KR20160015247A

KR20160015247A - ６，７―디히드로피라졸로［１，５―ａ］피라진―４（５Ｈ）―온 화합물 및 ＭＧＬＵＲ２ 수용체의 음성 알로스테릭 조절제로서의 그 용도

Info

Publication number: KR20160015247A
Application number: KR1020157034681A
Authority: KR
Inventors: 굴 미치엘 룩 마리아 반; 디에고 세르기오-알바르 알론소-데; 호세 마리아 시드-누네스; 오스카 델가도-곤잘레스; 안네리에스 마리에 안토니우스 데코르테; 그레고 제임스 맥도날드; 안토니우스 아드리아누스 헨드리쿠스 페트루스 메겐스; 안드레스 아벨리노 트라반코-수아레즈; 아란자주 가르시아-몰리나; 호세 이그나시오 안드레스-길
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2013-06-04
Filing date: 2014-06-03
Publication date: 2016-02-12
Also published as: US20190055257A1; JO3368B1; HUE033057T2; CA2910507C; HK1216527A1; RS56128B1; KR102223050B1; TW201524981A; BR112015029982A2; EP3004107B1; PH12015502685A1; NZ713458A; CN107474050B; US10106542B2; ME02949B; CY1119499T1; EA030426B1; CN105263935B; ES2637295T3; CL2015003499A1

Abstract

본 발명은 대사 조절형 글루타메이트 수용체 제2아형(metabotropic glutamate receptor subtype 2; "mGluR2")의 음성 알로스테릭 조절제(negative allosteric modulator; NAM)로서의 신규한 하기 화학식 I:
[화학식 I]

의 6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 유도체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 그러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 그러한 화합물 및 조성물의 제조 방법, 및 대사 조절형 수용체의 mGluR2 아형이 연루된 장애, 특히 CNS 장애의 예방 또는 치료에 있어서의 그러한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

６，７―디히드로피라졸로［１，５―ａ］피라진―４（５Ｈ）―온 화합물 및 ＭＧＬＵＲ２ 수용체의 음성 알로스테릭 조절제로서의 그 용도{6,7-DIHYDROPYRAZOLO[1,5-a]PYRAZIN-4(5H)-ONE COMPOUNDS AND THEIR USE AS NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS}

본 발명은 대사 조절형(metabotropic) 글루타메이트 수용체 제2아형(metabotropic glutamate receptor subtype 2; "mGluR2")의 음성 알로스테릭 조절제(negative allosteric modulator; NAM)로서의 신규한 6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 유도체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 그러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 그러한 화합물 및 조성물의 제조 방법, 및 대사 조절형 수용체의 mGluR2 아형이 연루된 장애의 예방 또는 치료에 있어서의 그러한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.

CNS에서의 글루탐산 작동성(glutamatergic) 시스템은 몇몇 뇌기능에서 중요한 역할을 하는 신경전달물질계 중 하나이다. 대사 조절형 글루타메이트 수용체(mGluR)는 G-단백질-커플링된 패밀리에 속하며, 현재까지 8가지의 상이한 아형이 확인되었는데, 이는 다양한 뇌 영역에 분포된다 (문헌[Ferraguti & Shigemoto, Cell & Tissue Research, 326:483-504, 2006]). mGluR는 글루타메이트의 결합에 의해 CNS에서 신경 흥분능 및 시냅스 전달의 조절에 참여한다. 이는 상기 수용체를 활성화시켜 세포내 시그널링 파트너(signaling partner)와 맞물리게 하여서 세포 이벤트(event)를 초래한다 (문헌[Niswender & Conn, Annual Review of Pharmacology & Toxicology 50:295-322, 2010]).

mGluR는 그의 약리학적 및 구조적 특성을 기반으로 하여 하기 3가지의 하위군으로 추가로 나누어진다: 제I군(mGluR1 및 mGluR5), 제II군(mGluR2 및 mGluR3) 및 제III군(mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8). 오르토스테릭(orthosteric) 조절성이기도 하고 알로스테릭 조절성이기도 한 제II군 리간드는 정신병, 기분 장애, 알츠하이머병(Alzheimer disease) 및 인지 또는 기억력 장애를 포함하는 다양한 신경 장애의 치료에서 잠재적으로 유용한 것으로 간주된다. 이는 피질, 해마 및 선조체와 같은 뇌 영역에서의 그의 일차적인 국부화와 일치한다 (문헌[Ferraguti & Shigemoto, Cell & Tissue Research 326:483-504, 2006]). 특히 길항제 및 음성 알로스테릭 조절제는 기분 장애 및 인지 또는 기억 기능장애의 치료에 대한 잠재력을 보유하는 것으로 보고되어 있다. 이는 이들 임상 증후군에 관련된 것으로 여겨지는 다양한 실험 조건이 가해지는 실험 동물에서 검정된 제II군 수용체 길항제 및 음성 알로스테릭 조절제에서의 발견을 기반으로 한다 (문헌[Goeldner et al, Neuropharmacology 64:337-346, 2013]). 예를 들어 진행 중인 항우울제 치료에 대하여 부적절한 반응을 갖는, 주요 우울 장애를 갖는 환자에 있어서 보조 요법에서 mGluR2/3 길항제 RO4995819(에프. 호프만-라 로슈 엘티디.(F. Hoffmann-La Roche Ltd.))를 이용하여 임상 실험이 진행 중이다(ClinicalTrials.gov 식별자 NCT01457677, 2014년 2월 19일에 검색됨). 국제특허 공개 WO 2013066736호(머크 샤프 앤드 돔 코포레이션(Merck Sharp & Dohme Corp.))에는 mGluR2 NAM으로서 퀴놀린 카르복스아미드 및 퀴놀린 카르보니트릴 화합물이 기술되어 있다. 국제특허 공개 WO2013174822호(도메인 테라퓨틱스(Domain therapeutics))에는 4H-피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-5-온 및 4H-피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5-온 및 이의 시험관내에서의 mGluR2 NAM 활성이 기술되어 있다. 국제특허 공개 WO 2014064028호(에프. 호프만-라로슈 아게(F. Hoffman-La Roche AG))에는 엄선된 mGlu2/3 음성 알로스테릭 조절제 및 자폐 스펙트럼 장애(Autistic Spectrum Disorder; ASD)의 치료에서의 그의 잠재적인 용도가 개시되어 있다.

제II군 수용체는 시냅스전 신경 말단 상에 주로 위치하며, 여기서, 상기 수용체는 시냅스 내로의 글루타메이트의 방출에 대하여 음성 피드백 루프를 행사한다 (문헌[Kelmendi et al, Primary Psychiatry 13:80-86, 2006]). 따라서 길항제 또는 음성 알로스테릭 조절자에 의한 이러한 수용체의 기능 억제는 글루타메이트 방출에 대한 브레이크를 해제하여 글루탐산 작동성 시그널링을 향상시킨다. 이러한 효과는 제II군 수용체의 억제제를 포함하는 전임상 화학종에서 관찰되는 항우울제-유사 및 전인지적 효과의 기저를 이루는 것으로 생각된다. 게다가, 제II군 오르토스테릭 길항제를 이용한 마우스의 처리는 뇌 유래 신경영양 인자(brain derived neurotrophic factor; BDNF)와 같은 성장 인자에 의해 시그널링을 향상시키는 것으로 밝혀졌다 (문헌[Koike et al, Behavioural Brain Research 238:48-52, 2013]). BDNF 및 기타 성장 인자는 결정적으로 시냅스 가소성의 매개에 연루된 것으로 밝혀졌기 때문에, 이러한 기작은 이들 화합물의 항우울제 특성 및 전인지적 특성 둘 모두에 기여할 가능성이 있다. 따라서 제II군 수용체 패밀리의 mGluR의 억제는 우울증 및 인지 또는 기억 기능장애를 포함하는 신경 장애의 잠재적인 치료 기작을 대표하는 것으로 간주된다.

본 발명은 하기 화학식 I의 6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 유도체 및 이의 입체 이성질체 형태와, 이들의 N-산화물, 및 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다:

[화학식 I]

여기서,

R¹은 할로, C_1- ₄알킬, 모노- 또는 폴리-할로C₁ _- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -C_1- ₄알킬-O-C_1-4알킬, 모노- 또는 폴리-할로C₁ _- ₄알킬옥시, -C_1- ₄알킬-OH, C_1- ₄알킬티오, 모노- 또는 폴리-할로C_1-4알킬티오, 시아노, 트리플루오로메틸로 임의로 치환된 C_3- ₇시클로알킬 및 -SF₅의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 또는 2-피리디닐이거나;

이며;

R²는

(여기서, R⁵ 및 R⁶ 은 수소, 할로, 시아노, C_1- ₄알킬, -C_1- ₄알킬-OH, C_3- ₇시클로알킬, 모노- 또는 폴리-할로C₁ _- ₄알킬, -C_1- ₄알킬-O-C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, 모노- 또는 폴리-할로C_1-4알킬옥시, 1-아세틸아제티딘-3-일, 및 NR'R"의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;

R'는 수소 및 C_1- ₄알킬로부터 선택되고;

R"는 수소 및 C_1- ₄알킬로부터 선택되거나;

R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 및 4-모르폴리닐의 군으로부터 선택되는 복소환식 기를 형성하며; 상기 복소환식 기 각각은 할로, 히드록실, C_1- ₄알킬, 모노- 또는 폴리-할로C₁ _- ₄알킬, 및 -(CO)C_1- ₄알킬로부터 선택되는 치환체로 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택되고;

R³은 수소 및 C_1- ₄알킬로부터 선택되며;

R⁴는 수소, C_1- ₄알킬, 모노- 또는 폴리-할로C₁ _- ₄알킬, -C_1- ₄알킬-O-C_1- ₄알킬, 및 -C_1-4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또한 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

부가적으로, 본 발명은 의약으로서의 사용을 위한 화학식 I의 화합물, 및 기분 장애; 섬망, 치매, 건망성 및 기타 인지 장애; 일반적으로 처음에 유아기, 아동기 또는 청소년기에서 진단되는 장애; 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신병적 장애; 신체형 장애; 및 과다수면성 수면 장애로부터 선택되는 중추신경계 병태 또는 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또한 본 발명은 기분 장애; 섬망, 치매, 건망성 및 기타 인지 장애; 일반적으로 처음에 유아기, 아동기 또는 청소년기에서 진단되는 장애; 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신병적 장애; 신체형 장애; 및 과다수면성 수면 장애로부터 선택되는 중추신경계 병태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한, 추가의 약제(pharmaceutical agent)와 조합된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

더욱이 본 발명은 본 발명에 따른 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것으로서, 이는 제약상 허용가능한 담체를 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물과 친밀하게 혼합하는 것을 특징으로 한다.

또한 본 발명은 기분 장애; 섬망, 치매, 건망성 및 기타 인지 장애; 일반적으로 처음에 유아기, 아동기 또는 청소년기에 진단되는 장애; 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신병적 장애; 신체형 장애; 및 과다수면성 수면 장애로부터 선택되는 중추 신경계 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 본 발명에 따른 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 치료적 유효량의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

또한 본 발명은 기분 장애; 섬망, 치매, 건망성 및 기타 인지 장애; 일반적으로 처음에 유아기, 아동기 또는 청소년기에 진단되는 장애; 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신병적 장애; 신체형 장애; 및 과다수면성 수면 장애의 치료 또는 예방에서 동시적으로, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 병용 제제로서의, 화학식 I의 화합물 및 추가의 약제를 포함하는 생성물에 관한 것이다.

도 1은 용매-전처리된 대조 래트의 이력 시리즈에서 수득된 이동 거리의 빈도 분포를 도시한다. 도 1에서,

는 스코폴라민 + JNJ 42153605에 상응하며;

는 스코폴라민 단독에 상응하며;

는 챌린지(challenge) 없음에 상응한다.
도 2는 V자형 미로에서 PCP(0(= 비히클(veh)) 또는 0.75 mg/kg의 피하 투여, 검정하기 0.5시간 전)의 부재 또는 존재 하에 래트에 의한 친숙한 아암(arm)에 대한 새로운 아암의 탐험 시간(exploration time)에 대한 제1번 화합물(mg/kg의 경구 투여, 검정하기 4시간 전)의 영향을 도시한다. 데이터는 평균 ± SEM으로 보고되어 있으며, n = 12마리/군임; ANOVA 후 LSD 사후 분석(ANOVA with LSD-post hoc), 친숙한 아암에 대한 p: *** p<0.001, *<0.05.
도 3은 래트에서 제1번 화합물과 레세르핀의 상호작용을 도시한다. 레세르핀 챌린지 전 동공 직경(도 3a) 및 제1번 화합물을 피하 투여한지 1시간 후(좌측 패널), 경구 투여한지 1시간 후(중간 패널) 및 경구 투여한지 4시간 후(우측 패널)에 측정된 레세르핀-유도된 하수증(도 3b), 축동(도 3c) 및 진정(도 3d)의 역전에 대한 영향이 도시되어 있다.
도 4는 60　x　3D-팁(tip) 전극을 이용한, MEA 바이오칩(biochip)의 웰에서의 해마 뇌 슬라이스의 배치를 도시한다(흑색 점). 트레이스(trace)는 각각의 전극에서의 기록된 전위(도 4a), 및 쌍 펄스의 포착된 fEPSP 트레이스가 30 ms만큼 분리되어 있는 것(도 4b)을 나타낸다. 제제를 인공 뇌척수액(artificial cerebrospinal fluid; ACSF)으로 관류시켰다.(3D　=　3차원; fEPSP　=　필드 흥분성 후시냅스 전위(field excitatory postsynaptic potential); MEA　=　마이크로전극 어레이(micro-electrode array); ms　=　밀리초).
도 5는 래트 해마 뇌 슬라이스의 치아이랑에서 1 μM LY-354740에 의해 저하된 fEPSP를 제1번 화합물이 복구시키는 방법을 도시한다.
도 5a: LY-354740(1　μM)의 적용, 이어서 제1번 화합물(10 μM)의 적용, 그리고 그 후, mGlu2 길항제 LY-341495의 적용, 및 마지막으로 세척 후 fEPSP 진폭(기저선의 %)이 도시되어 있다. 실험의 마지막에, AMPA 길항제 CNQX(6-시아노-7-니트로퀴녹살린-2,3-디온, 50 μM) 및 키누렌산(1　mM)을 대조구로서 첨가하여 글루타메이트-매개된 fEPSP를 차단하였다.
도 5b: PPR 결과를 제시한 것을 제외하고는 도 5a에 도시된 것과 동일한 실험. 오차 막대는 4마리의 SD 래트로부터의 17개의 독립적인 슬라이스의 SEM을 나타낸다.(ACSF　=　인공 뇌척수액; fEPSP = 필드 흥분성 후시냅스 전위; PPR　=　쌍 펄스 비(paired-pulse ratio); SEM = 평균의 표준 오차(standard error of the mean)).
도 6은 래트 해마 뇌 슬라이스의 치아이랑에서 제1번 화합물이 장시간 증강(long-term potentiation)을 돕는 방법을 도시한다.
80분 동안의 후시냅스 반응의 모니터링은(30분에서의) 약한 세타(theta) 자극 후의 LTP의 유도를 나타낸다.
도 6a: 대조 조건 하에서(비히클: ○), 그리고 10　μM의 제1번 화합물의 적용 후(●) 약한 세타 자극에 대한 반응에서의 fEPSP.
도 6b: 대조 조건 하에서의 그리고 10　μM의 제1번 화합물의 적용 후의 PTT 및 LTP. 오차 막대는 4마리의 SD 래트로부터의 22개의 독립적인 슬라이스의 SEM을 나타낸다. LTP: 장시간 증강; NAM = 음성 알로스테릭 조절제; PTP = 세타 증강 후(post-theta potentiation); SEM　=　평균의 표준 오차.

특히 본 발명은

R¹이 할로, C_1- ₄알킬, 모노- 또는 폴리-할로C₁ _- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -C_1- ₄알킬-O-C_1-4알킬, 모노- 또는 폴리-할로C₁ _- ₄알킬옥시, -C_1- ₄알킬-OH, 모노- 또는 폴리-할로C₁ _- ₄알킬티오, 시아노, 및 -SF₅의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 각각이 임의로 치환된 페닐 또는 2-피리디닐이거나;

이며;

R²는

(여기서, R⁵ 및 R⁶은 수소, 할로, 시아노, C_1- ₄알킬, -C_1- ₄알킬-OH, C_3- ₇시클로알킬, 모노- 또는 폴리-할로C₁ _- ₄알킬, -C_1- ₄알킬-O-C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, 모노- 또는 폴리-할로C_1-4알킬옥시, 및 NR'R"의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;

R'는 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택되고;

R"는 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택되거나;

R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 및 1-피페리디닐의 군으로부터 선택되는 복소환식 기를 형성하며; 상기 복소환식 기 각각은 할로 치환체로 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택되고;

R³은 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택되며;

R⁴는 수소, C_1- ₄알킬, 모노- 또는 폴리-할로C₁ _- ₄알킬, -C_1- ₄알킬-O-C_1- ₄알킬, 및 -C_1-4알킬-OH의 군으로부터 선택되는, 이상에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 입체 이성질체 형태와, 이들의 N-산화물, 및 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.

추가의 실시 양태에서, 본 발명은

R¹이 할로, C_1- ₄알킬, 모노- 또는 폴리-할로C₁ _- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -C_1- ₄알킬-O-C_1-4알킬, 모노- 또는 폴리-할로C₁ _- ₄알킬옥시, 모노- 또는 폴리-할로C₁ _- ₄알킬티오, 시아노, 및 -SF₅의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 또는 할로, C_1- ₄알킬, 모노- 또는 폴리-할로C₁ _- ₄알킬, 및 -O-C_1- ₄알킬의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 2-피리디닐이며;

R²가

(여기서, R⁵ 및 R⁶은 수소, 할로, 시아노, C_1- ₄알킬, C_3- ₇시클로알킬, 모노- 또는 폴리-할로C₁ _- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, 모노- 또는 폴리-할로C₁ _- ₄알킬옥시, 및 NR'R"의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;

R'는 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택되고;

R"는 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택되거나;

R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 및 1-피페리디닐의 군으로부터 선택되는 복소환식 기를 형성하며; 상기 복소환식 기 각각은 할로 치환체로 임의로 치환될 수 있음)이고;

R³은 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택되며;

R⁴는 C_1- ₄알킬, 모노- 또는 폴리-할로C₁ _- ₄알킬, 및 -C_1- ₄알킬-O-C_1- ₄알킬의 군으로부터 선택되고; 특히 >CR³R⁴는 >CH(CH₃), >CH(CH₂CH₃), >CH(CH₂F), 및 >CH(CH₂OCH₃)의 군으로부터 선택되는, 이상에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 입체 이성질체 형태와, 이들의 N-산화물, 및 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.

추가의 실시 양태에서, 본 발명은

R¹이 할로, C_1- ₄알킬, 폴리-할로C₁ _- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -C_1- ₄알킬-O-C_1- ₄알킬, 폴리-할로C_1-4알킬옥시, 폴리-할로C₁ _- ₄알킬티오, 시아노, 및 -SF₅의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐; 또는 할로, C_1-4알킬, 모노- 또는 폴리-할로C₁ _- ₄알킬, 및 -O-C_1- ₄알킬의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 2-피리디닐이며;

R²는

(여기서, R⁵ 및 R⁶은 수소, 시아노, C_1- ₄알킬, 폴리-할로C₁ _- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, 및 NR'R"의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;

R'는 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택되고;

R"는 C_1-4알킬이거나;

R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 1-아제티디닐을 형성함)이고;

R³이 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택되며;

R⁴가 C_1- ₄알킬, 모노- 또는 폴리-할로C₁ _- ₄알킬, 및 -C_1- ₄알킬-O-C_1- ₄알킬의 군으로부터 선택되고; 특히 >CR³R⁴이 >CH(CH₃), >CH(CH₂CH₃), >CH(CH₂F), 및 >CH(CH₂OCH₃)의 군으로부터 선택되는, 이상에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 입체 이성질체 형태와, 이들의 N-산화물, 및 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.

추가의 실시 양태에서, 본 발명은

R¹이

(a) 하기 군:

으로부터 선택되는 치환된 페닐; 또는

(b) 하기 군:

으로부터 선택되는 치환된 2-피리디닐로부터 선택되며;

R²가 하기 군:

으로부터 선택되고;

R³이 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택되며;

R⁴가 C_1- ₄알킬, 모노- 또는 폴리-할로C₁ _- ₄알킬, 및 -C_1- ₄알킬-O-C_1- ₄알킬의 군으로부터 선택되고; 특히 >CR³R⁴가 >CH(CH₃), >CH(CH₂CH₃), >CH(CH₂F), 및 >CH(CH₂OCH₃)의 군으로부터 선택되는, 이상에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 입체 이성질체 형태와, 이들의 N-산화물, 및 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.

추가의 실시 양태에서, 본 발명은 하기 군으로부터 선택되는 화합물, 및 이들의 N-산화물과, 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다:

(7S)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[3-에톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-7-메틸-3-피리딘-4-일-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-[4-(펜타플루오로-λ⁶-술파닐)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-3-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

5-[(7S)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;

(7S)-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-3-(2-에틸피리딘-4-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-3-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-3-[2-(에틸아미노)피리딘-4-일]-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-3-[2-(디메틸아미노)피리딘-4-일]-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(5-클로로-6-에톡시피리딘-2-일)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-7-메틸-3-[2-(메틸아미노)피리딘-4-일]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-{4-[(트리플루오로메틸)술파닐]페닐}-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

4-{(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일}피리딘-2-카르보니트릴;

(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-3-[2-(메틸아미노)피리딘-4-일]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-3-(2-아제티딘-1-일피리딘-4-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

4-{(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일}-6-(메틸아미노)피리딘-2-카르보니트릴;

(7S)-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-3-[2-(메틸아미노)피리딘-4-일]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온; 및

(7S)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온.

추가의 실시 양태에서, 본 발명은 하기 군으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다:

(7S)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온, 또는 이의 히드로클로라이드염, 또는 술페이트염, 또는 메탄술포네이트염, 또는 말레에이트염;

(7S)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 또는 이의 히드로클로라이드염;

(7S)-5-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 또는 이의 히드로클로라이드염;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 또는 이의 히드로클로라이드염;

(7S)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 또는 이의 히드로클로라이드염;

(7S)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-{4-[(트리플루오로메틸)술파닐]페닐}-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 또는 이의 히드로클로라이드염;

추가의 실시 양태에서, 본 발명은

R¹이 할로, C_1- ₄알킬, 폴리-할로C₁ _- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -C_1- ₄알킬-OH 및 시아노의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐; 또는 할로, 폴리-할로C₁ _- ₄알킬, 및 -O-C_1- ₄알킬의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 2-피리디닐이며;

R²가

(여기서, R^5a는 수소 및 C_1- ₄알킬로부터 선택되며, R^6a는 수소, C_1- ₄알킬, -C_1- ₄알킬-O-C_1-4알킬, -OC_1- ₄알킬, 및 -C_1- ₄알킬-OH의 군으로부터 선택됨); 또는

(여기서, R^5b 및 R^6b 중 하나는 수소이며, 다른 하나의 R^5b 또는 R^6b는 C_1- ₄알킬임)이고;

R³은 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택되며;

R⁴는 수소, C_1- ₄알킬, 모노- 또는 폴리-할로C₁ _- ₄알킬, 및 -C_1- ₄알킬-O-C_1- ₄알킬의 군으로부터 선택되고; 특히 >CR³R⁴는 >CH₂, >CH(CH₃), >CH(CH₂CH₃), >CH(CH₂F), >CH(CH₂OCH₃) 및 >C(CH₃)₂의 군으로부터 선택되는, 이상에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 입체 이성질체 형태와, 이들의 N-산화물, 및 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.

추가의 실시 양태에서, 본 발명은

R¹이 플루오로, 클로로, 메틸, CF₃, -O-CH₃, -O-CH₂CH₃, 시아노, -CH(CH₃)(OH)의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐; 또는 플루오로, 클로로, CF₃, 및 -O-CH₂CH₃의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 2-피리디닐이며;

R²가

(여기서, R^5a는 수소 및 메틸로부터 선택되며, R^6a는 수소, 메틸, -CH₂-O-CH₃, -O-CH₃, 및 -CH₂-OH의 군으로부터 선택됨); 또는

(여기서, R^5b 및 R^6b 중 하나는 수소이며, 다른 하나의 R^5b 또는 R^6b는 메틸임)이며;

R³은 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택되고;

추가의 실시 양태에서, 본 발명은

R¹이

(a) 하기 군:

으로부터 선택되는 페닐 치환체; 또는

(b) 하기 군:

으로부터 선택되는 2-피리디닐 치환체이며;

R²가

(여기서, R^5b 및 R^6b 중 하나는 수소이며, 다른 하나의 R^5b 또는 R^6b는 메틸임)이고;

R³이 수소 및 C_1- ₄알킬로부터 선택되며;

R⁴가 수소, C_1- ₄알킬, 모노- 또는 폴리-할로C₁ _- ₄알킬, 및 -C_1- ₄알킬-O-C_1- ₄알킬의 군으로부터 선택되고; 특히 >CR³R⁴가 >CH₂, >CH(CH₃), >CH(CH₂CH₃), >CH(CH₂F), >CH(CH₂OCH₃) 및 >C(CH₃)₂의 군으로부터 선택되는, 이상에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 입체 이성질체 형태와, 이들의 N-산화물, 및 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.

추가의 실시 양태에서, 본 발명은 하기 군으로부터 선택되는 화합물, 및 이의 N-산화물과, 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다:

(7S)-3-[2-(메톡시메틸)피리딘-4-일]-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-7-메틸-3-(5-메틸피리딘-3-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7R)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7R)-5-[3-에톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

5-[3-에톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-7-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(4-메톡시페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(3,4-디메톡시페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-7-메틸-5-(4-메틸페닐)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-7-메틸-5-[3-(1-메틸에톡시)페닐]-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

4-[(7S)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-일]벤조니트릴;

(7S)-5-(4-에톡시페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(3,5-디플루오로페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(3-에톡시페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(3,4-디플루오로-5-메톡시페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[4-(1-히드록시에틸)페닐]-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7R)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-(플루오로메틸)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7R)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-(메톡시메틸)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온; 및

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(히드록시메틸)피리딘-4-일]-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7R)-7-에틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[3-(1-히드록시에틸)페닐]-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(4-클로로-2-메톡시페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(2,4-디클로로페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

7,7-디메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(4-클로로-2-메틸페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(5-클로로피리딘-2-일)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-7-메틸-3-피리딘-4-일-5-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(5-에톡시-6-플루오로피리딘-2-일)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-3-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-7-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(3-클로로-6-에톡시피리딘-2-일)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온; 및

(7S)-5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온.

추가의 실시 양태에서, 본 발명은 하기 군으로부터 선택되는 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다:

(7S)-3-[2-(메톡시메틸)피리딘-4-일]-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 또는 이의 히드로클로라이드염;

(7S)-7-메틸-5-[3-(1-메틸에톡시)페닐]-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 또는 이의 히드로클로라이드염;

(7S)-5-(4-에톡시페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 또는 이의 히드로클로라이드염;

추가의 실시 양태에서, 본 발명은

R¹이 할로, C_1- ₄알킬, 모노- 또는 폴리-할로C₁ _- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, 모노- 또는 폴리-할로C_1-4알킬옥시, 시아노 및 -SF₅의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이거나;

이고;

R²가

(여기서, R⁵ 및 R⁶은 수소, C_1- ₄알킬, 모노- 또는 폴리-할로C₁ _- ₄알킬, -C_1- ₄알킬-O-C_1-4알킬, -O-C_1- ₄알킬, 및 NR'R"의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;

R'는 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택되고;

R" 는 수소 및 C_1- ₄알킬로부터 선택됨)로부터 선택되고;

R³이 수소 및 C_1- ₄알킬로부터 선택되며;

R⁴가 수소, C_1- ₄알킬, 모노- 또는 폴리-할로C₁ _- ₄알킬, -C_1- ₄알킬-O-C_1- ₄알킬, 및 -C_1-4알킬-OH의 군으로부터 선택되는, 이상에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 입체 이성질체 형태와, 이들의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.

추가의 실시 양태에서, 본 발명은

R¹이 할로, C_1- ₄알킬, 모노- 또는 폴리-할로C₁ _- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, 모노- 또는 폴리-할로C_1-4알킬옥시, 시아노 및 -SF₅의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이거나,

, 특히

이며;

R²가

(여기서, R⁵ 및 R⁶은 수소, C_1- ₄알킬, -C_1- ₄알킬-O-C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, 및 NR'R"의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;

R'는 수소이고;

R"는 수소임)이고;

R³이 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택되며;

R⁴가 수소 및 C_1- ₄알킬의 군으로부터 선택되는, 이상에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 입체 이성질체 형태와, 이들의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.

추가의 실시 양태에서, 본 발명은

R¹이 할로, C_1- ₄알킬, 폴리-할로C₁ _- ₄알킬 및 -SF₅의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;

R²가

(여기서, R⁵ 및 R⁶은 수소, C_1- ₄알킬 및 -O-C_1- ₄알킬의 군으로부터 각각 독립적으로 선택됨)로부터 선택되며;

R³이 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택되고;

R⁴가 수소인, 이상에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 입체 이성질체 형태와, 이들의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.

추가의 실시 양태에서, 본 발명은

R²가

(여기서, R⁵ 및 R⁶은 수소, C_1- ₄알킬 및 -O-C_1- ₄알킬의 군으로부터 각각 독립적으로 선택됨)으로부터 선택되고;

R³이 수소이며;

R⁴가 수소 및 C_1- ₄알킬로부터 선택되는, 이상에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 입체 이성질체 형태와, 이들의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.

추가의 실시 양태에서, 본 발명은

R¹이 할로, 및 폴리-할로C₁ _- ₄알킬의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이며;

R²가

(여기서, R⁵ 및 R⁶은 수소, C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, 및 NR'R"의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;

R'는 수소이고;

R"는 C_1-4알킬임)이고;

R³이 수소이며;

R⁴가 수소 또는 C_1- ₄알킬이고; 특히 R⁴가 C_1- ₄알킬인, 이상에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 입체 이성질체 형태와, 이들의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.

추가의 실시 양태에서, R¹은 하기 군으로부터 선택되며, 나머지의 변수는 본원에서 화학식 I에서 정의된 바와 같다:

추가의 실시 양태에서, R¹은 하기 군으로부터 선택되며, 나머지의 변수는 본원에서 화학식 I의 화합물; 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에서 정의된 바와 같다:

추가의 실시 양태에서, 본 발명은 R³이 수소이며, R⁴가 하기 화학식 I' [여기서, 6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 코어, R¹ 및 R²는 이 도면의 평면 내에 있으며, R⁴는 이 도면의 평면 위로 돌출됨(결합은 굵은 쐐기형으로 도시됨)]에 도시된 배열을 갖는, 수소와는 상이한 치환체이고, 나머지의 변수가 본원에서 화학식 I에서 정의된 바와 같은, 본원에 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:

[화학식 I']

다른 추가의 실시 양태에서, 본 발명은 R⁴가 수소이며, R³이 수소와는 상이한 치환체, 예를 들어 C_1- ₄알킬 치환체 - 하기 화학식 I" [여기서, 6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 코어, R¹ 및 R²는 이 도면의 평면 내에 있으며, R³은 이 도면의 평면 위로 돌출됨(결합은 굵은 쐐기형으로 도시됨)]에 도시된 배열을 가짐 - 이고, 나머지의 변수가 본원에서 화학식 I에서 정의된 바와 같은, 본원에 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:

[화학식 I"]

추가의 실시 양태에서, 본 발명은

R¹이 할로, 및 폴리-할로C₁ _- ₄알킬의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이며;

R²가

R'는 수소이고;

R"는 C_1-4알킬임)이고;

R⁴는 수소 또는 C_1- ₄알킬이며; 특히 R⁴는 C_1- ₄알킬, 더 특히는 메틸인, 이상에서 정의된 화학식 I'의 화합물 및 이의 입체 이성질체 형태와, 이들의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.

추가의 실시 양태에서, 본 발명은

R²가

(여기서, R⁵ 및 R⁶ 중 하나는 수소 또는 메틸, 특히 수소이며; 다른 하나의 R⁵ 또는 R⁶은 C_1-4알킬, -O-C_1-4알킬, 및 NR'R"의 군으로부터 선택되고;

R'는 수소이며;

R"는 C_1-4알킬임)이고;

본 발명에 따른 특정 화합물은 하기 화합물 및 그러한 화합물의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물을 포함한다:

(7S)-5-(4-클로로-3-메틸페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(3-클로로페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(3-클로로-4-에톡시페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(4-클로로-3-에톡시페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(4-클로로-3-메톡시페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(3,4-디플루오로페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(4-플루오로페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-3-(5,6-디메틸피리딘-3-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-7-메틸-3-피리딘-3-일-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(2,6-디메틸-4-피리딜)-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-3-[2-(에틸아미노)-4-피리딜]-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-3-(2-메톡시-4-피리딜)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-3-(2-에틸-4-피리딜)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-3-(2,6-디메틸-4-피리딜)-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-5-[3-(2-플루오로에톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-3-(2,6-디메틸-4-피리딜)-5-[3-에톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-3-(4-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-3-(2,6-디메틸-4-피리딜)-5-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

7-(플루오로메틸)-3-(2-메틸-4-피리딜)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-3-(2,6-디메틸-4-피리딜)-7-메틸-5-[4-(펜타플루오로-λ⁶-술파닐)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-5-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(2,6-디메틸-4-피리딜)-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-5-[3-에톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-3-(4-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-7-메틸-5-[4-(펜타플루오로-λ⁶-술파닐)페닐]-3-(4-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-3-(4-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-7-메틸-3-(2-메틸-4-피리딜)-5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

5-[(7S)-3-(2,6-디메틸-4-피리딜)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-5-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;

(7S)-5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-3-(4-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-3-(2,6-디메틸-4-피리딜)-5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-7-메틸-3-(2-메틸-4-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-5-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-3-(4-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-5-(4-이소프로필페닐)-7-메틸-3-(2-메틸-4-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-7-메틸-3-(2-메틸-4-피리딜)-5-(4-프로필페닐)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-5-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-3-(4-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-5-[3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-페닐]-7-메틸-3-(2-메틸-4-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

7-에틸-3-(2-메틸-4-피리딜)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-3-(2-아미노피리딘-4-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(4-클로로페닐)-3-(2,6-디메틸-4-피리딜)-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸-3-(4-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

5-[3-에톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-(히드록시메틸)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

2-플루오로-4-[(7S)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-일]벤조니트릴;

(7S)-5-(3-플루오로-4-메틸페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[4-(2-플루오로에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-3-(2-메틸-4-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-5-(3,4-디플루오로-5-메톡시-페닐)-7-메틸-3-(2-메틸-4-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-5-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-7-메틸-3-(2-메틸-4-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

7-(히드록시메틸)-3-(2-메틸-4-피리딜)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

5-[(7S)-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;

(7S)-5-(4-클로로페닐)-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

5-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(디메틸아미노)피리딘-4-일]-7-(플루오로메틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온(7R 또는 7S);

5-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(디메틸아미노)피리딘-4-일]-7-(플루오로메틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온(7S 또는 7R);

(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리딘-4-일]-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

5-(3,4-디클로로페닐)-7-(플루오로메틸)-3-[2-(메틸아미노)피리딘-4-일]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-3-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리딘-4-일]-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-3-(2-아제티딘-1-일피리딘-4-일)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-3-(2-아제티딘-1-일피리딘-4-일)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[3-(플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

4-{(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일}피리딘-2-카르보니트릴;

(7S)-3-[2-(3-히드록시아제티딘-1-일)피리딘-4-일]-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-7-메틸-3-(2-피롤리딘-1-일피리딘-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-3-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-4-일]-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-7-메틸-3-(2-피페리딘-1-일피리딘-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-7-메틸-3-(2-모르폴린-4-일피리딘-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

4-[(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-2-카르보니트릴;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-3-[2-(메틸아미노)피리딘-4-일]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(1-히드록시에틸)피리딘-4-일]-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-3-[2-(플루오로메틸)피리딘-4-일]-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일]-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

5-(3,4-디클로로페닐)-7-(플루오로메틸)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온(7S 또는 7R);

5-(3,4-디클로로페닐)-7-(플루오로메틸)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온(7R 또는 7S);

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(플루오로메틸)피리딘-4-일]-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

5-(3,4-디클로로페닐)-7-(메톡시메틸)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온(7S 또는 7R);

5-(3,4-디클로로페닐)-7-(메톡시메틸)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온(7R 또는 7S);

7-(메톡시메틸)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온(7R 또는 7S);

7-(메톡시메틸)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온(7S 또는 7R);

(7S)-3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-3-(2-에톡시피리딘-4-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-3-[2-(1-메틸에틸)피리딘-4-일]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-7-메틸-3-[2-(1-메틸에틸)피리딘-4-일]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-3-[2-(1-히드록시에틸)피리딘-4-일]-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-7-에틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-3-[2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일]-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[3,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-에톡시피리딘-4-일)-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-에틸피리딘-4-일)-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-3-[2-(히드록시메틸)피리딘-4-일]-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-{4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐}-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-3-[2-(1-메틸에톡시)피리딘-4-일]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-7-메틸-3-[2-(1-메틸에톡시)피리딘-4-일]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(4-브로모페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-7-메틸-3-(2-메틸-1-옥시도피리딘-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(4-tert-부틸페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

5-(3,4-디클로로페닐)-7-(메톡시메틸)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

7-(메톡시메틸)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-3-(2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

5-{(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일}피리딘-2-카르보니트릴;

(7S)-7-메틸-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘-4-일-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-7-메틸-5-[3-(1-메틸에톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

5-[(7S)-7-메틸-4-옥소-3-피리딘-4-일-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;

(7S)-5-(4-시클로프로필페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-3-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-7-메틸-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[3-(메톡시메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(3,5-디클로로페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[4-(디플루오로메틸)페닐]-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[4-클로로-3-(디플루오로메톡시)페닐]-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-3-(2-메틸-1-옥시도피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[3-클로로-4-(디플루오로메틸)페닐]-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-7-메틸-3-(2-피페라진-1-일피리딘-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-7-메틸-3-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-(2-플루오로에톡시)피리딘-4-일]-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸-3-[2-(메틸아미노)피리딘-4-일]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

5-[(7S)-7-메틸-3-[2-(메틸아미노)피리딘-4-일]-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;

7-(디플루오로메틸)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-3-[2-(메틸아미노)피리딘-4-일]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-3-[2-(메틸아미노)피리딘-4-일]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

5-(3,4-디클로로페닐)-7-(플루오로메틸)-3-[2-(메틸아미노)피리딘-4-일]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온(7R 또는 7S);

5-(3,4-디클로로페닐)-7-(플루오로메틸)-3-[2-(메틸아미노)피리딘-4-일]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온(7S 또는 7R);

(7S)-5-[6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[4-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-[6-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-[4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(3-클로로-6-에톡시피리딘-2-일)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(5-클로로-6-메틸피리딘-2-일)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-7-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(4-클로로-5-메틸피리딘-2-일)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[6-에톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(5,6-디클로로피리딘-2-일)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(4,5-디클로로피리딘-2-일)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-3-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-7-메틸-3-피리딘-4-일-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-3-(2-아제티딘-1-일피리딘-4-일)-5-[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-7-메틸-3-[2-(메틸아미노)피리딘-4-일]-5-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(4-클로로-5-요오도피리딘-2-일)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-7-메틸-3-[2-(메틸아미노)-1-옥시도피리딘-4-일]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-3-(2-클로로피리딘-4-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

7-(1-히드록시에틸)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 (1R 또는 1S);

7-(1-히드록시에틸)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 (1S or 1R);

(7S)-3-(2-클로로피리딘-4-일)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

5-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(4,5-디클로로-2-요오도페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(3,4-디클로로-2-요오도페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

5-(3,4-디클로로페닐)-7-(플루오로메틸)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-3-(2-브로모피리딘-4-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

5-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-7-(히드록시메틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-3-(2-요오도피리딘-4-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

5-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-7-(히드록시메틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 (7S 또는 7R);

5-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-7-(히드록시메틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 (7R 또는 7S);

(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[3-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-(4-요오도페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

5-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(디메틸아미노)피리딘-4-일]-7-(히드록시메틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 (7S 또는 7R);

5-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(디메틸아미노)피리딘-4-일]-7-(히드록시메틸)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 (7R 또는 7S);

5-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-3-[2-(메틸아미노)피리딘-4-일]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-3-(2-클로로-6-메톡시피리딘-4-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-3-[6-(1-아세틸아제티딘-3-일)피리딘-3-일]-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온

(7S)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-4-[(트리플루오로메틸)술파닐]페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-7-메틸-3-[2-(메틸아미노)피리딘-4-일]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-(트리플루오로메틸)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온;

(7S)-5-[3-(히드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-3-(2-메틸-4-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-3-(2-메톡시-4-피리딜)-5-[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-7-메틸-3-[2-메틸-6-(메틸아미노)-4-피리딜]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-3-[2-메톡시-6-(메틸아미노)-4-피리딜]-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-3-[2-플루오로-6-(메틸아미노)-4-피리딜]-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

5-(2,4-디클로로페닐)-3-(2-메틸-4-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-3-[2-(디메틸아미노)-4-피리딜]-5-[3-(히드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-3-[2-(디메틸아미노)-4-피리딜]-5-[3-(플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-3-(2-플루오로-4-피리딜)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(디메틸아미노)-4-피리딜]-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-3-[2-(디메틸아미노)-4-피리딜]-5-[3-(2-플루오로에톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-3-[2-(디메틸아미노)-4-피리딜]-5-[6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-7-메틸-3-[2-(메틸아미노)-4-피리딜]-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-3-(2-메틸-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-3-[2-[에틸(메틸)아미노]-4-피리딜]-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-[에틸(메틸)아미노]-4-피리딜]-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-(에틸아미노)-4-피리딜]-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-3-[2-(에틸아미노)-4-피리딜]-7-메틸-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(에틸아미노)-4-피리딜]-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-7-메틸-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-(프로필아미노)-4-피리딜]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-7-메틸-3-[2-(프로필아미노)-4-피리딜]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-3-[2-(아제티딘-1-일)-4-피리딜]-7-메틸-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-3-[2-(이소프로필아미노)-4-피리딜]-7-메틸-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-3-[2-(이소프로필아미노)-4-피리딜]-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-(플루오로메틸)-4-피리딜]-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-3-[2-(프로필아미노)-4-피리딜]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-3-[2-(프로필아미노)-4-피리딜]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-5-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-(이소프로필아미노)-4-피리딜]-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(이소프로필아미노)-4-피리딜]-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온.

또 다른 실시 양태에서, 본 발명에 따른 특정 화합물은 하기 화합물을 포함한다:

(7S)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 히드로클로라이드염;

(7S)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 술페이트염;

(7S)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 메탄 술포네이트염;

(7S)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 말레에이트염;

(7S)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 히드로클로라이드염;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 히드로클로라이드염;

(7S)-5-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 히드로클로라이드염;

(7S)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 히드로클로라이드염;

(7S)-5-(3-클로로-4-에톡시페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 히드로클로라이드염;

(7S)-5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 히드로클로라이드염;

(7S)-3-[2-(메톡시메틸)피리딘-4-일]-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 히드로클로라이드염;

(7S)-5-(3,4-디플루오로페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 히드로클로라이드염;

(7S)-5-(4-플루오로페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 히드로클로라이드염;

(7S)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 히드로클로라이드염;

(7S)-5-(4-메톡시페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 히드로클로라이드염;

(7S)-7-메틸-3-(2-메틸-4-피리딜)-5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온 히드로클로라이드염;

(7S)-5-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-7-메틸-3-(2-메틸-4-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온 히드로클로라이드염;

(7S)-5-(4-이소프로필페닐)-7-메틸-3-(2-메틸-4-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온 히드로클로라이드염;

(7S)-7-메틸-3-(2-메틸-4-피리딜)-5-(4-프로필페닐)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온 히드로클로라이드염;

(7S)-5-[3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-페닐]-7-메틸-3-(2-메틸-4-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온 히드로클로라이드염;

(7S)-7-메틸-5-[3-(1-메틸에톡시)페닐]-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 히드로클로라이드염;

(7S)-5-(4-에톡시페닐)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 히드로클로라이드염;

(7S)-7-메틸-3-(2-피페리딘-1-일피리딘-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 히드로클로라이드염;

(7S)-3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 히드로클로라이드염;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-에톡시피리딘-4-일)-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 히드로클로라이드염;

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-3-[2-(1-메틸에톡시)피리딘-4-일]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 히드로클로라이드염;

(7S)-7-메틸-3-[2-(1-메틸에톡시)피리딘-4-일]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 히드로클로라이드염;

(7S)-3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 히드로클로라이드염;

(7S)-7-메틸-3-(2-피페라진-1-일피리딘-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 히드로클로라이드염, 및

(7S)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-4-[(트리플루오로메틸)술파닐]페닐-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 히드로클로라이드염.

본 발명의 화합물의 명칭은 어드밴스드 케미칼 디벨롭먼트, 인크.( Advanced Chemical Development, Inc.)의 소프트웨어(ACD/네임(Name) 제품 버전(version) 10.01.0.14105, 2006년 10월)를 사용하여 케미칼 앱스트랙츠 서비스(Chemical Abstracts Service; C.A.S.)에 의해 합의된 명명 규칙에 따라 생성되었다. 호변이성질체 형태의 경우, 그 구조의 도시된 호변이성질체 형태의 명칭이 생성되었다. 그러나, 다른 도시되지 않은 호변이성질체 형태가 본 발명의 범주 내에 또한 포함됨이 명백함에 틀림없다.

정의

단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본 발명에서 사용되는 "C_1- ₄알킬"이라는 표기는 달리 진술되지 않으면, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화, 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, 1-프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸-프로필, 2-메틸-1-프로필, 1,1-디메틸에틸 등을 정의한다. 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에서 사용되는 "-C_1- ₄알킬-OH"라는 표기는 임의의 이용가능한 탄소 원자에서 1개의 OH기로 치환된, 이전에 정의된 C_1- ₄알킬을 나타낸다.

단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에서 사용되는 "할로겐" 또는 "할로"라는 표기는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타내며, 플루오로 또는 클로로가 바람직하다.

단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에서 사용되는 "모노- 및 폴리할로C₁ _-4알킬"이라는 표기는 이전에 정의된 바와 같이 1개, 2개, 3개의 할로 원자, 또는 가능할 경우 이보다 더 많은 할로 원자로 치환된, 이전에 정의된 C_1- ₄알킬을 나타낸다.

본원에서 사용될 때, "C_3- ₇시클로알킬"이라는 표기는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화, 환형 탄화수소 라디칼, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 나타낸다. 특별한 C_3- ₇시클로알킬기는 시클로프로필이다.

화학식 I에 따른 화합물의 N-산화물 형태는 1개 또는 수 개의 질소 원자가 소위 N-산화물로 산화된 화학식 I의 화합물, 특히 피리디닐 라디칼 중 질소 원자가 산화된 N-산화물을 포함함을 의미한다. N-산화물은 당업자에게 공지된 절차 후에 형성될 수 있다. 일반적으로, N-산화 반응은 화학식 I의 출발 재료를 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시킴으로써 실시될 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를 들어 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼라인 금속 과산화물, 예를 들어 과산화나트륨, 과산화칼륨을 포함하며/적절한 유기 과산화물은 퍼옥시산, 예를 들어 벤젠카르보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카르보퍼옥소산, 예를 들어 3-클로로퍼옥시벤조산(또는 3-클로로퍼벤조산), 퍼옥소알칸산, 예를 들어 퍼옥소아세트산, 알킬히드로퍼옥시드, 예를 들어 tert-부틸 히드로퍼옥시드를 포함할 수 있다. 예를 들어 적합한 용매로는 예를 들어 물, 저급 알칸올, 예를 들어 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 케톤, 예를 들어 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 및 그러한 용매의 혼합물이 있다.

특정 실시 양태에서, 본 발명은

R²가

이고, 나머지의 변수가 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

본 발명에서 "치환된"이라는 용어가 사용될 때는 언제든지, 이것은 달리 표시되지 않으면 또는 그 문맥으로부터 명백하지 않으면, "치환된"을 사용한 표현에서 표시된 원자 또는 라디칼 상의 1개 이상의 수소, 바람직하게는 1 내지 3개의 수소, 더 바람직하게는 1 내지 2개의 수소, 더 바람직하게는 1개의 수소가 상기 표시된 기로부터 선택적으로 대체됨을 나타냄을 의미하되, 단, 정상 원자가(normal valency)가 초과되지 않고, 치환에 의해 화학적으로 안정한 화합물, 즉, 반응 혼합물로부터의 유용한 정도의 순도로의 단리 및 치료제로의 제형화를 견뎌 내기에 충분히 강건한 화합물을 생성한다.

본원에서 사용될 때, "대상체"라는 용어는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인, 또는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었던 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 나타낸다.

본원에서 사용될 때, "치료적 유효량"이라는 용어는 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 찾고 있는, 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의약적 반응을 야기하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미하는데, 상기 반응은 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 경감을 포함한다.

본원에서 사용될 때, "조성물"이라는 용어는 특정된 양의 특정된 성분을 포함하는 생성물과, 직접적으로 또는 간접적으로, 특정된 양의 특정된 성분의 조합에서 생기는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.

일부의 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 부가염 및 이들의 용매화물은 1개 이상의 키랄성 중심을 함유하고 입체이성질체 형태로서 존재할 수 있음이 인지된다.

본원에서 사용될 때, "본 발명의 화합물"이라는 용어는 화학식 I의 화합물 및 이의 염 및 용매화물을 포함함을 의미한다.

본원에서 사용될 때, 단지 실선으로 예시되고 실선으로 된 웨지형의 결합 또는 해시드(hashed) 웨지형 결합으로는 예시되지 않는, 또는 달리 1개 이상의 원자 주위에서 특정 배열(예를 들어, R, S)을 갖는 것으로 표시되는 결합을 갖는 임의의 화학식은 각각의 가능한 입체이성질체, 또는 2가지 이상의 입체이성질체의 혼합물을 고려한다.

이상에서 그리고 이하에서, "화학식 I의 화합물"이라는 용어는 이의 입체이성질체 및 이의 호변이성질체 형태를 포함함을 의미한다.

이상에서 또는 이하에서 "입체이성질체", "입체이성질체 형태" 또는 "입체화학적 이성질체 형태"라는 용어는 상호교환가능하게 사용된다.

본 발명은 순수 입체이성질체로서의 또는 2가지 이상의 입체이성질체의 혼합물로서의 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다.

거울상 이성질체는 서로의 겹쳐질 수 없는 거울상인 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다.

부분입체 이성질체(또는 디아스테레오이소머(diastereoisomer)는 거울상 이성질체가 아닌 입체이성질체이며, 즉, 이것은 거울상으로서 연관되지 않는다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환체는 E 또는 Z 배열로 존재할 수 있다.

2가 환형(부분) 포화 라디칼 상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배열 중 어느 하나를 가질 수 있으며, 예를 들어, 화합물이 2치환(disubstituted) 시클로알킬기를 함유할 경우, 치환체는 시스 또는 트랜스 배열로 존재할 수 있다.

따라서, 본 발명은 화학적으로 가능할 때는 언제든지, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.

모든 그러한 용어, 즉, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물의 의미는 당업자에게 공지되어 있다.

절대 배열은 칸-인골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따라 특정된다. 비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S 중 어느 하나에 의해 특정된다. 절대 배열이 공지되어 있지 않은 분할(resolved) 입체이성질체는 상기 입체이성질체가 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다. 예를 들어, 절대 배열이 공지되어 있지 않은 분할 거울상 이성질체는 상기 거울상 이성질체가 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다.

특정 입체이성질체가 확인될 때, 이는 상기 입체이성질체에는 다른 이성질체가 실질적으로 부재함을 의미하며, 즉, 상기 입체이성질체가 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 이성질체와 연관됨을 의미한다. 따라서, 화학식 I의 화합물이 예를 들어 (R)로서 특정될 때, 이는 그 화합물에 (S) 이성질체가 실질적으로 부재함을 의미하며; 화학식 I의 화합물이 예를 들어 E로서 특정될 때, 이는 그 화합물에 Z 이성질체가 실질적으로 부재함을 의미하며; 화학식 I의 화합물이 예를 들어 시스로서 특정될 때, 이는 그 화합물에 트랜스 이성질체가 실질적으로 부재함을 의미한다.

화학식 I에 따른 화합물 중 일부는 또한 그의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 상기 화학식에서 명백하게 표시되는 것은 아니지만, 그러한 형태가 존재할 수 있는 한은 그러한 형태는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

단일 화합물이 입체이성질체 형태 및 호변이성질체 형태 둘 모두로 존재할 수 있다는 것이 뒤따른다.

치료적 용도에 있어서, 화학식 I의 화합물의 염은 반대 이온이 제약상 허용가능한 것이다. 그러나, 제약상 허용가능하지 않은 산 및 염기의 염은 예를 들어 제약상 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에서 그 용도를 또한 발견할 수 있다. 제약상 허용가능하든지 그렇지 않든지 간에, 모든 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

이상에서 또는 이하에서 언급되는 제약상 허용가능한 산 및 염기 부가염은 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 치료적 활성 비독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함함을 의미한다. 제약상 허용가능한 산 부가염은 그러한 적절한 산을 이용하여 염기 형태를 처리함으로써 편리하게 수득될 수 있다. 적절한 산은 예를 들어 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 산; 또는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오익산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오익산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등의 산을 포함한다. 역으로 말하면, 염 형태는 적절한 염기를 이용한 처리에 의해 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.

또한, 산성 양성자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 적절한 유기 및 무기 산을 이용한 처리에 의해 그의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어 암모늄염, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기, 예를 들어 일차, 이차 및 삼차 지방족 및 방향족 아민, 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4가지의 부틸아민 이성질체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린과의 염; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 히드라바민 염, 및 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 라이신 등과의 염을 포함한다. 역으로, 상기 염 형태는 산을 이용한 처리에 의해 유리 산 형태로 전환될 수 있다.

용매화물이라는 용어는 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 이의 염 뿐만 아니라 용매 부가 형태도 포함한다. 그러한 용매 부가 형태의 예로는 예를 들어 수화물, 알코올레이트 등이 있다.

본 출원의 프레임워크(framework)에서, 원소, 특히 화학식 I에 따른 화합물과 관련하여 언급될 때의 원소는, 자연적 풍부도의 또는 동위 원소적으로 풍부한 형태의, 예를 들어 ²H 형태의, 천연 발생성의 또는 합성 제조된 이 원소의 모든 동위 원소 및 동위 원소 혼합물을 포함한다. 화학식 I의 방사성 표지 화합물은 ³H, ¹¹C, ¹⁴C, ¹⁸F, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br 및 ⁸²Br의 군으로부터 선택되는 방사성 동위 원소를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 방사성 동위 원소는 ³H, ¹¹C 및 ¹⁸F의 군으로부터 선택된다.

제법

일반적으로 본 발명에 따른 화합물은 연속적인 단계들에 의해 제조될 수 있으며, 상기 단계 각각은 당업자에게 공지되어 있다. 특히, 본 화합물은 하기 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 일부 전형적인 예의 일반적인 제법은 아래에 그리고 특정 실시예에 설명되어 있으며, 일반적으로, 보통 당업자에 의해 사용되는 표준 합성 공정에 의해 제조되거나 구매가능한 출발 재료로부터 제조된다. 하기 반응식은 단지 본 발명의 실시예를 나타내고자 하는 것으로서, 어떠한 방식으로든지 본 발명의 제한임을 의미하는 것은 아니다.

대안적으로, 본 발명의 화합물은 유기 화학 분야의 숙련자에 의해 보통 사용되는 표준 합성 공정과 조합된, 하기의 일반 반응식에 기술된 유사 반응 프로토콜에 의해 또한 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 분할 절차에 따라 서로로부터 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 I의 라세미 화합물은 적합한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체 이성질체 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 부분입체 이성질체 염 형태는 후속적으로 예를 들어 선택적 또는 분별적 결정화에 의해 분리되며, 거울상 이성질체는 알칼리에 의해 그로부터 유리된다. 화학식 I의 화합물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 대안적인 방식은 키랄 고정상 또는 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(supercritical fluid chromatography; SFC)를 사용한 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한 적절한 출발 재료의 상응하는 순수 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수 있되, 단, 그 반응은 입체특이적으로 일어난다. 본원에 보고된 본 발명의 화합물의 절대 배열은 초임계 유체 크로마토그래피(SFC), 이어서 비대칭적 합성에 의해 또는 혼합물의 키랄 분리에 의해 수득된 별도의 거울상 이성질체(들)의 SFC 비교, 이어서 특정한 거울상 이성질체(들)의 진동 원편광 이색성(vibrational circular dichroism; VCD) 분석에 의해 라세미 혼합물을 분석함으로써 결정되었다.

A. 최종 화합물의 제조

실험 절차 1

당업자에게 공지된 조건에 따라, 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 적절한 아릴 할라이드의 골드버그(Goldberg) 커플링 반응에 의해 화학식 I에 따른 최종 화합물을 제조할 수 있으며, 여기서, X는 할로, 특히 브로모 또는 요오도이다. 그러한 조건은 예를 들어 반응의 완료를 보장하기 위하여 소정의 시간 동안 편리한 온도, 전형적으로 100℃ 내지 140℃의 범위의 온도, 특히 110℃에서와 같은 적합한 반응 조건 하에서 톨루엔 또는 톨루엔과 N,N-디메틸포름아미드(DMF)의 혼합물과 같은 적합한 용매에서, 염기, 예컨대 무기 카르보네이트, 예를 들어 탄산나트륨(Na₂CO₃) 또는 탄산칼륨(K₂CO₃)의 존재 하에, N,N'-디메틸에틸렌디아민과 같은 리간드의 존재 하에 요오드화구리(I)와 같은 적합한 구리(I) 촉매를 사용하는 것을 포함한다. 화학식 III의 화합물은 상업적으로 수득되거나 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 반응식 1에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.

[반응식 1]

실험 절차 2

대안적으로, 당업자에게 공지된 반응 조건에 따라, 팔라듐 촉매의 존재 하에 적합한 헤테로아릴 할라이드 또는 아릴 할라이드 유도체를 이용하여, 화학식 IVa의 화합물과 적합한 붕소 화학종 또는 화학식 IVb의 화합물의 스즈키형(Suzuki type) 커플링 반응에 의해 화학식 I에 따른 최종 화합물을 제조할 수 있으며, 여기서, R^7a 및 R^8a는 H, C_1- ₄알킬로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있거나 R^7a 및 R^8a는 함께 취해져서 예를 들어 화학식 -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- 또는 -C(CH₃)₂C(CH₃)₂-의 2가 라디칼을 형성한다. 그러한 반응 조건은 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산, 또는 디메톡시에탄(DME)과 물의 혼합물에서 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 원위치에서 Pd(OAc)₂ 및 PPh₃으로부터 제조되는 대안적인 촉매 시스템, 적합한 염기, 예컨대 Na₂CO₃, K₂CO₃, NaOAc, NaHCO₃ 또는 K₃PO₄를 사용하는 것을 포함한다. 불활성 가스, 예컨대 N₂ 또는 아르곤을 이용한 상기 반응 혼합물의 탈기, 및 고전적인 가열 또는 마이크로웨이브 조사 하에서 환류 온도와 같은 고온, 특히 80℃로의 상기 반응 혼합물의 가열은 반응 결과를 개선시킬 수 있다. 반응식 2a 및 2b에서, 화학식 I에서와 같이 정의된다.

[반응식 2a]

[반응식 2b]

적합한 붕소 화학종은 예를 들어 보론산 또는 보로네이트 에스테르로부터 선택될 수 있는데, 이는 하기 화학식 IIIa의 화합물로서 편리하게 나타낼 수 있다:

[화학식 IIIa]

여기서, R²는 본원에서 화학식 I에서 정의된 바와 같으며, R^7a 및 R^8a 는 H, C_1- ₄알킬로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있거나, R^7a 및 R^8a는 함께 취해져서 예를 들어 화학식 -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- 또는 -C(CH₃)₂C(CH₃)₂-의 2가 라디칼을 형성한다. 당업자라면, 화학식 IVa의 화합물이 요오도기 대신 브로모기를 보유할 때, 반응식 2a 하의 반응이 유사한 조건 하에서 또한 수행될 수 있음을 예상할 수 있다. 그러한 반응은 반응식 2c에서와 같이 나타낼 수 있으며, 여기서, R^2a가 할로, 특히 브로모 또는 요오도이고 모든 다른 변수가 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물은 이상에서 설명한 바와 같이 스즈키형 커플링을 겪는다.

[반응식 2c]

실험 절차 3

대안적으로, 본원에서 각각 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물로서 칭해지는, R²가 임의로 치환된 4-피리디닐 또는 3-피리디닐인 화학식 I에 따른 최종 화합물을 당업계에 공지된 절차에 따라 화학식 Ia-1의 화합물 또는 화학식 Ia-2의 화합물의 탈보호 반응에 의해 제조할 수 있다. 산성 매질, 예컨대 트리플루오로아세트산의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄(DCM) 중에서, 적합한 반응 조건 하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 실온에서, 반응의 완료를 보장하는 시간 동안, 예를 들어 화학식 Ia-1의 화합물 또는 화학식 Ia-2의 화합물 중 Boc 보호기와 같은 보호기의 제거에 의해 화학식 Ia의 화합물 또는 화학식 Ib의 화합물을 얻을 수 있다. 반응식 3a 및 3b에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의되며, R^5a' 및 R^6a ^'는 당해 범주에서 R⁵ 및 R⁶으로 나타낸 잔기와, 그의 보호된 형태를 포함한다.

[반응식 3a]

[반응식 3b]

실험 절차 4

대안적으로, 화학식 Ia 및 화학식 Ib에 따른 최종 화합물은, 당업자에게 공지된 단순한 반응, 예를 들어, 염기 및 적합한 용매의 존재 하에서의 알코올 또는 아민의 도입, 또는 염기 및 적합한 용매의 존재 하에서의 아실 클로라이드를 이용한 아실화 또는 예를 들어 적합한 용매에서 적합한 환원제, 예컨대 붕수소화나트륨의 사용에 의한 환원에 의해 또는 당업자에게 공지된 교차 커플링 반응, 예를 들어 적합한 붕소 화학종을 이용한 스즈키 반응 또는 적합한 주석 화학종을 이용한 스틸리(Stille) 반응에 의해 잔기 R⁵ 및 R⁶로 전환될 수 있는 1개 이상의 작용기를 보유하는, 각각 화학식 Ib-1 및 화학식 Ib-2의 적합한 전구체의 조작에 의해 제조할 수 있다. 반응식 4a 및 4b에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의되며, R^5b 및 R^6b는 당해 범주에서 R⁵ 및 R⁶으로 나타낸 잔기와, 그의 가능한 전구체를 포함한다. 당업자라면, 적합한 반응 조건을 상이한 R^5b 및 R^6b 조합에 대하여 선택하여 요망되지 않는 부반응을 회피해야 함을 인식한다.

[반응식 4a]

[반응식 4b]

실험 절차 5

대안적으로, 화학식 Ia 및 화학식 Ib에 따른 최종 화합물은 Y가 N, CH 또는 CR^9c이며 R^5c, R^6c, R^3c, R^4c, R^9c 및R^10c 중 하나가 C_1- ₄알킬-OH 또는 C_1- ₃알킬-CHO로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있는 화학식 Ic-1 및 화학식 Ic-2의 화합물(본원에서 각각 화학식 Ic-1의 화합물 및 화학식 Ic-2의 화합물로 지칭됨)의 플루오르화 반응에 의해 각각 제조될 수 있다. 화학식 Ic-1의 화합물 또는 화학식 Ic-2의 화합물을 예를 들어 DCM과 같은 적합한 용매에서 예를 들어 덱소플루오르(Deoxofluor)^®([비스(2-메톡시에틸)아미노]설퍼 트리플루오라이드) 또는(디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드와 같은 플루오르화제의 존재 하에, 그리고 반응 혼합물을 실온에서 교반하여 처리할 수 있다. 반응식 5a 및 5b에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의되며, R^5c, R^6c, R^3c, 및 R^4c는 화학식 I의 범주 내에서 R⁵, R⁶, R³, R⁴로서 나타낸 잔기와, 그의 가능한 전구체를 포함하며, R^9c 및 R^10c는, 존재할 때, 화학식 I의 범주 내에서 R¹에서의 치환체로서 나타낸 잔기와, 그의 가능한 전구체를 포함하며, 여기서, 존재할 때 R^10c 및 R^9c, 및 R^5c, R^6c, R^3c, R^4c 중 하나는 C_1- ₄알킬-OH 또는 C_1- ₃알킬-CHO이며,(R^10d)_n에서, n = 0-4이다.

[반응식 5a]

[반응식 5b]

실험 절차 6

대안적으로, 예를 들어 촉매적 수소화에 의해 예를 들어 상응하는 포화 형태로의 이중 결합의 환원에 의한 것과 같은 당업자에게 공지된 단순한 반응에 의해 화학식 I에 정의된 R¹의 치환기 및 잔기 R⁵, R⁶으로 전환될 수 있는, 1개 이상의 작용기, R^5d, R^6d, R^9d 및 R^10d를 보유하는, Y가 N, CH 또는 CR^9d인, 각각 화학식 Id-1 또는 화학식 Id-2의 적합한 전구체의 조작에 의해 화학식 Ia 및 화학식 Ib에 따른 최종 화합물을 제조할 수 있다. 반응식 6a 및 6b에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의되며, R^5d 및 R^6d는 당해 범주에서 R⁵, R⁶으로 나타낸 잔기, 및 그의 가능한 전구체를 포함하며 R^9d 및 R^10d는 존재할 때 R¹의 치환체, 및 그의 가능한 전구체를 포함한다. 당업자라면 적합한 반응 조건을 상이한 R^5d, R^6d, R^9d 및 R^10d 조합에 대하여 선택하여 요망되지 않는 부반응을 회피하여야 하며(R^10d)_n에서 n = 0-4임을 인식한다.

[반응식 6a]

[반응식 6b]

실험 절차 7

대안적으로, 예를 들어 3-클로로퍼옥시벤조산과 같은 산화제의 존재 하에서 그리고 적합한 용매에서 화학식 I의 화합물의 산화 반응에 의해 화학식 Id에 따른 최종 화합물을 제조할 수 있다. 반응식 7에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.

[반응식 7]

실험 절차 8

대안적으로, 화학식 VI의 화합물로부터 출발하여 분자내 아미드화에 의해 화학식 I에 따른 최종 화합물을 제조할 수 있다. 전형적으로, 커플링제, 예컨대 HATU(2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)의 존재 하에 그리고 염기, 예컨대 TEA(트리에틸아민)의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 DMF에 용해시킨 출발 재료의 교반과 같은 아미드화 조건을 적용할 수 있다. 반응식 8에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.

[반응식 8]

실험 절차 9

대안적으로, 화학식 II의 화합물로부터 출발하여 일 포트(pot)에서 화학식 I에 따른 최종 화합물을 제조할 수 있다. 먼저, 예를 들어 DMF와 같은 적합한 용매에서 예를 들어 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 X가 할로인 화학식 III의 적절한(헤테로)아릴 할라이드에 의한 화학식 II의 화합물의 친핵 치환 반응, 이어서 전형적인 펩티드형 커플링 조건을 적용한 화학식 VI의 화합물의 분자내 펩티드형 커플링. 전형적으로, 펩티드 커플링제, 예컨대 HATU의 존재 하에 그리고 염기, 예컨대 TEA의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 DMF에 용해시킨 출발 재료를 교반시키는 것과 같은 펩티드 커플링 조건을 적용할 수 있다. 반응식 9에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.

[반응식 9]

대안적으로, 화학식 II의 화합물로부터 출발하여 일 포트에서 화학식 I에 따른 최종 화합물을 제조할 수 있다. 먼저, 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에, 리간드, 예컨대 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐의 존재 하에, 염기, 예컨대 Cs₂CO₃의 존재 하에, 그리고 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산에서, 적합한 반응 조건 하에, 예컨대 편리한 온도에서, 전형적으로 100℃ 내지 140℃의 범위의 온도에서, 반응의 완료를 보장하는 시간 동안, X가 할로인 화학식 III의 적절한 헤테로아릴 할라이드를 이용한 화학식 II의 화합물의 커플링 반응, 이어서 전형적인 펩티드형 커플링 조건을 적용한 화학식 VI의 화합물의 분자내 펩티드형 커플링에 의한 것임. 전형적으로, 펩티드 커플링제, 예컨대 HATU의 존재 하에 그리고 염기, 예컨대 TEA의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 DMF에 용해시킨 출발 재료의 교반과 같은 펩티드 커플링 조건을 적용할 수 있다. 반응식 9에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.

B. 중간체 화합물의 제조

실험 절차 10

화학식 II에 따른 중간체 화합물(반응식 10a)은 당업자에게 공지된 조건 하에서 화학식 Va의 중간체 화합물을 스즈키형 커플링 반응에 가함에 의한 것과 같은 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 그러한 조건은 예를 들어, 화학식 Va의 중간체 화합물을 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 Pd(OAc)₂ 및 PPh₃으로부터 원위치에서 제조된 대안적인 촉매 시스템, 적합한 염기, 예컨대 Na₂CO₃, K₂CO₃, NaHCO₃ 및 K₃PO₄의 존재 하에 그리고 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산, 또는 DME와 물의 혼합물에서 예를 들어 이상에서 실험 절차 2에서 설명한 바와 같이 예를 들어 보론산 또는 보로네이트 에스테르와 같은 적합한 붕소 화학종과 반응시키는 것을 포함한다. 불활성 가스, 예컨대 N₂ 또는 아르곤을 이용한 상기 반응 혼합물의 탈기, 및 환류 온도와 같은 고온, 특히 80℃로의 상기 반응 혼합물의 가열은 반응 결과를 개선시킬 수 있다. 반응식 10a에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.

[화학식 10a]

당업자라면, 화학식 Va의 화합물이 요오도기 대신 브로모기를 보유할 때, 반응식 10a 하에서의 반응을 유사한 조건 하에서 또한 수행할 수 있음을 예상할 수 있다. 그러한 반응은 반응식 10b에서와 같이 나타낼 수 있으며, 여기서, R^2a가 할로, 특히 브로모 또는 요오도이며 모든 다른 변수가 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물은 이상에서 설명한 바와 같이 스즈키형 커플링을 겪는다.

[반응식 10b]

따라서, 특정 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 중간체 화합물에 관한 것이며, 여기서, R^2a는 할로, 특히 Br 또는 I이다:

[화학식 V]

특정 실시 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 V'의 중간체 화합물에 관한 것이며, 여기서, R^2a는 할로, 특히 Br(본원에서 화합물(I-13a)로서 지칭됨) 또는 I(본원에서 화합물(I-13)으로 지칭됨)이다:

[화학식 V']

실험 절차 11

화학식 Va 또는 화학식 V의 중간체 화합물을, 예를 들어 산성 매질, 예컨대 염산의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 또는 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트(EtOAc)에서, 적합한 반응 조건 하에서, 예컨대 용매 시스템에 따라 편리한 온도, 예컨대 15 내지 80℃, 전형적으로 80℃에서 또는 15-30℃에서, 반응의 완료를 보장하는 시간 동안 각각 화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 중간체에서 보호기, 예를 들어 Boc 기를 제거하고, 이어서 적합한 반응 조건 하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 0 내지 40℃, 특히 15 내지 30℃의 범위의 온도에서 반응의 완료를 보장하는 시간 동안 염기, 예컨대 Na₂CO₃, K₂CO₃ 또는 NaHCO₃를 이용하여 처리함으로써 제조할 수 있다. 반응식 11a 및 11b에서, R^2a는 할로, 특히 브로모 또는 요오도이며, R⁷은 C_1- ₄알킬이고, PG는 보호기, 예를 들어 Boc이며, 모든 다른 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.

[반응식 11a]

[반응식 11b]

실험 절차 12

R⁷이 C_1- ₄알킬이며 PG가 보호기, 예를 들어 Boc인 화학식 VIa 또는 VIb의 중간체 화합물은, 적합한 트리아릴포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀 - 전형적으로 1.5 당량 - , 또는 적합한 트리알킬포스핀, 및 적합한 디알킬 아조디카르복실레이트 시약, 예컨대 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 또는 디에틸 아조디카르복실레이트 - 전형적으로 1.5 당량 - 의 존재 하에, 적합한 불활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란(THF)에서, 적합한 반응 조건 하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 0℃ 내지 실온의 범위의 온도, 예를 들어 20℃에서, 반응의 완료를 보장하는 시간 동안 각각 화학식 VIIa 또는 VII의 중간체 화합물과 화학식 VIII의 적절한 알코올 사이의 미츠노부형(Mitsunobu type) 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 IX의 중간체 화합물은 상업적으로 획득될 수 있거나 문헌의 절차에 따라 합성될 수 있다.

R⁷이 C_1- ₄알킬인 화학식 VIIa의 중간체 화합물은 적합한 반응 조건 하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 실온에서, 반응의 완료를 보장하는 시간 동안 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄에서 할로겐화 시약, 예컨대 N-요오도숙신이미드를 이용한 화학식 IX의 중간체의 할로겐화 반응을 통하여 제조될 수 있다. R⁷이 메틸이고 R^2a가 브로모인 화학식 VII의 중간체 화합물은 상업적으로 획득될 수 있으며, 본원에 설명된 일반적인 절차에 따라 대규모의 것을 비롯한 다양한 화학식 I의 최종 화합물의 합성에서 사용하기에 특히 바람직한 물질이다. 화학식 IX의 중간체 화합물은 상업적으로 획득되거나 문헌의 절차에 따라 합성될 수 있다.

반응식 12a 및 12b에서, R^2a는 할로, 특히 브로모 또는 요오도이며, R⁷은 C_1- ₄알킬이고, PG는 보호기, 예를 들어 Boc이며, 모든 다른 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.

[반응식 12a]

[반응식 12b]

실험 절차 13

화학식 IVb의 중간체 화합물은 불활성 용매, 예컨대 무수 THF에서, 적합한 반응 조건 하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 -25℃에서 반응의 완료를 보장하는 시간 동안, 트랜스 금속화제(metallating agent), 예를 들어 BuLi 또는 그리냐르(Grignard) 시약을 이용한, 화학식 IVa의 중간체로부터 출발하는 보론산 에스테르 또는 보론산 형성 반응을 통하여 제조될 수 있으며, 상기 시약의 특정한 예는 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합체 용액 및 붕소 화학종, 예컨대 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 포함한다. 반응 조건에 따라, 보론산 에스테르 또는 보론산이 얻어진다. 반응식 13에서, R^7a 및 R^8a는 H 또는 C_1-4알킬이거나 R^7a 및 R^8a는 함께 취해져서 예를 들어 화학식 -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- 또는 -C(CH₃)₂C(CH₃)₂-의 2가 라디칼을 형성하며, 모든 다른 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.

[반응식 13]

실험 절차 14

화학식 IVa의 중간체 화합물은 암모늄 세륨(IV) 니트레이트의 존재 하에 그리고 불활성 용매, 예컨대 아세토니트릴에서, 적합한 반응 조건 하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 70℃에서, 반응의 완료를 보장하는 시간 동안 할로겐화 시약, 예컨대 요오드를 이용한 화학식 X의 중간체의 할로겐화 반응을 통하여 제조될 수 있다. 유사한 방식으로, 화학식 Va의 중간체 화합물을 화학식 XI의 중간체로부터 제조할 수 있다. 반응식 14a 및 14b에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.

[반응식 14a]

[반응식 14b]

실험 절차 15

리간드, 예컨대 N,N'-디메틸에틸렌디아민의 존재하에, 염기, 예컨대 Na₂CO₃의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔에서, 적합한 반응 조건 하에서, 예컨대 편리한 온도에서, 전형적으로 100℃ 내지 140℃의 범위의 온도에서, 반응의 완료를 보장하는 시간 동안 요오드화 구리(I)와 같은 적합한 구리(I) 촉매를 이용하여 화학식 XI의 중간체 화합물과 적절한 화학식 III의 아릴/헤테로아릴 할라이드의 커플링 반응에 의해 화학식 X의 중간체 화합물을 제조할 수 있으며, 여기서, X는 할로이다. 유사한 방식으로, 화학식 IV의 중간체 화합물을 화학식 V의 중간체로부터 제조할 수 있다. 화학식 III의 중간체 화합물을 상업적으로 획득할 수 있다. 반응식 15a 및 15b에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의되며, R^2a는 할로, 특히 브로모 또는 요오도이다.

[반응식 15a]

[반응식 15b]

실험 절차 16

예를 들어 산성 매질, 예컨대 염산의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서, 적합한 반응 조건 하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 80에서, 반응의 완료를 보장하는 시간 동안, 화학식 XII의 중간체 중 보호기의 제거에 의해, 이어서 적합한 반응 조건 하에서, 예컨대 편리한 온도에서, 전형적으로 0℃ 내지 40℃의 범위의 온도에서, 반응의 완료를 보장하는 시간 동안 염기, 예컨대 Na₂CO₃ 또는 NaHCO₃으로 처리함에 의해화학식 XI의 중간체 화합물을 제조할 수 있다. 유사한 방식으로, 화학식 V의 중간체 화합물을 화학식 VIb의 중간체로부터 제조할 수 있다. 반응식 16a 및 16b에서, R^2a는 할로, 특히 브로모 또는 요오도이며, R⁷은 C_1- ₄알킬이고, PG는 보호기이며, 모든 다른 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.

[반응식 16a]

[반응식 16b]

실험 절차 17

R⁷이 C_1- ₄알킬이며, PG가 보호기인 화학식 XII의 중간체 화합물은, 적합한 트리아릴포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀, 또는 적합한 트리알킬포스핀, 및 적합한 디알킬 아조디카르복실레이트 시약, 예컨대 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트의 존재 하에, 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF에서, 적합한 반응 조건 하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 실온에서, 반응의 완료를 보장하는 시간 동안 화학식 IX의 화합물과 화학식 VIII의 적절한 알코올 사이의 미츠노부형 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 IX 및 화학식 VIII의 중간체 화합물을 상업적으로 획득하거나 문헌의 절차에 따라 합성할 수 있다. 반응식 17에서, R⁷은 C_1- ₄알킬이며, PG는 보호기이고, 모든 다른 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.

[반응식 17]

실험 절차 18

R⁷이 C_1- ₄알킬인 화학식 IX의 중간체 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 구매가능한 화학식 XIII의 중간체 화합물의 에스테르화에 의해 얻을 수 있거나 구매가능할 수 있다. 상기 반응을 예를 들어 산성 에이전트(agent), 예컨대 황산, 및 알코올, 예컨대 EtOH의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 EtOH에서, 적합한 반응 조건 하에서, 예컨대 편리한 온도에서, 전형적으로 80℃ 내지 100℃에서, 반응의 완료를 보장하는 시간 동안 수행할 수 있다. 반응식 18에서, R⁷은 C_1- ₄알킬이다.

[반응식 18]

실험 절차 19

본원에서 화학식 XIa의 화합물로서 지칭되는, R³이 H이며, R⁴가 CF₃인 화학식 XI의 중간체 화합물을 수소화 촉매, 예컨대 Pd/C(탄소 상의 팔라듐)의 존재 하에, 포름산암모늄의 사용에 의해 생성되는 수소 분위기하에, 불활성 용매, 예컨대 MeOH에서, 적합한 반응 조건하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 70℃에서, 반응의 완료를 보장하는 시간 동안 화학식 XIV의 중간체의 수소화, 이어서 일 포트 분자내 환화에 의해 제조할 수 있다. 반응식 19에서, R⁷은 C_1- ₄알킬이다.

[반응식 19]

실험 절차 20

R⁷이 C_1- ₄알킬인 화학식 XIV의 중간체 화합물을, 화학식 XVI의 적합한 케토에스테르, 예컨대 에틸 피루베이트의 존재 하에 적합한 불활성 용매, 예컨대 EtOH에서, 적합한 반응 조건 하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 실온에서, 반응의 완료를 보장하는 시간 동안 화학식 XV의 적절한 히드라진과의 분자간 반응에 의해 제조할 수 있다. 화학식 XVI의 중간체 화합물을 상업적으로 획득하거나 문헌의 절차에 따라 합성할 수 있다. 반응식 20에서, R⁷은 C_1- ₄알킬이다.

[반응식 20]

실험 절차 21

당업계에 공지된 절차에 따라 화학식 XVI의 화합물의 탈보호 반응에 의해 화학식 XV의 중간체 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 XV의 화합물을 산성 매질, 예컨대 염산의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 MeOH에서, 적합한 반응 조건 하에서, 예컨대 편리한 온도, 전형적으로 실온에서, 반응의 완료를 보장하는 시간 동안 예를 들어 화학식 XVI의 화합물 중 Boc 보호기와 같은 보호기의 제거에 의해 얻을 수 있다.

화학식 XVIII의 보호된 히드라진을 3,3,3-트리플루오로-1-니트로-프로프-1-엔(XVII) (문헌[J. Fluorine Chem . 2008, 767-774]에 설명된 바와 같이 제조함)에 첨가함으로써 화학식 XVI의 중간체 화합물을 얻을 수 있다. 반응식 21에서, PG는 보호기, 예를 들어 BOC이다.

[반응식 21]

화합물의 HCl염 형태를 얻기 위하여, 당업자에게 공지된 몇몇 절차를 사용할 수 있다. 전형적인 절차에서, 예를 들어, 유리 염기를 DIPE 또는 Et₂O에 용해시키고, 후속적으로, 2-프로판올 중 6 N HCl 용액, 디옥산 중 4 N HCl 용액, 또는 Et₂O 중 1 N HCl 용액을 적가할 수 있다. 전형적으로 상기 혼합물을 10분 동안 교반하고, 그 후, 생성물을 여과 제거할 수 있다. 일반적으로 HCl염을 진공에서 건조시킨다.

당업자라면, 상기에 설명된 공정에서, 중간체 화합물의 작용기가 보호기에 의해 차단될 필요가 있을 수 있음을 인지한다. 중간체 화합물의 작용기가 보호기에 의해 차단된 경우, 상기 작용기를 반응 단계 후에 탈보호할 수 있다.

약리학적 특성

본 발명에서 제공되는 화합물은 대사 조절형 글루타메이트 수용체의 음성 알로스테릭조절제(NAM)이며, 특히 mGluR2의 음성 알로스테릭 조절제이다. 본 발명의 화합물은 글루타메이트 인식 부위, 오르토스테릭 리간드 부위에 결합하는 것으로는 보이지 않지만, 대신에 수용체의 7개의 막횡단 영역 내의 알로스테릭 부위에 결합하는 것으로 보인다. 글루타메이트의 존재 하에서, 본 발명의 화합물은 mGluR2 반응을 감소시킨다. 본 발명에서 제공되는 화합물은 글루타메이트에 대한 그러한 수용체의 반응을 감소시켜, 수용체의 반응을 약화시키는 능력 덕분에 mGluR2에서 효과를 가질 것으로 예상된다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료”는, 질환의 진행 또는 증상의 완화의 둔화, 차단, 정지 또는 중단이 있을 수 있는 모든 과정을 말하고자 하는 것이나, 반드시 모든 증상의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니다.

따라서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-산화물 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 의약의 제조를 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-산화물 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 발명에 따른 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 인간을 포함하는 포유류의 병태의 치료 또는 예방, 특히 치료에 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-산화물 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 발명에 따른 제약 조성물에 관한 것이며, 상기 치료 또는 예방은 mGluR2의 알로스테릭 조절제, 특히 이의 음성 알로스테릭 조절제의 신경조절 효과에 의하여 영향을 받거나 촉진된다.

본 발명은 또한 인간을 포함하는 포유류의 병태의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-산화물 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 발명에 따른 제약 조성물에 관한 것이며, 상기 치료 또는 예방은 mGluR2의 알로스테릭 조절제, 특히 이의 음성 알로스테릭 조절제의 신경조절 효과에 의하여 영향을 받거나 촉진된다.

본 발명은 또한 인간을 포함하는 포유류에서 글루타메이트 기능장애와 연관된 다양한 신경병적 및 정신병적 장애의 위험의 치료, 예방, 완화, 제어 또는 감소에 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-산화물 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 발명에 따른 제약 조성물에 관한 것이며, 상기 치료 또는 예방은 mGluR2의 음성 알로스테릭 조절제의 신경조절 효과에 의하여 영향을 받거나 촉진된다.

또한, 본 발명은 인간을 포함하는 포유류에서 글루타메이트 기능장애와 관련된 다양한 신경병적 및 정신병적 장애의 위험을 치료, 예방, 완화, 제어 또는 감소시키기 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-산화물 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 발명에 따른 제약 조성물에 관한 것이며, 상기 치료 또는 예방은 mGluR2의 음성 알로스테릭 조절제의 신경조절 효과에 의하여 영향을 받거나 촉진된다.

특히, 글루타메이트 기능장애에 관련된 신경병적 및 정신병적 장애는 하기 중추신경계 병태 또는 질환 중 하나 이상을 포함한다: 기분장애; 섬망, 치매, 건망성 및 기타 인지장애; 일반적으로 처음에 유아기, 아동기 또는 청소년기에서 진단되는 장애; 물질-관련장애; 조현병 및 기타정신병적 장애; 신체형장애; 및 과다수면성 수면장애.

특히, 중추신경계 장애는 조현병(특히 항정신병약-안정화된 환자(antipsychotic-stabilized patient)에서), 정신분열 장애, 분열정동 장애, 망상장애, 단기 정신병적 장애, 및 물질-유도된 정신병적 장애의 군으로부터 선택되는 정신병적 장애이다.

특히, 중추신경계 장애는 알코올 의존, 알코올 남용, 암페타민 의존, 암페타민 남용, 카페인 의존, 카페인 남용, 칸나비스 의존, 칸나비스 남용, 코카인 의존, 코카인 남용, 환각제 의존, 환각제 남용, 니코틴 의존, 니코틴 남용, 아편 의존, 아편 남용, 펜사이클리딘 의존, 및 펜시클리딘 남용의 군으로부터 선택되는 물질-관련 장애이다.

특히, 중추신경계 장애는 주요 우울 장애, 우울증, 치료 저항성 우울증, 기분부전 장애, 순환성 장애, 및 물질-유도된 기분 장애의 군으로부터 선택되는 기분 장애이다.

특히, 중추신경계 장애는 정신 지체, 학습 장애, 운동 기술 장애, 의사소통 장애, 주의력 결핍 및 파탄적 행동 장애(예를 들어, 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD))로부터 선택되는, 일반적으로 처음에 유아기, 아동기 또는 청소년기에서 진단되는 장애이다. 일반적으로 처음에 유아기, 아동기 또는 청소년기에서 진단되는 추가적인 장애는 자폐 장애이다.

특히, 중추신경계 장애는 치매, 특히, 알츠하이머 유형의 치매, 혈관성 치매, HIV 질환으로 인한 치매, 두부 외상으로 인한 치매, 파킨슨병으로 인한 치매, 헌팅턴병으로 인한 치매, 피크병(Pick's disease)으로 인한 치매, 크로이츠펠트-야콥 병(Creutzfeldt-Jakob disease)으로 인한 치매, 및 물질-유도된 지속성 치매의 군으로부터 선택되는 인지 장애이다.

특히, 중추신경계 장애는 건망성 장애, 예를 들어, 물질-유도된 지속성 건망성 장애이다.

상기에서 이미 언급된 바와 같이, 용어 "치료"는 반드시 모든 증상의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니지만, 또한 상기에 언급된 임의의 장애에서의 증상의 치료를 말할 수 있다. 특히, 치료될 수 있는 증상에는, 특히 치매 또는 주요 우울 장애에서의 기억 장애, 노화로 인한 인지 쇠퇴, 경도 인지 장애, 및 우울성 증상이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.

상기에 언급된 장애 중에서, 특히 항정신병약-안정화된 환자에서의, 치매, 주요 우울 장애, 우울증, 치료 저항성 우울증, 주의력 결핍/과잉 행동 장애 및 조현병의 치료가 특히 중요하다.

미국 정신과학회의 정신장애 진단 및 통계편람 4판(the fourth edition of the Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV) of the American Psychiatric Association)은 본원에 기술된 장애의 식별을 위한 진단 방법을 제공한다. 당업자는 본원에 기술된 신경병적 및 정신병적 장애의 대안적인 명명(alternative nomenclature), 질병 분류(nosology) 및 분류 시스템이 존재하고, 이들은 의학적 및 과학적 진보에 따라 발달한다는 것을 인식할 것이다.

당업자는 본 명세서에서 언급된 질환 또는 병태에 대한 대안적인 명명, 질병 분류, 및 분류 시스템과 친숙할 것이다. 예를 들어, 문헌["American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition. Arlington, VA, American Psychiatric Association, 2013"(DSM-5TM)]은 우울 장애, 특히, 주요 우울 장애, 지속적 우울 장애(기분 부전증), 물질-의약-유도된 우울 장애; 신경인지 장애(NCD)(주요 및 경도 둘 모두), 특히, 알츠하이머 병으로 인한 신경 인지 장애, 혈관성 NCD(예를 들어, 다발성 경색이 존재하는 혈관성 NCD), HIV 감염으로 인한 NCD, 외상성 뇌 손상(TBI)으로 인한 NCD, 파킨슨 병으로 인한 NCD, 헌팅턴 병으로 인한 NCD, 전두측두엽 NCD, 프라이온 병으로 인한 NCD, 및 물질/의약-유도된 NCD; 신경 발달 장애, 특히, 지적 장애, 특정 학습 장애, 신경 발달 운동 장애, 의사소통 장애, 및 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD); 물질-관련 장애 및 중독 장애, 특히, 알코올사용 장애, 암페타민사용 장애, 칸나비스사용 장애, 코카인사용 장애, 기타 환각제사용 장애, 담배사용 장애, 아편사용 장애, 및펜사이클리딘사용 장애; 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애, 특히, 조현병, 정신분열장애, 분열정동장애, 망상장애, 단기 정신병적 장애, 물질/의약-유도된 정신병적 장애; 신체 증상 장애; 과다수면 장애(hypersomnolence disorder); 및 순환성 장애(DSM-5^TM하에서 양극성 및 관련 장애 카테고리에 속함)와 같은 용어를 이용한다. 그러한 용어들은 본 명세서에서 언급된 일부 질환 또는 병태에 대한 대안적인 명명으로서 당업자에 의해 사용될 수 있다. 추가적인 신경 발달 장애에는, DSM-5 ^TM에 따르면, 조기 유아 자폐증, 아동기 자폐증, 캐너(Kanner) 자폐증, 고기능(high-functioning) 자폐증, 비전형 자폐증, 달리 특정되지 않는 전반적 발달 장애, 아동기붕괴성 장애, 및 아스퍼거 장애라는 용어로 이전에 공지된 장애들을 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애(ASD)가 포함된다. 특히, 상기 장애는 자폐증이다. ASD와 관련된 특정형에는 개체가 레트 증후군(Rett syndrome) 또는 취약 X 증후군에서와 같은 유전성 장애를 갖는 경우의 것이 포함된다.

그러므로, 본 발명은 또한 전술한 질환들 중 어느 하나의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 전술한 질환들 중 어느 하나를 치료하는 데에 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 전술한 질환들 중 어느 하나의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 전술한 질환 병태들 중 어느 하나의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 전술한 질환들 중 어느 하나의 치료 또는 예방을 위해, 포유류, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 유용성을 고려하여, 전술한 질환들 중 어느 하나를 앓는, 인간을 포함하는 항온 동물을 치료하는 방법, 및 인간을 포함하는 항온 동물에서 전술한 질환들 중 어느 하나를 예방하는 방법이 제공된다.

상기 방법들은 인간을 포함하는 항온 동물에 대한, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-산화물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 투여, 즉, 전신 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 투여를 포함한다.

그러므로, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 전술한 질환들 중 어느 하나를 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.

당업자는 본 발명의 NAM의 치료적 유효량은 mGluR2의 활성을 조절하기에 충분한 양이고, 이 양은 특히 질환의 종류, 치료 제형 중 화합물의 농도, 및 환자의 상태에 따라 변한다는 것을 인식할 것이다. 일반적으로, 본원에 기술된 질환과 같은, mGluR2의 조절이 유익한 질환을 치료하기 위한 치료제로서 투여되는 NAM의 양은 주치의에 의해 사례별로 결정될 것이다.

일반적으로, 적합한 용량(dose)은 치료 부위에서 0.5 nM 내지 200 μM, 및 더욱 일반적으로 5 nM 내지 50 μM 범위의 NAM 농도를 가져오는 양이다. 이러한 치료 농도를 얻기 위해, 아마도 치료를 필요로 하는 환자에게 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 50 mg, 바람직하게는 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 25 mg, 더욱 바람직하게는 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 더욱 바람직하게는 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 2.5 mg, 훨씬 더 바람직하게는 체중 1 kg당 약 0.05 mg 내지 약 1mg, 더욱 바람직하게는 체중 1 kg당 약 0.1 내지 약 0.5 mg의 일일 유효 치료량(effective therapeutic daily amount)이 투여될 것이다. 치료적 효과를 달성하기 위해 필요한, 본 명세서에서 활성 성분(active ingredient)으로 또한 지칭되는, 본 발명에 따른 화합물의 양은 물론, 케이스에 따라 변할 것이며, 특정 화합물, 투여 경로, 피투여자(recipient)의 연령 및 상태, 및 치료할 특정 질환 또는 질병에 따라 변할 것이다. 치료 방법은 또한 1일 1회 내지 4회 복용의 투여 계획(regimen)에 의한 활성 성분의 투여를 포함할 수 있다. 이러한 치료 방법에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제형화될 수 있다. 본 명세서에서 하기에 기술되는 바와 같이, 적합한 제약 제형은, 잘 알려져 있으며 용이하게 입수가능한 성분들을 이용하여 공지된 절차에 의해 제조된다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 약물과 조합되어서, 화학식 I의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 병태의 위험의 치료, 예방, 제어, 완화, 또는 감소에 이용될 수 있는데, 여기서, 약물들의 조합은 각각의 약물 단독보다 더 안전하거나 더 효과적이다. 그러한 조합의 예에는 항정신병약(들), NMDA 수용체 길항제(예를 들어, 메만틴), NR2B 길항제, 아세틸콜린 에스테라아제 억제제(예를 들어, 도네페질, 갈란타민, 피소스티그민 및 리바스티그민) 및/또는 항우울제 신경전달물질 재흡수 억제제와 조합된 본 발명의 화합물이 포함된다. 특정 조합에는 항정신병약과 조합된 본 발명의 화합물, 또는 메만틴 및/또는 NR2B 길항제와 조합된 본 발명의 화합물이 포함된다.

제약 조성물

본 발명은 또한 본원에 기술된 장애와 같은, mGluR2 수용체의 조절이 유익한 질환을 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 제공한다. 활성 성분을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 활성 성분을 제약 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 또한 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와, 활성 성분으로서, 치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 특히, 화학식 I에 따른 화합물, N-산화물, 이의 제약상 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체화학적 이성질체 형태, 더욱 특히, 화학식 I에 따른 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분들과 상용성(compatible)이고 이의 피투여자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능(acceptable)"하여야 한다.

본 발명에 따른 화합물, 특히, 화학식 I에 따른 화합물, 이의 N-산화물, 이의 제약상 허용가능한 염, 이의용매화물 및 입체화학적 이성질체 형태, 더욱 특히, 화학식 I에 따른 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 입체화학적 이성질체 형태, 또는 이들의 임의의 하위군 또는 조합은 투여 목적을 위해 다양한 제약 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로서, 약물을 전신 투여하기 위해 보통 이용되는 모든 조성물이 제시될 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은, 예를 들어, 문헌[Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences(18^th ed., Mack Publishing Company, 1990, see especially Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture)]에 기술된 것들과 같은 방법을 사용하여, 제약 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서, 특정 화합물, 선택적으로 염 형태의 화합물의 치료적 유효량이 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 친밀한 혼합물로 조합되고, 상기 담체 또는 희석제는 투여를 위해 요구되는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 이러한 제약 조성물은 특히, 경구 투여, 국소 투여, 직장 투여 또는 경피 투여를 위해, 비경구 주사 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 적합한 단일 투여 형태(unitary dosage form)가 바람직하다. 예를 들어 경구 투약형태로 조성물을 제조하는 데 있어서, 임의의 통상의 제약 매질, 예를 들어, 현탁액, 시럽, 엘릭시르(elixir), 에멀젼 및 용액과 같은 경구 액상 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 환제, 캡슐제 및 정제의 경우에는 예를 들어 전분, 당, 카올린(kaolin), 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고형 담체가 사용될 수 있다. 투여의 용이성 때문에, 경구 투여가 바람직하고, 정제 및 캡슐제는 고체 제약 담체가 명백하게 이용되는 경우, 가장 유리한 경구 투약 단위 형태를 나타낸다. 비경구 조성물의 경우, 담체는 보통 적어도 대부분 살균수이지만, 다른 성분들, 예를 들어, 용해도에 도움을 주기 위한 계면활성제가 포함될 수 있다. 예를 들어, 담체가 염수 용액, 글루코스 용액, 또는 염수와 글루코오스 용액의 혼합물을 포함하는, 주사용 용액이 제조될 수 있다. 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있는 경우에, 주사용 현탁액이 또한 제조될 수 있다. 또한, 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 임의로 침투 향상제(penetration enhancing agent) 및/또는 적합한 습윤제를 포함하며, 이들은 임의적으로 임의의 속성의 적은 비율의 적합한 첨가제와 조합될 수 있고, 이때, 첨가제는 피부에 유의미한 유해한 영향을 주지 않는다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 촉진할 수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는 데 도움을 줄 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어, 경피 패치로서, 스팟-온(spot-on)으로서, 또는 연고로서 투여될 수 있다.

투여의 용이성 및 투약의 균일성을 위해 전술한 제약 조성물을 단위 투약 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 단위 투약 형태는 단일 투약으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 제약 담체와 함께 원하는 치료적 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된(predetermined) 양의 활성 성분을 포함한다. 그러한 단위 투약 형태의 예는 정제(할선 정제(scored tablet) 또는 코팅 정제 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷(powder packet), 웨이퍼(wafer), 좌제(suppository), 주사용 용액 또는 현탁액 등, 이들의 티스푼량(teaspoonful), 테이블 스푼량(tablespoonful), 및 분리형 복수 단위(segregated multiple)이다.

본 발명에 따른 화합물은 경구 투여 가능한 화합물이기 때문에, 경구 투여를 위한 보조 화합물(aid compound)을 포함하는 제약 조성물이 특히 유리하다.

제약 조성물에서의 화학식 I의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 향상시키기 위해, α-, β- 또는γ-시클로덱스트린 또는 이들의 유도체, 특히, 히드록시알킬 치환된 시클로덱스트린, 예를 들어, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 설포부틸-β-시클로덱스트린을 이용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알코올과 같은 공-용매(co-solvent)가 제약 조성물에서의 본 발명에 따른 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 개선할 수 있다.

당업자에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 정확한 투약 및 투여 빈도는 사용된 화학식 I의 특정 화합물, 치료할 특정 병태, 치료할 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 질병의 정도 및 전반적인 신체 상태, 및 개체가 복용할 수 있는 다른 의약에 따라 좌우된다. 또한, 상기 일일 유효량은 치료되는 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소 또는 증가될 수 있다.

투여 방식에 따라, 제약 조성물은 0.05 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게 는 0.1 내지 50 중량%의 활성 성분, 및 1 내지 99.95 중량%, 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 더욱 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 제약상 허용가능한 담체를 포함할 것이고, 모든 백분율은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.

단일 투약 형태를 생성하도록 담체 물질과 조합될 수 있는 화학식 I의 화합물의 양은 치료되는 질환, 포유류의 종, 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적인 가이드로서, 본 발명의 화합물을 위해 적합한 단위 투여량은, 예를 들어, 바람직하게는 0.1 mg 내지 약 1000 mg의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 바람직한 단위 투여량은 1 mg 내지 약 500 mg이다. 더욱 바람직한 단위 투여량은 1 mg 내지 약 300 mg이다. 훨씬 더 바람직한 단위 투여량은 1 mg 내지 약 100 mg이다. 그러한 단위 투여량은 1일 1회 초과로, 예를 들어, 1일 2, 3, 4, 5 또는 6회 투여될 수 있지만, 바람직하게는 1일 1 또는 2회 투여되어, 70 kg 성인에 대한 총 투약이 투여당 대상의 체중 1 kg당 0.001 내지 약 15 mg의 범위가 되도록 한다. 바람직한 투약은 투여당 대상의 체중 1 kg당 0.01 내지 약 1.5 mg이며, 그러한 요법은 수 주 또는 수 개월, 일부 경우에, 수년 동안 연장될 수 있다. 그러나, 당업자에게 이해되는 바와 같이, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 수준은 이용되는 특정 화합물의 활성; 치료되는 개체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간 및 경로; 배설 속도; 이전에 투여된 다른 약물; 및 요법을 겪는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 요인에 따라 좌우될 것임이 이해될 것이다.

전형적인 투약은 1일 1회, 또는 1일 다회 복용되는 1개의 1 mg 내지 약 100 mg 정제 또는 1 mg 내지 약 300 mg, 또는 1일 1회 복용되며 비례하여 더 높은 함량의 활성 성분을 함유하는 1개의 지연 방출형(time-release) 캡슐제 또는 정제이다. 지연 방출 효과는, 상이한 pH 값에서 용해하는 캡슐 물질에 의해, 삼투압에 의해 천천히 방출하는 캡슐에 의해, 또는 임의의 다른 공지의 제어 방출 수단에 의해 얻어질 수 있다.

당업자에게 명백한 바와 같이, 일부 경우에 이러한 범위를 벗어나는 투약을 사용할 필요가 있을 수 있다. 게다가, 임상의 또는 치료 의사는 개별 환자 반응과 관련하여 요법을 언제 그리고 어떻게 시작하거나, 중단하거나, 조정하거나, 종료할 지를 알 것임에 유의한다.

이미 언급된 바와 같이, 본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한, 또는 화학식 I의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는, 질환 또는 병태의 위험의 치료, 예방, 제어, 완화, 또는 감소에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 다른 약물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 의약의 제조를 위한 그러한 조성물의 용도뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는, 질환 또는 병태의 위험의 치료, 예방, 제어, 완화, 또는 감소에서의 의약의 제조를 위한 그러한 조성물의 용도가 또한 고려된다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물과, 항정신병약; NMDA 수용체 길항제(예를 들어, 메만틴); NR2B 길항제; 아세틸콜린에스테라아제 억제제(예를 들어, 도네페질, 갈란타민, 피소스티그민 및 리바스티그민) 및/또는 항우울제 신경전달물질 재흡수 억제제의 군으로부터 선택되는 추가적인 약물의 조합에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물과 항정신병약(들)의 조합, 또는 본 발명에 따른 화합물과 메만틴 및/또는 NR2B 길항제의 조합에 관한 것이다. 본 발명은 또한 의약품으로서 사용하기 위한 그러한 조합에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 인간을 포함하는 포유류의 병태의 치료 또는 예방에서 동시적으로, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 병용 제제로서, (a) 본 발명에 따른 화합물, 이의 N-산화물, 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 용매화물, 특히, 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 용매화물, 및 (b) 항정신병약, NMDA 수용체 길항제(예를 들어, 메만틴), NR2B 길항제, 아세틸콜린에스테라아제 억제제 및/또는 항우울제 신경전달물질 재흡수 억제제(들)로부터 선택되는 추가적인 성분을 포함하는 제품에 관한 것이며, 상기 치료 또는 예방은 mGluR2 알로스테릭 조절제, 특히 음성 mGluR2 알로스테릭 조절제의 신경조절 효과에 의해 영향을 받거나 촉진된다. 더욱 특히 추가적인 성분(b)는 항정신병약(들) 또는 메만틴 및/또는 NR2B 길항제로부터 선택된다. 그러한 조합 또는 제품의 상이한 약물들은 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 단일 제제로 조합될 수 있거나, 또는 각각 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 개별적인 제제로 존재할 수 있다.

하기 예들은 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것이 아니라 예시하기 위한 것이다.

화학적 특성

본 발명의 화합물을 제조하는 몇몇 방법이 하기의 실시예에 예시된다. 달리 표시되지 않으면, 모든 출발 물질은 상업적 공급처로부터 입수하였고 추가적인 정제 없이 사용하였다.

이하에서, "Boc" 또는 "BOC"는 tert-부틸옥시카르보닐을 의미하고; "CI"은 화학적 이온화(chemical ionisation)를 의미하고; "DAD"는 다이오드-어레이 검출기(diode array detector)를 의미하고; "THF"는 테트라히드로푸란을 의미하고; "TEA"는 트리에틸아민을 의미하고; "DIPE"는 디이소프로필에테르를 의미하고; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고; "Et₂O"는 디에틸에테르를 의미하고; "EtOAc"는 에틸아세테이트를 의미하고; "DCM"은 디클로로메탄을 의미하고; "DMSO"는 디메틸설폭시드를 의미하고; "L"은 리터를 의미하고; "LRMS"는 저해상도 질량 분광법/스펙트럼(low-resolution mass spectrometry/spectra)을 의미하고; "HATU"는 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트를 의미하고; "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고; "HRMS"는 고해상도 질량 분광법/스펙트럼을 의미하고; "mL" 또는 "ml"은 밀리리터를 의미하고; "NH₄Ac"는 아세트산암모늄을 의미하고; EtOH"는 에탄올을 의미하고; "ES"는 전자분무(electrospray)를 의미하고; "iPrOH"는 이소프로판올을 의미하고; "iPrNH_2"는 이소프로필아민을 의미하고; "MeOH"는 메탄올을 의미하고; "eq"는 당량을 의미하고; "RP"은 역상을 의미하고; "rt"는 실온을 의미하고; "M.p."는 융점을 의미하고; "min"은 분을 의미하고; "h"는 시간을 의미하고; "s"는 초를 의미하고; "TOF"는 비행 시간을 의미하고; "QTOF"는 사중극자 비행 시간을 의미하고; "sat."는 포화를 의미하고; "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하고; "sol."은 용액을 의미한다.

마이크로웨이브 보조 반응(microwave assisted reaction)은 단일-모드 반응기: 이니시에이터^TM 식스티(Initiator^TM Sixty) EXP 마이크로웨이브 반응기(바이오테이지 아베(Biotage AB)), 또는 다중모드 반응기(multimode reactor): 마이크로신스 랩스테이션(MicroSYNTH Labstation)(밀레스톤, 인크.(Milestone, Inc.))에서 수행하였다.

박막 크로마토그래피(Thin layer chromatography; TLC)는 시약 등급 용매를 사용하여 실리카 겔 60 F254 플레이트(머크(Merck)) 상에서 수행하였다. 개방 칼럼 크로마토그래피(open column chromatography)는 표준 기술을 사용하여 실리카 겔, 입자 크기 60 Å, 메시 = 230 내지 400(머크)에서 수행하였다.

자동화 플래시 칼럼 크로마토그래피(automated flash column chromatography)는 레디-투-커넥트(ready-to-connect) 카트리지를 사용하여, 상이한 플래시 시스템: 아르멘 인스트루먼트(Armen Instrument)로부터의 SPOT 또는 LAFLASH 시스템, 또는 인터침(Interchim)으로부터의 퓨리플래시(PuriFlash)^® 430evo 시스템, 또는 애질런트(Agilent)로부터의 971-FP 시스템, 또는 바이오테이지로부터의 이소레라(Isolera) 1SV 시스템 중 어느 하나에서 불규칙 실리카 겔, 입자 크기 15 내지 40 μM(정상 1회용 플래시 칼럼)상에서 수행하였다.

핵 자기 공명(NMR): 다수의 화합물에 대해, 각각 400 MHz 및 500 MHz에서 작동하는, 표준 펄스 시퀀스를 갖는 브루커 어밴스(Bruker Avance) III, 브루커 DPX-400, 또는 브루커 AV-500 분광계 중 어느 하나에서 ¹H NMR 스펙트럼을 기록하였다. 화학적 이동(δ)을, 내부 표준물로 사용된 테트라메틸실란(TMS)으로부터의 ppm(part per million) 다운필드로 기록하였다.

중간체 화합물의 합성

중간체 1(I-1)

2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(I-1)

황산(10 mL, 187.6 mmol)을 EtOH(20 mL) 중 1-H-피라졸-3-카르복실산(1.93 g, 17.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 그 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 물 내로 붓고, 상기 용액을 K₂CO₃으로 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-1을 백색 고형물로서 생성하고(2.28 g, 93%의 순도, 94%), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 2(I-2)

4-요오도-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(I-2)

중간체 I-1(100 g, 0.68 mol), N-요오도숙신이미드(213.5 g, 0.95 mol)를 DCM(2 L)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 Na₂S₂O₃의 포화 용액 및 Na₂CO₃의 포화 용액으로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-2를 백색 고형물로서 생성하였다(160 g, 85%).

중간체 3(I-3)

(2R-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(I-3)

질소 하에 0℃에서 DCM(50 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트(58.1 g, 266.3 mmol)를 DCM(50 mL) 중(R)-(-)-1-아미노-2-프로판올의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시킨 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 I-3을 무색 오일로서 생성하였다(47 g, 정량적). 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 4(I-4)

(2S-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(I-4)

중간체 화합물 I-4를 중간체 I-3에 대하여 설명한 유사한 접근법에 따라 합성하였다.(S)-(-)-1-아미노-2-프로판올(3 mL, 38.1 mmol)로부터 출발하여, 중간체 화합물 I-4를 무색 오일로서 얻었으며(6.13 g, 89%의 순도, 82%), 이는 실온에서의 정치시에 고형화되었다.

중간체 5(I-5)

(2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(I-5)

중간체 화합물 I-5를 중간체 I-3에 대하여 설명한 유사한 접근법에 따라 합성하였다. 1-아미노-2-프로판올(3 mL, 38.1 mmol)로부터 출발하여, 중간체 화합물 I-5를 무색 오일로서 얻었다(6.69 g, 98%).

중간체 6(I-6)

2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-1S-메틸-에틸)-4-요오도-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(I-6)

질소 하에서 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(4.67 g, 20.3 mmol)를 THF(56 mL) 중 중간체 I-2(3 g, 11.28 mmol), 중간체 I-3(4.44 g, 22.55 mmol) 및 트리페닐포스핀(5.32 g, 20.3 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 조 생성물을 DIPE로 미분화하였다. 고형물을 여과하고, 여과액을 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 30/70까지의 헵탄 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-6을 무색 오일로서 제공하였다(4.9 g, 91%의 순도, 93%).

중간체 7(I-7)

2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-1R-메틸-에틸)-4-요오도-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(I-7)

중간체 화합물 I-7을 중간체 I-6에 대하여 설명한 유사한 접근법에 따라 합성하였다. 중간체 I-2(1.18 g, 4.44 mmol) 및 중간체 I-4(1.75 g, 8.87 mmol)로부터 출발하여, 중간체 화합물 I-7을 백색 고형물로서 2개의 분획물(790 mg, 41%) 및 (900 mg, 86%의 순도, 41%)로서 얻었다.

중간체 8(I-8)

2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸-에틸)-4-요오도-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(I-8)

중간체 화합물 I-8을 중간체 I-6에 대하여 설명한 유사한 접근법에 따라 합성하였다. 중간체 I-2(2.87 g, 10.79 mmol) 및 중간체 I-5(3.78 g, 21.6 mmol)로부터 출발하여, 중간체 화합물 I-8을 무색 오일로서 얻었다(3.46 g, 75%).

중간체 9(I-9)

2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-4-요오도-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(I-9)

중간체 화합물 I-9를 중간체 I-6에 대하여 설명한 유사한 접근법에 따라 합성하였다. 중간체 I-2(3.18 g, 11.95 mmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)에탄올아민(3.78 g, 23.9 mmol)으로부터 출발하여, 중간체 화합물 I-9를 무색 오일로서 얻었다(3.46 g, 75%).

중간체 10(I-10)

2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-1S-메틸-에틸)-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(I-10)

중간체 화합물 I-10을 중간체 I-6에 대하여 설명한 유사한 접근법에 따라 합성하였다. 중간체 I-1(25.82 g, 184.25 mmol) 및 중간체 I-3(47.16 g, 239.5 mmol)으로부터 출발하여, 중간체 화합물 I-10을 황색 오일로서 얻고(123 g, 정량적), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 11(I-11)

2-(2-아미노-1S-메틸-에틸)-4-요오도-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드염(I-11)

1,4-디옥산(10 mL, 40 mmol) 중 HCl의 4 M 용액을 아세토니트릴(20 mL) 중 중간체 I-6(4.2 g, 9.63 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-11(3.5 g, 97%)을 생성하였다.

중간체 12(I-12)

2-(2-아미노-1S-메틸-에틸)-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드염(I-12)

중간체 화합물 I-12를 중간체 I-11에 대하여 설명한 유사한 접근법에 따라 합성하였다. 1,4-디옥산(415 mL, 1.66 mol) 중 HCl의 4 M 용액 및 중간체 I-10(54.79 g, 184.25 mmol)으로부터 출발하여 중간체 화합물 I-12를 백색 고형물로서 얻고(32.5 g, 82%의 순도, 75%) 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 13(I-13)

3-요오도-7S-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-13)

HCl 염으로서의 중간체 I-11(180 g, 350.4 mmol)을 NaHCO₃(2 L)의 포화 용액에 용해시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 그 후, 잔사를 tert-부틸 메틸 에테르로 세척하여 중간체 화합물 I-13(92 g, 90%)을 생성하였으며, mp는 182.6-186.1℃였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.42 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 3.26 - 3.35 (m, 1 H) 3.57 - 3.71 (m, 1 H) 4.44 - 4.60 (m, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 8.26 (br. s., 1 H). LC-HRMS(ESI+): C₇H₈IN₃O(M+H)⁺의 이론치: 277.9790, 실측치: m/z 277.9796(+0.6mDa), Rt = 0.76분(방법 13, 표 2 참조). [α] = +11.7°(589 nm, c 1.00 w/v %, CH₃OH, 25).

중간체 13a(I-13a)

(7S)-3-브로모-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-13a)

중간체 13a를 대규모로 수행되는 합성에 대한 하기의 일반적인 설명에 따라 71% 수율로 제조하였다:

질소 하에서 메틸 4-브로모-1H-피라졸-5-카르복실레이트(본원에서 "피라졸 SM"으로서 지칭됨)(1 당량), 트리페닐 포스핀(1.2 당량), I-3(1.2 당량) 및 무수 THF(피라졸 SM 1 g당 15 mL)의 혼합물을 5-10℃로 냉각시켰다. 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(1.2 당량)을 질소 하에서 5-15℃에서 부분씩 첨가하였다. 상기 용액을 20-30℃로 가열하고, 20-30℃에서 2-3시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 농축시키고, 이소프로필 아세테이트와 함께 동시 증발시켜 THF를 제거하여서 이소프로필 아세테이트(피라졸 SM 1 g당 20 mL) 중 조 4-브로모-1-[(1S)-1-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]에틸]-1H-피라졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 I-6a의 용액을 생성하였다. Boc 보호기의 절단이 완료될 때까지 15-30℃에서 I-6a의 용액에 HCl 가스를 버블링시켰다. 상기 현탁액을 질소 가스로 버블링시켜 대부분의 HCl 가스를 제거하였다. 상기 현탁액을 50℃ 미만의 온도에서 피라졸 SM 1 g당 약 5 mL의 부피로 농축시키고, 그 후 이소프로필 아세테이트(피라졸 SM 1 g당 15 mL)를 잔사에 첨가하였다. 10-20℃에서 물(피라졸 SM 1 g당 10 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 10-20℃에서 20-30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 수성층을 분리하였다. 유기층을 물(피라졸 SM 1 g당 2 mL)로 추출하였다. 합한 수성층을 이소프로필 아세테이트(피라졸 SM 1 g당 10 mL, 2회)로 세척하여 잔여 트리페닐포스핀 옥시드를 제거하였다. I-11a를 수성 용액(피라졸 SM 1 g당 6.25 mL)으로서 얻었다. 10-25℃에서 I-11a의 수성 용액에 탄산칼륨(피라졸 SM 1 g당 대략 1 g)을 첨가하여 pH=8-9로 조정하였다. 상기 혼합물을 10-25℃에서 5-6시간 동안 교반하였으며, 고형물 I-13a가 침전되었다. 상기 현탁액을 5-10℃로 냉각시키고, 5-10℃에서 2-3시간 동안 교반하고, 그 후, 이것을 여과하고, 물(피라졸 SM 1 g당 1 mL) 및 헵탄(피라졸 SM 1 g당 1 mL)으로 세척하고, 그 후 40-45℃에서 진공에서 건조시켜 I-13a를 백색 고형물로서 생성하였으며, mp.는 196.12℃였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.61 (d, J=6.36 Hz, 3 H) 3.48 (ddd, J=12.72, 7.22, 2.60 Hz, 1 H) 3.75 - 3.84 (m, 1 H) 4.49 - 4.59 (m, 1 H) 6.54 (br. s., 1 H) 7.56 (s, 1 H). LC-HRMS(ESI+): C₇H₈BrN₃O(M+H)⁺의 이론치: 229.9929, 실측치: m/z 229.9931(+0.2mDa), Rt = 0.62분(방법 13, 표 2 참조). [α] =+25.2 °(589 nm, c 0.53 w/v %, DMF, 20).

중간체 14(I-14)

7S-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-14)

중간체 화합물 I-14를 중간체 I-13에 대하여 설명한 유사한 접근법에 따라 합성하였다. 중간체 I-12(32.5 g, 139.1 mmol)로부터 출발하여, 중간체 화합물 I-14를 고형물(14.8 g, 70%)로서 얻었다.

중간체 15(I-15)

3-요오도-7R-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-15)

1,4-디옥산(2.3 mL, 9.2 mmol) 중 HCl의 4 M 용액을 CH₃CN(8.3 mL) 중 중간체 I-7(0.78 g, 1.84 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 교반하였다. Boc 탈보호를 완료한 후, 용매의 일부를 진공에서 증발시키고, 용액을 NaHCO₃의 포화 용액으로 염기성화하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 고형물을 DIPE로 미분화하여 중간체 화합물 I-15를 백색 고형물로서 생성하였다(0.42 g, 82%).

중간체 16(I-16)

3-요오도-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-16)

중간체 화합물 I-16을 중간체 I-15에 대하여 설명한 유사한 접근법에 따라 합성하였다. 중간체 I-8(3.46 g, 8.17 mmol)로부터 시작하여, 중간체 화합물 I-16을 백색 고형물로서 얻었다(1.87 g, 82%).

중간체 17(I-17)

3-요오도-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-17)

중간체 화합물 I-17을 중간체 I-15에 대하여 설명한 유사한 접근법에 따라 합성하였다. 중간체 I-9(4.89 g, 11.95 mmol)로부터 출발하여, 중간체 화합물 I-17을 백색 고형물로서 얻었다(1.87 g, 59%).

중간체 18(I-18)

7S-메틸-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-18)

질소 하에서 밀봉 튜브에서 NaHCO₃(4 mL)의 포화 용액 및 1,4-디옥산(8 mL) 중 2-피콜린-4-보론산(0.95 g, 6.93 mmol) 및 중간체 I-13(1.6 g, 5.77 mmol)의 교반 현탁액에 Pd(PPh₃)₄(0.33 g, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 H₂O로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 6/94까지의 DCM 중 MeOH)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-18을 백색 고형물로서 생성하였으며(1 g, 71%), mp는 173.20℃였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.67 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 3.52 (ddd, J=12.79, 7.15, 2.89 Hz, 1 H) 3.84(dt, J=12.72, 4.00 Hz, 1 H) 4.57 - 4.66 (m, 1 H) 6.10 (br. s., 1 H) 7.51 (dd, J=5.20, 1.44 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 8.50 (d, J=5.20 Hz, 1 H). LC-HRMS(ESI+): C₁₃H₁₄IN₄O(M+H)⁺의 이론치: 243.1246, 실측치: m/z 243.1250(+0.4mDa), Rt = 0.82분(방법 13, 표 2 참조). [α] = +32.8 °(589 nm, c 0.52 w/v %, DMF, 20).

대안적으로, 중간체 I-18을 대규모로 수행되는 합성에 대한 하기의 일반적인 설명에 따라 70% 수율로 제조하였다:

I-13a(1 당량), 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-피리딘(1.1 당량), 무수 인산칼륨(2 당량), DME(I-13a 1 g당 7.5 mL) 및 정제수(I-13a 1 g당 2.5 mL)의 혼합물을 배기시키고, 질소로 3회 다시 채웠다. 트리페닐 포스핀(0.261 당량) 및 아세트산팔라듐(II)(0.131 당량)을 질소 하에서 일 부분으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 배기시키고 다시 질소로 3회 다시 채우고, 질소 하에서 이것을 75-80℃로 가열하고 75-80℃에서 12-15시간 동안 교반하였다. 수성층을 60-70℃에서 분리하여 버리고, 그 후 물(I-13a 1 g당 8 mL)을 유기층에 첨가하였다. 40 미만에서 농축에 의해 DME를 제거하였다. 이소프로필 아세테이트(I-13a 1 g당 15 mL)를 첨가하고, 혼합물의 pH를 진한 HCl로 1-2로 조정하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물(I-13a 1 g당 1 mL)로 세척하고, 수성층을 분리하고, 유기층을 물(I-13a 1 g당 2 mL)로 추출하였다. 합한 수성층을 이소프로필 아세테이트(I-13a 1 g당 15 mL, 2회)로 세척하였다. 수성층을 농축시켜 잔여 DME 및 이소프로필 아세테이트를 제거하였다. MTBE(I-13a 1 g당 2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, 0-5℃에서 2-3시간 동안 교반하였다. I-18을 여과하고, 냉각된 물(I-13a 1 g당 1 mL)로 세척하고 진공에서 45-50℃에서 건조시켜 I-18을 미색 고형물로서 생성하였다.

중간체 19(I-19)

7R-메틸-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-19)

중간체 화합물 I-19를 중간체 I-18에 대하여 설명한 유사한 접근법에 따라 합성하였다. 중간체 I-15(0.62 g, 2.24 mmol)로부터 출발하여, 중간체 화합물 I-19를 백색 고형물로서 얻었다(0.38 g, 70%).

중간체 20(I-20)

7-메틸-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-20)

중간체 화합물 I-20을 중간체 I-18에 대하여 설명한 유사한 접근법에 따라 합성하였다. 중간체 I-16(846 mg, 3.05 mmol)으로부터 출발하여, 중간체 화합물 I-20을 누르스름한 고형물로서 얻었다(585 mg, 79%).

중간체 18(I-18) 및 중간체 19(I-19)

7S-메틸-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-18) 및 7R-메틸-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-19).

중간체 I-20(975 mg, 4.02 mmol)을 RP HPLC(고정상: 불규칙형 비처리(bare) 실리카 40 g), 이동상: 0.5% NH₄OH, 95% DCM, 5% MeOH), 그 후 키랄 SFC((고정상: 키랄셀(CHIRALCEL)^® OD-H 5 μm 250x20 mm), (이동상: 75% CO₂, 25% iPrOH(0.3% iPrNH₂))에 의해 정제하여 중간체 화합물 I-18(390 mg) 및 중간체 화합물 I-19(395 mg)를 생성하였다.

중간체 21(I-21)

3-(2-메틸-피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-21)

중간체 화합물 I-21을 중간체 I-18에 대하여 설명한 유사한 접근법에 따라 합성하였다. 중간체 I-17(908 mg, 3.45 mmol)로부터 출발하여, 중간체 화합물 I-21을 백색 고형물로서 얻었다(0.5 g, 63%).

중간체 22(I-22)

7S-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-22)

톨루엔(150 mL) 중 중간체 I-14(5 g, 33.01 mmol), 요오드화구리(I)(3.78 g, 19.85 mmol) 및 K₂CO₃(9.14 g, 66.15 mmol)의 혼합물을 수 분 동안 질소 플러시하였다(flushed). 그 후, 4-브로모벤조트리플루오라이드(9.3 mL, 66.1 mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(2.1 mL, 19.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 하에 실온에서 10분 동안 교반하고, 그 후, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, DMF(20 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 그 후, 물, 진한 암모니아 용액 및 DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 50/50까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-22를 담황색 오일로서 생성하였다(9.6 g, 98%).

중간체 23(I-23)

3-요오도-7S-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로

[1,5-a]피라진-4-온(I-23)

요오드(11.55 g, 45.5 mmol)를 아세토니트릴(350 mL) 중 암모늄 세륨(IV) 니트레이트(24.95 g, 45.5 mmol) 및 중간체 I-22(19.2 g, 65.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, Na₂S₂O₃의 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 DIPE로 침전시키고, 그 후, 짧은 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM)에 의해, 그 후 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 50/50에서 100/0까지의 헵탄 중 DCM)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-23을 고형물로서 생성하였다(24.8 g, 90%).

중간체 24(I-24)

2-아미노-피리딘-4-보론산(I-24)

질소 분위기 하에서 2-아미노-4-클로로피리딘(3g, 23.34 mmol)을 1,4-디옥산(78 mL) 중 비스(피나콜라토)디보론(17.78 g, 70.01 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(0.38 g, 0.93 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.21 g, 0.23 mmol) 및 아세트산칼륨(3.89 g, 39.67 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 고온 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기층을 진공에서 증발시켰다. 잔사를 DIPE로 침전시켜 중간체 화합물 I-24를 백색 고형물로서 생성하였으며(5.84 g, 정량적), 이를 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.

중간체 25(I-25)

3-(2-메톡시-피리딘-4-일)-7S-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-25)

질소 분위기 하에서 밀봉 튜브에서 NaHCO₃(8 mL)의 포화 용액 및 1,4-디옥산(16 mL) 중 2-메톡시피리딘-4-보론산(1.77 g, 11.55 mmol) 및 중간체 I-13(2 g, 7.22 mmol)의 교반 현탁액에 Pd(PPh₃)₄(0.42 g, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 3일 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 H₂O로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 6/94까지의 DCM 중 MeOH)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-25를 담갈색 고형물로서 생성하였다(1.6 g, 86%).

중간체 26 및 최종 화합물 215(I-26 및 제215번 화합물)

3-(2-클로로-피리딘-4-일)-7S-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-26 및 제215번 화합물)

이 반응물을 본원에서 표시된 합한 총 양으로 4개의 배치(batch)로 나누고, 워크업(workup) 및 정제를 위하여 합하였다. Pd(PPh₃)₄(401 mg, 0.35 mmol)를 NaHCO₃(19.5 mL)의 포화 용액 및 1,4-디옥산(39 mL) 중 2-클로로피리딘-4-보론산(1.42 g, 9.02 mmol) 및 중간체 I-23(2.92 g, 6.94 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 150℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 H₂O로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 20/80까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-26을 황색 고형물로서 생성하였다(1.84 g, 65%).

중간체 27(I-27)

7S-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-(2-비닐-피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-27)

NaHCO₃(5 mL)의 포화 용액 및 1,4-디옥산(10 mL) 중 비닐보론산 피나콜에스테르(0.325 mL, 1.92 mmol) 및 중간체 I-26(600 mg, 1.48 mmol)의 교반 현탁액에 Pd(PPh₃)₄(51 mg, 0.044 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 H₂O로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 30/70까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-27을 황색 오일로서 생성하였다(0.53 g, 90%).

중간체 28(I-28)

에틸 2-[1-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-에틸]-4-요오도-피라졸-3-카르복실레이트(I-28)

질소 분위기 하에서 THF(23.6 mL) 중 4-요오도-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(1.26 g, 4.74 mmol), [3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-히드록시프로필]카르밤산 tert-부틸 에스테르(2.90 g, 9.48 mmol) 및 트리페닐포스핀(2.24 g, 8.53 mmol)의 교반 용액에 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(1.97 g, 8.53 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 DIPE로 처리하였다. 고형물(Ph₃PO)을 여과 제거하고, 여과액을 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 50/50에서 100/0까지의 헵탄 중 DCM, 그 후, 0/100에서 3/97까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 진공에서 농축시켜 중간체 화합물 I-28(2.57 g, 98%)을 무색 오일로서 생성하였다.

중간체 29(I-29)

에틸 2-[1-(아미노메틸)-2-히드록시-에틸]-4-요오도-피라졸-3-카르복실레이트 히드로클로라이드염(I-29)

염산(1,4-디옥산 중 4 M, 5.80 mL, 23.21 mmol)을 CH₃CN(21 mL) 중 중간체 I-28(2.57 g, 4.64 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 중간체 화합물 I-29(1.69 g)를 베이지색 고형물로서 생성하고, 이를 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 30(I-30)

7-(히드록시메틸)-3-요오도-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-30)

TEA(1.38 mL, 9.93 mmol)를 DMF(16.8 mL) 중 중간체 I-29(1.68 g, 4.48 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 NaHCO₃의 포화 용액 및 EtOAc로 처리하고, 여과하였다. 여과액을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, EtOAc 및 EtOAc/THF로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 20/80까지의 DCM 중 MeOH)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 진공에서 농축시켜 중간체 화합물 I-30(0.88 g, 67%)을 백색 고형물로서 생성하였다.

중간체 31(I-31)

7-(히드록시메틸)-3-(2-메틸-4-피리딜)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-31)

질소 분위기 하에서 포화 수성 NaHCO₃(10 mL) 및 1,4-디옥산(15.4 mL) 중 2-피콜린-4-보론산(658 mg, 3.00 mmol) 및 중간체 I-30(0.88 g, 3.00 mmol)의 교반 현탁액에 Pd(PPh₃)₄(134 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 실온에서 그리고 질소 하에서 추가의 2-피콜린-4-보론산(263 mg, 1.20 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(35 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 7시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 10/90까지의 DCM 중 MeOH)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 진공에서 농축시켜 중간체 화합물 I-31(347 mg, 45%)을 옅은 주황색 고형물로서 생성하였다.

중간체 32(I-32)

7-(히드록시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-32)

질소 분위기하에서 DMF(125 mL) 중 TEA(4.74 mL, 34.12 mmol) 및 중간체 I-30(2.5 g, 8.53 mmol)의 용액에 차콜(charcoal) 상의 10% 팔라듐(907 mg, 0.0.853 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 수소화하였다(대기압에서). 상기 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 잔사를 MeOH 및 MeOH 중 암모니아의 7 M 용액으로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 잔사를 소량의 물로 처리하고, EtOAc/THF로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축시켜 중간체 화합물 I- 32(1.4 g, 정량적)를 갈색 오일로서 생성하였다.

중간체 33a(I-33a) 및 중간체 33b(I-33b)

(7S)-7-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-33a) 및 [(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로-[1,5-a]피라진-3-일]보론산(I-33b)

질소 분위기 하에서 -25℃에서 무수 THF(100 mL) 중 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(9.7 mL, 47.5 mmol) 및 중간체 I-23(10 g, 23.7 mmol)의 교반 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합체(1.3 M 용액, 32.9 mL, 42.7 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 -25℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 상기 반응물을 10% NH₄Cl 수성 용액으로 급랭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 3/97까지의 DCM 중 MeOH) 에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 DIPE로 미분화하고, 여과하고 건조시켜 중간체 화합물 I-33a(6.4 g, 64%)를 백색 고형물로서 생성하였다. 컬럼 정제로부터의 불순한 분획물 및 용액을 합하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 30/70에서 70/30까지의 헵탄 중 EtOAc)에 의해 재정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 생성물을 DIPE/헵탄에서 미분화하고, 여과하고 건조시켜 중간체 화합물 I-33b(1 g, 10%)를 백색 고형물로서 생성하였다.

중간체 I-34 내지 I-37

하기 중간체를 중간체 22에 대하여 보고한 바와 같은 유사한 합성 절차에 따라 합성하였다.

중간체 38 및 최종 화합물 170

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-3-(2-메틸-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-38 및 제170번 화합물)

0℃에서 DCM(37 mL) 중 중간체 I-34(2.28 g, 5.88 mmol)의 교반 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(2.03 g, 11.77 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에 도달되게 하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 Na₂CO₃의 포화 용액으로 처리하고, DCM으로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-38(1.84 g, 77%)을 생성하고, 이를 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 39(I-39)

4-[(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-7-메틸-4-옥소-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-2-카르브알데히드(I-39)

이산화망간(2.39 g, 27.57 mmol)을 클로로포름(11.7 mL) 중 최종 화합물 125(E-14)(1.11 g, 2.75 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안, 60℃에서 5시간 동안, 그리고 그 후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 50/50까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-39(537 mg, 48%)를 담황색 고형물로서 생성하였다.

중간체 40(I-40)

하기 중간체를 중간체 39에 대하여 보고한 바와 같은 유사한 합성 절차에 따라 합성하였다.

중간체 41(I-41)

tert-부틸 4-(5-클로로-2-피리딜)피페라진-1-카르복실레이트(I-41)

톨루엔(25 mL) 중 2-브로모-5-클로로피리딘(1.5 g, 7.79 mmol), 1-BOC-피페라진(2.18 g, 11.69 mmol), 소듐 tert-부톡시드(1.49 g, 15.59 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐(0.451 g, 0.78 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.357 g, 0.390 mmol)의 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 내에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 상기 혼합물을 짧은 규조토 패드를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄) 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0/100에서 20/80까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-41(0.888 g, 38%)을 주황색 고형물로서 생성하였다.

중간체 42(I-42)

tert-부틸 4-[5-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-2-피리딜]피페라진-1-카르복실레이트(I-42)

H₂O(2.5 mL) 및 CH₃CN(1.6 mL) 중 중간체 I-41(478 mg, 1.60 mmol), 중간체 I-33a(653 mg, 1.55 mmol), 아세트산팔라듐(II)(7 mg, 0.032 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(26 mg, 0.064 mmol) 및 K₂CO₃(554 mg, 4.013 mmol)의 현탁액을 수 분 동안 질소로 플러시하고, 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 H₂O로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 50/50까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-42(663 mg, 74%)를 황색 오일로서 생성하였다.

중간체 43 및 최종 화합물 188

(7S)-5-[6-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-7-메틸-3-(2-메틸-4-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-43 및 제188번 화합물)

밀봉 튜브에서 그리고 질소 하에서 1,4-디옥산(3 mL) 중 중간체 I-18(100 mg, 0.413 mmol), 2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘(86 μL, 0.620 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐(47 mg, 0.082 mmol), Cs₂CO₃(269 mg, 0.825 mmol)의 교반 현탁액에 Pd(PPh₃)₄(47 mg, 0.041 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과액을 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0/100에서 30/70까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 진공에서 농축시켰다. 그 후, 생성물을 Et₂O로 미분화하고, 여과하여 중간체 화합물 I-43(71 mg, 40%)을 백색 고형물로서 생성하였다.

중간체 44(I-44)

7-(디플루오로메틸)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-44)

0℃에서 DCM(33 mL) 중 중간체 I-40(297 mg, 0.966 mmol)의 교반 용액에 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(0.373 mL, 3.866 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 5시간 동안 교반하였다. 그 후, 0℃에서 추가의 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(0.355 mL, 2.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(실리카; DCM). 요망되는 분획물을 수집하고, 진공에서 농축시켜 중간체 화합물 I-44(258 mg, 81%)를 무색 오일로서 생성하였다.

중간체 45(I-45)

하기 중간체를 중간체 23에 대하여 보고한 바와 같은 유사한 합성 절차에 따라 합성하였다.

중간체 46(I-46)

하기 중간체를 중간체 18에 대하여 보고한 바와 같은 유사한 합성 절차에 따라 합성하였다.

중간체 47 및 48(I-47 및 I-48)

i) NH₃₍물 중 28%, 54 mL)을 2-[1-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]-옥시란(4.73 g, 23.373 mmol) 위에 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 120℃에서 40분 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 화합물 I-47을 주황색 오일로서 생성하였다(3.298 g, 64%).

ii) 중간체 I-48을 중간체 I-3에 대하여 보고한 바와 같은 유사한 합성 절차에 따라 합성하였다. 중간체 I-47(3.269 g, 14.9 mmol)로부터 출발하여, 중간체 화합물 I-48을 무색 오일로서 얻었다(4.642 g, 97.5%).

중간체 49-52(I-49 내지 I-52)

하기 중간체를 중간체 6에 대하여 보고한 바와 같은 유사한 합성 절차에 따라 합성하였다.

중간체 53(I-53)

하기 중간체를 중간체 I-29의 합성 절차, 이어서 중간체 I-30의 합성 절차에 따라 합성하였다.

중간체 54(I-54)

에틸 2-[1-(아미노메틸)-2-메톡시-에틸]-4-요오도-피라졸-3-카르복실레이트(I-54)

HCl(디옥산 중 4 M, 2.2 mL, 8.82 mmol)을 CH₃CN(8 mL) 중 중간체 I-52(0.8 g, 1.765 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 후 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 화합물 I-54(700 mg, 87%)를 크림색 고형물로서 제공하였다.

중간체 55(I-55)

3-요오도-7-(메톡시메틸)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-55)

Et₃N(0.55 mL, 3.98 mmol)을 DMF(6.7 mL) 중 중간체 I-54(0.7 g, 1.80 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 NaHCO₃의 포화 용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I-55(440 mg, 80%)를 백색 고형물로서 제공하였다.

중간체 56 및 57(I-56 및 I-57)

하기 중간체를 중간체 15에 대하여 보고한 것과 유사한 합성 절차에 따라 합성하였다.

중간체 58-61(I-58 내지 I-61)

하기 중간체를 중간체 25에 대하여 보고한 것과 유사한 합성 절차에 따라 합성하였다.

중간체 62(I-62)

2-[(1S)-2-(3,4-디클로로아닐리노)-1-메틸-에틸]-4-(2-메틸-4-피리딜)피라졸-3-카르복실산(I-62)

수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 20 mg, 0.344 mmol)을 DMF(4 mL) 중 화합물 번호 6a의 화합물(200 mg, 0.516 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 추가의 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 11 mg, 0.172 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 NH₄Cl 포화 용액으로 급랭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I- 62(230 mg, 정량적)를 고형물로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 63(I-63)

2-[(1S)-2-(4,5-디클로로-2-요오도-아닐리노)-1-메틸-에틸]-4-(2-메틸-4-피리딜)피라졸-3-카르복실산(I-63a) 및 2-[(1S)-2-(3,4-디클로로-2-요오도-아닐리노)-1-메틸-에틸]-4-(2-메틸-4-피리딜)피라졸-3-카르복실산(I-63b)

N-요오도숙시미드(124 mg, 0.552 mmol)를 클로로포름(5 mL) 중 중간체 화합물 I-62(224 mg, 0.5523 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 추가의 N-요오도숙시미드(62 mg, 0.277 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 반응물을 Na₂SO₃의 포화 용액으로 급랭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켜 중간체인 화합물 I-63a 및 I-63b의 혼합물(240 mg, 41%)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 64(I-64)

tert-부틸 N-[[2,2,2-트리플루오로-1-(니트로메틸)에틸]아미노]카르바메이트(I-64)

실온에서 tert-부틸 카르바제이트(281 mg, 2.13 mmol)를 MeOH(3.1 mL) 중 3,3,3-트리플루오로-1-니트로-프로프-1-엔 (문헌[J. Fluorine Chem . 2008, 767-774]에 설명된 바와 같이 제조함)(73 μL, 0.709 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 40/60에서 60/40까지의 헵탄 중 EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 화합물 I- 64(200 mg, 정량적)를 생성하였다.

중간체 65(I-65)

[2,2,2-트리플루오로-1-(니트로메틸)에틸]히드라진 히드로클로라이드염(I-65)

실온에서 HCl(1,4-디옥산 중 6 M, 10.5 mL, 42 mmol)을 MeOH(10 mL) 중 중간체 I-64(1.15 g, 4.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 화합물 I- 65(880 mg, 정량적)를 생성하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 66(I-66)

에틸 2-[2,2,2-트리플루오로-1-(니트로메틸)에틸]피라졸-3-카르복실레이트(I-66a) 및 에틸 1-[2,2,2-트리플루오로-1-(니트로메틸)에틸]피라졸-3-카르복실레이트(I-66b)

에틸 피루베이트(77 μL, 0.692 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(92 μL, 0.692 mmol)을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 짙은 적색/갈색 용액을 EtOH(2 mL) 중 중간체 I-65(145 mg, 0.692 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 30/70에서 60/40까지의 헵탄 중 EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 화합물 I-66a(78 mg, 40%) 및 I-66b(54 mg, 28%)를 생성하였다.

중간체 67(I-67)

7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-67)

Pd(차콜 상의 10%, 100 mg, 0.094 mmol) 및 포름산암모늄(112 mg, 1.78 mmol)을 MeOH(3.3 mL) 중 중간체 I-66(100 mg, 0.355 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉 튜브에서 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 화합물 I-67(70 mg, 96%)을 생성하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 68(I-68)

3-요오도-7-(트리플루오로메틸)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(I-68)

중간체 I-67 및 4-브로모벤조트리플루오라이드로부터 출발하여 중간체 I-22에 대하여 보고된 것과 유사한 합성 절차, 이어서 중간체 I-23에 대한 절차의 순서에 따라 중간체 화합물 I-68을 합성하였다.

최종 화합물

실시예 1

(7S)-7-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온(E-1, 화합물 번호 1)

절차 A: 밀봉 튜브에서 그리고 질소 하에서 요오드화구리(I)(872 mg, 4.58 mmol)를 톨루엔(70 mL) 중의 중간체 I-18(1.85 g, 7.64 mmol), 4-브로모벤조트리플루오라이드(2.14 mL, 15.27 mmol), K₂CO₃(2.11 g, 15.27 mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(0.492 mL, 4.58 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후 DMF(10 mL)를 첨가하고 혼합물을 100℃에서 추가로 8시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 유기층을 NH₄OH 희석액으로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 20/80에서 50/50까지의 헵탄 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 생성물을 헵탄으로 침전시키고, 여과하고 진공에서 건조시켜 최종 생성물인 화합물 1을 백색 고형물로서 생성하였다(2.32 g, 78%). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ ppm 1.75 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 4.02 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 1 H), 4.30 (dd, J=12.6, 4.2 Hz, 1 H), 4.75 - 4.84 (m, 1 H), 7.44 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=3.8 Hz, 2 H), 7.51 (s, 1 H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 8.48 (d, J=5.2 Hz, 1 H).

절차 B: 밀봉 튜브에서 그리고 질소 하에서 요오드화구리(I)(94 mg, 0.495 mmol)를 톨루엔(7.5 mL) 중의 중간체 I-18(200 mg, 0.825 mmol), 4-브로모벤조트리플루오라이드(0.231 mL, 1.651 mmol), K₂CO₃(228 mg, 1.65 mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(53 μL)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 상기 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고 DCM으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0/100에서 70/30까지의 헵탄 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고 진공에서 농축하여 화합물 1을 분홍색을 띤 고형물로서 생성하였다(283 mg, 89%).

절차 C: 밀봉 튜브에서 그리고 질소 하에서 Pd(PPh₃)₄(384 mg, 0.332 mmol)를 1,4-디옥산(10 mL) 및 Na₂CO₃ 포화 용액(5 mL) 중의 중간체 I-23(2 g, 4.74 mmol) 및 2-메틸피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르(1.66 g, 7.60 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후 상기 혼합물을 H₂O로 희석하고 DCM 및 소량의 EtOH를 포함하는 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 3/97까지의 DCM 중 MeOH, 그 후 0/100에서 100/0까지의 헵탄 중 EtOAc 중의 7 M 암모니아 용액)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고 진공에서 증발시켜 화합물 1을 백색 고형물로서 생성하였다(480 mg, 26%).(1.31 g의 출발 재료를 회수하였다).

절차 D; 제1번 화합물을 90% 수율로 단리한 후 정제한, 대규모로 수행한 합성의 일반적인 설명:

I-18(1 당량), 탄산칼륨(2 당량), 요오드화구리(I)(0.3 당량), 4-브로모벤조트리플루오라이드(1.3 당량), N,N'-디메틸 에틸렌디아민(0.35 당량), DMF(I-18 1 g당 5 mL) 및 톨루엔(I-18 1 g당 8 mL)의 혼합물을 배기시키고, 질소로 3회 다시 채웠다. 질소 하에서 이것을 100-110℃로 가열하고 100-110℃에서 7-8시간 동안 교반하였다. 50℃ 미만에서 상기 반응 용액을 농축시켜 톨루엔을 제거하였다. 이소프로필 아세테이트(I-18 1 g당 15 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 10-25℃에서 5% NH₄OH 수용액(I-18 1 g당 7 mL, 3회), 그 후 5% N-아세틸-L-시스테인 및 5% K₂CO₃수용액(I-18 1 g당 7 mL, 2회)으로 세척하였다. 최종적으로 이것을 5% NaCl 수용액(I-18 1 g당 5 mL)으로 세척하였다. 얻어진 용액을 농축시키고 MTBE와 함께 동시 증발시켜 이소프로필 아세테이트를 제거하였다. 생성된 고형물을 여과하고 진공에서 45-50℃에서 건조시켰다. 제1번 화합물을 미색 고형물로서 수득하고, 이를 다음과 같이 추가로 정제하였다:

제1번 화합물을 48-55℃에서 IPA(제1번 화합물 1 g당 4 mL) 및 물(제1번 화합물 1 g당 1 mL)의 용매 혼합물에 용해시켰다. 용액을 여과하고 0-5℃로 냉각시켰다. IPA/물 혼합물(제1번 화합물 1 g당 0.5 mL, 4/1(v/v))을 사용하여 헹구었다. 물(제1번 화합물 1 g당 650 μL)을 적가하고 제1번 화합물의 시딩(seeding)을 수행하였다. 상기 혼합물을 0-5℃에서 3-4시간 동안 교반하였다. 물(제1번 화합물 1 g당 14 mL)을 0-5℃에서 3-4시간 동안 적가하고, 그 후 현탁액을 0-5℃에서 5-6시간 동안 교반하였다. 습윤 생성물을 여과하고 물(제1번 화합물 1 g당 2 mL)로 헹구고, 그 후 진공에서 45-50℃에서 16시간 동안 건조시켜 제1번 화합물을 백색 고형물로서 얻었다.

화합물 1(DSC mp = 155.35℃)의 경우, 히드로클로라이드염(.HCl)(DSC mp = 200℃ 초과에서 분해); 술페이트염(.H₂SO₄)(DSC mp = 200℃ 초과에서 분해); 메탄 술포네이트염(.CH₃SO₃H)(DSC mp = 252℃); 및 말레에이트염(.HO₂CCH=CHCO₂H-시스)(DSC mp = 163℃) - 여기서, mp는 DSC(메틀러 톨레도(Mettler Toledo) Q2000 MDSC, 10℃/분으로 25℃에서 350℃까지 가열함)에 의해 결정함 - 을 하기에 설명한 절차에 따라 얻었다:

9 mL의 IPA 또는 아세톤 중 화합물 1(1.5 g)(히드로클로라이드염 및 술페이트염을 아세톤 중에서 생성하고, 메탄술포네이트염 및 말레에이트염을 IPA 중에서 생성하였다)을 모든 고형물이 용해될 때까지 50℃에서 교반하였다. 산(1.1 mol 당량)을 상기 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 추가로 교반하고, 그 후, 1시간 내에 20℃로 냉각시키고, 20℃에서 30시간 동안 추가로 교반하였다. 현탁액을 여과하고 고형물을 진공 오븐에서 50℃에서 하룻밤 건조시켰다.

실시예 2

(7S)-7-메틸-3-피리딘-4-일-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온(E-2, 제2번 화합물)

Pd(PPh₃)₄(41 mg, 0.036 mmol)를 1,4-디옥산(3.3 mL) 및 NaHCO₃ 포화 용액(1.5 mL) 중의 중간체 I-23(300 mg, 0.71 mmol) 및 피리딘-4-보론산(114 mg, 0.93 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 150℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 H₂O로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 6/94까지의 DCM 중 MeOH)에 의해 정제하였다. 요망하는 분획물을 수집하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 상기 잔사를 이솔루트(ISOLUTE)^® SCX2 카트리지를 이용하여 처음에 MeOH, 그 후 MeOH 중 7 M 암모니아 용액으로 용출시켜 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MeOH 중 7 M 암모니아 용액에 포함된 요망하는 분획물을 수집하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 상기 잔사를 DIPE로 침전시켜 화합물 2를 백색 고형물로서 생성하였다(215 mg, 81%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm 1.76 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 4.03 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 1 H), 4.31 (dd, J=12.7, 4.2 Hz, 1 H), 4.81 (qdd, J=6.7, 6.7, 6.7, 6.5, 4.3 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.65 (dd, J=4.4, 1.6 Hz, 2 H), 7.71 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 8.60 (dd, J=4.6, 1.8 Hz, 2 H).

실시예 3

(7S)-3-(2-아미노피리딘-4-일)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온(E-3, 제71번 화합물)

Pd(PPh₃)₄(96 mg, 0.083 mmol)를 1,4-디옥산(10 mL) 및 NaHCO₃ 포화 용액(5 mL) 중의 중간체 I-23(700 mg, 1.66 mmol) 및 중간체 I-24(458 mg, 3.32 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 150℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 H₂O로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 10/90까지의 DCM 중 MeOH)에 의해 정제하였다. 요망하는 분획물을 수집하고 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 RP HPLC(RP C18 엑스브리지(XBridge)^TM 30 x 100 mm 5 μm), 이동상(물 중 0.1%의 pH 9의 NH₄CO₃H/NH₄OH 용액 67%, CH₃CN 33%로부터 물 중 0.1%의 pH 9의 NH₄CO₃H/NH₄OH 용액 50%, CH₃CN 50%까지의 구배)에 의해 정제하였다. 상기 잔사를 이솔루트^® SCX2 카트리지를 이용하여, 처음에 MeOH, 그 후 MeOH 중 7 M 암모니아 용액으로 용출시켜 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MeOH 중 7 M 암모니아 용액 중에 포함된 요망되는 분획물을 수집하고 용매를 진공에서 증발시켜 최종 생성물인 화합물 71을 백색 고형물로서 생성하였다(163 mg, 25%). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.74 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 4.01 (dd, J=12.6, 7.1 Hz, 1 H) 4.29 (dd, J=12.6, 4.2 Hz, 1 H) 4.43 (br. s., 2 H) 4.78 (quind, J=6.6, 4.3 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=5.5, 1.4 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.51 (br. d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.71 (br. d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 8.06 (d, J=4.9 Hz, 1 H).

실시예 4

(7S)-3-[2-(에틸아미노)-4-피리딜]-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(E-4, 제44번 화합물)

소듐 트리아세톡시보로히드라이드(246 mg, 1.16 mmol)를 1,2-디클로로에탄(3 mL) 중의 화합물 71(300 mg, 0.77 mmol) 및 아세트알데히드(0.048 mL, 0.85 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 NaHCO₃ 포화 용액으로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 40/60까지의 헵탄 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망하는 분획물을 수집하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 상기 잔사를 이솔루트^® SCX2 카트리지를 이용하여 처음에 MeOH, 그 후 MeOH 중 7 M 암모니아 용액으로 용출시켜 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MeOH 중 7 M 암모니아 용액에 포함된 요망하는 분획물을 수집하고 용매를 진공에서 증발시키고 잔사를 RP HPLC(RP C18 엑스브리지^TM 30 x 100 mm 5 μm), 이동상(물 중 pH 9의 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH 용액 60%, CH₃CN 40%로부터 물 중 pH 9의 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH 용액 43%, CH₃CN 57%까지의 구배)에 의해 정제하였다. 상기 잔사를 DIPE로 침전시켜 화합물 44를 백색 고형물로서 생성하였다(28 mg, 9%). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.74 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 3.29 - 3.37 (m, 2 H) 4.00 (dd, J=12.6, 7.1 Hz, 1 H) 4.29 (dd, J=12.6, 4.2 Hz, 1 H) 4.42 (br. t, J=4.6 Hz, 1 H) 4.74 - 4.82 (m, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 6.84 (dd, J=5.3, 1.3 Hz, 1 H) 7.51 (br. d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.70 (br. d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 8.07 (d, J=5.5 Hz, 1 H).

실시예 5

(7S)-3-(2-메톡시-4-피리딜)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(E-5, 제45번 화합물)

밀봉 튜브에서 그리고 질소 하에서 요오드화구리(I)(66 mg, 0.348 mmol)를 톨루엔(3.75 mL) 중의 중간체 I-25(150 mg, 0.58 mmol), 4-브로모벤조트리플루오라이드(209 mg, 0.93 mmol), K₂CO₃(161 mg, 1.16 mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(0.037 mL, 0.348 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 추가의 4-브로모벤조트리플루오라이드(131 mg, 0.58 mmol)를 첨가하고 혼합물을 100℃에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 DCM으로 세척하였다. 유기층을 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 20/80까지의 헵탄 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 생성물을 Et₂O로 침전시켰다. 상기 고형물을 RP HPLC(RP C18 엑스브리지^TM 30 x 100 mm 5 μm), 이동상(물 중 pH 9의 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH 용액 60%, CH₃CN 40%로부터 물 중 pH 9의 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH 용액 43%, CH₃CN 57%까지의 구배)에 의해 정제하여 화합물 45를 백색 고형물로서 생성하였다(130 mg, 56%). %). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.75 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.02 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 1 H) 4.30 (dd, J=12.6, 4.2 Hz, 1 H) 4.75 - 4.83 (m, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.23 (dd, J=5.5, 1.2 Hz, 1 H) 7.50 (br. d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.70 (br. d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 8.14 (d, J=5.5 Hz, 1 H).

실시예 6

(7S)-3-(2-에틸-4-피리딜)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(E-6, 제46번 화합물)

EtOH(5.7 mL) 중의 중간체 I-27(114 mg, 0.29 mmol) 용액을 H-큐브(H-Cube®) 반응기(1 mL/분, 30 mm Pd(OH)₂/C 20% 카트리지, 완전 H₂ 방식, 실온, 1 사이클)에서 수소화하였다. 그 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 RP HPLC(RP C18 엑스브리지^TM 30 x 100 mm 5 μm), 이동상(물 중 pH 9의 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH 용액 60%, CH₃CN 40%로부터 물 중 pH 9의 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH 용액 43%, CH₃CN 57%까지의 구배)에 의해 정제하여 화합물 46을 백색 고형물로서 생성하였다(84 mg, 73%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.32 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.75 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 2.85 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 4.02 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 1 H) 4.31 (dd, J=12.7, 4.2 Hz, 1 H) 4.80 (quind, J=6.7, 4.2 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=5.1, 1.6 Hz, 1 H) 7.48(br. s, 1 H) 7.51 (br. d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.71 (br. d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 8.51 (dd, J=5.3, 0.7 Hz, 1 H).

실시예 7

7-(히드록시메틸)-3-(2-메틸-4-피리딜)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(E-7, 제87번 화합물)

밀봉 튜브에서 그리고 질소 하에서 요오드화구리(I)(0.135 g, 0.709 mmol)를 톨루엔(7.63 mL) 중의 중간체 I-31(305 mg, 1.18 mmol), 4-브로모벤조트리플루오라이드(298 μL, 2.12 mmol), K₂CO₃(330 mg, 2.36 mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(76 μL, 0.71 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 추가의 K₂CO₃(160 mg, 1.18 mmol), 요오드화구리(I)(0.067 g, 0.354 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민(38 μL, 0.35 mmol) 및 4-브로모벤조트리플루오라이드(132 μL, 0.95 mmol)를 질소 하에서 첨가하고 상기 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고 DCM으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 7/93까지의 DMC 중 메탄올). 요망되는 분획물을 수집하고 진공에서 농축하여 화합물 87(321 mg, 68%)을 황색 오일로서 생성하고 실온에 두어 침전시켰다.

실시예 8

7-(플루오로메틸)-3-(2-메틸-4-피리딜)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(E-8, 제52번 화합물)

(디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(23 μL, 0.185 mmol)을 DCM(2.4 mL) 중의 화합물 87(50 mg, 0.124 mmol)의 교반 용액에 -10℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 처리하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 100/0까지의 DCM 중 EtOAc 및 0/100에서 1/99까지의 EtOAc 중 MeOH)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고 진공에서 농축하였다. 그 후 상기 화합물을 DIPE로 미분화하여 화합물 52(14.5 mg, 29%)을 백색 고형물로서 생성하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.58 (s, 3 H) 4.31 (dd, J=13.1, 4.8 Hz, 1 H) 4.47 - 4.53 (m, 1 H) 4.86 - 5.07 (m, 3 H) 7.45 (br. d, J=4.6 Hz, 1 H) 7.51 (br. d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.72 (br. d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 8.49 (d, J=5.2 Hz, 1 H).

실시예 9

(7S)-5-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-3-(2-메틸-4-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(E-9, 제67번 화합물)

화합물 67을 톨루엔(4.27 mL) 중의 중간체 I-18(160 mg, 0.66 mmol), 5-브로모-2-플루오로벤조트리플루오라이드(149 μL, 1.06 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민(42 μL, 0.396 mmol), 요오드화구리(I)(75 mg, 0.396 mmol), K₂CO₃(182mg, 1.32 mmol)로부터 출발하여 E-1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라, 화합물 67(224 mg, 84%)을 담황색 고형물로서 생성하여 수득하였다 ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.76 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.58 (s, 3 H) 3.98 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 1 H) 4.25 (dd, J=12.6, 4.2 Hz, 1 H) 4.80 (quind, J=6.6, 4.3 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.54 - 7.61 (m, 2 H) 7.80 (s, 1 H) 8.49 (d, J=5.2 Hz, 1 H).

실시예 10

(7S)-5-[4-(2-플루오로에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-3-(2-메틸-4-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(E-10, 제77번 화합물)

수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 22 mg, 0.544 mmol)을 DMF(4.5 mL) 중의 2-플루오로에탄올(453 μL, 0.495 mmol) 용액에 0℃에서 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 화합물 67(200 mg, 0.495 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 110℃에서 23시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 DMF(0.5 ml) 중의 2-플루오로에탄올(227 μL, 0.247 mmol) 용액 및 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 12 mg, 0.297 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 급랭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄) 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 2/98까지의 DCM 중 MeOH 중 7 M 암모니아 용액/DCM)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고 용매를 진공에서 증발시켜 164 mg의 화합물 77을 생성하였고, 이것을 RP HPLC(고정상: C18 엑스브리지^TM 30 x 100 mm 5 μm), 이동상(물 중 pH 9의 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH 용액 67%, CH₃CN 33%로부터 물 중 pH 9의 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH 용액 50%, CH₃CN 50%까지의 구배)에 의해 추가로 정제하여 125 mg의 화합물 77을 생성하고, RP HPLC(고정상: C18 엑스브리지^TM 30 x 100 mm 5 μm), 이동상(물 중 pH 9의 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH 용액 67%, CH₃CN 33%로부터 물 중 pH 9의 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH 용액 50%, CH₃CN 50%까지의 구배)에 의해 추가로 정제하여 117 mg의 화합물 77을 생성하고, RP HPLC(고정상: C18 엑스브리지^TM 30 x 100 mm 5 μm), 이동상(물 중 pH 9의 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH 용액 47%, MeOH 53%로부터 물 중 pH 9의 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH 용액 30%, MeOH 70%까지의 구배)에 의해 추가로 정제하여 화합물 77(39 mg, 18%)을 생성하고, 또한 38 mg의 출발 재료인 화합물 67을 회수하였다, 화합물 77의 경우: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.75 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 2.57 (s, 3 H) 3.96 (dd, J=12.8, 7.3 Hz, 1 H) 4.24 (dd, J=12.7, 4.4 Hz, 1 H) 4.28 - 4.38 (m, 2 H) 4.70 - 4.87 (m, 2 H) 4.75 - 4.83 (m, 1 H) 7.08 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.44 (dd, J=5.2, 1.3 Hz, 1 H) 7.48 - 7.57 (m, 3 H) 7.79 (s, 1 H) 8.47 (dd, J=5.3, 0.5 Hz, 1 H).

실시예 11

(7S)-5-(4-에톡시페닐)-7-메틸-3-(2-메틸-4-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온 히드로클로라이드염(E-11, 제81번 화합물)

밀봉 튜브에서 그리고 질소 하에서 요오드화구리(I)(47 mg, 0.247 mmol)을 톨루엔(6 mL) 중의 중간체 I-18(0.1 g, 0.413 mmol), 4-요오도페네톨(0.164 g, 0.661 mmol), K₂CO₃(114 mg, 0.825 mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(26 μL, 0.211 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고 DCM으로 세척하였다. 유기층을 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 40/60까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고 진공에서 농축하여 화합물 81을 오일로서 생성하였다. 상기 잔사를 EtOAc에 용해시키고 HCl(4N)(103 μL, 0.413 mmol)을 첨가하였다. 상기 잔사를 DIPE로 미분화하고, 여과하고 진공에서 건조하여 화합물 81(163 mg, 99%)을 백색 고형물로서 생성하였다. 유리 염기: ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.35 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.65 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 2.50 (s, 3 H) 3.84 (dd, J=12.9, 7.0 Hz, 1 H) 3.97 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.16 (dd, J=12.9, 4.3 Hz, 1 H) 4.60 - 4.76 (m, 1 H) 6.87 (br. d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.18 (br. d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.43 (br. d, J=4.8 Hz, 1 H) 7.48(br. s, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 8.39 (br. d, J=4.3 Hz, 1 H); HCl 염: ¹H NMR(300 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.34 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.60 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 2.68 (s, 3 H) 3.38 (br. s., 1 H) 3.90 - 4.14 (m, 3 H) 4.28 (dd, J=13.0, 4.1 Hz, 1 H) 4.78 - 4.94 (m, 1 H) 7.00 (br. d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.35 (br. d, J=8.8 Hz, 2 H) 8.23 - 8.42 (m, 3 H) 8.69 (d, J=6.3 Hz, 1 H).

실시예 12

4-[(7S)-7-메틸-4-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]피리딘-2-카르보니트릴(E-12, 제127번 화합물)

Pd(PPh₃)₄(42 mg, 0.036 mmol)를 1,4-디옥산(4 mL) 및 Na₂CO₃ 포화 용액(2 mL) 중의 중간체 I-33a(250 mg, 0.593 mmol) 및 4-브로모피리딘-2-카르보니트릴(162 mg, 0.884 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 150℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 H₂O로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 50/50까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고 진공에서 증발시켰다. 상기 잔사를 DIPE로 침전시켰다. 상기 고형물을 여과하여 화합물 127을 백색 고형물로서 생성하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.77 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 4.05 (dd, J=12.9, 7.4 Hz, 1 H) 4.32 (dd, J=12.7, 4.0 Hz, 1 H) 4.79 - 4.88 (m, 1 H) 7.51 (br. d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.74 (br. d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.86 (s, 1 H) 7.92 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1 H) 8.04 - 8.14 (m, 1 H) 8.67 (d, J=5.2 Hz, 1 H).

실시예 13

(7S)-3-(2-이소프로필-4-피리딜)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(E-13, 제126번 화합물)

Pd(PPh₃)₄(26 mg, 0.022 mmol)를 NaHCO₃(1 mL) 포화 수용액 및 1,4-디옥산(1 mL) 중의 중간체 I-33b(150 mg, 0.442 mmol) 및 4-브로모-2-이소프로필-피리딘(WO2009/118292호에 기술된 바와 같이 제조)(97 mg, 0.486 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 120℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 DCM으로 세척하였다. 유기층을 물로 세척하고, 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피((실리카; 0/100에서 10/90까지의 DCM 중 MeOH 중 7 N 암모니아 용액), 그 후(실리카, 0/100에서 30/70까지의 DCM 중 EtOAc))에 의해 정제하고, 그 후 RP HPLC(고정상: C18 엑스셀렉트(XSelect)^TM 19 x 100 mm 5 μm, 이동상: 물 중 pH 9의 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH 용액 80%, CH₃CN 20%로부터 물 중 pH 9의 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH 용액 0%, CH₃CN 100%까지의 구배))에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고 진공에서 증발시켜 화합물 126을 백색 고형물로서 생성하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.32 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.75 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 3.08(spt, J=6.9 Hz, 1 H) 4.02 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 1 H) 4.31 (dd, J=12.6, 4.0 Hz, 1 H) 4.80 (quind, J=6.7, 4.3 Hz, 1 H) 7.45 - 7.48 (m, 2 H) 7.51 (br. d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.71 (br. d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 8.50 - 8.55 (m, 1 H)

실시예 14

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(히드록시메틸)-4-피리딜]-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(E-14, 제125번 화합물)

아세트산 무수물(8 mL) 중의 중간체 I-34(1.09 g, 4.56 mmol)의 현탁액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(15 mL) 및 EtOAc(30 mL)에 부었다. 유기층을 분리하고, NaHCO₃ 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 생성 오일을 MeOH(5.45 mL) 및 H₂O(2.72 mL) 중의 수산화리튬(259 mg, 10.81 mmol)과 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, EtOAc을 첨가하고 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 3/97까지의 DCM 중 MeOH 중 7 M 암모니아 용액)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고 진공에서 증발시켜 화합물 125(670 mg, 61%)를 생성하였다.

조 화합물 125(100 mg)를 RP HPLC(고정상: C18 엑스브리지^TM 30 x 100 mm 5 μm), 이동상: 물 중 pH 9의 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH 용액 54%, CH₃CN 46%로부터 물 중 pH 9의 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH 용액 64%, CH₃CN 36%까지의 구배)에 의해 정제하여, 72 mg의 화합물 125를 생성하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.74 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 3.73 (br. s., 1 H) 3.96 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 1 H) 4.24 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1 H) 4.72 - 4.83 (m, 3 H) 7.23 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.54 (d, J=4.9 Hz, 1 H).

실시예 15

(7S)-5-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(1-히드록시에틸)-4-피리딜]-7-메틸-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(E-15, 제111번 화합물)

질소 하에서 -78℃에서 THF(249 μL, 0.747 mmol) 중의 메틸마그네슘 클로라이드 3 M을 THF(1.24 mL) 중의 중간체 I-39(150 mg, 0.374 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 추가의 THF(125 μL, 0.374 mmol) 중의 메틸마그네슘 클로라이드 3 M을 첨가하고 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 이것을 -78℃에서 NH₄Cl 포화 용액으로 급랭시켜 실온에 도달하도록 하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 5/95까지의 DCM 중 MeOH)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고 진공에서 증발시켰다. 잔사를 에테르/헵탄으로 침전시켜 화합물 111을 담황색 고형물로서 생성하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.52 (dd, J=6.6, 0.8 Hz, 3 H) 1.74 (dd, J=6.5, 2.3 Hz, 3 H) 3.91 - 4.02 (m, 1 H) 4.13 - 4.31 (m, 2 H) 4.72 - 4.84 (m, 1 H) 4.92 (q, J=6.5 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.56 (br. d, J=5.3 Hz, 1 H) 7.59 - 7.63 (m, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.52 (dd, J=5.1, 0.7 Hz, 1 H)

실시예 16

(7S)-7-메틸-3-(2-메틸-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(E-16, 제140번 화합물)

3-클로로퍼옥시벤조산(2.96 g, 17.18 mmol)을 DCM(133 mL) 중의 최종 화합물인 E-1(3.32 g, 8.59 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에 도달하도록 하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Na₂CO₃ 포화화용액으로 처리하고 DCM으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켜 화합물 140(3.4 g, 98%)을 담황색 고형물로서 생성하였다.

소량의 분획물(350 mg)을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 5/95까지의 DCM 중 MeOH)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고 진공에서 증발시켰다. 잔사를 Et₂O로 침전시키고 여과하여 순수한 화합물 140을 생성하였다(290 mg, 8%). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.75 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.53 (s, 3 H) 4.02 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 1 H) 4.30 (dd, J=12.7, 4.0 Hz, 1 H) 4.75 - 4.85 (m, 1 H) 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.63 (dd, J=6.8, 2.5 Hz, 1 H) 7.67 - 7.77 (m, 3 H) 7.81 (s, 1 H) 8.21 (d, J=6.6 Hz, 1 H).

실시예 17

(7S)-5-[4-(1-히드록시에틸)페닐]-7-메틸-3-(2-메틸-4-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(E-17, 제149번 화합물)

0℃에서 붕수소화나트륨(6 mg, 0.166 mmol)을 MeOH(5 mL) 중의 중간체 I-35(60 mg, 0.166 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하였다. 상기 잔사를 DCM에 용해시키고 Na₂CO₃ 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 100/0까지의 DCM 중 MeOH)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고 진공에서 농축하여 화합물 149를 생성하였다(40 mg, 66%). ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.52 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 1.73 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 2.31 (br. s., 1 H) 2.57 (s, 3 H) 3.97 (dd, J=12.8, 6.9 Hz, 1 H) 4.16 - 4.39 (m, 1 H) 4.60 - 4.86 (m, 1 H) 4.95 (q, J=6.4 Hz, 1 H) 7.35 (br. d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.42 - 7.59 (m, 4 H) 7.81 (s, 1 H) 8.37 - 8.49 (m, 1 H).

실시예 18

(7S)-5-(4-시클로프로필페닐)-7-메틸-3-(2-메틸-4-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(E-18, 제156번 화합물)

Pd(PPh₃)₄(37 mg, 0.032 mmol)를 CH₃CN(5 mL) 및 H₂O(2 mL) 중의 중간체 I-36(255 mg, 0.642 mmol), 시클로프로필보론산(165 mg, 1.92 mmol) 및 K₂CO₃(177 mg, 1.28 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 150℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 추가의 시클로프로필보론산(165 mg, 1.92 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(37 mg, 0.032 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 150℃에서 추가로 10분 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 H₂O로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 75/25까지의 헵탄 중 EtOAc)에 의해 정제하고, RP HPLC(고정상: C18 엑스브리지^TM 30 x 100 mm 5 μm, 이동상: 물 중 pH 9의 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH 용액 67%, CH₃CN 33%로부터 물 중 pH 9의 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH 용액 50%, CH₃CN 50%까지의 구배)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고 진공에서 농축하여 화합물 156(80 mg, 24%)을 고형물로서 생성하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.62 - 0.77 (m, 2 H) 0.91 - 1.06 (m, 2 H) 1.72 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 1.91 (tt, J=8.5, 5.1 Hz, 1 H) 2.56 (s, 3 H) 3.93 (dd, J=12.9, 6.9 Hz, 1 H) 4.25 (dd, J=12.9, 4.2 Hz, 1 H) 4.75 (quind, J=6.6, 4.4 Hz, 1 H) 7.09 - 7.18 (m, 2 H) 7.18 - 7.25 (m, 2 H) 7.48 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 8.45 (d, J=5.1 Hz, 1 H)

실시예 19

(7S)-7-메틸-3-(6-피페라진-1-일-3-피리딜)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(E-19, 제176번 화합물)

트리플루오로아세트산(0.911 mL, 11.91 mmol)을 DCM(1.9 mL) 중의 중간체 I-42(663 mg, 1.19 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 20/80까지의 DCM 중 MeOH)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고 진공에서 증발시켰다. 상기 잔사를 Et₂O로 침전시키고 여과된 고형물을 RP HPLC(고정상: C18 엑스브리지^TM 50 x 100 mm 5 μm, 이동상: 물 중 pH 9의 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH 용액 53%, CH₃CN 43%로부터 물 중 pH 9의 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH 용액 40%, CH₃CN 60%까지의 구배)에 의해 정제하여 화합물 176을 고형물로서 생성하였다(151 mg, 28%). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.73 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.76 (br. s., 1 H) 2.92 - 3.02 (m, 4 H) 3.50 - 3.57 (m, 4 H) 4.00 (dd, J=12.4, 7.2 Hz, 1 H) 4.27 (dd, J=12.4, 4.0 Hz, 1 H) 4.70 - 4.82 (m, 1 H) 6.63 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.50 (br. d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.68 (br. d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.71 (s, 1 H) 7.96 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=2.3 Hz, 1 H)

실시예 20

(7S)-7-메틸-3-(2-메틸-4-피리딜)-5-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(E-20, 제186번 화합물)

밀봉 튜브에서 그리고 질소 하에서 Pd(PPh₃)₄(155 mg, 0.134 mmol)를 1,4-디옥산(10 mL) 중의 중간체 I-18(325 mg, 1.341 mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(365 mg, 2.012 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(155 mg, 0.268 mmol), Cs₂CO₃(874 mg, 2.683 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 120℃에서 7시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 규조토 패트를 통해 여과하고 DCM으로 세척하였다. 여과물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0/100에서 30/70까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고 진공에서 농축하였다. 상기 잔사를(이솔루트^® SCX2 카트리지)를 이용하고 처음에 MeOH, 그 후 MeOH 중 7 M 암모니아 용액으로 용출시켜 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MeOH 중 7 M 암모니아 용액에 포함된 요망되는 분획물을 수집하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 상기 잔사를 Et₂O로 미분화하여 화합물 186(415 mg, 80%)을 백색 고형물로서 생성하였다. ¹H NMR (500 MHz, , CDCl₃) δ ppm 1.73 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 4.35 - 4.44 (m, 1 H) 4.68 - 4.80 (m, 2 H) 7.41 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.94 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 8.69 - 8.73 (m, 1 H).

실시예 21

(7S)-7-메틸-3-(2-메틸-4-피리딜)-5-[6-메틸-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(E-21, 제192번 화합물)

밀봉 튜브에서 그리고 질소 하에서 테트라메틸틴(32 μL, 0.231 mmol)을 공기가 제거된 DMF(2.4 mL) 중의 중간체 I-43(65 mg, 0.154 mmol), 염화리튬(13 mg, 0.308 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(6 mg, 0.007 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 NaHCO₃ 포화 용액으로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 30/70까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고 진공에서 농축하였다. 그 후, 생성물을 Et₂O로 미분화하여 화합물 192(26 mg, 42%)를 백색 고형물로서 생성하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.73 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 2.69 (br. d, J=1.6 Hz, 3 H) 4.34 - 4.46 (m, 1 H) 4.66 - 4.80 (m, 2 H) 7.41 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=4.9 Hz, 1 H).

실시예 22a

(7S)-5-[6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-7-메틸-3-(2-메틸-4-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(E-22a, 제189번 화합물)

0℃에서 EtOH(114 μL, 1.95 mmol)을 DMF(5 mL) 중의 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액)(78 mg, 1.95 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 0℃에서 DMF(5 mL) 중의 2-클로로-4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘(0.5 g, 1.62 mmol) 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 추가의 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액)(26 mg, 0.65 mmol) 및 EtOH(38 μL, 0.65 mmol)을 0℃에서 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 중간체 I-18(157 mg, 0.65 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 추가의 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액)(52 mg, 1.301 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간, 그리고 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 추가의 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액)(13 mg, 0.325 mmol)을 실온에서 첨가하고 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 10% NH₄Cl 용액으로 처리하고 EtOAc/THF로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 상기 잔사를 DMF(10 mL)에 용해시켰다. TEA(0.226 mL, 1.626 mmol) 및 HATU(0.247 g, 0.605 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 NaHCO₃ 포화 용액/염수로 0℃에서 처리하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 100/0까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고 진공에서 농축하였다. 그 후 상기 잔사를 RP HPLC(고정상: C18 엑스브리지^TM 30 x 100 mm 5 μm), 이동상: 물 중 pH 9의 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH 용액 54%, CH₃CN 46%로부터 물 중 pH 9의 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH 용액 64%, CH₃CN 36%까지의 구배)에 의해 다시 정제하여 화합물 189(27 mg, 4%)를 베이지색 고형물로서 생성하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.46 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.71 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 4.15 - 4.27 (m, 2 H) 4.39 (dd, J=13.3, 7.2 Hz, 1 H) 4.65 - 4.80 (m, 2 H) 7.40 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.52 (d, J=5.2 Hz, 1 H).

실시예 22b

(7S)-5-[4-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-7-메틸-3-(2-메틸-4-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(E-22b, 제204번 화합물)

밀봉 튜브에서 그리고 질소 하에서 Pd(PPh₃)₄(47 mg, 0.041 mmol) 및 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(134 mg, 0.619 mmol)을 1,4-디옥산(2.5 mL) 중 중간체 I-18(100 mg, 0.413 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(48 mg, 0.082 mmol) 및 Cs₂CO₃(269 mg, 0.082 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 그리고 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고 DCM으로 세척하였다. 여과물을 진공에서 증발시켰다. 상기 잔사를 DMF(7 mL) 및 TEA(57 μL, 0.413 mmol)에 용해시키고, 그 후 HATU(157 mg, 0.413 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 NaHCO₃포화 용액/염수로 처리하고, 그 후 EtOAc을 첨가하였다. 상기 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 100/0까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고 진공에서 농축하였다. 상기 잔사를 상기 고형물을 RP HPLC(고정상: C18 엑스브리지^TM 30 x 100 mm 5 μm, 이동상: 물 중 pH 9의 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH 용액 54%, CH₃CN 46%로부터 물 중 pH 9의 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH 용액 64%, CH₃CN 36%까지의 구배)에 의해 다시 정제하여 화합물 204(27 mg, 15%)를 백색 고형물로서 생성하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.72 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 4.36 - 4.45 (m, 1 H) 4.68 - 4.79 (m, 2 H) 7.39 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 8.42

(s, 1 H) 8.54 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 8.68 (s, 1 H).

실시예 23

(7S)-3-(2-요오도-4-피리딜)-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(E-23, 제225번 화합물)

아세틸 클로라이드(84 μL, 1.18 mmol)를 CH₃CN(12.8 mL) 중의 중간체 I-26(320 mg, 0.786 mmol) 및 NaI(1.18 g, 7.866 mmol)의 교반 현탁액에 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 120℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 EtOAc로 희석하고 Na₂S₂O₃ 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 60/40까지의 헵탄 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고 진공에서 증발시켜 화합물 225를 생성하였다(289 mg, 74%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.75 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 4.02 (dd, J=12.8, 7.3 Hz, 1 H) 4.30 (dd, J=12.7, 4.2 Hz, 1 H) 4.80 (quind, J=6.7, 4.2 Hz, 1 H) 7.50 (br. d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.67 (dd, J=5.1, 1.6 Hz, 1 H) 7.72 (br. d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.80 (s, 1 H) 8.03 - 8.05 (m, 1 H) 8.32 (dd, J=5.2, 0.6 Hz, 1 H)

실시예 24

(7S)-7-메틸-3-(2-피페라진-1-일-4-피리딜)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온 히드로클로라이드염(E-24, 제175번 화합물)

화합물 175를 1,4-디옥산(4 mL) 및 Na₂CO₃ 포화 용액(2 mL) 중에서 중간체 I-33a(200 mg, 0.474 mmol), 1-(4-브로모-2-피리딜)피페라진(CAS: 1201643-59-5, 157 mg, 0.649 mmol, 1.06 mmol), Pd(PPh₃)₄(34 mg, 0.029 mmol)로 출발하여 E-12에 기술된 것과 유사한 절차를 따르고, 그 후 iPrOH 중 HCl 5N 용액으로 처리하여 화합물 175(224 mg, 84%)를 담황색 고형물로서 생성하여 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.59 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 3.22 (br. s., 4 H) 3.83 (br. s., 4 H) 4.10 (dd, J=12.9, 7.4 Hz, 1 H) 4.39 (dd, J=12.9, 4.2 Hz, 1 H) 4.81 - 4.92 (m, 1 H) 7.29 (br. d, J=4.4 Hz, 1 H) 7.56 (br. s., 1 H) 7.69 (br. d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.84 (br. d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.11 (d, J=5.8 Hz, 1 H) 8.19(br. s, 1 H) 9.20 (br. s., 2 H).

실시예 25

(7S)-3-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-피리딜]-7-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(E-25, 제106번 화합물)

질소 하에서 아세틸 클로라이드(4 μL, 0.060 mmol)를 DCM(1 mL) 중의 화합물 175(25 mg, 0.054 mmol) 및 TEA(16 μL, 0.115 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 그 후 상기 혼합물을 HCl 0.1N로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 05/95까지의 DCM 중 MeOH)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고 진공에서 농축하여 화합물 106(17 mg, 62%)을 고형물로서 생성하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.75 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 2.13 (s, 3 H) 3.49 - 3.55 (m, 2 H) 3.55 - 3.61 (m, 2 H) 3.61 - 3.67 (m, 2 H) 3.70 - 3.77 (m, 2 H) 4.01 (dd, J=12.7, 6.9 Hz, 1 H) 4.30 (dd, J=12.7, 4.2 Hz, 1 H) 4.79 (quind, J=6.6, 4.4 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=5.2, 1.3 Hz, 1 H) 7.17(br. s, 1 H) 7.46 - 7.55 (m, 2 H) 7.66 - 7.76 (m, 2 H) 7.80 (s, 1 H) 8.19 (dd, J=5.2, 0.6 Hz, 1 H).

실시예 26

7-(디플루오로메틸)-3-(2-메틸-4-피리딜)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(E-26, 제181번 화합물)

화합물 181을 E-6에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 H₂ 대기압 하에서 EtOH(3 mL) 중의 Pd/C 10%(36 mg, 0.033 mmol)를 이용하여 중간체 I-46(71 mg, 0.169 mmol)로부터 출발하여 화합물 181(13 mg, 19%)을 백색 고형물로서 생성하여 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.58 (s, 3 H) 4.36 (dd, J=13.6, 3.2 Hz, 1 H) 4.61 (ddd, J=13.6, 5.0, 1.3 Hz, 1 H) 4.88 - 4.99 (m, 1 H) 6.21 - 6.55 (m, 1 H) 7.45 (dd, J=5.2, 1.3 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 3 H) 7.73 (br. d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 8.50 (d, J=5.1 Hz, 1 H).

실시예 27

(7S)-7-메틸-3-[2-(메틸아미노)-4-피리딜]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(E-27, 제147번 화합물)

화합물 147을 1,4-디옥산(8.1 mL) 및 Na₂CO₃ 포화 용액(8.2 mL) 중의 중간체 I-33a(1.5 g, 3.561 mmol), 4-브로모-N-메틸-피리딘-2-아민(799 mg, 4.273 mmol, 1.06 mmol), Pd(PPh₃)₄(206 mg, 0.178 mmol)로부터 출발하여, E-12에 기술된 것과 유사한 절차에 따라, 화합물 147(1.14 g, 80%)을 백색 고형물로서 생성하여 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.74 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.93 (d, J=5.2 Hz, 3 H) 4.00 (dd, J=12.6, 7.1 Hz, 1 H) 4.29 (dd, J=12.7, 4.0 Hz, 1 H) 4.54 (br. d, J=3.2 Hz, 1 H) 4.73 - 4.82 (m, 1 H) 6.84 (s, 1 H) 6.86 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.50 (br. d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.70 (br. d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 8.09 (d, J=5.2 Hz, 1 H).

실시예 28

(7S)-5-[4-요오도-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-7-메틸-3-(2-메틸-4-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(E-28, 제212번 화합물)

중간체 I-18(320 mg, 1.32 mmol)을 DMF(5 mL) 중의 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 78 mg, 1.98 mmol)의 교반 현탁액에 실온에서 부분씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고 DMF(5 mL) 중의 2-클로로-4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘(446 mg, 1.453 mmol) 용액을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후 추가의 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 27 mg, 0.66 mmol)을 실온에서 첨가하고 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 10% NH₄Cl 용액/염수로 처리하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 100/0까지의 DCM 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고 용매를 진공에서 농축하여 화합물 212(220 mg, 32%)를 백색 포말로서 생성하였다.

실시예 29

(7S)-5-(3,4-디클로로-2-요오도-페닐)-7-메틸-3-(2-메틸-4-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(제220번 화합물) 및 (7S)-5-(3,4-디클로로-6-요오도-1-메틸-시클로헥사-1,3,5-트리엔-1-일)-7-메틸-3-(2-메틸-4-피리딜)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(제221번 화합물)(E-29, 제220번 화합물 및 제221번 화합물)

HATU(89 mg, 0.235 mmol)를 DMF(3 mL) 중의 혼합물인 중간체 화합물 I-63a 및 I-63b(250 mg, 0.235 mmol) 및 TEA(65 μL, 0.471 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 NH₄Cl 포화 용액 및 NaHCO₃ 포화 용액으로 처리하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 0/100에서 90/10까지의 헵탄 중 EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고 용매를 진공에서 농축하여 2개의 분획을 얻어 DCM/헵탄으로 미분화하여 화합물 220(55 mg, 45%) 및 화합물 221(20 mg, 16%)을 고형물로서 생성하였다. 화합물 220: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.78 (d, J=6.4 Hz, 2 H) 1.85 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 2.58 (s, 3 H) 3.82 (dd, J=12.7, 9.2 Hz, 0.65 H) 3.97 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 0.35 H) 4.00 - 4.07 (m, 1 H) 4.76 - 4.84 (m, 0.35 H) 4.92 - 5.00 (m, 0.65 H) 7.39 (s, 0.35 H) 7.40 (s, 0.65 H) 7.48 (br. d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.52 - 7.56 (m, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.03 (s, 0.35 H) 8.03 (s, 0.65 H) 8.48 (d, J=5.2 Hz, 1 H); 화합물 221:¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.78 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 1.85 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 2.57 (s, 3 H) 3.81 (dd, J=12.7, 9.0 Hz, 0.65 H) 3.98 (dd, J=12.7, 4.6 Hz, 0.35 H) 4.02 - 4.11 (m, 1 H) 4.76 - 4.84 (m, 0.35 H) 4.95 - 5.04 (m, 0.65 H) 7.16 (d, J=8.7 Hz, 0.35 H) 7.17 (d, J=8.7 Hz, 0.65 H) 7.49 (br. d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.52 - 7.61 (m, 2 H) 7.83 (s, 0.65 H) 7.83 (s, 0.35 H) 8.47 (d, J=5.2 Hz, 1 H).

하기 최종 화합물은 화합물 1(E-1)에 보고된 유사한 합성 절차, 필요한 경우 이어서 중간체 I-18 및 I-19에 대한 절차에 따라 합성되었다.

하기 화합물은 중간체 I-14 및 1-브로모-3,4-디클로로벤젠으로부터 출발하는 중간체 I-22에 대하여 보고된 유사한 합성 절차 후 중간체 I-23에 대한 절차, 이어서 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 이용하는 화합물 2(E-2)에 대하여 보고된 유사한 합성 절차에 따라 합성하였다.

실시예 30

3-(2-메틸-4-피리딜)-7-(트리플루오로메틸)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-4-온(제238번 화합물)

화합물 238(E-30)을 1,4-디옥산(0.4 mL) 및 NaHCO₃(0.4 mL) 포화 용액 중의 중간체 I-68(20 mg, 0.042 mmol), 2-피콜린-4-보론산(8 mg, 0.059 mmol), Pd(PPh₃)₄(2 mg, 0.002 mmol)로부터 출발하여 E-12에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 수득하고 RP HPLC(고정상: C18 엑스브리지^TM 30 x 100 mm 5 μm, 이동상: 물 중 pH 9의 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH 용액 60%, CH₃CN 40%로부터 물 중 pH 9의 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH 용액 43%, CH₃CN 57%까지의 구배)에 의해 정제하여 화합물 238을 생성하였다(14 mg, 75%) 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.53 (s, 3 H) 4.23 (dd, J=14.0, 1.3 Hz, 1 H) 4.67 - 4.74 (m, 1 H) 5.07 - 5.14 (m, 1 H) 7.38 - 7.43 (m, 3 H) 7.47 (s, 1 H) 7.67 (br. d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.87 (s, 1 H) 8.44 (d, J=5.2 Hz, 1 H).

표 1a(화합물 1-87) 및 1b(화합물 1-87의 또 다른 대표물질과 함께)는 화학식(I)의 추가의 화합물을 하기에 열거한다.

표 1a 및 1b . 하기 화합물을 실험 파트(실시예 번호)에서 예시된 방법에 따라 제조하였다. 실험 파트에 예시되고 기술된 화합물은 별표(*)로 표시된다. E1과 유사한 절차에 의해 합성된 화합물의 워크업을 규조토 패드를 통한 여과 또는 유기 용매에 의한 추출, 수성 암모니아를 이용한 세척에 의해 수행할 수 있다. E2와 유사한 절차에 의해 합성되는 화합물의 합성에 사용되는 커플링제는 보론산 또는 브론 에스테르였다. 일부 화합물의 경우, 화합물 그 자신이 단일 입체이성질체로서 단리되었고 거울상 이성질체로서 순수하지만 절대적인 입체 화학이 결정되지 않은 경우 입체화학 배열을 *R 또는 *S로 표기하였다.

[표 1a]

f

[표 1b]

본원에 제공된 화합물에서의 산의 함량 또는 염의 화학량론적 양의 값은 실험적으로 얻어진 것이며, 상이한 분석 방법을 사용할 경우 달라질 수 있다. 본원에 보고된 염산의 함량을 ¹H NMR 적분 및/또는 원소 분석법에 의해 결정하였다. 화합물 1에 있어서, 염의 화학량론적 양을 이온 크로마토그래피(히드로클로라이드 및 술페이트 염)에 의해 그리고 NMR(메탄술포네이트 및 말레에이트 염)에 의해 결정하였다.

분석 파트

융점

값은 피크 값이며, 일반적으로 이러한 분석 방법과 연관된 실험적 불확실성을 가지고서 얻어진다.

메틀러 FP 62(A): 다수의 화합물에 있어서 융점을 메틀러 FP62 장치에서 개방 모세관에서 결정하였다. 융점을 3 또는 10℃/분의 온도 구배를 이용하여 측정하였다. 최대 온도는 300℃였다. 융점을 디지털 디스플레이로부터 판독하였다.

메틀러 FP 62(A1): 융점(m.p.)을 메틀러 FP62 장치에서 개방 모세관에서 결정하였다. 융점을 10℃/분의 구배를 이용하여 50℃ 내지 300℃의 범위의 온도를 이용하여 측정하였다. 융점 값을 디지털 디스플레이로부터 판독하였다.

메틀러 FP 81HT / FP90(B): 다수의 화합물에 있어서 융점을 FP 81HT / FP90 장치(메틀러-톨레도)에서 개방 모세관에서 결정하였다. 융점을 1, 3, 5 또는 10℃/분의 온도 구배를 이용하여 측정하였다. 최대 온도는 300℃였다. 융점을 디지털 디스플레이로부터 판독하였다.

메틀러 톨레도 MP50(C): 다수의 화합물에 있어서, 융점을 메틀러 톨레도 MP50에서 개방 모세관에서 결정하였다. 융점을 10℃/분의 구배를 이용하여 측정하였다. 최대 온도는 300℃였다. 융점 데이터를 디지털 디스플레이로부터 판독하고, 비디오 기록 시스템으로부터 점검하였다.

DSC823e(D): 다수의 화합물에 있어서, 융점(m.p.)을 DSC823e(메틀러-톨레도)를 이용하여 결정하였다. 융점을 30℃/분의 온도 구배를 이용하여 측정하였다. 최대 온도는 400℃였다. 피크 값을 기록하였다.

LCMS

일반 절차

고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정을 LC 펌프, 다이오드-어레이(diode-array; DAD) 또는 UV 검출기 및 컬럼 - 각각의 방법에서 특정됨 - 을 이용하여 수행하였다. 필요할 경우, 추가의 검출기를 포함시켰다(하기의 방법에 대한 표를 참조).

컬럼으로부터의 유동물은 질량 분광계(MS)로 갔는데, 상기 분광계는 대기압 이온원으로 구성되었다. 화합물의 명목상 단일 동위 원소 분자량(MW)의 확인을 허용하는 이온을 얻기 위하여 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰(dwell) 시간)을 설정하는 것은 당업자의 지식 이내이다. 데이터 획득을 적절한 소프트웨어를 이용하여 수행하였다. 화합물을 그의 실험적 체류 시간(R_t) 및 이온에 의해 설명한다. 데이터의 표에서 다르게 특정되지 않으면, 보고된 분자 이온은 [M+H]⁺(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]^-(탈양성자화된 분자)에 상응한다. 화합물이 직접적으로 이온화가능한 것이 아닐 경우, 부가물의 유형이 특정된다(즉, [M+NH₄]⁺, [M+HCOO]^-, [M+CH₃COO]^- 등). 다수의 동위 원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl..)에 있어서, 보고된 값은 최저 동위 원소 질량에 대하여 얻어진 것이다. 모든 결과는 사용한 방법과 일반적으로 연관되는 실험적 불확실성을 가지고서 얻어졌다.

이하에서, "LCT"는 LC-비행 시간(LC-Time of Flight)을 의미하며, "SQD"는 단일 사중극자 검출기(Single Quadrupole Detector)를 의미하며, "MSD"는 질량 선택적 검출기(Mass Selective Detector)를 의미하며, "QTOF"는 사중극자-비행 시간(Quadrupole-Time of Flight)을 의미하며, "RT"는 실온을 의미하며, "BEH" 는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드(bridged ethylsiloxane/silica hybrid)를 의미하며, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기를 의미한다.

[표 2]

[표 3a]

[표 3b]

SFC -MS

일반 절차

실온으로부터 80℃까지 가열하는 컬럼용 TCM-20000 서멀 콘트롤 모듈(thermal control module), CTC 애널리틱스(CTC Analytics) 자동 액체 샘플러(sampler), 모디파이어(modifier) 및 이산화탄소(CO₂) 전달용의 FCM-1200 이중 펌프 유체 콘트롤 모듈을 포함하는 베르거 인스트루먼트(Berger 　instrument)로부터의 분석 시스템을 사용하여 SFC 측정을 수행하였다. 400 bar까지 견디는 고압 유동 셀을 갖춘 애질런트 1100 UV 포토다이오드 어레이 검출기를 사용하였다. 컬럼으로부터의 유동물을 MS 분광계로 분할하였다. MS 검출기를 대기압 이온화 소스로 구성시켰다. 워터스(Waters) ZQ 질량 분광광도계에 있어서 하기 이온화 파라미터가 있다: 코로나: 9 μa, 소스 온도: 140℃, 콘(cone): 30 V, 프로브 온도: 450℃, 추출기(extractor): 3 V, 탈용매 가스: 400L/시간, 콘 가스: 70 L/시간. 질소를 네뷸라이저(nebulizer) 가스로서 사용하였다. 데이터 획득을 워터스-마이크로매스 매스링스-오픈링스(Waters-Micromass MassLynx-Openlynx) 데이터 시스템을 이용하여 수행하였다.

[표 4]

[표 5]

선광도

선광도를 나트륨 램프를 이용하여 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 341 편광계에서 측정하고, 하기와 같이 보고하였다: [α] °(λ, c g/100 ml, 용매, T℃).

α_λ ^T =(100α) /(ℓ x c) : 여기서, ℓ은 dm 단위의 경로 길이이며, c는 온도 T(℃) 및 파장 λ(nm 단위)에서 샘플에 있어서의 g/100 ml 단위의 농도이다. 사용되는 광의 파장이 589 nm(나트륨 D 라인)라면, 부호 D가 대신 사용될 수 있다. 선광도 부호(+ 또는 -)를 항상 제공하여야 한다. 이러한 등식을 사용할 때, 농도 및 용매는 항상 회전 후 괄호 안에 제공된다. 선광도를 °를 이용하여 보고하며, 농도의 단위는 제공되어 있지 않다(이것은 g/100 ml인 것으로 추정된다).

[표 6]

NMR

화합물 번호 237: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.72 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.96 (d, J=5.2 Hz, 3 H) 4.05 (s, 3 H) 4.42 (dd, J=13.7, 7.1 Hz, 1 H) 4.53 - 4.59 (m, 1 H) 4.64 (dd, J=13.6, 4.0 Hz, 1 H) 4.70 - 4.78 (m, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.84 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.88 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=5.2 Hz, 1 H)

약리학적 실시예

본 발명에서 제공된 화합물은 mGluR2의 음성 알로스테릭 조절제이다. 이러한 화합물은 글루타메이트 결합 부위 이외의 알로스테릭 부위에 결합함으로써 글루타메이트 반응을 억제하는 것으로 보인다. 글루타메이트의 농도에 대한 mGluR2의 반응은 화학식Ⅰ의 화합물이 존재할 때 감소한다. 화학식 I의 화합물은 수용체의 기능을 감소시키는 그의 능력 덕분에 mGluR2에서 실질적으로 그의 효과를 갖는 것으로 예상된다. 그러한 화합물, 및 더욱 특히 화학식Ⅰ에 따른 화합물의 확인에 적합하며 하기에 기술되어 있는 [³⁵S]GTPγS 결합 검정 방법을 사용하여 mGluR2에서 시험된 음성 알로스테릭 조절제의 효과가 표 7에 나타나 있다.

1) [ ³⁵ S]GTPγS 결합 검정법

[³⁵S]GTPγS 결합 검정법은, 비-가수분해성 형태의 GTP, [³⁵S]GTPγS(감마-방출 ³⁵S로 표지된 구아노신-5'-트리포스페이트)의 혼입(incorporation)을 측정하여, G-단백질 커플링된 수용체(G-prαotein coupled receptor; GPCR) 기능을 연구하기 위해사용되는 기능성 막-기반 검정법이다. G-단백질 α 서브유닛은 구아노신 트리포스페이트(GTP)에 의한 구아노신 5'-디포스페이트(GDP)의 교환을 촉매하고, 작용제, [³⁵S]GTPγS에 의한 GPCR의 활성화시에 결합되고 절단이 불가능하여 교환 사이클을 계속한다 (문헌[Harper(1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.]). 방사성 [³⁵S]GTPγS 결합의 양이 G-단백질의 활성의 직접적인 척도이고, 따라서, 길항제의 활성이 결정될 수 있다. mGluR2 수용체는 본 방법을 위한 우선적 연결의 대상인 Gαi-단백질에 우선적으로 연결되는 것으로 나타나며, 따라서, 재조합 세포주 및 조직 둘 모두에서 mGluR2 수용체의 수용체 활성화를 연구하기 위해 널리 이용된다. 본 실시예에서, 본 발명자들은 인간 mGluR2 수용체에 의해 형질감염된 세포로부터의 막을 이용하고, 본 발명의 화합물의 음성 알로스테릭 조절(NAM)특성의 검출을 위해 샤프하우저(Schaffhauser) 등 (문헌[Molecular Pharmacology, 2003, 4:798-810])으로부터 수정된 [³⁵S]GTPγS 결합 검정법의 이용을 기술한다.

막 준비

CHO-세포를 컨플루언스 전(pre-confluence)까지 배양하고, 5 mM 부티레이트로 24시간 동안 자극하였다. 이어서, 세포를 PBS중에서 스크랩핑(scraping)에 의해 수집하고, 세포 현탁액을 원심분리하였다(벤치탑 원심분리기에서 4000 RPM에서 10분). 상청액을 폐기하고, 울트라 투랙스 균질화기(Ultra Turrax homogenizer)를 사용하여 혼합함으로써 50 mM 트리스-HCl, pH 7.4 중에 펠렛을 온건하게 재현탁하였다. 현탁액을 12,400 RPM으로(소발(Sorvall) F14S-6x250Y) 10분 동안 원심분리하고 상청액을 폐기하였다. 울트라 투랙스 균질화기를 사용하여 펠렛을 5 mM 트리스-HCl, pH 7.4 중에 균질화하고 다시 원심분리하였다(13,000 RPM, 20 min, 4℃). 최종 펠렛을 50 mM 트리스-HCl, pH 7.4 중에 재현탁하고, 사용 전에 적절한 분량으로-80℃에서 보관하였다. 단백질 농도는 소혈청 알부민을 표준물로 이용한 브래드포드(Bradford) 방법(미국 소재의 바이오-라드(Bio-Rad))에 의해 결정하였다.

[ ³⁵ S]GTPγS 결합 검정

시험 화합물의 mGluR2 음성 알로스테릭 조절 활성의 측정을 다음과 같이 수행하였다. 시험 화합물 및 글루타메이트를 10 mM HEPES 산, 10 mM HEPES 염, pH 7.4, 100 mM NaCl, 3 mMMgCl₂ 및 10 μM GDP를 함유하는 검정 완충제 중에 희석하였다. 인간 mGlu2 수용체-함유 막을 얼음 상에서 해동시키고 18 ㎍/ml 사포닌이 보충된 검정 완충제로 희석하였다. 막을 화합물과 미리 정의된(~EC₈₀) 농도의 글루타메이트(60 mM)와 함께 30℃에서 30min 동안 예비-인큐베이션시켰다. [³⁵S]GTPγS(f.c. 0.1 nM)의 첨가 후에, 검정 혼합물을 잠시 진탕하고, 활성화시 [³⁵S]GTPγS 결합을 가능하게 하기 위해 추가로 인큐베이션시켰다(30분, 30℃). 최종 분석 혼합물은 10 mM HEPES 산, 10 mM HEPES 염, pH 7.4, 100 mM NaCl, 3 mM MgCl₂, 1O mM GDP 및 10 mg/ml 사포닌 중 7 ㎍의 막 단백질을 함유하였다. 총 반응 부피는 200 ml이었다. 반응은 96-웰 필터메이트 유니버셜 하비스터(filtermate universal harvester)를 이용하여 유니필터(Unifilter)-96 GF/B 플레이트(미국 메사추세츠주 소재의 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 통한 신속한 여과에 의해 종료시켰다. 필터를 빙냉(ice-cold) 10 mM NaH₂PO₄/10 mM Na₂HPO₄, pH 7.4로 6회 세척하였다. 이어서, 필터를 공기-건조시키고, 각 웰에 30 ㎕ 액체 신틸레이션 칵테일(liquid scintillation cocktail)(마이크로신트(Microscint)-O)을 첨가하였다. 막-결합 방사능을 탑카운트(Topcount)에서 카운팅하였다.

데이터 분석

렉시스(Lexis) 소프트웨어 인터페이스(제이 앤드 제이(J&J)에 의해 개발됨)를 사용하여 본 발명의 대표적인 화합물의 농도-반응 곡선을 작성하였다. 데이터는 EC₈₀-당량 농도의 글루타메이트 첨가시에 발생되는 반응으로서 정의되는, 대조군 글루타메이트 반응 대비 %로서 계산했다. 이러한 퍼센트 값 대 시험 화합물의 로그 농도를 도시하는 S자형(Sigmoid) 농도-반응 곡선을 비-선형 회귀 분석을 이용하여 분석하였다. 최대 억제의 1/2을 산출하는 농도를 IC₅₀로서 계산하였다.

pIC₅₀ 값은,IC₅₀이 M으로 표시될 때, -log IC₅₀으로서 계산하였다. E_max는상대적 최대 효과(즉,대조군 글루타메이트 반응에 대비한 최대 % 억제)로서 정의된다.

[표 7]

2) 스코폴라민-유도된 과도운동( hyperlocomotion )에 대한 mGluR2 PAM JNJ -42153605의 효과의 역전

장치

운동 활성(motor activity)을 마이크로프로세서-기반 운동활성 무대(높이가 39 cm이고 직경이31 cm인 폐쇄된 회색 PVC 실린더)에서 측정하였다. 각각의 무대를 적외선 LED(8 x 8 LED) 리트 박스(lit box)(백색 PVC 정사각형 박스; 40 x 40 cm²; 높이 12.5 cm) 상에 놓았다. 적외선-감응성 튜브 카메라 및 백색광원을 관찰 챔버 위의 천정에 장착하여 동물을 추적하였다. 총 이동 거리(cm)를 기록하고 놀더스 에토비전(Noldus Ethovision) XT 비디오 트래킹 시스템(Video Tracking System)(버전 7.0.418; 네덜란드 바게닝엔 소재의 놀더스(Noldus))을 사용하여 분석하였다. (바닥 높이에서 중심에서 측정한) 활성 케이지 내의 광의 강도는 4 내지 8 LUX의 범위였다.

일반적인 절차

래트를 활성 기록 시작 60min 전에 시험 화합물 또는 비히클로 전처리하고 개별 케이지에 넣었다. 래트를 활성 기록 30분 전에 JNJ-42153605(3-(시클로프로필메틸)-7-(4-페닐피페리딘-1-일)-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘; WO2010/130424; 문헌[Cid et al. J. Med . Chem. 2012, 55, 8770-8789])(20 mg/kg, 정맥 내)로 챌린징하는 것과 함께, 활성 측정 시작 직전에 스코폴라민(0.16 mg/kg, 정맥 내)으로 챌린징하였다. 스코폴라민 주사 직후에, 래트를 활성 모니터에 넣고 처음 30min에 걸쳐 이동한 총 거리를 측정하였다.

용매- 전처리된 대조 래트.

용매-전처리된 대조 래트의 이력 시리즈(historical series)에서 얻은 빈도 분포가 하기 도 1 및 표 8에 주어져 있다. JNJ-42153605 및 스코폴라민의 조합이 투여된 동물(n = 433)은 거의 항상 1500 cm 미만(< 1500 cm)의 거리를 이동하였다(대조 래트의 단지 2.5%만 1500 cm 초과(> 1500 cm)의 거리를 이동하였다). 다른 한편, 스코폴라민 단독으로 챌린징된 동물(n = 215)은 항상 1500 cm 초과(> 1500 cm)의 총 거리를 이동하였고 거의 항상(래트의 95.8%에서) 4400 cm초과(> 4400 cm)의 거리를 이동하였다. 어떠한 챌린지도 받지 않은 래트는 거의 항상 (래트의 93.3%에서) 1500 cm 초과(> 1500 cm) 및 (래트의 98.9%에서)4400 cm 미만(< 4400 cm)의 거리를 이동하였다. 스코폴라민-유도된 과도운동에 대한 JNJ-42153605의 억제 효과의 역전에 대해, 2가지 실무율(all-or-none) 기준을 채택하였다: (1) 역전: 총 거리> 1500 cm; (2) 정규화: 총 거리> 4400 cm.

JNJ-42153605의 효과의 역전에 대한 결과가 하기 표 9에 나타나 있다.

[표 8]

[표 9]

3) V자형 미로 시험

V자형 미로-시험은 2-아암(arm) 미로에서의 새로운 아암 및 친숙한 아암의 자발적 탐험에 기반한 2-시험 단기 시공간 작업 기억 태스크이다. (문헌[Embrechts et al.(2013) “Longitudinal characterization of the TauPS2APP mouse model of Alzheimer's disease in a two trial discrimination task of visuo-spatial recognition memory”, 45^th European Brain and Behaviour Society Meeting 6-9 September 2013, Munich, Abstract P202]). 이러한 태스크에서의 퍼포먼스는 낮은 투여량의 PCP에 의해 교란되어서, 동물은 새로운 아암과 친숙한 아암을 더 이상 분간하지 못한다.

방법

수컷 롱 에반스 래트(Male Long Evans rat)(프랑스 소재의 잔비에르(Janvier), 체중 280 내지 295 g)를 풍부화된 개별적으로 환기되는 케이지에 그룹 하우징하고, 5일 동안 환경 조건에 길들였다. 기후순응(acclimatization) 후에, 시험할 때까지 동물을 4일 동안 단독 하우징하였다. 이러한 기간 동안 동물을 매일 2분 동안 핸들링하고 시험 전 3일 동안 1일 1회 샴 투약(sham dosing)을 제공하였다. V자형 미로는 서로 90도 각도에 있는 2개의 아암 (LxWxH: 70×10×30 cm)으로 이루어져서, 길로틴 도어(guillotine door)에 의해 중심 구역에 연결된 V형 미로를 형성하였다. 각각의 아암의 벽은, 하나의 아암에서는 수평의 흑백 스트라이프를 나타내는 데 비하여 다른 아암에서는 균일한 흑색 벽을 나타내는 상이한 배경을 가졌다. 백그라운드 적외선 조명을 미로의 저부를 통해 제공하였고 플랫폼 위의 탑 뷰 비디오 카메라를 실험의 비디오 기록을 위해 사용하였다. 에토비전(Ethovision) XT 7.0(네덜란드 소재의 놀더스)을 사용하여 각각의 아암에서의 동물의 탐험을 자동으로 정량화하였다. 동물을 시험 시작 4 h 전에 경구(p.o.) 투여되는 제1번 화합물 또는 그의 비히클(20% HP-β-CD + 1 eq. HCl)로 처리하였다. PCP(0.75 mg/kg 피하투여) 또는 그의 비히클(0.9% NaCl 용액)을 시험 30 min 전에 투여하였다. 시험은 각각 5 min의 2 세션으로 이루어졌다: 제1 세션(탐험)에서는 동물을 중심 구역에 놓고 양측 아암 중 하나(= 친숙한 아암)에 입장시켰다. 5 min 후에, 동물을 미로에서 꺼내고, 다른 아암(새로운 아암)의 문을 또한 개방하고, 동물을 제2 세션(선택)을 위해 중심 구역에 다시 넣었다. 선택 세션 동안 각각 친숙한 아암 및 새로운 아암에서 소비한 시간을 5 min동안 기록하였다.

결과

0.16 내지 10 mg/kg의 투여량을 평가하는 일련의 투여량-반응 연구에서 제1번 화합물을 래트에서 평가하였다. 대조 동물(시험 화합물의 비히클 및 PCP의 비히클로 처리됨)은 제2세션에서 친숙한 아암에 대비하여 새로운 아암의 탐험 동안 강한 퍼포먼스를 나타낸 반면, 각각의 이러한 연구에서 PCP-처리된 래트는 양측 아암을 더 이상 분간하지 못했다. 0.32 mg/kg의 투여량으로 제1번 화합물로 잇달아 전처리된 PCP-챌린징된 래트는 새로운 아암에 대해 분명한 퍼포먼스를 다시 나타내었다(도2). PCP에 대비한 이러한 역전 효과는 시험된 최고 투여량(10 mg/kg)까지 관찰되었다.

4) 래트에서의 레세르핀상호작용 시험

일부 예시된 화합물이 래트에서 산동을 유도하는 것으로 관찰되었다.

시험 화합물의 산동 작용이 위가(Wiga) 래트에서 모노아민-고갈 제제 레세르핀(10 mg/kg; SC)에 의해 유도되는 축동에 대항하기에 충분한 것이 어느 정도인지에 대해 조사하였다. 시험 화합물은 레세르핀 챌린지 전에 산동을 유도하였다(달리 언급되지 않는다면 시간 = -1 h; 표 10).

예를 들어, 제1번 화합물은 레세르핀 챌린지 전에 산동을 유도하고(ED₅₀: 1.78 mg/kg 피하 투여; 1.55 mg/kg 경구 투여, -1 h; 0.89 mg/kg, 경구 투여, -4 h) 레세르핀-유도된 하수증(ED₅₀: 1.03 mg/kg 피하 투여; 0.78 mg/kg 경구 투여, -1 h; 0.78 mg/kg, 경구 투여, -4 h), 축동(ED₅₀: 4.1 mg/kg 피하 투여; 9.4 mg/kg 경구 투여, -1 h; 9.4 mg/kg, 경구 투여, -4 h) 및 진정(ED₅₀: 9.4 mg/kg 피하 투여; 7.1 mg/kg 경구 투여, -1 h; 14 mg/kg, 경구 투여, -4 h)을 역전시켰다. 효과가 도3에 나타나 있다. 제1번 화합물은 레세르핀 전의 테일-핀치 반응(tail-pinch response)에도 테일-핀치 반응의 레세르핀-유도된차단에도 영향을 주지 않았으며 레세르핀 후에 스크래칭 또는 충혈을 유발하지 않았다. 참고용 mGlu2 NAMs RO-4995819(40 mg/kg, 경구 투여), RO-4491533(40mg/kg, 경구 투여; 10 mg/kg, 피하 투여) 및 [CAS 579473-69-1](40 mg/kg, 피하투여)은 레세르핀과의 이러한 상호작용이 없었다.

이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 관찰된 효과는 mGluR2 NAM 활성과는 상이한 그리고 그에 추가적인 메커니즘에 의해 매개될 수 있다.

[표 10]

5) 래트에서의 Ro-4-1284 상호작용

안검 개방을 증가시키는 제1번 화합물의 상대적 능력을 또한 다른 모노아민 고갈 제제, 즉 Ro-4-1284(1.25mg/kg, 피하투여)로 챌린징된 래트에서 연구하였다. Ro-4-1284의 주사 직전에 체온에 대한 효과를 또한 측정하였다. 평가를 위해 누적 안검 개방스코어(1 h 기간에 걸쳐 5min 마다)를 사용하였다. 용매-전처리된 대조 동물 (n = 70)에서의 중앙값 누적 안검 개방은 18점이었고; 25점 초과의 스코어는 이러한 대조 동물의 단지 1.4%에서만 나타났으며, Ro-4-1284-유도된 안검 하수증의 약물-유도된 역전에 대한 실무율 기준으로서 채택되었다. 제1번 화합물은 체온에 영향을 주지 않으면서 (> 10 mg/kg, 경구 투여), 안검 개방을 25점 초과의 스코어까지 증가시켰다 (ED₅₀: 0.51 mg/kg, 경구 투여).

6) 아포모르핀 - 챌린징된 래트에서의 안검 개방의 LY -404039-유도된 감소의 역전.

수컷 위가 위스타 래트(Male Wiga Wistar rat) (Crl:WI; 찰스 리버저머니(Charles River Germany); 220 ± 40 g)를 표준 실험실 조건 (21 ± 2　C; 50 내지 65% 상대 습도; 12h으로 설정된 명-암 사이클(light-dark cycle); 6.00h에 불을 켬) 하에 하우징하고 실험 시작 전에 하룻밤 단식시켰다 (수돗물은 여전히 임의로 이용가능하였다). 시험 기간 동안, 동물을 개별 케이지에 하우징하였다. 지역 윤리 위원회가 헬싱키 선언에 따라 모든 연구를 승인하였다. 아포모르핀 주사 1h 전에 LY-404039 (2.5 mg/kg, 피하투여)로 전처리하거나 전처리하지 않은 동물에 아포모르핀 (1.0 mg/kg, 정맥 내) 주사 후에 처음 1시간에 걸쳐 5 min마다 안검 개방의 스코어를 매겼다. 아포모르핀 챌린지 전에 미리 정의된 간격으로 동물을 또한 시험 화합물 또는 용매로 전처리하였다. 스코어 시스템은: (5)안구 돌출, (4)넓은 개방, (3) 3/4 개방, (2) 1/2 개방, (1) 1/4 개방, (0) 폐쇄였다. 안검 개방에 대한 스코어를 60-min 관찰 기간에 걸쳐 누적하였다. 26 초과의 누적 안검 개방 스코어가 안검 개방의 LY-404039-유도된 감소의 약물-유도 역전에 대해 선택되었다. (LY-404039로 전처리된 대조 동물(n = 154)의 3.2%에서 발생 대비 LY-404039로 전처리되지 않은 대조 래트 (n = 6335)의 99.5%에서 발생).

표 11a는 아포모르핀 단독을 투여한 대조 동물 및 아포모르핀 및 LY-404039를 투여한 동물에서의 안검 개방스코어를 나타낸다. 아포모르핀 단독을 투여한 동물에서 중앙값 안검 개방은 43점인 반면 아포모르핀 및 LY-404039를 투여한 동물에서, 중앙값 안검 개방은 17점이다. 아포모르핀 단독으로 처리된 동물에서, 안검 개방스코어는 거의 항상 (래트의 95.5%에서) 34점 초과인 반면, 조합 (아포모르핀 + LY-404039)으로 처리된 동물에서는 동물의 단지 3.2%만 26점 초과의 안검 개방을 나타낸다.

[표 11a]

[표 11b]

7) 해마 뇌 슬라이스에서의 mGluR2 - 아고니즘(agonism)의 역전

서론

예리한 해마 뇌 슬라이스에서의 필드 흥분성 후시냅스 전위 (fEPSP)의 전기생리학 기록은 시냅스 전달 및 가소성을 시험하기 위한 모델을 나타낸다. 이 모델을 사용하여 치아이랑 시냅스에서의 시냅스 전달 및 가소성에 대한 제1번 화합물의 효과를 조사하였다. 이 영역은, mGluR2 의 높은 발현 때문에 선택하였다 (문헌[Shigemoto et al., The Journal of Neuroscience, October 1, 1997, 17(19), 7503-7522]).

방법

표준 프로토콜에 따라, 다중-전극 어레이(MEA) 바이오칩 및 3차원 (3D) 팁 전극을 사용하여 해마 뇌 슬라이스로부터 fEPSP를 기록하였다. 이러한 기록을 사용하여 글루타메이트-매개된 시냅스 전달을 모니터링하였다 (도4).

결과

mGlu2/3-특이적 작용제 LY-354740 (1μM)에 의한 래트 해마 뇌 슬라이스의 과융(superfusion)은 적용 15 min 내에 fEPSP를 50%만큼 저하시켰고 (도5), 시냅스전 메커니즘을 나타내는, 쌍 펄스 비(paired-pulse ratio; PPR)의 증가와 관련되었다. 10μM 제1번 화합물의 적용 15 min 후에 fEPSP의 저하가 80%만큼 회복되었다. 이것은,신경전달물질 방출의 증가를 나타내는 PPR의 감소와 관련되었다 (도5, n= 4마리 래트로부터의 17개의 슬라이스).

후속하여, 치아이랑에서의 장기 증강(long-term potentiation; LTP) 프로토콜 (문헌[Goeldner et. al., Neuropharmacology 2013, 64, 337-346)을 사용하여 시냅스 기능에 대한 제1번 화합물의 효과를 평가하였다.

단리된 글루타메이트-매개된 fEPSP을 사용하여 소규모의 LTP (110%)를 유도하였다: 이러한 특정 시냅스에서 LTP를 유도하는 것으로 알려져 있는 세타-버스트 자극(theta-burst stimulation)의 트레인을 적용하였다 (문헌[Dinklo et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2011, 336(2), 560-574]). 10 μM 제1번 화합물의 존재 하에, LTP의 규모를 베이스라인에 비해 150%만큼 향상시켰다 (p=0.005). 10 μM 제1번 화합물의 존재 하의 포스트-세타 증강(post-theta potentiation; PTP)은 비히클 처리와 현저히 상이하다는 발견이 또한 주목할 만하다: 각각 160% 대 120% (p=0.01) (도6, 4마리의 SD 래트로부터의 22개의 슬라이스). 실험의 종료 시에, 글루탐산 작동성 신경 전달을 차단하기 위한 1 mM 키누렌산의 첨가는, 시냅스 후 반응이 글루타메이트 신경전달에 의해 매개됨을 확인시켜주었다.

논의

LY-354740은 시냅스전 mGlu2/3 수용체를 자극하여 글루타메이트의 방출을 제한한다. 또한, 래트의 인지 모델에서 그룹 II mGluR 작용제 및 길항제의 효과는 mGluR2 녹-아웃(knock-out) 마우스에서 완전히 부재한다 (문헌[Higgins et al. Neuropharmacology, 2004, 46, 907-917]). 제1번 화합물은 mGlu2/3-작용제 LY-354740에 의해 유발되는 시냅스 저하를 역전시켰다. 이러한 데이터는 시험관 내에서(in vitro) 제1번 화합물이 래트 해마 슬라이스에서 저하된 시냅스 전달을 회복시킬 수 있음을 나타낸다. 향상된 흥분성 신경전달의 결과로서의, 네트워크 흥분성(excitability)의 증가는 LTP 유도의 역치에 영향을 주었다. 따라서, LTP는 약한 세타 자극에 의해 효율적으로 유도되지만, 단지 제1번 화합물이 미리 적용된 경우에만 그러하다. 따라서, 본 화합물은 글루탐산 작동성 시냅스에서 시냅스 강도를 상승시키는 능력을 통해 그리고 향상된 LTP를 위한 시스템을 프라이밍함으로써 인지 향상제로서 작용할 수 있다.

예상 조성물 실시예

이들 실시예 전반에 사용된 바와 같은“활성 성분”은 화학식 I의 최종 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 이의 용매화물 및 입체화학적 이성질체 형태 및 호변이성질체와 관련된다.

본 발명의 제형을 위한 처방의 전형적인 예는 다음과 같다:

1. 정제

활성 성분 5 내지 50 mg

제2인산칼슘 20 mg

락토스 30 mg

탈컴(Talcum) 10 mg

스테아르산마그네슘 5 mg

감자 전분 200 mg이 되도록 첨가

이 실시예에서, 활성 성분은 동일한 양의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동일한 양의 임의의 예시된 화합물로 대체될 수 있다.

2. 현탁제

각각의 1 밀리리터가 1 내지 5 mg의 하나의 활성 화합물, 50 mg의 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 1 mg의 벤조산나트륨, 500 mg의 소르비톨 및 1 ml가 되도록 첨가되는 물을 함유하도록, 수성 현탁액을 경구 투여용으로 제조한다.

3. 주사용제

물 중에서 10 부피%의 프로필렌 글리콜에 1.5 중량%의 본 발명의 활성성분을 교반하여 비경구 조성물을 제조한다.

4. 연고제

활성 성분 5 내지 1000 mg

스테아릴알코올 3 g

라놀린 5 g

백색 바셀린 15 g

물 100 g이 되도록 첨가

본 실시예에서, 활성 성분은 동일한 양의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동일한 양의 임의의 예시된 화합물에 의해 대체될 수 있다.

합리적인 변형은 본 발명의 범주로부터 벗어난 것으로 간주되지 않는다. 이렇게 기술된 본 발명은 당업자에 의해 다수의 방법으로 변화될 수 있다는 것이 자명할 것이다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 형태, 또는 이들의 N-산화물, 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 I]

[여기서,
R¹은 할로, C_1-4알킬, 모노- 또는 폴리-할로C_1-4알킬, -O-C_1-4알킬, -C_1-4알킬-O-C_1-4알킬, 모노- 또는 폴리-할로C_1-4알킬옥시, -C_1-4알킬-OH, C_1-4알킬티오, 모노- 또는 폴리-할로C_1-4알킬티오, 시아노, 트리플루오로메틸로 임의로 치환된 C_3- ₇시클로알킬 및 -SF₅의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 또는 2-피리디닐이거나;

이며;
R²는

(여기서, R⁵ 및 R⁶은 수소, 할로, 시아노, C_1-4알킬, -C_1-4알킬-OH, C_3-7시클로알킬, 모노- 또는 폴리-할로C_1-4알킬, -C_1-4알킬-O-C_1-4알킬, -O-C_1-4알킬, 모노- 또는 폴리-할로C_1-4알킬옥시, 1-아세틸아제티딘-3-일, 및 NR'R"의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R'는 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택되고;
R"는 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택되거나;
R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 및 4-모르폴리닐의 군으로부터 선택되는 복소환식 기를 형성하며; 상기 복소환식 기 각각은 할로, 히드록실, C_1-4알킬, 모노- 또는 폴리-할로C_1-4알킬, 및 -(CO)C_1-4알킬로부터 선택되는 치환체로 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택되고;
R³은 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택되며;
R⁴는 수소, C_1-4알킬, 모노- 또는 폴리-할로C_1-4알킬, -C_1-4알킬-O-C_1-4알킬, 및 -C_1-4알킬-OH의 군으로부터 선택됨].
제1항에 있어서,
R¹은 할로, C_1-4알킬, 모노- 또는 폴리-할로C_1-4알킬, -O-C_1-4알킬, -C_1-4알킬-O-C_1-4알킬, 모노- 또는 폴리-할로C_1-4알킬옥시, -C_1-4알킬-OH, 모노- 또는 폴리-할로C_1-4알킬티오, 시아노, 및 -SF₅의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐 또는 2-피리디닐이거나;

이며;
R²는

(여기서, R⁵ 및 R⁶은 수소, 할로, 시아노, C_1-4알킬, -C_1-4알킬-OH, C_3-7시클로알킬, 모노- 또는 폴리-할로C_1-4알킬, -C_1-4알킬-O-C_1-4알킬, -O-C_1-4알킬, 모노- 또는 폴리-할로C_1-4알킬옥시, 및 NR'R"의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R'는 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택되고;
R"는 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택되거나;
R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 및 1-피페리디닐의 군으로부터 선택되는 복소환식 기를 형성하며; 상기 복소환식 기 각각은 할로 치환체로 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택되고;
R³은 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택되며;
R⁴는 수소, C_1-4알킬, 모노- 또는 폴리-할로C_1-4알킬, -C_1-4알킬-O-C_1-4알킬, 및 -C_1-4알킬-OH의 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 형태, 또는 이들의 N-산화물, 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
R¹은 할로, C_1-4알킬, 모노- 또는 폴리-할로C_1-4알킬, -O-C_1-4알킬, 모노- 또는 폴리-할로C_1-4알킬옥시, 시아노, 및 -SF₅의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이거나;

이며;
R²는

(여기서, R⁵ 및 R⁶은 수소, C_1-4알킬, 모노- 또는 폴리-할로C_1-4알킬, -C_1-4알킬-O-C_1-4알킬, -O-C_1-4알킬, 및 NR'R"의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R'는 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택되고;
R"는 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택됨)로부터 선택되고;
R³은 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택되며;
R⁴는 수소, C_1-4알킬, 모노- 또는 폴리-할로C_1-4알킬, -C_1-4알킬-O-C_1-4알킬, 및 -C_1-4알킬-OH의 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 형태, 또는 이들의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 할로, C_1-4알킬, 모노- 또는 폴리-할로C_1-4알킬, -O-C_1-4알킬, 모노- 또는 폴리-할로C_1-4알킬옥시, 시아노, 및 -SF₅의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이거나;

이며;
R²는

(여기서, R⁵ 및 R⁶은 수소, C_1-4알킬, -C_1-4알킬-O-C_1-4알킬, -O-C_1-4알킬, 및 NR'R"의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R'는 수소이고;
R"는 수소임)로부터 선택되고;
R³은 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택되며;
R⁴는 수소 및 C_1-4알킬의 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 형태, 또는 이들의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 할로, C_1-4알킬, 폴리-할로C_1-4알킬 및 -SF₅의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이며;
R²는

(여기서, R⁵ 및 R⁶은 수소, C_1-4알킬 및 -O-C_1-4알킬의 군으로부터 각각 독립적으로 선택됨)로부터 선택되고;
R³은 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택되며;
R⁴는 수소인 화합물 또는 이의 입체 이성질체 형태, 또는 이들의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 하기 군:

으로부터 선택되며, 나머의지 변수는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량과, 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
의약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제7항에 따른 제약 조성물.
기분 장애; 섬망, 치매, 건망성 및 기타 인지 장애; 일반적으로 처음에 유아기, 아동기 또는 청소년기에서 진단되는 장애; 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신병적 장애; 신체형 장애; 및 과다수면성 수면 장애로부터 선택되는 중추신경계 병태 또는 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제7항에 따른 제약 조성물.
우울 장애; 신경인지 장애; 신경 발달 장애; 물질-관련 장애 및 중독 장애; 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애; 신체 증상 장애 및 관련 장애; 및 과다수면 장애로부터 선택되는 중추신경계 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제7항에 따른 제약 조성물.
제9항 또는 제10항에 있어서, 중추신경계 병태 또는 질환은 치매 또는 신경인지 장애, 주요 우울 장애, 우울증, 치료 저항성 우울증, 주의력 결핍/과잉 행동 장애 및 조현병으로부터 선택되는 화합물 또는 제약 조성물.
제약상 허용가능한 담체를 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량과 친밀하게 혼합하는 것을 특징으로 하는, 제7항에 따른 제약 조성물의 제조 방법.
필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량 또는 제7항에 따른 제약 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 기분 장애; 섬망, 치매, 건망성 및 기타 인지 장애; 일반적으로 처음에 유아기, 아동기 또는 청소년기에서 진단되는 장애; 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신병적 장애; 신체형 장애; 및 과다수면성 수면 장애로부터 선택되는 중추신경계 장애 또는 병태의 치료 또는 예방 방법.
필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량 또는 제7항에 따른 제약 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 우울 장애; 신경인지 장애; 신경 발달 장애; 물질-관련 장애 및 중독 장애; 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애; 신체 증상 장애 및 관련 장애; 및 과다수면 장애로부터 선택되는 중추신경계 장애 또는 병태의 치료 또는 예방 방법.
제13항 또는 제14항에 있어서, 중추신경계 병태 또는 질환은 치매 또는 신경인지 장애, 주요 우울 장애, 우울증, 치료 저항성 우울증, 주의력 결핍/과잉 행동 장애 및 조현병으로부터 선택되는 방법.
기분 장애; 섬망, 치매, 건망성 및 기타 인지 장애; 일반적으로 처음에 유아기, 아동기 또는 청소년기에서 진단되는 장애; 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신병적 장애; 신체형 장애; 및 과다수면성 수면 장애로부터 선택되는 중추신경계 병태 또는 질환의 치료 또는 예방에서 동시적으로, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 병용 제제로서의, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 추가의 약제(pharmaceutical agent)를 포함하는 생성물.
우울 장애; 신경인지 장애; 신경 발달 장애; 물질-관련 장애 및 중독 장애; 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애; 신체 증상 장애 및 관련 장애; 및 과다수면 장애로부터 선택되는 중추신경계 병태 또는 질환의 치료 또는 예방에서 동시적으로, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 병용 제제로서의, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 추가의 약제를 포함하는 생성물.
하기 화학식 V의 화합물:
[화학식 V]

(여기서, R^2a는 할로이며, R³ 및 R⁴ 는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음).
제18항에 있어서, 하기 화학식 V'를 갖는 화합물:
[화학식 V']
제18항 또는 제19항에 있어서, 하기 화학식 I-13 또는 화학식 I-13a를 갖는 화합물 또는 이의 염:
하기 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]

(여기서, R², R³ 및 R⁴는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음).
하기 단계 a) 및 단계 b)를 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I에 따른 화합물의 제조 방법:
a) 팔라듐 촉매 및 적합한 염기 및 용매의 존재 하에, R^2a가 할로인 화학식 V의 화합물을 적합한 붕소 화학종과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계:

b) 적합한 용매에서 염기의 존재 하에, 적합한 커플링제 또는 촉매 및 리간드의 존재 하에, 단계 a)에서 얻은 화학식 II의 화합물을 X가 할로인 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계: