
(6)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(7)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(8)-(CH2)sC(O)Rj、
(9)-(CH2)sC(O)NReRj、
(10)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(11)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(13)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(14)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(17)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、
ここで、R5とR7及びそれらが結合している炭素原子は、4員、5員又は6員の飽和環を形成することができ;
R6は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C2-6アルケニル、
(4)-C2-6アルキニル、
(5)-C3-6シクロアルキル、
(6)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(7)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(8)-(CH2)sC(O)Rj、
(9)-(CH2)sC(O)NReRj、
(10)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(11)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(13)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(14)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(17)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されており、及び、
ここで、R6とR7及びそれらが結合している炭素原子は、-C3-5シクロアルキル環を形成することができ;
R7は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C2-6アルケニル、
(4)-C2-6アルキニル、
(5)-C3-6シクロアルキル、
(6)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(7)-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-、
(8)-(CH2)sC(O)Rj、
(9)-(CH2)sC(O)NReRj、
(10)-(CH2)sNReC(O)Rj、
(11)-(CH2)sNReC(O)ORj、
(12)-(CH2)sNReC(O)N(Re)2、
(13)-(CH2)sNReC(O)NReRj、
(14)-(CH2)sNReS(O)mRj、
(15)-(CH2)sNReS(O)mN(Re)2、
(16)-(CH2)sNReS(O)mNReRj、及び、
(17)-(CH2)sNReRj
からなる群から選択され、
ここで、各CH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されており;
R8は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C3-6シクロアルキル、及び、
(4)-C2-6シクロヘテロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される1~5の置換基で置換されており;
R9は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C2-6アルケニル、及び、
(4)-C2-6アルキニル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される1~5の置換基で置換されており;
各Raは、
(1)CN、
(2)オキソ、
(3)ハロゲン、
(4)-S(O)2C1-6アルキル、
(5)-C1-6アルキル、
(6)-C2-6アルケニル、
(7)-C2-6アルキニル、
(8)-C3-6シクロアルキル、
(9)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(10)アリール、
(11)ヘテロアリール、
(12)-C1-6アルキル-アリール、
(13)-C1-6アルキル-ヘテロアリール、
(14)-C1-6アルキル-C3-6シクロアルキル、
(15)-C1-6アルキル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(16)-C2-6アルケニル-C3-6シクロアルキル、
(17)-C2-6アルケニル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(18)-C2-6アルケニル-アリール、
(19)-C2-6アルケニル-ヘテロアリール、
(20)-C2-6アルキニル-C3-6シクロアルキル、
(21)-C2-6アルキニルC2-6シクロヘテロアルキル、
(22)-C2-6アルキニル-アリール、
(23)-C2-6アルキニル-ヘテロアリール、
(24)-OH、
(25)-(CH2)p-O-C1-6アルキル、
(26)-(CH2)p-O-C2-6アルケニル、
(27)-(CH2)p-O-C2-6アルキニル、
(28)-(CH2)p-O-C3-6シクロアルキル、
(29)-(CH2)p-O-C2-6シクロヘテロアルキル、
(30)-(CH2)p-O-アリール、
(31)-(CH2)p-O-ヘテロアリール、
(32)-OC1-6アルキル-C3-6シクロアルキル、
(33)-OC1-6アルキル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(34)-OC1-6アルキル-アリール、
(35)-OC1-6アルキル-ヘテロアリール、
(36)-S(O)rRh、
(37)-C1-6アルキル-S(O)rRh、
(38)-N(Rk)2、
(39)-C(O)RL、及び、
(40)-NRkRL
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Raは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OH、C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されており;
各Rbは、
(1)CN、
(2)オキソ、
(3)ハロゲン、
(4)-S(O)2C1-6アルキル、
(5)-C1-6アルキル、
(6)-C1-6アルケニル、
(7)-C2-6アルキニル、
(8)-C3-6シクロアルキル、
(9)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(10)アリール、
(11)ヘテロアリール、
(12)-C1-6アルキル-アリール、
(13)-C1-6アルキル-ヘテロアリール、
(14)-C1-6アルキル-C3-6シクロアルキル、
(15)-C1-6アルキル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(16)-C2-6アルケニル-C3-6シクロアルキル、
(17)-C2-6アルケニル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(18)-C2-6アルケニル-アリール、
(19)-C2-6アルケニル-ヘテロアリール、
(20)-C2-6アルキニル-C3-6シクロアルキル、
(21)-C2-6アルキニル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(22)-C2-6アルキニル-アリール、
(23)-C2-6アルキニル-ヘテロアリール、
(24)-OH、
(25)-(CH2)q-O-C1-6アルキル、
(26)-(CH2)q-O-C2-6アルケニル、
(27)-(CH2)q-O-C2-6アルキニル、
(28)-(CH2)q-O-C3-6シクロアルキル、
(29)-(CH2)q-O-C2-6シクロヘテロアルキル、
(30)-(CH2)q-O-アリール、
(31)-(CH2)q-O-ヘテロアリール、
(32)-OC1-6アルキル-C3-6シクロアルキル、
(33)-OC1-6アルキル-C2-6シクロヘテロアルキル、
(34)-OC1-6アルキル-アリール、
(35)-OC1-6アルキル-ヘテロアリール、
(36)-S(O)rRi、
(37)-C1-6アルキル-S(O)rRi、
(38)-N(Rk)2、
(39)-C(O)RL、及び、
(40)-NRkRL
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Rbは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されており;
Rcは、
(1)-C1-6アルキル、
(2)OH、
(3)ハロゲン、及び、
(4)-OC1-6アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されており;
Rdは、
(1)-C1-6アルキル、
(2)OH、
(3)ハロゲン、及び、
(4)-OC1-6アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されており;
Reは、
(1)水素、及び、
(2)C1-6アルキル
から選択され;
Rfは、
(1)-C1-6アルキル、
(2)OH、
(3)ハロゲン、及び、
(4)-OC1-6アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されており;
Rgは、
(1)-C1-6アルキル、
(2)OH、
(3)ハロゲン、及び、
(4)-OC1-6アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、1~3のハロゲンで置換されており;
Rhは、
(1)水素、
(2)C1-6アルキル、
(3)C3-6シクロアルキル、
(4)アリール、及び、
(5)ヘテロアリール
から選択され;
Riは、
(1)水素、
(2)C1-6アルキル、
(3)C3-6シクロアルキル、
(4)アリール、及び、
(5)ヘテロアリール
から選択され;
Rjは、
(1)水素、
(2)C1-6アルキル、
(3)C3-6アルケニル、
(4)C3-6アルキニル、
(5)C3-6シクロアルキル、
(6)C2-5シクロヘテロアルキル、
(7)アリール、及び、
(8)ヘテロアリール
から選択され;
Rkは、
(1)水素、及び、
(2)C1-6アルキル
から選択され;
RLは、
(1)水素、
(2)C1-6アルキル、
(3)C3-6シクロアルキル、
(4)アリール、及び、
(5)ヘテロアリール
から選択され;
mは、0、1及び2から独立して選択され;
nは、2、3、4、5及び6から独立して選択され;
pは、0、1、2及び3から独立して選択され;
qは、0、1、2及び3から独立して選択され;
rは、0、1及び2から独立して選択され;
sは、0、1、2、3、4、5及び6から独立して選択され;及び、
tは、0、1、2、3、4、5及び6から独立して選択される〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Aは、
(1)アリール、及び、
(2)ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~5の置換基で置換されている;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Aは、
(1)フェニル、
(2)ピリジン、及び、
(3)チアゾール
からなる群から選択され、
ここで、フェニル、ピリジン及びチアゾールは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~5の置換基で置換されている;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Aは、
(1)フェニル、及び、
(2)ピリジン
からなる群から選択され、
ここで、フェニル及びピリジンは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~4の置換基で置換されている;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Bは、
(1)-C3-12シクロアルキル、
(2)-C2-11シクロヘテロアルキル、
(3)-C1-6アルキル-C3-12シクロアルキル、
(4)-C1-6アルキル-C2-11シクロヘテロアルキル、
(5)-C1-6アルキル-O-C3-12シクロアルキル、及び、
(6)-C1-6アルキル-O-C2-11シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されている;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Bは、
(1)シクロプロパン、
(2)シクロブタン、
(3)シクロペンタン、
(4)シクロヘキサン、
(5)ビシクロ[3.2.1]オクタン、
(6)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、
(7)ビシクロ[2.2.2]オクタン、
(8)スピロ[2.5]オクタン、
(9)ビシクロ[1.1.1]ペンタン、
(10)スピロ[3.3]ヘプタン、
(11)スピロ[2.3]ヘキサン、スピロ[2.2]ペンタン、
(12)ピペリジン、
(13)テトラヒドロピラン、及び、
(14)クロマン
からなる群から独立して選択され、
ここで、Bは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されている;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Bは、
(1)シクロプロパン、
(2)シクロブタン、
(3)シクロペンタン、
(4)シクロヘキサン、
(5)ビシクロ[3.2.1]オクタン、
(6)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、
(7)ビシクロ[2.2.2]オクタン、
(8)スピロ[2.5]オクタン、
(9)ビシクロ[1.1.1]ペンタン、
(10)スピロ[3.3]ヘプタン、
(11)スピロ[2.3]ヘキサン、スピロ[2.2]ペンタン、
(12)ピペリジン、及び、
(13)テトラヒドロピラン
からなる群から独立して選択され、
ここで、Bは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されている;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Bは、
(1)-C3-12シクロアルキル、及び、
(2)-C2-11シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されている;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Bは、
(1)シクロブタン、
(2)シクロヘキサン、及び、
(3)テトラヒドロピラン
からなる群から独立して選択され、
ここで、シクロブタン、シクロヘキサン及びテトラヒドロピランは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されている;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1は、
(1)水素、及び、
(2)-C1-6アルキル
からなる群から選択され、及び、
ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Rcから選択される1~5の置換基で置換されている;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R2は、
(1)水素、
(2)重水素、
(3)-C1-6アルキル、及び、
(4)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されており;
R3は、
(1)水素、
(2)重水素、
(3)-C1-6アルキル、及び、
(4)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されており;
R4は、
(1)水素、
(2)重水素、
(3)-C1-6アルキル、及び、
(4)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されており;
R5は、
(1)水素、
(2)重水素、
(3)-C1-6アルキル、及び、
(4)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されている;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R2は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されており;
R3は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されており;
R4は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されており;
R5は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されており;
R6は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されており;及び、
R7は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されている;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R8は、
(1)水素、及び、
(2)-C1-6アルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される1~5の置換基で置換されており;及び、
R9は、
(1)水素、及び、
(2)-C1-6アルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される1~5の置換基で置換されている;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Aは、
(1)アリール、及び、
(2)ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~5の置換基で置換されており;及び、
Bは、
(1)-C3-12シクロアルキル、
(2)-C2-11シクロヘテロアルキル、
(3)-C1-6アルキル-C3-12シクロアルキル、
(4)-C1-6アルキル-C2-11シクロヘテロアルキル、
(5)-C1-6アルキル-O-C3-12シクロアルキル、及び、
(6)-C1-6アルキル-O-C2-11シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されている;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1は、水素であり;
R2、R3、R4及びR5は、重水素又は水素であり;
R6及びR7は、CH3又は水素であり;及び、
R8及びR9は、水素である;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、水素である;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 各Raは、
(1)CN、
(2)オキソ、
(3)ハロゲン、
(4)-S(O)2C1-6アルキル、
(5)-C1-6アルキル、
(6)-C2-6アルケニル、
(7)-C3-6シクロアルキル、
(8)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(9)アリール、
(10)ヘテロアリール、
(11)-OH、
(12)-O-C1-6アルキル、
(13)-O-C3-6シクロアルキル、及び、
(14)-O-C2-6シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Raは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OH、C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されている;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 各Raは、
(1)ハロゲン、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-O-C1-6アルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Raは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OH、C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されている;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 各Raは、
(1)ハロゲン、及び、
(2)-C1-6アルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Raは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OH、C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されている;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 各Rbは、
(1)CN、
(2)オキソ、
(3)ハロゲン、
(4)-S(O)2C1-6アルキル、
(5)-C1-6アルキル、
(6)-C1-6アルケニル、
(7)-C2-6アルキニル、
(8)-C3-6シクロアルキル、
(9)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(10)アリール、
(11)ヘテロアリール、
(12)-OH、
(13)-O-C1-6アルキル、
(14)-O-C3-6シクロアルキル、及び、
(15)-O-C2-6シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Rbは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されている;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 各Rbは、
(1)ハロゲン、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C1-6アルケニル、
(4)-C3-6シクロアルキル、及び、
(5)-O-C1-6アルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Rbは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されている;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 各Rbは、
(1)ハロゲン、及び、
(2)-C1-6アルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されている;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Aは、
(1)フェニル、
(2)ピリジン、及び、
(3)チアゾール
からなる群から選択され、
ここで、フェニル、ピリジン及びチアゾールは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~5の置換基で置換されており;
Bは、
(1)シクロプロパン、
(2)シクロブタン、
(3)シクロペンタン、
(4)シクロヘキサン、
(5)ビシクロ[3.2.1]オクタン、
(6)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、
(7)ビシクロ[2.2.2]オクタン、
(8)スピロ[2.5]オクタン、
(9)ビシクロ[1.1.1]ペンタン、
(10)スピロ[3.3]ヘプタン、
(11)スピロ[2.3]ヘキサン、スピロ[2.2]ペンタン
(12)ピペリジン、
(13)テトラヒドロピラン、及び、
(14)クロマン
からなる群から独立して選択され、
ここで、Bは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されており;
R1は、
(1)水素、及び、
(2)-C1-6アルキル
からなる群から選択され、及び、
ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Rcから選択される1~5の置換基で置換されており;
R2は、
(1)水素、
(2)重水素、
(3)-C1-6アルキル、及び、
(4)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されており;
R3は、
(1)水素、
(2)重水素、
(3)-C1-6アルキル、及び、
(4)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されており;
R4は、
(1)水素、
(2)重水素、
(3)-C1-6アルキル、及び、
(4)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されており;
R5は、
(1)水素、
(2)重水素、
(3)-C1-6アルキル、及び、
(4)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されており;
R6は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されており;
R7は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されており;
R8は、
(1)水素、及び、
(2)-C1-6アルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される1~5の置換基で置換されており;
R9は、
(1)水素、及び、
(2)-C1-6アルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される1~5の置換基で置換されており;
Raは、
(1)CN、
(2)オキソ、
(3)ハロゲン、
(4)-S(O)2C1-6アルキル、
(5)-C1-6アルキル、
(6)-C2-6アルケニル、
(7)-C3-6シクロアルキル、
(8)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(9)アリール、
(10)ヘテロアリール、
(11)-OH、
(12)-O-C1-6アルキル、
(13)-O-C3-6シクロアルキル、及び、
(14)-O-C2-6シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Raは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OH、C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されており;及び、
各Rbは、
(1)CN、
(2)オキソ、
(3)ハロゲン、
(4)-S(O)2C1-6アルキル、
(5)-C1-6アルキル、
(6)-C1-6アルケニル、
(7)-C2-6アルキニル、
(8)-C3-6シクロアルキル、
(9)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(10)アリール、
(11)ヘテロアリール、
(12)-OH、
(13)-O-C1-6アルキル、
(14)-O-C3-6シクロアルキル、及び、
(15)-O-C2-6シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Rbは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されている;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Aは、
(1)フェニル、
(2)ピリジン、及び、
(3)チアゾール
からなる群から選択され、
ここで、フェニル、ピリジン及びチアゾールは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~5の置換基で置換されており;
Bは、
(1)シクロプロパン,
(2)シクロブタン、
(3)シクロペンタン、
(4)シクロヘキサン、
(5)ビシクロ[3.2.1]オクタン、
(6)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、
(7)ビシクロ[2.2.2]オクタン、
(8)スピロ[2.5]オクタン、
(9)ビシクロ[1.1.1]ペンタン、
(10)スピロ[3.3]ヘプタン、
(11)スピロ[2.3]ヘキサン、スピロ[2.2]ペンタン、
(12)ピペリジン、及び、
(13)テトラヒドロピラン
からなる群から独立して選択され、
ここで、Bは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されており;
R1は、
(1)水素、及び、
(2)-C1-6アルキル
からなる群から選択され、及び、
ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Rcから選択される1~5の置換基で置換されており;
R2は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されており;
R3は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rdから選択される1~5の置換基で置換されており;
R4は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されており;
R5は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rfから選択される1~5の置換基で置換されており;
R6は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されており;
R7は、
(1)水素、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-C3-6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Rgから選択される1~5の置換基で置換されており;
R8は、
(1)水素、及び、
(2)-C1-6アルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される1~5の置換基で置換されており;
R9は、
(1)水素、及び、
(2)-C1-6アルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される1~5の置換基で置換されており;
Raは、
(1)CN、
(2)オキソ、
(3)ハロゲン、
(4)-S(O)2C1-6アルキル、
(5)-C1-6アルキル、
(6)-C2-6アルケニル、
(7)-C3-6シクロアルキル、
(8)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(9)アリール、
(10)ヘテロアリール、
(11)-OH、
(12)-O-C1-6アルキル、
(13)-O-C3-6シクロアルキル、及び、
(14)-O-C2-6シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Raは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OH、C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されており;及び、
各Rbは、
(1)CN、
(2)オキソ、
(3)ハロゲン、
(4)-S(O)2C1-6アルキル、
(5)-C1-6アルキル、
(6)-C1-6アルケニル、
(7)-C2-6アルキニル、
(8)-C3-6シクロアルキル、
(9)-C2-6シクロヘテロアルキル、
(10)アリール、
(11)ヘテロアリール、
(12)-OH、
(13)-O-C1-6アルキル、
(14)-O-C3-6シクロアルキル、及び、
(15)-O-C2-6シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Rbは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されている;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Aは、
(1)フェニル、及び、
(2)ピリジン
からなる群から選択され、
ここで、フェニル及びピリジンは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~4の置換基で置換されており;
Bは、
(1)-C3-12シクロアルキル、及び、
(2)-C2-11シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されており;
R1は、水素であり;
R2、R3、R4及びR5は、重水素又は水素であり;
R6及びR7は、CH3又は水素であり;
R8及びR9は、水素であり;
各Raは、
(1)ハロゲン、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-O-C1-6アルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Raは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OH、C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されており;及び、
各Rbは、
(1)ハロゲン、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C1-6アルケニル、
(4)-C3-6シクロアルキル、及び、
(5)-O-C1-6アルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Rbは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されている;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Aは、
(1)フェニル、及び、
(2)ピリジン
からなる群から選択され、
ここで、フェニル及びピリジンは、置換されていないか、又は、Raから選択される1~4の置換基で置換されており;
Bは、
(1)-C3-12シクロアルキル、及び、
(2)-C2-11シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Rbから選択される1~6の置換基で置換されており;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、水素であり;
各Raは、
(1)ハロゲン、
(2)-C1-6アルキル、及び、
(3)-O-C1-6アルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Raは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OH、C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されており;及び、
各Rbは、
(1)ハロゲン、
(2)-C1-6アルキル、
(3)-C1-6アルケニル、
(4)-C3-6シクロアルキル、及び、
(5)-O-C1-6アルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Rbは、置換されていないか、又は、ハロゲン、CF3、OCF3、CN、CH2CF3、CF2CH3、-C1-6アルキル及び-OC1-6アルキルから選択される1~6の置換基で置換されている;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 以下の:
(1) N-((R)-3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(2) N-((S)-3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(3) N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(8,8-ジフルオロビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(4) N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(8,8-ジフルオロビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(5) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(8,8-ジフルオロビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(6) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(8,8-ジフルオロビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(7) N-((R)-(4-クロロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(8) N-((R)-(4-クロロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(9) N-((S)-(4-クロロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(10) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(11) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(12) (R)-2-メチル-3-オキソ-N-((R)-(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)(3,4,5-トリフルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-カルボキサミド;
(13) (R)-2-メチル-3-オキソ-N-((S)-(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)(3,4,5-トリフルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-カルボキサミド;
(14) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)((1R,3s,5S)-6,6-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(15) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)((1R,3s,5S)-6,6-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(16) (2R)-N-((R)-(3,4-ジフルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(17) (2R)-N-((S)-(3,4-ジフルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(18) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(19) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(20) N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(21) N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(22) (R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((1R,3s,5S)-6,6-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(23) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((1R,3s,5S)-6,6-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(24) N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(4-(トリフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(25) N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(4-(トリフルオロメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(26) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(27) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(28) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(29) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(30) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(31) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(32) (2R)-N-((R)-(4-クロロフェニル)(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(33) (2R)-N-((S)-(4-クロロフェニル)(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(34) N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(35) N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(36) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(R)-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(37) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(S)-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(38) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(R)-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(39) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(1-(S)-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(40) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-1,1-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-6-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(41) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-1,1-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-6-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(42) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-1,1-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-6-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(43) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-1,1-ジフルオロスピロ[2.5]オクタン-6-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(44) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(45) (R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(46) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(47) (R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(48) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-シクロプロピルシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(49) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-シクロプロピルシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(50) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-シクロプロピルシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(51) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-シクロプロピルシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(52) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-1,1-ジフルオロスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(53) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-1,1-ジフルオロスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(54) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-1,1-ジフルオロスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(55) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-1,1-ジフルオロスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(56) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(6,6-ジフルオロスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(57) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(6,6-ジフルオロスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(58) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(59) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(60) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-メチレンシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(61) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-メチレンシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(62) N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(63) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-シクロプロピル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(64) (S)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-シクロプロピル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(65) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(スピロ[2.3]ヘキサン-5-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(66) (2R)-N-((S)(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(スピロ[2.3]ヘキサン-5-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(67) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(68) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(69) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(70) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(71) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3,3-ジメチルシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(72) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3,3-ジメチルシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(73) N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3,3-ジメチルシクロブチル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(74) N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(3,3-ジメチルシクロブチル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(75) (2R)-N-((R)-(3,3-ジメチルシクロブチル)(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(76) (2R)-N-((S)-(3,3-ジメチルシクロブチル)(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(77) N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(78) N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(79) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(80) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(81) (2R)-N-((R)-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(82) (2R)-N-((S)-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(83) (2R)-N-((R)-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)(シス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(84) (2R)-N-((S)-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)(シス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(85) (2R)-N-((R)-(4-クロロ-3-(ジフルオロメチル)フェニル)(シス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(86) (2R)-N-((R)-(4-クロロ-3-(ジフルオロメチル)フェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(87) (2R)-N-((S)-(4-クロロ-3-(ジフルオロメチル)フェニル)(シス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(88) (2R)-N-((S)-(4-クロロ-3-(ジフルオロメチル)フェニル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(89) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(90) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-3-(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(91) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-3-(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(92) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(93) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(94) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(95) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(96) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(ジフルオロメトキシ)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(97) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-メトキシシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(98) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-メトキシシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(99) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-メトキシシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(100) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-メトキシシクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(101) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((R)-スピロ[2.2]ペンタン-1-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(102) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((S)-スピロ[2.2]ペンタン-1-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(103) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(R)-スピロ[2.2]ペンタン-1-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(104) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((S)-スピロ[2.2]ペンタン-1-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(105) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(106) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((S)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(107) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((R)-(3,3-ジフルオロシクロペンチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(108) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((S)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(109) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(110) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(111) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(112) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(113) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(114) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シス-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(115) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(116) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(トランス-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)シクロブチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(117) N-((R)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(118) N-((S)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロ-ヘキシル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(119) (2R)-N-((R)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(120) (2R)-N-((S)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(121) (2R)-N-((R 又は S)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(シス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(122) (2R)-N-((R 又は S)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(123) (2R)-N-((S 又は R)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(124) (2R)-N-((S 又は R)-(5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)(シス-3-(トリフルオロメチル)-シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(125) (2R)-N-((R 又は S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)エチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(126) (2R)-N-((R 又は S)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-エチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(127) (2R)-N-((S 又は R)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-エチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(128) (2R)-N-((S 又は R)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-エチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(129) (2R)-N-((R)-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロ-ブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(130) (2R)-N-((S)-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロ-ブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(131) ((2R)-N-((R)-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロ-ブチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(132) (2R)-N-((S)-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロ-ブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(133) (2R)-N-((R)-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロ-ブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(134) (2R)-N-((S)-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)-シクロ-ブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(135) N-((R)-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(136) N-((S)-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(137) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(138) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(139) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(140) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)(3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(141) (2R)-2-メチル-3-オキソ-N-((トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)((R)-2-(トリフルオロ-メチル)チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキサミド;
(142) (2R)-2-メチル-3-オキソ-N-((トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)((S)-2-(トリフルオロ-メチル)チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキサミド;
(143) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3R,6R)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(144) (2R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3S,6S)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(145) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3R,6R)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(146) (2R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((3S,6S)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(147) (2R)-N-(R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(148) (2R)-N-(R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(149) (2R)-N-(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(150) (2R)-N-(S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(151) (2R)-N-((R 又は S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(152) (2R)-N-((R 又は S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(シス-3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(153) (2R)-N-((R 又は S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;及び、
(154) (2R)-N-((R 又は S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)(トランス-3-(トリフルオロメチル)シクロペンチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 以下の、
(1) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((1r,3S)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-5,5,6,6-d4-1-カルボキサミド;
(2) (S)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((1r,3S)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-5,5,6,6-d4-1-カルボキサミド;
(3) (2R)-N-((1(R 又は S))-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-トランス-(6-(トリフルオロメチル)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(4) (2R)-N-((1(R 又は S))-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-トランス-(6-(トリフルオロメチル)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(5) (S)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((1r,3S)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-メチル)-2-(フルオロメチル)-3-オキソピペラジン-2-d-1-カルボキサミド;
(6) (R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((R)-クロマン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;s
(7) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((R)-クロマン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(8) (R)-N-((R)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((S)-クロマン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(9) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((S)-クロマン-3-イル)メチル)-2-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
(10) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((1r,3S)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-メチル)-3-オキソ-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキサミド;
(11) (S)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((1r,3S)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-メチル)-3-オキソ-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキサミド;及び、
(12) (R)-N-((S)-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)((1r,3S)-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-メチル)-2-(ヒドロキシメチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含んでいる、医薬組成物。
- Nav1.8チャンネル活性の阻害に応答する障害、状態又は疾患の治療を必要とする哺乳動物におけるその治療に有用な薬剤を調製するための、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 疼痛性障害、咳障害、急性痒み障害又は慢性痒み障害を治療、予防又は制御するための薬剤を製造するための、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 前記障害が疼痛性障害である、請求項32に記載の使用。
- 前記疼痛性障害が、急性痛、炎症性疼痛又は神経障害性疼痛から選択される、請求項33に記載の使用。
- 治療法において使用するための、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Nav1.8チャンネル活性の阻害に応答する障害、状態又は疾患の治療又は予防を必要とする患者における該障害、状態又は疾患を治療又は予防する方法であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
- 前記障害が、疼痛性障害、咳障害、急性痒み障害又は慢性痒み障害から選択される、請求項36に記載の方法。
- 前記障害が、疼痛性障害である、請求項37に記載の方法。
- 前記疼痛性障害が、急性痛、炎症性疼痛又は神経障害性疼痛から選択される、請求項38に記載の方法。
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