ES2887578T3 - Compuestos de amida para el tratamiento de infecciones por VIH - Google Patents

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Yafan Lu
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Scott D Schroeder
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Abstract

un compuesto de fórmula IIId: **(Ver fórmula)** en donde A1 es CH, C-Z3 o nitrógeno; A2 es CH o nitrógeno; R1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros, en donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes; cada R3a y R3b es independientemente H o alquilo (C1-C3); Z1 es **(Ver fórmula)** opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Z1a o Z1b, en donde los grupos Z1a y Z1b son iguales o diferentes; cada Z1a es independientemente carbociclo (C3-C7), heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, halógeno, -CN, -ORn1, -OC(O)Rp1, -OC(O)NRq1Rr1, -SRn1, -S(O)Rp1, -S(O)2OH, -S(O)2Rp1, -S(O)2NRq1Rr1, - NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2ORp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, - C(O)Rn1, -C(O)ORn1, -C(O)NRq1RR1 y -S(O)2NRn1CORp1, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heteroarilo de 5- 12 miembros y heterociclo de 3-12 miembros de Z1a está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes; cada Z1b es independientemente alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, que son iguales o diferentes; cada Z1c es independientemente halógeno, -CN, -OH, -NH2, -C(O)NRq2Rr2, o heteroalquilo (C1-C8); cada Z1d es independientemente alquilo (C1-C8) o haloalquilo (C1-C8); cada Rn1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rn1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rn1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes; cada Rp1 es independientemente alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes; cada Rq1 y Rr1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquiera alquilo (C1-C8) de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes, o Rq1 y Rr1 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes; cada Rq2 y Rr2 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7) o Rq2 y Rr2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros; Z2 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo enlazado a C de 5-12 miembros, o heterociclo enlazado a C de 3-12 miembros en donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo enlazado a C de 5-12 miembros, o heterociclo enlazado a C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, en donde los grupos Z2b y Z2c son iguales o diferentes; cada Z2b es independientemente oxo, alquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4) cada Z2c es independientemente oxo, halógeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, - S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4 - NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4 - NRn4S(O)2ORp4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4 -NO2, -C(O)Rn4, - C(O)ORn4, o -C(O)NRq4Rr4; cada Rn4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4); cada Rp4 es independientemente alquilo (C1-C8), haloalquilo (C1-C4), o heteroalquilo (C1-C4); cada Rq4 y Rr4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4); cada Z3 es independientemente un heteroalquilo (C1-C4); cada Z4 es independientemente oxo, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), halógeno, -CN, -ORn5, -NRq5Rr5, - NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -C(O)Rn5, -C(O)ORn5, o -C(O)NRq5Rr5, en donde cualquier carbociclo (C3-C7) o alquilo (C1-C8) de Z4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4a, en donde los grupos Z4a son iguales o diferentes; cada Z4a es independientemente halógeno, -CN, o -ORn6; cada Rn5, Rp5, Rq5, Rr5 y Rn6 es independientemente H o alquilo (C1-C4); cada Z5 es independientemente halógeno, que puede ser igual o diferente; y n es 0, 1, 2 o 3; o un compuesto seleccionado de **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de amida para el tratamiento de infecciones por VIH
FONDO
Los virus de ARN monocatenario positivo que comprenden la familia Retrovirídae incluyen los de la subfamilia Orthoretrovirinae y los géneros Alpharetrovirus, Betaretrovirus, Gamaretrovirus, Deltaretrovirus, Epsilonretrovirus, Lentivirus y Spumavirus que causan muchas enfermedades humanas y animales. Entre los Lentivirus, la infección por VIH-1 en humanos conduce al agotamiento de las células T auxiliares y la disfunción inmune, produciendo inmunodeficiencia y vulnerabilidad a las infecciones oportunistas. El tratamiento de las infecciones por VIH-1 con terapias antirretrovirales altamente activas (TARGA) ha demostrado ser eficaz para reducir la carga viral y retrasar significativamente la progresión de la enfermedad (Hammer, SM, et al., JAMA 2008, 300: 555-570). Sin embargo, estos tratamientos podrían conducir a la aparición de cepas de VIH que son resistentes a las terapias actuales (Taiwo, B., International Journal of Infectious Diseases 2009, 13: 552 - 559; Smith, RJ, et al., Science 2010, 327: 697-701). Por lo tanto, existe una necesidad apremiante de descubrir nuevos agentes antirretrovirales que sean activos contra las variantes emergentes del VIH resistentes a los medicamentos.
SUMARIO
Se proporcionan aquí compuestos para el tratamiento de infección por VIH (es decir, virus de inmunodeficiencia humana).
La invención proporciona un compuesto de fórmula IIId:
Figure imgf000002_0001
en donde
A1 es CH, C-Z3 o nitrógeno;
A2 es CH o nitrógeno;
R1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros, en donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4, donde los grupos Z4 son iguales o diferentes;
cada R3a y R3b es independientemente H o alquilo (C1-C3);
Z1 es
Figure imgf000002_0002
opcio cada
Figure imgf000002_0003
halógeno, -CN, -ORn1, -OC(O)RP1, -OC(O)NRq1Rr1, -SRn1, -S(O)RP1, -S(O)2OH, - S(O)2Rp1, -S(O)2NRq1Rr1, -NRq1Rr1, -NRn1CORP1, -NRn1CO2RP1, -NRn1CONR^1Rr1, -NRn1S(O)2RP1, -NRn1S(O)2ORP1, -NRn1S(O)2NR^1Rr1, -C(O)Rn1, -C(O)ORn1, -C(O)NRq1RR1 y -S(O)2NRn1CORp1, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), de 5-12 miembros heteroarilo y heterociclo de 3-12 miembros de Z1a está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes;
cada Z1b es independientemente alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos de halógeno, que son iguales o diferentes;
cada Z1c es independientemente halógeno, -CN, -OH, -NH2, -C(O)NRq2Rr2, o heteroalquilo (C1-C8);
cada Z1d es independientemente alquilo (C1-C8) o haloalquilo (C1-C8);
cada Rn1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rn1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en los que los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquiera (C1-C8) alquilo de Rn1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes;
cada Rp1 es independientemente (C1-C8) alquilo, carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes;
cada Rq1 y RR1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquiera alquilo (C1-C8) de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes, o Rq1 y Rr1 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes;
cada Rq2 y Rr2 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7) o Rq2 y Rr2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros;
Z2 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo enlazado a C de 5-12 miembros, o heterociclo enlazado a C de 3-12 miembros en donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo enlazado a C de 5-12 miembros, o heterociclo enlazado a C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, en donde los grupos Z2b y Z2c son iguales o diferentes;
cada Z2b es independientemente oxo, alquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4)
cada Z2c es independientemente oxo, halógeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORP4, -NRn4CO2RP4 - NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2RP4 -NRn4S(O)2ORP4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4 -NO2, -C(O)Rn4, - C(O)ORn4, o -C(O)NRq4Rr4;
cada Rn4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rp4 es independientemente alquilo (C1-C8), haloalquilo (C1-C4), o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rq4 y Rr4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
cada Z3 es independientemente un heteroalquilo (C1-C4);
cada Z4 es independientemente oxo, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), halógeno, -CN, -ORn5, -NRq5Rr5, -NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -C(O)Rn5, -C(O)ORn5, o -C(O)NRq5Rr5, donde cualquier carbociclo (C3-C7) o alquilo (C1-C8) de Z4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4a, en donde los grupos Z4a son iguales o diferentes;
cada Z4a es independientemente halógeno, -CN, o -ORn6;
cada Rn5, Rp5, Rq5, Rr5 y Rn6 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Z5 es independientemente halógeno, que puede ser igual o diferente; y
n es 0, 1, 2 o 3;
compuesto seleccionado de
Figure imgf000003_0001
a sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
También se describe un compuesto de fórmula III:
Figure imgf000004_0001
en donde
A es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros con uno o dos átomos de nitrógeno, en el que el heteroarilo monocíclico de 6 miembros está sustituido con un grupo Z1 en la posición que se muestra, un grupo Z2 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Z3, en donde los grupos Z3 son iguales o diferentes;
R1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4, donde los grupos Z4 son iguales o diferentes;
R2 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos halógeno, que son iguales o diferentes; cada R3a y R3b es independientemente H o alquilo (C1-C3);
Z1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 Z1a o Z1b, en donde los grupos Z1a y Z1b son iguales o diferentes;
cada Z1a es independientemente carbociclo (C3-C7), heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, halógeno, -CN, -ORn1, -OC(O)Rp1, -OC(O)NRq1Rr1, -SRn1, -S(O)Rp1, -S(O)2OH, -S(O)2Rp1, -S(O)2NRq1Rr1, -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2ORp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, -C(O)Rn1, -C(O)ORn1, -C(O)NRq1RR1 y -S(O)2NRn1CORp1, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), de 5-12 miembros heteroarilo y heterociclo de 3-12 miembros de Z1a está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes;
cada Z1b es independientemente alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, que son iguales o diferentes;
cada Z1c es independientemente halógeno, -CN, -OH, -NH2, -C(O)NRq2Rr2, o heteroalquilo (C1-C8);
cada Z1d es independientemente alquilo (C1-C8) o haloalquilo (C1-C8);
cada Rn1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rn1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en los que los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquiera alquilo (C1-C8) de Rn1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes;
cada Rp1 es independientemente alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), 3-7 miembros de heterociclo, o 5-6 miembros de heteroarilo monocíclico, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o 5-6 miembros de heteroarilo monocíclico de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes; cada Rq1 y Rr1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquiera alquilo (C1-C8) de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes, o Rq1 y Rr1 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes;
cada Rq2 y RR2 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7) o Rq2 y RR2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros;
Z2 es alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros, -C(O)Rn3, o -C(O)NRq3Rr3, donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, en los que los grupos Z2b y Z2c son iguales o diferentes, y en los que cualquier alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c, en donde los grupos Z2c son iguales o diferentes;
cada Rn3 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Rq3 y Rr3 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Z2b es independientemente oxo, alquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4);
cada Z2c es independientemente oxo, halógeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4 - NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, -NRn4S(O)2ORp4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4 -NO2, -C(O)Rn4, - C(O)ORn4, o -C(O)NRq4Rr4;
cada Rn4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rp4 es independientemente alquilo (C1-C8), haloalquilo (C1-C4), o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rq4 y Rr4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
cada Z3 es independientemente un heteroalquilo (C1-C4) o halógeno;
cada Z4 es independientemente oxo, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), halógeno, -CN, -ORn5, -NRq5Rr5, -NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -C(O)Rn5, -C(O)ORn5, o -C(O)NRq5Rr5, donde cualquier carbociclo (C3-C7) o alquilo (C1-C8) de Z4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4a, en donde los grupos Z4a son iguales o diferente;
cada Z4a es independientemente halógeno, -CN, o -ORn6; y
cada Rn5, Rp5, Rq5, Rr5 y Rn6 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
También se describe un compuesto de fórmula I
Figure imgf000005_0001
en donde:
A es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros con uno o dos átomos de nitrógeno, en el que el heteroarilo monocíclico de 6 miembros está sustituido con un grupo Z1 en la posición que se muestra, un grupo Z2 y opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1 o 2) grupos Z3;
R1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo,, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z4;
R2 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5 miembros, carbociclo monocíclico de 6 miembros o carbociclo (C3-C7), en donde, en cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5 miembros, heteroarilo monocíclico de 6 miembros o carbociclo (C3-C7) de R2 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z5; cada R3a y R3b se selecciona independientemente de H, halógeno, alquilo (C1-C3) y haloalquilo (C1-C3), o R3a se selecciona de H, alquilo (C1-C3) y haloalquilo (C1-C3) y R3b se selecciona de -OH y -CN;
Z1 se selecciona de arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros y heterociclo de 3-14 miembros, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros y heterociclo de 3-14 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) Z1a o Z1b;
cada Z1a se selecciona independientemente de carbociclo (C3-C7), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, halógeno, -CN, -ORn1, -OC(O)Rp1, -OC(O)NRq1Rr1, -SRn1, -S(O)Rp1, -S(O)2OH, -S(O)2Rp1, -S(O)2NRq1Rr1, -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2ORp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, NO2, -C(O)Rn1, -C(O)ORn1, -C(O)NRq1RR1 y -S(O)2NRn1CORp1, donde cualquiera carbociclo (C3-C7), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros y heterociclo de 3-12 miembros de Z1a está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1c o Z1d; cada Z1b se selecciona independientemente de alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8), en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z1b está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1c; cada Z1c se selecciona independientemente de carbociclo (C3-C7), fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heterociclo de 3-7 miembros, halógeno, -CN, -ORn2, -OC(O)Rp2-CO(O)NRq2Rr2, -SRn2, -S(O)Rp2, -S(O)2OH, -S(O)2Rp2, -S(O)2NRq2Rr2, -NRq2Rr2, -NRn2CORp2, -NRn2CO2Rp2, -NRn2CONRq2Rr2, -NRn2S(O)2Rp2, -NRn2S(O)2ORp2, -NRn2S(O2NRq2Rr2, NO2, -C(O)Rn2, -C(O)ORn2, -C(O)NRq2Rr2, halofenilo, haloheteroarilo de 5-6 miembros, haloheterociclo de 3-7 miembros y heteroalquilo (C1-C8);
cada Z1d se selecciona independientemente de alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) y haloalquilo (C1-C8);
cada Rn1 se selecciona independientemente de H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros y fenilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros y fenilo de Rn1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1c o Z1d, y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rn1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1c;
cada Rp1 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3 a 7 miembros, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros y fenilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros y fenilo de Rp1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1c o Z1d, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rp1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1c ;
Rq1 y Rr1 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros y fenilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros y fenilo de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1c o Z1d, y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1c, o Rq1 y Rr1 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en el que heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1c o Z1d;
cada Rn2 se selecciona independientemente de H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, fenilo, halofenilo, heteroalquilo monocíclico de 5-6 miembros, haloheterociclo de 3-7 miembros, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); cada Rp2 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3 a 7 miembros, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, fenilo, halofenilo, haloheteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, haloheterociclo de 3-7 miembros, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8);
Rq2 y rR2 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, fenilo, halofenilo, haloheteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, haloheterociclo de 3 a 7 miembros, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8), o Rq2 y RR2 junto con el nitrógeno al que están unidos a un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros;
Z2 se selecciona de alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros, -C(O)Rn3 y -C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros y heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2b o Z2c, y en el que cualquier alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2c;
cada Z2a se selecciona independientemente de carbociclo (C3-C7), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, halógeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, -NRn4S(O)2ORp4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4, NO2, -C(O)Rn4, -C(O)ORn4 y -C(O)NRq4Rr4, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros y heterociclo de 3-12 miembros de Z2a están opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z2b o Z2c;
cada Z2b se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4) y haloalquilo (C1-C4); cada Z2c se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, -NRn4S(O)2ORp4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4 NO2, -C(O)Rn4, -C(O)ORn4 y -C(O)NRq4Rr4;
cada Rn3 se selecciona independientemente de H, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros y arilo de 6-12 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros y arilo de 6-12 miembros de Rn3 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2b o Z2c, y en donde cualquier alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4) de R3 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2a;
Rq3 y rr 3 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3 a 12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros y arilo de 6-12 miembros, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3 a 12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros y arilo de 6-12 miembros de Rq3 o RR3 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2b o Z2c, y en el que cualquier alquilo (C1-C4) y alquenilo (C2-C4) de Rq3 o RR3 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z2a, o Rq3 y RR3 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo o heteroarilo, donde el heterociclo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2b o Z2c;
cada Rn4 se selecciona independientemente de H, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), haloalquilo (C1-C4) y heteroalquilo (C1-C4);
cada Rp4 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), haloalquilo (C1-C4) y heteroalquilo (C1-C4);
Rq4 y Rr4 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), haloalquilo (C1-C4) y heteroalquilo (C1-C4);
cada Z3 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo (C1-C4), -OH, -CN, heteroalquilo (C1-C4) y haloalquilo (C1-C4); cada Z4 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), halógeno, -CN, -ORn5, -OC(O)Rp5, -OC(O)NRq5Rr5, -SRn5, -S(O)Rp5, -S(O)2OH, -S(O)2Rp5, -S(O)2NRq5Rr5, -NRq5Rr5, -NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -NRn5CONRq5Rr5, -NRn5S(O)2Rp5, -NRn5S(O)2ORp5, -NRn5S(O)2NRq5Rr5, NO2, -C(O)Rn5, -C(O)ORn5 y -C(O)NRq5Rr5, donde cualquiera carbociclo (C3-C7), de Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4a o Z4b, y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4a;
cada Z4a se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -ORn6, -OC(O)Rp6, -OC(O)NRq6Rr6, -SRn6, -S(O)Rp6, -S(O)2OH, -S(O)2Rp6, -S(O)2NRq6Rr6, -NRq6Rr6, -NRn6CORp6, -NRn6CO2Rp6, -NRn6CONRq6Rr6, -NRn6S(O)2Rp6, -NRn6S(O)2ORp6, -NRn6S(O)2NRq6Rr6, NO2, -C(O)Rn6, -C(O)ORn6 y -C(O)NRq6Rr6;
cada Z4b se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4) y haloalquilo (C1-C4);
cada Rn5 se selecciona independientemente de H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4);
cada Rp5 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4);
Rq5 y Rr5 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4);
cada Rn6 se selecciona independientemente de H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4);
cada Rp6 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4);
Rq6 y Rr6 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4);
cada Z5 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), halógeno, -CN y -ORn7, donde cualquier alquilo (C1-C6) de Z5 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) halógeno; y
cada Rn7 se selecciona independientemente de H, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3) y carbociclo (C3-C7);
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula IIId o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se detalla en este documento, que incluye un compuesto de una cualquiera de las fórmulas IIIe, IIIh, IIIi, IIIj y IIIk, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula IIId o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un agente terapéutico adicional, en el que el agente terapéutico adicional es un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH, un inhibidor del VIH no nucleósido de la transcriptasa inversa, un inhibidor nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor nucleotídico del VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor de la integrasa del VIH, un inhibidor de gp41, un inhibidor de CXCR4, un inhibidor de gp120, un inhibidor de CCR5, un inhibidor de polimerización de cápside o un inhibidor de integrasa de VIH de sitio no catalítico y combinaciones de los mismos. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas IIIIe, IIIh, IIIi, IIIj y IIIk, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un agente terapéutico adicional, en el que el agente terapéutico adicional es un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH, un inhibidor del VIH no nucleósido de la transcriptasa inversa, un inhibidor nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor nucleotídico del VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor de la integrasa del VIH, un inhibidor de gp41, un inhibidor de CXCR4, un inhibidor de gp120, un inhibidor de CCR5, un inhibidor de polimerización de cápside o un inhibidor de integrasa de VIH de sitio no catalítico y combinaciones de los mismos.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula IIId para uso en un método para tratar una infección viral por Retroviridae (por ejemplo, una infección viral por VIH) en un mamífero (por ejemplo, un ser humano). Otra realización proporciona un compuesto de una cualquiera de las fórmulas IIIe, IIIh, IIIi, IIIj y IIIk, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una infección viral Retroviridae (por ejemplo, una infección viral por VIH) en un mamífero (por ejemplo, un humano). Otra realización proporciona un compuesto como se detalla en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para tratar una infección por VIH en un paciente que lo necesite.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula IIId para su uso en un método para inhibir la proliferación del virus del VIH, tratar el SIDA o retrasar el inicio del SIDA o síntomas de ARC en un mamífero (por ejemplo, un humano). Otra realización proporciona un compuesto como se detalla en la presente, incluyendo un compuesto de cualquiera de las fórmulas IlId, IlIe, IlIh, y IIIÍ, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para inhibir la proliferación del virus del VIH, tratar el SIDA o retrasar la aparición de síntomas de SIDA o ARC en un mamífero (por ejemplo, un ser humano).
Una realización proporciona un compuesto de fórmula IIId para su uso en un método para tratar una infección por VIH en un mamífero (por ejemplo, un humano). Otra realización proporciona un compuesto como se detalla en la presente, incluyendo un compuesto de cualquiera de las fórmulas IIId, IIIe, IIIh y IIIi, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar una infección por VIH en un mamífero (por ejemplo, un humano).
Una realización proporciona un compuesto de fórmula IIId, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos del VIH de transcriptasa inversa, inhibidores de nucleósidos VIH de transcriptasa inversa, inhibidores de nucleótidos VIH de transcriptasa inversa, inhibidores de integrasa de VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de polimerización de cápside y otros fármacos para tratar VIH, y combinaciones de los mismos, para uso en un método para tratar una infección por VIH en un mamífero (por ejemplo, un ser humano). Otra realización proporciona un compuesto de una cualquiera de las fórmulas IIId, IIIe, IIIh y IIIi, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en compuestos inhibidores de proteasa del VIH, inhibidores de VIH no nucleosídicos de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleósidos de VIH de la transcriptasa inversa, los inhibidores de nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa de VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de la polimerización de la cápside, y otros fármacos para tratar el VIH, y combinaciones de los mismos, para uso en un método para tratar una infección por VIH en un mamífero (por ejemplo, un ser humano). Otra realización proporciona un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico adicional, donde el agente terapéutico adicional es un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH, un inhibidor del VIH no nucleósido de la transcriptasa inversa, un inhibidor nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa, un inhibidor nucleotídico del VIH de transcriptasa inversa, un inhibidor de integrasa de VIH, un inhibidor de gp41, un inhibidor de CXCR4, un inhibidor de gp120, un inhibidor de CCR5, un inhibidor de polimerización de cápside o un inhibidor de sitio de integrasa de VIH no catalítico y combinaciones de los mismos, para uso en un método para tratar una infección por VIH en un paciente que lo necesita.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula IIId, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos VIH de transcriptasa inversa, inhibidores de nucleósidos VIH de transcriptasa inversa, inhibidores de nucleótidos VIH de transcriptasa inversa, inhibidores de integrasa de VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de polimerización de cápside e inhibidores de integrasa de VIH no catalíticos en el sitio y combinaciones del mismo, para uso en un método para tratar una infección por VIH en un mamífero (por ejemplo, un ser humano). Otra realización proporciona un compuesto de una cualquiera de las fórmulas IIId, IIIe, IIIh y IIIi, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste de compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores CCR5, inhibidores de polimerización de la cápside, e inhibidores de la integrasa del VIH de sitios no catalíticos, y combinaciones de los mismos, para su uso en un método para tratar una infección por VIH en un mamífero (por ejemplo, un humano).
Una realización proporciona un compuesto de fórmula IIId, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia médica (por ejemplo, para uso en el tratamiento de una infección viral Retroviridae (por ejemplo, una infección viral VIH) o la proliferación del virus VIH o SIDA o retraso en la aparición del SIDA o síntomas de ARC en un mamífero (p. ej., un ser humano)). Otra realización proporciona un compuesto como se detalla en la presente memoria, que incluye un compuesto de cualquiera de las fórmulas I IIId, IIIe, IIIh y IIIi, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia médica (p. ej., para tratar una infección viral Retroviridae (p. ej., una infección viral por VIH) o la proliferación del virus VIH o SIDA o retraso en la aparición del SIDA o síntomas de ARC en un mamífero (p. ej., un ser humano)).
Una realización proporciona un compuesto de fórmula IIId, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de la proliferación de un virus Retroviridae, un virus VIH o SIDA o para uso en el tratamiento terapéutico de retrasar la aparición de síntomas de SIDA o ARC. Otra realización proporciona un compuesto como se detalla en este documento, que incluye un compuesto de una cualquiera de las fórmulas IIId, IIIe, IIIh y IIIi, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de la proliferación de un virus Retroviridae, un virus VIH o SIDA o para uso en el tratamiento terapéutico de retrasar la aparición del SIDA o síntomas de ARC.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula IIId, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por virus Retroviridae (por ejemplo, una infección por VIH). Otra realización proporciona un compuesto como se detalla en este documento, que incluye un compuesto de cualquiera de las fórmulas IIId, IIIe, IIIh y IIIi, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por virus Retroviridae (por ejemplo, una infección por el virus VIH).
También se proporcionan procesos e intermedios descritos en la presente memoria que son útiles para preparar compuestos de fórmula I o sales de los mismos. También se proporcionan procesos e intermedios descritos en este documento que son útiles para preparar compuestos de cualquiera de las fórmulas I, la, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, IIIg, IIIh, IIIi, IIIj y IIIk, o sus sales.
Otras realizaciones, objetos, características y ventajas se expondrán en la descripción detallada de las realizaciones que siguen, y en parte serán evidentes a partir de la descripción, o pueden aprenderse por la práctica, de la invención reivindicada. Estos objetos y ventajas se realizarán y alcanzarán mediante los procesos y composiciones señaladas particularmente en la descripción escrita y las reivindicaciones de los mismos. El resumen anterior se ha realizado con el entendimiento de que se debe considerar como una sinopsis breve y general de algunas de las realizaciones descritas en este documento, se proporciona únicamente para el beneficio y la conveniencia del lector, y no tiene la intención de limitar de ninguna manera el alcance, o gama de equivalentes, a los que las reivindicaciones adjuntas tienen derecho.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La siguiente descripción se realiza con el entendimiento de que la presente descripción se debe considerar como una ejemplificación de la materia reivindicada, y no pretende limitar las reivindicaciones adjuntas a las realizaciones específicas ilustradas. Los encabezados utilizados a lo largo de esta descripción se proporcionan solo por conveniencia y no deben interpretarse por limitar las reivindicaciones de ninguna manera. Las realizaciones ilustradas bajo cualquier encabezado pueden combinarse con realizaciones ilustradas bajo cualquier otro encabezado.
Definiciones
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica. Un ataque al frente o al final de un grupo químico es una cuestión de conveniencia; los grupos químicos pueden representarse con o sin uno o más guiones sin perder su significado ordinario. Una línea ondulada dibujada a través de una línea en una estructura indica un punto de unión de un grupo. Una línea discontinua indica una unión opcional. Un prefijo como "Cu-v" o (Cu-Cv) indica que el siguiente grupo tiene átomos de carbono de u a v. Por ejemplo, "alquilo C1-6" indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos y frases tal como se usan en el presente documento pretenden tener los siguientes significados:
Cuando se usan nombres comerciales en el presente documento, los solicitantes tienen la intención de incluir de forma independiente el producto comercial y el/los ingrediente(s) farmacéutico(s) activo(s) del producto comercial.
"Alquilo" es un hidrocarburo saturado lineal o ramificado. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener de 1 a 8 átomos de carbono (es decir, alquilo (C1-C8)) o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, (alquilo C1-C6) o de 1 a 4 átomos de carbono (es decir, (alquilo C1-C4)). Ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, pero sin limitación, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1 -propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1 -butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metilo-1 -propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metilo-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(c H3)3), 1 -pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metilo-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metilo-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metilo-1 -butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metilo-1 -butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1 -hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3) CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3)), 2-metilo-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metilo-2-pentilo (-CH(CH3) CH(CH3) CH2CH3), 4-metilo-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metilo-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metilo-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetilo-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3))2), 3,3-dimetilo-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3 y octilo (-(CH2)7CH3).
"Alquenilo" es un hidrocarburo lineal o ramificado con al menos un doble enlace sp2 carbono-carbono. Por ejemplo, un grupo alquenilo puede tener de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C8), o de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C6). Los ejemplos de grupos alquenilo adecuados incluyen, pero sin limitación, etileno o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2) y 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2).
"Alquinilo" es un hidrocarburo lineal o ramificado con al menos un triple enlace sp carbono-carbono. Por ejemplo, un grupo alquinilo puede tener de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquino C2-C8) o de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C6). Los ejemplos de grupos alquinilo adecuados incluyen, pero no están limitados a, acetilénicos (-C=CH), propargilo (-CH2C=CH) y similares.
El término "halo" o "halógeno" tal como se usa en la presente memoria se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un alquilo como se define en la presente memoria, en el que se encuentran uno o más átomos de hidrógeno del alquilo se reemplazan cada uno independientemente por un sustituyente halo. Por ejemplo, haloalquilo (C1-C6) es un alquilo (C1-C6) en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del alquilo (C1-C6) se han reemplazado por un sustituyente halo. Los ejemplos de haloalquilos incluyen, pero sin limitación, fluorometilo, fluoroclorometilo, difluorometilo, difluoroclorometilo, trifluorometilo, 1,1,1, trifluoroetilo y pentafluoroetilo.
El término "heteroalquilo" como se usa en la presente memoria se refiere a un alquilo como se define aquí, donde uno o más de los átomos de carbono del alquilo se reemplazan por O, S o NRq (o si el átomo de carbono que se reemplaza es un carbono terminal con un OH, SH o N (Rq)2) en donde cada Rq es independientemente H o alquilo (C1-C6). Por ejemplo, heteroalquilo (C1-C8) incluye un heteroalquilo de uno a ocho átomos de carbono y uno o más heteroátomos (por ejemplo, O, S, NRq, OH, SH o N (Rq)2). Por lo tanto, por ejemplo, un heteroalquilo C1 abarca, por ejemplo, -CH2-NH2. Los ejemplos de heteroalquilos incluyen, pero sin limitación, metoximetilo, etoximetilo, metoxi, 2-hidroxietilo y N,N’-dimetilpropilamina.
El término "arilo" tal como se usa en la presente memoria se refiere a un único anillo aromático de carbono o un sistema de anillo de carbono condensado múltiple en el que al menos uno de los anillos es aromático. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un grupo arilo tiene de 6 a 20 átomos de carbono, de 6 a 14 átomos de carbono, o de 6 a 12 átomos de carbono. Arilo incluye un radical fenilo. Arilo también incluye múltiples sistemas de anillos condensados (por ejemplo, sistemas de anillos que comprenden 2, 3 o 4 anillos) que tienen de 9 a 20 átomos de carbono en los que al menos un anillo es aromático y en donde los otros anillos pueden ser aromáticos o no aromáticos (es decir, carbociclo). Dichos sistemas de anillos condensados múltiples están opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos oxo en cualquier porción de carbociclo del sistema múltiple de anillos condensados. Los anillos del sistema de anillo condensado múltiple se pueden conectar entre sí mediante enlaces fusionados, de espiro y puenteados cuando lo permitan los requisitos de valencia. Debe entenderse que el punto de unión de un sistema de anillo condensado múltiple, como se define anteriormente, puede estar en cualquier posición del sistema de anillo que incluye una porción aromática o carbociclo del anillo. También debe entenderse que cuando se hace referencia a un cierto arilo con un intervalo de átomos (por ejemplo, arilo de 6-12 miembros), el intervalo de átomos es para los átomos del anillo total del arilo. Por ejemplo, un arilo de 6 miembros incluiría fenilo y un arilo de 10 miembros incluiría naftilo y 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, indenilo, naftilo, 1,2, 3, 4-tetrahidronaftilo, antracenilo y similares.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un único anillo aromático que tiene al menos un átomo distinto de carbono en el anillo, en el que el átomo se selecciona del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; "heteroarilo" también incluye múltiples sistemas de anillos condensados que tienen al menos uno de tales anillos aromáticos, cuyos múltiples sistemas de anillos condensados se describen adicionalmente a continuación. De este modo, "heteroarilo" incluye anillos aromáticos individuales de aproximadamente 1 a 6 átomos de carbono y aproximadamente 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre. Los átomos de azufre y nitrógeno también pueden estar presentes en una forma oxidada siempre que el anillo sea aromático. Los sistemas de anillos de heteroarilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo o furilo. "Heteroarilo" también incluye múltiples sistemas de anillos condensados (por ejemplo, sistemas de anillos que comprenden 2, 3 o 4 anillos) en donde un grupo heteroarilo, como se definió anteriormente, se condensa con uno o más anillos seleccionados de heteroarilos (para formar, por ejemplo, 1,8-naftiridinilo), heterociclos, (para formar, por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridinilo), carbociclos (para formar, por ejemplo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo) y arilos (para formar, por ejemplo, indazolilo) para formar el sistema de anillo condensado múltiple. Por lo tanto, un heteroarilo (un único anillo aromático o sistema de anillo condensado múltiple) tiene aproximadamente 1-20 átomos de carbono y aproximadamente 1-6 heteroátomos dentro del anillo de heteroarilo. Dichos sistemas de anillos condensados múltiples pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) grupos oxo en las porciones de carbociclo o heterociclo del anillo condensado. Los anillos del sistema de anillo condensado múltiple se pueden conectar entre sí mediante enlaces fusionados, de espiro y puenteados cuando lo permitan los requisitos de valencia. Debe entenderse que los anillos individuales del sistema de anillo condensado múltiple pueden estar conectados en cualquier orden relativo entre sí. También debe entenderse que el punto de unión de un sistema de anillo condensado múltiple (como se definió anteriormente para un heteroarilo) puede estar en cualquier posición del sistema de anillo condensado múltiple incluyendo una porción de heteroarilo, heterociclo, arilo o carbociclo de los condensados múltiples. sistema de anillo. También se debe entender que el punto de unión para un sistema de anillo condensado múltiple heteroarilo o heteroarilo puede ser en cualquier átomo adecuado del sistema de anillo condensado múltiple heteroarilo o heteroarilo que incluye un átomo de carbono y un heteroátomo (por ejemplo, un nitrógeno). También debe entenderse que cuando se hace referencia a un cierto heteroarilo de un cierto rango de átomos (por ejemplo, un heteroarilo de 5-14 miembros), el intervalo de átomos es para los átomos del anillo total del heteroarilo e incluye átomos de carbono y heteroátomos. Por ejemplo, un heteroarilo de 5 miembros incluiría un tiazolilo y un heteroarilo de 10 miembros incluiría un quinolinilo. Los ejemplos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, tienilo, indolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, indazolilo, quinoxalilo, quinazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilbenzofuranilo, bencimidazolilo, tianaftenilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, quinazolinilo-4(3H)-ona, triazolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol y 3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol.
El término "heteroarilo unido a C" (heteroarilo unido a carbono) como se usa en el presente documento se refiere a un heteroarilo que está unido en un átomo de carbono del heteroarilo al resto del compuesto de fórmula I (por ejemplo, un heteroarilo unido a C de Z2 unido al anillo A de fórmula I a través de un átomo de carbono del heteroarilo unido a C).
El término "heterociclilo" o "heterociclo" como se usa en el presente documento se refiere a un solo anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene al menos un átomo distinto de carbono en el anillo, en el que el átomo se selecciona del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; el término también incluye múltiples sistemas de anillos condensados que tienen al menos uno de tales anillos saturados o parcialmente insaturados, cuyos sistemas de anillos condensados múltiples se describen con más detalle a continuación. Por tanto, el término incluye anillos individuales saturados o parcialmente insaturados (por ejemplo, anillos de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros) de aproximadamente 1 a 6 átomos de carbono y de aproximadamente 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo. El anillo puede estar sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos oxo y los átomos de azufre y nitrógeno también pueden estar presentes en sus formas oxidadas. Los heterociclos ejemplares incluyen, pero sin limitación, azetidinilo, tetrahidrofuranilo y piperidinilo. El término "heterociclo" también incluye múltiples sistemas de anillos condensados (por ejemplo, sistemas de anillos que comprenden 2, 3 o 4 anillos) en donde un anillo de heterociclo único (como se define anteriormente) se puede condensar con uno o más grupos seleccionados de heterociclos (para formar por ejemplo un 1,8-decahidronapiridinilo), carbociclos (para formar, por ejemplo, un decahidroquinolilo) y arilos para formar el sistema de anillo condensado múltiple. De este modo, un heterociclo (un solo anillo saturado o solo parcialmente insaturado o un sistema de anillo condensado múltiple) tiene aproximadamente 2-20 átomos de carbono y 1-6 heteroátomos dentro del anillo de heterociclo. Dichos sistemas de anillos condensados múltiples pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) grupos oxo en las porciones de carbociclo o heterociclo del anillo condensado múltiple. Los anillos del sistema de anillo condensado múltiple se pueden conectar entre sí mediante enlaces fusionados, de espiro y puenteados cuando lo permitan los requisitos de valencia. Se entenderá que los anillos individuales del sistema de anillo condensado múltiple pueden estar conectados en cualquier orden relativo entre sí. También debe entenderse que el punto de unión de un sistema de anillo condensado múltiple (como se definió anteriormente para un heterociclo) puede estar en cualquier posición del sistema de anillo condensado múltiple que incluye una porción de heterociclo, arilo y carbociclo del anillo. También debe entenderse que el punto de unión para un sistema de anillo condensado múltiple de heterociclo o heterociclo puede ser cualquier átomo adecuado del heterociclo o heterociclo, sistema de anillo condensado múltiple que incluye un átomo de carbono y un heteroátomo (por ejemplo, un nitrógeno). También debe entenderse que cuando se hace referencia a un cierto heterociclo con un cierto intervalo de átomos (por ejemplo, un heterociclo de 3-14 miembros), el intervalo de átomos es para los átomos del anillo total del heterociclo e incluye átomos de carbono y heteroátomos. Por ejemplo, un heterociclo de 3 miembros incluiría un aziridinilo y un heterociclo de 10 miembros incluiría un 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo. Los heterociclos ejemplares incluyen, pero sin limitación, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrooxazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1,2,3,4-tetrahidrotquinolilo, benzoxazinilo, dihidrooxazolilo, cromanilo, 1,2-dihidropiridinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodiolilo, 1,4-benzodioxanilo, espiro[ciclopropano-1,1'-isoindolinilo]-3'-ona, isoindolinilo-1 -ona, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, imidazolidina-2-ona y pirrolidina-2-ona.
El término "heterociclo unido a C" (heterociclo unido a carbono) como se usa en el presente documento se refiere a un "heterociclo que está unido en un átomo de carbono del heterociclo al resto del compuesto de fórmula I (por ejemplo, un heterociclo unido a C de Z2 unido al anillo A de fórmula I a través de un átomo de carbono del heterociclo unido a C).
El término "carbociclo" o "carbociclilo" se refiere a un único anillo de carbono saturado (es decir, cicloalquilo) o un solo parcialmente parcialmente insaturado (por ejemplo, cicloalquenilo, cicloalcadienilo, etc.) que tiene 3 a 7 átomos de carbono (es decir, carbociclo (C3-C7). El término "carbociclo" o "carbociclilo" también incluye múltiples sistemas de anillos de carbono condensados, saturados y parcialmente insaturados (por ejemplo, sistemas de anillos que comprenden 2, 3 o 4 anillos carbocíclicos). Por consiguiente, carbociclo incluye carbociclos multicíclicos tales como carbociclos bicíclicos (por ejemplo, carbociclos bicíclicos que tienen aproximadamente 6 a 12 átomos de carbono tales como biciclo[3.1.0]hexano y biciclo[2.1.1]hexano), y carbociclos policíclicos (por ejemplo, tricíclicos y tetracíclicos). Carbociclos con hasta 20 átomos de carbono. Los anillos del sistema de anillo condensado múltiple se pueden conectar entre sí mediante enlaces fusionados, de espiro y puenteados cuando lo permitan los requisitos de valencia. Por ejemplo, carbociclos multicíclicos se pueden conectar entre sí a través de un único átomo de carbono para formar una conexión de espiro (por ejemplo, espiropentano, espiro[4,5]decano, etc.), a través de dos átomos de carbono adyacentes para formar una conexión fusionada (por ejemplo, carbociclos tales como decahidronaftaleno, norsabinano, norcarano) o mediante dos átomos de carbono no adyacentes para formar una conexión en puente (por ejemplo, norbornano, biciclo[2.2.2]octano, etc.). El "carbociclo" o "carbociclilo" también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos oxo. Los ejemplos no limitantes de carbociclos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1- ciclohex-2-enilo y 1-ciclohex-3-enilo.
El término "halofenilo" como se usa en la presente memoria se refiere a fenilo, en el que uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) átomos de hidrógeno del fenilo se reemplazan cada uno independientemente por un sustituyente halo. Los ejemplos de halofenilo incluyen, pero sin limitación, fluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo y pentafluorofenilo.
El término "haloheteroarilo" como se usa en el presente documento se refiere a un heteroarilo, en el que uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) átomos de hidrógeno del heteroarilo están reemplazados cada uno independientemente por un sustituyente halo. Los ejemplos de haloheteroarilo incluyen, pero sin limitación, 2-fluorofurilo, 2,3-dicloropiridinilo y 8-cloro-3-fluoroquinolinilo.
El término "haloheterociclo" como se usa en el presente documento se refiere a un heterociclo, en el que uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) átomos de hidrógeno del heterociclo se reemplazan cada uno independientemente por un sustituyente halo. Los ejemplos de haloheteroarilo incluyen, pero sin limitación, 2-fluoropiperidinilo, 2-cloro-3-fluoropiperazinilo y 3-bromopirrolidinilo.
Un experto en la técnica reconocerá que los sustituyentes y otros restos de los compuestos de fórmula I se deberían seleccionar para proporcionar un compuesto que sea suficientemente estable para proporcionar un compuesto farmacéuticamente útil que pueda formularse en una composición farmacéutica aceptablemente estable. Los compuestos de fórmula IIId que tienen dicha estabilidad se contemplan dentro del alcance de la presente invención. De manera similar, un experto en la técnica reconocerá que los sustituyentes y otros restos de los compuestos detallados en la presente memoria, que incluyen un compuesto de cualquiera de las fórmulas IIIe, IIIh, IIIi, IIIj y IIIk, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, deben seleccionarse para proporcionar un compuesto que sea suficientemente estable para proporcionar un compuesto farmacéuticamente útil que pueda formularse en una composición farmacéutica aceptablemente estable. Los compuestos como se detallan en la presente memoria que tienen dicha estabilidad se consideran dentro del alcance de la presente invención.
El modificador "aproximadamente" usado en relación con una cantidad incluye el valor establecido y tiene el significado dictado por el contexto (por ejemplo, incluye el grado de error asociado con la medición de la cantidad particular). La palabra "aproximadamente" también puede representarse simbólicamente mediante "~" en el contexto de una medición química (por ejemplo, ~ 50 mg o pH ~ 7).
El término "tratamiento" o "tratar", en la medida en que se relaciona con una enfermedad o afección, incluye evitar que ocurra la enfermedad o afección, inhibir la enfermedad o afección, eliminar la enfermedad o afección y/o aliviar una o más síntomas de la enfermedad o condición.
En una realización, "tratamiento" o "tratar” incluyen uno o más de los siguientes: a) inhibir la enfermedad o afección (por ejemplo, disminuir uno o más síntomas que resultan de la enfermedad o condición, y/o disminuir la extensión de la enfermedad o condición); b) ralentizar o detener el desarrollo de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o condición (por ejemplo, estabilizar la enfermedad o condición, retrasando el empeoramiento de la progresión de la enfermedad o condición); y c) aliviar la enfermedad o afección, por ejemplo, provocando la regresión de los síntomas clínicos, mejorando el estado de la enfermedad, retrasando la progresión de la enfermedad, aumentando la calidad de vida y/o prolongando la supervivencia.
Estereoisómeros
Las definiciones y convenciones estereoquímicas usadas en la presente memoria siguen en general a S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York.
El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponibilidad de la pareja de imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que son superponibles en su pareja de imagen especular.
El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero difieren con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.
"Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros o ejes de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros típicamente tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse en procedimientos analíticos de alta resolución tales como electroforesis y cromatografía.
"Enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles entre sí.
Los compuestos descritos en este documento pueden tener centros quirales, por ejemplo, átomos de carbono quirales. Tales compuestos incluyen, por lo tanto, mezclas racémicas de todos los estereoisómeros, incluidos enantiómeros, diastereómeros y atropisómeros. Además, los compuestos descritos en la presente memoria incluyen isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o en todos los átomos quirales asimétricos. De forma similar, las composiciones descritas en este documento también incluyen mezclas racémicas de todos los estereoisómeros, que incluyen enantiómeros, diastereómeros y atropisómeros de compuestos descritos en la presente memoria. Además, los compuestos y composiciones descritas en la presente memoria incluyen isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o en todos los átomos quirales asimétricos. En otras palabras, los centros quirales evidentes a partir de las representaciones se proporcionan como los isómeros quirales o las mezclas racémicas. Tanto las mezclas racémicas como las diastereoméricas, así como los isómeros ópticos individuales aislados o sintetizados, sustancialmente libres de sus socios enantioméricos o diastereoméricos, están todos dentro del alcance de la invención. Las mezclas racémicas se pueden separar en sus isómeros individuales, ópticamente puros, a través de técnicas bien conocidas tales como, por ejemplo, la separación de sales diastereoméricas formadas con adyuvantes ópticamente activos, por ejemplo, ácidos o bases, seguidas por la conversión a las sustancias ópticamente activas. El isómero óptico deseado también puede sintetizarse por medio de reacciones estereoespecíficas, comenzando con el estereoisómero apropiado del material de partida deseado.
La invención incluye cualquiera o todas las formas estereoquímicas, que incluyen cualquier forma enantiomérica o diastereomérica e isómeros geométricos de los compuestos descritos, o mezclas de los mismos. A menos que la estereoquímica esté explícitamente indicada en una estructura o nombre químico, la estructura o nombre pretende abarcar todos los posibles estereoisómeros, incluidos los isómeros geométricos, de un compuesto representado. También se pretende que las composiciones que comprenden un compuesto de la invención, tales como una composición de compuesto sustancialmente puro, que incluye una forma estereoquímica específica, que incluye un isómero geométrico específico, de la misma. Las composiciones que comprenden una mezcla de compuestos de la invención en cualquier proporción también están abarcadas por la invención, que incluyen mezclas de dos o más formas estereoquímicas de un compuesto de la invención en cualquier proporción, tal que racémico, no racémico, enantio-enriquecido y escamoso se incluyen mezclas de un compuesto, o mezclas de los mismos.
Debe entenderse que para los compuestos descritos en la presente memoria cuando se extrae un enlace de una manera no estereoquímica (por ejemplo, plana), el átomo al que está unido el enlace incluye todas las posibilidades estereoquímicas. También debe entenderse que cuando se tira un enlace de una manera estereoquímica (por ejemplo, negrita, cuña en negrita, discontinua o discontinua) el átomo al que está unido el enlace estereoquímico tiene la estereoquímica como se muestra a menos que se indique lo contrario. Por consiguiente, en una realización, un compuesto descrito en la presente es mayor que 50% de un enantiómero individual. En otra realización, un compuesto descrito en la presente es al menos 80% de un enantiómero individual. En otra realización, un compuesto descrito en la presente es al menos 90% de un enantiómero individual. En otra realización, un compuesto descrito en la presente es al menos 98% de un enantiómero individual. En otra realización, un compuesto divulgado aquí es al menos 99% un enantiómero individual. En otra realización, un compuesto descrito en la presente es mayor que 50% en un solo diastereómero. En otra realización, un compuesto descrito en la presente memoria es al menos 80% de un solo diastereómero. En otra realización, un compuesto descrito en la presente memoria es al menos un 90% de un solo diastereómero. En otra realización, un compuesto descrito en la presente memoria es al menos el 98% de un solo diastereómero. En otra realización, un compuesto descrito en la presente memoria es al menos un 99% de un solo diastereómero.
En consecuencia, en una realización, una composición descrita en la presente es mayor que 50% de un único enantiómero. En otra realización, una composición descrita en este documento es al menos 80% de un enantiómero individual. En otra realización, una composición descrita en este documento es al menos un 90% de un enantiómero individual. En otra realización, una composición descrita en este documento es al menos 98% de un enantiómero individual. En otra realización, una composición descrita en este documento es al menos 99% de un enantiómero individual. En otra realización, una composición descrita en este documento es mayor que el 50% de un solo diastereómero. En otra realización, una composición descrita en la presente memoria es al menos 80% un solo diastereómero. En otra realización, una composición descrita en este documento es al menos un 90% de un solo diastereómero. En otra realización, una composición descrita en este documento es al menos el 98% de un solo diastereómero. En otra realización, una composición descrita en este documento es al menos un 99% de un solo diastereómero.
En ciertas realizaciones, los compuestos descritos en este documento muestran atropisomerismo que resulta de impedimento estérico que afecta la velocidad de rotación axial alrededor de un enlace sencillo. En ciertas circunstancias, los isómeros conformacionales resultantes se observan como entidades distintas mediante técnicas de caracterización tales como RMN y HPLC. En ciertas realizaciones, los compuestos descritos en este documento existen como una mezcla de atropisómeros. Los ejemplos sintéticos proporcionados en este documento indican dónde se han observado tales mezclas de atropisómeros. Sin embargo, la detección de atropisómeros depende de factores tales como la temperatura, el disolvente, las condiciones de purificación y la escala de tiempo de la técnica espectroscópica. Los datos de caracterización presentados en este documento pueden no representar el estado de equilibrio dependiendo de las condiciones de purificación, aislamiento, manipulación, disolventes usados y temperatura.
Tautómeros
Los compuestos descritos en este documento también pueden existir como isómeros tautoméricos en ciertos casos. Aunque solo se puede representar una estructura de resonancia deslocalizada, todas estas formas se contemplan dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, los tautómeros de ene-amina pueden existir para sistemas de purina, pirimidina, imidazol, guanidina, amidina y tetrazol y todas sus posibles formas tautómeras están dentro del alcance de la invención. Otro ejemplo no limitante incluye tautómeros cetoenólicos de heteroarilos. Dichos tautómeros están ejemplificados por T1/T1’, T2/T2' y T3/T3'. Todas estas formas tautoméricas están también dentro del alcance de la invención.
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Grupos protectores
"Grupo protector" se refiere a un resto de un compuesto que enmascara o altera las propiedades de un grupo funcional o las propiedades del compuesto como un todo. Los grupos protectores químicos y las estrategias de protección/desprotección son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991. Los grupos protectores se utilizan a menudo para enmascarar la reactividad de ciertos grupos funcionales, para ayudar en la eficiencia de las reacciones químicas deseadas., por ejemplo, hacer y romper enlaces químicos de una manera ordenada y planificada. La protección de grupos funcionales de un compuesto altera otras propiedades físicas además de la reactividad del grupo funcional protegido, tales como la polaridad, lipofilia (hidrofobicidad) y otras propiedades que pueden medirse mediante herramientas analíticas comunes. Los productos intermedios químicamente protegidos pueden ser biológicamente activos o inactivos.
Sales e hidratos
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto que es farmacéuticamente aceptable y que posee (o puede convertirse en una forma que posee) la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Las sales farmacéuticamente aceptables generalmente se consideran seguras y adecuadas para su uso sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. Los ejemplos de "sales farmacéuticamente aceptables" de los compuestos descritos en la presente memoria incluyen sales derivadas de una base apropiada, tal como un metal alcalino (por ejemplo, sodio), un metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amonio y NX4+ (en donde X es alquilo C1-C4). Sales farmacéuticamente aceptables de un átomo de nitrógeno o un grupo amino incluyen, por ejemplo, sales de ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido acético, benzoico, canforsulfónico, cítrico, glucoheptónico, glucónico, láctico, fumárico, tartárico, maleico, malónico, málico, mandélico, isetiónico, lactobiónico, succínico, 2-nafttalensulfónico, oleico, palmítico, propiónico, esteárico y trimetilacético; ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos metanosulfónicos, etanosulfónicos, bencenosulfónicos y p-toluenosulfónicos; y ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídrico, hidrobrómico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y sulfámico. Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de un grupo hidroxi incluyen el anión de dicho compuesto en combinación con un catión adecuado tal como Na+ y NX4+ (en el que X se selecciona independientemente entre H o un grupo alquilo C1-C4). Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares. También se incluyen en esta definición las sales de amonio y de amonio sustituido o cuaternizado. Se pueden encontrar listas representativas no limitativas de sales farmacéuticamente aceptables en SM Berge y col., J. Pharma Sci., 66 (1), 1­ 19 (1977), y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson., ed., 21a edición, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), en p. 732, Tabla 38-5.
Para uso terapéutico, las sales de los ingredientes activos de los compuestos descritos en la presente memoria serán farmacéuticamente aceptables, es decir, serán sales derivadas de un ácido o base fisiológicamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos o bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto de fórmula I u otro compuesto descrito en este documento. Todas las sales, derivadas o no de un ácido o base fisiológicamente aceptable, están dentro del alcance de la presente invención.
Típicamente, las sales metálicas se preparan haciendo reaccionar el hidróxido metálico con un compuesto descrito en este documento. Ejemplos de sales metálicas que se preparan de esta manera son sales que contienen Li+, Na+ y K+. Se puede precipitar una sal de metal menos soluble a partir de la solución de una sal más soluble mediante la adición del compuesto de metal adecuado.
Además, las sales se pueden formar a partir de la adición de ácidos de ciertos ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 o ácidos sulfónicos orgánicos, a centros básicos, tales como aminas. Finalmente, debe entenderse que las composiciones de la presente invención comprenden compuestos descritos en esta memoria en su forma no ionizada, así como también zwitteriónica, y combinaciones con cantidades estequiométricas de agua como en hidratos.
A menudo, las cristalizaciones producen un solvato del compuesto de la invención. Como se usa en el presente documento, el término "solvato" se refiere a un agregado que comprende una o más moléculas de un compuesto de la invención con una o más moléculas de disolvente. El disolvente puede ser agua, en cuyo caso el solvato puede ser un hidrato. Alternativamente, el disolvente puede ser un disolvente orgánico. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden existir como un hidrato, que incluye un monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares, así como las formas correspondientes solvatadas. El compuesto de la invención puede ser solvatos verdaderos, mientras que en otros casos, el compuesto de la invención puede simplemente retener agua adventicio o ser una mezcla de agua más algún disolvente adventicio. Isótopos
Un experto en la técnica entenderá que esta invención también incluye cualquier compuesto reivindicado que puede enriquecerse en cualquiera o en todos los átomos por encima de relaciones isotópicas naturales con uno o más isótopos tales como, pero sin limitación, deuterio (2H o D). Como un ejemplo no limitante, en ciertas realizaciones, un grupo -CH3 se reemplaza con -CD3.
Los valores específicos enumerados a continuación para radicales, sustituyentes y rangos en las realizaciones de la invención son solo a título ilustrativo; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de los rangos definidos para los radicales y sustituyentes.
Compuestos de fórmula I.
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula la.
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farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ib.
Figure imgf000016_0002
ucto farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ic.
Figure imgf000016_0003
ucto farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Id.
Figure imgf000017_0001
ucto farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ie.
Figure imgf000017_0002
ucto farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula If.
Figure imgf000017_0003
ucto farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ig.
Figure imgf000018_0001
o un producto farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los valores específicos enumerados a continuación son valores para los compuestos de fórmula I así como para todas las fórmulas relacionadas (por ejemplo, fórmulas la, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig). Debe entenderse que dos o más valores pueden combinarse. Por lo tanto, debe entenderse que cualquier variable para los compuestos de fórmula I se puede combinar con cualquier otra variable para los compuestos de fórmula I de la misma manera que si cada combinación de variables se enumerara específica e individualmente. Por ejemplo, se entiende que cualquier valor específico de R1 detallado aquí para los compuestos de fórmula I se puede combinar con cualquier otro valor específico para una o más de las variables A, Z1, R2, R3a o R3b de la misma manera que si cada combinación fuera específicamente e individualmente enumerada.
Los valores específicos enumerados para los compuestos de fórmula I pueden aplicarse igualmente a los compuestos de fórmula III y a todas las fórmulas relacionadas (por ejemplo, fórmulas IIIa, IIIb, IIIc, I IId, 11 Ie, IIIf, I IIg, IIIh, IIIi, IIIj y IIIk) según corresponda. Por ejemplo, valores específicos para el anillo A de fórmula I se pueden aplicar por igual al anillo A de fórmula III con la condición de que el anillo A de fórmula III abarque dentro de su alcance los valores específicos. También se entiende que cualquier combinación de variables para los compuestos de fórmula I puede aplicarse igualmente a los compuestos de fórmula III y a todas las fórmulas relacionadas (por ejemplo, fórmulas IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 1 Ie, IIIf, IIIg, IIIh, IIIi, IIIj, y IIIk) según corresponda, lo mismo que si todas y cada una de las combinaciones se enumeraran de forma específica e individual. Por ejemplo, los valores específicos para el anillo A y Z1 pueden aplicarse igualmente a la mitad A-Z1 de la fórmula III, siempre que el alcance del resto A-Z1 de la fórmula III abarque el valor específico.
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que cada R3a y R3b se selecciona independientemente entre H, halógeno, alquilo (C1-C3) y haloalquilo (C1-C3).
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que cada R3a y R3b se selecciona independientemente de H, alquilo (C1-C3) y haloalquilo (C1-C3).
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que cada R3a y R3b se selecciona independientemente entre H y alquilo (C1-C3).
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que cada R3a y R3b se selecciona independientemente entre H, metilo y etilo.
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que cada R3a y R3b se selecciona independientemente entre H y metilo.
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que R3a es H y R3b es alquilo (C1-C3).
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que R3a es H y R3b es metilo o etilo.
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que R3a es H y R3b es metilo.
Un valor específico para R3a y R3b es H.
Un valor específico para R2 es fenilo o un heteroarilo monocíclico de 5 miembros, en el que cualquier fenilo o heteroarilo monocíclico de 5 miembros de R2 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z5.
Un valor específico para R2 es fenilo o un heteroarilo monocíclico de 5 miembros, en donde cualquier fenilo o heteroarilo monocíclico de 5 miembros de R2 está sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z5.
Un valor específico para R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z5.
Un valor específico para R2 es fenilo sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z5. Un valor específico para Z5 es halógeno.
Un valor específico para Z5 es fluoro.
Un valor específico para R2 es 3,5-d ifluorofenilo.
Un valor específico para A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que cualquier piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo de A está sustituido con un grupo Z1 en la posición mostrada, un grupo Z2 y opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1 o 2) grupos Z3.
Un valor específico para A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, donde cualquier piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo de A está sustituido con un grupo Z1 en la posición mostrada y un grupo Z2.
Un valor específico para A es piridinilo, en el que cualquier piridinilo de A está sustituido con un grupo Z1 en la posición mostrada, un grupo Z2 y opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1 o 2) grupos Z3.
Un valor específico para A es piridinilo, en el que cualquier piridinilo de A está sustituido con un grupo Z1 en la posición mostrada y un grupo Z2.
Se selecciona un valor específico para A de:
Figure imgf000019_0001
en donde cada Z3a se selecciona independientemente de H y Z3.
Se selecciona un valor específico para A de:
Figure imgf000019_0002
y
en donde cada Z3a se selecciona independientemente de H y Z3.
Se selecciona un valor específico para A desde:
Figure imgf000020_0001
en el que cada Z3a se selecciona independientemente de H y Z3.
Un valor específico para A es:
Figure imgf000020_0002
en el que cada Z3a se selecciona independientemente de H y Z3.
Un valor específico para A es:
Figure imgf000020_0003
en donde cada Z3a se selecciona independientemente de H y Z3.
Un valor específico para A es:
Figure imgf000020_0004
en donde cada Z3a se selecciona independientemente de H y Z3.
Un valor específico para Z3a es H.
Un valor específico para Z1 se selecciona de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros y heterociclo de 3-14 miembros, en donde cualquier fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros y heterociclo de 3-14 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1a o Z1b.
Un valor específico para Z1 se selecciona de fenilo, heteroarilo de 5-12 miembros y heterociclo de 3-12 miembros, en el que cualquier fenilo, heteroarilo de 5-12 miembros y heterociclo de 3-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1a o Z1b.
Un valor específico para Z1 se selecciona de fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros y heterociclo de 3-14 miembros, en donde cualquier fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros y heterociclo de 3-14 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1a.
Un valor específico para Z1 se selecciona de fenilo, heteroarilo de 5-12 miembros y heterociclo de 3-12 miembros, en el que cualquier fenilo, heteroarilo de 5-12 miembros y heterociclo de 3-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1a.
Un valor específico para Z1 se selecciona de fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en donde cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1a o Z1b.
Un valor específico para Z1 se selecciona de fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en donde cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1a.
Un valor específico para Z1 se selecciona de fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo tricíclico de 9-12 miembros, en donde el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, el heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, el heterociclo bicíclico de 8-10 miembros y el heterociclo tricíclico de 9-12 miembros tienen de 1 a 11 átomos de carbono y 1-5 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1a o Z1b.
Se selecciona un valor específico para Z1 de fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo tricíclico de 9-12 miembros, en el que el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, el heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, el heterociclo bicíclico de 8-10 miembros y el heterociclo tricíclico de 9-12 miembros tienen de 1 a 11 átomos de carbono y 1-5 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1a.
Se selecciona un valor específico para Z1 de fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo tricíclico de 9-12 miembros, en el que el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, el heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, el heterociclo bicíclico de 8-10 miembros y el heterociclo tricíclico de 9-12 miembros tienen de 4 a 11 átomos de carbono y 1-3 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1a o Z1b.
Un valor específico para Z1 se selecciona de fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo tricíclico de 9-12 miembros, en donde el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, el heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, el heterociclo bicíclico de 8-10 miembros y el heterociclo tricíclico de 9-12 miembros tienen de 4 a 11 átomos de carbono y 1-3 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1a.
Se selecciona un valor específico para Z1 de heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, en el que cualquiera de heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo bicíclico de 8-10 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a o Z1b.
Se selecciona un valor específico para Z1 de heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, en el que cualquiera de heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo bicíclico de 8-10 miembros de Z1 es opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a.
Se selecciona un valor específico para Z1 de heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, en donde el heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros y el heterociclo bicíclico de 8-10 miembros tienen 3-9 átomos de carbono y 1-5 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo bicíclico de 8-10 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a o Z1b.
Se selecciona un valor específico para Z1 de heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo bicíclico de 8-10 miembros bicíclico, en el que el heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros y el heterociclo bicíclico de 8-10 miembros tienen 3-9 átomos de carbono y 1-5 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros y heterociclo bicíclico de 8-10 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a.
Se selecciona un valor específico para Z1 de fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1-oxoisoindolinilo, 4-oxo-3,4-dihidroquinazolinilo, 3-oxospiro[ciclopropano-1,1’-isoindolina]-ilo, 1 H-2-oxo-piridinilo y 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolinilo, en donde cualquier fenilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1-oxoisoindolinilo, 4-oxo-3,4-dihidroquinazolinilo, 3-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-ilo, 1 H-2-oxo-piridinilo y 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolinilo de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1a o Z1b. Un valor específico para Z1 es 1H-indazol-7-ilo, donde Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a o Z1b.
Se selecciona un valor específico para Z1 de fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1-oxoisoindolinilo, 4-oxo-3,4-dihidroquinazolinilo, 3-oxospiro[ciclopropano-1,1’-isoindolina]-ilo, 1 H-2-oxo-piridinilo y 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolinilo como se muestra por las siguientes fórmulas;
Figure imgf000022_0001
en donde cualquier fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1-oxoisoindolinilo, 4-oxo-3,4-dihidroquinazolinilo, 3-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-ilo, 1 H-2-oxo-piridinilo y 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolinilo de Z1 están opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1a o Z1b. Un valor específico para Z1 es
Figure imgf000022_0002
Un valor específico para Z1 es
Figure imgf000023_0001
Se selecciona un valor específico para Z1 de fenilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1-oxoisoindolinilo, 3-oxospiro[c¡clopropano-1,1'-¡soindol¡na]-¡lo, piridinilo y quinazolinilo, en el que cualquier fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1-oxoisoindolinilo, 3-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-ilo, piridinilo y quinazolinilo de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1a o Z1b.
Se selecciona un valor específico para Z1 de fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1-oxoisoindolinilo, 4-oxo-3,4-dihidroquin azo linilo, 3-oxospiro[ciclopropano-1,1’-isoindolina]-ilo, 1 H-2-oxo-piridinilo y 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolinilo, en donde cualquier fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1-oxoisoindolinilo, 4-oxo-3,4-dihidroquinazolinilo, 3-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-ilo, 1 H-2-oxo-piridinilo y 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolinilo de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1a.
Se selecciona un valor específico para Z1 de fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1-oxoisoindolinilo, 3-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-ilo, piridinilo y quinazolinilo, en el que cualquier fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1-oxoisoindolinilo, 3-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-ilo, piridinilo y quinazolinilo de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1a.
Se selecciona un valor específico para Z1 de fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo, 1-oxoisoindolin-5-ilo, 1-oxoisoindolina-4-ilo, 4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-ilo, 3'-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-5'-ilo, 1 H-2-oxopiridina-4-ilo y 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina-8-ilo, en el que cualquier fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo, 1 -oxoisoindolina-5-ilo, 1 -oxoisoindolina-4-ilo, 4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-ilo, 3'-oxospiro[ciclopropano-1,1 '-isoindolina]-5'-ilo, 1H-2-oxo-piridina-4-ilo-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina-8-ilo de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1a o Z1b.
Se selecciona un valor específico para Z1 de fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo, 1-oxoisoindolina-5-ilo, 1-oxoisoindolina-4-ilo, 3’-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-5'-ilo, piridina-4-ilo y quinazolina-8-ilo, en donde cualquier fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo, 1-oxoisoindolina-5-ilo, 1-oxoisoindolina-4-ilo, 3'-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-5'-ilo, piridina-4-ilo y quinazolina-8-ilo de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z1a o Z1b.
Se selecciona un valor específico para Z1 de fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo, 1-oxoisoindolina-5-ilo, 1-oxoisoindolina-4-ilo, 4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-ilo, 3'-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-5'-ilo, 1 H-2-oxopiridina-4-ilo y 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina-8-ilo tal como se muestra mediante las siguientes fórmulas;
Figure imgf000023_0002
1 rf-j>iríolo[2.3-ÍJ]j>md¡na- 4-0X0'3,4- 3-oxospiro£c¡dopropano- 1 oxoiso irdo lina-6-ilo
5-ila dhldnoqu in azol ina-8 - ¡I o 1.l'-iso irdo tin a l-S -ilo
Figure imgf000023_0003
,3,4-
tclrahidroquinazQlina-B-Mo
en donde cualquier fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo, 1-oxoisoindolina-5-ilo, 1-oxoisoindolina-4-ilo, 4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-ilo, 3'-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-5'-ilo, 1H-2-oxo-piridina-4-ilo y 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina-8-ilo de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1a o Z1b. Un valor específico para Z1 es
Figure imgf000024_0001
Un valor específico para Z1 es
Figure imgf000024_0002
Se selecciona un valor específico para Z1 de fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo, 1-oxoisoindolina-5-ilo, 1-oxoisoindolina-4-ilo, 4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-ilo, 3'-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-5'-ilo, 1 H-2-oxopiridina-4-ilo y 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina-8-ilo, en el que cualquier fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo, 1 -oxoisoindolina-5-ilo, 1 -oxoisoindolina-4-ilo, 4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-ilo, 3'-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-5'-ilo, 1H-2-oxo-piridina-4-ilo y 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina-8-ilo de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1a.
Se selecciona un valor específico para Z1 de fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo, 1-oxoisoindolina-5-ilo, 1-oxoisoindolina-4-ilo, 3’-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-5'-ilo, piridina-4-ilo y quinazolina-8-ilo, en donde cualquier fenilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo, 1-oxoisoindolina-5-ilo, 1-oxoisoindolina-4-ilo, 3'-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-5'-ilo, piridina-4-ilo y quinazolina-8-ilo de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z1a.
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que Z1 no está sustituido con Z1b. Un valor específico para cada Z1a se selecciona independientemente de halógeno, -ORn1 y -C(O)NRq1Rr1. Un valor específico para cada Z1a se selecciona independientemente de halógeno y -C(O)NRq1Rr1.
Un valor específico para cada Rn1, Rq1 y Rr1 son cada uno H.
Un valor específico para cada Z1a se selecciona independientemente de halógeno, -OH y -C(O)NH2.
Un valor específico para cada Z1a se selecciona independientemente de flúor, -OH y -C(O)NH2.
Un valor específico para Rq1 y Rr1 es H.
Un valor específico para cada Z1a se selecciona independientemente de halógeno y -NRn1S(O)2Rp1.
Un valor específico para cada Z1b es alquilo (C1-C8), que puede ser igual o diferente.
En ciertas realizaciones, cada Z1a se selecciona independientemente de halógeno y - NRn1S(O)2Rp1 y cada Z1b es alquilo (C1-C8), que puede ser igual o diferente.
Un valor específico para Z1 se selecciona de:
Figure imgf000025_0001
Un valor específico para Z1 es
Un valor específico para Z1 es
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0003
o
Figure imgf000025_0004
Se selecciona un valor específico para Z2 de alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo en forma de C de 3-12 miembros y -C(O)NRq3Rr3, en donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros y heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1, 2, 3, 4 o 5) Z2b o grupos Z2c, y en donde cualquier alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z2c.
Se selecciona un valor específico para Z2 de alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros y -C(O)NRq3RR3 en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros y heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) Z2c grupos, y en el que cualquier alquinilo (C2-C8) de Z está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z2c.
Se selecciona un valor específico para Z2 de alquinilo (C2-C8), fenilo, heteroarilo monocíclico de unión C de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros y -C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de unión C de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros y heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2b o Z2c, y en el que cualquier alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2c.
Se selecciona un valor específico para Z2 de alquinilo (C2-C8), fenilo, heteroarilo monocíclico de unión C de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros y -C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de unión C de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros y heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2c, y en el que cualquier alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2c.
Se selecciona un valor específico para Z2 de alquinilo (C2-C8), fenilo, heteroarilo monocíclico de unión C de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros y -C(O)NRq3Rr3, en donde el heteroarilo monocíclico de unión C de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros y heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros tiene 1-9 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de unión C de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2b o Z2c, y en el que cualquier alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z2c.
Se selecciona un valor específico para Z2 a partir de alquinilo (C2-C8), fenilo, heteroarilo monocíclico de unión C de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros y -C(O)NRq3Rr3, en donde el heteroarilo monocíclico de unión C de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros y heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros tiene 1-9 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de unión C de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2c, y en el que cualquier alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z2c.
Se selecciona un valor específico para Z2 entre 4-metilpentinilo, fenilo, piridinilo, 1 H-2-oxo-piridinilo, triazolilo, 1-oxoisoindolinilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo y -C(O)NRq3Rr3, en donde cualquier fenilo, piridinilo, 1 H-2-oxo-piridinilo, triazolilo, 1-oxoisoindolinilo y 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2b o Z2c, y en los que cualquier 4-metilpentinilo de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2c.
Se selecciona un valor específico para Z2 entre 4-metilpentinilo, fenilo, piridinilo, 1 H-2-oxo-piridinilo, triazolilo, 1-oxoisoindolinilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo y -C(O)NRq3Rr3, donde cualquier fenilo, piridinilo, 2-oxopiridinilo, triazolilo, 1-oxoisoindolinilo y 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2c, y en los que cualquier 4-metilpentinilo de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z2c.
Se selecciona un valor específico para Z2 a partir de 4-metilpentina-1-ilo, fenilo, piridina-4-ilo, 1H-2-oxopiridina-2-ilo, triazol-4-ilo, 1-oxoisoindolina-6-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo y -C(O)NRq3Rr3, en donde cualquier fenilo, piridina-4-ilo, 1H-2-oxo-piridina-2-ilo, triazol-4-ilo, 1-oxoisoindolina-6-ilo y 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo de Z2 están opcionalmente sustituidos con uno o más (p. ej., 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2b o Z2c, y en el que cualquier 4-metilpentina-1 -ilo de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z2c.
Se selecciona un valor específico para Z2 a partir de 4-metilpentina-1-ilo, fenilo, piridina-4-ilo, 1H-2-oxopiridina-2-ilo, triazol-4-ilo, 1-oxoisoindolina-6-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo y -C(O)NRq3Rr3, en donde cualquier fenilo, piridina-4-ilo, 1H-2-oxo-piridina-2-ilo, triazol-4-ilo, 1-oxoisoindolina-6-ilo y 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ilo de Z2 están opcionalmente sustituidos con uno o más (p. ej., 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z2c, y en el que cualquier 4-metilpentina-1 -ilo de Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z2c.
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que cada Z2 no está sustituido con Z2b
Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que cada Z2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z2c.
Un valor específico para cada Z2c se selecciona independientemente de halógeno, -ORn4 y -C(O)NRq4R4. Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en donde Rn4 es H o metilo, y Rq4 y Rr4 son cada H.
Un valor específico para Rn4 es H o metilo.
Un valor específico para cada Rq4 y Rr4 es H.
Se selecciona un valor específico para Z2 de:
Figure imgf000027_0001
Un valor específico para A-Z1 se selecciona de:
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000028_0001
y
Un valor específico para A-Z1 se selecciona de:
Figure imgf000028_0002
Un valor específico para R1 es un heteroarilo de 5-12 miembros, en el que cualquier heteroarilo de 5-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z4.
Un valor específico para R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o un heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z4.
Un valor específico para R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o un heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en el que el heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o el heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros tiene de 4 a 10 átomos de carbono y 1-5 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z4.
Un valor específico para R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o un heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en el que el heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o el heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros contiene al menos un anillo parcialmente insaturado, y en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4.
Un valor específico para R1 tiene la siguiente fórmula IIa:
Figure imgf000029_0001
en donde:
C junto con los dos átomos de carbono del anillo B al que está unido forma un carbociclo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 5-8 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros o heterociclo bicíclico de 5-8 miembros, en el que cualquier carbocilo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 5-8 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros o heterociclo bicíclico de 5 a 8 miembros de C está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z4; y
B es un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros con 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, donde B está opcionalmente sustituido con uno o más o (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z4.
Un valor específico para R1 tiene el siguiente IIb:
Figure imgf000029_0002
en donde:
C junto con los dos átomos de carbono del anillo B al que está unido forma un carbociclo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 5-8 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros o un heterociclo bicíclico de 5-8 miembros, en el que cualquier carbociclo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 5­ 8 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros o heterociclo bicíclico de 5 a 8 miembros de C está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z4; y
B es un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que tiene 1,2 o 3 átomos de nitrógeno;
V es C o N;
W es CZ4c, NZ4c o N;
X es CZ4c, NZ4c o N;
Y es CZ4c, N o ausente;
los enlaces discontinuos se seleccionan de enlaces simples y enlaces dobles, en donde los enlaces discontinuos, V, W, X e Y se seleccionan de modo que el heteroarilo B monocíclico de 5 o 6 miembros sea aromático; y cada Z4c se selecciona independientemente de H o Z4.
Un valor específico para R1 tiene la siguiente fórmula IIc:
Figure imgf000030_0001
en donde:
C junto con los dos átomos de carbono del anillo B al que está unido forma un carbociclo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 5-8 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros o heterociclo bicíclico de 5-8 miembros, en el que cualquier carbocilo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 5-8 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros o heterociclo bicíclico de 5 a 8 miembros de C está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z4; y
B es un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que tiene 1,2 o 3 átomos de nitrógeno;
V es C o N;
W es CZ4c o N;
X es CZ4c, NZ4c o N;
Y es CZ4c, N o ausente;
los enlaces discontinuos se seleccionan de enlaces simples y enlaces dobles, en donde los enlaces discontinuos, V, W, X e Y se seleccionan de manera que el heteroarilo B monocíclico de 5 o 6 miembros sea aromático; y cada Z4c se selecciona independientemente de H o Z4.
Un valor específico para R1 tiene el siguiente R1 teniendo la siguiente fórmula I Id:
Figure imgf000030_0002
en donde:
C junto con los dos átomos de carbono a los que está unido forma un carbociclo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 5-9 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros o heterociclo bicíclico de 5-9 miembros, en el que cualquier carbocilo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 5-9 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros o heterociclo bicíclico de 5-9 miembros de C está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z4; y
cada Z4c se selecciona independientemente de H o Z4.
Un valor específico para cada Z4 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C6) y halógeno, donde cualquier alquilo (C1-C6) de Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1,2, 3, 4, o 5) halógeno.
Un valor específico para cada Z4 se selecciona independientemente de fluoro, trifluorometilo y difluorometilo.
Se selecciona un valor específico para R1 de:
Figure imgf000031_0001
Se selecciona un valor específico para R1 de:
Figure imgf000031_0002
y
Un valor específico para R1 es
Figure imgf000031_0003
Un valor específico para R1 es
Figure imgf000031_0004
Un valor específico para R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o un heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en el que el heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o el heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros tiene de 4 a 9 átomos de carbono y 1-5 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4.
Un valor específico para R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros, en el que el heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros tiene 6-9 átomos de carbono y 1 -3 heteroátomos en el sistema de anillos, y en el que cualquier grupo de 8-12 miembros el heteroarilo bicíclico de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Z4.
Un valor específico para R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o un heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en el que el heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o el heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros tiene de 6 a 9 átomos de carbono y 1-3 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z4.
Un valor específico para R1 se selecciona de indolilo y 4,5,6,7-tetrahidro-indazolilo, en el que cualquier indolilo y 4,5,6,7-tetrahidro-indazolilo de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z4.
Se selecciona un valor específico para R1 de indolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-indazolilo, 3b,4,4a,5-tetrahidro-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol y 1,4,5,5a,6,6a-hexahidrociclopropa[g]indazol, en el que cualquier indolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-indazolilo, 3b,4,4a,5-tetrahidro-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol y 1,4,5,5a,6,6a-hexahidrociclopropa[g]indazol de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z4.
Se selecciona un valor específico para R1 de indol-3-ilo y 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-¡lo, en donde cualquier indol-3-ilo y 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-ilo de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z4.
Se selecciona un valor específico para R1 de indol-3-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-ilo, 3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -ilo y 1,4,5,5a,6,6a-hexahidrociclopropa[g]indazol-1 -ilo, en donde cualquier indol-3-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-ilo, 3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -ilo y 1,4, 5,5a,6,6a-hexahidrociclopropa[g]indazol-1 -ilo de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5) grupos Z4.
Un valor específico para cada Z4 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6) y halógeno, donde cualquier alquilo (C1-C6) de Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) halógeno.
Un valor específico para cada Z4 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), -CN y halógeno, en el que cualquier alquilo (C1-C6) de Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) halógeno.
Un valor específico para cada Z4 se selecciona independientemente de fluoro, trifluorometilo y difluorometilo.
Un valor específico para cada Z4 se selecciona independientemente de fluoro, trifluorometilo, -CN y difluorometilo.
Se selecciona un valor específico para R1 de:
Figure imgf000032_0001
y
Se selecciona un valor específico para R1 de:
Figure imgf000032_0002
y
Un valor específico para R1 se selecciona de:
Figure imgf000032_0003
Un valor específico para R1 es
Figure imgf000033_0001
Un valor específico para R1 es
Figure imgf000033_0002
En una variación de fórmula I, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y R1 es un heteroarilo de 5­ 12 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, que pueden ser iguales o diferentes. En otra variación, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3., 4 o 5 grupos Z4. En otra variación, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Z4; y cada Z4 es independientemente fluoro, trifluorometilo o difluorometilo.
En una variación de fórmula I, A es piridinilo; y R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3., 4 o 5 grupos Z4.
En una variación de fórmula I, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y R2 es 3,5-difluorofenilo. En otra variación, A es piridinilo; y R2 es 3,5-difluorofenilo. En otra variación, A es pirimidinilo; y R2 es 3,5-difluorfenilo. En otra variación, A es pirazinilo; y R2 es 3,5-difluorofenilo. En otra variación, A es piridazinilo; y R2 es 3,5-difluorofenilo.
En una variación de fórmula I, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroátomo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en el que cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a. En otra variación, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y Z1 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a. En otra variación, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y Z1 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, en el que cualquier heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a. En otra variación, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y Z1 es un heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o un heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en el que cualquier heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1a.
En una variación de fórmula I, A es piridinilo; y Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en donde cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a. En otra variación, A es piridinilo; y Z1 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a. En otra variación, A es piridinilo; y Z1 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, en el que cualquier heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a. En otra variación, A es piridinilo; y Z1 es un heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o un heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en el que cualquier heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1a.
En una variación de la fórmula I, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y Z2 es alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros o -C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en el que cualquiera alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c. En otra variación, A es piridinilo; y Z2 es alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros o -C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5­ 12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en el que cualquiera alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c. En otra variación, A es pirimidinilo; y Z2 es alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros o -C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en el que cualquiera alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c. En otra variación, A es pirazinilo; y Z2 es alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros, o -C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en el que cualquiera alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c. En otra variación, A es piridazinilo; y Z2 es alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros o -C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en el que cualquiera alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c.
En una variación de la fórmula I, A es piridinilo sustituido con un resto Z1, un resto Z2 y ningún (cero) resto Z3; y Z2 es alquinilo (C2-C8) o arilo, que Z2 puede estar opcionalmente sustituido como se proporciona por la fórmula I. En otra variación, A es piridinilo sustituido con un resto Z1, un resto Z2 y ningún (cero) resto Z3; y Z2 es alquinilo (C2-C8), que Z2 puede estar opcionalmente sustituido como se proporciona por la fórmula I. En una variación particular, A es piridinilo sustituido con un resto Z1, un resto Z2 en la posición alfa al átomo de nitrógeno del anillo de piridinilo, y ningún (cero) resto Z3, en donde Z2 es alquinilo (C2-C8), Z2 puede estar opcionalmente sustituido como se proporciona en la fórmula I.
En una variación de fórmula I, R1 es un heteroarilo de 5-12 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, que pueden ser iguales o diferentes; y Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroátomo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en el que cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a. En otra variación, R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o un heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4; y Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroátomo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8­ 10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en el que cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1a.
En una variación de fórmula I, R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4; y Z1 es heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo bicíclico de 8-10 miembros en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo bicíclico de 8-10 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1a.
En una variación de fórmula I, R1 es un heteroarilo de 5-12 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, que pueden ser iguales o diferentes; y Z2 es alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros, o -C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier arilo de 6­ 12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en el que cualquiera alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c. En otra variación, R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4; y Z2 es alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros o -C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en el que cualquiera alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupo Z2c.
En una variación de fórmula I, Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-7 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en donde cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4. o 5 grupos Z1a; y Z2 es alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros o -C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en el que cualquiera alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z2c.
En una variación de la fórmula I, Z1 es heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a; y Z2 es alquinilo (C2-C8) opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z2c.
En una variación de fórmula I, R1 es un heteroarilo de 5-12 miembros; Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en el que cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, El heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, el heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o el heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a; y Z2 es alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros o -C(O)NRq3Rr3, en donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en el que cualquiera (C2-C8) alquinilo de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c.
Compuestos de fórmula III.
La presente descripción proporciona compuestos de fórmula III:
Figure imgf000035_0001
en donde
A es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros con uno o dos átomos de nitrógeno, en el que el heteroarilo monocíclico de 6 miembros está sustituido con un grupo Z1 en la posición que se muestra, un grupo Z2 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Z3, en donde los grupos Z3 son iguales o diferentes;
R1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4, donde los grupos Z4 son iguales o diferentes;
R2 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, que son iguales o diferentes;
cada R3a y R3b es independientemente H o alquilo (C1-C3);
Z1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 Z1a o Z1b, en donde los grupos Z1a y Z1b son iguales o diferentes;
cada Z1a es independientemente carbociclo (C3-C7), heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, halógeno, -CN, -ORn1, -OC(O)Rp1, -OC(O)NRq1Rr1, -SRn1, -S(O)Rp1, -S(O)2OH, -S(O)2Rp1, -S(O)2NRq1Rr1, -NRq1Rr1, -NRn1CORp\ -NRnCO2Rp\ -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(O)2Rp\ -NRn1S(O)2ORp\ -NRn1S(O)2NRq1Rr1, -C(O)Rn1, -C(O)ORn1, -C(O)NRq1RR1 y -S(O)2NRn1CORp1, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heteroarilo de 5­ 12 miembros y heterociclo de 3-12 miembros de Z1a está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes;
cada Z1b es independientemente alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, que son iguales o diferentes;
cada Z1c es independientemente halógeno, -CN, -OH, -NH2, -C(O)NRq2RR2, o heteroalquilo (C1-C8);
cada Z1d es independientemente alquilo (Ci-Cs) o haloalquilo (Ci-Cs);
cada Rn1 es independientemente H, alquilo (Ci-Cs), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros o heterocirilo monocíclico de 5-6 miembros de Rn1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en el que cualquier alquilo (C1-Cs) de Rn1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes;
cada Rp1 es independientemente alquilo (C1-Cs), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-Cs) de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes;
cada Rq1 y Rr1 es independientemente H, alquilo (C1-Cs), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquiera alquilo (C1-Cs) de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes, o Rq1 y Rr1 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes;
cada Rq2 y RR2 es independientemente H, alquilo (C1-Cs), carbociclo (C3-C7) o Rq2 y RR2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros;
Z2 es alquenilo (C2-Cs), alquinilo (C2-Cs), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros, -C(O)Rn3, o -C(O)NRq3Rr3, donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, en los que los grupos Z2b y Z2c son iguales o diferentes, y en los que cualquier alquenilo (C2-Cs) o alquinilo (C2-Cs) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c, en donde los grupos Z2c son iguales o diferentes;
cada Rn3 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Rq3 y RR3 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Z2b es independientemente oxo, alquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4);
cada Z2c es independientemente oxo, halógeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, -NRn4S(O)2ORp4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4, -NO2 -C(O)Rn4, -C(O)ORn4, o -C(O)NRq4Rr4;
cada Rn4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rp4 es independientemente alquilo (C1-Cs), haloalquilo (C1-C4), o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rq4 y Rr4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
cada Z3 es independientemente un heteroalquilo (C1-C4) o halógeno;
cada Z4 es independientemente oxo, alquilo (C1-Cs), carbociclo (C3-C7), halógeno, -CN, -ORn5, -NRq5Rr5, -NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -C(O)Rn5, -C(O)ORn5, o -C(O)NRq5Rr5, donde cualquier carbociclo (C3-C7) o alquilo (C1-Cs) de Z4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4a, en donde los grupos Z4a son iguales o diferentes;
cada Z4a es independientemente halógeno, -CN, o -ORn6; y
cada Rn5, Rp5, Rq5, Rr5 y Rn6 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
a sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula III es un compuesto de fórmula 11 la.
Figure imgf000036_0001
a sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula III es un compuesto de fórmula lllb.
Figure imgf000037_0001
o un producto farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En formas de realización certificadas, un compuesto de fórmula III es un compuesto de fórmula IIIc.
Figure imgf000037_0002
o un producto farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente descripción proporciona compuestos de fórmula IIId:
Figure imgf000037_0003
donde
A1 es CH, C-Z3 o nitrógeno;
A2 es CH o nitrógeno;
R1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4, donde los grupos Z4 son iguales o diferentes;
cada R3a y R3b es independientemente H o alquilo (C1-C3);
Z1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 Z1a o Z1b, en donde los grupos Z1a y Z1b son iguales o diferentes;
cada Z1a es independientemente carbociclo (C3-C7), heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, halógeno, -CN, -ORn1, -OC(O)Rp1, -OC(O)NRq1Rr1, -SRn1, -S(O)Rp1, -S(O)2OH, -S(O)2Rp1, -S(O)2NRq1Rr1, -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2ORp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, C(O)Rn1, -C(O)ORn1, -C(O)NRq1RR1 y -S(O)2NRn1CORp1, donde cualquier carbociclo (C3-C7), heteroarilo de 5-12 miembros y heterociclo de 3-12 miembros de Z1a está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes;
cada Z1b es independientemente alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, que son iguales o diferentes;
cada Z1c es independientemente halógeno, -CN, -OH, -NH2, -C(O)NRq2RR2, o heteroalquilo (C1-C8);
cada Z1d es independientemente alquilo (C1-C8) o haloalquilo (C1-C8);
cada Rn1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rn1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en los que los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rn1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes;
cada Rp1 es independientemente alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes;
cada Rq1 y Rr1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquiera alquilo (C1-C8) de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes, o Rq1 y Rr1 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes;
cada Rq2 y RR2 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7) o Rq2 y Rr2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros;
Z2 es alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros, -C(O)Rn3, o -C(O)NRq3Rr3, donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, en los que los grupos Z2b y Z2c son iguales o diferentes, y en los que cualquier alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c, en donde los grupos Z2c son iguales o diferentes;
cada Rn3 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Rq3 y Rr3 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Z2b es independientemente oxo, alquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4);
cada Z2c es independientemente oxo, halógeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4-NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, -NRn4S(O)2ORp4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4, -NO2 -C(O)Rn4, -C(O)ORn4, o -C(O)NRq4Rr4;
cada Rn4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rp4 es independientemente alquilo (C1-C8), haloalquilo (C1-C4), o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rq4 y Rr4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
cada Z3 es independientemente un heteroalquilo (C1-C4);
cada Z4 es independientemente oxo, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), halógeno, -CN, -ORn5, -NRq5Rr5, -NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -C(O)Rn5, -C(O)ORn5, o -C(O)NRq5Rr5, donde cualquier carbociclo (C3-C7) o alquilo (C1-C8) de Z4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4a, en donde los grupos Z4a son iguales o diferente;
cada Z4a es independientemente halógeno, -CN, o -ORn6;
cada Rn5, Rp5, Rq5, Rr5 y Rn6 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Z5 es independientemente halógeno, que puede ser igual o diferente; y
n es 0, 1, 2 o 3;
a sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula IIId es un compuesto de fórmula IIIe.
Figure imgf000039_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente descripción proporciona compuestos de fórmula IIIf:
Figure imgf000039_0002
en donde
A1 es CH, C-Z3 o nitrógeno;
A2 es CH o nitrógeno ;
R1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4, donde los grupos Z4 son iguales o diferentes;
cada R3a y R3b es independientemente H o alquilo (C1-C3);
Z1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 Z1a o Z1b, en donde los grupos Z1a y Z1b son iguales o diferentes;
cada Z1a es independientemente carbociclo (C3-C7), heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, halógeno, -CN, -ORn1, -OC(O)Rp1, -OC(O)NRq1Rr1, -SRn1, -S(O)Rp1, -S(O)2OH, -S(O)2Rp1, -S(O)2NRq1Rr1, -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2ORp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, -C(O)Rn1, -C(O)ORn1, -C(O)NRq1Rr1 y -S(O)2NRn1CORp1, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heteroarilo de 5­ 12 miembros y heterociclo de 3-12 miembros de Z1a está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes;
cada Z1b es independientemente alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, que son iguales o diferentes;
cada Z1c es independientemente halógeno, -CN, -OH, -NH2, -C(O)NRq2RR2, o heteroalquilo (C1-C8);
cada Z1d es independientemente alquilo (C1-C8) o haloalquilo (C1-C8);
cada Rn1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rn1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en los que los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquiera alquilo (C1-C8) de Rn1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes;
cada Rp1 es independientemente alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes;
cada Rq1 y Rr1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquiera alquilo (C1-C8) de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes, o Rq1 y Rr1 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes;
cada Rq2 y Rr2 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7) o Rq2 y Rr2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros;
Z2 es alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros, -C(O)Rn3, o -C(O)NRq3Rr3, donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, en los que los grupos Z2b y Z2c son iguales o diferentes, y en los que cualquier alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c, en donde los grupos Z2c son iguales o diferentes;
cada Rn3 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Rq3 y Rr3 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Z2b es independientemente oxo, alquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4);
cada Z2c es independientemente oxo, halógeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, -NRn4S(O)2ORp4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4, -NO2, -C(O)Rn4, - C(O)ORn4, o -C(O)NRq4Rr4;
cada Rn4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rp4 es independientemente alquilo (C1-C8), haloalquilo (C1-C4), o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rq4 y Rr4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
cada Z3 es independientemente un heteroalquilo (C1-C4);
cada Z4 es independientemente oxo, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), halógeno, -CN, -ORn5, -NRq5Rr5, -NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -C(O)Rn5, -C(O)ORn5, o -C(O)NRq5Rr5, donde cualquier carbociclo (C3-C7) o alquilo (C1-C8) de Z4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4a, en donde los grupos Z4a son iguales o diferente;
cada Z4a es independientemente halógeno, -CN, o -ORn6;
cada Rn5, Rp5, Rq5, Rr5 y Rn6 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Z5 es independientemente halógeno, que puede ser igual o diferente; y
n es 0, 1, 2 o 3;
a sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula IIIf es un compuesto de fórmula IIIg.
Figure imgf000040_0001
a sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente descripción proporciona compuestos de fórmula IIIh:
Figure imgf000041_0001
en donde
A1 es CH, C-Z3 o nitrógeno;
A2 es CH o nitrógeno;
C junto con los dos átomos de carbono a los que está unido forma un carbociclo monocíclico de 3-7 miembros o carbociclo bicíclico de 5-9 miembros, en el que cualquier carbociclo monocíclico de 3-7 miembros o carbociclo bicíclico de 5-9 miembros de C está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4, en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes; cada Z1w es independientemente Z1a, Z1b o H;
cada Z1a es independientemente carbociclo (C3-C7), heteroarilo de 5-12 miembros, heterociclo de 3-12 miembros, halógeno, -CN, -ORn1, -OC(O)Rp1, -OC(O)NRq1Rr1, -SRn1, -S(O)Rp1, -S(O)2OH, -S(O)2Rp1, -S(O)2NRq1Rr1, -NRq1Rr1, -NRn1CORP1, -NRn1CO2RP1, -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(O)2RP1, -NRn1S(O)2ORP1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, -C(O)Rn1, -C(O)ORn1, -C(O)NRq1RR1 y -S(O)2NRn1CORp1, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heteroarilo de 5­ 12 miembros y heterociclo de 3-12 miembros de Z1a está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes;
cada Z1b es independientemente alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, que son iguales o diferentes;
cada Z1c es independientemente halógeno, -CN, -OH, -NH2, -C(O)NRq2RR2, o heteroalquilo (C1-C8);
cada Z1d es independientemente alquilo (C1-C8) o haloalquilo (C1-C8);
cada Rn1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rn1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en los que los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquiera alquilo (C1-C8) de Rn1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes;
cada Rp1 es independientemente alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes;
cada Rq1 y Rr1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquiera alquilo (C1-C8) de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes, o Rq1 y Rr1 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes;
cada Rq2 y Rr2 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7) o Rq2 y Rr2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros;
Z2 es alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros, -C(O)Rn3, o -C(O)NRq3Rr3, donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, en los que los grupos Z2b y Z2c son iguales o diferentes, y en los que cualquier alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c, en donde los grupos Z2c son iguales o diferentes;
cada Rn3 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Rq3 y Rr3 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Z2b es independientemente oxo, alquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4);
cada Z2c es independientemente oxo, halógeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORP4, -NRn4CO2RP4, -NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2RP4, NRn4S(O)2ORP4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4, -NO2, -C(O)Rn4, -C(O)ORn4, o -C(O)NRq4Rr4;
cada Rn4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rp4 es independientemente alquilo (C1-C8), haloalquilo (C1-C4), o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rq4 y Rr4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
Z3 es independientemente un heteroalquilo (C1-C4);
cada Z4 es independientemente oxo, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), halógeno, -CN, -ORn5, -NRq5Rr5, -NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -C(O)Rn5, -C(O)ORn5, o -C(O)NRq5Rr5, donde cualquier carbociclo (C3-C7) o alquilo (C1-C8) de Z4 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4a, en donde los grupos Z4a son iguales o diferentes;
cada Z4a es independientemente halógeno, -CN, o -ORn6;
cada Rn5, Rp5, Rq5, Rr5 y Rn6 es independientemente H o alquilo (C1-C4); y
Z5a es H o halógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula IIIh es un compuesto de fórmula IIIi.
Figure imgf000042_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente descripción proporciona compuestos de la fórmula IIIj:
Figure imgf000042_0002
en donde
A1 es CH, C-Z3 o nitrógeno;
A2 es CH o nitrógeno;
Z1x es H o alquilo (C1-C8);
Z1y es -NRn1S(O)2Rp\ -NRn1S(O)2NRq1Rr1, -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CONRq1RR1 o -NRn1CO2Rp1;
Z1z es H, halógeno, -CN, -ORn1, alquilo (C1-C8), en donde el alquilo (C1-C8) está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos, que son iguales o diferentes;
cada Rn1 es independientemente H o alquilo (C1-C8);
cada Rp1 es independientemente alquilo (C1-C8);
cada Rq1 y Rr1 es independientemente H o alquilo (C1-C8);
Z3 es heteroalquilo (C1-C4);
Z2 es alquinilo (C2-C8), opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupo Z2c, en el que los grupos Z2c son iguales o diferentes; en donde Z2c es independientemente halógeno, -ORn4, -NRn4CO2Rp4, -C(O)ORn4, o -NRq4Rr4; cada Rn4 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Rp4 es independientemente alquilo (C1-C4);
cada Rq4 y Rr4 es independientemente H, alquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
Z4 es hidrógeno, alquilo (Ci-Cs), halógeno, -CN, C(O)Rn5, -C(O)ORn5, -C(O)NRq5Rr5, -NRn5CORp5, -NRq5Rr5, o carbociclo (C3-C7), en el que cualquier carbociclo (C3-C7) o alquilo (Ci-Cs) de Z4 está opcionalmente sustituido con halógeno o hidroxilo;
cada Rn5 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Rp5 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Rq5 y Rr5 es independientemente H o alquilo (C1-C4); y
Z5a es H o halógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula IIIj es un compuesto de fórmula IlIk.
Figure imgf000043_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los valores específicos enumerados a continuación son valores para los compuestos de fórmula III, así como todas las fórmulas relacionadas (por ejemplo, fórmulas 1 Ia, 1 Ib, 1 Ic, IIId, IIIe, IIIf, IIIg, IIIh, IIIi, IIIj y IIIk) cuando corresponda. Por ejemplo, los valores enumerados a continuación que se aplican a la fórmula III se aplican igualmente a todas las fórmulas relacionadas de fórmula III (p. ej., fórmulas 1 Ia, IIIb, 11 Ic, IIId, IIIe, IIIf, IIIg, IIIh, IIIi, IIIj y IIIk) que permiten presencia de tal variable. Debe entenderse que dos o más valores pueden combinarse. Por lo tanto, se debe entender que cualquier variable para los compuestos de fórmula III se puede combinar con cualquier otra variable para los compuestos de fórmula III de la misma manera que si cada una y cada combinación de variables se enumerara específica e individualmente. Por ejemplo, se entiende que cualquier valor específico de R1 detallado aquí para los compuestos de fórmula III se puede combinar con cualquier otro valor específico para una o más de las variables A, Z1, R2, R3a o R3b de fórmula III igual que si todas y cada una de las combinaciones fueron listadas específicamente e individualmente.
En ciertas realizaciones de la fórmula III, A1 es CH. En ciertas realizaciones, A1 es C-Z3. En ciertas realizaciones, A1 es nitrógeno.
En ciertas realizaciones de la fórmula III, A2 es CH. En ciertas realizaciones, A2 es nitrógeno.
En ciertas realizaciones de la fórmula III, A1 es CH; y A2 es CH. En ciertas realizaciones, A1 es C-Z3; y A2 es CH. En ciertas realizaciones, A1 es nitrógeno; y A2 es CH.
En ciertas realizaciones de la fórmula III, A1 es CH; y A2 es nitrógeno. En ciertas realizaciones, A1 es C-Z3; y A2 es nitrógeno. En ciertas realizaciones, A1 es nitrógeno; y A2 es nitrógeno.
En ciertas realizaciones de la fórmula III, Z5 es F. En ciertas realizaciones de la fórmula III, n es uno. En ciertas realizaciones, n es dos. En ciertas realizaciones de la fórmula III, n es uno y Z5 es F. En ciertas realizaciones, n es dos y cada Z5 es F.
En ciertas realizaciones de la fórmula III, Z5a es H. En ciertos aspectos, Z5a es F.
En ciertas realizaciones de la fórmula III, cada Z1w es independientemente Z1a o Z1b, en donde los grupos Z1a y Z1b pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones, cada Z1w es independientemente alquilo (C1-Cs), halógeno o -NRn1S(O)2Rp1, que pueden ser iguales o diferentes.
En ciertas realizaciones de la fórmula III, Z1x es H. En ciertas realizaciones, Z1x es alquilo (C1-Cs). En ciertas realizaciones, Z1x es alquilo (C1-C4). En ciertas realizaciones, Z1x es alquilo (C1-C3). En ciertas realizaciones, Z1x es metilo.
En ciertas realizaciones de la fórmula III, Z1y es -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, o -NRq1Rr1. En ciertas realizaciones, Z1y es -NRn1S(O)2Rp1 o -NRn1S(O)2NRq1Rr1. En ciertas realizaciones, Z1y es -NRn1S(O)2Rp1. En ciertas realizaciones, Z1y es -NRn1S(O)2NRq1Rr1. En ciertas realizaciones, Z1y es -NRq1Rr1.
En ciertas realizaciones de la fórmula III, Z1z es H o halógeno. En ciertas realizaciones, Z1z es H. En ciertas realizaciones, Z1z es halógeno. En ciertas realizaciones, Z1z es C1. En ciertas realizaciones, Z1z es F. En ciertas realizaciones, Z1z es Br.
En ciertas realizaciones de la fórmula III, Z1y es -NRn1S(O)2Rp1 o -NRn1S(O)2NRq1RR1 y Z1z es halógeno. En ciertas realizaciones, Z1y es -NRn1S(O)2Rp1 y Z1z es halógeno. En ciertas realizaciones, Z1x es alquilo (C1-C4); Z1y es -NRn1S(O)2Rp1 o -NRn1S(O)2NRq1Rr1; y Z1z es halógeno. En ciertas realizaciones, Z1x es alquilo (C1-C4); Z1y es -NRn1S(O)2Rp1; y Z1z es halógeno.
En ciertas realizaciones de la fórmula III, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, donde cualquier piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo de A está sustituido con un grupo Z1 en la posición que se muestra, un grupo Z2 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Z3. En ciertas realizaciones, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, donde cualquier piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo de A está sustituido con un grupo Z1 en la posición que se muestra, un grupo Z2 y opcionalmente sustituido con 1 grupo Z3.
En ciertas realizaciones, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, donde cualquier piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo de A está sustituido con un grupo Z1 en la posición que se muestra y un grupo Z2. En un aspecto, A no está sustituido con un grupo Z3.
En ciertas realizaciones, A es piridinilo, en el que cualquier piridinilo de A está sustituido con un grupo Z1 en la posición mostrada, un grupo Z2 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Z3. En ciertas realizaciones, A es piridinilo, en el que cualquier piridinilo de A está sustituido con un grupo Z1 en la posición mostrada, un grupo Z2, y opcionalmente sustituido con 1 grupo Z3.
En ciertas realizaciones, A es piridinilo, en el que cualquier piridinilo de A está sustituido con un grupo Z1 en la posición mostrada y un grupo Z2. En un aspecto, el grupo Z2 se unió en la posición alfa al nitrógeno del grupo piridinilo. En un aspecto adicional, A no está sustituido con un grupo Z3.
En ciertas realizaciones, A es pirimidinilo, donde cualquier piridinilo de A está sustituido con un grupo Z1 en la posición mostrada, un grupo Z2, y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Z3. En ciertas realizaciones, A es pirimidinilo, en el que cualquier piridinilo de A está sustituido con un grupo Z1 en la posición mostrada, un grupo Z2 y opcionalmente sustituido con 1 grupo Z3.
En ciertas realizaciones, A es pirimidinilo, donde cualquier piridinilo de A está sustituido con un grupo Z1 en la posición mostrada y un grupo Z2. En un aspecto, A no está sustituido con un grupo Z3.
En ciertas realizaciones, A es pirazinilo, en el que cualquier piridinilo de A está sustituido con un grupo Z1 en la posición mostrada, un grupo Z2 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Z3. En ciertas realizaciones, A es pirazinilo, en el que cualquier piridinilo de A está sustituido con un grupo Z1 en la posición mostrada, un grupo Z2 y opcionalmente sustituido con 1 grupo Z3.
En ciertas realizaciones, A es pirazinilo, en el que cualquier piridinilo de A está sustituido con un grupo Z1 en la posición mostrada y un grupo Z2. En un aspecto, A no se sustituye con un grifo Z3.
En ciertas realizaciones, A es:
Figure imgf000044_0001
En ciertas realizaciones, A es:
Figure imgf000045_0001
En ciertas realizaciones, A es:
Figure imgf000045_0002
En ciertas realizaciones, A es:
Figure imgf000045_0003
En algunas realizaciones, A es:
Figure imgf000045_0004
En ciertas realizaciones de la fórmula III, R2 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos, que pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones, R2 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 halógenos, que pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones, R2 es fenilo opcionalmente sustituido con 2 halógenos, que pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones, R2 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 halógeno.
En ciertas realizaciones, R2 es 3,5-difluorofenilo o 3-fluorofenilo. En ciertas realizaciones, R2 es 3,5-difluorofenilo. En ciertas realizaciones, R2 es 3-fluorofenilo.
En ciertas realizaciones, el resto
Figure imgf000045_0005
donde Z5a es H o halógeno.
En ciertas realizaciones de la fórmula III, cada Z3, cuando está presente, es independientemente metoxi, dimetilamino o metilamino. En ciertas realizaciones, Z3, donde está presente, es metoxi. En ciertas realizaciones, Z3, cuando está presente, es dimetilamino. En ciertas realizaciones, Z3, cuando está presente, es metilamino. En ciertas realizaciones, Z3, cuando está presente, es halógeno. En ciertas realizaciones, Z3, donde está presente, es fluoro. En ciertas realizaciones, Z3, cuando está presente, es cloro. En ciertas realizaciones, Z3, donde está presente, es bromo.
En ciertas realizaciones de fórmula III, cada R3a y R3b son cada uno H. En ciertas realizaciones, R3a es metilo y R3b es H.
En ciertas realizaciones de la fórmula III, Z2 es alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo enlazado en C de 5-12 miembros, heterociclo enlazado en C de 3-12 miembros, o -C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, 5-12 membe de heteroarilo C-enlazado rojo, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en el que cualquier alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c.
En ciertas realizaciones, Z2 es alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros o -C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heterarilo enlazado en C de 5-12 miembros o heterociclo enlazado en C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c, y en donde cualquier alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c.
En ciertas realizaciones, Z2 es alquinilo (C2-C8), fenilo, heteroarilo monocíclico de unión C de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, o -C(O)NRq3Rr3, en donde cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de unión C de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, o heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en el que cualquier alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c.
En ciertas realizaciones, Z2 es alquinilo (C2-C8), fenilo, heteroarilo monocíclico de unión C de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, o -C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de unión C de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, o heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c, y en el que cualquier alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c.
En ciertas realizaciones, Z2 es alquinilo (C2-C8), fenilo, heteroarilo monocíclico de unión C de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, o -C(O)NRq3Rr3, en donde el heteroarilo monocíclico de unión C de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8­ 10 miembros, o heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros tiene 1-9 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de unión C de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en el que cualquier alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z2c.
En ciertas realizaciones, Z2 es alquinilo (C2-C8) fenilo, heteroarilo monociclico de unión C de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, o -C(O)NRq3Rr3, en donde el heteroarilo monocíclico de unión C, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, o heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros tiene 1-9 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de unión C de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de unión C de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de unión C de 8-10 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z2c, y en el que cualquier alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c.
En ciertas realizaciones de la fórmula III, Z2 es alquinilo (C2-C8), opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c. En ciertas realizaciones, Z2 es alquinilo (C2-C8), opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos Z2c. En ciertas realizaciones, Z2 es alquinilo (C2-C8), opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2c. En ciertas realizaciones, Z2 es alquinilo (C2-C8), opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Z2c.
En ciertas realizaciones, Z2 tiene la fórmula:
Figure imgf000046_0001
en donde cada uno de los restos alquilo (C1-C4) de Z2, si está presente, está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2c, en donde los grupos Z2b pueden ser iguales o diferentes.
En ciertas realizaciones, Z2 es de la fórmula:
Figure imgf000047_0001
quilo (C1-C,s)
alquilo (C rC 4)
en donde cada uno de los restos alquilo (C1-C4) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2c, en donde los grupos Z2b pueden ser iguales o diferentes.
En ciertas realizaciones, Z2 es de la fórmula:
Figure imgf000047_0002
en donde cada uno de los restos alquilo (C1-C4) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2c, en donde los gránulos de Z2b pueden ser iguales o diferentes.
En ciertas realizaciones de la fórmula III, Z2 está sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos Z2b o Z2c, en donde los grupos Z2b y Z2c pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones, Z2 está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2b o Z2c, en donde los grupos Z2b y Z2c pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones, Z2 está sustituido con 1 o 2 grupos Z2b o Z2c, en donde los grupos Z2b y Z2c pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones, Z2 está sustituido con 1 grupo Z2b o Z2c.
En ciertas realizaciones de la fórmula III, Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2b o Z2c, en donde los grupos Z2b y Z2c pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones, Z2 está sustituido con 1 grupo Z2b o Z2c. En ciertas realizaciones, Z2 está sustituido con 2 grupos Z2b o Z2c, en donde los grupos Z2b y Z2c pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones, Z2 está sustituido con 3 grupos Z2b o Z2c, en donde los grupos Z2b y Z2c pueden ser iguales o diferentes.
En ciertas realizaciones de la fórmula III, Z2 está sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos Z2c, en donde los grupos Z2c pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones, Z2 está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Z2c, en donde los grupos Z2c pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones, Z2 está sustituido con 1 o 2 grupos Z2c, en donde los grupos Z2c pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones, Z2 está sustituido con 1 grupo Z2c.
En ciertas realizaciones de la fórmula III, Z2 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos Z2c, en donde los grupos Z2c pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones, Z2 está sustituido con 1 grupo Z2c. En ciertas realizaciones, Z2 está sustituido con 2 grupos Z2c, en donde los grupos Z2c pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones, Z2 está sustituido con 3 grupos Z2c, en donde los grupos Z2c pueden ser iguales o diferentes.
En ciertas realizaciones, cada Z2c es independientemente halógeno, -ORn4, NRq4Rr4, -NRn4CO2Rp4, -C(O)ORn4, o -C(O)NRq4Rr4. En ciertas realizaciones, cada Z2c es independientemente halógeno o -ORn4.
En ciertas realizaciones, Z2 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c es
Figure imgf000048_0001
En ciertas realizaciones, Z2 opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c es -C(O)NH2,
Figure imgf000048_0002
En ciertas realizaciones, Z2 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c es
Figure imgf000048_0003
En ciertas realizaciones, Z2 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c es
Figure imgf000049_0001
En ciertas realizaciones, Z2 opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c es
Figure imgf000049_0002
o
En ciertas realizaciones, Z2 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupo Z2b o Z2c es
Figure imgf000049_0003
En ciertas realizaciones de la fórmula III, R1 es un heteroarilo de 5-12 miembros, en el que cualquier heteroarilo de 5-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4.
En ciertas realizaciones de la fórmula III, R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 es opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4.
En ciertas realizaciones, R1 es un heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en donde el heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4.
En ciertas realizaciones, R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o un heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en el que el heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o el heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros tiene de 4 a 10 átomos de carbono y 1-5 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heterarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4.
En ciertas realizaciones, R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o un heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en el que el heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o el heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros contiene al menos un anillo parcialmente insaturado, y en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4.
En ciertas realizaciones, R1 es un heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en donde el heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros contiene al menos un anillo parcialmente insaturado, y en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o el heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4.
En ciertas realizaciones de la fórmula III, R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en el que el heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o el heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros tiene de 4 a 9 átomos de carbono y 1-5 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4.
En ciertas realizaciones, R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros, en el que el heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros tiene 6-9 átomos de carbono y 1-3 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4.
En ciertas realizaciones, R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 meberes o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en el que el heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o el heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros tiene de 6 a 9 átomos de carbono y 1-3 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heterarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4.
En ciertas realizaciones de la fórmula III, R1 tiene la siguiente fórmula IIa:
Figure imgf000050_0001
en donde:
C junto con los dos átomos de carbono del anillo B al que está unido forma un carbociclo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 5-8 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros o heterociclo bicíclico de 5-8 miembros, en donde cualquier carbociclo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 5-8 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros o heterociclo bicíclico de 5-8 miembros de C está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4, donde los grupos Z4 son iguales o diferentes; y
B es un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros con 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, en donde B está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4, en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes.
En ciertas realizaciones de la fórmula III, R1 tiene la siguiente fórmula IIb:
Figure imgf000051_0001
en donde:
C junto con los dos átomos de carbono del anillo B al que está unido forma un carbociclo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 5-8 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros o un heterociclo bicíclico de 5-8 miembros, en donde cualquier carbociclo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 5­ 8 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros o heterociclo bicíclico de 5-8 miembros de C está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4, en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes; y B es un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que tiene 1,2 o 3 átomos de nitrógeno; V es C o N;
W es CZ4c, NZ4c o N;
X es CZ4c, NZ4c o N;
Y es CZ4c, N o ausente;
los enlaces discontinuos se seleccionan de enlaces simples y enlaces dobles, en donde los enlaces discontinuos, V, W, X e Y se seleccionan de modo que el heteroarilo B monocíclico de 5 o 6 miembros sea aromático; y cada Z4c se selecciona independientemente de H o Z4, en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes.
En ciertas realizaciones de la fórmula III, R1 tiene la siguiente fórmula IIc:
Figure imgf000051_0002
en donde:
C junto con los dos átomos de carbono del anillo B al que está unido forma un carbociclo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 5-8 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros o heterociclo bicíclico de 5-8 miembros, en donde cualquier carbociclo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 5-8 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros o heterociclo bicíclico de 5-8 miembros de C está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, donde los grupos Z4 son iguales o diferentes; y
B es un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que tiene 1,2 o 3 átomos de nitrógeno;
V es C o N;
W es CZ4c o N;
X es CZ4c, NZ4c o N;
Y es CZ4c, N o ausente;
los enlaces discontinuos se seleccionan de enlaces simples y enlaces dobles, en donde los enlaces discontinuos, V, W, X e Y se seleccionan de modo que el heteroarilo B monocíclico de 5 o 6 miembros sea aromático; y cada Z4c se selecciona independientemente de H o Z4, en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes.
En ciertas realizaciones de la fórmula III, R1 tiene la siguiente fórmula I Id:
Figure imgf000052_0001
en donde:
C junto con los dos átomos de carbono a los que está unido forma un carbociclo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 5-9 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros o un heterociclo bicíclico de 5-9 miembros, en el que cualquier carbociclo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 5-9 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros, heterociclo bicíclico de 5-9 miembros de C está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4, en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes; y
cada Z4c se selecciona independientemente de H o Z4, en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes.
En ciertas realizaciones de fórmula III, R1 tiene la siguiente fórmula:
Figure imgf000052_0002
en donde:
C junto con los dos átomos de carbono a los que está unido forma un carbociclo monocíclico de 3-7 miembros o carbociclo bicíclico de 5-9 miembros, en donde cualquier carbociclo monocíclico de 3-7 miembros o carbociclo bicíclico de 5 a 9 miembros de C es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes.
En ciertas realizaciones de la fórmula III, R1 tiene la siguiente fórmula:
Figure imgf000052_0003
En ciertas realizaciones de fórmula III, C junto con los dos átomos de carbono a los que está unido forman un carbociclo monocíclico 5-7 miembros o carbociclo bicíclico de 5-7 miembros, en los que cualquier carbociclo monocíclico de 5-7 miembros o carbociclo bicíclico de 5-7 miembros de C está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 grupos Z4, en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes.
En ciertas realizaciones de la fórmula III, cada Z4 es independientemente alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), halógeno, -CN, -NRq5Rr5, -NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -C(O)ORn5, o - C(O)NRq5Rr5, donde cualquier carbociclo (C3-C7) o alquilo (C1-C8) de Z4 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4a.
En ciertas realizaciones, cada Z4 es independientemente alquilo (C1-C6) o halógeno, donde cualquier alquilo (C1-C6) de Z4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, que pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones, cada Z4 es independientemente alquilo (C1-C4) o halógeno, donde cualquier alquilo (C1-C6) de Z4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, que pueden ser iguales o diferentes. En ciertas realizaciones, cada Z4 es independientemente alquilo (C1-C3) o halógeno, donde cualquier alquilo (C1-C3) de Z4 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 halógenos, que pueden ser iguales o diferentes.
En ciertas realizaciones, cada Z4 es independientemente flúor, trifluorometilo o difluorometilo.
En ciertas realizaciones de la fórmula III, R1 opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4 es
Figure imgf000053_0001
En ciertas realizaciones, R1 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4 es
Figure imgf000053_0002
En ciertas realizaciones, R1 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4 es
Figure imgf000053_0003
En ciertas realizaciones, R1 opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4 es
Figure imgf000054_0001
En ciertas realizaciones, R1 opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4 es
Figure imgf000054_0002
En ciertas realizaciones, R1 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4 es
Figure imgf000054_0003
En ciertas realizaciones, R1 opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4 es
Figure imgf000054_0004
En ciertas realizaciones, R1 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4 es
Figure imgf000054_0005
En ciertas realizaciones, R1 es
Figure imgf000055_0001
opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4.
En ciertas realizaciones, R1 es
Figure imgf000055_0002
opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4.
En ciertas realizaciones de fórmula III, cada Z4 es independientemente alquilo (C1-C6) o halógeno, donde cualquier alquilo (C1-C6) de Z4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, que pueden ser iguales o diferentes.
En ciertas realizaciones, cada Z4 es independientemente alquilo (C1-C6), -CN, o halógeno, donde cualquier alquilo (C1-C6) de Z4 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 halógenos, que pueden ser iguales o diferentes.
En ciertas realizaciones, cada Z4 es independientemente fluoro, trifluorometilo o difluorometilo.
En ciertas realizaciones, cada Z4 es independientemente flúor, trifluorometilo, -CN o difluorometilo.
En ciertas realizaciones de la Fórmula III, Z1 es fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 de miembros, en donde cualquier fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1b.
En ciertas realizaciones, Z1 es fenilo, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros, en donde cualquier fenilo, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1b.
En ciertas realizaciones, Z1 es fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros, donde cualquier fenilo, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1a.
En ciertas realizaciones, Z1 es fenilo, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros, donde cualquier fenilo, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1a.
En ciertas realizaciones, Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en donde cualquier fenilo, heteroarilo monoarcíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8­ 10 miembros o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1b.
En ciertas realizaciones, Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en donde cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o el heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a.
En ciertas realizaciones, Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros, en donde heterociclilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros tiene 1-11 átomos de carbono y 1-5 heteroátomos en el sistema de anillo, y en el que cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1b.
En ciertas realizaciones, Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros, en donde heterociclilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros tiene 1-11 átomos de carbono y 1-5 heteroátomos en el sistema de anillo, y en donde cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1a.
En ciertas realizaciones, Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros, en donde heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros tiene de 4 a 11 átomos de carbono y 1-3 heteroátomos en el sistema de anillos, y en donde cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1b.
En ciertas realizaciones, Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros, en donde heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros tiene de 4 a 11 átomos de carbono y 1-3 heteroátomos en el sistema de anillos, y en donde cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1a.
En ciertas realizaciones, Z1 es un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros o un heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, en donde el heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros o el heterociclo bicíclico de 8-10 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1b.
En ciertas realizaciones, Z1 es un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros o un heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, en donde el heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros o el heterociclo bicíclico de 8-10 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1a.
En ciertas realizaciones, Z1 es un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros o un heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, en donde el heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros o el heterociclo bicíclico de 8-10 miembros tiene de 3 a 9 átomos de carbono y 1-5 heteroátomos en el sistema de anillo, y en donde cualquier heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo bicíclico de 8-10 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1b.
En ciertas realizaciones, Z1 es un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros o un heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, en donde el heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros o el heterociclo bicíclico de 8-10 miembros tiene de 3 a 9 átomos de carbono y 1-5 heteroátomos en el sistema de anillo, y en donde cualquier heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo bicíclico de 8-10 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1a.
En ciertas realizaciones de la fórmula III, Z1 no está sustituido con Z1b.
En ciertas realizaciones de la fórmula III, cada Z1a es independientemente oxo, carbociclo (C3-C7), halógeno, -CN, alquilo -O-(C1-Ce), -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, o -C(O)NRq1Rr1.
En ciertas realizaciones, cada Z1a es independientemente -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2NRq1RR1 o halógeno. En ciertas realizaciones, cada Z1a es independientemente halógeno o -NRn1S(O)2Rp1. En ciertas realizaciones, cada Z1a es independientemente halógeno o -NRn1S(O)2NRq1Rr1.
En ciertas realizaciones, Z1 está sustituido con 2 grupos Z1a, en donde cada Z1a es independientemente -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2NRq1RR1 o halógeno.
En ciertas realizaciones, cada Z1a es independientemente halógeno o -NRn1S(O)2Rp1 y cada Z1b es alquilo (Ci-Cs), que puede ser igual o diferente.
En ciertas realizaciones, Z1a es -NRn1S(O)2Rp1 o -NRn1S(O)2NRq1Rr1. En ciertas realizaciones, Z1a es halógeno. En ciertas realizaciones, Z1a es -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1C02Rp1 o -NRn1CONRq1Rr1.
En ciertas realizaciones, Z1a es halógeno, -ORn1 o -C(O)NRq1Rr1.
En ciertas realizaciones, Z1a es halógeno o -C(O)NRq1Rr1.
En ciertas realizaciones, Z1a es halógeno, -OH o -C(O)NH2.
En ciertas realizaciones, Z1a es flúor, -OH o -C(O)NH2.
En ciertas realizaciones, cada Z1b es alquilo (C1-Cs), que puede ser igual o diferente.
En ciertas realizaciones, cada Z1b es independientemente metilo o difluorometilo.
En ciertas realizaciones de la fórmula III, Z1 es
Figure imgf000057_0001
opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 Z1a o Z1b.
En ciertas realizaciones, Z1 es
Figure imgf000057_0002
en donde cada Z1w es independientemente Z1a, Z1b o H. En ciertas realizaciones, cada Z1a es independientemente halógeno, -CN, -ORn1, -NRn1S(O)2Rp1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CONRq1Rr1, o -NRn1CO2Rp1; cada Z1b es independientemente (alquilo C1-Cs), en donde el (alquilo C1-Cs) está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos, que son iguales o diferentes; y al menos uno de Z1w es Z1a o Z1b. En ciertas realizaciones, al menos dos de Z1w son independientemente Z1a. En ciertas realizaciones, cada Z1a es independientemente halógeno, -NRn1S(O)2Rp1 o -NRn1S(O)2NRq1Rr1.
En ciertas realizaciones, Z1 es
Figure imgf000057_0003
en donde cada Z1a es independientemente halógeno, -NRn1S(O)2Rp1 o -NRn1S(O)2NRq1Rr1.
En ciertas modalidades, Z1 es
Figure imgf000058_0001
opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 Z1a o Z1b.
En ciertas realizaciones, Z1 es
Figure imgf000058_0002
En ciertas realizaciones, Z1 opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1b es
Figure imgf000059_0001
En ciertas realizaciones, Z1 opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1b es
Figure imgf000060_0001
En ciertas realizaciones, Z1 opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1b es
Figure imgf000060_0002
En ciertas realizaciones, Z1 opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1b es
Figure imgf000061_0001
En ciertas realizaciones, Z1 opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1a o Z1b es
Figure imgf000061_0002
En ciertas realizaciones, Z1 es
Figure imgf000061_0003
En ciertas realizaciones, Z2-A-Z1 es:
Figure imgf000061_0004
En una variación de fórmula III, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y R1 es un heteroarilo de 5-12 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, que pueden ser iguales o diferentes. En otra variación, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en donde cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3., 4 o 5 grupos Z4. En otra variación, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en donde cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Z4; y cada Z4 es independientemente fluoro, trifluorometilo o difluorometilo.
En una variación de fórmula III, A es piridinilo; y R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en donde cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3., 4 o 5 grupos Z4, que pueden ser iguales o diferentes.
En una variación de fórmula III, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y R2 es 3,5-d ifluorofenilo. En otra variación, A es piridinilo; y R2 es 3,5-difluorofenilo. En otra variación, A es pirimidinilo; y R2 es 3,5-difluorofenilo. En otra variación, A es pirazinilo; y R2 es 3,5-difluorofenilo. En otra variación, A es piridazinilo; y R2 es 3,5-difluorofenilo.
En una variación de fórmula III, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroátomo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en donde cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a, que pueden ser iguales o diferentes. En otra variación, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y Z1 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a. En otra variación, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y Z1 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, en donde cualquier heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a. En otra variación, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y Z1 es un heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o un heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en donde cualquier heterociclo bicíclico de 8­ 10 miembros o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a.
En una variación de fórmula III, A es piridinilo; y Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroátomo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en donde cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a, que pueden ser iguales o diferentes. En otra variación, A es piridinilo; y Z1 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a. En otra variación, A es piridinilo; y Z1 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, en donde cualquier heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a. En otra variación, A es piridinilo; y Z1 es un heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o un heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en donde cualquier heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1a.
En una variación de fórmula III, A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y Z2 es alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros o -C(O)NRq3Rr3, en donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, que pueden ser iguales o diferentes, y en donde cualquier alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c, que pueden ser iguales o diferentes. En otra variación, A es piridinilo; y Z2 es alquinilo (C2-C8), arilo de 6­ 12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros o -C(O)NRq3Rr3, en donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3­ 12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en donde cualquier alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c. En otra variación, A es pirimidinilo; y Z2 es alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros o -C(O)NRq3Rr3, en donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en donde cualquier alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z2c. En otra variación, A es pirazinilo; y Z2 es alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros, o -C(O)NRq3Rr3, en donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en donde cualquier alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c. En otra variación, A es piridazinilo; y Z2 es alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros o -C(O)NRq3Rr3, en donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en donde cualquiera alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z2c.
En una variación de fórmula III, A es piridinilo sustituido con un resto Z1, un resto Z2 y ningún (cero) resto Z3; y Z2 es alquinilo (C2-C8) o arilo, que Z2 puede estar opcionalmente sustituido como se proporciona por la fórmula III. En otra variación, A es piridinilo sustituido con un resto Z1, un resto Z2 y ningún (cero) resto Z3; y Z2 es alquinilo (C2-C8), que Z2 puede estar opcionalmente sustituido como se proporciona por la fórmula III. En una variación particular, A es piridinilo sustituido con un resto Z1, un resto Z2 en la posición alfa al átomo de nitrógeno del anillo de piridinilo, y ningún (cero) resto Z3, en donde Z2 es alquinilo (C2-C8), que Z2 puede estar opcionalmente sustituido como se proporciona por la fórmula III.
En una variación de fórmula III, R1 es un heteroarilo de 5-12 miembros opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4, que pueden ser iguales o diferentes; y Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroátomo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en donde cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a, que pueden ser iguales o diferentes. En otra variación, R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o un heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en donde cualquier heteroarilo bicíclico de 8­ 12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4; y Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en donde cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1a.
En una variación de fórmula III, R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8­ 12 miembros, en donde cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, que pueden ser iguales o diferentes; y Z1 es heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo bicíclico de 8-10 miembros en donde cualquier heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros o heterociclo bicíclico de 8-10 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a, que pueden ser iguales o diferentes.
En una variación de fórmula III, R1 es un heteroarilo de 5-12 miembros opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4, que pueden ser iguales o diferentes; y Z2 es alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros, o -C(O)NRq3Rr3, en donde cualquier arilo de 6­ 12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en donde cualquier alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c, que pueden ser iguales o diferentes. En otra variación, R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros en donde cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4; y Z2 es alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros o -C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, y en donde cualquier alquinilo (C2- Cs) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c.
En una variación de la fórmula III, Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en donde cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1, están opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1a, que pueden ser iguales o diferentes; y Z2 es alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros, o -C(O)NRq3Rr3, en donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, que pueden ser iguales o diferentes, y en donde cualquier alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c, que pueden ser iguales o diferentes.
En una variación de fórmula III, Z1 es heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a, que pueden ser iguales o diferentes; y Z2 es alquinilo (C2-C8) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c, que pueden ser iguales o diferentes.
En una variación de fórmula III, R1 es un heteroarilo de 5-12 miembros; Z1 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, heterociclo bicíclico de 8-10 miembros, o heterociclo tricíclico de 9-12 miembros en donde cualquier fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, El heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros, el heterociclo bicíclico de 8-10 miembros o el heterociclo tricíclico de 9-12 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1a, que pueden ser iguales o diferentes; y Z2 es alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros o -C(O)NRq3Rr3, en donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, que pueden ser iguales o diferentes, y en donde cualquier alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c, que pueden ser iguales o diferentes.
En ciertas realizaciones de fórmula III,
A es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros con uno o dos átomos de nitrógeno, en el que el heterarilo heterocíclico de 6 miembros está sustituido con un grupo Z1 en la posición mostrada, un grupo Z2 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Z3, que pueden ser iguales o diferentes;
R1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, que pueden ser iguales o diferentes;
R2 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, que pueden ser iguales o diferentes;
cada R3a y R3b es independientemente H o alquilo (C1-C3);
Z1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Z1a o Z1b, que pueden ser iguales o diferentes;
cada Z1a es independientemente oxo, carbociclo (C3-C7), halógeno, -CN, -O- alquilo (C1-C8), -OC(O)Rp1, -OC(O)NRq1Rr1, -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(O)2Rp1 ', -NRn1S(O)2NRq1Rr1, -C(O)Rn1, -C(O)ORn1, o -C(O)NRq1Rr1;
cada Z1b es independientemente alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, que pueden ser iguales o diferentes;
cada Rn1 es independientemente H o alquilo (C1-C8);
cada Rp1 es independientemente alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 alquilo (C1-C8), que pueden ser iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, hidroxilo, alquilo -O(Ci-Cs), o -NRq2RR2, que pueden ser iguales o diferentes;
cada Rq1 y Rr1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7) o heterociclo de 3-7 miembros, en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos o -CN, que pueden ser iguales o diferentes, o Rq1 y Rr1 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 alquilo (C1-C8), que pueden ser iguales o diferentes;
cada Rq2 y Rr2 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7) o Rq2 y Rr2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros;
Z2 es alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros, -C(O)Rn3, o -C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, que pueden ser iguales o diferentes, y en los que cualquier alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c, que pueden ser iguales o diferentes;
cada Rn3 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Rq3 y Rr3 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Z2b es independientemente oxo, alquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4);
cada Z2c es independientemente oxo, halógeno, -CN, -ORn4, NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4S(O)2 Rp4, -C(O)Rn4, -C(O)ORn4 o -C(O)NRq4Rr4 ;
cada Rn4 es independientemente H, alquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rp4 es independientemente alquilo (C1-C8);
cada Rq4 y Rr4 es independientemente H, alquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
cada Z3 es independientemente un heteroalquilo (C1-C4) o halógeno;
cada Z4 es independientemente oxo, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), halógeno, -CN, -ORn5, -NRq5Rr5, -NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -C(O)Rn5, -C(O)ORn5, o -C(O)NRq5Rr5, donde cualquier carbociclo (C3-C7) o alquilo (C1-C8) de Z4 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4a, que pueden ser iguales o diferentes;
cada Z4a es independientemente halógeno, -CN, o -ORn6; y
cada Rn5, Rp5, Rq5, Rr5 y Rn6 es independientemente H o alquilo (C1-C4).
En ciertas realizaciones de la fórmula III,
A1 es CH, C-Z3 o nitrógeno;
A2 es CH o nitrógeno;
R1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4, que pueden ser iguales o diferentes;
cada R3a y R3b es independientemente H o alquilo (C1-C3);
Z1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclo de 3-14 miembros de Z1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 Z1a o Z1b, que pueden ser iguales o diferentes;
cada Z1a es independientemente oxo, carbociclo (C3-C7), halógeno, -CN, alquilo -O-(C1-C8), -OC(O)Rp1, -OC(O)NRq1Rr1, -NRq1Rr1, -NRn1CORp1, -NRn1CO2Rp1, -NRn1CONRq1Rr1, -NRn1S(O)2RP1, -NRn1S(O)2NRq1Rr1, -C(O)Rn1, -C(O)ORn1, o -C(O)NRq1Rr1;
cada Z1b es independientemente alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, que pueden ser iguales o diferentes;
cada Rn1 es independientemente H o alquilo (C1-C8);
cada Rp1 es independientemente alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 alquilo (C1-C8), que pueden ser iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, hidroxilo, alquilo -O(C1-C8), o -NRq2RR2, que pueden ser iguales o diferentes;
cada Rq1 y Rr1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7) o heterociclo de 3-7 miembros, en el que cualquier alquilo (C1-C8) de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos o -CN, que pueden ser iguales o diferentes, o Rq1 y Rr1 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en el que el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 alquilo (C1-C8), que pueden ser iguales o diferentes;
cada Rq2 y Rr2 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7) o Rq2 y Rr2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros;
Z2 es alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros, heterociclo de unión C de 3-12 miembros, -C(O)R3, o -C(O)NRq3Rr3, en el que cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de unión C de 5-12 miembros o heterociclo de unión C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, que pueden ser iguales o diferentes, y en los que cualquier alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) de Z2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z2c, que pueden ser iguales o diferentes;
cada Rn3 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Rq3 y Rr3 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Z2b es independientemente oxo, alquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4);
cada Z2c es independientemente oxo, halógeno, -CN, -ORn4, NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4S(O)2 Rp4, -C(O)Rn4, -C(O)ORn4 o -C(O)NRq4Rr4 ;
cada Rn4 es independientemente H, alquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rp4 es independientemente alquilo (C1-C8);
cada Rq4 y Rr4 es independientemente H, alquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
Z3 es independientemente un heteroalquilo (C1-C4) o halógeno;
cada Z4 es independientemente oxo, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), halógeno, -CN, -ORn5, -NRq5Rr5, -NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -C(O)Rn5, -C(O)ORn5, o -C(O)NRq5Rr5, donde cualquier carbociclo (C3-C7) o alquilo (C1-C8) de Z4 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4a, que pueden ser iguales o diferentes ;
cada Z4a es independientemente halógeno, -CN, o -ORn6; y
cada Rn5, Rp5, Rq5, Rr5 y Rn6 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Z5 es independientemente halógeno, que puede ser igual o diferente; y
n es 0, 1,2 o 3.
En una realización, el compuesto de fórmula I se selecciona de:
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En ciertas realizaciones, un compuesto es:
Figure imgf000067_0002
Para una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En ciertas realizaciones, un compuesto es:
Figure imgf000067_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En ciertas realizaciones, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es:
Figure imgf000067_0004
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
En ciertas realizaciones, un compuesto es:
Figure imgf000078_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En ciertas realizaciones, un compuesto es:
Figure imgf000078_0002
Para una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En ciertas realizaciones, un compuesto es:
Figure imgf000078_0003
Para una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En ciertas realizaciones, un compuesto es:
Figure imgf000078_0004
Para una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En ciertas realizaciones, un compuesto es:
Figure imgf000079_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En ciertas realizaciones, un compuesto es:
Figure imgf000079_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Procedimientos sintéticos generales
Los siguientes esquemas describen métodos que son útiles para preparar compuestos de fórmula I. Los siguientes esquemas describen de forma similar métodos que son útiles para preparar compuestos de fórmula III.
Esquema 1
Figure imgf000079_0003
El esquema 1 describe una ruta estereoselectiva general que se usa para preparar compuestos de fórmula I. El esquema también se usa para preparar compuestos de fórmula III. Los ácidos de heteroarilo de fórmula A1 (donde X representa un grupo químico diversificable tal como NH2, SH o halógeno que están protegidos adecuadamente) se convierten en los aldehídos correspondientes y luego se condensan con un auxiliar quiral para proporcionar una adición estereoselectiva de un reactivo nucleófilo. Se representa en el Esquema 1 la conversión de un ácido heteroarílico A1 que contiene dos grupos funcionales diversificables (por ejemplo, X y Br) en el aldehído correspondiente. Esto es seguido por la condensación del aldehído A3 con (S) terc-butano sulfinamida y la adición de un reactivo de Grignard para proporcionar una mezcla de A5 y A6 enriquecida en A5. Esta mezcla se separa por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar diastereómeros puros. La eliminación del auxiliar proporciona aminas A7 y A8 que están acopladas a una variedad de ácidos carboxílicos para proporcionar compuestos heteroarílicos de fórmula A9 y A10. La diversificación de A9 y A10 se lleva a cabo por una variedad de métodos que incluyen alquilación, acilación, cianación, desplazamiento aromático nucleofílico y reacciones cruzadas cruzadas catalizadas por metal tales como acoplamientos del tipo Suzuki, acoplamientos del tipo Buchwald-Hartwig y acoplamientos del tipo Sonogashira.
El esquema 2 describe una ruta estereoselectiva general que puede usarse para preparar compuestos de fórmulas I y III.
Esquema 2
Figure imgf000080_0001
Representada en el Esquema 2 es la protección de la amina A7 a un compuesto de fórmula B1. Esto es seguido por la conversión del Br en el ácido borónico correspondiente. La diversificación del grupo funcional X y ácido borónico se logra mediante una variedad de métodos que incluyen alquilación, acilación, cianación, desplazamiento aromático nucleofílico y reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metal tales como acoplamientos Suzuki, acoplamientos de tipo Buchwald-Hartwig y acoplamientos de Sonogashira a proporcionar compuestos de fórmulas B3 y B4. La desprotección seguida de la formación de amida con una variedad de ácidos carboxílicos proporciona compuestos de fórmula I.
Terapia de combinación
En una realización, la invención proporciona un compuesto divulgado aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por VIH, para uso en un método para tratar una infección por VIH.
Un compuesto como se describe en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las fórmulas I y III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se puede combinar con uno o más agentes terapéuticos adicionales en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de 50 mg a 300 mg de compuesto).
En una realización, un compuesto divulgado aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales, para uso en un método para tratar o prevenir una infección por VIH en un humano que tiene o en riesgo de tener la infección, se proporciona.
En una realización, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto divulgado aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con al menos un agente terapéutico adicional y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, el agente terapéutico utilizado en combinación con el compuesto descrito en la presente memoria puede ser cualquier agente anti-VIH.
En una realización, se proporcionan agentes farmacéuticos de combinación que comprenden un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Una realización proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con al menos un agente terapéutico adicional y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, el agente terapéutico adicional puede ser un agente anti-VIH. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa del VIH (inhibidores de la proteasa del VIH), inhibidores no nucleósidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleósidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del sitio (o alternos) no catalíticos del VIH, inhibidores de la entrada (por ejemplo, inhibidores de CCR5, inhibidores de gp41 (es decir, inhibidores de fusión) e inhibidores de unión CD4), inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de G6PD y NADH-oxidasa, inhibidores de polimerización de cápside o compuestos disruptores de cápside tales como los descritos en US 2013/0165489 (University of Pensilvania) y WO 2013/006792 (Pharma Resources), potenciadores farmacocinéticos y otros medicamentos para tratar el VIH y sus combinaciones.
En realizaciones adicionales, el agente terapéutico adicional se selecciona de uno o más de:
(1) Inhibidores de la proteasa del VIH seleccionados del grupo que consiste en amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE -2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35 y AG 1859;
(2) Inhibidores no nucleósidos o no nucleotídicos del VIH de la transcriptasa inversa seleccionados del grupo que consiste en capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, rilpivireno, BILR 355 BS, VRX 840773, lersivirina (UK-453061), RDEA806, KM023 y MK-1439;
(3) Inhibidores nucleósidos del VIH de la transcriptasa inversa seleccionados del grupo que consiste en zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, 6-FTC, D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxilo, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, GS-9131 (Gilead Sciences) y fosalvudina tidoxilo (anteriormente HDP 99.0003);
(4) Inhibidores nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa seleccionados del grupo que consiste en tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir, hemifumarato de disoproxilo de tenofovir, disoproxilo de tenofovir, fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir, alafenamida de tenofovir, GS-7340 (Gilead Sciences), GS-9148 (Gilead Sciences), adefenvir, dipivoxilo de adefovir, CMX-001 (Chimerix) o CMX-157 (Chimerix);
(5) Inhibidores de la integrasa del VIH seleccionados del grupo que consiste en curcumina, derivados de la curcumina, ácido clorhídrico, derivados del ácido clorhídrico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados del ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricarboxílico, éster fenetilico del ácido cafeico, derivados del éster fenetilico del ácido cafeico, tirolfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, AR-177, L-870812 y L-870810, raltegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, BA 011, elvitegravir, dolutegravir y GSK-744;
(6) Inhibidores de la integrasa del sitio no catalítico del VIH o alostéricos (NCINI) que incluyen, pero sin limitación, BI-224436, CX0516, CX05045, CX14442, compuestos descritos en WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2012/003497 (Gilead Sciences), WO 2012/003498 (Gilead Sciences);
(7) inhibidores de gp41 seleccionados del grupo que consiste en enfuvirtida, sifuvirtida, albuvirtida, FB006M y TRI-1144;
(8) el inhibidor de CXCR4 AMD-070;
(9) el inhibidor de entrada SP01A;
(10) el inhibidor de gp120 BMS-488043;
(11) la inmunotina inhibidora de G6PD y NADH-oxidasa;
(12) inhibidores de CCR5 seleccionados del grupo que consiste en aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, cenicriviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer) y CCRSmAb004;
(13) inhibidores de unión CD4 seleccionados del grupo que consiste en ibalizumab (TMB-355) y BMS-068 (BMS-663068);
(14) potenciadores farmacocinéticos seleccionados del grupo que consiste en cobicistat, ritonavir y SPI-452; y
(15) otros medicamentos para tratar el VIH seleccionados del grupo que consiste en BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), HRG214, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 VIH, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889 y PA-1050040 (PA- 040).
En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales. En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, un compuesto divulgado aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tres agentes terapéuticos adicionales. En realizaciones adicionales, un compuesto divulgado aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con cuatro agentes terapéuticos adicionales. Los dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser agentes terapéuticos diferentes seleccionados de la misma clase de agentes terapéuticos o pueden seleccionarse de diferentes clases de agentes terapéuticos. En una realización específica, un compuesto divulgado aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido de VIH y un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido de VIH. En otra realización específica, un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido del VIH y un compuesto inhibidor de proteasa de VIH. En una realización adicional, un compuesto divulgado aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleotídico de VIH, un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido del VIH, y un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH. En una realización adicional, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido del VIH, un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido del VIH y un potenciador farmacocinético.
En una realización específica, un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir, hemifumarato de disoproxilo de tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, o tenofovir alafenamida. En otra realización específica, un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con fumarato de disoproxilo de tenofovir, hemifumarato de disoproxilo de tenofovir, o alafenamida de tenofovir. En una realización específica, un compuesto divulgado aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con emtricitibina, abacavir o lamivudina.
En una realización específica, un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno de: tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir, hemifumarato de disoproxilo de tenofovir, disoproxilo de tenofovir, fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir o alafenamida de tenofovir y uno de: emtricitibina, abacavir o lamivudina. En una realización específica, un compuesto divulgado aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno de: fumarato de disoproxilo de tenofovir, hemifumarato de disoproxilo de tenofovir, fumarato de alafenamida de tenofovir, o alafenamida de tenofovir y uno de: emtricitibina o abacavir.
En algunas realizaciones, un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-30 mg de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir, o alafenamida de tenofovir y 200 mg de emtricitabina. En algunas realizaciones, un compuesto divulgado aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-10; 5-15; 5-20; 5­ 25; 25-30; 20-30; 15-30; o 10-30 mg de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir o alafenamida de tenofovir y 200 mg de emtricitabina. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 10 mg de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir, o alafenamida de tenofovir y 200 mg de emtricitabina. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 25 mg de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir, o alafenamida de tenofovir y 200 mg de emtricitabina. Un compuesto como se describe en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las fórmulas I y III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se puede combinar con los agentes proporcionados en esta invención en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de 50 mg a 300 mg de compuesto) lo mismo que si cada combinación de dosificaciones se enumerara específica e individualmente.
En algunas realizaciones, un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 200-400 mg de fumarato de disoproxilo de tenofovir, hemifumarato de disoproxilo de tenofovir, o disoproxilo de tenofovir y 200 mg de emtricitabina. En algunas realizaciones, un compuesto divulgado aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 200-250; 200-300; 200-350; 250-350; 250­ 400; 350-400; 300-400; o 250-400 mg de fumarato de disoproxilo de tenofovir, hemifumarato de disoproxilo de tenofovir, o disoproxilo de tenofovir y 200 mg de emtricitabina. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 300 mg de fumarato de disoproxilo de tenofovir, hemifumarato de disoproxilo de tenofovir, o disoproxilo de tenofovir y 200 mg de emtricitabina. Un compuesto como se describe en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las fórmulas I y III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se puede combinar con los agentes proporcionados en esta invención en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de 50 mg a 300 mg de compuesto) lo mismo que si cada combinación de dosificaciones se enumerara específica e individualmente.
En algunas realizaciones, uno o más de los compuestos descritos en la presente memoria se combinan con uno o más agentes terapéuticos activos adicionales en una forma de dosificación unitaria para la administración simultánea o secuencial a un paciente. En ciertas realizaciones, se proporciona una composición farmacéutica que incluye uno o más de los compuestos descritos en la presente memoria combinados con uno o más de otros agentes terapéuticos activos. En ciertas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se combinan con uno o más agentes terapéuticos activos en una forma de dosificación sólida. La terapia de combinación puede administrarse como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones.
En algunas realizaciones, uno o más de los compuestos descritos en la presente memoria se administran conjuntamente con uno o más agentes terapéuticos activos adicionales. La coadministración de un compuesto descrito en la presente con uno o más agentes terapéuticos activos generalmente se refiere a la administración simultánea o secuencial de un compuesto descrito en la presente y uno o más agentes terapéuticos activos diferentes, de manera que las cantidades terapéuticamente efectivas reveladas aquí y otros agentes terapéuticos activos están presentes en el cuerpo del paciente.
En otra realización más, la presente solicitud proporciona un compuesto divulgado aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales tales como los descritos anteriormente, para uso en un método para tratar una infección por VIH.
Formulaciones farmacéuticas
Los compuestos descritos en la presente memoria se formulan con vehículos convencionales (por ejemplo, ingrediente inactivo o material excipiente) que se seleccionarán de acuerdo con la práctica habitual. Las tabletas contendrán excipientes que incluyen deslizantes, rellenos, aglutinantes y similares. Las formulaciones acuosas se preparan en forma estéril, y cuando se pretende que se administren por una administración diferente a la oral generalmente serán isotónicas. Todas las formulaciones contendrán opcionalmente excipientes tales como los expuestos en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986). Los excipientes incluyen ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes tales como EDTA, carbohidratos tales como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico y similares. Una realización proporciona la formulación como una forma de dosificación sólida que incluye una forma de dosificación oral sólida. El pH de las formulaciones varía de aproximadamente 3 a aproximadamente 11, pero normalmente es de aproximadamente 7 a 10.
Si bien es posible que los ingredientes activos se administren solos, puede ser preferible presentarlos como formulaciones (composiciones) farmacéuticas. Las formulaciones, tanto para uso veterinario como para uso humano, de la invención comprenden al menos un ingrediente activo, como se definió anteriormente, junto con uno o más vehículos aceptables y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El (los) transportador(es) debe(n) ser "aceptable"(s) en el sentido de ser compatible(s) con los otros ingredientes de la formulación y fisiológicamente inocuo(s) para el receptor de los mismos.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para las rutas de administración anteriores. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Las técnicas y formulaciones se encuentran generalmente en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Dichos métodos incluyen la etapa de poner en asociación el ingrediente activo con ingredientes inactivos (por ejemplo, un vehículo, excipientes farmacéuticos, etc.) que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto.
Las formulaciones descritas en este documento que son adecuadas para la administración oral se pueden presentar como unidades discretas que incluyen, pero no se limitan a, cápsulas, sellos o tabletas que contienen cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo.
Las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente memoria comprenden uno o más compuestos descritos aquí junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Las formulaciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración pretendido. Cuando se usan para uso oral, por ejemplo, pueden prepararse tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes que incluyen edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y conservantes, con el fin de proporcionar una preparación de sabor agradable. Los comprimidos que contienen el ingrediente activo en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable no tóxico que son adecuados para la fabricación de tabletas son aceptables. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico o sódico, lactosa, monohidrato de lactosa, croscarmelosa sódica, povidona, calcio o fosfato sódico; agentes de granulación y desintegración, tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como celulosa, celulosa microcristalina, almidón, gelatina o acacia; y agentes de lubricación, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas que incluyen la microencapsulación para retrasar la desintegración y la adsorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un período más prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con los ingredientes inactivos para producir una forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una forma de dosificación para administración oral a humanos contiene aproximadamente 1 a 1.000 mg de material activo formulado con una cantidad apropiada y conveniente de material de vehículo (por ejemplo, ingrediente inactivo o material de excipiente). En algunas realizaciones, una forma de dosificación (p. ej., Para administración oral a humanos) contiene: de 10 mg a 1.000 mg o de 50 mg a 1.000 mg o de 100 mg a 1.000 mg o de 200 mg a 1.000 mg o de 300 mg a 1.000 mg o de 10 mg a 800 mg o de 10 mg a 600 mg o de 10 mg a 500 mg o de 10 mg a 400 mg o de 10 mg a 300 mg o de 50 mg a 800 mg o de 100 mg a 600 mg o de 150 mg a 500 mg o de 200 mg a 400 mg o de 50 mg a 500 mg o de 10 mg a 300 mg o de 50 mg a 300 mg o de 10 mg a 200 mg o de 50 mg a 200 mg o de 100 mg a 300 mg o de 100 mg a 200 mg o de 200 mg a 300 mg de material activo (p. ej., un compuesto de cualquiera de las fórmulas I o III). En algunas realizaciones, una forma de dosificación para administración oral a humanos contiene al menos cualquiera de 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250 o 300 mg y no más de 500 u 800 o 1.000 mg de material activo (por ejemplo, de al menos 50 mg a no más de 500 mg). En algunas realizaciones, una forma de dosificación para administración oral a humanos contiene al menos cualquiera de 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250 o 300 mg o no más de 500 u 800 o 1.000 mg de material activo. En algunas realizaciones, una forma de dosificación para administración oral a humanos contiene cualquiera de 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 o 1.000 mg de material activo. Se entiende que una forma de dosificación en una cantidad proporcionada en este documento puede administrarse a un paciente (por ejemplo, un ser humano que lo necesite) de acuerdo con un régimen de dosificación proporcionado en la presente, tal como una dosificación de una, dos o tres veces al día. En un aspecto, un régimen de dosificación proporciona la administración de al menos 10 mg y no más de 1.000 mg de material activo (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las fórmulas I o III) a diario, y se entiende que la cantidad puede proporcionarse en cualquier forma y cantidad de dosificación adecuada (p. ej., 500 mg dos veces al día o 1.000 mg una vez al día proporcionaría la misma cantidad de dosis de 1.000 mg/día). La invención abarca la dosificación una vez al día a un individuo (por ejemplo, un ser humano que lo necesita) de una forma de dosificación del compuesto (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las fórmulas I o III) que contiene al menos 50 mg y no más de 300 mg de compuesto. En ciertas realizaciones, el material de vehículo varía de aproximadamente 5 a aproximadamente 95% de las composiciones totales (peso:peso).
Debe entenderse que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, los adecuados para la administración oral pueden incluir aromatizantes..
La invención proporciona además composiciones veterinarias que comprenden al menos un ingrediente activo como se define anteriormente junto con un vehículo veterinario.
Los vehículos veterinarios son materiales útiles para el propósito de administrar la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que, por lo demás, son inertes o aceptables en la técnica veterinaria y son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias pueden administrarse por vía oral, parenteral o por cualquier otra ruta deseada.
La dosis eficaz de ingrediente activo depende al menos de la naturaleza de la afección que se trata, toxicidad, si el compuesto se usa profilácticamente (dosis más bajas), el método de administración y la formulación farmacéutica, y será determinado por la clínico que usa estudios de escalamiento de dosis convencionales.
Vías de administración
Uno o más compuestos descritos en la presente memoria (en adelante denominados ingredientes activos) se administran por cualquier vía apropiada a la afección a tratar. Las vías adecuadas incluyen la oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal y parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural) y similares. Se apreciará que la ruta preferida puede variar, por ejemplo, con la condición del receptor. Una ventaja de los compuestos descritos en la presente memoria es que son biodisponibles por vía oral y pueden dosificarse por vía oral.
Régimen de dosificación
El compuesto, tal como un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I y III, se puede administrar a un individuo de acuerdo con un régimen de dosificación eficaz durante un período de tiempo o duración deseados, tal como al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 6 meses o al menos aproximadamente 12 meses o más. En una variación, el compuesto se administra en un horario diario o intermitente durante la vida del individuo.
La dosificación o frecuencia de dosificación de un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I y III se puede ajustar a lo largo del tratamiento, por ejemplo, en base al juicio del médico que lo administra.
El compuesto se puede administrar a un individuo (por ejemplo, un ser humano) en una cantidad efectiva. En un aspecto, el compuesto se administra una vez al día. En un aspecto, el compuesto se administra dos veces al día. En un aspecto, el compuesto se administra tres veces al día. Se entiende que el compuesto se puede administrar en cualquier cantidad de dosificación proporcionada en la presente, tal como una cantidad de dosificación que proporcionaría al menos 10 mg/día de dosificación y no más de 1.000 mg/día de dosificación. Una vez que se abarca la dosificación oral diaria, tal como mediante la administración de una forma de dosificación que contiene de 50 mg a 300 mg de compuesto.
Las propiedades antivirales de un compuesto de la invención se pueden determinar usando el Ensayo A descrito a continuación.
Prueba A: Ensayo antiviral en células MT4
Para el ensayo antiviral, se añadieron a cada pocillo de una placa de 384 pocillos 40 pM de una concentración requerida para alcanzar una concentración final efectiva de ensayo IX de 3 veces el compuesto diluido en serie en medio de cultivo con 10% de FBS (10 concentraciones) por cuadruplicado. Posteriormente, las células MT-4 se mezclaron con VIH-IIIb a una m.o.i. de 0,003 durante 1 hora, después de lo cual se añadieron inmediatamente 35 pL de mezcla de virus/célula (2.000 células) a cada pocillo que contenía 40 pL de compuesto diluido. Las placas se incubaron a 37°C durante 5 días. Después de 5 días de incubación, se añadieron 25 pl de reactivo CellTiter-GloTM 2X concentrado (n.° de catálogo G7571, Promega Biosciences, Inc., Madison, WI) a cada pocillo que contenía células MT-4. La lisis celular se llevó a cabo incubando a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se leyó la quimioluminiscencia. Los valores de CE50 se calcularon como la concentración del compuesto que causaba una disminución del 50% en la señal de luminiscencia, una medida de la replicación del VIH-1. La inhibición porcentual de la destrucción celular inducida por virus calculada a partir de la curva de respuesta a la dosis a una concentración de fármaco de 2 pM y 0,2 pM se muestra en la tabla a continuación.
Prueba B: ensayo de citotoxicidad
Se determinó la citotoxicidad del compuesto y los valores de CC50 correspondientes usando el mismo protocolo que el descrito en el ensayo antiviral (Prueba A), excepto que se usaron células no infectadas.
Los compuestos de la presente invención demuestran actividad antiviral (Prueba A) como se representa en la tabla a continuación. A continuación se muestran los valores correspondientes para CC50 y el porcentaje de inhibición de la muerte celular inducida por virus en presencia de concentración de fármaco 2 pM y 0,2 pM.
Figure imgf000086_0001
(continuación)
Figure imgf000087_0001
(continuación)
Figure imgf000088_0001
(continuación)
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(continuación)
Figure imgf000090_0001
Los datos anteriores representan un promedio a lo largo del tiempo de cada ensayo para cada compuesto. Para ciertos compuestos, se han llevado a cabo múltiples ensayos durante la vida del proyecto. Por lo tanto, los datos informados en las tablas incluyen los datos informados en el documento de prioridad, así como los datos de los análisis realizados en el período de intervención. En la tabla anterior, los valores de inhibición porcentual se han normalizado al 100%, donde el cálculo del porcentaje de inhibición habría dado como resultado un valor superior a 100.
En una realización, los compuestos demuestran >10% de inhibición a 2 pM. En una realización, los compuestos demuestran >30% de inhibición a 2 pM. En una realización, los compuestos demuestran >50% de inhibición a 2 pM. En una realización, los compuestos demuestran una inhibición >70% a 2 pM. En una realización, los compuestos demuestran una inhibición >75% a 2 pM. En una realización, los compuestos demuestran una inhibición >80% a 2 pM. En una realización, los compuestos demuestran >85% de inhibición a 2 pM. En una realización, los compuestos demuestran >90% de inhibición a 2 pM. En una realización, los compuestos demuestran una inhibición >95% a 2 pM. Debe entenderse que los compuestos descritos en la presente memoria se pueden agrupar de acuerdo con su % de inhibición como se describió anteriormente.
En una realización, los compuestos demuestran >10% de inhibición a 0,2 pM. En una realización, los compuestos demuestran >30% de inhibición a 0,2 pM. En una realización, los compuestos demuestran >50% de inhibición a 0,2 pM. En una realización, los compuestos demuestran una inhibición >70% a 0,2 pM. En una realización, los compuestos demuestran >75% de inhibición a 0,2 pM. En una realización, los compuestos demuestran una inhibición >80% a 0,2 pM. En una realización, los compuestos demuestran una inhibición >85% a 0,2 pM. En una realización, los compuestos demuestran una inhibición >90% a 0,2 pM. En una realización, los compuestos demuestran una inhibición >95% a 0,2 pM. Debe entenderse que los compuestos descritos en la presente memoria se pueden agrupar de acuerdo con su % de inhibición como se describió anteriormente.
En una variación, un compuesto es de cualquiera de las fórmulas proporcionadas en la presente, en donde el compuesto presenta una inhibición del 85% - 100% de la muerte celular inducida por virus a 2 pM. En una variación, un compuesto es de cualquiera de las fórmulas proporcionadas en el presente documento, en donde el compuesto exhibe una inhibición del 85%-100% de la muerte celular inducida por virus a 0,2 pM. En otras realizaciones, un compuesto es de cualquiera de las fórmulas proporcionadas en la presente, en la que el compuesto exhibe 50-100, 60-100, 70-100, 80-100 o 90-100% de inhibición de la muerte celular inducida por virus a 2 pM o a 0,2 pM.
Se entiende que el % de inhibición se puede evaluar mediante técnicas conocidas en la técnica. En una variación particular, un compuesto es de cualquiera de las fórmulas proporcionadas en la presente, donde el compuesto exhibe una inhibición del 85%-110% de la destrucción celular inducida por virus a 2 pM o a 0,2 pM medido por el método proporcionado en las secciones de Prueba A y Prueba B descritas anteriormente.
El porcentaje de inhibición también se calculó para ciertos compuestos en comparación con los compuestos publicados previamente (documento WO 2013/006738) y se muestra a continuación. El porcentaje de inhibición de la muerte celular inducida por virus a 2 pM y 0,2 pM se midió mediante el método proporcionado en las secciones de Prueba A y Prueba B descritas anteriormente.
Figure imgf000091_0001
Las respuestas farmacológicas específicas observadas pueden variar de acuerdo con y dependiendo del compuesto activo particular seleccionado y si hay presentes portadores farmacéuticos y/o compuestos farmacéuticamente activos, así como también el tipo de formulación y modo de administración empleada, y tales variaciones o diferencias esperadas en los resultados se contemplan de acuerdo con la práctica de la presente invención.
Los ejemplos proporcionados en este documento describen la síntesis de compuestos descritos en la presente memoria así como de compuestos intermedios usados para preparar los compuestos. Debe entenderse que las etapas individuales descritas en este documento pueden combinarse. También debe entenderse que lotes separados de un compuesto pueden combinarse y luego llevarse a cabo en el siguiente paso sintético.
Ejemplos 1,4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 16, 60, 65, 146, 168, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 181, 185 y 186 se proporcionan para referencia.
Ejemplo 1.
Figure imgf000092_0001
Síntesis de (S)-5-bromo-6-(1-(2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -ilo)acetamido)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)picolinamida (1A):
Se disolvió el compuesto 5F (100 mg, 0,15 mmol) y CuCN (16 mg, 0,18 mmol) en 0,3 mL de DMF. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2SÜ4), se filtró y se concentró. El material bruto se purificó en HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo y agua (con TFA al 0,1%) para proporcionar (S)-N-(1-(3-bromo-6-cianopiridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)-2-(3-(difluorometilo)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-1-ilo)acetamida y el producto del título (1A). Ms (m/z) 640,05 [M+H]+.
Síntesis de (S)-6-(1-(2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-1-ilo)acetamido)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)-5-(1 H-pirrolo[2.3-b]piridina-5-ilo)picolinamida (1B):
El compuesto del título y (1B) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 4H del Ejemplo 4 utilizando 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina y 1A.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 89,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,92 - 7,77 (m, 2H), 7,56 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,97 - 6,53 (m, 3H), 6,26 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 5,53 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,63 -2,25 (m, 4H). MS (m/z) 678,08 [M+H]+.
Ejemplo 2
Figure imgf000092_0002
Síntesis de 2 -((3bS. 4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-clpirazol -1 -ilo)-N -((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(4-oxo-3.4-dihidroquina zolina-8-ilo) piridina-2-ilo)etilo)acetamida (2):
El compuesto del título (2) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 4H del Ejemplo 4 utilizando ácido (4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-ilo) borónico y 14D.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,27 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,44 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 6,61 (m, 2H), 6,32 (m, 1H), 6,15 (m, 2H), 5,21 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 1,62 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,33 (m, 1H), 1,12 (m, 1H). MS (m/z)/25,14 [M+H]+.
Ejemplo 3.
Figure imgf000093_0001
Síntesis de 3'-oxospiro[cicloprooano-1.1'-isoindolina1-5'-ilo trifluorometanosulfonato (3B):
La mezcla de compuesto 3A (1 g, 5,7 mmol, preparada según el método presentado en Tetrahedron Letters 50 (2009) 1267-1269), Dc M (20 mL) y Et3N (0,9 mL, 6,8 mmol) se enfrió a 0°C usando un baño de hielo/agua. Se añadió cloruro de trifluorometanosulfonilo (0,91 mL, 8,5 mmol) gota a gota mediante una jeringa. La mezcla se agitó luego durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió más cloruro de trifluorometanosulfonilo (0,8 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otra hora. A continuación, se diluyó con DCM (150 mL) y se lavó con HCl 1,0 N (50 mL), bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 X 50 mL) y cloruro de sodio acuoso saturado (1 X 50 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSÜ4, se filtró a través de Celite® (R) y se concentró a vacío para dar el producto del título (3B). MS (m/z) 308,29 [M+H]+.
Síntesis de 5’-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2-ilo)espiro[ciclopropano-1.1'-isoindolina1-3'-ona (3C):
En un tubo de microondas se cargaron 3B (200 mg, 0,65 mmol), bis(pinacolato)diboro (330 mg, 1,3 mmol) y acetato de potasio (191 mg, 1,95 mmol), [1,1 '-Bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)(14 mg, 0,02 mmol) y 1,4-dioxano (8 mL). La mezcla se calentó a 150°C durante 20 minutos en un sintetizador de microondas. Tras completarse, la solución se diluyó en EtOAc y la capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un sólido marrón oscuro. Se purificó media cantidad del producto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos para proporcionar el producto del título. MS (m/z) 286,23 [M+H]+.
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1 ,2-c]pirazol-1 -ilo)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(3'-oxospiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-5'-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (3D):
En un tubo de microondas se cargaron con 14D (33 mg, 0,05 mmol), 3C (21 mg, 0,075 mmol), LiCl (6 mg, 0,15 mmol), K2CO3 (21 mg, 0,15 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (3 mg) y Pd(dppf)Cl2 (3 mg). A la mezcla se añadió 1 mL de DME y 0,2 mL de H2O. La mezcla se calentó a 165°C durante 12 min en un sintetizador de microondas. Después de enfriarse y filtrarse a través de un filtro de jeringa, purificar en HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo y agua (con 0,1% TFA) para proporcionar el producto del título. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,16 (m, 2H), 6,64 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 5,39 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,08 - 2,92 (m, 2H), 2,58 - 2,31 (m, 2H), 1,62 (s, 6H), 1,60 - 1,33 (m, 5H), 1,12 (m, 1H). MS (m/z) 738,15 [m+H]+.
Ejemplo 4.
Figure imgf000094_0001
Síntesis de (S)-N-((3.5-dibromopiridina-2-ilo) metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4B):
A 3,5-dibromopicolinaldehído (1,9 g0, 7,17 mmol) en DCM (30 mL) se añadió (S)-2-metilpropano-2-sulfonamida (870 mg, 7,17 mmol) y CuSO4 (2,29 g, 14,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 h. Los sólidos se filtraron sobre celite. Los disolventes se eliminaron a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice para proporcionar 2,6 g del compuesto del título. MS (m/z) 368,9 [M+H]+.
Síntesis de (SFN-^ SH-fó^-dibromopiridina^-ilo^-^^-difluorofenilotetilo^-metilpropano^-sulfinamida (4C):
Se disolvió (S)-N-((3,5-dibromopiridina-2-ilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,6 g, 7,1 mmol) en THF (24 mL) y se enfrió a -78°C. Se añadió bromuro de (3,5-difluorobencilo)magnesio (34 mL, 0,25 M en Et2O) gota a gota. La reacción se agitó a -78°C durante 3 horas y luego se dejó calentar a 0°C y se inactivó. La reacción se repartió entre EtOAc y NH4C1 ac. Los orgánicos se separaron, se secaron y se eliminaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 496,6 [M+H]+. Síntesis de (S)-1-(3,5-dibromopiridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo) etanamina (4D):
A (S)-N-((S)-1 -(3,5-dibromopiridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (650 mg) disuelto en DCM (3 mL) se añadió 4N HCl en dioxanos (4 mL). La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a vacío y el producto bruto deseado se usó sin purificación adicional. MS (m/z) 393,0 [M+H]+.
Síntesis de (S)-terc-butilo 1-(3.5-dibromopiridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilcarbamato (4E):
Se combinó (S)-1-(3,5-dibromopiridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etanamina (780 mg, 1,84 mmol) con dicarbonato de di-terc-butilo (400 mg), 1,84 mmol) y TEA (515 mL, 3,7 mmol) en DCM (9 mL). La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se particionó entre EtOAc y H2O. Los orgánicos se separaron, se secaron y se eliminaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 492,9 [M+H]+.
Síntesis de (S)-terc-butilo 1 -(3-bromo-5-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -inilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilcarbamato (4F):
Se añadió a (S)-terc-butilo 1-(3,5-dibromopiridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilcarbamato (140 mg, 0,29 mmol) en THF (18 ml) 2-metilbut-3-in-2-ol (42 mL, 0,43 mmol), TEA (0,9 mL), Pd(PPh3)2Cl2 (30 mg) y Cul (16 mg). La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se repartió entre EtOAc y H2O. Los orgánicos se separaron, se secaron y se eliminaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice para proporcionar el compuesto del título como una mezcla con 4E que se usó en la siguiente etapa. MS (m/z) 496,7 [M+H]+.
Síntesis_____ de_____ (S)-N-(1-(3-bromo-5-(3-hidroxi-3-metilbut-1-inilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -ilo)acetamida (4G):
Una mezcla de (S)-terc-butilo 1-(3-bromo-5-(3-hidroxi-3-metilbut-1-inilo)piridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofeno)-nilo)etilcarbamato y (S)-terc-butilo 1-(3,5-dibromopiridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilcarbamato (105 mg) obtenido del paso anterior se disolvió en DCM (3 mL) y se trató con 4N HCl en dioxanos (4 mL). La reacción se agitó durante 2 horas y luego los disolventes se eliminaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice para proporcionar 18 mg de (S)-4-(6-(1-amino-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)-5-bromopiridina-3-ilo)-2-metilbut-3-in-2-ol (Ms (m/z) 395,0 [M+H]+). A (s)-4-(6-(1-amino-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)-5-bromopiridina-3-ilo)-2-metilbut-3-in-2-ol (18 mg, 0,046 mmol) en Dm F (1 mL) se añadió ácido 2-(3-(difluorometilo)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-ilo)acético (15 mg, 0,05 mmol), iPr2NEt (17 mL, 0,1 mmol) y HATU (26 mg, 0,07 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos y luego se repartió entre EtOAc y H2O. Los orgánicos se separaron, se secaron y se eliminaron a vacío. El producto bruto se usó directamente en la siguiente reacción. MS (m/z) 679,2 [M+H]+.
Síntesis de (S)-2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -ilo)-N-(2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(5-(3-hidroxi-3-metilbut-1-inilo)-3-(3-oxoisoindolina-5-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (4H):
A (S)-N-(1-(3-bromo-5-(3-hidroxi-3-metilbut-1-inilo)piridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)-2-(3-(difluorometilo)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-ilo)acetamida (16 mg, 0,02 mmol) en DME (0,7 mL) se añadió 6-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)isoindolina-1-ona (7 mg, 0,03 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (2 mg), LiCl (1 mg) y 2M de K2CO3 ac (30 mL). La reacción se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 20 min. La reacción se purificó mediante RP HPLC para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 5 8,69 (d, 1H), 7,62 - 7,49 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,98 - 6,58 (m, 4H), 6,26 (d, 2H), 5,34 (d, 2H), 5,18 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,02 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,49 (s), 7H), 1,56 (s, 5H). MS (m/z) 732,1 [M+H]+.
Ejemplo 5.
Figure imgf000096_0001
Síntesis de 3,6-dibromo-2-(dibromometilo)piridina (5A):
A una solución de 3,6-dibromo-2-metilpiridina (5,2 g, 21 mmol) en CCU (50 mL) se añadió N-bromosuccinimida (7,57 g, 42 mmol) y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (0,70 g, 4,3 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante la noche y se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto (5A) se obtuvo después de cromatografía ultrarrápida eludiendo con 0-10 por ciento de EtOAc en hexano (7,36 g). MS (m/z): 409,66 [M+H]+
Síntesis de 3.6-dibromopicolinaldehído (5B):
Se añadió gota a gota una solución de nitrato de plata (7,6 g, 45 mmol) en agua (24 mL) a una solución de 5A (7,36 g, 18 mmol) en EtOH a reflujo (90 mL). La mezcla se agitó a 80°C durante 5 horas. Después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 mL), se extrajo con EtOAc (3 veces), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto (5B, 4,6 G) se usó directamente para el siguiente paso. MS (m/z): 265,96. [M+H]+
Síntesis de (S, Z)-N-((3,6-dibromopiridina-2-ilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (5C):
El compuesto del título (5C) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 4B del Ejemplo 4 utilizando 5B. Ms (m/z) 368,86 [M+H]+
Síntesis de (S^ N-^ S H - fó ^ -dibromopiridina^ -ilô -fó ^ -difluorofenilotetilo^ -metilpropano^ -sulfinamida (5D):
El compuesto del título (5D) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 4C del Ejemplo 4 utilizando 5C. Em (m/z) 496,99 [M+H]+
Síntesis de hidrocloruro de (SH-fó^-dibromopiridina^-ilo^-fó ^ -difluorofenilotetanamina (5E):
El compuesto del título (5E) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 4D del Ejemplo 4 utilizando 5D. Ms (m/z) 393,29 [M+H]+
Síntesis de (S)-N-(1-(3.6-dibromopiridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-(3-(difluorometilo)-4.4.7. 7-tetrafluoro 4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -ilo)acetamida (5F):
El compuesto del título (5F) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 10A del Ejemplo 10 utilizando 5E. MS (m/z) 676,96 [M+H]+.
Síntesis de (S)-5.5’-(6-(1-(2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -ilo)acetamido)-2-^^-difluorofenilotetilotoiridina^^-diilotois^-fluorobenzamida) (5G):
En un tubo de microondas se cargó con 5F (100 mg, 0,15 mmol), ácido (3-carbamoílo-4-fluorofenilo)borónico (81 mg, 0,45 mmol), LiCl (19 mg, 0,45 mmol), Na2CO3 (50 mg, 0,6 mmol) y 5 mg de Pd (PPh3)2Cl2. A la mezcla se añadieron 1,4 mL de 1 ,4 -dioxano/metanol/H2O (5/1/1). La mezcla se calentó a 170°C durante 15 minutos en un sintetizador de microondas. Después de enfriarse y filtrarse a través de un filtro de jeringa, se purificó en HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo y agua (con TFA al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,74 (dd, J = 7,2, 2,4 Hz, 1H), 8,51 -8,30 (m, 1H), 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 10.7, 8,5 Hz, 1H), 7,02­ 6,49 (m, 2H), 6,35 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,45 (m, 1H), 5,16 - 5,02 (m, 2H), 3,23 - 2,97 (m, 2H), 2,49 (m, 4H).MS (m/z) 793,19 [M+H]+.
Ejemplo 6
Figure imgf000097_0001
Síntesis de (SVN-n-fó^-bisfó-oxoisoindolina^-ilotoiridina^-ilo^-fó^-difluorofenilotetilo^-fó-táifluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -ilo)acetamida (6 ):
El compuesto del título (6 ) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 5G del Ejemplo 5 utilizando 6-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)isoindolina-1-ona y 5F. 1H Rm N (400 MHz, CD3OD) 58,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,72 (dd, J = 23,8, 8,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,97 - 6,57 (m, 2H), 6,33 (m, 2H), 5,49 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,24 - 2.95 (m, 2H), 2,47 (m, 4H).MS (m/z) 781,02 [M+H]+. Ejemplo 7.
Figure imgf000097_0002
Síntesis______ de______ (S)-N-(1-(3,6-bis(1 H-pirrolo^^-bbiridina^-ilotoiridina^-ilo^-fó^-difluorofenilotetilo^-fó-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -ilo)acetamida (7):
El compuesto del título (7) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 5G del Ejemplo 5 utilizando 6 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina y 5F.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 59.23-9.17 (m, 2H), 9.04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8.03 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,3, 3,5 Hz, 2H), 6,93-6,52 (m, 4H), 6,34 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,45 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 3,27 - 3,06 (m, 2H), 2,48 (m, 4 H).MS (m/z) 751,22 [M+H]+.
Ejemplo 8.
Figure imgf000098_0001
Síntesis de (S)-N-(1-(5-bromo-2'-metoxi-[2.4'-bÍpiridina1-6-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -ilo)acetamida (8A) y (S)-N-(1-(2’.5'-di(metoxi-[2.4'-bipiridina]-6-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-1-ilo)acetamida (8B):
Los compuestos del título (8A y 8B) se prepararon de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 5G del Ejemplo 5 utilizando 2-metoxi-4-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2)-dioxaborolano-2-ilo)piridina (2 equiv.) y 5F.
Síntesis de (S)-2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -ilo)-N-(2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(2'-metoxi-5-(3-oxoisoindolina-5-ilo)-[2.4'-bipiridina1-6-ilo)etilo)acetamida (8C):
El compuesto del título (8C) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 4H del Ejemplo 4 utilizando 8A. 1H RMN (400 MHz. CD3OD) 58.85 (d. J = 8.1 Hz. 1H). 8.33 (d. J = 5.7 Hz. 1H). 8.06 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 7.91 (d. J = 5.7 Hz. 1H). 7.82 (s. 1H). 7.74 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 7.61 (d. J = 6.3 Hz.
1H). 7.53 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 7.38 (s. 1H). 6.91 - 6.44 (m. 2H). 6.29 (d. J = 6.3 Hz. 2H). 5.51 (dd. J = 14.8. 8.2 Hz.
1H). 5.18 - 4.98 (m. 2H). 4.50 (s. 2H). 4.09 (s. 3H). 3.12 (m. 2H). 2.49 (m. 4H).MS (m/z) 757.25 [M+H]+.
Ejemplo 9.
Figure imgf000098_0002
Síntesis de (S)-N-(1-(3-bromo-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo))etilo)-2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -ilo)acetamida (9A):
El compuesto del título (9A) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 4F del Ejemplo 4 utilizando 2-metilbut-3-in-2-ol y 5F. MS (m/z) 681.17 [M+H]+.
Síntesis de (S)-2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -ilo)-N-(2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)-3-(3-oxoisoindolina-5-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (9B):
El compuesto del título (9B) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 4H del Ejemplo 4 utilizando 9A. 1H RMN (400 MHz. CD3OD) 5 7.63-7.53 (m. 2H). 7.50 - 7.40 (m. 2H).
7.30 (s. 1H). 6.95 - 6.56 (m. 2H). 6.28 (d. J = 6.3 Hz. 2H). 5.39 (t. J = 7.4 Hz. 1H). 5.05 (s. 2H). 4.48 (s. 2H). 3.13 -2.91 (m. 2H). 2.66 - 2.35 (m. 4H). 1.61 (s. 6H).MS (m/z) 732.23 [M+H]+.
Ejemplo 10.
Figure imgf000099_0001
Síntesis de (S)-N-(1-(3.S-dibromopiridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7- tetrahidro-1H-indazol-1-ilo)acetamida (10A):
A (S)-1-(3.5-dibromopiridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etanamina (380 mg. 0.97 mmol) disuelto en DMF (10 mL) se añadió iPr2NEt (350 pL. 2 mmol) y ácido 2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7-tetrahidro-1H-indazol-1-ilo)acético (293 mg. 0.97 mmol). Se añadió HATU (442 mg. 1.16 mmol) y la reacción se agitó durante 30 minutos. La reacción se particionó entre EtOAc y H2O. Los orgánicos se separaron. se secaron y se eliminaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 677.1 [M+H]+.
Síntesis de (S)-N-(1-(3.5-bis(3-oxoisoindolina-5-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7- tetrafluoro-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-1-ilo)acetamida (10B):
A (S)-N-(1-(3.5-dibromopiridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7- tetrahidro-1H-indazol-1-ilo)acetamida (50 mg. 0.074 mmol) en DME (0.8 mL) y DMF (0.2 mL) se añadió 6-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2-ilo)isoindolina-1-ona (48 mg. 0.19 mmol). Pd(PPh3)2Cl2 (5 mg). LiCl (2 mg). y 2M K2CO3 ac (110 pL). La reacción se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 20 min. La reacción se purificó por RP HPLC para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (400 MHz. metanol-c/4) 59.02 (d. 1H). 8.11 (d. 1H). 7.97 (dd. 1.7 Hz. 1H). 7.89 (d. 1H). 7.72 (d. 1H). 7.67 - 7.48 (m. 3H). 7.42 (d. 1H). 6.70 - 6.61 (m. 2H). 6.37 -6.30 (m. 2H). 5.44 (t. 1H). 5.07 (s. 2H). 4.51 (d. 4H). 3.18 - 3.01 (m. 3H). 2.50 (dd. 4H). MS (m/z) 798.1 [M+H]+.
Ejemplo 11.
Figure imgf000100_0001
Síntesis de (S)-N-(1-(3.5-di(1 H-pirrolo[2.3-blpiridina-5-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluor-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-1-ilo)acetamida (11):
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis de 10B del Ejemplo 10 utilizando 10A y 5-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2-ilo)-1H-pirrolo[2.3-b]piridina. 1H RMN (400 MHz. metanol-dt) 59.10 (s. 1H). 8.62 (s. 1H). 8.56 (s. 1H). 8.14 (s. 1H). 8.05 - 7.94 (m. 2H). 7.58 (dd. 2H). 6.99 -6.61 (m. 4H). 6.36 (d. 2H). 5.47 - 5.27 (m. 2H). 5.15 - 5.00 (m. 2H). 3.24 - 3.01 (m. 3H). 2.66 - 2.32 (m. 5H). MS (m/z) 751.1 [M+H]+.
Ejemplo 12.
Figure imgf000100_0002
Síntesis de (S)-2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -ilo)-N-(2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(2'-oxo-5-(3-oxoisoindolina-5-ilo)-1 ’.2’-dihidro-[2.4'-bipiridinl 1-6-ilo)etilo)acetamida (12):
En un tubo de microondas se cargó con (S)-2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7-tetrahidro-1H-indazol-1-ilo)-N-(2-(3.5-difluorofenilo)-1-(2'-metoxi-5-(3-oxoisoindolina-5-ilo)-[2.4'-bipiridina]-6-ilo)etilo)acetamida (8C.
5 mg). HCl en 1.4-dioxano (4N. 0.3 mL) y etanol (0.3 mL). La mezcla se calentó a 100°C durante 20 min en un sintetizador de microondas. Después de enfriarse. el disolvente se eliminó y el residuo se purificó en HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo y agua (con TFA al 0.1%) para proporcionar el producto del título. 1H RMN (400 MHz. CD3OD) 58.88 (m. 1H). 7.96 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 7.73 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 7.60 (m. 2H). 7.53 (m. 1H). 7.43 (s.
1H). 7.37 (s. 1H). 7.27 (d. J = 6.8 Hz. 1H). 6.96 - 6.53 (m. 2H). 6.30 (d. J = 6.2 Hz. 2H). 5.49 (m. 1H). 5.09 (s. 2H).
4.49 (s. 2H). 3.12 (m. 2H). 2.48 (m. 4 H). MS (m/z) 742.99 [M+H]+.
Ejemplo 13.
Figure imgf000101_0001
Síntesis de (S)-2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -ilo)-N-(2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(2.2"-dioxo-1.1".2.2"-tetrahidro-[4.2':5'.4"-terpiridina1-6'-ilo)etilo)acetamida (13):
El compuesto del título (13) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 12 del Ejemplo 12 utilizando 8B.1H RMN (400 MHz. CD3OD) 58.95 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 7.95 (d. J = 8.1 Hz. 1H). 7.71 (d. J = 8.1 Hz. 1H). 7.60 (d. J = 6.8 Hz. 1H). 7.43 (d. J = 7.2 Hz. 1H). 7.25 (d. J = 6.9 Hz. 1H). 6.98 -6.61 (m. 2H). 6.45 (d. J = 6.3 Hz. 2H). 6.33 (d. J = 6.6 Hz. 1H). 6.19 (s. 1H). 5.51 (m. 1H). 5.08 (m. 2H). 3.15 (m. 2H).
2.49 (m. 4H).MS (m/z) 705.00 [M+H]+.
Ejemplo 14.
Figure imgf000101_0002
Síntesis de (S)-terc-butilo 1-(3.6-dibromopiridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilcarbamato (14A):
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 4E de Ejemplo 4 utilizando 5E.
Síntesis_______ de_______ (S)-terc-butilo_______ (1-(3-bromo-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (14B):
El compuesto del título (14B) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 4F del Ejemplo 4 utilizando 2-metilbut-3-in-2-ol y (S)-terc-butilo (1-(3.6-dibromopiridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato. MS (m/z) 496.90 [M+H]+. Síntesis del compuesto (S)-4-(6-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-5-bromopiridina-2-ilo)-2-metilbut-3-in-2-ol con hidrocloruro de 2-metilbut-3-in-2-ol (1:1) (14C):
El compuesto del título (14C) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 4G del Ejemplo 4 que utiliza 14B. MS (m/z) 397.09 [M+H]+.
Síntesis de N-((S)-1 -(3-bromo-6-(3-hidrox¡-3-met¡lbut-1 -in-1 -¡lo)p¡rid¡na-2-¡lo)-2-(3,5-d¡fluorofen¡lo))et¡lo)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluoromet¡lo)-3bA4a,5-tetrah¡dro-1 H-ciclopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]pirazol-1-¡lo)acetam¡da (14D):
El compuesto del título (14D) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 4G del Ejemplo 4 utilizando ácido 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-ilo)acético y 14C. MS (m/z) 659,23 [M+H]+.
Síntesis de 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluoromet¡lo)-3bA4a,5-tetrah¡dro-1 H-ciclopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c1pirazol-1 -ilo)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-met¡lbut-1 -in-1 -¡lo)-3-(1)-oxo¡soindol¡na-4-¡lo)p¡r¡d¡na-2-ilo)etilo)acetam¡da (14E):
El compuesto del título (14E) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 4H del Ejemplo 4 utilizando 5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na y 14D. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) ó 8,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,77 - 6,56 (m, 2H), 6,28 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,33 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,17 - 2,99 (m, 4H), 2,48 (m, 4H), 1,6 (s, 6H), 1,40 (m, 1H), 1,10 (m, 1H).MS (m/z) 697,28 [M+H]+.
Ejemplo 15.
Figure imgf000102_0001
Síntesis de 2-((3bS,4aR)-5,5-d¡fluoro-3-(trifluoromet¡lo)-3b,4,4a,5-tetrah¡dro-1 H-c¡clopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]pirazol-1 -ilo)-N-((S)-2-(3,5-d¡fluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-met¡lbut-1 -in-1 -¡lo)-3-(1)-oxo¡soindol¡na-4-¡lo)p¡r¡d¡na-2-ilo)etilo)acetam¡da (15):
El compuesto del título (15) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 4H del Ejemplo 4 utilizando 14D y éster de pinacol de ácido 2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona-4-borónico. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) ó 7,82 (m, 1H), 7,53 (m, 4H), 6,78 (m, 1H), 6,30 (m, 2H), 5,35 (m, 1H), 4,83 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,16 - 3,04 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,43 (m, 1H), 1,08 (m, 1H).MS (m/z) 712,18 [M+H]+.
Ejemplo 16.
Figure imgf000102_0002
Síntesis de (S)-N-(1-(3-bromo-6-((trimetilsililo)etinilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-1-ilo)acetamida (16A):
El compuesto del título (16A) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 4F del Ejemplo 4 utilizando etiniltrimetilsilano y 5F. MS (m/z) 694.59 [M+H]+.
Síntesis de (S)-N-(1-(3-(1 H-pirrolo f23-b1 piridina-5-ilo)-6-((trimetilsililo)etinilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-1-ilo)acetamida (16B):
El compuesto del título (16B) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 4H del Ejemplo 4 utilizando 5-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2-ilo)-1H-pirrolo[2.3-b]piridina y 16A. MS (m/z) 731.22 [M+H]+.
Síntesis de (S)-N-(1-(3-(1 H-pirrolo[23-b]piridina-5-ilo)-6-(1H-1.2.3-triazol-4-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-1-ilo)acetamida (16C):
Se disolvieron el compuesto 16B (75 mg. 0.1 mmol). NaN3 (13 mg. 0.2 mmol) y NH4Cl (5 mg. 0.1 mmol) en DMF (0.5 mL) y se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2SÜ4). se filtró y se concentró. El material bruto se purificó en HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo y agua (con TFA al 0.1%) para proporcionar el producto del título. 1H RMN (400 MHz. CD3OD) 59.01 (d. J = 7.7 Hz. 1H). 8.54 (s. 1H). 7.99 (m. 3H). 7.73 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 7.59 (d. J = 3.5 Hz. 1H). 6.97 - 6.55 (m. 3H). 6.31 (d. J = 6.3 Hz. 2H). 5.45 (m. 1H). 5.11 (s. 2H). 3.13 (m.
2H). 2.49 (m. 4H).MS (m/z) 702.02 [M+H]+.
Ejemplo 17.
Figure imgf000103_0001
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1-(3-(2.4-dioxo-1.2.3.4-tetrahidroquinazolina-8-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilobut-1-inilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (17):
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 4F del Ejemplo 4 utilizando 8-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2-ilo)quinazolina-2.4(1H.3H)-diona y 14D. 1H RMN (400 MHz. DMSO) 511.36 (d. 1H). 10.12 (d. 1H). 8.87 (m. 1H). 7.98 (d. 1H). 7.75 - 6.70 (m. 7H). 6.47-6.57 (m.
2H). 4.74 - 4.50 (m. 2H). 3.01 - 2.90 (m. 2H). 2.48 - 2.60 (m. 2H). 1.49 (s. 6H). 1.45 - 1.24 (m. 1H). 0.96 (m. 1H). MS (m/z) 741.1 [M+H]+.
Ejemplo 18.
Figure imgf000103_0002
Sintesis___________de___________5-(2-((S)-1-(2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.41ciclopent[1.2-c1pirazol-1 -ilo)acetamido)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-3-ilo)-2-fluorobenzamida (18):
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 4F del Ejemplo 4 utilizando ácido (3-carbamoílo-4-fluorofenilo)borónico y 14D. 1H RMN (400 MHz. DMSO) 5 9.08 (d.
1H). 7.79 - 7.14 (m. 8H). 6.92 (m. 1H). 6.62 (d. 2H). 5.12 (m. 1H). 4.77-4.83 (m. 2H). 3.01 (m. 2H). 2.55 (m. 1H). 1.51 (s. 6H). 1.38 (m. 1H). 0.98 (m. 1H). MS (m/z) 718.2 [M+H]+.
Ejemplo 19.
Figure imgf000104_0001
Síntesis de 7-bromo-4-cloro-1-metilo-1H-indazol-3-amina (19B):
A 3-bromo-6-cloro-2-fluorobenzonitrilo (10 g. 42.7 mmol) en EtOH (100 mL) se añadió metilhidrazina (9 mL.
171 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 110°C. La reacción se dejó enfriar lentamente durante 4 horas. luego los sólidos se filtraron y se usaron sin purificación adicional para proporcionar 7 g del compuesto del título (incluyendo cantidades menores del otro regioisómero). MS (m/z) 262.0 [M+H]+.
Síntesis de 4-cloro-1-metilo-7-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2-ilo)-1H-indazol-3-amina (19C):
A 7-bromo-4-cloro-1-metilo-1H-indazol-3-amina (3 g. 11.5 mmol) en dioxano (40 mL) y DMF (25 mL) se añadió bis (pinacolato) diborano (8.8 g. 34.6 mmol). acetato de potasio (3.4 g. 34.6 mmol) y trans-diclorobis (triphenilfosfina) paladio (II) (486.35 mg. 0.69 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 130°C. La reacción se enfrió. se diluyó con EtOAc. y luego los sólidos se filtraron sobre celite y gel de sílice eluyendo con EtOAc. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar 1,8 g del compuesto del título. MS (m/z) 308,3 [M+H]+.
Síntesis de N-(4-cloro-1 -metilo-7-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2-ilo)-1 H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida 0 90):
A 7-bromo-4-cloro-1-metilo-1H-indazol-3-amina (2.6 g. 8.5 mmol) en DCM (30 mL) se añadió N.N-diisopropiletilamina (5.9 mL. 33.8 mmol) a continuación. la reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió cloruro de metansulfonilo (2 mL. 25.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a 0°C. La reacción se diluyó con agua y se extrajo 2X con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La mezcla resultante se recogió en EtOH (30 mL) y se añadieron 8 ml de 10N NaOH. La reacción fue seguida por LC/MS y una vez hecha (10 minutos) la reacción se diluyó con agua y se inactivó con HCl concentrado a pH 2. La mezcla se extrajo 3X con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta que el sólido comenzó a caerse. La mezcla luego se enfría en un baño de salmuera/hielo durante 20 minutos y se filtra para recuperarse como dos lotes y se usa sin purificación adicional para proporcionar 2.1 g del compuesto del título. MS (m/z) 386.4 [M+H]+.
Síntesis de (S)-terc-butilo 1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -inilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilcarbamato (19E):
A N-(4-cloro-1 -metilo-7-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2-ilo)-1 H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida (39 mg. 0.1 mmol) en dioxano (5 mL) y DMF (0.3 mL) se añadió 14B (50 mg. 0.1 mmol). bicarbonato de sodio 1N (0.9 mL. 0.9 mmol) y diclorobis(triciclohexilfosfina)paladio (II) (1.9 mg. 0.003 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 140°C. La reacción se enfrió. se diluyó con EtOAc y salmuera. La mezcla se extrajo 2X con EtOAc. la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar 30 mg del compuesto del título. MS (m/z) 674.7 [M+H]+.
Síntesis de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-inilo)piridina-3-ilo)-4-cloro-1-metilo-1 H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida. sal de TFA (19F):
A (S)-terc-butilo 1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut)-1 -inilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilcarbamato (30 mg. 0.04 mmol) en DCM (4 mL) se añadió TFA (2 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentró y se usó sin purificación adicional para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 574.4 [M+H]+.
Síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-inilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(difluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (19G):
El compuesto del título (19G) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 4G del Ejemplo 4 utilizando ácido 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(difluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1 -ilo)acético y (S)-N-(7-(2-(1 -amino)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-inilo)piridina-3-ilo)-4-cloro-1-metilo-1H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida para proporcionar 20 mg del compuesto del título. 1H rMn (400 MHz. metanol-a4) 58.69 (t. 1H). 7.69 (dd. 1H). 7.53 (dd. 1H). 7.17 (s. 1H). 7.06 (d. 1H). 6.88 - 6.52 (m. 2H). 6.44 - 6.33 (m. 2H). 5.28 (d. 1H). 5.02 - 4.92 (m. 1H). 4.78 - 4.64 (m. 2H). 3.33 (s. 3H).
3.24 (d. 3H). 3.19 - 3.08 (m. 2H). 3.05 - 2.92 (m. 2H). 2.44 (ddd. 2H). 1.64 (d. 6H). 1.38 (dt. 1H). 1.02 (s. 1H).
MS (m/z) 820.8 [M+H]+.
Ejemplo 20.
Figure imgf000105_0001
Síntesis de (S)-N-(1-(3-(1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-inilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(dfluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (20):
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 19G de la utilización de N-(1-metilo-7-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2)-ilo)-1H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida y el compuesto 14B.1H RMN (400 MHz. metanol-a4) 88.69 (t. 1H). 7.88-7.80 (dd. 1H). 7.69 (dd. 1H). 7.53 (dd. 1H). 7.20 (s. 1H). 7.09 (d. 1H). 6.88 - 6.52 (m. 2H). 6.38 - 6.27 (m. 2H). 5.35 (m. 1H). 5.02 - 4.95 (m. 1H). 4.80 - 4.65 (m. 2H). 3.33 (s. 3H). 3.19 - 3.08 (m. 4H). 3.05 - 2.92 (m. 2H). 2.44 (m. 2H). 1.64 (d. 6H). 1.38 (m. 1H). 1.02 (m. 1H).
EM (m/z) 786.1 [M+H]+.
Ejemplo 21.
Figure imgf000106_0001
Síntesis de 5-bromo-N-metoxi-N-metilo-2-(metiltio)pirimidina-4-carboxamida (21A):
A una mezcla de ácido 5-bromo-2-(metiltio)pirimidina-4-carboxílico (5 g. 20 mmol). hidrocloruro de N.O-dimetilhidroxilamina (2.9 g. 30 mmol) y HATU (9.1 g. 24 mmol) en 100 ml de CH2Cl2 a 0°C se añadió N.N-diisopropiletilamina (17.4 mL. 100 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a 0°C durante 30 minutos y luego se diluyó con CH2CL. Se lavó con agua y media salmuera. La capa orgánica se separó. se secó sobre MgSO4. se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título 21A. MS (m/z) 292,16 [M+H]+.
Síntesis de 5-bromo-2-(metiltio)pirimidina-4-carbaldehído (21B):
Se añadió gota a gota una solución de 5-bromo-N-metoxi-N-metilo-2-(metiltio)pirimidina-4-carboxamida (21 A, 8,2 g, 28 mmol) en THF (120 mL) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (1,06 g, 28 mmol) y THF (120 mL) a -78°C. La mezcla se agitó durante 10 minutos después del final de la adición. Se añadieron sucesivamente H2O (1,06 mL), solución acuosa de NaOH al 15% (1,06 mL) y H2O (3,18 mL) a la mezcla a 0°C muy lentamente. El precipitado resultante se filtró y se lavó con THF. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en bruto. MS (m/z): 233,14, [M+H]+.
Síntesis de (S)-N-((5-bromo-2-(metiltio)pirimidina-4-ilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (21C):
Se añadió sulfato de cobre (II) (anhidro, 8,9 g, 56 mmol) a una solución de 5-bromo-2-(metiltio)pirimidina-4-carbaldehído (21B, ~28 mmol) y (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3,4 g, 28 mmol) en CH2Cl2 (100 mL). La suspensión se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La reacción se filtró y se lavó con CH2Cl2 (3x20 mL). El filtrado se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título 21C. MS (m/z) 337,7 [M+H]+
Síntesis de (S)-N-((S)-1-(5-bromo-2-(metiltio)pirimidina-4-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfonamida (21 D):
A una solución de (S)-N-((5-bromo-2-(metiltio)pirimidina-4-ilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (21C, 2,97 g, 8,8 mmol) en THF (18 mL) enfriado a -78°C se añadió gota a gota bromuro de 3,5-difluorobencilmagnesio (53 mL, 0,25 M en éter, 13,3 mmol). Después de agitarse a -78°C durante 10 minutos, se añadió NH4Cl (solución acuosa saturada) (10 mL) a la reacción y se calentó a temperatura ambiente. Se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4(s). El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir 1,44 g del compuesto del título 21D MS (m/z) 465,87 [M+h ]+
Síntesis de hidrocloruro de (S)-1-(5-bromo-2-(metiltio)pirimidina-4-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etanamina (21E):
Se disolvió el compuesto 21D (8 g, 17,23 mmol) en 35 mL de metanol y se enfrió a 0°C. A esto se le añadió 4N HCl/1,4-dioxano (10,7 mL). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 20 minutos y se le añadió éter de dietilo. El precipitado resultante se recogió por filtración al vacío y luego se secó para proporcionar el producto del título 21E. MS (m/z) 362,02 [M+H]+.
Síntesis de (S)-N-(1-(5-bromo-2-(metiltio)pirimidina-4-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -ilo)acetamida (21F):
Una mezcla de ácido 2-(3-(difluorometilo)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-ilo)acético (604 mg, 2 mmol), compuesto 21E (793 mg, 2 mmol) y HATU (912 mg, 2,4 mmol) en 10 ml de DMF se enfrió a 0°C. A esto se añadió gota a gota N,N-diisopropiletilamina (1,05 mL, 6 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a 0°C durante 10 minutos y luego se vertió lentamente en agua helada con agitación. El precipitado resultante se recogió mediante filtración al vacío y luego se secó para proporcionar el producto del título 21F. MS (m/z) 644,22 [M+H]+.
Síntesis de (S)-2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -ilo)-N-(2-(3,5-difluorofenilo)-1 -(2-(metiltio)-5-(3-oxoisoindolina-5-ilo)pirimidina-4-ilo)etilo)acetamida (21G):
En un tubo de microondas se cargaron con compuesto 21F (300 mg, 0,47 mmol), 6-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)isoindolina-1-ona (181 mg, 0,7 mmol) y PdCl2[P(Cy)3]2 (17 mg, 0,023 mmol). A la mezcla se añadieron 10 mL de 1,4-dioxano y 1,4 mL de solución acuosa de bicarbonato sódico (1 M). La mezcla se calentó a 155°C durante 25 minutos en un sintetizador de microondas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, luego se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título 21G. MS (m/z) 697,32 [M+H]+).
Síntesis de (S)-2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -ilo)-N-(2-(3,5-difluorofenilo)-1 -(2-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-5-(3-oxoisoindolina-5-ilo)pirimidina-4-ilo)etilo)acetamida (21H):
A la mezcla de Cul sólido (3,3 mg, 0,017 mmol), Pd(dppf)Cl2 (7 mg, 0,009 mmol), 2-metilbut-3-in-2-ol (22 mg, 0,26 mmol) y compuesto 21G (60 mg, 0,086 mmol) se añadieron Th F (1 mL) y Et3N (0,06 mL, 0,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 160°C durante 20 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc. A esto se añadió Si-Tiol (130 mg, 1,37 mmol/g) y la mezcla se agitó a 40°C durante 1 hora. Luego se filtró y el filtrado se lavó con NH4OH acuoso al 10%, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (21H). 1H RMN (400 MHz, Metanol-dt): 5 9,09 (d), 8,54 (s), 7,64 (dd), 7,58 (dd), 7,40 (d), 6,78 (t), 6,67 (tt), 6,43 -6,20 (m), 5,40 (q), 4,50 (s), 3,05 (d), 2,50 (tdd), 1,62 (s). MS (m/z): 732,99 [M+H]+.
Ejemplo 22.
Figure imgf000108_0001
Síntesis de N-((S)-1-(5-bromo-2-(metiltio)pirimidina-4-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-1 -ilo)acetamida (22A):
El compuesto del título (22A) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 21F del Ejemplo 21 utilizando ácido 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -ilo)acético y compuesto 21E. MS (m/z) 624,13 [M+H]+.
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1-(2-(metiltio)-5-(3-oxoisoindolina-5-ilo)pirimidina-4-ilo)etilo)acetamida (22B):
El compuesto del título (22B) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 21G del Ejemplo 21 utilizando el compuesto 22A y 6-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)isoindolina-1-ona. MS (m/z) 677,05 [M+H]+.
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1-(2-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)-5-(3)-oxoisoindolina-5-ilo)pirimidina-4-ilo)etilo)acetamida (22C):
El compuesto del título (22C) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 21H del Ejemplo 21 utilizando el compuesto 22B y 2-metilbut-3-in-2-ol. 1H RMN (400 MHz, metanol-a4): 5 9,05 (d), 8,53 (s), 7,63 (dd), 7,58 (dd), 7,37 (d), 6,75-6,55 (m), 6,41 - 6,21 (m), 5,41 (q), 4,85 (s), 4,50 (s), 3,05 (dd), 2,48-2,45 (m), 1,62 (s), 1,38 (q), 1,18 - 0,97 (m, 1H). MS (m/z) 713,01 [M+H]+.
Ejemplo 23.
Figure imgf000109_0001
Síntesis__________ de___________5-(4-((S)-1-(2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamido)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-(metiltio)pirimidina-5-ilo)-2-fluorobenzamida (23A):
El compuesto del título (23A) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 21G del Ejemplo 21 utilizando el compuesto 22A y 2-fluoro-5-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2-ilo)benzamida. MS (m/z) 683.06 [M+H]+.
Síntesis__________ de___________5-(4-((S)-1-(2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropar[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1 -ilo)acetamido)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)pirimidina-5-ilo)-2-fluorobenzamida (23B):
El compuesto del título (23B) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 21H del Ejemplo 21 utilizando el compuesto 23A y 2-metilbut-3-in-2-ol. 1H RMN (400 MHz. metanol-a4): 5 9.09 (t). 8.51 (d). 7.46 (ddq). 7.27 (ddd). 6.69 (tt). 6.40 (h). 5.36 (q). 4.84 (s). 3.10 - 3.01 (m). 2.48 - 2.45 (m). 1.61 (s).
1.38 (q). 1.07 (dd). MS (m/z) 719.06 [M+H]+.
Ejemplo 24.
Figure imgf000109_0002
Síntesis de 5-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2-ilo)isoauinolina-1 (2H)-ona (24A):
A 5-bromoisoquinolina-1(2H)-ona (40 mg. 0.18 mmol) en dioxano (1 mL) se le agregó bis(pinacolato)diboro (63 mg. 0.25 mmol). y PdCl2[P(Ph)3]2 (6 mg. 0.01 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 100°C durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extendió telescópicamente a la siguiente reacción. MS (m/z) 272.3 [M+H]+.
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1 -ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(1)-oxo-1.2-dihidroisoauinolina-5-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (24B):
Al vial de reacción que contenía 24A (0.18 mmol) se añadió 14D (50 mg. 0.07 mmol). PdCl2[P(Ph)3]2 (5 mg.
0.01 mmol). LiCl (11 mg. 0.22 mmol) y 1M NaHCÜ3 ac (0.22 mL. 0.22 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó en un reactor de microondas a 160°C durante 20 min. Después de enfriarse. la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con tres porciones de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4. se filtró. se concentró a vacío. y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título 24B como una mezcla de atropisómeros. MS (m/z) 724.2 [M+H]+. Tiempo de retención de HPLC 6.95 min y 7.09 min (2-98% de acetonitrilo: agua con 0.1% de ácido trifluoroacético. gradiente de 8.5 min en una columna Phenomonex Kinetex C18).
Ejemplo 25.
Figure imgf000110_0001
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(3-amino-1 -metilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo))piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (25):
El compuesto del título (25) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 33F del Ejemplo 33 utilizando ácido 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo))-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acético y 37A. 1H RMN (400 MHz. cd3od) 59.04-8.52 (m). 7.7-7.61 (m). 7.52 (dd). 7.17 (d). 7.04 (t). 7.00 - 6.90 (m). 6.77 - 6.66 (m). 6.60 (t). 6.48 9 (d). 6.40 - 6.25 (m). 5.32-5.25 (m). 5.11-5.04 (m). 4.80-4.79 (m). 3.22-3.06 (m). 2.96-2.85 (m). 2.52-2.46 (m). 1.64 (s). 1.43 - 1.39 (m). 1.14 - 1.07 (m). MS (m/z) 726.2 [M+H]+.
Ejemplo 26.
Figure imgf000110_0002
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1 -ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(3)-oxo-2.3-dihidro-[1.2.4]triazolo
[4.3-al piridina-6-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (26):
El compuesto del título (26) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 24B del Ejemplo 24 utilizando 6-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo))-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-3(2H)-ona MS (m/z) 714,1 [M+H]+. Tiempo de retención de HpLc 6,58 min (2-98% de acetonitrilo: agua con 0,1% de ácido trifluoroacético, gradiente de 8,5 min en una columna Phenomonex Kinetex C18).
Ejemplo 27.
Figure imgf000111_0001
Síntesis de 3-bromo-6-hidrazinilo-2-metilpiridina (27B):
A 3-bromo-6-cloro-2-metilpiridina (1.53 g, 7,41 mmol) en dioxano (4,5 mL) se añadió hidrato de hidrazina (1,8 mL, 37 mmol). La reacción se calentó en un reactor de microondas a 160°C durante 55 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaCl acuoso saturado. Los orgánicos se separaron y se evaporaron al vacío. El producto se usó directamente en el siguiente paso. MS (m/z) 202,0 [M+H]+.
Síntesis de 6-bromo-5-metilo-[1.2.41triazolo[4.3-a1piridina-3(2H)-ona (27C):
Se disolvió 3-bromo-6-hidrazinilo-2-metilpiridina (4,55 g, 22,52 mmol) en DCE (35 mL) a lo que se añadió cloroformiato de tricloroetilo (2,72 mL, 22,52 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron hexanos (15 mL) y los sólidos se filtraron para proporcionar el producto deseado. El eluyente se redujo en un volumen y se aisló una segunda cosecha de precipitado. Los sólidos combinados se usaron sin purificación adicional. MS (m/z) 228,0 [M+H]+.
Síntesis de 5-metilo-6-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2-ilo)-[1 ^^Itriazolo^^-alpiridina^^HD-ona (27D):
Se combinó 6-bromo-5-metilo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-3(2H)-ona (3,62 g, 15,87 mmol) con bis(pinacolato)diboron (6,05 g, 23,81 mmol), KOAc (3,12 g, 31,75 mmol) y PdCb(PCy3)2 (0,23 g, 0,32 mmol) en dioxano (80 mL). Se burbujeó argón en la solución de reacción durante 15 minutos. La reacción se calentó a 85°C durante 15 h. Se añadió PdCl2 adicional (PCy3)2 (250 mg) y la temperatura se elevó a 125°C. Se calentó durante 15 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se repartió entre EtOAc y agua. Los orgánicos se separaron, se secaron y se eliminaron a vacío. El residuo se suspendió en EtOAc (50 mL) y los sólidos resultantes se filtraron para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 276,2 [M+H]+.
Síntesis de (S)-terc-butilo (2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(5-metilo-3-oxo-2.3-dihidro-[1.2.41triazolo[4.3-a1piridina-6-ilo)piridina-2-ilo)etilo)carbamato (27E):
En un recipiente de reacción de microondas. 14B (66 mg. 0.13 mmol) y 5-metilo-6-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2-ilo)-[1.2.41triazolo[4.3-a1piridina-3(2H)-ona (55 mg. 0.2 mmol) se disolvieron en dioxano (2 mL) y se trataron con 1M NaHCÜ3 acuoso (0.4 mL) y PdC¡2(PCy3)2 (10 mg). La mezcla se calentó a 150°C durante 20 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente. la reacción se repartió entre EtOAc y agua. Los compuestos orgánicos se separaron. se secaron y se eliminaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de atropisómeros. MS (m/z) 563.8 [M+H]+. Síntesis de (S)-6-(2-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-3-ilo)-5-metilo-[1.2.41triazolo[4.3-a1piridina-3(2H)-ona (27F):
El compuesto del título (27F) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis de 19F en el Ejemplo 19 utilizando 27E. MS (m/z) 464.1 [M+H1+.
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1 -ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(5-metilo-3-oxo-2.3-dihidro-[1.2.41triazolo[4.3-a1piridina-6-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (27G):
El compuesto del título (27G) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis de 37E en el Ejemplo 37 utilizando 27F y ácido 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acético. 1H RMN (400 MHz. metanol-a4) 58.75 (dd). 7.44 - 7.54 (m). 6.83 - 6.92 (m). 6.68 -6.80 (m). 6.47 - 6.56 (dd). 5.98 (d). 5.16 - 5.24 (m).
3.13 - 3.26 (m). 3.03 - 3.08 (m). 2.45 - 2.51 (m). 2.37 (s). 2.11 (s). 1.36 -1.43 (m). 1.05 - 1.15 (m). MS (m/z) 728.0 [M+H1+.
Ejemplo 28.
Figure imgf000112_0001
Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-1-ilo)acetamido)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-3-ilo)-2-fluorobenzamida (28):
El compuesto del título (28) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 33F del Ejemplo 33 utilizando ácido (3-carbamoílo-4-fluorofenilo)borónico y ácido 2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7-tetrahidro-1H-indazol-1-ilo)acético. 1H RMN (400 MHz. cd3od) 5 8.88 (d). 7.55 (d). 7.50 -7.36 (m). 7.32 (s). 7.23 (dd). 6.94 (d). 6.82 (d). 6.72 - 6.62 (m). 6.40 - 6.31 (m). 5.40 - 5.32 (m). 5.22 (s). 5.06 (s). 4.36 - 4.29 (m). 3.75 - 3.57 (m). 3.14 - 2.98 (m). 2.66 - 2.42 (m). 1.62 (s). MS (m/z) 738.2 [M+H1+.
Ejemplo 29.
Figure imgf000113_0001
Síntesis de 7-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2-ilo)-1H-indazol-3-amina (29A):
A 7-bromo-1H-indazol-3-amina (75 mg. 0.35 mmol) en dioxano (3 mL) se añadió bis(pinacolato)diboro (126 mg. 0.5 mmol) y PdCl2[P(Ph)3]2 (12 mg. 0.01 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 100°C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extendió telescópicamente a la siguiente reacción. MS (m/z) 260.2 [M+H]+.
Síntesis______de______ N-((S)-1 -(3-(3-amino-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (29B):
El compuesto del título (29) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 24B del Ejemplo 24 utilizando 29A. MS (m/z) 712.4 [M+H]+. Tiempo de retención de PLC 6.02 min (2-98% de acetonitrilo: agua con 0.1% de ácido trifluoroacético. gradiente de 8.5 min en una columna Phenomonex Kinetex C18).
Ejemplo 30.
Figure imgf000113_0002
Síntesis de 5-(2-((S)-1 -(2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1 -ilo)acetamido)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-3-ilo)- 2.3-difluorobenzamida (30):
El compuesto del título (30) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 33F del Ejemplo 33 utilizando 5-bromo-2.3-difluorobenzamida y ácido 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acético. 1H RMN (400 MHz. cdaod) 58.80 (d). 7.71-7.65 (m). 7.60-7.50 (m). 7.49-7.40 (m). 7.25-7.18 (m). 7.17-7.10 (m). 6.79-6.65 (m). 6.43-6.31 (m), 5,33 (m, 1H), 5,03 (s), 4,33-4,30 (m), 3,20-3,00 (m), 2,59-2,45 (m), 1,65-1,55 (m), 1,49-1,37 (m), 1,15-1,04 (m). MS (m/z) 736,1 [M+H]+.
Ejemplo 31.
Figure imgf000114_0001
Síntesis de (S)-N-(1-(3-(3-amino-1 -metilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)-2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-1-ilo)acetamida (31):
El compuesto del título (31) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 33F del Ejemplo 33 utilizando 37A y ácido 2-(3-(difluorometilo)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-ilo)acético. 1H RMN (400 MHz, cd3od) 58,85 (m), 7,87-7,85 (m), 7,70 (d), 7,54-7,46 (d), 7,33 (d), 7,25-7,15 (m), 6,81-6,71 (m), 6,40 - 6,32 (m), 5,35 - 5,24 (m), 5,03 - 4,98 (m), 3,19 (s), 3,08 -2,95 (m), 2,61 - 2,40 (m), 1,64(s). MS (m/z) 746,2 [M+H]+.
Ejemplo 32.
Figure imgf000114_0002
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(3-amino-1 -metilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in)-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (32):
El compuesto del título (32) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 33F del Ejemplo 33 utilizando 37A.1H RMN (400 MHz, cd3od) 58,68 (d), 7,89 - 7,79 (m), 7,74 - 7,65 (m), 7,59 - 7,48 (m), 7,29 (d), 7,16-7,11 (m), 6,79 - 6,60 (m), 6,39 (d), 6,35 - 6,28 (m), 5,27 - 5,22 (m), 5,06 - 4,95 (m), 4,73 (d), 3,16 (s), 3,13 - 3,03 (m), 3,02 - 2,84 (m), 2,50 - 2,39 (m), 1,64 (s), 1,42 -1,34 (m), 1,03 (s). MS (m/z) 708,2 [m H]+.
Ejemplo 33.
Figure imgf000115_0001
b tt (p ro co ta tokU boron
K O A c
dioxaro
Figure imgf000115_0002
Figure imgf000115_0003
Síntesis de 7-bromo-1 -metilo-1 H-indazol-3-amina (33A):
En un vial de microondas una solución de 3-bromo-2-fluorobenzonitrilo (2 g, 10 mmol) en etanol (10 mL) se trató con metilhidrazina (2,1 mL, 40 mmol), se selló y se calentó a 120°C en un reactor de microondas durante 35 minutos. La reacción se concentró al vacío y el producto en bruto se disolvió con EtOAc (30 mL) y se lavó con agua (30 mL) y luego con 2M NaCl (ac, 30 mL). Los extractos orgánicos se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía de sílice para dar el compuesto del título. MS (m/z) 227,1 [M+H]+.
Síntesis de N-(7-bromo-1-metilo-1H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida (33B):
Se añadió gota a gota a una solución agitada de 33A (500 mg, 2,21 mmol), 4-dimetilaminopiridina (13,5 mg, 0,11 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (714,6 mg, 5,53 mmol) en DCM (20 mL) cloruro de metanosulfonilo (532,0 mg, 4,64 mmol) a 0°C. La reacción se calentó a TA y se agitó durante 2 h. La reacción se lavó con agua, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se disolvió con EtOH (10 mL) y se trituró con 8N NaOH (1,65 mL). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 0,5 h. El etanol se eliminó al vacío, pH a ~ 2 con 1,0 HCl, luego se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía de sílice para dar el compuesto del título. MS (m/z)305,9 [M+H]+.
Síntesis de N-(1-metilo-7-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2-ilo)-1 H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida (33C):
A 33B (1,2 g, 3,9 mmol) en dioxina (15 mL) se añadió bis(pinacolato)diboro (1,9 mg, 5,5 mmol), y PdCl2[P(Ph)3]2 (138 mg, 0,19 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 100°C durante 1 h. La reacción se enfrió a ta y se filtró a través de Celite usando acetato de etilo para enjuagar la almohadilla. La fase orgánica recogida se concentró a vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título. MS (m/z)a52.1 [M+H]+.
Síntesis de (S)-terc-butilo (2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)etilo)carbamato (33D):
A 14B (250 mg. 0.5 mmol) en dioxano (12 mL) se añadió N-(1-metilo-7-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan)2-ilo)-1H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida (33C. 253 mg. 0.72 mmol). PdCl2[P(Ph)3]2 (35 mg. 0.05 mmol) y 1M NaHCÜ3 ac (1.5 mL. 1.5 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 20 min. Después de enfriarse. la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con tres porciones de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4. se filtró. se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. eluyendo con 0-100% de EtOAc en hexanos para dar el compuesto del título 33D como una mezcla de atropisómeros.
Síntesis de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-3-ilo)-1 -metilo-1 H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida (33E):
A una solución de 33D (47 mg. 0.07 mmol) en DCM se añadió 4M HCl en dioxano (0.7 mL. 2.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Tras la eliminación completa del grupo protector Boc. la reacción se concentró a vacío para dar el compuesto del título 33E como una mezcla de atropisómeros.
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1 -ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(1)-metilo-3-(metilsulfonamida)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (33F):
A una solución de 33E (70 mg) en DMA (3 mL) se añadió trietilamina (0.046 mL. 0.32 mmol). seguido de ácido 2-((3bS.4aR)-3-(trifluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1 -ilo)acético (31 mg. 0.1 mmol) y HATU (46 mg. 0.12) mmol). Después de agitarse durante 30 minutos. la mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto 33F como una mezcla de atropisómeros. 1H RMN (400 MHz. cd3od) 5 7.83 (dd). 7.72-7.64 (m). 7.50-7.55 (m). 7.32-7.07 (m). 6.78-6.70 (m).
6.52-6.48 (m). 6.33-6.31 (m). 5.35-5.28 (m). 5.05-4.37 (m). 3.56 (s). 3.21-3.09 (m). 3.00 - 2.90 (m). 2.54-2.40 (m).
1.64 (s). 1.50 - 1.39 (m). 1.10 - 0.88 (m). MS (m/z) 804.1 [M+h ]+.
Ejemplo 34.
Figure imgf000116_0001
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(3-amino-1 -metilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo))piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-(3-(difluorometilo)-5.5A.6.6a-tetrahidrociclopropa[g]indazol-1 (4H)-ilo)acetamida (34):
El compuesto del título (34) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 33F del Ejemplo 33 utilizando 37A y ácido 2-(3-(difluorometilo)-5.5a.6.6atetrahidrociclopropa[g]indazol-1 (4H)-ilo)acético (WO2013006738). 1H RMN (400 MHz. cd3od) 57.91 - 7.86 (m). 7.71 (dd). 7.54 (dd). 7.22 - 7.17 (m). 6.87 - 6.69 (m). 6.66 - 6.56 (m). 6.41 - 6.30 (m). 5.35-5.25 (m). 5.08 - 4.97 (m). 4.90 -4.71 (m). 4.36 - 4.29 (m). 3.76 - 3.66 (m). 3.65 - 3.57 (m). 3.18 - 3.13 (m). 3.07 (dt). 3.01 - 2.90 (m). 2.75 - 2.64 (m).
2.21 - 2.04 (m). 1.76 - 1.61 (m). 1.10 - 1.03 (m). 1.00 - 0.90 (m). 0.75 - 0.70 (m). 0.69 - 0.62 (m). MS (m/z) 686.2 [M+H]+.
Ejemplo 35.
Figure imgf000117_0001
Síntesis de 6-bromo-N-(oxetan-3-ilo)imidazo[1.2-a1piridina-8-carboxamida (35B):
Se combinaron hidrocloruro de ácido 6-bromoimidazo[1.2-a]piridina-8-carboxílico (235 mg. 0.85 mmol) y HATU (386.16 mg. 1.02 mmol) en DMF (4 mL) y se trataron con iPr2NEt (0.37) mL, 2.12 mmol). Se añadió hidrocloruro de 3-oxetamina (92.31 mg. 0.85 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua (2 mL) y precipitó un sólido. Los sólidos se recogieron por filtración para proporcionar el producto deseado. MS (m/z) 296.0 [M+H]+.
Síntesis de ácido (8-(oxetan-3-ilcarbamoilo)imidazo[1.2-a1piridina-6-ilo)borónico (35C):
El compuesto del título (35C) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis de 27D en el Ejemplo 27 utilizando 35B en el que el éster borónico se hidrolizó y se aisló el ácido borónico correspondiente. MS (m/z) 262.1 [M+H]+.
Figure imgf000117_0002
Síntesis___________de___________6-(2-((S)-1-(2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamido)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-3-ilo)-N-(oxetan-3-ilo)imidazo[1.2-a1piridina-8-carboxamida (35D):
El compuesto del título (35D) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis de 27G en el Ejemplo 27 utilizando 14B y 35C. 1H Rm N (400 MHz. metanol-a4) 59.15 (d). 8.80 (d). 8.27 (d). 8.11 (d). 7.84 -7.69 (m). 7.65 (dd). 7.53 (dd). 6.89 - 6.64 (m). 6.53 - 6.37 (m). 5.34 - 5.13 (m). 4.73 - 4.49 (m). 4.49 - 4.34 (m). 3.96 -3.58 (m). 3.25 - 3.03 (m). 2.59 - 2.36 (m). 1.51 - 1.29 (m). 1.18 - 0.95 (m). MS (m/z) 796.2 [M+H1+.
Ejemplo 36.
Figure imgf000117_0003
Síntesis de ácido (4-fluoro-1H-pirrolo[2.3-b1piridina-5-ilo)borónico (36B):
En un recipiente de microondas, se combinó 5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (100 mg, 0,47 mmol) con bis(pinacolato)diboro (177 mg, 0,7 mmol), KOAc (91 mg, 0,93 mmol) y PdCl2(PCy3)2 (34 mg) en dioxano (4,5 mL). Se burbujeó argón en la solución de reacción durante 15 minutos. La reacción se calentó en un reactor de microondas a 155°C durante 15 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se repartió entre EtOAc y agua. Los compuestos orgánicos se separaron, se secaron y se eliminaron al vacío para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 181,1 [M+H]+.
Figure imgf000118_0001
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(3-(4-fluoro-1 H-pirrolo[2.3-b]piridina-5-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (36C):
[0523] El compuesto del título (36C) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis de 27G en el Ejemplo 27 utilizando 14B y 36B.1H RMN (400 MHz, metanol-dt) 58,71 (s), 7,63 (s), 7,53 - 7,42 (m), 6,64 (s), 6,57 (s), 6,32 (s), 3,14 - 2,97 (m), 2,56 - 2,40 (m), 1,62 (s), 1,42 - 1,34 (m), 1,16 - 1,04 (m). MS (m/z) 715,1 [M+H]+.
Ejemplo 37.
Figure imgf000118_0002
Síntesis de 1-metilo-7-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2-ilo)-1H-indazol-3-amina (37A):
El compuesto de título (37A) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 39B del Ejemplo 39 utilizando 33A. MS (m/z) 274.2 [M+H]+.
Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(5-bromo-2-(metiltio)pirimidina-4-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (37B):
Al compuesto 21E (310 mg. 0.78 mmol) en diclorometano (3 mL) se añadió trietilamina (217 mL. 1.56 mmol) y di-terc-butildicarbonato (170 mg. 0.78 mmol). La mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente y luego se concentró al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (37B). MS (m/z) 459.86 [M+H]+.
Síntesis_____de_____(S)-terc-butilo_____(1-(5-(3-amino-1-metilo-1 H-indazol-7-ilo)-2-(metiltio)pirimidina-4-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (37C):
El compuesto del título (37C) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 21G del Ejemplo 21 utilizando el compuesto 37B y 37A. MS (m/z) 526.81 [M+H]+.
Síntesis de (S)-7-(4-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-(metiltio)pirimidina-5-ilo)-1 -metilo-1 H-indazol-3-amina clorhidrato (37D):
Se disolvió el compuesto 37C (78 mg. 0.15 mmol) en 2 mL de 1.4-dioxano y se enfrió a 0°C. Para ello fue agregado 4N HCl/1. 4-dioxano (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. El disolvente se eliminó y se secó para proporcionar el compuesto del título 37D como una mezcla de atropisómeros. MS (m/z) 427.01 [M+H]+.
Síntesis de (S)-N-(1-(5-(3-amino-1 -metilo-1 H-indazol-7-ilo)-2-(metiltio)pirimidina-4-ilo)-2-(3.5 -difluorofenilo)etilo)-2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-1ilo)acetamida (37E):
Una mezcla de ácido 2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7-tetrahidro-1H-indazol-1-ilo)acético (44 mg. 0.14 mmol). compuesto 37D (69 mg. 0.15 mmol) y hAt U (68 mg. 0.18 mmol) en 1.5 ml de DMF se enfrió a 0°C. A esto se añadió N.N-diisopropiletilamina (0.1 mL. 0.6 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a 0°C durante 5 minutos y después se repartió entre EtOAc y una solución acuosa de LiCl al 5%. La capa orgánica se separó. se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa) para proporcionar el producto del título 37E como una mezcla de atropisómeros. MS (m/z) 710.95 [M+H]+.
Síntesis de (S)-N-(1-(5-(3-amino-1 -metilo-1 H-indazol-7-ilo)-2-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo))pirimidina-4-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-1-ilo)acetamida (37F):
El compuesto del título (37F) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 21H del Ejemplo 21 que utiliza el compuesto 37E y 2-metilbut-3-in-2-ol. 1H RMN (400 MHz. metanol-dt) 5 9.01 (d). 8.69 (d). 7.88 - 7.78 (m). 7.70 - 7.41 (m). 7.40 - 7.28 (m). 7.10 (dt). 6.96 -6.52 (m). 6.35 (d). 5.41 - 5.23 (m). 5.15-5.05 (m). 5.04 - 4.91 (m). 3.45-3.47 (m). 3.20 (s). 3.13 - 2.83 (m). 2.62 - 2.35 (m). 1.62 (s). MS (m/z) 747.03 [M+H]+.
Ejemplo 38.
Figure imgf000119_0001
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2 cbirazol-1 -ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(5-metilo-3-oxo-2.3-dihidro-[1.2.41triazolo[4.3-a1piridina-6-ilo) pindina-2-ilo)etilo)acetamida (38):
El compuesto del título (38) se preparó como una mezcla de atropisómeros según el método presentado para la síntesis de 27G en el Ejemplo 27 utilizando 27F y ácido 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acético. Tiempo de retención de HPLC 6.48 min y 6.58 minutos correspondientes a cada atropisómero (2-98% de acetonitrilo: agua con 0.1% de ácido trifluoroacético. gradiente de 8.5 min en una columna Phenomonex Kinetex C18 de 4.6 x 100 mm). MS (m/z) 710.1 [M+H1+.
Ejemplo 39.
Figure imgf000120_0001
Síntesis de N-(7-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2-ilo) benzo[d1isoxazol-3-ilo)metanosulfonamida (39B):
A 39A (preparado de forma similar a 33B del ejemplo 33 utilizando 7-bromobenzo[d1isoxazol-3-amina en lugar de 7-bromo-1-metilo-1H-indazol-3-amina) (87 mg. 0.3 mmol) en dioxano (3 mL) se añadió bis(pinacolato)diboro (107 mg. 0.4 mmol) y PdCl2[P(Ph)312 (21 mg. 0.03 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 100°C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extendió telescópicamente a la siguiente reacción. MS (m/z) 260.2 [M+H1+.
Figure imgf000120_0002
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1 -ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(3)-(metilsulfonamido) benzo[d1isoxazol-7-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (39C):
El compuesto del título (39C) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 33F del Ejemplo 33 utilizando 39B y ácido 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclo-propa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acético. MS (m/z) 791.1 [M+H1+. Tiempo de retención de HPLC 7.25 min (2-98% de acrontonitrilo: agua con 0.1% de ácido trifluoroacético. gradiente de 8.5 min en una columna Phenomonex Kinetex C18).
Ejemplo 40.
Figure imgf000121_0001
Síntesis de (S)-2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -ilo)-N-(2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(2-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-5-(1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)pirimidina-4-ilo)etilo)acetamida (40):
El compuesto del título (40) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 37F del Ejemplo 37 utilizando el compuesto 37B y N-(1-metilo-7-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2-ilo)-1H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida (compuesto 33C). 1H RMN (400 MHz. metanol-a4): 58.73 (d). 7.90 (ddd). 7.48-7.40 (m). 7.25 (dd). 7.18 (dd). 7.04 - 6.53 (m). 6.44 - 6.25 (m). 5.42-5.38 (m).
5.09 - 4.88 (m). 3.41 (s). 3.19 (s). 3.14 - 2.90 (m). 2.63 - 2.20 (m). 1.64 (d). MS (m/z) 824.90 [M+H]+
Ejemplo 41
Figure imgf000121_0002
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1 -ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(2-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-5-(1-metilo-3-(metilsulfonamida)-1 H-indazol-7-ilo)pirimidina-4-ilo)etilo)acetamida (41):
El compuesto del título (41) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 23B del Ejemplo 23 utilizando el compuesto 22A y N-(1-metilo-7-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2-ilo)-1H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida (33C). 1H RMN (400 MHz. metanoi-a4) 5 9.12 - 8.90 (m). 8.73 (dd). 7.90 (dd). 7.42 (d). 7.24 (t). 7.17 (t). 6.87 - 6.68 (m). 6.61 (t). 6.37 (dd). 5.47-5.35 (m). 5.02 (q). 4.85 - 4.46 (m). 3.40 (d). 3.19 (d). 3.12 (dd). 3.07-2.83 (m). 2.62 - 2.33 (m) 1.64 (d). 1.48 - 1.31 (m). 1.16 - 0.95 (m). MS (m/z) 804.85 [M+H]+.
Ejemplo 42.
Figure imgf000121_0003
Síntesis de (S)-2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-1 -ilo)-N-(2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (42):
El compuesto del título (42) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 33F del Ejemplo 33 utilizando ácido 2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro- 4.5.6.7-tetrahidro-1H-indazol-1-ilo)acético. 1H RMN (400 MHz. cd3od) 58.80 (d). 7.82 (d). 7.75 - 7.69 (m).
7.59 - 7.51 (m). 7.40-7.20 (m). 7.19-7.05 (m). 6.80 (d). 6.60-6.52 (m). 6.30 (d). 5.08 - 4.97 (m). 4.90 - 4.71 (m). 3.34 (s). 3.25-3.00 (m). 2.90-2.75 (m). 2.76 - 2.64 (m). 2.25 - 2.00 (m. 5H). 1.64(s). MS (m/z) 824.2 [M+H]+.
Ejemplo 43.
Figure imgf000122_0001
Sintesis de 2-(3-(difluorometilo)-5.5A.6.6a-tetrahidrociclopropa[g1indazol-1 (4H)-ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo))-1 -(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (43):
El compuesto del título (43) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 33F del Ejemplo 33 utilizando 20C y ácido 2-(3-(difluorometilo)-5.5a.6.6atetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-ilo)acético. 1H RMN (400 MHz. cd3od) 5 7.80 (d). 7.45 (d). 7.51 (d). 7.25-7.20 (m. 1H). 6.80-6.52 (m). 6.45 (d). 5.35-5.25 (m). 5.08 - 4.97 (m). 4.90 - 4.71 (m). 3.34 (s). 3.25 - 3.02 (m). 2.98 - 2.64 (m). 2.75 - 2.35 (m). 2.25 - 2.00 (m). 1.80 - 1.70 (m). 1.64 (d). 1.00 - 0.90 (m). 0.65 - 0.58 (m). MS (m/z) 764.2 [M+H]+.
Ejemplo 44.
Figure imgf000122_0002
Sintesis de 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-1 -ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(1-metilo-3-(sulfamoilamino)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (44):
A una solución agitada de 25 (31 mg. 0.04 mmol) y piridina (0.024 mL. 0.03 mmol) en dicloroetano (0.5 mL) se añadió una solución de cloruro de sulfamoílo (12 mg. 0.1 mmol) en dicloroetano (~ 0.2 mL). La reacción se calentó a 60°C durante 1 h. Después de enfriarse. la mezcla de reacción se concentró al vacío. se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y luego con 1M HCl. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4. se filtró. se concentró al vacío y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título 44 como una mezcla de atropisómeros.
1H RMN (400 MHz. cd3od) 58.86 - 6.25 (m. 8H). 5.38 - 4.97 (m. 1H). 4.85 - 4.73 (m. 2H). 3.26 - 3.06 (m. 1H). 3.04 -2.90 (m. 2H). 2.63 - 2.37 (m. 2H). 1.69 - 1.56 (m. 6H). 1.52 - 1.32 (m. 1H). 1.19 - 0.98 (m. 1H). MS (m/z) 805.1 [M+H]+.
Ejemplo 45.
Figure imgf000123_0001
Síntesis de 2-(7-bromo-1 H-indazol-3-ilo)isoindolina-1,3-diona (45B):
A 7-bromo-1H-indazol-3-amina (45A, 1,2 g, 5,5 mmol) en tolueno (30 mL) se añadió ácido ftálico (990 mg, 6,0 mmol). El matraz se equipó con una trampa Dean-Stark y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a 180°C. La reacción se dejó enfriar, los sólidos se filtraron y se usaron sin purificación adicional para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 343,1 [M+H]+.
Síntesis de 7-bromo-1-etilo-1H-indazol-3-amina (45C):
A 45B (100 mg, 0,3 mmol) en DMF (2 mL) se añadió Cs2CO3 (95,2 mg, 0,3 mmol) y yodoetano (0,028 mL, 0,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y salmuera, se extrajo 2 veces con EtOAc, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. A la mezcla bruta se añadieron EtOH (2 mL) e hidrato de hidrazina (1 mL), la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 240,1 [M+H]+.
Síntesis de 1-etilo-7-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2-ilo)-1H-indazol-3-amina (45D):
A 45C (80 mg, 0,3 mmol) en dioxano (5 mL) se añadió bis(pinacolato)diboro (84,6 mg, 0,3 mmol), acetato de potasio (32,7 mg, 0,3 mmol) y Pd(PCy3)2Cl2 (12,3 mg, 0,02 mmol). La mezcla de reacción se calentó en el microondas durante 30 minutos a 150°C. La reacción se enfrió y los sólidos se filtraron. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 288,2 [M+H]+. Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(3-(3-amino-1 -etilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (45E):
A 45D (40 mg, 0,1 mmol) en dioxano (4 mL) y MeOH (0,75 mL) se añadieron 14B (69 mg, 0,1 mmol), 2M K2CO3 (0,4 mL), LiCl (17,7 mg, 0,4 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (4,9 mg, 0,007 mmol). La mezcla de reacción se calentó en el microondas durante 30 minutos a 150°C. La reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc y salmuera, y se extrajo con 2X EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de atropisómeros. MS (m/z) 576,0 [M+H]+. Síntesis de (S)-4-(5-(3-amino-1 -etilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-(1-amino-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)piridina-2-ilo)-2-metilobut-3-in-2-ol (45F):
El compuesto del título (45F) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 19F del Ejemplo 19 utilizando 45E. MS (m/z) 476,1 [M+H]+.
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(3-amino-1 -etilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo))piridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopentaM ,2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (45G):
El compuesto del título (45G) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 10A del Ejemplo 10 utilizando 45F y 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorom etilo)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-ilo)acético. 1H RMN 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 58,67 (d), 7,87 - 7,75 (m), 7,71 (d), 7,59 - 7,50 (m), 7,26 - 7,19 (m), 7,18 - 7,12 (m), 7,12 - 7,04 (m), 6,76 - 6,63 (m), 6,60 (d), 6,47 - 6,41 (m), 6,27 (d), 5,11 - 5,01 (m), 4,81 (d), 4,72 (d), 3,67 - 3,55 (m), 3,51 - 3,43 (m), 3,39 - 3,24 (m), 3,15 - 3,10 (m), 3,09 - 2,84 (m), 2,56 - 2,40 (m), 1,64 (s), 1,45 - 1,33 (m), 1,31 - 1,25 (m), 1,14 -1,03 (m), 0,87 (dt).MS (m/z) 740,2 [M+H]+.
Ejemplo 46.
Figure imgf000124_0001
Síntesis______de______ N-((S)-1 -(3-(3-amino-1 H-indazol-5-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopentaM ,2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (46):
El compuesto del título (46) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 33F del Ejemplo 33 utilizando 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)-1H-indazol-3-amina y ácido 2-((3bS,4aR)-5, 5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -ilo)acético. 1H RMN (400 MHz, cdaod) 5 8,99 (d), 7,62 - 7,54 (m), 7,51 - 7,40 (m), 7,33 (d), 6,72 - 6,62 (m), 6,29 -6,22 (m), 5,53 - 5,43 (m,), 4,92 (d), 3,03 (d), 2,60 - 2,45 (m), 1,63 (s), 1,48 - 1,37 (m), 1,16 - 1,04 (m). MS (m/z) 712,1 [M+H]+.
Ejemplo 47.
Figure imgf000124_0002
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -ilo)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(1-metilo-3-(1-metilo-1 H-imidazol-4-sulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (47):
A una solución de N-((S)-1-(3-(3-amino-1-metilo-1H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-) in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (25, 10 mg, 0,014 mmol) en diclorometano (0,2 mL) se añadió piridina (6,6 mL, 0,083 mmol), seguido de cloruro de 1-metilo-1 H-imidazol-4-sulfonilo (3,7 mg, 0,021 mmol). Después de agitarse durante 1 h, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto del título como una mezcla de atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 57,75 (dd), 7,71 - 7,63 (m), 7,57 - 7,48 (m), 7,30 (s), 7,14 - 7,03 (m), 6,79 - 6,70 (m), 6,66 - 6,55 (m), 6,38 - 6,26 (m), 5,25 (dd), 4,96 (dd), 4,87 - 4,72 (m), 3,67 (s), 3,46 (s), 3,27 (s), 3,25-3,18 (m), 3,09 - 3,02 (m), 3,00 - 2,87 (m), 2,58 - 2,43 (m), 1,64 (s), 1,64 (s), 1,50 - 1,37 (m), 1,16 - 1,06 (m). MS (m/z) 870,10 [M+H]+.
Ejemplo 48.
Figure imgf000125_0001
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1,2-clpirazol-1 -ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(1-metilo-3-(1-metilo-1 H-pirazol-4-sulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (48):
El compuesto del título (48) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto (47) del Ejemplo 47 utilizando cloruro de 1-metilo-1H-pirazol-4-sulfonilo.
1H RMN (400 MHz, metanol -o4) 57,95 (s), 7,77 - 7,66 (m), 7,61 (s), 7,57 - 7,48 (m), 7,24 - 7,18 (m), 7,17 - 7,10 (m), 7,07 (dd), 6,78 - 6,68 (m), 6,63 (dd), 6,60 - 6,50 (m), 6,40 - 6,26 (m), 5,26 (dd), 5,02 (dd), 4,88 - 4,71 (m), 3,83 (s), 3,60 (s), 3,29 (s), 3,27 - 3,21 (m), 3,09 - 3,01 (m), 3,00 - 2,87 (m), 2,58 - 2,39 (m), 1,64 (s), 1,49 - 1,36 (m), 1,16 -1,04 (m). MS (m/z) 870,03 [M+H]+.
Ejemplo 49.
Figure imgf000125_0002
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1 -ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(1-metilo-3-(1H-pirazol-4-sulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (49):
El compuesto del título (49) se preparó como una mezcla de atropisómeros según el método presentado para la síntesis del compuesto (47) del Ejemplo 47 utilizando cloruro de 1H-pirazol-4-sulfonilo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 5 8,74 (d), 8,60 (q), 7,91 (s), 7,83 (s), 7,76 - 7,63 (m), 7,57 - 7,47 (m), 7,21 (dd), 7,13 (dd), 7,03 (dd), 6,79 - 6,68 (m), 6,61 - 6,50 (m), 6,46 (dd), 6,38 - 6,25 (m), 5,34 - 5,22 (m), 5,05 - 4,94 (m), 4,87 - 4,78 (m), 3,28 (s), 3,26-3,16 (m), 3,15 - 3,07 (m), 3,00 - 2,90 (m), 2,58 - 2,43 (m), 1,64 (s), 1,64 - 1,64 (m), 1,49 - 1,37 (m), 1,17 - 1,07 (m). MS (m/z) 856,03 [M+H]+.
Ejemplo 50.
Figure imgf000126_0001
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(3-(3-ciclopropilureido)-1 -metilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3- metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo))-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (50):
A una solución de N-((S)-1-(3-(3-amino-1-metilo-1H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-) in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (25. 10 mg. 0.014 mmol) y DIPEA (3.5 mL. 0.021 mmol) en diclorometano (0.1 mL) se añadió trifosgeno (4.5 mg. 0.015 mmol). Después de agitarse durante 1 minuto. se añadió ciclopropilamina (3.5 mL. 0.055 mmol). Después de agitarse durante 15 minutos. la mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto del título como una mezcla de atropisómeros.
1H RMN (400 MHz. metanol-ck) 57.87 (m). 7.68 (dd). 7.53 (dd). 7.23 (dd). 7.13 (dd). 7.02 (dd). 6.77 - 6.68 (m). 6.63 -6.54 (m). 6.49 (dd). 6.38 - 6.32 (m). 6.32 - 6.25 (m). 5.25 (dd). 5.01 (t). 4.79 (t). 3.26 (s). 3.25 - 3.19 (m). 3.14 - 3.04 (m). 3.00 - 2.89 (m). 2.73 - 2.64 (m). 2.56 - 2.41 (m). 1.64 (s). 1.64 (s). 1.49 - 1.36 (m). 1.17 - 1.04 (m). 0.81 -0.71 (m).
0.61 - 0.51 (m). MS (m/z) 809.12 [M+H]+.
Ejemplo 51.
Figure imgf000126_0002
Síntesis_________ de_________ N-(7-(2-((S)-1-(2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamido)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut)-1-in-1-ilo)piridina-3-ilo)-1-metilo-1 H-indazol-3-ilo)-4-metilpiperazina-1-carboxamida (51):
[0565] El compuesto del título (51) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto (50) del Ejemplo 50 utilizando 1-metilpiperazina. 1H RMN (400 MHz. metanol-c/4) 57.79 - 7.66 (m). 7.54 (dd). 7.23 (dd). 7.16 (dd). 7.09 (dd). 6.78 - 6.68 (m). 6.66 - 6.57 (m). 6.43 - 6.36 (m). 6.36 - 6.28 (m). 5.29 (dd). 5.02 (dd). 4.85 - 4.71 (m). 4.39 (s). 3.67 - 3.45 (m). 3.27 - 3.22 (m). 3.14 - 3.06 (m).
3.03 - 2.89 (m). 2.58 - 2.41 (m). 1.65 (s). 1.64 (s). 1.49 - 1.36 (m). 1.17 - 1.10 (m). 1.10 - 1.04 (metro). MS (m/z) 852.11 [M+H1+.
Ejemplo 52.
Figure imgf000127_0001
Síntesis_________ de_________ N-(7-(2-((S)-1-(2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamido)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-3-ilo)-1 -metilo-1 H-ind azol-3-ilo)morfolina-4-carboxamida (52):
El compuesto del título (52) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto (50) del Ejemplo 50 utilizando morfolina. 1H RMN (400 MHz. metanol-a4) 5 7.77 - 7.66 (m). 7.54 (dd). 7.22 (dd). 7.15 (dd). 7.08 (dd). 6.77 - 6.69 (m). 6.66 - 6.60 (m). 6.58 (dd). 6.42 - 6.36 (m).
6.36 - 6.29 (m). 5.32 (dd). 5.03 (dd). 4.85 - 4.79 (m). 4.79 - 4.71 (m). 3.74 (dd). 3.61 - 3.53 (m). 3.27 - 3.20 (m). 3.15 -3.07 (m). 3.02 (s). 3.00 - 2.90 (m). 2.58 - 2.41 (m). 1.65 (s). 1.64 (s). 1.49 - 1.35 (m). 1.16 - 1.10 (m). 1.10 - 1.04 (m). MS (m/z) 839.13 [M+H]+.
Ejemplo 53.
Figure imgf000127_0002
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1-(3-(3-((N-etilsulfamoilo)amino)-1-metilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (53):
El compuesto del título (53) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto (44) del Ejemplo 44 utilizando cloruro de etilo-sulfamoílo. 1H RMN (400 MHz. metanol-a4) 58.84 - 8.74 (m). 7.95 - 7.85 (m). 7.69 (dd). 7.54 (dd). 7.23 (dd). 7.15 (dd). 7.09 (dd). 6.79 - 6.69 (m). 6.66 - 6.56 (m). 6.39 - 6.34 (m). 6.34 - 6.26 (m). 5.35 - 5.25 (m). 5.07 - 4.98 (m). 4.86 - 4.71 (m). 3.23 (m). 3.15 -3.02 (m). 3.00 (s). 2.98 - 2.88 (m). 2.58 - 2.40 (m). 1.65 (s). 1.64 (s). 1.49 - 1.36 (m). 1.12 (t). 1.10 - 1.02 (m). MS (m/z) 833.14 [M+H]+.
Ejemplo 54.
Figure imgf000127_0003
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2 cbirazol-1 -ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(1)-metilo-3-(sulfamoilamino)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (54):
El compuesto del título (54) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 44 del Ejemplo 44 utilizando y ácido 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-ilo)acético. 1H RMN (400 MHz, cd3od) 5 8.75 (d).
8.01 - 7.93 (m). 7.72 - 7.63 (m). 7.53 (dd). 7.28 - 7.05 (m). 6.87 - 6.51 (m). 6.34 (m). 5.35-5.25 (m). 5.07 - 4.96 (m).
4.80-4.65 (m). 3.33 (s). 3.24 - 2.88 (m). 2.53 - 2.38 (m). 1.64 (d). 1.45 - 1.32 (m). 1.13 - 0.99 (m). MS (m/z) 787.1 [M+H]+.
Ejemplo 55.
Figure imgf000128_0001
Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(3-(3-amino-4-cloro-1 -metilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (55A):
Se añadió a 19C (1.5 g. 4.8 mmol) en dioxano (100 mL) 14B (1.6 g. 3.2 mmol). bicarbonato de sodio 1N (8.4 mL. 8.4 mmol) y PdCl2(PCy3)2 (238 mg. 0.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 125°C. La reacción se enfrió. se diluyó con EtOAc y salmuera. La mezcla se extrajo 2X con EtOAc. la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de atropisómeros. MS (m/z) 596.7 [M+H]+.
Síntesis de (S)-4-(6-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-5-(3-amino-4-cloro-1-metilo-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-metilbut-3-in-2-ol (55B):
El compuesto del título (55B) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 19F del Ejemplo 19 utilizando 55A. MS (m/z) 496.5 [M+H]+.
Síntesis de N-((S)-1-(3-(3-amino-4-cloro-1-metilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in)-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (55C):
El compuesto del título (55C) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 10A del Ejemplo 10 utilizando 55B y ácido 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acético. 1H Rm N (400 MHz. metanol-a4) 58.83 - 8.69 (m). 7.65 (d). 7.53 (d). 7.13 - 7.06 (m). 7.07 - 6.99 (m). 6.96 (d). 6.81 - 6.71 (m). 6.67 - 6.56 (m). 6.48 - 6.39 (m). 6.41 - 6.30 (m). 5.30 - 5.19 (m). 5.07 - 4.96 (m). 4.83 - 4.71 (m). 3.27 - 3.22 (m). 3.17 (s). 3.10 (s). 3.04 - 2.91 (m). 2.81 (s). 2.61 - 2.39 (m). 1.63 (s). 1.49-1.37 (m). 1.37 - 1.24 (m). 1.23 - 1.00 (m). MS (m/z) 760.3 [M+H]+.
Ejemplo 56.
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000129_0002
Figure imgf000129_0003
Síntesis de 2.5-dioxopirrolidina-1 -ilo 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetato (56A):
A una solución de agitación de ácido 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acético (1.00 g. 3.54 mmol). N-hidroxisuccinimida (0.61 g. 5.32 mmol). y piridina (0.968 mL. 12.1 mmol) se añadió gota a gota a -5°C de cloruro de tionilo (0.439 mL. 6.02 mmol). Después de agitarse a -5°C durante 20 min. se añadió NaCl acuoso 2.0 M (10 mL) y el producto se extrajo con dos porciones de acetato de etilo (12 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4. se filtraron. se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 55.88 - 5.63 (m. 4H). 2.77 - 2.55 (m. 2H). 1.56 - 1.31 (m. 2H). 1.12-0.98 (m. 2 H).
Síntesis de N-(7-bromo-1-metilo-1H-indazol-3-ilo)-4-metilpiperazina-1-sulfonamida (56B):
A una solución en agitación de 7-bromo-1-metilo-1H-indazol-3-amina (33A. 250 mg. 1.11 mmol) y DABCO (310 mg. 2.77 mmol) en acetonitrilo se le añadió 4-metilpiperazina-1 cloruro de sulfonilo HCl (650 mg. 2.77 mmol). Después de agitarse a 50°C durante 3 h. la reacción se concentró. se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4. se filtró. se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título. MS (m/z) 387.97 [M+H]+.
Síntesis de 4-metilo-N-(1-metilo-7-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2-ilo)-1 H-indazol-3-ilo)piperazina-1 -sulfonamida (56C):
El compuesto del título (56C) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto (19D) del Ejemplo 19 utilizando N-(7-bromo-1-metilo-1H-indazol-3-ilo)-4-metilpiperazina-1-sulfonamida (56B). MS (m/z) 436.18 [M+H]+.
Síntesis de (S)-terc-butilo (2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(1-metilo-3-(4-metilpiperazina-1-sulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)etilo)carbamato (56D):
El compuesto del título (56D) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto (19E) del Ejemplo 19 utilizando 4-metilo-N-(1-metilo-7-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2-ilo)-1 H-indazol-3-ilo)piperazina-1 -sulfonamida (56C).
Síntesis de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-3-ilo)-1 -metilo-1 H-indazol-3-ilo)-4-metilpiperazina-1 -sulfonamida (56E):
El compuesto del título (56E) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto (14C) del Ejemplo 14 utilizando (S)-terc-butilo (2-(3.5-difluorofenilo)-1-(6-(3-hidroxi-3-metilo-1 -in-1 -ilo)-3-(1 -metilo-3-(4-metilpiperazina-1 -sulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)etilo)carbamato (56D). El producto bruto resultante se basificó a pH ~ 8 con 1M acuoso NaHCÜ3 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4. se filtró. se concentró al vacío y se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1 -ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(1-metilo-3-(4-metilpiperazina-1 -sulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (56F):
A una solución de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-3-ilo)-1-metilo-1H-indazol-3-ilo)-4-metilpiperazina-1-sulfonamida (56E. 62.9 mg. 0.101 mmol suponiendo 100% de pureza) y DIPEA (17.5 mL. 0.101 mmol) en acetonitrilo (2 mL) fue 2.5-dioxopirrolidina-1-ilo 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetato (56A. 38.3 mg. 0.101 mmol). Después de agitarse durante 1 h. la mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto del título como una mezcla de atropisómeros. 1H rMn (400 MHz. metanol-a4) 58.01 (dd).
7.87 - 7.77 (m). 7.73 - 7.52 (m). 7.28 - 7.15 (m). 6.95 (dd). 6.76 - 6.61 (m). 6.46 - 6.41 (m). 6.19 - 6.11 (m). 5.24 (dd).
5.03 - 4.90 (m). 4.78 (d). 3.91 - 3.67 (m). 3.36 (s). 3.13 (dq). 3.00 (s). 2.94 - 2.87 (m). 2.75 (dd). 2.70 (s). 2.60 - 2.45 (m). 1.65 (s). 1.64 (s). 1.49 - 1.38 (m). 1.15 - 0.94 (m) MS (m/z) 888.35 [M+H]+.
Ejemplo 57.
Figure imgf000130_0001
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(3-amino-4-cloro-1 -metilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (57):
El compuesto del título (57) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 10A del Ejemplo 10 utilizando 55B y ácido 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acético. 1H RMN (400 MHz. cloroformo-d) 58.02 (s). 7.54 - 7.37 (m). 7.10 (d). 7.07 - 6.99 (m). 6.75 (d). 6.72 (t). 6.67 - 6.56 (m). 6.51 - 6.44 (m). 6.25 - 6.13 (m). 6.02 (d). 5.56 (q). 5.01 (td). 4.75 - 4.69 (m). 3.08 (s). 2.98 - 2.86 (m). 2.80 (s). 2.55 - 2.39 (m).
1.71 (s). 1.42 (q). 1.22 - 1.14 (m). MS (m/z) 742.8 [M+H]+.
Ejemplo 58.
Figure imgf000131_0001
Síntesis de 7-bromo-4-yodo-1-metilo-1H-indazo l-3-amina (58B):
El compuesto del título (58B) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 19B del Ejemplo 19 utilizando 58A. Ms (m/z) 352,4 [M+H]+.
Síntesis de 7-bromo-1.4-dimetilo-1 H-indazol-3-amina (58C):
A 58B (3.0 g. 8.5 mmol) en dioxano (10 mL) y DMF (10 mL) se añadió trimetilboroxina (4.8 mL, 34.1 mmol).
2M K2CO3 en agua (8.5 mL) y Pd(PPh3)2Cl2 (600 mg. 0.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a 160°C. La reacción se enfrió. se diluyó con EtOAc y salmuera. La mezcla se extrajo 2X con EtOAc. la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna instantánea para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 240.1 [M+H]+.
Síntesis de 1.4-dimetilo-7-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2-ilo)-1H-indazol-3-amina (58D):
El compuesto del título (58D) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 19C del Ejemplo 19 utilizando 58C. Ms (m/z) 288.2 [M+H]+.
Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(3-(3-amino-1.4-dimetilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (58E):
El compuesto en cuestión (58E) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado parala síntesis del compuesto 19E del Ejemplo 19 utilizando 58D. MS (m/z) 576,2 [M+H]+.
Síntesis de (S)-4-(5-(3-amino-1.4-dimetilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)piridina-2-ilo)-2-metilbut-3-in-2-ol (58F):
El compuesto del título (58F) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 19F del Ejemplo 19 utilizando 58E. MS (m/z) 476.1 [M+H]+.
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(3-amino-1,4-dimetilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 )-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,41ciclopenta[1,2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (58G):
El compuesto del título (58G) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 10A del Ejemplo 10 utilizando 58F y ácido 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acético. 1H RMN (metanol-a4) 5: 8.68 - 8.57 (m). 7.69 - 7.45 (m). 7.06 (d). 6.85 (d). 6.80 (d). 6.76 - 6.66 (m). 6.66 - 6.53 (m). 6.45 (d).
6.38 (d). 6.31 (d). 5.26 (s). 5.08 - 4.98 (m). 4.73 (d). 3.27 - 3.19 (m). 3.16 (s). 3.06 (dd). 2.91 (dd). 2.84 (s). 2.74 -2.66 (m). 2.53 - 2.38 (m). 1.64 (d). 1.43 - 1.24 (m). 1.12 - 0.98 (m). MS (m/z) 722.2 [M+H]+.
Ejemplo 59.
Figure imgf000132_0001
Síntesis de (R)-terc-butilo 4-((5-bromo-6-((S)-1 -(2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamido)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)piridina-2-ilo)etinilo)-2.2-dimetilooxazolidina-3-carboxilato (59A):
El compuesto del título se preparó de forma similar al compuesto 14D en el ejemplo 14 utilizando (R)-tercbutilo-4-etinilo-2.2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato en lugar de 2-metilbut-3-in-2-ol. MS (m/z) 799 [M-H]-.
Síntesis de N-((S)-1 -(6 -((R)-3-amino-4-hidroxibut-1 -in-1 -ilo)-3-(1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (59B):
A una solución de 59A (110 mg. 0.13 mmol) en dioxano (3 mL) se añadió 20C (67 mg. 0.19 mmol). bicarbonato de sodio (1M. 0.41 mL) seguido de PdCl2[P(Ph)3]2 (4.8 mg. 0.06 mmol). La reacción se selló y se calentó en un reactor de microondas durante 20 min a 150°C. Después de enfriarse. la mezcla de reacción se diluyó primero con EtOAc y se lavó con salmuera (2 x 10 mL). se secó sobre Na2SÜ4. se filtró y se concentró. El material bruto se purificó por HPLC de fase inversa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se trataron con TFA puro para dar el compuesto del título 59B como una mezcla de atropisótropos. 1H RMN (400 MHz. cd3od) 57.89 -7.73 (m). 7.69 - 7.60 (m). 7.32 - 7.27 (m). 7.25 - 7.15 (m). 7.10 - 7.07 (m). 6.80-6.70 (m). 6.69 -6.47 (m). 6.50 (d).
6.40 - 6.28 (m). 5.32-5.25 (m). 5.05 - 4.96 (m). 4.80 - 4.72 (d). 4.52 - 4.44 (m). 4.09 - 3.98 (m). 3.94 - 3.84 (m). 3.21 -3.08 (m). 3.05 - 2.89 (m). 2.59 - 2.37 (m). 1.46 - 1.35 (m). 1.11 (s). 1.04(s). MS (m/z) 805.1 [M+h ]+.
Ejemplo 60.
Figure imgf000133_0001
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropaf3.41ciclopentaf1,2-c1pirazol-1 -ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(1-metilo-1 H-pirazol-4-ilo)-3-(1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (60):
En un tubo de microondas se cargaron con el compuesto 61A (20 mg. 0.026 mmol). 1-metilo-4-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2-ilo)-1H-pirazol (11 mg. 0.053 mmol) y PdCl2[PPIi3]2 (2 mg. 0.003 mmol). A la mezcla se añadieron 0.5 mL de 1.4-dioxano y 0.1 mL de solución acuosa de bicarbonato sódico (1 M). La mezcla se calentó a 120°C durante 4 minutos en un sintetizador de microondas. Después de enfriarse a temperatura ambiente. se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera. luego se secó sobre MgSÜ4. se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título 60 como una mezcla de atropisómeros. 1H RMN (400 MHz. metanol-a4) 58.43 - 8.29 (m). 8.28 - 8.09 (m). 7.91 - 7.72 (m). 7.76 - 7.58 (m). 7.15 - 7.00 (m). 6.82 - 6.68 (m). 6.53 (dd). 6.36 - 6.14 (m). 5.39 - 5.18 (m). 5.08 - 4.91 (m). 4.84 (d). 4.02 (d). 3.38 (s). 3.23 - 3.14 (m). 3.14 (s). 3.01 (d). 2.93 (dd). 2.63 - 2.30 (m). 1.50 - 1.26 (m). 1.17 - 0.79 (m). MS (m/z): 802.16 [M+H]+
Ejemplo 61.
Figure imgf000133_0002
Síntesis________de________N-((S)-1 -(6-cloro-3-(1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (61A).
El compuesto del título (61A) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 157F del Ejemplo 157 utilizando N-(1-metilo-7-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2-ilo)-1H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida (33C) en lugar de 19D. MS (m/z) 756.1 [M+H]+.
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1 -ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-(dimetilamino)prop-1 -in-1 -ilo)-3-(1-metilo-3-(metilsulfonamida)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (61B):
Al vial de reacción que contenía 61A (20 mg. 0.026 mmol) en DMF (0.2 mL) se añadió N.N-dimetilprop-2-in-1 -amina (11 mg. 0.13 mmol). PdCl2[P(Ph)312 (1.87 mg. 0.003 mmol) y dietilamina (0.02 mL. 0.26 mmol). La mezcla de reacción se lavó abundantemente con gas de argón durante 5 minutos. luego se selló y se calentó en un reactor de microondas a 125°C durante 15 minutos. Después de enfriarse. la mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto del título como una mezcla de atropisómeros. 1H RMN 58.70 (m). 7.90 - 7.76 (m). 7.70 (d). 7.16 (m). 6.75 (tt). 6.57 (dd). 6.41 - 6.28 (m). 5.35-5.25 (m). 5.08 - 4.97 (m). 4.82 - 4.68 (m). 4.47 (d), 3,30 - 3,06 (m), 3,05 - 2,88 (m), 2,54 - 2,43 (m), 1,48 - 1,35 (m), 1,15-1,11 (m), 1,09 - 1,00 (m). MS (m/z) 803,2 [M+H]+.
Ejemplo 62.
Figure imgf000134_0001
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclooropa[3.41ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -ilo)-N-((1S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3.4-dimetilpent-1 -in-1 -ilo)-3-(1-metilo-3-(metilsulfonamida)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (62):
El compuesto del título (62) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 61 del Ejemplo 61 utilizando 3,4-dimetilpent-1 -in-3-ol. 1H RMN (400 MHz, cdaod) 58,73 (m), 7,83-7,79 (m), 7,75-7,70 (m), 7,60-7,54 (m), 7,277,12 (m), 7,05 (t), 6,65 (t), 6,61 (t), 6,52 (t), 6,35­ 6,21 (m), 5,35-5,21 (m), 5,06 - 4,97 (m), 4,85 - 4,70 (m), 3,34 (s), 3,20 - 3,08 (m), 3,01 - 2,88 (m), 2,56 - 2,38 (m), 2,01 - 1,89 (m), 1,60 - 1,54 (d), 1,46 - 1,34 (m), 1,21 - 1,09 (m), 1,08 - 1,03 (m). MS (m/z) 832,1 [M+H]+.
Ejemplo 63.
Figure imgf000134_0002
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-1 -ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(4-hidroxi-3.3-dimetilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (63):
El compuesto del título (63) se preparó como una mezcla de atropisómeros según el método presentado para la síntesis del compuesto 61 del Ejemplo 61 utilizando 2,2-dimetilbut-3-in-1-ol. 1H RMN (400 MHz, cd3od) 58,65 (d), 7,83 (m), 7,66 (dd), 7,51 (dd), 7,08 (dd), 6,73 (tt), 6,50 (dt), 6,38 - 6,26 (m), 5,35-5,25 (m), 4,98 (t), 4,85 - 4,71 (m), 3,57 (s), 3,33 (s), 3,15 (d), 3,04 - 2,87 (m), 2,54 - 2,43 (m), 1,36 (s), 1,12 - 1,02 (m). MS (m/z) 818,2 [M+H]+. Ejemplo 64.
Figure imgf000134_0003
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropaf3.41ciclopentaf1,2-clpirazol-1 -ilo)-N-((1S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-4-metilpent-1 -in-1 -ilo)-3-(1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (64):
El compuesto del título (64) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 61 del Ejemplo 61 utilizando 4-metilpent-1-in-3-ol. 1H RMN (400 MHz. cdaod) 5 8.74 (d). 8.67 (d). 7.88 - 7.79 (m). 7.75 - 7.66 (m). 7.60 - 7.50 (m). 7.14 - 7.05 (m). 6.78 - 6.68 (m). 6.53 (ddt). 6.41 - 6.29 (m). 5.31-5.25 (m). 5.06 - 4.95 (m). 4.78 (d). 4.45 - 4.38 (m). 3.34 (s). 3.15 (d). 3.03 - 2.88 (m). 2.55 - 2.43 (m). 2.06 - 1.91 (m). 1.39 (q). 1.18 - 1.10 (m). 1.07 (d). MS (m/z) 818.1 [m+H]+.
Ejemplo 65.
Figure imgf000135_0001
Sintesis de 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1 -ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(3-(1-metilo-3-(1-metilo-1 H-imidazol-4)-sulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-vinilpiridina-2-ilo)etilo)acetamida (65):
Se burbujeó argón a través de una solución de N-((S)-1-(6-cloro-3-(1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (61A. 100 mg. 0.13 mmol). viniltrifluoroborato de potasio (35.4 mg. 0.26 mmol). dicloro 1.1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) diclorometano (10.8 mg. 0.01 mmol) y trietilamina (0.06 mL. 0.43 mmol) en EtOH (2.6 mL) durante 5 minutos. La reacción se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 20 minutos. El producto se cargó en sólido sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice seguido de una nueva purificación por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto del título como una mezcla de atropisómeros. 1H RMN (400 MHz. metanol-a4) 57.85 - 7.78 (m). 7.67 - 7.62 (m). 7.55 - 7.48 (m). 7.24 - 7.14 (m). 7.11 - 7.05 (m). 7.04 - 6.94 (m). 6.76 - 6.67 (m). 6.64 - 6.56 (m). 6.56 - 6.34 (m).
6.33 - 6.24 (m). 5.67 - 5.58 (m). 5.31 - 5.23 (m). 5.03 - 4.95 (m). 4.86 - 4.75 (m). 3.34 (s). 3.32 - 3.28 (m). 3.24 - 3.09 (m). 3.02 - 2.85 (m). 2.57 - 2.43 (m). 1.41 (m). 1.35 - 1.24 (m). 1.17-1.10 (m). 1.10 - 1.03 (m). MS (m/z) 748.15 [M+H]+.
Ejemplo 66.
Figure imgf000135_0002
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-1 -ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-etilo-3-hidroxipent-1 -in-1 -ilo)-3-(1)-metilo-3-(metilsulfonamida)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (66):
El compuesto del título (66) se preparó como una mezcla de atropisómeros según el método presentado para la síntesis del compuesto 61 del Ejemplo 61 utilizando 3-etilpent-1 -in-3-ol. 1H RMN (400 MHz. cd3od) 5 7.83 (td). 7.74 - 7.65 (m). 7.54 (dd). 7.28 - 7.05 (m). 6.78 - 6.67 (m). 6.62 (s). 6.54 (dd). 6.35 (ddd). 5.00 (t). 5.32-5.25 (m).
4.84 - 4.70 (m). 3.34 (s). 3.15 (d). 3.03 - 2.88 (m). 2.55 - 2.42 (m). 1.93 - 1.73 (m). 1.41 (dq). 1.16 (td). 1.10 - 1.01 (m). MS (m/z) 832.1 [M+H]+.
Ejemplo 67.
Figure imgf000136_0001
Síntesis de 1-(aliloxi)but-3-en-2-ol (67B):
El epóxido 67A (3,5 g, 50 mmol) y alcohol alílico (5,8 g, 100 mmol) se disolvieron en DMF (100 mL) en una botella a presión. Después de enfriarse a 0°C, se añadió NaH (suspensión al 60% en aceite mineral, 2,4 g) en porciones, se agitó durante 20 min bajo argón. La botella se selló y se calentó a 60°C durante la noche. La reacción se enfrió a 0°C en un baño de hielo, se inactivó con 100 mL de 2N HCl. La capa acuosa se extrajo 3 veces con éter (3 x 100 mL). El éter combinado se lavó con LiCl al 5% y salmuera, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice para producir el compuesto del título 67B.
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 56,00 - 5,74 (m, 2H), 5,45 - 5,08 (m, 4H), 4,31 (tdd, J = 7,0, 3,2, 1,5 Hz, 1H), 4,02 (dt, J = 5,7, 1,4 Hz, 2H), 3,49 (dd, J = 9,7, 3,4 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 9,7, 7,9 Hz, 1H), 2,56 (s, 1H).
Síntesis de 3.6-dihidro-2H-piran-3-ol (67C):
El compuesto del título (67C) se preparó de acuerdo con la referencia: Angew. Chem. Intl. Ed. 2005, 44, 5306-5310. Datos de 1H RMN: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 56,06 - 5,81 (m, 2H), 4,19 - 3,99 (m, 2H), 3,98 -3,89 (m, 1H), 3,86 - 3,66 (m, 2H), 2,77 - 2,57 (m, 1H).
Síntesis de 2H-piran-3 (6H)-ona (67D):
El compuesto del título (67D) se preparó de acuerdo con la referencia: Angew. Chem. Intl. Ed. 2005, 44, 5306-5310.
Síntesis de 3-oxabiciclo[4.1,01heptano-5-ona (67E):
A una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 0,19 g) en DMSO (20 mL) se añadió yoduro de trimetilsulfonio (1,75 g, 8 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 15 minutos, se añadió una solución de 67D (0,6 g, 6 mmol) en DMSO (5 mL). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 5 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de LiCl al 5%. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 54,22 - 4,03 (m, 2H), 3,80 (s, 1H), 3,76 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 1,95 (ddd, J = 9.8, 7,5, 4,7 Hz, 1H), 1,85 - 1,71 (m, 2H), 1,23 (ddd, J = 9,8, 7,1, 4,4 Hz, 1H).
Síntesis de 3-(trifluorometilo)-5.5a.6.6a-tetrahidro-1 H-ciclopropaf4.51piranof3.2-c1pirazol (67F):
Una solución del compuesto 67E (90 mg. 0.8 mmol) y trifluoroacetato de etilo (0.16 g. 1.2 mmol) en éter se enfrió a -782C. Se añadió LiHMDS (0.18 g. 1 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 2 h. La reacción se vertió en una solución acuosa de 1 N HCl y la capa acuosa se extrajo con éter. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SÜ4. se filtraron. se concentraron a vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional. MS (m/z) 209.06 [M+H]+.
A una solución de crudo de la última etapa en etanol (20 mL) se añadió ácido sulfúrico concentrado (0.5 mL) y monohidrato de hidrazina (1 mL). La mezcla resultante se calentó a 90°C durante 5 min. Una vez completada la reacción. los volátiles se eliminaron a vacío para dar el compuesto del título que se usó en la siguiente etapa. MS (m/z) 205.18 [M+H]+.
Síntesis de 2-(3-(trifluorometilo)-5.5a.6.6a-tetrahidro-1H-ciclopropa[4.51pirano[3.2-clpirazol-1-ilo)acetato de etilo (67G):
A una solución del compuesto 67F (100 mg. 0.49 mmol) en DMF (2 mL) se añadió acetato de bromoetilo (98 mg. 0.59 mmol) y carbonato de cesio (160 mg. 0.5 mmol) a 0°C. La reacción se calentó a 50°C durante la noche. Después de enfriarse. la mezcla se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título. MS (m/z) 291.19 [M+H1+.
Síntesis de ácido 2-(3-(trifluorometilo)-5.5a.6.6a-tetrahidro-1H-ciclopropa[4.51pirano[3.2-c1pirazol-1-ilo)acético (67H):
A una solución del compuesto 67G (16 mg. 0.055 mmol) en una mezcla de THF: agua: MeOH (1 mL: 0.5 mL: 0.5 mL) se añadió monohidrato de LiOH sólido (7 mg. 0.165 mmol) a 0°C. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 10 minutos. la mezcla de reacción se vertió en EtOAc y la fase orgánica se lavó con 2N HCl. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4. se filtraron. se concentraron a vacío para dar el compuesto del título que se usó en la siguiente etapa. MS (m/z) 263.04 [M+H1+.
Síntesis de N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(1-metilo-3)-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)etilo)-2-(3-(trifluorometilo)-5.5a.6.6a-tetrahidro-1 H-ciclopropa[4.51pirano[3.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (67I):
El compuesto del título (67I) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 10A del Ejemplo 10 utilizando ácido 2-(3-(trifluorometilo)-5.5a.6.6atetrahidro-1H-ciclo-propa[4.51pirano[3.2-c1pirazol-1-ilo)acético (67H) y compuesto 33E. 1H RMN (400 MHz. metanold4) 57.93 - 7.78 (m). 7.75 - 7.65 (m). 7.61 - 7.45 (m). 7.39 - 6.98 (m). 6.73 (tq). 6.68 - 6.56 (m). 6.34 (tdd). 5.43 - 4.93 (m). 4.83 - 4.71 (m). 4.30 - 3.97 (m). 3.22 - 3.00 (m). 3.02 - 2.76 (m). 2.10 - 1.70 (m). 1.16 (dddd). 0.86 - 0.64 (m). MS (m/z) 784.34 [M+H1+.
Ejemplo 68
Figure imgf000138_0001
■
Figure imgf000138_0002
Figure imgf000138_0003
■ f sac
Síntesis de N-(7-bromo-1-metilo-1H-indazol-3-ilo)-2.2.2-trifluoroacetamida (68A):
A una solución de 7-bromo-1-metilo-1H-indazol-3-amina (33A. 500 mg. 2.21 mmol) y N.N-diisopropiletilamina (0.578 mL, 3.32 mmol) en diclorometano (5 mL) se añadió gota a gota a 0°C de anhídrido trifluoroacético (697 mg. 3.32 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con agua. La capa acuosa se volvió a extraer con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4. se filtraron. se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz. Cloroformo-d) 58.51 (s. 1H). 7.87 (d. 1H). 7.60 (d. 1H). 7.01 (t. 1H). 4.37 (s. 3H).
Síntesis de N-(7-bromo-1-metilo-1H-indazol-3-ilo)-2.2.2-trifluoro-N-metilacetamida (68B):
A una solución agitada de N-(7-bromo-1-metilo-1H-indazol-3- ilo)-2.2.2-trifluoroacetamida (68A. 100 mg.
0.31 mmol) en DMF (0.6 ml) se añadió t-butóxido de potasio (36.6 mg. 0.33 mmol). La reacción se sonicó hasta que la solución se volvió homogénea y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la reacción se añadió yodometano (29 mL. 0.47 mmol). Después de agitarse durante 1 h. la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. seguido de 0.5M de NaCl acuoso. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4. se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Síntesis de 7-bromo-N.1-dimetilo-1H-ind azol-3-amina (68C):
A una solución de N-(7-bromo-1-metilo-1H-indazol-3-ilo)-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida (68B. 104 mg) en metanol (3 mL) se añadió 8M NaOH (46.6 mL). Después de agitarse durante 30 minutos. la solución se concentró. se extrajo con acetato de etilo (4 mL) y agua lavada (4 mL). seguido de 2M de NaCl acuoso (4 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4. se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto se usó en el siguiente paso sin más purificación. MS (m/z) 240.15 [M+H]+.
Síntesis de N.1-dimetilo-7-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2-ilo)-1H-indazol-3-amina (68D):
El compuesto del título (68D) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 19C del Ejemplo 19 utilizando 7-bromo-N.1-dimetilo-1H-indazol-3-amina (68C). MS (m/z) 288.22 [M+H]+. Síntesis de ((S)-terc-butilo (2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(1-metilo)-3-(metilamino)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)etilo)carbamato (68E):
El compuesto del título (68E) se preparó como una mezcla de atropisómeros según el método presentado para la síntesis del compuesto 55A del Ejemplo 55 utilizando N.1-dimetilo-7-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2-ilo)-1H-indazol-3-amina (68D). MS (m/z) 576.06 [M+H]+.
Síntesis de (S)-4-(6-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-5-(1-metilo-3-(metilamino)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-metilbut-3-in-2-ol (68F):
El compuesto del título (68F) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 14C del Ejemplo 14 utilizando ((S)-terc-butilo (2-(3.5-difluorofenilo)-1-(6-(3-hidroxi-3-metilo-but-1 -in-1 -ilo)-3-(1 -metilo-3-(metilamino)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)etilo)carbamato (68E). Ms (m/z) 476.13 [M+H]+.
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1 -ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(1)-metilo-3-(metilamino)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (68G):
El compuesto del título (68G) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 33F del Ejemplo 33 utilizando (S)-4-(6-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-5-(1-metilo-3-(metilamino)-1H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-metilbut-3-in-2-ol (68F) y ácido 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclo-propa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acético. 1H RMN (400 MHz. metanol-a4) 57.90 - 7.86 (m).
7.86 - 7.80 (m). 7.71 (dd). 7.55 (dd). 7.34 (d). 7.22 - 7.12 (m). 6.84 - 6.77 (m). 6.77 - 6.70 (m). 6.70 - 6.67 (m). 6.66 -6.62 (m). 6.56 (s). 6.54 (s). 6.47 - 6.41 (m). 6.36 - 6.29 (m). 5.22 (dd). 5.05 (t). 4.76 (d). 4.71 (s). 3.30 - 3.22 (m). 3.14 - 3.03 (m). 3.03 - 2.91 (m). 2.85 (s). 2.46 (ddt). 1.64 (s). 1.44 - 1.33 (m). 1.11 -0.97 (m). MS (m/z) 722.18 [M+H]+. Ejemplo 69.
Figure imgf000139_0001
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(3-aminobenzo[d]isoxazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (69):
El compuesto del título (69) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 33F del Ejemplo 33 utilizando terc-butilo (7-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2-ilo)benzo[d]isoxazol-3-ilo)carbamato y ácido 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acético. 1H RMN (400 MHz. cd3od) 5 7.80 (dd). 7.69 (d).
7.54 - 7.40 (m). 7.33 (dt). 6.57 (ddd). 6.36 - 6.27 (m). 5.31 (t). 4.82 (s). 3.13 - 2.96 (m). 2.52 - 2.43 (m). 1.63 (s). 1.45 - 1.35 (m). 1.15 - 1.07 (m). MS (m/z) 713.3 [M+H]+.
Ejemplo 70.
Figure imgf000140_0001
Síntesis____ de_____N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metilo-3-(sulfamoilamino)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4v.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1)-acetamida (70):
Se disolvió el compuesto 57 (20 mg. 0.03 mmol) en ACN (0.5 ml) y se enfrió en un baño de hielo salado a -10°C. La solución de reacción se trató con DABCO (6 mg. 0.05 mmol) y luego con una solución de cloruro de sulfamoílo (5 mg. 0.04 mmol) en ACN (0.2 mL) y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 h. se añadieron una alícuota adicional de DABCO (2 eq) y cloruro de sulfamoílo (1.5 eq). Después de otra hora y media. la reacción se diluyó con tampón KH2PO4 y se repartió entre salmuera y EtoAc. Los compuestos orgánicos se separaron. se extrajeron y se eliminaron al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de atropisómeros. 1H RMN (400 MHz. metanol-a4) 5 8.69 (d). 7.68 (dd).
7.53 (dd). 7.19 - 7.10 (m). 7.06 (d). 6.87 - 6.52 (m). 6.49 - 6.31 (m). 5.35 - 5.22 (m). 5.05 - 4.94 (m). 4.79 - 4.65 (m).
3.24 (dd). 3.12 (dd). 3.04 - 2.91 (m). 2.45 (ddt). 1.64 (d). 1.44 - 1.32 (m). 1.12 - 0.99 (m). MS (m/z) 820.9 [M+H]+. Ejemplo 71.
Figure imgf000140_0002
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1 -ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(3-(1.4-dimetilo-3-(sulfamoilamino)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilo-but-1 -in-1-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (71):
El compuesto del título (71) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis de 70 en el Ejemplo 70 utilizando el compuesto 58. 1H RMN (400 MHz. Metanol-a4) 5 8.71 - 8.54 (m). 7.73 - 7.60 (m). 7.57 - 7.45 (m). 7.08 (d). 7.00 - 6.89 (m). 6.89 - 6.77 (m). 6.77 - 6.64 (m). 6.66 - 6.56 (m). 6.54 (s). 6.44 (d). 6.41 - 6.33 (m). 6.33 - 6.25 (m). 5.40 - 5.29 (m). 5.08 - 4.94 (m). 4.75 - 4.67 (m). 3.12 - 2.86 (m). 2.86 - 2.74 (m). 2.54 - 2.35 (m). 1.44 - 1.29 (m). 1.12 - 0.98 (m). MS (m/z) 801.0 [M+H]+.
Ejemplo 72.
Figure imgf000141_0001
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropaf3.41ciclopentaf1,2-c]pirazol-1 -ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(1 H-indazol-4-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (72):
El compuesto del título (72) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 33F del Ejemplo 33 utilizando 4-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2-ilo)-1H-indazol y ácido 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acético.
1H RMN (400 MHz. cdaod) 58.74 (d). 8.61 (m). 7.63 (dd). 7.56 - 7.46 (m). 7.39 (dd). 7.32 (dd). 6.99 (d). 6.72 (tt). 6.56 - 6.45 (m). 6.31 (d). 6.27 - 6.20 (m). 5.44 - 5.34 (m). 5.10 - 4.99 (m). 4.93 - 4.83 (m). 4.76 (s). 3.18 - 3.04 (m). 2.97 -2.83 (m). 2.58 - 2.42 (m). 1.86 (s). 1.67 - 1.57 (m). 1.48 - 1.33 (m). 1.15 (s). 1.08(s). MS (m/z) 697.2 [M+H]+.
Ejemplo 73.
Figure imgf000141_0002
Síntesis______ de______ N-((S)-1 -(3-(1-aminoisoquinolina-5-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-y)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (73):
El compuesto del título (73) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para síntesis del compuesto 33F del Ejemplo 33 utilizando 5-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2-ilo)isoquinolina-1 -amina y ácido 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1 ilo)acético. 1H RMN (400 MHz. cd3od) 5 8.89 (d). 8.76 (d). 8.47 (d). 7.90 -7.84 (m). 7.81 - 7.73 (m). 7.68 - 7.50 (m). 7.32 (dd). 7.07 (dd). 6.81 - 6.69 (m). 6.63 - 6.53 (m). 6.48 (dd). 6.35 - 6.25 (m). 6.05 (dd). 5.07 (td). 4.86 - 4.71 (m). 3.25 - 3.09 (m). 3.03 - 2.92 (m). 2.55 - 2.45 (m). 1.65 (s). 1.48 - 1.38 (m).
1.16 - 1.07 (m). MS (m/z) 723.3 [M+H]+.
Ejemplo 74.
Figure imgf000141_0003
Síntesis de N-(7-bromo-1 -metilo-1 H-indazol-3-ilo)-N-(2.2-difluoroetilo)-2.2.2-trifluoroacetamida (74A):
A N-(7-bromo-1-metilo-1H-indazol-3-ilo)-2,2,2-trifluoroacetamida (150 mg. 0.47 mmol) en DCE (2 ml) se añadió iPr2NEt (0.122 mL). 0.7 mmol) seguido de 2.2-difluoroetilo trifluorometanosulfonato (100 mg. 0.47 mmol). La reacción se agitó 15 h a temperatura ambiente. La reacción se repartió entre EtOAc y agua. Los compuestos orgánicos se separaron. se secaron y se eliminaron al vacío para proporcionar el compuesto del título que se usó directamente en la siguiente reacción. MS (m/z) 387.9 [M+H]+.
Síntesis de 7-bromo-N-(2.2-difluoroetilo)-1 -metilo-1 H-indazol-3-amina (74B):
Se disolvió N-(7-bromo-1-metilo-1H-indazol-3-ilo)-N-(2.2-difluoroetilo)-2.2.2-trifluoroacetamida (0.18 g. 0.47 mmol) en MeOH (2 mL) y tratado con NaOH acuoso (1M. 3 mL). Después de 10 minutos. la reacción se neutralizó y se repartió entre EtOAc y KH2PO4 acuoso al 20%. Los compuestos orgánicos se separaron. se secaron y se eliminaron al vacío para proporcionar el compuesto del título que se usó directamente en la siguiente reacción. MS (m/z) 290.1 [M+H]+.
Síntesis de N-(2.2-difluoroetilo)-1-metilo-7-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2-ilo)-1 H-indazol-3-amina (74C):
El compuesto del título (74C) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis de 27D en el Ejemplo 27 utilizando 74B. MS (m/z) 338.1 [M+H]+.
Figure imgf000142_0001
Síntesis de____ N-((S)-1 -(3-(3-((2.2-difluoroetilo)amino)-1 -metilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (74D):
El compuesto del título (36C) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis de 27G en el Ejemplo 27 utilizando 14B y 74C. 1H RMN (400 MHz. metanol-a4) 5 7.75 (d). 7.67 (dd). 7.52 (dd). 7.18 (d). 7.04 (t). 6.95 (t). 6.85 - 6.49 (m). 6.39 - 6.26 (m). 6.26 - 6.20 (m). 6.12 - 6.04 (m).
5.99 - 5.91 (m). 5.32 - 5.22 (m). 5.05 (t). 4.74 (s). 3.79 - 3.56 (m). 3.23 - 3.11 (m). 3.07 (dd). 3.00 - 2.89 (m). 2.88 (s).
2.54 - 2.38 (m). 1.64 (s). 1.44 - 1.27 (m). 1.13 - 0.94 (m).
MS (m/z) 772.5 [M+H]+.
Ejemplo 75.
Figure imgf000142_0002
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1-(3-(4-fluoro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi 3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (75):
El compuesto del título (75) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 132C del Ejemplo 132 utilizando ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometilo)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-ilo)acético. 1H RMN (400 MHz, cd3od) 5 8,68 (d d), 7,72 - 7,65 (m), 7,54 (d), 7,51 (d), 7,21 (dd), 6,87 - 6,81 (m), 6,80 - 6,71 (m), 6,69 (s), 6,66 - 6,59 (m), 6,58 (s), 6,55 (s), 6,45 - 6,34 (m), 5,35 - 5,27 (m), 5,03 - 4,96 (m), 4,88 (s), 4,77 (s), 4,72 (d), 3,27 - 3,08 (m), 3,03 - 2,92 (m), 2,56 - 2,37 (m), 1,94 (s), 1,64 (d), 1,44 - 1,26 (m), 1,13 - 1,06 (m), 1,05 - 0,98 (m). MS (m/z) 804,1 [M+H]+. Ejemplo 76.
Figure imgf000143_0001
Síntesis de 2-(3-bromopiridina-2-ilo)-N-metilhidrazinacarbotioamida (76B):
Se disolvió 3-bromo-2-hidrazinilpiridina (1500 mg, 7,98 mmol) en DCM (50 mL) y se trató con adición gota a gota de isotiocianato de metilo (700 mg, 9,57 mmol) en DCM. La reacción se calentó a 45°C y se agitó durante 2 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, los sólidos se filtraron para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 261,0 [M+H]+.
Síntesis de 8-bromo-N-metilo-[1.2.41triazolo[4.3-a1piridina-3-amina (76C):
2-(3-Bromopiridina-2-ilo)-N-metilhidrazinacarbotioamida (1,6 g, 6,1 mmol) se trató con EDCI HCl (1,76 g, 9 mmol) en tolueno y se calentó a 105°C. Después de 1 hora, el tolueno caliente se decantó. Al residuo se le añadió H2O (50 mL). La suspensión se mezcló completamente y se calentó a 100°C durante 15 minutos. Después de enfriarse a 0°C, los sólidos resultantes se filtraron para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 227,1 [M+H]+. Síntesis de fó-bromo-M^^ltriazolo^^-alpiridina^-ilo) (metilo)carbamato de terc-butilo (76D):
8-bromo-N-metilo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-3-amina (0,55 g, 2,42 mmol) se disolvió en DMF (10 mL) y se trató con KHMDS (0,58 g, 2,91 mmol). Después se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,79 g, 3,63 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 d. La reacción se repartió entre EtOAc y agua. Los compuestos orgánicos se separaron, se secaron y se eliminaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 326,9 [M+H]+.
Síntesis de ácido (3-((terc-butoxicarbonilo)(metilo)amino)-[1.2.41triazolo[4.3-a1piridina-8-ilo)borónico (76E):
Se combinó (8-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-3-ilo)(metilo)carbamato de terc-butilo (0,46 g, 1,41 mmol) con bis(pinacolato)diboron (0,54 g), KOAc (0,41 g, 0 mol) y PdCl2(PCy3)2 (0,05 g) en dioxano y Dm F. Se burbujeó argón en la mezcla de reacción durante 10 minutos y luego se calentó a 140°C durante 2 horas. La reacción se repartió entre EtOAc y agua. Los compuestos orgánicos se separaron, se secaron y se eliminaron al vacío para proporcionar el compuesto del título como un producto crudo contaminado con subproductos. El material se usó directamente en la siguiente reacción. MS (m/z) 293,0 [M+H]+.
Figure imgf000144_0001
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropaf3.41ciclopentaf1,2-c]pirazol-1 -ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(3)-(metilamino)-[1.2.41triazo-lo[4.3-a1piridina-8-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (76F):
El compuesto del título (76F) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis de 27G en el Ejemplo 27 utilizando 14B y 76E. 1H RMN (400 MHz. metanol-a4) 5 8.88 (d). 8.22 (d). 7.75 (d). 7.56 (d). 7.37 (s).
7.18 (t). 6.67 (t). 6.70 - 6.59 (m). 6.55 - 6.44 (m). 5.31 - 5.17 (m). 4.69 (d). 3.23 - 3.08 (m). 2.55 - 2.39 (m). 1.63 (s).
1.46 - 1.25 (m). 1.08 - 1.00 (m). MS (m/z) 709.2 [M+H]+.
Ejemplo 77.
Figure imgf000144_0002
Síntesis de 3-amino-7-bromo-1-metilo-1H-indazol-4-carbonitrilo (77A):
A 58B (3 g. 8.5 mmol) en dioxano (32 mL) y DMF (32 mL) se añadió zinc (6.7 g. 102.3 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (600 mg. 0.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 160°C y se añadió ZnCN2 (500 mg. 4.3 mmol) a la reacción. Después de una hora. se añadió otra alícuota de ZnCN2 (500 mg. 4.3 mmol). La reacción se enfrió. se diluyó con EtOAc y salmuera. La mezcla se extrajo 2X con EtOAc. la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 251.1 [M+H]+.
Síntesis de 3-amino-1-metilo-7-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2-ilo)-1 H-indazol-4-carbonitrilo (77B): El compuesto del título (77B) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 19C del Ejemplo 19 utilizando 77A. Ms (m/z) 299,3 [M+H]+.
Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(3-(3-amino-4-ciano-1 -metilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (77C):
El compuesto del título (77C) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 19E del Ejemplo 19 utilizando 77B. MS (m/z) 587.0 [M+H]+.
Síntesis de (S)-3-amino-7-(2-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-3-ilo)-1 -metilo-1 H-indazol-4-carbonitrilo (77D):
El compuesto del título (77D) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 19F del Ejemplo 19 utilizando 77C. MS (m/z) 487.2 [M+H]+.
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(3-amino-4-ciano-1 -metilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (77E):
El compuesto del título (77E) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 10A del Ejemplo 10 utilizando 77D y ácido 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acético. 1H RMN (cloroformo-d) 5: 7.54 (t). 7.52 - 7.45 (m). 7.33 (d). 7.19 (t). 6.85 (t). 6.71 - 6.62 (m). 6.49 (d). 6.24 - 6.17 (m). 6.15 (d).
5.47 (d). 4.99 - 4.88 (m). 4.78 - 4.68 (m). 3.12 (s). 3.03 - 2.94 (m). 2.92 (s). 2.56 - 2.39 (m). 1.72 (s). 1.42 (q). 1.21­ 1.10 (m) MS (m/z) 733.3 [M+H]+.
Ejemplo 78.
Figure imgf000145_0001
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (78):
El compuesto del título (78) se preparó como una mezcla de atropisómeros según el método presentado para la síntesis del compuesto 19G del Ejemplo 19 utilizando ácido 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acético. 1H RMN (Cloroformo-d) 5: 7.60 - 7.46 (m). 7.32 - 7.24 (m). 7.24 - 7.15 (m). 6.92 (d). 6.71 - 6.62 (m). 6.48 (s). 6.27 - 6.17 (m). 6.08 (d). 5.55 (d). 4.98 (q).
4.79 (d). 4.73 (d). 3.56 (d). 3.40 (d). 3.27 (s). 3.07 - 2.91 (m). 2.66 - 2.40 (m). 1.71 (s). 1.44 (q). 1.28 - 1.15 (m). MS (m/z) 838.9 [M+H]+.
Ejemplo 79.
Figure imgf000145_0002
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropaf3.41ciclopentaf1,2-clpirazol-1 -ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(3)-metilo-1 H-indazol-4-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (79):
El compuesto del título (79) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 20F del Ejemplo 20 utilizando ácido (3-carbamoílo-4-clorofenilo)borónico y ácido 2-((3bS.4aR))-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1 -ilo)acético. 1H RMN (400 MHz. cdaod) 58.75 (d). 8.61 (d). 7.63 (dd). 7.56 - 7.46 (m). 7.39 (dd). 7.32 (dd). 6.99 (d).
6.72 (tt). 6.56 - 6.45 (m). 6.31 (d). 6.27 - 6.20 (m). 5.39 (dt). 5.10 - 4.99 (m). 4.76 (s). 3.18 - 3.04 (m). 2.97 - 2.83 (m).
2.58 - 2.42 (m). 1.86 (s). 1.64 (d). 1.60 (s). 1.48 - 1.33 (m). 1.18 -1.11 (m). 1.11 - 1.03 (m). MS (m/z) 711.7 [M+H]+. Ejemplo 80.
Figure imgf000146_0001
Síntesis_______ de________2-cloro-5-(2-((S)-1-(2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamido)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1 ilo)piridina-3-ilo)benzamida (80):
El compuesto del título (80) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 33F del Ejemplo 33 utilizando ácido (3-carbamoílo-4-clorofenilo)borónico y ácido 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1 -ilo)acético. 1H RMN (400 MHz. cdaod) 58.86 (d). 7.54 (d). 7.46 (dd). 7.17 (d). 7.07 - 6.99 (m). 6.70 (tt). 6.44 - 6.34 (m). 5.35 (dd). 4.84 (d). 3.19 - 3.00 (m). 2.57 - 2.42 (m). 1.62 (s). 1.46 - 1.36 (m). 1.15 - 1.06 (m). MS (m/z) 736.0 [M+H]+.
Ejemplo 81.
Figure imgf000146_0002
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilamino)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi)a-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (81):
El compuesto del título (81) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado en Ejemplo 68 que utiliza 7-bromo-4-cloro-1-metilo-1H-indazol-3-amina (19B) en lugar de 7-bromo-1-metilo-1H-indazol-3-amina (33A). 1H RMN (400 MHz. metanol-a4) 57.90 - 7.86 (m). 7.86 - 7.80 (m). 7.71 (dd). 7.55 (dd). 7.34 (d). 7.22 - 7.12 (m). 6.84 - 6.77 (m). 6.77 - 6.70 (m). 6.70 - 6.67 (m). 6.66 - 6.62 (m). 6.56 (s). 6.54 (s). 6.47 - 6.41 (m). 6.36 - 6.29 (m). 5.22 (dd). 5.05 (t). 4.76 (d). 4.71 (s). 3.30 - 3.22 (m). 3.14 - 3.03 (m). 3.03 - 2.91 (m). 2.85 (s). 2.46 (ddt). 1.64 (s). 1.44 - 1.33 (m). 1.11 - 0.97 (m). MS (m/z) 756.14 [M+H]+.
Ejemplo 82.
Figure imgf000147_0001
Síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut)-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-1 ilo)acetamida (82):
El compuesto del título (82) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 19G del Ejemplo 19 utilizando ácido 2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7-tetrahido-1H-indazol-1-ilo)acético. 1H RMN (Cloroformo-d) 5: 7.60 - 7.47 (m). 7.31 - 7.16 (m). 7.02 - 6.80 (m). 6.72 - 6.59 (m). 6.51 - 6.43 (m). 6.27 - 6.12 (m). 5.66 - 5.52 (m). 5.08 - 4.97 (m). 4.94 (d). 3.40 (s). 3.38 (s). 3.28 (t). 3.07 (s). 3.01 - 2.89 (m). 2.63 - 2.42 (m). 2.03 (s). 1.71 (s). MS (m/z) 858.8 [M+H]+.
Ejemplo 83.
Figure imgf000147_0002
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi)3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-(3-(difluorometilo)-5.5a.6.6a-tetrahidrociclopropa[g1indazol-1 (4H)-ilo)acetamida (83):
El compuesto del título (83) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 19G del Ejemplo 19 utilizando ácido 2-(3-(difluorometilo)-5.5a.6.6atetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-ilo)acético. 1H RMN (cloroformo-d) 5: 7.55 - 7.43 (m). 7.38 (d). 7.29 (d). 7.18 (d).
6.96 (dd). 6.86 (d). 6.72 (d). 6.67 - 6.59 (m). 6.57 (d). 6.29 (d). 6.18 (td). 4.94 (dq). 4.84 - 4.79 (m). 4.76 (s). 3.39 (d).
3.30 (s). 3.24 (s). 3.07 (d). 3.01 - 2.89 (m). 2.89 - 2.74 (m). 2.63 - 2.47 (m). 2.29 - 2.08 (m). 1.82 - 1.62 (m). 1.71 (d).
1.05 (td). 0.96 (td). 0.74 (q). 0.65 (q). MS (m/z) 798.9 [M+H]+.
Ejemplo 84.
Figure imgf000147_0003
Síntesis de N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(2-metoxiacetamido)-1-metilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1 ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1-. 2-dpirazol-1-ilo)acetamida (84):
Al vial de reacción que contenía 57 (13 mg. 0.017 mmol) en THF (0.25 mL) se añadió cloruro de 2-metoxiacetilo (2 mg. 0.019 mmol) y trietilamina (0.004 mL. 0.026 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se consumió la mayoría de 57. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se disolvió en metanol y se trató con varias gotas de 2 M NaOH durante 30 min. La mezcla de reacción se acidificó luego con TFA y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título 84 como una mezcla de atropisómeros. 1H RMN (400 MHz. cdaod) 58.72-8.67 (m). 7.70 (dd). 7.54 (dd). 7.22 - 7.13 (m). 7.08 (d). 6.87 -6.59 (m). 6.50 - 6.36 (m). 5.32-5.25 (m). 5.02 - 4.94 (m). 4.72 (dd). 4.14 (d). 3.56 (s). 3.34 (s). 3.15 (dd). 3.05 - 2.93 (m). 2.51 -2.38 (m). 1.64 (d). 1.45 - 1.31 (m). 1.11 - 1.05 (m). 1.06 - 0.97 (m). MS (m/z) 815.2 [M+H]+.
Ejemplo 85.
Figure imgf000148_0001
Síntesis______ de______ N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamido)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-3-ilo)-1 -metilo-1 H-indazol-3-ilo)-3-metoxipropanamida (85):
El compuesto del título (85) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 84 del Ejemplo 84 utilizando cloruro de 3-metoxipropanoílo. 1H RMN (400 MHz. cdaod) 58.75-8.65 (m). 7.69 (dd). 7.53 (dd). 7.21 - 7.12 (m). 7.07 (d). 6.87 - 6.52 (m). 6.47 - 6.35 (m). 5.35-5.25 (m). 4.98 (t). 4.79 - 4.63 (m). 3.79 - 3.73 (m). 3.39 (s). 3.14 (dd). 3.05 - 2.93 (m). 2.76 - 2.68 (m). 2.51 - 2.39 (m). 1.64 (d). 1.45 - 1.32 (m). 1.11 - 1.05 (m). 1.06 - 0.97 (m). MS (m/z) 829.2 [M+H]+.
Ejemplo 86.
Figure imgf000148_0002
Síntesis de N-(4-cloro-7-(2-((S)-1 -(2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1 -ilo)acetamido)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-3-ilo)-1 -metilo-1 H-indazol-3-ilo) ciclopropanocarboxamida (86):
El compuesto del título (86) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 84 del Ejemplo 84 que utiliza cloruro de ciclopropancarbonilo. 1H RMN (400 MHz. cd3od) 58.75-8.52 (m). 7.69 (dd). 7.53 (dd). 7.16 (d). 7.06 (d). 6.87 - 6.52 (m). 6.46 - 6.35 (m). 5.35-5.21 (m). 4.98 (t). 4.79 - 4.63 (m). 3.14 (dd). 3.00 (d). 2.53 - 2.39 (m). 1.90 (s). 1.64 (d). 1.45 - 1.32 (m). 1.06 - 0.96 (m).
0.90(s). MS (m/z) 811.2 [M+H]+.
Ejemplo 87.
Figure imgf000149_0001
Síntesis______ de______ N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamido)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-3-ilo)-1 -metilo-1 H-indazol-3-ilo) isoxazol-5-carboxamida (87):
El compuesto del título (87) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 84 del Ejemplo 84 que utiliza cloruro de isoxazol-5-carbonilo. 1H RMN (400 MHz. cdaod) 58.71 (t). 8.60 (s). 7.72 (dd). 7.55 (dd). 7.24 - 7.07 (m). 6.87 - 6.61 (m). 6.60 - 6.37 (m). 5.35-5.25 (m). 5.00 (t). 4.79 - 4.64 (m). 3.37 (s). 3.21 - 3.12 (m). 3.08 - 2.95 (m). 2.52 - 2.39 (m). 1.92 (d). 1.64 (d). 1.42-132 (m). 1.08 (s). 1.02(s). MS (m/z) 838.1 [M+H]+.
Ejemplo 88.
Figure imgf000149_0002
Síntesis de N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(2-hidroxiacetamido)-1-metilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (88):
El compuesto del título (88) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 84 del Ejemplo 84 utilizando acetato de 2-cloro-2-oxoetilo. 1H RMN (400 MHz. cdaod) 57.74 - 7.66 (m). 7.54 (dd). 7.23 - 7.13 (m). 7.08 (d). 6.87 - 6.58 (m). 6.50 - 6.35 (m). 5.25-5.31 (m).
4.99 (t). 4.76 (d). 4.68 (s). 4.21 (d). 3.34 (s). 3.30 - 3.11 (m). 3.04 - 2.94 (m). 2.51 - 2.38 (m). 1.64 (d). 1.45 - 1.33 (m).
1.11-1.05 (m). 1.06 - 0.97 (m). MS (m/z) 802.1 [M+H]+.
Ejemplo 89.
Figure imgf000149_0003
Síntesis______ de______ N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamido)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-3-ilo)-1-metilo-1 H-indazol-3-ilo)-2-hidroxi-2-metilpropanamida (89):
El compuesto del título (89) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 84 del Ejemplo 84 que utiliza acetato de 1-cloro-2-metilo-1-oxopropano-2-ilo. 1H RMN (400 MHz, cd3od) 58,75-8,65 (m), 7,70 (t), 7,54 (dd), 7,22 - 7,12 (m), 7,07 (d), 6,87 - 6,66 (m), 6,49 -6,36 (m), 5,30-5,22 (m), 4,99 (t), 4,75 (d), 4,67 (s), 3,35 (s), 3,28 - 3,12 (m), 3,04 - 2,93 (m), 2,49 - 2,38 (m), 1,64 (d), 1,51 (dd), 1,43 - 1,33 (m), 1,08 (s), 1,05 - 0,98 (m). MS (m/z) 829,2 [M+H]+.
Ejemplo 90.
Figure imgf000150_0001
Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(3-bromo-6-(3-((terc-butildimetilsililo)oxi)-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)carbamato (90A):
El compuesto del título (90A) se preparó según el método presentado para la síntesis del compuesto (14B) del Ejemplo 14 utilizando terc-butildimetilo ((2-metilbut-3-in-2-ilo)oxi)silano. MS (m/z) 609,10 [M+H]+.
Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(3-(3-amino-4-cloro-1 -metilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-((tertbutildimetilsililo)oxi)-3-metilobut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)carbamato (90B).
El compuesto del título (90B) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto (19E) del Ejemplo 19 utilizando (S)-terc-butilo (1-(3-bromo-6-(3-((tercbutildimetilsililo)oxi)-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)carbamato (90A) y 4-cloro-1 -metilo-7-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)-1H-indazol-3-amina (19C). MS (m/z) 710,01 [M+H]+.
Síntesis de (S)-metilo (7-(2-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-3-ilo)-4-cloro-1-metilo-1H-indazol-3-ilo)carbamato (90C):
A una solución de (S)-terc-butilo (1-(3-(3-amino-4-cloro-1-metilo-1H-indazol-7-ilo)-6-(3-((terc)-butildimetilsililo)oxi)-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (90B) (20 mg. 0.03 mmol) y se añadió DIPEA (0.08 mL, 0.06 mmol) en diclorometano (0.5 mL) de cloroformiato de metilo (3.27 mL, 0.04 mmol). Después de agitarse durante una noche. se añadió ácido trifluoroacético (0.5 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró. se extrajo con acetato de etilo y se alcalinizó con 2M K2CO3 acuoso. La capa orgánica se lavó con 0.5 M NaCl y la capa orgánica se secó con Na2SÜ4. se filtró y se concentró. El producto bruto como una mezcla de atropisómeros se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (m/z) 554.13 [M+H]+.
Síntesis de metilo (4-cloro-7-(2-((S)-1 -(2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamido)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-3-ilo)-1 -metilo-1 H-indazol-3-ilo)carbamato (90D):
El compuesto del título (90D) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto (33F) del Ejemplo 33 utilizando (S)-metilo (7-(2-(1-amino-2)-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-3-ilo)-4-cloro-1 -metilo-1 H-indazol-3-ilo)carbamato (90C) y ácido 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1 -ilo)acético. 1H RMN (400 MHz. metanol-dt) 58.72 (d). 8.66 (d). 7.74 - 7.63 (m). 7.59 - 7.48 (m). 7.20 - 7.14 (m). 7.07 (d). 6.87 - 6.53 (m). 6.46 - 6.33 (m). 5.35 - 5.26 (m). 5.05 - 4.95 (m). 4.80 - 4.64 (m). 3.75 (d). 3.33 (s). 3.28 - 3.07 (m). 2.99 (q). 2.53 - 2.39 (m). 1.64 (s). 1.50 - 1.28 (m). 1.09 (d). 1.06 - 0.99 (m). MS (m/z) 800.15 [M+H]+.
Ejemplo 91.
Figure imgf000152_0001
Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(6-(3-((terc-butildimetilsililo)oxi)-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(4-cloro-1 -metilo-3-(2.2.2-trifluoroacetamido)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (91 A).
A una solución de (S)-terc-butilo (1-(3-(3-amino-4-cloro-1-metilo-1H-indazol-7-ilo)-6-(3-((tercbutildimetilsililo)oxi)-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)carbamato (90B) (93 mg. 0.13 mmol) en diclorometano (0.5 mL) se añadió DIPEA (34.14 gl. 0.2 mmol). seguido de anhídrido trifluoroacético (25.5 mL.
0.18 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 h. el producto se extrajo con diclorometano y agua. La capa orgánica se secó con Na2SÜ4. se filtró. se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto de título. MS (m/z) 806.04 [M+H]+.
Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(6-(3-((terc-butildimetilsililo)oxi)-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(4-cloro-3-(N-etilo-2.2.2-trifluoroacetamido)-1 -metilo-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (91B).
A una solución de (S)-terc-butilo (1-(6-(3-((terc-butildimetilsililo)oxi)-3-metilbut-1-in-1-ilo)-3-(4-cloro-1-metilo-3-(2.2.2-trifluoroacetamido)-1H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (9lA) (20 mg. 0.02 mmol) en DMF (0.5 mL) se añadió carbonato de cesio (20.2 mg. 0.06 mmol). seguido de sulfato de dietilo (4.6 mg.
0.03 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante la noche. la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó con Na2SÜ4. se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto se llevó al siguiente paso sin purificación adicional.
Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(6-(3-((terc-butildimetilsililo)oxi)-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(4-cloro-3-(etilamino)-1 -metilo-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (91C).
A una solución de (S)-terc-butilo (1-(6-(3-((terc-butildimetilsililo)oxi)-3-metilbut-1-in-1-ilo)-3-(4-cloro-3-(N-etilo-2.2.2-trifluoroacetamido)-1 -metilo-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (21 mg) (91B) en metanol (0.5 mL) se añadió 2M K2CO3 acuoso (0.25 mL). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 h. la mezcla de reacción se concentró al vacío. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó con Na2SO4. se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto se llevó al siguiente paso sin purificación adicional.
Síntesis de (S)-4-(6-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-5-(4-cloro-3-(etilamino)-1-metilo-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-metilbut-3-in-2-ol (91D).
El compuesto del título (91D) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto (90C) del Ejemplo 90 utilizando (S)-terc-butilo (1-(6-(3-((tertbutildimetilsililo)oxi)-3-metilbut-1-in-1-ilo)-3-(4-cloro-3-(etilamino)-1-metilo-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (91C). MS (m/z) 524.55 [M+H]+.
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-3-(etilamino)-1 -metilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (91E)
El compuesto del título (91E) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto (90D) del Ejemplo 90 utilizando (S)-4-(6-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-5-(4-cloro-3-(etilamino)-1-metilo-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-metilbut-3-in-2-ol (91D). 1H Rm N (400 MHz. metanol-a4) 57.73 - 7.60 (m). 7.58 - 7.48 (m). 7.12 (d). 7.04 (d). 6.93 (d). 6.85 - 6.79 (m). 6.78 - 6.71 (m).
6.71 - 6.66 (m). 6.67 - 6.58 (m). 6.58 - 6.53 (m). 6.49 - 6.32 (m). 6.32 - 6.28 (m). 5.26 - 5.20 (m). 5.04 (t). 4.80 - 4.67 (m). 4.10 (q). 3.42 - 3.28 (m). 3.27 - 3.17 (m). 3.17 - 3.05 (m). 3.05 - 2.91 (m). 2.82 (s). 2.53 - 2.40 (m). 2.01 (s). 1.64 (s). 1.41 - 1.21 (m). 0.96 - 0.82 (m). MS (m/z) 770.15 [M+H]+.
Ejemplo 92.
Figure imgf000153_0001
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-ureido-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (92).
A una solución de N-((S)-1-(3-(3-amino-4-cloro-1-metilo-1H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-)metilbut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (57) (30 mg. 0.04 mmol) en ácido acético (0.4) mL) se añadió una solución de cianato de potasio (3,9 mg, 0,049 mmol) en agua (0,05 mL). Después de agitarse a 50°C durante 2 h, la reacción se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto del título como una mezcla de atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 58,72 (dd), 7,69 (dd), 7,54 (dd), 7,22 - 7,10 (m), 7,04 (d), 6,88 - 6,52 (m), 6,47 - 6,32 (m), 5,31 - 5,22 (m), 5,03 - 4,92 (m), 4,76 (s), 4,72 (d), 3,28 (s), 3,18 - 3,10 (m), 3,04 -2,94 (m), 2,94 (s), 2,53 - 2,40 (m), 1,64 (s), 1,46 - 1,25 (m), 1,12 - 1,05 (m), 1,05 - 0,99 (m). MS (m/z) 785,15 [M+H]+. Ejemplo 93.
Figure imgf000154_0001
Síntesis de N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-((cianometilo)amino)-1-metilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorfolinilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (93).
El compuesto del título (93) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto (91D) del Ejemplo 91 utilizando bromoacetonitrilo en lugar de sulfato de dietilo durante la síntesis del compuesto (91B). 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 58,69 (d), 8,63 - 8,55 (m), 7,67 (dd), 7,56 - 7,48 (m), 7,11 (d), 6,99 (d), 6,86 (dd), 6,78 - 6,72 (m), 6,70 (d), 6,67 - 6,60 (m), 6,57 (d), 6,45 - 6,31 (m), 5,35 -5,28 (m), 5,08 - 5,00 (m), 4,77 (s), 4,73 (s), 4,35 - 4,23 (m), 3,20 (s), 3,12 (dd), 3,05 - 2,92 (m), 2,89 (s), 2,54 - 2,39 (m), 1,64 (s), 1,44 - 1,30 (m), 1,12 - 1,07 (m), 1,07 - 1,01 (m). MS (m/z) 828,18 [M+H]+.
Ejemplo 94.
Figure imgf000154_0002
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(3-acetamido-4-cloro-1 -metilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (94):
El compuesto del título (94) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 84 del Ejemplo 84 que utiliza cloruro de acetilo. 1H RMN (Cloroformo-d) 5: 7.63 - 7,57 (m), 7,54 - 7,48 (m), 7,25 - 7,22 (m), 6,97 (d), 6,70 (t), 6,70 - 6,63 (m), 6,48 (t)), 6,24 (d), 6,19 (d), 6,15 (d), 5.63 - 5,55 (m), 4,99 (q), 4,76 (d), 4,70 (d), 3,29 (s), 3,09 - 2,94 (m), 2,55 - 2,40 (m), 2,30 (d), 1,72 (d), 1,41 (q), 1,21­ 1,12 (m). MS (m/z) 784,9 [M+H]+.
Ejemplo 95.
Figure imgf000155_0001
Síntesis______ de______ N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamido)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1 ilo)piridina-3-ilo)-1 -metilo-1 H-indazol-3-ilo) propionamida (95):
El compuesto del título (95) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 84 del Ejemplo 84 que utiliza cloruro de propionilo. 1H RMN (Cloroformod) 5: 7.62 - 7.43 (m). 7.35 - 7.17 (m). 6.95 (d). 6.71 (t). 6.69 - 6.62 (m). 6.53 - 6.44 (m). 6.30 - 6.16 (m). 6.12 (d). 5.61 - 5.50 (m). 4.96 (q). 4.75 (d). 4.70 (d). 3.28 (s). 3.07 (s). 2.95 (d). 2.56 (d). 2.61 - 2.36 (m). 1.71 (s). 1.41 (q). 1.36 -1.21 (m). 1.20 - 1.08 (m). MS (m/z) 798.9 [M+h ]+.
Ejemplo 96.
Figure imgf000155_0002
Síntesis______ de______ N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamido)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-3-ilo)-1 -metilo-1 H-indazol-3-ilo) isobutiramida (96):
El compuesto del título (96) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 84 del Ejemplo 84 utilizando cloruro de isobutirilo. 1H RMN (Cloroformo-d) 5: 7.59 - 7.52 (m). 7.48 (dd). 7.31 - 7.23 (m). 7.22 (s). 6.94 (d). 6.70 (t). 6.69 - 6.61 (m). 6.48 (d). 6.22 (d). 6.18 (d).
6.11 (d). 5.56 (d). 4.96 (q). 4.75 (d). 4.69 (d). 3.28 (s). 3.15 (s). 3.09 (s). 2.96 (d). 2.72 (s). 2.55 - 2.40 (m). 1.71 (s).
1.41 (q). 1.33 (s). 1.21 - 1.13 (m). MS (m/z) 813.1 [M+H]+.
Ejemplo 97.
Figure imgf000155_0003
Síntesis______ de______ N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamido)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi)-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-3-ilo)-1 -metilo-1 H-indazol-3-ilo)-2.2-difluoroacetamida (97):
El compuesto del título (97) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 84 del Ejemplo 84 utilizando anhidrido 2.2-difluoroacético. 1H RMN (Cloroformo-d) 5: 8.80 (d). 7.63 - 7.55 (m). 7.54 - 7.46 (m). 7.43 - 7.30 (m). 7.30 - 7.23 (m). 6.99 (d). 6.71 (t). 6.70 -6.63 (m). 6.53 - 6.46 (m). 6.25 (d). 6.19 (d). 6.17 - 6.11 (m). 6.04 - 5.95 (m). 5.65 - 5.53 (m). 4.98 (q). 4.79 - 4.73 (m).
4.69 (d). 3.33 (s). 3.12 (s). 3.07 - 2.94 (m). 2.60 - 2.34 (m). 1.71 (s). 1.41 (q). 1.26 (s). 1.23 - 1.12 (m) MS (m/z) 820.9 [M+H1+.
Ejemplo 98.
Figure imgf000156_0001
Síntesis_______________ N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamido)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-3-ilo)-1 -metilo-1 H-indazol-3-ilo)-2.2.2-trifluoroacetamida (98):
El compuesto del título (98) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 84 del Ejemplo 84 utilizando anhídrido 2.2.2-trifluoroacético. 1H RMN (Cloroformo-d) 5: 8.77 - 8.72 (m). 8.69 - 8.63 (m). 7.56 - 7.43 (m). 7.31 - 7.19 (m). 7.18 - 7.06 (m). 7.01 - 6.95 (m).
6.71 (t). 6.70 - 6.61 (m). 6.52 - 6.45 (m). 6.24 - 6.16 (m). 6.11 (d). 5.60 - 5.52 (m). 4.93 (q). 4.75 (d). 4.69 (d). 3.32 (s).
3.10 (s). 3.01 - 2.91 (m). 2.57 - 2.38 (m). 2.23 - 2.02 (m). 1.72 (s). 1.47 - 1.37 (m). 1.25 (s). 1.22 - 1.12 (m). MS (m/z) 838.8 [M+H1+.
Ejemplo 99.
Figure imgf000156_0002
Síntesis de 2-bromo-N-(4-cloro-7-(2-((S)-1 -(2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamido)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1 ilo)piridina-3-ilo)-1 -metilo-1 H-indazol-3-ilo)acetamida (99A):
Al vial de reacción que contenía 57 (32 mg, 0,043 mmol) en THF (0,25 mL) se añadió cloruro de 2-bromoacetilo (7 mg, 0,047 mmol) y trietilamina (0,009 mL, 0,06 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se consumió la mayoría de 57. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se colapsó hasta la siguiente reacción. MS (m/z) 862,1 [M+H]+.
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-3-(2-(dimetilamino)acetamido)-1 -metilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi)3-metilo-but-1 -in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (99B):
El material en bruto 99A se disolvió en DMF (0,1 mL) y se trató con dimetilamina en exceso a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se acidificó luego con TFA y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título 99B en una mezcla de atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, cd3od) 5 8,90 - 8,69 (m, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 1H), 7,59 - 7,49 (m, 1H), 7,23 - 7,06 (m, 1H), 6,89 - 6,59 (m, 2H), 6,53 - 6,29 (m, 3H), 5,03-4,93 (m, 1H), 4,80 - 4,68 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,38 -2,96 (m, 9H), 20,91 -2,73 (m, 2H), 2,61 - 2,33 (m, 2H), 1,64 (s, 6H), 1,43 - 1,28 (m, 1H), 1,15 - 0,98 (m, 1H). MS (m/z) 829,2 [M+H]+.
Ejemplo 100.
Figure imgf000157_0001
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(2-(pirrolidina-1 -ilo)acetamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (100):
El compuesto del título (100) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 99B del Ejemplo 99 utilizando pirrolidina. 1H RMN (400 MHz, cd3od) 5 8,87 - 8,69 (m), 7,73-7,68 (m), 7,59-7,49 (m), 7,20 (s), 7,10 (s), 6,90 - 6,69 (m), 6,45 - 6,32 (m), 5,30-5,25 (m), 5,03­ 4,98 (m), 4,79 - 4,63 (m), 4,37 (s), 3,82-3,64 (m), 3,35 (s), 3,24 - 3,19 (m), 3,01 (s), 2,51-2,43 (m, 2H), 2,30-2,13 (m), 1,64 (d), 1,42-1,25 (m), 1,10 (s), 1,00(s). MS (m/z) 854,4 [M+H]+.
Ejemplo 101.
Figure imgf000157_0002
Síntesis de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metilo-3-(2-(metilamino)acetamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[ 1.2-c1pirazol-1 -ilo)acetam ida (101):
El compuesto del título (101) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 99B del Ejemplo 99 utilizando metilamina. 1H RMN (400 MHz, cd3od) 5 8,85-8,65 (m), 7,79-7,62 (m), 7,60-7,50 (m), 7,21-7,15 (m), 7,13-7,09 (m), 6,91-6,50 (m), 6,45-6.23 (m), 5,32-5,21 (m), 5,00-4,98 (m), 4,82- 4,68 (m), 4,20-4,15 (s), 4,14-4.08 (s), 3,35 (s), 3,13 - 3,08 (m), 3,03 - 2,98 (m), 2,81 (s), 2,48 - 2,43 (m), 1,64 (d), 1,50 - 1,29 (m), 1,12 - 1,0 (m), 1,03 - 0,98 (m). MS (m/z) 814,2 [M+H]+.
Ejemplo 102.
Figure imgf000158_0001
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-3-(2-(ciclopropilamino)acetamido)-1 -metilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilo-1 -in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropano[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (102):
El compuesto del título (102) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 99B del Ejemplo 99 que utiliza ciclopropilamina. 1H RMN (400 MHz, cdaod) 58,74 - 8,69 (m), 7,74 - 7,65 (m), 7,59 - 7,49 (m), 7,19 (s), 7,12 (s) 6,91 - 6,53 (m), 6,38 (m), 5,35 - 5,20 (m), 5,01 - 4,94 (m), 4,79 - 4,64 (m), 4,21 (s), 3,35 (s), 3,03 - 2,98 (m), 2,91 - 2,86 (m), 2,53 - 2,38 (m), 1,64 (s), 1,45 -1,36 (m), 1,11 - 0,70 (m). MS (m/z) 840,2 [M+H]+.
Ejemplo 103.
Figure imgf000158_0002
Síntesis_____de_____ (S)-N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamido)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-3-ilo)-1-metilo-1 H-indazol-3-ilo)-2-hidroxipropanamida (103):
El compuesto del título (103) se preparó como una mezcla de atropisómeros según el método presentado para la síntesis del compuesto 84 del Ejemplo 84 utilizando acetato de (S)-1-cloro-1-oxopropano-2-ilo. 1H RMN (400 MHz, cdaod) 58,72-8,64 (m), 7,70 (dd), 7,54 (dd), 7,22 - 7,12 (m), 7,07 (d), 6,87 - 6,66 (m), 6,50 - 6,36 (m), 5,30-5,25 9 (m), 4,99 (t), 4,75 (d), 4,68 (s), 4,38 - 4,28 (m), 3,33 (s), 3,26 - 3,12 (m), 3,04 - 2,93 (m), 2,52 - 2,38 (m), 1,64 (d), 1,50 (dd), 1,43 -1,31 (m), 1,10-1,05 (m), 1,04 - 0,98 (m). MS (m/z) 815,2 [M+H]+.
Ejemplo 104.
Figure imgf000159_0001
Síntesis de N-((S)-1-(6-(3-amino-3-metilbut-1-in-1-ilo)-3-(1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (104).
El compuesto del título (104) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto (61) del Ejemplo 61 utilizando 2-metilbut-3-in-2-amina. 1H RMN (400 MHz. metanol-a4) 58.71 (d). 7.89 - 7.81 (m). 7.78 (t). 7.63 (dd). 7.27 (dd). 7.20 (dd). 7.10 (dd). 6.79 - 6.71 (m). 6.68 - 6.58 (m). 6.52 (dd). 6.40 - 6.27 (m). 5.33 - 5.24 (m). 5.02 (q). 4.80 - 4.68 (m). 3.32 (s). 3.28 - 3.20 (m). 3.18 (s). 3.16 - 3.10 (m). 3.04 - 2.91 (m). 2.58 - 2.40 (m). 1.83 (s). 1.47 - 1.36 (m). 1.15 - 1.10 (m). 1.08 - 1.02 (m). MS (m/z) 803.13 [M+H]+.
Ejemplo 105.
Figure imgf000159_0002
Síntesis de (S)-terc-butilo (2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6'-hidrazinilo-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-[3.3’-bipiridina1-2-ilo)etilo)carbamato (105A):
En un tubo de microondas se cargaron con compuesto 14B (50 mg, 0,1 mmol), 2-hidrazinilo-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)piridina (36 mg, 0,15 mmol), carbonato de potasio (42 mg, 0,3 mmol) y diclorobis(triciclohexilfosfina)paladio (II) (4 mg, 0,005 mmol). A la mezcla se añadieron 1,4-dioxano (2 mL), agua (0,5 mL) y MeOH (0,3 mL). La mezcla se calentó a 150°C durante 10 minutos en un sintetizador de microondas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, luego se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título 105A. MS (m/z): 524,10 [M+H]+;
Síntesis de Boc-(S)-etilo (6-(2-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-3-ilo)-[1.2.41triazolo[4.3-a1piridina-3-ilo)carbamato (105B):
A una mezcla de reacción del compuesto 105A (28 mg, 0,053 mmol) en 0,5 mL de 2-metiltetrahidrofurano se añadió isotiocianato de etoxicarbonilo (7 mg, 0,053 mmol) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 minuto. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en 0,5 ml de cloruro de metileno y se le añadió yoduro de 2-cloro-1 -metilpiridinio (12 mg, 0,046 mmol) seguido de trietilamina (0,08 mL, 0,057 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 minuto. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título 105B. MS (m/z): 621,07 [M+H]+.
Síntesis de (S)-etilo (6-(2-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-3-ilo)-M^^ltriazolo^^-alpiridina^-ilokarbamato (105C):
Se disolvió el compuesto 105B (14 mg, 0,023 mmol) en 1 mL de cloruro de metileno y se le añadieron 0,15 mL de TFA. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. El disolvente se eliminó para proporcionar el compuesto del título 105C como una sal de TFA. MS (m/z): 521,09 [M+H]+.
Síntesis______de______etilo______(6-(2-((S)-1-(2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamido)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-3-ilo)-[1.2.41triazolo4.3-a1 piridina-3-ilo)carbamato (105D):
El compuesto del título (105D) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 37E del Ejemplo 37 utilizando ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometilo)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-ilo)acético y compuesto 105C. MS (m/z) 767,18 [M+H]+.
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(3-amino-[1.2.41triazolo[4.3-a1piridina-6-ilo)-6-(3-hidroxi-3-)metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS,4aR)-3
(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (105E):
Se disolvió el compuesto 105D (15,3 mg, 0,05 mmol) en 2 mL de 1,4-dioxano y se le añadieron 0,5 mL de solución acuosa de bicarbonato sódico 1M. La mezcla de reacción se calentó en microondas durante 1 hora a 140°C. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por RP-HPLC para proporcionar el compuesto del título 105E.
1H RMN (400 MHz, metanol-c/4): 58,08 (s), 7,81 - 7,60 (m), 7,57 - 7,38 (m), 6,77 - 6,70 (m), 6,61 (t), 6,52 - 6,35 (m), 5,36 (t), 4,81 (d), 3,15 (d), 2,59 - 2,27 (m), 1,63 (s), 1,48 - 1,20 (m), 1,10 - 0,78 (m). MS (m/z): 695,30 [M+H]+.
Ejemplo 106.
Figure imgf000161_0001
Síntesis de 3-bromo-6-cloro-2-hidrazinilpiridina (106A):
A una mezcla de 3-bromo-6-cloro-2-fluoropiridina (6 g, 28,5 mmol) en 200 mL de etanol se añadieron 14 mL de monohidrato de hidrazina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se eliminó la mayor parte del disolvente. El precipitado se recogió por filtración a vacío para proporcionar el compuesto del título 106A. MS (m/z): 223,97 [M+H]+.
Síntesis de (8-bromo-5-cloro-[1.2.41triazolo[4.3-a1piridina-3-ilo)carbamato de etilo (106B):
El compuesto del título (106B) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis de compuesto 105B del Ejemplo 105 que utiliza el compuesto 106A. MS (m/z) 321,01 [M+H]+.
Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(3-(3-amino-5-cloro-[1.2.41triazolo[4.3-a]piridina-8-ilo)-6-(3)-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)carbamato (106C):
En un tubo de microondas se cargaron con compuesto 117B (48 mg, 0,1 mmol), compuesto 106B (40 mg, 0,13 mmol), carbonato de sodio (33 mg, 0,03 mmol) y PdCl2[PPh3]2 (8 mg, 0,01 mmol). A la mezcla se añadieron 2,5 mL de 1,4-dioxano y 0,5 mL de agua. La mezcla se calentó a 170°C durante 20 minutos en un sintetizador de microondas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, luego se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título 106C. MS (m/z): 583,01 [M+H]+ Síntesis de (S)-4-(6-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-5-(3-amino-5-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-8-ilo)piridina-2-ilo)-2-metilbut-3-in-2-ol (106D):
El compuesto del título (106D) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 105C del Ejemplo 105 utilizando el compuesto 106C. MS (m/z) 483,28 [M+H]+.
Síntesis de N-((S)-1-(3-(3-amino-5-cloro-[1.2.41triazolo[4.3-a1piridina-8-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H ciclopropa[3.41ciclopentaf1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (106E):
El compuesto del título (106E) se preparó de acuerdo con el método prescrito para la síntesis del compuesto 37E del Ejemplo 37 utilizando ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometilo)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-ilo)acético y compuesto 106D. 1H Rm N (400 MHz, metanol-a4): 5 8,79 (d), 7,71 (d), 7,52 (d), 7,04 (d), 6,69 - 6,63 (m), 6,68 (t), 6,59 - 6,36 (m), 5,41 - 5,12 (m), 4,75 - 4,48 (m), 3,25 - 2,97 (m), 2,55 - 2,35 (m), 1,62 (s), 1,38 (q), 1,12 - 0,96 (m). MS (m/z): 729,24 [M+H]+.
Ejemplo 107.
Figure imgf000162_0001
Síntesis de 7-bromo-1-metilo-1H-indazol-3-ol (107A):
Al vial de reacción que contiene 3-bromo-2-fluorobenzoato de metilo (1 g, 4,5 mmol) en etanol (5 mL) se añadió metilhidrazina (0,29 mL, 6 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 125°C durante la noche. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se trató con agua y el sólido resultante se recogió por filtración para dar el producto del título 107A. MS (m/z) 229,1 [M+2H]+.
Figure imgf000162_0002
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,41ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -ilo)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(1)-metilo-3-oxo-2.3-dihidro-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (107B):
El compuesto del título (107B) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 117F del Ejemplo 117 utilizando 107a y 117B. 1H RMN (400 MHz, cd3od) 5 8,61 (d), 7,79 - 7,63 (m), 7,52 (dd), 7,28 - 7,21 (m), 7,12 (t), 7,02 (t), 6,76 - 6,67 (m), 6,66 - 6,54 (m), 6,40 (d), 6,34 -6,27 (m), 5,26 (t), 5,17 - 5,07 (m), 4,83 - 4,74 (m), 3,24 (dd), 3,12 - 2,88 (m), 2,75 (s), 2,55 - 2,42 (m), 1,64 (s), 1,45 -1,35 (m), 1,14 - 1,06 (m). MS (m/z) 727,1 [M+H]+.
Ejemplo 108.
Figure imgf000162_0003
Síntesis de 7-bromo-4-cloro-1H-indazol-3-amina (108A):
En un vial de microondas, una solución de 3-bromo-2-fluorobenzonitrilo (1 g, 4,26 mmol) de etanol (5 mL) se trató con hidrazina (0,85 mL, 17 mmol), se selló y se calentó a 120°C en un reactor de microondas durante 35 minutos. La reacción se concentró al vacío y el producto en bruto se disolvió con EtOAc (30 mL) y se lavó con agua (30 mL) y luego con 2M NaCl (acuoso, 30 mL). Los extractos orgánicos se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía de sílice para dar el compuesto del título. MS (m/z) 247,1 [M+H]+.
Síntesis de N-(7-bromo-4-cloro-1H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida (108B):
A una solución agitada de 108A (161 mg, 0,65 mmol), 4-dimetilaminopiridina (4 mg, 0,03 mmol) y N.N-diisopropiletilamina (0,28 mL, 1,6 mmol) en DCM (5 mL) a 0°C se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (156 mg, 1,3 mmol). El baño de hielo se retiró inmediatamente después de la adición y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La reacción se lavó con agua, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se disolvió con EtOH (10 mL) y se trató con 8N NaOH (3,3 mL). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 0,5 h. El etanol se eliminó a vacío, pH a - 2 con 1,0 HCl y luego se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía de sílice para dar el compuesto del título. MS (m/z) 325,9 [M+H]+.
Figure imgf000163_0001
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometilo)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (108C):
El compuesto del título (108C) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 117F del Ejemplo 117 utilizando 108B y 117B. MS (m/z) 807,1 [M+H]+. Tiempo de retención de HPLC 6,96 minutos (2-98% de acetonitrilo: agua con 0,1% de ácido trifluoroacético, gradiente de 8,5 minutos en una columna Phenomonex Kinetex C18).
Ejemplo 109.
Figure imgf000163_0002
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilo-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (109):
El compuesto del título (109) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 117F del Ejemplo 117 utilizando 108B, 117B y ácido 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-ilo)acético. MS (m/z) 824,2 [M+h ]+. Tiempo de retención del ion HPLC 7,16 min (2-98% de acetonitrilo: agua con 0,1% de ácido trifluoroacético, gradiente de 8,5 min en una columna Phenomonex Kinetex C18).
Ejemplo 110.
cloruro de metanosuffom o
Figure imgf000164_0001
DIEA DCM then NaOH
Figure imgf000164_0002
Síntesis de 8-bromo-5-cloro-[1.2.41triazolo[4.3-a1piridina-3-amina (110A):
A una solución del compuesto 106B (2.1 g. 6.6 mmol) en una mezcla de dioxano (90 mL), agua (15 mL) y DMF (9 mL) se le añadió KOH (0.37 g. 6.6 mmol). La mezcla se calentó a 110°C durante la noche. Después de eliminar los volátiles a vacío. el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice para producir el compuesto del título 110A. MS (m/z) 248.95 [M+H]+.
Síntesis de N-(8-bromo-5-cloro-[1.2.41triazolo[4.3-a1piridina-3-ilo)metanosulfonamida (110B):
A una solución del compuesto 110A (80 mg. 0.3 mmol) en DCM (5 mL) se añadieron DIEA (0.42 g. 3 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.19 g. 2 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 5 min. los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de THF (2 mL). MeOH (2 mL) y 2 N NaOH (2 mL) y se agitó durante 15 minutos. Después de eliminar los volátiles. el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para producir el compuesto del título. MS (m/z) 326.82 [M+H]+.
Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(3-(5-cloro-3-(metilsulfonamido)-[1.2.41triazolo[4.3-a1piridina-8-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilo-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (110C):
El compuesto del título (110C) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 117D del Ejemplo 117 utilizando el compuesto 110B y 117B. MS (m/z) 661.02 [M+H1+.
Síntesis de (S)-N-(8-(2-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-3-ilo)-5-cloro-[1.2.41triazolo[4.3-a1piridina-3-ilo)metanosulfonamida. sal de TFA (110D):
El compuesto del título (110D) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 19F del Ejemplo 19 utilizando el compuesto 110C. MS (m/z) 561.00 [M+Hj+.
Síntesis de N-((S)-1-(3-(5-cloro-3-(metilsulfonamido)-[1.2.41triazolo[4.3-a1piridina-8-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (110E):
El compuesto del título (110E) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 10A del Ejemplo 10 utilizando el compuesto 110D y ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometilo)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-c¡clopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]pirazol-1-¡lo)acét¡co. Tiempo de retención de HPLC 6,63 min (2-98% de acetonitrilo: agua con 0,1% de ácido trifluoroacético, gradiente de 8,5 minutos en una columna Phenomonex Kinetex C18 de 4,6 x 100 mm). MS (m/z) 807,16 [M+H]+.
Ejemplo 111.
Figure imgf000165_0001
Síntesis de N-((S)-1-(3-(3-amino-5-cloro-[1.2.41triazolo[4.3-a]piridina-8-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[ 1 ■2-c]pirazol-1 -ilo)acetam ida (111):
El compuesto del título (111) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 106E del Ejemplo 106 utilizando ácido 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazo1-1-ilo)acético y 106D. 1H Rm N (400 m Hz, metanol-a4): 58,83 (d), 7,72 (d), 7,51 (d), 6,98 (d), 6,64 (t), 6,58 - 6,44 (m), 5,41 - 5,18 (m), 4,74 (s), 3,27 - 2,96 (m), 2,67 - 2,18 (m), 1,62 (s), 1,40 (q), 1,17 - 0,99 (m). MS (m/z): 747,30 [M+H]+
Ejemplo 112.
Figure imgf000165_0002
Síntesis de N-(1.4-dimetilo-7-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2-ilo)-1 H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida (112A):
El compuesto del título (112A) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 19D del Ejemplo 19 utilizando 58D. MS (m/z) 366,1 [M+H]+.
Síntesis de (S)-terc-butilo (2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(3-(1.4-dimetilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)etilo)carbamato (112B):
El compuesto del título (112B) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 19E del Ejemplo 19 utilizando 112A. MS (m/z) 654.4 [M+H]+.
Síntesis de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-3-ilo)-1,4-dimetilo-1H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida (112C):
El compuesto del título (112C) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 19F del Ejemplo 19 utilizando 112B. MS (m/z) 554,2 [M+H]+.
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-clpirazol-1 -ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(3-(1,4-dimetilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (112D):
El compuesto del título (112D) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 10A del Ejemplo 10 utilizando 112C y ácido 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acético. 1H RMN (Cloroformo-d) 5: 8.16 - 8.10 (m). 8.00 (d). 7.76 (d). 7.58 (d). 7.38 (d). 7.06 (dd). 6.86 (dd). 6.67 (t). 6.64 (dt). 6.51 -6.41 (m). 6.38 (d). 6.24 (dd). 6.13 (dd). 5.62 (q). 5.06 (q). 4.78 (d). 4.69 (s). 3.35 (s). 3.32 (s). 3.29 (s). 3.11 (s). 3.10 -2.91 (m). 2.87 - 2.78 (m). 2.55 - 2.34 (m). 1.71 (s). 1.45 - 1.34 (m). 1.20 - 1.07 (m) MS (m/z) 800.6 [M+H]+.
Ejemplo 113.
Figure imgf000166_0001
Síntesis de (Z)-3-bromo-2-((1.2-diclorovinilo)oxi) benzaldehído (113A):
Se añadió tricloroetileno (2.68 mL. 30 mmol) gota a gota durante un período de 30 minutos a una solución de 3-bromo-2-hidroxibenzaldehído (2 g. 9.9 mmol) suspendido con K2CO3 (4.1 g. 30 mmol) en DMF (8 mL) a 60°C bajo N2. La reacción se agitó durante 15 h. luego se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre 150 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua. La fase orgánica se lavó con salmuera. 100 mL. se secó sobre sulfato de sodio. se filtró y se concentró. El material bruto se purificó mediante gel de sílice para dar el compuesto del título.
Síntesis de 5-bromo-3-cloro-1H-benzofuro[3.2-c1pirazolebenzaldehído (113B):
Se añadió bencensulfonilhidrazida (0.57 g. 3.3 mmol) de una sola vez a una solución de 113A (0.9 g. 3.0 mmol) en acetonitrilo (13 mL) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 2 h. se añadió 2 M NaOH acuoso (3 mL. 6 mmol) gota a gota durante 10 minutos. La solución se calentó a 50°C y se agitó durante 1 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente. los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se repartió entre 20 mL de EtOAc y 15 ml de H2O. La capa orgánica se secó sobre MgSO4. se filtró y el disolvente se eliminó al vacío produciendo el compuesto del título 113B.
Síntesis de ácido (3-cloro-1H-benzofuro[3.2-c]pirazol-5-ilo)borónico (113C):
A 113B (200 mg. 0.73 mmol) en dioxano (5 mL) se añadió bis(pinacolato)diboro (262 mg. 1 mmol). acetato de potasio (0.144 g. 1 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (26 mg. 0.03 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 100°C durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extendió telescópicamente a la siguiente reacción. MS (m/z) 237.1 [M+H]+.
Figure imgf000167_0001
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(3-cloro-1 H-benzofuro[3.2-c1pirazol-5-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (113D):
El compuesto del título (113D) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 33F del Ejemplo 33 utilizando 113C y ácido 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acético. 1H RMN (400 MHz. cd3od) 5 8.88 - 8.60 (m. 1 H).
7.80 (d). 7.70 (d). 7.51 (d). 7.35 (t). 6.44 - 6.17 (m). 5.50 - 5.27 (m). 4.80 - 4.74 (m). 3.12 - 2.72 (m). 2.55 - 2.48 (m).
1.64 (s). 1.45 - 1.35 (m). 1.14 - 1.06 (m). MS (m/z) 772.2 [M+H]+.
Ejemplo 114.
Figure imgf000168_0001
Síntesis de 4-metoxi-1-metilo-1H-indazol-3-amina (114B):
El compuesto del título (114B) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 19B del Ejemplo 19 utilizando 114A. Ms (m/z) 178,1 [M+H]+.
Síntesis de 7-bromo-4-metoxi-1-metilo-1H-indazol-3-amina (114C):
Se cargó un matraz con 114B (3,7 g, 20,9 mmol) y H2SO4 (35 mL) y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Luego se añadió NBS (1,9 g, 10 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con agua con hielo y se filtró para eliminar los sólidos. El licor madre se alcalinizó con NaHCO3 saturado y se extrajo con EtOAc 2X. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 256,2 [M+H]+.
Síntesis de 4-metoxi-1-metilo-7-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2-ilo)-1H-indazol-3-amina (114D):
El compuesto del título (114D) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis de compuesto 19C del Ejemplo 19 utilizando 114 C. Ms (m/z 304,2 [M+H]+.
Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(3-(3-amino-4-metoxi-1 -metilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (114E):
El compuesto del título (114E) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 19E del Ejemplo 19 utilizando 114D. MS (m/z 592,1 [M+H]+.
Síntesis de (S)-4-(6-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-5-(3-amino-4-metoxi-1-metilo-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-metilbut-3-in-2-ol (114F):
El compuesto del título (114F) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 19F del Ejemplo 19 utilizando 114E. MS (m/z) 492,2 [M+H]+.
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(3-amino-4-metoxi-1 -metilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (114G):
El compuesto del título (114G) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 10A del Ejemplo 10 utilizando 114F y ácido 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acético. 1H RMN (metanol-ai) 5: 8.72 - 8.62 (m). 7.66 (dd). 7.51 (dd). 7.19 (d). 6.87 - 6.65 (m). 6.65 - 6.51 (m). 6.44 (d). 6.40 - 6.30 (m). 5.34 - 5.26 (m). 5.11 - 4.99 (m). 4.79 - 4.71 (m). 4.02 (d). 3.28 - 3.22 (m). 3.14 (d). 3.07 (dd). 3.02 - 2.90 (m).
2.83 (s). 2.53 - 2.35 (m). 1.63 (d). 1.38 (q). 1.11 - 0.99 (m). MS (m/z) 738.6 [M+H]+.
Ejemplo 115.
Figure imgf000169_0001
Síntesis de ácido (S)-(2-(1-((terc-butoxicarbonilo)amino)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3.3-dimetilbut-1-in-1-ilo)piridina-3-ilo)borónico (115A):
El compuesto del título (115A) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 117B del Ejemplo 117 utilizando ácido (S)-(6-bromo-2-(1-((terc-butoxicarbonilo)amino)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)piridina-3-ilo)borónico (117A) y 3.3-dimetilbut-1-in. MS (m/z): 459.22 [M+H]+.
Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(3-(3-amino-5-cloro-[1.2.41triazolo[4.3-a1piridina-8-ilo)-6-(3.3-dimetilbut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (115B):
El compuesto del título (115B) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 106C del Ejemplo 106 utilizando el compuesto 115A y el compuesto 106B. MS (m/z): 581.14 [M+H]+. Síntesis de N-((S)-1-(3-(3-amino-5-cloro-[1.2.41triazolo[4.3-a1piridina-8-ilo)-6-(3.3-dimetilbut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (115C):
El compuesto del título (115C) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 37E del Ejemplo 37 utilizando ácido 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acético y el compuesto 115B. 1H rMn (400 MHz. metanol-a4): 58.74 (d).
7.68 (d). 7.45 (d). 7.03 (d). 6.69-6.62 (m). 6.65 (t). 6.59-6.45 (m). 5.36-5.14 (m). 4.69 (s). 3.23-3.05 (m). 2.59-2.22 (m). 1.39 (s). 1.41-1.28 (m). 1.13 - 0.83 (m). MS (m/z): 727.41 [M+H1+.
Ejemplo 116.
Figure imgf000170_0001
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(3-amino-5-metilo-[1.2.41triazolo[4.3-a]piridina-8-ilo)-6-(3.3-dimetilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (116A):
En un tubo de microondas se cargaron con compuesto 115C (15 mg. 0.02 mmol). trimetilboroxina (9 pL.
0.06 mmol). carbonato de potasio (8.5 mg. 0.06 mmol) y PdCl2[PPH3]2 (1.5 mg. 0.002 mmol). A la mezcla se añadieron 1 mL de 1.4-dioxano y 0.1 mL de agua. La mezcla se calentó a 160°C durante 20 minutos en un sintetizador de microondas. Después de enfriarse a temperatura ambiente. se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera. luego se secó sobre MgSO4. se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título 116A. 1H RMN (400 MHz. metanol-a4) 5 8.82 (d). 7.67 (d). 7.47 (d). 6.87 (dd). 6.72-6.65 (m). 6.68 (t). 6.58-6.45 (m). 5.26-5.11 (m). 4.70 (s). 3.25-3.05 (m).
2.99 (d). 2.58-2.32 (m). 1.39 (s). 1.39-1.37 (m). 1.14-0.88 (m). MS (m/z) 707.30 [M+H]+.
El compuesto 116B se obtuvo como un producto secundario. MS (m/z): 693.23 [M+H]+.
Ejemplo 117.
Figure imgf000170_0002
Síntesis de ácido (S)-(6-bromo-2-(1-((terc-butoxicarbonilo)amino)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)piridina-3-ilo)borónico (117A):
A una solución (S)-terc-butilo(1-(3,6-dibromopiridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)carbamato (14A) (6,2 g, 12,6 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (25 mL) se añadió gota a gota 1M LiMDS1 en THF (12,6 mL) a 0°C. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 20 minutos, la reacción se concentró al vacío, se disolvió en tolueno (30 mL), se concentró al vacío y se volvió a disolver en 2-MeTHF (25 mL). A la solución resultante se añadió borato de triisopropilo (7,11 mL, 37,8 mmol) a -78°C, seguido de la adición gota a gota de n-butilo-litio 1 M en hexanos (20 mL) durante 15 minutos. Después de agitarse durante 5 minutos, las reacciones se calentaron gradualmente a 0°C, y se enfriaron con 4M NH4Cl acuoso (75 mL). Se añadió 2-MeTHF adicional (25 mL) y la capa orgánica se secó con Na2SÜ4, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se llevó al siguiente paso sin purificación adicional. MS (m/z) 456,87 [M+H]+.
Síntesis de ácido (S)-(2-(1-((terc-butoxicarbonilo)amino)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-3-ilo)borónico (117B):
Una solución de ácido (S)-(6-bromo-2-(1-((terc-butoxicarbonilo)amino)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)piridina-3-ilo)borónico (117A)) (5,76 g, 12,6 mmol), 2-metilo-3-butina-2-ol (2,44 mL, 25,2 mmol) y trietilamina (7,0 mL, 50,4 mmol) en tetrahidrofurano (21 mL) se desgasificaron con argón. A la reacción se añadió Cul (72 mg, 0,38 mmol) y PdCl2(PPH3)2 (2,65 g, 0,38 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se concentró al vacío y se extrajo con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó con Na2SÜ4, se filtró, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en sílice para dar el compuesto del título. MS (m/z) 460,11 [M+H]+. Síntesis de 8-bromo-N-(2.2.2-trifluoroetilo)-[1.2.41triazolo[4.3-a1piridina-3-amina (117C):
El compuesto del título (117C) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis de 76C en Ejemplo 76 utilizando 3-bromo-2-hidrazinilpiridina y 1,1,1-trifluoro-2-isotiocianatoetano. MS (m/z) 295,0 [M+H]+. Síntesis de (S)-terc-butilo (2-(3,5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(3-((2,2,2-trifluoroetilo)amino)-[1.2.41triazolo[4.3-a1piridina-8-ilo)piridina-2-ilo)etilo)carbamato (117D):
En un vial de microondas, ácido (S)-(2-(1-((terc-butoxicarbonilo)amino)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-3-ilo)borónico (117B, 30 mg, 0,07 mmol) se combinó con 8-bromo-N-(2,2,2-trifluoroetilo)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-3-amina (117C, 19 mg, 0,07 mmol), PdCl2(PPH3)2 (2 mg, 5% en moles), K2CO3 (65 ml de solución acuosa 2 M) y LiCl (1 mg) en dioxano (1 mL). Se burbujeó argón en la solución de reacción durante 5 min. La reacción se calentó en un reactor de microondas a 155°C durante 15 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se repartió entre EtOAc y agua. Los orgánicos se separaron, se secaron y se eliminaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice para proporcionar el compuesto del título (117D). MS (m/z) 631,0 [M+H]+.
Síntesis de (S)-4-(6-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-5-(3-((2.2.2-trifluoroetilo)amino)-[1■2■ 41 triazolo[4,3-a]pirid-in-8-ilo)piridina-2-ilo)-2-metilbut-3-in-2-ol (117E):
El compuesto del título (117E) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 19F del Ejemplo 19 utilizando el compuesto 117D.
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1 ,2-c1pirazol-1-ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1-(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)-3-(3)-((2.2.2-trifluoroetilo)amino)-[1.2.41triazolo[4.3-a1piridina-8-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (117F):
El compuesto del título (117F) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 37E del Ejemplo 37 utilizando el compuesto 117E. 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 5 8,85 (d), 8,34 (d), 7,76 (d), 7,56 (d), 7,38 (s), 7,23 (t), 6,67 (t), 6,66 - 6,58 (m), 6,51 - 6,45 (m), 5,30 - 5,12 (m), 4,69 (s), 4,33 - 4,18 (m), 3,27 - 3,04 (m), 2,53 - 2,36 (m), 2,00 (d), 1,43 - 1,26 (m), 1,03(s). MS (m/z) 777,1 [M+H]+.
Ejemplo 118.
Figure imgf000172_0001
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(5-cloro-3-(metilsulfonamido)-[1.2.41triazolo[4.3-a1piridina-8-ilo)-6-(3.3-dimetilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (118):
El compuesto del título (118) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 19D del Ejemplo 19 utilizando el compuesto 115C. 1H RMN (400 MHz. Methol-a4) 5 8.67 (d). 7.69 (d).
7.42 (d). 7.09 - 6.97 (m). 6.89 (d). 6.70 (t). 6.63 (t). 6.53 - 6.41 (m). 5.37-5.19 (m). 4.72 (s). 3.22 - 3.00 (m). 3.11 (s).
2.56 - 2.35 (m). 1.39 (s). 1.39 - 1.33 (m). 1.13 - 0.91 (m).. MS (m/z): 805.78 [M+H]+.
Ejemplo 119.
Figure imgf000172_0002
Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(3-(4-cloro-1-metilo-3-(sulfamoilamino)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (119A):
El compuesto del título (119A) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis de 70 en el Ejemplo 70 utilizando 55A. MS (m/z) 675.0 [M+H]+.
Síntesis de 119B:
El compuesto del título (119B) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis de 19F en el Ejemplo 19 utilizando 119A. MS (m/z) 575.2 [M+H]+.
Síntesis____ de_____N-((S)-1-(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(sulfamoilamino)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H ciclopropa[3.41ciclopentaf1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (119C):
El compuesto del título (119C) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis de 10A en el Ejemplo 10 utilizando 119B y ácido 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-ilo)acético. 1H RMN (400 MHz, metanol-cfc) 58,76 (d), 7,68 (dd), 7,53 (dd), 7,14 (q), 7,05 (d), 6,82 - 6,69 (m), 6,69 - 6,57 (m), 6,46 - 6,40 (m), 6,40 -6,30 (m), 5,33 - 5,21 (m), 5,05 - 4,92 (m), 4,81 - 4,76 (m), 3,52 - 3,43 (m), 3,29 - 3,20 (m), 3,12 (dd), 3,06 - 2,92 (m), 2,60 - 2,40 (m), 1,49 - 1,31 (m), 1,25 (dd), 1,17 - 1,03 (m). MS (m/z): 839,8 [M+H]+.
Ejemplo 120.
Figure imgf000173_0001
Síntesis de 5-bromo-3-metilimidazo[1.5-a1piridina (120A):
Se añadió 6-(bromopiridina-2-ilo)metilamina (4,0 g, 21,4 mmol) gota a gota a anhídrido acético (10 mL) a 0°C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y a la reacción se añadió ácido p-toluenosulfónico (4,07 g, 20,4 mmol). La reacción se calentó en un reactor de microondas a 140°C durante 25 minutos. La reacción se concentró al vacío, el producto bruto se recogió en agua, se ajustó el pH a ~9 con 1N NaOH acuoso y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron con Na2SO4, se filtraron, se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título. MS (m/z) 213,06 [M+H]+.
Síntesis de 5 -bromo-3-metilo-1-nitroimidazo[1.5-a1piridina (120B):
A 5-bromo-3-metilimidazo[1.5-a]piridina (120A) (3.0 g. 14.2 mmol) en ácido acético (15 mL) se añadió gota a gota una solución de HNO3 al 70% (0.82 mL) y H2SO4 conc. (0.82 mL) en ácido acético (8 mL). Se produjo una exotermia durante la reacción. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 45 minutos. la solución resultante se añadió a la mezcla en agitación de hielo y salmuera (150 mL). A la solución enfriada se añadió 8M NaOH acuoso (4.3 mL). El precipitado amarillo se filtró y se lavó con agua. El producto bruto se llevó al siguiente paso sin purificación adicional. MS (m/z) 255.95 [M+H]+.
Síntesis de N-(5-bromo-3-metilimidazo[1.5-a1piridina-1-ilo)-2.2.2-trifluoroacetamida (120C):
A una solución de 5-bromo-3-metilo-1-nitroimidazo[1.5-a]piridina (120B) (0.30 g. 1.17 mmol) y anhídrido de ácido trifluoroacético (0.5 mL. 3.51 mmol) en ácido trifluoroacético (4.2 mL) se añadió en porciones polvo de zinc (0.15 g. 2.34 mmol). La reacción produce una fuerte exotermia. Tras completarse. la reacción se concentró a vacío. y se extrajo con EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó con Na2SO4. se filtró. se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y hexanos para dar el compuesto del título. MS (m/z) 322.018 [M+H]+.
Síntesis de 5-bromo-3-metilimidazo[1.5-a1piridina-1-amina (120D):
Una solución de N-(5-bromo-3-metilimidazo[1.5-a]piridina-1-ilo)-2.2.2-trifluoroacetamida (120C) (50 mg. 0.16 mmol) en amoniaco 7N en metanol (1 mL) se calentó en un reactor de microondas a 70°C durante 30 minutos. La reacción se concentró al vacío. La mezcla bruta resultante se suspendió en EtOAc. se concentró al vacío y se secó al vacío. El producto bruto se llevó al siguiente paso sin purificación adicional. MS (m/z) 228.12 [M+H]+.
Síntesis de N-(5-bromo-3-metilimidazo[1.5-a1piridina-1-ilo)metanosulfonamida (120E):
A una solución de 5-bromo-3-metilimidazo[1.5-a]piridina-1-amina (120D) (35 mg) y trietilamina (48 ul. 0.34 mmol) en diclorometano (0.5 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (24 gl. 0.31 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 30 minutos. se añadió metilamina 2M en THF (0.250 mL) y la reacción se concentró al vacío. El producto bruto se disolvió en 2-propanol (2.0 mL) y a la reacción se añadió 1.0 M NaOH acuoso (2.0 mL). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1.5 h. la reacción se acidificó con AcOH (180 uL) y la mezcla resultante se concentró al vacío. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas se secaron con Na2SO4. se filtraron. se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título. MS (m/z) 305.88 [M+H]+.
Síntesis______de______(S)-terc-butilo______(2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(3-metilo-1 -(metilsulfonamidido)imidazo[1.5-a1piridina-5-ilo)piridina-2-ilo)etilo)carbamato (120F):
Una solución de N-(5-bromo-3-metilimidazo[1.5-a]piridina-1-ilo)metanosulfonamida (120E) (50 mg. 0.16 mmol). ácido (S)-(2-(1 )-((terc-butoxicarbonilo)amino)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-3-ilo)borónico (117B) (90.8 mg. 0.20 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (11.5 mg. 0.016 mmol) en dioxano (1.2 mL) se purgó con argón. A la reacción se añadió 1M Na2CO3 acuoso (0.4 mL). la solución se purgó con argón y se calentó en un reactor de microondas durante 30 minutos a 120°C. A la solución resultante se añadió AcOH al 5% en salmuera (10 mL) y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron con Na2SO4. se filtraron. se concentraron a vacío. y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título como una mezcla de atropisómeros. MS (m/z) 639.94 [M+H]+.
Síntesis de (S)-N-(5-(2-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-3-ilo)-3-metilimidazo[1.5-a1piridina-1-ilo)metanosulfonamida (120G):
(S)-terc-butilo (2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(3-metilo)-1 -(metilsulfonamida)imidazo[1.5-a]piridina-5-ilo)piridina-2-ilo)etilo)carbamato (120F) (75 mg. 0.12 mmol) se disolvió en DCM (1.0 mL) y TFA (0.5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución resultante se concentró al vacío y se extrajo con acetato de etilo y NaHCO3 acuoso saturado seguido de agua. La capa orgánica se secó con Na2SO4. se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto como una mezcla de atropisómeros se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (m/z) 540.12 [M+H]+.
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-1 -ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(3)-metilo-1 -(metilsulfonamida)imidazo[1.5-a1piridina-5-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (120H):
El compuesto del título (120H) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto (33F) del Ejemplo 33 utilizando (S)-N-(5-(2-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-3-ilo)-3-metilimidazo[1.5-a]piridina-1 ilo)metanosulfonamida (120G). 1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) 58,88 - 8,81 (m), 8,75 (d), 7,84 (dd), 7,70 - 7,53 (m), 6,90 (dd), 6,83 - 6,74 (m), 6,73 - 6,65 (m), 6,58 (dd), 6,54 - 6,46 (m), 5,99 (dd), 5,31 - 5,22 (m), 5,01 - 4,92 (m), 4,74 -4,61 (m), 3,41 - 3,28 (m), 3,24 - 3,12 (m), 3,10 - 2,99 (m), 2,53 - 2,39 (m), 1,87 (s), 1,65 (s), 1,64 (s), 1,43 - 1,33 (m), 1,11 - 1,04 (m), 1,05 - 0,97 (m). MS (m/z) 786,13 [M+H]+.
Ejemplo 121.
Figure imgf000175_0001
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1,2-clpirazol-1 -ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(3-metilo-1 -(metilsulfonamida)imidazo[1.5-a1piridina-5-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (121):
El compuesto del título (121) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto (33F) del Ejemplo 33 utilizando (S)-N-(5-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-3-ilo)-3-metilimidazo[1,5-a]piridina-1 -ilo)metanosulfonamida (120G) y ácido 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-ilo)acético. 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 5 8,97 (d), 8,83 (d), 7,84 (dd), 7,70 (dd), 7,65 - 7,52 (m), 6,96 - 6,86 (m), 6,84 - 6,74 (m), 6,70 - 6,62 (m), 6,62 - 6,55 (m), 6,54 - 6,43 (m), 5,99 (dd), 5,32 - 5,22 (m), 5,01 - 4,89 (m), 4,81 - 4,66 (m), 3,51 - 3,36 (m), 3,26 - 3,15 (m), 3,14 - 2, 97 (m), 2,55 - 2,43 (m), 1,88 (s), 1,65 (s), 1,64 (s), 1,46 (s), 1,45 - 1,36 (m), 1,13 (s), 1,09 - 1,04 (m). MS (m/z) 804,15 [M+H]+.
Ejemplo 122.
Figure imgf000175_0002
Síntesis____ de_____(S)-N-(1-(3-(4-cloro-1-metilo-3-(sulfamoilamino)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-(3-(difluorometilo)-4.4.7.7-tetrafluoro-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-1 ilo)acetamida (122):
El compuesto del título (122) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis de 10A en el Ejemplo 10 utilizando 119B y ácido 2-(3-(difluorometilo)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-ilo)acético. 1H Rm N (400 MHz, metanol-a4) 5 8,91 - 8,81 (m), 7,69 (dd), 7,53 (dd), 7,22 - 7,12 (m), 7,06 (d), 6,98 - 6,59 (m), 6,50 - 6,32 (m), 5,36 - 5,24 (m), 4,99 (d), 3,34 (s), 3,24 (dd), 3,14 (dd), 3,02 (s), 2,97 (dd), 2,66 - 2,38 (m), 1,63(s). MS (m/z): 859,3 [M+H]+.
Ejemplo 123.
Figure imgf000176_0001
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-((N-metilsulfamoílo)amino)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (123):
El compuesto del título (123) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis de 70 en el Ejemplo 70 utilizando 57 y cloruro de metilsulfamoílo. 1H RMN (400 MHz. metanol-a4) 58.75 - 8.67 (m). 7.68 (d). 7.57 - 7.51 (m). 7.15 (d). 7.06 (d). 6.86 - 6.52 (m). 6.48 - 6.29 (m). 5.33 - 5.23 (m). 4.96 (q). 4.80 - 4.64 (m). 3.21 - 3.05 (m). 3.05 - 2.89 (m). 2.78 (s). 2.72 (s). 2.55 - 2.39 (m). 1.64 (s). 1.48 - 1.28 (m). 1.11 - 0.95 (m). MS (m/z) 835.8 [M+H]+.
Ejemplo 124.
Figure imgf000176_0002
Síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-(3-(trifluorometilo)-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-1-ilo)acetamida (124):
El compuesto del título (124) se preparó como una mezcla de atropisómeros según el método presentado para la síntesis del compuesto 10A del Ejemplo 10 utilizando (S)-N-(7-(2-(1-amino-2)-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-3-ilo)-4-cloro-1-metilo-1H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida (19F) y ácido 2-(3-(trifluorometilo)-4.5.6.7-tetrahidro-1H-indazol-1-ilo)acético. 1H RMN (400 MHz. metanol-c/4) 8.68 (t). 7.71 (dd). 7.54 (dd). 7.25 - 7.14 (m). 7.11 (d). 6.80 - 6.73 (m). 6.69 - 6.60 (m). 6.53 (dd). 6.46 - 6.36 (m). 5.29 - 5.22 (m). 5.04 - 4.96 (m). 4.91 - 4.75 (m). 4.72 (d). 4.67 (d). 4.17 (s). 3.58 (s). 3.33 (s). 3.26 (s). 3.23 (s). 3.15 (dd). 3.04 (s). 3.02 - 2.94 (m). 2.65 - 2.43 (m). 2.40 - 2.28 (m). 1.85 - 1.69 (m). 1.64 (s). 1.64(s). MS (m/z) 804.18 [M+H]+.
Ejemplos 125 y 126.
Figure imgf000177_0001
Síntesis de 3-cloro-4.5.6.7-tetrahidro-1H-indazol (125A):
Una solución de 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-ol (0.41 g. 3.0 mmol) en triclorofosfato (1.5 mL) se calentó en un reactor de microondas en atmósfera de argón a 225°C durante 15 minutos. La reacción se concentró a vacío y se inactivó cuidadosamente con NaOH acuoso 1.0 N a 0°C y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó con Na2SO4. se filtró. se concentró a vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título. MS (m/z) 157.14 [M+H]+.
Síntesis de una mezcla 1:5 de 2-(3-cloro-4.5.6.7-tetrahidro-2H-indazol-2-ilo)acetato de etilo y 2-(3-cloro-4.5.6. 7-tetrahidro-1H-indazol-1-ilo)acetato (125B):
A una solución de 3-cloro-4.5.6.7-tetrahidro-1H-indazol (125A) en DMF (1.6 mL) se añadió en porciones NaH (60% p/aceite mineral) (74.9 mg. 1.95 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 15 minutos. se añadió bromoacetato de etilo (0.22 mL. 1.95 mmol) gota a gota a 0°C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua. La capa orgánica se secó con Na2SO4. se filtró. se concentró a vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar los compuestos del título como una mezcla 1:5 de 2-(3-cloro-4.5.6.7-tetrahidro-2H-indazol-2-ilo)acetato de etilo y 2-(3-cloro-4.5.6.7-tetrahidro-1H-indazol-1-ilo)acetato de etilo (125B). MS (m/z) 243.11 [M+H]+.
Síntesis de una mezcla 1:5 de ácido 2-(3-cloro-4.5.6.7-tetrahidro-2H-indazol-2-ilo)acético y 2-(3-cloro-4.5.6.7 -tetrahidro-1H-indazol-1-ilo)acético (125C):
A una mezcla 1:5 de 2-(3-cloro-4.5.6.7-tetrahidro-2H-indazol-2-ilo)acetato de etilo y 2-(3-cloro-4.5.6.7-tetrahidro-1H-indazol-1-ilo)acetato de etilo (125B) (15 mg. 61.8 pmol) en metanol (250 pL) se añadió 2M LiOH acuoso (62 pL). La reacción se calentó a 50°C durante 1.5 h. La mezcla se concentró a vacío. se extrajo con 2-metiltetrahidrofurano (2 mL) y 0.1N HCl (1.3 mL). La capa orgánica se secó con Na2SO4. se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto se llevó al siguiente paso sin purificación adicional. MS (m/z) 215.14 [M+H]+.
Síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-(3-cloro-4.5.6.7-tetrahidro-2H-indazol-2-ilo)acetamida (125D) y de (S)-N-(1-(3-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5 difluorofenilo)etilo)-2-(3-cloro-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-1-ilo)acetamida (126).
Los compuestos del título (125D y 126) se prepararon ambos como mezclas de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 33F del Ejemplo 33 utilizando la forma de base libre de (S)-N-(7-(2-(1 -amino-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-3-ilo)-4-cloro-1 -metilo-1 H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida (19F) y mezcla 1:5 de ácido 2-(3-cloro-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-ilo)acético y ácido 2-(3-cloro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-ilo)acético (125C). Los regioisómeros se separaron por HPLC de fase inversa para proporcionar los productos del título. (125D): 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 5 8,56 - 8,45 (m), 7,70 (dd), 7,53 (dd), 7,27 - 7,14 (m), 7,10 (d), 6,79 - 6,71 (m), 6,66 - 6,59 (m), 6,53 - 6,47 (m), 6,44 - 6,33 (m), 5,32 -5,22 (m), 5,05 - 4,92 (m), 4,71 (d), 4,67 (s), 3,36 (s), 3,25 (s), 3,23 (s), 3,21 - 3,16 (m), 3,16 - 3,07 (m), 3,03 (s), 3,01 -2,90 (m), 2,64 - 2,53 (m), 2,44 - 2,30 (m), 1,76 (dd), 1,64 (s), 1,64(s). MS (m/z) 770,24 [M+h ]+. (126): 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 57,71 (dd), 7,53 (dd), 7,27 - 7,14 (m), 7,11 (d), 6,82 - 6,7 (m), 6,68 - 6,60 (m), 6,54 (d), 6,47 - 6,34 (m), 5,26 (dd), 5,00 (t), 4,60 (s), 4,55 (s), 3,34 (s), 3,26 (s), 3,23 (s), 3,25 - 3,19 (m), 3,17 - 3,10 (m), 3,03 (s), 3,02 -2,92 (m), 2,47 - 2,27 (m), 1,85 - 1,67 (m), 1,64 (s), 1,64(s). MS (m/z) 770,24 [M+H]+.
Ejemplo 127.
Figure imgf000178_0001
Síntesis de N-((S)-1 -(6-(3-amino-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (127):
El compuesto del título (127) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 142 del Ejemplo 142 utilizando 2-metilbut-3-in-2-amina. 1H RMN (400 MHz, cdaod) 58,79 (t), 7,79 (d), 7,76 (d), 7,64 (d), 7,61 (d), 7,22 - 7,15 (m), 7,08 (d), 6,82 - 6,75 (m), 6,70 - 6,63 (m), 6,45 - 6,40 (m), 6,40 - 6,35 (m), 5,30 - 5,21 (m), 5,04 - 4,95 (m), 4,78 (s), 4,75 (d), 3,32 (s), 3,26 (s), 3,23 (s), 3,20 -3,13 (m), 3,06 - 2,95 (m), 2,94 (s), 2,50 (ddt), 1,82 (s), 1,82 (s), 1,48 - 1,28 (m), 1,14 (dd), 1,09 - 1,00 (m). MS (m/z) 838,3 [M+H]+.
Ejemplo 128.
Figure imgf000178_0002
Síntesis de N1.N1-dimetilo-N2-(2-metilbut-3-in-2-ilo)etano-1.2-diamina (128A):
Se burbujeó argón a través de una solución de acetato de 2-metilbut-3-in-2-ilo (15.96 mg. 126.5 mmol). cloruro de cobre (0.75 mg. 7.59 mmol). trietilamina (17.63 mL. 126.5 mmol) y N.N-dimetiletilendiamina (20.73 mL.
189.74 mmol) en DMF (0.2 mL). La reacción se calentó en un reactor de microondas a 110°C durante 5 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extendió telescópicamente a la siguiente reacción.
Síntesis de N-((S)-1 -(6-(3-amino-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (128B):
A la reacción se añadió 157F (20 mg. 25.3 pmol) en DMF (0.2 mL). Cul (1 mg. 5.06 pmol) y PdCl2(PPh3)2 (3.55 mg. 5.06 mmol). Se burbujeó argón a través de la reacción y se añadió dietilamina (39 pl. 379 pmol). La reacción se calentó en un reactor de microondas durante 15 minutos a 125°C. El exceso de aminas se eliminó al vacío y el producto se purificó mediante HPLC de fase inversa el producto del título 128B como una mezcla de atropisómeros. 1H RMN (400 MHz. cdaod) 58.76 (t). 7.76 (d). 7.73 (d). 7.64 (d). 7.61 (d). 7.21 - 7.16 (m). 7.07 (d).
6.82 - 6.74 (m). 6.69 - 6.62 (m). 6.45 - 6.40 (m). 6.37 (ddd). 5.30 - 5.24 (m). 4.99 (dd). 4.78 (s). 4.76 (d). 3.60 - 3.48 (m). 3.32 (s). 3.26 (s). 3.23 (s). 3.18 - 3.11 (m). 3.01 (s). 2.97 (s). 2.58 - 2.42 (m). 1.77 (s). 1.48 - 1.37 (m). 1.13 (tt).
1.10 - 1.03 (m). MS (m/z) 908.3 [M+H]+.
Ejemplo 129.
Figure imgf000179_0001
Síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-(2.3-diclorofenilo)acetamida (129):
El compuesto del título (129) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 10A en el Ejemplo 10 utilizando 19F y ácido 2-(2.3-diclorofenilo)acético. 1H RMN (400 MHz. metanol-dt) 57.70 (dd). 7.53 (dd). 7.44 (dd). 7.39 (dd). 7.28 - 7.05 (m). 6.80 - 6.69 (m). 6.68 - 6.61 (m). 6.60 (d). 6.48 - 6.36 (m). 5.35 - 5.20 (m). 5.06 - 4.92 (m). 3.67 (s). 3.62 (s). 3.22 (s). 3.20 - 3.11 (m). 3.07 (s). 3.00 (dd).
1.64(s). MS (m/z) 762.3 [M+H]+.
Ejemplo 130
Figure imgf000179_0002
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1 -ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3.3-dimetilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(5-metoxi)-3-(metilsulfonamida)-[1.2.41triazolo[4.3-a1piridina-8-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (130):
Al compuesto 115C (15 mg. 0.2 mmol) disuelto en 0.5 mL de cloruro de metileno se añadió trietilamina (37 pL, 0,2 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (8 pl, 0,1 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se diluyó con cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en 1 mL de metanol y se le añadieron 0,1 mL de solución acuosa de NaOH al 15%. La mezcla se agitó a 40°C durante una noche a 60°C durante 7 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó mediante RP-HPLC para proporcionar el compuesto del título 130. 1H RMN (400 MHz, metanol-cfc) 57,68 (d), 7,43 (d), 7,22 - 7,11 (m), 6,70 (t), 6,63 (t), 6,53 - 6,43 (m), 6,27 (d), 5,28 (t), 4,71 (s), 4,12 (s), 3,26 - 2,89 (m), 3,18 (s), 2,52 - 2,40 (m), 1,40 - 1,31 (m), 1,39 (s), 1,09 - 1,00 (m). MS (m/z): 801,65 [M+H]+.
Ejemplo 131.
Figure imgf000180_0001
Síntesis________ de________ (S)-terc-butilo________ (1-(3-bromo-6-(3.3-dimetilo-lbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo(carbamato (131A):
El compuesto del título (131A) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 4F del Ejemplo 4 utilizando el compuesto 14A y 3,3-dimetilbut-1-in. MS (m/z) 494,92 [M+H]+.
Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(3-(3-amino-4-cloro-1 -metilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3.3-dimetilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (131B):
El compuesto del título (131B) se preparó como una mezcla de atropisómeros según el método presentado para la síntesis del compuesto 19E del Ejemplo 19 utilizando el compuesto 131A y el compuesto 19C. MS (m/z) 594,44 [M+H]+.
Síntesis de (S)-7-(2-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3.3-dimetilbut-1-in-1-ilo)piridina-3-ilo)-4-cloro-1-metilo-1 H-indazol-3-amina (131C):
El compuesto del título (131C) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 105C del Ejemplo 105 utilizando el compuesto 131B. MS (m/z) 494,26 [M+H]+.
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(3-amino-4-cloro-1 -metilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3.3-dimetilbut-1 -in-1 )-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,41ciclopentaM ,2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (131D):
El compuesto del título 131D se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 37E del Ejemplo 37 utilizando ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometilo)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-ilo)acético y compuesto 131C. MS (m/z) 740,35 [M+H1+.
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3.3-dimetilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (131E):
El compuesto del título (131E) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 19D de Example 19 utilizando el compuesto 131D. 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 5 7,67 - 7,63 (m), 7,49 - 7,44 (m), 7,17 (d), 7,06 (d), 6,90 - 6,47 (m), 6,79 (t), 6,47 - 6,20 (m), 5,33-5,23 (m), 4,95 (t), 4,79 - 4,49 (m), 3,33 (s), 3,24 (d), 3,13 (dd), 3,05 - 2,83 (m), 3,00 (s), 2,58 - 2,14 (m), 1,43-1,31 (m), 1,41 (s), 1,13 - 0,93 (m). MS (m/z): 818,15 [M+H1+.
Ejemplo 132
Figure imgf000181_0001
Síntesis de 7-bromo-4-fluoro-1-metilo-1H-indazol-3-amina (132A):
Una solución de 4-fluoro-1-metilo-1H-indazol-3-amina (4,3 g, 26 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (26 ml) se enfrió a 0°C y luego se trató en tres porciones con N-bromosuccinimida (4,64 g, 26 mmol). La reacción se dejó alcanzar lentamente la temperatura ambiente y se agitó durante 15 h. La reacción se inactivó cuidadosamente con agua, se filtró y el filtrado se neutralizó. La solución neutralizada se extrajo después con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título. MS (m/z) 246,1 [M+H1+.
Síntesis de N-(7-bromo-4-fluoro-1-metilo-1H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida (132B):
El compuesto del título se preparó de manera similar a 108B del Ejemplo 108 a partir de 132A. MS (m/z) 32 0,3 [M-H]-.
Figure imgf000181_0002
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1,2-c1pirazol-1-ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1-(3-(4-fluoro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (132C):
El compuesto del título (132C) se preparó como una mezcla de atropisómeros según el método presentado para la síntesis del compuesto 117F del Ejemplo 117 utilizando 132B, 117B y ácido 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-ilo)acético. 1H RMN (400 MHz, cdaod) 58,80 - 8,75 (m), 7,70 (d), 7,65 - 7,59 (m), 7,52 (d), 7,35 - 7,30 (m), 7,22 - 7,17 (m), 7,11 - 7,06 (m), 6,75 -6,70 (m), 6,49 - 6,44 (m), 6,23 - 6,16 (m), 5,52 - 5,47 (m), 5,00-4,95 (m), 4,86 (d), 3,26 (t), 3,02 - 2,97 (m), 2,52 - 2,47 (m), 1,63 (s), 1,45 - 1,36 (m), 1,33 - 1,27 (m), 1,15 - 1,10 (m). MS (m/z) 822,1 [M+h ]+.
Ejemplo 133.
Figure imgf000182_0001
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropaf3.41ciclopentaf1,2-c1pirazol-1 -ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3.3-dimetilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(5-metilo-3-(metilsulfonamida)-[1.2.41triazolo[4.3-a1piridina-8-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (133):
El compuesto del título (133) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 19D del Ejemplo 19 utilizando el compuesto 116A. 1H RMN (400 MHz. metanol-a4): 57.66 (d). 7.41 (dd).
7.0 2 - 6.90 (m). 6.71 (t). 6.63 (t). 6.56 - 6.37 (m). 5.41-5.23 (m). 4.74 (d). 3.23 - 2.75 (m). 3.06 (s). 2.92 (s). 2.46 (ddd). 1.45 - 1.32 (m). 1.39 (s). 1.11 - 1.01 (m). MS (m/z): 785.31 [M+H]+.
Ejemplo 134.
Figure imgf000182_0002
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1 -ilo)-N-((S)-2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3.3-dimetilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(3-(metilsulfonamido)-[1.2.41triazo-lo[4.3-a1piridina-8-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (134):
El compuesto del título (134) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 19D del Ejemplo 19 utilizando el compuesto 116B. 1H RMN (400 MHz. metanol-a4) 58.69 (d). 8.04 (dd).
7.71 (d). 7.43 (d). 7.21-7.12 (m). 6.91 (t). 6.70 (t). 6.62 (t). 6.50-6.41 (m). 5.41-5.26 (m). 4.74 (s). 3.25 - 3.10 (m). 3.06 (s). 2.55 - 2.36 (m). 1.43-1.21 (m). 1.40 (s). 1.14-0.96 (m). MS (m/z): 771.12 [M+H1+.
Ejemplo 135.
Figure imgf000182_0003
Síntesis de N-((S)-1 -(5-amino-3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilo-but-1 -in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (135A):
El compuesto del título (135A) se puede preparar análogamente al método presentado para la síntesis del compuesto 139A del Ejemplo 139 utilizando ácido 2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-ilo)acético y compuesto 182H. MS (m/z): 853,26 [M+H]+.
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-5-metoxipiridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (135B):
A una solución del compuesto 135A (25 mg. 0.029 mmol) en MeOH (1 mL) se añadió nitrito de t-butilo (15 mg. 0.15 mmol). La solución resultante se calentó a 50°C durante 2 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para producir el compuesto del título como una mezcla de atropisómeros. 1H rMn (400 MHz. metanol-a4) 58.73 (dd). 7.69 (dd). 7.53 (dd). 7.34 (d). 7.22 - 7.10 (m). 7.05 (dd).
6.76 (t). 6.52 - 6.23 (m). 4.82 - 4.67 (m). 3.87 (d). 3.37 (s). 3.24 (d). 3.17 - 3.04 (m). 2.97 (q). 2.49 (s). 1.71 - 1.55 (m).
1.49 - 1.31 (m). 1.07 (s).MS (m/z) 868.24 [M+H]+.
Ejemplos 136.
Figure imgf000183_0001
Síntesis de 7-bromo-4-cloro-1-metilo-1H-indazol (136A):
Se disolvió el Compuesto 19B (150 mg. 0.58 mmol) en Me-THF y se trató con nitrito de terc-butilo (0.21 ml.
1.73 mmol). La reacción se calentó a 75°C durante 2 h. La reacción se diluyó con EtOAc y NaCl acuoso saturado. Los compuestos orgánicos se separaron. se secaron y se eliminaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice para proporcionar el compuesto del título (136A). MS (m/z) 247.0 [M+H]+. Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(3-(4-cloro-1 -metilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-etinilpiridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofeno)-nilo)etilo)carbamato (136B):
En un vial para microondas. (S)-(2-(1-((terc-butoxicarbonilo)amino)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-3-ilo)borónico (117B. 35 mg. 0.08 mmol) se combinó con 7-bromo-4-cloro-1-metilo-1H-indazol (136A. 19 mg. 0.08 mmol). PdCl2(PCy3)2 (6 mg) y NaHCO3 (228 gl de solución acuosa 1 M) en dioxano (1 ml). Se burbujeó argón en la solución de reacción durante 5 min. La reacción se calentó en un reactor de microondas a 155°C durante 15 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente. la reacción se repartió entre EtOAc y agua. Los compuestos orgánicos se separaron. se secaron y se eliminaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice para proporcionar el compuesto del título (136B). MS (m/z) 523.2 [M+H]+. Síntesis_____de_____N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-etinilpiridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (136C):
El compuesto del título (136C) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 19F del Ejemplo 19 utilizando el compuesto 136B. MS (m/z): 423,1 [M+H]+.
Síntesis_____de_____N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-etinilpiridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (136D):
[0837] El compuesto del título (136D) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 10A del Ejemplo 10 utilizando el compuesto 136C y ácido 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acético. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 5 8.89 (d). 8.23 (s). 7.87 (t). 7.66 (dd). 7.43 (d). 7.29 (d). 7.07 - 6.99 (m). 6.98 - 6.96 (m). 6.94 (t). 5.25 - 5.11 (m). 4.90 - 4.62 (m). 3.27 - 2.97 (m). 2.61 - 2.49 (m). 1.44 - 1.30 (m). 0.95 - 0.84 (m) MS (m/z): 669.1 [M+H]+.
Ejemplo 137.
Figure imgf000184_0001
Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(3-(4-cloro-1 -metilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-etinilpiridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofeno)-nilo)etilo)carbamato (137A):
En un vial para microondas. ácido (S)-(2-(1-((terc-butoxicarbonilo)amino)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-3-ilo)borónico (117B. 35 mg. 0.08 mmol) se combinó con 7-bromo-4-cloro-1-metilo-1H-indazol (136A. 19 mg. 0.08 mmol). PdCl2(Pph3)2 (5 mg) y K2CO3 (95 gl de solución acuosa 2 M) en dioxano (1 mL). Se burbujeó argón en la solución de reacción durante 5 min. La reacción se calentó en un reactor de microondas a 115°C durante 15 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente. la reacción se repartió entre EtOAc y agua. Los compuestos orgánicos se separaron. se secaron y se eliminaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de atropisómeros. MS (m/z) 581.0 [M+H]+.
Síntesis de (S)-4-(6-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-5-(4-cloro-1 -metilo-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-metilobut-3-in-2-ol (137B):
El compuesto del título (137B) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 19F del Ejemplo 19 utilizando el compuesto 137A. MS (m/z): 481.1 [M+H]+.
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo))piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta-[1.2-c] pirazol-1-ilo)acetamida (137C):
El compuesto del título (137C) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 10A del Ejemplo 10 utilizando el compuesto 137B y ácido 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acético. 1H RMN (400 MHz, metanol-dt) 58,75 - 8,70 (m), 8,70 - 8,62 (m), 8,10 - 8,05 (m), 7,69 (dd), 7,53 (dd), 7,18 (s), 7,08 (d), 6,89 -6,52 (m), 6,42 (d), 6,39 - 6,30 (m), 5,31 - 5,20 (m), 5,04 - 4,91 (m), 4,70 (d), 3,48 (t), 3,40 (s), 3,19 - 3,07 (m), 3,04 (s), 2,96 (dd), 2,54 - 2,38 (m), 1,64 (d), 1,44 - 1,27 (m), 1,14 - 0,96 (m). MS (m/z): 727,1 [M+H]+.
Ejemplo 138.
Figure imgf000185_0001
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -ilo)-N-((S)-1 -(3-(3-(difluorometilo)-[1.2.41triazolo[4.3-a]piridina-8-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)acetamida (138):
El compuesto del título (138) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 106E del Ejemplo 106 utilizando el compuesto 117B y 8-bromo-5-cloro-3-(difluorometilo)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina. 1H RMN (400 MHz, metanol-ck) 58,61 (dd), 7,78 (dd), 7,55 (d), 7,48 (t), 7,46 - 7,37 (m), 7,33 - 7,18 (m), 6,83 - 6,74 (m), 6,67 (t), 6,62 - 6,47 (m), 6,46 - 6,35 (m), 5,38 - 5,03 (m), 4,75 - 4,57 (m), 3,26 - 3,17 (m), 3,17 - 2,98 (m), 2,44 (ddd), 1,61 (d), 1,42-1.30 (m), 1,06 - 0,96 (m, 1H). MS (m/z): 730,22 [M+H]+.
Ejemplo 139
Figure imgf000185_0002
Sintesis de N-((S)-1 -(5-amino-3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamida))-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilo-but-1 -in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (139A):
El compuesto del título (139A) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 19G del Ejemplo 19 utilizando el compuesto 182H. MS (m/z): 835,67 [M+H]+.
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-5-metoxipiridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (139B):
El compuesto del título (139B) se preparó como una mezcla de atropisómeros según el método presentado para la síntesis del compuesto 135A del Ejemplo 135 utilizando el compuesto 139A. 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 5 8,62 (t), 7,75 - 7,47 (m), 7,34 (d), 7,21 - 6,96 (m), 6,90 - 6,64 (m), 6,53 - 6,21 (m), 4,78 - 4,60 (m), 3,86 (d), 3,36 (s), 3,24 (d), 3,15 - 3,07 (m), 3,01 - 2,90 (m), 2,61 - 2,35 (m), 1,64 (d), 1,37 (q), 1,28 (d), 1,03 (d).MS (m/z) 850,52 [M+H]+.
Ejemplo 140
Figure imgf000186_0001
Figure imgf000187_0001
Síntesis de (1 R.2S.3R.5R)-2-(metoximetoxi)biciclo[3.1.0]hexano-3-ilo)oxi) dimetilsilano de terc-butilo (140A):
A una solución de (1R,2S,3R,5R)-3-((terc-butildimetilsililo)oxi)biciclo[3.1.0]hexano-2-ol (10.4 g. 45.6 mmol. sintesis previa reportada en JACS. 2007. 129. 4456-4462). DIPeA (31.7 ml. 182.4 mmol) y DMAP (556 mg. 4.56 mmol) en diclorometano (90 mL) se añadió éter metílico de clorometilo (14.6 mL. 182.4 mmol) a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución resultante se concentró al vacío y se extrajo dos veces con EtOAc y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSÜ4. se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz. cloroformo-d) 54.09 - 3.99 (m. 1H). 2.50 - 2.38 (m. 1H). 2.05 - 1.96 (m. 2H). 1.84 - 1.76 (m. 1H). 1.57 (s). 1H). 1.31 -1.14 (m. 2H). 1.06 - 0.99 (m. 1H). 0.95 - 0.81 (m. 10 H). 0.07 (dd. 6 H).
Síntesis de (1 R.2S.3R.5R)-2-(metoximetoxi)biciclo[3.1.01hexano-3-ol (140B):
A una solución cruda de (1R.2S.3R.5R)-2-(metoximetoxi)biciclo[3.1.0]hexano-3-ilo)oxi)dimetilsilano de tercbutilo (140A) (12.4 g) en THF (100 mL) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1M en t Hf (64 mL). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 h. la mezcla se concentró parcialmente al vacío. y se extrajo dos veces con EtOAc y agua. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. se secaron con MgSO4. se filtraron y se concentraron a vacío. La mezcla resultante se suspendió en EtOAc al 25% y hexanos. los sólidos se filtraron. y el filtrado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz. cloroformo-d) 54.85 - 4.73 (m. 2H). 4.01 - 3.92 (m. 1H). 3.87 - 3.74 (m. 1H). 3.47 - 3.41 (m. 3H). 2.16 - 2.06 (m. 1H).
1.73 - 1.61 (m. 1H). 1.52 - 1.35 (m. 2H). 0.53 - 0.42 (m. 1H). 0.19 - 0.11 (m. 1H).
Síntesis de (1R. 2S. 5R)-2-(metoximetoxi)biciclo[3.1.0]hexano-3-ona (140C):
A una mezcla de (1R.2S.3R.5R)-2-(metoximetoxi)biciclo[3.1.0]hexano-3-ol (140B) (5.8 g. 36.7 mmol) y NaHCO3 (4.62 g. 55.1 mmol) en diclorometano (75 mL) se añadió en porciones peryodinano de Dess-Martin (17.1 g.
40.37 mmol) a -15°C. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Al finalizar. la reacción se enfrió a 0°C y se añadió 1M NaHCO3 acuoso (150 mL). La solución se agitó hasta que cesó el desprendimiento de gas y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se volvió a extraer dos veces con diclorometano. las capas orgánicas se combinaron. se secaron con Na2SO4. se filtraron y se concentraron a vacío. La mezcla resultante se suspendió en Et2O al 25% y hexanos. los sólidos se filtraron. y el filtrado se concentró al vacío y luego se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz. Cloroformo-d) 54.89 - 4.62 (m. 2H). 3.66 (s. 1H). 3.45 - 3.35 (m. 3H). 2.81 - 2.69 (m. 1H). 2.19 - 2.08 (m. 1H). 1.73 -1.54 (m. 2H). 1.03 - 0.92 (m. 1H). -0.00 - -0.11 (m. 1H).
Síntesis de (3bS.4aR)-etilo 5-(metoximetoxi)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-3-carboxilato (140D):
A una solución de (1R.2S.5R)-2-(metoximetoxi)biciclo[3.1.0]hexano-3-ona (140C) (4.4 g. 28.2 mmol) en etanol (28 mL) se añadió solución de NaOEt al 21% en EtOH (11.0 mL. 29.6 mmol) a 0°C. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 5 minutos. se añadió oxalato de dietilo (4.02 mL. 29.6 mmol) y la reacción se agitó a 70°C durante 45 minutos. Al finalizar. la mezcla se concentró al vacío. se disolvió en ácido acético (15 mL) y agua (2 mL). y se añadió lentamente hidrato de hidrazina (2.82 g. 56.4 mmol) a 0°C. La reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 10 minutos. La mezcla se concentró al vacío y se extrajo dos veces con 2-metiltetrahidrofurano y agua. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua. La capa orgánica se secó con Na2SO4. se filtró. se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título. MS (m/z) 252.84 [M+H]+.
Síntesis de (3bS.4aR)-etilo 5-hidroxi-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-3-carboxilato (140E):
Una solución de (3bS,4aR)-etilo 5-(metoximetoxi)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-3-carboxilato (140D) (1,2 g, 4,76 mmol) en 1:1 de AcOH: H2O (5 ml) se calentó en un reactor de microondas a 130°C durante 10 minutos. La mezcla resultante se concentró al vacío y se extrajo tres veces con EtOAc y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron parcialmente por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y hexanos. MS (m/z) 208,98 [M+H]+.
Síntesis________de________(3bS,4aR)-etilo________2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetilo)-5-hidroxi-3b,4,4a,5-tetrahidro-2H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-3-carboxilato (140F):
A una solución de (3bS,4aR)-etilo 5-hidroxi-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-3-carboxilato (140E) (990 mg) en DMF (10 mL) se añadió carbonato de cesio (2,32 g, 7,14 mmol) seguido de bromoacetato de terc-butilo (0,70 mL, 4,76 mmol). Después de calentar la reacción a 45°C durante 1 h, la mezcla resultante se extrajo con EtOAc y agua. La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título. MS (m/z) 322,83 [M+H]+.
Síntesis de (3bS.4aR)-etilo 2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetilo)-5-oxo-3b.4.4a.5-tetrahidro-2H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-3-carboxilato (140G):
A una solución de (3bS,4aR)-etilo 2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetilo)-5-hidroxi-3b,4,4a,5-tetrahidro-2H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-3-carboxilato (140F) (0,27 g, 0,83 mmol) en DCM (10 mL) se añadió peryodinano de Dess Martin (0,34 g, 0,91 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla se cargó en gel de sílice y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título. MS (m/z) 320,74 [M+H]+.
Síntesis________ de________ sodio________ (3bS.4aR)-2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetilo)-5-oxo-3b.4.4a.5-tetrahidro-2H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-3-carboxilato (140H):
A una solución de (3bS,4aR)-etilo 2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetilo)-5-oxo-3b,4,4a,5-tetrahidro-2H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-3-carboxilato (140G) (0,22 g, 0,69 mmol) en THF (2 ml) se añadió NaOH acuoso 0.25M (1,87 ml). La reacción se calentó a 60°C durante 1,5 h. Después de completarse, la reacción se concentró al vacío, y se secó al vacío. El producto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. MS (m/z) 291,04 [M-H]-.
Síntesis de terc-butilo 2-((3bS.4aR)-3-amino-5-oxo-3b.4.4a.5-tetrahidro-2H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol 2-ilo)acetato (140I):
El compuesto del título (1401) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto (148B) del Ejemplo 148 utilizando sodio (3bS,4aR)-2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetilo)-5-oxo-3b,4,4a,5-tetrahidro-2H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-3-carboxilato (140H). MS (m/z) 263,86 [M+H]+.
Síntesis de terc-butilo 2-((3bS.4aR)-3-cloro-5-oxo-3b.4.4a.5-tetrahidro-2H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-2-ilo)acetato (140J):
El compuesto del título (140J) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto (149) del Ejemplo 149 utilizando terc-butilo 2-((3bS,4aR)-3-amino-5-oxo-3b,4,4a,5-tetrahidro-2H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-2-ilo)acetato (140I). MS (m/z) 282,73 [M+H]+.
Síntesis de ácido 2-((3bS.4aR)-3-cloro-4.4a-dihidroespiro[ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-5.2'-[1.31ditiolano1-2 (3bH)-ilo)acético (140K):
A una solución de terc-butilo 2-((3bS,4aR)-3-cloro-5-oxo-3b,4,4a,5-tetrahidro-2H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-2-ilo)acetato (140J) (19 mg, 0,07 mmol), 1,2-etanoditiol (11,3 pl, 0,13 mmol) y ácido acético (19,2 pl, 0,34 mmol) en diclorometano (400 pl) se añadió trifluoruro de boro eterato de dietilo (20,7 pl, 0,17 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla se cargó en seco sobre sílice y se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título como un producto parcialmente purificado. MS (m/z) 302,93 [M+H]+.
Síntesis de ácido 2-((3bS.4aR)-3-cloro-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-2H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-2-ilo)acético (140L):
A una solución de N-yodosuccinimida (27,9 mg, 0,12 mmol) en diclorometano (0,10 mL) se añadió gota a gota 70% de HF en piridina (0,10 mL) a -78°C. Después de agitarse durante 15 minutos, se añadió una suspensión de 140 K (15 mg, 0,05 mmol) en diclorometano (0,10 mL) y la reacción se calentó gradualmente a 0°C durante 1 h. La mezcla se extrajo con 2-metiltetrahidrofurano y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó por TLC preparativa, eluyendo para dar el compuesto del título. MS (m/z) 249,05 [M+H]+.
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-cloro-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-2H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-2-ilo)acetamida (140M):
El compuesto del título (140M) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto (33F) del Ejemplo 33 utilizando 19F y ácido 2-((3bS, 4 aR)-3-cloro-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-2H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-2-ilo)acético (140L). 1H RMN (400 m Hz, metanol-a4) 58,75 (t), 7,71 (dd), 7,54 (dd), 7,27 - 7,15 (m), 7,10 (d), 6,81 - 6,72 (m), 6,69 - 6,59 (m), 6,50 (d), 6,46 -6,36 (m), 5,30 - 5,21 (m), 5,05 - 4,95 (m), 4,81 (s), 4,77 (s), 3,35 (s), 3,26 (s), 3,28 - 3,21 (m), 3,23 (s), 3,19 - 3,12 (m), 3,03 (s), 3,04 - 2,97 (m), 2,45 - 2,32 (m), 1,94 (s), 1,64 (s), 1,64 (s), 1,42 - 1,25 (m), 1,01 - 0,96 (m), 0,96 - 0,92 (m). MS (m/z) 804,14 [M+H]+.
Ejemplo 141.
Figure imgf000189_0001
Síntesis de N-(7-bromo-4-metoxi-1-metilo-1H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida (141A):
El compuesto del título (141A) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis de compuesto 19D del Ejemplo 19 que utiliza 114C. MS (m/z) 334,1 [M+H]+.
Síntesis de (S)-terc-butilo (2-(3.5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(4-metoxi-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)etilo(carbamato (141B):
En un vial de microondas, se combinó (117B, 30 mg, 0,07 mmol) con (141A, 65 mg, 0,2 mmol), PdCl2(PPH3)2 (5 mg, 0,007 mmol) y K2CO3 (0,2 ml de solución acuosa 2 M) en dioxano (1,5 mL) y DMF (0,1 mL). El nitrógeno se burbujeó en la solución de reacción durante 5 min. La reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 15 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se repartió entre EtOAc y salmuera. Los compuestos orgánicos se separaron, se secaron y se eliminaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de atropisómeros. MS (m/z) 670,3 [M+H]+.
Síntesis de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-3-ilo)-4-metoxi-1-metilo-1 H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida (141C):
El compuesto del título (141C) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 19F del Ejemplo 19 utilizando 141B. MS (m/z) 570,1 [M+H]+.
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2cbirazol-1 -y1 )-N-((S)-2-(3,5-difluorofenilo)-1 -(6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-3-(4)-metoxi-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)etilo)acetamida (141D):
El compuesto del título (141D) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 10A del Ejemplo 10 utilizando 141C y ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometilo)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-ilo)acético. 1H RMN (Cloroformo-d) 5: 7,91 - 7,84 (m), 7,64 (dd), 7,54 - 7,42 (m), 7,34 - 7,28 (m), 6,70 (t), 6,68 - 6,61 (m), 6,55 - 6,53 (m), 6,52 - 6,44 (m), 6,30 - 6,24 (m), 6,24 - 6,15 (m), 5,74 - 5,66 (m), 5,12 - 5,01 (m), 4,78 (d), 4,71 (d), 4,03 (s), 3,99 (s), 3,39 (d), 3,25 (s), 3,07 (s), 3,06 - 2,91 (m), 2,81 - 2,54 (m), 2,54 - 2,36 (m), 1,71 (s), 1,41 (dd), 1,30 - 1,22 (m), 1,22 -1,10 (m). MS (m/z) 816,5 [M+H]+.
Ejemplo 142
Figure imgf000190_0001
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-((S)-3-hidroxibut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (142):
Al vial de reacción que contenía 168A (20 mg, 0,027 mmol) en DMF (1 mL) se añadió (S)-but-3-in-2-ol (0,012 mL, 0,13 mmol), PdCl2[P(Ph)3]2 (1,9 mg, 0,003 mmol) y dietilamina (0,02 mL, 0,27 mmol). La mezcla de reacción se lavó abundantemente con gas de argón durante 5 minutos, luego se selló y calentó en un reactor de microondas a 125°C durante 20 minutos. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa, para proporcionar el compuesto del título 142 como una mezcla de atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, cdaod) 1H RMN (400 MHz, cdaod) 5 8,62 (dd), 7,70 (dd), 7,54 (dd), 7,16 (s), 7,07 (d), 6,88 - 6,52 (m), 6,44 -6,33 (m), 5,31-5.23 (m), 5,02 - 4,92 (m), 4,82 - 4,64 (m), 3,33 (s), 3,24 (d), 3,18 - 3,08 (m), 3,04 - 2,91 (m), 2,53 -2,39 (m), 1,57 (dd), 1,42 - 1,32 (m), 1,11 - 1,08 (m), 1,07 - 0,99 (m). MS (m/z) 806,1 [M+H]+.
Ejemplo 143.
Figure imgf000190_0002
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-((R)-3-hidroxibut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (143):
El compuesto del título (143) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 142 del Ejemplo 142 utilizando (R)-but-3-in-2-ol. 1H RMN (400 MHz, cd3od) 58,63 (dd), 7,70 (dd), 7,54 (dd), 7,16 (s), 7,06 (d), 6,88 - 6,52 (m), 6,44 - 6,33 (m), 5,30- 5,25 (m), 5,02 - 4,92 (m), 4,83 - 4,64 (m), 3,33 (s), 3,24 (d), 3,18 - 3,08 (m), 3,04 - 2,91 (m), 2,50 - 2,39 (m). 1,57 (dd), 1,38 (m), 1,05 (s), 1,03(s). MS (m/z) 806,1 [M+H]+.
Ejemplo 144.
Figure imgf000191_0001
Síntesis de N-((1S)-1-(3-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(4-fluoro-3-hidroxi-3-metilo-but-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (144):
El compuesto del título (144) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 142 del Ejemplo 142 utilizando 1-fluoro-2-metilbut-3-in-2-ol. 1H RMN (400 MHz. cdaod) 58.69 (t). 7.71 (dd). 7.56 (dd). 7.17 (s). 7.07 (d). 6.87 - 6.52 (m). 6.44 - 6.34 (m). 5.33 - 5.23 (m). 5.03 -4.94 (m). 4.78 - 4.63 (m). 4.50 (d). 4.38 (d). 3.24 (d). 3.19 - 3.8 (m). 3.05 - 2.92 (m). 2.44 (ddd). 1.63 (dd). 1.39 (dd).
1.08 (s). 1.02(s). MS (m/z) 839.1 [m H]+.
Ejemplo 145.
Figure imgf000191_0002
Síntesis de N-((1S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-idazol-7-ilo)-6-(3-hidroxipent-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (145):
Al vial de reacción que contiene 157F (20 mg. 0.025 mmol) en DMF (1 mL) se añadió pent-1-in-3-ol (0.011 g. 0.13 mmol). Pd(PPh3)2Cl2 (1.7 mg. 0.003 mmol) y dietilamina (0.02 mL. 0.25 mmol). La mezcla de reacción se lavó abundantemente con gas argón durante 5 minutos. luego se selló y se calentó en un reactor de microondas a 125°C durante 20 minutos. Después de enfriarse. la mezcla de reacción se filtró y purificó por HPLC de fase inversa el compuesto del título 145 como una mezcla de atropisómeros. 1H RMN (400 MHz. cd3od) 58.72 (dd). 7.70 (dd). 7.54 (dd). 7.16 (d). 7.06 (d). 6.81 - 6.71 (m). 6.66-6.59 (m). 6.46 - 6.34 (m). 5.35-5.20 (m). 5.03 - 4.93 (m). 4.81 - 4.70 (m).
4.61 - 4.52 (m). 3.34 (s). 3.24 (d). 3.20 - 3.11 (m). 3.05 - 2.93 (m). 2.52 - 2.43 (m). 1.96 - 1.79 (m). 1.41 (dt). 1.13 (td). MS (m/z) 840.0 [M+H]+.
Ejemplo 146.
Figure imgf000192_0001
Síntesis de 3.5-dicloro-N-metoxi-N-metilpirazina-2-carboxamida (146B):
A una solución de 146A (10 g, 51,82 mmol) y HATU (21,67 g, 57 mmol) en DMF (50 mL), se añadió DIEA (19,86 mL, 114 mmol) a la solución. Después de 30 minutos, se añadió hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxiamina (6,09 g, 62,18 mmol) a la solución. La mezcla se agitó durante la noche. Se añadieron 300 mL de agua y se extrajo con EtOAc tres veces (100 mL). El producto bruto se purificó por columna flash para proporcionar el producto deseado. MS (m/z) 236 [M+H]+.
Síntesis de 3-cloro-N-metoxi-N-metilo-5-(metiltio) pirazina-2-carboxamida (146C):
A una solución de 146B (2g, 8,47 mmol) en DMF (10 mL), 1 eq. de metanotiolato de sodio se añadió a la solución. Después de 5 horas, 0,5 eq. de metanotiolato de sodio se añadió a la suspensión. La reacción se agitó durante la noche, luego se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 (acuoso) y salmuera. La capa orgánica se concentró y se purificó por columna flash para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 248 [M+H]+.
Síntesis de 3-cloro-5-(metiltio) pirazina-2-carbaldehído (146D):
A una solución de 146C (750 mg, 3,03 mmol) en THF a -78°C, se añadió DIBAL-H (3,33 mL, 3,33 mmol) en tolueno lentamente a la solución. A continuación, se agitó durante 2 horas a -78°C. Se añadieron 4 mL de 1 N HCl(ac) a la solución y se calentó a 0°C. La mezcla se agitó durante 20 minutos a 0°C y luego se extrajo con EtOAc dos veces. La capa orgánica se secó y se concentró y se usó sin purificación adicional. MS (m/z) 189 [M+H]+.
Síntesis de (S.Z)-N-((3-cloro-5-(metiltio)pirazina-2-ilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (146E):
El compuesto del título (146E) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis de compuesto 21C del Ejemplo 21 utilizando 146D. Ms (m/z) 292 [M+H]+.
Síntesis de (S)-N-((S)-1-(3-cloro-5-(metiltio)pirazina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (146F):
El compuesto del título (146F) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis de compuesto 182D del Ejemplo 182 que utiliza 146E. MS (m/z) 420 [M+H]+.
Síntesis de hidrocloruro de (S)-1-(3-cloro-5-(metiltio)pirazina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etanamina (146G):
El compuesto del título (146G) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 21E del Ejemplo 21 utilizando 146F. Ms (m/z) 316 [M+H]+.
Síntesis de N-((S)-1-(3-cloro-5-(metiltio)pirazina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (146H):
El compuesto del título (146H) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 10A del Ejemplo 10 utilizando 146G y 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo) aceticacida. Ms (m/z) 562 [M+H]+.
Síntesis de N-((S)-1 -(3.5-bis(1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)pirazina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (146I):
El compuesto del título (146I) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 19E de Example 19 utilizando 33B y 146H. 1H RMN (400 MHz. metanold4) 59.15 (d). 8.91 (s). 7.93 (t). 7.63 (d). 7.35-7.25 (m). 7.23-7.1 (m). 6.85-6.75 (m). 6.74-6.6 (m). 6.6-6.50 (m). 6.4­ 6.32 (m). 5.75-5.6 (m). 5.10-5.25 (m). 4.71 (s). 3.65 (s). 3.56 (s). 3.10-3.25 (m). 2.92 (s). 2.60-2.40 (m). 1.45-1.30 (m). 1.1-0.80 (m). MS (m/z) 928 [M+H]+.
Ejemplo 147.
Figure imgf000193_0001
Síntesis de (3bS.4aR)-1 -(2-(((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)amino)-2-oxoetilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-3-carboxílico (147):
Una solución de 158G (0.41 g. 0.49 mmol) en THF (0.5 mL) se trató con 1M NaOH (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La solución se acidificó a ~ pH = 4 con AcOH y se extrajo con 2-MeTHF (2 x 5 mL) y agua (5 mL). Los extractos orgánicos se secaron con Na2SO4. se filtraron y se concentraron. El material bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto 147 como una mezcla de atropisómeros. 1H RMN (400 MHz. cdaod) 5. 8.69 (d). 7.69 (d). 7.53 (dd). 7.19 (d). 7.06 (d). 6.81 - 6.71 (m). 6.63 (t). 6.46 - 6.35 (m).
5.32 - 5.23 (m). 5.03 - 4.93 (m). 4.85 - 4.80 (m). 4.72 (s). 3.36 (s). 3.26 (s). 3.23 (s). 3.22 - 3.09 (m). 3.05 - 2.92 (m).
2.63 - 2.51 (m). 2.50 - 2.39 (m). 1.65 (s). 1.64 (s). 1.49 - 1.35 (m). 1.15 - 1.07 (m). 1.08 - 0.97 (metro). MS (m/z) 814.1 [M+H]+.
Ejemplo 148.
Figure imgf000194_0001
Síntesis de sodio (3bS.4aR)-1 -(2-(((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)amino)-2-oxoetilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopenta[3.41ciclopentaf1.2-c1pirazol-3-carboxilato (148A):
A una solución de 158G (0.22 g. 0.26 mmol) en THF (0.65 mL) se añadió 1M NaOH (0.65 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La solución se acidificó a ~ pH = 4 con AcOH y se extrajo con 2-MeTHF (2 x 5 mL) y salmuera (5 mL). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 (10 mL). Los extractos orgánicos se secaron con Na2SO4. se filtraron y se concentraron. El producto fue llevado al siguiente paso sin más purificación. MS (m/z) 814.1 [M+H1+.
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-3-amino-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)-N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut)-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)acetamida (148B):
A una solución de 148A (110 mg. 0.13 mmol) en DMF (1.0 mL) se añadió difenilfosforilazida (28.35 mL.
0.13 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La solución se enfrió a 0°C y se añadió agua (0.75 mL) gota a gota. La solución resultante se selló y calentó en un reactor de microondas a 130°C durante 15 minutos. El material bruto se trató con TFA (20 mL) y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el producto 148B como una mezcla de atropisómeros. 1H Rm N (400 MHz. cd3od) 58.72 - 8.59 (m). 7.75 - 7.65 (m).
7.53 (dd). 7.22 - 7.15 (m). 7.09 (d). 6.83 - 6.72 (m). 6.67 - 6.60 (m). 6.46 - 6.33 (m). 5.28 (dd). 4.96 (t). 4.90 - 4.70 (m). 4.69 - 4.52 (m). 3.35 (s). 3.26 (s). 3.25 - 3.22 (m). 3.20 (s). 3.17 - 3.10 (m). 3.04 - 2.91 (m). 2.51 - 2.33 (m). 1.65 (s). 1.47 - 1.31 (m). 1.15 - 1.06 (m). 1.03 (m)) MS (m/z) 785.2 [M+H1+.
Ejemplo 149.
Figure imgf000195_0001
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-cloro-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (149):
Una solución de 148B (19.1 mg. 0.02 mmol). cloruro de litio molido (5.16 mg. 0.12 mmol) y cloruro cúprico (6.54 mg. 0.05 mmol) en ACN (1 mL) se sonicó durante 5 min. Se añadió nitrito de isoamilo (6.51 mL. 0.05 mmol) y la reacción se sonicó durante 5 minutos adicionales y luego se agitó durante 45 minutos. El material bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el producto deseado 149 como una mezcla de atropisómeros. 1H RMN (400 MHz. cdaod) 58.67 (d). 8.62 (d). 7.69 (dd). 7.53 (dd). 7.19 (s). 7.07 (d). 6.82 - 6.72 (m). 6.68 - 6.58 (m). 6.47 - 6.32 (m). 5.27 (m). 5.03 - 4.92 (m). 4.69 - 4.67 (m). 4.64 (d). 3.34 (s). 3.26 (s). 3.24 (s). 3.18 - 3.08 (m). 3.05 - 2.92 (m).
2.53 - 2.30 (m). 1.64 (s). 1.45 - 1.27 (m). 1.13 - 1.07 (m). 1.08 - 1.01 (m). MS (m/z) 804.1 [M+H]+.
Ejemplo 150
Figure imgf000195_0002
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (150):
A una solución de 148B (10 mg. 0.01 mmol) en ACN (0.2 ml) y 50% de ácido hipofosforoso en agua (50 gl) se añadió nitrito de isoamilo (3.41 mL. 0.03 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El material bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el producto del título 150 como una mezcla de atropisómeros. 1H RMN (400 MHz. cd3od) 58.48 (d). 8.41 (d). 7.74 - 7.63 (m). 7.54 (d). 7.51 (d). 7.34 (s).
7.31 (s). 7.17 (s). 7.07 (d). 6.81 - 6.72 (m). 6.66 - 6.58 (m). 6.45 - 6.33 (m). 5.34 - 5.26 (m). 5.02 - 4.93 (m). 4.74 (d).
4.69 (d). 3.33 (s). 3.26 (s). 3.24 (s). 3.14 - 3.06 (m). 3.03 - 2.91 (m). 2.46 - 2.33 (m). 1.65 (s). 1.39 - 1.28 (m). 1.03 (s).
1.00 - 0.93 (m). MS (m/z) 770.1 [M+H]+.
Ejemplo 151
Figure imgf000196_0001
Sintesis de N-((1S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3.4-dihidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[ 1.2-c]pirazol-1 -ilo)acetam ida (151):
El compuesto del título (151) se preparó como una mezcla de atropisómeros según el método presentado para la síntesis del compuesto 145 del Ejemplo 145 utilizando 2-metilbut-3-on-1.2-diol. 1H RMN (400 MHz. cd3od) 5 8.78 (d). 7.70 (dd). 7.62 - 7.52 (m). 7.16 (s). 7.05 (d). 6.81 - 6.72 (m). 6.65-6.60 (m). 6.44 - 6.30 (m). 5.28 (d). 4.97 (d). 4.84 - 4.70 (m). 3.66 (d). 3.33 (s). 3.24 (d). 3.14 (dd). 3.07 - 2.92 (m). 2.86 (s). 2.53 - 2.42 (m). 1.59 (d). 1.47 -1.36 (m). 1.29 (t). 1.19 - 1.10 (m). 1.09 - 1.04 (m). MS (m/z) 854.1 [M+H]+.
Ejemplo 152.
Figure imgf000196_0002
Síntesis de N-((1S)-1-(3-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(4-fluoro-3-hidroxi-3-metilo-but-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (152):
El compuesto del título (152) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 145 del Ejemplo 145 utilizando 1-fluoro-2-metilbut-3-in-2-ol. 1H RMN (400 MHz. cdaod) 57.71 (dd). 7.64 - 7.51 (m). 7.22 - 7.12 (m). 7.06 (d). 6.81 - 6.71 (m). 6.68-6.58 (m). 6.44 - 6.33 (m).
5.30-5.21 (m). 4.98 (t). 4.85 - 4.70 (m). 4.50 (d). 4.38 (d). 3.24 (d). 3.20 - 3.11 (m). 3.06 - 2.93 (m). 2.56 - 2.43 (m).
1.62 (s). 1.47 - 1.27 (m). 1.16-1.10 (m). 1.09-1.04(s). MS (m/z) 858.0 [M+H]+.
Ejemplo 153.
Figure imgf000196_0003
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-(2-hidroxietoxi)prop-1 -in-1 ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-cbirazol-1-ilo)acetamida (153):
El compuesto del título (153) se preparó como una mezcla de atropisómeros según el método presentado para la síntesis del compuesto 145 del Ejemplo 145 utilizando 2-(prop-2-in-1-iloxi)etanol. 1H RMN (400 MHz. cd3od) 5 8.67 (d). 7.71 (dd). 7.62 - 7.52 (m). 7.17 (d). 7.07 (d). 6.81 - 6.71 (m). 6.68 - 6.60 (m). 6.45 - 6.34 (m). 5.29 - 5.24 (m). 4.98 (q). 4.84 - 4.70 (m). 4.54 (d). 3.86 - 3.80 (m). 3.80 - 3.66 (m). 3.36 - 3.31 (m). 3.28 - 3.09 (m). 2.98 (d). 2.52 - 2.44 (m). 1.40 (q). 1.16 - 1.11 (m). 1.10 - 1.05 (m). MS (m/z) 854.2 [M+H]+.
Ejemplo 154.
Figure imgf000197_0001
Síntesis de N-((1S)-1-(3-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-4-metoxi-3-metilo-but-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (154):
El compuesto del título (154) se preparó como una mezcla de atropisómeros según el método presentado para la síntesis del compuesto 145 del Ejemplo 145 utilizando 1-metoxi-2-metilbut-3-in-2-ol. 1H RMN (400 MHz. cdaod) 58.67 (d). 7.71 (dd). 7.62 - 7.52 (m). 7.17 (d). 7.07 (d). 6.81 - 6.71 (m). 6.64 (d). 6.45 - 6.34 (m). 5.26 (s). 4.98 (q). 4.84 - 4.70 (m). 4.62 (s). 4.54 (d). 3.86 - 3.80 (m). 3.80 - 3.66 (m). 3.34 (s). 3.28 - 3.09 (m). 2.98 (d). 2.48 (dd).
1.40 (q). 1.14 (m). 1.07 (m).MS (m/z) 869.1 [M+H]+.
Ejemplo 155
Figure imgf000198_0001
I Bflfl íVji. USO
Figure imgf000198_0003
Figure imgf000198_0002
Síntesis de (E)-7-bromo-1-metilo-4-(prop-1-en-1-ilo)-1H-indazol-3-amina (155A):
A 58B (7,4 g, 21,0 mmol) en dioxano (40 mL) y DMF (40 mL) se añadió trifluoro(prop-1-en-1-ilo)borato de potasio (3,7 g, 25,2 mmol), 2M K2CO3 en agua (21,0 mL) y Pd(PPhi3)2Cl2 (740,0 mg, 1,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 100°C. La reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc y salmuera. La mezcla se extrajo 2X con EtOAc, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 266,3 [M+H]+.
Síntesis de (E)-N-(7-bromo-1 -metilo-4-(prop-1 -en-1 -ilo)-1 H-indazol-3-ilo)-N-(metilsulfonilo)metanosulfonamida (155B):
A 155A (3,7 g, 13,9 mmol) en DCM (100 mL) se añadió N,N-diisopropiletilamina (9,7 mL, 55,6 mmol) luego la reacción se enfrió en un baño de hielo y cloruro de metanosulfonilo (3,2 mL, 41,7 mmol) fue añadido. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C. La reacción se diluyó con agua y se extrajo 2X con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La mezcla se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 421,9 [M+H]+.
Síntesis de N-(7-bromo-4-formilo-1-metilo-1H-indazol-3-ilo)-N-(metilsulfonilo)metanosulfonamida (155C):
Se carga un fondo redondo con 155B (2,7 g, 6.4 mmol) y DCM (100 mL). La mezcla se enfrió a -782C y se burbujeó ozono en la reacción. Una vez que se completó la conversión, se añadió DMS para extinguir la reacción bajo agitación durante 30 minutos. A la mezcla en agitación se añadió una solución saturada de tiosulfato de sodio y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otros 30 minutos. Las capas se separaron y la capa de agua se extrajo de nuevo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se disolvió en DCM y luego se añadió hexano. La mezcla se filtró para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 410,0 [M+H]+.
Síntesis de N-(7-bromo-4-(difluorometilo)-1-metilo-1 H-indazol-3-ilo)-N-(metilsulfonilo)metanosulfonamida (155D):
Se cargó un matraz de teflón con 155°C (650 mg, 1,6 mmol) y DCM (100 mL). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió Deoxo-Fluor (0,4 mL, 2,4 mmol) a la reacción y luego la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 8 horas y se verifica. Se añadió otro equivalente de Deoxo-Fluor y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluye con agua y se extrae 2X con DCM. Las capas orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El residuo se disolvió en DCM seguido de la adición de hexano. La mezcla se filtró para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 431,9 [M+H]+.
Síntesis de N-(7-bromo-4-(difluorometilo)-1-metilo-1H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida (155E):
A 155D (5,9 g, 13,7 mmol), THF (50 mL) y MeOH (20 mL) se añadió una solución saturada de LiOH (10 mL) y agua (10 mL). La mezcla se agitó durante 10 minutos, luego se diluyó con agua y se extrajo con 2X EtOAc. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se disolvió en DCM seguido de la adición de hexano. La mezcla se filtró para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 354,6 [M+H]+.
Síntesis______ de______ N-(4-(difluorometilo)-1-metilo-7-(4.4.5.5-tetrametilo-1.3.2-dioxaborolano-2-ilo)-1 H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida (155F):
El compuesto del título (155F) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 19C del Ejemplo 19 utilizando 155E. Ms (m/z) 402,3 [M+H]+.
Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(3-(4-(difluorometilo)-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (155G):
A 14B (100 mg, 0,2 mmol) en dioxano (8 mL) y DMF (2 mL) se añadió K2CO32N (0,2 mL) y Pd(PPh3)2Cl2 (7,1 mg, 0,01 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110°C, luego se disolvieron 155F (170 mg, 0,4 mml) en dioxano (4 mL) y se añadió lentamente DMF (2 mL) a la reacción con una jeringa. La reacción se enfrió después de 8 horas, se diluyó con EtOAc y salmuera. La mezcla se extrajo 2X con EtOAc, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de atropisómeros. MS (m/z) 689,8 [M+H]+.
Síntesis de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-3-ilo)-4-(difluorometilo)-1-metilo-1 H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida (155H):
El compuesto del título (155H) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 19F del Ejemplo 19 utilizando 155G. MS (m/z) 590,1 [M+H]+.
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-(difluorometilo)-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (155I):
El compuesto del título (155I) se preparó como una mezcla de atropisómeros según el método presentado para la síntesis del compuesto 10A del Ejemplo 10 utilizando 155H y ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometilo)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-ilo)acético. 1H RMN (Cloroformo-d) 5: 7,60 (dd), 7,53 (dd), 7,49 - 7,38 (m), 7,30 - 7,19 (m), 7,14 (s), 6,83 - 6,78 (m), 6,70 (t), 6,69 - 6,62 (m), 6,34 (d), 6,25 - 6,14 (m), 4,95 (q), 4,75 - 4,69 (m), 3,59 - 3,42 (m), 3,35 (s), 3,01 - 2,88 (m), 2,56 - 2,36 (m), 1,72 (s), 1,46 - 1,37 (m), 1,19 - 1,09 (m). MS (m/z) 836,2 [M+H]+.
Ejemplo 156.
Figure imgf000200_0001
Síntesis de 1-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetilo)-4.5.6.7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxilato de etilo (156B):
A 156A (2g, 10.3 mmol) en MeTHF (100 mL) y DMF (5 mL) se añadió CS2CO3 (4.0 g. 12.3 mmol) y 2-bromoacetato de terc-butilo (2.3 mL. 15.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. Los sólidos se filtraron. el eluyente se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 309.6 [M+H]+.
Síntesis de 2-(3-(1-hidroxiciclopropilo)-4.5.6.7-tetrahidro-1H-indazol-1-ilo)acetato de terc-butilo (156C):
A 156B (300 mg. 1.0 mmol) en MeTHF (20 mL) se añadió isopropóxido de titanio (iv) (2.9 mL. 9.73 mmol). A la mezcla en agitación se añadió lentamente 3M EtMgBr (3.2 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La reacción se diluyó con EtOAc y salmuera. La mezcla se extrajo 2X con EtOAc. la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 293.0 [M+H]+.
Síntesis de ácido 2-(3-(1-hidroxiciclopropilo)-4.5.6.7-tetrahidro-1H-indazol-1-ilo)acético (156D):
A 156C (20 mg. 0.07 mmol) en DCM (2 mL) se añadió TFA (0.5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentró y luego se diluyó con 1 N de HCl y se extrajo 2X con DCM. La capa de agua se liofilizó para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 237.1 [M+H]+.
Síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-(3-(1-hidroxiciclopropilo)-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-1-ilo)acetamida (156E):
El compuesto del título (156E) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 10A del Ejemplo 10 utilizando 156D y 19F. 1H RMN (metanol-a4) 5: 7.76 -7.68 (m). 7.53 (dd). 7.25 - 7.14 (m). 6.64 (tt). 6.39 (dd). 5.27 (dd). 4.64 (d). 3.28 - 3.21 (m). 3.21 - 3.10 (m). 3.04 (s).
2.98 (dd). 2.67 - 2.55 (m). 2.47 - 2.37 (m). 1.86 - 1.69 (m). 1.64 (s). 1.10 - 0.97 (m). MS (m/z) 792.3 [M+H]+.
Ejemplo 157.
Figure imgf000201_0001
Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-y1 )-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)carbamato (157A):
(S)-terc-butilo (1-(3-bromopiridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)carbamato (1,0 g, 2,42 mmol), N-(4-cloro-1-metilo-7-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)-1H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida (19D, 1,12 g, 2,90 mmol), y se suspendieron PdCl2[P(Cy)3]2 (89,0 mg, 0,121 mmol) en 1,4-dioxano (12 mL) y NaHCO3 acuoso 1,0 M (4 mL). La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando argón durante 5 minutos, luego se selló y se calentó a 150°C durante 15 minutos en un reactor de microondas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con tres porciones de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título 157A. MS (m/z) 591,72 [M+H]+.
Síntesis________de________(S)-N-(1-(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenonilo)etilo)-2.2.2-trifluoroacetamida (157B):
A (S)-terc-butilo (1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)carbamato (157A, 3,39 g, 5,73 mmol) en DCM (5 mL) se añadió ácido trifluoroacético (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Tras la eliminación completa del grupo protector Boc, se añadió anhídrido trifluoroacético (2,02 mL, 14,31 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se concentró a vacío, se recogió en EtOAc y se neutralizó cuidadosamente con 1 M NaHCO3 acuoso hasta que la capa acuosa estuvo a pH 10. La capa orgánica se recogió y la capa acuosa se extrajo una vez más con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron a vacío, y se purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título 157B. MS (m/z) 588,14 [M+H]+.
Síntesis_____ de_____ (S)-3-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-2-(2-(3,5-difluorofenilo)-1-(2,2,2-trifluoroacetamido)etilo)piridina 1-óxido (157C):
A una solución de (S)-N-(1-(3-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)-2,2,2-trifluoroacetamida (157B, 8,0 g, 13,61 mmol) en DCM (70 mL) se añadió MCPBA (3,659 g, 16,33 mmol) en 4 porciones sobre un periodo de 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Al finalizar, la reacción se inactivó con 1 M NaHSO3 acuoso y NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se recogió y la capa acuosa se extrajo un tiempo adicional con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título 157C. MS (m/z) 604,10 [M+H]+.
Síntesis____ de_____(S)-N-(1-(6-cloro-3-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)-2,2,2-trifluoroacetamida (157D):
(S)-3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-2-(2-(3,5-difluorofenilo)-1 -(2), Se tomó 1 -óxido de 2,2-trifluoroacetamido)etilo)piridina (157C, 1,0 g, 1,66 mmol) en POC13 (2,32 mL, 24,84 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 115°C durante 2 horas. Después de enfriarse, la reacción se concentró al vacío, se tomó en DCM y se agitó vigorosamente con NaHCO3 acuoso saturado durante 1 hora. La capa orgánica se recogió, y la capa acuosa se extrajo un tiempo adicional con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron al vacío, y se purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título 157D. MS (m/z) 622,13 [M+H]+.
Síntesis de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-cloropiridina-3-ilo)-4-cloro-1-metilo-1 H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida (157E):
A una solución de (S)-N-(1-(6-cloro-3-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)-2,2,2-trifluoroacetamida (157D, 870 mg, 1,40 mmol) en EtOH (16 mL) se añadió 2M LiOH acuoso (7,0 mL, 13,98 mmol). La reacción se calentó a 130°C durante 10 minutos. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se acidificó con 2 N HCl acuoso hasta pH 5. La mezcla de reacción se concentró luego al vacío y se tomó en EtOAc. A la solución se añadió NaHCO3 acuoso saturado hasta que la capa acuosa estuvo a pH 10. La capa orgánica se recogió, y la capa acuosa se extrajo un tiempo adicional con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron al vacío y se usaron sin purificación adicional. MS (m/z) 526,06 [M+H]+. Síntesis de N-((S)-1-(6-cloro-3-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (157F):
A una solución de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)-6-cloropiridina-3-ilo)-4-cloro-1-metilo-1H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida (157E, 400 mg, 0,76 mmol) en DMA (6 mL) se añadió NEt3 (0,32 mL, 2,28 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -ilo)acético (160,6 mg, 0,61 mmol), luego HATU (173,4 mg, 0,46 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se añadió HATU adicional (86,7 mg, 0,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos adicionales. Después de completarse, la mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título 157F. MS (m/z) 790,12 [M+H]+.
Síntesis de N-((1S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(4.4-difluoro-3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (157G):
N-((S)-1-(6-cloro-3-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (157F, 20 mg, 0,025 mmol), 1,1-difluoro-2-metilbut-3-in-2-ol (15,2 mg, 0,126 mmol), pdCl2(PPh3)2 (1,8 mg, 0,003 mmol) y Cul (0,5 mg, 0,003 mmol) se tomaron en DMF (0,25 mL). A la mezcla de reacción se añadió dietilamina (26 mL, 0,253 mmol), y la mezcla de reacción se desgasificó burbujeando argón durante 5 minutos, luego se selló y se calentó a 125°C durante 30 minutos en un reactor de microondas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título 157G como una mezcla de atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 58,88 - 8,78 (m), 7,74 (dd), 7,60 (dd), 7,24 - 7,13 (m), 7,10 - 7,05 (m), 6,77 (t), 6,64 (t), 6,46 - 6,33 (m), 5,82 (t), 5,35 - 5,23 (m), 5,00 (q), 4,82 (s), 4,79 (s), 4,76 (s), 3,34 (s), 3,26 (s), 3,23 (s), 3,20 - 3,10 (m), 3,07 - 2,93 (m), 2,58 - 2,37 (m), 1,63 (s), 1,50 - 1,34 (m), 1,18 -1,11 (m), 1,10 - 1,01 (metro). MS (m/z) 874,07 [M+H]+.
Ejemplo 158.
Figure imgf000203_0001
Síntesis_______de_______ (3bS.4aR)-etilo_______ 1-(2-metoxi-2-oxoetilo)-5-(metoximetoxi)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-3-carboxilato (158A):
A una solución de (3bS.4aR)-etilo 5-(metoximetoxi)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-3-carboxilato (140D) (3.3 g. 13.1 mmol) en DMF (12 mL) se añadió en porciones t-butóxido de potasio (1.61 g. 14.39 mmol) a 0°C. A la reacción se añadió 2-metiltetrahidrofurano (12 mL) seguido de una adición gota a gota de bromoacetato de metilo (1.36 mL. 14.4 mmol). Después de calentarse gradualmente a temperatura ambiente y agitarse durante 1 h. la reacción se extrajo con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua. La capa orgánica se secó con Na2SO4. se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. MS (m/z) 324.96 [M+H]+.
Síntesis de (3bS.4aR)-etilo 5-hidroxi-1-(2-metoxi-2-oxoetilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-3-carboxilato (158B):
A una solución de (3bS.4aR)-etilo 1-(2-metoxi-2-oxoetilo)-5-(metoximetoxi)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-3-carboxilato (158A) (4.2 g) en ácido acético (15 mL) se añadió agua (30 mL). Después de agitarse a reflujo durante 2 h. la reacción se concentró al vacío. La mezcla resultante se diluyó con dioxano (40 mL) y se concentró al vacío. El producto bruto se disolvió en diclorometano (20 mL). se secó con Na2SO4. se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. MS (m/z) 281.02 [M+H1+.
Síntesis de (3bS.4aR)-etilo 1 -(2-metoxi-2-oxoetilo)-5-oxo-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-3-carboxilato (158C):
A una solución de 156B (3.63 g. 12.95 mmol) en DCM (30 mL) se añadió periodinano de estaño Dess-Mar (4.87 g. 12.95 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. se cargó en sólido sobre sílice y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título. MS (m/z) 278.9 [M+H1+.
Síntesis de (3bS.4aR)-etilo 1-(2-metoxi-2-oxoetilo)-1.3b.4.4a-tetrahidrospirofciclopropaf3.41ciclopentaf1.2-c1pirazol-5.2’-[1.31ditiolano1-3-carboxilato (158D):
A una solución de 158C (0.69 g. 2.61 mmol). 1.2-etanoditiol (0.44 mL. 5.22 mmol). ácido acético (0.75 mL.
13.06 mmol) en DCM (10 mL) se añadió trifluoruro de boro eterato de dietilo (0.81 mL. 6.53 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró. se cargó en sólido sobre sílice y se purificó por cromatografía en sílice para dar el compuesto del título 158D. MS (m/z) 354.9 [M+H]+.
Síntesis de (3bS.4aR)-etilo 5.5-difluoro-1 -(2-metoxi-2-oxoetilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-3-carboxilato (158E):
A la suspensión de N-yodosuccinimida. se añadió 98% (1.35 g. 6.0 mmol) en DCM (5 mL) gota a gota. 70% de HF en piridina (5 mL) a -78°C. Después de agitarse durante 15 minutos. se añadió 158D (0.85 g. 2.39 mmol) en DCM (5 mL) y la reacción se calentó lentamente a -30°C y se agitó a esa temperatura durante 1 h. La solución resultante se vertió cuidadosamente en hielo que contenía 1.0 N NaHCÜ3. El producto se extrajo con acetato de etilo. se lavó con NaHSÜ3. salmuera y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SÜ4. se filtraron y se concentraron. El material bruto se purificó por cromatografía de sílice para dar el compuesto del título 158E. MS (m/z) 300.9 [M+H1+.
Síntesis de sodio 2-((3bS.4aR)-3-(etoxicarbonilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetato (158F):
A una solución de 158E (0.16 g. 532.87 mmol) en dioxano (3 mL) se añadió gota a gota 1M NaOH (0.55 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h. Se añadieron 0.500 ml adicionales de 1M NaOH y se agitó durante 0.5 h adicionales. La reacción se concentró. se diluyó con DMA (3 mL) y se concentró hasta sequedad. El producto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. MS (m/z) 286.9 [M+H1+.
Síntesis de (3bS.4aR)-etilo 1 -(2-(((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)amino)-2-oxoetilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-3-carboxilato (158G):
A una solución de 19F (305.45 mg. 532.1 gmol) y 158F (164 mg. 532.1 gmol) en DMA (2 mL) se añadió HATU (212.31 mg. 558.7 gmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h. La reacción se diluyó con NaCl 0.1 M (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mL). se secaron con Na2SO4. se filtraron y se concentraron. El material bruto se purificó por cromatografía de sílice para dar el compuesto del título 158G como una mezcla de atropisómeros. 1H RMN (400 MHz. cd3od) 58.77 (d). 8.75 - 8.68 (m). 8.43 (dd). 7.70 (t). 7.57 - 7.48 (m). 7.22 - 7.15 (m). 7.06 (d). 6.81 - 6.72 (m).
6.68 - 6.59 (m). 6.41 (dd). 5.30 - 5.19 (m). 4.99 (q). 4.82 (d). 4.73 (s). 4.42 - 4.31 (m). 3.36 (s). 3.34 - 3.27 (m). 3.25 (s). 3.22 (s). 3.17 (dd). 3.04 - 2.97 (m). 2.96 (s). 2.63 - 2.39 (m). 1.65 (s). 1.64 (s). 1.49 - 1.32 (m). 1.14 - 1.07 (m).
1.07 - 0.99 (m). MS (m/z) 842.2 [M+H1+.
Ejemplo 159.
Figure imgf000204_0001
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-ciano-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (159):
A una solución de 160 (11 mg. 12.2 gmol) en DMSO (0.2 mL) se añadió cianuro cuproso (2.7 mg. 30.7 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 180°C durante 0.5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó luego con Na2SO4. se filtró y se concentró. El material bruto se purificó por HPLC prep. Para proporcionar el producto 159 como una mezcla de atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, cd3od) 58,87 - 8,78 (m), 7,73 - 7,66 (m), 7,58 - 7,48 (m), 7,18 (s), 7,07 (d), 6,81 -6,71 (m), 6,68 - 6,58 (m), 6,48 - 6,32 (m), 5,32 - 5,20 (m), 5,03 - 4,91 (m), 4,80 (d), 3,34 (s), 3,25 (s), 3,24 (s), 3,15 (dd), 3,06 - 2,93 (m), 2,63 - 2,47 (m), 1,64 (s), 1,45 (dd), 1,19 - 1,14 (m), 1,11 - 1,06 (m). MS (m/z) 795,1 [M+H]+. Ejemplo 160.
Figure imgf000205_0001
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-yodo-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (160):
A una solución de 148B (75 mg, 95,5 mmol) en ácido trifluoroacético (0,5 mL) y agua (0,2 ml se añadió nitrito de sodio (1M en agua, 0,3 mL) seguido de agitación durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató luego con yoduro de potasio (238 mg, 1,4 mmol), acetonitrilo (0,8 mL) y se agitó durante 1,5 h adicionales. La reacción se basificó con 1M NaHCÜ3, se inactivó con 1M NaHSÜ3 y se extrajo con acetato de etilo (20 mL). La fase orgánica se secó luego con Na2SÜ4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el producto 160 como una mezcla de atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, cd3od) 5 7,75 - 7,63 (m), 7,58 - 7,48 (m), 7,18 (s), 7,12 - 7,02 (m), 6,82 - 6,72 (m), 6,68 - 6,58 (m), 6,46 - 6,32 (m), 5,32 -5,22 (m), 4,96 (t), 4,76 - 4,56 (m), 3,34 (s), 3,30 - 3,22 (m), 3,26 (s), 3,25 (s), 3,20 - 3,06 (m), 3,04 - 2,91 (m), 2,51 -2,35 (m), 2,30 - 2,16 (m), 2,03 (), 1,65 (s), 1,42 - 1,27 (m), 1,10 - 1,04 (m), 1,04 - 0,99 (m). EM (m/z) 896,0 [M+H]+. Ejemplo 161.
Figure imgf000205_0002
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(dimetilamino)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[ 1.2-c1pirazol-1 -ilo)acetam ida (161):
A una solución de 148B (10 mg, 12,7 mmol) en ácido acético (0,1 mL) y formaldehído (35% en agua, 6,7 mL, 63,6 mmol) se añadió cianoborohidruro de sodio (1,7 mg, 26,7 mmol) seguido de agitación durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con ACN y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto 161 como una mezcla de atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, cd3od) 57,74 - 7,64 (m), 7,58 -7,48 (m), 7,16 (q), 7,07 (d), 6,82 - 6,72 (m), 6,68 - 6,56 (m), 6,45 - 6,30 (m), 5,28 (dd), 4,95 (t), 4,51 (d), 4,47 (d), 3,33 (s), 3,26 (s), 3,25 (s), 3,27 - 3,18 (m), 3,09 (dd), 2,98 (s), 2,92 (s), 2,92 (s), 2,49 - 2,40 (m), 2,40 - 2,28 (m), 1,65 (s), 1,41 - 1,29 (m), 1,09 - 0,98 (m). MS (m/z) 813,2 [M+H]+.
Ejemplo 162.
Figure imgf000206_0001
Síntesis de metilo ((3bS.4aR)-1 -(2-(((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)amino)-2-oxoetilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-3-ilo)carbamato (162):
A una solución de 148B (6 mg. 7.64 mmol) en DCM (0.1 mL) se añadió piridina (3.08 mL. 38.21 mmol) seguido de cloroformiato de metilo (0.7 mg. 7.18 mmol) luego se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se concentró y el producto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el producto 162 como una mezcla de atropisómeros. 1H RMN (400 MHz. cdaod) 57.72 - 7.65 (m). 7.54 (d). 7.51 (d). 7.17 (s). 7.06 (d). 6.81 - 6.73 (m). 6.67 - 6.59 (m). 6.44 - 6.33 (m). 5.27 (dd). 4.96 (t). 4.59 (d). 4.54 (d). 3.76 (s). 3.75 (s). 3.34 (s). 3.26 (s).
3.23 (s). 3.15 - 3.07 (m). 3.04 - 2.91 (m). 2.61 (s). 2.37 - 2.22 (m). 1.64 (s). 1.37 - 1.25 (m). 1.06 - 0.99 (m). 0.99 -0.93 (metro). MS (m/z) 843.2 [M+H]+.
Ejemplo 163.
Figure imgf000206_0002
Síntesis de 2-((3bS.4aR)-3-acetamido-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1 -ilo)-N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut)-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)acetamida (163):
El compuesto del título (163) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 162 del Ejemplo 162 utilizando cloruro de acetilo. 1H RMN (400 MHz. cdaod) 57.69 (t). 7.54 (d). 7.51 (d). 6.80 - 6.74 (m). 6.67 - 6.60 (m). 6.44 - 6.33 (m). 5.27 (dd). 4.96 (t). 4.61 (s). 4.56 (d). 3.34 (s). 3.26 (s). 3.23 (s). 3.16 - 3.07 (m). 3.02 - 2.92 (m). 2.68 - 2.56 (m). 2.34 - 2.23 (m). 2.12 (s). 2.11 (s). 1.64 (s). 1.36 - 1.25 (m). 1.03 - 0.98 (m). 0.98 - 0.92 (m). MS (m/z) 827.1 [M+H]+.
Ejemplo 164.
Figure imgf000206_0003
Síntesis de (3bS.4aR)-1 -(2-(((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)amino)-2-oxoetilo)-5.5-difluoro-N. N-dimetilo-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H ciclopropa[3.41ciclopentaf1.2-c1pirazol-3-carboxamida (164):
A una solución de 148A (6 mg, 7,18 mmol) en DMA (100 mL) se añadió una solución de HATU (2,73 mg, 7,18 mmol) en DMA (50 mL) seguido de dimetilamina (2M en THF, 50 mL, 0,1 mmol), luego se agitó durante 16 h a ta. La mezcla de reacción se concentró, se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto 164 como una mezcla de atropisómeros. 1H rMn (400 MHz, cd3od) 58,64 (d), 8,59 (d), 7,76 - 7,65 (m), 7,54 (d), 7,51 (d), 7,16 (s), 7,08 (d), 6,80 - 6,72 (m), 6,66 - 6,60 (m), 6,44 (d), 6,42 - 6,34 (m), 5,28 (dd), 4,98 (t), 4,78 (s), 4,73 (d), 3,34 (s), 3,33 (s), 3,28 (s), 3,25 (s), 3,23 (s), 3,15 - 3,07 (m), 3,09 (s), 3,07 (s), 3,03 - 2,92 (m), 2,57 - 2,38 (m), 1,66 - 1,61 (m), 1,43 - 1,26 (m), 1,13 - 1,07 (m), 1,03 (dt). MS (m/z) 841,1 [M+H]+.
Ejemplo 165.
Figure imgf000207_0001
Síntesis de (3bS,4aR)-1 -(2-(((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)amino)-2-oxoetilo)-5.5-difluoro-N-metilo-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-3-carboxamida (165):
El compuesto del título (165) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 164 del Ejemplo 164 utilizando metilamina. 1H RMN (400 MHz, cd3od) 5 8,65-8,60 (m), 7,18-7,07 (m), 6,79-6,61 (m), 7,73 - 7,65 (m), 7,54 (d), 7,51 (d), 7,17 (s), 7,08 (d), 6,81 - 6,71 (m), 6,65 - 6,57 (m), 6,45 (d), 6,42 - 6,34 (m), 5,29 (dd), 4,97 (t), 4,78 (s), 4,72 (d), 3,34 (s), 3,25 (s), 3,21 (s), 3,24 - 3,11 (m), 3,02 - 2,93 (m), 2,88 (s), 2,87 (s), 2,69 - 2,52 (m), 2,51 - 2,36 (m), 1,64 (s), 1,45 - 1,24 (m), 1,10 - 1,02 (m), 1,02 -0,95 (m). MS (m/z) 827,2 [M+H]+.
Ejemplo 166.
Figure imgf000207_0002
Síntesis de N-((1S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3,4-dihidroxi-3-metilbut)-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (166):
El compuesto del título (166) se preparó como una mezcla de atropisómeros según el método presentado para la síntesis del compuesto 142 del Ejemplo 142 utilizando 2-metilbut-3-in-1,2-diol. 1H RMN (400 MHz, cd3od) 1H RMN (400 MHz, metanol-dt) 58,68 (d), 7,70 (dd), 7,62 - 7,52 (m), 7,17 (s), 7,06 (d), 6,88 - 6,66 (m), 6,65 - 6,52 (m), 6,44 - 6,32 (m), 5,00 - 4,93 (m), 4,78 - 4,64 (m), 3,67 (s), 3,24 (d), 3,02 - 2,92 (m), 2,49 - 2,42 (m), 1,59 (s), 1,40 -1,34 (m), 1,12 - 1,07 (m), 1,05 - 0,98(s). MS (m/z) 837,9 [M+H]+.
Ejemplo 167.
Figure imgf000208_0001
Síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-(3-ciclopropil-4-(2-hidroxietilo)-5-metilo-1 H-pirazol-1-ilo)acetamida (167):
El compuesto del título (167) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 10A en el Ejemplo 10 utilizando 19F y ácido 2-(3-ciclopropil-4-(2-hidroxietilo)-5-metilo-1H-pirazol-1-ilo)acético (preparado como se describe en el documento US2012045761). 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 57.71 (dd). 7.53 (dd). 7.27 - 7.15 (m). 7.12 (d). 6.80 - 6.70 (m). 6.69 - 6.58 (m). 6.55 (d). 6.44 - 6.29 (m).
5.33 - 5.22 (m). 5.03 - 4.93 (m). 4.73 - 4.52 (m). 3.69 - 3.53 (m). 3.32 (s). 3.27 - 3.21 (m). 3.17 - 3.08 (m). 3.05 (s).
2.99 - 2.85 (m). 2.76 - 2.60 (m). 2.11 (s). 2.01 (s). 1.88 - 1.78 (m). 1.64 (s). 0.93 - 0.86 (m). 0.79 - 0.70 (m). MS (m/z) 780.8 [M+h ]+.
Ejemplo 168.
Figure imgf000208_0002
Síntesis____ de_____N-((S)-1-(6-cloro-3-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (168A):
El compuesto del título (168A) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 157F del Ejemplo 157 utilizando ácido 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acético. Ms (m/z) 772.03 [M+H]+.
Síntesis de N-((S)-1 -(6-(1-(terc-butilo)-1 H-pirazol-4-ilo)-3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (168B):
N-((S)-1-(6-cloro-3-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (168A. 20 mg. 0.026 mmol). ácido 1-f-butilpirazol-4-borónico. éster de pinacol (7.77 mg.
0.031 mmol). Pd(PPh3)4 (1.50 mg. 0.001 mmol) y K2CO3 (10.7 mg. 0.078 mmol) se suspendieron en 1.4-dioxano (0.2 mL). A la suspensión se añadió agua (0,05 mL). La mezcla de reacción resultante se desgasificó burbujeando argón durante 60 segundos, luego se selló y se calentó térmicamente a 110°C durante 3,5 horas. Después de completarse, la mezcla de reacción se filtró, se concentró al vacío, se tomó en DMF y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título 168B como una mezcla de atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 5 8,51 (s), 8,50 (s), 8,25 (s), 8,22 (d), 7,70 (t), 7,68 - 7,60 (m), 7,17 (s), 7,08 (s), 7,06 (s), 6,87 - 6,51 (m), 6,46 - 6,33 (m), 5,34 -5,24 (m), 4,98 (dd), 4,81 (s), 4,79 (s), 4,77 (s), 3,38 (s), 3,26 (s), 3,24 (s), 3,22 - 3,17 (m), 3,04 (s), 2,98 (dd), 2,53 -2,36 (m), 1,70 (s), 1,46 - 1,27 (m). 1,08 (m), 1,00 (m). MS (m/z) 860,21 [M+H]+.
Ejemplo 169.
Figure imgf000209_0001
Síntesis de N-((1S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(4.4-difluoro-3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (169):
El compuesto del título (169) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 142 del Ejemplo 142 que utiliza 1,1-difluoro-2-metilbut-3-in-2-ol. 1H RMN (400 MHz, cd 3od) 58,73 (t), 7,77 - 7,68 (d), 7,64-7,59 (m), 7,22 - 7,13 (m), 7,07 (dd), 6,87 - 6,51 (m), 6,46 - 6,34 (m), 5,82 (t), 5,37-5,21 (m), 5,04 - 4,93 (m), 4,78 - 4,63 (m), 3,24 (d), 3,05 - 2,93 (m), 2,45 (m), 1,63 (s), 1,47 - 1,32 (m), 1,08 (s), 1,01 (s). MS (m/z) 857,1 [M+H]+.
Ejemplo 170.
Figure imgf000209_0002
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(4-fluoro-3-(fluorometilo)-3-hidroxibut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (170):
N-((S)-1-(6-cloro-3-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometilo)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (168A, 20 mg, 0,025 mmol), 1-fluoro-2-(fluorometilo)but-3-in-2-ol (15,5 mg, 0,129 mmol), pdcl2(PPha)2 (1,8 mg, 0,003 mmol) y Cul (0,5 mg, 0,003 mmol) se suspendieron en DMF (0,25 mL). A la mezcla de reacción se añadió dietilamina (27 pL, 0,259 mmol), y la mezcla de reacción se desgasificó burbujeando argón durante 5 minutos, luego se selló y se calentó a 125°C durante 30 minutos en un reactor de microondas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se filtró y purificó por HPLC de fase inversa. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron para dar el compuesto del título 170 como una mezcla de atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, metanol-dt) 58,72 (t), 7,74 (dd), 7,61 (dd), 7,22 - 7,14 (m), 7,09 (s), 7,07 (s), 6,87 - 6,53 (m). 6.46 -6,35 (m), 5,35 - 5,26 (m), 4,99 (q), 4,76 (s), 4,72 (s), 4,70 (s), 4,66 (d), 4,54 (d), 3,33 (s), 3,26 (s), 3,23 (s), 3,18 - 3,09 (m), 3,05 - 2,91 (m), 2,54 - 2,37 (m), 1,45 - 1,33 (m), 1,09 (s), 1,02 (s). MS (m/z) 856,09 [M+H]+.
Ejemplo 171.
Figure imgf000210_0001
Síntesis de ácido (4-cloro-1-metilo-3-(trifluorometilsulfonamido)-1H-indazol-7-ilo)borónico (171 A):
4-cloro-1-metilo-7-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)-1H-indazol-3-amina (19C) (0,20 g), 0,65 mmol) se disolvió en diclorometano (10 mL) y trietilamina (0,36 mL, 2,6 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió anhídrido tríflico (0,55 g, 1,95 mmol) gota a gota. Después de agitarse durante 30 minutos, la reacción se inactivó con agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se evaporaron al vacío. El residuo se disolvió en etanol (10 mL) y se enfrió a 0°C. Se añadió una solución acuosa al 50% de KOH (0,2 mL) gota a gota y se continuó la agitación durante 30 minutos. La mezcla se acidificó con 1N HCl acuoso. El precipitado formado se filtró y se secó para dar el compuesto del título. MS (m/z) 358,0 [M+H]+.
Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(trifluorometilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (171B):
Ácido (4-cloro-1-metilo-3-(trifluorometilsulfonamido)-1H-indazol-7-ilo)borónico (171A, 26 mg, 0,073 mmol), (S)-terc-butilo (1-(3)-bromo-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)carbamato (14B, 36 mg, 0,073 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (5,1 mg, 0,007 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano (1 mL) y NaHCO3 acuoso 1,0 M (1 mL). La mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 15 minutos en un reactor de microondas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL), se lavó con agua y salmuera, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 20-100% de EtOAc en hexanos para dar el compuesto del título. MS (m/z) 728,3 [M+H]+.
Síntesis de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-3-ilo)-4-cloro-1 -metilo-1 H-indazol-3-ilo)-1,1 ■1-trifluorometanosulfonamida (171C):
A una solución de (S)-terc-butilo (1-(3-(4-cloro-1-metilo-3-(trifluorometilsulfonamido)-1H-indazol-7-ilo)-6-(3-hyidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)carbamato (171B, 43 mg, 0,059 mmol) en DCM (1 mL) se añadió ácido trifluoroacético (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se concentró a vacío y se destiló azeotrópicamente una vez con tolueno (20 mL) para dar el compuesto del título. MS (m/z) 628,2 [M+H]+.
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(trifluorometilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H ciclopropa[3.41ciclopentaf1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (171D):
A una solución de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)-6-((2-hidroxietilo)(metilo)amino)piridina-3-ilo)-4-cloro-1-metilo-1H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida (171C, 44 mg, 0,059 mmol) en DMF (1 mL) se añadió ácido 2-((3bS,4aR))-3-(difluorometilo)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-ilo)acético (15.6 mg, 0,059 mmol), y HATU (27 mg, 0,071 mmol) seguido de diisopropiletilamina (31 mL, 0,177 mmol). Después de agitarse durante dos horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,11 (d), 8,95 (d), 7,87 (d), 7,83 (d), 7,51 (d), 7,26 (d), 7,19 (s), 7,12 - 6,74 (m), 6,62 - 6,56 (m), 6,49 - 6,35 (m), 4,95 (q), 4,79 - 4,54 (m), 3,26 (s), 3,06 (s), 3,31 - 2,92 (m), 2,58 - 2,38 (m), 1,52 (s), 1,42 - 1,30 (m), 0,95 - 0,78 (m). MS (m/z) 874,2 [M+H]+.
Ejemplo 172.
Figure imgf000211_0001
Síntesis de____ N-((S)-1-(5-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-[2.2'-bipiridina1-6-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1,2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (172):
Al vial de reacción que contenía 157F (20 mg, 0,025 mmol) en dioxano (0,25 mL) se añadió 2-(tributilestannilo)piridina (0,01 mL, 0,027 mmol), Pd(dppf)Cl2 ■ DCM (1,2 mg), 0,001 mmol) y KF (4 mg, 0,75 mmol). La mezcla de reacción se lavó abundantemente con gas argón durante 5 minutos, luego se selló y se calentó en un reactor de microondas a 135°C durante 30 minutos. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título 172 como una mezcla de un tropisómero. 1H RMN (400 MHz, cdaod) 59,90-9,8 (m), 8,80-8.76 (m), 8,74 - 8,70 (m), 8,52-8,45 (m), 7,98 - 7,88 (m, 1H), 7,30 - 7,04 (m,), 6,82 - 6,71 (m), 6,51 - 6,34 (m), 5,45 - 5,35 (m), 5,14 - 5,05 (m), 4,98 - 4,86 (m), 3,35 (s), 3,21 -3,00 (m), 2,60 - 2,38 (m), 1,42 - 1,22 (m), 1,19 - 1,09 (m,), 1,06 - 1,00 (m). MS (m/z) 833,2 [M+H]+.
Ejemplo 173.
Figure imgf000211_0002
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(1-metilo-1 H-pirazol-4-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (173):
N-((S)-1-(6-cloro-3-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-mdazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (157F, 20 mg, 0,025 mmol), ácido 1-metilpirazol-4-borónico (3,8 mg, 0,030 mmol), pd(PPh3)4 (1,5 mg, 0,001 mmol) y K2CO3 (10,5 mg, 0,076 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano (0,2 mL). A la suspensión se añadió agua (0,05 mL). La mezcla de reacción resultante se desgasificó burbujeando argón durante 60 segundos, luego se selló y se calentó térmicamente a 110°C durante 2 horas. Después de completarse, la mezcla de reacción se filtró, se concentró a vacío, se tomó en DMF y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título 173 como una mezcla de atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 5 8,39 (s), 8,35 (s), 8,23 (s), 8,20 (s), 7,71 - 7,60 (m), 7,15 (s), 7,06 (d), 6,76 (tt), 6,63 (tt), 6,49 - 6,41 (m), 6,41 - 6,34 (m), 5,24 (dd), 4,99 (dd), 4,03 (s), 4,02 (s), 3,46 - 3,41 (m), 3,39 (s), 3,26 (s), 3,24 (s), 3,23 - 3,17 (m), 3,07 - 2,95 (m), 2,59 - 2,38 (m), 1,49 - 1,34 (m), 1,17 - 1,11 (m), 1,09 - 1,03 (m). MS (m/z) 836,16 [M+H]+.
Ejemplo 174.
Figure imgf000212_0001
Síntesis de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(1-isopropilo-1 H-pirazol-4-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (174):
El compuesto del título (174) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 173 del Ejemplo 173 utilizando ácido 1-isopropilpirazol-4-borónico, éster de pinacol. 1H RMN (400 MHz, metanol-dt) 58,46 (s), 8,44 (s), 8,24 (s), 8,22 (s), 7,72 - 7,60 (m), 7,16 (s), 7,06 (d), 6,76 (tt), 6,68 - 6,57 (m), 6,49 - 6,42 (m), 6,41 - 6,33 (m), 5,26 (dd), 4,99 (dd), 4,86 (s), 4,70 - 4,58 (m), 3,47 - 3,40 (m), 3,39 (s), 3,37 - 3,34 (m), 3,26 (s), 3,24 (s), 3,23 - 3,16 (m), 3,09 - 2,93 (m), 2,59 - 2,37 (m), 1,61 (d), 1,49 - 1,34 (m), 1,17 - 1,11 (m), 1,09 - 1,02 (m). MS (m/z) 864,20 [M+H]+.
Ejemplo 175
Figure imgf000212_0002
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(1-metilo-1 H-pirazol-5-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (175):
El compuesto del título (175) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 173 del Ejemplo 173 utilizando éster de pinacol de ácido 1-metilo-1H-pirazol-5-borónico. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 57,87 - 7,78 (m), 7,59 (d), 7,31 (d), 7,20 (d), 7,11 (d), 6,90 (d), 6,88 (d), 6,79 (tt), 6,63 (tt), 6,55 - 6,51 (m), 6,47 - 6,37 (m), 5,40 (dd), 5,07 (dd), 4,78 (s), 4,77 (s), 4,43 (s), 4,34 (s), 3,39 (s), 3,25 (s), 3,24 - 3,21 (m), 3,15 - 3,12 (m), 3,11 - 3,02 (m), 2,59 - 2,35 (m), 1,47 - 1,33 (m), 1,15 - 1,08 (m), 1,06 - 0,98 (m). MS (m/z) 836,15 [M+H]+.
Ejemplo 176.
Figure imgf000213_0001
Sintesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopentaf1.2-c1pv -razol-1-ilo)acetamida (176):
El compuesto del título (176) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 172 del Ejemplo 172 utilizando 2-(tributilestannilo)pirimidina. 1H RMN (400 MHz. cdaod) 5 9.90 - 9.86 (m). 9.84-9.80 (m). 8.80-8.75 (m. 1H). 8.74 (d). 8.47 (d). 7.92 (t). 7.25 - 7.12 (m). 6.80 -6.50 (m). 6.45-6.40 (m). 5.45-5.38 (m). 5.15-5.05 (m). 4.90 - 4.81 (m). 3.37 (s). 3.18-3.04 (m). 2.50 - 2.39 (m). 1.44 -1.25 (m). 1.15 - 1.09 (m). 1.08 - 0.97 (m). MS (m/z) 835.1 [M+H]+.
Ejemplo 177.
Figure imgf000213_0002
Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(5-bromo-3-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (177A):
Se añadió compuesto 183A (0.500 g. 0.82 mmol) a una suspensión agitada de t-BuONO (0.15 mL. 1.24 mmoles) y CuBr2 (0.276 g. 1.24 mmoles) en acetonitrilo con baño de hielo. la suspensión se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió cloruro de amonio acuoso. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con MgSO4. se concentró y se purificó mediante una columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de atropisómeros (177A). MS (m/z) 670 [M+H]+.
Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-5-fenilpiridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (177B):
Compuesto 177A (31.3 mg. 0.047 mmol). ácido fenilbrónico (6.3 mg. 0.051 mmol). K2CO3 (39 mg. 0.28 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (14 mg. 0.019 mmol) se mezclaron entre sí. Se añadieron tolueno (1 mL). iPrOH (0.5 mL) y agua (1 mL). El vial se tapó herméticamente. se agitó a 60°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. se lavó con salmuera. se secó con MgSO4 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de atropisómeros (177B). MS (m/z) 668 [M+H]+.
Síntesis de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-5-fenilpiridina-3-ilo)-4-cloro-1 -metilo-1 H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida (177C):
El compuesto 177B (21.7 mg. 0.032 mmol) se disolvió en DCM (1 mL). Se añadió TFA (0.5 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de atropisómeros (177°C). MS (m/z) 568 [M+H]+.
Síntesis_____de_____ N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-5-fenilpiridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (177D):
Compuesto 177C (18.4 mg. 0.032 mmol) y ácido 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acético (8.6 mg. 0.032 mmol) se disolvió en DMF (1mL). TEA (23uL. 0.162 mmol) y HATU (18.5 mg. 0.049 mmol) se añadieron. Al finalizar. se añadieron unas pocas gotas de 1M HCl. La reacción se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de atropisómeros (177D). 1H RMN (400 MHz. Acetonitrilo-d3) 59.04 (dd). 7.99 (dd). 7.82 - 7.73 (m). 7.69 (d). 7.59 - 7.43 (m). 7.34 (d). 7.29 - 7.18 (m). 7.15 (d). 6.90 (d). 6.85 - 6.73 (m). 6.69 - 6.58 (m). 6.49 - 6.36 (m). 5.30 (q). 4.96 (q).
4.69 (d). 3.33 (s). 3. 28 (s). 3.27 (s). 3.20 - 2.91 (m). 2.58 - 2.40 (m). 1.40 (q). 1.09 - 0.97 (m). MS (m/z) 814 [M+H]+. Ejemplo 178.
Figure imgf000214_0001
Síntesis de N-((S)-1 -(6-(2-(terc-butilo)tiazol-5-ilo)-3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (178):
N-((S)-1-(6-cloro-3-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (157F. 20 mg. 0.025 mmol). 2-(terc-butilo)-5-(tributilestannilo)tiazol (12.03 mg. 0.028 mmol). Pd(dppf)Cl2 (1.1 mg. 0.001 mmol) y KF (4.4 mg. 0.076 mmol) se suspendieron en 1.4-dioxano (0.25 mL). La mezcla de reacción resultante se desgasificó burbujeando argón durante 60 segundos. luego se selló y se calentó a 130°C durante 30 minutos en un reactor de microondas. Después de la refrigeración. la mezcla de reacción se filtró. se concentró al vacío. se tomó en DMF y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título 178 como una mezcla de atropisómeros. 1H RMN (400 MHz. metanol-a4) 58.40 (s). 7.91 (dd). 7.76 (d). 7.74 (d). 7.20 -7.13 (m). 7.08 (d). 6.77 (tt). 6.65 (tt). 6.55 - 6.47 (m). 6.45 - 6.38 (m). 5.20 (dd). 5.02 (dd). 4.80 (s). 3.41 (s). 3.26 (s).
3.25 (s). 3.09 - 2.98 (m). 2.95 (s). 2.60 - 2.39 (m). 1.71 (s). 1.70 (s). 1.69 (s). 1.48 - 1.34 (m). 1.17 - 1.11 (m). 1.09 -1.03 (m) MS (m/z) 897.04 [M+H]+.
Ejemplo 179.
Figure imgf000215_0001
Síntesis de N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(1-metilo-1 H-imidazol-4-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilal)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (179):
El compuesto del título (179) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 178 del Ejemplo 178 utilizando 1-metilo-4-(tributilestannilo)-1H-imidazolo.
1H RMN (400 MHz. metanol-a4) 58.89 (s). 8.84 (s). 8.29 (s). 8.25 (s). 7.94 - 7.82 (m). 7.19 (s). 7.07 (d). 6.78 (tt). 6.64 (tt). 6.48 - 6.41 (m). 6.37 (dd). 5.35 (dd). 5.05 (dd). 4.81 (s). 4.77 (s). 4.05 (s). 4.04 (s). 3.36 (s). 3.27 (s). 3.25 (s).
3.23 - 3.18 (m). 3.12 - 2.98 (m). 2.59 - 2.41 (m). 1.48 - 1.37 (m). 1.33 - 1.26 (m). 1.16 - 1.10 (m). 1.09 - 1.03 (m). MS (m/z) 836.15 [M+H]+.
Ejemplo 180.
Figure imgf000215_0002
Síntesis de terc-butilo ((1S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfinamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (180A):
(S)-terc-butilo (1 -(3-(3-amino-4-cloro-1 -metilo-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 )-in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (55A. 61 mg. 0.102 mmol) se disolvió en diclorometano (2 mL) y diisopropiletilamina (0.071 mL). 0.409 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió cloruro de metanosulfinilo (30.3 mg. 0.307 mmol) gota a gota. Después de agitarse a temperatura ambiente durante la noche. la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL). se lavó con agua y salmuera y se evaporó al vacío. La purificación sobre gel de sílice dio el compuesto del título. Ms (m/z) 658.3 [M+H]+.
Síntesis de N-(7-(2-((S)-1 -amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-3-ilo)-4-cloro-1 -metilo-1 H-indazol-3-ilo)metanosulfinamida (180B):
A una solución de terc-butilo ((1S)-1-(3-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfinamido)-1H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)carbamato (180 A, 50 mg, 0,076 mmol) en DCM (1 mL) se añadió trifluoroacetato ácido (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se concentró a vacío y se destiló azeotrópicamente una vez con tolueno (20 mL) para dar el compuesto del título. MS (m/z) 558,2 [M+H]+.
Síntesis de N-((1S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfinamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo) pirimid-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (180C):
A una solución de N-(7-(2-((S)-1-amino-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-3-ilo)-4-cloro-1-metilo-1H-indazol-3-ilo)metanosulfinamida (180B, 52 mg, 0,076 mmol) en DMF (1 mL) se añadió ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometilo)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-ilo)acético (20 mg, 0,076 mmol) y HATU (34,7 mg, 0,091 mmol) seguido de diisopropiletilamina (66 mL, 0,38 mmol). Después de agitarse durante dos horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros y atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,99 - 8,60 (m), 7,85 - 7,70 (m), 7,55 (d), 7,05 - 6,70 (m), 6,56 - 6,28 (m), 4,93 - 4,49 (m), 3,30 - 2,59 (m), 2,96 (s), 2,65 (s), 2,48 - 2,30 (m), 1,72 - 1,66 (m), 1,42 - 1,30 (m), 0,95 - 0,78 (m). MS (m/z) 804,2 [M+H]+.
Ejemplo 181.
Figure imgf000216_0001
Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-5-(2-clorofenilo)piridina-2-ilo)-2- (3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (181 A):
El compuesto del título como mezcla de atropisómeros (181A) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 177B del Ejemplo 177 utilizando el compuesto 177A y ácido 2-clorofenilbrónico. MS (m/z) 702 [M+H]+.
Síntesis de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-5-(2-clorofenilo)piridina-3-ilo)-4-cloro-1-metilo-1 H-indazol-3- ilo)metanosulfonamida (181A):
El compuesto del título como mezcla de atropisómeros (181B) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 177C del Ejemplo 177 utilizando el compuesto 181 A. MS (m/z) 602 [M+H]+.
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-5-(2-clorofenilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (181C):
El compuesto del título como mezcla de atropisómeros (181C) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 177D del Ejemplo 177 utilizando el compuesto 181B y 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometilo)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-ilo)aceticacida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,82 (s), 9,75 (s), 9,07 (d), 8,94 (d), 8,87 (dd), 7,97 (d), 7,90 (d), 7,69 - 7,39 (m), 7,23 - 6,74 (m), 6,54 (d), 6,44 (d), 5,03 (q), 4,90 - 4,53 (m), 3,32 (s), 3,23 - 2,89 (m), 2,60 - 2,37 (m), 1,47 - 1,30 (m), 0,83(s). MS (m/z) 848 [M+H]+.
Ejemplo 182.
Figure imgf000217_0001
Síntesis de 2-(5-bromo-6-metilpiridina-3-ilo)isoindolina-1.3-diona (182A):
Una mezcla de anhídrido ftálico (3,7 g, 25 mmol), 5-bromo-6-metilpiridina-3-amina (3,9 g, 20,85 mmol) y acetato de sodio (1,5 g, 25 mmol) en ácido acético glacial (44 mL) se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el precipitado se recogió por filtración al vacío y se lavó con agua. Luego se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto del título 182A. MS (m/z) 318,91 [M+H]+.
Síntesis de 3-bromo-5-(1.3-dioxoisoindolina-2-ilo)picolinaldehído (182B):
Se cargó un tubo de microondas con el compuesto 182A (1,5 g, 4,73 mmol) y dióxido de selenio (682 mg, 6,15 mmol). A esto se añadieron 14 mL de 1,2-dimetoxietano y el tubo de microondas se selló. La mezcla de reacción se calentó en un baño de calentamiento a 130°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió y los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título 182B. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 510,04 (s, 1H), 8,95 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,07 - 7,84 (m, 4H).
Síntesis de (S.Z)-N-((3-bromo-5-(1.3-dioxoisoindolina-2-ilo)piridina-2-ilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (182C):
Se añadió sulfato de cobre (II) (anhidro. 5.8 g. 36.2 mmol) a una solución de 3-bromo-5-(1,3-dioxoisoindolina-2-ilo)picolinaldehído (182B. 6 g. 18 mmol) y (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2.2 g. 18 mmol) en CH2Cl2 (60 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se filtró y se lavó con CH2Cl2. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc y cloruro de metileno para producir el compuesto del título 182C. MS (m/z) 433.87 [M+H]+.
Síntesis_____ de_____ (S)-N-((S)-1-(3-bromo-5-(1.3-dioxoisoindolina-2-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (182D):
Se añadió una solución de compuesto (182C. 3.7 g. 8.5 mmol) y Cu(OTf)2 (154 mg. 0.4 mmol) en cloruro de metileno (30 mL) a 0°C (3.5-difluorobencilo)bromuro de cinc (0.5 M en THF. 25.5 mL. 12.8 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió cloruro de amonio (acuoso. 100 mL) a la reacción y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2x100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4. se filtró y se concentró. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en gel de sílice y luego por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título 182D. MS (m/z) 563.83 [M+H]+.
Síntesis de 1-(3-bromo-5-(1.3-dioxoisoindolina-2-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (182E):
Se disolvió el compuesto 182D (2.6 g. 4.6 mmol) en 40 mL de metanol y se enfrió a 0°C. A esto se le añadió 4N HCl/1.4-dioxano (4.6 mL). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos y se concentró para proporcionar el producto (S)-2-(6-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-5-bromopiridina-3-ilo)hidrocloruro de isoindolina-1.3-diona. A la mezcla de la sal de HCl anterior (~ 4.6 mmol) y dicarbonato de di-tercbutilo (1 g. 4.6 mmol) en 50 mL de CH2Cl2 se añadió trietilamina (1.28 mL. 9.2 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO4. se filtró y se concentró. Luego se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el compuesto del título 182E. MS (m/z) 559.71 [M+H]+.
Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(5-amino-3-bromopiridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo(carbamato (182F):
A una mezcla del compuesto 182E (1.5 g. 2.7 mmol) en 27 ml de etanol. se añadieron 0.9 ml de monohidrato de hidrazina y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió más etanol a la mezcla de reacción. El precipitado se separó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo. y se lavó con agua y luego con una solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título 182F. MS (m/z) 427.83 [M+H]+.
Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(5-amino-3.6-dibromopiridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (182G):
Una solución del compuesto 182F (960 mg. 2.24 mmol) en 20 mL de acetonitrilo se enfrió a 0°C y se trató con N-bromosuccinimida (399 mg. 2.24 mmol) como una solución en 20 mL de acetonitrilo. La mezcla de reacción se repartió con EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera. luego se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título 182G. MS (m/z): 507.52 [M+H]+.
Síntesis_____de_____(S)-terc-butilo_____(1-(5-amino-3-bromo-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (182H):
El compuesto del título (182H) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 4F del Ejemplo 4 utilizando el compuesto 182G. MS (m/z) 511.87 [M+H]+.
Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(3-bromo-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-5-(metilamino)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (182I):
Se disolvió el compuesto 182H (200 mg. 0.39 mmol) en 2 mL de acetonitrilo. se le añadió formaldehído (0.1 mL. 37% en H2O) y ácido acético (0.2 mL. 4 mmol) seguido de lenta adición de sodio. solución de cianoborohidruro (1.2 mL. 1M en THF). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 horas y se inactivó mediante la adición de bicarbonato sódico acuoso. Se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua. se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por RP-HPLC para proporcionar el compuesto del título 182I. MS (m/z): 525.99 [M+H]+.
Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 ilo)-5-(metilamino)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (182J):
El compuesto del título (182J) se preparó como una mezcla de atropisómeros según el método presentado para la síntesis del compuesto 19E del Ejemplo 19 utilizando el compuesto 182I y el compuesto 19D. MS (m/z) 703,35 [M+H]+.
Síntesis de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)-5-(metilamino)piridina-3-ilo)-4-cloro-1 -metilo-1 H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida (182K):
El compuesto del título (182K) se preparó como una mezcla de atropisómeros según el método presentado para la síntesis del compuesto 105C del Ejemplo 105 utilizando el compuesto 182J. MS (m/z) 603,17 [M+H]+.
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)-5-(metilamino)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,41ciclopenta[1,2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (182L):
El compuesto del título (182L) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 37E del Ejemplo 37 utilizando ácido 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometilo)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-ilo)acético y compuesto 182K. 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 57.00 (d). 6.82 (d). 6.76 (tt). 6.70 (t). 6.43 - 6.30 (m). 6.24 (d). 4.78 - 4.56 (m). 3.39 (s). 3.22 (s).
3.16-2.99 (m). 2.98 - 2.88 (m). 2.84 (s). 2.52-2.31 (m). 1.66 (d). 1.49 - 1.21 (m). 1.12 - 0.86 (m). MS (m/z) 849.90 [M+H]+.
Ejemplo 183.
Figure imgf000219_0001
Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(5-amino-3-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (183A):
El compuesto del título (183A) se preparó como una mezcla de atropisómeros según el método presentado para la síntesis del compuesto 19E del Ejemplo 19 utilizando el compuesto 182F y el compuesto 19D. MS (m/z) 606.88 [M+H]+.
Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-5-(dimetilamino)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (183B):
El compuesto del título (183B) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 1821 del Ejemplo 182 utilizando el compuesto 183A. MS (m/z) 635,48 [M+H]+.
Síntesis_____ de_____ (S)-terc-butilo_____ (1-(6-bromo-3-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-5-(dimetilamino)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (183C):
El compuesto del título (183C) se preparó como una mezcla de atropisómeros según el método presentado para la síntesis del compuesto 182G del Ejemplo 182 utilizando el compuesto 183B. EM (m/z) 714.81 [M+H]+.
Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(3-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-5-(dimetilamino)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (183D):
El compuesto del título (183D) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 4F del Ejemplo 4 utilizando el compuesto 183C. MS (m/z) 717.62 [M+H]+. Síntesis de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-5-(dimetilamino)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-3-ilo)-4-cloro-1-metilo-1 H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida (183E):
El compuesto del título (183E) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 105C del Ejemplo 105 utilizando el compuesto 183D. MS (m/z) 617.09 [M+H]+.
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-5-(dimetilamino)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (183F):
El compuesto del título (183F) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 37E del Ejemplo 37 utilizando ácido 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acético y compuesto 183E. 1H RMN (400 MHz. metanol-a4) 57.26 - 7.10 (m). 7.03 (d). 6.76 (t). 6.69 (t). 6.60 (t). 6.52 - 6.33 (m). 6.32 (d). 4.85 - 4.78 (m). 4.78 -4.60 (m). 3.37 (s). 3.23 (d). 3.10 (dd). 2.99 (d). 2.98 - 2. 74 (m). 2.45 (ddd). 1.66 (s). 1.48 - 1.30 (m). 1.17 - 0.92 (m).). MS (m/z): 863.19 [M+H]+.
Ejemplo 184.
Figure imgf000220_0001
Síntesis de terc-butilo (4-(5-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-((S)-1 -(2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamido)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo) pridina-2-ilo)-2-hidroxi-2-metilbut-3-in-1-ilo)carbamato (184):
El compuesto del título (184) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 145 del Ejemplo 145 utilizando terc-butilo (2-hidroxi-2-metilbut-3-in-1-ilo)carbamato MS (m/z) 953.9 [M+H]+. Tiempo de retención de HPLC 7.54 min y 7.69 min (2-98% de acetonitrilo: agua con 0.1% de ácido trifluoroacético. gradiente de 8.5 min en una columna Phenomonex Kinetex C18).
Ejemplo 185.
Figure imgf000221_0001
Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(5-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-[3.3'-bipiridina1-6-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (185A):
El compuesto del título como mezcla de atropisómeros (185A) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 177B del Ejemplo 177 utilizando el compuesto 177A y ácido 3-piridinabrónico. MS (m/z) 669 [M+H]+.
Síntesis de (S)-N-(7-(6-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-[3.3'-bipiridina1-5-ilo)-4-cloro-1-metilo-1 H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida (185B):
El compuesto del título como mezcla de atropisómeros (185B) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 177C del Ejemplo 177 utilizando el compuesto 185A. MS (m/z) 569 [M+H1+.
Síntesis de____ N-((S)-1-(5-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-[3.3’-bipiridina1-6-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,41ciclopenta[1,2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (185C):
El compuesto del título como mezcla de atropisómeros (185C) se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 177D del Ejemplo 177 utilizando el componente und 185B. 1H RMN (400 MHz. Acetonitrilo-d3) 5 9.07 (t). 8.96 (dd). 8.66 (dd). 8.15 - 8.06 (m). 8.03 (dd). 7.56 - 7.44 (m). 7.35 (d). 7.28 (d).
7.22 (d). 7.16 (dd). 6.93 - 6.87 (m). 6.86 - 6.72 (m). 6.69 - 6.57 (m). 6.48 - 6.34 (m). 5.37 - 5.29 (q). 4.98 (q). 4.78 -4.59 (m). 3.36 - 2.91 (m). 2.49 (dtd). 1.41 (p). 1.05 (t). MS (m/z) 815 [M+H1+.
Ejemplo 186.
Figure imgf000222_0001
Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(3-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazo-7-ilo)-5-cianopiridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)carbamato (186A):
A una suspensión de 177A (140 mg. 0.21 mmol) en DMF anhidro/desgasificado (1.5 mL) se trató con Zn(CN)2 (14.7 mg. 0.125 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina)paladio(0) (24.1 mg. 0.021 mmol). La mezcla se calentó a 90°C durante 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en EtOAc (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera. se secó (MgSÜ4) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en una columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de atropisómeros. MS (m/z) 617 [M+H]+.
Síntesis de clorhidrato de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-5-cianopiridina-3-ilo)-4-cloro-1-metilo-1H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida (186B):
El compuesto del título (186B) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 21E del Ejemplo 21 utilizando 186A. MS (m/z) 517 [M+H]+.
Síntesis de____ N-((S)-1-(3-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-5-cianopiridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (186C):
El compuesto del título (186C) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 10A del Ejemplo 10 utilizando 186B y ácido 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1 -ilo)acético. MS (m/z) 763 [M+H]+.
Síntesis de 5-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-((S)-1 -(2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamido)-2-(3.5-difluorofenonilo)etilo) nicotinamida (186D):
A una suspensión de 186C (21 mg. 0.028 mmol) y K2CO3 (38 mg. 0.28 mmol) en DMSO. se añadió H2O2 (30% en peso en H2O. 0.028 mL. 0.28 mmol) lentamente a la suspensión. Después de 10 minutos. la mezcla se filtró y se purificó por HPLC de fase reversa para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 1H Rm N (400 MHz, metanol-a4) 59,26 (t), 8,73 (t), 8,14 (dd), 7,31 -7,14 (m), 7,09 (d), 6,77 (tt), 6,72 (t), 6,68 - 6,59 (m), 6,49 - 6,30 (m), 5,35-5,25 (m), 5,08 - 5,00 (m), 4,78 - 4,68 (m), 3,25 (d), 3,18 - 3,09 (m), 3,05 - 2,93 (m), 2,65 (s), 2,44 (ddd), 1,39 (dq), 1,01 (h). MS (m/z) 781 [M+H]+.
Ejemplo 187.
Figure imgf000223_0001
Síntesis de (S)-N-((S)-1-(3.6-dibromopiridina-2-ilo)-2-(3-fluorofenilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (187A):
A una solución de (S,Z)-N-((3,6-dibromopiridina-2-ilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,0 g, 2,717 mmol) y Cu(OTf)2 (49,1 mg, 0,136 mmol) en DCM (10 mL) se añadió cloruro de zinc de 3-fluorobencilo (0,5 M en THF, 7,6 mL, 3,803 mmol) gota a gota durante 7 minutos a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, luego se sofocó con NH4Cl acuoso saturado y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se recogió, y la capa acuosa se extrajo un tiempo adicional con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título 187A. MS (m/z) 476,93, 478,84, 480,79 [M+H]+.
Síntesis de (S)-1-(3,6-dibromopiridina-2-ilo)-2-(3-fluorofenilo)etanamina (187B):
A una solución de (S)-N-((S)-1-(3,6-dibromopiridina-2-ilo)-2-(3-fluorofenilo)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (187A, 714,2 mg, 1,493 mmol) en MeOH (3,7 mL) se añadió HCl (4M en 1,4-dioxano, 3,7 mL, 14,93 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de completarse, la mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título 187B, que se usó sin purificación. MS (m/z) 373,08, 374,92, 376,86 [M+H]+.
Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(3.6-dibromopiridina-2-ilo)-2-(3-fluorofenilo)etilo)carbamato (187C):
A una solución de (S)-1-(3,6-dibromopiridina-2-ilo)-2-(3-fluorofenilo)etanamina (187B, 558,62 mg, 1,493 mmol) en DCM se añadió DIPEA (0,52 mL), 2,987 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, luego se añadió BoC2O (358,6 mg, 1,643 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título 187C. MS (m/z) 472,71, 474,68, 476,68 [M+H]+.
Síntesis de (S)-terc-butilo (1-(3-bromo-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3-fluorofenilo)etilo)carbamato (187D):
Una solución de (S)-terc-butilo (1-(3,6-dibromopiridina-2-ilo)-2-(3-fluorofenilo)etilo)carbamato (187C, 200,0 mg, 0,422 mmol) en 2-MeTHF se desgasificó burbujeando argón durante 60 segundos. A la solución desgasificada se añadieron NEt3 (0,18 mL, 1,268 mmol) y 2-metilo-3-butina-2-ol (62 pL, 0,633 mmol) seguido de Cul (2,4 mg, 0,013 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (8,9 mg, 0,013 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Tras completarse, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron a vacío, y se purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título 187D. MS (m/z) 476,91,478,83 [M+H]+.
Síntesis (S)-terc-butilo (1-(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo) piridina-2-ilo)-2-(3-fluorofenilo)etilo)carbamato (187E):
(S)-terc-butilo (1 -(3-bromo-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3-fluorofenilo)etilo)carbamato (187D, 189,7 mg, 0,397 mmol), N-(4-cloro-1-metilo-7-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)-1H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida (19D, 214,6 mg, 0,556 mmol), y PdCl2(PPh3)2 (27,9 mg, 0,04 mmol) fueron tomados en 1,4-dioxano (10 mL) y NaHCO3 (1 M en agua, 1,19 mL, 1,19 mmol). La solución resultante se desgasificó burbujeando argón durante 5 minutos, luego se selló el matraz de reacción y la reacción se calentó a 150°C durante 20 minutos en un reactor de microondas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se filtró, se concentró a vacío, y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título 187E como una mezcla de atropisómeros. MS (m/z) 655,92 [M+H]+.
Síntesis de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3-fluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-3-ilo)-4-cloro-1 -metilo-1 H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida (187F):
A una solución de (S)-terc-butilo (1-(3-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3-fluorofenilo)etilo)carbamato (187E, 257,3 mg, 0,392 mmol) en Dc M (4 mL) se añadió TFA (4 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y 15 minutos. Después de completarse, la mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título 187F como una mezcla de atropisómeros que se usó sin purificación adicional. MS (m/z) 556,15 [M+H]+.
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3-fluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (187G):
A una solución de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3-fluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-3-ilo)-4-cloro-1-metilo-1H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida (187F, 218.0 mg, 0,392 mmol) en DMA (3 mL) se añadió NEt3 (0,16 mL, 1,176 mmol), ácido 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-ilo)acético (77,5 mg, 0,274 mmol), luego HATU (104,4 mg, 0,274 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se liofilizaron para dar el compuesto del título 187G como una mezcla de atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 58,80 - 8,70 (m), 7,65 (dd), 7,51 (dd), 7,22 - 7,11 (m), 6,99 (d), 6,96 - 6,89 (m), 6,77 (t), 6,60 - 6,46 (m), 6,15 - 6,07 (m), 5,37 - 5,25 (m), 5,02 - 4,93 (m), 4,84 (s), 4,80 (s), 4,78 (s), 4,74 (s), 3,26 (s), 3,23 (s), 3,21 - 3,11 (m), 3,04 - 2,94 (m), 2,82 (s), 2,61 - 2,39 (m), 1,65 (s), 1,50 - 1,35 (m), 1,19 - 1,12 (m), 1,11 - 1,02 (m). MS (m/z) 820,12 [M+H]+.
Ejemplo 188.
Figure imgf000224_0001
Sintesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut)-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3-fluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (188):
El compuesto del título (188) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 187G del Ejemplo 187 utilizando ácido 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acético. 1H RMN (400 MHz. metanold4) 58.72 - 8.62 (m). 7.65 (dd). 7.57 - 7.44 (m). 7.33 (dd). 7.22 - 7.11 (m). 6.99 (d). 6.98 - 6.65 (m). 6.61 - 6.46 (m).
6.14 (d). 6.13 (d). 5.31 (dd). 4.96 (dd). 479 (s). 4.74 (s). 4.72 (s). 4.68 (s). 3.26 (s). 3.22 (s). 3.20 - 3.11 (m). 3.04 -2.92 (m). 2.83 (s). 2.55 - 2.39 (m). 1.65 (s). 1.45 - 1.32 (m). 1.15 - 1.07 (m). 1.07 - 0.98 (m). MS (m/z) 802.15 [M+H]+. Ejemplo 189.
Figure imgf000225_0001
Síntesis de (S)-2-(3.5-bis(difluorometilo)-1 H-pirazol-1 -ilo)-N-(1-(3-(4-cloro-1 -metilo-3)-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo))etilo)acetamida (189):
El compuesto del título (189) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 10A en el Ejemplo 10 utilizando 19F y ácido 2-(3.5-bis(difluorometilo)-1H-pirazol-1-ilo)acético. 1H RMN (400 MHz. metanol-dt) 57.70 (dd). 7.53 (dd). 7.18 (q). 7.07 (d). 7.01 - 6.56 (m). 6.42 (d). 6.40 -6.31 (m). 5.26 (dd). 5.04 - 4.86 (m). 3.25 (s). 3.21 (s). 3.15 (dd). 3.04 - 2.93 (m). 1.64(s). MS (m/z) 783.1 [M+H]+. Ejemplo 190
Figure imgf000225_0002
Síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut)-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-(3-(trifluorometilo)-4.5-dihidropirano[3.4-c1pirazol-1 (7H)-ilo)acetamida (1901
El compuesto del título (190) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 10A en el Ejemplo 10 utilizando 19F y ácido 2-(3-(trifluorometilo)-4.5-dihidropirano[3.4-c]pirazol-1(7H)-ilo)acético. 1H RMN (400 MHz. metanol-a4) 57.71 (dd). 7.53 (dd). 7.17 (q). 7.09 (d). 6.82 - 6.69 (m).
6.68 - 6.59 (m). 6.42 (dd). 5.28 - 5.19 (m). 5.01 - 4.92 (m). 4.69 (t). 4.52 (s). 3.92 - 3.78 (m). 3.25 (d). 3.20 - 3.09 (m).
3.01 (s). 2.96 (dd). 2.73 - 2.59 (m). 1.64(s). MS (m/z) 807.0 [M+H]+.
Ejemplo 191.
Figure imgf000226_0001
Síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-(5-ciclopropil-3-(trifluorometilo)-1 H-pirazol-1-ilo)acetamida (191):
El compuesto del título (191) se preparó d como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 10A en el Ejemplo 10 utilizando 19F y ácido 2-(5-ciclopropil-3-(trifluorometilo)-1H-pirazol-1-ilo)acético. 1H RMN (400 MHz, metanol-cít) 5 7.71 (dd). 7.53 (dd). 7.27 (d). 7.17 (d). 7.10 (d). 6.80 - 6.72 (m). 6.67 - 6.58 (m). 6.52 (d). 6.45 - 6.33 (m). 6.24 (s). 6.19 (s). 5.37 - 5.22 (m). 5.05 - 4.95 (m). 4.90 (d). 3.23 (d).
3.21 - 3.08 (m). 3.05 (s). 3.03 - 2.93 (m). 1.64 (s). 1.59 - 1.47 (m). 1.04 - 0.90 (m). 0.69 - 0.55 (m). MS (m/z) 791.0 [M+H]+.
Ejemplo 192.
Figure imgf000226_0002
Síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-(5-hidroxi-2-metilo-1 H-indol-3-ilo)acetamida (192):
El compuesto del título (192) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 10A en el Ejemplo 10 utilizando 19F y ácido 2-(5-hidroxi-2-metilo-1H-indol-3-ilo)acético.
1H RMN (400 MHz. metanol-dt) 57.63 (dd). 7.46 (dd). 7.13 - 7.03 (m). 7.03 - 6.92 (m). 6.74 - 6.54 (m). 6.46 (d). 6.35 (d). 6.26 (d). 5.29 - 5.18 (m). 5.04 - 4.89 (m). 3.47 (d). 3.43 (s). 3.22 (d). 3.18 - 3.08 (m). 2.97 (s). 2.95 - 2.75 (m).
2.31 (s). 2.28 (s). 1.65(s). MS (m/z) 761.5 [M+H]+.
Ejemplo 193.
Figure imgf000226_0003
Síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-(5-fluoro-1 H-indol-3-ul)acetamida (193):
El compuesto del título (193) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 10A en el Ejemplo 10 utilizando 19F y ácido 2-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)acético. 1H RMN (400 MHz. metanol-d4) 57.63 (d). 7.53 - 7.43 (m). 7.34 - 7.24 (m). 7.18 - 7.06 (m). 7.02 (dd). 6.91 - 6.77 (m). 6.74 6,64 (m), 6,64 - 6,56 (m), 6,49 (d), 6,43 - 6,30 (m), 5,26 - 5,16 (m), 5,05 - 4,95 (m), 3,64 - 3,39 (m), 3,24 (s), 3,23 (s), 3,14 - 2,80 (m), 1,64(s). MS (m/z) 749,5 [M+H]+.
Ejemplo 194.
Figure imgf000227_0001
Síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-(5-metoxi-1 H-pirrolo[3.2-b]piridina-3-ilo)acetamida (194):
El compuesto del título (194) se preparó como una mezcla de atropisómeros según el método presentado en la síntesis de 10A en el Ejemplo 10 utilizando 19F y ácido 2-(5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-ilo)acético. 1H RMN (400 MHz, metanol-dt) 58,32 - 8,20 (m), 7,77 - 7,59 (m), 7,56 - 7,49 (m), 7,17 (dd), 7,09 - 6,97 (m), 6,94 (d), 6,72 (d), 6,57 - 6,48 (m), 6,38 (d), 6,29 (d), 5,29 - 5,17 (m), 5,12 - 5,00 (m), 4,18 - 4,14 (m), 4,03 (d), 3,69 - 3,45 (m), 3,29 - 3,18 (m), 3,20 - 3,03 (m), 3,03 - 2,90 (m), 1,65(s). MS (m/z) 762,3 [M+H]+.
Ejemplo 195.
Figure imgf000227_0002
Sintesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut)-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)-2-fenilpropanamida (195):
El compuesto del título (195) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 10A en el Ejemplo 10 utilizando 19F y ácido 2-fenilpropanoico. 1H RMN (400 MHz, metanol-c/4) 57,71 (dd), 7,63 - 7,42 (m), 7,37 - 7,05 (m), 6,81 - 6,72 (m), 6,69 (d), 6, 67 - 6,52 (m), 6,49 (d), 6,47 -6,39 (m), 6,35 - 6,24 (m), 5,28 - 5,22 (m), 5,08 - 5,00 (m), 5,00 - 4,95 (m), 3,72 - 3,49 (m), 3,39 (s), 3,29 - 3,22 (m), 3,18 - 2,95 (m), 2,91 (s), 2,88 - 2,84 (m), 2,81 (s), 1,64 (s), 1,35 (dd), 1,32 - 1,19 (m). MS (m/z) 706,8 [M+H]+.
Ejemplo 196.
Figure imgf000227_0003
Síntesis de N-((S)-1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-(4.7-dimetilo-2-oxoindolina-3-ilo)acetamida (196)
El compuesto del título (196) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 10A en el Ejemplo 10 utilizando 19F y ácido 2-(4,7-dimetilo-2-oxoindolina-3-ilo)acético.
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 57,69 - 7,61 (m), 7,61 - 7,41 (m), 7,16 (d), 7,12 - 7,06 (m), 7,03 (d), 6,89 - 6,76 (m), 6,76 - 6,68 (m), 6,67 (d), 6,64 - 6,54 (m), 6,49 (d), 6,43 - 6,36 (m), 6,34 (d), 5,18 (s), 5,14 - 5,06 (m), 4,83 - 4,75 (m), 3,67 - 3,57 (m), 3,57 - 3,43 (m), 3,36 (s), 3,25 (dd), 3,21 - 3,11 (m), 3,10 - 2,97 (m), 2,97 - 2,68 (m), 2,35 - 2,06 (m), 1,71 - 1,59 (m). MS (m/z) 776,1 [M+H]+.
Ejemplo 197.
Figure imgf000228_0001
Síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-(4-etilpiperazina-1-ilo)acetamida (197):
El compuesto del título (197) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 10A en el Ejemplo 10 utilizando 19F y ácido 2-(4-etilpiperazina-1-ilo)acético. 1H RMN (400 MHz, metanol-dt) 57,75 (dd), 7,54 (dd), 7,35 (d), 7,27 (d), 7,20 (d), 6,82 (d), 6,80 - 6,73 (m), 6,69 - 6,62 (m), 6,50 - 6,37 (m), 5,47 - 5,39 (m), 5,07 (dd), 3,40 (s), 3,27 (s), 3,23 - 2,87 (m), 1,63 (s), 1,35 (td). MS (m/z) 729,0 [M+H]+.
Ejemplo 198
Figure imgf000228_0002
Síntesis de (S)-2-(benzo[d]isoxazol-3-ilo)-N-(1-(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)acetamida (198):
El compuesto del título (198) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 10A en el Ejemplo 10 utilizando 19F y ácido 2-(benzo[d]isoxazol-3-ilo)acético. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 57,72 - 7,63 (m), 7,60 (d), 7,59 - 7,49 (m), 7,37 - 7,30 (m), 7,31 - 7,24 (m), 7,16 (d), 7,11 (d), 7,00 (d), 6,74 - 6,66 (m), 6,58 (d), 6,47 - 6,38 (m), 5,30 - 5,22 (m), 5,07 - 4,95 (m), 3,93 - 3,76 (m), 3,24 (s), 3,21 -3,10 (m), 3,08 - 2,93 (m), 1,65(s). MS (m/z) 733,2 [M+H]+.
Ejemplo 199.
Figure imgf000228_0003
Síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-(5.6-dimetilo-1H-benzo[d1imidazol-1-ilo)acetamida (199)
El compuesto del título (199) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 10A en el Ejemplo 10 utilizando 19F y ácido 2-(5.6-dimetilo-1H-benzo[d]imidazol-1-ilo)acético. 1H RMN (400 MHz, metanol-dt) 59.19 (s). 9.07 (s). 7.74 (dd). 7.63 - 7.50 (m). 7.49 - 7.33 (m). 7.27 (s).
7.24 - 6.99 (m). 6.74 - 6.56 (m). 6.47 - 6.34 (m). 5.38 - 5.29 (m). 5.22 - 4.91 (m). 4.03 (s). 3.25 (d). 3.23 - 3.19 (m).
3.14 (s). 3.09 - 2.95 (m). 2.52 - 2.38 (m). 1.65(s). MS (m/z) 761.1 [M+H]+.
Ejemplo 200
Figure imgf000229_0001
Síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-(naftaleno-2-ilo)acetamida (200):
El compuesto del título (200) se preparó como una mezcla de atropisómeros de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 10A en el Ejemplo 10 utilizando 19F y ácido 2-(naftaleno-2-ilo)acético. 1H RMN (400 MHz. metanol-d4) 57.86 - 7.69 (m). 7.69 - 7.62 (m). 7.59 (s). 7.55 - 7.49 (m). 7.50 - 7.37 (m). 7.34 (d). 7.25 - 7.19 (m). 7.10 (dd). 6.99 (d). 6.84 (d). 6.71 - 6.62 (m). 6.60 - 6.57 (m). 6.55 (dd). 6.47 - 6.34 (m). 5.24 - 5.16 (m). 5.02 (t).
3.64 - 3.44 (m). 3.24 (s). 3.20 (s). 3.18 - 3.11 (m). 3.10 (d). 3.03 - 2.93 (m). 1.64(s). MS (m/z) 742.8 [M+H]+.
Ejemplo 201.
Preparación a gran escala de (S)-N-(1-(3-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-inilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(difluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo)acetamida (19G).
Figure imgf000230_0001
1 íAK 19A L
Síntesis de biciclo[3.1.01hexano-3-ol (19AB):
Se añadió gota a gota Et2Zn (1M en hexano. 2.37 L. 2.37 mol) a una solución del compuesto 19AA (100 g.
1.19 mol) en DCM (800 mL) en atmósfera de N2 a 0-5°C. La mezcla se agitó a 0-5°C durante 30 min. luego se añadió CH2I2 (636 g. 2.37 mol) en DCM (200 mL) gota a gota en 1 hora a 0-5°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se añadió lentamente a aq. NH4Cl (1.5 L). La mezcla se filtró. La fase acuosa se extrajo con DCM (2L x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4. se concentró a vacío para dar un residuo bruto. que se purificó por destilación (20 mmHg. 80°C-82°C) para dar el compuesto 19AB. 1H RMN: (400 MHz. CDCl3) 54.35 (t. J = 6.4 Hz. 1H). 2.10-2.06 (m. 2H). 1.70 (d. J = 14.0 Hz. 2H). 1.65 (s. 1H). 1.27­ 1.24 (m. 2H). 0.52-0.47 (m. 2H).
Síntesis de biciclo[3.1.01hexano-3-ona (19AC):
A una solución de K2C 2O7 (240 g. 0.82 mol) en H2O (2 L). se añadió H2SO4 (240 g. 2.45 mol) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El sistema se enfrió a 0°C. se añadió compuesto 19AB (100 g. 1.02 mol) en TBME (2 L) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con TBME (1 L x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4. se filtró. se concentró a vacío para dar el producto bruto. que se purificó por destilación (20 mmHg. 60°C-62°C) para dar el compuesto 19AC. 1H RMN (400 MHz. CDCh) 5 2.57-2.52 (m. 2H).
2.13-2.08 (m. 2H). 1.50-1.47 (m. 2H). 0.88-0.85 (m. 1H). 0.08-0.01 (m. 1H).
Síntesis de 2-(2.2-difluoroacetilo)biciclo[3.1.01hexano-3-ona (19AD):
A la solución del compuesto 19AC (100 g. 1.04 mol) en THF (1 L). se añadió LDA (700 mL. 1.05 mol. 1.5 M en THF) gota a gota bajo N2 durante un período de 2 h. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a -78°C. Se añadió difluoroacetato de etilo (142 g. 1.14 mol) en THF (500 mL) gota a gota durante un período de 1 h y la reacción se agitó durante 1 hora a -78°C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La reacción se sofocó con 1N HCl acuoso (1.5 L) y luego se repartió entre EA (1.0 L) y ácido cítrico acuoso (300 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera. Los disolventes se eliminaron al vacío para dar el compuesto 19AD que se usó para la siguiente etapa sin más purificación. 1H RMN (400 MHz. CDCh) 56.17 (t. J = 53.6 Hz. 1H). 2.78-2.73 (m. 1H). 2.44-2.39 (m. 1H). 2.25-2.24 (m. 1H). 1.70- 1.69 (m. 1H). 1.22-1.14 (m. 1H). 0.31-0.27 (m. 1H).
Síntesis de 3-(difluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropaf3.41ciclopentaf1.2-c1pirazol (19AE):
Se añadió gota a gota N2H4H2O (104 g. 2.08 mol) en 30 minutos a la solución del compuesto 19AD (380 g.
2,08 mol) en EtOH (4 L) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró a vacío y luego se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE: EA = 10:1- 5:1) para dar el compuesto 19AE. MS (m/z): 171,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 56,74 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 2,99-2,94 (m, 1H), 2,82-2,78 (m, 1H), 2,13-2,07 (m, 2H), 1,14 -1,08 (m, 1H), 0,30-0.27 (m, 1H).
Síntesis de 2-(3-(difluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetato de etilo (19AF):
A una solución del compuesto 19AE (201 g, 1,18 mol) en DMF (2 L), se añadieron bromoacetato de etilo (207 g, 1,24 mol) y Cs2CO3 (404 g, 1,24 mol) en una porción a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se vertió en H2O (4 L) y luego se extrajo con EA (2 L x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 L x 3), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE: EA = 20:1 - 8:1) para obtener una mezcla de isómeros de alquilación de N1 y N2. Una purificación adicional a partir de PE/EA (10/1) proporcionó el compuesto 19AF. MS (m/z): 257,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 56,61 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 17,2, 11,2 Hz, 2H), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,91 (dd, J = 16.0, 6,0 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,17-2,09 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10-1,07 (m, 1H), 0,33-0,30 (m, 1H).
Síntesis de 2-(3-(difluorometilo)-5-oxo-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetato de etilo (19AG):
Se añadieron el compuesto 19AF (102 g, 0, 39 mol) y celite 545 (390 g) a ciclohexano (3, 5 L) y la mezcla se agitó a 10°C. Se añadió PDC (599 g, 1,59 mol) en una porción seguido de TBHP (289 mL, 1,59 mol) gota a gota en 30 min a 10°C. La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 4 días. La reacción se filtró a través de Celite y la torta del filtro se lavó con EtOAc (600 mL). La capa orgánica combinada se agitó con Na2S2O3 acuoso saturado (1.000 mL) durante 1 h. La capa orgánica se separó y se trató con FeSO4 medio saturado (300 mL), se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Los disolventes se eliminaron a vacío para dar un producto bruto, que se purificó adicionalmente a partir de PE (300 mL) para dar el compuesto 19AG. MS (m/z): 271,1 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 56,67 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,79-2,78 (m, 1H), 2,59 -2,56 (m, 1H), 1,70 - 1,65 (m, 2H), 1,28 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Síntesis de 2-(3-(difluorometilo)-4.4a-dihidrospiro[ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-5.2’-[1.3]ditiolane]-1 (3bH)-ilo)acetato de etilo (19AH):
Al compuesto 19AG (148, 5 g, 0, 55 mol) en DCM (2,0 L) se añadió etano-1,2-ditiol (88,0 g, 0,94 mol) en una porción y la solución se agitó a temperatura ambiente. Se añadió BF3.2AcOH (175,8 g, 0,94 mol) a la solución anterior. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El sistema se enfrió a 0°C y se sofocó con NaHCO3 acuoso saturado (1.000 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (500 mL) y se secó sobre Na2SO4. Los disolventes se eliminaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 30:1 - 10:1) para proporcionar el compuesto 19a H. MS (m/z): 347,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCL) 5 6,61 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 4,90 (dd, J = 17.2, 10,8 Hz, 2H), 4,21 (q, J = 4,8 Hz, 2H), 3,51 -3,45 (m, 4H), 2,60-2,58 (m, 1H), 2,43-2,42 (m, 1H), 1,29-1,23 (m, 4H), 0,63 - 0,61 (m, 1H).
Síntesis de 2-(3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1.2-c]pirazol-1 -ilo etilo acetato (19AI):
Una solución de DBDMH (99 g, 0,35 mol) en DCM seco (120 mL) se enfrió a -78°C en una botella de teflón. Se añadió HF/Py (120 mL) gota a gota durante un período de 30 minutos. La reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos. A continuación, se añadió gota a gota una solución del compuesto 19AH (40 g, 0,12 mol) en DCM seco (80 mL) durante un período de 15 minutos a -78°C. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a esta temperatura, luego se calentó lentamente a -30°C y se agitó durante 1,5 h. La mezcla de reacción se vertió lentamente en aq. NaHCO3 (500 mL) y se extrajo con EA (500 mLx3). La capa orgánica combinada se lavó con ácido acético al 10%. Na2S2O3 (500 mL), salmuera (500 mL) y se secó sobre Na2SO4. Los disolventes se eliminaron al vacío para proporcionar el producto bruto, que se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna (PE:EA = 80:1 a 50:1) para dar el compuesto 19AI. MS (m/z): 293,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 56,63 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,24 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,48-2,45 (m, 2H), 1,38-1,36 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,13-1,12 (m, 1H).
Síntesis de ácido 2-(3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-ilo)acético (19AJ):
A una solución del compuesto 19AI (50 g, 171 mmol) en THF (87,5 mL) y MeOH (350 mL) se añadió la solución de LiOH (6,2 g, 257 mmol) en H2O (350 mL). La mezcla se agitó a 20°C durante 3 h. La mezcla se concentró para eliminar la mayor parte de THF y MeOH, la fase acuosa se acidificó con 1N HCl para ajustar el pH a 2-3, luego se extrajo con EA (600 mlx2). La fase orgánica se separó y combinó, se secó sobre Na2SO4. filtrado y concentrado al vacío para dar el compuesto 19AJ.
Ácido 2-((3bS.4aR)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1oirazol-1 -ilo)acético______ (19AK)______ y______ 2-((3bR.______ 4aS)-3-(difluorometilo)-5.5-difluoro-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c1pirazol-1-ilo) ácido acético (19AL):
El compuesto 19AJ se separó por SFC (ChiralPak IC-10 u. 300X50mm I.D.. fase móvil: CÜ2/isopropanol (0.1% NH3H2O). 35% de gradiente. tasa de flujo de 200 mL/min. temperatura de columna de 38°C. detección a 220 nm) para dar el compuesto 19AK (79.3 g) y 19AL (80.8 g). 19AK: MS (m/z): 265.0 [M+H]+; 1H RMN: (400 MHz. DMSO-d6) 513.43 (br. 1H). 7.04 (t. J = 54.0 Hz. 1H). 4.99-4.87 (m. 2H). 2.62-2.57 (m. 2H). 1.46 -1.41 (m. 1H). 0.96 (s. 1H). 19AL: MS (m/z): 265.0 [M+H]+; 1H RMN: (400 MHz. DMSO-d6) 5 13.42 (br. 1H). 7.04 (t. J = 54.0 Hz. 1H).
4.99-4.88 (m. 2H). 2.63-2.51 (m. 2H). 1.46 -1.41 (m. 1H). 0.97 (s. 1H).
Figure imgf000232_0001
Síntesis de 3.6-dibromo-2-(dibromometilo)piridina (5A):
A una solución agitada de 3.6-dibromo-2-metilpiridina (200.0 g. 797.06 mmol) en CCl4 (4.000 mL). peróxido de benzoílo (192.89 g. 797.06 mmol) seguido de NBS (565.0 g. 3.188.0 mmol) a temperatura ambiente. Después de completarse la adición. la mezcla de reacción resultante se agitó en presencia de un foco de luz blanca de 400 vatios a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con CCl4 (2 x 800 mL). El filtrado se evaporó a presión reducida. que se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 0-5% de EA en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto 5A. MS (m/z): 409.66 [M+H]+.
Síntesis de 3.6-dibromopicolinaldehído (5B):
A una solución del compuesto 5A (100.0 g. 244.67 mmol) en EtOH (1.000 mL) a 80°C. se añadió nitrato de plata acuoso (103.9 g. 611.6 mmol. en 300 mL de agua) gota a gota. en 1 h a la misma temperatura. Después de que se completara la adición. la mezcla de reacción resultante se agitó a reflujo durante otras 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y el producto bruto resultante se diluyó con agua (1.000 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 400 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 400 mL). se secaron sobre sulfato de sodio y se separaron por destilación a presión reducida dando el compuesto 5B. MS (m/z): 265.96. [M+H]+
Síntesis de (S.Z)-N-((3.6-dibromopiridina-2-ilo)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (5C):
A una solución agitada del compuesto 5B (68,0 g, 256,7 mmol) en DCM (1.400 mL), se añadió sulfato de cobre (II) anhidro (102,3 g, 641,75 mmol) seguido de (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (37,3 g, 308,0 mmol) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con DCM (100 mL). El eluyente se evaporó a presión reducida. El compuesto bruto resultante se recristalizó en éter de dietilo (300 mL) para proporcionar el compuesto 5C. MS (m/z) 368,86 [M+H]+ Síntesis de (S)-N-((S)-1 -fó^-dibromopiridina^-ilo^-fó^-difluorofenilotetilo^-metilpropano^-sulfinamida (5D):
A una solución agitada del compuesto 5C (20,0 g, 54,33 mmol) en THF seco (300 mL), a -78°C una solución de bromuro de 3,5-difluorobencilmagnesio (260,8 mL, 0,2 M en éter, 65,20 mmol) se añadió gota a gota durante 1 hora a -78°C. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso (200 mL) a la misma temperatura. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 200 mL) y salmuera, se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se separó por destilación a presión reducida y el compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 0-18% de EA en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto 5D. EM (m/z) 496,99 [M+H]+ Síntesis de hidrocloruro de (SH-^^-dibromopiridina^-ilo^-^^-difluorofenilo^tanamina (5E):
A una solución del compuesto 5D (53 g, 107 mmol) en metanol (100 mL) se añadió lentamente 4N HCl en dioxano (30 mL) a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, los volátiles se eliminaron al vacío. El sólido resultante se suspendió en éter (200 mL) y se recogió por filtración para proporcionar el compuesto 5E. MS (m/z) 393.17 [M+H]+
Síntesis de (S)-terc-butilo 1-(3.6-dibromopiridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilcarbamato (14A):
A una suspensión del compuesto 5E (5 g, 11,7 mmol) en DCM (50 mL) se añadió dicarbonato de di-tercbutilo (3,1 g, 14 mmol) y trietilamina (2,4 g, 23 mmol) a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el compuesto bruto resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto 14A. MS (m/z) 492,96 [M+H]+ Síntesis_______ de_______ (S)-terc-butilo_______ (1-(3-bromo-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -ilo)piridina-2-ilo)-2-(3,5-difluorofenilo)etilo)carbamato (14B):
Una solución del compuesto 14A (570 mg, 1,16 mmol), 3-metilo butinol (179 mL, 1,74 mmol), Cul (6 mg, 0,03 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (20 mg, 0,03 mmol) y trietilamina (0,5 mL) en THF (2 mL) se desgasificó con argón durante 15 minutos. La solución resultante se calentó luego a 35°C durante 2 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NH4Cl acuoso, agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto 14B. MS (m/z) 496,90 [M+H]+
Figure imgf000233_0001
Síntesis de (S)-terc-butilo 1 -(3-(4-cloro-1 -metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -inilo) piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilcarbamato (19E):
A un matraz de 14B (4.000 mg. 8.075 mmol) en dioxano (150 mL) y DMF (75 mL) se añadió N-(4-cloro-1-metilo-7-(4,4,5,5)-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)-1H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida (3.114 mg. 8.075 mmol). bicarbonato de sodio 1N (20.2 mL. 20.2 mmol) y diclorobis(triciclohexilfosfina)paladio (II) (715.3 mg. 0.97 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con N2 durante 30 minutos y luego se movió a un baño de aceite a 150°C durante 45 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y se disolvió en EtOAc (300 mL) y se lavó con salmuera dos veces. La orgánica se secó sobre sulfato de sodio. se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 50-90% de EtOAc en hexano como eluyente para proporcionar 19E. MS (m/z) 674.7 [M+H]+.
Síntesis de (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-inilo)piridina-3-ilo)-4-cloro-1-metilo-1 H-indazol-3-ilo)metanosulfonamida. sal de TFA (19FF):
A un matraz de 19E (1 g. 1.48 mmol). se añadieron al matraz 10 mL de TFA al 40% en diclorometano. La mezcla se neutralizó con NaHCO3 (ac) y se extrajo con EtOAc (200 ml dos veces). La capa orgánica se concentró y se secó para proporcionar 0.85 g del producto deseado 19FF que se usó sin purificación adicional. MS (m/z) 574.4 [M+H]+.
Síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-cloro-1-metilo-3-(metilsulfonamido)-1 H-indazol-7-ilo)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-inilo)piridina-2-ilo)-2-(3.5-difluorofenilo)etilo)-2-((3bS.4aR)-5.5-difluoro-3-(difluorometilo)-3b.4.4a.5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3.41ciclopenta[1.2-c]pirazol-1-ilo)acetamida (19G):
A un matraz de 19FF (850 mg. 1.48 mmol) y DIEA (0.5 mL. 2.96 mmol) en 20 mL de DMF. 19AK (350 mg.
1.33 mmol) y HATU (507 mg. 1.33 mmol) en 10 mL de DMF se añadió a la mezcla lentamente a 0°C. La mezcla se diluyó con EtOAc (300 mL) y se lavó con NaHCO3. La capa orgánica se concentró y purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 50-80% de EtOAc en hexano como eluyente para proporcionar 19G. MS (m/z) 820.8 [M+H]+.
Ejemplo 202
Lo siguiente ilustra formas de dosificación farmacéuticas representativas. que contienen un compuesto de fórmula I ("Compuesto X"). para uso terapéutico o profiláctico en humanos.
(i) Tableta 1 mg/tableta
Compuesto X= 100.0
Lactosa 77.5
Povidona 15.0
Croscarmelosa sódica 12.0
Celulosa microcristalina 92.5
Estearato de magnesio 30
300.0
(ii) Tableta 2 mg/tableta
Compuesto X= 20.0
Celulosa microcristalina 410.0
Almidón 50.0
Glicolato de almidón 15.0
sódico
Estearato de magnesio 50
500.0
(iii) Cápsula mg/cápsula
Compuesto X= 10.0
Dioxido de silicio 1.5
coloidal
Lactosa 465.5
Almidón 120.0
pregelatinizado
Estearato de magnesio 30
600.0
(iv) Inyección 1 (1 m/ml)_________________mg/ml_____
Compuesto X= (forma de ácido libre) 1,0
Fosfato de sodio dibásico 12,0
Fosfato de sodio monobásico 0,7
Cloruro de sodio 4,5
1,0 N solución de hidróxido sódico (ajustes q.s.
pH a 7,0-7,5
Agua para inyección q.s. ad 1 mL
(v) Inyección 2 (10 mg/ml)____________________ mg/ml_____
Compuesto X= (forma de ácido libre) 10,0
Fosfato de sodio monobásico 0,3
Fosfato de sodio dibásico 1,1
Polietilenglicol 400 200,0
1,0 N solución de hidróxido sódico (ajustes pH a q.s.
7,0-7,5
Agua para inyección q.s. ad 1 mL
(vi) Aerosol_____________ mg/can
Compuesto X = 20,0
Acido oleico 10,0
Tricloromonofluorometano 5.000,0
Diclorodifluorometano 10.000,0
Diclorotetrafluoroetano 5.000,0
Las formulaciones anteriores pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica.
El uso de los términos "un", "una", "el" y "ella" y referencias similares en el contexto de esta divulgación (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) se debe interpretar que cubre tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en este documento o se contradiga claramente por el contexto. Todos los métodos descritos en la presente memoria se pueden realizar en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en la presente o se contradiga claramente por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o el lenguaje a modo de ejemplo (por ejemplo, tal como preferido, preferiblemente) proporcionado en la presente memoria, pretende meramente ilustrar adicionalmente el contenido de la divulgación y no representa una limitación en el alcance de las reivindicaciones. Ningún lenguaje en la especificación debe interpretarse de manera que se indica que cualquier elemento no reivindicado es esencial para la práctica de la presente divulgación.
El uso de valores numéricos individuales se establece como aproximaciones, como si los valores fueran precedidos por la palabra "aproximadamente" o "en torno de". De manera similar, los valores numéricos en los diversos rangos especificados en esta aplicación, a menos que se indique expresamente lo contrario, se establecen como aproximaciones como si los valores mínimo y máximo dentro de los rangos indicados fueran precedidos por la palabra "aproximadamente" o "en torno de". De esta manera, pueden usarse variaciones por encima y por debajo de los intervalos establecidos para lograr sustancialmente los mismos resultados que los valores dentro de los intervalos. Tal como se usa en el presente documento, los términos "aproximadamente" y "en torno de" cuando se refiere a un valor numérico tendrán sus significados simples y ordinarios para una persona de experiencia ordinaria en la técnica con la que el tema divulgado está más estrechamente relacionado o el arte relevante para el rango o elemento en cuestión. La cantidad de ampliación del límite numérico estricto depende de muchos factores. Por ejemplo, algunos de los factores que pueden considerarse incluyen la criticidad del elemento y/o el efecto que tendrá una determinada cantidad de variación en el rendimiento de la materia reclamada, así como otras consideraciones conocidas por los expertos en la técnica. Tal como se usa en el presente documento, el uso de cantidades diferentes de dígitos significativos para diferentes valores numéricos no pretende limitar la forma en que el uso de las palabras "aproximadamente" o "en torno de" servirá para ampliar un valor o rango numérico particular. Además, la divulgación de rangos se entiende como un rango continuo que incluye cada valor entre los valores mínimo y máximo más la ampliación del rango permitido por el uso del término "aproximadamente" o "en torno de". Por lo tanto, la enumeración de rangos de valores aquí simplemente sirve como un método abreviado para referirse individualmente a cada valor separado dentro del rango, a menos que se indique lo contrario en este documento, y cada valor separado se incorpora en la especificación como si se recitara individualmente aquí. En un aspecto, aproximadamente un valor incluye y pretende ese valor per se. Por ejemplo, aproximadamente x incluye y se refiere a x per se.
Debe entenderse que cualesquiera intervalos, relaciones y rangos de relaciones que puedan formarse o derivarse de cualquiera de los datos divulgados en la presente memoria representan realizaciones adicionales de la presente divulgación y se incluyen como parte de la divulgación como si expusieran explícitamente. Esto incluye rangos que pueden formarse que incluyen o no un límite superior o inferior finito. De acuerdo con esto, una persona con una experiencia normal en la técnica más estrechamente relacionada con un rango, relación o intervalo de relaciones particular apreciará que tales valores se pueden derivar inequívocamente de los datos presentados aquí.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. un compuesto de fórmula IlId:
Figure imgf000237_0001
en donde
A1 es CH, C-Z3 o nitrógeno;
A2 es CH o nitrógeno;
R1 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros, en donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heterociclo de 3-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4, en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes;
cada R3a y R3b es independientemente H o alquilo (C1-C3);
Z1 es
Figure imgf000237_0002
Figure imgf000237_0003
C(O)Rn1, -C(O)ORn1, -C(O)NRq1RR1 y -S(O)2NRn1CORp1, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heteroarilo de 5­ 12 miembros y heterociclo de 3-12 miembros de Z1a está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes;
cada Z1b es independientemente alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, que son iguales o diferentes;
cada Z1c es independientemente halógeno, -CN, -OH, -NH2, -C(O)NRq2Rr2, o heteroalquilo (C1-C8);
cada Z1d es independientemente alquilo (C1-C8) o haloalquilo (C1-C8);
cada Rn1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rn1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rn1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes;
cada Rp1 es independientemente alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquier alquilo (C1-C8) de Rp1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes;
cada Rq1 y Rr1 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), heterociclo de 3-7 miembros, o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes, y en donde cualquiera alquilo (C1-C8) de Rq1 o Rr1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c, en donde los grupos Z1c son iguales o diferentes, o Rq1 y Rr1 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z1c o Z1d, en donde los grupos Z1c y Z1d son iguales o diferentes;
cada Rq2 y Rr2 es independientemente H, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7) o Rq2 y Rr2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros;
Z2 es arilo de 6-12 miembros, heteroarilo enlazado a C de 5-12 miembros, o heterociclo enlazado a C de 3-12 miembros en donde cualquier arilo de 6-12 miembros, heteroarilo enlazado a C de 5-12 miembros, o heterociclo enlazado a C de 3-12 miembros de Z2 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c, en donde los grupos Z2b y Z2c son iguales o diferentes;
cada Z2b es independientemente oxo, alquilo (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4)
cada Z2c es independientemente oxo, halógeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4 - NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4 -NRn4S(O)2ORp4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4 -NO2, -C(O)Rn4, - C(O)ORn4, o -C(O)NRq4Rr4;
cada Rn4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rp4 es independientemente alquilo (C1-C8), haloalquilo (C1-C4), o heteroalquilo (C1-C4);
cada Rq4 y Rr4 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o heteroalquilo (C1-C4);
cada Z3 es independientemente un heteroalquilo (C1-C4);
cada Z4 es independientemente oxo, alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), halógeno, -CN, -ORn5, -NRq5Rr5, -NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -C(O)Rn5, -C(O)ORn5, o -C(O)NRq5Rr5, en donde cualquier carbociclo (C3-C7) o alquilo (C1-C8) de Z4 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4a, en donde los grupos Z4a son iguales o diferentes;
cada Z4a es independientemente halógeno, -CN, o -ORn6;
cada Rn5, Rp5, Rq5, Rr5 y Rn6 es independientemente H o alquilo (C1-C4);
cada Z5 es independientemente halógeno, que puede ser igual o diferente; y
n es 0, 1, 2 o 3;
o un compuesto seleccionado de
Figure imgf000238_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de fórmula IIIe:
Figure imgf000238_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de cualquiera de las reivindicaicones 1-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es
(i)
Figure imgf000239_0001
en donde
C junto con los dos átomos de carbono a los que está unido forma un carbociclo monocíclico de 3-7 miembros o carbociclo bicíclico de 5-9 miembros, en donde cualquier carbociclo monocíclico de 3-7 miembros o carbociclo bicíclico de 5-9 miembros de C está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4 , en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes; o
(ii)
Figure imgf000239_0002
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaicones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z1 es
Figure imgf000239_0003
en donde cada Z1w es independientemente Z1a, Z1b o H.
5. El compuesto de la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
cada Z1a es independientemente halógeno, -CN, -ORn1 , -NRn1S(O)2Rp1 , -NRn1S(O)2NRq1Rr1, -NRq1Rr1, -NRn1CORp1 , -NRn1CONRq1Rr1, o -NRn1CO2Rp1;
cada Z1b es independientemente (alquilo C1-C8), en donde el (alquilo C1-C8) está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos, que son iguales o diferentes; y
por lo menos uno de Z1w es Z1a o Z1b.
6. El compuesto de la reivindiación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada Z1a es independientemente halógeno, , -NRn1S(O)2Rp1, o -NRn1S(O)2NRq1Rr1.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la fracción
Figure imgf000239_0004
en donde Z5a es H o halógeno.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3a y R3b son cada uno H, o en donde R3a es metilo y R3b es H.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z2 opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z2b o Z2c es
Figure imgf000240_0001
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-2 y 4-9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
(i) R1 es un heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros, en donde cualquier heteroarilo bicíclico de 8-12 miembros o heteroarilo tricíclico de 8-12 miembros de R1 está opcionalmente sustituido con 1,2,3, 4 o 5 grupos Z4; o
(ii) R1 tiene la siguiente fórmula IId:
Figure imgf000240_0002
en donde
C junto con los dos átomos de carbono a los que está unido forma un carbociclo monocíclico de 3-7 miembros, un carbociclo bicíclico de 5-9 miembros, un heterociclo monocíclico de 3-7 miembros o un heterociclo bicíclico de 5-9 miembros, en donde cualquier carbociclo monocíclico de 3-7 miembros, carbociclo bicíclico de 5-9 miembros, heterociclo monocíclico de 3-7 miembros o heterociclo bicíclico de 5-9 miembros de C está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Z4 , en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes; y
cada Z4c se selecciona independientemente de H o Z4, en donde los grupos Z4 son iguales o diferentes.
11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-2 y 4-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos Z4 es
(i)
Figure imgf000240_0003
Figure imgf000241_0001
12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y 7-11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
(i) Z1 es
Figure imgf000241_0002
en donde cada Z1a es independientemente halógeno, -NRn1S(O)2Rp1 o -NRn1S(O)2NRq1Rr1; o
(ii) Z1 opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4, o 5 grupos Z1a o Z1b es
Figure imgf000241_0003
Figure imgf000242_0001
13. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mism, que es
Figure imgf000243_0001
Figure imgf000244_0001
Figure imgf000245_0001
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente un agente terapéutico adicional, en donde el agente terapéutico adicional es un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH, un Inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH, un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH, un inhibidor nucleótido de la transcriptasa inversa del VIH, un inhibidor de la integrasa del VIH, un inhibidor de la gp41, un inhibidor de CXCR4, un inhibidor de la gp120, un inhibidor de CCR5, un inhibidor de la polimerización de la cápside, o un inhibidor de la integrasa del VIH de sitio no catalítico y combinaciones de los mismos.
15. Un compuesto como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 14, para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por el virus del VIH
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