CN109476671B - 乙炔基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式IA和IB的化合物或涉及其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体。所述化合物可以用于治疗帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病。

Description

乙炔基衍生物
本发明涉及式IA和IB的化合物
Figure BDA0001948620000000011
或涉及其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
已经惊人地发现式IA和IB的化合物是代谢型谷氨酸受体4(mGluR4)的正变构调节剂(PAM)。代谢型谷氨酸受体4是在人中由GRM4基因编码的蛋白质。
其与GRM6、GRM7和GRM8一起属于代谢型谷氨酸受体家族的第III组，并且经由Gαi/o蛋白的激活与腺苷酸环化酶负偶联。其主要表达在突触前端，作用为自受体或异受体并且其激活导致自突触前端释放的递质减少。目前，主要基于其独特的分布和最近的证据，即该受体的激活在许多CNS和非CNS通路中起关键的调节作用，mGluR4受到大量关注(CelanireS,Campo B,Expert Opinion in Drug Discovery,2012)。
第III组mGluR’s的配体结合结构域中的相似性使鉴定该受体的选择性正构激动剂具有挑战性，虽然在该领域已取得一些进展。然而，靶向正变构调节剂(PAM)而非正构激动剂为鉴定在mGluR间具有排他选择性的分子提供更大的机会。
mGluR4 PAM作为通过非多巴胺能方式的用于治疗运动(和非运动)症状的有希望的治疗剂以及帕金森病中的疾病调节剂出现。
帕金森病(Parkinson’s disease)是进行性神经退行性疾病，其导致黑质(SN)中多巴胺能神经元的丧失。该疾病中多巴胺的缺失的一个结果是一系列运动障碍，包括运动徐缓(bradykinesia)、运动不能(akinesia)、震颤(tremor)、步态障碍(gait disorders)和平衡问题。这些运动障碍成为PD的标志，虽然存在很多其他非运动症状与该病相关。在该病的早期，PD症状通过利用多巴胺D2受体激动剂、左旋多巴或单胺氧化酶B抑制剂的多巴胺补充或增加被有效治疗。然而，随着该病的进展，这些药剂在控制运动症状方面变得不那么有效。此外，其使用受限于不良作用的出现，所述不良作用包括多巴胺激动剂引发的运动障碍(dyskinesias)。
因此，仍然需要提高运动症状控制的有效性的新的PD治疗方法。
激活代谢型谷氨酸受体4(mGluR4)已被提议作为潜在的帕金森病治疗方法。作为第III组mGluR中的一员，mGluR4主要是在控制运动的基底神经节环路中的若干关键位置中表达的突触前谷氨酸受体。用第III组偏好的激动剂激活mGluR4降低抑制性和兴奋性突触后电势，其可能分别通过减少GABA和谷氨酸盐的释放。
寻找减轻帕金森病的运动症状同时消弱进行中的黑质纹状体神经元的退化的新型药物是尤其让人感兴趣的。正构mGluR4激动剂L-AP4在PD的6-OHDA啮齿动物模型中已经显示神经保护作用并且第一个正变构调节剂(-)-PHCCC在用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)处理的小鼠中减少黑质纹状体的退化。这些研究提供了令人信服的临床前证据，其表明mGluR4激活剂不仅对于PD的症状治疗，而且还潜在地作为针对该适应症的疾病调节剂，构成有效方法。
选择性mGluR4调节剂的神经保护作用也被描述于Neuroreport,19(4),475-8,2008,Proc.Natl.Acad.Sci,USA,100(23),13668-73,2003和J.Neurosci.26(27),7222-9,2006和Mol.Pharmacol.74(5),1345-58,2008中。
焦虑症是世界上最流行的精神障碍之一，并且与帕金森病一同发生(Prediger R,等Neuropharmacology 2012；62:115-24)。过多的谷氨酸能神经传递是焦虑病理生理学的一个重要特征。基于mGluR4在涉及焦虑和情绪障碍以及减弱过度脑兴奋性的脑区中的突触前定位，mGluR4激活剂可以代表新一代的抗焦虑治疗剂(Eur.J.Pharmacol.,498(1-3),153-6,2004)。
Addex在2010年报道了ADX88178在两个焦虑的临床前啮齿动物模型中具有活性：小鼠中的埋珠实验(marble burying test)和小鼠和大鼠中的EPM。ADX88178还在大鼠EPM实验中在口服给药后显示类似抗焦虑药的特征。
mGluR4调节剂还被证明具有抗抑郁作用(Neuropharmacology,46(2),151-9,2004)。
此外，mGluR4调节剂还被证明涉及胰高血糖素分泌抑制(Diabetes,53(4),998-1006,2004)。因此，mGluR4的正构或正变构调节剂通过其降低血糖的作用而具有治疗2型糖尿病的潜力。
此外，mGluR4被证明表达于前列腺癌细胞系(Anticancer Res.29(1),371-7,2009)或结直肠癌(Cli.Cancer Research,11(9)3288-95,2005)中。mGluR4调节剂因此还可以具有潜在的治疗癌症的作用。
提出的mGluR4 PAM的其他作用可以预期用于治疗呕吐(emesis)、强迫症(obsessive compulsive disorder)、厌食症(anorexia)和自闭症(autism)。
式IA和IB的化合物通过具有有价值的治疗性质而被区分。其可以用于治疗或预防与mGluR4受体的变构调节剂有关的病症。
作为mGluR4受体的变构调节剂的化合物的最优选的适应症有帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、厌食症、自闭症、神经保护(neuroprotection)、癌症、抑郁症(depression)和2型糖尿病(type 2diabetes)。
本发明涉及式IA和IB的化合物及其药用盐，作为药物活性物质的这些化合物，其制备方法以及其在治疗或预防与mGluR4受体的变构调节剂有关的病症中的用途，所述病症如帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病，并且涉及包含式IA和IB的化合物的药物组合物。
本发明的另一个目的是用于治疗或预防帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、厌食症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物给药有效量的式IA和IB的化合物。
此外，本发明包括所有外消旋混合物，其所有相应的对映异构体和/或旋光异构体，或含有氢、氟、碳、氧或氮的同位素的类似物。
术语"药用酸加成盐"包括与无机和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸的盐。
本发明的式IA和IB的化合物的制备可以按顺序或会聚合成路线进行。本发明化合物的合成显示在以下方案1中。进行反应和所得产物的纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。以下方法描述中使用的取代基和符号具有本文之前给出的含义。
式IA和IB的化合物可以通过以下给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。适用于个体反应步骤的反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案中显示的顺序，而是，取决于原料及其各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由改变。原料是可商购的或可以通过与以下给出的方法类似的方法、通过说明书中引用的文献所述的或实施例中的方法、或通过本领域中已知的方法制备。
本发明的式IA和IB的化合物及其药用盐可以通过本领域中已知的方法，例如通过以下描述的方法变体制备，所述方法包括：
-用乙基碘将下式的化合物烷基化并分离异构体，
Figure BDA0001948620000000041
以形成下式的化合物，
Figure BDA0001948620000000051
或者，如果需要，将获得的化合物转化为其药用盐。
式IA和IB的化合物的制备进一步详细描述于方案1和实施例1-2中。
方案1
Figure BDA0001948620000000052
通式I的化合物可以例如通过以下方式获得：使2,6-二氟-4-碘-苯胺6与恰当合成的式5的氨基酯连同CDI在溶剂如DMF中反应，以形成所需的式7的脲类似物。利用强碱如NaH的7的环闭合以及经由受保护的吡唑8的烷基化引入甲基形成所需的烷基化化合物9。9与苯乙炔10的Sonogashira偶联，在SEM基团脱保护之后，形成所需的乙炔基化合物12。经由烷基化引入乙基以及分离所形成的异构体，得到所需的式I的最终化合物(方案1)。
一般来说，在某些情况下也可以改变用于合成式I化合物的步骤的顺序。
生物学测定和数据:
利用Ca2+动员体外测定确定对HEK293细胞中表达的重组人mGlu4的EC50值:
生成用编码人mGlu4受体的cDNA稳定转染的单克隆HEK-293细胞系；对于使用mGlu4正变构调节剂(PAM)的工作，选择具有低受体表达水平和低组成型受体活性的细胞系，以能够区分激动活性与PAM活性。细胞根据标准实验方案(Freshney，2000)在高葡萄糖的Dulbecco改良伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)中培养，在该培养基中补充有1mM谷氨酰胺、10％(vol/vol)热灭活的小牛血清、青霉素/链霉素、50μg/ml潮霉素和15μg/ml杀稻瘟素(所有细胞培养试剂和抗生素获自Invitrogen，Basel，Switzerland)。
实验前约24小时，5x104个细胞/孔接种在聚-D-赖氨酸包被的黑色/透明底的96孔板中。细胞用处于加样缓冲液(1xHBSS，20mM HEPES)中的2.5μM Fluo-4AM在37℃负载1hr，并用加样缓冲液洗涤五次。细胞转移至功能性药物筛选系统(Functional Drug ScreeningSystem)7000(Hamamatsu，Paris，France)中，并加入处于37℃的测试化合物的11个半对数系列稀释液，并将细胞温育10-30分钟，并在线纪录荧光。在此预温育步骤后，向细胞加入与EC20对应的浓度的激动剂(2S)-2-氨基-4-膦酰基丁酸(L-AP4)，并在线纪录荧光；为了说明在细胞的响应性中逐日的变化，在每次试验即将进行之前通过纪录L-AP4的全剂量响应曲线测定L-AP4的EC20。
响应测量为荧光的峰增值减去基线(即，不添加L-AP4的荧光)，将用使用饱和浓度的L-AP4获得的最大刺激效应归一化。使用XLfit用％最大刺激作图，XLfit是一个曲线拟合程序，其使用Levenburg Marquardt算法将数据迭代绘图。使用的单一位点竞争分析方程为y＝A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y是％最大刺激效应，A是最小的y，B是最大的y，C是EC50，x是竞争化合物的浓度的log10，D是曲线的斜率(希尔系数(Hill Coefficient))。从这些曲线，计算EC50(实现50％的最大受体激活的药物浓度)、希尔系数以及以使用饱和浓度的L-AP4获得的最大刺激效应的％表示的最大响应(见，图1)。
在与PAM测试化合物预温育期间(即，在施加EC20浓度的L-AP4之前)获得的阳性信号指示激动活性，缺少此信号则证明缺少激动活性。在添加EC20浓度的L-AP4后观察到的信号的减弱指示该测试化合物的抑制性活性。
图1：mGlu4 PAM Ca2+动员筛选测定和EC50和％Emax值的确定的实验概略的图示。
实施例和数据列表：
Figure BDA0001948620000000071
式IA和IB的化合物及其药用盐可以用作药剂，例如，以药物制剂的形式。所述药物制剂可以例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服给药。但是，所述给药还可以例如以栓剂形式经直肠进行，或例如以注射液的形式肠胃外给药。
可以将式IA和IB的化合物及其药用盐与药学上惰性的、无机或有机载体一起加工，用于制备药物制剂。例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以用作用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这样的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体为，例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适当的载体为，例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅助剂，诸如醇、多元醇、甘油、植物油等可以用于式IA和IB的化合物的水溶性盐的注射水溶液，但一般来说这不是必不可少的。用于栓剂的适当载体为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外的其它治疗上有价值的物质。
如前所述，含有式IA和IB的化合物或其药用盐和治疗上惰性的赋形剂的药物也是本发明的一个目的，而这些药物的制备方法也是本发明的目的，所述制备方法包括：使一种或多种式IA和IB的化合物或其药用盐和需要时的一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起成为盖仑剂量形式。
如之前进一步提及的，式IA和IB的化合物用于制备用于预防和/或治疗上述疾病的药物的用途也是本发明的目的。
剂量可以在宽的限度内变化，并且当然在每个具体的情形中将符合个体需要。通常，用于口服或肠胃外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，对于所述的所有适应症优选0.1-10mg/kg/天的剂量。相应地，对于体重为70kg的成人的日剂量为0.7-1400mg/天，优选7至700mg/天。
制备包含本发明的化合物的药物组合物：
以常规方式制备具有以下组成的片剂：
Figure BDA0001948620000000081
Figure BDA0001948620000000091
制备方法
1.将成分1、2、3和4混合并用纯水粒化。
2.将颗粒在50℃干燥。
3.将颗粒通过合适的研磨设备。
4.添加成分5并混合三分钟；在合适的压机上压制。
制备具有以下组成的胶囊：
Figure BDA0001948620000000092
制备方法
1.将成分1、2和3在合适的混合机中混合30分钟。
2.添加成分4和5并混合3分钟。
3.填充到合适的胶囊中。
将式IA或IB的化合物、乳糖和玉米淀粉首先在混合机中混合然后在粉碎机中混合。将混合物返回至混合机中；向其加入滑石并充分混合。通过机器将混合物填充到合适的胶囊(例如硬明胶胶囊)中。
制备具有以下组成的注射液：
Figure BDA0001948620000000093
Figure BDA0001948620000000101
制备方法
将式IA或IB的化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过乙酸将pH调至5.0。通过添加剩余量的水将体积调至1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量填充到小瓶中并灭菌。
实验部分：
实施例1
(4S)-3'-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-乙基-1'-甲基-螺[6,7-二氢-5H-吲唑-4,6'-六氢嘧啶]-2',4'-二酮
Figure BDA0001948620000000102
步骤1：2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-2H-吲唑-4(5H)-酮
将6,7-二氢-2H-吲唑-4(5H)-酮(CAS 912259-10-0)(1.46g，10.7mmol)溶解在THF(15ml)中并冷却至0-5℃。分部分地小心加入氢化钠(在矿物油中的60％分散液)(450mg，11.3mmol，1.05当量)并将混合物在室温搅拌60分钟。将反应混合物再次冷却至0-5℃并加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(2.28ml，2.15g，12.9mmol，1.2当量)，并且将混合物在室温搅拌2小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液小心地萃取并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干燥。获得所需的2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-2H-吲唑-4(5H)-酮(定量收率)，为黄色油状物，MS:m/e＝267.2(M+H+)。
步骤2：(NE)-2-甲基-N-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吲唑-4- 亚基]丙烷-2-亚磺酰胺
将2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-2H-吲唑-4(5H)-酮(实施例1，步骤1)(40g,150.14mmol)溶解在400ml的THF中。加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(CAS196929-78-9)(27.3g，225.2mmol，1.5当量)和乙醇钛(IV)(102.75g，93.4ml，450.42mmol，3.0当量)并将混合物在70℃搅拌4小时。将反应混合物冷却并加入饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯。将形成的悬浮液通过硅藻土过滤并将滤液用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干燥。获得所需的(NE)-2-甲基-N-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吲唑-4-亚基]丙烷-2-亚磺酰胺(20.0g，36％收率)，为褐色油状物，MS:m/e＝370.2(M+H+)。
步骤3：2-[(4S)-4-[[(R)-叔丁基亚磺酰基]氨基]-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲 基)-6,7-二氢-5H-吲唑-4-基]乙酸甲酯
将乙酸甲酯(22.25g，23.9ml，300.3mmol，3当量)溶解在370ml的无水THF中并将溶液冷却至-70℃。在-75℃至-65℃逐滴加入LDA(2.0M，在THF/庚烷/乙苯中)(150ml，300.3mmol，3当量)并将混合物在-70℃搅拌45分钟。在-75℃至-65℃逐滴加入三异丙醇氯钛(1.0M，在二氯甲烷中)(400ml，400mmol，4当量)并将混合物在-70℃搅拌45分钟。在-75℃至-65℃逐滴加入溶解在370ml的无水THF中的(NE)-2-甲基-N-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吲唑-4-亚基]丙烷-2-亚磺酰胺(实施例1，步骤2)(37g，100mmol)并将混合物在-70℃搅拌1小时。加入饱和NaHCO3溶液并将混合物搅拌10分钟。将乙酸乙酯加入至所形成的悬浮液并将混合物搅拌10分钟。将形成的悬浮液通过硅藻土过滤并将滤液用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗产物通过急骤色谱纯化。获得所需的2-[(4S)-4-[[(R)-叔丁基亚磺酰基]氨基]-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吲唑-4-基]乙酸甲酯(22g，40％收率)，为褐色油状物，MS:m/e＝444.2(M+H+)。
步骤4：2-[(4S)-4-氨基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吲唑-4- 基]乙酸甲酯
将2-[(4S)-4-[[(R)-叔丁基亚磺酰基]氨基]-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吲唑-4-基]乙酸甲酯(实施例1，步骤3)(20g，45.08mmol)溶解在500ml的乙酸乙酯中，并在0-5℃逐滴加入HCl(4N，在乙酸乙酯中)(56.3ml，225.4mmol，5当量)。将混合物在0-5℃搅拌30分钟。将反应混合物在0-5℃蒸发并用饱和NaHCO3溶液萃取并且用二氯甲烷萃取三次。将有机层合并，用硫酸钠干燥并蒸发至干燥。获得所需的2-[(4S)-4-氨基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吲唑-4-基]乙酸甲酯(340mg，54％收率)，为黄色油状物，MS:m/e＝340.1(M+H+)。
步骤5：2-[(4S)-4-[(2,6-二氟-4-碘-苯基)氨基甲酰基氨基]-1-(2-三甲基硅烷 基乙氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吲唑-4-基]乙酸甲酯
在室温将2,6-二氟-4-碘苯胺(14.4g，56.56mmol，1.2当量)溶解在DMF(250ml)中并加入CDI(9.17g，56.56mmol，1.2当量)。将混合物在100℃搅拌1小时。在室温，向混合物中加入溶解在20ml的DMF中的2-[(4S)-4-氨基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吲唑-4-基]乙酸甲酯(实施例1，步骤4)(16g，47.13mmol，1.0当量)，并将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗产物通过急骤色谱纯化。获得所需的2-[(4S)-4-[(2,6-二氟-4-碘-苯基)氨基甲酰基氨基]-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吲唑-4-基]乙酸甲酯(9.1g，19％收率)，为褐色胶状物，MS:m/e＝621.1(M+H+)。
步骤6：(4S)-3'-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)螺[6, 7-二氢-5H-吲唑-4,6'-六氢嘧啶]-2',4'-二酮
在0-5℃，将(18g，29.01mmol)2-[(4S)-4-[(2,6-二氟-4-碘-苯基)氨基甲酰基氨基]-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吲唑-4-基]乙酸甲酯(实施例1，步骤5)溶解在THF(360ml)中并加入氢化钠(60％，在矿物油中)(1.74g，43.52mmol，1.5当量)。将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液萃取并用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干燥。获得所需的(4S)-3'-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)螺[6,7-二氢-5H-吲唑-4,6'-六氢嘧啶]-2',4'-二酮(240mg，86％收率)，为黄色胶状物，MS:m/e＝589.0(M+H+)。
步骤7：(4S)-3'-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-1'-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲 基)螺[6,7-二氢-5H-吲唑-4,6'-六氢嘧啶]-2',4'-二酮
在室温，将(17g，28.9mmol)(4S)-3'-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)螺[6,7-二氢-5H-吲唑-4,6'-六氢嘧啶]-2',4'-二酮(实施例1，步骤6)溶解在DMF(200ml)中并加入碳酸铯(14.12g，43.34mmol，1.5当量)和碘甲烷(4.92g，2.16ml，34.67mmol，1.2当量)。将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗产物通过在硅胶柱上的利用石油:乙酸乙酯10:1至1:1梯度洗脱的急骤色谱纯化。获得所需的(4S)-3'-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-1'-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)螺[6,7-二氢-5H-吲唑-4,6'-六氢嘧啶]-2',4'-二酮(15.7g，90％收率)，为黄色胶状物，MS:m/e＝603.2(M+H+)。
步骤8：(4S)-3'-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1'-甲基-1-(2-三甲基硅烷 基乙氧基甲基)螺[6,7-二氢-5H-吲唑-4,6'-六氢嘧啶]-2',4'-二酮
将(4S)-3'-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-1'-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)螺[6,7-二氢-5H-吲唑-4,6'-六氢嘧啶]-2',4'-二酮(实施例1，步骤7)(12g，19.9mmol)和苯乙炔(3.05g，3.32ml，29.9mmol，1.5当量)溶解在120ml的THF中。加入三乙胺(10.1g，13.9ml，99.6mmol，5当量)、二氯化双-(三苯基膦)-钯(II)(420mg，0.6mmol，0.03当量)、三苯基膦(313mg，1.2mmol，0.06当量)和碘化铜(I)(114mg，0.6mmol，0.03当量)，并将混合物在60℃搅拌3小时。将反应混合物用
Figure BDA0001948620000000131
蒸发。将粗产物通过在硅胶柱上的利用乙酸乙酯:庚烷30:70至100:0梯度洗脱的急骤色谱纯化。获得所需的(4S)-3'-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1'-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)螺[6,7-二氢-5H-吲唑-4,6'-六氢嘧啶]-2',4'-二酮(11.2g，98％收率)，为褐色泡沫状物，MS:m/e＝577.3(M+H+)。
步骤9：(4S)-3'-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1'-甲基-螺[1,5,6,7-四氢 吲唑-4,6'-六氢嘧啶]-2',4'-二酮
利用与实施例1、步骤4中所述的类似的化学，通过将反应在80℃搅拌2小时，由(S)-1'-(2,6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-3'-甲基-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,5,6,7-四氢-1'H-螺[吲唑-4,4'-嘧啶]-2',6'(3'H,5'H)-二酮(实施例1，步骤8)开始，获得标题化合物，为白色泡沫状物，MS:m/e＝447.2(M+H+)。
步骤10：(4S)-3'-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-乙基-1'-甲基-螺[6,7- 二氢-5H-吲唑-4,6'-六氢嘧啶]-2',4'-二酮
利用与实施例1、步骤7中所述的类似的化学，由(4S)-3'-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1'-甲基-螺[1,5,6,7-四氢吲唑-4,6'-六氢嘧啶]-2',4'-二酮(实施例1，步骤9)和碘乙烷开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝475.4(M+H+)。利用ReprosilChiral
Figure BDA0001948620000000143
柱，用庚烷:乙醇60:40混合物作为洗脱剂，收集A峰，来分离两种形成的异构体，获得所需的(4S)-3'-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-乙基-1'-甲基-螺[6,7-二氢-5H-吲唑-4,6'-六氢嘧啶]-2',4'-二酮。
实施例2
(4S)-3'-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-乙基-1'-甲基-螺[6,7-二氢-5H-吲唑-4,6'-六氢嘧啶]-2',4'-二酮
Figure BDA0001948620000000141
利用与实施例1、步骤7中所述的类似的化学，由(4S)-3'-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1'-甲基-螺[1,5,6,7-四氢吲唑-4,6'-六氢嘧啶]-2',4'-二酮(实施例1，步骤9)和碘乙烷开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝475.4(M+H+)。利用ReprosilChiral
Figure BDA0001948620000000142
柱，用庚烷:乙醇60:40混合物作为洗脱剂，收集B峰，来分离两种形成的异构体，获得所需的(4S)-3'-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-乙基-1'-甲基-螺[6,7-二氢-5H-吲唑-4,6'-六氢嘧啶]-2',4'-二酮。

Claims (4)

1.一种式IA和IB的化合物，
Figure FDA0003050219310000011
或其药用盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
2.一种用于制备如权利要求1所述的式IA或IB的化合物的方法，所述方法包括：
用乙基碘将下式的化合物烷基化并分离异构体，
Figure FDA0003050219310000012
以形成下式的化合物，
Figure FDA0003050219310000021
或者，如果需要，将获得的化合物转化为其药用盐。
3.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的式IA或IB的化合物和药用赋形剂。
4.根据权利要求1所述的式IA或IB的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病。
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