PT2729448E - Compostos para o tratamento de vih - Google Patents

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Winston C Tse
Scott D Schroeder
Chien-Hung Chou
Steven S Bondy
Carina E Cannizzaro
Yunfeng Eric Hu
Jennifer R Zhang
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Description

DESCRIÇÃO
COMPOSTOS PARA O TRATAMENTO DE VIH
Antecedentes da Invenção
Os vírus de ARN de cadeia simples positiva que compreendem a família Retroviridae incluem aqueles da subfamília Orthoretrovirinae e géneros Alpharetrovírus, Betaretrovirus, Gamaretrovirus, Deltaretrovirus,
Epsilonretrovlrus, Lentivírus, e Spumavírus que causam muitas doenças humanas e animais. Entre o Lentivírus, a infeção por VIH-1 em seres humanos leva a depleção de células T auxiliares e disfunção imune, produzindo imunodeficiência e vulnerabilidade a infeções oportunistas. Tratar infeções por VIH-1 com terapêuticas antirretrovirais altamente ativas (HAART) tem provado ser eficaz em reduzir a carga virai e retardar significativamente a progressão da doença (Hammer, S.M., et al. ; JAMA 2008, 300: 555-570) . No entanto, estes tratamentos levam à emergência de estirpes de VIH que são resistantes às terapêuticas atuais (Taiwo, B., International Journal of Infectious Diseases 2009, 13:552-559; Smith, R. J., et al., Science 2010, 327:697- 701). Portanto, existe uma necessidade urgente de descobrir novos agentes antirretrovirais que sejam ativos contra variantes de VIH emergentes resistentes a fármacos. O documento US 2007/0083045 descreve 4, 5-dihidropirimidina-6-carboxamidas como inibidores de integrase do VIH. O documento WO 2005/123680 descreve heterociclos de 6 membros como inibidores de serina protease.
Sumário da Invenção A presente invenção proporciona compostos de acordo com as reivindicações 1-13 e sua utilização em métodos para o tratamento de uma infeção por VIH. A invenção proporciona ainda um composto de fórmula I: em que:
A é um heteroarilo de 6 membros que compreende um ou dois azotos, em que o heteroarilo de 6 membros é substituído com um qrupo Z1 e opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, ou 3) grupos Z2; B está ausente; ou B é -0” e o azoto ao qual o grupo -0” é unido é N+; W é -CR3aR3b-, -0-, -NR4-, -OCR3aR3b- ou está ausente; R1 é arilo, heteroarilo ou heterociclo, em que qualquer arilo, heteroarilo ou heterociclo de R1 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3; B está ausente; ou B é -0” e o azoto ao qual o grupo -0” é unido é N+; W é -CR3aR3b-, -0~, -NR4-, -OCR3aR3b- ou está ausente; R1 é arilo, heteroarilo ou heterociclo, em que qualquer arilo, heteroarilo ou heterociclo de R1 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3; R2 é um arilo de 6 membros, heteroarilo de 5 membros ou heteroarilo de 6 membros, em que qualquer arilo de 6 membros, heteroarilo de 5 membros ou heteroarilo de 6 membros de R2 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos Z4; cada R3a e R36 é independentemente selecionado a partir de H, halogénio, (Ci-C6) alquilo, (C3-C7) carbociclo, (Ci-C3) haloalquilo, (Ci-C6) heteroalquilo, heteroaril (Ci- C6) alquil-, heterociclil (Ci_C6) alquil-, -NRaRb, e -NRcCOd, em que qualquer (Ci-C6) alquilo de R3a e R3b é opcionalmente substituído com um ou mais grupos OH; ou R3a e R3b juntamente com o carbono ao qual são unidos formam um (C3-C6) carbociclo; R4 é selecionado a partir de H, (Ci-C6) alquilo, (C3-C6) carbociclo, aril (Ci-C6) alquil- e heteroaril (C2-C6) alquil-;
Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2- C8)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C3-C8)haloalquilo e (C1-C8)heteroalquilo, ou Ra e Rb juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros; cada Rc é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3- C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C2- C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada Rd é independentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3- C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C7- C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada Z1 é independentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3- C7) carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo e -ORni, em que qualquer (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Z1 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zla ou Zlb e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2- C8)alquinilo de Z1 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zla; cada Zla é independentemente selecionado a partir de (C3- C7)carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rn2, -0C(0)Rp2, -0C (0) NRq2Rr2, -SRn2, - S (0) Rp2, -S(0)20H, -S(0)2Rp2, -S (0) 2NRq2Rr2, -NRq2Rr2, - NRn2CORp2, NRn2C02Rp2, NRn2CONRq2Rr2r NRn2S (0) 2Rp2r NRn2S (0) 2ORp2, -NRn2S (0) 2NRq2Rr2, N02, -C(0)Rn2, -C (0) 0Rn2, - C (0) NRq2Rr2 e- S (0) 2NRn2CORp2, em que qualquer (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Zla é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zlc ou Zld; cada Zlb é independentemente selecionado a partir de (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo, em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8)alquinilo de Zlb é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zlc; cada Zlc é independentemente selecionado a partir de (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rn3, -0C(0)Rp3, -0C (0) NRq3Rr3, -SRn3, - S (0) Rp3, -S(O0)2OH, -S(0)2Rp3, -S (0) 2NRq3Rr3, -NRq3Rr3, - NRn3CORp3, -Nn3C02Rp3, -NRn3CONRq3Rr3, -NRn3S (0) 2Rp3, ~~ NRn3S (0) 20Rp3, -NRn3S (02NRq3Rr3, N02, -C(0)Rn3, -C (0) 0Rn3, -C(0)NRq3Rr3, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada Z e mdependentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo e (C3- C8) haloalquilo; cada Rni é independentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rni é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zla ou Zlb, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8)alquinilo de Rni é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zla; cada Rn2 é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rn2 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zlc ou Zld, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Rn2 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zlc; cada Rp2 é independentemente selecionado a partir de (Cp-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rp2 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zlc ou Zld, e em que qualquer (Cp-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8)alquinilo de Rp2 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zlc;
Rq2 e Rr2 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (Cp-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8)alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rq2 ou Rr2 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zlc ou Zld, e em que qualquer (Cp-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Rq2 ou Rr2 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zlc, ou Rq2 e Rr2 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros, em que o heterociclo de 5, 6 ou 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zlc ou Zld; cada Rn3 é independentemente selecionado a partir de H, (Cp-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (Cp-C8) haloalquilo e (Cp-C8) heteroalquilo; cada Rp3 é independentemente selecionado a partir de (Cp-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3- C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C2-C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo;
Rq3 e Rr3 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2- C8)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C2-C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo, ou Rq3 e Rr3 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros; cada Z2 é independentemente selecionado a partir de (C2-C6) alquilo, (Ci-C6) haloalquilo, (C3-C7) carbociclo, halogénio, CN, OH e -0(Ci-C6)alquilo; cada Z3 é independentemente selecionado a partir de (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3- C7)carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rn4, -0C(0)Rp4, -0C (0) NRq4Rr4, -SRn4, S(0)Rp4, -S(0)20H, -S(0)2Rp4, -S (0) 2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, - NRn4CORp4, —NRn4C02Rp4, —NRn4CONRq4Rr4, —NRn4S (0) 2Rp4, — NRn4S (0) 2ORp4, -NRn4S (0) 2NRq4Rr4, N02, -C(0)Rn4, ~C (0) 0Rn4, “ C (0) NRq4Rr4 e -B (0Rq4) (0Rr4) em que qualquer (C3- C7)carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Z3 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3a ou Z3b, e em que qualquer (C4- C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Z3 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3a; cada Z3a é independentemente selecionado a partir de (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rns, -0C(0)Rp5, -0C (0) NRq5Rr5, -SRns, S(0)Rp5, -S(0)20H, -S(0)2Rp5, -S (0) 2Nq5Rr5, -NRq5Rr5, NRn5CORP5, -NRn5C02RP5, -NRn5CONRq5Rr5, -NRn5S (0) 2Rps, _ NRn5S (0) 2ORp5, -NRn5S (0) 2NRq5Rr5, N02, -C(0)RnS, -C (0) 0RnS, e -C (0) NRq5Rr5, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Z3a é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3c ou Z3d; cada Z e mdependentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo, em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8)alquinilo de Z3b é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3c; cada Z3c é independentemente selecionado a partir de (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rn6, -0C(0)Rp6, -0C (0) NRq6Rr6, -SRn6, S(0)Rp6, -S(0)20H, -S(0)2Rp6,- S (0) 2NRq6Rr6, -NRq6Rr6, - NRn6CORp6, -NRn6C02Rp6, -NRn6CONRq6Rr6, "NRn6S (0) 2RP6, NRn6S (0) 2ORp6, -NRn6S (0) 2NRq6Rr6, N02, -C (0) Rn6, -C (0) 0Rn6, - C (0) NRq6Rr6, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada Z e mdependentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, e (C2-C8) haloalquilo; cada Rn4 é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-Cs) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rn4 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3a ou Z3b, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8)alquinilo de Rn4 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3a; cada Rp4 é independentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo, ou heterociclo de Rp4 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3a ou Z3b, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo ou (C2-C8)alquinilo de Rp4 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3a;
Rq4 e Rr4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2~ C8)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rq4 ou Rr4 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3a ou Z3b, e em que qualquer (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Rq4 ou Rr4 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3a, ou Rq4 e Rr4 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros, em que o heterociclo de 5, 6 ou 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3a ou Z3b; cada Rn5 é independentemente selecionado a partir de H, (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rn5 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3c ou Z3d, e em que qualquer (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Rn5 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3c; cada Rp5 é independentemente selecionado a partir de (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rp5 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3c ou Z3d, e em que qualquer (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8)alquinilo de Rp5 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3c;
Rq5 e Rr5 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2- C8)alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rq5 ou Rr5 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3c ou Z3d, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Rq5 ou Rr5 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3c, ou Rq5 e Rr5 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros, em que o heterociclo de 5, 6 ou 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) Z3c ou grupos Z3a; cada Rn6 é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C2- C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada Rp6 é independentemente selecionado a partir de (Ci_ C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3- C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C7- C8) haloalquilo e (Ci_C8) heteroalquilo;
Rq5 e Rr5 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2- C8)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C7-C8) haloalquilo e (Ci_C8) heteroalquilo, ou Rq6 e Rr6 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros; cada Z4 é independentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3- C7)carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rn8, -0C(0)Rp8, -0C (0) NRq8Rr8, -SRn8, S (0) Rp8, -S(0)20H, -S(0)2Rp8, -S (0) 2NRq8Rr8, -NRq8Rr8, - NRn8CORp8, -NRn8C02Rp8, -NRn8CONRq8Rr8, -NRn8S (0) 2Rp8, - NRn8S (0) 2ORp8, -NRn8S (0) 2NRq8Rr8, N02, -C(0)Rn8, -C(0)0Rn8, e -C (0) NRq8Rr8, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Z4 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z4c ou Z4a e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Z4 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z4c; cada Z4c é independentemente selecionado a partir de desde (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rn9, -0C(0)Rp9, -0C (0) NRq9Rr9, -SRn9, S(0)Rp9, -S(0)20H, -S(0)2Rp9, -S (0) 2NRq9Rr9, -NRq9Rr9, - NRn9CORp9, —NRn9C02Rp9, —NRn9CONRq9Rr9, —NRn9S (0) 2Rp9, — NRn9S (0) 2ORp9, -NRn9S (0) 2NRq9Rr9, N02, -C (0) Rn9, -C (0) 0Rn9, - C(0)NRq9Rr9, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada Z e mdependentemente selecionado a partir de desde (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo e (Ci-C8) haloalquilo; cada Rn8 é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rn8 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z4c ou Z4d, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo ou (C2-C8)alquinilo de Rn8 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z4c; cada Rp8 é independentemente selecionado a partir de (C7-C8) alquilo, (Ci-C6) haloalquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8)alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rp8 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z4c ou Z4d, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2- C8)alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Rp8 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z4c; Rq8 e Rr8 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2- C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rq8 ou Rr8 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z4c ou Z4d, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2- C8) alquinilo de Rq8 ou Rr8 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z4c, ou
Rq8 e Rr8 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros, em que o heterociclo de 5, 6 ou 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z4c ou Z4d; cada Rn9 é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3- C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C2-C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada Rpg é independentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C7-C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; e Rq9 e Rr9 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (Ci_C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3- C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C2-C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; ou Rq9 e Rr9 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros; ou um sal do mesmo, para utilização em tratamentos definidos nas reivindicações 15, 17 e 18. A invenção também proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Revela-se um método para tratar (por exemplo, prevenir, mediar ou inibir) uma infeção virai por Retroviridae (por exemplo, uma infeção virai por VIH) num mamífero (por exemplo, um ser humano), que compreende administrar um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao mamífero.
Revela-se um método para tratar (por exemplo, prevenir, mediar ou inibir) a proliferação do vírus VIH, tratar SIDA ou atrasar o início de sintomas de SIDA ou ARC num mamífero (por exemplo, um ser humano), que compreende administrar um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao mamífero.
Revela-se um método para tratar (por exemplo, prevenir, mediar ou inibir) uma infeção por VIH num mamífero (por exemplo, um ser humano), que compreende administrar um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao mamífero. A invenção também proporciona um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir do grupo que consiste em compostos que inibem a protease do VIH, inibidores não nucleosídicos do VIH de transcritase reversa, inibidores nucleosídicos do VIH de transcritase reversa, inibidores nucleotídicos do VIH de transcritase reversa, inibidores da integrase do VIH, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gpl20, inibidores de CCR5, inibidores de polimerização de capsídeo, e outros fármacos para tratar VIH, e combinações do mesmo para utilização num método para tratar uma infeção por VIH num mamífero (por exemplo, um ser humano). A invenção também proporciona um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização em terapêutica médica (por exemplo, para utilização no tratamento de (por exemplo, prevenir, mediar ou inibir) uma infeção virai por Retroviridae (por exemplo, uma infeção virai por VIH) ou a proliferação do virus VIH ou SIDA ou atrasar o início de sintomas de SIDA ou ARC num mamífero (por exemplo, um ser humano)). A invenção também proporciona um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização no fabrico de um medicamento para tratar (por exemplo, prevenir, mediar ou inibir) uma infeção virai por Retroviridae (por exemplo, uma infeção virai por VIH) ou a proliferação do vírus VIH ou SIDA ou atrasar o início de sintomas de SIDA ou ARC num mamífero (por exemplo, um ser humano). A invenção também proporciona um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização no tratamento profilático ou terapêutico (por exemplo, prevenção, mediação ou inibição) da proliferação de um vírus Retroviridae, um vírus VIH ou SIDA ou para utilização no tratamento terapêutico de atrasar o início de sintomas de SIDA ou ARC. A invenção também proporciona um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização no tratamento profilático ou terapêutico (por exemplo, prevenção, mediação ou inibição) de uma infeção por vírus Retroviridae ou uma infeção por vírus VIH. A invenção também proporciona a utilização de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o fabrico de um medicamento para tratar (por exemplo, prevenir, mediar ou inibir) uma infeção por vírus Retroviridae ou uma infeção por vírus VIH. A revelação também proporciona processos e intermediários revelados no presente documento que são úteis para preparar compostos de fórmula I ou sais dos mesmos.
Descrição Pormenorizada da invenção Definições A não ser que de outro modo estabelecido, os seguintes termos e frases como aqui utilizados pretende-se que tenham os seguintes significados:
Quando os nomes comerciais são utilizados no presente documento, os requerentes pretendem independentemente incluir o produto de nome comercial e o(s) ingrediente(s) farmacêutico(s) ativo(s) do produto de nome comercial. "Alquilo" é hidrocarboneto que contém átomos primário, secundário ou terciário. Por exemplo, um grupo alquilo pode ter 1 a 20 átomos de carbono (isto é, (C1-C20) alquilo) , 1 a 10 átomos de carbono (isto é, (Ci-Ci0) alquilo) , 1 a 8 átomos de carbono (isto é, (Ci-C8) alquilo) ou 1 a 6 átomos de carbono (isto é, (Ci-C6) alquilo). Exemplos de grupos alquilo adequados incluem, mas não se limitam a, metilo (Me, —CH3) , etilo (Et, -CH2CH3) , 1- propilo (n-Pr, n- propilo, -CH2CH2CH3) , 2-propilo (_i-Pr, ^-propilo, CH (CH3) 2) , 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3) , 2- metil-l-propilo (_i-Bu, _i-butilo, -CH2CH (CH3) 2) , 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH (CH3) CH2CH3) , 2-metil-2-propilo (t-Bu, t- butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentilo (-CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3-pentilo (-CH (CH2CH3) 2) , 2- metil-2-butilo (-C (CH3) 2CH2CH3) , 3-metil-2-butilo (- CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3-meti 1-1-butilo (-CH2CH2CH (CH3) 2) , 2- metil-l-butilo (-CH2CH (CH3) CH2CH3) , 1-hexilo (- CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexilo (-CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3-hexilo (-CH (CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2-meti 1-2-pentilo (- C (CH3) 2CH2CH2CH3) , 3-meti 1-2-pentil (-CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4-metil-2-pentil (-CH (CH3) CH2CH (CH3) 2) , 3-metil-3-pentilo (-C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2-metil-3-pentilo (-CH (CH2CH3) CH (CH3) 2) , 2,3-dimetil-2-butilo (-C (CH3) 2CH (CH3) 2) , 3,3-dimetil-2- butilo (-CH (CH3) C (CH3) 3, e octilo (-(CH2) 7CH3) . "Alquilo" também se refere a um radical hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada que tem dois centros de radical monovalentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio dos mesmos átomos de carbono ou de dois átomos de carbono diferentes de um alcano parental. Por exemplo, um grupo alquilo pode ter 1 a 10 átomos de carbono (isto é, (C1-C10) alquilo) , ou 1 a 6 átomos de carbono (isto é, (Cq-C6) alquilo) ou 1-3 átomos de carbono (isto é, (Cq-C3)alquilo). Radicais alquilo típicos incluem, mas não se limitam a, metileno (-CH2-) , 1,1-etilo (-CH(CH3)-), 1,2- etilo (-CH2CH2-) , 1,1-propilo (-CH (CH2CH3)-) , 1,2-propilo (-CH2CH (CH3)-) , 1,3-propilo (-CH2CH2CH2-) , 1,4-butilo (- CH2CH2CH2CH2-) , e semelhantes. "Alquenilo" é um hidrocarboneto ramificado ou linear que contém átomos de carbono primário, secundário ou terciário com pelo menos um local de insaturação, isto é, uma ligação dupla carbono-carbono, sp2. Por exemplo, um grupo alquenilo pode ter 2 a 20 átomos de carbono (isto é, C2—C20 alquenilo) , 2 a 8 átomos de carbono (isto é, C2-C8 alquenilo) , ou 2 a 6 átomos de carbono (isto é, C2-C6 alquenilo). Exemplos de grupos alquenilo adequados incluem, mas não se limitam a, etileno ou vinilo (-CH=CH2) , alilo (-CH2CH=CH2) e 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2) . "Alquinilo" é um hidrocarboneto ramificado ou linear que contém átomos de carbono primário, secundário ou terciário com pelo menos um local de insaturação, isto é, uma ligação tripla carbono-carbono, sp. Por exemplo, um grupo alquinilo pode ter 2 a 20 átomos de carbono (isto é, C2—C20 alquinilo) , 2 a 8 átomos de carbono (isto é, C2-C8 alquinilo) , ou 2 a 6 átomos de carbono (isto é, C2-C6 alquinilo). Exemplos de adequado alquinilo grupos incluem, mas não se limitam a, acetilénico (-C^CH), propargilo (-CH2C=CH), e semelhantes. O termo "halo" ou "halogénio" como é usado no presente documento refere-se a fluoro, cloro, bromo e iodo. 0 termo "haloalquilo" como é usado no presente documento refere-se a um alquilo como definido no presente documento, em que um ou mais átomos de hidrogénio são, cada um, substituídos por um substituinte halo. Por exemplo, um (Ci-C6) haloalquilo é um (Ci-C6) alquilo em que um ou mais dos átomos de hidrogénio foram substituídos por um substituinte halo. Tal intervalo inclui um substituinte halo no grupo alquilo à halogenação completa do grupo alquilo. 0 termo "heteroalquilo" como é usado no presente documento refere-se a um alquilo como definido no presente documento, em que um ou mais do átomos de carbono do alquilo são substituídos por um 0, S, ou NRq, (ou se o átomo de carbono que é substituído for um carbono terminal com um OH, SH ou NRq2) em que cada Rq é independentemente H ou (Ci-C6) alquilo. 0 termo "arilo" como é usado no presente documento refere-se a um anel aromático único ou um sistema de anéis condensados múltiplos. Por exemplo, um grupo arilo pode ter 6 a 20 átomos de carbono, 6 a 14 átomos de carbono, ou 6 a 12 átomos de carbono. Arilo inclui um radical fenilo. Arilo também inclui sistemas de anéis condensados múltiplos (por exemplo, sistemas de anéis que compreendem 2, 3 ou 4 anéis) que têm cerca de 9 a 20 átomos de carbono em que pelo menos um anel é aromático. Tais sistemas de anéis condensados múltiplos podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos oxo em qualquer porção carbociclo do sistema de anéis condensados múltiplos. É para ser entendido que o ponto de união de um sistema de anéis condensados múltiplos, como definido acima, pode ser em qualquer posição do sistema de anéis incluindo um arilo ou uma porção carbociclo do anel. Grupos arilo típicos incluem, mas não se limitam a, fenilo, indenilo, naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, antracenilo, e semelhantes. "Arilalquilo" refere-se a um radical alquilo como definido no presente documento em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono é substituído com um radical arilo como é descrito no presente documento (isto é, uma fração aril-alquil-) . 0 grupo alquilo do "arilalquilo" é tipicamente 1 a 6 átomos de carbono (isto é, aril(Ci-C6)alquilo). Grupos arilalquilo incluem, mas não se limitam a, benzilo, 2-feniletan- 1-ilo, 1-fenilpropan-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-l-ilo e semelhantes. 0 termo "heteroarilo" como é usado no presente documento refere-se a um anel aromático único ou um sistema de anéis condensados múltiplos. 0 termo inclui anéis aromáticos únicos de desde cerca de 1 até 6 átomos de carbono e cerca de 1-4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre nos anéis. Os átomos de enxofre e azoto podem também estar presentes numa forma oxidada contanto que o anel seja aromático. Tais anéis incluem, mas não se limitam a piridilo, pirimidinilo, oxazolilo ou furilo. 0 termo também inclui sistemas de anéis condensados múltiplos (por exemplo, sistemas de anéis que compreendem 2, 3 ou 4 anéis) em que um grupo heteroarilo, como definido acima, pode ser condensado com um ou mais heteroarilos (por exemplo, naftiridinilo), heterociclos, (por exemplo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftiridinilo), carbociclos (por exemplo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo) ou arilos (por exemplo, indazolilo) para formar um sistema de anéis condensados múltiplos. Tais sistemas de anéis condensados múltiplos podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) grupos oxo nas porções carbociclo ou heterociclo do anel condensado. É para ser entendido que o ponto de união de um sistema de anéis condensados múltiplos (como definido acima para um heteroarilo) pode ser em qualquer posição do sistema de anéis condensados múltiplos incluindo uma porção heteroarilo, heterociclo, arilo ou carbociclo do sistema de anéis condensados múltiplos e em qualquer átomo adequado do sistema de anéis condensados múltiplos incluindo um átomo de carbono e heteroátomo (por exemplo, um azoto). Heteroarilos exemplares incluem, mas não se limitam a piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, tienilo, indolilo, imidazolilo, oxazolilo, thiazolilo, furilo, oxadiazolilo, thiadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzothiazolilo, benzoxazolilo, indazolilo, quinoxalilo, quinazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo benzofuranilo, benzimidazolilo e tianaftenilo. 0 termo "heterociclilo" ou "heterociclo" como é usado no presente documento refere-se a um anel saturado ou parcialmente insaturado único ou um sistema de anéis condensados múltiplos. 0 termo inclui anéis saturados ou parcialmente insaturados únicos (por exemplo, anéis de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros) de cerca de 1 a 6 átomos de carbono e de cerca de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre no anel. 0 anel pode ser substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos oxo e os átomos de enxofre e azoto podem também estar presentes nas suas formas oxidadas. Tais anéis incluem, mas não se limitam a azetidinilo, tetrahidrofuranilo ou piperidinilo. 0 termo "heterociclo" também inclui sistemas de anéis condensados múltiplos (por exemplo, sistemas de anéis que compreendem 2, 3 ou 4 anéis) em que um anel heterociclo único (como definido acima) pode ser condensado com um ou mais heterociclos (por exemplo, decahidronaftiridinilo), carbociclos (por exemplo, decahidroquinolilo) ou arilos. Os anéis de um sistema de anéis condensados múltiplos podem ser ligados um ao outro via ligações fusionadas, espiro e unidas por ponte quando permitido pelos requisitos de valência. É para ser entendido que o ponto de união de um sistema de anéis condensados múltiplos (como definido acima para um heterociclo) pode ser em qualquer posição do sistema de anéis condensados múltiplos incluindo um heterociclo, arilo e porção carbociclo do anel. É também to ser entendido que o ponto de união for um heterociclo ou heterociclo sistema de anéis condensados múltiplos pode ser em qualquer átomo adequado do heterociclo ou heterociclo sistema de anéis condensados múltiplos incluindo um átomo de carbono e um heteroátomo (por exemplo, um azoto) . Heterociclos exemplares incluem, mas não se limitam a aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrooxazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, benzoxazinilo, dihidrooxazolilo, cromanilo, 1,2-dihidropiridinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo e 1,4-benzodioxanilo. "Heteroarilalquilo" refere-se a um radical alquilo como definido no presente documento em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono é substituído com um radical heteroarilo como é descrito no presente documento (isto é, uma fração heteroaril-alquil-). 0 grupo alquilo do "heteroarilalquilo" é tipicamente 1 a 6 átomos de carbono (isto é, heteroaril (Ci_C6) alquilo) . Grupos heteroarilalquilo incluem, mas não se limitam a heteroaril-CH2-, heteroaril-CH (CH3)-, heteroaril-CH2CH2-, 2-(heteroaril)etan-l-ilo, e semelhantes, em que a porção "heteroarilo" inclui quaisquer dos grupos heteroarilo descritos acima. Um perito na especialidade entenderá também que o grupo heteroarilo pode ser unido à porção alquilo do heteroarilalquilo por meio de uma ligação carbono- carbono ou uma ligação carbono-heteroátomo, com a condição de que o grupo resultante seja quimicamente estável. Exemplos de heteroarilalquilos incluem por meio de exemplo e não limitação heteroarilos que contêm enxofre, oxigénio, e/ou azoto de 5 membros tais como tiazolilmetilo, 2-tiazoliletan-1 -ilo, imidazolilmetilo, oxazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, etc., heteroarilos que contêm enxofre, oxigénio, e/ou azoto de 6 membros tais como piridinilmetilo, piridizilmetilo, pirimidilmetilo, pirazinilmetilo, etc. "Heterociclilalquilo" refere-se a um radical alquilo como definido no presente documento em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono é substituído com um radical heterociclilo como é descrito no presente documento (isto é, uma fração heterociclil-alquil-). 0 grupo alquilo do "heterociclilalquilo" é tipicamente 1 a 6 átomos de carbono (isto é, heterociclil (Ci_C6) alquilo) . Grupos heterociclilalquilo típicos incluem, mas não se limitam a heterociclil-CH2-, heterociclil-CH(CH3)-, heterociclil-CH2CH2-, 2-(hetero- ciclil)etan-l-ilo, e semelhantes, em que a porção "heterociclilo" inclui quaisquer dos grupos heterociclilo descritos acima. Um perito na especialidade entenderá também que o grupo heterociclilo pode ser unido à porção alquilo do alquilo heterociclilo por meio de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbono-heteroátomo, com a condição de que o grupo resultante seja quimicamente estável. Exemplos de heterociclilalquilos incluem por meio de exemplo e não limitação heterociclos que contêm enxofre, oxigénio, e/ou azoto de 5 membros tais como tetrahidrofuranilmetilo e pirroldinilmetilo, etc., e heterociclos que contêm enxofre, oxigénio, e/ou azoto de 6 membros tais como piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, etc. 0 termo "carbociclo" ou "carbociclilo" refere-se a um anel saturado único (isto é, cicloalquilo) ou um anel parcialmente insaturado único (por exemplo, cicloalquenilo, cicloalcadienilo, etc.) que tem 3 a 7 átomos de carbono (isto é, (C3-C7) carbociclo) . 0 termo "carbociclo" ou "carbociclilo" também inclui sistemas de anéis condensados múltiplos (por exemplo, sistemas de anéis que compreendem 2, 3 ou 4 anéis carbocíclicos) . Consequentemente, carbociclo inclui carbociclos multiciclicos que têm 6 a 12 átomos de carbono como um biciclo (por exemplo, biciclo[3.1.0]hexano, biciclo[2.1.1]hexano), e até cerca de 20 átomos de carbono como um policiclo. Carbociclos multiciclicos podem ser ligados um ao outro via um átomo de carbono único para formar uma ligação espiro (por exemplo, espiropentano, espiro[4,5]decano, espiro[4,5]decano, etc), via dois átomos de carbono adjacentes para formar uma ligação fusionada tal como um sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6], ou 9 ou 10 átomos do anel dispostos como um sistema biciclo [5,6] ou [6,6] (por exemplo, decahidronaftaleno, norsabinano, norcarano) ou via dois átomos de carbono não adjacentes para formar uma ligação unida por ponte (por exemplo, norbornano, biciclo[2.2.2]octano, etc). O "carbociclo" ou "carbociclilo" pode também ser opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos oxo. Exemplos não limitativos de carbociclos monocíclicos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-l-enilo, 1- ciclopent-2-enilo, l-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-l-enilo, l-ciclohex-2-enilo e l-ciclohex-3-enilo. "Carbociclilalquilo" refere-se a um radical alquilo como definido no presente documento em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono é substituído com um radical carbociclilo como é descrito no presente documento (isto é, uma fração carbociclil-alquil-). O grupo alquilo do "carbociclilalquilo" é tipicamente 1 a 6 átomos de carbono (isto é, carbociclil(Ci-C6)alquilo). Grupos alquilo carbociclilo típicos incluem, mas não se limitam a carbociclil-CH2-, carbociclil-CH (CH3)-, carbociclil-CH2CH2-, 2-(carbociclil)etan-l-ilo, e semelhantes, em que a porção "carbociclilo" inclui quaisquer dos grupos carbociclilo descritos acima. 0 termo "haloarilo" como é usado no presente documento refere-se a um arilo como definido no presente documento, em que um ou mais átomos de hidrogénio do arilo são, cada um, substituídos independentemente por um substituinte halo. Tal intervalo inclui um substituinte halo no grupo arilo para a halogenação completa do grupo arilo. 0 termo "haloheteroarilo" como é usado no presente documento refere-se a um heteroarilo como definido no presente documento, em que um ou mais átomos de hidrogénio do heteroarilo são, cada um, substituídos independentemente por um substituinte halo. Tal intervalo inclui um substituinte halo no grupo heteroarilo para a halogenação completa do grupo heteroarilo. 0 termo "haloheterociclo" como é usado no presente documento refere-se a um heterociclo como definido no presente documento, em que um ou mais átomos de hidrogénio do heterociclo são, cada um, substituídos independentemente por um substituinte halo. Tal intervalo inclui um substituinte halo no grupo heterociclo para a halogenação completa do heterociclo grupo.
Um perito na especialidade reconhecerá que substituintes e outras frações dos compostos de fórmula I deveriam ser selecionados com a finalidade de proporcionar um composto que é suficientemente estável para proporcionar um composto farmaceuticamente útil que pode ser formulado numa composição farmacêutica aceitavelmente estável. Os compostos de fórmula I que têm tal estabilidade são contemplados como estando dentro do âmbito da presente invenção. 0 modificador "cerca de" usado em conjunto com uma quantidade é inclusivo do valor indicado e tem o significado ditado pelo contexto (por exemplo, inclui o grau de erro associado a medição da quantidade particular). 0 termo "quiral" refere-se a moléculas que têm a propriedade de não superponibilidade do seu parceiro de imagem de espelho, enquanto o termo "aquiral" refere-se a moléculas que são superponiveis no seu parceiro de imagem de espelho. 0 termo "estereoisómeros" refere-se a compostos que têm uma constituição química idêntica, mas diferem em relação à disposição dos átomos ou grupos no espaço. "Diastereómero" refere-se a um estereoisómero com dois ou mais centros ou eixos de quiralidade, e cujas moléculas não são imagens no espelho uma da outra. Os diastereómeros têm tipicamente propriedades físicas diferentes, por exemplo, os pontos de fusão, os pontos de ebulição, as propriedades espetrais e as reatividades. As misturas de diastereómeros podem separar-se sob procedimentos analíticos de alta resolução, tais como a eletroforese e a cromatografia. "Enantiómeros" refere-se a dois estereoisómeros de um composto que são imagens no espelho não sobreponíveis uma da outra. É para ser entendido que certas variáveis de fórmula I podem ter orientações alternativas. Por exemplo, a variável -OCR3aR3b- para W pode ser orientada de uma maneira em que o grupo CR3aR3b é ligado ao carbonilo de fórmula I e o 0 é ligado ao grupo R1 de fórmula I e também de uma maneira em que o grupo CR3aR3b é ligado ao grupo R1 de fórmula I e o 0 é ligado ao carbonilo de fórmula I. Numa forma de realização da invenção o grupo CR3aR3b é ligado ao carbonilo de fórmula I e o 0 é ligado ao grupo R1 de fórmula I. Noutra forma de realização da invenção o grupo CR3aR3b é ligado ao grupo R1 de fórmula I e o 0 é ligado ao carbonilo de fórmula I. 0 termo "tratamento" ou "tratar," até o ponto em que se refere a uma doença ou condição inclui prevenir a doença ou condição de ocorrer, inibir a doença ou condição, eliminar a doença ou condição, e/ou aliviar um ou mais sintomas da doença ou condição.
As definições estereoquímicas e as convenções utilizadas no presente documento geralmente seguem S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nova Iorque; e Eliel, E. e Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque. Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente ativas, isto é, têm capacidade de girar o plano da luz polarizada no plano. Ao descrever um composto opticamente ativo, os prefixos (D e L) ou (R e S) são utilizados para denotar a configuração absoluta da molécula ao redor do(s) seu (s) centro (s) quiral (is) . Os prefixos d e I ou ( + ) e (-) são empregues para designar o sinal de rotação de luz polarizada no plano pelo composto, com (-) ou 1 significando que o composto é levógiro. Um composto com prefixo (+) ou d é dextrógiro. Para uma dada estrutura química, estes estereoisómeros são idênticos exceto que são imagens em espelho um do outro. Um estereoisómero específico pode também ser referido como um enantiómero, e uma mistura de tais isómeros é com frequência chamada uma mistura enantiomérica. Uma mistura de enantiómeros 50:50 é referida como uma mistura racémica ou um racemato, que pode ocorrer onde não existe estereosseleção ou estereoespecificidade numa reação ou processo químico. Os termos "mistura racémica" e "racemato" referem-se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, desprovidas de atividade ótica.
Grupos de Proteção
No contexto da presente invenção, os grupos de proteção incluem frações de pró-fármaco e grupos de proteção química. O "grupo de proteção" refere-se a uma fração de um composto que mascara ou altera as propriedades de um grupo funcional, ou as propriedades do composto como um todo. Grupos de proteção químicos e estratégias para proteção/desproteção são bem conhecidos na técnica. Veja- se: "Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1991. Os grupos protetores são frequentemente utilizados para mascarar a reatividade de certos grupos funcionais, para auxiliar na eficiência de reações químicas desejadas, por exemplo, fazer e quebrar ligações químicas de uma maneira ordenada e planeada. A proteção de grupos funcionais de um composto altera outras propriedades físicas para além da reatividade do grupo funcional protegido, tais como a polaridade, a lipofilicidade (hidrofobicidade), e outras propriedades que podem ser medidas por ferramentas analíticas comuns. Os intermediários protegidos quimicamente podem eles próprios ser biologicamente ativos ou inativos.
Os compostos protegidos pode também exibir propriedades alteradas, e em alguns casos, otimizadas in vitro e in vivo, tal como passagem através de membranas celulares e resistência à degradação enzimática ou sequestro. Neste papel, os compostos protegidos com efeitos terapêuticos pretendidos podem ser referidos como pró-fármacos. Outra função de um grupo de proteção é converter o fármaco parental num pró-fármaco, pelo qual o fármaco parental é libertado após a conversão do pró-fármaco in vivo. Devido a que os pró-fármacos ativos podem ser absorvidos mais eficazmente que o fármaco parental, os pró-fármacos podem possuir maior potência in vivo que o fármaco parental. Os grupos de proteção são removidos in vitro, nos casos de intermediários químicos, ou in vivo, no caso de pró-fármacos. Com intermediários químicos, não é particularmente importante que os produtos resultantes após desproteção, por exemplo, álcoois, sejam fisiologicamente aceitáveis, embora em geral seja mais desejável se os produtos forem farmacologicamente inócuos.
Os grupos de proteção estão disponíveis, comumente conhecidos e utilizados, e são opcionalmente utilizados para prevenir reações colaterais com o grupo protegido durante procedimentos sintéticos, isto é, rotinas ou métodos para preparar os compostos da invenção. Em geral a decisão como a quais grupos proteger, quando fazer isso, e a natureza do grupo de proteção químico "GP" será dependente da química da reação a ser protegida contra (por exemplo, condições acídicas, básicas, oxidativas, redutivas ou outras) e a direção pretendida da síntese. Os GP não precisam ser, e de modo geral não são, iguais se o composto for substituído com múltiplo GP. Em geral, GP será utilizado para proteger grupos funcionais tais como grupos carboxilo, hidroxilo, tio, ou amino e para desse modo prevenir reações secundárias ou para de outro modo facilitar a eficiência sintética. A ordem de desproteção para produzir grupos desprotegidos, livres é dependente da direção pretendida da síntese e as condições de reação a serem encontradas, e pode ocorrer em qualquer ordem como determinado pelo técnico. Vários grupos funcionais dos compostos da invenção podem ser protegidos. Por exemplo, grupos de proteção para grupos -OH (seja hidroxilo, ácido carboxílico, ácido fosfónico, ou outras funções) incluem "grupos formadores de éter ou éster". Grupos formadores de éter ou éster são capazes de funcionar como grupos químicos de proteção nos esquemas sintéticos mencionados no presente documento. Entretanto, alguns grupos de proteção hidroxilo e tio não são grupos formadores nem de éter nem de éster, como será entendido pelos peritos na especialidade, e são incluídos com amidas, descritas a seguir.
Um número muito grande de grupos de proteção hidroxilo e grupos formadores de amida e as correspondentes reações de clivagem química são descritos em Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1999, ISBN 0 - 471-62301-6) ("Greene") . Veja-se também Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Tieme Verlag Stuttgart, Nova Iorque, 1994). Em particular o capítulo 1, Protecting Groups: An Overview, páginas 1-20, Capítulo 2, Hydroxyl Protecting Groups, páginas 21-94, Capítulo 3, Diol Protecting Groups, páginas 95-117, Capítulo 4, Carboxyl Protecting Groups, páginas 118-154, Capítulo 5, Carbonyl Protecting Groups, páginas 155-184. Para os grupos de proteção para ácido carboxilico, ácido fosfónico, fosfonato, ácido sulfónico e outros grupos de proteção para ácidos, veja-se Greene como mencionado a seguir.
Estereoisómeros
Os compostos da invenção podem ter centros quirais, por exemplo, átomos de carbono ou fósforo quirais. Os compostos da invenção assim incluem misturas racémicas de todos os estereoisómeros, incluindo enantiómeros, diastereómeros, e atropisómeros. Além disso, os compostos da invenção incluem isómeros óticos resolvidos ou enriquecidos em qualquer ou em todos os átomos quirais assimétricos. Em outras palavras, os centros quirais aparentes a partir das representações são proporcionados como os isómeros quirais ou misturas racémicas. Tanto as misturas racémicas como as diastereoméricas, bem como os isómeros óticos individuais isolados ou sintetizados, substancialmente livres de seus parceiros enantioméricos ou diastereoméricos, estão todos dentro do âmbito da invenção. As misturas racémicas podem ser separadas nos seus isómeros individuais, substancialmente oticamente puros através de técnicas bem conhecidas tais como, por exemplo, a separação de sais diastereoméricos formados com adjuntos oticamente ativos, por exemplo, ácidos ou bases seguido de conversão de volta às substâncias oticamente ativas. Em mais casos, o isómero ótico desejado é sintetizado por meio de reações estereoespecíficas, começando com o estereoisómero apropriado do material de partida desejado. É para ser entendido que para os compostos da invenção quando uma ligação for desenhada de uma maneira não estereoquímica (por exemplo, plana) o átomo ao qual a ligação é unida inclui todas as possibilidades estereoquímicas. É também para ser entendido que quando uma ligação for desenhada de uma maneira estereoquímica (por exemplo, negrito, negrito-cunha, tracejado ou tracejado-cunha) o átomo ao qual a ligação estereoquímica é unida tem a estereoquímica como foi mostrada a não ser que de outro modo indicado.
Consequentemente, numa forma de realização, um composto da invenção pode ser mais de 50 % um enantiómero individual. Noutra forma de realização, um composto da invenção pode ser pelo menos 51 % um enantiómero individual. Noutra forma de realização, um composto da invenção pode ser pelo menos 60 % um enantiómero individual. Noutra forma de realização, um composto da invenção pode ser pelo menos 70 % um enantiómero individual. Noutra forma de realização, um composto da invenção pode ser pelo menos 80 % um enantiómero individual. Noutra forma de realização, um composto da invenção pode ser pelo menos 90 % um enantiómero individual. Noutra forma de realização, um composto da invenção pode ser pelo menos 95 % um enantiómero individual. Noutra forma de realização, um composto da invenção pode ser pelo menos 98 % um enantiómero individual. Noutra forma de realização, um composto da invenção pode ser pelo menos 99 % um enantiómero individual. Noutra forma de realização, um composto da invenção pode ser mais de 50 % um diastereómero individual. Noutra forma de realização, um composto da invenção pode ser pelo menos 51 % um diastereómero individual. Noutra forma de realização, um composto da invenção pode ser pelo menos 60 % um diastereómero único. Noutra forma de realização, um composto da invenção pode ser pelo menos 70 % um diastereómero único. Noutra forma de realização, um composto da invenção pode ser pelo menos 80 % um diastereómero único. Noutra forma de realização, um composto da invenção pode ser pelo menos 90 % um diastereómero único. Noutra forma de realização, os compostos da invenção são pelo menos 95 % um diastereómero único. Noutra forma de realização, um composto da invenção pode ser pelo menos 98 % um diastereómero único. Noutra forma de realização, um composto da invenção pode ser pelo menos 99 % um diastereómero único.
Os compostos da invenção podem também existir como isómeros tautoméricos em certos casos. Embora somente uma estrutura de ressonância deslocalizada possa ser representada, todas tais formas são contempladas dentro do âmbito da invenção. Por exemplo, tautómeros eno-amina podem existir para sistemas de purina, pirimidina, imidazol, guanidina, amidina, e tetrazol e todas as suas formas tautoméricas possíveis estão dentro do âmbito da invenção. Outros exemplos incluem tautómeros ceto-enol de heterociclos hidroxi tais como hidroxi quinolinas (por exemplo, 2-hidroxi quinolina e quinolin-2-onas).
Sais e Hidratos
Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção incluem sais derivados de uma base apropriada, tal como um metal alcalino (por exemplo, sódio), um metal alcalino terroso (por exemplo, magnésio), amónio e NX4+ (em que X é C1-C4 alquilo) . Sais farmaceuticamente aceitáveis de um átomo de hidrogénio ou um grupo amino incluem, por exemplo, sais de ácidos carboxílicos orgânicos tais como ácidos acético, benzoico, lático, fumárico, tartárico, maleico, malónico, málico, isetiónico, lactobiónico e sucínico; ácidos sulfónicos orgânicos, tal como metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico e ácidos p-toluenossulfónicos; e ácidos inorgânicos, tais como ácidos clorídrico, bromídricosulfúrico, fosfórico e sulfámico. Sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto de um grupo hidroxi incluem o anião do dito composto em combinação com um catião adequado tal como Na+ e NX4 + (em que X é independentemente selecionado a partir de H ou um grupo C4-C4 alquilo).
Para utilização terapêutica, sais de ingredientes ativos dos compostos da invenção serão tipicamente farmaceuticamente aceitáveis, ou seja, serão sais derivados de um ácido ou base farmaceuticamente aceitável. No entanto, sais de ácidos ou bases que não são fisiologicamente aceitáveis podem também encontrar utilidade, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto de fórmula I ou outro composto da invenção. Todos os sais, sejam ou não derivados de um ácido ou base farmaceuticamente aceitável, estão incluídos no âmbito da presente invenção.
Sais de metal tipicamente são preparados por meio da reação do hidróxido de metal com um composto desta invenção. Exemplos de sais de metal que são preparados neste sentido são sais contendo Li + , Na+, e K+. Um sal de metal menos solúvel pode ser precipitado da solução de um mais solúvel sal por meio da adição do composto de metal adequado.
Além disso, sais podem ser formados a partir de adição de ácido de certos ácidos orgânicos e inorgânicos, por exemplo, HC1, HBr, H2S04 H3P04 ou ácidos sulfónicos orgânicos, a centros básicos, tipicamente aminas, ou a grupos ácidos. Finalmente, é para ser entendido que as composições no presente documento compreendem compostos da invenção em sua forma não ionizada, bem como a forma zwiteriónica, e combinações com quantidades estequiométricas de água como em hidratos.
Também incluídos dentro do âmbito desta invenção são os sais dos compostos parentais com um ou mais aminoácidos. Quaisquer dos aminoácidos naturais ou não naturais são adequados, especialmente os aminoácidos de ocorrência natural encontrados como componentes de proteína, embora o aminoácido tipicamente seja um apoio de uma cadeia lateral com um grupo básico ou ácido, por exemplo, lisina, arginina ou ácido glutámico, ou um grupo neutro tal como glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina, ou leucina.
Valores específicos listados a seguir para os radicais, substituintes, e intervalos nas formas de realização da invenção são para ilustração somente; não excluem outros valores definidos ou outros valores dentro de intervalos definidos para os radicais e substituintes. Isótopos É entendido por um perito na especialidade que esta invenção também inclui qualquer composto reivindicado que pode ser enriquecido em qualquer ou todos os átomos acima, razões isotópicas de ocorrência natural com um ou mais isótopos tais como, mas não limitados a, deutério (2H ou D) . Como um exemplo não limitativo, um grupo -CH3 pode ser substituído com -CD3.
Compostos de fórmula I.
Um grupo específico de compostos de fórmula I são compostos de fórmula 1': ou um
sal dos mesmos. Γ
Um grupo específico de compostos de fórmula I são compostos de fórmula la: ou um sal dos mesmos.
Ia
Outro grupo específico de compostos de fórmula I são compostos de fórmula Ia': ou um sal dos mesmos.
Outro grupo específico de compostos de fórmula I são compostos de fórmula Ib:
Ib ou um sal dos mesmos.
Outro grupo específico de compostos de fórmula I são compostos de fórmula Ic:
Ic ou um sal dos mesmos.
Outro grupo específico de compostos de fórmula I são compostos de fórmula Ic':
Ic’ ou um sal dos mesmos.
Outro grupo específico de compostos de fórmula I são compostos de fórmula Id:
Id em que cada Z2a é independentemente H ou Z2, ou um sal dos mesmos.
Outro grupo específico de compostos de fórmula I são compostos de fórmula Ie:
Ie em que cada Z2a é independentemente H ou Z2, ou um sal dos mesmos.
Outro grupo específico de compostos de fórmula I são compostos de fórmula Ie':
Ie’ em que cada Z2a é independentemente H ou Z2, ou um sal dos mesmos.
Outro grupo específico de compostos de fórmula I são compostos de fórmula Ibb:
Ibb ou um sal dos mesmos.
Outro grupo específico de compostos de fórmula I são compostos de fórmula Icc:
Icc ou um sal dos mesmos.
Outro grupo específico de compostos de fórmula I são compostos de fórmula Icc' :
Icc’ ou um sal dos mesmos.
Outro grupo específico de compostos de fórmula I são compostos de fórmula Idd:
Idd em que cada Z2a é independentemente H ou Z2, ou um sal dos mesmos.
Outro grupo especifico de compostos de fórmula I são compostos de fórmula Iee:
Iee em que cada Z2a é independentemente H ou Z2, ou um sal dos mesmos.
Outro grupo específico de compostos de fórmula I são compostos de fórmula Iee':
Iee’ em que cada Z2a é independentemente H ou Z2, ou um sal dos mesmos .
Outro grupo específico de compostos de fórmula I são compostos de fórmula If
If ou um sal dos mesmos.
Outro grupo específico de compostos de fórmula I são compostos de fórmula Tf':
If ou um sal dos mesmos.
Outro grupo específico de compostos de fórmula I são compostos de fórmula Ig:
Ig em que cada Z2a é independentemente H ou Z2, ou um sal dos mesmos .
Outro grupo específico de compostos de fórmula I são compostos de fórmula Ih.
Ih em que cada Z2a é independentemente H ou Z2, ou um sal dos mesmos.
Outro grupo específico de compostos de fórmula I são compostos de fórmula li:
li em que cada ZZa é independentemente H ou Z2, ou um sal dos mesmos.
Outro grupo específico de compostos de fórmula I são compostos de fórmula I j :
Ij em que cada Z2a é independentemente H ou Z2, ou um sal dos mesmos .
Outro grupo específico de compostos de fórmula I são compostos de fórmula Ij':
ir em que cada Z2a é independentemente H ou Z2, ou um sal dos mesmos.
Outro grupo específico de compostos de fórmula I são compostos de fórmula Ik:
Ik em que cada Z2a é independentemente H ou Z2, ou um sal do mesmo
Outro grupo específico de compostos de fórmula I são compostos de fórmula Im:
Im em que cada Z2a é independentemente H ou Z2, ou um sal dos mesmos.
Outro grupo específico de compostos de fórmula I são compostos de fórmula Im':
ím’ em que cada Z2a é independentemente H ou Z2, ou um sal dos mesmos.
Outro grupo específico de compostos de fórmula I são compostos de fórmula In, Io, Io' , Ip, Iq, Iq' , Ir, Is ou Is' :
em que cada Z2a é independentemente H ou Z2, ou um sal dos mesmos.
Outro grupo específico de compostos de fórmula I são compostos de fórmula It:
ou um sal dos mesmos.
Outro grupo específico de compostos de fórmula I são compostos de fórmula It':
ou um sal dos mesmos.
Valores específicos listados no presente documento a seguir são valores para os compostos de fórmula I bem como compostos de sub-fórmulas de fórmula I (por exemplo, fórmulas 1' Ia, Ia', lb, Ic, Ic', Id, Ie, Ie', Ibb, Icc, Icc' , Idd, lee, lee, If, If', Ig, Ih li, Ij, Ij', Ik, Im,
Im' , In, Io, Io' , Ip, Iq, Iq' , Ir, Is, Is', It e It').
Um valor específico para W é CR3aR3b ou NR4.
Outro valor específico para W é -CR3aR3b-, -0-, -NR4- ou -OCR3aR3b- .
Outro valor específico para W é -CR3aR3b-, -OCR3aR3b- ou ausente .
Outro valor específico para W é -CR3aR3b-.
Um grupo específico de compostos de fórmula I são compostos em que R4 é H e, em que cada R3a e R3b é independentemente selecionado a partir de H, (C2- C3) alquilo, (C1-C3) haloalquilo, NRaRb, e -NRcC0Rd, ou R3a e R3b juntamente com o carbono ao qual são unidos formam um (C3-C6) carbociclo.
Outro valor específico para W é -CH2-, -CH(CH3)-, CH(CH2CH3)-, -CH(CF3)-, -CH (CH2CF3)-, -CH(CH2CH F2)-, CH(NH2)-, -CH (NHC (=0) CH3)-, 1, 1-ciclopropildiilo ou -NH-.
Outro valor especifico para W é -CH2-, -CH(CH3)-, CH(NH3)-, -CH (NHC (=0) CH3)-, 1, 1-ciclopropildiilo ou -NH-.
Outro valor específico para W é -CH2-.
Um grupo especifico de compostos de fórmula I são compostos em que B está ausente.
Um valor específico para R2 é um arilo de 6 membros em que o arilo de 6 membros é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos Z4.
Um valor específico para Z4 é (C3-C7)carbociclo, halogénio ou -CN.
Outro valor específico para Z4 é ciclopropilo, flúor ou -CN.
Outro valor específico para Z4 é flúor.
Outro valor específico para Z4 é flúor ou cloro.
Outro valor especifico para Z4 é (Ci-C8) alquilo, (C3-C7) carbociclo, halogénio ou 0Rn6, em que qualquer (C2- C8)alquilo de Z4 é opcionalmente substituído com um ou mais halogénios.
Outro valor específico para Z4 é (C3-C7) carbociclo, halogénio, metilo ou -CN. Outro valor específico para Z4 é halogénio.
Outro valor específico para R2 é: ou
Outro valor específico para R2 é:
Outro valor específico para R2 é:
Outro valor específico para R2 é:
Um valor específico para R1 é heteroarilo ou heterociclo, em que qualquer heteroarilo ou heterociclo de R1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3.
Outro valor específico para R1 é heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico ou heterociclo tricíclico, em que qualquer heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico ou heterociclo tricíclico, de R1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3.
Outro valor específico para R1 é 4, 5, 6, 7- tetrahidroindazolilo, 5-oxo-4,5-dihidro-lH-pirrolo[3,2- b]piridinilo, 1,4,5,7-tetrahidropiranopirazolilo, 3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-indazolilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[2,3-b]piridi- nilo, lH-pirrolo[3,2-c]piridinilo, lH-pirrolo[3,2-b]piridinilo, benzoimidazolilo, 5-fenil-pirazolilo, pirrolo[3,2-d]pirimidinilo, 5-oxo-5,6-dihidro-l H-pirrolo[2,3-c]piridinilo, 6-oxo-6,7-dihidro-l H- pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1,7-dihidropirrolo[3,2— f]indazolilo, 1,6-dihidropirrolo[2,3-e]indazolilo, 2-oxo-2H-tiazolo[5,4-f]indolilo, 2-oxoindolin-3-ilo ou indolilo, em que qualquer 4, 5, 6, 7-tetrahidroindazolilo, 5-oxo-4,5-dihidro-lH-pirrolo[3,2-b]piridinil, 1,4,5, 7- tetrahidropiranopirazolilo, 3-oxo- 2,3,4,5,6,7-hexahidro-indazolilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[2,3- b]piridinilo, lH-pirrolo[3,2-c]piridinilo, lH-pirro- lo[3,2-b]piridinilo, benzoimidazolilo, 5-fenil-pirazolilo, pirrolo[3,2-d]pirimidinilo, 5-oxo-5,6-dihidro-lH- pirrolo[2,3-c]piridinilo, 6-oxo-6,7-dihidro-lH-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1,7-dihidropirrolo[3,2-f]indazolilo, 1,6-dihidropirrolo[2,3-e]inda- zolilo, 2-oxo-2H-tiazolo[5,4- f]indolilo, 2-oxoindolin-3-ilo ou indolilo de R1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3.
Outro valor específico para R1 é 4,5,6,7 tetrahidroindazolilo ou indolilo, em que qualquer 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo ou indolilo de R1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3.
Outro valor específico para R1 é 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, 5-oxo-4,5-dihidro-lH-pirrolo[3,2- b]piridinilo ou indolilo, em que qualquer 4, 5, 6, 7- tetrahidroindazolilo, 5-oxo-4,5-dihidro-lH-pirrolo[3,2- b]piridinilo ou indolilo de R1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3.
Outro valor específico para R1 é heteroarilo tricíclico ou heterociclo tricíclico, em que qualquer heteroarilo tricíclico ou heterociclo tricíclico de R1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3.
Outro valor específico para R1 é heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico ou heterociclo tricíclico, em que qualquer heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico ou heterociclo tricíclico de R1 contém pelo menos um anel parcialmente insaturado, e em que qualquer heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico ou heterociclo tricíclico de R1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3.
Outro valor específico para R1 é heteroarilo tricíclico ou heterociclo tricíclico, em que qualquer heteroarilo tricíclico ou heterociclo tricíclico de R1 contém um anel aromático, um anel parcialmente insaturado, e um anel completamente saturado, e em que qualquer heteroarilo tricíclico ou heterociclo tricíclico de R1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3.
Outro valor específico para R1 é heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico ou heterociclo tricíclico, em que qualquer heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico ou heterociclo tricíclico de R1 contém 5 ou mais halogénio átomos, e em que qualquer heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico ou heterociclo tricíclico de R1 é opcionalmente adicionalmente substituído com um ou mais grupos Z3.
Outro valor específico para R1 é heteroarilo tricíclico ou heterociclo tricíclico, em que qualquer heteroarilo tricíclico ou heterociclo tricíclico de R1 contém um carbociclo bicíclico unido por ponte ou um heterociclo bicíclico unido por ponte, e em que qualquer heteroarilo tricíclico ou heterociclo tricíclico de R1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3.
Outro valor específico para R1 é heteroarilo tricíclico ou heterociclo tricíclico, em que qualquer heteroarilo tricíclico ou heterociclo tricíclico de R1 contém um carbociclo bicíclico ligado por espiro ou um heterociclo bicíclico ligado por espiro, e em que qualquer heteroarilo tricíclico ou heterociclo tricíclico de R1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3.
Outro valor específico para R1 é:
em que Z3e, Z3f e Z3 g são, cada um, independentemente selecionados a partir de H e Z3; ou Z3e é H ou Z3, e Z3f e Z3g juntamente com os carbonos aos quais são unidos formam um heterociclo de 5, 6, ou 7 membros ou um carbociclo de 5, 6, ou 7 membros, que heterociclo de 5, 6, ou 7 membros ou um carbociclo de 5, 6, ou 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3.
Outro valor específico para R1 é:
em que Z3e é H ou Z3, e Z3f e Z3 g juntamente com os carbonos aos quais são unidos formam um heterociclo de 5, 6, ou 7 membros ou um carbociclo de 5, 6, ou 7 membros, que heterociclo de 5, 6, ou 7 membros ou um carbociclo de 5, 6, ou 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3.
Outro valor específico para R1 é heteroarilo ou heterociclo, em que qualquer heteroarilo ou heterociclo de R1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3, contanto que R1 não inclua indolilo.
Outro valor específico para R1 é heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico ou heterociclo tricíclico, em que qualquer heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico ou heterociclo tricíclico, de R1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3, contanto que R1 não inclua indolilo.
Outro valor específico para R1 é heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico ou heterociclo tricíclico, em que qualquer heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico ou heterociclo tricíclico de R1 contém 5 ou mais halogénio átomos, e em que qualquer heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico ou heterociclo tricíclico de R1 é opcionalmente adicionalmente substituído com um ou mais grupos Z3, contanto que R1 não inclua indolilo.
Outro valor específico para R1 é arilo, heteroarilo ou heterociclo, em que qualquer arilo, heteroarilo ou heterociclo de R1 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3, contanto que R1 não inclua indolilo.
Um valor específico para Z3 é (Ci-C8) alquilo, halogénio,-0Rn4, -NRq4Rr4 ou -NRn4S (0) 2Rp4, em que qualquer (C4-C8) alquilo de Z3 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3a.
Outro valor específico para Z3 é (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7) carbociclo, arilo, halogénio, -CN, -0Rn4, -S(0)2Rp4, -NRn4C02Rp4, -NRn4S (0) 2Rp4, - C(0)Rn4, -C(0)0Rn4, -C(0)NRq4Rr4 ou -B (0Rq4) (0Rr4) , em que qualquer (C3-C7) carbociclo e arilo de Z3 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3a ou Z3b, e em que qualquer (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Z3 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3a.
Outro valor específico para Z3 é (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7) carbociclo, arilo, halogénio, -CN, -0Rn4, -S(0)2Rp4, -NRn4S (0) 2Rp4, -S (0) 2NRq4Rr4, - NRq4Rr4, — C (0) Rn4, -C(0)NRq4Rr4 ou -NRn4COFq4 em que qualquer (C3-C7)carbociclo e arilo de Z3 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3a ou Z3b, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Z3 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3a
Outro valor específico para Z3 é metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, benziloxi, flúor, - NHS02CH3, 2- hidroxiprop-2ilo, diflurometilo ou amino.
Um valor específico para Z3a é halogénio.
Outro valor específico para Z3a é halogénio e -0Rns.
Outro valor específico para Z3a é, arilo, heterociclo, halogénio, -0Rns, -NRq5Rr5 ou -NRn5C02Rp5, em que qualquer arilo, heteroarilo e heterociclo de Z3a é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3c ou Z3d.
Outro valor específico para Z3 é metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, benziloxi, flúor, - NHS02CH3, 2- hidroxiprop-2ilo, diflurometilo ou amino.
Outro valor específico para Z3 é metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, benziloxi, flúor ou -NHS02CH3.
Um valor específico para R1 é:
Outro valor específico para R1 é:
Outro valor específico para R1 é:
Outro valor específico para R1 é:
Outro valor específico para R1 é:
ou
Um valor específico para A é piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo, em que qualquer piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, ou piridazinilo de A é substituído com um grupo Z1 e opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z2.
Outro valor específico para A é:
em que cada Z2a é independentemente selecionado a partir de H e Z2.
Outro valor especifico para A é:
em que cada Z2a é independentemente selecionado a partir de H e Z2.
Outro valor especifico para A é:
em que cada Z2a é independentemente selecionado a partir de H e Z2.
Um valor especifico para Z2a é H.
Um valor especifico para Z1 é (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo ou heterociclo, em que qualquer (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo ou heterociclo de Z1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zla ou Zlb e em que qualquer (C2-C8) alquinilo de Z1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zla.
Outro valor específico para Z1 é etinilo, ciclohexilo, fenilo, piridilo, tiofenilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, indazolilo ou isoindolin-l-ona, em que qualquer ciclohexilo, fenilo, piridilo, tiofenilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinilo, indazolilo ou isoindolin-l-ona de Z1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zla ou Zlb, e em que qualquer etinilo de Z1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zla.
Outro valor específico para Z1 é (C2-C8) alquinilo ou arilo, em que qualquer arilo de Z1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zla ou Zlb e em que qualquer (C2-C8)alquinilo de Z1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zla.
Outro valor específico para Z1 é etinilo ou fenilo, em que qualquer fenilo de Z1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zla ou Zlb, e em que qualquer etinilo de Z1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zla.
Outro valor especifico para Z1 é (C2-C8)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo ou heterociclo, em que qualquer (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo, ou heterociclo de Z1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zla ou Zlb e em que qualquer (C2-C8) alquinilo de Z1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zla.
Outro valor específico para Z1 é (C2-C8) alquinilo, arilo, heteroarilo ou heterociclo, em que qualquer arilo, heteroarilo, ou heterociclo de Z1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zla ou Zlb e em que qualquer (C2-C8)alquinilo de Z1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zla.
Outro valor específico para Z1 é arilo, heteroarilo ou heterociclo, em que qualquer arilo, heteroarilo, ou heterociclo de Z1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zla ou Zlb.
Um valor específico para Zla é (C3-C7) carbociclo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rn2, S (0) 2NRq2Rr2, -NRq2Rr2, -C(0)Rn2, -C(0)NRp2Rq2 ou -C (=N0Rn2) CN, em que qualquer (C3-C7)carbociclo, heteroarilo ou heterociclo de Zla é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zlc ou Zld, e cada Zlb é independentemente selecionado a partir de (Ci-C8)alquilo, em que qualquer (C2-C8)alquilo de Z16 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zlc.
Outro valor específico para Zla é ciclopropilo, N-etil-3-amina-oxetan-3-ilo, N-etil-lamina-2,2,2- trifluoroetanilo, triazol-l-ilo, tetrazol-5-ilo, 3-trifluorometilisoxazol-5-ilo, 2-carboxi-etilo, 2- morfolinoetoxi, flúor, cloro, -CN, metoxi, -S(0)2NH2, C(=NOCH3)CN, -C(0)NH2, -C(0)N(CH3)2 ou -C (0) NH (CH3) , e em que cada Zlb é metilo.
Outro valor específico para Zla é arilo, heteroarilo, heterociclo, (C3-C7) carbociclo, halogénio, CN, -0Rn2, S(0)2Rp2, —S (0) 2NRq2Rr2, -NRq2Rr2, -NRn2CORp2, -NRn2C02Rp2, - NRn2CONRq2Rr2, -NRn2S (0) 2Rp2, -C (0) Rn2 e -C (0) NRq2Rr2, em que qualquer arilo, heteroarilo, heterociclo e (C3-C7)carbociclo de Zla é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zlc ou Zld; e cada Zlb é independentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo e (C2-C8) alquinilo, em que qualquer (C2- C8) alquilo e (C2-C8) alquinilo de Zlb é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zlc.
Outro valor específico para Zlc é arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, CN, -0Rn2, -S(0)2Rp2, -S (0) 2NRq2Rr2, -NRq2Rr2, -NRn2CORp2, -NRn2C02Rp2, -NRn2CONRq2Rr2, -NRn2S (0) 2Rp2, - C(0)Rn2 e -C (0) NRq2Rr2, em que qualquer arilo, heteroarilo, heterociclo e (C3-C7) carbociclo de Zla é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zlc ou Zld; e cada Zlb é independentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo e (C2-C8) alquinilo, em que qualquer (Ci-C8) alquilo e (C2-C8) alquinilo de Zlb é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zlc.
Um valor específico para Z1 é:
Outro valor para Z1 é:
Um valor específico para A é:
ou
Outro valor específico para A é:
Um valor específico para R1 é um valor para R1 como representado em qualquer de ou todos os exemplos como é descrito no presente documento a seguir.
Um valor específico para R2 é um valor para R2 como representado em qualquer de ou todos os exemplos como é descrito no presente documento a seguir.
Um valor especifico para W é um valor para W como representado em qualquer de ou todos os exemplos como é descrito no presente documento a seguir.
Um valor especifico para A é um valor para A como representado em qualquer de ou todos os exemplos como é descrito no presente documento a seguir.
Numa forma de realização um composto da invenção é um composto de fórmula I como descrito em qualquer de ou todos os exemplos como é descrito no presente documento a seguir.
Numa forma de realização um composto da invenção é um isómero (por exemplo, estreoisómero tal como um enantiómero ou diastereómero) de um composto de fórmula I como descrito em qualquer de ou todos os exemplos como é descrito no presente documento a seguir.
Numa forma de realização um composto da invenção é um racémico mistura de um composto de fórmula I como descrito em qualquer de ou todos os exemplos como é descrito no presente documento a seguir.
Numa forma de realização um heteroarilo (sistema de anéis condensados múltiplos) é um sistema de anéis que compreende 2, 3 ou 4 anéis.
Numa forma de realização um heteroarilo (sistema de anéis condensados múltiplos) é um sistema de anéis que compreende 3 ou 4 anéis.
Numa forma de realização um heteroarilo (sistema de anéis condensados múltiplos) é um sistema de anéis que compreende 2 ou 3 anéis.
Numa forma de realização um heteroarilo (sistema de anéis condensados múltiplos) é um sistema de anéis que compreende 2 anéis.
Numa forma de realização um heteroarilo (sistema de anéis condensados múltiplos) é um sistema de anéis que compreende 3 anéis.
Numa forma de realização um heteroarilo (sistema de anéis condensados múltiplos) é um sistema de anéis que compreende 4 anéis.
Numa forma de realização um heterociclo (sistema de anéis condensados múltiplos) é um sistema de anéis que compreende 2, 3 ou 4 anéis.
Numa forma de realização um heterociclo (sistema de anéis condensados múltiplos) é um sistema de anéis que compreende 3 ou 4 anéis.
Numa forma de realização um heterociclo (sistema de anéis condensados múltiplos) é um sistema de anéis que compreende 2 ou 3 anéis.
Numa forma de realização um heterociclo (sistema de anéis condensados múltiplos) é um sistema de anéis que compreende 2 anéis.
Numa forma de realização um heterociclo (sistema de anéis condensados múltiplos) é um sistema de anéis que compreende 3 anéis.
Numa forma de realização um heterociclo (sistema de anéis condensados múltiplos) é um sistema de anéis que compreende 4 anéis.
Numa forma de realização o termo "carbociclo" ou "carbociclilo" refere-se a um anel saturado único (isto é, cicloalquilo) ou um parcialmente insaturado único (por exemplo, cicloalquenilo, cicloalcadienilo, etc.) que tem 3 a 7 átomos de carbono (isto é, (C3-C7) carbociclo) . 0 termo "carbociclo" ou "carbociclilo" também inclui sistemas de anéis condensados múltiplos (por exemplo, sistemas de anéis que compreendem 2, 3 ou 4 anéis carbociclicos) .
Consequentemente, carbociclo inclui carbociclos mult iciclicos que têm 7 a 12 átomos de carbono como um biciclo, e até cerca de 20 átomos de carbono como um policiclo. Carbociclos multiciclicos podem ser ligados um ao outro via um átomo de carbono único para formar uma ligação espiro (por exemplo, espiropentano, espiro[4,5]decano, espiro[4,5]decano, etc), via dois átomos de carbono adjacentes para formar uma ligação fusionada tal como um biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6] sistema, ou 9 ou 10 átomos do anel dispostos como um sistema biciclo [5,6] ou [6,6] (por exemplo, decahidronaftaleno, norsabinano, norcarano) ou via dois átomos de carbono não adjacentes para formar uma ligação unida por ponte (por exemplo, norbornano, biciclo[2.2.2]octano, etc). O "carbociclo" ou "carbociclilo" pode também ser opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos oxo. Exemplos não limitativos de carbociclos monocíclicos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-l-enilo, l-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent- 3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-l-enilo, 1-ciclohex-2-enilo e l-ciclohex-3-enilo.
Numa forma de realização os compostos de fórmula I não incluem o composto:
Numa forma de realização os compostos de fórmula I incluem:
e sais do mesmo.
Numa forma de realização os compostos de fórmula I incluem:
1 ! 1
e sais do mesmo.
Numa forma de realização, a invenção proporciona um composto da invenção que é um composto de fórmula 1' : em que:
A é um heteroarilo de 6 membros que compreende um ou dois azotos, em que o heteroarilo de 6 membros é substituído com um grupo Z1 e opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, ou 3) grupos Z2; W é CR3aR3b, 0 ou NR4; R1 é arilo, heteroarilo ou heterociclo, em que qualquer arilo, heteroarilo ou heterociclo de R1 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3; R2 é um arilo de 6 membros, heteroarilo de 5 membros ou heteroarilo de 6 membros, em que qualquer arilo de 6 membros, heteroarilo de 5 membros ou heteroarilo de 6 membros de R2 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos Z4; cada R3a e R3b é independentemente selecionado a partir de H, halogénio, (Ci-C3) alquilo, (Ci-C3) haloalquilo, (Cq- C6) heteroalquilo, heteroaril (Ci_C6) alquil-, heterociclil (Ci-C6) alquil-, - NRaRb, e -NRcCORd; ou R3a e R3b juntamente com o carbono ao qual são unidos formam um (C3-C6) carbociclo; R4 é selecionado a partir de H, (Ci-C6) alquilo, (C3- C6) carbociclo, aril (Cq-C6) alquil- e heteroaril (Cq-C5) alquil-;
Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2- C8)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (Cq-C8) haloalquilo e (Cq-C8) heteroalquilo, ou Ra e Rb juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros; cada Rc é independentemente selecionado a partir de H, (Cq-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (Cq-C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada Rd é independentemente selecionado a partir de (C3-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C2-C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada Z1 é independentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo e -ORni, em que qualquer (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Z1 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zla ou Zlb e em que qualquer (C2- C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Z1 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zla; cada Zla é independentemente selecionado a partir de (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rn2, -0C(0)Rp2, -0C (0) NRq2Rr2, -SRn2, - S(0)Rp2, -S(0)20H, -S(0)2Rp2, -S (0) 2NRq2Rr2, -NRq2Rr2, - NRn2CORp2, -NRn2C02Rp2, -NRn2CONRq2Rr2, -NRn2S (0) 2Rp2, - NRn2S (0) 2ORp2, -NRn2S (0) 2NRq2Rr2, N02, -C(0)Rn2, -C (0) 0Rn2, e, -C (0) NRq2Rr2, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Zla é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zlc ou Zld; cada Zlb é independentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo, em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8)alquinilo de Zlb é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zlc; cada Zlc é independentemente selecionado a partir de (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rn3, -0C(0)Rp3, -0C (0) NRq3Rr3, -SRn3, - S(0)Rp3, -S(0)20H, -S(0)2Rp3, -S (0) 2NRq3Rr3, -NRq3Rr3, - NRn3CORp3, -NRn3C02Rp3, -NRn3CONRq3Rr3, -NRn3S (0) 2Rp3, - NRn3S (0) 2ORp3, -NRn3S (0) 2NRq3Rr3, N02, -C(0)Rn3, -C (0) 0Rn3, - C(0)NRq3Rr3, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada Z e independentemente selecionado a partir de (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo e (C2-C8) haloalquilo; cada Rni é independentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rni é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zla ou Zlb, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8)alquinilo de Rnl é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zla; cada Rn2 é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rn2 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zlc ou Zld, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Rn2 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zlc; cada Rp2 é independentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rp2 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zlc ou Zld, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8)alquinilo de Rp2 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zlc;
Rq2 e Rr2 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (Ci-c8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rq2 ou Rr2 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zlc ou Zld, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Rq2 ou Rr2 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zlc, ou Rq2 e Rr2 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros, em que o heterociclo de 5, 6 ou 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zlc ou Zld; cada Rn3 é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C2- C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada Rp3 é independentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C2- C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo;
Rq3 e Rr3 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2- C8)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C2-C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo, ou Rq3 e Rr3 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros; cada Z2 é independentemente selecionado a partir de (C-C6) alquilo, (Ci-C6) haloalquilo, (C3-C7) carbociclo, halogénio, CN, OH e -0(Ci-C6)alquilo; cada Z3 é independentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rn4, -0C(0)Rp4, -0C (0) NRq4Rr4, -SRn4, S(0)RP4, -S(0)2OH, -S(0)2RP4, -S (0) 2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, - NRn4CORp4, —NRn4C02Rp4, — NRn4CONRq4Rr4, ~NRn4S (0) 2Rp4, — NRn4S (0) 2ORp4, -NRn4S (0) 2NRq4Rr4, N02, -C(0)Rn4, -C (0) 0Rn4, e -C (0) NRq4Rr4, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Z3 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3a ou Z3b, e em que qualquer (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Z3 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3a; cada Z3a é independentemente selecionado a partir de (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rn5, -0C(0)Rp5, -0C (0) NRq5Rr5, -SRn5, - S(0)Rp5, -S(0)20H, -S(0)2Rp5, -S (0) 2NRq5Rr5, -NRq5Rr5, - NRn5CORP5, -NRn5C02RP5, -NRn5CONRq5Rrs, -NRnsS (0) 2Rps, _ NRn5S (0) 2ORp5, -NRn5S (0) 2NRq5Rr5, N02, -C(0)Rn5, -C (0) 0Rn5, e -C (0) NRq5Rr5, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Z3a é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3c ou Z3d; cada Z3b é independentemente selecionado a partir de (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo, em que qualquer (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8)alquinilo de Z3b é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3c; cada Z3c é independentemente selecionado a partir de (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rn6r -0C(0)Rp6, -0C (0) NRq6Rr6, -SRn6, S(0)Rp6, -S(0)20H, -S(0)2Rp6, -S (0) 2NRq6Rr6, -NRq6R36, - NRn6CORP6, -NRn6C02RP6, -NRn6CONRq6Rr6? -NRn8S (0) 2RP6, _ NRn6S (0) 2ORp6, -NRn6S (0) 2NRq6Rr6, N02, -C (0) Rn6, -C (0) 0Rn6, - C (0) NRq6Rr6/· haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo e (C4-C8) heteroalquilo; cada Z e mdependentemente selecionado a partir de (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, e (C4- C8) haloalquilo; cada Rn4 é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rn4 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3a ou Z3b, e em que qualquer (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8)alquinilo de Rn4 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3a; cada Rp4 é independentemente selecionado a partir de (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo, ou heterociclo de Rp4 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3a ou Z3b, e em que qualquer (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo ou (C2-C8) alquinilo de Rp4 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3a;
Rq4 e Rr4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rq4 ou Rr4 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3a ou Z3b, e em que qualquer (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Rq4 ou Rr4 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3a, ou Rq4 e Rr4 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros, em que o heterociclo de 5, 6 ou 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3a ou Z3b; cada Rn5 é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3- C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rn5 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3c ou Z3d, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Rn5 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3c; cada Rps é independentemente selecionado a partir de (C7-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rp5 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3c ou Z3d, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8)alquinilo de Rp5 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3c;
Rq5 e Rr5 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rq5 ou Rr5 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3c ou Z3d, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Rq5 ou Rr5 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3c, ou Rq5 e Rr5 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros, em que o heterociclo de 5, 6 ou 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3c ou Z3d; cada Rn6 é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-c8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C7-C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada Rq6 é independentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3- C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (Ci-Cs) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo;
Rq6 e Rr6 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (Ci_C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2- C8)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C2-C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo, ou Rq6 e Rr6 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros; cada Z4 é independentemente selecionado a partir de (C7-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3- C7)carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rn8, -0C(0)Rp8, -0C (0) NRq8Rr8, -SRn8, S(0)Rp8, -S(0)20H, -S(0)2Rp8, -S (0) 2NRq8Rr8, -NRq8Rr8, - NRn8CORp8, -NRn8C02Rp8, -NRn8CONRq8Rr8, -NRn8S (0) 2Rp8, - NRn8S (0) 2ORp8, -NRn8S (0) 2NRq8Rr8, N02, -C(0)Rn8, -C (0) 0Rn8, e -C (0) NRq8Rr8, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Z4 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z4c ou Z4d e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Z4 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z4c; cada Z4c é independentemente selecionado a partir de desde (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rn9, -0C(0)Rp9, -0C (0) NRq9Rr9, -SRn9, S (0) Rp9, -S(0)20H, -S(0)2Rp9, -S (0) 2NRq9Rr9, -NRq9Rr9, - NRn9CORp9, —NRn9C02Rp9, —NRn9CONRq9Rr9, —NRn9S (0) 2Rp9, — NRn9S (0) 2ORp9, -NRn9S (0) 2NRq9Rr9, N02, —C (0) Rn9 —C (0) 0Rn9, - C(0)NRq9Rr9, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada Z e mdependentemente selecionado a partir de desde (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo e (Ci-C8) haloalquilo; cada Rn8 é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2~C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rn8 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z4c ou Z4a, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo ou (C2-C8)alquinilo de Rn8 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z4c; cada Rp8 é independentemente selecionado a partir de (Cq-C8) alquilo, (Ci-C6) haloalquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rp8 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z4c ou Z4d, e em que qualquer (Ci_C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Rp8 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z4c; Rq8 e Rr8 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (Ci_C8) alquilo, (C2- C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rq8 ou Rr8 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z4c ou Z4d, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2- C8) alquinilo de Rq8 ou Rr8 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z4c, ou
Rqs e Rr8 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros, em que o heterociclo de 5, 6 ou 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z4c ou Z4d; cada Rn9 é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2~C8) alquenilo, (C2~C8) alquinilo, (C3- C7)carbociclo, hete- rociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (Ci-C8)haloalquilo e (C7- C8) heteroalquilo; cada Rpg é independentemente selecionado a partir de (C7-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C7- C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; e Rq9 e Rr9 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3- C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C7- C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; ou Rq9 e Rr9 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros; ou um sal dos mesmos. Numa forma de realização, a invenção proporciona um composto da invenção que é um composto de fórmula 1': em que: r h f
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V A é um heteroarilo de 6 membros que compreende um ou dois azotos, em que o heteroarilo de 6 membros é substituído com um grupo Z1 e opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, ou 3) grupos Z2; W é CR3a R3b, 0 ou NR4; R1 é arilo, heteroarilo ou heterociclo, em que qualquer arilo, heteroarilo ou heterociclo de R1 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3; R2 é um arilo de 6 membros, heteroarilo de 5 membros ou heteroarilo de 6 membros, em que qualquer arilo de 6 membros, heteroarilo de 5 membros ou heteroarilo de 6 membros de R2 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos Z4; cada R3a e R3b é independentemente selecionado a partir de H, halogénio, (Ci-C3) alquilo, (Ci-C3) haloalquilo, (C7-C6) heteroalquilo, - (Ci-C6) alquilheteroarilo, - (C7- C6) alquilheterociclilo, -NRaRb, e -NRcCORd; ou R3a e R3b juntamente com o carbono ao qual são unidos formam um (C3-C6) carbociclo; R4 é selecionado a partir de H, (Ci-C6) alquilo, (C3-C6) carbociclo, - (Ci-C6) alquilarilo e - (C7- C6)alquilheteroarilo;
Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C7- C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo, ou Ra e Rb juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros; cada Rc é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C7- C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada Rd é independentemente selecionado a partir de (C7-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3- C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C7- C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada Z1 é independentemente selecionado a partir de (C7-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3- C7) carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo e -ORni, em que qualquer (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Z1 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zla ou Zlb e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2- C8)alquinilo de Z1 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zla; cada Zla é independentemente selecionado a partir de (C3- C7)carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rn2, -0C(0)Rp2, -0C (0) NRq2Rr2, -SRn2, - S(0)Rp2, -S(0)20H, -S(0)2Rp2, -S (0) 2NRq2Rr2, -NRq2Pr2, - NRn2CORp2, -NRn2C02Rp2, -NRn2CONRq2Rr2, -NRn2S (0) 2Rp2, - NRn2S (0) 2ORp2, -NRn2S (0) 2NRq2Rr2, N02, -C(0)Rn2, -C (0) 0Rn2, e, -C (0) NRp2Rq2, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Zla é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zlc ou Zld; cada Zlb é independentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo, em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8)alquinilo de Zlb é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zlc; cada Zlc é independentemente selecionado a partir de (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rn3, -0C(0)Rp3, -0C (0) NRq3Rr3, -SRn3, - S(0)Rp3, -S(0)20H, -S(0)2Rp3, -S (0) 2NRq3Rr3, -NRq3Rr3, - NRn3C0Rp3, -NRn3C02Rp3, -NRn3C0NRq3Rr3, -NRn3S (0) 2Rp3, - NRn3S (0) 2ORp3, -NRn3S (0) 2NRq3Rr3, N02, -C(0)Rn3, -C (0) 0Rn3, - C(0)NRq3Rr3, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada Z e mdependentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo e (C2-C8) haloalquilo; cada Rni é independentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rni é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zla ou Zlb, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8)alquinilo de Rni é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zla; cada Rn2 é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2~C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rn2 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zlc ou Zld, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Rn2 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zlc; cada Rp2 é independentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rp2 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zlc ou Zld, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8)alquinilo de Rp2 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zlc;
Rq2 e Rr2 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rq2 ou Rr2 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zlc ou Zld, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Rq2 ou Rr2 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zlc, ou Rq2 e Rr2 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros, em que o heterociclo de 5, 6 ou 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Zlc ou Zld; cada Rn3 é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C4- C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada Rp3 é independentemente selecionado a partir de (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C4- C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo;
Rq3 e Rr3 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2- C8)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C4-C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo, ou Rq3 e Rr3 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros; cada Z2 é independentemente selecionado a partir de (Ci— C6) alquilo, (Ci-C6) haloalquilo, (C3-C7) carbociclo, halogénio, CN, OH e -0(C4-C6)alquilo; cada Z3 é independentemente selecionado a partir de (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rn4, -0C(0)Rp4, -0C (0) NRq4Rr4, -SRn4, S (0) Rp4, -S(0)20H, -S(0)2Rp4, -S (0) 2NRq4Pr4, -NRq4Rr4, - NRn4CORp4, —NRn4C02Rp4, —NRn4CONRq4Rr4, —NRn4S (0) 2Rp4, — NRn4S (0) 2ORp4, -NRn4S (0) 2NRq4Rr4, N02, -C(0)Rn4, -C (0) 0Rn4, e -C (0) NRq4Rr4, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Z3 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3a ou Z3b, e em que qualquer (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Z3 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3a; cada Z3a é independentemente selecionado a partir de (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -ORns, -0C(0)Rp5, -0C (0) NRq5Rr5, -SRns, S(0)Rp5, -S(0)20H, -S(0)2RP5, -S (0) 2NRq5Rr5, -NRq5Rr5, - NRn5C0RP5, -NRn5C02RP5, -NRn5C0NRq5Rr5, -NRn5S (0) 2Rps, ~~ NRn5S (0) 2ORp5, -NRn5S (0) 2NRq5Rr5, N02, -C(0)RnS, -C (0) 0Rn5, e -C (0) NRq5Rr5, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Z3a é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3c ou Z3d; cada Z3b é independentemente selecionado a partir de (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo, em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8)alquinilo de Z3b é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3c; cada Z3c é independentemente selecionado a partir de (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rn6r -0C(0)Rp6, -0C (0) NRq6Rr6/· -SRn6r S (0) RP6, -S(0)20H, -S(0)2Rp6, -S (0) 2NRq6Rr6, -NRq6Rr6, - NRn6CORP6, -NRn6C02RP6, -NRn6CONRq6Rr6? -NRn8S (0) 2RP6, _ NRn6S (0) 2ORp6, -NRn6S (0) 2NRq6Rr6, N02, -C (0) Rn6, -C (0) 0Rn6, - C(0)NRq5Rr5, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada Z e independentemente selecionado a partir de desde (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, e (Ci-C8) haloalquilo; cada Rn4 é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rn4 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3a ou Z3b, e em que qualquer (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8)alquinilo de Rn4 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3a; cada Rp4 é independentemente selecionado a partir de (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo, ou heterociclo de Rp4 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3a ou Z3b, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo ou (C2-C8)alquinilo de Rp4 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3a;
Rq4 e Rr4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rq4 ou Rr4 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3a ou Z3b, e em que qualquer (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Rq4 ou Rr4 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3a, ou Rq4 e Rr4 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros, em que o heterociclo de 5, 6 ou 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3a ou Z3b; cada Rn5 é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rn5 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3c ou Z3d, e em que qualquer (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Rn5 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3c; cada Rp5 é independentemente selecionado a partir de (C4_ C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3- C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rp5 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) Z3c ou grupos Z3a, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2- C8)alquinilo de Rp5 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3c;
Rq5 e Rr5 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2- C8)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rq5 ou Rr5 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3c ou Z3d, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Rq5 ou Rr5 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3c, ou Rq5 e Rr5 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros, em que o heterociclo de 5, 6 ou 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z3c ou Z3d; cada Rn6 é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C7- C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada Rp6 é independentemente selecionado a partir de (C7-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C7- C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo;
Rq6 e Rr6 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2- C8)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C7- C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo, ou Rq6 e Rr6 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros; cada Z4 é independentemente selecionado a partir de (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rn8, -0C(0)Rp8, -0C (0) NRq8Rr8, -SRn8, S(0)Rp8, -S(0)20H, -S(0)2Rp8, -S (0) 2NRq8Rr8, -NRq8Rr8, - NRn8CORp8, -NRn8C02Rp8, -NRn8CONRq8Rr8, -NRn8S (0) 2Rp8, - NRn8S (0) 2ORp8, -NRn8S (0) 2NRq8Rr8, N02, -C(0)Rn8, -C (0) 0Rn8, e -C (0) NRq8Rr8, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Z4 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z4c ou Z4d e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Z4 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z4c; cada Z4c é independentemente selecionado a partir de desde (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rn9, -0C(0)Rp9, -0C (0) NRq9Rr9, -SRn9, S (0) Rp9, -S(0)20H, -S(0)2Rp9, -S (0) 2NRq9Rr9, -NRq9Rr9, - NRn9CORP9, —NRn9C02Rp9, —NRn9CONRq9Rr9, —NRn9S (0) 2Rp9, — NRn9S (0) 2ORp9, -NRn9S (0) 2NRq9Rr9, N02, -C (0) Rn9, -C (0) 0Rn9, - C(0)NRq9Rr9, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada Z e mdependentemente selecionado a partir de desde (Ci_C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo e (Ci_C8) haloalquilo; cada Rn8 é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rn8 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z4c ou Z4d, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo ou (C2-
Cg)alquinilo de Rn8 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z4c; cada Rp8 é independentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (Ci-C6) haloalquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rp8 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z4c ou Z4d, e em que qualquer (Ci-Cg) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Rp8 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z4c; Rq8 e Rr8 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (Ci_C8) alquilo, (C2- C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rq8 ou Rr8 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z4c ou Z4d, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-
Cg) alquinilo de Rq8 ou Rr8 é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z4c, ou
Rq8 e Rr8 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros, em que o heterociclo de 5, 6 ou 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos Z4c ou Z4d; cada Rn9 é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-Cg) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C2-C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada Rp9 é independentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C2-C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; e Rq9 e Rrg são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (Ci-C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; ou Rq9 e Rr 9 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros; ou um sal dos mesmos.
Procedimentos Sintéticos Gerais
Os Esquemas 1,2 e 3 descrevem métodos que podem ser usados para preparar compostos de fórmula I.
0 Esquema 1 descreve uma via sintética geral que pode ser usada para preparar os compostos de fórmula I. Um nitrilo heteroarilo apropriadamente substituído pode ser feito reagir com um reagente de Grignard seguido de redução para proporcionar os compostos de fórmula A2. A amina pode ser acoplada a uma variedade de derivados de ácido carboxílico para proporcionar os compostos de fórmula A3.
0 Esquema 2 descreve uma via estereosseletiva geral que pode ser usada para preparar os compostos de fórmula I. Aldeídos de heteroarilo de fórmula BI podem ser condensados com um auxiliar quiral para proporcionar uma adição estereosseletiva de um reagente nucleofílico. Representa-se no Esquema 2 a condensação de um aldeído heterocíclico apropriadamente substituído BI com sulfonamida de terc-butano e a adição de um reagente de Grignard para proporcionar uma mistura de B3 e B4 enriquecida em B3. Esta mistura pode ser separada por meio de cromatograf ia em coluna em sílica gel para proporcionar diastereómeros puros. A remoção do auxiliar proporciona aminas B5 e B6 que podem ser acopladas a uma variedade de ácidos carboxílicos para proporcionar os compostos de fórmula B7 e B8.
0 Esquema 3 descreve uma via estereosseletiva geral que pode ser usada para preparar os compostos de fórmula I. Aldeídos de heteroarilo de fórmula BI podem ser condensados com um auxiliar quiral para proporcionar uma adição estereosseletiva de um reagente nucleofilico. Representa-se no Esquema 3 a condensação de um bromo-substituido heterocíclico aldeído Cl com (S) sulfonamida de terc-butano e a adição de um reagente de Grignard para proporcionar uma mistura de C3 e C4 enriquecida em C3. Esta mistura pode ser separada por meio de cromatografia em coluna em sílica gel para proporcionar diastereómeros puros. A remoção do auxiliar proporciona aminas C5 e C6 que podem ser acopladas a uma variedade de ácidos carboxilicos para proporcionar compostos de heteroarilo de fórmula C7 e C8. A diversificação de C7 e C8 pode ser conseguida por uma variedade de métodos incluindo reações de acoplamento cruzado catalisadas por metal tais como acoplamentos de Suzuki e acoplamentos de Sonogashira.
Pró-fármacos
Numa forma de realização, a invenção trata de um pró-fármaco de um composto da invenção. 0 termo "pró-fármaco" como é usado no presente documento refere-se a qualquer composto que quando administrado a um sistema biológico gera um composto da invenção que inibe a replicação de VIH ("o composto inibidor ativo"). 0 composto pode ser formado a partir do pró-fármaco como um resultado de: (i) reação (ões) química(s) espontânea(s), (ii) reação (ões) química(s) catalisada(s) por enzima, (iii) fotólise, e/ou (iv) reação(ões) química(s) metabólica(s). "Fração de pró-fármaco" refere-se a um grupo funcional lábil que separa do composto inibidor ativo durante metabolismo, sistematicamente, no interior de uma célula, por hidrólise, clivagem enzimática, ou por algum outro processo (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" em A Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). As enzimas que são capazes de um mecanismo de ativação enzimática com os compostos de pró-fármaco da invenção incluem, mas não são limitados a, amidases, esterases, enzimas microbianas, fosfolipases, colinesterases, e fosfases. Frações de pró-fármacos podem servir para aumentar a solubilidade, absorção e lipofilicidade para otimizar administração de fármacos, biodisponibilidade e eficácia. Uma fração de pró-fármaco pode incluir um metabolito ativo ou o próprio fármaco.
Frações de pró-fármacos exemplares incluem os ésteres hidroliticamente sensíveis ou de aciloximetilo lábeis CH20C(=0)R99 e carbonatos de aciloximet ilo -CH2OC (=0) OR99 onde R99 é Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alquilo substituído, C6-C20 arilo ou C6-C20 arilo substituído. 0 éster aciloxialquílico foi primeiro usado como uma estratégia de pró-fármaco para os ácidos carboxílicos e então aplicado a fosfatos e fosfonatos por Farquhar et al. (1983) J. Pharm. Sei. 72: 324; também Patente US N° 4816570, 4968788, 5663159 e 5792756. Subsequentemente, o éster aciloxialquilico foi usado para administrar ácidos fosfónicos através de membranas celulares e para aumentar a biodisponibilidade oral. Uma variante próxima do éster aciloxialquilico, o éster alcoxicarboniloxialquílico (carbonato), pode também aumentar a biodisponibilidade oral como uma fração de pró-fármaco nos compostos das combinações da invenção. Um éster aciloximetílico exemplar é pivaloiloximetoxi, (POM) CH20C(=0)C(CH3) 3. Uma fração de carbonato de aciloximetilo exemplar de pró-fármaco é pivaloiloximetilearbonato (POC) -CH20C (=0) 0C (CH3) 3.
Relata-se que os ésteres arilicos de grupos de fósforo, especialmente ésteres fenílicos, aumentam a biodisponibilidade oral (DeLambert et al. (1994) J. Med. Chem. 37: 498). Ésteres fenílicos contendo um éster carboxílico orto ao fosfato foram também descritos (Khamnei e Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115) . Relata-se que os ésteres benzílicos geram ácidos fosfónicos parentais. Em alguns casos, os substituintes na posição orto- ou para- podem acelerar a hidrólise. Análogos de benzilo com um fenol acilado ou um fenol alquilado podem gerar o composto fenólico através da ação de enzimas, por exemplo, esterases, oxidases, etc., que por sua vez passa por clivagem na ligação C-0 benzílica para gerar ácido fosfórico e um intermediário quinona metida. Exemplos desta classe de pró-fármacos são descritos por Mitchell et al (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 2345; documento WO 91/19721 de Glazier. Ainda outros pró-fármacos benzílicos foram descritos contendo um grupo contendo éster carboxílico unido ao metileno benzílico (documento WO 91/19721 de Glazier). Os pró-fármacos contendo tio são relatados como sendo úteis para a administração intracelular de fármacos de fosfonato. Estes pró-ésteres contêm um grupo etiltio em que o grupo tiol é esterificado com um grupo acilo ou combinado com outro grupo tiol para formar um dissulfeto. Desesterificação ou redução do dissulfeto gera o intermediário tio livre que se descompõe subsequentemente ao ácido fosfórico e episulfeto (Puech et al. (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria et al. (1996) J. Med. Chem. 39: 4958).
Terapêutica de Combinação
Numa forma de realização, a invenção proporciona, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais que são adequados para tratar uma infeção por VIH para utilização num método para tratar uma infeção por VIH.
Numa forma de realização, a invenção proporciona composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, o agente terapêutico usado em combinação com o composto da presente invenção pode ser qualquer agente anti-VIH.
Numa forma de realização, a invenção proporciona composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em compostos que inibem a protease do VIH, inibidores não nucleosidicos do VIH de transcritase reversa, inibidores nucleosidicos do VIH de transcritase reversa, inibidores nucleotidicos do VIH de transcritase reversa, inibidores da integrase do VIH, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gpl20, inibidores de CCR5, inibidores de polimerização de capsideo, e outro fármaco para tratar o VIH, e combinações dos mesmos, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em de: (1) compostos que inibem a protease do VIH selecionados a partir do grupo que consiste em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AGI7 7 6), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL- 100, DG35, e AG 1859; (2) inibidores não nucleosidicos do VIH de transcritase reversa selecionado a partir do grupo que consiste em capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, e TMC-120, rilpivireno, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, e RDEA806; (3) inibidores nucleosidicos do VIH de transcritase reversa selecionado a partir do grupo que consiste em zidovudina, emtricitabina, didanosina, stavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, ±-FTC, D- d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxil, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, e fosalvudina tidoxil (anteriormente HDP 99.0003), ; (4) inibidores nucleotídicos do VIH de transcritase reversa selecionado a partir do grupo que consiste em tenofovir, disoproxil fumarato de tenofovir, GS-7340 (Gilead Sciences), adefovir, adefovir dipivoxil, CMX-001 (Chimerix) ou CMX-157 (Chimerix) (5) inibidores da integrase do VIH selecionados a partir do grupo que consiste em curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, 3,5-ácido dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico do ácido cafeico, derivados de éster fenetílico do ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, AR-177, L-870812, e L- 870810, raltegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, BA 011 e dolutegravir; (6) inibidores de gp41 selecionados a partir do grupo que consiste em enfuvirtida, sifuvirtida, FB006 M, e TRI-1144; (7) o inibidor de CXCR4 AMD-070; (8) o inibidor de entrada SP01A; (9) o inibidor de gpl20 BMS-488043; (10) o inibidor de G6PD e NADH-oxidase imunitina; (11) inibidores de CCR5 selecionados a partir do grupo que consiste em aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer), e CCR5mAb004; (12) outros fármacos para tratar VIH selecionado a partir do grupo que consiste em BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX- 355, DES 6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457
(bevirimat), HRG214, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A- 221 VIH, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, e PA-1050040 (PA-040).
Noutra forma de realização, a invenção proporciona composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais. Por exemplo, um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, do mesmo, é combinado com dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir das classes de compostos que inibem a protease do VIH, inibidores não nucleosidicos do VIH de transcritase reversa, inibidores nucleosidicos do VIH de transcritase reversa, inibidores nucleotidicos do VIH de transcritase reversa, inibidores da integrase do VIH, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gpl20, inibidores de CCR5, inibidores de polimerização de capsideo e outro fármaco para tratar VIH. Os dois, três quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser agentes terapêuticos diferentes selecionados a partir da mesma classe de agentes terapêuticos, ou podem ser selecionados a partir de classes diferentes de agentes terapêuticos.
Numa forma de realização, a invenção trata de um agente farmacêutico de combinação que compreende: a) um composto da invenção (por exemplo, um composto de Fórmula I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, do mesmo; e b) pelo menos um agente ativo adicional que é adequado para tratar uma infeção por VIH. Noutra forma de realização, a invenção proporciona um agente farmacêutico de combinação que compreende: a) um composto da invenção (por exemplo, um composto de Fórmula I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em compostos que inibem a protease do VIH, inibidores não nucleosídicos do VIH de transcritase reversa, inibidores nucleosídicos do VIH de transcritase reversa, inibidores nucleotídicos do VIH de transcritase reversa, inibidores da integrase do VIH, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gpl20, inibidores de CCR5, inibidores de polimerização de capsídeo e outro fármaco para tratar VIH. É também possível combinar qualquer composto da invenção com um ou mais outros agentes terapêuticos ativos numa forma farmacêutica unitária para administração simultânea ou sequencial a um paciente. A terapêutica de combinação pode ser administrada como um regime simultâneo ou sequencial. Quando administrada sequencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações. É também possível coadministrar um composto da invenção com um ou mais outros agentes terapêuticos ativos. A coadministração de um composto da invenção com um ou mais outros agentes terapêuticos ativos geralmente refere-se a administração simultânea ou sequencial de um composto da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos ativos, tal que quantidades terapeuticamente eficazes do composto da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos ativos estão ambos presentes no corpo do paciente. A coadministração inclui administração de dosagens unitárias dos compostos da invenção antes ou após a administração de dosagens unitárias de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos, por exemplo, administração dos compostos da invenção dentro de segundos, minutos, ou horas da administração de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos. Por exemplo, uma dose unitária de um composto da invenção pode ser administrada primeiro, seguido dentro de segundos ou minutos pela administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos. Alternativamente, uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos pode ser administrada primeiro, seguido por administração de uma dose unitária de um composto da invenção dentro de segundos ou minutos. Em alguns casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um composto da invenção primeiro, seguida, após um período de horas (por exemplo, 1 a 12 horas) , pela administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos. Noutros cases, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos primeiro, seguido, após um período de horas (por exemplo, 1 a 12 horas) , pela administração de uma dose unitária de um composto da invenção. A terapêutica de combinação pode fornecer "sinergia" e "efeito sinérgico", isto é, o efeito obtido quando os ingredientes ativos utilizados juntos é maior do que a soma dos efeitos que resultam da utilização dos compostos separadamente. Um efeito sinérgico pode ser obtido quando os ingredientes ativos são: (1) co-formulados e administrados ou libertados simultaneamente numa formulação combinada; (2) libertado por alternação ou em paralelo como formulações separadas; ou (3) por alguns outros regimes. Quando libertado em terapêutica de alternação, um efeito sinérgico pode ser alcançado quando os compostos são administrados ou libertados sequencialmente, por exemplo, em comprimidos separados, pílulas ou cápsulas, ou por diferentes injeções em seringas separadas. Em geral, durante a terapêutica de alternação, uma dosagem eficaz de cada ingrediente ativo é administrada sequencialmente, isto é, serialmente, ao passo que em terapêutica de combinação, dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administradas juntas.
Em ainda outra forma de realização, o presente pedido proporciona uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir do grupo que consiste em compostos que inibem a protease do VIH, inibidores não nucleosidicos do VIH de transcritase reversa, inibidores nucleosidicos do VIH de transcritase reversa, inibidores nucleotidicos do VIH de transcritase reversa, inibidores da integrase do VIH, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gpl20, inibidores de CCR5, inibidores de polimerização de capsideo, e outro fármaco para tratar VIH, para utilização num método para tratar uma infeção por VIH.
Em ainda outra forma de realização, o presente pedido proporciona uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir do grupo que consiste em de: (1) compostos que inibem a protease do VIH selecionados a partir do grupo que consiste em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AGI7 7 6), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL- 100, DG35, e AG 1859; (2) inibidores não nucleosidicos do VIH de transcritase reversa selecionado a partir do grupo que consiste em capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, e TMC-120, rilpivireno, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, e RDEA806; (3) inibidores nucleosidicos do VIH de transcritase reversa selecionado a partir do grupo que consiste em zidovudina, emtricitabina, didanosina, stavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, ±-FTC, D- d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxil, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, e fosalvudina tidoxil (anteriormente HDP 99,0003); (4) inibidores nucleotídicos do VIH de transcritase reversa selecionado a partir do grupo que consiste em tenofovir, disoproxil fumarato de tenofovir, GS-7340 (Gilead Sciences), adefovir, adefovir dipivoxil, CMX-001 (Chimerix) ou CMX-157 (Chimerix) (5) inibidores da integrase do VIH selecionados a partir do grupo que consiste em curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico do ácido cafeico, derivados de éster fenetílico do ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, AR-177, L-870812, e L- 870810, raltegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, BA 011 e dolutegravir; (6) inibidores de gp41 selecionados a partir do grupo que consiste em enfuvirtida, sifuvirtida, FB006 M, e TRI-1144; (7) o inibidor de CXCR4 AMD-070; (8) o inibidor de entrada SP01A; (9) o inibidor de gpl20 BMS-488043; (10) o inibidor de G6PD e NADH-oxidase imunitina; (11) inibidores de CCR5 selecionados a partir do grupo que consiste em aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer), e CCR5mAb004; (12) outros fármacos para tratar VIH selecionado a partir do grupo que consiste em BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX- 355, DES 6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), HRG214, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A- 221 VIH, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab) , PBS 119, ALG 889, e PA-1050040 (PA-040), para utilização num método para tratar uma infeção por VIH.
Formulações Farmacêuticas
Os compostos desta invenção são formulados com veículos e excipientes convencionais, que serão selecionados de acordo com a prática ordinária. Comprimidos conterão excipientes, deslizantes, cargas, aglutinantes e semelhantes. Formulações aquosas são preparadas em forma estéril, e quando for destinada para administração diferente de administração oral geralmente serão isotónicas. Todas as formulações opcionalmente conterão excipientes tais como aqueles indicados no Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986) . Excipientes incluem ácido ascórbico e outros antioxidantes, agentes quelantes tais como EDTA, hidratos de carbono tais como dextrina, hidroxialquilcelulose, hidroxialquilmetilcelulose, ácido esteárico e semelhantes. O pH das formulações varia de cerca de 3 a cerca de 11, mas é ordinariamente de cerca de 7 a 10.
Embora seja possível para os ingredientes ativos serem administrados em separado pode ser preferível apresenta-los como formulações farmacêuticas. As formulações, tanto para utilização veterinária e como para humana, da invenção compreendem pelo menos um ingrediente ativo, como definido acima, juntamente com veículos aceitáveis, e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. Os veículos têm que ser "aceitáveis" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e fisiologicamente inócuo ao recebedor do mesmo.
As formulações incluem aquelas adequadas para as vias de administração anteriores. As formulações podem de forma conveniente serem apresentadas em forma farmacêutica unitária e podem ser preparados por qualquer dos métodos bem conhecidos na especialidade de farmácia. As técnicas e formulações qeralmente são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Tais métodos incluem a etapa de por em associação o ingrediente ativo com o veiculo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral as formulações são preparadas por uniformemente e intimamente por em associação o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e então, se for necessário, dar forma ao produto.
As formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades diferenciadas tais como cápsulas, cachets ou comprimidos cada um dos quais contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão liquida de óleo-em-água ou uma emulsão liquida de água-em-óleo. 0 ingrediente ativo pode também ser administrado como um bolus, electuário ou pasta.
Um comprimido é preparado compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos comprimidos podem ser preparados ao comprimir numa máquina adequada o ingrediente ativo numa forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, conservante, tensioativo ou agente de dispersão. Comprimidos moldados podem ser feitos por meio de moldagem numa máquina adequada uma mistura do ingrediente ativo em pó humedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou marcados e opcionalmente são formulados de modo a fornecer libertação lenta ou controlada do ingrediente ativo daí.
Para administração ao olho ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as formulações são preferentemente aplicadas como uma pomada tópica ou creme que contém os ingredientes ativos numa quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20 % p/p (que inclui ingredientes ativos num intervalo entre 0,1% e 20 % em incrementos de 0,1 % p/p tal como 0,6 % p/p, 0,7 % p/p, etc.), preferentemente de 0,2 a 15 % p/p e o mais preferentemente de 0,5 a 10 % p/p. Quando formulados numa pomada, os ingredientes ativos podem ser utilizados com uma base de pomada parafínica ou um miscivel água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados num creme com uma base de creme de óleo-em-água.
Se for desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir, por exemplo, por exemplo, pelo menos 30 % p/p de um álcool polihídrico, isto é, um álcool que tem dois ou mais grupos hidroxilo tais como propileno glicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol (que inclui PEG 400) e misturas dos mesmos. As formulações tópicas podem desejavelmente incluir um composto que melhora a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos de tais melhoradores de penetração dérmica incluem sulfóxido de dimetilo e análogos relacionados. A fase de óleo das emulsões desta invenção pode ser constituída de ingredientes conhecidos numa maneira conhecida. Embora a fase possa compreender meramente um emulsionante (de outro modo conhecido como um emulgente), desejavelmente compreende uma mistura de pelo menos um emulsionante com uma gordura ou um óleo ou com tanto uma gordura como um óleo. Preferentemente, um emulsionante hidrofílico é incluído juntamente com um emulsionante lipofílico que age como um estabilizante. É também preferido incluir tanto um óleo como uma gordura. Juntamente, os emulsionantes com ou sem estabilizantes compõem a denominada cera emulsionante, e a cera juntamente com o óleo e a gordura compõem a denominada base de pomada emulsionante que forma a fase dispersa oleosa das formulações de creme.
Emulgentes e estabilizantes de emulsão adequados para a utilização na formulação da invenção incluem Tween® 60, Span® 80, álcool cetoestearilico, álcool benzilico, álcool miristilico, mono-estearato de glicerilo e lauril sulfato de sódio. A escolha de óleos ou gorduras adequadas para a formulação baseia-se em conseguir as propriedades cosméticas desejadas. O creme deve preferentemente ser um produto não gorduroso, não colorido e lavável com consistência adequada para evitar o vazamento de tubos ou outros recipientes. Ésteres alquilicos de cadeia linear ou ramificada, mono- ou dibásicos tais como di-isoadipato, estearato de isocetilo, propileno glicol diéster de ácidos gordos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecidos como Crodamol CAP podem ser utilizados, os últimos três sendo ésteres preferidos. Estes podem ser utilizados em separado ou em combinação dependendo das propriedades requeridas. Alternativamente, lipidos com alto ponto de fusão tais como parafina branca macia e/ou parafina liquida ou outros óleos minerais são utilizados.
As formulações farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem um ou mais compostos da invenção juntamente com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente outros agentes terapêuticos. As formulações farmacêuticas que contêm o ingrediente ativo podem estar em qualquer forma adequada para o método pretendido de administração. Quando utilizadas para a utilização oral podem ser preparados, por exemplo, comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsões, cápsulas duras ou moles, xaropes ou elixires. As composições destinadas para utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido à especialidade para o fabrico de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes que incluem agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes, de forma a proporcionar uma preparação palatável. Comprimidos que contêm o ingrediente ativo em mistura com excipiente farmaceuticamente aceitável não tóxico que são adequados para o fabrico de comprimidos são aceitáveis. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, carbonato de cálcio ou de sódio, lactose, lactose monohidratada, croscarmelose de sódio, povidona, fosfato de cálcio ou sódio; agentes de granulação e de desintegração, tal como amido de milho, ou ácido algínico; agentes ligantes, tais como celulose, celulose microcristalina, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, tais como estereato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos através de técnicas conhecidas incluindo microencapsulação para atrasar a desintegração e adsorção no trato gastrointestinal e proporcionando assim uma ação contínua durante um período mais longo. Por exemplo, um material retardador tal como o monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo podem ser empregues isoladamente ou com uma cera.
As formulações para utilização oral podem também ser apresentadas como cápsulas de gelatina duras, em que o ingrediente ativo está misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, fosfato de cálcio ou caulino, ou como cápsulas de gelatina moles em que o ingrediente ativo está misturado com água ou um meio oleoso, tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.
Suspensões aquosas da invenção contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para o fabrico de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem um agente de suspensão, tal como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia, e agentes dispersantes ou humectantes tais como um fosfátido de ocorrência natural (por exemplo, lecitina), um produto da condensação de um óxido de alquileno com um ácido gordo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto da condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol), um produto da condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado a partir de um ácido gordo e anidrido de hexitol (por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano). A suspensão aquosa pode também conter um ou mais conservantes tais como p-hidroxi-benzoato de etilo ou n-propilo, um ou mais agentes colorantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.
Suspensões oleosas podem ser formuladas por meio da suspensão do ingrediente ativo num óleo vegetal, tal como óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou num óleo mineral tal como parafina liquida. As suspensões orais podem conter um agente espessante, tal como cera de abelha, parafina sólida ou álcool cetilico. Agentes adoçantes, tais como aqueles indicados no presente documento, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico. Pós e grânulos dispersiveis da invenção adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou humectante, um agente de suspensão, e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou humectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles revelados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, aromatizantes e colorantes, podem também estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção podem também estar na forma de emulsões de óleo-em-água. A fase oleosa podem ser um óleo vegetal, tal como azeite ou óleo de amendoim, um óleo mineral, tal como parafina líquida, ou uma mistura destes. Agentes emulsificantes adequados incluem gomas que ocorrem naturalmente, tais como goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, tais como lecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, tais como monooleato de sorbitano, e produtos da condensação destes ésteres parciais com óxido de etileno, tais como monooleato de polioxietileno sorbitano. A emulsão pode conter também agentes edulcorantes e aromatizantes. Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, tais como glicerol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem conter também um demulcente, um conservante, um agente aromatizante ou corante.
As composições farmacêuticas da invenção podem estar sob a forma de uma preparação injetável estéril, tais como uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com o estado da técnica utilizando aqueles agentes dispersantes ou humectantes e agentes de suspensão adequados que forma mencionado acima. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, tal como uma solução em 1,3-butano-diol ou preparado como um pó liofilizado. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotónica. Adicionalmente, óleos fixos estéreis podem ser convencionalmente empregues como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregue, incluindo mono-ou diglicéridos sintéticos. Adicionalmente, ácidos gordos tais como ácido oleico podem igualmente ser utilizados na preparação de injetáveis. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o material veículo para produzir uma forma farmacêutica individual variará dependendo do hospedeiro tratado e o modo particular de administração. Por exemplo, uma formulação de libertação no tempo pretendido para administração oral a seres humanos pode conter aproximadamente 1 até 1000 mg de material ativo composto com uma quantidade apropriada e conveniente de material veículo que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95 % das composições totais (peso:peso). A composição farmacêutica pode ser preparada para fornecer quantidades facilmente mensuráveis para administração. Por exemplo, uma solução aquosa destinada a infusão intravenosa pode conter de cerca de 3 a 500 yg do ingrediente ativo por mililitro de solução com a finalidade de que infusão de um volume adequado numa taxa de cerca de 30 ml/h pode ocorrer.
Formulações adequadas para administração ao olho incluem gotas oculares em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso num veículo adequado, especialmente um solvente aquoso para o ingrediente ativo. O ingrediente ativo é preferentemente presente em tais formulações numa concentração de 0,5 a 20 %, vantajosamente 0,5 até 10 %, particularmente cerca de 1,5 % p/p.
As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas que compreendem o ingrediente ativo numa base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas que compreendem o ingrediente ativo numa base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e colutórios que compreendem o ingrediente ativo num veículo líquido adequado.
Formulações para administração rectal podem estar presentes como um supositório com uma base adequado que compreende, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato.
Formulações adequadas para administração intrapulmonar ou nasal têm um tamanho de partícula, por exemplo, no intervalo de 0,1 a 500 mícrones (incluindo tamanhos de partículas num intervalo entre 0,1 e 500 mícrones em incrementos de mícrones tais como 0,5, 1,30 mícrones, 35 mícrones, etc.), que é administrado por meio de inalação rápida através da passagem nasal ou por meio de inalação através da boca de modo a alcançar os sacos alveolares. Formulações adequadas incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo. Formulações adequadas para administração em aerossol ou pó seco podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e podem ser administradas com outros agentes terapêuticos.
As formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em pulverização contendo em adição ao ingrediente ativo tais veículos como são conhecidos na técnica como sendo apropriados.
Formulações adequadas para administração parentérica incluem soluções de injeção aquosas e não aquosas estéreis que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue do recebedor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes.
As formulações são apresentadas em recipientes de dose unitária ou multidose, por exemplo, ampolas e frascos vedados, e podem ser armazenadas numa condição seca por congelamento (liofilizado) que requer somente a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes de utilização. Soluções e suspensões de injeção extemporâneas são preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis do tipo previamente descrito. Formulações farmacêuticas unitárias preferidas são aquelas que contêm uma dose diária ou subdose diária unitária, conforme no presente documento acima recitada, ou uma fração apropriada da mesma, do ingrediente ativo.
Deve ser entendido que para além dos ingredientes particularmente mencionados acima das formulações desta invenção podem incluir outros agentes convencionais na especialidade que tem relação com o tipo de formulação em questão, por exemplo, aqueles adequados para administração oral podem incluir agentes aromatizantes. A invenção ainda fornece composições veterinárias que compreendem pelo menos um ingrediente ativo como acima definido juntamente com um veiculo veterinário.
Veículos veterinários são materiais úteis para o propósito de administrar a composição e podem ser materiais sólidos, líquidos ou gasosos que são de outro modo inertes ou aceitáveis no campo veterinário e são compatíveis com o ingrediente ativo. Estas composições veterinárias podem ser administradas por via oral, parentericamente ou por qualquer outra via desejada.
Os compostos da invenção podem também ser formulados para fornecer libertação controlada do ingrediente ativo para permitir dosagem menos frequente ou melhorar a farmacocinética ou perfil de toxicidade do ingrediente ativo. Consequentemente, a invenção também proporciona composições que compreendem um ou mais compostos da invenção formulados para libertação sustentada ou controlada. A dose eficaz de um ingrediente ativo depende pelo menos da natureza da condição patológica a ser tratada, toxicidade, se o composto está a ser utilizado profilaticamente (doses menores), o método de administração, e a formulação farmacêutica, e será determinada pelo clinico utilizando estudos de escalonamento de dose convencionais.
Vias de Administração
Um ou mais compostos da invenção (no presente documento referidos como o ingredientes ativos) são administrados por qualquer via apropriada para a condição patológica a ser tratada. As vias adequadas incluem oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal e parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural), e semelhantes. Será apreciado que a via preferida pode variar com, por exemplo, a condição patológica do recebedor. Uma vantagem dos compostos desta invenção é que são oralmente biodisponiveis e podem ser dosifiçados oralmente.
As propriedades antivirais de um composto da invenção podem ser determinadas usando o Teste A descrito a seguir. Teste A: Ensaio antiviral em células MT4
Para o ensaio antiviral, 40 pL de IX concentração de teste de composto diluído 3 vezes em série em meio de cultura com 10 % de FBS foi adicionado a cada poço de uma placa de 384 poços (10 concentrações) em quadruplicata. As células MT-4 foram, em seguida, misturaas com VIH-IIIb num m.o.i de 0,003 durante 1 hora, após cujo tempo 35 pL de mistura de vírus/célula (2000 células) foi imediatamente adicionado a cada poço que contém 40 pL de composto diluído. As placas foram então incubadas a 37 °C durante 5 dias. Após 5 dias de incubação, 25 pl de 2X Reagente
CellTiter-Glo™ concentrado (catálogo # G7571, Promega
Biosciences, Inc., Madison, WI) foram adicionados a cada poço que contém células MT-4. A lise celular foi levada a cabo por meio da incubação à temperatura ambiente durante 10 min e, em seguida, a quimiluminescência foi lida. Os valores de EC50 foram definidos como a concentração de composto que causou uma diminuição de 50 % em sinal de luminescência, uma medida de replicação de VIH-1. A percentagem de inibição de destruição celular induzida por vírus calculada a partir da curva de resposta-dose da concentração de 2 uM de fármaco é mostrada no quadro a seguir.
Teste B: Ensaio de citotoxicidade A citotoxicidade do composto e os valores de CC50 correspondentes foram determinados usando o mesmo protocolo como descrito no ensaio antiviral (Teste A) , exceto que células não infetadas foram usadas.
Os compostos da presente invenção demonstram atividade antiviral como representado no quadro a seguir. Consequentemente, os compostos da invenção podem ser úteis para tratar uma infeção por vírus VIH, tratar SIDA ou para atrasar o início de sintomas de SIDA ou ARC. São mostrados a seguir os valores correspondentes para CC50 e percentagem de inibição de destruição celular induzida por vírus na presença de concentração de 2 uM de fármaco.
As respostas farmacológicas específicas observadas podem variar de acordo com e dependendo do composto ativo particular selecionado ou se existirem presentes veículos farmacêuticos, bem como o tipo de formulação e modo de administração utilizado, e tais variações ou diferenças esperadas nos resultados são contempladas de acordo com a prática da presente invenção. A invenção foi descrita com referência a várias formas de realização e técnicas específicas e preferidas. No entanto, deveria ser entendido que muitas variações e modificações podem ser feitas enquanto se mantenham dentro do âmbito das reivindicações. A invenção será agora ilustrada por meio dos seguintes exemplos não limitativos. Os exemplos proporcionados no presente documento descrevem a síntese de compostos da invenção (isto é, compostos de Fórmula I) bem como intermediários usados para preparar os compostos da invenção.
Exemplo 1
Síntese de 3-o-tolilpicolinonitrilo (1B): A uma suspensão de 3-bromopicolinonitrilo (1,0 g, 5,46 mmol), carbonato de potássio (27 ml, 0,4 M em água), ácido o- tolilborónico (IA, 0,74 g, 5,46 mmol) e tetrakis(trifenilfosfina) paládio (310 mg, 0,27 mmol) em DME (40 ml), foi desgaseifiçado durante 20 minutos. A mistura foi então aquecida em refluxo. Após 2 horas a reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi extraído com EtOAc (30 ml) duas vezes. A camada orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada. 0 produto bruto foi purificado por meio de coluna flash (Rf: 0,3
EtOAc/Hexanos =20 %) . O rendimento foi 94 %. MS (m/z) 195 [M+H]+ Síntese de 2-fenil-l-(3-o-tolilpiridin-2-il)etanamina (1C): A uma solução de 3-o-tolilpicolinonitrilo (0,5 g, 2,56 mmol) em tolueno arrefecida por um banho com gelo, cloreto de benzilmagnésio (2 M em THF) (3,0 ml, 6,0 mmol) foi adicionado gota a gota. Após 30 minutos, a reação foi aquecida até a temperatura ambiente e a agitação foi continuada durante 1 h. A reação foi então arrefecida até 0 °C e 2-butanol (10 ml) foi adicionado. NaBH4 (187 mg, 4,93 mmol) foi então adicionado à solução e a reação foi agitada durante a noite (aquecido até a t.a. lentamente). A reação foi extinta com MeOH (3 ml) e extraída com EtOAc (2x30 ml). A camada orgânica foi seca com Na2S04, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de coluna flash. O rendimento foi (180 mg, 0,62 mmol) 24,2 %. MS (m/z) 289 [M+H]+ Síntese de 2-(6-hidroxi-lH-indol-3-il)-N-(2-fenil-l-(3-o-tolilpiridin-2-il)etil)acetamida (1D):
HATU (40 mg, 0,105 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il) acético (19,2 mg, 0,1 mmol) e DIPEA (0,02 ml, 0,12 mmol) em DMF (0,3 ml). Após 10 minutos, 2-fenil-l-(3-o-tolilpiridin-2-il)etanamina (29 mg, 0,1 mmol) em 0,2 ml de DMF foi adicionada à reação. A reação foi agitada durante 2 horas. A solução de DMF foi filtrada e purificada por meio de RP HPLC para proporcionar o produto desejado. O rendimento foi 24 mg. O produto é uma mistura de rotámeros. A razão é 3:2. RMN do rotámero maior é relatada. TH RMN (d DMSO, 400 MHz) Θ 10,22 (s, 1H), 8,6- 8,62 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,34-7,4 (m, 1H), 7,2-7,31 (m, 2H) , 7,0-7,18 (m, 5H) , 6,88 (s, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 6,0-6,64 (m, 2H) , 6,5-6,58 (m, 2H) , 4,75 (q, 1H) , 3,3- 3,41 (m, 2H) , 2,7-2,9 (m, 2H) , 1,92 (s, 3H) ; MS (m/z) 462 [M+H]+.
Exemplo 2 Síntese de N-(2-fenil-l-(3-(o-tolil)piridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamida (2): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Composto ID do Exemplo 1 substituindo ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) acético por ácido 2-(5-hidroxi-lH-indol-3- il) acético. MS (m/z) 519 [M+H]+.
Exemplo 3
A síntese de N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-o-tolilpiridin-2-il)etil)-2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)acetamida (3): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Composto ID do Exemplo 1 substituindo cloreto de (3,5-difluorobenzil) magnésio por cloreto de benzilmagnésio. MS (m/z) 498 [M+H]+.
Exemplo 4
A síntese de N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-o-tolilpiridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamida (4): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Composto ID do Exemplo 1 substituindo cloreto de (3,5-difluorobenzil) magnésio por cloreto de benzilmagnésio e ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) acético por ácido 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il) acético. MS (m/z) 555 [M+H]+.
Exemplo 5
A síntese de N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-metoxi-2-metilfenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)acetamida (5): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Composto ID do Exemplo 1 substituindo ácido 4-metoxi-2-metilfenilborónico por ácido o-tolilborónico e cloreto de (3,5-difluorobenzil) magnésio por cloreto de benzilmagnésio para proporcionar. MS (m/z) 528 [M+H] + .
Exemplo 6
A síntese de N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-metoxi-2-metilfenil)piridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamida (6):
0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Composto ID do Exemplo 1 substituindo ácido 4-metoxi-2-metilfenilborónico por ácido o-tolilborónico, cloreto de (3,5-difluorobenzil) magnésio por cloreto de benzilmagnésio, e ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) acético por ácido 2-(5- hidroxi-lH-indol-3-il) acético. MS (m/z) 585 [M+H Exemplo 7 A síntese de N- (2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)acetamida (7): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Composto ID do Exemplo 1 substituindo ácido 4-metoxi-2,6-dimetilfenilborónico por ácido o-tolilborónico e cloreto de (3,5-difluorobenzil) magnésio por cloreto de benzilmagnésio. MS (m/z) 542 [M+H]+.
Exemplo δ
A síntese de N- (2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-metoxi-2, 6-dimetilfenil)piridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamida (8): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Composto ID do Exemplo 1 substituindo ácido 4-metoxi-2,6-dimetilfenilborónico por ácido o-tolilborónico, cloreto de (3,5-difluorobenzil) magnésio por cloreto de benzilmagnésio, e ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) acético por ácido 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il) acético. MS (m/z) 599 [M+H]+.
Exemplo 9
Síntese de 2-(metiltio)-4-o-tolilpirimidina (9B):
Uma suspensão de 4-bromo-2-(metiltio)pirimidina (9A, 1,18 g, 7,35 mmol), carbonato de potássio (37 ml, 0,4 M em água), ácido o-tolilborónico (1 g, 7,35 mmol) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (425 mg, 0,37 mmol) em DME (40 ml) foi desgaseifiçada durante 20 minutos. Aqueceu-se, em seguida, em refluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida e filtrada através de celite. O filtrado foi extraído com EtOAc (2 x 30 ml) . A camada orgânica foi seca com Na2SC>4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de coluna flash (Rf: 0,3 10 % de EtOAc/Hexanos). O rendimento foi 98 %. MS (m/z) 217 [M+H]+ Síntese de 4-o-tolilpirimidina-2-carbonitrilo (9C) : A uma solução de 2- (metiltio)-4-o-tolilpirimidina (1,55 g, 7,2 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado mCPBA (77 % de Aldrich) (1,25 g, 5,6 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 2 horas então diluída com DCM (50 ml) e lavada com NaHC03 (aq (2x50 ml). A camada orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada. O produto bruto foi seco sob alto vácuo então redissolvido em DMF. KCN(s) (936 mg, 14,4 mmol) foi adicionado à solução e a reação foi agitada durante a noite. A reação foi diluída com EtOAc (100 ml) e lavada com NaHC03(aq) (2x50 ml) . A camada orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de coluna flash (Rf: 0,3 EtOAc/Hexanos = 15 %). O rendimento foi (690 mg, 3,53 mmol). 49 % para as duas etapas. MS (m/z) 196 [M+H]+ Síntese de 2-fenil-l-(4-o-tolilpirimidin-2-il)etanamina (9D) :
Cloreto de benzilmagnésio (2 M em THF) (2,11 ml, 4,22 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 4-o-tolilpirimidina-2-carbonitrilo (9C, 690 mg, 3,52 mmol) em tolueno (10 ml) a 0 °C. Após 30 minutos, a reação foi aquecida até a t.a. e agitada durante 1 h. A reação foi então arrefecida até 0 °C e 2-butanol (10 ml) foi
adicionado seguido de NaBH4(s) (187 mg, 4,93 mmol) . A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi extinta com MeOH (3 ml) e extraída com EtOAc (2x30 ml). A camada orgânica foi seca com Na2S04, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por
meio de coluna flash (Rf: 0,4 10 % de MeOH/DCM) . O rendimento foi 380. MS (m/z) 290 [M+H]+ Síntese de 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)-N-(2-fenil-l-(4-o-tolilpirimidin-2-il)etil)acetamida (9E): HATU (40 mg, 0,105 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il) acético (19,2 mg, 0,1 mmol) e DIEPA (0,02 ml, 0,12 mmol) em DMF (0,3 ml). Após 10 minutos, 2-fenil-1-(4-o-tolilpirimidin-2-il)etanamina (29 mg, 0,1 mmol) em 0,2 ml de DMF foi adicionada à reação. A reação foi agitada durante 2 horas. A solução de DMF foi filtrada e purificada por meio de RP HPLC usando uma coluna C18 e um gradiente de 20 % de B a 85 % de B ao longo de 25 minutos (A = 0,1 % de TFA/ H20, B = 0,1 % de TFA/acetonitrilo) para proporcionar o composto do titulo. O rendimento foi 30 mg. ΤΗ RMN (d-DMSO, 400 MHz) δ 10,48 (s, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,22-7,3 (m, 4H) , 7,08-7,35 (m, 4H) , 6, 92-6, 98 (m, 3H) , 6,6 (s, 1H) , 6,58 (d, 1H) , 5,21 (q, 1H) , 3,4-3,55 (m, 2H) , 3,0-3,2 (m, 2H), 1,98 (s, 3H); MS (m/z) 463 [M+H]+
Exemplo 10
A síntese de N-(2-fenil-l-(4-o-tolilpirimidin-2-il)etil)-2-(3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamida (10): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 9 substituindo ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) acético por ácido 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il) acético. MS (m/z) 520 [M+H]+.
Exemplo 11
A síntese de N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(4-o- tolilpirimidin-2-il)etil)-2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)acetamida (11): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 9 substituindo cloreto de (3,5-difluorobenzil) magnésio por cloreto de benzilmagnésio. MS (m/z) 499 [M+H]+.
Exemplo 12
A síntese de N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(4-o- tolilpirimidin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH- indazol-l-il)acetamida (12): 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 9 substituindo cloreto de (3,5-difluorobenzil) magnésio por cloreto de benzilmagnésio e ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH- indazol-l-il) acético por ácido 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il) acético. MS (m/z) 556 [M+H]+.
Exemplo 13
Síntese de 3-(4-metoxifenil)picolinaldeído (13B):
Uma suspensão de 3-bromopicolinaldeído (13A, 1,86 g, 10 mmol), carbonato de potássio (50 ml, 2 M em água), ácido 4-metoxifenilborónico (1,6 g, 10,5 mmol) e tetrakis (trifenilfosfina) paládio (580 mg, 0,5 mmol) em DME (70 ml) foi desgaseifiçada durante 30 minutos. A mistura foi aquecida em refluxo durante 2 horas. A reação foi arrefecida e filtrada através de celite. O filtrado foi extraído com EtOAc (2x50 ml). A camada orgânica foi seca em
Na2S04, filtrada e concentrada. 0 produto bruto foi purificado por meio de coluna flash (Rf: 0,4 50 % de EtOAc/Hexanos). O rendimento foi 2 g. MS (m/z) 214 [M+H]+ Síntese de (S)-N-((3-(4-metoxifenil)piridin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (13C):
Sulfato de cobre (II) (anidro 2,52 g, 17,2 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(4-metoxifenil)picolinaldeído (1,7 g, 8,6 mmol) e (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,06 g, 9,4 mmol) em DCM (20 ml) . A suspensão foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi filtrada e lavada com DCM (3x20 ml). O filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por meio de coluna flash (Rf: 0,6, 60 % de EtOAc/ Hexanos). O rendimento foi (2,4 g, 7,7 mmol) 90 %. MS (m/z) 195 [M+H]+ Síntese de (S)-N-((R)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4- metoxifenil)piridin-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (13D) e (S)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4- metoxifenil)piridin-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida(13E):
Brometo de (3,5-difluorobenzil) magnésio (0,25 M em éter, 10 ml, 2,5 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de (S)-N-((3-(4-metoxifenil)piridin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (13C, 0,5 g, 1,67 mmol) em DCM (40 ml) a - 78 °C. A reação foi agitada durante 3 horas a -78 °C. Cloreto de amónio (aq, 10 ml) foi adicionado à reação e a mistura foi deixada que se aquecesse até a t.a. A mistura foi extraída com EtOAc (2x30 ml). A camada orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada. O produto bruto continha uma mistura de diastereómeros 13D (intermediário (S,R) sulfinamida) e 13E (intermediário (S,S) sulfinamida) separável por meio de cromatografia flash (Rf: 0,3 50 % de EtOAc/Hexanos) . O rendimento foi (220 mg, 30 %) . MS (m/z) 445 [M+H]+sal cloridrato de (S)— 2 — (3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-metoxifenil)piridin-2-il)etanamina (13F): (S)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-metoxifenil)piridin-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (13E, 220 mg, 0,5 mmol) foi tratada com uma mistura de 2 ml de HC1 a 1,25 M em MeOH/ 1 ml de HC1 a 4 M em dioxano durante 1 hora. O solvente foi removido a vácuo. Usado sem purificação adicional. MS (m/z) 341 [M+H]+ Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4- metoxifenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)acetamida (13G): HATU (40 mg, 0,105 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il) acético (19,2 mg, 0,1 mmol) e DIPEA (0,04 ml, 0,24 mmol) em DMF (0,3 ml). Após 10 minutos, sal cloridrato de (S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-metoxifenil)piridin-2-il)etanamina (34 mg, 0,1 mmol) em 0,2 ml de DMF foi adicionado. A reação foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A solução de DMF foi filtrada e purificada por meio de RP HPLC usando uma coluna C18 e um gradiente de 20 % de B a 85 % de B ao longo de 25 minutos (A = 0,1 % de TFA/H20, B = 0,1 % de TFA/acetonitrilo) para proporcionar o produto desejado. O rendimento foi 39 mg. ΤΗ RMN (d-DMSO, 400 MHz) δ 10,22 (s, 1H) , 8,6 (d, 1H) , 8,4 (d, 1H) , 7,53 (d, 1H) , 7,3-7,4 (m, 1H) , 7,0-7,1 (m, 3H) , 6,8-6,98 (m, 4H) , 6,78 (s, 1H) , 6,56 (d, 1H) , 6,3-6,4 (m, 2H) , 5,21 (q, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 3,4 (s, 2H), 2,9 (d, 2H);MS (m/z) 514 [M+H]+
Exemplo 14
A síntese de (S)-2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)-N-(2-fenil-l- (3-o-tolilpiridin-2-il)etil)acetamida (14): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 13 substituindo ácido o-tolilborónico por ácido 4-metoxifenilborónico e cloreto de benzilmagnésio por cloreto de (3,5-difluorobenzil) magnésio. MS (m/z) 462 [M+H]+.
Exemplo 15
A síntese de (R)-2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)-N-(2-fenil-l-(3-o-tolilpiridin-2-il)etil)acetamida (15): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 13 substituindo ácido o-tolilborónico por ácido 4-metoxifenilborónico e cloreto de benzilmagnésio por cloreto de (3,5-difluorobenzil) magnésio e fazendo o transporte do intermediário (S,R) sulfinamida. MS (m/z) 462 [M+H]+. Exemplo 16
A síntese de (R)-N-(2-fenil-l-(3-o-tolilpiridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamida (16): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 13 substituindo ácido o-tolilborónico por ácido 4-metoxifenilborónico, cloreto de benzilmagnésio por cloreto de (3,5-difluorobenzil) magnésio, ácido 2-(3-(trifluorometil)- 4.5.6.7- tetrahidro-lH-indazol-l-il) acético por ácido 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il) acético e fazendo o transporte do intermediário (S,R) sulfinamida. MS (m/z) 519 [M+H]+. Exemplo 17
A síntese de (S)-N-(2 — fenil-1-(3-o-tolilpiridin-2-il)etil)-2- (3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamida (17): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 13 substituindo ácido o-tolilborónico por ácido 4-metoxifenilborónico, cloreto de benzilmagnésio por cloreto de (3,5— difluorobenzil) magnésio, e ácido 2-(3-(trifluorometil) - 4.5.6.7- tetrahidro-lH-indazol-l-il) acético por ácido 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il) acético. MS (m/z) 519 [M+H]+.
Exemplo 18
A síntese de (R)-N-(1-(3-(4-metoxi-2-metilfenil)piridin-2-il)-2-feniletil)-2- (3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tet-rahidro-lH-indazol-l-il)acetamida (18): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 13 substituindo ácido 4-metoxi-2-metilfenilborónico por ácido 4- metoxifenilborónico, cloreto de benzilmagnésio por cloreto de (3,5-difluorobenzil)magnésio, ácido 2-(3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) acético por ácido 2-(5-hidroxi-lH- indol-3-il) acético e fazendo o transporte do intermediário (S,R) sulfinamida. MS (m/z) 549 [M+H]+.
Exemplo 19
A síntese de (S)-N- (1-(3-(4-metoxi-2-metilfenil) piridin-2-il)-2-feniletil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tet-rahidro-lH-indazol-l-il)acetamida (19): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 13 substituindo ácido 4-metoxi-2-metilfenilborónico por ácido 4- metoxifenilborónico, cloreto de benzilmagnésio por cloreto de (3,5-difluorobenzil)magnésio, e ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) acético por ácido 2-(5-hidroxi- lH-indol-3-il) acético. MS (m/z) 549 [M+H]+
Exemplo 20
A síntese de (S)-2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)-N-(1-(3-(4-metoxifenil)piridin-2-il)-2-feniletil)acetamida (20): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 13 substituindo cloreto de benzilmagnésio por cloreto de (3,5— difluorobenzil) magnésio. MS (m/z) 478 [M+H]+.
Exemplo 21
A síntese de (S)-N-(1-(3-(4-metoxifenil)piridin-2-il)-2-feniletil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamida (21): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 13 substituindo cloreto de benzilmagnésio por cloreto de (3,5- difluorobenzil) magnésio, e ácido 2-(3-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetrahidro-lH- indazol-l-il) acético por ácido 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il) acético. MS (m/z) 535 [M+H]+.
Exemplo 22
A síntese de (R)-2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)-N-(1-(3-(4-metoxifenil)piridin-2-il)-2-feniletil)acetamida (22): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 13 substituindo cloreto de benzilmagnésio por cloreto de (3,5-difluorobenzil) magnésio e fazendo o transporte do intermediário (S,R) sulfinamida. MS (m/z) 478 [M+H]+. Exemplo 23
A síntese de (R)-N-(1-(3-(4-metoxifenil)piridin-2-il)-2-feniletil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamida (23): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 13 substituindo cloreto de benzilmagnésio por cloreto de (3,5-difluorobenzil) magnésio, 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidro-lH-indazol-l-il)ácido acético por ácido 2 —(5 — hidroxi-lH-indol-3-il) acético e fazendo o transporte do intermediário (S,R) sulfinamida. MS (m/z) 535 [M+H]+.
Exemplo 24
A síntese de (S)-N-(2-(3-fluorofenil)-1-(3-o-tolilpiridin-2-il)etil)-2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)acetamida (24): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 13 substituindo ácido o-tolilborónico por ácido 4-metoxifenilborónico e cloreto de (3 — fluorobenzil) magnésio por cloreto de (3,5-difluorobenzil) magnésio. MS (m/z) 480 [M+H]+.
Exemplo 25
A síntese de (S)-N-(2-(3 — fluorofenil)-1-(3-o-tolilpiridin-2-il)etil)-2- (3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamida (25): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 13 substituindo ácido o-tolilborónico por ácido 4-metoxifenilborónico, cloreto de (3 — fluorobenzil) magnésio por cloreto de (3,5-difluorobenzil) magnésio, e ácido 2-(3-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) acético por ácido 2-(5-hidroxi-lH-indol-3- il) acético. MS (m/z) 537 [M+H]+.
Exemplo 26 A síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-o- tolilpiridin-2-il)etil)-2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)acetamida (26) : 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 13 substituindo ácido o-tolilborónico por ácido 4-metoxifenilborónico. MS (m/z) 498 [M+H]+.
Exemplo 27
A síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-o- tolilpiridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5, 6,7-tetrahidro-lH- indazol-l-il)acetamida (27): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 13 substituindo ácido o-tolilborónico por ácido 4-metoxifenilborónico e ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) acético por ácido 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il) acético. MS (m/z) 555 [M+H]+.
Exemplo 28 A síntese de (S)-N-(2-(3-fluorofenil)-1-(3-(4- metoxifenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)acetamida (28): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 13 substituindo cloreto de (3 — fluorobenzil) magnésio por cloreto de (3,5-difluorobenzil) magnésio. MS (m/z) 496 [M+H]+.
Exemplo 2 9
A síntese de (S)-N-(2-(3-fluorofenil)-1-(3-(4- metoxifenil)piridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)- 4.5.6.7- tet- rahidro-lH-indazol-l-il)acetamida (29): 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 13 substituindo cloreto de (3 — fluorobenzil) magnésio por cloreto de (3,5-difluorobenzil) magnésio, e ácido 2-(3-(trifluorometil)- 4.5.6.7- tetrahidro-lH-indazol-l-il) acético por ácido 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il) acético. MS (m/z) 553 [M+H]+.
Exemplo 30 A síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-metoxifenil)piridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)- 4,5,6,7- tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamida (30): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 13 substituindo ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) acético por ácido 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il) acético. MS (m/z) 571 [M+H]+
Exemplo 31
A síntese de (S)-N-(1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(lH-indol-3-il)acetamida (31): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 13 substituindo ácido 4-clorofenilborónico por ácido 4-metoxifenilborónico e ácido 2-(lH-indol-3-il) acético por ácido 2-(5-hidroxi-lH-indol- 3-il) acético. MS (m/z) 502 [M+H]+.
Exemplo 32
A síntese de (S) -N-(1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)acetamida (32): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 19 substituindo ácido 4-clorofenilborónico por ácido 4-metoxifenilborónico. MS (m/z) 518 [M+H]+.
Exemplo 33
A síntese de (S)-N-(1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (33): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 13 substituindo ácido 4-clorofenilborónico por ácido 4-metoxifenilborónico e ácido 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il) acético por ácido 2-(5-hidroxi- lH-indol-3-il) acético. MS (m/z) 502 [M+H]+
Exemplo 34
Síntese de 2-(5-(benziloxi)-6-metoxi-lH-indol-3-il)-2-oxoacetato de metilo (34B):
Um balão de fundo redondo foi carregado com éter (3 ml) e 5-(benziloxi)-6-metoxi-lH-indol (34A, 1 g, 3,9 mmol) seguido de adição lenta de cloreto de oxalilo (0,34 ml, 3,9 mmol). A reação foi agitada durante um minuto após a adição completa de todos os reagentes, em seguida, rapidamente filtrada. O bolo foi empapado em 1 ml de metanol após o qual o metanol foi retirado por filtração. Isto foi repetido três vezes para dar uns 1200 mg de sólido de cor amarela/esverdeada que foram usados sem nenhuma purificação adicional. O rendimento foi 82 %. MS (m/z) 339,9 [M+H]+. Síntese de 2-(5-(benziloxi)-6-metoxi-lH-indol-3-il)acetato de metilo (34C):
Um balão de fundo redondo é carregado com 2-(5-(benziloxi)-6-metoxi-lH-indol-3-il)-2-oxoacetato de metilo (34B, 1200 mg, 3,2 mmol), dioxano (100 ml), Pd/C (300 mg), H2Na02PH20 (3 mg, 28 mmol) , e H20 (40 ml) . A mistura resultante foi agitada a 95 °C até estar pronta como indicado por meio de LC/MS. A mistura de reação foi arrefecida até a TA e filtrada num plugue de celite, enxaguada com acetato de etilo. As camadas foram divididas em partições e a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar uma mistura sólida de benzilo e o sólido desbenzilado que foi usado sem nenhuma purificação adicional. MS (m/z) 325,98 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(5-(benziloxi)-6-metoxi-lH-indol-3-il) acético (34D) :
Um balão de fundo redondo foi carregado com 2-(5-(benziloxi)-6-metoxi-lH-indol-3-il)acetato de metilo (34C, 140 mg, mistura de benzilo e não benzilo), metanol (1 ml), e THF (1 ml) . À mistura resultante foi adicionada uma solução de LiOH (60 mg, 2,5 mmol) dissolvida em água (1 ml) . A mistura foi agitada até estar pronta após o qual a mistura foi diluída com acetato de etilo e as camadas separadas, a camada aquosa foi acidificada e extraída 2X com acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para dar mistura de ambos os produtos benzilo e não benzilo como um sólido que foi usado sem nenhuma purificação adicional. MS (m/z) 311,92 [M+H]+ Síntese de (S)-2-(5-(benziloxi)-6-metoxi-lH-indol-3-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-metoxifenil)piridin-2-il)etil)acetamida (34E):
Um balão de fundo redondo foi carregado com ácido 2-(5-(benziloxi)-6-metoxi-lH-indol-3-il) acético (66 mg, mistura de benzilo e não benzilo) , DMF (2 ml) , N-metil-morfolina (0,1 ml, 0,9 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol), e (S)- 2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-metoxifenil)piridin-2- il)etanamina (34 mg, 0,1 mmol) . A mistura foi agitada até estar pronta como indicado por meio de LC/MS então filtrada e purificada por meio de HPLC para proporcionar o produto desejado (3,2 mg, ΤΗ RMN ((CD3)2SO, 300 MHz) δ 10,50 (s, 1H) , 8,53 (dd, 1H) , 8,37 (d, 1H) , 7,47 (dd, 1H) , 7,41 (d, 2H) , 7,35 (t, 2H) , 7,30-7,27 (m, 2H) , 7,11 (s, 1H) , 7,07 (d, 2H) , 6, 88-6, 85 (m, 5H) , 6,33 (d, 2H) , 5,25 (q, 1H) , 4,89 (s,2H), 3,74 (s, 3H) , 3,39 (s, 2H) , 2,88 (d, 2H) , 2,78 (s, 3H); MS (m/z) 634,4 [M+H]+.
Exemplo 35
A síntese de cloridrato de 2-(5-(terc-butoxicarbonilamino)-lH-indol-3-il)-2-oxoacetato de metilo (35B): O composto do titulo foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 2-(5-(benziloxi)- 6- metoxi-lH-indol-3-il)-2-oxoacetato de metilo. 0 tratamento de lH-indol-5-ilcarbamato de terc-butilo (10,8 mmol) ocorreu sob as mesmas condições, ajustado a escala, para proporcionar o composto desejado. O rendimento foi 76 % como sal HC1. MS (m/z) 319,0 [M+H]+ A síntese de 2-(5- (terc-butoxicarbonilamino)-lH-indol-3-il)acetato de metilo (35C): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 2-(5-(benziloxi)- 6- metoxi-lH-indol-3-il)acetato de metilo. O tratamento de 2-(5- (terc-butoxicarbonilamino)-lH-indol-3-il)-2-oxoacetato de metilo (7,0 mmol) ocorreu sob as mesmas condições, ajustado a escala, para proporcionar o produto desejado. O rendimento foi 69 %. MS (m/z) 249,15 [M+H-t-Butil]+ Síntese de 2-(5-amino-lH-indol-3-il)acetato de metilo (35D) :
Um balão de fundo redondo foi carregado com 2 — (5 — (terc-butoxicarbonilamino)-lH-indol-3-il)acetato de metilo (1,35 g, 4,4 mmol) e TFA (4 ml). A mistura foi agitada até estar pronta após o qual a mistura foi concentrada a um óleo rosa claro. O óleo foi diluído com DCM, sonicado, e filtrado para dar 1660 mg de sólido branco que foi usado sem nenhuma purificação adicional. O rendimento foi 76 %. MS (m/z) 205,15 [M+H]+ Síntese de 2-(5-(metilsulfonamido)-lH-indol-3-il)acetato de metilo (35E):
Um balão de fundo redondo foi carregado com 2-(5- amino-lH-indol-3-il)acetato de metilo (200 mg, 1 mmol), DCM (3 ml), e TEA (0,43 ml, 3,1 mmol) e arrefecido até 0 °C. À mistura resultante MsCl (0,04 ml, 0,5 mmol) dissolvido em DCM (2 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada até estar pronta após o qual a mistura foi lavada com uma solução de ácido cítrico aquoso a 10 % seguido de uma solução saturada de NaHC03. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, concentrada por meio de cromatografia flash para dar 80 mg de sólido. 0 rendimento foi 29 %. MS (m/z) 282,9 [M+H]+. A síntese de ácido 2-(5-(metilsulfonamido)-lH-indol-3-il) acético (35F) : O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de ácido 2-(5-(benziloxi)-6-metoxi-lH-indol-3-il) acético. O tratamento de 2-(5-(metilsulfonamido)-1 H-indol-3-il)acetato de metilo (0,28 mmol) ocorreu sob as mesmas condições, ajustado a escala, para proporcionar o produto desejado. O rendimento foi 95 %. MS (m/z) 268,8 [M+H]+. A síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4- metoxifenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-(metilsulfonamido)-1H-indol-3-il)acetamida (35G): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de (S)-2-(5-(benziloxi)- 6- metoxi-lH-indol-3-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-metoxifenil)piridin-2-il)etil)acetamida. O tratamento de ácido 2-(5-(metilsulfonamido)-lH-indol-3-il) acético (0,14 mmol) ocorreu sob as mesmas condições, ajustado a escala, para proporcionar o produto desejado. A mistura foi agitada até estar pronta por meio de LC/MS então filtrada e purificada por meio de HPLC para proporcionar o produto desejado (3,7 mg, 4 %) : ΤΗ RMN ((CD3)2SO, 300 MHz) δ 10,84 (s, 1H) , 9,15 (s, 1H) , 8,58 (dd, 1H) , 8,42 (d, 1H) , 7,48 (dd, 1H) , 7,36-7,35 (m, 1H) , 7,32 (dd, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,07 (s, 1H) , 7,05 (d, 2H) , 6,92 (dd, 1H) , 6,87 (d, 3H) , 6,32 (d, 2H) , 5,24 (q, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 3,47 (s, 2H) , 2,89 (d, 2H) , 2,78 (s, 3H) ; MS (m/z) 591,37 [M+H] + .
Exemplos 36
Síntese de 3,3,3-trifluoro-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)-2-hidroxipropanoato de metilo (36B):
Um balão de fundo redondo foi carregado com 5-fluoro-lH-indol (3000 mg, 22,2 mmol) e 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanoato de metilo (2,27 ml, 22,2 mmol). A mistura foi agitada até estar pronta e, em seguida, diluída com DMF (100 ml), arrefecida até 0 °C e adicionou-se lentamente S0C12 (4 ml, 55,5 mmol) até o pico ter deslocado por meio de LC/MS. Adicionou-se lentamente NaBH4 (2800 mg, 66,6 mmol) em porções e a mistura foi deixada a agitar durante 3 horas após o qual a mistura foi deixada sob agitação solução de NH4C1 saturado e os sólidos resultantes foram retirados por filtração e o licor mãe foi extraído 2X com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada e purificada por meio de cromatografia flash para produzir 2,98 g do composto desejado num rendimento de 49 %. MS (m/z) 275,9 [M+H]+. Síntese de ácido 3,3,3-trifluoro-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)propanoico (36C):
Um balão de fundo redondo foi carregado com 3,3,3-trifluoro-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)-2-hidroxipropanoato de metilo (1000 mg, 3,6 mmol) , HC1 (4 ml), e THF (2 ml). A mistura foi agitada a 95 °C durante 3 dias e, em seguida, a solução arrefecida foi extraída com acetato de etilo, a camada orgânica foi extraída com NaHCCt saturado, a camada aquosa foi acidificada e o extrato 2X com acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e concentradas para dar 210 mg de sólido que foi usado sem nenhuma purificação adicional. O rendimento foi 22 %. MS (m/z) 262,1 [M+H]+. Síntese de 1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5- difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (36D) :
Um balão de fundo redondo foi carregado com 50A (1 g, 2,4 mmol), DME (40 ml), ácido 4-clorofenilborónico (454 mg, 3 mmol) , Pd(PPh3) 4 (280 mg, 0,24 mmol) e K2CO3 (669 mg, 4,8 mmol) dissolvido em água (5 ml) . A mistura foi aquecida durante a noite a 85 °C. A reação foi deixada a arrefecer, em seguida, diluída com H20 e extraiu-se 2X com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, em seguida, secas em sulfato de sódio, concentradas, e purificadas por meio de cromatografia flash para dar 692 mg de desejado composto. O rendimento foi 64 %. MS (m/z) 445,3 [M+H]+. Síntese de trifluoroacetato de (S)—1— (3— (4 — clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina (36E) :
Um balão de fundo redondo foi carregado com 1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (690 mg, 1,6 mmol) e TFA:DCM 1:2,5 (7 ml). A reação foi agitada à temperatura ambiente até estar pronta por meio de LC/MS, em seguida, concentrada 2X a partir de DCM. 0 sólido bruto foi usado como tal na seguinte reação. MS (m/z) 345,3 [M+H]+. Síntese de compostos N-((S)-1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-3,3,3-trifluoro-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)propanamida (36F e 36G):
Um frasco de 2 dracmas foi carregado com 36C (200 mg, 0,8 mmol), 36E (240 mg, 0,7 mmol), HATU (351 mg, 0,9 mmol), NMM (0,1 ml, 0,6 mmol) e DMF (6 ml). A mistura foi agitada até estar pronta por meio de LC/MS, em seguida, diluída com uma mistura 1:1 de TFA:água (0,5 ml), filtrada e purificada por meio de HPLC para proporcionar os produtos diastereoméricos separados (36F, 52,9 mg, 12 %; 36G, 166,1 mg, 37 %) : 36F RMN ((CD3)2SO, 300 MHz) δ 11,27 (s, 1H) , 8,98 (dd, 1H) , 8,67 (dd, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,41 (dd, 1H) , 7,35-7,31 (m, 3H) , 7,21 (d, 2H) , 6,90 (dt, 1H) , 6,69 (dt, 1H) , 6,21 (d, 2H) , 5,17 (q, 1H) , 4,95 (q,
1H) , 2,83 (m, 2H) ; MS (m/z) 588, 6 [M+H] + . 36G 2Η RMN ((CD3)2SO, 300 MHz) δ 11,27 (s, 1H) , 8,98 (dd, 1H) , 8,51 (dd, 1H) , 7,50 (dd, 1H) , 7,38-7,28 (m, 6H) , 7,05 (d, 2H) , 6,96 (dt, 1H), 6,90 (dt, 1H) , 6,50 (d, 2H) , 5,15 (q, 1H) , 4,90 (q, 1H) , 3, 00-2, 98 (m, 2H) ; MS (m/z) 588, 6 [M+H] + .
Exemplo 37
A síntese de (S)-N-(1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-oxo-4,5-dihidro-lH-pirro-lo[3,2-b]piridin-3-il)acetamida (37): O composto do titulo foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 13 substituindo ácido 4-clorofenilborónico por ácido 4-metoxifenilborónico e ácido 2-(5-oxo-4,5-dihidro-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il) acético por ácido 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il) acético. MS (m/z) 519 [M+H]+.
Exemplo 38
Síntese de (S)-N-((3-bromopiridin-2-il)metileno)-2- metilpropano-2-sulfinamida (38B): 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na síntese de 13C no Exemplo 13 utilizando 3-bromopicolinaldeído. MS (m/z) 288, 9 [M+H]+ . Síntese de (S)-N-((S)-1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (38C): 0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na síntese de 13E no Exemplo 13 utilizando 38B. MS (m/z) 417,1 [M+H]+. Síntese de (S)-N-(1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)acetamida (38D) :
Uma solução de (S)-N-((S)-1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1 g, 2,4 mmol) em 6 ml de HC1 (2 N/ 4 ml de MeOH e 2 ml de 1,4-dioxano) foi agitada durante 3 horas. 0 solvente foi removido e o produto bruto foi seco por meio de alto vácuo. Usado sem purificação adicional. A uma solução de ácido 2-(5-hidroxi-lH- indol-3-il) acético (304 mg, 1,58 mmol) e DIEA (0,6 ml, 3,32 mmol) em DMF (5 ml), foi adicionado HATU (630 mg, 1,66 mmol). Após 20 minutos, o produto bruto da última etapa em 5 ml de DMF foi adicionado à solução. Foi agitado durante 2 horas. A solução de DMF foi removida.
Redissolvido em 100 ml de EtOAc e lavado com NaHCCú (aq) e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SC>4, filtrada e concentrada. Purificado o produto bruto por meio de coluna flash (Rf: 0,3 MeOH/DCM =5 %). O rendimento foi (486 mg, 1,15 mmol) . 48 % para as duas etapas. ΤΗ RMN (d-CD3OD, 400 MHz) δ 8,36 (d, 1H) , 7,9 (d, 1H) , 7,11-7,17 (m, 2H) , 7,035 (s, 1H) , 6,8 (s, 1H) , 6,6-6,7 (m, 2H) , 6,51-6,53 (m, 2H) , 5,73 (t, 1H) , 3,57 (s, 2H) , 3,0-3,1 (m, 1H) , 2,9-39 (m, 1H); MS (m/z) 486 [M+H]+. Síntese de (S)-N- (1-(3-(3-cianofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)acetamida (38E) :
Uma mistura de (S)-N-(1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)acetamida (48,7 mg, 0,1 mmol), carbonato de potássio (27 mg, 0,2 mmol) em 0,5 ml de água, tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (8 mg, 0,007 mmol) e
ácido 3-cianofenilborónico (0,12 mmol) em DME (1,5 ml) foi aquecida a 120 °C durante 30 minutos sob irradiação de micro-ondas. Os solventes foram concentrados a vácuo e o resíduo foi purificado por meio de RP HPLC usando uma coluna C18 para proporcionar o produto do título: ΤΗ RMN (d-DMSO, 400 MHz) δ 10,46 (s, 1H) , 8,68 (d, 1H) , 8,53 (d, 1H) , 7,81 (d, 1H) , 7,51-7,55 (m, 4H) , 7,46 (s, 1H) , 7,36- 7,38 (m, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 6, 89-6, 94 (m, 2H) , 6,8 (s, 1H) , 6,53 (d, 1H) , 6,34 (d, 1H) , 5,09 (q, 1H) , 3,41 (q, 2H) , 2,8-3,0 (m, 2H); MS (m/z) 509 [M+H]+.
Exemplo 39
A síntese de (S)-3- (2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (39) : O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 38 substituindo ácido 3-carbamoilfenilborónico por ácido 3- cianofenilborónico. MS (m/z) 527 [M+H]+.
Exemplo 40
A síntese de (S)-2-cloro-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (40): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 38 substituindo ácido 3-carbamoil-4-clorofenilborónico por ácido 3- cianofenilborónico. MS (m/z) 561 [M+H]+.
Exemplo 41
A síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5- hidroxi-lH-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (41): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 38 substituindo ácido 3-carbamoil-4-fluorofenilborónico por ácido 3- cianofenilborónico. MS (m/z) 545 [M+H]+.
Exemplo 42
A síntese de (S)-4-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5- hidroxi-lH-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (42) : 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 38 substituindo ácido 4-carbamoilfenilborónico por ácido 3- cianofenilborónico. MS (m/z) 527 [M+H]+.
Exemplo 43
A síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4- sulfamoilfenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)acetamida (43): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 38 substituindo ácido 4-sulfamoilfenilborónico por ácido 3- cianofenilborónico. MS (m/z) 563 [M+H]+.
Exemplo 44
A síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(3- sulfamoilfenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)acetamida (44): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 38 substituindo ácido 3-sulfamoilfenilborónico por ácido 3- cianofenilborónico. MS (m/z) 563 [M+H]+.
Exemplo 45
A síntese de (S)-4-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5- hidroxi-lH-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-N-metil-benzamida (45): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 38 substituindo ácido 4-(metilcarbamoil)fenilborónico por ácido 3- cianofenilborónico. MS (m/z) 540 [M+H]+.
Exemplo 4 6
A síntese de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5- hidroxi-lH-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-N-metil-benzamida (46): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 38 substituindo ácido 3-(metilcarbamoil)fenilborónico por ácido 3- cianofenilborónico. MS (m/z) 540 [M+H]+.
Exemplo 47
A síntese de (S)-4-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5- hidroxi-lH-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-N,N-dimetilbenzamida (47): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 38 substituindo ácido 4-(dimetilcarbamoil)fenilborónico por ácido 3- cianofenilborónico. MS (m/z) 555 [M+H]+.
Exemplo 48
A síntese de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5- hidroxi-lH-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-N,N-dimetilbenzamida (48): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 38 substituindo ácido 3-(dimetilcarbamoil)fenilborónico por ácido 3- cianofenilborónico. MS (m/z) 555 [M+H]+.
Exemplo 4 9
A síntese de S)-N-(1-(3-(3-(lH-tetrazol-5-il)fenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-lH-indol- 3-il)acetamida (49): A uma solução de (S)-N-(1-(3-(3-cianofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)acetamida (10 mg, 0,02 mmol) numa mistura de 1 ml de isopropanol e 1 ml de água num tubo de micro-ondas de 5 ml foi adicionado ZnBr2 (4,5 mg, 0,02 mmol) e NaN3 (2,6 mg, 0,04 mmol) à temperatura ambiente. O tubo foi vedado e a mistura foi aquecida a 100 °C durante a noite. Após a conclusão da reação, a mistura foi purificada por meio de HPLC de fase reversa para proporcionar o produto desejado (3,4 mg, 0,006 mmol); MS (m/z): 552,1 [M+H]+.
Exemplo 50
Síntese de 1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5- difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (50A) :
Misturados HC1 a 1,5 M/MeOH (2 ml) e HC1 a 4 N/1,4-dioxano (1,0 ml) juntos. Adicionada a solução resultante à N- ( (S)-1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil) -2-metilpropano-2-sulfinamida (1,02 g, 2,44 mmol). Após 10 min, concentrou-se a mistura de reação a vácuo. O resíduo foi co-evaporado com Et20 até que o material se tornasse um sólido. Colheu-se o sólido por meio de filtração. Suspendeu-se os sólidos (702 mg, 2,01 mmol) em CH2CI2. Dicarbonato de di-terc-butilo (482 mg, 2,21 mmol) foi adicionado à suspensão seguido de trietilamina (560 μΐ, 4,02 mmol). Agitou-se a reação à temperatura ambiente durante 30 min. Concentrou-se a reação a vácuo. Dividiu-se em partições o resíduo entre EtOAc e H20. Extraiu-se a camada aquosa 2x com EtOAc. Lavou-se os orgânicos combinados com salmoura. Os orgânicos foram secos em MgS04, filtrados e concentrados. Purificou-se o resíduo em coluna de Si02 de 40 g usando EtOAc/hex (rf = 0,47 em 20 % de
EtOAc/hex.). As frações puras foram combinadas e concentradas. Secou-se o sólido em alto vácuo durante 3 h. O rendimento foi 736 mg. Síntese de 1-(3-(3-carbamoilfenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (50B) :
Foram dissolvidos 1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (736 mg, 1,78 mmol) e 3-carbamoilf enilborónico (352 mg, 2,14 mmol) em 1,2-dimetoxietano. Adicionou-se K2CC>3 aq. a 0,4 N (515 μΐ, 3,56 mmol) e desgaseif icou-se a reação por meio da evacuação e purga com N2 (3x) . Adicionou-se Pd(PPh3)4 (206 mg, 0,178 mmol) e desgaseificou-se de novo. Aqueceu-se a reação a 80 °C durante a noite. LC/MS de mistura de reação mostra conversão completa ao produto. Filtrou-se a mistura de reação arrefecida através de celite, lavando com EtOAc. Dividiu-se em partições o filtrado entre EtOAc e H20. Extraiu-se a camada aquosa 2x com EtOAc. Lavou-se os orgânicos combinados com salmoura. Secou-se os orgânicos em MgS04, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo em coluna de Si02 de 40 g usando EtOAc/hex (rf = 0,25 em 50 % de EtOAc/hex.) As frações puras foram combinadas e concentradas. Secou-se o sólido em alto vácuo durante 3 h. O rendimento foi 750 mg. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,64 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H) , 7,96 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,72 (s, 2H) , 7,43 (dd, J = 16,4, 8,6 Hz, 2H) , 7,24 (s, 1H) , 6,83 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 6,50 (t, J = 9,0 Hz, 1H) , 6,06 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 5,79 (s, 1H) , 5,67 (s, 1H) , 5,39 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). Síntese de trifluoroacetato de (S)-3-(2-(l-amino-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)benzamida (50C): 1-(3-(3-carbamoilfenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (750 mg, 1,65 mmol) foi dissolvido em 5 ml de CH2CI2. À solução foi adicionado 5 ml de ácido trifluoroacético. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Concentrou-se a mistura de reação a vácuo. Secou-se o sólido resultante em alto vácuo durante a noite. O rendimento foi 759 mg. Síntese de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (50D): Combinou-se trifluoroacetato de (S)-3-(2-(l-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)benzamida (133 mg, 0,285 mmol) ácido 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il) acético (50 mg, 0,259 mmol), e HATU (108 mg, 0,285 mmol) em frasco de 20 ml. Adicionou-se DMF e agitou-se para dissolver os sólidos. Adicionou-se diisopropiletilamina (135 μΐ, 0,77 mmol) e agitou-se a reação à temperatura ambiente durante 90 min. Purificou-se a mistura de reação em HPLC de fase reversa prep usando 20-80 % de B (A = 0,1 % de TFA/H20; B = 0,1 % de TFA/ACN). As frações puras foram combinadas como determinado por LC/MS e liofilizadas. O rendimento foi 98 mg. ΤΗ RMN (400 MHz, d-DMSO) δ 10,89 (s, 1H), 8,66 (m, 2H), 7,95 (s, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,62 (dd, 1H) , 7,44 (m, 4H), 7,22 (dd, 1H) , 7,10 (m, 2H), 6,84 (m,2H), 6,47(d, 2H), 5,73 (largo), 5,19 (m, 1H), 3,44 (d, 2H), 2,94 (m, 2H); MS (m/z) 529 [M+H]+.
Exemplo 51
A síntese de (S)-3- (2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-oxo- 4,5-dihidro-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (51): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 50 substituindo ácido 2-(5-oxo-4,5-dihidro-lH-pirrolo[3,2- b]piridin-3-il) acético por ácido 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il) acético. MS (m/z) 528 [M+H]+.
Exemplo 52
A síntese de 3-(2-((IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(7-metil-3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (52): O composto do titulo foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 50 substituindo 2-(7-metil-3-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidro-lH-indazol-l-il)ácido acético por ácido 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il) acético. MS (m/z) 598 [M+H]+.
Exemplo 53
Síntese de (S)-N-(1-(3-(ciclopropiletinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)acetamida (53): A uma solução de (S)-N-(1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)acetamida (97,4 mg, 0,2 mmol), bis(trifenilfosfina)dicloro paládio (15 mg, 0,021 mmol), iodeto de cobre (I) (4 mg, 0,021 mmol) em DMF (0,36 ml) e trietilamina (0,6 ml), etinilciclopropano (20,8 mg, 0,315 mmol) foi adicionado à solução. Foi aquecido a 120 °C durante 120 minutos sob irradiação de micro-ondas. Os solventes foram concentrados a vácuo e o resíduo foi purificado por meio de RP HPLC usando uma coluna C 18 com um gradiente de H20, 0,1 % de TFA-acetonitrilo, para proporcionar o produto desejado. ΤΗ RMN (d-DMSO, 400 MHz) δ 10,46 (s, 1H) , 8,48 (d, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 7,66 (d, 1H) , 7,2-7,3 (m, 1H) , 7,1-7,2 (d, 1H) , 6,9-7,0 (m, 2H) , 6,78 (s, 1H) , 6, 65-6,75 (m, 2H) , 6,53 (d, 1H) , 5,56 (q, 1H) , 3,41 (q, 2H) , 2,8-3,0 (m, 2H) , 1,5-1,6 (m, 1H) , 1,8-1,9 (m, 2H) , 1,6-1,7 (m, 2H); MS (m/z) 472 [M+H]+
Exemplo 54
Síntese de 1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (54A) : Um balão de fundo redondo foi carregado com 50A (3 g, 7,3 mmol), DME (100 ml), ácido 3-carbamoil-4-fluorofenilborónico (1,6 g, 8,7 mmol) , Pd(PPh3)4 (419 mg, 0,36 mmol) e K2C03 (2 g, 14,5 mmol) dissolvido em água (12 ml). Aqueceu-se a mistura em agitação durante a noite a 85 °C. A reação foi deixada a arrefecer, em seguida, diluída com H20 e extraiu-se 2X com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, em seguida, secas em sulfato de sódio, concentradas, e purificadas por meio de cromatografia flash para dar o composto do título (1,8 g, 53 %) : MS (m/z) 472, 6 [M+H] + . Síntese de triflouroacetato de (S)-5-(2-(l-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (54B):
Um balão de fundo redondo foi carregado com 1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (1 g, 2,2 mmol) e TFA:DCM 1:1 (4 ml). A reação foi agitada à temperatura ambiente até o desaparecimento completo dos materiais de partida então concentrada 2X a partir de DCM. 0 sólido bruto foi usado como tal na seguinte reação: MS (m/z) 372,4 [M+H]+. Síntese de 2-oxo-2-(5-(trifluorometil)-lH-indol-3- il)acetato de metilo (54D):
Um balão de fundo redondo foi carregado com éter (2 ml) e 5-(trifluorometil)-lH-indol (3 g, 16,2 mmol) seguido de adição lenta de cloreto de oxalilo (3 ml, 34 mmol) . A reação foi agitada durante 15 minutos após adição completa de todos os reagentes então filtrada. 0 bolo foi enxaguado com éter então empapado em 6 ml de metanol após o qual o metanol foi retirado por filtração (repetido 3 vezes). A secagem sob vácuo deu 3 g do composto desejado como o sal HC1 que foi usado sem nenhuma purificação adicional. 0 rendimento foi 60 %. MS (m/z) 272,1 [M+H]+. Síntese de 2-(5-(trifluorometil)-lH-indol-3-il)acetato de metilo (54E) :
Um balão de fundo redondo é carregado com 2-oxo-2-(5-(trifluorometil)-lH-indol-3-il)acetato de metilo (3 g, 9,8 mmol), dioxano (200 ml), Pd/C (1 g) , H2Na02PH20 (6 g, 57 mmol), e H20 (18 ml) . A mistura resultante foi agitada a 125 °C até o desaparecimento completo do material de partida. A mistura de reação foi arrefecida até a TA e filtrada num plugue de celite, enxaguada com acetato de etilo. As camadas foram divididas em partições e a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada, concentrada e purificada por meio de cromatografia flash para dar o composto desejado (1,3 g, 50 %): MS (m/z) 258,1 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(5-(trifluorometil)-lH-indol-3-il) acético (54F) :
Um balão de fundo redondo foi carregado com 2-(5-(trifluorometil)-lH-indol-3-il)acetato de metilo (1,4 g, 5,3 mmol), metanol (2 ml), e THF (6 ml). À mistura resultante foi adicionada uma solução de LiOH (638 mg, 27 mmol) dissolvido em água (2 ml). A mistura foi agitada até estar pronta após o qual a mistura foi diluída com acetato de etilo e as camadas separadas, a camada aquosa foi acidificada e extraída 2X com acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para dar o composto desejado (1,3 g. 99 %) : MS (m/z) 244,1 [M+H] + . Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5- (trifluorometil)-lH-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (54G):
Um frasco de 2 dracmas foi carregado com 54F (25 mg, 0,13 mmol), 54B (50 mg, 0,13 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol), DiPEA (0,1 ml, 0,6 mmol) e DMF (1,5 ml). A mistura foi agitada até estar pronta por meio de LC/MS, em seguida, diluída com uma mistura 1:1 de TFA:água (0,5 ml), filtrada e purificada por meio de HPLC para proporcionar o composto desejado (16,8 mg, 28 %) : 1H RMN (400 MHz, dmso) δ 11,24 (s, 1H) , 8,70 (d, 1H) , 8,63 (dd, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,63 (d, 2H), 7,56 (dd, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,37 (dd, 2H), 7,31 - 7,17 (m, 3H) , 6,82 (t, 1H) , 6,48 (d, 2H) , 5,14 (dd, 1H) , 3,52 (s, 2H) , 2,96 (d, 2H) ; MS (m/z) 597, 6 [M+H] + .
Exemplo 55
Síntese de ácido 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il) acético (55B) : A uma suspensão de 55A (140 g, 861 mmol, 1,0 eq) , ácido alf a-cetoglutárico (151 g, 1,03 mol) em HC1 conc. (1500 ml) e H3P04 (600 ml) foi adicionada gota a gota piridina (450 ml) enquanto se mantinha a temperatura a seguir 10 °C. Após adição, a suspensão foi submetida a refluxo durante 4 horas. Após o arrefecimento, a mistura foi extraída com éter (1000 ml 5) . A camada orgânica combinada foi seca com Na2S04 anidro, concentrada para proporcionar 120 g de composto do titulo de material bruto como um sólido verde enegrecido, que foi usado para a seguinte etapa sem qualquer purificação adicional. Síntese de 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetato de metilo (55C) : A uma suspensão de 55B (130 g, bruto) em MeOH (1000 ml) foi adicionado gota a gota SOCI2 (120 g, 1,00 mol) enquanto se mantinha a temperatura abaixo de 10 °C. Após adição, a suspensão foi submetida a refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento e concentração, o resíduo foi diluído com DCM (1000 ml) e H20 (500 ml). A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCCh saturado, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (PE/EtOAc de 50/1 a 10/1) para proporcionar 20,5 g do composto do título como um sólido pálido. Síntese de ácido 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il) acético (55B) por meio de saponificação: O Composto 55B foi saponificado por um método análogo ao do Exemplo 74C. Síntese de cloridrato de (S)-1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina (55D):
Foram dissolvidos 50B (4,4 g, 10,7 mmol) em 20 ml de HC1 a 4 N/l,4-dioxano. A reação foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente então concentrada a vácuo. O resíduo foi tornado azeotrópico 3x com Et20, então seco sob vácuo para dar 3,7 g do composto do título como um sólido branco pérola. Síntese de (S)-N-(1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (55E) :
Foram dissolvidos 55B (151 mg, 0,780 mmol) e 55E (300 mg, 0,858 mmol) em DMF (8 ml) . Diisopropiletilamina (791 ul, 2,57 mmol) e HATU (326 mg, 0,858 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi dividida em partições entre EtOAc e H20. A camada aquosa foi extraída 2x com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados 2x com salmoura, secos e concentrados. Purificou-se o produto bruto em Si02 eluindo com EtOAc/hexanos. A concentração das frações purificadas deu 373 mg do composto do titulo. MS (m/z) 488,7 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (55): A uma solução de 55E (50 mg, 0,102 mmol) e ácido 4- fluoro-3carbamoil fenilborónico (21 mg, 0,113 mmol) em DME (1 ml) foi adicionado K2CO3 aq. a 0,4 N (515 ul) e Pd(PPh3)4 (11,9 mg, 0,0010 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 110 °C durante 10 min. Num micro-ondas. A mistura de reação foi filtrada, lavada lx com DMF e a solução foi purificada por meio de RP HPLC usando uma coluna C18 com um gradiente de 0,1 %/H20, 0,1 % de TFA-acetonitrilo, para proporcionar 37 mg do composto do título. ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 10,87 (s, 1H) , 8,81 - 8,53 (m, 2H) , 7,66 (d, 2H) , 7,56 (d, 1H) , 7,47 (dd, 1H) , 7,39 - 7,32 (m, 1H) , 7,30 - 7,17 (m, 2H) , 7,15 - 7,04 (m, 2H) , 6,83 (ddd, 2H) , 6,51 (d, 2H) , 5,12 (dd, 1H), 3,51 - 3,31 (m, 2H), 2,98 (dd, 2H). MS (m/z) 547 [M+H]+.
Exemplo 56
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-cloroacetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (56A):
Um balão de fundo redondo foi carregado com (S) —5—(2 — (l-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-f luorobenzamida (800 mg, 7,7 mmol) , DCM (20 ml), e DiPEA (0,8 ml, 4,6 mmol). À mistura em agitação adiciona-se lentamente cloreto de 2-cloroacetilo (0,16 ml, 2 mmol) e deixa-se a agitar 30 minutos então se extingue com H20. Extrai-se 2X com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, concentradas, e purificadas por meio de cromatografia flash para dar o composto desejado (460 mg, 61 %): MS (m/z) 448,5 [M+H]+. Síntese de (S)-5- (2-(1-(2-(lH-benzo[g]indol-1- il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (56B):
Um frasco de 2 dracmas foi carregado com 1H- benzo[g]indol (11,7 mg, 0,07 mmol), KHMDS (13,9 mg, 0,07 mmol), e DMF (1,5 ml) . A mistura resultante foi agitada durante 10 minutos então (S)-5-(2-(1-(2-cloroacetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (30 mg, 0,07 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada até estar pronta por meio de LC/MS, em seguida, diluída com uma mistura 1:1 de TFA:água (0,5 ml), filtrada e purificada por meio de HPLC para proporcionar o composto desejado (5,4 mg, 13 %) : ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,09 (d, 1H) , 8,73 (d, 1H) , 7,91 (d, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,57 (dd, 4H) , 7,40 (dd, 3H) , 7,29 (d, 3H) , 7,19 (dd, 2H) , 6,93 (s, 1H) , 6,51 (d, 3H) , 5,25 (s, 2H) , 5,16 (d, 1H) , 3,02 (d, 2H) ; MS (m/z) 579,8 [M+H]+.
Exemplo 57
Síntese de (S)-N-(1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamida (57A): A uma solução de 55D (3,73 g, 10,7 mmol) e diisopropiletilamina (5,07 ml, 29,1 mmol) foi adicionado 2-(3- (tri- fluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l- il)ácido acético (2,41 g, 9,71 mmol) e hexafluorofosfato de 2-(ΙΗ-7-azabenzotriazol-l-il) - 1,1,3,3-tetrametil urónio (HATU, 3,69 g, 9,71 mmol). A mistura de reação foi agitada 16 h à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em CH2CI2 quente e filtrado para remover material insolúvel. 0 filtrado foi reaquecido e deixado a arrefecer. 0 sólido que se formou foi colhido por meio de filtração, lavado com hexanos e seco ao ar. Os licores mãe foram concentrados e o resíduo foi recristalizado a partir de EtOAc/hexanos. Recuperou-se um total de 4,2 g do composto do titulo. MS (m/z) 544,7 [M+H]+. Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(3- (metilsulfonil)fenil)piridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l- il)acetamida (57B):
Foram dissolvidos 57A (49,4 mg, 0,091 mmol) e ácido 3-metilsulfonilfenil borónico (20 mg, 0,1 mmol) em 4:1 DMEDMF (1 ml) . Adicionou-se K2C03 aq. a 2 N (100 ul) e Pd(PPh3)4 (12 mg, 0,01 mmol) e, em seguida, a reação foi aquecida a 100 °C sob N2 durante 16 h. As reações foram arrefecidas, diluídas com H20 e extraídas com EtOAc (2x) . A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de RP HPLC usando uma coluna C18 com um gradiente de 0,1 %/H20, 0,1 % de TFA-acetonitrilo para dar 2,6 mg do composto do título. MS (m/z) 619 [M+H]+.
Exemplo 58
Síntese de 5-etil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol (58B): A uma solução de 1,1,1-trifluorohexano-2,4-diona (8,4 g, 50 mmol) em EtOH (100 ml) foi lentamente adicionado hidrato de hidrazina (5,0 g, 50 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante lhe, em seguida, aquecida até o refluxo durante 1 h. A reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e o solvente foi removido a vácuo para dar 8 g do composto do título. MS (m/z) : 165,0 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC 0,77 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético). Síntese de 4-bromo-5-etil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol (58C) : A uma solução de 5-etil-3- (trifluorometil)-lH-pirazol (3,3 g, 20 mmol) em CHCI3 (100 ml) foi adicionado NBS (4,3 g, 24 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e foi então deitada em acetato de etilo e lavada com solução de Na2S2C>3 saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em silica gel eluindo com EtOAc / hexanos para proporcionar 4,8 g do produto do título. MS (m/z) : 243,1 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC 0,98 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético). Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(4-bromo-5-etil-3- (trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (58D): A uma solução de 4-bromo-5-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (290 mg, 1,2 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado terc-butóxido de potássio (168 mg, 1,5 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação a ta durante 10 min, (S)-5-(2-(1-(2-cloroa- cetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (447 mg, 1 mmol) foi adicionada numa porção. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante lhe foi então deitada em acetato de etilo e lavada com solução de NH4C1 saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com EtOAc / hexanos para proporcionar 430 mg do produto do título. MS (m/z): 656,1 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC 1,22 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético) . ΤΗ RMN (400 MHz, cdcl3) δ 8,56 (s, 1H) , 7,61 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,50 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,29 - 7,13 (m, 3H), 6,75 (s, 1H), 6,55
(s, 1H) , 6,12 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 5,79 (s, 1H) , 5,43 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 2,87 (m, 2H) , 2,65 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,09 (t, J = 7,6 Hz, 3H) .
Exemplo 59
Síntese de (S)-N-((S)-1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3- fluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (59A): 0 Composto 59A foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 38 substituindo cloreto de (3 — fluorobenzil) magnésio por brometo de (3,5-difluorobenzil)magnésio e 38B para proporcionar de 1,2 g de composto do título. MS (m/z) 399 [M+H]+. Síntese de (1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)etilo) carbamato de (S)-terc-butilo (59B): 0 Composto 59B foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 50 substituindo 59A por 38C para proporcionar 0,5 g de composto do título: MS (m/z) 395 [M+H]+. Síntese de (1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il) -2-(3-fluorofenil)etil)carbamato de (S)-terc-butilo (59C) : 0 Composto 59C foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 50 utilizando 59B para 50A e ácido (3-carbamoil-4-fluorofenil)borónico para proporcionar 450 mg de composto do título: MS (m/z) 454 [M+H]+. Síntese de cloridrato de (S)-5-(2-(l-amino-2-(3-fluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (59D): HC1 a 4 N/1,4-dioxano (5,0 ml) foi adicionado a 59C (0,45 g, 10 mmol) . LC/Massa mostrou a conclusão de reação após 10 min. Concentrou-se a mistura de reação a vácuo para dar 360 mg de composto do título: MS (m/z) 354 [M+H]+. Síntese de 5- (2-( (IS)-1-(2-(4,6-dimetil-2-oxoindolin-3-il)acetamido)-2-(3-fluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (59E):
Combinou-se 59D (36 mg, 0,1 mmol), ácido 2-(4,6- dimetil-2-oxoindolin-3-il) acético (22 mg, 0,1 mmol) e HATU (38 mg, 0,1 mmol) em frasco de 1 ml. Adicionou-se DMF e agitou-se para dissolver os sólidos. Adicionou-se diisopropiletilamina (45 ul, 0,26 mmol) e agitou-se a reação à temperatura ambiente durante 90 min. LC/MS mostra o produto desejado com uma quantidade pequena de ácido. Purificou-se a mistura de reação em HPLC de fase reversa prep usando 20-80 % de B ao longo de 20 min. (A = 0,1 % de TFA/H20; B = 0,1 % de TFA/Acetonitrilo) . As frações puras foram combinadas como determinado por LC/MS e liofilizadas para proporcionar 35 mg de composto do titulo. ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,63 (ddd, 2H) , 7,67 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,51 - 7,09 (m, 8H) , 7,14 (s, 1H) , 7,16 - 6,95 (m, 3H) , 6,81 (dd, 2H) , 6,69 (d, 2H) , 6,57 (d, 2H) , 6,53 - 6,32 (m, 4H), 5,27 (dd, 2H), 3,95 (d, 2H), 3,05 - 2,76 (m, 6H), 2,76 - 2,59 (m, 3H) , 2,34 (s, 1H) , 2,24 (d, 5H) , 2,14 (d, 5H) . ; MS (m/z) 555 [M+H]+.
Exemplo 60
Síntese de 2-(3-(difluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il)acetato de etilo (60A) e 2-(3-(difluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-2H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-2-il)acetato de etilo ( 60B) :
Os Compostos 60A e 60B foram preparados de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 122 substituindo 2,2-difluoroacetato de etilo por 2,2,2-trifluoroacetato de etilo para proporcionar 1,7 g de 60A e 0,33 g de 60B. 60A: MS (m/z) 257 [M+H]+ e 60B: MS (m/z) 257 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(3-(difluorometil)-5, 5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2— c]pirazol-l- il) acético (60G): 0 Composto 60G foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 181 substituindo 60A por 122D para proporcionar 140 mg de composto do título. MS (m/z) 265 [M+H]+. Síntese de 5- (2-( (IS)-1-(2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2— c]pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (60H): O Composto 60H foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e 60G para proporcionar 254 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,66 (dd, 1H) , 7,54 (ddd, 1,7 Hz, 1H) , 7,27 (dddd, 4H) , 6,82 (d, 1H) , 6,73 - 6,57 (m, 2H) , 6,54 (d, 1H) , 6,37 - 6,19 (m, 2H) , 5,42 - 5,27 (m, 1H) , 4,39 -4,22 (m, 1H) , 4,07 (q, 1H) , 3,23 - 2,91 (m, 2H) , 2,51 - 2,3 (m, 2H) , 1,98 (s, 1H) , 1,82 (s, 1H) , 1,97 -1,17 (m, 4H) , 1,15 - 0,97 (m, 1H) , 0,89 (t, 1H) . MS (m/z) 618 [M+H] + . Exemplo 61
Síntese de 1-(3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (61D) :
Um balão de fundo redondo foi carregado com 50A (1 g, 2,4 mmol), DME (8 ml), DMF (2 ml), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (886 mg, 3,6 mmol) , LiCl (308 mg, 7,2 mmol) , Pd(PPh3)2Cl2 (85 mg, 0,12 mmol) e Na2C03 (513 mg, 4,8 mmol) dissolvido em água (2 ml). A reação é submetida a micro-ondas a 150 °C durante 20 minutos. A reação foi deixada a arrefecer, em seguida, diluída com H20 e extraiu-se 2X com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, em seguida, secas em sulfato de sódio, concentradas, e purificadas por meio de cromatografia flash para dar o composto desejado (785 mg, 72 %): MS (m/z) 451,3 [M+H]+. Síntese de cloridrato de (S)-1-(3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina (61E) :
Um balão de fundo redondo foi carregado com l-(3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (549 mg, 1,2 mmol) e HC1 a 4 N/dioxano (3 ml) . A reação foi agitada à temperatura ambiente até estar pronta por meio de LC/MS, em seguida, concentrada 2X a partir de DCM. 0 sólido bruto foi usado como tal na seguinte reação: MS (m/z) 351,2 [M+H]+. Síntese de (S)-N-(1-(3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetamida (61F) : 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 34E substituindo 61C por 34D e 61E por (S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4- metoxifenil)piridin-2-il)etanamina para proporcionar o composto desejado (16,8 mg, 33 %): ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,72 (d, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,66 (d, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,44 (dd, 4,8 Hz, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 6,62 (d, 1H), 6,28 (d, 2H), 6,23 (s, 1H), 5,42 - 5,20 (m, 1H), 4,99 (s, 2H) , 4,82 - 4, 88 (m, 1H) , 3,46 (s, 1H) , 3,12 - 2,99 (m, 2H) , 1,63 (s, 1H) , 0, 94 - 0, 84 (m, 2H) , 0,63 (s, 2H) ; MS (m/z) 567,5 [M+H]+.
Exemplo 62
Síntese de (S)-N-ciclopropil-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (62):
Preparado 2 9 mg do composto do titulo por meio de um método análogo ao do composto 57B usando 57A e ácido 3-(ciclopropilcarbamoil)fenilborónico. MS (m/z) 624 [M+H]+. Exemplo 63
Síntese de (S)-3- (2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5 — fluoro-lH-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-5-fluoro-N-met-ilbenzamida (63):
Preparado 16 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido 3-fluoro-5-(metilcarbamoil)fenilborónico e 55E. MS (m/z) 561 [M+H]+. Exemplo 64
Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(6'-metoxi-3,3'-bipiridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (64) :
Preparado 22 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido 6-metoxipiridin-3-ilborónico e 55E. MS (m/z) 544 [M+H]+
Exemplo 65
Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-fluoro-3-metilfenil)piridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamida (65):
Preparado 33,5 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do composto 57B usando 57A e ácido 3-metil-4- fluorofenil borónico. MS (m/z) 573 [M+H]+.
Exemplo 66
Síntese de (S)-N-ciclopropil-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (66):
Preparado 1,5 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido [3- (ciclopropilaminocarbonil)fenil] borónico e 55E. MS (m/z) 569 [M+H]+.
Exemplo 67
Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(3- (trifluorometoxi)fenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3- il)acetamida (67):
Preparado 34,9 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido 3-trifluorometoxi-fenilborónico e 55E. MS (m/z) 570 [M+H]+.
Exemplo 68
Síntese de (S)-N-(1-(3-bromo-piridin-2-il)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5, 6-dihidro-4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-l(4H)-il)acetamida (68A):
Preparado 1,5 g do composto do título por meio de um método análogo ao do 55E usando 60G e 55B. MS (m/z) 560 [M+H]+. Síntese de 4-(2-(1-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro-4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol- 1(4H) - ilacetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)fenilcarbamato de (S)-metilo (68B): A uma solução de 68A (28 mg, 0,05 mmol) e ácido (4- (metoxicarbonilamino)fenilborónico (19,5 mg, 0,1 mmol) em 4:1 DME/DMF (500ul) foi adicionado LiCl (6,4 mg, 0,15 mmol), Na2C03 ag. a 1 N (125ul, 0,125 mmol), e Pd(PPh3)2Cl2 (7 mg, 0,01 mmol). A reação foi aquecida num sintetizador de micro-ondas a 150 °C durante 15 min. A suspensão arrefecida foi filtrada e o filtrado foi purificado por meio de RP HPLC usando uma coluna C18 com um gradiente de 0,1 %/H20, 0,1 % de TFA-acetonitrilo para dar 18,5 mg do composto do título. MS (m/z) 630 [M+H]+.
Exemplo 69
Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-p- tolilpiridin-2-il)etil)-2-(5 — fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (69) :
Preparado 36,3 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido 4-metil-fenilborónico e 55E. MS (m/z) 500 [M+H]+.
Exemplo 7 0
Síntese de (S)-N-(1-(3-(4-(N-isopropilsulfamoil) fenil) -piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro-4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (70):
Preparado 8,4 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 68B usando 68A e 4- boronobenzenosulfonamida de N-isopropilo. MS (m/z) 678 [M+H]+.
Exemplo 71
Síntese de (S)-N-(1-(3-(4-((piperidin-l-il)sulfonil)fenil)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro-4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (71):
Preparado 14,8 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 68B usando 68A e ácido 4-(piperidin-1-ilsulfo- nil)fenilborónico. MS (m/z) 704 [M+H]+.
Exemplo 72
Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(tiofen-3-il)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (72) :
Preparado 2 9 mg do composto do titulo por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido tiofen-3-il-borónico e 55E. MS (m/z) 492 [M+H]+.
Exemplo 73
Síntese de (S)-N-(1-(3-(l-metilindazol-6-il)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-di-hidro-4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-l(4H)-il)acetamida (73):
Preparado 21,1 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 68B usando 68A e ácido 1-metilindazol-6- borónico. MS (m/z) 611 [M+H]+.
Exemplo 7 4
Síntese de 2-(L-4,5,6,7-Tetrahidro-3-trifluorometil-7,8,8-trimetil-lH-4,7-(metano)indazol-l-il)acetato de etilo (74B) : A uma suspensão de L-4,5,6,7-tetrahidro-3-trifluorometil-7,8,8-trimetil-lH-4,7-(metano)indazol (977 mg, 4 mmol) , Cs2C03 (1,6 g, 8,3 mmol) em DMF (6 ml) foi adicionado bromoacetato de etilo como uma solução em 5 ml de DMF. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h, então diluída com água. A mistura foi extraída com EtOAc. Os orgânicos foram secos em Na2S04, filtrados e concentrados. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de Si02 eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos. As frações puras foram concentradas para dar 300 mg do composto do título. Síntese de L-4,5,6,7-Tetrahidro-3-trifluorometil-7,8,8- trimetil-lH-4,7-(metano)indazol-l-il)ácido acético (74C):
Foram dissolvidos 74B (300 mg, 0, 908 mmol) em THF (5 ml) e MeOH (2,5 ml). Foram adicionados 2,5 ml de LiOH aq. a 2,5 N e a reação foi agitada durante 30 min. À temperatura ambiente. A mistura foi então acidificada a pH = 3 com HC1 aq. a 1 N e extraída 3x com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em MgS04, filtrados e concentrados. Foram obtidos 265 mg do composto do título após a secagem durante a noite sob vácuo. Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(L-4,5, 6,7-Tetrahidro-3-trifluorometil-7,8,8-trimetil-lH-4,7-(metano) indazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (74D):
Foram preparados 60 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 54G usando 74C e 54B. ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,71 (dd, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 2H) , 7,30 (s, 1H) , 7,27- 7,20 (m, 1H) , 6,69 (t, 1H) , 6,36 (d, 2H) , 5,37 (t, 1H) , 3,08 (d, 2H) , 2,86 (d, 1H) , 2,10 (d, 1H) , 1,78 (t, 1H) , 1,30 (t, 1H) , 1,20 (s, 3H) , 1,07 (s, 1H), 0,92 (s, 3H), 0,71 (s, 3H). MS (m/z) 656 [M+H]+.
Exemplo 75
Síntese de (S)-N-(1-(3-(2-metilquinolina-6-il)-piridin-2-il)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5, 6-di-hidro-4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-l(4H)-il)acetamida (75):
Foram preparados 16,1 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 68B usando 68A e éster pinacol do ácido 2-metilquinolina-6- borónico. MS (m/z) 622 [M+H]+.
Exemplo 7 6
Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-m- tolilpiridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamida (76):
Foram preparados 11,4 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do composto 57B usando 57A e ácido 3-metilfenil borónico. MS (m/z) 555 [M+H]+.
Exemplo 77
Síntese de (S)-N-(1-(3-(lH-pirrolo[3,2-b]piridina-6-il) -piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil) -2-(3-(difluorometil)- 5,6-dihidro-4,5-(metano)-6,6-difluoro- ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (77):
Foram preparados 17,4 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 68B usando 68A e 6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirrolo[3,2-b]piridina. MS (m/z) 597 [M+H]+.
Exemplo 7 8
Síntese de (S)-N-(1-(3-(2,4-diclorofenil)piridin-2-il) -2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (78):
Foram preparados 19,8 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido (2,4-diclorofenil)-borónico e 55E. MS (m/z) 555 [M+H]+.
Exemplo 7 9
Síntese de 2-(2,2,2-trifluoroacetil)ciclohexano-1,3-diona (79B) : A uma solução de 1,3-ciclohexanodiona (561 mg, 5,0 mmol) e imidazol (340 mg, 5,0 mmol) em CH2CI2 (50 ml) foi adicionado N-trifluoroacetil imidazol puro (2,27 ml, 20 mmol) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 45 min. A reação foi diluída com HC1 aq. a 4 N e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída 2x com CH2C12. Os orgânicos combinados foram lavados com H20 e salmoura. Os orgânicos foram secos em MgS04, filtrados e concentrados. 0 produto bruto foi usado diretamente para a seguinte etapa. Síntese de 3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-l H-indazol- 4(5H)-ona (7 9C) : A uma solução de 79B bruto em EtOH (5 ml) foi adicionado hidrato de hidrazina (500 ul, 7,8 mmol). A reação foi aquecida a 70 °C durante 2,5 h e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado diretamente para a seguinte etapa. Síntese de 2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetato de terc-butilo (79D): A uma solução de 79C bruto em DMF (25 ml) foi adicionado hexametildisilazano de potássio (997 mg, 5 mmol) . A mistura de reação foi agitada durante 2 min. À temperatura ambiente e, em seguida, alfa-bromo-t-butilacetato puro foi adicionado. A reação foi agitada 1 h à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido em porções entre EtOAc e H20. O aquoso foi extraído 2x com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em
MgS04, filtrados e concentrados. Purificou-se o produto bruto em Si02 eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos para dar 458 mg do composto do título. MS (m/z) 319 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5, 6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) acético (79E): Foram preparados 508 mg do composto do título usando um método análogo ao do 83E usando 79D. MS (m/z) 263 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetami- do)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (79F):
Foram preparados 9,1 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 54F usando 54B e 79E. MS (m/z) 616 [M+H]+.
Exemplo 80 Síntese (S) —ΊΝΓ— (1— (3— (4 — (pirrolidinilcarbonilamino)fenil)-piridin-2-il) -2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro-4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-l(4H)-il)acetamida (80):
Foram preparados 9,3 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 68B usando 68A e ácido 4-(pirrolidinilcarbo- nilamino)fenilborónico, éster pinacol. MS (m/z) 655 [M+H]+.
Exemplo 81
Síntese de 4-metilbenzenossulfonato de (4- oxociclohexil) metilo (81B): A uma solução a 0 °C do Composto 81A (10 g, 78 mmol) em piridina (78 ml) foi adicionado cloreto de 4-toluenossulfonilo (16,7 g, 87,8 mmol) em porções de 5 min. A reação foi agitada a 16 h à temperatura ambiente. A reação foi deitada em 400 ml de uma mistura 1:1 de Et20 /H20. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi extraída 2x com Et20. Os orgânicos combinados foram lavados com H20 (5x) e salmoura (2x). Os orgânicos foram secos em
MgS04, filtrados e concentrados. Purificou-se o produto bruto em Si02 eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos para dar 18,5 g do composto do titulo após a secagem sob pressão reduzida. MS (m/z) 283 [M+H]+. Síntese de biciclo[3.1.1]heptan-2-ona (81C) :
Hidreto de potássio (30 % de dispersão em óleo, 9,49 g, 71 mmol) foi lavado 3x com pentano e seco sob uma corrente de N2. O sólido foi então suspenso em THF (259 ml). O Composto 81B (10 g, 35,5 mmol) foi dissolvido em THF (43 ml) e a solução resultante foi adicionada à suspensão de hidreto de potássio ao longo de 5 min. A mistura resultante foi aquecida a 50 °C durante 16 h. A mistura de reação arrefecida foi filtrada através de um funil de vidro sinterizado para remover o precipitado gelatinoso. O filtrado foi concentrado a um volume pequeno (150 ml) e deitado numa mistura de água com gelo/éter. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída 3x com Et20. Os orgânicos combinados foram lavados com H20 (3x), salmoura (lx), secos em MgS04, filtrados e concentrados a um volume pequeno. O material bruto foi usado sem purificação adicional (assumiu-se um rendimento de 40 %).
Síntese de (S)-5- (2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4,5,6,7-tetrahidro-3-carboetoxi-5,7-(metano)indazol-l-il)aceta-mido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (81D):
Foram preparados 2,01 g do composto do título por meio de um método análogo ao do Composto 90 partindo com composto 81C. MS (m/z) 618 [M+H]+
Exemplo 82
Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4- (morfolinossulfonil)fenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3- il)acetamida (82):
Foram preparados 25,2 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido 4-(morfolinossulfonil)fenil borónico e 55E. MS (m/z) 635 [M+H]+.
Exemplo 83
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4,5,6,7-tetrahidro-3-difluorometil-4,7-(metano)indazol-l-il)aceta-mido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (83): 0 composto bruto 403 (100 mg, 0,174 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (2 ml). A solução resultante foi tratada com trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST) (49
ul, 0,376 mmol) à temperatura ambiente durante 5 h. A mistura de reação foi deitada em NaHCCb sat. aquoso. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada 2x com H20 e lx com salmoura. Os orgânicos foram secos em
MgS04, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de RP HPLC usando uma coluna C18 com um gradiente de 0,1 %/H20, 0,1 % de TFA-acetonitrilo para dar 13,7 mg do composto do título. MS (m/z) 596 [M+H]+.
Exemplo 84
Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(3- (trifluorometoxi)fenil)piridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l- il)acetamida (84):
Foram preparados 28,1 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do composto 57B usando 57A e ácido 3-trifluorometoxifenil borónico. MS (m/z) 625 [M+H]+.
Exemplo 85
Síntese de (S)-N- (1-(3-(pirido[2,3-b]pirazin-7-il)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro-4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[cjpirazol-1 (4H)-il)acetamida (85):
Foram preparados 2,5 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 68B usando 68A e ácido pirido[2,3-b]pirazin-7- ilborónico, éster pinacol. MS (m/z) 610 [M+H]+.
Exemplo 86
Síntese de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (86):
Foram preparados 49 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 50D usando 6-fluoro-3-indol ácido acético. ΤΗ RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 10,82 (s, 1H) , 8,66 (dd, 2H) , 7,92 (d, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,61 (dd, 1H) , 7,49 - 7,35 (m, 4H), 7,26 (dd, 1H), 7,05 -6,98 (m, 2H) , 6,91 (t, 1H) , 6,74 - 6,61 (m, 1H) , 6,49 (d, 2H), 5,17 (dd, 3H), 4,70 - 4,65 (m, 1H), 3,44 (q, 2H), 2,95 (d, 2H). MS (m/z) 529 [M+H]+.
Exemplo 87
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4,5, 6,7-tetrahidro-3-difluorometil-5,7-(metano)indazol-l-il)acetamido) etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (87):
Foram preparados 41,6 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do composto 83 partindo com composto 96. MS {m/z) 596 [M+H]+.
Exemplo 88
Síntese de 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol (88B): A uma suspensão de 3,3-dibromo-l-trifluorometil-propano (2,0 g, 7,41 mmol) em H20 (10 ml) foi adicionado acetato de sódio (1,33 g, 16,2 mmol). A mistura foi aquecida a 100 °C durante 30 min. e, em seguida, arrefecida até a temperatura ambiente. Uma solução de ciclopropilcarboxaldeído (646ul, 8,64 mmol) em de MeOH (4 ml) foi adicionada à mistura de reação seguido de NH4OH (2,8 ml, 20 % em H20). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extraída 3x com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em MgS04, filtrados e concentrados para dar 1,07 g de produto do titulo de material bruto que foi usado diretamente para a seguinte etapa. Síntese de metil-2-(2-ciclopentil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-l-il)acetato (88C): O produto bruto 88B foi dissolvido em DMF (60 ml) . O KHMDS sólido (1,45 g, 7,29 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada 5 min. à temperatura ambiente. Adicionou-se bromoacetato de metilo (690 ul, 7,29 mmol) e, em seguida, a reação foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida a um volume pequeno então dividida em partições entre EtOAc e H20. Extraiu-se a camada aquosa 2x com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em MgS04, filtrados e concentrados. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna em Si02 para dar 630 mg do composto do titulo. Síntese de ácido 2-(2-ciclopentil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-l-ilo) acético (88D): Foram preparados 83 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 74C usando 88C. Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(2-ciclopropil-4- (trifluorometil)-lH-imidazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (88E):
Foram preparados 29,4 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 54G usando 88D e 54B. MS (m/z) 588 [M+H]+.
Exemplo 89
Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(6'-fluoro-5'-metil-3,3'-bipiridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)- 4,5,6,7- tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamida (89):
Foram preparados 28,2 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do composto 57B usando 57A e ácido 6-fluoro-5- metilpiridin-3-ilborónico. MS (m/z) 574 [M+H]+.
Exemplo 90
Síntese de 3-oxobiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de etilo (90B) :
Suspendeu-se NaH (400 mg, 10 mmol) em tolueno (8 ml). Adicionou-se oxalato de dietilo (1,26 ml, 9,2 mmol) e a mistura foi aquecida até 60 °C. Adicionada uma solução de norboranono (850 mg, 7,7 mmol) em tolueno (4 ml). Agitou-se a mistura de reação durante 1 h. A reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e deitada em gelo. A camada aquosa foi neutralizada a pH = 2 com HC1 aq. a 1 N. Extraiu-se a mistura 3x com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em MgS04, filtrados e concentrados. Purificou-se o resíduo em coluna de Si02 usando um gradiente de EtOAc e hexanos para dar 1,33 g do composto do título. Síntese de 4,5,6,7-tetrahidro-3-carboetoxi-4,7- (metano)indazol (90C):
Foram dissolvidos 90B (1,33 g, 6,33 mmol) em EtOH (13 ml). Adicionou-se hidrato de hidrazina (405 ui, 6,33 mmol) e a reação foi aquecida até 70 °C. Agitou-se a reação durante 72 h a 70 °C. A reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, então a mistura foi dividia em partições entre EtOAc e H20. Extraiu-se a camada aquosa 1 x EtOAc. O orgânico combinado foi seco em MgS04, filtrado e concentrado. Purificou-se o resíduo em coluna de SiCq usando um gradiente de EtOAc e hexanos para dar 4 97 mg do composto do título. MS (m/z) 206 [M+H]+. Síntese de 2-(4,5,6,7-tetrahidro-3-carboetoxi-4,7- (metano)indazol-l-il)acetato de t-butilo ( 90D) :
Foram preparados 542 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 107C usando 90C. MS (m/z) 321 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(4,5,6,7-tetrahidro-3-carboetoxi-4,7-(metano)indazol-l-il) acético (90E): Foram preparados 455 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 107D usando 90D. MS (m/z) 265 [M+H]+. Síntese de (S)-5- (2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4,5, 6,7-tetrahidro-3-carboetoxi-4,7-(metano)indazol-l-il)aceta-mido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (90F):
Foram preparados 236 mg do composto do título usando um método análogo ao do 107E usando 90E e 54B. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,69 (s, 1H) , 7,65 (t,lH), 7,44 (s, 2H) , 7,31
(s, 1H) , 7,26 - 7,17 (m, 1H) , 6,66 (d, 1H) , 6,35 (d, 2H) , 5,35 (d, 1H) , 4,30 (q, 2H) , 3,50 (s, 1H) , 3,05 (d, 2H) , 1,87 (d, 4H) , 1,66 (s, 1H) , 1,34 (t, 3H) , 1,09 (s, 2H) . MS (m/z) 618 [M+H]+.
Exemplo 91
Síntese de ácido 2-(2-(benziloximetil)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il) acético (91A): Foram preparados 115 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 107D usando benziloxiacetaladeido. Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(2-(benziloximetil)-4- (trifluorometil)-lH-imidazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (91B):
Foram preparados 81,2 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 107E usando 107D e 54B. RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,69 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,39 (s, 2H) , 7,22 (d, 6H) , 6,64 (s, 1H) , 6,24 (s, 2H) , 5,28 (s, 1H) , 4,54 (d, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 2,95 (d, 2H) . MS (m/z) 668 [M+H]+.
Exemplo 92
Síntese de (S)-N-(1-(3-(3-(benziloxi)fenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (92):
Foram preparados 25 mg do composto do titulo por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido 3-fenoxi-fenilborónico e 55E. MS (m/z) 592 [M+H]+.
Exemplo 93
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(D-4,5, 6,7-Tetrahidro-3-trifluorometil-7,8,8-trimetil-lH-4,7-(metano) indazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (93B):
Foram preparados 60,9 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 74D usando 93A, obtido por meio de um método análogo ao do 74C, e 54B. ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,69 (dd, 1H) , 7,66 (dd, 1H) , 7,46 (dd, 2H) , 7,28 (s, 1H) , 7,24 - 7,18 (m, 1H) , 6,68 (t, 1H) , 6,36 (d, 2H) , 5,37 (t, 1H) , 3,06 (d, 2H) , 2,84 (d, 1H) , 2,06 (d, 1H) , 1,76 (t, 1H) , 1,24 (d, 1H) , 1,16 (s, 3H) , 1,07 - 0,94 (m, 1H), 0,90 (s, 3H), 0,73 (s, 3H). MS (m/z) 656 [M+H]+.
Exemplo 94
Síntese de N-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3- il)acetamida (94):
Foram preparados 2 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido 3,5-dimetil-1,2-oxazolil-4-borónico e 55E. MS (m/z) 505 [M+H] + .
Exemplo 95
Síntese de 1-(3-(3-cianofenil)piridin-2-il)-2-(3,5- difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (95A):
Foram preparados 60 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 54A usando ácido 3-cianofenil borónico. Síntese de trifluoroacetato de (S)-3-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)benzonitrilo (95B)
Foram preparados 61,9 mg do composto do titulo por meio de um método análogo ao do 54B. Síntese de (S)-N-(1-(3-(3-cianofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(lH-indol-l-il)acetamida (95C):
Foram preparados 33 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 74D usando o composto 95B e indol-l-ácido acético. MS (m/z) 493 [M+H]+.
Exemplo 96
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4,5, 6,7-tetrahidro-3-formil-5,7-(metano)indazol-l-il)acetami- do)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (96):
Foram preparados 256 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do composto 403 partindo com composto 81D. MS (m/z) 574 [M+H]+.
Exemplo 97
Síntese de (S)-N-(1-(3-(quinolina-7-il)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro-4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-l(4H)-il)acetamida (97):
Foram preparados 6,1 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 68B usando 68A e ácido quinolin-7-il-7-borónico. MS (m/z) 608 [M+H]+
Exemplo 98
Síntese de (S)-N- (1-(3-(4-(N-ciclohexilsulfamoil)fenil)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro-4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (98):
Foram preparados 17,3 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 68B usando 68A e ácido 4-(N-ciclohexilsulfa- moil)fenilborónico. MS (m/z) 718 [M+H]+.
Exemplo 99 Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(3-(5-metil- 1.3.4- oxadiazol-2-il)fenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (99):
Foram preparados 9,5 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido 3-(5-metil- 1.3.4- oxadiazol-2- il)fenilborónico e 55E. MS (m/z) 569 [M+H]+.
Exemplo 100
Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4- isopropoxifenil)piridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tet- rahidro-lH-indazol-l-il)acetamida (100):
Foram preparados 4,7 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do composto 57B usando 57A e ácido 4-isoproxi- fenil borónico. MS (m/z) 599 [M+H]+.
Exemplo 101
Síntese de (S)-N- (2-(3,5-difluorofenil)-1-(6'-(pirrolidin-1-il)-3,3'-bipiridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (101) :
Foram preparados 35,5 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido 6-(pirrolidin-l-il)piridin-3-ilborónico e 55E. MS (m/z) 566 [M+H]+.
Exemplo 102
Síntese de 2-(3'-(trifluorometil)-6',7'- dihidrospiro[[1,3]ditiolano-2,4'-indazol]-1' (5'H)-il)acetato de etilo (102A): A uma solução de 272A (290 mg, 1,0 mmol) em CH2C12 foi adicionado 1,2-etanoditiol (126 ul, 1,5 mmol) e BF3.2HOAc (210 ul, 1,5 mmol) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h então dividida em partições entre CH2C12 e água. Extraiu-se a camada aquosa lx com CH2C12. Lavou-se os orgânicos combinados lx com NaHC03 sat. aq., H20 e salmoura. Os orgânicos foram secos em MgS04, filtrados e concentrados. Purificou-se o produto bruto em Si02 eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos para dar 334 mg do composto do título. Síntese de 2-(4,4-difluoro-3-(trifluorometil)-4,5, 6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetato de etilo (102B):
Uma solução de N-iodosucinimida (423 mg, 1,88 mmol) e HF/piridina (2,6 ml) em CH2C12 (2,6 ml) num recipiente de reação de Teflon foi arrefecida até -70 °C sob N2. Uma solução do Composto 102A (334 mg, 0,91 mmol) em CH2C12 (2,6 ml) foi adicionada à mistura de reação arrefecida ao longo de 5 min. A mistura resultante foi agitada a -70 °C durante 45 min. então aquecida até -50 °C durante 20 min. O recipiente de reação foi colocado num banho com gelo e a reação foi extinta com NaHCCt sat. aq. . A mistura foi diluída com CH2C12 e as camadas foram separadas. Extraiu-se a camada aquosa 2x com CH2C12. Lavou-se os orgânicos combinados lx com salmoura. Os orgânicos foram secos em MgS04, filtrados e concentrados. Purificou-se o produto bruto em Si02 eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos para dar 112 mg do composto do título. Síntese de 2-(4,4-difluoro-3-(trifluorometil)-4,5, 6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetato de etilo (102C):
Foram preparados 79,2 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do composto 401B usando o composto 102B. Síntese de (S)-5- (2-(1-(2-(4,4-difluoro-3-(trifluorometil) - 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (102D): Foram preparados 130 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 54F usando 102C e 54B. ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,70 (dd, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 7,45 (dd, 2H) , 7,33 (s, 1H) , 7,22 (dd, 1H) , 6,67 (t, 1H) , 6,34 (d, 2H) , 5,36 (t, 1H) , 4,86 (d, 2H) , 3,07 (d, 2H) , 2,57 (d, 2H), 2,17 (d, 2H), 2,00 (d, 2H). MS (m/z) 638 [M+H]+.
Exemplo 103 Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4- isobutilfenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (103):
Foram preparados 37 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando 4- isobutilfenilborónico ácido e 55E. MS (m/z) 542 [M+H]+. Exemplo 104
Síntese de (S)-N-(1-(3-(isoquinolin-7-il)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro-4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-l(4H)-il)acetamida (104) :
Foram preparados 11,7 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 68B usando 68A e ácido isoquinolin-7-ilborónico. MS (m/z) 608 [M+H]+
Exemplo 105
Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4- (morfolinossulfonil)fenil)piridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l- il)acetamida (105) :
Foram preparados 38,6 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do composto 57B usando 57A e ácido 4-(morfolinossulfonil)fenilborónico. MS (m/z) 690 [M+H]+.
Exemplo 106
Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4- isopropoxifenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (106):
Foram preparados 25,4 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido 4-isopropoxifenilborónico e 55E. MS (m/z) 544 [M+H]+.
Exemplo 107
Síntese de 2-ciclopentil-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol (107B) : A uma suspensão de 3,3-dibromo-l-trifluorometil-propano (2,35 g, 8,72 mmol) em H20 foi adicionado acetato de sódio (1,67 g, 20,4 mmol). A mistura foi aquecida a 100 °C durante 30 min. e então arrefecida até a temperatura ambiente. Uma solução de ciclopentanocarboxaldeído (1 g, 10,2 mmol) em 4,8 ml de MeOH foi adicionada à mistura de reação seguido de NH4OH (4,8 ml, 20 % em H20). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extraída 3x com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em MgS04, filtrados e concentrados. O produto bruto foi usado diretamente para a seguinte etapa. Síntese de 2-(2-ciclopentil-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-1-il)acetato de terc-butilo (107C) : O produto bruto de 107B (8,72 mmol) foi dissolvido em
86 ml de DMF. O KHMDS sólido (2,09 g, 10,5 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada 5 min. À temperatura ambiente. Adicionou-se bromoacetato de t-butilo (1,52 ml, 10,5 mmol) e, em seguida, a reação foi agitada durante 30 min. À temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida a um volume pequeno então dividida em partições entre EtOAc e H20. Extraiu-se a camada aquosa 2x com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em MgS04, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna em Si02 para dar 279 mg do composto do titulo. Síntese de ácido 2-(2-ciclopentil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-l-il) acético (107D):
Foram dissolvidos 107C (84 mg, 0,264 mmol) em 1:1 TFA/CH2C12 (2 ml) . Foram adicionadas 2 gotas de H20 e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi tornado azeotrópico 2x com Et20 e, em seguida, seco sob pressão reduzida para dar 105 mg do composto do título. Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(2-ciclopentil-4- (trifluorometil)-lH-imidazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (107E): Foram preparados 58,5 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 54G usando 107D e 54B. ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,62 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,39 (s, 2H) , 7,32 (dd, 1H) , 7,29 - 7,22 (m, 1H) , 7,18 - 7,11 (m, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 6,29 (d, 2H) , 5,26 (t, 1H) , 4,71 (d,
2H) , 3,05 - 2, 92 (m, 2H) , 2,87 (s, 1H) , 1,69 (s, 8H) . MS (m/z) 616 [M+H] +.
Exemplo 108
Síntese de (S)-3-(2-(1-(2-(lH-indazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)benzamida (108) :
Foram preparados 22 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 50C usando ácido benzimidazol-1-acético. ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,91 (d, 1H) , 8,69 (dd, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 7,96 - 7,81 (m, 2H) , 7,75 - 7,59 (m, 3H) , 7,53 - 7,36 (m, 3H) , 7,27 (q, 2H) , 7,07 (t, 1H) , 6,93 (t, 1H) , 6,51 (d, 2H) , 5,18 (dd, 2H) , 5,04 (s, 2H) , 4,59 -4,54 (m, 1H) , 3, 08 - 2,53 (m, 3H) . MS (m/z) 512 [M+H] + . Exemplo 109
Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-o- tolilpiridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (109) :
Foram preparados 16,7 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido 2-metil-fenilborónico e 55E. MS (m/z) 500 [M+H]+.
Exemplo 110
Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(3- (trifluorometil)fenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3- il)acetamida (110):
Foram preparados 34 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido 3-trifluormetilfenil borónico e 55E. MS (m/z) 554 [M+H]+.
Exemplo 111
Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(quinolin-3-il)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (111) :
Foram preparados 22,7 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido quinolina-3-ilborónico e 55E. MS (m/z) 537 [M+H]+.
Exemplo 112
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3- (trifluorometil)-6,7-dihidropirano[4,3-c]pirazol-l(4H)-il)aceta- mido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (112B):
Foram preparados 58,5 mg do composto do título por
meio de um método análogo ao do 54G usando 112A (preparado por meio de um método análogo ao do 107D) e 54B. RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,6 (d, 1H) , 7,56 (dd, 1 H) , 7,27 (ddd, 4H) , 6,59 (t, 1H) , 6,26 (d, 2H) , 5,28 (t, 1H) , 4,56 (s, 2H) , 3,79 (t, 2H) , 3, 08 - 2, 90 (m, 2H) , 2,78 - 2,27 (m, 3H) . MS (m/z) 605 [M+H] + .
Exemplo 113
Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4- fluorofenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)acetamida (113) : A uma solução de 38D (50 mg, 0,103 mmol) e ácido 4- fluorofenil borónico (15,7 mg, 0,113 mmol) em 1 ml de DME foi adicionado K2C03 aq. a 0,4 N (515ul) e Pd(PPh3)4 (11,9 mg, 0,0010 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 120 °C durante 10 min. sob irradiação de micro-ondas. Os solventes foram concentrados a vácuo e o resíduo foi purificado por meio de RP HPLC usando uma coluna C18 com um gradiente de 0,1 %/H20, 0,1 % de TFA-acetonitrilo, para proporcionar 31 mg do composto do título. ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 10,47 (s, 1H) , 8,62 (dd, 1H) , 8,46 (d, 1H) , 7,51 (dd, 1H) , 7,34 (dd, 1H), 7,15 (dd, 4H), 7,05 (d, 1H), 6,91 (dd, 2H) , 6,77 (d, 2H) , 6,53 (dd, 1H) , 6,34 (d,2H), 5,15 (q, 2H) , 4,27 - 4,22 (m, 1H) , 3,39 (s, 2H) , 2,90 (d, 2H) . MS (m/z) 501 [M+H]+.
Exemplo 114
Síntese de (S)-N-(1-(3-(4-(3-ciclopropilureido)fenil)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)- 5,6-dihidro-4,5-(metano)-6,6-difluoro- ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (114) :
Foram preparados 12,2 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 68B usando 68A e ácido 4-(3-ciclopropilurei- do)fenilborónico, éster pinacol. MS (m/z) 655 [M+H]+.
Exemplo 115
Síntese de 4,4-dietoxi-2-(4-metoxifenil)butanonitrilo (115B) : 0 Composto 115A (21,0 g, 143 mmol) foi adicionado a uma suspensão de NaH (8,9 g, 215 mmol) em THF (250 ml), e agitado a 50 °C durante 1,5 h. Bromoacetato de etilo (33,82 g, 172 mmol) foi adicionado à mistura que foi então fervida sob refluxo durante 2 h. A mistura foi diluída com água, extraída com EtOAc (400 ml 3) e lavada com salmoura (1000 ml) . Os extratos combinados são secos com Na2S04 anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel para proporcionar o composto do título (29,2 g, 78 % de rendimento) como um óleo amarelo pálido. Síntese de 5-etoxi-3-(4-metoxifenil)dihidrofuran-2(3H)-ona (115C): O Composto 115B (29,0 g, 110 mmol) e KOH (30,9 g, 550 mmol) são dissolvidos em EtOH (300 ml) e água (100 ml) . A solução foi fervida sob refluxo durante 3 dias, acidificada com HC1 a 10 N e evaporada, extraída com EtOAc (400 ml 4) e lavada com salmoura (1500 ml) . Os extratos combinados são secos com Na2S04 anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (ΡΕ/EtOAc = 8/1) para proporcionar o composto do título (14,0 g, 54 % de rendimento) como um óleo amarelo pálido. Síntese de 4-(4-metoxifenil)-1,2-dihidropiridazin-3(4H)-ona (115D): O Composto 115C (3,54 g, 15 mmol) e N2H4H20 (2 ml, 30 mmol) são dissolvidos em AcOH (15 ml) e água (10 ml) . A solução foi fervida sob refluxo durante 1,5 h, e deitada em NaHC03 aquoso, extraída com EtOAc (100 ml 4) e lavada com salmoura (300 ml). Os extratos combinados são secos com Na2S04 anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (ΡΕ/EtOAc = 5/1) para proporcionar o composto do título (2,32 g, 72 % de rendimento) como um sólido amarelo pálido. Síntese de 4-(4-metoxifenil)piridazin-3(2H)-ona (115E):
Uma solução de Br2 (0,4 ml) em AcOH (1 ml) foi adicionada durante 2 min a uma solução agitada do Composto 115D (1,22 g, 6 mmol) em AcOH (7 ml) a 70 °C, que foi então deitada em NaHC03 aquoso, extraída com DCM (100 ml 4) e lavada com salmoura (400 ml) . Os extratos combinados são secos com Na2S04 anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EtOAc = 2/1) para proporcionar o composto do título (0,89 g, 74 % de rendimento) como um sólido amarelo. Síntese de 3-cloro-4-(4-metoxifenil)piridazina (115F):
Uma solução do Composto 115E (0,89 g, 4,4 mmol, 1,0 eq) em POCI3 (15 ml) e 3 gotas de piridina foi fervida sob refluxo durante 3 h. Após arrefecimento, a solução foi deitada em gelo e extraída com DCM (100 ml 4) e lavada com NaHC03 aquoso (500 ml) e salmoura (500 ml) . Os extratos combinados são secos com Na2SC>4 anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EtOAc = 3/1) para proporcionar o composto do titulo (0,69 g, 71 % de rendimento) como um sólido amarelo pálido. ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) : δ 3,89 (3H, s), 7,05 (2H, d), 7,45 (1H, d), 7,50 (2H, d), 9,13 (1H, d); MS (m/z) 613 [M+H] + . Síntese de 4-(4-metoxifenil)piridazina-3-carbonitrilo (115G) :
Ao 115F (395 mg, 1,8 mmol) dissolvido em DMF (18 ml) foi adicionado Zn (CN) 2 (388 mg, 3,3 mmol) e Pd(PPh3)4 (50 mg, 0,44 mmol). A mistura foi desgaseifiçada alternando vácuo / purga de N2 (3x) e a reação aquecida até 100 °C.
Após 2 h, a reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, filtrada em celite, e o eluente foi concentrado. O resíduo foi dividido em partições entre EtOAc e H20. Os orgânicos separados, lavados com NaCl saturado aquoso, e secos. Após remoção de solvente a vácuo, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica para proporcionar 350 mg do composto do título: RMN (400 MHz, cdcl3) δ 9,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 7, 66 - 7,57 (m,
3H) , 7,24 (s, 1H) , 7,12 - 7,05 (m, 2H) , 3,89 (s, 3H) . . MS (m/z) 212,2 [M+H]+. Síntese de 5-(3-(l-amino-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridazin-4-il)-2-fluorobenzamida (115H):
Prevê-se que o Composto 115G pode ser elaborado ainda ao composto amina 115H da maneira descrita para um composto de piridina análogo 1B no Exemplo 1. Alternativamente, prevê-se que o Composto 115G pode ser elaborado ainda ao composto amina 115H da maneira descrita para um composto de pirazina análogo 443B no Exemplo 443 Síntese de 5-(3-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetami- do)etil)piridazin-4-il)-2-fluorobenzamida (1151) :
De uma maneira análoga à síntese do Exemplo 589, prevê-se que o composto do título pode ser sintetizado utilizando ácido 2-(3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) acético e substituindo 115H por 54B. Exemplo 116
Síntese de (S)-N-(1-(3-(4-(N,N-dietilsulfamoil)fenil)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro-4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1 (4H)-il)acetamida (116):
Foram preparados 14 mg do composto do titulo por meio de um método análogo ao do 68B usando 68A e ácido 4-(N,N-dietilsulfa- moil)fenilborónico. MS (m/z) 692 [M+H]+.
Exemplo 117
Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(3- fluorofenil)piridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6, 7-tetrahy- dro-lH-indazol-l-il)acetamida (117):
Foram preparados 11,2 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do composto 57B usando 57A e ácido 3-fluorofenil borónico. MS (m/z) 559 [M+H]+.
Exemplo 118
Síntese de (S)-N- (1-(3-(benzo[d]tiazol-5-il)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihy-dro-4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-l(4H)-il)acetamida (118) :
Foram preparados 11,1 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 68B usando 68A e 5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzo[d]tiazol. MS (m/z) 612 [M+H]+.
Exemplo 119
Síntese de (S)-N-(1-(3-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro-4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (119) :
Foram preparados 17,3 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 68B usando 68A e ácido 4-(N,N-dimetilsulfa- moil)fenilborónico. MS (m/z) 664 [M+H]+.
Exemplo 120
Síntese de 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b, 4,4a,5- tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(isoquinolin-4-il)piridin-2-il)etil)acetamida (120) :
Foram preparados 6,1 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 68B usando 68A e 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolina. MS (m/z) 608 [M+H]+.
Exemplo 121
121 Síntese de (S)-N- (1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-pirano[3,4-c]pirazol-l(7H)-il)acetamida (121) : 0 composto do título foi preparado (22 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 36 utilizando 36E e ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5-dihidropirano[3,4-c]pirazol-1(7H)-il) acético. ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,95 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,44 - 7,28 (m, 3H) , 7,19 - 7,03 (m, 2H) , 6,89 (s, 1H) , 6,44 - 6,31 (m, 2H) , 5,10 (s, 1H) , 4,74 - 4, 64 (m, 3H) , 4,51 - 4,30 (m, 4H) , 3, 72 - 3,59 (m, 4H) , 2,95 - 2,85 (m, 2H) ,
2,62 - 2,47 (m, 3H), 2,24 (s, 1H), 1,87 - 1,76 (m, 1H). MS (m/z) 577,5 [M+H] + .
Exemplo 122
Síntese de biciclo[3.1.0]hexan-3-ona (122B):
Ao biciclo[3.1.0]hexan-3-ol (2 g, 20,4 mmol) dissolvido em DCM (40 ml) foi adicionado NMO (2,99 g, 25,5 mmol) e crivos moleculares de 4Â (~4 g) . A mistura de reação foi arrefecida até 0 °C e TPAP (144 mg, 2 % em mol) adicionado. Após 10 min, a reação foi deixada que se aquecesse até a temperatura ambiente e agitada durante 3 h. A reação foi filtrada em celite, eluída com DCM e o eluente purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica. As frações desejadas foram combinadas, lavadas com HC1 a 1 N aquoso (3x), secas com sulfato de sódio, e os solventes removidos a vácuo para proporcionar o composto do título. Síntese de 2-(2,2,2-trifluoroacetil)biciclo[3.1.0]hexan-3-ona (122C) :
Biciclo[3.1.0]hexan-3-ona (2,18 g, 22,7 mmol) foi dissolvida em THF (150 ml) e arrefecida até 78 °C após o qual LDA (2,0 M, 11,5 ml) foi adicionado e agitado 15 min a -78 °C. 2,2,2-trifluoroacetato de etilo (2,96 ml, 25 mmol) foi adicionado gota a gota e a reação agitada 30 a -78 °C e, em seguida, deixada que se aquecesse até a temperatura ambiente. Após 3 h à temperatura ambiente, a reação foi julgada completa por meio de LCMS. A reação foi extinta com HC1 a 1 N aquoso e, em seguida, dividida em partições entre EtOAc e ácido cítrico aquoso. Os orgânicos foram separados e secos com NaCl saturado aquoso. Os solventes foram removidos a vácuo para proporcionar o composto do título (3,74 g) . Síntese de 2-(3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-2-il)acetato de etilo (122D) e 2-(3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il)acetato de etilo (12 2 E) : 2-(2,2,2-trifluoroacetil)biciclo[3.1.0]hexan-3-ona (1 g, 5,2 mmol) foi dissolvido em EtOH (10 ml) ao qual ácido sulfúrico (0,1 ml) foi adicionado. Cloridrato de éster etílico de ácido 2-hidrazinil acético (0,805 g, 5,2 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até 85 °C. Após 30 min, LCMS mostra a conversão completa ao produto pirazol. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a reação foi neutralizada pela adição de NaOH aquoso a 2 N. A reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dividido em partições entre EtOAc e água. Os orgânicos foram separados, lavados com NaHC03 saturado aquoso, secos com NaCl saturado aquoso, e os solventes removidos a vácuo. RMN indicou o produto bruto foi uma mistura de 122D e o composto do titulo 122E como uma razão de 1:5,5. Os regioisómeros eram separáveis por meio de cromatografia em coluna em sílica para proporcionar 122D (MS (m/z) 275,1 [M+H]+) e o composto do título 122E (720 mg, MS (m/z) 275,1 [M+H]+). Síntese de ácido 2-(3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5- tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il) acético (122F) : 2-(3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il)acetato de etilo (145 mg, 0,53 mmol) foi dissolvido numa mistura de THF (3 ml) e MeOH (1 ml) e tratado com LiOH (19 mg, 0,8 mmol) dissolvido em H20 (1 ml) . Após agitação 3 h à temperatura ambiente, a mistura foi dividida em partições entre EtOAc e KH2PO4 aquoso a 20 %. Os orgânicos foram separados, secos, e removidos a vácuo para proporcionar o composto do título. Síntese de 5-(2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3- (trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH- ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l- il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (122G): O Composto 122G foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e 122F para proporcionar o composto do título (46 mg): ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,91 (d, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 7,75 - 7,56 (m, 3H) , 7,49 - 7,37 (m, 3H) , 7,36 - 7,25 (m, 1H) , 6,91 (d, 1H) , 6,64 - 6,41 (m, 3H) , 5,15 (d, 2H) , 4,66 (dd, 3H) , 2,99 (t, 2H) , 2,64 (s, 1H) , 2,55 (d, 2H) , 2,49 - 2,42 (m) , 2,29 (s, 1H), 2,00 (s, 2H), 1,02 (d, 1H), 0,12 (s, 1H). MS (m/z) 600,4 [M+H]+.
Exemplo 123
Síntese de 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3(2H)-ona (123B): 2-oxociclohexanocarboxilato de etilo (5 ml, 29,4 mmol) foi combinado com hidrato de hidrazina (1,47 ml, 29,4 mmol) em Et OH (60 ml) e aquecido até o refluxo. Após 6 h, a reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e o precipitado branco foi filtrado para obter o composto do título puro. MS (m/z) 139,13 [M+H]+. Síntese de 2-(3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-indazol-l-il)acetato de terc-butilo (123C) :
4,5,6,7-Tetrahidro-lH-indazol-3(2H)-ona (300 mg, 2,17 mmol) foi combinado com 2-bromoacetato de terc-butilo (0,29 ml, 1,96 mmol) e K2C03 (300 mg, 2,17 mmol) em acetona/DMF (25 ml, 4:1) . A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 14 h. Isómeros múltiplos foram formados na mistura de reação e o produto desejado foi isolado por meio de cromatografia em coluna em sílica (rendimento: 200 mg): MS (m/z) 253,34 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-indazol-1-il) acético (123D):
2-(3-Oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-indazol-l-il)acetato de terc-butilo (30 mg, 0,119 mmol) foi dissolvido em DCM (0,6 ml) e tratado com TFA (0,6 ml). A reação foi agitada durante 1,5 h à temperatura ambiente em cujo tempo os solventes foram removidos a vácuo para proporcionar o produto desejado: MS (m/z) 197,16 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-oxo- 2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-indazol-l- il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (123E):
O composto do título foi preparado (24 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54G utilizando 54B e ácido 2-(3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-indazol-l-il) acético. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,69 (dd, 1H) , 7,62 (dd, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 7,42 (dd, 1H) , 7,38 - 7,17 (m, 2H) , 6,75 - 6,61 (m, 1H) , 6,33 (d, 2H) , 5,34 (t, 1H) , 4,85 (s, 11H), 4,66 (d, 2H) , 3,29 (dt, 8H) , 3,16 - 2,98 (m, 2H) , 2,39 (dt, Hz, 3H) , 1,99 - 1,51 (m, 4H) , 1,45 (s, 1H) . MS (m/z) 550,5 [M+H] + .
Exemplo 124
Síntese de 2-(3,5-difluorofenil)-1-(5-(quinolin-7- il)pirimidin-4-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (124A): 0 composto do título como preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 136B no Exemplo 136 utilizando 172A e ácido quinolin-7-ilborónico para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 463,1 [M+H]+. Síntese de (S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(5-(quinolin-7-il)pirimidin-4-il)etanamina (124B): 0 composto do titulo como preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 136C no Exemplo 136 utilizando 2-(3,5-difluorofenil)-1-(5-(quinolin-7- il)pirimidin-4-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo para proporcionar o composto do título. Síntese de 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(5-(quinolin-7-il)pirimidin-4-il)etil)acetamida (124C): 0 composto do título como preparado (20 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 60G e 124B. ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,31 (s, 1H) , 9,13 (d, 1H) , 8,97 (s, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 8,06 (d, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 6, 95 - 6, 85 (m, 2H) , 6,44 (d, 2H) , 5,21 (d, 1H) , 4,84 - 4,61 (m, 3H), 3,73 (s, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,50-2,42 (m), 1,35 (s, 1H), 0,87 (s, 1H). MS (m/z) 609,4 [M+H]+.
Exemplo 125
Síntese de (R)-N-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4- fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5- oxopirrolidina-2- carboxamida (125) : 0 Composto 140 (6 mg) foi dissolvido em DCM (3 ml) e tratado com TFA (2 ml). A reação foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente em cujo tempo os solventes foram removidos a vácuo para proporcionar o composto do titulo (5 mg). MS (m/z) 483,4 [M+H]+
Exemplo 126
Síntese de 1-benzoil-N-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5- difluorofenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (126) : O composto do título foi preparado (19 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido l-benzoilpirrolidina-2- carboxílico. MS (m/z) 573,4 [M+H]+.
Exemplo 127
Síntese de 1-(5-(ΙΗ-benzo[d]imidazol-4-il)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (127A): 0 composto do título como preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 68B no Exemplo 68 utilizando 172A e ácido ΙΗ-benzo[d]imidazol-4-ilborónico para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 452,2 [M+H]+. Síntese de (S)-1-(5-(ΙΗ-benzo[d]imidazol-4-il)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina (127B): 0 composto do título como preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 136C no Exemplo 136 utilizando 1-(5-(ΙΗ-benzo[d]imidazol-4-il)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo para proporcionar o composto do título. Síntese de N-((S)-1-(5-(ΙΗ-benzo[d]imidazol-4-il)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)- 5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH- ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il)acetamida (127C) : 0 composto do título como preparado (9 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 60G e 127B. ΤΗ RMN (400 MHz, cdsod) δ 9,36 (s, 1H) , 9,20 (s, 1H) , 8,72 (s, 1H) , 7,90 (d, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,68 (s, 2H) , 6,54 (s, 1H) , 6,31 (s, 3H), 4,86 (s), 4,77 (s, 3H), 3,29 (dt), 3,06 (d, 3H), 2,97 (s, 1H) , 2,84 (s, 1H) , 2,44 (s, 3H) , 1,35 (s, 1H) , 1,01 (s, 2H), 0,08 (s, 1H). MS (m/z) 598,3 [M+H]+.
Exemplo 128
Síntese de 2-( (S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de etilo (128) : O composto do título foi preparado (9 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido 1-(etoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
Exemplo 129
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(3-(difluoro(piridin-2- ilmetoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamido)- 2 - (3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2- (piridin-2-ilmetoxi)benzamida (129) : 0 composto do título foi preparado (2 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 159 utilizando 162E e piridin-2-ilmetanol. 1H RMN (400 MHz, dmso) δ 8,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 8,60 (dd, J = 26,7, 10,9
Hz, 2H) , 8,03 (s, 1H) , 7,85 (dd, J = 15,6, 7,9 Hz, 1H) , 7,71 - 7,56 (m, 2H) , 7,50 - 7,32 (m, 3H) , 7,25 (d, J= 8,5
Hz, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 6,61 (d, J= 6,5 Hz, 2H) , 5,39 (s, 1H) , 5,22 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 5,00 (s, 1H) , 4,63 (d, J = 3,4 Hz, 2H) , 3,87 (s, 2H) , 3,00 (s, 2H) , 2,63 (s, 1H) , 2,51 -2,28 (m, 2 0H) , 2,12 (s, 1H) , 1,56 (s, 3H) . MS (m/z) 780,3 [M+H]+.
Exemplo 130
Síntese de ácido 2-(5-bromo-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-1-il) acético (130B): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 122F no Exemplo 122 utilizando 2-(5-bromo-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-1- il)acetato de etilo (sintetizado como descrito no documento WO 2008/13622). Síntese de ácido 2-(5-ciclopentenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-l-il) acético (13 0 C) :
Num frasco de micro-ondas, ácido 2-(5-bromo-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il) acético (60 mg, 0,22 mmol), ácido ciclopentenilborónico (49 mg, 0,44 mmol), Xantphos (13 mg), Pd2 (dba) 3 (10 mg), e K3P04 aq a 2 M (0,24 ml) foram combinados em DME (2,2 ml). A reação foi aquecida num reator de micro-ondas a 180 °C durante 40 min. A mistura de reação foi filtrada e os solventes removidos a vácuo. O resíduo foi dividido em partições entre NaHCCp aquoso saturado e EtOAc. A camada aquosa foi então acidificada com HC1 aq a 1 N e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram lavados, secos, e removidos a vácuo para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 573,4 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(5-ciclopentenil-3- (trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (130D): 0 composto do título foi preparado (7 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e 130C. MS (m/z) 614,4 [M+H]+.
Exemplo 131
Síntese de 2-(3,5-difluorofenil)-1-(5-(isoquinolin-6-il)pirimidin-4-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (131A): 0 composto do título como preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 136B no Exemplo 136 utilizando 172A e ácido isoquinolin-6-ilborónico para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 463,1 [M+H]+. Síntese de (S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(5-(isoquinolin-6-il)pirimidin-4-il)etanamina (131B): 0 composto do título como preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 136C no Exemplo 136 utilizando 2-(3,5-difluorofenil)-1-(5-(isoquinolin-6- il)pirimidin-4-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo para proporcionar o composto do titulo. Síntese de 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[ll,2-c]pirazol-l-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(5-(isoquinolin-6-il)pirimidin-4-il)etil)acetamida (131C): 0 composto do título como preparado (26 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 60G e 131B. ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,60 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 9,15 (s, 1H) , 8,75 (d, 1H) , 8,62 (d, 1H) , 8,35 (d, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7,80 (s, 2H) , 6,98 - 6,88 (m, 2H) , 6,79 (s, 1H) , 6,47 (d, 2H) , 5,25 - 5, 05 (m, 2H) , 4,83 - 4, 63 (m, 4H) , 3,05 (d, 2H) , 2,50 - 2,41 (m) , 1,34 (s, 1H), 0,87 (s, 1H). MS (m/z) 609,4 [M+H]+.
Exemplo 132
Síntese de 2-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcar- bamoil)-4- hidroxipirrolidina-l-carboxilato de (2 S,4R)-terc-butilo (132) : O composto do título foi preparado (13 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidina-2- carboxílico. MS (m/z) 585,1 [M+H]+.
Exemplo 133
Síntese de 3-( (S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcar- bamoil)morfolina-4- carboxilato de (R)-terc-butilo (133): 0 composto do título foi preparado (13 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido (R)-4-(terc- butoxicarbonil)morfolina-3- carboxílico. ΤΗ RMN (400 MHz, cdcl3) δ 8,80 (s, 2H) , 7,97 (s, 1H) , 7,83 (s, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,37 - 7,22 (m, 11H), 6,98 (s, 1H) , 6,59 (s, 1H) , 6,19 (s, 4H) , 5,57 (s, 1H) , 4,55 (s, 1H) , 4,39 (s, 1H), 3,71 (d, 3H), 3,63 - 3,62 (m, 1H), 3,45 (s, 1H), 3,24 (s, 2H), 2,50 (s, 1H), 1,46 (s, 5H).
Exemplo 134
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3- (trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-l(4H)-il)aceta- mido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (134): O composto do título foi preparado (7 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 56 utilizando 56A e 3-(trifluorometil)-1,4,5,6- tetrahidrociclopenta[c]pirazol. ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,94 (d, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 7,72 - 7,56 (m, 3H) , 7,48 (s, 1H) , 7,45 - 7,15 (m, 4H) , 6,90 (s, 1H) , 6,53 (d, 2H) , 5,15 (s, 1H) , 4,70 (s, 2H) , 3,00 (s, 2H) , 2,55 (s, 2H) , 2,51 - 2,41 (m). MS (m/z) 588,3 [M+H]+.
Exemplo 135
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(3-(difluoro(piridin-2- ilmetoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamido)- 2 - (3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (135): O composto do título foi preparado (2 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 159 utilizando 162E e piridin-2-ilmetanol. O composto do titulo exibiu um tempo de retenção mais curto em HPLC em relação a seu regioisómero (Composto 143). RMN (400 MHz, dmso) δ 8,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,66 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 8,53 (d, J= 5,2 Hz, 1H) , 7,83 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 7,76 - 7,56 (m, 2H) , 7,52 - 7,21 (m, 4H) , 6,91 (s, 1H) , 6,55 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 5,17 (d, J= 6,6 Hz, 1H) , 4, 98 - 4, 87 (m, 1H) , 4,65 (s, 2H) , 4,06 (s, 2H) , 2,99 (d, J= 7,9 Hz, 2H) , 2,52 - 2,41 (m, 18H), 2,39 (s, 1H) , 2,37 - 2,30 (m, 1H) , 2,22 (d, J= 43,0 Hz, 2H), 1,57 (s, 3H). MS (m/z) 691,3 [M+H]+.
Exemplo 136
Síntese de 1-(5-(3-carbamoil-4-fluorofenil)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (136B) :
Ao 1-(5-bromopirimidin-4-il)-2-(3,5- difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (250 mg, 0,6 mmol) em DME (3 ml) foi adicionado ácido 3-carbamoil-4-fluorofenilborónico (110 mg, 0,6 mmol), Xantphos (35 mg), Pd2 (dba) 3 (28 mg), e K2C03 aquoso a 2 M (0,45 ml). A reação foi aquecida até 65 °C durante 2d em cujo tempo foi diluída com HC1 a 1 N aquoso e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram separados, lavados, secos e removidos a vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica para proporcionar 130 mg do composto do titulo. MS (m/z) 473, 0 [M+H] + . Síntese de (S)-5-(4-(l-amino-2-(3,5- difluorofenil)etil)pirimidin-5-il)-2-fluorobenzamida (136C): 1-(5-(3-carbamoi1-4-fluorofenil)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (130 mg, 0,28 mmol) foi dissolvido em DCM (2 ml) e tratado com HC1 (4 N em dioxanos, 3 ml) . Após 3 h à temperatura ambiente, os solventes foram removidos a vácuo para proporcionar o composto do título. Síntese de 5-(4-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l- il)acetamido)etil)pirimidin-5-il)-2-fluorobenzamida(136D): O composto do titulo como preparado (16 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 122F e 136C. ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,15 (d, 1H) , 8,97 (d, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 7,58 (s, 2H) , 7,45 (dd, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 7,28-7,20 (m, 1H) , 6,83 (d, 1H) , 6,48 (t, 2H), 5,03 (d, 3H), 4,74 - 4,40 (m, 4H), 2,50 (ddd, 2H), 2,42 - 2,20 (m) , 1,91 (s, 2H) , 0, 99 - 0,73 (m, 1H) , 0,01 (s, 1H). MS (m/z) 601,2 [M+H]+.
Exemplo 137
Síntese de 2-( (S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil) piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamoil)- 4- oxopirrolidina-l-carboxilato de (S)-terc-butilo (137): O composto do título foi preparado (12 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxopirrolidina-2- carboxílico. MS (m/z) 583,2 [M+H]+.
Exemplo 138
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(5-ciclopropil-3- (trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (138) : 0 composto do título foi preparado (43 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e 61C. RMN (400 MHz, dmso) δ 8,96 (d, 1H) , 8,71 - 8,64 (m, 1H) , 7,77 - 7,57 (m, 3H) , 7,55 - 7,32 (m, 3H) , 7,29 (d, 1H) , 6,91 (t, 1H) , 6,56 (d, 2H) , 6,28 (s, 1H) , 5,19 (d, 2H) , 4,86 (s, 2H) , 3,11 - 2,81 (m, 3H) , 2,52 - 2,42 (m, 2OH) , 1,87 (s, 1H) , 1,47 (t, 1H) , 0,74 (d, 2H) , 0,59 (s, 1H), 0,53 (s, 1H). MS (m/z) 588,6 [M+H]+.
Exemplo 139
Síntese de 2-( (S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcar- bamoil)-5- fenilpirrolidina-l-carboxilato de (2 S,5R)-terc-butilo (139) : O composto do título foi preparado (9 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido (2 S,5R)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-fenilpirrolidina-2- carboxílico. MS (m/z) 645,1 [M+H]+.
Exemplo 140
Síntese de 2-( (S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamoil)- 5- oxopirrolidina-l-carboxilato de (S)-terc-butilo (140): O composto do título como preparado (4 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-oxopirrolidina-2- carboxílico. MS (m/z) 583,0 [M+H]+. Exemplo 141
Síntese de 3-metil-5-(trifluorometil)-lH-indazol (141B): A 1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)etanona (12,95 g, 62,9 mmol) em etileno glicol (33 ml) foi adicionado hidrato de hidrazina (3,1 ml, 100 mmol) . A reação foi aquecida a 165 °C durante 16 h. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a reação solidifica e os sólidos são filtrados. O bolo foi dissolvido em DCM, lavado com H20, e seco em sulfato de sódio. Os solventes foram removidos a vácuo para proporcionar 6,75 g do composto do título. MS (m/z) 201,0 [M+H ] + . Síntese de 3-metil-5-(trifluorometil)-lH-indazol-1- carboxilato de terc-butilo (141C):
Ao 3-metil-5-(trifluorometil)-lH-indazol (3 g, 15 mmol) em THF (100 ml) foi adicionado Boc20 (3,27 g, 15 mmol) , TEA (2,1 ml, 15 mmol) , e DMAP (3 67 mg, 3 mmol) . A reação foi agitada durante 2 h então dividida em partições entre EtOAc e NH4C1 saturado aquoso. Os orgânicos foram separados, secos, e removidos a vácuo para proporcionar 3,8 g do composto do titulo. Síntese de 3-(bromometil)-5-(trifluorometil)-lH-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (141D):
Ao 3-metil-5-(trifluorometil)-lH-indazol-l-carboxilato de terc-butilo (1,9 g) em tetracloreto de carbono (20 ml) foi adicionado NBS (1,28 g, 7,2 mmol). A reação foi aquecida até 90 °C então AIBN (115 mg, 0,7 mmol) foi adicionado. Após 16 h, alíquotas adicionais de NBS (500 mg) e AIBN (115 mg) foram adicionadas e a temperatura foi elevada até 110 °C. Após 16 h, a reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e os solventes removidos a vácuo. O resíduo bruto foi dividido em partições entre EtOAc e H20. Os orgânicos foram separados, lavados com NaHC03 saturado aquoso, secos, removidos a vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 279,0 [M+H]+. Síntese de 2-(5-(trifluorometil)-lH-indazol-3- il)acetonitrilo (141E):
Ao 3-(bromometil)-5-(trifluorometil)-lH-indazol-1- carboxilato de terc-butilo (300 mg, 0,79 mmol) dissolvido em Et OH (3,5 ml) e H20 (0,5 ml) foi adicionado 18-C-6 catalítico e KCN (51 mg, 0,79 mmol). A reação foi agitada 2 h então a reação foi dividida em partições entre EtOAc e NaHC03 saturado aquoso. Os orgânicos foram separados, lavados com, NaHC03 saturado aquoso secos e removidos a vácuo para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 226,0 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(5- (trifluorometil)-lH-indazol-3-il) acético (141F) : 2- (5-(trifluorometil)-lH-indazol-3-il)acetonitrilo (60 mg) foi tratado com HC1 aquoso a 6 N (2 ml) e aquecido até 105 °C durante 5 h. A reação foi extraída com EtOAc, os orgânicos foram lavados com KH2PO4 aquoso a 20 %, secos e os solventes removidos a vácuo para proporcionar 55 mg do composto do título. MS (m/z) 245,0 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5- (trifluorometil)-lH-indazol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (141G): O composto do título foi preparado (13 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e 141F. ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,93 (d, 1H) , 8,64 (d, 1H) , 8,03 (s, 1H) , 7,56 (dt, 5H) , 7,48 - 7,28 (m, 3H) , 7,28 - 7,17 (m, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,47 (d, 2H) , 5,15 (d, 1H) , 3,82 (s, 2H) , 2,98 (d, 2H) , 2,52 - 2,41 (m) . MS (m/z) 598,4 [M+H]+.
Exemplo 142
Síntese de 2-(3-(pirimidin-2-ilmetoxi)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetato de terc-butilo (142A): 2- (3-Oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-indazol-l-il)acetato de terc-butilo (38 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em DMF (1,5 ml) e tratado com cloridrato de 2-(clorometil)pirimidina (27 mg, 0,17 mmol) e Cs2C03 (196 mg, 0,6 mmol). A mistura de reação foi agitada 3 h. Os sólidos foram filtrados e o filtrado dividido em partições entre EtOAc e H20. Os orgânicos foram secos em NaCl saturado aquoso e removidos a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica para proporcionar uma mistura de regioisómeros NI e N2 que foram levados na seguinte etapa: MS (m/z) 345,2 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(3-(pirimidin-2-ilmetoxi)-4,5,6,7- tetrahidro-lH-indazol-l-il) acético (142B): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 170B no Exemplo 170: MS (m/z) 289,2 [M+H] + . Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3- (pirimidin-2-ilmetoxi)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)aceta- mido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (142C): 0 composto do título foi preparado (29 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido 2-(3-(pirimidin-2-ilmetoxi)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) acético. 0 isómero N2 não desejado observado na síntese de 142A foi removido durante a purificação: ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,76 (d, 2H), 8,64 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,77 - 7,58 (m, 3H), 7,58 - 7,27 (m, 5H) , 6,90 (s, 1H) , 6,52 (d, 2H) , 5,23 - 5,12 (m, 3H) , 4,34 (s, 2H) , 2,94 (dd, 2H) , 2,53 - 2,41 (m, 20H) , 2,22 (s, 3H) , 1,87 (s, 1H), 1,56 (s, 5H). MS (m/z) 642,7 [M+H]+.
Exemplo 143
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(3-(difluoro(piridin-2- ilmetoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-il)acetamido)- 2 - (3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (143): O composto do título foi preparado (1 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 159 utilizando 162E e piridin-2-ilmetanol. O composto do título exibiu um tempo de retenção mais longo em HPLC em relação a seu regioisómero (Composto 135). MS (m/z) 691,3 [M+H]+. Exemplo 144
Síntese de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3- (trifluorometil)-4,5-dihidropirano[3,4-c]pirazol-l(7H)-il)aceta- mido)etil)piridin-3-il)benzamida (144): 0 composto do título foi preparado (31 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 50 utilizando 50C e ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5- dihidropirano[3,4-c]pirazol-1(7H)-il) acético. ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,99 (d, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,01 - 7,84 (m, 2H) , 7,71 (s, 1H) , 7,64 (d, 1H) , 7,45 (dd, 10,1 Hz, 5H) , 6,90 (s, 1H) , 6,48 (d, 2H) , 5,19 (s, 1H) , 4,75 (s, 2H) , 4,48 (d, 2H) , 4,39 (d, 2H) , 3,71 (s, 2H) , 3,00 (s, 1H) , 2,54 (s, 2H), 2,52 - 2,42 (m, 68H), 2,29 (s, 1H). MS (m/z) 586,4 [M+H]+.
Exemplo 145
Síntese de 4-(benziloxi)-2-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5- difluorofenil)etilcarbamoil)pirrolidina-l-carboxilato de (2 S,4R)-terc-butilo (145): O composto do título foi preparado (19 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido (2S,4R)-4-(benziloxi)-1-(terc- butoxicarbonil)pirrolidina-2- carboxilico. ΤΗ RMN (400 MHz, cdcl3) δ 9,08 (s, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,85 -7,71 (m, 1H) , 7,64 (d, 4H) , 7,3 3 - 7,23 (m, 11H), 7,23 -7,21 (m, 1H) , 7,08 (s, 1H) , 6,59 (s, 1H) , 6,33 (s, 1H) , 6,28 (d, 3H) , 5,54 (s, 1H) , 4,47 (d, 3H) , 4,32 (t, 2H) , 4,11 (s, 1H) , 3,78 (s, 1H) , 3,67 (s, 1H) , 3,58 (s, 1H) , 3,20 (s, 1H) , 3,09 (s, 1H) , 2,36 (s, 1H) , 1,90 (s, 1H) , 1,41 (s, 8H), 1,23 (s, 4H).
Exemplo 146
Síntese de (S)-N- (1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il) -2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-indazol-l-il)acetamida (146): O composto do título foi preparado (14 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 36 utilizando 36E e 123D. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,76 -8,36 (m, 1H) , 7,61 (dd, 1H) , 7,50 - 7,25 (m, 1H) , 7,09 (d, 1H) , 6,70 (d, 1H) , 6,29 (d, 1H) , 5,40 (t, 1H) , 5,10 (s, 1H), 4,84 (s, 8H), 4,72 - 4,54 (m, 1H), 3,29 (dt, 8H), 3,10 (d, 1H) , 2,99 (d, 1H) , 2,61 (s, 1H) , 2,60 - 2,16 (m, 2H) , 2,24 - 2,16 (m, 1H) , 2,01 (s, 1H) , 1,76 (d, 2H) . MS (m/z) 523,9 [M+H]+.
Exemplo 147
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-oxo-3-(lH-pirazol-l-il)piridazin-l(6H)-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (147): 0 composto do título foi preparado (21 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido 2-( 6-oxo-3-(lH-pirazol-1-il)piridazin-1(6H)-il) acético. ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,94 (d, 1H) , 8,71 - 8,64 (m, 1H) , 8,15 (d, 1H) , 8,02 (d, 1H) , 7,80 (d, 1H) , 7,71 - 7,55 (m, 3H) , 7,47 - 7,36 (m, 3H) , 7,34 - 7,20 (m, 1H) , 7,11 (d, 1H) , 6,89 (t, 1H) , 6,60 - 6,42 (m, 3H) , 5,16 (d, 1H) , 4,63 (q, 2H) , 3,00 (d, 2H) , 2,52 - 2,41 (m). MS (m/z) 574,3 [M+H]+.
Exemplo 148
Síntese de 2-( (S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil) piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcar- bamoil)-4- fenilpirrolidina-l-carboxilato de (2 S,4R)-terc-butilo (148) : O composto do título foi preparado (16 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4- fenilpirrolidina-2- carboxilico. ΤΗ RMN (400 MHz, cdcl3) δ 9,06 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 7,72 (s, 2H) ,
7,63 (s, 1H) , 7,44 - 7,14 (m, 3H) , 6,58 (s, 1H) , 6,27 (d, J = 22,0 Hz, 3H) , 5,64 (s, 1H) , 4,40 (s, 1H) , 4,01 (s, 1H) , 3,32 (s, 3H) , 3,21 (s, 2H) , 2,25 (s, 3H) , 1,45 (s, 7H) , 1,28 (s, 3H). MS (m/z) 645,1 [M+H]+.
Exemplo 149
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(2-fenil-lH-imidazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (149): O composto do título foi preparado (7 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido 2-(2-fenil-lH-imidazol-l-il) acético. ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,13 (d, 1H) , 8,69 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,72 - 7,49 (m, 6H), 7,50 (s, 1H), 7,56 - 7,39 (m, 6H) , 7,31 (d, 2H) , 6,95 (s, 1H) , 6,51 (d, 2H) , 5,11 (d, 1H) , 4,85 (s, 3H) , 2,95 (dd, 2H) , 2,52 - 2,41 (m, 38H). MS (m/z) 556,6 [M+H]+.
Exemplo 150
Síntese de (S)-5- (2-(1-(2-(5,5-difluoro-3-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (150)
Numa garrafa de plástico, 446 (15 mg, 0,024 mmol) foi dissolvido em DCM (0,10 ml) e tratado com Deoxo-Fluor (25 pL) . Após 15 min à temperatura ambiente, a reação foi extinta com NaHC03 aquoso saturado e extraída com DCM. Os orgânicos foram evaporados e o resíduo foi purificado por meio de RP HPLC para proporcionar o composto desejado (3 mg). 19F RMN (376 MHz, cdcl3) δ -62,32, -76,30, -98,50, - 109,31.MS (m/z) 638,2 [M+H]+.
Exemplo 151
Síntese de 2-(2,2,2-trifluoroacetil)ciclopentanona (151B): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 122C no Exemplo 122 utilizando ciclopentanona. Síntese de 2-(3-(trifluorometil)-5,6- dihidrociclopenta[c]pirazol-2(4H)-il)acetato de etilo (151C): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 122D no Exemplo 122
utilizando 2-(2,2,2-trifluoroacetil)ciclopentanona . O composto do título foi o produto exclusivo desta reação. MS (m/z) 263, 1 [M+H] + . Síntese de ácido 2-(3-(trifluorometil)-5,6- dihidrociclopenta[c]pirazol-2(4H)-il) acético (151D): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 122F no Exemplo 122 utilizando 2- (3-(trifluorometil)-5,6- dihidrociclopenta[c]pirazol-2(4H)-il)acetato de etilo. MS (m/z) 235, 0 [M+H ] + . Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3- (trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-2(4H)-il)aceta- mido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (151E): O composto do título foi preparado (8 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e 151D. RMN (400 MHz, dmso) δ 8,79 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 7,73 - 7,57 (m, 3H), 7,40 (dt, 3H), 7,30 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,54 (d, 2H), 5,14 (s, 1H), 4,72 (s, 2H) , 2,98 (s, 2H) , 2, 63 - 2,52 (m, 4H) , 2,52 - 2,41 (m) , 2,30 (s, 2H). MS (m/z) 588,3 [M+H]+.
Exemplo 152
Síntese de 2-(5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-il)acetonitrilo (152B): À 2- (clorometil)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5, 1- ijlquinolina (sintetizada como descrito no documento US 2007/0032469) (700 mg, 3,39 mmol) dissolvida em EtOH (12 ml)/H20 (1,2 ml) foi adicionado 18-C-6 (quantidade catalítica) e KCN (220 mg, 3,39 mmol). A reação foi aquecida até 50 °C durante 3 h. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 198,1 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-il) acético (152C): 2-(5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-il)acetonitrilo (90 mg, 0,45 mmol) foi dissolvido em HC1 a 6 N (3 ml) e aquecido até 70 °C. Após 1 h, a temperatura de reação foi elevada até 105 °C. Após 2 h, a reação foi arrefecida até 0 °C, neutralizada com NaOH aquoso a 20 %, e tamponada com KH2PO4 aquoso a 20 %. O produto era solúvel em água e incapaz de extrair em solventes orgânicos. A solução aquosa foi removida a vácuo e produto bruto foi diretamente usado na seguinte reação. MS (m/z) 217,1 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-i j]quinolin-2- il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (152D):
O composto do título (4 mg) foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54G utilizando 54B e ácido 2-(5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-i j ] quinolin-2-il) acético. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,60 (d, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 7,15 - 6,98 (m, 2H) , 6,91 (d, 1H) , 6,54 (t, 1H) , 6,26 (d, 2H) , 5,28 (t, 1H) , 4,75 (s, 19H), 3,98 (s, 2H) , 3,83 (s, 1H) , 3,24 (s, 1H), 3,38 - 2, 92 (m, 23H), 2,86 (t, 2H) , 2,30 -1, 90 (m, 2H) . MS (m/z) 570,4 [M+H] + .
Exemplo 153
Síntese de N-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1-(ciclopentanocarbo-nil)pirrolidina-2-carboxamida (153) : 0 composto do titulo foi preparado (6 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido 1-(ciclopentanocarbonil)pirrolidina-2- carboxílico. ΤΗ RMN (400 MHz, cdcls) δ 8,78 (s, 1H) , 8,71 (s, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7,75 (s, 2H) , 7,61 (s, 1H) , 7,31 (s, 1H) , 6,59 (s, 1H) , 6,28 (d, J= 6,2 Hz, 2H) , 6,06 (s, 1H) , 5,61 (s, 1H) , 4,33 (s, 1H) , 3,95 (s, 1H) , 3,55 (s, 1H) , 3,28 (d, J= 28,6 Hz, 2H) , 3,03 (s, 1H) , 2,13 (s, 6H) , 1,93 (s, 6H) , 1,61 (d, J= 43,1 Hz, 6H) .
Exemplos 154, 155, e 156
Síntese de 5- (2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-hidroxi-3- (trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclo-propa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l- il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (154) : 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 325B no Exemplo 325 utilizando 561B. A purificação da mistura bruta por meio de RP HPLC resultou em isolamento de três picos. 0 Composto 154 (3,5 mg) é o pico com o tempo de retenção mais curto. RMN (400 MHz, cd3cn) δ 8,58 (dd, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 7,70 (dd, 1H), 7, 65 - 7,43 (m, 2H), 7,26 (s, 1H) , 7,17 (dd, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 6,61 (t, 1H) , 6,27 (t, 3H) , 5,34 - 5,21 (m, 2H) , 4,61 (q, 2H) , 3,32 (s, 2H) , 2,94 (qd, 3H) , 2,30 - 1,90 (m, 3H) , 1,85 (dt), 0,89 (td, 1H), 0,72 (dd, 1H) . MS (m/z) 616,1 [M+H]+. Síntese de 5- (2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-hidroxi-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclo-propa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l- il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (155) : 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 325B no Exemplo 325 utilizando 561B. A purificação da mistura bruta por meio de RP HPLC resultou em isolamento de três picos. 0 Composto 155 (5 mg) é o pico com o segundo tempo de retenção mais curto e é uma mistura de diastereómeros. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3cn) δ 8,57 - 8,45 (m, 1H) , 7,68 (dd, 1H) , 7,66 - 7,41 (m, 2H) , 7,41 - 7,06 (m, 3H) , 7, 06 - 7,03 (m, 1H) , 6,61 (d, 2H) , 6,50 (d, 1H) , 6,33 - 5, 90 (m, 4H) , 5,27 - 5, 06 (m, 2H) , 4, 64 - 4,47 (m, 2H) , 3,62 (s, 6H) , 3,17 - 2,66 (m, 3H) , 1,96 (ddd, 3H) , 1,75 (dt) , 1, 09 - 0, 87 (m, 1H) , 0,78
(dd, 1H) , 0,61 (d, 1H) , 0,02 (dd, J= 8,3, 4,7 Hz, 1H) . MS (m/z) 616,1 [M+H]+. Síntese de 5- (2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-hidroxi-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclo-propa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l- il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (156) : O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 325B no Exemplo 325 utilizando 561B. A purificação da mistura bruta por meio de RP HPLC resultou em isolamento de três picos. O Composto 156 (4 mg) é o pico com o tempo de retenção mais longo e é uma mistura de diastereómeros. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3cn) δ 8,68 (d, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 7,36 - 7,23 (m, 2H) , 6,90 (s, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 6,34 (d, 4H) , 5,34 (d, 2H) , 4,74 (dd, 2H) , 3,00 (d, 3H) , 2,16 (s, 1H) , 1,95 (dt) , 1,20 (s, 1H) , 0,97 (d, 1H) , 0,75 (d, 1H) , 0,22 (s, 1H). MS (m/z) 616,1 [M+H].
Exemplo 157
Síntese de (2S, 4R)-4-(benziloxi)-N-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5- difluorofenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (157) : 0 composto do título foi preparado (9 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 125 utilizando 145. MS (m/z) 575,4 [M+H]+.
Exemplo 158
Síntese de 2-( (S)-1-(3-(3-carbamoil-4- fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5- difluorofenil)etilcarbamoil)-5-fenilpirrolidina-1-carboxilato de (2R,5S)-terc-butilo (158): 0 composto do título foi preparado (6 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido (2R,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-fenilpirrolidina-2- carboxílico. RMN (400 MHz, cdcl3) δ 8,74 (d, 1H) , 8,6 (m, 1H) 7,86 (s, 1H) , 7,62 (d, 2H) , 7,33 - 7,22 (m, 10H), 6,59 (s, 1H), 6,19 (d, 2H), 6,06 (s, 1H), 5,48 (s, 1H) , 4,59 (d, 1H) , 3,11 (s, 1H) , 3,02 (s, 1H) ,
2,53 (s, 2H) , 2,43 (s, 2H) , 1,86 (s, 1H), 1,41 (s, 10H). MS (m/z) 645,1 [M+H]+.
Exemplo 159
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(3-(difluoro(fenoxi)metil)- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (159) : (S)-5- (2 - (1- (2 - (3-(clorodifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (36 mg, 0,06 mmol) foi dissolvida em THF (0,6 ml) e tratada com KHMDS (2,7 mg, 0,14 mmol) . Fenol (14 mg, 0,15 mmol) foi adicionado à mistura de reação a temperatura foi elevada até 45 °C. Após agitação durante 16 h, o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de RP HPLC para proporcionar o composto do titulo (7 mg) como uma mistura com seu regioisómero ( (S)—5 — (2—(1—(2—(3 — (difluoro(fenoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H- indazol-2-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida : ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,88 (d, 1 H) , 8,81 - 8,59 (m, 2H) , 7, 84 - 7,55 (m, 4H) , 7,55 - 7,14 (m, 8H) , 7,10 (d, 1H) , 7,05 - 6,81 (m, 1H) , 6,56 (d, 2H) , 6,47 (d, 1H) , 5,22 - 5,12 (m, 1H) , 4,84 (s, 2H) , 4,74 (d, 16H), 3,18 - 2,72 (m, 3H) , 2,52 - 2,42 (m, 12H) , 2,25 (d, 1H) , 1,60 (s, 6H). MS (m/z) 676,2 [M+H]+.
Exemplo 160
Síntese de 5-(2-( (IS)-1-(2-(3-(difluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-2H-ciclopropa[4,5]ciclopenta[l,2-c]pirazol-2-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (160) : O composto do título foi preparado (8 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 56 utilizando 56A e 163B para proporcionar aos produtos regioisoméricos. O composto do título foi o produto menor (8 mg): 1lí RMN (400 MHz, dmso) δ 8,63 (t, 1H) , 8,53 (d, 1H) , 7,47 (dd, 3H) , 7,41 - 7,19 (m, 3H) , 7,19 - 7,09 (m, 1H) , 6,8 5 (s, 1H) , 6, 80 - 6, 69 (m, 1H) , 6,58 (d, 1H) , 6,36 (d, 2H) , 5,00 (d, 1H) , 4,55 (s, 2H) , 2,84 (t, 2H) , 2,62 (d, 2H) , 2,44 (d, 1H) , 2,34 (s, 3H) , 2,34 - 1,72 (m) , 0,93 (d, 1H) , 0,00 (d, J = 4,0 Hz, 2H) . MS (m/z) 582,2 [M+H] + .
Exemplo 161
Síntese de 2-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcar- bamoil)-4- fenoxipirrolidina-l-carboxilato de (2 S,4S)-terc-butilo (161) : O composto do título como preparado (12 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-fenoxipirrolidina-2- carboxilico. MS (m/z) 661,3 [M+H]+.
Exemplo 162
Síntese de 2-(2-cloro-2,2-difluoroacetil)ciclohexanona (162B) : 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 122C no Exemplo 122 utilizando ciclohexanona e 2-cloro-2,2-difluoroacetato de etilo. Síntese de 3-(clorodifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol (162C) : 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 169D no Exemplo 169 utilizando 2-(2-cloro-2,2-difluoroacetil)ciclohexanona. MS (m/z) 207,4 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(3-(clorodifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) acético (162D):
Num frasco de micro-ondas, 3-(clorodifluorometil)- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol (580 mg, 2,81 mmol) foi combinado com 2-bromoacetato de terc-butilo (2,5 ml, 17 mmol), ΚΙ (166 mg), e 18-C-6 (catalítico) em NMP (2,8 ml). A mistura de reação foi aquecida num reator de micro-ondas a 120 °C durante 90 min. A reação foi dividida em partições entre EtOAc e NaCl saturado aquoso. Os orgânicos foram separados, secos e removidos a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica para proporcionar o composto do título como um 1,5:1 mistura com seu regioisómero ácido 2-(3- (clorodifluorometil)- 4.5.6,7- tetrahidro-2H-indazol-2-il) acético. MS (m/z) 265,1 [M+H]. Síntese de (S)-5-(2- (1-(2-(3-(clorodifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (162E): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 162D. O composto do título (5 mg) foi não capaz de ser purificado a partir do regioisómero ((S)-5-(2-( 1-(2-(3- (clorodifluorometil)- 4,5,6,7- tetrahidro-2H-indazol-2-
il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il) -2-f luorobenzamida) e foi testado como uma mistura. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,68 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,36 (d, J = 22,1 Hz, 3H) , 7,21 (s, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 6,32 (s, 2H) , 5,36 (s, 2H) , 3,03 (s, 2H) , 2,62 (s, 3H) , 2,44 (s, 2H) , 1,76 (s, 4H). MS (m/z) 618,7 [M+H]+.
Exemplo 163
Síntese de 3-(2,2-difluoroacetil)biciclo[3.1.0]hexan-2-ona (163A): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 122C no Exemplo 122 utilizando 169B e 2,2-difluoroacetato de etilo. Síntese de 3-(difluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-lH-ciclopropa[4,5]ciclopenta[1,2-c]pirazol (163B): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 169D no Exemplo 169 utilizando 163A. MS (m/z) 171,0 [M+H]+. Síntese de 5-(2-((IS)-1-(2-(3-(difluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-lH-ciclopropa[4,5]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (163C): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 56 utilizando 56A e 163B para proporcionar aos produtos regioisoméricos. O composto do título foi o produto maior (6 mg): ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,67 (d, 1H) , 8,47 (d, 1H) , 7,57 - 7,35 (m, 3H) , 7,35 - 7,16 (m, 3H) , 7,16 - 7,01 (m, 1H) , 6,69 (dd, 2H) , 6,48 (s, 1H) , 6,35 (d, 3H) , 5,23 - 4, 92 (m, 2H) , 4,74 - 4,39 (m, 4H) , 3,90 (s, 1H) , 2,80 (d, 3H) , 2, 65 - 2,33 (m, 3H), 2,32 (s, 1H) , 2,30 - 2,22 (m), 1,81 (d, 5H) , 0,77 (dd, 2H) , 0,00 (d, 1H). MS (m/z) 582,2 [M+H]+.
Exemplo 164
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2- fenoxiacetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (164) : Sob as condições descritas no Exemplo 159, o composto do título foi isolado como subproduto (2 mg): ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,66 (dd, 1H) , 8,57 (d, 1H) , 7, 87 - 7,58 (m, 4H) , 7,54 (s, 1H) , 7,54 - 7,28 (m, 4H) , 7,28 - 7,15 (m, 2H) , 6,90 (dd, 2H) , 6,78 (d, 2H) , 6,55 (d, 2H) , 5,21 (d, 2H), 4,41 (s, 3H), 3,79 (s 1), 3,17 - 2,90 (m, 3H), 2,52 - 2,41 (m, 14H). MS (m/z) 506,4 [M+H]+.
Exemplo 165
Síntese de (2S,4S)-N-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4- fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-fenoxipirrolidina-2-carboxamida (165): O composto do título foi preparado (3 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 125 utilizando 161.
Exemplo 166
Síntese de 1-benzil-N-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4- fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5- difluorofenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida (166): 0 composto do título foi preparado (31 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido l-benzilpirrolidina-2- carboxílico. MS (m/z) 559,4 [M+H]+.
Exemplo 167
Síntese de (S)-N-( (S)-1-(3-(3-carbamoil-4- fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxopirrolidina-2- carboxamida (167): 0 composto do título foi preparado (5 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 125 utilizando 137. MS (m/z) 483,4 [M+H]+.
Exemplo 168
Síntese de ácido 2-(5-ciclopentil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-l-il) acético (168A):
Ao 130C (30 mg, 0,11 mmol) dissolvido em EtOH (4 ml) foi adicionado Pd/C (5 mg) e colocado sob uma atmosfera de H2. A reação foi agitada durante 16 h então filtrada em celite. O eluente foi removido a vácuo. MS (m/z) 263,1 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(5-ciclopentil-3- (trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (168B): O composto do título foi preparado (5 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e 168A. ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,92 (d, 1H) , 8,67 (d, 1H) , 7, 67 - 7,58 (m, 3H) , 7,53 - 7,31 (m, 4H) , 7,29 (d, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,57 (d, 2H) , 6,44 (s, 1H) , 5,17 (d, 2H) , 4,80 (q, 4H) , 3,01 (t, 2H) , 2,72 (t, 1H) , 2,52 - 2,41 (m, ) , 1,77 (s, 1H) , 1,77 - 1, 66 (m, 1H) , 1,54 (d, 4H), 1,37 (d, 1H). MS (m/z) 616,4 [M+H]+.
Exemplo 169
Síntese de biciclo[3.1.0]hexan-2-ona (169B): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 122B no Exemplo 122 utilizando biciclo[3.1.0]hexan-2-ol (sintetizado como descrito em J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 8664-8665). Síntese de 3-(2,2,2-trifluoroacetil)biciclo[3.1.0]hexan-2-ona (169C): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 122C no Exemplo 122 utilizando biciclo[3.1.0]hexan-2-ona. Síntese de 3-(trifluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-lH-ciclopropa[4,5]ciclopenta[1,2-c]pirazol (169D): À 3-(2,2,2-trifluoroacetil)biciclo[3.1.0]hexan-2-ona (290 mg, 1,5 mmol) dissolvida em EtOH (14 ml) foi adicionado hidrato de hidrazina (2 mmol) e aquecida até 85 °C. Após 16 horas, a reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e os solventes removidos a vácuo. O resíduo foi dividido em partições entre EtOAc e H20. Os orgânicos foram separados, secos e removidos a vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica para proporcionar o composto do titulo. MS (m/z) 189,0 [M+H]+. Síntese de 5- (2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3- (trifluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-lH- ciclopropa[4,5]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l- il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (169E): 0 composto do título foi preparado (14 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 56 utilizando 56A e 169D. MS (m/z) 600,3 [M+H]+
Exemplo 170
Síntese de 2-(2-etil-3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH- indazol-l-il)acetato de terc-butilo (170A): 2- (3-Oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-indazol-l-il)acetato de terc-butilo (52 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em acetona (2 ml) e tratado com EtI (18 pL, 0,23 mmol) e K2CO3 (34 mg, 0,23 mmol). DMF (1 ml) foi adicionado para ajudar à solubilidade e a reação foi aquecida até 50 °C durante 14 h. Dois regioisómeros de alquilação foram obtidos. O composto do título foi o regioisómero menor que exibe um tempo de retenção mais longo em HPLC: MS (m/z) 281,1 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(2-etil-3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH- indazol-l-il) acético (170B): 2- (2-Etil-3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-indazol-l-il)acetato de terc-butilo (0,1 mmol) foi dissolvido em DCM (1 ml) e tratado com TFA (1 ml) . A reação foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente em cujo tempo os solventes foram removidos a vácuo para proporcionar o produto desejado: MS (m/z) 225,2 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(2-etil-3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-indazol-l-il)acetami-do)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (170C): 0 composto do título foi preparado (14 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido 2-(2-etil-3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-indazol-l-il) acético. RMN (400 MHz, cdsod) δ 8,73 - 8, 66 (m, 1H) , 7, 63 - 7,55 (m, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 7,32 (ddd, 3H) , 6,69 (s, 1H) , 6,37 (d, 2H) , 5,31 (t, 1H) , 4,83 (s, 2OH) , 4,72 - 4,58 (m, 3H) , 4,12 (d, 1H) , 4,01 - 3,67 (m, 3H) , 3,29 (dt, 29H), 3,04 (t, 4H) , 2,79 (s, 1H) , 2,45 (d, 2H) , 2,35 (d, 4H) , 1,78 (s, 3H) , 1,71 (s, 3H) , 1,31 (t, 1H) , 1,12 (t, 3H) . MS (m/z) 578,5 [M+H] + .
Exemplo 171
Síntese de 2-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcar- bamoil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (171) : 0 composto do título foi preparado (6 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido (S)-l-(terc- butoxicarbonil)pirrolidina-2- carboxilico. MS (m/z) 569,2 [M+H]+.
Exemplo 172
Síntese de 1-(5-bromopirimidin-4-il)-2-(3,5- difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (172A): Síntese de 1-(5-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (172B) : 0 composto do titulo como preparado de acordo com ο método apresentado na síntese de 136B no Exemplo 136 utilizando 172A e ácido lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilborónico para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 451,8 [M+H]+. Síntese de (S)-1-(5-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina (172C): 0 composto do título como preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 136C no Exemplo 136 utilizando 1-(5-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo para proporcionar o composto do título. Síntese de N-((S)-1-(5-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)- 5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH- ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il)acetamida (172D) : 0 composto do título como preparado (4 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 60G e 172C. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3cn) δ 12,37 (s, 1H) , 9,26 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,20 (d, 1H) , 8,08 (d, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,42 (s, 3H) , 6,89 (d, 1H) , 6,74 (dd, 2H) , 6,62 (d, 1H) , 6,37 (d, 2H) , 5,30 (d, 1H) , 4,74 (p, 2H) , 3,02 (t, 2H) , 2,48 (s, 2H) , 1,95 (dt), 1,39 (dd, 1H) , 1,01 (s, 1H). MS (m/z) 598,1 [M+H]+.
Exemplos 173 e 174
Síntese de 5-(2-( (S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-((3bR,4aR)- 3- (trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclo-propa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l- il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida e 5 —(2 — ((S) -2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-((3bS,4aS)-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l- il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (173 e 174) :
Os compostos do título foram separados da mistura diastereomérica 122F por meio de HPLC quiral semi-preparativa equipada com uma coluna Chiralpak IC que realiza uma mistura 70:30 de Hep:IPA para obter os compostos desejados como diastereómeros puros: 173 (14 mg): HPLC ta = 11,5 min; MS (m/z) 600,4 [M+H] + . 174 (12 mg) : HPLC ta = 13,5 min; MS (m/z) 600,4 [M+H] + . Estereoquímica absoluta é desconhecida.
Exemplo 175
Síntese de (S)-N-( (S)-1-(3-(3-carbamoil-4- fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5- difluorofenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (175) : O composto do título foi preparado (4 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 125 utilizando 171. MS (m/z) 469,4 [M+H]+.
Exemplo 176
Síntese de 1-(5-(lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)pirimidin- 4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (176A): 0 composto do título como preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 136B no Exemplo 136 utilizando 172A e lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilborónico ácido para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 452,8 [M+H]+. Síntese de (S)-1-(5-(lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5- il)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina (176B): 0 composto do titulo como preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 136C no Exemplo 136 utilizando 1-(5- (lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo para proporcionar o composto do título. Síntese de N-((S)-1-(5-(lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil) -2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il)acetamida (176C): 0 composto do título como preparado (2 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 60G e 176B. RMN (400 MHz, cd3cn) δ 9,23 (s, 1H) , 8,58 (d, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 8,10 (d, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 7,37 (d, 1H) , 6,89 (d, 1H) , 6,73 (dd, 2H) , 6,62 (d, 1H) , 6,33 (d, 2H) , 5,33 (q, 1H) , 4, 87 - 4, 65 (m, 3H) , 2,99 (dd, 3H) , 2,48 (s, 2H), 1,95 (dt), 1,39 (dd, 1H), 1,01 (s, 1H). MS (m/z) 599,0 [M+H]+.
Exemplo 177
Síntese de (2S,4R)-N-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4- fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-fenilpirroli- dine-2-carboxamida (177) : O composto do título foi preparado (11 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 125 utilizando 148. MS (m/z) 545,2 [M+H]+
Exemplo 178
Síntese de (2S,4R)-N-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4- fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida (178) : 0 composto do título foi preparado (10 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 125 utilizando 132. MS (m/z) 485,4 [M+H]+
Exemplo 179
Síntese de 2-(3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetato de terc-butilo (179A):
Sob as condições descritas para a síntese de 170A no Exemplo 170, o composto do título foi sintetizado como o regioisómero principal que exibe um tempo de retenção mais curto em HPLC: MS (m/z) 281,1 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) acético (179B):
O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 170B no Exemplo 170: MS (m/z) 225,2 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-etoxi- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (179C): O composto do título foi preparado (70 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido 2-(3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) acético. RMN (400 MHz, cdsod) δ 8,66 (dd, 1H) , 7,68 (dd, 1H) , 7,56 - 7,43 (m, 2H) , 7,34 (s, 1H) , 7,25 (dd, 1H) , 6,67 (t, 1H) , 6,32 (d, 2H) , 5,38 (t, 1H) , 4,84 (s, 10H), 4,52 (s, 2H) , 4,14 (q, 2H) , 3,29 (dt, 9H) , 2,99 (d, 2H) , 2,34 (dt, 4H) , 1,78 - 1, 64 (m, 4H) , 1,33 (t, 3H) . MS (m/z) 578,7 [M+H]+.
Exemplo 180
Síntese de 5-(4-( (IS)-1-(2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2— c]pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)pirimidin-5-il)-2-fluorobenzamida (180) : O composto do título como preparado (51 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 60G e 136C. ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,25 (s, 1H) , 9,11 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 7,66 (s, 2H) , 7,52 (s, 1H) , 7,36 (d, 1H) , 6,92 (s, 2H) , 6,59 (s, 2H) , 5,11 (s, 1H) , 4,70 (d, 3H) , 3,37 (s 1), 3,00 (d, 3H) , 2,51 - 2,42 (m), 1,33 (s, 1H), 0,87 (s, 1H). MS (m/z) 619,3 [M+H]+.
Exemplo 181
Síntese de 2-(5-oxo-3-(trifluorometil)-3b,4,4a, 5- tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il)acetato de etilo (181A): 2-(3-(Trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-l H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il)acetato de etilo (1,92 g, 7 mmol) e celite 545 (1 g / mmol) foi combinado em benzeno (50 ml) e arrefecido até 5 °C (justo acima do congelamento) . PDC (10,5 g, 28 mmol) foi adicionado seguido de terc-butilhidroperóxido (solução a 5-6 M em decano, 5,1 ml, 28 mmol). A solução foi deixada gue se aguecesse até a temperatura ambiente, então agitada durante 3 dias. A reação é filtrada em celite, eluída com EtOAc, e os solventes removidos a vácuo. O resíduo bruto é submetido de novo às mesmas condições de reação e deixado a agitar durante 1 dia. A reação é de novo filtrada em celite, eluída com EtOAc, e os solventes removidos a vácuo para proporcionar o composto do título (1,1 g) como uma mistura com 122D (razão determinada por 19F RMN) : MS (m/z) 289,0 [M+H]+. Síntese de 2-(3-(trifluorometil)-4,4a- dihidrospiro[ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-5,2'-[l,3]dithi- olane]-1 (3bH)-il)acetato de etilo (181B): 2-(5-OXO-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-l H- ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il)acetato de etilo (1,1 g, 3,8 mmol) e etanodiol (0,54 ml, 6,4 mmol) foram combinados em DCM (12 ml) ao qual complexo de BF3 ácido acético (0,88 ml, 6,4 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. LCMS mostra a conversão completa de ceto- material de partida ao produto. A reação foi arrefecida até 0 °C e extinta com NaHC03 saturado aquoso. Os orgânicos foram separados e secos com NaCl saturado aquoso. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica para proporcionar 900 mg do composto do título produto como uma mistura com composto 122D. MS (m/z) 365, 1 [M+H]+. Síntese de 2-(5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol- 1-il)acetato de etilo (181C):
Numa garrafa de teflon, NIS (1,34 g, 5,93 mmol) foi suspenso em DCM (1,5 ml) e arrefecido até -78 °C. HF
piridina (4 ml) adicionado. 2-(3-(Trifluorometil)-4,4a-dihidrospiro[ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-5,2'-[1,3]ditiolano]-1(3bH)-il)acetato de etilo foi dissolvido em DCM (2,5 ml) e adicionado gota a gota. A reação foi agitada 30 min a -78 °C então deixada que se aquecesse lentamente até -30 °C. A reação foi mantida a -30 °C durante 3 h. A um Becker de 1 L carregado com NaHC03 saturado aquoso (100 ml), gelo foi adicionado para aumentar o volume a 250 ml e agitado vigorosamente. A reação foi deitada na solução de extinção básica. A solução foi extraída com EtOAc (3x), os orgânicos separados e secos com NaCl saturado aquoso. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica para proporcionar o composto do título (320 mg) : MS (m/z) 311,0 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2- c]pirazol-l- il) acético (181D): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 122F no Exemplo 122 utilizando 181C. MS (m/z) 283,0 [M+H]+. Síntese de 5-(2-( (IS)-1-(2-(5,5-difluoro-3- (trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2- c]pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (181E) : O composto do título (10 mg) foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e 181D. ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,97 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 7,75 - 7,57 (m, 3H), 7,41 (dd, 2H), 7,35 - 7,24 (m, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 6,53 (s, 2H) , 5,14 (s, 1H) , 4,77 (dt, 4H) , 3,88 (s 1), 2,98 (d, 2H) , 2,51 - 2,42 (m) , 1,36 (s, 1H) , 0,96 (s, 1H) . MS (m/z) 636, 1 [M+H] + .
Exemplo 182
Síntese de (2S,5R)-N-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4- fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil) -5-fenilpirroli- dine-2-carboxamida (182) : O composto do título foi preparado (3 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 125 utilizando 139. MS (m/z) 545,3 [M+H]+.
Exemplo 183
Síntese de (2R,5S)-N-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4- fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-fenilpirroli- dine-2-carboxamida (183) : O composto do título foi preparado (3 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 125 utilizando 158. MS (m/z) 545,3 [M+H]+.
Exemplo 184
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-metil-3-fenil-lH-pirazol-4-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (184) : 0 composto do título foi preparado (9 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido 2-(5-metil-3-fenil-lH-pirazol-4-il) acético. ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,66 (d, 1H) , 8,51 (d, 1H) , 7,62 (dd, 2H) , 7,54 - 7,36 (m, 4H) , 7,36 - 7, 02 (m, 3H) , 6,92 (t, 1H) , 6,53 (d, 2H) , 5,17 (d, 1H) , 3,26 (s, 2H) , 2,95 (d, 2H) , 2,52 -2,42 (m, 13H) , 1,99 (s, 2H) , 1,87 (s, 1H). MS (m/z) 570,8 [M+H]+.
Exemplo 185
Síntese de 2-(3,5-difluorofenil)-1-(5-(isoquinolin-5-il)pirimidin-4-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (185A): 0 composto do título como preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 136B no Exemplo 136 utilizando 172A e ácido isoquinolin-6-ilborónico para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 463,3 [M+H]+. Síntese de (S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(5-(isoquinolin-5-il)pirimidin-4-il)etanamina (185B): 0 composto do título como preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 136C no Exemplo 136 utilizando 2- (3,5-difluorofenil)-1-(5-(isoquinolin-5- il)pirimidin-4-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo para proporcionar o composto do título. Síntese de 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(5-(isoquinolin-5-il)pirimidin-4-il)etil)acetamida (185C): 0 composto do titulo como preparado (4 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 60G e 185B. 0 composto do título existe como uma mistura de isómeros rotacionais que foi confirmado por uma experiência de RMN em alta temperatura. ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,62 (s, 1H) , 9,56 (s, 1H) , 9,44 - 9,38 (m, 1H) , 9,05 (d, 1H) , 8,88 (t, 1H) , 8,75 - 8, 67 (m, 2H) , 8,46 -8,29 (m, 3H) , 8,01 - 7,60 (m, 3H) , 7,58 (d, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 7,10 - 6,92 (m, 3H) , 6, 92 - 6, 68 (m, 2H) , 6,44 (s, 2H) , 6,21 (d, 2H) , 4,90 (d, 2H) , 4,78 - 4,45 (m, 8H) , 2,97 (t, 3H) , 2,91 -2,82 (m, 1H) , 2,50 - 2,41 (m) , 1,34 (d, 2H) , 0,88 (s, 1H) , 0,81 (s, 1H) . MS (m/z) 609, 4 [M+H] + .
Exemplos 186 e 187
Síntese de 5- (2-( (S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-((4aS, 5aS) -3-(trifluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-lH-ciclo-propa[4,5]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l- il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida e 5 —(2 — ((S) -2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-((4aR,5aR)-3-(trifluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-lH-ciclopropa[4,5]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l- il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (186 e 187) :
Os compostos do título foram separados da mistura diastereomérica 169G por meio de HPLC quiral semi-preparativa equipada com uma coluna Chiralpak IC que realiza uma mistura 70:30 de Hep:IPA para obter os compostos desejados como diastereómeros puros: 186 (4 mg) : HPLC ta = 12,4 min; MS (m/z) 600,4 [M+H]+. 187 (3 mg): HPLC ta = 14,0 min; MS (m/z) 600,4 [M+H]+. Estereoquímica absoluta é desconhecida.
Exemplo 188
Síntese de (R)-N-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4- fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5- difluorofenil)etil)morfolina-3-carboxamida (188) : 0 composto do título foi preparado (6 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 125 utilizando 133.
Exemplo 189
Síntese de 2-(3-(trifluorometil)-4,6-dihidro-2H-tieno[3,4-c] pirazol-2-il) acetato de etilo (189B) e 300 mg de 2— (3 — (trifluorometil)-4,6-dihidro-lH-tieno[3,4-c]pirazol-l-il)acetato de etilo (189C)
Os Compostos 189B e 189C foram preparados de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 122 substituindo dihidrotiofen-3(2H)-ona por 122B para proporcionar 80 mg de 189B e 300 mg de 189C. 189B: MS (m/z) 281 [M+H]+ e 189C: MS (m/z) 281 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3- (trifluorometil)-4,6-dihidro-lH-tieno[3,4-c]pirazol-l-il)acetami- do)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (189D): O Composto 189D foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 122 substituindo 189C por 122D para proporcionar 18 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,76 - 8, 68 (m, 1H) , 7,72 - 7, 63 (m, 1H), 7,52 - 7,42 (m, 1H), 7,42 - 7,25 (m, 2H), 7,25 - 7,17 (m, 1H) , 6,67 (t, 1H) , 6,32 (d, 2H) , 5,35 (t, 1H) , 4,91 (s, 2H), 3,94 (d, 4H), 3,05 (d, 2H). MS (m/z) 606 [M+H]+.
Exemplo 190
Síntese de rrolo[3,4-c]pirazol-5(2H)-carboxilato de terc-butilo 2-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)-4,6- dihidropi (190B), 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)- 5.6- dihidropirrolo[3,2-c]pirazol-4(1H)-carboxilato de terc-butilo (190C) e 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)- 4.6- dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-carboxilato de terc-butilo (190D) : 0 Composto 190B, 190C e 190D foram preparados de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 122 substituindo 3-oxopirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo por 122B para proporcionar 60 mg de 190B, 35 mg de 190C e 60 mg de 190D. 190B: MS (m/z) 364 [M+H]+, 190C: MS (m/z) 364 [M+H]+ e 190D: MS (m/z) 364 [M+H]+. Síntese de 1-(2-( (1-(3-(3-carbamoil-4- fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)amino)-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)-5,6-dihidropirrolo[3,2-c]pirazol-4(1H)-carboxilato de (S)-terc-butilo (190E) : O Composto 190E foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 122 substituindo 190C por 122D para proporcionar 46 mg de composto do titulo: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,42 (d, 2H) , 7,31 (s, 1H) , 7,27 - 7,16 (m, 1H) , 6,66 (t, 1H) , 6,32 (d, 2H) , 5,34 (t, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 4,46 (dd, 4H) , 3,06 (dd, 3H), 1,50 (s, 9H). MS (m/z) 689 [M+H]+.
Exemplo 191
Síntese de 3-(2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(2-oxoindolin-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (191) : O Composto 191 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 50 utilizando 50C e ácido 2-(2-oxoindolin-3-il) acético para proporcionar 44 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,83 (d, 1H) , 9, 03 - 8,72 (m, 1H) , 8,64 (d, 1H) , 8,01 - 7,70 (m, 2H) , 7, 67 - 7,45 (m, 2H) , 7,44 - 7,25 (m, 2H) , 7,02 (dt, 1H) , 6,86 (t, 1H) , 6,71 (ddd, 2H) , 6,47 (d, 2H) , 5,19 -4,96 (m, 1H) , 3,82 (dt, 1H) , 2,93 (dd, 2H) , 2,40 - 2,16 (m, 2H).;MS (m/z) 527 [M+H]+.
Exemplo 192
Síntese de 3- (2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(2-oxoindolin-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (192) : 0 Composto 192 foi purificado a partir do composto 191 por meio de RP HPLC usando uma coluna C18 com um gradiente de H20, 0,1 % de TFA-acetonitrilo. O eluente mais rápido foi colhido e concentrado para proporcionar 18 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,89 (s, 1H), 8,82 (d, 1H) , 8,69 - 8,61 (m, 1H) , 8,02 - 7,81 (m, 2H) , 7,70 - 7,56 (m, 2H) , 7,48 - 7,27 (m, 4H) , 7,06 (t, 2H) , 6,92 (t, 1H) , 6, 85 - 6,70 (m, 2H) , 6,51 (d, 2H) , 5,14 (d,
1H) , 3,88 (t, 2H) , 2,99 (d, 2H) , 2,44 - 2,20 (m, 2H) . MS (m/z) 527 [M+H]+.
Exemplo 193
Síntese de 5-(2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-metil-2-oxoindo1in-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (193) : O Composto 193 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido 2-(5-metil-2-oxoindolin-3-il) acético para proporcionar 18 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (s, 1H) , 7,69 (dd, 1H) , 7,49 (ddd, 1H) , 7,45 - 7,07 (m, 3H) , 7, 07 - 6,57 (m, 5H) , 6,27 (t, 2H) , 5,34 (dd, 1H) , 3,71 (t, 1H) , 3,04 - 2,85 (m, 3H) , 2,75 - 2,62 (m, 1H). MS (m/z) 559 [M+H]+.
Exemplo 194
Síntese de (S)-5- (2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5,5- dioxido-3-(trifluorometil)-4,6-dihidro-lH-tieno[3,4-c]pirazol- 1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (194): O Composto 194 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 197 utilizando 189 (60 mg, 0,1 mmol), ácido 3-cloroperbenzoico (87 mg, 77 % máx. , 0,2 mmol) em DCM (3 ml) a 0 °C para proporcionar 20 mg de composto do título: RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,61 (dd, 1H) , 7, 93 - 7,80 (m, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,58 - 7,44 (m, 2H) , 7,44 - 7,3 0 (m, 2H) , 7,19 (ddd, 3H) , 6,56 (tt, 1H) , 6,23 (dd, 2H) , 5,38 (s, 1H) , 5,25 (dd, 1H) , 4,91 (d, 2H) , 4,75 (s, 5H) , 4,45 - 4,18 (m, 4H) , 4,00 (dd, 1H) , 3,21 (dt, 3H) , 3, 09 - 2,86 (m, 2H) , 2,22 - 2,03 (m, 1H) , 1,91 (s, 1H), 1,17 (dd, 2H), 1,13 - 0,97 (m, 1H), 0,80 (dd, 1H). MS (m/z) 638 [M+H]+
Exemplo 195
Síntese de 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(metoximetil)fenil)piridin-2-il)etil)acetamida (195) : 0 Composto 195 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 68 utilizando 68A e ácido (4-(metoximetil)fenil)borónico para proporcionar 13 mg de composto do título: RMN (400 MHz, cdsod) δ 8,65 (d, 1H) , 7,63 (dd, 8,0 Hz, 2H) , 7,45 (dd, 2H) , 7,35 (dd, 3H) , 7,14 - 7,01 (m, 2H) , 6,68 (ddd, 3H) , 6,24 (d, 2H) , 5,44 (dd, 1H) , 4,48 (d, 2H) , 3,38 (s, 3H) , 2,97 (dd, 2H) , 2,56-2,34 (m, 2H), 1,37 (s, 1H), 1,04 (d, 1H). MS (m/z) 601 [M+H]+.
Exemplo 196
Síntese de 3- (2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-fluoro-2-oxoindolin-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (196) : O Composto 196 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 50 utilizando 50C e ácido 2-(5-fluoro-2-oxoindolin-3-il) acético para proporcionar 27 mg de composto do titulo: ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,89 (d, 1H), 8,89 (dd, 1H), 8,66 (dd, 1H), 8,07 - 7,72 (m, 2H) , 7,72 - 7,50 (m, 2H) , 7,50 - 7,23 (m, 3H) , 7,13 - 6,59 (m, 4H) , 6,47 (d, 2H) , 5,22 - 5, 02 (m, 1H) , 3,92 - 3,79 (m, 1H), 2,95 (dd, 2H), 2,34 (ddd, 1H).MS (m/z) 545 [M+H]+.
Exemplo 197
Síntese de (S)-3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)-2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5,5-dioxido-3-(trifluorometil)- 6.7- dihidrotiopirano[4,3-c]pirazol-1(4H) - il)acetamido)etil)piridina-l-óxido (197) e (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5,5-dioxido-3-(trifluorometil)- 6.7- dihidrotiopirano[4,3-c]pirazol-1(4H)- il)acetamido)etil)piridin-3- il)-2-fluorobenzamida (263): 232 (120 mg, 0,194 mmol) e ácido 3-cloroperbenzoico (87 mg, 77 % máx. , 0,2 mmol) em DCM (5 ml) a 0 °C, foi agitado durante 2 horas. Os solventes foram concentrados a vácuo e o resíduo foi purificado por meio de RP HPLC usando uma coluna C18 com um gradiente de H20, 0,1 % de TFA- acetonitrilo, para proporcionar 25 mg de 197 e 27 mg de 263: 1H RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,94 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7, 92 - 7,79 (m, 1H) , 7,51 - 7,30 (m, 3H) , 7,19 - 7,09 (m, 1H) , 6,65 (t, 1H) , 6,34 (d, 2H) , 5,46 - 5,29 (m, 1H) , 4,85 (d, 2H) , 4,19 (s, 2H) , 3,18 - 2,94 (m, 4H) , 0,02 - 3,24 (m, 6H) , 3,57 - 3,44 (m, 1H) , 3,31 (d, 2H) ; MS (m/z) 668 [M+H]+.
Exemplo 198
Síntese de 5-(2-( (IS)-1-(2-(3-(difluorometil)-3b, 4,4a, 5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (198) :
O Composto 198 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 122 substituindo 2,2-difluoroacetato de etilo por 2,2,2-trifluoroacetato de etilo para proporcionar 48 mg de composto do título: RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,48 (d, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 7,33 - 7,17 (m, 2H) , 7,12 (s, 1H) , 7, 08 - 6, 95 (m, 1H) , 6,57 - 6,22 (m, 2H) , 6,12 (d, 2H) , 5,14 (t, 1H) , 4,57 - 4,38 (m, 2H) , 2,93 - 2,77 (m, 2H), 2,58 (dd, 1H), 2,44 (dd, 1H), 1,89 (d, 2H), 0,86 (d, 1H), 0,01 (dd, 1H).MS (m/z) 582 [M+H]+.
Exemplo 199
Síntese de 6,6-difluorobiciclo[3.1.0]hexan-3-ona (199A): 0 Composto 199A foi preparado de acordo com o método apresentado na página 153 de documento WO 2011/059887 para proporcionar 2,77 g de composto do título de material bruto. MS (m/z) 133 [M+H]+. Síntese de 2-(4,4-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol- 1-il)acetato de etilo (199C) e 2-(5-fluoro-3-(trifluorometil)-lH-indazol-l-il)acetato de etilo (199D): O Composto 199C e 199D foram preparados de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 122 substituindo 199A por 122B para proporcionar 0,4 g de 199C e 2 g de 199D. 199C: MS (m/z) 311 [M+H]+ e 199D: MS (m/z) 291 [M+H] +. Síntese de 5- (2-( (IS)-1-(2-(4,4-difluoro-3- (trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2- c]pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (199E): 0 Composto 199E foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 122 substituindo 199C por 122D para proporcionar 23 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (d, 1H) , 7,65 (dd, 1H) , 7,45 (dt, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,27 - 7,15 (m, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,32 (t, 2H) , 5,34 (t, 1H) , 4,82 - 4,70 (m, 2H) , 3,15 - 2,93 (m, 5H), 2,85 (dd, 1H).MS (m/z) 636 [M+H]+.
Exemplo 200
Síntese de 2-(2-( (1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)amino)-2-ox- oetil)-3- (trifluorometil)-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(2H)-carboxilato de (S)-terc-butilo (200A): O Composto 200A foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 122 substituindo 60 mg 190B por 122D para proporcionar 35 mg de composto do título: MS (m/z) 689 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3- (trifluorometil)-5,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-2(4H)-il)aceta- mido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (200B): 200A (35 mg, 0,05 mmol) e ácido trif luoroacét ico (1 ml) foram agitados durante 1 horas. Os solventes foram concentrados a vácuo e o resíduo foi purificado por meio de RP HPLC usando uma coluna C18 com um gradiente de H20, 0,1 % de TFA-acetonitrilo, para proporcionar 5 mg de produto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,76 - 8, 65 (m, 1H) , 7,59 (dd, 1H), 7,49 - 7,35 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 6,67 (t, 1H) , 6,35 (d, 2H) , 5,34 (t, 1H) , 5,00 (s, 2H) , 4,51 (s, 2H) , 4,43 (s, 2H) , 3,06 (ddd, 2H) ; MS (m/ z) 589 [M+H]+
Exemplo 201
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(2-oxo-l,2-dihidroquinolin-4-il)acetamido)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (201) : O Composto 201 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido 2-(2-oxo-l,2-dihidroquinolin-4-il) acético para proporcionar 83 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,61 (dd, 1H) , 7,57 (d, 1H) , 7,50 - 7,37 (m, 2H) , 7,37 - 7,18 (m, 4H) , 7,16 - 7,01 (m, 2H) , 6, 65 - 6, 48 (m, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 6,25 (d, 2H) , 5,26 (t, 1H) , 3,75 (s, 2H), 3,07 - 2,86 (m, 2H);MS (m/z) 557 [M+H]+.
Exemplo 202
Síntese de 5-(2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-metoxi-2-oxoindo1in-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (202) : 0 Composto 202 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido 2-(5-metoxi-2-oxoindolin-3-il) acético para proporcionar 17 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,61 (dd, 1H) , 7,53 (dd, 1H) , 7,43 - 7,34 (m, 1H) , 7,29 (dd, 1H) , 7,25 - 6, 96 (m, 2H) , 6,77 - 6,41 (m, 4H) , 6,21 (dd, 2H) , 5,37 - 5,15 (m, 1H) , 3,79 (dt, 1H) , 3,61 (d, 3H), 3,10 - 2,81 (m, 2H), 2,69 - 2,48 (m, 2H). MS (m/z) 575 [M+H]+.
Exemplo 203
Síntese de 2-(3-(trifluorometil)-4,6-dihidro-2H-furo[3,4-c]pirazol-2-il)acetato de etilo (203B) e 2—(3— (trifluorometil)-4,6-dihidro-lH-furo[3,4-c]pirazol-l-il)acetato de etilo (203C):
Os Compostos 203B e 203C foram preparados de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 122 substituindo dihidrofuran-3(2H)-ona por 122B para proporcionar 82 mg de 203B e 500 mg de 203C: 203B: MS (m/z) 265 [M+H]+ e 203C: MS (m/z) 265 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3- (trifluorometil)-4,6-dihidro-2H-furo[3,4-c]pirazol-2-il)acetami- do)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (203D) : O Composto 203D foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 122 substituindo 203B por 122D para proporcionar 33 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,75 - 8, 67 (m, 1H) , 7,63 (dd, 1H) , 7,49 - 7,37 (m, 2H) , 7,32 (s, 1H) , 7,26 - 7,16 (m, 1H) , 6,66 (t, 1H) , 6,32 (d, 2H) , 5,35 (t, 1H) , 4,92 (d, 4H) , 4,79 (s, 2H) , 3,05 (dd, 2H) . MS (m/z) 590 [M+H] + .
Exemplo 204
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(5,5-dioxido-3-(trifluorometil)- 6,7-dihidrotiopirano[4,3-c]pirazol-1(4H)-il)acetamido)- 2- (3-fluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (204) : O Composto 204 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 197 utilizando 228 (62 mg, 0,1 mmol), ácido 3-cloroperbenzoico (87 mg, 77 % máx. , 0,2 mmol) em DCM (3 ml) a 0 °C para proporcionar 39 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,68 (dd, 1H) , 7,51 (dd, 1H) , 7,42 - 7,31 (m, 2H) , 7,15 (t, 2H) , 7,05 (td, 1H) , 6,81 (td, 1H) , 6,52 (d, 1H) , 6,43 (d, 1H) , 5, 40 - 5,28 (m, 1H) , 4,87 (d, 2H) , 4,32 - 4,17 (m, 2H) , 3, 44 - 3,24 (m, 4H) , 3,24 - 2,95 (m, 4H).MS (m/z) 634 [M+H]+
Exemplo 205
Síntese de 5-(2-((IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5,7-dimetil-2-oxoindolin-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (205): O Composto 205 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido 2-(5,7-dimetilindolin-3-il) acético para proporcionar 19 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,68 (t, 1H) , 7,61 (dd, 1H) , 7,54 - 7,34 (m, 2H) , 7,34 - 7,09 (m, 2H) , 6, 97 - 6,54 (m, 3H) , 6,30 (dd, 2H) , 5,37 - 5,24 (m, 1H) , 3,83 (dd, 1H) , 3,15 - 2,89 (m, 3H) , 2,76 - 2,54 (m, 2H), 2,17 (dd, 6H).MS (m/z) 573 [M+H]+.
Exemplo 206
Síntese de N-((S)-1-(3-(4-(ciclopropilmetoxi)fenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)- 5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH- ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il)acetamida (206) : O Composto 206 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 68 utilizando 68A e ácido (4-(ciclopropilmetoxi)fenil)borónico para proporcionar 5 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,26 (s, 1H) , 7,24 (d, 1H) , 7,11 - 7,00 (m, 1H) , 6,68 - 6,18 (m, 6H) , 5,91 (s, 2H) , 5,13 (s, 1H) , 3,49 (d, 2H) , 2,63 (s, 2H) , 2,12 (s, 2H) , 1,03 (s, 3H) , 0,80 - 0,63 (m, 2H), 0,27 (d, 2H), 0,01 (d, 2H).MS (m/z) 627 [M+H]+. Exemplo 207
Síntese de ácido 2-(5-isobutil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-l-il) acético (207B): 0 Composto 207B foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 238 substituindo 1,1,1-trifluoro-6-metilheptano-2,4-diona por 238A para proporcionar 650 mg de composto do título. MS (m/z) 251 [M+H]+. Síntese de (S)-5- (2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-isobutil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetami-do)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (207C): O Composto 207 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido 2-(5-isobutil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il) acético para proporcionar 20 mg de composto do titulo: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,69 (dd, 1H) , 7,63 (dd, 1H) , 7,48 - 7,38 (m, 2H) , 7,32 (s, 1H) , 7,21 (dd, 1H) , 6,67 (dd, 1H) , 6,39 (s, 1H) , 6,32 (d, 2H) , 5,36 (t, 1H) , 4,88 (s, 2H) , 3,05 (d, 2H), 2,42 (dd, 2H), 1,84 (dt, 1H), 0,88 (dd, 6H). MS (m/z) 604 [M+H]+
Exemplo 208
Síntese de 2-(5-bromo-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-1-il)acetato de etilo (208A): O Composto 208A foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 74 substituindo 5- bromo-3-(trifluorometil)-lH-pirazol por 74B para proporcionar 300 mg de composto do título. MS (m/z) 300 [M+H]+. Síntese de 2-(5-(metoximetil)-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-l-il)acetato de etilo (208B): A uma solução de 208A (300 mg, 0,1 mmol) e trifluoro(metoximetil)borato de potássio (304 mg, 0,2 mmol) em 3 ml de dioxano/água (10:1) foi adicionado 3 CS2CO3 aq. e 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo (Ru-phos) (93,4 mg, 0,2 mmol) e acetato de paládio (II) (22,5 mg, 0,1 mmol). A mistura resultante foi aquecida em refluxo durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e a mistura foi extraída com EtOAc. Os orgânicos foram secos em Na2S04, filtrados e concentrados. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em Si02 eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos para proporcionar 12 mg de composto do título. MS (m/z) 267 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(5-(metoximetil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-l-il) acético (208C): 0 Composto 208C foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 74 substituindo 208B por 74B para proporcionar 10 mg de composto do título. MS (m/z) 239 [M+H]+. Síntese de (S)-2-fluoro-5-(2-(2-(3 — fluorofenil)-1-(2-(5-(metoximetil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetami-do)etil)piridin-3-il)benzamida (208D) :
O Composto 208D foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e 208D para proporcionar 3 mg de composto do titulo: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,68 (dd, 1H) , 7,59 (dd, 1H) , 7,40 (dd, 2H) , 7,29 (s, 1H) , 7,21 (dd, 1H) , 6,73 - 6, 62 (m, 1H) , 6,59 (s, 1H) , 6,31 (d, 2H) , 5,35 (t, 1H) , 4,95 (s, 2H) , 4,47 - 4,36 (m, 2H) , 3,23 (s, 3H) , 3,07 - 3,01 (m, 2H).MS (m/z) 592 [M+H]+.
Exemplo 209
Síntese de 1-(2-( ( (S)-1-(3-(3-carbamoil-4- fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)amino)-2-oxoetil)- 3b,4,4a,5-tetrahidro-lH- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2 — c]pirazol-3-carboxamida (209) : H202 (30 % em peso, excesso) foi adicionado a uma suspensão de 242 (30 mg, 0,054 mmol) e carbonato de potássio (74,5 mg, 0,54 mmol) em DMSO (1 ml) a 0 °C e, em seguida, agitado durante 1 hora. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi purificado por meio de RP HPLC usando uma coluna C 18 com um gradiente de H20, 0,1 % de TFA- acetonitrilo, para proporcionar 18 mg do composto do titulo; ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,51 (dd, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 7,37 - 7,24 (m, 2H) , 7,15 (s, 1H) , 7,11 - 6,99 (m, 1H) , 6,49 (t, 1H) , 6,13 (d, 2H) , 5,22 - 5, 08 (m, 1H) , 4,59 - 4,43 (m, 2H), 2,85 (dd, 2H), 2,66 - 2,53 (m, 1H), 2,50 - 2,39 (m, 1H) , 2,04 (s, 1H) , 1,87 (s, 1H) , 0,88 (dd, 1H) , 0,01 (dt, 1H). MS (m/z) 575 [M+H]+
Exemplo 210
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-metil-3-(trifluorometil)-5,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol- 2(4H) - il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (210) :
Uma mistura de 200B (30 mg, 0,05 mmol) e formaldeido (15,3 mg, 0,5 mmol) em ácido acético (1 ml) foi agitada durante 30 minutos. Cianoborohidreto de sódio (4,8 mg, 0,076 mmol) foi adicionado à suspensão e agitado durante 1 hora. Os solventes foram concentrados a vácuo e o resíduo foi purificado por meio de RP HPLC usando uma coluna C18 com um gradiente de H20, 0,1 % de TFA-acetonitrilo, para proporcionar 18 mg do composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, 1H) , 7,59 (dd, 1H) , 7,50-7,37 (m, 2H) , 7,29 (s, 1H) , 7,20 (dd, 1H) , 6,67 (t, 1H) , 6,35 (d, 2H) , 5,34 (t, 1H) , 5,01 (s, 2H) , 4,64 (s, 4H) , 3,16 (s, 3H) , 3,07 (ddd, 2H); MS (m/z) 603 [M+H]+
Exemplo 211
Síntese de ácido 2-(3-ciano-5,6- dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il) acético (211B): O Composto 211B foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 74 substituindo 1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-carbonitrilo (211A) por 1-7,8,8-trimetil-3-(trifluorometil)-4,5, 6,7- tetrahidro-lH-4,7-metanoindazol (74A) para proporcionar 300 mg de composto do título: MS (m/z) 192 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(3-ciano-5,6- dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (211C): O Composto 211C foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido 2-(3-ciano-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il) acético (211B) para proporcionar 42 mg de composto do titulo: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, 1H) , 7,67 (dd, 1H) , 7,47 (dd, 2H) , 7,33 (s, 1H) , 7,23 (dd, 1H) , 6,67 (t, 1H) , 6,33 (d, 2H) , 5,35 (t, 1H) , 4,81 (s, 2H) , 3,06 (d, 2H), 2,77 - 2,48 (m, 6H). MS (m/z) 545 [M+H]+
Exemplo 212
Síntese de 5-(2-( (IS)-1-(2-(3-(difluorometil)-5-hidroxi-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2— c]pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (212) : O Composto 212 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 154 substituindo 233B por 154B para proporcionar 12 mg de composto do titulo: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,61 (dd, 1H) , 7,57 (d, 1H) , 7,37 (dd, 2H) , 7,28 - 7, 08 (m, 2H) , 6, 78 - 6, 34 (m, 2H) , 6,32 - 6,14 (m, 2H) , 5,39 - 5,17 (m, 2H) , 4,66 (ddd, 2H) , 3,04 -2,88 (m, 2H) , 2,19 -1,99 (m, 2H) , 0, 95 - 0, 65 (m, 2H) . MS (m/z) 598 [M+H]+.
Exemplo 213
Síntese de ácido 2-(3- (trifluorometil)-lH-indazol-l-il) acético (213B): 0 Composto 213B foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 74 substituindo 3-(trifluorometil)-lH-indazol (213A) por 1-7,8,8-trimetil-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metanoindazol (74A) para proporcionar 155 mg de composto do título. MS (m/z) 245 [M+H]+. Síntese de (S)-2-fluoro-5-(2-(2-(3-fluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-lH-indazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (213B): 0 Composto 213 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 59 utilizando 59D e ácido 2-(3-(trifluorometil)-lH-indazol-l-il) acético (213B) para proporcionar 25 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, 1H) , 7,78 (d, 1H) , 7,63 (dd, 1H) , 7,59 - 7,41 (m, 3H) , 7,38 - 7,11 (m, 4H) , 7,04 (dd, 1H) , 6,82 (t, 1H) , 6,47 (dd, 2H) , 5,34 (t, 1H) , 5,23 (s, 2H) , 3,07 (d, 2H). MS (m/z) 580 [M+H]+.
Exemplo 214
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(naftalen-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (214) :
0 Composto 214 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido 2-(naftalen-l-il) acético para proporcionar: ΤΗ RMN (400 MHz, cdcl3) δ 8,76 (d, 1H) , 8,69 (d, 1H) , 7,94 (d, 1H), 7,80 (dd, 3H), 7,72 - 7,66 (m, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,49 - 7,34 (m, 3H) , 7,34 - 7,25 (m, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 6,10 (d, 2H), 5,39 (dd, 1H), 4,01 (p, 2H), 2,99 (ddd, 2H). MS (m/z) 540 [M+H]+.
Exemplo 215
Síntese de 5-(2-( (IS)-1-(2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2— c]pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (215) : 215 foi separado da mistura diastereomérica de 60 por meio de HPLC quiral semi-preparativa equipada com uma coluna Chiralcel AZ-H que realiza uma mistura 70:30 de Hep: I PA. O eluente mais rápido foi colhido para obter 58 mg do diastereómero único: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,65 (dd, 1H) , 7,53 (dd, 1H) , 7,35 (dd, 2H) , 7,33 - 7,12 (m, 2H) , 6, 87 - 6,48 (m, 2H) , 6,26 (d, 2H) , 5,40 - 5,28 (m, 1H) , 4.79 (s, 2H) , 3,00 (qd, 2H) , 2,51 - 2,36 (m, 2H) , 1,16 - 1,08 (m, 1H), 1,02 (d, 1H). MS (m/z) 618 [M+H]+.
Exemplo 216
Síntese de 5-(2-( (IS)-1-(2-(3-(difluorometil)-5, 5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2— c]pirazol--il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (216): 216 foi separado da mistura diastereomérica de 60 por meio de HPLC quiral semi-preparativa equipada com uma coluna Chiralcel AZ-H que realiza uma mistura 70:30 de Hep: I PA. O eluente lento foi colhido para obter 58 mg do diastereómero único: ΤΗ RMN (400 MHz, cdsod) δ 8,66 (dd, 1H) , 7,52 (dd, 1H) , 7,35 (dd, 2H) , 7,31 - 7,13 (m, 2H) , 6, 83 - 6,48 (m, 2H) , 6,26 (d, 2H) , 5,40 - 5,26 (m, 1H) , 4.79 (s, 2H) , 3,12 - 2,93 (m, 2H) , 2,44 (ddd, 2H) , 1,18 -1,10 (m, 1H), 1,10 -1,00 (m, 1H). MS (m/z) 618 [M+H]+. Exemplo 217
Síntese de 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(2-metoxietoxi)fenil)piridin-2-il)etil)acetamida (217) : 0 Composto 217 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 68 utilizando 68A e ácido (4-(2-metoxietoxi)fenil)borónico para proporcionar 8 mg de composto do título: RMN (400 MHz, cdsod) δ 8,61 (d, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,41 (dd, 1H) , 7, 07 - 6, 87 (m, 4H) , 6,68 (ddd, 2H) , 6,25 (d, 2H) , 5,48 (d, 1H) , 4,13 (d, 2H) , 3,81 -3,70 (m, 2H) , 3,42 (s, 3H) , 2,96 (dd, 2H) , 2,46 (s, 2H), 1,37 (s, 1H), 1,07 (s, 1H). MS (m/z) 631 [M+H]+.
Exemplo 218
Síntese de 1-óxido de (S)-3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)-2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5,5-dioxido-3-(trifluorometil)-4,6-dihidro-lH-tieno[3,4-c]pirazol-l-il)acetamido)etil)piridina (218) : O Composto 218 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 197 utilizando 189 para proporcionar 25 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,32 (d, 1H) , 7,85 (dd, 1H) , 7,54 - 7, 44 (m, 1H) , 7,44 - 7,28 (m, 2H) , 7,21 (d, 1H) , 7,18 - 7,07 (m, 1H) , 6,62 (t, 1H) , 6,33 (d, 2H) , 5,48 - 5,31 (m, 1H) , 5,03 - 4,85 (m, 2H) , 4,42 - 4,17 (m, 3H) , 3,51 (dd, 1H) , 3,04 (dd, 1H). MS ((m/z) 654 [M+H]+
Exemplo 219
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(5-acetil-3-(trifluorometil)-5,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-l(4H)-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (219) :
O Composto 219 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 54 substituindo 251 por 54B para proporcionar 32 mg de composto do titulo: TH RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,75 - 8, 67 (m, 1H) , 7,64 (d, 1H) , 7,58 - 7,40 (m, 2H) , 7,25 (dd, 2H) , 6,66 (t, 1H) , 6,32 (d, 2H) , 5,35 (dd, 1H) , 4,92 (d, 2H) , 4,69 (d, 2H) , 4,51 (d, 2H) , 3,16 - 3,01 (m, 2H) , 2,11 (d, 3H).MS (m/z) 631 [M+H] + .
Exemplo 220
Síntese de ácido 2-(3-(difluorometil)-5-oxo-3b,4,4a,5-tetrahidro-2H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-2-il) acético (220A): 0 Composto 220A foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 181 substituindo 60B por 122D para proporcionar 8 mg de composto do título. MS (m/z) 271 [M+H]+. Síntese de 5-(2-((IS)-1-(2-(3-(difluorometil)-5-oxo-3b,4,4a,5-tetrahidro-2H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2— c]pirazol-2-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (220B): 0 Composto 220B foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 154 substituindo 220A por 181A para proporcionar 6 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,62 (dd, 1H) , 7,54 (dd, 1H) , 7,3 5 (dd, 2H) , 7,15 (dd, 2H) , 6,90 (td, 1H) , 6,58 (t, 1H) , 6,22 (d, 2H) , 5,26 (t, 1H) , 4,94 (s, 2H) , 3,05 - 2,89 (m, 2H) , 2,78 - 2, 67 (m, 1H) , 2,50 - 2,38 (m, 1H) , 1,58 (dd, 1H) , 1,40 (dd, 1H).MS (m/z) 596 [M+H]+.
Exemplo 221
Síntese de 5-(2- ( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6,7-dimetil-2-oxoindolin-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (221) : O Composto 221 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido 2-(6,7-dimetilindolin-3-il) acético para proporcionar 15 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cdsod) δ 8,64 (td, 1H) , 7,71 - 7,56 (m, 1H) , 7,49 - 7,40 (m, 1H) , 7,40 - 6,91 (m, 3H) , 6,76 (dd, 1H) , 6, 66 - 6,49 (m, 2H) , 6,49 -6,10 (m, 3H) , 5,22 (dd, 1H) , 3,61 (dd, 1H) , 2, 99 - 2,47 (m, 5H) , 2,22 -1, 94 (m, 6H) .MS (m/z) 573 [M+H] + .
Exemplo 222
Síntese de ácido 2-(5-bromo-3-(tritluorometil)-lH-pirazol- 1-il) acético (222A): 0 Composto 222A foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 74 substituindo 5-bromo-3- (trifluorometil)-lH-pirazol por 74B para proporcionar 270 mg de composto do título. MS (m/z) 273 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(5-bromo-3-(triflnorometil)-1H-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3-fluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (222B): O Composto 222B foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 59 utilizando 59D e ácido 2-(5-bromo-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il) acético (222A) para proporcionar 490 mg de composto do título: RMN (400 MHz, cdsod) δ 8,62 (dd, 1H) , 7,54 (dd, 1H) , 7,35 (dd, 2H) , 7,15 (dd, 2H) , 6,90 (td, 1H) , 6,58 (t, 1H) , 6,22 (d, 2H) , 5,26 (t, 1H) , 4,94 (s, 2H) , 3,05 - 2,89 (m, 2H) , 2,78 - 2, 67 (m, 1H) , 2,50 - 2,38 (m, 1H) , 1,58 (dd, 1H), 1,40 (dd, 1H).MS (m/z) 608 [M+H]+.
Exemplo 223
Síntese de 5-(2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5,7-dimetil-2-oxoindolin-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorohenzamida (223): O Composto 223 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido 2-(5,7-dimetilindolin-3-il) acético para proporcionar 19 mg de composto do titulo: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,70 - 8,54 (m, 1H), 7,76 - 7,52 (m, 1H), 7,33 (dddd, 4H), 6,79 - 6,46 (m, 3H) , 6,27 (dd, 2H) , 5,39 - 5,21 (m, 1H) , 4,04 (dd, 2H), 3,07 - 2,56 (m, 5H), 2,31 - 2,09 (m, 6H).MS (m/z) 573 [M+H]+.
Exemplo 224
Síntese de 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-isopropoxifenil)piridin-2-il)etil)acetamida (224) : O Composto 224 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 68 utilizando 68A e ácido (4-isopropoxifenil)borónico para proporcionar 14 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cdsod) δ 8,61 (d, 1H) , 7,64 (d, 1H) , 7,43 (dd, 1H) , 7, 04 - 6, 95 (m, 2H) , 6,89 (dd, 2H) , 6,68 (ddd, 2H) , 6,26 (s, 2H) , 5,50 (d, 1H) , 4,69 - 4,56 (m, 1H) , 2,96 (t, 2H) , 2,46 (s, 2H) , 1,46 - 1,21 (m, 7H), 1,02 (s, 1H).MS (m/z) 615 [M+H)+.
Exemplo 225
Síntese de N-((S)-1-(3-(3-carbamoilfenil)piridin-2-il)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3' -indolina]-2-carboxamida (225): 0 Composto 225 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 50 utilizando 50C e ácido 2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolina]-2- carboxílico para proporcionar 46 mg de composto do título: 3H RMN (400 MHz, dmso) δ 10,56 (d, 1H), 8,91 (dd, 1H), 8,50 (dd, 1H) , 8, 06 - 7,85 (m, 2H) , 7,78 - 7,21 (m, 6H) , 7,12 -6,56 (m, 5H) , 6,50 (d, 1H) , 6,18 (d, 1H) , 5,17 (dd, 1H) , 2,94 (d, 1H) , 2,86 - 2,71 (m, 1H) , 2,63 (t, 1H) , 1,88 -1,76 (m, 1H), 1,61 -1,50 (m, 1H).MS (m/z) 539 [M+H]+.
Exemplo 226
Síntese de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina (226A):
Uma solução de 266A em 10 ml de NH3 (7 N em MeOH) foi aquecida a 130 °C em tubo vedado durante a noite. A reação foi monitorizada por meio de LC/Massa até a conclusão. O solvente é removido e usado como bruto. MS (m/z) 135 [M+H]+. Síntese de 2 2-(2-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)acetato de etilo (226B): O Composto 266B foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 74 substituindo 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina (226A) por 1 7,8,8- trimetil-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-meta-noindazol (74A) para proporcionar 20 mg de composto do título. MS (m/z) 221 [M+H]+. Síntese de (S)-3-(2-(1-(2-(2-amino-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3- il)benzamida (226C): O Composto 226C foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 50 utilizando 50C e 2-(2-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)acético (226B) para proporcionar 15 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8, 64 - 8,54 (m, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,77 (d, 1H) , 7,56 - 7,45 (m, 2H) , 7,37 (t, 1H) , 7,30 (dd, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 6,55 (t, 1H) , 6,43 (d, 1H) , 6,15 (d, 2H) , 5,44 - 5,31 (m, 3H) , 2,93 (ddd, 2H) .MS (m/z) 528 [M+H]+.
Exemplo 227
Síntese de 1-(2-( (1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)amino)-2-ox- oetil)-3- (trifluorometil)-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-carboxilato de (S)-terc-butilo (227) : O Composto 227 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 122 substituindo 190D por 122D para proporcionar 40 mg de composto do título: ΤΗ
RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (s, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 7,51 -7,18 (m, 4H) , 6,65 (s, 1H) , 6,32 (s, 2H) , 5,35 (d, 1H) , 4,89 (d, 2H) , 4,43 (d, 4H) , 3,06 (d, 2H) , 1,49 (d, 9H) .MS (m/z) 689 [M+H]+.
Exemplo 228
Síntese de ácido 2-(3-(trifluorometil)-6,7- dihidrotiopirano[4,3-c]pirazol-1(4H)-il) acético (228A): 0 Composto 228A foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 122 substituindo dihidro-2H-tiopiran-4(3H)-ona por 122B para proporcionar 1 g de composto do título. MS (m/z) 267 [M+H]+. Síntese de (S)-2-fluoro-5-(2-(2-(3-fluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-6,7-dihidrotiopirano[4,3-c]pirazol- 1(4H) -il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (228B):
0 Composto 228B foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 59 utilizando 59D e 228A para proporcionar 27 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,72 (dd, 1H) , 7,70 (dd, 1H) , 7,50 (dd, 1H) , 7,38 (d, 1H) , 7,28 (s, 1H) , 7,20 (dd, 1H) , 7,07 (dd, 1H) , 6,84 (td, 1H) , 6,50 (dd, 2H) , 5,33 (dd, 1H) , 3,65 (d, 2H) , 3,12 - 3,01 (m, 2H) , 2,87 (dd, 2H) , 2,77 - 2, 66 (m, 2H).MS (m/z) 602 [M+H]+.
Exemplo 229
Síntese de (S)-2-fluoro-5-(2-(2-(3-fluorofenil)-1-(2-(3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetami- do)etil)piridin-3-il)benzamida (229): 0 Composto 229 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 59 utilizando 59D e ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-1-il) acético para proporcionar 37 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, 1H) , 7,66 (dd, 1H) , 7,47 (dd, 1 H) , 7,36 (d, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,20 -7,14 (m, 1H) , 7,07 (dd, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,49 (dd, 2H), 5,35 (t, 1H) , 4,78 (s, 2H) , 3,05 (d, 2H) , 2,54 (t, 2H) , 2,44 (s, 2H) , 1,75 (dd, 4H) . MS (m/z) 584 [M+H] + .
Exemplo 230
Síntese de 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4- (trifluorometoxi)fenil)piridin-2-il)etil)acetamida (230) : O Composto 230 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 68 utilizando 68A e ácido (4-(trifluorometoxi)fenil)borónico para proporcionar 13 mg de composto do titulo: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,67 (d, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 7,40 (dd, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,18 - 7,08 (m, 2H) , 6,68 (ddd, 2H) , 6,23 (d, 2H) , 5,38 (d, 1H) ,
2,99 (t, 2H) , 2,46 (s, 2H) , 1,37 (s, 1H) , 1,03 (s, 1H) . MS (m/z) 641 [M+H]+.
Exemplo 231
Síntese de N-((S)-1-(3-(4-(difluorometoxi)fenil)piridin-2-il) -2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH- ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il)acetamida (231) : 0 Composto 231 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 68 utilizando 68A e ácido (4-(difluorometoxi)fenil)borónico para proporcionar 4 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cdsod) δ 8,65 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,09 (dd, 4H), 7,04 - 6,50 (m, 4H) , 6,27 (s, 2H) , 5,40 (s, 1H) , 2,99 (d, 2H) , 2,46 (s, 2H) , 1,37 (s, 1H) , 1,10- 1,02 (m, 1H) . MS (m/z) 641 [M+H]+.
Exemplo 232
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3- (trifluorometil)-6,7-dihidrotiopirano[4,3-c]pirazol- 1(4H) -il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (232) : O Composto 232 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 122 substituindo dihidro-2H-tiopiran-4(3H)-ona por 122B para proporcionar 130 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cdcl3) δ 8,53 (dd, 1H) , 7, 69 - 7,55 (m, 2H) , 7,45 (dd, 1H) , 7,30 -7,07 (m, 3H) , 6,88 (d, 1H) , 6,72 (d, 1H) , 6,51 (ddd, 1H) , 6,13 (d, 2H) , 5,41 (dd, 1H) , 3,68 (d, 2H) , 2, 93 - 2, 64 (m, 6H).MS (m/z) 620 [M+H]+.
Exemplo 233
Síntese de 2-(3-(difluorometil)-5-oxo-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1- il)acetato de etilo: O Composto 233A foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 181 substituindo 60A por 122D para proporcionar 450 mg de composto do título. MS (m/z) 271 [M+H]+. Síntese de 5-(2-( (IS)-1-(2-(3-(difluorometil)-5-oxo-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2- c]pira- zol-l-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil) etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (233B) : 0 Composto 233B foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 154 substituindo 233A por 181A para proporcionar 38 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, 1H) , 7,79 - 7, 68 (m, 1H) , 7,57 - 7,48 (m, 1H) , 7,42 - 7,24 (m, 2H) , 7,16 (dd, 1H) , 6,81 - 6,52 (m, 2H) , 6,25 (d, 2H) , 5,30 (dd, 1H) , 3,12 - 2,93 (m, 2H) , 2,76 - 2, 63 (m, 1H) , 2,46 (dt, 1H) , 1,65 - 1,48 (m, 2H). MS (m/z) 596 [M+H]+.
Exemplo 234
Síntese de 5-(2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-metil-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[cjpirazol- 1(4H) -il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (234) : O Composto 234 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 122 substituindo 3-met ilciclopentanona por 122B para proporcionar 42 mg de composto do titulo:1H RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H) , 7,47 (dd, 2H) , 7,35 (s, 1H) , 7,29 - 7,16 (m, 1H) , 6,75 - 6,61 (m, 1H) , 6,33 (d, 2H) , 5,44 - 5,30 (m, 1H) , 4,77 (s, 2H) , 3,07 (t, 3H) , 2,84 (dddd, 2H) , 2,34 - 2,19 (m, 2H), 1,25 -1,12 (m, 3H). MS (m/z) 602 [M+H]+.
Exemplo 235
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-metil-3-(trifluorometil)-5,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol- 1(4H) - il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (235) : O Composto 235 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 210 substituindo 251 por 200B para proporcionar 22 mg de composto do titulo: ΤΗ RMN (400 MHz, cdsod) δ 8,71 (dd, 1H) , 7,62 (ddd, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,43 (ddd, 1H), 7,23 (dd, 2H), 6,67 (dd, 1H) , 6,33 (t, 2H) , 5, 38 - 5,27 (m, 1H) , 4,95 (d, 2H) , 4,53 - 4,39 (m, 2H) , 4,30 - 4,14 (m, 2H) , 3,16 - 3,04 (m, 2H) , 3,01 (d, 3H). MS (m/z) 603 [M+H]+.
Exemplo 236
Síntese de ácido 2-(5-isopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-l-il) acético (236B) e ácido 2-(3-isopropil-5- (trifluorometil) - lH-pirazol-l-il) acético (236C) :
Os Compostos 236B e 236C foram preparados de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 238 substituindo 1, 1, 1-trifluoro-5-metilhexano-2,4-diona por 1,1,1-trifluoro-5,5-dimetilhexano-2,4-diona (238A) para proporcionar 420 mg de 236B e 400 mg de 236C. 236B: MS (m/z) 237 [M+H]+. 236C: MS (m/z) 237 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3- isopropil-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-1- il)acetamido)etil)piri- din-3-il)-2-fluorobenzamida (236D): O Composto 236D foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido 2- (3-isopropil-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il) acético (236C) para proporcionar 22 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, 1H) , 7,67 (dd, 1H), 7,55 - 7,40 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 6,75 - 6,61 (m, 1H) , 6,49 - 6,27 (m, 3H) , 5,36 (t, 1H) , 4,90 (s, 2H) , 3,06 (d, 2H) , 2,83 (dt, 1H) , 1,24 -1, 09 (m, 6H) . MS (m/z) 590 [M+H]+.
Exemplo 237
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-oxo-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol- 1(4H) - il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (237) : O Composto 237 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 122 substituindo 3-etoxiciclopent-2-enona por 122B para proporcionar 3 mg de composto do título: 1H RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,65 (dt, 1H) , 7,54 (dd, 1H) , 7,46 (dd, 1H) , 7,42 - 7,26 (m, 2H) , 7,19 (dd, 1H) , 6,63 (t, 1H) , 6,30 (d, 2H) , 5,35 (t, 1H) , 4,92 (s, 2H) , 3,44 - 3,22 (m, 4H) , 3,05 (qd, 2H).MS (m/z) 602 [M+H]+.
Exemplo 238
Síntese de 2-(3-(terc-butil)-5-(trifluorometil)-ΙΗ-pirazol-1-il)acetato de etilo (238B) e 2-(5-(terc-butil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il) acetato de etilo (238C) :
Uma solução de 1, 1,1-trifluoro-5,5-dimetilhexano-2,4-diona (1 g, 5,1 mmol) e hidrazina (280 mg, 5,6 mmol) em etanol foi aquecida em refluxo durante 1 hora. O solvente foi removido e usado sem purificação adicional. A uma suspensão de produto bruto e Cs2C03 (1,6 g, 8,3 mmol) em DMF (6 ml) foi adicionado bromoacetato de etilo como uma
solução em DMF (5 ml) . A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h e, em seguida, diluída com água. A mistura foi extraída com EtOAc. Os orgânicos foram secos em Na2S04, filtrados e concentrados. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em S1O2 eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos para proporcionar 500 mg de 238B e 750 mg de 238C. 238B:MS (m/z) 279 [M+H] + . 238C:MS (m/z) 279 [M+H]+.
Síntese de proporcionar ácido 2-(3-(terc-butil)-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il) acético (2 3 8 D) : O
Composto 238D foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 74 substituindo 238B por 74B para proporcionar 460 mg de composto do título. MS (m/z) 251 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(3-(terc-butil)-5- (trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (238E): O Composto 238E foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido 2-(3-(terc-butil)-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il) acético (238D) para proporcionar 23 mg de composto do título: RMN (400 MHz, cd3od) 8,68 (dd, 1H) , 7,64 (dd, 1H) , 7,49-7,37 (m, 2H) , 7,32 (s, 1H) , 7,22 (dd, 1H) , 6,67 (t, 1H) , 6,40 (s, 1H) , 6,32 (d, 2H) , 5,35 (t, 1H) , 5,03 (s, 2H), 3,03 (d, 2H), 1,27 (s, 9H). MS (m/z) 604 [M+H]+. Exemplo 239
Síntese de (S)-5- (2-(1-(2-(5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-l(4H)-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (239) : O Composto 239 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 150 utilizando 237 e ácido 2-(5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-5,6- dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il) acético para proporcionar 22 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, 1H) , 7,66 (dd, 1 H) , 7,46 (dd, 2H) , 7,34 (s, 1H) , 7,22 (dd, 1H) , 6,74 - 6, 60 (m, I H) , 6,3 (d, 2H) , 5,35 (t, 1H) , 4,88 (s, 2H) , 3,07 (d, 2H).MS (m/z) 624 [M+H]+.
Exemplo 240
Síntese de ácido 22- (5- (difluorometil)-3-fenil-lH-pirazol-1-il) acético (240B): O Composto 240B foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 238 substituindo 4,4- difluoro-l-fenilbutano-1,3-diona por 238A para proporcionar 1,4 g de composto do título. MS (m/z) 253 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(5-(difluorometil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (240C): 0 Composto 240C foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido 2-(5-(difluorometil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il) acético (240B) para proporcionar 20 mg de composto do titulo: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,69 (dd, 1H) , 7,63 (dd, 1H) , 7,44 (dd, 1H) , 7,41 - 7,34 (m, 5H) , 7,22 (dd, 2H) , 6,92 - 6,53 (m, 3H) , 6,28 (d, 2H) , 5,32 (t, 1H) , 4,85 (s, 2H) , 3,08 -2,91 (m, 2H). MS (m/z) 606 [M+H]+.
Exemplo 241
Síntese de proporcionar 2-(3-(difluorometil)-5-oxo-5, 6-dihidrociclopentafcjpirazol-1(4H)-il)acetato de etilo (241A) : O Composto 241A foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 122 substituindo 3-etoxiciclopent-2-enona por 122B e 2,2-difluoroacetato de etilo por 2,2,2-trifluoroacetato de etilo para proporcionar 1,6 g de composto do título. MS (m/z) 259 [M+H]+. Síntese de 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-5, 6- dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetato de etilo (241B): 0 Composto 241B foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 150 substituindo 241A durante 446 para proporcionar 250 mg de composto do título. MS (m/z) 281 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-5, 6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1 (4H)-il) acético (241C): O Composto 241 C foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 74 substituindo 241B por 74B para proporcionar 238 mg de composto do título. MS (m/z) 253 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2- (1-(2-(3-(difluorometil)-5, 5-difluoro-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (241D) O Composto 241D foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-5,6- dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il) acético (241C) para proporcionar 7 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,69 (d, 1H) , 7, 68 - 7,57 (m, 1H) , 7,52 - 7,39 (m,
2H) , 7,32 (s, 1H) , 7,27 - 7,16 (m, 1H) , 6,65 (dd, 2H) , 6,33 (d, 2H) , 5,34 (t, 1H) , 3,22 (d, 2H) , 3,05 (dd, 2H) . MS (m/z) 606 [M+H] +.
Exemplo 242
Síntese de 3b,4,4a,5-tetrahidro-lH- ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-3-carboxilato de etilo (242A): 0 Composto 242A foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 90 substituindo biciclo[3.1.0]hexan-3-ona (122B) por 90A para proporcionar 19,4 g de composto do título. MS (m/z) 193 [M+H]+. Síntese de 3b,4,4a,5-tetrahidro-lH- ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-3-carbonitrilo(242B):
Uma suspensão de 242A (1 g, 5,62 mmol) em 5 ml de NH3 (7 N em MeOH) foi aquecido a 130 °C em tubo vedado durante a noite. A reação foi monitorizada por meio de LC/Massa até completa. O solvente foi removido e usado como bruto. O produto bruto foi dissolvido em dioxano (5 ml) e adicionou-se trietil amina (4 ml). Anidrido de trifluorometanossulfónico (3,54 g, 16,8 mmol) foi adicionado à mistura gota a gota. A reação foi agitada durante 2 horas. A mistura foi diluída com EtOAc (100 ml) e lavada com NaHC03 aquoso duas vezes. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada 2x com H20 e lx com salmoura. Os orgânicos foram secos em MgS04, filtrados e concentrados. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna em Si02 para proporcionar 560 mg de composto do título. MS (m/z) 146 [M+H]+. Síntese de 2-(3-ciano-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH- ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il)acetato de etilo (242C): O Composto 242C foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 74 substituindo 560 mg de 242B por 74A para proporcionar 463 mg de composto do título. MS (m/z) 232 [M+H]+. Síntese de 5-(2-( (IS)-1-(2-(3-ciano-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il)acetamido) -2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (242D): O Composto 242D foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 122 substituindo 242C por 122D para proporcionar 41 mg de composto do titulo: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,63 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,48 - 7,33 (m, 2H) , 7,25 (s, 1H) , 7,15 (ddd, 1H) , 6, 68 - 6, 53 (m, 1H) , 6,25 (d, 2H) , 5,26 (td, 1H) , 4,75 - 4,56 (m, 2H) , 2,98 (d, 2H) , 2,83 - 2, 69 (m, 1H) , 2,61 (dd, 1H) , 2,13 - 1,99 (m, 2H) , 1,05 (dd, 1H) , 0,26 -0,14 (m, 1H) .MS (m/z) 557 [M+H]+.
Exemplo 243
Síntese de 5-(2-( (IS)-1-(2-(3-(difluorometil)-5-hidroxi-3b,4,4a,5-tetrahidro-2H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2— c]pirazol-2-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (243) : 0 Composto 243 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 154 substituindo 220B por 154B para proporcionar 4 mg:1H RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,68 (d, 1H) , 7,59 (dd, 1H) , 7,48 - 7,32 (m, 2H) , 7,32 - 7,13 (m, 2H) , 6,87 (dd, 1H) , 6,65 (t, 1H) , 6,29 (d, 2H) , 5, 45 - 5,28 (m, 2H) , 3,13 -2,92 (m, 2H) , 2,19 (d, 2H) , 1,27 (s, 2H), 1,03 (dd, 1H), 0,83 (s, 1H). MS (m/z) 598 [M+H]+. Exemplo 244
Síntese de ácido 2-(5-(terc-butil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-l-il) acético (244A): O Composto 244A foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 74 substituindo 238C por 74B para proporcionar 450 mg de composto do título. MS (m/z) 251 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(5-(terc-butil)-3- (trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (244B): O Composto 244B foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido 2- (5-(terc-butil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il) acético (244A) para proporcionar 22 mg de composto do título: RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,67 (dd, 1H) , 7,65 (dd,
1H) , 7,45 (dd, 1H) , 7,39 (d, 1H) , 7,31 (s, 1H) , 7,23 (dd, 1H) , 6,71 - 6,59 (m, 2H) , 6,28 (d, 2H) , 5,37 (t, 1H) , 4,91 (d, 2H), 3,00 (d, 2H), 1,29 (s, 9H).MS (m/z) 604 [M+H]+ Exemplo 245F
Síntese de 3-(2 — formilpiridin-3-il)benzonitrilo (245A) : 0 Composto 245A foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 13 utilizando 13A e ácido (3-cianofenil)borónico para proporcionar 3,8 g de composto do título: MS (m/z) 209 [M+H]+. Síntese de (S,Z)-N-((3-(3-cianofenil)piridin-2- il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (245B): O Composto 245B foi preparado de acordo com o método
apresentado para a síntese do Exemplo 13 substituindo 245A por 13B para proporcionar 4 g de composto do título: MS (m/z) 312 [M+H]+. Síntese de (S)-N-( (S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(3-(3-cianofenil)piridin-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (245C): 0 Composto 245C foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 13 substituindo 245B por 13C e cloreto de (3-cloro-5-fluorobenzil)magnésio para proporcionar 1,9 g de composto do título: MS (m/z) 456 [M+H]+. Síntese de cloridrato de (S)-3-(2-(l-amino-2-(3-cloro-5-fluorofenil)etil)piridin-3-il)benzonitrilo (245D): 0 Composto 245D foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 13 substituindo 245C por 13E para proporcionar 70 mg de composto do título: MS (m/z) 352 [M+H] + . Síntese de (S)-N-(2-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(3-(3- cianofenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)acetamida (245E): 0 Composto 245E foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 13 substituindo 245D durante 13F para proporcionar 120 mg de composto do título: MS (m/z) 525 [M+H]+. Síntese de (S)-3- (2-(2-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (245F): H202 (30 % em peso, excesso) foi adicionado a uma suspensão de 245E (120 mg, 0,19 mmol) e carbonato de potássio (210 mg, 1,52 mmol) em DMSO (1 ml) a 0 °C. A suspensão e agitado durante 1 hora, filtrado e o filtrado foi purificado por meio de RP HPLC usando uma coluna C18 com um gradiente de H20, 0,1 % de TFA-acetonitrilo, para proporcionar 80 mg do produto do título. ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 10,42 (s, 1H) , 8,61 (dd, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,83 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,47 - 7,25 (m, 4H) , 7,02 (d, 2H) , 6,88 (s, 1H) , 6,73 (d, 1H) , 6,55 (s, 1H) , 6,54 - 6,43 (m, 2H) , 5,16 (dd, 2H) , 3,36 (s, 2H), 2,88 (d, 2H). MS (m/z) 543 [M+H]+.
Exemplo 246
Síntese de 5-(2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-fluoro-2-oxoindo1in-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (246): 0 Composto 246 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido 2-(6-fluoro-2-oxoindolin-3-il) acético para proporcionar 13 mg de composto do título: RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,62 (d, 1H) , 7, 64 - 7,53 (m, 1H) , 7,43 - 7,33 (m, 1H) , 7,31 - 7,00 (m, 3H) , 6, 95 - 6,79 (m, 1H) , 6,68 - 6,35 (m, 3H) , 6,30 - 6,12 (m, 2H) , 5,24 (dd, 1H) , 3,62 (s, 1H) , 3,01- 2,72 (m, 3H) , 2, 65 - 2,49 (m, 1H) . MS (m/z) 563 [M+H]+.
Exemplo 247
Síntese de 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-etoxifenil)piridin-2-il)etil)acetamida (247) : 0 Composto 247 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 68 utilizando 68A e ácido (4-etoxifenil)borónico para proporcionar 8 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,61 (d, 1H), 7,61 (d, 1H) , 7,40 (dd, 4,9 Hz, 1H) , 7,03 - 6, 94 (m, 2H) , 6,90 (dd, 2H) , 6,86 - 6,51 (m, 3H) , 6,25 (d, 2H) , 5,48 (d, 1H) , 4,05 (q, 2H) , 2,96 (t, 2H) , 2,46 (s, 2H) , 1,39 (t, 4H), 1,07 (s, 1H).MS (m/z) 601 [M+H]+.
Exemplo 248
Síntese de 5-(2-( (IS)-1-(2-(3-(difluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil])etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (248) : 248 foi separado da mistura diastereomérica de 198 por meio de HPLC quiral semi-preparativa equipada com uma coluna Chiralcel AZ-H que realiza uma mistura 70:30 de
Hep:IPA. O eluente mais rápido foi colhido para obter 3 mg do diastereómero único: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,50 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,34 - 7,10 (m, 3H), 7,04 (dd, 8,5 Hz, 1H) , 6,58 - 6,23 (m, 2H) , 6,11 (t, 2H) , 5,15 (t, 1H) , 4,57 - 4,38 (m, 2H) , 2, 93 - 2,79 (m, 2H) , 2,59 (dd, 1H) , 2,43 (d, 1H) , 1, 99 - 1,77 (m, 2H) , 0,86 (td, 1H) , 0,01 (dd, 1H) . MS (m/z) 582 [M+H]+.
Exemplo 249
Síntese de 5-(2-( (IS)-1-(2-(3-(difluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (249) : 249 foi separado da mistura diastereomérica de 198 por meio de HPLC quiral semi-preparativa equipada com uma coluna Chiralcel AZ-H que realiza uma mistura 70:30 de
Hep:IPA. O eluente lento foi colhido para obter 3 mg do diastereómero único: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,47 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,21 (dd, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,01 (dd, 1H) , 6,54 - 6,20 (m, 2H) , 6,11 (d, 2H) , 5,12 (t, 1H) , 4,54-4,37 (m, 2H) , 2, 93 -2,72 (m, 2H) , 2,58 (dd, 1H) , 2,44 (d, 1H) , 1,86 (dd, 2H) , 0,85 (td, 1H) , 0,02 (dd, 1H) . MS (m/z) 582 [M+H]+.
Exemplo 250
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3- (trifluorometil)-lH-indazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (250): O Composto 250 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido 2-(3-(trifluorometil)-lH-indazol-l-il) acético para proporcionar 36 mg de composto do título: RMN (400 MHz, dmso) δ 9,13 (d, 1H) , 8,71 (dd, 1H) , 7,73 (d, 1H) , 7,67 - 7,55 (m, 3H) , 7,52 - 7,35 (m, 4H) , 7,28 (ddd, 2H) , 6,92 (t,
1H) , 6,57 (d, 2H) , 5,27 - 5, 09 (m, 3H) , 3,03 (d, 2H) .MS (m/z) 598 [M+H]+.
Exemplo 251
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3- (trifluorometil)-5,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-l(4H)-il)aceta- mido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (251): O Composto 251 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 200 substituindo 227 por 200A para proporcionar 7 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, 1H) , 7,58 (dd, 2H) , 7,40 (dd, 1H) , 7,19 (t, 2H) , 6,66 (tt, 1H) , 6,33 (t, 2H) , 5,32 (dd, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 4,51 (s, 2H) , 4,46 (s, 2H) , 3,08 (qd, 2H). MS (m/z) 589 [M+H]+.
Exemplo 252
Síntese de (S)-5- (2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5- isopropil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-1- il)acetamido)etil)piri- din-3-il)-2-fluorobenzamida (252): 0 Composto 252 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido 2-(5-isopropil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il) acético (236B) para proporcionar 18 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, 1H) , 7,65 (dd, 1H) , 7,45 (dd, 2H) , 7,33 (s, 1H) , 7,22 (dd, 1H) , 6,67 (t, 1H) , 6,40 (s, 1H) , 6,34 (d, 2H) , 5,36 (t, 1H) , 4,90 (s, 2H) , 3,06 (d, 2H) , 2,83 (dt, 1H) , 1,17 (t, 6H) . MS (m/z) 590 [M+H]+.
Exemplo 253
Síntese de 2-fluoro-5-(2-((IS)-1-(2-(5-fluoro-2-oxoindolin-3-il)acetamido)-2-(3-fluorofenil)etil)piridin-3-il)benzamida (253): O Composto 253 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 59 utilizando 59D e ácido 2-(5-fluoro-2-oxoindolin-3-il) acético para proporcionar 21 mg de composto do titulo: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,62 (ddd, 1H) , 7,56 (ddd, 1H) , 7,45 - 7,24 (m, 2H) , 7,22 - 6, 80 (m, 5H) , 6,73 (ddd, 2H) , 6,43 (t, 1H) , 6, 40 - 6,32 (m, 1H) , 5,23 (dt, 1H) , 3,89 - 3,74 (m, 1H) , 3,03 - 2,88 (m, 2H), 2,66 - 2,54 (m, 2H). MS (m/ z) 54 5 [M+H]+.
Exemplo 254
Síntese de 5-(2-((lS)-l-(2-(3-ciano-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (254):
O Composto 254 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 181 substituindo 242C por 122D para proporcionar 28 mg de composto do título: 1H RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,72 (dd, 1H) , 7,67 (d, 1H) , 7,48 (dd, 1H) , 7,34 (d, 2H) , 7,27 - 7,16 (m, 1H) , 6,67 (t, 1H) , 6,31 (d, 2H) , 5,34 (t, 1H) , 4,90 (s, 2H) , 3,06 (dd, 2H) , 2,52 (d, 2H) , 1,42 (dd, 1H) , 1,11 (s, 1H) . MS (m/z) 593 [M+H]+.
Exemplo 255
Síntese de 5-(2-((IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-metil-2-oxoindo1in-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (255) : 0 Composto 225 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido 2-(6-metil-2-oxoindolin-3-il) acético para proporcionar 7 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (t, 1H) , 7,75 - 7, 66 (m, 1H) , 7,50 (td, 1H) , 7,46 - 7, 09 (m, 3H) , 7, 08 - 6,52 (m, 5H) , 6,29 (t, 2H) , 5,32 (dd, 1H) , 3,66 (d, 1H) , 3, 06 - 2,93 (m, 2H) , 2,93 - 2,56 (m, 3H), 2,23 (d, 3H).MS (m/z) 559 [M+H]+.
Exemplo 256
Síntese de 5-(2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-metoxi-2-oxoindo1in-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (256): 0 Composto 256 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido 2-(6-metoxi-2-oxoindolin-3-il) acético para proporcionar 19 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,68 (dd, 1H) , 7,61 (dd, 1H) , 7,53 - 7,34 (m, 2H) , 7,34 - 7, 08 (m, 2H) , 7,03 (d, 1H) , 6,74 - 6,57 (m, 1H) , 6, 56 - 6,22 (m, 4H) , 5,31 (dt, 1H) , 3,91 - 3,70 (m, 4H) , 3,13 - 2,89 (m, 2H) , 2,76 - 2,58 (m, 2H) . MS (m/z) 575 [M+H]+.
Exemplo 257
Síntese de (S)-2-fluoro-5-(2-(2-(3 — fluorofenil)-1-(2-(2- oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (257) : 0 Composto 257 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 59 utilizando 59D e ácido 2-(2-oxo-l,2-dihidroquinolin-4-il) acético para proporcionar 15 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,73 (dd, 1H) , 7,67 (dd, 2H) , 7,56 - 7,45 (m, 2H) , 7,40 - 7,24 (m, 3H) , 7,23 - 7,10 (m, 2H) , 7,04 (dd, 1H) , 6,81 (dd, 1H) , 6,60 - 6,41 (m, 3H) , 5,33 (t, 1H) , 3,85 (s, 2H), 3,13 -3,02 (m, 2H). MS (m/z) 539 [M+H]+.
Exemplo 258
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3- (trifluorometil)-4,6-dihidro-lH-furo[3,4-c)pirazol-l-il)acetami- do)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (258): 0 Composto 258 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 122 substituindo 203C por 122D para proporcionar 42 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,54 -7,39 (m, 2H) , 7,31 (s, 1H) , 7,22 (dd, 1H) , 6,66 (t, 1H) , 6,32 (d, 2H) , 5,34 (t, 1H) , 4, 90 - 4, 84 (m, 4H) , 4,78 (d, 2H), 3,16 - 2,97 (m, 2H).MS (m/z) 590 [M+H]+.
Exemplo 259
Síntese de 5-(2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4,7-dimetil-2-oxoindolin-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (259) : O Composto 259 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido 2-(4,7-dimetilindolin-3-il) acético para proporcionar 21 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,76 - 8,65 (m, 1H) , 7,62 (dd, 1H) , 7,46 (dd, 1H) , 7,12 (ddd, 3H) , 6, 93 - 6,57 (m, 4H) , 6,29 (dd, 3H) , 5,30 - 5,15 (m, 1H) , 3,69 (d, 1H) , 3,14 - 2,82 (m, 5H) , 2,15 (d, 6H) . MS (m/z) 573 [M+H]+.
Exemplo 260
Síntese de 5-(2-( (IS)-1-(2-(3-(difluorometil)-5-fluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2— c]pira- zol-1-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (260) : O Composto 260 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 390 substituindo 212 por 334 para proporcionar 18 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,73 - 8,55 (m, 1H) , 7, 67 - 7,53 (m, 1H) , 7,50 - 7, 08 (m, 4H) , 6,78 - 6,37 (m, 2H) , 6,22 (td, 2H) , 6,14 - 5,86 (m, 1H) , 5,46 (dd, 1H) , 5,25 (ddd, 1H) , 3, 03 - 2,85 (m, 2H) , 2,36 - 2,10 (m, 2H) , 1,21 (dd, 1H) , 1,12 - 0,84 (m, 1H) , 0,39 - 0,15 (m, 1H).MS (m/z) 600 [M+H]+.
Exemplo 261
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3- (trifluorometil)-4,6-dihidro-2H-tieno[3,4-c]pirazol-2-il)acetami- do)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (261): O Composto 261 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 122 substituindo 189B por 122D para proporcionar para proporcionar 31 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,73 - 8,59 (m, 1H) , 7,53 (dd, 1H) , 7,49 - 7,26 (m, 3H) , 7,26 - 7,15 (m, 1H) , 6,63 (t, 1H) , 6,37 - 6,23 (m, 2H) , 5,35 (t, 1H) , 4,88 (d, 1H) , 4, 00 - 3,78 (m, 4H) , 3,15 - 2,89 (m, 2H) . MS (m/z) 606 [M+H]+.
Exemplo 262
Síntese de 3-bromo-N-metoxi-N,5-dimetilpicolinamida (262B):
Uma solução de 262A (1 g, 4,63 mmol) em cloreto de oxalilo (5 ml) foi aquecida a 60 °C durante 30 minutos. O solvente foi removido e dissolvido em DCM (10 ml) . A mistura foi arrefecida até 0 °C. Cloridrato de N,0-Dimetilhidroxilamina (0,57 g, 5,84 mmol) e DIEA (1,61 ml, 9,26 mmol) foram adicionados à mistura lentamente. Após 1 hora, a reação foi diluída com EtOAc(50 ml) e lavada com salmoura (20 ml) duas vezes. A camada orgânica foi seca com Na2SC>4, concentrada e purificada por meio de coluna flash (Rf: 0,3 EtOAc/Hexanos = 40 %) para proporcionar 1,07 g de composto do título. MS (m/z) 259 [M+H]+. Síntese de 3-bromo-5-metilpicolinaldeído (262C):
Uma solução de 262B (1,7 g, 3,7 mmol) em tetrahidrofurano (20 ml) a -78 °C, LÍA1H4 (5,55 ml, 1 M em THF) foi adicionada a uma solução gota a gota. A mistura foi agitada durante 3 horas a -78 °C. Acidificado por meio de cloridrato a 1 N em metanol a -78 °C e aquecido até a t.a.. A mistura foi extraída com EtOAc (50 ml) duas vezes. A camada orgânica foi seca com Na2SC>4, concentrada e purificada por meio de coluna flash (Rf: 0,3 EtOAc/Hexanos = 5 %) para proporcionar 0,83 g de composto do título. MS (m/z) 200 [M+H ] +. Síntese de (S)-N-(1-(3-bromo-5-metilpiridin-2-il) -2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)acetamida (262F) : O Composto 262F foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 38 substituindo 262C (0,83, 3,7 mmol) por 38A para proporcionar 360 mg de composto do título: MS (m/z) 500 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)acetamido)etil)-5-metilpiridin-3-il)-2-fluorobenzamida (262G): 262F (48,7 mg, 0,1 mmol), carbonato de potássio (27 mg, 0,2 mmol) em 0,5 ml de água, tetrakis (trifenilfosfina) paládio(0) (8 mg, 0,007 mmol) e ácido 3-cianofenilborónico (0,12 mmol) em DME (1,5 ml) foi aquecido até 120 °C durante 30 minutos sob irradiação de micro-ondas. Os solventes foram concentrados a vácuo e o resíduo foi purificado por meio de RP HPLC usando uma coluna C18 com um gradiente de 0,1 % de TFA-acetonitrilo em 0,1 % de TFA/ H20 para proporcionar 7,5 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,38 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 7,33 - 7,11 (m, 3H) , 7,06 (s, 1H) , 6,72 (d, 1H) , 6,66 (d, 2H) , 6,26 (d, 2H) , 5,47 (s, 2H) , 5,36 - 5,22 (m, 1H) , 3,59 (d, 2H), 3,05 - 2,85 (m, 2H), 2,38 (s, 3H); MS (m/z) 559 [M+H]+ Exemplo 263
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5,5-dioxido-3-(trifluorometil)-6,7-dihidrotiopirano[4,3— cjpirazol- 1(4H)-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (263) : O Composto 263 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 197 para proporcionar 25 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,33 (d, 1H) , 7,51- 7,08 (m, 5H) , 6,64 (t, 1H) , 6,34 (d, 2H) , 5,38 (dd, 1H) , 4,95 - 4,81 (m, 2H) , 4,19 (s, 2H) , 3,57 - 3,43 (m, 1H) , 3,31 (d, 2H) , 3,17 - 2,94 (m, 3H).MS (m/z) 652 [M+H]+.
Exemplo 264
Síntese de (S)-2-fluoro-5-(2-(2-(3 — fluorofenil)-1-(2-(3- oxo-3,4-dihidroquinoxalin-l(2H)- il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (264) : 0 Composto 264 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 59 utilizando 59D e ácido 2-(3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-l(2H)-il) acético para proporcionar 18 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,73 - 8,59 (m, 1H) , 7,63 (dd, 1H) , 7,44 (ddd, 1H) , 7,36 - 7,16 (m, 2H) , 7,17 - 6,95 (m, 2H) , 6,77 (t, 2H) , 6,70 - 6, 50 (m, 2H) , 6,43 (dd, 2H) , 5,29 (dd, 1H) , 4,49 (d, 1H) , 3,78 (s, 1H) , 3, 08 - 2,89 (m, 2H) . MS (m/z) 542 [M+H]+.
Exemplo 265
Síntese de 5-(2-((IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-hidroxi-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[cjpirazol-1(4H)-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (265) : 0 Composto 265 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 325 substituindo 237 por 325 para proporcionar 19 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, 1H) , 7,75 - 7, 62 (m, 1H) , 7,55 - 7,40 (m, 2H) , 7,31 (s, 1H) , 7,27 - 7,15 (m, 1H) , 6,67 (td, 1H) , 6,42 - 6,23 (m, 2H) , 5,36 (td, 1H) , 4,95 (ddd, 1H) , 4,81 (d, 2H) , 3,15 - 2,94 (m, 4H) , 2,65 - 2,50 (m, 2H). MS (m/z) 604 [M+H]+.
Exemplo 266
Síntese de 2 2-(2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)acetato de etilo (266B): O Composto 266B foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 74 substituindo 2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (266A) por 1-7,8,8-trimetil-3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7- meta- noindazol (74A) para proporcionar 480 mg de composto do título. MS (m/z) 240 [M+H]+. Síntese de (S)-3-(2-(1-(2-(2-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3- il)benzamida (266C): O Composto 266C foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 50 utilizando 50C e ácido 2-(2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il) acético (266B) para proporcionar 5 mg de composto do titulo: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,72 (d, 1H) , 8,66 (dd, 1H) , 7,78 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H) , 7,41- 7,30 (m, 2H) , 7,22 (d, 1H) , 6, 67 - 6,50 (m, 2H) , 6,18 (d, 2H) , 5,36 (dd, 1H) , 5, 04 - 4, 86 (m, 2H) , 2,98 (d, 2H) . MS (m/z) 547 [M+H]+
Exemplo 267
Síntese de 5-(2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-fluoro-2-oxoindolin-3- il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (267): O Composto 267 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido 2-(5-fluorol-2-oxoindolin-3-il) acético para proporcionar 19 mg de composto do titulo: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,77 - 8, 62 (m, 1H) , 7,60 (dd, 1H) , 7,53 - 7,31 (m, 2H) , 7,31 - 7,21 (m, 1H) , 7,20 - 6, 97 (m, 1H) , 6,96 - 6,77 (m, 2H) , 6,65 (dd, 1H) , 6,31 (t, 2H) , 5,33 (dt, 1H) , 3,90 (dt, 1H) , 3,15 - 2,88 (m, 2H) , 2,67 (dd, 2H) ; MS (m/z) 563 [M+H]+
Exemplo 268
Síntese de N-( (S)-1-(3-(4-ciclopropoxifenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH- ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il)acetamida (268) : 0 Composto 268 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 68 utilizando 68A e ácido (4-ciclopropoxifenil)borónico para proporcionar 14 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,62 (d, 1H) , 7,73 - 7,6 (m, 1H) , 7,45 (dd, 1H) , 7,10 - 6,95 (m, 4H) , 6,68 (ddd, 2H) , 6,25 (d, 2H) , 5,49 (d, 1H) , 3,79 (s, 1H) , 2,97 (t, 2H) , 2,46 (d, 2H) , 1,36 (s, 1H) , 1,07 (s, 1H), 0,86 - 0,65 (m, 4H). MS (m/z) 613 [M+H]+.
Exemplo 269
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)acetamido)etil)piridin-3-il)- 2-fluorobenzamida (269) : O Composto 269 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido 2-(3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-l(2H)-il) acético para proporcionar 14 mg de composto do titulo: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,79 - 8,70 (m, 1H) , 7, 89 - 7, 68 (m, 2H) , 7,63 - 7,33 (m, 4H) , 7,30 - 7,13 (m, 2H) , 6,85 (dd, 1H) , 6,80 - 6,55 (m, 3H) , 6,36 (d, 2H) , 5,39 (dd, 1H) , 4,60 (s, 1H) , 3,87 (d, 1H), 3,1 - 2,99 (m, 2H). MS (m/z) 560 [M+H]+.
Exemplo 270
Síntese de 2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il)acetato de etilo (270A): A uma mistura de 535C (200 mg, 0,72 mmol) em ácido metanossulfónico (0,86 ml) e DCM(1,2 ml), azida de sódio (65 mg, 1 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. Diluiu-se com DCM (30 ml) e lavou-se com NaHCCt(aq) duas vezes. Os orgânicos foram secos em Na2S04, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em Si02 eluindo com um gradiente de EtOAc em hexanos para proporcionar 40 mg de composto do título. MS (m/z) 292 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il) acético (270B): O Composto 270B foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 74 substituindo 270A por 74B para proporcionar 30 mg de composto do título. MS (m/z) 264 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (270C): O Composto 270C foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e ácido 2- (4-OXO-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il) acético para proporcionar 42 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,72 (dd, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,47 (dd, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H) , 6,76 - 6, 60 (m, 1H) , 6,34 (d, 2H) , 5,36 (t, 1H) , 4,95 (s, 2H) , 3,52 (t, 2H) , 3,10 (t, 2H) , 2, 96 - 2,77 (m, 2H).MS (m/z) 617 [M+H]+.
Exemplo 271
Síntese de ácido 2-(5-fluoro-3-(trifluorometil)-lH-indazol- 1-il) acético (271A): 0 Composto 271Α foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 74 substituindo 199D por 74B para proporcionar 52,6 mg de composto do título. MS (m/z) 263 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-fluoro-3-(trifluorometil)-lH-indazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (271B):
0 Composto 271B foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e 271A para proporcionar 76 mg de composto do título: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,72 (dd, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H) , 7,52 - 7,38 (m, 3H) , 7,38 - 7,24 (m, 2H) , 7,19 (dd, 1H) , 6,66 (ddd, 1H) , 6,33 (t, 2H) , 5,36 (t, 1H) , 5,24 (s, 2H), 3,08 (d, 2H).MS (m/z) 616 [M+H]+.
Exemplo 272
Síntese de 2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetato de etilo (272A): 2-(3-(Trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) acetato de etilo (4,9 g, 17,7 mmol) foi dissolvido em 170 ml de ácido acético. A isso foi adicionado trióxido de crómio (2,65 g, 26,5 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A isso foi adicionado mais trióxido de crómio (885 mg, 8,85 mmol) e a reação foi deixada a agitar durante um dia. Foi então extinto com 2-propanol a 0 °C e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dividido em partições entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, lavada com meia salmoura, seca em MgS04 e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com EtOAc e hexanos para proporcionar 1,78 g de 272B e 1,94 g do composto do título. MS (m/z) 291,16 [M+H]+. Síntese de 2-(4-metileno-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetato de etilo (272C): 2-(4-OXO-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetato de etilo (600 mg, 2 mmol) foi dissolvido em 20 ml de THF e 4 ml de piridina. A isso a 0 °C foi lentamente adicionado 2 ml de reagente de Tebbe (0,5 M em tolueno, 3 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Mais reagente de Tebbe (0,5 M em tolueno, 3 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada a agitar durante 3 dias. Foi extinta a 0 °C com NaHCCh (solução aquosa saturada), e filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi dividido em partições entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, lavada com meia salmoura, seca em MgS04 e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com EtOAc e hexanos para proporcionar 45 mg do composto do título. MS (m/z) 289,10 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4- metileno-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-1- il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (272D) e (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-l-(2- (4-meti 1-3- (trifluorometil)-6,7-dihidro-lH-indazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (272E): A mistura do Composto 272D e o Composto 272E foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 60 utilizando o Composto 54B e 2-(4-metileno-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH- indazol-1- il)acetato de etilo para proporcionar os compostos do titulo. MS (m/z) 614,22 [M+H]+. Síntese de S-(2-((IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-metil- 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l- il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (272F): A mistura de 272D e 272E (7,2 mg) foi dissolvido em 10 ml de EtOAc. O sistema foi purgado com árgon, e, em seguida, Rh/AI (5 %, 5 mg) foi adicionado. A reação foi agitada sob 1 atm de H2 à temperatura ambiente durante 16 horas. Após a conclusão da reação, foi filtrada através de uma almofada de celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi colhido e os voláteis foram removidos a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa eluindo com acetonitrilo/água (com 0,1 % de TFA) para proporcionar 3,4 mg do composto do título. MS (m/z) 616,19 [M+H] + . RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,61 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H) , 7,55 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H) , 7,42 - 7,33 (m, 2H) , 7,27 (s, 1H) , 7,15 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H) , 6,59 (t, J = 9,1 Hz, 1H) , 6,27 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 5,29 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 4,70 (s, 2H) , 2,98 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 2,85 (d, J = 5,8
Hz, 1H) , 2,47 - 2,14 (m, 2H) , 1, 92 -1,63 (m, 3H) , 1,54 - 1,43 (m, 1H) , 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 3H) .
Exemplo 273
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(7-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetami- do)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (273): 0 Composto 273 foi preparado (11 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 60 utilizando o
Composto 54B e o Composto 272B para proporcionar o composto do título: MS (m/z) 616,43 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, ed3od) δ 8,75 (dd, J = 5,0,1,6 Hz, 1H) , 7,73 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,53 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H) , 7,45 - 7,28 (m, 2H) , 7,20 (dd, J = 10,7, 8,6 Hz, 1H) , 6,66 (tt, J = 9,2, 2,3 Hz, 1H) , 6,31 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 5,36 (dd, J = 8,4, 6,7 Hz, 1H) , 5,24 (s, 2H) , 3,18 - 3,02 (m, 2H) , 2,85 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,60 - 2,47 (m, 2H), 2,25 - 2,03 (m, 2H).
Exemplo 274
Síntese de 1-(2-(1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-ox- oetil)-3- (trifluorometil)-6,7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-5 (4H)-carboxilato de (S)-terc-butilo (274):
O Composto 274 foi preparado (7 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 56 utilizando 56A e 3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-l H-pirazolo[4,3- c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 703,16 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cdcl3) δ 8,56 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,64 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,3 8 (s, 1H) , 7,33 - 7,28 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 11,1,8,5 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H) , 6,54 (t, J = 9,1 Hz, 1H) , 6,11 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 5,86 (s, 1H) , 5,42 (dd, J = 14,9, 7,7 Hz, I H) , 4,70 (s, 2H) , 4,51 (s, 2H) , 3,69 (s, 2H) , 2,85 (dd, J = 16,0, 8,2 Hz, 2H) , 2,61 (d, J = 5,3 Hz, 2H) , 1,48 (d, J = 7,8 Hz, 9H) .
Exemplo 275
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(4-bromo-5-metil-3- (trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (275) : O Composto 275 foi preparado (6 mg) de acordo com ο método apresentado na síntese do Exemplo 56 utilizando o Composto 56A e 4-bromo-5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 641,32 [M+H ] +. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,69 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H) , 7,56 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H) , 7,46 - 7,27 (m, 3H) , 7,21 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H) , 6,65 (t, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,32 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 5,40 - 5,25 (m, 1H) , 4,92 (s, 2H) , 3,06 (qd, J = 13,3, 7,8 Hz, 2H) , 2,17 (s, 3H) .
Exemplo 276
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(4-ciclopropil-3- (trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (276) : À mistura de (S)-5-(2-(1-(2-(4-bromo-3- (trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (463, 20 mg, 0,03 mmol), ácido ciclopropano borónico (8,2 mg, 0,09 mmol) e fosfato de potássio tribásico (25 mg, 0,12 mmol) foram adicionados 1 ml de tolueno e 2 gotas de água. Após o sistema ter sido purgado com árgon, acetato de paládio (II) (2 mg, 0,003 mmol) e triciclohexilf osf ina (2 mg, 0,006 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida até 120 °C durante 3 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa eluindo com acetonitrilo/água (com 0,1 % de TFA) para proporcionar 6,5 mg do composto do título. MS (m/z) 588,35 [M+H ] +. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,68 (dd, J = 4,8, 1,6
Hz, 1H) , 7,64 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,49 - 7,29 (m, 4H) , 7,22 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H) , 6,65 (t, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,30 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 5,33 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 4,83 (s, 1H) , 3,04 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,01- 0,76 (m, 2H) , 0, 62 - 0,45 (m, 2H) .
Exemplo 277
Síntese de 2-(3'-(trifluorometil)-6',7'- dihidrospiro[ciclopropano-1,4'-indazol]-1'(5'H)-il)acetato de etilo (277A):
Diclorometano (3 ml) foi adicionado a dietilzinco (solução de hexano a 1,0 M, 1,56 ml, 1,56 mmol) , e, em seguida, uma solução de TFA (48 pL, 0,6 mmol) em diclorometano (2 ml) foi lentamente adicionada a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 20 min, e, em seguida, uma solução de diiodometano (125 pL, 1,5 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 20 min, e, em seguida, uma solução de 2-(4-metileno-3-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetato de etilo (272, 45 mg, 0,15 mmol) em diclorometano (1,5 ml) foi adicionada e a reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 16 horas. Diclorometano e solução de cloreto de amónio aquoso saturado foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída por meio de diclorometano uma vez mais. A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com EtOAc e hexano para proporcionar 21 mg do composto do título. MS (m/z) 303,20 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3'- (trifluorometil)-6',Ί'-dihidrospiro[ciclopropano-1,4'-indazol]- 1' (5'H)-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (277B): O Composto 277B foi preparado (27 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 60 utilizando o Composto 54B e 2-(3'-(trifluorometil)-6', 7'- dihidrospiro[ciclopropano-1,4'-indazol]-1'(5'H)-il)acetato de etilo para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 628,5 [M+H ] +. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H) , 7,71 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,48 (ddd, J = 9,2, 7,3, 3,6 Hz, 2H) , 7,3 7 (s, 1H) , 7,24 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H) , 6,68 (tt, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H) , 6,36 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 5,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,79 (s, 2H) , 3,21 - 2,94 (m, 2H) , 2, 63 - 2,39 (m, 2H) , 2,02 -1,76 (m, 2H) , 1,64 - 1,42 (m, 2H) , 1, 08 - 0, 87 (m, 2H) , 0,63 (t, J = 5,2 Hz, 2H) .
Exemplo 278
Síntese de (S)-3- (2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5,6-dimetil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (278) : O Composto 278 foi preparado (13 mg) de acordo com ο método apresentado na síntese do Exemplo 55 utilizando o Composto 55D e ácido 2-(5,6-dimetil-lH-benzo[d]imidazol-l-il) acético, e, em seguida, acoplamento de Suzuki com ácido 3- carbamoilfenilborónico para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 540,2 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 9,23 (s, 1H) , 8,74 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,71 - 7,55 (m, 3H) , 7,53 - 7,39 (m, 3H) , 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 6,66 (m, 1H) , 6,30 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 5,45 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 5,26 (s, 2H) , 3,18 - 2,96 (m, 2H), 2,44 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplo 279
Síntese de 5-bromo-N-metoxi-N-metilpirimidina-4-carboxamida (279A): Ácido 5-bromopirimidina-4- carboxílico (5 g, 24,6 mmol) e cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (3,6 g, 36,9 mmol) foram dissolvidos em 100 ml de CH2CI2 e a isso foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (21 ml, 123 mmol). A mistura de reação foi arrefecida até 0 °C e a isso foi adicionado HATU (11,2 g, 29,5 mmol). A mistura de reação foi deixada a agitar a 0 °C durante 30 min. foi então diluída com CH2CI2 e lavada com meia salmoura. A camada orgânica foi separada, seca em MgSCg, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com EtOAc/hexanos para proporcionar 5,84 g do composto do título. MS (m/z): 248,1 [M+H]+. Síntese de 5-bromopirimidina-4-carbaldeído (279B): 5-bromo-N-metoxi-N-metilpirimidina-4-carboxamida (2,45 g, 10 mmol) foi dissolvido em 50 ml de THF e arrefecido até -10 °C. DIBAL (1,0 M em tolueno, 15 ml, e 15 mmol) foi adicionado lentamente para manter temperatura interna a -10 °C. Após a adição, a reação foi extinta com iPrOH e HC1 a 1 N. A mistura foi dividida em partições entre EtOAc e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca em MgSCg, filtrada e concentrada para proporcionar 1,19 g do composto do titulo. MS (m/z): 187,2 [M+H]+. Síntese de N-((5-bromopirimidin-4-il)metileno)-2- metilpropano-2-sulfinamida (279C): 0 Composto 279C foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 13C substituindo o Composto 279B durante 3-(4-metoxifenil)picolinaldeído para proporcionar o composto do título: MS (m/z) 292,0 [M+H]+. Síntese de (R)-N-((R)-1-(5-bromopirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (279E):
Brometo de (3,5-difluorobenzil)magnésio (0,25 M em éter, 20 ml, 5 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de N-( (5-bromopirimidin-4-il)metileno)-2- metilpropano-2-sulfinamida (730 mg, 2,5 mmol) e triflato de cobre (II) (45 mg, 0,125 mmol) em CH2C12 (15 ml) a -78 °C. Após a adição, cloreto de amónio (aq, 10 ml) foi adicionado à reação e a mistura foi deixada que se aquecesse até a temperatura ambiente. Foi extraída com EtOAc (2x30 ml) . A camada orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de coluna flash para proporcionar 136 mg de (R)-N-((S)-1-(5-bromopirimidin-4-il)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (279D) e 355 mg do composto do título: MS (m/z) 419.8 [M+H]+ Síntese de cloridrato de (R)-1-(5-bromopirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina (279F): (R)-N-((R)-1-(5-bromopirimidin-4-il)-2-(3,5— difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (766 mg, 1.8 mmol) foi dissolvido em 5 ml de metanol e a isso foi adicionado solução de HC1 (4 N em dioxano, 1,8 ml) . Após agitação à temperatura ambiente durante 10 min, dietil éter foi adicionado e a mistura foi deixada a agitar durante 1 hora. 0 precipitado resultante foi colhido por meio de filtração a vácuo e, em seguida, seco sob alto vácuo para proporcionar 554 mg do composto do titulo: MS (m/z) 316,2 [M+H]+. Síntese (R)-N- (1- (5-(4-clorofenil)pirimidin-4-il) -2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5,6-dimetil-lH-benzo[d]imida- zol-1-il)acetamida (279G): 0 Composto 279G foi preparado (11 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 57 utilizando o Composto 279F e ácido 2-(5,6-dimetil-lH-benzo[d]imidazol-1-il) acético, e, em seguida, acoplamento de Suzuki com ácido 4- clorofenilborónico para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 532,3 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 9,23 (d, J = 15,1 Hz, 2H) , 8,54 (s, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 7,51- 7,35 (m, 3H), 7,18 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 6,74 (m, 1H), 6,38 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 5,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 5,25 (s, 2H) , 3,08 (t, J= 7,1 Hz, 2H) , 2,45 (s, 6H) .
Exemplo 280:
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-(3,3-dimetilbut-l-inil)-5-etil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (280) : (S)-5-(2- (1- (2-(4-bromo-5-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (58, 40 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em 2 ml de DMF e 0,4 ml de trietilamina. O sistema foi desgaseifiçado e purgado com árgon. A isso foi adicionado iodeto de cobre(I) (2,2 mg, 0,012 mmol) e cloreto de bis(trifenil- fosfina)paládio (11) (4,2 mg, 0,006 mmol). O sistema foi purgado com árgon de novo. 3,3-dimet ilbut-l-ina (37 pL, 0,3 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida até 85 °C durante 16 horas e, em seguida, adicionado mais 3,3- dimetilbut-l-ina (74 pL, 0,6 mmol), iodeto de cobre(I) (2,2 mg, 0,012 mmol) e cloreto de
bis (trifenilfosfina)paládio (11) (4,2 mg, 0, 006 mmol). A mistura foi aquecida até 180 °C durante 16 horas. Foi arrefecida e filtrada através de uma almofada de celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi lavado com solução aquosa de LiCl a 5 %, água (20 ml com 1 ml de amónia) e salmoura. A camada orgânica foi separada, lavada com meia salmoura, seca em MgS04 e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por meio de HPLC de fase reversa eluindo com acetonitrilo/água (com 0,1 % de TFA) para proporcionar 6 mg do composto do titulo. MS (m/z) 657,10 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,69 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,60 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,41 (dd, J= 7,8, 4,8 Hz, 2H) , 7,31 (s, 1H) , 7,21 (dd, J= 10,7, 8,5 Hz, 1H) , 6,66 (t, J= 9,2 Hz, 1H) , 6,33 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 5,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 4,86 (s, 2H) , 3,13 - 2,96 (m, 2H) , 2,60 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,27 (s, 9H) , 1,13 (t, J= 7,6 Hz, 3H) .
Exemplo 281
Síntese de 2-( 6-oxo-3-(trifluorometil)-5,6- dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetato de etilo (281B) : 0 Composto 281B foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 272B utilizando 2-(3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-l(4H) -il)acetato de etilo para proporcionar o composto do título; MS (m/z) 277,06 [M+H] + . Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-oxo-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-l (4H) - il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (281C): O Composto 281C foi preparado (12 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando o Composto 54B e 2-( 6-oxo-3-(trifluorometil)-5,6- dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetato de etilo para proporcionar o composto do título ; MS (m/z) 602,49 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,73 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H) , 7,67 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,48 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,31 (s, 1H) , 7,20 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H) , 6,73 - 6,57 (m, 1H) , 6,30 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 5,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,12 - 4,98 (m, 2H) , 3,08 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,03 (dd, J = 6,3, 3,4 Hz, 2H) , 2, 99 - 2,89 (m, 2H) .
Exemplo 282
Síntese de (S)-5- (2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-iloxi)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (282) : (S)-5-(2- (1- (2-(2-cloropiridin-4-iloxi)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (332, 25 mg) foi dissolvida em 1 ml de ácido acético e aquecida até 150 °C num Sintetizador de micro-ondas
Initiador Biotage® durante 75 min. Foi arrefecida e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa eluindo com acetonitrilo/água (com 0,1 % de TFA) para proporcionar 5 mg do composto do título. MS (m/z) 523,27 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,61 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,56 (dd, J= 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,46 -7,29 (m, 3H) , 7,26 (s, 1H) , 7,17 (dd, J = 10,7, 8,6 Hz, 1H) , 6,59 (t, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,23 (dd, J = 9,5,4,5 Hz, 3H) , 5,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 5,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 4,52 (s, 2H) , 2,96 (t, J= 21,2 Hz, 2H) .
Exemplo 283
Síntese de 2-(3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH- espiro[ciclopenta[c]pirazol-6,2'-[l,3]ditiolano]-1-il)acetato de etilo (283A): A uma solução de 2-(6-oxo-3-(trifluorometil)-5, 6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetato de etilo (281B, 219 mg, 0,79 mmol) em CH2C12 (2 ml) foi adicionado 1,2-etanoditiol (100 pL, 1,2 mmol) e BF3.2AcOH (165 pL, 1,2 mmol) sob N2. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi extinta com solução aquosa de NaHCCp saturado a 0 °C; e, em seguida, extraída com
EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca em MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com EtOAc/Hexanos para proporcionar 253 mg do composto do título: MS (m/z) 353,17 [M+H]+. Síntese de 2-(6,6-difluoro-3-(trifluorometil)-5,6- dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetato de etilo (283B) :
Num recipiente de Teflon foi adicionado 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (114 mg, 0,4 mmol) e CH2C12 (1 ml) . A mistura foi deixada a agitar sob N2 e arrefecida até -78 °C. A isso foi adicionado 1 ml de fluoreto de hidrogénio de piridina (piridina ~30 %, fluoreto de hidrogénio ~70 %) seguido de gota a gota adição de uma solução de 2-(3- (trifluorometil)-4,5- dihidro-lH- espiro[ciclopenta[c]pirazol-6,2'-[l,3]ditiolano]-1-il) acetato de etilo (141 mg, 0,4 mmol) em CH2CI2 (1 ml) . A reação foi mantida a -78 °C durante 30 min, e, em seguida, aquecido até -30 °C. A reação foi cuidadosamente deitada a NaHC03 saturado frio (0 °C), e adicionou-se mais NaHC03 se o pH for menor que 7. Então extraiu-se com CH2C12. A camada orgânica foi separada, seca em MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com EtOAc/Hexanos para proporcionar 40 mg do composto do título: MS (m/z) 298,97, [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(6,6-difluoro-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-l(4H)-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (283C): O Composto 283C foi preparado (30 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando o Composto 54B e 2-( 6,6-difluoro-3-(trifluorometil)-5, 6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetato de etilo para proporcionar o composto do titulo ; MS (m/z) 624,48 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,72 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H) , 7,68 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,48 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H) , 7,38 (d, J= 6,9 Hz, 1H) , 7,32 (s, 1H) , 7,21 (dd, J = 10. 7, 8,5 Hz, 1H) , 6,76 - 6,57 (m, 1H) , 6,30 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 5,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,96 (d, J = 16,8 Hz, 2H), 3,17 - 2,90 (m, 4H), 2,83 (dd, J= 7,5, 4,4 Hz, 2H).
Exemplo 284
Síntese de (R)-N-(1-(5-(4-clorofenil)pirimidin-4-il)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)acetamida (284) : O Composto 284 foi preparado (21 mg) de acordo com ο método apresentado para a síntese do Exemplo 279G substituindo ácido 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il) acético por ácido 2-(5,6-dimetil-lH-benzo[d]imidazol-l-il) acético para proporcionar o composto do título: MS (m/z) 518,8 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 9,10 (s, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 7,39 (d, J= 8,3 Hz, 2H) , 7,15 (dd, J= 17,6, 8,5 Hz, 3H) , 7,06 (s, 1H) , 6,83 (d, J= 2,1 Hz, 1H) , 6,68 (dd, J= 12,7, 5,8
Hz, 2H) , 6,30 (d, J = 6,5 Hz, 2H) , 5,40 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 3,71 - 3,50 (m, 2H) , 3, 06 - 2,84 (m, 2H) .
Exemplo 285:
Síntese de 2-etoxiciclohex-2-enona (285A): 5 gramas de ciclohexano-1,2-diona foram dissolvidos numa mistura de 100 ml de tolueno e 50 ml de etanol. A isso foi adicionado 1 grama de ácido p-Toluenossulfónico e a solução foi aquecida em refluxo durante um dia; então arrefecida e o solvente foi removido. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 e lavado com NaHC03 (solução aquosa saturada) e meia salmoura. A camada orgânica foi separada, seca em MgSCt, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com EtOAc/Hexanos para proporcionar 4,6 grama do composto do título. MS (m/z) 141,08 [M+H]+. Síntese de 6-(2,2-difluoroacetil)-2-etoxiciclohex-2-enona (285B): O Composto 285B foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 60B utilizando 2-etoxiciclohex-2-enona para proporcionar o composto do titulo. MS (m/z) 219,12 [M+H]+. Síntese de etilo 2-(3-(difluorometil)-7-oxo-4,5, 6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetato (285C): O Composto 285C foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 60C utilizando 6-(2,2-difluoroacetil)-2-etoxiciclohex-2-enona para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 273,11 [M+H]+. Síntese de etilo 2-(3'-(difluorometil)-5',6'- dihidrospiro[[1,3]ditiolano-2,7'-indazol]-1' (4' H)-il)acetato (285D): O Composto 285D foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 283A utilizando etilo 2-(3-(difluorometil)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetato para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 349,28 [M+H]+. Síntese de 2-(3-(difluorometil)-7,7-difluoro-4,5, 6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetato de etilo (285E): O Composto 285E foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 283B utilizando 2-(3'-(difluorometil)-5',6'-dihidrospiro[[1,3]ditiolano-2,7'-indazol]-l' (4'H)-il)acetato de etilo para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 295,02 [M+H]+. Síntese de 2-(3-(difluorometil)-7,7-difluoro-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetato de etilo (285F): O Composto 285F foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 272A utilizando 2-(3-(difluorometil)-7,7-difluoro-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol- 1-il)acetato de etilo para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 309,01 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(3-(difluorometil)-7,7-difluoro-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (285G): O Composto 285G foi preparado (6 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando o Composto 54B e ácido 2-(3-(difluorometil)-7,7-difluoro-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) acético de etilo para proporcionar o composto do título; MS (m/z) 634,43 [M+H ] +. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,72 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H) , 7,63 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,44 (dd, J = 7,8,4,9 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,29 (s, 1H) , 7,20 (t, J = 5,3 Hz, 1H) , 6,99 (t, J = 53,5 Hz, 1H) , 6,66 (t, J= 9,2 Hz, 1H) , 6,32 (d, J= 6,2 Hz, 2H) , 5,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 5,12 (s, 2H) , 3,17 - 3,00 (m, 2H) , 2,85 - 2,56 (m, 4H) .
Exemplo 286
Síntese de (S)-N-(1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzo[d]imidazol-1- il)acetamida (286): O Composto 286 foi preparado (8 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 57 utilizando o Composto 55D e ácido 2-(4,5,6,7-tetrahidro-lH- benzo[d]imidazol-l-il) acético para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 475,1 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cdcla) δ 8,72 (s, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 8,11 (m, 1H) , 7,98 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 6,73 - 6,54 (m, 3H) , 5,78 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 4,78 (d, J= 22,5 Hz, 2H) , 3,18 (dd, J= 13,6, 5,2 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 13,5, 8,2 Hz, 1H) , 2,66 (s, 2H) , 2,42 (s, 2H), 1,84 (s, 4H).
Exemplo 287
Síntese de 2-(3'-(difluorometil)-7',7'-difluoro-6',7'-dihidrospiro[[1,3]ditiolano-2,4'-indazol]-1' (5'H)-il)acetato de etilo (287A): O Composto 287A foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 283A utilizando 2-(3-(difluorometil)-7,7-difluoro-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetato de etilo. MS (m/z) 385,26 [M+H]+. Síntese de 2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro- 4.5.6.7- tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetato de etilo (287B): O Composto 287B foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 283B utilizando 2-(3'-(dif luorometil) -7' ,7,-difluoro-6'' , 7' -dihidrospiro[[1,3]ditiolano-2,4'-indazol]-1' (5'H)-il)acetato de etilo e substituindo 2 equivalentes em mol de ./V-iodosucinimida por 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 330,98 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro- 4.5.6.7- tetrahidro-lH-indazol-l-il) acético (287C): O Composto 287C foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 60G utilizando 2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-lH- indazol-l-il)acetato de etilo para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 303,08 [M+H]+. Síntese de (S)-N-(1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamida (287D): O Composto 287D foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 55E utilizando o Composto 55D e ácido 2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro- 4.5.6.7- tetrahidro-lH-indazol-l-il) acético para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 597,88 [M+H]+. Síntese de (S)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro- 4.5.6.7- tetrahidro-lH-indazol-l-il)-N-(2-(3,5- difluorofenil)- 1- ( 6'-(metilamino)-3,3'-bipiridin-2- il)etil)acetamida (287E): O Composto 287E foi preparado (9 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 61D substituindo N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina durante 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-di-oxaborolan-2-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 625,22 [M+H]+. RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,74 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H) , 7, 64 - 7,53 (m, 2H) , 7,47 (s, 1H) , 7,39 (dd, J = 7,8,4,8 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 6, 92 - 6, 62 (m, 2H) , 6,42 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 5,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,13 - 4,96 (m, 2H) , 3,13 (d, J= 7,7 Hz, 2H) , 3,02 (s, 3H) , 2,50 (d, J = 12,1 Hz, 4H) .
Exemplo 288
Síntese de (S)-N-(1-(5-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil) -2-(3-(difluorometil)- 4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamida (288): 0 Composto 288 foi preparado (35 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 13 utilizando o Composto 172C e ácido 2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) acético para proporcionar o composto do titulo. MS (m/z) 636,29
[M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 9,28 (s, 1H) , 9,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 6, 99 - 6,57 (m, 3H) , 6,35 (d, J =
6,1 Hz, 2H) , 5,47 - 5,25 (m, 1H) , 5,06 (s, 2H) , 3,12 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 2,65 - 2,34 (m, 4H).
Exemplo 289
Síntese de 1-(2-(1-(3- (3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de (S)-etilo (289) : O Composto 289 foi preparado (10 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 56B utilizando o Composto 56A e 3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 620,21 [M+H] +. 2Η RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,68 (dd, J= 4,8, 1,6 Hz, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 7,55 (dd, J= 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,45 - 7,34 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,20 (dd, J= 10,8, 8,5
Hz, 1H) , 6,64 (m, 1H) , 6,29 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 5,33 (dd, J = 8,6, 6,5 Hz, 1H) , 4,97 (s, 2H) , 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,06 (qd, J= 12,9, 7,6 Hz, 2H) , 1,32 (t, J= 7,1 Hz, 3H) .
Exemplo 290
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-etil-4-fenil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetami-do)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (290) : O Composto 290 foi preparado (4 mg) de acordo com ο método apresentado na síntese do Exemplo 276 substituindo (S)-5- (2- (1- (2-(4-bromo-5-etil-3-(trifluorometil) -1H-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin- 3-il)-2-fluorobenzamida (58) e ácido fenilborónico por (S)-5- (2- (1-(2-(4-bromo-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1- il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida e ácido ciclopropano borónico para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 652,43 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H) , 7,64 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7, 56 - 7,34 (m, 6H) , 7,28 - 7,16 (m, 3H) , 6,67 (t, J = 9,3 Hz, 1H) , 6,35 (d, J = 6,2
Hz, 2H) , 5,39 (t, J= 7,5 Hz, 1H) , 4,95 (s, 2H) , 3,08 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,50 (dt, J= 10,4, 7,6 Hz, 2H) , 0,94 (t, J = 7, 6 Hz, 3H) .
Exemplo 291
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(4-ciclopropil-5-metil-3- (trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (291) : 0 Composto 291 foi preparado (25 mg) de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 276 substituindo (S)-5- (2-(1-(2-(4-bromo-5-metil-3- (trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (275) por (S)-5-(2-(1- (2-(4-bromo-3-(trifluorometil)-lH-pirazol- 1- il)acetami- do)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)- 2- fluorobenzamida para proporcionar o composto do título: MS (m/z) 602,32 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, J= 4,9, 1,6 Hz, 1H) , 7,68 (dd, J= 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,56 - 7,42 (m, 2H) , 7,35 (s, 1H) , 7,22 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H) , 6,79 - 6, 60 (m, 1H) , 6,33 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 5,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,83 (s, 2H) , 3,05 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,16 (s, 3H) , 1,53 (m, 1H) , 0, 93 - 0,73 (m, 2H) , 0,51 (q, J = 5,7 Hz, 2H).
Exemplo 292
(S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (292):
0 Composto 292 foi preparado (10 mg) de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 333 para proporcionar o composto do título como um subproduto. MS (m/z) 578,20 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cdsod) δ 8,70 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,63 (dd, J = 7,8, 1,7
Hz, 1H) , 7,47 - 7,38 (m, 2H) , 7,30 (s, 1H) , 7,21 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H) , 6,73 - 6,55 (m, 1H) , 6,30 (d, J = 6,2
Hz, 2H) , 5,35 (dd, J = 13,2, 6,4 Hz, 1H) , 4,92 (s, 2H) , 4,55 (s, 2H) , 3,15 - 2,94 (m, 2H) .
Exemplo 293
Síntese de (R)-N-(1-(5-(4-clorofenil)pirimidin-4-il)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (293) :
O Composto 293 foi preparado (24 mg) de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 279G substituindo ácido 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il) acético por 2-(5,6-dimetil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)ácido acético para proporcionar o composto do título: MS (m/z) 521,2 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cdcl3) δ 9,04 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,24 (s, 1H) , 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,35 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H) , 7,19 (s, 1H) , 7,12 (d, J= 8,2 Hz, 2H) , 7,01 (t, J = 9,2 Hz, 2H) , 6,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,56 (t, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,07 (d, J = 5,9 Hz, 2H) , 5,52 (q, J = 7,5 Hz, 1H) , 3,81 - 3,61 (m, 2H) , 2, 83 - 2, 65 (m, 2H) .
Exemplo 294
Síntese de (S)-2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5 — fluoro-lH-indol-3-il)acetamido)etil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida (294) : (S)-N-(l-(2'-ciano-3,4'-bipiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (377, 10 mg) foi dissolvida em 1 ml de THF e arrefecida até 0 °C com banho de água com gelo. A isso foi adicionado 0,05 ml de solução de KOH (50 % em H20) e 0,1 ml de hidrogénio peróxido solução [30 % (p/p) em água]. A reação foi deixada que se aquecesse até a temperatura ambiente e agitada durante 16 horas e, em seguida, concentrada. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa eluindo com acetonitrilo/água (com 0,1 % de TFA) para proporcionar 5,9 mg do composto do título. MS (m/z) 529, 9 [M+H] + . ΤΗ RMN (400 MHz, cdcl3) δ 8,68 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 8,52 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 8,19 - 8,09 (m, 2H) , 7,97 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,80 (d, J= 7,9 Hz, 1H) , 7, 67 - 7,50 (m, 2H) , 7,26 - 7,20 (m, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 6, 92 - 6,75 (m, 2H) , 6,51 (m, 2H), 6,03 (d, J = 5,8 Hz, 2H) , 5,28 (dd, J = 15,9,7,6 Hz, 1H) , 3,74 - 3,49 (m, 2H) , 2,97 (dd, J= 13,6, 7,2 Hz, 1H) , 2,87-2,78 (m, 1H).
Exemplo 295
Síntese de cloridrato de (S)-1-(5-bromopirimidin-4-il)-2- (3,5-difluorofenil)etanamina (295A):
Composto 295A foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 279F substituindo o Composto 279D pelo Composto 279E para proporcionar o composto do título: MS (m/z) 316,2 [M+H]+. Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(5-(3- sulfamoilfenil)pirimidin-4-il)etil)-2-(5-hidroxi-lH-indol- 3- il)acetamida (295B): 0 Composto 295B foi preparado (19 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 57 utilizando o Composto 295A e ácido 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il) acético, então acoplamento de Suzuki com ácido 3-sulfamoilfenilborónico para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 564,2 [M+H]+. RMN (400 MHz, cdsod) δ 9,05 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,87 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H) , 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,07 (d, J= 8,7 Hz, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 6,57 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,23 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 5,29 (t, J= 7,5 Hz, 1H) , 3, 66 - 3,40 (m, 2H) , 2,90 (d, J= 7,5
Hz, 2H).
Exemplo 296
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-formil- 3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetamido)etil)piridin- 3-il)-2-fluorobenzamida (296): O Composto 296 foi preparado (4 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 56B utilizando composto 56A e 3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-carbaldeído para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 620,21 [M+H] + . TH RMN (400 MHz, cdcl3) δ 9,97 (s, 1H) , 8,59 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 8,14 (s, 1H) , 7,64 (d, J= 7,0 Hz, 1H) , 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,48 - 7,37 (m, 1H) , 7,33 (m, 1H) , 7,22 - 7, 09 (m, 2H) , 6,73 (m, 1H) , 6,56 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 6,12 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 5,87 (s, 1H) , 5,44 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 4,89 (s, 2H) , 2,93 (s, 2H) .
Exemplo 297
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3- (trifluorometil)-4-vinil-lH-pirazol-l- il)acetamido)etil)piridin-3- il)-2-fluorobenzamida (297):
(S)-5- (2-(2- (3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-etinil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (341,40 mg) foi dissolvido em 10 ml de EtOAc. O sistema foi purgado com árgon e, em seguida, 30 mg de Catalisador de Lindlar foi adicionado. A reação foi agitada durante 20 horas sob 1 atm de H2 à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, filtrou-se através de uma almofada de celite e lavou-se com EtOAc. O filtrado foi colhido e os voláteis foram removidos a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa eluindo com acetonitrilo/água (com 0,1 % de TFA) para proporcionar 15 mg do composto do título. MS (m/z) 574,40 [M+H] + . ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,69 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,64 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,49 - 7,40 (m, 2H) , 7.3 (s, 1H) , 7,21 (dd, J= 10,7, 8,6 Hz, 1H) , 6,65 (t, J = 9,2 Hz, 1H) , 6, 60 - 6,48 (m, 1H) , 6,30 (d, J= 6,2 Hz, 2H) , 5,58 (d, J = 17,7 Hz, 1H) , 5,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 5,22 (dd, J= 11,2, 1,2 Hz, 1H) , 4,91 (s, 2H) , 3,06 (d, J= 7,8
Hz, 2H).
Exemplo 298
Síntese de ácido 2-(6-metoxi-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il) acético (298A): 6-metoxi-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (250 mg, 1,69 mmol) foi dissolvida em 2 ml de DMF e arrefecida até 0 °C. A isso foi adicionado NaH (60 % em dispersão em óleo, 68 mg, 1,69 mmol) porção a porção. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min, uma solução de 2-bromoacetato de metilo (192 pL, 2 mmol) em 0,5 ml de DMF foi adicionado gota a gota. Agitou-se durante 2 horas e extinguiu-se com solução de NH4C1 saturado aguoso. A mistura foi dividida em partições entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, seca em MgS04, filtrada e concentrada para proporcionar 2-(6-metoxi-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l- il) acetato de metilo bruto que foi dissolvido em 5 ml de THF/Me0H/H20 (3/2/1) e a isso foi adicionado Li0H.H20 (355 mg, 8,45 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min e concentrada a um volume pequeno. Foi filtrada e purificada por meio de HPLC de fase reversa eluindo com acetonitrilo/água (com 0,1 % de TFA) para proporcionar 186 mg do composto do título. MS (m/z) 205,1 [M-H]“ Síntese de ácido 2-(6-oxo-6,7-dihidro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il) acético (298B): Ácido 2-(6-metoxi-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il) acético (100 mg, 0,48 mmol) foi dissolvido em 5 ml de acetonitrilo. A isso foi adicionado Kl (161 mg, 0,96 mmol) e TMSC1 (122 pL, 0,96 mmol) . A mistura de reação foi aquecida até 80 °C durante 4 horas e arrefecida até a temperatura ambiente. Foi filtrada e purificada por meio de HPLC de fase reversa eluindo com acetonitrilo/água (com 0,1 % de TFA) para proporcionar 30 mg do composto do titulo. MS (m/z) 193,3 [M+H]+. Síntese de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-oxo-6,7- dihidro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l- il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (298C): O Composto 298C foi preparado (6 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 50D utilizando composto 50C e ácido 2-(6-oxo-6,7-dihidro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il) acético para proporcionar o composto do titulo. MS (m/z) 528,0 [M+H] + . ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,69 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,64 (s, 1H), 7,48 (dd, J= 10,2, 5,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J= 7,1 Hz, 1H) , 7,03 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 6,64 (t, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,46 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 6,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 5,42 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 4,93 (s, 2H) , 3,10 - 2,96 (m, 2H) .
Exemplo 299
Síntese de biciclo[4.1.0]heptan-2-ona (299A): 0 Composto 299Α foi preparado de acordo com o método apresentado em Tetrahedron, Vol. 51. N° 43, p. 11757, 1995. RMN (400 MHz, cdcl3) δ 2,27 - 2,18 (m, 1H), 2,05 - 1,79 (m, 4H) , 1,72 - 1,47 (m, 3H) , 1,14 (m, 1H) , 1, 08 - 0, 92 (m, 1H) . Síntese de 2-(3-(difluorometil)-5,5a, 6, 6a- tetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-il)acetato de etilo (299B) : O Composto 299B foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 60C utilizando biciclo[4.1.0]heptan-2-ona para proporcionar o composto do título como uma mistura de diastereómeros. MS (m/z) 271,17 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(3-(difluorometil)-5,5a, 6, 6a- tetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-il) acético (299C): 2-(3-(difluorometil)-5,5a,6,6a-tetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-il)acetato de etilo (27 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em 2 ml de THF/Me0H/H20 (3/2/1) e a isso foi adicionado Li0H.H20 (13 mg, 0,3 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min e arrefecida até 0 °C. Foi acidificada com HC1 a 1 N e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca em MgS04, filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 243,12 [M+H]+. Síntese de N-(1-(5-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difiuorometil)- 5,5a,6,6a-tetrahidrociclopropa[g]indazol- 1 (4H)-il)acetamida (299D): O Composto 299D foi preparado (30 mg) de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 13 utilizando o Composto 172C e ácido 2-(3-(difluorometil)-5,5a, 6, 6a-tetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-il) acético para proporcionar o composto do título como mistura de diastereómeros. MS (m/z) 576,38 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 9,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,81 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 3 .5 Hz, 1H) , 6, 76 - 6, 66 (m, 1H) , 6,60 - 6,41 (m, 2H) , 6,31 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 5,48 (td, J= 7,5, 3,3 Hz, 1H) , 4,87 (s, 2H) , 3,12 - 2,94 (m, 2H), 2,70 (dd, J = 15,7, 5,7 Hz, 1H), 2,11 (ddt, J= 41,1,27,6, 14,0 Hz, 2H) , 1, 88 - 1, 69 (m, 2H) , 1,60 (m, 1H) , 0,94 (dtd, J= 13,2, 8,2,4,9 Hz, 1H) , 0,65 (m, 1H) . Exemplo 300
Síntese de (S)-5- (2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4- ((dimetilamino)metil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-1-il)aceta- mido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (300): O Composto 300 foi preparado (8 mg) de acordo com ο método apresentado para a síntese do Exemplo 333 substituindo cloridrato de dimetilamina por cloridrato de metilamina para proporcionar o composto do título: MS (m/z) 605,29 [M+H] +. 2Η RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, J= 4,8, 1,6 Hz, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7,59 (dd, J= 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,49 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) , 7,41 (dd, J = 7,8,4,8 Hz, 1H) , 7,31 - 7,14 (m, 2H) , 6,66 (m, 1H) , 6,33 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 5,41- 5,26 (m, 1H) , 5,02 (s, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 3,09 (qd, J = 13,0, 7,6 Hz, 2H) , 2,86 (s, 6H) .
Exemplo 301
Síntese de 1-(5- (4-clorofenil)pirimidin-4-il)-2-(3,5- difluorofenil)etanimina (301A):
5-(4-clorofenil)pirimidina-4-carbonitrilo (215 mg, 1 mmol) foi dissolvido em tolueno e arrefecido até 0 °C. A isso foi adicionado brometo de (3,5-difluorobenzil)magnésio (0,25 M em éter, 4,8 ml, 1,2 mmol) gota a gota. Após agitação durante 30 min a reação foi deixada que se aquecesse até a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Foi arrefecida até 0 °C de novo e 3 ml de 2-butanol foi adicionado seguido de NaBH4 (76 mg, 2 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi extinta com água a 0 °C e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca em MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com EtOAc/Hexanos para proporcionar 100 mg do composto do título. MS (m/z) 344,2 [M+H]+. Síntese de (S)-N-(1-(5-(4-clorofenil)-6-oxo-l,6- dihidropirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil) -2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamida (301B): Ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH- indazol-l-il) acético (25 mg, 0,1 mmol) e 1-(5-(4-clorofenil)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanimina (35 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em 1 ml de DMF e arrefecido até 0 °C. A isso foi adicionado N, N-
Diisopropiletilamina (52 pL, 0,3 mmol) seguido de HATU (46 mg, 0,12 mmol) . A reação foi deixada a agitar a 0 °C durante 20 min e, em seguida, purificada por meio de HPLC de fase reversa eluindo com acetonitrilo/água (com 0,1 % de TFA) . As frações foram combinadas e aquecidas até 60 °C durante 20 min. Após arrefecimento até a temperatura ambiente purificou-se por meio de HPLC de fase reversa de novo eluindo com acetonitrilo/água (com 0,1 % de TFA) para proporcionar 5 mg do composto do título. MS (m/z) 592,1 [M+H ] +. TH RMN (400 MHz, cdcl3) δ 9,54 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,49 - 7,34 (m, 3H) , 7,11 (t, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,68 (t, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,44 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 4,99 (m, 1H) , 4,68 (q, J= 16,8 Hz, 2H) , 2, 79 - 2,50 (m, 4H) , 2,47 - 2,23 (m, 2H), 1,97 -1,70 (m, 4H).
Exemplo 302
Síntese de (S)-N-(1-(2'-(2H-tetrazol-5-il)-3,4'-bipiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (302): (S)-N-(l-(2'-ciano-3,4'-bipiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (377, 8 mg, 0,016 mmol) foi dissolvido em 1 ml de isopropanol e 1 ml de água. A isso foi adicionado brometo de zinco (3,5 mg, 0,016 mmol) e azida de sódio (3 mg, 0,048 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 100 °C durante 16 horas. Foi arrefecida e filtrada. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa duas vezes eluindo com acetonitrilo/água (com 0,1 % de TFA) para proporcionar 3,5 mg do composto do título. MS (m/z) 555,2 [M+H+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,61 (d, J = 4,4 Hz, 2H) , 7,62 (s, 1H) , 7,55 (d, J = 6,2 Hz, 1H) , 7,41 - 7,28 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H),7,01 (d, J= 2,3 Hz, 1H) , 6,79 - 6, 69 (m, 1H) , 6,43 (t, J= 9,2 Hz, 1H) , 6,18 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 5,27 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 3,54 (s, 2H) , 2,94 (d, J= 7,6 Hz, 2H) .
Exemplo 303
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-l- il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (303) : 1-(2-(1-(3- (3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina-5 (4H)-carboxilato de (S)-terc-butilo (274, 269 mg, 0,38 mmol) foi dissolvido em 3 ml de 1,4-dioxano e a isso foi adicionado 1 ml de solução de HC1 (4 N em 1,4-dioxano) . A mistura foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 1 dia. A isso foi adicionado dietil éter e o precipitado resultante foi colhido por meio de filtração a vácuo e posterior secagem em alto vácuo para proporcionar 210 mg do composto do título. MS (m/z) 603,30 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,82 (dd, J = 5,4, 1,5 Hz, 1H) , 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,77 (dd, J= 7,9, 5,4 Hz, 1H) , 7,67 (m, 1H) , 7,32 (s, 1H) , 7,28 - 7,19 (m, 1H) , 6,73 (t, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,38 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 5,41 (dd, J = 9,0, 6,5 Hz, 1H) , 5,11 - 4,94 (m, 2H) , 3,59 - 3,49 (m, 2H) , 3,23 (dd, J = 13,3, 6,5 Hz, 1H) , 3,12 - 3,06 (m, 1H) , 3,02 (d, J= 5,8 Hz, 2H).
Exemplo 304
Síntese de 2-(3-(difluorometil)-4-oxo-5,5a, 6, 6a- tetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-il)acetato de etilo (304A): 0 Composto 304A foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 272A substituindo o Composto 299B por 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetato de etilo para proporcionar o composto do título; MS (m/z) 303,16 [M+H]+. Síntese de 2-(3-(difluorometil)-4,4-difluoro-5,5a, 6, 6a- tetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-il)acetato de etilo (304B): O Composto 304B foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 285E substituindo o Composto 304A pelo Composto 285C para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 307,19 [M+H]+. Síntese de 5-(2-( (IS)-1-(2-(3-(difluorometil)-4,4-difluoro-5,5a,6,6a-tetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-il)aceta-mido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (304C): O Composto 304C foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando o Composto 54B e ácido 2-(4,4-difluoro-3-(trifluorometil)-5,5a, 6, 6a-tetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-il) acético para proporcionar 6 mg do composto do título. MS (m/z) 632,09 [M+H ] +. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,69 (t, J = 3,3 Hz, 1H) , 7, 68 - 7,55 (m, 1H) , 7,51-7,40 (m, 2H) , 7,31 (m, 1H) , 7,22 (t, J = 9,6 Hz, 1H) , 6, 90 - 6,45 (m, 2H) , 6,34 (dd, J = 13,1,6,4 Hz, 2H) , 5,36 (q, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,06 - 4,91 (m, 2H) , 3,17 - 2,92 (m, 2H) , 2,62 (t, J= 16,4 Hz, 1H) , 2,39- 2,17 (m, 1H) , 2,04 (m, 1H) , 1,77 (m, 1H) , 1,17 (dd, J = 14. Z, 5 .7 Hz, 1H), 0,46 (m, 1H).
Exemplo 305
Síntese de (S)-5- (2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4- (morfolinometil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-1-il)acetami- do)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (305): O Composto 305 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 333 substituindo morfolina por cloridrato de metilamina para proporcionar 7 mg do composto do título: MS (m/z) 647,27 [M+H] + . TH RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7, 68 - 7,5 8 (m, 1H) , 7,52 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,41 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H) , 7,30 - 7,10 (m, 2H) , 6,66 (dd, J = 10,4, 8,1 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,38 - 5,28 (m, 1H) , 5,02 (s, 2H) , 4,35 (s, 2H) , 4,04 (s 1, 2H) , 3,73 (s 1, 2H) , 3,40 (s 1, 2H) , 3,09 (m, 4H) .
Exemplo 306
Síntese de ácido 2-(6-metoxi-3-metil-lH-indazol-l-il) acético (306A): 0 Composto 306A foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 298A substituindo 6-metoxi-3-metil-lH-indazol por 6-metoxi-lH-pirrolo[2,3- b]piridina para proporcionar o composto do titulo: MS (m/z) 221,3 [M+H]+. Síntese de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-metoxi-3-metil-lH-indazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (306B): O Composto 306B foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 50D utilizando o Composto 50C e ácido 2-(6-metoxi-3-metil-lH-indazol-l-il) acético para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 556,2 [M+H]+. Síntese de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-hidroxi-3-metil-lH-indazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (306C): (S)-3-(2 - (2 - (3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-metoxi-3-metil-lH-indazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (21 mg, 0,038 mmol) foi dissolvida em 1 ml de CH2C12 e arrefecida até -78 °C com banho de acetona-gelo seco. A isso foi adicionado BBr3 (1 M em CH2C12) e a mistura de reação foi deixada que se aquecesse até a temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. Foi extinta com NaHC03 (solução aquosa saturada) e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca em MgSCh, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa eluindo com acetonitrilo/água (com 0,1 % de TFA) para proporcionar 9,3 mg do composto do título. MS (m/z) 542,0 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cdsOd) δ 8,56 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 7,79 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,58 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 7,46 - 7,32 (m, 3H) , 7,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,56 (d, J =10,1 Hz, 2H) , 6,12 (d, J = 6,5 Hz, 2H) , 5,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 4,83 (s, 2H) , 2,88 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,39 (s, 3H) .
Exemplo 307
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(3-(difluorometil)-4,5, 6,7- tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (307): O Composto 307 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 56B utilizando o Composto 56A e 3-(difluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol para proporcionar 6 mg do composto do titulo. MS (m/z) 584,36 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cdcl3) δ 9,59 - 9,33 (m, 3H) , 8,79 (dd, J = 5,5, 1,4 Hz, 1H) , 7,97 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H) , 7,82 - 7,58 (m, 2H) , 7,34 - 7,26 (m, 1H) , 6,99 (d, J= 9,8
Hz, 1H) , 6,76 (m, 1H) , 6, 67 - 6,53 (m, 1H) , 6,19 (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 5,47 (dd, J = 16,1,7,2 Hz, 1H) , 4,84 - 4,57 (m, 2H) , 3,17 (dd, J = 13,6, 7,1 Hz, 1H) , 3,01 (dd, J = 13,6, 9,1 Hz, 1H) , 2,59 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 2,42 (t, J = 10,4 Hz, 2H) , 1,75 (dd, J = 30,7, 5,7 Hz, 4H) .
Exemplo 308
Síntese de (S)-5-(4-(1-(2-(3-(difluorometil)-4, 4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamido)- 2-(3,5- difluorofenil)etil)pirimidin-5-il)-2- fluorobenzamida (308): O Composto 308 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54G utilizando o Composto 136C e ácido 2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) acético para proporcionar 11 mg do composto do título. MS (m/z) 636,29 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 9,23 (s, 1H) , 9,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,46 (d, J= 5,8 Hz, 2H) , 7,33 - 7,20 (m, 1H) , 6, 96 - 6,58 (m, 2H) , 6,40 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 5,36 (q, J = 7,7 Hz, 1H) , 5,04 (s, 2H) , 3,08 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 2, 63 - 2,33 (m, 4H) .
Exemplo 309
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(5,6-dicloro-2-oxo-2,3-dihidro- ΙΗ-benzo[d]imidazol-l-il)acetamido)-2-(3, 5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (309) : O Composto 309 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 56B utilizando o Composto 56A e 5,6-dicloro-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona para proporcionar 25 mg do composto do título. MS (m/z) 614,72 [M+H]+. RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,72 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 7,7 Hz, 1H) , 7,53 - 7,30 (m, 3H) , 7,27 - 7,14 (m, 2H) , 7,07 (s, 1H) , 6,66 (t, J= 9,2 Hz, 1H) , 6,32 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 5,36 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 4, 64 - 4, 44 (m, 2H), 3,07 (d, J = 7,4 Hz, 2H).
Exemplo 310
Síntese de (S)-N-(1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)acetamida (310A): O Composto 310A foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 55E utilizando o composto 55D e ácido 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il) acético para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 486,00 [M+H]+. Síntese de (S)-N-(1-(2'-ciano-3,4'-bipiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)acetamida (310B): A uma mistura do Composto 310A (49 mg, 0,1 mmol) , 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinonitrilo (35 mg, 0,15 mmol) e carbonato de potássio (41 mg, 0,3 mmol) foi adicionado 1 ml de 1,4-dioxano. Após o sistema ter sido purgado com árgon, acetato de paládio (II) (2,2 mg, 0,01 mmol) e triciclohexilfosfina (5,6 mg, 0,02 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida até 100 °C durante 16 horas. Foi arrefecida e dividida em partições entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca em MgSCg, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa eluindo com acetonitrilo/água (com 0,1 % de TFA) para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 509,8 [M+H]+. Síntese de (S)-2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)acetamido)etil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida (310C): O Composto 310C foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 294 substituindo o Composto 310B pelo Composto 377 para proporcionar 4 mg do composto do título: MS (m/z) 528,2 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,51 (dd, J = 14,7,4,9 Hz, 2H) , 7,61 - 7,47 (m, 2H) , 7,32 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 2H) , 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 6,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,62 - 6,47 (m, 2H) , 6,13 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 5,30 - 5,11 (m, 1H) , 3,51 (s, 2H) , 2, 97 - 2,75 (m, 2H) .
Exemplo 311
Síntese de 2-(7,7-difluoro-3-(trifluorometil)-4,5, 6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetato de etilo (311A): O Composto 311A foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 285E substituindo o Composto 272B pelo Composto 285C para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 313,05 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(7,7-difluoro-3-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (311B): 0 Composto 311Β foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando o Composto 54B e 2-(7,7-difluoro-3-(trifluorometil)-4,5, 6,7- tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetato de etilo para proporcionar 43 mg do composto do título ; MS (m/z) 638,46 [M+H ] +. RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,72 (dd, J = 5,0, 1,6
Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H) , 7,44 - 7,27 (m, 2H) , 7,22 (dd, J = 10,7, 8,6 Hz, 1H) , 6,66 (tt, J= 9,2, 2,3 Hz, 1H) , 6,31 (t, J= 6,3
Hz, 2H) , 5,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,15 - 4,97 (m, 2H) , 3,05 (t, J = 10,6 Hz, 2H) , 2,65 (s, 2H) , 2,32 - 2,16 (m, 2H), 2,06 -1,85 (m, 2H).
Exemplo 312
Síntese de (S)-1-(2-(1-(3-(3-carbamoil-4- fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)- 3- (trifluorometil)-lH-pirazol-4-carboxamida (312) : A uma solução de ácido (S)-1-(2-(1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2- oxoetil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4- carboxílico (323, 30 mg, 0,05 mmol) em 0,5 ml de DMF foram adicionados HOBt (10 mg, 0,075 mmol), solução de amónia a 0,5 M em 1,4-dioxano (0,5 ml, 0,25 mmol), N,N-diisopropiletilamina (26 pL, 0,15 mmol), e HATU (29 mg, 0,075 mmol). Após agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, foi dividida em partições entre EtOAc e solução aquosa de NaHC03 saturado. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca em MgSCg, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado
por meio de HPLC de fase reversa eluindo com acetonitrilo/água (com 0,1 % de TFA) para proporcionar 10 mg do composto do titulo. MS (m/z) 591,34 [M+H] + . RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,70 - 8,56 (m, 1H) , 8,09 (s, 1H) , 7,47 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H) , 7,37 - 7,25 (m, 2H) , 7,14 (m, 2H) , 6,56 (t, J = 9,3 Hz, 1H) , 6,22 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 5,36 - 5,18 (m, 1H) , 4,88 (s, 2H) , 2,99 (m, 2H) .
Exemplo 313
Síntese de (R)-3-(4-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)acetamido)etil)pirimidin-5-il)benzamida (313): O Composto 313 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 295B substituindo o Composto 279F e ácido 3-carbamoilfenilborónico pelo
Composto 295A e ácido 3-sulfamoilfenilborónico para proporcionar 19 mg do composto do título: MS (m/z) 528,4 [M+H] +. 2Η RMN (400 MHz, cd3od) δ 9,13 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,06 (s, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,65 (t, J= 10,3 Hz, 2H) , 6,27 (d, J = 6,5 Hz, 2H) , 5,45 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 3,71 - 3,50 (m, 2H) , 2,97 (d, J = 7,5 Hz, 2H) .
Exemplo 314
Síntese de (S)-5- (2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4- ((etilamino)metil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-1-il)acetami- do)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (314): 0 Composto 314 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 333 substituindo cloridrato de etilamina por cloridrato de metilamina para proporcionar 5 mg do composto do título: MS (m/z) 605,32 [M+H ] +. RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, J = 4,8, 1,6
Hz, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,57 (dd, J= 7,8, 1,7 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 7,39 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H) , 7,30 - 7,12 (m, 2H) , 6,66 (dd, J = 10,4, 8,1 Hz, 1H) , 6,33 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 5,46 - 5,22 (m, 1H) , 4,99 (s, 2H) , 4,18 (s, 2H) , 3,16 - 3,00 (m, 4H) , 1,31 (t, J = 7,3 Hz, 3H) .
Exemplo 315
Síntese de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6- (trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (315): O Composto 315 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 55F utilizando o Composto 55D e 2-( 6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-1H- benzo[d]imidazol-l-il)ácido acético para proporcionar (S)-N-(1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(6- (trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-ΙΗ-benzo[d]imi- dazol- 1-il)acetamida e, em seguida, acoplamento de Suzuki com ácido 3-carbamoilfenilborónico para proporcionar 17 mg do composto do titulo. MS (m/z) 663,7 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,75 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 7,50 - 7,41 (m, 2H) , 7,31 (dd, J = 19,6, 8,3 Hz, 2H) , 6,67 (t, J= 9,2 Hz, 1H) , 6,29 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 5,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,22 (s, 2H) , 3,10 - 3,03 (m, 2H) .
Exemplo 316
Síntese de (S)-N-(1-(5-(4-clorofenil)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)acetamida (316) : O Composto 316 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 279G substituindo o Composto 279D e ácido 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il) acético pelo Composto 279E e ácido 2-(5,6-dimetil-lH-benzo[d]imi-dazol-l-il) acético para proporcionar 12 mg do composto do título: MS (m/z) 519,3 [M+H] + . ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 9,10 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 17,5, 8,5 Hz, 3H) , 7,06 (s, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,67 (d, J = 9,2 Hz, 2H) , 6,30 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 5,40 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 3,68 - 3,51 (m, 2H) , 2,96 (d, J = 7,8
Hz, 2H).
Exemplo 317
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(5-ciclopropil-3-(difluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (317) : 0 Composto 317 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 56 utilizando o Composto 56A e 5-ciclopropil-3-(difluorometil)-lH-pirazol para proporcionar 36 mg do composto do título. MS (m/z) 570,34 [M+H ] +. RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, J = 4,9, 1,7
Hz, 1H) , 7,79 - 7, 65 (m, 1H) , 7,57 - 7,46 (m, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 7,23 (dt, J = 10,9,4,3 Hz, 1H) , 6,73 - 6,42 (m, 2H) ,
6,32 (dd, J= 18,4, 5,2 Hz, 2H), 6,11 (s, 1H), 5,37 (dd, J = 16,3, 8,8 Hz, 1H) , 4,95 (s, 2H) , 3,10 - 2,93 (m, 2H) , 1,71 -1,57 (m, 1H) , 0, 97 - 0, 80 (m, 2H) , 0,72 - 0,55 (m, 2H) .
Exemplo 318
Síntese de (S)-5- (2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(2-oxo-2,3-dihidro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (318): O Composto 318 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 332 substituindo 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona durante 2-cloropiridin-4-ol para proporcionar 10 mg do composto do titulo: MS (m/z) 546,37 [M+H ] +. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,63 (dd, J = 5,0, 1,6
Hz, 1H) , 7,63 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,46 - 7,20 (m, 3H), 7,13 (dd, J= 10,7, 8,5 Hz, 1H), 7,02 - 6,87 (m, 3H), 6,77 (d, J" = 7,0 Hz, 1H) , 6, 64 - 6,52 (m, 1H) , 6,26 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 5,31 (t, J= 7,6 Hz, 1H) , 4,76 (s, 12H) , 3,12 - 2,83 (m, 2H).
Exemplo 319
Síntese de (S)-5- (2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5, 6-dirnetil-2-(trifluorometil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-1-il)acetami- do)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (319): O Composto 319 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando o Composto 54B e ácido 2-(5,6-dimetil-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-l-il) acético para proporcionar 11 mg do composto do título. MS (m/z) 625,5 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,73 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,40 (dd, J= 7,7, 4,9 Hz, 2H) , 7,30 (s, 1H) , 7,23 (s, 1H) , 7,21 - 7,11 (m, 1H) , 6,68 (t, J = 9,3 Hz, 1H) , 6,35 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 5,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 5,19 - 5,00 (m, 2H) , 3,15 - 2,98 (m, 2H) , 2,38 (s, 6H) .
Exemplo 320
Síntese de (S)-N-(1-(5-(4-clorofenil)pirimidin-4-il)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-(5,6-dimetil-lH-benzo[d]imida-zol-l-il)acetamida (320):
O Composto 320 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 316 substituindo ácido 2-(5,6-dimetil-lH-benzo[d]imidazol-l-il) acético por ácido 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il) acético para proporcionar 11 mg do composto do título: MS (m/z) 531,9 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 9,23 (d, J = 13,3 Hz, 2H) , 8,54 (s, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 7,46 - 7,36 (m, 3H) , 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 6,74 (t, J = 9,1 Hz, 1H) , 6,38 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 5,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,45 (s, 6H) .
Exemplo 321
Síntese de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-metil-2-oxoquinolin-1(2H)-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (321) : O Composto 321 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 55 utilizando o Composto 55D e ácido 2-(4-metil-2-oxoquinolin-l(2H)-il) acético para proporcionar (S)-N-(1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-(4-metil-2-oxoquinolin-l(2H)-il)acetamida, e, em seguida, acoplamento de Suzuki com ácido 3-carbamoilfenilborónico para proporcionar 18 mg do composto do título. MS (m/z) 553,0 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,83 - 8, 68 (m, 1H) , 7,87 (dd, J = 12,7, 7,9 Hz, 2H) , 7, 80 - 7, 69 (m, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,59 - 7,41 (m, 3H) , 7,38 - 7,15 (m, 3H) , 6,67 (t, J = 9,3 Hz, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 6,30 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 5,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,21 - 5,02 (m, 2H) , 3,12 - 2,97 (m, 2H) , 2,51 (s, 3 H) .
Exemplo 322
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetami- do)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (322): O Composto 322 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 60H substituindo 3-etoxiciclohex-2-enona por biciclo[3.1.0]hexan-3-ona para proporcionar 8 mg do composto do título: MS (m/z) 616,02 [M+H ] +. ΤΗ RMN (400 MHz, cdcl3) δ 9,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H) ,
8,81 (d, J= 5,6 Hz, 1H) , 8,13 - 8,01 (m, 1H) , 7,83 (dd, J = 7,9, 5,6 Hz, 2H) , 7,60 (m, 1H) , 7,30 (dd, J = 11,2, 8,6
Hz, 1H) , 6,98 (s, 2H) , 6,62 (t, J = 8,9 Hz, 1H) , 6,20 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 5,48 (dd, J = 16,4, 7,2 Hz, 1H) , 4,80 (q, J = 16,7 Hz, 2H) , 3,37 (q, J = 20,3 Hz, 2H) , 3,22 (dd, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H) , 3, 07 - 2,86 (m, 3H) , 2,66 (t, J = 6,8
Hz, 2H).
Exemplo 323
Síntese de ácido (S)-1-(2-(1-(3-(3-carbamoil-4- fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)- 2-oxoetil)- 3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4- carboxilico (323) : O Composto 289 (352 mg, 0,57 mmol) foi dissolvido em 10 ml de THF/Me0H/H20 (3/2/1) e a isso foi adicionado Li0H.H20 (119 mg, 2,8 mmol) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Foi acidificado a 0 °C com HC1 a 1 N e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca em MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa eluindo com acetonitrilo/água (com 0,1 % de TFA) para proporcionar 256 mg do composto do título. MS (m/z) 592,25 [M+H ] +. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 7,66 (dd, J= 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,51 - 7,40 (m, 2H) , 7,34 (s, 1H) , 7,22 (dd, J = 10,7, 8,6 Hz, 1H), 6,65 (dd, J= 10,3, 8,1 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 5,35 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,99 (s, 2H) , 3,08 (d, J = 7,6 Hz, 2H) .
Exemplo 324
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-I-(2-(5-metil-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3— c]piridin-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (324) : O Composto 303 (30 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em 1 ml de 1,2-dicloroetano. A isso foi adicionado solução de ácido fórmico (40 % em água, 15 mg, 0,5 mmol) e ácido acético (29 pL, 0,5 mmol) . Após agitação à temperatura ambiente durante 20 min, NaBH(OAc)3 (16 mg, 0,15 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada durante 10
min. A reação foi extinta por meio da adição de NaHC03 (solução aquosa saturada), e extraída por meio de EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com meia salmoura, seca em MgS04 e filtrada. 0 filtrado foi concentrado e purificado por meio de HPLC de fase reversa eluindo com acetonitrilo/água (com 0,1 % de TFA) para proporcionar 19,1 mg do composto do título. MS (m/z) 617,39 [M+H] + . ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,64 - 7,58 (m, 1H) , 7,53 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 7,41 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H) , 7,27 - 7,12 (m, 2H) , 6,67 (t, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,34 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 5,42 - 5,25 (m, 1H) , 4,94 (s, 2H) , 4,29 (s 1, 2H) , 3,52 (s 1, 2H) , 3,20 - 2, 93 (m, 7H) . Exemplo 325
Síntese de 5-(2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-hidroxi-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (325) : O Composto 322 (30 mg, 0,049 mmol) foi dissolvido em 2 ml de CH2C12 e 1 ml de isopropanol. A isso foi adicionado NaBH4 (36 mg, 0,98 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi extinta por meio da adição de NaHC03 (solução aquosa saturada), e extraída por meio de EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com meia salmoura, seca em MgS04 e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por meio de HPLC de fase reversa eluindo com acetonitrilo/água (com 0,1 % de TFA) para proporcionar 19,1 mg do composto do título. MS (m/z) 618,51 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, J= 4,9, 1,6 Hz, 1H) , 7,68 (m, 1H) , 7,47 (m, 2H) , 7,32 (s, 1H) , 7,26-7, 07 (m, 1H) , 6,79-6,58 (m, 1H) , 6,32 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 5,3 6 (q, J = 7,4 Hz, 1H) , 4,81 (s, 2H), 4,13 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 2, 87 - 2, 64 (m, 2H) , 2, 65 - 2,37 (m, 2H) , 1,82 (m, 2H) .
Exemplo 326
Síntese de (S)-2-fluoro-5- (2-(2-(3 — fluorofenil)-1-(2-(2- oxo-2,3-dihidro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)acetami-do)etil)piridin-3-il)benzamida (326):
0 Composto 326 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 59 utilizando o Composto 59D e ácido 2-(2-oxo-2,3-dihidro-lH-benzo[d]imidazol-l-il) acético para proporcionar 21 mg do composto do titulo. MS (m/z) 528,35 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cdsod) δ 8,72 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H) , 7,71 (dd, J = 7,8,1,6 Hz, 1H) , 7,52 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H) , 7,32 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 7,17 (dd, J = 10,6, 8,7 Hz, 1H) , 7,11 - 6,94 (m, 4H) , 6,91 - 6,79 (m, 2H) , 6,48 (dd, J = 22,6, 8,5 Hz, 2H) , 5,40 - 5,31 (m, 1H) , 4,56 (s, 2H) , 3,17 - 2,95 (m, 2H) .
Exemplo 327
Síntese de (S)-3-(4-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)acetamido)etil)pirimidin-5-il)benzamida (327) : 0 Composto 327 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 295B substituindo ácido 3-carbamoilfenilborónico durante ácido 3-sulfamoilfenilborónico para proporcionar 20 mg do composto do título: MS (m/z) 528,1 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cdsod) δ 9,13 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 7,94 (d, J= 7,5 Hz, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,52 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,17 (d, J= 8,6 Hz, 1H) , 7,06 (s, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,65 (t, J = 10,4 Hz, 2H) , 6,27 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 5,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 3,71 - 3,51 (m, 2H) , 2,97 (d, J = 7,5
Hz, 2H).
Exemplo 328
Síntese de N-(1-(5-(4-clorofenil)-6-oxo-l,6- dihidropirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil) -2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (328) :
O Composto 328 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 301B substituindo ácido 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il) acético por ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) acético para proporcionar 4 mg do composto do título: MS (m/z) 537,1 [M+H] +. 2Η RMN (400 MHz, cdcl3) δ 9,77 (s, 1H) , 8,33 (s, 2H) , 7,30 (dt, J = 9,8, 5,0 Hz, 1H) , 7,24 - 7,11 (m, 2H) , 7, 07 - 6, 89 (m, 3H) , 6,84 (dd, J = 14,5, 8,3 Hz, 2H) , 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 5,83 (d, J= 6,9 Hz, 1H) , 4, 93 - 4,76 (m, 1H) , 3,72 - 3,46 (m, 2H) , 2,58 (dd, J =14,4, 4,7 Hz, 1H) , 1,97 (dd, J = 14,4, 10,9 Hz, 1H).
Exemplo 329
0 Composto 299D foi purificado por meio de cromatografia em coluna quiral usando uma coluna CHIRALPAK IC eluindo com heptano:etanol (80:20) . O eluente mais lento (3o pico) foi colhido, concentrado e alto vácuo seco para proporcionar 10 mg do composto do titulo como um diastereómero único. MS (m/z) 576,07 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 9,20 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 7,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,81 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 6,69 (m, 1H) , 6,51 (dd, J = 29, 0,25, 6 Hz, 2H) , 6,32 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 5,48 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 4,87 (s, 2H), 3,14 - 2,93 (m, 2H), 2,70 (dd, J = 15,5, 5,5 Hz, 1H), 2,23 -1, 96 (m, 2H) , 1,81 - 1,67 (m, 2H) , 1,60 (m, 1H) , 0,90 (m, 1H) , 0,65 (dd, J = 10,4,4,9 Hz, 1H) .
Exemplo 330
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4- (etoximetil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetami-do)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (330) : O Composto 330 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 361 substituindo etanol por metanol para proporcionar 14 mg do composto do título: MS (m/z) 606,31 [M+H] + . ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,66 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,51 - 7,38 (m, 2H) , 7,37 - 7,10 (m, 2H) , 6,66 (dd, J = 10,3, 8,1 Hz, 1H) , 6,31 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 5,35 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,92 (s, 2H) , 4,44 (s, 2H) , 3,58 - 3,42 (m, 2H) , 3,16 - 3,02 (m, 2H) , 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H) .
Exemplo 331
Síntese de (S)-N-(1-(5-(4-clorofenil)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-metoxi-lH-pirrolo[3,2— b]piridin-3-il)acetamida (331A): O Composto 331A foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 316 substituindo ácido 2-(5-metoxi-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il) acético por ácido 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il) acético para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 534,1 [M+H]+. Síntese de (S)-N-(1-(S-(4-clorofenil)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-oxo-4,5-dihidro-lH-pirro-lo[3,2-b]piridin-3-il)acetamida (331B):
O Composto 331A (18 mg, 0,034 mmol) foi dissolvido em 1 ml de ácido acético e a isso foi adicionado Kl (22 mg, 0,14 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 160 °C num Sintetizador de micro-ondas Initiador Biotage® durante 10 min. Foi arrefecida e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa eluindo com acetonitrilo/água (com 0,1 % de TFA) para proporcionar 4,1 mg do composto do título. MS (m/z) 520,1 [M+H] + . ΤΗ RMN (300 MHz, cd3od) δ 9,09 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,34 (d, J= 8,7 Hz, 3H) , 7,13 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 6, 64 - 6,47 (m, 2H) , 6,32 - 6,15 (m, 2H) , 5,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 3,65-3,51 (m, 2H) , 2,91 (d, J= 7,6 Hz, 2H) . Exemplo 332
Síntese de ácido 2-(2-cloropiridin-4-iloxi) acético (332A): 2-cloropiridin-4-ol (500 mg, 3, 9 mmol) foi dissolvido em 10 ml de DMF e arrefecido até 0 °C. A isso foi adicionado NaH (60 % em dispersão em óleo, 187 mg, 4,68 mmol) porção a porção. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min, uma solução de 2-bromoacetato de terc-butilo (683 pL, 4,68 mmol) foi adicionada gota a gota. Foi agitada durante 20 min e extinta com solução de NH4C1 saturado aquoso. A mistura foi dividida em partições entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, seca em
MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com
EtOAc/Hexanos para proporcionar 742 mg de 2-(2-cloropiridin-4-iloxi)acetato de terc-butilo que foi dissolvido em 4 ml de 40 % de TFA/CH2CI2 e uma gota de água. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 188,15 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(2-cloropiridin-4- iloxi)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (332B): O Composto 332B foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando o Composto 54B e ácido 2-(2-cloropiridin-4-iloxi) acético para proporcionar 7 mg do composto do título. MS (m/z) 541,75 [M+H ] +. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H) , 8,16 (d, J = 5,9 Hz, 1H) , 7,69 (dd, J = 7,8, 1,6
Hz, 1H) , 7,55 - 7,44 (m, 2H) , 7,36 (s, 1H) , 7,25 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H) , 7,04 (d, J= 2,3 Hz, 1H) , 6,95 (dd, J = 5,9, 2,3 Hz, 1H) , 6,74 - 6, 60 (m, 1H) , 6,34 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 5,43 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,67 (s, 2H) , 3,13 - 2,97 (m, 2H) .
Exemplo 333
Síntese de (S)-5- (2- (2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4- ((metilamino)metil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-1-il)aceta- mido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (333): A uma mistura de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-formil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetami-do)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (296, 20 mg, 0,035 mmol) e cloridrato de metilamina (5 mg, 0,07 mmol) foi adicionado 1 ml de 1,2-dicloroetano seguido de 10 pL de ácido acético. Após a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min, NaBH(OAc)3 (9 mg, 0, 042 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada durante 16 horas. A reação foi extinta por meio da adição de NaHC03 (solução aquosa saturada), e extraída por meio de EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com meia salmoura, seca em MgS04 e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por meio de HPLC de fase reversa eluindo com acetonitrilo/água (com 0,1 % de TFA) para proporcionar 9 mg de (S)-5- (2-(2-(3,5-difluorofenil)- 1—(2 — (4-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida como um subproduto e 6 mg do composto do título. MS (m/z) 591,32 [M+H ] +. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, J = 4,7, 1,6
Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,57 (dd, J= 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,39 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 7,24 - 7,14 (m, 1H) , 6,66 (t, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,32 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 5,40 - 5,21 (m, 1H) , 4,99 (s, 2H) , 4,19 (s, 2H) , 3,08 (qd, J = 13,2, 7,7 Hz, 2H) , 2,70 (s, 3H) .
Exemplo 334
Síntese de 5-(2-( (IS)-1-(2-(3-(difluorometil)-7,7-difluoro- 4-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamido)- 2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (334) : O Composto 334 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 325 substituindo o Composto 285G pelo Composto 322 para proporcionar 12 mg do composto do título: MS (m/z) 636,41 [M+H]+. 2Η RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,74 - 7,59 (m, 1H) , 7,52 - 7,43 (m, 1H) , 7,40 - 7,14 (m, 3H) , 7,04 - 6,60 (m, 2H) , 6,30 (d, J = 7,7 Hz, 2H) , 5,3 5 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 5,01 (s, 2H) , 4,90 (s, 1H) , 3,07 (m, 2H) , 2,52 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,95 (m, 1H).
Exemplo 335
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(4-((ciclopropilamino)metil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (335) : O Composto 335 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 333 substituindo ciclopropanamina por cloridrato de metilamina para proporcionar 10 mg do composto do título: MS (m/z) 617,30 [M+H ] +. RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, J = 4,8, 1,6
Hz, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,58 (dd, J= 7,8, 1,7 Hz, 1H) , 7,48 (d, J= 4,9 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J= 7,8, 4,8 Hz, 1H) , 7,33 - 7,10 (m, 2H) , 6,72 - 6,55 (m, 1H) , 6,33 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 5,32 (dd, J = 8,4, 6,6 Hz, 1H) , 4,99 (s, 2H) , 4,30 (s, 2H) , 3,08 (qd, J = 13,0, 7,6 Hz, 2H) , 2, 85 - 2, 68 (m, 1H) , 0, 99 - 0,73 (m, 4H) .
Exemplo 336
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-oxo-4,5-dihidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l- il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (336) : O Composto 336 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 282 substituindo o Composto 368 pelo Composto 332 para proporcionar 6 mg do composto do título: MS (m/z) 547,26 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7, 64 - 7,56 (m, 1H) , 7,50 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 7,45 - 7,38 (m, 1H) , 7,36 - 7,12 (m, 3H) , 6, 80 - 6,54 (m, 2H) , 6,32 (dd, J = 18,2, 6,3 Hz, 2H) , 5,38 - 5,30 (m, 1H) , 5,07 (s, 2H) , 3,17 - 2,99 (m, 2H) .
Exemplo 337
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(3-ciano-4-ciclopropil-lH- pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin- 3-il)- 2-fluorobenzamida (337): 0 Composto 337 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 276 substituindo o Composto 359 pelo Composto 463 para proporcionar 5 mg do composto do título: MS (m/z) 545,29 [M+H] + . ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,69 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,59 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,47 - 7,37 (m, 3H), 7,35 - 7,10 (m, 2H), 6,65 (t, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,30 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 5,36 - 5,21 (m, 1H) , 4, 88 - 4, 84 (m, 2H) , 3,13 - 2,85 (m, 2H) , 1, 88 -1,49 (m, 1H) , 1, 00 - 0, 88 (m, 2H) , 0,72 - 0,61 (m, 2H) .
Exemplo 338
Síntese de ácido 2-( 6-ciclopropil-5-metoxi-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il) acético (338A): O Composto 338A foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 360D substituindo ácido ciclopropilborónico por ácido metil borónico para proporcionar o composto do título: MS (m/z) 245,0 [M-H]-. Síntese de (S)-3-(2-(1-(2-(6-ciclopropil-5-metoxi-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)benzamida (338B): O Composto 338B foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 50 utilizando o Composto 50C e o Composto 338A para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 582,1 [M+H]+. Síntese de (S)-3-(2-(1-(2-( 6-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)benzamida (338C): O Composto 338C foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 331 substituindo o Composto 338B pelo Composto 331A para proporcionar 4 mg do composto do título: MS (m/z) 568,1 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,64 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,58 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 7,47 (t, J =
7,7 Hz, 1H) , 7,42 - 7,17 (m, 3H) , 7,00 (s, 1H) , 6,55 (t, J = 9,1 Hz, 1H) , 6,21 (d, J = 6,5 Hz, 2H) , 5,46 (dd, J = 13,6, 6,2 Hz, 1H) , 3,57 (s, 2H) , 2,97 (ddd, J = 19,9,13,0, 7,5 Hz, 2H) , 2,20 -1, 96 (m, 1H) , 1,05 - 0,81 (m, 2H) , 0,59 (q, J = 5,5 Hz, 2H).
Exemplo 339
Síntese de 5- (2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-hidroxi-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (339A): O Composto 339A foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 325 substituindo o Composto 79 pelo Composto 322 para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 618,48 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3- (trifluorometil)-6,7-dihidro-lH-indazol-l- il)acetamido)etil)piri- din-3-il)-2-fluorobenzamida (339B): 0 Composto 339A (160 mg) foi dissolvido em 10 ml de tolueno, a isso foi adicionado 20 mg de ácido p-toluenossulfónico. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas então foi aquecida até 100 °C durante 2 horas. Foi arrefecida, e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com EtOAc/Hexanos para proporcionar 108 mg do composto do título. MS (m/z) 600,46 [M+H ] +. ΤΗ RMN (400 MHz, cdcl3) δ 8,50 (dd, J = 4,1, 1,4 Hz, 1H) , 7,57 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 1H) , 7,49 - 7,29 (m, 2H) , 7,17 (ddd, J = 32,2, 13,6, 6,6 Hz, 3H) , 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 6,51 - 6,34 (m, 2H) , 6,08 (d, J= 5,8 Hz, 3H) , 5,85 - 5,54 (m, 1H), 5,37 (dd, J = 14,8, 7,9 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H) , 2, 94 - 2,73 (m, 2H) , 2,72 - 2,56 (m, 2H), 2,48 - 2,31 (m, 2H) .
Exemplo 340
Síntese de 2-(7,7-difluoro-4-oxo-3-(trifluorometil) - 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetato de etilo (340A): O Composto 340A foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 285F substituindo o Composto 311A pelo Composto 285E para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 326,96 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(7,7-difluoro-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l- il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (340B): 0 Composto 340B foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 285G substituindo o Composto 340A pelo Composto 285F para proporcionar 9 mg do composto do título. MS (m/z) 652,32 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,74 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H) , 7,70 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,50 (dd, J= 7,8, 5,0 Hz, 1H) , 7,41 (d, J= 4,9 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,21 (dd, J= 10,7, 8,5 Hz, 1H) , 6,67 (ddd, J = 9,3, 7,0, 2,3 Hz, 1H) , 6,33 (d, J= 6,1 Hz, 2H) , 5,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,17 (s, 2H) , 3,09 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,84 - 2,61 (m, 4H) .
Exemplo 341
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-etinil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (341): A uma solução do Composto 296 (57 mg, 0,1 mmol) e 1- diazo-2-oxopropilfosfonato de dimetilo (31 mg, 0,16 mmol) em MeOH (0,5 ml) foi adicionado K2CO3 (34,5 mg, 0,25 mmol). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A reação foi então dividida em partições entre EtOAc e HC1 a 0,5 N. O orgânico foi seco em MgS04 e, em seguida, concentrado. O material bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase reversa para proporcionar 22 mg do produto. MS (m/z) 572,29 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,64 (dd, J= 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,52 - 7,40 (m, 2H) , 7,33 (s, 1H) , 7,22 (dd, J = 10,7, 8,6 Hz, 1H) , 6,65 (t, J = 9,1 Hz, 1H) , 6,30 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 5,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 4,94 (s, 2H) , 3,60 (d, J = 13,7 Hz, 1H) , 3,14 - 2,96 (m, 2H) .
Exemplo 342
Síntese de 2-(3-(trifluorometil)-5,5a, 6, 6a- tetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-il)acetato de etilo (342A): O Composto 342 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 299B substituindo etiltrifluoroacetato por metildifluoroacetato para proporcionar o composto do titulo. MS (m/z) 289,26 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(3-(trifluorometil)-5,5a,6,6a- tetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-il) acético (342B): O Composto 342B foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 60G utilizando 2-(3-(trifluorometil)-5,5a,6,6a-tetrahidrociclopropa[g]indazol-1 (4H)-il)acetato de etilo para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 261,11 [M+H]+. Síntese de 5- (2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3- (trifluorometil)-5,5a,6,6a-tetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (342C) : O Composto 342C foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando o Composto 54B e ácido 2-(3-(trifluorometil)-5,5a,6, 6a- tetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-il) acético para proporcionar 68 mg do composto do titulo. MS (m/z) 614,50 [M+H] +. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,77 - 8, 64 (m, 1H) , 7,70 (t, J = 6,7 Hz, 1H) , 7,47 (ddd, J = 14,9, 7,6, 3,9 Hz, 2H) , 7.35 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H), 6,68 (ddd, J = 7,4,6,0, 3,4 Hz, 1H) , 6,34 (dd, J= 9,7,7,4 Hz, 2H) , 5,38 (q, J = 7,1 Hz, 1H) , 4,96 - 4,91 (m, 2H) , 3,13 - 2,95 (m, 2H) , 2,65 (d, J= 18,0 Hz, 1H) , 2,25 -1, 98 (m, 2H) , 1,94 - 1,52 (m, 3H) , 0,96 (ddd, J = 23,2, 8,3, 5,2 Hz, 1H) , 0,66 (td, J = 10,1,5,0 Hz, 1H).
Exemplo 343
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(4-ciclopropil-5-etil-3- (trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (343) : O Composto 343 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 276 substituindo (S)- 5-(2-(1-(2-(4-bromo-5-etil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)- 2- fluorobenzamida (Composto 58) por (S)-5-(2-(1-(2-(4-bromo- 3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-di-fluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (Composto 463) para proporcionar 10 mg do composto do título: MS (m/z) 616,36 [M+H] + . ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H) , 7,69 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,53 - 7,40 (m, 2H) , 7,35 (s, 1H) , 7,22 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H) , 6,67 (t, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,33 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 5.35 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,84 (s, 2H) , 3,05 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,76 - 2,46 (m, 2H) , 1,54 (dd, J = 12,2, 6,8 Hz, 1H) , 1,07 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 0, 92 - 0, 80 (m, 2H) , 0,53 (q, J = 5,7 Hz, 2H).
Exemplo 344
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamido)-2 - (3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (344) : O Composto 344 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando o Composto 54B e ácido 2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) acético (Composto 287C) para proporcionar 155 mg do composto do título. MS (m/z) 656,52 [M+H] +. 2Η RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,62 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,43 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H) , 7,37 (d, J= 4,7 Hz, 1H),7,30 (s 1, 1H) , 7,21 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H) , 6, 98 - 6,54 (m, 2H) , 6,31 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 5,34 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,06 (s, 2H) , 3,14 - 2,97 (m, 2H) , 2,61 - 2,34 (m, 4H) .
Exemplo 345
Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(3- sulfamoilfenil)piridin-2-il)etil)-2-(4-metil-2-oxoquinolin- 1 (2H)-il)acetamida (345): 0 Composto 345 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 55 utilizando o Composto 55D e ácido 2-(4-metil-2-oxoquinolin-l(2H) -il) acético para proporcionar (S)-N-(1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-(4-metil-2-oxoquinolin-l(2H) -il)acetamida, e, em seguida, acoplamento de Suzuki com ácido 3-sulfamoilfenilborónico para proporcionar 8 mg do composto do título. MS (m/z) 589,2 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,63 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,78 (dd, J = 20,9, 7,6 Hz, 2H) , 7,63 (s, 1H) , 7,54 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,44 (dd, J= 14,9, 7,2 Hz, 2H) , 7,34 (dd, J= 7,7, 4,7 Hz, 1H) , 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,58 (t, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 6,26 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 5,31 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 3, 06 - 2, 92 (m, 2H) , 2,43 (d, J = 5,0 Hz, 3H).
Exemplo 346
Síntese de 2-(3-(trifluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-2H-ciclopropa[4,5]ciclopenta[l,2-c]pirazol-2-il)acetato de etilo (34 6A) : O Composto 346A foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Composto 122D substituindo 3-(2,2,2-trifluoroacetil)biciclo[3.1.0]hexan-2-ona pelo
Composto 122C para propiciar o composto do título: MS (m/z) 275,21 [M+H] + . Síntese de 2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-4,4a, 5,5a- tetrahidro-2H-ciclopropa[4,5]ciclopenta[l,2-c]pirazol-2-il)acetato de etilo (346B): 0 Composto 346B foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 272A utilizando o Composto 346A para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 289,08 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-4,4a, 5,5a-tetrahidro-2H-ciclopropa[4,5]ciclopenta[l,2-c]pirazol-2-il) acético (34 6C) : O Composto 346C foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Composto 60G substituindo o Composto 346B pelo Composto 60F para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 261,08 [M+H]+. Síntese de 5-(2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-2H-ciclo-propa[4,5]ciclopenta[l,2-c]pirazol-2- il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (346D): O Composto 346D foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando o Composto 54B e o Composto 346C para proporcionar 16 mg do composto do título. MS (m/z) 614,18 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, J= 4,9, 1,5 Hz, 1H), 7,74 - 7,55 (m, 1H), 7,44
(ddd, J = 12,7, 7,2, 4,8 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H) , 7,22 (dd, J = 14,2, 5,0 Hz, 1H) , 6,67 (t, J= 9,2 Hz, 1H) , 6,33 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 5,35 (t, J= 7,5 Hz, 1H) , 4,99 (s, 2H) , 3,17 - 3,00 (m, 2H) , 2,81 (m, 1 H) , 2,61 (dt, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 1,64 (dd, J =12,7, 8,1 Hz, 1H), 1,54 - 1,44 (m, 1H). Exemplo 347
0 Composto 299D foi purificado por meio de
Cromatografia em coluna quiral usando coluna CHIRALPAK IC eluindo com Heptano:etanol (80:20) . O eluente mais rápido (Io pico) foi colhido, concentrado e alto vácuo seco para proporcionar 5 mg do composto do titulo como uma mistura de diastereómeros. MS (m/z) 576, 07 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 9,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H), 7,81 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,69 (ddd, J = 11,3, 8,5, 1,9 Hz, 1 H) , 6,61 - 6,42 (m, 2H) , 6,31 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 5,48 (td, J = 7,4, 3,3 Hz, 1H) , 4,90 (d, J =17,7 Hz, 2H) , 3,13 - 2,87 (m, 2H) , 2,70 (dd, J = 15,6, 5,7 Hz, 1H) , 2,26 - 1, 98 (m, 2H) , 1,92 -1,51 (m, 3H) , 1, 07 - 0, 80 (m, 1H) , 0,66 (d, J = 6,6 Hz, 1H) .
Exemplo 348
O Composto 299D foi purificado por meio de
Cromatografia em coluna quiral usando coluna CHIRALPAK IC eluindo com Heptano:etanol (80:20) . O do meio (2o pico) foi colhido, concentrado e alto vácuo seco para proporcionar 10 mg do composto do titulo como um diastereómero único. MS (m/z) 576, 07 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 9,20 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,81 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,46 (d, J= 3,5 Hz, 1H) , 6,69 (m, 1H) , 6,52 (dd, J = 29, 1,25, 6 Hz, 2H) , 6,31 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 5,47 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 4,91 (s, 2H) , 3,11 - 2,87 (m, 2H) , 2,71 (dd, J= 15,7, 5,6 Hz, 1H), 2,32 - 1,96 (m, 2H), 1,76 (ddd, J = 75, 6, 39, 8, 26, 6 Hz, 3H) , 0,94 (m, 1H) , 0,64 (dd, J = 10,4,4, 9 Hz, 1H) .
Exemplo 349
Síntese de 2-(3-(difluorometil)-7-hidroxi-7-metil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) acetato de etilo (349A): 2-(3-(Difluorometil)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) acetato de etilo (Composto 285C, 100 mg, 0,37 mmol) foi dissolvido em 5 ml de THF e arrefecido até 0 °C. A isso foi adicionada uma solução de complexo de metillítio iodeto de lítio (1,0 M em dietil éter, 1,8 ml, 1,8 mmol). Após agitação a 0 °C durante 5 min, foi extinta com NH4C1 (solução aquosa saturada) e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca em MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com EtOAc/Hexanos para proporcionar 27 mg do composto do título. MS (m/z) 288,03 [M+H]+. Síntese de 5-(2-( (IS)-1-(2-(3-(difluorometil)-7-hidroxi-7-metil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamido)- 2- (3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (349B) : O Composto 349B foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando o Composto 54B e ácido 2-(3-(difluorometil)-7-hidroxi-7-metil-4,5, 6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) acético para proporcionar 31 mg do composto do título. MS (m/z) 614,02 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,74 - 8, 64 (m, 1H) , 7,78 - 7,59 (m, 1H) , 7,53 - 7,41 (m, 2H) , 7,33 (s, 1H) , 7,27 - 7,17 (m, 1H) , 6, 84 - 6,40 (m, 2H) , 6,31 (dd, J = 20,7, 6,1 Hz, 2H) , 5,36 (dt, J = 15,4, 7,8 Hz, 1H) , 5,19 (m, 1H) , 5,01 - 4,89 (m, 1H) , 3,14 - 2,93 (m, 2H) , 2, 67 - 2,39 (m, 2H) , 2,01 - 1,63 (m, 4H), 1,37 (d, J= 5,3 Hz, 3H).
Exemplo 350
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(4-(difluorometil)-3- (trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (350) : O Composto 350 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 150 substituindo (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-formil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (Composto 296) por (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1- (2- (5-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH- indazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (Composto 446) para proporcionar 26 mg do composto do título: MS (m/z) 598,10 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 7,66 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,55 - 7,38 (m, 2H) , 7,34 (s, 1H), 7,22 (dd, J= 10,7, 8,5 Hz, 1H), 6,86 (t, J= 55,2 Hz, 1H) , 6,66 (dd, J= 10,4, 8,1 Hz, 1H) , 6,31 (d, J= 6,2
Hz, 2H) , 5,35 (t, J= 7,5 Hz, 1H) , 4,99 (s, 2H) , 3,07 (d, J = 7,6 Hz, 2H) .
Exemplo 351
Síntese de (S)-N-(1-(5-(4-clorofenil)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tet-rahidro-lH-indazol-l-il)acetamida (351): 0 Composto 351 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 316 substituindo ácido 2- (3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol- 1-il) acético por ácido 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il) acético para proporcionar 20 mg do composto do titulo: MS (m/z) 576, 1 [M+H ] +. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 9,22 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 6,74 (t, J = 9,1 Hz, 1H) , 6,38 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 5,45 (q, J = 7,1 Hz, 1H) , 4,79 (s, 2H) , 3,20 - 2, 85 (m, 2H) , 2,55 (t, J = 5,5 Hz, 2H) , 2,51- 2,31 (m, 2H) , 1,85 - 1,65 (m, 4H) .
Exemplo 352
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-l- il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (352) : O Composto 352 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 303 utilizando o Composto 378 para proporcionar 10 mg do composto do título. MS (m/z) 603, 13 [M+H] + . TH RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, J= 5,2, 1,5 Hz, 1H) , 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,61 (dd, J = 7,8, 5,2 Hz, 2H) , 7,15 (d, J= 9,2 Hz, 2H) , 6,63 (t, J= 9,2 Hz, 1H) , 6,26 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 5,29 (dd, J = 9,2, 6,1 Hz, 1H) , 4,94 (s, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 3,39 (t, J= 6,3 Hz, 2H) , 3,10 (dd, J= 13,1,6,3 Hz, 1H) , 2,98 (dd, J= 13,2, 9,3 Hz, 1H), 2,86 (t, J = 6,0 Hz, 2H).
Exemplo 353
Síntese de (S)-N-(1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2- (5,6-dimetil-lH-benzo[d]imidazol-1-il)acetamida (353A): O Composto 353 Um foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 55 utilizando o Composto 55D e ácido 2-(5,6-dimetil-lH-benzo[d]imidazol-l-il) acético para proporcionar o composto do título. MS (m/z) 499, 1 [M+H] +. Síntese de (S) —ΊΝΓ— (1— (3 — (3— (ΊΝΓ— ciclopropilsulfamoil)fenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5,6-dimetil- ΙΗ-benzo[d]imidazol-l-il) acetamida (353B) : O Composto 353B foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 55 utilizando ácido 3- (N-ciclopropilsulfamoil)fenilborónico para proporcionar 5 mg do composto do titulo. MS (m/z) 616,2 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 9,00 (s, 1H) , 8,57 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 7,67 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,47 (dd, J= 17,8, 9,1 Hz, 2H) , 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,31 - 7,19 (m, 2H) , 7,13 (d, J = 7,6
Hz, 1H) , 6,48 (t, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,17 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 5,15 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 5,05 (s, 2H) , 3,00 - 2,86 (m, 2H) , 2,24 (d, J = 5,9 Hz, 6H) , 1, 98 - 1,77 (m, 1H) , 0,40 - -0,11 (m, 4H).
Exemplo 354
Síntese de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-metil-5-oxo-4,5-dihidro-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)acetami-do)etil)piridin-3-il)benzamida (354) : 0 Composto 354 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 331B utilizando o Composto 360E para proporcionar 5 mg do composto do título: MS (m/z) 542,1 [M+H] + . ΤΗ RMN (400 MHz, cdcl3) δ 8,71 (m, 3H) , 7,96 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,88 (s, 1H) , 7,74 (m, 2H) , 7,56 - 7,48 (m, 1H) , 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 6,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 6,44 (m, 2H) , 6,01 (d, J = 5,8 Hz, 2H) , 5,66 (dd, J= 16,3, 8,9 Hz, 1H) , 3,70 (s, 2H) , 3, 09 - 2,78 (m, 2H) , 2,25 (s, 3H) .
Exemplo 355
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(4-ciclopentenil-3- (trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (355) : O Composto 355 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 276 utilizando o Composto 463 e ácido ciclopentenilborónico para proporcionar 19 mg do composto do título. MS (m/z) 614,35 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,69 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H) , 7,74 - 7,55 (m, 2H) , 7,52 - 7,39 (m, 2H) , 7,34 (s, 1H) , 7,21 (dd, J = 10,8, 8,5 Hz, 1H) , 6,65 (t, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,30 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 5,96 (s, 1H) , 5,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 4,89 (s, 2H) , 3,06 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,59 (m, 2H) , 2,47 (m, 2H) , 2,06 - 1,82 (m, 2H) .
Exemplo 356
Síntese de 5- (2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(7- hidroxi-7-metil-3-(trifluorometil)-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-inda- zol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (356) : O Composto 356 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 349B utilizando o Composto 272B para proporcionar 24 mg do composto do título. MS (m/z) 631, 96 [M+H] + . ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8, 62 - 8,49 (m, 1H) , 7,47 (ddd, J = 7,7, 4,4, 1,7 Hz, 1H) , 7,34 - 7,27 (m, 2H) , 7,20 (s, 1H) , 7,16 - 7,07 (m, 1H) , 6,57 (t, J= 9,3 Hz, 1H) , 6,21 (dd, J= 24,2, 6,2 Hz, 2H) , 5, 37 - 5,22 (m, 1H) , 5,16 (dd, J= 16,7,4,3 Hz, 1H) , 4,90 (dd, J = 16,6, 2,6 Hz, 1H) , 2,96 (td, J = 13,0, 8,2 Hz, 2H) , 2,46 (m, 2H) , 1,90 - 1,51 (m, 4H) , 1,29 (d, J = 2,1 Hz, 3H) .
Exemplo 357
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-(3,3-dimetilbut-l-inil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-1-il)aceta- mido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (357): 0 Composto 357 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 280 utilizando o Composto 463 para proporcionar 3 mg do composto do título. MS (m/z) 628,83 [M+H] + . ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,69 (dd, J= 4,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,59 (dd, J= 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J= 7,8, 4,8 Hz, 2H) , 7,31 (s, 1H) , 7,21 (dd, J = 10,7, 8,6 Hz, 1H) , 6,65 (t, J = 9,3 Hz, 1H) , 6,29 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 5, 40 - 5,28 (m, 1H) , 4,90 (s, 2H) , 3,15 - 2,89 (m, 2H), 1,32 -1,20 (m, 9H).
Exemplo 358
Síntese de (S)-3-(2-(1-(2-(2-(difluorometil)-1H- benzo[d]imidazol-l-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin- 3-il)benzamida (358): O Composto 358 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 55 utilizando o Composto 55D e ácido 2 2-(2-(difluorometil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-l- il) acético, e, em seguida, acoplamento de Suzuki com ácido 3-carbamoilfenilborónico para proporcionar 29 mg do composto do título. MS (m/z) 561,8 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cdcl3) δ 10,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 8,78 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 8,12 - 7,96 (m, 2H) , 7, 93 - 7, 69 (m, 3H) , 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,32 (m, 1H) , 7,03 (m, 3H) , 6,63 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,65 (dd, J = 16,2, 8,7 Hz, 1H) , 5,15 (dd, J = 39,0, 17,2 Hz, 2H) , 3,17 (dd, J = 13,4, 6,8 Hz, 1H) , 3,05 (dd, J = 13,4, 9,6 Hz, 1H) .
Exemplo 359
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(4-bromo-3-ciano-lH-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (359):
O Composto 359 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 56 utilizando o Composto 56A e 4-bromo-lH-pirazol-3-carbonitrilo para proporcionar 6 mg do composto do título. MS (m/z) 585, 03 [M+H] + . ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,69 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,5 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,45 - 7,14 (m, 4H) , 6,65 (t, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,30 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 5,40 - 5,28 (m, 1H) , 4,97 (s, 2H) , 3,15 - 2,95 (m, 2H) .
Exemplo 360
Síntese de 6-bromo-3-(2-etoxi-2-oxoetil)-5-metoxi-lH-pirrolo[3,2-b]piridina-l-carboxilato de terc-butilo (360B) : 2-(5-Metoxi-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)acetato de etilo (1,0 g, 4,26 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (40 ml) e arrefecido até 0 °C com banho de água com gelo. NBS (760 mg, 4,26 mmol) foi adicionado em porções peguenas ao longo de 1 hora. A mistura de reação foi deixada a agitar a 0 °C durante duas horas mais. Então a isso foram adicionados N,N-diisopropiletilamina (1,86 ml, 8,52 mmol), carbonato de di-terc-butilo (1,86 G, 8,52 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (52 mg, 0,42 mmol). A mistura resultante foi deixada a agitar durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi dividida em partições entre cloreto de metileno e água. A camada orgânica foi separada e seca em MgSCg, filtrada e o filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com EtOAc/hexanos, e, em seguida, RP-HPLC eluindo com acetonitrilo/água para proporcionar 455 mg de 360A e 131 mg do composto do título. MS (m/z) 414,9 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(5-metoxi-6-metil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il) acético (3 6 0 D) : 0 Composto 360B (120 mg, 0,29 mmol) e ácido metil borónico (35 mg, 0,58 mmol) foram dissolvidos em 3 ml de DMF. A isso foi adicionado fosfato de potássio tribásico (185 mg, 0,87 mmol). O sistema foi desgaseifiçado e purgado com árgon e, em seguida, a isso foi adicionado [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (11 mg, 0,015 mmol) . A mistura foi aquecida até 85 °C durante 16 horas. Após arrefecimento até a temperatura ambiente a solução de DMF foi filtrada e purificada por meio de RP HPLC eluindo com acetonitrilo e água para proporcionar 28 mg de 3-(2-etoxi-2-oxoetil)-5- metoxi-6-metil-lH-pirrolo[3,2-b]piridina-l-carboxilato e 38 mg de etilo 2-(5-metoxi-6-metil-lH-pirrolo[3, 2- b]piridin-3-il)acetato de terc-butilo que foi dissolvido em 1,5 ml de THF/Me0H/H20 (3/2/1) , e a isso foi adicionado Li0H.H20 (30 mg) . A mistura de reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 20 min e purificado por meio de RP-HPLC eluindo com acetonitrilo e água para proporcionar 15 mg do composto do título. MS (m/z) 221,2 [M+H]+. Síntese de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-metoxi- 6-metil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)acetami-do)etil)piridin-3-il)benzamida (360E) : O Composto 360E foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 50 utilizando o Composto 50C e ácido 2-(5-metoxi-6-metil-lH-pirrolo[3,2-b] piridin-3-il) acético para proporcionar 4 mg do composto do título. MS (m/z) 556, 1 [M+H] + . ΤΗ RMN (400 MHz, cdcl3) δ 9,77 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 7,93 (d, J= 7,6 Hz, 2H) , 7,76 (s, 3H) , 7,53 (s, 1H) , 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,23 (s, 1H) , 6,96 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 6,41 (d, J = 9,5 Hz, 2H) , 6,02 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 5,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 4,08 (s, 3H) , 3,76 (s, 2H) , 2,94 (s, 2H) , 2,23 (s, 3H) .
Exemplo 361
Síntese de (S)-5- (2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4- (metoximetil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetami-do)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (361) : 0 Composto 296 (20 mg, 0,03 mmol) foi dissolvido em 1 ml de metanol e a isso foi adicionado decaborano (8,5 mg, 0,06 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. Foi extinta com NaHC03 (solução aguosa saturada) e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca em MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa eluindo com acetonitrilo/água (com 0,1 % de TFA) para proporcionar 9,1 mg do composto do titulo. MS (m/z) 592,23 [M+H] + . ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,69 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,64 (dd, J = 7,8, 1,6
Hz, 1H) , 7,49 - 7,36 (m, 2H) , 7,30 (s 1, 1H) , 7,21 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H) , 6,65 (dd, J= 10,4, 8,1 Hz, 1H) , 6,3 0 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 5,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 4,92 (s, 2H) , 4,39 (s, 2H) , 3,33 (s, 2H) , 3,12 - 3,00 (m, 2H) .
Exemplo 362
Síntese de (S)-2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-metil-2- oxoquinolin-1(2H)-il)acetamido)etil)-3,4'-bipiridina-2'-carboxamida (362):
0 Composto 362 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 310 utilizando ácido 2-(4-metil-2-oxoquinolin-l(2H) -il) acético para proporcionar 9 mg do composto do título. MS (m/z) 554,5 [M+H]+. RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,79 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 8,59 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,73 - 7,61 (m, 2H) , 7,51 (ddd, J = 12,7, 10,7, 5,1 Hz, 3H) , 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,66 (t, J = 9,3 Hz, 1H) , 6,59 (s, 1H) , 6,32 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 5,35 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,07 (q, J = 16,7 Hz, 2H) , 3,19 - 3,04 (m, 2H), 2,52 (s, 3H).
Exemplo 363
Síntese de (S)-5- (2-(1-(2-(4-ciano-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin- 3-il)-2-fluorobenzamida (363): (S)-5-(2- (1- (2-(4-bromo-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3- il)-2-fluorobenzamida (Composto 463, 20 mg, 0,03 mmol) foi dissolvido em 0,5 ml de DMF. A isso foi adicionado CuCN (5,7 mg, 0,06 mmol) e a mistura de reação foi aquecida até 200 °C durante 16 horas. Foi arrefecida e dividida em partições entre EtOAc e solução aquosa de LiCl a 5 %. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca em MgSCg, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa eluindo com acetonitrilo/água (com 0,1 % de TFA) para proporcionar 6,5 mg do composto do título. MS (m/z) 573,22 [M+H] + . ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 7,61 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H) , 7,42 (dd, J= 7,8, 4,9 Hz, 2H) , 7,31 (s, 1H) , 7,21 (dd, J= 10,7, 8,5 Hz, 1H) , 6,65 (t, J= 9,2 Hz, 1H) , 6,31 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 5,41 - 5,23 (m, 1H) , 5,04 (s, 2H) , 3,09 (dd, J= 16,5, 9,7 Hz, 2H) .
Exemplo 364
Síntese de 5-(2-( (IS)-1-(2-(4,4-difluoro-3- (trifluorometil)-5,5a,6,6a-tetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-il)aceta- mido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (364): O Composto 364 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 304 utilizando o Composto 342A para proporcionar 2 mg do composto do titulo. MS (m/z) 650,00 [M+H ] +. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,78 - 8, 62 (m, 1H) , 7,58 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H) , 7,49 - 7,13 (m, 4H) , 6,66 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 6,34 (dd, J = 12,9,6,6 Hz, 2H) , 5,37 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 5,11 - 4,92 (m, 2H) , 3,07 (m, 2H) , 2,63 (t, J= 16,6 Hz, 1H) , 2,28 (m, 1H) , 1, 94-1, 77 (m, 2H), 1,16 (m, 1H), 0,46 (m, 1H).
Exemplo 365
Síntese de (S)-N-(1-(5-(4-clorofenil)pirimidin-4-il)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (365) : O Composto 365 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 279G substituindo o Composto 279D e ácido 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il) acético pelo Composto 279E e ácido 2-(5,6-dimetil-lH-benzo[d]imida-zol-l-il) acético para proporcionar 22 mg do composto do título: MS (m/z) 521,1 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ
9,13 (s, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 7,39 (d, J= 8,0 Hz, 2H) , 7,28 (dd, J= 8,8, 4,3 Hz, 1H) , 7,19 - 7,10 (m, 4H) , 6,84 (t, J = 8,9 Hz, 1H) , 6,68 (t, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,33 (d, J = 6,6
Hz, 2H) , 5,42 (q, J = 7,1 Hz, 1H) , 3, 69 - 3,44 (m, 2H) , 2,99 (d, J= 7,5 Hz, 2H).
Exemplo 366
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(3-bromo-5-ciclopropil-lH-l, 2,4-triazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (366): O Composto 366 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 56 utilizando o Composto 56A e 3-bromo-5-ciclopropil-lH-l,2,4-triazol para proporcionar 6 mg do composto do título. MS (m/z) 599,90 [M+H ] +. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, J = 4,9, 1,6
Hz, 1H) , 7,66 (dd, J= 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,46 (dd, J= 7,8, 4,9 Hz, 2H) , 7,33 (s, 1H) , 7,23 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H) , 6,67 (dd, J= 10,4, 8,0 Hz, 1H) , 6,34 (d, J= 6,1 Hz, 2H) , 5,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,97 (s, 2H) , 3,08 (d, J = 7,6
Hz, 2H) , 1,88 (m, 1H) , 1,12 - 0,74 (m, 4H) .
Exemplo 367
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(2-metil-lH-indol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (367) : 0 Composto 367 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando o Composto 54B e 3 ácido 2-(2-metil-lH-indol-l-il) acético para proporcionar 20 mg do composto do título. MS (m/z) 525,2 [M+H ] +. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7, 65 - 7,55 (m, 2H) , 7,53 - 7,33 (m, 3H) , 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7, 06 - 6, 94 (m, 2H) , 6,66 (t, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,25 (s, 3H) , 5,46 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 4,80 (s, 2H) , 2,93 (qd, J = 13,0, 7,3 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H).
Exemplo 368
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(4-cloro-lH-imidazo[4,5- c]piridin-l-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)- 2-fluorobenzamida (368): O Composto 368 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 332 substituindo 4-cloro-lH-imidazo[4,5-c]piridina durante 2-cloropiridin-4-ol para proporcionar 6 mg do composto do título: MS (m/z) 565, 60 [M+H] +. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,65 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 8,07 (t, J= 6,2 Hz, 1H) , 7,65 -7,49 (m, 1H), 7,50 - 7,35 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 10,8, 8,5 Hz, 1H) , 6,59 (dd, J = 10,4, 8,0 Hz, 1H) , 6,28 (t, J = 9,0 Hz, 2H) , 5,33 - 5,16 (m, 1H) , 5,05 (s, 2H), 3,03 (m, 2H).
Exemplo 369
Síntese de (S)-5- (2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6,6-dimetÍ1-4-OXO-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol- 1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (369) : O Composto 369 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 56 utilizando o Composto 56A e 6,6-dimetil-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-lH- indazol-4(5H)-ona para proporcionar 4 mg do composto do título. MS (m/z) 644,36 [M+H] + . ΧΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,56 (d, J = 6,1 Hz, 1H) , 7,46- 7,30 (m, 3H) , 7,21 (d, J= 10,7 Hz, 1H) , 6,66 (m, 1H) , 6,35 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 5,34 (m, 1H) , 4,93 (s, 2H) , 3,18 - 2,93 (m, 2H) , 2,65 (s, 2H) , 2,37 (s, 2H) , 1,06 (d, J = 2,9
Hz, 6H) .
Exemplo 370
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(3-(difluorometil)-7-oxo-4,5, 6,7- tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (370) : O Composto 370 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando o Composto 54B e o Composto 285C para proporcionar 11 mg do composto do título. MS (m/z) 598,36 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,74 (dd, J = 5,0, 1,6 Hz, 1H) , 7,72 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,51 (dd, J - 7,8, 5,0 Hz, 1H) , 7,45 - 7,26 (m, 2H) , 7,20 (dd, J =10,7, 8,6 Hz, 1H) , 6,98 - 6,51 (m, 2H) , 6,31 (d, J= 6,1 Hz, 2H) , 5,35 (t, J= 7,6 Hz, 1H) , 5,25 - 5,09 (m, 2H) , 3,06 (dd, J= 11,7, 10,1 Hz, 2H) , 2,87 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,61 - 2,38 (m, 2H) , 2,23 - 2,03 (m, 2H) . Exemplo 371
Síntese de (S)-N-(1-(6'-amino-5'-(trifluorometil)-3,3'-bipiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil) -2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamida (371):
O Composto 371 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 287E utilizando o Composto 287D e 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-amina para proporcionar 15 mg do composto do título. MS (m/z) 679, 35 [M+H] + . ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,74 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,63 - 7,50 (m, 2H) , 7,42 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H) , 7,03 - 6,56 (m, 2H) , 6,37 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 5,25 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,16 - 4,94 (m, 2H) , 3,12 (d, J = 7,7 Hz, 2H) , 2,75-2,30 (m, 4H).
Exemplo 372
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(4-ciano-5-metil-3- (trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-(dimetilamino)benzamida (372) :
0 Composto 372 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 363 utilizando o Composto 275 para proporcionar o composto 376 e 12 mg do composto do título como um subproduto. MS (m/z) 612,31 [M+H]+. RMN (400 MHz, cd3cn) δ 8,76 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H) , 7,92 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H) , 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6, 79 - 6, 60 (m, 1H) , 6,28 (d, J = 6,5 Hz, 2H) , 5,53 (m, 1H) , 5,07 - 4,83 (m, 2H) , 3,18 (s, 6H) , 3,02 (ddd, J = 22,0, 13,0, 7,7 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H).
Exemplo 373
Síntese de (S)-N-(1-(3-(3-ciano-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(7-metoxinaftalen-l-il)acetamida (373) : O Composto 373 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 55 utilizando o Composto 55D e ácido 2-(7-metoxinaftalen-l-il) acético para proporcionar (S)-N-(1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-(7-metoxinaftalen-l-il)acetamida, e, em seguida, acoplamento de Suzuki com ácido 3-ciano-4-fluorofenilborónico para proporcionar 6 mg do composto do titulo. MS (m/z) 552,2 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cdsOd) δ 8,64 (d, J= 4,9 Hz, 1H) , 7,74 (dd, J= 17,6, 8,5 Hz, 2H) , 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,42 (dd, J = 7,8,4,9 Hz, 2H) , 7,34 (s, 1H) , 7,32 - 7,24 (m, 3H) , 7,21 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,11 (dd, J = 9,0,2,4 Hz, 1H) , 6,70 (t, J = 9,1 Hz, 1H) , 6,25 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 5,35 - 5,16 (m, 1H) , 3,98 (q, J = 15,5 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,09 - 2,87 (m, 2H).
Exemplo 374
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-metil-3-(trifluorometil)-lH-l,2,4-triazol-l-il)acetami-do)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (374): O Composto 374 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 56 utilizando o Composto 56A e 5-metil-3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol para proporcionar 40 mg do composto do título. MS (m/z) 563,32 [M+H ] +. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,72 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H) , 7,67 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,47 (dd, J =
7,8,4,9 Hz, 2H) , 7,32 (s, 1H) , 7,22 (dd, J= 10,7, 8,6 Hz, 1H) , 6,78 - 6,49 (m, 1H) , 6,34 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 5,36 (t, J= 7,6 Hz, 1H) , 5,02 (d, J= 17,1 Hz, 2H) , 3,09 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H).
Exemplo 375
Síntese de (S)-N- (1-(6'-amino-3,3'-bipiridin-2-il) -2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamida (375) : 0 Composto 375 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 287E utilizando 287D e 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina para proporcionar 11 mg do composto do título. MS (m/z) 611,34 [M+H ] +. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,74 (dd, J= 4,7, 1.6 Hz, 1H) , 7, 64 - 7,50 (m, 3H) , 7,39 (dd, J = 7,8, 4,8
Hz, 1H) , 7,03 - 6, 88 (m, 1H) , 6,81 - 6,61 (m, 2H) , 6,42 (d, J= 6,3 Hz, 2H) , 5,27 (t, J= 7,6 Hz, 1H) , 5,14 - 4,99 (m, 2H), 3,12 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 2,70 - 2,34 (m, 4H).
Exemplo 376
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(4-ciano-5-metil-3- (trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (376) : O Composto 376 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 363 utilizando o Composto 275 para proporcionar 7 mg do composto do título. MS (m/z) 587,28 [M+H] +. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, J = 4,9, 1.6 Hz, 1H) , 7,65 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,45 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 2H) , 7,32 (s, 1H) , 7,22 (dd, J= 10,7, 8,6 Hz, 1H) , 6,67 (t, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,33 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 5,35 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,99 (s, 2H) , 3,08 (d, J = 7,7
Hz, 2H), 2,36 (s, 3H).
Exemplo 377
Síntese de (S)-N-(1-(2'-ciano-3,4'-bipiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (377) : O Composto 377 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 55 utilizando o Composto 55E e 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)picolinonitrilo para proporcionar 5 mg do composto do título. MS (m/z) 512,1 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cdcl3) δ 8,83 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 8,62 (d, J = 4,2 Hz, 1H) , 8,24 (s, 1H) , 8,09 (d, J = 7,1 Hz, 1H) , 7,91 - 7,79 (m, 1H) , 7,69 (m, 2H) , 7,30 (m, 1H) , 7,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 6,94 (m, 1H) , 6,84 (dd, J = 9,4, 2,3 Hz, 1H) , 6,69 (t, J = 8,7
Hz, 1H) , 6,11 (m, 2H) , 5,36 - 5,12 (m, 1H) , 3,70 (q, J =
16,3 Hz, 2H) , 3,06 (dd, J= 13,5, 6,3 Hz, 1H) , 2,94 (dd, J = 13,4, 9,9 Hz, 1H) .
Exemplo 378
Síntese de 1-(2-(1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-ox- oetil)-3- (trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina-6 (7H)-carboxilato de (S)-terc-butilo (378): 0 Composto 378 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 56 utilizando 56A e 3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina-6 (7H)-carboxilato de terc-butilo para proporcionar 6 mg do composto do titulo. MS (m/z) 703,14 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,69 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7, 64 - 7,50 (m, 1H) , 7,37 (m, 3H) , 7,25 - 7,15 (m, 1H) , 6,64 (m, 1H) , 6,30 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 5,33 (m, 1H) , 4,85 (s, 2H) , 4,46 (s, 2H) , 3,18 - 2,93 (m, 4H) , 2,63 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H) . Exemplo 379
Síntese de N-((S)-1-(3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)piridin-2-il)-2-(3,5-difiuorofenil)etil)-2-(3-(trifluorometil)- 5,5a,6,6a-tetrahidrociclopropa[g]indazol-1 (4H)-il)acetamida (379): O Composto 379 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 61F utilizando o Composto 342B e o Composto 61 E para proporcionar 19 mg do composto do titulo. MS (m/z) 593,42 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8, 86 - 8, 64 (m, 1H) , 8,09 (s, 1H) , 7,96 (m, 1H) , 7,70 (m, 1H) , 7,63 (d, J= 3,5 Hz, 1H) , 7,54 - 7,38 (m, 1H) , 6,81 - 6,58 (m, 2H) , 6,30 (m, 2H) , 5,33 (m, 1H) , 4,93 (m, 2H) , 3,23 - 2, 96 (m, 2H) , 2,65 (m, 1H) , 2,15 (m, 2H) , 1,88 - 1,47 (m, 3H) , 1, 09 - 0,76 (m, 1H) , 0,66 (m, 1H) .
Exemplo 380
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(3-(difluorometil)-7,7-difluoro- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (380) : O Composto 380 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando o Composto 54B e o Composto 285E para proporcionar 40 mg do composto do título. MS (m/z) 620,40 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, J = 5,0, 1,6 Hz, 1H) , 7,71 (dd, J = 7,8, 1,6
Hz, 1H) , 7,50 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H) , 7,44 - 7,28 (m, 2H) , 7,22 (dd, J= 10,7, 8,5 Hz, 1H) , 6, 94 - 6,53 (m, 2H) , 6,32 (m, 2H) , 5,35 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,01 (m, 2H) , 3,05 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,67 (m, 2H) , 2,35 - 2, 04 (m, 2H) , 2, 05 - 1, 80 (m, 2H) .
Exemplo 381
Síntese de 5-(2-( (IS)-1-(2-(4,4-difluoro-3- (trifluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-2H- ciclopropa[4,5]ciclopenta[1,2- c]pirazol-2-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (381) :
O Composto 381 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 304 utilizando o Composto 346B para proporcionar 41 mg do composto do título. MS (m/z) 636,38 [M+H]+. TH RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H) , 7,74 - 7, 60 (m, 1H) , 7,49 - 7,29 (m, 3H) , 7,27 - 7,15 (m, 1H) , 6,67 (t, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 5,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 4,94 (s, 2H) , 3,05 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,72 - 2,41 (m, 2H) , 1,41 (dd, J= 14,1, 7,6 Hz, 1H) , 1,06 (m, 1H) .
Exemplo 382
Síntese de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (382): O Composto 382 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 56 utilizando o Composto 286 e ácido 3-carbamoilfenilborónico para proporcionar 8 mg do composto do título. MS (m/z) 516,2 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cdcl3) δ 9,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,67 (m, 2H) , 7,98 - 7,71 (m, 3H) , 7,61 (m, 1H) , 7,46 - 7,21 (m, 2H) , 6,92 (m, 1H) , 6,51 (t, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,13 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 5,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 4,78 (m, 2H) , 3,15 - 2,86 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,73 (m, 4H).
Exemplo 383
Síntese (R)-N-(1- (5-(4-clorofenil)pirimidin-4-il) -2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamida(383): 0 Composto 383 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 279G substituindo ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol- 1-il) acético por ácido 2-(5,6-dimetil-lH-benzo[d]imidazol- 1-il) acético para proporcionar 20 mg do composto do título: MS (m/z) 576, 1 [M+H] + . RMN (400 MHz, cdcl3) δ 9,17 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,48 (m, 3H) , 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 6,60 (t, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,17 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 5,53 (dd, J = 15,1, 7,5 Hz, 1H) , 4,72 (s, 2H) , 2,83 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 2, 68 - 2,42 (m, 4H) , 1,80 (dd, J = 26,2, 5,4 Hz, 4H).
Exemplo 384
Síntese de 5- (2-( (IS)-1-(2-(3-(difluorometil) -7-hidroxi- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (384) : O Composto 384 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 325 utilizando o Composto 370 para proporcionar 15 mg do composto do título. MS (m/z) 600,20 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 7,71 (td, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H) , 7,49 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,81 - 6,47 (m, 2H), 6,31 (dd, J = 9,5, 7,3 Hz, 2H) , 5,47 - 5,20 (m, 1H) , 5,07 - 4,86 (m, 2H) , 4,70 (m, 1H) , 3,12 - 2,95 (m, 2H) , 2,82 - 2,26 (m, 2H) , 1, 99 - 1,55 (m, 4H) .
Exemplo 385
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetamido)etil)piridin- 3-il)-2-fluorobenzamida (385): 0 Composto 385 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 56 utilizando o Composto 56A e 5-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol para proporcionar 33 mg do composto do título. MS (m/z) 599,90 [M+H ] +. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H) , 7,68 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,54 - 7,43 (m, 2H) , 7,34 (s, 1H) , 7,22 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H) , 6,67 (tt, J= 9,2, 2,3 Hz, 1H) , 6,43 - 6,18 (m, 3H) , 5,37 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 4,88 (s, 2H) , 3,07 (d, J= 7,6 Hz, 2H) , 2,20 (s, 3H) .
Exemplo 386
Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(3- sulfamoilfenil)piridin-2-il)etil)-2-(5,6-dimetil-lH-benzo[d]imi- dazol-l-il)acetamida(386): O Composto 386 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 353 substituindo ácido 3-sulfamoilfenilborónico durante ácido 3- (N- ciclopropilsulfamoil)fenilborónico para proporcionar 10 mg do composto do título. MS (m/z) 616,2 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 9,23 (s, 1H) , 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,76 - 7,51 (m, 4H) , 7,49 - 7,38 (m, 2H) , 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,66 (t, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,36 (d, J = 6,5 Hz, 2H) , 5,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,27 (s, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,45 (d, J= 3,0 Hz, 6H).
Exemplo 387
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(6,6-difluoro-3-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamido) -2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida(387): O Composto 387 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 150 utilizando o Composto 322 para proporcionar 2 mg do composto do título. MS (m/z) 638.06 [M+H] + . TH RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, J= 4,9, 1.6 Hz, 1H) , 7,74 - 7,61 (m, 1H) , 7,46 (m, 2H) , 7,35 (s, 1H) , 7,22 (m, 1H) , 6,72 - 6,56 (m, 1H) , 6,34 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 5,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,84 (s, 2H) , 3,15 - 2,96 (m, 4H) , 2,75 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 2,20 (tt, J = 13,4, 6,5 Hz, 2H) .
Exemplo 388
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-metil-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (388): O Composto 388 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 324 utilizando o Composto 352 para proporcionar 22 mg do composto do título. MS (m/z) 617,37 [M+H] +. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, J = 4,8, 1,3 Hz, 1H) , 7,61 (m, 2H) , 7,49 - 7,33 (m, 1H) , 7,30 - 6,98 (m, 2H) , 6,77 - 6,52 (m, 1H) , 6,31 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 5,31 (m, 1H) , 5, 00 - 4, 89 (m, 2H) , 4,48 (s 1, 2H) , 3,58 (s 1, 2H) , 3,23 - 2, 93 (m, 7H) .
Exemplo 389
Síntese de (S)-1-(2-(1-(3-(3-carbamoil-4- fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)- 2-oxoetil)-N- metoxi-N-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol- 4-carboxamida (389A):
A uma mistura do Composto 323 (222 mg, 0,38 mmol) e cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (73 mg, 0,75 mmol) foram adicionados trietilamina (159 pL, 1,1 mmol) e HATU (217 mg, 0,57 mmol) . A reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 1 hora, e, em seguida, dividida em partições entre CH2CI2 e solução aquosa de LiCl a 5 %. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca em MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 e a isso foi adicionado hexanos. O precipitado resultante foi colhido por meio de filtração a vácuo e, em seguida, alto vácuo seco para proporcionar 220 mg do composto do título. MS (m/z) 635,36 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(4-acetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin- 3-il)-2-fluorobenzamida (3 8 9B) : 0 Composto 389 A (120 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em 5 ml de THF e a isso foi adicionado MeMgBr (3,0 M em dietil éter, 0,67 ml, 2 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. Foi extinta com gelo e HC1 a 1 N e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca em MgSCg, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa eluindo com acetonitrilo/água (com 0,1 % de
TFA) para proporcionar 25 mg do composto do título. MS (m/z) 590,09 [M+H] + . RMN (400 MHz, cdcl3) δ 10,00 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 8,91 - 8,67 (m, 1H) , 8,10 - 7,96 (m, 2H) , 7,80 (m, 2H) , 7,61 (d, J= 6,1 Hz, 1H) , 7,31 (dd, J= 11,2, 8,6 Hz, 1H) , 6,90 (m, 1H) , 6,61 (m, 2H) , 6,21 (d, J = 5,7
Hz, 2H) , 5,47 (dd, J= 16,0, 7,4 Hz, 1H) , 4,91 (q, J= 16,2
Hz, 2H) , 3,20 (dd, J = 13,6, 7,1 Hz, 1H) , 3,03 (dd, J = 13,5, 9,0 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H).
Exemplo 390
Síntese de 5-(2-(1-(2-(3-(difluorometil)-4,7,7-trifluoro- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (390) : O Composto 390 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 150 utilizando o Composto 334 para proporcionar 17 mg do composto do título. MS (m/z) 638,19 [M+H ] +. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (d, J = 4,9
Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,51 - 7,41 (m, 1H) , 7,39 - 7,26 (m, 2H) , 7,21 (dd, J = 10,7, 8,6 Hz, 1H) , 6,98 - 6,55 (m, 2H) , 6,31 (d, J = 6,7 Hz, 2H) , 5,72 (d, 1H) , 5,35 (t, J = 6,7 Hz, 1H) , 5,13 - 4,97 (m, 2H) , 3,07 (m, 2H) , 2, 68 - 2,05 (m, 4H) .
Exemplo 391
Síntese de 5-(2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-hidroxi-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[cjpirazol-1(4H)-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (391) : O Composto 391 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 325 utilizando o Composto 281C para proporcionar 15 mg do composto do titulo: MS (m/z) 604,36 [M+H] + . TH RMN (400 MHz, cd30d) δ 8,71 (dt, J= 4,9, 1,6 Hz, 1H) , 7,70 (td, J= 8,5, 1,6 Hz, 1H) , 7,48 (m, 2H) , 7,33 (s 1, 1H) , 7,22 (m, 1H) , 6,66 (td, J= 9,3, 7,0 Hz, 1H) , 6,30 (dd, J= 8,3, 6,3 Hz, 2H) , 5,36 (dd, J = 15,6, 8,1 Hz, 1H), 5,07 (dt, J = 7,2, 3,5 Hz, 1H), 4, 95 - 4,76 (m, 2H) , 3,15 - 2,98 (m, 2H) , 2, 97 - 2,70 (m, 2H) , 2, 68 - 2,46 (m, 1H) , 2,36 (m, 1H) .
Exemplo 392
Síntese de 5- (2-(1-(2-(3-(difluorometil)-5,5a,6,6a- tetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (392) : O Composto 392 foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando o Composto 54B e ácido 2-(3-(difluorometil)-5,5a, 6, 6a- tetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-il) acético (Composto 299C) para proporcionar 22 mg do composto do título. MS (m/z) 596,43 [M+H]+. ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,82 - 8,57 (m, 1H) , 7,68 (dd, J = 8,9, 3,8 Hz, 1H) , 7,54 - 7,41 (m, 2H) , 7,34 (s 1, 1H) , 7,30 - 7,13 (m, 1H) , 6, 83 - 6, 42 (m, 2H) , 6,33 (m, 2H) , 5,37 (dd, J= 13,4, 7,6 Hz, 1H) , 4,97 - 4,73 (m, 2H) , 3,14 - 2,98 (m, 2H) , 2,70 (d, J = 14,7 Hz, 1H) , 2,24 - 1, 93 (m, 2H) , 1, 94 - 1,48 (m, 3H) , 0,93 (m, 1H) , 0, 64 (m, 1H) .
Exemplo 393
Síntese de (S)-N- (1-(3-(4-(N-butilsulfamoil)fenil)-piridin- 2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)- 5,6-dihidro-4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[cjpirazol-1 (4H)-il)acetamida (393):
Foram preparados 2,5 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 68B usando 68A e ácido 4- (N-butilsulfamoil)fenilborónico. MS (m/z) 692 [M+H]+.
Exemplo 394
Síntese de ((S)-N-(1-(3-(4-acetamidofenil)piridin-2-il) -2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (394):
Foram preparados 37,1 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido 4-(acetamidofenil)borónico e 55E. MS (m/z) 543 [M+H]+.
Exemplo 395
Síntese de (S)-N- (1-(3-(2-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (395) :
Foram preparados 37,1 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido 2-clorofenilborónico e 55E. MS (m/z) 520 [M+H]+.
Exemplo 396
Síntese de (S)-N-(1-(3-(3,4-diclorofenil)piridin-2-il) -2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3- il)acetamida (396):
Foram preparados 15,4 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido 3,4-dicloro-fenilborónico e 55E. MS (m/z) 554 [M+H]+.
Exemplo 397
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4,5, 6,7-tetrahidro-3-difluorometil-4-oxo-5,7-(metano)indazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (397) : A uma solução do Composto 87 (20,7 mg, 0,029 mmol) em ácido acético (1 ml) foi adicionado Cr03 (8,7 mg, 0,087 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 7 dias e, em seguida, filtrada. O filtrado foi purificado por meio de RP HPLC usando uma coluna C18 com um gradiente de 0,1 % de TFA-acetonitrilo/0, 1 %/H20 para dar 10,3 mg do composto do título. MS (m/z) 610 [M+H]+.
Exemplo 398
Síntese de (S)-N- (1-(3-(bifenil-2-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (398) :
Foram preparados 36,3 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido 2-fenil-fenilborónico e 55E. MS (m/z) 562 [M+H]+.
Exemplo 399
Síntese de ( (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(6'-fluoro-5'-metil-3,3'-bipiridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (399):
Foram preparados 31,9 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando 3-acetilfenilborónico ácido e 55E. MS (m/z) 519 [M+H]+. Exemplo 400
Síntese de (S)-N- (1-(3-(oxindol-5-il)-piridin-2-il) -2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro- 4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-l(4H) -il)acetamida (400):
Foram preparados 4,8 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 68B usando 68A e ácido oxindol- 5-borónico, éster pinacol. MS (m/z) 612 [M+H]+.
Exemplo 401
Síntese de 3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)aceta-mido)etil)piridin-3-il)benzoato de (S)-metilo (401A):
Foram preparados 480 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 57B usando ácido 3-carbometoxi-fenilborónico e 57A. MS (m/z) 599 [M+H]+. Síntese de ácido (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetami- do)etil)piridin-3-il)benzoico (401B):
Foram dissolvidos 410A (480 mg, 0,803 mmol) em THF (4 ml) e MeOH (2 ml). Adicionou-se LiOH aq. a 2,5 N e agitado durante 45 min. À temperatura ambiente. A reação foi acidificada a pH = 6 com 20 mM de KH2P04. A mistura foi extraída 3x com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em MgS04, filtrados e concentrados. O resíduo foi seco sob pressão reduzida para dar 348 mg do composto do título. MS (m/z) 585 [M+H]+. Síntese de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetami- do)etil)piridin-3-il)-N-(2- (dimetilamino)etil)benzamida (401C):
Foram dissolvidos 401B (30 mg, 0,051 mmol) em 1 ml de DMF. Adicionou-se N,N-dimetilaminoetilamina (16,8 uL, 0,153 mmol) seguido de HATU (21 mg, 0,056 mmol) . Agitou-se a reação durante 1 h à temperatura ambiente. Filtrou-se reação e o filtrado foi purificado por meio de RP HPLC usando uma coluna C18 com um gradiente de 0,1 %/H20, 0,1 % de TFA-acetonitrilo para dar 24,1 mg do composto do título. RMN (400 MHz, CD30D) δ 8,71 (d, 1H) , 7,89 (d, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,52 (t, 1H) , 7,40 (dd, 1H) , 7,23 (d, 1H) , 6,68 (t, 1H) , 6,26 (d, 2H) , 5,52 (t, 1H) , 3,66 (d, 2H) , 3,01 (dd, 2H) , 2,89 (d, 5H) , 2,55 (s, 2H) , 2,42 (d, 2H), 1,76 (s, 4H). MS (m/z) 655 [M+H]+.
Exemplo 402
Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-fenilpiridin-2-il)etil)-2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)acetamida (402) :
Foram preparados 44 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 113 usando ácido fenilborónico. ΤΗ RMN (d-DMSO, 400 MHz) δ 10,47 (1H. s) , 8,615 (1H, dd) , 8,40 (1H, d), 7,53 (1H, dd) , 7,35 (3H, m) , 7,15 (2H, m) , 7,05 (1H, d), 6,91 (2H, mm), 6,76 (1H, d), 6,53 (1H, dd) , 6,31 (2H, d), 5,22 (2H, q) , 4,34 (1H, b) , 3,39 (1H, s), 2,87 (2H, d). MS (m/z) 484 [M+H] + .
Exemplo 403
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4,5,6,7- tetrahidro-3-formil-4,7-(metano)indazol-l-il)acetami-do)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (403) : A uma solução a 0 °C do Composto 409 (200 mg, 0,34 mmol) em DME (680 ul) foi adicionado N-metilmorfolina (37 ul, 0,34 mmol) e isobutilcloroformato (45 ul, 0,34 mmol). A reação foi agitada a 0 °C durante 5 min. então filtrada para remover o precipitado. O precipitado foi lavado 3x com DME (2 ml total). Aos filtrados combinados foi adicionado NaBH4 (19,3 mg, 0,51 mmol) em H20. A reação foi agitada 5 min. à temperatura ambiente. Uns 5,8 mg de NaBH4 adicionais foram adicionados para conduzir a reação à conclusão. A mistura de reação foi dividida em partições entre EtOAc e H20. Extraiu-se a camada aquosa 2x com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em MgS04, filtrados e concentrados. O resíduo em purificado em Si02 usando MeOH/CH2Cl2 para dar 108 mg de (S) —5— (2 — (2 — (3,5 — difluorofenil)-1-(2-(4,5,6,7-tetrahidro-3-hidroximetil-4,7-(metano)indazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida. Este material foi dissolvido em CH2C12 e tratado com periodinano de Dess-Martin (85,8 mg, 0,20 mmol) à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi redissolvido em EtOAc e extraído 2x com H20 e lx com salmoura, seco em MgS04, filtrado e concentrado. Purificou-se 7 mg de bruto por meio de RP HPLC usando uma coluna C18 com um gradiente de 0,1 %/H20, 0,1 % de TFA-acetonitrilo para dar 3,2 mg do composto do título. MS (m/z) 574 [M+H]+. Os 100 mg restantes foram usados brutos.
Exemplo 404
Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (404) :
Foram preparados 2 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido (4-fluoro-2-metilfenil)-borónico (15,3 mg, 0,10 mmol) e 55E (40,7 mg, 0,83 mmol). MS (m/z) 518 [M+H]+.
Exemplo 405
Síntese de (S)-2-cloro-4-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-N-metilbenzamida (405) :
Foram preparados 8 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido 3-cloro- 4-(metilcarbamoil)fenilborónico e 55E. MS (m/z) 578 [M+H]+. Exemplo 406
Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(3,4- difluorofenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (406):
Foram preparados 28,1 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido 3,4-difluorofenilborónico e 55E. MS (m/z) 522 [M+H]+
Exemplo 407
Síntese de (S)-N-(1-(3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil) -2-(3-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l- il)acetamida (407) :
Foram preparados 1,4 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 57B usando 57A e ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilborónico. MS (m/z) 583 [M+H]+. Exemplo 408
Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4- (metilsulfonil)fenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3- il)acetamida (408):
Foram preparados 24 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido 3-(metilsulfonil)borónico e 55E. MS (m/z) 564 [M+H]+
Exemplo 409
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4,5,6,7-tetrahidro-3-carboxi-4,7-(metano)indazol-l-il)acetami-do)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (409) :
Foram preparados 209 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 74C usando o composto 90F. MS (m/z) 590 [M+H]+.
Exemplo 410
Síntese de (S)-N- (1-(3-(quinole-5-il)-piridin-2-il) -2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro- 4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-l(4H)-il)acetamida (410) :
Foram preparados 19,8 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 68B usando 68A e ácido quinolina-5-borónico. MS (m/z) 608 [M+H]+.
Exemplo 411
Síntese de (S)-N-(1-(3-(quinolina-6-il)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro- 4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-l(4H)-il)acetamida (411) :
Foram preparados 6,1 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 68B usando 68A e ácido quinolina-6-borónico. MS (m/z) 608 [M+H]+.
Exemplo 412
Síntese de (S)-2-cloro-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (412) :
Foram preparados 37 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido 4-cloro-3-carbamoilfenil borónico. ΤΗ RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 10,87 (s, 1H) , 8,79 - 8,55 (m, 2H) , 7,81 (s, 1H) , 7,56 (dd, 2H) , 7,46 - 7,31 (m, 3H) , 7,28 - 7, 00 (m, 4H) , 6, 96 - 6, 74 (m, 3H) , 6,51 (d, 2H) , 5,14 (q, 1H) , 3,42 (s, 2H) , 2,98 (d, 2H). MS (m/z) 563 [M+H]+.
Exemplo 413
Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4- (metilsulfonil)fenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3- il)acetamida (413):
Foram preparados 16,1 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido 4-(metilsulfonil)borónico e 55E. MS (m/z) 564 [M+H]+.
Exemplo 414
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(3-(difluorometil)-4,4-difluoro- 7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (414) :
Foram preparados 6 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 397 usando o composto 102D. MS (m/z) 652,4 [M+H]+.
Exemplo 415
Síntese de (S)-N- (1-(3-(quinoxalin-6-il)-piridin-2-il) -2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5, 6-dihidro- 4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-l(4H) -il)acetamida (415) :
Foram preparados 5,1 mg do composto do titulo por meio de um método análogo ao do 68B usando 68A e 6-(4,4,5,5-Tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinoxalina. MS (m/z) 609 [M+H]+.
Exemplo 416
Síntese de (S)-N-(1-(3-(bifenil-4-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (416) :
Foram preparados 27 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido 4-fenil-fenilborónico e 55E. MS (m/z) 562 [M+H)+
Exemplo 417
Síntese de (S)-N-terc-butil-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (417) :
Foram preparados 34,9 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido 3-(terc-butilcarbamoil)-4-fluorofenilborónico e 55E. MS (m/z) 603 [M+H]+.
Exemplo 418
Síntese de (S)-3-(2-(1-(2-(lH-benzo[d]imidazol-1- il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)benzamida (418) :
Foram preparados 30 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 50D usando ácido benzimidazol-1-acético e 50C. ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,28 (d, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,73 (dd, 1H), 8,03- 7,81 (m, 2H), 7,80 - 7,59 (m, 3H) , 7,53 - 7,29 (m, 6H) , 6,94 (t, 1H) , 6,57 (d, 2H) , 5,24 - 5,07 (m, 3H), 3,05 (ddd, 2H). MS (m/z) 512 [M+H]+.
Exemplo 419
Síntese de ((S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(6'-fluoro-5'-metil-3,3'-bipiridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (419) :
Foram preparados 26,7 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido 2-Fluoro- 3-metilpiridina-5- borónico e 55E. MS (m/z) 519 [M+H]+. Exemplo 420
Síntese de (S)-N-(1-(3-(isoquinole-5-il)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro- 4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-l(4H)-il)acetamida (420) :
Foram preparados 17,4 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 68B usando 68A e ácido isoquinolina-5-borónico. MS (m/z) 608 [M+H]+
Exemplo 421
Síntese de (S)-N- (1-(3-(indozol-5-il)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro- 4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-l(4H)-il)acetamida (421) :
Foram preparados 3 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 68B usando 68A e indazol-5-borónico ácido. MS (m/z) 597 [M+H]+
Exemplo 422
Síntese de ((S)-N-(1-(3-(3,5-diclorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (422):
Foram preparados 25,2 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido 3,5-dicloro-fenilborónico e 55E. MS (m/z) 554 [M+H]+
Exemplo 423
Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-p- tolilpiridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (423) :
Foram preparados 34 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido 4-metil-fenilborónico e 55E. MS (m/z) 500 [M+H]+.
Exemplo 424
Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(3-(morfolina- 4-carbonil)fenil)piridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamida (424) :
Foram preparados 20,9 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 401C usando 401B e morfolina. ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,71 (d, 1H), 7,89 (d, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,52 (t, 1H) , 7,40 (dd, 1H) , 7,23 (d, 1H) , 6,68 (t, 1H) , 6,26 (d, 2H) , 5,52 (t, 1H) , 3,66 (d, 2H) , 3,01 (dd, 2H) , 2,89 (d, 5H) , 2,55 (s, 2H), 2,42 (d, 2H), 1,76 (s, 4H). MS (m/z) 654 [M+H]+.
Exemplo 435
Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4- (metilsulfonil)fenil)piridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l- il)acetamida (425) :
Foram preparados 11,9 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do composto 57B usando 57A e ácido 4-metil- suitonilfenil borónico. MS (m/z) 619 [M+H]+.
Exemplo 426
Síntese de (S)-3-(2-(1-(2-(lH-indol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)benzamida (426) :
Foram preparados 35 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 50D usando ácido indol-1- acético. ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 10,82 (s, 1H), 8,66 (dd, 2H) , 7,92 (d, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,61 (dd, 1H) , 7,49 - 7,35 (m, 4H) , 7,26 (dd, 1H) , 7,05 - 6, 98 (m, 2H) , 6,91 (t, 1H) , 6,74 - 6,61 (m, 1H) , 6,49 (d, 2H) , 5,17 (dd, 3H) , 4,70 - 4, 65 (m, 1H) , 3,44 (q, 2H) , 2,95 (d, 2H) . MS (m/z) 529 [M+H] + .
Exemplo 427
Síntese de (S)-N-(1-(3-(4-(N-(3- metilbutanoil)sulfamoil)fenil)-piridin-2-il) -2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro-4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-l(4H)-il)acetamida (427) :
Foram preparados 11,6 mg do composto do titulo por meio de um método análogo ao do 68B usando 68A e ácido 4-(N—(3-metilbu— tanoil)sulfamoil)fenilborónico. MS (m/z) 720 [M+H]+.
Exemplo 428
Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(3- sulfamoilfenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (428):
Foram preparados 43 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-diox- aborolan-2-il)benzenossulfonamida. RMN (400 MHz, D6-DMSO) δ 10,87 (s, 9H) , 8,69 (dd, J = 9,5, 4,9 Hz, 19H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 10H), 7,68 (s, 11H) , 7,61 - 7,16 (m, 69H), 7,13 - 7,02 (m, 19H), 6,93 - 6,78 (m, 22H) , 6,52 (d, J = 6,4 Hz, 31H) , 5,13 (dd, J = 14,9, 7,9 Hz, 13H) , 3,50 - 3,33 (m, 20H), 3,10 - 2,86 (m, 21H) , 2,05 (s, 6H) , 1,26 - 0,77 (m, 19H). MS (m/z) 565 [M+H]+.
Exemplo 429
Síntese de (S)-N-(1-(3-(4-(N-metilsulfamoil)fenil)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)- 5,6-dihidro-4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[cjpirazol-1 (4H)-il)acetamida (429):
Foram preparados 17,3 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 68B usando 68A e éster pinacol do ácido 4-(N-metilsulfa- moil)fenilborónico. MS (m/z) 650 [M+H] +.
Exemplo 430
Síntese de (S)-N-(1-(3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-lH- indol-3- il)acetamida (430):
Foram preparados 26,7 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-diox- aborolan-2-il)-lH-pirrolo[2,3- bjpiridina e 55E. MS (m/z) 526 [M+H]+.
Exemplo 431
Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4- (trifluorometoxi)fenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3- il)acetamida (431):
Foram preparados 38 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido 3-trifluorometoxifenil borónico e 55E. MS (m/z) 570 [M+H]+. Exemplo 432
Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(6'-(pirrolidin- 1-il)-3,3'-bipiridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)- 4,5,6,7- tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamida (432):
Foram preparados 16,3 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do composto 57B usando 57A e ácido 6-(pirrolidin- 1-il)piridin-3-ilborónico. MS (m/z) 611 [M+H]+.
Exemplo 433
Síntese de (S)-N-(1-(3-(4-(metilsulfonamido)fenil)-piridin- 2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)- 5,6-dihidro-4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[cjpirazol-1 (4H)-il)acetamida (433):
Foram preparados 20,6 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 68B usando 68A e ácido N-4-metanossulfonamidafenilborónico. MS (m/z) 650 [M+H]+.
Exemplo 434
Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(1-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (434):
Foram preparados 1,5 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido 3-fluoro- 4-clorofenilborónico e 55E. MS (m/z) 538 [M+H]+.
Exemplo 435
Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(6- metoxinaftalen-2-il)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3- il)acetamida (435):
Foram preparados 37,1 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido 6-metoxi-2-naftalenoborónico e 55E. MS (m/z) 566 [M+H]+.
Exemplo 436
Síntese de (S)-N- (1- (3- (isoquinolin-6-il)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro- 4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-l(4H) -il)acetamida (436) :
Foram preparados 15,1 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 68B usando 68A e ácido isoquinolina-6-ilborónico. MS (m/z) 608 [M+H]+.
Exemplo 437
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(2- (hidroximetil)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il)acetami-do)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (437) :
Foram dissolvidos 21,8 mg de 91B em 1 ml de EtOH. Foram adicionados 10 mg de 10 % de Pd/C. Agitou-se a TA sob 1 atm de H2 durante 72 h. Filtrou-se reação e o filtrado foi purificado por meio de RP HPLC usando uma coluna C 18 com um gradiente de 0,1 %/H20, 0,1 % de TFA-acetonitrilo para dar 10,8 mg do composto do titulo. MS (m/z) 578 [M+H]+.
Exemplo 428
Síntese de (S)-N- (1-(3-(imidazo[1,2-um]piridina-6-il) -piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil) -2-(3-(difluorometil)- 5,6-dihidro-4,5-(metano)-6,6-difluoro- ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (438) :
Foram preparados 4,3 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 68B usando 68A e ácido imidazo[1,2-um]piridina- 6-borónico. MS (m/z) 597 [M+H]+. Exemplo 439
Síntese de (S)-N-(1-(3,3'-bipiridin-2-il)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (439) :
Foram preparados 20,8 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido (piridin-3-il)borónico e 55E. MS (m/z) 487 [M+H]+
Exemplo 440
Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(1-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (440):
Foram preparados 8,9 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol e 55E. MS (m/z) 490 [M+H]+.
Exemplo 441
Síntese de (S)-N-(1-(3-(benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5- il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3- il)acetamida (441):
Foram preparados 16 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 55F usando ácido benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-ilborónico e 55E. MS (m/z) 528 [M+H]+.
Exemplo 442
Síntese de (S)-N-(1-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin- 3-il)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro-4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (442) :
Foram preparados 1,2 mg do composto do título por meio de um método análogo ao do 68B usando 68A e éster pinacol do ácido (8-Pivaloil-5,6,7,8- tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)borónico. MS (m/z) 613 [M+H]+.
Exemplo 443
Síntese de ácido 3-(4-clorofenil)pirazina-2- carboxilico (443C) : A uma solução de 3-cloropirazina-2-carbonitrilo (1,39 g, 10 mmol) numa mistura de DME (30 ml) e H20 (15 ml) foi adicionado ácido 4-clorofenilborónico (1,56 g, 10 mmol) e K2C03 (4,13 g, 30 mmol), Pd(OAc)2 (112 mg, 0,5 mmol) e trifenilfosfina (polímero-ligado, 3,0 mmol). O tubo de reação foi vedado e aquecido a 95 °C durante a noite. Após o arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi deitada em acetato de etilo e filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado até a secura e dissolvido em 50 ml de MeOH e 80 ml de NaOH a 4 N. A reação foi aquecida a 80 °C durante a noite. Após o arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura foi acidificada com HC1 concentrado a pH = 1. Após remover o volátil, o material bruto foi usado na seguinte etapa sem purificação adicional. Síntese de 3-(4-clorofenil)-N-metoxi-N-metilpirazina-2-carboxamida (443D): O Exemplo 443D foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 13G utilizando bruto de 443C e cloridrato de Ν,Ο-dimetil hidroxiamina para proporcionar 3- (4-clorofenil)-N-metoxi-N-metilpirazina-2-carboxamida: MS (m/z) : 278,2 [M+H]+; RMN (400 MHz,
cdcl3) δ 8,69 (s, 1H) , 8,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 3,48 (s, 3H) , 3,28 (s, 3H) . Síntese de 3-(4-clorofenil)pirazina-2-carbaldeído (443E) : A uma solução de 3-(4-clorofenil)-N-metoxi-N-metilpirazina-2-carboxamida (670 mg, 2,4 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado DIBAL-H (1,0 M/tolueno, 4,8 mmol) a -10 °C. Após agitado a -10 °C durante 10 min, a reação foi deitada em acetato de etilo e solução de NH4C1 saturado. A camada orgânica foi separada e seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Após remover o volátil, o material bruto foi usado na seguinte etapa sem purificação adicional. MS (m/z): 219,2 [M+H]+. Síntese de N-( (3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (443F): A uma solução de 3-(4-clorofenil)pirazina-2-carbaldeído (bruto da reação acima) em DCM (5 ml) foi adicionado (S)- 2-metilpropano-2-sulfinamida (320 mg, 2,64 mmol) e CuS04 (766 mg, 4,8 mmol) à temperatura ambiente. Após agitada à temperatura ambiente durante 3 h, a reação foi filtrada através de uma almofada de celite e lavada com DCM. O orgânico foi seco em sulfato de sódio, filtrado e concentrado. Após remover o volátil, o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatograf ia em sílica gel eluindo com EtOAc / hexanos para proporcionar 0,48 g do produto do título. MS (m/z): 321,8 [M+H]+. Síntese de N-(1-(3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (443G): A uma solução de N-((3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (480 mg, 1,5 mmol) e Cu (OTf) (27 mg, 0,075 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado brometo de (3,5-difluorobenzil)magnésio (0,5 M em éter, 3,0 mmol) à temperatura ambiente. Após ser agitada à temperatura ambiente durante 1 h, a reação foi deitada em acetato de etilo e solução de NH4C1 saturado. A camada orgânica foi separada e seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Após remover o volátil, o material bruto foi usado na seguinte etapa sem purificação adicional. MS (m/z): 449,8 [M+H]+. Síntese de 1-(3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)-2-(3,5- difluorofenil)etanamina (4 4 3 H) : A uma solução de N-(1-(3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (bruto da reação acima) em MeOH (5 ml) foi adicionado 2 ml de HC1 a 4 N em dioxano à temperatura ambiente. Após ser agitada à temperatura ambiente durante a noite, o volátil foi removido a vácuo e o material bruto foi usado na seguinte etapa sem purificação adicional. MS (m/z): 346,1 [M+H]+. Síntese de N-(1-(3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)acetamida (4431): 0 Exemplo 4431 foi preparado (10,3 mg) de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 13G utilizando 443H e ácido 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il) acético para proporcionar (S)-5-(2-(1-(2-(5-bromo-lH-indol-3- il)acetamido)- 2 - (3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2- f luorobenzamida: MS (m/z) : 520,0 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 10,47 (s, 1H) , 8,74 - 8, 63 (m, 2H) , 8,59 (s, 1H) , 7,40 (s, 4H) , 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 15,6
Hz, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 5,25 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,04 (dd, J = 12,9, 6,9 Hz, 1H) , 3,01 - 2,87 (m, 1H) .
Exemplo 444
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-fluoro-1-(metilsulfonil)-lH-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (444): A uma solução de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il) -2-f luorobenzamida (10 mg, 0,02 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado NaH (1,6 mg, 0,04 mmol) e cloreto de metilsulfonilo (23 mg, 0,2 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e foi então purificada por meio de HPLC de fase reversa eluindo com
acetonitrilo/água para proporcionar 1,0 mg do composto do título. MS (m/z): 625,1 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC 3,74 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético).
Exemplo 445
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(5-bromo-lH-indol-3- il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (445) : O Exemplo 445 foi preparado (5,7 mg) de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 13G utilizando 54B e ácido 2-(5-bromo-lH-indol-3-il) acético para proporcionar (S)-5-(2-(1-(2-(5-bromo-lH-indol-3- il)acetamido)- 2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida: MS (m/z): 607,2 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC 3,62 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético). RMN (400 MHz, cdcÍ3) δ 8,51 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 8,40 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 7,90 (t, J = 29,1 Hz, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,61 (dd, J = 17,6, 9,9 Hz, 2H) , 7,34 - 7,21 (m, 1H) , 7,21 - 7,06 (m, 3H) , 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,49 (t, J = 7,7 Hz, 2H) , 6,11 (d, J = 5,9 Hz, 2H) , 5,33 (q, J = 7,9 Hz, 1H) , 3,65 (dd, J = 22,0,14,7 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 13,6, 7,7 Hz, 1H) , 2, 96 - 2,82 (m, 1H) .
Exemplo 446
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetami- do)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (446): Uma solução de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3'-(trifluorometil)-6', 7'-dihidrospiro[[1,3]dioxolano-2,5'-indazol]-1' (4'H)-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (320 mg, 0,48 mmol) em 3 ml de DCM e 1 ml de TFA foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O volátil foi removido a vácuo e o resíduo foi então purificado por meio de HPLC de fase reversa eluindo com acetonitrilo/água para proporcionar 11,8 mg do composto do título.: MS (m/z): 616,7 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC 0,94 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético) . RMN (400 MHz, cdsod) δ 8,76 - 8,67 (m, 1H) , 7,68 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,57 - 7, 46 (m, 2H) , 7,32 (s, 1H) , 7,22 (m, 1H) , 6,68 (t, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,34 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 5,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,93 -4,76 (m, 2H) , 3,29 (dt, J = 3,2, 1,6 Hz, 1H) , 3,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 2,85 (d, J = 46,2 Hz, 2H) , 2,77 - 2, 62 (m, 2H) , 2, 60 - 2,42 (m, 2H) , 1,98 (dt, J = 31,8, 11,5 Hz, 2H) . Exemplo 447
Síntese de N-(1-(3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(lH-indazol-3-il)acetamida (447) : O Exemplo 447 foi preparado (5,4 mg) de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 13G utilizando 443H e ácido 2-(lH-indazol-3-il) acético para proporcionar N- (1- (3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)-2-(3, 5- difluorofenil)etil)-2-(lH-indazol-3-il)acetamida: MS (m/z): 505,1 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,06 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 7,50 - 7,36 (m, 5H) , 7,26 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,99 (dt, J = 14,9, 7,8 Hz, 3H) , 6,51 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 5,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 3,83 - 3,68 (m, 2H) , 3,15-2,93 (m, 2H) .
Exemplo 448
Síntese de 5- (2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-hidroxi-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (448) :
Ao solução de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-oxo-3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (24 mg, 0,04 mmol) em 1 ml DCM foi adicionado NaBH4 (200 mg, 5,3 mmol) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi deitada em acetato de etilo e lavada com solução de NH4C1 saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por meio de HPLC de fase reversa eluindo com acetonitrilo/água para proporcionar 10,8 mg do composto do titulo.: MS (m/z): 618,3 [M+H]+; ΤΗ RMN de mistura de diastereómeros (400 MHz, cdcl3) δ 9,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 7,99 - 7.88 (m, 1H) , 7, 80 - 7,58 (m, 2H) , 7,50 (s, 1H) , 7,34 - 7,22 (m, 1H) , 6,98 (m, 1H) , 6,61 (t, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 6,21 (s, 2H) , 5,57 - 5,40 (m, 1H) , 4,89 - 4,61 (m, 2H) , 3,15 (dd, J = 13,5, 7,0 Hz, 1H) , 3,10 - 2,95 (m, 1H) , 2.88 (d, J = 12,2 Hz, 1H) , 2,70 (m, 2H) , 2,55 (dd, J = 38, 9, 32, 9 Hz, 1H) , 2,01 (m, 1H) , 1,91 (m, 1H) .
Exemplo 449 e 450
Síntese de 5-(2-( (IS)-1-(2-(5,5-difluoro-3- (trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH- ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2- c]pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (449) e 5— (2 — ( (IS)—1— (2 — (5,5—di— fluoro-3-(trifluorometil) -3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2— c]pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (450) :
Os dois diastereómeros de 181E foram separados por meio de HPLC quiral (Chiralpak AD-H, Heptano: IPA 70:30) para proporcionar 449 (18 mg, pico de eluição rápida) e 450 (18 mg, pico de eluição lenta). MS (m/z): 636,4 [M+H]+. Exemplo 451
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)- lH-pirazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (451B): 0 Exemplo 451Β foi preparado (6,6 mg) de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 58D utilizando 56A e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-
(trifluorometil)-lH-pirazol para proporcionar (S)- 5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida: MS (m/z) : 674, 1 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, cdcl3) δ 8,57 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,56 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,38 - 7,22 (m, 1H) , 7,21- 7,11 (m, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 6,53 (t, J = 9,0 Hz, 1H) , 6,09 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,82 (s, 1H), 5,42 (dd, J = 14,3, 8,4 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H) , 2, 95 - 2,72 (m, 2H) , 1,35 - 1,20 (m, 12H) . Exemplo 452 e 453
Síntese de 4,6-dihidro-lH-furo[3,4-c]pirazol-3-carboxilato de metilo (452B): O Exemplo 452B foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 55C utilizando ácido 4,6-dihidro-lH-furo[3,4-c]pirazol-3- carboxílico para proporcionar o composto do título: MS (ml)):169,1 [M+H]+. Síntese de 1-(2-( (1- (3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)amino)-2-ox- oetil)-4,6- dihidro-lH-furo[3,4-c]pirazol-3-carboxilato (452C) de (S)-metilo e 2-(2-((1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2- (3,5-difluorofenil)etil)amino)-2-oxoetil)-4, 6- dihidro-2H-furo[3,4-c]pirazol-3-carboxilato de (S)-metilo (453) : 0 Exemplo 452C (2,4 mg) e 453 (2,7 mg) foram preparados de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 58D utilizando 56A e 4,6-dihidro-lH-furo[3,4-c]pirazol-3-carboxilato de metilo para proporcionar 1-(2-(1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin- 2- il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-4,6- dihidro-lH- furo[3,4-c]pirazol-3-carboxilato de (S)-metilo: MS (m/z) : 580,4 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, cdcl3) δ 9,58 (s, 1H), 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,79 - 7, 62 (m, 2H) , 7,58 (s, 1H) , 7,33 - 7,22 (m, 2H) , 6.86 (s, 1H) , 6,61 (s, 1H) , 6,35 (s, 1H) , 6,18 (d, J = 5,9 Hz, 2H) , 5,46 (s, 1H) , 5,00 (s, 2H) , 4,92 - 4, 69 (m, 4H) , 3.87 (s, 3H), 3,07 - 2,80 (m, 1H), 3,07 - 2,81 (m, 1H) e 2- (2 - (1- (3- (3-carbamoi1-4-fluorofenil)piridin-2-il) -2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2- oxoetil)-4,6-dihidro-2H- furo[3,4-c]pirazol-3-carboxilato de (S)-metilo: MS (m/z): 580,7 [M+H]+.
Exemplo 454
Síntese de N- (1-(3-(4-clorofenil)pirazin-2-il) -2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-metoxi-lH-pirrolo[3,2-b]piridin- 3- il)acetamida (454): O Exemplo 454 foi preparado (4,2 mg) de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 13G utilizando 443H e ácido 2-(5-metoxi-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il) acético para proporcionar N-(1-(3-(4-clorofenil)pirazin-2-
il) -2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-metoxi-lH-pirrolo [3,2-b]piridin-3-il)acetamida: MS (m/z): 535,1 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 11,08 (s, 1H), 8,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,62 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,50 - 7,39 (m, 4H) , 7,28 (s, 1H) , 6,91 (t, J = 9,1 Hz, 1H) , 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,38 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 5,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 3,58 - 3,31 (m, 2H) , 2,97 (m, 2H) .
Exemplo 455
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3- (trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (455): O Exemplo 455 foi preparado (55 mg) de acordo com ο método apresentado para a síntese do Exemplo 13G utilizando 54B e ácido 2-(3- (trifluorometil)-lH-pirazol-l-il) acético para proporcionar (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(tri- fluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida: MS (m/z): 548,1 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC 3,56 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético) . ΤΗ RMN (400 MHz, cdcls) δ 9,53 (d, J = 7,1 Hz, 1H) , 8,79 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7, 93 - 7,70 (m, 2H) , 7,62 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 6,5 Hz, 1H) , 7, 62 - 7,23 (m, 2H) , 6,95 (d, J =
10,2 Hz, 1H) , 6,61 (dd, J = 19,8, 11,5 Hz, 3H) , 6,20 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 5,48 (q, J = 7,6 Hz, 1H) , 5, 00 - 4, 84 (m, 2H) , 3,18 (dd, J = 13,5, 6,8 Hz, 1H) , 3,02 (dd, J = 13,6, 9,0 Hz, 1H) .
Exemplo 456
Síntese de ácido (S)-1-(2-(1-(3-(3-carbamoil-4- fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)- 4,6-dihidro-lH-furo[3,4-c]pirazol-3- carboxílico (456): 0 ácido carboxílico 456 foi preparado (4,6 mg) de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 60G utilizando 452C como material de partida para proporcionar ácido (S)-1-(2-(1-(3-(3-carbamoil-4- fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-4,6-dihidro-lH-furo[3,4-c]pirazol-3-carboxílico: MS (m/z) : 566,3 [M+H] + . ΤΗ RMN (400 MHz, cdcl3) δ 8,83 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 7,66 (dd, J = 21,3, 15,7 Hz, 1H) , 7, 60 - 7,58 (m, 1H) , 7,24 (m, 2H) , 6,98 (m, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 6,57 (s, 1H) , 6,16 (d, J = 5,7 Hz, 3H) , 5,45 (s, 1H) , 5,25 (d, J = 4,3
Hz, 2H) , 4,97 (s, 2H) , 4,85 (s, 2H) , 3,13 (d, J = 46,3 Hz, 1H), 3,05 (m, 1H).
Exemplo 457
Síntese de 5-(2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-hidroxi-3-(trifluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-lH-ciclo-propa[4,5]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l- il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (457) :
The exemplo 457 foi preparado (2,6 mg) de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 448 utilizando 465 como material de partida: MS (m/z): 616,1 [M+H]+. Exemplo 458
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3- (trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidrociclohepta[cjpirazol-1(4H)-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (458) : 0 Exemplo 458 foi preparado (22 mg) de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 13G utilizando 54B e ácido 2-(3-(trifluorometil)-5,6,7,8- tetrahidrociclohepta[c]pirazol-1(4H)-il) acético para proporcionar (S)- 5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3- (trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidrociclohepta[cjpirazol-1(4H)-il)acetami- do)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida: MS (m/z): 616,6 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC 1,31 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético) . ΤΗ RMN (400 MHz, cdcls) δ 9,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 8,79 - 8,70 (m, 1H) , 7, 96 - 7, 90 (m, 1H) , 7,90 - 7,32 (m, 3H), 7,33 - 7,22 (m, 1H), 6,96 (d, J = 10,7 Hz, 1H) , 6,61 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 6,19 (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 5,47 (dd, J = 16,0, 7,5 Hz, 1H), 4,92 - 4,70 (m, 2H), 3,15 (dd, J = 13,5, 6,9 Hz, 1H) , 3,06 - 2,91 (m, 1H) , 2,91 - 2,86 (m, 1H) , 2,69 - 2,40 (m, 4H) , 1,80 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 1,71 - 1,43 (m, 4H), 1,39 (dd, J = 13,0, 6,7 Hz, 1H). Exemplo 459
Síntese de N-(1-(3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (459) : 0 Exemplo 459 foi preparado (11,3 mg) de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 13G utilizando 443H e ácido 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il) acético para proporcionar N- (1-(3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida: MS (m/z) : 522,2 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 10,89 (s, 1H) , 8,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 7,43 (s, 4H) , 7,26 (dd, J = 8,9,4,5 Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 10,9 Hz, 2H) , 6,88 (dt, J = 17,2, 9,0 Hz, 2H) , 6,47 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 5,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 3,46 (s, 2H) , 3,13 -2, 90 (m, 2H) .
Exemplo 460
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(4-ciclohexenil-3- (trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (460): O Exemplo 460 foi preparado (4,9 mg) de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 55F utilizando 451B e trifluorometanossulfonato de ciclohexenilo para proporcionar (S)-5- (2- (1- (2- (4-ciclohexenil-3- (trifluorometil) - lH-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-
difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida: MS (m/z): 628,3 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC 1,26 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético). ΤΗ RMN (400 MHz, cdcl3) δ 9,25 (s, 1H), 8,77 (s, 1H) , 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,80 (m, 2H) , 7,51 (d, J = 10,6 Hz, 1H) , 7,41 - 7,22 (m, 2H) , 6,93 (s, 1H) , 6, 66 - 6, 63 (m, 1H) , 6,59 (d, J = 22,3 Hz, 1H) , 6,18 (d, J = 5,4 Hz, 2H) , 5,88 (s, 1H) , 5,51 (s, 1H) , 4,88 (d, J = 9,5 Hz, 2H) , 3,22 (m, 1H) , 3,14 (m, 1H) , 2,16 (m, 4H) , 1,73 - 1,58 (m, 4H).
Exemplo 461
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-etil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (461): O Exemplo 461 foi preparado (24 mg) de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 58D utilizando 56A e 58B para proporcionar (S)—5—(2—(2 — (3,5 — difluorofenil)-1-(2-(5-etil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-
l-il)aceta- mido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida: MS (m/z): 576,2 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, cdcl3) δ 9,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 8,76 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 7,88 (m, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7, 84 - 7,57 (m, 2H) , 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,27 - 7,21 (m, 1H) , 6,95 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 6,67 - 6,38 (m, 2H) , 6,33 (s, 1H) , 6,19 (d, J = 5,8 Hz, 2H) , 5,48 (dd, J = 16,2, 7,6 Hz, 1H) , 4,82 (q, J = 16,7 Hz, 2H) , 3,23 - 3,02 (m, 1H) , 3, 02 - 2,78 (m, 1H) , 2,50 (dd, J = 14,9, 7,5 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Exemplo 462
Síntese de biciclo[3.1.0]hexan-2-ona (462B): A uma solução de iodeto de trimetilsulfoxónio (12,1 g, 55 mmol) em DMSO (50 ml) foi adicionado NaH (2,2 g, 55 mmol) num banho de água com gelo. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min e, em seguida, ciclopent-2-enona (4,1 g, 50 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante lhe foi então deitada em éter. O orgânico foi lavado com 5 % de LiCl e seco em sulfato de sódio, filtrado e concentrado. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com EtOAc / hexanos para proporcionar 2,5 g do produto do título. Rf = 0,15 (9:1 hexanos: EtOAc). Síntese de 3-(2,2,2-trifluoroacetil)biciclo[3.1.0]hexan-2-ona (4 62C) : O Exemplo 462C foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 60B utilizando biciclo[3.1.0]hexan-2-ona e trifluoroacetato de etilo para proporcionar 3-(2,2,2-trifluoroacetil)biciclo[3.1.0]hexan- 2-ona como um óleo vermelho: MS (m/z):196,0 [M+H]+. Síntese de 3-(trifluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-lH-ciclopropa[4,5]ciclopenta[1,2-c]pirazol (462D):
O Exemplo 462D foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 58B utilizando 3-(2,2,2-trifluoroacetil)biciclo[3.1.0]hexan-2-ona e hidrato de hidrazina para proporcionar o composto do título: MS (m/z):189,1 [M+H]+. Síntese de 2-(3-(trifluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-lH-ciclopropa[4,5]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il)acetato de etilo (462E): O Exemplo 462E foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 58D utilizando 462D e 2-bromoacetato de etilo para proporcionar o composto do título: MS (m/z):275,1 [M+H]+. Síntese de 2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-4,4a,5,5a- tetrahidro-lH-ciclopropa[4,5]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il)acetato de etilo (462F): O Exemplo 462F foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 60D utilizando 462E para proporcionar o composto do título: MS (m/z):275,1 [M+H]+. Síntese de 2-(3-(trifluorometil)-5,5a- dihidrospiro[ciclopropa[4,5]ciclopenta[l,2-c]pirazol-4,2'-[1,3]ditiolan]- 1 (4aH)-il)acetato de etilo (462G) : O Exemplo 462G foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 60E utilizando 462F para proporcionar o composto do título: MS (m/z):364,1 [M+H]+. Síntese de 2-(4,4-difluoro-3-(trifluorometil)-4,4a, 5,5a-tetrahidro-lH-ciclopropa[4,5]ciclopenta[l,2-c]pirazol- 1-il)acetato de etilo (462H): 0 Exemplo 462H foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 60F utilizando 462G para proporcionar o composto do título: MS (m/z):311,2 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(4,4-difluoro-3-(trifluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-lH-ciclopropa[4,5]ciclopenta[1,2— c]pirazol-l- il) acético (4621): 0 Exemplo 4621 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 60G utilizando 462H para proporcionar o composto do título: MS (m/z):283,0 [M+H]+. Síntese de 5-(2-( (IS)-1-(2-(4,4-difluoro-3- (trifluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-lH- ciclopropa[4,5]ciclopenta[1,2- c]pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (462J) :
O Exemplo 462J foi preparado (7,9 mg) de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 13G utilizando 4621 e 54B para proporcionar o composto do título: MS (m/z) :636,4 [M+H] + . ΤΗ RMN da mistura de diastereómeros (400 MHz, cdcl3) δ 10,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 9,93 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 8,78 (d, J = 5,4 Hz, 2H) , 8,02 (d, J = 4,6 Hz, 2H) , 7,74 (dd, J = 45,4, 39,5 Hz, 4H) , 7,60 (m, 2H) , 7,32 (t, J = 9,8 Hz, 2H) , 6,94 (s, 2H) , 6, 80 - 6, 60 (m, 4H) , 6,15 (dd, J = 50,7, 43,2 Hz, 4H) , 5,49 (dd, J = 15,6, 7,5
Hz, 2H) , 4, 95 - 4,72 (m, 4H) , 3,31 - 3,13 (m, 2H) , 3,13 - 2,94 (m, 2H) , 2,63 (m, 2H) , 2,36 (m, 2H) , 1,37 (dd, J = 14,2, 7,3 Hz, 2H), 1,25 (s, 2H).
Exemplo 463
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(4-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (463): 0 Exemplo 463 foi preparado (5,2 mg) de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 58D utilizando 56A e 4-bromo-3-(trifluorometil)-lH-pirazol para
proporcionar (S)-5- (2- (1- (2-(4-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida: MS (m/z): 626,6 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, cdcl3) δ 8,58 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 7,61 (d, J = 10,6 Hz, 2H) , 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 7,39 - 7,13 (m, 3H) , 6,77 (s, 1H) , 6,55 (t, J = 8,7 Hz, 1H) , 6,11 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 5,84 (s, 1H) , 5,43 (dd, J = 14,6, 7,9 Hz, 1H) , 4,82 (s, 2H) , 2,88 (dd, J = 16,9, 9,0 Hz, 2H) . Exemplo 464
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5- (metilsulfonil)-lH-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (464):
Uma solução de (S)-5-(2-(1-(2-(5-bromo-lH-indol-3-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (30 mg, 0,04 mmol), Cul (33 mg, 0,17 mmol) e sódio metanossulfinate (17 mg, 0,17 mmol) em DMSO (1,5
ml) foi submetido a aquecimento por micro-ondas a 150 °C durante 30 min. A mistura de reação foi purificada por meio de HPLC de fase reversa eluindo com acetonitrilo/água para proporcionar 2,7 mg do composto do título.: MS (m/z): 607,3 [M+H ] +; ΤΗ RMN (400 MHz, cdcl3) δ 9,00 (s, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 8,39 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 8, 04 - 7, 89 (m, 2H) , 7,65 (dd, J = 27,6, 8,5 Hz, 2H) , 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,38 - 7,23 (m, 1H) , 6,92 (m, 1H) , 6,58 (m, 1H) , 6,28 (d, J = 5,9 Hz, 1H) , 6,08 (s, 1H) , 5,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 3,81 (d, J = 15,7 Hz, 1H) , 3,66 (d, J = 15,7 Hz, 1H) , 3,22 - 3,05 (m, 1H) , 3,02 (s, 3H) , 2, 99-2, 96 (m, 1H) .
Exemplo 465
Síntese de ácido 2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-lH-ciclopropa[4,5]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il) acético (465A): O Exemplo 465A foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 60G utilizando 462F para proporcionar o composto do título: MS (m/z):259,0 [Μ Η]-. Síntese de 5-(2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-lH-ciclo-propa[4,5]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l- il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (465B):
O Exemplo 465B foi preparado (18,7 mg) de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 13G utilizando 465A e 54B para proporcionar o composto do titulo: MS (m/z) :614,4 [M+H] + . ΤΗ RMN da mistura de diastereómeros (400 MHz, cdcl3) δ 10,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 10,06 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 8,79 (d, J = 5,4 Hz, 2H) , 8,11 - 8,00 (m, 2H) , 7, 90 - 7,77 (m, 4H) , 7,63 (m, 2H) , 7,32 (t, J = 9,9 Hz, 2H) , 6, 94 - 6, 67 (m, 4H) , 6,63 (t, J = 9,0 Hz, 2H) , 6,24 (m, 4H) , 5,51 (dd, J = 14,8, 7,2 Hz, 2H) , 5,01 - 4,79 (m, 4H) , 3,32 - 3,15 (m, 2H) , 3,15 - 2,97 (m, 2H) , 2,75 - 2,69 (m, 2H) , 2,61 (d, J = 4,4 Hz, 2H) , 1,85 - 1,57 (m, 4H) . Exemplos 466 e 467
Síntese de 5- (2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-hidroxi-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (466) e (467) : O Composto 448 foi sintetizado como uma mistura de dois diastereómeros. Separação de 448 por meio de HPLC quiral (Chiralpak IA, Heptano:Etanol 80:20) proporcionado 466 (5 mg, pico de eluição rápida, MS (m/z): 636,4 [M+H]+) e 467 (7 mg, pico de eluição lenta, MS (m/z) : 636,4 [M+H]+) .
Exemplo 468
Síntese de 2-(3'-(trifluorometil)-6',7'- dihidrospiro[[1,3]dioxolano-2,5'-indazol]-1' (4'H)-il)acetato de etilo (468B): A uma solução de 3'- (trifluorometil)-1' , 4' , 6', 7' -tetrahidrospiro[[1,3]dioxolano-2,5'-indazol] (5,0 g, 20 mmol) em DMF (100 ml) foi adicionado NaH (528 mg, 22 mmol) e 2-bromoacetato de etilo (4,0 g, 24 mmol) . A reação foi agitada a 80 °C durante 2 h e foi então deitada em acetato de etilo e lavada com solução de NH4C1 saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. MS (m/z): 335,2 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC 2,56 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético). Síntese de ácido 2-(3'- (trifluorometil)-6',7'- dihidrospiro[[1,3]dioxolano-2,5'-indazol]-1'(4'H)-il) acético (468C): O ácido carboxílico 468C foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 60G utilizando 2-(3'-(trifluorometil)-6',7'-dihidrospiro[[l,3]dioxolano-2,5'-indazol]-1' (4'H)-il)acetato de etilo para proporcionar ácido 2-(3'-(tri- fluorometil)-6',7'-
dihidrospiro[[1,3]dioxolano-2,5'-indazol]-1'(4'H)-il) acético: MS (m/z): 306,8 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC 2,20 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético). Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3'- (trifluorometil)-6',7'-dihidrospiro[[l,3]dioxolano-2,5'-indazol]- 1' (4'H)-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (468D): 0 Exemplo 468D foi preparado (5,7 mg) de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 13G utilizando 54B e ácido 2-(3'-(trifluorometil)-6',7'- dihidrospiro[[1,3]dioxolano-2,5'-indazol]-1' (4'H)-il) acético para proporcionar o composto do titulo: MS (m/z): 660,3 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC 1,06 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético). ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,68 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,56 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,46 - 7,33 (m, 2H) , 7,28 (s, 1H) , 7,23 (dd, J = 24,0,13,5 Hz, 1H) , 6,65 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 6,33 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 5,41 - 5,31 (m, 1H) , 4,85 - 4,76 (m, 2H) , 3,99 (s, 4H) , 3,35 - 3,25 (m, 2H) , 3,05 (dt, J = 19,7, 13,0 Hz, 2H) , 2,82 - 2, 68 (m, 2H) , 2,63 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 1,92 (dd, J = 14,2, 7,5 Hz, 3H) .
Exemplo 469
Síntese de 5-(2-(1-(2-(lH-indazol-3-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (469) : O Exemplo 469 foi preparado (21,5 mg) de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 13G utilizando 54B e ácido 2-(lH-indazol-3-il) acético para proporcionar o composto do título: MS (m/z) : 530,5 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 18,7, 9,7 Hz, 3H), 7,48 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 4H), 7,25 (dd, J = 15,4, 8,1 Hz, 2H), 6,93 (dd, J = 14,6, 7,5 Hz, 2H) , 6,57 (d, J = 6,7 Hz, 2H) , 5.15 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 3,78 - 3, 64 (m, 2H) , 3,02 (m, 2H) .
Exemplo 470
Síntese de (S)-N- (1-(3-(3-amino-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-l H-indol-3- il)acetamida (470) : A uma solução de (S)-N-(1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (900 mg, 1,8 mmol) numa mistura de DME (6 ml) e H20 (3 ml) foi adicionado ácido 3-amino-4- fluorofenilborónico (370 mg, 2,4 mmol) e K2CO3 (552 mg, 4,0 mmol) e tetrakis trifenilfosfina paládio (115 mg, 0,1
mmol) . O tubo de reação foi vedado e aquecido num reator de micro-ondas a 120 °C durante 30 min. A mistura de reação foi deitada em acetato de etilo e lavada com solução de NH4CI saturado. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com EtOAc / hexanos para proporcionar 630 mg do produto do título. MS (m/z): 519,1 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC 3.85 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético). ΤΗ RMN (400 MHz, cdcls) δ 8,40 (s, 1H), 8.15 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,33 - 7,07 (m, 4H) , 7,05 - 6.86 (m, 2H) , 6,48 (dd, J = 36, 6, 27,7 Hz, 3H) , 6,37 (s, 1H) , 6,12 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 5,62 (q, J = 7,6 Hz, 1H) , 3,81 (m, 1H) , 3,67 (s, 2H) , 2,86 (m, 1H) .
Exemplo 471
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (471) : 0 Exemplo 471 foi preparado (21 mg) de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 58D utilizando 56A e 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol para proporcionar o composto do título: MS (m/z) : 534,0 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, cdcl3) 9,51 (s, 1H) , 8,79 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,68 (dd, J = 28,6, 21,9 Hz, 1H) , 7,59 - 7,53 (m, 1H) , 7,53 - 7,19 (m, 2H) , 6,97 (s, 1H) , 6,61 (s, 1H), 6,22 (dd, J = 13,2, 6,5 Hz, 2H), 5,46 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,98 (ddd, J = 41,3, 20,7, 13,7 Hz, 2H), 3,18 (dd, J = 12,9, 6,9 Hz, 1H) , 3,11 - 2,95 (m, 1H) , 2,71 (t, J = 6,2
Hz, 1H), 2,52 (d, J = 14,9 Hz, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,77 (m, 2H) .
Exemplo 472
Síntese de 4-bromo-l-(4-metoxibenzil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (472B): A uma solução de 4-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (2,0 g, 7,0 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado K2CO3 (1,2 g, 8,4 mmol) e 1-(clorometil)-4-metoxibenzeno (1,2 g, 7,7 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e foi então deitada em acetato de etilo e lavada com solução de NH4CI saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com EtOAc / hexanos para proporcionar 2,5 g do produto do título. MS (m/z): 406,6 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC 1,60 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético). Síntese de 4-(1-fluorovinil)-1-(4-metoxibenzil)-3- (trifluorometil)-lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (472C): A uma solução de 4-bromo-l-(4-metoxibenzil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (460 mg, 1,13 mmol) em DMF (6 ml) foi adicionado tributil(l-fluorovinil)estanano (492 mg, 1,4 mmol) e tetrakis trifenilfosfina paládio (130 mg, 0,12 mmol). A reação foi desgaseificada com árgon e aquecido a 100 °C durante a noite. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente e, em seguida, filtrado através de uma almofada de celite. 0 filtrado foi diluído com acetato de etilo e lavado com solução de LiCl a 5 % e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em silica gel eluindo com EtOAc / hexanos para proporcionar 400 mg do produto do título. MS (m/z): 373,3 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC 1,61 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético). Síntese de ácido 4-(1-fluorovinil)-1-(4-metoxibenzil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5- carboxílico (472D) : O ácido carboxílico 472D foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 60G utilizando 4- (1-fluorovinil)-1-(4-metoxibenzil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo para proporcionar ácido 4-( 1 -fluorovinil)-1-(4-metoxibenzil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5- carboxílico: MS (m/z): 342,8 [M-H]~; tempo de retenção de HPLC 1,30 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético). Síntese de 2-diazo-l-(4-(1-fluorovinil)-1-(4-metoxibenzil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il)etanona (472E): A uma solução de ácido 4-(1-fluorovinil)-1-(4-metoxibenzil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5- carboxílico (34 mg, 0,1 mmol) em dicloroetano (1 ml) foi adicionado DMF (0,01 ml) e cloreto de oxalilo (25 mg, 0,2 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Após remover os voláteis a vácuo, o resíduo foi dissolvido em 1 ml dicloroetano. Esta solução foi adicionada a uma suspensão de isocianoiminotrifenilfosforano (45 mg, 0,15 mmol) em 1 ml dicloroetano. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante lhe água (0,5 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante a noite. A reação foi diluída com diclorometano e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com EtOAc / hexanos para proporcionar 30 mg de cloreto de (E)-2-(4-(1-fluorovinil)-1-(4-metoxibenzil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5- il)-2-oxoacetohidrazonoilo: MS (m/z): 405,3 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC 1,40 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético). O produto da etapa anterior foi dissolvido em 1 ml dicloroetano. A esta solução foi adicionada diisopropilamina (10 mg, 0,096 mmol) e ZnBr2 (3,3 mg, 0,015 mmol) . A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. Após remover o volátil a vácuo, o resíduo resultante foi purificado por meio de HPLC de fase reversa eluindo com acetonitrilo/água para proporcionar 10 mg do composto do titulo.: MS (m/z): 369,0 [M+H]+. Síntese de 3b-fluoro-l-(4-metoxibenzil)-3-(trifluorometil)-4,4a-dihidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pira- zol-5 (3bH)-ona (472F) : A uma solução de 2-diazo-l-(4-(1-fluorovinil)-1-(4-metoxibenzil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-il)etanona (10 mg, 0,028 mmol) em dicloroetano (1 ml) foi adicionado Cu (OTf) (10 mg, 0,034 mmol) . A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h.. Após remover o volátil a vácuo, o resíduo resultante foi purificado por meio de HPLC de fase reversa eluindo com acetonitrilo/água para proporcionar 5 mg do composto do titulo.: MS (m/z) : 341,0 [M+H]+. Síntese de 3b-fluoro-l-(4-metoxibenzil)-3-(trifluorometil)-1,3b,4,4a-tetrahidrospiro[ciclopropa[3,4]ciclopen- ta[l,2-c]pirazol-5,2'-[1,3]ditiolano] (472G): O Exemplo 472G foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 60E utilizando 472F para proporcionar o composto do título: MS (m/z):417,1 [M+H]+. Síntese de 3b-fluoro-l-(4-metoxibenzil)-3-(trifluorometil) -3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2— c]pirazol (472H): A uma solução de 472G (40 mg, 0,096 mmol) em etanol (2 ml) foi adicionado Níquel de Raney (1 ml de suspensão) . A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min. O sólido insolúvel foi removido por meio de filtração através de uma almofada de celite. Após remover o volátil a vácuo, o resíduo resultante foi purificado por meio de HPLC de fase reversa eluindo com acetonitrilo/água para proporcionar o composto do título: MS (m/z): 327,0 [M+H]+. Síntese de 3b-fluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a, 5- tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol (4721): A solução de 472H (20 mg, 0,06 mmol) em TFA (1 ml) foi submetida a aquecimento por micro-ondas a 150 °C durante 10 min. Após remover o volátil a vácuo, o bruto resultante foi usado na seguinte etapa sem purificação adicional: MS (m/z): 207,1 [M+H]+. Síntese de 5- (2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3b-fluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclo-propa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l- il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (472J):
O Exemplo 472J foi preparado (1,0 mg) de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 13G utilizando 4721 e 54B para proporcionar o composto do título: MS (m/z) :618,1 [M+H] + . ΤΗ RMN da mistura de diastereómeros (400 MHz, cdcl3) δ 9,45 (m, 1H) , 9,30 (m, 1H) , 8,74 (d, J = 4,1 Hz, 2H) , 7,93 (s, 2H) , 7,72 (s, 2H) , 7,59 (s, 2H) , 7,24 (m, 4H) , 6,89 (s, 2H) , 6,61 (s, 2H) , 6,33 (s, 2H) , 6,19 (s, 4H), 5,48 (s, 2H), 4,82 - 4,56 (m, 4H), 3,14 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,47 (m, 6H), 1,77 (m, 2H), 0,84 (m, 2H).
Exemplo 473
Síntese de (S)-N- (1-(3-(3-acetamido-4-fluorofenil) piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (473) : A uma solução de (S)-N-(1-(3-(3-amino-4- fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-lH- indol-3-il)acetamida (10 mg, 0,02 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado cloreto de acetilo (2,4 mg, 0,03 mmol) e DIEA (3,9 mg, 0,03 mmol) . A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi então purificada por meio de HPLC de fase reversa eluindo com acetonitrilo/água para proporcionar 6,7 mg do composto do titulo. MS (m/z): 561,0 [M+H]+; tempo de retenção de HPLC 3,64 min (2-98 % de acetonitrilo: água com 0,05 % de ácido trifluoroacético) . RMN (400 MHz, cdcl3) δ 8,58 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 31,7 Hz, 2H), 8,14 (d, J = 7,7 Hz, 3H) , 7, 80 - 7,70 (m, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,42 - 7,35 (m, 1H), 7,27 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 21,1,9,4 Hz, 2H) , 6,46 (s, 1H) , 6,28 (d, J = 5,9 Hz, 2H) , 5,49 - 5,41 (m, 1H) , 3,63 (d, J = 2,7 Hz, 2H) , 3,18 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 2,28 (s, 3H)
Exemplo 474
Síntese de N-(1-(3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)-2-(3,5- difluorofenil)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5, 6,7-tetrahidro- lH-indazol-l-il)acetamida (474): 0 Exemplo 474 foi preparado (10,7 mg) de acordo com ο método apresentado para a síntese do Exemplo 13G utilizando 443H e ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) acético para proporcionar o produto do título: MS (m/z) : 576,2 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9.10 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 7,46 (dd, J = 24,0, 8,4 Hz, 4H) , 6,98 (t, J = 9,4 Hz, 2H) , 6,52 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 5,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 4,74 (s, 2H) , 3,00 (dd, J = 36,7, 29, 6 Hz, 2H) , 2,46 (m, 4H) , 2,33 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 1,63 (s, 4H).
Exemplo 475
Síntese de N- (1-(3-(4-clorofenil)pirazin-2-il) -2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5,6-dimetil-lH-benzo[d]imidazol-1-il)acetamida (475) : O Exemplo 475 foi preparado (8,3 mg) de acordo com o método apresentado para a síntese do Exemplo 13G utilizando 443H e ácido 2-(5,6-dimetil-lH-benzo[d]imidazol-l-il) acético para proporcionar o produto do titulo: MS (m/z): 532,1 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 8,79 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 7,43 (dd, J = 21,2, 8,3 Hz, 4H) , 7,22 (d, J = 6,5 Hz, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 6,98 (s, 2H) , 6,53 (d, J = 7,1 Hz, 2H) , 5,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 5.11 (s, 2H) , 3,17 - 3,11 (m, 1H) , 3,13 - 2,87 (m, 1H) , 2,34 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
Exemplo 476
Síntese de N-(1-(3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-lH-pirrolo[3,2-b]piridin- 3- il)acetamida (476):
Uma solução de N-(1-(3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-metoxi-lH-pirrolo [3,2-b] piridin-3-il)acetamida (4,2 mg, 0, 008 mmol) e Kl (20 mg, 0,12 mmol) em 1 ml de ácido acético num tubo vedado foi submetido a aquecimento por micro-ondas a 160 °C durante 10 min. Após remover o volátil a vácuo, o resíduo purificado por meio de HPLC de fase reversa eluindo com acetonitrilo/água para proporcionar 3,3 mg do composto do título. MS (m/z) : 520,1 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 11,38 (s, 1H) , 8,82 - 8,70 (m, 2H) , 8,63 (s, 1H) , 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 3,5 Hz, 4H) , 7,13 (s, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 6,42 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 6,29 (d, J = 9,4
Hz, 1H) , 5,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 3,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 3,21 - 2,91 (m, 2H) .
Exemplo 477
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(1- fenilciclopropanocarboxamido)etil)piridin-3-il) -2- fluorobenzamida (477) : 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 34E substituindo ácido 1-fenilciclopropano carboxílico por 34D e 54B por (S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-metoxifenil)piridin-2- il)etanamina para proporcionar o composto desejado (18,5 mg, 30 %) : RMN (400 MHz, dmso) δ 8,45 (dd, 1H) , 7,69 (d, 2H) , 7,60 (dd, 1H) , 7,54 - 7,48 (m, 1H) , 7,42 (d, 1H) , 7,34 (ddd, 5H) , 7,23 (dd, 2H) , 6,92 (t, 1H) , 6,79 (d, 1H) , 6,40 (d, 2H) , 5,20 (dd, 1H) , 2,80 (ddd, 2H) , 1,17 (d, 2H) , 0,91 (t, 2H); MS (m/z) 516,3 [M+H]+.
Exemplos 478 e 479
Síntese de 3-metil-2-(3-(trifluorometil)-lH-pirazol-1-il)butanoato de etilo (478C):
Um frasco de 2 dracmas foi carregado com 3- (trifluorometil)-1 H-pirazol (500 mg, 3,8 mmol), DMF (5 ml), e KHMDS (1,1 g, 5,5 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 10 minutos e, em seguida, adiciona-se 2-bromo-3-metilbutanoato de etilo (0,8 ml, 5,3 mmol). Agita-se a TA até estar pronta por meio de LC/MS ou TLC. Dilui-se a reação com H20 e extrai-se 2X com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, em seguida, secas em sulfato de sódio, concentradas, e purificadas por meio de cromatografia flash para dar o composto desejado (450 mg, 46 %): MS (m/z) 265,2 [M+H]+. Síntese de ácido 3-metil-2-(3-(trifluorometil)-lH-pirazol-1-il)butanoico (478D):
Um frasco de 40 ml foi carregado com 3-metil-2-(3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)butanoato de etilo (450 mg, 1,7 mmol) , MeOH (2 ml), THF (5 ml), H20 (2 ml), e LiOH (500 mg, 21 mmol). Agita-se a TA até estar pronta por meio de LC/MS. Dilui-se a reação com H20 e extrai-se com EtOAc. A camada de água foi acidificada com HC1 a 1 N e extraída 2X com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, concentradas, e o bruto usado na seguinte reação: MS (m/z) 237,0 [M+H]+. Síntese de 5-(2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-metil-2-(3- (trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)butanamido)etil)piri-din-3-il)-2-fluorobenzamida (478E e 479):
Os compostos do título foram preparados de acordo com o método apresentado na síntese de 54G substituindo ácido 3- metil-2-(3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)butanoico por ácido 2-(5- (trifluorometil)-lH-indol-3-il) acético para proporcionar os compostos desejados (478E, o primeiro pico separado de HPLC 2,2 mg, 3 %; 479, o segundo pico separado de HPLC, 2,6 mg, 3 %): 478E ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,63 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,57 (d, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 7,37 (dd, 1H) , 7,31 (d, 2H) , 6,90 (s, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 6,50 (d, 2H) , 5,11 (d, 1H) , 2,90 (d, 2H) , 2,72 - 2, 60 (m, 2H) , 1,44 (d, 6H) . MS (m/z) 590,6 [M+H]+. 479 ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,21 (d, 1H), 8,60 (d, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,70 (d, 2H) , 7,60 (d, 1H) , 7,53 (d, 1H) , 7,45 - 7,28 (m, 3H) , 6,94 (s, 1H) , 6,64 (s, 3H) , 5,16 (s, 1H) , 4,69 (d, 1H) , 2,99 (d, 3H) , 0,50 (t, 6H) ; MS (m/z) 591,1 [M+H]+.
Exemplo 480
Síntese de (S)-3-(2-(1-(2-(lH-indol-3-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)benzamida (480) : O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 50D utilizando 50C e ácido 2-(lH-indol-3-il) acético para proporcionar 5,1 mg do composto desejado num rendimento de 12 %: ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 10,75 (s, 1H) , 8,71 - 8,56 (m, 2H) , 7,95 (s, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,62 (dd, 1H) , 7,50 - 7,35 (m, 4H) , 7,26 (dd, 2H) , 7, 04 - 6, 95 (m, 2H) , 6,91 (t, 1H) , 6,83 (t, 1H) , 6,50 (d, 2H) , 5,18 (dd, 1H) , 3,45 (q, 2H) , 2,95 (d, 2H) ; MS (m/z) 511,3 [M+H] + .
Exemplo 481
Síntese de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-metil-lH-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (481) : O composto do titulo foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 50D utilizando 50C e ácido 2-(4-metil-lH-indol-3-il) acético para proporcionar 17,6 mg do composto desejado num rendimento de 38 %: ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 10,73 (s, 1H) , 8,60 (dd, 1H) , 8,28 (d, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,61 (dd, 1H) , 7,42 (ddd, 4H), 7,08 (d, 1H), 6,89 (ddd, 3H), 6,56 (d, 1H), 6,46 (d, 2H) , 5,21 (dd, 2H) , 3, 68 - 3,53 (m, 2H) , 2,93 (d, 2H), 2,28 (s, 3H); MS (m/z) 525,3 [M+H]+.
Exemplos 482 e 420
Síntese de N-ciclopropil-3-isopropil-lH-pirazol-5- carboxamida (482B):
Um RB foi carregado com ácido 3-isopropil-lH-pirazol- 5- carboxilico (500 mg, 3,2 mmol), DMF (10 ml), HATU (1,2 g, 3,2 mmol), ciclopropanamina (0,45 ml, 6,4 mmol), e DiPEA (2,2 ml, 13 mmol). Agita-se a TA até estar pronta por meio de LC/MS ou TLC. Dilui-se a reação com H20 e extrai-se 2X com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas, e usadas como tal na seguinte reação. MS (m/z) 193,0 [M+H]+. Síntese de (S)-1-(2-(1-(3-(3-carbamoil-4- fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-N- ciclopropil-5-isopropil-lH-pirazol-3- carboxamida (482C) e (S)-1-(2-(1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2- il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-N-ciclopropil-3-isopropil-lH-pirazol-5-carboxamida (520):
Os compostos do título foram preparados de acordo com o método apresentado na síntese de 56B substituindo N-ciclopropil-3-isopropil-lH-pirazol-5-carboxamida por 1H-benzo[g]indol para proporcionar os compostos desejados (482C (como uma mistura 1:1 de 482C e 520), 3 mg, 7 %; 520, 8 mg, 20 %) : 482C MS (m/z) 605,5 [M+H] + . 520 RMN (400 MHz, dmso) δ 8,65 (d, 1H) , 8,57 (d, 1H) , 8,29 (d, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,58 (d, 2H) , 7,43 - 7,34 (m, 3H) , 7,31- 7,22 (m, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 6,58 (s, 1H) , 6,44 (d, 2H) , 5,13 (d, 1H) , 5,06 (s, 2H) , 2,95 (d, 2H) , 2,82-2,71 (m, 1H) , 2,67 (s, 1H) , 1,11 (d, 5H) , 0,60 (d, 2H) , 0,46 (s, 2H) ; MS (m/z) 605,4 [M+H]+.
Exemplos 483 e 484
Síntese de ácido 2-bromobutanoico (483B):
Um frasco de 40 ml foi carregado com 2-bromobutanoato de etilo (0,7 ml, 5,1 mmol) , MeOH (2 ml), THF (5 ml), H20 (2 ml) , e LiOH (1 g, 42 mmol) . Agita-se a TA durante 1 hora. Dilui-se a reação com H20 e extrai-se com EtOAc. A camada de água foi acidificada com HC1 a 1 N e extraída 2X com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, concentradas, e usadas em bruto na seguinte reação. Síntese de 5-(2-((IS)-1-(2-bromobutanamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (483C): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 54 substituindo ácido 2-bromobutanoico por ácido 2-(5-(trifluorometil)-1 H-indol-3-il) acético para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 522,0 [M+H]+. Síntese de 5-(2- ( (IS)-1-(2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-l-il)butanamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3- il)-2-fluorobenzamida (483D e 484):
Os compostos do titulo foram preparados de acordo com o método apresentado na síntese de 56B substituindo 3,5-bis(difluorometil)-lH-pirazol por ΙΗ-benzo[g]indol e 5 — (2 — ( (IS)-1- (2-bromobutanamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida por 56A para proporcionar os compostos desejados (483D, o primeiro pico separado de HPLC, 3,7 mg, 6 %; 484, o segundo pico separado de HPLC, 21 mg, 36 %): 483D ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,81 (d, 1H) , 8,62 (d, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 7,59 (d, 1H) , 7,48 (d, 1H) , 7,38 (dd, 2H) , 7,35 - 7,26 (m, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,54 (d, 2H) , 5,10 (d, 1H) , 5, 03 - 4, 94 (m, 1H) , 2,96 (d, 2H) , 1,96 (s, 2H) , 0,64 (t, 3H) ; MS (m/z) 608, 8 [M+H] + . 484 RMN (400 MHz, dmso) δ 8,83 (d, 1H) , 8,65 (d, 1H) , 7,66 (s, 2H) , 7,61 (d, 1H) , 7,47 - 7,38 (m, 3H) , 7,31 (dd, 1H) , 7,12 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6, 90 - 6, 80 (m, 2H) , 6,49 (d, 2H) , 5,08 (d, 1H) , 5, 03 - 4, 93 (m, 1H) , 2,96 (t, 2H) , 2,10 - 1,90 (m, 2H) , 0,68 (t, 3H) ; MS (m/z) 608, 8 [M+H] + . Exemplo 485
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5, 6-dimetil-lH-indazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (485): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 56 substituindo 5,6-dimetil-lH-indazol por ΙΗ-benzo[g]indol para proporcionar o composto desejado (13,6 mg, 38 %): ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,82 (d, 1H) , 8,71 - 8,65 (m, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,66 - 7,55 (m, 3H), 7,41 (dd, 4H), 7,30 - 7,20 (m, 1H), 7,10 (s, 1H) , 6,91 (t, 1H) , 6,52 (d, 2H) , 5,14 (dd, 1H) , 4,95 (s, 2H), 2,99 (d, 2H), 2,25 (d, 6H); MS (m/z) 558,4 [M+H]+. Exemplo 486
Síntese de (S)-2-(3-acetil-2-metil-lH-indol-l-il)-N-(1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida (486) : O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 36F utilizando 36E e ácido 2-(3-acetil-2-metil-lH-indol-l-il) acético para proporcionar 19,5 mg do composto desejado num rendimento de 29 %: ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,12 (d, 1H) , 8,69 (dd, 1H) , 7,91 (d, 1H) , 7,58 - 7,54 (m, 1H) , 7,40 (dd, 3H) , 7,24 (t, 3H) , 7,15 - 7,05 (m, 2H) , 6,98 (t, 1H) , 6,50 (d, 2H) , 5,15 (dd, 1H) , 4,89 (d, 2H), 3,04 - 2,90 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); MS (m/z) 558,5 [M+H]+.
Exemplos 487 e 488
Síntese de 2-(3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)hexanoato etilo: O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 478 substituindo 2-bromohexanoato de etilo por 2-bromo-3-metilbutanoato de etilo para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 279,2 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(3-(trifluorometil)-lH-pirazol-1-il)hexanoico (487B): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 478 substituindo 2-(3-(tri- fluorometil)-lH-pirazol-l-il)hexanoato de etilo por 2-bromo-3-metilbutanoato de etilo para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 251,0 [M+H]+.
Sintese de 5-(2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)hexanamido)etil)piridin-3-il)- 2-fluorobenzamida (487C e 488):
Os compostos do titulo foram preparados de acordo com o método apresentado na sintese de 54G substituindo ácido 2-(3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)hexanoico por ácido 2-(5- (trifluorometil)-lH-indol-3-il) acético para proporcionar os compostos desejados (487C, o primeiro pico separado de HPLC, 6,5 mg, 8 %; 488, o segundo pico separado de HPLC, 6,1 mg, 8 %) : 487C ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,11 (d, 1H) , 8, 65 - 8,59 (m, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,69 (d, 2H) , 7,62 (dd, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 7,39 (dd, 1H) , 7,35 - 7,27 (m, 1H) , 6,97 (t, 1H) , 6,68 (d, 2H) , 6,63 (d, 1H) , 5,12 (d, 1H) , 5,00 (t, 1H) , 3,00 (d, 2H) , 1,78 - 1,67
(m, 2H) , 1,15 (dd, 2H) , 0,84 (s, 2H) , 0,73 (t, 3H) ; MS (m/z) 605, 0 [M+H] +. 488 ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,02 (d, 1H) , 8,65 (d, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 7, 67 - 7,57 (m, 3H) , 7,47 - 7,36 (m, 3H) , 7,35 - 7,27 (m, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,63 (s, 1H) , 6,45 (d, 2H) , 5,14 - 4,97 (m, 2H) , 2,98 (d, 2H) , 1,85 (d, 2H), 1,17 (s, 2H), 0,98 (d, 2H), 0,73 (t, 3H); MS (m/z) 604, 9 [M+H] + .
Exemplo 489
Síntese de 2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(2-oxoindolin-4-il)piridin-2-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (489B):
Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-bromoindolin-2-ona (100 mg, 0,5 mmol), DME:DMF 4:1 (1,5 ml), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(l,3,2- dioxaborolano) (179 mg, 0,8 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (16 mg, 0,02 mmol), e KOAc (92 mg, 1 mmol) . Aquece-se a mistura num micro-ondas a 150 °C durante 15 minutos. Em seguida, adiciona-se 50A (200 mg, 0,5 mmol), K2CC>3 aq. a 2 M (0,5 ml) e Pd(PPh3)2Cl2 (16 mg, 0,02 mmol) . Aquece-se a mistura num micro-ondas a 150 °C durante 20 minutos. A reação foi deixada a arrefecer, em seguida, diluída com H20 e extrai-se 2X com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, em seguida, secas em sulfato de sódio, concentradas, passadas através de um plugue de sílica gel e concentradas para dar o composto desejado, que foi usado como tal na seguinte reação: MS (m/z) 466,3 [M+H]+. Síntese de (S)-4-(2-(l-amino-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)indolin-2-ona (489C): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 50C substituindo 2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(2-oxoindolin-4-il)piridin-2-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo por 50B para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 366,4 [M+H]+. Síntese de (S)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)-N- (2-(3,5-difluorofenil)- 1-(3-(2-oxoindolin-4-il)piridin-2- il)etil)acetamida (489D): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 61F substituindo 287C por 61C e 489C por 61E para proporcionar o composto desejado (17 mg): ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (d, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 6,71 (s, 2H) , 6,37 (s, 1H) , 6,29 (s, 1H) , 6,23 (s, 1H) , 5,05 (d,
3H) , 3,17 - 3,04 (m, 2H) , 2,98 (dd, 1H) , 2,51 (s, 4H) ; MS (m/z) 650,2 [M+H]+.
Exemplo 490
Síntese de 2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(2-oxo-l,2- dihidroquinolin-7-il)piridin-2-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (490B): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 489B substituindo 7-bromoquinolin-2(1H)-ona por 489A para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 478,1 [M+H]+. Síntese de (S)-7-(2-(l-amino-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)quinolin-2(1H)-ona (4 9 0 C) : 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 50C substituindo 2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(2-oxo-l,2-dihidroquinolin-7-il)piridin-2-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo por 50B para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 378,1 [M+H]+. Síntese de (S)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)- 1-(3-(2-oxo-l,2-dihidroquinolin-7- il)piridin-2-il)etil)acetamida (490D): 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 61F substituindo 287C por 61C e 490C por 61E para proporcionar o composto desejado (17 mg): ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,74 - 8, 66 (m, 1H) , 7,97 (d, 1H) , 7, 67 - 7,56 (m, 2H) , 7,41 (dd, 1H) , 7,06 (s, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 6,81 (s, 1H) , 6,65 (dd, 2H) , 6,20 (d, 2H) , 5,49 (t, 1H) , 5,10 (s, 2H) , 3,00 (d, 2H) , 2,62 - 2,42 (m, 4H); MS (m/z) 662,3 [M+H]+.
Exemplos 491 e 557
Síntese de (lH-indol-5-il) metilcarbamato de terc-butilo (4 91B) :
Um balão de fundo redondo foi carregado com (lH-indol- 5-il)metanamina (2 g, 14 mmol), (BOC) 2O (3 g, 14 mmol), DCM (100 ml), e DiPEA (2,4 ml, 14 mmol). A reação foi agitada até estar pronta por meio de LC/MS. A reação foi diluída com H20 e extraída 2X com DCM e IX com EtOAc. A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio, filtrada, concentrada e usada em bruto na seguinte reação. MS (m/z) 246,9 [M+H]+ Síntese de 2-(5-( (terc-butoxicarbonilamino)metil)-lH-indol-3-il)-2-oxoacetato de metilo (491C) :
Um balão de fundo redondo foi carregado com éter (20 ml) e (lH-indol-5-il)metilcarbamato de terc-butilo (3 g, 12 mmol) seguido de adição lenta de cloreto de oxalilo (1 ml, 11 mmol). A reação foi agitada até a cor mudar e foi então filtrada. 0 sólido foi dissolvido em MeOH (5 ml) e, em seguida, retirado por precipitação por meio da adição de éter. A mistura foi filtrada e seca sob vácuo para obter 1,4 g do composto desejado como o sal HC1 que foi usado sem nenhuma purificação adicional. 0 rendimento foi 36 %. Síntese de 2-(5-( (terc-butoxicarbonilamino)metil)-lH-indol-3-il)acetato de metilo (491D):
Um balão de fundo redondo é carregado com 2-(5-((terc-butoxicarbonilamino) metil)-lH-indol-3-il)-2-oxoacetato de metilo (1,4 g, 4 mmol) , dioxano (100 ml), Pd/C (0,5 g) , H2Na02P*H20 (1 g, 9 mmol), e H20 (40 ml) . A mistura resultante foi agitada a 120 °C até estar pronta como indicado por meio de LC/MS. A mistura de reação foi arrefecida até a TA e filtrada num plugue de celite, enxaguada com acetato de etilo. As camadas foram divididas em partições e a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada, concentrada e purificada por meio de cromatografia flash para dar o composto desejado como um óleo (660 mg, 52 %): MS (m/z) 318,8 [M+H]+ Síntese de ácido 2-(5-( (terc-butoxicarbonilamino)metil)-1H-indol-3-il) acético (491E): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 478 substituindo 2-(3-(tri-fluorometil)-lH-pirazol-l-il)hexanoato de etilo por 2-(5-( (terc-butoxicarbonilamino)metil)-lH-indol-3-il)acetato de metilo para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 305,1 [M+H]+. Síntese de (3- (2-(1- (3- (4-clorofenil)piridin-2-il) -2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-lH-indol-5-il) metilcarbamato de (S)-terc-butilo (557): O composto do titulo foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 36F utilizando 36E e ácido 2-(5-( (terc-butoxicarbonilamino)metil)-lH-indol-3-il) acético para proporcionar 20 mg do composto desejado num rendimento de 29 %: ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 10,72 (s, 1H) , 8,63 (d, 1H) , 8,50 (d, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 7,36 (dd, 3H) , 7,28 - 7,11 (m, 5H) , 7,01 (s, 1H) , 6, 97 - 6, 87 (m, 2H) , 6,37 (d, 2H) , 5,15 (d, 1H) , 4,09 (s, 2H) , 3,46 (s, 2H) , 2,93 (s, 2H), 1,34 (s, 9H); MS (m/z) 631,5 [M+H]+. Síntese de (S)-2-(5-(aminometil)-lH-indol-3-il)-N-(1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida (491F):
Um balão de fundo redondo foi carregado (3-(2-(1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-lH-indol-5-il) metilcarbamato de (S)-terc-butilo (18 mg, 0,3 mmol) e TFA:DCM 1:1 (1 ml) . A reação foi agitada à temperatura ambiente até estar pronta por meio de LC/MS, em seguida, concentrada 2X a partir de DCM e, em seguida, dissolvido em ACN/H20 e seco por meio de liofilização para obter o composto desejado (15 mg, 99 %) : ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 10,94 (s, 1H) , 8,64 (dd, 1H) , 8,54 (d, 1H) , 8,00 (s, 2H) , 7,54 (dd, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,42 - 7,30 (m, 4H), 7,19 (d, 2H) , 7,11 (d, 2H) , 6,91 (t, 1H) , 6,40 (d, 2H) , 5,14 (dd,
1H) , 3,99 (d, 2H) , 3,48 (dd, 2H) , 2, 99 - 2,87 (m, 2H) ; MS (m/z) 531,4 [M+H]+.
Exemplo 492
Síntese de ácido 2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il) acético (492A): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 491 substituindo 2-(4- oxo-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-l(4H)-il)acetato de etilo por 491D para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 249,0 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[cjpirazol- 1(4H)- il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (492B): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 54G utilizando 54B e ácido 2- (4-OXO-3-(trifluorometil)-5, 6- dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il) acético para proporcionar 15,3 mg do composto desejado num rendimento de 19 %: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (d, 1H) , 7,63 - 7,57 (m, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 7,41 (dd, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 7,25 - 7,16 (m, 1H) , 6,67 (d, 1H) , 6,33 (d, 2H) , 5,36 (t, 1H) ,
4,95 (s, 2H) , 3,33 (s, 2H) , 3,08 (dd, 4H) , 2,96 (d, 2H) ; MS (m/z) 602,5 [M+H]+.
Exemplo 493
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(3,5-bis(difluorometil)-4-metil-lH-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (493) :
Um frasco de 40 ml foi carregado com 555C (100 mg, 0,15 mmol), DMF (1 ml), DME (4 ml), 2,4,6-trimetil- 1,3,5,2,4,6- trioxatriborinano (0,1 ml), Pd(OAc)2 (10 mg, 0,01 mmol), XPhos (14 mg, 0,02 mmol) e 2 N K3P04 (0,6 ml).
Aqueceu-se a mistura em agitação durante a noite a 86 °C. A reação foi deixada a arrefecer, em seguida, diluída com H20 e extraiu-se 2X com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, em seguida, secas em sulfato de sódio, concentradas, e purificadas por meio de HPLC para dar 8 mg do composto desejado. O rendimento foi 9 %: ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,73 - 8, 67 (m, 1H) , 7, 65 - 7,56 (m, 1H) , 7,49 - 7,37 (m, 2H) , 7,29 (s, 1H) , 7,26 - 7,16 (m, 1H) , 7,09 - 6, 68 (m, 2H) , 6,65 (t, 1H) , 6,30 (d, 2H) , 5,36 - 5,28 (m, 1H) , 4,97 (s, 2H) , 3,12 - 2,96 (m, 2H) , 2,21 (s, 3H); MS (m/z) 594,3 [M+H]+.
Exemplo 494
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(6-cloro-lH-indol-l- il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (494) : O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 56 substituindo 6-cloro-lH-indol por ΙΗ-benzo[g]indol para proporcionar o composto desejado (3 mg, 8 %) : ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8, 98 (d, 1H) , 8,71 (s, 1H) , 7,64 (s, 2H) , 7,58 (d, 1H) , 7,46 (d, 2H) , 7,40 (d, 2H) , 7,27 (d, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 7,18 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) 6,90 (s, 1H) , 6,55 (d, 2H) , 6,36 (d, 1H) , 5,13 (d, 1H) , 4,78 (s, 2H) , 3,00 (d, 2H) ; MS (m/z) 563,8 [M+H]+.
Exemplo 495
Síntese de (S)-3-(2-(1-(2-(3-acetil-2-metil-lH-indol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)benzamida (495) : 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 50D utilizando 50C e ácido 2-(3-acetil-2-metil-lH-indol-l-il) acético para proporcionar 20 mg do composto desejado num rendimento de 32 %: ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,10 (d, 1H) , 8,75 - 8,65 (m, 1H), 7,90 (dd, 3H), 7,75 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,49- 7,35 (m, 4H) , 7,22 (d, 1H) , 7,15-7,02 (m, 2H) , 6,94 (t, 1H) , 6,58 (d, 2H) , 5,17 (d, 1H) , 4,86 (d, 2H) , 3,01 (d, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,46 (s, 2H); MS (m/z) 567,4 [M+H]+.
Exemplo 496
Síntese de ácido 2-(5-(terc-butoxicarbonilamino)-lH-indol-3-il) acético (496A): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 54 substituindo 35C por 54E para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 291,1 [M+H]+. Síntese de 3-(2-(1-(3-(3-carbamoilfenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)- lH-indol-5- ilcarbamato de (S)-terc-butilo (496B) : 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 50D utilizando 50C e ácido 2-(5-(terc-butoxicarbonilamino)-lH-indol-3-il) acético para proporcionar 11 mg do composto desejado num rendimento de 16 %: ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 10,65 (s, 1H) , 8,93 (s, 1H) , 8,62 (d, 1H) , 8,51 (d, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 7,58 (d, 2H) , 7,43 (t, 1H) , 7,37 (t, 3H) , 7,14 (d, 1H) , 6,97 (s, 2H) , 6,84 (t, 1H) , 6,37 (d, 2H) ,
5,22 (d, 1H) , 3,43 (s, 2H), 2,94 (d, 2H) , 1,42 (s, 9H) ; MS (m/z) 626,2 [M+H]+.
Exemplo 497
Síntese de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(2-metil-lH-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (497) : 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 50D utilizando 50C e ácido 2-(2-metil-lH-indol-3-il) acético para proporcionar 22 mg do composto desejado num rendimento de 37 %: ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 10,63 (s, 1H) , 8,64 (dd, 1H) , 8,51 (d, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,61 (dd, 1H) , 7,44 (d, 2H) , 7,39 (dd, 2H) , 7,19 (d, 1H) , 7,12 (d, 1H) , 6, 98 - 6, 84 (m, 2H) , 6,76 (t, 1H) , 6,50 (d, 2H) , 5,14 (dd, 1H) , 3,39 (q, 2H) , 2,93 (d, 2H) , 2,18 (s, 3H) ; MS (m/z) 525,4 [M+H]+.
Exemplo 498
Síntese de 1-(4,5-dimetil-2-nitrostiril)pirrolidina (498B) : 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 536 substituindo 1,2,4-trimetil-5-nitrobenzeno por 536C para proporcionar o composto desejado. Síntese de 5,6-dimetil-lH-indol (498C): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 536 substituindo 1-(4,5-dimetil-2-nitrostiril)pirrolidina por 536D para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 146,4 [M+H]+. Síntese de 2-(5,6-dimetil-lH-indol-l-il)acetato de metilo (498D): 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 478 substituindo 2-bromoacetato de metilo por 478B e 5,6-dimetil-lH-indol por 478A para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 218,2 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(5,6-dimetil-lH-indol-l-il) acético (498E): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 478 substituindo 2-(5,6-dimetil-lH-indol-l-il)acetato por metilo por 478C para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 204,2 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5, 6-dimetil-lH-indol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (498F): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 54G substituindo ácido 2-(5,6- dimetil-lH-indol-l-il) acético por 54F para proporcionar o composto desejado (5 mg, 9 %) : ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,83 (d, 1H) , 8,67 (d, 1H) , 7, 69 - 7,56 (m, 3H), 7,47 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,30 - 7,22 (m, 1H), 7,20 (s, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 6,92 (t, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 6,58 (d, 2H) , 6,17 (d, 1H) , 5,12 (d, 1H) , 4,68 (s, 2H) , 3,00 (d, 2H), 2,19 (d, 6H); MS (m/z) 557,6 [M+H]+.
Exemplo 499
Síntese de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(2,4-dimetoxifenil)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (499) : O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 50D utilizando 50C e ácido 2-(2,4-dimetoxifenil) acético para proporcionar 21 mg do composto desejado num rendimento de 40 %: ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,65 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7, 66 - 7,59 (m, 1H) , 7,48 (t, 1H) , 7,45 - 7,35 (m, 3H) , 6,91 (t, 1H) , 6,81 (d, 1H) , 6,46 (d, 2H) , 6,42 (d, 1H) , 6,33 (dd, 1H) , 5,23 - 5,13 (m, 1H) , 3,68 (s, 3H) , 3,59 (s, 3H) , 3,24 (s, 2H) , 2,92 (d, 2H) ; MS (m/z) 532,2[M+H]+.
Exemplo 500
Síntese de (S)-3-(2-(1-(2-(3-acetil-lH-indol-1- il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)benzamida (500) : O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 50D utilizando 50C e ácido 2-(3-acetil-lH-indol-l-il) acético para proporcionar 22,6 mg do composto desejado num rendimento de 37 %: RMN (400 MHz, dmso) δ 9,11 (d, 1H) , 8,72 (dd, 1H) , 8,09 (d, 2H) , 7,94 (s, 1H) , 7,87 (d, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,65 (dd, 1H) , 7,49 - 7,34 (m, 4H) , 7,11 (td, 2H) , 7,03 (s, 1H) , 6,96 (t, 1H) , 6,60 (d, 2H) , 5,18 (dd, 1H) , 4,86 (s, 2H) , 3,09 - 2,96 (m, 2H), 2,35 (s, 3H); MS (m/z) 553,34 [M+H]+.
Exemplo 501
Síntese de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2- fenilacetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (501) : O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 50D utilizando 50C e ácido 2-fenil acético para proporcionar 21 mg do composto desejado num rendimento de 40 %: ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,72 (d, 1H) , 8,66 (d, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,62 (d, 1H), 7,43 (ddd, 4H), 7,18 - 7,10 (m, 3H) , 7,04 (d, 2H) , 6,89 (t, 1H) , 6,51 (d, 2H) , 5,15 (d, 1H) , 3,42 (d, 1H) , 3,28 (d, 1H) , 2,96 (d, 2H) ; MS (m/z) 472,3 [M+H]+.
Exemplo 502
Síntese de (lH-indol-6-il)metilcarbamato de terc-butilo de etilo (502B): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 491 substituindo (1 H-indol- 6-il)metanamina por etilo 491A para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 246,7 [M+H]+. Síntese de 2-(6-( (terc-butoxicarbonilamino)metil)-lH-indol-3-il)-2-oxoacetato de metilo (502C) : 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 491 substituindo (lH-indol-6-il) metilcarbamato de terc-butilo por 491B para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 333,9 [M+H]+. Síntese de 2-(6-( (terc-butoxicarbonilamino)metil)-1H-indol-3-il)acetato de metilo (502D): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 491 substituindo 2-(6-( (terc-butoxicarbonilamino)metil)-1H-indol-3-il)-2-oxoacetato de metilo por 491C para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 319,0 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(6-( (terc-butoxicarbonilamino)metil)-1H-indol-3-il) acético (502E): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 491 substituindo 2-(6-((terc-butoxicarbonilamino) metil)-lH-indol-3-il)acetato de etil metilo por 491D para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 304, 9 [M+H] + . Síntese de (3-(2-(1-(3-(3-carbamoilfenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-1 H-indol-6- il) metilcarbamato de (S)-terc-butilo (502F) : O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 50D utilizando 50C e ácido 2- (6-((terc-butoxicarbonilamino)metil)-lH-indol-3-il) acético para proporcionar 30 mg do composto desejado num rendimento de 44 %: ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 10,69 (s, 1H), 8, 66 - 8, 62 (m, 1H) , 8,54 (d, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7, 63 - 7,56 (m, 1H) , 7,48 - 7,35 (m, 4H) , 7,27 (s, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 6,88 (t, 1H) , 6,75 (d, 1H) , 6,47 (d, 2H) , 5,19 (d, 1H) , 4,12 (d, 2H) , 3,44 (d, 2H) , 2,94 (d, 2H) , 1,36 (s, 9H); MS (m/z) 640,2 [M+H]+.
Exemplo 503
Síntese de 5- (2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2- (dimetilamino)-2-(4-fluorofenil)acetamido)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (503): O composto do titulo foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 54G substituindo ácido 2-(dimetilamino)-2-(4-fluorofenil) acético por 54F para proporcionar o composto desejado (o primeiro pico separado de HPLC, 3 mg, 4 %): 1E RMN (400 MHz, dmso) δ 10,07 - 9,97 (m, 1H) , 9,51 - 9,44 (m, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 7,72 (s, 2H) , 7,58 (d, 1H) , 7,49 (d, 1H) , 7,38 - 7,21 (m, 6H) , 6,98 (s, 1H) , 6,68 (d, 2H) , 5,26 (s, 1H) , 4,80 (s, 1H) , 3,07 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); MS (m/z) 551,3 [M+H]+.
Exemplo 504
Síntese de 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)butanoato de etilo (504C):
Um RB foi carregado com 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol (1 g, 5 mmol), KHMDS (1,3 g, 7 mmol), e THF (5 ml) . A mistura resultante foi agitada durante 10 minutos então 2-bromobutanoato de etilo (0,7 mg, 5 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada até estar pronta por meio de LC/MS, em seguida, diluída com H20 e extraída 2X com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas em sulfato de sódio, e concentradas para proporcionar o composto desejado que foi usado em bruto na seguinte reação; MS (m/z) 305,3 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)butanoico (504D): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 54 substituindo 2-(3-(tri-fluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) butanoato de etilo por 54E para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 277,3 [M+H]+. Síntese de 5-(2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)butanami- do)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (504E) : O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 54G substituindo ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)butanoico por 54F para proporcionar o composto desejado (24 mg, 28 %): MS (m/z) 631,3 [M+H]+
Exemplo 505
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3- il)-2-fluorobenzamida (505): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 56B substituindo 3,5- bis(difluorometil)-lH-pirazol por ΙΗ-benzo[g]indol para proporcionar o composto desejado (25 mg, 62 %): ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,01 (d, 1H) , 8,68 (dd, 1H) , 7, 68 - 7,57 (m, 3H), 7,41 (dd, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,33 - 7,24 (m, 1H), 7,11 (d, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 6,89 (d, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 6,51 (d, 2H) , 5,21- 5,10 (m, 1H) , 4,94 (s, 2H) , 2,98 (dd, 2H) ; MS (m/z) 579,3 [M+H]+.
Exemplo 506
Síntese de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3,4,5-trimetil-lH-pirazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (506): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 50D utilizando 50C e ácido 2-(3,4,5-trimetil-lH-pirazol-l-il) acético para proporcionar 21 mg do composto desejado num rendimento de 40 %: ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,67 (dd, 2H) , 7,94 (s, 1H) , 7,89 (d, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,65 (dd, 1H) , 7,48 (t, 1H) , 7,45 - 7,38 (m, 3H) , 6,91 (t, 1H) , 6,48 (d, 2H) , 5,18 (dd, 1H) , 4,60 (s, 2H) , 3, 04 - 2,88 (m, 2H) , 1,99 (s, 3H) , 1,87 (s, 3H), 1,78 (s, 3H); MS (m/z) 504,2 [M+H]+.
Exemplo 507
Síntese de 5-(2-( (IS)-1-(2-cloropropanamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (507A): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 56 substituindo cloreto de 2-cloropro- panoilo durante cloreto de 2-cloroacetilo para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 462,9 [M+H]+. Síntese de 5-(2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3- (trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)propanamido)etil)piridin-3-il)- 2- fluorobenzamida (507B): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 56B substituindo 3-(trifluorometil)-lH-pirazol por ΙΗ-benzo[g]indol e 507A por 56A para proporcionar o composto desejado (27 mg, 80 %): MS (m/z) 562,3 [M+H]+
Exemplo 508
Síntese de 2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(l-oxoisoindolin-5-il)piridin-2-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (508B) : 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 489B substituindo 5-bromoisoindolin-l-ona por 489A para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 466,2 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(l-amino-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)isoindolin-l-ona (508C): 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 50C substituindo de 2- (3,5-difluorofenil)-1-(3-(l-oxoisoindolin-5-il)piridin-2-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo por 50B para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 366,1 [M+H]+. Síntese de (S)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)- 1- (3-(l-oxoisoindolin-5-il)piridin-2- il)etil)acetamida (508D): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 61F substituindo 287C por 61C e 508C por 61E para proporcionar o composto desejado (34 mg): ΤΗ RMN (400 MHz, cdsod) δ 8,78 - 8, 68 (m, 1H) , 7,76 (d, 1H) , 7,63 (dd, 1H) , 7,43 (dd, 1H) , 7,15 (s, 2H) , 6,87 (d, 1H) , 6, 75 - 6, 63 (m, 1H) , 6,26 (d, 2H) , 5,43 - 5,32 (m, 1H) , 5,08 (s, 2H) , 4,42 (q, 2H) , 3,16 - 2,93 (m, 3H), 2,66 - 2,39 (m, 4H); MS (m/z) 650,4 [M+H]+.
Exemplo 509
Síntese de (S)-5- (2-(1-(2-(3-acetil-7-etil-lH-indol-1- il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (509) :
O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 54G utilizando 54B e ácido 2-(3-acetil-7-etil-lH-indol-l-il) acético para proporcionar 15 mg do composto desejado num rendimento de 18 %: ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,10 (d, 1H) , 8,69 (dd, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 7,64 (s, 2H) , 7,60 (dd, 1H) , 7,52 - 7,48 (m, 1H) , 7,41 (dd, 2H) , 7,32 - 7,24 (m, 1H) , 7,07 - 6,92 (m, 2H) , 6,86 (d, 1H) , 6,63 (d, 2H) , 5,14 (dd, 1H) , 4,98
(s, 2H) , 3,02 (d, 2H) , 2,52 (dd, 3H) , 2,33 (s, 3H) ; MS (m/z) 599,7 [M+H] + .
Exemplo 510
Síntese de (S)-3-(2-(1-(2-(3-clorofenil)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)benzamida (510) : O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 50D utilizando 50C e ácido 2-(3-clorofenil) acético para proporcionar 18 mg do composto desejado num rendimento de 40 %: ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,79 (d, 1H) , 8,67 (dd, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,89 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,44 (ddd, 4H), 7,19 (d, 2H) , 7,11 (s, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 6,88 (t, 1H) , 6,50 (d, 2H) , 5,15 (dd, 1H) , 3,37 (dd, 2H) , 2,96 (d, 2H) ; MS (m/z) 506,6 [M+H]+.
Exemplo 511
Síntese de 2-(5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-1-il)butanoato de etilo: 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 478 substituindo 504B por 478B para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 291,1 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-l-il)butanoico (511B):
0 composto do titulo foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 478 substituindo 2-(5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)butanoato de etilo por 478C para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 263, 1 [M+H ] + . Síntese de 5-(2-( (IS)-1-(2-(5-ciclopropil-3- (trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)butanamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (511C): 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 54G substituindo ácido 2-(5- ciclopropil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-1- il)butanoico por ácido 2-(5-(trifluorometil)-lH-indol-3-il) acético para proporcionar o composto desejado (32 mg, 39 %) : MS (m/z) 616,4 [M+H] + .
Exemplos 512 e 528
Síntese de 2-(3,5-bis(difluorometil)-1 H-pirazol-1- il)acetato de terc-butilo: O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 478 substituindo 2-bromoacetato de terc-butilo por 2-bromo-3-metilbutanoato de etilo para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 285,0 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(3,5-bis(difluorometil)-lH-pirazol-l-il) acético (512A):
Um balão de fundo redondo foi carregado com 2-(3,5-bis (difluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetato de terc-butilo (1,3 g, 4,6 mmol) e TFA:DCM 1:1 (4 ml) . A reação foi agitada à temperatura ambiente até estar pronta por meio de LC/MS, em seguida, concentrada 2X a partir de DCM. A mistura bruta foi usada como tal na seguinte reação. MS (m/z) 227,0 [M+H]+. Síntese de (S)-2-(3,5-bis(difluorometil)-lH-pirazol-l-il) -N- (1- (3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida (512B): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 54G substituindo ácido 2-(3,5- bis(difluorometil)-lH-pirazol-l-il) acético por ácido 2-(5-(trifluorometil)-lH-indol-3-il) acético e 55D por 54B para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 521,9 [M+H]+. Síntese de (S)-N-(1-(3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil) -2-(3,5-bis(difluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetamida (512C) e (S)-2-(3,5-bis(difluorometil)-lH-pirazol-l-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)- 1-(piridin-2-il)etil)acetamida (528):
Um frasco de micro-ondas foi carregado com 512B (100 mg, 0,2 mmol) , DMF (0,5 ml), DME (1,5 ml), 5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirrolo[2,3-
b]piridina (51 mg, 0,2 mmol) , Pd(PPh3)4 (11 mg, 0,01 mmol) e K2C03 (39 mg, 0,3 mmol) dissolvido em água (0,3 ml) . A mistura foi submetida a micro-ondas a 150 °C durante 30 minutos. A reação foi deixada a arrefecer, em seguida, diluída com H20 e extraída 2X com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, em seguida, secas em sulfato de sódio, concentradas, e purificadas por meio de HPLC para dar os compostos desejados (512C, 5 mg, 5 %) e (528, 5 mg, 6 %): 512C ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 11,76 (s, 1H) , 8,96 (s, 1H) , 8,68 (d, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,64 (d, 2H) , 7,50 (s, 1H) , 7,46 - 7,37 (m, 1H) , 7,11 (d, 1H) , 6,97 (d, 2H) , 6,80 (d, 1H) , 6,41 (d, 3H) , 5,19 (d, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 3,05 (d, 1H) , 2,97 (d, 1H) ; MS (m/z) 559, 1 [M+H]+; 528 ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,89 (d, 1H) , 8,55 (d, 1H) , 7,76 (t, 1H) , 7,37 - 7,28 (m, 2H) , 7,13 (d, 1H) , 7, 07 - 6, 92 (m, 2H) , 6,84 (dd, 4H) , 5,13 (d, 1H) , 4,97 (q, 2H) , 3,17 (dd, 1H) , 3, 07 - 2, 95 (m, 1H) ; MS (m/z) 443,0 [M+H]+.
Exemplo 513
Síntese de (S) -N- (1- (3- (4-clorofenil)piridin-2-il) -2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-(trifluorometil)-1 H-indol-3- il)acetamida (513) : O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 36F utilizando 36E e 54F para proporcionar 17,8 mg do composto desejado num rendimento de 30 %: ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 11,25 (s, 1H), 8,67 (d, 1H) , 8,63 (dd, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,53 (dd, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 7,36 (dd, 3H) , 7,29 (d, 1H) , 7,23 (d, 1H) , 7,15 (d, 2H) , 6,87 (t, 1H) , 6,38 (d, 2H) , 5,14 (q, 1H) , 3,55 (s, 2H) , 2,91 (t, 2H) ; MS (m/z) 570, 1 [M+H] + .
Exemplo 514
Síntese de (S)-5- (2-(1-(2-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (514): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 56 substituindo 1H-pirrolo[3,2- cjpiridina por ΙΗ-benzo[g]indol para proporcionar o composto desejado (23 mg, 62 %): ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,21 (s, 1H) , 9,12 (d, 1H) , 8,72 (dd, 1H) , 8,39 (d, 1H) , 7,75 (d, 1H) , 7,70 (d, 1H) , 7,62 (dd, 3H) , 7,52 - 7,46 (m, 1H) , 7,43 (dd, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,32 - 7,23 (m, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,90 (t, 1H) , 6,55 (d, 2H) , 5,15 (dd, 1H) , 5,07 (d, 2H) , 3,10 - 2,96 (m, 2H) ; MS (m/z) 530,5 [M+H]+.
Exemplo 515
Síntese de 5-(2-( (IS)-1-(2-ciclopentil-2-fenilacetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (515) : O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 54G substituindo ácido 2-ciclopentil-2-fenil acético por 54F para proporcionar o composto desejado (o segundo pico separado de HPLC, 12 mg, 16 %) : ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 10,16 - 10,05 (m, 1H) , 9,58 (s, 1H) , 8,68 (d, 1H) , 7,79 - 7, 65 (m, 3H) , 7,63 (s, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7, 48 - 7,35 (m, 2H) , 7,35 - 7,28 (m, 2H) , 7,18 (t, 2H) , 6,78 (s, 1H) , 6,35 (d, 2H) , 5,20 (s, 1H) ,
4,78 (s, 1H) , 2,91 (d, 3H) , 2,58 (s, 4H) , 2,33 (s, 4H); MS (m/z) 558,6 [M+H]+.
Exemplo 516
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3- (trifluorometil)-6,7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (516) : 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 56B substituindo 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-cjpiridina por ΙΗ-benzo[g]indol para proporcionar o composto desejado (1 mg, 2 %) : RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (s, 1H) , 7,57 (d, 1H) , 7,55 - 7,49 (m, 1H) , 7,40 (d, 1H) , 7,21 (d, 2H) , 6, 72 - 6, 62 (m, 1H) , 6,35 (s, 2H) , 5,32 (s, 1H) , 4,29 (s, 2H) , 3,48 (d, 2H) , 3,17 - 3,00 (m, 4H) , 2, 99 - 2,89 (m, 2H) ; MS (m/z) 603,3 [M+H] + .
Exemplo 517
Síntese de cloridrato de 2-(5-fluoro-2-metil-lH-indol-3-il)-2-oxoacetato de metilo (517B): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 54 substituindo 5-fluoro-2-metil-lH-indol por 54C para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 236,3 [M+H]+. Síntese 2-(5-fluoro-2-metil-lH-indol-3-il)acetato de metilo (517C) : 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 54 substituindo de cloridrato de 2-(5-fluoro-2-metil-lH-indol-3-il)-2-oxoacetato de
metilo por 54D para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 222,1 [M+H] + . Síntese de ácido 2-(5-fluoro-2-metil-lH-indol-3-il) acético (517D) : 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 54 substituindo 2-(5- fluoro- 2-metil-lH-indol-3-il) acetato de metilo por 54E para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 208,2 [M+H]+. Síntese de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-fluoro-2-metil-lH-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (517E) : O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 50D utilizando 50C e ácido 2-(5-fluoro-2-metil-lH-indol-3-il) acético para proporcionar 17 mg do composto desejado num rendimento de 27 %: ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 10,75 (s, 1H) , 8,64 (dd, 1H) , 8,59 (d, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,87 (d, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,60 (dd, 1H) , 7,45 (d, 2H) , 7,39 (dd, 2H) , 7,10 (dd, 1H) , 7,04 (dd, 1H) , 6,86 (t, 1H) , 6,76 - 6, 65 (m, 1H) , 6,47 (d, 2H) , 5,13 (t, 1H) , 3,43 - 3,30 (m, 2H) , 2,93 (d, 2H) , 2,18 (s, 3H); MS (m/z) 543,8 [M+H]+.
Exemplo 518
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(5,6-dicloro-lH- benzo[d]imidazol-l-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (518) : O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 56 substituindo 5,6-dicloro-lH-benzo[d]imidazol por lH-benzo[g]indol para proporcionar o composto desejado (19 mg, 45 %): RMN (400 MHz, dmso) δ 9,13 (d, 1H) , 8,71 (d, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,61 (dd, 3H) , 7,53 (s, 1H) , 7,47 (d, 1H) , 7,44 - 7,35 (m, 2H) , 7,31 - 7,23 (m, 1H) , 6,89 (t, 1H) , 6,55 (d, 2H) , 5,20 - 5,10 (m, 1H) , 4,92 (s, 2H) , 3,02 (d, 2H) ; MS (m/z) 599,3 [M+H]+.
Exemplo 519
Síntese de 5-(2-( (IS)-1-(2-(5-ciclopropil-3- (trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)propanamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (519) : 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 56B substituindo 5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol por 1H- benzo[g]indol e 507A por 56A para proporcionar o composto desejado (23 mg, 64 %): MS (m/z) 602,3 [M+H]+.
Exemplo 521
Síntese de ácido (S)-1-(2-(1-(3-(3-carbamoil-4- fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-5- isopropil-lH-pirazol-3- carboxílico (521): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 56B substituindo ácido 5-isopropil-lH-pirazol-3- carboxílico por ΙΗ-benzo[g]indol
para proporcionar o composto desejado (2 mg, 5 %) : ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,71 (d, 1H) , 8,65 (d, 1H) , 7,69 - 7,56 (m, 3H) , 7,48 - 7,36 (m, 3H) , 7,34 - 7,26 (m, 1H) , 6,89 (t, 1H) , 6,50 (d, 3H) , 5,16 (d, 1H) , 4,59 (s, 2H) , 3,03 - 2,88 (m, 4H), 1,18 (d, 6H); MS (m/z) 566,4 [M+H]+.
Exemplo 522
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-metil-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (522): O composto do titulo foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 56 substituindo 6-metil-lH-pirrolo[3,2-c]piridina por ΙΗ-benzo[g]indol para proporcionar o composto desejado (9 mg, 24 %) : ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,09 (d, 2H) , 8,71 (d, 1H) , 7,62 (dd, 4H) , 7,54 (s, 1H) , 7,49 (d, 1H) , 7,43 (dd, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 7,33 - 7,25 (m, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 6,88 (d, 1H) , 6,57 (d, 2H) , 5,16 (s, 1H) , 4,98 (d, 2H) , 3,02 (d, 2H) , 2,63 (s, 3H) ; MS (m/z) 544,5 [M+H] + .
Exemplo 523
Síntese de (S)-1-(2-(1-(3-(3-carbamoil-4- fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-N,4-dimetil-lH-benzo [d] imidazol-2-carboxamida (523) : 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 54G substituindo ácido 2-(4- metil-2-(metilcarbamoil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-l-il) acético por 54F para proporcionar o composto desejado (24 mg, 37 %) : ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,29 (d, 1H) , 8,71 (dd, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7, 69 - 7, 60 (m, 3H) , 7,54 - 7,48 (m, 1H) , 7,48 - 7,3 5 (m, 4H) , 7,33 - 7,24 (m, 1H) , 6,93 (t, 1H) , 6,60 (d, 2H) , 5,21 - 5,07 (m, 4H) , 4,01 (q, 2H), 3,02 (dd, 2H), 2,58 (d, 3H); MS (m/z) 601,4 [M+H]+. Exemplo 524
Síntese de 1-(5-(4-clorofenil)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (524B) : 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 489B partindo da etapa 2 e substituindo ácido 4-clorofenilborónico por 489A e 172A por 50A para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 446,5 [M+H]+. Síntese de (S)-1-(5-(4-clorofenil)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina (524C): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 50C substituindo 1-(5-(4-clorofenil)pirimidin-4-il)-2- (3,5- difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo por 50B para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 346,3 [M+H]+. Síntese de (S)-N-(1-(5-(4-clorofenil)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetamida (524D) : 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 61F substituindo 287C por 61C e 524C por 61E para proporcionar o composto desejado (25 mg): RMN (400 MHz, cd3od) δ 9,21 (s, 1H) , 9,06 (d, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 7,41 (d, 2H) , 7,14 (d, 2H) , 6,94 - 6,61 (m, 2H) , 6,34 (d, 2H) , 5,41 (q, 1H) , 5,06 (s, 2H) , 3,03 (d, 2H) , 2, 62 - 2,40 (m, 4H) ; MS (m/z) 630,7 [M+H] + .
Exemplo 525
Síntese de 5- (2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-hidroxi-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[cjpirazol-1(4H)-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (525) :
Um balão de fundo redondo foi carregado (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-5, 6-dihidro- ciclopenta[c]pirazol-l(4H)- il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (10 mg, 0,2 mmol), DCM (3 ml), i-PrOH (0,25 ml), e NaBH4 (8 mg, 0,2 mmol) . A reação foi agitada à temperatura ambiente até estar pronta por meio de LC/MS então extinta com HC1 a 1 N e concentrada. A mistura foi dissolvida em DMF, filtrada, e purificada por meio de HPLC para obter o composto desejado (7,8 mg, 65 %) : ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,69 (d, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7, 47 - 7,38 (m, 2H) , 7,28 (s, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 6,33 (s, 2H) , 5,35 (s, 1H) , 5,07 (s, 1H) , 4,80 (s, 2H) , 3,06 (t, 2H) , 2,83 (d, 2H) , 2,56 (s, 2H), 2,41 -2,30 (m, 1H); MS (m/z) 586,4 [M+H]+.
Exemplo 526
Síntese de (3-(2-(1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-lH-indol-6-il) metilcarbamato de (S)-terc-butilo (526): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 36F utilizando 36E e ácido 2- (6- ( (terc-butoxicarbonilamino)metil)-lH-indol-3-il) acético para proporcionar 24 mg do composto desejado num rendimento de 33 %: ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 10,70 (s, 1H) , 8,65 - 8,61 (m, 1H) , 8,53 (d, 1H) , 7,53 (dd, 1H) , 7,41 - 7,32 (m, 3H) , 7,27 (s, 1H) , 7,21 (dd, 3H) , 7,13 (s, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 6,92 (t, 1H) , 6,76 (d, 1H) , 6,42 (d, 2H) , 5,19 - 5,08 (m, 1H) , 4,12 (d, 2H) , 3,44 (d, 2H) , 2,95 - 2,88 (m, 2H), 1,36 (s, 9H); MS (m/z) 631,7 [M+H]+.
Exemplo 527
Síntese de cloridrato de 2-oxo-2-(6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)acetato de metilo (527B): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 54 substituindo 6-(trifluorometil)-lH-indol por 54C para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 271,9 [M+H]+. Síntese de 2-( 6-(trifluorometil)-lH-indol-3-il)acetato de metilo (527C): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 54 substituindo cloridrato de 2-oxo- 2-( 6-(trifluorometil)-lH-indol-3-il)acetato de
metilo por 54D para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 257,8 [M+H]+. Síntese de 2-( 6- (trifluorometil)-lH-indol-3-il)ácido acético de metilo (527D): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 54 substituindo 2-(6-(tri- fluorometil)-lH-indol-3-il)acetato de metilo por 54E para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 243,9 [M+H]+. Síntese de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6- (trifluorometil)-lH-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (527E): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 50D utilizando 50C e ácido 2-(6-(trifluorometil)-lH-indol-3-il) acético para proporcionar 27,2 mg do composto desejado num rendimento de 55 %: ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 11,23 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,67 (dd, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 7,87 (d, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7, 64 - 7,57 (m, 2H) , 7,53 - 7,37 (m, 4H) , 7,26 (d, 1H) , 7,11 (d, 1H) , 6,87 (t, 1H) , 6,49 (d, 2H) , 5,17 (dd, 2H) , 3,50 (dd, 2H) , 2,96 (d, 2H) ; MS (m/z) 579,2 [M+H] + .
Exemplo 529
Síntese de (3-(2-(1-(3-(3-carbamoilfenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)- lH-indol-5- il) metilcarbamato de (S)-terc-butilo (529): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 50D utilizando 50C e 491E para proporcionar 20 mg do composto desejado num rendimento de 27 %: ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 10,71 (s, 1H) , 8,64 (d, 1H) , 8,52 (d, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,59 (d, 1H) , 7,47 - 7,33 (m, 4H) , 7,27 - 7,14 (m, 3H) , 7,00 - 6,91 (m, 2H) , 6,86 (t, 1H) , 6,41 (d, 2H) , 5,22 (d, 1H) , 4,10 (d, 2H) , 3,45 (s, 2H) , 2,94 (d, 2H) , 1,34 (s, 9H); MS (m/z) 640,0 [M+H]+.
Exemplo 530
Síntese de cloridrato de 2-(5,7-difluoro-lH-indol-3-il)-2-oxoacetato de metilo (530B): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 54 substituindo 5,7-difluoro-lH-indol por 54C para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 240,1 [M+H]+. Síntese de 2-(5,7-difluoro-lH-indol-3-il)acetato de metilo (530C):
Um balão é carregado com cloridrato de 2-(5,7-difluoro-lH-indol-3-il)-2-oxoacetato de metilo (750 mg, 2,7 mmol) , EtOH (150 ml) , EtOAc (49 ml) , e AcOH (1 ml) . A mistura foi passada através de um hidrogenador de fluxo equipado com um cartucho de 10 % de Pd/C (0,8 ml/min, 40 bar, 100 °C). A mistura foi colhida num balão carregado com NaHCCO Uma vez completada, a mistura é filtrada e concentrada. A mistura foi dissolvida em DCM e o material de partida restante é retirado por precipitação pela adição de hexano. A camada orgânica é então concentrada para dar o composto desejado (150 mg, 25 %): MS (m/z) 226,1 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(5,7-difluoro-lH-indol-3-il) acético (530D): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 54 substituindo 2-(5,7-difluoro-lH-indol-3-il)acetato de metilo por 54E para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 212,1 [M+H]+. Síntese de (S)-5- (2-(1-(2-(5,7-difluoro-lH-indol-3- il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (530E): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 54G substituindo ácido 2-(5,7- difluoro-lH-indol-3-il) acético por 54F para proporcionar o composto desejado (33 mg, 41 %): ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 11,37 (s, 1H) , 8,73 - 8, 60 (m, 2H) , 7,64 (d, 2H), 7,57 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,38 (dd, 2H), 7,33 -7,21 (m, 1H) , 7,14 (d, 1H) , 6,98 (dd, 1H) , 6,84 (t, 2H) , 6,50 (d, 2H) , 5,13 (dd, 1H), 3,51 - 3,35 (m, 2H), 2,96 (d, 2H); MS (m/z) 565,6 [M+H]+.
Exemplo 531
Síntese de 5-(2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)butanami- do)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (531): O composto do titulo foi separado da mistura diastereomérica de 504E por meio de HPLC quiral semi- preparativa equipada com uma coluna Chiralcel AZ-H que realiza uma mistura 70:30 de Hep:IPA para obter o composto desejado (TR 7,8 minutos, 4,9 mg) : RMN (400 MHz, dmso) δ 8,87 (d, 1H) , 8,64 (d, 1H) , 7,69 (s, 2H) , 7,64 (d, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 7,43 - 7,32 (m, 2H) , 6,96 (s, 1H) , 6,65 (d, 2H) , 5,08 (d, 1H) , 4,66 (s, 1H) , 3,00 (d, 2H) , 2,39 (s, 2H) , 1,94 (s, 3H) , 1,57 (s, 3H) , 1,53 -1,42 (m, 2H) , 0,68 (t, 3H) ; MS (m/z) 630, 9 [M+H] + .
Exemplo 532
Síntese de 5-(2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)butanami- do)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (532): O composto do título foi separado da mistura diastereomérica de 504E por meio de HPLC quiral semi- preparativa equipada com uma coluna Chiralcel AZ-H que realiza uma mistura 70:30 de Hep:IPA para obter o composto desejado (RT 10,1 minutos, 4,9 mg): 1H RMN (400 MHz, dmso) δ 8,77 (d, 1H) , 8,61 (d, 1H) , 7,66 (s, 2H) , 7,61 (d, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,50 - 7,43 (m, 1H) , 7,41 - 7,37 (m, 1H) , 7,37 - 7,29 (m, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 6,56 (d, 2H) , 5,12 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 2,96 (d, 2H), 2,62 - 2,44 (m, 2H), 2,41 (s, 2H) , 2,29 (s, 2H) , 1,91 (s, 2H) , 1,60 (s, 3H) , 0,63 (t, 3H); MS (m/z) 630,9 [M+H]+.
Exemplo 533
Síntese de cloridrato de 2-(5,6-difluoro-lH-indol-3-il)-2-oxoacetato de metilo (533B): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 54 substituindo 5,6-difluoro-lH-indol por 54C para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 240,1 [M+H]+. Síntese de 2-(5,6-difluoro-lH-indol-3-il)acetato de metilo (533C): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 530 substituindo cloridrato de 2-(5,6- difluoro-lH-indol-3-il)-2-oxoacetato de metilo por 530B para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 226,0 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(5,6-difluoro-lH-indol-3-il) acético (533D): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 54 substituindo 2-(5,6-difluoro-lH-indol-3-il)acetato de metilo por 54E para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 212,1 [M+H]+. Síntese de (S)-5- (2-(1-(2-(5,6-difluoro-lH-indol-3- il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (533E): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 54G substituindo ácido 2-(5, 6- difluoro-lH-indol-3-il) acético por 54F para proporcionar o composto desejado (35 mg, 44 %): ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 10,92 (s, 1H) , 8,71 - 8,62 (m, 2H) , 7,64 (d, 2H) , 7, 60 - 7,56 (m, 1H) , 7,48 (dd, 1H) , 7,38 (dd, 2H) , 7,35 - 7,19 (m, 3H) , 7,08 (d, 1H) , 6,85 (t, 1H) , 6,50 (d, 2H) , 5,13 (dd, 1H) , 3,49 - 3,34 (m, 2H) , 3,02 - 2,91 (m, 2H); MS (m/z) 565,8 [M+H]+.
Exemplo 534
Síntese de (S)-N-(1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(4-metil-lH-indol-3-il)acetamida (534) : O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 36F utilizando 36E e ácido 2- (4-metil-lH-indol-3-il) acético para proporcionar 17 mg do composto desejado num rendimento de 28 %: ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 10,74 (s, 1H) , 8,59 (dd, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 7,54 (dd, 1H) , 7,41 (d, 2H) , 7,36 (dd, 1H) , 7,21 (d, 2H) , 7,09 (d, 1H) , 6,95 (dd, 2H) , 6,88 - 6,81 (m, 1H) , 6,57 (d, 1H) , 6,41 (d, 2H) , 5,17 (dd, 1H) , 3, 69 - 3,56 (m, 2H) , 2,92 (dd, 2H), 2,30 (s, 3H); MS (m/z) 516,8 [M+H]+.
Exemplo 535
Síntese de 2-(2,2,2-trifluoroacetil)ciclopentano-1,3-diona (535B) :
Um balão de fundo redondo é carregado com ciclopentano-1,3-diona (2 g, 20 mmol), imidazol (1,4 g, 20 mmol), DCM (60 ml), e 1-(trifloroacetil)imidazol (3,35 g, 20 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 3 horas e extinta com HC1 a 1 Μ. A mistura resultante foi extraída 2X com DCM. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada, concentrada e usada sem nenhuma purificação adicional para dar o composto desejado (2,8 g, 70 %) : MS (m/z) 195,0 [M+H]+. Síntese de 2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-5,6- dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetato de etilo (535C):
Um balão de fundo redondo é carregado com 2-(2,2,2- trifluoroacetil)ciclopentano-1,3-diona (2,8 g, 14 mmol), 2-hidrazinilacetato de etilo (1,9 g, 12 mmol), H2S04 (0,3 ml) , e EtOH (15 ml) . A mistura resultante foi agitada em refluxo durante a noite. A mistura foi concentrada e diluído com EtOAc e NaHCCg aq. . A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada, concentrada e purificada por meio de cromatografia flash para dar o composto desejado (2,6 g, 67 %) : MS (m/z) 277, 1 [M+H] + . Síntese de 2-(3-(trifluorometil)-5,6-dihidro-lH- espiro[ciclopenta[c]pirazol-4,2'-[l,3]ditiolano]-1-il)acetato de etilo (535D) :
Um balão de fundo redondo é carregado com 2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-l(4H)-il) acetato de etilo (300 mg, 1 mmol) , DCM (2 ml), etano-1,2-ditiol (0,1 ml, 1,2 mmol), Trifluoreto eterato de boro (0,13 ml, 1,1 mmol), e AcOH (1 ml). A mistura resultante foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com H20 e extraída 2X com DCM. As camadas orgânicas foram secas em sulfato de sódio, filtradas, concentradas e usou-se sem purificação adicional para dar o composto desejado (320 mg, 91 %): MS (m/z) 353,3 [M+H]+. Síntese de 2-(4,4-difluoro-3-(trifluorometil)-5,6- dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetato de etilo (535E):
Um balão de fundo redondo é carregado com 2-(3-(trifluorometil)-5,6-dihidro-lH- espiro[ciclopenta/cjpirazol- 4,2'-[l,3]ditiolano]-l- il)acetato de etilo (100 mg, 0,3 mmol), DCM(1 ml), e HF/Py (1 ml) . A mistura resultante foi arrefecida até -45 °C e, em seguida, uma mistura de NIS (158 mg, 0,7 mmol) e DCM (1 ml) foi adicionada à reação. A mistura foi agitada deixando-se a aquecer lentamente até -30 °C ao longo de 3 horas. A reação foi extinta com NaHC03 aq. e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, seca em sulfato de sódio, filtrada, concentrada e purificada por meio de cromatografia flash para dar o composto desejado (35 mg, 42 %): MS (m/z) 299,1 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(4,4-difluoro-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1 (4H)-il) acético (535F): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 491 substituindo 2-(4,4-difluoro-3-(trifluorometil)-5, 6- dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetato de etilo por 491D para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 271,0 [M+H]+. Síntese de (S)-5- (2-(1-(2-(4,4-difluoro-3-(trifluorometil)- 5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (535G): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 54G utilizando 54B e ácido 2-(4,4-difluoro-3-(trifluorometil)-5, 6- dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il) acético para proporcionar 20 mg do composto desejado num rendimento de 24 %:1H RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,69 (d, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 7,39 (dd, 1H) , 7,33 - 7,26 (m, 1H) , 7,25 - 7,17 (m, 1H) , 6,65 (s, 1H) , 6,32 (d, 2H) , 5,39 - 5,31 (m, 1H) , 4,87 (s, 2H) , 3,05 (ddd, 5H) , 2,87 (s, 2H) ; MS (m/z) 624,2 [M+H]+.
Exemplo 536
Síntese de 2,5-dimetil-4-nitrofenol (536B):
Um balão de fundo redondo foi carregado com 2,5-dimetilfenol (2 g, 16,4 mmol), H2SO4 (0,7 ml), AcOH (5 ml), e a reação é arrefecida até 0 °C. À reação em agitação arrefecida adiciona-se lentamente nitrato de sódio (1,15 g, 14 mmol) dissolvido em H20 (3,3 ml) mantendo-se a temperatura entre 8-10 °C. Após 10 minutos adiciona-se gelo e o sólido retira-se por filtração. O sólido foi seco ao ar durante 30 minutos após o qual foi lentamente adicionado a um RB com uma solução de ácido nítrico a 70 % (1,65 ml) e H20 (5 ml) aquecido até 50 °C. A reação foi deixada a agitar durante a noite. Água foi adicionada e a solução foi filtrada. 0 bolo foi enxaguado com água então dissolvido em EtOAc, seco em sulfato de sódio, filtrado, concentrado. A mistura foi dissolvida em DCM seguido de hexano para retirar por precipitação o sólido, filtrada, e seca sob vácuo para dar o composto desejado (1,5 g, 56 %) : λΗ. RMN (400 MHz, cdcl3) δ 7,92 (s, 1H) , 7,24 (s, 1H) , 6,65 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). Síntese de 1-(benziloxi)-2,5-dimetil-4-nitrobenzeno (536C): Um balão de fundo redondo foi carregado com 2,5-dimetil-4-nitrofenol (1,5 g, 9 mmol), DMF(11 ml), K2C03 (1,3 g, 9,1 mmol), e BnCl (1,5 ml, 12 mmol). A mistura foi agitada a TA durante 2 horas. A reação foi diluída com H20 e extraída 2X com EtOAc. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada, concentrada e purificada por meio de cromatografia flash para dar o composto desejado (1,5 mg, 65 %): MS (m/z) 258,0 [M+H]+.
Um balão de fundo redondo foi carregado com 1-(benziloxi)-2,5-dimetil-4-nitrobenzeno (1,5 g, 5,8 mmol), DMF(5 ml), DMF DMA (1,2 ml, 9 mmol) e pirrolidina (0,73 ml, 9 mmol). A mistura resultante foi aquecida até 110 °C durante 3 horas. A mistura foi concentrada até 1/3 do volume então diluída com DCM então o composto desejado foi precipitado pela adição de hexano. O sólido foi filtrado e seco sob vácuo para dar o composto desejado (1,4 g, 71 %). Síntese de 5-(benziloxi)-6-metil-lH-indol de metilo (536E) : Um balão de fundo redondo foi carregado com l-(5-(benziloxi)-4-metil-2-nitrostiril)pirrolidina (1,1 g, 3,4 mmol), dioxano (38 ml), Pd/C (400 mg), H2Na02P*H20 (800 mg, 7,5 mmol), e H20 (3,8 ml). A mistura resultante foi agitada a 65 °C até estar pronta como indicado por meio de LC/MS. A mistura de reação foi arrefecida até a TA e filtrada num plugue de celite, enxaguada com acetato de etilo. As camadas foram divididas em partições e a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada, concentrada e purificada por meio de cromatografia flash para dar o composto desejado como um sólido branco (540 mg, 67 %): MS (m/z) 238,0 [M+H]+. Síntese de cloridrato de 2-(5-(benziloxi)-6-metil-lH-indol-3-il)-2-oxoacetato de metilo (536F): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 54 substituindo 5-(benziloxi)- β-metil-lH-indol por 54C para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 323,9 [M+H]+. Síntese de 2-(5-(benziloxi)-6-metil-lH-indol-3-il)acetato de metilo (536G): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 54 substituindo cloridrato de 2- (5-(benziloxi)-6-metil-lH-indol-3-il)-2-oxoacetato de
metilo por 54D para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 310,1 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(5-(benziloxi)-6-metil-lH-indol-3-il) acético (536H): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 54 substituindo 2 — (5 — (benziloxi)-6-metil-lH-indol-3-il)acetato de metilo por 54E para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 296,0 [M+H]+. Síntese de (S)-3-(2-(1-(2-(5-(benziloxi)-6-metil-lH-indol- 3- il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)benzamida (5361): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 50D utilizando 50C e ácido 2-(5-(benziloxi)-6-metil-lH-indol-3-il) acético para proporcionar 35 mg do composto desejado num rendimento de 40 %: ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 10,51 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,47 (d, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 7,43 (t, 3H) , 7,40-7,33 (m, 5H) , 7,29 (d, 1H) , 7,05 (d, 2H) , 6,89 (s, 1H) , 6,83 (t, 1H) , 6,39 (d, 2H) , 5,23 (d, 1H) , 4,93 (s, 2H) , 3,44 (s, 2H) , 2,92 (d, 2H) , 2,22 (s, 3H); MS (m/z) 631,4 [M+H]+.
Exemplo 537
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(2- isopropil-lH-imidazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (537): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 56 substituindo 2-isopropil-IH-imidazol por ΙΗ-benzo[g]indol para proporcionar o composto desejado (14 mg, 38 %) : ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,16 (d, 1H) , 8,70 (d, 1H) , 7,65 (dd, 3H) , 7,53 (d, 2H) , 7,43 (dd, 1H) , 7,38 (d, 2H) , 7,37 - 7,28 (m, 1H) , 6,97 (t, 1H) , 6,64 (d, 2H) , 5,16 (d, 1H) , 4,87 (q, 2H) , 3,04 (dt, 2H) , 2,86 - 2,74 (m, 1H) , 1,07 (dd, 6H) ; MS (m/z) 522,7 [M+H]+.
Exemplo 538
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3,5-diisopropil-lH-pirazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (538): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 56B substituindo 3,5-diisopropil-lH-pirazol por ΙΗ-benzo[g]indol para proporcionar o composto desejado (8 mg, 20 %): RMN (400 MHz, dmso) δ 8,63 (d, 1H) , 8,47 (d, 1H) , 7,63 (dd, 3H) , 7,48 (d, 1H) , 7,40 (dd, 2H) , 7,36 - 7,26 (m, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,53 (d, 2H) , 5,82 (s, 1H) , 5,17 (d, 1H) , 4,57 (s, 2H) , 2,96 (dd, 2H) , 2,77 - 2, 68 (m, 1H) , 2, 67 - 2,53 (m, 1H), 1,10 (d, 6H), 0,98 (d, 6H); MS (m/z) 564,4 [M+H]+.
Exemplo 539
Síntese de (S)-2-(3,5-bis(difluorometil)-lH-pirazol-l-il)-N- (2- (3,5-difluorofenil)-1-(3-(4- (morfolinossulfonil)fenil)piridin-2-il)etil)acetamida (539) : O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 512C substituindo ácido 4-(morfolinossulfonil)fenilborónico durante 5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirrolo[2,3-bjpiridina para proporcionar o composto desejado (21 mg, 17 %) : ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,09 (d, 1H) , 8,72 (dd, 1H) , 7,70 (d, 2H) , 7,61 (dd, 1H) , 7,49 - 7,35 (m, 3H) , 7,15 (d, 1H) , 7, 08 - 6, 80 (m, 4H) , 6,34 (d, 2H) , 5,14 (dd, 1H) , 4,99 (s, 2H) , 3, 66 - 3,57 (m, 4H) , 2,95 (d, 2H) , 2,88 (d, 4H) ; MS (m/z) 668,2 [M+H] + .
Exemplos 540 e 571
Síntese de 2-(5,6-dimetil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)-4,4,4-trifluorobutanoato de etilo (540C): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 478 substituindo 540A por 478A e 540B por 478B para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 315,5 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(5,6-dimetil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)-4,4,4-trifluorobutanoico (540D): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 478 2-(5, 6-dimetil- 1H- benzo[d]imidazol-l-il)-4,4,4-trifluorobutanoato de etilo por 478C para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 287,3 [M+H]+. Síntese de 5-(2-((IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5,6-dimetil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)-4,4,4-trifluorobutanami-do)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (540E e 571): 0 composto do título foi preparado de acordo com o
método apresentado na síntese de 54G substituindo ácido 2-(5,6-dimetil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)-4,4,4-trifluorobutanoico por ácido 2-(5-(trifluorometil)-1 H-indol-3-il) acético para proporcionar os compostos desejados (540E, o primeiro pico separado de HPLC, 7 mg, 8 %; 571, o segundo pico separado de HPLC, 12 mg, 14 %): 540E ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,80 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,59 - 8,50 (m, 1H) , 7,62 (s, 2H) , 7,55 (d, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 7,39 (d, 1H) , 7,31 (s, 1H) , 7,21 (d, 2H) , 6,75 (s, 1H) , 6,28 (d, 2H) , 5, 83 - 5,73 (m, 1H) , 5,03 (d, 1H), 3,42 - 3,31 (m, 2H), 3,12 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); MS (m/z) 640,4 [M+H]+; 571 MS (m/z) 640,4 [M+H]+.
Exemplo 541
Síntese de (S)-2-(3-acetil-lH-indol-l-il)-N-(1-(3-(4- clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida (541) : O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 36F utilizando 36E e 2—(3— acetil-lH-indol-l-il)ácido acético para proporcionar 16,2 mg do composto desejado num rendimento de 25 %: RMN (400 MHz, dmso) δ 9,13 (d, 1H) , 8,71 (dd, 1H) , 8,14 (s, 1H) , 8,10 (d, 1H) , 7,57 (dd, 1H) , 7,40 (dd, 3H) , 7,21 (d, 2H) , 7,17 - 7,05 (m, 3H) , 6,99 (t, 1H) , 6,50 (d, 2H) , 5,21- 5,10 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 2,99 (d, 2H), 2,36 (s, 3H); MS (m/z) 544,7 [M+H]+.
Exemplo 542
Síntese de (S)-5- (2-(1-(2-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3- il)-2-fluorobenzamida (542): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 56 substituindo 3,5-bis(trifluorometil)-lH-pirazol por ΙΗ-benzo[g]indol e aquecendo-se até 95 °C para proporcionar o composto desejado (4 mg, 10 %) : ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9, 05 (d, 1H), 8,68 (d, 1H) , 7,63 (dd, 3H), 7,47 (d, 2H) , 7,45 - 7,41 (m, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 7,35 - 7,27 (m, 1H) , 6,91 (t, 1H) , 6,57 (d, 2H) , 5,14 (d, 1H) , 5, 09 - 4,95 (m, 2H) , 3,08 -2,90 (m, 2H); MS (m/z) 616,5 [M+H]+.
Exemplo 543
Síntese de 5- (2-( (IS)-1-(2-(3-acetil-lH-indol-1- il)butanamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (543): O composto do título foi separado da mistura diastereomérica de 554 por meio de HPLC quiral semi-preparativa equipada com uma coluna Chiralpak IA que realiza uma mistura 70:30 de Hep:IPA para obter o composto desejado (TR 6,4 minutos, 11 mg): ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,21 (d, 1H) , 8,61 (d, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 8,10 (d, 1H) , 7,66 (d, 2H) , 7,51 (dd, 3H) , 7,33 (dd, 2H) , 7,16 (dt, 3H) , 6,97 (s, 1H) , 6,65 (d, 2H) , 5,14 (d, 1H) , 5,04 (t, 1H) , 3,04 (d, 2H) , 2,37 (s, 3H) , 2,04-1, 89 (m, 2H) , 0,65 (t, 3H); MS (m/z) 599,6 [M+H]+.
Exemplo 544
Síntese de 5- (2-((IS)-1-(2-(3-acetil-lH-indol-1- il)butanamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (544): O composto do título foi separado da mistura diastereomérica de 554 por meio de HPLC quiral semi-preparativa equipada com uma coluna Chiralpak IA que realiza uma mistura 70:30 de Hep:IPA para obter o composto desejado (TR 9,5 minutos, 12 mg): ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,24 (d, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 8,09 (s, 1H) , 7,64 (d, 3H) , 7,56 - 7,37 (m, 4H) , 7,32 (d, 1H) , 7,13 (d, 2H) , 6,82 (s, 1H) , 6,56 (d, 2H) , 5,07 (s, 2H) , 2,99 (d, 2H) , 2,38 (s, 3H) , 2,01 (s, 2H) , 0,75 (t, 3H) ; MS (m/z) 599,6 [M+H]+.
Exemplo 545
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-metil-lH-indol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (545) : 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 56B substituindo 6- metil-IH-indol por ΙΗ-benzo[g]indol para proporcionar o composto desejado (7 mg, 18 %) : ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,89 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 7,67 - 7,56 (m, 3H), 7,48 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,93 (t, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 6,77 (d, 1H) , 6,60 (d, 2H) , 6,25 (d, 1H) , 5,13 (d, 1H) , 4,71 (s, 2H) , 3,01 (d, 2H) , 2,29 (s, 3H); MS (m/z) 543,4 [M+H]+.
Exemplo 546
Síntese de 2-(4,6-difluoro-lH-indol-l-il)acetato de etilo: O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 478 substituindo 2-bromoacetato de etilo por 478B e 4,6-difluoro-lH-indol por 478A para proporcionar o composto desejado. Síntese de ácido 2-(4,6-difluoro-lH-indol-l-il) acético (546B) : 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 478 substituindo 2-(4,6-difluoro-lH-indol-l-il)acetato de etilo por 478C para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 212,2 [M+H]+. Síntese de (S)-3- (2-(1-(2-(4,6-difluoro-lH-indol-1- il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)benzamida (546C): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 50C substituindo ácido 2-(4,6- difluoro-lH-indol-l-il) acético por ácido 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il) acético para proporcionar o composto desejado (23 mg, 36 %) : λΕ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,96 (d, 1H), 8,72 - 8,66 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,73 (s, 1H) , 7,64 (dd, 1H) , 7,49 - 7,36 (m, 4H), 7,17 (d, 1H) , 6,88 (t, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 6,76 (t, 1H) , 6,53 (d, 2H) , 6,39 (d, 1H), 5,17 (dd, 1H), 4,77 (s, 2H), 2,99 (d, 2H).MS (m/z) 547,6 [M+H]+.
Exemplo 547
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-metil-lH-indol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (547) : 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 56B substituindo 5- metil-lH-indol por ΙΗ-benzo[g]indol para proporcionar o composto desejado (7 mg, 18 %) : ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,89 (d, 1H) , 8,68 (d, 1H) , 7,60 (dd, 3H) , 7,48 (d, 1H) , 7,40 (dd, 2H) , 7,26 (t, 1H) , 7,23 (s, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 6,79 (d, 1H) , 6,61 (d, 2H) , 6,21 (d, 1H) , 5,12 (d, 1H) , 4,70 (s, 2H) , 3,01 (d, 2H) , 2,30 (s, 3H); MS (m/z) 543,4 [M+H]+.
Exemplo 548
Síntese de 2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(2-oxoindolin-5-il)piridin-2-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (548B) : O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 489B substituindo 5- bromoindolin-2-ona por 489A para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 466,3 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(l-amino-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)indolin-2-ona (548C): O composto do titulo foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 50C substituindo 2-(3,5- difluorofenil)-1-(3-(2-oxoindolin-5-il)piridin-2-il) etilcarbamato de (S)-terc-butilo por 50B para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 366,1 [M+H]+. Síntese de (S)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)- 1-(3-(2-oxoindolin-5-il)piridin-2- il)etil)acetamida (5 4 8 D) : 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 61F substituindo 287C por 61C e 548C por 61E para proporcionar o composto desejado (13 mg): ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,64 (d, 1H) , 7,63 - 7,5 (m, 1H) , 7,40 (dd, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 6,87 (d, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 6,74 - 6, 63 (m, 1H) , 6,28 (d, 2H) , 5,55 - 5, 44 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,49 (q, 3H), 3,02 (dd, 2H), 2,64 - 2,42 (m, 4H); MS (m/z) 650,4 [M+H]+.
Exemplo 549
Síntese de (S)-2-(6-(aminometil)-lH-indol-3-il)-N-(1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida (549): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 557 utilizando (3-(2-(1-(3- (4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-lH-indol-6-il) metilcarbamato de (S)-terc- butilo para proporcionar 18 mg do composto desejado num rendimento de 99 %: ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 10,97 (s, 1H) , 8,65 (dd, 1H) , 8,60 (d, 1H) , 8,00 (s, 2H) , 7,53 (dd, 1H) , 7,46 - 7,30 (m, 5H) , 7,21 (d, 2H) , 7,09 (s, 1H) , 6,94 (t, 2H) , 6,44 (d, 2H) , 5,13 (dd, 2H) , 4,04 (d, 3H) , 3,56 - 3,40 (m, 3H) , 3, 00 - 2, 86 (m, 2H); MS (m/z) 531,4 [M+H]+.
Exemplo 550
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(4,6-dicloro-lH-indazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (550): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 56B substituindo 4,6-dicloro-lH-indazol por ΙΗ-benzo[g]indol para proporcionar o composto desejado (4 mg, 10 %) : ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,11 (d, 1H) , 8,69 (d, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7, 67 - 7,56 (m, 4H) , 7,46 - 7,37 (m, 3H) , 7,34 - 7,24 (m, 1H) , 7,18 (d, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 6,51 (d, 2H) , 5,22 - 5, 05 (m, 3H) , 3,00 (d, 2H); MS (m/z) 598,6 [M+H]+.
Exemplo 551
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(4,4-difluoro-6-oxo-3- (trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-l(4H)- il)acetamido)- 2 - (3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (551) :
Um balão de fundo redondo é carregado com (S)-5-(2-(1-(2-(4,4-difluoro-3-(trifluorometil)-5,6 dihidrociclopenta[cjpirazol- 1(4H)-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (9 mg, 0,14 mmol), AcOH(2 ml), e Cr03 (22 mg, 0,2 mmol). A mistura foi agitada durante 1,5 dias. A reação foi concentrada então diluída com DMF, H20, e TFA, filtrada e purificada por meio de HPLC para dar o composto desejado (2 mg, 24 %): ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (s, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,39 (dd, 2H) , 7,29 (s, 1H) , 7,23 - 7,15 (m, 1H) , 6,64 (t, 1H) , 6,29 (d, 2H) , 5,38 - 5,31 (m, 1H) 5,10 (s, 2H) , 3,61 (td, 1H) , 3,46 (d, 1H) , 3,14 - 3,03 (m, 3H) ; MS (m/z) 638,2 [M+H]+.
Exemplo 552
Síntese de 5-(2-((IS)-1-(2-ciclopentil-2-fenilacetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (552) : O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 54G substituindo ácido 2-ciclopentil-2-fenil acético por 54F para proporcionar o composto desejado (o primeiro pico separado de HPLC, 13 mg, 18 %) : ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,72 - 8, 62 (m, 2H) , 7,67 (d, 2H), 7,57 (dd, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,35 - 7,25 (m, 1H) , 7,15 (ddd, 5H) , 6,77 (t, 1H) , 6,43 (d, 2H) , 4,97 (dd, 1H) , 3,28 (d, 1H) , 2,89 (dd, 2H) , 2,37 (s, 1H) , 1,56 - 1,19 (m, 6H) , 1,01 (s, 1H) , 0,83 (d, 1H) ; MS (m/z) 558,6 [M+H]+.
Exemplo 553
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(3,5-bis(difluorometil)-4-vinil-lH-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piri-din-3-il)-2-fluorobenzamida (533) :
Um frasco de 40 ml foi carregado com 555C (100 mg, 0,15 mmol), DMF (1 ml), DME (4 ml), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil- 1,3,2-dioxaborolano (0,1 ml), Pd(OAc)2 (10 mg, 0,01 mmol), XPhos (14 mg, 0,02 mmol) e K3P04 a 2 N (0,3 ml). Aqueceu-se a mistura em agitação durante a noite a 86 °C. A reação foi deixada a arrefecer, em seguida, diluída com H20 e extraída 2X com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, em seguida, secas em sulfato de sódio, concentradas, e purificadas por meio de HPLC para dar 54 mg do composto desejado. O rendimento foi 60 %: ΤΗ RMN (400 MHz, cdsod) δ 8,69 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 2H) , 7,28 (s, 1H) , 7,24 - 7,17 (m, 1H) , 7,08 -6,74 (m, 3H) , 6,72 (s, 1H) , 6,70 - 6,59 (m, 2H) , 6,30 (d, 2H), 5,49 (dd, 2H), 5,38 - 5,29 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,12 - 2,98 (m, 2H) , 1,21 (t, 2H) ; MS (m/z) 605, 1 [M+H] + .
Exemplo 554
Síntese de 5- (2-( (IS)-1-(2-(3-acetil-lH-indol-1- il)butanamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (554): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 54G substituindo ácido 2-(3- acetil-lH-indol-l-il)butanoico por 54F para proporcionar o composto desejado (47 mg, 56 %) : MS (m/z) 599,6 [M+H]+.
Exemplo 555
Síntese de 4-bromo-3,5-bis(difluorometil)-lH-pirazol (555B) :
Um balão de fundo redondo foi carregado com 3,5-bis(difluorometil)-lH-pirazol (5,3 g, 31 mmol) e CC14 (50 ml), NBS (8,1 g, 47 mmol), e por último AIBN (5 mg). A mistura foi agitada a 90 °C durante a noite. Após arrefecimento a mistura foi filtrada e concentrada e purificada por meio de cromatografia flash para produzir 3,3 g do composto desejado num rendimento de 43 %. MS (m/z) 247,0 [M+H] +. Síntese de (S)-5-(2- (1-(2-(4-bromo-3,5-bis(difluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (555C): O composto do título foi preparado de acordo com o
método apresentado na síntese de 56B substituindo 4- bromo-3,5-bis(difluorometil)-lH-pirazol por ΙΗ-benzo[g]indol para proporcionar o composto desejado (780 mg, 68 %) : ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,07 (d, 1H) , 8,68 (d, 1H) , 7,70 - 7,57 (m, 3H) , 7,45 - 7,36 (m, 3H) , 7,31 (d, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 6,88 (d, 2H) , 6,51 (d, 2H) , 5,12 (s, 1H) , 5,03 (s, 2H), 2,98 (d, 2H); MS (m/z) 658,4 [M+H]+.
Exemplo 556
Síntese de (S)-3-(2-(1-(2-(5-(aminometil)-lH-indol-3-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)benzamida (556): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 557 utilizando 529 para proporcionar 14 mg do composto desejado num rendimento de 99 %: ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 10,92 (s, 1H) , 8,64 (dd, 1H) , 8,55 (d, 1H) , 7,96 (s, 3H) , 7,87 (d, 1H) , 7,74 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,48 - 7,35 (m, 5H), 7,32 (d, 1H), 7,13 - 7,04 (m, 2H) , 6,87 (t, 1H) , 6,46 (d, 2H) , 5,25 - 5,13 (m, 1H) , 3,98 (d, 2H) , 3,47 (d, 2H) , 2,95 (d, 2H) ; MS (m/z) 540.1 [M+H]+.
Exemplos 558 e 586
Síntese de 2-(2-isopropil-lH-imidazol-l-il)butanoato de etilo: 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 478 substituindo 504B por 478B para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 225,2 [M+H]+. Síntese de 2-(2-isopropil-lH-imidazol-l-il)butanoico ácido (558A):
Um balão é carregado 2- (2-isopropil-lH-imidazol-l-il)butanoato de etilo (1 g, 4,5 mmol), THF (5 ml) e HC1 (2 ml) . A reação foi agitada em refluxo durante 2 horas. A mistura foi concentrada. 0 resíduo foi diluído com EtOAc e concentrado para dar o composto desejado que foi usado em bruto na seguinte reação: MS (m/z) 225,2 [M+H]+. Síntese de 5-(2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(2-isopropil-lH-imidazol-l-il)butanamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (586 e 558B):
Os compostos do título foram preparados de acordo com o método apresentado na síntese de 54G substituindo ácido 2-(2-isopropil-lH-imidazol-l-il)butanoico por ácido 2—(5 — (trifluorometil)-lH-indol-3-il) acético para proporcionar os compostos desejados (586, primeiro pico separado de HPLC, 4 mg, 5 %; 558B, segundo pico separado de HPLC, 6 mg, 8 %) : 586 ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,27 (d, 1H) , 8,68 (d, 1H) , 7,66 (dd, 3H) , 7,57 - 7,53 (m, 2H) , 7,42 (ddd, 4H) , 6,91 (t, 1H) , 6,58 (d, 2H) , 5,12 (d, 1H) , 4,99 (s, 1H) , 3,33 - 3,19 (m, 1H) , 3,10 - 2,89 (m, 2H) , 1,89 (dd, 2H) , 1,25 (d, 3H) , 1,07 (d, 3H) , 0,70 (t, 3H) ; MS (m/z) 550,6 [M+H] +. 558C ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,26 (d, 1H) , 8,63 (d, 1H) , 7,61 (ddd, 5H) , 7,49 (d, 1H) , 7,427,28 (m, 3H) , 6,98 (t, 1H) , 6,62 (d, 2H) , 5,13 (d, 1H) , 4,97 (d, 1H) , 3,30 - 3,17 (m, 1H), 3,02 (d, 2H), 1,89 (dd, 2H) , 1,27 (d, 3H) , 0,94 (d, 3H) , 0,63 (t, 3H) ; MS (m/z) 550, 6 [M+H] + .
Exemplo 559
Síntese de 2-(3,5-difluorofenil)-l-(3-(l-oxo-l,2- dihidroisoquinolin-7-il)piridin-2-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (559B): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 489B substituindo 7-bromoisoquinolin-1(2H)-ona por 489A para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 478,3 [M+H]+. (S)-7- (2 - (l-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3- il)isoquinolin-1(2H)-ona (559C): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 50C substituindo 2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(1-oxo-l,2-dihidroisoquinolin-7-il)piridin-2-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo por 50B para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 378,5 [M+H]+. Síntese de (S)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7- tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(1-oxo-l,2-dihidroisoquinolin-7-il)piridin-2-il)etil)acetamida (559D) : 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 61F substituindo 287C por 61C e 559C por 61E para proporcionar o composto desejado (27 mg): ΤΗ RMN (400 MHz, cdsod) δ 8,72 (dd, 1H) , 7,78 (s, 1H), 7,67 (ddd, 3H), 7,47 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,86 (d, 1H) , 6,73 - 6,55 (m, 2H) , 6,23 (d, 2H) , 5,41 (t, 1H) , 5,08 (s, 2H) , 3,04 (d, 2H) , 2, 64 - 2,36 (m, 4H) ; MS (m/z) 662,6 [M+H]+.
Exemplo 560
Síntese de (S)-3-(2-(1-(2-(5-amino-lH-indol-3- il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)benzamida (560): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 491F utilizando 496B para proporcionar 8 mg do composto desejado num rendimento de 80 %: ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 11,11 (s, 1H) , 9,73 (s, 2H) , 8,64 (dd, 2H) , 7,99 (s, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,40 (dt, 5H) , 7,15 (s, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 6,83 (t, 1H) , 6,42 (d, 2H) , 5,17 (d, 1H) , 3,48 (dd, 3H) , 2,95 (s, 2H); MS (m/z) 526,3 [M+H]+.
Exemplo 561
Síntese de ácido 2-(5-oxo-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il) acético (561A): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 122F no Exemplo 122 utilizando 181A. Síntese de 5-(2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-oxo-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-lH-ciclo-propa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l- il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (561B): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese do Exemplo 54 utilizando 54B e 56IA. MS (m/z) 559,4 [M+H] + . MS (m/z) 614,8 [M+H] + .
Exemplo 562
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(4-ciclopropil-3,5- bis(difluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (562) :
Um frasco de 40 ml foi carregado com 555C (100 mg, 0,15 mmol), DMF (0,5 ml), To (4 ml), ácido ciclopropilborónico (60 mg, 0,7 mmol), Pd(OAc)2 (10 mg, 0,01 mmol), Cy3P (8 mg, 0,02 mmol), e K3P04 (50 mg, 0,3 mmol) dissolvido em água (0,2 ml). Aqueceu-se a mistura em agitação durante a noite a 110 °C. A reação foi deixada a arrefecer, em seguida, diluída com H20 e extraída 2X com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, em seguida, secas em sulfato de sódio, concentradas, e purificadas por meio de HPLC para dar 7 mg do composto desejado. O rendimento foi 8 %: 1H RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,68 (d, 1H) , 7,57 (d, 1H) , 7,39 (dd, 2H) , 7,29 (s, 1H) , 7,25 - 7,15 (m, 1H) , 7,04 (s, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 6,63 (d, 2H) , 6,29 (d, 2H) , 5,39 - 5,27 (m, 1H) , 4,98 (s, 2H) , 3,05 (dd, 3H) , 1,69 (s, 1H) , 0,92 (d, 2H), 0,63 (d, 2H); MS (m/z) 620,2 [M+H]+.
Exemplo 563
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3,4- dihidro-lH-carbazol-9(2H)-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (563): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 54G substituindo ácido 2-(3,4- dihidro-lH-carbazol-9(2H)-il) acético por 54F para proporcionar o composto desejado (36 mg, 44 %): RMN (400 MHz, dmso) δ 10,86 (s, 1H) , 8,69 (d, 2H) , 7,65 - 7,51 (m, 5H) , 7,39 (t, 2H) , 7,24 (dd, 1H) , 7,15 - 7,07 (m, 2H) , 6,93 - 6,75 (m, 2H) , 6,48 (d, 2H) , 5,10 (d, 1H) , 3, 80 - 3, 50 (m, 6H), 3,43 (s, 2H), 2,96 (t, 3H); MS (m/z) 583,7 [M+H]+.
Exemplo 564
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5,6-dimetil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)- 2-fluorobenzamida (564): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 54G substituindo ácido 2-(5,6- dimetil-lH-benzo[d]imidazol-l-il) acético por 54F para proporcionar o composto desejado (15 mg, 25 %): ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,28 (d, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 7,63 (d, 3H) , 7,54 (s, 1H) , 7,49 (d, 1H) , 7,43 (dd, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 7,33 - 7,24 (m, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,59 (d, 2H) , 5,16 (d, 1H) , 5,10 (s, 2H) , 3,04 (d, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); MS (m/z) 558,7 [M+H]+.
Exemplo 565
Síntese de 5-(2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)butanamido)etil)piridin-3-il)- 2-fluorobenzamida (565): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 483D utilizando 483C e 4-(trifluorometil)-lH-pirazol para proporcionar 16 mg (o primeiro pico separado de HPLC) do composto desejado num rendimento de 29 %: ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,03 (d, 1H), 8,63 (d, 1H) , 8,27 (s, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,68 (d, 2H) , 7,61 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,41 - 7,37 (m, 1H) , 7,34 - 7,27 (m, 1H) , 6,95 (t, 1H) , 6,62 (d, 2H) , 5,13 (d, 1H) , 4,92 (t, 1H) , 2,98 (d, 2H) , 1, 86 -1,74 (m, 2H) , 0,57 (t, 3H); MS (m/z) 576,6 [M+H]+.
Exemplo 566
Síntese de 5-(2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)butanamido)etil)piridin-3-il)- 2-fluorobenzamida (566): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 483D utilizando 483C e 4- (trifluorometil)-lH-pirazol para proporcionar 22 mg (o segundo pico separado de HPLC) do composto desejado num rendimento de 40 %: RMN (400 MHz, dmso) δ 8,99 (d, 1H) , 8,66 (d, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,65 (s, 2H) , 7,61- 7,57 (m, 1H) , 7,47 - 7,37 (m, 3H) , 7,36 - 7,27 (m, 1H) , 6,84 (t, 1H) , 6,46 (d, 2H) , 5,10 (d, 1 H) , 4,93 (t, 1H) , 2,97 (d, 2H) , 1, 94 -1,82 (m, 2H) , 0,67 (t, 3H) ; MS (m/z) 576, 6 [M+H] + .
Exemplo 567
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(3-ciclohexenil-2-oxo-2,3- dihidro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (567): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 54G substituindo ácido 2-(3- ciclohexenil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-benzo[d]imidazol-l-il) acético por 54F para proporcionar o composto desejado (29 mg, 57 %): ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,01 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,69 - 7,57 (m, 3H), 7,49 (d, 1H), 7,42 (dd, 2H), 7,33 - 7,23 (m, 1H) , 7,02 - 6, 93 (m, 3H) , 6,89 (dt, 1H) , 6,60 (t, 3H) , 5,80 (s, 1H) , 5,16 (dd, 1H) , 4,37 (dd, 2H) ,
3,02 (d, 2H) , 2,20 (d, 4H) , 1,70 (d, 2H) , 1,61 (d, 2H) ; MS (m/z) 626,7 [M+H]+.
Exemplo 568
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(6-cloro-5-fluoro-lH-indol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (568): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 56B substituindo 6- cloro-5-fluoro-lH-indol por ΙΗ-benzo[g]indol para proporcionar o composto desejado (7 mg, 17 %) : ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,97 (d, 1H) , 8,70 (d, 1H) , 7,70 - 7,55 (m, 3H) , 7,50 - 7,38 (m, 4H) , 7,34 (d, 1H) , 7,27 (dd, 2H) , 6,90 (t, 1H) , 6,55 (d, 2H) , 6,36 (d, 1H) , 5,13 (d, 1H) , 4,78 (s, 2H) , 3,00 (d, 2H); MS (m/z) 581,9 [M+H]+.
Exemplo 569
Síntese de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(piridin-2-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (569): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 50D utilizando 50C e ácido 2-(piridin-2-il) acético para proporcionar 21 mg do composto desejado num rendimento de 40 %: 1H RMN (400 MHz, dmso) δ 9,02 (d, 1H) , 8,72 - 8, 64 (m, 2H) , 8,22 (t, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 7,70 (dd, 2H) , 7,65 (dd, 1H) , 7,59 (d, 1H) , 7,53 - 7,38 (m, 4H) , 6,89 (t, 1H) , 6,48 (d,
2H) , 5,19 (dd, 1H) , 3,84 (q, 2H) , 3,06 - 2,91 (m, 2H) ; MS (m/z) 473,2 [M+H]+.
Exemplo 570
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4- (trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (570): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 56B substituindo 4-(trifluorometil)-lH-pirazol por ΙΗ-benzo[g]indol para proporcionar o composto desejado (30 mg, 78 %): ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,98 (d, 1H) , 8,67 (dd, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,65 (s, 2H) , 7,60 (dd, 1H) , 7,47 - 7,38 (m, 3H) , 7,35 - 7,24 (m, 1H) , 6,90 (t, 1H) , 6,51 (d, 2H) , 5,14 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,99 (d, 2H) ; MS (m/z) 548,3 [M+H] + .
Exemplos 572 e 573
Síntese de 2-(3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il) butanoato de etilo: 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 478 substituindo 504B por 478B para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 251,2 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(3- (trifluorometil)-lH-pirazol-1-il)butanoico (572A): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 478 substituindo 2-(3-(tri-fluorometil)-lH-pirazol-l-il)butanoato de etilo por 478C para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 223,0 [M+H]+. Síntese de 5-(2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)butanamido)etil)piridin-3-il)- 2-fluorobenzamida (572B e 573):
Os compostos do título foram preparados de acordo com o método apresentado na síntese de 54G substituindo ácido 2-(3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)butanoico por ácido 2- (5- (trifluorometil)-lH-indol-3-il) acético para proporcionar os compostos desejados (572B, pico 1 separado de HPLC, 8 mg, 10 %; 573, pico 2 separado de HPLC, 10,4 mg, 13 %) : 572B TH RMN (400 MHz, dmso) δ 9,08 (d, 1H) , 8,63 (dd, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,68 (d, 2H) , 7,61 (dd, 1H) , 7,52 (dd, 1H) , 7,48 - 7,35 (m, 2H) , 7,35 - 7,24 (m, 1H) , 6,95 (t, 1H) , 6,63 (d, 3H) , 5,13 (dd, 1H) , 4,94 (t, 1H) , 2,99 (dd, 2H), 1,87 - 1,71 (m, 2H), 0,56 (t, 3H); MS (m/z) 577,1 [M+H] +. RMN (400 MHz, dmso) δ 9,03 (d, 1H) , 8,66 (d, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 7,65 (s, 2H) , 7,59 (dd, 1H) , 7,46 - 7,36 (m, 3H) , 7,35 - 7,26 (m, 1H) , 6,83 (t, 1H) , 6,64 (s, 1H) , 6,45 (d, 2H) , 5,17 - 5,05 (m, 1H) , 4,96 (t, 1H) , 2,97 (d, 2H) , 1, 96 -1, 85 (m, 2H) , 0,67 (t, 3H) ; MS (m/z) 577,1 [M+H]+.
Exemplo 574
Síntese de 2-(4-oxo-3,4-dihidro-lH-carbazol-9(2H)- il)acetato de metilo: O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 478 substituindo 2-bromoacetato de metilo por 478B e 2,3-dihidro-lH-carbazol-4(9H)-ona por 478A para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 258,4 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(4-oxo-3,4-dihidro-lH-carbazol-9(2H)-il) acético (57 4C) : 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 478 substituindo 2-(4- oxo-3,4-dihidro-lH-carbazol-9(2H)-il)acetato de metilo por 478C para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 244,3 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-oxo-3,4-dihidro-lH-carbazol-9(2H)-il)acetamido)etil)piridin-3- il)-2-fluorobenzamida (574D): 0 composto do título foi preparado de acordo com o
método apresentado na síntese de 54G substituindo ácido 2-(4- oxo-3,4-dihidro-lH-carbazol-9(2H)-il) acético por 54F para proporcionar o composto desejado (18 mg, 28): RMN (400 MHz, dmso) δ 9,12 (d, 1H), 8,70 (dd, 1H), 7,93 - 7,87 (m, 1H), 7,69 - 7,58 (m, 3H), 7,53 (dd, 1H), 7,42 (dd, 2H), 7,32 - 7,24 (m, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7,16 - 7,04 (m, 2H) , 6,97 (t, 1H) , 6,65 (d, 2H) , 5,16 (dd, 1H) , 4,81 (s, 2H) , 3,03 (d, 2H) , 2,74 (d, 1H) , 2, 68 - 2,57 (m, 1H) , 2,34 (d, 2H) , 2,00 (s, 2H) ; MS (m/z) 597,7 [M+H]+.
Exemplo 575
Síntese de 2-(5-fluoro-2-metil-lH-indol-l-il)acetato de etilo: O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 478 substituindo 2-bromoacetato de etilo por 478B e 5-fluoro-2-metil-lH-indol por 478A para proporcionar o composto desejado. Síntese de ácido 2-(5-fluoro-2-metil-lH-indol-l-il) acético (57 5A) : 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 478 substituindo 2-(5-fluoro-2-metil-lH-indol-l-il)acetato de etilo por 478C para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 208,3 [M+H]+. Síntese de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-fluoro-2-metil-lH-indol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (57 5B) : O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 50C substituindo ácido 2-(5- fluoro-2-metil-lH-indol-l-il) acético por ácido 2-(5-fluoro-lH-indol-3-il) acético para proporcionar o composto desejado (8 mg, 13 %) : λΕ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,91 (d, 1H) , 8,68 (dd, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 7,75 (s, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,49 - 7,36 (m, 4H), 7,11-7,03 (m, 2H), 6,95 (t, 1H) , 6,73 (dd, 1H) , 6,56 (d, 2H) , 6,09 (s, 1H) , 5,16 (dd, 1H) , 4,70 (s, 2H) , 2,98 (d, 2H) , 2,13 (s, 3H) ; MS (m/z) 543,5 [M+H]+.
Exemplos 576 e 598
Síntese de (3-isopropil-lH-pirazol-5-il)(3-metoxiazetidin-1-il)metanona (576A): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 482 substituindo 3-metoxiazetidina por ciclopropanamina para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 224,2 [M+H]+. (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-isopropil-3-(3-metoxiazetidina-l-carbonil)-lH-pirazol-l-il)acetami-do)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (576B) e (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-isopropil-5-(3-metoxiazetidina-l-carbonil)-lH-pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (598) : 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 56B substituindo (3-isopropil-lH-pirazol-5-il) (3-metoxiazetidin-l-il)metanona por ΙΗ-benzo[g]indol para proporcionar os compostos desejados (576B, 7 mg, 16 %; 598, 9 mg, 20 %): 576B RMN (400 MHz, dmso) δ 8,65 (s, 1H) , 8, 62 - 8,52 (m, 1H) , 7,68 -7,55 (m, 3H) , 7,39 (dd, 3H) , 7,28 (d, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 6,43 (d, 3H) , 5,12 (d, 1H) , 4,98 (s, 2H) , 4,44 - 4,35 (m, 1H) , 4,16 (s, 4H) , 3,18 (s, 3H) , 2,95 (s, 2H) , 2,85 - 2,74
(m, 1H) , 1,13 (d, 6H) ; MS (m/z) 635,5 [M+H] + . 598 ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,79 (s, 1H) , 8,66 (d, 1H) , 7,73 - 7,59 (m, 3H) , 7,50 (s, 1H) , 7,44 - 7,36 (m, 2H) , 7,36 - 7,27 (m, 1H) , 6,93 (s, 1H) , 6,58 (d, 2H) , 6,33 (s, 1H) , 5,18 (s, 1H) , 4,73 (s, 2H) , 4,42 (s, 1H) , 4,12 (d, 4H) , 3,18 (s,
3H) , 2,99 (d, 2H) , 2,70 - 2,56 (m, 1H) , 1,00 (t, 6H) ; MS (m/z) 635,5 [M+H]+.
Exemplo 577
Síntese de (S)-5- (2- (2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(2- (morfolinometil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-1- il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (577) : O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 54G substituindo ácido 2-(2-(morfolinometil)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-l-il) acético por 54F para proporcionar o composto desejado (29 mg, 43 %): ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,34 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 7,64 (d, 4H) , 7,55 (d, 1H) , 7,52 - 7,36 (m, 3H) , 7,31 - 7,21 (m, 3H) , 6,94 (t, 1H) , 6,64 (d, 2H) , 5,15 (d, 1H) , 5,02 (s, 2H) , 4,45 (s, 2H) , 3,69 (s, 4H) , 3,05 (d, 6H) ; MS (m/z) 629,4 [M+H]+.
Exemplo 578
Síntese de 5- (2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-hidroxi-2-fenilpropanamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (578) : 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 54G substituindo ácido 43-hidroxi-2-fenilpropanoico por ácido 2-(5-(trifluorometil)-lH-indol-3-il) acético para proporcionar o composto desejado (12 mg, 17 %): MS (m/z) 520,4 [M+H]+.
Exemplo 579
Síntese de 1-(3-metoxiazetidin-l-il)-2-(2-metil-lH-indol-3-il)etanona (579B): O composto do titulo foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 482 substituindo ácido 2-(2-metil- lH-indol-3-il) acético por 482A e 3-metoxiazetidina por ciclopropanamina para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 259,4 [M+H]+. Síntese 2-(3-(2-(3-metoxiazetidin-l-il)-2-oxoetil)-2-metil-lH-indol-l-il)acetato de metilo: 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 478 substituindo 2-bromoacetato de metilo por 478B e 1-(3-metoxiazetidin-l-il)-2-(2-metil-lH-indol-3-il)etanona por 478A para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 330,3 [M+H]+. Síntese de ácido 2-(3-(2-(3-metoxiazetidin-l-il)-2-oxoetil)-2-metil-lH-indol-l-il) acético (579C): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 478 substituindo 2-(3-(2-(3-metoxiazetidin-l-il)-2-oxoetil)-2-metil-lH-indol-1-il)acetato de metilo por 478C para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 317,9 [M+H]+. Síntese de (S)-5- (2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(2-(3- metoxiazetidin-l-il)-2-oxoetil)-2-metil-lH-indol-1- il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida(579D): O composto do titulo foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 54G substituindo ácido 2-(3- (2- (3-metoxiazetidin-l-il)-2-oxoetil)-2-metil-lH-indol-1-il) acético por 54F para proporcionar o composto desejado (3 mg, 4 %) : ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,92 (d, 1H) , 8,68 (d, 1H) , 7,60 (s, 3H) , 7,47 (s, 1H) , 7,45 - 7,36 (m, 2H) , 7,35 (d, 1H) , 7,30- 7,24 (m, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 7,00 - 6,84 (m, 3H) , 6,60 (s, 2H) , 5,14 (s, 1H) , 4,69 (s, 2H) , 4,16 (s, 1H) , 4,07 (s, 1H) , 3,92 (d, 2H) , 3, 87-3,79 (m, 1H) , 3,40 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,00 (d, 2H), 2,10 (d, 3H); MS (m/z) 670,5 [M+H]+.
Exemplo 580
Síntese de cloreto de 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzeno-l-sulfonilo (580B):
Um balão de fundo redondo foi carregado com 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (1 g, 4,2 mmol) , HC1 (1,5 ml), AcOH (4,4 ml), e a reação é arrefecida até 0 °C. À reação em agitação arrefecida adiciona-se lentamente nitrato de sódio (318 mg, 4,6 mmol) dissolvido em H20 (0,7 ml) . Remove-se o banho com gelo e agita-se a TA durante 15 minutos e arrefece-se até 0 °C. Prepara-se uma mistura de CuCl2 (373 mg, 2,2 mmol) e H20 (0,44 ml) e adiciona-se a mesma a uma mistura arrefecida (0 °C) de S02 saturado em AcOH (3,7 ml). Em seguida, adiciona-se a mistura de Cu na mistura de anilina e permite-se que se aqueça até a TA ao longo de 1 hora. Gelo/água foi adicionada e a solução foi filtrada. 0 bolo foi seco sob vácuo para dar o composto desejado (1 g, 74 %) . Síntese de 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzenossulfonamida (580C):
Um balão de fundo redondo foi carregado com cloreto de 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzeno-l-sulfonilo (1 g, 3 mmol) e 4 N amónia em dioxano (5 ml). A mistura foi agitada a TA durante 2 horas. A reação foi concentrada e usada em bruto na seguinte reação. Síntese de 2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-fluoro-3- sulfamoilfenil)piridin-2-il)etilcarbamato de (S)-terc- butilo (580D): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 50 substituindo 2-fluoro- 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzenossulfonamida durante ácido 3- carbamoilfenilborónico para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 508,1 [M+H]+. Síntese de (S)-5-(2-(l-amino-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzenossulfonamida (580E): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 50 substituindo 2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-fluoro-3-sulfamoilfenil)piridin-2-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo por 50B para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 408,2 [M+H]+. Síntese de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-fluoro-3-sulfamoilfenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-il)acetamida (580F): O composto do titulo foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 50D substituindo (S)- 5-(2 - (l-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzenossulfonamida por 50C para proporcionar o composto desejado (14 mg) : ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,83 (d, 1H) , 8,67 (d, 1H) , 7,70 - 7,58 (m, 3H) , 7,53 (d, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,41 (dd, 1H) , 7,28 (dd, 2H) , 7,07 (d, 1H) , 6,95 (t, 1H) , 6,88 (dd, 2H) , 6,63 (d, 2H) , 5,15 (dd, 1H) , 4,60 (s, 2H) , 2,99 (d, 2H) ; MS (m/z) 583, 6 [M+H] + .
Exemplos 581 e 582
Síntese de 4-metil-2-(metilsulfoniloxi)pentanoato de etilo (581B) :
Um balão é carregado 2-hidroxi-4-metilpentanoato de etilo (5 g, 31 mmol) , DCM (100 ml), piridina (3 ml, 37 mmol), e anidrido metanossulfónico (6,5 g, 37 mmol). A reação foi agitada até estar pronta por meio de TLC. A mistura foi filtrada para remover sólidos. O licor mãe foi diluído com H20 e extraído 2X com DCM. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, concentrada, e purificada por meio de cromatografia flash para dar o composto desejado (5 g, 67 %) : MS (m/z) 238, 9 [M+H] + . Síntese de 4-metil-2-(3-(trifluorometil)-lH-pirazol-1-il)pentanoato de etilo: O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 478 substituindo 4- metil-2- (metilsulfoniloxi)pentanoato de etilo por 478B para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 279,2 [M+H]+. Síntese de ácido 4-metil-2-(3-(trifluorometil)-lH-pirazol-1-il)pentanoico (581C): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 478 substituindo 4- metil-2-(3- (trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)pentanoato de etilo por 478C para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 251,0 [M+H]+. Síntese de 5- (2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(4-metil-2- (3-(trifluorometil)-lH-pirazol-1- il)pentanamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (581D e 582) :
Os compostos do título foram preparados de acordo com o método apresentado na síntese de 54G substituindo ácido 4- metil-2-(3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)pentanoico por ácido 2-(5-(trifluorometil)-lH-indol-3-il) acético para proporcionar os compostos desejados (581D, pico 1 separado de HPLC, 8 mg, 10 %; 582, pico 2 separado de HPLC, 12 mg, 15 %) : 581D ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,19 (d, 1H), 8,63 (d, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,70 (d, 2H) , 7,60 (dd, 2H) , 7,45 (s, 1H) , 7,39 (dd, 1H) , 7,37 - 7,28 (m, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 6,69 (d, 2H) , 6,62 (s, 1H) , 5,19 - 5,02 (m, 2H) , 3,00 (d, 2H) , 1,62 (s, 1H) , 1,55 -1,42 (m, 1H) , 0,92 (s, 1H) , 0,73 (dd, 6H) ; MS (m/z) 605, 0 [M+H] + . 582 RMN (400 MHz, dmso) δ 9,03 (d, 1H) , 8,65 (d, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,65 (s, 2H) , 7,58 (d, 1H) , 7, 46 - 7,38 (m, 3H) , 7,38 - 7,26 (m, 1H) , 6,83 (d, 1H) , 6,63 (s, 1H) , 6,44 (d, 2H) , 5,12 (dd, 2H) , 2,97 (d, 2H) , 1,82 (s, 1H) , 1,65 (d, 1H) , 1,11 (s, 1H) , 0,77 (d, 6H) ; MS (m/z) 605,3 [M+H] + .
Exemplo 583
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5, 6- dimetil-2H-indazol-2-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (583): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 56B substituindo 5, 6-dimetil-lH-indazol por ΙΗ-benzo[g]indol para proporcionar o composto desejado (5,4 mg, 15 %) : ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,96 (d, 1H) , 8,68 (d, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 7, 66 - 7,54 (m, 3H) , 7,39 (dd, 4H) , 7,25 (t, 2H) , 6,90 (s, 1H) , 6,49 (d, 2H) , 5,14 (d, 1H) , 5,00 (s, 2H) , 2,99 (d, 2H) , 2,24 (d, 6H); MS (m/z) 558,4 [M+H]+.
Exemplo 584
Síntese de (S)-3-(2-(1-(2-(6-(aminometil)-lH-indol-3- il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)benzamida (584): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 557 utilizando (3-(2-(1-(3- (3-carbamoilfenil)piridin-2-il) -2-(3,5 — difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-lH-indol-6-il)metil- carbamato de (S)-terc- butilo para proporcionar 22 mg do composto desejado num rendimento de 99 % ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 10,96 (s, 1H) , 8,70 - 8, 65 (m, 1H) , 8,62 (d, 1H) , 8,00 (s, 2H) , 7,95 (s, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,61 (dd, 1H), 7,41 (ddd, 4H), 7,30 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,91 (d, 2H) , 6,50 (d, 2H) , 5,18 (dd, 2H) , 4,03 (d, 2H) , 3,47 (d, 2H) , 2,95 (d, 2H) ; MS (m/z) 540,2 [M+H] + .
Exemplo 585
Síntese de (S)-5-(2-(1-(2-(5-cloro-lH-indol-l- il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (585): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 56B substituindo 5- cloro-lH-indol por ΙΗ-benzo[g]indol para proporcionar o composto desejado (24 mg, 61 %) : ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,96 (d, 1H) , 8,69 (d, 1H) , 7, 67 - 7,57 (m, 3H) , 7,50 (s, 2H) , 7,44 - 7,37 (m, 2H) , 7,32 - 7,24 (m, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7,04 (d, 1H) , 6,97 (d, 2H) , 6,61 (d, 2H) , 6,32 (d, 1H) , 5,13 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,01 (d, 2H); MS (m/z) 563,9 [M+H]+.
Exemplo 587
Síntese de 2-(5,6-dimetil-lH-benzo[d]imidazol-1- il)butanoato de etilo (587A): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 478 substituindo 540A por 478A e 504B por 478B para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 261,3 [M+H] + . Síntese de ácido 2-(5,6-dimetil-lH-benzo[d]imidazol-1-il)butanoico (587B): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 478 substituindo 2-(5,6-dimetil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)butanoato de etilo por 478C para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 233,3 [M+H]+. Síntese de 5-(2- ( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5, 6-dimetil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)butanamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (587C):
0 composto do titulo foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 54G substituindo ácido 2-(5,6-dimetil-lH-benzo[d)imidazol-l-il)butanoico por 54F para proporcionar o composto desejado (11 mg, 14 %) : MS (m/z) 586,5 [M+H]+.
Exemplo 588
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-hidroxi-lH-indazol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (588) : 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 56 substituindo lH-indazol- 6-ol por ΙΗ-benzo[g]indol para proporcionar o composto desejado (10 mg, 16 %) : ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,70 - 8,63 (m, 1H) , 8,56 (d, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 7,67 (d, 2H) , 7, 63 - 7,54 (m, 2H) , 7,49 (d, 1H) , 7,43 - 7,37 (m, 2H) , 7,32 (dd, 1H) , 6,85 (dd, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,49 (d, 2H), 5,22 (dd, 1H), 4,46 (d, 2H), 3,09 - 2,91 (m, 3H) ; MS (m/z) 546,2 [M+H]+.
Exemplo 589
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il)acetami- do)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (589): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 54G utilizando 54B e ácido 2- (3- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-l-il) acético para proporcionar 40 mg do composto desejado num rendimento de 50 %: ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,92 (d, 1H), 8,67 (dd, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,62 (dd, 1H) , 7,49 (dd, 1H) , 7,41 (dd, 2H) , 7,36 - 7,25 (m, 1H) , 6,92 (t, 1H) , 6,57 (d, 2H), 5,17 (dd, 1H), 4,70 (s, 3H), 3,07 - 2,94 (m, 2H), 2,41 (s, 2H), 2,32 (d, 1H), 2,17 (d, 1H), 1,59 (d, 4H); MS (m/z) 603,3 [M+H]+.
Exemplo 590
Síntese de 5-(2-( (IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2- (dimetilamino)-2-(4-fluorofenil)acetamido)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (590): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 54G substituindo ácido 2-(dimetilamino)-2-(4-fluorofenil) acético por 54F para proporcionar o composto desejado (o segundo pico separado de HPLC, 4 mg, 6 %) : ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 10,15 - 10,06 (m, 1H) , 9,58 (s, 1H) , 8,68 (d, 1H) , 7,77 - 7, 66 (m, 2H) , 7,63 (s, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7,48 - 7,36 (m, 2H) , 7,36 - 7,28 (m, 2H) , 7,18 (t, 2H) , 6,78 (s, 1H) , 6,35 (d, 2H) , 5,20 (s, 1H) , 4,78 (s, 1H) , 2,91 (d, 2H) , 2,58 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H); MS (m/z) 551,3 [M+H]+.
Exemplo 591
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6- (trifluorometil)-lH-indol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (591): 0 composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 56 substituindo 6- (trifluorometil)-lH-indol por ΙΗ-benzo[g]indol para proporcionar o composto desejado (15 mg, 36 %): ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,02 (d, 1H) , 8,67 (d, 1H) , 7,67 (d, 1H) , 7,61 (d, 2H) , 7,58 (s, 2H) , 7,45 (d, 1H) , 7,40 (t, 3H) , 7,24 (t, 2H) , 6,86 (s, 1H) , 6,54 (d, 2H) , 6,49 (d, 1H) , 5,13 (d, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,00 (d, 2H); MS (m/z) 598,1 [M+H]+. Exemplo 592
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5, 6-dimetil-lH-indol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (592) : O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 54G substituindo ácido 2-fenil acético por 54F para proporcionar o composto desejado (23 mg, 44 %): ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,73 (d, 1H), 8,66 (dd, 1H) , 7,65 (d, 2H) , 7,59 (dd, 1H) , 7,50 (dd, 1H) , 7,39 (dd, 2H), 7,34 - 7,24 (m, 1H), 7,14 (dq, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,90 (t, 1H) , 6,56 (d, 2H) , 5,10 (dd, 1H) , 3,34 (dd, 2H) , 2,98 (d, 2H); MS (m/z) 490,6 [M+H]+.
Exemplo 593
Síntese de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-hidroxi- 6-metil-lH-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (593) :
Um balão de fundo redondo foi carregado com 5361 (30 mg, 0,05 mmol), dioxano (5 ml), Pd/C (10 mg), H2Na02P*H20 (60 mg, 0, 6 mmol) , e H20 (1 ml) . A mistura resultante foi agitada a 95 °C até estar pronta como indicado por meio de LC/MS. A mistura de reação foi arrefecida até a TA e filtrada num plugue de celite, enxaguada com acetato de etilo. As camadas foram divididas em partições e a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada, concentrada e purificada por meio de HPLC para dar o composto desejado (16 mg, 66 %) : ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 10,32 (s, 1H) , 8, 66 - 8,57 (m, 1H) , 8,35 (d, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 7,69 (s, 1H) , 7,58 (dd, 1H) , 7,44 (t, 1H) , 7,36 (dt, 3H) , 6,95 (s, 1H) , 6, 90 - 6, 80 (m, 2H) , 6,76 (s, 1H) , 6,37 (d, 2H) , 5,27 - 5,16 (m, 1H) , 3,37 (s, 2H) , 2,91 (d, 2H) , 2,14 (s, 3H) ; MS (m/z) 541,2 [M+H] + .
Exemplo 594
Síntese de 2-(5,6-difluoro-lH-indol-l-il)acetato de etilo: O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 478 substituindo 2-bromoacetato de etilo por 478B e 5,6-difluoro-lH-indol por 478A para proporcionar o composto desejado. Síntese de ácido 2-(5,6-difluoro-lH-indol-l-il) acético (5 94A) : O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 478 substituindo 2-(5,6-difluoro-lH-indol-l-il)acetato de etilo por 478C para proporcionar o composto desejado: MS (m/z) 212,2 [M+H]+. Síntese de (S)-3- (2- (1-(2-(5,6-difluoro-lH-indol-1- il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)benzamida (594B): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 50D substituindo ácido 2-(5,6- difluoro-lH-indol-l-il) acético por ácido 2-(5- fluoro-lH-indol-3-il) acético para proporcionar o composto desejado (27 mg, 44 %) : ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,92 (d, 1H) , 8,68 (d, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,64 (d, 1H) , 7,52 - 7,35 (m, 5H) , 7,19 (d, 1H) , 7,15 (dd, 1H) , 6,88 (t, 1H) , 6,52 (d, 2H) , 6,34 (d, 1H) , 5,18 (dd, 1H) , 4,75 (s, 2H) , 3, 05 - 2, 94 (m, 2H) ; MS {m/z) 547,6 [M+H]+.
Exemplo 595
Síntese de N-((S)-1-(3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil) -2-(3-(trifluorometil)- 3b,4,4a,5-tetrahidro-lH- ciclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-c]pirazol-l-il)acetamida (595) : O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 61F substituindo 122E por 61C para proporcionar o composto desejado (18 mg, 17 %): ΤΗ RMN (400 MHz, cd3od) δ 8,47 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,58 (s, 1H) , 7,41 (d, 1H) , 7,32 (d, 1H) , 7,19 (dd, 1H) , 6,44 (d, 1H) , 6,38 (d, 1H) , 6,01 (d, 2H) , 5,15 - 5,02 (m, 1H) , 4,49 - 4,41 (m, 2H), 2,82 (d, 3H), 2,55 (d, 1H), 2,41 (dd, 1H), 1,82 (s, 2H) , 0,83 (d, 2H) ; MS (m/z) 579, 4 [M+H] + .
Exemplo 596
Síntese de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5- (trifluorometil)-lH-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (596): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 50D utilizando 50C e 54F para proporcionar 23 mg do composto desejado num rendimento de 35 %: RMN (400 MHz, dmso) δ 11,24 (s, 1H) , 8,69 (d, 1H) , 8,63 (dd, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 7,81 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,48 - 7,34 (m, 4H), 7,28 (d, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 6,82 (t, 1H) , 6,43 (d, 2H) , 5,19 (dd, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,94 (d, 2H) ; MS (m/z) 579,2 [M+H]+ .
Exemplo 597
Síntese de (S)-N-(1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-2-metil-lH-indol-3-il)acetamida (597): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 36F utilizando 36E e 517D para proporcionar 13 mg do composto desejado num rendimento de 21 %: ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 10,76 (s, 1H) , 8,63 (dd, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,44 - 7,32 (m, 3H), 7,23 (d, 2H) , 7,11 (dd, 1H) , 7,06 (dd, 1H) , 6,91 (t, 1H) , 6,71 (td, 1H) , 6,42 (d, 2H) , 5,11 (dd, 1H) , 3, 45 - 3,29 (m, 2H) , 3.00 - 2,82 (m, 2H), 2,20 (s, 3H); MS (m/z) 534,6 [M+H]+. Exemplo 599
Síntese de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(2- (trifluorometil)-lH-indol-l-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (599): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado no Exemplo 56 substituindo 2-(trifluorometil)-lH-indol por ΙΗ-benzo[g]indol para proporcionar o composto desejado (14 mg, 34 %): ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 8,97 (d, 1H) , 8,70 (d, 1H) , 7,60 (dd, 4H) , 7,49 - 7,36 (m, 3H) , 7,30 - 7,18 (m, 3H) , 7,10 (t, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 6,58 (d, 2H) , 5,13 (d, 1H) , 4,88 (s, 2H) , 3,00 (d, 2H) ; MS (m/z) 597,5 [M+H] + .
Exemplo 600
Síntese de (S)-5- (2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b][l,2,4]triazol-4-il)acetami-do)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (600): O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 54G substituindo ácido 2-(2- metil-4H-benzimidazo[1,2-b][1,2,4]triazol-4-il) acético por 54F para proporcionar o composto desejado (12 mg, 25 %) : ΤΗ RMN (400 MHz, dmso) δ 9,11 (d, 1H) , 8,70 (d, 1H) , 7,63 (dd, 4H) , 7,49 - 7,35 (m, 3H) , 7,29 - 7,18 (m, 4H) , 6,94 (s, 1H) , 6,58 (d, 2H) , 5,15 (d, 1H) , 4,82 (s, 2H) , 3,03 (d, 2H), 2,32 (s, 3H); MS (m/z) 584,6 [M+H]+.
Exemplo 601
Síntese de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3- metoxifenil)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (601) : O composto do título foi preparado de acordo com o método apresentado na síntese de 50D utilizando 50C e ácido 2-(3-metoxifenil) acético para proporcionar 18 mg do composto desejado num rendimento de 40 %: 1H RMN (400 MHz, dmso) δ 8,71 (d, 1H) , 8,66 (d, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,62 (dd, 1H) , 7,47 (t, 1H) , 7,44 - 7,37 (m, 3H) , 7,06 (t, 1H) , 6,88 (t, 1H) , 6,68 (d, 1H) , 6,65 (s, 1H) , 6,61 (d, 1H) , 6,48 (d, 2H) , 5,16 (d, 1H) , 3,64 (s, 3H), 3,32 (dd, 2H), 2,95 (d, 2H); MS (m/z) 502,2 [M+H]+.
Exemplo 602. Os seguintes ilustram formas farmacêuticas representativas, que contêm um composto de fórmula I ('Composto X'), para utilização terapêutica ou profilática em seres humanos.
[1762] (i) Comprimido 1 mg/comprimido
Composto X= 100,0
Lactose 77,5
Povidona 15,0
Croscarmelose de sódio 12,0
Celulose microcristalina 92,5
Estearato de magnésio 3,0 300.0 (ii) Comprimido 2 mg/comprimido
Composto X= 20,0
Celulose microcristalina 410,0
Amido 50,0
Amido glicolato de sódio 15,0
Estearato de magnésio 5,0 500.0 (iii) Cápsula mg/cápsula
Composto X= 10,0
Dióxido de silício coloidal 1,5
Lactose 465,5
Amido pré-gelatinizado 120,0
Estearato de magnésio 3,0 600.0 (iv) Injeção 1 (1 mg/ml) mg/ml
Composto X= (forma de ácido 1,0 livre)
Fosfato de sódio dibásico 12,0
Fosfato de sódio monobásico 0,7
Cloreto de sódio 4,5
Solução de hidróxido de sódio a q- e s 1,0 N (ajuste de pH a 7,0-7,5) Água para injeção q.s. ad 1 ml (v) Injeção 2 (10 mg/ml) mg/ml
Composto X= (forma de ácido 10,0 livre)
Fosfato de sódio dibásico 0,3
Fosfato de sódio monobásico 1,1
Polietileno glicol 400 200,0
Solução de hidróxido de sódio a qts. 1,0 N (ajuste de pH a 7,0-7,5) Água para injeção q.s. ad 1 ml (vi) Aerossol mg/lata
Composto X= 20,0 Ácido oleico 10,0
Tricloromonofluorometano 5.000,0
Diclorodifluorometano 10.000,0
Diclorotetrafluoroetano 5.000,0
As formulações acima podem ser obtidas por meio de procedimentos convencionais bem conhecidos na especialidade farmacêutica. A invenção foi descrita com referência a várias formas de realização e técnicas especificas e preferidas. No entanto, deveria ser entendido que muitas variações e modificações podem ser feitas enquanto permaneçam dentro do âmbito das reivindicações.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 20070083045 A [0001] • WO 2005123680 A [0001] • US 4816570 A [0191] • US 4968788 A [0191] • US 5663159 A [0191] • US 5792756 A [0191] • WO 9119721 A, Glazier [0192] • WO 200813622 A [0591] • US 20070032469 A [0651] • WO 2011059887 A [0768]
Documentos de não patente citados na descrição • HAMMER, S.M. et al. JAMA, 2008, vol. 300, 555-570 [0001] • TAIWO, B. International Journal of Infectious Diseases, 2009, vol. 13, 552-559 [0001] • SMITH, R. J. et al. Science, 2010, vol. 327, 697-701 [0001] • Dictionary of Chemical Terms. McGraw-Hill, 1984 [0041] • ELIEL, E. ; WILEN, S. Stereochemistry of Organic
Compounds. John Wiley & Sons, Inc, 1994 [0041] • THEODORA W. GREENE. Protective Groups in Organic
Chemistry. John Wiley & Sons, Inc, 1991 [0043] • THEODORA W. GREENE. Protective Groups in Organic
Synthesis. John Wiley & Sons, Inc, 1991 [0047] • KOCIENSKI, PHILIP J. Protecting Groups. Georg Thieme Verlag, 1994 [0047] • Protecting Groups: An Overview. 1-20 [0047] • Hydroxyl Protecting Groups. 21-94 [0047] • Diol Protecting Groups. 95-117 [0047] • Carboxyl Protecting Groups. 118-154 [0047] • Carbonyl Protecting Groups. 155-184 [0047] • Design and Application of Prodrugs. BUNDGAARD, HANS. A Textbook of Drug Design and Development. Harwood Academic Publishers, 1991, 113-191 [0190] • FARQUHAR et al. J. Pharm. Sci., 1983, vol. 72, 324 [0191] • DE LOMBAERT et al. J. Med. Chem., 1994, vol. 37, 498 [0192] • KHAMNEI ; TORRENCE. J. Med. Chem., 1996, vol. 39, 4109-4115 [0192] • MITCHELL et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 19 92, 2345 [0192] • PUECH et al. Antiviral Res., 1993, vol. 22, 155-174 [0192] • BENZARIA et al. J. Med. Chem., 1996, vol. 39, 4958 [0192] • Handbook of Pharmaceutical Excipients. 1986 [0206] • Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co, [0208] • J. Am. Chem. Soc., 2004, vol. 126, 8664-8665 [0692] • Tetrahedron, 1995, vol. 51 (43), 11757 [1031]
Lisboa, 17 de Novembro de 2015

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula I: em que:
    A é um heteroarilo de 6 membros que compreende um ou dois azotos, em que o heteroarilo de 6 membros é substituído com um grupo Z1 e opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z2; B está ausente; ou B é -0” e o azoto ao qual o grupo -0” é unido é N+; W é -CR3aR3b-, -0-, -NR4- ou -0CR3aR3b-; R1 é arilo, heteroarilo ou heterociclo, em que qualquer arilo, heteroarilo ou heterociclo de R1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3; R2 é um arilo de 6 membros, heteroarilo de 5 membros ou heteroarilo de 6 membros, em que qualquer arilo de 6 membros, heteroarilo de 5 membros ou heteroarilo de 6 membros de R2 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z4; cada R3a e R3b é independentemente selecionado a partir de H, halogénio, (Ci-C6) alquilo, (C3-C7) carbociclo, (C3-C3) haloalquilo, (Ci-C6) heteroalquilo, heteroaril (Ci — Ce) alquil-, heterociclil (Ci-C6) alquil-, -NRaRb, e -NRcC0Rd, em que qualquer (Ci-C6) alquilo de R3a e R3b é opcionalmente substituído com um ou mais grupos OH; ou R3a e R3b juntamente com o carbono ao qual são unidos formam um (C3-C6) carbociclo; R4 é selecionado a partir de H, (Ci-C6) alquilo, (C3-C6) carbociclo, aril (03-06) alquil- e heteroaril (C3- C6) alquil-; Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C2- C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo, ou Ra e Rb juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros; cada Rc é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2~C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C2- C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada Rb é independentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3- C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C2- C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada Z1 é independentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2~C8) alquenilo, (C2~C8) alquinilo, (C3- C7) carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo e -ORni, em que qualquer (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Z1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zla ou Zlb e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Z1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zla; cada Zla é independentemente selecionado a partir de (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rn2, -0C(0)Rp2, -0C (0) NRq2Rr2, -SRn2, -S (0) Rp2, -S(0)20H, -S(0)2Rp2, -S (0) 2NRq2Rr2, -NRq2Rr2, - NRn2CORp2, -NRn2C02Rp2, -NRn2CONRq2Rr2, -NRn2S (0) 2Rp2, - NRn2S (0) 2ORp2, -NRn2S (0) 2NRq2Rr2, N02, -C(0)Rn2, -C (0) 0Rn2, - C (0) NRq2Rr2 e -S (0) 2NRn2CORp2, em que qualquer (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Zla é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zlc ou Zld; cada Zlb é independentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo, em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8)alquinilo de Zlb é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zlc; cada Zlc é independentemente selecionado a partir de (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rn3, -0C(0)Rp3, -0C (0) NRq3Rr3, -SRn3, - S (0) Rp3, -S(0)20H, -S(0)2Rp3, -S (0) 2NRq3Rr3, -NRq3Pr3, - NRn3CORp3, -NRn3C02Rp3, -NRn3CONRq3Rr3, -NRn3S (0) 2Rp3, - NRn3S (0) 2ORp3, -NRn3S (0) 2NRq3Rr3, N02, -C(0)Rn3, -C (0) 0Rn3, - C(0)NRq3Rr3, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada Z e mdependentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo e (C2-C8) haloalquilo; cada Rni é independentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rnl é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zla ou Zlb, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Rni é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zla; cada Rn2 é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rn2 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zlc ou Zld, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Rn2 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zlc; cada Rp2 é independentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3- C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de RP2 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zlc ou Zld, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Rp2 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zlc; Rq2 e Rr2 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8)alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rq2 ou Rr2 é opcionalmente substituído com um ou grupos Zlc ou Zld, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Rq2 ou Rr2 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zlc, ou Rq2 e Rr2 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros, em que o heterociclo de 5, 6 ou 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zlc ou Zld; cada Rn3 é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-Cs) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C2- C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada Rp3 é independentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3- C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C2- C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; Rq3 e Rr3 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3- C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C2- C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo, ou Rq3 e Rr3 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros; cada Z2 é independentemente selecionado a partir de (C4-C6) alquilo, (C4-C6) haloalquilo, (C3-C7) carbociclo, halogénio, CN, OH e -0(Ci-C6)alquilo; cada Z3 é independentemente selecionado a partir de (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3- C7)carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rn4, -0C(0)Rp4, -0C (0) NRq4Rr4, -SRn4, S(0)Rp4, -S(0)20H, -S(0)2RP4, -S (0) 2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, - NRn4CORp4, —NRn4C02Rp4, —NRn4CONRq4Rr4, —NRn4S (0) 2Rp4, — NRn4S (0) 2ORp4, -NRn4S (0) 2NRq4Rr4, N02, -C(0)Rn4, -C (0) 0Rn4, - C (0) NRq4Rr4 e -B (0Rq4) (0Rr4) em que qualquer (C3- C7)carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Z3 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3a ou Z3b, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8)alquinilo de Z3 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3a; cada Z3a é independentemente selecionado a partir de (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rns, -0C(0)Rp5, -0C (0) NRq5Rr5, -SRns, S(0)RP5, -S (0) 20H, -S(0)2RP5, -S (0) 2NRq5Rr5, -NRqsRr5, - NRn5CORP5, -NRn5C02RP5, -NRn5CONRq5Rrs, -NRnsS (0) 2Rps, -NRn5S (0) 2ORp5, -NRn5S (0) 2NRq5Rr5, N02, -C(0)RnS, -C (0) 0Rn5, e -C(0)NRq5 Rr5, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Z3a é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3c ou Z3d; cada Z3b é independentemente selecionado a partir de (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo, em que qualquer (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8)alquinilo de Z3b é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3c; cada Z3c é independentemente selecionado a partir de (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rn6, -0C(0)Rp6, -0C (0) NRq6Rr6, -SRn6, S(0)Rp6, -S(0)20H, -S(0)2Rp6, -S (0) 2NRq6Rr6, -NRq6Rr6, - NRn6CORP6, -NRn6C02RP6, -NRn6CONRq6Rr6? -NRn8S (0) 2RP6, _ NRngS (0) 20RP6, NRngS (Ο) 2? NRq8Rr6, NCq, C (0) Rn6, C (0) 0Rn6, -C (0) NRq6Rr6, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada Z e mdependentemente selecionado a partir de (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, e (C4-C8) haloalquilo; cada Rn4 é independentemente selecionado a partir de Η, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rn4 é opcionalmente substituído com um ou mais qrupos Z3a ou Z3b, e em que qualquer (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Rn4 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3a; cada Rp4 é independentemente selecionado a partir de (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo, ou heterociclo de Rp4 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3a ou Z3b, e em que qualquer (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo ou (C2-C8) alquinilo de Rp4 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3a; Rq4 e Rr4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rq4 ou Rr4 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3a ou Z3b, e em que qualquer (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Rq4 ou Rr4 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3a, ou Rq4 e Rr4 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros, em que o heterociclo de 5, 6 ou 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3a ou Z3b; cada Rn5 é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rn5 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3c ou Z3d, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Rn5 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3c; cada Rps é independentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rp5 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3c ou Z3d, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Rp5 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3c; Rq5 e Rr5 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (Ci_C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rq5 ou Rr5 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3c ou Z3d, e em que qualquer (Ci_C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2- C8) alquinilo de Rq5 ou Rr5 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3c, ou Rq5 e Rr5 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros, em que o heterociclo de 5, 6 ou 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3c ou Z3d; cada Rn6 é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-Cs) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C2-C8) haloalquilo e (Ci_C8) heteroalquilo; cada RP6 é independentemente selecionado a partir de (C2- C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3- C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C2- C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; Rq6 e Rr6 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3- C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C7- C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo, ou Rq6 e Rr6 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros; cada Z4 é independentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3- C7)carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rn8, -0C(0)Rp8, -0C (0) NRq8Rr8, -SRn8, S (0) Rp8, -S(0)20H, -S(0)2RP8, -S (0) 2NRq8Rr8, -NRq8Rr8, NR-n8CORp8, -NRn8C02Rp8, -NRn8CONRq8Rr8, -NRn8S (0) 2Rp8, - NRn8S (0) 2ORp8, -NRn8S (0) 2NRq8Rr8, N02, -C(0)Rn8, -C (0) 0Rn8, e -C (0) NRq8Rr8, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Z4 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z4c ou Z4d e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8)alquinilo de Z4 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z4c; cada Z4c é independentemente selecionado a partir de desde (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rn9, -0C(0)Rp9, -0C (0) NRq9Rr9, -SRn9, S (0) Rp9, -S(0)20H, -S(0)2Rp9, -S (0) 2NRq9Rr9, -NRq9Rr9, - NRn9CORp9, —NRn9C02Rp9, —NRn9CONRq9Rr9, —NRn9S (0) 2Rp9, — NRn9S (0) 2ORp9, -NRn9S (0) 2NRq9Rr9, N02, -C (0) Rn9, -C (0) 0Rn9, - C (0) NRq9Rr9, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada Z e mdependentemente selecionado a partir de desde (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo e (Ci-C8) haloalquilo; cada Rn8 é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rn8 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z4c ou Z4d, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo ou (C2-C8) alquinilo de Rn8 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z4c; cada Rps é independentemente selecionado a partir de (Ci — C8) alquilo, (Ci-C6) haloalquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rp8 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z4c ou Z4d, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2- C8)alquinilo de Rp8 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z4c; Rq8 e Rr8 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2- C8)alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rq8 ou Rr8 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z4c ou Z4d, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2- C8) alquinilo de Rq8 ou Rr8 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z4c, ou Rq8 e Rr8 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros, em que o heterociclo de 5, 6 ou 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z4c ou Z4d; cada Rng é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (Cq-C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada RP9 é independentemente selecionado a partir de (Cp-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C7-C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; e Rq9 e Rr9 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2- C8)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C7-C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; ou Rq9 e Rr9 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros; ou um sal dos mesmos.
  2. 2. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 que é um composto de fórmula Ibb:
    ou um sal do mesmo, preferentemente um composto de fórmula Icc:
    ou um sal dos mesmos.
  3. 3. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2 em que cada R3a e R3b é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-C6) alquilo, (C3-C7) carbociclo, (Ci-C3) haloalquilo e -NRaRb, em que qualquer (Ci-C6) alquilo de R3a e R3b é opcionalmente substituído com um ou mais grupos OH; ou R3a e R3b juntamente com o carbono ao qual são unidos formam um (C3-C6) carbociclo, preferentemente em que cada R3a e R3b é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) heteroalquilo, (C1-C3) haloalquilo e heterociclil (Cq-C6) alquil- e mais preferentemente em que cada R3a e R3b é H.
  4. 4. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3 em que A é piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou piridazinilo, em que qualquer piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, ou piridazinilo de A é substituído com um grupo Z1 e opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z2.
  5. 5. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3 em que A é selecionado a partir de:
    em que cada Z2a é independentemente selecionado a partir de H e Z2, opcionalmente em que cada Z2a é H.
  6. 6. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5 em que cada Z1 é independentemente selecionado a partir de (C2~C8) alquinilo, (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo, ou heterociclo de Z1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zla ou Zlb e em que qualquer (C2-C8) alquinilo de Z1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zla; preferentemente em que Z1 é selecionado a partir de (C2-C8) alquinilo, arilo, heteroarilo e heterociclo, em que qualquer arilo, heteroarilo, ou heterociclo de Z1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zla ou Zlb e em que qualquer (C2-C8)alquinilo de Z1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zla; e mais preferentemente em que Z1 é selecionado a partir de arilo, heteroarilo e heterociclo, em que qualquer arilo, heteroarilo, ou heterociclo de Z1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zla ou Zlb.
  7. 7. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5 em que cada Zla é independentemente selecionado a partir de arilo, heteroarilo, heterociclo, (C3-C7) carbociclo, halogénio, -CN, -0Rn2, -S(0)2Rp2, S (0) 2NRq2Rr2, _NRq2Rr2, _NRn2CORp2, -NRn2C02Rp2, -NRn2CONRq2Rr2, - NRn2S (0) 2Rp2, -C(0)Rn2 e -C (0) NRq2Rr2, em que qualquer arilo, heteroarilo, heterociclo e (C3-C7) carbociclo de Zla é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zlc ou Zld; e cada Zlb é independentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo e (C2-C8) alquinilo, em que qualquer (C2-C8) alquilo e (C2-C8) alquinilo de Zlb é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zlc.
  8. 8. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7 em que R2 é um arilo de 6 membros em que o arilo de 6 membros é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z4.
  9. 9. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7 em que R2 é selecionado a partir de:
  10. 10. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9 em que R1 é heteroarilo ou heterociclo, em que qualquer heteroarilo ou heterociclo de R1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3.
  11. 11. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9 em que R1 é heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico ou heterociclo tricíclico, em que qualquer heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico ou heterociclo tricíclico de R1 contém pelo menos um anel parcialmente insaturado, e em que qualquer heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico ou heterociclo tricíclico de R1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3.
  12. 12. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11 em que cada Z3 é independentemente selecionado a partir de (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7) carbociclo, arilo, halogénio, -CN, — 0Rn4 r — S ( 0 ) 2 Rp 4 r _NRn4 S ( 0 ) 2Rp4 r ~ S ( 0 ) 2NRq4Rr 4 , -NRq4Rr4, - C (0) Rn4, -C(0)NRq4Rr4 e -NRn4CORq4 em que qualquer (C3- C7)carbociclo e arilo de Z3 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3a ou Z3b, e em que qualquer (C4- C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Z3 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3a; preferentemente em que cada Z3 é independentemente selecionado a partir de metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, benziloxi, flúor, -NHS02CH3, 2-hidroxiprop-2ilo, diflurometilo e amino.
  13. 13. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado a partir de:
    e sais do mesmo.
  14. 14. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I como descrito em qualquer uma das reivindicações 1-13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  15. 15. Um composto de fórmula I: em que:
    A é um heteroarilo de 6 membros que compreende um ou dois azotos, em que o heteroarilo de 6 membros é substituído com um grupo Z1 e opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z2; B está ausente; ou B é -0“ e o azoto ao qual o grupo -0“ é unido é N+; W é -CR3aR3b-, -0-, -NR4-, -OCR3aR3b- ou está ausente; R1 é arilo, heteroarilo ou heterociclo, em que qualquer arilo, heteroarilo ou heterociclo de R1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3; R2 é um arilo de 6 membros, heteroarilo de 5 membros ou heteroarilo de 6 membros, em que qualquer arilo de 6 membros, heteroarilo de 5 membros ou heteroarilo de 6 membros de R2 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z4; cada R3a e R3b é independentemente selecionado a partir de H, halogénio, (Ci-C6) alquilo, (C3-C7) carbociclo, (Ci — C3) haloalquilo, (Ci-C6) heteroalquilo, heteroaril (Cq- C6) alquil-, heterociclil (Ci-C6) alquil-, -NRaRb, e -NRcC0Rd, em que qualquer (Ci-Cê) alquilo de R3a e R3b é opcionalmente substituído com um ou mais grupos OH; ou R3a e R3b juntamente com o carbono ao qual são unidos formam um (C3-C6) carbociclo; R4 é selecionado a partir de H, (Ci-C6) alquilo, (C3-C6) carbociclo, aril (Ci-C6) alquil- e heteroaril (C2-C6) alquil-; Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C3- C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo, ou Ra e Rb juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros; cada Rc é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C2- C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada Rd é independentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3- C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C7- C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada Z1 é independentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3- C7) carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo e -ORni, em que qualquer (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Z1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zla ou Zlb e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Z1 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zla; cada Zla é independentemente selecionado a partir de (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rn2, -0C(0)Rp2, -0C (0) NRq2Rr2, -SRn2, - S (0) Rp2, -S(0)20H, -S(0)2Rp2, -S (0) 2NRq2Rr2, -NRq2Rr2, - NRn2CORp2, -NRn2C02Rp2, -NRn2CONRq2Rr2, -NRn2S (0) 2Rp2, - NRn2S (0) 2ORP2, -NRn2S (0) 2NRq2Rr2, N02, -C(0)Rn2, -C (0) 0Rn2, - C (0) NRq2Rr2 e -S (0) 2NRn2CORp2, em que qualquer (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Zla é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zlc ou Zld; cada Zlb é independentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo, em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8)alquinilo de Zlb é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zlc; cada Zlc é independentemente selecionado a partir de (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rn3, -0C(0)Rp3, -0C (0) NRq3Rr3, -SRn3, - S(0)Rp3, -S(0)20H, -S(0)2Rp3, -S (0) 2NRq3Rr3, -NRq3Rr3, - NRn3CORp3, -NRn3C02Rp3, -NRn3CONRq3Rr3, -NRn3S (0) 2Rp3, ~~ NRn3S (0) 2ORp3, -NRn3S (0) 2NRq3Rr3, N02, -C(0)Rn3, -C (0) 0Rn3, - C (0) NRq3Rr3, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada Z e mdependentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo e (C2-C8) haloalquilo; cada Rni é independentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rni é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zla ou Zlb, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Rni é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zla; cada Rn2 é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-Cs) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rn2 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zlc ou Zld, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Rn2 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zlc; cada Rp2 é independentemente selecionado a partir de (C7-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rp2 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zlc ou Zld, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Rp2 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zlc; Rq2 e Rr2 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rq2 ou Rr2 é opcionalmente substituído com um ou grupos Zlc ou Zld, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Rq2 ou Rr2 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zlc, ou Rq2 e Rr2 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros, em que o heterociclo de 5, 6 ou 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Zlc ou Zld; cada Rn3 é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C7- C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada Rp3 é independentemente selecionado a partir de (C7-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3- C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C2- C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; Rq3 e Rr3 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (C7-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3- C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C4-C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo, ou Rq3 e Rr3 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros; cada Z2 é independentemente selecionado a partir de (C4-C6) alquilo, (Ci-C6) haloalquilo, (C3-C7) carbociclo, halogénio, CN, OH e -0(C4-C6)alquilo; cada Z3 é independentemente selecionado a partir de (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3- C7)carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rn4, -0C(0)Rp4, -0C (0) NRq4Rr4, -SRn4, S(0)Rp4, -S(0)20H, -S(0)2Rp4, -S (0) 2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, - NRn4CORp4, —NRn4C02Rp4, —NRn4CONRq4Rr4, —NRn4S (0) 2Rp4, — NRn4S (0) 2ORp4, -NRn4S (0) 2NRq4Rr4, N02, -C(0)Rn4, -C (0) 0Rn4, - C (0) NRq4Rr4 e -B (0Rq4) (0Rr4) em que qualquer (C3- C7)carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Z3 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3a ou Z3b, e em que qualquer (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8)alquinilo de Z3 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3a; cada Z3a é independentemente selecionado a partir de (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rn5, -0C(0)Rp5, -0C (0) NRq5Rr5, -SRn5, S(0)Rp5, -S(0)20H, -S(0)2Rp5, -S (0) 2NRq5Rr5, -NRq5Rr5, NRn5C0RP5, -NRn5C02RP5, -NRn5C0NRq5Rr5, -NRnsS (0) 2Rps, - NRn5S (0) 2ORp5, -NRn5S (0) 2NRq5Rr5, N02, -C(0)Rn5, -C (0) 0Rn5, e -C (0) NRq5Rr5, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Z3a é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3c ou Z3d; cada Z3b é independentemente selecionado a partir de (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo, em que qualquer (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8)alquinilo de Z3b é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3c; cada Z3c é independentemente selecionado a partir de (C3- C7) carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rn6, -0C(0)Rp6, -0C (0) NRq6Rr6, -SRn6, S(0)Rp6, -S(0)20H, -S(0)2RP6, -S (0) 2NRq6Rr6, -NRq6Rr6, NRn6CORP6, -NRn6C02RP6, -NRn6CONRq6Rr6? -NRn6S (0) 2RP6, ~~ NRn6S (0) 2ORp6, -NRn6S (0) 2NRq6Rr6, N02, -C (0) Rn6, -C (0) 0Rn6, - C(0)NRq6Rr6, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada Z e mdependentemente selecionado a partir de (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, e (C4-C8) haloalquilo; cada Rn4 é independentemente selecionado a partir de Η, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rn4 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3a ou Z3b, e em que qualquer (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Rn4 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3a; cada Rp4 é independentemente selecionado a partir de (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo, ou heterociclo de Rp4 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3a ou Z3b, e em que qualquer (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo ou (C2-C8) alquinilo de Rp4 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3a; Rq4 e Rr4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rq4 ou Rr4 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3a ou Z3b, e em que qualquer (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Rq4 ou Rr4 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3a, ou Rq4 e Rr4 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros, em que o heterociclo de 5, 6 ou 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3a ou Z3b; cada Rn5 é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rns é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3c ou Z3d, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Rn5 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3c; cada Rp5 é independentemente selecionado a partir de (C7-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rp5 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3c ou Z3d, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2~C8) alquinilo de Rp5 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3c; Rq5 e Rr5 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rq5 ou Rr5 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3c ou Z3d, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8) alquinilo de Rq5 ou Rr5 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3c, ou Rq5 e Rr5 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros, em que o heterociclo de 5, 6 ou 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z3c ou Z3d; cada Rn6 é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2~C8) alquenilo, (C2~C8) alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C2- C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada RP6 é independentemente selecionado a partir de (C2-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3- C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C7- C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; Rq6 e Rr6 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (C7-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3- C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (Cq- C8) haloalquilo e (Cq-C8) heteroalquilo, ou Rq6 e Rr6 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros; cada Z4 é independentemente selecionado a partir de (Cq-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3- C7)carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rn8, -0C(0)Rp8, -0C (0) NRq8Rr8, -SRn8, S (0) Rp8, -S(0)20H, -S(0)2RP8, -S (0) 2NRq8Rr8, -NRq8Rr8, NRn8CORp8, -NRn8C02Rp8, -NRn8CONRq8Rr8, -NRn8S (0) 2Rp8, - NRn8S (0) 2ORp8, -NRn8S (0) 2NRq8Rr8, N02, -C(0)Rn8, -C (0) 0Rn8, e -C (0) NRq8Rr8, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Z4 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z4c ou Z4d e em que qualquer (Cq-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2-C8)alquinilo de Z4 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z4c; cada Z4c é independentemente selecionado a partir de desde (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo, heterociclo, halogénio, -CN, -0Rn9, -0C(0)Rp9, -0C (0) NRq9Rr9, -SRn9, S (0) Rp9, -S(0)20H, -S(0)2Rp9, -S (0) 2NRq9Rr9, -NRq9Rr9, - NRn9CORp9, —NRn9C02Rp9, —NRn9CONRq9Rr9, —NRn9S (0) 2Rp9, — NRn9S (0) 2ORp9, -NRn9S (0) 2NRq9Rr9, N02, -C (0) Rn9, -C (0) 0Rn9, - C(0)NRq9Rr9, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada Z e mdependentemente selecionado a partir de desde (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo e (Ci-C8) haloalquilo; cada Rn8 é independentemente selecionado a partir de Η, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rn8 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z4c ou Z4d, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo ou (C2-C8) alquinilo de Rn8 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z4c; cada Rp8 é independentemente selecionado a partir de (Cq-C8) alquilo, (Ci-C6) haloalquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7)carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rp8 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z4c ou Z4d, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2~C8) alquenilo e (C2- C8)alquinilo de Rp8 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z4c; Rq8 e Rr8 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo e arilo, em que qualquer (C3-C7) carbociclo, arilo, heteroarilo e heterociclo de Rq8 ou Rr8 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z4c ou Z4d, e em que qualquer (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo e (C2- C8) alquinilo de Rq8 ou Rr8 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z4c, ou Rq8 e Rr8 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros, em que o heterociclo de 5, 6 ou 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais grupos Z4c ou Z4d; cada Rng é independentemente selecionado a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C7- C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; cada Rpg é independentemente selecionado a partir de (C7-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C3-C7) carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C7- C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; e Rq9 e Rr9 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2- C8)alquinilo, (C3-C7)carbociclo, heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, (C7-C8) haloalquilo e (Ci-C8) heteroalquilo; ou Rq9 e Rr9 juntamente com o azoto ao qual são unidos formam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros, ou um composto como descrito em qualquer uma das reivindicações 1-13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir do grupo que consiste em compostos que inibem a protease do VIH, inibidores não nucleosidicos do VIH de transcritase reversa, inibidores nucleosidicos do VIH de transcritase reversa, inibidores nucleotidicos do VIH de transcritase reversa, inibidores da integrase do VIH, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gpl20, inibidores de CCR5, inibidores de polimerização de capsideo, e outros fármacos para tratar o VIH, e combinações dos mesmos, para utilização num método para tratar uma infeção por VIH num mamífero.
  16. 16. Um composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1-13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização em terapêutica médica.
  17. 17. Um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 15, ou um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização no tratamento profilático ou terapêutico de uma infeção por vírus Retroviridae ou uma infeção por vírus VIH.
  18. 18. A utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 15, ou um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o fabrico de um medicamento para tratar uma infeção por vírus Retroviridae ou uma infeção por vírus VIH num mamífero. Lisboa, 17 de Novembro de 2015
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