TW201835084A - ６，７－二氫吡唑并［１，５－ａ］吡－４（５Ｈ）－酮化合物及其作為ＭＧＬＵＲ２受體之負異位調節劑之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及作為代謝型穀胺酸受體亞型2(“mGluR2”)的負性別構調節物(NAM)之新穎6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡

Description

6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -4(5H)-酮化合物及其作為MGLUR2受體之負異位調節劑之用途
本發明涉及作為代謝型穀胺酸受體亞型2(“mGluR2”)的負性別構調節物(NAM)之新穎6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮衍生物。本發明還針對包括此類化合物之藥物組成物，針對用於製備此類化合物和組成物之方法，並且針對此類化合物和組成物用於預防或治療其中涉及代謝型受體的mGluR2亞型的障礙之用途。
CNS中的穀胺酸能系統係在若干大腦功能中發揮關鍵作用的神經遞質系統之一。代謝型穀胺酸受體(mGluR)屬於G-蛋白偶合家族，並且迄今已鑒定出八種分佈於不同大腦區域中的不同的亞型(Ferraguti(菲拉古迪)& Shigemoto(茂源)，Cell & Tissue Research(細胞與組織研究)，326：483-504,2006)。mGluR藉由結合穀胺酸在CNS中參與突觸傳遞和神經 元興奮性的調節。這啟動該受體以吸引細胞內信號傳遞伴侶，從而導致細胞事件(Niswender(尼斯文德爾)& Conn(康恩)，Annual Review of Pharmacology & Toxicology(藥理學與毒理學年評)50：295-322,2010)。
基於mGluR的藥理學特性和結構特性，進一步將其劃分為三個亞組：組I(mGluR1和mGluR5)、組II(mGluR2和mGluR3)以及組III(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)。正構(orthosteric)和別構調節的組II配位基被認為在不同神經障礙的治療中是潛在有用的，該等神經障礙包括精神病、心境障礙、阿茲海默症以及認知或記憶缺陷。這與它們在大腦區域中的原始定位是一致的，例如皮質、海馬迴和紋狀體(菲拉古迪&茂源，細胞與組織研究，326：483-504,2006)。特別地，報導拮抗劑和負性別構調節物具有用於治療心境障礙和認知或記憶機能障礙的潛力。這係基於在經受一系列被認為與該等臨床綜合征有關的實驗條件的實驗動物中用組II受體拮抗劑和負性別構調節物的發現的(Goeldner(戈爾德納)等人，Neuropharmacology(神經藥理學)64：337-346,2013)。例如，在患有對於進行的抗抑鬱治療具有不充分響應的重度抑鬱障礙的患者的輔助性治療中用mGluR2/3拮抗劑RO4995819(F.霍夫曼羅氏有限公司(F.Hoffmann-La Roche Ltd.))進行臨床試驗(檢索於2014年2月19日的臨床試驗政府識別字(ClinicalTrials.gov Identifier)NCT01457677)。WO 2013066736(默沙東公司(Merck Sharp & Dohme Corp.))描述了作為mGluR2 NAM的喹啉羧醯胺和喹啉腈化合物。WO 2013174822(域療法(Domain therapeutics))描述了4H-吡唑並[1,5-a]喹唑啉-5-酮和4H-吡咯並[1,2-a]喹唑啉-5-酮及其體外mGluR2 NAM活性。WO 2014064028(F.霍夫曼羅氏股份公司(F.Hoffman-La Roche AG))揭露了mGlu2/3負性別構調節物之選擇及其在自閉症譜系障礙(ASD)的治療中之潛在用途。
組II受體主要位於突觸前神經末端，在其中它們對一負反饋回路施加影響以將穀胺酸釋放進突觸中(Kelmendi(開爾門蒂)等人，Primary Psychiatry(初級精神病學)13：80-86,2006)。所以，拮抗劑或負性別構調節物對該等受體的功能的抑制移除了穀胺酸釋放的障礙，從而導致增強的穀胺酸能信號傳遞。相信這一效應成為了在用組II受體的抑制劑的臨床前種類中觀察到的抗抑鬱樣效應和促認知(procognitive)效應的基礎。另外，用組II正構拮抗劑治療小鼠已經顯示出藉由生長因數(例如腦源性神經營養因數(BDNF))增強信號傳遞(Koike(科伊克)等人，Behavioural Brain Research(行為大腦研究)238：48-52,2013)。由於已經證明BDNF以及其他生長因數關鍵性地涉及介導突觸可塑性，因此這一機制似乎有助於該等化合物之抗抑鬱特性和促認知特性。所以認為組II受體家族的mGluR的抑制代表一用於神經障礙(包括抑鬱以及認知或記憶機能障礙)之潛在治療機制。
本發明針對具有式(I)之6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮衍生物
及其立體異構形式，其中R1係各自可隨意地被一個或多個各自獨立地選自以下各項之組之取代基取代的苯基或2-吡啶基：鹵素、C1-4烷基、單-或多-鹵代C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、單-或多-鹵代C1-4烷氧基、-C1-4烷基-OH、C1-4烷硫基、單-或多-鹵代C1-4烷硫基、氰基、可隨意地被三氟甲基取代的C3-7環烷基、以及-SF5；或是 R2選自
其中R5和R6各自獨立地選自以下各項之組：氫、鹵素、氰基、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、C3-7環烷基、單-或多-鹵代C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、單-或多-鹵代C1-4烷氧基、1-乙醯基氮雜環丁-3-基、以及NR’R”；其中R’選自氫和C1-4烷基；R”選自氫和C1-4烷基；或R’和R”連同它們附接至其上的氮原子一起形成一個選自以下各項之 組的雜環基團：1-氮雜環丁基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌基、以及4-啉基；其中每個雜環基團可隨意地被一選自以下各項的取代基所取代：鹵素、羥基、C1-4烷基、單-或多-鹵代C1-4烷基、以及-(CO)C1-4烷基；R3選自氫和C1-4烷基；R4選自以下各項之組：氫、C1-4烷基、單-或多-鹵代C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、以及-C1-4烷基-OH；及其N-氧化物、和藥學上可接受的鹽以及溶劑化物。
本發明還涉及包括治療有效量的具有式(I)之化合物以及一藥學上可接受的載體或賦形劑之藥物組成物。
額外地，本發明涉及一種用於作為藥物而使用的具有式(I)之化合物，並且涉及一種用於在選自以下各項的中樞神經系統病症或疾病的治療中或預防中使用之具有式(I)之化合物：心境障礙；譫妄，癡呆，健忘以及其他認知障礙；通常在嬰兒期、兒童期或青春期首次診斷之障礙；物質相關性障礙；精神分裂症以及其他精神障礙；軀體形式障礙；以及嗜睡性睡眠障礙(hypersomnic sleep disorder)。
本發明還涉及一種與另外藥物試劑組合的具有式(I)之化合物用於在治療或預防選自以下各項的中樞神經系統病症或疾病中使用之用途：心境障礙；譫妄，癡呆，健忘以及其他認知障礙；通常在嬰兒期、兒童期或青春期首次診斷之障礙；物質相關性障礙；精神分裂症以及其他精神障礙；軀體形式障礙；以及嗜睡性睡眠障礙。
此外，本發明涉及一種用於製備根據本發明藥物組成物之方法，其特徵在於將一藥學上可接受的載體與一治療有效量的具有式(I)之化合物充分混合。
本發明還涉及一種治療或預防選自以下各項的中樞神經系統障礙之方法：心境障礙；譫妄，癡呆，健忘以及其他認知障礙；通常在嬰兒期、 兒童期或青春期首次診斷之障礙；物質相關性障礙；精神分裂症以及其他精神障礙；軀體形式障礙；以及嗜睡性睡眠障礙，該方法包括向一對其有需要的受試者給予一個治療有效量的具有式(I)之化合物或一個療有效量的根據本發明的藥物組成物。
本發明還涉及一種作為在治療或預防選自以下各項的中樞神經系統病症或疾病中同時、分開或順序使用的組合製劑之產品：心境障礙；譫妄，癡呆，健忘以及其他認知障礙；通常在嬰兒期、兒童期或青春期首次診斷之障礙；物質相關性障礙；精神分裂症以及其他精神障礙；軀體形式障礙；以及嗜睡性睡眠障礙，該產品包括一具有式(I)之化合物以及一另外的藥物試劑。
圖1示出了以時間系列(historical series)計的溶劑預處理的對照大鼠中獲得的移動距離的頻率分佈。在圖1中，對應於莨菪鹼+JNJ 42153605；---對應於單獨的莨菪鹼；並且---對應於沒有激發。
圖2示出了化合物編號1(mg/kg口服地，在測試前4h)對不在或在PCP(0(=運載體)或0.75mg/kg皮下地，在測試前0.5h)的存在下大鼠在V型迷宮中對新臂對比熟悉臂的探索時間的影響。將數據報導為平均數±SEM，n=12/組；用事後LSD(LSD-post hoc)進行方差分析(ANOVA)，p對比熟悉臂：***p<0.001，*<0.05。
圖3示出了化合物編號1與利血平在大鼠中的相互作用。
示出了對在利血平激發前的瞳孔直徑的作用(圖3a)以及在皮下給予化合物編號1後1h(左圖)、口服給予化合物編號1後1h(中圖)以及口服給予化合物編號1後4h(右圖)測量的利血平誘導的上瞼下垂(圖3b)、利血平誘導的瞳孔縮小(圖3c)以及利血平誘導的鎮靜(圖3d)的 逆轉。
圖4示意了海馬迴腦切片在MEA生物晶片的一個孔中的放置，用60×3D-尖端電極(黑點)。藍色蹤跡示出了在每個電極處的記錄的電位(圖4a)，並且成對脈衝的捕獲的fEPSP蹤跡由30ms隔開(圖4b)。用人工腦脊髓液(ACSF)灌注該製劑。(3D=三維的；fEPSP=場興奮性突觸後電位；MEA=微電極陣列；ms=毫秒)。
圖5示出了化合物編號1在大鼠海馬腦切片的齒狀回中如何恢復由1μM LY-354740抑制的fEPSP。
圖5a：示出了在施用LY-354740(1μM)後、隨後施用化合物編號1(10μM)後、並且然後施用mGlu2拮抗劑LY-341495後、並且最後沖去後的fEPSP振幅(%的基線)。在實驗結束時，添加AMPA拮抗劑CNQX(6-氰基-7-硝基喹喔啉-2,3-二酮，50μM)和犬尿酸(1mM)作為對照以阻斷穀胺酸-介導的fEPSP。
圖5b：與圖5a中所示的相同的實驗，除了呈現PPR結果以外。誤差條表示來自4只SD大鼠的17個獨立的切片的SEM。
(ACSF=人工腦脊髓液；fEPSP=場興奮性突觸後電位；PPR=成對脈衝比率；SEM=平均標準誤)。
圖6示出了化合物編號1在大鼠海馬腦切片的齒狀回中如何促進長-時程增強。監測突觸-後應答80min顯示在弱的θ刺激(在30min處)後的LTP的誘導。
圖6a：在對照條件下(運載體：空心環)以及施用10μM化合物編號1(實心環)後響應於弱的θ刺激物的fEPSP。
圖6b：在對照條件下以及施用10μM化合物編號1後的PTP和LTP。誤差條表示來自4只SD大鼠的22個獨立的切片的SEM。LTP=長時程增強；NAM=負性別構調節物；PTP=θ後增強(post-theta potentiation)； SEM=平均標準誤。
本發明具體涉及具有如在上文所定義之式(I)之化合物及其立體異構形式，其中R1係各自可隨意地被一個或多個各自獨立地選自以下各項之組之取代基取代的苯基或2-吡啶基：鹵素、C1-4烷基、單-或多-鹵代C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、單-或多-鹵代C1-4烷氧基、-C1-4烷基-OH、單-或多-鹵代C1-4烷硫基、氰基、以及-SF5；或是 R2選自
其中R5和R6各自獨立地選自以下各項之組：氫、鹵素、氰基、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、C3-7環烷基、單-或多-鹵代C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、單-或多-鹵代C1-4烷氧基、以及NR’R”；其中R’選自氫和C1-4烷基；R”選自氫和C1-4烷基；或R’和R”連同它們附接至其上的氮原子一起形成一個選自以下各項之組之雜環基團：1-氮雜環丁基、1-吡咯烷基、以及1-哌啶基；其中每個雜環基團可隨意地被一個鹵素取代基所取代；R3選自氫和C1-4烷基；R4選自以下各項之組：氫、C1-4烷基、單-或多-鹵代C1-4烷基、-C1-4 烷基-O-C1-4烷基、以及-C1-4烷基-OH；及其N-氧化物、和藥學上可接受的鹽以及溶劑化物。
在一另外的實施方式中，本發明涉及具有如在上文所定義之式(I)之化合物及其立體異構形式，其中R1係可隨意地被一個、兩個或三個各自獨立地選自以下各項之組之取代基取代的苯基：鹵素、C1-4烷基、單-或多-鹵代C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、單-或多-鹵代C1-4烷氧基、單-或多-鹵代C1-4烷硫基、氰基、以及-SF5；或可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自以下各項之組之取代基取代的2-吡啶基：鹵素、C1-4烷基、單-或多-鹵代C1-4烷基、以及-O-C1-4烷基； R2係其中R5和R6各自獨立地選自以下各項之組：氫、鹵素、氰基、C1-4烷基、C3-7環烷基、單-或多-鹵代C1-4烷基、-O-C1-4烷基、單-或多-鹵代C1-4烷氧基、以及NR’R”；其中R’選自氫和C1-4烷基；R”選自氫和C1-4烷基；或R’和R”連同它們附接至其上的氮原子一起形成一個選自以下各項之組的雜環基團：1-氮雜環丁基、1-吡咯烷基、以及1-哌啶基；其中每個雜環基團可隨意地被一個鹵素取代基所取代；R3選自氫和C1-4烷基；R4選自以下各項之組：C1-4烷基、單-或多-鹵代C1-4烷基、以及-C1-4烷基-O-C1-4烷基；具體地，>CR3R4選自以下各項之組：>CH(CH3)、> CH(CH2CH3)、>CH(CH2F)、以及>CH(CH2OCH3)；及其N-氧化物、和藥學上可接受的鹽以及溶劑化物。
在一另外的實施方式中，本發明涉及具有如在上文所定義之式(I)之化合物及其立體異構形式，其中R1係可隨意地被一個、兩個或三個各自獨立地選自以下各項之組之取代基取代的苯基：鹵素、C1-4烷基、多-鹵代C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、多-鹵代C1-4烷氧基、多-鹵代C1-4烷硫基、氰基、以及-SF5；或可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自以下各項之組之取代基取代的2-吡啶基：鹵素、C1-4烷基、單-或多-鹵代C1-4烷基、以及-O-C1-4烷基； R2係其中R5和R6各自獨立地選自以下各項之組：氫、氰基、C1-4烷基、多-鹵代C1-4烷基、-O-C1-4烷基、以及NR’R”；其中R’選自氫和C1-4烷基；R”係C1-4烷基；或R’和R”與它們附接至其上的氮原子一起形成一個1-氮雜環丁基；R3選自氫和C1-4烷基；R4選自以下各項之組：C1-4烷基、單-或多-鹵代C1-4烷基、以及-C1-4烷基-O-C1-4烷基；具體地，>CR3R4選自以下各項之組：>CH(CH3)、>CH(CH2CH3)、>CH(CH2F)、以及>CH(CH2OCH3)；及其N-氧化物、和藥學上可接受的鹽以及溶劑化物。
在一另外的實施方式中，本發明涉及具有如在上文所定義之式(I)之 化合物及其立體異構形式，其中R1選自(a)一個選自以下各項之組的取代的苯基 ；；；以及 (b)一選自以下各項之組的取代的2-吡啶基 ；；以及；R2選自以下各項之組： ；；以及；R3選自氫和C1-4烷基；R4選自以下各項之組：C1-4烷基、單-或多-鹵代C1-4烷基、以及-C1-4烷基-O-C1-4烷基；具體地，>CR3R4選自以下各項之組：>CH(CH3)、>CH(CH2CH3)、>CH(CH2F)、以及>CH(CH2OCH3)；及其N-氧化物、和藥學上可接受的鹽以及溶劑化物。
在一另外的實施方式中，本發明涉及選自以下各項之組之化合物(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[3-乙氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-吡啶-4-基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡 唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；5-[(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-5(4H)-基]-2-(三氟甲基)苄腈；(7S)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-(2-乙基吡啶-4-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-[2-(乙基胺基)吡啶-4-基]-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-[2-(二甲基胺基)吡啶-4-基]-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(5-氯-6-乙氧基吡啶-2-基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-[2-(甲基胺基)吡啶-4-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；4-{(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡-3-基}吡啶-2-腈；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-[2-(甲基胺基)吡啶-4-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮； (7S)-3-(2-氮雜環丁-1-基吡啶-4-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；4-{(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡-3-基}-6-(甲基胺基)吡啶-2-腈；(7S)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-[2-(甲基胺基)吡啶-4-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；以及(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；及其N-氧化物、和藥學上可接受的鹽以及溶劑化物。
在一另外的實施方式中，本發明涉及選自以下各項之組之化合物(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮，或其鹽酸鹽、或硫酸鹽、或甲磺酸鹽、或馬來酸鹽；(7S)-5-[3-乙氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮或其鹽酸鹽；(7S)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮或其鹽酸鹽；(7S)-7-甲基-3-吡啶-4-基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮或其鹽酸鹽；(7S)-5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮或其鹽酸鹽；(7S)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡 唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；5-[(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-5(4H)-基]-2-(三氟甲基)苄腈；(7S)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-(2-乙基吡啶-4-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-[2-(乙基胺基)吡啶-4-基]-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-[2-(二甲基胺基)吡啶-4-基]-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(5-氯-6-乙氧基吡啶-2-基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-[2-(甲基胺基)吡啶-4-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮或其鹽酸鹽；4-{(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡-3-基}吡啶-2-腈；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-[2-(甲基胺基)吡啶-4-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮； (7S)-3-(2-氮雜環丁-1-基吡啶-4-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；4-{(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡-3-基}-6-(甲基胺基)吡啶-2-腈；(7S)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-[2-(甲基胺基)吡啶-4-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；以及(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮。
在一另外的實施方式中，本發明涉及具有如在上文所定義之式(I)之化合物及其立體異構形式，其中R1係可隨意地被一個、兩個或三個各自獨立地選自以下各項之組之取代基取代的苯基：鹵素、C1-4烷基、多-鹵代C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-OH以及氰基；或可隨意地被一個或兩個各自獨立地選自以下各項之組之取代基取代的2-吡啶基：鹵素、多-鹵代C1-4烷基、以及-O-C1-4烷基；R2係
其中R5a選自氫和C1-4烷基，並且R6a選自以下各項之組：氫、C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-OC1-4烷基、以及-C1-4烷基-OH；或
其中R5b和R6b之一係氫，並且另一個R5b或R6b係C1-4烷基；R3選自氫和C1-4烷基； R4選自以下各項之組：氫、C1-4烷基、單-或多-鹵代C1-4烷基、以及-C1-4烷基-O-C1-4烷基；具體地，>CR3R4選自以下各項之組：>CH2、>CH(CH3)、>CH(CH2CH3)、>CH(CH2F)、>CH(CH2OCH3)以及>C(CH3)2；及其N-氧化物、和藥學上可接受的鹽以及溶劑化物。
在一另外的實施方式中，本發明涉及具有如在上文所定義之式(I)之化合物及其立體異構形式，其中R1係可隨意地被一個、兩個或三個各自獨立地選自以下各項之組之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基、CF3、-O-CH3、-O-CH2CH3、氰基、-CH(CH3)(OH)；或被一個或兩個各自獨立地選自以下各項之組之取代基取代的2-吡啶基：氟、氯、CF3、以及-O-CH2CH3；R2係
其中R5a選自氫和甲基，並且R6a選自以下各項之組：氫、甲基、-CH2-O-CH3、-O-CH3、以及-CH2-OH；或
其中R5b和R6b之一係氫，並且另一個R5b或R6b係甲基；R3選自氫和C1-4烷基；R4選自以下各項之組：氫、C1-4烷基、單-或多-鹵代C1-4烷基、以及-C1-4烷基-O-C1-4烷基；具體地，>CR3R4選自以下各項之組：>CH2、>CH(CH3)、>CH(CH2CH3)、>CH(CH2F)、>CH(CH2OCH3)以及>C(CH3)2；及其N-氧化物、和藥學上可接受的鹽以及溶劑化物。
在一另外的實施方式中，本發明涉及具有如在上文所定義之式(I)之化合物及其立體異構形式，其中R1係(a)一選自以下各項之組的苯基取代基 ；以及 或(b)一選自以下各項之組的2-吡啶基取代基 ；以及； R2係
其中R5a選自氫和甲基，並且R6a選自以下各項之組：氫、甲基、-CH2-O-CH3、-O-CH3、以及-CH2-OH；或
其中R5b和R6b之一係氫，並且另一個R5b或R6b係甲基；R3選自氫和C1-4烷基；R4選自以下各項之組：氫、C1-4烷基、單-或多-鹵代C1-4烷基、以及-C1-4烷基-O-C1-4烷基；具體地，>CR3R4選自以下各項之組：>CH2、>CH(CH3)、>CH(CH2CH3)、>CH(CH2F)、>CH(CH2OCH3)以及>C(CH3)2；及其N-氧化物、和藥學上可接受的鹽以及溶劑化物。
在一另外的實施方式中，本發明涉及選自以下各項之組之化合物(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-吡啶-4-基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-[2-(甲氧基甲基)吡啶-4-基]-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(5-甲基吡啶-3-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7R)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮； (7R)-5-[3-乙氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；5-[3-乙氧基-4-(三氟甲基)苯基]-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-5-(4-甲基苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-5-[3-(1-甲基乙氧基)苯基]-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；4-[(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-5(4H)-基]苄腈；(7S)-5-(4-乙氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3,5-二氟苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3-乙氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-苯基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[4-(1-羥乙基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7R)-5-(3,4-二氯苯基)-7-(氟甲基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑 並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7R)-5-(3,4-二氯苯基)-7-(甲氧基甲基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；以及(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(羥甲基)吡啶-4-基]-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7R)-7-乙基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-[2-(甲基胺基)吡啶-4-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[3-(1-羥乙基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(2,4-二氯苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；7,7-二甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(4-氯-2-甲基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(5-氯吡啶-2-基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-吡啶-4-基-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(5-乙氧基-6-氟吡啶-2-基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-甲基-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3-氯-6-乙氧基吡啶-2-基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；以及(7S)-5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；及其N-氧化物、和藥學上可接受的鹽以及溶劑化物。
在一另外的實施方式中，本發明涉及選自以下各項之組之化合物(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑 並[1,5-a]吡-4(5H)-酮，或其鹽酸鹽、或硫酸鹽、或甲磺酸鹽、或馬來酸鹽；(7S)-7-甲基-3-吡啶-4-基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-[2-(甲氧基甲基)吡啶-4-基]-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮或其鹽酸鹽；(7S)-7-甲基-3-(5-甲基吡啶-3-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7R)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7R)-5-[3-乙氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；5-[3-乙氧基-4-(三氟甲基)苯基]-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-5-(4-甲基苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-5-[3-(1-甲基乙氧基)苯基]-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮或其鹽酸鹽；4-[(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-5(4H)-基]苄腈；(7S)-5-(4-乙氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮或其鹽酸鹽；(7S)-5-(3,5-二氟苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3-乙氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並 [1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-苯基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[4-(1-羥乙基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7R)-5-(3,4-二氯苯基)-7-(氟甲基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7R)-5-(3,4-二氯苯基)-7-(甲氧基甲基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；以及(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(羥甲基)吡啶-4-基]-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7R)-7-乙基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-[2-(甲基胺基)吡啶-4-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[3-(1-羥乙基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(2,4-二氯苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；7,7-二甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(4-氯-2-甲基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(5-氯吡啶-2-基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-吡啶-4-基-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(5-乙氧基-6-氟吡啶-2-基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮； (7S)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-甲基-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3-氯-6-乙氧基吡啶-2-基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；以及(7S)-5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；及其藥學上可接受的鹽以及溶劑化物。
在一另外的實施方式中，本發明涉及選自以下各項之組之化合物(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮，或其鹽酸鹽、或硫酸鹽、或甲磺酸鹽、或馬來酸鹽；(7S)-7-甲基-3-吡啶-4-基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-[2-(甲氧基甲基)吡啶-4-基]-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮或其鹽酸鹽；(7R)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7R)-5-[3-乙氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；5-[3-乙氧基-4-(三氟甲基)苯基]-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-5-[3-(1-甲基乙氧基)苯基]-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮或其鹽酸鹽；4-[(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡 -5(4H)-基]苄腈；(7S)-5-(4-乙氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮或其鹽酸鹽；(7S)-5-(3,5-二氟苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3-乙氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[4-(1-羥乙基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7R)-5-(3,4-二氯苯基)-7-(甲氧基甲基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；以及(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(羥甲基)吡啶-4-基]-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-[2-(甲基胺基)吡啶-4-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[3-(1-羥乙基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(2,4-二氯苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；7,7-二甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(4-氯-2-甲基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(5-氯吡啶-2-基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-吡啶-4-基-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(5-乙氧基-6-氟吡啶-2-基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮； (7S)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-甲基-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3-氯-6-乙氧基吡啶-2-基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；以及(7S)-5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮。
在一另外的實施方式中，本發明涉及具有如在上文所定義之式(I)之化合物及其立體異構形式，其中R1係可隨意地被一個或多個各自獨立地選自以下各項之組之取代基取代的苯基：鹵素、C1-4烷基、單-或多-鹵代C1-4烷基、-O-C1-4烷基、單-或多-鹵代C1-4烷氧基、氰基以及-SF5；或係 R2選自
其中R5和R6各自獨立地選自以下各項之組：氫、C1-4烷基、單-或多-鹵代C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、以及NR’R”；其中R’選自氫和C1-4烷基；R”選自氫和C1-4烷基；R3選自氫和C1-4烷基；R4選自以下各項之組：氫、C1-4烷基、單-或多-鹵代C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、以及-C1-4烷基-OH；及其藥學上可接受的鹽以及溶劑化物。
在一另外的實施方式中，本發明涉及具有如在上文所定義之式(I)之化合物及其立體異構形式，其中 R1係可隨意地被一個或多個各自獨立地選自以下各項之組之取代基取代的苯基：鹵素、C1-4烷基、單-或多-鹵代C1-4烷基、-O-C1-4烷基、單-或多-鹵代C1-4烷氧基、氰基以及-SF5；或係 ，特別是；R2選自
其中R5和R6各自獨立地選自以下各項之組：氫、C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、以及NR’R”；其中R’係氫；R”係氫；R3選自氫和C1-4烷基；R4選自以下各項之組：氫和C1-4烷基；及其藥學上可接受的鹽以及溶劑化物。
在一另外的實施方式中，本發明涉及具有如在上文所定義之式(I)之化合物及其立體異構形式，其中R1係可隨意地被一個或多個各自獨立地選自以下各項之組之取代基取代的苯基：鹵素、C1-4烷基、多-鹵代C1-4烷基以及-SF5；R2選自
其中R5和R6各自獨立地選自以下各項之組：氫、C1-4烷基以及-O-C1-4 烷基；R3選自氫和C1-4烷基；R4係氫；及其藥學上可接受的鹽以及溶劑化物。
在一另外的實施方式中，本發明涉及具有如在上文所定義之式(I)之化合物及其立體異構形式，其中R1係可隨意地被一個或多個各自獨立地選自以下各項之組之取代基取代的苯基：鹵素、C1-4烷基、多-鹵代C1-4烷基以及-SF5；R2選自
其中R5和R6各自獨立地選自以下各項之組：氫、C1-4烷基以及-O-C1-4烷基；R3係氫；R4選自氫和C1-4烷基；及其藥學上可接受的鹽以及溶劑化物。
在一另外的實施方式中，本發明涉及具有如在上文所定義之式(I)之化合物及其立體異構形式，其中R1係被一個、兩個或三個各自獨立地選自以下各項之組之取代基取代的苯基：鹵素、和多-鹵代C1-4烷基；R2係
其中R5和R6各自獨立地選自以下各項之組：氫、C1-4烷基、-O-C1-4 烷基、以及NR’R”；其中R’係氫；R”係C1-4烷基；R3係氫；R4係氫或C1-4烷基；特別地，R4係C1-4烷基；及其藥學上可接受的鹽以及溶劑化物。
在一另外的實施方式中，R1選自以下各項之組 ；；以及； 並且其餘的變數係如在此的式(I)中所定義的。
在一另外的實施方式中，R1選自以下各項之組 ；；；以及 並且其餘的變數係如在此的式(I)中所定義的；及其藥學上可接受的鹽以及溶劑化物。
在一進一步的實施方式中，本發明涉及具有如在此所定義之式(I)之化合物，其中R3係氫並且R4係一具有如在下面的式(I’)中所描繪的構型的、不同於氫的取代基，其中6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮係核心、 R1和R2處於圖形的平面中並且R4投影在該圖形平面的上方(用粗體楔形示出鍵)，並且其餘的變數係如在此的式(I)中所定義的
在一個仍進一步的實施方式中，本發明涉及具有如在此所定義之式(I)之化合物，其中R4係氫並且R3係一例如，具有如在下面的式(I”)中所描繪的構型的、不同於氫的取代基(例如C1-4烷基取代基)，其中6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮係核心、R1和R2處於圖形的平面中並且R3投影在該圖形平面的上方(用粗體楔形示出鍵)，並且其餘的變數係如在此的式(I)中所定義的
在一另外的實施方式中，本發明涉及具有如在上文所定義之式(I’)之化合物及其立體異構形式，其中R1係被一個或兩個各自獨立地選自以下各項之組之取代基取代的苯基：鹵素、和多-鹵代C1-4烷基；R2係
其中R5和R6各自獨立地選自以下各項之組：氫、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、以及NR’R”；其中R’係氫；R”係C1-4烷基； R4係氫或C1-4烷基；特別地，R4係C1-4烷基，更特別是甲基；及其藥學上可接受的鹽以及溶劑化物。
在一另外的實施方式中，本發明涉及具有如在上文所定義之式(I’)之化合物及其立體異構形式，其中R1係被一個或兩個各自獨立地選自以下各項之組之取代基取代的苯基：鹵素、和多-鹵代C1-4烷基；R2係
其中R5和R6之一係氫或甲基，特別是氫；並且R5或R6中的另一個獨立地選自以下各項之組：C1-4烷基、-O-C1-4烷基、以及NR’R”；其中R’係氫；R”係C1-4烷基；R4係氫或C1-4烷基；特別地，R4係C1-4烷基，更特別是甲基；及其藥學上可接受的鹽以及溶劑化物。
根據本發明的具體化合物包括：(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-吡啶-4-基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並 [1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(4-氯-3-甲基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[3-乙氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；5-[(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-5(4H)-基]-2-(三氟甲基)苄腈；(7S)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3-氯苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3-氯-4-乙氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(4-氯-3-乙氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(4-氯-3-甲氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-[2-(甲氧基甲基)吡啶-4-基]-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(5-甲基吡啶-3-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮； (7S)-5-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7R)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(4-氟苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-(5,6-二甲基吡啶-3-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7R)-5-[3-乙氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-吡啶-3-基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；5-[3-乙氧基-4-(三氟甲基)苯基]-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(2,3-二氫-1,4-苯並二-6-基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-3-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-甲基-6,7- 二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-3-[2-(乙基胺基)-4-吡啶基]-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-3-(2-乙基-4-吡啶基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-3-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-5-[3-(2-氟乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-5-[3-乙氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(4-吡啶基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-3-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；7-(氟甲基)-3-(2-甲基-4-吡啶基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-3-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-甲基-5-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-5-[3-乙氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(4-吡啶基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-7-甲基-5-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]-3-(4-吡啶基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-3-(4-吡啶基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-7-甲基-3-(2-甲基-4-吡啶基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；5-[(7S)-3-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-5-基]-2-(三氟甲基)苄腈；(7S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(4-吡啶基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-3-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮； (7S)-5-(4-氯-3-氟苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3-氯-5-氟-苯基)-7-甲基-3-(2-甲基-4-吡啶基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(4-吡啶基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-5-(4-異丙基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基-4-吡啶基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-7-甲基-3-(2-甲基-4-吡啶基)-5-(4-丙基苯基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(4-吡啶基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟-苯基]-7-甲基-3-(2-甲基-4-吡啶基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；7-乙基-3-(2-甲基-4-吡啶基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-3-(2-胺基吡啶-4-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(4-氯苯基)-3-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-3-(4-吡啶基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；5-[3-乙氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-(羥甲基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；2-氟-4-[(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-5(4H)-基]苄腈；(7S)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[4-(2-氟乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基-4-吡啶基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-7-甲基-5-(4-甲基苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-5-[3-(1-甲基乙氧基)苯基]-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；4-[(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡 -5(4H)-基]苄腈；(7S)-5-(4-乙氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3,5-二氟苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3-乙氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-7-甲基-3-(2-甲基-4-吡啶基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-5-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-7-甲基-3-(2-甲基-4-吡啶基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-苯基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；7-(羥甲基)-3-(2-甲基-4-吡啶基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；5-[(7S)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-5(4H)-基]-2-(三氟甲基)苄腈；(7S)-5-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；5-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(二甲基胺基)吡啶-4-基]-7-(氟甲基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮(7R或7S)；5-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(二甲基胺基)吡啶-4-基]-7-(氟甲基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮(7S或7R)；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(3-氟氮雜環丁-1-基)吡啶-4-基]-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；5-(3,4-二氯苯基)-7-(氟甲基)-3-[2-(甲基胺基)吡啶-4-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-[2-(3-氟氮雜環丁-1-基)吡啶-4-基]-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；4-{(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡-3-基}-6-(甲基胺基)吡啶-2-腈；(7S)-3-(2-氮雜環丁-1-基吡啶-4-基)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-(2-氮雜環丁-1-基吡啶-4-基)-5-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[3-(氟甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮； (7S)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；4-{(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-側氧-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡-3-基}吡啶-2-腈；(7S)-3-[2-(3-羥基氮雜環丁-1-基)吡啶-4-基]-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-(2-氮雜環丁-1-基吡啶-4-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-[2-(甲基胺基)吡啶-4-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(2-吡咯烷-1-基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-[2-(4-乙醯基哌-1-基)吡啶-4-基]-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(2-哌啶-1-基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(2-啉-4-基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；4-[(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-4-側氧-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡-3-基]吡啶-2-腈；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-3-[2-(甲基胺基)吡啶-4-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(1-羥乙基)吡啶-4-基]-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-[2-(氟甲基)吡啶-4-基]-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；5-(3,4-二氯苯基)-7-(氟甲基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮(7S或7R)；5-(3,4-二氯苯基)-7-(氟甲基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮(7R或7S)；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(氟甲基)吡啶-4-基]-7-甲基-6,7-二氫吡唑 並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；5-(3,4-二氯苯基)-7-(甲氧基甲基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮(7S或7R)；5-(3,4-二氯苯基)-7-(甲氧基甲基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮(7R或7S)；7-(甲氧基甲基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮(7R或7S)；7-(甲氧基甲基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮(7S或7R)；(7S)-3-(2-環丙基吡啶-4-基)-5-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-(2-乙氧基吡啶-4-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-3-[2-(1-甲基乙基)吡啶-4-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(羥甲基)吡啶-4-基]-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-[2-(1-甲基乙基)吡啶-4-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；4-{(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡-3-基}吡啶-2-腈；(7S)-3-[2-(1-羥乙基)吡啶-4-基]-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7R)-7-乙基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-乙基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-3-(2-乙氧基吡啶-4-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-3-(2-乙基吡啶-4-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-[2-(羥甲基)吡啶-4-基]-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮； (7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-{4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基}-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-3-[2-(1-甲基乙氧基)吡啶-4-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-[2-(1-甲基乙氧基)吡啶-4-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(4-溴苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(2-甲基-1-氧化吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(4-三級丁基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；5-(3,4-二氯苯基)-7-(甲氧基甲基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；7-(甲氧基甲基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-3-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-[2-(甲基胺基)吡啶-4-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[3-(1-羥乙基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[4-(1-羥乙基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；5-{(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡-3-基}吡啶-2-腈；(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶-4-基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-5-[3-(1-甲基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]-3-(2-甲基吡啶-4- 基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；5-[(7S)-7-甲基-4-側氧-3-吡啶-4-基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-5(4H)-基]-2-(三氟甲基)苄腈；(7S)-5-(4-環丙基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[3-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3,5-二氯苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[4-(二氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-3-(2-氟吡啶-4-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-[2-(二甲基胺基)吡啶-4-基]-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(2,4-二氯苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-3-(2-甲基-1-氧化吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；7,7-二甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(4-氯-2-甲基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮； (7S)-3-(2-環丙基吡啶-4-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[3-氯-4-(二氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(2-哌-1-基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(6-哌-1-基吡啶-3-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(2-氟乙氧基)吡啶-4-基]-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-3-[2-(甲基胺基)吡啶-4-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；5-[(7S)-7-甲基-3-[2-(甲基胺基)吡啶-4-基]-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-5(4H)-基]-2-(三氟甲基)苄腈；(7S)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；7-(二氟甲基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-[2-(甲基胺基)吡啶-4-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-[2-(甲基胺基)吡啶-4-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；5-(3,4-二氯苯基)-7-(氟甲基)-3-[2-(甲基胺基)吡啶-4-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮(7R或7S)；5-(3,4-二氯苯基)-7-(氟甲基)-3-[2-(甲基胺基)吡啶-4-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮(7S或7R)；(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(5-氯吡啶-2-基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[4-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-吡啶-4-基-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(5-乙氧基-6-氟吡啶-2-基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二 氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-甲基-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3-氯-6-乙氧基吡啶-2-基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-(2-氟吡啶-4-基)-7-甲基-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(4-氯-5-甲基吡啶-2-基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[6-乙氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(5-氯-6-乙氧基吡啶-2-基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(5,6-二氯吡啶-2-基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(4,5-二氯吡啶-2-基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[4-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-甲基-3-吡啶-4-基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-(2-氮雜環丁-1-基吡啶-4-基)-5-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮； (7S)-7-甲基-3-[2-(甲基胺基)吡啶-4-基]-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[4-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(4-氯-5-碘吡啶-2-基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-[2-(甲基胺基)-1-氧化吡啶-4-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-(2-氯吡啶-4-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；7-(1-羥乙基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮(1R或1S)；7-(1-羥乙基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮(1S或1R)；(7S)-3-(2-氯吡啶-4-基)-5-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；5-(3,4-二氯苯基)-7-(羥甲基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(4,5-二氯-2-碘苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(3,4-二氯-2-碘苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；5-(3,4-二氯苯基)-7-(氟甲基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-(2-溴吡啶-4-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；5-(3,4-二氯苯基)-3-(2-氟吡啶-4-基)-7-(羥甲基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-(2-碘吡啶-4-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；5-(3,4-二氯苯基)-3-(2-氟吡啶-4-基)-7-(羥甲基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮(7S或7R)；5-(3,4-二氯苯基)-3-(2-氟吡啶-4-基)-7-(羥甲基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮(7R或7S)；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-3-(2-氟吡啶-4-基)-7-甲基-6,7-二氫吡 唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[3-溴-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-(4-碘苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；5-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(二甲基胺基)吡啶-4-基]-7-(羥甲基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮(7S或7R)；5-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(二甲基胺基)吡啶-4-基]-7-(羥甲基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮(7R或7S)；5-(3,4-二氯苯基)-7-(羥甲基)-3-[2-(甲基胺基)吡啶-4-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-3-[6-(1-乙醯基氮雜環丁-3-基)吡啶-3-基]-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-甲基-3-[2-(甲基胺基)吡啶-4-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮；(7S)-5-[3-(羥甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基-4-吡啶基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-7-甲基-3-[2-甲基-6-(甲基胺基)-4-吡啶基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-3-[2-甲氧基-6-(甲基胺基)-4-吡啶基]-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-3-[2-氟-6-(甲基胺基)-4-吡啶基]-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；5-(2,4-二氯苯基)-3-(2-甲基-4-吡啶基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-3-[2-(二甲基胺基)-4-吡啶基]-5-[3-(羥甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-3-[2-(二甲基胺基)-4-吡啶基]-5-[3-(氟甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮； (7S)-3-(2-氟-4-吡啶基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(二甲基胺基)-4-吡啶基]-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-3-[2-(二甲基胺基)-4-吡啶基]-5-[3-(2-氟乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-3-[2-(二甲基胺基)-4-吡啶基]-5-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-7-甲基-3-[2-(甲基胺基)-4-吡啶基]-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-3-[2-[乙基(甲基)胺基]-4-吡啶基]-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-3-[2-[乙基(甲基)胺基]-4-吡啶基]-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(乙基胺基)-4-吡啶基]-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-3-[2-(乙基胺基)-4-吡啶基]-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(乙基胺基)-4-吡啶基]-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-3-[2-(丙基胺基)-4-吡啶基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-7-甲基-3-[2-(丙基胺基)-4-吡啶基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；(7S)-3-[2-(氮雜環丁-1-基)-4-吡啶基]-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮；以及此類化合物的藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在另一個實施方式中，根據本發明的具體化合物包括：(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮鹽酸鹽；(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮硫酸鹽；(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮甲烷磺酸鹽； (7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮馬來酸鹽；(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮鹽酸鹽；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮鹽酸鹽；(7S)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮鹽酸鹽；(7S)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮鹽酸鹽；(7S)-5-(3-氯-4-乙氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮鹽酸鹽；(7S)-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮鹽酸鹽；(7S)-3-[2-(甲氧基甲基)吡啶-4-基]-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮鹽酸鹽；(7S)-5-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮鹽酸鹽；(7S)-5-(4-氟苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮鹽酸鹽；(7S)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮鹽酸鹽；(7S)-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮鹽酸鹽；(7S)-7-甲基-3-(2-甲基-4-吡啶基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮鹽酸鹽；(7S)-5-(3-氯-5-氟-苯基)-7-甲基-3-(2-甲基-4-吡啶基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮鹽酸鹽；(7S)-5-(4-異丙基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基-4-吡啶基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮鹽酸鹽；(7S)-7-甲基-3-(2-甲基-4-吡啶基)-5-(4-丙基苯基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮鹽酸鹽；(7S)-5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟-苯基]-7-甲基-3-(2-甲基-4-吡啶基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮鹽酸鹽；(7S)-7-甲基-5-[3-(1-甲基乙氧基)苯基]-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮鹽酸鹽；(7S)-5-(4-乙氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑並 [1,5-a]吡-4(5H)-酮鹽酸鹽；(7S)-7-甲基-3-(2-哌啶-1-基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮鹽酸鹽；(7S)-3-(2-環丙基吡啶-4-基)-5-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮鹽酸鹽；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-3-(2-乙氧基吡啶-4-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮鹽酸鹽；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-3-[2-(1-甲基乙氧基)吡啶-4-基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮鹽酸鹽；(7S)-7-甲基-3-[2-(1-甲基乙氧基)吡啶-4-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮鹽酸鹽；(7S)-3-(2-環丙基吡啶-4-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮鹽酸鹽；(7S)-7-甲基-3-(2-哌-1-基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮鹽酸鹽，以及(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮鹽酸鹽。
本發明化合物之名稱係根據由化學文摘服務社(C.A.S.)認同的命名法法則、使用先進化學開發公司(Advanced Chemical Development,Inc.)軟體(ACD/產物命名版(Name product version)10.01.0.14105，2006年10月)而產生的。在互變異構形式的情況下，產生該結構的描繪的互變異構形式之名稱。然而，應該明確的是其他未描繪的互變異構形式也包括在本發明範圍內。
定義
除非另行說明，如在此單獨使用或作為另一個基團的部分而使用的符號“C1-4烷基”定義了一具有從1個至4個碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴基，例如甲基、乙基、1-丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基-丙基、2-甲基-1-丙基、1,1-二甲基乙基以及類似基團。如在此單獨使用或作為另一個基團的部分而使用的符號“-C1-4烷基-OH” 係指在任何碳原子可獲得處被OH基團取代的如在以前所定義的C1-4烷基。
如在此單獨使用或作為另一個基團的部分而使用的符號“鹵素(halogen或halo)”係指氟、氯、溴或碘，其中較佳的是氟或氯。如在此單獨使用或作為另一個基團的部分而使用的符號“單-和多鹵代C1-4烷基”係指被1個、2個、3個或在可能的情況下被如在以前所定義的更多個鹵素原子取代的如在以前所定義的C1-4烷基。
根據式(I)之化合物的N-氧化物形式意指包括其中一個或若干個氮原子被氧化為所謂的N-氧化物的那些具有式(I)之化合物，特別是其中在吡啶基基團中的氮原子被氧化的那些N-氧化物。可以遵循熟練人員已知的程序形成N-氧化物。通常可以藉由使具有式(I)之起始材料與一種適當的有機過氧化物或無機過氧化物反應以進行N-氧化反應。適當的無機過氧化物包括例如，過氧化氫，鹼金屬(alkali metal)或鹼性金屬(alkaline metal)過氧化物，如過氧化鈉、過氧化鉀/適當的有機過氧化物可以包括過氧酸，例如像，過氧苯甲酸或鹵素取代的過氧苯甲酸，如3-氯過氧苯甲酸(3-chloroperoxybenzoic acid或3-chloroperbenzoic acid)，過氧鏈烷酸，如過氧乙酸，烷基氫過氧化物，如三級丁基氫過氧化物。合適的溶劑例如是例如水、低級烷醇(如乙醇和類似物)、烴類(如甲苯)、酮類(如2-丁酮)、鹵代烴(如二氯甲烷)以及此類溶劑之混合物。
在一具體實施方式中，本發明涉及一種具有式(I)之化合物，其中 R2係並且其餘的變數係如在此所定義的。
每當術語“取代的”用於本發明時，除非另外指明或上下文中是明確的，它意為指明在使用“取代”的表述中指示的原子或基團上的一個或多個氫(較佳的是從1至3個氫、更佳的是從1至2個氫、更佳的是1個氫)被來自所指示組的選擇項替代，其條件係未超過正常化合價，並且該取代導致化學穩定的化合物(即一足夠強健以承受從反應混合物分離至一個有用程度的純度的、並且足夠強健以承受被配製到治療劑中的化合物)。
如在此使用的術語“受試者”係指動物，較佳的是哺乳動物，最佳的是人類，該受試者係或已經成為治療、觀察或實驗的對象。
如在此使用的術語“治療有效量”表示研究員、獸醫、醫師或其他臨床醫生尋找的在組織系統、動物或人類中引出生物學或醫學反應的活性化合物或藥物試劑的量，該反應包括正在被治療的疾病或失調的症狀的減輕。
如在此使用，術語“組成物”旨在涵蓋包括處於特定量的特定成分的產品，連同直接或間接源於處於特定量的特定成分的組合的任何產品。
將理解的是一些具有式(I)之化合物及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物可以包含一個或多個手性中心並且作為立體異構形式存在。
如在此使用的術語“本發明之化合物”意為包括具有式(I)之化合物及其鹽和溶劑化物。
如在此使用的，任何具有僅僅顯示為實線並且不顯示為實楔形鍵 或虛楔形鍵的鍵的式，或者另外表示為圍繞一個或多個原子具有特殊構型(例如R，S)的式，考慮每個可能的立體異構物，或者兩個或更多個立體異構物的混合物。
在上下文中，術語“具有式(I)之化合物”意為包括其立體異構物和其互變異構形式。
在上文或下文中，術語“立體異構物”、“立體異構形式”或“立體化學同分異構形式”可互換使用。
本發明包括為純立體異構物或為兩種或更多種立體異構物的混合物的、本發明之化合物的所有立體異構物。
鏡像異構物係彼此不重疊鏡像的立體異構物。一對鏡像異構物的1：1混合物係一種外消旋體或外消旋混合物。
非鏡像異構體(或非鏡像異構物)為不是鏡像異構物的立體異構物，即它們不是鏡像相關的。如果化合物包含一個雙鍵，該等取代基可以處於E或Z構型。
在二價環(部分)飽和基團上的取代基可以具有順式-(cis-)或反式-(trans-)構型，例如，如果化合物包含雙取代的環烷基，則取代基可以處於順式或反式構型。
所以，只要化學上可能，本發明包括鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、E異構物、Z異構物、順式異構物、反式異構物及其混合物。
所有那些術語(即鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、E異構物、Z異構物、順式異構物、反式異構物及其混合物)的含義對於熟練人員是已知的。
絕對構型係根據Cahn-Ingold-Prelog系統指定的。在不對稱原子處的構型可以由R或S指定。絕對構型未知的經過拆分的立體異構 物可以取決於它們旋轉平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，絕對構型未知的、已拆分的鏡像異構物可以被指定為(+)或(-)，取決於它們使平面偏振光旋轉的方向。
當鑒定一特定立體異構物時，這意味著所述立體異構物基本上無其他異構物，即與其他異構物的關聯小於50%，較佳的是小於20%，更佳的是小於10%，甚至更佳的是小於5%，特別是小於2%並且最佳的是小於1%。因此，當具有式(I)之化合物例如被指定為(R)時，這意味著該化合物基本上無(S)異構物；當具有式(I)之化合物例如被指定為E時，這意味著該化合物基本上無Z異構物；當具有式(I)之化合物例如被指定為順式時，這意味著該化合物基本上無反式異構物。
一些根據式(I)之化合物還能以其互變異構形式存在。這樣的形式就它們可能存在而言，儘管在以上式中未明確指示，但旨在被包括在本發明範圍內。
由此斷定一種單一化合物能以立體異構和互變異構形式存在。
為了治療用途，具有式(I)之化合物的鹽係其中平衡離子係藥學上可接受的那些。然而，藥學上不可接受的酸和鹼的鹽還可以發現例如在藥學上可接受化合物的製備或純化中的用途。所有的鹽，不論是藥學上可接受的還是不可接受的，均被包括在本發明的範圍內。
如在上下文提及的藥學上可接受的酸加成鹽和鹼加成鹽意為包括具有式(I)之化合物能夠形成的、治療有活性的無毒的酸加成鹽和鹼加成鹽形式。可以方便地藉由用這種適當的酸來處理鹼形式而獲得藥學上可接受的酸加成鹽類。適當的酸包括例如無機酸，例如氫鹵酸(例如氫氯酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸類；或有機酸，例如像乙酸、丙酸、羥基 乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環己胺基磺酸、水楊酸、對胺基水楊酸、撲酸等酸類。相反地，可以藉由用適當的鹼處理將所述鹽形式轉化為游離鹼形式。
還可以藉由用適當的有機和無機鹼處理將包含酸性質子的具有式(I)之化合物轉化為它們的無毒金屬或胺加成鹽形式。適當的鹼鹽形式包括，例如銨鹽、鹼金屬及鹼土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽及類似物，以下有機鹼的鹽類：例如一級、二級及三級脂肪族與芳香族胺類例如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四種丁胺異構物、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎寧環、吡啶、喹啉及異喹啉；苄星青黴素(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴胺鹽(hydrabamine salt)、及以下胺基酸的鹽類：例如像精胺酸、賴胺酸等。相反地，該鹽形式可以藉由用酸處理而轉化成游離酸形式。
術語溶劑化物包括具有式(I)之化合物能夠形成的其溶劑加成形式以及鹽。這樣的溶劑加成形式的實例係例如水合物、醇化物等。
在本申請的框架中，一種元素(尤其當關於根據式(I)之化合物提及時)包括這種元素的所有同位素和同位素混合物，是天然存在的或合成地產生的，具有天然豐度或呈一種同位素富集的形式，例如2H。具有式(I)的放射性標記化合物可以包括一種選自以下各項之組的放射性同位素：3H、11C、14C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br以及82Br。較佳的是，放射性同位素選自以下各項之組：3H、11C以及18F。
製備
根據本發明的該等化合物通常可以藉由一系列步驟進行製備，每個該 等步驟係熟練人員已知的。特別地，該等化合物可以根據以下合成方法進行製備。
具有式(I)之化合物的一些典型實例的一般製備在下文以及在具體實例中進行了描述，並且通常製備自可商購的或藉由熟習該項技術者常用的標準合成工藝製備的起始材料。以下方案僅意在代表本發明實例並且決不意在是本發明的限制。
可替代地，還可以藉由將如在下面的通用方案中所描述的類似反應試驗方案與有機化學領域的普通技術人員常用的標準合成工藝組合來製備本發明之化合物。
具有式(I)之化合物能以鏡像異構物的可以遵循領域已知的拆分程序與彼此分離的外消旋混合物形式合成。可以藉由與一適合的手性酸反應而將具有式(I)的外消旋化合物轉化為相對應的非鏡像異構鹽形式。隨後例如藉由選擇性的或分步結晶將所述非鏡像異構鹽形式進行分離，並且對映體自此藉由鹼釋放。分離具有式(I)之化合物的鏡像異構形式的一替代性方式涉及使用一手性固定相的液相層析法或手性超臨界流體層析法(SFC)。所述純的立體化學異構形式還可以衍生自適當起始材料的相對應的純立體化學異構形式，其條件係該反應立體定向地(stereospecifically)發生。
藉由由超臨界流體層析法(SFC)分析外消旋混合物，隨後SFC比較藉由不對稱合成或藉由手性分離混合物而獲得的一種或多種分離的鏡像異構物，隨後振動圓二色光譜(VCD)分析一種或多種具體的鏡像異構物來確定在此報導的本發明化合物之絕對構型。
A.最終化合物之製備 實驗程序1
可以根據熟練人員已知條件，藉由一具有式(II)之化合物與一具有式(III)之適當芳基鹵(其中X係鹵素，特別是溴或碘)的戈德堡(Goldberg)偶合反應來製備根據式(I)之最終化合物。這樣的條件包括例如使用一合適的銅(I)催化劑(例如碘化銅(I))，在一配位基(例如N,N'-二甲基乙二胺)存在下，在一鹼(例如無機碳酸鹽，像碳酸鈉(Na2CO3)或碳酸鉀(K2CO3))存在下，在一合適的溶劑(例如甲苯或甲苯與N,N-二甲基甲醯胺(DMF)的混合物)中，在合適的反應條件下，例如在便利的溫度下，典型地在100℃與140℃之間變化，特別是110℃，持續一段時間以保證反應完成。可以商業獲得或根據本領域已知的程序製備具有式(III)之化合物。在反應方案1中，所有變數係如在式(I)中所定義的。
實驗程序2
可替代地，可以根據熟練人員已知的反應條件，在一鈀催化劑的存在下，藉由一具有式(IVa)之化合物與一合適的硼種類或一具有式(IVb)之化合物(其中R7a和R8a可以各自獨立地選自H、C1-4烷基或R7a和R8a一起形成例如一具有式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2C(CH3)2-的二價基團)與一合適的雜芳基鹵或芳基鹵衍生物的鈴木(Suzuki)型偶合反應來製備根據式(I)的最終化合物。這樣的反應條件包括使用以下各項：一鈀催化劑，例如四(三苯基膦)合鈀(0)或一種原位製備自Pd(OAc)2和PPh3的替 代性催化劑體系；一合適的鹼，例如Na2CO3、K2CO3、NaOAc、NaHCO3或K3PO4；並且在一合適的溶劑中，例如1,4-二、或二甲氧基乙烷(DME)與水的混合物。用一惰性氣體(例如N2或氬氣)將該反應混合物除氣，並且將該反應混合物在經典加熱或微波輻射下加熱至高溫(例如回流溫度，特別是80℃)可以增強反應產出。在反應方案2a和2b中，所有變數係如在式(I)中所定義的。
合適的硼種類可以例如選自硼酸或可以被便利地表示為具有式(IIIa) 之化合物的硼酸酯，其中R2係如在此的式(I)中所定義的並且R7a和R8a可以各自獨立地選自H、C1-4烷基或R7a和R8a一起形成例如一具有式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2C(CH3)2-的二價基團。熟練人員可以想到當具有式(IVa)之化合物帶有一溴基團而非碘基團時，在反應方案2a下的反應也可以在類似的條件下進行。這樣的一反應可以被表示在反應方案2c中，其中具有式(IV)之化合物(其中R2a係鹵素，特別是溴或碘並且所有其他變數係如在式(I)中所定義的)進行如在上文所描述的鈴木型偶 合。
實驗程序3
可替代地，可以遵循領域已知的程序，藉由一具有式(Ia-1)之化合物或一種具有式(Ia-2)之化合物的脫保護反應來製備根據式(I)的最終化合物，其中R2係一可隨意地取代的4-吡啶基或3-吡啶基，特此分別被稱為具有式(Ia)或式(Ib)之化合物。可以藉由在一惰性溶劑(例如二氯甲烷(DCM))中，在合適的反應條件下(例如在便利的溫度下，典型地是室溫)，在一種酸性介質(例如三氟乙酸)的存在下，除去具有式(Ia-1)之化合物或具有式(Ia-2)之化合物中的保護基(例如像Boc保護基)、持續一段時間以保證反應完成來獲得具有式(Ia)之化合物或式(Ib)之化合物。在反應方案3a和3b中，所有變數係如在式(I)中所定義的並且R5a’和R6a’包括在如R5和R6及其保護形式範圍內所指明的殘基。
反應方案3b
實驗程序4
可替代地，可以藉由借助于熟習該項技術者已知的簡單反應分別操作帶有一個或多個可以被轉化為殘基R5和R6的官能團的具有式(Ib-1)的合適的先質以及具有式(Ib-2)的合適的先質，例如像在一鹼和一合適的溶劑的存在下引入醇或胺或在一鹼和一合適的溶劑的存在下用醯氯醯化或例如藉由在一合適的溶劑中使用一合適的還原劑(例如硼氫化鈉)還原，或借助于熟習該項技術者已知的交叉偶合反應，例如像與一合適的硼種類的鈴木反應或與一合適的錫種類的斯蒂爾(Stille)反應來製備根據式(Ia)和式(Ib)的最終化合物。在反應方案4a和4b中，所有變數係如在式(I)中所定義的並且R5b和R6b包括在如R5和R6及其可能的先質範圍內所指明的殘基。熟習該項技術者將意識到應該針對不同的R5b和R6b組合選擇合適的反應條件以避免不希望的副反應。
反應方案4b
實驗程序5
可替代地，可以藉由具有式(Ic-1)之化合物和具有式(Ic-2)之化合物的氟化反應分別製備根據式(Ia)和式(Ib)的最終化合物，其中Y係N、CH或CR9c並且R5c、R6c、R3c、R4c、R9c以及R10c之一可以各自獨立地選自C1-4烷基-OH或C1-3烷基-CHO並且在此分別被稱為具有式(Ic-1)之化合物和具有式(Ic-2)之化合物。可以在一合適的溶劑(例如像DCM)中，在一種氟化劑(例如像®Deoxofluor([雙(2-甲氧基乙基)胺基]三氟化硫)或(二乙胺基)三氟化硫)的存在下，對具有式(Ic-1)之化合物或具有式(Ic-2)之化合物進行處理，並且在室溫下攪拌該反應混合物。在反應方案5a和5b中，所有變數係如在式(I)中所定義的並且R5c、R6c、R3c、以及R4c包括在如R5、R6、R3、R4及其可能的先質的式(I)的範圍內所指明的殘基，並且R9c和R10c(當存在時)包括在如在R1中的取代基及其可能的先質的式(I)的範圍內所指明的殘基，其中R5c、R6c、R3c、R4c之一以及R9c和R10c(當存在時)係C1-4烷基-OH或C1-3烷基-CHO並且在(R10d)n中，n=0-4。
反應方案5a
實驗程序6
可替代地，可以借助于熟習該項技術者已知的簡單反應，藉由分別操作帶有一個或多個可以被轉化為殘基R5、R6以及如在式(I)中所定義的R1的取代基的官能團R5d、R6d、R9d以及R10d的具有式(Id-1)的合適的先質或具有式(Id-2)的合適的先質(其中Y係N、CH或CR9d)來製備根據式(Ia)和式(Ib)的最終化合物，例如像藉由將雙鍵還原為相對應的飽和形式，像藉由借助於催化氫化作用。在反應方案6a和6b中，所有變數係如在式(I)中所定義的並且R5d和R6d包括在如R5、R6及其可能的先質範圍內所指明的殘基，並且R9d和R10d(當存在時)包括R1及其可能的先質的取代基。熟習該項技術者將意識到應該針對不同的R5d、R6d、R9d以及R10d組合選擇合適的反應條件以避免不希望的副反應，並且在(R10d)n中，n=0-4。
反應方案6a
實驗程序7
可替代地，可以在一氧化劑(例如像3-氯過氧苯甲酸)的存在下並且在一適的溶劑中借助於具有式(I)之化合物的氧化反應來製備根據式(Id)之最終化合物。在反應方案7中，所有變數係如在式(I)中所定義的。
實驗程序8
可替代地，可以藉由起始於具有式(VI)之化合物的分子內醯胺化來製備根據式(I)的最終化合物。典型地，可以應用以下醯胺化條件，例如 攪拌起始材料，溶解於一合適的溶劑(例如DMF)中，在一偶合劑(例如HATU(2-(7-氮雜-1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯))的存在下並且在一種鹼(例如TEA(三乙胺))的存在下。在反應方案8中，所有變數係如在式(I)中所定義的。
實驗程序9
可替代地，能以起始於具有式(II)之化合物的一鍋法製備根據式(I)的最終化合物。首先，在一合適的溶劑(例如像DMF)中、在一鹼(例如像氫化鈉)的存在下、具有式(II)之化合物與一適當的具有式(III)的(雜)芳基鹵(其中X係鹵素)進行親核取代反應，隨後應用典型的肽型偶合條件進行具有式(VI)之化合物的分子內肽型偶合。典型地，可以應用以下肽偶合條件，例如攪拌起始材料，溶解於一合適的溶劑(例如DMF)中，在一肽偶合劑(例如HATU)的存在下並且在一鹼(例如TEA)的存在下。在反應方案9中，所有變數係如在式(I)中所定義的。
可替代地，能以起始於具有式(II)之化合物的一鍋法製備根據式(I)的最終化合物。首先藉由在合適的反應條件下(例如在便利的溫度下，典型地在100℃與140℃之間變化)、在一鈀催化劑(例如四(三苯基膦)合鈀 (0))的存在下、在一配位基(例如4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸)的存在下、在一鹼(例如Cs2CO3)的存在下並且在一適的溶劑(例如1,4-二)中具有式(II)之化合物與一種適當的具有式(III)的雜芳基鹵(其中X係鹵素)的偶合反應，持續一段時間以保證反應完成，隨後應用典型的肽型偶合條件進行具有式(VI)之化合物的分子內肽型偶合。典型地，可以應用以下肽偶合條件，例如攪拌起始材料，溶解於一合適的溶劑(例如DMF)中，在一肽偶合劑(例如HATU)的存在下並且在一鹼(例如TEA)的存在下。在反應方案9中，所有變數係如在式(I)中所定義的。
B.中間化合物的製備 實驗程序10
可以遵循領域已知的程序製備根據式(II)的中間化合物(反應方案10a)，例如藉由使具有式(Va)的中間化合物在熟練人員已知的條件下進行鈴木型偶合反應。這樣的條件包括例如使具有式(Va)的中間化合物與一合適的硼種類(例如像硼酸或例如在上文的實驗程序2中所描述的硼酸酯)在一鈀催化劑(例如四(三苯基膦)合鈀(0))或一原位製備自Pd(OAc)2和PPh3的替代性催化劑體系、一合適的鹼(例如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3以及K3PO4)的存在下，並且在一合適的溶劑(例如1,4-二或DME與水的混合物)中反應。用一惰性氣體(例如N2或氬氣)將該反應混合物除氣，並且將該反應混合物加熱至高溫(例如回流溫度，特別是80℃)可以增強反應產出。在反應方案10a中，所有變數係如在式(I)中所定義的。
熟練人員可以想到當具有式(Va)之化合物帶有一溴基團而非碘基團時，在反應方案10a下的反應也可以在類似的條件下進行。這樣的一個反應可以被表示在反應方案10b中，其中具有式(V)之化合物(其中R2a係鹵素，特別是溴或碘並且所有其他變數係如在式(I)中所定義的)進行如在上文所描述的鈴木型偶合。
在具體方面中，本發明所以涉及一具有式(V)之中間化合物，其中R2a係鹵素，特別是Br或I
在一具體實施方式中，本發明涉及一種具有式(V’)之中間化合物，其中R2a係鹵素，特別是Br(在此被稱為化合物(I-13a))或I(在此被稱為化合物(I-13))
實驗程序11
可以藉由在合適的反應條件下(例如在便利的溫度下，例如從15℃至80℃，典型地是80℃或從15℃-30℃，取決於溶劑體系)、例如在酸性介質(例如鹽酸)的存在下、在一惰性溶劑(例如1,4-二或乙腈或乙酸乙酯(EtOAc))中分別除去在具有式(VIa)的中間體或具有式(VIb)的 中間體中的保護基(例如Boc基團)、持續一段時間以保證反應完成，隨後在合適的反應條件下(例如在便利的溫度下，典型地在0℃與40℃之間變化，特別是從15℃至30℃)用一鹼(例如Na2CO3、K2CO3或NaHCO3)進行處理、持續一段時間以保證反應完成來製備具有式(Va)的中間化合物或具有式(V)的中間化合物。在反應方案11a和11b中，R2a係鹵素(特別是溴或碘)，R7係C1-4烷基，PG係一保護基(例如Boc)，並且所有其他變數係如在式(I)中所定義的。.
實驗程序12
可以在合適的反應條件下(例如在便利的溫度下，典型地在0℃與室溫之間變化，如20℃)，在一合適的三芳基膦(例如三苯基膦，典型地是1.5當量)或一種合適的三烷基膦以及一種合適的二烷基偶氮二羧酸酯試劑(例如二-三級丁基偶氮二羧酸酯或二乙基偶氮二羧酸酯，典型地是1.5當量)的存在下，在一種合適的惰性溶劑(例如四氫呋喃(THF))中，分別藉由具有式(VIIa)或(VII)的中間化合物與一種適當的具有式(VIII)的醇之間的光延型反應(Mitsunobu type reaction)，持續一段時間 以保證反應完成來製備具有式(VIa)或(VIb)的中間化合物(其中R7係C1-4烷基並且PG係一保護基，例如Boc)。可以商業獲得或根據文獻程序合成具有式(VIII)的中間化合物。
可以在合適的反應條件下(例如在便利的溫度下，典型地是室溫)，在一惰性溶劑(例如二氯甲烷)中，經由具有式(IX)的中間體與一種鹵化試劑(例如N-碘代琥珀醯亞胺)的鹵化反應，持續一段時間以保證反應完成來製備具有式(VIIa)的中間化合物(其中R7係C1-4烷基)。可以商業獲得具有式(VII)的中間化合物(其中R7係甲基並且R2a係溴)並且該中間化合物係用於在根據在此描述的通用程序合成(包括大規模)多種具有式(I)的最終化合物中使用的特別佳的材料。可以商業獲得或根據文獻程序合成具有式(IX)的中間化合物。
在反應方案12a和12b中，R2a係鹵素(特別是溴或碘)，R7係C1-4烷基，PG係一保護基(例如向Boc)，並且所有其他變數係如在式(I)中所定義的。
實驗程序13
可以在合適的反應條件下(例如在便利的溫度下，典型地是-25℃)， 在一惰性溶劑(例如無水THF)中，經由起始於具有式(IVa)的中間體形成的硼酸酯或硼酸與一反式金屬化試劑(例如像BuLi)或格氏試劑(試劑的具體實例包括異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物溶液)以及一硼種類(例如2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷)的反應，持續一段時間以保證反應完成來製備具有式(IVb)的中間化合物。取決於反應條件，獲得硼酸酯或硼酸。在反應方案13中，R7a和R8a係H或C1-4烷基或R7a和R8a一起形成例如一具有式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2C(CH3)2-的二價基團，並且所有其他變數係如在式(I)中所定義的。
實驗程序14
可以在合適的反應條件下(例如在便利的溫度下，典型地是70℃)，在硝酸鈰(IV)銨的存在下並且在一惰性溶劑(例如乙腈)中，經由具有式(X)的中間體與一鹵化劑(例如碘)的鹵化反應，持續一段時間以保證反應完成來製備具有式(IVa)的中間化合物。以一類似的方式，可以從具有式(XI)的中間體製備具有式(Va)的中間化合物。在反應方案14a和14b中，所有變數係如在式(I)中所定義的。
實驗程序15
可以在合適的反應條件下(例如在便利的溫度下，典型地在100℃與140℃之間變化)，在一配位基(例如N,N'-二甲基乙二胺)的存在下，在一鹼(例如Na2CO3)的存在下，在一合適的溶劑(例如甲苯)中，藉由具有式(XI)的中間化合物與一適當的具有式(III)的芳基鹵/雜芳基鹵(其中X係鹵素)伴隨一合適的銅(I)催化劑(例如碘化銅(I))的偶合反應，持續一段時間以保證反應完成來製備具有式(X)的中間化合物。以一類似的方式，可以從具有式(V)的中間體製備具有式(IV)的中間化合物。可以商業地獲得具有式(III)的中間化合物。在反應方案15a和15b中，所有變數係如在式(I)中所定義的並且R2a係鹵素，特別是溴或碘。
實驗程序16
可以藉由在合適的反應條件下(例如在便利的溫度下，典型地是80℃)、例如在一種酸性介質(例如鹽酸)的存在下、在一惰性溶劑(例如1,4-二)中除去在具有式(XII)的中間體中的保護基、持續一段時間以保證反應完成，隨後在合適的反應條件下(例如在便利的溫度下，典型地在0℃與40℃之間變化)、用一種鹼(例如Na2CO3或NaHCO3)進行處理、持續一段時間以保證反應完成來製備具有式(XI)的中間化合物。以一類似的方式，可以從具有式(VIb)的中間體製備具有式(V)的中間化合物。在反應方案16a和16b中，R2a係鹵素(特別是溴或碘)，R7係C1-4烷基，PG係一保護基並且所有其他變數係如在式(I)中所定義的。
實驗程序17
可以在合適的反應條件下(例如在便利的溫度下，典型地是室溫)，在一種合適的三芳基膦(例如三苯基膦)或一合適的三烷基膦以及一合適的二烷基偶氮二羧酸酯試劑(例如二-三級丁基偶氮二羧酸酯)的存在下，在一合適的惰性溶劑(例如THF)中，藉由具有式(IX)之化合物與一適當的具有式(VIII)的醇之間的光延型反應，持續一段時間以保證反應完成來製備具有式(XII)的中間化合物(其中R7係C1-4烷基並且PG係一保護 基)。可以商業獲得或根據文獻程序合成具有式(IX)的中間化合物和具有式(VIII)的中間化合物。在反應方案17中，R7係C1-4烷基，PG係一保護基並且所有其他變數係如在式(I)中所定義的。
實驗程序18
可以藉由熟習該項技術者已知的方法經由可商購的具有式(XIII)的中間化合物的酯化作用獲得具有式(IX)的中間化合物(其中R7係C1-4烷基)，或該具有式(IX)的中間化合物可以是可商購的。可以在合適的反應條件下(例如在便利的溫度下，典型地在80℃與100℃之間)，例如在一種酸性試劑(例如硫酸)和一種醇(例如EtOH)的存在下，在一合適的溶劑(例如EtOH)中進行該反應，持續一段時間以保證反應完成。在反應方案18中，R7係C1-4烷基。
實驗程序19
可以在合適的反應條件下(例如在便利的溫度下，典型地是70℃)，在一種氫化催化劑(例如Pd/C(鈀碳))的存在下，在藉由使用甲酸銨而產生的氫氣氛下，在一惰性溶劑(例如MeOH)中，藉由具有式(XIV)的中間體的氫化作用，隨後是一鍋法分子內環化，持續一段時間以保證反應 完成來製備具有式(XI)的中間化合物(其中R3係H並且R4係CF3，在此被稱為具有式(XIa)之化合物)。在反應方案19中，R7係C1-4烷基。
實驗程序20
可以在合適的反應條件下(例如在便利的溫度下，典型地是室溫)，在一合適的具有式(XVI)的酮酯(例如丙酮酸乙酯)的存在下，在一合適的惰性溶劑(例如EtOH)中，藉由一適當的具有式(XV)的肼之間的分子間反應，持續一段時間以保證反應完成來製備具有式(XIV)的中間化合物(其中R7係C1-4烷基)。可以商業獲得或根據文獻程序合成具有式(XVI)的中間化合物。在反應方案20中，R7係C1-4烷基。
實驗程序21
可以遵循領域已知的程序藉由具有式(XVI)之化合物的脫保護反應來製備具有式(XV)的中間化合物。可以藉由在合適的反應條件下(例如在便利的溫度下，典型地是室溫)，在一酸性介質(例如鹽酸)的存在下，在一惰性溶劑(例如MeOH)中，除去具有式(XVI)之化合物中的保護基(例如像Boc保護基)，持續一段時間以保證反應完成來獲得具有式 (XV)之化合物。
可以藉由3,3,3-三氟-1-硝基-丙-1-烯(XVII)(如在J.Fluorine Chem.(氟化學雜誌)2008,767-774中描述的進行製備)與具有式(XVIII)的受保護肼的加成獲得具有式(XVI)的中間化合物。在反應方案21中，PG係一保護基，例如BOC。
為了獲得該等化合物的HCl鹽形式，可以使用熟習該項技術者已知的若干程序。在一個典型的程序中，例如可以將游離鹼溶解於DIPE或Et2O中並且隨後，滴加在2-丙醇中的6N HCl溶液、在二中的4N HCl溶液、或在Et2O中的1N HCl溶液。將該混合物典型地攪拌10分鐘，然後可以將該產物濾出。通常將HCl鹽在真空中乾燥。
熟習該項技術者將領會的是在上面描述的工藝中，可能需要藉由保護基阻斷中間化合物的官能團。在中間化合物的官能團被保護基阻斷的情況下，在一個反應步驟後可以將其脫保護。
藥理
在本發明中提供的該等化合物係代謝型穀胺酸受體之負性別構調節物(NAM)，具體地它們係mGluR2的負性別構調節物。本發明該等化合物似乎不結合至該受體的七個跨膜區內的穀胺酸識別位點、正構配位基位點，而是相反結合至別構位點。在穀胺酸的存在下，本發明該等化合物減少mGluR2應答。預期在本發明中提供的該等化合物憑藉其減少此類受體 對穀胺酸的應答的能力作用於mGluR2，從而減弱該受體的應答。
如在此所用，術語“治療”旨在是指其中可能存在一疾病的進展之減緩、中斷、遏制或阻止或症狀的緩解的所有過程，但未必指示所有症狀的全部消除。
因此，本發明涉及一種用於作為藥物而使用的根據通式(I)之化合物、或其立體異構形式、或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，特別是具有式(I)之化合物或其立體異構形式、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
本發明還涉及一種根據通式(I)之化合物、或其立體異構形式、或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，特別是具有式(I)之化合物或其立體異構形式、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或根據本發明之藥物組成物用於生產藥物的用途。
本發明還涉及用於在治療或預防(特別是治療)哺乳動物(包括人類)的病症(藉由mGluR2的別構調節物(特別是其負性別構調節物)的神經調節作用影響或協助其治療或預防)中使用的一種根據通式(I)之化合物、或其立體異構形式、或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，特別是具有式(I)之化合物或其立體異構形式、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或根據本發明的藥物組成物。
本發明還涉及一種根據通式(I)之化合物、或其立體異構形式、或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，特別是具有式(I)之化合物或其立體異構形式、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或根據本發明之藥物組成物用於生產治療或預防(特別是治療)哺乳動物(包括人類)的病症(藉由mGluR2的別構調節物(特別是其負性別構調節物)的神經調節作用影響或協助其治療或預防)的藥物的用途。
本發明還涉及用於在治療、預防、改善、控制哺乳動物(包括人類) 與穀胺酸機能障礙有關的其治療或預防藉由mGluR2的負性別構調節物的神經調節作用影響或協助的各種神經障礙和精神障礙或減少其風險中使用的一種根據通式(I)之化合物、或其立體異構形式、或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，特別是具有式(I)之化合物或其立體異構形式、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或根據本發明的藥物組成物。
而且，本發明涉及一種根據通式(I)之化合物、或其立體異構形式、或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，特別是具有式(I)之化合物或其立體異構形式、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或根據本發明的藥物組成物用於生產治療、預防、改善、控制哺乳動物(包括人類)與穀胺酸機能障礙有關的其治療或預防藉由mGluR2的負性別構調節物的神經調節作用影響或協助的各種神經障礙和精神障礙或減少其風險的藥物的用途。
具體地說，與穀胺酸機能障礙有關的神經障礙和精神障礙包括一種或多種以下中樞神經系統病症或疾病：心境障礙；譫妄，癡呆，健忘以及其他認知障礙；通常在嬰兒期、兒童期或青春期首次診斷之障礙；物質相關性障礙；精神分裂症以及其他精神障礙；軀體形式障礙；以及嗜睡性睡眠障礙。
具體地說，該中樞神經系統障礙係一種選自以下各項之組的精神障礙：精神分裂症(特別是在抗精神病穩定的患者中)、精神分裂症樣障礙、分裂情感障礙、妄想性障礙、短時精神障礙、以及物質誘導的精神障礙。
具體地說，該中樞神經系統障礙係一種選自以下各項之組的物質-相關性障礙：酒精依賴、酒精濫用、安非他命依賴、安非他命濫用、咖啡因依賴、咖啡因濫用、大麻依賴、大麻濫用、可卡因依賴、可卡因濫用、致幻劑依賴、致幻劑濫用、尼古丁依賴、尼古丁濫用、類鴉片依賴、類鴉片 濫用、苯環利定依賴、以及苯環利定濫用。
具體地說，該中樞神經系統障礙係一種選自以下各項之組的心境障礙：重度抑鬱障礙、抑鬱、難治性抑鬱症、心境惡劣障礙、循環性心境障礙、以及物質誘導的心境障礙。
具體地說，該中樞神經系統障礙係一種選自以下各項的通常在嬰兒期、兒童期或青春期首次診斷之障礙：智力遲鈍、學習障礙、運動技能障礙、溝通障礙、注意力缺陷以及破壞性行為障礙(例如注意力缺陷/過動障礙(ADHD))。一種通常在嬰兒期、兒童期或青春期首次診斷的另外的障礙係孤獨性障礙。
具體地說，該中樞神經系統障礙係一種選自癡呆的組的認知障礙，特別是阿茲海默型的癡呆、血管性癡呆、歸因於HIV病的癡呆、歸因於頭部創傷的癡呆、歸因於帕金森病的癡呆、歸因於杭丁頓病的癡呆、歸因於皮克病的癡呆、歸因於克雅氏病的癡呆、以及物質誘導的持續性癡呆。
具體地說，該中樞神經系統障礙係一種健忘障礙，例如物質誘導的持續性健忘障礙。
如在上文已經提及的，術語“治療”未必指示所有症狀的全部消除，但是還可以指代在上面提及的任何障礙中的對症治療。具體地說，可以治療的症狀包括但不限於記憶損傷(特別是在癡呆中或在重度抑鬱障礙中)、年齡相關的認知減退、輕度認知損傷、以及抑鬱症狀。
在上面提及的障礙中，治療癡呆、重度抑鬱障礙、抑鬱、難治性抑鬱症、注意力缺陷/過動障礙以及精神分裂症(特別是在抗精神病穩定的患者中)係特別重要的。
第四版的美國精神病學協會的Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders(精神障礙的診斷與統計學手冊)(DSM-IV)為在此描述的障礙的鑒別提供了診斷工具。熟習該項技術者將意識到對於在此描述的 神經障礙和精神障礙的可替代的術語表、疾病分類學，以及分類系統係存在的，並且這些隨著醫學和科學的進步而發展。
熟練人員將熟悉在此提及的疾病或病症的替代性術語表、疾病分類學、以及分類系統。例如，“美國精神病學協會：精神障礙的診斷與統計學手冊，第五版，阿靈頓，維吉尼亞州，美國精神病學協會，2013”(DSM-5TM)利用以下術語，例如抑鬱障礙，特別是重度抑鬱障礙、持續性抑鬱障礙(心境惡劣)、物質-藥物-誘導的抑鬱障礙；神經認知障礙(NCD)(重度和中度兩者)，特別是歸因於阿茲海默症的神經認知障礙、血管性NCD(例如表現為多發性梗死的血管性NCD)、歸因於HIV感染的NCD、歸因於創傷性腦損傷(TBI)的NCD、歸因於帕金森病的NCD、歸因於杭丁頓病的NCD、額顳性NCD、歸因於朊病毒病的NCD、以及物質/藥物誘導的NCD；神經發育障礙，特別是智力殘疾、特定的學習障礙、神經發育性運動障礙、溝通障礙、以及注意力缺陷/過動障礙(ADHD)；物質相關性障礙和成癮性障礙，特別是酒精使用障礙、安非他明使用障礙、大麻使用障礙、可卡因使用障礙、其他致幻劑使用障礙、煙草使用障礙、類鴉片使用障礙、以及苯環利定使用障礙；精神分裂症譜系以及其他精神障礙，特別是精神分裂症、精神分裂症樣障礙、分裂情感障礙、妄想性障礙、短時精神障礙、物質/藥物誘導的精神障礙；軀體症狀障礙；嗜睡障礙；以及循環性心境障礙(該障礙在DSM-5TM下落在雙極和相關障礙分類下)。熟練人員可以使用此類術語作為用於一些在此提及的疾病或病症的替代性命名。另外的神經發育障礙包括自閉症譜系障礙(ASD)，根據DSM-5TM這種障礙涵蓋先前藉由術語早期幼兒自閉症、兒童期自閉症、卡納自閉症(Kanner’s autism)、高功能自閉症、非典型自閉症、未以另外的方式指明的廣泛性發育障礙、兒童期崩解性障礙(childhood disintegrative disorder)、以及亞斯伯格障礙(Asperger’s disorder)而已知的障礙。具體地說，該障 礙係自閉症。與ASD相關的指示語包括個體具有遺傳性障礙，例如雷特綜合征(Rett syndrome)或脆性X綜合征的那些。
所以，本發明還涉及一種用於在上文提及的任何一種疾病的治療中使用的根據通式(I)之化合物、或其立體異構形式、或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，特別是具有式(I)之化合物或其立體異構形式、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
本發明還涉及一種用於在治療上文提及的任何一種疾病中使用的根據通式(I)之化合物、或其立體異構形式、或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，特別是具有式(I)之化合物或其立體異構形式、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
本發明還涉及一種用於治療或預防(特別是治療)在上文提及的任何一種疾病的根據通式(I)之化合物、或其立體異構形式、或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，特別是具有式(I)之化合物或其立體異構形式、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
本發明還涉及一種根據通式(I)之化合物、或其立體異構形式、或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，特別是具有式(I)之化合物或其立體異構形式、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物用於生產治療或預防在上文提及的任何一種疾病病症的藥物的用途。
可以將本發明之化合物給予給哺乳動物(較佳的是人類)用於治療或預防在上文中提及的任何一種疾病。
鑒於具有式(I)之化合物的效用，提供了一種治療患有在上文中提及的任何一種疾病的溫血動物(包括人類)之方法，以及一預防溫血動物(包括人類)免于在上文中提及的任何一種疾病之方法。
所述方法包括向溫血動物(包括人類)給予(即全身性給予或局部給予，較佳的是口服給予)一治療有效量的具有式(I)之化合物、其立體異 構形式、或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，特別是具有式(I)之化合物或其立體異構形式、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
所以，本發明還涉及一種用於預防和/或治療在上文中提及的任何一種疾病之方法，該方法包括向一位對其有需要的受試者給予一個治療有效量的根據本發明之化合物。
熟習該項技術者將意識到本發明的NAM的治療有效量係一足以調節mGluR2的活性的量，並且意識到這個量除了別的因素外取決於疾病的類型、處於治療配方中的化合物的濃度、以及患者的病情而變化。通常，有待作為用於治療在其中mGluR2的調節係有益的疾病(例如在此描述的該等障礙)的治療劑而給予的NAM的量將就事論事地由主治醫師決定。
通常，合適的劑量係導致在治療部位處的NAM的濃度處於0.5nM至200μM並且更常見在5nM至50μM的範圍內之劑量。為了獲得該等治療濃度，對治療有需要的患者似乎將每天被給予以下的有效治療量：約0.01mg/kg至約50mg/kg體重，較佳的是從約0.01mg/kg至約25mg/kg體重，更佳的是從約0.01mg/kg至約10mg/kg體重，更佳的是從約0.01mg/kg至約2.5mg/kg體重，甚至更佳的是從約0.05mg/kg至約1mg/kg體重，更佳的是從約0.1至約0.5mg/kg體重。實現治療作用所需要的根據本發明之化合物(在此還被稱為活性成分)的量將(當然在-就事論事-的基礎上變化)隨著具體化合物、給予途徑、接受者的年齡和病症、以及正被治療的具體障礙或疾病而變化。治療方法還包括在一方案中給予每天一到四次攝入之間的活性成分。在該等治療方法中，較佳的是在進入之前配製根據本發明之化合物。如在此在下文所述的，使用熟知且容易獲得的成分藉由已知程序製備適合的藥物製劑。
本發明之化合物可以與一種或多種其他藥物在治療、預防、控制、改 善具有式(I)之化合物或其他藥物對其可以具有效用的疾病或病症或減少其風險中組合利用，其中與任一藥物單獨使用相比，該等藥物組合在一起更安全或更有效。此類組合的實例包括本發明之化合物與一種或多種抗精神病藥物、NMDA受體拮抗劑(例如美金剛)、NR2B拮抗劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈哌齊、加蘭他敏、毒扁豆鹼以及利凡斯的明)和/或抗抑鬱神經遞質再攝取抑制劑的此類組合。具體的組合包括本發明之化合物與抗精神病藥組合，或本發明之化合物與美金剛和/或NR2B拮抗劑組合。
藥物組成物
本發明還提供了用於預防或治療在其中mGluR2受體的調節係有益的疾病(例如在此描述的障礙)的組成物。雖然活性成分可以單獨給予，但是其較佳的是作為藥物組成物存在。相應地，本發明還涉及一藥物組成物，該藥物組成物包括一種藥學上可接受的載體或稀釋劑以及作為活性成分的一治療有效量的根據本發明之化合物，特別是一根據式(I)之化合物、其N-氧化物、藥學上可接受的鹽、其溶劑化物或其立體化學異構形式，更特別是一根據式(I)之化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物或其立體化學異構形式。該載體或稀釋劑在與該組成物的其他成分的相容性的意義上必須是“可接受的”而對於其接受者是無害的。
可以將根據本發明之化合物配製成用於給予目的的多種藥物形式，特別是根據式(I)之化合物、其N-氧化物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物以及立體化學異構形式，更特別是根據式(I)之化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物以及立體化學異構形式、或其任何亞組或組合。作為適當的組成物，可能引用了所有經常用於全身性給藥的組成物。
本發明的藥物組成物可以藉由藥學領域中熟知的任何方法來製備，例 如使用如真納羅(Gennaro)等人《雷明頓藥物科學》(Remington's Pharmaceutical Sciences)(第18版，馬克出版公司(Mack Publishing Company)，1990，尤其參看部分8：藥物製劑及其生產(Pharmaceutical preparations and their Manufacture))中所述的那些方法。為了製備本發明的藥物組成物，將一治療有效量的具體化合物(可隨意地處於鹽形式)作為活性成分與藥學上可接受的載體或稀釋劑充分混合而組合，該載體或稀釋劑取決於給藥所希望的製劑形式可以採用多種形式。令人希望的是該等藥物組成物處於特別適合用於口服給予、局部給予、直腸給予、或經皮給予，藉由腸胃外注射或藉由吸入的單一劑型。例如，在製備處於口服劑型的該等組成物中，可以採用任何常見藥物介質，在口服液體製劑(例如像懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳液以及溶液)的情況下，例如像，水、乙二醇、油、醇以及類似物；或在粉劑、丸劑、膠囊和片劑的情況下，固體載體，例如像澱粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑以及類似物。因為給予容易，所以口服給予是較佳的，並且片劑和膠囊代表最有利的口服劑量單位形式，在該等情況下明顯採用了固體藥物載體。對於腸胃外組成物來說，該載體通常將包括至少占大部分的無菌水，但也可以包括其他成分，例如用以輔助溶解性的表面活性劑。例如可製備注射溶液，其中該載體包括鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。也可以製備注射懸浮劑，在這種情況下可以採用適當的液體載體、助懸劑以及類似物。還包括固體形式製品，該等固體形式製品旨在使用之前不久被轉化為液體形式製品。在適合用於經皮給予的組成物中，該載體可隨意地包括滲透增強劑和/或合適的潤濕劑，可隨意地與小比例的具有任何性質的合適添加劑組合，該等添加劑並不在皮膚上引入顯著的有害作用。所述添加劑可以促進對皮膚的給予和/或可以有助於製備所希望的組成物。
尤其有利的是以單位劑型配製上述藥物組成物，以便易於給藥和使劑 量均一。如在此使用的單位劑型指的是適合作為單位劑量的物理離散單位，各單位包含預定量的活性成分，該預定量的活性成分經計算與所需藥物載體相結合而產生所希望的治療效果。此類單位劑型的實例係片劑(包括刻痕或包衣的片劑)、膠囊、丸劑、粉末包(powder packet)、糯米紙囊劑(wafer)、栓劑、可注射溶液或懸浮劑以及類似劑型，茶匙劑(teaspoonful)、湯匙劑(tablespoonful)及其分離多倍劑。
既然根據本發明之化合物係可口服給予的化合物，那麼包括用於口服給予的輔助化合物的藥物組成物係尤其有利的。
為了增強具有式(I)之化合物在藥物組成物中的可溶性和/或穩定性，有利的是採用α-、β-或γ-環糊精或其衍生物，特別是羥烷基取代的環糊精，例如2-羥丙基-β-環糊精或磺丁基-β-環糊精。輔助溶劑(例如醇類)也可以改進在藥物組成物中根據本發明之化合物的可溶性和/或穩定性。
如熟習該項技術者所熟知的，精確的劑量以及給予的頻率取決於具體使用的具有式(I)之化合物、進行治療的具體病症、進行治療的病症的嚴重性、具體患者的年齡、體重、性別、疾病程度以及總體身體健康狀況，連同個體可以服用的其他藥物。此外，顯然所述有效每日量可以取決於所治療的受試者的反應和/或取決於對本發明之化合物開處方的醫師的評估而降低或增加。
取決於給予模式，該藥物組成物將包括按重量計從0.05%至99%，較佳的是按重量計從0.1%至70%，更佳的是按重量計從0.1%至50%的活性成分，以及按重量計從1%至99.95%，較佳的是按重量計從30%至99.9%，更佳的是按重量計從50%至99.9%的一藥學上可接受的載體，所有的百分數都基於該組成物的總重量。
可以與載體物質組合以生產一單一劑型的具有式(I)之化合物的量將取決於治療的疾病、哺乳動物種類、以及具體給予模式而變化。然而， 作為一般指導，適合本發明之該等化合物的單位劑量可以，例如，較佳的是含有0.1mg至約1000mg之間的活性化合物。較佳的單位劑量在1mg至約500mg之間。更佳的單位劑量在1mg至約300mg之間。甚至更佳的單位劑量在1mg至約100mg之間。此類單位劑量可以一天給予超過一次，例如一天2、3、4、5或6次，但是較佳的是每天1或2次，使得對於70kg成人而言，每次給予的總劑量範圍在每kg受試者體重0.001至約15mg。較佳的劑量係每次給予每kg受試者體重0.01至約1.5mg，並且此類療法可以持續多個星期或月份，並且在一些情況中，持續多年。然而，如熟習該項技術者充分理解的，將理解的是，針對任何具體患者的特定劑量水平取決於多種因素，包括所採用的特定化合物的活性；正在被治療的個體的年齡、體重、總體身體健康狀況、性別以及飲食；給予時間及途徑；排泄率；先前已經給予的其他藥物；以及經歷治療的具體疾病的嚴重性。
典型劑量可以是一天服用一次或一天多次的一片1mg至約100mg片劑或1mg至約300mg，或者一天服用一次的、並且包含在比例上含量較高的活性成分的一粒延時釋放(time-release)的膠囊或片劑。延時釋放(time-release)效應可以藉由在不同的pH值下溶解的膠囊材料、藉由經滲透壓造成的緩慢釋放的膠囊、或者藉由控制釋放的任何其他已知手段來獲得。
如熟習該項技術者將理解的，在一些情況下可能有必要使用該等範圍外的劑量。此外，應當注意臨床醫生或治療醫生結合個體患者反應將知道如何以及何時開始、中斷、調節、或終止治療。
如已經提及的，本發明還涉及一藥物組成物，該藥物組成物包括根據本發明之化合物以及一種或多種用於作為藥物而使用或用於在治療、預防、控制、改善具有式(I)之化合物或其他藥物對其可以具有效用的疾病或病症或減少其風險中使用的其他藥物。還想到了這樣的一組成物用於生產藥 物的用途以及這樣的一種組成物用於生產治療、預防、控制、改善具有式(I)之化合物或其他藥物對其可以具有效用的疾病或病症或減少其風險的藥物的用途。本發明還涉及一種根據本發明之化合物和一選自以下各項之組的另外的藥物的組合：抗精神病藥；NMDA受體拮抗劑(例如美金剛)；NR2B拮抗劑；乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈哌齊、加蘭他敏、毒扁豆鹼以及利凡斯的明)和/或抗抑鬱神經遞質再攝取抑制劑。具體地說，本發明還涉及一根據本發明之化合物和一或多種抗精神病藥的組合，或涉及一根據本發明之化合物和美金剛和/或一NR2B拮抗劑的組合。本發明還涉及用於作為藥物而使用的這樣的一種組合。本發明還涉及一種產品，該產品包括(a)一根據本發明之化合物、其N-氧化物、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，特別是其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，以及(b)一選自以下各項的另外的組分：抗精神病藥、NMDA受體拮抗劑(例如美金剛)、NR2B拮抗劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑和/或一種或多種抗抑鬱神經遞質再攝取抑制劑，作為用於在治療或預防哺乳動物(包括人)的其治療或預防藉由mGluR2別構調節物(特別是負性mGluR2別構調節物)的神經調節作用影響或協助的病症中同時、分開或順序使用的組合製劑。更具體地說，該另外的組分(b)選自一種或多種抗精神病藥或美金剛和/或一NR2B拮抗劑。這樣的一種組合或產品的不同藥物可以與藥學上可接受的載體或稀釋劑一起組合在單個製劑中，或它們可與藥學上可接受的載體或稀釋劑各自存在於個別製劑中。
以下實例旨在說明但並非限制本發明範圍。
化學
用於製備本發明之化合物的一些方法展示於以下實例中。除非另外指出，所有的起始材料係從商業供應商獲得並且不進行進一步純化而使用。
在下文中，“Boc”或“BOC”意指三級丁氧羰基；“CI”意指化學電離；“DAD”意指二極體陣列檢測器；“THF”意指四氫呋喃；“TEA”意指三乙胺；“DIPE”意指二異丙醚；“DMF”意指N,N-二甲基甲醯胺；“Et2O”意指乙醚；“EtOAc”意指乙酸乙酯；“DCM”意指二氯甲烷；“DMSO”意指二甲亞碸；“L”意指升；“LRMS”意指低解析度質譜/光譜；“HATU”意指2-(7-氮雜-1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯；“HPLC”意指高效液相層析法；“HRMS”意指高解析度質譜/光譜；“mL”或“ml”意指毫升；“NH4Ac”意指乙酸銨；“EtOH”意指乙醇；“ES”意指電噴射；“iPrOH”意指異丙醇；“iPrNH2”意指異丙胺；“MeOH”意指甲醇；“eq”意指當量；“RP”意指反相；“rt”意指室溫；“M.p.”意指熔點；“min”意指分鐘；“h”意指小時；“s”意指秒鐘；“TOF”意指飛行時間；“QTOF”意指四極-飛行時間；“sat.”意指飽和的；“SFC”意指超臨界流體層析法；“sol.”意指溶液。
微波輔助的反應係在單模式反應器InitiatorTM Sixty EXP微波反應器(拜泰齊公司(Biotage AB))中或在多模式反應器MicroSYNTH Labstation(邁爾斯通公司(Milestone)))中進行的。
使用試劑級溶劑，在矽膠60 F254板(默克公司(Merck))上進行薄層色譜(TLC)。使用標準技術，在矽膠上進行開口柱色譜，粒度60Å，網目=230-400(默克公司)。
使用易連接柱在來自阿爾欽儀器公司(Armen Instrument)的SPOT或LAFLASH系統、或來自因特奇美拉公司(Interchim)的PuriFlash® 430evo系統、或來自安捷倫公司(Agilent)的971-FP系統、或來自拜泰齊公司的Isolera 1SV系統的不同的快速系統上，在不規則矽膠上進行自動快速柱層析法，粒度15-40μm(正向一次性快速柱)。
核磁共振(NMR)：對於許多化合物來說，將1H NMR光譜用標準脈衝序列在Bruker Avance III、在Bruker DPX-400或在Bruker AV-500光譜 儀上進行記錄，分別在400MHz和500MHz處進行操作。化學位移(δ)以比四甲基矽烷(TMS)低場的百萬分率(ppm)報導，該四甲基矽烷用作內標。
中間化合物的合成 中間體1(I-1)
2H-吡唑-3-羧酸乙酯(I-1)
向在EtOH(20mL)中的1-H-吡唑-3-羧酸(1.93g，17.22mmol)的溶液中添加硫酸(10mL，187.6mmol)。將該混合物在90℃下攪拌15h。然後允許將其冷卻至室溫並且在真空中蒸發溶劑。將該殘餘物傾倒進水中並且用K2CO3鹼化該溶液並且用EtOAc進行萃取。將該有機層分離、乾燥(MgSO4)、過濾並且在真空中蒸發溶劑，以產生呈白色固體的中間化合物I-1(2.28g，93%純度，94%)，將其用於下面的步驟而無需進一步純化。
中間體2(I-2)
4-碘-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(I-2)
將中間體I-1(100g，0.68mol)、N-碘代琥珀醯亞胺(213.5g，0.95mol)溶解於DCM(2L)中。將該混合物在室溫下攪拌24h。用Na2S2O3的飽和溶液和Na2CO3的飽和溶液處理該混合物並用DCM進行萃取。將該有機層分離、乾燥(MgSO4)、過濾並且在真空中蒸發溶劑，以產生呈白色固體的中間化合物I-2(160g，85%)。
中間體3(I-3)
(2R-羥基-丙基)-胺基甲酸三級丁酯(I-3)
在0℃下，在氮下，向在DCM(50mL)中的(R)-(-)-1-胺基-2-丙醇的攪拌溶液中添加在DCM(50mL)中的二碳酸二三級丁酯(58.1g，266.3mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2h。用冷卻水稀釋該混合物並且用DCM進行萃取。將該有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並且在真空中蒸發溶劑，以產生呈無色油狀物的中間體I-3(47g，定量的)。將該產物不進行進一步純化而用於下一步驟中。
中間體4(I-4)
(2S-羥基-丙基)-胺基甲酸三級丁酯(I-4)
遵循針對中間體I-3描述的類似途徑合成中間化合物I-4。起始於(S)-(-)-1-胺基-2-丙醇(3mL，38.1mmol)，獲得呈無色油狀物的中間化合物I-4(6.13g，89%純度，82%)，當在室溫下靜置時該化合物固化。
中間體5(I-5)
(2-羥基-丙基)-胺基甲酸三級丁酯(I-5)
遵循針對中間體I-3描述的類似途徑合成中間化合物I-5。起始於1-胺基-2-丙醇(3mL，38.1mmol)，獲得呈無色油狀物的中間化合物I-5(6.69g，98%)。
中間體6(I-6)
2-(2-三級丁氧羰基胺基-1S-甲基-乙基)-4-碘-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(I-6)
在氮下，向在THF(56mL)中的中間體I-2(3g，11.28mmol)、中間體I-3(4.44g，22.55mmol)以及三苯基膦(5.32g，20.3mmol)的攪拌溶液中添加二三級丁基偶氮二羧酸酯(4.67g，20.3mmol)。將該混合物在室溫下攪拌5h。在真空中蒸發該溶劑並且用DIPE磨碎該粗產物。將該固體過濾並且在真空中蒸發濾液。藉由快速柱色譜(矽石；在庚烷中的EtOAc，0/100至30/70)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中蒸發溶劑，以給出呈無色油狀物的中間化合物I-6(4.9g，91%純度，93%)。
中間體7(I-7)
2-(2-三級丁氧羰基胺基-1R-甲基-乙基)-4-碘-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(I-7)
遵循針對中間體I-6描述的類似途徑合成中間化合物I-7。起始於中間體I-2(1.18g，4.44mmol)和中間體I-4(1.75g，8.87mmol)，獲得作為兩個部分(790mg，41%)和(900mg，86%純度，41%)的呈白色固體的中間化合物I-7。
中間體8(I-8)
2-(2-三級丁氧羰基胺基-1-甲基-乙基)-4-碘-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(I-8)
遵循針對中間體I-6描述的類似途徑合成中間化合物I-8。起始於中間體I-2(2.87g，10.79mmol)和中間體I-5(3.78g，21.6mmol)，獲得呈無色油狀物的中間化合物I-8(3.46g，75%)。
中間體9(I-9)
2-(2-三級丁氧羰基胺基-乙基)-4-碘-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(I-9)
遵循針對中間體I-6描述的類似途徑合成中間化合物I-9。起始於中間體I-2(3.18g，11.95mmol)和N-(三級丁氧羰基)乙醇胺(3.78g，23.9mmol)，獲得呈無色油狀物的中間化合物I-9(3.46g，75%)。
中間體10(I-10)
2-(2-三級丁氧羰基胺基-1S-甲基-乙基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(I-10)
遵循針對中間體I-6描述的類似途徑合成中間化合物I-10。起始於中間體I-1(25.82g，184.25mmol)和中間體I-3(47.16g，239.5mmol)，獲得呈黃色油狀物的中間化合物I-10(123g，定量的)，將其用於下面的步驟而無需進一步純化。
中間體11(I-11)
2-(2-胺基-1S-甲基-乙基)-4-碘-2H-吡唑-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(I-11)
向在乙腈(20mL)中的中間體I-6(4.2g，9.63mmol)溶液中添加在1,4-二(10mL，40mmol)中的4M HCl溶液。將該混合物在80℃下攪拌2h。在真空中蒸發溶劑，以產生中間化合物I-11(3.5g，97%)。
中間體12(I-12)
2-(2-胺基-1S-甲基-乙基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(I-12)
遵循針對中間體I-11描述的類似途徑合成中間化合物I-12。起始於在1,4-二(415mL，1.66mol)中的中間體I-10(54.79g，184.25mmol)和4M HCl溶液，獲得呈白色固體的中間化合物I-12(32.5g，82%純度，75%)，將其用於下面的步驟而無需進一步純化。
中間體13(I-13)
3-碘-7S-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(I-13)
將作為HCl鹽的中間體I-11(180g，350.4mmol)溶解於NaHCO3的飽和溶液(2L)中。將該混合物在室溫下攪拌12h。用水稀釋該混合物並且用DCM進行萃取。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中蒸發 溶劑。然後用甲基三級丁基醚洗滌該殘餘物，以產生中間化合物I-13(92g，90%)。
中間體14(I-14)
7S-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(I-14)
遵循針對中間體I-13描述的類似途徑合成中間化合物I-14。起始於中間體I-12(32.5g，139.1mmol)，獲得呈固體的中間化合物I-14(14.8g，70%)。
中間體15(I-15)
3-碘-7R-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(I-15)
向在CH3CN(8.3mL)中的中間體I-7(0.78g，1.84mmol)溶液中添加在1,4-二(2.3mL，9.2mmol)中的4M HCl溶液。將該混合物在80℃下攪拌7h。在完成Boc脫保護後，在真空中蒸發部分溶劑並且用NaHCO3的飽和溶液鹼化該溶液。將該混合物在室溫下攪拌16h。然後用水稀釋該混合物並且用DCM進行萃取。將有機層分離、乾燥(MgSO4)、過濾並在真空中蒸發溶劑。用DIPE磨碎該固體，以產生呈白色固體的中間化合物I-15(0.42g，82%)。
中間體16(I-16)
3-碘-7-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(I-16)
遵循針對中間體I-15描述的類似途徑合成中間化合物I-16。起始於中間體I-8(3.46g，8.17mmol)，獲得呈白色固體的中間化合物I-16(1.87g，82%)。
中間體17(I-17)
3-碘-6,7-二氫-5H-吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(I-17)
遵循針對中間體I-15描述的類似途徑合成中間化合物I-17。起始於中間體I-9(4.89g，11.95mmol)，獲得呈白色固體的中間化合物I-17(1.87g，59%)。
中間體18(I-18)
7S-甲基-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(I-18)
在氮下，向在密封試管中的1,4-二(8mL)中的中間體I-13(1.6g，5.77mmol)和2-皮考啉-4-硼酸(0.95g，6.93mmol)的攪拌懸浮液以及NaHCO3(4mL)的飽和溶液中添加Pd(PPh3)4(0.33g，0.29mmol)。將該混合物在100℃下攪拌16h。然後用H2O稀釋該混合物並且用DCM進行萃取。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱色譜(矽石；在DCM中的MeOH，0/100至6/94)純化該粗產物。收集 所希望的部分並且在真空中蒸發溶劑，以產生呈白色固體的中間化合物I-18(1g，71%)。
中間體19(I-19)
7R-甲基-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(I-19)
遵循針對中間體I-18描述的類似途徑合成中間化合物I-19。起始於中間體I-15(0.62g，2.24mmol)，獲得呈白色固體的中間化合物I-19(0.38g，70%)。
中間體20(I-20)
7-甲基-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(I-20)
遵循針對中間體I-18描述的類似途徑合成中間化合物I-20。起始於中間體I-16(846mg，3.05mmol)，獲得呈淺黃色固體的中間化合物I-20(585mg，79%)。
中間體18(I-18)和中間體19(I-19)
7S-甲基-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(I-18)和7R-甲基-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(I-19)。
藉由RP HPLC(固定相：不規則的裸露矽石40g)，流動相：0.5% NH4OH、95% DCM、5% MeOH)，然後藉由手性SFC((固定相：CHIRALCEL® OD-H 5μm 250 x 20mm)，(流動相：75% CO2、25% iPrOH(0.3% iPrNH2))純化中間體I-20(975mg，4.02mmol)，以產生中間化合物I-18(390mg)和中間化合物I-19(395mg)。
中間體21(I-21)
3-(2-甲基-吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(I-21)
遵循針對中間體I-18描述的類似途徑合成中間化合物I-21。起始於中間體I-17(908mg，3.45mmol)，獲得呈白色固體的中間化合物I-21(0.5g，63%)。
中間體22(I-22)
7S-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(I-22)
將在甲苯(150mL)中的中間體I-14(5g，33.01mmol)、碘化銅(I) (3.78g，19.85mmol)以及K2CO3(9.14g，66.15mmol)的混合物氮沖洗幾分鐘。然後添加4-溴苯並三氟化物(9.3mL，66.1mmol)和N,N'-二甲基乙二胺(2.1mL，19.8mmol)。在氮下，將該混合物在室溫下攪拌10min並且然後在100℃下攪拌16h。然後，添加DMF(20mL)並且將該混合物在100℃下攪拌8h。然後，添加水、胺的濃縮溶液和DCM。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱色譜(矽石；在DCM中的EtOAc，0/100至50/50)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中蒸發溶劑，以產生呈淡黃色油狀物的中間化合物I-22(9.6g，98%)。
中間體23(I-23)
3-碘-7S-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(I-23)
向在乙腈(350mL)中的中間體I-22(19.2g，65.0mmol)和硝酸鈰(IV)銨(24.95g，45.5mmol)的溶液中添加碘(11.55g，45.5mmol)。將該混合物在70℃下攪拌1h。然後，用EtOAc稀釋該混合物並且用Na2S2O3的飽和溶液和鹽水進行洗滌。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中蒸發溶劑。用DIPE沈澱該殘餘物並且然後藉由短柱色譜(矽石，DCM)、然後藉由快速柱色譜(矽石；在庚烷中的DCM，50/50至100/0)進行純化。收集所希望的部分並且在真空中蒸發溶劑，以產生呈固體的中間化合物I-23(24.8g，90%)。
中間體24(I-24)
2-胺基-吡啶-4-硼酸(I-24)
在氮氣氛下，向在1,4-二(78mL)中的雙(頻哪醇)二硼(17.78g，70.01mmol)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(0.38g，0.93mmol)、三(二苄叉丙酮)二鈀(0)(0.21g，0.23mmol)以及乙酸鉀(3.89g，39.67mmol)的混合物中添加2-胺基-4-氯吡啶(3g，23.34mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌3h。通過矽藻土過濾該熱反應混合物並且用EtOAc進行洗滌。在真空中蒸發有機層。用DIPE沈澱該殘餘物，以產生呈白色固體的中間化合物I-24(5.84g，定量的)，將其用於接下來的反應步驟而無需進一步純化。
中間體25(I-25)
3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-7S-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(I-25)
在氮氣氛下，向在密封試管中的1,4-二(16mL)中的中間體I-13(2g，7.22mmol)和2-甲氧基吡啶-4-硼酸(1.77g，11.55mmol)的攪拌懸浮液以及NaHCO3(8mL)的飽和溶液中添加Pd(PPh3)4(0.42g，0.36mmol)。將該混合物在100℃攪拌3天。然後用H2O稀釋該混合物並且用DCM進行萃取。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱色譜(矽石；在DCM中的MeOH，0/100至6/94)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中蒸發溶劑，以產生呈淡棕色固體的中間化合物I-25 (1.6g，86%)。
中間體26和最終化合物215(I-26和化合物編號215)
3-(2-氯-吡啶-4-基)-7S-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(I-26和化合物編號215)
將這一反應分為四個批次至在此表明的合併的總量並且合併用於加工和純化。向在1,4-二(39mL)中的中間體I-23(2.92g，6.94mmol)和2-氯吡啶-4-硼酸(1.42g，9.02mmol)的攪拌懸浮液以及NaHCO3(19.5mL)的飽和溶液中添加Pd(PPh3)4(401mg，0.35mmol)。在微波輻射下，將該混合物在150℃下攪拌10min。然後用H2O稀釋該混合物並且用DCM進行萃取。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱色譜(矽石；在DCM中的EtOAc，0/100至20/80)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中蒸發溶劑，以產生呈黃色固體的中間化合物I-26(1.84g，65%)。
中間體27(I-27)
7S-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-3-(2-乙烯基-吡啶-4-基)-6,7-二氫-5H-吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(I-27)
向在1,4-二(10mL)中的中間體I-26(600mg，1.48mmol)和乙烯基硼酸頻哪醇酯(0.325mL，1.92mmol)的攪拌懸浮液以及NaHCO3(5mL)的飽和溶液中添加Pd(PPh3)4(51mg，0.044mmol)。在微波輻射下，將該混合物在150℃下攪拌15min。然後用H2O稀釋該混合物並且用DCM進行萃取。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱色譜(矽石；在DCM中的EtOAc，0/100至30/70)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中蒸發溶劑，以產生呈黃色油狀物的中間化合物I-27(0.53g，90%)。
中間體28(I-28)
乙基2-[1-[(三級丁氧羰基胺基)甲基]-2-[三級丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基-乙基]-4-碘-吡唑-3-羧酸酯(I-28)
在氮氣氛下，向在THF(23.6mL)中的4-碘-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.26g，4.74mmol)、[3-(三級丁基二甲基矽烷基氧基)-2-羥丙基]胺基甲酸三級丁酯(2.90g，9.48mmol)以及三苯基膦(2.24g，8.53mmol)的攪拌溶液中添加二三級丁基偶氮二羧酸酯(1.97g，8.53mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2.5h。蒸發溶劑，並且用DIPE處理該殘餘物。將該固體(Ph3PO)濾出並且在真空中蒸發濾液。藉由快速柱色譜(矽石；在庚烷中的DCM、50/50至100/0，然後在DCM中的EtOAc、0/100至3/97)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中進行濃縮，以產生呈無色油狀物的中間化 合物I-28(2.57g，98%)。
中間體29(I-29)
乙基2-[1-(胺基甲基)-2-羥基-乙基]-4-碘-吡唑-3-羧化物鹽酸鹽(I-29)
向在CH3CN(21mL)中的中間體I-28(2.57g，4.64mmol)的攪拌溶液中添加鹽酸(4M，在1,4-二中，5.80mL，23.21mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1h。將該混合物在真空中濃縮，以產生呈米色固體的中間化合物I-29(1.69g)，將其用於接下來的步驟而無需任何進一步純化。
中間體30(I-30)
7-(羥甲基)-3-碘-6,7-二氫-5H-吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(I-30)
向在DMF(16.8mL)中的中間體I-29(1.68g，4.48mmol)的攪拌溶液中添加TEA(1.38mL，9.93mmol)。將該混合物在室溫下攪拌3h。用NaHCO3的飽和溶液和EtOAc處理該混合物並且過濾。將該濾液在水與EtOAc之間進行分段並且用EtOAc和EtOAc/THF進行萃取。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。藉由快速柱色譜(矽石；在DCM中的MeOH，0/100至20/80)純化該粗產物。收集所希望的部分 並且在真空中進行濃縮，以產生呈白色固體的中間化合物I-30(0.88g，67%)。
中間體31(I-31)
7-(羥甲基)-3-(2-甲基-4-吡啶基)-6,7-二氫-5H-吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(I-31)
在氮氣氛下，向在1,4-二(15.4mL)中的中間體I-30(0.88g，3.00mmol)和2-皮考啉-4-硼酸(658mg，3.00mmol)的攪拌懸浮液以及飽和水性NaHCO3(10mL)中添加Pd(PPh3)4(134mg，0.12mmol)。將該混合物在90℃下攪拌16h。然後，在室溫下並且在氮下，添加另外的2-皮考啉-4-硼酸(263mg，1.20mmol)和Pd(PPh3)4(35mg，0.03mmol)。將該混合物在100℃下攪拌7h。然後用水稀釋該混合物並且用EtOAc進行萃取。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱色譜(矽石；在DCM中的MeOH，0/100至10/90)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中進行濃縮，以產生呈淺橙色固體的中間化合物I-31(347mg，45%)。
中間體32(I-32)
7-(羥甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(I-32)
在氮氣氛下，向在DMF(125mL)中的中間體I-30(2.5g，8.53mmol)和TEA(4.74mL，34.12mmol)的溶液中添加10%鈀炭(907mg，0.0.853mmol)。將該混合物在室溫下氫化(在大氣壓下)16h。通過矽藻土襯墊過濾該混合物並且用MeOH和在MeOH中的7M氨溶液洗滌該殘餘物。在真空中濃縮該濾液並且用少量的水處理該殘餘物並且用EtOAc/THF進行萃取。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮，以產生呈棕色油狀物的中間化合物I-32(1.4g，定量的)。
中間體33a(I-33a)和中間體33b(I-33b)
(7S)-7-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(I-33a)和[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並-[1,5-a]吡-3-基]硼酸(I-33b)
在-25℃下，在氮氣氛下，向在無水THF(100mL)中的中間體I-23(10g，23.7mmol)和2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷(9.7mL，47.5mmol)的攪拌溶液中滴加異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物(1.3M溶液，32.9mL，42.7mmol)。將該混合物在-25℃下攪拌30min。然後，用10% NH4Cl水溶液淬滅該反應並且用EtOAc進行萃取。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱色譜(矽石；在DCM中的MeOH，0/100至3/97)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中蒸發溶劑。將該粗產物用DIPE磨碎、過濾並乾燥，以產生呈白色固體的中間化合物 I-33a(6.4g，64%)。將該溶液和來自柱純化的不純部分合併並且藉由快速柱色譜(矽石，在庚烷中的EtOAc，30/70至70/30)進行再純化。收集所希望的部分並且在真空中蒸發溶劑。將該產物在DIPE/庚烷中磨碎、過濾並乾燥，以產生呈白色固體的中間化合物I-33b(1g，10%)。
中間體I-34至I-37
藉由遵循如針對中間體22報導的類似的合成程序合成以下中間體。
中間體38和最終化合物170
(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-3-(2-甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(I-38和化合物編號170)
在0℃下，向在DCM(37mL)中的中間體I-34(2.28g，5.88mmol)的攪拌溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(2.03g，11.77mmol)。允許該混合物達到室溫並且在室溫下攪拌2h。用Na2CO3的飽和溶液處理該混合物並且用DCM進行稀釋。將該有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並且在真空中蒸發溶劑，以產生中間化合物I-38(1.84g，77%)，將其用於接下來的步驟而無需任何進一步純化。
中間體39(I-39)
4-[(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-4-側氧-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-3-基]吡啶-2-甲醛(I-39)
向在氯仿(11.7mL)中的最終化合物125(E-14)(1.11g，2.75mmol)的溶液中添加二氧化錳(2.39g，27.57mmol)。將該混合物在室溫下攪拌16h，在60℃下攪拌5h並且然後在室溫下攪拌16h。然後，通過矽藻土襯墊過濾該混合物並且用DCM進行洗滌。在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱色譜(矽 石；在DCM中的EtOAc，0/100至50/50)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中進行蒸發，以產生呈淺黃色固體的中間化合物I-39(537mg，48%)。
中間體40(I-40)
藉由遵循如針對中間體39報導的類似的合成程序合成以下中間體。
中間體41(I-41)
三級丁基4-(5-氯-2-吡啶基)哌-1-羧酸酯(I-41)
將在甲苯(25mL)中的2-溴-5-氯吡啶(1.5g，7.79mmol)、1-BOC-哌(2.18g，11.69mmol)、三級丁醇鈉(1.49g，15.59mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫噸(0.451g，0.78mmol)以及三(二苄叉丙酮)二鈀(0)(0.357g，0.390mmol)的混合物在120℃下攪拌16h。將該混合物傾倒進水中，並且用EtOAc進行萃取。通過矽藻土短襯墊過濾該混合物。將該有機層分離，用水和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並且在真空中進行蒸發。藉由快速柱色譜(矽石，在DCM中的EtOAc，0/100至20/80)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中進行蒸發，以產生呈橙色固體的中間化合物I-41(0.888g，38%)。
中間體42(I-42)
三級丁基4-[5-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-3-基]-2-吡啶基]哌-1-羧酸酯(I-42)
將在CH3CN(1.6mL)和H2O(2.5mL)中的中間體I-41(478mg，1.60mmol)、中間體I-33a(653mg，1.55mmol)、乙酸鈀(II)(7mg，0.032mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(26mg，0.064mmol)以及K2CO3(554mg，4.013mmol)的懸浮液用氮沖洗幾分鐘並且將該混合物在80℃下攪拌24h。然後用H2O稀釋該混合物並且用EtOAc進行萃取。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱色譜(矽石；在DCM中的EtOAc，0/100至50/50)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中進行蒸發，以產生呈黃色油狀物的中間化合物I-42(663mg，74%)。
中間體43和最終化合物188
(7S)-5-[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-7-甲基-3-(2-甲基-4-吡啶基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(I-43和化合物編號188)
在密封試管中並且在氮下，向在1,4-二(3mL)中的中間體I-18(100mg，0.413mmol)、2,6-二氯-3-(三氟甲基)吡啶(86μL，0.620mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(47mg，0.082mmol)、Cs2CO3(269mg，0.825mmol)的攪拌懸浮液中添加Pd(PPh3)4(47mg，0.041mmol)。將該混合物在120℃下攪拌4h。通過矽藻土襯墊過濾該混合物並且用DCM進行洗滌。在真空中蒸發該濾液。藉由快速柱色譜(矽石，在DCM中的EtOAc，0/100至30/70)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中進行濃縮。然後，將該產物用Et2O磨碎並過濾，以產生呈白色固體的中間化合物I-43(71mg，40%)。
中間體44(I-44)
7-(二氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(I-44)
在0℃下，向在DCM(33mL)中的中間體I-40(297mg，0.966mmol)的攪拌溶液中添加三氟化二乙胺基硫(0.373mL，3.866mmol)。允許將該混合物加溫至室溫並且攪拌5h。然後，在0℃下，添加另外的三氟化二乙胺基硫(0.355mL，2.9mmol)並且將該混合物在室溫下攪拌20h。用水處理該混合物並且用DCM進行萃取。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。藉由快速柱色譜(矽石；DCM)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中進行濃縮，以產生呈無色油狀物的中間化合物I-44(258mg，81%)。
中間體45(I-45)
藉由遵循如針對中間體23報導的類似的合成程序合成以下中間體。
中間體46(I-46)
藉由遵循如針對中間體18報導的類似的合成程序合成以下中間體。
中間體47和48(I-47和I-48)
i)向2-[1-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲矽烷基]氧基]乙基]-環氧乙烷(4.73g,23.373mmol)中添加NH3(28%，在水中，54mL)並且將該混合物在120℃下、在微波輻射下攪拌40min。然後在真空中濃縮該溶劑，以產生呈橙色油狀物的中間化合物I-47(3.298g，64%)。
ii)藉由遵循如針對中間體I-3報導的類似的合成程序合成中間體I-48。起始於中間體I-47(3.269g，14.9mmol)，獲得呈無色油狀物的中間化合物 I-48(4.642g，97.5%)。
中間體49-52(I-49至I-52)
藉由遵循如針對中間體6報導的類似的合成程序合成以下中間體。
中間體53(I-53)
遵循用於合成中間體I-29的程序、隨後是用於合成中間體I-30的程序合成以下中間體。
中間體54(I-54)
乙基2-[1-(胺基甲基)-2-甲氧基-乙基]-4-碘-吡唑-3-羧酸酯(I-54)
向在CH3CN(8mL)中的中間體I-52(0.8g，1.765mmol)的溶液中添加鹽酸(4M，在二中，2.2mL，8.82mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1h並且然後在真空中濃縮溶劑，以給出呈膏狀固體的中間化合物I-54(700mg，87%)。
中間體55(I-55)
3-碘-7-(甲氧基甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(I-55)
向在DMF(6.7mL)中的中間體I-54(0.7g，1.80mmol)的溶液中添加Et3N(0.55mL，3.98mmol)。將該混合物在室溫下攪拌3h，然後用NaHCO3的飽和溶液進行中和並用DCM進行萃取。將該有機層分離、乾 燥(Na2SO4)、過濾並在真空中蒸發溶劑，以給出呈白色固體的中間化合物I-55(440mg，80%)。
中間體56和57(I-56和I-57)
藉由遵循如針對中間體15報導的類似的合成程序合成以下中間體。
中間體58-61(I-58至I-61)
藉由遵循如針對中間體25報導的類似的合成程序合成以下中間體。
中間體62(I-62)
2-[(1S)-2-(3,4-二氯苯胺基)-1-甲基-乙基]-4-(2-甲基-4-吡啶基)吡唑-3-羧酸(I-62)
向在DMF(4mL)中的化合物編號6a(200mg，0.516mmol)的溶液中添加氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，20mg，0.344mmol)並且將該混合物在60℃下攪拌24h。然後，添加更多的氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，11mg，0.172mmol)並且將該混合物在60℃下攪拌3h。然後，用NH4Cl飽和溶液淬滅該混合物並且用EtOAc進行萃取。將有機層分離、乾燥(MgSO4)、過濾並且將溶劑在真空中蒸發，以給出呈固體的中間化合物I-62(230mg，定量的)，將其用於接下來的步驟而無需進一步純化。
中間體63(I-63)
2-[(1S)-2-(4,5-二氯-2-碘-苯胺基)-1-甲基-乙基]-4-(2-甲基-4-吡啶基)吡唑-3-羧酸(I-63a)和2-[(1S)-2-(3,4-二氯-2-碘-苯胺基)-1-甲基-乙基]-4-(2-甲基-4-吡啶基)吡唑-3-羧酸(I-63b)
向在氯仿(5mL)中的中間化合物I-62(224mg，0.5523mmol)的溶液中添加N-碘代琥珀醯亞胺(N-iodosuccimide)(124mg，0.552mmol)並且將該混合物在室溫下攪拌3h。然後，添加更多的N-碘代琥珀醯亞胺(62mg，0.277mmol)並且將該混合物在室溫下攪拌18h。然後，用Na2CO3的飽和溶液淬滅該反應並且用DCM進行萃取。將有機層分離、乾燥(MgSO4)、過濾並且在真空中蒸發溶劑，以給出中間化合物I-63a和I-63b的混合物(240mg，41%)，將其用於接下來的步驟而無需進一步純化。
中間體64(I-64)
三級丁基N-[[2,2,2-三氟-1-(硝基甲基)乙基]胺基]胺基甲酸酯(I-64)
在室溫下，向在MeOH(3.1mL)中的3,3,3-三氟-1-硝基-丙-1-烯(如在氟化學雜誌2008，767-774中描述的製備)(73μL，0.709mmol)的攪拌溶液中添加肼基甲酸三級丁酯(281mg，2.13mmol)。將該混合物攪拌1h並且在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱色譜(矽石；在庚烷中的EtOAc，40/60至60/40)純化該粗產物，以產生中間化合物I-64(200mg，定量的)。
中間體65(I-65)
[2,2,2-三氟-1-(硝基甲基)乙基]肼鹽酸鹽(I-65)
在室溫下，向在MeOH(10mL)中的中間體I-64(1.15g，4.2mmol)的溶液中添加HCl(6M，在1,4-二中，10.5mL，42mmol)。將該混合物攪拌2h並且在真空中蒸發溶劑，以產生中間化合物I-65(880mg，定量的)，將其用於接下來的步驟而無需進一步純化。
中間體66(I-66)
乙基2-[2,2,2-三氟-1-(硝基甲基)乙基]吡唑-3-羧酸酯(I-66a)和乙基1-[2,2,2-三氟-1-(硝基甲基)乙基]吡唑-3-羧酸酯(I-66b)
將丙酮酸乙酯(77μL，0.692mmol)和N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(92μL，0.692mmol)在室溫下攪拌16h。向在EtOH(2mL)中的中間體I-65(145mg，0.692mmol)的溶液中添加該暗紅色/棕色溶液。將該混合物在85℃下攪拌3h。在真空中濃縮該溶劑。藉由快速柱色譜(矽石；在庚烷中的EtOAc，30/70至60/40)純化該粗產物，以產生中間化合物I-66a(78mg，40%)和I-66b(54mg，28%)。
中間體67(I-67)
7-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(I-67)
向在MeOH(3.3mL)中的中間體I-66(100mg，0.355mmol)的攪拌溶液中添加Pd(10%，在炭上，100mg，0.094mmol)和甲酸銨(112mg，1.78mmol)。將該混合物在70℃下在密封試管中攪拌2h。將該溶劑在真空中濃縮，以產生中間化合物I-67(70mg，96%)，將其用於接下來的步驟而無需進一步純化。
中間體68(I-68)
3-碘-7-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(I-68)
藉由遵循如針對中間體I-22所報導的類似的合成程序起始於中間體I-67和4-溴苯並三氟化物、隨後是用於中間體I-23的程序的順序合成中間化合物I-68。
最終化合物 實例1
(7S)-7-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮(E-1，化合物編號1)
程序A：在密封試管中並且在氮下，向在甲苯(70mL)中的中間體I-18(1.85g，7.64mmol)、4-溴苯並三氟化物(2.14mL，15.27mmol)、K2CO3(2.11g，15.27mmol)以及N,N'-二甲基乙二胺(0.492mL，4.58mmol)的攪拌懸浮液中添加碘化銅(I)(872mg，4.58mmol)。將該混合物在100℃下攪拌16h。然後，添加DMF(10mL)並且將該混合物在100℃下再攪拌8h。通過矽藻土過濾該混合物並且用EtOAc進行洗滌。將有機層用稀釋的NH4OH溶液洗滌、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱色譜(矽石；在庚烷中的EtOAc，20/80至50/50)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中蒸發溶劑。用庚烷沈澱該產物、過濾並且在真空中乾燥，以產生呈白色固體的最終產物化合物1(2.32g，78%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.75(d,J=6.4Hz,3 H),2.57(s,3 H),4.02(dd,J=12.7,7.2Hz,1 H),4.30(dd,J=12.6,4.2Hz,1 H),4.75-4.84(m,1 H),7.44(d,J=5.2Hz,1 H),7.49(d,J=3.8Hz,2 H),7.51(s,1 H),7.71(d,J=8.4Hz,2 H),7.80(s,1 H),8.48(d,J=5.2Hz,1 H)。
程序B：在密封試管中並且在氮下，向在甲苯(7.5mL)中的中間體I-18(200mg，0.825mmol)、4-溴苯並三氟化物(0.231mL，1.651mmol)、K2CO3(228mg，1.65mmol)以及N,N'-二甲基乙二胺(53μL)的攪拌懸浮液中添加碘化銅(I)(94mg，0.495mmol)。將該混合物在100℃下攪拌過夜。通過矽藻土襯墊過濾該混合物並且用DCM進行洗滌。將有機層分離、乾燥(MgSO4)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱色譜(矽石，在庚烷中的EtOAc，0/100至70/30)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中 進行濃縮，以產生呈淺桃色固體的化合物1(283mg，89%)。
程序C：在氮下，向在密封試管中的1,4-二(10mL)中的中間體I-23(2g，4.74mmol)和2-甲基吡啶-4-硼酸頻哪醇(pinacol)酯(1.66g，7.60mmol)的攪拌懸浮液以及Na2CO3(5mL)的飽和溶液中添加Pd(PPh3)4(384mg，0.332mmol)。將該混合物在100℃下攪拌16h。然後，將該混合物用H2O稀釋並且用DCM和具有少量的EtOH的DCM進行萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱色譜(矽石；在MeOH中的7M氨溶液，在DCM中，0/100至3/97，然後是在庚烷中的EtOAc，0/100至100/0)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中進行蒸發，以產生呈白色固體的化合物1(480mg，26%)。(回收1.31g的起始材料)。
對於化合物1(DSC mp=155.35℃)，遵循以下描述的程序獲得鹽酸鹽(.HCl)(DSC mp=高於200℃時分解)；硫酸鹽(.H2SO4)(DSC mp=高於200℃時分解)；甲磺酸鹽(.CH3SO3H)(DSC mp=252℃)；以及馬來酸鹽(.HO2CCH=CHCO2H-順式)(DSC mp=163℃)；其中藉由DSC確定mp(Mettler Toledo Q2000 MDSC，以10℃/min從25℃加熱至350℃)： 將在9mL的IPA或丙酮(鹽酸鹽和硫酸鹽產生於丙酮中；甲磺酸鹽和馬來酸鹽產生於IPA中)中的化合物1(1.5g)在50℃下進行攪拌，直到所有固體都溶解。向該溶液中添加酸(1.1mol當量)並且將該反應混合物在50℃下進一步攪拌2h，然後在1h內冷卻至20℃並且在20℃下進一步攪拌30h。將該懸浮液過濾並且將固體在50℃下、在真空烘箱中乾燥過夜。
實例2
(7S)-7-甲基-3-吡啶-4-基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮(E-2，化合物編號2)
向在1,4-二(3.3mL)中的中間體I-23(300mg，0.71mmol)和吡啶-4-硼酸(114mg，0.93mmol)的攪拌懸浮液以及NaHCO3(1.5mL)的飽和溶液中添加Pd(PPh3)4(41mg，0.036mmol)。在微波輻射下，將該混合物在150℃下攪拌10min。然後用H2O稀釋該混合物並且用DCM進行萃取。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱色譜(矽石；在DCM中的MeOH，0/100至6/94)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中蒸發溶劑。使用首先用MeOH洗脫並且然後用在MeOH中的7M氨溶液洗脫的ISOLUTE® SCX2柱，藉由離子交換色譜純化該殘餘物。收集包含在MeOH中的7M氨溶液中的所希望的部分並且在真空中蒸發溶劑。用DIPE沈澱該殘餘物，以產生呈白色固體的化合物2(215mg，81%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.76(d,J=6.5Hz,3 H),4.03(dd,J=12.7,7.2Hz,1 H),4.31(dd,J=12.7,4.2Hz,1 H),4.81(qdd,J=6.7,6.7,6.7,6.5,4.3Hz,1 H),7.51(d,J=8.1Hz,2 H),7.65(dd,J=4.4,1.6Hz,2 H),7.71(d,J=8.3Hz,2 H),7.83(s,1 H),8.60(dd,J=4.6,1.8Hz,2 H)。
實例3
(7S)-3-(2-胺基吡啶-4-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4(5H)-酮(E-3，化合物編號71)
向在1,4-二(10mL)中的中間體I-23(700mg，1.66mmol)和中間體I-24(458mg，3.32mmol)的攪拌懸浮液以及NaHCO3(5mL)的飽和溶液中添加Pd(PPh3)4(96mg，0.083mmol)。在微波輻射下，將該混合物在150℃下攪拌10min。然後用H2O稀釋該混合物並且用DCM進行萃取。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱色譜(矽石；在DCM中的MeOH，0/100至10/90)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中蒸發溶劑，並且藉由RP HPLC(RP C18 XBridgeTM 30 x 100mm 5um)，流動相(梯度從在水、33% CH3CN中的67% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液至在水、50% CH3CN中的50% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液)純化該殘餘物。使用首先用MeOH洗脫並且然後用在MeOH中的7M氨溶液洗脫的ISOLUTE® SCX2柱，藉由離子交換色譜純化該殘餘物。收集包含在MeOH中的7M氨溶液中的所希望的部分並且在真空中蒸發溶劑，以產生呈白色固體的最終產物化合物71(163mg，25%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.74(d,J=6.4Hz,3 H)4.01(dd,J=12.6,7.1Hz,1 H)4.29(dd,J=12.6,4.2Hz,1 H)4.43(br.s.,2 H)4.78(五重峰，J=6.6,4.3Hz,1 H)6.94(dd,J=5.5,1.4Hz,1 H)6.98(s,1 H)7.51(br.d,J=8.4Hz,2 H)7.71(br.d,J=8.4Hz,2 H)7.79(s,1 H)8.06(d,J=4.9Hz,1 H)。
實例4
(7S)-3-[2-(乙基胺基)-4-吡啶基]-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(E-4，化合物編號44)
向在1,2-二氯乙烷(3mL)中的化合物71(300mg，0.77mmol)和乙醛(0.048mL，0.85mmol)的攪拌溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(246mg，1.16mmol)。將該混合物在室溫下攪拌16h。然後，用NaHCO3的飽和溶液稀釋該混合物並且用DCM進行萃取。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱色譜(矽石；在庚烷中的EtOAc，0/100至40/60)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中蒸發溶劑。使用首先用MeOH洗脫並且然後用在MeOH中的7M氨溶液洗脫的ISOLUTE® SCX2柱，藉由離子交換色譜純化該殘餘物。收集包含在MeOH中的7M氨溶液中的所希望的部分並且在真空中蒸發溶劑，並且藉由RP HPLC(RP C18 XBridgeTM 30 x 100mm 5um)，流動相(梯度從在水、40% CH3CN中的60% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液至在水、57% CH3CN中的43% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液)純化該殘餘物。用DIPE沈澱該殘餘物，以產生呈白色固體的化合物44(28mg，9%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.24(t,J=7.2Hz,3 H)1.74(d,J=6.4Hz,3 H)3.29-3.37(m,2 H)4.00(dd,J=12.6,7.1Hz,1 H)4.29(dd,J=12.6,4.2Hz,1 H)4.42(br.t,J=4.6Hz,1 H)4.74-4.82(m,1 H)6.83(s,1 H)6.84(dd,J=5.3,1.3Hz,1 H)7.51(br.d,J=8.7Hz,2 H)7.70(br.d,J=8.7Hz,2 H)7.79(s,1 H)8.07(d,J=5.5Hz,1 H)。
實例5
(7S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(E-5，化合物編號45)
在密封試管中並且在氮下，向在甲苯(3.75mL)中的中間體I-25(150mg，0.58mmol)、4-溴苯並三氟化物(209mg，0.93mmol)、K2CO3(161mg，1.16mmol)以及N,N'-二甲基乙二胺(0.037mL，0.348mmol)的攪拌懸浮液中添加碘化銅(I)(66mg，0.348mmol)。將該混合物在100℃下攪拌24h。然後，添加更多的4-溴苯並三氟化物(131mg，0.58mmol)並且將該混合物在100℃下再攪拌16h。通過矽藻土過濾該混合物並且用DCM進行洗滌。在真空中蒸發有機層。藉由快速柱色譜(矽石；在庚烷中的EtOAc，0/100至20/80)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中蒸發溶劑。用Et2O沈澱該產物。藉由RP HPLC(RP C18 XBridgeTM 30 x 100mm 5um)，流動相(梯度從在水、40% CH3CN中的60% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液至在水、57% CH3CN中的43% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液)純化該固體，以產生呈白色固體的化合物45(130mg，56%)。%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.75(d,J=6.6Hz,3 H)3.94(s,3 H)4.02(dd,J=12.7,7.2Hz,1 H)4.30(dd,J=12.6,4.2Hz,1 H)4.75-4.83(m,1 H)7.09(s,1 H)7.23(dd,J=5.5,1.2Hz,1 H)7.50(br.d,J=8.7Hz,2 H)7.70(br.d,J=8.7Hz,2 H)7.79(s,1 H)8.14(d,J=5.5Hz,1 H)。
實例6
(7S)-3-(2-乙基-4-吡啶基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(E-6，化合物編號46)
在H-Cube®反應器(1mL/min，30mm Pd(OH)2/C 20%柱，滿H2模式(full H2 mode)，室溫，1個循環)中氫化在EtOH(5.7mL)中的中間體I-27(114mg，0.29mmol)的溶液。然後，在真空中蒸發溶劑。藉由RP HPLC(RP C18 XBridgeTM 30 x 100mm 5um)，流動相(梯度從在水、40% CH3CN中的60% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液至在水、57% CH3CN中的43% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液)純化該粗產物，以產生呈白色固體的化合物46(84mg，73%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.32(t,J=7.6Hz,3 H)1.75(d,J=6.7Hz,3 H)2.85(q,J=7.6Hz,2 H)4.02(dd,J=12.7,7.2Hz,1 H)4.31(dd,J=12.7,4.2Hz,1 H)4.80(五重峰，J=6.7,4.2Hz,1 H)7.46(dd,J=5.1,1.6Hz,1 H)7.48(br.s,1 H)7.51(br.d,J=8.3Hz,2 H)7.71(br.d,J=8.3Hz,2 H)7.81(s,1 H)8.51(dd,J=5.3,0.7Hz,1 H)。
實例7
7-(羥甲基)-3-(2-甲基-4-吡啶基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(E-7，化合物編號87)
在密封試管中並且在氮下，向在甲苯(7.63mL)中的中間體I-31(305mg，1.18mmol)、4-溴苯並三氟化物(298μL，2.12mmol)、K2CO3(330 mg，2.36mmol)以及N,N'-二甲基乙二胺(76μL，0.71mmol)的攪拌懸浮液中添加碘化銅(I)(0.135g，0.709mmol)。將該混合物在100℃下攪拌18h。然後，在氮下添加另外的K2CO3(160mg，1.18mmol)、碘化銅(I)(0.067g，0.354mmol)、N,N’-二甲基乙二胺(38μL，0.35mmol)以及4-溴苯並三氟化物(132μL，0.95mmol)並且將該混合物在100℃下攪拌5h。通過矽藻土襯墊過濾該混合物並且用DCM進行洗滌。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。藉由快速柱色譜(矽石；在DCM中的甲醇，0/100至7/93)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中進行濃縮，以產生呈黃色油狀物的化合物87(321mg，68%)，該化合物當在室溫下靜置時沈澱。
實例8
7-(氟甲基)-3-(2-甲基-4-吡啶基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(E-8，化合物編號52)
在-10℃下，向在DCM(2.4mL)中的化合物87(50mg，0.124mmol)的攪拌溶液中添加(二乙基胺基)三氟化硫(23μL，0.185mmol)。允許將該混合物加溫至室溫並且攪拌18h。用水處理該混合物並且用DCM進行萃取。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。藉由快速柱色譜(矽石；在DCM中的EtOAc，0/100至100/0以及在EtOAc中的MeOH，0/100至1/99)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中進行濃縮。然後，將該化合物用DIPE磨碎，以產生呈白色固體的化合物 52(14.5mg，29%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 2.58(s,3 H)4.31(dd,J=13.1,4.8Hz,1 H)4.47-4.53(m,1 H)4.86-5.07(m,3 H)7.45(br.d,J=4.6Hz,1 H)7.51(br.d,J=8.7Hz,2 H)7.50(s,1 H)7.72(br.d,J=8.7Hz,2 H)7.85(s,1 H)8.49(d,J=5.2Hz,1 H)。
實例9
(7S)-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基-4-吡啶基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(E-9，化合物編號67)
起始於在甲苯(4.27mL)中的中間體I-18(160mg，0.66mmol)、5-溴-2-氟苯並三氟化物(149μL，1.06mmol)、N,N’-二甲基乙二胺(42μL，0.396mmol)、碘化銅(I)(75mg，0.396mmol)、K2CO3(182mg，1.32mmol)獲得化合物67，遵循類似於在E-1中描述的程序產生呈淺黃色固體的化合物67(224mg，84%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.76(d,J=6.4Hz,3 H)2.58(s,3 H)3.98(dd,J=12.7,7.2Hz,1 H)4.25(dd,J=12.6,4.2Hz,1 H)4.80(五重峰，J=6.6,4.3Hz,1 H)7.29(d,J=9.5Hz,1 H)7.43(dd,J=5.2,1.2Hz,1 H)7.48(s,1 H)7.54-7.61(m,2 H)7.80(s,1 H)8.49(d,J=5.2Hz,1 H)。
實例10
(7S)-5-[4-(2-氟乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基-4-吡啶基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(E-10，化合物編號77)
在0℃下，向在DMF(4.5mL)中的2-氟乙醇(453μL，0.495mmol)的溶液中添加氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，22mg，0.544mmol)並且將該混合物在室溫下攪拌10分鐘。然後添加化合物67(200mg，0.495mmol)。將該混合物在110℃下攪拌23h。將該反應混合物冷卻至室溫並且添加在DMF(0.5ml)中的2-氟乙醇(227μL，0.247mmol)和氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，12mg，0.297mmol)的溶液。將所得混合物在110℃下攪拌16h。用水淬滅該混合物並且用EtOAc進行萃取。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱色譜(矽石；在MeOH中的7M氨溶液，在DCM/DCM中，0/100至2/98)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中蒸發溶劑，以提供164mg的化合物77，將其進一步藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridgeTM 30 x 100mm 5um)，流動相：梯度從在水、33% CH3CN中的67% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液至在水、50% CH3CN中的50% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液)進行純化，從而產生125mg的化合物77，將其進一步藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridgeTM 30 x 100mm 5um)，流動相：梯度從在水、33% CH3CN中的67% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液至在水、50% CH3CN中的50% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液)進行純化，從而產生117mg的化合物77，將其進一步藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridgeTM 30 x 100mm 5μm)，流動相：梯度從在水、53% MeOH中的47% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液至在水、70% MeOH中的30% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液)進行純化，從而產生化合物77(39mg，18%)，還回收了38mg的起始材料化合物67。對於化合物77：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.75(d,J=6.5Hz,3 H)2.57(s,3 H)3.96(dd,J=12.8,7.3Hz,1 H)4.24(dd,J=12.7,4.4Hz,1 H)4.28-4.38(m,2 H)4.70-4.87(m,2 H)4.75-4.83(m,1 H)7.08(d,J=8.6Hz,1 H)7.44(dd,J=5.2,1.3Hz,1 H)7.48-7.57(m,3 H)7.79(s,1 H)8.47(dd,J=5.3,0.5Hz,1 H)。
實例11
(7S)-5-(4-乙氧基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基-4-吡啶基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮鹽酸鹽(E-11，化合物編號81)
在密封試管中並且在氮下，向在甲苯(6mL)中的中間體I-18(0.1g，0.413mmol)、4-碘苯乙醚(0.164g，0.661mmol)、K2CO3(114mg，0.825mmol)以及N,N'-二甲基乙二胺(26μL，0.211mmol)的攪拌懸浮液中添加碘化銅(I)(47mg，0.247mmol)。將該混合物在100℃下攪拌24h。通過矽藻土襯墊過濾該混合物並且用DCM進行洗滌。在真空中蒸發有機層。藉由快速柱色譜(矽石；在DCM中的EtOAc，0/100至40/60)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中進行濃縮，以產生呈油狀物的化合物81。將該殘餘物溶解於EtOAc中並且添加HCl(4N)(103μL，0.413mmol)。將該殘餘物用DIPE磨碎、過濾並且在真空中進行乾燥，以產生呈白色固體的化合物81(163mg，99%)。游離鹼：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.35(t,J=6.9Hz,3 H)1.65(d,J=6.5Hz,3 H)2.50(s,3 H)3.84(dd, J=12.9,7.0Hz,1 H)3.97(q,J=7.0 Hz,2 H)4.16(dd,J=12.9,4.3Hz,1 H)4.60-4.76(m,1 H)6.87(br.d,J=8.8Hz,2 H)7.18(br.d,J=8.7Hz,2 H)7.43(br.d,J=4.8Hz,1 H)7.48(br.s,1 H)7.72(s,1 H)8.39(br.d,J=4.3Hz,1 H)；HCl鹽：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1 ppm 1.34(t,J=6.9Hz,3 H)1.60(d,J=6.3Hz,3 H)2.68(s,3 H)3.38(br.s.,1 H)3.90-4.14(m,3 H)4.28(dd,J=13.0,4.1Hz,1 H)4.78-4.94(m,1 H)7.00(br.d,J=8.9Hz,2 H)7.35(br.d,J=8.8Hz,2 H)8.23-8.42(m,3 H)8.69(d,J=6.3Hz,1 H)。
實例12
4-[(7S)-7-甲基-4-側氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-3-基]吡啶-2-腈(E-12，化合物編號127)
向在1,4-二(4mL)中的中間體I-33a(250mg，0.593mmol)和4-溴吡啶-2-腈(162mg，0.884mmol)的攪拌懸浮液以及Na2CO3(2mL)的飽和溶液中添加Pd(PPh3)4(42mg，0.036mmol)。在微波輻射下，將該混合物在150℃下攪拌10min。然後用H2O稀釋該混合物並且用DCM進行萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱色譜(矽石；在DCM中的EtOAc，0/100至50/50)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中進行蒸發。將該殘餘物用DIPE沈澱。將該固體過濾，以產生呈白色固體的化合物127。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.77(d,J=6.4Hz,3 H)4.05(dd,J=12.9,7.4Hz,1 H)4.32(dd,J=12.7,4.0Hz,1 H)4.79-4.88(m,1 H)7.51(br.d,J=8.4Hz,2 H)7.74(br.d,J=8.4Hz,2 H)7.86(s,1 H)7.92(dd,J=5.2,1.7Hz,1 H)8.04-8.14(m,1 H)8.67 (d,J=5.2Hz,1 H)。
實例13
(7S)-3-(2-異丙基-4-吡啶基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(E-13，化合物編號126)
向在飽和水溶液NaHCO3(1mL)和1,4-二(1mL)中的中間體I-33b(150mg，0.442mmol)和4-溴-2-異丙基-吡啶(如在WO 2009/118292中描述的製備)(97mg，0.486mmol)的攪拌懸浮液中添加Pd(PPh3)4(26mg，0.022mmol)。在微波輻射下，將該混合物在120℃下攪拌10min。通過矽藻土過濾該混合物並且用DCM進行洗滌。將有機層用水洗滌、分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中進行濃縮。藉由快速柱色譜((矽石；在MeOH中的7N氨溶液，在DCM中，0/100至10/90)，然後(矽石，在DCM中的EtOAc，0/100至30/70))，然後藉由RP HPLC(固定相：C18 XSelectTM 19 x 100mm 5μm，流動相：梯度從在水、20% CH3CN中的80% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液至在水、100% CH3CN中的0% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液))純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中進行蒸發，以產生呈白色固體的化合物126。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.32(d,J=6.9Hz,6 H)1.75(d,J=6.7Hz,3 H)3.08(spt,J=6.9Hz,1 H)4.02(dd,J=12.7,7.2Hz,1 H)4.31(dd,J=12.6,4.0Hz,1 H)4.80(五重峰，J=6.7,4.3Hz,1 H)7.45-7.48(m,2 H)7.51(br.d,J=8.3Hz,2 H)7.71(br.d,J=8.6Hz,2 H)7.81(s,1 H)8.50-8.55(m,1 H)。
實例14
(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(羥甲基)-4-吡啶基]-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(E-14，化合物編號125)
將在乙酸酐(8mL)中的中間體I-34(1.09g，4.56mmol)的懸浮液在100℃下攪拌2h。將該混合物冷卻至室溫，並且傾倒進水(15mL)和EtOAc(30mL)中。將該有機層分離，用飽和NaHCO3溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並且在真空中進行濃縮。在室溫下，將生成的油狀物用在MeOH(5.45mL)和H2O(2.72mL)中的氫氧化鋰(259mg，10.81mmol)攪拌30min。然後，添加EtOAc並且將有機層用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中進行濃縮。藉由快速柱色譜(矽石；在MeOH中的7M氨溶液，在DCM中，0/100至3/97)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中進行蒸發，以產生化合物125(670mg，61%)。
藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5um)，流動相：梯度從在水、46% CH3CN中的54% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液至在水、36% CH3CN中的64% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液)純化該粗化合物125(100mg)，從而產生72mg化合物125。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.74(d,J=6.4Hz,3 H)3.73(br.s.,1 H)3.96(dd,J=12.7,7.2Hz,1 H)4.24(dd,J=12.7,4.3Hz,1 H)4.72-4.83(m,3 H)7.23(dd,J=8.7,2.3Hz,1 H)7.49(d,J=2.3Hz,1 H)7.51(d,J=8.7Hz,1 H)7.55(d,J=4.9Hz,1 H)7.59(s,1 H)7.82(s,1 H)8.54(d,J=4.9Hz,1 H)。
實例 15
(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(1-羥乙基)-4-吡啶基]-7-甲基-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(E-15，化合物編號111)
在-78℃下並且在氮下，向在THF(1.24mL)中的中間體I-39(150mg，0.374mmol)的溶液中滴加在THF(249μL，0.747mmol)中的3M甲基氯化鎂。將該混合物在-78℃下攪拌2h。然後，添加更多的在THF(125μL，0.374mmol)中的3M甲基氯化鎂並且將該混合物在-78℃下攪拌1h。然後，將其在-78℃下用飽和NH4Cl溶液淬滅並且允許達到室溫。將該混合物用EtOAc進行萃取。將有機層分離、乾燥(MgSO4)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱色譜(矽石；在DCM中的MeOH，0/100至5/95)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中進行蒸發。用醚/庚烷沈澱該殘餘物，以產生呈淺黃色固體的化合物111。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.52(dd,J=6.6,0.8Hz,3 H)1.74(dd,J=6.5,2.3Hz,3 H)3.91-4.02(m,1 H)4.13-4.31(m,2 H)4.72-4.84(m,1 H)4.92(q,J=6.5Hz,1 H)7.23(dd,J=8.6,2.5Hz,1 H)7.49(d,J=2.3Hz,1 H)7.51(d,J=8.6Hz,1 H)7.56(br.d,J=5.3Hz,1 H)7.59-7.63(m,1 H)7.82(s,1 H)8.52(dd,J=5.1,0.7Hz,1 H)
實例16
(7S)-7-甲基-3-(2-甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(E-16，化合物編號140)
在0℃下，向在DCM(133mL)中的最終化合物E-1(3.32g，8.59mmol)的攪拌溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(2.96g，17.18mmol)。允許該混合物達到室溫並且在室溫下攪拌3h。用Na2CO3飽和溶液處理該混合物並且用DCM進行稀釋。將該有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中蒸發溶劑，以產生呈淺黃色固體的化合物140(3.4g，98%)。
藉由快速柱色譜(矽石；在DCM中的MeOH，0/100至5/95)純化一少部分(350mg)。收集所希望的部分並且在真空中進行蒸發。用Et2O沈澱該殘餘物並過濾，以產生純化合物140(290mg，8%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.75(d,J=6.4Hz,3 H)2.53(s,3 H)4.02(dd,J=12.7,7.2Hz,1 H)4.30(dd,J=12.7,4.0Hz,1 H)4.75-4.85(m,1 H)7.50(d,J=8.4Hz,2 H)7.63(dd,J=6.8,2.5Hz,1 H)7.67-7.77(m,3 H)7.81(s,1 H)8.21(d,J=6.6Hz,1 H)。
實例17
(7S)-5-[4-(1-羥乙基)苯基]-7-甲基-3-(2-甲基-4-吡啶基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(E-17，化合物編號149)
在0℃下，向在MeOH(5mL)中的中間體I-35(60mg，0.166mmol) 的攪拌溶液中添加硼氫化鈉(6mg，0.166mmol)。將該混合物在室溫下攪拌16h。在真空中濃縮該溶劑。將該殘餘物用DCM溶解並且用飽和Na2CO3溶液進行洗滌。將有機層分離、乾燥(MgSO4)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱色譜(矽石；在DCM中的MeOH，0/100至100/0)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中進行濃縮，以產生化合物149(40mg，66%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.52(d,J=6.5Hz,3 H)1.73(d,J=6.5Hz,3 H)2.31(br.s.,1 H)2.57(s,3 H)3.97(dd,J=12.8,6.9Hz,1 H)4.16-4.39(m,1 H)4.60-4.86(m,1 H)4.95(q,J=6.4Hz,1 H)7.35(br.d,J=8.2Hz,2 H)7.42-7.59(m,4 H)7.81(s,1 H)8.37-8.49(m,1 H)。
實例18
(7S)-5-(4-環丙基苯基)-7-甲基-3-(2-甲基-4-吡啶基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(E-18，化合物編號156)
向在CH3CN(5mL)和H2O(2mL)中的中間體I-36(255mg，0.642mmol)、環丙基硼酸(165mg，1.92mmol)以及K2CO3(177mg，1.28mmol)的攪拌懸浮液中添加Pd(PPh3)4(37mg，0.032mmol)。在微波輻射下，將該混合物在150℃下攪拌10min。然後，添加更多的環丙基硼酸(165mg，1.92mmol)和Pd(PPh3)4(37mg，0.032mmol)。在微波輻射下，將該混合物在150℃下再攪拌10min。然後用H2O稀釋該混合物並且用DCM進行萃取。將有機層分乾燥(MgSO4)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱色譜(矽石；在庚烷中的EtOAc，0/100至75/25)，並且藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridgeTM 30 x 100mm 5um，流動相：梯度從在水、33% CH3CN中的67% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液至在水、50% CH3CN中的50% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中進行濃縮，以產生呈固體的化合物156(80mg，24%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.62-0.77(m,2 H)0.91-1.06(m,2 H)1.72(d,J=6.7Hz,3 H)1.91(tt,J=8.5,5.1Hz,1 H)2.56(s,3 H)3.93(dd,J=12.9,6.9Hz,1 H)4.25(dd,J=12.9,4.2Hz,1 H)4.75(五重峰，J=6.6,4.4Hz,1 H)7.09-7.18(m,2 H)7.18-7.25(m,2 H)7.48(dd,J=5.1,1.2Hz,1 H)7.53(s,1 H)7.79(s,1 H)8.45(d,J=5.1Hz,1 H)
實例19
(7S)-7-甲基-3-(6-哌-1-基-3-吡啶基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(E-19，化合物編號176)
向在DCM(1.9mL)中的中間體I-42(663mg，1.19mmol)的攪拌溶液中添加三氟乙酸(0.911mL，11.91mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1h。在真空中濃縮該溶劑。藉由快速柱色譜(矽石；在DCM中的MeOH，0/100至20/80)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中進行蒸發。用Et2O沈澱該殘餘物並過濾固體，藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridgeTM 50 x 100 5μm，流動相：梯度從在水、43% CH3CN中的53% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液至在水、60% CH3CN中的40% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液)純化該固體，以產生呈固體的化合物176(151 mg，28%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.73(d,J=6.6Hz,3 H)1.76(br.s.,1 H)2.92-3.02(m,4 H)3.50-3.57(m,4 H)4.00(dd,J=12.4,7.2Hz,1 H)4.27(dd,J=12.4,4.0Hz,1 H)4.70-4.82(m,1 H)6.63(d,J=8.7Hz,1 H)7.50(br.d,J=8.7Hz,2 H)7.68(br.d,J=8.7Hz,2 H)7.71(s,1 H)7.96(dd,J=9.0,2.3Hz,1 H)8.42(d,J=2.3Hz,1 H)
實例20
(7S)-7-甲基-3-(2-甲基-4-吡啶基)-5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(E-20，化合物編號186)
在密封試管中並且在氮下，向在1,4-二(10mL)中的中間體I-18(325mg，1.341mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(365mg，2.012mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(155mg，0.268mmol)、Cs2CO3(874mg，2.683mmol)的攪拌懸浮液中添加Pd(PPh3)4(155mg，0.134mmol)。將該混合物在120℃下攪拌7h。通過矽藻土襯墊過濾該混合物並且用DCM進行洗滌。在真空中蒸發該濾液並且藉由快速柱色譜(矽石，在DCM中的EtOAc，0/100至30/70)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中進行濃縮。使用首先用MeOH洗脫然後用在MeOH中的7M氨溶液洗脫的(ISOLUTE® SCX2柱)，藉由離子交換色譜純化該殘餘物。收集包含在MeOH中的7M氨溶液中的所希望的部分並且在真空中蒸發溶劑。用Et2O磨碎該殘餘物，以產生呈白色固體的化合物186(415mg，80%)。1H NMR(500MHz,,CDCl3)δ ppm 1.73(d,J=6.4Hz,3 H)2.60(s,3 H)4.35-4.44(m,1 H)4.68-4.80(m,2 H)7.41(dd,J=5.2,1.2Hz,1 H)7.45(s,1 H) 7.78(s,1 H)7.94(dd,J=8.8,2.2Hz,1 H)8.24(d,J=9.0Hz,1 H)8.52(d,J=5.2Hz,1 H)8.69-8.73(m,1 H)。
實例21
(7S)-7-甲基-3-(2-甲基-4-吡啶基)-5-[6-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(E-21，化合物編號192)
在密封試管中、在氮下，向在脫氣的DMF(2.4mL)中的中間體I-43(65mg，0.154mmol)、氯化鋰(13mg，0.308mmol)以及雙(三苯基膦基)鈀(II)二氯化物(6mg，0.007mmol)的混合物中添加四甲基錫(32μL，0.231mmol)。將該混合物在110℃下攪拌5h。用NaHCO3的飽和溶液稀釋該混合物並且用EtOAc進行萃取。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱色譜(矽石；在DCM中的EtOAc，0/100至30/70)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中進行濃縮。然後，用Et2O磨碎該產物，以產生呈白色固體的化合物192(26mg，42%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1 ppm 1.73(d,J=6.5Hz,3 H)2.60(s,3 H)2.69(br.d,J=1.6Hz,3 H)4.34-4.46(m,1 H)4.66-4.80(m,2 H)7.41(dd,J=5.1,1.2Hz,1 H)7.44(s,1 H)7.78(s,1 H)7.90(d,J=8.8Hz,1 H)8.02(d,J=8.6Hz,1 H)8.52(d,J=4.9Hz,1 H)。
實例22a
(7S)-5-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-7-甲基-3-(2-甲基-4-吡啶基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(E-22a，化合物編號189)
在0℃下，向在DMF(5mL)中的氫化鈉(在礦物油中的60%分散體)(78mg，1.95mmol)的攪拌溶液中添加EtOH(114μL，1.95mmol)。將該混合物在室溫下攪拌10min。然後，在0℃下，添加在DMF(5mL)中的2-氯-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶(0.5g，1.62mmol)的溶液並且將該混合物在室溫下攪拌18h。然後，在0℃下，添加更多的氫化鈉(在礦物油中的60%分散體)(26mg，0.65mmol)和EtOH(38μL，0.65mmol)並且將該混合物在室溫下攪拌2h。然後添加中間體I-18(157mg，0.65mmol)並且將該混合物冷卻至0℃。添加更多的氫化鈉(在礦物油中的60%分散體)(52mg，1.301mmol)並且將該混合物在室溫下攪拌1h並且在80℃下攪拌16h。然後，在室溫下，添加更多的氫化鈉(在礦物油中的60%分散體)(13mg，0.325mmol)並且將該混合物在80℃下再攪拌2h。用10% NH4Cl溶液處理該混合物並且用EtOAc/THF進行萃取。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中蒸發溶劑。將該殘餘物溶解於DMF(10mL)中。添加TEA(0.226mL，1.626mmol)和HATU(0.247g，0.605mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1h。在0℃下，用飽和NaHCO3溶液/鹽水處理該混合物並且用EtOAc進行萃取。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱色譜(矽石；在DCM中的EtOAc，0/100至100/0)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中進行濃縮。然後，藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridgeTM 30 x 100mm 5um，流動相：梯度從在水、46% CH3CN中的54% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液至在水、36% CH3CN中的64% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液)再純化該殘餘物，以產生呈米色固體的化合物189(27mg,4%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ ppm 1.46(t,J=6.9Hz,3 H)1.71(d,J=6.6Hz,3 H)2.60(s,3 H)4.15-4.27(m,2 H)4.39(dd,J=13.3,7.2Hz,1 H)4.65-4.80(m,2 H)7.40(dd,J=5.2,1.2Hz,1 H)7.43(s,1 H)7.77(s,1 H)7.82(s,1 H)8.47(s,1 H)8.52(d,J=5.2Hz,1 H)。
實例22b
(7S)-5-[4-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-7-甲基-3-(2-甲基-4-吡啶基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(E-22b，化合物編號204)
在密封試管中並且在氮下，向在1,4-二(2.5mL)中的中間體I-18(100mg，0.413mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(48mg，0.082mmol)以及Cs2CO3(269mg，0.082mmol)的攪拌懸浮液中添加Pd(PPh3)4(47mg，0.041mmol)和2,4-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(134mg，0.619mmol)。將該混合物在110℃下攪拌4h並且在100℃下攪拌2天。通過矽藻土襯墊過濾該混合物並且用DCM進行洗滌。在真空中蒸發該濾液。將該殘餘物溶解於DMF(7mL)和TEA(57μL，0.413mmol)中，然後添加HATU(157mg，0.413mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2h。在0℃下，用飽和溶液NaHCO3/鹽水處理該混合物，然後添加EtOAc。通過矽藻土襯墊過濾該混合物。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱色譜(矽石；在DCM中的EtOAc，0/100至100/0)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中進行濃縮。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridgeTM 30 x 100mm 5um，流動相：梯度從在水、46% CH3CN中的54% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液至在水、36% CH3CN中的64% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液)再純化該殘餘物，以產生呈白色固體的化合物204(27mg,15%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.72(d,J=6.4Hz,3 H)2.61(s,3 H)4.36-4.45(m,1 H)4.68-4.79(m,2 H)7.39(dd,J=5.2,1.7Hz,1 H)7.43(s,1 H)7.78(s,1 H)8.42(s,1 H)8.54(d,J=5.2Hz,1 H)8.68(s,1 H)。
實例23
(7S)-3-(2-碘-4-吡啶基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(E-23，化合物編號225)
在室溫下，向在CH3CN(12.8mL)中的中間體I-26(320mg，0.786mmol)和NaI(1.18g，7.866mmol)的攪拌懸浮液中添加乙醯氯(84μL，1.18mmol)。在MW輻射下，將該混合物在120℃下攪拌30min。然後，用EtOAc稀釋該混合物並且用Na2S2O3的飽和溶液和鹽水進行洗滌。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱色譜(矽石；在庚烷中的EtOAc，0/100至60/40)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中進行蒸發，以產生化合物225(289mg，74%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.75(d,J=6.5Hz,3 H)4.02(dd,J=12.8,7.3Hz,1 H)4.30(dd,J=12.7,4.2Hz,1 H)4.80(五重峰，J=6.7,4.2Hz,1 H)7.50(br.d,J=8.3Hz,2 H)7.67(dd,J=5.1,1.6Hz,1 H)7.72(br.d,J=8.3Hz,2 H)7.80(s,1 H)8.03-8.05(m,1 H)8.32(dd,J=5.2,0.6Hz,1 H)
實例24
(7S)-7-甲基-3-(2-哌-1-基-4-吡啶基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮鹽酸鹽(E-24，化合物編號175)
起始於在1,4-二(4mL)和Na2CO3的飽和溶液(2mL)中的中間體I-33a(200mg，0.474mmol)、1-(4-溴-2-吡啶基)哌(CAS：1201643-59-5，157mg，0.649mmol，1.06mmol)、Pd(PPh3)4(34mg，0.029mmol)獲得化合物175，遵循類似於在E-12中描述的程序，然後用在iPrOH中的5N HCl溶液進行處理，產生呈淺黃色固體的化合物175(224mg，84%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.59(d,J=6.5Hz,3 H)3.22(br.s.,4 H)3.83(br.s.,4 H)4.10(dd,J=12.9,7.4Hz,1 H)4.39(dd,J=12.9,4.2Hz,1 H)4.81-4.92(m,1 H)7.29(br.d,J=4.4Hz,1 H)7.56(br.s.,1 H)7.69(br.d,J=8.6Hz,2 H)7.84(br.d,J=8.6Hz,2 H)8.11(d,J=5.8Hz,1 H)8.19(br.s,1 H)9.20(br.s.,2 H)。
實例25
(7S)-3-[2-(4-乙醯基哌-1-基)-4-吡啶基]-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(E-25，化合物編號106)
在氮下，向在DCM(1mL)中的化合物175(25mg，0.054mmol)和TEA(16μL，0.115mmol)的溶液中添加乙醯氯(4μL，0.060mmol)。 將該混合物在室溫下攪拌5h。然後，用0.1N HCl稀釋該混合物並且用DCM進行萃取。將有機層分離、乾燥(MgSO4)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱色譜(矽石；在DCM中的MeOH，0/100至05/95)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中進行濃縮，以產生呈固體的化合物106(17mg，62%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.75(d,J=6.5Hz,3 H)2.13(s,3 H)3.49-3.55(m,2 H)3.55-3.61(m,2 H)3.61-3.67(m,2 H)3.70-3.77(m,2 H)4.01(dd,J=12.7,6.9Hz,1 H)4.30(dd,J=12.7,4.2Hz,1 H)4.79(五重峰，J=6.6,4.4Hz,1 H)6.94(dd,J=5.2,1.3Hz,1 H)7.17(br.s,1 H)7.46-7.55(m,2 H)7.66-7.76(m,2 H)7.80(s,1 H)8.19(dd,J=5.2,0.6Hz,1 H)。
實例26
7-(二氟甲基)-3-(2-甲基-4-吡啶基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(E-26，化合物編號181)
在H2大氣壓下，起始於中間體I-46(71mg，0.169mmol)、使用在EtOH(3mL)中的10% Pd/C(36mg，0.033mmol)獲得化合物181，遵循類似於在E-6中描述的程序，產生呈白色固體的化合物181(13mg，19%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.58(s,3 H)4.36(dd,J=13.6,3.2Hz,1 H)4.61(ddd,J=13.6,5.0,1.3Hz,1 H)4.88-4.99(m,1 H)6.21-6.55(m,1 H)7.45(dd,J=5.2,1.3Hz,1 H)7.47-7.54(m,3 H)7.73(br.d,J=8.3Hz,2 H)7.89(s,1 H)8.50(d,J=5.1 Hz,1 H)。
實例27
(7S)-7-甲基-3-[2-(甲基胺基)-4-吡啶基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(E-27，化合物編號147)
起始於在1,4-二(8.1mL)和Na2CO3的飽和溶液(8.2mL)中的中間體I-33a(1.5g，3.561mmol)、4-溴-N-甲基-吡啶-2-胺(799mg，4.273mmol，1.06mmol)、Pd(PPh3)4(206mg，0.178mmol)獲得化合物147，遵循類似於在E-12中描述的程序，產生呈白色固體的化合物147(1.14g，80%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.74(d,J=6.4Hz,3 H)2.93(d,J=5.2Hz,3 H)4.00(dd,J=12.6,7.1Hz,1 H)4.29(dd,J=12.7,4.0Hz,1 H)4.54(br.d,J=3.2Hz,1 H)4.73-4.82(m,1 H)6.84(s,1 H)6.86(d,J=5.2Hz,1 H)7.50(br.d,J=8.4Hz,2 H)7.70(br.d,J=8.4Hz,2 H)7.79(s,1 H)8.09(d,J=5.2Hz,1 H)。
實例28
(7S)-5-[4-碘-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-7-甲基-3-(2-甲基-4-吡啶基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(E-28，化合物編號212)
在室溫下，向在DMF(5mL)中的氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，78mg，1.98mmol)的攪拌懸浮液中分部分地添加中間體I-18(320mg，1.32 mmol)。將該混合物在室溫下攪拌15min並且在室溫下，添加在DMF(5mL)中的2-氯-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶(446mg，1.453mmol)的溶液。將該混合物在80℃下攪拌16h。然後，在室溫下，添加更多的氫化鈉(在礦物油中的60%分散體，27mg，0.66mmol)並且將該混合物在80℃下攪拌1h。用10% NH4Cl溶液/鹽水處理該混合物並且用EtOAc進行萃取。將有機層分離、用鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱色譜(矽石；在DCM中的EtOAc，0/100至100/0)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中濃縮溶劑，以產生呈白色泡沫的化合物212(220mg，32%)。
實例29
(7S)-5-(3,4-二氯-2-碘-苯基)-7-甲基-3-(2-甲基-4-吡啶基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(化合物編號220)和(7S)-5-(3,4-二氯-6-碘-1-甲基-環己-1,3,5-三烯-1-基)-7-甲基-3-(2-甲基-4-吡啶基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(化合物編號221)(E-29，化合物編號220和化合物編號221)
向在DMF(3mL)中的中間化合物I-63a和I-63b(250mg，0.235mmol)以及TEA(65μL，0.471mmol)的混合物的攪拌溶液中添加HATU(89mg，0.235mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2h。用NH4Cl的飽和溶液和NaHCO3的飽和溶液處理該混合物並用EtOAc進行萃取。將有機層分離、乾燥(MgSO4)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱色譜(矽石；在庚烷中的EtOAc，0/100至90/10)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中濃縮溶劑，以給出兩個部分，將其用DCM/庚烷磨碎，以產生呈 固體的化合物220(55mg，45%)和化合物221(20mg，16%)。化合物220：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.78(d,J=6.4Hz,2 H)1.85(d,J=6.6Hz,1 H)2.58(s,3 H)3.82(dd,J=12.7,9.2Hz,0.65 H)3.97(dd,J=12.7,7.2Hz,0.35 H)4.00-4.07(m,1 H)4.76-4.84(m,0.35 H)4.92-5.00(m,0.65 H)7.39(s,0.35 H)7.40(s,0.65 H)7.48(br.d,J=5.2Hz,1 H)7.52-7.56(m,1 H)7.82(s,1 H)8.03(s,0.35 H)8.03(s,0.65 H)8.48(d,J=5.2Hz,1 H)；化合物221：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.78(d,J=6.6Hz,2 H)1.85(d,J=6.6Hz,1 H)2.57(s,3 H)3.81(dd,J=12.7,9.0Hz,0.65 H)3.98(dd,J=12.7,4.6Hz,0.35 H)4.02-4.11(m,1 H)4.76-4.84(m,0.35 H)4.95-5.04(m,0.65 H)7.16(d,J=8.7Hz,0.35 H)7.17(d,J=8.7Hz,0.65 H)7.49(br.d,J=5.2Hz,1 H)7.52-7.61(m,2 H)7.83(s,0.65 H)7.83(s,0.35 H)8.47(d,J=5.2Hz,1 H)。
藉由遵循如針對化合物1(E-1)所報導的類似的合成程序、隨後當需要時藉由用於中間體I-18和I-19的程序合成以下最終化合物。
藉由遵循如針對中間體I-22所報導的類似的合成程序起始於中間體I-14和1-溴-3,4-二氯苯，隨後藉由用於中間體I-23的程序，然後遵循如針對化合物2(E-2)所報導的類似的合成程序使用2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-環戊硼烷-2-基)吡啶的順序合成以下化合物。
實例30
3-(2-甲基-4-吡啶基)-7-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡-4-酮(化合物編號238)
起始於在1,4-二(0.4mL)和NaHCO3的飽和溶液(0.4mL)中的中間體I-68(20mg，0.042mmol)、2-皮考啉-4-硼酸(8mg，0.059mmol)、Pd(PPh3)4(2mg，0.002mmol)獲得化合物238(E-30)，遵循類似於在E-12中描述的程序並且藉由RP HPLC((固定相：C18 XBridge 30 x 100 5um)，(流動相：梯度從在水、40% CH3CN中的60% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液至在水、57% CH3CN中的43% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液))進行純化，從而產生化合物238(14mg，75%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 2.53(s,3 H)4.23(dd,J=14.0,1.3Hz,1 H)4.67-4.74(m,1 H)5.07-5.14(m,1 H)7.38-7.43(m,3 H)7.47(s,1 H)7.67(br.d,J=8.4Hz,2 H)7.87(s,1 H)8.44(d,J=5.2Hz,1 H)。
下面的表1a(化合物1-87)和1b(具有用於化合物1-87的替代性表示)列出了具有式(I)的另外的化合物。
表1a和1b.以下化合物的製備遵循示例於實驗部分(實驗編號)的方法。在實驗部分中示例和描述的化合物以星號*進行標記。藉由E1的類似程序合成的化合物的加工可以藉由經由矽藻土襯墊過濾或藉由用有機溶劑萃取、用氨水洗滌進行。在藉由E2的類似程序合成的化合物的合成中使用的偶合劑係硼酸或硼酸酯。對於一些化合物，儘管該化合物本身已經作為單一的立體異構物被分離並且是鏡像異構物純的，但是當絕對立體化學未確定時，已經將立體化學構型指定為*R或*S。
如在此提供的化合物中的鹽化學計量或酸含量的值係以實驗方式獲得的那些並且當使用不同分析方法時可能不同。藉由1H NMR綜合分析和/或元素分析確定在此報導的鹽酸的含量。對於化合物1，藉由離子色譜(鹽酸鹽和硫酸酯)以及藉由NMR(甲磺酸鹽和馬來酸鹽)確定鹽化學計量。
分析部分 熔點
值係峰值，並且獲得的值具有與這個分析方法通常相關的實驗不確定性。
梅特勒FP 62(A)：對於多種化合物，在梅特勒FP62裝置上在開管毛細管中確定熔點。用3℃/分鐘或10℃/分鐘的溫度梯度對熔點進行測量。最高溫度係300℃。從數字顯示器讀取熔點。
梅特勒FP 62(A1)：在梅特勒FP62裝置上在開管毛細管中確定熔點(m.p.)。使用10℃/分鐘的梯度，用從50℃至300℃變化的溫度測量熔點。從數字顯示器讀取熔點值。
梅特勒FP 81HT/FP90(B)：對於多種化合物，在FP 81HT/FP90裝置 (梅特勒-托利多(Mettler-Toledo))上在開管毛細管中確定熔點。用1℃/分鐘、3℃/分鐘、5℃/分鐘或10℃/分鐘的溫度梯度對熔點進行測量。最高溫度係300℃。從數字顯示器讀取熔點。
梅特勒-托利多MP50(C)：對於多種化合物，在梅特勒-托利多MP50上在開管毛細管中確定熔點。使用10℃/分鐘的溫度梯度來測量熔點。最高溫度係300℃。從數字顯示器讀取熔點數據並且從視頻記錄系統進行檢查。
DSC823e(D)：對於多種化合物，用DSC823e(梅特勒-托利多)來確定熔點(m.p.)。使用30℃/分鐘的溫度梯度來測量熔點。最高溫度係400℃。記錄峰值。
LCMS 通用程序
使用LC泵、二極體陣列(DAD)或UV檢測器以及如在對應的方法中所指定的柱進行高效液相色譜(HPLC)測量。如果必要的話，包括另外的檢測器(參見以下方法表)。
將來自柱的流帶至配置有大氣壓離子源的質譜儀(MS)。設置調諧參數(例如掃描範圍、停留時間等)以便獲得允許鑒定化合物的標稱單一同位素分子量(MW)的離子在熟練人員的知識內。使用適當的軟體進行數據採集。
藉由實驗保留時間(Rt)和離子描述化合物。如果未在數據表中不同地指定，那麼報導的分子離子對應于[M+H]+(質子化的分子)和/或[M-H]-(去質子的分子)。在該化合物不是直接可電離的情況下，指定該加合物的類型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。對於具有多種同位素模式的分子(Br、Cl等)來說，報導的值係針對最低同位素質量獲得的值。獲得的所 有結果具有與使用的方法通常相關的實驗不確定性。
在下文中，“LCT”意指LC-飛行時間，“SQD”意指單四極杆檢測器，“MSD”意指質量選擇檢測器，“QTOF”意指四極飛行時間，“RT”意指室溫，“BEH”意指橋聯乙基矽氧烷/矽石混合物，“DAD”意指二極體陣列檢測器。
表3a.分析數據-熔點(M.p.)和LCMS：[M+H]+意指該化合物的游離鹼的質子化質量，[M-H]-意指該化合物的游離鹼的去質子質量或指定的加合物的類型([M+CH3COO]-)。Rt意指保留時間(以min計)。對於一些化合物，確定準確質量。
SFC-MS 通用程序
使用來自伯格儀器公司(Berger instrument)的分析系統進行SFC測量，該系統包括一用於遞送二氧化碳(CO2)和改性劑的FCM-1200二元泵流體控制模組、一個CTC分析自動液體取樣器、一個用於將柱從室溫加熱至80℃的TCM-20000熱控制模組。使用配備有經得起400巴的高壓流通池的一個安捷倫1100UV光電二極體陣列檢測器。來自該柱的流被分流到MS光譜儀。該MS檢測器配置有大氣壓電離源。用於沃特斯ZQ質譜分光光度計的以下電離參數係：電暈：9μa，源溫度：140℃，錐孔：30V，探頭溫度450℃，萃取器3V，脫溶劑氣體400L/hr，錐孔氣體70L/hr。使用氮氣作為霧化器氣體。用沃特斯-質譜質量萊納斯-開放性萊納斯(Waters-Micromass MassLynx-Openlynx)數據系統進行數據採集。
表5.分析的SFC數據-Rt意指保留時間(以分鐘計)，[M+H]+意指該化合物的質子化質量，方法係指用於鏡像異構物純的化合物的SFC/MS分析之方法。將測量值與混合物進行比較。
旋光度
在鉑金埃爾默(Perkin-Elmer)341旋光計上用鈉燈測量旋光度並且記錄如下：[α]°(λ，c g/100ml，溶劑，T℃)。
[α]λ T=(100α)/(l x c)：其中l係以dm計的路徑長度並且c係針對在溫度T(℃)和波長λ(以nm計)下的樣品的以g/100ml計的濃度。如果使用的光波長係589nm(鈉D線)，那麼可以改為使用符號D。始終應給出旋轉符號(+或-)。當使用這一等式時，常常在旋轉後的括弧中提供濃度和溶劑。使用度報導旋轉並且濃度不帶單位的給出(將其假定為g/100ml)。
NMR
化合物編號237：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.72(d,J=6.6Hz,3 H)2.96(d,J=5.2Hz,3 H)4.05(s,3 H)4.42(dd,J=13.7,7.1Hz,1 H)4.53-4.59(m,1 H)4.64(dd,J=13.6,4.0Hz,1 H)4.70-4.78(m,1 H)6.76(s,1 H)6.84 (d,J=5.2Hz,1 H)7.78(d,J=8.7Hz,1 H)7.77(s,1 H)7.88(d,J=8.4Hz,1 H)8.13(d,J=5.2Hz,1 H)
藥理學實例
在本發明中提供的該等化合物係mGluR2的負性別構調節物。該等化合物似乎藉由結合至別構位點而非穀胺酸結合位點來抑制穀胺酸應答。當具有式(I)之化合物存在時，mGluR2對一定濃度的穀胺酸之應答降低。憑藉其降低受體功能的能力，預期具有式(I)之化合物對mGluR2具有實質作用。在表7中示出了使用下面描述的並且適於鑒定此類化合物並且更具體地說是根據式(I)之化合物的[35S]GTPγS結合測定方法測試的負性別構調節物對mGluR2的作用。
1)[ 35 S]GTPγS結合測定
[35S]GTPγS結合測定係一種用於研究G-蛋白偶合受體(GPCR)功能的基於-功能膜的測定，從而測量摻入的GTP的不-可水解形式[35S]GTPγS(用γ-發射35S標記的鳥苷5’-三磷酸)。G-蛋白α亞基催化鳥苷5’-二磷酸(GDP)被鳥苷三磷酸(GTP)交換並且當藉由激動劑[35S]GTPγS啟動GPCR時，G-蛋白66亞基被摻入並且不能被裂解以繼續交換循環(Harper(哈珀)(1998)Current Protocols in Pharmacology(藥理學實驗指南)2.6.1-10,John Wiley & Sons,Inc.(約翰威利父子公司))。摻入的放射性[35S]GTPγS的量係G-蛋白的活性的一個直接量度並且因此可以測量該拮抗劑的活性。mGlu2受體顯示優先偶合至Gαi-蛋白(用於這一方法的優先偶合)，並且因此被廣泛地用來研究在重組細胞系和在組織中的mGlu2受體的受體啟動。在此，我們描述了[35S]GTPγS結合測定用來檢測本發明該等化合物之負性別構調節(NAM)特性之用途，該測定使用來自用人類 mGlu2受體轉染的細胞的膜並且該細胞改良自Schaffhauser(斯卡夫霍瑟)等人(Molecular Pharmacology(分子藥理學)，2003,4：798-810)。
膜製備
將CHO-細胞培養至預-融合並且用5mM丁酸鹽刺激24h。然後藉由在PBS中進行刮削來收集細胞並且將細胞懸液離心(在臺式離心機中，在4000RPM下，10min)。丟棄上清液並且藉由用Ultra Turrax勻漿器混合將球粒輕輕地重懸於50mM Tris-HCl(pH 7.4)中。將該懸浮液在12,400 RPM(Sorvall F14S-6x250Y)下離心10分鐘並且丟棄上清液。使用Ultra Turrax勻漿器將球粒均化於5mM Tris-HCl(pH 7.4)中並且再次離心(13,000RPM，20min，4℃)。將最終的球粒重懸於50mM Tris-HCl(pH 7.4)中並且在使用之前將其以適當的等分部分存儲在-80℃下。藉由Bradford方法(伯樂公司(Bio-Rad)，美國)確定蛋白濃度，將牛血清白蛋白用作標準品。
[ 35 S]GTPγS 結合測定
如下測量測試化合物的mGluR2負性別構調節活性。將測試化合物和穀胺酸稀釋於包含10mM HEPES酸、10mM HEPES鹽(pH 7.4)、100mM NaCl、3mM MgCl2以及10μM GDP的測定緩衝液中。將包含人類mGlu2受體的膜在冰上解凍並且將其稀釋於補充有18μg/ml皂苷的測定緩衝液中。用化合物連同預確定(~EC80)濃度的穀胺酸(60μM)一起在30℃下，將膜預孵育30min。在添加[35S]GTPγS(最終濃度0.1nM)後，將測定混合物短暫振盪並且進一步孵育以在啟動時允許摻入[35S]GTPγS(30分鐘，30℃)。在10mM HEPES酸、10mM HEPES鹽(pH 7.4)、100mM NaCl、3mM MgCl2、10μM GDP以及10μg/ml皂苷中的最終測定混合物包含7 μg的膜蛋白。總反應體積係200μl。使用96孔filtermate通用收集器，經由Unifilter-96 GF/B板(珀金埃爾默(Perkin Elmer)，麻塞諸塞州，美國)藉由快濾終止反應。用冰冷的10mM NaH2PO4/10mM Na2HPO4(pH 7.4)將過濾器洗滌6次。然後將過濾器風乾，並且向每個孔中添加30μl的液體閃爍混合物(微申特公司(Microscint-O))。在Topcount中計數膜合放射活性。
數據分析
使用Lexis軟體介面(在J&J研發)生成本發明的代表性化合物的濃度應答曲線。將數據計算為%的對照穀胺酸應答，將該反應定義為在添加EC80-當量濃度的穀胺酸時產生的應答。使用非線性回歸分析分析該等百分數對比測試化合物的log濃度標繪的S形濃度-應答曲線。將產生半數最大抑制的濃度計算為IC50。
當將在M.E最大中表示的IC50定義為相對最大作用(即相對于對照穀胺酸應答的最大%抑制)時，將pIC50值計算為-log IC50。
表7.根據本發明之化合物之藥理學數據
2)mGluR2 PAM JNJ-42153605對莨菪鹼誘導的興奮性運動的作用之逆轉裝置
在基於微處理器的運動活性濾紙(arena)(高度為39cm並且直徑為31cm的封閉的灰色PVC筒)中測量運動活性。將每片濾紙放置在紅外LED(8 x 8 LED)燈箱(白色的PVC方箱；40 x 40cm2；高度12.5cm)上。在觀察室上方的頂棚上安裝一紅外感光管相機和一白光源以追蹤該動物。記錄走過的總距離(cm)並且使用Noldus Ethovision XT視頻跟蹤系統(Noldus Ethovision XT Video Tracking System)(版本7.0.418；諾達思公司(Noldus)，瓦格寧根，荷蘭)進行分析。在活動籠內的光的強度(在地板水平的中心中測量的)在4LUX與8LUX之間變化。
通用程序
在開始記錄活動之前60min時用測試化合物或運載體對大鼠進行預處理並且將其放置在單獨的籠中。在開始記錄活動之前30min用JNJ-42153605(3-(環丙基甲基)-7-(4-苯基哌啶-1-基)-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；WO 2010/130424；Cid(奇德)等人J.Med.Chem.(藥物化學雜誌)2012,55,8770-8789)(20mg/kg，靜脈注射)激發大鼠並且剛好在開始測量活動之前與莨菪鹼(0.16mg/kg，靜脈注射)組合激發。在注射莨菪鹼之後，立即將大鼠放置於活動監測器中並且測量在第一個30min內走過的總距離。
溶劑預處理之對照大鼠。
在圖1和下面的表8中給出了以時間序列計的溶劑預處理的對照大鼠中獲得的頻率分佈。接受JNJ-42153605和莨菪鹼的組合的動物(n=433)幾 乎總是走過少於1500cm的距離(<1500cm)(僅有2.5%的對照大鼠走過多於1500cm的距離(>1500cm))。在另一方面中，單獨用莨菪鹼激發的動物(n=215)總是走過多於1500cm的總距離(>1500cm)並且幾乎總是(在95.8%的大鼠中)多於4400cm的距離(>4400cm)。未接受任何激發的大鼠幾乎總是走過多於1500cm(>1500cm)(在93.3%的大鼠中)並且少於4400cm(<4400cm)(在98.9%的大鼠中)的距離。用於JNJ-42153605對莨菪鹼誘導的興奮性運動的抑制作用的逆轉，採用兩個全或無標準：(1)逆轉：總距離>1500cm；(2)正常化：總距離>4400cm。關於JNJ-42153605的作用的逆轉的結果示於下面的表9中。
表9. JNJ 42153605對莨菪鹼誘導的興奮性運動的作用的逆轉。ED50意指有效劑量；PO意指口服途徑；SC意指皮下途徑。
3)V型迷宮測試
V型迷宮測試係一種基於在2臂迷宮中的新臂和熟悉臂的自發性探索的雙試短期視覺空間工作記憶任務(Embrechts(埃姆布萊科特)等人(2013)“Longitudinal characterization of the TauPS2APP mouse model of Alzheimer’s disease in a two trial discrimination task of visuo-spatial recognition memory(在視空間識別記憶的雙試辨別任務中的阿茲海默症的TauPS2APP小鼠模型的縱向表徵)”，第45次歐洲大腦與行為學會會議(European Brain and Behaviour Society Meeting)2013年9月6-9日，慕尼克，摘要P202)。在這一任務中可以藉由低劑量的PCP擾亂行為表現，這樣使得該等動物不再辨別新臂與熟悉臂。
方法
將雄性龍埃文斯(Long Evans)大鼠(詹維爾公司(Janvier)，法國，體重280g至295g)群養於(group house)富有單獨通風的籠中並且針對環境條件馴化5天。在馴化後，將動物單養(single house)4天，直到測試。在這期間，將動物每天處理2min並且在測試之前每天接受一次假給藥、持續3天。V型迷宮由兩個彼此成90°角的臂(L x W x H：70×10×30cm)組成，以形成藉由閘刀門(guillotine door)連接至中心區域的V型迷宮。每個臂的壁具有不同的背景，在一個臂中展示出水平黑白條紋，而另一個臂中展示出均勻的黑色壁。經由迷宮的底部提供背景紅外線照明並且將在平臺上方的頂視圖攝像機用於視頻記錄該等實驗。使用Ethovision XT 7.0(諾達思公司，荷蘭)自動量化該動物對每個臂的探索。在開始測試之前4h，口服給予地用化合物編號1或其運載體(20% HP-β-CD+1當量HCl)處理動物。在測試之前30min，給予PCP(0.75mg/kg，皮下給予)或其運載體(0.9% NaCl溶液)。該測試由2個時間段組成， 每個5min：在第一個時間段(探索)中，將該動物放置於中心區域中並且使其進入兩個臂之一(=熟悉的)。5min後，將該動物拿出迷宮，另一個臂(新的)的門仍是開著的，並且將該動物放回在中心區域中，用於第二個時間段(選擇)。將在選擇時間段過程中在熟悉臂和新臂中花費的時間分別記錄，持續5min。
結果
在一系列評估從0.16mg/kg至10mg/kg的劑量的劑量-應答研究中，在大鼠中評估化合物編號1。雖然對照動物(用測試化合物的運載體和PCP的運載體處理的)在第二個時間段中對新臂比熟悉臂的探索展示出強烈的偏好，但是PCP處理的大鼠在該等研究中的每個中不再辨別兩個臂。用處于從0.32mg/kg向前的劑量的化合物編號1預處理的PCP激發的大鼠再次顯示出對新臂的清晰的偏好(圖2)。直到測試的最高劑量(10mg/kg)還觀察到針對PCP的這一逆轉作用。
4)在大鼠中的利血平相互作用測試
觀察到一些示例性化合物在大鼠中誘導瞳孔放大。在維岡(Wiga)大鼠中調查測試化合物的什麼程度的瞳孔放大作用足以抵消由單胺消耗劑利血平(10mg/kg；皮下給予)誘導的瞳孔縮小。在利血平激發之前，測試化合物誘導瞳孔放大(時間=-1h除非另行說明；表10)。
例如，化合物編號1在利血平激發之前誘導瞳孔放大(ED50：1.78mg/kg皮下給予；1.55mg/kg口服給予，-1h；0.89mg/kg，口服給予，-4h)並且逆轉利血平誘導的上瞼下垂(ED50：1.03mg/kg皮下給予；0.78mg/kg口服給予，-1h；0.78mg/kg，口服給予，-4h)、瞳孔縮小(ED50：4.1mg/kg 皮下給予；9.4mg/kg口服給予，-1h；9.4mg/kg，口服給予，-4h)以及鎮靜(ED50：9.4mg/kg皮下給予；7.1mg/kg口服給予，-1h；14mg/kg，口服給予，-4h)。效果示意於圖3中。化合物編號1既不影響在利血平之前的夾尾反應也不影響利血平誘導的夾尾反應的阻斷並且在利血平之後不誘導抓搔或充血。對照物mGlu2 NAMs RO-4995819(40mg/kg，口服給予)、RO-4491533(40mg/kg，口服給予；10mg/kg，皮下給予)以及[CAS 579473-69-1](40mg/kg，皮下給予)缺乏與利血平的該等相互作用。
不希望被理論所束縛，觀察到的效果可能由不同於，並且除其之外的，mGluR2 NAM活性的機制介導。
5)在大鼠中的Ro-4-1284相互作用測試
還在用另一種單胺消耗劑viz.Ro-4-1284(1.25mg/kg，皮下給予)激 發的大鼠中研究了化合物編號1增加眼瞼開口的相對能力。在注射Ro-4-1284之前，還立即測量了對體溫的作用。將累積的眼瞼開口評分(每5min，持續1-h時間段)用於評估。在溶劑預處理的對照動物(n=70)中的累積的眼瞼開口中位數係18；僅在1.4%的該等對照動物中出現了>25的評分並且將其用作Ro-4-1284-誘導的眼瞼下垂(palpebral ptose)的藥物誘導的逆轉的全或無標準。化合物編號1將眼瞼開口增加至評分>25(ED50：0.51mg/kg，口服給予)而不影響體溫(>10mg/kg，口服給予)。
6)在阿樸嗎啡激發的大鼠中的LY-404039-誘導的眼瞼開口的減少的逆轉。
將雄性維岡 威斯塔(Wiga Wistar)大鼠(Crl：WI；查理斯河德國；220±40g)在標準實驗室條件下(21±2 C；50%-65%相對濕度；設置為12h的光暗循環；在6.00h光照)飼養並且在開始實驗之前禁食過夜(自來水保持隨意可獲得)。在測試期間過程中，將它們飼養於單獨的籠中。當地倫理委員會遵照赫爾辛基宣言批准了所有研究。在阿樸嗎啡注射之前1h用LY-404039(2.5mg/kg，皮下給予)預處理或未預處理的動物中，在注射阿樸嗎啡(1.0mg/kg，靜脈注射)後的第一個小時內，每5min為眼瞼開口評分。在阿樸嗎啡激發之前，以預確定的間隔用測試化合物或溶劑也對動物進行預處理。評分系統為：(5)眼球突出，(4)大睜的，(3)睜開四分之三，(2)半睜，(1)睜開四分之一，(0)閉合。經60-min的觀察期累積眼瞼開口的評分。將>26的累積的眼瞼開口評分選擇為LY-404039誘導的眼瞼開口的減少的藥物誘導的逆轉(出現在3.2%的用LY-404039預處理的對照動物(n=154)中對比出現在99.5%的未用LY-404039預處理的對照大鼠(n=6335)中)。
表11a示出了在單獨接受阿樸嗎啡的對照動物中和在接受阿樸嗎啡和LY-404039的動物中的眼瞼開口評分。在單獨接受阿樸嗎啡的動物中，眼 瞼開口中位數係43，而在接受阿樸嗎啡和LY-404039的動物中，眼瞼開口中位數係17。在單獨用阿樸嗎啡處理的動物中，眼瞼開口評分幾乎總是(在95.5%的大鼠中)大於34，而在用組合(阿樸嗎啡+LY-404039)處理的動物中，僅3.2%的動物顯示出大於26的眼瞼開口。
7)mGluR2-激動作用在海馬腦切片中之逆轉 介紹
在尖的海馬腦切片中的場興奮性突觸後電位(fEPSP)的電生理學記錄代表用於測試突觸傳遞和可塑性的一個模型。使用這一模型調查化合物編號1在齒狀回突觸中對突觸傳遞和可塑性的作用。由於mGluR2的高表達，選擇這一區域(Shigemoto(重本)等人，The Journal of Neuroscience(神經科學雜誌)，1997年10月1日，17(19),7503-7522)。
方法
根據標準方案，使用多電極陣列(MEA)生物晶片和三維(3D)尖端電極由海馬腦切片記錄fEPSP。使用該等記錄來監測穀胺酸-介導的突觸傳遞(圖4)。
結果
在應用的15min內，mGlu2/3-特異性激動劑LY-354740(1μM)將大鼠海馬腦切片的超灌流(superfusion)的fEPSP遏制了50%(圖5)並且與配對脈衝比率(PPR)的增加相關，從而指示一突觸前機制。在應用10μM化合物編號1後十五分鐘，fEPSP的遏制被回復80%。這與PPR的降低相關，從而指示神經遞質釋放的增加(圖5，來自4只大鼠的n=17個切片)。
隨後，在齒狀回(Goeldner(戈爾德納)等人，Neuropharmacology(神經藥理學)2013,64,337-346)中使用長時程增強(LTP)方案評估化合物編號1對突觸功能的作用。
使用分離的穀胺酸能-介導的fEPSP誘導小量級LTP(110%)：在該等具體的突觸處施加已知誘導LTP的θ-短陣快速脈衝刺激的訓練(Dinklo(丁克龍)等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.(藥理學與實驗治療學雜誌)2011,336(2),560-574)。在10μM化合物編號1的存在下，與基線相比，LTP 的量級增強了150%(p=0.005)。還值得注意的是以下發現，在10μM化合物編號1的存在下的後-θ增強(PTP)與運載體處理顯著不同：分別是160%對比120%(p=0.01)(圖6，來自4只SD大鼠的22個切片)。在實驗結束時，添加1mM犬尿酸以阻斷穀胺酸能神經傳遞，確認後-突觸應答由穀胺酸神經傳遞介導。
討論
LY-354740刺激突觸前mGlu2/3受體，以限制穀胺酸的釋放。此外，組II mGluR激動劑和拮抗劑在齧齒動物認知模型中的作用在敲除mGluR2的小鼠中完全缺失(Higgins(希金斯)等人Neuropharmacology(神經藥理學)，2004,46,907-917)。化合物編號1逆轉由mGlu2/3-激動劑LY-354740誘發的突觸遏制。該等數據說明化合物編號1能夠在體外在大鼠海馬切片中重建被遏制的突觸傳遞。作為增強的興奮神經傳遞的結果的網路興奮性的增加影響LTP誘導的閾值。因此，LTP被弱的θ刺激有效地誘導，但是僅當預-施加化合物編號1時。因此，經由提高在穀胺酸能突觸中的突觸強度的能力並且藉由引發用於增強LTP的系統，該化合物可以作為認知增強劑。
預示的組成物實例
如在通篇的該等實例中使用的“活性成分”涉及具有式(I)的最終化合物，其藥學上可接受的鹽，其溶劑化物及其立體化學異構形式和互變異構物。
用於本發明的配製物配方之典型實例如下：
1.片劑
在此實例中，可以將活性成分替代為相同量的根據本發明的任何化合物，特別是相同量的經舉例說明的任何化合物。
2.懸浮液
製備水性懸浮液用於口服給予，使得每毫升包含1至5mg的該等活性化合物之一、50mg的羧甲基纖維素鈉、1mg的苯甲酸鈉、500mg的山梨醇以及水(補足到1ml)。
3.注射劑
藉由攪拌在按體積計在水中的10%丙二醇中的按重量計1.5%的本發明的活性成分來製備腸胃外組成物。
4.軟膏
在此實例中，可以將活性成分替代為相同量的根據本發明的任何化合物，特別是相同量的經舉例說明的任何化合物。
合理的變化不應被認為偏離本發明範圍。將清楚的是因此描述的發明可以由熟習該項技術者以許多方式改變。

Claims (20)

  1. 一種具有下式之化合物 或其N-氧化物、或藥學上可接受的鹽。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物為游離鹼，或為鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽或馬來酸鹽。
  3. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物為 或其藥學上可接受的鹽。
  4. 一種具有下式之化合物 或其藥學上可接受的鹽。
  5. 一種藥物組成物，其包含治療有效量之如請求項1至4中任一項所述之化合物與藥學上可接受的載體或賦形劑。
  6. 如請求項1至4中任一項所述之化合物或如請求項5所述之藥物組成物，係用作藥物。
  7. 如請求項1至4中任一項所述之化合物或如請求項5所述之藥物組成物，係用於治療或預防選自以下各項的中樞神經系統病症或疾病：心境障礙(mood disorders)；譫妄、癡呆、健忘及其他認知障礙；通常在嬰兒期、兒童期或青春期首次診斷之障礙；物質相關性障礙；精神分裂症及其他精神障礙；軀體形式障礙(somatoform disorders)；及嗜睡性睡眠障礙(hypersomnic sleep disorder)。
  8. 如請求項1至4中任一項所述之化合物或如請求項5所述之藥物組成物，係用於治療或預防選自以下各項的中樞神經系統障礙或病症：抑鬱障礙；神經認知障礙；神經發育障礙；物質相關性和成癮性障礙；精神分裂症譜系(schizophrenia spectrum)及其他精神障礙；軀體症狀(somatic symptom)以及相關性障礙；以及嗜睡障礙(hypersomnolence disorder)。
  9. 如請求項7所述之化合物或藥物組成物，其中該中樞神經系統病症或疾病係選自癡呆或神經認知障礙、重度抑鬱障礙、抑鬱、難治性抑鬱症、注意力缺陷/過動障礙及精神分裂症。
  10. 如請求項8所述之化合物或藥物組成物，其中該中樞神經系統病症或疾病係選自癡呆或神經認知障礙、重度抑鬱障礙、抑鬱、難治性抑鬱症、注意力缺陷/過動障礙及精神分裂症。
  11. 如請求項1所述之化合物，係用於治療抑鬱。
  12. 如請求項11所述之化合物，其中抑鬱為重度抑鬱障礙或難治性抑鬱症。
  13. 一種用於製備如請求項5所述之藥物組成物的方法，其特徵在於將藥學上可接受的載體或賦形劑與治療有效量之如請求項1至4中任一項所述之化合物充分混合。
  14. 一種如請求項1至4中任一項所述之化合物或如請求項5所述之藥物組成物於製備用於治療或預防中樞神經系統障礙或病症之藥物的用途， 該中樞神經系統障礙或病症係選自心境障礙；譫妄、癡呆、健忘及其他認知障礙；通常在嬰兒期、兒童期或青春期首次診斷之障礙；物質相關性障礙；精神分裂症及其他精神障礙；軀體形式障礙；及嗜睡性睡眠障礙。
  15. 一種如請求項1至4中任一項所述之化合物或如請求項5所述之藥物組成物於製備用於治療或預防中樞神經系統障礙或病症之藥物的用途，該中樞神經系統障礙或病症係選自抑鬱障礙；神經認知障礙；神經發育障礙；物質相關性和成癮性障礙；精神分裂症譜系及其他精神障礙；軀體症狀以及相關性障礙；及嗜睡障礙。
  16. 如請求項14或15所述之用途，其中該中樞神經系統病症或疾病係選自癡呆或神經認知障礙、重度抑鬱障礙、抑鬱、難治性抑鬱症、注意力缺陷/過動障礙及精神分裂症。
  17. 一種如請求項1所述之化合物於製備治療抑鬱之藥物的用途。
  18. 如請求項17所述之用途，其中抑鬱為重度抑鬱障礙或難治性抑鬱症。
  19. 一種在治療或預防中樞神經系統病症或疾病中同時、分開或依序使用的組合製劑的產品，該中樞神經系統病症或疾病係選自：心境障礙；譫妄、癡呆、健忘及其他認知障礙；通常在嬰兒期、兒童期或青春期首次診斷之障礙；物質相關性障礙；精神分裂症及其他精神障礙；軀體形式障礙；及嗜睡性睡眠障礙，該產品包含如請求項1至4中任一項所述之化合物及另外的藥物試劑。
  20. 一種在治療或預防中樞神經系統病症或疾病中同時、分開或依序使用的組合製劑的產品，該中樞神經系統病症或疾病係選自：抑鬱障礙；神經認知障礙；神經發育障礙；物質相關性和成癮性障礙；精神分裂症譜系及其他精神障礙；軀體症狀以及相關性障礙；及嗜睡障礙，該產品包含如請求項1至4中任一項所述之化合物及另外的藥物試劑。
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