ES2637295T3 - Compuestos de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5h)-ona y su uso como moduladores alostéricos negativos de receptores mGluR2 - Google Patents
Compuestos de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5h)-ona y su uso como moduladores alostéricos negativos de receptores mGluR2 Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** o una forma estereoisomérica del mismo, donde R1 es fenilo o 2-piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, alquiloC1-4, mono- o poli-halo alquiloC1-4, -O-alquiloC1-4, -alquilC1-4-O-alquiloC1-4, monoo poli-haloalquilC1-4oxi, -alquilC1-4-OH, alquilC1-4tio, mono- o poli-haloalquilC1-4tio, ciano, cicloalquiloC3-7 opcionalmente sustituido por trifluorometilo y -SF5; o es**Fórmula** R2 se selecciona de**Fórmula** en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrógeno, halo, ciano, alquiloC1-4, - alquilC1-4-OH, cicloalquiloC3-7, mono- o poli-haloalquiloC1-4, -alquilC1-4-O-alquiloC1-4, -O-alquiloC1-4, mono- o polihaloalquilC1- 4oxi, 1-acetilazetidin-3-ilo y NR'R"; en donde R' se selecciona de hidrógeno y alquiloC1-4; R" se selecciona de hidrógeno y alquiloC1-4; o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico seleccionado del grupo de 1- azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo y 4-morfolinilo; en donde cada uno de los grupos heterocíclicos puede sustituirse opcionalmente por un sustituyente que se selecciona de halo, hidroxilo, alquiloC1-4, mono- o polihaloalquiloC1- 4 y -(CO) alquiloC1-4; R3 se selecciona de hidrógeno y alquiloC1-4; R4 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquiloC1-4, mono- o poli-haloalquiloC1-4, -alquilC1-4-O-alquiloC1-4 y -alquilC1-4- OH; o un N-óxido, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
Description
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DESCRIPCION
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a novedosos derivados de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona como moduladores alostericos negativos (NAM) del receptor de glutamato metabotropico subtipo 2 (“mGluR2”). La invencion tambien esta dirigida a composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos, a procesos para preparar dichos compuestos y composiciones para prevenir o tratar trastornos en los que esta implicado el subtipo mGluR2 de receptores metabotropicos.
Antecedentes de la invencion
El sistema glutamatergico en el SNC es uno de los sistemas neutrotransmisores que juegan un papel clave en varias funciones cerebrales. Los receptores de glutamato metabotropicos (mGluR) pertenecen a la familia acoplada a la protema G, y se han identificado ocho subtipos diferentes a la fecha, que se distribuyen en varias regiones cerebrales (Ferraguti & Shigemoto, Cell & Tissue Research, 326:483-504, 2006). Los mGluR participan en la modulacion de la transmision sinaptica y la excitabilidad neuronal en el SNC por union de glutamato. Esto activa el receptor para acoplarse con pares de senalizacion intracelular, produciendo eventos celulares (Niswender & Conn, Annual Review of Pharmacology & Toxicology 50:295-322, 2010).
Los mGluR se dividen ademas en tres subgrupos en base a sus propiedades farmacologicas y estructurales: grupo-I (mGluRI y mGluR5), grupo-II (mGluR2 y mGluR3) y grupo-III (mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8). Se considera que los ligandos del grupo II, tanto de modulacion ortoesterica como alosterica, son potencialmente utiles en el tratamiento de varios trastornos neurologicos, incluida la psicosis, trastornos del humor, enfermedad de Alzheimer y deficiencias cognitivas y de la memoria. Esto es consistente con su localizacion principal en areas del cerebro tales como la corteza, el hipocampo y el cuerpo estriado (Ferraguti & Shigemoto, Cell & Tissue Research 326:483-504, 2006). Particularmente, se informa que los antagonistas y moduladores alostericos negativos tienen potencial para el tratamiento de trastornos del humor y disfuncion cognitiva o de la memoria. Esto se basa en hallazgos con antagonistas del receptor del grupo II y moduladores alostericos negativos evaluados en animales de laboratorio sometidos a un rango de condiciones experimentales que se consideran pertinentes para estos smdromes clmicos (Goeldner et al, Neuropharmacology 64:337-346, 2013). Ensayos clmicos se estan desarrollando, por ejemplo, con el antagonista de mGluR2/3 RO4995819 (F. Hoffmann-La Roche Ltd.) en terapia conjunta en pacientes con Trastorno Depresivo Mayor que tienen una respuesta inadecuada al tratamiento actual con antidepresivos (Identificador de ClinicalTrials.gov NCT01457677, recuperado el 19 de febrero de 2014).
El documento WO 2013066736 (Merck Sharp & Dohme Corp.) describe compuestos de carboxamida de quinolina y carbonitrilo de quinolina como NAM de mGluR2. El documento WO2013174822 (Agentes terapeuticos de dominio) describe 4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-onas y 4H-pirrolo[1,2-a]quinazolin-5-onas y actividad de NAM de mGluR2 in vitro de las mismas. El documento WO 2014064028 (F. Hoffman-La Roche AG) divulga una seleccion de moduladores alostericos negativos de mGlu 2/3 y su uso potencial en el tratamiento de Trastornos del Espectro Autista (TEA).
Los receptores del grupo II principalmente se ubican en las terminales nerviosas presinapticas donde ejercen un bucle de respuesta negativo a la liberacion de glutamato en la sinasa (Kelmendi et al, Primary Psychiatry 13:80-86, 2006). La inhibicion funcional de estos receptores mediante antagonistas o moduladores alostericos negativos, por lo tanto, suelta el freno de la liberacion de glutamato, resultando en una senalizacion glutamatergica mejorada. Se cree que este efecto subyace a los efectos similares a los antidepresivos y procognitivos observados en especies preclmicas con inhibidores del receptor del Grupo II. Ademas, se ha demostrado que el tratamiento de ratones con antagonistas ortoestericos del grupo II mejora la senalizacion por parte de factores de crecimiento tales como el factor neurotrofico derivado deI cerebro (BDNF) (Koike et al, Behavioural Brain Research 238:48-52, 2013). Dado que se ha demostrado que el BDNF y otros factores de crecimiento estan cnticamente implicados en la mediacion de la plasticidad sinaptica, es probable que este mecanismo contribuya a las propiedades antidepresivas y procognitivas de estos compuestos. Por lo tanto, se considera que la inhibicion de mGluR de la familia receptora del grupo II representa un posible mecanismo terapeutico para trastornos neurologicos, incluida la depresion y la disfuncion cognitiva o de la memoria.
Descripcion de la invencion
La presente invencion se dirige a derivados de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona de Formula (I)
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y formas estereoisomericas de los mismos,
donde
R1 es fenilo o 2-piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, alquiloC1-4, mono- o poli-haloalquiloC1-4, -O-alquiloC1-4, - alquilC1-4-O-alquiloC1-4, mono- o poli-haloalquilC1-4oxi, -alquilC1-4-OH, alquilC1-4tio, mono- o poli-haloalquilCi-4tio, ciano, cicloalquiloC3-7 opcionalmente sustituido por trifluorometilo y -SF5; o es
O.
O'
R2 se selecciona de
R-
R6 R5
R6
y
en donde R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente del grupo de hidrogeno, halo, ciano, alquiloCi-4, - alquilCi-4-OH, cicloalquiloC3-7, mono- o poli-haloalquiloCi-4, -alquilCi_4-O-alquiloCi_4, -O-alquiloCi.4, mono- o poli- haloalquilCi-4oxi, 1 -acetilazetidin-3-ilo y NR'R”;
en donde R' se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4;
R” se selecciona de hidrogeno y alquiloC1-4; o
R' y R” junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un grupo heterodclico seleccionado del grupo de 1 -azetidinilo, 1 -pirrolidinilo, 1 -piperidinilo, 1 -piperazinilo y 4-morfolinilo; en donde cada uno de los grupos heterodclicos puede sustituirse opcionalmente por un sustituyente que se selecciona de halo, hidroxilo, alquiloC1-4, mono- o poli-halo alquiloC1-4 y -(CO) alquiloC1-4;
R3 se selecciona de hidrogeno y alquiloC1-4;
R4 se selecciona del grupo de hidrogeno, alquiloC1-4, mono- o poli-haloalquiloC1-4, -alquilC1_4-O-alquiloC1_4 y -alquilC1- 4-OH;
y los N-oxidos, y las sales y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
La presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de Formula (I) y un portador o excipiente farmaceuticamente aceptable.
Adicionalmente, la invencion se refiere a un compuesto de Formula (I) para su uso como un medicamento, y a un compuesto de Formula (I) para su uso en el tratamiento o la prevencion de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central que se seleccionan de trastornos del humor; delirio, demencia, trastornos amnesicos y otros trastornos cognitivos; trastornos usualmente diagnosticados por primera vez en la primera infancia, ninez o adolescencia; trastornos relacionados con sustancias; esquizofrenia y otros trastornos psicoticos; trastornos somatoformes; y trastorno del sueno hipersomnico.
La invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de Formula (I) en combinacion con un agente farmaceutico adicional para su uso en el tratamiento o la prevencion de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central que se seleccionan de trastornos del humor; delirio, demencia, trastornos amnesicos y otros trastornos cognitivos; trastornos usualmente diagnosticados por primera vez en la primera infancia, ninez o adolescencia; trastornos relacionados con sustancias; esquizofrenia y otros trastornos psicoticos; trastornos somatoformes; y trastorno del sueno hipersomnico.
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La invencion tambien se refiere a un metodo para tratar o prevenir un trastorno del sistema nervioso central que se selecciona de trastornos del humor; delirio, demencia, trastornos amnesicos y otros trastornos cognitivos; trastornos usualmente diagnosticados por primera vez en la primera infancia, ninez o adolescencia; trastornos relacionados con sustancias; esquizofrenia y otros trastornos psicoticos; trastornos somatoformes; y trastorno del sueno hipersomnico que comprende administrar a un individuo que lo necesita una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de Formula (I) o una cantidad terapeuticamente efectiva de una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion.
La invencion tambien se refiere a un producto que comprende un compuesto de Formula (I) y un agente farmaceutico adicional, como una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento o la prevencion de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central que se seleccionan de trastornos del humor; delirio, demencia, trastornos amnesicos y otros trastornos cognitivos; trastornos usualmente diagnosticados por primera vez en la primera infancia, ninez o adolescencia; trastornos relacionados con sustancias; esquizofrenia y otros trastornos psicoticos; trastornos somatoformes; y trastorno del sueno hipersomnico.
Descripcion de las figuras
La Figura 1 muestra las distribuciones de frecuencia para la distancia recorrida obtenida en series historicas de ratas testigo pretratadas con disolvente. En la figura 1, — corresponde a escopolamina + JNJ 42153605; — corresponde a escopolamina sola; y-----------corresponde a no desaffo.
La Figura 2 muestra el efecto de Co. No. 1 (mg/kg via oral, 4 h antes de la prueba) en los tiempos de exploracion de brazo nuevo con respecto al brazo familiar por ratas en ausencia o presencia de PCP (0 (= veh) o 0.75 mg/kg s.c., 0.5 h antes de la prueba) en el laberinto en V. Los datos se informan como Media ± EEM, n = 12/grupo; ANOVA con LSD-post hoc, p con respecto al brazo familiar: *** p<0.001, *<0.05.
La Figura 3 muestra la interaccion de Co. No. 1 con reserpina en ratas.
Se muestran los efectos en el diametro de la pupila antes del desaffo con reserpina (Fig. 3a) y la reversion de la ptosis inducida por reserpina (Fig. 3b), miosis (Fig. 3c) y sedacion (Fig. 3d) medidas 1 h despues de administracion s.c. (panel izquierdo), 1 h despues de la dosis oral (panel del medio) y 4 h despues de la dosis oral (panel derecho) administracion del Co. No. 1.
La Figura 4 ilustra la colocacion del corte de cerebro de hipocampo en un pocillo de un biochip de MEA con 60 x electrodos de punta 3D (puntos negros). Las trazas muestran el potencial registrado en cada electrodo (Fig. 4a) y las trazas de fEPSP capturadas de pulsos apareados separados por 30 ms (Fig. 4b). Le preparacion se perfusiono con lfquido cefalorraqrndeo artificial (ACSF). (3D = tridimensional; fEPSP = potenciales postsinapticos de excitacion de campo; MEA = arreglo de microelectrodos; ms = milisegundos).
La Figura 5 muestra como el Co. No. 1 restaura el fEPSP deprimido por 1 pM
LY-354740 en el giro dentado de cortes cerebrales de hipocampo de rata.
Figura 5a: La amplitud de fEPSP (% de valor de referencia) se muestra despues de la aplicacion de LY-354740 (1 pM) con posterior aplicacion del Co. No. 1 (10 pM) y luego aplicacion del antagonista de mGlu2 LY-341495 y finalmente se realiza un lavado. Al final de los experimentos, se agregaron como testigos el antagonista de AMPA CNQX (6-ciano-7-nitroquinoxalina-2,3-diona, 50 pM) y acido quinurenico (1 mM) para fEPSP mediado por glutamato en bloque.
Figura 5b: Los mismos experimentos que se muestran en la Figura 5a, pero se presentan los resultados de la PPR. Las barras de error representan el EEM de 17 cortes independientes de 4 ratas Sd.
(ACSF = lfquido cefalorraqrndeo artificial; fEPSP = potencial postsinaptico de excitacion de campo; PPR = relacion de pulsos pareados; EEM = error estandar de la media).
La Figura 6 muestra como el Co. No. 1 facilita la potenciacion a largo plazo en el giro dentado de cortes cerebrales de hipocampo de rata.
El monitoreo de la respuesta post-sinaptica durante 80 min muestra una induccion de LTP despues de estimulacion theta debil (a los 30 min).
Figura 6a: fEPSP en respuesta al estimulo theta debil bajo condiciones de control (vehfculo: drculos abiertos) y despues de la aplicacion de 10 pM de Co. No. 1 (drculos continuos).
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Figura 6b: PTP y LTP bajo condiciones de control y despues de la aplicacion de 10 pM de Co. No. 1. Las barras de error representan el EEM de 22 cortes independientes de 4 ratas SD.
LTP = potenciacion a largo plazo; NAM = modulador alosterico negativo; PTP = potenciacion post-theta; EEM = error estandar de la media.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere en particular a compuestos de Formula (I) tal como se definen en la presente anteriormente, y formas estereoisomericas de los mismos, en donde
R1 es fenilo o 2-piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, alquiloCi-4, mono- o poli-haloalquiloCi-4, -O-alquiloCi-4, - alquilCi-4-O-alquiloCi-4, mono- o poli-haloalquilCi-4oxi, -alquilCi-4-OH, mono- o poli-haloalquilCi-4tio, ciano y -SF5; o es
O.
O'
R2 se selecciona de
R-
R6 R5
R6
y
en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrogeno, halo, ciano, alquiloCi.4, - alquilCi-4-OH, cicloalquiloC3-7, mono- o poli-haloalquiloCi.4, -alquilCi_4-O-alquiloCi_4, -O-alquiloCi.4, mono- o poli- haloalquilCi-4oxi y NR'R”;
en donde R' se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4;
R” se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4; o
R' y R” junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un grupo heterodclico seleccionado del grupo de 1 -azetidinilo, 1 -pirrolidinilo y 1 -piperidinilo; en donde cada uno de los grupos heterodclicos puede sustituirse opcionalmente por un sustituyente halo;
R3 se selecciona de hidrogeno y alquiloC1-4;
R4 se selecciona del grupo de hidrogeno, alquiloC1-4, mono- o poli-haloalquiloC1-4, -alquilC1_4-O-alquiloC1_4 y -alquilC1- 4-OH;
y los N-oxidos, y las sales y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I) tal como se definen en la presente anteriormente, y formas estereoisomericas de los mismos, en donde
R1 es fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, alquiloC1-4, mono- o poli-haloalquiloC1-4, -O-alquiloC1-4, -alquilC1_4-O-alquiloC1_4, mono- o poli- haloalquilC^oxi, mono-o poli-haloalquilC1-4tio, ciano y -SF5;
o 2-piridinilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, alquiloC1-4, mono- o poli-haloalquiloC1-4, y -O-alquiloC1-4;
R
R2 es
R6
en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrogeno, halo, ciano, alquiloC1-4, cicloalquiloC3-7, mono- o poli-halo alquiloC1-4, -O-alquiloC1-4, mono- o poli-haloalquilC^oxi y NR'R”;
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en donde R' se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4;
R” se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4; o
R' y R” junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un grupo heterodclico seleccionado del grupo de
1-azetidinilo, 1 -pirrolidinilo y 1-piperidinilo; en donde cada uno de los grupos heterodclicos puede sustituirse opcionalmente por un sustituyente halo;
R3 se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4;
R4 se selecciona del grupo de alquiloCi-4, mono- o poli-haloalquiloCi-4, y -alquilCi_4-O-alquiloCi_4; en particular >CR3R4 se selecciona del grupo de >CH(CH3), >CH(CH2CH3), >CH(CH2F), y >CH(CH2OCH3);
y los N-oxidos, y las sales y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I) tal como se definen en la presente anteriormente, y formas estereoisomericas de los mismos, en donde
Ri es fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, alquiloCi-4, poli-haloalquiloCi-4, -O-alquiloCi-4, -alquilCi_4-O-alquiloCi_4, poli-haloalquilCi-4oxi, poli- haloalquilCi-4tio, ciano y -SF5;
o 2-piridinilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, alquiloCi-4, mono- o poli-haloalquiloCi-4, y
-O-alquiloCi-4;
R
R2 es
en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrogeno, ciano, alquiloCi-4, poli- haloalquiloCi-4, -O-alquiloCi-4 y NR'R”;
en donde R' se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4;
R” es alquiloCi-4; o
R' y R” junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un i-azetidinilo;
R3 se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4;
R4 se selecciona del grupo de alquiloCi-4, mono- o poli-haloalquiloCi-4, y -alquilCi-4-O-alquiloCi-4; en particular >CR3R4 se selecciona del grupo de >CH(CH3), >CH(CH2CH3), >CH(CH2F), y >CH(CH2OCH3);
y los N-oxidos, y las sales y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I) tal como se definen en la presente anteriormente, y formas estereoisomericas de los mismos, en donde
Ri se selecciona de
(a) un fenilo sustituido seleccionado del grupo de
R6
F3CO
F
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f3c.
CN
f3c.^
(b)
Cl
Cl
o
un 2-piridinilo sustituido seleccionado del grupo de
f3c.
N
y
o
R2 se selecciona del grupo de
N
'NH
y
R3 se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4;
R4 se selecciona del grupo de alquiloC-M, mono- o poli-haloalquiloC1-4, y -alquilC-M-O-alquiloC-M; en particular >CR3R4 se selecciona del grupo de >CH(CH3), >CH(CH2CH3), >CH(CH2F), y >CH(CH2OCH3);
y los N-oxidos, y las sales y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a compuestos que se seleccionan del grupo de
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
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(7S)-5-(4-Clorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[3-Metoxi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-7-Metil-3-piridin-4-il-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[6-Etoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-7-MetN-3-(2-metNpmdin-4-N)-5-[4-(pentafluoro-A6-sulfaml)feml]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-3-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-5-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-5-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-5-[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
5-[(7S)-7-MetN-3-(2-metNpmdin-4-N)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-N]-2-
(trifluorometil)benzonitrilo;
(7S)-3-(2-Metoxipiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-(2-Etilpiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-3-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-[2-(Etilamino)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-[2-(Dimetilamino)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-5-(5-Cloro-6-etoxipiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-7-Metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-3-(2-metoxipiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-{4-[(trifluorometil)sulfanil]fenil}-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
4-{(7S)-7-Metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il}piridina-2-
carbonitrilo;
5
10
15
20
25
30
(7S)-5-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-
a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-(2-Azetidin-1-ilpiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-7-Metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
4- {(7S)-5-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il}-6- (metilamino)piridina-2-carbonitrilo;
(7S)-3-(2-Metoxipiridin-4-il)-5-[3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-5-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5- a]pirazin-4(5H)-ona; y
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
y los N-oxidos, y las sales y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a compuestos que se seleccionan del grupo de
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona, o una sal clorhidrato, o una sal sulfato, o una sal metanosulfonato, o una sal maleato de la misma;
(7S)-5-[3-Etoxi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-5-(4-Clorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona o una sal clorhidrato de la misma;
(7S)-5-[3-Metoxi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)- ona o una sal clorhidrato de la misma;
(7S)-7-Metil-3-piridin-4-il-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona o una sal clorhidrato de la misma;
(7S)-5-[6-Etoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(pentafluoro-A6-sulfanil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)- ona o una sal clorhidrato de la misma;
(7S)-3-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-5-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-5-[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
5- [(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-il]-2-
5
10
15
20
25
30
(trifluorometil)benzonitrilo;
(7S)-3-(2-Etilpiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-3-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-[2-(Etilamino)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-[2-(Dimetilamino)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-5-(5-Cloro-6-etoxipiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-Metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-3-(2-metoxipiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-{4-[(trifluorometil)sulfanil]fenil}-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)- ona o una sal clorhidrato de la misma;
4-{(7S)-7-Metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il}piridina-2-
carbonitrilo;
(7S)-5-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(2-metoxipiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-5-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-3-(2-Azetidin-1-ilpiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-7-Metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
4-{(7S)-5-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il}-6-
(metilamino)piridina-2-carbonitrilo;
(7S)-3-(2-Metoxipiridin-4-il)-5-[3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-5-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5- a]pirazin-4(5H)-ona; y
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona.
En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I) tal como se definen en la presente anteriormente, y formas estereoisomericas de los mismos, en donde
R1 es fenilo, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, alquiloCi-4, poli-haloalquiloCi-4, -O -alquiloCi-4, -alquilCi-4-OH y ciano; o
2-piridinilo, sustituido por uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, poli-haloalquiloCi-4, y -O-alquiloCi-4; R2 es
5
10
15
20
25
30
R5a
Rea
en donde R5a se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4, y R6a se selecciona del grupo de hidrogeno, alquiloCi-4, - alquilCi-4-O-alquiloCi-4, -O alquiloCi-4 y -alquilCi-4-OH; o
R6b R
en donde uno de R5b y R6b es hidrogeno, y la otra R5b o R6b es alquiloCi.4;
R3 se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4;
R4 se selecciona del grupo de hidrogeno, alquiloCi-4, mono- o poli-haloalquiloCi-4, y -alquilCi-4-O-alquiloCi-4; en particular >CR3R4 se selecciona del grupo de >CH2, >CH(CH3), >CH(CH2CH3), >CH(CH2F), >CH(CH2OCH3) y >C(CH3)2;
y los N-oxidos, y las sales y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I) tal como se definen en la presente anteriormente, y formas estereoisomericas de los mismos, en donde
R1 es fenilo, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, metilo, CF3, -O-CH3, -O-CH2CH3, ciano, -CH(CH3)(OH); o
2-piridinilo, sustituido por uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, CF3, y -O-CH2CH3; R2 es
R5a ^l\L .R6a
en donde R5a se selecciona de hidrogeno y metilo y R6a se selecciona del grupo de hidrogeno, metilo, -CH2-O-CH3, - O-CH3, y -CH2-OH; o
R6b R
en donde uno de R5b y R6b es hidrogeno, y la otra R5b o R6b es metilo;
R3 se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4;
R4 se selecciona del grupo de hidrogeno, alquiloCi-4, mono- o poli-haloalquiloCi-4, y -alquilCi_4-O-alquiloCi_4; en particular >CR3R4 se selecciona del grupo de >CH2, >CH(CH3), >CH(CH2CH3), >CH(CH2F), >CH(CH2OCH3) y >C(CH3)2;
y los N-oxidos, y las sales y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I) tal como se definen en la presente anteriormente, y formas estereoisomericas de los mismos, en donde
Ri es
(a)un sustituyente fenilo seleccionado del grupo de
5
10
15
20
25
30
F3C
v^o.
NC
HO'
F
O'
y
o
(b)un sustituyente 2-piridinilo seleccionado del grupo de
f3c.
N
f3c,
C'l
N
F
Cl
5
10
15
20
25
30
R5Z
Rea
en donde R5a se selecciona de hidrogeno y metilo y R6a se selecciona del grupo de hidrogeno, metilo, -CH2-O-CH3, - O-CH3, y -CH2-OH; o
R6b R
en donde uno de R5b y R6b es hidrogeno, y el otro de R5b o R6b es metilo;
R3 se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4;
R4 se selecciona del grupo de hidrogeno, alquiloCi-4, mono- o poli-haloalquiloCi-4, y -alquilCi_4-O-alquiloCi_4; en particular >CR3R4 se selecciona del grupo de >CH2, >CH(CH3), >CH(CH2CH3), >CH(CH2F), >CH(CH2OCH3) y >C(CH3)2;
y los N-oxidos, y las sales y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a compuestos que se seleccionan del grupo de
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-Metil-3-piridin-4-il-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-[2-(Metoximetil)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-7-Metil-3-(5-metilpiridin-3-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7R)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7R)-5-[3-Etoxi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
5-[3-Etoxi-4-(trifluorometil)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(4-Metoxi-3,5-dimetilfenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-7-Metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(4-Metoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
3- (2-Metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-(3,4-Dimetoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-3-(2-Metoxipiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-7-Metil-5-(4-metilfenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-7-Metil-5-[3-(i-metiletoxi)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
4- [(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-5(4H)-il]benzonitrilo; (7S)-5-(4-Etoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-(3,5-Difluorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-(3-Etoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[i,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
5
10
15
20
25
30
(7S)-5-(3-Fluoro-5-metox i fen il)-7-met il-3-(2-met i Ip i ri d in-4- il)-6,7-d ih i drop irazolo[1,5-a]p i raz in-4(5H)-ona;
(7S)-7-MetiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-5-feniI-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[4-(1-HidroxietiI)feniI]-7-metiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7R)-5-(3,4-Didorofenil)-7-(fluorometil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7R)-5-(3,4-Diclorofenil)-7-(metoximetil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
y
(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-3-[2-(hidroximetil)piridin-4-il]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7R)-7-Etil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-Metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-5-[3-(1-Hidroxietil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(4-Cloro-2-metoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(2,4-Diclorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
7,7-Dimetil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(4-Cloro-2-metilfenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-5-(5-Cloropiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-Metil-3-piridin-4-il-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(5-Etoxi-6-fluoropiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-3-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-7-metil-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-5-(3-Cloro-6-etoxipiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)- ona; y
(7S)-5-[6-Etoxi-5-(trifIuorometiI)piridin-2-iI]-7-metiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
y los N-oxidos, y las sales y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a compuestos que se seleccionan del grupo de
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona, o una sal clorhidrato, o una sal sulfato, o una sal metanosulfonato, o una sal maleato de la misma;
(7S)-7-Metil-3-piridin-4-il-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-[2-(Metoximetil)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)- ona o una sal clorhidrato de la misma;
(7S)-7-Metil-3-(5-metilpiridin-3-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7R)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7R)-5-[3-Etoxi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
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(7R)-5-(3,4-Diclorofenil)-7-(metoximetil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-7-metil-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
5
10
15
20
25
30
(7S)-5-[6-Etoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
y las sales y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a compuestos que se seleccionan del grupo de
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona, o una sal clorhidrato, o una sal sulfato, o una sal metanosulfonato, o una sal maleato de la misma;
(7S)-7-Metil-3-piridin-4-il-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-[2-(Metoximetil)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona o una sal clorhidrato de la misma;
(7R)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7R)-5-[3-Etoxi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
5-[3-Etoxi-4-(trifluorometil)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(4-Metoxi-3,5-dimetilfenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-7-Metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(4-Metoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
3- (2-Metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(3,4-Dimetoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-(2-Metoxipiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-Metil-5-[3-(1-metiletoxi)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona o una sal clorhidrato de la misma;
4- [(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-il]benzonitrilo;
(7S)-5-(4-Etoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona o una sal clorhidrato de la misma;
(7S)-5-(3,5-Difluorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(3-Etoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(3,4-Difluoro-5-metoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-5-(3-Fluoro-5-metoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[4-(1-Hidroxietil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7R)-5-(3,4-Diclorofenil)-7-(metoximetil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)- ona; y
(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-3-[2-(hidroximetil)piridin-4-il]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-7-Metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-5-[3-(1-Hidroxietil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
5
10
15
20
25
30
7,7-Dimetil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(4-Cloro-2-metilfenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-5-(5-Cloropiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-Metil-3-piridin-4-il-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(5-Etoxi-6-fluoropiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-3-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-7-metil-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-5-(3-Cloro-6-etoxipiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)- ona; y
(7S)-5-[6-Etoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona.
En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I) tal como se definen en la presente anteriormente, y formas estereoisomericas de los mismos, en donde
R1 es fenilo, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, alquiloCi-4, mono- o poli-haloalquiloCi-4, -O-alquiloCi-4, mono- o poli-haloalquilCi-4oxi, ciano y -SF5; o es
O.
O'
R2 se selecciona de
R-
R6 R5
R6
y
en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrogeno, alquiloCi.4, mono- o poli- haloalquiloCi.4, -alquilCi_4-O-alquiloCi_4, -O-alquiloCi.4 y NR'R”;
en donde R' se selecciona de hidrogeno y alquiloC1-4;
R” se selecciona de hidrogeno y alquiloC1-4;
R3 se selecciona de hidrogeno y alquiloC1-4;
R4 se selecciona del grupo de hidrogeno, alquiloC1-4, mono- o poli-haloalquiloC1-4, -alquilC1-4-O-alquiloC1-4 y - alquilC1-4-OH;
y las sales y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I) tal como se definen en la presente anteriormente, y formas estereoisomericas de los mismos, en donde
R1 es fenilo, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, alquiloC1-4, mono- o poli-haloalquiloC1-4, -O-alquiloC1-4, mono- o poli-haloalquilC1-4oxi, ciano y - SF5; o es
5
10
15
20
25
30
O.
en particular
R2 se selecciona de
R-
R6 R5
R6
y
en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrogeno, alquiloC1-4, -alquilC1-4-O- alquiloC1-4, -O-alquiloC1-4 y NR'R”;
en donde R' es hidrogeno;
R” es hidrogeno;
R3 se selecciona de hidrogeno y alquiloC1-4;
R4 se selecciona del grupo de hidrogeno y alquiloC1-4;
y las sales y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I) tal como se definen en la presente anteriormente, y formas estereoisomericas de los mismos, en donde
R1 es fenilo, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, alquiloC1-4, poli-haloalquiloC1-4 y -SF5;
R2 se selecciona de
R-
R6 R5
R6
y
en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrogeno, alquiloC1-4 y -O-alquiloC1- 4;
R3 se selecciona de hidrogeno y alquiloC1-4;
R4 es hidrogeno;
y las sales y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I) tal como se definen en la presente anteriormente, y formas estereoisomericas de los mismos, en donde
R1 es fenilo, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, alquiloC1-4, poli-haloalquiloC1-4 y -SF5;
R2 se selecciona de
R6
R\ „R6 R-
y
5
10
15
20
25
30
en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrogeno, alquiloC1-4 y -O-alquiloC1- 4;
R3 es hidrogeno;
R4 se selecciona de hidrogeno y alquiloC1-4;
y las sales y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I) tal como se definen en la presente anteriormente, y formas estereoisomericas de los mismos, en donde
R1 es fenilo, sustituido por uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo y poli-haloalquiloC1-4;
R2 es
R
R6
en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrogeno, alquiloC1-4, -O-alquiloC1-4 y NR'R”;
en donde R' es hidrogeno;
R” es alquiloC1-4;
R3 es hidrogeno;
R4 es hidrogeno o alquiloC1-4; en particular R4 es alquiloC1-4; y las sales y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En una realizacion adicional, R1 se selecciona del grupo de
F3C
F3C
Cl
F3C
F
F3C
Cl
O
F3C
Cl
y
F5S
CF3
Cl
y el resto de las variables son tal como se definen en la Formula (I) en la presente. En una realizacion adicional, R1 se selecciona del grupo de
F3C
Cl
F3C
F3C
F
y
5
10
15
20
25
30
CFs
Cl
y el resto de las variables son tal como se definen en la Formula (I) en la presente; y las sales y los solvatos farmaceuticamente aceptables de las mismas.
En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I) tal como se definen en la presente en donde R3 es hidrogeno y R4 es un sustituyente diferente de hidrogeno que tiene una configuracion tal como se describe en la Formula (I') a continuacion, en donde el nucleo de la 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)- ona, R1 y R2 estan en el plano del dibujo y R4 se proyecta sobre el plano del dibujo (enlace mostrado como una cuna en negrita), y el resto de las variables son tal como se definen en la Formula (I) en la presente
R
O
R2
'N
,N
N
R4
(I').
En otra realizacion adicional, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I) tal como se definen en la presente en donde R4 es hidrogeno y R3 es un sustituyente diferente de hidrogeno, por ejemplo un sustituyente alquiloC1-4 que tiene una configuracion tal como se describe en la Formula (I”) a continuacion, en donde el nucleo de la 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona, R1 y R2 estan en el plano del dibujo y R3 se proyecta sobre el plano del dibujo (enlace mostrado como una cuna en negrita), y el resto de las variables son tal como se definen en la Formula (I) en la presente
R
O
R2
N
N
N
R3
(I”).
En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I') tal como se definen en la presente anteriormente, y formas estereoisomericas de los mismos, en donde
R1 es fenilo, sustituido por uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo y poli-haloalquiloC1-4;
R2 es
R
R6
en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrogeno, alquiloC-M, -O-alquiloC-M y NR'R”;
en donde R' es hidrogeno;
R” es alquiloCi-4;
R4 es hidrogeno o alquiloCi-4; en particular R4 es alquiloCi-4, mas en particular metilo; y las sales y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I') tal como se definen en la presente anteriormente, y formas estereoisomericas de los mismos, en donde
5
10
15
20
25
30
R1 es fenilo, sustituido por uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo y poli-haloalquiloCi-4;
R2 es
R
R6
en donde uno de R5 y R6 es hidrogeno o metilo, en particular hidrogeno; y el otro de R5 o R6 se selecciona del grupo de alquiloCi-4, -O-alquiloCi-4 y NR'R”; en donde R' es hidrogeno;
R” es alquiloCi.4;
R4 es hidrogeno o alquiloCi-4; en particular R4 es alquiloCi.4, mas en particular metilo;
y las sales y los solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos espedficos de acuerdo con la invencion incluyen:
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-Metil-3-piridin-4-il-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(pentafluoro-A6-sulfanil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(4-Cloro-3-metilfenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[3-Etoxi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-5-[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-5-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[3-Metoxi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
5-[(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-il]-2-
(trifluorometil)benzonitrilo;
(7S)-3-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-5-(4-Clorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(3-Clorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(3-Cloro-4-etoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
5
10
15
20
25
30
(7S)-5-(3-Cloro-4-metoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(4-Fluoro-3-metilfenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-[2-(Metoximetil)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-Metil-3-(5-metilpiridin-3-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(3,4-Difluorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7R)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[4-(Difluorometoxi)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(4-Fluorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-(5,6-Dimetilpiridin-3-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-5-(4-Cloro-2-fluorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7R)-5-[3-Etoxi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-7-Metil-3-piridin-3-il-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
5-[3-Etoxi-4-(trifluorometil)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(4-Metoxi-3,5-dimetilfenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-5-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-Metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-(6-Aminopiridin-3-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(4-Metoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
5-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
3-(2-Metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(3,4-Dimetoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-5-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(2,6-dimetil-4-piridil)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-
ona;
(7S)-3-[2-(etilamino)-4-piridil]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
(7S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
(7S)-3-(2-etil-4-piridil)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
(7S)-5-(3,4-diclorofenil)-3-(2,6-dimetil-4-piridil)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
(7S)-5-[3-(2-Fluoroetoxi)-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-
a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-(2,6-dimetil-4-piridil)-5-[3-etoxi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-
ona;
(7S)-7-Metil-5-[3-(1-metiletoxi)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
5
10
15
20
25
30
4- [(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-il]benzonitrilo; (7S)-5-(4-Etoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-(3,5-D i fluorofen il)-7-met il-3-(2-met i Ip i ri d in-4- il)-6,7-d ih i drop irazolo[1,5-a]p i raz in-4(5H)-ona; (7S)-5-(3-EtoxifeniI)-7-metiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; (7S)-5-(3,4-difIuoro-5-metoxi-feniI)-7-metiI-3-(2-metiI-4-piridiI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4-ona; (7S)-5-(3-fIuoro-5-metoxi-feniI)-7-metiI-3-(2-metiI-4-piridiI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4-ona; (7S)-7-MetiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-5-feniI-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona; 7-(HidroximetiI)-3-(2-metiI-4-piridiI)-5-[4-(trifIuorometiI)feniI]-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4-ona;
5- [(7S)-3-(2-Metoxipiridin-4-iI)-7-metiI-4-oxo-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-5(4H)-iI]-2- (trifluorometil)benzonitrilo;
(7S)-5-(4-CIorofeniI)-3-(2-metoxipiridin-4-iI)-7-metiI-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
5-(3,4-DicIorofeniI)-3-[2-(dimetiIamino)piridin-4-iI]-7-(fIuorometiI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)- ona (7R o 7S);
5-(3,4-DicIorofeniI)-3-[2-(dimetiIamino)piridin-4-iI]-7-(fIuorometiI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)- ona (7S o 7R);
(7S)-5-[3-CIoro-4-(trifIuorometiI)feniI]-3-[2-(3-fIuoroazetidin-1-iI)piridin-4-iI]-7-metiI-6,7-
dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
5-(3,4-DicIorofeniI)-7-(fIuorometiI)-3-[2-(metiIamino)piridin-4-iI]-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-3-[2-(3-FIuoroazetidin-1-iI)piridin-4-iI]-7-metiI-5-[4-(trifIuorometiI)feniI]-6,7-dihidropirazoIo[1,5-
a]pirazin-4(5H)-ona;
4-{(7S)-5-[3-CIoro-4-(trifIuorometiI)feniI]-7-metiI-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazoIo[1,5-a]pirazin-3-iI}-6-
(metiIamino)piridina-2-carbonitriIo;
(7S)-3-(2-Azetidin-1-iIpiridin-4-iI)-5-[3-cIoro-4-(trifIuorometiI)feniI]-7-metiI-6,7-dihidropirazoIo[1,5-
a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-(2-Azetidin-1-iIpiridin-4-iI)-5-(3,4-dicIorofeniI)-7-metiI-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[3-(FIuorometiI)-4-(trifIuorometiI)feniI]-7-metiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-
a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-MetiI-5-[4-(trifIuorometiI)feniI]-3-[2-(trifIuorometiI)piridin-4-iI]-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
4-{(7S)-5-[3-CIoro-4-(trifIuorometiI)feniI]-7-metiI-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazoIo[1,5-a]pirazin-3-
iI}piridina-2-carbonitriIo;
(7S)-3-[2-(3-Hidroxiazetidin-1-iI)piridin-4-iI]-7-metiI-5-[4-(trifIuorometiI)feniI]-6,7-dihidropirazoIo[1,5-
a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-(2-Azetidin-1-iIpiridin-4-iI)-7-metiI-5-[4-(trifIuorometiI)feniI]-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-5-[3-CIoro-4-(trifIuorometiI)feniI]-7-metiI-3-[2-(metiIamino)piridin-4-iI]-6,7-dihidropirazoIo[1,5-
a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[3-CIoro-4-(trifIuorometiI)feniI]-3-(2-metoxipiridin-4-iI)-7-metiI-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-7-MetiI-3-(2-pirroIidin-1-iIpiridin-4-iI)-5-[4-(trifIuorometiI)feniI]-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-3-[2-(4-AcetiIpiperazin-1-iI)piridin-4-iI]-7-metiI-5-[4-(trifIuorometiI)feniI]-6,7-dihidropirazoIo[1,5-
5
10
15
20
25
30
(7S)-7-Metil-3-(2-morfolin-4-ilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
4- [(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-7-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]piridina-2- carbonitrilo;
(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-7-metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(3,4-Didorofeml)-3-[2-(1-hidroxietN)pindin-4-N]-7-iTietN-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-[2-(Fluorometil)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-3-[2-(difluorometil)piridin-4-il]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
5- (3,4-Diclorofenil)-7-(fluorometil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (7S o 7R);
5-(3,4-Diclorofenil)-7-(fluorometil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (7R o 7S);
(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-3-[2-(fluorometil)piridin-4-il]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
5-(3,4-Diclorofenil)-7-(metoximetil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (7S o 7R);
5-(3,4-Diclorofenil)-7-(metoximetil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (7R o 7S);
7-(Metoximetil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (7R o 7S);
7-(Metoximetil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (7S o 7R);
(7S)-3-(2-Ciclopropilpiridin-4-il)-5-(3,4-diclorofenil)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-(2-Etoxipiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-7-metil-3-[2-(1-metiletil)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-3-[2-(hidroximetil)piridin-4-il]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-Metil-3-[2-(1-metiletil)piridin-4-il]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
4-{(7S)-7-Metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il}piridina-2-
carbonitrilo;
(7S)-3-[2-(1-Hidroxietil)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7R)-7-Etil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-Etil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-[2-(Difluorometil)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
5
10
15
20
25
30
(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-3-(2-etilpiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-[2-(Hidroximetil)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-{4-[1-(trifluorometil)cidopropil]fenil}-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-7-metil-3-[2-(1-metiletoxi)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-Metil-3-[2-(1-metiletoxi)piridin-4-il]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-5-(4-Bromofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-Metil-3-(2-metil-1-oxidopiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-5-(4-terc-Butilfenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-3-(2-metoxipiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
5-(3,4-Diclorofenil)-7-(metoximetil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
7-(Metoximetil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-(2-Metoxi-6-metilpiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-3-(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-7-Metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-5-[3-(1-Hidroxietil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[4-(1-Hidroxietil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-(6-Metoxipiridin-3-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
5-{(7S)-7-Metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il}piridina-2-
carbonitrilo;
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-Metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-3-piridin-4-il-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-Metil-5-[3-(1-metiletoxi)-4-(trifluorometil)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-
a]pirazin-4(5H)-ona;
5-[(7S)-7-Metil-4-oxo-3-piridin-4-il-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo;
(7S)-5-(4-Ciclopropilfenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-5-[3-(Metoximetil)-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-
a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(3,5-Diclorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
5
10
15
20
25
30
(7S)-5-[4-Cloro-3-(difluorometoxi)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-5-(3,4-D i clorofen il)-3-(2-fluorop ir i d in-4- il)-7-met il-6,7-d ih i drop irazolo[1,5-a]p i raz in-4(5H)-ona;
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-3-[2-(Dimetilamino)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-5-(2,4-Diclorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[3-Cloro-4-(difluorometoxi)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-5-[4-Cloro-3-(trifluorometoxi)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-7-metil-3-(2-metil-1-oxidopiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
7,7-Dimetil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(4-Cloro-2-metilfenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-(2-Ciclopropilpiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-5-[3-Cloro-4-(difluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-7-Metil-3-(2-piperazin-1-ilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-7-Metil-3-(6-piperazin-1-ilpiridin-3-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-5-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-[2-(2-fluoroetoxi)piridin-4-il]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-
a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(4-Clorofenil)-7-metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
5-[(7S)-7-Metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-il]-2-
(trifluorometil)benzonitrilo;
(7S)-3-(2-Metoxipiridin-4-il)-5-[3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
7-(Difluorometil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-5-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-
a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[3-Metoxi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-
a]pirazin-4(5H)-ona;
5-(3,4-Diclorofenil)-7-(fluorometil)-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)- ona (7R o 7S);
5-(3,4-Diclorofenil)-7-(fluorometil)-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)- ona (7S o 7R);
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
5
10
15
20
25
30
(7S)-5-[6-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-5-[4-Etox i -5-(tri fluoromet il)p iri d in-2- il]-7-met il-3-(2-met i Ip i ri d in-4- il)-6,7-d ih i drop irazolo[1,5-a]p i raz in- 4(5H)-ona;
(7S)-7-MetiI-3-piridin-4-iI-5-[5-(trifIuorometiI)piridin-2-iI]-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(5-Etoxi-6-fIuoropiridin-2-iI)-7-metiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-7-MetiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-5-[6-metiI-5-(trifIuorometiI)piridin-2-iI]-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-7-MetiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-5-[4-metiI-5-(trifIuorometiI)piridin-2-iI]-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-3-(2,6-DimetiIpiridin-4-iI)-7-metiI-5-[5-(trifIuorometiI)piridin-2-iI]-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-5-(3-CIoro-6-etoxipiridin-2-iI)-7-metiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-5-(5-CIoro-6-metiIpiridin-2-iI)-7-metiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-3-(2-FIuoropiridin-4-iI)-7-metiI-5-[5-(trifIuorometiI)piridin-2-iI]-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-5-(4-CIoro-5-metiIpiridin-2-iI)-7-metiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-5-[6-Etoxi-3-(trifIuorometiI)piridin-2-iI]-7-metiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-5-[6-Etoxi-5-(trifIuorometiI)piridin-2-iI]-7-metiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-5-(5-CIoro-6-etoxipiridin-2-iI)-7-metiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-5-(5,6-DicIoropiridin-2-iI)-7-metiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(4,5-DicIoropiridin-2-iI)-7-metiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[4-CIoro-5-(trifIuorometiI)piridin-2-iI]-7-metiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-3-(2,6-DimetiIpiridin-4-iI)-5-[6-etoxi-5-(trifIuorometiI)piridin-2-iI]-7-metiI-6,7-dihidropirazoIo[1,5-
a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(5-CIoro-6-metoxipiridin-2-iI)-7-metiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-5-[6-Metoxi-5-(trifIuorometiI)piridin-2-iI]-7-metiI-3-(2-metiIpiridin-4-iI)-6,7-dihidropirazoIo[1,5-
a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-[6-Etoxi-5-(trifIuorometiI)piridin-2-iI]-7-metiI-3-piridin-4-iI-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-3-(2-Azetidin-1-iIpiridin-4-iI)-5-[6-metoxi-5-(trifIuorometiI)piridin-2-iI]-7-metiI-6,7-dihidropirazoIo[1,5-
a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-7-MetiI-3-[2-(metiIamino)piridin-4-iI]-5-[5-(trifIuorometiI)piridin-2-iI]-6,7-dihidropirazoIo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
5
10
15
20
25
30
(7S)-5-(4-Cloro-5-yodopiridin-2-il)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-7-Metil-3-[2-(metilamino)-1-oxidopiridin-4-il]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-
a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-(2-Cloropiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
7-(1-Hidroxietil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (1R o 1S);
7-(1-Hidroxietil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (1S o 1R);
(7S)-3-(2-Cloropiridin-4-il)-5-(3,4-diclorofenil)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
5-(3,4-Diclorofenil)-7-(hidroximetil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(4,5-Dicloro-2-yodofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-5-(3,4-Dicloro-2-yodofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
5-(3,4-Diclorofenil)-7-(fluorometil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-(2-Bromopiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
5-(3,4-Diclorofenil)-3-(2-fluoropiridin-4-il)-7-(hidroximetil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
(7S)-3-(2-Yodopiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
5-(3,4-Diclorofenil)-3-(2-fluoropiridin-4-il)-7-(hidroximetil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (7S o 7R);
5-(3,4-Diclorofenil)-3-(2-fluoropiridin-4-il)-7-(hidroximetil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (7R o 7S);
(7S)-5-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(2-fluoropiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-5-[3-Bromo-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-5-(4-Yodofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
5-(3,4-Diclorofenil)-3-[2-(dimetilamino)piridin-4-il]-7-(hidroximetil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)- ona (7S o 7R);
5-(3,4-Diclorofenil)-3-[2-(dimetilamino)piridin-4-il]-7-(hidroximetil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)- ona (7R o 7S);
5-(3,4-Diclorofenil)-7-(hidroximetil)-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-
ona;
(7S)-3-(2-Cloro-6-metoxipiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-3-[6-(1-Acetilazetidin-3-il)piridin-3-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-
a]pirazin-4(5H)-ona
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-{4-[(trifluorometil)sulfanil]fenil}-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4(5H)-ona;
(7S)-5-[6-Metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-7-metil-3-[2-(metilamino)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5-
a]pirazin-4(5H)-ona;
5
10
15
20
25
30
(7S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-5-[6-metoxi-5-(trifluorometil)-2-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4-ona;
(7S)-7-metil-3-[2-metil-6-(metilamino)-4-piridil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4-ona;
(7S)-3-[2-metoxi-6-(metilamino)-4-piridil]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-
a]pirazin-4-ona;
(7S)-3-[2-fluoro-6-(metilamino)-4-piridil]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4- ona;
5- (2,4-diclorofenil)-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
(7S)-3-[2-(dimetilamino)-4-piridil]-5-[3-(hidroximetil)-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-
a]pirazin-4-ona;
(7S)-3-[2-(dimetilamino)-4-piridil]-5-[3-(fluorometil)-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-
a]pirazin-4-ona;
(7S)-3-(2-fluoro-4-piridil)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
(7S)-5-(3,4-diclorofenil)-3-[2-(dimetilamino)-4-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
(7S)-3-[2-(dimetilamino)-4-piridil]-5-[3-(2-fluoroetoxi)-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-6,7-
dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
(7S)-3-[2-(dimetilamino)-4-piridil]-5-[6-metoxi-5-(trifluorometil)-2-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-
a]pirazin-4-ona;
(7S)-7-metil-3-[2-(metilamino)-4-piridil]-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4-ona;
(7S)-5-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metil-1-oxido-piridin-1-io-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-
a]pirazin-4-ona;
(7S)-3-[2-[etil(metil)amino]-4-piridil]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-
ona;
(7S)-5-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-[2-[etil(metil)amino]-4-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-
a]pirazin-4-ona;
(7S)-5-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-[2-(etilamino)-4-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-
ona;
(7S)-3-[2-(etilamino)-4-piridil]-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-
ona;
(7S)-5-(3,4-diclorofenil)-3-[2-(etilamino)-4-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
(7S)-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-3-[2-(propilamino)-4-piridil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4-ona;
(7S)-7-metil-3-[2-(propilamino)-4-piridil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
(7S)-3-[2-(azetidin-1-il)-4-piridil]-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
4-ona;
(7S)-3-[2-(isopropilamino)-4-piridil]-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-
a]pirazin-4-ona;
(7S)-3-[2-(isopropilamino)-4-piridil]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-
ona;
(7S)-5-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-[2-(fluorometil)-4-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-
5
10
15
20
25
30
(7S)-5-(3,4-diclorofenil)-7-metil-3-[2-(propilamino)-4-piridil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
(7S)-5-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-[2-(isopropilamino)-4-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-
a]pirazin-4-ona;
(7S)-5-(3,4-diclorofenil)-3-[2-(isopropilamino)-4-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
y las sales farmaceuticamente aceptables y solvatos de dichos compuestos.
En otra realizacion, compuestos espedficos de acuerdo con la invencion incluyen:
sal clorhidrato de (7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluoroiTietil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-
a]pirazin-4(5H)-ona;
sal sulfato de (7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona;
sal metanosulfonato de (7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
sal maleato de (7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5- a]pirazin-4(5H)-ona;
sal clorhidrato de (7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
sal clorhidrato de (7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona;
sal clorhidrato de (7S)-5-[3-Metoxi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
sal clorhidrato de (7S)-5-(4-Clorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona;
sal clorhidrato de (7S)-5-(3-Cloro-4-etoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5- a]pirazin-4(5H)-ona;
sal clorhidrato de (7S)-5-(3-Cloro-4-metoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5- a]pirazin-4(5H)-ona;
sal clorhidrato de (7S)-3-[2-(Metoximetil)piridin-4-il]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
sal clorhidrato de (7S)-5-(3,4-Difluorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona;
sal clorhidrato de (7S)-5-(4-Fluorofenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona;
sal clorhidrato de (7S)-5-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5- a]pirazin-4(5H)-ona;
sal clorhidrato de (7S)-5-(4-Metoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona;
sal clorhidrato de (7S)-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5- a]pirazin-4-ona;
sal clorhidrato de (7S)-5-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5- a]pirazin-4-ona;
sal clorhidrato de (7S)-5-(4-isopropilfenil)-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4- ona;
5
10
15
20
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sal clorhidrato de (7S)-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-5-(4-propilfenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4- ona;
sal clorhidrato de (7S)-5-[3-(difluorometoxi)-5-fluoro-fenil]-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona;
sal clorhidrato de (7S)-7-Metil-5-[3-(1-metiletoxi)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5- a]pirazin-4(5H)-ona;
sal clorhidrato de (7S)-5-(4-Etoxifenil)-7-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona;
sal clorhidrato de (7S)-7-Metil-3-(2-piperidin-1-ilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
sal clorhidrato de (7S)-3-(2-Ciclopropilpiridin-4-il)-5-(3,4-diclorofenil)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5- a]pirazin-4(5H)-ona;
sal clorhidrato de (7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-3-(2-etoxipiridin-4-il)-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin- 4(5H)-ona;
sal clorhidrato de (7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-7-metil-3-[2-(1-metiletoxi)piridin-4-il]-6,7-dihidropirazolo[1,5- a]pirazin-4(5H)-ona;
sal clorhidrato de (7S)-7-Metil-3-[2-(1-metiletoxi)piridin-4-il]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-
dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
sal clorhidrato de (7S)-3-(2-Ciclopropilpiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona;
sal clorhidrato de (7S)-7-Metil-3-(2-piperazin-1-ilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-
dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona, y
sal clorhidrato de (7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-{4-[(trifluorometil)sulfanil]fenil}-6,7-
dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona.
Los nombres de los compuestos de la presente invencion se generaron de acuerdo con las reglas de nomenclature que fueron acordadas por el Chemical Abstracts Service (C.A.S.) usando el software Advanced Chemical Development, Inc. (ACD/Nombre del producto version 10.01.0.14105, octubre de 2006). En el caso de las formas tautomericas, se genero el nombre de la forma tautomerica de la estructura mostrada. Sin embargo, debena aclararse que la otra forma tautomerica no representada tambien esta incluida dentro del alcance de la presente invencion.
Definiciones
La notacion “alquiloCW tal como se utiliza en la presente sola o como parte de otro grupo, define un radical hidrocarburo saturado, recto o ramificado que tiene, a menos que se indique lo contrario, de 1 a 4 atomos de carbono, tal como metilo, etilo, 1 -propilo, 1 -metiletilo, butilo, 1 -metil-propilo, 2-metil-1 -propilo, 1,1-dimetiletilo y similares. La notacion “alquil-C-M-OH”, tal como se utiliza en la presente sola o como parte de otro grupo, se refiere a alquilo C1-4, tal como se definio anteriormente, sustituido por un grupo OH en cualquier atomo de carbono disponible.
La notacion “halogeno” o “halo”, tal como se utiliza en la presente, sola o como parte de otro grupo, se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo, prefiriendose el fluoro o cloro.
La notacion “mono- y polihalo alquiloC1-4”, tal como se utiliza en la presente sola, o como parte de otro grupo, se refiere a un alquilo C1-4, tal como se definio anteriormente, sustituido por 1, 2, 3 o cuando sea posible por mas atomos de halo, tal como se definio anteriormente.
La notacion “cicloalquilo C3-7”, tal como se utiliza en la presente, se refiere a un radical hidrocarburo cfclico saturado que tiene de 3 a 7 atomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Un grupo cicloaquilo C3-7 particular es el ciclopropilo.
Las formas de N-oxido de los compuestos de acuerdo con la Formula (I) comprenden aquellos compuestos de Formula (I) en donde uno o varios atomos de nitrogeno se oxidan para formar el denominado N-oxido, particularmente aquellos N-oxidos donde un atomo de nitrogeno en un radical piridinilo se oxida. Los N-oxidos pueden formarse siguiendo los procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica. La reaccion de N-oxidacion puede llevarse a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de la Formula (I) con un peroxido
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organico o inorganico apropiado. Peroxidos inorganicos apropiados comprenden, por ejemplo, peroxido de hidrogeno, peroxidos de metales alcalinos o metales alcalinos, por ejemplo, peroxido de sodio, peroxido de potasio/ peroxidos organicos apropiados pueden comprender peroxiacidos tales como, por ejemplo, acido bencenocarboperoxoico o acido bencenocarboperoxoico halo sustituido, por ejemplo, acido 3-cloroperoxibenzoico (o acido 3-cloroperbenzoico), acidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, acido peroxoacetico, alquilhidroperoxidos, por ejemplo, terc-butil hidroperoxido. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, por ejemplo, etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano y mezclas de dichos disolventes.
R5n
R6
i
En una realizacion particular, la invencion se refiere a un compuesto de Formula (I) donde R2 es < y
el resto de las variables son tal como se describe en la presente.
Siempre que se utiliza en la presente invencion, el termino "sustituido" hace referencia, a menos que se indique lo contrario o sea claro a partir del contexto, a que uno o mas hidrogenos, preferiblemente de 1 a 3 hidrogenos, mas preferiblemente de 1 a 2 hidrogenos, mas preferiblemente 1 hidrogeno, en el atomo o radical indicado en la expresion que utiliza el termino "sustituido" son reemplazados por una seleccion del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal y que la sustitucion resulte en un compuesto qmmicamente estable, es decir, un compuesto que es lo suficientemente fuerte como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado util de pureza a partir de una mezcla de reaccion y la formulacion en un agente terapeutico.
El termino "sujeto", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un animal, preferentemente un mairnfero, mas preferentemente un ser humano, que es o que ha sido objeto de tratamiento, observacion o experimentacion.
La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz", tal como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad de compuesto o agente farmaceutico activo que estimula la respuesta biologica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano, la cual un investigador, veterinario, medico u otro profesional sanitario desea obtener, que incluye aliviar los smtomas de la enfermedad o trastorno que se este tratando.
Se pretende que el termino "composicion", tal como se utiliza en la presente, abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, asf como tambien cualquier producto que sea el resultado, directo o indirecto, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Se apreciara que algunos de los compuestos de formula (I) y sus solvatos y sales de adicion farmaceuticamente aceptables pueden contener uno o mas centros de quiralidad y existir como formas estereoisomericas.
La expresion “compuestos de la invencion”, tal como se utiliza en la presente, se pretende que incluya el compuesto de formula (I) y sus sales y solvatos.
Tal como se utiliza en la presente, cualquier formula qmmica con enlaces que se muestran solo como lmeas continuas y no como enlaces en forma de cuna continua o en forma de cuna discontinua, o que se indica de otro modo que tienen una configuracion particular (por ejemplo, R, S) alrededor de uno o mas atomos, contempla cada estereoisomero o mezcla de dos o mas estereoisomeros posible.
Anteriormente y en lo sucesivo en la presente, se pretende que la expresion "compuesto de formula (I)" incluya los estereoisomeros y las formas tautomericas de este.
Las expresiones “estereoisomeros”, “formas estereoisomericas” o “formas estereoqmmicamente isomericas” anteriormente o en lo sucesivo en la presente se utilizan indistintamente.
La invencion incluye todos los estereoisomeros de los compuestos de la invencion, ya sea como un estereoisomero puro o como una mezcla de dos o mas estereoisomeros.
Los enantiomeros son estereoisomeros que son imagenes especulares no superponibles el uno del otro. Una mezcla 1:1 de un par de enantiomeros es un racemato o mezcla racemica.
Los diastereomeros (o diastereoisomeros) son estereoisomeros que no son enantiomeros, es decir, que no estan relacionados como imagenes especulares. Si un compuesto contiene un doble enlace, los sustituyentes pueden estar en la configuracion E o Z.
Los sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados dclicos bivalentes pueden tener tanto la configuracion cis como la trans, por ejemplo, si un compuesto contiene un grupo cicloalquilo disustituido, los sustituyentes pueden estar tanto en la configuracion cis como en la trans.
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Por lo tanto, la invencion incluye enantiomeros, diastereoisomeros, racemates, isomeros E, isomeros Z, isomeros cis, isomeros trans y mezclas de los mismos, siempre que sea posible desde un punto de vista qmmico.
El signficado de todos dichos terminos, es decir, enantiomeros, diastereoisomeros, racematos, isomeros E, isomeros Z, isomeros cis, isomeros trans y mezclas de los mismos, es conocido por los expertos en la tecnica.
La configuracion absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La configuracion en un atomo asimetrico es especificada por R o S. Los estereoisomeros resueltos cuya configuracion absoluta no se conoce pueden ser designados por medio de (+) o (-), dependiendo de la direccion en la que rotan la luz polarizada en el plano. Por ejemplo, los enantiomeros resueltos cuya configuracion absoluta se desconoce se pueden designar como (+) o (-) dependiendo de la direccion en la cual hagan rotar el plano de la luz polarizada.
Cuando se identifica un estereoisomero espedfico, esto quiere decir que dicho estereoisomero esta sustancialmente exento, es decir, asociado con menos de un 50%, preferentemente menos de un 20%, mas preferentemente menos de un 10%, aun mas preferentemente menos de un 5%, en particular menos de un 2% y aun mas preferentemente menos de un 1%, de los otros isomeros. Por lo tanto, cuando un compuesto de formula (I) se especifica, por ejemplo, como (R), esto quiere decir que el compuesto esta sustancialmente exento del isomero (S); cuando un compuesto de formula (I) se especifica, por ejemplo, como E, esto quiere decir que el compuesto esta sustancialmente exento del isomero Z; cuando un compuesto de formula (I) se especifica, por ejemplo, como cis, esto quiere decir que el compuesto esta sustancialmente exento del isomero trans.
Algunos de los compuestos de acuerdo con la formula (I) tambien pueden existir en su forma tautomerica. Dichas formas, en la medida que puedan existir, aunque no se indique explteitamente en la formula anterior, deben incluirse dentro del alcance de la presente invencion.
De esto se desprende que un solo compuesto puede existir tanto en formas estereoisomericas como tautomericas.
Para uso terapeutico, las sales de los compuestos de Formula (I) son aquellas en las que el contraion es farmaceuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de acidos y bases que no son farmaceuticamente aceptables tambien pueden ser utiles, por ejemplo, en la preparacion o purificacion de un compuesto farmaceuticamente aceptable. Todas las sales, ya sea farmaceuticamente aceptables o no, se incluyen dentro del ambito de la presente invencion.
Se pretende que las sales de adicion de acidos y bases farmaceuticamente aceptables tal como se mencionan anteriormente o en lo sucesivo en la presente comprendan las formas salinas de adicion de acidos y bases atoxicas terapeuticamente activas que los compuestos de Formula (I) sean capaces de formar. Las sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente tratando la forma basica con un acido adecuado de este tipo. Los acidos apropiados comprenden, por ejemplo, acidos inorganicos tales como acidos hidrohalicos, por ejemplo, acido clorlddrico o bromlddrico, acido sulfurico, mtrico, fosforico y similares; o acidos organicos tales como, por ejemplo, acido acetico, propanoico, hidroxiacetico, lactico, piruvico, oxalico (es decir, etanodioico), malonico, sucdnico (es decir, acido butanodioico), maleico, fumarico, malico, tartarico, dtrico, metanosulfonico, etanosulfonico, bencenosulfonico, p-toluenosulfonico, ciclamico, salidlico, p-aminosalidlico, pamoico y acidos similares. A la inversa, dichas formas salinas se pueden convertir en la forma basica libre tratandolas con una base adecuada.
Los compuestos de Formula (I) que contienen un proton acido tambien se pueden convertir en sus formas salinas de adicion de amina o metal atoxicas tratandolas con bases organicas e inorganicas apropiadas. Las formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino o alcalinoterreo, por ejemplo, sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases organicas, por ejemplo, aminas alifaticas y aromaticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isomeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; la benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina y sales con aminoacidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Por el contrario, la forma salina puede convertirse en la forma acida libre tratandola con acido.
El termino solvato comprende las formas de adicion de disolventes, asf como las sales de las mismas, que los compuestos de Formula (I) pueden formar. Algunos ejemplos de dichas formas de adicion de disolventes son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
En el marco de la presente solicitud, un elemento, en particular cuando se menciona en relacion con un compuesto de acuerdo con la Formula (I), comprende todos los isotopos y mezclas isotopicas de este elemento, ya sea de origen natural o producidos sinteticamente, con abundancia natural o en forma isotropicamente enriquecida, por ejemplo 2H. Los compuestos radioetiquetados de Formula (I) pueden comprender un isotopo radiactivo seleccionado del grupo de 3H, 11C, 14C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferentemente, el isotopo radioactivo se selecciona del grupo constituido por 3H, 11C y 18F.
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Preparacion
Los compuestos de acuerdo con la invencion, por lo general, se pueden preparar mediante una sucesion de pasos, con cada uno de los cuales estara familiarizado un experto en la tecnica. En particular, los compuestos se pueden preparar de acuerdo con los siguientes metodos de smtesis.
La preparacion general de algunos ejemplos ffpicos de los compuestos de Formula (I) se describe mas adelante y en los ejemplos espedficos, y generalmente se preparan a partir de los materiales de partida que estan disponibles en el mercado o se preparan mediante procesos sinteticos estandar comunmente utilizados por los expertos en la tecnica. Los siguientes esquemas solo representan ejemplos de la invencion y no limitan la invencion de modo alguno.
Alternativamente, los compuestos de la presente invencion tambien pueden prepararse por protocolos de reaccion analogos, tal como se describe en los esquemas generales a continuacion, combinados con procesos sinteticos estandar comunmente utilizados por los expertos en la tecnica de la qrnmica organica.
Los compuestos de la Formula (I) pueden sintetizarse en forma de mezclas racemicas de enantiomeros que pueden separarse uno del otro siguiendo los procedimientos de resolucion conocidos en la tecnica. Los compuestos racemicos de Formula (I) pueden convertirse en las formas salinas diastereoisomericas correspondientes por reaccion con un acido quiral adecuado. Dichas formas salinas diastereomericas se separan posteriormente, por ejemplo, mediante una cristalizacion fraccionada o selectiva, y los enantiomeros se liberan de estas con alcali. Una forma alternativa de separar las formas enantiomericas de los compuestos de Formula (I) implica cromatograffa ffquida usando una fase estacionaria quiral o cromatograffa de fluidos supercnticos (SFC) quiral. Dichas formas estereoqmmicamente isomericas puras tambien pueden obtenerse a partir de las formas estereoqmmicamente isomericas puras correspondientes de los materiales de partida adecuados, siempre que la reaccion tenga lugar de manera estereoespedfica.
La configuracion absoluta de los compuestos de la invencion que se indica en la presente se determino por analisis de la mezcla racemica mediante cromatograffa de fluidos supercnticos (SFC) seguida por comparacion de SFC del o los enantiomeros separados que se obtuvieron mediante smtesis asimetrica o mediante separacion quiral de mezclas, seguida de un analisis de dicroismo circular vibratorio (VCD) del o los enantiomeros particulares.
A. Preparacion de los compuestos finales
Procedimiento experimental 1
Los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I) pueden prepararse mediante una reaccion de acoplamiento Goldberg de un compuesto de Formula (II) con un aril haluro apropiado de Formula (III) donde X es halo, en particular bromo o yodo, de acuerdo con las condiciones conocidas por los expertos en la tecnica. Dichas condiciones incluyen, por ejemplo, el uso de un catalizador de cobre(I) adecuado tal como yoduro de cobre(I), en presencia de un ligando, tal como W,W-dimetiletilendiamina, en presencia de una base, tal como carbonatos inorganicos, por ejemplo, carbonato de sodio (Na2CO3) o carbonato de potasio (K2CO3), en un disolvente adecuado, tal como tolueno o una mezcla de tolueno y W,A/-dimetilformamida (DMF), en condiciones de reaccion adecuadas, tal como a una temperatura conveniente, normalmente en el rango entre 100°C y 140°C, en particular 110°C, durante un penodo de tiempo para asegurar que se complete la reaccion. Un compuesto de Formula (III) puede obtenerse del mercado o realizarse de acuerdo con los procedimientos conocidos en la tecnica. En el Esquema de Reaccion 1, todas las variables se definen como en la Formula (I).
(II)
R1X
(III)
Procedimiento experimental 2
De forma alternativa, los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I) pueden prepararse mediante una reaccion de acoplamiento de tipo Suzuki de un compuesto de Formula (IVa) con una especie de boro adecuada o un compuesto de Formula (IVb), en donde R7a y R8a pueden seleccionarse cada uno independientemente de H, alquiloC1-4 o R7a y R8a se toman juntos para formar por ejemplo un radical bivalente de Formula -CH2CH2-, - CH2CH2CH2- o -C(CH3)2C(CH3)2-, con un derivado de haluro de heteroarilo o haluro de arilo en presencia de un catalizador de paladio, de acuerdo con condiciones de reaccion conocidas por el experto. Dichas condiciones de reaccion incluyen el uso de un catalizador de paladio, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) o un sistema
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catalizador alternativo preparado in situ a partir de Pd(OAc)2 y PPh3, una base adecuada, tal como Na2CO3, K2CO3, NaOAc, NaHCO3 o K3PO4, y en un disolvente adecuado, tal como 1,4-dioxano, o una mezcla de dimetoxietano (DME) y agua. Desgasificar la mezcla de reaccion con un gas inerte, tal como N2 o argon, y calentar la mezcla de reaccion hasta alcanzar temperatures altas, tal como temperature de reflujo bajo calentamiento clasico o irradiacion de microondas, en particular 80°C, puede mejorar el resultado de la reaccion. En los Esquemas de Reaccion 2a y 2b, todas las variables se definen como en la Formula (I).
Esquema de Reaccion 2a
Esquema de Reaccion 2b
(I)
8a
(IVb)
(i)
La especie de boro adecuada puede seleccionarse por ejemplo de un acido boronico o un ester de boronato que, de
RlD.OR8a
B
OR
7a
forma conveniente, puede representarse como un compuesto de Formula (IIIa)
en donde R2 es tal
como se define en la Formula (I) en la presente y R7a y R8a pueden seleccionarse cada uno independientemente de H, alquiloCi-4 o R7a y R8a se toman juntos para formar por ejemplo un radical bivalente de Formula -CH2CH2-, - CH2CH2CH2- o -C(CH3)2C(CH3)2-. Un experto puede prever que la reaccion en el Esquema de Reaccion 2a tambien puede llevarse a cabo en condiciones similares, cuando el compuesto de Formula (IVa) tiene un grupo bromo en lugar de un grupo yodo. Dicha reaccion puede representarse como en el Esquema de Reaccion 2c, en donde el compuesto de Formula (IV), en donde R2a es halo, en particular bromo o yodo y todas las otras variables son tal como se definen en la Formula (I), se somete a un acoplamiento de tipo Suzuki como se describe anteriormente en la presente.
Esquema de Reaccion 2c
Procedimiento experimental 3
De forma alternativa, los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I), en donde R2 es un 4-piridinilo o 3- piridinilo opcionalmente sustituido, a los que se hace referencia en la presente como compuestos de Formula (Ia) o Formula (Ib), respectivamente, pueden prepararse mediante una reaccion de desproteccion de un compuesto de Formula (Ia-1) o un compuesto de Formula (Ia-2) siguiendo procedimientos conocidos en la tecnica. Un compuesto de Formula (Ia) o un compuesto de Formula (Ib) puede obtenerse eliminando el grupo protector tal como por ejemplo un grupo protector Boc en el compuesto de Formula (Ia-1) o compuesto de Formula (Ia-2), en presencia de un medio
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acido, tal como acido trifluoroacetico, en un disolvente inerte tal como diclorometano (DCM), en condiciones de reaccion adecuadas, tal como una temperatura conveniente, tipicamente TA, durante un penodo de tiempo para asegurar que se complete la reaccion. En los Esquemas de Reaccion 3a y 3b, todas las variables se definen como en la Formula (I) y R5a y R6aincluyen los residuos indicados en el alcance como R5 y R6 asf como sus formas protegidas.
Esquema de Reaccion 3a
Esquema de Reaccion 3b
Procedimiento experimental 4
De forma alternativa, los compuestos finales de acuerdo con la Formula (la) y Formula (Ib) pueden prepararse mediante manipulacion de un precursor adecuado de Formula (lb-1) y de Formula (lb-2) respectivamente, que tiene uno o mas grupos funcionales que pueden convertirse en los residuos R5 y R6 mediante reacciones simples conocidas por el experto en la tecnica, tal como por ejemplo introduccion de un alcohol o una amina en presencia de una base y un disolvente adecuado o acilacion con un cloruro de acilo en presencia de una base y un disolvente adecuado o reduccion por ejemplo utilizando un agente de reduccion adecuado tal como borohidruro de sodio, en un disolvente adecuado o mediante reacciones de acoplamiento cruzado conocidas por el experto en la tecnica, tal como por ejemplo la reaccion de Suzuki con una especie de boro adecuada o la reaccion de Stille con una especie de estano adecuada. En los Esquemas de Reaccion 4a y 4b, todas las variables se definen como en la Formula (I) y R5b y R6b incluyen los residuos indicados en el alcance como R5 y R6 asf como sus posibles precursores. El experto en la tecnica reconocera que deben elegirse condiciones de reaccion adecuadas para diferentes combinaciones de R5b y R6b, para evitar reacciones secundarias no deseadas.
Esquema de Reaccion 4a
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Esquema de Reaccion 4b
Procedimiento experimental 5
De forma alternativa, los compuestos finales de acuerdo con la Formula (Ia) y Formula (Ib) pueden prepararse respectivamente mediante una reaccion de fluoracion de un compuesto de Formula (Ic-1) y de Formula (Ic-2) en donde Y es N, CH o CR9c y uno de R5c, R6c, R3c, R4c, R9c yR10c pueden seleccionarse cada uno independientemente de alquilC-M-OH o alquilCi-3-CHO y al que se hace referencia en la presente como un compuesto de Formula (Ic-1) y compuesto de Formula (Ic-2) respectivamente. Un compuesto de Formula (Ic-1) o compuesto de Formula (Ic-2) puede tratarse en presencia de un agente de fluoracion tal como por ejemplo ®Deoxofluor (Trifluoruro de [bis(2- metoxietil)amino]azufre) o trifluoruro de (dietilamino)azufre en un disolvente adecuado tal como por ejemplo DCM, y agitando la mezcla de reaccion a TA. En los Esquemas de Reaccion 5a y 5b, todas las variables se definen como en la Formula (I) y R5c, R6c, R3c, y R4c incluyen los residuos indicados en el alcance de Formula (I) como R5, R6, R3 ,R4 asf como sus posibles precursores, y R9c y R10c, cuando esta presente, incluyen los residuos indicados en el alcance de Formula (I) como sustituyentes en R1 asf como sus posibles precursores, en donde uno de R5c, R6c, R3c, R4c, y R9c y R10c cuando esta presente, es alquilC1-4-OH o alquilc1-3-CHO y en (R10d)n, n = 0-4.
Esquema de Reaccion 5a
Esquema de Reaccion 5b
Procedimiento experimental 6
De forma alternativa, los compuestos finales de acuerdo con la Formula (Ia) y Formula (Ib) pueden prepararse mediante manipulacion de un precursor adecuado de Formula (Id-1) o de Formula (Id-2) respectivamente, en donde Y es N, CH o CR9d, que tiene uno o mas grupos funcionales, R5d, R6d, R9d y R10 , que pueden convertirse en los
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residuos R5, R6 y los sustituyentes de R1 tal como se definen en la Formula (I) mediante reacciones simples conocidas por el experto en la tecnica, tal como por ejemplo mediante reduccion de un enlace doble con la correspondiente forma saturada, por ejemplo mediante hidrogenacion catalftica. En los Esquemas de Reaccion 6a y 6b, todas las variables se definen como en la Formula (I) y R5d y R6d incluyen los residuos indicados en el alcance como R5, R6 asf como sus posibles precursores, y R9d y R10d cuando estan presentes incluyen los sustituyentes de R1 as^ como sus posibles precursores. El experto en la tecnica reconocera que deben elegirse condiciones de reaccion adecuadas para diferentes R5d, R6d, R9d y R10d combinaciones para evitar reacciones secundarias no deseadas y en (R10d)n, n = 0-4.
Esquema de Reaccion 6a
(Id-1)
Esquema de Reaccion 6b
(Id-1)
Procedimiento experimental 7
De forma alternativa, los compuestos finales de acuerdo con la Formula (Id) pueden prepararse mediante una reaccion de oxidacion de un compuesto de Formula (I) en presencia de un oxidante, tal como por ejemplo acido 3- cloroperoxibenzoico y en un disolvente adecuado. En el Esquema de Reaccion 7, todas las variables se definen como en la Formula (I).
Esquema de Reaccion 7
(I)
Procedimiento experimental 8
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(Id)
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De forma alternativa, los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I) pueden prepararse mediante amidacion intramolecular comenzando a partir de un compuesto de Formula (VI). Tfpicamente, pueden aplicarse condiciones de amidacion, tal como agitacion de los materiales de partida, disueltos en un disolvente adecuado, tal como DMF, en presencia de un agente de acoplamiento, tal como HATU (2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato) y en presencia de una base, tal como TEA (trietilamina). En el Esquema de Reaccion 8, todas las variables se definen como en la Formula (I).
Esquema de Reaccion 8
Procedimiento experimental 9
(I)
De forma alternativa, los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I) pueden prepararse en un solo paso comenzando a partir de un compuesto de Formula (II). Primero, una reaccion de sustitucion nucleofflica de un compuesto de Formula (II) con un haluro de (hetero)arilo apropiado de Formula (III) en donde X es halo en presencia de una base tal como por ejemplo hidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como por ejemplo DMF, y luego un acoplamiento de tipo peptfdico intramolecular del compuesto de Formula (VI) aplicando condiciones de acoplamiento de tipo peptfdico tipicas. Tfpicamente, pueden aplicarse condiciones de acoplamiento de peptidos, tal como agitacion de los materiales de partida, disueltos en un disolvente adecuado, tal como DMF, en presencia de un agente de acoplamiento de peptidos, tal como HATU y en presencia de una base, tal como TEA. En el Esquema de Reaccion 9, todas las variables se definen como en la Formula (I).
(II)
R1X
(VI)
(I)
De forma alternativa, los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I) pueden prepararse en un solo paso comenzando a partir de un compuesto de Formula (II). Primero mediante una reaccion de acoplamiento de un compuesto de Formula (II) con un haluro de heteroarilo apropiado de Formula (III) en donde X es halo en presencia de un catalizador de paladio, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), en presencia de un ligando, tal como 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, en presencia de una base, tal como Cs2CO3 y en un disolvente adecuado, tal como 1,4-dioxano, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como una temperatura conveniente, tfpicamente entre 100°C y 140°C, durante un penodo de tiempo para asegurar que se complete la reaccion, y luego un acoplamiento de tipo peptfdico intramolecular del compuesto de Formula (VI) aplicando condiciones de acoplamiento de tipo peptfdico tipicas. Tfpicamente, pueden aplicarse condiciones de acoplamiento de peptidos, tal como agitacion de los materiales de partida, disueltos en un disolvente adecuado, tal como DMF, en presencia de un agente de acoplamiento de peptidos, tal como HATU y en presencia de una base, tal como TEA. En el Esquema de Reaccion 9, todas las variables se definen como en la Formula (I).
B. Preparacion de los compuestos intermedios
Procedimiento experimental 10
El compuesto intermedio de acuerdo con la Formula (II) (Esquema de Reaccion 10a) puede prepararse siguiendo procedimientos conocidos en la tecnica, tal como mediante sometimiento de un compuesto intermedio de Formula (Va) a una reaccion de acoplamiento de tipo Suzuki en condiciones conocidas para un experto. Dichas condiciones incluyen, por ejemplo, hacer reaccionar el compuesto intermedio de Formula (Va) con una especie de boro adecuada, tal como por ejemplo un acido boronico o un ester de boronato, por ejemplo como se describe en el Procedimiento Experimental 2 anteriormente en la presente, en presencia de un catalizador de paladio, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) o un sistema catalizador alternativo preparado in situ a partir de Pd(OAc)2 y PPh3,
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una base adecuada, tal como Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 y K3PO4, y en un disolvente adecuado, tal como 1,4- dioxano, o una mezcla de DME y agua. Desgasificar la mezcla de reaccion con un gas inerte, tal como N2 o argon, y calentar la mezcla de reaccion hasta alcanzar temperatures altas, tal como temperature de reflujo, en particular 80°C, puede mejorar el resultado de la reaccion. En el Esquema de Reaccion 10a, todas las variables se definen como en la Formula (I).
Esquema de Reaccion 10a
Un experto puede prever que la reaccion en el Esquema de Reaccion 10a tambien puede llevarse a cabo en condiciones similares, cuando el compuesto de Formula (Va) tiene un grupo bromo en lugar de un grupo yodo. Dicha reaccion puede representarse como en el Esquema de Reaccion 10b, en donde el compuesto de Formula (V), en donde R2a es halo, en particular bromo o yodo y todas las otras variables son tal como se definen en la Formula (I), se somete a un acoplamiento de tipo Suzuki como se describe anteriormente en la presente.
Esquema de Reaccion 10b
En un aspecto particular, la invencion por lo tanto se refiere a un compuesto intermedio de Formula (V), en donde R2a es halo, en particular Br o I
En una realizacion particular, la invencion se refiere a un compuesto intermedio de Formula (V'), en donde R2a es halo, en particular, Br (al que se hace referencia en la presente como compuesto (I-13a) o I (al que se hace referencia en la presente como compuesto (I-13))
Procedimiento experimental 11
El compuesto intermedio de Formula (Va) o de Formula (V) puede prepararse eliminando el grupo protector, por ejemplo un grupo Boc, en un intermedio de Formula (VIa) o de Formula (VIb), respectivamente, por ejemplo en presencia de un medio acido, tal como acido clorhndrico, en un disolvente inerte tal como 1,4-dioxano o acetonitrilo o acetato de etilo (EtOAc), en condiciones de reaccion adecuadas, tal como una temperatura conveniente, tal como de 15 a 80°C, tfpicamente 80°C o de 15-30°C dependiendo del sistema disolvente, durante un penodo de tiempo para asegurar que se complete la reaccion con posterior tratamiento con una base tal como Na2CO3, K2CO3 o NaHCO3, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como una temperatura conveniente, tfpicamente en el rango entre 0°C y 40°C, en particular de 15 a 30°C, durante un penodo de tiempo para asegurar que se complete la reaccion. En los
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Esquemas de Reaccion 11a y 11b, R2a es halo, en particular bromo o yodo, R7 es alquiloCi-4, PG es un grupo protector, por ejemplo Boc, y todas las otras variables se definen como en la Formula (I).
Esquema de Reaccion 11a
O
R(
O
HN
Nk
PG-HN^X
R3 R4
N
'N
3 d4
RJ R
Esquema de Reaccion 11b
O
R(
O
R2a
PG-HN^X N
R3 R4
(Vlb)
(V)
Procedimiento experimental 12
El compuesto intermedio de Formula (Via) o (VIb) en donde R7 es alquiloC-M y PG es un grupo protector, por ejemplo Boc, puede prepararse mediante una reaccion de tipo Mitsunobu entre un compuesto intermedio de Formula (Vila) o (VII) respectivamente, y un alcohol apropiado de Formula (VIM), en presencia de una triarilfosfina adecuada, tal como tfpicamente 1.5 equivalentes de trifenilfosfina, o una trialquilfosfina adecuada, y un reactivo dialquil azodicarboxilato adecuado, tal como tfpicamente 1.5 equivalentes de di-terc-butil azodicarboxilato o dietil azodicarboxilato, en un disolvente inerte adecuado, tal como tetrahidrofurano (THF), en condiciones de reaccion adecuadas, tal como una temperatura conveniente, tfpicamente en el rango entre 0°C y TA, por ejemplo 20°C, durante un penodo de tiempo para asegurar que se complete la reaccion. Un compuesto intermedio de Formula (VIII) puede obtenerse comercialmente o sintetizarse de acuerdo con procedimientos descritos en la bibliograffa.
El compuesto intermedio de Formula (VIIa) en donde R7 es alquiloC-M, puede prepararse mediante una reaccion de halogenacion del intermedio de Formula (IX) con un reactivo de halogenacion tal como W-yodosuccinimida, en un disolvente inerte tal como diclorometano, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como una temperatura conveniente, tfpicamente TA, durante un penodo de tiempo para asegurar que se complete la reaccion. El compuesto intermedio de Formula (VII), en donde R7 es metilo y R2a es bromo, puede obtenerse comercialmente y es un material particularmente preferido para su uso en la smtesis, incluida gran escala, de una variedad de los compuestos finales de Formula (I) de acuerdo con los procedimientos generales descritos en la presente. Un compuesto intermedio de Formula (IX) puede obtenerse comercialmente o sintetizarse de acuerdo con procedimientos descritos en la bibliograffa.
En el Esquema de Reaccion 12a y 12b, R2a es halo, en particular bromo o yodo, R7 es alquiloC-M, PG es un grupo protector, tal como por ejemplo Boc, y todas las otras variables se definen como en la Formula (I).
Esquema de Reaccion 12a
Esquema de Reaccion 12b
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Procedimiento experimental 13
El compuesto intermedio de Formula (IVb) puede prepararse mediante una reaccion de formacion de ester boronico o acido boronico comenzando a partir de un intermedio de Formula (IVa) con un agente de transmetalacion tal como por ejemplo BuLi o un reactivo de Grignard, incluyendo un ejemplo particular de reactivos solucion de complejo de cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio y una especie de boro tal como 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano, en un disolvente inerte tal como THF anhidro, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como una temperatura conveniente, tfpicamente -25°C, durante un penodo de tiempo para asegurar que se complete la reaccion. Dependiendo de las condiciones de reaccion, se obtienen ester boronico o acido boronico. En el Esquema de Reaccion 13, R7a y R8a son H o alquilC1-4 o R7a y R8a se toman juntos para formar por ejemplo un radical bivalente de Formula -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- o -C(CH3)2C(CH3)2-, y todas las otras variables se definen como en la Formula (I).
Esquema de Reaccion 13
8a
(IVb)
Procedimiento experimental 14
El compuesto intermedio de Formula (IVa) puede prepararse mediante una reaccion de halogenacion de un intermedio de Formula (X) con un reactivo de halogenacion tal como yodo, en presencia de nitrato de amonio y cerio (IV) y en un disolvente inerte tal como acetonitrilo, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como una temperatura conveniente, tfpicamente 70°C, durante un penodo de tiempo para asegurar que se complete la reaccion. De forma analoga, el compuesto intermedio de Formula (Va) puede prepararse a partir del intermedio de Formula (XI). En los Esquemas de Reaccion 14a y 14b, todas las variables se definen como en la Formula (I).
Esquema de Reaccion 14a O
(X)
Esquema de Reaccion 14b
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Procedimiento experimental 15
El compuesto intermedio de Formula (X) puede prepararse mediante una reaccion de acoplamiento de un compuesto intermedio de Formula (XI) con un haluro de heteroarilo/arilo apropiado de Formula (III) en donde X es halo con un catalizador de cobre (I) adecuado tal como yoduro de cobre (I), en presencia de un ligando, tal como W,W-dimetiletilendiamina, en presencia de una base, tal como Na2CO3, en un disolvente adecuado, tal como tolueno, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como una temperatura conveniente, tfpicamente entre 100°C y 140°C, durante un penodo de tiempo para asegurar que se complete la reaccion. De forma analoga, el compuesto intermedio de Formula (IV) puede prepararse a partir del intermedio de Formula (V). Un compuesto intermedio de Formula (III) puede obtenerse comercialmente. En los Esquemas de Reaccion 15a y 15b, todas las variables se definen como en la Formula (I) y R2a es halo, en particular bromo o yodo.
Esquema de Reaccion 15a O HN
N
R3 R4 (XI)
R1X
(III)
O
R
(X)
(V)
R1X
(III)
(IV)
Procedimiento experimental 16
El compuesto intermedio de Formula (XI) puede prepararse eliminando el grupo protector en un intermedio de Formula (XII), por ejemplo en presencia de un medio acido, tal como acido clorhndrico, en un disolvente inerte tal como 1,4-dioxano, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como una temperatura conveniente, tipicamente 80°C, durante un penodo de tiempo para asegurar que se complete la reaccion con posterior tratamiento con una base, tal como Na2CO3 o NaHCO3, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como una temperatura conveniente, tipicamente entre 0°C y 40°C, durante un penodo de tiempo para asegurar que se complete la reaccion. De forma analoga, el compuesto intermedio de Formula (V) puede prepararse a partir del intermedio de Formula (VIb). En los Esquemas de Reaccion 16a y 16b, R2a es halo, en particular bromo o yodo, R7 es alquiloC-M, PG es un grupo protector y todas las otras variables se definen como en la Formula (I).
Esquema de Reaccion 16a
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O
Esquema de Reaccion 16b
IVU,
pg-hn'^K' n
R3 R4
(Vlb)
O
(XI)
(V)
Procedimiento experimental 17
El compuesto intermedio de Formula (XII) en donde R7 es alquiloC1-4 y PG es un grupo protector, puede prepararse mediante una reaccion de tipo Mitsunobu entre un compuesto de Formula (IX) y un alcohol apropiado de Formula
(VIII) , en presencia de una triarilfosfina adecuada, tal como trifenilfosfina, o una trialquilfosfina adecuada, y un reactivo dialquil azodicarboxilato adecuado, tal como di-ferc-butil azodicarboxilato, en un disolvente inerte adecuado, tal como THF, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como una temperatura conveniente, tfpicamente TA, durante un penodo de tiempo para asegurar que se complete la reaccion. Los compuestos intermedios de Formula
(IX) y de Formula (VIII) pueden obtenerse comercialmente o sintetizarse de acuerdo con procedimientos descritos en la bibliograffa. En el Esquema de Reaccion 17, R7 es alquiloCi-4, PG es un grupo protector y todas las otras variables se definen como en la Formula (I).
Esquema de Reaccion 17
(IX)
PG-HN
OH
O
R3 R4
R'
(VIII)
PG-HN
N
R3 R4
(XII)
Procedimiento experimental 18
El compuesto intermedio de Formula (IX) en donde R7 es alquiloC-M puede obtenerse mediante esterificacion del compuesto intermedio de Formula (XIII) comercialmente disponible, mediante metodos conocidos por el experto en la tecnica, o puede estar comercialmente disponible. La reaccion puede llevarse a cabo por ejemplo en presencia de un agente acido, tal como acido sulfurico, y un alcohol, tal como EtOH, en un disolvente adecuado, tal como EtOH, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como una temperatura conveniente, tfpicamente entre 80°C y 100°C, durante un penodo de tiempo para asegurar que se complete la reaccion. En el Esquema de Reaccion 18, R7 es alquiloC-M.
Esquema de Reaccion 18
O
Procedimiento experimental 19
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El compuesto intermedio de Formula (XI) en donde R3 es H y R4 es CF3 al que en la presente se hace referencia como compuestos de Formula (XIa) puede prepararse mediante hidrogenacion de un intermedio de Formula (XIV) con posterior ciclizacion intramolecular de un solo paso, en presencia de un catalizador de hidrogenacion, tal como Pd/C (paladio sobre carbono), en una atmosfera de hidrogeno generada utilizando formiato de amonio, en un disolvente inerte tal como MeOH, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como una temperatura conveniente, tipicamente 70°C, durante un penodo de tiempo para asegurar que se complete la reaccion. En el Esquema de Reaccion 19, R7 es alquilCi-4.
Esquema de Reaccion 19
Procedimiento experimental 20
El compuesto intermedio de Formula (XIV) en donde R7 es alquilC1-4, puede prepararse mediante una reaccion intermolecular entre una hidrazina apropiada de Formula (XV), en presencia de un cetoester adecuado de Formula (XVI), tal como etil piruvato, en un disolvente inerte adecuado, tal como EtOH, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como una temperatura conveniente, tfpicamente TA, durante un penodo de tiempo para asegurar que se complete la reaccion. El compuesto intermedio de Formula (XVI) puede obtenerse comercialmente o sintetizarse de acuerdo con procedimientos descritos en la bibliograffa. En el Esquema de Reaccion 20, R7 es alquilC1-4.
Esquema de Reaccion 20
Procedimiento experimental 21
El compuesto intermedio de Formula (XV) puede prepararse mediante una reaccion de desproteccion de un compuesto de Formula (XVI) siguiendo procedimientos conocidos en la tecnica. Un compuesto de Formula (XV) puede obtenerse eliminando el grupo protector tal como por ejemplo un grupo protector Boc en el compuesto de Formula (XVI), en presencia de un medio acido, tal como acido clorhndrico, en un disolvente inerte tal como MeOH, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como una temperatura conveniente, tfpicamente TA, durante un penodo de tiempo para asegurar que se complete la reaccion.
El compuesto intermedio de Formula (XVI) puede obtenerse mediante adicion de una hidrazina protegida de Formula (XVIII) a 3,3,3-trifluoro-1-nitro-prop-1-eno (XVII) (preparado como se describe en J. Fluorine Chem. 2008, 767-774). En el Esquema de Reaccion 21, PG es un grupo protector, por ejemplo BOC.
Esquema de Reaccion 21
HI\TPG
nh2
(XVIII)
---------►
cf3
(XVII)
0,N
,PG
HN
NH
CF3
(XVI)
Q,N
NH2
i
NH
CF3
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Para obtener las formas de sal HCl de los compuestos, pueden usarse varios procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica. En un procedimiento tfpico, por ejemplo, la base libre puede disolverse en DIPE o Et2O y posteriormente puede agregarse por goteo una solucion de HCl 6N en 2-propanol, solucion de HCl 4N en dioxano, o una solucion de HCl 1N en Et2O. Las mezclas normalmente se agitan durante 10 minutos, despues de lo cual el producto puede filtrarse. La sal HCl normalmente se seca al vacm.
Los expertos en la tecnica apreciaran que, en los procesos descritos anteriormente, es posible que sea necesario bloquear los grupos funcionales de compuestos intermedios con grupos protectores. En caso de que los grupos funcionales de compuestos intermedios se bloqueen con grupos protectores, los mismos pueden desprotegerse despues de una etapa de reaccion.
Farmacologia
Los compuestos que se proporcionan en la presente invencion son moduladores alostericos negativos (NAM) de receptores de glutamato metabotropicos, en particular son moduladores alostericos negativos de mGluR2. Los compuestos de la presente invencion no parecen unirse al sitio de reconocimiento de glutamato, el sitio de ligandos ortoestericos, sino a un sitio alosterico dentro de la region transmembrana siete del receptor. En presencia de glutamato, los compuestos de la presente invencion reducen la respuesta a mGluR2. Se espera que los compuestos que se proporcionan en la presente invencion tengan su efecto en mGluR2 en virtud de su capacidad de reducir la respuesta de dichos receptores a glutamato, atenuando la respuesta del receptor.
Tal como se utiliza en la presente, el termino "tratamiento" se refiere a todos los procesos, en donde puede haber una ralentizacion, interrupcion, detencion o finalizacion del avance de la enfermedad o un alivio de los smtomas, pero no necesariamente indica una eliminacion total de todos los smtomas.
Por lo tanto, la presente invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), o una forma estereoisomerica del mismo, o un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo para su uso como un medicamento.
La invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), o una forma estereoisomerica del mismo, o un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion para la fabricacion de un medicamento.
La invencion tambien se refiere a un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), o una forma estereoisomerica del mismo, o un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion para su uso en el tratamiento o la prevencion, en particular tratamiento, de una afeccion en un mairnfero, incluido un humano, cuyo tratamiento o prevencion es afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de moduladores alostericos de mGluR2, en particular moduladores alostericos negativos del mismo.
La presente invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), o una forma estereoisomerica del mismo, o un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion, en particular tratamiento, de una afeccion en un mamffero, incluido un humano, cuyo tratamiento o prevencion es afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de moduladores alostericos de mGluR2, en particular moduladores alostericos negativos del mismo.
La presente invencion tambien se refiere a un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), o una forma estereoisomerica del mismo, o un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion para su uso en el tratamiento, prevencion, mejora, control o reduccion del riesgo de padecer varios trastornos neurologicos y psiquiatricos asociados con disfuncion de glutamato en un mamffero, incluido un humano, cuyo tratamiento o prevencion es afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de moduladores alostericos negativos de mGluR2.
Asimismo, la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), o una forma estereoisomerica del mismo, o un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento, prevencion, mejora, control o reduccion del riesgo de padecer varios trastornos neurologicos y psiquiatricos asociados con disfuncion de glutamato en un mamffero,
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incluido un humano, cuyo tratamiento o prevencion es afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de moduladores alostericos negativos de mGluR2.
En particular, los trastornos neurologicos y psiquiatricos asociados con disfuncion de glutamato, incluyen una o mas de las siguientes afecciones o enfermedades del sistema nervioso central: trastornos del humor; delirio, demencia, trastornos amnesicos y otros trastornos cognitivos; trastornos usualmente diagnosticados por primera vez en la primera infancia, ninez o adolescencia; trastornos relacionados con sustancias; esquizofrenia y otros trastornos psicoticos; trastornos somatoformes; y trastorno del sueno hipersomnico.
En particular, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno psicotico seleccionado del grupo de esquizofrenia (en particular, en pacientes estabilizados con antipsicoticos), trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicotico breve y trastorno psicotico inducido por sustancias.
En particular, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno relacionado con sustancias seleccionado del grupo de dependencia del alcohol, abuso del alcohol, dependencia de anfetaminas, abuso de anfetaminas, dependencia de cafema, abuso de cafema, dependencia de cannabis, abuso de cannabis, dependencia de cocama, abuso de cocama, dependencia de alucinogenos, abuso de alucinogenos, dependencia de nicotina, abuso de nicotina, dependencia de opioides, abuso de opioides, dependencia de fenciclidina y abuso de fenciclidina.
En particular, el trastorno de sistema nervioso central es un trastorno del humor seleccionado del grupo de un trastorno depresivo mayor, depresion, depresion resistente al tratamiento, trastorno distfmico, trastorno ciclotfmico y trastorno del humor inducido por sustancias.
En particular, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno usualmente diagnosticado por primera vez en la primera infancia, la ninez o la adolescencia seleccionado de retardo mental, trastorno del aprendizaje, trastorno de las capacidades motoras, trastorno de comunicacion, deficit atencional y trastornos de comportamientos alterados (tales como Deficit Atencional/Trastorno de Hiperactividad (DATH)). Otro trastorno usualmente diagnosticado por primera vez en la primera infancia, la ninez o la adolescencia es el trastorno autista.
En particular, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno cognitivo seleccionado del grupo de demencia, en particular, demencia de tipo Alzheimer, demencia vascular, demencia debido a enfermedad de VIH, demencia debido a un traumatismo craneoencefalico, demencia debido a enfermedad de Parkinson, demencia debido a enfermedad de Huntington, demencia debido a enfermedad de Pick, demencia debido a enfermedad de Creutzfeldt- Jakob y demencia persistente inducida por sustancias.
En particular, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno amnesico, tal como un trastorno amnesico persistente inducido por sustancias.
Tal como se menciono anteriormente, el termino "tratamiento" no indica necesariamente una eliminacion total de todos los smtomas, pero puede hacer referencia tambien a un tratamiento sintomatico en cualquiera de los trastornos mencionados anteriormente. En particular, los smtomas que pueden tratarse incluyen, a modo no taxativo, deficiencia de la memoria, en particular en demencia o en trastorno depresivo mayor, deterioro cognitivo relacionado con la edad, deficiencia cognitiva leve y smtomas depresivos.
De los trastornos mencionados anteriormente, el tratamiento de demencia, trastorno depresivo mayor, depresion, depresion resistente al tratamiento, deficit atencional/trastorno de hiperactividad y esquizofrenia, en particular, en pacientes estabilizados con antipsicoticos, es de particular importancia.
La cuarta edicion del Manual Diagnostico y Estadfstico de Trastornos Mentales (DSM-IV) de la American Psychiatric Association proporciona una herramienta de diagnostico para la identificacion de los trastornos descritos en la presente. El experto en la tecnica se dara cuenta de que existen nomenclaturas, nosologfas y sistemas de clasificacion alternativos para los trastornos neurologicos y psiquiatricos descritos en la presente, y que estos aumentan con los avances medicos y cientfficos.
Un experto en la tecnica estara familiarizado con nomenclaturas, nosologfas y sistemas de clasificacion alternativos para las enfermedades o afecciones a las que se hace referencia en la presente. Por ejemplo, el “American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Quinta Edicion. Arlington, VA, American Psychiatric Association, 2013” (DSM-5tm) utiliza terminos tales como trastornos depresivos, en particular, trastorno depresivo mayor, trastorno depresivo persistente (distimia), trastorno depresivo inducido por medicamentos y sustancias; trastornos neurocognitivos (NCD) (tanto mayor como leve), en particular, trastornos neurocognitivos debido a enfermedad de Alzheimer, NCD vascular (tal como NCD vascular presente con infartos multiples), NCD debido a infeccion con VIH, NCD debido a lesion cerebral traumatica (TBI), NCD debido a enfermedad de Parkinson, NCD debido a enfermedad de Huntington, NCD frontotemporal, NCD debido a una enfermedad por priones y NCD inducido por sustancias/medicamentos; trastornos del neurodesarrollo, en particular, discapacidad intelectual, trastorno de aprendizaje espedfico, trastorno motor del neurodesarrollo, trastorno de comunicacion y deficit atencional/trastorno de hiperactividad (ADHD); trastornos relacionados con sustancias y trastornos adictivos, en particular, trastorno por uso de alcohol, trastorno por uso de anfetaminas, trastorno por uso de cannabis, trastorno por uso de cocama, trastorno por el uso de otros alucinogenos, trastorno por el uso de tabaco, trastorno por el uso de opioides y trastorno por el uso de fenciclidina; espectro de la esquizofrenia y otros trastornos psicoticos, en particular, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno
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psicotico breve, trastorno psicotico inducido por sustancias/medicamentos: trastornos de smtomas somaticos; trastorno de hipersomnolencia; y trastorno ciclotfmico (que en el DSM-5™ se encuentra incluido dentro de la categona de trastornos bipolares y trastornos relacionados). Dichos terminos pueden ser utilizados por el experto en la tecnica como una nomenclatura alternativa para algunas de las enfermedades o afecciones a las que se hace referencia en la presente. Un trastorno del neurodesarrollo adicional incluye el trastorno del espectro autista (ASD), que comprende de acuerdo con el DSM-5tm trastornos que se conodan anteriormente con los terminos autismo infantil temprano, autismo de la infancia, autismo de Kanner, autismo de alto funcionamiento, autismo atfpico, trastorno generalizado del desarrollo que se no especifique de otro modo, trastorno desintegrativo de la infancia y smdrome de Asperger. En particular, el trastorno es autismo. Especificadores asociados con el ASD incluyen aquellos donde el individuo tiene un trastorno genetico, tal como en el smdrome de Rett o el Smdrome del X Fragil.
Por lo tanto, la invencion tambien se refiere a un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), o una forma estereoisomerica del mismo, o un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.
La invencion tambien se refiere a un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), o una forma
estereoisomerica del mismo, o un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del
mismo, en particular, un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.
La invencion tambien se refiere a un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), o una forma
estereoisomerica del mismo, o un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del
mismo, en particular, un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para el tratamiento o la prevencion, en particular tratamiento, de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.
La invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), o una forma estereoisomerica del mismo, o un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de cualquiera de las enfermedad condiciones mencionadas anteriormente en la presente.
Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse a mairnferos, preferiblemente humanos, para el tratamiento o la prevencion de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.
En vista de la utilidad de los compuestos de Formula (I), se proporciona un metodo para el tratamiento de animales de sangre caliente, incluidos humanos, que padecen cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente, y un metodo para prevenir en animales de sangre caliente, incluidos humanos, cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.
Dichos metodos comprenden la administracion, es decir la administracion sistemica o topica, preferiblemente la administracion oral, de una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de Formula (I), una forma estereoisomerica del mismo, o un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, en particular, un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, a animales de sangre caliente, incluidos humanos.
Por lo tanto, la invencion tambien se refiere a un metodo para la prevencion y/o tratamiento de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente que comprende administrar una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invencion a un sujeto que lo necesite.
Un experto en la tecnica reconocera que una cantidad terapeuticamente efectiva de los NAM de la presente invencion es la cantidad suficiente para modular la actividad de mGluR2 y que esta cantidad vana, inter alia, dependiendo del tipo de enfermedad, la concentracion del compuesto en la formulacion terapeutica, y el estado del paciente. Generalmente, una cantidad de NAM a administrar como agente terapeutico para tratar enfermedades en las que la modulacion del mGluR2 es beneficiosa, tal como los trastornos descritos en la presente, sera determinada segun cada caso por el medico tratante.
Generalmente, una dosis adecuada es aquella que resulta en una concentracion del NAM en el sitio de tratamiento en el rango de 0.5 nM a 200 pM, y mas comunmente 5 nM a 50 pM. Para obtener estas concentraciones de tratamiento, a un paciente que necesita tratamiento se le administrara probablemente una cantidad diaria terapeuticamente efectiva de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg peso corporal, mas preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg peso corporal, mas preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 2.5 mg/kg peso corporal, incluso mas preferiblemente de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg peso corporal, mas preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.5 mg/kg peso corporal. La cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente
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invencion, al que tambien se hace referencia en la presente como principio activo, que es necesario para lograr un efecto terapeutico, variara evidentemente segun cada caso, variara con el compuesto particular y la via de administracion, la edad y condicion del receptor y el trastorno o enfermedad particular que se esta tratando. Un metodo de tratamiento tambien puede incluir administrar el principio activo en un regimen comprendido entre una y cuatro tomas al dfa. En estos metodos de tratamiento, los compuestos de acuerdo con la invencion se formulan preferentemente antes de la admision. Tal como se describe a continuacion en la presente, las formulaciones farmaceuticas adecuadas se preparan mediante procedimientos conocidos utilizando ingredientes conocidos y de los que se puede disponer facilmente.
Los compuestos de la presente invencion pueden utilizarse en combinacion con uno o mas farmacos en el tratamiento, prevencion, control, mejora o reduccion del riesgo de enfermedades o afecciones para las que los compuestos de Formula (I) o los otros farmacos pueden resultar utiles, donde la combinacion de los farmacos juntos es mas segura y mas efectiva que el farmaco solo. Ejemplos de dichas combinaciones incluyen los compuestos de la invencion en combinacion con antipsicotico(s), antagonistas del receptor de NMDA (por ejemplo, memantina), antagonistas de NR2B, inhibidores de acetilcolinoesteresa (por ejemplo, donepazil, galantamina, fisostigmina y rivastigmina) y/o inhibidores de la recaptacion de neurotransmisores antidepresivos. Combinaciones particulares incluyen los compuestos de la invencion en combinacion con antipsicoticos, o los compuestos de la invencion en combinacion con memantina y/o antagonistas de NR2B.
Composiciones farmaceuticas
La presente invencion tambien proporciona composiciones para prevenir o tratar enfermedades en las que la modulacion del receptor mGluR2 es beneficiosa, tal como los trastornos descritos en la presente. Aunque es posible administrar el principio activo solo, es preferible presentarlo como una composicion farmaceutica. Por lo tanto, la presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invencion, en particular un compuesto de acuerdo con la Formula (I), un N-oxido, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o una forma esteroqmmicamente isomerica del mismo, mas en particular, un compuesto de acuerdo con la Formula (I), una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o una forma esteroqmmicamente isomerica del mismo. El portador o diluyente deben ser “aceptables” en el sentido de que han de ser compatibles con los demas ingredientes de la composicion y no han de ser perjudiciales para los receptores de estos.
Los compuestos de acuerdo con la invencion, en particular los compuestos de acuerdo con la Formula (I), los N- oxidos de los mismos, las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, los solvatos y las formas esteroqmmicamente isomericas de los mismos, mas en particular los compuestos de acuerdo con la Formula (I), las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, los solvatos y las formas esteroqmmicamente isomericas de los mismos, o cualquier subgrupo o combinacion de los mismos, pueden formularse para obtener varias formas farmaceuticas para su administracion. Como composiciones adecuadas, se pueden citar todas las composiciones empleadas normalmente para administrar farmacos por via sistemica.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion se pueden preparar mediante cualquiera de los metodos conocidos en la tecnica farmaceutica, por ejemplo, utilizando metodos como los descritos en Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, ver especialmente la Parte 8: Preparados farmaceuticos y su elaboracion). Para preparar las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal, como el principio activo se combina mezclandose bien con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable, pudiendo tomar dicho portador o diluyente una gran variedad de formas, dependiendo de la forma de preparacion deseada para la administracion. Estas composiciones farmaceuticas son deseables en forma de dosificacion unitaria adecuada, en particular, para la administracion oral, topica, rectal o percutanea, por inyeccion parenteral o por inhalacion. Por ejemplo, en la preparacion de las composiciones en forma de dosificacion oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmaceuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones lfquidas orales tales como, por ejemplo, suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores solidos tales como, por ejemplo, almidones, azucares, caolm, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pfldoras, capsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administracion, se prefiere la administracion oral, y los comprimidos y capsulas representan las formas unitarias de dosificacion oral mas ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmaceuticos solidos. Para composiciones parenterales, el portador normalmente comprendera agua esteril, al menos en gran parte, a pesar de que tambien pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo surfactantes, para ayudar en la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprenda solucion salina, solucion de glucosa o una mezcla de solucion salina y de glucosa. Tambien se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores lfquidos, agentes de suspension y similares que sean adecuados. Tambien se incluyen preparaciones en forma solida que deben convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma lfquida. En las composiciones adecuadas para la administracion percutanea, el portador comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetracion y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinados con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, donde los aditivos no provocan ningun efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la
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administracion a la piel y/o pueden ser utiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de varias formas, p. ej., como un parche transdermico, como una uncion dorsal puntual o como una pomada.
Es especialmente conveniente formular las composiciones farmaceuticas mencionadas anteriormente en formas farmaceuticas unitarias debido a la uniformidad de la dosis y a que se pueden administrar facilmente. La expresion "forma farmaceutica unitaria", tal como se utiliza en la presente, se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado, asociada con el portador farmaceutico requerido. Ejemplos de dichas formas de dosificacion unitaria son comprimidos (incluidos comprimidos marcados o recubiertos), capsulas, pfldoras, paquetes de polvo, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, cucharaditas, cucharadas y multiplos segregados de los mismos.
Dado que los compuestos de acuerdo con la invencion son compuestos que pueden administrarse oralmente, las composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos de asistencia para la administracion son especialmente ventajosas.
Para mejorar la solubilidad y/o estabilidad de los compuestos de Formula (I) en las composiciones farmaceuticas, puede ser ventajoso emplear a-, p- o Y-ciclodextrinas o sus derivados, en particular ciclodextrinas sustituidas por hidroxialquilo, por ejemplo, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina o sulfobutil-p-ciclodextrina. Asimismo, codisolventes, tales como alcoholes, pueden mejorar la solubilidad y/o estabilidad de los compuestos de acuerdo con la invencion en composiciones farmaceuticas.
La dosis exacta y la frecuencia de administracion dependen del compuesto particular de formula (I) utilizado, la afeccion particular que se este tratando, la gravedad de la afeccion que se este tratando, la edad, el peso, el sexo, el alcance del trastorno y el estado ffsico general del paciente particular, asf como tambien de otra medicacion que el individuo pueda estar tomando, como bien sabran los expertos en la tecnica. Ademas, es obvio que dicha cantidad diaria eficaz se puede reducir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluacion del medico que prescriba los compuestos de la presente invencion.
Dependiendo del modo de administracion, la composicion farmaceutica comprendera entre un 0.05 y un 99% en peso, preferentemente entre un 0.1 y un 70% en peso, mas preferentemente entre un 0.1 y un 50% en peso del principio activo, y entre un 1 y un 99.95% en peso, preferentemente entre un 30 y un 99.9% en peso, mas preferentemente entre un 50 y un 99.9% en peso de un portador farmaceuticamente aceptable, estando todos los porcentajes basados en el peso total de la composicion.
La cantidad de un compuesto de formula (I) que se puede combinar con un material portador para producir una unica forma farmaceutica variara dependiendo de la enfermedad tratada, la especie de mairnfero y el modo particular de administracion. Sin embargo, como norma general, las dosis unitarias adecuadas para los compuestos de la presente invencion pueden contener, por ejemplo, preferentemente entre 0.1 mg y aproximadamente 1000 mg del compuesto activo. Una dosis unitaria preferida consiste en 1 mg a aproximadamente 500 mg. Una dosis unitaria mas preferida consiste en 1 mg a aproximadamente 300 mg. Una dosis unitaria aun mas preferida consiste en 1 mg a aproximadamente 100 mg. Dichas dosis unitarias pueden administrarse mas de una vez al dfa, por ejemplo, 2, 3, 4, 5 o 6 veces al dfa, pero preferiblemente 1 o 2 veces al dfa, de forma que la dosificacion total para un adulto de 70 kg se encuentra en el rango de 0.001 a aproximadamente 15 mg por peso del sujeto en kg por administracion. Una dosis preferida es aquella comprendida entre 0.01 y aproximadamente 1.5 mg por kg de peso del sujeto por administracion, y dicha terapia se puede prolongar durante varias semanas o meses y, en algunos casos, anos. Sin embargo, se sobreentendera que el nivel posologico espedfico para cualquier paciente particular dependera de varios factores incluidos la actividad del compuesto espedfico empleado; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del individuo que este siendo tratado; el tiempo y la via de administracion; la tasa de excrecion; otros farmacos que hayan sido administrados previamente; y la gravedad de la enfermedad particular que se este tratando, como bien sabran los expertos en la tecnica.
Una dosis tfpica puede ser de 1 mg a aproximadamente 100 mg de comprimido o 1 mg a aproximadamente 300 mg que se toman una vez al dfa, o multiples veces al dfa, o una capsula o comprimido de liberacion unica que se toma una vez al dfa y que contiene un contenido proporcionalmente mas alto de principio activo. El efecto de liberacion lenta se puede obtener con materiales capsulares que se disuelven a valores de pH diferentes, con capsulas que se liberan lentamente por accion de la presion osmotica, o mediante cualquier otro metodo conocido de liberacion controlada.
Puede ser necesario emplear dosis que no esten comprendidas en estos rangos en algunos casos como sera evidente para los expertos en la tecnica. Ademas, cabe destacar que el medico o profesional sanitario responsable del tratamiento sabra como y cuando comenzar, interrumpir, ajustar o finalizar la terapia teniendo en cuenta la respuesta del paciente individual.
Tal como se menciono anteriormente, la invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica que comprende los compuestos de acuerdo con la invencion y uno o mas farmacos para su uso como un medicamento o para su uso en el tratamiento, prevencion, control, mejora o reduccion del riesgo de enfermedades o afecciones para las que los compuestos de Formula (I) u otros farmacos pueden ser utiles. Tambien se contempla el uso de dicha
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composicion para la fabricacion de un medicamento, as^ como el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento en el tratamiento, prevencion, control, mejora o reduccion del riesgo de las enfermedades o afecciones para las cuales tambien pueden ser utiles los compuestos de Formula (I) u otros farmacos. La presente invencion tambien se refiere a una combinacion de un compuesto de la presente invencion y un farmaco adicional seleccionado del grupo de antipsicoticos; antagonistas del receptor de NMDA (por ejemplo, memantina); antagonistas de NR2B; inhibidores de acetilcolinaesterasa (por ejemplo, donepezil, galantamina, fisostigmina y rivastigmina) y/o inhibidores de la recaptacion de neurotransmisores antidepresivos. En particular, la presente invencion tambien se refiere a una combinacion de un compuesto de acuerdo con la presente invencion y antipsicotico(s), o a una combinacion de un compuesto de acuerdo con la presente invencion y memantina y/o un antagonista de NR2B. La presente invencion tambien se refiere a dicha combinacion para su uso como medicamento. La presente invencion tambien se refiere a un producto que comprende (a) un compuesto de acuerdo con la presente invencion, un N-oxido del mismo, una sal farmaceuticamente aceptable de mismo o un solvato del mismo, en particular, una sal farmaceuticamente aceptable de mismo o un solvato del mismo, y (b) un componente adicional seleccionado de antipsicoticos, antagonistas del receptor de NMDA (por ejemplo, memantina), antagonistas de NR2B, inhibidores de acetilcolinesterasa y/o inhibidores de la recaptacion de neurotransmisores antidepresivos, como una preparacion combinada para el uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento o la prevencion de una afeccion en un mairnfero, incluido un humano, cuyo tratamiento o prevencion es afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de los moduladores alostericos de mGluR2, en particular, moduladores alostericos negativos de mGluR2. Mas en particular, el componente adicional (b) se selecciona de antipsicoticos o memantina y/o un antagonista de NR2B. Los diferentes farmacos de dicha combinacion o producto pueden combinarse en una sola preparacion junto con portadores o diluyentes farmaceuticamente aceptables, o pueden presentar cada uno una preparacion separada junto con portadores o diluyentes farmaceuticamente aceptables.
Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren el alcance de la presente invencion, pero sin limitarla.
Quimica
En los siguientes Ejemplos se ilustran diversos metodos para preparar los compuestos de esta invencion. A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron a partir de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificacion adicional.
En adelante, “Boc” o “BOC” significa ferc-Butiloxicarbonilo; “CI” significa ionizacion quimica; “DAD” significa detector de arreglo de diodos; “THF” significa tetrahidrofurano; “TEA” significa trietilamina; “DIPE” significa diisopropileter; “DMF” significa W,A/-dimetilformamida; “Et2O” significa dietileter; “EtOAc” significa acetato de etilo; “DCM” significa diclorometano; “DMSO” significa dimetilsulfoxido; “L” significa litro; “LRMS” significa espectrometna/espectros de masa de baja resolucion; “HATU” significa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametiluronio; “HPLC” significa cromatograffa lfquida de alto rendimiento; “HRMS” significa espectrometna/espectros de masa de alta resolucion; “mL” o “ml” significa mililitro; “NH4Ac” significa acetato de amonio; “EtOH” significa etanol; “ES” significa electropulverizacion; “iPrOH” significa isopropanol; “iPrNH2” significa isopropilamina; “MeOH” significa metanol; “eq” significa equivalente(s); “RP” Fase Inversa; “ta" significa temperatura ambiente; “p.f.” significa punto de fusion; “min” significa minutos; “h” significa hora(s); “s” significa segundo(s); “TOF” significa tiempo de vuelo; “QTOF” significa Cuadrupolo-Tiempo de Vuelo; “sat.” significa saturado; “SFC” significa cromatograffa de fluidos supercnticos; “sol.” significa solucion.
Las reacciones asistidas por microondas se realizaron en un reactor monomodal: Reactor de microondas Initiator™ Sixty EXP (Biotage AB) o en un reactor multimodal: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.).
La cromatograffa de capa fina (TLC) se llevo a cabo en placas de gel de sflice 60 F254 (Merck) utilizando disolventes aptos para el uso como reactivos. La cromatograffa en columna abierta se realizo sobre gel de sflice, tamano de partfcula 60 A, malla = 230-400 (Merck) usando tecnicas estandar.
La cromatograffa en columna instantanea automatizada se llevo a cabo usando cartuchos listos para conectar, sobre gel de sflice irregular, tamano de partfculas 15-40 pm (columnas instantaneas desechables de fase normal) en sistemas instantaneos diferentes: sistemas SPOT o LAFLASH de Armen Instrument, o sistemas PuriFlash® 430evo de Interchim o sistemas 971-FP de Agilent o sistemas Isolera 1SV de Biotage.
Resonancia magnetica nuclear (RMN): Para varios compuestos, los espectros de 1H RMN se registraron en un espectrometro Bruker Avance III, Bruker DPX-400 o Bruker AV-500 con secuencias de pulsos estandar, que funcionan a 400 MHz y 500 MHz, respectivamente. Los desplazamientos qmmicos (8) se presentan en partes por millon (ppm) campo abajo respecto al tetrametilsilano (TMS), que se utilizo como patron interno.
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Sintesis de los compuestos intermedios Intermedio 1 (I-1)
Ester etflico de acido 2H-pirazol-3-carbox^lico (I-1)
Se agrego acido sulfurico (10 mL, 187.6 mmol) a una solucion de acido 1-H-pirazol-3- carboxflico (1.93 g, 17.22 mmol) en EtOH (20 mL). La mezcla se agito a 90°C durante 15 h. Luego se dejo enfriar hasta alcanzar TA y los disolventes se evaporaron al vado. El residuo se vertio en agua y la solucion se basifico con K2CO3 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se evaporo al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-1 como un solido blanco (2.28 g, 93 % de pureza, 94%) que se utilizo en el siguiente paso sin purificacion adicional.
Intermedio 2 (I-2)
Ester etflico de acido 4-yodo-2H-pirazol-3-carboxflico (I-2)
O
O
HN-
//
N
El Intermedio I-1 (100 g, 0.68 mol), W-yodosuccinimida (213.5 g, 0.95 mol) se disolvio en DCM (2 L). La mezcla se agito a TA durante 24 h. La mezcla se trato con una solucion saturada de Na2S2O3 y una solucion saturada de Na2CO3 y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se evaporo al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-2 como un solido blanco (160 g, 85%).
Intermedio 3 (I-3)
Ester ferc-butilico de acido (2R-hidroxi-propil)-carbamico (I-3)
O
O
NH
OH
Di-ferc-butil dicarbonato (58.1 g, 266.3 mmol) en DCM (50 mL) se agrego a una solucion agitada de (R)-(-)-1-amino- 2-propanol en DCM (50 mL) a 0°C bajo nitrogeno. La mezcla se agito a TA durante 2 h. La mezcla se diluyo con agua enfriada y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado para proporcionar el intermedio I-3 como un aceite incoloro (47 g, cuant.). El producto se utilizo en el siguiente paso sin purificacion adicional.
Intermedio 4 (I-4)
Ester ferc-butilico de acido (2S-hidroxi-propil)-carbamico (I-4)
O
O
NH ^
OH
El compuesto intermedio I-4 se sintetizo siguiendo un abordaje similar al descrito para el intermedio I-3. Comenzando a partir de (S)-(-)-1-amino-2-propanol (3 mL, 38.1 mmol), el compuesto intermedio I-4 se obtuvo como un aceite incoloro (6.13 g, 89% de pureza, 82%) que solidifico en reposo a TA.
Intermedio 5 (I-5)
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Ester ferc-butilico de acido (2-hidroxi-propil)-carbamico (I-5)
O
O
NH
OH
El compuesto intermedio I-5 se sintetizo siguiendo un abordaje similar al descrito para el intermedio I-3. Comenzando a partir de 1-amino-2-propanol (3 mL, 38.1 mmol), el compuesto intermedio I-5 se obtuvo como un aceite incoloro (6.69 g, 98%).
Intermedio 6 (I-6)
Ester etilico de acido 2-(2-terc-Butoxicarbonilamino-1S-metil-etil)-4-yodo-2H-pirazol-3-carboxflico (I-6)
O
O
O
Se agrego di-ferc-butil azodicarboxilato (4.67 g, 20.3 mmol) a una solucion agitada del intermedio I-2 (3 g, 11.28 mmol), intermedio I-3 (4.44 g, 22.55 mmol) y trifenilfosfina (5.32 g, 20.3 mmol) en THF (56 mL) bajo nitrogeno. La mezcla se agito a TA durante 5 h. El disolvente se evaporo al vado y el producto bruto se trituro con DIPE. El solido se filtro y el filtrado se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; EtOAc en Heptano 0/100 a 30/70). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-6 como un aceite incoloro (4.9 g, 91% de pureza, 93%).
Intermedio 7 (I-7)
Ester etflico de acido 2-(2-ferc-butoxicarbonilamino-1R-metil-etil)-4-yodo-2H-pirazol-3-carboxflico (I-7)
O
O
O
El compuesto intermedio I-7 se sintetizo siguiendo un abordaje similar al descrito para el intermedio I-6. Comenzando a partir del intermedio I-2 (1.18 g, 4.44 mmol) y el intermedio I-4 (1.75 g, 8.87 mmol), el compuesto intermedio I-7 se obtuvo como un solido blanco como dos fracciones (790 mg, 41%) y (900 mg, 86% de pureza, 41%).
Intermedio 8 (I-8)
Ester etflico de acido 2-(2-ferc-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-4-yodo-2H-pirazol-3-carboxflico (I-8)
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El compuesto intermedio I-8 se sintetizo siguiendo un abordaje similar al descrito para el intermedio I-6. Comenzando a partir del intermedio I-2 (2.87 g, 10.79 mmol) y el intermedio I-5 (3.78 g, 21.6 mmol), el compuesto intermedio I-8 se obtuvo como un aceite incoloro (3.46 g, 75%).
Intermedio 9 (I-9)
Ester etilico de acido 2-(2-ferc-butoxicarbonilamino-etil)-4-yodo-2H-pirazol-3-carboxflico (I-9)
O
O
O
El compuesto intermedio I-9 se sintetizo siguiendo un abordaje similar al descrito para el intermedio I-6. Comenzando a partir del intermedio I-2 (3.18 g, 11.95 mmol) y A/-(terc-butoxicarbonil)etanolamina (3.78 g, 23.9 mmol), el compuesto intermedio I-9 se obtuvo como un aceite incoloro (3.46 g, 75%).
Intermedio 10 (I-10)
Ester etflico de acido 2-(2-terc-Butoxicarbonilamino-1S-metil-etil)-2H-pirazol-3-carboxflico (I-10)
O
O
O
El compuesto intermedio I-10 se sintetizo siguiendo un abordaje similar al descrito para el intermedio I-6. Comenzando a partir del intermedio I-1 (25.82 g, 184.25 mmol) y el intermedio I-3 (47.16 g, 239.5 mmol), el compuesto intermedio I-10 se obtuvo como un aceite amarillo (123 g, cuant) que se utilizo en el siguiente paso sin purificacion adicional.
Intermedio 11 (I-11)
Sal clorhidrato de ester etflico
de acido 2-(2-amino-1S-metil-etil)-4-yodo-2H-pirazol-3-carboxflico (I-11)
O
.HCl
Una solucion 4M de HCl en 1,4-dioxano (10 mL, 40 mmol) se agrego a una solucion del intermedio I-6 (4.2 g, 9.63 mmol) en acetonitrilo (20 mL). La mezcla se agito a 80°C durante 2 h. El disolvente se evaporo al vacfo para proporcionar el compuesto intermedio I-11 (3.5 g, 97%).
Intermedio 12 (I-12)
Sal clorhidrato de ester etflico de acido 2-(2-amino-1S-metil-etil)-2H-pirazol-3-carboxflico (I-12)
O
.HCl
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El compuesto intermedio I-12 se sintetizo siguiendo un abordaje similar al descrito para el intermedio I-11. Comenzando a partir del intermedio I-10 (54.79 g, 184.25 mmol) y una solucion 4M de HCl en 1,4-dioxano (415 mL, 1.66 mol), el compuesto intermedio I-12 se obtuvo como un solido blanco (32.5 g, 82% de pureza, 75%) que se utilizo en el siguiente paso sin purificacion adicional.
Intermedio 13 (I-13)
3-Yodo-7S-metil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-13)
O
HN
,N
N
El intermedio I-11 como sal HCl (180 g, 350.4 mmol) se disolvio en una solucion saturada de NaHCO3 (2 L). La mezcla se agito a TA durante 12 h. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con DCM. Las capas organicas se separaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y los disolventes se evaporaron al vado. Luego el residuo se lavo con ferc-butil metil eter para proporcionar el compuesto intermedio I-13 (92 g, 90%). pf. 182.6-186.1°C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.42 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 3.26 - 3.35 (m, 1 H) 3.57 - 3.71 (m, 1 H) 4.44 - 4.60 (m, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 8.26 (s a, 1 H). LC-HRMS (ESI+) Calculado para CyHsINaO (M+H)+: 277.9790, Experimental: m/z 277.9796 (+0.6mDa), tR = 0.76 min (Metodo 13, remttase a la tabla 2). [a] = +11.7° (589 nm, c 1.00% p/v, CH3OH, 25 °C).
Intermedio 13a (I-13a)
(7S)-3-Bromo-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-13a)
O
Br
HN
l-13a
El intermedio 13a se preparo con un rendimiento del 71% de acuerdo con la siguiente descripcion general de una smtesis realizada a gran escala:
Una mezcla de 4-bromo-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (denominado “pirazol SM” en la presente) (1 eq.), trifenilfosfina (1.2 eq.), I-3 (1.2 eq.) y THF anhidro (15 mL/g de pirazol SM) bajo nitrogeno se enfrio hasta 5-10 °C. Se agrego azodicarboxilato de di-ferc-butilo (1.2 eq.) en porciones a 5-15 °C bajo nitrogeno. La solucion se calento hasta 20-30 oC y se agito a 20-30 °C durante 2-3 h. La solucion obtenida se concentro y se coevaporo con acetato de isopropilo para eliminar el THF para obtener una solucion del ester metflico del acido 4-bromo-1-[(1S)-1-[[(1,1- dimetiletoxi)carbonil]amino]etil]-1H-pirazol-5-carboxflico I-6a crudo en acetato de isopropilo (20 mL/g de pirazol SM). En la solucion de I-6a se burbujeo HCl gaseoso a 15-30 °C hasta conseguir escindir el grupo protector Boc. Se burbujeo nitrogeno gaseoso en la suspension para eliminar la mayor parte del HCl gaseoso. La suspension se concentro hasta un volumen de aproximadamente 5 mL/g de pirazol SM por debajo de 50 °C y despues se agrego acetato de isopropilo (15 mL/g de pirazol SM) al residuo. Se agrego agua (10 mL/g de pirazol SM) a 10-20 °C. La mezcla se agito a 10-20 °C durante 20-30 min. La mezcla se filtro y se separo la capa acuosa. La capa organica se extrajo con agua (2 mL/g de pirazol SM). Las capas acuosas combinadas se lavaron con acetato de isopropilo (2 x 10 mL/g de pirazol SM) para eliminar el oxido de trifenilfosfina residual. Se obtuvo I-11a como una solucion acuosa (6.25 mL/g de pirazol SM). A la solucion acuosa de I-11a se agrego carbonato de potasio (~1 g/g de pirazol SM) para ajustar hasta pH=8-9 a 10-25 °C. La mezcla se agito a 10-25 °C durante 5-6 h y precipito el I-13a solido. La suspension se enfrio hasta 5-10 °C y se agito a 5-10 °C durante 2-3 h, despues se filtro y se lavo con agua (1 mL/g de pirazol SM) y heptanos (1 mL/g de pirazol SM), despues se seco al vado a 40-45 °C para obtener I-13a como un solido blanco, pf. 196.12 °C. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 ppm 1.61 (d, J=6.36 Hz, 3 H) 3.48 (ddd, J=12.72, 7.22, 2.60 Hz, 1 H) 3.75 - 3.84 (m, 1 H) 4.49 - 4.59 (m, 1 H) 6.54 (s a, 1 H) 7.56 (s, 1 H). LC-HRMS (ESI+) Calculado para CyHaBr^O (M+H)+: 229.9929, Experimental: m/z 229.9931 (+0.2mDa), tR= 0.62 min (Metodo 13, remftase a la tabla 2). [a] =+25.2 ° (589 nm, c 0.53% p/v, DMF, 20 °C).
Intermedio 14 (I-14)
7S-Metil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-14)
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O
HN
N
El compuesto intermedio I-14 se sintetizo siguiendo un abordaje similar al descrito para el intermedio I-13. Comenzando a partir del intermedio I-12 (32.5 g, 139.1 mmol), el compuesto intermedio I-14 se obtuvo como un solido (14.8 g, 70%).
Intermedio 15 (I-15)
3-Yodo-7R-metil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-15)
O
HN
N
R-
N
Una solucion 4M de HCl en 1,4-dioxano (2.3 mL, 9.2 mmol) se agrego a una solucion del intermedio I-7 (0.78 g, 1.84 mmol) en CH3CN (8.3 mL). La mezcla se agito a 80°C durante 7 h. Despues de que la desproteccion de Boc se completo, parte del disolvente se evaporo al vado y la solucion se basifico con una solucion saturada de NaHCO3. La mezcla se agito durante 16 h a TA. Luego la mezcla se diluyo con agua y se extrajo con DCM. Las capas organicas se separaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y los disolventes se evaporaron al vado. El solido se trituro con DIPE para proporcionar el compuesto intermedio I-15 como un solido blanco (0.42 g, 82%).
Intermedio 16 (I-16)
3-Yodo-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-16)
El compuesto intermedio I-16 se sintetizo siguiendo un abordaje similar al descrito para el intermedio I-15. Comenzando a partir del intermedio I-8 (3.46 g, 8.17 mmol), el compuesto intermedio I-16 se obtuvo como un solido blanco (1.87 g, 82%).
Intermedio 17 (I-17)
3-Yodo-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-17)
El compuesto intermedio I-17 se sintetizo siguiendo un abordaje similar al descrito para el intermedio I-15. Comenzando a partir del intermedio I-9 (4.89 g, 11.95 mmol), el compuesto intermedio I-17 se obtuvo como un solido blanco (1.87 g, 59%).
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Intermedio 18 (I-18)
7S-Metil-3-(2-metil-piridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-18)
Se agrego Pd(PPh3)4 (0.33 g, 0.29 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-13 (1.6 g, 5.77 mmol) y acido 2- picolina-4-boronico (0.95 g, 6.93 mmol) en 1,4-dioxano (8 mL) y una solucion saturada de NaHCO3 (4 mL) en un tubo sellado bajo nitrogeno. La mezcla se agito a 100°C durante 16 h. Luego la mezcla se diluyo con H2O y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y el disolvente se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; MeOH en DCM 0/100 a 6/94). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-18 como un solido blanco (1 g, 71%) pf. 173.20 °C. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 ppm 1.67 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 3.52 (ddd, J=12.79, 7.15, 2.89 Hz, 1 H) 3.84 (dt, J=12.72, 4.00 Hz, 1 H) 4.57 - 4.66 (m, 1 H) 6.10 (s a, 1 H) 7.51 (dd, J=5.20, 1.44 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 8.50 (d, J=5.20 Hz, 1 H). LC-HRMS (ESI+) Calculado para C13H14IN4O (M+H)+: 243.1246, Experimental: m/z 243.1250 (+0.4mDa), tR = 0.82 min (Metodo 13, remftase a la tabla 2). [a] = +32.8 ° (589 nm, c 0.52% p/v, DMF, 20 °C).
El intermedio I-18 se preparo de forma alternativa con un rendimiento del 70% de acuerdo con la siguiente descripcion de una smtesis realizada a gran escala:
Se creo el vado en una mezcla de I-13a (1 eq.), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridina (1.1 eq.), fosfato de potasio anhidro (2 eq.), DME (7.5 mL/g de I-13a) y agua purificada (2.5 mL/g de I-13a) y se volvio a llenar de nitrogeno 3 veces. Se agregaron trifenilfosfina (0.261 eq.) y acetato de paladio (II) (0.131 eq.) en una porcion bajo nitrogeno. Se creo el vado en la mezcla y se volvio a llenar de nitrogeno 3 veces de nuevo, se calento hasta 75-80 °C y se agito a 75-80 °C durante 12-15 h bajo nitrogeno. La capa acuosa se separo a 60-70 °C y se desecho, y despues se agrego agua (8 mL/g de I-13a) a la capa organica. Se elimino el DME mediante concentracion por debajo de 40 °C. Se agrego acetato de isopropilo (15 mL/g de I-13a), el pH de la mezcla se ajusto a 1-2 con HCl conc. La mezcla se filtro y la masa retenida en el filtro se lavo con agua (1 mL/g de I-13a), la capa acuosa se separo y la capa organica se extrajo con agua (2 mL/g de I-13a). Las capas acuosas combinadas se lavaron con acetato de isopropilo (2 x 15 mL/g de I-13a). La capa acuosa se concentro para eliminar el DME y el acetato de isopropilo residuales. Se agrego MTBE (2 mL/g de I-13a), y la mezcla se enfrio hasta 0-5 °C y se agito a 0-5 °C durante 2-3 h. El I-18 se filtro, se lavo con agua fria (1 mL/g de I-13a) y se seco al vado a 45-50 °C para obtener I-18 como un solido blanquecino.
Intermedio 19 (I-19)
7R-Metil-3-(2-metil-piridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-19)
El compuesto intermedio I-19 se sintetizo siguiendo un abordaje similar al descrito para el intermedio I-18. Comenzando a partir del intermedio I-15 (0.62 g, 2.24 mmol), el compuesto intermedio I-19 se obtuvo como un solido blanco (0.38 g, 70%).
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Intermedio 20 (I-20)
7-Metil-3-(2-metil-piridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-20)
El compuesto intermedio I-20 se sintetizo siguiendo un abordaje similar al descrito para el intermedio I-18. Comenzando a partir del intermedio I-16 (846 mg, 3.05 mmol), el compuesto intermedio I-20 se obtuvo como un solido amarillento (585 mg, 79%).
Intermedio 18 (I-18) y el intermedio 19 (I-19)
7S-Metil-3-(2-metil-piridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona
(I-18) y 7R-Metil-3-(2-metil-piridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-19).
(I-18) (I-19)
El intermedio I-20 (975 mg, 4.02 mmol) se purifico mediante RP HPLC (Fase estacionaria: sflice irregular simple 40 g), Fase movil: 0.5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH) luego mediante sFc quiral ((Fase estacionaria: CHIRALCEL® OD-H 5pm 250x20mm), (Fase movil: 75% CO2, 25% iPrOH (0.3% iPrNH2)) para proporcionar el compuesto intermedio I-18 (390 mg) y el compuesto intermedio I-19 (395 mg).
Intermedio 21 (I-21)
3-(2-Metil-piridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-21)
El compuesto intermedio I-21 se sintetizo siguiendo un abordaje similar al descrito para el intermedio I-18. Comenzando a partir del intermedio I-17 (908 mg, 3.45 mmol), el compuesto intermedio I-21 se obtuvo como un solido blanco (0.5 g, 63%).
Intermedio 22 (I-22)
7S-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-22)
F
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Una mezcla del intermedio I-14 (5 g, 33.01 mmol), yoduro de cobre (I) (3.78 g, 19.85 mmol) y K2CO3 (9.14 g, 66.15 mmol) en tolueno (150 mL) se enjuago con nitrogeno durante algunos min. Luego se agregaron 4- bromobenzotrifluoruro (9.3 mL, 66.1 mmol) y W,W-dimetiletilendiamina (2.1 mL, 19.8 mmol). La mezcla se agito bajo nitrogeno a TA durante 10 min y luego se agito a 100°C durante 16 h. Luego se agrego DMF (20 mL) y la mezcla se agito a 100°C durante 8 h. Luego se agregaron agua, una solucion concentrada de amomaco y DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; EtOAc en DCM 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-22 como un aceite amarillo claro (9.6 g, 98%).
Intermedio 23 (I-23)
3-Yodo-7S-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo [1,5-a]pirazin-4-ona (I-23)
Se agrego yodo (11.55 g, 45.5 mmol) a una solucion del intermedio I-22 (19.2 g, 65.0 mmol) y nitrato de amonio y cerio (IV)(24.95 g, 45.5 mmol) en acetonitrilo (350 mL). La mezcla se agito a 70°C durante 1 h. Luego la mezcla se diluyo con EtOAc y se lavo con una solucion saturada de Na2S2O3 y salmuera. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El residuo se precipito con DIPE y luego se purifico mediante cromatograffa corta en columna (sflice, DCM) luego mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; DCM en heptano 50/50 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-23 como un solido (24.8 g, 90%).
Intermedio 24 (I-24)
Acido 2-amino-piridina-4-boronico (I-24)
HO^OH
N
NH2
Se agrego 2-amino-4-cloropiridina (3g, 23.34 mmol) a una mezcla de bis(pinacolato)diboro (17.78 g, 70.01 mmol), 2- diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (0.38 g, 0.93 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0.21 g, 0.23 mmol) y acetato de potasio (3.89 g, 39.67 mmol) en 1,4-dioxano (78 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla resultante se agito a 100°C durante 3 h. La mezcla de reaccion caliente se filtro a traves de tierra de diatomeas y se lavo con EtOAc. La capa organica se evaporo al vado. El residuo se precipito con DIPE para proporcionar el compuesto intermedio I-24 como un solido blanco (5.84 g, cuant.) que se utilizo en el siguiente paso de la reaccion sin purificacion adicional.
Intermedio 25 (I-25)
3-(2-Metoxi-piridin-4-il)-7S-metil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-25)
Se agrego Pd(PPh3)4 (0.42 g, 0.36 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-13 (2 g, 7.22 mmol) y acido 2- metoxipiridina-4-boronico (1.77 g, 11.55 mmol) en 1,4-dioxano (16 mL) y una solucion saturada de NaHCO3 (8 mL) en un tubo sellado bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito a 100°C durante 3 dfas. Luego la mezcla se diluyo con H2O y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y el disolvente se
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evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna ^lice; MeOH en DCM 0/100 a 6/94). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-25 como un solido marron claro (1.6 g, 86%).
Intermedio 26 y compuesto final 215 (I-26 y Co. No. 215)
3-(2-Cloro-piridin-4-il)-7S-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-26 y Co. No. 215)
Esta reaccion se dividio en cuatro lotes hasta una cantidad total combinada indicada en la presente y se combino para la elaboracion y la purificacion. Se agrego Pd(PPh3)4 (401 mg, 0.35 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-23 (2.92 g, 6.94 mmol) y acido 2-cloropiridina-4-boronico (1.42 g, 9.02 mmol) en 1,4-dioxano (39 mL) y una solucion saturada de NaHCO3 (19.5 mL). La mezcla se agito a 150°C durante 10 min con irradiacion de microondas. Luego la mezcla se diluyo con H2O y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y el disolvente se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; EtOAc en DCM 0/100 a 20/80). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-26 como un solido amarillo (1.84 g, 65%).
Intermedio 27 (I-27)
7S-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-3-(2-vinil-piridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-27)
Se agrego Pd(PPh3)4 (51 mg, 0.044 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-26 (600 mg, 1.48 mmol) y pinacolester de acido vinilboronico (0.325 mL, 1.92 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y una solucion saturada de NaHCO3 (5 mL). La mezcla se agito a 150°C durante 15 min con irradiacion de microondas. Luego la mezcla se diluyo con H2O y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y el disolvente se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; EtOAc en DCM 0/100 a 30/70). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-27 como un aceite amarillo (0.53 g, 90%).
Intermedio 28 (I-28)
Etil 2-[1-[(terc-butoxicarbonilamino)metil]-2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-etil]-4-yodo-pirazol-3-carboxilato (I-28)
Cl
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Se agrego Di-ferc-butil azodicarboxilato (1.97 g, 8.53 mmol) a una solucion agitada de ester etflico de acido 4-yodo- 1H-pirazol-3-carboxflico (1.26 g, 4.74 mmol), ester ferc-bufflico de acido [3-(ferc-butildimetilsilaniloxi)-2- hidroxipropil]carbamico (2.90 g, 9.48 mmol) y trifenilfosfina (2.24 g, 8.53 mmol) en THF (23.6 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito a TA durante 2.5 h. El disolvente se evaporo y el residuo se trato con DIPE. El solido (Ph3PO) se retiro mediante filtracion y el filtrado se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; DCM en Heptano 50/50 a 100/0 luego EtOAc en DCM 0/100 a 3/97). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-28 (2.57 g, 98%) como un aceite incoloro.
Intermedio 29 (I-29)
Sal clorhidrato de etil 2-[1-(aminometil)-2-hidroxi-etil]-4-yodo-pirazol-3-carboxilato (I-29)
NH2
OH . HCl
Se agrego acido clorfffdrico (4 M en 1,4-dioxano, 5.80 mL, 23.21 mmol) a una solucion agitada del intermedio I-28 (2.57 g, 4.64 mmol) en CH3CN (21 mL). La mezcla se agito a TA durante 1 h. La mezcla se concentro al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-29 (1.69 g) como un solido beige que se utilizo en el siguiente paso sin purificacion adicional.
Intermedio 30 (I-30)
7-(Hidroximetil)-3-yodo-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-30)
Se agrego TEA (1.38 mL, 9.93 mmol) a una solucion agitada del intermedio I-29 (1.68 g, 4.48 mmol) en DMF (16.8 mL). La mezcla se agito a TA durante 3 h. La mezcla se trato con una solucion saturada de NaHCO3 y EtOAc y se filtro. El filtrado se dividio entre agua y EtOAc y se extrajo con EtOAc y EtOAc/THF. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; MeOH en DCM 0/100 a 20/80). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-30 (0.88 g, 67%) como un solido blanco.
Intermedio 31 (I-31)
7-(Hidroximetil)-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-31)
Se agrego Pd(PPh3)4 (134 mg, 0.12 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-30 (0.88 g, 3.00 mmol) y acido 2- picolina-4-boronico (658 mg, 3.00 mmol) en 1,4-dioxano (15.4 mL) y NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito a 90°C durante 16 h. Luego se agregaron mas acido 2-picolina-4-boronico (263 mg, 1.20 mmol) y Pd(PPh3)4 (35 mg, 0.03 mmol) a TA y bajo nitrogeno. La mezcla se agito a 100°C durante 7 h. Luego la mezcla se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; MeOH en DCM
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0/100 a 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vado para proporcionar el compuesto intermedio I- 31 (347 mg, 45%) como un solido naranja claro.
Intermedio 32 (I-32)
7-(Hidroximetil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-32)
O
HN'
N
OH
Se agrego paladio 10% sobre carbon (907 mg, 0.0.853 mmol) a una solucion del intermedio I-30 (2.5 g, 8.53 mmol) y TEA (4.74 mL, 34.12 mmol) en DMF (125 mL) bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se hidrogeno (a presion atmosferica) a TA durante 16 h. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de tierra de diatomeas y el residuo se lavo con MeOH y solucion 7M de amomaco en MeOH. El filtrado se concentro al vado y el residuo se trato con una pequena cantidad de agua y se extrajo con EtOAc/THF. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-32 (1.4 g, cuant.) como un aceite marron.
Intermedio 33a (I-33a) y el intermedio 33b (I-33b)
(7S)-7-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-33a) y acido [(7S)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo-[1,5-a]pirazin-3-il]boronico (I-33b)
(1-3
(I-33b)
Se agrego por goteo complejo de cloruro de /sopropilmagnesio y cloruro de litio (solucion 1.3M, 32.9 mL, 42.7 mmol) a una solucion agitada del intermedio I-23 (10 g, 23.7 mmol) y 2-/sopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (9.7 mL, 47.5 mmol) en THF anhidro (100 mL) a -25°C bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito durante 30 min a -25°C. Luego la reaccion se aplaco con una solucion acuosa al 10% de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; MeOH en DCM 0/100 a 3/97). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron al vado. El producto bruto se trituro con DIPE, se filtro y seco para proporcionar el compuesto intermedio I-33a (6.4 g, 64%) como un solido blanco. La solucion y las fracciones impuras de la purificacion en columna se combinaron y purificaron nuevamente mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice, EtOAc en Heptano 30/70 a 70/30). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron al vado. El producto se trituro en DIPE/Heptano, se filtro y seco para proporcionar el compuesto intermedio I-33b (1 g, 10%) como un solido blanco.
Intermedios I-34 a I-37
Los siguientes intermedios se sintetizaron siguiendo intermedio 22.
un procedimiento sintetico analogo tal como se describe para el
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10
15
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(7S)-5-(3,4-diclorofenil)-7-metil-3-(2-metil-1-oxido-piridin-1-io-4-il)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-38 y Co. No. 170)
O
/
Se agrego acido 3-cloroperoxibenzoico (2.03 g, 11.77 mmol) a una solucion agitada del intermedio I-34 (2.28 g, 5.88 mmol) en DCM (37 mL) a 0°C. La mezcla se dejo alcanzar TA y se agito a TA durante 2 h. La mezcla se trato con una solucion saturada de Na2CO3 y se diluyo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los
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disolventes se evaporaron al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-38 (1.84 g, 77%) que se utilizo en el siguiente paso sin purificacion adicional.
Intermedio 39 (I-39)
4-[(7S)-5-(3,4-diclorofenil)-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]piridina-2-carbaldel'ndo (I-39)
Se agrego dioxido de manganeso (2.39 g, 27.57 mmol) a una solucion del compuesto final 125 (E-14) (1.11 g, 2.75 mmol) en cloroformo (11.7 mL). La mezcla se agito a TA durante 16 h, a 60°C durante 5 h y luego a TA durante 16 h. Luego, la mezcla se filtro a traves de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavo con DCM. El disolvente se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; EtOAc en DCM 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-39 (537 mg, 48%) como un solido amarillo claro.
Intermedio 40 (I-40)
El siguiente intermedio se sintetizo siguiendo un procedimiento sintetico analogo tal como se describe para el intermedio 39.
- Estructura
- Numero del intermedio Material de partida
- CHO
- I-40 I-37
Intermedio 41 (I-41)
ferc-Butil 4-(5-cloro-2-piridil)piperazina-1-carboxilato (I-41)
O
Una mezcla de 2-bromo-5-cloropiridina (1.5 g, 7.79 mmol), 1-BOC-piperazina (2.18 g, 11.69 mmol), ferc-butoxido de sodio (1.49 g, 15.59 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0.451 g, 0.78 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0.357 g, 0.390 mmol) en tolueno (25 mL) se agito a 120°C durante 16 h. La mezcla se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla corta de tierra de diatomeas. La capa organica se separo, se lavo con agua y salmuera, se seco (MgSO4) y se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice, EtOAc en DCM 0/100 a 20/80). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-41 (0.888 g, 38%) como un solido naranja.
Intermedio 42 (I-42)
ferc-Butil 4-[5-[(7S)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-2-piridil]piperazina-1- carboxilato (I-42)
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O
yo
N
N
Una suspension del intermedio I-41 (478 mg, 1.60 mmol), intermedio I-33a (653 mg, 1.55 mmol), acetato de paladio(II) (7 mg, 0.032 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (26 mg, 0.064 mmol) y K2CO3 (554 mg, 4.013 mmol) en CH3CN (1.6 mL) y H2O (2.5 mL) se enjuago con nitrogeno por unos pocos minutos y la mezcla se agito a 80°C durante 24 h. Luego la mezcla se diluyo con H2O y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y el disolvente se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna ^lice; EtOAc en DCM 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-42 (663 mg, 74%) como un aceite amarillo.
Intermedio 43 y compuesto final 188
(7S)-5-[6-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridil]-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-43 y Co. No. 188)
F3C
cr 'n
Se agrego Pd(PPh3)4 (47 mg, 0.041 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-18 (100 mg, 0.413 mmol), 2,6- dicloro-3-(trifluorometil)piridina (86 pL, 0.620 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (47 mg, 0.082 mmol), Cs2CO3 (269 mg, 0.825 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) en un tubo sellado y bajo nitrogeno. La mezcla se agito a 120°C durante 4 h. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavo con DCM. El filtrado se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice, EtOAc en DCM 0/100 a 30/70). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vado. Luego el producto se trituro con Et2O y se filtro para proporcionar el compuesto intermedio I-43 (71 mg, 40%) como un solido blanco.
Intermedio 44 (I-44)
7-(Difluorometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-44)
Se agrego trifluoruro de dietilaminoazufre (0.373 mL, 3.866 mmol) a una solucion agitada del intermedio I-40 (297 mg, 0.966 mmol) en DCM (33 mL) a 0°C. La mezcla se dejo entibiar hasta alcanzar TA y se agito durante 5 h. Luego se agrego mas trifluoruro de dietilaminoazufre (0.355 mL, 2.9 mmol) a 0°C y la mezcla se agito a TA durante 20 h. La mezcla se trato con agua y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-44 (258 mg, 81%) como un aceite incoloro.
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Intermedio 45 (I-45)
El siguiente intermedio se sintetizo siguiendo un procedimiento sintetico analogo tal como se describe para el intermedio 23.
- Estructura
- Numero del intermedio Materiales de partida
- "Xi„v; F"S
- I-45 I-44
Intermedio 46 (I-46)
El siguiente intermedio se sintetizo siguiendo un procedimiento sintetico analogo tal como se describe para el intermedio 18.
- Estructura
- Numero del intermedio Materiales de partida
- r—N
- I-45
- o
- r'N
- ( T
- N
- I-46
- VN'n
- r hob>
- J
- OH
- F^"F
Intermedios 47 y 48 (I-47 e I-48)
OH ,, OH
W /
O-Si- \
I-47 I-48
i) se agrego NH3 (28% en agua, 54 mL) sobre 2-[1-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]etil]-oxirano (4.73 g, 23.373 mmol) y la mezcla se agito a 120°C durante 40 min bajo irradiacion de microondas. El disolvente luego se concentro al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-47 como un aceite naranja (3.298 g, 64%).
ii) el Intermedio I-48 se sintetizo siguiendo un procedimiento analogo sintetico tal como se describe para el intermedio I-3. Comenzando a partir del intermedio I-47 (3.269 g, 14.9 mmol), el compuesto intermedio I-48 se obtuvo como un aceite incoloro (4.642 g, 97.5%).
Intermedios 49-52 (I-49 a I-52)
Los siguientes intermedios se sintetizaron siguiendo un procedimiento sintetico analogo tal como se describe para el intermedio 6.
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Intermedio 53 (I-53)
El siguiente intermedio se sintetizo siguiendo el procedimiento para la smtesis del intermedio I-29, seguido por el procedimiento para la smtesis del intermedio I-30.____________________________________________
- Estructura
- Numero del intermedio Materiales de partida
- S /'
- yv
- I-53 I-51
- HCX"
Intermedio 54 (I-54)
Etil 2-[1-(aminometil)-2-metoxi-etil]-4-yodo-pirazol-3-carboxilato (I-54)
Se agrego HCl (4 M en dioxano, 2.2 mL, 8.82 mmol) a una solucion del intermedio I-52 (0.8 g, 1.765 mmol) en CH3CN (8 mL). La mezcla se agito a TA durante 1 h y luego el disolvente se concentro al vacfo para proporcionar el compuesto intermedio I-54 (700 mg, 87%) como un solido crema.
Intermedio 55 (I-55)
3-Yodo-7-(metoximetil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-55)
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Se agrego Et3N (0.55 mL, 3.98 mmol) a una solucion del intermedio I-54 (0.7 g, 1.80 mmol) en DMF (6.7 mL). La mezcla se agito a TA durante 3 h luego se neutralizo con una solucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-55 (440 mg, 80%) como un solido blanco.
Intermedios 56 y 57 (I-56 e I-57)
Los siguientes intermedios se sintetizaron siguiendo un procedimiento sintetico analogo como el que se describio para el intermedio 15._________________________________________________________________
- Estructura
- Numero del intermedio Material de partida
- f /'
- I-56 I-49
- L /'
- HN^r^s
- I-57 I-50
Intermedios 58-61 (I-58 a I-61)
Los siguientes intermedios se sintetizaron siguiendo un procedimiento sintetico analogo tal como se describe para el
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2-[(1S)-2-(3,4-dicloroanilino)-1-metil-etil]-4-(2-metil-4-piridil)pirazol-3-acido carboxflico (I-62)
Se agrego hidruro de sodio (60% dispersion en aceite mineral, 20 mg, 0.344 mmol) a una solucion de compuesto Co. No. 6a (200 mg, 0.516 mmol) en DMF (4 mL) y la mezcla se agito a 60°C durante 24 h. Luego se agrego mas hidruro de sodio (60% dispersion en aceite mineral, 11 mg, 0.172 mmol) y la mezcla se agito a 60°C durante 3 h. Luego, la mezcla se aplaco con una solucion saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vacfo para proporcionar el compuesto intermedio I-62 (230 mg, cuantitativo) como un solido que se utilizo en el siguiente paso sin purificacion adicional.
Intermedio 63 (I-63)
acido 2-[(1S)-2-(4,5-dicloro-2-yodo-anilino)-1-metil-etil]-4-(2-metil-4-piridil)pirazol-3-carbox^lico (I-63a) y acido 2-[(1S)-
2-(3,4-dicloro-2-yodo-anilino)-1-metil-etil]-4-(2-metil-4-piridil)pirazol-3-carbox^lico (I-63b)
(I-63a) (I-63b)
Se agrego W-yodosuccimida (124 mg, 0.552 mmol) a una solucion del compuesto intermedio I-62 (224 mg, 0.5523 mmol) en cloroformo (5 mL) y la mezcla se agito a TA durante 3 h. Luego se agrego mas W-yodosuccimida (62 mg, 0.277 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 18 h. Luego la reaccion se aplaco con una solucion saturada de Na2SO3 y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se evaporo al vacfo para proporcionar una mezcla de compuestos intermedios I-63a e I-63b (240 mg, 41%) que se utilizo en el siguiente paso sin purificacion adicional.
Intermedio 64 (I-64)
ferc-Butil W-[[2,2,2-trifluoro-1-(nitrometil)etil]amino]carbamato (I-64)
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NO
2
Se agrego ferc-butil carbazato (281 mg, 2.13 mmol) a una solucion agitada de 3,3,3-trifluoro-1-nitro-prop-1-eno (preparado como se describe en J. Fluor Chem. 2008, 767-774) (73 jL, 0.709 mmol) en MeOH (3.1 mL) a TA. La mezcla se agito durante 1 h y los disolventes se evaporaron al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice, EtOAc en Heptano 40/60 a 60/40) para proporcionar el compuesto intermedio I-64 (200 mg, cuant.)
Intermedio 65 (I-65)
Sal clorhidrato de [2,2,2-Trifluoro-1-(nitrometil)etil]hidrazina (I-65)
f3c
NO
2
h2n
NH
Se agrego HCl (6M en 1,4-dioxano, 10.5 mL, 42 mmol) a una solucion del intermedio I-64 (1.15 g, 4.2 mmol) en MeOH (10 mL) a TA. La mezcla se agito durante 2 h y los disolventes se evaporaron al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-65 (880 mg, cuant.) que se utilizo en el siguiente paso sin purificacion adicional.
Intermedio 66 (I-66)
Etil 2-[2,2,2-trifluoro-1-(nitrometil)etil]pirazol-3-carboxilato (I-66a) y etil 1-[2,2,2-trifluoro-1-(nitrometil)etil]pirazol-3- carboxilato (I-66b)
O
"O'
o2n
N-n
CF3
o2n
n
CF3
r7
O
I-66a
I-66b
Se agitaron etil piruvato (77 jL, 0.692 mmol) y A/,W-dimetilformamida dimetil acetal (92 jL, 0.692 mmol) a TA durante 16 h. La solucion marron/roja oscura se agrego a una solucion del intermedio I-65 (145 mg, 0.692 mmol) en EtOH (2 mL). La mezcla se agito a 85°C durante 3 h. El disolvente se concentro al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; EtOAc en Heptano 30/70 a 60/40) para proporcionar los compuestos intermedios I-66a (78 mg, 40%) e I-66b (54 mg, 28%).
Intermedio 67 (I-67)
7-Metil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-67)
HN
‘N
CF-3
Se agregaron Pd (10% sobre carbon, 100 mg, 0.094 mmol) y formiato de amonio (112 mg, 1.78 mmol) a una solucion agitada del intermedio I-66 (100 mg, 0.355 mmol) en MeOH (3.3 mL). La mezcla se agito en un tubo sellado a 70°C durante 2 h. El disolvente se concentro al vado para proporcionar el compuesto intermedio I-67 (70 mg, 96%) que se utilizo en el siguiente paso sin purificacion adicional.
Intermedio 68 (I-68)
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3-Yodo-7-(trifluorometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-68)
El compuesto intermedio I-68 se sintetizo siguiendo la secuencia de un procedimiento sintetico analogo tal como se describe para el intermedio I-22 comenzando a partir del intermedio I-67 y 4-bromobenzotrifluoruro, seguido por el procedimiento para el intermedio I-23.
Compuestos Finales
Ejemplo 1
(7S)-7-Metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (E-1, Co. No. 1)
Procedimiento A: Se agrego yoduro de cobre (I) (872 mg, 4.58 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-18 (1.85 g, 7.64 mmol), 4-bromobenzotrifluoruro (2.14 mL, 15.27 mmol), K2CO3 (2.11 g, 15.27 mmol) y N,N'- dimetiletilendiamina (0.492 mL, 4.58 mmol) en tolueno (70 mL) en un tubo sellado y bajo nitrogeno. La mezcla se agito a 100°C durante 16 h. Luego se agrego DMF (10 mL) y la mezcla se agito a 100°C durante 8 h mas. La mezcla se filtro a traves de tierra de diatomeas y se lavo con EtOAc. La capa organica se lavo con solucion de NH4OH diluido, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna ^lice; EtOAc en Heptano 20/80 a 50/50). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron al vado. El producto se precipito con heptano, se filtro y seco al vado para proporcionar el compuesto 1 como producto final como un solido blanco (2.32 g, 78%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 8 ppm 1.75 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 4.02 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 1 H), 4.30 (dd, J=12.6, 4.2 Hz, 1 H), 4.75 - 4.84 (m, 1 H), 7.44 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=3.8 Hz, 2 H), 7.51 (s, 1 H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 8.48 (d, J=5.2 Hz, 1 H).
Procedimiento B: Se agrego yoduro de cobre (I) (94 mg, 0.495 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-18 (200 mg, 0.825 mmol), 4-bromobenzotrifluoruro (0.231 mL, 1.651 mmol), K2CO3 (228 mg, 1.65 mmol) y N,N'- dimetiletilendiamina (53 pL) en tolueno (7.5 mL) en un tubo sellado y bajo nitrogeno. La mezcla se agito a 100°C durante toda la noche. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavo con DCM. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice, EtOAc en Heptano 0/100 a 70/30). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vado para proporcionar el compuesto 1 (283 mg, 89%) como un solido rosa.
Procedimiento C: Se agrego Pd(PPh3)4 (384 mg, 0.332 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-23 (2 g, 4.74 mmol) y ester de pinacol de acido 2-metilpiridina-4-boronico (1.66 g, 7.60 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y una solucion saturada de Na2CO3 (5 mL) en un tubo sellado bajo nitrogeno. La mezcla se agito a 100°C durante 16 h. Luego la mezcla se diluyo con H2O y se extrajo con DCM y DCM con una pequena cantidad de EtOH. La capa organica se seco (Na2SO4), se filtro y el disolvente se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; solucion 7M de amomaco en MeOH en DCM 0/100 a 3/97 luego EtOAc en Heptano 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron al vado para proporcionar el compuesto 1 como un solido blanco (480 mg, 26%). (Se recuperaron 1.31 g de material de partida).
Procedimiento D; descripcion general de una smtesis realizada a gran escala mediante la cual se asilo el Co. No. 1 con un rendimiento del 90% antes de su purificacion:
Se creo el vado en una mezcla de I-18 (1 eq.), carbonato de potasio (2 eq.), yoduro de cobre (I) (0.3 eq.), 4- bromobenzotrifluoruro (1.3 eq.), N,N'-dimetiletilendiamina (0.35 eq.), DmF (5 mL/g de I-18) y tolueno (8 mL/g de I-18)
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y se volvio a llenar de nitrogeno 3 veces. Se calento hasta 100-110 °C y se agito a 100-110 °C durante 7-8 h bajo nitrogeno. La solucion de reaccion se concentro para eliminar el tolueno por debajo de 50 °C. Se agrego acetato de isopropilo (15 mL/g de I-18). La mezcla se lavo con una solucion acuosa de NH4OH al 5% (3 x 7 mL/g de I-18), y despues N-acetil-L-cistema al 5% y una solucion acuosa de K2CO3al 5% (2 x 7 mL/g de I-18) a 10-25 °C. Por ultimo, se lavo con una solucion acuosa de NaCl al 5% (5 mL/g de I-18). La solucion obtenida se concentro y se coevaporo con MTBE para eliminar el acetato de isopropilo. El solido resultante se filtro y se seco al vado a 45-50 °C. Se obtuvo el Co. No. 1 como un solido blanquecino que se purifico adicionalmente como se indica a continuacion:
El Co. No. 1 se disolvio en una mezcla de disolventes constituida por IPA (4 mL/g de Co. No. 1) y agua (1 mL/g de Co. No. 1) a 48-55 °C. La solucion se filtro y se enfrio hasta 0-5 °C. Se utilizo una mezcla de IPA/agua (0.5 mL/g de Co. No. 1, 4/1 v/v) para lavar. Se agrego agua (650 pL/g de Co. No. 1) gota a gota y se agregaron germenes cristalinos de Co. No. 1. La mezcla se agito a 0-5 °C durante 3-4 h. Se agrego agua (14 mL/g de Co. No. 1) gota a gota a 0-5 °C durante 3-4 h y la suspension se agito a 0-5 °C durante 5-6 h. El producto humedo se filtro y se lavo con agua (2 mL/g de Co. No. 1), despues se seco al vado a 45-50 °C durante 16 h para obtener Co. No. 1 como un solido blanco.
Para el compuesto 1 (pf por DSC = 155.35°C), la sal clorhidrato (.HCl) (pf por DSC = se descompone por encima de 200°C); la sal sulfato (.H2SO4) (pf por DSC = se descompone por encima de 200°C); la sal metano sulfonato (.CH3SO3H) (pf por DSC = 252°C); y la sal maleato (.H02CCH=CHC02H-c/s) (pf por DSC = 163°C); en donde los pf se determinaron mediante DSC (Mettler Toledo Q2000 MDSC, calentando desde 25 hasta 350°C a 10°C /min) se obtuvieron siguiendo el procedimiento descrito a continuacion:
Se agitaron el compuesto 1 (1.5 g) en 9 mL de IPA o acetona (se generaron sales clorhidrato y sulfato en acetona; se generaron sales metanosulfonato y maleato en IPA) a 50°C hasta que se disolvio todo el solido. El acido (1.1 equivalentes molares) se agrego a la solucion y la mezcla de reaccion se agito adicionalmente durante 2 h a 50°C, luego se enfrio hasta alcanzar 20°C en 1 h y se agito adicionalmente durante 30 h a 20°C. La suspension se filtro y los solidos se secaron a 50°C en un horno de vado durante toda la noche.
Ejemplo 2
(7S)-7-Metil-3-piridin-4-il-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo [1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (E-2, Co. No. 2)
Se agrego Pd(PPh3)4 (41 mg, 0.036 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-23 (300 mg, 0.71 mmol) y acido piridina-4-boronico (114 mg, 0.93 mmol) en 1,4-dioxano (3.3 mL) y una solucion saturada de NaHCO3 (1.5 mL). La mezcla se agito a 150°C durante 10 min con irradiacion de microondas. Luego la mezcla se diluyo con H2O y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y el disolvente se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; MeOH en DCM 0/100 a 6/94). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa de intercambio ionico utilizando un cartucho ISOLUTE® SCX2 eluyendo primero con MeOH y luego con solucion 7M de amomaco en MeOH. Las fracciones deseadas contenidas en la solucion 7M de amomaco en MeOH se recogieron y los disolventes se evaporaron al vado. El residuo se precipito con DIPE para proporcionar el compuesto 2 como un solido blanco (215 mg, 81%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 ppm 1.76 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 4.03 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 1 H), 4.31 (dd, J=12.7, 4.2 Hz, 1 H), 4.81 (qdd, J=6.7, 6.7, 6.7, 6.5, 4.3 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.65 (dd, J=4.4, 1.6 Hz, 2 H), 7.71 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 8.60 (dd, J=4.6, 1.8 Hz, 2 H).
Ejemplo 3
(7S)-3-(2-Aminopiridin-4-il)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (E-3, Co. No. 71)
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F
F
,—N
U ^NH2 O \=J
Se agrego Pd(PPh3)4 (96 mg, 0.083 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-23 (700 mg, 1.66 mmol) y el intermedio I-24 (458 mg, 3.32 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y una solucion saturada de NaHCO3 (5 mL). La mezcla se agito a 150°C durante 10 min con irradiacion de microondas. Luego la mezcla se diluyo con H2O y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y el disolvente se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; MeOH en DCM 0/100 a 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron al vado y el residuo se purifico mediante RP HPLC (RP C18 XBridge™ 30 x 100 mm 5 um), Fase movil (gradiente de 67% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 33% CH3CN a 50% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 50% CH3CN). El residuo se purifico mediante cromatograffa de intercambio ionico utilizando un cartucho ISOLUTE® SCX2 eluyendo primero con MeOH y luego con solucion 7M de amomaco en MeOH. Las fracciones deseadas contenidas en la solucion 7M de amomaco en MeOH se recogieron y los disolventes se evaporaron al vado para proporcionar el compuesto 71 como producto final como un solido blanco (163 mg, 25%). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 1.74 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 4.01 (dd, J=12.6, 7.1 Hz, 1 H) 4.29 (dd, J=12.6, 4.2 Hz, 1 H) 4.43 (s a., 2 H) 4.78 (quin, J=6.6, 4.3 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=5.5, 1.4 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.51 (d a, J=8.4 Hz, 2 H) 7.71 (d a, J=8.4 Hz, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 8.06 (d, J=4.9 Hz, 1 H).
(7S)-3-[2-(Etilamino)-4-piridil]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-4, Co. No. 44)
Se agrego triacetoxiborohidruro de sodio (246 mg, 1.16 mmol) a una solucion agitada del compuesto 71 (300 mg, 0.77 mmol) y acetaldeddo (0.048 mL, 0.85 mmol) en 1,2-dicloroetano (3 mL). La mezcla se agito a TA durante 16 h. Luego la mezcla se diluyo con una solucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y el disolvente se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; EtOAc en heptano 0/100 a 40/60). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa de intercambio ionico utilizando un cartucho ISOLUTE® SCX2 eluyendo primero con MeOH y luego con solucion 7M de amomaco en MeOH. Las fracciones deseadas contenidas en la solucion 7M de amomaco en MeOH se recogieron y los disolventes se evaporaron al vado y el residuo se purifico mediante RP HPLC (RP C18 XBridge™ 30 x 100 mm 5 um), Fase movil (gradiente de 60% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 40% CH3CN a 43% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 57% CH3CN). El residuo se precipito con DIPE para proporcionar el compuesto 44 como un solido blanco (28 mg, 9%). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.74 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 3.29 - 3.37 (m, 2 H) 4.00 (dd, J=12.6, 7.1 Hz, 1 H) 4.29 (dd, J=12.6, 4.2 Hz, 1 H) 4.42 (br. t, J=4.6 Hz, 1 H) 4.74 - 4.82 (m, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 6.84 (dd, J=5.3, 1.3 Hz, 1 H) 7.51 (d a, J=8.7 Hz, 2 H) 7.70 (d a, J=8.7 Hz, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 8.07 (d, J=5.5 Hz, 1 H).
(7S)-3-(2-Metoxi-4-piridil)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-5, Co. No. 45)
Ejemplo 4
Ejemplo 5
F
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Se agrego yoduro de cobre (I) (66 mg, 0.348 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-25 (150 mg, 0.58 mmol), 4-bromobenzotrifluoruro (209 mg, 0.93 mmol), K2CO3 (161 mg, 1.16 mmol) y N,N'-dimetiletilendiamina (0.037 mL, 0.348 mmol) en tolueno (3.75 mL) en un tubo sellado y bajo nitrogeno. La mezcla se agito a 100°C durante 24 h. Luego, se agrego mas 4-bromobenzotrifluoruro (131 mg, 0.58 mmol) y la mezcla se agito a 100°C durante 16 h mas. La mezcla se filtro a traves de tierra de diatomeas y se lavo con DCM. La capa organica se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna ^lice; EtOAc en Heptano 0/100 a 20/80). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron al vado. El producto se precipito con Et2O. El solido se purifico mediante RP HPLC (RP C18 XBridge™ 30 x 100 mm 5 um), fase movil (gradiente de 60% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 40% CH3CN a 43% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 57% CH3CN) para proporcionar el compuesto 45 como un solido blanco (130 mg, 56%). %). 1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 ppm 1.75 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.02 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 1 H) 4.30 (dd, J=12.6, 4.2 Hz, 1 H) 4.75 -4.83 (m, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.23 (dd, J=5.5, 1.2 Hz, 1 H) 7.50 (d a, J=8.7 Hz, 2 H) 7.70 (d a, J=8.7 Hz, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 8.14 (d, J=5.5 Hz, 1 H).
Ejemplo 6
(7S)-3-(2-Etil-4-piridil)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-6, Co. No. 46)
Una solucion del intermedio I-27 (114 mg, 0.29 mmol) en EtOH (5.7 mL) se hidrogeno en un reactor H-Cube® (1 mL/min, cartucho 30 mm Pd(OH)2/C 20%, modo completo de H2, TA, 1 ciclo). Luego, el disolvente se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante RP HpLC (RP C18 XBridge™ 30 x 100 mm 5 um), Fase movil (gradiente de 60% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 40% CH3CN a 43% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 57% CH3CN) para proporcionar el compuesto 46 como un solido blanco (84 mg, 73%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 1.32 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.75 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 2.85 (c, J=7.6 Hz, 2 H) 4.02 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 1 H) 4.31 (dd, J=12.7, 4.2 Hz, 1 H) 4.80 (quin, J=6.7, 4.2 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=5.1, 1.6 Hz, 1 H) 7.48 (s a, 1 H) 7.51 (d a, J=8.3 Hz, 2 H) 7.71 (d a, J=8.3 Hz, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 8.51 (dd, J=5.3, 0.7 Hz, 1 H).
Ejemplo 7
7-(Hidroximetil)-3-(2-metil-4-piridil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-7, Co. No. 87)
Se agrego yoduro de cobre (I) (0.135 g, 0.709 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-31 (305 mg, 1.18 mmol), 4-bromobenzotrifluoruro (298 pL, 2.12 mmol), K2CO3 (330 mg, 2.36 mmol) y N,N’-dimetiletilendiamina (76 pL, 0.71 mmol) en tolueno (7.63 mL) en un tubo sellado y bajo nitrogeno. La mezcla se agito a 100°C durante 18 h. Luego se agregaron mas K2CO3 (160 mg, 1.18 mmol), yoduro de cobre (I) (0.067 g, 0.354 mmol), N,N- dimetiletilendiamina (38 pL, 0.35 mmol) y 4-bromobenzotrifluoruro (132 pL, 0.95 mmol) bajo nitrogeno y la mezcla se agito a 100°C durante 5 h. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; metanol en DCM 0/100 a 7/93). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vado para proporcionar el compuesto 87 (321 mg, 68%) como aceite amarillo que se precipito en reposo a TA.
Ejemplo 8
7-(Fluorometil)-3-(2-metil-4-piridil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-8, Co. No. 52)
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Se agrego trifluoruro de (dietilamino)azufre (23 jL, 0.185 mmol) a una solucion agitada del compuesto 87 (50 mg, 0.124 mmol) en DCM (2.4 mL) a -10°C. La mezcla se dejo entibiar hasta alcanzar TA y se agito durante 18 h. La mezcla se trato con agua y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna ^lice; EtOAc en DCM 0/100 a 100/0 y MeOH en EtOAc 0/100 a 1/99). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vado. Luego el compuesto se trituro con DIPE para proporcionar el compuesto 52 (14.5 mg, 29%) como un solido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 8 ppm 2.58 (s, 3 H) 4.31 (dd, J=13.1, 4.8 Hz, 1 H) 4.47 - 4.53 (m, 1 H) 4.86 - 5.07 (m, 3 H) 7.45 (d a, J=4.6 Hz, 1 H) 7.51 (d a, J=8.7 Hz, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.72 (d a, J=8.7 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 8.49 (d, J=5.2 Hz, 1 H).
Ejemplo 9
(7S)-5-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-9, Co. No. 67)
El compuesto 67 se obtuvo comenzando a partir del intermedio I-18 (160 mg, 0.66 mmol), 5-bromo-2- fluorobenzotrifluoruro (149 jL, 1.06 mmol), W,W’-dimetiletilendiamina (42 jL, 0.396 mmol), yoduro de cobre (I) (75 mg, 0.396 mmol), K2CO3 (182mg, 1.32 mmol) en tolueno (4.27 mL), siguiendo un procedimiento similar al descrito en E-1, proporcionando el compuesto 67 (224 mg, 84%) como un solido amarillo claro. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 1.76 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.58 (s, 3 H) 3.98 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 1 H) 4.25 (dd, J=12.6, 4.2 Hz, 1 H) 4.80 (quin, J=6.6, 4.3 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.54 - 7.61 (m, 2 H) 7.80 (s, 1 H) 8.49 (d, J=5.2 Hz, 1 H).
Ejemplo 10
(7S)-5-[4-(2-Fluoroetoxi)-3-(trifluorometil)fenil]-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-
10, Co. No. 77)
n1
F
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Se agrego hidruro de sodio (60% dispersion en aceite mineral, 22 mg, 0.544 mmol) a una solucion de 2-fluoroetanol (453 |jL, 0.495 mmol) en DMF (4.5 mL) a 0°C y la mezcla se agito a TA durante 10 minutos. Luego se agrego el compuesto 67 (200 mg, 0.495 mmol). La mezcla se agito a 110°C durante 23 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta alcanzar TA y una solucion de 2-fluoroetanol (227 jL, 0.247 mmol) y se agrego hidruro de sodio (60% dispersion en aceite mineral, 12 mg, 0.297 mmol) en DMF (0.5 ml). La mezcla resultante se agito a 110°C durante 16 h. La mezcla se aplaco con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4) y los disolventes se evaporaron al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; solucion 7M de amomaco en MeOH en DCM/ DCM 0/100 a 2/98). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron al vado para proporcionar 164 mg del compuesto 77, que se purifico adicionalmente mediante RP HPLC (Fase estacionaria: C18 XBridge™ 30 x 100 mm 5 um), Fase movil: Gradiente de 67% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 33% CH3CN a 50% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 50% CH3CN), proporcionando 125 mg del compuesto 77, que se purifico adicionalmente mediante RP HPLC (Fase estacionaria: C18 XBridge™ 30 x 100 mm 5 um), Fase movil: Gradiente de 67% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 33% CH3CN a 50% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 50% CH3CN), proporcionando 117 mg del compuesto 77 que se purifico adicionalmente mediante RP HPLC (Fase estacionaria: C18 XBridge™ 30 x 100 mm 5 pm), Fase movil: Gradiente de 47% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 53% MeOH a 30% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 70% MeOH), proporcionando el compuesto 77 (39 mg, 18%), tambien se recuperaron 38 mg de material de partida, compuesto 67. Para el compuesto 77: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 1.75 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 2.57 (s, 3 H) 3.96 (dd, J=12.8, 7.3 Hz, 1 H) 4.24 (dd, J=12.7, 4.4 Hz, 1 H) 4.28 - 4.38 (m, 2 H) 4.70 - 4.87 (m, 2 H) 4.75 - 4.83 (m, 1 H) 7.08 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.44 (dd, J=5.2, 1.3 Hz, 1 H) 7.48 - 7.57 (m, 3 H) 7.79 (s, 1 H) 8.47 (dd, J=5.3, 0.5 Hz, 1 H).
Ejemplo 11
Sal clorhidrato de (7S)-5-(4-etoxifenil)-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-11, Co. No. 81)
. HCl
Se agrego yoduro de cobre (I) (47 mg, 0.247 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-18 (0.1 g, 0.413 mmol), 4-yodofenetol (0.164 g, 0.661 mmol), K2CO3 (114 mg, 0.825 mmol) y W,W-dimetiletilendiamina (26 jL, 0.211 mmol) en tolueno (6 mL) en un tubo sellado y bajo nitrogeno. La mezcla se agito a 100°C durante 24 h. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavo con DCM. La capa organica se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; EtOAc en DCM 0/100 a 40/60). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vado para proporcionar el compuesto 81 como un aceite. El residuo se disolvio en EtOAc y se agrego HCl (4N) (103 jL, 0.413 mmol). El residuo se trituro de DIPE, se filtro y seco al vado para proporcionar el compuesto 81 (163 mg, 99%) como un solido blanco. Base libre: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8 ppm 1.35 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.65 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 2.50 (s, 3 H) 3.84 (dd, J=12.9, 7.0 Hz, 1 H) 3.97 (c, J=7.0 Hz, 2 H) 4.16 (dd, J=12.9, 4.3 Hz, 1 H) 4.60 - 4.76 (m, 1 H) 6.87 (d a, J=8.8 Hz, 2 H) 7.18 (d a, J=8.7 Hz, 2 H) 7.43 (d a, J=4.8 Hz, 1 H) 7.48 (s a, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 8.39 (d a, J=4.3 Hz, 1 H); sal HCl: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.34 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.60 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 2.68 (s, 3 H) 3.38 (s a., 1 H) 3.90 -4.14 (m, 3 H) 4.28 (dd, J=13.0, 4.1 Hz, 1 H) 4.78 - 4.94 (m, 1 H) 7.00 (d a, J=8.9 Hz, 2 H) 7.35 (d a, J=8.8 Hz, 2 H) 8.23 - 8.42 (m, 3 H) 8.69 (d, J=6.3 Hz, 1 H).
Ejemplo 12
4-[(7S)-7-Metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]piridina-2-carbonitrilo (E-12, Co. No. 127)
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30
Se agrego Pd(PPh3)4 (42 mg, 0.036 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-33a (250 mg, 0.593 mmol) y 4- bromopiridina-2-carbonitrilo (162 mg, 0.884 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL) y una solucion saturada de Na2CO3 (2 mL). La mezcla se agito a 150°C durante 10 min con irradiacion de microondas. Luego la mezcla se diluyo con H2O y se extrajo con DCM. La capa organica se seco (Na2SO4), se filtro y el disolvente se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; EtOAc en DCM 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron al vado. El residuo se precipito con DIPE. El solido se filtro para proporcionar el compuesto 127 como un solido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 ppm 1.77 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 4.05 (dd, J=12.9, 7.4 Hz, 1 H) 4.32 (dd, J=12.7, 4.0 Hz, 1 H) 4.79 - 4.88 (m, 1 H) 7.51 (d a, J=8.4 Hz, 2 H) 7.74 (d a, J=8.4 Hz, 2 H) 7.86 (s, 1 H) 7.92 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1 H) 8.04 - 8.14 (m, 1 H) 8.67 (d, J=5.2 Hz, 1 H).
Ejemplo 13
(7S)-3-(2-Isopropil-4-piridil)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-13, Co. No. 126)
Se agrego Pd(PPh3)4 (26 mg, 0.022 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-33b (150 mg, 0.442 mmol) y 4- bromo-2-isopropil-piridina (preparado como se describe en el documento WO2009/118292) (97 mg, 0.486 mmol) en una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (1 mL) y 1,4-dioxano (1 mL). La mezcla se agito a 120°C durante 10 min con irradiacion de microondas. La mezcla se filtro a traves de tierra de diatomeas y se lavo con DCM. La capa organica se lavo con agua, se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna ((sflice; solucion 7N de amomaco en MeOH en DCM 0/100 a 10/90) luego (sflice, EtOAc en DCM 0/100 a 30/70)) luego mediante RP HPLC (Fase estacionaria: C18 XSelect™ 19 x 100 mm 5 pm, Fase movil: Gradiente de 80% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 20% CH3CN a 0% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 100% CH3CN)). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron al vado para proporcionar el compuesto 126 como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 ppm 1.32 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.75 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 3.08 (spt, J=6.9 Hz, 1 H) 4.02 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 1 H) 4.31 (dd, J=12.6, 4.0 Hz, 1 H) 4.80 (quin, J=6.7, 4.3 Hz, 1 H) 7.45 - 7.48 (m, 2 H) 7.51 (d a, J=8.3 Hz, 2 H) 7.71 (d a, J=8.6 Hz, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 8.50 - 8.55 (m, 1 H).
Ejemplo 14
(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-3-[2-(hidroximetil)-4-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-14, Co. No. 125)
Una suspension del intermedio I-34 (1.09 g, 4.56 mmol) en anddrido acetico (8 mL) se agito a 100°C durante 2 h. La mezcla se enfrio hasta alcanzar TA, y se vertio en agua (15 mL) y EtOAc (30 mL). La capa organica se separo, se lavo con una solucion saturada de NaHCO3, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vado. El aceite resultante
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se agito con hidroxido de litio (259 mg, 10.81 mmol) en MeOH (5.45 mL) y H2O (2.72 mL) a TA durante 30 min. Luego, se agrego EtOAc y la capa organica se lavo con agua, salmuera, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; solucion 7M de amomaco en MeOH en DCM 0/100 a 3/97). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron al vado para proporcionar el compuesto 125 (670 mg, 61%).
El compuesto bruto 125 (100 mg) se purifico mediante RP HPLC (Fase estacionaria: C18 XBridge 30 x 100 mm 5 um), Fase movil: Gradiente de 54% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 46% CH3CN a 64% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 36% CH3CN), proporcionando 72 mg compuesto 125. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 8 ppm 1.74 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 3.73 (s a., 1 H) 3.96 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 1 H) 4.24 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1 H) 4.72 - 4.83 (m, 3 H) 7.23 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.54 (d, J=4.9 Hz, 1 H).
Ejemplo 15
(7S)-5-(3,4-Diclorofenil)-3-[2-(1-hidroxietil)-4-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-15, Co. No. 111)
Se agrego por goteo cloruro de metilmagnesio 3M en THF (249 pL, 0.747 mmol) a una solucion del intermedio I-39 (150 mg, 0.374 mmol) en THF (1.24 mL) a -78°C y bajo nitrogeno. La mezcla se agito a -78°C durante 2 h. Luego, se agrego mas cloruro de metilmagnesio 3M en THF (125 pL, 0.374 mmol) y la mezcla se agito a -78°C durante 1 h. Luego, se aplaco a -78°C con una solucion saturada de NH4Cl y se dejo alcanzar TA. Se extrajo la mezcla con EtOAc. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; MeOH en DCM 0/100 a 5/95). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron al vado. El residuo se precipito con eter/Heptano para proporcionar el compuesto 111 como un solido amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 ppm 1.52 (dd, J=6.6, 0.8 Hz, 3 H) 1.74 (dd, J=6.5, 2.3 Hz, 3 H) 3.91 - 4.02 (m, 1 H) 4.13 - 4.31 (m, 2 H) 4.72 - 4.84 (m, 1 H) 4.92 (c, J=6.5 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.56 (d a, J=5.3 Hz, 1 H) 7.59 - 7.63 (m, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.52 (dd, J=5.1, 0.7 Hz, 1 H).
Ejemplo 16
(7S)-7-Metil-3-(2-metil-1 -oxido-piridin-1 -io-4-il)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-16, Co. No. 140)
O
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Se agrego acido 3-cloroperoxibenzoico (2.96 g, 17.18 mmol) a una solucion agitada del compuesto final E-1 (3.32 g, 8.59 mmol) en DCM (133 mL) a 0°C. La mezcla se dejo alcanzar TA y se agito a TA durante 3 h. La mezcla se trato con solucion saturada de Na2CO3 y se diluyo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado para proporcionar el compuesto 140 (3.4 g, 98%) como un solido amarillo claro.
Una pequena fraccion (350 mg) se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; MeOH en DCM 0/100 a 5/95). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron al vado. El residuo se precipito con Et2O y se filtro para proporcionar el compuesto 140 puro (290 mg, 8%). 1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 ppm 1.75 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.53 (s, 3 H) 4.02 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 1 H) 4.30 (dd, J=12.7, 4.0 Hz, 1 H) 4.75 - 4.85 (m, 1 H) 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.63 (dd, J=6.8, 2.5 Hz, 1 H) 7.67 - 7.77 (m, 3 H) 7.81 (s, 1 H) 8.21 (d, J=6.6 Hz, 1 H).
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Ejemplo 17
(7S)-5-[4-(1-Hidroxietil)fenil]-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-17, Co. No. 149)
Se agrego borohidruro de sodio (6 mg, 0.166 mmol) a una solucion agitada del intermedio I-35 (60 mg, 0.166 mmol) en MeOH (5 mL) a 0°C. La mezcla se agito a TA durante 16 h. El disolvente se concentro al vado. El residuo se disolvio con DCM y se lavo con una solucion saturada de Na2CO3. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna ^lice; MeOH en DCM 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vado para proporcionar el compuesto 149 (40 mg, 66%). 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8 ppm 1.52 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 1.73 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 2.31 (s a., 1 H) 2.57 (s, 3 H) 3.97 (dd, J=12.8, 6.9 Hz, 1 H) 4.16 - 4.39 (m, 1 H) 4.60 - 4.86 (m, 1 H) 4.95 (c, J=6.4 Hz, 1 H) 7.35 (d a, J=8.2 Hz, 2 H) 7.42 - 7.59 (m, 4 H) 7.81 (s, 1 H) 8.37 - 8.49 (m, 1 H).
Ejemplo 18
(7S)-5-(4-Ciclopropilfenil)-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-18, Co. No. 156)
Se agrego Pd(PPh3)4 (37 mg, 0.032 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-36 (255 mg, 0.642 mmol), acido ciclopropilboronico (165 mg, 1.92 mmol) y K2CO3 (177 mg, 1.28 mmol) en CH3CN (5 mL) y H2O (2 mL). La mezcla se agito a 150°C durante 10 min con irradiacion de microondas. Luego se agregaron mas acido ciclopropilboronico (165 mg, 1.92 mmol) y Pd(PPh3)4 (37 mg, 0.032 mmol). La mezcla se agito a 150°C durante otros 10 min bajo irradiacion de microondas. Luego la mezcla se diluyo con H2O y se extrajo con DCM. La capa organica se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; EtOAc en Heptano 0/100 a 75/25) y mediante RP HPLC (Fase estacionaria: C18 XBridge™ 30 x 100 mm 5 um, Fase movil: Gradiente de 67% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 33% CH3CN a 50% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 50% CH3CN). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vado para proporcionar el compuesto 156 (80 mg, 24%) como un solido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 0.62 - 0.77 (m, 2 H) 0.91 - 1.06 (m, 2 H) 1.72 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 1.91 (tt, J=8.5, 5.1 Hz, 1 H) 2.56 (s, 3 H) 3.93 (dd, J=12.9, 6.9 Hz, 1 H) 4.25 (dd, J=12.9, 4.2 Hz, 1 H) 4.75 (quin, J=6.6, 4.4 Hz, 1 H) 7.09 - 7.18 (m, 2 H) 7.18 - 7.25 (m, 2 H) 7.48 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 8.45 (d, J=5.1 Hz, 1 H)
Ejemplo 19
(7S)-7-Metil-3-(6-piperazin-1-il-3-piridil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-19, Co. No. 176)
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F-
F
Se agrego acido trifluoroacetico (0.911 mL, 11.91 mmol) a una solucion agitada del intermedio I-42 (663 mg, 1.19 mmol) en DCM (1.9 mL). La mezcla se agito a TA durante 1 h. El disolvente se concentro al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; MeOH en DCM 0/100 a 20/80). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron al vado. El residuo se precipito con Et2O y se filtro un solido que se purifico mediante RP HPLC (Fase estacionaria: C18 XBridge™ 50 x 100 5 pm, Fase movil: Gradiente de 53% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 43% CH3CN a 40% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 60% CH3CN), para proporcionar el compuesto 176 (151 mg, 28%) como un solido. 1H RMN (500 MHz, CDCF) 8 ppm 1.73 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.76 (s a., 1 H) 2.92 - 3.02 (m, 4 H) 3.50 - 3.57 (m, 4 H) 4.00 (dd, J=12.4, 7.2 Hz, 1 H) 4.27 (dd, J=12.4, 4.0 Hz, 1 H) 4.70 - 4.82 (m, 1 H) 6.63 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.50 (d a, J=8.7 Hz, 2 H) 7.68 (d a, J=8.7 Hz, 2 H) 7.71 (s, 1 H) 7.96 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
Ejemplo 20
(7S)-7-Metil-3-(2-metil-4-piridil)-5-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-20, Co. No. 186)
Se agrego Pd(PPh3)4 (155 mg, 0.134 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-18 (325 mg, 1.341 mmol), 2- cloro-5-(trifluorometil)piridina (365 mg, 2.012 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (155 mg, 0.268 mmol), Cs2CO3 (874 mg, 2.683 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) en un tubo sellado y bajo nitrogeno. La mezcla se agito a 120°C durante 7 h. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavo con DCM. El filtrado se evaporo al vado y el producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice, EtOAc en DCM 0/100 a 30/70). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa de intercambio ionico utilizando un cartucho ISOLUTE® SCX2 eluyendo primero con MeOH luego con solucion 7M de amomaco en MeOH. Las fracciones deseadas contenidas en la solucion 7M de amomaco en MeOH se recogieron y los disolventes se evaporaron al vado. El residuo se trituro con Et2O para proporcionar el compuesto 186 (415 mg, 80%) como un solido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCF) 8 ppm 1.73 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 4.35 - 4.44 (m, 1 H) 4.68 - 4.80 (m, 2 H) 7.41 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.94 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 8.69 - 8.73 (m, 1 H).
Ejemplo 21
(7S)-7-Metil-3-(2-metil-4-piridil)-5-[6-metil-5-(trifluorometil)-2-piridil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-21, Co. No. 192)
F3C
N
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Se agrego tetrametilestano (32 pL, 0.231 mmol) a una mezcla del intermedio I-43 (65 mg, 0.154 mmol), cloruro de litio (13 mg, 0.308 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(N) (6 mg, 0.007 mmol) en DMF desgasificado (2.4 mL), en un tubo sellado bajo nitrogeno. La mezcla se agito a 110°C durante 5 h. La mezcla se diluyo con una solucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna ^lice; EtOAc en DCM 0/100 a 30/70). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vado. Luego el producto se trituro con Et2O para proporcionar el compuesto 192 (26 mg, 42%) como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 1.73 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 2.69 (d a, J=1.6 Hz, 3 H) 4.34 - 4.46 (m, 1 H) 4.66 - 4.80 (m, 2 H) 7.41 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=4.9 Hz, 1 H).
Ejemplo 22a
(7S)-5-[6-Etoxi-5-(trifluorometil)-2-piridil]-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-22a,
Co. No. 189)
F3C
EtO' %l
Se agrego EtOH (114 pL, 1.95 mmol) a una suspension agitada de hidruro de sodio (60% dispersion en aceite mineral) (78 mg, 1.95 mmol) en DMF (5 mL) a 0°C. La mezcla se agito a TA durante 10 min. Luego, una solucion de
2-cloro-4-yodo-5-(trifluorometil)piridina (0.5 g, 1.62 mmol) en DMF (5 mL) se agrego a 0°C y la mezcla se agito a TA durante 18 h. Luego, mas hidruro de sodio (60% dispersion en aceite mineral) (26 mg, 0.65 mmol) y EtOH (38 pL, 0.65 mmol) se agregaron a 0°C y la mezcla se agito a TA durante 2 h. Luego se agrego Intermedio I-18 (157 mg, 0.65 mmol) y la mezcla se enfrio hasta alcanzar 0°C. Se agrego mas hidruro de sodio (60% dispersion en aceite mineral) (52 mg, 1.301 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 1 h y a 80°C durante 16 h. Luego se agrego mas hidruro de sodio (60% dispersion en aceite mineral) (13 mg, 0.325 mmol) a TA y la mezcla se agito a 80°C durante 2 h mas. La mezcla se trato con una solucion al 10% de NH4Cl y se extrajo con EtOAc/THF. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El residuo se disolvio en DMF (10 mL). Se agregaron TEA (0.226 mL, 1.626 mmol) y HATU (0.247 g, 0.605 mmol). La mezcla se agito a TA durante 1 h. La mezcla se trato con una solucion saturada de NaHCOa/salmuera a 0°C y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; EtOAc en DCM 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vado. Luego el residuo se purifico nuevamente mediante RP HPLC (Fase estacionaria: C18 XBridge™ 30 x 100 mm 5 um, Fase movil: Gradiente de 54% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 46% CH3CN a 64% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 36% CH3CN) para proporcionar el compuesto 189 (27 mg, 4%) como un solido beige. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 8 ppm 1.46 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.71 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 4.15 - 4.27 (m, 2 H) 4.39 (dd, J=13.3, 7.2 Hz, 1 H) 4.65 - 4.80 (m, 2 H) 7.40 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.52 (d, J=5.2 Hz, 1 H).
Ejemplo 22b
(7S)-5-[4-Cloro-5-(trifluorometil)-2-piridil]-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-22b,
Co. No. 204)
F3C
Cl
N
Se agregaron Pd(PPh3)4 (47 mg, 0.041 mmol) y 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)piridina (134 mg, 0.619 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-18 (100 mg, 0.413 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (48 mg, 0.082 mmol) y Cs2CO3 (269 mg, 0.082 mmol) en 1,4-dioxano (2.5 mL) en un tubo sellado y bajo nitrogeno. La mezcla se agito a 110°C durante 4 h y a 100°C durante 2 dfas. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavo con DCM. El filtrado se evaporo al vado. El residuo se disolvio en DMF (7 mL) y se agregaron TEA (57 pL, 0.413 mmol) y luego HATU (157 mg, 0.413 mmol). La mezcla se agito a TA durante 2 h. La
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mezcla se trato a 0°C con una solucion saturada de NaHCO3/salmuera y luego se agrego EtOAc. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de tierra de diatomeas. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna ^lice; EtOAc en DCM 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vado. El residuo se purifico nuevamente mediante RP HpLC (Fase estacionaria: C18 XBridge™ 30 x 100 mm 5 um, Fase movil: Gradiente de 54% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 46% CH3CN a 64% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 36% CH3CN) para proporcionar el compuesto 204 (27 mg, 15%) como un solido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 8 ppm 1.72 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 4.36 - 4.45 (m, 1 H) 4.68 - 4.79 (m, 2 H) 7.39 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 8.68 (s, 1 H).
Ejemplo 23
(7S)-3-(2-Yodo-4-piridil)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-23, Co. No. 225)
Se agrego cloruro de acetilo (84 pL, 1.18 mmol) a una suspension agitada del intermedio I-26 (320 mg, 0.786 mmol) y Nal (1.18 g, 7.866 mmol) en CH3CN (12.8 mL) a TA. La mezcla se agito a 120°C durante 30 min bajo irradiacion por microondas. Luego la mezcla se diluyo con EtOAc y se lavo con una solucion saturada de Na2S2O3 y salmuera. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; EtOAc en Heptano 0/100 a 60/40). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron al vado para proporcionar el compuesto 225 (289 mg, 74%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 1.75 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 4.02 (dd, J=12.8, 7.3 Hz, 1 H) 4.30 (dd, J=12.7, 4.2 Hz, 1 H) 4.80 (quin, J=6.7, 4.2 Hz, 1 H) 7.50 (d a, J=8.3 Hz, 2 H) 7.67 (dd, J=5.1, 1.6 Hz, 1 H) 7.72 (d a, J=8.3 Hz, 2 H) 7.80 (s, 1 H) 8.03 - 8.05 (m, 1 H) 8.32 (dd, J=5.2, 0.6 Hz, 1 H).
Ejemplo 24
Sal clorhidrato de (7S)-7-metil-3-(2-piperazin-1-il-4-piridil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4- ona (E-24, Co. No. 175)
.HCl
El compuesto 175 se obtuvo comenzando a partir del intermedio I-33a (200 mg, 0.474 mmol), 1-(4-bromo-2- piridil)piperazina (CAS: 1201643-59-5,157 mg, 0.649 mmol, 1.06 mmol), Pd(PPh3)4 (34 mg, 0.029 mmol) en 1,4- dioxano (4 mL) y una solucion saturada de Na2CO3 (2 mL), siguiendo un procedimiento similar al descrito en E-12, y luego tratamiento con una solucion de HCl 5N en /PrOH, lo que proporciono el compuesto 175 (224 mg, 84%) como un solido amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.59 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 3.22 (s a., 4 H) 3.83 (s a., 4 H) 4.10 (dd, J=12.9, 7.4 Hz, 1 H) 4.39 (dd, J=12.9, 4.2 Hz, 1 H) 4.81 - 4.92 (m, 1 H) 7.29 (d a, J=4.4 Hz, 1 H) 7.56 (s a., 1 H) 7.69 (d a, J=8.6 Hz, 2 H) 7.84 (d a, J=8.6 Hz, 2 H) 8.11 (d, J=5.8 Hz, 1 H) 8.19 (s a, 1 H) 9.20 (s a., 2 H).
Ejemplo 25
(7S)-3-[2-(4-Acetilpiperazin-1-il)-4-piridil]-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-
25, Co. No. 106)
5
10
15
20
25
30
O
Se agrego cloruro de acetilo (4 jL, 0.060 mmol) a una solucion del compuesto 175 (25 mg, 0.054 mmol) y TEA (16 |jL, 0.115 mmol) en DCM (1 mL) bajo nitrogeno. La mezcla se agito a TA durante 5 h. Luego la mezcla se diluyo con HCl 0.1N y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna ^lice; MeOH en DCM 0/100 a 05/95). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vacfo para proporcionar el compuesto 106 (17 mg, 62%) como un solido. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1.75 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 2.13 (s, 3 H) 3.49 - 3.55 (m, 2 H) 3.55 - 3.61 (m, 2 H) 3.61 - 3.67 (m, 2 H) 3.70 - 3.77 (m, 2 H) 4.01 (dd, J=12.7, 6.9 Hz, 1 H) 4.30 (dd, J=12.7, 4.2 Hz, 1 H) 4.79 (quin, J=6.6, 4.4 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=5.2, 1.3 Hz, 1 H) 7.17 (s a, 1 H) 7.46 - 7.55 (m, 2 H) 7.66 - 7.76 (m, 2 H) 7.80 (s, 1 H) 8.19 (dd, J=5.2, 0.6 Hz, 1 H).
Ejemplo 26
7-(Difluorometil)-3-(2-metil-4-piridil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-26, Co. No. 181)
El compuesto 181 se obtuvo comenzando a partir del intermedio I-46 (71 mg, 0.169 mmol) utilizando Pd/C 10% (36 mg, 0.033 mmol) en EtOH (3 mL) bajo presion atmosferica de H2, siguiendo un procedimiento similar al descrito en E-6, proporcionando el compuesto 181 (13 mg, 19%) como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 ppm 2.58 (s, 3 H) 4.36 (dd, J=13.6, 3.2 Hz, 1 H) 4.61 (ddd, J=13.6, 5.0, 1.3 Hz, 1 H) 4.88 - 4.99 (m, 1 H) 6.21 - 6.55 (m, 1 H) 7.45 (dd, J=5.2, 1.3 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 3 H) 7.73 (d a, J=8.3 Hz, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 8.50 (d, J=5.1 Hz, 1 H).
Ejemplo 27
(7S)-7-Metil-3-[2-(metilamino)-4-piridil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-27, Co. No. 147)
El Compuesto 147 se obtuvo comenzando a partir del intermedio I-33a (1.5 g, 3.561 mmol), 4-bromo-W-metil-piridin- 2-amina (799 mg, 4.273 mmol, 1.06 mmol), pd(PPh3)4 (206 mg, 0.178 mmol) en 1,4-dioxano (8.1 mL) y una solucion saturada de Na2CO3 (8.2 mL), siguiendo un procedimiento similar al descrito en E-12, proporcionando el compuesto 147 (1.14 g, 80%) como un solido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 1.74 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.93 (d, J=5.2 Hz, 3 H) 4.00 (dd, J=12.6, 7.1 Hz, 1 H) 4.29 (dd, J=12.7, 4.0 Hz, 1 H) 4.54 (d a, J=3.2 Hz, 1 H) 4.73 - 4.82 (m, 1 H) 6.84 (s, 1 H) 6.86 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.50 (d a, J=8.4 Hz, 2 H) 7.70 (d a, J=8.4 Hz, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 8.09 (d, J=5.2 Hz, 1 H).
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 28
(7S)-5-[4-Yodo-5-(trifluorometil)-2-piridil]-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (E-28, Co. No. 212)
F3C
N
Se agrego en porciones el Intermedio I-18 (320 mg, 1.32 mmol) a una suspension agitada de hidruro de sodio (60% dispersion en aceite mineral, 78 mg, 1.98 mmol) en DMF (5 mL) a TA. La mezcla se agito a TA durante 15 min y una solucion de 2-cloro-4-yodo-5-(trifluorometil)piridina (446 mg, 1.453 mmol) en DMF (5 mL) se agrego a TA. La mezcla se agito a 80°C durante 16 h. Luego se agrego mas hidruro de sodio (60% dispersion en aceite mineral, 27 mg, 0.66 mmol) a TA y la mezcla se agito a 80°C durante 1 h. La mezcla se trato con solucion al 10% de NH4Cl/salmuera y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; EtOAc en DCM 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se concentraron al vado para proporcionar el compuesto 212 (220 mg, 32%) como una espuma blanca.
Ejemplo 29
(7S)-5-(3,4-Dicloro-2-yodo-fenil)-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (Co. No. 220) y (7S)-5-(3,4-dicloro-6-yodo-1-metil-ciclohexa-1,3,5-trien-1-il)-7-metil-3-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5- a]pirazin-4-ona (Co. No. 221) (E-29, Co. No. 220 y Co. No. 221)
Cl
221
Se agrego HATU (89 mg, 0.235 mmol) a una solucion agitada de la mezcla de los compuestos intermedios I-63a e I- 63b (250 mg, 0.235 mmol) y TEA (65 pL, 0.471 mmol) en DMF (3 mL). La mezcla se agito a TA durante 2 h. La mezcla se trato con una solucion saturada de NH4Cl y una solucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (sflice; EtOAc en Heptano 0/100 a 90/10). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se concentraron al vado para proporcionar dos fracciones que se trituraron con DCM/Heptano para proporcionar el compuesto 220 (55 mg, 45%) y compuesto 221 (20 mg, 16%) como solidos. Compuesto 220: 1H RMN (500 MHz, CDCls) 8 ppm 1.78 (d, J=6.4 Hz, 2 H) 1.85 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 2.58 (s, 3 H) 3.82 (dd, J=12.7, 9.2 Hz, 0.65 H) 3.97 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 0.35 H) 4.00 - 4.07 (m, 1 H) 4.76 - 4.84 (m, 0.35 H) 4.92 - 5.00 (m, 0.65 H) 7.39 (s, 0.35 H) 7.40 (s, 0.65 H) 7.48 (d a, J=5.2 Hz, 1 H) 7.52 - 7.56 (m, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.03 (s, 0.35 H) 8.03 (s, 0.65 H) 8.48 (d, J=5.2 Hz, 1 H); compuesto 221: 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 1.78 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 1.85 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 2.57 (s, 3 H) 3.81 (dd, J=12.7, 9.0 Hz, 0.65 H) 3.98 (dd, J=12.7, 4.6 Hz, 0.35 H) 4.02 - 4.11 (m, 1 H) 4.76 - 4.84 (m, 0.35 H) 4.95 - 5.04 (m, 0.65 H) 7.16 (d, J=8.7 Hz, 0.35 H) 7.17 (d, J=8.7 Hz, 0.65 H) 7.49 (d a, J=5.2 Hz, 1 H) 7.52 - 7.61 (m, 2 H) 7.83 (s, 0.65 H) 7.83 (s, 0.35 H) 8.47 (d, J=5.2 Hz, 1 H).
Los siguientes compuestos finales se sintetizaron siguiendo un procedimiento sintetico analogo tal como se describe para el compuesto 1 (E-1) seguido por el procedimiento para los intermedios I-18 e I-19 cuando fue necesario.
Estructura
Numero de compuesto
Material de partida
5
10
15
20
25
30
- Estructura
- Numero de compuesto Material de partida
- /=N FsCxxnxP'
- Comp. N.° 70 I-59
- ,=N R =
- Comp. N.° 129 Comp. N.° 70
- /=N rX)jiSh VN'N sT
- Comp. N.° 130
- V--N
- Comp. N.° 171 I-60
- z=n tXvT k^N-/ [*R HO X
- Comp. N.° 216 I-61
- /=N FsC^^ O V_y u^V\ •Yn'n Js*S HO x
- Comp. N.° 217
- F fV .k^N~N *rT 1
- Comp. N.° 120 I-58
5
10
15
20
25
30
- Estructura
- Numero de compuesto Material de partida
- F __ s*tXxi^ *S I 1
- Comp. N.° 121
El siguiente compuesto se sintetizo siguiendo la secuencia de un procedimiento sintetico analogo tal como se describe para el intermedio I-22 comenzando a partir del intermedio I-14 y 1-bromo-3,4-diclorobenceno, seguido por el procedimiento para los intermedios I-23 y luego siguiendo un procedimiento sintetico analogo tal como se describe para el compuesto 2 (E-2) utilizando 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina.__________
- Estructura
- Numero de compuesto Material de partida
- fV
- Co. No. 6a I-14
Ejemplo 30
3-(2-Metil-4-piridil)-7-(trifluorometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (Co. No. 238)
El compuesto 238 (E-30) se obtuvo comenzando a partir del intermedio I-68 (20 mg, 0.042 mmol), acido 2-picolina-
4-boronico (8 mg, 0.059 mmol), Pd(PPh3)4 (2 mg, 0.002 mmol) en 1,4-dioxano (0.4 mL) y una solucion saturada de NaHCO3 (0.4 mL) siguiendo un procedimiento similar al descrito en E-12 y se purifico mediante RP HPLC ((Fase estacionaria: C18 XBridge 30 x 100 5 um), (Fase movil: Gradiente de 60% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 40% CH3CN a 43% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 solucion en agua, 57% CH3CN)), proporcionando el compuesto 238 (14 mg, 75%). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 2.53 (s, 3 H) 4.23 (dd, J=14.0, 1.3 Hz, 1 H) 4.67 - 4.74 (m, 1 H) 5.07 - 5.14 (m, 1 H) 7.38 - 7.43 (m, 3 H) 7.47 (s, 1 H) 7.67 (d a, J=8.4 Hz, 2 H) 7.87 (s, 1 H) 8.44 (d, J=5.2 Hz, 1 H).
Las Tablas 1a (compuestos 1-87) y 1b (con una representacion alternativa para los compuestos 1-87) a continuacion enumeran compuestos adicionales de Formula (I).
Tablas 1a y 1b. Los siguientes compuestos se prepararon mediante los metodos empleados como ejemplos en la Parte experimental (Ej. n.°). Los compuestos que se emplean como ejemplos y se describen en la parte experimental estan marcados con un asterisco *. La elaboracion para los compuestos sintetizados mediante un procedimiento analogo a E1 puede realizarse por filtracion a traves de una almohadilla de tierra de diatomeas o por extraccion con un disolvente organico, mediante lavado con amomaco acuoso. El agente de acoplamiento utilizado en la smtesis de los compuestos sintetizados por medio de un procedimiento analogo a E2 era un acido boronico o un ester boronico.
5
10
15
20
25
30
Para algunos compuestos, la configuracion estereoqmmica se ha designado como *R o *S cuando la estereoqmmica absoluta es indeterminada, a pesar de que el compuesto en sf mismo se ha aislado como un unico estereoisomero y es enantiomericamente puro.
Tabla 1a
- Comp. N.°
- Ej. N.° R1 R2 R4 R3 Forma salina
- 1
- E1* -Me (S) -H
- 1a
- .HCl
- 1b
- .H2SO4
- 1c
- .CH3SO3H
- 1d
- .HO2CCH= CHCO2H- cis
- 2
- E2* ''^0^CF3 --O -Me (S) -H
- 3
- E1 Cl "^JKCF3 -Me (S) -H
- 4
- E1 '■^Tj^SF5 -Me (S) -H
- 5
- E1 -^J>-CF3 -Me (S) -H . HCl
- 6
- E1 Cl -Me (S) -H . HCl
- 6a
- E1 Cl -Me (S) -H
- 7
- E1 ■■"Cj^cl -Me (S) -H
10
- Comp. N.°
- Ej. N.° R1 R2 R4 R3 Forma salina
- 8
- E1 OEt -Me (S) -H
- 9
- E1 cf3 ~6^ -Me (S) -H
- 10
- E1 F '"O-1cf3 -Me (S) -H
- 11
- E1 ''^O^cFs -Me -H
- 12
- E1 OMe "^JKCF3 -Me (S) -H . HCl
- 13
- E1 CN "^JKCF3 -Me (S) -H
- 14
- E2 "^O^cf3 --C5 -Me (S) -H
- 15
- E1 -Oci -Me (S) -H . HCl
- 16
- E1 Cl -Me (S) -H
- 17
- E1 4= 0 m 1 i -Me (S) -H . HCl
- 18
- E1 OEt -Me (S) -H
15
20
25
10
- Comp. N.°
- Ej. N.0 R1 R2 R4 R3 Forma salina
- 19
- E1 OMe -Me (S) -H
- 20
- E1 Cl -^jKOMe -Me (S) -H . HCl
- 21
- E1 --^^f -Me (S) -H
- 22
- E2 ''^0^CF3 /—OMe "O -Me (S) -H . HCl
- 23
- E1 cf3 -Me (S) -H
- 24
- E2 "^O^cf3 "<d -Me (S) -H
- 25
- E1 F ~C^F -rf -Me (S) -H . HCl
- 26
- E1 "^O^cf3 -Me(R) -H
- 27
- E1 ~0%* -rf -Me (S) -H
- 28
- E1 ~^F -rf -Me (S) -H . HCl
- 29
- E2 ''^O^cFs -Me (S) -H
15
20
25
10
- Comp. N.°
- Ej. N.° R1 R2 R4 R3 Forma salina
- 30
- E1 ~^>Cl -Me (S) -H
- 31
- E1 OEt "^jKCF3 -rf -Me(R) -H
- 32
- E2 '■^0^CF3 /=N -o -Me (S) -H
- 33
- E1 OEt "^jKCF3 -H -H
- 34
- E1 —OMe -Me (S) -H
- 35
- E1 -C^°Me F -Me (S) -H . HCl
- 36
- E2 '■^0^CF3 -o- -Me (S) -H
- 37
- E2 '■^0^CF3 /=N ■■^^NH2 -Me (S) -H
- 38
- E1 -0^°Me -Me (S) -H . HCl
- 39
- E1 F ''^Cf CF3 -H -H
- 40
- E1 '■^O^cf3 -H -H
- 41
- E1 OMe -^jK°Me -Me (S) -H
15
20
25
10
- Comp. N.°
- Ej. N.0 R1 R2 R4 R3 Forma salina
- 42
- E1 0^ --•0-0 -Me (S) -H
- 43
- E1 Cl --^J^cf3 --cfN -Me (S) -H
- 44
- E4* "iDrCF3 HN—\ -■^N -Me (S) -H
- 45
- E5* -Q_cf> 0— -"dN -Me (S) -H
- 46
- E6* -Q_cf> -Me (S) -H
- 47
- E1 Cl --cfN -Me (S) -H
- 48
- E1 0^ -^J^CF3 -Me (S) -H
- 49
- E1 oa ■'^C^CF3 --cfN -Me (S) -H
- 50
- E1 Cl ■'^C^cf3 --O -Me (S) -H
- 51
- E1 o— ■'^C^CF3 --cfN -Me (S) -H
15
20
25
10
- Comp. N.°
- Ej. N.° R1 R2 R4 R3 Forma salina
- 52
- E8* ■'^D^cf3 -CH2F -H
- 53
- E1 ■'^J^SF5 --cfN -Me (S) -H
- 54
- E1 cf3 ~6^ --cfN -Me (S) -H
- 55
- E1 ■'^C^cf3 --O -Me (S) -H
- 56
- E1 ■'^J^SF5 --O -Me (S) -H
- 57
- E1 Cl -^J^CI --O -Me (S) -H
- 58
- E1 ocf3 -Me (S) -H . HCI
- 59
- E1 CN ■'^C^cf3 --cfN -Me (S) -H
- 60
- E1 F "^C^cf3 --O -Me (S) -H
- 61
- E1 F "^C^CF3 --cfN -Me (S) -H
- 62
- E1 F ~CrCI -Me (S) -H
15
20
25
10
15
20
25
- Comp. N.°
- Ej. N.° R1 R2 R4 R3 Forma salina
- 63
- E1 Cl F -Me (S) -H . HCl
- 64
- E1 O— ■'^C^cf3 --O -Me (S) -H
- 65
- E1 -Me (S) -H . HCl
- 66
- E1 -Me (S) -H . HCl
- 67
- E9* cf3 -Me (S) -H
- 68
- E1 cf3 --d- --O -Me (S) -H
- 69
- E1 F /O^ < F F -Me (S) -H . HCl
- 70
- E1 "^C^CF3 -CH2CH3 -H
- 71
- E3* "^C^CF3 NHo --■d -Me (S) -H
- 72
- E1 "Cj^Cl -Me (S) -H
10
15
20
25
- Comp. N.°
- Ej. N.° R1 R2 R4 R3 Forma salina
- 73
- E1 "Cj^ci --O -Me (S) -H
- 74
- E1 -^j^CF3 -CH2OH -H
- 75
- E1 F '"O-1cn -Me (S) -H
- 76
- E1 -Me (S) -H
- 77
- E10* cf3 F -Me (S) -H
- 78
- E1 ■-D- -Me (S) -H
- 79
- E1 oV -Me (S) -H . HCl
- 80
- E1 -^~^cn -Me (S) -H
- 81
- E11* -Me (S) -H . HCl
- 82
- E1 F < F -Me (S) -H
- 83
- E1 0^ -rf -Me (S) -H
5
10
15
20
25
30
- Comp. N.°
- Ej. N.° R1 R2 R4 R3 Forma salina
- 84
- E1 o— ~C^f F -Me (S) -H
- 85
- E1 o— F -Me (S) -H
- 86
- E1 -o -Me (S) -H
- 87
- * LU -CH2OH -H
Table 1b
- Comp. N.°
- Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina
- 1
- E1* ''^J^CFi CH(CH3) (S)
- 1a
- .HCl
- 1b
- .H2SO4
- 1c
- .CH3SO3H
- 1d
- .HO2CCH=CHCO 2H-CS
- 2
- E2* ''^J^CFi --O CH(CH3) (S)
- 3
- E1 Cl -^J^CF3 CH(CH3) (S)
- 4
- E1 '_h0^sf5 CH(CH3) (S)
10
- Comp. N.°
- Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina
- 5
- E1 -^J>-CF3 CH(CH3) (S) . HCl
- 6
- E1 Cl CH(CH3) (S) . HCl
- 6a
- E1 Cl CH(CH3) (S)
- 7
- E1 ■■"Cj^ci CH(CH3) (S)
- 8
- E1 OEt ~^j^cF3 CH(CH3) (S)
- 9
- E1 cf3 --C- CH(CH3) (S)
- 10
- E1 F ''^J^CF3 CH(CH3) (S)
- 11
- E1 ''^J^CF3 CH(CH3)
- 12
- E1 OMe -^j^cf3 -rf CH(CH3) (S) . HCl
- 13
- E1 CN -^J^CF3 -rf CH(CH3) (S)
- 14
- E2 '■^J^CF3 CH(CH3) (S)
15
20
25
10
- Comp. N.°
- Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina
- 15
- E1 -0^Cl ■■d CH(CH3) (S) . HCl
- 16
- E1 Cl -d --d CH(CH3) (S)
- 17
- E1 & 0 m 1 i ■■d CH(CH3) (S) . HCl
- 18
- E1 OEt ■'dHCl ■■d CH(CH3) (S)
- 19
- E1 OMe ■'dHCl ■■d CH(CH3) (S)
- 20
- E1 Cl ~C^°Me ■■d CH(CH3) (S) . HCl
- 21
- E1 --^^f ■■d CH(CH3) (S)
- 22
- E2 ''^J^CF3 /—OMe CH(CH3) (S) . HCl
- 23
- E1 cf3 -d -d CH(CH3) (S)
- 24
- E2 "^j^CFi -d CH(CH3) (S)
- 25
- E1 F ~CrF ■■d CH(CH3) (S) . HCl
15
20
25
10
- Comp. N.°
- Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina
- 26
- E1 ''^j^CF3 CH(CH3) (R)
- 27
- E1 -0°chp2 CH(CH3) (S)
- 28
- E1 -Q~f CH(CH3) (S) . HCl
- 29
- E2 "^T^CF3 CH(CH3) (S)
- 30
- E1 ■■'0_C| CH(CH3) (S)
- 31
- E1 OEt -^J^CF3 -rf CH(CH3) (R)
- 32
- E2 '■^J^CF3 /=N -o CH(CH3) (S)
- 33
- E1 OEt -^j^cf3 CH2
- 34
- E1 —OMe CH(CH3) (S)
- 35
- E1 -^>OMe F CH(CH3) (S) . HCl
- 36
- E2 '■^J^CF3 -o- CH(CH3) (S)
- 37
- E2 '■^J^CF3 /=N -^^NH2 CH(CH3) (S)
15
20
25
10
- Comp. N.°
- Ej. N.0 R1 R2 CR3R4 Forma salina
- 38
- E1 CH(CH3) (S) . HCl
- 39
- E1 F "^J^CF3 CH2
- 40
- E1 ''^J^CF3 CH2
- 41
- E1 OMe -C^°Me CH(CH3) (S)
- 42
- E1 O^ ~{j~° CH(CH3) (S)
- 43
- E1 Cl -^j^CF3 ■■cfN CH(CH3) (S)
- 44
- E4* HN—\ -■^N CH(CH3) (S)
- 45
- E5* O— CH(CH3) (S)
- 46
- E6* CH(CH3) (S)
- 47
- E1 Cl ■■cfN CH(CH3) (S)
- 48
- E1 O^ -^J^CF3 CH(CH3) (S)
15
20
25
10
- Comp. N.°
- Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina
- 49
- E1 ■■cfN CH(CH3) (S)
- 50
- E1 Cl --^J^Cf3 "O CH(CH3) (S)
- 51
- E1 o— ■'^C^CF3 CH(CH3) (S)
- 52
- E8* ■■^D^cf3 CH(CH2F)
- 53
- E1 ■'^J^SF5 CH(CH3) (S)
- 54
- E1 cf3 --C- CH(CH3) (S)
- 55
- E1 OA ■'^C^CF3 "O CH(CH3) (S)
- 56
- E1 ■'^J^SF5 --O CH(CH3) (S)
- 57
- E1 Cl --O CH(CH3) (S)
- 58
- E1 ocf3 CH(CH3) (S) . HCl
15
20
25
10
- Comp. N.°
- Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina
- 59
- E1 CN CH(CH3) (S)
- 60
- E1 F '■^C^CF3 --O CH(CH3) (S)
- 61
- E1 F "^C^cf3 CH(CH3) (S)
- 62
- E1 F -CrCl CH(CH3) (S)
- 63
- E1 Cl F CH(CH3) (S) . HCl
- 64
- E1 O— ■'^C^CF3 --O CH(CH3) (S)
- 65
- E1 CH(CH3) (S) . HCl
- 66
- E1 CH(CH3) (S) . HCl
- 67
- E9* cf3 CH(CH3) (S)
- 68
- E1 cf3 --O CH(CH3) (S)
15
20
25
10
- Comp. N.°
- Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina
- 69
- E1 F F F CH(CH3) (S) . HCl
- 70
- E1 Li? 0 6 1 CH(CH2CH3 )
- 71
- E3* Li? 0 6 1 NHo --■d CH(CH3) (S)
- 72
- E1 ~i>Cl --C?1 CH(CH3) (S)
- 73
- E1 "Cj^ci --O CH(CH3) (S)
- 74
- E1 OA ■'^C^cf3 CH(CH2OH)
- 75
- E1 F '"O-1cn CH(CH3) (S)
- 76
- E1 CH(CH3) (S)
- 77
- E10* cf3 F CH(CH3) (S)
- 78
- E1 -o- CH(CH3) (S)
15
20
25
10
- Comp. N.°
- Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina
- 79
- E1 oV ~0 CH(CH3) (S) . HCl
- 80
- E1 CH(CH3) (S)
- 81
- E11* CH(CH3) (S) . HCl
- 82
- E1 F < F CH(CH3) (S)
- 83
- E1 0^ CH(CH3) (S)
- 84
- E1 o— ~C^f F CH(CH3) (S)
- 85
- E1 0— < F CH(CH3) (S)
- 86
- E1 -o CH(CH3) (S)
- 87
- E7* Li? 0 6 1 CH(CH20H)
- 88
- E3 CN ■~<CrCF3 o— CH(CH3) (S)
15
20
25
10
15
20
25
- Comp. N.°
- Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina
- 89
- E3 ■”0“c' o— ~~<riN CH(CHa) (S)
- 90
- E8 Cl \ N— CH(CH2F) (*R)
- 91
- E8 Cl \ N— CH(CH2F) (*S)
- 92
- E13 Cl "'"^3_cf3 F CH(CHa) (S)
- 93
- E8 Cl HN— CH(CH2F)
- 94
- E13 Li? 0 6 1 F CH(CHa) (S)
- 95
- E13 Cl "'"^3_cf3 HN— CN CH(CHa) (S)
- 96
- E1 Cl "'"^3_cf3 P ~"pjN CH(CHa) (S)
- 97
- E13 Cl P -■pjN CH(CHa) (S)
10
- Comp. N.°
- Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina
- 98
- E8 -~0“cF3 ■"rf CH(CHa) (S)
- 99
- E13 Li? 0 6 1 cf3 CH(CHa) (S)
- 100
- E13 Cl "'"^3_cf3 CN -<jN CH(CHa) (S)
- 101
- E12 Li? 0 6 1 OH & CH(CHa) (S)
- 102
- E12 Li? 0 6 1 P CH(CHa) (S)
- 103
- E3 Cl "'"^3_cf3 HN— CH(CHa) (S)
- 104
- E3 Cl "'"^3_cf3 o— ~~pjN CH(CHa) (S)
- 105
- E12 Li? 0 6 1 0 CH(CHa) (S)
- 106
- E25* Li? 0 6 1 V o N—' CH(CHa) (S)
15
20
25
10
15
20
25
- Comp. N.°
- Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina
- 107
- E12 Li? 0 6 1 0 CH(CH3) (S) . HCl
- 108
- E12 Li? 0 6 1 o N—' CH(CH3) (S)
- 109
- E12 Cl -~Crci CN -<jN CH(CH3) (S)
- 110
- E13 Cl -~Crci HN— CH(CH3) (S)
- 111
- E15* Cl -~Crci V-OH ■“O CH(CH3) (S)
- 112
- E8 Li? 0 6 1 y—F -~Gn CH(CH3) (S)
- 113
- E6 -CK. CH(CH3) (S)
- 114
- E8 Cl ■”0“cl F y—F -~CN CH(CH3) (S)
- 115
- E8 Cl ■”0“cl CH(CH2F) (*S)
- 116
- E8 Cl ■”0“cl CH(CH2F) (*R)
10
15
20
25
- Comp. N.°
- Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina
- 117
- E8 Cl -~Crci y—F -~Gn CH(CH3) (S)
- 118
- E1 Cl CH(CH2OM e) (*S)
- 119
- E1 Cl ■~{j> CH(CH2OM e) (*R)
- 120
- E1 Li? 0 6 1 CH(CH2OM e) (*R)
- 121
- E1 '■'"O-01"3 ■~{j> CH(CH2OM e) (*S)
- 122
- E13 Cl -~Crci CH(CH3) (S) . 2 HCl
- 123
- E2 Li? 0 6 1 -cT CH(CH3) (S)
- 124
- E13 Cl -~Crci CH(CH3) (S)
- 125
- E14* Cl i—OH -o CH(CH3) (S)
- 126
- E13* Li? 0 6 1 CH(CH3) (S)
- 127
- E12* Li? 0 6 1 CN -<jN CH(CH3) (S)
10
- Comp. N.°
- Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina
- 128
- E14 Li? 0 6 1 V-OH CH(CH3) (S)
- 129
- E1 Li? 0 6 1 CH(CH2CH3 ) (R)
- 130
- E1 Li? 0 6 1 ■"rf CH(CH2CH3 ) (S)
- 131
- E8 Li? 0 6 1 F y—F -~CN CH(CH3) (S)
- 132
- E1 F cFs F CH(CH3) (S)
- 133
- E2 Cl CH(CH3) (S) . HCl
- 134
- E6 Cl --■O' CH(CH3) (S)
- 135
- E17 Li? 0 6 1 y—OH -o CH(CH3) (S)
- 136
- E1 CH(CH3) (S)
- 137
- E2 Cl ■”0“cl A4' CH(CH3) (S) . HCl
15
20
25
10
15
20
25
- Comp. N.°
- Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina
- 138
- E2 Li? 0 6 1 CH(CH3) (S) . HCl
- 139
- E1 ■“O-8' CH(CH3) (S)
- 140
- E16* Li? 0 6 1 /={® © -W1-0 CH(CH3) (S)
- 141
- E1 <Hr CH(CH3) (S)
- 142
- E3 Cl ■”0“cl o— CH(CH3) (S)
- 143
- E1 Cl -~Crci -^N CH(CH2OM e)
- 144
- E1 Li? 0 6 1 ■"rf CH(CH2OM e)
- 145
- E2 Li? 0 6 1 o— CH(CH3) (S)
- 146
- E2 Cl -~Crci o— CH(CH3) (S)
- 147
- E27* Li? 0 6 1 HN— CH(CH3) (S)
- 148
- E1 OH ~~0 ■~{j> CH(CH3) (S)
10
15
20
25
- Comp. N.°
- Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina
- 149
- E17* ■~{j> CH(CHa) (S)
- 150
- E3 '■'"O-01"3 --O_o/ CH(CHa) (S)
- 151
- E2 '""0~cF3 -■OcN CH(CHa) (S)
- 152
- E1 ■~{j> CH(CHa) (S)
- 153
- E1 '■'"C^_CF3 -o CH(CHa) (S)
- 154
- E1 0—( ■■■■<CJ^cF3 ■~{j> CH(CHa) (S)
- 155
- E1 CN "■^Cfcp3 -Q* CH(CHa) (S)
- 156
- E18* ■~{j> CH(CHa) (S)
- 157
- E1 '■'"C^_CF3 --C^n CH(CHa) (S)
- 158
- E1 Q/ ■■■"0“cF3 ■~{j> CH(CHa) (S)
- 159
- E1 Cl -0 Cl ■~{j> CH(CHa) (S)
10
15
20
25
- Comp. N.°
- Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina
- 160
- E1 /=\ / CF3 -\J-° CH(CHa) (S)
- 161
- E1 0 \ CH(CHa) (S)
- 162
- E1 <rt CH(CHa) (S)
- 163
- E1 M F CH(CHa) (S)
- 164
- E3 -~C^ci Cl F ....pN CH(CHa) (S)
- 165
- E1 /=\ VCF3 -\J-° CH(CHa) (S)
- 166
- E13 '■'"O-01"3 \ N— ~~pN CH(CHa) (S)
- 167
- E1 CH(CHa) (S)
- 168
- E1 Cl F -“Cr0 F CH(CHa) (S)
- 169
- E1 ocf3 CH(CHa) (S)
- 170
- I-38* E16 Cl -~Crci /=\© © -W1-0 CH(CHa) (S)
10
15
20
25
- Comp. N.°
- Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina
- 171
- E1 '■'"O-01"3 C(CH3)2
- 172
- E1 ■”b“c' CH(CH3) (S)
- 173
- E13 Li? 0 6 1 CH(CH3) (S) . HCl
- 174
- E1 Cl ■”0~<F CH(CH3) (S)
- 175
- E24* '■'"O-01"3 /—NH O CH(CH3) (S) . HCl
- 176
- E19* '■'"O-01"3 /=N /—\ --yj“nwnh CH(CH3) (S)
- 177
- E10 Cl "'"^3_cf3 CH(CH3) (S)
- 178
- E3 HN— “O' CH(CH3) (S)
- 179
- E3 CN "'"^3_cf3 HN— “O' CH(CH3) (S)
- 180
- E3 o— o— ~~cjN CH(CH3) (S)
- 181
- E26* ■■■"O-01"3 ■~{j> CH(CHF2)
10
15
20
25
- Comp. N.°
- Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina
- 182
- E3 F cp3 HN— “O' CH(CHa) (S)
- 183
- E3 o— HN— ~~{jN CH(CHa) (S)
- 184
- E8 Cl HN— “O' CH(CH2F) (*R)
- 185
- E8 Cl -~Crci HN— “O' CH(CH2F) (*S)
- 186
- E20* n=x ~\J~'=p3 --cfN CH(CHa) (S)
- 187
- E1 N=\ CH(CHa) (S)
- 188
- I-43* E20 Cl n=/ CH(CHa) (S)
- 189
- E22a* n=\ =p3 CH(CHa) (S)
- 190
- E20 n=\ ~\J~'=p3 -Q* CH(CHa) (S)
- 191
- E1 F “O-0^ --cfN CH(CHa) (S)
- 192
- E21* N=\ '"'VJ-cp3 ■~cfN CH(CHa) (S)
10
15
20
25
- Comp. N.°
- Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina
- 193
- E21 n=\ ■~CfN CH(CHa) (S)
- 194
- E20 n=x ~\J~'=p3 CH(CHa) (S)
- 195
- E20 N=^ X Cl ■~CfN CH(CHa) (S)
- 196
- E20 N=\ --cfN CH(CHa) (S)
- 197
- E3 n=x cp3 F CH(CHa) (S)
- 198
- E18 N=\ -Q- Cl ■~CfN CH(CHa) (S)
- 199
- E20 p~\ N=^ N ~Aj F3c ■~CfN CH(CHa) (S)
- 200
- E20 N=^ N '■■■\_J~CF3 --cfN CH(CHa) (S)
- 201
- E20 N=< N -\j-a ■~cfN CH(CHa) (S)
- 202
- E20 Cl N=( ■~cfN CH(CHa) (S)
10
15
20
25
- Comp. N.°
- Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina
- 203
- E20 N=\ Cl ■~CfN CH(CHa) (S)
- 204
- E22b* N=\ =p3 Cl ■~CfN CH(CHa) (S)
- 205
- E20 N=^ N '■■■\_J~CF3 CH(CHa) (S)
- 206
- E20 o— N=( ■~CfN CH(CHa) (S)
- 207
- E20 o— N=/ '"'VJ-cp3 --cfN CH(CHa) (S)
- 208
- E20 N=^ N '■■■\_J~CF3 -Q* CH(CHa) (S)
- 209
- E1 o— N=/ '"'VJ-cp3 SP -C^ CH(CHa) (S)
- 210
- E3 N=\ ~\J~'=F3 HN— --<dN CH(CHa) (S)
- 211
- E1 N=\ ~\J~'=F3 CH2
- 212
- E28* N=\ =Fa 1 CH(CHa) (S)
- 213
- E28 N=\ -Q-* Cl CH(CHa) (S)
10
15
20
25
- Comp. N.°
- Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina
- 214
- E13 '■'"O-01"3 HN— /=\© © CH(CHa) (S)
- 215
- I-26* E3 '""0“cF3 Cl -<riN CH(CHa) (S)
- 216
- E1 '■'"O-01"3 \ H / y—(*R * OH
- 217
- E1 '■'"O-01"3 \ H / * OH
- 218
- E3 Cl Cl -<riN CH(CHa) (S)
- 219
- E2 Cl ■~Crc' CH(CH2OH)
- 220
- E29* Cl CH(CHa) (S)
- 221
- E29* CH(CHa) (S)
- 222
- E8 Cl ■~Crc' CH(CH2F)
- 223
- E2 '■'"O-01"3 Br -C^ CH(CHa) (S)
- 224
- E3 Cl F CH(CH2OH)
10
15
20
25
- Comp. N.°
- Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina
- 225
- E23* '■'"O-01"3 1 -0 CH(CHa) (S)
- 226
- E3 Cl ■~Crc' F -<jN CH(CH2OH) (*S)
- 227
- E3 Cl F CH(CH2OH) (*R)
- 228
- E3 Cl ■”C^_CF3 F CH(CHa) (S)
- 229
- E1 Br -~-^CrCF3 F -<jN CH(CHa) (S)
- 230
- E1 -O- ■~0 CH(CH3) (S)
- 231
- E10 Cl \ N— --<dN CH(CH2OH) (*S)
- 232
- E10 Cl \ N— CH(CH2OH) (*R)
- 233
- E10 Cl HN— ~~<dN CH(CH2OH)
- 234
- E3 '■'"O-01"3 o— -■0 Cl CH(CH3) (S)
- 235
- E13 '""0“cF3 -■CK^c CH(CH3) (S)
10
15
20
25
- Comp. N.°
- Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina
- 236
- E1 ''■'^SCF3 CH(CHa) (S) . HCl
- 237
- E3 o— N=/ '"'VJ-cp3 HN— -^N CH(CHa) (S)
- 238
- E30* '■'"O-01"3 CH(CFa)
- 239
- E1 /—OH '■■"O- cp3 CH(CHa) (S)
- 240
- E3 o— N=/ \_J~CF3 o— -rf* CH(CHa) (S)
- 241
- E3 ■■■"0“cF3 HN— CH(CHa) (S)
- 242
- E2 ■■■"0“cF3 HN— “0N 0— CH(CHa) (S)
- 243
- E2 ■■■"0“cF3 HN— -0 F CH(CHa) (S)
- 244
- E1 -0n CH2
- 245
- E1 /—OH '■■"O- cp3 \ N— CH(CHa) (S)
10
15
20
25
- Comp. N.°
- Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina
- 246
- E8 '■'"0“cF3 \ N— CH(CHa) (S)
- 247
- E13 ■■■"0“cF3 F -<jN CH(CHa) (S)
- 248
- E12 Cl -”C/ci \ N— CH(CHa) (S)
- 249
- E1 ”'"CJ>_CF3 \ N— CH(CHa) (S)
- 250
- E20 o— N=/ \_J~CF3 \ N— -<jN CH(CHa) (S)
- 251
- E12 ■■■"C^_cF3 HN— -“CJN CH(CHa) (S)
- 252
- E16 Cl ■"XZ/cF3 /=\© © ~\7-° CH(CHa) (S)
- 253
- E13 ■■■"0“cF3 CH(CHa) (S)
- 254
- E4 Cl ■"ZZ/cF3 CH(CHa) (S)
- 255
- E13 Cl ■"XZ/cp3 HN—\ -C> CH(CHa) (S)
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- Comp. N.°
- Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina
- 256
- E12 HN—\ CH(CHa) (S)
- 257
- E13 Cl -”C/ci HN—\ CH(CHa) (S)
- 258
- E12 HN—^ -<iN CH(CHa) (S)
- 259
- E13 ■""0“cF3 HN—^ CH(CHa) (S)
- 260
- E12 ---^-CF, P -.^jN CH(CHa) (S)
- 261
- E12 Cl HN—( ■~0 CH(CH3) (S)
- 262
- E12 Cl --^-CF3 HN—( -Cs CH(CH3) (S)
- 263
- E12 Cl HN—^ CH(CH3) (S)
- 264
- E12 Cl --^-CF3 HN—^ CH(CH3) (S)
- 265
- E8 Cl --^-CF3 /—F “O CH(CH3) (S)
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- Comp. N.°
- Ej. N.° R1 R2 cr3r4 Forma salina
- 266
- E13 ”'"0-cF3 HN—( CH(CH3) (S)
- 267
- E12 --^-CF3 HN—( CH(CH3) (S)
Los valores de la estequiometna salina o contenido acido en los compuestos tal como se proporcionan en la presente son aquellos obtenidos experimentalmente y pueden variar usando diferentes metodos analfticos. El contenido de acido clortudrico que se reporta en la presente se determino mediante integracion por 1H RMN y/o analisis elemental. Para el compuesto 1, la estequiometna salina se determino mediante cromatograffa de iones (clorhidrato y sales de sulfato) y por RMN (sales de metanosulfonato y maleato).
Parte analftica
Puntos de fusion
Los valores son valores pico y se obtienen con incertidumbres experimentales que comunmente se asocian con este metodo analttico.
Mettler FP 62 (A): Para varios compuestos, los puntos de fusion se determinaron en tubos capilares abiertos en un instrumento FP62 de Mettler. Los puntos de fusion se midieron con un gradiente de temperatura de 3 o 10°C/minuto. La temperatura maxima fue de 300°C. El punto de fusion se leyo en una pantalla digital.
Mettler FP 62 (A1): Los puntos de fusion (p.f.) se determinaron en tubos capilares abiertos en un instrumento FP62 de Mettler. Los puntos de fusion se midieron con una temperatura en el rango de 50°C a 300°C, utilizando un gradiente de 10°C/minuto. El valor del punto de fusion se leyo en una pantalla digital.
Mettler FP 81HT / FP90 (B): Para algunos compuestos, los puntos de fusion se determinaron en tubos capilares abiertos en un instrumento FP 81HT / FP90 (Mettler-Toledo). Los puntos de fusion se midieron con un gradiente de temperatura de 1, 3, 5 o 10°C/minuto. La temperatura maxima fue de 300°C. El punto de fusion se leyo en una pantalla digital.
Mettler Toledo MP50 (C): Para algunos compuestos, los puntos de fusion se determinaron en tubos capilares abiertos en un instrumento Mettler Toledo MP50. Los puntos de fusion se midieron con un gradiente de temperatura de 10°C/minuto. La temperatura maxima fue de 300°C. Los datos de los puntos de fusion se leyeron en una pantalla digital y se verificaron a partir de un sistema de grabacion de video.
DSC823e (D): Para algunos compuestos, los puntos de fusion (p.f.) se determinaron con un DSC823e (Mettler- Toledo). Los puntos de fusion se midieron con un gradiente de temperatura de 30°C/minuto. La temperatura maxima fue de 400°C. Se registraron los valores pico.
LCMS
Procedimiento general
La medicion de cromatograffa lfquida de alta resolucion (HPLC) se llevo a cabo utilizando una bomba de LC, un haz de diodos (DAD) o un detector de UV y una columna, segun se especifica en los metodos respectivos. Cuando fue necesario, se incluyeron detectores adicionales (remttase a la tabla y a los metodos a continuacion).
El flujo procedente de la columna se introdujo en un espectrometro de masas (MS), el cual se configuro con una fuente de iones a presion atmosferica. Un experto en la tecnica sera capaz de fijar los parametros ajustados (p. ej., intervalo de barrido, tiempo de permanencia...) para obtener iones que permitan la identificacion del peso molecular monoisotopico nominal del compuesto (PM). La adquisicion de datos se llevo a cabo con el software adecuado.
Los compuestos se describen segun sus tiempos de retencion experimentales (tR) e iones. Si no se especifica de otro modo en la tabla de datos, el ion molecular descrito corresponde a [M+H]+ (molecula protonada) y/o [M-H]- (molecula desprotonada). En el caso de que el compuesto no se pueda ionizar directamente, se especifica el tipo de aducto (es decir, [M+NH4I+, [M+HCOO]", [M+CH3CO0]", etc.). Para moleculas con multiples patrones isotopicos (Br,
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En adelante, “LCT” significa LC-Tiempo de Vuelo, “SQD” Detector Cuadrupolo Unico, “MSD” Detector Selectivo de Masa, “QTOF” Cuadrupolo-Tiempo de Vuelo, “TA” temperatura ambiente, “BEH” etilsiloxano con puente/hforido de sflice, “DAD” Detector de Arreglo de Diodos.
Tabla 2 Metodos de LC-MS (Flujo expresado en mL/min; temperatura de columna (T) en °C; tiempo de ejecucion en minutos).
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- Metodo
- Instru- mento Columna Fase movil Gradiente Flujo ------Col T Tiempo de analisis
- 1
- Waters: Acquity® UPLC® - DAD y SQD Agilent: Eclipse Plus C18 RRHD (1.8pm, 2.1x50mm) A: 95% CH3COONH4 6.5mM + 5% CH3CN, B: CH3CN De 95% A a 5% A en 4.6min, manteniendo durante 0.4min 1 50 5
- 2
- Agilent: HP1100- DAD, Waters: SQD Agilent: Eclipse Plus C18 (3.5pm, 2.1x30mm) A: 95% CH3COONH4 6.5mM + 5% CH3CN, B: 1/1 CH3CN/ CH3OH 95% A manteniendo durante 0.2 min, a 0% A en 2.8min, manteniendo durante 0.15min, nuevamente a 95% A en 0.15min, manteniendo durante 1.7min 1 60 5
- 3
- Agilent 1100 - DAD-MSD G1956A YMC-pack ODS-AQ C18 (50 x 4.6 mm, 3 pm) A: 0.1% HCOOH in H2O B: CH3CN From 95% A to 5% A in 4.8 min, held for 1.0 min, to 95% A in 0.2 min. 2.6 35 6.0
- 4
- Waters: Acquity® UPLC® - DAD/SQD Agilent: Eclipse Plus C18 RRHD (1.8pm, 2.1x50mm) A: 95% CH3COONH4 6.5mM + 5% CH3CN, B: CH3CN De 95% A a 5% A en 1.8min, manteniendo durante 0.2min 1 50 2
- 5
- Waters: Acquity® UPLC® - DAD/SQD Waters: CSH™ C18 (1.7pm, 2.1x50mm) A: 95% CH3COONH4 6.5mM + 5% CH3CN, B: CH3CN De 95% A a 5% A en 4.6min, manteniendo durante 0.4min 1 50
- 5
- 6
- Agilent: HP1100- DAD, MSD G1956B Agilent: Eclipse Plus C18 (3.5pm, 2.1x30mm) A: 95% CH3COONH4 6.5mM + 5% CH3CN, B: CH3CN 95% A durante 0.2 min, a 0% A en 2.8min, manteniendo durante 0.15min, nuevamente a 95% A en 0.15min, manteniendo durante 1.7min 1 60 5
- 7
- Waters: Acquity® UPLC® - DAD/ SQD Waters: CSH™ C18 (1.7pm, 2.1x50mm) A: 95% CH3COONH4 6.5mM + 5% CH3CN, B: CH3CN De 95% A a 40% A en 1.2min, a 5% A en 0.6min, manteniendo durante 0.2min 1 50 2
- 8
- Waters: Acquity UPLC® - DAD / Quattro Micro™ Waters: BEH C18 (1.7pm, 2.1x100mm) A: 95% CH3COONH4 7mM / 5% CH3CN, B: CH3CN 84.2% A durante 0.49min, a 10.5% A en 2.18min, manteniendo durante 1.94min, nuevamente a 84.2% A en 0.73min, 0.343 40 6.2
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- manteniendo durante 0.73min.
- 9
- Agilent: HP1100- DAD, Waters: LCT Agilent: Eclipse Plus C18 (3.5pm, 2.1x30mm) A: 95% CH3COONH4 6.5mM + 5% CH3CN, B: CH3CN/CH3OH, 1/1 De 95% A a 0% A en 5.0min, manteniendo durante 0.15min, nuevamente a 95% A en 0.15min, manteniendo durante 1.7min 1 ----- 60 7
- 10
- Agilent: HP1100- DAD, Waters: SQD Agilent: Eclipse Plus C18 (3.5pm, 2.1x30mm) A: 95% CH3COONH4 6.5mM + 5% CH3CN, B: CH3CN/CH3OH, 1/1 De 95% A a 0% A en 5.0min, manteniendo durante 0.15min, nuevamente a 95% A en 0.15min, manteniendo durante 1.7min 1 60 7
- 11
- Waters: Acquity® UPLC® - DAD/SQD Agilent: Eclipse Plus C18 RRHD (1.8pm, 2.1x50mm) A: 95% CH3COONH4 6.5mM + 5% CH3CN, B: CH3CN De 95% A a 40% A en 1.2min, a 5% A en 0.6min, manteniendo durante 0.2min 1 50 2
- 12
- Waters: Acquity® UPLC® - DAD / QTOF G2-S Waters: CSH™ C18 (1.7pm, 2.1x50mm) A: 95% CH3COONH4 6.5mM + 5% CH3CN, B: CH3CN De 95% A a 40% A en 1.2min, a 5% A en 0.6min, manteniendo durante 0.2min 1 50 2
- 13
- Waters: Acquity® UPLC® - DAD / QTOF G2-S Waters: CSH™ C18 (1.7pm, 2.1x50mm) A: 95% CH3COONH4 6.5mM + 5% CH3CN, B: CH3CN De 95% A a 5% A en 4.6min, manteniendo durante 0.4min 1 50 5
Tabla 3a. Datos analfticos - punto de fusion (P.f.) y LCMS: [M+H]+ significa la masa protonada de la base libre del compuesto, [M-H]" significa la masa desprotonada de la base libre del compuesto o el tipo de aducto especificado [M+CHsCOO]-). Rt significa tiempo de retencion (en min). Para algunos compuestos se determino la masa exacta.
- Comp. N.°
- P.f. (°C) [M+H]+ [M-H]-o adduct Tr Metodo de LCMS
- 1
- 152.6 (B) 387 445 (M+CH3COO)- 2.73 2
- 2
- 181.9 (A) 373 431 (M+CH3COO)- 2.07 1
- 3
- 103.3 (B) 421 479 (M+CH3COO)- 2.48 1
- 4
- 247.0 (A) 445 503 (M+CH3COO)- 2.4 1
- 5
- >300 (A) 401 459 (M+CH3COO)- 2.42 1
- 6
- >300 (A) 387 445 (M+CH3COO)- 2.29 1
- 7
- 126.7 (B) 367 425 (M+CH3COO)- 2.25 1
- 8
- 126.1 (B) 431 489 (M+CH3COO)- 2.5 1
10
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20
25
- Comp. N.°
- P.f. (°C) [M+H]+ [M-H]-o adduct Tr Metodo de LCMS
- 9
- 143.6 (B) 421 479 (M+CH3COO)- 2.44 1
- 10
- 85.1 (B) 405 463 (M+CH3COO)- 2.32 1
- 11
- 159.3 (B) 387 445 (M+CH3COO)- 2.19 1
- 12
- 269.9 (A) 417 475 (M+CH3COO)- 2.22 1
- 13
- 128.9 (B) 412 470 (M+CH3COO)- 2.12 1
- 14
- 201.1 (B) 401 459 (M+CH3COO)- 2.33 1
- 15
- >300 (A) 353 411 (M+CH3COO)- 1.96 1
- 17
- >300(B) 397 455 (M+CH3COO)- 2.25 1
- 18
- 98.5 (B) 397 455 (M+CH3COO)- 2.28 1
- 19
- 137(B) 383 441 (M+CH3COO)- 2.01 1
- 20
- 293.6 (B) 383 441 (M+CH3COO)- 1.98 1
- 21
- 219.2 (A) 351 409 (M+CH3COO)- 1.99 1
- 22
- 282.3 (B) 417 475 (M+CH3COO)- 2.19 1
- 23
- 139.2 (A) 387 445 (M+CH3COO)- 2.18 1
- 24
- 119.6 (B) 387 445 (M+CH3COO)- 2.29 1
- 26
- 153.6 (B) 387 445 (M+CH3COO)- 2.73 2
- 27
- 137.1 (A) 385 443 (M+CH3COO)- 1.96 1
- 29
- 140.8 (B) 401 459 (M+CH3COO)- 2.41 1
- 30
- 78.6 (B) 371 429 (M+CH3COO)- 2.07 1
- 31
- 112.8 (B) 431 489 (M+CH3COO)- 2.49 1
- 32
- NE 373 431 (M+CH3COO)- 2.05 1
- 33
- 162.8 (B) 417 475 (M+CH3COO)- 2.26 1
- 34
- >300(B) 377 435 (M+CH3COO)- 2.1 1
- 36
- 128.2 (B) 387 445 (M+CH3COO)- 2.25 1
- 37
- 254.0 (B) 388 446 (M+CH3COO)- 1.89 1
- 38
- 294.0 (B) 349 407 (M+CH3COO)- 1.71 1
- 39
- 185.2 (B) 391 449 (M+CH3COO)- 2.08 1
- 40
- 137.0 (B) 373 431 (M+CH3COO)- 1.97 1
- 41
- 166.9 (B) 379 437 (M+CH3COO)- 1.56 1
- 43
- 203.9 (B) 435 493 (M+CH3COO)- 2.59 1
- 44
- > 300 (B) 416 474 (M+CH3COO)- 2.21 5
- 45
- 143.9 (A1) 403 461 (M+CH3COO)- 2.51 1
- 46
- 124.6 (B) 401 459 (M+CH3COO)- 2.46 1
10
15
20
25
- Comp. N.°
- P.f. (°C) [M+H]+ [M-H]-o adduct Tr Metodo de LCMS
- 47
- 185.6 (B) 401 459 (M+CH3COO)- 2.3 5
- 49
- 183.9 (B) 445 503 (M+CH3COO)- 2.61 1
- 50
- 146.8 (B) 407 465 (M+CH3COO)- 2.23 5
- 51
- 93 (B) 431 489 (M+CH3COO)- 2.4 1
- 52
- >300(B) 405 463 (M+CH3COO)- 1.99 5
- 53
- 233.1 (B) 459 517 (M+CH3COO)- 2.37 5
- 54
- 205.1 (B) 435 493 (M+CH3COO)- 2.39 5
- 55
- 104.2 (B) 417 475 (M+CH3COO)- 2.29 5
- 56
- 199(B) 431 489 (M+CH3COO)- 2.17 5
- 57
- 153.2 (B) 373 431 (M+CH3COO)- 2.04 5
- 59
- 214.1 (B) 426 484 (M+CH3COO)- 2.1 5
- 60
- 163.8 (B) 391 449 (M+CH3COO)- 2.07 5
- 61
- 73.3 (B) 419 477 (M+CH3COO)- 2.29 5
- 62
- 141.7 (B) 371 429 (M+CH3COO)- 2.09 1
- 64
- 273.9 (B) 403 461 (M+CH3COO)- 2.03 5
- 68
- >300(B) 407 465 (M+CH3COO)- 2.19 5
- 70
- NE 401 459 (M+CH3COO)- 2.29 5
- 71
- 218.9 (B) 388 446 (M+CH3COO)- 1.88 1
- 72
- 88 (B) 367 425 (M+CH3COO)- 2.15 1
- 73
- 144.3 (B) 339 397 (M+CH3COO)- 1.77 5
- 74
- 99.1 (B) 447 505 (M+CH3COO)- 2.03 1
- 77
- 60.8 (A, Temp. grad.: 3°C/min) 449 507 (M+CH3COO)- 2.19 1
- 88
- 157.75°C (D) 428 486 (M+CH3COO)- 2.29 5
- 92
- NE 480 538 (M+CH3COO)- 2.48 5
- 93
- NE 420 478 (M+CH3COO)- 2.00 5
- 94
- NE 446 504 (M+CH3COO)- 2.28 5
- 95
- 210.61°C (D) 461 519 (M+CH3COO)- 2.62 5
- 97
- NE 428 486 (M+CH3COO)- 2.39 5
- 99
- 126.4°C (B) 441 499 (M+CH3COO)- 2.63 5
- 100
- 144.9°C (B) 432 490 (M+CH3COO)- 2.56 5
- 101
- >300°C (B) 444 502 (M+CH3COO)- 1.91 5
- 102
- 129.8°C (B) 428 486 (M+CH3COO)- 2.33 5
- 103
- 164.7°C (B) 436 494 (M+CH3COO)- 2.25 5
10
15
20
25
- Comp. N.°
- P.f. (°C) [M+H]+ [M-H]-o adduct Tr Metodo de LCMS
- 104
- 183°C (B) 437 495 (M+CH3COO)- 2.66 5
- 105
- 124°C (B) 442 500 (M+CH3COO)- 2.61 5
- 106
- NE 499 557 (M+CH3COO)- 2.04 5
- 107
- 294°C (B) 456 514 (M+CH3COO)- 2.92 5
- 108
- 128.1°C (B) 458 516 (M+CH3COO)- 2.27 5
- 109
- 149.8°C (B) 398 456 (M+CH3COO)- 2.38 5
- 110
- 257.9°C (B) 402 460 (M+CH3COO)- 2.09 5
- 111
- >300°C (B) 417 475 (M+CH3COO)- 1.96 5
- 113
- NE 415 473 (M+CH3COO)- 2.29 11
- 114
- 177.6°C (B) 423 481 (M+CH3COO)- 2.94 2
- 115
- NE 405 463 (M+CH3COO)- 2.79 8
- 116
- NE 405 463 (M+CH3COO)- 2.79 8
- 118
- NE 417 475 (M+CH3COO)- 2.87 8
- 119
- NE 417 475 (M+CH3COO)- 2.87 8
- 120
- NE 417 475 (M+CH3COO)- 2.78 8
- 121
- NE 417 475 (M+CH3COO)- 2.78 8
- 122
- NE 413 471 (M+CH3COO)- 2.55 5
- 123
- 189.5°C (B) 417 475 (M+CH3COO)- 3.92 10
- 124
- 62.4°C (B) 415 473 (M+CH3COO)- 2.57 5
- 125
- 105.4 (A, temp. grad.: 3°C/min) 403 461 (M+CH3COO)- 1.81 5
- 126
- 70.5°C (B) 415 473 (M+CH3COO)- 2.49 5
- 127
- 155.1°C (B) 398 456 (M+CH3COO)- 2.29 5
- 128
- 139.8°C (B) 417 475 (M+CH3COO)- 1.87 5
- 129
- 135.1°C (B) 401.3 459 (M+CH3COO)- 2.92 8
- 130
- 134.4°C (B) 401.3 459 (M+CH3COO)- 2.92 8
- 131
- 134.7°C (B) 423 481 (M+CH3COO)- 2.36 5
- 132
- 148°C (B) 423 481 (M+CH3COO)- 2.33 5
- 133
- 191.5°C (B) 417 475 (M+CH3COO)- 2.70 5
- 134
- NE 401 459 (M+CH3COO)- 2.40 5
- 135
- 76.8°C (B) 403 461 (M+CH3COO)- 1.76 5
- 136
- 126.2°C (B) 427 485 (M+CH3COO)- 2.38 5
- 137
- 193.8°C (B) 431 489 (M+CH3COO)- 2.90 5
- 138
- 173.9°C (B) 431 489 (M+CH3COO)- 2.78 5
10
15
20
25
- Comp. N.°
- P.f. (°C) [M+H]+ [M-H]-o adduct Tr Metodo de LCMS
- 140
- 231.5°C (B) 403 461 (M+CH3COO)- 1.62 5
- 143
- >300°C (B) 417 475 (M+CH3COO)- 2.17 5
- 144
- 133.2°C (B) 417 475 (M+CH3COO)- 2.06 5
- 145
- 57.5°C (B) 417 475 (M+CH3COO)- 2.59 5
- 146
- 166.8°C (B) 417 475 (M+CH3COO)- 2.67 5
- 147
- 85.9°C (B) 402 460 (M+CH3COO)- 2.01 5
- 150
- >300°C (B) 403 461 (M+CH3COO)- 2.39 5
- 151
- 157.6°C (B) 398 456 (M+CH3COO)- 2.28 5
- 152
- 105.4°C (B) 403 461 (M+CH3COO)- 2.13 5
- 153
- 162°C (B) 387 445 (M+CH3COO)- 2.15 5
- 154
- 169.5°C (B) 445 503 (M+CH3COO)- 2.52 5
- 155
- 101.8°C (B) 398 456 (M+CH3COO)- 1.86 5
- 157
- 158.9°C (B) 415 473 (M+CH3COO)- 2.37 5
- 158
- 48.2°C (B) 431 489 (M+CH3COO)- 2.15 5
- 159
- 71.5°C (B) 387 445 (M+CH3COO)- 2.27 5
- 160
- 129.5°C (B) 417 475 (M+CH3COO)- 2.04 5
- 162
- 185.9°C (B) 369 427 (M+CH3COO)- 1.78 5
- 163
- NE 419 477 (M+CH3COO)- 2.08 5
- 164
- 170.3°C (A, temp. grad.: 3°C/min) 391 389 3.75 9
- 165
- NE 431 489 (M+CH3COO)- 2.22 5
- 166
- 99.8°C (B) 416 474 (M+CH3COO)- 2.33 5
- 168
- 108.5°C (B) 419 417 2.09 5
- 169
- 64.7°C (B) 437 495 (M+CH3COO)- 2.39 5
- 171
- 158.8°C (B) 401 459 (M+CH3COO)- 2.32 5
- 173
- NE 413 471 (M+CH3COO)- 2.44 5
- 174
- 127.5°C (B) 403 461 (M+CH3COO)- 2.12 5
- 175
- 220.8°C (B) 457 515 (M+CH3COO)- 1.70 5
- 176
- >300°C (B) 457 515 (M+CH3COO)- 1.78 5
- 179
- NE 427 485 (M+CH3COO)- 1.93 5
- 180
- 76.8°C (A) 433 491 (M+CH3COO)- 2.41 5
- 181
- 423 481(M+CH3COO)- 2.08 5
- 182
- 67.8°C (B) 420 478 (M+CH3COO)- 2.11 5
5
10
15
20
25
30
- Comp. N.°
- P.f. (°C) [M+H]+ [M-H]-o adduct Tr Metodo de LCMS
- 183
- 125.6°C (B) 432 490 (M+CH3COO)- 2.07 5
- 184
- NE 420 478 (M+CH3COO)- 2.73 8
- 185
- NE 420 478 (M+CH3COO)- 2.73 8
- 188
- 161.4°C (B) 422 480 (M+CH3COO)- 2.50 5
- 189
- 142.4°C (B) 432 490 (M+CH3COO)- 2.46 5
- 200
- 122.3°C (A) 432 490 (M+CH3COO)- 2.81 1
- 201
- 119.7°C (B) 398 456 (M+CH3COO)- 2.44 5
- 204
- 292.8°C (B) 422 480 (M+CH3COO)- 2.51 5
- 205
- 179.2°C (B) 446 504 (M+CH3COO)- 2.77 5
- 207
- 147.6°C (B) 418 476 (M+CH3COO)- 2.44 5
- 208
- 141.3°C (B) 418 476 (M+CH3COO)- 2.60 5
- 210
- 125.66°C (D) 403 461 (M+CH3COO)- 2.09 5
- 214
- NE 418 476 (M+CH3COO)- 1.67 5
- 216
- NE 417 415 2.59 2
- 217
- 255.5°C (B) 417 415 2.61 2
- 219
- NE 403 401 1.72 5
- 220
- NE 513 572 (M+CH3COO)- 2.48 5
- 222
- >300°C (B) 405 463 (M+CH3COO)- 2.10 5
- 225
- NE 499 557 (M+CH3COO)- 1.38 7
- 226
- NE 407 405 1.10 7
- 227
- NE 407 405 1.10 7
- 229
- NE 465 523 (M+CH3COO)- 2.40 5
- 235
- 93 (B) 470 528 (M+CH3COO)- 1.84 5
- 236
- >300(B) 419 477 (M+CH3COO)- 2.37 5
- 237
- 125.82 (D) 433 431 2.34 5
- 238
- NE 439.0995 2.32 13
- 240
- 107.87 (D) 434 492 (M+CH3COO)- 2.73 5
- 241
- NE 416 474 (M+CH3COO)- 2.04 5
- 248
- NE 416 474 (M+CH3COO)- 1.35 7
- 249
- NE 478.1874 2.47 13
NE = sin determinar
Tabla 3b. Datos analfticos - punto de fusion (P.f.) y LCMS: [M+H]+ significa la masa protonada de la base libre del compuesto, Rt significa tiempo de retencion (en min), metodo se refiere al metodo utilizado para LCMS.
5
10
15
20
25
30
- Comp. N.°
- M.p. (°C) [M+H]+ Tr Metodo de LCMS
- 16
- 174.0 (A) 353 2.00 1
- 25
- >300 (A) 355 1.87 1
- 28
- >300 (A) 337 1.74 1
- 35
- >300 (A) 367 1.79 1
- 42
- 250.1 (A) 377 1.71 1
- 48
- 75.2 (A) 449 2.27 1
- 58
- 281.9 (C) 403 2.51 3
- 63
- >300 (C) 371 2.369 3
- 65
- NE 361 2.626 3
- 66
- 281.8 (C) 361 2.68 3
- 67
- 138.0 (C) 405 1.16 4
- 69
- NE 403 2.438 3
- 75
- 186.5 (C) 362 2.087 3
- 76
- 124.5 (C) 351 2.327 3
- 78
- 91.1 (B) 333 2.149 3
- 79
- 266.7 (C) 377 2.314 3
- 80
- NE 344 1.902 3
- 81
- 288.4 (C) 363 2.241 3
- 82
- 144.2 (B) 355 2.178 3
- 83
- 94.5 (A) (10°C/min) 363 2.178 3
- 84
- 101.2 (A) (10°C/min) 385 2.263 3
- 85
- 133.0 (A) (10°C/min) 367 2.278 3
- 86
- 137.9°C (A) 319.2 2 3
- 87
- NE 403 0.99 1
- 89
- 136.75 (D) 369 2.17 5
- 90
- 93.7 (A, temp. grad.: 3°C/min) 434 2.33 5
- 91
- 86 (A, temp. grad.: 3°C/min) 434 2.34 5
- 96
- 262.88 (D) 462 2.85 6
- 98
- NE 419 2.15 5
- 112
- 154.9 (A, temp. grad.: 3°C/min) 405 2.16 5
- 117
- NE 405 2.26 5
- 139
- 182.3 (B) 397 1.97 5
5
10
15
20
25
30
- Comp. N.°
- M.p. (°C) [M+H]+ Tr Metodo de LCMS
- 141
- 93.5 (B) 375 2.51 5
- 142
- >300(B) 403 2.45 5
- 148
- 149.7 (A1, 10°C/min) 363.2 1.79 3
- 149
- 197.7 (C) 363 0.36 3
- 156
- 123.7 (B) 359 2.06 5
- 161
- 82.7 (B) 383 1.92 5
- 167
- 96.7 (B) 387 2.10 5
- 170
- 276.2 (B) 403 1.70 5
- 172
- 124.7 (B) 367 2.02 5
- 177
- 174.13 (D) 469 2.72 5
- 178
- NE 368 1.81 5
- 186
- >300 (A) 388 2.28 1
- 187
- 131.4 (B) 354 2.02 1
- 190
- 117.6 (B) 374 2.02 5
- 191
- 60.7 (A, temp. grad.: 3°C/min) 382 1.97 5
- 192
- 155.9 (B) 402 2.43 5
- 193
- 58 (B) 402 2.31 5
- 194
- >300(B) 402 2.26 5
- 195
- 75.9 (B) 398 2.08 5
- 196
- 136.9 (B) 368 2.18 5
- 197
- 146.6 (A, temp. grad.: 3°C/min) 392 2.37 5
- 198
- 112.8 (B) 368 2.09 5
- 199
- 112.8 (A) 432 2.37 1
- 202
- 255.8 (B) 388 2.35 5
- 203
- 131.8 (B) 388 2.31 5
- 206
- NE 384 2.21 5
- 209
- 138.26 (D) 459 2.91 6
- 211
- NE 374 1.99 1
- 212
- NE 514 1.44 11
- 213
- NE 480 1.32 7
- 215
- NE 407 1.33 7
- 218
- 167.3 (A, temp. grad.: 3°C/min) 407 2.50 5
5
10
15
20
25
30
- Comp. N.°
- M.p. (°C) [M+H]+ Tr Metodo de LCMS
- 221
- NE 513 2.40 5
- 223
- NE 451 2.97 2
- 224
- NE 407 2.80 2
- 228
- NE 425 1.40 7
- 230
- NE 445 1.25 12
- 231
- NE 432 1.12 7
- 232
- NE 432 1.11 7
- 233
- NE 418 0.96 7
- 234
- NE 437 2.88 13
- 239
- NE 417 0.99 7
- 242
- NE 432 2.44 5
- 243
- 72.44 (D) 420. 1455 2.38 13
- 244
- 188.41 (D) 373.0626 (+0.3mDa) 1.11 12
- 245
- NE 446.1820 2.0 13
- 246
- NE 448.1765 (+0.5mDa) 2.43 13
- 247
- 155.12 (D) 391.1184 (+0.2mDa) 2.33 13
- 250
- 158.03 (D) 447.1756 (0.0mDa) 2.78 13
- 251
- 151.45 (D) 416.1698 (-0.0mDa) 2.29 13#
- 252
- NE 437.0994 (+0.2mDa) 1.94 13
- 253
- NE 430.1857 (+0.3mDa) 2.63 13
- 254
- NE 464.1469 (+0.4mDa) 2.88 13
- 255
- 136.39 (D) 450.1310 (+0.2mDa) 2.52 13
- 256
- 153.60 (D) 430.1855 (+0.1mDa) 2.48 13
- 257
- NE 416.1046 (+0.1mDa) 2.38 13
- 258
- 121.41 (D) 444.2012 (+0.1mDa) 2.7 13
- 259
- 115.50 (D) 430.1856 (+0.2mDa) 2.49 13
- 260
- 141.74 (D) 442.1852 (-0.2mDa) 2.56 13
- 261
- NE 430.1202 (+0.1mDa) 2.54 13
- 262
- 116.12. 464.1463 (-0.2mDa) 2.71 13
- 263
- NE 430.1199 (-0.2mDa) 2.55 13
- 264
- NE 464.1465 (+0.0mDa) 2.72 13
5
10
15
20
25
30
- Comp. N.°
- M.p. (°C) [M+H]+ Tr Metodo de LCMS
- 265
- NE 439.0951 (+0.2mDa) 2.50 13
- 266
- 173.08 430.1853 (-0.1mDa) 2.51 13
- 267
- 131.30 444.2012 (+0.1mDa) 2.69 13
NE = sin determinar SFC-MS
Procedimiento General
La medicion de SFC se realizo usando un sistema analftico a partir de un instrumento marca Berger que comprende un modulo de control de fluido de bomba dual FCM-1200 para administrar dioxido de carbono (CO2) y un modificador, un muestreador de lfquido automatico CTC Analytics, un modulo de control termico TCM-20000 para calentar a columna de temperatura ambiente a 80°C. Se utilizo un detector de arreglo de fotodiodos Agilent 1100 UV equipado con una celda de flujo de alta presion que soporta hasta 400 barras. El flujo procedente de la columna se desvio a un espectrometro MS. El detector de MS se configuro con una fuente de ionizacion de presion atmosferica. Los siguientes parametros de ionizacion para el espectrofotometro de masa Waters ZQ son: corona: 9 pa, temp. de la fuente: 140°C, cono: 30 V, temp. de la sonda: 450°C, extractor: 3 V, 400L/h del gas de desolvatacion, 70 L/h del gas del cono. Se empleo nitrogeno como gas nebulizador. La adquisicion de datos se realizo con un procesador de datos Micromass MassLynx-Openlynx de Waters.
Tabla 4 Metodos de SFC-MS analtticos (Flujo expresado en mL/min; temperatura de la columna (T) en °C; Presion en Mpa). __________________________________________________________________________
- Metodo
- Columna Fase movil Flujo T Presion
- 1
- Chiralcel OD-H 250x4.6mm, 5pm Daicel CO2/EtOH (0.3% IPrNH2) 70/30 3 35 100
- 2
- Chiralpak IC 250x4.6mm 5pm Daicel CO2/EtOH (0.3% IPrNH2) 70/30 3 35 100
- 3
- Chiralpak IC 250x4.6mm 5pm Daicel CO2/EtOH (0.3% IPrNH2) 60/40 3 35 100
- Chiralpak IC CO2/MeOH (0.3%
- IPrNH2)/iPrOH
- 4
- 250x4.6mm, 5pm (0.3% IPrNH2) 3 35 100
- Daicel 80/10/10
- Chiralpak AD-H CO2/MeOH (0.3%
- IPrNH2)/iPrOH
- 5
- 150x4.6mm, 5pm (0.3% IPrNH2) 3 35 100
- Daicel 60/20/20
5
10
15
20
25
30
Tabla 5. Datos de SFC analiticos - Rt significa tiempo de retencion (en minutos), [M+H]+ significa la masa protonada del compuesto, metodo se refiere al metodo utilizado para analisis de SFC/Ms de compuestos enantiomericamente puros. La medicion se comparo con respecto a la mezcla.___________________
- Comp. N.°
- Tr [M+H]+ % de area UV Orden de elucion de isomeros Metodo
- 130
- 2.65 401 100 A 1
- 129
- 3.84 401 100 B 1
- 120
- 3.28 417 100 A 2
- 121
- 4.40 417 100 B 2
- 119
- 4.86 417 100 A 3
- 118
- 6.86 417 100 B 3
- 116
- 3.74 405 100 A 4
- 115
- 5.24 405 100 B 4
- 184
- 3.62 420 100 A 5
- 185
- 5.22 420 100 B 5
Rotaciones opticas
Las rotaciones opticas se midieron en un polanmetro 341 de Perkin-Elmer con una lampara de sodio y se presentan como se indica a continuacion: [a]° (A, c g/100ml, disolvente, T°C).
[a]xT = (100a) / (l x c) : donde l es la longitud de la via en dm y c es la concentracion en g/100 ml para una muestra a una temperatura T (°C) y una longitud de onda A (en nm). Si la longitud de onda de la luz utilizada es 589 nm (la lmea D de sodio), podna utilizarse el sfmbolo D. El signo de rotacion (+ o -) debena proporcionarse siempre. Cuando se utiliza esta ecuacion, la concentracion y el disolvente siempre se proporcionan entre parentesis despues de la rotacion. La rotacion se indica usando grados y no se proporcionan unidades de concentracion (se asume que es en g/100 ml).
Tabla 6 Datos de rotacion optica
- Comp. N.°
- aD (°) Longitud de onda (nm) Concentracion % p/v Disolvente Temp. (°C)
- 1
- +21.2 589 0.59 DMF 20
- 3
- +26.4 589 1.26 DMF 20
- 4
- + 16.8 589 0.48 DMF 20
- 7
- + 16.9 589 0.56 DMF 20
- 8
- +21.5 589 0.54 DMF 20
- 9
- + 19.8 589 0.40 DMF 20
- 10
- +21.6 589 0.82 DMF 20
- 12
- + 18.8 589 0.56 DMF 20
- 13
- +22.4 589 0.52 DMF 20
- 14
- + 19.9 589 0.54 DMF 20
- 16
- +25.8 589 0.49 DMF 20
- 18
- + 19.1 589 0.54 DMF 20
5
10
15
20
25
30
19
23
24
26
27
28
29
30
31
34
36
37
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
53
54
55
56
57
59
60 61 62
+22.5
+23.5
+ 18.6
-22.5
+ 16.6
+20.7
+ 18.6
+ 14.9
-22.9
+ 18.1
+ 19.6
+ 17.7
+ 18.2
+25.1
+22.9
+20.5
+22.3
+26.0
+ 17.0
+21.1
+27.4
+ 19.9
+23.7
+26.7
+24.8
+ 16.1
+24.1
+27.9
+20.7
+23.1
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
0.49
0.63
0.54
0.59
0.61
0.68
0.52
0.54
0.52
0.64
0.48
0.49
0.59
0.54
0.48
0.68
0.49
0.50
0.54
0.50
0.50
0.52
0.40
0.50
0.65
0.50
0.58
0.42
0.57
0.52
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
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10
15
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30
64
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73 77 88
90
91
92
94
95
96
97
98
99
100 101 102
103
104
105
107
108
109
110 112
113
114
115
116
117
118
+24.1
+24.9
+22.7
+22.9
+ 16.4
+20.3
-2.1
+3.0
+24.7
+22.3
+26.1
+45.1
+32.6
+22.5
+ 18.7
+26.4
+20.3
+21.2
+27.1
+25.2
+21.2
+ 18.8
+ 19.4
+26.1
+22.6
+20.7
+ 15.6
+20.0
+3.9
-2.5
+26.4
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
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589
589
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589
589
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589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
0.58
0.59
0.50
0.48
0.58
0.48
1.0
0.53
0.51
0.50
0.60
1.00
0.60
1.50
0.45
1.45
0.49
0.50
0.51
0.88
0.50
0.55
0.55
0.55
0.51
0.52
0.49
0.53
0.49
0.52
0.56
0.48
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120 121
123
124
125
126 127
129
130
131
132
133
135
136
137
138
139
140
141
142
145
146
147
150
151
152
153
154
155
156
157
158
+44.2
-45.9
+ 18.8
+23.2
+23.6
+ 17.5
+25.7
+ 12.2
-12.6
+21.5
+21.1
+ 18.7
+ 19.5
+ 15.9
+ 17.6
+ 11.9
+21.6
+20.3
+ 17.2
+25.0
+ 18.6
+21.5
+21.1
+20.3
+ 19.8
+ 15.6
-30.9
+20.7
+ 19.9
+ 14.5
+22.6
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
0.58
0.63
0.61
0.62
0.53
0.52
0.58
0.58
0.54
0.52
0.51
0.6
0.71
0.55
0.53
0.50
0.51
0.57
0.57
0.45
0.49
0.54
0.61
0.51
0.49
0.59
0.50
0.58
0.51
0.51
0.48
0.52
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DMF
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5
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20
25
30
159
160 161 162
163
164 166
167
168 169
171
172
174
175
176
177
178
179
180 182
183
184
185
186
187
188
189
190
191
195
196
197
198
+ 16.1
-16.8
-33.9
+20.4
+27.2
+21.8
+ 12.4
+22.2
+21.7
-0.7
+ 16.7
+25.8
+ 15.4
+ 13.3
+ 19.2
+ 11.5
+ 13.0
+ 15.5
+ 18.3
+ 19.7
+0.5
-4.9
+ 11.1
+30.5
-16.8
+42.8
+29.4
+28.3
-55.0
+26.8
+33.7
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
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589
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589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
0.51
0.62
0.46
0.54
0.50
0.50
0.50
0.41
0.61
0.77
0.74
0.64
0.52
0.51
0.50
0.49
0.49
0.49
0.45
0.40
0.40
0.47
0.51
0.46
0.49
0.59
0.53
0.54
0.53
0.53
0.62
0.54
DMF
DMF
DMF
DMF
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DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
5
10
15
20
25
30
199
200 201 202
203
204
205
206
207
208
209
210 218 235 237
240
241
242
243 250 253 255
257
258
259
260 261 262
263
264 266 267
-16.0 +0.8 -5.3 +24.2 +39.4 +46.3 +3.2 -2.2 +33.1 + 1.3 +5.9 +28.5 + 17.6 + 18.6 + 10.5 +2.2 +20.3 +21.5 + 19.0 +2.3 + 16.2 +25.0 + 16.4 +23.7 +21.3 + 19.4 +21.4 25.9
19.2
23.3
20.3
20.3
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
589
0.48
0.46
1.00
0.54
0.52
0.84
0.50
0.49
0.58
0.54
1.40
0.51
0.49
0.60
0.50
0.55
0.50
0.50
0.51
0.48
0.69
0.54
0.40
0.80
0.57
0.49
0.54
0.51
0.52
0.49
0.53
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
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DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
DMF
5
10
15
20
25
30
RMN
Co. No. 237: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 1.72 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.96 (d, J=5.2 Hz, 3 H) 4.05 (s, 3 H) 4.42 (dd, J=13.7, 7.1 Hz, 1 H) 4.53 - 4.59 (m, 1 H) 4.64 (dd, J=13.6, 4.0 Hz, 1 H) 4.70 - 4.78 (m, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.84 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.88 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=5.2 Hz, 1 H)
Ejemplos farmacologicos
Los compuestos proporcionados en la presente invencion son moduladores alostericos negativos de mGluR2. Estos compuestos parecen inhibir las respuestas de glutamato mediante union a un sitio alosterico que no es el sitio de union de glutamato. La respuesta de mGluR2 a una concentracion de glutamato se reduce cuando los compuestos de Formula (I) estan presentes. Se espera que los compuestos de Formula (I) tengan su efecto basicamente en mGluR2 en virtud de su capacidad de reducir la funcion del receptor. Los efectos de los moduladores alostericos negativos evaluados en mGluR2 mediante el uso del metodo de ensayo de union a [35S]GTPyS que se describe mas adelante y que es adecuado para la identificacion de dichos compuestos, y mas particularmente los compuestos de acuerdo con la Formula (I), se muestran en la Tabla 7.
1) Ensayo de union a [35S]GTPyS
El ensayo de union a [35S]GTPyS es un ensayo basado en membrana funcional utilizado para estudiar la funcion del receptor acoplado a la protema G (GPCR) por medio del cual se mide la incorporacion de una forma no hidrolizable de GTP, [35S]GTPyS (guanosina 5'-trifosfato, etiquetada con emisiones gama 35S). La subunidad a de la protema G cataliza el intercambio de guanosina 5'-disfosfato (GDP) mediante guanosina trifosfato (GTP) y tras la activacion del GPCR mediante un agonista, [35S]GTPyS, se incorpora y no puede escindirse para continuar el ciclo de intercambio (Harper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.). La cantidad de incorporacion de [35S]GtPyS radiactiva es una medida directa de la actividad de la protema G y, por lo tanto, puede determinarse la actividad del antagonista. Se muestra que los receptores mGlu2 se acoplan preferiblemente a la protema Gai, un acoplamiento preferencial para este metodo, y, por lo tanto, se utiliza ampliamente para estudiar la activacion de los receptores mGlu2 tanto en lmeas celulares recombinantes como en tejidos. Aqm describimos el uso del ensayo de union a [35S]GTPyS mediante el uso de membranas de celulas transfectadas con el receptor mGlu2 humano y adaptadas a partir de Schaffhauser et al. (Molecular Pharmacology, 2003, 4:798-810) para la deteccion de las propiedades de modulacion alosterica negativa (NAM) de los compuestos de la presente invencion.
Preparacion de las membranas
Se cultivaron celulas CHO hasta preconfluencia y se estimularon con 5 mM de butirato durante 24 h. Las celulas se recolectaron raspando en PBS y se centrifugo la suspension celular (10 min a 4000 RPM en una centrifugadora de mesa). El sobrenadante se desecho y se resuspendio el granulo suavemente en 50 mM de Tris-HCl, pH 7.4 mezclando con un homogenizador Ultra Turrax. La suspension se centrifugo a 12,400 RPM (Sorvall F14S-6x250Y) durante 10 minutos y se desecho el sobrenadante. El granulo se homogenizo en 5 mM de Tris-HCl, pH 7.4 usando un homogenizador Ultra Turrax y se volvio a centrifugar (13,000 RPM, 20 min, 4°C). El granulo final se resuspendio en 50 mM de Tris-HCl, pH 7.4 y se almaceno a -80°C en almuotas apropiadas antes de su uso. La concentracion de protemas se determino mediante el metodo Bradford (Bio-Rad, Ee.UU.) con albumina de suero bovino como estandar.
Ensayo de union a f35SlGTPvS
La medicion de la actividad moduladora alosterica negativa de mGluR2 de los compuestos de prueba se realizo de la siguiente forma. Los compuestos de prueba y glutamato se diluyeron en una solucion amortiguadora de ensayo que contema 10 mM de acido de HEPES, 10 mM de sal de HEPES, pH 7.4, 100 mM de NaCl, 3 mM de MgCh y 10 pM de GDP. Las membranas que conteman el receptor mGlu2 humano se descongelaron sobre hielo y se diluyeron en solucion amortiguadora de ensayo complementada con 18 pg/ml de saponina. Las membranas fueron preincubadas con el compuesto junto con una concentracion (~CEs0) predefinida de glutamato (60 pM) durante 30 min a 30 °C. Despues de la adicion de [35S]GTPyS (c.f. 0.1 nM), las mezclas de ensayo se agitaron brevemente y se incubaron adicionalmente para permitir la incorporacion de [35S]GTPyS tras la activacion (30 minutos, 30°C). Las mezclas de ensayo finales conteman 7 pg de protema de membrana en 10 mM de acido de HEPES, 10 mM de sal de HEPES, pH 7.4, 100 mM de NaCl, 3 mM de MgCh, 10 pM de GDP y 10 pg/ml de saponina. El volumen de la reaccion total fue de 200 pl. Las reacciones se terminaron mediante filtracion rapida a traves de placas Unifilter-96 GF/B (Perkin Elmer, Massachusetts, EE.UU.) utilizando una cosechadora universal de 96 pocillos Filtermate. Los filtros se lavaron 6 veces con agua helada, 10 mM de NaH2PO^10 mM de Na2HPO4, pH 7.4. Luego los filtros se secaron al aire y se agregaron a cada pocillo 30 pl de coctel de centelleo lfquido (Microscint-O). La radiactividad unida a la membrana se conto en un contador Topcount.
Analisis de los datos
Las curvas de concentracion-respuesta de compuestos representativos de la presente invencion se generaron usando la interfaz del software Lexis (desarrollado en J&J). Los datos se calcularon como % de respuesta de
glutamato testigo, definida como la respuesta que se genera tras la adicion de una concentracion equivalente a CE80-de glutamato. Las curvas de concentracion-respuesta sigmoideas que representan graficamente estos porcentajes con respecto a la concentracion logantmica del compuesto de prueba se analizaron usando un analisis de regresion no lineal. La concentracion que produce la inhibicion maxima media se calculo como la CI50.
Los valores de pCl50 se calcularon como el -logCl50, cuando la CI50 se expresa en M. Emax se define como el efecto maximo (es decir, % de inhibicion maxima con respecto a la respuesta de glutamato testigo).
Tabla 7 Datos farmacologicos para compuestos de acuerdo con la invencion.
10
15
20
25
- Comp. N.°
- GTPyS - hmGluR2 anGT PCI50 GTPyS - hmGluR2 anGT Emax
- 1
- 8.05 106
- 2
- 7.65 104
- 3
- 8.75 106
- 4
- 8.48 104
- 5
- 8.29 105
- 6
- 8.3 106
- 6a
- 8.32 112
- 7
- 8.12 102
- 8
- 8.23 105
- 9
- 7.98 103
- 10
- 7.93 104
- 11
- 7.72 103
- 12
- 7.71 104
- 13
- 7.53 103
- 14
- 7.62 104
- 15
- 7.58 103
- 16
- 7.29 102
- 17
- 7.32 104
- 18
- 7.28 102
- 19
- 7.16 105
- 20
- 7.06 104
- 21
- 7.21 107
- 22
- 7.16 104
- 23
- 6.96 104
- 24
- 6.92 104
- 25
- 6.84 103
- Comp. N.°
- GTPyS - hmGluR2 anGT PCI50 GTPyS - hmGluR2 anGT Emax
- 26
- 6.76 105
- 27
- 6.86 104
- 28
- 6.62 105
- 29
- 6.64 102
- 30
- 6.59 104
- 31
- 6.36 107
- 32
- 6.25 101
- 33
- 6.24 99
- 34
- 6.25 100
- 35
- 6.22 100
- 36
- 6.08 100
- 37
- 6.01 99
- 38
- 6.02 103
- 39
- 5.79 100
- 40
- 5.83 105
- 41
- 5.45 95
- 42
- 5.51 102
- 43
- 8.54 107
- 44
- 8.21 105
- 45
- 8 104
- 46
- 8.2 105
- 47
- 8.19 105
- 48
- 8.11 100
- 49
- 8.06 103
- 50
- 8.02 103
- 51
- 7.96 104
5
10
15
20
25
30
- Comp. N.°
- GTPyS - hmGluR2 anGT PCI50 GTPyS - hmGluR2 anGT Emax
- 52
- 7.98 107
- 53
- 8.01 102
- 54
- 7.98 105
- 55
- 7.79 104
- 56
- 7.79 102
- 57
- 7.89 104
- 58
- 7.66 107
- 59
- 7.45 98
- 60
- 7.5 101
- 61
- 7.55 106
- 62
- 7.48 105
- 63
- 7.47 105
- 64
- 7.58 103
- 65
- 7.35 106
- 66
- 7.39 107
- 67
- 7.2 104
- 68
- 7.15 100
- 69
- 7.27 103
- 70
- 7.1 106
- 71
- 7.01 103
- 72
- 6.97 103
- 73
- 6.89 102
- 74
- 6.67 100
- 75
- 6.56 100
- 76
- 6.55 100
- 77
- 6.41 101
- 78
- 6.32 103
- 79
- 6.29 104
- 80
- 6.29 107
- 81
- 6.27 103
- 82
- 6.2 101
- Comp. N.°
- GTPyS - hmGluR2 anGT PCI50 GTPyS - hmGluR2 anGT Emax
- 83
- 6.1 104
- 84
- 6.09 104
- 85
- 6.02 101
- 86
- 6 102
- 87
- NE
- 88
- 7.39 102
- 89
- 7.38 104
- 90
- 8.51 103
- 91
- 7.25 103
- 92
- 8.53 107
- 93
- 7.74 105
- 94
- 7.26 108
- 95
- 8.75 110
- 96
- 8.91 108
- 97
- 8.78 104
- 98
- 8.19 111
- 99
- 7.84 108
- 100
- 8.16 109
- 101
- 6.39 109
- 102
- 8.08 107
- 103
- 8.55 107
- 104
- 8.43 108
- 105
- 7.56 108
- 106
- 6.22 109
- 107
- 7.75 114
- 108
- 6.91
- 108
- 109
- 7.73 107
- 110
- 8.29 108
- 111
- 6.53 108
- 112
- 7.45 103
- 113
- 7.04 103
5
10
15
20
25
30
- Comp. N.°
- GTPyS - hmGluR2 anGT PCI50 GTPyS - hmGluR2 anGT Emax
- 114
- 8.15 104
- 115
- 8.15 108
- 116
- 6.25 105
- 117
- 8.12 109
- 118
- 7.71 105
- 119
- 5.6 100
- 120
- 7.19 106
- 121
- 4.79 75
- 122
- 8.43 108
- 123
- 8.18 107
- 124
- 8.52 108
- 125
- 6.75 105
- 126
- 8.24 108
- 127
- 7.56 103
- 128
- 6.23 104
- 129
- 6.16 100
- 130
- 7.77 102
- 131
- 7.61 105
- 132
- 7.62 103
- 133
- 8.08 104
- 134
- 8.49 104
- 135
- 6.19 103
- 136
- 7.36 102
- 137
- 7.74 107
- 138
- 7.17 105
- 139
- 7.44 106
- 140
- 6.29 104
- 141
- 7.21 102
- 142
- 8.18 105
- 143
- 7.61 104
- 144
- 7.02 103
- Comp. N.°
- GTPyS - hmGluR2 anGT PCI50 GTPyS - hmGluR2 anGT Emax
- 145
- 7.73 105
- 146
- 7.78 105
- 147
- 8.24 106
- 148
- 5.25 100
- 149
- <4.3 49
- 150
- 6.33 103
- 151
- 5.92 103
- 152
- 8 105
- 153
- 7.84 103
- 154
- 7.7 104
- 155
- 7.09 103
- 156
- 7.25 106
- 157
- 8.06 104
- 158
- 7.6 106
- 159
- 7.87 104
- 160
- 6.97 106
- 161
- 4.81 76
- 162
- 6.89 102
- 163
- 7.96 103
- 164
- 8.26 107
- 165
- 7.71 102
- 166
- 8.6 102
- 167
- 6.12 105
- 168
- 7.6 106
- 169
- 8.22 105
- 170
- 7.14 107
- 171
- 4.77 94
- 172
- 5.98 105
- 173
- 8.36 106
- 174
- 8 105
- 175
- 5.87 102
5
10
15
20
25
30
- Comp. N.°
- GTPyS - hmGluR2 anGT PCI50 GTPyS - hmGluR2 anGT Emax
- 176
- 5.2 85
- 177
- 8.03 105
- 178
- 7.62 107
- 179
- 7.44 103
- 180
- 7.88 106
- 181
- 6.38 103
- 182
- 8.08 106
- 183
- 7.64 103
- 184
- 6.56 105
- 185
- 8.22 104
- 186
- 7.42 102
- 187
- 6.49 108
- 188
- 8.39 108
- 189
- 7.39 102
- 190
- 6.68 105
- 191
- 5.97 109
- 192
- 8.13 106
- 193
- 7.72 103
- 194
- 6.86 107
- 195
- 5.39 92
- 196
- 7.3 107
- 197
- 6.82 104
- 198
- 7.04 104
- 199
- 4.59 67
- 200
- 8.23 105
- 201
- 8.08 105
- 202
- 7.99 103
- 203
- 8.17 105
- 204
- 8.31 107
- 205
- 7.99 102
- 206
- 7.75 111
- Comp. N.°
- GTPyS - hmGluR2 anGT PCI50 GTPyS - hmGluR2 anGT Emax
- 207
- 8.42 109
- 208
- 7.65 107
- 209
- 8.19 104
- 210
- 7.63 105
- 211
- 5.43 92
- 212
- NE
- 213
- NE
- 214
- NE
- 215
- NE
- 216
- NE
- 217
- 5.35 97
- 218
- NE
- 219
- NE
- 220
- NE
- 221
- NE
- 222
- NE
- 223
- NE
- 224
- NE
- 225
- NE
- 226
- NE
- 227
- NE
- 228
- NE
- 229
- NE
- 230
- NE
- 231
- NE
- 232
- NE
- 233
- NE
- 234
- NE
- 235
- 5.9 102
- 236
- 8.14 105
- 237
- 8.5 111
5
10
15
20
25
30
- Comp. N.°
- GTPyS - hmGluR2 anGT pCl50 GTPyS - hmGluR2 anGT Emax
- 238
- 5.67 103
- 239
- NE
- 240
- 8.17 109
- 241
- 7.74 109
- 242
- 7.89 110
- 243
- 7.65 116
- 244
- 5.06 80
- 245
- NE
- 246
- 8.38 116
- 247
- 7.52 109
- 248
- NE
- 249
- 8.08 109
- 250
- 8.4 120
- 251
- 8.2 116
- 252
- NE
- 253
- 8.21 111
NE= sin determinar
- Comp. N.°
- GTPyS - hmGluR2 anGT pCl50 GTPyS - hmGluR2 anGT Emax
- 254
- 8.77 109
- 255
- 8.82 107
- 256
- 8.44 108
- 257
- 8.44 108
- 258
- 8.22 108
- 259
- 7.75 105
- 260
- 8.45 105
- 261
- 7.96 107
- 262
- 8.21 109
- 263
- 8.33 109
- 264
- 8.57 108
- 265
- 8.26 111
- 266
- 7.28 106
- 267
- 7.65 107
2) Reversion del efecto del mGluR2 PAM JNJ-42153605 en la hiperlocomocion inducida por escopolamina
Aparato
La actividad motora se midio en arenas de actividad motora con base en un microprocesador (cilindros de PVC grises cerrados con una altura de 39 cm y un diametro de 31 cm). Cada arena se coloco en una caja iluminada LED infrarroja (LED de 8 x 8) (caja cuadrada de PVC blanco; 40 x 40 cm2; altura de 12.5 cm. Una camara de tubo sensible infrarroja y una fuente de luz blanca se montaron en el techo sobre la camara de observacion para seguir al animal. La distancia total recorrida (cm) se registro y analizo usando el Sistema de Seguimiento por Video Noldus Ethovision XT (Version 7.0.418; Noldus, Wageningen, Pafses Bajos). La intensidad de la luz dentro de las jaulas de actividad (medida en el centro a nivel del piso) estuvo en el rango de entre 4 y 8 LUX.
Procedimiento General
Las ratas fueron pretratadas con un compuesto de prueba o vehfculo a los 60 min antes del comienzo de los registros de actividad y se colocaron en jaulas individuales. Las ratas fueron desafiadas con JNJ-42153605 (3-(ciclopropilmetil)-7- (4-fenilpiperidina-1-il)-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; WO2010/130424; Cid et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 8770-8789) (20 mg/kg, i.v.) 30 min antes del comienzo de los registros de actividad combinada con escopolamina (0.16 mg/kg, i.v.) justo antes del comienzo de las mediciones de actividad. Inmediatamente despues de la inyeccion de escopolamina, las ratas se colocaron en los monitores de actividad y se midio la distancia total recorrida en los primeros 30 min.
Ratas testigo pretratadas con disolvente.
Las distribuciones de frecuencia obtenidas en series historicas de ratas testigo pretratadas con disolvente se proporcionan en la figura 1 y en la Tabla 8 a continuacion. Los animales que recibieron la combinacion de JNJ- 42153605 y escopolamina (n = 433) casi siempre recorrieron una distancia de menos de 1500 cm (< 1500 cm) (solo
5
10
15
20
25
30
2.5% de las ratas testigo recorrieron una distancia de mas de 1500 cm (> 1500 cm)). Por otro lado, los animales desafiados con escopolamina sola (n = 215) siempre recorrieron una distancia total de mas de 1500 cm (> 1500 cm) y casi siempre (en 95.8% de las ratas) una distancia de mas de 4400 cm (> 4400 cm). Las ratas que no recibieron ningun desaffo recorrieron casi siempre una distancia de mas de 1500 cm (> 1500 cm) (en 93.3% de las ratas) y menos de 4400 cm (< 4400 cm) (en 98.9% de las ratas). Para la reversion del efecto inhibitorio de JNJ-42153605 en la hiperlocomocion inducida por escopolamina, se adoptaron dos criterios de todo o nada: (1) inversion: distancia total > 1500 cm; (2) normalizacion: distancia total > 4400 cm.
Los resultados en la reversion del efecto de JNJ-42153605 se muestran en la tabla 9 a continuacion.
Tabla 8 Distribuciones de frecuencia obtenidas en series historicas de ratas testigo pretratadas con disolvente. Nevaluados significa numero de animales evaluados. __________________________________________________
- Mediana (cm) > 1500 cm (%) > 4400 cm (%) Nevaluados
- Combinacion
- 480 2.5 0.0 433
- Sin desaffo
- 2618 93.3 1.1 638
- Escopolamina
- 7246 100 95.8 215
Tabla 9 Reversion del efecto de JNJ 42153605 en la hiperlocomocion inducida por escopolamina. DE50 significa dosis efectiva; PO significa via oral; SC significa via subcutanea. _____________________________________
- Comp. N.°
- Via DE50
- 26
- SC > 10
- 1
- PO 0.45
- SC
- 3.54
- 8
- PO 5
- SC
- > 10
- 16
- SC > 10
- 15
- PO 1.26
- 12
- PO 1.25
- 2
- PO 1.26
- 186
- PO 3.15
- 6
- PO 0.80
- 200
- PO 3.15
- 4
- PO 1.26
- 5
- PO > 2.5
- 14
- PO 5
- 19
- PO > 10
- Comp. N.°
- Via DE50
- 3
- PO 1.99
- 10
- PO 0.79
- 9
- PO > 2.5
- 13
- PO 7.94
- 18
- PO > 10
- 45
- PO 1.26
- 46
- PO > 2.5
- 43
- PO 1.26
- 47
- PO 1.99
- 44
- PO > 2.5
- 152
- PO 1.99
- 166
- PO 0.50
- 201
- PO > 2.5
- 147
- PO 0.50
- 142
- PO 1.99
5
10
15
20
25
30
- Comp. N.°
- Via DE50
- 236
- PO > 2.5
- 127
- PO 1.99
- 104
- PO > 2.5
- 103
- PO 0.96
- 102
- PO > 2.5
- 100
- PO > 10
- 99
- PO > 2.5
- 95
- PO > 2.5
- 180
- PO > 2.5
- 182
- PO 2
- 237
- PO 1.99
- 242
- PO >2.5
- 251
- PO >0.63
- 255
- PO 0.79
- 256
- PO >2.5
- 257
- PO >2.5
5
10
15
20
25
30
La prueba de laberinto en V es una tarea de memoria de funcionamiento visual-espacial a corto plazo de dos ensayos en base a una exploracion espontanea de un brazo nuevo y uno familiar en un laberinto de 2 brazos (Embrechts et al. (2013) “Longitudinal characterization of the TauPS2APP mouse model of Alzheimer's disease in a two trial discrimination task of visuo-spatial recognition memory”, 45a Reunion de la Sociedad Europea del Cerebro y el Comportamiento, 6-9 de septiembre de 2013, Munich, Resumen P202). La realizacion en esta tarea puede alterarse por una dosis baja de PCP, de forma tal que los animales no discriminen mas entre el brazo nuevo y el familiar.
Metodo
Ratas macho Long Evans (Janvier, Francia, peso corporal 280 a 295 g) se alojaron en grupos en jaulas ventiladas individualmente enriquecidas y se habituaron a las condiciones ambientales durante 5 dfas. Despues de la aclimatacion, los animales se alojaron individualmente durante 4 dfas hasta las pruebas. Durante este penodo, los animales se manipularon durante 2 min por dfa y recibieron una dosificacion de control una vez por dfa durante 3 dfas antes de la prueba. El laberinto en V consistfa en dos brazos (LxAnxAl: 70*10*30 cm) en un angulo de 90° entre sf para formar un laberinto en forma de V conectado por puertas en guillotina a una zona central. Las paredes de cada brazo fueron de un contexto diferente, mostrando rayas horizontales negras y blancas en un brazo con respecto a las paredes uniformes negras en el otro. Se proporciono una iluminacion infrarroja de fondo mediante el fondo del laberinto y se utilizo una camara de video de vision superior sobre la plataforma para grabar en video los experimentos. La exploracion del animal de cada brazo se cuantifico automaticamente usando Ethovision XT 7.0 (Noldus, Pafses Bajos). Los animales fueron tratados con Co. No. 1 o su vehfculo (20% HP-p-CD + 1 eq. HCl) administrados por via oral 4 h antes del comienzo de la prueba. Se administro PCP (0.75 mg/kg s.c.) o su vehfculo (0.9% de solucion de NaCl) 30 min antes de la prueba. La prueba consistio en 2 sesiones de 5 min cada una: en la primera sesion (exploracion) el animal se coloco en la zona central y se le proporciono acceso a uno de los brazos (=familiar). Despues de 5 min, el animal se retiro del laberinto, tambien se abrio la puerta del otro brazo (nuevo), y el animal se volvio a colocar en la zona central para una segunda sesion (eleccion). Se registro durante 5 min el tiempo que paso en el brazo familiar y el brazo nuevo respectivamente durante la sesion de eleccion.
Resultados
El Co. No. 1 se evaluo en ratas en una serie de estudios de respuesta a la dosis que evaluan dosis de 0.16 a 10 mg/kg. Mientras que los animales testigo (tratados con vehfculo del compuesto de prueba y el vehfculo de PCP) mostraron una notoria preferencia por la exploracion del brazo nuevo con respecto al brazo familiar en la segunda sesion, las ratas tratadas con PCP ya no discriminaron entre los dos brazos en cada uno de estos estudios. Las ratas desafiadas con PCP que fueron pretratadas con Co. No. 1 en dosis de 0.32 mg/kg en adelante mostraron nuevamente una clara preferencia por el nuevo brazo (Figura 2). Este efecto de reversion contra PCP se observo hasta la dosis mas alta evaluada (10 mg/kg).
4) Prueba de interaccion con reserpina en ratas
Se observo que algunos compuestos ejemplificados indujeron la midriasis en ratas.
Se investigo hasta que punto la accion midriatica de los compuestos de prueba fue suficiente como para contrarrestar la miosis inducida por el agente de reserpina de agotamiento de monoaminas (10 mg/kg; SC) en ratas Wiga. Los compuestos de prueba indujeron la midriasis antes del desaffo con reserpina (tiempo = 1 h a menos que se indique lo contrario; Tabla 10).
Por ejemplo, el Co. No. 1 indujo la midriasis antes del desaffo con reserpina (DE50: 1.78 mg/kg s.c.; 1.55 mg/kg via oral, -1 h; 0.89 mg/kg, via oral, -4 h) y revertio la ptosis inducida por reserpina (DE50: 1.03 mg/kg s.c.; 0.78 mg/kg via oral, -1 h; 0.78 mg/kg, via oral, -4 h), miosis (DE50: 4.1 mg/kg s.c.; 9.4 mg/kg via oral, -1 h; 9.4 mg/kg, via oral, -4 h) y sedacion (DE50: 9.4 mg/kg s.c.; 7.1 mg/kg via oral, -1 h; 14 mg/kg, via oral, -4 h). Los efectos se ilustran en la Figura 3. El Co. No. 1 no afecto la respuesta al pellizco de la cola antes de la reserpina ni la respuesta al bloqueo del pellizco de la cola inducido por reserpina y no indujo rascado ni hiperemia despues de la reserpina. Los NAM de mGlu2 de referencia RO- 4995819 (40 mg/kg, via oral), Ro-4491533 (40 mg/kg, via oral; 10 mg/kg, s.c.) y [CAS 579473-69-1] (40 mg/kg, s.c.) fueron desprovistos de estas interacciones con reserpina.
Sin animo de cenirse a la teona, el efecto observado puede ser mediado por un mecanismo diferente y adicional a la actividad de NAM de mGluR2.
Tabla 10 Reversion de ptosis inducida por reserpina (reserpina; 10 mg/kg; SC; -1h) en ratas Wiga.
- Comp. N.°
- Via Tiempo DE50
- 40
- PO 60 0.32
5
10
15
20
25
30
- Comp. N.°
- Via Tiempo DE50
- 33
- PO 60 0.5
- 26
- PO 60 0.5
- 31
- PO 60 0.79
- 1
- PO 60 0.67
- 240
- 0.89
- SC
- 60 1.01
- 2
- PO 60 0.32
- 186
- PO 60 3.15
- 200
- PO 60 0.13
- 35
- PO 60 > 10
- 41
- PO 60 3.15
- 38
- PO 60 5
- 36
- PO 60 5
- 24
- PO 60 > 10
- 34
- PO 60 0.8
- 22
- PO 60 0.13
- 79
- PO 60 5
- 78
- PO 60 > 10
- 82
- PO 60 5
- 81
- PO 60 5
- 80
- PO 60 > 2.5
- 148
- PO 60 1.99
- 83
- PO 60 5
- 86
- PO 60 > 10
- 187
- PO 60 3.15
- 149
- PO 60 1.99
- 84
- PO 60 1.26
- 45
- PO 60 1.26
- 150
- PO 60 > 10
- 85
- PO 60 1.99
- 190
- PO 60 5
- 191
- PO 60 3.15
- 44
- PO 60 3.15
5
10
15
20
25
30
- Comp. N.°
- Via Tiempo DE50
- 194
- PO 60 5
- 195
- PO 60 1.25
- 161
- PO 60 3.15
- 167
- PO 60 0.1
- 147
- PO 60 7.94
- 171
- PO 60 5
- 172
- PO 60 1.26
- 129
- PO 60 > 10
- 125
- PO 60 5
- 119
- PO 60 > 2.5
- 116
- PO 60 > 10
- 244
- PO 60 7.94
5) Prueba de interaccion con Ro-4-1284 en ratas
La capacidad relativa de Co. No. 1 de aumentar la abertura palpebral tambien se estudio en ratas desafiadas con otro agente de agotamiento de monoaminas, a saber, Ro-4-1284 (1.25 mg/kg, s.c.). Tambien se midieron los efectos en su temperature corporal inmediatamente antes de la inyeccion de Ro-4-1248. El puntaje de abertura palpebral acumulado (cada 5 min en un penodo de 1 h) se utilizo para la evaluacion. La abertura palpebral acumulada media en animales testigo pretratados con disolvente (n = 70) fue de 18; puntajes > 25 ocurrieron en solo 1.4% de estos animales testigo y se adopto como criterio de todo o nada para reversion inducida por farmacos de la ptosis palpebral inducida por Ro-4- 1284. El Co. No. 1 aumento la abertura palpebral hasta los puntajes > 25 (DE50: 0.51 mg/kg, via oral) sin afectar la temperatura corporal (> 10 mg/kg, via oral).
6) Reversion de la reduccion de la abertura palpebral inducida por LY-404039 en ratas desafiadas con apomorfina.
Ratas macho Wiga Wistar (Crl:WI; Charles River Germany; 220 ± 40 g) se alojaron bajo condiciones de laboratorio estandar (21 ± 2°C; 50-65% de humedad relativa; ciclo de luz-oscuridad fijado en 12 h; las luces se encienden a las 6.00 h) y se sometieron a ayuno durante la noche antes del comienzo de los experimentos (se les permitio el acceso a agua del grifo ad libitum). Durante el penodo de prueba, se alojaron en jaulas individuales. El Comite Etico local aprobo todos los estudios de acuerdo con la Declaracion de Helsinki. La abertura palpebral se puntuo cada 5 min durante la primera hora despues de la inyeccion de apomorfina (1.0 mg/kg, i.v.) en animales pretratados o no pretratados con LY-404039 (2.5 mg/kg, s.c.) 1 h antes de la inyeccion de apomorfina. Los animales fueron pretratados con el compuesto de prueba o disolvente a un intervalo predefinido antes del desaffo con apomorfina. El sistema de puntaje era: (5) exoftalmia, (4) bien abierta, (3) abierta tres cuartos, (2) medio abierta, (1) abierta por un cuarto, (0) cerrada. Los puntajes para la abertura palpebral se acumularon en un penodo de observacion de 60 min. Un puntaje de abertura palpebral acumulado > 26 se selecciono para reversion inducida por farmacos de la reduccion inducida por LY-404039 de abertura palpebral (ocurrencia en 3.2% de animales testigo pretratados con LY-404039 (n = 154) con respecto al 99.5% de las ratas testigo no pretratadas con LY-404039 (n = 6335)).
La Tabla 11a muestra el puntaje de abertura palpebral en animales testigo que recibieron apomorfina sola y en animales que recibieron apomorfina y lY-404039. En animales que recibieron solo apomorfina, la abertura palpebral media es 43, mientras que en animales que recibieron apomorfina y LY-404039, la abertura palpebral media es 17. En animales tratados con apomorfina sola, el puntaje de abertura palpebral es casi siempre (en el 95.5% de las ratas) mayor que 34, mientras que en animales tratados con la combinacion (apomorfina+LY-404039) solo 3.2% de los animales mostraron abertura palpebral mayor que 26.
5
10
15
20
25
30
Tabla 11a. Puntaje de abertura palpebral en animales testigo
- Medicion
- Apomorfina sola (n = 6335) Apomorfina + LY-404039 (n = 154)
- Puntaie de abertura palpebral
- Puntaje medio:
- 43 17
- Puntaje de ocurrencia > 26 (%):
- 99.5 3.2
- Puntaje de ocurrencia > 34 (%):
- 95.9 0.0
Tabla 11b. Reversion de la reduccion de abertura palpebral inducida por LY-404039 en ratas desafiadas con apomorfina.__________________________________________________
- Comp. N.°
- Via DE50
- 33
- PO >2.5
- 31
- PO >10
- 1
- PO 0.45
- SC
- 0.3
- 8
- PO 5
- 15
- PO 11.22
- 2
- PO 0.50
- 5
- PO >10
- 45
- PO 0.79
- 46
- PO 0.32
- 44
- PO 0.50
- 167
- PO >40
- 147
- PO 1.26
- 172
- SC >40
- 140
- PO 1.99
7) Reversion del agonismo de mGluR2 en cortes cerebrales de hipocampo
Introduccion
Los registros de electrofosiolog^a de potenciales postsinapticos de excitacion de campo (fEPSP) en cortes cerebrales de hipocampo representan un modelo para evaluar la transmision y plasticidad sinaptica. El efecto del Co. No. 1 en la transmision y plasticidad sinaptica en sinapsis de giro dentado se investigo usando este modelo. Se selecciono esta region debido a la expresion alta de mGluR 2 (Shigemoto et al., The Journal of Neuroscience, 1 de octubre de 1997, 17(19), 7503-7522).
5
10
15
20
25
30
Metodos
Resultados
La superfusion de cortes cerebrales de hipocampo de rata con el agonista espedfico de mGlu2/3 LY-354740 (1 |jM) deprimio el fEPSP un 50% dentro de los 15 min siguientes a la aplicacion (Figura 5) y se asocio con un aumento de la relacion de pulsos pareados (PPR), lo que indica un mecanismo presinaptico. Quince min despues de la aplicacion de 10 jM de Co. No. 1 la depresion del fEPSP se hada recuperado un 80%. Esto se asocio con una disminucion del PPR, lo que indica un aumento en la liberacion de neurotransmisores (Figura 5, n = 17 cortes de 4 ratas).
Posteriormente, se evaluaron los efectos del Co. No. 1 en la funcion sinaptica usando protocolos de potenciacion a largo plazo en el giro dentado (Goeldner et. al., Neuropharmacology 2013, 64, 337-346).
Se indujo la LTP de pequena magnitud (110%) utilizando fEPSP mediado por glutamato: se aplicaron trenes de estimulacion con rafagas theta que se sabe que inducen la LTP en estas sinapsis particulares (Dinklo et al., J, Pharmacol. Exp. Ther. 2011, 336(2), 560-574). En presencia de 10 jM de Co. No. 1, la magnitud de LTP mejoro un 150% en comparacion con el valor de referencia (p=0.005). Tambien cabe senalar el hallazgo de que la potenciacion post-theta (PTP) en presencia de 10 jM de Co. No. 1 fue considerablemente diferente al tratamiento con vedculo: 160% con respecto a 120% respectivamente (p=0.01) (Figura 6, 22 cortes de 4 ratas SD). Al final de los experimentos, la adicion de 1mM de acido quinurenico para bloquear la neurotransmision glutamatergica confirmo que la respuesta post-sinaptica es mediada por la neurotransmision de glutamato.
Analisis
LY-354740 estimula los receptores mGlu22/3 presinapticos para limitar la liberacion de glutamato. Asimismo, los efectos de los agonistas y antagonistas de mGlur del Grupo II en modelos de cognicion de roedores estan totalmente ausentes en ratones con desactivacion de mGluR2 (Higgins et al. Neuropharmacology, 2004, 46, 907-917). El Co. No. 1 revertio la depresion sinaptica evocada por el agonista de mGlu2/3 LY-354740. Estos datos ilustran que el Co. No. 1 es capaz de restaurar la transmision sinaptica deprimida en cortes de hipocampo de rata in vitro. El aumento de la excitabilidad de la red, como resultado de la neurotransmision de excitacion mejorada, afecto el umbral de induccion de LTP. Por lo tanto, la LTP se indujo eficientemente por estimulacion theta debil, pero solo cuando se aplico previamente el Co. No. 1. Por lo tanto, el compuesto puede actuar como potenciador cognitivo por medio de una capacidad de elevar la resistencia sinaptica en sinapsis glutamatergicas y cebando el sistema para LTP mejorada.
Ejemplos de composicion teoricos
“Principio activo”, tal como se utiliza en estos ejemplos, se refiere a un compuesto final de Formula (I), a las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, los solvatos y las formas estereoqdmicamente isomericas y los tautomeros del mismo.
A continuacion se describen ejemplos tfpicos de recetas para la formulacion de la invencion:
1. Comprimidos
Principio activo 5 a 50 mg
Difosfato de calcio 20 mg
Lactosa 30 mg
Talco 10 mg
Estearato de magnesio 5 mg
Almidon de papa hasta 200 mg
En este ejemplo, el principio activo puede reemplazarse con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invencion, en particular con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos empleados como ejemplo.
5
10
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25
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2. Suspension
3. Inyectable
Se prepara una composicion parenteral agitando un 1.5% en peso de un principio activo de la invencion en un 10% en volumen de propilenglicol en agua.
4. Pomada
- Principio activo
- 5 a 1000 mg
- Alcohol esteanlico
- 3 g
- Lanolina
- 5 g
- Petroleo blanco
- 15 g
- Agua
- hasta 100 g
En este ejemplo, el principio activo puede reemplazarse con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invencion, en particular con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos empleados como ejemplo.
Claims (23)
- 510152025301.Un compuesto de formula (I)
imagen1 o una forma estereoisomerica del mismo,dondeR1 es fenilo o 2-piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, alquiloCi-4, mono- o poli-halo alquiloCi-4, -O-alquiloCi-4, -alquilCi_4-O-alquiloCi_4, mono- o poli-haloalquilCi-4oxi, -alquilCi-4-OH, alquilCi-4tio, mono- o poli-haloalquilCi-4tio, ciano, cicloalquiloC3-7 opcionalmente sustituido por trifluorometilo y -SF5; o esimagen2 O.O'R2 se selecciona deR-imagen3 R6 R5R6imagen4 yen donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrogeno, halo, ciano, alquiloCi.4, - alquilCi-4-OH, cicloalquiloC3-7, mono- o poli-haloalquiloCi-4, -alquilCi_4-O-alquiloCi_4, -O-alquiloCi.4, mono- o poli- haloalquilCi-4oxi, 1 -acetilazetidin-3-ilo y NR'R”;en donde R' se selecciona de hidrogeno y alquiloC1-4;R” se selecciona de hidrogeno y alquiloC1-4; oR' y R” junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un grupo heterodclico seleccionado del grupo de 1- azetidinilo, 1 -pirrolidinilo, 1 -piperidinilo, 1 -piperazinilo y 4-morfolinilo; en donde cada uno de los grupos heterodclicos puede sustituirse opcionalmente por un sustituyente que se selecciona de halo, hidroxilo, alquiloC-M, mono- o poli- haloalquiloC-M y -(CO) alquiloC-M;R3 se selecciona de hidrogeno y alquiloC1-4;R4 se selecciona del grupo de hidrogeno, alquiloC-M, mono- o poli-haloalquiloC-M, -alquilC1_4-O-alquiloC1_4 y -alquilC-M- OH;o un N-oxido, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo. - 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o una forma estereoisomerica del mismo, en dondeR1 es fenilo o 2-piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, alquiloC1-4, mono- o poli-haloalquiloC1-4, -O-alquiloC1-4, -alquilC1_4-O-alquiloC1_4, mono- o poli-haloalquilC^oxi, -alquilC1-4-OH, mono- o poli-haloalquilC^tio, ciano y -SF5; o es
imagen5 OO51015202530R2 se selecciona deR'imagen6 R6 R5R6imagen7 yen donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrogeno, halo, ciano, alquiloC-M, - alquilCi-4-OH, cicloalquiloC3-7, mono- o poli-haloalquiloCi-4, -alquilC1-4-O-alquiloC1-4, -O-alquiloC1-4, mono- o poli- haloalquilC1-4oxi y NR'R”;en donde R' se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4;R” se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4; oR' y R” junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un grupo heterocrolico seleccionado del grupo de 1- azetidinilo, 1 -pirrolidinilo y 1-piperidinilo; en donde cada uno de los grupos heterodclicos puede sustituirse opcionalmente por un sustituyente halo;R3 se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4;R4 se selecciona del grupo de hidrogeno, alquiloCi-4, mono- o poli-haloalquiloCi-4, -alquilCi_4-O-alquiloCi_4 y -alquilCi-4- OH;o un N-oxido, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo. - 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion i o 2, o una forma estereoisomerica del mismo, en dondeRi es fenilo, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, alquiloCi-4, mono- o poli-haloalquiloCi-4, -O-alquiloCi-4, mono- o poli-haloalquilCi-4oxi, ciano y -SF5; o es
imagen8 O.O'R2 se selecciona deR'imagen9 R6 R5R6imagen10 yen donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrogeno, alquiloCi-4, mono- o poli- haloalquiloCi-4, -alquilCi-4-O-alquiloCi-4, -O-alquiloCi-4 y NR'R”;en donde R' se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4;R” se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4; R3 se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4;R4 se selecciona del grupo de hidrogeno, alquiloCi-4, mono- o poli-haloalquiloCi-4, -alquilCi-4-O-alquiloCi-4 y -alquilCi-4- OH;o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo. - 4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones i a 3, o una forma estereoisomerica del mismo, en dondeR1 es fenilo, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, alquiloCi-4, mono- o poli-haloalquiloCi-4, -O-alquiloCi-4, mono- o poli-haloalquilCi-4oxi, ciano y -SF5; o es51015202530
imagen11 R2 se selecciona deR'imagen12 R6 R5R6imagen13 yen donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrogeno, alquiloCi-4, -alquilC-M-O- alquiloCi-4, -O-alquiloC1-4 y NR'R”;en donde R' es hidrogeno;R” es hidrogeno;R3 se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4;R4 se selecciona del grupo de hidrogeno y alquiloCi-4; o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo. - 5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una forma estereoisomerica del mismo, en dondeR1 es fenilo, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo de halo, alquiloCi-4, poli-haloalquiloCi-4 y -SF5;R2 se selecciona deR5
imagen14 R6 R5R6imagen15 yen donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrogeno, alquiloCi-4 y -O-alquiloCi-4;R3 se selecciona de hidrogeno y alquiloCi-4;R4 es hidrogeno;o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo. - 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una forma estereoisomerica del mismo, en donde Ri se selecciona del grupo deF3CF3C
imagen16 ClF3Cimagen17 FF3Cimagen18 OF3Cimagen19 F5Simagen20 51015202530ClClClimagen21 yCF3Climagen22 y el resto de variables son tal como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4. - 7. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un portador o excipiente farmaceuticamente aceptable.
- 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 7 para su uso como un medicamento.
- 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 7 para su uso en el tratamiento o la prevencion de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central que se seleccionan de trastornos del humor; delirio, demencia, trastornos amnesicos y otros trastornos cognitivos; trastornos usualmente diagnosticados por primera vez en la primera infancia, ninez o adolescencia; trastornos relacionados con sustancias; esquizofrenia y otros trastornos psicoticos; trastornos somatoformes; y trastorno del sueno hipersomnico.
- 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 7 para su uso en el tratamiento o la prevencion de trastornos o afecciones del sistema nervioso central que se seleccionan de trastornos depresivos; trastornos neurocognitivos; trastornos del neurodesarrollo; trastornos adictivos y relacionados con sustancias; trastornos del espectro de la esquizofrenia y otros trastornos psicoticos; trastornos de smtomas somaticos y relacionados; y trastorno de hipersomnolencia.
- 11. El compuesto o la composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9 o 10, en donde las afecciones o enfermedades del sistema nervioso central se seleccionan de demencia o trastorno neurocognitivo, trastorno depresivo mayor, depresion, depresion resistente al tratamiento, trastorno de hiperactividad/deficit atencional y esquizofrenia.
- 12. Un proceso para preparar la composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 7 que se caracteriza por que un portador farmaceuticamente aceptable se mezcla bien con una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
- 13. Un producto que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un agente farmaceutico adicional como una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento o la prevencion de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central que se seleccionan de trastornos del humor; delirio, demencia, trastornos amnesicos y otros trastornos cognitivos; trastornos usualmente diagnosticados por primera vez en la primera infancia, ninez o adolescencia; trastornos relacionados con sustancias; esquizofrenia y otros trastornos psicoticos; trastornos somatoformes; y trastorno del sueno hipersomnico.
- 14. Un producto que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un agente farmaceutico adicional como una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento o la prevencion de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central que se seleccionan de trastornos depresivos; trastornos neurocognitivos; trastornos del neurodesarrollo; trastornos adictivos y relacionados con sustancias; trastornos del espectro de la esquizofrenia y otros trastornos psicoticos; trastornos de smtomas somaticos y relacionados; y trastorno de hipersomnolencia.
- 15. Un compuesto de Formula (V).,v*R3 R4 (V)en donde R2a es halo y R3 y R4 son tal como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
- 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 15 que tiene la Formula (V')51015202530
imagen23 - 17.Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 15 o 16 que tiene la Formula (I-13) o (I-13a)OHN
imagen24 ,NN(I-13)imagen25 (I-13a),o una sal del mismo. - 18.Un compuesto de Formula (II) O r2"NR3 R4 (||)en donde R2, R3 y R4 son tal como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
- 19. Un proceso para la preparacion de un compuesto de acuerdo con la Formula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que comprende los pasos a) y b)a) hacer reaccionar un compuesto de Formula (V), en donde R2a es halo, con una especie de boro adecuada, en presencia de un catalizador de paladio y una base y disolvente adecuados, para formar un compuesto de Formula (II)
imagen26 b) hacer reaccionar el compuesto de Formula (II) obtenido en el paso a) con un compuesto de Formula (III) en donde X es halo, en presencia de un agente de acoplamiento adecuado o un catalizador y ligando, en presencia de una base en un disolvente adecuadoimagen27 R1X(MI)imagen28 - 20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en donde el compuesto es51015202530
imagen29 o un N-oxido, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo. - 21. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 20, en donde el compuesto es la base libre, la sal clorhidrato, la sal sulfato, la sal metanosulfonato o la sal maleato.
- 22. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 20, en donde el compuesto es
imagen30 o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo. - 23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en donde el compuesto es
imagen31 o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
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US10072014B2 (en) | 2014-12-03 | 2018-09-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of MGLUR2 receptors |
MA41338B1 (fr) * | 2015-01-16 | 2019-07-31 | Hoffmann La Roche | Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses |
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US11633395B2 (en) | 2017-11-24 | 2023-04-25 | Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptor |
JP7266010B2 (ja) * | 2019-05-30 | 2023-04-27 | 住友ファーマ株式会社 | 6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジノン誘導体又はその塩を含有する医薬 |
CA3225285A1 (en) * | 2021-07-13 | 2023-01-19 | Alessandro Boezio | Pi3k.alpha. inhibitors and methods of use thereof |
Family Cites Families (488)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2976146A (en) | 1958-11-28 | 1961-03-21 | Eastman Kodak Co | Novel cyan-forming couplers |
BE790440A (es) | 1971-10-23 | 1973-04-24 | Bayer Ag | |
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JPS5752334B2 (es) | 1974-02-05 | 1982-11-06 | ||
US3906953A (en) | 1974-05-23 | 1975-09-23 | American Optical Corp | Endoscopic surgical laser system |
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IE43079B1 (en) | 1975-03-20 | 1980-12-17 | Ici Ltd | Quinolone derivatives |
GB1502312A (en) | 1975-03-20 | 1978-03-01 | Ici Ltd | Quinolone derivatives |
FR2311776A1 (fr) | 1975-05-23 | 1976-12-17 | Sogeras | Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation |
GB1570494A (en) | 1975-11-28 | 1980-07-02 | Ici Ltd | Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides |
JPS5382783A (en) | 1976-12-29 | 1978-07-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel pyridone derivs and process for their preparation |
US4196207A (en) | 1977-05-23 | 1980-04-01 | Ici Australia Limited | Process for controlling eradicating or preventing infestations of animals by Ixodid ticks |
DE2750288A1 (de) | 1977-11-10 | 1979-05-17 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
US4432979A (en) | 1981-10-26 | 1984-02-21 | William H. Rorer, Inc. | Pyridone compounds |
FI824314L (fi) | 1981-12-16 | 1983-06-17 | Sankyo Co | Thienopyrimidin-derivater, deras framstaellning och deras medicinska anvaendning |
US4358453A (en) | 1982-01-08 | 1982-11-09 | Schering Corporation | 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines |
US4520025A (en) | 1982-07-21 | 1985-05-28 | William H. Rorer, Inc. | Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses |
JPS60159184A (ja) | 1984-01-27 | 1985-08-20 | Agency Of Ind Science & Technol | 水電解用陽極 |
DE3406329A1 (de) | 1984-02-22 | 1985-08-22 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyridone |
US4550166A (en) | 1984-05-21 | 1985-10-29 | American Cyanamid Company | (Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines |
DE3717561A1 (de) | 1987-05-25 | 1988-12-08 | Thomae Gmbh Dr K | Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
US5175157A (en) | 1985-11-27 | 1992-12-29 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them |
US4866074A (en) | 1987-05-08 | 1989-09-12 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Naphtheridinone- and pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including same, and their uses |
EP0308020A3 (en) | 1987-09-18 | 1990-12-05 | Merck & Co. Inc. | 5-(aryl and heteroaryl)-6-(aryl and heteroaryl)-1,2-dihydro-2-oxo 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof |
US5260293A (en) | 1988-01-30 | 1993-11-09 | Merck Sharp & Dohme Limited | Pyrazines, pyrimidines and pyridazines useful in the treatment of senile dementia |
GB8804448D0 (en) | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
JP2614081B2 (ja) | 1988-05-27 | 1997-05-28 | 大塚化学株式会社 | 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法 |
JPH02124871A (ja) | 1988-07-27 | 1990-05-14 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1位が置換された複素環式カルボン酸アミド誘導体 |
DE68923527D1 (de) | 1988-10-20 | 1995-08-24 | Sandoz Ag | Faserreaktive Azofarbstoffe. |
US5032602A (en) | 1988-12-14 | 1991-07-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones |
HU206337B (en) | 1988-12-29 | 1992-10-28 | Mitsui Petrochemical Ind | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
JPH02277044A (ja) | 1989-04-19 | 1990-11-13 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料 |
US5236917A (en) | 1989-05-04 | 1993-08-17 | Sterling Winthrop Inc. | Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof |
US5280026A (en) | 1989-05-30 | 1994-01-18 | Smithkline Beecham Intercredit B.V. | Thienopyrimidines |
AU622330B2 (en) | 1989-06-23 | 1992-04-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides |
US4978663A (en) | 1989-08-16 | 1990-12-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 5-(1-aminocyclohexyl)-2(1H)-pyridinone compounds which have pharmaceutical utility |
GB8926560D0 (en) | 1989-11-24 | 1990-01-17 | Zambeletti Spa L | Pharmaceuticals |
IL96432A0 (en) | 1989-11-30 | 1991-08-16 | Schering Ag | Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives |
DE3940480A1 (de) | 1989-12-07 | 1991-06-13 | Bayer Ag | Chromogene enaminverbindungen, ihre herstellung und verwendung als farbbildner |
AU6979091A (en) | 1989-12-22 | 1991-07-24 | Upjohn Company, The | Pyridinones useful as antiatherosclerotic agents |
FR2657610A1 (fr) | 1990-01-29 | 1991-08-02 | Rhone Poulenc Agrochimie | Triazolopyridines herbicides. |
GB9104238D0 (en) | 1990-03-16 | 1991-04-17 | Ici Pharma | 3-tetrazolylthiomethyl cephalosporin antibiotics |
DE4008726A1 (de) | 1990-03-19 | 1991-09-26 | Basf Ag | Thieno(2,3-d)pyrimidinderivate |
BR9101256A (pt) | 1990-03-30 | 1991-11-05 | Dowelanco | Composto,composicao fungicida,processo fungicida,composicao inseticida ou acaricida e processo inseticida ou acaricida |
RU1796625C (ru) | 1990-06-27 | 1993-02-23 | Киевский Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко | 3-Амино-7-нитро-4(2,3,4-триметоксифенил)-2-фенил-1(2Н)изохинолон, обладающий аналептическим действием |
DE69131268T2 (de) | 1990-09-21 | 1999-12-30 | Rohm & Haas | Dihydropyridazinone und Pyridazinone als Fungizide |
KR920008026A (ko) | 1990-10-24 | 1992-05-27 | 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 | 이소퀴놀리논 유도체 또는 이의 무독성 산부가염 또는 이의 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 조성물 |
AU1532492A (en) | 1991-04-18 | 1992-11-17 | Dr. Lo Zambeletti S.P.A. | Use of heterocyclic compounds for the treatment of inflammatory pain |
DE4122240A1 (de) | 1991-07-05 | 1993-01-07 | Boehringer Mannheim Gmbh | Dibenz(b,e)azepinderivate und diese enthaltende arzneimittel |
US5332750A (en) | 1991-09-04 | 1994-07-26 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 1,2-dihydro-2-oxopyridines |
DE4129340A1 (de) | 1991-09-04 | 1993-03-11 | Merck Patent Gmbh | 1,2-dihydro-2-oxopyridine |
DE4131924A1 (de) | 1991-09-25 | 1993-07-08 | Hoechst Ag | Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
US5204198A (en) | 1991-10-28 | 1993-04-20 | Eastman Kodak Company | Photoelectrographic elements utilizing nonionic sulfonic acid photogenerators |
US5416099A (en) | 1991-10-29 | 1995-05-16 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
DE4221583A1 (de) | 1991-11-12 | 1993-05-13 | Bayer Ag | Substituierte biphenylpyridone |
JP2878531B2 (ja) | 1991-12-16 | 1999-04-05 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料 |
AU668694B2 (en) | 1991-12-19 | 1996-05-16 | Sanofi-Synthelabo | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors |
US5378720A (en) | 1991-12-19 | 1995-01-03 | Sterling Winthrop Inc. | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors |
TW219935B (es) | 1991-12-25 | 1994-02-01 | Mitsubishi Chemicals Co Ltd | |
GB9200293D0 (en) | 1992-01-08 | 1992-02-26 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
GB9201694D0 (en) | 1992-01-27 | 1992-03-11 | Smithkline Beecham Intercredit | Compounds |
JPH05204071A (ja) | 1992-01-29 | 1993-08-13 | Konica Corp | ハロゲン化銀写真感光材料 |
JP3042156B2 (ja) | 1992-02-20 | 2000-05-15 | 田辺製薬株式会社 | ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体 |
DE4206045A1 (de) | 1992-02-27 | 1993-09-02 | Bayer Ag | Sulfonylbenzyl substituierte pyridone |
US5922773A (en) | 1992-12-04 | 1999-07-13 | The Children's Medical Center Corp. | Glaucoma treatment |
AU660132B2 (en) | 1992-12-21 | 1995-06-08 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine |
JPH06211798A (ja) | 1993-01-19 | 1994-08-02 | Tosoh Corp | テトラヒドロイソキノリノン誘導体及びその製造方法 |
JPH06211797A (ja) | 1993-01-19 | 1994-08-02 | Tosoh Corp | テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製法及び抗真菌剤 |
SE9300657D0 (sv) | 1993-02-26 | 1993-02-26 | Astra Ab | New compounds |
US5814645A (en) | 1993-03-24 | 1998-09-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Arylor hetaryl substituted nitrogen heterocycles and their use as pesticides |
DE4316077A1 (de) | 1993-05-13 | 1994-11-17 | Bayer Ag | Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone |
EP0702671A4 (en) | 1993-06-09 | 1996-06-19 | Smithkline Beecham Corp | BICYCLIC FIBRINOGEN ANTAGONISTS |
JP3333271B2 (ja) | 1993-06-17 | 2002-10-15 | 大日本印刷株式会社 | 自動丁合装置 |
DE4326758A1 (de) | 1993-08-10 | 1995-02-16 | Basf Ag | [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine |
JPH07101861A (ja) | 1993-08-10 | 1995-04-18 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 抗喘息薬 |
US5824682A (en) | 1993-08-18 | 1998-10-20 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Vasoconstrictive dihydrobenzopyran derivatives |
CZ39396A3 (en) | 1993-08-19 | 1996-05-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | The use of substituted aryloxyalkyldiamines, the compounds per se, process of their preparation, pharmaceutical compositions based thereon and process of their preparation |
WO1995006032A1 (en) | 1993-08-20 | 1995-03-02 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Tyrosine kinase inhibitor |
JP3701984B2 (ja) | 1993-08-31 | 2005-10-05 | サントリー株式会社 | ラベル化シクロプロパン誘導体およびその製造方法 |
US5424435A (en) | 1993-10-18 | 1995-06-13 | Olin Corporation | 1-hydroxy-6-substituted-2-pyridones |
US5500420A (en) | 1993-12-20 | 1996-03-19 | Cornell Research Foundation, Inc. | Metabotropic glutamate receptor agonists in the treatment of cerebral ischemia |
US5654307A (en) | 1994-01-25 | 1997-08-05 | Warner-Lambert Company | Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
HU224822B1 (en) | 1994-03-10 | 2006-02-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Naphthalene derivatives as prostaglandin i2 agonists, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing them |
ES2079323B1 (es) | 1994-06-21 | 1996-10-16 | Vita Invest Sa | Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes. |
GB9416554D0 (en) | 1994-08-19 | 1994-10-12 | Ciba Geigy Ag | Glutamate receptor |
CA2198242A1 (en) | 1994-08-24 | 1996-02-29 | Eli Lilly And Company | Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists |
US5473077A (en) | 1994-11-14 | 1995-12-05 | Eli Lilly And Company | Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor agonists |
US6017697A (en) | 1994-11-14 | 2000-01-25 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor protein and related nucleic acid compounds |
US5512576A (en) | 1994-12-02 | 1996-04-30 | Sterling Winthrop Inc. | 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof |
US5789426A (en) | 1995-01-20 | 1998-08-04 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation |
US5869486A (en) | 1995-02-24 | 1999-02-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds |
DE19507522C2 (de) | 1995-03-03 | 2003-05-28 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen und 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen |
US5869428A (en) | 1995-03-13 | 1999-02-09 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. | Pyridonesulfonylurea compounds, process for their production and herbicides containing them |
DE19510965A1 (de) | 1995-03-24 | 1996-09-26 | Asta Medica Ag | Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung |
CN1188401C (zh) | 1995-04-27 | 2005-02-09 | 三菱制药株式会社 | 杂环类酰胺化合物及其医药用途 |
JPH08325248A (ja) | 1995-05-26 | 1996-12-10 | Chugoku Kayaku Kk | テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法 |
US5849587A (en) | 1995-06-09 | 1998-12-15 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells |
EP0756200B1 (en) | 1995-07-26 | 1999-11-10 | Konica Corporation | Silver halide color photographic light-sensitive material |
US5659033A (en) | 1995-09-13 | 1997-08-19 | Neurogen Corporation | N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands |
JP3335362B2 (ja) | 1995-09-15 | 2002-10-15 | サノフィ―サンテラボ | キノレイン−2(1h)−オン誘導体セロトニンアンタゴニスト |
JPH1045750A (ja) | 1995-09-20 | 1998-02-17 | Takeda Chem Ind Ltd | アゾール化合物、その製造方法及び用途 |
US6130217A (en) | 1995-09-20 | 2000-10-10 | Pfizer Inc | Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents |
AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
US6037350A (en) | 1995-12-08 | 2000-03-14 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quionlinone derivatives |
WO1997028128A1 (en) | 1996-02-02 | 1997-08-07 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
GB9602166D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
GB9602294D0 (en) | 1996-02-05 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
US6084084A (en) | 1996-02-21 | 2000-07-04 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Human metabotropic glutamate receptor |
US5710274A (en) | 1996-02-28 | 1998-01-20 | Neurogen Corporation | N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands |
US5756518A (en) | 1996-04-02 | 1998-05-26 | Kowa Co., Ltd. | Phenylene derivatives |
JPH1029979A (ja) | 1996-04-12 | 1998-02-03 | Ajinomoto Co Inc | 新規ピリジン誘導体 |
WO1997046532A1 (en) | 1996-06-03 | 1997-12-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 2-benzyl-4-sulfonyl-4h-isoquinolin-1,3-diones and their use as anti-inflammatory agents |
WO1998006724A1 (fr) | 1996-08-09 | 1998-02-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Agonistes du recepteur du glutamate metabotropique |
DE19632423A1 (de) | 1996-08-12 | 1998-02-19 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
IL128428A0 (en) | 1996-08-14 | 2000-01-31 | Zeneca Ltd | Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use |
US6159980A (en) | 1996-09-16 | 2000-12-12 | Dupont Pharmaceuticals Company | Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof |
DE19638484A1 (de) | 1996-09-20 | 1998-03-26 | Basf Ag | Hetaroylderivate |
DE19638486A1 (de) | 1996-09-20 | 1998-03-26 | Basf Ag | Hetaroylderivate |
DE19644228A1 (de) | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
US6284794B1 (en) | 1996-11-05 | 2001-09-04 | Head Explorer Aps | Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase |
CZ9902016A3 (cs) | 1996-12-05 | 1999-11-17 | Amgen Inc. | Substituované pyrimidinonové a pyridonové sloučeniny a způsoby jejich použití |
US6482821B2 (en) | 1996-12-20 | 2002-11-19 | Hoechst Aktiengellschaft | Vitronectin receptor antagonists, their preparation and their use |
DE19653647A1 (de) | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Hoechst Ag | Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
DK0986570T3 (da) | 1997-01-24 | 2003-07-28 | Conpharma As | Gemcitabinderivat |
US5855654A (en) | 1997-01-30 | 1999-01-05 | Rohm And Haas Company | Pyridazinones as marine antifouling agents |
FR2759366B1 (fr) | 1997-02-11 | 1999-04-16 | Centre Nat Rech Scient | Composes constituant notamment des effecteurs de recepteurs du systeme nerveux central sensibles aux amino acides neuroexcitateurs, leur preparation et leurs applications biologiques |
US6262068B1 (en) | 1997-02-21 | 2001-07-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam derivatives as antiarrhythmic agents |
AU6230098A (en) | 1997-02-27 | 1998-09-18 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors |
ES2131463B1 (es) | 1997-04-08 | 2000-03-01 | Lilly Sa | Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas. |
GB9708945D0 (en) | 1997-05-01 | 1997-06-25 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
DE19728996A1 (de) | 1997-07-07 | 1999-01-14 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
DE69804273T2 (de) | 1997-07-18 | 2002-10-31 | Hoffmann La Roche | 5h-Thiazolo[3,2-a]pyrimidinderivate |
JP2001515839A (ja) | 1997-07-18 | 2001-09-25 | ジョージタウン・ユニバーシティ | 二環式向代謝性グルタミン酸受容体リガンド |
CZ299873B6 (cs) | 1997-07-31 | 2008-12-17 | Celgene Corporation | Derivát hydroxamové kyseliny a farmaceutický prostredek s jeho obsahem |
YU6100A (sh) | 1997-08-14 | 2002-10-18 | F.Hoffmann-La Roche Ag. | Heterociklični viniletri protiv neuroloških poremećaja |
US6358975B1 (en) | 1997-08-15 | 2002-03-19 | Johns Hopkins University | Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity |
US20020028813A1 (en) | 1997-09-03 | 2002-03-07 | Paul F. Jackson | Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
WO1999011622A1 (en) | 1997-09-03 | 1999-03-11 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
US6635642B1 (en) | 1997-09-03 | 2003-10-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same |
US6197785B1 (en) | 1997-09-03 | 2001-03-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity |
US6121278A (en) | 1997-09-03 | 2000-09-19 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
US20020022636A1 (en) | 1997-09-03 | 2002-02-21 | Jia-He Li | Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity |
AU9740998A (en) | 1997-09-08 | 1999-03-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Piperidine derivatives against malaria |
ES2200248T3 (es) | 1997-09-19 | 2004-03-01 | Ssp Co., Ltd. | Derivados de acudi fenilpropionico sustituido en alfa y medicamento que los contienen. |
US6162804A (en) | 1997-09-26 | 2000-12-19 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
WO1999016755A1 (en) | 1997-09-26 | 1999-04-08 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
US6465484B1 (en) | 1997-09-26 | 2002-10-15 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
EP1019391A1 (en) | 1997-10-02 | 2000-07-19 | Merck & Co. Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
US6455528B1 (en) | 1997-10-14 | 2002-09-24 | Mitsubishi Pharma Corporation | Piperazine compounds and medicinal use thereof |
WO1999021992A2 (en) | 1997-10-23 | 1999-05-06 | Ganimed Pharmaceuticals Gmbh | Nucleic acid molecules encoding a glutamate receptor |
JP4321737B2 (ja) | 1997-12-17 | 2009-08-26 | 塩野義製薬株式会社 | 新規ピリジン化合物 |
AU1719499A (en) | 1997-12-18 | 1999-07-05 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Pyridones as src family sh2 domain inhibitors |
US6013672A (en) | 1997-12-18 | 2000-01-11 | Uab Research Foundation | Agonists of metabotropic glutamate receptors and uses thereof |
DE69839278T2 (de) | 1997-12-19 | 2008-09-11 | Amgen Inc., Thousand Oaks | Substituierte pyridin- und pyridazinderivate und ihre pharmazeutische verwendung |
FR2772763B1 (fr) | 1997-12-24 | 2004-01-23 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
IT1298155B1 (it) | 1998-01-19 | 1999-12-20 | Moreno Paolini | Composti pirimidin 3-ossido per il trattamento delle patologie muscolo-scheletriche, in particolare per il trattamento della |
US6664250B2 (en) | 1998-01-20 | 2003-12-16 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lactam derivatives as antiarrhythmic agents |
ATE236118T1 (de) | 1998-01-28 | 2003-04-15 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Fluorhaltige aminosäurederivate |
CN1297447A (zh) | 1998-02-17 | 2001-05-30 | 图拉列克股份有限公司 | 抗病毒嘧啶衍生物 |
CZ20003355A3 (cs) | 1998-03-17 | 2002-05-15 | Pfizer Products Inc. | Bicyklo[2,2,1]heptany a příbuzné sloučeniny, farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi |
AU738222B2 (en) | 1998-04-08 | 2001-09-13 | Novartis Ag | N-pyridonyl herbicides |
WO1999053956A1 (fr) | 1998-04-16 | 1999-10-28 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedes contre l'obesite |
EP0955301A3 (en) | 1998-04-27 | 2001-04-18 | Pfizer Products Inc. | 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors |
DE19822198C2 (de) | 1998-05-16 | 2003-02-13 | Wella Ag | Oxonolfarbstoffe enthaltende Mittel und Verfahren zur Erzeugung von semipermanenten Färbungen auf Haaren |
US6288054B1 (en) | 1998-06-02 | 2001-09-11 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
KR20010052570A (ko) | 1998-06-04 | 2001-06-25 | 스티븐 에프. 웨인스톡 | 세포 유착을 억제하는 소염성 화합물 |
DE19826671A1 (de) | 1998-06-16 | 1999-12-23 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
FR2781218B1 (fr) | 1998-07-15 | 2001-09-07 | Lafon Labor | Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones |
JP2000072751A (ja) | 1998-08-26 | 2000-03-07 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | イソキノリノン誘導体 |
EP1110943B1 (en) | 1998-08-31 | 2004-06-16 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. | 6-fluorobicyclo 3. 1.0]hexane derivatives |
CA2341409A1 (en) | 1998-08-31 | 2000-03-09 | Merck And Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
JP2000072731A (ja) | 1998-08-31 | 2000-03-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 4−置換−2−アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物 |
CH694053A5 (de) | 1998-09-03 | 2004-06-30 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten. |
US6284759B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-09-04 | Neurogen Corporation | 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands |
SE9803518D0 (sv) | 1998-10-15 | 1998-10-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
PE20001236A1 (es) | 1998-11-13 | 2000-11-10 | Lilly Co Eli | Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores |
US6133271A (en) | 1998-11-19 | 2000-10-17 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives |
US5948911A (en) | 1998-11-20 | 1999-09-07 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to thienopyrimidine derivatives |
EP1006112A1 (en) | 1998-12-01 | 2000-06-07 | Cerebrus Pharmaceuticals Limited | 3-Hydroxy-2(1H)-pyridinone or 3-hydroxy-4(1H)-pyridinone derivatives useful as reactive oxygen species (ROS) scavengers |
DE69935245T2 (de) | 1998-12-04 | 2007-10-31 | Bristol-Myers Squibb Co. | 3-substituierte-4-arylchinolin-2-on derivate als kaliumkanal- modulatoren |
US6245759B1 (en) | 1999-03-11 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
TW564247B (en) | 1999-04-08 | 2003-12-01 | Akzo Nobel Nv | Bicyclic heteraromatic compound |
GB9908175D0 (en) | 1999-04-09 | 1999-06-02 | Lilly Co Eli | Method of treating neurological disorders |
US6723711B2 (en) | 1999-05-07 | 2004-04-20 | Texas Biotechnology Corporation | Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors |
US6972296B2 (en) | 1999-05-07 | 2005-12-06 | Encysive Pharmaceuticals Inc. | Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors |
WO2000069816A1 (en) | 1999-05-17 | 2000-11-23 | Eli Lilly And Company | Metabotropic glutamate receptor antagonists |
CN1361768A (zh) | 1999-06-02 | 2002-07-31 | Nps药物有限公司 | 代谢移变的谷氨酸盐受体拮抗剂和它们治疗中枢神经系统疾病的用途 |
CA2390948A1 (en) | 1999-06-03 | 2000-12-14 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
EP1189873A1 (en) | 1999-06-03 | 2002-03-27 | Lilly, S.A. | Excitatory amino acid receptor modulators |
JP4783967B2 (ja) | 1999-07-21 | 2011-09-28 | 大正製薬株式会社 | 含フッ素アミノ酸誘導体を有効成分とする医薬 |
MXPA02001340A (es) | 1999-08-05 | 2004-07-16 | Prescient Neuropharma Inc | Compuestos novedosos 1,4-benzodiazepina y derivados de los mismos. |
US6660753B2 (en) | 1999-08-19 | 2003-12-09 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
US7040838B2 (en) | 1999-08-27 | 2006-05-09 | Kristar Enterprises, Inc. | High capacity catch basin filtration system with adjustable deflector ring |
BR0014859A (pt) | 1999-10-15 | 2002-07-16 | Hoffmann La Roche | Derivados de benzodiazepina |
ATE261945T1 (de) | 1999-10-15 | 2004-04-15 | Hoffmann La Roche | Benzodiazepinderivate und deren verwendung als metabotrope glutamatrezeptor antagonisten |
KR100681724B1 (ko) | 1999-10-19 | 2007-02-28 | 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 | 티로신 키나제 억제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
EP1230225A2 (en) | 1999-11-01 | 2002-08-14 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutically active 4-substituted pyrimidine derivatives |
GB2355982A (en) | 1999-11-03 | 2001-05-09 | Lilly Co Eli | Heterocyclic amino acids |
AU2220801A (en) | 1999-12-22 | 2001-07-03 | Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. | Tricyclic compounds and addition salts thereof |
AU779442B2 (en) | 2000-01-20 | 2005-01-27 | Eisai Co. Ltd. | Novel piperidine compounds and drugs containing the same |
GB0002100D0 (en) | 2000-01-28 | 2000-03-22 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2001234420A1 (en) | 2000-02-03 | 2001-08-14 | Eli Lilly And Company | Potentiators of glutamate receptors |
IL150912A0 (en) | 2000-02-25 | 2003-02-12 | Hoffmann La Roche | Adenosine receptor modulators |
DE10012373A1 (de) | 2000-03-14 | 2001-09-20 | Dresden Arzneimittel | Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion |
GB0007108D0 (en) | 2000-03-23 | 2000-05-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
US6469026B2 (en) | 2000-03-24 | 2002-10-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Isoquinolone inhibitors of factor Xa |
JP2001270871A (ja) | 2000-03-24 | 2001-10-02 | Sumitomo Chem Co Ltd | オキシラン化合物の製造方法 |
GB0007193D0 (en) | 2000-03-25 | 2000-05-17 | Univ Manchester | Treatment of movrmrnt disorders |
CN1173975C (zh) | 2000-04-27 | 2004-11-03 | 山之内制药株式会社 | 咪唑并吡啶衍生物 |
US6403588B1 (en) | 2000-04-27 | 2002-06-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives |
EP1288199A4 (en) | 2000-04-28 | 2005-10-12 | Shionogi & Co | INHIBITORS OF MMP-12 |
CN1209336C (zh) | 2000-04-28 | 2005-07-06 | 日本农药株式会社 | 生产2-卤代苯甲酸的方法 |
MXPA02011053A (es) | 2000-05-11 | 2004-08-19 | Kenneth Curry | Compuestos novedosos de carboxi amino espiro (2,4)heptano y derivados de los mismos. |
US20020009713A1 (en) | 2000-05-11 | 2002-01-24 | Miller Freda D. | Methods for identifying modulators of neuronal growth |
AU2000258650A1 (en) | 2000-05-11 | 2001-11-20 | Eli Lilly And Co | 2-piperidone compounds for the treatment of cancer |
US7081481B2 (en) | 2000-05-31 | 2006-07-25 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor modulators |
HU1300187D0 (hu) | 2000-06-12 | 2004-03-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | 1,2-Dihidropiridin-származékok, eljárás elõállításukra és alkalmazásuk |
JP2002003401A (ja) | 2000-06-27 | 2002-01-09 | Japan Science & Technology Corp | 脳由来神経栄養因子誘導剤 |
JP2002012533A (ja) | 2000-06-27 | 2002-01-15 | Kao Corp | 染毛剤組成物 |
AU2001276610A1 (en) | 2000-06-27 | 2002-01-08 | Centre National De La Recherche Scientifique-Cnrs | Mammal 2p domain mechano-sensitive k+ channel, cloning and applications thereof |
US6770676B2 (en) | 2000-06-28 | 2004-08-03 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Dicarboxylic acid derivatives |
DE10031390A1 (de) | 2000-07-03 | 2002-01-17 | Knoll Ag | Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie |
US20020041880A1 (en) | 2000-07-05 | 2002-04-11 | Defeo-Jones Deborah | Method of treating cancer |
US6861530B2 (en) | 2000-07-07 | 2005-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Piperidine derivatives |
JP2002040252A (ja) | 2000-07-27 | 2002-02-06 | Shiseido Co Ltd | コレステリック液晶層を含む光学シート、それを用いた情報記録体、情報記録方法並びに情報判別方法 |
DE10038019A1 (de) | 2000-08-04 | 2002-02-14 | Bayer Ag | Substituierte Triazolopyrid(az)ine |
MXPA03001136A (es) | 2000-08-11 | 2003-06-24 | Eisai Co Ltd | Compuesto de 2-aminopiridina y uso medico del mismo. |
ATE309996T1 (de) | 2000-09-11 | 2005-12-15 | Chiron Corp | Chinolinonderivate als tyrosin-kinase inhibitoren |
WO2002022622A2 (en) | 2000-09-13 | 2002-03-21 | Georgetown University | Synthesis of 2-hydroxymethylglutamic acid and congeners thereof |
JP2002105085A (ja) | 2000-09-28 | 2002-04-10 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規イミダゾチアゾール誘導体 |
WO2002028837A1 (en) | 2000-10-02 | 2002-04-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Metabotropic glutamate receptor antagonists |
DE10058663A1 (de) | 2000-11-25 | 2002-05-29 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Thienopyrimidinen |
WO2002051849A1 (fr) | 2000-12-26 | 2002-07-04 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibiteurs cdk4 |
WO2002053543A1 (fr) | 2000-12-28 | 2002-07-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Derive de pyridone ayant une affinite pour le recepteur cannabinoide de type 2 |
JP2002308882A (ja) | 2001-02-08 | 2002-10-23 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | チエノピリミジン誘導体 |
AU2002258400A1 (en) | 2001-02-16 | 2002-08-28 | Tularik Inc. | Methods of using pyrimidine-based antiviral agents |
JP4343534B2 (ja) | 2001-03-02 | 2009-10-14 | ゲーペーツェー バイオテック アクチェンゲゼルシャフト | 3ハイブリッド・アッセイ・システム |
AU2002308354A1 (en) | 2001-03-08 | 2002-09-24 | Ilfa Industrieelektronik Und Leiterplattenfertigung Aller Art Gmbh | Multilayer printed circuit board |
US6831074B2 (en) | 2001-03-16 | 2004-12-14 | Pfizer Inc | Pharmaceutically active compounds |
US6596731B2 (en) | 2001-03-27 | 2003-07-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives |
EP1385983A4 (en) | 2001-04-02 | 2005-11-16 | Merck & Co Inc | IN VIVO METHODS FOR DETERMINING THE ACTIVITY OF RECEPTOR-TYPE KINASE INHIBITORS |
NZ528315A (en) | 2001-04-12 | 2005-04-29 | F | Dihydro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-one derivatives as MGLUR2 antagonists II |
ATE287883T1 (de) | 2001-04-12 | 2005-02-15 | Hoffmann La Roche | Dihydro-benzo(b)(1,4)diazepin-2-on-derivate als mglur2 antagonisten |
SE0101579D0 (sv) | 2001-05-04 | 2001-05-04 | Astrazeneca Ab | New compounds |
US7205306B2 (en) | 2001-05-14 | 2007-04-17 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands |
WO2002094264A1 (en) | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Tularik Inc. | Ccr4 antagonists |
WO2002096363A2 (en) | 2001-05-30 | 2002-12-05 | Alteon, Inc. | Method for treating fibrotic diseases or other indications |
JP2004536807A (ja) | 2001-05-30 | 2004-12-09 | アルテオン インコーポレイテッド | 緑内障vの治療方法 |
US20030114448A1 (en) | 2001-05-31 | 2003-06-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
ATE338035T1 (de) | 2001-06-05 | 2006-09-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | 1,4-disubstituierte benzokondensierte cycloalkyl harnstoffverbindungen |
WO2002102807A1 (fr) | 2001-06-14 | 2002-12-27 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives d'isoxazolopyridone et leur utilisation |
HUP0402352A2 (hu) | 2001-06-19 | 2005-02-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Foszfodiészteráz (PDE) 7 inhibitorként alkalmazható pirimidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
JP2003012653A (ja) | 2001-06-28 | 2003-01-15 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | キナゾリン誘導体 |
JP2005504034A (ja) | 2001-08-02 | 2005-02-10 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド | ゴナドトロピン放出性ホルモンレセプターアンタゴニストとしてのピリジノン誘導体およびピリダジノン誘導体 |
EP1425284A2 (en) | 2001-09-11 | 2004-06-09 | Smithkline Beecham Corporation | Furo- and thienopyrimidine derivatives as angiogenesis inhibitors |
EP1432714B1 (en) | 2001-10-02 | 2008-08-06 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
TWI330183B (es) | 2001-10-22 | 2010-09-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | |
TW200406466A (en) | 2001-11-13 | 2004-05-01 | Ciba Sc Holding Ag | Compositions comprising at least one oxonol dye and at least one metal complex |
US6921762B2 (en) | 2001-11-16 | 2005-07-26 | Amgen Inc. | Substituted indolizine-like compounds and methods of use |
GB0129260D0 (en) | 2001-12-06 | 2002-01-23 | Eisai London Res Lab Ltd | Pharmaceutical compositions and their uses |
US7067517B2 (en) | 2001-12-14 | 2006-06-27 | Nero Nordisk A/S | Use of compounds for decreasing activity of hormone-sensitive lipase |
WO2003059884A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-24 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Modulators of lxr |
DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
AU2002359923B2 (en) | 2001-12-27 | 2007-12-20 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives |
JP2005170790A (ja) | 2002-01-09 | 2005-06-30 | Ajinomoto Co Inc | N−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体 |
US7282512B2 (en) | 2002-01-17 | 2007-10-16 | Smithkline Beecham Corporation | Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin K inhibitors |
WO2003062392A2 (en) | 2002-01-18 | 2003-07-31 | Ceretek Llc | Methods of treating conditions associated with an edg receptor |
US20050113283A1 (en) | 2002-01-18 | 2005-05-26 | David Solow-Cordero | Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor |
WO2003064428A1 (en) | 2002-01-29 | 2003-08-07 | H. Lundbeck A/S | Furano- and thienopyrimidines as neurokinase inhibitors |
US6949542B2 (en) | 2002-02-06 | 2005-09-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives |
AU2003210869A1 (en) | 2002-02-07 | 2003-09-02 | University Of Miami | Schwann cell and phosphodiesterase inhibitors based therapy |
US20040116489A1 (en) | 2002-02-12 | 2004-06-17 | Massey Steven Marc | Synthetic excitatory amino acids |
CA2476162A1 (en) | 2002-02-13 | 2003-08-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Jnk inhibitor |
RS52392B (en) | 2002-02-14 | 2013-02-28 | Pharmacia Corporation | SUBSTITUTED PYRIDINONES AS P38 MAP KINASE MODULATORS |
WO2003070712A1 (en) | 2002-02-19 | 2003-08-28 | H. Lundbeck A/S | Thioibotenic acid and derivatives thereof |
US6833380B2 (en) | 2002-03-07 | 2004-12-21 | Warner-Lambert Company, Llc | Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation |
WO2003076405A1 (en) | 2002-03-14 | 2003-09-18 | Bayer Healthcare Ag | Monocyclic aroylpyridinones as antiinflammatory agents |
EP1492784A4 (en) | 2002-03-28 | 2006-03-29 | Merck & Co Inc | SUBSTITUTED 2,3-DIPHENYLPYRIDINES |
BR0308945A (pt) | 2002-03-29 | 2005-01-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados radiomarcados de quinolina e quinolinona e uso dos mesmos como ligantes para receptores de glutamato metabotrópicos |
CA2478227A1 (en) | 2002-04-03 | 2003-10-16 | Eli Lilly And Company | Therapy for psychoses combining an atypical antipsychotic and an mglu2/3 receptor agonist |
US6864261B2 (en) | 2002-05-02 | 2005-03-08 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
AU2003241326B2 (en) | 2002-05-02 | 2008-05-01 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US7026326B2 (en) | 2002-05-21 | 2006-04-11 | Amgen Inc. | Substituted heterocyclic compounds and methods of use |
EA014979B1 (ru) | 2002-06-11 | 2011-04-29 | Эли Лилли Энд Компани | Пролекарства возбуждающих аминокислот |
ES2277088T3 (es) | 2002-06-13 | 2007-07-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Derivados del acido 2-ureido-6-heteroaril-3h-benzoimidazol-4-carboxilico y compuestos relacionados como inhibidores de girasa y/o topoisomerasa iv para el tratamiento de infecciones bacterianas. |
GB0214268D0 (en) | 2002-06-20 | 2002-07-31 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
MY141867A (en) | 2002-06-20 | 2010-07-16 | Vertex Pharma | Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors |
JP2005538975A (ja) | 2002-07-03 | 2005-12-22 | アステックス テクノロジー リミテッド | p38MAPキナーゼ阻害薬としての3−(ヘテロ)アリールメトキシピリジン類およびそれらの類縁体 |
US7262194B2 (en) | 2002-07-26 | 2007-08-28 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
US20040138238A1 (en) | 2002-08-08 | 2004-07-15 | Dhanoa Dale S. | Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists |
GB0218630D0 (en) | 2002-08-10 | 2002-09-18 | Tanabe Seiyaku Co | Novel compounds |
GB0218800D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
AU2003255845A1 (en) | 2002-08-22 | 2004-03-11 | Piramed Limited | Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents |
EP1556038A2 (en) | 2002-08-26 | 2005-07-27 | Merck & Co., Inc. | Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors |
AU2003258305A1 (en) | 2002-08-28 | 2004-03-19 | Intermune, Inc. | Combination therapy for treatment of fibrotic disorders |
MY139563A (en) | 2002-09-04 | 2009-10-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues |
EP1539149B1 (en) | 2002-09-10 | 2012-01-04 | Novartis AG | Combinations of metabotropic glutamate receptor antagonists and their use in treating addictive disorders |
CA2497356A1 (en) | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Merck & Co., Inc. | Nucleic acid sequences encoding novel point mutations on mglur2 and mglur3 |
CA2495744A1 (en) | 2002-09-19 | 2004-04-01 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
WO2004085437A1 (en) | 2002-09-19 | 2004-10-07 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
AR044743A1 (es) | 2002-09-26 | 2005-10-05 | Nihon Nohyaku Co Ltd | Herbicida, metodo de emplearlo, derivados de tienopirimidina sustituida,compuestos intermediarios, y procedimientos que se utilizan para producirlos, |
US7067658B2 (en) | 2002-09-30 | 2006-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridino and pyrimidino pyrazinones |
US7998163B2 (en) | 2002-10-03 | 2011-08-16 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Expandable retrieval device |
AU2003275613A1 (en) | 2002-10-23 | 2004-05-13 | Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd. | Novel fructosyl peptide oxidase and utilization thereof |
US20040138204A1 (en) | 2002-10-30 | 2004-07-15 | Harrington James Frederick | Compositions and methods for pain reduction |
US7902203B2 (en) | 2002-11-01 | 2011-03-08 | Abbott Laboratories, Inc. | Anti-infective agents |
KR20050065670A (ko) | 2002-11-01 | 2005-06-29 | 아보트 러보러터리즈 | 항감염제 |
US6930117B2 (en) | 2002-11-09 | 2005-08-16 | The Procter & Gamble Company | N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones |
MXPA05005477A (es) | 2002-11-21 | 2005-07-25 | Chiron Corp | Pirimidinas 2,4,6-trisustituidas como inhibidores de fosfotidilinositol (pi) 3-cinasa y su uso en el tratamiento del cancer. |
WO2004054979A1 (ja) | 2002-12-18 | 2004-07-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Jnk阻害剤 |
AU2003303511B2 (en) | 2002-12-30 | 2009-06-04 | Celgene Corporation | Fluoroalkoxy-substituted 1, 3-dihydro-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses |
CN102558155A (zh) | 2003-01-14 | 2012-07-11 | 阿伦纳药品公司 | 作为代谢调节剂的芳基和杂芳基衍生物及其所涉及的疾病如糖尿病和高血糖症的预防和治疗 |
ITMI20030151A1 (it) | 2003-01-30 | 2004-07-31 | Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A | Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore. |
PL378405A1 (pl) | 2003-02-04 | 2006-04-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pochodne malonoamidu jako inhibitory <$Egamma> - sekretazy |
DE10306250A1 (de) | 2003-02-14 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DK1606282T3 (da) | 2003-02-24 | 2009-03-16 | Arena Pharm Inc | Phenyl- og pyridylpipereidinye-derivater som modulatorer af glucosemetabolisme |
WO2004078176A1 (en) | 2003-03-03 | 2004-09-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2,5- and 2,6-substituted tetrahydroisoquinolines for use as 5-ht6 modulators |
ITFI20030058A1 (it) | 2003-03-06 | 2004-09-07 | Univ Firenze | Formulazioni farmaceutiche contenenti tiazolidinedioni |
DE10311065A1 (de) | 2003-03-13 | 2004-09-23 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung |
WO2004092123A2 (en) | 2003-04-10 | 2004-10-28 | Microbia, Inc. | Inhibitors of fungal invasion |
US20070021606A1 (en) | 2003-04-15 | 2007-01-25 | Ian Egle | Therapeutic compounds |
JP2004339080A (ja) | 2003-05-13 | 2004-12-02 | Tokyo Institute Of Technology | ピラゾ−ル誘導体を含有する高血圧治療剤 |
BRPI0410348A (pt) | 2003-05-14 | 2006-05-30 | Torreypines Therapeutics Inc | compostos e usos dos mesmos na modulação de amilóide-beta |
US20070053831A1 (en) | 2003-05-20 | 2007-03-08 | Barrio Jorge R | Methods for binding agents to b-amyloid plaques |
GB0315950D0 (en) | 2003-06-11 | 2003-08-13 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
CA2572324A1 (en) | 2003-07-02 | 2005-01-13 | Warner-Lambert Company Llc | Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor |
TWI372050B (en) | 2003-07-03 | 2012-09-11 | Astex Therapeutics Ltd | (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles |
WO2005007144A2 (en) | 2003-07-14 | 2005-01-27 | Decode Genetics Ehf | Method of diagnosis and treatment for asthma based on haplotype association |
GB0320300D0 (en) | 2003-08-29 | 2003-10-01 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrimidothiophene compounds |
EP1675861B1 (en) | 2003-08-29 | 2015-12-23 | Vernalis (R&D) Ltd. | Pyrimidothiophene compounds |
GB0322016D0 (en) | 2003-09-19 | 2003-10-22 | Merck Sharp & Dohme | New compounds |
WO2005061507A1 (en) | 2003-12-16 | 2005-07-07 | Pfizer Products Inc. | Bicyclic pyrazol-4-one cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
TW200533664A (en) | 2004-02-18 | 2005-10-16 | Astrazeneca Ab | Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
DE102004009039A1 (de) | 2004-02-23 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
US7306631B2 (en) | 2004-03-30 | 2007-12-11 | The Procter & Gamble Company | Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof |
CA2562827A1 (en) | 2004-04-12 | 2005-10-27 | Sankyo Company Limited | Thienopyridine derivatives |
US7459562B2 (en) | 2004-04-23 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors |
GB0413605D0 (en) | 2004-06-17 | 2004-07-21 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds |
US8063004B2 (en) | 2004-07-22 | 2011-11-22 | Malcera, L.L.C. | Chemical composition of matter for the liquefaction and dissolution of asphaltene and paraffin sludges into petroleum crude oils and refined products at ambient temperatures and method of use |
JP2008508288A (ja) | 2004-07-30 | 2008-03-21 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 代謝調節型グルタミン酸受容体のヘテロ環式アセトフェノン増強剤 |
WO2006015158A1 (en) | 2004-07-30 | 2006-02-09 | Merck & Co., Inc. | Indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors |
AU2005270468A1 (en) | 2004-08-02 | 2006-02-16 | Schwarz Pharma Ag | Indolizine carboxamides and the aza and diaza derivatives thereof |
JP5276322B2 (ja) | 2004-08-11 | 2013-08-28 | コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ | 虚血性心疾患の超音波診断方法及び装置 |
TW200613272A (en) | 2004-08-13 | 2006-05-01 | Astrazeneca Ab | Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators |
CA2577648A1 (en) | 2004-08-18 | 2006-02-23 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Triazolopyridine compounds useful for the treatment of inflammation |
DE102004044884A1 (de) | 2004-09-14 | 2006-05-24 | Grünenthal GmbH | Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen |
GB0420719D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
WO2006030847A1 (ja) | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規二環性ピラゾール誘導体 |
GB0420722D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
JP2008517920A (ja) | 2004-10-25 | 2008-05-29 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 代謝調節型グルタミン酸受容体の複素環式インダノン増強因子 |
DE102004054665A1 (de) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Bayer Cropscience Gmbh | Substituierte bi- und tricyclische Pyrazol-Derivate Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren |
US7718921B2 (en) | 2004-11-17 | 2010-05-18 | Metal Improvement Company Llc | Active beam delivery system with variable optical path segment through air |
JP5184089B2 (ja) | 2004-11-22 | 2013-04-17 | イーライ リリー アンド カンパニー | グルタミン酸受容体の増強剤 |
US7434262B2 (en) | 2004-12-08 | 2008-10-07 | At&T Intellectual Property I, L.P. | Methods and systems that selectively resurrect blocked communications between devices |
DE102004061288A1 (de) | 2004-12-14 | 2006-06-29 | Schering Ag | 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
MX2007007220A (es) | 2004-12-27 | 2007-08-20 | Astrazeneca Ab | Compuestos de pirazolona como agonistas de receptor de glutamato metabotropico para el tratamiento de trastornos neurologicos y psiquiatricos. |
US7456289B2 (en) | 2004-12-31 | 2008-11-25 | National Health Research Institutes | Anti-tumor compounds |
EP1855670A4 (en) | 2005-02-24 | 2010-05-05 | Merck Sharp & Dohme | BENZAZOLE POTENTIALIZERS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS |
CN101180299B (zh) | 2005-03-23 | 2010-12-15 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为mglur2拮抗剂的乙炔基-吡唑并嘧啶衍生物 |
CA2603959A1 (en) | 2005-04-08 | 2006-10-19 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for dyskinesia |
US7572807B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
US7579360B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
WO2006137350A1 (ja) | 2005-06-22 | 2006-12-28 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 |
CA2616020A1 (en) | 2005-08-05 | 2007-02-15 | Astrazeneca Ab | Tricyclic benzimidazoles and their use as metabotropic glutamate receptor modulators |
EP1912939A1 (en) | 2005-08-12 | 2008-04-23 | AstraZeneca AB | Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones |
WO2007027669A1 (en) | 2005-08-29 | 2007-03-08 | Cps Biofuels, Inc. | Improved biodiesel fuel, additives, and lubbricants |
EP1764099A3 (en) | 2005-09-17 | 2007-05-09 | Speedel Experimenta AG | Diaminoalcohol derivatives for the treatment of Alzheimer, malaria, HIV |
ATE434617T1 (de) | 2005-09-17 | 2009-07-15 | Novartis Ag | 5-amino-4-hydroxy-7-(imidazo ä1,2-aü pyridin-6- ylmethyl)-8-methylnonamidderivate und verwandte verbindungen als renininhibitoren zur behandlung von bluthochdruck |
WO2008051197A2 (en) | 2005-09-20 | 2008-05-02 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Small-molecule botulinum toxin inhibitors |
ES2340321T3 (es) | 2005-09-27 | 2010-06-01 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Oxadiazolilpirazolo-pirimidinas, como antagonistas de mglur2. |
US8648087B2 (en) | 2005-11-15 | 2014-02-11 | Array Biopharma, Inc. | N4-phenyl-quinazoline-4-amine derivatives and related compounds as ErbB type I receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
TW200732313A (en) | 2005-12-15 | 2007-09-01 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators |
US7998959B2 (en) | 2006-01-12 | 2011-08-16 | Incyte Corporation | Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same |
US7553836B2 (en) * | 2006-02-06 | 2009-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
TW200804281A (en) | 2006-02-16 | 2008-01-16 | Astrazeneca Ab | New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones |
WO2007103760A2 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-13 | Smithkline Beecham Corporation | Thiazolones for use as pi3 kinase inhibitors |
TWI417095B (zh) | 2006-03-15 | 2013-12-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,4-二取代之3-氰基-吡啶酮衍生物及其作為mGluR2-受體之正向異位性調節劑之用途 |
GB0606774D0 (en) | 2006-04-03 | 2006-05-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0608263D0 (en) | 2006-04-26 | 2006-06-07 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
WO2007135529A2 (en) | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Pfizer Products Inc. | Azabenzimidazolyl compounds as mglur2 potentiators |
WO2007135527A2 (en) | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazolyl compounds |
KR101423347B1 (ko) | 2006-06-19 | 2014-07-24 | 도레이 카부시키가이샤 | 다발성 경화증의 치료 또는 예방제 |
EP2049119A2 (en) | 2006-06-29 | 2009-04-22 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3-[3-(5-morphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl)-1h-1-pyrazol-4-yl]-urea |
US20100035756A1 (en) | 2006-07-12 | 2010-02-11 | Syngenta Limited | Triazolophyridine derivatives as herbicides |
US8217177B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
PE20080403A1 (es) | 2006-07-14 | 2008-04-25 | Amgen Inc | Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso |
US8198448B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-06-12 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
WO2008012622A2 (en) | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor |
WO2008012623A1 (en) | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor |
JP2010503656A (ja) | 2006-09-13 | 2010-02-04 | アストラゼネカ アクチボラグ | スピロ−オキサゾリジノン化合物と代謝共役型グルタミン酸受容体ポテンシエーターとしてのその使用 |
EP2086973B1 (en) | 2006-10-11 | 2012-01-25 | Amgen Inc., | Imidazo- and triazolo-pyridine compounds and methods of use therof |
WO2008057855A2 (en) | 2006-11-01 | 2008-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-i, and/or np-kappa-b activity |
TW200831085A (en) | 2006-12-13 | 2008-08-01 | Merck & Co Inc | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
CA2672213C (en) | 2006-12-22 | 2016-02-16 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors |
AU2007337886C1 (en) | 2006-12-22 | 2014-10-16 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocyclic compounds as FGFR inhibitors |
US20110053953A1 (en) | 2007-02-09 | 2011-03-03 | Abdelmalik Slassi | AZA-Isoindolones and Their Use as Metabotropic Glutamate Receptor Potentiators - 613 |
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TW200902506A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted phenoxy aminothiazolones as estrogen related receptor-α modulators |
EP2137193B1 (en) | 2007-03-09 | 2017-08-09 | Sanofi | Substituted dihydro and tetrahydro oxazolopyrimidinones, preparation and use thereof |
WO2008124085A2 (en) | 2007-04-03 | 2008-10-16 | Exelixis, Inc. | Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors |
WO2008130853A1 (en) | 2007-04-17 | 2008-10-30 | Astrazeneca Ab | Hydrazides and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 681 |
EP2155747B1 (en) | 2007-05-10 | 2012-10-24 | GE Healthcare Limited | Imidazol (1,2-a)pyridines and related compounds with activity at cannabinoid cb2 receptors |
WO2008145616A1 (en) | 2007-05-25 | 2008-12-04 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heterocyclic compounds as positive modulators of metabotropic glutamate receptor 2 (mglu2 receptor) |
TW200911255A (en) | 2007-06-07 | 2009-03-16 | Astrazeneca Ab | Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841 |
TWI417100B (zh) | 2007-06-07 | 2013-12-01 | Astrazeneca Ab | 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-842之用途 |
WO2009004430A1 (en) | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Pfizer Inc. | N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors |
US20090017943A1 (en) | 2007-07-13 | 2009-01-15 | Ken Landry | Golf green reader |
ATE496906T1 (de) | 2007-09-14 | 2011-02-15 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1',3'-disubstituierte 4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-ä1,4'übipyri inyl-2'-one |
CA2698929C (en) | 2007-09-14 | 2016-01-19 | Addex Pharma S.A. | 1,3-disubstituted-4-phenyl-1h-pyridin-2-ones |
AU2008297876B2 (en) | 2007-09-14 | 2011-07-07 | Addex Pharma S.A. | 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones |
US20100324049A1 (en) | 2007-09-27 | 2010-12-23 | Makoto Ando | Diaryl ketimine derivative having antagonism against melanin-concentrating hormone receptor |
US8119658B2 (en) | 2007-10-01 | 2012-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
CN101861316B (zh) | 2007-11-14 | 2013-08-21 | 奥梅-杨森制药有限公司 | 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途 |
JP2011510083A (ja) | 2008-01-24 | 2011-03-31 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 3,5−二置換−1,3−オキサゾリジン−2−オン誘導体 |
EP2085390A1 (en) | 2008-01-31 | 2009-08-05 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Labelled analogues of halobenzamides as multimodal radiopharmaceuticals and their precursors |
US9446995B2 (en) | 2012-05-21 | 2016-09-20 | Illinois Institute Of Technology | Synthesis of therapeutic and diagnostic drugs centered on regioselective and stereoselective ring opening of aziridinium ions |
EP2268645B1 (en) | 2008-03-06 | 2014-11-12 | Sanofi | Substituted dihydro, trihydro and tetrahydro cycloalkyloxazolopyrimidinones, preparation and use thereof as allosteric modulators of mglur |
KR101673621B1 (ko) | 2008-03-24 | 2016-11-07 | 노파르티스 아게 | 아릴술폰아미드-계 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제 |
DE102008001056A1 (de) | 2008-04-08 | 2009-10-15 | Robert Bosch Gmbh | Umlenkeinrichtung für einen Strahl einer elektromagnetischen Welle |
WO2009130232A1 (en) | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Glaxo Group Limited | Pyrazolo [1, 5 -a] pyrazine derivatives as antagonists of v1b receptors |
US20110124661A1 (en) | 2008-05-15 | 2011-05-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxazolobenzimidazole derivatives |
US20110065669A1 (en) | 2008-05-15 | 2011-03-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxazolobenzimidazole derivatives |
SA109300358B1 (ar) | 2008-06-06 | 2012-11-03 | استرازينيكا ايه بي | مقويات مستقبل جلوتامات ذي انتحاء أيضي من أيزو إندولون |
TW201006801A (en) | 2008-07-18 | 2010-02-16 | Lilly Co Eli | Imidazole carboxamides |
UY32049A (es) | 2008-08-14 | 2010-03-26 | Takeda Pharmaceutical | Inhibidores de cmet |
TWI496779B (zh) | 2008-08-19 | 2015-08-21 | Array Biopharma Inc | 作為pim激酶抑制劑之三唑吡啶化合物 |
US8557809B2 (en) | 2008-08-19 | 2013-10-15 | Array Biopharma Inc. | Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors |
WO2010024258A1 (ja) | 2008-08-29 | 2010-03-04 | 塩野義製薬株式会社 | Pi3k阻害活性を有する縮環アゾール誘導体 |
CA2735764C (en) | 2008-09-02 | 2016-06-14 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
AU2009304293B2 (en) | 2008-10-16 | 2012-04-26 | Addex Pharma S.A. | Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
US8691813B2 (en) | 2008-11-28 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
AT507619B1 (de) | 2008-12-05 | 2011-11-15 | Oesterreichisches Forschungs Und Pruefzentrum Arsenal Ges M B H | Verfahren zur approximation des zeitlichen verlaufs von verkehrsdaten |
WO2010089303A1 (en) | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CYCLIC INHIBITORS OF 11 β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1 |
WO2010114726A1 (en) | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminobenzotriazole derivatives |
WO2010117926A1 (en) | 2009-04-07 | 2010-10-14 | Schering Corporation | Substituted triazolopyridines and analogs thereof |
CA2760259C (en) | 2009-05-12 | 2018-05-01 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
MY153913A (en) * | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
RS53075B (en) | 2009-05-12 | 2014-04-30 | Janssen Pharmaceuticals Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS |
WO2010141360A1 (en) | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Biaryl benzotriazole derivatives |
US8975286B2 (en) | 2009-08-20 | 2015-03-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ether benzotriazole derivatives |
CN102002040A (zh) | 2009-09-01 | 2011-04-06 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种三唑并吡啶环化合物的合成方法 |
AR078173A1 (es) | 2009-09-15 | 2011-10-19 | Sanofi Aventis | Bifeniloximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas, su preparacion y su uso |
AR078172A1 (es) | 2009-09-15 | 2011-10-19 | Sanofi Aventis | Fenoximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas y uso de las mismas como moduladores de receptores metabotropicos de mglur |
WO2011034741A1 (en) | 2009-09-15 | 2011-03-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazopyridin-2-one derivatives |
AR078171A1 (es) | 2009-09-15 | 2011-10-19 | Sanofi Aventis | Dihidrobenzocicloalquiloximetil-oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas |
JP5204071B2 (ja) | 2009-09-25 | 2013-06-05 | パナソニック株式会社 | 電気かみそり |
US8507521B2 (en) | 2009-11-02 | 2013-08-13 | Merck Sharp + Dohme B.V. | Heterocyclic derivatives |
EP2542083B1 (en) | 2010-03-04 | 2015-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Positive allosteric modulators of mglur2 |
WO2011116356A2 (en) | 2010-03-19 | 2011-09-22 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Positive allosteric modulators of group ii mglurs |
US8314120B2 (en) | 2010-03-30 | 2012-11-20 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors |
US8664214B2 (en) | 2010-03-30 | 2014-03-04 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors I |
EP2563143A4 (en) | 2010-04-29 | 2013-09-25 | Merck Sharp & Dohme | SUBSTITUTED 1,3-BENZOTHIAZOL-2 (3H) -ONE AND [1,3-] THIAZOLO- [5,4-B] PYRIDINE-2 (-1H) -ONE AS POSITIVE ALLOSTERE MODULATORS OF MGLUR2 |
RU2012144778A (ru) | 2010-04-30 | 2014-06-10 | Астразенека Аб | Полиморфы положительного аллостерического модулятора метаботропных глутаматных рецепторов |
BR112012027261A2 (pt) | 2010-04-30 | 2017-07-18 | Unilever Nv | composição de shampoo condicionador |
US8765784B2 (en) | 2010-06-09 | 2014-07-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Positive allosteric modulators of MGLUR2 |
CN101893589B (zh) | 2010-06-29 | 2012-10-17 | 中国人民解放军第三0二医院 | 一种无菌检查方法及其使用的全封闭集菌安瓿培养器 |
EP2603079B1 (en) | 2010-08-12 | 2018-09-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Positive allosteric modulators of mglur2 |
CN103108871B (zh) | 2010-09-16 | 2014-09-10 | 诺华股份有限公司 | 17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂 |
US8785481B2 (en) | 2010-09-29 | 2014-07-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ether benzotriazole derivatives |
EP2661435B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-08-19 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
US20130230459A1 (en) | 2010-11-08 | 2013-09-05 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | RADIOLABELLED mGluR2 PET LIGANDS |
EP2643320B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-03-04 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
PL2649069T3 (pl) | 2010-11-08 | 2016-01-29 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2 |
US8592422B2 (en) * | 2010-12-17 | 2013-11-26 | Vanderbilt University | Bicyclic triazole and pyrazole lactams as allosteric modulators of mGluR5 receptors |
GB201106817D0 (en) | 2011-04-21 | 2011-06-01 | Astex Therapeutics Ltd | New compound |
WO2012151139A1 (en) | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Alkyne benzotriazole derivatives |
US9139576B2 (en) | 2011-05-03 | 2015-09-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminomethyl biaryl benzotriazole derivatives |
US20140088151A1 (en) | 2011-05-03 | 2014-03-27 | Douglas C. Beshore | Alhydroxymethyl biaryl benzotriazole derivatives |
CN103946226A (zh) | 2011-07-19 | 2014-07-23 | 无限药品股份有限公司 | 杂环化合物及其应用 |
JP6027610B2 (ja) | 2011-07-19 | 2016-11-16 | インフィニティー ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 複素環式化合物及びその使用 |
WO2013066736A1 (en) | 2011-11-03 | 2013-05-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | QUINOLINE CARBOXAMIDE AND QUINOLINE CARBONITRILE DERIVATIVES AS mGluR2-NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS, COMPOSITIONS, AND THEIR USE |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US20130281397A1 (en) | 2012-04-19 | 2013-10-24 | Rvx Therapeutics Inc. | Treatment of diseases by epigenetic regulation |
JP6211797B2 (ja) | 2012-05-14 | 2017-10-11 | パナソニック株式会社 | 除臭剤を備えた除臭装置、および除臭装置を備えた冷蔵庫 |
EP2666775A1 (en) | 2012-05-21 | 2013-11-27 | Domain Therapeutics | Substituted pyrazoloquinazolinones and pyrroloquinazolinones as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors |
WO2013192347A1 (en) | 2012-06-20 | 2013-12-27 | Vanderbilt University | Substituted bicyclic cycloalkyl pyrazole lactam analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors |
US20130345205A1 (en) | 2012-06-20 | 2013-12-26 | Vanderbilt University | Substituted bicyclic aralkyl pyrazole lactam analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors |
US8901125B2 (en) | 2012-06-20 | 2014-12-02 | Vanderbilt University | Substituted bicyclic alkoxy pyrazole analogs as allosteric modulators of mGluR5 receptors |
MX2015004604A (es) | 2012-10-23 | 2015-10-08 | Hoffmann La Roche | Antagonistas de los receptores metabotropicos de glutamato 2/3 (mglu2/3) para el tratamiento de los trastornos autistas. |
US9191739B2 (en) | 2013-03-25 | 2015-11-17 | Bose Corporation | Active reduction of harmonic noise from multiple rotating devices |
JP6211798B2 (ja) | 2013-05-17 | 2017-10-11 | 富士機械製造株式会社 | 基板上の異物検査方法および異物検査装置 |
JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
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