KR20170031247A - ６，７―디히드로피라졸로［１，５―α］피라진―４（５Ｈ）―온 화합물 및 ＭＧＬＵＲ２ 수용체의 음성 알로스테릭 조절제로서의 그 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 대사 조절형 글루타메이트 수용체 제2아형(metabotropic glutamate receptor subtype 2; "mGluR2")의 음성 알로스테릭 조절제(negative allosteric modulator; NAM)로서의 신규한 6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 유도체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 그러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 그러한 화합물 및 조성물의 제조 방법, 및 대사 조절형 수용체의 mGluR2 아형이 연루된 장애의 예방 또는 치료에 있어서의 그러한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

６，７―디히드로피라졸로［１，５―α］피라진―４（５Ｈ）―온 화합물 및 ＭＧＬＵＲ２ 수용체의 음성 알로스테릭 조절제로서의 그 용도{6,7-DIHYDROPYRAZOLO[1,5-α]PYRAZIN-4(5H)-ONE COMPOUNDS AND THEIR USE AS NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS}

본 발명은 대사 조절형(metabotropic) 글루타메이트 수용체 제2아형(metabotropic glutamate receptor subtype 2; "mGluR2")의 음성 알로스테릭 조절제(negative allosteric modulator; NAM)로서의 신규한 6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 유도체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 그러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 그러한 화합물 및 조성물의 제조 방법, 및 대사 조절형 수용체의 mGluR2 아형이 연루된 장애의 예방 또는 치료에 있어서의 그러한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.

CNS에서의 글루탐산 작동성(glutamatergic) 시스템은 몇몇 뇌기능에서 중요한 역할을 하는 신경전달물질계 중 하나이다. 대사 조절형 글루타메이트 수용체(mGluR)는 G-단백질-커플링된 패밀리에 속하며, 현재까지 8가지의 상이한 아형이 확인되었는데, 이는 다양한 뇌 영역에 분포된다(문헌[Ferraguti & Shigemoto, Cell & Tissue Research, 326:483-504, 2006]). mGluR는 글루타메이트의 결합에 의해 CNS에서 신경 흥분능 및 시냅스 전달의 조절에 참여한다. 이는 상기 수용체를 활성화시켜 세포내 시그널링 파트너(signaling partner)와 맞물리게 하여서 세포 이벤트(event)를 초래한다(문헌[Niswender & Conn, Annual Review of Pharmacology & Toxicology 50:295-322, 2010]).

mGluR는 그의 약리학적 및 구조적 특성을 기반으로 하여 하기 3가지의 하위군으로 추가로 나누어진다: 제I군(mGluR1 및 mGluR5), 제II군(mGluR2 및 mGluR3) 및 제III군(mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8). 오르토스테릭(orthosteric) 조절성이기도 하고 알로스테릭 조절성이기도 한 제II군 리간드는 정신병, 기분 장애, 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 및 인지 또는 기억력 장애를 포함하는 다양한 신경 장애의 치료에서 잠재적으로 유용한 것으로 간주된다. 이는 피질, 해마 및 선조체와 같은 뇌 영역에서의 그의 일차적인 국부화와 일치한다(문헌[Ferraguti & Shigemoto, Cell & Tissue Research 326:483-504, 2006]). 특히 길항제 및 음성 알로스테릭 조절제는 기분 장애 및 인지 또는 기억 기능장애의 치료에 대한 잠재력을 보유하는 것으로 보고되어 있다. 이는 이들 임상 증후군에 관련된 것으로 여겨지는 다양한 실험 조건이 가해지는 실험 동물에서 검정된 제II군 수용체 길항제 및 음성 알로스테릭 조절제에서의 발견을 기반으로 한다(문헌[Goeldner et al, Neuropharmacology 64:337-346, 2013]). 예를 들어 진행 중인 항우울제 치료에 대하여 부적절한 반응을 갖는, 주요 우울 장애를 갖는 환자에 있어서 보조 요법에서 mGluR2/3 길항제 데코글루란트(decoglurant) RO4995819(에프. 호프만-라 로슈 엘티디.(F. Hoffmann-La Roche Ltd.))를 이용하여 임상 실험이 진행 중이다(ClinicalTrials.gov 식별자 NCT01457677, 2014년 2월 19일에 검색됨). 국제특허 공개 WO 2013066736호(머크 샤프 앤드 돔 코포레이션(Merck Sharp & Dohme Corp.))에는 mGluR2 NAM으로서 퀴놀린 카르복스아미드 및 퀴놀린 카르보니트릴 화합물이 기술되어 있다. 국제특허 공개 WO2013174822호(도메인 테라퓨틱스(Domain Therapeutics))에는 4H-피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-5-온 및 4H-피롤로[1,2-a]-퀴나졸린-5-온 및 이의 시험관내에서의 mGluR2 NAM 활성이 기술되어 있다. 국제특허 공개 WO 2014064028호(에프. 호프만-라로슈 아게(F. Hoffman-La Roche AG))에는 엄선된 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제 및 자폐 스펙트럼 장애(Autistic Spectrum Disorder; ASD)의 치료에서의 그의 잠재적인 용도가 개시되어 있다.

제II군 수용체는 시냅스전 신경 말단 상에 주로 위치하며, 여기서, 상기 수용체는 시냅스 내로의 글루타메이트의 방출에 대하여 음성 피드백 루프를 행사한다(문헌[Kelmendi et al, Primary Psychiatry 13:80-86, 2006]). 따라서 길항제 또는 음성 알로스테릭 조절자에 의한 이러한 수용체의 기능 억제는 글루타메이트 방출에 대한 브레이크를 해제하여 글루탐산 작동성 시그널링을 향상시킨다. 이러한 효과는 제II군 수용체의 억제제를 포함하는 전임상 화학종에서 관찰되는 항우울제-유사 및 전인지적 효과의 기저를 이루는 것으로 생각된다. 게다가, 제II군 오르토스테릭 길항제를 이용한 마우스의 처리는 뇌 유래 신경영양 인자(brain derived neurotrophic factor; BDNF)와 같은 성장 인자에 의해 시그널링을 향상시키는 것으로 밝혀졌다(문헌[Koike et al, Behavioural Brain Research 238:48-52, 2013]). BDNF 및 기타 성장 인자는 결정적으로 시냅스 가소성의 매개에 연루된 것으로 밝혀졌기 때문에, 이러한 기작은 이들 화합물의 항우울제 특성 및 전인지적 특성 둘 모두에 기여할 가능성이 있다. 따라서 제II군 수용체 패밀리의 mGluR의 억제는 우울증 및 인지 또는 기억 기능장애를 포함하는 신경 장애의 잠재적인 치료 기작을 대표하는 것으로 간주된다.

본 발명은 하기 화학식 I의 6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 유도체 및 이의 입체 이성질체 형태와, 이들의 N-산화물, 및 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다:

[화학식 I]

여기서,

R¹은 할로, C_{1- 4}알킬, 모노할로-C_{1- 4}알킬, 폴리할로-C_{1- 4}알킬, -C_{1- 4}알킬-OH, -CN, -C_{1- 4}알킬-O-C_{1- 4}알킬, C_{3- 7}시클로알킬, -O-C_{1- 4}알킬, 모노할로-C_{1- 4}알킬옥시, 폴리할로-C_1-4알킬옥시, SF₅, C_{1- 4}알킬티오, 모노할로-C_{1- 4}알킬티오 및 폴리할로-C_{1- 4}알킬티오로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 또는 2-피리디닐이며;

R²는 수소; C_{1- 4}알킬; C_{3- 7}시클로알킬; Het¹; 아릴; -C(O)R⁵; -C(O)Het²; Het²; 및 할로, C_{3- 7}시클로알킬, 아릴, Het¹ 및 Het²

(여기서,

R⁵는 수소, C_{1- 4}알킬 및 C_{3- 7}시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

아릴은 할로, C_{1- 4}알킬, -C_{1- 4}알킬-OH, 모노할로-C_{1- 4}알킬, 폴리할로-C_{1- 4}알킬, -CN, -O-C_{1- 4}알킬, -OH, -C_{1- 4}알킬-O-C_{1- 4}알킬, -NR'R", -NHC(O)C_{1 - 4}알킬, -C(O)NR'R", -C(O)NH[C(O)C_1-4알킬], -S(O)₂NR'R", -S(O)₂NH[C(O)C_1-4알킬] 및 -SO₂-C_{1- 4}알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;

Het¹은 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Het²는 (a) 각각이 할로, C_{1- 4}알킬, -C_{1- 4}알킬-OH, 모노할로-C_{1- 4}알킬, 폴리할로-C_1-4알킬, -CN, -O-C_{1- 4}알킬, -OH, -C_{1- 4}알킬-O-C_{1- 4}알킬, -NR'R", -NHC(O)C_{1 - 4}알킬, -C(O)NR'R", -C(O)NH[C(O)C_1-4알킬], -S(O)₂NR'R", -S(O)₂NH[C(O)C_1-4알킬] 및 -SO₂-C_{1- 4}알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 방향족 헤테로시클릴 치환체이거나;

(b) 각각이 할로, C_{1- 4}알킬, -C_{1- 4}알킬-OH, 모노할로-C_{1- 4}알킬, 폴리할로-C_{1- 4}알킬, -CN, -O-C_1-4알킬, -OH, -C_{1- 4}알킬-O-C_{1- 4}알킬, -NR'R", -NHC(O)C_{1 - 4}알킬, -C(O)NR'R", -C(O)NH[C(O)C_1-4알킬], -S(O)₂NR'R", -S(O)₂NH[C(O)C_1-4알킬] 및 -SO₂-C_{1- 4}알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 티아졸릴, 옥사졸릴, 1H-피라졸릴 및 1H-이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 방향족 헤테로시클릴이며;

R' 및 R"는 수소 및 C_{1- 4}알킬로부터 각각 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환된 C_{1- 4}알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³은 수소 및 C_{1- 4}알킬로부터 선택되며;

R⁴는 수소, C_{1- 4}알킬, 모노할로-C_{1- 4}알킬, 폴리할로-C_{1- 4}알킬, -C_{1- 4}알킬-O-C_{1- 4}알킬 및 -C_1-4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또한 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

부가적으로, 본 발명은 의약으로서의 사용을 위한 화학식 I의 화합물, 및 기분 장애; 섬망, 치매, 건망성 및 기타 인지 장애; 일반적으로 처음에 유아기, 아동기 또는 청소년기에서 진단되는 장애; 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신병적 장애; 신체형 장애; 및 과다수면성 수면 장애로부터 선택되는 중추신경계 병태 또는 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또한 본 발명은 기분 장애; 섬망, 치매, 건망성 및 기타 인지 장애; 일반적으로 처음에 유아기, 아동기 또는 청소년기에서 진단되는 장애; 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신병적 장애; 신체형 장애; 및 과다수면성 수면 장애로부터 선택되는 중추신경계 병태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한, 추가의 약제(pharmaceutical agent)와 조합된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

더욱이 본 발명은 본 발명에 따른 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것으로서, 이는 제약상 허용가능한 담체를 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물과 친밀하게 혼합하는 것을 특징으로 한다.

또한 본 발명은 기분 장애; 섬망, 치매, 건망성 및 기타 인지 장애; 일반적으로 처음에 유아기, 아동기 또는 청소년기에 진단되는 장애; 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신병적 장애; 신체형 장애; 및 과다수면성 수면 장애로부터 선택되는 중추 신경계 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 본 발명에 따른 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 치료적 유효량의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

또한 본 발명은 기분 장애; 섬망, 치매, 건망성 및 기타 인지 장애; 일반적으로 처음에 유아기, 아동기 또는 청소년기에 진단되는 장애; 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신병적 장애; 신체형 장애; 및 과다수면성 수면 장애의 치료 또는 예방에서 동시적으로, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 병용 제제로서의, 화학식 I의 화합물 및 추가의 약제를 포함하는 생성물에 관한 것이다.

또한 본 발명은 mGluR2 수용체에 비가역적으로 결합하도록 설계된 6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 유도체에 관한 것이다.

특히 본 발명은

R¹이 할로, C_{1- 4}알킬, 모노할로-C_{1- 4}알킬, 폴리할로-C_{1- 4}알킬, -C_{1- 4}알킬-OH, -CN, -C_{1- 4}알킬-O-C_{1- 4}알킬, C_{3- 7}시클로알킬, -O-C_{1- 4}알킬, 모노할로-C_{1- 4}알킬옥시, 폴리할로-C_1-4알킬옥시, SF₅, C_{1- 4}알킬티오, 모노할로-C_{1- 4}알킬티오 및 폴리할로-C_{1- 4}알킬티오로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 또는 2-피리디닐이며;

R²가 수소; C_{1- 4}알킬; C_{3- 7}시클로알킬; Het¹; 아릴; -C(O)R⁵; -C(O)Het²; Het²; 및 C_3-7시클로알킬, 아릴, Het¹ 및 Het²

(여기서,

R⁵는 수소, C_{1- 4}알킬 및 C_{3- 7}시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

아릴은 할로, C_{1- 4}알킬, -O-C_{1- 4}알킬, -C_{1- 4}알킬-O-C_{1- 4}알킬 및 -SO₂-C_{1- 4}알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;

Het¹은 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Het²는 (a) 각각이 할로, C_{1- 4}알킬, -CN, -OH, -O-C_{1- 4}알킬, -C(O)NR'R" 및 -NR'R"로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 방향족 헤테로시클릴 치환체이거나;

(b) 각각이 할로, C_{1- 4}알킬, -CN, -OH, -O-C_{1- 4}알킬, -C(O)NR'R" 및 -NR'R"로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 티아졸릴, 옥사졸릴, 1H-피라졸릴 및 1H-이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 방향족 헤테로시클릴이며;

R' 및 R"는 수소 및 C_{1- 4}알킬로부터 각각 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환된 C_{1- 4}알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³이 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택되며;

R⁴가 수소, C_{1- 4}알킬, 모노할로-C_{1- 4}알킬, 폴리할로-C_{1- 4}알킬, -C_{1- 4}알킬-O-C_{1- 4}알킬 및 -C_{1- 4}알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되는, 이상에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 입체이성질체 형태와, 이들의 N-산화물, 및 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.

추가의 실시 양태에서, 본 발명은

R¹이 할로, C_{1- 4}알킬, 모노할로-C_{1- 4}알킬, 폴리할로-C_{1- 4}알킬, -CN, -C_{1- 4}알킬-O-C_1-4알킬, -O-C_{1- 4}알킬 및 모노할로-C_{1- 4}알킬옥시 및 폴리할로-C_{1- 4}알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 또는 2-피리디닐이며;

R²가 수소; C_{1- 4}알킬; C_{3- 7}시클로알킬; Het¹; 아릴; -C(O)R⁵; -C(O)Het²; Het²; 및 C_{3- 7}시클로알킬, 아릴, Het¹ 및 Het²

(여기서,

R⁵는 수소, C_1-4알킬 및 C_3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

아릴은 할로, C_{1- 4}알킬, -O-C_{1- 4}알킬 및 -SO₂-C_{1- 4}알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;

Het¹은 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Het²는 (a) 각각이 할로, C_{1- 4}알킬, -O-C_{1- 4}알킬 및 -NR'R"로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 방향족 헤테로시클릴 치환체이거나;

(b) 각각이 C_{1- 4}알킬 치환체로 임의로 치환될 수 있는 티아졸릴, 옥사졸릴 및 1H-이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 방향족 헤테로시클릴이며;

R' 및 R"는 수소 및 C_{1- 4}알킬로부터 각각 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환된 C_{1- 4}알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³이 수소이며;

R⁴가 수소, C_{1- 4}알킬 및 -C_{1- 4}알킬-O-C_{1- 4}알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 이상에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 입체이성질체 형태와, 이들의 N-산화물, 및 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.

추가의 실시 양태에서, 본 발명은

R¹이 할로, C_{1- 4}알킬, 폴리할로-C_{1- 4}알킬, -C_{1- 4}알킬-O-C_{1- 4}알킬, -O-C_{1- 4}알킬 및 폴리할로-C_1-4알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 또는 2-피리디닐이며;

R²가 아릴; 및 Het²

(여기서,

아릴은 할로 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;

Het¹은 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Het²는 (a) 각각이 할로, C_{1- 4}알킬, -O-C_{1- 4}알킬 및 -NR'R"로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 방향족 헤테로시클릴 치환체이거나;

(b) 각각이 C_{1- 4}알킬 치환체로 임의로 치환될 수 있는 티아졸릴, 1,2-옥사졸릴, 1,3-옥사졸릴 및 1H-이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 방향족 헤테로시클릴이며;

R' 및 R"는 각각 수소임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³이 수소이며;

R⁴가 수소, C_{1- 4}알킬 및 -C_{1- 4}알킬-O-C_{1- 4}알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 이상에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 입체이성질체 형태와, 이들의 N-산화물, 및 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.

추가의 실시 양태에서, 본 발명은

R¹이 할로, C_{1- 4}알킬, 폴리할로-C_{1- 4}알킬, -C_{1- 4}알킬-O-C_{1- 4}알킬, -O-C_{1- 4}알킬 및 폴리할로-C_1-4알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 또는 2-피리디닐이며;

R²가 아릴; 및 Het²

(여기서,

아릴은 할로 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;

Het¹은 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Het²는 (a) 각각이 할로, C_{1- 4}알킬, -O-C_{1- 4}알킬 및 -NR'R"로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 피리디닐 또는 피라지닐이거나;(b) 티아졸릴이며;

R' 및 R"는 각각 수소임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

>CR³R⁴가 >CH(CH₃) 및 >CH(CH₂OCH₃)으로부터 선택되는, 이상에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 입체이성질체 형태와, 이들의 N-산화물, 및 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.

추가의 실시 양태에서, 본 발명은

R¹이 할로, C_{1- 4}알킬, 폴리할로-C_{1- 4}알킬 및 -O-C_{1- 4}알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이며;

R²가 Het²

(여기서,

Het²는 (a) 각각이 할로, C_{1- 4}알킬, -O-C_{1- 4}알킬 및 NH₂로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 피리디닐 또는 피라지닐임)이고;

>CR³R⁴가 >CH(CH₃)인, 이상에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 입체이성질체 형태와, 이들의 N-산화물, 및 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.

추가의 실시 양태에서, 본 발명은 R³이 수소이며, R⁴가 하기 화학식 I' [여기서, 6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 코어, R¹ 및 R²는 이 도면의 평면 내에 있으며, R⁴는 이 도면의 평면 위로 돌출됨(결합은 굵은 쐐기형으로 도시됨)]에 도시된 배열(configuration)을 갖는, 수소와는 상이한 치환체이고, 나머지의 변수가 본원에서 화학식 I에서 정의된 바와 같은, 본원에 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:

[화학식 I']

다른 추가의 실시 양태에서, 본 발명은 R⁴가 수소이며, R³이 수소와는 상이한 치환체, 예를 들어 C_{1- 4}알킬 치환체 - 하기 화학식 I" [여기서, 6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 코어, R¹ 및 R²는 이 도면의 평면 내에 있으며, R³은 이 도면의 평면 위로 돌출됨(결합은 굵은 쐐기형으로 도시됨)]에 도시된 배열을 가짐 - 이고, 나머지의 변수가 본원에서 화학식 I에서 정의된 바와 같은, 본원에 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:

[화학식 I"]

본 발명에 따른 특정한 화합물은 하기를 포함한다:

(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(6-플루오로-3-피리딜)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(6-아미노-3-피리딜)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-포르밀-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-N-(2-메틸-4-피리딜)-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-N-(2-메틸피리딘-4-카르보닐)-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N,7-디메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-4-옥소-N-테트라히드로피란-4일-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-4-옥소-N-페닐-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-tert-부틸-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-시클로헥실-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-벤질-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-[(6-아미노-3-피리딜)메틸]-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(4-플루오로페닐)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(시클로펜틸메틸)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-4-옥소-N-(2-피리딜)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-N-(2-메틸피리미딘-5일)-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-N-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(시클로프로필메틸)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-N-(6-플루오로-3-피리딜)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-N-(3-메틸술포닐페닐)-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-N-(4-메틸술포닐페닐)-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7*S)-N-(1-시클로프로필에틸)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-N-(2-메틸-4-피리딜)-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸-N-(2-메틸-4-피리딜)-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-N-(2-메틸-4-피리딜)-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-시아노-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-N-(2-메틸-4-피리딜)-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-N-(2-메틸-4-피리딜)-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-N-(2-메틸-4-피리딜)-4-옥소-5-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-N-(2-메틸-4-피리딜)-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(시클로부틸메틸)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-4-옥소-N-(테트라히드로푸란-2일메틸)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-4-옥소-N-(테트라히드로피란-4일메틸)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(2-메톡시페닐)-5-[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-(5-클로로-6-메톡시-2-피리딜)-7-메틸-4-옥소-N-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(3-메톡시페닐)-5-[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-7-메틸-4-옥소-N-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(4-메톡시페닐)-5-[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-4-옥소-N-(테트라히드로푸란-3일메틸)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-4-옥소-N-(4-피리딜)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(5-메톡시-3-피리딜)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-4-옥소-N-(3-피리딜)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-N-(2-메틸-3-피리딜)-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(3-플루오로-4-피리딜)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-N-(5-메틸-3-피리딜)-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-N-(4-메틸-3-피리딜)-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-(메톡시메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-N-(2-메틸-4-피리딜)-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(5-플루오로-3-피리딜)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-클로로-4-(디플루오로메틸)페닐]-7-메틸-N-(2-메틸-4-피리딜)-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(6-메톡시-2-피리딜)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(시클로부탄카르보닐)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(5-플루오로-2-피리딜)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-4-옥소-N-피리미딘-2일-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(5-메톡시-2-피리딜)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-(메톡시메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-N-(2-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

7-(메톡시메틸)-N-(2-메틸-4-피리딜)-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(3-플루오로-2-피리딜)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(3-메톡시-2-피리딜)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-4-옥소-N-(2-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-옥소-N-(2-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-N-(옥세탄-3일)-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-시클로부틸-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7*R)-7-(메톡시메틸)-N-(2-메틸-4-피리딜)-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7*S)-7-(메톡시메틸)-N-(2-메틸-4-피리딜)-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-N-(2-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(2,6-디메틸-4-피리딜)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-4-옥소-N-피라진-2일-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-N-(2-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-아세틸-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[4-클로로-3-(디플루오로메톡시)페닐]-7-메틸-N-(2-메틸-4-피리딜)-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-N-(2-메틸-4-피리딜)-4-옥소-5-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-N-옥사졸-2일-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-(플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-N-(3-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-(플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-N-(2-메틸-4-피리딜)-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-4-옥소-N-티아졸-2일-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-4-옥소-N-피리미딘-4일-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-N-(6-메틸-2-피리딜)-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(1H-이미다졸-2일)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(3-메톡시-4-피리딜)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-(플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-N-(4-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-N-(3-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-N-(3-메틸-2-피리딜)-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-N-(5-플루오로-2-피리딜)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-4-옥소-N-(3-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-N-(4-메틸-2-피리딜)-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-N-(5-메틸-3-피리딜)-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-옥소-N-(3-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-N-피라진-2일-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-옥소-N-피라진-2일-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-N-(2-메틸-4-피리딜)-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(5-플루오로-4-메틸-3-피리딜)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-N-(5-플루오로-4-메틸-3-피리딜)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-4-옥소-N-피라진-2일-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-N-(2,6-디메틸-4-피리딜)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-N-(2,6-디메틸-4-피리딜)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-N-(5-플루오로-2-피리딜)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-N-(4,5-디메틸-3-피리딜)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(5-메톡시-4-메틸-3-피리딜)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-N-(5-메톡시-4-메틸-3-피리딜)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(2,6-디메틸-4-피리딜)-7-메틸-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(5-플루오로-2-피리딜)-7-메틸-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-N-(5-메틸-3-피리딜)-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(5-플루오로-3-피리딜)-7-메틸-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(5-메톡시-3-피리딜)-7-메틸-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸-4-옥소-N-(3-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-N-(3-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(5-플루오로-2-피리딜)-5-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-N-(5-메톡시-3-피리딜)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-N-(4-메틸-3-피리딜)-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-N-(4-메틸-3-피리딜)-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(5-플루오로-3-피리딜)-5-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-N-(5-플루오로-3-피리딜)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(5-플루오로-2-피리딜)-5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-N-(4-메틸-3-피리딜)-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-N-(5-메틸-3-피리딜)-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-N-(3-메틸이속사졸-5일)-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(5-메톡시-3-피리딜)-5-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-N-피라진-2일-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-N-(5-플루오로-3-피리딜)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-N-피라진-2일-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(5-플루오로-3-피리딜)-5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(5-플루오로-4-메틸-3-피리딜)-5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(5-플루오로-4-메틸-3-피리딜)-7-메틸-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-N-(5-플루오로-4-메틸-3-피리딜)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-(4-클로로페닐)-N-(5-플루오로-4-메틸-3-피리딜)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-N-(5-플루오로-4-메틸-3-피리딜)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(2,6-디메틸-4-피리딜)-5-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-N-(5-메틸-3-피리딜)-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-N-(5-메톡시-3-피리딜)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-7-메틸-N-(6-메틸피라진-2일)-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸-N-(4-메틸-3-피리딜)-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(2,6-디메틸-4-피리딜)-5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-N-(4-메틸-3-피리딜)-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-메틸-N-(4-메틸-3-피리딜)-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-N-(5-플루오로-3-피리딜)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-N-(5-메틸-3-피리딜)-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-(4-클로로페닐)-N-(5-플루오로-3-피리딜)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-N-(4-메틸-3-피리딜)-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

7-(메톡시메틸)-4-옥소-N-피라진-2일-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸-4-옥소-N-피라진-2일-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-메틸-4-옥소-N-피라진-2일-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-N-(2,6-디메틸-4-피리딜)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7R*)-7-(메톡시메틸)-4-옥소-N-(3-피리딜)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S*)-7-(메톡시메틸)-4-옥소-N-(3-피리딜)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7R*)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-(메톡시메틸)-4-옥소-N-(3-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S*)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-(메톡시메틸)-4-옥소-N-(3-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7R*)-7-(메톡시메틸)-4-옥소-N-피라진-2일-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S*)-7-(메톡시메틸)-4-옥소-N-피라진-2일-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

4-옥소-N-(3-피리딜)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-7-메틸-4-옥소-N-(3-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-[2-(플루오로메틸)-4-피리딜]-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-[2-(히드록시메틸)-4-피리딜]-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-[2-(메톡시메틸)-4-피리딜]-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-[5-(히드록시메틸)-3-피리딜]-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-[4-(히드록시메틸)-3-피리딜]-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-N-(6-플루오로피라진-2일)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-N-(6-플루오로피라진-2일)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-(메톡시메틸)-4-옥소-N-(3-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

7-(메톡시메틸)-4-옥소-N-(3-피리딜)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

(7S)-5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;

4-[[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르보닐]아미노]벤젠술포닐 플루오라이드;

및 그러한 화합물의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물.

본 발명에 따른 특정한 화합물은 하기를 포함한다:

(7S)-N-(5-플루오로-3-피리딜)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 염;

(7S)-N-(3-플루오로-2-피리딜)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 염;

(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-N-(4-메틸-3-피리딜)-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 염.

추가로 본 발명은 mGluR2 수용체, 특히 이의 알로스테릭 포켓에 비가역적으로 결합하도록 설계된 유도체에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 이러한 화합물은 하기 화학식 I-a 및 이의 입체이성질체 형태와, 이들의 N-산화물, 및 제약상 허용가능한 염 및 용매화물을 갖는다:

[화학식 I-a]

여기서,

R¹은 할로, C_{1- 4}알킬, 모노할로-C_{1- 4}알킬, 폴리할로-C_{1- 4}알킬, -C_{1- 4}알킬-OH, -CN, -C_{1- 4}알킬-O-C_{1- 4}알킬, C_{3- 7}시클로알킬, -O-C_{1- 4}알킬, 모노할로-C_{1- 4}알킬옥시, 폴리할로-C_1-4알킬옥시, SF₅, C_{1- 4}알킬티오, 모노할로-C_{1- 4}알킬티오 및 폴리할로-C_{1- 4}알킬티오로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 또는 2-피리디닐이며;

R²는 -S(O)₂F로 치환된 페닐이고;

R³은 수소 및 C_{1- 4}알킬로부터 선택되며;

R⁴는 수소, C_{1- 4}알킬, 모노할로-C_{1- 4}알킬, 폴리할로-C_{1- 4}알킬, -C_{1- 4}알킬-O-C_{1- 4}알킬 및 -C_1-4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 화합물의 명칭은 액셀리스 디렉트 리비전(Accelrys Direct Revision) 8.0 SP1(마이크로소프트 윈도즈(Microsoft Windows) 64-비트(bit) 오라클11(Oracle11))(8.0.100.4) 오픈아이(OpenEye):1.2.0에 의해 생성된, 국제 순수 응용 화학 연합(International Union of Pure and Applied Chemistry; IUPAC)에 의해 합의된 명명 규칙에 따라 생성되었다. 호변이성질체 형태의 경우, 그 구조의 도시된 호변이성질체 형태의 명칭이 생성되었다. 그러나, 다른 도시되지 않은 호변이성질체 형태가 본 발명의 범주 내에 또한 포함됨이 명백함에 틀림없다.

정의

단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본 발명에서 사용되는 "C_{1- 4}알킬"이라는 표기는 달리 진술되지 않으면, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화, 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, 1-프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸-프로필, 2-메틸-1-프로필, 1,1-디메틸에틸 등을 정의한다. 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에서 사용되는 "-C_{1- 4}알킬-OH"라는 표기는 임의의 이용가능한 탄소 원자에서 1개의 OH기로 치환된, 이전에 정의된 C_{1- 4}알킬을 나타낸다.

단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에서 사용되는 "할로겐" 또는 "할로"라는 표기는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타내며, 플루오로 또는 클로로가 바람직하다.

단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에서 사용되는 "모노할로-C_{1- 4}알킬, 폴리할로-C_{1- 4}알킬"이라는 표기는 이전에 정의된 바와 같이 1개, 2개, 3개의 할로 원자, 또는 가능할 경우 이보다 더 많은 할로 원자로 치환된, 이전에 정의된 C_{1- 4}알킬을 나타낸다.

본원에서 사용될 때, "C_{3- 7}시클로알킬"이라는 표기는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화, 환형 탄화수소 라디칼, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 나타낸다. 특별한 C_{3- 7}시클로알킬기는 시클로프로필이다.

화학식 I에 따른 화합물의 N-산화물 형태는 1개 또는 수 개의 질소 원자가 소위 N-산화물로 산화된 화학식 I의 화합물, 특히 피리디닐 라디칼 중 질소 원자가 산화된 N-산화물을 포함함을 의미한다. N-산화물은 당업자에게 공지된 절차 후에 형성될 수 있다. 일반적으로, N-산화 반응은 화학식 I의 출발 재료를 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시킴으로써 실시될 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를 들어 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼라인 금속 과산화물, 예를 들어 과산화나트륨, 과산화칼륨을 포함하며/적절한 유기 과산화물은 퍼옥시산, 예를 들어 벤젠카르보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카르보퍼옥소산, 예를 들어 3-클로로퍼옥시벤조산(또는 3-클로로퍼벤조산), 퍼옥소알칸산, 예를 들어 퍼옥소아세트산, 알킬히드로퍼옥시드, 예를 들어 tert-부틸 히드로퍼옥시드를 포함할 수 있다. 적합한 용매로는 예를 들어 물, 저급 알칸올, 예를 들어 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 케톤, 예를 들어 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 및 그러한 용매의 혼합물이 있다.

본 발명에서 "치환된"이라는 용어가 사용될 때는 언제든지, 이것은 달리 표시되지 않으면 또는 그 문맥으로부터 명백하지 않으면, "치환된"을 사용한 표현에서 표시된 원자 또는 라디칼 상의 1개 이상의 수소, 바람직하게는 1 내지 3개의 수소, 더 바람직하게는 1 내지 2개의 수소, 더 바람직하게는 1개의 수소가 상기 표시된 기로부터 선택적으로 대체됨을 나타냄을 의미하되, 단, 정상 원자가(normal valency)가 초과되지 않고, 치환에 의해 화학적으로 안정한 화합물, 즉, 반응 혼합물로부터의 유용한 정도의 순도로의 단리 및 치료제로의 제형화를 견뎌 내기에 충분히 강건한 화합물을 생성한다.

본원에서 사용될 때, "대상체"라는 용어는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인, 또는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었던 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 나타낸다.

본원에서 사용될 때, "치료적 유효량"이라는 용어는 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 찾고 있는, 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의약적 반응을 야기하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미하는데, 상기 반응은 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 경감을 포함한다.

본원에서 사용될 때, "조성물"이라는 용어는 특정된 양의 특정된 성분을 포함하는 생성물과, 직접적으로 또는 간접적으로, 특정된 양의 특정된 성분의 조합에서 생기는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.

일부의 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 부가염 및 이들의 용매화물은 1개 이상의 키랄성 중심을 함유하고 입체이성질체 형태로서 존재할 수 있음이 인지된다.

본원에서 사용될 때, "본 발명의 화합물"이라는 용어는 화학식 I의 화합물 및 이의 염 및 용매화물을 포함함을 의미한다.

본원에서 사용될 때, 단지 실선으로 예시되고 실선으로 된 웨지형의 결합 또는 해시드(hashed) 웨지형 결합으로는 예시되지 않는, 또는 달리 1개 이상의 원자 주위에서 특정 배열(예를 들어, R, S)을 갖는 것으로 표시되는 결합을 갖는 임의의 화학식은 각각의 가능한 입체이성질체, 또는 2가지 이상의 입체이성질체의 혼합물을 고려한다.

이상에서 그리고 이하에서, "화학식 I의 화합물"이라는 용어는 이의 입체이성질체 및 이의 호변이성질체 형태를 포함함을 의미한다.

이상에서 또는 이하에서 "입체이성질체", "입체이성질체 형태" 또는 "입체화학적 이성질체 형태"라는 용어는 상호교환가능하게 사용된다.

본 발명은 순수 입체이성질체로서의 또는 2가지 이상의 입체이성질체의 혼합물로서의 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다.

거울상 이성질체는 서로의 겹쳐질 수 없는 거울상인 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다.

부분입체 이성질체(또는 디아스테레오이소머(diastereoisomer))는 거울상 이성질체가 아닌 입체이성질체이며, 즉, 이것은 거울상으로서 연관되지 않는다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환체는 E 또는 Z 배열로 존재할 수 있다.

2가 환형 (부분) 포화 라디칼 상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배열 중 어느 하나를 가질 수 있으며, 예를 들어, 화합물이 2치환(disubstituted) 시클로알킬기를 함유할 경우, 치환체는 시스 또는 트랜스 배열로 존재할 수 있다.

따라서, 본 발명은 화학적으로 가능할 때는 언제든지, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.

모든 그러한 용어, 즉, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물의 의미는 당업자에게 공지되어 있다.

절대 배열은 칸-인골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따라 특정된다. 비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S 중 어느 하나에 의해 특정된다. 절대 배열이 공지되어 있지 않은 분할(resolved) 입체이성질체는 상기 입체이성질체가 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다. 예를 들어, 절대 배열이 공지되어 있지 않은 분할 거울상 이성질체는 상기 거울상 이성질체가 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다.

특정 입체이성질체가 확인될 때, 이는 상기 입체이성질체에는 다른 이성질체가 실질적으로 부재함을 의미하며, 즉, 상기 입체이성질체가 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 이성질체와 연관됨을 의미한다. 따라서, 화학식 I의 화합물이 예를 들어 (R)로서 특정될 때, 이는 그 화합물에 (S) 이성질체가 실질적으로 부재함을 의미하며; 화학식 I의 화합물이 예를 들어 E로서 특정될 때, 이는 그 화합물에 Z 이성질체가 실질적으로 부재함을 의미하며; 화학식 I의 화합물이 예를 들어 시스로서 특정될 때, 이는 그 화합물에 트랜스 이성질체가 실질적으로 부재함을 의미한다.

화학식 I에 따른 화합물 중 일부는 또한 그의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 상기 화학식에서 명백하게 표시되는 것은 아니지만, 그러한 형태가 존재할 수 있는 한은 그러한 형태는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

단일 화합물이 입체이성질체 형태 및 호변이성질체 형태 둘 모두로 존재할 수 있다는 것이 뒤따른다.

치료적 용도에 있어서, 화학식 I의 화합물의 염은 반대 이온이 제약상 허용가능한 것이다. 그러나, 제약상 허용가능하지 않은 산 및 염기의 염은 예를 들어 제약상 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에서 그 용도를 또한 발견할 수 있다. 제약상 허용가능하든지 그렇지 않든지 간에, 모든 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

이상에서 또는 이하에서 언급되는 제약상 허용가능한 산 및 염기 부가염은 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 치료적 활성 비독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함함을 의미한다. 제약상 허용가능한 산 부가염은 그러한 적절한 산을 이용하여 염기 형태를 처리함으로써 편리하게 수득될 수 있다. 적절한 산은 예를 들어 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 산; 또는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오익산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오익산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등의 산을 포함한다. 역으로 말하면, 염 형태는 적절한 염기를 이용한 처리에 의해 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.

또한, 산성 양성자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 적절한 유기 및 무기 산을 이용한 처리에 의해 그의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어 암모늄염, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기, 예를 들어 일차, 이차 및 삼차 지방족 및 방향족 아민, 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4가지의 부틸아민 이성질체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린과의 염; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 히드라바민 염, 및 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 라이신 등과의 염을 포함한다. 역으로, 상기 염 형태는 산을 이용한 처리에 의해 유리 산 형태로 전환될 수 있다.

용매화물이라는 용어는 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 이의 염 뿐만 아니라 용매 부가 형태도 포함한다. 그러한 용매 부가 형태의 예로는 예를 들어 수화물, 알코올레이트 등이 있다.

본 출원의 프레임워크(framework)에서, 원소, 특히 화학식 I에 따른 화합물과 관련하여 언급될 때의 원소는, 자연적 풍부도의 또는 동위 원소적으로 풍부한 형태의, 예를 들어 ²H 형태의, 천연 발생성의 또는 합성 제조된 이 원소의 모든 동위 원소 및 동위 원소 혼합물을 포함한다. 화학식 I의 방사성 표지 화합물은 ³H, ¹¹C, ¹⁴C, ¹⁸F, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br 및 ⁸²Br로 이루어진 군으로부터 선택되는 방사성 동위 원소를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 방사성 동위 원소는 ³H, ¹¹C 및 ¹⁸F로 이루어진 군으로부터 선택된다.

제법

일반적으로 본 발명에 따른 화합물은 연속적인 단계들에 의해 제조될 수 있으며, 상기 단계 각각은 당업자에게 공지되어 있다. 특히, 본 화합물은 하기 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 분할 절차에 따라 서로로부터 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 I의 라세미 화합물은 적합한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체 이성질체 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 부분입체 이성질체 염 형태는 후속적으로 예를 들어 선택적 또는 분별적 결정화에 의해 분리되며, 거울상 이성질체는 알칼리에 의해 그로부터 유리된다. 화학식 I의 화합물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 대안적인 방식은 키랄 고정상 또는 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(supercritical fluid chromatography; SFC)를 사용한 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한 적절한 출발 재료의 상응하는 순수 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수 있되, 단, 그 반응은 입체특이적으로 일어난다.

본원에 보고된 본 발명의 화합물의 절대 배열은 초임계 유체 크로마토그래피(SFC), 이어서 비대칭적 합성에 의해 수득된 별도의 거울상 이성질체(들)의 SFC 비교, 이어서 특정한 거울상 이성질체(들)의 진동 원편광 이색성(vibrational circular dichroism; VCD) 분석에 의해 라세미 혼합물을 분석함으로써 결정되었다.

A. 최종 화합물의 제조

실험 절차 1

당업자에게 공지된 조건에 따라, 화학식 II-a의 화합물과 화학식 III의 화합물의 커플링 반응에 의해 화학식 I-a에 따른 최종 화합물을 제조할 수 있다. 그러한 조건은 예를 들어 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의 적합한 반응 조건, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 실온(rt) 하에서의 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 디클로로메탄(DCM)에서, 적합한 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA), 트리에틸아민(Et₃N) 또는 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP)의 존재 하에서의 적합한 커플링제, 예컨대 O-(벤조트리아졸-1일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드(EDCI) 또는 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)를 포함한다. 화학식 III의 화합물은 상업적으로 획득되거나 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 반응식 1에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.

[반응식 1]

실험 절차 2

대안적으로, 화학식 I-a에 따른 최종 화합물은 당업자에게 공지된 조건에 따라 화학식 II-b의 화합물과 화학식 IV의 적절한 아릴/헤테로아릴 할라이드(여기서, X는 할로임)의 골드버그(Goldberg) 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 그러한 조건은 예를 들어 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 80℃ 내지 100℃의 범위의 온도, 특히 90℃에서의 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란(THF)에서, 적합한 염기, 예컨대 인산칼륨(K₃PO₄)의 존재 하에서, 리간드, 예컨대 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐(잔트포스(Xantphos))의 존재 하에서의 적합한 팔라듐 촉매 시스템, 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd₂(dba)₃)의 사용을 포함한다. 화학식 IV의 화합물은 상업적으로 획득되거나 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 반응식 2에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.

[반응식 2]

대안적으로, 화학식 I-a에 따른 최종 화합물은 당업자에게 공지된 조건에 따라 화학식 II-b의 화합물과 화학식 IV의 적절한 아릴/헤테로아릴 할라이드(여기서, X는 할로임)의 골드버그 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 그러한 조건은 예를 들어 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 80℃ 내지 120℃의 범위의 온도, 특히 100℃에서의 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산에서, 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민(TEA)을 포함하거나 포함하지 않는 인산칼륨(K₃PO₄)과 같은 적합한 염기의 존재 하에서, 리간드, 예컨대(+/-)-트랜스-1,2-시클로헥산디아민의 존재 하에서의 적합한 구리 촉매, 예컨대 요오드화구리(I)의 사용을 포함한다. 화학식 IV의 화합물은 상업적으로 획득되거나 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 반응식 2에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.

실험 절차 3

대안적으로, 화학식 I-a에 따른 최종 화합물은 당업자에게 공지된 조건에 따라 화학식 II-c의 활성화 에스테르와 화학식 III의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다. 그러한 조건은 예를 들어 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 60℃ 내지 80℃의 범위의 온도, 특히 70℃에서의 적합한 용매, 예컨대 THF에서의, 적합한 염기, 예컨대 Et₃N 및 적합한 활성화제, 예컨대 DMAP의 사용을 포함한다. 화학식 III의 화합물은 상업적으로 획득되거나 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 반응식 3에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.

[반응식 3]

실험 절차 4

대안적으로, 화학식 I-a에 따른 최종 화합물은 당업자에게 공지된 조건에 따라 적절한 화학식 III의 화합물과의 펩티드 타입 커플링 반응과 조합된 화학식 V의 화합물의 원 포트(one pot) 카르보닐화 반응에 의해 제조될 수 있다. 그러한 조건은 예를 들어 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 80℃ 내지 100℃의 범위의 온도, 특히 90℃에서의 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산에서, 적합한 염기, 예컨대 Et₃N의 존재 하에서, 리간드, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(dppf)의 존재 하에서의 적합한 팔라듐 촉매 시스템, 예컨대 아세트산팔라듐(II) 및 일산화탄소의 사용을 포함한다. 화학식 III의 화합물은 상업적으로 획득되거나 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 반응식 4에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.

[반응식 4]

실험 절차 5

대안적으로, 화학식 I-a에 따른 최종 화합물은 당업자에게 공지된 조건에 따라 R^y가 C_{1- 4}알킬인 화학식 II-d의 에스테르와 화학식 III의 화합물 사이의 반응에 의해 제조될 수 있다. 그러한 조건은 예를 들어 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 0℃ 내지 30℃의 범위의 온도에서의 적합한 용매, 예컨대 THF에서의, 적합한 루이스산(Lewis Acid), 예컨대 트리메틸알루미늄(AlMe₃) 또는 그리냐르 시약(Grignard reagent), 예를 들어 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합체 용액 또는 에틸마그네슘 브로마이드 또는 적합한 염기, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 사용을 포함한다. 화학식 III의 화합물은 상업적으로 획득되거나 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 반응식 5에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.

[반응식 5]

실험 절차 6

대안적으로, R²가 -C(O)R⁵ 또는 Het²이며, 여기서 R⁵는 수소를 제외하고서 이상에서 정의된 바와 같은(이로써 치환체 R^2a로 칭해짐) 화학식 I에 따른 최종 화합물(이로써 화학식 I-b1의 화합물로 칭해짐)은 당업자에게 공지된 조건에 따라 화학식 II-e의 화합물의 1단계(one-step) 산화에 의해 제조될 수 있다. 그러한 조건은 예를 들어 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 80℃ 내지 100℃의 범위의 온도, 특히 85℃에서의 적합한 용매 혼합물, 예컨대 플루오로벤젠과 디메틸술폭시드(DMSO)에서의 적합한 산화 시약, 예를 들어 데스-마틴 퍼요오디난(Dess-Martin periodinane)^®의 사용을 포함한다. 반응식 6에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.

[반응식 6]

실험 절차 7

대안적으로, 화학식 I-b1(실험 절차 6에 정의된 바와 같음)에 따른 최종 화합물은 당업자에게 공지된 조건에 따라 화학식 VI의 적절한 산 클로라이드를 이용한 화학식 II-b의 화합물의 아실화에 의해 제조될 수 있다. 그러한 조건은 예를 들어 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 40℃ 내지 60℃의 범위의 온도, 특히 50℃에서의 적합한 염기, 예를 들어 피리딘의 사용을 포함한다. 화학식 VI의 화합물은 상업적으로 획득되거나 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 반응식 7에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.

[반응식 7]

실험 절차 8

대안적으로, R²가 -C(O)R⁵이며, 여기서 R⁵는 수소이고 이로써 화학식 I-b2의 화합물로 칭해지는 화학식 I에 따른 최종 화합물은 당업자에게 공지된 조건에 따라 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(DMFDMA)을 이용한 화학식 II-b의 화합물의 포르밀화에 의해 제조될 수 있다. 반응식 8에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.

[반응식 8]

실험 절차 9

대안적으로, 화학식 I-a에 따른 최종 화합물은 당업자에게 공지된 조건에 따라 화학식 I-a1의 화합물의 탈보호 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I-a1의 화합물은 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 80℃ 내지 120℃의 범위의 온도, 특히 100℃에서의, 불활성 용매, 예컨대 에탄올/물의 혼합물에서의 염기성 매질, 예컨대 히드록실아민 히드로클로라이드 및 Et₃N의 존재 하에서의, 예를 들어 화학식 I-a1의 화합물에서의 디메틸피롤 보호기와 같은 보호기의 제거에 의해 수득될 수 있다. 반응식 9에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의되며, R^2b는 이 범주에서 R²로서 표시되는 잔기와, 그의 보호된 형태를 포함한다.

[반응식 9]

B. 중간체 화합물의 제조

실험 절차 10

화학식 II-a에 따른 중간체 화합물은 당업자에게 공지된 조건에 따라, 예를 들어 화학식 V의 중간체 화합물의 전이 금속 촉매된 일산화탄소 삽입 반응과 같은 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 그러한 조건은 예를 들어 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 70℃ 내지 90℃의 범위의 온도, 특히 80℃에서의, 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산 및 물에서의, 적합한 염기, 예컨대 Et₃N의 존재 하에서의, 리간드, 예컨대 dppf의 존재 하에서의 일산화탄소 및 적합한 팔라듐 촉매 시스템, 예컨대 아세트산팔라듐(II)의 사용을 포함한다. 대안적으로, 화학식 II-d의 에스테르를 비누화하여 화학식 II-a의 중간체 화합물을 제공할 수 있다. 상기 반응은 예를 들어 수산화물, 예컨대 수산화나트륨(NaOH)을 적합한 극성 용매, 예컨대 메탄올(MeOH) 중 화학식 II-d의 에스테르의 용액에 첨가함으로써 수행될 수 있다. 반응 혼합물의 가열은 반응 결과를 증강시킬 수 있다. 대안적으로, 화학식 II-f의 니트릴을 가수분해하여 화학식 II-a의 중간체 화합물을 제공할 수 있다. 상기 반응은 예를 들어 염산의 수성 용액과 같은 적합한 용매 중 화학식 II-f의 니트릴의 용액의 가열에 의해 수행될 수 있다. 반응 혼합물의 가열은 반응 결과를 증강시킬 수 있다.

R^y가 C_{1- 4}알킬인 화학식 II-d에 따른 중간체 화합물은 당업자에게 공지된 조건에 따라, 예를 들어 화학식 V의 중간체 화합물의 전이 금속 촉매된 일산화탄소 삽입 반응과 같은 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 그러한 조건은 예를 들어 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 80℃ 내지 100℃의 범위의 온도, 특히 95℃에서의, 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산 및 에탄올(EtOH)에서의, 적합한 염기, 예컨대 Et₃N의 존재 하에서의, 리간드, 예컨대 dppf의 존재 하에서의 일산화탄소 및 적합한 팔라듐 촉매 시스템, 예컨대 아세트산팔라듐(II)의 사용을 포함한다.

화학식 II-f에 따른 중간체 화합물은 예를 들어 화학식 V의 중간체의 시안화아연을 이용한 팔라듐 촉매된 반응과 같은 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 그러한 조건은 예를 들어 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 130℃ 내지 170℃의 범위의 온도, 특히 150℃에서의, 적합한 용매, 예컨대 DMF에서의, 적합한 팔라듐 촉매 시스템, 예컨대 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센을 이용한 화학식 V의 중간체 화합물의 네기시(Negishi) 타입 반응을 포함한다. 교반 및 마이크로웨이브 조사는 상기 반응의 속도를 향상시킬 수 있다.

반응식 10에서, 할로는 Cl, Br 또는 I로서 정의되며, R^y는 C_{1- 4}알킬이고, 모든 다른 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.

[반응식 10]

실험 절차 11

화학식 II-b에 따른 중간체 화합물은 예를 들어 화학식 II-f의 중간체 화합물의 산성 가수분해에 의한 것과 같은 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 상기 반응은 예를 들어 진한 황산 용액과 같은 적합한 용매 중 화학식 II-f의 니트릴의 용액의 가열에 의해 수행될 수 있다. 대안적으로, 화학식 II-b의 중간체는 당업자에게 공지된 조건에 따라 화학식 II-a의 화합물과 염화암모늄(NH₄Cl)의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 그러한 조건은 예를 들어 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 실온(rt)에서의, 적합한 용매, 예컨대 DMF에서의, 적합한 염기, 예컨대 DIPEA의 존재 하에서의 적합한 커플링제, 예컨대 HBTU를 포함한다. 반응식 11에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.

[반응식 11]

실험 절차 12

화학식 II-c에 따른 중간체 화합물은 예를 들어 일산화탄소 대체물질(surrogate), 예컨대 페닐포르메이트계 유도체를 사용한 화학식 V의 중간체 화합물의 팔라듐 촉매된 카르보닐화 반응에 의한 것과 같은 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 그러한 조건은 예를 들어 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 60℃ 내지 80℃의 범위의 온도, 특히 70℃에서의, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔에서의, 적합한 염기, 예컨대 Et₃N의 존재 하에서의, 리간드, 예컨대 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐(잔트포스)의 존재 하에서의,(2,4,6-트리클로로페닐)포르메이트 및 적합한 팔라듐 촉매 시스템, 예컨대 아세트산팔라듐(II)의 사용을 포함한다. 페닐포르메이트계 유도체는 문헌의 절차에 따라 합성될 수 있다. 반응식 12에서, 할로는 Br 또는 I로서 정의되며, 모든 다른 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.

[반응식 12]

실험 절차 13

화학식 V에 따른 중간체 화합물은 당업자에게 공지된 조건에 따라, X가 할로, 특히 브로모 또는 요오도인 화학식 VIII의 적절한 아릴/헤테로아릴 할라이드를 이용한 화학식 VII-a의 화합물의 골드버그 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 그러한 조건은 예를 들어 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 100℃ 내지 140℃의 범위의 온도, 특히 110℃에서의 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 또는 톨루엔과 DMF의 혼합물에서의 염기, 예컨대 무기 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨(Na₂CO₃) 또는 탄산칼륨(K₂CO₃)의 존재 하에서의, 리간드, 예컨대 N,N'-디메틸에틸렌디아민의 존재 하에서의 적합한 구리(I) 촉매, 예컨대 요오드화구리(I)의 사용을 포함한다. 화학식 VIII의 화합물은 상업적으로 획득되거나 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다.

대안적으로, 화학식 V에 따른 중간체 화합물은 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 70℃에서의, 암모늄 세륨(IV) 니트레이트의 존재 하에서의 그리고 불활성 용매, 예컨대 아세토니트릴에서의 할로겐화 시약, 예컨대 요오드를 이용한 화학식 VII-b의 중간체의 할로겐화 반응을 통하여 제조될 수 있다.

반응식 13에서, 할로는 Br 또는 I로서 정의되며, 모든 다른 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.

[반응식 13]

실험 절차 14

화학식 VII-b에 따른 중간체 화합물은 당업자에게 공지된 조건에 따라, X가 할로, 특히 브로모 또는 요오도인 화학식 VIII의 적절한 아릴/헤테로아릴 할라이드를 이용한 화학식 IX-a의 화합물의 골드버그 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 그러한 조건은 예를 들어 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 100℃ 내지 140℃의 범위의 온도, 특히 110℃에서의 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 또는 톨루엔과 DMF의 혼합물에서의 염기, 예컨대 무기 탄산염, 예를 들어 Na₂CO₃ 또는 K₂CO₃의 존재 하에서의, 리간드, 예컨대 N,N'-디메틸에틸렌디아민의 존재 하에서의 적합한 구리(I) 촉매, 예컨대 요오드화구리(I)의 사용을 포함한다. 화학식 VIII의 화합물은 상업적으로 획득되거나 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다.

대안적으로, 화학식 IX-a에 따른 중간체 화합물은 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안, 용매 시스템에 따라 적합한 반응 조건 하에서, 예컨대 편리한 온도, 예컨대 15 내지 80℃, 전형적으로 80℃, 또는 15 내지 30℃에서, 불활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 또는 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트(EtOAc)에서, 예를 들어 산성 매질, 예컨대 염산의 존재 하에서, 화학식 X-a의 중간체에서 보호기, 예를 들어 Boc 기(tert-부톡시카르보닐)를 제거하고, 이어서 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안, 적합한 반응 조건 하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 0℃ 내지 40℃, 특히 15 내지 30℃의 범위의 온도에서, 염기, 예컨대 Na₂CO₃, K₂CO₃ 또는 NaHCO₃으로 처리함으로써 제조될 수 있다.

R^x가 C_{1- 4}알킬이며, PG가 보호기, 예를 들어 Boc인 화학식 X-a에 따른 중간체 화합물은 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안, 적합한 반응 조건 하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 0℃ 내지 실온의 범위의 온도, 예를 들어 20℃에서, 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF에서, 적합한 트리아릴포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀 또는 적합한 트리알킬포스핀, 및 적합한 디알킬 아조디카르복실레이트 시약, 예컨대 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 또는 디에틸 아조디카르복실레이트의 존재 하에서, 화학식 XI-a의 중간체 화합물과 화학식 XII의 적절한 알코올 사이의 미츠노부(Mitsunobu) 타입 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 XII 및 화학식 IX-a의 중간체 화합물은 상업적으로 획득되거나 문헌의 절차에 따라 합성될 수 있다.

반응식 14에서, R^x는 C_{1- 4}알킬이며, PG는 보호기, 예를 들어 Boc이고, 모든 다른 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.

[반응식 14]

실험 절차 15

할로가 브로모 또는 요오도인 화학식 VII-a에 따른 중간체 화합물은 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안, 용매 시스템에 따라 적합한 반응 조건 하에서, 예컨대 편리한 온도, 예컨대 15 내지 80℃, 전형적으로 80℃, 또는 15 내지 30℃에서, 불활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 또는 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트(EtOAc)에서, 예를 들어 산성 매질, 예컨대 염산의 존재 하에서, 화학식 X-b의 중간체에서 보호기, 예를 들어 Boc 기를 제거하고, 이어서 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안, 적합한 반응 조건 하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 0℃ 내지 40℃, 특히 15 내지 30℃의 범위의 온도에서, 염기, 예컨대 Na₂CO₃, K₂CO₃ 또는 NaHCO₃으로 처리함으로써 제조될 수 있다.

할로가 Br 또는 I로서 정의되고, R^x가 C_{1- 4}알킬이며, PG가 보호기, 예를 들어 Boc인 화학식 X-b에 따른 중간체 화합물은 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안, 적합한 반응 조건 하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 0℃ 내지 실온의 범위의 온도, 예를 들어 20℃에서, 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF에서, 적합한 트리아릴포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀 또는 적합한 트리알킬포스핀, 및 적합한 디알킬 아조디카르복실레이트 시약, 예컨대 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 또는 디에틸 아조디카르복실레이트의 존재 하에서, 화학식 XI-b의 중간체 화합물과 화학식 XII의 적절한 알코올 사이의 미츠노부 타입 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 XII의 중간체 화합물은 상업적으로 획득되거나 문헌의 절차에 따라 합성될 수 있다.

R^x가 C_{1- 4}알킬인 화학식 IX-b의 중간체 화합물은 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의, 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 실온에서의 불활성 용매, 예컨대 DCM에서의 할로겐화 시약, 예컨대 N-요오도숙신이미드를 이용한 화학식 XI-a의 중간체의 할로겐화 반응에 의해 제조될 수 있다. R^x가 메틸이고 할로가 브로모인 화학식 IX-b의 중간체 화합물은 상업적으로 획득될 수 있으며, 본원에 설명된 일반적인 절차에 따라 대규모의 것을 비롯한 다양한 화학식 I의 최종 화합물의 합성에서 사용하기에 특히 바람직한 물질이다. 화학식 XI-a의 중간체 화합물은 상업적으로 획득되거나 문헌의 절차에 따라 합성될 수 있다.

반응식 15에서, 할로는 특히 브로모 또는 요오드이며, R^x는 C_{1- 4}알킬이고, PG는 예를 들어 Boc와 같은 보호기이며, 모든 다른 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.

[반응식 15]

실험 절차 16

화학식 II-d에 따른 중간체 화합물은 당업자에게 공지된 조건에 따라, X가 할로, 특히 브로모 또는 요오도인 화학식 VIII의 적절한 아릴/헤테로아릴 할라이드를 이용한 화학식 XIII의 화합물의 골드버그 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 그러한 조건은 예를 들어 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 100℃ 내지 140℃의 범위의 온도, 특히 110℃에서의 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 또는 톨루엔과 DMF의 혼합물에서의 염기, 예컨대 무기 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨(Na₂CO₃) 또는 탄산칼륨(K₂CO₃)의 존재 하에서의, 리간드, 예컨대 N,N'-디메틸에틸렌디아민의 존재 하에서의 적합한 구리(I) 촉매, 예컨대 요오드화구리(I)의 사용을 포함한다. 화학식 VIII의 화합물은 상업적으로 획득되거나 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다.

화학식 XIII에 따른 중간체 화합물은 예를 들어 당업자에게 공지된 조건에 따라 화학식 VII-a의 중간체 화합물의 전이 금속 촉매된 일산화탄소 삽입 반응과 같은 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 그러한 조건은 예를 들어 반응의 완료를 보장하기 위한 소정의 시간 기간 동안의 적합한 반응 조건 하에서의, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 70℃ 내지 90℃의 범위의 온도, 특히 80℃에서의, 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산과 MeOH 또는 EtOH의 혼합물에서의, 적합한 염기, 예컨대 Et₃N의 존재 하에서의, 리간드, 예컨대 dppf의 존재 하에서의 일산화탄소 및 적합한 팔라듐 촉매 시스템, 예컨대 아세트산팔라듐(II)의 사용을 포함한다.

반응식 16에서, R^y는 C_{1- 4}알킬이며, 모든 다른 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.

[반응식 16]

실험 절차 17

R^y가 C_{1- 4}알킬인 화학식 II-d에 따른 중간체 화합물은 당업자에게 공지된 조건에 따라 화학식 II-b의 화합물과 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(DMFDMA)의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응식 17에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.

[반응식 17]

실험 절차 18

R^2a가 R⁵(수소는 제외) 및 Het²로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 II-e에 따른 중간체 화합물은 당업자에게 공지된 조건에 따라 화학식 VI의 적절한 산 클로라이드를 이용한 화학식 XIV의 화합물의 아실화에 의해 제조될 수 있다. 그러한 조건은 예를 들어 적합한 염기, 예를 들어 Et₃N, 적합한 용매, 예를 들어 DCM의 사용을 포함한다. 반응 혼합물의 냉각은 반응 결과를 증강시킬 수 있다.

화학식 XIV에 따른 중간체 화합물은, 예를 들어 적합한 금속, 예를 들어 라니(Raney) 니켈 및 적합한 용매, 예컨대 MeOH 중 7 M 암모니아 용액을 사용한 촉매적 수소화에 의한, 예를 들어 화학식 II-f의 중간체의 환원과 같은 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다.

화학식 VI의 화합물은 상업적으로 획득되거나 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 반응식 18에서, R^2a는 R⁵(수소는 제외) 및 Het²로 이루어진 군으로부터 선택되며, 모든 다른 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.

[반응식 18]

화합물의 HCl염 형태를 얻기 위하여, 당업자에게 공지된 몇몇 절차를 사용할 수 있다. 전형적인 절차에서, 예를 들어, 유리 염기를 DIPE 또는 Et₂O에 용해시킬 수 있고, 후속적으로, 2-프로판올 중 6 N HCl 용액 또는 Et₂O 중 1 N HCl 용액을 적가할 수 있다. 전형적으로 상기 혼합물을 10분 동안 교반하고, 그 후, 생성물을 여과 제거할 수 있다. 일반적으로 HCl염을 진공에서 건조시킨다.

당업자라면, 상기에 설명된 공정에서, 중간체 화합물의 작용기가 보호기에 의해 차단될 필요가 있을 수 있음을 인지한다. 중간체 화합물의 작용기가 보호기에 의해 차단된 경우, 상기 작용기를 반응 단계 후에 탈보호할 수 있다.

약리학적 특성

본 발명에서 제공되는 화합물은 대사 조절형 글루타메이트 수용체의 음성 알로스테릭조절제(NAM)이며, 특히 mGluR2의 음성 알로스테릭 조절제이다. 본 발명의 화합물은 글루타메이트 인식 부위, 오르토스테릭 리간드 부위에 결합하는 것으로는 보이지 않지만, 대신에 수용체의 7개의 막횡단 영역 내의 알로스테릭 부위에 결합하는 것으로 보인다. 글루타메이트의 존재 하에서, 본 발명의 화합물은 mGluR2 반응을 감소시킨다. 본 발명에서 제공되는 화합물은 글루타메이트에 대한 그러한 수용체의 반응을 감소시켜, 수용체의 반응을 약화시키는 능력 덕분에 mGluR2에서 효과를 가질 것으로 예상된다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료”는, 질환의 진행 또는 증상의 완화의 둔화, 차단, 정지 또는 중단이 있을 수 있는 모든 과정을 말하고자 하는 것이나, 반드시 모든 증상의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니다.

따라서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-산화물 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 의약의 제조를 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-산화물 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 발명에 따른 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 인간을 포함하는 포유류의 병태의 치료 또는 예방, 특히 치료에 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-산화물 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 발명에 따른 제약 조성물에 관한 것이며, 상기 치료 또는 예방은 mGluR2의 알로스테릭 조절제, 특히 이의 음성 알로스테릭 조절제의 신경조절 효과에 의하여 영향을 받거나 촉진된다.

본 발명은 또한 인간을 포함하는 포유류의 병태의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-산화물 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 발명에 따른 제약 조성물에 관한 것이며, 상기 치료 또는 예방은 mGluR2의 알로스테릭 조절제, 특히 이의 음성 알로스테릭 조절제의 신경조절 효과에 의하여 영향을 받거나 촉진된다.

본 발명은 또한 인간을 포함하는 포유류에서 글루타메이트 기능장애와 연관된 다양한 신경병적 및 정신병적 장애의 위험의 치료, 예방, 완화, 제어 또는 감소에 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-산화물 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 발명에 따른 제약 조성물에 관한 것이며, 상기 치료 또는 예방은 mGluR2의 음성 알로스테릭 조절제의 신경조절 효과에 의하여 영향을 받거나 촉진된다.

또한, 본 발명은 인간을 포함하는 포유류에서 글루타메이트 기능장애와 관련된 다양한 신경병적 및 정신병적 장애의 위험을 치료, 예방, 완화, 제어 또는 감소시키기 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-산화물 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 발명에 따른 제약 조성물에 관한 것이며, 상기 치료 또는 예방은 mGluR2의 음성 알로스테릭 조절제의 신경조절 효과에 의하여 영향을 받거나 촉진된다.

특히, 글루타메이트 기능장애에 관련된 신경병적 및 정신병적 장애는 하기 중추신경계 병태 또는 질환 중 하나 이상을 포함한다: 기분장애; 섬망, 치매, 건망성 및 기타 인지장애; 일반적으로 처음에 유아기, 아동기 또는 청소년기에서 진단되는 장애; 물질-관련장애; 조현병 및 기타정신병적 장애; 신체형장애; 및 과다수면성 수면장애.

특히, 중추신경계 장애는 조현병(특히 항정신병약-안정화된 환자(antipsychotic-stabilized patient)에서), 정신분열 장애, 분열정동 장애, 망상장애, 단기 정신병적 장애, 및 물질-유도된 정신병적 장애의 군으로부터 선택되는 정신병적 장애이다.

특히, 중추신경계 장애는 알코올 의존, 알코올 남용, 암페타민 의존, 암페타민 남용, 카페인 의존, 카페인 남용, 칸나비스 의존, 칸나비스 남용, 코카인 의존, 코카인 남용, 환각제 의존, 환각제 남용, 니코틴 의존, 니코틴 남용, 아편 의존, 아편 남용, 펜사이클리딘 의존, 및 펜시클리딘 남용의 군으로부터 선택되는 물질-관련 장애이다.

특히, 중추신경계 장애는 주요 우울 장애, 우울증, 치료 저항성 우울증, 기분부전 장애, 순환성 장애, 및 물질-유도된 기분 장애의 군으로부터 선택되는 기분 장애이다.

특히, 중추신경계 장애는 정신 지체, 학습 장애, 운동 기술 장애, 의사소통 장애, 주의력 결핍 및 파탄적 행동 장애(예를 들어, 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD))로부터 선택되는, 일반적으로 처음에 유아기, 아동기 또는 청소년기에서 진단되는 장애이다. 일반적으로 처음에 유아기, 아동기 또는 청소년기에서 진단되는 추가적인 장애는 자폐 장애이다.

특히, 중추신경계 장애는 치매, 특히, 알츠하이머 유형의 치매, 혈관성 치매, HIV 질환으로 인한 치매, 두부 외상으로 인한 치매, 파킨슨병으로 인한 치매, 헌팅턴병으로 인한 치매, 피크병(Pick's disease)으로 인한 치매, 크로이츠펠트-야콥 병(Creutzfeldt-Jakob disease)으로 인한 치매, 및 물질-유도된 지속성 치매의 군으로부터 선택되는 인지 장애이다.

특히, 중추신경계 장애는 건망성 장애, 예를 들어, 물질-유도된 지속성 건망성 장애이다.

상기에서 이미 언급된 바와 같이, 용어 "치료"는 반드시 모든 증상의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니지만, 또한 상기에 언급된 임의의 장애에서의 증상의 치료를 말할 수 있다. 특히, 치료될 수 있는 증상에는, 특히 치매 또는 주요 우울 장애에서의 기억 장애, 노화로 인한 인지 쇠퇴, 경도 인지 장애, 및 우울성 증상이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.

상기에 언급된 장애 중에서, 특히 항정신병약-안정화된 환자에서의, 치매, 주요 우울 장애, 우울증, 치료 저항성 우울증, 주의력 결핍/과잉 행동 장애 및 조현병의 치료가 특히 중요하다.

미국 정신과학회의 정신장애 진단 및 통계편람 4판(the fourth edition of the Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV) of the American Psychiatric Association)은 본원에 기술된 장애의 식별을 위한 진단 방법을 제공한다. 당업자는 본원에 기술된 신경병적 및 정신병적 장애의 대안적인 명명(alternative nomenclature), 질병 분류(nosology) 및 분류 시스템이 존재하고, 이들은 의학적 및 과학적 진보에 따라 발달한다는 것을 인식할 것이다.

당업자는 본 명세서에서 언급된 질환 또는 병태에 대한 대안적인 명명, 질병 분류, 및 분류 시스템과 친숙할 것이다. 예를 들어, 문헌["American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition. Arlington, VA, American Psychiatric Association, 2013"(DSM-5TM)]은 우울 장애, 특히, 주요 우울 장애, 지속적 우울 장애(기분 부전증), 물질-의약-유도된 우울 장애; 신경인지 장애(NCD)(주요 및 경도 둘 모두), 특히, 알츠하이머 병으로 인한 신경 인지 장애, 혈관성 NCD(예를 들어, 다발성 경색이 존재하는 혈관성 NCD), HIV 감염으로 인한 NCD, 외상성 뇌 손상(TBI)으로 인한 NCD, 파킨슨 병으로 인한 NCD, 헌팅턴 병으로 인한 NCD, 전두측두엽 NCD, 프라이온 병으로 인한 NCD, 및 물질/의약-유도된 NCD; 신경 발달 장애, 특히, 지적 장애, 특정 학습 장애, 신경 발달 운동 장애, 의사소통 장애, 및 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD); 물질-관련 장애 및 중독 장애, 특히, 알코올사용 장애, 암페타민사용 장애, 칸나비스사용 장애, 코카인사용 장애, 기타 환각제사용 장애, 담배사용 장애, 아편사용 장애, 및펜사이클리딘사용 장애; 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애, 특히, 조현병, 정신분열장애, 분열정동장애, 망상장애, 단기 정신병적 장애, 물질/의약-유도된 정신병적 장애; 신체 증상 장애; 과다수면 장애(hypersomnolence disorder); 및 순환성 장애(DSM-5^TM하에서 양극성 및 관련 장애 카테고리에 속함)와 같은 용어를 이용한다. 그러한 용어들은 본 명세서에서 언급된 일부 질환 또는 병태에 대한 대안적인 명명으로서 당업자에 의해 사용될 수 있다. 추가적인 신경 발달 장애에는, DSM-5 ^TM에 따르면, 조기 유아 자폐증, 아동기 자폐증, 캐너(Kanner) 자폐증, 고기능(high-functioning) 자폐증, 비전형 자폐증, 달리 특정되지 않는 전반적 발달 장애, 아동기붕괴성 장애, 및 아스퍼거 장애라는 용어로 이전에 공지된 장애들을 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애(ASD)가 포함된다. 특히, 상기 장애는 자폐증이다. ASD와 관련된 특정형에는 개체가 레트 증후군(Rett syndrome) 또는 취약 X 증후군에서와 같은 유전성 장애를 갖는 경우의 것이 포함된다.

그러므로, 본 발명은 또한 전술한 질환들 중 어느 하나의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 전술한 질환들 중 어느 하나를 치료하는 데에 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 전술한 질환들 중 어느 하나의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 전술한 질환 병태들 중 어느 하나의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 전술한 질환들 중 어느 하나의 치료 또는 예방을 위해, 포유류, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 유용성을 고려하여, 전술한 질환들 중 어느 하나를 앓는, 인간을 포함하는 항온 동물을 치료하는 방법, 및 인간을 포함하는 항온 동물에서 전술한 질환들 중 어느 하나를 예방하는 방법이 제공된다.

상기 방법들은 인간을 포함하는 항온 동물에 대한, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 투여, 즉, 전신 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 투여를 포함한다.

그러므로, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 전술한 질환들 중 어느 하나를 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.

당업자는 본 발명의 NAM의 치료적 유효량은 mGluR2의 활성을 조절하기에 충분한 양이고, 이 양은 특히 질환의 종류, 치료 제형 중 화합물의 농도, 및 환자의 상태에 따라 변한다는 것을 인식할 것이다. 일반적으로, 본원에 기술된 질환과 같은, mGluR2의 조절이 유익한 질환을 치료하기 위한 치료제로서 투여되는 NAM의 양은 주치의에 의해 사례별로 결정될 것이다.

일반적으로, 적합한 용량(dose)은 치료 부위에서 0.5 nM 내지 200 μM, 및 더욱 일반적으로 5 nM 내지 50 μM 범위의 NAM 농도를 가져오는 양이다. 이러한 치료 농도를 얻기 위해, 아마도 치료를 필요로 하는 환자에게 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 50 mg, 바람직하게는 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 25 mg, 더욱 바람직하게는 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 더욱 바람직하게는 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 2.5 mg, 훨씬 더 바람직하게는 체중 1 kg당 약 0.05 mg 내지 약 1mg, 더욱 바람직하게는 체중 1 kg당 약 0.1 내지 약 0.5 mg의 일일 유효 치료량(effective therapeutic daily amount)이 투여될 것이다. 치료적 효과를 달성하기 위해 필요한, 본 명세서에서 활성 성분(active ingredient)으로 또한 지칭되는, 본 발명에 따른 화합물의 양은 물론, 케이스에 따라 변할 것이며, 특정 화합물, 투여 경로, 피투여자(recipient)의 연령 및 상태, 및 치료할 특정 질환 또는 질병에 따라 변할 것이다. 치료 방법은 또한 1일 1회 내지 4회 복용의 투여 계획(regimen)에 의한 활성 성분의 투여를 포함할 수 있다. 이러한 치료 방법에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제형화될 수 있다. 본 명세서에서 하기에 기술되는 바와 같이, 적합한 제약 제형은, 잘 알려져 있으며 용이하게 입수가능한 성분들을 이용하여 공지된 절차에 의해 제조된다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 약물과 조합되어서, 화학식 I의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 병태의 위험의 치료, 예방, 제어, 완화, 또는 감소에 이용될 수 있는데, 여기서, 약물들의 조합은 각각의 약물 단독보다 더 안전하거나 더 효과적이다. 그러한 조합의 예에는 항정신병약(들), NMDA 수용체 길항제(예를 들어, 메만틴), NR2B 길항제, 아세틸콜린 에스테라아제 억제제(예를 들어, 도네페질, 갈란타민, 피소스티그민 및 리바스티그민) 및/또는 항우울제 신경전달물질 재흡수 억제제와 조합된 본 발명의 화합물이 포함된다. 특정 조합에는 항정신병약과 조합된 본 발명의 화합물, 또는 메만틴 및/또는 NR2B 길항제와 조합된 본 발명의 화합물이 포함된다.

제약 조성물

본 발명은 또한 본원에 기술된 장애와 같은, mGluR2 수용체의 조절이 유익한 질환을 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 제공한다. 활성 성분을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 활성 성분을 제약 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 또한 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와, 활성 성분으로서, 치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 특히, 화학식 I에 따른 화합물, N-산화물, 이의 제약상 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체화학적 이성질체 형태, 더욱 특히, 화학식 I에 따른 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분들과 상용성(compatible)이고 이의 피투여자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능(acceptable)"하여야 한다.

본 발명에 따른 화합물, 특히, 화학식 I에 따른 화합물, 이의 N-산화물, 이의 제약상 허용가능한 염, 이의용매화물 및 입체화학적 이성질체 형태, 더욱 특히, 화학식 I에 따른 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 입체화학적 이성질체 형태, 또는 이들의 임의의 하위군 또는 조합은 투여 목적을 위해 다양한 제약 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로서, 약물을 전신 투여하기 위해 보통 이용되는 모든 조성물이 제시될 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은, 예를 들어, 문헌[Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences(18^th ed., Mack Publishing Company, 1990, see especially Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture)]에 기술된 것들과 같은 방법을 사용하여, 제약 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서, 특정 화합물, 선택적으로 염 형태의 화합물의 치료적 유효량이 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 친밀한 혼합물로 조합되고, 상기 담체 또는 희석제는 투여를 위해 요구되는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 이러한 제약 조성물은 특히, 경구 투여, 국소 투여, 직장 투여 또는 경피 투여를 위해, 비경구 주사 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 적합한 단일 투여 형태(unitary dosage form)가 바람직하다. 예를 들어 경구 투약형태로 조성물을 제조하는 데 있어서, 임의의 통상의 제약 매질, 예를 들어, 현탁액, 시럽, 엘릭시르(elixir), 에멀젼 및 용액과 같은 경구 액상 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 환제, 캡슐제 및 정제의 경우에는 예를 들어 전분, 당, 카올린(kaolin), 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고형 담체가 사용될 수 있다. 투여의 용이성 때문에, 경구 투여가 바람직하고, 정제 및 캡슐제는 고체 제약 담체가 명백하게 이용되는 경우, 가장 유리한 경구 투약 단위 형태를 나타낸다. 비경구 조성물의 경우, 담체는 보통 적어도 대부분 살균수이지만, 다른 성분들, 예를 들어, 용해도에 도움을 주기 위한 계면활성제가 포함될 수 있다. 예를 들어, 담체가 염수 용액, 글루코스 용액, 또는 염수와 글루코오스 용액의 혼합물을 포함하는, 주사용 용액이 제조될 수 있다. 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있는 경우에, 주사용 현탁액이 또한 제조될 수 있다. 또한, 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 임의로 침투 향상제(penetration enhancing agent) 및/또는 적합한 습윤제를 포함하며, 이들은 임의적으로 임의의 속성의 적은 비율의 적합한 첨가제와 조합될 수 있고, 이때, 첨가제는 피부에 유의미한 유해한 영향을 주지 않는다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 촉진할 수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는 데 도움을 줄 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어, 경피 패치로서, 스팟-온(spot-on)으로서, 또는 연고로서 투여될 수 있다.

투여의 용이성 및 투약의 균일성을 위해 전술한 제약 조성물을 단위 투약 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 단위 투약 형태는 단일 투약으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 제약 담체와 함께 원하는 치료적 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된(predetermined) 양의 활성 성분을 포함한다. 그러한 단위 투약 형태의 예는 정제(할선 정제(scored tablet) 또는 코팅 정제 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷(powder packet), 웨이퍼(wafer), 좌제(suppository), 주사용 용액 또는 현탁액 등, 이들의 티스푼량(teaspoonful), 테이블 스푼량(tablespoonful), 및 분리형 복수 단위(segregated multiple)이다.

본 발명에 따른 화합물은 경구 투여 가능한 화합물이기 때문에, 경구 투여를 위한 보조 화합물(aid compound)을 포함하는 제약 조성물이 특히 유리하다.

제약 조성물에서의 화학식 I의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 향상시키기 위해, α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 또는 이들의 유도체, 특히, 히드록시알킬 치환된 시클로덱스트린, 예를 들어, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 설포부틸-β-시클로덱스트린을 이용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알코올과 같은 공-용매(co-solvent)가 제약 조성물에서의 본 발명에 따른 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 개선할 수 있다.

당업자에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 정확한 투약 및 투여 빈도는 사용된 화학식 I의 특정 화합물, 치료할 특정 병태, 치료할 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 질병의 정도 및 전반적인 신체 상태, 및 개체가 복용할 수 있는 다른 의약에 따라 좌우된다. 또한, 상기 일일 유효량은 치료되는 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소 또는 증가될 수 있다.

투여 방식에 따라, 제약 조성물은 0.05 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게 는 0.1 내지 50 중량%의 활성 성분, 및 1 내지 99.95 중량%, 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 더욱 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 제약상 허용가능한 담체를 포함할 것이고, 모든 백분율은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.

단일 투약 형태를 생성하도록 담체 물질과 조합될 수 있는 화학식 I의 화합물의 양은 치료되는 질환, 포유류의 종, 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적인 가이드로서, 본 발명의 화합물을 위해 적합한 단위 투여량은, 예를 들어, 바람직하게는 0.1 mg 내지 약 1000 mg의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 바람직한 단위 투여량은 1 mg 내지 약 500 mg이다. 더욱 바람직한 단위 투여량은 1 mg 내지 약 300 mg이다. 훨씬 더 바람직한 단위 투여량은 1 mg 내지 약 100 mg이다. 그러한 단위 투여량은 1일 1회 초과로, 예를 들어, 1일 2, 3, 4, 5 또는 6회 투여될 수 있지만, 바람직하게는 1일 1 또는 2회 투여되어, 70 kg 성인에 대한 총 투약이 투여당 대상의 체중 1 kg당 0.001 내지 약 15 mg의 범위가 되도록 한다. 바람직한 투약은 투여당 대상의 체중 1 kg당 0.01 내지 약 1.5 mg이며, 그러한 요법은 수 주 또는 수 개월, 일부 경우에, 수년 동안 연장될 수 있다. 그러나, 당업자에게 이해되는 바와 같이, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 수준은 이용되는 특정 화합물의 활성; 치료되는 개체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간 및 경로; 배설 속도; 이전에 투여된 다른 약물; 및 요법을 겪는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 요인에 따라 좌우될 것임이 이해될 것이다.

전형적인 투약은 1일 1회, 또는 1일 다회 복용되는 1개의 1 mg 내지 약 100 mg 정제 또는 1 mg 내지 약 300 mg, 또는 1일 1회 복용되며 비례하여 더 높은 함량의 활성 성분을 함유하는 1개의 지연 방출형(time-release) 캡슐제 또는 정제이다. 지연 방출 효과는, 상이한 pH 값에서 용해하는 캡슐 물질에 의해, 삼투압에 의해 천천히 방출하는 캡슐에 의해, 또는 임의의 다른 공지의 제어 방출 수단에 의해 얻어질 수 있다.

당업자에게 명백한 바와 같이, 일부 경우에 이러한 범위를 벗어나는 투약을 사용할 필요가 있을 수 있다. 게다가, 임상의 또는 치료 의사는 개별 환자 반응과 관련하여 요법을 언제 그리고 어떻게 시작하거나, 중단하거나, 조정하거나, 종료할 지를 알 것임에 유의한다.

이미 언급된 바와 같이, 본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한, 또는 화학식 I의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는, 질환 또는 병태의 위험의 치료, 예방, 제어, 완화, 또는 감소에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 다른 약물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 의약의 제조를 위한 그러한 조성물의 용도뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는, 질환 또는 병태의 위험의 치료, 예방, 제어, 완화, 또는 감소에서의 의약의 제조를 위한 그러한 조성물의 용도가 또한 고려된다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물과, 항정신병약; NMDA 수용체 길항제(예를 들어, 메만틴); NR2B 길항제; 아세틸콜린에스테라아제 억제제(예를 들어, 도네페질, 갈란타민, 피소스티그민 및 리바스티그민) 및/또는 항우울제 신경전달물질 재흡수 억제제의 군으로부터 선택되는 추가적인 약물의 조합에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물과 항정신병약(들)의 조합, 또는 본 발명에 따른 화합물과 메만틴 및/또는 NR2B 길항제의 조합에 관한 것이다. 본 발명은 또한 의약품으로서 사용하기 위한 그러한 조합에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 인간을 포함하는 포유류의 병태의 치료 또는 예방에서 동시적으로, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 병용 제제로서,(a) 본 발명에 따른 화합물, 이의 N-산화물, 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 용매화물, 특히, 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 용매화물, 및(b) 항정신병약, NMDA 수용체 길항제(예를 들어, 메만틴), NR2B 길항제, 아세틸콜린에스테라아제 억제제 및/또는 항우울제 신경전달물질 재흡수 억제제(들)로부터 선택되는 추가적인 성분을 포함하는 제품에 관한 것이며, 상기 치료 또는 예방은 mGluR2 알로스테릭 조절제, 특히 음성 mGluR2 알로스테릭 조절제의 신경조절 효과에 의해 영향을 받거나 촉진된다. 더욱 특히 추가적인 성분(b)는 항정신병약(들) 또는 메만틴 및/또는 NR2B 길항제로부터 선택된다. 그러한 조합 또는 제품의 상이한 약물들은 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 단일 제제로 조합될 수 있거나, 또는 각각 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 개별적인 제제로 존재할 수 있다.

하기 예들은 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것이 아니라 예시하기 위한 것이다.

화학적 특성

본 발명의 화합물을 제조하는 몇몇 방법이 하기의 실시예에 예시된다. 달리 표시되지 않으면, 모든 출발 물질은 상업적 공급처로부터 입수하였고 추가적인 정제 없이 사용하였다.

이하에서, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드(hybrid)를 의미하고; "Boc" 또는 "BOC"는 tert-부틸옥시카르보닐을 의미하고; "CI"는 화학적 이온화(chemical ionisation)를 의미하고; "CSH"는 하전 표면 하이브리드(charged surface hybrid)를 의미하고; "DAD"는 다이오드-어레이 검출기(diode array detector)를 의미하고; "THF"는 테트라히드로푸란을 의미하고; "Et₃N"은 트리에틸아민을 의미하고; "DIPE"는 디이소프로필에테르를 의미하고; "DMAP"는 4-(디메틸아미노)피리딘을 의미하고, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고; "dppf"는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센을 의미하고; "Et₂O"는 디에틸에테르를 의미하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고; "EDCI.HCl"은 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 의미하고; "DCM"은 디클로로메탄을 의미하고; "DMSO"는 디메틸설폭시드를 의미하고; "DIPEA"는 디이소프로필에틸아민을 의미하고; "L"은 리터를 의미하고; "LRMS"는 저해상도 질량 분광법/스펙트럼(low-resolution mass spectrometry/spectra)을 의미하고; "HATU"는 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트를 의미하고; "HBTU"는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하고; "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고; "HRMS"는 고해상도 질량 분광법/스펙트럼을 의미하고; "mL" 또는 "ml"은 밀리리터를 의미하고; "NH₄Ac"는 아세트산암모늄을 의미하고; EtOH"는 에탄올을 의미하고; "ES"는 전자분무(electrospray)를 의미하고; "iPrOH"는 이소프로판올을 의미하고; "iPrNH₂"는 이소프로필아민을 의미하고; "MeOH"는 메탄올을 의미하고; "MSD"는 질량 선택 검출기(Mass Selective Detector)를 의미하고; "파이봅(PyBOP)^®"은 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하며 머크(Merck) KGaA의 등록 상표이고; "잔트포스"는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐을 의미하고; "Pd₂(dba)₃"은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)을 의미하고; "eq"는 당량을 의미하고; "RP"는 역상을 의미하고; "rt" 또는 "RT"는 실온을 의미하고; "M.p."는 융점을 의미하고; "min"은 분을 의미하고; "h"는 시간을 의미하고; "s"는 초를 의미하고; "TOF"는 비행 시간을 의미하고; "QTOF"는 사중극자 비행 시간을 의미하고; "sat."는 포화를 의미하고; "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하고; "sol."은 용액을 의미하고; "SQD"는 단일 사중극자 검출기(Single Quadrupole Dectector)를 의미하고; "UPLC"는 초고성능 액체 크로마토그래피(Ultra Performance Liquid Chromatography)를 의미한다.

마이크로웨이브 보조 반응(microwave assisted reaction)은 단일-모드 반응기: 이니시에이터^TM 식스티(Initiator^TM Sixty) EXP 마이크로웨이브 반응기(바이오테이지 아베(Biotage AB)), 또는 다중모드 반응기(multimode reactor): 마이크로신스 랩스테이션(MicroSYNTH Labstation)(마일스톤, 인크.(Milestone, Inc.))에서 수행하였다.

박막 크로마토그래피(Thin layer chromatography; TLC)는 시약 등급 용매를 사용하여 실리카 겔 60 F254 플레이트(머크(Merck)) 상에서 수행하였다. 개방 컬럼 크로마토그래피(open column chromatography)는 표준 기술을 사용하여 실리카 겔, 입자 크기 60 Å, 메시 = 230 내지 400(머크)에서 수행하였다. 자동화 플래시 컬럼 크로마토그래피(automated flash column chromatography)는 상이한 판매 회사들로부터의 레디-투-커넥트(ready-to-connect) 카트리지들을 사용하여, 상이한 플래시 시스템들에서 불규칙 실리카 겔,(정상 1회용 플래시 컬럼) 상에서 수행하였다.

핵 자기 공명(NMR): 다수의 화합물에 대해, 각각 400 MHz 및 500 MHz에서 작동하는, 표준 펄스 시퀀스를 갖는 브루커 어밴스(Bruker Avance) III, 브루커 DPX-400, 또는 브루커 AV-500 분광계 중 어느 하나에서 ¹H NMR 스펙트럼을 기록하였다. 화학적 이동(δ)을, 내부 표준물로 사용된 테트라메틸실란(TMS)으로부터의 ppm(part per million) 다운필드로 기록하였다.

화합물의 입체화학 배열은 "R" 또는 "S"로 표기되었으며; 일부 화합물의 경우, 화합물 그 자신이 단일 입체이성질체로서 단리되었고 거울상 이성질체로서 순수하지만 절대적인 입체화학이 결정되지 않은 경우 입체화학 배열은 "*R" 또는 "*S"로서 표기되었다.

중간체 화합물의 제조

중간체 1(I-1)

에틸 1H-피라졸-5-카르복실레이트(I-1)

황산(10 mL, 187.6 mmol)을 EtOH(20 mL) 중 1-H-피라졸-3-카르복실산(1.93 g, 17.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 그 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 물 내로 붓고, 상기 용액을 K₂CO₃으로 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-1을 백색 고형물로서 생성하고(2.28 g, 93%의 순도, 94%), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 2(I-2)

에틸 4-요오도-1H-피라졸-5-카르복실레이트(I-2)

중간체 I-1(100 g, 0.68 mol), N-요오도숙신이미드(213.5 g, 0.95 mol)를 DCM(2 L)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 Na₂S₂O₃의 포화 용액 및 Na₂CO₃의 포화 용액으로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-2를 백색 고형물로서 생성하였다(160 g, 85%).

중간체 3(I-3)

tert-부틸 N-[(2R)-2-히드록시프로필]카르바메이트(I-3)

질소 하에 0℃에서 DCM(50 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트(58.1 g, 266.3 mmol)를 DCM(50 mL) 중(R)-(-)-1-아미노-2-프로판올의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시킨 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-3을 무색 오일로서 생성하였다(47 g, 정량적). 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 4(I-4)

tert-부틸 N-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)카르바메이트(I-4)

중간체 I-4를 I-3에 대하여 설명한 유사한 접근법에 따라 합성하였다. 1-아미노-3-메톡시-2-프로판올(2.3 g, 21.9 mmol)로부터 출발하고, 정제 단계(플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM 중 MeOH, 0/100에서 5/95까지))를 도입하여, I-4(3.1 g, 69%)를 얻었다.

중간체 5(I-5)

에틸 2-[(1S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-메틸-에틸]-4-요오도-피라졸-3-카르복실레이트(I-5)

질소 하에서 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(4.67 g, 20.3 mmol)를 THF(56 mL) 중 중간체 I-2(3 g, 11.28 mmol), 중간체 I-3(4.44 g, 22.55 mmol) 및 트리페닐포스핀(5.32 g, 20.3 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 조 생성물을 DIPE로 미분화하였다. 고형물을 여과하고, 여과액을 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 30/70까지의 헵탄 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-5를 무색 오일로서 제공하였다(4.9 g, 91%의 순도, 93%).

중간체 6(I-6)

에틸 2-[(1S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-메틸-에틸]피라졸-3-카르복실레이트(I-6)

중간체 화합물 I-6을 중간체 I-5에 대하여 설명한 유사한 접근법에 따라 합성하였다. 중간체 I-1(25.82 g, 184.25 mmol) 및 중간체 I-3(47.16 g, 239.5 mmol)으로부터 출발하여, 중간체 화합물 I-6을 황색 오일로서 얻고(123 g, 정량적), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 7(I-7)

에틸 2-[(1S)-2-아미노-1-메틸-에틸]-4-요오도-피라졸-3-카르복실레이트. 히드로클로라이드 염(I-7)

1,4-디옥산(10 mL, 40 mmol) 중 HCl의 4 M 용액을 아세토니트릴(20 mL) 중 중간체 I-5(4.2 g, 9.63 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-7(3.5 g, 97%)을 생성하였다.

중간체 8(I-8)

에틸 2-[(1S)-2-아미노-1-메틸-에틸]피라졸-3-카르복실레이트. 히드로클로라이드 염(I-8)

중간체 화합물 I-8을 중간체 I-7에 대하여 설명한 유사한 접근법에 따라 합성하였다. 1,4-디옥산(415 mL, 1.66 mol) 중 HCl의 4 M 용액 및 중간체 I- 6(54.79 g, 184.25 mmol)으로부터 출발하여 중간체 화합물 I-8을 백색 고형물로서 얻고(32.5 g, 82%의 순도, 75%) 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 9(I-9)

(7S)-3-요오도-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-9)

HCl 염으로서의 중간체 I-7(180 g, 350.4 mmol)을 NaHCO₃(2 L)의 포화 용액에 용해시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 그 후, 잔사를 tert-부틸 메틸 에테르로 세척하여 중간체 화합물 I-9(92 g, 90%)를 생성하였다.

중간체 10(I-10)

(7S)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-10)

중간체 화합물 I-10을 중간체 I-9에 대하여 설명한 유사한 접근법에 따라 합성하였다. 중간체 I-8(32.5 g, 139.1 mmol)로부터 출발하여, 중간체 화합물 I-10을 고형물(14.8 g, 70%)로서 얻었다.

중간체 11(I-11)

에틸 2-[1-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-2-메톡시-에틸]피라졸-3-카르복실레이트(I-11)

질소 하에 0℃에서 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(7.30 g, 31.68 mmol)를 THF(80 mL) 중 I-1(1.78 g, 12.671 mmol), 중간체 I-4(3.12 g, 15.21 mmol) 및 트리페닐포스핀(8.31 g, 31.68 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 DIPE로 처리하고, 고형물을 여과하고, 여과액을 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 50/50까지의 헵탄 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-11(4 g, 96%)을 제공하였다.

중간체 12(I-12)

에틸 2-[1-(아미노메틸)-2-메톡시-에틸]피라졸-3-카르복실레이트(I-12)

HCl(디옥산 중 4 M, 15.3 mL, 61.1 mmol)을 MeCN(55.3 mL) 중 I-11(4 g, 12.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-12(2.77 g)를 제공하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다.

중간체 13(I-13)

7-(메톡시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-13)

NaHCO₃(포화 수용액, 40 mL)을 MeOH(14.205 mL) 중 중간체 I-12(2.77 g, 12.189 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고, DCM, EtOAc 및 1:1의 THF/EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-13(1.92 g)을 제공하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다.

중간체 14(I-14)

4-브로모-2-(메톡시메틸)-1-(트리플루오로메틸)벤젠(I-14)

0℃에서 NaH(광유 중 60% 분산액, 368 mg, 9.20 mmol)를 THF(30.6 mL) 중 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)-벤젠메탄올(1.96 g, 7.666 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시켰다. 그 후, 메틸 요오다이드(573 μL, 9.2 2799mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후, 추가의 메틸 요오다이드(95 μL, 1.5 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공에서 농축시켜 중간체 화합물 I-14(2.06 g)를 생성하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 15(I-15)

(7S)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-15)

톨루엔(150 mL) 중 중간체 I-14(5 g, 33.01 mmol), 요오드화구리(I)(3.78 g, 19.85 mmol) 및 K₂CO₃(9.14 g, 66.15 mmol)의 혼합물을 수 분 동안 질소 플러시하였다(flushed). 그 후, 4-브로모벤조트리플루오라이드(9.3 mL, 66.1 mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(2.1 mL, 19.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 하에 실온에서 10분 동안 교반하고, 그 후, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, DMF(20 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 그 후, 물, 진한 암모니아 용액 및 DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 50/50까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-15를 담황색 오일로서 생성하였다(9.6 g, 98%).

I-15에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에서, 하기 중간체를 합성하였다:

중간체 33(I-33)

6-클로로-2-메톡시-피리딘-3-아민(I-33)

소듐 메톡시드(MeOH 중 25 중량%, 3.7 mL, 64.8 mmol)를 1,4-디옥산(30 mL) 중 3-아미노-2,6-디클로로피리딘(3 g, 18.4 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 140℃에서 20분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 NH₄Cl 포화 용액 및 물로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 Et₂O로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 화합물 I-33(3.09 g, 정량적)을 갈색 고형물로서 생성하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 34(I-34)

6-클로로-3-요오도-2-메톡시-피리딘(I-34)

MeCN(600 mL) 중 요오드화구리(I)(7.86 g, 41.3 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트(48 mL, 41.3 mmol)의 현탁액에 MeCN(600 mL) 중 중간체 I-33을 0℃에서 5분 동안 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 이것을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 조 물질을 셀라이트에서 여과하였다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고, Et₂O로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 화합물 I-34(7.96 g, 71%)를 갈색 오일로서 생성하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.

중간체 35(I-35)

6-클로로-2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘(I-35)

요오드화구리(I)(8.44 g, 44.3 mmol)를 DMF(60 mL) 중 중간체 I-34(7.96 g, 29.53 mmol) 및 메틸 플루오로술포닐디플루오로아세테이트(8.6 mL, 67.9 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조 물질을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 상기 혼합물을 Et₂O로 희석시키고, NH₄Cl의 포화 용액으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 용매를(가열 없이) 진공에서 조심스럽게 농축시켜 중간체 화합물 I-35(8.92 g, 55%의 순도, 78%)를 생성하였다.

중간체 36(I-36)

(7S)-5-[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-36)

Pd(PPh₃)₄(4.39 g, 3.798 mmol)를 질소 하의 밀봉 튜브 내의 1,4-디옥산(140 mL) 중 중간체 I-10(5.74 g, 37.98 mmol), 중간체 I-35(14.88 g, 37.98 mmol), 잔트포스(4.40 g, 7.60 mmol), Cs₂CO₃(24.75 g, 75.958 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 규조토 패드를 통하여 여과하고, DCM으로 세척하였다. 유기층을 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(0/100에서 50/50까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 진공에서 농축시켰다. 그 후, 수득된 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0/100에서 20/80까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 다시 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 진공에서 농축시켜 중간체 화합물 I-36(5.52 g, 44%)을 갈색 오일로서 생성하였으며, 이것은 실온에서의 정치시에 고형화되었다.

중간체 37(I-37)

(7S)-5-[3-(플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-37)

질소 하에 그리고 0℃에서 비스(2-메톡시에틸)아미노-설퍼 트리플루오라이드(4.85 mL, 26.33 mmol)를 DCM(30 mL) 중 중간체 I-28(1.71 g, 5.26 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 그 후, 이것을 0℃에서 NaHCO₃의 포화 용액으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 30/70까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 진공에서 농축시켜 중간체 화합물 I-37(1.1 g, 64%)을 무색 오일로서 생성하였으며, 이는 실온에서 정치시에 고형화되었다.

중간체 38(I-38)

3-요오도-7S-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로

[1,5-a]피라진-4-온(I-38)

요오드(11.55 g, 45.5 mmol)를 MeCN(350 mL) 중 중간체 I-15(19.2 g, 65.0 mmol) 및 암모늄 세륨(IV) 니트레이트(24.95 g, 45.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, Na₂S₂O₃의 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 DIPE로 침전시키고, 그 후 단 개방 컬럼 크로마토그래피(short open column chromatography)(실리카, DCM), 그 후 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 50/50에서 100/0까지의 헵탄 중 DCM)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-38을 고형물로서 생성하였다(24.8 g, 90%).

중간체 I-38에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에서, 하기 중간체를 합성하였다:

중간체 56(I-56)

에틸(7S)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복실레이트

(I-56)

CO 분위기(6 atm) 하에 95℃에서 18시간 동안 Et₃N(12 mL, 86.62 mmol)을 EtOH(30 mL) 및 1,4-디옥산(30 mL) 중 중간체 I-9(8 g, 28.87 mmol), Pd(OAc)₂(129 mg, 0.577 mmol) 및 dppf(640 mg, 1.155 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO₃으로 희석시키고, EtOAc를 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc 및 DCM/MeOH(9/1)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 5/100에서 70/30까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 진공에서 농축시켜 중간체 화합물 I-56(5 g, 74%)을 베이지색 고형물로서 생성하였다.

중간체 56'( I-56')

중간체 56'를 I-9로부터 출발하여, 그리고 촉매로서 Pd(dppf)Cl₂ 및 용매로서 DMF를 사용하여, I-56에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라 합성하였다. 반응이 일어난 후, 반응 혼합물을 규조토를 통하여 여과하고, 용매를 농축시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 1/10에서 1/0까지의 석유 에테르 중 EtOAc)에 의해 정제하였다.

중간체 I-15에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에서, 하기 중간체를 합성하였다:

중간체 65(I-65)

(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로

[1,5-a]피라진-3-카르보니트릴(I-65)

DMF(14.7 mL) 중 중간체 I-35(1.6 g, 3.80 mmol), 시안화아연(579 mg, 4.94 mmol) 및 PdCl₂(dppf)(139 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 조 생성물을 규조토 패드를 통하여 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-65(1.21 g, 99%)를 제공하였다.

중간체 I-65에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라, 하기 중간체를 또한 합성하였다:

중간체 69(I-69)

(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드(I-69)

절차 A) : 진한 황산(2.3 mL) 중 중간체 I-65(468 mg, 1.461 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 얼음에 붓고, 그 후 이것을 NH₄OH 수용액으로 조심스럽게 염기성화하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 화합물 I-69(488 mg, 99%)를 백색 고형물로서 생성하였다.

절차 B) : HBTU(285 mg, 0.752 mmol)를 DMF(5 mL) 중 중간체 I-74(170 mg, 0.501 mmol), NH₄Cl(53 mg, 1.002 mmol) 및 DIPEA(0.248 mL, 1.503 mmol)의 교반 용액에 일부씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 NaHCO₃ 포화 용액 내에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 물질을 75% H₂O(25 mM NH₄HCO₃) - 25% MeCN-MeOH로부터 0% H₂O(25 mM NH₄HCO₃) - 100% MeCN-MeOH까지의 역상에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 DIPE로 미분화하여 중간체 화합물 I-69(145 mg, 86%)를 백색 고형물로서 생성하였다.

중간체 70(I-70)

메틸(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복실레이트(I-70)

절차 A) : MeOH(15 mL) 및 1,4-디옥산(15 mL) 중 중간체 I-38(1.5 g, 3.56 mmol), Pd(OAc)₂(16 mg, 0.071 mmol), dppf(78 mg, 0.142 mmol) 및 Et₃N(1.48 mL, 10.68 mmol)의 혼합물을 CO 분위기(6 atm) 하에 95℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 NaHCO₃ 포화 용액으로 희석시키고, EtOAc를 첨가하였다. 수성 상을 한번 더 추출하였다. 합한 유기층을 물(x2), 염수(x2)로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 70/30까지의 헵탄 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 진공에서 농축시켜 중간체 화합물 I-70(1.23 g, 95%)을 베이지색 고형물로서 생성하였다.

절차 B) : 실온에서 MeOH(9.3 mL) 중 중간체 I-69(780 mg, 2.31 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(0.92 mL, 6.92 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 45℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 진공에서 농축시켜 중간체 I-70(795 mg, 97%)을 백색 고형물로서 생성하였다.

중간체 I-70에 대하여 설명한 절차 A)와 유사한 절차에 따라, 하기 중간체를 또한 합성하였다:

중간체 74(I-74)

(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로

[1,5-a]피라진-3-카르복실산(I-74)

절차 A) : NaOH(물 중 2 M, 0.743 mL, 1.486 mmol)를 MeOH(5 mL) 중 중간체 I-70(500 mg, 1.415 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 그 후, 0℃에서 pH=4 내지 5가 될 때가지 HCl(1 N)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 그 후, 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-74(500 mg)를 베이지색 고형물로서 생성하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.

중간체 I-74에 대하여 설명한 절차 A)와 유사한 절차에 따라, 하기 중간체를 또한 합성하였다:

절차 B): 실온에서 LiOH(2 mg, 0.078 mmol)를 1,4-디옥산(1 mL) 및 물(0.1 mL) 중 중간체 I-70(25 mg, 0.071 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 화합물 I-74(23 mg, 74%)를 생성하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

절차 C) : HCl(3.9 mL, 물 중 37%) 중 중간체 I-65(1.99 g, 6.213 mmol)의 교반 용액을 110℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 그 후, HCl(3.9 mL, 물 중 37%)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 그 후 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 물에 용해시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-74(2 g, 95%)를 크림색 고형물로서 제공하였다.

중간체 75(I-75)

(7S)-5-[3-(플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복실산 I-75

절차 D) : Et₃N(0.174 mL, 1.257 mmol)을 1,4-디옥산(30 mL) 중 중간체 I-52(170 mg, 0.375 mmol), Pd(OAc)₂(2 mg, 0.008 mmol), dppf(9 mg, 0.016 mmol), 3-아미노피리딘(35 mg, 0.375 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 CO 분위기(6 atm) 하에 90℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 5/95에서 70/30까지의 DCM 중 DCM/MeOH(9:1))에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 진공에서 농축시켜 중간체 화합물 I-75(160 mg, 85%의 순도, 98%)를 생성하였다.

중간체 I-74 및 I-75에 대하여 설명한 것과 유사한, 나타낸 절차 A) 내지 D)에 따라, 하기 화합물을 또한 합성하였다:

중간체 86(I-86)

(7S)-3-(아미노메틸)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-86)

MeOH(26.4 mL) 중 7 M NH₃ 중 중간체 I- 65(440 mg, 1.374 mmol)의 용액을 에이치-큐브(H-cube)^® 반응기(라니 Ni의 짧은 카트리지, 1 mL/분, 80℃, 풀(full) H₂, 2 사이클)에서 수소화하였다. 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 화합물 I-86(460 mg, 98%)을 무색 오일로서 생성하였다.

중간체 87(I-87)

(2,4,6-트리클로로페닐)(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복실레이트(I-87)

1,4-디옥산(4.8 mL) 중 중간체 I-38(800 mg, 1.90 mmol), Pd(OAc)₂(13 mg, 0.057 mmol), 잔트포스(66 mg, 0.114 mmol) 및 Et₃N(0.528 mL, 3.80 mmol)의 혼합물을 5분 동안 탈기시키고, 그 후 이것을 질소 하에 70℃에서 5분 동안 교반시켰다. 그 후, 탈기 톨루엔(7.2 mL) 중 2,4,6-트리클로로페닐 포르메이트(문헌[Org. Lett. 2014, 5370-5373]에 기술된 바와 같이 제조함)(728 mg, 3.230 mmol)의 용액을 시린지 펌프를 이용하여 4시간에 걸쳐 첨가하였다. 조 생성물을 필터를 통하여 여과하고, 용매를 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 진공에서 증발시켜 잔사를 제공하고, 이를 RP HPLC(고정상: C₁₈ 엑스브리지(XBridge) 30 x 100 mm 5 μm), 이동상: 54%의, 물 중 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH(pH 9) 용액, 46%의 MeCN에서 64%의, 물 중 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH(pH 9) 용액, 36%의 MeCN까지의 구배)에 의해 정제하여 중간체 화합물 I-87(390 mg, 80%의 순도, 31%)을 생성하였다.

중간체 I-87에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라, 하기 중간체를 또한 합성하였다:

중간체 89(I-89)

(7S)-N-[[6-(2,5-디메틸피롤-1일)-3-피리딜]메틸]-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드(I-89)

HBTU(0.101 g, 0.266 mmol)를 DMF(3 mL) 중 중간체 I-74(60 mg, 0.177), 6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-피리딘메탄아민(CAS: 1531539-96-4, 43 mg, 0.212 mmol) 및 DIPEA(87.8 μL, 0.531 mmol)의 교반 용액에 일부씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 그 후, 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 5/100에서 30/70까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 화합물 I-89(75 mg, 80%)를 무색 오일로서 생성하였다.

중간체 90(I-90)

N-[[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3일]메틸]시클로부탄카르복스아미드(I-90)

DCM(2.1 mL) 중 중간체 I-86(240 mg, 0.555 mmol), 파이봅®(289 mg, 0.555 mmol) 및 Et₃N(116 μL, 0.832 mmol)의 용액에 시클로부탄카르복실산(56 mg, 0.555 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 3/97까지의 MeOH/DCM 중 7 N NH₃)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켰다. 잔사를 RP HPLC(고정상: C18 엑스브리지 30 x 100 mm 5 μm; 이동상: 67%의, 물 중 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH(pH 9) 용액, 33%의 MeCN에서 50%의, 물 중 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH(pH 9) 용액, 50%의 MeCN의 구배)에 의해 추가로 정제하여 중간체 화합물 I-90(145 mg, 64%)을 생성하였다.

중간체 91(I-91)

N-[[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3일]메틸]아세트아미드(I-91)

질소 하에 -78℃에서 아세틸 클로라이드(52 μL, 0.74 mmol)를 DCM(5 mL) 중 중간체 I-86(0.24 g, 0.74 mmol) 및 Et₃N(103 μL, 0.74 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 포화 수성 Na₂CO₃의 첨가에 의해 켄칭하였다. 상기 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 용매를 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 8/92까지의 DCM 중 MeOH)에 의해 정제하여 중간체 화합물 I-91(230 mg, 76%의 순도, 64%)을 생성하였다.

샘플을 RP HPLC(고정상: C18 선파이어(Sunfire) 19 x 100 mm 5 μm, 이동상: 80%의, 물 중 0.1% HCOOH 용액, 20%의 MeCN에서 0%의, 물 중 0.1% HCOOH 용액, 100%의 MeCN까지의 구배)에 의해 정제하고, 잔사를 DCM에 용해시키고, 수성 NaHCO₃으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 화합물 I-91(20 mg)를 무색 오일로서 생성하였다.

중간체 92(I-92)

(Tint < -65℃로 유지하면서) -78℃에서 부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 13.3 mL, 33.21 mmol)을 THF(97 mL) 중(5-플루오로-3-피리디닐)-카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르(CAS: 342603-20-7, 2.82 g, 13.28 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 -30℃까지 가온시키고, 이 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 -78℃까지 냉각시키고, (Tint < -70℃로 유지하면서) 메틸 요오다이드(3.3 mL, 53.15 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반시키고, 그 후 물(5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 유기상을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 용매를 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 30/70까지의 헵탄 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 진공에서 농축시켜 중간체 화합물 I-92(2.67 g, 89%)를 담황색 오일로서 생성하였다.

중간체 93(I-93)

트리플루오로아세트산(4.54 mL, 59.00 mmol)을 DCM(42 mL) 중 중간체 I-92(2.67 g, 11.81 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 농축시켰다. 잔사를 DCM에 용해시키고, Na₂CO₃의 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 화합물 I-93(1.07 g, 72%)을 담갈색 고형물로서 생성하였다. 수성상을 DCM/EtOH(9/1)로 추가로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 화합물 I-93(460 mg, 83%의 순도, 25%)의 두 번째 분획물을 갈색 오일로서 생성하였다.

화합물 I-93에 대하여 설명한 것과 유사한 시퀀스에 따라, 하기 화합물을 또한 합성하였다:

최종 화합물의 제조

실시예 1(E-1)

(7S)-7-메틸-4-옥소-N-(3-피리딜)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드(화합물 번호 1)

DMAP(70 mg, 0.575 mmol)를 건조 DCM(10 mL) 중 중간체 I-74(130 mg, 0.383 mmol), 3-아미노피리딘(36 mg, 0.383 mmol)에 첨가하였다. 분자체 분말(1 g, 4 Å, 활성화됨)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. EDCI.HCl(110 mg, 0.575 mmol)을 일부씩 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 규조토 패드를 통하여 여과하고, 여과액을 10% NH₄Cl 수용액으로 2회 세척하였다. 유기층들을 합하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 5/95에서 70/30까지의 DCM 중 DCM/MeOH(20:1))에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켰다. 고형물을 DIPE로 미분화하여 최종 화합물인 화합물 번호 1(141 mg, 87%)을 백색 고형물로서 생성하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.79 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 4.06 (dd, J=12.9, 7.3 Hz, 1 H) 4.35 (dd, J=12.8, 4.3 Hz, 1 H) 4.79 - 4.96 (m, 1 H) 7.27 - 7.35 (m, 1 H) 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.82 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 8.23 - 8.41 (m, 2 H) 8.37 (s, 1 H) 8.85 (br. s., 1 H) 12.10 (br. s., 1 H).

E-1에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라, 하기 화합물을 또한 합성하였다:

화합물 번호 36, 41 및 47의 화합물을 대안적으로 각각 I-59', I-64' 및 I-58'로부터 출발하여 E-8에서 설명한 것과 유사한 방법에 따라 제조함;(**) 화합물 번호 20, 화합물 번호 21, 화합물 번호 25, 화합물 번호 26 , 화합물 번호 35, 화합물 번호 36, 화합물 번호 41, 화합물 번호 46, 화합물 번호 47, 화합물 번호 52, 화합물 번호 54의 화합물을 대안적으로 하기에 설명한 방법(상이한 정제용 역상 용매 시스템)에 따라 제조하였으며, 이는 요망되는 화합물 및 상응하는 카르복실산 화학종을 생성함:

실시예 1a(E-1a)

Et₃N(0.227 mL, 1.635 mmol)을 1,4-디옥산(30 mL) 중 중간체 I-40(237 mg, 0.544 mmol), Pd(OAc)₂(2 mg, 0.011 mmol), ddpf(12 mg, 0.022 mmol), 3-아미노피리딘(77 mg, 0.818 mmol)의 혼합물에 첨가하고, CO 분위기(6 atm) 하에 90℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 용매를 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 75% H₂O(0.1% TFA) - 25% MeCN에서 38% H₂O(0.1% TFA) - 62% MeCN까지의 역상에 의해 정제하였다. 생성물을 중화시키고, 농축시키고, EtOAc로 추출하여 최종 화합물인 화합물 번호 36(25 mg, 11%)을 생성하고; 중간체 화합물 I-77(149 mg, 74%)을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.

화합물 번호 36의 화합물 및 중간체 I-77(E-1a)에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라, 하기 화합물 및 중간체를 또한 합성하였다:

실시예 2(E-2)

(7S)-N-(6-플루오로-3-피리딜)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드(화합물 번호 55)

질소 하에 실온에서 DMAP(2 mg, 0.019 mmol)를 THF(6.7 mL) 중 중간체 I-87(200 mg, 0.385 mmol), 5-아미노-2-플루오로피리딘(86 mg, 0.771 mmol) 및 Et₃N(161 μL, 1.156 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 3/97까지의 DCM 중 MeOH 중 암모니아의 7 N 용액)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 생성물을 RP HPLC(고정상: C18 엑스브리지 30 x 100 mm 5 μm), 이동상: 54%의, 물 중 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH(pH 9) 용액, 46%의 MeCN에서 64%의, 물 중 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH(pH 9) 용액, 36%의 MeCN까지의 구배)에 의해 정제하여 최종 화합물인 화합물 번호 55(75 mg, 45%)를 생성하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.77 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 4.05 (dd, J=12.9, 7.4 Hz, 1 H) 4.33 (dd, J=12.8, 4.3 Hz, 1 H) 4.85 (quind, J=6.7, 4.5 Hz, 1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 3.2 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.28 (ddd, J=8.9, 7.1, 2.8 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.45 (dd, J=2.3, 1.2 Hz, 1 H) 12.08 (br. s, 1 H).

E-2에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라, 하기 화합물을 또한 합성하였다:

실시예 3(E-3)

(7S)-7-메틸-4-옥소-N-페닐-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드(화합물 번호 57)

HBTU(251 mg, 0.663 mmol)를 DMF(3 mL) 중 중간체 I-74(150 mg, 0.442 mmol), 아닐린(48 μL, 0.53 mmol) 및 DIPEA(219 μL, 1.326 mmol)의 교반 용액에 일부씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 NaHCO₃ 포화 용액 및 EtOAc로 추출하였다. 그 후, 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 50% [25 mM NH₄HCO₃ pH=8] - 50% [MeCN: MeOH 1:1]에서 0%[25 mM NH₄HCO₃ pH=8] - 100% [MeCN: MeOH 1:1]까지의 역상에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켰다. 생성물을 DIPE로 미분화하여 최종 화합물인 화합물 번호 57(115 mg, 62%)을 백색 고형물로서 생성하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.77 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 4.02 (dd, J=12.9, 7.3 Hz, 1 H) 4.32 (dd, J=12.9, 4.3 Hz, 1 H) 4.76 - 4.92 (m, 1 H) 7.03 - 7.13 (m, 1 H) 7.31 (t, J=7.9 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.73 (d, J=7.6 Hz, 2 H) 7.79 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 8.35 (s, 1 H) 11.86 (br. s., 1 H).

E-3에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라, 하기 화합물을 또한 합성하였다:

실시예 4(E-4)

(7S)-5-(5-클로로-6-메톡시-2-피리딜)-7-메틸-4-옥소-N-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드(화합물 번호 83)

DMF(1.5 mL) 중 중간체 I-79(100 mg, 0.297 mmol), 아닐린(30 μL, 0.327 mmol), HATU(147 mg, 0.386 mmol) 및 DIPEA(119 μL, 0.683 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석시키고, NaHCO₃ 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 MeOH로 미분화하여 최종 화합물인 화합물 번호 83(75 mg, 61%)을 담황색 고형물로서 생성하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.73 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 4.03 (s, 3 H) 4.34 (dd, J=13.6, 7.2 Hz, 1 H) 4.56 (dd, J=13.6, 4.2 Hz, 1 H) 4.79 (quind, J=6.7, 6.7, 6.7, 6.7, 4.3 Hz, 1 H) 7.05 - 7.15 (m, 1 H) 7.29 - 7.40 (m, 2 H) 7.61 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.74 - 7.77 (m, 2 H) 7.77 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 11.91 (br. s, 1 H).

E-4에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라, 하기 화합물을 또한 합성하였다:

실시예 5(E-5)

(7S)-5-[4-클로로-3-(디플루오로메톡시)페닐]-7-메틸-N-(2-메틸-4-피리딜)-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드(화합물 번호 84)

Et₃N(275 μL, 1.983 mmol)을 1,4-디옥산(30 mL) 중 중간체 I-49(290 mg, 0.693 mmol), Pd(OAc)₂(3 mg, 0.013 mmol), dppf(14 mg, 0.026 mmol), 4-아미노-2-메틸피리딘(71 mg, 0.661 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 이를 CO 분위기(6 atm) 하에 90℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 NaHCO₃ 포화 용액 및 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 90/10까지의 헵탄 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켰다. 생성물을 펜탄으로 미분화하여 최종 화합물인 화합물 번호 84(135 mg, 45%)를 생성하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.76 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 2.53 (s, 3 H) 3.99 (dd, J=12.9, 7.6 Hz, 1 H) 4.26 (dd, J=12.9, 4.3 Hz, 1 H) 4.75 - 4.90 (m, 1 H) 6.63 (t, J=72.7 Hz, 1 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.47 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.61 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.36 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 12.08 (br. s., 1 H).

E-5에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라, 하기 화합물을 또한 합성하였다:

실시예 6(E-6)

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-N-(5-플루오로-2-피리딜)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드(화합물 번호 98)

밀봉 튜브에서 그리고 질소 하에 Pd₂(dba)₃(24 mg, 0.026 mmol) 및 2-브로모-5-플루오로피리딘(78 mg, 0.442 mmol)을 THF(6 mL) 중 화합물 번호 76의 화합물(150 mg, 0.442 mmol), 잔트포스(26 mg, 0.044 mmol), K₃PO₄₍281 mg, 1.326 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 NaHCO₃ 포화 용액으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 용매를 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 50/50까지의 헵탄 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜, DIPE를 이용한 미분화 후 최종 화합물인 화합물 번호 98(178 mg, 93%)을 크림색 고형물로서 생성하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.75 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 3.97 (dd, J=12.9, 7.4 Hz, 1 H) 4.26 (dd, J=12.8, 4.3 Hz, 1 H) 4.82 (quind, J=6.7, 4.4 Hz, 1 H) 7.26 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H) 7.43 (ddd, J=9.1, 7.8, 3.0 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.38 (dd, J=9.2, 3.9 Hz, 1 H) 12.39 (br. s, 1 H).

E-6에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라, 하기 화합물을 또한 합성하였다:

실시예 7(E-7) (7S)-N-(3-메톡시페닐)-5-[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드(화합물 번호 119)

질소 분위기 하에 0℃에서 트리메틸알루미늄(헵탄 중 2 M, 293 μL, 0.585 mmol)을 THF(2.5 mL) 중 m-아니시딘(66 μL, 0.585 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 이 용액에 THF(2 mL) 중 중간체 I-72(150 mg, 0.390 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 5분 동안 교반시켰다. 여분의 트리메틸알루미늄을 1 N HCl로 켄칭하고, DCM으로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0/100에서 20/80까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 최종 화합물인 화합물 번호 119(92 mg, 49%)을 백색 고형물로서 생성하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.74 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 4.06 (s, 3 H) 4.40 (dd, J=13.8, 7.3 Hz, 1 H) 4.63 (dd, J=13.6, 4.2 Hz, 1 H) 4.79 (quind, J=6.7, 4.3 Hz, 1 H) 6.67 (ddd, J=7.6, 2.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.14 - 7.26 (m, 2 H) 7.58 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 11.82 (br. s, 1 H).

E-7에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라, 하기 화합물을 또한 합성하였다:

실시예 8(E-8)

(7S)-7-메틸-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-옥소-N-(3-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드(화합물 번호 36)

질소 하에 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 복합체 용액(THF 중 1.3 M, 12.6 mL, 16.33 mmol)을 THF(49.5 mL) 중 3-아미노피리딘(1.15 g, 12.25 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 THF(49.5 mL) 중 중간체 I-59(3 g, 8.16 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 추가의 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 복합체 용액(THF 중 1.3 M, 6.3 mL, 8.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 용매를 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 100/0까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 10/90까지의 DCM 중 MeOH)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켰다. 잔사를 DIPE로 미분화하여 최종 화합물인 화합물 번호 36(2 g, 57%)을 백색 고형물로서 생성하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.76 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.58 (s, 3 H) 4.01 (dd, J=13.0, 7.2 Hz, 1 H) 4.30 (dd, J=13.0, 4.3 Hz, 1 H) 4.79 - 4.87 (m, 1 H) 7.25 (dd, J=8.1, 4.6 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.24 (dt, J=8.4, 1.4 Hz, 1 H) 8.32 (dd, J=4.6, 0.9 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.81 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 12.05 (br. s., 1 H).

E-8에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라, 하기 화합물을 또한 합성하였다:

실시예 9(E-9)

(7S)-N-(5-플루오로-4-메틸-3-피리딜)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드(화합물 번호 124)

0℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중 1 M, 0.653 mL, 0.653 mmol)를 THF(5 mL) 중 중간체 I-93(75 mg, 0.598 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 -10℃까지 냉각시키고, THF(3 mL) 중 중간체 I-61(200 mg, 0.544 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 용매를 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 20/80까지의 DCM 중 EtOAc, 그 후 10/90의 DCM 중 MeOH 중 암모니아의 7 N 용액)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켰다. 잔사를 DIPE로 미분화하여 최종 화합물인 화합물 번호 124(76 mg, 31%)를 옅은 연어색 고형물로서 생성하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.78 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.25 (d, J=1.4 Hz, 3 H) 4.05 (dd, J=12.9, 7.4 Hz, 1 H) 4.34 (dd, J=12.9, 4.2 Hz, 1 H) 4.82 - 4.90 (m, 1 H) 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 8.22 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.94 (s, 1 H) 11.56 (br. s, 1 H).

E-9에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라, 하기 화합물을 또한 합성하였다:

실시예 10(E-10)

(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-N-(5-플루오로-4-메틸-3-피리딜)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드(화합물 번호 133)

질소 하에 THF(1 mL) 중 중간체 I-93(56 mg, 0.448 mmol)을 에틸마그네슘 브로마이드(THF 중 1 M, 0.448 mL, 0.448 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 THF(0.84 mL) 중 중간체 I-58(150 mg, 0.373 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고, 용매를 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 20/80까지의 DCM 중 EtOAc, 그 후 10/90의 DCM 중 MeOH 중 암모니아의 7 N 용액)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켰다. 잔사를 DIPE로 미분화하여 최종 화합물인 화합물 번호 133(65 mg, 36%)을 황백색 고형물로서 생성하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.78 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.27 (d, J=1.4 Hz, 3 H) 4.05 (dd, J=12.7, 7.5 Hz, 1 H) 4.32 (dd, J=12.9, 4.2 Hz, 1 H) 4.86 (quind, J=6.9, 4.3 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.23 (br. s., 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.95 (br. s., 1 H) 11.44 (s, 1 H).

실시예 11(E-11)

실온에서 DCM(0.568 mL) 중 중간체 I-69 또는 화합물 번호 73(30 mg, 0.0887 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(15.315 μL, 0.115 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 5 Å 분자체(50 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 70℃에서 40분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 규조토 패드를 통하여 여과하고, DCM으로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(0:100으로부터 50:50까지의 DCM 중 EtOAc의 구배)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 진공에서 농축시켜 최종 화합물인 화합물 번호 134(19 mg, 58.49%)를 백색 고형물로서 생성하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.77 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 4.04 (dd, J=13.0, 7.5 Hz, 1 H) 4.32 (dd, J=13.0, 4.3 Hz, 1 H) 4.85 (quind, J=6.8, 4.3 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 8.34 (s, 1 H) 9.34 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 12.35(br. d, J=8.4 Hz, 1 H).

실시예 12(E-12)

(7S)-7-메틸-N-(2-메틸피리딘-4-카르보닐)-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드(화합물 번호 135)

질소 하에 2-메틸-4-피리딘카르보닐 클로라이드(80 mg, 0.514 mmol)를 피리딘(414 μL) 중 중간체 I-69(174 mg, 0.514 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 농축시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0:100에서 4:96까지의 DCM 중 MeOH 중 암모니아의 7 N 용액)에 의해 정제하여 무색 오일을 생성하고, 이를 RP HPLC(고정상: C18 엑스브리지 30 x 100 mm 5 μm; 이동상: 67%의, 물 중 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH(pH 9) 용액, 33%의 MeCN에서 50%의, 물 중 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH(pH 9) 용액, 50%의 MeCN)에 의해 추가로 정제하여 최종 화합물인 화합물 번호 135(11 mg, 5%)를 생성하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.77 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.55 (s, 3 H) 4.09 (dd, J=13.0, 7.5 Hz, 1 H) 4.36 (dd, J=13.0, 4.3 Hz, 1 H) 4.86 (quind, J=6.9, 4.2 Hz, 1 H) 7.56(br. d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.60 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1 H) 7.71 (br. s, 1 H) 7.79(br. d, J=8.4 Hz, 2 H) 8.36 (s, 1 H) 8.60

(d, J=5.2 Hz, 1 H) 13.12 (br. s, 1 H).

실시예 13(E-13)

(7S)-N-[(6-아미노-3-피리딜)메틸]-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드(화합물 번호 136)

EtOH(2 mL) 및 물(1 mL) 중 중간체 I- 89(75 mg, 0.144 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드(50 mg, 0.72 mmol) 및 Et₃N(20 μL, 0.144 mmol)의 혼합물을 환류에서 20시간 동안 교반시켰다. 히드록실아민 히드로클로라이드(50 mg, 0.72 mmol) 및 Et₃N(20 μL, 0.144 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 추가로 12시간 동안 환류시키고, 그 후 냉각시켰다. 냉각된 용액을 HCl로 켄칭하고, Et₂O로 세척하고, pH를 2 M NaOH를 이용하여 9 내지 10까지 조정하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 수 회 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 5/100에서 70/30까지의 DCM 중 DCM-MeOH(9/1))에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 생성물을 DIPE로 미분화하여 최종 화합물인 화합물 번호 136(43 mg, 66%)을 백색 고형물로서 생성하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.65 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 3.89 (dd, J=12.8, 7.1 Hz, 1 H) 4.20 (dd, J=12.8, 4.3 Hz, 1 H) 4.31 (br. s., 2 H) 4.36 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 4.65 - 4.78 (m, 1 H) 6.36 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 3 H) 7.68(br. d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.94 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 9.99(br. t, J=5.1, 5.1 Hz, 1 H).

실시예 14(E-14)

(7S)-N-(시클로부탄카르보닐)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드(화합물 번호 137)

실온에서 데스-마틴 퍼요오디난(167 mg, 0.394 mmol)을 플루오로벤젠(2.5 mL) 및 DMSO(100 μL) 중 중간체 I-90(100 mg, 0.246 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉 튜브에서 85℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 그 후 이것을 EtOAc와 Na₂S₂O₃의 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 용매를 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 10:90의 DCM 중 MeOH)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 RP HPLC(고정상: C18 엑스브리지 30 x 100 mm 5 μm; 이동상: 54%의, 물 중 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH(pH 9) 용액, 46%의 MeCN에서 64%의, 물 중 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH(pH 9) 용액, 36%의 MeCN)에 의해 추가로 정제하여 최종 화합물인 화합물 번호 137(45 mg, 43%)을 생성하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.74 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 1.81 - 1.90 (m, 1 H) 1.91 - 2.02 (m, 1 H) 2.18 - 2.28 (m, 2 H) 2.29 - 2.39 (m, 2 H) 3.66 (quin, J=8.5 Hz, 1 H) 4.02 (dd, J=13.0, 7.2 Hz, 1 H) 4.31 (dd, J=13.0, 4.3 Hz, 1 H) 4.78 - 4.86 (m, 1 H) 7.52 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 8.28 (s, 1 H) 12.18 (br. s., 1 H).

E-14에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라, 하기 화합물을 또한 합성하였다:

실시예 15(E-15)

(7S)-N-[5-(히드록시메틸)피리딘-3일]-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드(화합물 번호 148)

요오드화구리(I)(45.6 mg, 0.240 mmol)를 1,4-디옥산(8.1 mL) 중 중간체 I-69(202.6 mg, 0.599 mmol), 헤테로아릴-할라이드 [37669-64-0](201.7 mg, 0.898 mmol) 및 K₃PO₄₍381.4 mg, 1.797 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 수 분 동안 질소 플러시하고, 그 후 (+/-)-트랜스-1,2-시클로헥산디아민(28.8 μL, 0.240 mmol) 및 TEA(0.250 mL, 1.797 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 하에 밀봉 튜브에서 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 그 후 추가의 TEA(0.250 mL, 1.797 mmol)를 첨가하고, 100℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 NH₄OH/염수로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 100/0까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 DIPE로 미분화하고, 여과시키고, 건조시켜 최종 화합물인 화합물 번호 148　(122 mg, 46%)을 백색 고형물로서 생성하였다.

E-15에 대하여 설명한 것과 유사한 절차에 따라, 하기 화합물을 또한 합성하였다:

하기 표 1에는 화학식 I의 추가의 화합물이 열거되어 있다.

[표 1]

본원에 제공된 화합물에서의 산의 함량 또는 염의 화학량론적 양의 값은 실험적으로 얻어진 것이며, 상이한 분석 방법을 사용할 경우 달라질 수 있다. 본원에 보고된 염산의 함량을 ¹H NMR 적분 및/또는 원소 분석법에 의해 결정하였다.

분석 파트

융점

값은 피크 값이며, 일반적으로 이러한 분석 방법과 연관된 실험적 불확실성을 가지고서 얻어진다.

DSC823e (A): 다수의 화합물에 있어서, 융점(m.p.)을 DSC823e(메틀러-톨레도(Mettler-Toledo)) 장치를 이용하여 결정하였다. 융점을 10℃/분의 온도 구배를 이용하여 측정하였다. 최대 온도는 300℃였다. 피크 값을 기록하였다.

메틀러 톨레도 MP50(B): 다수의 화합물에 있어서 융점을 메틀러 톨레도 MP50에서 개방 모세관에서 결정하였다. 융점을 10℃/분의 온도 구배를 이용하여 측정하였다. 최대 온도는 300℃였다. 융점 데이터를 디지털 디스플레이로부터 판독하고, 비디오 기록 시스템으로부터 체크하였다.

LCMS

일반 절차

고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정을 LC 펌프, 다이오드-어레이(diode-array; DAD) 또는 UV 검출기 및 컬럼 - 각각의 방법에서 특정됨 - 을 이용하여 수행하였다. 필요할 경우, 추가의 검출기를 포함시켰다(하기의 방법에 대한 표를 참조).

컬럼으로부터의 유동물은 질량 분광계(MS)로 갔는데, 상기 분광계는 대기압 이온원으로 구성되었다. 화합물의 명목상 단일 동위 원소 분자량(MW) 및/또는 정확한 질량 단일 동위 원소 분자량의 확인을 허용하는 이온을 얻기 위하여 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰(dwell) 시간)를 설정하는 것은 당업자의 지식 이내이다. 데이터 획득을 적절한 소프트웨어를 이용하여 수행하였다.

화합물을 그의 실험적 체류 시간(R_t) 및 이온에 의해 설명한다. 데이터의 표에서 다르게 특정되지 않으면, 보고된 분자 이온은 [M+H]⁺(양성자화된 분자)에 상응한다. 다수의 동위 원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl)에 있어서, 보고된 값은 최저 동위 원소 질량에 대하여 얻어진 것이다. 모든 결과는 사용한 방법과 일반적으로 연관되는 실험적 불확실성을 가지고서 얻어졌다.

[표 2]

[표 3]

선광도

선광도를 나트륨 램프를 이용하여 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 341 편광계에서 측정하고, 하기와 같이 보고하였다: [α] °(λ, c g/100 ml, 용매, T℃).

[α]_λ ^T =(100α) /(ℓ x c) : 여기서, ℓ은 dm 단위의 경로 길이이며, c는 온도 T(℃) 및 파장 λ(nm 단위)에서 샘플에 있어서의 g/100 ml 단위의 농도이다. 사용되는 광의 파장이 589 nm(나트륨 D 라인)라면, 부호 D가 대신 사용될 수 있다. 선광도 부호(+ 또는 -)를 항상 제공하여야 한다. 이러한 등식을 사용할 때, 농도 및 용매는 항상 선광도 뒤의 괄호 안에 제공된다. 선광도를 °를 이용하여 보고하며, 농도의 단위는 제공되어 있지 않다(이것은 g/100 ml인 것으로 추정된다).

[표 4]

SFC -MS

일반 절차

실온으로부터 80℃까지 가열하는 컬럼용 TCM-20000 서멀 콘트롤 모듈(thermal control module), CTC 애널리틱스(CTC Analytics) 자동 액체 샘플러(sampler), 모디파이어(modifier) 및 이산화탄소(CO₂) 전달용의 FCM-1200 이중 펌프 유체 콘트롤 모듈을 포함하는 베르거 인스트루먼트(Berger instrument)로부터의 분석 시스템을 사용하여 SFC 측정을 수행하였다. 400 bar까지 견디는 고압 유동 셀을 갖춘 애질런트 1100 UV 포토다이오드 어레이 검출기를 사용하였다. 컬럼으로부터의 유동물을 MS 분광계로 분할하였다. MS 검출기를 대기압 이온화 소스로 구성시켰다. 워터스 ZQ 질량 분광광도계에 있어서 하기 이온화 파라미터가 있다: 코로나: 9 μa, 소스 온도: 140℃, 콘(cone): 30 V, 프로브 온도: 450℃, 추출기(extractor): 3 V, 탈용매 가스: 400L/시간, 콘 가스: 70 L/시간. 질소를 네뷸라이저(nebulizer) 가스로서 사용하였다. 데이터 획득을 워터스-마이크로매스 매스링스-오픈링스(Waters-Micromass MassLynx-Openlynx) 데이터 시스템을 이용하여 수행하였다.

[표 5]

[표 6]

약리학적 실시예

본 발명에서 제공된 화합물은 mGluR2의 음성 알로스테릭 조절제이다. 이러한 화합물은 글루타메이트 결합 부위 이외의 알로스테릭 부위에 결합함으로써 글루타메이트 반응을 억제하는 것으로 보인다. 글루타메이트의 농도에 대한 mGluR2의 반응은 화학식Ⅰ의 화합물이 존재할 때 감소한다. 화학식 I의 화합물은 수용체의 기능을 감소시키는 그의 능력 덕분에 mGluR2에서 실질적으로 그의 효과를 갖는 것으로 예상된다. 그러한 화합물, 및 더욱 특히 화학식Ⅰ에 따른 화합물의 확인에 적합하며 하기에 기술되어 있는 [³⁵S]GTPγS 결합 검정 방법을 사용하여 mGluR2에서 시험된 음성 알로스테릭 조절제의 효과가 표 7에 나타나 있다.

A) 시험관 내에서의 약리학적 특성

1) [ ³⁵ S] GTPγS 결합 검정법

[³⁵S]GTPγS 결합 검정법은, 비-가수분해성 형태의 GTP, [³⁵S]GTPγS(감마-방출 ³⁵S로 표지된 구아노신-5'-트리포스페이트)의 혼입(incorporation)을 측정하여, G-단백질 커플링된 수용체(G-protein coupled receptor; GPCR) 기능을 연구하기 위해 사용되는 기능성 막-기반 검정법이다. G-단백질 α 서브유닛은 구아노신 트리포스페이트(GTP)에 의한 구아노신 5'-디포스페이트(GDP)의 교환을 촉매하고, 작용제에 의한 GPCR의 활성화시에 [³⁵S]GTPγS가 혼입되게 되고, 이는 교환 사이클이 계속되도록 절단되는 것이 불가능하다(문헌[Harper(1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.]). 방사성 [³⁵S]GTPγS 결합의 양이 G-단백질의 활성의 직접적인 척도이고, 따라서, 길항제의 활성이 결정될 수 있다. mGluR2 수용체는 Gαi-단백질에 우선적으로 커플링되는 것으로 나타나며(본 방법에 있어서의 우선적 커플링), 따라서, 재조합 세포주 및 조직 둘 모두에서 mGluR2 수용체의 수용체 활성화를 연구하기 위해 널리 이용된다. 본 실시예에서, 본 발명자들은 인간 mGluR2 수용체에 의해 형질감염된 세포로부터의 막을 이용하고, 본 발명의 화합물의 음성 알로스테릭 조절(NAM)특성의 검출을 위해 샤프하우저(Schaffhauser) 등(문헌[Molecular Pharmacology, 2003, 4:798-810])으로부터 수정된 [³⁵S]GTPγS 결합 검정법의 이용을 기술한다.

막 준비

CHO-세포를 컨플루언스 전(pre-confluence)까지 배양하고, 5 mM 부티레이트로 24시간 동안 자극하였다. 이어서, 세포를 PBS 중에서 스크랩핑(scraping)에 의해 수집하고, 세포 현탁액을 원심분리하였다(벤치탑 원심분리기에서 4000 RPM에서 10분). 상청액을 폐기하고, 울트라 투랙스 균질화기(Ultra Turrax homogenizer)를 사용하여 혼합함으로써 50 mM 트리스-HCl, pH 7.4 중에 펠렛을 온건하게 재현탁하였다. 현탁액을 12,400 RPM으로(소발(Sorvall) F14S-6x250Y) 10분 동안 원심분리하고 상청액을 폐기하였다. 울트라 투랙스 균질화기를 사용하여 펠렛을 5 mM 트리스-HCl, pH 7.4 중에 균질화하고 다시 원심분리하였다(13,000 RPM, 20 min, 4℃). 최종 펠렛을 50 mM 트리스-HCl, pH 7.4 중에 재현탁하고, 사용 전에 적절한 분취량으로 -80℃에서 보관하였다. 단백질 농도는 소혈청 알부민을 표준물로 이용한 브래드포드(Bradford) 방법(미국 소재의 바이오-라드(Bio-Rad))에 의해 결정하였다.

[ ³⁵ S] GTPγS 결합 검정법

시험 화합물의 mGluR2 음성 알로스테릭 조절 활성의 측정을 다음과 같이 수행하였다. 시험 화합물 및 글루타메이트를 10 mM HEPES 산, 10 mM HEPES 염, pH 7.4, 100 mM NaCl, 3 mM MgCl₂ 및 10 μM GDP를 함유하는 검정 완충제 중에 희석하였다. 인간 mGlu2 수용체-함유 막을 얼음 상에서 해동시키고 18 ㎍/ml 사포닌이 보충된 검정 완충제로 희석하였다. 막을 화합물과 미리 정의된(~EC₈₀) 농도의 글루타메이트(60 mM)와 함께 30℃에서 30 min 동안 예비-인큐베이션시켰다. [³⁵S]GTPγS(f.c. 0.1 nM)의 첨가 후에, 검정 혼합물을 잠시 진탕하고, 활성화시 [³⁵S]GTPγS 혼입을 가능하게 하기 위해 추가로 인큐베이션시켰다(30분, 30℃). 최종 분석 혼합물은 10 mM HEPES 산, 10 mM HEPES 염, pH 7.4, 100 mM NaCl, 3 mM MgCl₂, 1O mM GDP 및 10 mg/ml 사포닌 중 7 ㎍의 막 단백질을 함유하였다. 총 반응 부피는 200 ㎕였다. 반응은 96-웰 필터메이트 유니버셜 하비스터(filtermate universal harvester)를 이용하여 유니필터(Unifilter)-96 GF/B 플레이트(미국 메사추세츠주 소재의 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 통한 신속한 여과에 의해 종료시켰다. 필터를 빙냉(ice-cold) 10 mM NaH₂PO₄/10 mM Na₂HPO₄, pH 7.4로 6회 세척하였다. 이어서, 필터를 공기-건조시키고, 각 웰에 30 ㎕ 액체 신틸레이션 칵테일(liquid scintillation cocktail)(마이크로신트(Microscint)-O)을 첨가하였다. 막-결합 방사능을 탑카운트(Topcount)에서 카운팅하였다.

데이터 분석

렉시스(Lexis) 소프트웨어 인터페이스(제이 앤드 제이(J&J)에 의해 개발됨)를 사용하여 본 발명의 대표적인 화합물의 농도-반응 곡선을 작성하였다. 데이터는 EC₈₀-당량 농도의 글루타메이트 첨가시에 발생되는 반응으로서 정의되는, 대조군 글루타메이트 반응의 %로서 계산했다. 이러한 퍼센트 값 대 시험 화합물의 로그 농도를 도시하는 S자형(Sigmoid) 농도-반응 곡선을 비-선형 회귀 분석을 이용하여 분석하였다. 최대 억제의 1/2을 산출하는 농도를 IC₅₀로서 계산하였다.

pIC₅₀ 값은, IC₅₀이 M으로 표시될 때, -log IC₅₀으로서 계산하였다. E_max는 상대적 최대 효과(즉, 대조군 글루타메이트 반응에 대비한 최대 % 억제)로서 정의된다.

[표 7]

B) 생체 내에서의 약리학적 특성

1) 아포모르핀 - 챌린징된 래트에서의 안검 개방의 LY -404039-유도된 감소의 역전.

수컷 위가 위스타 래트(Male Wiga Wistar rat)(Crl:WI; 찰스 리버 저머니(Charles River Germany); 220 ± 40 g)를 표준 실험실 조건(21 ± 2℃; 50 내지 65%의 상대 습도; 12h으로 설정된 명-암 사이클(light-dark cycle); 6.00h에 불을 켬) 하에 하우징하고 실험 시작 전에 하룻밤 단식시켰다(수돗물은 여전히 임의로 이용가능하였다). 시험 기간 동안, 동물을 개별 케이지에 하우징하였다. 아포모르핀 주사 1h 전에 LY-404039(2.5 mg/kg, 피하투여)로 전처리하거나 전처리하지 않은 동물에 아포모르핀(1.0 mg/kg, 정맥 내) 주사 후에 처음 1시간에 걸쳐 5분마다 안검 개방의 스코어를 매겼다. 아포모르핀 챌린지 전에 미리 정의된 간격으로 동물을 또한 시험 화합물 또는 용매로 전처리하였다. 스코어 시스템은: (5) 안구 돌출, (4) 넓은 개방, (3) 3/4 개방, (2) 1/2 개방, (1) 1/4 개방, (0) 폐쇄였다. 안검 개방에 대한 스코어를 60분 관찰 기간에 걸쳐 누적하였다. 26 초과의 누적 안검 개방 스코어가 안검 개방의 LY-404039-유도된 감소의 약물-유도 역전에 대해 선택되었다. (LY-404039로 전처리된 대조 동물(n = 154)의 3.2%에서 발생 대비 LY-404039로 전처리되지 않은 대조 래트(n = 6335)의 99.5%에서 발생).

표 8은 아포모르핀 단독을 투여한 대조 동물 및 아포모르핀 및 LY-404039를 투여한 동물에서의 안검 개방 스코어를 나타낸다. 아포모르핀 단독을 투여한 동물에서 중앙값 안검 개방은 43점인 반면 아포모르핀 및 LY-404039를 투여한 동물에서, 중앙값 안검 개방은 17점이다. 아포모르핀 단독으로 처리된 동물에서, 안검 개방 스코어는 거의 항상(래트의 95.5%에서) 34점 초과인 반면, 조합(아포모르핀 + LY-404039)으로 처리된 동물에서는 동물의 단지 3.2%만 26점 초과의 안검 개방을 나타낸다.

[표 8]

2) 스코폴라민-유도된 과도운동( hyperlocomotion )의 mGluR2 PAM JNJ -42153605-유도된 억제 효과의 역전

장치

운동 활성(motor activity)을 마이크로프로세서-기반 운동 활성 무대(높이가 39 cm이고 직경이 31 cm인 폐쇄된 회색 PVC 실린더)에서 측정하였다. 각각의 무대를 적외선 LED(8 x 8 LED) 조명 박스(lit box)(백색 PVC 정사각형 박스; 40 x 40 cm²; 높이 12.5 cm) 상에 놓았다. 적외선-감응성 튜브 카메라 및 백색광원을 관찰 챔버 위의 천정에 장착하여 동물을 추적하였다. 총 이동 거리(cm)를 기록하고 놀더스 에토비전(Noldus Ethovision) XT 비디오 트래킹 시스템(Video Tracking System)(버전 7.0.418; 네덜란드 바게닝엔 소재의 놀더스(Noldus))을 사용하여 분석하였다. (바닥 높이에서 중심에서 측정한) 활성 케이지 내의 광의 강도는 4 내지 8 LUX의 범위였다.

일반적인 절차

래트를 활성 기록 시작 60분 전에 시험 화합물 또는 비히클로 전처리하고 개별 케이지에 넣었다. 래트를 활성 기록 시작 30분 전에 JNJ-42153605(3-(시클로프로필메틸)-7-(4-페닐피페리딘-1-일)-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘; 국제특허 공개 WO 2010/130424호; 문헌[Cid et al. J. Med . Chem. 2012, 55, 8770-8789])(20 mg/kg, 정맥 내)로 챌린징하는 것과 함께, 활성 측정 시작 직전에 스코폴라민(0.16 mg/kg, 정맥 내)으로 챌린징하였다. 스코폴라민 주사 직후에, 래트를 활성 모니터에 넣고 처음 30분에 걸쳐 이동한 총 거리를 측정하였다.

용매- 전처리된 대조 래트.

용매-전처리된 대조 래트의 이력 시리즈(historical series)에서 얻은 빈도 분포가 하기 표 9에 주어져 있다. JNJ-42153605 및 스코폴라민의 조합이 투여된 동물(n = 433)은 거의 항상 1500 cm 미만(< 1500 cm)의 거리를 이동하였다(대조 래트의 단지 2.5%만 1500 cm 초과(> 1500 cm)의 거리를 이동하였다). 다른 한편, 스코폴라민 단독으로 챌린징된 동물(n = 215)은 항상 1500 cm 초과(> 1500 cm)의 총 거리를 이동하였고 거의 항상(래트의 95.8%에서) 4400 cm초과(> 4400 cm)의 거리를 이동하였다. 어떠한 챌린지도 받지 않은 래트는 거의 항상(래트의 93.3%에서) 1500 cm 초과(> 1500 cm) 및 (래트의 98.9%에서) 4400 cm 미만(< 4400 cm)의 거리를 이동하였다. 스코폴라민-유도된 과도운동에 대한 JNJ-42153605의 억제 효과의 역전에 대해, 하기의 실무율(all-or-none) 기준을 채택하였다: (1) 역전: 총 거리> 1500 cm.

[표 9]

3) 산동의 유도

위가 래트의 동공 직경을 현미경 마이크로미터(microscopic micrometer)(1 단위 = 1/24 mm)로 측정하였다. 약물-유도된 효과의 기준: 시험 화합물을 투여한지 1시간 후(시험 1), 또는 시험 화합물을 투여한지 1시간, 2시간 또는 3시간 후(시험 2, 여기서, 꼬박 3시간의 기간에 걸친 최대 동공 직경을 기록함) 산동에 있어서 동공 직경 > 25 단위(대조군에서: 1.9%).

하기 표 10은 상기에 설명된 시험 1) 내지 시험 3)에서 얻어진 데이터를 제공한다:

[표 10]

예상 조성물 실시예

이들 실시예 전반에 사용된 바와 같은“활성 성분”은 화학식 I의 최종 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 이의 용매화물 및 입체화학적 이성질체 형태 및 호변이성질체와 관련된다.

본 발명의 제형을 위한 처방의 전형적인 예는 다음과 같다:

1. 정제

활성 성분 5 내지 50 mg

제2인산칼슘 20 mg

락토스 30 mg

탈컴(Talcum) 10 mg

스테아르산마그네슘 5 mg

감자 전분 200 mg이 되도록 첨가

이 실시예에서, 활성 성분은 동일한 양의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동일한 양의 임의의 예시된 화합물로 대체될 수 있다.

2. 현탁제

각각의 1 밀리리터가 1 내지 5 mg의 하나의 활성 화합물, 50 mg의 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 1 mg의 벤조산나트륨, 500 mg의 소르비톨 및 1 ml가 되도록 첨가되는 물을 함유하도록, 수성 현탁액을 경구 투여용으로 제조한다.

3. 주사용제

물 중에서 10 부피%의 프로필렌 글리콜에 1.5 중량%의 본 발명의 활성 성분을 교반하여 비경구 조성물을 제조한다.

4. 연고제

활성 성분 5 내지 1000 mg

스테아릴알코올 3 g

라놀린 5 g

백색 바셀린 15 g

물 100 g이 되도록 첨가

본 실시예에서, 활성 성분은 동일한 양의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동일한 양의 임의의 예시된 화합물에 의해 대체될 수 있다.

합리적인 변형은 본 발명의 범주로부터 벗어난 것으로 간주되지 않는다. 이렇게 기술된 본 발명은 당업자에 의해 다수의 방법으로 변화될 수 있다는 것이 자명할 것이다.

Claims (15)

1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 형태, 또는 이들의 N-산화물, 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물:
   [화학식 I]
   

   

   
   [여기서,
   R¹은 할로, C_{1- 4}알킬, 모노할로-C_{1- 4}알킬, 폴리할로-C_{1- 4}알킬, -C_{1- 4}알킬-OH, -CN, -C_{1- 4}알킬-O-C_{1- 4}알킬, C_{3- 7}시클로알킬, -O-C_{1- 4}알킬, 모노할로-C_{1- 4}알킬옥시, 폴리할로-C_1-4알킬옥시, SF₅, C_{1- 4}알킬티오, 모노할로-C_{1- 4}알킬티오 및 폴리할로-C_{1- 4}알킬티오로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 또는 2-피리디닐이며;
   R²는 수소; C_{1- 4}알킬; C_{3- 7}시클로알킬; Het¹; 아릴; -C(O)R⁵; -C(O)Het²; Het²; 및 할로, C_3-7시클로알킬, 아릴, Het¹ 및 Het²
   (여기서,
   R⁵는 수소, C_1-4알킬 및 C_3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   아릴은 할로, C_{1- 4}알킬, -C_{1- 4}알킬-OH, 모노할로-C_{1- 4}알킬, 폴리할로-C_{1- 4}알킬, -CN, -O-C_{1- 4}알킬, -OH, -C_{1- 4}알킬-O-C_{1- 4}알킬, -NR'R", -NHC(O)C_{1 - 4}알킬, -C(O)NR'R", -C(O)NH[C(O)C_1-4알킬], -S(O)₂NR'R", -S(O)₂NH[C(O)C_1-4알킬] 및 -SO₂-C_{1- 4}알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;
   Het¹은 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   Het²는 (a) 각각이 할로, C_{1- 4}알킬, -C_{1- 4}알킬-OH, 모노할로-C_{1- 4}알킬, 폴리할로-C_1-4알킬, -CN, -O-C_{1- 4}알킬, -OH, -C_{1- 4}알킬-O-C_{1- 4}알킬, -NR'R", -NHC(O)C_{1 - 4}알킬, -C(O)NR'R", -C(O)NH[C(O)C_1-4알킬], -S(O)₂NR'R", -S(O)₂NH[C(O)C_1-4알킬] 및 -SO₂-C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 방향족 헤테로시클릴 치환체이거나; (b) 각각이 할로, C_{1- 4}알킬, -C_{1- 4}알킬-OH, 모노할로-C_{1- 4}알킬, 폴리할로-C_{1- 4}알킬, -CN, -O-C_{1- 4}알킬, -OH, -C_1-4알킬-O-C_{1- 4}알킬, -NR'R", -NHC(O)C_{1 - 4}알킬, -C(O)NR'R", -C(O)NH[C(O)C_1-4알킬], -S(O)₂NR'R", -S(O)₂NH[C(O)C_1-4알킬] 및 -SO₂-C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 티아졸릴, 옥사졸릴, 1H-피라졸릴 및 1H-이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 방향족 헤테로시클릴이며;
   R' 및 R"는 수소 및 C_{1- 4}알킬로부터 각각 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환된 C_{1- 4}알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   R³은 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택되며;
   R⁴는 수소, C_{1- 4}알킬, 모노할로-C_{1- 4}알킬, 폴리할로-C_{1- 4}알킬, -C_{1- 4}알킬-O-C_{1- 4}알킬 및 -C_1-4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택됨].
2. 제1항에 있어서,
   R¹이 할로, C_{1- 4}알킬, 모노할로-C_{1- 4}알킬, 폴리할로-C_{1- 4}알킬, -CN, -C_{1- 4}알킬-O-C_1-4알킬, -O-C_{1- 4}알킬, 모노할로-C_{1- 4}알킬옥시 및 폴리할로-C_{1- 4}알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 또는 2-피리디닐이며;
   R²가 수소; C_{1- 4}알킬; C_{3- 7}시클로알킬; Het¹; 아릴; -C(O)R⁵; -C(O)Het²; Het²; 및 C_{3- 7}시클로알킬, 아릴, Het¹ 및 Het²
   (여기서,
   R⁵는 수소, C_1-4알킬 및 C_3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   아릴은 할로, C_{1- 4}알킬, -O-C_{1- 4}알킬 및 -SO₂-C_{1- 4}알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;
   Het¹은 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   Het²는 (a) 각각이 할로, C_{1- 4}알킬, -O-C_{1- 4}알킬 및 -NR'R"로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 방향족 헤테로시클릴 치환체이거나; (b) 각각이 C_{1- 4}알킬 치환체로 임의로 치환될 수 있는 티아졸릴, 옥사졸릴 및 1H-이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 방향족 헤테로시클릴이며;
   R' 및 R"는 수소 및 C_{1- 4}알킬로부터 각각 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환된 C_{1- 4}알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   R³이 수소이며;
   R⁴가 수소, C_{1- 4}알킬 및 -C_{1- 4}알킬-O-C_{1- 4}알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 형태, 또는 이들의 N-산화물, 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
3. 제1항에 있어서,
   R¹이 할로, C_{1- 4}알킬, 폴리할로-C_{1- 4}알킬, -C_{1- 4}알킬-O-C_{1- 4}알킬, -O-C_{1- 4}알킬 및 폴리할로-C_1-4알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 또는 2-피리디닐이며;
   R²가 아릴; 및 Het²
   (여기서,
   아릴은 할로 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;
   Het¹은 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   Het²는 (a) 각각이 할로, C_{1- 4}알킬, -O-C_{1- 4}알킬 및 -NR'R"로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 방향족 헤테로시클릴 치환체이거나; (b) 각각이 C_{1- 4}알킬 치환체로 임의로 치환될 수 있는 티아졸릴, 1,2-옥사졸릴, 1,3-옥사졸릴 및 1H-이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 방향족 헤테로시클릴이며;
   R' 및 R"는 각각 수소임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   R³이 수소이며;
   R⁴가 수소, C_{1- 4}알킬 및 -C_{1- 4}알킬-O-C_{1- 4}알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 형태, 또는 이들의 N-산화물, 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
4. 제1항에 있어서,
   R¹이 할로, C_{1- 4}알킬, 폴리할로-C_{1- 4}알킬, -C_{1- 4}알킬-O-C_{1- 4}알킬, -O-C_{1- 4}알킬 및 폴리할로-C_1-4알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 또는 2-피리디닐이며;
   R²가 아릴; 및 Het²
   (여기서,
   아릴은 할로 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;
   Het¹은 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   Het²는 (a) 각각이 할로, C_{1- 4}알킬, -O-C_{1- 4}알킬 및 -NR'R"로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 피리디닐 또는 피라지닐이거나; (b) 티아졸릴이며;
   R' 및 R"는 각각 수소임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   >CR³R⁴가 >CH(CH₃) 및 >CH(CH₂OCH₃)으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 형태, 또는 이들의 N-산화물, 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
5. R³이 수소이며, R⁴가 하기 화학식 I' (여기서, 6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 코어, R¹ 및 R²는 이 도면의 평면 내에 있으며, R⁴는 이 도면의 평면 위로 돌출되고, 나머지의 변수는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음)에 도시된 배열(configuration)을 갖는, 수소와는 상이한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 입체 이성질체 형태, 또는 이들의 N-산화물, 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물:
   [화학식 I']
   

   

   .
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 치료적 유효량과, 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
7. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 화합물.
8. 제7항에 있어서, 기분 장애; 섬망, 치매, 건망성 및 기타 인지 장애; 일반적으로 처음에 유아기, 아동기 또는 청소년기에서 진단되는 장애; 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신병적 장애; 신체형 장애; 및 과다수면성 수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 중추신경계 병태 또는 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 화합물.
9. 제8항에 있어서, 우울 장애; 신경인지 장애; 신경 발달 장애; 물질-관련 장애 및 중독 장애; 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애; 신체 증상 장애 및 관련 장애; 및 과다수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 중추신경계 병태 또는 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 화합물.
10. 제8항에 있어서, 중추신경계 병태 또는 질환은 치매 또는 신경인지 장애, 주요 우울 장애, 우울증, 치료 저항성 우울증, 주의력 결핍/과잉 행동 장애 및 조현병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
11. 제약상 허용가능한 담체를 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 치료적 유효량과 친밀하게 혼합하는 것을 특징으로 하는, 제6항에 따른 제약 조성물의 제조 방법.
12. 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 기분 장애; 섬망, 치매, 건망성 및 기타 인지 장애; 일반적으로 처음에 유아기, 아동기 또는 청소년기에서 진단되는 장애; 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신병적 장애; 신체형 장애; 및 과다수면성 수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 중추신경계 장애 또는 병태의 치료 또는 예방 방법.
13. 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 우울 장애; 신경인지 장애; 신경 발달 장애; 물질-관련 장애 및 중독 장애; 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애; 신체 증상 장애 및 관련 장애; 및 과다수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 중추신경계 장애 또는 병태의 치료 또는 예방 방법.
14. 제12항에 있어서, 중추신경계 병태 또는 질환은 치매 또는 신경인지 장애, 주요 우울 장애, 우울증, 치료 저항성 우울증, 주의력 결핍/과잉 행동 장애 및 조현병으로부터 선택되는 방법.
15. 우울 장애; 신경인지 장애; 신경 발달 장애; 물질-관련 장애 및 중독 장애; 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애; 신체 증상 장애 및 관련 장애; 및 과다수면 장애로부터 선택되는 중추신경계 병태 또는 질환의 치료 또는 예방에서 동시적으로, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 병용 제제로서의, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 및 추가의 약제를 포함하는 생성물.