TW201446755A - 治療性化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示式I之化合物：□或其鹽類。本發明也揭示包含式I之化合物的藥學組成物，供製備式I之化合物的方法，用於製備式I之化合物的中間物，及供治療反轉錄病毒科(Retroviridae)病毒感染之治療法，該病毒感染包括由HIV病毒所引起的感染。

Description

治療性化合物 〔相關申請案之互相參照〕
本申請案主張美國專利臨時申請案61/771,655號(申請日為2013年3月1日)與61/857,636號(申請日為2013年7月23日)之權利及優先權，分別以引用方式將其全部公開內容併入本案中作為參考。
本發明關於治療性化合物。
包含反轉錄病毒科(Retroviridae family)之正向單鏈RNA病毒包括引起許多人類與動物疾病的正反轉錄病毒亞科(subfamily Orthoretrovirinae)與甲型反轉錄病毒屬(genera Alpharetrovirus)、乙型反轉錄病毒屬(genera Betaretrovirus)、丙型反轉錄病毒屬(genera Gamaretrovirus)、丁型反轉錄病毒屬(genera Deltaretrovirus)、戊型反轉錄病毒屬(genera Epsilonretrovirus)、慢病毒屬(genera Lentivirus)與泡沫病 毒屬(genera Spumavirus)病毒。在慢病毒屬(genera Lentivirus)中，人類HIV-1感染導致輔助T細胞減損與免疫不全症候群，這引起免疫不全及易受到伺機性感染。使用雞尾酒療法(HAART)治療HIV-1感染業已經證明在減少病毒載量與使病情進展顯著延遲方面有效(Hammer,S.M.,et al.；JAMA 2008,300：555-570)。然而，這些治療會導致對當前療法有抗藥性的HIV病毒株的出現(Taiwo,B.,International Journal of Infectious Diseases 2009,13：552-559；Smith,R.J.,et al.,Science 2010,327：697-701)。因此，有發現有抗出現抗藥性的HIV變異病毒株作用的新式抗反轉錄病毒藥劑的迫切需要。
發明之概要
本發明提出供治療HIV(即人類愛滋病病毒)感染之化合物與方法。
一具體實施例提出一種如式IIId之化合物： ，或其藥學上可接受的鹽，其中A1是CH、C-Z3、或氮； A2是CH或氮；R1是6至12員芳基、5至12員雜芳基、或3至12員雜環，其中R1之任何6至12員芳基、5至12員雜芳基、或3至12員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代，其中該Z4基團是相同的或不同的；各個R3a與R3b獨立地是H或(C1-C3)烷基；Z1是6至12員芳基、5至14員雜芳基、或3至14員雜環，其中Z1之任何6至12員芳基、5至14員雜芳基、或3至14員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a或Z1b取代，其中該Z1a與Z1b基團是相同的或不同的；各個Z1a獨立地是(C3-C7)碳環、5至12員雜芳基、3至12員雜環、鹵素、-CN、-ORn1、-OC(O)Rp1、-OC(O)NRq1Rr1、-SRn1、-S(O)Rp1、-S(O)2OH、-S(O)2Rp1、-S(O)2NRq1Rr1、-NRq1Rr1、-NRn1CORp1、-NRn1CO2Rp1、-NRn1CONRq1Rr1、-NRn1S(O)2Rp1、-NRn1S(O)2ORp1、-NRn1S(O)2NRq1Rr1、-C(O)Rn1、-C(O)ORn1、-C(O)NRq1Rr1與-S(O)2NRn1CORp1，其中Z1a之任何(C3-C7)碳環、5至12員雜芳基與3至12員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的；各個Z1b獨立地是任意經1、2、3、4或5個鹵素取代之(C1-C8)烷基，其為相同的或不同的；各個Z1c獨立地是鹵素、-CN、-OH、-NH2、-C(O)NRq2Rr2、或(C1-C8)雜烷基； 各個Z1d獨立地是(C1-C8)烷基或(C1-C8)鹵烷基；各個Rn1獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基，其中Rn1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的，且其中Rn1之任何(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個Z1c基團取代，其中該Z1c基團是相同的或不同的；各個Rp1獨立地是(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基，其中Rp1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的，且其中Rp1之任何(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個Z1c基團取代，其中該Z1c基團是相同的或不同的；各個Rq1與Rr1獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基，其中Rq1或Rr1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的，且其中Rq1或Rr1之任何(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個Z1c基團取代，其中該Z1c基團是相同的或不同的，或Rq1與Rr1和彼等所連結之氮一起形成5、6或7員雜環，其中該5、6或7員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d 基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的；各個Rq2與Rr2獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環，或Rq2與Rr2和彼等所連結之氮一起形成5、6或7員雜環；Z2是(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯之雜環、-C(O)Rn3、或-C(O)NRq3Rr3，其中Z2之任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、或3至12員經C鍵聯之雜環任意地經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代，其中該Z2b與Z2c基團是相同的或不同的，且其中Z2之任何(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代，其中該Z2c基團是相同的或不同的；各個Rn3獨立地是H或(C1-C4)烷基；各個Rq3與Rr3獨立地是H或(C1-C4)烷基；各個Z2b獨立地是側氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)雜烷基、或(C1-C4)鹵烷基；各個Z2c獨立地是側氧基、鹵素、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4、-OC(O)NRq4Rr4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)2OH、-S(O)2Rp4、-S(O)2NRq4Rr4、-NRq4Rr4、-NRn4CORp4、-NRn4CO2Rp4、-NRn4CONRq4Rr4、-NRn4S(O)2Rp4、-NRn4S(O)2ORp4、-NRn4S(O)2NRq4Rr4、-NO2、-C(O)Rn4、-C(O)ORn4、或-C(O)NRq4Rr4；各個Rn4獨立地是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、或(C1-C4)雜烷基； 各個Rp4獨立地是(C1-C8)烷基、(C1-C4)鹵烷基、或(C1-C4)雜烷基；各個Rq4與Rr4獨立地是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、或(C1-C4)雜烷基；各個Z3獨立地是(C1-C4)雜烷基；各個Z4獨立地是側氧基、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、鹵素、-CN、-ORn5、-NRq5Rr5、-NRn5CORp5、-NRn5CO2Rp5、-C(O)Rn5、-C(O)ORn5、或-C(O)NRq5Rr5，其中Z4之任何(C3-C7)碳環或(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個Z4a基團取代，其中該Z4a基團是相同的或不同的；各個Z4a獨立地是鹵素、-CN、或-ORn6；各個Rn5、Rp5、Rq5、Rr5與Rn6獨立地是H或(C1-C4)烷基；各個Z5獨立地是鹵素，其可為相同的或不同的；且n是0、1、2或3。
一具體實施例提出一種如式III之化合物： ，或其藥學上可接受的鹽，其中A是具1或2個氮原子之6員單環雜芳基，其中該6員單環雜芳基在所顯示的位置經1個Z1基團、1個Z2基 團取代，且任意地經1或2個Z3基團取代，其中該Z3基團是相同的或不同的；R1是6至12員芳基、5至12員雜芳基、或3至12員雜環，其中R1之任何6至12員芳基、5至12員雜芳基、或3至12員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代，其中該Z4基團是相同的或不同的；R2是任意經1、2、3、4或5個鹵素取代之苯基，其為相同的或不同的；各個R3a與R3b獨立地是H或(C1-C3)烷基；Z1是6至12員芳基、5至14員雜芳基、或3至14員雜環，其中Z1之任何6至12員芳基、5至14員雜芳基、或3至14員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a或Z1b取代，其中該Z1a與Z1b基團是相同的或不同的；各個Z1a獨立地是(C3-C7)碳環、5至12員雜芳基、3至12員雜環、鹵素、-CN、-ORn1、-OC(O)Rp1、-OC(O)NRq1Rr1、-SRn1、-S(O)Rp1、-S(O)2OH、-S(O)2Rp1、-S(O)2NRq1Rr1、-NRq1Rr1、-NRn1CORp1、-NRn1CO2Rp1、-NRn1CONRq1Rr1、-NRn1S(O)2Rp1、-NRn1S(O)2ORp1、-NRn1S(O)2NRq1Rr1、-C(O)Rn1、-C(O)ORn1、-C(O)NRq1Rr1與-S(O)2NRn1CORp1，其中Z1a之任何(C3-C7)碳環、5至12員雜芳基與3至12員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的；各個Z1b獨立地是任意經1、2、3、4或5個鹵素取 代之(C1-C8)烷基，其為相同的或不同的；各個Z1c獨立地是鹵素、-CN、-OH、-NH2、-C(O)NRq2Rr2、或(C1-C8)雜烷基；各個Z1d獨立地是(C1-C8)烷基或(C1-C8)鹵烷基；各個Rn1獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基，其中Rn1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的，且其中Rn1之任何(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個Z1c基團取代，其中該Z1c基團是相同的或不同的；各個Rp1獨立地是(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基，其中Rp1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的，且其中Rp1之任何(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個Z1c基團取代，其中該Z1c基團是相同的或不同的；各個Rq1與Rr1獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基，其中Rq1或Rr1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的，且其中Rq1或Rr1之任何(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個Z1c基 團取代，其中該Z1c基團是相同的或不同的，或Rq1與Rr1和彼等所連結之氮一起形成5、6或7員雜環，其中該5、6或7員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的；各個Rq2與Rr2獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環，或Rq2與Rr2和彼等所連結之氮一起形成5、6或7員雜環；Z2是(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯的雜環、-C(O)Rn3、或-C(O)NRq3Rr3，其中Z2之任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、或3至12員經C鍵聯的雜環任意地經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代，其中該Z2b與Z2c基團是相同的或不同的，且其中Z2之任何(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代，其中該Z2c基團是相同的或不同的；各個Rn3獨立地是H或(C1-C4)烷基；各個Rq3與Rr3獨立地是H或(C1-C4)烷基；各個Z2b獨立地是側氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)雜烷基、或(C1-C4)鹵烷基；各個Z2c獨立地是側氧基、鹵素、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4、-OC(O)NRq4Rr4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)2OH、-S(O)2Rp4、-S(O)2NRq4Rr4、-NRq4Rr4、-NRn4CORp4、-NRn4CO2Rp4、-NRn4CONRq4Rr4、-NRn4S(O)2Rp4、-NRn4S(O)2ORp4、-NRn4S(O)2NRq4Rr4、 -NO2、-C(O)Rn4、-C(O)ORn4、或-C(O)NRq4Rr4；各個Rn4獨立地是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、或(C1-C4)雜烷基；各個Rp4獨立地是(C1-C8)烷基、(C1-C4)鹵烷基、或(C1-C4)雜烷基；各個Rq4與Rr4獨立地是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、或(C1-C4)雜烷基；各個Z3獨立地是(C1-C4)雜烷基或鹵素；各個Z4獨立地是側氧基、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、鹵素、-CN、-ORn5、-NRq5Rr5、-NRn5CORp5、-NRn5CO2Rp5、-C(O)Rn5、-C(O)ORn5、或-C(O)NRq5Rr5，其中Z4之任何(C3-C7)碳環或(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個Z4a基團取代，其中該Z4a基團是相同的或不同的；各個Z4a獨立地是鹵素、-CN、或-ORn6；且各個Rn5、Rp5、Rq5、Rr5與Rn6獨立地是H或(C1-C4)烷基。
一具體實施例提出一種如式I之化合物： ，或其藥學上可接受的鹽，其中： A是具1或2個氮原子之6員單環雜芳基，其中該6員單環雜芳基在所顯示的位置經1個Z1基團、1個Z2基團取代，且任意地經一或多(例如1或2)個Z3基團取代；R1是6至12員芳基、5至12員雜芳基、或3至12員雜環，其中R1之任何6至12員芳基、5至12員雜芳基、或3至12員雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z4基團取代；R2是苯基、5員單環雜芳基、6員單環雜芳基、或(C3-C7)碳環，其中R2之任何苯基、5員單環雜芳基、6員單環雜芳基、或(C3-C7)碳環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z5基團取代；各個R3a與R3b獨立地選自H、鹵素、(C1-C3)烷基與(C1-C3)鹵烷基，或R3a係選自H、(C1-C3)烷基與(C1-C3)鹵烷基，且R3b係選自-OH與-CN；Z1係選自6至12員芳基、5至14員雜芳基與3至14員雜環，其中Z1之任何6至12員芳基、5至14員雜芳基與3至14員雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1a或Z1b取代；各個Z1a獨立地選自(C3-C7)碳環、6至12員芳基、5至12員雜芳基、3至12員雜環、鹵素、-CN、-ORn1、-OC(O)Rp1、-OC(O)NRq1Rr1、-SRn1、-S(O)Rp1、-S(O)2OH、-S(O)2Rp1、-S(O)2NRq1Rr1、-NRq1Rr1、-NRn1CORp1、-NRn1CO2Rp1、-NRn1CONRq1Rr1、-NRn1S(O)2Rp1、-NRn1S(O)2ORp1、-NRn1S(O)2NRq1Rr1、 NO2、-C(O)Rn1、-C(O)ORn1、-C(O)NRq1Rr1與-S(O)2NRn1CORp1，其中Z1a之任何(C3-C7)碳環、6至12員芳基、5至12員雜芳基與3至12員雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c或Z1d基團取代；各個Z1b獨立地選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基與(C2-C8)炔基，其中Z1b之任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基與(C2-C8)炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c基團取代；各個Z1c獨立地選自(C3-C7)碳環、苯基、5至6員單環雜芳基、3至7員雜環、鹵素、-CN、-ORn2、-OC(O)Rp2、-OC(O)NRq2Rr2、-SRn2、-S(O)Rp2、-S(O)2OH、-S(O)2Rp2、-S(O)2NRq2Rr2、-NRq2Rr2、-NRn2CORp2、-NRn2CO2Rp2、-NRn2CONRq2Rr2、-NRn2S(O)2Rp2、-NRn2S(O)2ORp2、-NRn2S(O)2NRq2Rr2、NO2、-C(O)Rn2、-C(O)ORn2、-C(O)NRq2Rr2、鹵苯基、5至6員鹵雜芳基、3至7員鹵雜環與(C1-C8)雜烷基；各個Z1d獨立地選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基與(C1-C8)鹵烷基；各個Rn1獨立地選自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基與苯基，其中Rn1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基與苯基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c或Z1d基團取代，且其中Rn1之任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基與(C2-C8)炔基任意地經一或多 (例如1、2、3、4或5)個Z1c基團取代；各個Rp1獨立地選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基與苯基，其中Rp1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基與苯基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c或Z1d基團取代，且其中Rp1之任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基與(C2-C8)炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c基團取代；Rq1與Rr1分別獨立地選自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基與苯基，其中Rq1或Rr1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基與苯基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c或Z1d基團取代，且其中Rq1或Rr1之任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基與(C2-C8)炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c基團取代，或Rq1與Rr1和彼等所連結之氮一起形成5、6或7員雜環，其中該5、6或7員雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c或Z1d基團取代；各個Rn2獨立地選自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基、苯基、鹵苯基、5至6員單環鹵雜芳基、3至7員鹵雜環、(C1-C8)鹵烷基與(C1-C8)雜烷基；各個Rp2獨立地選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環 雜芳基、苯基、鹵苯基、5至6員單環鹵雜芳基、3至7員鹵雜環、(C1-C8)鹵烷基與(C1-C8)雜烷基；Rq2與Rr2分別獨立地選自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基、苯基、鹵苯基、5至6員單環鹵雜芳基、3至7員鹵雜環、(C1-C8)鹵烷基與(C1-C8)雜烷基，或Rq2與Rr2和彼等所連結之氮一起形成5、6或7員雜環；Z2係選自(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯的雜環、-C(O)Rn3與-C(O)NRq3Rr3，其中Z2之任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基與3至12員經C鍵聯的雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2b或Z2c基團取代，且其中Z2之任何(C2-C8)烯基與(C2-C8)炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2c基團取代；各個Z2a獨立地選自(C3-C7)碳環、6至12員芳基、5至12員雜芳基、3至12員雜環、鹵素、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4、-OC(O)NRq4Rr4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)2OH、-S(O)2Rp4、-S(O)2NRq4Rr4、-NRq4Rr4、-NRn4CORp4、-NRn4CO2Rp4、-NRn4CONRq4Rr4、-NRn4S(O)2Rp4、-NRn4S(O)2ORp4、-NRn4S(O)2NRq4Rr4、NO2、-C(O)Rn4、-C(O)ORn4與-C(O)NRq4Rr4，其中Z2a之任何(C3-C7)碳環、6至12員芳基、5至12員雜芳基與3至12員雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2b或Z2c基團取代； 各個Z2b獨立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)雜烷基與(C1-C4)鹵烷基；各個Z2c獨立地選自鹵素、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4、-OC(O)NRq4Rr4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)2OH、-S(O)2Rp4、-S(O)2NRq4Rr4、-NRq4Rr4、-NRn4CORp4、-NRn4CO2Rp4、-NRn4CONRq4Rr4、-NRn4S(O)2Rp4、-NRn4S(O)2ORp4、-NRn4S(O)2NRq4Rr4、NO2、-C(O)Rn4、-C(O)ORn4與-C(O)NRq4Rr4；各個Rn3獨立地選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C3-C7)碳環、3至12員雜環、5至12員雜芳基與6至12員芳基，其中Rn3之任何(C3-C7)碳環、3至12員雜環、5至12員雜芳基與6至12員芳基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2b或Z2c基團取代，且其中Rn3之任何(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基與(C2-C4)炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2a基團取代；Rq3與Rr3分別獨立地選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C3-C7)碳環、3至12員雜環、5至12員雜芳基與6至12員芳基，其中Rq3或Rr3之任何(C3-C7)碳環、3至12員雜環、5至12員雜芳基與6至12員芳基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2b或Z2c基團取代，且其中Rq3或Rr3之任何(C1-C4)烷基與(C2-C4)烯基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2a基團取代，或Rq3與Rr3和彼等所連結之氮一起形成雜環或雜芳基，其中該雜環或雜芳基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2b或 Z2c基團取代；各個Rn4獨立地選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)鹵烷基與(C1-C4)雜烷基；各個Rp4獨立地選自(C1-C8)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)鹵烷基與(C1-C4)雜烷基；Rq4與Rr4分別獨立地選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)鹵烷基與(C1-C4)雜烷基；各個Z3獨立地選自鹵素、(C1-C4)烷基、-OH、-CN、(C1-C4)雜烷基與(C1-C4)鹵烷基；各個Z4獨立地選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、鹵素、-CN、-ORn5、-OC(O)Rp5、-OC(O)NRq5Rr5、-SRn5、-S(O)Rp5、-S(O)2OH、-S(O)2Rp5、-S(O)2NRq5Rr5、-NRq5Rr5、-NRn5CORp5、-NRn5CO2Rp5、-NRn5CONRq5Rr5、-NRn5S(O)2Rp5、-NRn5S(O)2ORp5、-NRn5S(O)2NRq5Rr5、NO2、-C(O)Rn5、-C(O)ORn5與-C(O)NRq5Rr5，其中Z4之任何(C3-C7)碳環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z4a或Z4b基團取代，且其中Z4之任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基與(C2-C8)炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z4a基團取代；各個Z4a獨立地選自鹵素、-CN、-ORn6、-OC(O)Rp6、-OC(O)NRq6Rr6、-SRn6、-S(O)Rp6、-S(O)2OH、-S(O)2Rp6、-S(O)2NRq6Rr6、-NRq6Rr6、-NRn6CORp6、-NRn6CO2Rp6、-NRn6CONRq6Rr6、 -NRn6S(O)2Rp6、-NRn6S(O)2ORp6、-NRn6S(O)2NRq6Rr6、NO2、-C(O)Rn6、-C(O)ORn6與-C(O)NRq6Rr6；各個Z4b獨立地選自(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基與(C1-C4)鹵烷基；各個Rn5獨立地選自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)雜烷基、(C2-C4)烯基與(C2-C4)炔基；各個Rp5獨立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)雜烷基、(C2-C4)烯基與(C2-C4)炔基；Rq5與Rr5分別獨立地選自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)雜烷基、(C2-C4)烯基與(C2-C4)炔基；各個Rn6獨立地選自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)雜烷基、(C2-C4)烯基與(C2-C4)炔基；各個Rp6獨立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)雜烷基、(C2-C4)烯基與(C2-C4)炔基；Rq6與Rr6分別獨立地選自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)雜烷基、(C2-C4)烯基與(C2-C4)炔基；各個Z5獨立地選自(C1-C6)烷基、鹵素、-CN與-ORn7，其中Z5之任何(C1-C6)烷基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個鹵素取代；且各個Rn7獨立地選自H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基與(C3-C7)碳環。
一具體實施例提出一種藥學組成物，其包含如式I之化合物，或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受之載體。另一具體實施例提出一種藥學組成物，其包含 如本發明詳述之化合物，其包括如式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIj與IIIk中任一者之化合物，或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受之載體。
一具體實施例提出一種藥學組成物，其包含如式I之化合物，或其藥學上可接受的鹽；及額外之治療藥劑，其中該額外的治療藥劑是HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、殼體聚合反應抑制劑、或非催化位點HIV整合酶抑制劑、及彼等之組合。另一具體實施例提出一種藥學組成物，其包含如式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIj與IIIk中任一者之化合物，或其藥學上可接受的鹽；及額外之治療藥劑，其中該額外的治療藥劑是HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、殼體聚合反應抑制劑、或非催化位點HIV整合酶抑制劑、及彼等之組合。
一具體實施例提出一種供治療哺乳動物(例如人類)之反轉錄病毒科(Retroviridae)病毒感染(例如HIV病毒感染)的方法，該方法包含投予該哺乳動物如式I之化 合物，或其藥學上可接受的鹽。另一具體實施例提出一種供治療哺乳動物(例如人類)之反轉錄病毒科病毒感染(例如HIV病毒感染)的方法，該方法包含投予該哺乳動物如式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIj與IIIk中任一者之化合物，或其藥學上可接受的鹽。另一具體實施例提出一種供治療需要之患者的HIV感染的方法，該方法包含投予該患者治療有效量的如本發明詳述之化合物，或其藥學上可接受的鹽。
一具體實施例提出一種供抑制哺乳動物(例如人類)的HIV病毒增殖、治療AIDS或延遲AIDS或ARC症狀初起的方法，該方法包含投予該哺乳動物如式I之化合物，或其藥學上可接受的鹽。另一具體實施例提出一種供抑制哺乳動物(例如人類)之HIV病毒增殖、治療AIDS或延遲AIDS或ARC症狀初起之方法，該方法包含投予該哺乳動物如本發明詳述的化合物，其包括如式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIj與IIIk中任一者之化合物，或其藥學上可接受的鹽。
一具體實施例提出一種供治療哺乳動物(例如人類)之HIV感染的方法，該方法包含投予該哺乳動物如式I之化合物，或其藥學上可接受的鹽。另一具體實施例提出一種供治療哺乳動物(例如人類)之HIV感染的方法，該方法包含投予該哺乳動物如本發明詳述之化合物，其包 括如式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIj與IIIk中任一者之化合物，或其藥學上可接受的鹽。
一具體實施例提出一種供治療哺乳動物(例如人類)之HIV感染的方法，該方法包含投予需要之哺乳動物治療有效量的如式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，且併用治療有效量之一或多種額外的治療藥劑，該額外的治療藥劑係選自由下列所組成的組群：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、殼體聚合反應抑制劑與供治療HIV之其他藥劑、及彼等的組合。另一具體實施例提出一種供治療哺乳動物(例如人類)之HIV感染的方法，該方法包含投予需要之哺乳動物治療有效量的如式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIj與IIIk中任一者之化合物或其藥學上可接受的鹽，且併用治療有效量之一或多種額外的治療藥劑，該額外的治療藥劑係選自由下列所組成的組群：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、殼體聚合反應抑制劑與供治療HIV之其他藥劑、及彼等的組合。另一具體實施例提出一種供治療需要 之患者的HIV感染之方法，該方法包含投予該患者治療有效量的如本發明詳述之化合物或其藥學上可接受的鹽，且併用治療有效量之一種額外的治療藥劑，其中該額外之治療藥劑是HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、殼體聚合反應抑制劑、或非催化位點HIV整合酶抑制劑、及彼等之組合。
一具體實施例提出一種供治療哺乳動物(例如人類)之HIV感染的方法，該方法包含投予需要之哺乳動物治療有效量的如式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，且併用治療有效量之一或多種額外的治療藥劑，該額外的治療藥劑係選自由下列所組成的組群：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、殼體聚合反應抑制劑與非催化位點HIV整合酶抑制劑、及彼等的組合。另一具體實施例提出一種供治療哺乳動物(例如人類)之HIV感染的方法，該方法包含投予需要之哺乳動物治療有效量的如本發明詳述之化合物，其包括如式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIj與IIIk中任一者之化合物或其藥學上可接受的鹽，且併用治療有效量之一或多種額外的治療藥劑，該額外的治療藥劑係選自由 下列所組成的組群：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、殼體聚合反應抑制劑與非催化位點HIV整合酶抑制劑、及彼等的組合。
一具體實施例提出如式I之化合物，或其藥學上可接受的鹽，係用於醫療用，例如用於治療哺乳動物(例如人類)之反轉錄病毒科病毒感染(例如HIV病毒感染)或HIV病毒增殖或AIDS，或延遲AIDS或ARC症狀初起。另一具體實施例提出如本發明詳述之化合物，其包括如式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIj與IIIk中任一者之化合物，或其藥學上可接受的鹽，係用於醫療用，例如用於治療哺乳動物(例如人類)之反轉錄病毒科病毒感染(例如HIV病毒感染)或HIV病毒增殖或AIDS，或延遲AIDS或ARC症狀初起。
一具體實施例提出如式I之化合物，或其藥學上可接受的鹽，係用於製造供治療哺乳動物(例如人類)之反轉錄病毒科病毒感染(例如HIV病毒感染)或HIV病毒增殖或AIDS，或延遲AIDS或ARC症狀初起之藥物。另一具體實施例提出如本發明詳述的化合物，其包括如式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIj與IIIk中任一者之 化合物，或其藥學上可接受的鹽，係用於製造供治療哺乳動物(例如人類)之反轉錄病毒科病毒感染(例如HIV病毒感染)或HIV病毒增殖或AIDS，或延遲AIDS或ARC症狀初起之藥物。
一具體實施例提出如式I之化合物，或其藥學上可接受的鹽，係用於預防或治療反轉錄病毒科病毒增殖、HIV病毒增殖或AIDS，或用於延遲AIDS或ARC症狀初起之治療。另一具體實施例提出如本發明詳述的化合物，其包括如式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIj與IIIk中任一者之化合物，或其藥學上可接受的鹽，係用於預防或治療反轉錄病毒科病毒增殖、HIV病毒增殖或AIDS，或用於延遲AIDS或ARC症狀初起之治療。
一具體實施例提出如式I之化合物，或其藥學上可接受的鹽，係用於預防或治療反轉錄病毒科病毒感染(例如HIV病毒感染)。另一具體實施例提出如本發明詳述的化合物，其包括如式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIj與IIIk中任一者之化合物，或其藥學上可接受的鹽，係用於預防或治療反轉錄病毒科病毒感染(例如HIV病毒感染)。
一具體實施例提出如式I之化合物或其藥學上可接受的鹽之用途，其係用於製造供哺乳動物(例如人類)的反轉錄病毒科病毒感染(例如HIV病毒感染)之藥 物。另一具體實施例提出如本發明詳述的化合物，其包括如式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIj與IIIk中任一者之化合物，或其藥學上可接受的鹽，係用於製造供哺乳動物(例如人類)之反轉錄病毒科病毒感染(例如HIV病毒感染)的藥物。
一具體實施例提出本發明揭示之方法與中間物，其可用於製造如式I之化合物或其鹽。另一具體實施例提出本發明揭示之方法與中間物，其可用於製造如式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIj與IIIk中任一者之化合物或其鹽。
其他具體實施例、目的、特徵與優點將在後面具體實施例的詳述中被闡述，部分將從本發明之說明中顯而易知，或可藉由實施而習得。藉由在書面說明及其申請專利範圍中特別指出之方法與組成物將達成與實現這些目的與優點。在了解被認為是本發明揭示之一些具體實施例的簡略籠統之概要下作出了前述梗概，提出前述梗概之目的僅是為了讀者之利益與方便，而不希望以任何方式限制後附申請專利範圍合法地給予權利的範圍或等效件範圍。
發明之詳述
在了解本公開內容被認為是所要求保護之申 請專利內容的範例下作出了下列說明，且不希望把後附申請專利範圍限制於所說明的特異具體實施例。在整個本公開內容所用的標題被提出之目的僅是為了方便，且不被解釋為以任何方式限制申請專利範圍。在任一標題下方所說明的具體實施例可與在其他標題下方所說明的具體實施例合併。
定義
除非另外定義，本發明所用的全部科技術語具有相同於本領域之具有通常知識者會共同理解的意思。在化學基團前面或末端之連接號是為了方便；在不失去其普通意思下，化學基團可或未被描繪一或多個連接號。通過結構中的線條所繪出的波浪線指示基團的結合點。虛線指示任意的鍵。字首，例如「Cu-v」或(Cu-Cv)指示下列基團具有從u到v個碳原子。例如，「C1-6烷基」指示烷基具有從1到6個碳原子。
除非另外指出，吾人希望本發明所用的下列術語與用詞具有下列意思：當在本案中使用商品名時，申請人希望商品名獨立地包括商品名產品與該商品名產品之有效藥劑成分。
「烷基」是直鏈或支鏈飽和烴。例如，烷基可具有1至8個碳原子(即(C1-C8)烷基)或1至6個碳原子(即(C1-C6)烷基)或1至4個碳原子(即(C1-C4)烷基)。合適 烷基實例包括(但不限於)：甲基(Me,-CH3)、乙基(Et,-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，異丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲-1-丙基(i-Bu，異丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，二級丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲-2-丙基(t-Bu，三級丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)與辛基(- (CH2)7CH3)。
「烯基」是具至少一個碳-碳(sp2)雙鍵之直鏈或支鏈烴。例如，烯基可具有2至8個碳原子(即C2-C8烯基)，或2至6個碳原子(即C2-C6烯基)。合適烯基實例包括(但不限於)乙烯或乙烯基(-CH=CH2)、丙烯基(-CH2CH=CH2)與5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)。
「炔基」是具至少一個碳-碳(sp)三鍵之直鏈或支鏈烴。例如，炔基可具有2至8個碳原子(即C2-C8炔基)，或2至6個碳原子(即C2-C6炔基)。合適炔基實例包括(但不限於)乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。
本發明所用之術語「鹵素(halo)」或「鹵素(halogen)」乃指氟、氯、溴與碘。
本發明所用之術語「鹵烷基」乃指本發明所定義的烷基，其中烷基之一或多個氫原子分別獨立地經一個鹵素取代基取代。例如，(C1-C6)鹵烷基是(C1-C6)烷基，其中該(C1-C6)烷基之一或多個氫原子業已經一個鹵素取代基取代。鹵烷基實例包括(但不限於)氟甲基、氟氯甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基與五氟乙基。
本發明所用之術語「雜烷基」乃指本發明所定義的烷基，其中該烷基之一或多個碳原子經O、S或NRq取代，(或者經取代的碳原子是具OH、SH或N(Rq)2之末端碳原子)，其中各個Rq獨立地是H或(C1-C6)烷基。例如，(C1-C8)雜烷基包括1至8個碳原子與一或多個雜原 子(例如O、S、NRq、OH、SH、或N(Rq)2)的雜烷基。因此，例如，C1雜烷基包含(例如)-CH2-NH2。雜烷基實例包括(但不限於)甲氧甲基、乙氧甲基、甲氧基、2-羥乙基與N,N’-二甲基丙胺。
本發明所用之術語「芳基」乃指全碳單環芳香環系統或全碳多環稠環系統，其中至少一個環是芳香環。例如，在某些具體實施例中，芳基具有6至20個碳原子、6至14個碳原子、或6至12個碳原子。芳基包括苯基。芳基也包括具約9至20個碳原子的多環稠環系統(例如包含2、3或4個環之環系統)，其中至少一個環是芳香環，且其中其餘之環可為芳香環或非芳香環(即碳環)。這類多環稠環系統在該多環稠環系統的任一碳環部分任意地經一或多(例如1、2或3)個側氧基取代。多環稠環系統之環當價數要求允許時可通過稠合、螺接與橋聯鍵互相連結。請理解前述多環稠環系統的結合點可為該環系統的任何位置，包括環之芳香部分或碳環部分。也請理解當引用某員數芳基(例如6至12員芳基)時，該員數乃針對該芳基的全部環上原子而言。例如，6員芳基會包括苯基，而10員芳基會包括萘基與1,2,3,4-四氫萘基。芳基之非限定實例包括(但不限於)苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、蒽基等。
本發明所用之術語「雜芳基」乃指環上有至少一個非碳的原子之單環芳香環，其中該環上原子係選自由下列所組成的組群：氧、氮與硫；「雜芳基」也包括具 有至少一個這類芳香環的多環稠環系統，該多環稠環系統在後面被進一步描述。因此，「雜芳基」包括從約1到6個碳原子與約1到4個雜原子的單環芳香環，該雜原子係選自由下列所組成的組群：氧、氮與硫。硫原子與氮原子也可以氧化形式存在，只要該環是芳香環。示範的雜芳環系統包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、唑基或呋喃基。 「雜芳基」也包括多環稠環系統(例如包含2、3或4個環的環系統)，其中前述雜芳基與一或多個選自下列的環縮合以形成多環稠環系統：雜芳基(以形成例如1,8-萘啶基)、雜環(以形成例如1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基)、碳環(以形成例如5,6,7,8-四氫喹啉基)與芳基(以形成例如吲唑基)。因此，雜芳基(單環芳香環或多環稠環系統)在雜芳環上有約1至20個碳原子與約1至6個雜原子。這類多環稠環系統在稠環的碳環或雜環部分任意地經一或多(例如1、2、3或4)個側氧基取代。多環稠環系統的環當價數要求允許時可通過稠合、螺接與橋聯鍵互相連結。請理解該多環稠環系統的個別環可不分順序互相連結。也請理解多環稠環系統(如前述雜芳基)的結合點可為該多環稠環系統的任何位置，包括該多環稠環系統的雜芳基、雜環、芳基、或碳環部分。也請理解雜芳基或雜芳基多環稠環系統的結合點可為該雜芳基或雜芳基多環稠環系統的任何合適原子，包括碳原子與雜原子(例如氮)。也請理解當引用某員數雜芳基(例如5至14員雜芳基)時，該員數乃針對雜芳基的全部環上原子而言且包括碳原子與雜原子。例如， 5員雜芳基會包括噻唑基，而10員雜芳基會包括喹啉基。示範的雜芳基包括(但不限於)吡啶基、吡咯基、吡基、嘧啶基、嗒基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、呋喃基、二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯並噻唑基、苯並唑基、吲唑基、喹啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、硫茚基、吡咯並[2,3-b]吡啶基、喹唑啉-4(3H)-酮、三唑基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑基與3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑。
本發明所用之術語「經C鍵聯的雜芳基」(經碳鍵聯之雜芳基)乃指雜芳基，其之碳原子和如式I之化合物的剩餘部分鍵聯(例如Z2之經C鍵聯的雜芳基通過該經C鍵聯之雜芳基的碳原子和如式I之A環結合)。
本發明所用之術語「雜環基」或「雜環」乃指環上有至少一個非碳的原子的單環飽和環或單環部份不飽和環，其中該環上原子係選自由下列所組成的組群：氧、氮與硫；「雜環基」與「雜環」也包括具有至少一個這類飽和或部份不飽和環的多環稠環系統，該多環稠環系統在後面被進一步描述。因此，「雜環基」與「雜環」包括從約1到6個碳原子與從約1到3個雜原子的單環飽和環或單環部份不飽和環(例如3、4、5、6或7員環)，該雜原子係選自由下列所組成的組群：氧、氮與硫。該環可經一或多(例如1、2或3)個側氧基取代，硫原子與氮原子也可以氧化形式存在。示範的雜環包括(但不限於)氮雜環 丁烷基、四氫呋喃基與哌啶基。術語「雜環」也包括多環稠環系統(例如包含2、3或4個環的環系統)，其中前述單環雜環可與一或多個選自下列的基團縮合以形成多環稠環系統：雜環(以形成例如1,8-十氫萘啶基)、碳環(以形成例如十氫喹啉基)與芳基。因此，雜環(單環飽和環或單環部份不飽和環或多環稠環系統)在該雜環上有約2至20個碳原子與1至6個雜原子。這類多環稠環系統在該多環稠環的碳環或雜環部分任意地經一或多(例如1、2、3或4)個側氧基取代。該多環稠環系統的環當價數要求允許時可通過稠合、螺接與橋聯鍵互相連結。請理解該多環稠環系統的個別環可不分順序互相連結。也請理解多環稠環系統(如前述雜環)的結合點可為該多環稠環系統的任何位置，包括該環的雜環、芳基與碳環部分。也請理解雜環或雜環多環稠環系統的結合點可為該雜環或雜環多環稠環系統的任何合適原子，包括碳原子與雜原子(例如氮)。也請理解當引用某員數雜環(例如3至14員雜環)時，該員數乃針對該雜環的全部環上原子而言且包括碳原子與雜原子。例如，3員雜環會包括氮雜環丙烷基，而10員雜環會包括1,2,3,4-四氫喹啉基。示範的雜環包括(但不限於)氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌基、四氫呋喃基、二氫唑基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯並基、二氫唑基、色原烷基、1,2-二氫吡啶基、2,3二氫苯並呋喃基、1,3-苯並二烷基、1,4-苯並二烷基、螺 [環丙烷-1,1'-異吲哚啉基]-3'-酮、異吲哚啉-1-酮、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、咪唑啶-2-酮與吡咯啶-2-酮。
本發明所用之術語「經C鍵聯的雜環」(經碳鍵聯之雜環)乃指雜環，其之碳原子和如式I之化合物的剩餘部分鍵聯(例如Z2之經C鍵聯的雜環通過該經C鍵聯之雜環的碳原子和如式I之A環結合)。
術語「碳環」或「碳環基」乃指具3至7個碳原子(即(C3-C7)碳環)的單環飽和全碳環(即環烷基)或單環部份不飽和全碳環(例如環烯基、環二烯烴基等)。術語「碳環」或「碳環基」也包括多環縮合、飽和與部份不飽和全碳環(例如包含2、3或4個碳環的環系統)。因此，碳環包括多環碳環，例如雙環碳環(例如具約6至12個碳原子的雙環碳環，例如雙環[3.1.0]己烷與雙環[2.1.1]己烷)與多環碳環(例如具多達約20個碳原子的三環碳環與四環碳環)。該多環稠環系統的環當價數要求允許時可通過稠合、螺接與橋聯鍵互相連結。例如，多環碳環可通過一個碳原子互相連結以形成螺接(例如螺戊烷、螺[4,5]癸烷等)，可通過二個相鄰碳原子互相連結以形成稠合(例如碳環，例如十氫萘、二環己烷(norsabinane)、降蒈烷)，或可通過二個不相鄰碳原子互相連結以形成橋聯(例如降茨烷、雙環[2.2.2]辛烷等)。「碳環」或「碳環基」也可任意地經一或多(例如1、2或3)個側氧基取代。單環碳環之非限定實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1- 烯基、1-環己-2-烯基與1-環己-3-烯基。
本發明所用之術語「鹵苯基」乃指苯基，其中該苯基的一或多(例如1、2、3、4或5)個氫原子分別獨立地經鹵素取代基取代。鹵苯基實例包括(但不限於)氟苯基、2,3-二氯苯基、3-溴-4-氟苯基與五氟苯基。
本發明所用之術語「鹵雜芳基」乃指雜芳基，其中該雜芳基的一或多(例如1、2、3、4或5)個氫原子分別獨立地經鹵素取代基取代。鹵雜芳基實例包括(但不限於)2-氟呋喃基、2,3-二氯吡啶基與8-氯-3-氟喹啉基。
本發明所用之術語「鹵雜環」乃指雜環，其中該雜環的一或多(例如1、2、3、4或5)個氫原子分別獨立地經鹵素取代基取代。鹵雜芳基實例包括(但不限於)2-氟哌啶基、2-氯-3-氟哌基與3-溴吡咯啶基。
本領域之習知技藝者會認可應選擇如式I之化合物的取代基與其他部分以便提供可充分穩定地供應藥學上有效化合物的化合物，該藥學上有效化合物可被配製為令人合意地穩定的藥學組成物。本發明之範圍涵蓋具有這類穩定性的如式I之化合物。同樣地，本領域之習知技藝者會認可應選擇如本發明詳述的化合物的取代基與其他部分，包括如式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIj與IIIk中任一者之化合物或其藥學上可接受的鹽，以便提供可充分穩定地供應藥學上有效化合物的化合物，該藥學 上有效化合物可被配製為令人合意地穩定的藥學組成物。本發明之範圍涵蓋具有這類穩定性的如本發明詳述的化合物。
用於數量的修飾詞語「約」包括指定的數值且具有受上下文支配的意思(例如包括與特定數量測量有關連的誤差程度)。在化學測量情況下「約」也可象徵性地以「~」表示(例如~50mg或pH~7)。
在與疾病或病況有關之方面，術語「治療(treatment)」或「治療(treating)」包括預防疾病或病況發生、抑制疾病或病況、消除疾病或病況、和/或緩解疾病或病況的一或多種症狀。
在一具體實施例中，「治療(treatment)」或「治療(treating)」包括下列的一或多者：a)抑制疾病或病況(例如減少疾病或病況引起的一或多種症狀)，與/或減小疾病或病況之程度；b)減慢或抑制與疾病或病況有關連的一或多種症狀(例如使疾病或病況穩定，延遲疾病或病況的惡化或進展)；和c)緩解疾病或病況，例如引起臨床症狀消退、改善疾病狀態、延遲疾病進展、提高生活品質與/或延長存活期。
立體異構物
本發明所用之立體化學定義與規則大致遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York； 與Eliel,E.and Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons,Inc.,New York。
術語「手性的」乃指具與鏡像配偶體不能重疊之特性的分子，而術語「非手性的」乃指與其鏡像配偶體能重疊的分子。
術語「立體異構物」乃指具相同化學組成但原子或基團在空間中的排列不同的化合物。
「非鏡像異構物」乃指具二或多個手性中心或手性軸且其分子不互為鏡像的立體異構物。非鏡像異構物通常具有不同物理性質，例如熔點、沸點、光譜特性與反應性。非鏡像異構物混合物可以高分辨率分析步驟(例如電泳與層析)離析。
「鏡像異構物」乃指化合物的二個互為鏡像但不能重疊的立體異構物。
本發明所用之化合物可具有手性中心，例如手性碳原子。從而這類化合物包括全部立體異構物(包括鏡像異構物、非鏡像異構物與限制構形異構物)的外消旋混合物。此外，本發明揭示之化合物還包括在任何或全部的不對稱手性原子的濃化或離析出的旋光異構物。同樣，本發明揭示之組成物也包括本發明揭示之化合物的全部立體異構物(包括鏡像異構物、非鏡像異構物與限制構形異構物)的外消旋混合物。此外，本發明揭示之化合物與組成物還包括在任何或全部的不對稱手性原子的濃化的或離析出的旋光異構物。換言之，從敘述中顯而易知手性中心 是以手性異構物或外消旋混合物形式提供。外消旋混合物與非鏡像異構物混合物及離析出的或合成的個別旋光異構物(幾乎完全沒有其之鏡像配偶體或非鏡像配偶體)全部屬於本發明的範圍。通過眾所周知的技術可把外消旋混合物離析為其之個別實質旋光純異構物，該眾所周知的技術例如，舉例來說把旋光性添加劑(例如酸類或鹼類)所形成的非鏡像鹽類離析，然後轉變回旋光性物質。也可利用立體特異反應由所欲起始原料之合適立體異構物起始合成出所欲旋光異構物。
本發明包括立體化學形式的任一種或全部，包括本發明描述之化合物的任何鏡像形式或非鏡像形式與幾何異構物，或其混合物。除非在化學結構或名稱中明確地指出立體化學，吾人希望該結構或名稱包含全部可能的立體異構物，包括本發明描述之化合物的幾何異構物。吾人也希望包含本發明之化合物的組成物，例如實質純之化合物(包括其特異立體化學形式，包括特異幾何異構物)的組成物。本發明也包含任何比例的本發明之化合物的混合物之組成物，包括任何比例的本發明之化合物的二或多種立體化學形式之混合物，從而本發明包含化合物的外消旋混合物、非外消旋混合物、鏡像濃化混合物與非消旋(scalemic)混合物，或其混合物。
請理解對本發明揭示之化合物而言，當以非立體化學方式(例如平面)繪出鍵時，該鍵所結合的原子包括全部立體化學上可能的原子。也請理解當以立體化學方 式(例如粗體、粗體楔、虛線或虛線楔)繪出鍵時，該立體化學鍵所結合之原子具有所顯示的立體化學，除非另外指明。因此，在一具體實施例中，本發明揭示之化合物的單一鏡像異構物佔50%以上。在另一具體實施例中，本發明揭示之化合物的單一鏡像異構物佔至少80%。在另一具體實施例中，本發明揭示之化合物的單一鏡像異構物佔至少90%。在另一具體實施例中，本發明揭示之化合物的單一鏡像異構物佔至少98%。在另一具體實施例中，本發明揭示之化合物的單一鏡像異構物佔至少99%。在另一具體實施例中，本發明揭示之化合物的單一非鏡像異構物佔50%以上。在另一具體實施例中，本發明揭示之化合物的單一非鏡像異構物佔至少80%。在另一具體實施例中，本發明揭示之化合物的單一非鏡像異構物佔至少90%。在另一具體實施例中，本發明揭示之化合物的單一非鏡像異構物佔至少98%。在另一具體實施例中，本發明揭示之化合物的單一非鏡像異構物佔至少99%。
因此，在一具體實施例中，本發明揭示之組成物的單一鏡像異構物佔50%以上。在另一具體實施例中，本發明揭示之組成物的單一鏡像異構物佔至少80%。在另一具體實施例中，本發明揭示之組成物的單一鏡像異構物佔至少90%。在另一具體實施例中，本發明揭示之組成物的單一鏡像異構物佔至少98%。在另一具體實施例中，本發明揭示之組成物的單一鏡像異構物佔至少99%。在另一具體實施例中，本發明揭示之組成物的單一非鏡像 異構物佔50%以上。在另一具體實施例中，本發明揭示之組成物的單一非鏡像異構物佔至少80%。在另一具體實施例中，本發明揭示之組成物的單一非鏡像異構物佔至少90%。在另一具體實施例中，本發明揭示之組成物的單一非鏡像異構物佔至少98%。在另一具體實施例中，本發明揭示之組成物的單一非鏡像異構物佔至少99%。
在某些具體實施例中，本發明揭示之化合物呈現限制構形異構性，其起因於影響繞著單鍵的軸向旋轉速率之立體阻礙。在某些情況下，藉由特性化技術(例如NMR與HPLC)觀測到所生成的構象異構體為不同實體。在某些具體實施例中，本發明揭示之化合物是以限制構形異構物混合物形式存在。本發明提出之合成例指明已經觀察到這類限制構形異構物混合物存在的情形。然而，限制構形異構物檢測取決於下列要素：溫度、溶劑、提純條件與光譜技術時間尺度。本發明提出之特性化數據可能不表示取決於提純條件、離析、處理、所用溶劑與溫度的平衡狀態。
互變異構物
在某些情況下本發明揭示之化合物也可以互變異構物形式存在。儘管只可能繪出一種非定域化的共振結構，但本發明之範圍涵蓋全部這類的形式。例如，烯-胺互變異構物可存在於嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒與四唑系統，且本發明之範圍涵蓋全部彼等可能的互變異構形 式。另一非限定實例包括雜芳基之酮-烯醇互變異構物。T1/T1’、T2/T2’與T3/T3’作為這類互變異構物的例證。本發明之範圍也涵蓋全部的這些互變異構形式。
保護基
「保護基」乃指就整體而言掩蔽或改變官能基特性或化合物特性的化合物部分。供保護/脫保護之化學保護基與策略是本技術領域中廣為人知的。請參見，例如Protective Groups in Organic Chemistry,Theodora W.Greene,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1991。通常把保護基用來掩蔽某些官能基的反應性以促進所欲化學反應的效率，例如以有序計畫方式形成與破壞化學鍵。化合物官能基之保護改變了經保護的官能基除了反應性以外的其他物理性質，例如極性、親油性(疏水性)與可藉由常用分析工具測量的其他性質。經化學保護之中間物本身可具生物活性或不具生物活性。
鹽類與水合物
「藥學上可接受之鹽」乃指藥學上可接受的化合物之鹽，其擁有母化合物的所欲藥理活性(或可轉變為擁有所欲藥理活性的形式)。藥學上可接受之鹽通常被認為是安全且適合於使用的，且不具和合理受益性/危險性比相當之過度毒性、刺激性、過敏反應等。本發明揭示之化合物的「藥學上可接受之鹽」實例包括起源於合適鹼的鹽類，該合適鹼例如鹼金屬(例如鈉)、鹼土金屬(例如鎂)、銨與NX4 +(其中X是C1-C4烷基)。氮原子或胺基的藥學上可接受之鹽包括下列酸的鹽：例如有機羧酸(例如乙酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、乳酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、丙二酸、羥基丁二酸、羥苯乙酸、羥乙磺酸、乳糖醛酸、丁二酸、2-萘磺酸、油酸、棕櫚酸、丙酸、硬脂酸與三甲基乙酸)；有機磺酸(例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸與對甲苯磺酸)；和無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸與氨基磺酸)。羥基化合物的藥學上可接受之鹽包括前述化合物的陰離子與合適陽離子之結合，該合適陽離子例如Na+與NX4 +(其中X獨立地選自H或C1-C4烷基)。藥學上可接受之鹽也包括當存在於母化合物內的酸性部分經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子、或鋁離子)取代時所形成之鹽；或該酸性部分與有機鹼(例如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺等)配位結合時所形成的鹽。這定義也包括銨與經取代銨鹽或季銨化銨鹽。藥學上可接受之鹽的示範性非限定名單可發現於S.M.Berge et al.,J. Pharma Sci.,66(1),1-19(1977)與Remington：The Science and Practice of Pharmacy,R.Hendrickson,ed.,21st edition,Lippincott,Williams & Wilkins,Philadelphia,PA,(2005),at p.732,Table 38-5，二者以引用方式將其內容併入本案作為參考。
對治療用而言，本發明揭示之化合物的有效成分之鹽類一般會是藥學上可接受的，即該鹽類會是起源於生理上可接受之酸或鹼的鹽類。然而，藥學上不可接受之酸或鹼的鹽類也可應用於(例如)製備或提純本發明揭示的如式I之化合物或另一種化合物。本發明之範圍涵蓋全部鹽類，不論其是否起源於生理上可接受之酸或鹼。
通常藉由使金屬氫氧化物與本發明揭示之化合物反應製備金屬鹽。以此方式製備的金屬鹽實例是含有Li+、Na+與K+之鹽。把合適金屬化合物加到易溶性鹽的溶液可沉澱出難溶性金屬鹽。
此外，把某些有機酸與無機酸(例如HCl、HBr、H2SO4、H3PO4或有機磺酸)加到鹼性中心(例如胺)可形成鹽。最後，請理解本發明之組成物包含非游離形式及兩性離子形式和與化學計量的水結合之水合物形式的本發明揭示之化合物。
通常結晶化產生本發明之化合物的溶劑化物。本發明所用之術語「溶劑化物」乃指包含本發明之化合物的一或多個分子與一或多個溶劑分子的集合體。溶劑可為水，在此情形下溶劑化物可為水合物。或者，溶劑可 為有機溶劑。因此，本發明之化合物可以水合物形式(包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等)及對應的溶劑化形式存在。本發明之化合物可為真溶劑化物，而在其他情形下，本發明之化合物可只擁有外來的水或可為水和一些外來溶劑的混合物。
同位素
本領域之習知技藝者理解本發明也包括所主張的任何化合物，該化合物可以在任何或全部的原子上以比天然同位素比高地富含一或多個同位素，例如(但不限於)氘(2H或D)。舉一個非限定實例來說，在某些具體實施例中，-CH3基團被-CD3替代。
下列本發明之具體實施例中所列舉的基團、取代基與範圍之特定意義僅供說明用；其不排除在基團與取代基的限定範圍內之其他限定意義或其他意義。
式I之化合物
如式I之化合物的一特異群組是如式Ia之化合物， 或其藥學上可接受的鹽。
如式I之化合物的另一特異群組是如式Ib之化合物， 或其藥學上可接受的鹽。
如式I之化合物的另一特異群組是如式Ic之化合物， 或其藥學上可接受的鹽。
如式I之化合物的另一特異群組是如式Id之化合物， 或其藥學上可接受的鹽。
如式I之化合物的另一特異群組是如式Ie之化合物， 或其藥學上可接受的鹽。
如式I之化合物的另一特異群組是如式If之化合物， 或其藥學上可接受的鹽。
如式I之化合物的另一特異群組是如式Ig之化合物， 或其藥學上可接受的鹽。
下列所列舉的特定意義係針對如式I之化合物與如全部有關的式(例如式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig)之化合物而言。請理解可合併二或多個意義。因此，請理解可合併如式I之化合物的任何可變易基與如式I之化合物的其他可變易基，就好像可變易基之合併皆特異地且個別地被列舉出似的。例如，請理解可合併如本發明詳述的如式I之化合物的R1之任何特定意義與可變易基A、Z1、R2、R3a或R3b中一或多者的其他特定意義，就好像特定意義之合併皆特異地且個別地被列舉出似的。
所列舉的如式I之化合物的特定意義可同樣適用於(若適合的話)如式III之化合物與如全部有關的式(例如式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIj與IIIk)的化合物。例如，式I之環A的特定意義可同樣適用於式III之環A，條件是式III之環A包含於其特定意義範圍內。也請理解式I之化合物的可變易基 之任何合併可同樣適用於(若適合的話)如式III之化合物與如全部有關的式(例如式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIj與IIIk)之化合物，就好像可變易基之合併皆特異地且個別地被列舉出似的。例如，環A與Z1之特定意義可同樣適用於式III的A到Z1部分，條件是式III之A到Z1部分的範圍包含該特定意義。
如式I之化合物的一特異群組是其中各個R3a與R3b係獨立地選自H、鹵素、(C1-C3)烷基與(C1-C3)鹵烷基的化合物。
如式I之化合物的一特異群組是其中各個R3a與R3b係獨立地選自H、(C1-C3)烷基與(C1-C3)鹵烷基的化合物。
如式I之化合物的一特異群組是其中各個R3a與R3b係獨立地選自H與(C1-C3)烷基的化合物。
如式I之化合物的一特異群組是其中各個R3a與R3b係獨立地選自H、甲基與乙基的化合物。
如式I之化合物的一特異群組是其中各個R3a與R3b係獨立地選自H與甲基的化合物。
如式I之化合物的一特異群組是其中R3a是H且R3b是(C1-C3)烷基的化合物。
如式I之化合物的一特異群組是其中R3a是H且R3b是甲基或乙基的化合物。
如式I之化合物的一特異群組是其中R3a是H且R3b是甲基的化合物。
R3a與R3b的一特定意義是H。
R2之一特定意義是苯基或5員單環雜芳基，其中R2的任何苯基或5員單環雜芳基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z5基團取代。
R2之一特定意義是苯基或5員單環雜芳基，其中R2的任何苯基或5員單環雜芳基經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z5基團取代。
R2之一特定意義是任意經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z5基團取代的苯基。
R2之一特定意義是經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z5基團取代的苯基。
Z5之一特定意義是鹵素。
Z5之一特定意義是氟。
R2之一特定意義是3,5-二氟苯基。
A之一特定意義是吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基，其中A的任何吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基在所顯示之位置經1個Z1基團、1個Z2基團取代，且任意地經一或多(例如1或2)個Z3基團取代。
A之一特定意義是吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基，其中A的任何吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基在所顯示之位置經1個Z1基團與1個Z2基團取代。
A之一特定意義是吡啶基，其中A的任何吡啶基在所顯示之位置經1個Z1基團、1個Z2基團取代，且任意地經一或多(例如1或2)個Z3基團取代。
A之一特定意義是吡啶基，其中A的任何吡啶基在所顯示之位置經1個Z1基團與1個Z2基團取代。
A之一特定意義係選自：
其中各個Z3a獨立地選自H與Z3。
A之一特定意義係選自：
其中各個Z3a獨立地選自H與Z3。
A之一特定意義係選自：
其中各個Z3a獨立地選自H與Z3。
A之一特定意義係：
其中各個Z3a獨立地選自H與Z3。
A之一特定意義係：
其中各個Z3a獨立地選自H與Z3。
A之一特定意義係：
其中各個Z3a獨立地選自H與Z3。
Z3a之一特定意義是H。
Z1之一特定意義係選自苯基、5至14員雜芳基與3至14員雜環，其中Z1的任何苯基、5至14員雜芳基與3至14員雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1a或Z1b基團取代。
Z1之一特定意義係選自苯基、5至12員雜芳基與3至12員雜環，其中Z1的任何苯基、5至12員雜芳 基與3至12員雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1a或Z1b基團取代。
Z1之一特定意義係選自苯基、5至14員雜芳基與3至14員雜環，其中Z1的任何苯基、5至14員雜芳基與3至14員雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1a基團取代。
Z1之一特定意義係選自苯基、5至12員雜芳基與3至12員雜環，其中Z1的任何苯基、5至12員雜芳基與3至12員雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1a基團取代。
Z1之一特定意義係選自苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環與9至12員三環雜環，其中Z1的任何苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環與9至12員三環雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1a或Z1b基團取代。
Z1之一特定意義係選自苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環與9至12員三環雜環，其中Z1的任何苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環與9至12員三環雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1a基團取代。
Z1之一特定意義係選自苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環與9至 12員三環雜環，其中該5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環與9至12員三環雜環在環系統內有1至11個碳原子與1至5個雜原子，且其中Z1的任何苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環與9至12員三環雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1a或Z1b基團取代。
Z1之一特定意義係選自苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環與9至12員三環雜環，其中該5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環與9至12員三環雜環在環系統內有1至11個碳原子與1至5個雜原子，且其中Z1的任何苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環與9至12員三環雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1a基團取代。
Z1之一特定意義係選自苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環與9至12員三環雜環，其中該5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環與9至12員三環雜環在環系統內有4至11個碳原子與1至3個雜原子，且其中Z1的任何苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環與9至12員三環雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1a或Z1b基團取代。
Z1之一特定意義係選自苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環與9至 12員三環雜環，其中該5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環與9至12員三環雜環在環系統內有4至11個碳原子與1至3個雜原子，且其中Z1的任何苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環與9至12員三環雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1a基團取代。
Z1之一特定意義係選自8至10員雙環雜芳基與8至10員雙環雜環，其中Z1的任何8至10員雙環雜芳基與8至10員雙環雜環任意地經一或多個Z1a或Z1b基團取代。
Z1之一特定意義係選自8至10員雙環雜芳基與8至10員雙環雜環，其中Z1的任何8至10員雙環雜芳基與8至10員雙環雜環任意地經一或多個Z1a基團取代。
Z1之一特定意義係選自8至10員雙環雜芳基與8至10員雙環雜環，其中該8至10員雙環雜芳基與8至10員雙環雜環在環系統內有3至9個碳原子與1至5個雜原子，且其中Z1的任何8至10員雙環雜芳基與8至10員雙環雜環任意地經一或多個Z1a或Z1b基團取代。
Z1之一特定意義係選自8至10員雙環雜芳基與8至10員雙環雜環，其中該8至10員雙環雜芳基與8至10員雙環雜環在環系統內有3至9個碳原子與1至5個雜原子，且其中Z1的任何8至10員雙環雜芳基與8至10員雙環雜環任意地經一或多個Z1a基團取代。
Z1之一特定意義係選自苯基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶基、1-側氧異吲哚啉基、4-側氧-3,4-二氫喹唑啉基、3-側氧螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-基、1H-2-側氧-吡啶基、與2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫喹唑啉基，其中Z1的任何苯基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶基、1-側氧異吲哚啉基、4-側氧-3,4-二氫喹唑啉基、3-側氧螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-基、1H-2-側氧-吡啶基、與2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫喹唑啉基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1a或Z1b基團取代。Z1之一特定意義是1H-吲唑-7-基，其中Z1任意地經一或多個Z1a或Z1b基團取代。
Z1之一特定意義係選自苯基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶基、1-側氧異吲哚啉基、4-側氧-3,4-二氫喹唑啉基、3-側氧螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-基、1H-2-側氧-吡啶基、與2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫喹唑啉基，彼等係如下列結構式所示；
其中Z1之任何苯基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶基、1-側氧異吲哚啉基、4-側氧-3,4-二氫喹唑啉基、3-側氧螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-基、1H-2-側氧-吡啶基、與2,4-二側氧- 1,2,3,4-四氫喹唑啉基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1a或Z1b基團取代。Z1的一特定意義是。 Z1之一特定意義是或。
Z1之一特定意義係選自苯基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶基、1-側氧異吲哚啉基、3-側氧螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-基、吡啶基與喹唑啉基，其中Z1的任何苯基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶基、1-側氧異吲哚啉基、3-側氧螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-基、吡啶基、與喹唑啉基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1a或Z1b基團取代。
Z1之一特定意義係選自苯基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶基、1-側氧異吲哚啉基、4-側氧-3,4-二氫喹唑啉基、3-側氧螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-基、1H-2-側氧-吡啶基、與2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫喹唑啉基，其中Z1的任何苯基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶基、1-側氧異吲哚啉基、4-側氧-3,4-二氫喹唑啉基、3-側氧螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-基、1H-2-側氧-吡啶基、與2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫喹唑啉基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1a基團取代。
Z1之一特定意義係選自苯基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶基、1-側氧異吲哚啉基、3-側氧螺[環丙烷-1,1'-異 吲哚啉]-基、吡啶基、與喹唑啉基，其中Z1的任何苯基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶基、1-側氧異吲哚啉基、3-側氧螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-基、吡啶基、與喹唑啉基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1a基團取代。
Z1之一特定意義係選自苯基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基、1-側氧異吲哚啉-5-基、1-側氧異吲哚啉-4-基、4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-8-基、3’-側氧螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-5’-基、1H-2-側氧-吡啶-4-基、與2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫喹唑啉-8-基，其中Z1的任何苯基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基、1-側氧異吲哚啉-5-基、1-側氧異吲哚啉-4-基、4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-8-基、3’-側氧螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-5’-基、1H-2-側氧-吡啶-4-基、與2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫喹唑啉-8-基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1a或Z1b基團取代。
Z1之一特定意義係選自苯基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基、1-側氧異吲哚啉-5-基、1-側氧異吲哚啉-4-基、3’-側氧螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-5’-基、吡啶-4-基、與喹唑啉-8-基，其中Z1的任何苯基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基、1-側氧異吲哚啉-5-基、1-側氧異吲哚啉-4-基、3’-側氧螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-5’-基、吡啶-4-基、與喹唑啉-8-基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1a或Z1b基團取代。
Z1之一特定意義係選自苯基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基、1-側氧異吲哚啉-5-基、1-側氧異吲哚啉-4- 基、4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-8-基、3’-側氧螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-5’-基、1H-2-側氧-吡啶-4-基、與2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫喹唑啉-8-基，彼等係如下列結構式所示；
其中Z1的任何苯基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基、1-側氧異吲哚啉-5-基、1-側氧異吲哚啉-4-基、4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-8-基、3’-側氧螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-5’-基、1H-2-側氧-吡啶-4-基、與2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫喹唑啉-8-基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1a或Z1b基團取代。Z1之一特定意義是。Z1的一特定意義是或。
Z1之一特定意義係選自苯基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基、1-側氧異吲哚啉-5-基、1-側氧異吲哚啉-4-基、4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-8-基、3’-側氧螺[環丙烷-1,1'- 異吲哚啉]-5’-基、1H-2-側氧-吡啶-4-基、與2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫喹唑啉-8-基，其中Z1的任何苯基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基、1-側氧異吲哚啉-5-基、1-側氧異吲哚啉-4-基、4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-8-基、3’-側氧螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-5’-基、1H-2-側氧-吡啶-4-基、與2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫喹唑啉-8-基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1a基團取代。
Z1之一特定意義係選自苯基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基、1-側氧異吲哚啉-5-基、1-側氧異吲哚啉-4-基、3’-側氧螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-5’-基、吡啶-4-基、與喹唑啉-8-基，其中Z1的任何苯基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基、1-側氧異吲哚啉-5-基、1-側氧異吲哚啉-4-基、3’-側氧螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-5’-基、吡啶-4-基、與喹唑啉-8-基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1a基團取代。
如式I之化合物的一特異群組是其中Z1未經Z1b取代的化合物。
各個Z1a之一特定意義獨立地選自鹵素、-ORn1與-C(O)NRq1Rr1。
各個Z1a之一特定意義獨立地選自鹵素與-C(O)NRq1Rr1。
各個Rn1、Rq1與Rr1之一特定意義分別是H。
各個Z1a之一特定意義獨立地選自鹵素、-OH與-C(O)NH2。
各個Z1a之一特定意義獨立地選自氟、-OH與-C(O)NH2。
Rq1與Rr1之一特定意義是H。
各個Z1a之一特定意義獨立地選自鹵素與-NRn1S(O)2Rp1。
各個Z1b之一特定意義是(C1-C8)烷基，其可為相同的或不同的。
在某些具體實施例中，各個Z1a獨立地選自鹵素與-NRn1S(O)2Rp1，且各個Z1b是(C1-C8)烷基，其可為相同的或不同的。
Z1之一特定意義係選自：
Z1之一特定意義是。Z1的一特定意義是或。
Z2之一特定意義係選自(C2-C8)炔基、6至12 員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯之雜環、與-C(O)NRq3Rr3，其中Z2的任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯之雜芳基、與3至12員經C鍵聯的雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2b或Z2c基團取代，且其中Z2之任何(C2-C8)炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2c基團取代。
Z2之一特定意義係選自(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯之雜環、與-C(O)NRq3Rr3，其中Z2的任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯之雜芳基、與3至12員經C鍵聯的雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2c基團取代，且其中Z2之任何(C2-C8)炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2c基團取代。
Z2之一特定意義係選自(C2-C8)炔基、苯基、5至6員經C鍵聯的單環雜芳基、8至10員經C鍵聯之雙環雜芳基、8至10員經C鍵聯的雙環雜環、與-C(O)NRq3Rr3，其中Z2之任何苯基、5至6員經C鍵聯的單環雜芳基、8至10員經C鍵聯之雙環雜芳基、與8至10員經C鍵聯的雙環雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2b或Z2c基團取代，且其中Z2之任何(C2-C8)炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2c基團取代。
Z2之一特定意義係選自(C2-C8)炔基、苯基、5至6員經C鍵聯的單環雜芳基、8至10員經C鍵聯之雙 環雜芳基、8至10員經C鍵聯的雙環雜環、與-C(O)NRq3Rr3，其中Z2之任何苯基、5至6員經C鍵聯的單環雜芳基、8至10員經C鍵聯之雙環雜芳基、與8至10員經C鍵聯的雙環雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2c基團取代，且其中Z2之任何(C2-C8)炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2c基團取代。
Z2之一特定意義係選自(C2-C8)炔基、苯基、5至6員經C鍵聯的單環雜芳基、8至10員經C鍵聯之雙環雜芳基、8至10員經C鍵聯的雙環雜環、與-C(O)NRq3Rr3，其中該5至6員經C鍵聯之單環雜芳基、8至10員經C鍵聯的雙環雜芳基、與8至10員經C鍵聯之雙環雜環在環系統內有1至9個碳原子與1至4個雜原子，且其中Z2的任何苯基、5至6員經C鍵聯之單環雜芳基、8至10員經C鍵聯的雙環雜芳基、8至10員經C鍵聯之雙環雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2b或Z2c基團取代，且其中Z2的任何(C2-C8)炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2c基團取代。
Z2之一特定意義係選自(C2-C8)炔基、苯基、5至6員經C鍵聯的單環雜芳基、8至10員經C鍵聯之雙環雜芳基、8至10員經C鍵聯的雙環雜環、與-C(O)NRq3Rr3，其中該5至6員經C鍵聯之單環雜芳基、8至10員經C鍵聯的雙環雜芳基、與8至10員經C鍵聯之雙環雜環在環系統內有1至9個碳原子與1至4個雜原子，且其中Z2的任何苯基、5至6員經C鍵聯之單環雜 芳基、8至10員經C鍵聯的雙環雜芳基、8至10員經C鍵聯之雙環雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2c基團取代，且其中Z2的任何(C2-C8)炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2c基團取代。
Z2之一特定意義係選自4-甲基戊炔基、苯基、吡啶基、1H-2-側氧-吡啶基、三唑基、1-側氧異吲哚啉基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶基、與-C(O)NRq3Rr3，其中Z2的任何苯基、吡啶基、1H-2-側氧-吡啶基、三唑基、1-側氧異吲哚啉基、與1H-吡咯並[2,3-b]吡啶基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2b或Z2c基團取代，且其中Z2之任何4-甲基戊炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2c基團取代。
Z2之一特定意義係選自4-甲基戊炔基、苯基、吡啶基、1H-2-側氧-吡啶基、三唑基、1-側氧異吲哚啉基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶基、與-C(O)NRq3Rr3，其中Z2的任何苯基、吡啶基、2-吡啶側氧基、三唑基、1-側氧異吲哚啉基、與1H-吡咯並[2,3-b]吡啶基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2c基團取代，且其中Z2之任何4-甲基戊炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2c基團取代。
Z2之一特定意義係選自4-甲基戊炔-1-基、苯基、吡啶-4-基、1H-2-側氧-吡啶-2-基、三唑-4-基、1-側氧異吲哚啉-6-基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基、與-C(O)NRq3Rr3，其中Z2的任何苯基、吡啶-4-基、1H-2-側 氧-吡啶-2-基、三唑-4-基、1-側氧異吲哚啉-6-基、與1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2b或Z2c基團取代，且其中Z2之任何4-甲基戊炔-1-基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2c基團取代。
Z2之一特定意義係選自4-甲基戊炔-1-基、苯基、吡啶-4-基、1H-2-側氧-吡啶-2-基、三唑-4-基、1-側氧異吲哚啉-6-基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基、與-C(O)NRq3Rr3，其中Z2的任何苯基、吡啶-4-基、1H-2-側氧-吡啶-2-基、三唑-4-基、1-側氧異吲哚啉-6-基、與1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2c基團取代，且其中Z2之任何4-甲基戊炔-1-基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2c基團取代。
如式I之化合物的一特異群組是其中各個Z2未經Z2b取代的化合物。
如式I之化合物的一特異群組是其中各個Z2任意地經一或多個Z2c基團取代的化合物。
各個Z2c之一特定意義獨立地選自鹵素、-ORn4與-C(O)NRq4Rr4。
如式I之化合物的一特異群組是其中Rn4是H或甲基，且Rq4與Rr4分別是H。
Rn4之一特定意義是H或甲基。
各個Rq4與Rr4之一特定意義是H。
Z2之一特定意義係選自：
A-Z1之一特定意義係選自：
A-Z1之一特定意義係選自：
R1之一特定意義是5至12員雜芳基，其中R1的任何5至12員雜芳基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z4基團取代。
R1之一特定意義是8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基，其中R1的任何8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基任意地經一或多(例如1、2、 3、4或5)個Z4基團取代。
R1之一特定意義是8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基，其中該8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基在環系統內有4至10個碳原子與1至5個雜原子，且其中R1的任何8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z4基團取代。
R1之一特定意義是8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基，其中該8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基含有至少一個部份不飽和環，且其中R1的任何8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z4基團取代。
R1之一特定意義具有下式IIa：
其中：C與彼所連結的環B之二個碳原子一起形成3至7員單環碳環、5至8員雙環碳環、3至7員單環雜環、或5至8員雙環雜環，其中C的任何3至7員單環碳環、5至8員雙環碳環、3至7員單環雜環、或5至8員雙環雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z4基團取代；且 B是具1、2或3個氮原子之5或6員單環雜芳基，其中B任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z4基團取代。
R1之一特定意義具有下式IIb：
其中：C與彼所連結的環B之二個碳原子一起形成3至7員單環碳環、5至8員雙環碳環、3至7員單環雜環、或5至8員雙環雜環，其中C的任何3至7員單環碳環、5至8員雙環碳環、3至7員單環雜環、或5至8員雙環雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z4基團取代；且B是具1、2或3個氮原子之5或6員單環雜芳基；V是C或N；W是CZ4c、NZ4c或N；X是CZ4c、NZ4c或N；Y是CZ4c、N或不存在；虛線鍵係選自單鍵與雙鍵，其中選擇虛線鍵、V、W、X與Y使得5或6員單環雜芳基B是芳香性的；且各個Z4c獨立地選自H或Z4。
R1之一特定意義具有下式IIc：
其中：C與彼所連結的環B之二個碳原子一起形成3至7員單環碳環、5至8員雙環碳環、3至7員單環雜環、或5至8員雙環雜環，其中C的任何3至7員單環碳環、5至8員雙環碳環、3至7員單環雜環、或5至8員雙環雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z4基團取代；且B是具1、2或3個氮原子之5或6員單環雜芳基；V是C或N；W是CZ4c或N；X是CZ4c、NZ4c或N；Y是CZ4c、N或不存在；虛線鍵係選自單鍵與雙鍵，其中選擇虛線鍵、V、W、X與Y使得5或6員單環雜芳基B是芳香性的；且各個Z4c獨立地選自H或Z4。
R1之一特定意義具有下式IId：
其中：C與彼所連結的二個碳原子一起形成3至7員單環碳環、5至9員雙環碳環、3至7員單環雜環、或5至9員雙環雜環，其中C的任何3至7員單環碳環、5至9員雙環碳環、3至7員單環雜環、或5至9員雙環雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z4基團取代；且各個Z4c獨立地選自H或Z4。
各個Z4之一特定意義獨立地選自(C1-C6)烷基與鹵素，其中Z4的任何(C1-C6)烷基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個鹵素取代。
各個Z4之一特定意義獨立地選自氟、三氟甲基與二氟甲基。
R1之一特定意義係選自：
R1之一特定意義係選自：
R1之一特定意義是。R1之一特定意義是。
R1之一特定意義是8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基，其中該8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基在環系統內有4至9個碳原子與1至5個雜原子，且其中R1的任何8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z4基團取代。
R1之一特定意義是8至12員雙環雜芳基，其中該8至12員雙環雜芳基在環系統內有6至9個碳原子與1至3個雜原子，且其中R1的任何8至12員雙環雜芳基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z4基團取代。
R1之一特定意義是8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基，其中該8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基在環系統內有6至9個碳原子與1至3個雜原子，且其中R1的任何8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z4基團取代。
R1之一特定意義係選自吲哚基與4,5,6,7-四氫 吲唑基，其中R1的任何吲哚基與4,5,6,7-四氫吲唑基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z4基團取代。
R1之一特定意義係選自吲哚基、4,5,6,7-四氫吲唑基、3b,4,4a,5-四氫環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑、與1,4,5,5a,6,6a-六氫環丙烷並[g]吲唑，其中R1的任何吲哚基、4,5,6,7-四氫吲唑基、3b,4,4a,5-四氫環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑、與1,4,5,5a,6,6a-六氫環丙烷並[g]吲唑任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z4基團取代。
R1之一特定意義係選自吲哚-3-基與4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基，其中R1的任何吲哚-3-基與4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z4基團取代。
R1之一特定意義係選自吲哚-3-基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基、3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基、與1,4,5,5a,6,6a-六氫環丙烷並[g]吲唑-1-基，其中R1的任何吲哚-3-基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基、3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基、與1,4,5,5a,6,6a-六氫環丙烷並[g]吲唑-1-基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z4基團取代。
各個Z4之一特定意義獨立地選自(C1-C6)烷基與鹵素，其中Z4的任何(C1-C6)烷基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個鹵素取代。
各個Z4之一特定意義獨立地選自(C1-C6)烷 基、-CN與鹵素，其中Z4的任何(C1-C6)烷基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個鹵素取代。
各個Z4之一特定意義獨立地選自氟、三氟甲基與二氟甲基。
各個Z4之一特定意義獨立地選自氟、三氟甲基、-CN與二氟甲基。
R1之一特定意義係選自：
R1之一特定意義係選自：
R1之一特定意義係選自：
R1之一特定意義是。R1之一特定意義是。
在式I之一變異中，A是吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基；R1是任意經1、2、3、4或5個Z4基團取代的5至12員雜芳基，其可為相同的或不同的。在另一變異中，A是吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基；R1是8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基，其中R1之任何8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代。在另一變異中，A是吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基；R1是8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基，其中R1的任何8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代，各個Z4獨立地是氟、三氟甲基與二氟甲基。
在式I之一變異中，A是吡啶基；R1是8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基，其中R1之任何8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代。
在式I之一變異中，A是吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基；R2是3,5-二氟苯基。在另一變異中，A是 吡啶基；R2是3,5-二氟苯基。在另一變異中，A是嘧啶基；R2是3,5-二氟苯基。在另一變異中，A是吡基；R2是3,5-二氟苯基。在另一變異中，A是嗒基；R2是3,5-二氟苯基。
在式I之一變異中，A是吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基；Z1是苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環，其中Z1的任何苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a基團取代。在另一變異中，A是吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基；Z1是任意經1、2、3、4或5個Z1a基團取代的苯基。在另一變異中，A是吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基；Z1是5至6員單環雜芳基或8至10員雙環雜芳基，其中Z1的任何5至6員單環雜芳基或8至10員雙環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z1a基團取代。在另一變異中，A是吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基；Z1是8至10員雙環雜環或9至12員三環雜環，其中Z1的任何8至10員雙環雜環或9至12員三環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a基團取代。
在式I之一變異中，A是吡啶基；Z1是苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環，其中Z1的任何苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10 員雙環雜環、或9至12員三環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a基團取代。在另一變異中，A是吡啶基；Z1是任意經1、2、3、4或5個Z1a基團取代的苯基。在另一變異中，A是吡啶基；Z1是5至6員單環雜芳基或8至10員雙環雜芳基，其中Z1的任何5至6員單環雜芳基或8至10員雙環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z1a基團取代。在另一變異中，A是吡啶基；Z1是8至10員雙環雜環或9至12員三環雜環，其中Z1的任何8至10員雙環雜環或9至12員三環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a基團取代。
在式I之一變異中，A是吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基；Z2是(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯之雜環、或-C(O)NRq3Rr3，其中Z2的任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、或3至12員經C鍵聯之雜環任意地經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代，且其中Z2的任何(C2-C8)炔基任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代。在另一變異中，A是吡啶基；Z2是(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯之雜環、或-C(O)NRq3Rr3，其中Z2的任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、或3至12員經C鍵聯之雜環任意地經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代，且其中Z2的任何(C2-C8)炔基任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代。在另一變異中，A是嘧啶基；Z2是 (C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯之雜環、或-C(O)NRq3Rr3，其中Z2的任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、或3至12員經C鍵聯之雜環任意地經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代，且其中Z2的任何(C2-C8)炔基任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代。在另一變異中，A是吡基；Z2是(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯之雜環、或-C(O)NRq3Rr3，其中Z2的任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、或3至12員經C鍵聯之雜環任意地經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代，且其中Z2的任何(C2-C8)炔基任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代。在另一變異中，A是嗒基；Z2是(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯之雜環、或-C(O)NRq3Rr3，其中Z2的任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯之雜環任意地經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代，且其中Z2的任何(C2-C8)炔基任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代。
在式I之一變異中，A是經1個Z1部分、1個Z2部分與無(0個)Z3部分取代的吡啶基；Z2是(C2-C8)炔基或芳基，該Z2可如式I所示地任意經取代。在另一變異中，A是經1個Z1部分、1個Z2部分與無(0個)Z3部分取代的吡啶基；Z2是(C2-C8)炔基，該Z2可如式I所示 地任意經取代。在一特定變異中，A是在吡啶環之氮原子的α位置經1個Z1部分、1個Z2部分與無(0個)Z3部分取代的吡啶基，其中Z2是(C2-C8)炔基，該Z2可如式III所示地任意經取代。
在式I之一變異中，R1是任意經1、2、3、4或5個Z4基團取代的5至12員雜芳基，其可為相同的或不同的；Z1是苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環，其中Z1的任何苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a基團取代。在另一變異中，R1是8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基，其中R1之任何8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代；Z1是苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環，其中Z1的任何苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a基團取代。
在式I之一變異中，R1是8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基，其中R1之任何8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代；Z1是8至10員雙環雜芳基或8至10員雙環雜環，其中Z1的任何8至10員雙環雜芳基或8至 10員雙環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a基團取代。
在式I之一變異中，R1是任意經1、2、3、4或5個Z4基團取代的5至12員雜芳基，其可為相同的或不同的；Z2是(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯之雜環、或-C(O)NRq3Rr3，其中Z2的任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、或3至12員經C鍵聯之雜環任意地經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代，且其中Z2的任何(C2-C8)炔基任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代。在另一變異中，R1是8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基，其中R1之任何8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代；Z2是(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯之雜環、或-C(O)NRq3Rr3，其中Z2的任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、或3至12員經C鍵聯之雜環任意地經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代，且其中Z2的任何(C2-C8)炔基任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代。
在式I之一變異中，Z1是苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環，其中Z1的任何苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或 9至12員三環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a基團取代；Z2是(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯之雜環、或-C(O)NRq3Rr3，其中Z2的任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、或3至12員經C鍵聯之雜環任意地經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代，且其中Z2的任何(C2-C8)炔基任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代。
在式I之一變異中，Z1是任意經1、2、3、4或5個Z1a基團取代的雙環雜芳基；Z2是任意經1、2、3、4或5個Z2c基團取代的(C2-C8)炔基。
在式I之一變異中，R1是5至12員雜芳基；Z1是苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環，其中Z1的任何苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a基團取代；Z2是(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯之雜環、或-C(O)NRq3Rr3，其中Z2的任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、或3至12員經C鍵聯之雜環任意地經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代，且其中Z2的任何(C2-C8)炔基任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代。
式III之化合物
本發明提出如式III之化合物： ，或其藥學上可接受的鹽，其中A是具1或2個氮原子之6員單環雜芳基，其中該6員單環雜芳基在所顯示的位置經1個Z1基團、1個Z2基團取代，且任意地經1或2個Z3基團取代，其中該Z3基團是相同的或不同的；R1是6至12員芳基、5至12員雜芳基、或3至12員雜環，其中R1之任何6至12員芳基、5至12員雜芳基、或3至12員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代，其中該Z4基團是相同的或不同的；R2是任意地經1、2、3、4或5個鹵素取代之苯基，其為相同的或不同的；各個R3a與R3b獨立地是H或(C1-C3)烷基；Z1是6至12員芳基、5至14員雜芳基、或3至14員雜環，其中Z1之任何6至12員芳基、5至14員雜芳基、或3至14員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a或Z1b取代，其中該Z1a與Z1b基團是相同的或不同的；各個Z1a獨立地是(C3-C7)碳環、5至12員雜芳基、3至12員雜環、鹵素、-CN、-ORn1、-OC(O)Rp1、 -OC(O)NRq1Rr1、-SRn1、-S(O)Rp1、-S(O)2OH、-S(O)2Rp1、-S(O)2NRq1Rr1、-NRq1Rr1、-NRn1CORp1、-NRn1CO2Rp1、-NRn1CONRq1Rr1、-NRn1S(O)2Rp1、-NRn1S(O)2ORp1、-NRn1S(O)2NRq1Rr1、-C(O)Rn1、-C(O)ORn1、-C(O)NRq1Rr1、與-S(O)2NRn1CORp1，其中Z1a之任何(C3-C7)碳環、5至12員雜芳基與3至12員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的；各個Z1b獨立地是任意經1、2、3、4或5個鹵素取代之(C1-C8)烷基，其為相同的或不同的；各個Z1c獨立地是鹵素、-CN、-OH、-NH2、-C(O)NRq2Rr2、或(C1-C8)雜烷基；各個Z1d獨立地是(C1-C8)烷基或(C1-C8)鹵烷基；各個Rn1獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基，其中Rn1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的，且其中Rn1之任何(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個Z1c基團取代，其中該Z1c基團是相同的或不同的；各個Rp1獨立地是(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基，其中Rp1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d 基團是相同的或不同的，且其中Rp1之任何(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個Z1c基團取代，其中該Z1c基團是相同的或不同的；各個Rq1與Rr1獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基，其中Rq1或Rr1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的，且其中Rq1或Rr1之任何(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個Z1c基團取代，其中該Z1c基團是相同的或不同的，或Rq1與Rr1和彼等所連結之氮一起形成5、6或7員雜環，其中該5、6或7員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的；各個Rq2與Rr2獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環，或Rq2與Rr2和彼等所連結之氮一起形成5、6或7員雜環；Z2是(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯的雜環、-C(O)Rn3、或-C(O)NRq3Rr3，其中Z2之任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、或3至12員經C鍵聯的雜環任意地經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代，其中該Z2b與Z2c基團是相同的或不同的，且其中Z2之任何(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代，其中該Z2c基團是相同的或不同的； 各個Rn3獨立地是H或(C1-C4)烷基；各個Rq3與Rr3獨立地是H或(C1-C4)烷基；各個Z2b獨立地是側氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)雜烷基、或(C1-C4)鹵烷基；各個Z2c獨立地是側氧基、鹵素、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4、-OC(O)NRq4Rr4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)2OH、-S(O)2Rp4、-S(O)2NRq4Rr4、-NRq4Rr4、-NRn4CORp4、-NRn4CO2Rp4、-NRn4CONRq4Rr4、-NRn4S(O)2Rp4、-NRn4S(O)2ORp4、-NRn4S(O)2NRq4Rr4、-NO2、-C(O)Rn4、-C(O)ORn4、或-C(O)NRq4Rr4；各個Rn4獨立地是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、或(C1-C4)雜烷基；各個Rp4獨立地是(C1-C8)烷基、(C1-C4)鹵烷基、或(C1-C4)雜烷基；各個Rq4與Rr4獨立地是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、或(C1-C4)雜烷基；各個Z3獨立地是(C1-C4)雜烷基或鹵素；各個Z4獨立地是側氧基、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、鹵素、-CN、-ORn5、-NRq5Rr5、-NRn5CORp5、-NRn5CO2Rp5、-C(O)Rn5、-C(O)ORn5、或-C(O)NRq5Rr5，其中Z4之任何(C3-C7)碳環或(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個Z4a基團取代，其中該Z4a基團是相同的或不同的；各個Z4a獨立地是鹵素、-CN、或-ORn6；且 各個Rn5、Rp5、Rq5、Rr5、與Rn6獨立地是H或(C1-C4)烷基。
在某些具體實施例中，如式III之化合物是如式IIIa之化合物 ，或其藥學上可接受之鹽。
在某些具體實施例中，如式III之化合物是如式IIIb之化合物 ，或其藥學上可接受之鹽。
在某些具體實施例中，如式III之化合物是如式IIIc之化合物 ，或其藥學上可接受之鹽。
本發明提出如式IIId之化合物： ，或其藥學上可接受的鹽，其中A1是CH、C-Z3、或氮；A2是CH或氮；R1是6至12員芳基、5至12員雜芳基、或3至12員雜環，其中R1之任何6至12員芳基、5至12員雜芳基、或3至12員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代，其中該Z4基團是相同的或不同的；各個R3a與R3b獨立地是H或(C1-C3)烷基；Z1是6至12員芳基、5至14員雜芳基、或3至14員雜環，其中Z1之任何6至12員芳基、5至14員雜芳基、或3至14員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a或 Z1b取代，其中該Z1a與Z1b基團是相同的或不同的；各個Z1a獨立地是(C3-C7)碳環、5至12員雜芳基、3至12員雜環、鹵素、-CN、-ORn1、-OC(O)Rp1、-OC(O)NRq1Rr1、-SRn1、-S(O)Rp1、-S(O)2OH、-S(O)2Rp1、-S(O)2NRq1Rr1、-NRq1Rr1、-NRn1CORp1、-NRn1CO2Rp1、-NRn1CONRq1Rr1、-NRn1S(O)2Rp1、-NRn1S(O)2ORp1、-NRn1S(O)2NRq1Rr1、-C(O)Rn1、-C(O)ORn1、-C(O)NRq1Rr1、與-S(O)2NRn1CORp1，其中Z1a之任何(C3-C7)碳環、5至12員雜芳基與3至12員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的；各個Z1b獨立地是任意經1、2、3、4或5個鹵素取代之(C1-C8)烷基，其為相同的或不同的；各個Z1c獨立地是鹵素、-CN、-OH、-NH2、-C(O)NRq2Rr2、或(C1-C8)雜烷基；各個Z1d獨立地是(C1-C8)烷基或(C1-C8)鹵烷基；各個Rn1獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基，其中Rn1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的，且其中Rn1之任何(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個Z1c基團取代，其中該Z1c基團是相同的或不同的；各個Rp1獨立地是(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、3至7 員雜環、或5至6員單環雜芳基，其中Rp1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的，且其中Rp1之任何(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個Z1c基團取代，其中該Z1c基團是相同的或不同的；各個Rq1與Rr1獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基，其中Rq1或Rr1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的，且其中Rq1或Rr1之任何(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個Z1c基團取代，其中該Z1c基團是相同的或不同的，或Rq1與Rr1和彼等所連結之氮一起形成5、6或7員雜環，其中該5、6或7員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的；各個Rq2與Rr2獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環，或Rq2與Rr2和彼等所連結之氮一起形成5、6或7員雜環；Z2是(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯之雜環、-C(O)Rn3、或-C(O)NRq3Rr3，其中Z2之任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、或3至12員經C鍵聯之雜環任意地經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代， 其中該Z2b與Z2c基團是相同的或不同的，且其中Z2之任何(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代，其中該Z2c基團是相同的或不同的；各個Rn3獨立地是H或(C1-C4)烷基；各個Rq3與Rr3獨立地是H或(C1-C4)烷基；各個Z2b獨立地是側氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)雜烷基、或(C1-C4)鹵烷基；各個Z2c獨立地是側氧基、鹵素、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4、-OC(O)NRq4Rr4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)2OH、-S(O)2Rp4、-S(O)2NRq4Rr4、-NRq4Rr4、-NRn4CORp4、-NRn4CO2Rp4、-NRn4CONRq4Rr4、-NRn4S(O)2Rp4、-NRn4S(O)2ORp4、-NRn4S(O)2NRq4Rr4、-NO2、-C(O)Rn4、-C(O)ORn4、或-C(O)NRq4Rr4；各個Rn4獨立地是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、或(C1-C4)雜烷基；各個Rp4獨立地是(C1-C8)烷基、(C1-C4)鹵烷基、或(C1-C4)雜烷基；各個Rq4與Rr4獨立地是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、或(C1-C4)雜烷基；各個Z3獨立地是(C1-C4)雜烷基；各個Z4獨立地是側氧基、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、鹵素、-CN、-ORn5、-NRq5Rr5、-NRn5CORp5、-NRn5CO2Rp5、-C(O)Rn5、-C(O)ORn5、或-C(O)NRq5Rr5，其中Z4之任何(C3-C7)碳環或(C1-C8)烷基任意地經1、2、 3、4或5個Z4a基團取代，其中該Z4a基團是相同的或不同的；各個Z4a獨立地是鹵素、-CN、或-ORn6；各個Rn5、Rp5、Rq5、Rr5、與Rn6獨立地是H或(C1-C4)烷基；各個Z5獨立地是鹵素，其可為相同的或不同的；且n是0、1、2或3。
在某些具體實施例中，如式IIId之化合物是如式IIIe之化合物 ，或其藥學上可接受之鹽。
本發明提出如式IIIf之化合物： ，或其藥學上可接受的鹽，其中A1是CH、C-Z3、或氮； A2是CH或氮；R1是6至12員芳基、5至12員雜芳基、或3至12員雜環，其中R1之任何6至12員芳基、5至12員雜芳基、或3至12員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代，其中該Z4基團是相同的或不同的；各個R3a與R3b獨立地是H或(C1-C3)烷基；Z1是6至12員芳基、5至14員雜芳基、或3至14員雜環，其中Z1之任何6至12員芳基、5至14員雜芳基、或3至14員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a或Z1b取代，其中該Z1a與Z1b基團是相同的或不同的；各個Z1a獨立地是(C3-C7)碳環、5至12員雜芳基、3至12員雜環、鹵素、-CN、-ORn1、-OC(O)Rp1、-OC(O)NRq1Rr1、-SRn1、-S(O)Rp1、-S(O)2OH、-S(O)2Rp1、-S(O)2NRq1Rr1、-NRq1Rr1、-NRn1CORp1、-NRn1CO2Rp1、-NRn1CONRq1Rr1、-NRn1S(O)2Rp1、-NRn1S(O)2ORp1、-NRn1S(O)2NRq1Rr1、-C(O)Rn1、-C(O)ORn1、-C(O)NRq1Rr1、與-S(O)2NRn1CORp1，其中Z1a之任何(C3-C7)碳環、5至12員雜芳基與3至12員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的；各個Z1b獨立地是任意經1、2、3、4或5個鹵素取代之(C1-C8)烷基，其為相同的或不同的；各個Z1c獨立地是鹵素、-CN、-OH、-NH2、-C(O)NRq2Rr2、或(C1-C8)雜烷基； 各個Z1d獨立地是(C1-C8)烷基或(C1-C8)鹵烷基；各個Rn1獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基，其中Rn1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的，且其中Rn1之任何(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個Z1c基團取代，其中該Z1c基團是相同的或不同的；各個Rp1獨立地是(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基，其中Rp1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的，且其中Rp1之任何(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個Z1c基團取代，其中該Z1c基團是相同的或不同的；各個Rq1與Rr1獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基，其中Rq1或Rr1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的，且其中Rq1或Rr1之任何(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個Z1c基團取代，其中該Z1c基團是相同的或不同的，或Rq1與Rr1和彼等所連結之氮一起形成5、6或7員雜環，其中該5、6或7員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d 基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的；各個Rq2與Rr2獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環，或Rq2與Rr2和彼等所連結之氮一起形成5、6或7員雜環；Z2是(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯之雜環、-C(O)Rn3、或-C(O)NRq3Rr3，其中Z2之任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、或3至12員經C鍵聯之雜環任意地經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代，其中該Z2b與Z2c基團是相同的或不同的，且其中Z2之任何(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代，其中該Z2c基團是相同的或不同的；各個Rn3獨立地是H或(C1-C4)烷基；各個Rq3與Rr3獨立地是H或(C1-C4)烷基；各個Z2b獨立地是側氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)雜烷基、或(C1-C4)鹵烷基；各個Z2c獨立地是側氧基、鹵素、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4、-OC(O)NRq4Rr4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)2OH、-S(O)2Rp4、-S(O)2NRq4Rr4、-NRq4Rr4、-NRn4CORp4、-NRn4CO2Rp4、-NRn4CONRq4Rr4、-NRn4S(O)2Rp4、-NRn4S(O)2ORp4、-NRn4S(O)2NRq4Rr4、-NO2、-C(O)Rn4、-C(O)ORn4、或-C(O)NRq4Rr4；各個Rn4獨立地是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、或(C1-C4)雜烷基； 各個Rp4獨立地是(C1-C8)烷基、(C1-C4)鹵烷基、或(C1-C4)雜烷基；各個Rq4與Rr4獨立地是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、或(C1-C4)雜烷基；各個Z3獨立地是(C1-C4)雜烷基；各個Z4獨立地是側氧基、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、鹵素、-CN、-ORn5、-NRq5Rr5、-NRn5CORp5、-NRn5CO2Rp5、-C(O)Rn5、-C(O)ORn5、或-C(O)NRq5Rr5，其中Z4之任何(C3-C7)碳環或(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個Z4a基團取代，其中該Z4a基團是相同的或不同的；各個Z4a獨立地是鹵素、-CN、或-ORn6；各個Rn5、Rp5、Rq5、Rr5、與Rn6獨立地是H或(C1-C4)烷基；各個Z5獨立地是鹵素，其可為相同的或不同的；且n是0、1、2或3。
在某些具體實施例中，如式IIIf之化合物是如式IIIg之化合物 ，或其藥學上可接受之鹽。
本發明提出如式IIIh之化合物： ，或其藥學上可接受的鹽，其中A1是CH、C-Z3、或氮；A2是CH或氮；C與彼所連結之二個碳原子一起形成3至7員單環碳環或5至9員雙環碳環，其中C之任何3至7員單環碳環或5至9員雙環碳環任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代，其中該Z4基團是相同的或不同的；各個Z1w獨立地是Z1a、Z1b或H；各個Z1a獨立地是(C3-C7)碳環、5至12員雜芳基、3至12員雜環、鹵素、-CN、-ORn1、-OC(O)Rp1、-OC(O)NRq1Rr1、-SRn1、-S(O)Rp1、-S(O)2OH、-S(O)2Rp1、-S(O)2NRq1Rr1、-NRq1Rr1、-NRn1CORp1、-NRn1CO2Rp1、-NRn1CONRq1Rr1、-NRn1S(O)2Rp1、-NRn1S(O)2ORp1、-NRn1S(O)2NRq1Rr1、-C(O)Rn1、-C(O)ORn1、-C(O)NRq1Rr1、與-S(O)2NRn1CORp1，其中Z1a之任何(C3-C7)碳環、5至12員雜芳基與3至12員雜環任 意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的；各個Z1b獨立地是任意經1、2、3、4或5個鹵素取代之(C1-C8)烷基，其為相同的或不同的；各個Z1c獨立地是鹵素、-CN、-OH、-NH2、-C(O)NRq2Rr2、或(C1-C8)雜烷基；各個Z1d獨立地是(C1-C8)烷基或(C1-C8)鹵烷基；各個Rn1獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基，其中Rn1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的，且其中Rn1之任何(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個Z1c基團取代，其中該Z1c基團是相同的或不同的；各個Rp1獨立地是(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基，其中Rp1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的，且其中Rp1之任何(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個Z1c基團取代，其中該Z1c基團是相同的或不同的；各個Rq1與Rr1獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基，其中Rq1或Rr1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環 雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的，且其中Rq1或Rr1之任何(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個Z1c基團取代，其中該Z1c基團是相同的或不同的，或Rq1與Rr1和彼等所連結之氮一起形成5、6或7員雜環，其中該5、6或7員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的；各個Rq2與Rr2獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環，或Rq2與Rr2和彼等所連結之氮一起形成5、6或7員雜環；Z2是(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯之雜環、-C(O)Rn3、或-C(O)NRq3Rr3，其中Z2之任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、或3至12員經C鍵聯之雜環任意地經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代，其中該Z2b與Z2c基團是相同的或不同的，且其中Z2之任何(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代，其中該Z2c基團是相同的或不同的；各個Rn3獨立地是H或(C1-C4)烷基；各個Rq3與Rr3獨立地是H或(C1-C4)烷基；各個Z2b獨立地是側氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)雜烷基、或(C1-C4)鹵烷基；各個Z2c獨立地是側氧基、鹵素、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4、-OC(O)NRq4Rr4、-SRn4、-S(O)Rp4、 -S(O)2OH、-S(O)2Rp4、-S(O)2NRq4Rr4、-NRq4Rr4、-NRn4CORp4、-NRn4CO2Rp4、-NRn4CONRq4Rr4、-NRn4S(O)2Rp4、-NRn4S(O)2ORp4、-NRn4S(O)2NRq4Rr4、-NO2、-C(O)Rn4、-C(O)ORn4、或-C(O)NRq4Rr4；各個Rn4獨立地是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、或(C1-C4)雜烷基；各個Rp4獨立地是(C1-C8)烷基、(C1-C4)鹵烷基、或(C1-C4)雜烷基；各個Rq4與Rr4獨立地是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、或(C1-C4)雜烷基；Z3獨立地是(C1-C4)雜烷基；各個Z4獨立地是側氧基、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、鹵素、-CN、-ORn5、-NRq5Rr5、-NRn5CORp5、-NRn5CO2Rp5、-C(O)Rn5、-C(O)ORn5、或-C(O)NRq5Rr5，其中Z4之任何(C3-C7)碳環或(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個Z4a基團取代，其中該Z4a基團是相同的或不同的；各個Z4a獨立地是鹵素、-CN、或-ORn6；各個Rn5、Rp5、Rq5、Rr5、與Rn6獨立地是H或(C1-C4)烷基；且Z5a是H或鹵素。
在某些具體實施例中，如式IIIh之化合物是如式IIIi之化合物 ，或其藥學上可接受之鹽。
本發明提出如式IIIj之化合物： ，或其藥學上可接受的鹽，其中A1是CH、C-Z3、或氮；A2是CH或氮；Z1x是H或(C1-C8)烷基；Z1y是-NRn1S(O)2Rp1、-NRn1S(O)2NRq1Rr1、-NRq1Rr1、-NRn1CORp1、-NRn1CONRq1Rr1、或-NRn1CO2Rp1；Z1z是H、鹵素、-CN、-ORn1、(C1-C8)烷基，其中該(C1-C8)烷基任意地經1、2或3個鹵素取代，其為相同的 或不同的；各個Rn1獨立地是H或(C1-C8)烷基；各個Rp1獨立地是(C1-C8)烷基；各個Rq1與Rr1獨立地是H或(C1-C8)烷基；Z3是(C1-C4)雜烷基；Z2是任意經1、2、3、4或5個Z2c基團取代的(C2-C8)炔基，其中該Z2c基團是相同的或不同的；其中Z2c獨立地是鹵素、-ORn4、-NRn4CO2Rp4、-C(O)ORn4、或-NRq4Rr4；各個Rn4獨立地是H或(C1-C4)烷基；各個Rp4獨立地是(C1-C4)烷基；各個Rq4與Rr4獨立地是H、(C1-C4)烷基、或(C1-C4)雜烷基；Z4是氫、(C1-C8)烷基、鹵素、-CN、-C(O)Rn5、-C(O)ORn5、-C(O)NRq5Rr5、-NRn5CORp5、-NRq5Rr5、或(C3-C7)碳環，其中Z4之任何(C3-C7)碳環或(C1-C8)烷基任意地經鹵素或羥基取代；各個Rn5獨立地是H或(C1-C4)烷基；各個Rp5獨立地是H或(C1-C4)烷基；各個Rq5與Rr5獨立地是H或(C1-C4)烷基；且Z5a是H或鹵素。
在某些具體實施例中，如式IIIj之化合物是如式IIIk之化合物 ，或其藥學上可接受之鹽。
下列所列舉的特定意義係針對如式III之化合物與如全部有關的式(例如式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIj、與IIIk)之化合物而言，若適合的話。例如，下列所列舉的適用於式III之意義同樣適用於全部與式III有關之式(例如式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIj、與IIIk)，前述式允許這類可變易基的存在。請理解可合併二或多個意義。因此，請理解可合併如式III之化合物的任何可變易基與如式III之化合物的其他可變易基，就好像可變易基之合併皆特異地且個別地被列舉出似的。例如，請理解可合併本發明詳述的如式III之化合物的R1之任何特定意義與式III之可變易基A、Z1、R2、R3a或R3b中一或多者的其他特定意義，就好像特定意義之合併皆特異地且個別地被列舉出似的。
在式III之某些具體實施例中，A1是CH。在某些具體實施例中，A1是C-Z3。在某些具體實施例中，A1是氮。
在式III之某些具體實施例中，A2是CH。在某些具體實施例中，A2是氮。
在式III之某些具體實施例中，A1是CH；且A2是CH。在某些具體實施例中，A1是C-Z3；且A2是CH。在某些具體實施例中，A1是氮；且A2是CH。
在式III之某些具體實施例中，A1是CH；且A2是氮。在某些具體實施例中，A1是C-Z3；且A2是氮。在某些具體實施例中，A1是氮；且A2是氮。
在式III之某些具體實施例中，Z5是F。在式III之某些具體實施例中，n是1。在某些具體實施例中，n是2。在式III之某些具體實施例中，n是1且Z5是F。在某些具體實施例中，n是2且各個Z5是F。
在式III之某些具體實施例中，Z5a是H。在某些具體實施例中，Z5a是F。
在式III之某些具體實施例中，各個Z1w獨立地是Z1a或Z1b，其中該Z1a與Z1b可為相同的或不同的。在某些具體實施例中，各個Z1w獨立地是(C1-C8)烷基、鹵素、或-NRn1S(O)2Rp1，其可為相同的或不同的。
在式III之某些具體實施例中，Z1x是H。在某些具體實施例中，Z1x是(C1-C8)烷基。在某些具體實施例中，Z1x是(C1-C4)烷基。在某些具體實施例中，Z1x是(C1-C3)烷基。在某些具體實施例中，Z1x是甲基。
在式III之某些具體實施例中，Z1y是-NRn1S(O)2Rp1、-NRn1S(O)2NRq1Rr1、或-NRq1Rr1。在某些 具體實施例中，Z1y是-NRn1S(O)2Rp1或-NRn1S(O)2NRq1Rr1。在某些具體實施例中，Z1y是-NRn1S(O)2Rp1。在某些具體實施例中，Z1y是-NRn1S(O)2NRq1Rr1。在某些具體實施例中，Z1y是-NRq1Rr1。
在式III之某些具體實施例中，Z1z是H或鹵素。在某些具體實施例中，Z1z是H。在某些具體實施例中，Z1z是鹵素。在某些具體實施例中，Z1z是Cl。在某些具體實施例中，Z1z是F。在某些具體實施例中，Z1z是Br。
在式III之某些具體實施例中，Z1y是-NRn1S(O)2Rp1或-NRn1S(O)2NRq1Rr1，且Z1z是鹵素。在某些具體實施例中，Z1y是-NRn1S(O)2Rp1且Z1z是鹵素。在某些具體實施例中，Z1x是(C1-C4)烷基；Z1y是-NRn1S(O)2Rp1或-NRn1S(O)2NRq1Rr1；且Z1z是鹵素。在某些具體實施例中，Z1x是(C1-C4)烷基；Z1y是-NRn1S(O)2Rp1；且Z1z是鹵素。
在式III之某些具體實施例中，A是吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基，其中A的任何吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基在所顯示之位置經1個Z1基團、1個Z2基團取代，且任意地經1或2個Z3基團取代。在某些具體實施例中，A是吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基，其中A的任何吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基在所顯示之位置經1個Z1基團、1個Z2基團取代，且任意地經1 個Z3基團取代。
在某些具體實施例中，A是吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基，其中A的任何吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基在所顯示之位置經1個Z1基團與1個Z2基團取代。一方面，A未經Z3基團取代。
在某些具體實施例中，A是吡啶基，其中A的任何吡啶基在所顯示之位置經1個Z1基團、1個Z2基團取代，且任意地經1或2個Z3基團取代。在某些具體實施例中，A是吡啶基，其中A的任何吡啶基在所顯示之位置經1個Z1基團、1個Z2基團取代，且任意地經1個Z3基團取代。
在某些具體實施例中，A是吡啶基，其中A的任何吡啶基在所顯示之位置經1個Z1基團與1個Z2基團取代。一方面，Z2基團結合於吡啶基之氮的α位置。另一方面，A未經Z3基團取代。
在某些具體實施例中，A是嘧啶基，其中A的任何吡啶基在所顯示之位置經1個Z1基團、1個Z2基團取代，且任意地經1或2個Z3基團取代。在某些具體實施例中，A是嘧啶基，其中A的任何吡啶基在所顯示之位置經1個Z1基團、1個Z2基團取代，且任意地經1個Z3基團取代。
在某些具體實施例中，A是嘧啶基，其中A的任何吡啶基在所顯示之位置經1個Z1基團與1個Z2基團取代。一方面，A未經Z3基團取代。
在某些具體實施例中，A是吡基，其中A的任何吡啶基在所顯示之位置經1個Z1基團、1個Z2基團取代，且任意地經1或2個Z3基團取代。在某些具體實施例中，A是吡基，其中A的任何吡啶基在所顯示之位置經1個Z1基團、1個Z2基團取代，且任意地經1個Z3基團取代。
在某些具體實施例中，A是吡基，其中A的任何吡啶基在所顯示之位置經1個Z1基團與1個Z2基團取代。一方面，A未經Z3基團取代。
在某些具體實施例中，A是：
在某些具體實施例中，A是：
在某些具體實施例中，A是：
在某些具體實施例中，A是：
在某些具體實施例中，A是：
在式III的某些具體實施例中，R2是任意經1、2或3個鹵素取代之苯基，其可為相同的或不同的。在某些具體實施例中，R2是任意經1或2個鹵素取代之苯基，其可為相同的或不同的。在某些具體實施例中，R2是任意經2個鹵素取代之苯基，其可為相同的或不同的。在某些具體實施例中，R2是任意經1個鹵素取代之苯基。
在某些具體實施例中，R2是3,5-二氟苯基或3-氟苯基。在某些具體實施例中，R2是3,5-二氟苯基。在某些具體實施例中，R2是3-氟苯基。
在某些具體實施例中，該部分是，其中Z5a是H或鹵素。
在式III之某些具體實施例中，各個Z3(若存在的話)獨立地是甲氧基、二甲胺基或甲胺基。在某些具 體實施例中，Z3(若存在的話)是甲氧基。在某些具體實施例中，Z3(若存在的話)是二甲胺基。在某些具體實施例中，Z3(若存在的話)是甲胺基。在某些具體實施例中，Z3(若存在的話)是鹵素。在某些具體實施例中，Z3(若存在的話)是氟。在某些具體實施例中，Z3(若存在的話)是氯。在某些具體實施例中，Z3(若存在的話)是溴。
在式III之某些具體實施例中，各個R3a與R3b分別是H。在某些具體實施例中，R3a是甲基且R3b是H。
在式III之某些具體實施例中，Z2是(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯之雜環、或-C(O)NRq3Rr3，其中Z2之任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、或3至12員經C鍵聯之雜環任意地經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代，且其中Z2之任何(C2-C8)炔基任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代。
在某些具體實施例中，Z2是(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯之雜環、或-C(O)NRq3Rr3，其中Z2之任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、或3至12員經C鍵聯之雜環任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代，且其中Z2之任何(C2-C8)炔基任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代。
在某些具體實施例中，Z2是(C2-C8)炔基、苯 基、5至6員經C鍵聯的單環雜芳基、8至10員經C鍵聯的雙環雜芳基、8至10員經C鍵聯的雙環雜環、或-C(O)NRq3Rr3，其中Z2之任何苯基、5至6員經C鍵聯的單環雜芳基、8至10員經C鍵聯的雙環雜芳基、或8至10員經C鍵聯的雙環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代，且其中Z2之任何(C2-C8)炔基任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代。
在某些具體實施例中，Z2是(C2-C8)炔基、苯基、5至6員經C鍵聯的單環雜芳基、8至10員經C鍵聯的雙環雜芳基、8至10員經C鍵聯的雙環雜環、或-C(O)NRq3Rr3，其中Z2之任何苯基、5至6員經C鍵聯的單環雜芳基、8至10員經C鍵聯的雙環雜芳基、或8至10員經C鍵聯的雙環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代，且其中Z2之任何(C2-C8)炔基任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代。
在某些具體實施例中，Z2是(C2-C8)炔基、苯基、5至6員經C鍵聯的單環雜芳基、8至10員經C鍵聯的雙環雜芳基、8至10員經C鍵聯的雙環雜環、或-C(O)NRq3Rr3，其中該5至6員經C鍵聯的單環雜芳基、8至10員經C鍵聯的雙環雜芳基、或8至10員經C鍵聯的雙環雜環在環系統內有1至9個碳原子與1至4個雜原子，且其中Z2之任何苯基、5至6員經C鍵聯的單環雜芳基、8至10員經C鍵聯的雙環雜芳基、或8至10員經C鍵聯的雙環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c 基團取代，且其中Z2之任何(C2-C8)炔基任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代。
在某些具體實施例中，Z2是(C2-C8)炔基、苯基、5至6員經C鍵聯的單環雜芳基、8至10員經C鍵聯的雙環雜芳基、8至10員經C鍵聯的雙環雜環、或-C(O)NRq3Rr3，其中該5至6員經C鍵聯的單環雜芳基、8至10員經C鍵聯的雙環雜芳基、或8至10員經C鍵聯的雙環雜環在環系統內有1至9個碳原子與1至4個雜原子，且其中Z2之任何苯基、5至6員經C鍵聯的單環雜芳基、8至10員經C鍵聯的雙環雜芳基、或8至10員經C鍵聯的雙環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代，且其中Z2之任何(C2-C8)炔基任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代。
在式III之某些具體實施例中，Z2是任意經1、2、3、4或5個Z2c基團取代的(C2-C8)炔基。在某些具體實施例中，Z2是任意經1、2、3或4個Z2c基團取代的(C2-C8)炔基。在某些具體實施例中，Z2是任意經1、2或3個Z2c基團取代的(C2-C8)炔基。在某些具體實施例中，Z2是任意經1或2個Z2c基團取代的(C2-C8)炔基。
在某些具體實施例中，Z2係如下式所示：
其中Z2的(C1-C4)烷基部分中的每一者(若存在的話) 任意地經1、2或3個Z2c基團取代，其中Z2b基團可為相同的或不同的。
在某些具體實施例中，Z2係如下式所示：
其中Z2的(C1-C4)烷基部分中的每一者任意地經1、2或3個Z2c基團取代，其中Z2b基團可為相同的或不同的。
在某些具體實施例中，Z2係如下式所示：
其中Z2的(C1-C4)烷基部分中的每一者任意地經1、2或3個Z2c基團取代，其中Z2b基團可為相同的或不同的。
在式III之某些具體實施例中，Z2經1、2、3或4個Z2b或Z2c基團取代，其中Z2b與Z2c基團可為相同的或不同的。在某些具體實施例中，Z2經1、2或3個Z2b或Z2c基團取代，其中Z2b與Z2c基團可為相同的或不同的。在某些具體實施例中，Z2經1或2個Z2b或Z2c基團取代，其中Z2b與Z2c基團可為相同的或不同的。在某些具體實施例中，Z2經1個Z2b或Z2c基團取代。
在式III之某些具體實施例中，Z2任意地經 1、2或3個Z2b或Z2c基團取代，其中Z2b與Z2c基團可為相同的或不同的。在某些具體實施例中，Z2經1個Z2b或Z2c基團取代。在某些具體實施例中，Z2經2個Z2b或Z2c基團取代，其中Z2b與Z2c基團可為相同的或不同的。在某些具體實施例中，Z2經3個Z2b或Z2c基團取代，其中Z2b與Z2c基團可為相同的或不同的。
在式III之某些具體實施例中，Z2經1、2、3或4個Z2c基團取代，其中Z2c基團可為相同的或不同的。在某些具體實施例中，Z2經1、2或3個Z2c基團取代，其中Z2c基團可為相同的或不同的。在某些具體實施例中，Z2經1或2個Z2c基團取代，其中Z2c基團可為相同的或不同的。在某些具體實施例中，Z2經1個Z2c基團取代。
在式III之某些具體實施例中，Z2任意地經1、2或3個Z2c基團取代，其中Z2c基團可為相同的或不同的。在某些具體實施例中，Z2經1個Z2c基團取代。在某些具體實施例中，Z2經2個Z2c基團取代，其中Z2c基團可為相同的或不同的。在某些具體實施例中，Z2經3個Z2c基團取代，其中Z2c基團可為相同的或不同的。
在某些具體實施例中，各個Z2c獨立地是鹵素、-ORn4、-NRq4Rr4、-NRn4CO2Rp4、-C(O)ORn4、或-C(O)NRq4Rr4。在某些具體實施例中，各個Z2c獨立地是鹵素或-ORn4。
在某些具體實施例中，任意經1、2、3、4或 5個Z2b或Z2c基團取代的Z2是
在某些具體實施例中，任意經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代的Z2是
在某些具體實施例中，任意經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代的Z2是
在某些具體實施例中，任意經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代的Z2是
在某些具體實施例中，任意經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代的Z2是
在某些具體實施例中，任意經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代的Z2是
在式III之某些具體實施例中，R1是5至12員雜芳基，其中R1之任何5至12員雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代。
在式III之某些具體實施例中，R1是8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基，其中R1之任何8 至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代。
在某些具體實施例中，R1是8至12員三環雜芳基，其中R1之8至12員三環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代。
在某些具體實施例中，R1是8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基，其中該8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基在環系統內有4至10個碳原子與1至5個雜原子，且其中R1之任何8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代。
在某些具體實施例中，R1是8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基，其中該8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基含有至少一個部份不飽和環，且其中R1的任何8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代。
在某些具體實施例中，R1是8至12員三環雜芳基，其中該8至12員三環雜芳基含有至少一個部份不飽和環，且其中R1的任何8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代。
在式III之某些具體實施例中，R1是8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基，其中該8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基在環系統內有4至9個碳原子與1至5個雜原子，且其中R1之任何8至12員 雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代。
在某些具體實施例中，R1是8至12員雙環雜芳基，其中該8至12員雙環雜芳基在環系統內有6至9個碳原子與1至3個雜原子，且其中R1之任何8至12員雙環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代。
在某些具體實施例中，R1是8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基，其中該8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基在環系統內有6至9個碳原子與1至3個雜原子，且其中R1之任何8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代。
在式III之某些具體實施例中，R1具有下式IIa：
其中：C與彼所連結的環B之二個碳原子一起形成3至7員單環碳環、5至8員雙環碳環、3至7員單環雜環、或5至8員雙環雜環，其中C的任何3至7員單環碳環、5至8員雙環碳環、3至7員單環雜環、或5至8員雙環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代，其中該Z4基 團是相同的或不同的；且B是具1、2或3個氮原子之5或6員單環雜芳基，其中B任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代，其中該Z4基團是相同的或不同的。
在式III之某些具體實施例中，R1具有下式IIb：
其中：C與彼所連結的環B之二個碳原子一起形成3至7員單環碳環、5至8員雙環碳環、3至7員單環雜環、或5至8員雙環雜環，其中C的任何3至7員單環碳環、5至8員雙環碳環、3至7員單環雜環、或5至8員雙環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代，其中該Z4基團是相同的或不同的；且B是具1、2或3個氮原子之5或6員單環雜芳基；V是C或N；W是CZ4c、NZ4c或N；X是CZ4c、NZ4c或N；Y是CZ4c、N或不存在；虛線鍵係選自單鍵與雙鍵，其中選擇虛線鍵、V、W、X與Y使得5或6員單環雜芳基B是芳香性的；且 各個Z4c獨立地選自H或Z4，其中該Z4基團是相同的或不同的。
在式III之某些具體實施例中，R1具有下式IIc：
其中：C與彼所連結的環B之二個碳原子一起形成3至7員單環碳環、5至8員雙環碳環、3至7員單環雜環、或5至8員雙環雜環，其中C的任何3至7員單環碳環、5至8員雙環碳環、3至7員單環雜環、或5至8員雙環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代，其中該Z4基團是相同的或不同的；且B是具1、2或3個氮原子之5或6員單環雜芳基；V是C或N；W是CZ4c或N；X是CZ4c、NZ4c或N；Y是CZ4c、N或不存在；虛線鍵係選自單鍵與雙鍵，其中選擇虛線鍵、V、W、X與Y使得5或6員單環雜芳基B是芳香性的；且各個Z4c獨立地選自H或Z4，其中該Z4基團是相同的或不同的。
在式III之某些具體實施例中，R1具有下式IId：
其中：C與彼所連結的二個碳原子一起形成3至7員單環碳環、5至9員雙環碳環、3至7員單環雜環、或5至9員雙環雜環，其中C的任何3至7員單環碳環、5至9員雙環碳環、3至7員單環雜環、或5至9員雙環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代，其中該Z4基團是相同的或不同的；且各個Z4c獨立地選自H或Z4，其中該Z4基團是相同的或不同的。
在式III之某些具體實施例中，R1具有下式：
其中：C與彼所連結的二個碳原子一起形成3至7員單環碳環或5至9員雙環碳環，其中C的任何3至7員單環碳環或5至9員雙環碳環任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代，其中該Z4基團是相同的或不同的。
在式III之某些具體實施例中，R1具有下式：
在式III之某些具體實施例中，C與彼所連結的二個碳原子一起形成5至7員單環碳環或5至7員雙環碳環，其中C的任何5至7員單環碳環或5至7員雙環碳環任意地經1、2、3或4個Z4基團取代，其中該Z4基團是相同的或不同的。
在式III之某些具體實施例中，各個Z4獨立地是(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、鹵素、-CN、-NRq5Rr5、-NRn5CORp5、-NRn5CO2Rp5、-C(O)ORn5、或-C(O)NRq5Rr5，其中Z4之任何(C3-C7)碳環或(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個Z4a基團取代。
在某些具體實施例中，各個Z4獨立地是(C1-C6)烷基或鹵素，其中Z4之任何(C1-C6)烷基任意地經1、2、3、4或5個鹵素取代，其可為相同的或不同的。在某些具體實施例中，各個Z4獨立地是(C1-C4)烷基或鹵素，其中Z4之任何(C1-C6)烷基任意地經1、2、3、4或5個鹵素取代，其可為相同的或不同的。在某些具體實施例中，各個Z4獨立地是(C1-C3)烷基或鹵素，其中Z4之任何(C1-C3)烷基任意地經1、2、3、4或5個鹵素取代，其可為相同的或不同的。
在某些具體實施例中，各個Z4獨立地是氟、 三氟甲基或二氟甲基。
在式III之某些具體實施例中，任意經1、2、3、4或5個Z4基團取代的R1是
在某些具體實施例中，任意經1、2、3、4或5個Z4基團取代的R1是
在某些具體實施例中，任意經1、2、3、4或5個Z4基團取代的R1是
在某些具體實施例中，任意經1、2、3、4或5個Z4基團取代的R1是
在某些具體實施例中，任意經1、2、3、4或5個Z4基團取代的R1是
在某些具體實施例中，任意經1、2、3、4或5個Z4基團取代的R1是
在某些具體實施例中，任意經1、2、3、4或5個Z4基團取代的R1是
在某些具體實施例中，任意經1、2、3、4或5個Z4基團取代的R1是
在某些具體實施例中，R1是 彼等任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代。
在某些具體實施例中，R1是 彼等任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代。
在式III之某些具體實施例中，各個Z4獨立地是(C1-C6)烷基或鹵素，其中Z4之任何(C1-C6)烷基任意地經1、2、3、4或5個鹵素取代，其可為相同的或不同的。
在某些具體實施例中，各個Z4獨立地是(C1-C6)烷基、-CN或鹵素，其中Z4之任何(C1-C6)烷基任意地經1、2、3、4或5個鹵素取代，其可為相同的或不同的。
在某些具體實施例中，各個Z4獨立地是氟、三氟甲基、或二氟甲基。
在某些具體實施例中，各個Z4獨立地是氟、三氟甲基、-CN、或二氟甲基。
在式III之某些具體實施例中，Z1是苯基、5至14員雜芳基、或3至14員雜環，其中Z1之任何苯基、5至14員雜芳基、或3至14員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a或Z1b基團取代。
在某些具體實施例中，Z1是苯基、5至12員雜芳基、或3至12員雜環，其中Z1之任何苯基、5至12員雜芳基、或3至12員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a或Z1b基團取代。
在某些具體實施例中，Z1是苯基、5至14員雜芳基、或3至14員雜環，其中Z1之任何苯基、5至14員雜芳基、或3至14員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a基團取代。
在某些具體實施例中，Z1是苯基、5至12員雜芳基、或3至12員雜環，其中Z1之任何苯基、5至12員雜芳基、或3至12員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a基團取代。
在某些具體實施例中，Z1是苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環，其中Z1的任何苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a或Z1b基團取代。
在某些具體實施例中，Z1是苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環，其中Z1的任何苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a基團取代。
在某些具體實施例中，Z1是苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環，其中該5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環在環系統內有1至11個碳原子與1至5個雜原子，且其中Z1的任何苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a或Z1b基團取代。
在某些具體實施例中，Z1是苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環，其中該5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環在環系統內有1至11個碳原子與1至5個雜原子，且其中Z1的任何苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a基團取代。
在某些具體實施例中，Z1是苯基、5至6員 單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環，其中該5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環在環系統內有4至11個碳原子與1至3個雜原子，且其中Z1的任何苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a或Z1b基團取代。
在某些具體實施例中，Z1是苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環，其中該5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環在環系統內有4至11個碳原子與1至3個雜原子，且其中Z1的任何苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a基團取代。
在某些具體實施例中，Z1是8至10員雙環雜芳基或8至10員雙環雜環，其中Z1的任何8至10員雙環雜芳基或8至10員雙環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a或Z1b基團取代。
在某些具體實施例中，Z1是8至10員雙環雜芳基或8至10員雙環雜環，其中Z1的任何8至10員雙環雜芳基或8至10員雙環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a基團取代。
在某些具體實施例中，Z1是8至10員雙環雜芳基或8至10員雙環雜環，其中該8至10員雙環雜芳基或8至10員雙環雜環在環系統內有3至9個碳原子與1至5個雜原子，且其中Z1的任何8至10員雙環雜芳基或8至10員雙環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a或Z1b基團取代。
在某些具體實施例中，Z1是8至10員雙環雜芳基或8至10員雙環雜環，其中該8至10員雙環雜芳基或8至10員雙環雜環在環系統內有3至9個碳原子與1至5個雜原子，且其中Z1的任何8至10員雙環雜芳基或8至10員雙環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a基團取代。
在式III之某些具體實施例中，Z1未經Z1b取代。
在式III之某些具體實施例中，各個Z1a獨立地是側氧基、(C3-C7)碳環、鹵素、-CN、-O-(C1-C8)烷基、-NRq1Rr1、-NRn1CORp1、-NRn1CO2Rp1、-NRn1CONRq1Rr1、-NRn1S(O)2Rp1、-NRn1S(O)2NRq1Rr1、或-C(O)NRq1Rr1。
在某些具體實施例中，各個Z1a獨立地是-NRn1S(O)2Rp1、-NRn1S(O)2NRq1Rr1、或鹵素。在某些具體實施例中，各個Z1a獨立地是鹵素或-NRn1S(O)2Rp1。在某些具體實施例中，各個Z1a獨立地是鹵素或-NRn1S(O)2NRq1Rr1。
在某些具體實施例中，Z1經2個Z1a基團取代，其中各個Z1a獨立地是-NRn1S(O)2Rp1、-NRn1S(O)2NRq1Rr1、或鹵素。
在某些具體實施例中，各個Z1a獨立地是鹵素或-NRn1S(O)2Rp1，且各個Z1b是(C1-C8)烷基，其可為相同的或不同的。
在某些具體實施例中，Z1a是-NRn1S(O)2Rp1或-NRn1S(O)2NRq1Rr1。在某些具體實施例中，Z1a是鹵素。 在某些具體實施例中，Z1a是-NRq1Rr1、-NRn1CORp1、-NRn1CO2Rp1、或-NRn1CONRq1Rr1。
在某些具體實施例中，Z1a是鹵素、-ORn1、或-C(O)NRq1Rr1。
在某些具體實施例中，Z1a是鹵素或-C(O)NRq1Rr1。
在某些具體實施例中，Z1a是鹵素、-OH、或-C(O)NH2。
在某些具體實施例中，Z1a是氟、-OH、或-C(O)NH2。
在某些具體實施例中，各個Z1b是(C1-C8)烷基，其可為相同的或不同的。
在某些具體實施例中，各個Z1b獨立地是甲基或二氟甲基。
在式III之某些具體實施例中，Z1是 彼等任意地經1、2、3、4或5個Z1a或Z1b基團取代。
在某些具體實施例中，Z1是，其中各個Z1w獨立地是Z1a、Z1b或H。在某些具體實施例中，各個Z1a獨立地是鹵素、-CN、-ORn1、-NRn1S(O)2Rp1、-NRn1S(O)2NRq1Rr1、-NRq1Rr1、-NRn1CORp1、-NRn1CONRq1Rr1、或-NRn1CO2Rp1；各個Z1b獨立地是(C1-C8烷基)，其中該(C1-C8烷基)任意地經1、2或3個鹵素取代，其為相同的或不同的；且Z1w中至少有一者是Z1a或Z1b。在某些具體實施例中，Z1w中至少有二者是Z1a。在某些具體實施例中，各個Z1a獨立地是鹵素、-NRn1S(O)2Rp1或-NRn1S(O)2NRq1Rr1。
在某些具體實施例中，Z1是，其中各個Z1a獨立地是鹵素、-NRn1S(O)2Rp1或-NRn1S(O)2NRq1Rr1。
在某些具體實施例中，Z1是，其任意地經1、2、3或4個Z1a或Z1b取代。
在某些具體實施例中，Z1是。
在某些具體實施例中，任意經1、2、3、4或5個Z1a或Z1b基團取代的Z1是
在某些具體實施例中，任意經1、2、3、4或5個Z1a或Z1b基團取代的Z1是
在某些具體實施例中，任意經1、2、3、4或5個Z1a或Z1b基團取代的Z1是
在某些具體實施例中，任意經1、2、3、4或5個Z1a或Z1b基團取代的Z1是
在某些具體實施例中，任意經1、2、3、4或5個Z1a或Z1b基團取代的Z1是
在某些具體實施例中，Z1是。
在某些具體實施例中，Z2-A-Z1是：
在式III之一變異中，A是吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基；R1是任意經1、2、3、4或5個Z4基團取代的5至12員雜芳基，其可為相同的或不同的。在另一變異中，A是吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基；R1是8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基，其中R1之任何8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代。在另一變異中，A是吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基；R1是8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基，其中R1的任何8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代；且各個Z4獨立地是氟、三氟甲基與二氟甲基。
在式III之一變異中，A是吡啶基；R1是8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基，其中R1之任何8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代，其可為相同的或不同的。
在式III之一變異中，A是吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基；R2是3,5-二氟苯基。在另一變異中，A是吡啶基；R2是3,5-二氟苯基。在另一變異中，A是嘧啶基；R2是3,5-二氟苯基。在另一變異中，A是吡基；R2是3,5-二氟苯基。在另一變異中，A是嗒基；R2是3,5-二氟苯基。
在式III之一變異中，A是吡啶基、嘧啶基、 吡基或嗒基；Z1是苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環，其中Z1的任何苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a基團取代，其可為相同的或不同的。在另一變異中，A是吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基；Z1是任意經1、2、3、4或5個Z1a基團取代的苯基。在另一變異中，A是吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基；Z1是5至6員單環雜芳基或8至10員雙環雜芳基，其中Z1的任何5至6員單環雜芳基或8至10員雙環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z1a基團取代。在另一變異中，A是吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基；Z1是8至10員雙環雜環或9至12員三環雜環，其中Z1的任何8至10員雙環雜環或9至12員三環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a基團取代。
在式III之一變異中，A是吡啶基；Z1是苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環，其中Z1的任何苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a基團取代，其可為相同的或不同的。在另一變異中，A是吡啶基；Z1是任意經1、2、3、4或5個Z1a基團取代的苯基。在另一變異中，A是吡啶基；Z1是5至6員單環雜芳基或8至10員雙環雜芳基，其中Z1的任何 5至6員單環雜芳基或8至10員雙環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z1a基團取代。在另一變異中，A是吡啶基；Z1是8至10員雙環雜環或9至12員三環雜環，其中Z1的任何8至10員雙環雜環或9至12員三環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a基團取代。
在式III之一變異中，A是吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基；Z2是(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯之雜環、或-C(O)NRq3Rr3，其中Z2之任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、或3至12員經C鍵聯之雜環任意地經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代，其可為相同的或不同的，且其中Z2之任何(C2-C8)炔基任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代，其可為相同的或不同的。在另一變異中，A是吡啶基；Z2是(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯之雜環、或-C(O)NRq3Rr3，其中Z2之任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、或3至12員經C鍵聯之雜環任意地經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代，且其中Z2之任何(C2-C8)炔基任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代。在另一變異中，A是嘧啶基；Z2是(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯之雜環、或-C(O)NRq3Rr3，其中Z2之任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、或3至12員經C鍵聯之雜環任意地經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c 基團取代，且其中Z2之任何(C2-C8)炔基任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代。在另一變異中，A是吡基；Z2是(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯之雜環、或-C(O)NRq3Rr3，其中Z2之任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、或3至12員經C鍵聯之雜環任意地經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代，且其中Z2之任何(C2-C8)炔基任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代。在另一變異中，A是嗒基；Z2是(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯之雜環、或-C(O)NRq3Rr3，其中Z2之任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、或3至12員經C鍵聯之雜環任意地經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代，且其中Z2之任何(C2-C8)炔基任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代。
在式III之一變異中，A是經1個Z1部分、1個Z2部分與無(0個)Z3部分取代的吡啶基；Z2是(C2-C8)炔基或芳基，該Z2可如式III所示地任意經取代。在另一變異中，A是經1個Z1部分、1個Z2部分與無(0個)Z3部分取代的吡啶基；Z2是(C2-C8)炔基，該Z2可如式III所示地任意經取代。在一特定變異中，A是在吡啶環之氮原子的α位置經1個Z1部分、1個Z2部分與無(0個)Z3部分取代的吡啶基，其中Z2是(C2-C8)炔基，該Z2可如式III所示地任意經取代。
在式III之一變異中，R1是任意經1、2、3、4或5個Z4基團取代的5至12員雜芳基，其可為相同的或不同的；Z1是苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環，其中Z1的任何苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a基團取代，其可為相同的或不同的。在另一變異中，R1是8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基，其中R1之任何8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代；Z1是苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環，其中Z1的任何苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a基團取代。
在式III之一變異中，R1是8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基，其中R1之任何8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代，其可為相同的或不同的；Z1是8至10員雙環雜芳基或8至10員雙環雜環，其中Z1的任何8至10員雙環雜芳基或8至10員雙環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a基團取代，其可為相同的或不同的。
在式III之一變異中，R1是任意經1、2、3、4或5個Z4基團取代的5至12員雜芳基，其可為相同的 或不同的；Z2是(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯之雜環、或-C(O)NRq3Rr3，其中Z2的任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、或3至12員經C鍵聯之雜環任意地經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代，且其中Z2的任何(C2-C8)炔基任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代，其可為相同的或不同的。在另一變異中，R1是8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基，其中R1之任何8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代；Z2是(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯之雜環、或-C(O)NRq3Rr3，其中Z2的任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、或3至12員經C鍵聯之雜環任意地經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代，且其中Z2的任何(C2-C8)炔基任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代。
在式III之一變異中，Z1是苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環，其中Z1的任何苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a基團取代，其可為相同的或不同的；Z2是(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯之雜環、或-C(O)NRq3Rr3，其中Z2的任何6至12員 芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、或3至12員經C鍵聯之雜環任意地經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代，其可為相同的或不同的，且其中Z2的任何(C2-C8)炔基任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代，其可為相同的或不同的。
在式III之一變異中，Z1是任意經1、2、3、4或5個Z1a基團取代的雙環雜芳基，其可為相同的或不同的；Z2是任意經1、2、3、4或5個Z2c基團取代的(C2-C8)炔基，其可為相同的或不同的。
在式III之一變異中，R1是5至12員雜芳基；Z1是苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環，其中Z1的任何苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a基團取代，其可為相同的或不同的；Z2是(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯之雜環、或-C(O)NRq3Rr3，其中Z2的任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、或3至12員經C鍵聯之雜環任意地經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代，其可為相同的或不同的，且其中Z2的任何(C2-C8)炔基任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代，其可為相同的或不同的。
在式III之某些具體實施例中，A是具1或2個氮原子之6員單環雜芳基，其中該6 員單環雜芳基在所顯示的位置經1個Z1基團、1個Z2基團取代，且任意地經1或2個Z3基團取代，其可為相同的或不同的；R1是6至12員芳基、5至12員雜芳基、或3至12員雜環，其中R1之任何6至12員芳基、5至12員雜芳基、或3至12員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代，其可為相同的或不同的；R2是任意經1、2、3、4或5個鹵素取代之苯基，其可為相同的或不同的；各個R3a與R3b獨立地是H或(C1-C3)烷基；Z1是6至12員芳基、5至14員雜芳基、或3至14員雜環，其中Z1之任何6至12員芳基、5至14員雜芳基、或3至14員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a或Z1b取代，其可為相同的或不同的；各個Z1a獨立地是側氧基、(C3-C7)碳環、鹵素、-CN、-O-(C1-C8)烷基、-OC(O)Rp1、-OC(O)NRq1Rr1、-NRq1Rr1、-NRn1CORp1、-NRn1CO2Rp1、-NRn1CONRq1Rr1、-NRn1S(O)2Rp1、-NRn1S(O)2NRq1Rr1、-C(O)Rn1、-C(O)ORn1、或-C(O)NRq1Rr1；各個Z1b獨立地是任意經1、2、3、4或5個鹵素取代之(C1-C8)烷基，其可為相同的或不同的；各個Rn1獨立地是H或(C1-C8)烷基；各個Rp1獨立地是(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基，其中Rp1之任何(C3-C7) 碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個(C1-C8)烷基取代，其可為相同的或不同的，且其中Rp1之任何(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個鹵素、羥基、-O(C1-C8)烷基、或-NRq2Rr2取代，其可為相同的或不同的；各個Rq1與Rr1獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、或3至7員雜環，其中Rq1或Rr1之任何(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個鹵素或-CN取代，其可為相同的或不同的，或Rq1與Rr1和彼等所連結之氮一起形成5、6或7員雜環，其中該5、6或7員雜環任意地經1、2、3、4或5個(C1-C8)烷基取代，其可為相同的或不同的；各個Rq2與Rr2獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環，或Rq2與Rr2和彼等所連結之氮一起形成5、6或7員雜環；Z2是(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯的雜環、-C(O)Rn3、或-C(O)NRq3Rr3，其中Z2之任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、或3至12員經C鍵聯的雜環任意地經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代，其可為相同的或不同的，且其中Z2之任何(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代，其可為相同的或不同的；各個Rn3獨立地是H或(C1-C4)烷基； 各個Rq3與Rr3獨立地是H或(C1-C4)烷基；各個Z2b獨立地是側氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)雜烷基、或(C1-C4)鹵烷基；各個Z2c獨立地是側氧基、鹵素、-CN、-ORn4、-NRq4Rr4、-NRn4CORp4、-NRn4CO2Rp4、-NRn4S(O)2Rp4、-C(O)Rn4、-C(O)ORn4、或-C(O)NRq4Rr4；各個Rn4獨立地是H、(C1-C4)烷基、或(C1-C4)雜烷基；各個Rp4獨立地是(C1-C8)烷基；各個Rq4與Rr4獨立地是H、(C1-C4)烷基、或(C1-C4)雜烷基；各個Z3獨立地是(C1-C4)雜烷基或鹵素；各個Z4獨立地是側氧基、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、鹵素、-CN、-ORn5、-NRq5Rr5、-NRn5CORp5、-NRn5CO2Rp5、-C(O)Rn5、-C(O)ORn5、或-C(O)NRq5Rr5，其中Z4之任何(C3-C7)碳環或(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個Z4a基團取代，其可為相同的或不同的；各個Z4a獨立地是鹵素、-CN、或-ORn6；且各個Rn5、Rp5、Rq5、Rr5、與Rn6獨立地是H或(C1-C4)烷基。
在式III之某些具體實施例中，A1是CH、C-Z3、或氮；A2是CH或氮；R1是6至12員芳基、5至12員雜芳基、或3至12 員雜環，其中R1之任何6至12員芳基、5至12員雜芳基、或3至12員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代，其可為相同的或不同的；各個R3a與R3b獨立地是H或(C1-C3)烷基；Z1是6至12員芳基、5至14員雜芳基、或3至14員雜環，其中Z1之任何6至12員芳基、5至14員雜芳基、或3至14員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a或Z1b取代，其可為相同的或不同的；各個Z1a獨立地是側氧基、(C3-C7)碳環、鹵素、-CN、-O-(C1-C8)烷基、-OC(O)Rp1、-OC(O)NRq1Rr1、-NRq1Rr1、-NRn1CORp1、-NRn1CO2Rp1、-NRn1CONRq1Rr1、-NRn1S(O)2Rp1、-NRn1S(O)2NRq1Rr1、-C(O)Rn1、-C(O)ORn1、或-C(O)NRq1Rr1；各個Z1b獨立地是任意經1、2、3、4或5個鹵素取代之(C1-C8)烷基，其可為相同的或不同的；各個Rn1獨立地是H或(C1-C8)烷基；各個Rp1獨立地是(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基，其中Rp1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個(C1-C8)烷基取代，其可為相同的或不同的，且其中Rp1之任何(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個鹵素、羥基、-O(C1-C8)烷基、或-NRq2Rr2取代，其可為相同的或不同的；各個Rq1與Rr1獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳 環、或3至7員雜環，其中Rq1或Rr1之任何(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個鹵素或-CN取代，其可為相同的或不同的，或Rq1與Rr1和彼等所連結之氮一起形成5、6或7員雜環，其中該5、6或7員雜環任意地經1、2、3、4或5個(C1-C8)烷基取代，其可為相同的或不同的；各個Rq2與Rr2獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環，或Rq2與Rr2和彼等所連結之氮一起形成5、6或7員雜環；Z2是(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯的雜環、-C(O)Rn3、或-C(O)NRq3Rr3，其中Z2之任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、或3至12員經C鍵聯的雜環任意地經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代，其可為相同的或不同的，且其中Z2之任何(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代，其可為相同的或不同的；各個Rn3獨立地是H或(C1-C4)烷基；各個Rq3與Rr3獨立地是H或(C1-C4)烷基；各個Z2b獨立地是側氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)雜烷基、或(C1-C4)鹵烷基；各個Z2c獨立地是側氧基、鹵素、-CN、-ORn4、-NRq4Rr4、-NRn4CORp4、-NRn4CO2Rp4、-NRn4S(O)2Rp4、-C(O)Rn4、-C(O)ORn4、或-C(O)NRq4Rr4； 各個Rn4獨立地是H、(C1-C4)烷基、或(C1-C4)雜烷基；各個Rp4獨立地是(C1-C8)烷基；各個Rq4與Rr4獨立地是H、(C1-C4)烷基、或(C1-C4)雜烷基；Z3獨立地是(C1-C4)雜烷基或鹵素；各個Z4獨立地是側氧基、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、鹵素、-CN、-ORn5、-NRq5Rr5、-NRn5CORp5、-NRn5CO2Rp5、-C(O)Rn5、-C(O)ORn5、或-C(O)NRq5Rr5，其中Z4之任何(C3-C7)碳環或(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個Z4a基團取代，其可為相同的或不同的；各個Z4a獨立地是鹵素、-CN、或-ORn6；且各個Rn5、Rp5、Rq5、Rr5、與Rn6獨立地是H或(C1-C4)烷基；各個Z5獨立地是鹵素，其可為相同的或不同的；且n是0、1、2或3。
在一具體實施例中，如式I之化合物係選自： 與其藥學上可接受的鹽。
在某些具體實施例中，化合物是： 或其藥學上可接受的鹽。
在某些具體實施例中，化合物是： 或其藥學上可接受的鹽。
在某些具體實施例中，化合物或其藥學上可接受的鹽是：
在某些具體實施例中，化合物是： 或其藥學上可接受的鹽。
在某些具體實施例中，化合物是： 或其藥學上可接受的鹽。
在某些具體實施例中，化合物是： 或其藥學上可接受的鹽。
在某些具體實施例中，化合物是： 或其藥學上可接受的鹽。
在某些具體實施例中，化合物是： 或其藥學上可接受的鹽。
在某些具體實施例中，化合物是： 或其藥學上可接受的鹽。
通用合成步驟
下列反應計畫描述可用於製備如式I之化合物的方法。下列反應計畫同樣描述可用於製備如式III之化合物的方法。
反應計畫1描述用於製備如式I之化合物的通用立體選擇途徑。反應計畫1也用於製備如式III之化合物。如式A1之雜芳基酸(其中X表示經適當保護的多樣化的化學基團，例如NH2、SH或鹵素)轉變為對應醛，然後與手性助劑縮合以立體選擇加成親核試劑。反應計畫1描述含有二個各式各樣的官能基(例如X與Br)的雜芳基酸A1轉變為對應醛。然後醛A3與(S)三級丁烷亞磺醯胺縮合，加格利雅試劑，生成富含A5的A5與A6混合物。藉由矽膠管柱層析離析此混合物，得到純的非鏡像異構物。除去助劑，得到胺A7與A8，彼等偶合成各式各樣的 羧酸，生成如式A9與A10的雜芳基化合物。藉由各式各樣的方法，其包括烷化、醯化、氰化、親核芳香取代與金屬催化的交叉偶合反應(例如Suzuki偶合反應、Buchwald-Hartwig型偶合反應與Sonogashira偶合反應)來實現A9與A10的多樣化。
反應計畫2描述可用於製備如式I與式III之化合物的通用立體選擇途徑。
反應計畫2描述把胺A7保護轉變為如式B1之化合物。然後Br轉變為對應硼酸。藉由各式各樣的方法，其包括烷化、醯化、氰化、親核芳香取代與金屬催化的交叉偶合反應(例如Suzuki偶合反應、Buchwald-Hartwig型偶合反應與Sonogashira偶合反應)來實現官能 基X與硼酸的多樣化，生成如式B3與B4之化合物。脫保護，然後與各式各樣的羧酸形成醯胺，生成如式I之化合物。
聯合療法
在一具體實施例中，本發明提出供治療HIV感染的方法，其包含投予需要之患者治療有效量的本發明揭示之化合物或其藥學上可接受的鹽，且併用治療有效量的一或多種適合於治療HIV感染之額外的治療藥劑。
在任何劑量的化合物(例如從50mg到300mg的化合物)情形，本發明揭示之化合物(例如，如式I與式III中任一者之化合物或其藥學上可接受的鹽)可和一或多種額外的治療藥劑合併。
在一具體實施例中，本發明提出供治療或預防有感染危險之人類的HIV感染之方法，其包含投予該人類治療有效量的本發明揭示之化合物或其藥學上可接受的鹽，且併用治療有效量的一或多種額外的治療藥劑。
在一具體實施例中，本發明提出藥學組成物，其包含本發明揭示之化合物或其藥學上可接受的鹽，且併用至少一種額外的治療藥劑，及藥學上可接受之載體。例如，該和本發明揭示之化合物併用的治療藥劑可為任何抗HIV藥劑。
在一具體實施例中，本發明提出複合藥品，其包含本發明揭示之化合物或其藥學上可接受的鹽，且併 用一或多種額外的治療藥劑。
一具體實施例提出藥學組成物，其包含本發明揭示之化合物或其藥學上可接受的鹽，且併用至少一種額外的治療藥劑，及藥學上可接受之載體。在一具體實施例中，該額外的治療藥劑可為抗HIV藥劑。例如，在有些具體實施例中，該額外的治療藥劑係選自由下列所組成的組群：HIV蛋白酶抑制化合物(HIV蛋白酶抑制劑)、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、非催化位點(或變構位點)HIV整合酶抑制劑、進入抑制劑(例如CCR5抑制劑、gp41抑制劑(即融合抑制劑)與CD4附著抑制劑)、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、G6PD與NADH氧化酶抑制劑、殼體聚合反應抑制劑或殼體破壞性化合物(例如US 2013/0165489(University of Pennsylvania)與WO 2013/006792(Pharma Resources)揭示者)、藥物動力增進劑、與供治療HIV的其他藥物、及彼等之組合。
在另外的具體實施例中，該額外的治療藥劑係選自下列的一或多者：(1)HIV蛋白酶抑制劑，其選自由下列所組成的組群：安普那維(amprenavir)、阿扎那維(atazanavir)、呋山那維(fosamprenavir)、克濾滿(indinavir)、洛匹那維(lopinavir)、諾憶亞(ritonavir)、奈非那維(nelfinavir)、服妥美(saquinavir)、替拉那維(tipranavir)、貝卡那維(brecanavir)、地瑞那維(darunavir)、TMC-126、TMC- 114、莫折那維(mozenavir)(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684、GW640385X、DG17、PPL-100、DG35、與AG 1859；(2)HIV非核苷反轉錄酶抑制劑或非核苷酸反轉錄酶抑制劑，其選自由下列所組成的組群：卡普韋林(capravirine)、依米韋林(emivirine)、地拉維啶(delaviridine)、西寧(efavirenz)、奈維拉平(nevirapine)、(+)calanolide A、依曲韋林(etravirine)、GW5364、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150、TMC-120、利匹韋林(rilpivirene)、BILR 355 BS、VRX 840773、勒西韋林(lersivirine)(UK-453061)、RDEA806、KM023、與MK-1439；(3)HIV核苷反轉錄酶抑制劑，其選自由下列所組成的組群：齊多呋啶(zidovudine)、恩曲他濱(emtricitabine)、雙脫氧肌苷(didanosine)、司他呋啶(stavudine)、扎西他濱(zalcitabine)、肝安能(lamivudine)、阿巴卡維(abacavir)、安度梭維(amdoxovir)、艾夫他濱(elvucitabine)、阿洛呋啶(alovudine)、MIV-210、±-FTC、D-d4FC、恩曲他濱(emtricitabine)、疊氮膦(phosphazide)、福齊呋啶替酯(fozivudine tidoxil)、愛銳替濱(apricitibine)(AVX754)、安度梭維(amdoxovir)、KP-1461、GS-9131(Gilead Sciences)、與磷夫定酯(fosalvudine tidoxil)(早先的HDP 99.0003)；(4)HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑，其選自由下列所組成的組群：替諾福韋(tenofovir)、富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、半富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil hemifumarate)、替諾福韋酯(tenofovir disoproxil)、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide hemifumarate)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、GS-7340(Gilead Sciences)、GS-9148(Gilead Sciences)、阿德福韋(adefovir)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、CMX-001(Chimerix)、或CMX-157(Chimerix)；(5)HIV整合酶抑制劑，其選自由下列所組成的組群：薑黃素(curcumin)、薑黃素(curcumin)衍生物、菊苣酸(chicoric acid)、菊苣酸(chicoric acid)衍生物、3,5-雙咖啡基金雞納酸(3,5-dicaffeoylquinic acid)、3,5-雙咖啡基金雞納酸(3,5-dicaffeoylquinic acid)衍生物、金精三羧酸(aurintricarboxylic acid)、金精三羧酸(aurintricarboxylic acid)衍生物、咖啡酸苯乙酯(caffeic acid phenethyl ester)、咖啡酸苯乙酯(caffeic acid phenethyl ester)衍生物、酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)、酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)衍生物、槲皮素(quercetin)、槲皮素(quercetin)衍生物、S-1360、AR-177、L-870812、與L-870810、雷特格韋(raltegravir)、BMS-538158、 GSK364735C、BMS-707035、MK-2048、BA 011、埃替格韋(elvitegravir)、度魯特韋(dolutegravir)、與GSK-744；(6)非催化位點(或變構位點)HIV整合酶抑制劑(NCINI)，其包括(但不限於)：BI-224436、CX0516、CX05045、CX14442、在WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/159064(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(Gilead Sciences)、WO 2012/003497(Gilead Sciences)、WO 2012/003498(Gilead Sciences)中揭示的化合物，以引用方式將每一者的全部內容併入本案作為參考；(7)gp41抑制劑，其選自由下列所組成的組群：恩夫韋肽(enfuvirtide)、西夫韋肽(sifuvirtide)、艾博韋泰(albuvirtide)、FB006M、與TRI-1144；(8)CXCR4抑制劑AMD-070；(9)進入抑制劑SP01A；(10)gp120抑制劑BMS-488043；(11)G6PD與NADH氧化酶抑制劑免疫素(immunitin)；(12)CCR5抑制劑，其選自由下列所組成的組群：阿拉維洛(aplaviroc)、威理維洛(vicriviroc)、馬拉維洛(maraviroc)、仙尼維洛(cenicriviroc)、PRO-140、INCB15050、PF-232798(Pfizer)、與CCR5mAb004；(13)CD4附著抑制劑，其選自由下列所組成的組群：倍力單抗(ibalizumab)(TMB-355)與BMS-068(BMS- 663068)；(14)藥物動力增進劑，其選自由下列所組成的組群：考比司特(cobicistat)、諾憶亞(ritonavir)、與SPI-452；與(15)供治療HIV的其他藥物，其選自由下列所組成的組群：BAS-100、SPI-452、REP9、SP-01A、TNX-355、DES6、ODN-93、ODN-112、VGV-1、PA-457(貝韋立馬(bevirimat))、HRG214、VGX-410、KD-247、AMZ 0026、CYT 99007A-221 HIV、DEBIO-025、BAY 50-4798、MDX010(伊匹單抗(ipilimumab))、PBS 119、ALG 889、與PA-1050040(PA-040)。
在某些具體實施例中，合併了本發明揭示之化合物或其藥學上可接受的鹽和二、三、四或多種額外的治療藥劑。在某些具體實施例中，合併了本發明揭示之化合物或其藥學上可接受的鹽和二種額外的治療藥劑。在其他具體實施例中，合併了本發明揭示之化合物或其藥學上可接受的鹽和三種額外的治療藥劑。在另外的具體實施例中，合併了本發明揭示之化合物或其藥學上可接受的鹽和四種額外的治療藥劑。該二、三、四或多種額外的治療藥劑可為選自同類治療藥劑的不同治療藥劑，或可為選自不同類治療藥劑的不同治療藥劑。在一特異的具體實施例中，合併了本發明揭示之化合物或其藥學上可接受的鹽和HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑與HIV非核苷反轉錄酶抑制劑。在另一特異的具體實施例中，合併了本發明揭示之化 合物或其藥學上可接受的鹽和HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑與HIV蛋白酶抑制化合物。在另一具體實施例中，合併了本發明揭示之化合物或其藥學上可接受的鹽和HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑與HIV蛋白酶抑制化合物。在另一具體實施例中，合併了本發明揭示之化合物或其藥學上可接受的鹽和HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑與藥物動力增進劑。
在一特異的具體實施例中，合併了本發明揭示之化合物或其藥學上可接受的鹽和替諾福韋(tenofovir)、富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、半富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil hemifumarate)、替諾福韋酯(tenofovir disoproxil)、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide hemifumarate)、或替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)。在另一特異的具體實施例中，合併了本發明揭示之化合物或其藥學上可接受的鹽和富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、半富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil hemifumarate)、或替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)合併。在一特異的具體實施例中，合併了本發明揭示之化合物或其藥學上可接受的鹽和恩曲替濱(emtricitibine)、阿巴卡維(abacavir)或肝安能(lamivudine)。
在一特異的具體實施例中，合併了本發明揭示之化合物或其藥學上可接受的鹽和在替諾福韋(tenofovir)、富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、半富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil hemifumarate)、替諾福韋酯(tenofovir disoproxil)、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide hemifumarate)、或替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)中的一者及在恩曲替濱(emtricitibine)、阿巴卡維(abacavir)或肝安能(lamivudine)中的一者。在一特異的具體實施例中，合併了本發明揭示之化合物或其藥學上可接受的鹽和在富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、半富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil hemifumarate)、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)、或替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)中的一者及在恩曲替濱(emtricitibine)或阿巴卡維(abacavir)中的一者。
在有些具體實施例中，合併了本發明揭示之化合物或其藥學上可接受的鹽和5至30mg富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide hemifumarate)、或替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)與200mg恩曲他濱(emtricitabine)。在有些具體實施例中，合併了本發明揭示之化合物或其藥學上可接受的鹽和5至10；5至 15；5至20；5至25；25至30；20至30；15至30；或10至30mg富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide hemifumarate)、或替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)與200mg恩曲他濱(emtricitabine)。在有些具體實施例中，合併了本發明揭示之化合物或其藥學上可接受的鹽和10mg富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide hemifumarate)、或替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)與200mg恩曲他濱(emtricitabine)。在有些具體實施例中，合併了本發明揭示之化合物或其藥學上可接受的鹽和25mg富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide hemifumarate)、或替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)與200mg恩曲他濱(emtricitabine)。在任何劑量的化合物(例如，從50mg到300mg的化合物)情形，可合併本發明揭示之化合物(例如，如式I與式III中任一者之化合物或其藥學上可接受的鹽)和本發明提出的藥劑，就好像劑量之合併皆特異地且個別地被列舉出似的。
在有些具體實施例中，合併了本發明揭示之化合物或其藥學上可接受的鹽和200至400mg富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、半富馬酸替諾福 韋酯(tenofovir disoproxil hemifumarate)、或替諾福韋酯(tenofovir disoproxil)與200mg恩曲他濱(emtricitabine)。在有些具體實施例中，合併了本發明揭示之化合物或其藥學上可接受的鹽和200至250；200至300；200至350；250至350；250至400；350至400；300至400；或250至400mg富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、半富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil hemifumarate)、或替諾福韋酯(tenofovir disoproxil)與200mg恩曲他濱(emtricitabine)。在有些具體實施例中，合併了本發明揭示之化合物或其藥學上可接受的鹽和300mg富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、半富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil hemifumarate)、或替諾福韋酯(tenofovir disoproxil)與200mg恩曲他濱(emtricitabine)。在任何劑量的化合物(例如，從50mg到300mg的化合物)情形，可合併本發明揭示之化合物(例如，如式I與式III中任一者之化合物或其藥學上可接受的鹽)和本發明提出的藥劑，就好像劑量之合併皆特異地且個別地被列舉出似的。
在有些具體實施例中，在同時投予或相繼投予患者的單一式劑量型情形，合併了一或多種本發明揭示之化合物和一或多種其他的有效治療藥劑。在某些具體實施例中，本發明提出藥學組成物，其包括一或多種本發明揭示之化合物合併一或多種其他的有效治療藥劑。在某些具體實施例中，在固體劑量型情形，本發明揭示之化合物 和一或多種其他有效的治療藥劑合併。可以合併服法或順序服法形式來投予聯合療法。當順序投予時，可以二或多個投予形式來合併投予。
在有些具體實施例中，把一或多種本發明揭示之化合物和一或多種其他的有效治療藥劑共同投予。把本發明揭示之化合物和一或多種其他的有效治療藥劑共同投予一般乃指把本發明揭示之化合物和一或多種其他的有效治療藥劑合併投予或順序投予，使得治療有效量的本發明揭示之化合物和一或多種其他的有效治療藥劑均存在於患者體內。
在另一具體實施例中，本發明提出供治療HIV感染之方法，其包含投予需要的患者治療有效量的本發明揭示之化合物或其藥學上可接受的鹽，且併用治療有效量的一或多種額外的治療藥劑(例如前面揭示的治療藥劑)。
藥學調和物
把本發明揭示之化合物與根據常規所選定的慣用載體(例如非活性成分或賦形劑材料)一起配製。錠劑會含有賦形劑，該賦形劑包括滑動劑、填料、黏結劑等。水性調和物是以無菌形式製備，當希望通過口服以外的方式投予時，該水性調和物一般會是等滲性的。調和物皆會任意地含有賦形劑，例如Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986)中提出的賦形劑。賦形劑包括抗壞血酸 與其他抗氧化劑、螫合劑(例如EDTA)、碳水化合物(例如糊精)、羥基烷基纖維素、羥基烷基甲纖維素、硬脂酸等。一具體實施例提出固體劑型(包括固體口服劑型)調和物。調和物的pH從約3到約11不等，但通常是約7到10。
儘管單一投予有效成分是可能的，但最好可以藥學調和物(組成物)形式給予。供獸醫用與供人類用的本發明之調和物均包含至少一種如前述的有效成分，連同一或多種可接受的載體與任意的其他有療效的成分。從和調和物的其他成分相容且對其接受者是生理上無害的角度來看，載體必須是「可接受的」。
調和物包括適合於前述給藥途徑的調和物。調和物可便利地以單一式劑量型給予且可藉由製藥領域眾所周知的方法中的任一者製備。通常技術與調和物發現於Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)。這類方法包括合併有效成分與構成一或多種副成分的非活性成分(例如載體、藥用賦形劑等)的步驟。通常，藉由一致且均勻地合併有效成分與液體載體或極細的固體載體，或合併有效成分與液體載體及極細的固體載體，然後視需要把產物成形來製備該調和物。
適合於口服的本發明所描述的調和物可以離散單元形式給予，該離散單元包括(但不限於)膠囊、扁囊劑或錠劑，各者含有預定量的有效成分。
本發明揭示的藥學調和物包含一或多種本發 明揭示之化合物連同一或多種藥學上可接受的載體或賦形劑及任意的其他治療藥劑。含有該有效成分的藥學調和物可為適合於所希望之給藥法的任何形式之藥學調和物。當用於口服時，可製備(例如)錠劑、片劑、菱形錠劑、水性或油性懸浮液、分散性粉劑或粒劑、乳液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。供口服的組成物可根據製造藥學組成物領域熟悉的任何方法製備，且這類組成物可含有一或多種藥劑(包括甜味劑、調味劑、色料與防腐劑)以便提供適口的製劑。含有有效成分與適合於製造錠劑的無毒性藥學上可接受的賦形劑形成的混合物的錠劑是可接受的。這些賦形劑可為(例如)非活性稀釋劑，例如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、乳糖一水合物、交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑與崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏結料，例如纖維素、微晶型纖維素、澱粉、明膠或阿拉伯膠；與潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。錠劑可不包衣或可藉由習知技術(包括微膠囊囊包)包衣以延後在消化道內的崩解與吸收，從而長期持久地作用。例如，可使用單獨的時間延遲材料(例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯)或時間延遲材料和蠟併用。
與非活性成分合併製成劑型的有效成分的量會隨受治療者與特定給藥途徑而變動。例如，在有些具體實施例中，供人類口服的劑型大概含有1至1000mg的有效材料與適當合宜量的載體材料(例如非活性成分或賦形劑材料)。在有些具體實施例中，(例如)供人類口服的劑型 含有：從10mg到1000mg、或從50mg到1000mg、或從100mg到1000mg、或從200mg到1000mg、或從300mg到1000mg、或從10mg到800mg、或從10mg到600mg、或從10mg到500mg、或從10mg到400mg、或從10mg到300mg、或從50mg到800mg、或從100mg到600mg、或從150mg到500mg、或從200mg到400mg、或從50mg到500mg、或從10mg到300mg、或從50mg到300mg、或從10mg到200mg、或從50mg到200mg、或從100mg到300mg、或從100mg到200mg、或從200mg到300mg的有效材料(例如，如式I或式III中任一者之化合物)。在有些具體實施例中，供人類口服的劑型含有至少10、25、50、100、150、200、250或300mg中任一者且不超過500或800或1000mg的有效材料(例如，從至少50mg到不超過500mg)。在有些具體實施例中，供人類口服的劑型含有至少10、25、50、100、150、200、250或300mg中任一者或不超過500或800或1000mg的有效材料。在有些具體實施例中，供人類口服的劑型含有10、25、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、或1000mg中任一者的有效材料。請理解可根據本發明提出的劑量方案(例如每日給藥一次、二次或三次)把本發明提出的量的劑型投予患者(例如需要的人類)。一方面，劑量方案提出每日投予至少10mg且不超過1000mg的有效材料(例如，如式I 或式III中任一者之化合物)，請理解該量可以任何合適的劑型與量提供，例如每日給藥二次的500mg或每日給藥一次的1000mg會給予相同的每日1000mg劑量。本發明包含每日投予個體(例如需要的人類)一次的化合物(例如，如式I或式III中任一者之化合物)劑型，該劑型含有至少50mg且不超過300mg的化合物。在有些具體實施例中，載體材料從整個組成物的約5%到約95%不等(重量：重量)。
請理解除了前面特別提到的成分之外，本發明之調和物可包括與前述調和物類型有關的領域中慣用的其他藥劑，例如適合於口服的調和物可包括調味劑。
本發明另外提出獸醫用組成物，其包含至少一種前述有效成分連同獸醫用載體。
獸醫用載體是可用於投予獸醫用組成物的材料，其可為在獸醫學上是非活性的或可接受的固體、液體或氣體材料，且和有效成分相容。這些獸醫用組成物可口服、非經口投予或藉由其他所欲途徑投予。
有效成分之有效劑量至少取決於所治療的病況本質、毒性、是否預防性(低劑量)地使用化合物、給藥法與藥學調和物，且將由使用慣用的劑量遞增研究的臨床醫師所確定。
給藥途徑
通過適合於欲治療的病況的任何途徑投予一 或多種本發明揭示的化合物(在本發明中稱作有效成分)。合適途徑包括口服、直腸投予、鼻投予、局部性投予(包括經頰與舌下投予)、陰道與非經口投予(包括皮下、肌內、靜脈內、皮內、腦脊髓膜內與硬腦脊膜外投予)等。應瞭解優選的途徑可隨(例如)接受者病況而變動。本發明揭示之化合物的優點是口服生物可利用的且可口服。
劑量方案
可根據所欲時間週期或時間長度的有效劑量方案來投予化合物(例如，如式I與式III中任一者之化合物)，例如投予至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約6個月、或至少約12個月或更久。在一變異中，根據個體壽命長度的每日或間歇計畫表來投予化合物。
可根據(例如)住院內科醫師的判斷在治療過程中調整如式I與式III中任一者之化合物的劑量或給藥頻率。
可把有效量的化合物投予個體(例如人類)。一方面，每日投予一次化合物。一方面，每日投予二次化合物。一方面，每日投予三次化合物。請理解可以本發明提出的任何劑量投予化合物，例如每日給藥至少10mg且不超過每日給藥1,000mg的劑量。例如，投予含有從50mg到300mg的化合物的劑型包括每日口服一次。
可用後述的試驗A測定本發明之化合物的抗 病毒性。
試驗A：MT4細胞的抗病毒檢定
對抗病毒檢定而言，一式四份地取用含10%FBS的培養基使化合物連續地三倍稀釋達到最終有效1X試驗濃度的濃縮物(40μL)加到384孔盤(10種濃度)的每個孔內。在m.o.i是0.003下把MT-4細胞與HIV-IIIb混合1小時，然後立即把35μL病毒-細胞混合物(2000個細胞)加到每個裝有40μL經稀釋的化合物的孔內。以37℃把孔盤培養5日。培養5日後，取2X濃縮的CellTiter-GloTM試劑(目錄# G7571,Promega Biosciences,Inc.,Madison,WI)加到每個裝有MT-4細胞的孔內。通過以室溫培養10分進行細胞裂解，然後讀取化學發光。按照致使發光信號減少50%(一種HIV-1複製作用的測量)的化合物濃度計算EC50值。下表顯示由在2μM與0.2μM藥物濃度的劑量反應曲線計算出的由病毒引起細胞致死的抑制率(%)。
試驗B：細胞毒性檢定
使用與抗病毒檢定(試驗A)中所描述相同的標準規範來測定化合物細胞毒性與對應的CC50值，但是使用非感染細胞。
下表說明了本發明之化合物的抗病毒活性(試驗A)。下表顯示在2μM與0.2μM藥物濃度下由病毒引 起細胞致死的抑制率(%)與對應的CC50值。
前面數據表示各種化合物的各種檢定的時間平均值。對有些化合物而言，在研究項目的整個生命週期進行了多個檢定。因此，表中報告的數據包括優先權文件所報告的數據及來自在時間間隔內進行的檢定的數據。在上表中，在抑制率(%)計算結果是大於100%的值情形，把抑制率(%)值標準化為100%。
在一具體實施例中，化合物在2μM表現出大於10%的抑制率。在一具體實施例中，化合物在2μM表現出大於30%的抑制率。在一具體實施例中，化合物在2μM表現出大於50%的抑制率。在一具體實施例中，化合物在2μM表現出大於70%的抑制率。在一具體實施例中，化合物在2μM表現出大於75%的抑制率。在一具體實施例中，化合物在2μM表現出大於80%的抑制率。在 一具體實施例中，化合物在2μM表現出大於85%的抑制率。在一具體實施例中，化合物在2μM表現出大於90%的抑制率。在一具體實施例中，化合物在2μM表現出大於95%的抑制率。請理解可根據前述抑制率(%)把本發明揭示的化合物分組。
在一具體實施例中，化合物在0.2μM表現出大於10%的抑制率。在一具體實施例中，化合物在0.2μM表現出大於30%的抑制率。在一具體實施例中，化合物在0.2μM表現出大於50%的抑制率。在一具體實施例中，化合物在0.2μM表現出大於70%的抑制率。在一具體實施例中，化合物在0.2μM表現出大於75%的抑制率。在一具體實施例中，化合物在0.2μM表現出大於80%的抑制率。在一具體實施例中，化合物在0.2μM表現出大於85%的抑制率。在一具體實施例中，化合物在0.2μM表現出大於90%的抑制率。在一具體實施例中，化合物在0.2μM表現出大於95%的抑制率。請理解可根據前述抑制率(%)把本發明揭示的化合物分組。
在一變異中，化合物是如本發明提出的任何式之化合物，其中化合物在2μM表現出85%至110%的抑制由病毒引起細胞致死之抑制率。在一變異中，化合物是如本發明提出的任何式之化合物，其中化合物在0.2μM表現出85%至110%的抑制由病毒引起細胞致死之抑制率。在其他具體實施例中，化合物是如本發明提出的任何式之化合物，其中化合物在2μM或0.2μM表現出50%至 110%、60%至110%、70%至110%、80%至110%或90%至110%的抑制由病毒引起細胞致死之抑制率。
請理解可藉由本技術領域習知的技術評估抑制率(%)。在一特定變異中，化合物是如本發明提出的任何化學式，其中按照前面詳述的試驗A與試驗B節中提出的方法測量出化合物在2μM或0.2μM表現出85%至110%的抑制由病毒引起細胞致死之抑制率。
也計算出某些化合物的抑制率(%)來和先前公開的化合物(WO 2013/006738)作比較且顯示如下。藉由前面詳述的試驗A與試驗B節中提出的方法測量出在2μM與0.2μM的抑制由病毒引起細胞致死之抑制率。
所觀察到的特異藥理反應可根據與取決於下列而變動：所選擇的特定活性化合物、是否有藥用載體與/或藥學活性化合物、調和物型式和所用的給藥模式、及根據本發明之實踐而預料到的結果之變異或差異。
本發明提出的實施例描述了本發明揭示的化合物與用於製備該化合物的中間物的合成法。請理解可合併本發明所描述的各個步驟。也請理解可合併不同批的化合物，然後繼續進入下一個合成步驟。
實施例1.
(S)-5-溴-6-(1-(2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)吡啶甲醯胺(1A)合成法：取二甲基甲醯胺(0.3mL)溶解化合物5F(100mg,0.15mmol)與氰化銅(I)(16mg,0.18mmol)。以100℃加熱反應混合物過夜。冷卻到室溫，加水稀釋，用乙酸乙酯萃取。以硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮。通過逆相HPLC以乙腈與含0.1%三氟乙酸的水洗提來提純粗製物，得到(S)-N-(1-(3-溴-6-氰吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺與標題產物(1A)。MS(m/z)640.05[M+H]+。
(S)-6-(1-(2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)-5-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶甲醯胺(1B)合成法：根據實施例4之化合物4H合成法提出的方法，使用5-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶與1A製備標題化合物(1B)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.00(d,J=8.5Hz,1H),8.12(d,J=7.9Hz,1H),8.01(s,1H),7.92-7.77(m,2H),7.56(d,J=3.5Hz,1H),6.97-6.53(m,3H),6.26(d,J=6.1Hz,2H), 5.53(m,1H),5.11(s,2H),3.07(m,2H),2.63-2.25(m,4H).MS(m/z)678.08[M+H]+。
實施例2.
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-8-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(2)合成法：根據實施例4之化合物4H合成法提出的方法，使用(4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-8-基)硼酸與14D製備標題化合物(2)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.27(m,1H),7.82(m,1H),7.75(m,1H),7.50(s,1H),7.44(m,2H),6.86(m,1H),6.61(m,2H),6.32(m,1H),6.15(m,2H),5.21(m,1H),4.76(s,2H),3.11(m,2H),2.92(m,2H),2.48(m,4H),1.62(d,J=6.6Hz,6H),1.33(m,1H),1.12(m,1H).MS(m/z)725.14[M+H]+。
實施例3.
三氟甲磺酸3'-側氧螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-5'-基酯(3B)合成法：使用冰-水浴把化合物3A(1g,5.7mmol，根據Tetrahedron Letters 50(2009)1267-1269所提出的方法製備)、二氯甲烷(20mL)與三乙胺(0.9mL,6.8mmol)混合物冷卻到0℃。通過注射器逐滴加三氟甲磺醯氯(0.91mL,8.5mmol)。在環境溫度攪拌混合物1小時。加三氟甲磺醯氯(0.8mL)，在環境溫度攪拌混合物1小時。加二氯甲烷(150mL)稀釋，用1.0N鹽酸(50mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1×50mL)、與飽和氫化鈉水溶液(1×50mL)清洗。以硫酸鎂乾燥有機層，通過Celite.(R).過濾，以真空濃縮，得到標題產物(3B)。MS(m/z)308.29[M+H]+。
5'-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-3'-酮(3C)合成法：取3B(200mg,0.65mmol)、聯硼酸頻哪醇酯(330mg,1.3mmol)與乙酸鉀(191mg,1.95mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(14mg,0.02mmol)與1,4-二烷(8mL)加到微波管中。在微波反應器中加熱混 合物到150℃ 20分。完畢後，加乙酸乙酯稀釋溶液，用水與飽和氯化鈉溶液清洗有機層，以硫酸鎂乾燥，以真空濃縮，得到深棕色固體的標題化合物。通過矽膠層析以乙酸乙酯/己烷洗提來提純一半量的產物，得到標題產物。MS(m/z)286.23[M+H]+。
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(3'-側氧螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-5'-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(3D)合成法：取14D(33mg,0.05mmol)、3C(21mg,0.075mmol)、氯化鋰(6mg,0.15mmol)、碳酸鉀(21mg,0.15mmol)、雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(Pd(PPh3)2Cl2)(3mg)與[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(Pd(dppf)Cl2)(3mg)加到微波管中。加DME(1mL)與水(0.2mL)到混合物。在微波反應器中加熱混合物到165℃ 12分。冷卻後，通過針筒過濾器過濾，通過逆相HPLC以乙腈與含0.1%三氟乙酸的水洗提來提純，得到標題產物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.77(d,J=8.4Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.40(d,J=7.8Hz,1H),7.32-7.16(m,2H),6.64(t,J=9.2Hz,1H),6.24(d,J=6.5Hz,2H),5.39(t,J=7.3Hz,1H),4.86(s,2H),3.08-2.92(m,2H),2.58-2.31(m,2H),1.62(s,6H),1.60-1.33(m,5H),1.12(m,1H)。
MS(m/z)738.15[M+H]+。
實施例4.
(S)-N-((3,5-二溴吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(4B)合成法：取(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(870mg,7.17mmol)與硫酸銅(2.29mg,14.3mmol)加到3,5-二溴吡啶甲醛(1.9g,7.17mmol)與二氯甲烷(30mL)混合物。攪拌反應混合物15小時。通過矽藻土過濾出固體。以真空除去 溶劑，通過矽膠管柱層析提純殘留物，得到標題化合物(2.6g)。MS(m/z)368.9[M+H]+。
(S)-N-((S)-1-(3,5-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(4C)合成法：取四氫呋喃(24mL)溶解(S)-N-((3,5-二溴吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.6g,7.1mmol)，冷卻到-78℃。逐滴加0.25M(3,5-二氟苯甲)溴化鎂之二乙醚溶液(34mL)。以-78℃攪拌反應混合物3小時，加熱到0℃，抑制反應。該反應混合物用乙酸乙酯和氯化銨水溶液萃取使之分離。分離出有機物，乾燥，以真空除去。通過矽膠管柱層析提純殘留物，得到標題化合物。MS(m/z)496.6[M+H]+。
(S)-1-(3,5-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙胺(4D)合成法：取4N鹽酸/二烷(4mL)加到(S)-N-((S)-1-(3,5-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(650mg)之二氯甲烷(3mL)溶液。在環境溫度攪拌反應混合物2小時。以真空除去溶劑，粗製的所欲產物不進一步提純就使用。MS(m/z)393.0[M+H]+。
1-(3,5-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙基胺甲酸(S)-三級丁酯(4E)合成法：合併(S)-1-(3,5-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙胺(780mg,1.84mmol)、二碳酸二(三級丁)酯(400mg,1.84mmol)、三乙胺(515μL,3.7mmol)與二氯甲烷(9 mL)。在環境溫度攪拌反應混合物2小時。反應混合物用乙酸乙酯和水萃取使之分離。分離出有機物，乾燥，以真空除去。通過矽膠管柱層析提純殘留物，得到標題化合物。MS(m/z)492.9[M+H]+。
1-(3-溴-5-(3-羥-3-甲基丁-1-炔)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙基胺甲酸(S)-三級丁酯(4F)合成法：取2-甲基丁-3-炔-2-醇(42μL,0.43mmol)、三乙胺(0.9mL)、雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(Pd(PPh3)2Cl2)(30mg)、碘化銅(I)(16mg)加到1-(3,5-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙基胺甲酸(S)-三級丁酯(140mg,0.29mmol)與四氫呋喃(18mL)混合物。在環境溫度攪拌反應混合物2小時，用乙酸乙酯和水萃取使之分離。分離出有機物，乾燥，以真空除去。通過矽膠管柱層析提純殘留物，得到含有4E的混合物的標題化合物，用於下一步驟。MS(m/z)496.7[M+H]+。
(S)-N-(1-(3-溴-5-(3-羥-3-甲基丁-1-炔)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(4G)合成法：取二氯甲烷(3mL)溶解由前面步驟所得到的1-(3-溴-5-(3-羥-3-甲基丁-1-炔)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙基胺甲酸(S)-三級丁酯與1-(3,5-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙基胺甲酸(S)-三級丁酯(105mg)混合物，用4N鹽酸/二烷(4mL)處理。攪拌反應混合物2小時，以真空除去溶劑。通過矽膠管柱層析提純殘留物，得到(S)-4-(6- (1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(18mg)(MS(m/z)395.0[M+H]+)。取2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙酸(15mg,0.05mmol)、二異丙基乙胺(iPr2NEt)(17μL,0.1mmol)、HATU(26mg,0.07mmol)加到(S)-4-(6-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(18mg,0.046mmol)與二甲基甲醯胺(1mL)混合物。攪拌反應混合物30分，用乙酸乙酯和水萃取使之分離。分離出有機物，乾燥，以真空除去。粗製品直接用於下一反應。MS(m/z)679.2[M+H]+。
(S)-2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯)-1-(5-(3-羥-3-甲基丁-1-炔)-3-(3-側氧異吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(4H)合成法：取6-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)異吲哚啉-1-酮(7mg,0.03mmol)、雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(Pd(PPh3)2Cl2)(2mg)、氯化鋰(1mg)與2M碳酸鉀水溶液(30μL)加到(S)-N-(1-(3-溴-5-(3-羥-3-甲基丁-1-炔)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(16mg,0.02mmol)與DME(0.7mL)混合物。在微波反應器中加熱反應混合物到150℃ 20分。通過逆相HPLC提純反應混合物，得到所欲產物。1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ 8.69(d,1H),7.62-7.49(m,2H),7.43(s,1H),7.28(s,1H),6.98-6.58(m,4H),6.26(d,2H),5.34(d,2H),5.18(s,1H),5.05(s, 2H),4.48(s,2H),3.02(t,J=7.5Hz,3H),2.49(s,7H),1.56(s,5H).MS(m/z)732.1[M+H]+。
實施例5.
3,6-二溴-2-(二溴甲)吡啶(5A)合成法：取N-溴丁二醯亞胺(7.57g,42mmol)與2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(0.70g,4.3mmol)加到3,6-二溴-2-甲吡啶(5.2g,21mmol)之四氯化碳(50mL)溶液。以80℃加熱混合物過夜，冷卻到室溫。過濾除去固體，以減壓濃縮濾液。通過快速層析以0至10%乙酸乙酯/己烷洗提，得到產物(5A)(7.36g)。MS(m/z)：409.66[M+H]+。
3,6-二溴吡啶甲醛(5B)合成法：取硝酸銀(7.6g,45mmol)之水(24mL)溶液逐滴加到5A(7.36g,18mmol)之回流的乙醇(90mL)溶液。以80℃攪拌混合物5小時。冷卻混合物到室溫，加水(100mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取3次，以硫酸鈉乾燥，過濾，以減壓濃縮。粗製品(5B,4.6g)直接用於下一步驟。MS(m/z)：265.96.[M+H]+。
(S,Z)-N-((3,6-二溴吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5C)合成法：根據實施例4之化合物4B合成法提出的方法，使用5B製備標題化合物(5C)。MS(m/z)368.86[M+H]+。
(S)-N-((S)-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5D)合成法：根據實施例4之化合物4C合成法提出的方法，使用5C製備標題化合物(5D)。MS(m/z)496.99[M+H]+。
(S)-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙胺鹽酸鹽(5E)合成法：根據實施例4之化合物4D合成法提出的方法，使用5D製備標題化合物(5E)。MS(m/z)393.29[M+H]+。
(S)-N-(1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺 (5F)合成法：根據實施例10之化合物10A合成法提出的方法，使用5E製備標題化合物(5F)。MS(m/z)676.96[M+H]+。
(S)-5,5'-(6-(1-(2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)吡啶-2,5-二基)雙(2-氟苯甲醯胺)(5G)合成法：取5F(100mg,0.15mmol)、(3-胺甲醯-4-氟苯)硼酸(81mg,0.45mmol)、氯化鋰(19mg,0.45mmol)、碳酸鈉(50mg,0.6mmol)、雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(Pd(PPh3)2Cl2)(5mg)加到微波管中。加1,4-二烷/甲醇/水(5/1/1)(1.4mL)到混合物。在微波反應器中加熱混合物到170℃ 15分。冷卻後，通過針筒過濾器過濾，通過逆相HPLC以乙腈與含0.1%三氟乙酸的水洗提來提純，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.90(d,J=8.6Hz,1H),8.74(dd,J=7.2,2.4Hz,1H),8.51-8.30(m,1H),7.91(d,J=8.1Hz,1H),7.64(d,J=8.1Hz,1H),7.41(m,2H),7.23(dd,J=10.7,8.5Hz,1H),7.02-6.49(m,2H),6.35(d,J=6.2Hz,2H),5.45(m,1H),5.16-5.02(m,2H),3.23-2.97(m,2H),2.49(m,4H).MS(m/z)793.19[M+H]+。
實施例6.
(S)-N-(1-(3,6-雙(3-側氧異吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(6)合成法：根據實施例5之化合物5G合成法提出的方法，使用6-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)異吲哚啉-1-酮與5F製備標題化合物(6)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.84(d,J=8.1Hz,1H),8.72(s,1H),8.49(d,J=7.9Hz,1H),7.98(d,J=8.1Hz,2H),7.72(dd,J=23.8,8.0Hz,2H),7.60(d,J=7.9Hz,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.39(s,1H),6.97-6.57(m,2H),6.33(m,2H),5.49(m,2H),5.10(s,2H),4.57(s,2H),4.49(s,2H),3.24-2.95(m,2H),2.47(m,4H).MS(m/z)781.02[M+H]+。
實施例7.
(S)-N-(1-(3,6-雙(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(7)合成法：根據實施例5之化合物5G合成法提出的方法，使用6 5-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶與5F製備標題化合物(7)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.23-9.17(m,2H),9.04(d,J=8.1Hz,1H),8.03(m,3H),7.75(d,J=8.1Hz,1H),7.61(dd,J=7.3,3.5Hz,2H),6.93-6.52(m,4H),6.34(d,J=6.2Hz,2H),5.45(m,1H),5.10(m,2H),3.27-3.06(m,2H),2.48(m,4H).MS(m/z)751.22[M+H]+。
實施例8.
(S)-N-(1-(5-溴-2'-甲氧-[2,4'-聯吡啶]-6-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 -1-基)乙醯胺(8A)與(S)-N-(1-(2',5'-二(甲氧-[2,4'-聯吡啶]-6-基))-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(8B)合成法：根據實施例5之化合物5G合成法提出的方法，使用2-甲氧-4-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)吡啶(2eq)與5F製備標題化合物(8A與8B)。
(S)-2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯)-1-(2'-甲氧-5-(3-側氧異吲哚啉-5-基)-[2,4'-聯吡啶]-6-基)乙)乙醯胺(8C)合成法：根據實施例4之化合物4H合成法提出的方法，使用8A製備標題化合物(8C)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.85(d,J=8.1Hz,1H),8.33(d,J=5.7Hz,1H),8.06(d,J=8.0Hz,1H),7.91(d,J=5.7Hz,1H),7.82(s,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.61(d,J=6.3Hz,1H),7.53(d,J=7.8Hz,1H),7.38(s,1H),6.91-6.44(m,2H),6.29(d,J=6.3Hz,2H),5.51(dd,J=14.8,8.2Hz,1H),5.18-4.98(m,2H),4.50(s,2H),4.09(s,3H),3.12(m,2H),2.49(m,4H).MS(m/z)757.25[M+H]+。
實施例9.
(S)-N-(1-(3-溴-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(9A)合成法：根據實施例4之化合物4F合成法提出的方法，使用2-甲基丁-3-炔-2-醇與5F製備標題化合物(9A)。MS(m/z)681.17[M+H]+。
(S)-2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(3-側氧異吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(9B)合成法：根據實施例4之化合物4H合成法提出的方法，使用9A製備標題化合物(9B)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.63-7.53(m,2H),7.50-7.40(m,2H),7.30(s,1H),6.95-6.56(m,2H),6.28(d,J=6.3Hz,2H),5.39(t,J=7.4Hz,1H),5.05(s,2H),4.48(s,2H),3.13-2.91(m,2H),2.66-2.35(m,4H),1.61(s,6H).MS(m/z)732.23[M+H]+。
實施例10.
(S)-N-(1-(3,5-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(10A)合成法：取二異丙基乙胺(350μL,2mmol)與2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙酸(293mg,0.97mmol)加到(S)-1-(3,5-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙胺(380mg,0.97mmol)之二甲基甲醯胺(10mL)溶液。加HATU(442mg,1.16mmol)，攪拌反應混合物30分。反應混合物用乙酸乙酯和水萃取使之分離。分離出有機物，乾燥，以真空除去。通過矽膠管柱層析提純殘留物，得到標題化合物。MS(m/z)677.1[M+H]+。
(S)-N-(1-(3,5-雙(3-側氧異吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫- 1H-吲唑-1-基)乙醯胺(10B)合成法：取6-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)異吲哚啉-1-酮(48mg,0.19mmol)、雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(Pd(PPh3)2Cl2)(5mg)、氯化鋰(2mg)與2M碳酸鉀水溶液(110μL)加到(S)-N-(1-(3,5-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(50mg,0.074mmol)與DME(0.8mL)及二甲基甲醯胺(0.2mL)混合物。在微波反應器中加熱反應混合物到150℃ 20分。通過逆相HPLC提純反應混合物，得到所欲產物。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 9.02(d,1H),8.11(d,1H),7.97(dd,1.7Hz,1H),7.89(d,1H),7.72(d,1H),7.67-7.48(m,3H),7.42(d,1H),6.70-6.61(m,2H),6.37-6.30(m,2H),5.44(t,1H),5.07(s,2H),4.51(d,4H),3.18-3.01(m,3H),2.50(dd,4H).MS(m/z)798.1[M+H]+。
實施例11.
(S)-N-(1-(3,5-二(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2- 基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(11)合成法：根據實施例10之化合物10B合成法提出的方法，使用10A與5-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 9.10(s,1H),8.62(s,1H),8.56(s,1H),8.14(s,1H),8.05-7.94(m,2H),7.58(dd,2H),6.99-6.61(m,4H),6.36(d,2H),5.47-5.27(m,2H),5.15-5.00(m,2H),3.24-3.01(m,3H),2.66-2.32(m,5H).MS(m/z)751.1[M+H]+。
實施例12.
(S)-2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯)-1-(2'-側氧-5-(3-側氧異吲哚啉-5-基)-1',2'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-6-基)乙)乙醯胺(12)合成法：取(S)-2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯)-1-(2'-甲氧-5-(3-側氧異吲哚啉-5-基)-[2,4'-聯吡啶]-6-基)乙)乙醯胺(8C,5mg)、4N鹽酸/1,4-二烷(0.3mL)與乙醇(0.3mL)加到微波管中。在微波反應器中加熱混合物到100℃ 20分。冷卻 後，除去溶劑，通過逆相HPLC以乙腈與含0.1%三氟乙酸的水洗提來提純殘留物，得到標題產物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.88(m,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.60(m,2H),7.53(m,1H),7.43(s,1H),7.37(s,1H),7.27(d,J=6.8Hz,1H),6.96-6.53(m,2H),6.30(d,J=6.2Hz,2H),5.49(m,1H),5.09(s,2H),4.49(s,2H),3.12(m,2H),2.48(m,4H).MS(m/z)742.99[M+H]+。
實施例13.
(S)-2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯)-1-(2,2"-二側氧-1,1",2,2"-四氫-[4,2'：5',4"-三聯吡啶]-6'-基)乙)乙醯胺(13)合成法：根據實施例12之化合物12合成法提出的方法，使用8B製備標題化合物(13)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.95(d,J=7.8Hz,1H),7.95(d,J=8.1Hz,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.60(d,J=6.8Hz,1H),7.43(d,J=7.2Hz,1H),7.25(d,J=6.9Hz,1H),6.98-6.61(m,2H),6.45(d,J=6.3Hz,2H),6.33(d,J=6.6Hz,1H),6.19(s,1H),5.51(m,1H),5.08(m,2H),3.15(m, 2H),2.49(m,4H).MS(m/z)705.00[M+H]+。
實施例14.
1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙基胺甲酸(S)-三級丁酯(14A)合成法：根據實施例4之化合物4E合成法提出的方法，使用5E製備標題化合物。
(1-(3-溴-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(14B)合成法：根據實施例4之化合物4F合成法提出的方法，使用2-甲基丁-3-炔-2-醇與(1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯製備標題化合物(14B)。MS(m/z)496.90[M+H]+。
用2-甲基丁-3-炔-2-醇與鹽酸(1：1)的(S)-4-(6-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-5-溴吡啶-2-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇化合物(14C)合成法： 根據實施例4之化合物4G合成法提出的方法，使用14B製備標題化合物(14C)。MS(m/z)397.09[M+H]+。
N-((S)-1-(3-溴-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(14D)合成法：根據實施例4之化合物4G合成法提出的方法，使用2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸與14C製備標題化合物(14D)。MS(m/z)659.23[M+H]+。
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(1-側氧異吲哚啉-4-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(14E)合成法：根據實施例4之化合物4H合成法提出的方法，使用5-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶與14D製備標題化合物(14E)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.92(d,J=8.7Hz,1H),8.00(s,2H),7.85(s,1H),7.59(m,2H),7.48(d,J=7.9Hz,1H),6.77-6.56(m,2H),6.28(d,J=6.3Hz,2H),5.33(m,1H),4.87(s,2H),3.17-2.99(m,4H),2.48(m,4H),1.6(s,6H),1.40(m,1H),1.10(m,1H).MS(m/z)697.28[M+H]+。
實施例15.
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(1-側氧異吲哚啉-4-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(15)合成法：根據實施例4之化合物4H合成法提出的方法，使用14D與2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮-4-硼酸頻哪醇酯製備標題化合物(15)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.82(m,1H),7.53(m,4H),6.78(m,1H),6.30(m,2H),5.35(m,1H),4.83(m,2H),4.17(m,2H),3.16-3.04(m,1H),2.98(m,1H),2.48(m,2H),1.53(s,6H),1.43(m,1H),1.08(m,1H).MS(m/z)712.18[M+H]+。
實施例16.
(S)-N-(1-(3-溴-6-((三甲矽烷)乙炔)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(16A)合成法：根據實施例4之化合物4F合成法提出的方法，使用乙炔三甲矽烷與5F製備標題化合物(16A)。MS(m/z)694.59[M+H]+。
(S)-N-(1-(3-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-6-((三甲矽烷)乙炔)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(16B)合成法：根據實施例4之化合物4H合成法提出的方法，使用5-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶與16A製備標題化合物(16B)。MS(m/z)731.22[M+H]+。
(S)-N-(1-(3-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(16C)合成法：取二甲基甲醯胺(0.5mL)溶解化合物16B(75mg,0.1mmol)、疊氮化鈉(13mg,0.2mmol)與氯化銨(5mg,0.1mmol)，以100℃攪拌過夜。冷卻反應混合物到室溫，加水稀釋，用乙酸乙酯萃取。以硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮。通過逆相HPLC以乙腈與含0.1%三氟乙酸的水洗提來提純粗製物，得到標題產物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.01(d,J=7.7Hz,1H),8.54(s,1H),7.99(m,3H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.59(d,J=3.5Hz,1H),6.97-6.55(m,3H),6.31(d,J=6.3Hz,2H),5.45(m,1H),5.11(s,2H),3.13(m,2H),2.49(m,4H).MS(m/z)702.02[M+H]+。
實施例17.
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二 氟苯)-1-(3-(2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫喹唑啉-8-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(17)合成法：根據實施例4之化合物4F合成法提出的方法，使用8-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮與14D製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.36(d,1H),10.12(d,1H),8.87(m,1H),7.98(d,1H),7.75-6.70(m,7H),6.47-6.57(m,2H),4.74-4.50(m,2H),3.01-2.90(m,2H),2.48-2.60(m,2H),1.49(s,6H),1.45-1.24(m,1H),0.96(m,1H).MS(m/z)741.1[M+H]+。
實施例18.
5-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺(18)合成法：根據實施例4之化合物4F合成法提出的方法，使用(3-胺甲醯-4-氟苯)硼酸與14D製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.08(d,1H),7.79-7.14(m, 8H),6.92(m,1H),6.62(d,2H),5.12(m,1H),4.77-4.83(m,2H),3.01(m,2H),2.55(m,1H),1.51(s,6H),1.38(m,1H),0.98(m,1H).MS(m/z)718.2[M+H]+。
實施例19.
7-溴-4-氯-1-甲-1H-吲唑-3-胺(19B)合成法：取甲肼(9mL,171mmol)加到3-溴-6-氯-2-氟 苯甲腈(10g,42.7mmol)與乙醇(100mL)混合物。以110℃攪拌反應混合物4小時。慢慢冷卻反應混合物4小時，過濾出固體(不進一步提純就使用)，得到標題化合物(包括少量其他區域異構物)(7g)。MS(m/z)262.0[M+H]+。
4-氯-1-甲-7-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(19C)合成法：取聯硼酸頻哪醇酯(8.8g,34.6mmol)、乙酸鉀(3.4g,34.6mmol)、反式雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(486.35mg,0.69mmol)加到7-溴-4-氯-1-甲-1H-吲唑-3-胺(3g,11.5mmol)與二烷(40mL)及二甲基甲醯胺(25mL)混合物。以130℃攪拌反應混合物3小時。冷卻反應混合物，加乙酸乙酯稀釋，以Celite過濾出固體，通過矽膠以乙酸乙酯洗提。濃縮混合物，通過快速管柱層析提純，得到標題化合物(1.8g)。MS(m/z)308.3[M+H]+。
N-(4-氯-1-甲-7-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(19D)合成法：取N,N-二異丙基乙胺(5.9mL,33.8mmol)加到7-溴-4-氯-1-甲-1H-吲唑-3-胺(2.6g,8.5mmol)與二氯甲烷(30mL)混合物，以冰浴冷卻反應混合物，加甲磺醯氯(2mL,25.4mmol)。以0℃攪拌反應混合物20分。加水稀釋反應混合物，用二氯甲烷萃取2次。以硫酸鈉乾燥有機層，濃縮。取所生成的混合物置於乙醇(30mL)中，加10N氫氧化鈉溶液(8mL)。通過LC/MS檢測反應，一旦完成(10分)後便加水稀釋反應混合物，用濃鹽酸酸化到 pH 2抑制反應。用二氯甲烷萃取混合物3次。以硫酸鈉乾燥有機層，濃縮直到固體開始出現為止。以鹽水-冰浴冷卻混合物20分，過濾，如希望地回收二批(不進一步提純就使用)的標題化合物(2.1g)。MS(m/z)386.4[M+H]+。
1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙基胺甲酸(S)-三級丁酯(19E)合成法：取14B(50mg,0.1mmol)、1N碳酸氫鈉溶液(0.9mL,0.9mmol)與雙(三環己膦)二氯化鈀(II)(1.9mg,0.003mmol)加到N-(4-氯-1-甲-7-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(39mg,0.1mmol)與二烷(5mL)及二甲基甲醯胺(0.3mL)混合物。以140℃攪拌反應混合物4小時。冷卻反應混合物，加乙酸乙酯與鹽水稀釋。用乙酸乙酯萃取混合物2次，以硫酸鈉乾燥有機層，濃縮，通過快速管柱層析提純，得到標題化合物(30mg)。MS(m/z)674.7[M+H]+。
(S)-N-(7-(2-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔)吡啶-3-基)-4-氯-1-甲-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺三氟乙酸鹽(19F)合成法：取三氟乙酸(2mL)加到1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙基胺甲酸(S)-三級丁酯(30mg,0.04mmol)與二氯甲烷(4mL)混合物。以室溫攪拌反應混合物0.5小時。濃縮反應混合物(不進一步提純就使用)，得到 標題化合物。MS(m/z)574.4[M+H]+。
(S)-N-(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(二氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(19G)合成法：根據實施例4之化合物4G合成法提出的方法，使用2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(二氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸與(S)-N-(7-(2-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔)吡啶-3-基)-4-氯-1-甲-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺製備標題化合物(19G)(20mg)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.69(t,1H),7.69(dd,1H),7.53(dd,1H),7.17(s,1H),7.06(d,1H),6.88-6.52(m,2H),6.44-6.33(m,2H),5.28(d,1H),5.02-4.92(m,1H),4.78-4.64(m,2H),3.33(s,3H),3.24(d,3H),3.19-3.08(m,2H),3.05-2.92(m,2H),2.44(ddd,2H),1.64(d,6H),1.38(dt,1H),1.02(s,1H)。
MS(m/z)820.8[M+H]+。
實施例20.
(S)-N-(1-(3-(1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(二氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(20)合成法：根據化合物19G合成法提出的方法，使用N-(1-甲-7-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺與化合物14B製備標題化合物。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.69(t,1H),7.88-7.80(dd,1H),7.69(dd,1H),7.53(dd,1H),7.20(s,1H),7.09(d,1H),6.88-6.52(m,2H),6.38-6.27(m,2H),5.35(m,1H),5.02-4.95(m,1H),4.80-4.65(m,2H),3.33(s,3H),3.19-3.08(m,4H),3.05-2.92(m,2H),2.44(m,2H),1.64(d,6H),1.38(m,1H),1.02(m,1H)。
MS(m/z)786.1[M+H]+。
實施例21.
5-溴-N-甲氧-N-甲-2-(甲硫)嘧啶-4-甲醯胺(21A)合成法：在0℃取N,N-二異丙基乙胺(17.4mL,100mmol)加到5-溴-2-(甲硫)嘧啶-4-甲酸(5g,20mmol)、N,O-二甲羥胺鹽酸鹽(2.9g,30mmol)、HATU(9.1g,24mmol)與二氯甲烷(100mL)混合物。以0℃攪拌反應混合物30分，加二氯甲烷稀釋。用水與半鹽水清洗。分離出有機層，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。通過矽膠層析提純 粗製品，得到標題化合物21A。MS(m/z)292.16[M+H]+。
5-溴-2-(甲硫)嘧啶-4-甲醛(21B)合成法：在-78℃取5-溴-N-甲氧-N-甲-2-(甲硫)嘧啶-4-甲醯胺(21A,8.2g,28mmol)之四氫呋喃(120mL)溶液逐滴加到氫化鋁鋰(1.06g,28mmol)之四氫呋喃(120mL)懸浮液。然後攪拌混合物10分。在0℃依序把水(1.06mL)、15%氫氧化鈉水溶液(1.06mL)與水(3.18mL)很慢地加到混合物。過濾所生成的沉澱物，用四氫呋喃清洗。以真空濃縮濾液，得到粗製的標題化合物。MS(m/z)：233.14,[M+H]+。
(S)-N-((5-溴-2-(甲硫)嘧啶-4-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(21C)合成法：取無水硫酸銅(II)(8.9g,56mmol)加到5-溴-2-(甲硫)嘧啶-4-甲醛(21B,~28mmol)與(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.4g,28mmol)之二氯甲烷(100mL)溶液。以室溫攪拌懸浮液3日。過濾反應混合物，用二氯甲烷(3×20mL)清洗。濃縮濾液。通過矽膠層析提純粗製品，得到標題化合物21C。MS(m/z)337.7[M+H]+。
(S)-N-((S)-1-(5-溴-2-(甲硫)嘧啶-4-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(21D)合成法：取0.25M 3,5-二氟苯甲溴化鎂之乙醚溶液(53mL,13.3mmol)逐滴加到冷卻至-78℃的(S)-N-((5-溴-2-(甲硫)嘧啶-4-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(21C, 2.97g,8.8mmol)之四氫呋喃(18mL)溶液。以-78℃攪拌10分，取飽和氯化銨水溶液(10mL)加到反應混合物，加熱到環境溫度。用乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉乾燥有機層。除去溶劑，通過矽膠層析提純殘留物，得到標題化合物21D(1.44g)。MS(m/z)465.87[M+H]+。
(S)-1-(5-溴-2-(甲硫)嘧啶-4-基)-2-(3,5-二氟苯)乙胺鹽酸鹽(21E)合成法：取甲醇(35mL)溶解化合物21D(8g,17.23mmol)，冷卻到0℃。加4N鹽酸/1,4-二烷(10.7mL)。攪拌反應混合物20分，加二乙醚。以真空過濾收集所生成的沉澱物，乾燥，得到標題產物21E。MS(m/z)362.02[M+H]+。
(S)-N-(1-(5-溴-2-(甲硫)嘧啶-4-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(21F)合成法：冷卻2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙酸(604mg,2mmol)、化合物21E(793mg,2mmol)、HATU(912mg,2.4mmol)與二甲基甲醯胺(10mL)混合物到0℃。逐滴加N,N-二異丙基乙胺(1.05mL,6mmol)。以0℃攪拌反應混合物10分，邊攪拌邊慢慢倒入冰水中。以真空過濾收集所生成的沉澱物，乾燥，得到標題產物21F。MS(m/z)644.22[M+H]+。
(S)-2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯)-1-(2-(甲硫)-5-(3-側氧異吲哚啉- 5-基)嘧啶-4-基)乙)乙醯胺(21G)合成法：取化合物21F(300mg,0.47mmol)、6-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)異吲哚啉-1-酮(181mg,0.7mmol)、雙(三環己膦)二氯化鈀(II)(PdCl2[P(Cy)3]2)(17mg,0.023mmol)加到微波管中。加1,4-二烷(10mL)與1M碳酸氫鈉水溶液(1.4mL)。在微波反應器中加熱混合物到155℃ 25分。冷卻到室溫，用乙酸乙酯和水萃取使之分離。分離出有機層，用鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。通過矽膠層析提純殘留物，得到標題化合物21G。MS(m/z)697.32[M+H]+)。
(S)-2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯)-1-(2-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-(3-側氧異吲哚啉-5-基)嘧啶-4-基)乙)乙醯胺(21H)合成法：取四氫呋喃(1mL)與三乙胺(0.06mL,0.4mmol)加到固體碘化銅(I)(3.3mg,0.017mmol)、[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(Pd(dppf)Cl2)(7mg,0.009mmol)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(22mg,0.26mmol)、化合物21G(60mg,0.086mmol)混合物。以微波以160℃加熱反應混合物20分。冷卻到室溫，加乙酸乙酯稀釋。加Si-Thiol(130mg,1.37mmol/g)，以40℃攪拌混合物1小時。過濾，用10%氨水、水與鹽水清洗濾液。以硫酸鎂乾燥有機層，過濾，濃縮，通過逆相HPLC提純，得到標題化合物(21H)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d4)：δ 9.09 (d),8.54(s),7.64(dd),7.58(dd),7.40(d),6.78(t),6.67(tt),6.43-6.20(m),5.40(q),4.50(s),3.05(d),2.50(tdd),1.62(s).MS(m/z)：732.99[M+H]+。
實施例22.
N-((S)-1-(5-溴-2-(甲硫)嘧啶-4-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(22A)合成法：根據實施例21之化合物21F合成法提出的方法，使用2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸與化合物21E製備標題化合物(22A)。MS(m/z)624.13[M+H]+。
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H- 環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(2-(甲硫)-5-(3-側氧異吲哚啉-5-基)嘧啶-4-基)乙)乙醯胺(22B)合成法：根據實施例21之化合物21G合成法提出的方法，使用化合物22A與6-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)異吲哚啉-1-酮製備標題化合物(22B)。MS(m/z)677.05[M+H]+。
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(2-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-(3-側氧異吲哚啉-5-基)嘧啶-4-基)乙)乙醯胺(22C)合成法：根據實施例21之化合物21H合成法提出的方法，使用化合物22B與2-甲基丁-3-炔-2-醇製備標題化合物(22C)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d4)：δ 9.05(d),8.53(s),7.63(dd),7.58(dd),7.37(d),6.75-6.55(m),6.41-6.21(m),5.41(q),4.85(s),4.50(s),3.05(dd),2.48-2.45(m),1.62(s),1.38(q),1.18-0.97(m,1H).MS(m/z)713.01[M+H]+。
實施例23.
5-(4-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(甲硫)嘧啶-5-基)-2-氟苯甲醯胺(23A)合成法：根據實施例21之化合物21G合成法提出的方法，使用化合物22A與2-氟-5-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺製備標題化合物(23A)。MS(m/z)683.06[M+H]+。
5-(4-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)嘧啶-5-基)-2-氟苯甲醯胺(23B)合成法：根據實施例21之化合物21H合成法提出的方法，使用化合物23A與2-甲基丁-3-炔-2-醇製備標題化合物(23B)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)：δ 9.09(t), 8.51(d),7.46(ddq),7.27(ddd),6.69(tt),6.40(h),5.36(q),4.84(s),3.10-3.01(m),2.48-2.45(m),1.61(s),1.38(q),1.07(dd).MS(m/z)719.06[M+H]+。
實施例24.
5-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)異喹啉-1(2H)-酮(24A)合成法：取聯硼酸頻哪醇酯(63mg,0.25mmol)與雙(三苯膦)二氯化鈀(PdCl2[P(Ph)3]2)(6mg,0.01mmol)加到5-溴異喹啉-1(2H)-酮(40mg,0.18mmol)與二烷(1mL)混合物。密封反應混合物，加熱到100℃ 1小時。冷卻反應混合物到室溫，進入下一反應。MS(m/z)272.3[M+H]+。
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(24B)合成法： 取14D(50mg,0.07mmol)、雙(三苯膦)二氯化鈀(PdCl2[P(Ph)3]2)(5mg,0.01mmol)、氯化鋰(11mg,0.22mmol)與1M碳酸氫鈉水溶液(0.22mL,0.22mmol)加到裝有24A(0.18mmol)的反應瓶中。密封反應混合物，在微波反應器中加熱到160℃ 20分。冷卻，加乙酸乙酯稀釋反應混合物，用3份鹽水清洗。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾，以真空濃縮，通過逆相HPLC提純，得到限制構形異構物混合物的標題化合物24B。MS(m/z)724.2[M+H]+。HPLC滯留時間6.95分與7.09分(2%至98%的乙腈：含0.1%三氟乙酸的水，8.5分梯度，Phenomonex Kinetex C18管柱)。
實施例25.
N-((S)-1-(3-(3-胺-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(25)合成法：根據實施例33之化合物33F合成法提出的方法，使用2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸與 37A製備限制構形異構物混合物的標題化合物(25)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 9.04-8.52(m),7.7-7.61(m),7.52(dd),7.17(d),7.04(t),7.00-6.90(m),6.77-6.66(m),6.60(t),6.48 9(d),6.40-6.25(m),5.32-5.25(m),5.11-5.04(m),4.80-4.79(m),3.22-3.06(m),2.96-2.85(m),2.52-2.46(m),1.64(s),1.43-1.39(m),1.14-1.07(m).MS(m/z)726.2[M+H]+。
實施例26.
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(3-側氧-2,3-二氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(26)合成法：根據實施例24之化合物24B合成法提出的方法，使用6-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮製備標題化合物(26)MS(m/z)714.1[M+H]+。HPLC滯留時間6.58分(2%至98%的乙腈：含0.1%三氟乙酸的水，8.5分梯度， Phenomonex Kinetex C18管柱)。
實施例27.
3-溴-6-肼-2-甲吡啶(27B)合成法：取水合肼(1.8mL,37mmol)加到3-溴-6-氯-2-甲吡啶(1.53g,7.41mmol)與二烷(4.5mL)混合物。在微波反應器中以160℃加熱反應混合物55分。冷卻到環境溫度後，反應混合物用乙酸乙酯和飽和氯化鈉水溶液萃取使之分離。分離出有機物，以真空蒸發。產物直接用於下一步驟。MS(m/z)202.0[M+H]+。
6-溴-5-甲-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(27C)合成法： 取DCE(35mL)溶解3-溴-6-肼-2-甲吡啶(4.55g,22.52mmol)，加氯甲酸三氯甲酯(2.72mL,22.52mmol)。在環境溫度攪拌反應混合物1小時。加己烷(15mL)，過濾出固體，得到所欲產物。使溶析液濃縮，離析出第二批沉澱物。複合的固體不進一步提純就使用。MS(m/z)228.0[M+H]+。
5-甲-6-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(27D)合成法：合併6-溴-5-甲-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(3.62g,15.87mmol)、聯硼酸頻哪醇酯(6.05g,23.81mmol)、乙酸鉀(3.12g,31.75mmol)、雙(三環己膦)二氯化鈀(II)(PdCl2(PCy3)2)(0.23g,0.32mmol)與二烷(80mL)。向反應液中鼓入氬氣15分。加熱反應混合物到85℃ 15小時。加雙(三環己膦)二氯化鈀(II)(PdCl2(PCy3)2)(250mg)，使溫度升到125℃。加熱15小時。冷卻到環境溫度後，反應混合物用乙酸乙酯和水萃取使之分離。分離出有機物，乾燥，以真空除去。讓殘留物懸浮於乙酸乙酯(50mL)中，過濾出所得固體，得到標題化合物。MS(m/z)276.2[M+H]+。
(2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(5-甲-3-側氧-2,3-二氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(27E)合成法：在微波反應容器中，用二烷(2mL)溶解14B(66mg,0.13mmol)與5-甲-6-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二 環戊硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(55mg,0.2mmol)，用1M碳酸氫鈉水溶液(0.4mL)與雙(三環己膦)二氯化鈀(II)(PdCl2(PCy3)2)(10mg)處理。加熱反應混合物到150℃ 20分。冷卻到環境溫度後，反應混合物用乙酸乙酯和水萃取使之分離。分離出有機物，乾燥，以真空除去，通過矽膠管柱層析提純殘留物，得到限制構形異構物混合物的標題化合物。MS(m/z)563.8[M+H]+。
(S)-6-(2-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-5-甲-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(27F)合成法：根據實施例19之19F合成法提出的方法，使用27E製備限制構形異構物混合物的標題化合物(27F)。MS(m/z)464.1[M+H]+。
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(5-甲-3-側氧-2,3-二氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(27G)合成法：根據實施例37之37E合成法提出的方法，使用27F與2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(27G)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.75(dd),7.44-7.54(m),6.83-6.92(m),6.68-6.80(m),6.47-6.56(dd),5.98(d),5.16- 5.24(m),3.13-3.26(m),3.03-3.08(m),2.45-2.51(m),2.37(s),2.11(s),1.36-1.43(m),1.05-1.15(m).MS(m/z)728.0[M+H]+。
實施例28.
(S)-5-(2-(1-(2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺(28)合成法：根據實施例33之化合物33F合成法提出的方法，使用(3-胺甲醯-4-氟苯)硼酸與2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙酸製備標題化合物(28)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.88(d),7.55(d),7.50-7.36(m),7.32(s),7.23(dd),6.94(d),6.82(d),6.72-6.62(m),6.40-6.31(m),5.40-5.32(m),5.22(s),5.06(s),4.36-4.29(m),3.75-3.57(m),3.14-2.98(m),2.66-2.42(m),1.62(s).MS(m/z)738.2[M+H]+。
實施例29.
7-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(29A)合成法：取聯硼酸頻哪醇酯(126mg,0.5mmol)與雙(三苯膦)二氯化鈀(PdCl2[P(Ph)3]2)(12mg,0.01mmol)加到7-溴-1H-吲唑-3-胺(75mg,0.35mmol)與二烷(3mL)混合物。密封反應混合物，加熱到100℃ 16小時。冷卻反應混合物到室溫，進入下一反應。MS(m/z)260.2[M+H]+。
N-((S)-1-(3-(3-胺-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(29B)合成法：根據實施例24之化合物24B合成法提出的方法，使用29A製備標題化合物(29)。MS(m/z)712.4[M+H]+。PLC滯留時間6.02分(2%至98%的乙腈：含0.1%三氟乙酸的水，8.5分梯度，Phenomonex Kinetex C18管柱)。
實施例30.
5-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-2,3-二氟苯甲醯胺(30)合成法：根據實施例33之化合物33F合成法提出的方法，使用5-溴-2,3-二氟苯甲醯胺與2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備標題化合物(30)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.80(d),7.71-7.65(m),7.60-7.50(m),7.49-7.40(m),7.25-7.18(m),7.17-7.10(m),6.79-6.65(m),6.43-6.31(m),5.33(m,1H),5.03(s),4.33-4.30(m),3.20-3.00(m),2.59-2.45(m),1.65-1.55(m),1.49-1.37(m),1.15-1.04(m).MS(m/z)736.1[M+H]+。
實施例31.
(S)-N-(1-(3-(3-胺-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(31)合成法：根據實施例33之化合物33F合成法提出的方法，使用37A與2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(31)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.85(m),7.87-7.85(m),7.70(d),7.54-7.46(d),7.33(d),7.25-7.15(m),6.81-6.71(m),6.40-6.32(m),5.35-5.24(m),5.03-4.98(m),3.19(s),3.08-2.95(m),2.61-2.40(m),1.64(s).MS(m/z)746.2[M+H]+。
實施例32.
N-((S)-1-(3-(3-胺-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(32)合成法：根據實施例33之化合物33F合成法提出的方法，使用37A製備限制構形異構物混合物的標題化合物(32)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.68(d),7.89-7.79(m),7.74-7.65(m),7.59-7.48(m),7.29(d),7.16-7.11(m),6.79-6.60(m),6.39(d),6.35-6.28(m),5.27-5.22(m),5.06-4.95(m),4.73(d),3.16(s),3.13-3.03(m),3.02-2.84(m),2.50-2.39(m),1.64(s),1.42-1.34(m),1.03(s).MS(m/z)708.2[M+H]+。
實施例33.
7-溴-1-甲-1H-吲唑-3-胺(33A)合成法：在微波瓶中，用甲肼(2.1mL,40mmol)處理3-溴-2-氟苯甲腈(2g,10mmol)之乙醇(10mL)溶液，密封，在微波反應器中加熱到120℃ 35分。以真空濃縮反應混合物，取乙酸乙酯(30mL)溶解粗製品，依序用水(30mL)與2M氯化鈉水溶液(30mL)清洗。以硫酸鈉乾燥有機物，過濾，濃縮。通過矽膠層析提純產物，得到標題化合物。MS(m/z)227.1[M+H]+。
N-(7-溴-1-甲-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(33B)合成法：在0℃取甲磺醯氯(532.0mg,4.64mmol)逐滴加到攪拌的33A(500mg,2.21mmol)、4-二甲胺吡啶(13.5mg,0.11mmol)與N,N-二異丙基乙胺(714.6mg,5.53mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液。讓反應混合物升到室溫，攪拌2小時。用水清洗反應混合物，以硫酸鈉乾燥，過 濾，濃縮。取乙醇(10mL)溶解粗製品，用8N氫氧化鈉溶液(1.65mL)處理。以60℃加熱反應混合物0.5小時。以真空除去乙醇，用1.0鹽酸酸化到pH~2，用乙酸乙酯萃取。以硫酸鈉乾燥有機物，過濾，濃縮。通過矽膠層析提純產物，得到標題化合物。MS(m/z)305.9[M+H]+。
N-(1-甲-7-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(33C)合成法：取聯硼酸頻哪醇酯(1.9mg,5.5mmol)與雙(三苯膦)二氯化鈀(PdCl2[P(Ph)3]2)(138mg,0.19mmol)加到33B(1.2g,3.9mmol)與二烷(15mL)混合物。密封反應混合物，加熱到100℃ 1小時。冷卻反應混合物到室溫，通過Celite過濾，用乙酸乙酯沖洗濾墊。以真空濃縮所收集的有機相，通過矽膠層析提純，得到標題化合物。MS(m/z)352.1[M+H]+。
(2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(33D)合成法：取N-(1-甲-7-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(33C,253mg,0.72mmol)、雙(三苯膦)二氯化鈀(PdCl2[P(Ph)3]2)(35mg,0.05mmol)與1M碳酸氫鈉水溶液(1.5mL,1.5mmol)加到14B(250mg,0.5mmol)與二烷(12mL)混合物。密封反應混合物，在微波反應器中加熱到150℃ 20分。冷卻，加乙酸乙酯稀釋反應混合物，用3份鹽水清洗。以硫酸鈉 乾燥有機層，過濾，以真空濃縮，通過矽膠管柱層析以0至100%乙酸乙酯/己烷洗提來提純，得到限制構形異構物混合物的標題化合物33D。
(S)-N-(7-(2-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-1-甲-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(33E)合成法：取4M鹽酸/二烷(0.7mL,2.9mmol)加到33D(47mg,0.07mmol)之二氯甲烷溶液。以室溫攪拌反應混合物0.5小時。完全除去三級丁氧羰基(Boc)保護基後，以真空濃縮反應混合物，得到限制構形異構物混合物的標題化合物33E。
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-(2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(33F)合成法：先加三乙胺(0.046mL,0.32mmol)再加2-((3bS,4aR)-3-(三氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(31mg,0.1mmol)與HATU(46mg,0.12mmol)到33E(70mg)之DMA(3mL)溶液。攪拌30分，過濾反應混合物，通過逆相HPLC提純，得到限制構形異構物混合物的產物33F。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 7.83(dd),7.72-7.64(m),7.50-7.55(m),7.32-7.07(m),6.78-6.70(m),6.52-6.48(m),6.33-6.31(m),5.35-5.28(m),5.05-4.37(m),3.56(s),3.21-3.09(m), 3.00-2.90(m),2.54-2.40(m),1.64(s),1.50-1.39(m),1.10-0.88(m).MS(m/z)804.1[M+H]+。
實施例34.
N-((S)-1-(3-(3-胺-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(3-(二氟甲)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷並[g]吲唑-1(4H)-基)乙醯胺(34)合成法：根據實施例33之化合物33F合成法提出的方法，使用37A與2-(3-(二氟甲)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷並[g]吲唑-1(4H)-基)乙酸(WO2013006738)製備限制構形異構物混合物的標題化合物(34)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 7.91-7.86(m),7.71(dd),7.54(dd),7.22-7.17(m),6.87-6.69(m),6.66-6.56(m),6.41-6.30(m),5.35-5.25(m),5.08-4.97(m),4.90-4.71(m),4.36-4.29(m),3.76-3.66(m),3.65-3.57(m),3.18-3.13(m),3.07(dt),3.01-2.90(m),2.75-2.64(m),2.21-2.04(m),1.76-1.61(m),1.10-1.03(m),1.00-0.90(m),0.75-0.70(m),0.69-0.62(m).MS(m/z)686.2[M+H]+。
實施例35.
6-溴-N-(氧雜環丁-3-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-甲醯胺(35B)合成法：合併6-溴咪唑並[1,2-a]吡啶-8-甲酸鹽酸鹽(235mg,0.85mmol)、HATU(386.16mg,1.02mmol)與二甲基甲醯胺(4mL)，用二異丙基乙胺(iPr2NEt)(0.37mL,2.12mmol)處理。加3-Oxetamine鹽酸鹽(92.31mg,0.85mmol)，在環境溫度攪拌反應混合物1小時。加水(2mL)，固體沉澱出。過濾收集固體，得到所欲產物。MS(m/z)296.0[M+H]+。
(8-(氧雜環丁-3-基胺甲醯)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸(35C)合成法：根據實施例27之27D合成法提出的方法，使用35B製備標題化合物(35C)，其中硼酸酯被水解且離析出對應硼酸。MS(m/z)262.1[M+H]+。
6-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-N-(氧雜環丁-3-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-甲醯胺(35D)合成法：根據實施例27之27G合成法提出的方法，使用14B與35C製備標題化合物(35D)。1H NMR(400MHz,氘化甲醇-d 4)δ 9.15(d),8.80(d),8.27(d),8.11(d),7.84-7.69(m),7.65(dd),7.53(dd),6.89-6.64(m),6.53-6.37(m),5.34-5.13(m),4.73-4.49(m),4.49-4.34(m),3.96-3.58(m),3.25-3.03(m),2.59-2.36(m),1.51-1.29(m),1.18-0.95(m).MS(m/z)796.2[M+H]+。
實施例36.
(4-氟-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)硼酸(36B)合成法：在微波容器中合併5-溴-4-氟-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(100mg,0.47mmol)、聯硼酸頻哪醇酯(177mg,0.7mmol)、乙酸鉀(91mg,0.93mmol)、雙(三環己膦)二氯化鈀(II)(PdCl2(PCy3)2)(34mg)與二烷(4.5mL)。向反應液中鼓入氬氣15分。在微波反應器中以155℃加熱反應混 合物15分。冷卻到環境溫度後，反應混合物用乙酸乙酯和水萃取使之分離。分離出有機物，乾燥，以真空除去，得到標題化合物。MS(m/z)181.1[M+H]+。
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-(2-(3,5-二氟苯)-1-(3-(4-氟-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(36C)合成法：根據實施例27之27G合成法提出的方法，使用14B與36B製備標題化合物(36C)。1H NMR(400MHz,氘化甲醇-d 4)δ 8.71(s),7.63(s),7.53-7.42(m),6.64(s),6.57(s),6.32(s),3.14-2.97(m),2.56-2.40(m),1.62(s),1.42-1.34(m),1.16-1.04(m).MS(m/z)715.1[M+H]+。
實施例37.
1-甲-7-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(37A)合成法：根據實施例39之化合物39B合成法提出的方法，使用33A製備標題化合物(37A)。MS(m/z)274.2[M+H]+。
(1-(5-溴-2-(甲硫)嘧啶-4-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(37B)合成法：取三乙胺(217μL,1.56mmol)與二碳酸二(三級丁)酯(170mg,0.78mmol)加到化合物21E(310mg,0.78mmol)與二氯甲烷(3mL)混合物。在環境溫度攪拌混合物1小時，以真空濃縮。
通過矽膠層析提純殘留物，得到標題化合物(37B)。MS(m/z)459.86[M+H]+。
(1-(5-(3-胺-1-甲-1H-吲唑-7-基)-2-(甲硫)嘧啶-4-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(37C)合成法：根據實施例21之化合物21G合成法提出的方法，使用化合物37B與37A製備限制構形異構物混合物的標題化合物(37C)。MS(m/z)526.81[M+H]+。
(S)-7-(4-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(甲硫)嘧啶-5-基)-1-甲-1H-吲唑-3-胺鹽酸鹽(37D)合成法：取1,4-二烷(2mL)溶解化合物37C(78mg,0.15mmol)，冷卻到0℃。加4N鹽酸/1,4-二烷(2mL)。以室溫攪拌反應混合物7小時。除去溶劑，乾燥，得到限制構形異構物混合物的標題化合物37D。MS(m/z)427.01[M+H]+。
(S)-N-(1-(5-(3-胺-1-甲-1H-吲唑-7-基)-2-(甲硫)嘧啶-4-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(37E)合成法：冷卻2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙酸(44mg,0.14mmol)、化合物37D(69mg,0.15mmol)、HATU(68mg,0.18mmol)與二甲基甲醯胺(1.5mL)混合物到0℃。加N,N-二異丙基乙胺(0.1mL,0.6mmol)。以0℃攪拌反應混合物5分，反應混合物用乙酸乙酯和5%氯化鋰水溶液萃取使之分離。分離出有機層，用鹽水清洗，濃縮。通過逆相HPLC提純殘留物，得 到限制構形異構物混合物的標題化合物37E。MS(m/z)710.95[M+H]+。
(S)-N-(1-(5-(3-胺-1-甲-1H-吲唑-7-基)-2-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)嘧啶-4-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(37F)合成法：根據實施例21之化合物21H合成法提出的方法，使用化合物37E與2-甲基丁-3-炔-2-醇製備限制構形異構物混合物的標題化合物(37F)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 9.01(d),8.69(d),7.88-7.78(m),7.70-7.41(m),7.40-7.28(m),7.10(dt),6.96-6.52(m),6.35(d),5.41-5.23(m),5.15-5.05(m),5.04-4.91(m),3.45-3.47(m),3.20(s),3.13-2.83(m),2.62-2.35(m),1.62(s).MS(m/z)747.03[M+H]+。
實施例38.
2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-(2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(5-甲-3-側氧- 2,3-二氫-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(38)合成法：根據實施例27之27G合成法提出的方法，使用27F與2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(38)。對應各個限制構形異構物的HPLC滯留時間6.48分與6.58分(2%至98%的乙腈：含0.1%三氟乙酸的水，8.5分梯度，Phenomonex Kinetex C18管柱4.6 x 100mm)。MS(m/z)710.1[M+H]+。
實施例39.
N-(7-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)苯並[d]異唑-3-基)甲磺醯胺(39B)合成法：取聯硼酸頻哪醇酯(107mg,0.4mmol)與雙(三苯膦)二氯化鈀(PdCl2[P(Ph)3]2)(21mg,0.03mmol)加到39A(以類似於實施例33之33B的方式，使用7-溴苯並[d]異唑-3-胺而不用7-溴-1-甲-1H-吲唑-3-胺製備)(87mg,0.3mmol)與二烷(3mL)混合物。密封反應混合物，加熱到100℃ 16小時。冷卻反應混合物到室溫，進入下一反 應。MS(m/z)260.2[M+H]+。
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(3-(甲磺醯胺)苯並[d]異唑-7-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(39C)合成法：根據實施例33之化合物33F合成法提出的方法，使用39B與2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備標題化合物(39C)。MS(m/z)791.1[M+H]+。HPLC滯留時間7.25分(2%至98%的乙腈：含0.1%三氟乙酸的水，8.5分梯度，Phenomonex Kinetex C18管柱)。
實施例40.
(S)-2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯)-1-(2-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)- 5-(1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)嘧啶-4-基)乙)乙醯胺(40)合成法：根據實施例37之化合物37F合成法提出的方法，使用化合物37B與N-(1-甲-7-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(化合物33C)製備限制構形異構物混合物的標題化合物(40)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)：δ 8.73(d),7.90(ddd),7.48-7.40(m),7.25(dd),7.18(dd),7.04-6.53(m),6.44-6.25(m),5.42-5.38(m),5.09-4.88(m),3.41(s),3.19(s),3.14-2.90(m),2.63-2.20(m),1.64(d).MS(m/z)824.90[M+H]+。
實施例41.
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-(2-(3,5-二氟苯)-1-(2-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-(1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)嘧啶-4-基)乙)乙醯胺(41)合成法：根據實施例23之化合物23B合成法提出的方法，使用化合物22A與N-(1-甲-7-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(33C)製備限制 構形異構物混合物的標題化合物(41)。1H NMR(400MHz,氘化甲醇-d 4)δ 9.12-8.90(m),8.73(dd),7.90(dd),7.42(d),7.24(t),7.17(t),6.87-6.68(m),6.61(t),6.37(dd),5.47-5.35(m),5.02(q),4.85-4.46(m),3.40(d),3.19(d),3.12(dd),3.07-2.83(m),2.62-2.33(m)1.64(d),1.48-1.31(m),1.16-0.95(m).MS(m/z)804.85[M+H]+。
實施例42.
(S)-2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(42)合成法：根據實施例33之化合物33F合成法提出的方法，使用2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(42)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.80(d),7.82(d),7.75-7.69(m),7.59-7.51(m),7.40-7.20(m),7.19-7.05(m),6.80(d),6.60-6.52(m),6.30(d),5.08-4.97(m),4.90-4.71(m),3.34(s),3.25-3.00(m),2.90-2.75(m), 2.76-2.64(m),2.25-2.00(m,5H),1.64(s).MS(m/z)824.2[M+H]+。
實施例43.
2-(3-(二氟甲)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷並[g]吲唑-1(4H)-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(43)合成法：根據實施例33之化合物33F合成法提出的方法，使用20C與2-(3-(二氟甲)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷並[g]吲唑-1(4H)-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(43)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 7.80(d),7.45(d),7.51(d),7.25-7.20(m,1H),6.80-6.52(m),6.45(d),5.35-5.25(m),5.08-4.97(m),4.90-4.71(m),3.34(s),3.25-3.02(m),2.98-2.64(m,),2.75-2.35(m),2.25-2.00(m),1.80-1.70(m),1.64(d),1.00-0.90(m),0.65-0.58(m).MS(m/z)764.2[M+H]+。
實施例44.
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-(2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(1-甲-3-(胺磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(44)合成法：取胺磺醯氯(12mg,0.1mmol)之DCE(~0.2mL)溶液加到攪拌的25(31mg,0.04mmol)與吡啶(0.024mL,0.03mmol)之DCE(0.5mL)溶液。以60℃加熱反應混合物1小時。冷卻後，以真空濃縮反應混合物，加乙酸乙酯稀釋，依序用水與1M鹽酸清洗。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾，以真空濃縮，通過逆相HPLC提純，得到限制構形異構物混合物的標題化合物44。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.86-6.25(m,8H),5.38-4.97(m,1H),4.85-4.73(m,2H),3.26-3.06(m,1H),3.04-2.90(m,2H),2.63-2.37(m,2H),1.69-1.56(m,6H),1.52-1.32(m,1H),1.19-0.98(m,1H).MS(m/z)805.1[M+H]+。
實施例45.
2-(7-溴-1H-吲唑-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(45B)合成法：取苯二甲酸(990mg,6.0mmol)加到7-溴-1H-吲唑-3-胺(45A,1.2g,5.5mmol)與甲苯(30mL)混合物。把Dean-Stark分離器裝在燒瓶上，以180℃攪拌反應混合物12小時。冷卻，濾出固體，不進一步提純就使用，得到標題化合物。MS(m/z)343.1[M+H]+。
7-溴-1-乙-1H-吲唑-3-胺(45C)合成法：取碳酸銫(95.2mg,0.3mmol)與碘乙烷(0.028 mL,0.35mmol)加到45B(100mg,0.3mmol)與二甲基甲醯胺(2mL)混合物。攪拌反應混合物10分。加乙酸乙酯與鹽水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取2次，以硫酸鈉乾燥有機層，濃縮。取乙醇(2mL)與水合肼(1mL)加到粗製混合物，攪拌反應混合物30分。濃縮混合物，通過快速管柱層析提純，得到標題化合物。MS(m/z)240.1[M+H]+。
1-乙-7-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(45D)合成法：取聯硼酸頻哪醇酯(84.6mg,0.3mmol)、乙酸鉀(32.7mg,0.3mmol)與雙(三環己膦)二氯化鈀(II)(Pd(PCy3)2Cl2)(12.3mg,0.02mmol)加到45C(80mg,0.3mmol)與二烷(5mL)混合物。以微波以150℃加熱反應混合物30分。冷卻反應混合物，過濾出固體。濃縮混合物，通過快速管柱層析提純，得到標題化合物。MS(m/z)288.2[M+H]+。
(1-(3-(3-胺-1-乙-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(45E)合成法：取14B(69mg,0.1mmol)、2M碳酸鉀溶液(0.4mL)、氯化鋰(17.7mg,0.4mmol)、與雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(Pd(PPh3)2Cl2)(4.9mg,0.007mmol)加到45D(40mg,0.1mmol)與二烷(4mL)及甲醇(0.75mL)混合物。以微波以150℃加熱反應混合物30分。冷卻反應混合物， 加乙酸乙酯與鹽水稀釋，用乙酸乙酯萃取2次。以硫酸鈉乾燥有機層，濃縮，通過快速管柱層析提純，得到限制構形異構物混合物的標題化合物。MS(m/z)576.0[M+H]+。
(S)-4-(5-(3-胺-1-乙-1H-吲唑-7-基)-6-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)吡啶-2-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(45F)合成法：根據實施例19之化合物19F合成法提出的方法，使用45E製備限制構形異構物混合物的標題化合物(45F)。MS(m/z)476.1[M+H]+。
N-((S)-1-(3-(3-胺-1-乙-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(45G)合成法：根據實施例10之化合物10A合成法提出的方法，使用45F與2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(45G)。1H NMR 1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.67(d),7.87-7.75(m),7.71(d),7.59-7.50(m),7.26-7.19(m),7.18-7.12(m),7.12-7.04(m),6.76-6.63(m),6.60(d),6.47-6.41(m),6.27(d),5.11-5.01(m),4.81(d),4.72(d),3.67-3.55(m),3.51-3.43(m),3.39-3.24(m),3.15-3.10(m),3.09-2.84(m),2.56-2.40(m),1.64(s),1.45-1.33(m),1.31-1.25(m),1.14-1.03(m),0.87(dt).MS(m/z)740.2[M+H]+。
實施例46.
N-((S)-1-(3-(3-胺-1H-吲唑-5-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(46)合成法：根據實施例33之化合物33F合成法提出的方法，使用5-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺與2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備標題化合物(46)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.99(d),7.62-7.54(m),7.51-7.40(m),7.33(d),6.72-6.62(m),6.29-6.22(m),5.53-5.43(m,),4.92(d),3.03(d),2.60-2.45(m),1.63(s),1.48-1.37(m),1.16-1.04(m).MS(m/z)712.1[M+H]+。
實施例47.
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-(2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(1-甲-3-(1-甲-1H-咪唑-4-磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(47)合成法：先加吡啶(6.6μL,0.083mmol)再加1-甲-1H-咪唑-4-磺醯氯(3.7mg,0.021mmol)到N-((S)-1-(3-(3-胺-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(25,10mg,0.014mmol)之二氯甲烷(0.2mL)溶液。攪拌1小時後，濃縮反應混合物，通過逆相HPLC提純，得到限制構形異構物混合物的標題產物。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 7.75(dd),7.71-7.63(m),7.57-7.48(m),7.30(s),7.14-7.03(m),6.79-6.70(m),6.66-6.55(m),6.38-6.26(m),5.25(dd),4.96(dd),4.87-4.72(m),3.67(s),3.46(s),3.27(s),3.25-3.18(m),3.09-3.02(m),3.00-2.87(m),2.58-2.43(m),1.64(s),1.64(s),1.50-1.37(m),1.16-1.06(m).MS(m/z) 870.10[M+H]+。
實施例48.
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-(2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(1-甲-3-(1-甲-1H-吡唑-4-磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(48)合成法：根據實施例47之化合物(47)合成法提出的方法，使用1-甲-1H-吡唑-4-磺醯氯製備限制構形異構物混合物的標題化合物(48)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 7.95(s),7.77-7.66(m),7.61(s),7.57-7.48(m),7.24-7.18(m),7.17-7.10(m),7.07(dd),6.78-6.68(m),6.63(dd),6.60-6.50(m),6.40-6.26(m),5.26(dd),5.02(dd),4.88-4.71(m),3.83(s),3.60(s),3.29(s),3.27-3.21(m),3.09-3.01(m),3.00-2.87(m),2.58-2.39(m),1.64(s),1.49-1.36(m),1.16-1.04(m).MS(m/z)870.03[M+H]+。
實施例49.
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-(2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(1-甲-3-(1H-吡唑-4-磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(49)合成法：根據實施例47之化合物(47)合成法提出的方法，使用1H-吡唑-4-磺醯氯製備限制構形異構物混合物的標題化合物(49)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.74(d),8.60(q),7.91(s),7.83(s),7.76-7.63(m),7.57-7.47(m),7.21(dd),7.13(dd),7.03(dd),6.79-6.68(m),6.61-6.50(m),6.46(dd),6.38-6.25(m),5.34-5.22(m),5.05-4.94(m),4.87-4.78(m),3.28(s),3.26-3.16(m),3.15-3.07(m),3.00-2.90(m),2.58-2.43(m),1.64(s),1.64-1.64(m),1.49-1.37(m),1.17-1.07(m).MS(m/z)856.03[M+H]+。
實施例50.
N-((S)-1-(3-(3-(3-環丙脲)-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(50)合成法：取三光氣(4.5mg,0.015mmol)加到N-((S)-1-(3-(3-胺-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(25,10mg,0.014mmol)與二異丙基乙胺(3.5μL,0.021mmol)之二氯甲烷(0.1mL)溶液。攪拌1分後，加環丙胺(3.5μL,0.055mmol)。攪拌15分後，濃縮反應混合物，通過逆相HPLC提純，得到限制構形異構物混合物的標題產物。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 7.87(m),7.68(dd),7.53(dd),7.23(dd),7.13(dd),7.02(dd),6.77-6.68(m),6.63-6.54(m),6.49(dd),6.38-6.32(m),6.32-6.25(m),5.25(dd),5.01(t),4.79(t),3.26(s),3.25-3.19(m),3.14-3.04(m),3.00-2.89(m),2.73-2.64(m),2.56-2.41(m),1.64(s),1.64(s),1.49-1.36(m),1.17-1.04(m),0.81-0.71(m),0.61-0.51(m). MS(m/z)809.12[M+H]+。
實施例51.
N-(7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-1-甲-1H-吲唑-3-基)-4-甲哌-1-甲醯胺(51)合成法：根據實施例50之化合物(50)合成法提出的方法，使用1-甲哌製備限制構形異構物混合物的標題化合物(51)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 7.79-7.66(m),7.54(dd),7.23(dd),7.16(dd),7.09(dd),6.78-6.68(m),6.66-6.57(m),6.43-6.36(m),6.36-6.28(m),5.29(dd),5.02(dd),4.85-4.71(m),4.39(s),3.67-3.45(m),3.27-3.22(m),3.14-3.06(m),3.03-2.89(m),2.58-2.41(m),1.65(s),1.64(s),1.49-1.36(m),1.17-1.10(m),1.10-1.04(m).MS(m/z)852.11[M+H]+。
實施例52.
N-(7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-1-甲-1H-吲唑-3-基)嗎啉-4-甲醯胺(52)合成法：根據實施例50之化合物(50)合成法提出的方法，使用嗎啉製備限制構形異構物混合物的標題化合物(52)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 7.77-7.66(m),7.54(dd),7.22(dd),7.15(dd),7.08(dd),6.77-6.69(m),6.66-6.60(m),6.58(dd),6.42-6.36(m),6.36-6.29(m),5.32(dd),5.03(dd),4.85-4.79(m),4.79-4.71(m),3.74(dd),3.61-3.53(m),3.27-3.20(m),3.15-3.07(m),3.02(s),3.00-2.90(m),2.58-2.41(m),1.65(s),1.64(s),1.49-1.35(m),1.16-1.10(m),1.10-1.04(m).MS(m/z)839.13[M+H]+。
實施例53.
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(3-(3-((N-乙胺磺醯)胺)-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(53)合成法：根據實施例44之化合物(44)合成法提出的方法，使用乙胺磺醯氯製備限制構形異構物混合物的標題化合物(53)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.84-8.74(m),7.95-7.85(m),7.69(dd),7.54(dd),7.23(dd),7.15(dd),7.09(dd),6.79-6.69(m),6.66-6.56(m),6.39-6.34(m),6.34-6.26(m),5.35-5.25(m),5.07-4.98(m),4.86-4.71(m),3.23(m),3.15-3.02(m),3.00(s),2.98-2.88(m),2.58-2.40(m),1.65(s),1.64(s),1.49-1.36(m),1.12(t),1.10-1.02(m).MS(m/z)833.14[M+H]+。
實施例54.
2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(1-甲-3-(胺磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(54)合成法：根據實施例44之化合物44合成法提出的方法，使用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(54)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.75(d),8.01-7.93(m),7.72-7.63(m),7.53(dd),7.28-7.05(m),6.87-6.51(m),6.34(m),5.35-5.25(m),5.07-4.96(m),4.80-4.65(m),3.33(s),3.24-2.88(m),2.53-2.38(m),1.64(d),1.45-1.32(m),1.13-0.99(m).MS(m/z)787.1[M+H]+。
實施例55.
(1-(3-(3-胺-4-氯-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(55A)合成法：取14B(1.6g,3.2mmol)、1N碳酸氫鈉溶液(8.4mL,8.4mmol)與雙(三環己膦)二氯化鈀(II)(PdCl2(PCy3)2)(238mg,0.3mmol)加到19C(1.5g,4.8mmol)與二烷(100mL)混合物。以125℃攪拌反應混合物30分。冷卻反應混合物，加乙酸乙酯與鹽水稀釋。用乙酸乙酯萃取混合物2次，以硫酸鈉乾燥有機層，濃縮，通過快速管柱層析提純，得到限制構形異構物混合物的標題化合物。MS(m/z)596.7[M+H]+。
(S)-4-(6-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-5-(3-胺-4-氯-1-甲-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(55B)合成法：根據實施例19之化合物19F合成法提出的方法，使用55A製備限制構形異構物混合物的標題化合物(55B)。MS(m/z)496.5[M+H]+。
N-((S)-1-(3-(3-胺-4-氯-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(55C)合成法：根據實施例10之化合物10A合成法提出的方法，使用55B與2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1- 基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(55C)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.83-8.69(m),7.65(d),7.53(d),7.13-7.06(m),7.07-6.99(m),6.96(d),6.81-6.71(m),6.67-6.56(m),6.48-6.39(m),6.41-6.30(m),5.30-5.19(m),5.07-4.96(m),4.83-4.71(m),3.27-3.22(m),3.17(s),3.10(s),3.04-2.91(m),2.81(s),2.61-2.39(m),1.63(s),1.49-1.37(m),1.37-1.24(m),1.23-1.00(m).MS(m/z)760.3[M+H]+。
實施例56.
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸2,5-二側氧吡咯啶-1-基酯(56A)合成法：在-5℃取亞硫醯氯(0.439mL,6.02mmol)逐滴加到攪拌的2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(1.00g,3.54mmol)、N-羥基丁二醯亞胺(0.61g, 5.32mmol)與吡啶(0.968mL,12.1mmol)溶液。以-5℃攪拌20分，加2.0M氯化鈉水溶液(10mL)，用2份乙酸乙酯(12mL)萃取產物。以硫酸鈉乾燥複合的有機層，過濾，以真空濃縮，通過矽膠管柱層析提純，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 5.88-5.63(m,4H),2.77-2.55(m,2H),1.56-1.31(m,2H),1.12-0.98(m,2H)。
N-(7-溴-1-甲-1H-吲唑-3-基)-4-甲哌-1-磺醯胺(56B)合成法：取4-甲哌-1-磺醯氯鹽酸鹽(650mg,2.77mmol)加到攪拌的7-溴-1-甲-1H-吲唑-3-胺(33A,250mg,1.11mmol)與DABCO(310mg,2.77mmol)之乙腈溶液。以50℃攪拌3小時，濃縮反應混合物，加水稀釋，用乙酸乙酯萃取。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾，以真空濃縮，通過矽膠管柱層析提純，得到標題化合物。MS(m/z)387.97[M+H]+。
4-甲-N-(1-甲-7-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)哌-1-磺醯胺(56C)合成法：根據實施例19之化合物(19D)合成法提出的方法，使用N-(7-溴-1-甲-1H-吲唑-3-基)-4-甲哌-1-磺醯胺(56B)製備標題化合物(56C)。MS(m/z)436.18[M+H]+。
(2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(1-甲-3-(4-甲哌-1-磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(56D)合成法： 根據實施例19之化合物(19E)合成法提出的方法，使用4-甲-N-(1-甲-7-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)哌-1-磺醯胺(56C)製備限制構形異構物混合物的標題化合物(56D)。
(S)-N-(7-(2-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-1-甲-1H-吲唑-3-基)-4-甲哌-1-磺醯胺(56E)合成法：根據實施例14之化合物(14C)合成法提出的方法，使用(2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(1-甲-3-(4-甲哌-1-磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(56D)製備限制構形異構物混合物的標題化合物(56E)。加1M碳酸氫鈉水溶液使所生成的粗製品鹼化成pH~8，用乙酸乙酯萃取。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾，以真空濃縮，其不進一步提純就進入下一步驟。
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(1-甲-3-(4-甲哌-1-磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(56F)合成法：取2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸2,5-二側氧吡咯啶-1-基酯(56A,38.3mg,0.101mmol)加到粗製的(S)-N-(7-(2-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-6- (3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-1-甲-1H-吲唑-3-基)-4-甲哌-1-磺醯胺(56E,62.9mg,0.101mmol，假定100%純度)與二異丙基乙胺(17.5μL,0.101mmol)之乙腈(2mL)溶液。攪拌1小時後，過濾反應混合物，通過逆相HPLC提純，得到限制構形異構物混合物的標題產物。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.01(dd),7.87-7.77(m),7.73-7.52(m),7.28-7.15(m),6.95(dd),6.76-6.61(m),6.46-6.41(m),6.19-6.11(m),5.24(dd),5.03-4.90(m),4.78(d),3.91-3.67(m),3.36(s),3.13(dq),3.00(s),2.94-2.87(m),2.75(dd),2.70(s),2.60-2.45(m),1.65(s),1.64(s),1.49-1.38(m),1.15-0.94(m).MS(m/z)888.35[M+H]+。
實施例57.
N-((S)-1-(3-(3-胺-4-氯-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(57)合成法：根據實施例10之化合物10A合成法提出的方法，使用55B與2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟- 3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(57)。1H NMR(400MHz，氘化三氯甲烷-d)δ 8.02(s),7.54-7.37(m),7.10(d),7.07-6.99(m),6.75(d),6.72(t),6.67-6.56(m),6.51-6.44(m),6.25-6.13(m),6.02(d),5.56(q),5.01(td),4.75-4.69(m),3.08(s),2.98-2.86(m),2.80(s),2.55-2.39(m),1.71(s),1.42(q),1.22-1.14(m).MS(m/z)742.8[M+H]+。
實施例58.
7-溴-4-碘-1-甲-1H-吲唑-3-胺(58B)合成法：根據實施例19之化合物19B合成法提出的方法，使用58A製備標題化合物(58B)。MS(m/z)352.4[M+H]+。
7-溴-1,4-二甲-1H-吲唑-3-胺(58C)合成法：取三甲環硼氧烷(4.8mL,34.1mmol)、2M碳酸鉀水溶液(8.5mL)與雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(Pd(PPh3)2Cl2)(600mg,0.8mmol)加到58B(3.0g,8.5 mmol)與二烷(10mL)及二甲基甲醯胺(10mL)混合物。以160℃攪拌反應混合物5小時。冷卻，加乙酸乙酯與鹽水稀釋。用乙酸乙酯萃取混合物2次，以硫酸鈉乾燥有機層，過濾，通過快速管柱層析提純，得到標題化合物。MS(m/z)240.1[M+H]+。
1,4-二甲-7-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(58D)合成法：根據實施例19之化合物19C合成法提出的方法，使用58C製備標題化合物(58D)。MS(m/z)288.2[M+H]+。
(1-(3-(3-胺-1,4-二甲-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(58E)合成法：根據實施例19之化合物19E合成法提出的方法，使用58D製備限制構形異構物混合物的標題化合物(58E)。MS(m/z)576.2[M+H]+。
(S)-4-(5-(3-胺-1,4-二甲-1H-吲唑-7-基)-6-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)吡啶-2-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(58F)合成法：根據實施例19之化合物19F合成法提出的方法，使用58E製備限制構形異構物混合物的標題化合物(58F)。MS(m/z)476.1[M+H]+。
N-((S)-1-(3-(3-胺-1,4-二甲-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2- ((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(58G)合成法：根據實施例10之化合物10A合成法提出的方法，使用58F與2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(58G)。1H NMR(氘化甲醇-d 4)δ：8.68-8.57(m),7.69-7.45(m),7.06(d),6.85(d),6.80(d),6.76-6.66(m),6.66-6.53(m),6.45(d),6.38(d),6.31(d),5.26(s),5.08-4.98(m),4.73(d),3.27-3.19(m),3.16(s),3.06(dd),2.91(dd),2.84(s),2.74-2.66(m),2.53-2.38(m),1.64(d),1.43-1.24(m),1.12-0.98(m).MS(m/z)722.2[M+H]+。
實施例59.
4-((5-溴-6-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)吡啶-2-基)乙炔)-2,2-二甲唑啶-3-甲酸(R)-三級丁酯(59A)合成法：以類似於實施例14的化合物14D的方式，使 用4-乙炔-2,2-二甲唑啶-3-甲酸(R)-三級丁酯而不用2-甲基丁-3-炔-2-醇，製備標題化合物。MS(m/z)799[M-H]-。
N-((S)-1-(6-((R)-3-胺-4-羥丁-1-炔-1-基)-3-(1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(59B)合成法：先加20C(67mg,0.19mmol)、1M碳酸氫鈉溶液(0.41mL)再加雙(三苯膦)二氯化鈀(PdCl2[P(Ph)3]2)(4.8mg,0.06mmol)到59A(110mg,0.13mmol)之二烷(3mL)溶液。密封反應混合物，在微波反應器中以150℃加熱20分。冷卻，加乙酸乙酯稀釋反應混合物，用鹽水(2×10mL)清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。通過逆相HPLC提純粗製物。合併含有產物的流份，用純三氟乙酸處理，得到限制構形異構物混合物的標題化合物59B。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 7.89-7.73(m),7.69-7.60(m),7.32-7.27(m),7.25-7.15(m),7.10-7.07(m),6.80-6.70(m),6.69-6.47(m),6.50(d),6.40-6.28(m,),5.32-5.25(m),5.05-4.96(m),4.80-4.72(d),4.52-4.44(m),4.09-3.98(m),3.94-3.84(m),3.21-3.08(m),3.05-2.89(m),2.59-2.37(m),1.46-1.35(m),1.11(s),1.04(s).MS(m/z)805.1[M+H]+。
實施例60.
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(1-甲-1H-吡唑-4-基)-3-(1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(60)合成法：取化合物61A(20mg,0.026mmol)、1-甲-4-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(11mg,0.053mmol)與雙(三苯膦)二氯化鈀(PdCl2[PPh3]2)(2mg,0.003mmol)加到微波管中。加1,4-二烷(0.5mL)與1M碳酸氫鈉水溶液(0.1mL)到混合物。在微波合成器中加熱混合物到120℃ 4分。冷卻到室溫，混合物用乙酸乙酯和水萃取使之分離。分離出有機層，用鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。通過逆相HPLC提純殘留物，得到限制構形異構物混合物的標題化合物60。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.43-8.29(m),8.28-8.09(m),7.91-7.72(m),7.76-7.58(m),7.15-7.00(m),6.82-6.68(m),6.53(dd),6.36-6.14(m),5.39-5.18(m),5.08-4.91(m),4.84(d),4.02(d),3.38(s),3.23-3.14(m),3.14(s),3.01(d),2.93(dd),2.63-2.30(m),1.50- 1.26(m),1.17-0.79(m).MS(m/z)：802.16[M+H]+。
實施例61.
N-((S)-1-(6-氯-3-(1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(61A)合成法：根據實施例157之化合物157F合成法提出的方法，使用N-(1-甲-7-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(33C)而不用19D，製備標題化合物(61A)。MS(m/z)756.1[M+H]+。
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-(二甲胺)丙-1-炔-1-基)-3-(1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(61B)合成法：取N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺(11mg,0.13mmol)、雙(三苯膦)二氯化鈀(PdCl2[P(Ph)3]2)(1.87mg,0.003mmol)與二乙胺(0.02mL,0.26mmol)加到裝有61A(20mg,0.026mmol)與二甲基甲醯胺(0.2mL)的反應瓶 中。用氬氣讓反應混合物冒泡5分，密封，在微波反應器中加熱到125℃ 15分。冷卻後，過濾反應混合物，通過逆相HPLC提純，得到限制構形異構物混合物的標題產物。1H NMR δ 8.70(m),7.90-7.76(m),7.70(d),7.16(m),6.75(tt),6.57(dd),6.41-6.28(m),5.35-5.25(m),5.08-4.97(m),4.82-4.68(m),4.47(d),3.30-3.06(m),3.05-2.88(m),2.54-2.43(m),1.48-1.35(m),1.15-1.11(m),1.09-1.00(m).MS(m/z)803.2[M+H]+。
實施例62.
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((1S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3,4-二甲基戊-1-炔-1-基)-3-(1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(62)合成法：根據實施例61之化合物61合成法提出的方法，使用3,4-二甲基戊-1-炔-3-醇製備限制構形異構物混合物的標題化合物(62)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.73(m),7.83-7.79(m),7.75-7.70(m),7.60-7.54(m),7.277.12(m),7.05(t),6.65(t),6.61(t),6.52(t),6.35-6.21(m),5.35-5.21(m),5.06-4.97(m),4.85-4.70(m),3.34(s), 3.20-3.08(m),3.01-2.88(m),2.56-2.38(m),2.01-1.89(m),1.60-1.54(d),1.46-1.34(m),1.21-1.09(m),1.08-1.03(m).MS(m/z)832.1[M+H]+。
實施例63.
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(4-羥-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-3-(1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(63)合成法：根據實施例61之化合物61合成法提出的方法，使用2,2-二甲基丁-3-炔-1-醇製備限制構形異構物混合物的標題化合物(63)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.65(d),7.83(m),7.66(dd),7.51(dd),7.08(dd),6.73(tt),6.50(dt),6.38-6.26(m),5.35-5.25(m),4.98(t),4.85-4.71(m),3.57(s),3.33(s),3.15(d),3.04-2.87(m),2.54-2.43(m),1.36(s),1.12-1.02(m).MS(m/z)818.2[M+H]+。
實施例64.
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((1S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-4-甲基戊-1-炔-1-基)-3-(1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(64)合成法：根據實施例61之化合物61合成法提出的方法，使用4-甲基戊-1-炔-3-醇製備限制構形異構物混合物的標題化合物(64)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.74(d),8.67(d),7.88-7.79(m),7.75-7.66(m),7.60-7.50(m),7.14-7.05(m),6.78-6.68(m),6.53(ddt),6.41-6.29(m),5.31-5.25(m),5.06-4.95(m),4.78(d),4.45-4.38(m),3.34(s),3.15(d),3.03-2.88(m),2.55-2.43(m),2.06-1.91(m),1.39(q),1.18-1.10(m),1.07(d).MS(m/z)818.1[M+H]+。
實施例65.
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(3-(1-甲-3-(1-甲-1H-咪唑-4-磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-乙烯吡啶-2-基)乙)乙醯胺(65)合成法：向N-((S)-1-(6-氯-3-(1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(61A,100mg,0.13mmol)、乙烯三氟硼酸鉀(35.4mg,0.26mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷(10.8mg,0.01mmol)與三乙胺(0.06mL,0.43mmol)之乙醇(2.6mL)溶液中鼓入氬氣5分。在微波反應器中以150℃加熱反應混合物20分。把產物固體裝在矽膠上，先通過矽膠層析提純，再通過逆相HPLC提純，得到限制構形異構物混合物的標題產物。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d4)δ 7.85-7.78(m),7.67-7.62(m),7.55-7.48(m),7.24-7.14(m),7.11-7.05(m),7.04-6.94(m),6.76-6.67(m),6.64-6.56(m),6.56-6.34(m),6.33-6.24(m),5.67-5.58(m),5.31-5.23(m),5.03-4.95(m),4.86-4.75(m),3.34(s),3.32-3.28(m),3.24-3.09(m),3.02-2.85(m),2.57-2.41(m),1.41(m),1.35-1.24(m),1.17-1.10(m),1.10-1.03(m).MS(m/z)748.15[M+H]+。
實施例66.
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-乙-3-羥戊-1-炔-1-基)-3-(1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(66)合成法：根據實施例61之化合物61合成法提出的方法，使用3-乙基戊-1-炔-3-醇製備限制構形異構物混合物的標題化合物(66)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 7.83(td),7.74-7.65(m),7.54(dd),7.28-7.05(m),6.78-6.67(m),6.62(s),6.54(dd),6.35(ddd),5.00(t),5.32-5.25(m),4.84-4.70(m),3.34(s),3.15(d),3.03-2.88(m),2.55-2.42(m),1.93-1.73(m),1.41(dq),1.16(td),1.10-1.01(m).MS(m/z)832.1[M+H]+。
實施例67.
1-(烯丙氧基)丁-3-烯-2-醇(67B)合成法：在耐壓瓶中用二甲基甲醯胺(100mL)溶解環氧化物67A(3.5g,50mmol)與烯丙醇(5.8g,100mmol)。冷卻到0℃，分批加氫化鈉(60%保存於礦物油中，2.4g)，在氬氣下攪拌20分。密封耐壓瓶，以60℃加熱過夜。以冰浴冷卻反應混合物到0℃，用2N鹽酸(100mL)抑制反應。用乙醚(3×100mL)萃取水層3次。用5%氯化鋰與鹽水清洗複合的乙醚，以硫酸鈉乾燥，過濾，以減壓濃縮。通過矽膠管柱提純殘留物，得到標題化合物67B。1H NMR(400MHz，氘化三氯甲烷-d)δ 6.00-5.74(m,2H),5.45-5.08(m,4H),4.31(tdd,J=7.0,3.2,1.5Hz,1H),4.02(dt,J=5.7,1.4Hz,2H),3.49(dd,J=9.7,3.4Hz,1H),3.32(dd,J=9.7,7.9Hz,1H),2.56(s,1H)。
3,6-二氫-2H-哌喃-3-醇(67C)合成法：根據下列參考文獻製備標題化合物(67C)：Angew.Chem.Intl.Ed.2005,44,5306-5310。1H NMR數據：1H NMR(400MHz，氘化三氯甲烷-d)δ 6.06-5.81(m,2H),4.19-3.99(m,2H),3.98-3.89(m,1H),3.86-3.66(m,2H),2.77-2.57(m,1H)。
2H-哌喃-3(6H)-酮(67D)合成法：根據下列參考文獻製備標題化合物(67D)：Angew.Chem.Intl.Ed.2005,44,5306-5310。
3-氧雜雙環[4.1.0]庚-5-酮(67E)合成法：在室溫把碘化三甲鋶(1.75g,8mmol)加到氫化鈉(60%保存於礦物油中，0.19g)之二甲亞碸(20mL)懸浮液。攪拌15分，加67D(0.6g,6mmol)之二甲亞碸(5mL)溶液。以室溫攪拌5分，加乙酸乙酯稀釋反應混合物，用5%氯化鋰水溶液清洗。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾，以真空濃縮，通過矽膠管柱提純，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，氘化三氯甲烷-d)δ 4.22-4.03(m,2H),3.80(s,1H),3.76(d,J=6.0Hz,1H),1.95(ddd,J=9.8,7.5,4.7Hz,1H),1.85-1.71(m,2H),1.23(ddd,J=9.8,7.1,4.4Hz,1H)。
3-(三氟甲)-5,5a,6,6a-四氫-1H-環丙烷並[4,5]哌喃並[3,2-c]吡唑(67F)合成法：冷卻化合物67E(90mg,0.8mmol)與三氟乙酸乙酯(0.16g,1.2mmol)之乙醚溶液到-78℃。把 LiHMDS(0.18g,1mmol)一次全部加入。以-78℃攪拌所生成的混合物2小時。將反應混合物倒入1N鹽酸中，用乙醚萃取水層。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾，以真空濃縮，得到標題化合物，其不進一步提純就使用。MS(m/z)209.06[M+H]+。
取濃硫酸(0.5mL)與水合肼(1mL)加到前一步驟的粗製物之乙醇(20mL)溶液。以90℃加熱所生成的混合物5分。反應完畢後，以真空除去揮發物，得到標題化合物，用於下一步驟。MS(m/z)205.18[M+H]+。
2-(3-(三氟甲)-5,5a,6,6a-四氫-1H-環丙烷並[4,5]哌喃並[3,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(67G)合成法：在0℃取溴乙酸乙酯(98mg,0.59mmol)與碳酸銫(160mg,0.5mmol)加到化合物67F(100mg,0.49mmol)之二甲基甲醯胺(2mL)溶液。以50℃加熱反應混合物過夜。冷卻後，通過逆相HPLC提純混合物，得到標題化合物。MS(m/z)291.19[M+H]+。
2-(3-(三氟甲)-5,5a,6,6a-四氫-1H-環丙烷並[4,5]哌喃並[3,2-c]吡唑-1-基)乙酸(67H)合成法：在0℃取固體一水合氫氧化鋰(7mg,0.165mmol)加到化合物67G(16mg,0.055mmol)之四氫呋喃：水：甲醇(1mL：0.5mL：0.5mL)溶液。以室溫攪拌10分後，將反應混合物倒入乙酸乙酯中，用2N鹽酸清洗有機物。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾，以真空濃縮，得到標題化合物，用於下一步驟。MS(m/z)263.04[M+H]+。
N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)乙)-2-(3-(三氟甲)-5,5a,6,6a-四氫-1H-環丙烷並[4,5]哌喃並[3,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(67I)合成法：根據實施例10之化合物10A合成法提出的方法，使用2-(3-(三氟甲)-5,5a,6,6a-四氫-1H-環丙烷並[4,5]哌喃並[3,2-c]吡唑-1-基)乙酸(67H)與化合物33E製備限制構形異構物混合物的標題化合物(67I)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 7.93-7.78(m),7.75-7.65(m),7.61-7.45(m),7.39-6.98(m),6.73(tq),6.68-6.56(m),6.34(tdd),5.43-4.93(m),4.83-4.71(m),4.30-3.97(m),3.22-3.00(m),3.02-2.76(m),2.10-1.70(m),1.16(dddd),0.86-0.64(m).MS(m/z)784.34[M+H]+。
實施例68.
N-(7-溴-1-甲-1H-吲唑-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(68A)合成法：在0℃取三氟乙酸酐(697mg,3.32mmol)逐滴加到7-溴-1-甲-1H-吲唑-3-胺(33A,500mg,2.21mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.578mL,3.32mmol)之二氯甲烷(5mL)溶液。讓反應混合物升到室溫，攪拌30分。用水清洗反應混合物。用二氯甲烷反萃取水層。以硫酸鈉乾燥複合 的有機層，過濾，以真空濃縮，通過矽膠管柱層析提純，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，氘化三氯甲烷-d)δ 8.51(s,1H),7.87(d,1H),7.60(d,1H),7.01(t,1H),4.37(s,3H)。
N-(7-溴-1-甲-1H-吲唑-3-基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺(68B)合成法：取三級丁醇鉀(36.6mg,0.33mmol)加到攪拌的N-(7-溴-1-甲-1H-吲唑-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(68A,100mg,0.31mmol)之二甲基甲醯胺(0.6mL)溶液。音波處理反應混合物直到溶液成為均質混合物為止，以室溫攪拌反應混合物30分。取碘甲烷(29μL,0.47mmol)加到反應混合物。攪拌1小時，加乙酸乙酯稀釋反應混合物，依序用水與0.5M氯化鈉水溶液清洗。以硫酸鈉乾燥複合的有機層，過濾，以真空濃縮。粗製品不進一步提純就用於下一步驟。
7-溴-N,1-二甲-1H-吲唑-3-胺(68C)合成法：取8M氫氧化鈉溶液(46.6μL)加到N-(7-溴-1-甲-1H-吲唑-3-基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺(68B,104mg)之甲醇(3mL)溶液。攪拌30分後，濃縮溶液，用乙酸乙酯(4mL)萃取，依序用水(4mL)與2M氯化鈉水溶液(4mL)清洗。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾，以真空濃縮。粗製品不進一步提純就用於下一步驟。MS(m/z)240.15[M+H]+。
N,1-二甲-7-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)- 1H-吲唑-3-胺(68D)合成法：根據實施例19之化合物19C合成法提出的方法，使用7-溴-N,1-二甲-1H-吲唑-3-胺(68C)製備標題化合物(68D)。MS(m/z)288.22[M+H]+。
(2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(1-甲-3-(甲胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(68E)合成法：根據實施例55之化合物55A合成法提出的方法，使用N,1-二甲-7-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(68D)製備限制構形異構物混合物的標題化合物(68E)。MS(m/z)576.06[M+H]+。
(S)-4-(6-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-5-(1-甲-3-(甲胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(68F)合成法：根據實施例14之化合物14C合成法提出的方法，使用(2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(1-甲-3-(甲胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(68E)製備限制構形異構物混合物的標題化合物(68F)。MS(m/z)476.13[M+H]+。
2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(1-甲-3-(甲胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(68G)合成法：根據實施例33之化合物33F合成法提出的方 法，使用(S)-4-(6-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-5-(1-甲-3-(甲胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(68F)與2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備標題化合物(68G)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 7.90-7.86(m),7.86-7.80(m),7.71(dd),7.55(dd),7.34(d),7.22-7.12(m),6.84-6.77(m),6.77-6.70(m),6.70-6.67(m),6.66-6.62(m),6.56(s),6.54(s),6.47-6.41(m),6.36-6.29(m),5.22(dd),5.05(t),4.76(d),4.71(s),3.30-3.22(m),3.14-3.03(m),3.03-2.91(m),2.85(s),2.46(ddt),1.64(s),1.44-1.33(m),1.11-0.97(m).MS(m/z)722.18[M+H]+。
實施例69.
N-((S)-1-(3-(3-胺苯並[d]異唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(69)合成法：根據實施例33之化合物33F合成法提出的方法，使用(7-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)苯並 [d]異唑-3-基)胺甲酸三級丁酯與2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(69)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 7.80(dd),7.69(d),7.54-7.40(m),7.33(dt),6.57(ddd),6.36-6.27(m),5.31(t),4.82(s),3.13-2.96(m),2.52-2.43(m),1.63(s),1.45-1.35(m),1.15-1.07(m).MS(m/z)713.3[M+H]+。
實施例70.
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(胺磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(70)合成法：取乙腈(0.5mL)溶解化合物57(20mg,0.03mmol)，以鹽-冰浴冷卻到-10℃。依序用DABCO(6mg,0.05mmol)與胺磺醯氯(5mg,0.04mmol)之乙腈(0.2mL)溶液處理反應液，讓反應液升到環境溫度。1小時後，加 DABCO(2eq)與胺磺醯氯(1.5eq)。1.5小時後，加磷酸二氫鉀緩衝液稀釋反應混合物，用鹽水與乙酸乙酯萃取使之分離。分離出有機物，乾燥，以真空除去。通過逆相HPLC提純殘留物，得到限制構形異構物混合物的標題化合物。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.69(d),7.68(dd),7.53(dd),7.19-7.10(m),7.06(d),6.87-6.52(m),6.49-6.31(m),5.35-5.22(m),5.05-4.94(m),4.79-4.65(m),3.24(dd),3.12(dd),3.04-2.91(m),2.45(ddt),1.64(d),1.44-1.32(m),1.12-0.99(m).MS(m/z)820.9[M+H]+。
實施例71.
2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(3-(1,4-二甲-3-(胺磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(71)合成法：根據實施例70之70合成法提出的方法，使用化合物58製備限制構形異構物混合物的標題化合物(71)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.71-8.54(m), 7.73-7.60(m),7.57-7.45(m),7.08(d),7.00-6.89(m),6.89-6.77(m),6.77-6.64(m),6.66-6.56(m),6.54(s),6.44(d),6.41-6.33(m),6.33-6.25(m),5.40-5.29(m),5.08-4.94(m),4.75-4.67(m),3.12-2.86(m),2.86-2.74(m),2.54-2.35(m),1.44-1.29(m),1.12-0.98(m).MS(m/z)801.0[M+H]+。
實施例72.
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(1H-吲唑-4-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(72)合成法：根據實施例33之化合物33F合成法提出的方法，使用4-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑與2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備標題化合物(72)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.74(d),8.61(m),7.63(dd),7.56-7.46(m),7.39(dd),7.32(dd),6.99(d),6.72(tt),6.56-6.45(m),6.31(d),6.27-6.20(m),5.44-5.34(m),5.10-4.99(m),4.93-4.83(m),4.76(s), 3.18-3.04(m),2.97-2.83(m),2.58-2.42(m),1.86(s),1.67-1.57(m),1.48-1.33(m),1.15(s),1.08(s).MS(m/z)697.2[M+H]+。
實施例73.
N-((S)-1-(3-(1-胺基異喹啉-5-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(73)合成法：根據實施例33之化合物33F合成法提出的方法，使用5-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)異喹啉-1-胺與2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(73)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.89(d),8.76(d),8.47(d),7.90-7.84(m),7.81-7.73(m),7.68-7.50(m),7.32(dd),7.07(dd),6.81-6.69(m),6.63-6.53(m),6.48(dd),6.35-6.25(m),6.05(dd),5.07(td),4.86-4.71(m),3.25-3.09(m),3.03-2.92(m),2.55-2.45(m),1.65(s),1.48-1.38(m),1.16-1.07(m).MS(m/z)723.3[M+H]+。
實施例74.
N-(7-溴-1-甲-1H-吲唑-3-基)-N-(2,2-二氟乙)-2,2,2-三氟乙醯胺(74A)合成法：依序取二異丙基乙胺(0.122mL,0.7mmol)與三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(100mg,0.47mmol)加到N-(7-溴-1-甲-1H-吲唑-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(150mg,0.47mmol)與DCE(2mL)混合物。在環境溫度攪拌反應混合物15小時。反應混合物用乙酸乙酯和水萃取使之分離。分離出有機物，乾燥，以真空除去，得到標題化合物，其直接用於下一反應。MS(m/z)387.9[M+H]+。
7-溴-N-(2,2-二氟乙)-1-甲-1H-吲唑-3-胺(74B)合成法：取甲醇(2mL)溶解N-(7-溴-1-甲-1H-吲唑-3-基)-N-(2,2-二氟乙)-2,2,2-三氟乙醯胺(0.18g,0.47mmol)，用1M氫氧化鈉水溶液(3mL)處理。10分後，使反應混合物中和，用乙酸乙酯和20%磷酸二氫鉀水溶液萃取使之分離。分離出有機物，乾燥，以真空除去，得到標題化合物，其直接用於下一反應。MS(m/z)290.1 [M+H]+。
N-(2,2-二氟乙)-1-甲-7-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(74C)合成法：根據實施例27之27D合成法提出的方法，使用74B製備標題化合物(74C)。MS(m/z)338.1[M+H]+。
N-((S)-1-(3-(3-((2,2-二氟乙)胺)-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(74D)合成法：根據實施例27之27G合成法提出的方法，使用14B與74C製備限制構形異構物混合物的標題化合物(36C)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 7.75(d),7.67(dd),7.52(dd),7.18(d),7.04(t),6.95(t),6.85-6.49(m),6.39-6.26(m),6.26-6.20(m),6.12-6.04(m),5.99-5.91(m),5.32-5.22(m),5.05(t),4.74(s),3.79-3.56(m),3.23-3.11(m),3.07(dd),3.00-2.89(m),2.88(s),2.54-2.38(m),1.64(s),1.44-1.27(m),1.13-0.94(m)。
MS(m/z)772.5[M+H]+。
實施例75.
2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(3-(4-氟-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(75)合成法：根據實施例132之化合物132C合成法提出的方法，使用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(75)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.68(dd),7.72-7.65(m),7.54(d),7.51(d),7.21(dd),6.87-6.81(m),6.80-6.71(m),6.69(s),6.66-6.59(m),6.58(s),6.55(s),6.45-6.34(m),5.35-5.27(m),5.03-4.96(m),4.88(s),4.77(s),4.72(d),3.27-3.08(m),3.03-2.92(m),2.56-2.37(m),1.94(s),1.64(d),1.44-1.26(m),1.13-1.06(m),1.05-0.98(m).MS(m/z)804.1[M+H]+。
實施例76.
2-(3-溴吡啶-2-基)-N-甲胺硫脲(76B)合成法：取二氯甲烷(50mL)溶解3-溴-2-肼基吡啶(1500mg,7.98mmol)，逐滴加異硫氰酸甲酯(700mg,9.57mmol)與二氯甲烷混合物來處理。加熱反應混合物到45℃，攪拌2小時。冷卻到環境溫度，過濾出固體，得到標題化合物。MS(m/z)261.0[M+H]+。
8-溴-N-甲-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-胺(76C)合成法：用EDCI HCl(1.76g,9mmol)與甲苯混合物處理2-(3-溴吡啶-2-基)-N-甲胺硫脲(1.6g,6.1mmol)，加熱到105℃。1小時後，傾倒掉熱甲苯。加水(50mL)到殘留物。拌勻漿體，加熱到100℃ 15分。冷卻到0℃，過濾出所生成的固體，得到標題化合物。MS(m/z)227.1[M+H]+。
(8-溴-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)(甲)胺甲酸三級丁酯(76D)合成法：取二甲基甲醯胺(10mL)溶解8-溴-N-甲- [1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-胺(0.55g,2.42mmol)，用KHMDS(0.58g,2.91mmol)處理。加二碳酸二(三級丁)酯(0.79g,3.63mmol)。在環境溫度攪拌反應混合物2日。該反應混合物用乙酸乙酯和水萃取使之分離。分離出有機物，乾燥，以真空除去，通過矽膠管柱層析提純殘留物，得到標題化合物。MS(m/z)326.9[M+H]+。
(3-((三級丁氧羰)(甲)胺)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)硼酸(76E)合成法：合併(8-溴-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)(甲)胺甲酸三級丁酯(0.46g,1.41mmol)、聯硼酸頻哪醇酯(0.54g)、乙酸鉀(0.41g,0mol)、雙(三環己膦)二氯化鈀(II)(PdCl2(PCy3)2)(0.05g)、二烷與二甲基甲醯胺。用氬氣讓反應混合物冒泡10分，加熱到140℃ 2小時。用乙酸乙酯和水萃取使之分離。分離出有機物，乾燥，以真空除去，得到含副產物的粗製品之標題化合物。該標題化合物直接用於後續反應。MS(m/z)293.0[M+H]+。
2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(3-(甲胺)-[1,2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(76F)合成法：根據實施例27之27G合成法提出的方法，使用14B與76E製備標題化合物(76F)。1H NMR(400MHz,氘化甲醇-d 4)δ 8.88(d),8.22(d),7.75(d),7.56(d),7.37(s),7.18(t),6.67(t),6.70-6.59(m),6.55-6.44(m),5.31-5.17(m),4.69(d),3.23-3.08(m),2.55-2.39(m),1.63(s),1.46-1.25(m),1.08-1.00(m).MS(m/z)709.2[M+H]+。
實施例77.
3-胺-7-溴-1-甲-1H-吲唑-4-腈(77A)合成法：取鋅(6.7g,102.3mmol)與雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(Pd(PPh3)2Cl2)(600mg,0.9mmol)加到58B(3g,8.5mmol)與二烷(32mL)及二甲基甲醯胺(32mL)混合物。以160℃攪拌反應混合物，加ZnCN2(500mg,4.3mmol)。1小時後，加ZnCN2(500mg,4.3mmol)。冷卻反應混合物，加乙酸乙酯與鹽水稀釋。用乙酸乙酯萃取反應混合物2次，以硫酸鈉乾燥有機層，濃縮，通過快速管柱層析提純，得到標題化合物。MS(m/z)251.1[M+H]+。
3-胺-1-甲-7-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-4-腈(77B)合成法：根據實施例19之化合物19C合成法提出的方法，使用77A製備標題化合物(77B)。MS(m/z)299.3[M+H]+。
(1-(3-(3-胺-4-氰-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(77C)合成法：根據實施例19之化合物19E合成法提出的方法，使用77B製備限制構形異構物混合物的標題化合物(77C)。MS(m/z)587.0[M+H]+。
(S)-3-胺-7-(2-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-1-甲-1H-吲唑-4-腈(77D)合成法：根據實施例19之化合物19F合成法提出的方 法，使用77C製備限制構形異構物混合物的標題化合物(77D)。MS(m/z)487.2[M+H]+。
N-((S)-1-(3-(3-胺-4-氰-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(77E)合成法：根據實施例10之化合物10A合成法提出的方法，使用77D與2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(77E)。1H NMR(氘化三氯甲烷-d)δ：7.54(t),7.52-7.45(m),7.33(d),7.19(t),6.85(t),6.71-6.62(m),6.49(d),6.24-6.17(m),6.15(d),5.47(d),4.99-4.88(m),4.78-4.68(m),3.12(s),3.03-2.94(m),2.92(s),2.56-2.39(m),1.72(s),1.42(q),1.21-1.10(m)MS(m/z)733.3[M+H]+。
實施例78.
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯) 乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(78)合成法：根據實施例19之化合物19G合成法提出的方法，使用2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(78)。1H NMR(氘化三氯甲烷-d)δ：7.60-7.46(m),7.32-7.24(m),7.24-7.15(m),6.92(d),6.71-6.62(m),6.48(s),6.27-6.17(m),6.08(d),5.55(d),4.98(q),4.79(d),4.73(d),3.56(d),3.40(d),3.27(s),3.07-2.91(m),2.66-2.40(m),1.71(s),1.44(q),1.28-1.15(m).MS(m/z)838.9[M+H]+。
實施例79.
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(3-甲-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(79)合成法： 根據實施例20之化合物20F合成法提出的方法，使用(3-胺甲醯-4-氯苯)硼酸與2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(79)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.75(d),8.61(d),7.63(dd),7.56-7.46(m),7.39(dd),7.32(dd),6.99(d),6.72(tt),6.56-6.45(m),6.31(d),6.27-6.20(m),5.39(dt),5.10-4.99(m),4.76(s),3.18-3.04(m),2.97-2.83(m),2.58-2.42(m),1.86(s),1.64(d),1.60(s),1.48-1.33(m),1.18-1.11(m),1.11-1.03(m).MS(m/z)711.7[M+H]+。
實施例80.
2-氯-5-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)苯甲醯胺(80)合成法：根據實施例33之化合物33F合成法提出的方法，使用(3-胺甲醯-4-氯苯)硼酸與2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並 [1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備標題化合物(80)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.86(d),7.54(d),7.46(dd),7.17(d),7.07-6.99(m),6.70(tt),6.44-6.34(m),5.35(dd),4.84(d),3.19-3.00(m),2.57-2.42(m),1.62(s),1.46-1.36(m),1.15-1.06(m).MS(m/z)736.0[M+H]+。
實施例81.
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(81)合成法：根據實施例68所提出的方法，使用7-溴-4-氯-1-甲-1H-吲唑-3-胺(19B)而不用7-溴-1-甲-1H-吲唑-3-胺(33A)，製備限制構形異構物混合物的標題化合物(81)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 7.90-7.86(m),7.86-7.80(m),7.71(dd),7.55(dd),7.34(d),7.22-7.12(m),6.84-6.77(m),6.77-6.70(m),6.70-6.67(m),6.66-6.62(m),6.56(s),6.54(s),6.47-6.41(m),6.36-6.29(m),5.22(dd),5.05(t),4.76(d),4.71(s),3.30-3.22(m),3.14-3.03(m),3.03-2.91(m),2.85(s),2.46(ddt),1.64 (s),1.44-1.33(m),1.11-0.97(m).MS(m/z)756.14[M+H]+。
實施例82.
(S)-N-(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(82)合成法：根據實施例19之化合物19G合成法提出的方法，使用2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(82)。1H NMR(氘化三氯甲烷-d)δ：7.60-7.47(m),7.31-7.16(m),7.02-6.80(m),6.72-6.59(m),6.51-6.43(m),6.27-6.12(m),5.66-5.52(m),5.08-4.97(m),4.94(d),3.40(s),3.38(s),3.28(t),3.07(s),3.01-2.89(m),2.63-2.42(m),2.03(s),1.71(s).MS(m/z)858.8[M+H]+。
實施例83.
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(3-(二氟甲)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷並[g]吲唑-1(4H)-基)乙醯胺(83)合成法：根據實施例19之化合物19G合成法提出的方法，使用2-(3-(二氟甲)-5,5a,6,6a-四氫環丙烷並[g]吲唑-1(4H)-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(83)。1H NMR(氘化三氯甲烷-d)δ：7.55-7.43(m),7.38(d),7.29(d),7.18(d),6.96(dd),6.86(d),6.72(d),6.67-6.59(m),6.57(d),6.29(d),6.18(td),4.94(dq),4.84-4.79(m),4.76(s),3.39(d),3.30(s),3.24(s),3.07(d),3.01-2.89(m),2.89-2.74(m),2.63-2.47(m),2.29-2.08(m),1.82-1.62(m),1.71(d),1.05(td),0.96(td),0.74(q),0.65(q).MS(m/z)798.9[M+H]+。
實施例84.
N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(2-甲氧乙醯胺)-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(84)合成法：取2-甲氧乙醯氯(2mg,0.019mmol)與三乙胺(0.004mL,0.026mmol)加到裝有57(13mg,0.017mmol)與四氫呋喃(0.25mL)的反應瓶中。以室溫攪拌反應混合物直到大部份的57消耗掉為止。以真空濃縮反應混合物，加甲醇溶解，用幾滴2M氫氧化鈉溶液處理30分。用三氟乙酸酸化反應混合物，通過逆相HPLC提純，得到限制構形異構物混合物的標題化合物84。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.72-8.67(m),7.70(dd),7.54(dd),7.22-7.13(m),7.08(d),6.87-6.59(m),6.50-6.36(m),5.32-5.25(m),5.02-4.94(m),4.72(dd),4.14(d),3.56(s),3.34(s),3.15(dd),3.05-2.93(m),2.51-2.38(m),1.64(d),1.45-1.31(m),1.11-1.05(m),1.06-0.97(m).MS(m/z)815.2[M+H]+。
實施例85.
N-(4-氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-1-甲-1H-吲唑-3-基)-3-甲氧丙醯胺(85)合成法：根據實施例84之化合物84合成法提出的方法，使用3-甲氧丙醯氯製備限制構形異構物混合物的標題化合物(85)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.75-8.65(m),7.69(dd),7.53(dd),7.21-7.12(m),7.07(d),6.87-6.52(m),6.47-6.35(m),5.35-5.25(m),4.98(t),4.79-4.63(m),3.79-3.73(m),3.39(s),3.14(dd),3.05-2.93(m),2.76-2.68(m),2.51-2.39(m),1.64(d),1.45-1.32(m),1.11-1.05(m),1.06-0.97(m).MS(m/z)829.2[M+H]+。
實施例86.
N-(4-氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-1-甲-1H-吲唑-3-基)環丙基甲醯胺(86)合成法：根據實施例84之化合物84合成法提出的方法，使用環丙基甲醯氯製備限制構形異構物混合物的標題化合物(86)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.75-8.52(m),7.69(dd),7.53(dd),7.16(d),7.06(d),6.87-6.52(m),6.46-6.35(m),5.35-5.21(m),4.98(t),4.79-4.63(m),3.14(dd),3.00(d),2.53-2.39(m),1.90(s),1.64(d),1.45-1.32(m),1.06-0.96(m),0.90(s).MS(m/z)811.2[M+H]+。
實施例87.
N-(4-氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-1-甲-1H-吲唑-3-基)異唑-5-甲醯胺(87)合成法：根據實施例84之化合物84合成法提出的方法，使用異唑-5-甲醯氯製備限制構形異構物混合物的標題化合物(87)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.71(t),8.60(s),7.72(dd),7.55(dd),7.24-7.07(m),6.87-6.61(m),6.60-6.37(m),5.35-5.25(m),5.00(t),4.79-4.64(m),3.37(s),3.21-3.12(m),3.08-2.95(m),2.52-2.39(m),1.92(d),1.64(d),1.42-132(m),1.08(s),1.02(s).MS(m/z)838.1[M+H]+。
實施例88.
N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(2-羥乙醯胺)-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(88)合 成法：根據實施例84之化合物84合成法提出的方法，使用乙酸2-氯-2-側氧乙酯製備限制構形異構物混合物的標題化合物(88)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 7.74-7.66(m),7.54(dd),7.23-7.13(m),7.08(d),6.87-6.58(m),6.50-6.35(m),5.25-5.31(m),4.99(t),4.76(d),4.68(s),4.21(d),3.34(s),3.30-3.11(m),3.04-2.94(m),2.51-2.38(m),1.64(d),1.45-1.33(m),1.11-1.05(m),1.06-0.97(m).MS(m/z)802.1[M+H]+。
實施例89.
N-(4-氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-1-甲-1H-吲唑-3-基)-2-羥-2-甲基丙醯胺(89)合成法：根據實施例84之化合物84合成法提出的方法，使用乙酸1-氯-2-甲-1-側氧丙-2-基酯製備限制構形異構物混合物的標題化合物(89)。1H NMR(400MHz,cd3od) δ 8.75-8.65(m),7.70(t),7.54(dd),7.22-7.12(m),7.07(d),6.87-6.66(m),6.49-6.36(m),5.30-5.22(m),4.99(t),4.75(d,),4.67(s),3.35(s),3.28-3.12(m),3.04-2.93(m),2.49-2.38(m),1.64(d),1.51(dd),1.43-1.33(m),1.08(s),1.05-0.98(m).MS(m/z)829.2[M+H]+。
實施例90.
(1-(3-溴-6-(3-((三級丁基二甲矽烷)氧)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯 (90A)合成法：根據實施例14之化合物(14B)合成法提出的方法，使用三級丁基二甲((2-甲基丁-3-炔-2-基)氧)矽烷製備標題化合物(90A)。MS(m/z)609.10[M+H]+。
(1-(3-(3-胺-4-氯-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6-(3-((三級丁基二甲矽烷)氧)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(90B)合成法：根據實施例19之化合物(19E)合成法提出的方法，使用(1-(3-溴-6-(3-((三級丁基二甲矽烷)氧)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(90A)與4-氯-1-甲-7-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(19C)製備限制構形異構物混合物的標題化合物(90B)。MS(m/z)710.01[M+H]+。
(7-(2-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4-氯-1-甲-1H-吲唑-3-基)胺甲酸(S)-甲酯(90C)合成法：取氯甲酸甲酯(3.27μL,0.04mmol)加到(1-(3-(3-胺-4-氯-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6-(3-((三級丁基二甲矽烷)氧)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(90B)(20mg,0.03mmol)與二異丙基乙胺(0.08μL,0.06mmol)之二氯甲烷(0.5mL)溶液。攪拌過夜，加三氟乙酸(0.5mL)，以室溫攪拌反應混合物1小時。濃縮反應混合物，用乙酸乙酯萃取，加2M碳酸鉀水溶液鹼化。用0.5M氯化鈉溶液清洗有機層，以硫酸鈉乾 燥有機層，過濾，濃縮。限制構形異構物混合物的粗製品不進一步提純就進入下一步驟。MS(m/z)554.13[M+H]+。
(4-氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-1-甲-1H-吲唑-3-基)胺甲酸甲酯(90D)合成法：根據實施例33之化合物(33F)合成法提出的方法，使用(7-(2-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4-氯-1-甲-1H-吲唑-3-基)胺甲酸(S)-甲酯(90C)與2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(90D)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.72(d),8.66(d),7.74-7.63(m),7.59-7.48(m),7.20-7.14(m),7.07(d),6.87-6.53(m),6.46-6.33(m),5.35-5.26(m),5.05-4.95(m),4.80-4.64(m),3.75(d),3.33(s),3.28-3.07(m),2.99(q),2.53-2.39(m),1.64(s),1.50-1.28(m),1.09(d),1.06-0.99(m).MS(m/z)800.15[M+H]+。
實施例91.
(1-(6-(3-((三級丁基二甲矽烷)氧)-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(4-氯-1-甲-3-(2,2,2-三氟乙醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(91A)合成法： 依序取二異丙基乙胺(34.14μL,0.2mmol)與三氟乙酸酐(25.5μL,0.18mmol)加到(1-(3-(3-胺-4-氯-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6-(3-((三級丁基二甲矽烷)氧)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(90B)(93mg,0.13mmol)之二氯甲烷(0.5mL)溶液。以室溫攪拌1小時，用二氯甲烷與水萃取產物。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾，以真空濃縮，通過矽膠層析提純，得到標題化合物。MS(m/z)806.04[M+H]+。
(1-(6-(3-((三級丁基二甲矽烷)氧)-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(4-氯-3-(N-乙-2,2,2-三氟乙醯胺)-1-甲-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(91B)合成法：依序取碳酸銫(20.2mg,0.06mmol)與硫酸二乙酯(4.6mg,0.03mmol)加到(1-(6-(3-((三級丁基二甲矽烷)氧)-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(4-氯-1-甲-3-(2,2,2-三氟乙醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(91A)(20mg,0.02mmol)之二甲基甲醯胺(0.5mL)溶液。以室溫攪拌過夜，用乙酸乙酯與水萃取反應混合物。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾，以真空濃縮。粗製品不進一步提純就進入下一步驟。
(1-(6-(3-((三級丁基二甲矽烷)氧)-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(4-氯-3-(乙胺)-1-甲-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(91C)合成法：取2M碳酸鉀水溶液(0.25mL)加到(1-(6-(3- ((三級丁基二甲矽烷)氧)-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(4-氯-3-(N-乙-2,2,2-三氟乙醯胺)-1-甲-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(91B)(21mg)之甲醇(0.5mL)溶液。以室溫攪拌2小時，以真空濃縮反應混合物。用乙酸乙酯與水萃取反應混合物。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾，以真空濃縮。粗製品不進一步提純就進入下一步驟。
(S)-4-(6-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-5-(4-氯-3-(乙胺)-1-甲-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(91D)合成法：根據實施例90之化合物(90C)合成法提出的方法，使用(1-(6-(3-((三級丁基二甲矽烷)氧)-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(4-氯-3-(乙胺)-1-甲-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(91C)製備標題化合物(91D)。MS(m/z)524.55[M+H]+。
N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(乙胺)-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(91E)合成法：根據實施例90之化合物(90D)合成法提出的方法，使用(S)-4-(6-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-5-(4-氯-3-(乙胺)-1-甲-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(91D)製備限制構形異構物混合物的標題化合物(91E)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 7.73-7.60(m),7.58- 7.48(m),7.12(d),7.04(d),6.93(d),6.85-6.79(m),6.78-6.71(m),6.71-6.66(m),6.67-6.58(m),6.58-6.53(m),6.49-6.32(m),6.32-6.28(m),5.26-5.20(m),5.04(t),4.80-4.67(m),4.10(q),3.42-3.28(m),3.27-3.17(m),3.17-3.05(m),3.05-2.91(m),2.82(s),2.53-2.40(m),2.01(s),1.64(s),1.41-1.21(m),0.96-0.82(m).MS(m/z)770.15[M+H]+。
實施例92.
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-脲-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(92)合成法：取氰酸鉀(3.9mg,0.049mmol)之水(0.05mL)溶液加到N-((S)-1-(3-(3-胺-4-氯-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(57)(30mg,0.04mmol)之乙酸(0.4mL)溶液。以50℃攪拌2小時，濃縮反 應混合物，通過逆相HPLC提純，得到限制構形異構物混合物的標題產物。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.72(dd),7.69(dd),7.54(dd),7.22-7.10(m),7.04(d),6.88-6.52(m),6.47-6.32(m),5.31-5.22(m),5.03-4.92(m),4.76(s),4.72(d),3.28(s),3.18-3.10(m),3.04-2.94(m),2.94(s),2.53-2.40(m),1.64(s),1.46-1.25(m),1.12-1.05(m),1.05-0.99(m).MS(m/z)785.15[M+H]+。
實施例93.
N-((S)-1-(3-(4-氯-3-((氰甲)胺)-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(93)合成法：根據實施例91之化合物(91D)合成法提出的方法，在化合物(91B)合成過程中使用溴乙腈而不用硫酸二乙酯，製備限制構形異構物混合物的標題化合物(93)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.69(d),8.63-8.55(m),7.67(dd),7.56-7.48(m),7.11(d),6.99(d),6.86 (dd),6.78-6.72(m),6.70(d),6.67-6.60(m),6.57(d),6.45-6.31(m),5.35-5.28(m),5.08-5.00(m),4.77(s),4.73(s),4.35-4.23(m),3.20(s),3.12(dd),3.05-2.92(m),2.89(s),2.54-2.39(m),1.64(s),1.44-1.30(m),1.12-1.07(m),1.07-1.01(m).MS(m/z)828.18[M+H]+。
實施例94.
N-((S)-1-(3-(3-乙醯胺-4-氯-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(94)合成法：根據實施例84之化合物84合成法提出的方法，使用乙醯氯製備限制構形異構物混合物的標題化合物(94)。1H NMR(氘化三氯甲烷-d)δ：7.63-7.57(m),7.54-7.48(m),7.25-7.22(m),6.97(d),6.70(t),6.70-6.63(m),6.48(t),6.24(d),6.19(d),6.15(d),5.63-5.55(m),4.99(q),4.76(d),4.70(d),3.29(s),3.09-2.94(m),2.55-2.40(m),2.30(d),1.72(d),1.41(q),1.21-1.12(m).MS(m/z)784.9[M+H]+。
實施例95.
N-(4-氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-1-甲-1H-吲唑-3-基)丙醯胺(95)合成法：根據實施例84之化合物84合成法提出的方法，使用丙醯氯製備限制構形異構物混合物的標題化合物(95)。1H NMR(氘化三氯甲烷-d)δ：7.62-7.43(m),7.35-7.17(m),6.95(d),6.71(t),6.69-6.62(m),6.53-6.44(m),6.30-6.16(m),6.12(d),5.61-5.50(m),4.96(q),4.75(d),4.70(d),3.28(s),3.07(s),2.95(d),2.56(qd),2.61-2.36(m),1.71(s),1.41(q),1.36-1.21(m),1.20-1.08(m).MS(m/z)798.9[M+H]+。
實施例96.
N-(4-氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-1-甲-1H-吲唑-3-基)異丁醯胺(96)合成法：根據實施例84之化合物84合成法提出的方法，使用異丁醯氯製備限制構形異構物混合物的標題化合物(96)。1H NMR(氘化三氯甲烷-d)δ：7.59-7.52(m),7.48(dd),7.31-7.23(m),7.22(s),6.94(d),6.70(t),6.69-6.61(m),6.48(d),6.22(d),6.18(d),6.11(d),5.56(d),4.96(q),4.75(d),4.69(d),3.28(s),3.15(s),3.09(s),2.96(d),2.72(s),2.55-2.40(m),1.71(s),1.41(q),1.33(s),1.21-1.13(m).MS(m/z)813.1[M+H]+。
實施例97.
N-(4-氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二 氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-1-甲-1H-吲唑-3-基)-2,2-二氟乙醯胺(97)合成法：根據實施例84之化合物84合成法提出的方法，使用2,2-二氟乙酸酐製備限制構形異構物混合物的標題化合物(97)。1H NMR(氘化三氯甲烷-d)δ：8.80(d),7.63-7.55(m),7.54-7.46(m),7.43-7.30(m),7.30-7.23(m),6.99(d),6.71(t),6.70-6.63(m),6.53-6.46(m),6.25(d),6.19(d),6.17-6.11(m),6.04-5.95(m),5.65-5.53(m),4.98(q),4.79-4.73(m),4.69(d),3.33(s),3.12(s),3.07-2.94(m),2.60-2.34(m),1.71(s),1.41(q),1.26(s),1.23-1.12(m)MS(m/z)820.9[M+H]+。
實施例98.
N-(4-氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-1-甲-1H-吲唑-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(98) 合成法：根據實施例84之化合物84合成法提出的方法，使用2,2,2-三氟乙酸酐製備限制構形異構物混合物的標題化合物(98)。1H NMR(氘化三氯甲烷-d)δ：8.77-8.72(m),8.69-8.63(m),7.56-7.43(m),7.31-7.19(m),7.18-7.06(m),7.01-6.95(m),6.71(t),6.70-6.61(m),6.52-6.45(m),6.24-6.16(m),6.11(d),5.60-5.52(m),4.93(q),4.75(d),4.69(d),3.32(s),3.10(s),3.01-2.91(m),2.57-2.38(m),2.23-2.02(m),1.72(s),1.47-1.37(m),1.25(s),1.22-1.12(m).MS(m/z)838.8[M+H]+。
實施例99.
2-溴-N-(4-氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-1-甲-1H-吲唑-3-基)乙醯胺(99A)合成 法：取2-溴乙醯氯(7mg,0.047mmol)與三乙胺(0.009mL,0.06mmol)加到裝有57(32mg,0.043mmol)與四氫呋喃(0.25mL)的反應瓶中。以室溫攪拌反應混合物直到大部份的57消耗掉為止。以真空濃縮反應混合物，進入下一反應。MS(m/z)862.1[M+H]+。
N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(2-(二甲胺)乙醯胺)-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(99B)合成法：取二甲基甲醯胺(0.1mL)溶解粗製的99A，在室溫用過量的二甲胺處理30分。用三氟乙酸酸化反應混合物，通過逆相HPLC提純，得到限制構形異構物混合物的標題化合物99B。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.90-8.69(m,1H),7.73-7.65(m,1H),7.59-7.49(m,1H),7.23-7.06(m,1H),6.89-6.59(m,2H),6.53-6.29(m,3H),5.03-4.93(m,1H),4.80-4.68(m,2H),4.28(s,2H),3.38-2.96(m,9H),2.91-2.73(m,2H),2.61-2.33(m,2H),1.64(s,6H),1.43-1.28(m,1H),1.15-0.98(m,1H).MS(m/z)829.2[M+H]+。
實施例100.
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(2-(吡咯啶-1-基)乙醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(100)合成法：根據實施例99之化合物99B合成法提出的方法，使用吡咯啶製備限制構形異構物混合物的標題化合物(100)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.87-8.69(m),7.73-7.68(m),7.59-7.49(m),7.20(s,),7.10(s),6.90-6.69(m),6.45-6.32(m),5.30-5.25(m),5.03-4.98(m),4.79-4.63(m),4.37(s),3.82-3.64(m),3.35(s),3.24-3.19(m),3.01(s),2.51-2.43(m,2H),2.30-2.13(m),1.64(d),1.42-1.25(m),1.10(s),1.00(s).MS(m/z)854.4[M+H]+。
實施例101.
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(2-(甲胺)乙醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(101)合成法：根據實施例99之化合物99B合成法提出的方法，使用甲胺製備限制構形異構物混合物的標題化合物(101)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.85-8.65(m),7.79-7.62(m),7.60-7.50(m),7.21-7.15(m),7.13-7.09(m),6.91-6.50(m),6.45-6.23(m),5.32-5.21(m),5.00-4.98(m),4.82-4.68(m),4.20-4.15(s),4.14-4.08(s),3.35(s),3.13-3.08(m),3.03-2.98(m),2.81(s),2.48-2.43(m),1.64(d),1.50-1.29(m),1.12-1.05(m),1.03-0.98(m).MS(m/z)814.2[M+H]+。
實施例102.
N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(2-(環丙胺)乙醯胺)-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(102)合成法：根據實施例99之化合物99B合成法提出的方法，使用環丙胺製備限制構形異構物混合物的標題化合物(102)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.74-8.69(m),7.74-7.65(m),7.59-7.49(m),7.19(s),7.12(s)6.91-6.53(m),6.38(m),5.35-5.20(m),5.01-4.94(m),4.79-4.64(m),4.21(s),3.35(s),3.03-2.98(m),2.91-2.86(m),2.53-2.38(m),1.64(s),1.45-1.36(m),1.11-0.70(m).MS(m/z)840.2[M+H]+。
實施例103.
(S)-N-(4-氯-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-1-甲-1H-吲唑-3-基)-2-羥丙醯胺(103)合成法：根據實施例84之化合物84合成法提出的方法，使用乙酸(S)-1-氯-1-側氧丙-2-基酯製備限制構形異構物混合物的標題化合物(103)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.72-8.64(m),7.70(dd),7.54(dd),7.22-7.12(m),7.07(d),6.87-6.66(m),6.50-6.36(m),5.30-5.25 9(m),4.99(t),4.75(d),4.68(s),4.38-4.28(m),3.33(s),3.26-3.12(m)),3.04-2.93(m),2.52-2.38(m),1.64(d),1.50(dd),1.43-1.31(m),1.10-1.05(m),1.04-0.98(m).MS(m/z)815.2[M+H]+。
實施例104.
N-((S)-1-(6-(3-胺-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(104)合成法：根據實施例61之化合物(61)合成法提出的方法，使用2-甲基丁-3-炔-2-胺製備限制構形異構物混合物的標題化合物(104)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d4)δ 8.71(d),7.89-7.81(m),7.78(t),7.63(dd),7.27(dd),7.20(dd),7.10(dd),6.79-6.71(m),6.68-6.58(m),6.52(dd),6.40-6.27(m),5.33-5.24(m),5.02(q),4.80-4.68(m),3.32(s),3.28-3.20(m),3.18(s),3.16-3.10(m),3.04-2.91(m),2.58-2.40(m),1.83(s),1.47-1.36(m),1.15-1.10(m),1.08-1.02(m).MS(m/z)803.13[M+H]+。
實施例105.
(2-(3,5-二氟苯)-1-(6'-肼-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-[3,3'-聯吡啶]-2-基)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(105A)合成法：取化合物14B(50mg,0.1mmol)、2-肼-5-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)吡啶(36mg,0.15mmol)、碳酸鉀(42mg,0.3mmol)與雙(三環己膦)二氯化鈀(II)(4mg,0.005mmol)加到微波管中。加1,4-二烷(2mL)、水(0.5mL)與甲醇(0.3mL)。在微波反應器中加熱混合物到150℃ 10分。冷卻到室溫後，反應混合物用乙酸乙酯和水萃取使之分離。分離出有機層，用鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。通過矽膠層析提純殘留物，得 到標題化合物105A。MS(m/z)：524.10[M+H]+；(6-(2-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3基)胺甲酸三級丁氧羰-(S)-乙酯(105B)合成法：取異硫氰酸乙氧羰酯(7mg,0.053mmol)加到化合物105A(28mg,0.053mmol)與2-甲基四氫呋喃(0.5mL)混合物，以室溫攪拌反應混合物1分。以真空除去溶劑。取二氯甲烷(0.5mL)溶解殘留物，依序加碘化2-氯-1-甲吡啶鎓(12mg,0.046mmol)與三乙胺(0.08mL,0.057mmol)。以室溫攪拌反應混合物1分。以真空除去溶劑，通過矽膠層析提純殘留物，得到標題化合物105B。MS(m/z)：621.07[M+H]+。
(6-(2-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)胺甲酸(S)-乙酯(105C)合成法：取二氯甲烷(1mL)溶解化合物105B(14mg,0.023mmol)，加三氟乙酸(0.15mL)。以室溫攪拌反應混合物40分。除去溶劑，得到三氟乙酸鹽的標題化合物105C。MS(m/z)：521.09[M+H]+。
(6-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)胺甲酸乙酯(105D)合成法： 根據實施例37之化合物37E合成法提出的方法，使用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸與化合物105C製備標題化合物(105D)。MS(m/z)767.18[M+H]+。
N-((S)-1-(3-(3-胺-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(105E)合成法：取1,4-二烷(2mL)溶解化合物105D(15.3mg,0.05mmol)，加1M碳酸氫鈉水溶液(0.5mL)。以微波以140℃加熱反應混合物1小時。除去溶劑，通過逆相HPLC提純殘留物，得到標題化合物105E。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)：δ 8.08(s),7.81-7.60(m),7.57-7.38(m),6.77-6.70(m),6.61(t),6.52-6.35(m),5.36(t),4.81(d),3.15(d),2.59-2.27(m),1.63(s),1.48-1.20(m),1.10-0.78(m).MS(m/z)：695.30[M+H]+。
實施例106.
3-溴-6-氯-2-肼基吡啶(106A)合成法：取水合肼(14mL)加到3-溴-6-氯-2-氟吡啶(6g,28.5mmol)與乙醇(200mL)混合物。以室溫攪拌反應混合物過夜，除去大部份溶劑。以真空過濾收集沉澱物，得到標題化合物106A。MS(m/z)：223.97[M+H]+。
(8-溴-5-氯-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)胺甲酸乙酯(106B)合成法：根據實施例105之化合物105B合成法提出的方法，使用化合物106A製備標題化合物(106B)。MS(m/z)321.01[M+H]+。
(1-(3-(3-胺-5-氯-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲 酸(S)-三級丁酯(106C)合成法：取化合物117B(48mg,0.1mmol)、化合物106B(40mg,0.13mmol)、碳酸鈉(33mg,0.03mmol)與雙(三苯膦)二氯化鈀(PdCl2[PPh3]2)(8mg,0.01mmol)加到微波管中。加1,4-二烷(2.5mL)與水(0.5mL)。在微波反應器中加熱混合物到170℃ 20分。冷卻到室溫後，反應混合物用乙酸乙酯和水萃取使之分離。分離出有機層，用鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。通過逆相HPLC提純殘留物，得到標題化合物106C。MS(m/z)：583.01[M+H]+。
(S)-4-(6-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-5-(3-胺-5-氯-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)吡啶-2-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(106D)合成法：根據實施例105之化合物105C合成法提出的方法，使用化合物106C製備標題化合物(106D)。MS(m/z)483.28[M+H]+。
N-((S)-1-(3-(3-胺-5-氯-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(106E)合成法：根據實施例37之化合物37E合成法提出的方法，使用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸與化 合物106D製備標題化合物(106E)。1H NMR(400MHz,氘化甲醇-d 4)：δ 8.79(d),7.71(d),7.52(d),7.04(d),6.69-6.63(m),6.68(t),6.59-6.36(m),5.41-5.12(m),4.75-4.48(m),3.25-2.97(m),2.55-2.35(m),1.62(s),1.38(q),1.12-0.96(m).MS(m/z)：729.24[M+H]+。
實施例107.
7-溴-1-甲-1H-吲唑-3-醇(107A)合成法：取甲肼(0.29mL,6mmol)加到裝有3-溴-2-氟苯甲酸甲酯(1g,4.5mmol)與乙醇(5mL)的反應瓶中。密封反應混合物，加熱到125℃過夜。冷卻後，用水處理反應混合物，過濾收集所生成的固體，得到標題產物107A。MS(m/z)229.1[M+2H]+。
2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(1-甲-3-側氧-2,3- 二氫-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(107B)合成法：根據實施例117之化合物117F合成法提出的方法，使用107A與117B製備限制構形異構物混合物的標題化合物(107B)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.61(d),7.79-7.63(m),7.52(dd),7.28-7.21(m),7.12(t),7.02(t),6.76-6.67(m),6.66-6.54(m),6.40(d),6.34-6.27(m),5.26(t),5.17-5.07(m),4.83-4.74(m),3.24(dd),3.12-2.88(m),2.75(s),2.55-2.42(m),1.64(s),1.45-1.35(m),1.14-1.06(m).MS(m/z)727.1[M+H]+。
實施例108.
7-溴-4-氯-1H-吲唑-3-胺(108A)合成法：在微波瓶中用肼(0.85mL,17mmol)處理3-溴-2-氟苯甲腈(1g,4.26mmol)之乙醇(5mL)溶液，密封，在微波反應器中加熱到120℃ 35分。以真空濃縮反應混合物，取乙酸乙酯(30mL)溶解粗產品，依序用水(30mL)與2M氯化鈉水溶液(30mL)清洗。以硫酸鈉乾燥有機物，過濾，濃縮。通過矽膠層析提純產物，得到標題化合物。MS(m/z)247.1[M+H]+。
N-(7-溴-4-氯-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(108B)合成法：在0℃取甲磺醯氯(156mg,1.3mmol)逐滴加 到攪拌的108A(161mg,0.65mmol)、4-二甲胺吡啶(4mg,0.03mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.28mL,1.6mmol)之二氯甲烷(5mL)溶液。加入後立即除去冰浴，讓反應混合物升到室溫，攪拌2小時。使用水清洗反應混合物，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。取乙醇(10mL)溶解粗產品，用8N氫氧化鈉溶液(3.3mL)處理。以60℃加熱反應混合物0.5小時。以真空除去乙醇，用1.0鹽酸酸化到pH~2，用乙酸乙酯萃取。以硫酸鈉乾燥有機物，過濾，濃縮。通過矽膠層析提純產物，得到標題化合物。MS(m/z)325.9[M+H]+。
N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(108C)合成法：根據實施例117之化合物117F合成法提出的方法，使用108B與117B製備標題化合物(108C)。MS(m/z)807.1[M+H]+。HPLC滯留時間6.96分(2%至98%的乙腈：含0.1%三氟乙酸的水，8.5分梯度，Phenomonex Kinetex C18管柱)。
實施例109.
N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(109)合成法：根據實施例117之化合物117F合成法提出的方法，使用108B、117B與2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備標題化合物(109)。MS(m/z)824.2[M+H]+。HPLC滯留時間7.16分(2%至98%的乙腈：含0.1%三氟乙酸的水，8.5分梯度，Phenomonex Kinetex C18管柱)。
實施例110.
8-溴-5-氯-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-胺(110A)合成法：取氫氧化鉀(0.37g,6.6mmol)加到化合物106B(2.1g,6.6mmol)、二烷(90mL)、水(15mL)與二甲基甲醯胺(9mL)溶液。以110℃加熱反應混合物過夜。以真空除去揮發物，通過矽膠管柱提純殘留物，得到標題化合物110A。MS(m/z)248.95[M+H]+。
N-(8-溴-5-氯-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)甲磺醯胺(110B)合成法：取二異丙基乙胺(0.42g,3mmol)與甲磺醯氯(0.19g,2mmol)加到化合物110A(80mg,0.3mmol)之二氯 甲烷(5mL)溶液。以室溫攪拌5分，以真空除去揮發物。取四氫呋喃(2mL)、甲醇(2mL)與2N氫氧化鈉溶液(2mL)混合物溶解殘留物，攪拌15分。除去揮發物後，通過逆相HPLC提純殘留物，得到標題化合物。MS(m/z)326.82[M+H]+。
(1-(3-(5-氯-3-(甲磺醯胺)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(110C)合成法：根據實施例117之化合物117D合成法提出的方法，使用110B與117B製備標題化合物(110C)。MS(m/z)661.02[M+H]+。
(S)-N-(8-(2-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-5-氯-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)甲磺醯胺三氟乙酸鹽(110D)合成法：根據實施例19之化合物19F合成法提出的方法，使用化合物110C製備標題化合物(110D)。MS(m/z)561.00[M+H]+。
N-((S)-1-(3-(5-氯-3-(甲磺醯胺)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(110E)合成法：根據實施例10之化合物10A合成法提出的方法，使用110D與2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟- 3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備標題化合物(110E)。HPLC滯留時間6.63分(2%至98%的乙腈：含0.1%三氟乙酸的水，8.5分梯度，Phenomonex Kinetex C18管柱4.6 x 100mm)。MS(m/z)807.16[M+H]+。
實施例111.
N-((S)-1-(3-(3-胺-5-氯-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(111)合成法：根據實施例106之化合物106E合成法提出的方法，使用2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸與106D製備標題化合物(111)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)：δ 8.83(d),7.72(d),7.51(d),6.98(d),6.64(t),6.58-6.44(m),5.41-5.18(m),4.74(s),3.27-2.96(m),2.67-2.18(m),1.62(s),1.40(q),1.17-0.99(m).MS (m/z)：747.30[M+H]+。
實施例112.
N-(1,4-二甲-7-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(112A)合成法：根據實施例19之化合物19D合成法提出的方法，使用58D製備標題化合物(112A)。MS(m/z)366.1[M+H]+。
(2-(3,5-二氟苯)-1-(3-(1,4-二甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(112B)合成法：根據實施例19之化合物19E合成法提出的方 法，使用112A製備限制構形異構物混合物的標題化合物(112B)。MS(m/z)654.4[M+H]+。
(S)-N-(7-(2-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-1,4-二甲-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(112C)合成法：根據實施例19之化合物19F合成法提出的方法，使用112B製備限制構形異構物混合物的標題化合物(112C)。MS(m/z)554.2[M+H]+。
2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(3-(1,4-二甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(112D)合成法：根據實施例10之化合物10A合成法提出的方法，使用112C與2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(112D)。1H NMR(氘化三氯甲烷-d)δ：8.16-8.10(m),8.00(d),7.76(d),7.58(d),7.38(d),7.06(dd),6.86(dd),6.67(t),6.64(dt),6.51-6.41(m),6.38(d),6.24(dd),6.13(dd),5.62(q),5.06(q),4.78(d),4.69(s),3.35(s),3.32(s),3.29(s),3.11(s),3.10-2.91(m),2.87-2.78(m),2.55-2.34(m),1.71(s),1.45-1.34(m),1.20-1.07(m)MS(m/z)800.6[M+H]+。
實施例113.
(Z)-3-溴-2-((1,2-二氯乙烯)氧)苯甲醛(113A)合成法：在氮氣與60℃下費時30分把三氯乙烯(2.68mL,30mmol)逐滴加到3-溴-2-羥苯甲醛(2g,9.9mmol)與碳酸鉀(4.1g,30mmol)之二甲基甲醯胺(8mL)溶液。攪拌反應混合物15小時，冷卻到室溫，用乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)萃取使之分離。使用鹽水(100mL)清洗有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。通過矽膠提純粗製物，得到標題化合物。
5-溴-3-氯-1H-苯並呋喃並[3,2-c]吡唑苯甲醛(113B)合成法：在室溫把苯磺醯肼(0.57g,3.3mmol)一下子全部加到113A(0.9g,3.0mmol)之乙腈(13mL)溶液。攪拌2小時，費時10分逐滴加2M氫氧化鈉水溶液(3mL,6mmol)。加熱溶液到50℃，攪拌1小時。冷卻到室溫，以真空除去溶劑。殘留物用乙酸乙酯(20mL)和水(15mL)萃取使之分離。以硫酸鎂乾燥有機層，過濾，以真空除去 溶劑，得到標題化合物113B。
(3-氯-1H-苯並呋喃並[3,2-c]吡唑-5-基)硼酸(113C)合成法：取聯硼酸頻哪醇酯(262mg,1mmol)、乙酸鉀(0.144g,1mmol)與雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(Pd(PPh3)2Cl2)(26mg,0.03mmol)加到113B(200mg,0.73mmol)與二烷(5mL)混合物。密封反應混合物，加熱到100℃ 1小時。冷卻反應混合物到室溫，進入下一反應。MS(m/z)237.1[M+H]+。
N-((S)-1-(3-(3-氯-1H-苯並呋喃並[3,2-c]吡唑-5-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(113D)合成法：根據實施例33之化合物33F合成法提出的方法，使用113C與2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備標題化合物(113D)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.88-8.60(m,1H),7.80(d),7.70(d),7.51(d), 7.35(t),6.44-6.17(m),5.50-5.27(m),4.80-4.74(m),3.12-2.72(m),2.55-2.48(m),1.64(s),1.45-1.35(m),1.14-1.06(m).MS(m/z)772.2[M+H]+。
實施例114.
4-甲氧-1-甲-1H-吲唑-3-胺(114B)合成法：根據實施例19之化合物19B合成法提出的方法，使用114A製備標題化合物(114B)。MS(m/z)178.1[M+H]+。
7-溴-4-甲氧-1-甲-1H-吲唑-3-胺(114C)合成法： 取114B(3.7g,20.9mmol)與硫酸(35mL)加到燒瓶中，以冰浴冷卻到0℃。加NBS(1.9g,10mmol)。讓反應混合物升到室溫，加冰水稀釋，過濾除去固體。用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化母液，用乙酸乙酯萃取2次。以硫酸鈉乾燥有機層，濃縮，通過快速管柱層析提純，得到標題化合物。MS(m/z)256.2[M+H]+。
4-甲氧-1-甲-7-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(114D)合成法：根據實施例19之化合物19C合成法提出的方法，使用114C製備標題化合物(114D)。MS(m/z 304.2[M+H]+。
(1-(3-(3-胺-4-甲氧-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(114E)合成法：根據實施例19之化合物19E合成法提出的方法，使用114D製備限制構形異構物混合物的標題化合物(114E)。MS(m/z 592.1[M+H]+。
(S)-4-(6-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-5-(3-胺-4-甲氧-1-甲-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(114F)合成法：根據實施例19之化合物19F合成法提出的方法，使用114E製備限制構形異構物混合物的標題化合物(114F)。MS(m/z)492.2[M+H]+。
N-((S)-1-(3-(3-胺-4-甲氧-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥 -3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(114G)合成法：根據實施例10之化合物10A合成法提出的方法，使用114F與2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(114G)。1H NMR(氘化甲醇-d 4)δ：8.72-8.62(m),7.66(dd),7.51(dd),7.19(d),6.87-6.65(m),6.65-6.51(m),6.44(d),6.40-6.30(m),5.34-5.26(m),5.11-4.99(m),4.79-4.71(m),4.02(d),3.28-3.22(m),3.14(d),3.07(dd),3.02-2.90(m),2.83(s),2.53-2.35(m),1.63(d),1.38(q),1.11-0.99(m).MS(m/z)738.6[M+H]+。
實施例115.
(S)-(2-(1-((三級丁氧羰)胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)硼酸(115A)合成法：根據實施例117之化合物117B合成法提出的方法，使用(S)-(6-溴-2-(1-((三級丁氧羰)胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)吡啶-3-基)硼酸(117A)與3,3-二甲基丁-1-炔製備標題化合物(115A)。MS(m/z)：459.22[M+H]+。
(1-(3-(3-胺-5-氯-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)-6-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(115B)合成法：根據實施例106之化合物106C合成法提出的方法，使用化合物115A與化合物106B製備標題化合物(115B)。MS(m/z)：581.14[M+H]+。
N-((S)-1-(3-(3-胺-5-氯-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)-6-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(115C)合成法：根據實施例37之化合物37E合成法提出的方法，使用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸與化合物115B製備標題化合物(115C)。1H NMR(400MHz,氘化甲醇-d 4)：δ 8.74(d),7.68(d),7.45(d),7.03(d),6.69-6.62(m),6.65(t),6.59-6.45(m),5.36-5.14(m),4.69(s),3.23-3.05(m),2.59-2.22(m),1.39(s),1.41-1.28(m), 1.13-0.83(m).MS(m/z)：727.41[M+H]+。
實施例116.
N-((S)-1-(3-(3-胺-5-甲-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)-6-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(116A)合成法：取化合物115C(15mg,0.02mmol)、三甲環硼氧烷(9μL,0.06mmol)、碳酸鉀(8.5mg,0.06mmol)與雙(三苯膦)二氯化鈀(PdCl2[PPh3]2)(1.5mg,0.002mmol)加到微波管中。加1,4-二烷(1mL)與水(0.1mL)。在微波反應器中加熱混合物到160℃ 20分。冷卻到室溫後，反應混合物用乙酸乙酯和水萃取使之分離。分離出有機層，用鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。通過逆相HPLC提純殘留物，得到標題化合物116A。1H NMR(400MHz,氘化甲醇-d 4)δ 8.82(d),7.67(d),7.47(d),6.87(dd),6.72-6.65(m),6.68(t),6.58-6.45(m),5.26-5.11(m),4.70(s),3.25-3.05(m),2.99(d),2.58-2.32(m),1.39(s),1.39-1.37(m),1.14-0.88(m).MS(m/z)707.30[M+H]+。
得到副產物化合物116B。MS(m/z)：693.23[M+H]+。
實施例117.
(S)-(6-溴-2-(1-((三級丁氧羰)胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)吡啶-3-基)硼酸(117A)合成法：在0℃取1M LiHMDS之四氫呋喃溶液(12.6mL)逐滴加到(1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(14A)(6.2g,12.6mmol)之2-甲基四氫呋 喃溶液(25mL)溶液。以室溫攪拌20分，以真空濃縮反應混合物，加甲苯(30mL)溶解，以真空濃縮，加2-甲基四氫呋喃(25mL)溶解。在-78℃取硼酸三異丙酯(7.11mL,37.8mmol)加到所生成的溶液，然後費時15分逐滴加1M正丁鋰之己烷溶液(20mL)。攪拌5分，讓反應混合物逐漸升到0℃，用4M氯化銨水溶液(75mL)抑制反應。加2-甲基四氫呋喃溶液(25mL)溶解，以硫酸鈉乾燥有機層，過濾，以真空濃縮。粗製品不進一步提純就進入下一步驟。MS(m/z)456.87[M+H]+。
(S)-(2-(1-((三級丁氧羰)胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)硼酸(117B)合成法：鼓入氬氣把(S)-(6-溴-2-(1-((三級丁氧羰)胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)吡啶-3-基)硼酸(117A)(5.76g,12.6mmol)、2-甲-3-丁炔-2-醇(2.44mL,25.2mmol)與三乙胺(7.0mL,50.4mmol)之四氫呋喃(21mL)溶液除氣。加碘化銅(I)(72mg,0.38mmol)與雙(三苯膦)二氯化鈀(PdCl2(PPh3)2)(2.65g,0.38mmol)，以室溫攪拌所生成的混合物1小時。以真空濃縮反應混合物，用乙酸乙酯和水萃取。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾，以真空濃縮，通過矽膠層析提純，得到標題化合物。MS(m/z)460.11[M+H]+。
8-溴-N-(2,2,2-三氟乙)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-胺(117C)合成法：根據實施例76之76C合成法提出的方法，使 用3-溴-2-肼基吡啶與1,1,1-三氟-2-異硫氰酸乙烷製備標題化合物(117C)。MS(m/z)295.0[M+H]+。
(2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(3-((2,2,2-三氟乙)胺)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)吡啶-2-基)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(117D)合成法：在微波瓶中合併(S)-(2-(1-((三級丁氧羰)胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)硼酸(117B,30mg,0.07mmol)和8-溴-N-(2,2,2-三氟乙)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-胺(117C,19mg,0.07mmol)、雙(三苯膦)二氯化鈀(PdCl2(PPh3)2)(2mg,5mol%)、2M碳酸鉀水溶液(65mL)、氯化鋰(1mg)與二烷(1mL)。用氬氣讓反應液冒泡5分。在微波反應器中以155℃加熱反應混合物15分。冷卻到環境溫度，反應混合物用乙酸乙酯和水萃取使之分離。分離出有機物，乾燥，以真空除去，通過矽膠管柱層析提純殘留物，得到標題化合物(117D)。MS(m/z)631.0[M+H]+。
(S)-4-(6-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-5-(3-((2,2,2-三氟乙)胺)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)吡啶-2-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(117E)合成法：根據實施例19之化合物19F合成法提出的方法，使用化合物117D製備標題化合物(117E)。
2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(3-((2,2,2-三氟 乙)胺)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(117F)合成法：根據實施例37之化合物37E合成法提出的方法，使用化合物117E製備標題化合物(117F)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.85(d),8.34(d),7.76(d),7.56(d),7.38(s),7.23(t),6.67(t),6.66-6.58(m),6.51-6.45(m),5.30-5.12(m),4.69(s),4.33-4.18(m),3.27-3.04(m),2.53-2.36(m),2.00(d),1.43-1.26(m),1.03(s).MS(m/z)777.1[M+H]+。
實施例118.
N-((S)-1-(3-(5-氯-3-(甲磺醯胺)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)-6-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(118)合成法：根據實施例19之化合物19D合成法提出的方法，使用化合物115C製備標題化合物(118)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.67(d),7.69(d),7.42(d), 7.09-6.97(m),6.89(d),6.70(t),6.63(t),6.53-6.41(m),5.37-5.19(m),4.72(s),3.22-3.00(m),3.11(s),2.56-2.35(m),1.39(s),1.39-1.33(m),1.13-0.91(m)..MS(m/z)：805.78[M+H]+。
實施例119.
(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(胺磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(119A)合成法：根據實施例70之70合成法提出的方法，使用55A製備限制構形異構物混合物的標題化合物(119A)。MS(m/z)675.0[M+H]+。
119B合成法：根據實施例19之19F合成法提出的方法，使 用119A製備限制構形異構物混合物的標題化合物(119B)。MS(m/z)575.2[M+H]+。
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(胺磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(119C)合成法：根據實施例10之10A合成法提出的方法，使用119B與2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(119C)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.76(d),7.68(dd),7.53(dd),7.14(q),7.05(d),6.82-6.69(m),6.69-6.57(m),6.46-6.40(m),6.40-6.30(m),5.33-5.21(m),5.05-4.92(m),4.81-4.76(m),3.52-3.43(m),3.29-3.20(m),3.12(dd),3.06-2.92(m),2.60-2.40(m),1.49-1.31(m),1.25(dd),1.17-1.03(m).MS(m/z)：839.8[M+H]+。
實施例120.
5-溴-3-甲咪唑並[1,5-a]吡啶(120A)合成法：在0℃取6-(溴吡啶-2-基)甲胺(4.0g,21.4mmol)逐滴加到乙酸酐(10mL)。讓反應混合物升到室溫，加對甲苯磺酸(4.07g,20.4mmol)。在微波反應器中以140℃加熱反應混合物25分。以真空濃縮反應混合物，把粗製品置於水中，用1N氫氧化鈉水溶液調整到pH~9，用乙酸乙酯萃取2次。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾，以真空 濃縮，通過矽膠層析提純，得到標題化合物。MS(m/z)213.06[M+H]+。
5-溴-3-甲-1-硝基咪唑並[1,5-a]吡啶(120B)合成法：取70%硝酸(0.82mL)與濃硫酸(0.82mL)之乙酸(8mL)溶液逐滴加到5-溴-3-甲咪唑並[1,5-a]吡啶(120A)(3.0g,14.2mmol)與乙酸(15mL)混合物。在反應過程中放熱。以室溫攪拌45分，把所生成的溶液加到攪拌的冰與鹽水混合物(150mL)。取8M氫氧化鈉水溶液(4.3mL)加到經冷卻的溶液。過濾出黃色沉澱物，用水清洗。粗製品不進一步提純就進入下一步驟。MS(m/z)255.95[M+H]+。
N-(5-溴-3-甲咪唑並[1,5-a]吡啶-1-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(120C)合成法：取鋅粉(0.15g,2.34mmol)一部份一部份地加到5-溴-3-甲-1-硝基咪唑並[1,5-a]吡啶(120B)(0.30g,1.17mmol)與三氟乙酸酐(0.5mL,3.51mmol)之三氟乙酸(4.2mL)溶液。反應放出強熱。完畢後，以真空濃縮反應混合物，用乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾，以真空濃縮，通過矽膠層析以乙酸乙酯與己烷洗提來提純，得到標題化合物。MS(m/z)322.018[M+H]+。
5-溴-3-甲咪唑並[1,5-a]吡啶-1-胺(120D)合成法：在微波反應器中以70℃加熱N-(5-溴-3-甲咪唑並[1,5-a]吡啶-1-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(120C)(50mg, 0.16mmol)與7N氨之甲醇溶液(1mL)的溶液30分。以真空濃縮反應混合物。使所生成的粗製混合物懸浮於乙酸乙酯中，以真空濃縮，以真空乾燥。粗製品不進一步提純就進入下一步驟。MS(m/z)228.12[M+H]+。
N-(5-溴-3-甲咪唑並[1,5-a]吡啶-1-基)甲磺醯胺(120E)合成法：取甲磺醯氯(24μL,0.31mmol)加到5-溴-3-甲咪唑並[1,5-a]吡啶-1-胺(120D)(35mg)與三乙胺(48μL,0.34mmol)之二氯甲烷(0.5mL)溶液。以室溫攪拌30分，加2M甲胺之四氫呋喃溶液(0.250mL)，以真空濃縮反應混合物。取2-丙醇(2.0mL)溶解粗製品，加1.0M氫氧化鈉水溶液(2.0mL)。以室溫攪拌1.5小時，用乙酸(180μL)酸化反應混合物，以真空濃縮所生成的混合物。用乙酸乙酯與水萃取混合物。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾，以真空濃縮，通過矽膠層析提純，得到標題化合物。MS(m/z)305.88[M+H]+。
(2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(3-甲-1-(甲磺醯胺)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(120F)合成法：用氬氣讓N-(5-溴-3-甲咪唑並[1,5-a]吡啶-1-基)甲磺醯胺(120E)(50mg,0.16mmol)、(S)-(2-(1-((三級丁氧羰)胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)硼酸(117B)(90.8mg,0.20μmol)與雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(11.5mg,0.016mmol)之二烷(1.2mL)溶 液冒泡。加1M碳酸鈉水溶液(0.4mL)，用氬氣讓溶液冒泡，在微波反應器中以120℃加熱30分。加5%乙酸之鹽水溶液(10mL)到所生成的溶液，用乙酸乙酯萃取2次。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾，以真空濃縮，通過矽膠層析提純，得到限制構形異構物混合物的標題化合物。MS(m/z)639.94[M+H]+。
(S)-N-(5-(2-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-3-甲咪唑並[1,5-a]吡啶-1-基)甲磺醯胺(120G)合成法：取二氯甲烷(1.0mL)與三氟乙酸(0.5mL)溶解(2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(3-甲-1-(甲磺醯胺)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(120F)(75mg,0.12mmol)，以室溫攪拌30分。以真空濃縮所生成的溶液，先用乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液再用水萃取。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾，以真空濃縮。限制構形異構物混合物的粗製品不進一步提純就進入下一步驟。MS(m/z)540.12[M+H]+。
2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(3-甲-1-(甲磺醯胺)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(120H)合成法：根據實施例33之化合物(33F)合成法提出的方法，使用(S)-N-(5-(2-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲 基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-3-甲咪唑並[1,5-a]吡啶-1-基)甲磺醯胺(120G)製備限制構形異構物混合物的標題化合物(120H)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d4)δ 8.88-8.81(m),8.75(d),7.84(dd),7.70-7.53(m),6.90(dd),6.83-6.74(m),6.73-6.65(m),6.58(dd),6.54-6.46(m),5.99(dd),5.31-5.22(m),5.01-4.92(m),4.74-4.61(m),3.41-3.28(m),3.24-3.12(m),3.10-2.99(m),2.53-2.39(m),1.87(s),1.65(s),1.64(s),1.43-1.33(m),1.11-1.04(m),1.05-0.97(m).MS(m/z)786.13[M+H]+。
實施例121.
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(3-甲-1-(甲磺醯胺)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(121)合成法：根據實施例33之化合物(33F)合成法提出的方法，使用(S)-N-(5-(2-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲 基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-3-甲咪唑並[1,5-a]吡啶-1-基)甲磺醯胺(120G)與2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(121)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.97(d),8.83(d),7.84(dd),7.70(dd),7.65-7.52(m),6.96-6.86(m),6.84-6.74(m),6.70-6.62(m),6.62-6.55(m),6.54-6.43(m),5.99(dd),5.32-5.22(m),5.01-4.89(m),4.81-4.66(m),3.51-3.36(m),3.26-3.15(m),3.14-2.97(m),2.55-2.43(m),1.88(s),1.65(s),1.64(s),1.46(s),1.45-1.36(m),1.13(s),1.09-1.04(m).MS(m/z)804.15[M+H]+。
實施例122.
(S)-N-(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(胺磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(122)合成法：根據實施例10之10A合成法提出的方法，使 用119B與2-(3-(二氟甲)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(122)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.91-8.81(m),7.69(dd),7.53(dd),7.22-7.12(m),7.06(d),6.98-6.59(m),6.50-6.32(m),5.36-5.24(m),4.99(d),3.34(s),3.24(dd),3.14(dd),3.02(s),2.97(dd),2.66-2.38(m),1.63(s).MS(m/z)：859.3[M+H]+。
實施例123.
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-((N-甲胺磺醯)胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(123)合成法：根據實施例70之70合成法提出的方法，使用57與甲胺磺醯氯製備限制構形異構物混合物的標題化合物(123)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.75-8.67(m),7.68(d),7.57-7.51(m),7.15(d),7.06(d),6.86-6.52(m),6.48-6.29(m),5.33-5.23(m),4.96(q), 4.80-4.64(m),3.21-3.05(m),3.05-2.89(m),2.78(s),2.72(s),2.55-2.39(m),1.64(s),1.48-1.28(m),1.11-0.95(m).MS(m/z)835.8[M+H]+。
實施例124.
(S)-N-(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(3-(三氟甲)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(124)合成法：根據實施例10之化合物10A合成法提出的方法，使用(S)-N-(7-(2-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4-氯-1-甲-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(19F)與2-(3-(三氟甲)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(124)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)8.68(t),7.71(dd),7.54(dd),7.25-7.14(m),7.11(d),6.80-6.73(m),6.69-6.60(m),6.53(dd),6.46-6.36(m),5.29-5.22(m),5.04-4.96(m),4.91-4.75(m),4.72(d),4.67(d),4.17(s),3.58(s),3.33(s),3.26(s),3.23(s),3.15(dd),3.04 (s),3.02-2.94(m),2.65-2.43(m),2.40-2.28(m),1.85-1.69(m),1.64(s),1.64(s).MS(m/z)804.18[M+H]+。
實施例125與126.
3-氯-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(125A)合成法：在微波反應器中在氬氣與225℃下加熱4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-醇(0.41g,3.0mmol)之磷醯氯(1.5mL)溶液15分。以真空濃縮反應混合物，在0℃小心謹慎地用1.0N氫氧化鈉水溶液抑制反應，用二氯甲烷萃取。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾，以真空濃縮，通過矽膠 層析提純，得到標題化合物。MS(m/z)157.14[M+H]+。
2-(3-氯-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯與2-(3-氯-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯的1：5混合物(125B)合成法：取氫化鈉(60%保存於礦物油中)(74.9mg,1.95mmol)分批加到3-氯-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(125A)之二甲基甲醯胺(1.6mL)溶液。以室溫攪拌15分，在0℃逐滴加溴乙酸乙酯(0.22mL,1.95mmol)。讓反應混合物升到室溫，攪拌2小時。加水抑制反應，用乙酸乙酯萃取。用水清洗有機層。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾，以真空濃縮，通過矽膠層析提純，得到2-(3-氯-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯與2-(3-氯-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯的1：5混合物的標題化合物(125B)。MS(m/z)243.11[M+H]+。
2-(3-氯-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-基)乙酸與2-(3-氯-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙酸的1：5混合物(125C)合成法：取2M氫氧化鋰水溶液(62μL)加到2-(3-氯-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯與2-(3-氯-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙酸乙酯的1：5混合物(125B)(15mg,61.8μmol)與甲醇(250μL)混合物。以50℃加熱反應混合物1.5小時。以真空濃縮混合物，用2-甲基四氫呋喃(2mL)與0.1N鹽酸(1.3mL)萃取。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾，以真空濃縮。粗製品不進一步提純就進入下一步驟。 MS(m/z)215.14[M+H]+。
(S)-N-(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(3-氯-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-基)乙醯胺(125D)合成法與(S)-N-(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(3-氯-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(126)合成法：根據實施例33之化合物33F合成法提出的方法，使用游離鹼形式的(S)-N-(7-(2-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4-氯-1-甲-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(19F)和2-(3-氯-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-基)乙酸與2-(3-氯-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙酸的1：5混合物(125C)製備均為限制構形異構物混合物的標題化合物(125D與126)。通過逆相HPLC離析區域異構物，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d4)δ 8.56-8.45(m),7.70(dd),7.53(dd),7.27-7.14(m),7.10(d),6.79-6.71(m),6.66-6.59(m),6.53-6.47(m),6.44-6.33(m),5.32-5.22(m),5.05-4.92(m),4.71(d),4.67(s),3.36(s),3.25(s),3.23(s),3.21-3.16(m),3.16-3.07(m),3.03(s),3.01-2.90(m),2.64-2.53(m),2.44-2.30(m),1.76(dd),1.64(s),1.64(s).MS(m/z)770.24[M+H]+.(126)：1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 7.71(dd),7.53(dd),7.27-7.14(m),7.11(d),6.82-6.7 (m),6.68-6.60(m),6.54(d),6.47-6.34(m),5.26(dd),5.00(t),4.60(s),4.55(s),3.34(s),3.26(s),3.23(s),3.25-3.19(m),3.17-3.10(m),3.03(s),3.02-2.92(m),2.47-2.27(m),1.85-1.67(m),1.64(s),1.64(s).MS(m/z)770.24[M+H]+。
實施例127.
N-((S)-1-(6-(3-胺-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(127)合成法：根據實施例142之化合物142合成法提出的方法，使用2-甲基丁-3-炔-2-胺製備限制構形異構物混合物的標題化合物(127)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.79(t),7.79(d),7.76(d),7.64(d),7.61(d),7.22-7.15(m),7.08(d),6.82-6.75(m),6.70-6.63(m),6.45-6.40(m),6.40-6.35(m),5.30-5.21(m),5.04-4.95(m),4.78(s),4.75(d),3.32(s),3.26(s),3.23(s),3.20-3.13(m),3.06-2.95(m),2.94(s),2.50(ddt),1.82(s),1.82(s), 1.48-1.28(m),1.14(dd),1.09-1.00(m).MS(m/z)838.3[M+H]+。
實施例128.
N1,N1-二甲-N2-(2-甲基丁-3-炔-2-基)乙-1,2-二胺(128A)合成法：向乙酸2-甲基丁-3-炔-2-基酯(15.96mg,126.5μmol)、氯化銅(I)(0.75mg,7.59μmol)、三乙胺(17.63μL,126.5μmol)與N,N-二甲基乙二胺(20.73μL,189.74μmol)之二甲基甲醯胺(0.2mL)溶液中鼓入氬氣。在微波反應器中以110℃加熱5分。冷卻反應混合物到室溫，進入下一反應。
N-((S)-1-(6-(3-胺-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(128B)合成 法：取157F(20mg,25.3μmol)與二甲基甲醯胺(0.2mL)混合物、碘化銅(I)(1mg,5.06μmol)與雙(三苯膦)二氯化鈀(PdCl2(PPh3)2)(3.55mg,5.06μmol)加到反應混合物。向反應混合物中鼓入氬氣，加二乙胺(39μL,379μmol)。在微波反應器中以125℃加熱反應混合物15分。以真空除去過多的胺，通過逆相HPLC提純產物，得到限制構形異構物混合物的標題產物128B。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.76(t),7.76(d),7.73(d),7.64(d),7.61(d),7.21-7.16(m),7.07(d),6.82-6.74(m),6.69-6.62(m),6.45-6.40(m),6.37(ddd),5.30-5.24(m),4.99(dd),4.78(s),4.76(d),3.60-3.48(m),3.32(s),3.26(s),3.23(s),3.18-3.11(m),3.01(s),2.97(s),2.58-2.42(m),1.77(s),1.48-1.37(m),1.13(tt),1.10-1.03(m).MS(m/z)908.3[M+H]+。
實施例129.
(S)-N-(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(2,3-二氯苯)乙醯胺(129)合成法： 根據實施例10之10A合成法提出的方法，使用19F與2-(2,3-二氯苯)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(129)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 7.70(dd),7.53(dd),7.44(dd),7.39(dd),7.28-7.05(m),6.80-6.69(m),6.68-6.61(m),6.60(d),6.48-6.36(m),5.35-5.20(m),5.06-4.92(m),3.67(s),3.62(s),3.22(s),3.20-3.11(m),3.07(s),3.00(dd),1.64(s).MS(m/z)762.3[M+H]+。
實施例130.
2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-3-(5-甲氧-3-(甲磺醯胺)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(130)合成法：依序取三乙胺(37μL,0.2mmol)與甲磺醯氯(8μL,0.1mmol)加到化合物115C(15mg,0.2mmol)之二氯甲烷(0.5mL)溶液。以室溫攪拌反應混合物30分。加二氯甲烷與水稀釋反應混合物。分離出有機層，以硫酸鈉乾燥， 過濾，濃縮。取甲醇(1mL)溶解殘留物，加15%氫氧化鈉水溶液(0.1mL)。以40℃攪拌混合物過夜，以60℃攪拌混合物7小時。除去溶劑，通過逆相HPLC提純殘留物，得到標題化合物130。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 7.68(d),7.43(d),7.22-7.11(m),6.70(t),6.63(t),6.53-6.43(m),6.27(d),5.28(t),4.71(s),4.12(s),3.26-2.89(m),3.18(s),2.52-2.40(m),1.40-1.31(m),1.39(s),1.09-1.00(m).MS(m/z)：801.65[M+H]+。
實施例131.
(1-(3-溴-6-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(131A)合成法：根據實施例4之化合物4F合成法提出的方法，使用化合物14A與3,3-二甲基丁-1-炔製備標題化合物(131A)。MS(m/z)494.92[M+H]+。
(1-(3-(3-胺-4-氯-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6-(3,3-二甲基丁 -1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(131B)合成法：根據實施例19之化合物19E合成法提出的方法，使用化合物131A與化合物19C製備限制構形異構物混合物的標題化合物(131B)。MS(m/z)594.44[M+H]+。
(S)-7-(2-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4-氯-1-甲-1H-吲唑-3-胺(131C)合成法：根據實施例105之化合物105C合成法提出的方法，使用化合物131B製備限制構形異構物混合物的標題化合物(131C)。MS(m/z)494.26[M+H]+。
N-((S)-1-(3-(3-胺-4-氯-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(131D)合成法：根據實施例37之化合物37E合成法提出的方法，使用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸與化合物131C製備限制構形異構物混合物的標題化合物131D。MS(m/z)740.35[M+H]+。
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(131E)合成 法：根據實施例19之化合物19D合成法提出的方法，使用化合物131D製備標題化合物(131E)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 7.67-7.63(m),7.49-7.44(m),7.17(d),7.06(d),6.90-6.47(m),6.79(t),6.47-6.20(m),5.33-5.23(m),4.95(t),4.79-4.49(m),3.33(s),3.24(d),3.13(dd),3.05-2.83(m),3.00(s),2.58-2.14(m),1.43-1.31(m),1.41(s),1.13-0.93(m).MS(m/z)：818.15[M+H]+。
實施例132.
7-溴-4-氟-1-甲-1H-吲唑-3-胺(132A)合成法：冷卻4-氟-1-甲-1H-吲唑-3-胺(4.3g,26mmol)之濃硫酸(26mL)溶液到0℃，使用3份N-溴丁二醯亞胺(4.64g,26mmol)處理。讓反應混合物慢慢達到室溫，攪拌15小時。小心謹慎地用水抑制反應，過濾，把濾液中和。用乙酸乙酯萃取經中和的溶液，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。通過矽膠層析提純粗製物，得到標題化合物。MS(m/z)246.1[M+H]+。
N-(7-溴-4-氟-1-甲-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(132B)合成 法：以類似於實施例108之108B的方式，由132A起始製備標題化合物。MS(m/z)320.3[M-H]-。
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(3-(4-氟-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(132C)合成法：根據實施例117之化合物117F合成法提出的方法，使用132B、117B與2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(132C)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.80-8.75(m),7.70(d),7.65-7.59(m),7.52(d),7.35-7.30(m),7.22-7.17(m),7.11-7.06(m),6.75-6.70(m),6.49-6.44(m),6.23-6.16(m),5.52-5.47(m),5.00-4.95(m),4.86(d),3.26(t),3.02-2.97(m),2.52-2.47(m),1.63(s),1.45-1.36(m),1.33-1.27(m),1.15-1.10(m).MS(m/z)822.1[M+H]+。
實施例133.
2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-3-(5-甲-3-(甲磺醯胺)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(133)合成法：根據實施例19之化合物19D合成法提出的方法，使用化合物116A製備標題化合物(133)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)：δ 7.66(d),7.41(dd),7.02-6.90(m),6.71(t),6.63(t),6.56-6.37(m),5.41-5.23(m),4.74(d),3.23-2.75(m),3.06(s),2.92(s),2.46(ddd),1.45-1.32(m),1.39(s),1.11-1.01(m).MS(m/z)：785.31[M+H]+。
實施例134.
2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-3-(3-(甲磺醯胺)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(134)合成法：根據實施例19之化合物19D合成法提出的方法，使用化合物116B製備標題化合物(134)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.69(d),8.04(dd),7.71(d),7.43(d),7.21-7.12(m),6.91(t),6.70(t),6.62(t),6.50-6.41(m),5.41-5.26(m),4.74(s),3.25-3.10(m),3.06(s),2.55-2.36(m),1.43-1.21(m),1.40(s),1.14-0.96(m).MS(m/z)：771.12[M+H]+。
實施例135.
N-((S)-1-(5-胺-3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(135A)合成法：以類似於實施例139之化合物139A合成法提出的方法，使用2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸與化合物182H可製備標題化合物(135A)。MS(m/z)：853.26[M+H]+。
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲氧吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(135B)合成法：取亞硝酸三級丁酯(15mg,0.15mmol)加到化合物135A(25mg,0.029mmol)之甲醇(1mL)溶液。以50℃加熱所生成的溶液2小時。以真空除去揮發物，通過逆相HPLC提純殘留物，得到限制構形異構物混合物的標題化合物。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.73(dd),7.69(dd),7.53(dd),7.34(d),7.22-7.10(m),7.05(dd),6.76(t),6.52-6.23(m),4.82-4.67(m),3.87(d),3.37(s),3.24(d),3.17-3.04(m),2.97(q),2.49(s),1.71-1.55(m),1.49-1.31(m),1.07(s).MS(m/z)868.24 [M+H]+。
實施例136.
7-溴-4-氯-1-甲-1H-吲唑(136A)合成法：取甲基四氫呋喃溶解化合物19B(150mg,0.58mmol)，用亞硝酸三級丁酯(0.21mL,1.73mmol)處理。加熱反應混合物到75℃ 2小時。加乙酸乙酯與飽和氯化鈉水溶液稀釋反應混合物。分離出有機物，乾燥，過濾，以真空除去，通過矽膠管柱層析提純殘留物，得到標題化合物(136A)。MS(m/z)247.0[M+H]+。
(1-(3-(4-氯-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6-乙炔吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(136B)合成法：在微波瓶中合併(S)-(2-(1-((三級丁氧羰)胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基) 硼酸(117B,35mg,0.08mmol)和7-溴-4-氯-1-甲-1H-吲唑(136A,19mg,0.08mmol)、雙(三環己膦)二氯化鈀(II)(PdCl2(PCy3)2)(6mg)與1M碳酸氫鈉水溶液(228μL)與二烷(1mL)。向反應液中鼓入氬氣5分。在微波反應器中以155℃加熱反應混合物15分。冷卻到環境溫度，反應混合物用乙酸乙酯和水萃取使之分離。分離出有機物，乾燥，以真空除去，通過矽膠管柱層析提純殘留物，得到標題化合物(136B)。MS(m/z)523.2[M+H]+。
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6-乙炔吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(136C)合成法：根據實施例19之化合物19F合成法提出的方法，使用化合物136B製備標題化合物(136C)。MS(m/z)：423.1[M+H]+。
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6-乙炔吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(136D)合成法：根據實施例10之化合物10A合成法提出的方法，使用化合物136C與2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備標題化合物(136D)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.89(d),8.23(s),7.87(t),7.66(dd),7.43(d), 7.29(d),7.07-6.99(m),6.98-6.96(m),6.94(t),5.25-5.11(m),4.90-4.62(m),3.27-2.97(m),2.61-2.49(m),1.44-1.30(m),0.95-0.84(m).MS(m/z)：669.1[M+H]+。
實施例137.
(1-(3-(4-氯-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6-乙炔吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(137A)合成法：在微波瓶中合併(S)-(2-(1-((三級丁氧羰)胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)硼酸(117B,35mg,0.08mmol)和7-溴-4-氯-1-甲-1H-吲唑(136A,19mg,0.08mmol)、雙(三苯膦)二氯化鈀(PdCl2(PPh3)2)(5mg)與2M碳酸鉀水溶液(95μL)與二烷(1mL)。向反應液中鼓入氬氣5分。在微波反應器中以 115℃加熱反應混合物15分。冷卻到環境溫度，反應混合物用乙酸乙酯和水萃取使之分離。分離出有機物，乾燥，以真空除去，通過矽膠管柱層析提純殘留物，得到限制構形異構物混合物的標題化合物。MS(m/z)581.0[M+H]+。
(S)-4-(6-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-5-(4-氯-1-甲-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(137B)合成法：根據實施例19之化合物19F合成法提出的方法，使用化合物137A製備限制構形異構物混合物的標題化合物(137B)。MS(m/z)：481.1[M+H]+。
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(137C)合成法：根據實施例10之化合物10A合成法提出的方法，使用化合物137B與2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(137C)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.75-8.70(m),8.70-8.62(m),8.10-8.05(m),7.69(dd),7.53(dd),7.18(s),7.08(d),6.89-6.52(m),6.42(d),6.39-6.30(m),5.31-5.20(m),5.04-4.91(m),4.70(d),3.48(t),3.40(s),3.19-3.07(m),3.04(s),2.96(dd),2.54-2.38(m),1.64(d),1.44-1.27(m),1.14-0.96(m).MS(m/z)： 727.1[M+H]+。
實施例138.
2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-1-(3-(3-(二氟甲)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)乙醯胺(138)合成法：根據實施例106之化合物106E合成法提出的方法，使用化合物117B與8-溴-5-氯-3-(二氟甲)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶製備標題化合物(138)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.61(dd),7.78(dd),7.55(d),7.48(t),7.46-7.37(m),7.33-7.18(m),6.83-6.74(m),6.67(t),6.62-6.47(m),6.46-6.35(m),5.38-5.03(m),4.75-4.57(m),3.26-3.17(m),3.17-2.98(m),2.44(ddd),1.61(d),1.42-1.30(m),1.06-0.96(m,1H).MS(m/z)：730.22[M+H]+。
實施例139.
N-((S)-1-(5-胺-3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(139A)合成法：根據實施例19之化合物19G合成法提出的方法，使用化合物182H製備限制構形異構物混合物的標題化合物(139A)。MS(m/z)：835.67[M+H]+。
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲氧吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(139B)合成法：根據實施例135之化合物135A合成法提出的方法，使用化合物139A製備限制構形異構物混合物的標題化合物(139B)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.62(t),7.75-7.47(m),7.34(d),7.21-6.96(m),6.90-6.64(m),6.53-6.21(m),4.78-4.60(m),3.86(d),3.36(s),3.24(d),3.15-3.07(m),3.01-2.90(m),2.61-2.35(m), 1.64(d),1.37(q),1.28(d),1.03(d).MS(m/z)850.52[M+H]+。
實施例140.
三級丁基(((1R,2S,3R,5R)-2-(甲氧甲氧)雙環[3.1.0]己-3-基)氧)二甲矽烷(140A)合成法：在0℃取氯甲基甲醚(14.6mL,182.4mmol)加到(1R,2S,3R,5R)-3-((三級丁基二甲矽烷)氧)雙環[3.1.0]己-2-醇(10.4g,45.6mmol，先前報告於JACS,2007,129,4456-4462的合成法)、二異丙基乙胺(31.7mL,182.4mmol)、DMAP(556mg,4.56mmol)之二氯甲烷(90mL)溶液。讓混合物升到室溫，攪拌過夜。以真空濃縮所生成的溶液，用乙酸乙酯與水萃取2次。以硫酸鎂乾燥複合的有機層，過濾，以真空濃縮。粗製品不進一步提純就進入下一步驟。1H NMR(400MHz，氘化三氯甲烷-d)δ 4.09-3.99(m,1H),2.50-2.38(m,1H),2.05-1.96(m,2H),1.84-1.76(m,1H),1.57(s,1H),1.31-1.14(m,2H),1.06-0.99(m,1H),0.95-0.81(m,10H),0.07(dd,6H)。
(1R,2S,3R,5R)-2-(甲氧甲氧)雙環[3.1.0]己-3-醇(140B)合成法：取1M氟化四丁銨之四氫呋喃溶液(64mL)加到粗製的三級丁基(((1R,2S,3R,5R)-2-(甲氧甲氧)雙環 [3.1.0]己-3-基)氧)二甲矽烷(140A)(12.4g)之四氫呋喃(100mL)溶液。以室溫攪拌2小時，以真空把混合物部份地濃縮，用乙酸乙酯與水萃取2次。用鹽水清洗複合的有機層，以硫酸鎂乾燥，過濾，以真空濃縮。使所生成的混合物在25%乙酸乙酯與己烷中漿體化，過濾出固體，通過矽膠層析提純濾液，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,氘化三氯甲烷-d)δ 4.85-4.73(m,2H),4.01-3.92(m,1H),3.87-3.74(m,1H),3.47-3.41(m,3H),2.16-2.06(m,1H),1.73-1.61(m,1H),1.52-1.35(m,2H),0.53-0.42(m,1H),0.19-0.11(m,1H)。
(1R,2S,5R)-2-(甲氧甲氧)雙環[3.1.0]己-3-酮(140C)合成法：在-15℃取迪斯馬丁(Dess-Martin)過碘烷(17.1g,40.37mmol)一部份一部份地加到(1R,2S,3R,5R)-2-(甲氧甲氧)雙環[3.1.0]己-3-醇(140B)(5.8g,36.7mmol)與碳酸氫鈉(4.62g,55.1mmol)與二氯甲烷(75mL)混合物。讓混合物慢慢升到室溫，攪拌1小時。完畢後，冷卻反應混合物到0℃，加1M碳酸氫鈉水溶液(150mL)。攪拌溶液直到氣體散出終止為止，分離出有機層。用二氯甲烷反萃取水層2次，複合有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，以真空濃縮。使所生成的混合物懸浮於25%二乙醚與己烷中，過濾出固體，以真空濃縮濾液，通過矽膠層析提純，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，氘化三氯甲烷-d)δ 4.89-4.62(m,2H),3.66(s,1H),3.45-3.35(m,3H), 2.81-2.69(m,1H),2.19-2.08(m,1H),1.73-1.54(m,2H),1.03-0.92(m,1H),-0.00- -0.11(m,1H)。
5-(甲氧甲氧)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-3-甲酸(3bS,4aR)-乙酯(140D)合成法：在0℃取21%乙醇鈉之乙醇溶液(11.0mL,29.6mmol)加到(1R,2S,5R)-2-(甲氧甲氧)雙環[3.1.0]己-3-酮(140C)(4.4g,28.2mmol)之乙醇(28mL)溶液。以室溫攪拌5分，加乙二酸二乙酯(4.02mL,29.6mmol)，以70℃攪拌反應混合物45分。完畢後，以真空濃縮混合物，加乙酸(15mL)與水(2mL)溶解，在0℃慢慢加水合肼(2.82g,56.4mmol)。在微波反應器中以120℃加熱反應混合物10分。以真空濃縮混合物，用2-甲基四氫呋喃與水萃取2次。複合有機層，用水清洗。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾，濃縮，通過矽膠層析提純，得到標題化合物。MS(m/z)252.84[M+H]+。
5-羥-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-3-甲酸(3bS,4aR)-乙酯(140E)合成法：在微波反應器中以130℃加熱5-(甲氧甲氧)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-3-甲酸(3bS,4aR)-乙酯(140D)(1.2g,4.76mmol)與1：1乙酸：水(5mL)溶液10分。以真空濃縮所生成的混合物，用乙酸乙酯與水萃取3次。以硫酸鈉乾燥複合的有機層，過濾，以真空濃縮，通過矽膠層析以乙酸乙酯與己烷洗提來部份地提純。MS(m/z)208.98[M+H]+。
2-(2-(三級丁氧)-2-側氧乙)-5-羥-3b,4,4a,5-四氫-2H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-3-甲酸(3bS,4aR)-乙酯(140F)合成法：依序取碳酸銫(2.32g,7.14mmol)與溴乙酸三級丁酯(0.70mL,4.76mmol)加到5-羥-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-3-甲酸(3bS,4aR)-乙酯(140E)(990mg)之二甲基甲醯胺(10mL)溶液。以45℃加熱反應混合物1小時，用乙酸乙酯與水萃取生成的混合物。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾，以真空濃縮，通過矽膠層析提純，得到標題化合物。MS(m/z)322.83[M+H]+。
2-(2-(三級丁氧)-2-側氧乙)-5-側氧-3b,4,4a,5-四氫-2H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-3-甲酸(3bS,4aR)-乙酯(140G)合成法：取迪斯馬丁(Dess Martin)過碘烷(0.34g,0.91mmol)加到2-(2-(三級丁氧)-2-側氧乙)-5-羥-3b,4,4a,5-四氫-2H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-3-甲酸(3bS,4aR)-乙酯(140F)(0.27g,0.83mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液。以室溫攪拌3小時，把混合物固體填裝到矽膠，通過矽膠層析提純，得到標題化合物。MS(m/z)320.74[M+H]+。
(3bS,4aR)-2-(2-(三級丁氧)-2-側氧乙)-5-側氧-3b,4,4a,5-四氫-2H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-3-甲酸鈉(140H)合成法：取0.25M氫氧化鈉水溶液(1.87mL)加到2-(2-(三級丁氧)-2-側氧乙)-5-側氧-3b,4,4a,5-四氫-2H-環丙 烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-3-甲酸(3bS,4aR)-乙酯(140G)(0.22g,0.69mmol)之四氫呋喃(2mL)溶液。以60℃加熱反應混合物1.5小時。完畢後，以真空濃縮反應混合物，以真空乾燥。粗製品不進一步提純就進入下一步驟。MS(m/z)291.04[M-H]-。
2-((3bS,4aR)-3-胺-5-側氧-3b,4,4a,5-四氫-2H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-2-基)乙酸三級丁酯(140I)合成法：根據實施例148之化合物(148B)合成法提出的方法，使用(3bS,4aR)-2-(2-(三級丁氧)-2-側氧乙)-5-側氧-3b,4,4a,5-四氫-2H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-3-甲酸鈉(140H)製備標題化合物(140I)。MS(m/z)263.86[M+H]+。
2-((3bS,4aR)-3-氯-5-側氧-3b,4,4a,5-四氫-2H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-2-基)乙酸三級丁酯(140J)合成法：根據實施例149之化合物(149)合成法提出的方法，使用2-((3bS,4aR)-3-胺-5-側氧-3b,4,4a,5-四氫-2H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-2-基)乙酸三級丁酯(140I)製備標題化合物(140J)。MS(m/z)282.73[M+H]+。
2-((3bS,4aR)-3-氯-4,4a-二氫螺[環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-5,2'-[1,3]二硫戊環]-2(3bH)-基)乙酸(140K)合成法：取三氟化硼二乙醚(20.7μL,0.17mmol)加到 2-((3bS,4aR)-3-氯-5-側氧-3b,4,4a,5-四氫-2H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-2-基)乙酸三級丁酯(140J)(19mg,0.07mmol)、1,2-乙二硫醇(11.3μL,0.13mmol)與乙酸(19.2μL,0.34mmol)之二氯甲烷(400μL)溶液。以室溫攪拌2小時，把混合物乾式填裝到矽膠，通過矽膠層析提純，得到部份經提純之產物的標題化合物。MS(m/z)302.93[M+H]+。
2-((3bS,4aR)-3-氯-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-2H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-2-基)乙酸(140L)合成法：在-78℃取70%氫氟酸之吡啶溶液(0.10mL)逐滴加到N-碘丁二醯亞胺(27.9mg,0.12mmol)之二氯甲烷(0.10mL)溶液。攪拌15分，加140K(15mg,0.05mmol)之二氯甲烷(0.10mL)懸浮液，讓反應混合物逐漸升到0℃ 1小時。用2-甲基四氫呋喃與水萃取混合物。用鹽水清洗有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，以真空濃縮。通過製備級TLC洗提提純產物，得到標題化合物。MS(m/z)249.05[M+H]+。
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-氯-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-2H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-2-基)乙醯胺(140M)合成法：根據實施例33之化合物(33F)合成法提出的方法，使用19 F與2-((3bS,4aR)-3-氯-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-2H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-2-基)乙酸 (140L)製備限制構形異構物混合物的標題化合物(140M)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.75(t),7.71(dd),7.54(dd),7.27-7.15(m),7.10(d),6.81-6.72(m),6.69-6.59(m),6.50(d),6.46-6.36(m),5.30-5.21(m),5.05-4.95(m),4.81(s),4.77(s),3.35(s),3.26(s),3.28-3.21(m),3.23(s),3.19-3.12(m),3.03(s),3.04-2.97(m),2.45-2.32(m),1.94(s),1.64(s),1.64(s),1.42-1.25(m),1.01-0.96(m),0.96-0.92(m).MS(m/z)804.14[M+H]+。
實施例141.
N-(7-溴-4-甲氧-1-甲-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(141A)合成法：根據實施例19之化合物19D合成法提出的方法，使用114C製備標題化合物(141A)。MS(m/z)334.1 [M+H]+。
(2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(4-甲氧-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(141B)合成法：在微波瓶中合併117B(30mg,0.07mmol)、141A(65mg,0.2mmol)、雙(三苯膦)二氯化鈀(PdCl2(PPh3)2)(5mg,0.007mmol)、2M碳酸鉀水溶液(0.2mL)、二烷(1.5mL)與二甲基甲醯胺(0.1mL)。向反應液中鼓入氮氣5分。在微波反應器中以120℃加熱反應混合物15分。冷卻到環境溫度，反應混合物用乙酸乙酯和鹽水萃取使之分離。分離出有機物，乾燥，以真空除去，通過矽膠管柱層析提純殘留物，得到限制構形異構物混合物的標題化合物。MS(m/z)670.3[M+H]+。
(S)-N-(7-(2-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4-甲氧-1-甲-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(141C)合成法：根據實施例19之化合物19F合成法提出的方法，使用141B製備限制構形異構物混合物的標題化合物(141C)。MS(m/z)570.1[M+H]+。
2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯)-1-(6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(4-甲氧-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)乙)乙醯胺(141D)合成法： 根據實施例10之化合物10A合成法提出的方法，使用141C與2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(141D)。1H NMR(氘化三氯甲烷-d)δ：7.91-7.84(m),7.64(dd),7.54-7.42(m),7.34-7.28(m),6.70(t),6.68-6.61(m),6.55-6.53(m),6.52-6.44(m),6.30-6.24(m),6.24-6.15(m),5.74-5.66(m),5.12-5.01(m),4.78(d),4.71(d),4.03(s),3.99(s),3.39(d),3.25(s),3.07(s),3.06-2.91(m),2.81-2.54(m),2.54-2.36(m),1.71(s),1.41(dd),1.30-1.22(m),1.22-1.10(m).MS(m/z)816.5[M+H]+。
實施例142.
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-((S)-3-羥丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(142)合成法：取(S)-丁-3-炔-2-醇(0.012mL,0.13mmol)、雙 (三苯膦)二氯化鈀(PdCl2[P(Ph)3]2)(1.9mg,0.003mmol)、二乙胺(0.02mL,0.27mmol)加到裝有168A(20mg,0.027mmol)與二甲基甲醯胺(1mL)的反應瓶中。用氬氣讓反應混合物冒泡5分，密封反應混合物，在微波反應器中加熱到125℃ 20分。冷卻後，過濾反應混合物，通過逆相HPLC提純，得到限制構形異構物混合物的標題化合物142。1H NMR(400MHz,cd3od)1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.62(dd),7.70(dd),7.54(dd),7.16(s),7.07(d),6.88-6.52(m),6.44-6.33(m),5.31-5.23(m),5.02-4.92(m),4.82-4.64(m),3.33(s),3.24(d),3.18-3.08(m),3.04-2.91(m),2.53-2.39(m),1.57(dd),1.42-1.32(m),1.11-1.08(m),1.07-0.99(m).MS(m/z)806.1[M+H]+。
實施例143.
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-((R)-3-羥丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(143)合成法：根據實施例142之化合物142合成法提出的 方法，使用(R)-丁-3-炔-2-醇製備限制構形異構物混合物的標題化合物(143)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.63(dd),7.70(dd),7.54(dd),7.16(s),7.06(d),6.88-6.52(m),6.44-6.33(m),5.30-5.25(m),5.02-4.92(m),4.83-4.64(m),3.33(s),3.24(d),3.18-3.08(m),3.04-2.91(m),2.50-2.39(m),1.57(dd),1.38(m),1.05(s),1.03(s).MS(m/z)806.1[M+H]+。
實施例144.
N-((1S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(4-氟-3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(144)合成法：根據實施例142之化合物142合成法提出的方法，使用1-氟-2-甲基丁-3-炔-2-醇製備限制構形異構物混合物的標題化合物(144)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.69(t),7.71(dd),7.56(dd),7.17(s),7.07(d),6.87-6.52(m),6.44-6.34(m),5.33-5.23(m),5.03-4.94(m), 4.78-4.63(m),4.50(d),4.38(d),3.24(d),3.19-3.08(m),3.05-2.92(m),2.44(ddd),1.63(dd),1.39(dd),1.08(s),1.02(s).MS(m/z)839.1[M+H]+。
實施例145.
N-((1S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥基戊-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(145)合成法：取戊-1-炔-3-醇(0.011g,0.13mmol)、雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(Pd(PPh3)2Cl2)(1.7mg,0.003mmol)、二乙胺(0.02mL,0.25mmol)加到裝有157F(20mg,0.025mmol)與二甲基甲醯胺(1mL)的反應瓶中。用氬氣讓反應混合物冒泡5分，密封反應混合物，在微波反應器中加熱到125℃ 20分。冷卻後，過濾反應混合物，通過逆相HPLC提純，得到限制構形異構物混合物的標題化合物145。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.72(dd),7.70(dd),7.54(dd),7.16(d),7.06(d),6.81-6.71(m),6.66-6.59(m),6.46-6.34(m),5.35-5.20(m),5.03-4.93(m), 4.81-4.70(m),4.61-4.52(m),3.34(s),3.24(d),3.20-3.11(m),3.05-2.93(m),2.52-2.43(m),1.96-1.79(m),1.41(dt),1.13(td).MS(m/z)840.0[M+H]+。
實施例146.
3,5-二氯-N-甲氧-N-甲吡-2-甲醯胺(146B)合成法： 取二異丙基乙胺(19.86mL,114mmol)加到146A(10g,51.82mmol)與HATU(21.67g,57mmol)之二甲基甲醯胺(50mL)溶液。30分後，加N,O-二甲羥胺鹽酸鹽(6.09g,62.18mmol)。攪拌混合物過夜。加水(300mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取3次。通過快速管柱提純粗製品，得到所欲產物。MS(m/z)236[M+H]+。
3-氯-N-甲氧-N-甲-5-(甲硫)吡-2-甲醯胺(146C)合成法：取甲硫醇鈉(1eq)加到146B(2g,8.47mmol)之二甲基甲醯胺(10mL)溶液。5小時後，把甲硫醇鈉(0.5eq)加到懸浮液。攪拌反應混合物過夜，加乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉水溶液與鹽水清洗。濃縮有機層，通過快速管柱提純，得到標題化合物。MS(m/z)248[M+H]+。
3-氯-5-(甲硫)吡-2-甲醛(146D)合成法：在-78℃取DIBAL-H(3.33mL,3.33mmol)與甲苯慢慢加到146C(750mg,3.03mmol)之四氫呋喃溶液。在-78℃攪拌2小時。加1N鹽酸(4mL)，讓混合物升到0℃。在0℃攪拌混合物20分，用乙酸乙酯萃取2次。乾燥有機層，濃縮，不進一步提純就使用。MS(m/z)189[M+H]+。
(S,Z)-N-((3-氯-5-(甲硫)吡-2-基)亞甲)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(146E)合成法：根據實施例21之化合物21C合成法提出的方法，使用146D製備標題化合物(146E)。MS(m/z)292 [M+H]+。
(S)-N-((S)-1-(3-氯-5-(甲硫)吡-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(146F)合成法：根據實施例182之化合物182D合成法提出的方法，使用146E製備標題化合物(146F)。MS(m/z)420[M+H]+。
(S)-1-(3-氯-5-(甲硫)吡-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙胺鹽酸鹽(146G)合成法：根據實施例21之化合物21E合成法提出的方法，使用146F製備標題化合物(146G)。MS(m/z)316[M+H]+。
N-((S)-1-(3-氯-5-(甲硫)吡-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(146H)合成法：根據實施例10之化合物10A合成法提出的方法，使用146G與2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備標題化合物(146H)。MS(m/z)562[M+H]+。
N-((S)-1-(3,5-雙(1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(146I)合成法：根據實施例19之化合物19E合成法提出的方 法，使用33B與146H製備限制構形異構物混合物的標題化合物(146I)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d4)δ 9.15(d),8.91(s),7.93(t),7.63(d),7.35-7.25(m),7.23-7.1(m),6.85-6.75(m),6.74-6.6(m),6.6-6.50(m),6.4-6.32(m),5.75-5.6(m),5.10-5.25(m),4.71(s),3.65(s),3.56(s),3.10-3.25(m),2.92(s),2.60-2.40(m),1.45-1.30(m),1.1-0.80(m).MS(m/z)928[M+H]+。
實施例147.
(3bS,4aR)-1-(2-(((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺)-2-側氧乙)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-3-甲酸(147)合成法：用1M氫氧化鈉溶液(2mL)處理158G(0.41g,0.49mmol)之四氫呋喃(0.5mL)溶液。以室溫攪拌反應混合物1.5小時。加乙酸酸化溶液到pH~4，用2-甲基四氫呋喃(2×5mL)與水(5mL)萃取。以硫酸鈉乾燥有機物，過 濾，濃縮。通過逆相HPLC提純粗製物，得到限制構形異構物混合物的產物147。1H NMR(400MHz,cd3od)δ,8.69(d),7.69(d),7.53(dd),7.19(d),7.06(d),6.81-6.71(m),6.63(t),6.46-6.35(m),5.32-5.23(m),5.03-4.93(m),4.85-4.80(m),4.72(s),3.36(s),3.26(s),3.23(s),3.22-3.09(m),3.05-2.92(m),2.63-2.51(m),2.50-2.39(m),1.65(s),1.64(s),1.49-1.35(m),1.15-1.07(m),1.08-0.97(m).MS(m/z)814.1[M+H]+。
實施例148.
(3bS,4aR)-1-(2-(((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺)-2-側氧乙)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-3-甲酸鈉(148A)合 成法：取1M氫氧化鈉溶液(0.65mL)加到158G(0.22g,0.26mmol)之四氫呋喃(0.65mL)溶液。以室溫攪拌反應混合物1.5小時。加乙酸酸化溶液到pH~4，用2-甲基四氫呋喃(2×5mL)與鹽水(5mL)萃取。用碳酸氫鈉(10mL)清洗有機層。以硫酸鈉乾燥有機物，過濾，濃縮。產物不進一步提純就進入下一步驟。MS(m/z)814.1[M+H]+。
2-((3bS,4aR)-3-胺-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)乙醯胺(148B)合成法：取疊氮磷酸二苯酯(28.35μL,0.13mmol)加到148A(110mg,0.13mmol)之二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液。以室溫攪拌反應混合物45分。冷卻溶液到0℃，逐滴加水(0.75mL)。密封所生成的溶液，在微波反應器中以130℃加熱15分。用三氟乙酸(20μL)處理粗製物，通過製備級HPLC提純，得到限制構形異構物混合物的產物148B。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.72-8.59(m),7.75-7.65(m),7.53(dd),7.22-7.15(m),7.09(d),6.83-6.72(m),6.67-6.60(m),6.46-6.33(m),5.28(dd),4.96(t),4.90-4.70(m),4.69-4.52(m),3.35(s),3.26(s),3.25-3.22(m),3.20(s),3.17-3.10(m),3.04-2.91(m),2.51-2.33(m),1.65(s),1.47-1.31(m),1.15-1.06(m),1.03 (m).MS(m/z)785.2[M+H]+。
實施例149.
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-氯-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(149)合成法：音波處理148B(19.1mg,0.02mmol)、粉狀氯化鋰(5.16mg,0.12mmol)與氯化銅(II)(6.54mg,0.05mmol)之乙腈(1mL)溶液5分。加亞硝酸異戊酯(6.51μL,0.05mmol)，音波處理反應混合物5分，攪拌45分。通過製備級HPLC提純粗製物，得到限制構形異構物混合物的所欲產物149。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.67(d),8.62(d),7.69(dd),7.53(dd),7.19(s),7.07(d),6.82-6.72(m),6.68-6.58(m),6.47-6.32(m),5.27(m),5.03-4.92(m),4.69-4.67(m),4.64(d),3.34(s),3.26(s),3.24(s),3.18-3.08(m),3.05-2.92(m),2.53-2.30(m),1.64(s),1.45-1.27(m),1.13-1.07(m),1.08-1.01(m).MS(m/z)804.1[M+H]+。
實施例150.
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(150)合成法：取亞硝酸異戊酯(3.41μL,0.03mmol)加到148B(10mg,0.01mmol)與乙腈(0.2mL)及50%次磷酸水溶液(50μL)混合物。以室溫攪拌反應混合物30分。通過製備級HPLC提純粗製物，得到限制構形異構物混合物的標題產物150。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.48(d),8.41(d),7.74-7.63(m),7.54(d),7.51(d),7.34(s),7.31(s),7.17(s),7.07(d),6.81-6.72(m),6.66-6.58(m),6.45-6.33(m),5.34-5.26(m),5.02-4.93(m),4.74(d),4.69(d),3.33(s),3.26(s),3.24(s),3.14-3.06(m),3.03-2.91(m),2.46-2.33(m),1.65(s),1.39-1.28(m),1.03(s),1.00-0.93(m).MS(m/z)770.1[M+H]+。
實施例151.
N-((1S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3,4-二羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(151)合成法：根據實施例145之化合物145合成法提出的方法，使用2-甲基丁-3-炔-1,2-二醇製備限制構形異構物混合物的標題化合物(151)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.78(d),7.70(dd),7.62-7.52(m),7.16(s),7.05(d),6.81-6.72(m),6.65-6.60(m),6.44-6.30(m),5.28(d),4.97(d),4.84-4.70(m),3.66(d),3.33(s),3.24(d),3.14(dd),3.07-2.92(m),2.86(s),2.53-2.42(m),1.59(d),1.47-1.36(m),1.29(t),1.19-1.10(m),1.09-1.04(m).MS(m/z)854.1[M+H]+。
實施例152.
N-((1S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(4-氟-3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(152)合成法：根據實施例145之化合物145合成法提出的方法，使用1-氟-2-甲基丁-3-炔-2-醇製備限制構形異構物混合物的標題化合物(152)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 7.71(dd),7.64-7.51(m),7.22-7.12(m),7.06(d),6.81-6.71(m),6.68-6.58(m),6.44-6.33(m),5.30-5.21(m),4.98(t),4.85-4.70(m),4.50(d),4.38(d),3.24(d),3.20-3.11(m),3.06-2.93(m),2.56-2.43(m),1.62(s),1.47-1.27(m),1.16-1.10(m),1.09-1.04(s).MS(m/z)858.0[M+H]+。
實施例153.
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-(2-羥乙氧)丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(153)合成法：根據實施例145之化合物145合成法提出的方法，使用2-(丙-2-炔-1-基氧)乙醇製備限制構形異構物混合物的標題化合物(153)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.67(d),7.71(dd),7.62-7.52(m),7.17(d),7.07(d),6.81-6.71(m),6.68-6.60(m),6.45-6.34(m),5.29-5.24(m),4.98(q),4.84-4.70(m),4.54(d),3.86-3.80(m),3.80-3.66(m),3.36-3.31(m),3.28-3.09(m),2.98(d),2.52-2.44(m),1.40(q),1.16-1.11(m),1.10-1.05(m).MS(m/z)854.2[M+H]+。
實施例154.
N-((1S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-4-甲氧-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(154)合成法：根據實施例145之化合物145合成法提出的方法，使用1-甲氧-2-甲基丁-3-炔-2-醇製備限制構形異構物混合物的標題化合物(154)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.67(d),7.71(dd),7.62-7.52(m),7.17(d),7.07(d),6.81-6.71(m),6.64(d),6.45-6.34(m),5.26(s),4.98(q),4.84-4.70(m),4.62(s),4.54(d),3.86-3.80(m),3.80-3.66(m),3.34(s),3.28-3.09(m),2.98(d),2.48(dd),1.40(q),1.14(m),1.07(m).MS(m/z)869.1[M+H]+。
實施例155.
(E)-7-溴-1-甲-4-(丙-1-烯-1-基)-1H-吲唑-3-胺(155A)合成法：取三氟(丙-1-烯-1-基)硼酸鉀(3.7g,25.2mmol)、2M碳酸鉀水溶液(21.0mL)與雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(Pd(PPh3)2Cl2)(740.0mg,1.1mmol)加到58B(7.4g, 21.0mmol)與二烷(40mL)及二甲基甲醯胺(40mL)混合物。以100℃攪拌反應混合物2小時。冷卻反應混合物，加乙酸乙酯與鹽水稀釋。用乙酸乙酯萃取混合物2次，以硫酸鈉乾燥有機層，濃縮，通過快速管柱層析提純，得到標題化合物。MS(m/z)266.3[M+H]+。
(E)-N-(7-溴-1-甲-4-(丙-1-烯-1-基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲磺醯)甲磺醯胺(155B)合成法：取N,N-二異丙基乙胺(9.7mL,55.6mmol)加到155A(3.7g,13.9mmol)與二氯甲烷(100mL)混合物，以冰浴冷卻反應，加甲磺醯氯(3.2mL,41.7mmol)。以0℃攪拌反應混合物30分。加水稀釋反應混合物，用二氯甲烷萃取2次。以硫酸鈉乾燥有機層，濃縮。通過快速管柱層析提純混合物，得到標題化合物。MS(m/z)421.9[M+H]+。
N-(7-溴-4-甲醯-1-甲-1H-吲唑-3-基)-N-(甲磺醯)甲磺醯胺(155C)合成法：取155B(2.7g,6.4mmol)與二氯甲烷(100mL)加到圓底燒瓶中。冷卻混合物到-78℃，向反應混合物中鼓入臭氧。反應完畢後，邊攪拌邊加DMS抑制反應30分。取飽和硫代硫酸鈉溶液加到攪拌的混合物，讓混合物升到室溫，攪拌30分。把各層分離，用二氯甲烷萃取水層。以硫酸鈉乾燥複合的有機層，濃縮。加二氯甲烷溶解殘留物，然後加己烷。過濾混合物，得到標題化合物。MS(m/z)410.0[M+H]+。
N-(7-溴-4-(二氟甲)-1-甲-1H-吲唑-3-基)-N-(甲磺醯)甲磺醯胺(155D)合成法：取155C(650mg,1.6mmol)與二氯甲烷(100mL)加到聚四氟乙烯燒瓶中。冷卻混合物到0℃，加Deoxo-Fluor(0.4mL,2.4mmol)，讓混合物升到室溫。攪拌混合物8小時，檢查。加Deoxo-Fluor(0.4mL,2.4mmol)，攪拌混合物過夜。加水稀釋混合物，用二氯甲烷萃取2次。以硫酸鈉乾燥有機層，濃縮。加二氯甲烷溶解殘留物，然後加己烷。過濾混合物，得到標題化合物。MS(m/z)431.9[M+H]+。
N-(7-溴-4-(二氟甲)-1-甲-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(155E)合成法：取飽和氫氧化鋰溶液(10mL)與水(10mL)加到155D(5.9g,13.7mmol)、四氫呋喃(50mL)與甲醇(20mL)混合物。攪拌混合物10分，加水稀釋，用乙酸乙酯萃取2次。以硫酸鈉乾燥有機層，濃縮。加二氯甲烷溶解殘留物，然後加己烷。過濾混合物，得到標題化合物。MS(m/z)354.6[M+H]+。
N-(4-(二氟甲)-1-甲-7-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(155F)合成法：根據實施例19之化合物19C合成法提出的方法，使用155E製備標題化合物(155F)。MS(m/z)402.3[M+H]+。
(1-(3-(4-(二氟甲)-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)- 6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(155G)合成法：取2N碳酸鉀溶液(0.2mL)與雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(Pd(PPh3)2Cl2)(7.1mg,0.01mmol)加到14B(100mg,0.2mmol)、二烷(8mL)與二甲基甲醯胺(2mL)混合物。以110℃攪拌反應混合物，通過注射器慢慢加155F(170mg,0.4mmol)、二烷(4mL)與二甲基甲醯胺(2mL)溶液到反應混合物。8小時後冷卻反應，加乙酸乙酯與鹽水稀釋。用乙酸乙酯萃取混合物2次，以硫酸鈉乾燥有機層，濃縮，通過快速管柱層析提純，得到限制構形異構物混合物的標題化合物。MS(m/z)689.8[M+H]+。
(S)-N-(7-(2-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4-(二氟甲)-1-甲-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(155H)合成法：根據實施例19之化合物19F合成法提出的方法，使用155G製備限制構形異構物混合物的標題化合物(155H)。MS(m/z)590.1[M+H]+。
N-((S)-1-(3-(4-(二氟甲)-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(155I)合成法：根據實施例10之化合物10A合成法提出的方法，使用155H與2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟- 3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(155I)。1H NMR(氘化三氯甲烷-d)δ：7.60(dd),7.53(dd),7.49-7.38(m),7.30-7.19(m),7.14(s),6.83-6.78(m),6.70(t),6.69-6.62(m),6.34(d),6.25-6.14(m),4.95(q),4.75-4.69(m),3.59-3.42(m),3.35(s),3.01-2.88(m),2.56-2.36(m),1.72(s),1.46-1.37(m),1.19-1.09(m).MS(m/z)836.2[M+H]+。
實施例156.
1-(2-(三級丁氧)-2-側氧乙)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(156B)合成法：取碳酸銫(4.0g,12.3mmol)與2-溴乙酸三級丁酯(2.3mL,15.5mmol)加到156A(2g,10.3mmol)、甲基四氫呋喃(100mL)與二甲基甲醯胺(5mL)混合物。攪拌反應混合物4小時。過濾出固體，濃縮溶析液，通過快速管 柱層析提純，得到標題化合物。MS(m/z)309.6[M+H]+。
2-(3-(1-羥環丙)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙酸三級丁酯(156C)合成法：取異丙醇鈦(IV)(2.9mL,9.73mmol)加到156B(300mg,1.0mmol)與甲基四氫呋喃(20mL)混合物。取3M乙基溴化鎂(3.2mL)慢慢加到攪拌的混合物。攪拌反應混合物1小時。加乙酸乙酯與鹽水稀釋反應混合物。用乙酸乙酯萃取混合物2次，以硫酸鈉乾燥有機層，濃縮，通過快速管柱層析提純，得到標題化合物。MS(m/z)293.0[M+H]+。
2-(3-(1-羥環丙)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙酸(156D)合成法：取三氟乙酸(0.5mL)加到156C(20mg,0.07mmol)與二氯甲烷(2mL)混合物。以室溫攪拌反應混合物0.5小時。濃縮反應混合物，加1N鹽酸稀釋，用二氯甲烷萃取2次。冷凍乾燥水層，得到標題化合物。MS(m/z)237.1[M+H]+。
(S)-N-(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(3-(1-羥環丙)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)乙醯胺(156E)合成法：根據實施例10之化合物10A合成法提出的方法，使用156D與19F製備限制構形異構物混合物的標題化合物(156E)。1H NMR(氘化甲醇-d 4)δ：7.76-7.68(m), 7.53(dd),7.25-7.14(m),6.64(tt),6.39(dd),5.27(dd),4.64(d),3.28-3.21(m),3.21-3.10(m),3.04(s),2.98(dd),2.67-2.55(m),2.47-2.37(m),1.86-1.69(m),1.64(s),1.10-0.97(m).MS(m/z)792.3[M+H]+。
實施例157.
(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2- 基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(157A)合成法：使(1-(3-溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(1.0g,2.42mmol)、N-(4-氯-1-甲-7-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(19D,1.12g,2.90mmol)與雙(三環己膦)二氯化鈀(II)(PdCl2[P(Cy)3]2)(89.0mg,0.121mmol)懸浮於1,4-二烷(12mL)與1.0M碳酸氫鈉水溶液(4mL)中。向反應混合物中鼓入氬氣5分以除氣，密封，在微波反應器中以150℃加熱15分。冷卻後，加水稀釋反應混合物，用3份乙酸乙酯萃取。以硫酸鈉乾燥複合的有機層，過濾，以真空濃縮，通過矽膠管柱層析提純，得到標題化合物157A。MS(m/z)591.72[M+H]+。
(S)-N-(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2,2,2-三氟乙醯胺(157B)合成法：取三氟乙酸(5mL)加到(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(157A,3.39g,5.73mmol)與二氯甲烷(5mL)混合物。以室溫攪拌反應混合物2.5小時。完全除去三級丁氧羰基(Boc)保護基後，加三氟乙酸酐(2.02mL,14.31mmol)。以室溫攪拌反應混合物30分。完畢後，通過矽藻土過濾反應混合物，以真空濃縮，置於乙酸乙酯中，用1M碳酸氫鈉水溶液小心謹慎地中和直到水層到pH 10為止。收集有機層，用乙酸乙酯萃取水層。以硫酸 鈉乾燥複合的有機層，過濾，以真空濃縮，通過矽膠管柱層析提純，得到標題化合物157B。MS(m/z)588.14[M+H]+。
(S)-3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-2-(2-(3,5-二氟苯)-1-(2,2,2-三氟乙醯胺)乙)吡啶1-氧化物(157C)合成法：費時15分以4份地加MCPBA(3.659g,16.33mmol)到(S)-N-(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2,2,2-三氟乙醯胺(157B,8.0g,13.61mmol)之二氯甲烷(70mL)溶液。以室溫攪拌反應混合物16小時。完畢後，用1M亞硫酸氫鈉水溶液與飽和碳酸氫鈉水溶液抑制反應。收集有機層，用二氯甲烷萃取水層。以硫酸鈉乾燥複合的有機層，過濾，以真空濃縮，通過矽膠管柱層析提純，得到標題化合物157C。MS(m/z)604.10[M+H]+。
(S)-N-(1-(6-氯-3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2,2,2-三氟乙醯胺(157D)合成法：把(S)-3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-2-(2-(3,5-二氟苯)-1-(2,2,2-三氟乙醯胺)乙)吡啶1-氧化物(157C,1.0g,1.66mmol)置於磷醯氯(2.32mL,24.84mmol)中。以115℃加熱反應混合物2小時。冷卻後，以真空濃縮反應混合物，置於二氯甲烷中，連同飽和碳酸氫鈉水溶液劇烈攪拌1小時。收集有機層，用二氯甲烷萃取 水層。以硫酸鈉乾燥複合的有機層，過濾，以真空濃縮，通過矽膠管柱層析提純，得到標題化合物157D。MS(m/z)622.13[M+H]+。
(S)-N-(7-(2-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-氯吡啶-3-基)-4-氯-1-甲-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(157E)合成法：取2M氫氧化鋰水溶液(7.0mL,13.98mmol)加到(S)-N-(1-(6-氯-3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2,2,2-三氟乙醯胺(157D,870mg,1.40mmol)之乙醇(16mL)溶液。以130℃加熱反應混合物10分。冷卻後，用2N鹽酸酸化反應混合物直到pH 5為止。以真空濃縮反應混合物，置於乙酸乙酯中。把飽和碳酸氫鈉水溶液加到溶液直到水層達到pH 10為止。收集有機層，用乙酸乙酯萃取水層。以硫酸鈉乾燥複合的有機層，過濾，以真空濃縮，不進一步提純就使用。MS(m/z)526.06[M+H]+。
N-((S)-1-(6-氯-3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(157F)合成法：先加三乙胺(0.32mL,2.28mmol)與2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(160.6mg,0.61mmol)，再加HATU(173.4mg,0.46mmol)到粗製的(S)-N-(7-(2-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-氯吡啶-3-基)-4-氯-1-甲- 1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(157E,400mg,0.76mmol)之DMA(6mL)溶液。以室溫攪拌反應混合物15分，加HATU(86.7mg,0.23mmol)。以室溫攪拌反應混合物15分。完畢後，以真空濃縮反應混合物，通過矽膠管柱層析提純，得到標題化合物157F。MS(m/z)790.12[M+H]+。
N-((1S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(4,4-二氟-3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(157G)合成法：取N-((S)-1-(6-氯-3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(157F,20mg,0.025mmol)、1,1-二氟-2-甲基丁-3-炔-2-醇(15.2mg,0.126mmol)、雙(三苯膦)二氯化鈀(PdCl2(PPh3)2)(1.8mg,0.003mmol)與碘化銅(I)(0.5mg,0.003mmol)置於二甲基甲醯胺(0.25mL)中。加二乙胺(26μL,0.253mmol)到反應混合物，向反應混合物中鼓入氬氣5分以除氣，密封，在微波反應器中以125℃加熱30分。冷卻後，過濾反應混合物，通過逆相HPLC提純，得到限制構形異構物混合物的標題化合物157G。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.88-8.78(m),7.74(dd),7.60(dd),7.24-7.13(m),7.10-7.05(m),6.77(t),6.64(t),6.46-6.33(m),5.82 (t),5.35-5.23(m),5.00(q),4.82(s),4.79(s),4.76(s)，3.34(s),3.26(s),3.23(s),3.20-3.10(m),3.07-2.93(m),2.58-2.37(m),1.63(s),1.50-1.34(m),1.18-1.11(m),1.10-1.01(m).MS(m/z)874.07[M+H]+。
實施例158.
1-(2-甲氧-2-側氧乙)-5-(甲氧甲氧)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-3-甲酸(3bS,4aR)-乙酯(158A)合成法：在0℃取三級丁醇鉀(1.61g,14.39mmol)分 批加到5-(甲氧甲氧)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-3-甲酸(3bS,4aR)-乙酯(140D)(3.3g,13.1mmol)之二甲基甲醯胺(12mL)溶液。先加2-甲基四氫呋喃(12mL)，再逐滴加溴乙酸甲酯(1.36mL,14.4mmol)到反應混合物。逐漸升到室溫，攪拌1小時，用乙酸乙酯與水萃取反應混合物。用水清洗有機層。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾，以真空濃縮。粗製品不進一步提純就進入下一步驟。MS(m/z)324.96[M+H]+。
5-羥-1-(2-甲氧-2-側氧乙)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-3-甲酸(3bS,4aR)-乙酯(158B)合成法：取水(30mL)加到1-(2-甲氧-2-側氧乙)-5-(甲氧甲氧)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-3-甲酸(3bS,4aR)-乙酯(158A)(4.2g)之乙酸(15mL)溶液。以回流攪拌2小時，以真空濃縮反應混合物。加二烷(40mL)稀釋所生成的混合物，以真空濃縮。加二氯甲烷(20mL)溶解粗製品，以硫酸鈉乾燥，過濾，以真空濃縮。粗製品不進一步提純就進入下一步驟。MS(m/z)281.02[M+H]+。
1-(2-甲氧-2-側氧乙)-5-側氧-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-3-甲酸(3bS,4aR)-乙酯(158C)合成法：取迪斯馬丁(Dess-Martin)過碘烷(4.87g,12.95mmol)加到156B(3.63g,12.95mmol)之二氯甲烷(30mL)溶 液。以室溫攪拌反應混合物過夜。通過矽藻土過濾反應混合物，把固體填裝到矽膠，通過矽膠層析提純，得到標題化合物。MS(m/z)278.9[M+H]+。
1-(2-甲氧-2-側氧乙)-1,3b,4,4a-四氫螺[環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-5,2'-[1,3]二硫戊環]-3-甲酸(3bS,4aR)-乙酯(158D)合成法：取三氟化硼二乙醚(0.81mL,6.53mmol)加到158C(0.69g,2.61mmol)、1,2-乙二硫醇(0.44mL,5.22mmol)、乙酸(0.75mL,13.06mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液。以室溫攪拌反應混合物2日。濃縮反應混合物，把固體填裝到矽膠，通過矽膠層析提純，得到標題化合物158D。MS(m/z)354.9[M+H]+。
5,5-二氟-1-(2-甲氧-2-側氧乙)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-3-甲酸(3bS,4aR)-乙酯(158E)合成法：在-78℃取70%氫氟酸之吡啶溶液(5mL)逐滴加到98%N-碘丁二醯亞胺(1.35g,6.0mmol)之二氯甲烷(5mL)懸浮液。攪拌15分，加158D(0.85g,2.39mmol)與二氯甲烷(5mL)混合物，讓反應混合物慢慢升到-30℃，攪拌1小時。把所生成的溶液小心謹慎地倒入含有冰的1.0N碳酸氫鈉溶液中。用乙酸乙酯萃取產物，用亞硫酸氫鈉、鹽水與水清洗。以硫酸鈉乾燥複合的有機層，過濾，濃縮。通過矽膠層析提純粗製物，得到標題化合物158E。MS(m/z)300.9[M+H]+。 2-((3bS,4aR)-3-(乙氧羰)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸鈉(158F)合成法：取1M氫氧化鈉溶液(0.55mL)逐滴加到158E(0.16g,532.87μmol)之二烷(3mL)溶液。以室溫攪拌反應混合物0.5小時。加1M氫氧化鈉溶液(0.500mL)，攪拌0.5小時。濃縮反應混合物，加DMA(3mL)稀釋，濃縮到乾。粗製品不進一步提純就進入下一步驟。MS(m/z)286.9[M+H]+。
1-(2-(((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺)-2-側氧乙)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-3-甲酸(3bS,4aR)-乙酯(158G)合成法：取HATU(212.31mg,558.7μmol)加到19F(305.45mg,532.1μmol)與158F(164mg,532.1μmol)之DMA(2mL)溶液。以室溫攪拌反應混合物0.5小時。加0.1M氯化鈉溶液(10mL)稀釋反應混合物，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用水(20mL)清洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。通過矽膠層析提純粗製物，得到限制構形異構物混合物的標題化合物158G。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.77(d),8.75-8.68(m),8.43(dd),7.70(t),7.57-7.48(m),7.22-7.15(m),7.06(d),6.81-6.72(m),6.68-6.59(m),6.41(dd),5.30-5.19(m),4.99(q), 4.82(d),4.73(s),4.42-4.31(m),3.36(s),3.34-3.27(m),3.25(s),3.22(s),3.17(dd),3.04-2.97(m),2.96(s),2.63-2.39(m),1.65(s),1.64(s),1.49-1.32(m),1.14-1.07(m),1.07-0.99(m).MS(m/z)842.2[M+H]+。
實施例159.
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-氰-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(159)合成法：取氰化銅(I)(2.7mg,30.7μmol)加到160(11mg,12.2μmol)之二甲亞碸(0.2mL)溶液。密封反應混合物，加熱到180℃ 0.5小時。冷卻反應混合物到室溫，加乙酸乙酯稀釋，用水清洗。以硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮。通過製備級HPLC提純粗製物，得到限制構形異構物混合物的產物159。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.87-8.78(m),7.73-7.66(m),7.58-7.48(m),7.18(s),7.07(d),6.81-6.71(m),6.68-6.58(m),6.48-6.32(m),5.32-5.20(m),5.03-4.91(m),4.80(d),3.34(s),3.25 (s),3.24(s),3.15(dd),3.06-2.93(m),2.63-2.47(m),1.64(s),1.45(dd),1.19-1.14(m),1.11-1.06(m).MS(m/z)795.1[M+H]+。
實施例160.
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-碘-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(160)合成法：取1M亞硝酸鈉水溶液(0.3mL)加到148B(75mg,95.5μmol)之三氟乙酸(0.5mL)與水(0.2mL)溶液，以室溫攪拌15分。用碘化鉀(238mg,1.4mmol)與乙腈(0.8mL)處理反應混合物，攪拌1.5小時。用1M碳酸氫鈉溶液鹼化反應混合物，用1M亞硫酸氫鈉溶液抑制反應，用乙酸乙酯(20mL)萃取。以硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮。通過製備級HPLC提純粗製物，得到限制構形異構物混合物的產物160。1H NMR(400MHz,cd3od)δ7.75-7.63(m),7.58-7.48(m),7.18(s),7.12-7.02(m),6.82-6.72(m),6.68-6.58(m),6.46-6.32(m),5.32-5.22(m), 4.96(t),4.76-4.56(m),3.34(s),3.30-3.22(m),3.26(s),3.25(s),3.20-3.06(m),3.04-2.91(m),2.51-2.35(m),2.30-2.16(m),2.03(),1.65(s),1.42-1.27(m),1.10-1.04(m),1.04-0.99(m).MS(m/z)896.0[M+H]+。
實施例161.
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二甲胺)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(161)合成法：取氰基硼氫化鈉(1.7mg,26.7μmol)加到148B(10mg,12.7μmol)之乙酸(0.1mL)與35%甲醛水溶液(6.7μL,63.6μmol)溶液，以室溫攪拌16小時。加乙腈稀釋反應混合物，通過製備級HPLC提純，得到限制構形異構物混合物的產物161。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 7.74-7.64(m),7.58-7.48(m),7.16(q),7.07(d),6.82-6.72(m),6.68-6.56(m),6.45-6.30(m),5.28(dd),4.95(t),4.51(d),4.47(d),3.33(s),3.26(s),3.25(s),3.27- 3.18(m),3.09(dd),2.98(s),2.92(s),2.92(s),2.49-2.40(m),2.40-2.28(m),1.65(s),1.41-1.29(m),1.09-0.98(m).MS(m/z)813.2[M+H]+。
實施例162.
((3bS,4aR)-1-(2-(((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺)-2-側氧乙)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-3-基)胺甲酸甲酯(162)合成法：依序取吡啶(3.08μL,38.21μmol)與氯甲酸甲酯(0.7mg,7.18μmol)加到148B(6mg,7.64μmol)之二氯甲烷(0.1mL)溶液，以室溫攪拌30分。濃縮反應混合物，通過製備級HPLC提純產物，得到限制構形異構物混合物的產物162。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 7.72-7.65(m),7.54(d),7.51(d),7.17(s),7.06(d),6.81-6.73(m),6.67-6.59(m),6.44-6.33(m),5.27(dd),4.96(t),4.59(d),4.54(d),3.76(s),3.75(s),3.34(s),3.26(s),3.23(s),3.15-3.07(m),3.04-2.91(m),2.61(s),2.37-2.22(m), 1.64(s),1.37-1.25(m),1.06-0.99(m),0.99-0.93(m).MS(m/z)843.2[M+H]+。
實施例163.
2-((3bS,4aR)-3-乙醯胺-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)乙醯胺(163)合成法：根據實施例162之化合物162合成法提出的方法，使用乙醯氯製備限制構形異構物混合物的標題化合物(163)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 7.69(t),7.54(d),7.51(d),6.80-6.74(m),6.67-6.60(m),6.44-6.33(m),5.27(dd),4.96(t),4.61(s),4.56(d),3.34(s),3.26(s),3.23(s),3.16-3.07(m),3.02-2.92(m),2.68-2.56(m),2.34-2.23(m),2.12(s),2.11(s),1.64(s),1.36-1.25(m),1.03-0.98(m),0.98-0.92(m).MS(m/z)827.1[M+H]+。
實施例164.
(3bS,4aR)-1-(2-(((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺)-2-側氧乙)-5,5-二氟-N,N-二甲-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-3-甲醯胺(164)合成法：依序取HATU(2.73mg,7.18μmol)之DMA(50μL)溶液與2M二甲胺之四氫呋喃溶液(50μL,0.1mmol)加到148A(6mg,7.18μmol)之DMA(100μL)溶液，以室溫攪拌16小時。濃縮反應混合物，過濾，通過逆相HPLC提純，得到限制構形異構物混合物的產物164。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.64(d),8.59(d),7.76-7.65(m),7.54(d),7.51(d),7.16(s),7.08(d),6.80-6.72(m),6.66-6.60(m),6.44(d),6.42-6.34(m),5.28(dd),4.98(t),4.78(s),4.73(d),3.34(s),3.33(s),3.28(s),3.25(s),3.23(s),3.15-3.07(m),3.09(s),3.07(s),3.03-2.92(m),2.57-2.38(m),1.66-1.61(m),1.43-1.26(m),1.13-1.07(m),1.03(dt).MS(m/z)841.1[M+H]+。
實施例165.
(3bS,4aR)-1-(2-(((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺)-2-側氧乙)-5,5-二氟-N-甲-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-3-甲醯胺(165)合成法：根據實施例164之化合物164合成法提出的方法，使用甲胺製備限制構形異構物混合物的標題化合物(165)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.65-8.60(m),7.18-7.07(m),6.79-6.61(m),7.73-7.65(m),7.54(d),7.51(d),7.17(s),7.08(d),6.81-6.71(m),6.65-6.57(m),6.45(d),6.42-6.34(m),5.29(dd),4.97(t),4.78(s),4.72(d),3.34(s),3.25(s),3.21(s),3.24-3.11(m),3.02-2.93(m),2.88(s),2.87(s),2.69-2.52(m),2.51-2.36(m),1.64(s),1.45-1.24(m),1.10-1.02(m),1.02-0.95(m).MS(m/z)827.2[M+H]+。
實施例166.
N-((1S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3,4-二羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(166)合成法：根據實施例142之化合物142合成法提出的方法，使用2-甲基丁-3-炔-1,2-二醇製備限制構形異構物混合物的標題化合物(166)。1H NMR(400MHz,cd3od)1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d4)δ 8.68(d),7.70(dd),7.62-7.52(m),7.17(s),7.06(d),6.88-6.66(m),6.65-6.52(m),6.44-6.32(m),5.00-4.93(m),4.78-4.64(m),3.67(s),3.24(d),3.02-2.92(m),2.49-2.42(m),1.59(s),1.40-1.34(m),1.12-1.07(m),1.05-0.98(s).MS(m/z)837.9[M+H]+。
實施例167.
(S)-N-(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(3-環丙-4-(2-羥乙)-5-甲-1H-吡唑-1-基)乙醯胺(167)合成法：根據實施例10之10A合成法提出的方法，使用19F與2-(3-環丙-4-(2-羥乙)-5-甲-1H-吡唑-1-基)乙酸(按照US2012045761所描述地製備)製備限制構形異構物混合物的標題化合物(167)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 7.71(dd),7.53(dd),7.27-7.15(m),7.12(d),6.80-6.70(m),6.69-6.58(m),6.55(d),6.44-6.29(m),5.33-5.22(m),5.03-4.93(m),4.73-4.52(m),3.69-3.53(m),3.32(s),3.27-3.21(m),3.17-3.08(m),3.05(s),2.99-2.85(m),2.76-2.60(m),2.11(s),2.01(s),1.88-1.78(m),1.64(s),0.93-0.86(m),0.79-0.70(m).MS(m/z)780.8[M+H]+。
實施例168.
N-((S)-1-(6-氯-3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(168A)合成法：根據實施例157之化合物157F合成法提出的方法，使用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備標題化合物(168A)。MS(m/z)772.03[M+H]+。
N-((S)-1-(6-(1-(三級丁)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(168B)合成法：使N-((S)-1-(6-氯-3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)- 1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(168A,20mg,0.026mmol)、1-三級丁吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(7.77mg,0.031mmol)、四(三苯膦)鈀(1.50mg,0.001mmol)與碳酸鉀(10.7mg,0.078mmol)懸浮於1,4-二烷(0.2mL)中。加水(0.05mL)到懸浮液。向所生成的反應混合物中鼓入氬氣60秒以除氣，密封，以110℃加熱3.5小時。完畢後，過濾反應混合物，以真空濃縮，置於二甲基甲醯胺中，通過逆相HPLC提純，得到限制構形異構物混合物的標題化合物168B。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.51(s),8.50(s),8.25(s),8.22(d),7.70(t),7.68-7.60(m),7.17(s),7.08(s),7.06(s),6.87-6.51(m),6.46-6.33(m),5.34-5.24(m),4.98(dd),4.81(s),4.79(s),4.77(s),3.38(s),3.26(s),3.24(s),3.22-3.17(m),3.04(s),2.98(dd),2.53-2.36(m),1.70(s),1.46-1.27(m),1.08(m),1.00(m).MS(m/z)860.21[M+H]+。
實施例169.
N-((1S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(4,4-二氟-3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(169)合成法：根據實施例142之化合物142合成法提出的方法，使用1,1-二氟-2-甲基丁-3-炔-2-醇製備限制構形異構物混合物的標題化合物(169)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 8.73(t),7.77-7.68(d),7.64-7.59(m),7.22-7.13(m),7.07(dd),6.87-6.51(m),6.46-6.34(m),5.82(t),5.37-5.21(m),5.04-4.93(m),4.78-4.63(m),3.24(d),3.05-2.93(m),2.45(m),1.63(s),1.47-1.32(m),1.08(s),1.01(s).MS(m/z)857.1[M+H]+。
實施例170.
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(4-氟-3-(氟甲)-3-羥丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(170) 合成法：使N-((S)-1-(6-氯-3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(168A,20mg,0.025mmol)、1-氟-2-(氟甲)丁-3-炔-2-醇(15.5mg,0.129mmol)、雙(三苯膦)二氯化鈀(PdCl2(PPh3)2)(1.8mg,0.003mmol)與碘化銅(I)(0.5mg,0.003mmol)懸浮於二甲基甲醯胺(0.25mL)中。加二乙胺(27μL,0.259mmol)到反應混合物，向反應混合物中鼓入氬氣5分以除氣，密封，在微波反應器中以125℃加熱30分。冷卻後，過濾反應混合物，通過逆相HPLC提純。合併含有產物的流份，冷凍乾燥，得到限制構形異構物混合物的標題化合物170。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.72(t),7.74(dd),7.61(dd),7.22-7.14(m),7.09(s),7.07(s),6.87-6.53(m),6.46-6.35(m),5.35-5.26(m),4.99(q),4.76(s),4.72(s),4.70(s),4.66(d),4.54(d),3.33(s),3.26(s),3.23(s),3.18-3.09(m),3.05-2.91(m),2.54-2.37(m),1.45-1.33(m),1.09(s),1.02(s).MS(m/z)856.09[M+H]+。
實施例171.
(4-氯-1-甲-3-(三氟甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)硼酸(171A)合成法：取二氯甲烷(10mL)與三乙胺(0.36mL,2.6mmol)溶解4-氯-1-甲-7-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(19C)(0.20g,0.65mmol)。冷卻混合物到0℃，逐滴加三氟甲磺酸酐(0.55g,1.95mmol)。攪拌30分，加水(10mL)抑制反應，用二氯甲烷(3×20mL)萃取。用鹽水清洗複合的萃取物，以真空蒸發。加乙醇(10mL)溶解殘留物，冷卻到0℃。逐滴加50%氫氧化鉀水溶液(0.2mL)，攪拌30分。加1N鹽酸酸化混合物。過濾出所形成的沉澱物，乾燥，得到標題化合物。MS(m/z)358.0[M+H]+。
(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(三氟甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(171B)合成法：使(4-氯-1-甲-3-(三氟甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)硼酸(171A,26mg,0.073mmol)、(1-(3-溴-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(14B,36mg,0.073mmol)與雙(三苯膦)二氯化鈀(PdCl2(PPh3)2)(5.1mg,0.007mmol)懸浮於1,4-二烷(1mL)與1.0M碳酸氫鈉水溶液(1mL)中。在微波反應器中以150℃加熱反應混合物15分。冷卻後，加乙酸乙酯(50mL)稀釋反應混合物，用水與鹽水清洗，以真空濃縮，通過矽膠管柱層析以20%至100%乙酸乙酯/己烷洗提來提純，得到標題化合物。MS(m/z)728.3[M+H]+。
(S)-N-(7-(2-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4-氯-1-甲-1H-吲唑-3-基)-1,1,1-三氟甲磺醯胺(171C)合成法：取三氟乙酸(1mL)加到(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(三氟甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(171B,43mg,0.059mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液。以室溫攪拌反應混合物3小時，以真空濃縮，讓殘留物和甲苯(20mL)共沸一次，得到標題化合物。MS(m/z)628.2[M+H]+。
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(三氟甲磺醯胺)-1H-吲唑-7- 基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(171D)合成法：先加2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(15.6mg,0.059mmol)與HATU(27mg,0.071mmol)，再加二異丙基乙胺(31μL,0.177mmol)到粗製的(S)-N-(7-(2-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-((2-羥乙)(甲)胺)吡啶-3-基)-4-氯-1-甲-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(171C,44mg,0.059mmol)之二甲基甲醯胺(1mL)溶液。在環境溫度攪拌2小時，過濾反應混合物，通過逆相HPLC提純，得到限制構形異構物混合物的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.11(d),8.95(d),7.87(d),7.83(d),7.51(d),7.26(d),7.19(s),7.12-6.74(m),6.62-6.56(m),6.49-6.35(m),4.95(q),4.79-4.54(m),3.26(s),3.06(s),3.31-2.92(m),2.58-2.38(m),1.52(s),1.42-1.30(m),0.95-0.78(m).MS(m/z)874.2[M+H]+。
實施例172.
N-((S)-1-(5-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-[2,2'-聯吡啶]-6-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(172)合成法：取2-(三丁錫烷)吡啶(0.01mL,0.027mmol)、[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷(1.2mg,0.001mmol)與氟化鉀(4mg,0.75mmol)加到裝有157F(20mg,0.025mmol)與二烷(0.25mL)的反應瓶中。用氬氣讓反應混合物冒泡5分，密封，在微波反應器中加熱到135℃ 30分。冷卻後，過濾反應混合物，通過逆相HPLC提純，得到限制構形異構物混合物的標題化合物172。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 9.90-9.8(m),8.80-8.76(m),8.74-8.70(m,),8.52-8.45(m),7.98-7.88(m,1H),7.30-7.04(m,),6.82-6.71(m),6.51-6.34(m),5.45-5.35(m),5.14-5.05(m),4.98-4.86(m),3.35(s),3.21-3.00(m),2.60-2.38(m),1.42-1.22(m),1.19-1.09(m,),1.06-1.00(m).MS(m/z)833.2[M+H]+。
實施例173.
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(1-甲-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(173)合成法：使N-((S)-1-(6-氯-3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(157F,20mg,0.025mmol)、1-甲吡唑-4-硼酸(3.8mg,0.030mmol)、四(三苯膦)鈀(1.5mg,0.001mmol)與碳酸鉀(10.5mg,0.076mmol)懸浮於1,4-二烷(0.2mL)中。加水(0.05mL)到懸浮液。向所生成的反應混合物中鼓入氬氣60秒以除氣，密封，以110℃加熱2小時。完畢後，過濾反應混合物，以真空濃縮，置於二甲基甲醯胺中，通過逆相HPLC提純，得到限制構形異構物混合物的標題化合物173。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.39(s),8.35(s),8.23(s),8.20(s),7.71-7.60(m),7.15(s),7.06(d),6.76(tt),6.63(tt),6.49-6.41(m),6.41-6.34(m),5.24(dd),4.99(dd),4.03(s),4.02(s),3.46-3.41(m),3.39(s),3.26(s),3.24(s), 3.23-3.17(m),3.07-2.95(m),2.59-2.38(m),1.49-1.34(m),1.17-1.11(m),1.09-1.03(m).MS(m/z)836.16[M+H]+。
實施例174.
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(1-異丙-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(174)合成法：根據實施例173之化合物173合成法提出的方法，使用1-異丙吡唑-4-硼酸頻哪醇酯製備限制構形異構物混合物的標題化合物(174)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.46(s),8.44(s),8.24(s),8.22(s),7.72-7.60(m),7.16(s),7.06(d),6.76(tt),6.68-6.57(m),6.49-6.42(m),6.41-6.33(m),5.26(dd),4.99(dd),4.86(s),4.70-4.58(m),3.47-3.40(m),3.39(s),3.37-3.34(m),3.26(s),3.24(s),3.23-3.16(m),3.09-2.93(m),2.59-2.37(m),1.61(d),1.49-1.34(m),1.17-1.11(m),1.09-1.02(m).MS(m/z)864.20[M+H]+。
實施例175.
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(1-甲-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(175)合成法：根據實施例173之化合物173合成法提出的方法，使用1-甲-1H-吡唑-5-硼酸頻哪醇酯製備限制構形異構物混合物的標題化合物(175)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 7.87-7.78(m),7.59(d),7.31(d),7.20(d),7.11(d),6.90(d),6.88(d),6.79(tt),6.63(tt),6.55-6.51(m),6.47-6.37(m),5.40(dd),5.07(dd),4.78(s),4.77(s),4.43(s),4.34(s),3.39(s),3.25(s),3.24-3.21(m),3.15-3.12(m),3.11-3.02(m),2.59-2.35(m),1.47-1.33(m),1.15-1.08(m),1.06-0.98(m).MS(m/z)836.15[M+H]+。
實施例176.
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(176)合成法：根據實施例172之化合物172合成法提出的方法，使用2-(三丁錫烷)嘧啶製備限制構形異構物混合物的標題化合物(176)。1H NMR(400MHz,cd3od)δ 9.90-9.86(m),9.84-9.80(m),8.80-8.75(m,1H),8.74(d),8.47(d),7.92(t),7.25-7.12(m),6.80-6.50(m),6.45-6.40(m),5.45-5.38(m),5.15-5.05(m),4.90-4.81(m),3.37(s),3.18-3.04(m),2.50-2.39(m),1.44-1.25(m),1.15-1.09(m),1.08-0.97(m).MS(m/z)835.1[M+H]+。
實施例177.
(1-(5-溴-3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(177A)合成法：在冰浴下把化合物183A(0.500g,0.82mmol)加到攪拌的t-BuONO(0.15mL,1.24mmol)與溴化銅(II)(0.276g,1.24mmol)之乙腈懸浮液，讓懸浮液升到室溫，攪拌過夜。加氯化銨水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物。以硫酸鎂乾燥有機層，濃縮，通過矽膠管柱提純，得到限制構形異構物混合物的標題化合物。MS(m/z)670[M+H]+。
(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-5-苯基吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(177B)合成法：把化合物177A(31.3mg,0.047mmol)、苯基硼酸(6.3mg,0.051mmol)、碳酸鉀(39mg,0.28mmol)與[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(Pd(dppf)Cl2)(14mg, 0.019mmol)一起混合。加甲苯(1mL)、異丙醇(0.5mL)與水(1mL)。蓋緊該瓶，以60℃攪拌30分。加乙酸乙酯稀釋反應混合物，用鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，濃縮。通過矽膠管柱提純粗製物，得到限制構形異構物混合物的標題化合物(177B)。MS(m/z)668[M+H]+。
(S)-N-(7-(2-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-5-苯基吡啶-3-基)-4-氯-1-甲-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(177C)合成法：取二氯甲烷(1mL)溶解化合物177B(21.7mg,0.032mmol)。加三氟乙酸(0.5mL)。在環境溫度攪拌所生成的溶液2小時。濃縮反應混合物，得到限制構形異構物混合物的標題化合物(177C)。MS(m/z)568[M+H]+。
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-5-苯基吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(177D)合成法：取二甲基甲醯胺(1mL)溶解化合物177C(18.4mg,0.032mmol)與2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(8.6mg,0.032mmol)。加三乙胺(23μL,0.162mmol)與HATU(18.5mg,0.049mmol)。完畢後，加幾滴1M鹽酸。通過HPLC提純反應混合物，得到限制構形異構物混合物的標題化合物(177D)。1H NMR(400MHz，氘化乙腈-d3)δ 9.04(dd),7.99(dd),7.82-7.73(m),7.69(d),7.59-7.43(m),7.34(d),7.29-7.18(m),7.15(d),6.90 (d),6.85-6.73(m),6.69-6.58(m),6.49-6.36(m),5.30(q),4.96(q),4.69(d),3.33(s),3.28(s),3.27(s),3.20-2.91(m),2.58-2.40(m),1.40(q),1.09-0.97(m).MS(m/z)814[M+H]+。
實施例178.
N-((S)-1-(6-(2-(三級丁)噻唑-5-基)-3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(178)合成法：使N-((S)-1-(6-氯-3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(157F,20mg,0.025mmol)、2-(三級丁)-5-(三丁錫烷)噻唑(12.03mg,0.028mmol)、[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(Pd(dppf)Cl2)(1.1mg,0.001mmol)與氟化鉀(4.4mg,0.076mmol)懸浮於1,4-二烷(0.25mL)中。向所生成的 反應混合物中鼓入氬氣60秒以除氣，密封，在微波反應器中以130℃加熱30分。冷卻後，過濾反應混合物，以真空濃縮，置於二甲基甲醯胺中，通過逆相HPLC提純，得到限制構形異構物混合物的標題化合物178。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.40(s),7.91(dd),7.76(d),7.74(d),7.20-7.13(m),7.08(d),6.77(tt),6.65(tt),6.55-6.47(m),6.45-6.38(m),5.20(dd),5.02(dd),4.80(s),3.41(s),3.26(s),3.25(s),3.09-2.98(m),2.95(s),2.60-2.39(m),1.71(s),1.70(s),1.69(s),1.48-1.34(m),1.17-1.11(m),1.09-1.03(m).MS(m/z)897.04[M+H]+。
實施例179.
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(1-甲-1H-咪唑-4-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(179)合成法：根據實施例178之化合物178合成法提出的方法，使用1-甲-4-(三丁錫烷)-1H-咪唑製備限制構形異構 物混合物的標題化合物(179)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.89(s),8.84(s),8.29(s),8.25(s),7.94-7.82(m),7.19(s),7.07(d),6.78(tt),6.64(tt),6.48-6.41(m),6.37(dd),5.35(dd),5.05(dd),4.81(s),4.77(s),4.05(s),4.04(s),3.36(s),3.27(s),3.25(s),3.23-3.18(m),3.12-2.98(m),2.59-2.41(m),1.48-1.37(m),1.33-1.26(m),1.16-1.10(m),1.09-1.03(m).MS(m/z)836.15[M+H]+。
實施例180.
((1S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸三級丁酯(180A)合成法：取二氯甲烷(2mL)與二異丙基乙胺(0.071mL,0.409mmol)溶解(1-(3-(3-胺-4-氯-1-甲-1H-吲唑-7-基)-6- (3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(55A,61mg,0.102mmol)。冷卻混合物到0℃，逐滴加甲亞磺醯氯(30.3mg,0.307mmol)。在環境溫度攪拌過夜，加乙酸乙酯(50mL)稀釋反應混合物，用水與鹽水清洗，以真空蒸發。通過矽膠提純，得到標題化合物。MS(m/z)658.3[M+H]+。
N-(7-(2-((S)-1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4-氯-1-甲-1H-吲唑-3-基)甲亞磺醯胺(180B)合成法：取三氟乙酸(1mL)加到((1S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲亞磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸三級丁酯(180A,50mg,0.076mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液。以室溫攪拌反應混合物3小時，以真空濃縮，讓殘留物和甲苯(20mL)共沸一次，得到標題化合物。MS(m/z)558.2[M+H]+。
N-((1S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲亞磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(180C)合成法：先加2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(20mg,0.076mmol)與HATU(34.7mg,0.091mmol)，再加二異丙基乙胺(66μL,0.38mmol)到粗製的N- (7-(2-((S)-1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4-氯-1-甲-1H-吲唑-3-基)甲亞磺醯胺(180B,52mg,0.076mmol)之二甲基甲醯胺(1mL)溶液。
在環境溫度攪拌2小時，過濾反應混合物，通過逆相HPLC提純，得到非鏡像異構物與限制構形異構物混合物的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.99-8.60(m),7.85-7.70(m),7.55(d),7.05-6.70(m),6.56-6.28(m),4.93-4.49(m),3.30-2.59(m),2.96(s),2.65(s),2.48-2.30(m),1.72-1.66(m),1.42-1.30(m),0.95-0.78(m).MS(m/z)804.2[M+H]+。
實施例181.
(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-5-(2-氯苯)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯 (181A)合成法：根據實施例177之化合物177B合成法提出的方法，使用化合物177A與2-氯苯硼酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(181A)。MS(m/z)702[M+H]+。
(S)-N-(7-(2-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-5-(2-氯苯)吡啶-3-基)-4-氯-1-甲-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(181A)合成法：根據實施例177之化合物177C合成法提出的方法，使用化合物181A製備限制構形異構物混合物的標題化合物(181B)。MS(m/z)602[M+H]+。
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-5-(2-氯苯)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(181C)合成法：根據實施例177之化合物177D合成法提出的方法，使用化合物181B與2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(181C)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.82(s),9.75(s),9.07(d),8.94(d),8.87(dd),7.97(d),7.90(d),7.69-7.39(m),7.23-6.74(m),6.54(d),6.44(d),5.03(q),4.90-4.53(m),3.32(s),3.23-2.89(m),2.60-2.37(m),1.47-1.30(m),0.83(s).MS(m/z)848[M+H]+。
實施例182.
2-(5-溴-6-甲吡啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(182A)合成法：讓苯二甲酸酐(3.7g,25mmol)、5-溴-6-甲吡啶-3-胺(3.9g,20.85mmol)、乙酸鈉(1.5g,25mmol)與冰乙酸(44mL)混合物回流過夜。冷卻到室溫，以真空過濾收集沉澱物，用水清洗。以高真空乾燥，得到標題化合物182A。MS(m/z)318.91[M+H]+。
3-溴-5-(1,3-二側氧異吲哚啉-2-基)吡啶甲醛(182B)合成法：取化合物182A(1.5g,4.73mmol)與二氧化硒 (682mg,6.15mmol)加到微波管中。加1,2-二甲氧乙烷(14mL)，密封微波管。以130℃加熱浴加熱反應混合物20小時。冷卻反應混合物，過濾出固體。濃縮濾液，得到標題化合物182B。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.04(s,1H),8.95(d,J=1.9Hz,1H),8.41(d,J=1.7Hz,1H),8.07-7.84(m,4H)。
(S,Z)-N-((3-溴-5-(1,3-二側氧異吲哚啉-2-基)吡啶-2-基)亞甲)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(182C)合成法：取無水硫酸銅(II)(5.8g,36.2mmol)加到3-溴-5-(1,3-二側氧異吲哚啉-2-基)吡啶甲醛(182B,6g,18mmol)與(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.2g,18mmol)之二氯甲烷(60mL)溶液。在環境溫度攪拌反應混合物2小時，過濾，用二氯甲烷清洗。濃縮濾液，通過矽膠層析以乙酸乙酯與二氯甲烷洗提來提純殘留物，得到標題化合物182C。MS(m/z)433.87[M+H]+。
(S)-N-((S)-1-(3-溴-5-(1,3-二側氧異吲哚啉-2-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(182D)合成法：在0℃取0.5M(3,5-二氟苯甲)溴化鋅之四氫呋喃溶液(25.5mL,12.8mmol)逐滴加到化合物(182C,3.7g,8.5mmol)與Cu(OTf)2(154mg,0.4mmol)之二氯甲烷(30mL)溶液。以室溫攪拌反應混合物1小時。加氯化銨水溶液(100mL)，用二氯甲烷(2×100mL)萃取混合物。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾，濃縮。依序通過矽膠層析與逆相 HPLC提純反應混合物，得到標題化合物182D。MS(m/z)563.83[M+H]+。
1-(3-溴-5-(1,3-二側氧異吲哚啉-2-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙基胺甲酸(S)-三級丁酯(182E)合成法：取甲醇(40mL)溶解化合物182D(2.6g,4.6mmol)，冷卻到0℃。加4N鹽酸/1,4-二烷(4.6mL)。以室溫攪拌反應混合物10分，濃縮，得到產物(S)-2-(6-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-5-溴吡啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽。在0℃取三乙胺(1.28mL,9.2mmol)加到前述鹽酸鹽(~4.6mmol)、二碳酸二(三級丁)酯(1g,4.6mmol)與二氯甲烷(50mL)混合物。攪拌反應混合物過夜，以真空濃縮。殘留物用乙酸乙酯和水萃取使之分離。用鹽水清洗有機層，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。通過矽膠層析提純殘留物，得到標題化合物182E。MS(m/z)559.71[M+H]+。
(1-(5-胺-3-溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(182F)合成法：取水合肼(0.9mL)加到化合物182E(1.5g,2.7mmol)與乙醇(27mL)混合物，以室溫攪拌2小時。加更多乙醇到反應混合物。過濾出沉澱物，濃縮濾液。加乙酸乙酯稀釋殘留物，依序用水與飽和氯化鈉溶液清洗。以無水硫酸鎂乾燥有機層，以減壓濃縮。通過矽膠管柱層析提純殘留物，得到標題化合物182F。MS(m/z)427.83[M+H]+。
(1-(5-胺-3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(182G)合成法：冷卻化合物182F(960mg,2.24mmol)之乙腈(20mL)溶液到0℃，用N-溴丁二醯亞胺(399mg,2.24mmol)之乙腈(20mL)溶液處理。反應混合物用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液萃取使之分離。分離出有機層，用鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，以真空濃縮。通過矽膠層析提純殘留物，得到標題化合物182G。MS(m/z)：507.52[M+H]+。
(1-(5-胺-3-溴-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(182H)合成法：根據實施例4之化合物4F合成法提出的方法，使用化合物182G製備標題化合物(182H)。MS(m/z)511.87[M+H]+。
(1-(3-溴-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-(甲胺)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(182I)合成法：取乙腈(2mL)溶解化合物182H(200mg,0.39mmol)，先加37%甲醛水溶液(0.1mL)與乙酸(0.2mL,4mmol)再慢慢加1M氰基硼氫化鈉之四氫呋喃溶液(1.2mL)。以室溫攪拌反應混合物3小時，加碳酸氫鈉水溶液抑制反應。用乙酸乙酯萃取。用水清洗有機層，以硫酸鈉乾燥，以減壓濃縮。通過逆相HPLC提純粗製品，得到標題化合物182I。MS(m/z)：525.99[M+H]+。
(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-(甲胺)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(182J)合成法：根據實施例19之化合物19E合成法提出的方法，使用化合物182I與化合物19D製備限制構形異構物混合物的標題化合物(182J)。MS(m/z)703.35[M+H]+。
(S)-N-(7-(2-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-(甲胺)吡啶-3-基)-4-氯-1-甲-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(182K)合成法：根據實施例105之化合物105C合成法提出的方法，使用化合物182J製備限制構形異構物混合物的標題化合物(182K)。MS(m/z)603.17[M+H]+。
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-(甲胺)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a，5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(182L)合成法：根據實施例37之化合物37E合成法提出的方法，使用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸與化合物182K製備限制構形異構物混合物的標題化合物(182L)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 7.00(d),6.82(d),6.76(tt),6.70(t),6.43-6.30(m),6.24(d),4.78-4.56(m),3.39(s),3.22(s),3.16-2.99(m),2.98-2.88(m), 2.84(s),2.52-2.31(m),1.66(d),1.49-1.21(m),1.12-0.86(m).MS(m/z)849.90[M+H]+。
實施例183.
(1-(5-胺-3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(183A)合成法：根據實施例19之化合物19E合成法提出的方法，使用化合物182F與化合物19D製備限制構形異構物混合物的標題化合物(183A)。MS(m/z)606.88[M+H]+。
(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-5-(二甲胺)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(183B)合成法： 根據實施例182之化合物182I合成法提出的方法，使用化合物183A製備限制構形異構物混合物的標題化合物(183B)。MS(m/z)635.48[M+H]+。
(1-(6-溴-3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-5-(二甲胺)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(183C)合成法：根據實施例182之化合物182G合成法提出的方法，使用化合物183B製備限制構形異構物混合物的標題化合物(183C)。MS(m/z)714.81[M+H]+。
(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-5-(二甲胺)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(183D)合成法：根據實施例4之化合物4F合成法提出的方法，使用化合物183C製備限制構形異構物混合物的標題化合物(183D)。MS(m/z)717.62[M+H]+。
(S)-N-(7-(2-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-5-(二甲胺)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4-氯-1-甲-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(183E)合成法：根據實施例105之化合物105C合成法提出的方法，使用化合物183D製備限制構形異構物混合物的標題化合物(183E)。MS(m/z)617.09[M+H]+。
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-5-(二甲胺)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四 氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(183F)合成法：根據實施例37之化合物37E合成法提出的方法，使用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸與化合物183E製備限制構形異構物混合物的標題化合物(183F)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 7.26-7.10(m),7.03(d),6.76(t),6.69(t),6.60(t),6.52-6.33(m),6.32(d),4.85-4.78(m),4.78-4.60(m),3.37(s),3.23(d),3.10(dd),2.99(d),2.98-2.74(m),2.45(ddd),1.66(s),1.48-1.30(m),1.17-0.92(m).).MS(m/z)：863.19[M+H]+。
實施例184.
(4-(5-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)吡啶-2-基)-2-羥-2-甲基丁-3-炔-1-基)胺甲酸三級丁酯(184)合成法： 根據實施例145之化合物145合成法提出的方法，使用(2-羥-2-甲基丁-3-炔-1-基)胺甲酸三級丁酯製備限制構形異構物混合物的標題化合物(184)。MS(m/z)953.9[M+H]+。HPLC滯留時間7.54分與7.69分(2%至98%的乙腈：含0.1%三氟乙酸的水，8.5分梯度，Phenomonex Kinetex C18管柱)。
實施例185.
(1-(5-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-[3,3'-聯吡啶]-6-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(185A)合成法：根據實施例177之化合物177B合成法提出的方法，使用化合物177A與3-吡啶硼酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(185A)。MS(m/z)669[M+H]+。 (S)-N-(7-(6-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-[3,3'-聯吡啶]-5-基)-4-氯-1-甲-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(185B)合成法：根據實施例177之化合物177C合成法提出的方法，使用化合物185A製備限制構形異構物混合物的標題化合物(185B)。MS(m/z)569[M+H]+。
N-((S)-1-(5-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-[3,3'-聯吡啶]-6-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(185C)合成法：根據實施例177之化合物177D合成法提出的方法，使用化合物185B製備限制構形異構物混合物的標題化合物(185C)。1H NMR(400MHz，氘化乙腈-d3)δ 9.07(t),8.96(dd),8.66(dd),8.15-8.06(m),8.03(dd),7.56-7.44(m),7.35(d),7.28(d),7.22(d),7.16(dd),6.93-6.87(m),6.86-6.72(m),6.69-6.57(m),6.48-6.34(m),5.37-5.29(q),4.98(q),4.78-4.59(m),3.36-2.91(m),2.49(dtd),1.41(p),1.05(t).MS(m/z)815[M+H]+。
實施例186.
(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-5-氰吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(186A)合成法：用氰化鋅(14.7mg,0.125mmol)與四(三苯膦)鈀(0)(24.1mg,0.021mmol)處理177A(140mg,0.21mmol)之已除氣的無水二甲基甲醯胺(1.5mL)懸浮液。在氮保護氣氛與90℃加熱混合物16小時。冷卻反應混合物到環境溫度，倒入乙酸乙酯(50mL)中。用鹽水清洗有機層，以硫酸鎂乾燥，以減壓濃縮。通過炔速管柱提純殘留物，得到限制構形異構物混合物的標題化合物。MS(m/z)617 [M+H]+。
(S)-N-(7-(2-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-5-氰吡啶-3-基)-4-氯-1-甲-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺鹽酸鹽(186B)合成法：根據實施例21之化合物21E合成法提出的方法，使用化合物186A製備限制構形異構物混合物的標題化合物(186B)。MS(m/z)517[M+H]+。
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-5-氰吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(186C)合成法：根據實施例10之化合物10A合成法提出的方法，使用186B與2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(186C)。MS(m/z)763[M+H]+。
5-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺)-2-(3,5-二氟苯)乙)菸鹼醯胺(186D)合成法：取30wt.%過氧化氫水溶液(0.028mL,0.28mmol)慢慢加到186C(21mg,0.028mmol)與碳酸鉀(38mg,0.28mmol)之二甲亞碸懸浮液。10分後，過濾混合物，通過逆相HPLC提純，得到限制構形異構物混合物的標題化合物。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d4)1H NMR(400 MHz，氘化甲醇-d4)δ 9.26(t),8.73(t),8.14(dd),7.31-7.14(m),7.09(d),6.77(tt),6.72(t),6.68-6.59(m),6.49-6.30(m),5.35-5.25(m),5.08-5.00(m),4.78-4.68(m),3.25(d),3.18-3.09(m),3.05-2.93(m),2.65(s),2.44(ddd),1.39(dq),1.01(h).MS(m/z)781[M+H]+。
實施例187.
(S)-N-((S)-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3-氟苯)乙)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(187A)合成法：在0℃費時7分把0.5M 3-氟苯甲氯化鋅之 四氫呋喃溶液(7.6mL,3.803mmol)逐滴加到(S,Z)-N-((3,6-二溴吡啶-2-基)亞甲)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.0g,2.717mmol)與Cu(OTf)2(49.1mg,0.136mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液。以0℃攪拌反應混合物1小時，加飽和氯化銨水溶液抑制反應，加乙酸乙酯稀釋。收集有機層，用乙酸乙酯萃取水層。以硫酸鈉乾燥複合的有機層，過濾，濃縮，通過矽膠管柱層析提純，得到標題化合物187A。MS(m/z)476.93,478.84,480.79[M+H]+。
(S)-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3-氟苯)乙胺(187B)合成法：取4M鹽酸/1,4-二烷(3.7mL,14.93mmol)加到(S)-N-((S)-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3-氟苯)乙)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(187A,714.2mg,1.493mmol)之甲醇(3.7mL)溶液。以室溫攪拌反應混合物30分。完畢後，以真空濃縮反應混合物，得到標題化合物187B，其不提純就使用。MS(m/z)373.08,374.92,376.86[M+H]+。
(1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3-氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(187C)合成法：取二異丙基乙胺(0.52mL,2.987mmol)加到(S)-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3-氟苯)乙胺(187B,558.62mg,1.493mmol)之二氯甲烷溶液。冷卻反應混合物到0℃，加二碳酸二(三級丁)酯(358.6mg,1.643mmol)。讓反應混合物升到室溫，以室溫攪拌2.5小時。完畢後，以真空濃縮反應混合物，通過矽膠管柱層析提純，得到標題化 合物187C。MS(m/z)472.71,474.68,476.68[M+H]+。
(1-(3-溴-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(187D)合成法：用氬氣讓(1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3-氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(187C,200.0mg,0.422mmol)之2-甲基四氫呋喃溶液冒泡60秒以除氣。先加三乙胺(0.18mL,1.268mmol)與2-甲-3-丁炔-2-醇(62μL,0.633mmol)再加碘化銅(I)(2.4mg,0.013mmol)與雙(三苯膦)二氯化鈀(PdCl2(PPh3)2)(8.9mg,0.013mmol)到已除氣的溶液中。以室溫攪拌反應混合物30分。完畢後，加水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取3次。以硫酸鈉乾燥複合的有機層，過濾，以真空濃縮，通過矽膠管柱層析提純，得到標題化合物187D。MS(m/z)476.91,478.83[M+H]+。
(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(187E)合成法：取(1-(3-溴-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(187D,189.7mg,0.397mmol)、N-(4-氯-1-甲-7-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(19D,214.6mg,0.556mmol)與雙(三苯膦)二氯化鈀(PdCl2(PPh3)2)(27.9mg,0.04mmol)置於1,4-二烷(10mL)與1M碳酸氫鈉水溶液(1.19mL,1.19mmol)中。用氬氣讓所生成的溶液冒泡5分以除氣，密封反應燒瓶，在微波反應器中以150℃加熱 反應混合物20分。冷卻後，過濾反應混合物，以真空濃縮，通過矽膠管柱層析提純，得到限制構形異構物混合物的標題化合物187E。MS(m/z)655.92[M+H]+。
(S)-N-(7-(2-(1-胺-2-(3-氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4-氯-1-甲-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(187F)合成法：取三氟乙酸(4mL)加到(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(187E,257.3mg,0.392mmol)之二氯甲烷(4mL)溶液。以室溫攪拌反應混合物1小時又15分。完畢後，以真空濃縮反應混合物，得到限制構形異構物混合物的標題化合物187F，其不進一步提純就使用。MS(m/z)556.15[M+H]+。
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(187G)合成法：在室溫先加三乙胺(0.16mL,1.176mmol)、2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(77.5mg,0.274mmol)，再加HATU(104.4mg,0.274mmol)到(S)-N-(7-(2-(1-胺-2-(3-氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4-氯-1-甲-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(187F,218.0mg,0.392mmol)之DMA(3mL)溶液。以室溫攪拌反應混合物 15分。完畢後，過濾反應混合物，通過逆相HPLC提純。合併含有產物的流份，冷凍乾燥，得到限制構形異構物混合物的標題化合物187G。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.80-8.70(m),7.65(dd),7.51(dd),7.22-7.11(m),6.99(d),6.96-6.89(m),6.77(t),6.60-6.46(m),6.15-6.07(m),5.37-5.25(m),5.02-4.93(m),4.84(s),4.80(s),4.78(s),4.74(s),3.26(s),3.23(s),3.21-3.11(m),3.04-2.94(m),2.82(s),2.61-2.39(m),1.65(s),1.50-1.35(m),1.19-1.12(m),1.11-1.02(m).MS(m/z)820.12[M+H]+。
實施例188.
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(188)合成法：根據實施例187之化合物187G合成法提出的方法，使用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸製 備限制構形異構物混合物的標題化合物(188)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.72-8.62(m),7.65(dd),7.57-7.44(m),7.33(dd),7.22-7.11(m),6.99(d),6.98-6.65(m),6.61-6.46(m),6.14(d),6.13(d),5.31(dd),4.96(dd),4.79(s),4.74(s),4.72(s),4.68(s),3.26(s),3.22(s),3.20-3.11(m),3.04-2.92(m),2.83(s),2.55-2.39(m),1.65(s),1.45-1.32(m),1.15-1.07(m),1.07-0.98(m).MS(m/z)802.15[M+H]+。
實施例189.
(S)-2-(3,5-雙(二氟甲)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)乙醯胺(189)合成法：根據實施例10之10A合成法提出的方法，使用19F與2-(3,5-雙(二氟甲)-1H-吡唑-1-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(189)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 7.70(dd),7.53(dd),7.18(q),7.07(d),7.01-6.56(m),6.42(d),6.40-6.31(m),5.26(dd),5.04-4.86(m),3.25(s),3.21(s),3.15(dd),3.04-2.93(m),1.64(s).MS(m/z)783.1[M+H]+。
實施例190.
(S)-N-(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(3-(三氟甲)-4,5-二氫哌喃並[3,4-c]吡唑-1(7H)-基)乙醯胺(190)合成法：根據實施例10之10A合成法提出的方法，使用19F與2-(3-(三氟甲)-4,5-二氫哌喃並[3,4-c]吡唑-1(7H)-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(190)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 7.71(dd),7.53(dd),7.17(q),7.09(d),6.82-6.69(m),6.68-6.59(m),6.42(dd),5.28-5.19(m),5.01-4.92(m),4.69(t),4.52(s),3.92-3.78(m),3.25(d),3.20-3.09(m),3.01(s),2.96(dd),2.73-2.59(m),1.64(s).MS(m/z)807.0[M+H]+。
實施例191.
(S)-N-(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(5-環丙-3-(三氟甲)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺(191)合成法：根據實施例10之10A合成法提出的方法，使用19F與2-(5-環丙-3-(三氟甲)-1H-吡唑-1-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(191)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 7.71(dd),7.53(dd),7.27(d),7.17(d),7.10(d),6.80-6.72(m),6.67-6.58(m),6.52(d),6.45-6.33(m),6.24(s),6.19(s),5.37-5.22(m),5.05-4.95(m),4.90(d),3.23(d),3.21-3.08(m),3.05(s),3.03-2.93(m),1.64(s),1.59-1.47(m),1.04-0.90(m),0.69-0.55(m).MS(m/z)791.0[M+H]+。
實施例192.
(S)-N-(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(5-羥-2-甲-1H-吲哚-3-基)乙醯胺(192)合成法：根據實施例10之10A合成法提出的方法，使用19F與2-(5-羥-2-甲-1H-吲哚-3-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(192)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 7.63(dd),7.46(dd),7.13-7.03(m),7.03-6.92(m),6.74-6.54(m),6.46(d),6.35(d),6.26(d),5.29-5.18(m),5.04-4.89(m),3.47(d),3.43(s),3.22(d),3.18-3.08(m),2.97(s),2.95-2.75(m),2.31(s),2.28(s),1.65(s).MS(m/z)761.5[M+H]+。
實施例193.
(S)-N-(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醯胺(193)合成法：根據實施例10之10A合成法提出的方法，使用19F與2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(193)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 7.63(d),7.53-7.43(m),7.34-7.24(m),7.18- 7.06(m),7.02(dd),6.91-6.77(m),6.74-6.64(m),6.64-6.56(m),6.49(d),6.43-6.30(m),5.26-5.16(m),5.05-4.95(m),3.64-3.39(m),3.24(s),3.23(s),3.14-2.80(m),1.64(s).MS(m/z)749.5[M+H]+。
實施例194.
(S)-N-(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(5-甲氧-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)乙醯胺(194)合成法：根據實施例10之10A合成法提出的方法，使用19F與2-(5-甲氧-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(194)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 8.32-8.20(m),7.77-7.59(m),7.56-7.49(m),7.17(dd),7.09-6.97(m),6.94(d),6.72(d),6.57-6.48(m),6.38(d),6.29(d),5.29-5.17(m),5.12-5.00(m),4.18-4.14(m),4.03(d),3.69-3.45(m),3.29-3.18(m),3.20-3.03(m),3.03-2.90(m),1.65(s).MS(m/z)762.3[M+H]+。
實施例195.
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-苯丙醯胺(195)合成法：根據實施例10之10A合成法提出的方法，使用19F與2-苯丙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(195)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 7.71(dd),7.63-7.42(m),7.37-7.05(m),6.81-6.72(m),6.69(d),6.67-6.52(m),6.49(d),6.47-6.39(m),6.35-6.24(m),5.28-5.22(m),5.08-5.00(m),5.00-4.95(m),3.72-3.49(m),3.39(s),3.29-3.22(m),3.18-2.95(m),2.91(s),2.88-2.84(m),2.81(s),1.64(s),1.35(dd),1.32-1.19(m).MS(m/z)706.8[M+H]+。
實施例196.
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(4,7-二甲-2-側氧吲哚啉-3-基)乙醯胺(196)合成法：根據實施例10之10A合成法提出的方法，使用19F與2-(4,7-二甲-2-側氧吲哚啉-3-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(196)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 7.69-7.61(m),7.61-7.41(m),7.16(d),7.12-7.06(m),7.03(d),6.89-6.76(m),6.76-6.68(m),6.67(d),6.64-6.54(m),6.49(d),6.43-6.36(m),6.34(d),5.18(s),5.14-5.06(m),4.83-4.75(m),3.67-3.57(m),3.57-3.43(m),3.36(s),3.25(dd),3.21-3.11(m),3.10-2.97(m),2.97-2.68(m),2.35-2.06(m),1.71-1.59(m).MS(m/z)776.1[M+H]+。
實施例197.
(S)-N-(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(、3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(4-乙哌-1-基)乙醯胺(197)合成法：根據實施例10之10A合成法提出的方法，使用19F與2-(4-乙哌-1-基)乙酸製備限制構形異構物混合 物的標題化合物(197)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 7.75(dd),7.54(dd),7.35(d),7.27(d),7.20(d),6.82(d),6.80-6.73(m),6.69-6.62(m),6.50-6.37(m),5.47-5.39(m),5.07(dd),3.40(s),3.27(s),3.23-2.87(m),1.63(s),1.35(td).MS(m/z)729.0[M+H]+。
實施例198.
(S)-2-(苯並[d]異唑-3-基)-N-(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)乙醯胺(198)合成法：根據實施例10之10A合成法提出的方法，使用19F與2-(苯並[d]異唑-3-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(198)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 7.72-7.63(m),7.60(d),7.59-7.49(m),7.37-7.30(m),7.31-7.24(m),7.16(d),7.11(d),7.00(d),6.74-6.66(m),6.58(d),6.47-6.38(m),5.30-5.22(m),5.07-4.95(m),3.93-3.76(m),3.24(s),3.21-3.10(m),3.08-2.93(m),1.65(s).MS(m/z)733.2[M+H]+。
實施例199.
(S)-N-(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(5,6-二甲-1H-苯並[d]咪唑-1-基)乙醯胺(199)合成法：根據實施例10之10A合成法提出的方法，使用19F與2-(5,6-二甲-1H-苯並[d]咪唑-1-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(199)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 9.19(s),9.07(s),7.74(dd),7.63-7.50(m),7.49-7.33(m),7.27(s),7.24-6.99(m),6.74-6.56(m),6.47-6.34(m),5.38-5.29(m),5.22-4.91(m),4.03(s),3.25(d),3.23-3.19(m),3.14(s),3.09-2.95(m),2.52-2.38(m),1.65(s).MS(m/z)761.1[M+H]+。
實施例200.
(S)-N-(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)- 6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-(萘-2-基)乙醯胺(200)合成法：根據實施例10之10A合成法提出的方法，使用19F與2-(萘-2-基)乙酸製備限制構形異構物混合物的標題化合物(200)。1H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4)δ 7.86-7.69(m),7.69-7.62(m),7.59(s),7.55-7.49(m),7.50-7.37(m),7.34(d),7.25-7.19(m),7.10(dd),6.99(d),6.84(d),6.71-6.62(m),6.60-6.57(m),6.55(dd),6.47-6.34(m),5.24-5.16(m),5.02(t),3.64-3.44(m),3.24(s),3.20(s),3.18-3.11(m),3.10(d),3.03-2.93(m),1.64(s).MS(m/z)742.8[M+H]+。
實施例201.
(S)-N-(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(二氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(19G)大量製備。
雙環[3.1.0]己-3-醇(19AB)合成法：在0至5℃與氮氣下把1M二乙鋅之己烷溶液(2.37L,2.37mol)逐滴加到化合物19AA(100g,1.19mol)之二氯甲烷(800mL)溶液。以0至5℃攪拌混合物30分，在0至5℃費時1小時逐滴加二碘甲烷(636g,2.37mol)與二氯甲烷(200mL)混合物。以室溫攪拌所生成的混合物過夜。把混合物慢慢加到冰冷的氯化銨水溶液(1.5L)中。過濾混合物。用二氯甲烷(2L x 3)萃取水相。以硫酸鎂乾燥複合的有機層，以真空濃縮，得到粗製的殘留物，通過蒸餾(20mmHg,80℃至82℃)提純，得到化合物19AB。1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ 4.35(t,J=6.4Hz,1H),2.10-2.06(m,2H),1.70(d,J=14.0Hz,2H),1.65(s,1H),1.27-1.24(m,2H),0.52-0.47(m,2H)。
雙環[3.1.0]己-3-酮(19AC)合成法： 在室溫把硫酸(240g,2.45mol)逐滴加到重鉻酸鉀(240g,0.82mol)之水(2L)溶液。以室溫攪拌混合物1小時。冷卻系統到0℃，逐滴加化合物19AB(100g,1.02mol)與三級丁基甲醚(TBME)(2L)混合物。以室溫攪拌反應混合物4小時。分離出有機層，用三級丁基甲醚(1L x 3)萃取水層。以硫酸鎂乾燥複合的有機層，過濾，以真空濃縮，得到粗製品，通過蒸餾(20mmHg,60℃至62℃)提純，得到化合物19AC。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.57-2.52(m,2H),2.13-2.08(m,2H),1.50-1.47(m,2H),0.88-0.85(m,1H),0.08--0.01(m,1H)。
2-(2,2-二氟乙醯)雙環[3.1.0]己-3-酮(19AD)合成法：在氮氣下費時2小時把1.5M LDA之四氫呋喃溶液(700mL,1.05mol)逐滴加到化合物19AC(100g,1.04mol)之四氫呋喃(1L)溶液。以-78℃攪拌所生成的混合物1小時。費時1小時逐滴加二氟乙酸乙酯(142g,1.14mol)與四氫呋喃(500mL)混合物，以-78℃攪拌反應混合物1小時。讓反應混合物升到室溫，攪拌4小時。用1N鹽酸(1.5L)抑制反應，反應混合物用乙酸乙酯(EA)(1.0L)和檸檬酸水溶液(300mL)萃取使之分離。分離出有機層，用鹽水清洗。以真空除去溶劑，得到化合物19AD，其不進一步提純就用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.17(t,J=53.6Hz,1H),2.78-2.73(m,1H),2.44-2.39(m,1H),2.25-2.24(m,1H),1.70-1.69(m,1H),1.22-1.14(m,1H),0.31-0.27(m,1H)。
3-(二氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑(19AE)合成法：在室溫費時30分把N2H4．H2O(104g,2.08mol)逐滴加到化合物19AD(380g,2.08mol)之乙醇(4L)溶液。回流攪拌混合物過夜。以真空濃縮混合物，通過矽膠管柱層析(PE：EA=10：1至5：1)提純，得到化合物19AE。MS(m/z)：171.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.74(t,J=55.6Hz,1H),2.99-2.94(m,1H),2.82-2.78(m,1H),2.13-2.07(m,2H),1.14-1.08(m,1H),0.30-0.27(m,1H)。
2-(3-(二氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(19AF)合成法：在室溫把溴乙酸乙酯(207g,1.24mol)與碳酸銫(404g,1.24mol)一次全部加到化合物19AE(201g,1.18mol)之二甲基甲醯胺(2L)溶液。以室溫攪拌混合物3小時。把混合物倒入水(4L)中，用乙酸乙酯(2L x 3)萃取。用鹽水(2L x 3)清洗複合的有機相，以硫酸鎂乾燥，以真空濃縮。通過矽膠管柱層析(PE：EA=20：1至8：1)提純粗製品，得到N1與N2烷基取代的異構物之混合物。用PE：EA=10：1提純，得到化合物19AF。MS(m/z)：257.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.61(t,J=55.2Hz,1H),4.70(dd,J=17.2,11.2Hz,2H),4.23(q,J=7.2Hz,2H),2.91(dd,J=16.0,6.0Hz,1H),2.72(d,J=16.4Hz,1H),2.17-2.09(m,1H),1.28(t,J=7.2Hz,3H), 1.10-1.07(m,1H),0.33-0.30(m,1H)。
2-(3-(二氟甲)-5-側氧-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(19AG)合成法：取化合物19AF(102g,0.39mol)與Celite 545(390g)加到環己烷(3.5L)，以10℃攪拌混合物。在10℃費時30分一次全部加入PDC(599g,1.59mol)後再逐滴加入TBHP(289mL,1.59mol)。讓反應混合物慢慢升到室溫，攪拌4日。通過矽藻土過濾反應混合物，用乙酸乙酯(600mL)清洗濾餅。攪拌複合的有機層與飽和硫代硫酸鈉水溶液(1000mL)1小時。分離出有機層，用半飽和硫酸亞鐵溶液(300mL)處理，用鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥。以真空除去溶劑，得到粗製品，用PE(300mL)提純粗製品，得到化合物19AG。MS(m/z)：271.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.67(t,J=54.8Hz,1H),4.94(s,2H),4.23(q,J=7.2Hz,2H),2.79-2.78(m,1H),2.59-2.56(m,1H),1.70-1.65(m,2H),1.28(t,J=6.8Hz,3H)。
2-(3-(二氟甲)-4,4a-二氫螺[環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-5,2'-[1,3]二硫戊環]-1(3bH)-基)乙酸乙酯(19AH)合成法：取乙-1,2-二硫醇(88.0g,0.94mol)一次全部加到化合物19AG(148.5g,0.55mol)與二氯甲烷(2.0L)混合物，以室溫攪拌溶液。加BF3．2AcOH(175.8g,0.94mol)。以室溫攪拌反應混合物12小時。冷卻反應混合物到0℃，用飽和碳酸氫鈉水溶液(1000mL)抑制反應。分 離出有機層，用鹽水(500mL)清洗，以硫酸鈉乾燥。以真空除去溶劑，通過矽膠管柱層析(PE：EtOAc=30：1至10：1)提純殘留物，得到化合物19AH。MS(m/z)：347.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.61(t,J=55.0Hz,1H),4.90(dd,J=17.2,10.8Hz,2H),4.21(q,J=4.8Hz,2H),3.51-3.45(m,4H),2.60-2.58(m,1H),2.43-2.42(m,1H),1.29-1.23(m,4H),0.63-0.61(m,1H)。
2-(3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(19AI)合成法：在聚四氟乙烯瓶中冷卻DBDMH(99g,0.35mol)之無水二氯甲烷(120mL)溶液到-78℃。費時30分逐滴加HF/Py(120mL)。以-78℃攪拌反應混合物30分。在-78℃費時15分逐滴加化合物19AH(40g,0.12mol)之無水二氯甲烷(80mL)溶液。以-78℃攪拌所生成的混合物30分，慢慢升到-30℃，攪拌1.5小時。把反應混合物慢慢倒入碳酸氫鈉水溶液(500mL)中，用乙酸乙酯(500mL x 3)萃取。用10%硫代硫酸鈉水溶液(500mL)與鹽水(500mL)清洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥。以真空除去溶劑，得到粗製品，通過管柱層析(PE：EA=80：1至50：1)進一步提純，得到化合物19AI。MS(m/z)：293.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.63(t,J=54.8Hz,1H),4.83(s,2H),4.24(q,J=7.2Hz,2H),2.48-2.45(m,2H),1.38-1.36(m,1H),1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.13-1.12(m,1H)。
2-(3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(19AJ)合成法：取氫氧化鋰(6.2g,257mmol)之水(350mL)溶液加到化合物19AI(50g,171mmol)、四氫呋喃(87.5mL)與甲醇(350mL)溶液。以20℃攪拌混合物3小時。濃縮混合物以除去大部份四氫呋喃與甲醇，用1N鹽酸酸化水相到pH 2-3，用乙酸乙酯(600mL x 2)萃取。分離出有機相，複合有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，以真空濃縮，得到化合物19AJ。
2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(19AK)與2-((3bR,4aS)-3-(二氟甲)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(19AL)：通過SFC(ChiralPak IC-10μ，300×50mm內徑，移動相：二氧化碳/含0.1%氨水的異丙醇，35%梯度，流率200mL/分，38℃管柱溫度，以220nm檢測)離析化合物19AJ，得到化合物19AK(79.3g)與19AL(80.8g)。19AK：MS(m/z)：265.0[M+H]+；1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ 13.43(br,1H),7.04(t,J=54.0Hz,1H),4.99-4.87(m,2H),2.62-2.57(m,2H),1.46-1.41(m,1H),0.96(s,1H).19AL：MS(m/z)：265.0[M+H]+；1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ 13.42(br,1H),7.04(t,J=54.0Hz,1H),4.99-4.88(m,2H),2.63-2.51(m,2H),1.46-1.41(m,1H),0.97(s,1H)。
3,6-二溴-2-(二溴甲)吡啶(5A)合成法：在室溫先加過氧化苯甲醯(192.89g,797.06mmol)再加NBS(565.0g,3188.0mmol)到攪拌的3,6-二溴-2-甲吡啶(200.0g,797.06mmol)之四氯化碳(4000mL)溶液。加完後，在室溫在400W白光燈泡下攪拌所生成的反應混合物20小時。以室溫攪拌反應混合物20小時。過濾反應混合物，用四氯化碳(2×800mL)清洗。以減壓讓濾液蒸發，通過矽膠管柱層析使用0至5%乙酸乙酯/己烷洗提來提純殘留物，得到化合物5A。MS(m/z)：409.66[M+H]+。
3,6-二溴吡啶甲醛(5B)合成法：在80℃費時1小時把硝酸銀(103.9g,611.6 mmol)之水(300mL)溶液逐滴加到化合物5A(100.0g,244.67mmol)之乙醇(1000mL)溶液。加完後，以回流攪拌所生成的反應混合物5小時。冷卻反應混合物到室溫，過濾。以減壓讓濾液蒸發，加水(1000mL)稀釋所生成的粗製物。用乙酸乙酯(3×400mL)萃取水層。用水(2×400mL)清洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，以減壓蒸餾，得到化合物5B。MS(m/z)：265.96.[M+H]+。
(S,Z)-N-((3,6-二溴吡啶-2-基)亞甲)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5C)合成法：在室溫先加無水硫酸銅(II)(102.3g,641.75mmol)再加(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(37.3g,308.0mmol)到攪拌的化合物5B(68.0g,256.7mmol)之二氯甲烷(1400mL)溶液。以室溫攪拌所生成的懸浮液16小時。過濾反應混合物，用二氯甲烷(100mL)清洗。以減壓讓溶析液蒸發。所生成的粗製化合物用二乙醚(300mL)作為溶劑進行再結晶，得到化合物5C。MS(m/z)368.86[M+H]+。
(S)-N-((S)-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5D)合成法：在-78℃費時1小時把0.2M 3,5-二氟苯甲基溴化鎂之乙醚溶液(260.8mL,65.20mmol)逐滴加到攪拌的化合物5C(20.0g,54.33mmol)之無水四氫呋喃(300mL)溶液。加完後，以-78℃攪拌所生成的反應混合物1小時。在-78℃用氯化銨水溶液(200mL)抑制反應。分離出有機層，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取水層。用水(2×200mL)與 鹽水清洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥。以減壓蒸餾出溶劑，通過矽膠管柱層析使用0至18%乙酸乙酯/己烷洗提來提純所生成的粗製化合物，得到化合物5D。MS(m/z)496.99[M+H]+。
(S)-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙胺鹽酸鹽(5E)合成法：在室溫把4N鹽酸/二烷(30mL)慢慢加到化合物5D(53g,107mmol)之甲醇(100mL)溶液。反應完畢後，以真空除去揮發物。使所生成的固體懸浮於乙醚(200mL)中，過濾收集固體，得到化合物5E。MS(m/z)393.17[M+H]+。
1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙基胺甲酸(S)-三級丁酯(14A)合成法：在室溫把二碳酸二(三級丁)酯(3.1g,14mmol)與三乙胺(2.4g,23mmol)加到化合物5E(5g,11.7mmol)之二氯甲烷(50mL)懸浮液。反應完畢後，以真空除去揮發物。加乙酸乙酯溶解所生成的殘留物，用飽和氯化銨水溶液與鹽水清洗。以硫酸鈉乾燥有機層。以減壓蒸餾出溶劑，通過矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/己烷洗提來提純所生成的粗製化合物，得到化合物14A。MS(m/z)492.96[M+H]+。
(1-(3-溴-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)胺甲酸(S)-三級丁酯(14B)合成法：用氬氣讓化合物14A(570mg,1.16mmol)、3- 甲基丁炔醇(179μL,1.74mmol)、碘化銅(I)(6mg,0.03mmol)、雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(Pd(PPh3)2Cl2)(20mg,0.03mmol)與三乙胺(0.5mL)之四氫呋喃(2mL)溶液除氣15分。以35℃加熱所生成的溶液2小時。反應完畢後，通過矽藻土墊過濾混合物，用乙酸乙酯清洗。用氯化銨水溶液、水與鹽水清洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥。以減壓蒸餾出溶劑，通過矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/己烷洗提來提純所生成的粗製化合物，得到化合物14B。MS(m/z)496.90[M+H]+。
1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙基胺甲酸(S)-三級丁酯(19E)合成法：取N-(4-氯-1-甲-7-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(3114mg,8.075 mmol)、1N碳酸氫鈉溶液(20.2mL,20.2mmol)與雙(三環己膦)二氯化鈀(II)(715.3mg,0.97mmol)加到裝有14B(4000mg,8.075mmol)、二烷(150mL)與二甲基甲醯胺(75mL)的燒瓶中。用氮氣讓反應混合物除氣30分，移到150℃油浴45分。冷卻反應混合物到室溫，過濾。濃縮濾液，加乙酸乙酯(300mL)溶解，用鹽水清洗2次。以硫酸鈉乾燥有機層，濃縮，通過矽膠管柱層析使用50%至90%乙酸乙酯/己烷洗提來提純，得到19E。MS(m/z)674.7[M+H]+。
(S)-N-(7-(2-(1-胺-2-(3,5-二氟苯)乙)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔)吡啶-3-基)-4-氯-1-甲-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺三氟乙酸鹽(19FF)合成法：取40%三氟乙酸與二氯甲烷混合物(10mL)加到裝有19E(1g,1.48mmol)的燒瓶中。用碳酸氫鈉水溶液使混合物中和，用乙酸乙酯(200mL x 2)萃取。濃縮有機層，乾燥，得到所欲產物19FF(0.85g)，其不進一步提純就使用。MS(m/z)574.4[M+H]+。
(S)-N-(1-(3-(4-氯-1-甲-3-(甲磺醯胺)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-羥-3-甲基丁-1-炔)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯)乙)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(二氟甲)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(19G)合成法：在0℃取19AK(350mg,1.33mmol)、HATU(507mg,1.33mmol)與二甲基甲醯胺(10mL)慢慢加到裝有19FF(850mg,1.48mmol)、二異丙基乙胺(0.5mL, 2.96mmol)與二甲基甲醯胺(20mL)的燒瓶中。加乙酸乙酯(300mL)稀釋混合物，用碳酸氫鈉溶液清洗。濃縮有機層，通過矽膠管柱層析使用50%至80%乙酸乙酯/己烷洗提來提純，得到19G。MS(m/z)820.8[M+H]+。
實施例202.
下列說明代表性的藥學劑量型，其含有如式I之化合物(「化合物X」)，係供人類的治療或預防用。
前述配方可藉由製藥領域中廣為人知的慣用步驟得到。
全部的引用(包括公告、專利與專利文獻)以引用方式併入本案作為參考，就好像個別以引用方式併入本案作為參考似的。本發明業已通過和各種特異且優選之具體實施例與技術有關的說明被描述。然而，請瞭解在不違背本發明之精神與範圍時可作出許多變更與修改。
在本發明上下文中，特別是在後面的申請專利範圍上下文中，術語「一個(a)」與「一個(an)」和「該(the)」及類似的引用之使用被解釋為涵蓋了單數與複數，除非在本發明中另外指出或與上下文清楚地相抵觸。本發明所描述之全部方法可以任何合適順序實施，除非在本發明中另外指出或與上下文清楚地相抵觸。本發明提出之任何及全部的實施例或示範性語言文字(舉例來說，例如、優選地、更好地)僅企圖進一步說明本發明之內容而非限制了申請專利範圍的範圍。本發明說明書中的語言文字不應被解釋為把任何非主張的構成要件指示為對本發明之實 施是必要的。
本案中描述了本發明之替代性具體實施例，其包括發明人熟悉的實踐本發明之最佳模式。當然，在閱讀前面公開內容後，所揭示之具體實施例的變異對本領域之具有通常知識者是顯而易知的。發明人期望熟練工匠視情況而定使用此類變異(例如把特徵或具體實施例改變或合併)，且發明人希望按照本案所特異描述之方式以外的方式來實踐本發明。
因此，本發明包括在適用法律准許之範圍內後附的申請專利範圍所詳述之申請專利內容的所有修改與等效件。此外，本發明涵蓋在其所有可能變更中的前述構成要件之任何組合，除非在本發明中另外指出或與上下文清楚地相抵觸。
把個別數值之使用以近似值陳述，就好像在該數值前面加了「約」或「大概」。同樣，把本專利申請案中所指定之不同範圍的數值以近似值陳述(除非明確地另外指出)，就好像在所陳述之範圍內的最小值與最大值前面加了「約」或「大概」。以此方式，可使用比所陳述之範圍高或低的變異以大致達到與該範圍內之數值相同的結果。本發明所用之術語「約」與「大概」當指的是數值時，應對與所揭示之申請專利內容最密切相關的領域或與討論中之範圍或構成要件相關的領域之具有通常知識者有清楚且通常的意思。該從嚴格數值範圍擴大的量乃取決於許多因素。例如，有些可考慮之因素包括構成要件的臨界 條件與/或已知量之變異在所主張的申請專利內容之效能上會有的效果，以及本領域之習知技藝者眾所周知的其他考量。如本發明中所用的，把不同數量之有效數字用於不同數值並不表示限制了「約」或「大概」可以擴大特定數值或範圍的使用。而且，希望把範圍揭示成連續範圍，其包括在最小值與最大值之間的每一數值再加上使用「約」或「大概」所擴大的範圍。因此，本發明列舉出數值範圍只是希望起到個別指的是落在該範圍內之每一個別數值的速記法作用(除非在本文中另外指出)，且把每一個別數值併入本發明說明書中就好像其個別地被列舉出似的。一方面，約一個數值包括且希望是數值本身。例如，約x包括且希望是x本身。
請理解由本發明揭示之任何數據可形成(或起源)的任何範圍、比例與比例範圍表示本發明之其他具體實施例且作為本發明之一部份，就好像其明確地被闡述似的。這包括包含或不包含有限制之上限與/或下限的可形成之範圍。因此，與特定範圍、比例或比例範圍最密切相關之領域的具有通常知識者會瞭解此類數值明確地源自本發明提出之數據。
具體實施例
後面提出某些具體實施例。
具體實施例I-1. 一種如式I之化合物： ，或其藥學上可接受的鹽，其中：A是具1或2個氮原子之6員單環雜芳基，其中該6員單環雜芳基在所顯示的位置經1個Z1基團、1個Z2基團取代，且任意地經一或多(例如1或2)個Z3基團取代；R1是6至12員芳基、5至12員雜芳基、或3至12員雜環，其中R1之任何6至12員芳基、5至12員雜芳基、或3至12員雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z4基團取代；R2是苯基、5員單環雜芳基、6員單環雜芳基、或(C3-C7)碳環，其中R2之任何苯基、5員單環雜芳基、6員單環雜芳基、或(C3-C7)碳環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z5基團取代；各個R3a與R3b獨立地選自H、鹵素、(C1-C3)烷基與(C1-C3)鹵烷基，或R3a係選自H、(C1-C3)烷基與(C1-C3)鹵烷基，且R3b係選自-OH與-CN；Z1係選自6至12員芳基、5至14員雜芳基與3至14員雜環，其中Z1之任何6至12員芳基、5至14員雜芳基與3至14員雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1a或Z1b取代； 各個Z1a獨立地選自(C3-C7)碳環、6至12員芳基、5至12員雜芳基、3至12員雜環、鹵素、-CN、-ORn1、-OC(O)Rp1、-OC(O)NRq1Rr1、-SRn1、-S(O)Rp1、-S(O)2OH、-S(O)2Rp1、-S(O)2NRq1Rr1、-NRq1Rr1、-NRn1CORp1、-NRn1CO2Rp1、-NRn1CONRq1Rr1、-NRn1S(O)2Rp1、-NRn1S(O)2ORp1、-NRn1S(O)2NRq1Rr1、NO2、-C(O)Rn1、-C(O)ORn1、-C(O)NRq1Rr1與-S(O)2NRn1CORp1，其中Z1a之任何(C3-C7)碳環、6至12員芳基、5至12員雜芳基與3至12員雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c或Z1d基團取代；各個Z1b獨立地選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基與(C2-C8)炔基，其中Z1b之任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基與(C2-C8)炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c基團取代；各個Z1c獨立地選自(C3-C7)碳環、苯基、5至6員單環雜芳基、3至7員雜環、鹵素、-CN、-ORn2、-OC(O)Rp2、-OC(O)NRq2Rr2、-SRn2、-S(O)Rp2、-S(O)2OH、-S(O)2Rp2、-S(O)2NRq2Rr2、-NRq2Rr2、-NRn2CORp2、-NRn2CO2Rp2、-NRn2CONRq2Rr2、-NRn2S(O)2Rp2、-NRn2S(O)2ORp2、-NRn2S(O)2NRq2Rr2、NO2、-C(O)Rn2、-C(O)ORn2、-C(O)NRq2Rr2、鹵苯基、5至6員鹵雜芳基、3至7員鹵雜環與(C1-C8)雜烷基；各個Z1d獨立地選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基與(C1-C8)鹵烷基； 各個Rn1獨立地選自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基與苯基，其中Rn1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基與苯基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c或Z1d基團取代，且其中Rn1之任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基與(C2-C8)炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c基團取代；各個Rp1獨立地選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基與苯基，其中Rp1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基與苯基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c或Z1d基團取代，且其中Rp1之任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基與(C2-C8)炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c基團取代；Rq1與Rr1分別獨立地選自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基與苯基，其中Rq1或Rr1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基與苯基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c或Z1d基團取代，且其中Rq1或Rr1之任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基與(C2-C8)炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c基團取代，或Rq1與Rr1和彼等所連結之氮一起形成5、6或7員雜環，其中該5、6或7員雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c或Z1d基團取代； 各個Rn2獨立地選自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基、苯基、鹵苯基、5至6員單環鹵雜芳基、3至7員鹵雜環、(C1-C8)鹵烷基與(C1-C8)雜烷基；各個Rp2獨立地選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基、苯基、鹵苯基、5至6員單環鹵雜芳基、3至7員鹵雜環、(C1-C8)鹵烷基與(C1-C8)雜烷基；Rq2與Rr2分別獨立地選自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基、苯基、鹵苯基、5至6員單環鹵雜芳基、3至7員鹵雜環、(C1-C8)鹵烷基與(C1-C8)雜烷基，或Rq2與Rr2和彼等所連結之氮一起形成5、6或7員雜環；Z2係選自(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯的雜環、-C(O)Rn3與-C(O)NRq3Rr3，其中Z2之任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基與3至12員經C鍵聯的雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2b或Z2c基團取代，且其中Z2之任何(C2-C8)烯基與(C2-C8)炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2c基團取代；各個Z2a獨立地選自(C3-C7)碳環、6至12員芳基、5至12員雜芳基、3至12員雜環、鹵素、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4、-OC(O)NRq4Rr4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)2OH、-S(O)2Rp4、-S(O)2NRq4Rr4、-NRq4Rr4、 -NRn4CORp4、-NRn4CO2Rp4、-NRn4CONRq4Rr4、-NRn4S(O)2Rp4、-NRn4S(O)2ORp4、-NRn4S(O)2NRq4Rr4、NO2、-C(O)Rn4、-C(O)ORn4與-C(O)NRq4Rr4，其中Z2a之任何(C3-C7)碳環、6至12員芳基、5至12員雜芳基與3至12員雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2b或Z2c基團取代；各個Z2b獨立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)雜烷基與(C1-C4)鹵烷基；各個Z2c獨立地選自鹵素、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4、-OC(O)NRq4Rr4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)2OH、-S(O)2Rp4、-S(O)2NRq4Rr4、-NRq4Rr4、-NRn4CORp4、-NRn4CO2Rp4、-NRn4CONRq4Rr4、-NRn4S(O)2Rp4、-NRn4S(O)2ORp4、-NRn4S(O)2NRq4Rr4、NO2、-C(O)Rn4、-C(O)ORn4與-C(O)NRq4Rr4；各個Rn3獨立地選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C3-C7)碳環、3至12員雜環、5至12員雜芳基與6至12員芳基，其中Rn3之任何(C3-C7)碳環、3至12員雜環、5至12員雜芳基與6至12員芳基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2b或Z2c基團取代，且其中Rn3之任何(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基與(C2-C4)炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2a基團取代；Rq3與Rr3分別獨立地選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C3-C7)碳環、3至12員雜環、5至12員雜芳基與6至12員芳基，其中Rq3或Rr3之任何(C3-C7)碳環、3至 12員雜環、5至12員雜芳基與6至12員芳基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2b或Z2c基團取代，且其中Rq3或Rr3之任何(C1-C4)烷基與(C2-C4)烯基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2a基團取代，或Rq3與Rr3和彼等所連結之氮一起形成雜環或雜芳基，其中該雜環或雜芳基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2b或Z2c基團取代；各個Rn4獨立地選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)鹵烷基與(C1-C4)雜烷基；各個Rp4獨立地選自(C1-C8)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)鹵烷基與(C1-C4)雜烷基；Rq4與Rr4分別獨立地選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)鹵烷基與(C1-C4)雜烷基；各個Z3獨立地選自鹵素、(C1-C4)烷基、-OH、-CN、(C1-C4)雜烷基與(C1-C4)鹵烷基；各個Z4獨立地選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、鹵素、-CN、-ORn5、-OC(O)Rp5、-OC(O)NRq5Rr5、-SRn5、-S(O)Rp5、-S(O)2OH、-S(O)2Rp5、-S(O)2NRq5Rr5、-NRq5Rr5、-NRn5CORp5、-NRn5CO2Rp5、-NRn5CONRq5Rr5、-NRn5S(O)2Rp5、-NRn5S(O)2ORp5、-NRn5S(O)2NRq5Rr5、NO2、-C(O)Rn5、-C(O)ORn5與-C(O)NRq5Rr5，其中Z4之任何(C3-C7)碳環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z4a或Z4b基團取代，且其中Z4之任何(C1-C8)烷基、(C2- C8)烯基與(C2-C8)炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z4a基團取代；各個Z4a獨立地選自鹵素、-CN、-ORn6、-OC(O)Rp6、-OC(O)NRq6Rr6、-SRn6、-S(O)Rp6、-S(O)2OH、-S(O)2Rp6、-S(O)2NRq6Rr6、-NRq6Rr6、-NRn6CORp6、-NRn6CO2Rp6、-NRn6CONRq6Rr6、-NRn6S(O)2Rp6、-NRn6S(O)2ORp6、-NRn6S(O)2NRq6Rr6、NO2、-C(O)Rn6、-C(O)ORn6與-C(O)NRq6Rr6；各個Z4b獨立地選自(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基與(C1-C4)鹵烷基；各個Rn5獨立地選自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)雜烷基、(C2-C4)烯基與(C2-C4)炔基；各個Rp5獨立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)雜烷基、(C2-C4)烯基與(C2-C4)炔基；Rq5與Rr5分別獨立地選自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)雜烷基、(C2-C4)烯基與(C2-C4)炔基；各個Rn6獨立地選自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)雜烷基、(C2-C4)烯基與(C2-C4)炔基；各個Rp6獨立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)雜烷基、(C2-C4)烯基與(C2-C4)炔基；Rq6與Rr6分別獨立地選自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)雜烷基、(C2-C4)烯基與(C2-C4)炔基；各個Z5獨立地選自(C1-C6)烷基、鹵素、-CN與-ORn7，其中Z5之任何(C1-C6)烷基任意地經一或多(例如 1、2、3、4或5)個鹵素取代；且各個Rn7獨立地選自H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基與(C3-C7)碳環。
具體實施例I-2. 如具體實施例I-1之化合物，其係如式Ia之化合物： ，或其藥學上可接受的鹽。
具體實施例I-3. 如具體實施例I-1或具體實施例I-I-2之化合物，其中R3a與R3b分別是H。
具體實施例I-4. 如具體實施例I-1至I-3中任一項之化合物，其中R2是苯基或5員單環雜芳基，其中R2之任何苯基或5員單環雜芳基任意地經一或多個Z5基團取代。
具體實施例I-5. 如具體實施例I-1至I-3中任一項之化合物，其中R2是任意經一或多個Z5基團取代的苯基。
具體實施例I-6. 如具體實施例I-1至I-5中任一項之化合物，其中各個Z5是鹵素。
具體實施例I-7. 如具體實施例I-1至I-5中任一項之化合物，其中各個Z5是氟。
具體實施例I-8. 如具體實施例I-1或具體實施例I-2 之化合物，其中R2是3,5-二氟苯基。
具體實施例I-9. 如具體實施例I-1之化合物，其係如式Ig之化合物： ，或其藥學上可接受之鹽。
具體實施例I-10. 如具體實施例I-1之化合物，其係如式Ie之化合物： ，或其藥學上可接受之鹽。
具體實施例I-11. 如具體實施例I-1至I-10中任一項之化合物，其中A是吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基，其中A之任何吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基在所顯示的位置經1個Z1基團、1個Z2基團取代，且任意地經一或多個Z3基團取代。
具體實施例I-12. 如具體實施例I-1至I-10中任一項 之化合物，其中A是吡啶基，其中A之任何吡啶基在所顯示的位置經1個Z1基團、1個Z2基團取代，且任意地經一或多個Z3基團取代。
具體實施例I-13. 如具體實施例I-1至I-12中任一項之化合物，其中A在所顯示的位置經1個Z1基團與1個Z2基團取代。
具體實施例I-14. 如具體實施例I-1至I-10中任一項之化合物，其中A-Z1係選自： ，其中各個Z3a獨立地選自H與Z3。
具體實施例I-15. 如具體實施例I-1至I-10中任一項之化合物，其中A-Z1係選自： ，其中各個Z3a獨立地選自H與Z3。
具體實施例I-16. 如具體實施例I-1至I-10中任一項之化合物，其中A-Z1是： ，其中各個Z3a獨立地選自H與Z3。
具體實施例I-17. 如具體實施例I-1至I-10中任一項之化合物，其中A-Z1是： ，其中Z3a係選自H與Z3。
具體實施例I-18. 如具體實施例I-1至I-10中任一項之化合物，其中A-Z1是： ，其中Z3a係選自H與Z3。
具體實施例I-19. 如具體實施例I-14至I-18中任一項之化合物，其中各個Z3a是H。
具體實施例I-20. 如具體實施例I-1至I-19中任一項之化合物，其中Z1係選自苯基、5至14員雜芳基與3至14員雜環，其中Z1之任何苯基、5至14員雜芳基與3至 14員雜環任意地經一或多個Z1a或Z1b基團取代。
具體實施例I-21. 如具體實施例I-1至I-19中任一項之化合物，其中Z1係選自苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、與9至12員三環雜環，其中Z1的任何苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、與9至12員三環雜環任意地經一或多個Z1a或Z1b基團取代。
具體實施例I-22. 如具體實施例I-1至I-19中任一項之化合物，其中Z1係選自苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、與9至12員三環雜環，其中該5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、與9至12員三環雜環在環系統內有1至11個碳原子與1至5個雜原子，且其中Z1的任何苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、與9至12員三環雜環任意地經一或多個Z1a或Z1b基團取代。
具體實施例I-23. 如具體實施例I-1至I-19中任一項之化合物，其中Z1係選自8至10員雙環雜芳基與8至10員雙環雜環，其中Z1的任何8至10員雙環雜芳基與8至10員雙環雜環任意地經一或多個Z1a或Z1b基團取代。
具體實施例I-24. 如具體實施例I-1至I-19中任一項之化合物，其中Z1係選自8至10員雙環雜芳基與8至10員雙環雜環，其中該8至10員雙環雜芳基與8至10員雙環雜環在環系統內有3至9個碳原子與1至5個雜原子， 且其中Z1的任何8至10員雙環雜芳基與8至10員雙環雜環任意地經一或多個Z1a或Z1b基團取代。
具體實施例I-25. 如具體實施例I-1至I-19中任一項之化合物，其中Z1係選自苯基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶基、1-側氧異吲哚啉基、4-側氧-3,4-二氫喹唑啉基、3-側氧螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-基、1H-2-側氧-吡啶基、與2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫喹唑啉基，其中Z1的任何苯基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶基、1-側氧異吲哚啉基、4-側氧-3,4-二氫喹唑啉基、3-側氧螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-基、1H-2-側氧-吡啶基、與2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫喹唑啉基任意地經一或多個Z1a或Z1b基團取代。
具體實施例I-26. 如具體實施例I-1至I-19中任一項之化合物，其中Z1係選自苯基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基、1-側氧異吲哚啉-5-基、1-側氧異吲哚啉-4-基、4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-8-基、3’-側氧螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-5’-基、1H-2-側氧-吡啶-4-基、與2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫喹唑啉-8-基，其中Z1的任何苯基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基、1-側氧異吲哚啉-5-基、1-側氧異吲哚啉-4-基、4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-8-基、3’-側氧螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-5’-基、1H-2-側氧-吡啶-4-基、與2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫喹唑啉-8-基任意地經一或多個Z1a或Z1b基團取代。
具體實施例I-27. 如具體實施例I-1至I-26中任一項之化合物，其中各個Z1a獨立地選自鹵素、-ORn1、NRq1Rr1與-C(O)NRq1Rr1。
具體實施例I-28. 如具體實施例I-1至I-26中任一項之化合物，其中各個Z1a獨立地選自鹵素與-C(O)NRq1Rr1。
具體實施例I-29. 如具體實施例I-1至I-26中任一項之化合物，其中Rn1、Rq1與Rr1分別是H。
具體實施例I-30. 如具體實施例I-1至I-19中任一項之化合物，其中Z1係選自：
具體實施例I-31. 如具體實施例I-1至I-30中任一項之化合物，其中Z2係選自(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯之雜環、與-C(O)NRq3Rr3，其中Z2的任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯之雜芳基、與3至12員經C鍵聯的雜環任意地經一或多個Z2b或Z2c基團取代，且其中Z2之任何(C2-C8)炔基任意地經一或多個Z2c基團取代。
具體實施例I-32. 如具體實施例I-1至I-30中任一項之化合物，其中Z2係選自(C2-C8)炔基、苯基、5至6員經C鍵聯的單環雜芳基、8至10員經C鍵聯之雙環雜芳基、8至10員經C鍵聯的雙環雜環、與-C(O)NRq3Rr3，其 中Z2之任何苯基、5至6員經C鍵聯的單環雜芳基、8至10員經C鍵聯之雙環雜芳基、與8至10員經C鍵聯的雙環雜環任意地經一或多個Z2b或Z2c基團取代，且其中Z2之任何(C2-C8)炔基任意地經一或多個Z2c基團取代。
具體實施例I-33. 如具體實施例I-1至I-30中任一項之化合物，其中Z2係選自(C2-C8)炔基、苯基、5至6員經C鍵聯的單環雜芳基、8至10員經C鍵聯之雙環雜芳基、8至10員經C鍵聯的雙環雜環、與-C(O)NRq3Rr3，其中該5至6員經C鍵聯之單環雜芳基、8至10員經C鍵聯的雙環雜芳基、與8至10員經C鍵聯之雙環雜環在環系統內有1至9個碳原子與1至4個雜原子，且其中Z2的任何苯基、5至6員經C鍵聯之單環雜芳基、8至10員經C鍵聯的雙環雜芳基、8至10員經C鍵聯之雙環雜環任意地經一或多個Z2b或Z2c基團取代，且其中Z2的任何(C2-C8)炔基任意地經一或多個Z2c基團取代。
具體實施例I-34. 如具體實施例I-1至I-30中任一項之化合物，其中Z2係選自4-甲基戊炔基、苯基、吡啶基、1H-2-側氧-吡啶基、三唑基、1-側氧異吲哚啉基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶基、與-C(O)NRq3Rr3，其中Z2的任何苯基、吡啶基、2-側氧吡啶基、三唑基、1-側氧異吲哚啉基、與1H-吡咯並[2,3-b]吡啶基任意地經一或多個Z2b或Z2c基團取代，且其中Z2之任何4-甲基戊炔基任意地經一或多個Z2c基團取代。
具體實施例I-35. 如具體實施例I-1至I-30中任一項 之化合物，其中Z2係選自4-甲基戊炔-1-基、苯基、吡啶-4-基、1H-2-側氧-吡啶-2-基、三唑-4-基、1-側氧異吲哚啉-6-基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基、與-C(O)NRq3Rr3，其中Z2的任何苯基、吡啶-4-基、2-羥吡啶-2-基、三唑-4-基、1-側氧異吲哚啉-6-基、與1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基任意地經一或多個Z2b或Z2c基團取代，且其中Z2之任何4-甲基戊炔-1-基任意地經一或多個Z2c基團取代。
具體實施例I-36. 如具體實施例I-1至I-35中任一項之化合物，其中Z2任意地經一或多個Z2c基團取代。
具體實施例I-37. 如具體實施例I-1至I-36中任一項之化合物，其中Rq3與Rr3分別是H。
具體實施例I-38. 如具體實施例I-1至I-37中任一項之化合物，其中各個Z2c獨立地選自鹵素、-ORn4與-C(O)NRq4Rr4。
具體實施例I-39. 如具體實施例I-1至I-38中任一項之化合物，其中Rn4是H或甲基，且Rq4與Rr4分別是H。
具體實施例I-40. 如具體實施例I-1至I-30中任一項之化合物，其中Z2係選自：
具體實施例I-41. 如具體實施例I-1至I-10中任一項 之化合物，其中A-Z1係選自：
具體實施例I-42. 如具體實施例I-1至I-41中任一項之化合物，其中R1是5至12員雜芳基，其中R1的任何5至12員雜芳基任意地經一或多個Z4基團取代。
具體實施例I-43. 如具體實施例I-1至I-41中任一項之化合物，其中R1是8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基，其中R1的任何8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基任意地經一或多個Z4基團取代。
具體實施例I-44. 如具體實施例I-1至I-41中任一項之化合物，其中R1是8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基，其中該8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基在環系統內有4至10個碳原子與1至5個雜原子，且其中R1的任何8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基任意地經一或多個Z4基團取代。
具體實施例I-45. 如具體實施例I-1至I-41中任一項之化合物，其中R1是8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基，其中該8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基含有至少一個部份不飽和環，且其中R1的任何8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基任意地經一或 多(例如1、2、3、4或5)個Z4基團取代。
具體實施例I-46. 如具體實施例I-1至I-41中任一項之化合物，其中R1具有下列式IIb：
其中：C與彼所連結的環B之二個碳原子一起形成3至7員單環碳環、5至8員雙環碳環、3至7員單環雜環、或5至8員雙環雜環，其中C的任何3至7員單環碳環、5至8員雙環碳環、3至7員單環雜環、或5至8員雙環雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z4基團取代；且B是具1、2或3個氮原子之5或6員單環雜芳基；V是C或N；W是CZ4c、NZ4c或N；X是CZ4c、NZ4c或N；Y是CZ4c、N或不存在；虛線鍵係選自單鍵與雙鍵，其中選擇虛線鍵、V、W、X與Y使得5或6員單環雜芳基B是芳香性的；且各個Z4c獨立地選自H或Z4。
具體實施例I-47. 如具體實施例I-1至I-41中任一項之化合物，其中R1具有下列式IId：
其中：C與彼所連結的二個碳原子一起形成3至7員單環碳環、5至9員雙環碳環、3至7員單環雜環、或5至9員雙環雜環，其中C的任何3至7員單環碳環、5至9員雙環碳環、3至7員單環雜環、或5至9員雙環雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z4基團取代；且各個Z4c獨立地選自H或Z4。
具體實施例I-48. 如具體實施例I-1至I-41中任一項之化合物，其中R1係選自3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑基與4,5,6,7-四氫-吲唑基，其中R1的任何3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑基與4,5,6,7-四氫-吲唑基任意地經一或多個Z4基團取代。
具體實施例I-49. 如具體實施例I-1至I-41中任一項之化合物，其中R1係選自3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基與4,5,6,7-四氫-吲唑-1-基，其中R1的任何3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基與4,5,6,7-四氫-吲唑-1-基任意地經一或多個Z4基團取代。
具體實施例I-50. 如具體實施例I-1至I-49中任一項 之化合物，其中各個Z4獨立地選自(C1-C6)烷基與鹵素，其中Z4的任何(C1-C6)烷基任意地經一或多個鹵素取代。
具體實施例I-51. 如具體實施例I-1至I-49中任一項之化合物，其中各個Z4獨立地選自氟、三氟甲基與二氟甲基。
具體實施例I-52. 如具體實施例I-1至I-41中任一項之化合物，其中R1係選自：
具體實施例I-53. 如具體實施例I-1至I-41中任一項之化合物，其中R1係選自：
具體實施例I-54. 如具體實施例I-1之化合物選自： ，和其藥學上可接受的鹽。
具體實施例I-55. 一種藥學組成物，其包含如具體實施例I-1至I-54中任一項所描述的如式I之化合物，或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受之載體。
具體實施例I-56. 一種供治療哺乳動物之反轉錄病毒 科(Retroviridae)病毒感染的方法，該方法包含投予哺乳動物治療有效量的如具體實施例I-1至I-54中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽。
具體實施例I-57. 如申請專利範圍第56項之方法，其中該反轉錄病毒科(Retroviridae)病毒感染是HIV病毒感染。
具體實施例I-58. 一種供治療哺乳動物之HIV感染的方法，該方法包含投予需要的哺乳動物治療有效量的如具體實施例I-1至I-54中任一項所描述的如式I之化合物，或其藥學上可接受的鹽，且合併治療有效量之一或多種選自由下列所組成的組群之額外的治療藥劑：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、殼體聚合反應抑制劑、與供治療HIV的其他藥物、及彼等之組合。
具體實施例I-59. 如具體實施例I-1至I-54中任一項所描述的如式I之化合物，或其藥學上可接受的鹽，係用於醫療用。
具體實施例I-60. 如具體實施例I-1至I-54中任一項所描述的如式I之化合物，或其藥學上可接受的鹽，係用於反轉錄病毒科(Retroviridae)病毒感染或HIV病毒感染之預防或治療。
具體實施例I-61. 如具體實施例I-1至I-54中任一項 所描述的化合物或其藥學上可接受的鹽之用途，其係用於製造供治療哺乳動物的反轉錄病毒科(Retroviridae)病毒感染或HIV病毒感染之藥物。
具體實施例I-62. 如本發明所描述之化合物或方法。
後面也提出某些具體實施例。
具體實施例II-1. 一種如式I之化合物： ，或其藥學上可接受的鹽，其中：A是具1或2個氮原子之6員單環雜芳基，其中該6員單環雜芳基在所顯示的位置經1個Z1基團、1個Z2基團取代，且任意地經一或多(例如1或2)個Z3基團取代；R1是6至12員芳基、5至12員雜芳基、或3至12員雜環，其中R1之任何6至12員芳基、5至12員雜芳基、或3至12員雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z4基團取代；R2是苯基、5員單環雜芳基、6員單環雜芳基、或(C3-C7)碳環，其中R2之任何苯基、5員單環雜芳基、6員單環雜芳基、或(C3-C7)碳環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z5基團取代；各個R3a與R3b獨立地選自H、鹵素、(C1-C3)烷基與 (C1-C3)鹵烷基，或R3a係選自H、(C1-C3)烷基與(C1-C3)鹵烷基，且R3b係選自-OH與-CN；Z1係選自6至12員芳基、5至14員雜芳基與3至14員雜環，其中Z1之任何6至12員芳基、5至14員雜芳基與3至14員雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1a或Z1b取代；各個Z1a獨立地選自(C3-C7)碳環、6至12員芳基、5至12員雜芳基、3至12員雜環、鹵素、-CN、-ORn1、-OC(O)Rp1、-OC(O)NRq1Rr1、-SRn1、-S(O)Rp1、-S(O)2OH、-S(O)2Rp1、-S(O)2NRq1Rr1、-NRq1Rr1、-NRn1CORp1、-NRn1CO2Rp1、-NRn1CONRq1Rr1、-NRn1S(O)2Rp1、-NRn1S(O)2ORp1、-NRn1S(O)2NRq1Rr1、NO2、-C(O)Rn1、-C(O)ORn1、-C(O)NRq1Rr1、與-S(O)2NRn1CORp1，其中Z1a之任何(C3-C7)碳環、6至12員芳基、5至12員雜芳基與3至12員雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c或Z1d基團取代；各個Z1b獨立地選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基與(C2-C8)炔基，其中Z1b之任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基與(C2-C8)炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c基團取代；各個Z1c獨立地選自(C3-C7)碳環、苯基、5至6員單環雜芳基、3至7員雜環、鹵素、-CN、-ORn2、-OC(O)Rp2、-OC(O)NRq2Rr2、-SRn2、-S(O)Rp2、-S(O)2OH、-S(O)2Rp2、-S(O)2NRq2Rr2、-NRq2Rr2、 -NRn2CORp2、-NRn2CO2Rp2、-NRn2CONRq2Rr2、-NRn2S(O)2Rp2、-NRn2S(O)2ORp2、-NRn2S(O)2NRq2Rr2、NO2、-C(O)Rn2、-C(O)ORn2、-C(O)NRq2Rr2、鹵苯基、5至6員鹵雜芳基、3至7員鹵雜環、與(C1-C8)雜烷基；各個Z1d獨立地選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基與(C1-C8)鹵烷基；各個Rn1獨立地選自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基與苯基，其中Rn1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基與苯基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c或Z1d基團取代，且其中Rn1之任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基與(C2-C8)炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c基團取代；各個Rp1獨立地選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基與苯基，其中Rp1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基與苯基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c或Z1d基團取代，且其中Rp1之任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基與(C2-C8)炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c基團取代；Rq1與Rr1分別獨立地選自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基與苯基，其中Rq1或Rr1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基與苯基任意地經 一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c或Z1d基團取代，且其中Rq1或Rr1之任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基與(C2-C8)炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c基團取代，或Rq1與Rr1和彼等所連結之氮一起形成5、6或7員雜環，其中該5、6或7員雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c或Z1d基團取代；各個Rn2獨立地選自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基、苯基、鹵苯基、5至6員單環鹵雜芳基、3至7員鹵雜環、(C1-C8)鹵烷基、與(C1-C8)雜烷基；各個Rp2獨立地選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基、苯基、鹵苯基、5至6員單環鹵雜芳基、3至7員鹵雜環、(C1-C8)鹵烷基、與(C1-C8)雜烷基；Rq2與Rr2分別獨立地選自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基、苯基、鹵苯基、5至6員單環鹵雜芳基、3至7員鹵雜環、(C1-C8)鹵烷基、與(C1-C8)雜烷基，或Rq2與Rr2和彼等所連結之氮一起形成5、6或7員雜環；Z2係選自(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯的雜環、-C(O)Rn3、與-C(O)NRq3Rr3，其中Z2之任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、與3至12員經C鍵聯的雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2b 或Z2c基團取代，且其中Z2之任何(C2-C8)烯基與(C2-C8)炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2c基團取代；各個Z2a獨立地選自(C3-C7)碳環、6至12員芳基、5至12員雜芳基、3至12員雜環、鹵素、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4、-OC(O)NRq4Rr4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)2OH、-S(O)2Rp4、-S(O)2NRq4Rr4、-NRq4Rr4、-NRn4CORp4、-NRn4CO2Rp4、-NRn4CONRq4Rr4、-NRn4S(O)2Rp4、-NRn4S(O)2ORp4、-NRn4S(O)2NRq4Rr4、NO2、-C(O)Rn4、-C(O)ORn4、與-C(O)NRq4Rr4，其中Z2a之任何(C3-C7)碳環、6至12員芳基、5至12員雜芳基、與3至12員雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2b或Z2c基團取代；各個Z2b獨立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)雜烷基、與(C1-C4)鹵烷基；各個Z2c獨立地選自鹵素、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4、-OC(O)NRq4Rr4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)2OH、-S(O)2Rp4、-S(O)2NRq4Rr4、-NRq4Rr4、-NRn4CORp4、-NRn4CO2Rp4、-NRn4CONRq4Rr4、-NRn4S(O)2Rp4、-NRn4S(O)2ORp4、-NRn4S(O)2NRq4Rr4、NO2、-C(O)Rn4、-C(O)ORn4、與-C(O)NRq4Rr4；各個Rn3獨立地選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C3-C7)碳環、3至12員雜環、5至12員雜芳基與6至12員芳基，其中Rn3之任何(C3-C7)碳環、3至12員雜環、5 至12員雜芳基與6至12員芳基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2b或Z2c基團取代，且其中Rn3之任何(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基與(C2-C4)炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2a基團取代；Rq3與Rr3分別獨立地選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C3-C7)碳環、3至12員雜環、5至12員雜芳基與6至12員芳基，其中Rq3或Rr3之任何(C3-C7)碳環、3至12員雜環、5至12員雜芳基與6至12員芳基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2b或Z2c基團取代，且其中Rq3或Rr3之任何(C1-C4)烷基與(C2-C4)烯基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2a基團取代，或Rq3與Rr3和彼等所連結之氮一起形成雜環或雜芳基，其中該雜環或雜芳基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2b或Z2c基團取代；各個Rn4獨立地選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)鹵烷基、與(C1-C4)雜烷基；各個Rp4獨立地選自(C1-C8)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)鹵烷基、與(C1-C4)雜烷基；Rq4與Rr4分別獨立地選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)鹵烷基、與(C1-C4)雜烷基；各個Z3獨立地選自鹵素、(C1-C4)烷基、-OH、-CN、(C1-C4)雜烷基、與(C1-C4)鹵烷基；各個Z4獨立地選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、鹵素、-CN、-ORn5、 -OC(O)Rp5、-OC(O)NRq5Rr5、-SRn5、-S(O)Rp5、-S(O)2OH、-S(O)2Rp5、-S(O)2NRq5Rr5、-NRq5Rr5、-NRn5CORp5、-NRn5CO2Rp5、-NRn5CONRq5Rr5、-NRn5S(O)2Rp5、-NRn5S(O)2ORp5、-NRn5S(O)2NRq5Rr5、NO2、-C(O)Rn5、-C(O)ORn5、與-C(O)NRq5Rr5，其中Z4之任何(C3-C7)碳環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z4a或Z4b基團取代，且其中Z4之任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基與(C2-C8)炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z4a基團取代；各個Z4a獨立地選自鹵素、-CN、-ORn6、-OC(O)Rp6、-OC(O)NRq6Rr6、-SRn6、-S(O)Rp6、-S(O)2OH、-S(O)2Rp6、-S(O)2NRq6Rr6、-NRq6Rr6、-NRn6CORp6、-NRn6CO2Rp6、-NRn6CONRq6Rr6、-NRn6S(O)2Rp6、-NRn6S(O)2ORp6、-NRn6S(O)2NRq6Rr6、NO2、-C(O)Rn6、-C(O)ORn6、與-C(O)NRq6Rr6；各個Z4b獨立地選自(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、與(C1-C4)鹵烷基；各個Rn5獨立地選自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)雜烷基、(C2-C4)烯基、與(C2-C4)炔基；各個Rp5獨立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)雜烷基、(C2-C4)烯基、與(C2-C4)炔基；Rq5與Rr5分別獨立地選自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)雜烷基、(C2-C4)烯基、與(C2-C4)炔基；各個Rn6獨立地選自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷 基、(C1-C4)雜烷基、(C2-C4)烯基、與(C2-C4)炔基；各個Rp6獨立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)雜烷基、(C2-C4)烯基、與(C2-C4)炔基；Rq6與Rr6分別獨立地選自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)雜烷基、(C2-C4)烯基、與(C2-C4)炔基；各個Z5獨立地選自(C1-C6)烷基、鹵素、-CN、與-ORn7，其中Z5之任何(C1-C6)烷基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個鹵素取代；且各個Rn7獨立地選自H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基、與(C3-C7)碳環。
具體實施例II-2. 如具體實施例II-1之化合物，其係如式Ia之化合物： ，或其藥學上可接受的鹽。
具體實施例II-3. 如具體實施例II-1或具體實施例II-2之化合物，其中R3a與R3b分別是H。
具體實施例II-4. 如具體實施例II-1至II-3中任一項之化合物，其中R2是苯基或5員單環雜芳基，其中R2之任何苯基或5員單環雜芳基任意地經一或多個Z5基團取代。
具體實施例II-5. 如具體實施例II-1至II-3中任一項之化合物，其中R2是任意經一或多個Z5基團取代的苯基。
具體實施例II-6. 如具體實施例II-1至II-5中任一項之化合物，其中各個Z5是鹵素。
具體實施例II-7. 如具體實施例II-1至II-5中任一項之化合物，其中各個Z5是氟。
具體實施例II-8. 如具體實施例II-1或具體實施例II-2之化合物，其中R2是3,5-二氟苯基。
具體實施例II-9. 如具體實施例II-1之化合物，其係如式Ig之化合物： ，或其藥學上可接受之鹽。
具體實施例II-10. 如具體實施例II-1之化合物，其係如式Ie之化合物： ，或其藥學上可接受之鹽。
具體實施例II-11. 如具體實施例II-1至II-10中任一項之化合物，其中A是吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基，其中A之任何吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基在所顯示的位置經1個Z1基團、1個Z2基團取代，且任意地經一或多個Z3基團取代。
具體實施例II-12. 如具體實施例II-1至II-10中任一項之化合物，其中A是吡啶基，其中A之任何吡啶基在所顯示的位置經1個Z1基團、1個Z2基團取代，且任意地經一或多個Z3基團取代。
具體實施例II-13. 如具體實施例II-1至II-12中任一項之化合物，其中A在所顯示的位置經1個Z1基團與1個Z2基團取代。
具體實施例II-14. 如具體實施例II-1至II-10中任一項之化合物，其中A-Z1係選自： ，其中各個Z3a獨立地選自H與Z3。
具體實施例II-15. 如具體實施例II-1至II-10中任一項之化合物，其中A-Z1係選自： ，其中各個Z3a獨立地選自H與Z3。
具體實施例II-16. 如具體實施例II-1至II-10中任一項之化合物，其中A-Z1是： ，其中各個Z3a獨立地選自H與Z3。
具體實施例II-17. 如具體實施例II-1至II-10中任一項之化合物，其中A-Z1是： ，其中Z3a係選自H與Z3。
具體實施例II-18. 如具體實施例II-1至II-10中任一項之化合物，其中A-Z1是： ，其中Z3a係選自H與Z3。
具體實施例II-19. 如具體實施例II-14至II-18中任一項之化合物，其中各個Z3a是H。
具體實施例II-20. 如具體實施例II-1至II-19中任一項之化合物，其中Z1係選自苯基、5至14員雜芳基與3至14員雜環，其中Z1之任何苯基、5至14員雜芳基與3至14員雜環任意地經一或多個Z1a或Z1b基團取代。
具體實施例II-21. 如具體實施例II-1至II-19中任一項之化合物，其中Z1係選自苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、與9至12員三環雜環，其中Z1的任何苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、與9至12員三環雜環任意地經一或多個Z1a或Z1b基團取代。
具體實施例II-22. 如具體實施例II-1至II-19中任一項.之化合物，其中Z1係選自苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、與9至12員三環雜環，其中該5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、與9至12員三環雜環在環系統內有1至11個碳原子與1至5個雜原子，且其中Z1的任何苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、與9至12員三環雜環任意地經一或多個Z1a或Z1b基團取代。
具體實施例II-23. 如具體實施例II-1至II-19中任一項之化合物，其中Z1係選自8至10員雙環雜芳基與8至10員雙環雜環，其中Z1的任何8至10員雙環雜芳基與8至10員雙環雜環任意地經一或多個Z1a或Z1b基團取代。
具體實施例II-24. 如具體實施例II-1至II-19中任一項之化合物，其中Z1係選自8至10員雙環雜芳基與8至10員雙環雜環，其中該8至10員雙環雜芳基與8至10員雙環雜環在環系統內有3至9個碳原子與1至5個雜原子，且其中Z1的任何8至10員雙環雜芳基與8至10員雙環雜環任意地經一或多個Z1a或Z1b基團取代。
具體實施例II-25. 如具體實施例II-1至II-19中任一項之化合物，其中Z1係選自苯基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶基、1-側氧異吲哚啉基、4-側氧-3,4-二氫喹唑啉基、3-側氧螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-基、1H-2-側氧-吡啶基、與2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫喹唑啉基，其中Z1的任何苯基、 1H-吡咯並[2,3-b]吡啶基、1-側氧異吲哚啉基、4-側氧-3,4-二氫喹唑啉基、3-側氧螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-基、1H-2-側氧-吡啶基、與2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫喹唑啉基任意地經一或多個Z1a或Z1b基團取代。
具體實施例II-26. 如具體實施例II-1至II-19中任一項之化合物，其中Z1係選自苯基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基、1-側氧異吲哚啉-5-基、1-側氧異吲哚啉-4-基、4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-8-基、3’-側氧螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-5’-基、1H-2-側氧-吡啶-4-基、與2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫喹唑啉-8-基，其中Z1的任何苯基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基、1-側氧異吲哚啉-5-基、1-側氧異吲哚啉-4-基、4-側氧-3,4-二氫喹唑啉-8-基、3’-側氧螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-5’-基、1H-2-側氧-吡啶-4-基、與2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫喹唑啉-8-基任意地經一或多個Z1a或Z1b基團取代。
具體實施例II-27. 如具體實施例II-1至II-19中任一項之化合物，其中Z1是1H-吲唑-7-基，其中Z1任意地經一或多個Z1a或Z1b基團取代。
具體實施例II-28. 如具體實施例II-1至II-27中任一項之化合物，其中各個Z1a獨立地選自鹵素、-ORn1、NRq1Rr1與-C(O)NRq1Rr1。
具體實施例II-29. 如具體實施例II-1至II-27中任一項之化合物，其中各個Z1a獨立地選自鹵素與-NRn1S(O)2Rp1。
具體實施例II-30. 如具體實施例II-1至II-27中任一項之化合物，其中各個Z1b獨立地選自(C1-C8)烷基。
具體實施例II-31. 如具體實施例II-1至II-27中任一項之化合物，其中各個Z1a獨立地選自鹵素與-NRn1S(O)2Rp1，且各個Z1b獨立地選自(C1-C8)烷基。
具體實施例II-32. 如具體實施例II-1至II-27中任一項之化合物，其中各個Z1a獨立地選自鹵素與-C(O)NRq1Rr1。
具體實施例II-33. 如具體實施例II-1至II-27中任一項之化合物，其中Rn1、Rq1與Rr1分別是II。
具體實施例II-34. 如具體實施例II-1至II-19中任一項之化合物，其中Z1係選自：
具體實施例II-35. 如具體實施例II-1至II-19中任一項之化合物，其中Z1係選自：
具體實施例II-36. 如具體實施例II-1至II-19中任一項之化合物，其中Z1係選自：
具體實施例II-37. 如具體實施例II-1至II-36中任一項之化合物，其中Z2係選自(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯之雜環、與-C(O)NRq3Rr3，其中Z2的任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯之雜芳基、與3至12員經C鍵聯的雜環任意地經一或多個Z2b或Z2c基團取代，且其中Z2之任何(C2-C8)炔基任意地經一或多個Z2c基團取代。
具體實施例II-38. 如具體實施例II-1至II-36中任一項之化合物，其中Z2係選自(C2-C8)炔基、苯基、5至6員經C鍵聯的單環雜芳基、8至10員經C鍵聯之雙環雜芳基、8至10員經C鍵聯的雙環雜環、與-C(O)NRq3Rr3，其中Z2之任何苯基、5至6員經C鍵聯的單環雜芳基、8至10員經C鍵聯之雙環雜芳基、與8至10員經C鍵聯的雙環雜環任意地經一或多個Z2b或Z2c基團取代，且其中Z2之任何(C2-C8)炔基任意地經一或多個Z2c基團取代。
具體實施例II-39. 如具體實施例II-1至II-36中任一項之化合物，其中Z2係選自(C2-C8)炔基、苯基、5至6員經C鍵聯的單環雜芳基、8至10員經C鍵聯之雙環雜芳基、8至10員經C鍵聯的雙環雜環、與-C(O)NRq3Rr3，其中該5至6員經C鍵聯之單環雜芳基、8至10員經C鍵聯的雙環雜芳基、與8至10員經C鍵聯之雙環雜環在 環系統內有1至9個碳原子與1至4個雜原子，且其中Z2的任何苯基、5至6員經C鍵聯之單環雜芳基、8至10員經C鍵聯的雙環雜芳基、8至10員經C鍵聯之雙環雜環任意地經一或多個Z2b或Z2c基團取代，且其中Z2的任何(C2-C8)炔基任意地經一或多個Z2c基團取代。
具體實施例II-40. 如具體實施例II-1至II-36中任一項之化合物，其中Z2係選自4-甲基戊炔基、苯基、吡啶基、1H-2-側氧-吡啶基、三唑基、1-側氧異吲哚啉基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶基、與-C(O)NRq3Rr3，其中Z2的任何苯基、吡啶基、2-側氧吡啶基、三唑基、1-側氧異吲哚啉基、與1H-吡咯並[2,3-b]吡啶基任意地經一或多個Z2b或Z2c基團取代，且其中Z2之任何4-甲基戊炔基任意地經一或多個Z2c基團取代。
具體實施例II-41. 如具體實施例II-1至II-36中任一項之化合物，其中Z2係選自4-甲基戊炔-1-基、苯基、吡啶-4-基、1H-2-側氧-吡啶-2-基、三唑-4-基、1-側氧異吲哚啉-6-基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基、與-C(O)NRq3Rr3，其中Z2的任何苯基、吡啶-4-基、2-羥吡啶-2-基、三唑-4-基、1-側氧異吲哚啉-6-基、與1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基任意地經一或多個Z2b或Z2c基團取代，且其中Z2之任何4-甲基戊炔-1-基任意地經一或多個Z2c基團取代。
具體實施例II-42. 如具體實施例II-1至II-41中任一項之化合物，其中Z2任意地經一或多個Z2c基團取代。
具體實施例II-43. 如具體實施例II-1至II-42中任一項之化合物，其中Rq3與Rr3分別是H。
具體實施例II-44. 如具體實施例II-1至II-43中任一項之化合物，其中各個Z2c獨立地選自鹵素、-ORn4與-C(O)NRq4Rr4。
具體實施例II-45. 如具體實施例II-1至II-44中任一項之化合物，其中Rn4是H或甲基，且Rq4與Rr4分別是H。
具體實施例II-46. 如具體實施例II-1至II-36中任一項之化合物，其中Z2係選自：
具體實施例II-47. 如具體實施例II-1至II-10中任一項之化合物，其中A-Z1係選自：
具體實施例II-48. 如具體實施例II-1至II-10中任一項之化合物，其中A-Z1係選自：
具體實施例II-49. 如具體實施例II-1至II-48中任一項之化合物，其中R1是5至12員雜芳基，其中R1的任何5至12員雜芳基任意地經一或多個Z4基團取代。
具體實施例II-50. 如具體實施例II-1至II-48中任一項之化合物，其中R1是8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基，其中R1的任何8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基任意地經一或多個Z4基團取代。
具體實施例II-51. 如具體實施例II-1至II-48中任一項之化合物，其中R1是8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基，其中該8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基在環系統內有4至10個碳原子與1至5個雜原子，且其中R1的任何8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基任意地經一或多個Z4基團取代。
具體實施例II-52. 如具體實施例II-1至II-48中任一項之化合物，其中R1是8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基，其中該8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基含有至少一個部份不飽和環，且其中R1的任何8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z4基團取代。
具體實施例II-53. 如具體實施例II-1至II-48中任一項之化合物，其中R1具有下列式IIb：
其中：C與彼所連結的環B之二個碳原子一起形成3至7員單環碳環、5至8員雙環碳環、3至7員單環雜環、或5至8員雙環雜環，其中C的任何3至7員單環碳環、5至8員雙環碳環、3至7員單環雜環、或5至8員雙環雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z4基團取代；且B是具1、2或3個氮原子之5或6員單環雜芳基；V是C或N；W是CZ4c、NZ4c或N；X是CZ4c、NZ4c或N；Y是CZ4c、N或不存在；虛線鍵係選自單鍵與雙鍵，其中選擇虛線鍵、V、W、X與Y使得5或6員單環雜芳基B是芳香性的；且各個Z4c獨立地選自H或Z4。
具體實施例II-54. 如具體實施例II-1至II-48中任一項之化合物，其中R1具有下列式IId：
其中：C與彼所連結的二個碳原子一起形成3至7員單環碳環、5至9員雙環碳環、3至7員單環雜環、或5至9員雙環雜環，其中C的任何3至7員單環碳環、5至9員雙環碳環、3至7員單環雜環、或5至9員雙環雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z4基團取代；且各個Z4c獨立地選自H或Z4。
具體實施例II-55. 如具體實施例II-1至II-48中任一項之化合物，其中R1係選自3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑基與4,5,6,7-四氫-吲唑基，其中R1的任何3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑基與4,5,6,7-四氫-吲唑基任意地經一或多個Z4基團取代。
具體實施例56. 如具體實施例II-1至II-48中任一項之化合物，其中R1係選自3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基與4,5,6,7-四氫-吲唑-1-基，其中R1的任何3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙烷並[3,4]環戊烷並[1,2-c]吡唑-1-基與4,5,6,7-四氫-吲唑-1-基任意地經一或多個Z4基團取代。
具體實施例II-57. 如具體實施例II-1至II-56中任一 項之化合物，其中各個Z4獨立地選自(C1-C6)烷基與鹵素，其中Z4的任何(C1-C6)烷基任意地經一或多個鹵素取代。
具體實施例II-58. 如具體實施例II-1至II-56中任一項之化合物，其中各個Z4獨立地選自氟、三氟甲基與二氟甲基。
具體實施例II-59. 如具體實施例II-1至II-48中任一項之化合物，其中R1係選自：
具體實施例II-60. 如具體實施例II-1至II-48中任一項之化合物，其中R1係選自：
具體實施例II-61. 如具體實施例II-1至II-48中任一項之化合物，其中R1係選自：
具體實施例II-62. 如具體實施例II-1至II-48中任一項之化合物，其中R1係選自：
具體實施例II-63. 如具體實施例II-1之化合物選自： ，和其藥學上可接受的鹽。
具體實施例II-64. 如具體實施例II-1之化合物選自： ，和其藥學上可接受的鹽。
具體實施例II-65. 一種藥學組成物，其包含如具體實施例II-1至II-64中任一項所描述的如式I之化合物，或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受之載體。
具體實施例II-66. 一種供治療哺乳動物之反轉錄病毒科(Retroviridae)病毒感染的方法，該方法包含投予哺乳動物治療有效量的如具體實施例II-1至II-64中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽。
具體實施例II-67. 如具體實施例II-66之方法，其中該反轉錄病毒科(Retroviridae)病毒感染是HIV病毒感染。
具體實施例II-68. 一種供治療哺乳動物之HIV感染的方法，該方法包含投予需要的哺乳動物治療有效量的如具體實施例II-1至II-64中任一項所描述的如式I之化合物，或其藥學上可接受的鹽，且合併治療有效量之一或多種選自由下列所組成的組群之額外的治療藥劑：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶 抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、殼體聚合反應抑制劑、與供治療HIV的其他藥物、及彼等之組合。
具體實施例II-69. 如具體實施例II-1至II-44中任一項所描述的如式I之化合物，或其藥學上可接受的鹽，係用於醫療用。
具體實施例II-70. 如具體實施例II-1至II-44中任一項所描述的如式I之化合物，或其藥學上可接受的鹽，係用於反轉錄病毒科(Retroviridae)病毒感染或HIV病毒感染之預防或治療。
具體實施例II-71. 如具體實施例II-1至II-44中任一項所描述的化合物或其藥學上可接受的鹽之用途，其係用於製造供治療哺乳動物的反轉錄病毒科(Retroviridae)病毒感染或HIV病毒感染之藥物。
具體實施例II-72. 如本發明所描述之化合物或方法。

Claims (54)

  1. 一種如式IIId之化合物： ，或其藥學上可接受的鹽，其中A1是CH、C-Z3、或氮；A2是CH或氮；R1是6至12員芳基、5至12員雜芳基、或3至12員雜環，其中R1之任何6至12員芳基、5至12員雜芳基、或3至12員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代，其中該Z4基團是相同的或不同的；各個R3a與R3b獨立地是H或(C1-C3)烷基；Z1是6至12員芳基、5至14員雜芳基、或3至14員雜環，其中Z1之任何6至12員芳基、5至14員雜芳基、或3至14員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a或Z1b取代，其中該Z1a與Z1b基團是相同的或不同的；各個Z1a獨立地是(C3-C7)碳環、5至12員雜芳基、3至12員雜環、鹵素、-CN、-ORn1、-OC(O)Rp1、-OC(O)NRq1Rr1、-SRn1、-S(O)Rp1、-S(O)2OH、-S(O)2Rp1、-S(O)2NRq1Rr1、-NRq1Rr1、-NRn1CORp1、-NRn1CO2Rp1、-NRn1CONRq1Rr1、-NRn1S(O)2Rp1、 -NRn1S(O)2ORp1、-NRn1S(O)2NRq1Rr1、-C(O)Rn1、-C(O)ORn1、-C(O)NRq1Rr1、與-S(O)2NRn1CORp1，其中Z1a之任何(C3-C7)碳環、5至12員雜芳基與3至12員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的；各個Z1b獨立地是任意經1、2、3、4或5個鹵素取代之(C1-C8)烷基，其為相同的或不同的；各個Z1c獨立地是鹵素、-CN、-OH、-NH2、-C(O)NRq2Rr2、或(C1-C8)雜烷基；各個Z1d獨立地是(C1-C8)烷基或(C1-C8)鹵烷基；各個Rn1獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基，其中Rn1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的，且其中Rn1之任何(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個Z1c基團取代，其中該Z1c基團是相同的或不同的；各個Rp1獨立地是(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基，其中Rp1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的，且其中Rp1之任何(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個Z1c基團取代，其中該Z1c基團是相同的或不同的； 各個Rq1與Rr1獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基，其中Rq1或Rr1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的，且其中Rq1或Rr1之任何(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個Z1c基團取代，其中該Z1c基團是相同的或不同的，或Rq1與Rr1和彼等所連結之氮一起形成5、6或7員雜環，其中該5、6或7員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的；各個Rq2與Rr2獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環，或Rq2與Rr2和彼等所連結之氮一起形成5、6或7員雜環；Z2是(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯之雜環、-C(O)Rn3、或-C(O)NRq3Rr3，其中Z2之任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、或3至12員經C鍵聯之雜環任意地經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代，其中該Z2b與Z2c基團是相同的或不同的，且其中Z2之任何(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代，其中該Z2c基團是相同的或不同的；各個Rn3獨立地是H或(C1-C4)烷基；各個Rq3與Rr3獨立地是H或(C1-C4)烷基；各個Z2b獨立地是側氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)雜烷 基、或(C1-C4)鹵烷基；各個Z2c獨立地是側氧基、鹵素、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4、-OC(O)NRq4Rr4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)2OH、-S(O)2Rp4、-S(O)2NRq4Rr4、-NRq4Rr4、-NRn4CORp4、-NRn4CO2Rp4、-NRn4CONRq4Rr4、-NRn4S(O)2Rp4、-NRn4S(O)2ORp4、-NRn4S(O)2NRq4Rr4、-NO2、-C(O)Rn4、-C(O)ORn4、或-C(O)NRq4Rr4；各個Rn4獨立地是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、或(C1-C4)雜烷基；各個Rp4獨立地是(C1-C8)烷基、(C1-C4)鹵烷基、或(C1-C4)雜烷基；各個Rq4與Rr4獨立地是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、或(C1-C4)雜烷基；各個Z3獨立地是(C1-C4)雜烷基；各個Z4獨立地是側氧基、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、鹵素、-CN、-ORn5、-NRq5Rr5、-NRn5CORp5、-NRn5CO2Rp5、-C(O)Rn5、-C(O)ORn5、或-C(O)NRq5Rr5，其中Z4之任何(C3-C7)碳環或(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個Z4a基團取代，其中該Z4a基團是相同的或不同的；各個Z4a獨立地是鹵素、-CN、或-ORn6；各個Rn5、Rp5、Rq5、Rr5、與Rn6獨立地是H或(C1-C4)烷基；各個Z5獨立地是鹵素，其可為相同的或不同的；且 n是0、1、2或3。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係如式IIIe之化合物： ，或其藥學上可接受之鹽。
  3. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R1是，其中C與彼所連結之二個碳原子一起形成3至7員單環碳環或5至9員雙環碳環，其中C之任何3至7員單環碳環或5至9員雙環碳環任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代，其中該Z4基團是相同的或不同的。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R1是。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物， 或其藥學上可接受的鹽，其中Z1是，其中各個Z1w獨立地是Z1a、Z1b、或H。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：各個Z1a獨立地是鹵素、-CN、-ORn1、-NRn1S(O)2Rp1、-NRn1S(O)2NRq1Rr1、-NRq1Rr1、-NRn1CORp1、-NRn1CONRq1Rr1、或-NRn1CO2Rp1；各個Z1b獨立地是(C1-C8烷基)，其中該(C1-C8烷基)任意地經1、2、或3個鹵素取代，其為相同的或不同的；且Z1w中至少一個是Z1a或Z1b。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Z1w中至少二個獨立地是Z1a。
  8. 如申請專利範圍第6或7項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中各個Z1a獨立地是鹵素、-NRn1S(O)2Rp1、或-NRn1S(O)2NRq1Rr1。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中該部分是 ，其中Z5a是H或鹵素。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中A1是CH。
  11. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中A1是C-Z3。
  12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中A2是CH。
  13. 一種如式III之化合物： ，或其藥學上可接受的鹽，其中A是具1或2個氮原子之6員單環雜芳基，其中該6員單環雜芳基在所顯示的位置經1個Z1基團、1個Z2基團取代，且任意地經1或2個Z3基團取代，其中該Z3基團是相同的或不同的；R1是6至12員芳基、5至12員雜芳基、或3至12員雜環，其中R1之任何6至12員芳基、5至12員雜芳基、或3至12員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代，其中該Z4基團是相同的或不同的； R2是任意地經1、2、3、4或5個鹵素取代之苯基，其為相同的或不同的；各個R3a與R3b獨立地是H或(C1-C3)烷基；Z1是6至12員芳基、5至14員雜芳基、或3至14員雜環，其中Z1之任何6至12員芳基、5至14員雜芳基、或3至14員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a或Z1b取代，其中該Z1a與Z1b基團是相同的或不同的；各個Z1a獨立地是(C3-C7)碳環、5至12員雜芳基、3至12員雜環、鹵素、-CN、-ORn1、-OC(O)Rp1、-OC(O)NRq1Rr1、-SRn1、-S(O)Rp1、-S(O)2OH、-S(O)2Rp1、-S(O)2NRq1Rr1、-NRq1Rr1、-NRn1CORp1、-NRn1CO2Rp1、-NRn1CONRq1Rr1、-NRn1S(O)2Rp1、-NRn1S(O)2ORp1、-NRn1S(O)2NRq1Rr1、-C(O)Rn1、-C(O)ORn1、-C(O)NRq1Rr1、與-S(O)2NRn1CORp1，其中Z1a之任何(C3-C7)碳環、5至12員雜芳基與3至12員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的；各個Z1b獨立地是任意經1、2、3、4或5個鹵素取代之(C1-C8)烷基，其為相同的或不同的；各個Z1c獨立地是鹵素、-CN、-OH、-NH2、-C(O)NRq2Rr2、或(C1-C8)雜烷基；各個Z1d獨立地是(C1-C8)烷基或(C1-C8)鹵烷基；各個Rn1獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基，其中Rn1之任何 (C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的，且其中Rn1之任何(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個Z1c基團取代，其中該Z1c基團是相同的或不同的；各個Rp1獨立地是(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基，其中Rp1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的，且其中Rp1之任何(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個Z1c基團取代，其中該Z1c基團是相同的或不同的；各個Rq1與Rr1獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基，其中Rq1或Rr1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、或5至6員單環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的，且其中Rq1或Rr1之任何(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個Z1c基團取代，其中該Z1c基團是相同的或不同的，或Rq1與Rr1和彼等所連結之氮一起形成5、6或7員雜環，其中該5、6或7員雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1c或Z1d基團取代，其中該Z1c與Z1d基團是相同的或不同的；各個Rq2與Rr2獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環，或Rq2與Rr2和彼等所連結之氮一起形成5、6或7員 雜環；Z2是(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯的雜環、-C(O)Rn3、或-C(O)NRq3Rr3，其中Z2之任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、或3至12員經C鍵聯的雜環任意地經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代，其中該Z2b與Z2c基團是相同的或不同的，且其中Z2之任何(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基任意地經1、2、3、4或5個Z2c基團取代，其中該Z2c基團是相同的或不同的；各個Rn3獨立地是H或(C1-C4)烷基；各個Rq3與Rr3獨立地是H或(C1-C4)烷基；各個Z2b獨立地是側氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)雜烷基、或(C1-C4)鹵烷基；各個Z2c獨立地是側氧基、鹵素、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4、-OC(O)NRq4Rr4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)2OH、-S(O)2Rp4、-S(O)2NRq4Rr4、-NRq4Rr4、-NRn4CORp4、-NRn4CO2Rp4、-NRn4CONRq4Rr4、-NRn4S(O)2Rp4、-NRn4S(O)2ORp4、-NRn4S(O)2NRq4Rr4、-NO2、-C(O)Rn4、-C(O)ORn4、或-C(O)NRq4Rr4；各個Rn4獨立地是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、或(C1-C4)雜烷基；各個Rp4獨立地是(C1-C8)烷基、(C1-C4)鹵烷基、或(C1-C4)雜烷基；各個Rq4與Rr4獨立地是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵 烷基、或(C1-C4)雜烷基；各個Z3獨立地是(C1-C4)雜烷基或鹵素；各個Z4獨立地是側氧基、(C1-C8)烷基、(C3-C7)碳環、鹵素、-CN、-ORn5、-NRq5Rr5、-NRn5CORp5、-NRn5CO2Rp5、-C(O)Rn5、-C(O)ORn5、或-C(O)NRq5Rr5，其中Z4之任何(C3-C7)碳環或(C1-C8)烷基任意地經1、2、3、4或5個Z4a基團取代，其中該Z4a基團是相同的或不同的；各個Z4a獨立地是鹵素、-CN、或-ORn6；且各個Rn5、Rp5、Rq5、Rr5、與Rn6獨立地是H或(C1-C4)烷基。
  14. 如申請專利範圍第13項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中A是：
  15. 如申請專利範圍第13項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中A是：
  16. 如申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中各個Z3在存在時獨立地是甲氧基、二甲胺基、或甲胺基。
  17. 如申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R3a與R3b分別是H。
  18. 如申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R3a是甲基且R3b是H。
  19. 如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Z2是(C2-C8)炔基、苯基、5至6員經C鍵聯的單環雜芳基、8至10員經C鍵聯的雙環雜芳基、8至10員經C鍵聯的雙環雜環、或-C(O)NRq3Rr3，其中Z2之任何苯基、5至6員經C鍵聯的單環雜芳基、8至10員經C鍵聯的雙環雜芳基、或8至10員經C鍵聯的雙環雜環任意地經1、2、或3個Z2b或Z2c基團取代，且其中Z2之任何(C2-C8)炔基任意地經1、2、或3個Z2c基團取代。
  20. 如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Z2是任意經1、2、或3個Z2c基團取代之(C2-C8)炔基。
  21. 如申請專利範圍第1至20項中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中各個Z2c獨立地是鹵素、-ORn4、-NRq4Rr4、-NRn4CO2Rp4、-C(O)ORn4、或-C(O)NRq4Rr4。
  22. 如申請專利範圍第1至20項中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中各個Z2c獨立地是鹵素或-ORn4。
  23. 如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中任意經1、2、3、4或5個Z2b或Z2c基團取代之Z2是
  24. 如申請專利範圍第1至2和5至23項中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R1是8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基，其中R1之任何8至12員雙環雜芳基或8至12員三環雜芳基任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代。
  25. 如申請專利範圍第1至2和5至23項中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R1係如下式IId所示： ，其中： C與彼所連結之二個碳原子一起形成3至7員單環碳環、5至9員雙環碳環、3至7員單環雜環、或5至9員雙環雜環，其中C之任何3至7員單環碳環、5至9員雙環碳環、3至7員單環雜環、或5至9員雙環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z4基團取代，其中該Z4基團是相同的或不同的；且各個Z4c獨立地選自H或Z4，其中該Z4基團是相同的或不同的。
  26. 如申請專利範圍第1至25項中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中各個Z4獨立地是(C1-C4)烷基或鹵素，其中Z4之任何(C1-C4)烷基任意地經1、2、3、4或5個鹵素取代。
  27. 如申請專利範圍第1至2和5至23項中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中任意經1、2、3、4或5個Z4基團取代之R1是
  28. 如申請專利範圍第1至2和5至23項中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中任意經1、2、3、4或5個Z4基團取代之R1是
  29. 如申請專利範圍第1至4和9至28項中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Z1是苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環，其中Z1之任何苯基、5至6員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基、8至10員雙環雜環、或9至12員三環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a或Z1b基團取代。
  30. 如申請專利範圍第1至4和9至28項中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Z1是8至10員雙環雜芳基或8至10員雙環雜環，其中任何8至10員雙環雜芳基或8至10員雙環雜環在環系統內有3至9個碳原子與1至5個雜原子，且其中Z1之任何8至10員雙環 雜芳基或8至10員雙環雜環任意地經1、2、3、4或5個Z1a或Z1b基團取代。
  31. 如申請專利範圍第1至5和9至30項中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中各個Z1a獨立地是側氧基、(C3-C7)碳環、鹵素、-CN、-O-(C1-C8)烷基、-NRq1Rr1、-NRn1CORp1、-NRn1CO2Rp1、-NRn1CONRq1Rr1、-NRn1S(O)2Rp1、-NRn1S(O)2NRq1Rr1、或-C(O)NRq1Rr1。
  32. 如申請專利範圍第1至31項中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中各個Z1b獨立地是甲基或二氟甲基。
  33. 如申請專利範圍第1至32項中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Z1經2個Z1a基團取代，其中各個Z1a獨立地是-NRn1S(O)2Rp1、-NRn1S(O)2NRq1Rr1、或鹵素。
  34. 如申請專利範圍第1至28項中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Z1是 ，上述基團任意地經1、2、3、4或5個Z1a或Z1b取代。
  35. 如申請專利範圍第1至28項中任一項之化合 物，或其藥學上可接受的鹽，其中Z1是，其中各個Z1a獨立地是鹵素、-NRn1S(O)2Rp1、或-NRn1S(O)2NRq1Rr1。
  36. 如申請專利範圍第1至28項中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中任意經1、2、3、4或5個Z1a或Z1b基團取代之Z1是
  37. 一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，其是
  38. 一種如下式之化合物： ，或其藥學上可接受的鹽。
  39. 一種如下式之化合物： ，或其藥學上可接受的鹽。
  40. 一種如下式之化合物： ，或其藥學上可接受的鹽。
  41. 一種如下式之化合物： ，或其藥學上可接受的鹽。
  42. 一種如下式之化合物： ，或其藥學上可接受的鹽。
  43. 一種如下式之化合物： ，或其藥學上可接受的鹽。
  44. 一種如式I之化合物： ，或其藥學上可接受的鹽，其中：A是具1或2個氮原子之6員單環雜芳基，其中該6員單環雜芳基在所顯示的位置經1個Z1基團、1個Z2基團取代，且任意地經一或多(例如1或2)個Z3基團取代；R1是6至12員芳基、5至12員雜芳基、或3至12員雜環，其中R1之任何6至12員芳基、5至12員雜芳基、或3至12員雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z4基團取代；R2是苯基、5員單環雜芳基、6員單環雜芳基、或(C3-C7)碳環，其中R2之任何苯基、5員單環雜芳基、6員單環雜芳基、或(C3-C7)碳環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z5基團取代；各個R3a與R3b獨立地選自H、鹵素、(C1-C3)烷基與 (C1-C3)鹵烷基，或R3a係選自H、(C1-C3)烷基與(C1-C3)鹵烷基，且R3b係選自-OH與-CN；Z1係選自6至12員芳基、5至14員雜芳基與3至14員雜環，其中Z1之任何6至12員芳基、5至14員雜芳基與3至14員雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1a或Z1b取代；各個Z1a獨立地選自(C3-C7)碳環、6至12員芳基、5至12員雜芳基、3至12員雜環、鹵素、-CN、-ORn1、-OC(O)Rp1、-OC(O)NRq1Rr1、-SRn1、-S(O)Rp1、-S(O)2OH、-S(O)2Rp1、-S(O)2NRq1Rr1、-NRq1Rr1、-NRn1CORp1、-NRn1CO2Rp1、-NRn1CONRq1Rr1、-NRn1S(O)2Rp1、-NRn1S(O)2ORp1、-NRn1S(O)2NRq1Rr1、NO2、-C(O)Rn1、-C(O)ORn1、-C(O)NRq1Rr1、與-S(O)2NRn1CORp1，其中Z1a之任何(C3-C7)碳環、6至12員芳基、5至12員雜芳基與3至12員雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c或Z1d基團取代；各個Z1b獨立地選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基與(C2-C8)炔基，其中Z1b之任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基與(C2-C8)炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c基團取代；各個Z1c獨立地選自(C3-C7)碳環、苯基、5至6員單環雜芳基、3至7員雜環、鹵素、-CN、-ORn2、-OC(O)Rp2、-OC(O)NRq2Rr2、-SRn2、-S(O)Rp2、-S(O)2OH、-S(O)2Rp2、-S(O)2NRq2Rr2、-NRq2Rr2、 -NRn2CORp2、-NRn2CO2Rp2、-NRn2CONRq2Rr2、-NRn2S(O)2Rp2、-NRn2S(O)2ORp2、-NRn2S(O)2NRq2Rr2、NO2、-C(O)Rn2、-C(O)ORn2、-C(O)NRq2Rr2、鹵苯基、5至6員鹵雜芳基、3至7員鹵雜環、與(C1-C8)雜烷基；各個Z1d獨立地選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基與(C1-C8)鹵烷基；各個Rn1獨立地選自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基與苯基，其中Rn1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基與苯基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c或Z1d基團取代，且其中Rn1之任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基與(C2-C8)炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c基團取代；各個Rp1獨立地選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基與苯基，其中Rp1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基與苯基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c或Z1d基團取代，且其中Rp1之任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基與(C2-C8)炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c基團取代；Rq1與Rr1分別獨立地選自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基與苯基，其中Rq1或Rr1之任何(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基與苯基任意地經 一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c或Z1d基團取代，且其中Rq1或Rr1之任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基與(C2-C8)炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c基團取代，或Rq1與Rr1和彼等所連結之氮一起形成5、6或7員雜環，其中該5、6或7員雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z1c或Z1d基團取代；各個Rn2獨立地選自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基、苯基、鹵苯基、5至6員單環鹵雜芳基、3至7員鹵雜環、(C1-C8)鹵烷基、與(C1-C8)雜烷基；各個Rp2獨立地選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基、苯基、鹵苯基、5至6員單環鹵雜芳基、3至7員鹵雜環、(C1-C8)鹵烷基、與(C1-C8)雜烷基；Rq2與Rr2分別獨立地選自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、3至7員雜環、5至6員單環雜芳基、苯基、鹵苯基、5至6員單環鹵雜芳基、3至7員鹵雜環、(C1-C8)鹵烷基、與(C1-C8)雜烷基，或Rq2與Rr2和彼等所連結之氮一起形成5、6或7員雜環；Z2係選自(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、3至12員經C鍵聯的雜環、-C(O)Rn3、與-C(O)NRq3Rr3，其中Z2之任何6至12員芳基、5至12員經C鍵聯的雜芳基、與3至12員經C鍵聯的雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2b 或Z2c基團取代，且其中Z2之任何(C2-C8)烯基與(C2-C8)炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2c基團取代；各個Z2a獨立地選自(C3-C7)碳環、6至12員芳基、5至12員雜芳基、3至12員雜環、鹵素、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4、-OC(O)NRq4Rr4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)2OH、-S(O)2Rp4、-S(O)2NRq4Rr4、-NRq4Rr4、-NRn4CORp4、-NRn4CO2Rp4、-NRn4CONRq4Rr4、-NRn4S(O)2Rp4、-NRn4S(O)2ORp4、-NRn4S(O)2NRq4Rr4、NO2、-C(O)Rn4、-C(O)ORn4、與-C(O)NRq4Rr4，其中Z2a之任何(C3-C7)碳環、6至12員芳基、5至12員雜芳基、與3至12員雜環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2b或Z2c基團取代；各個Z2b獨立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)雜烷基、與(C1-C4)鹵烷基；各個Z2c獨立地選自鹵素、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4、-OC(O)NRq4Rr4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)2OH、-S(O)2Rp4、-S(O)2NRq4Rr4、-NRq4Rr4、-NRn4CORp4、-NRn4CO2Rp4、-NRn4CONRq4Rr4、-NRn4S(O)2Rp4、-NRn4S(O)2ORp4、-NRn4S(O)2NRq4Rr4、NO2、-C(O)Rn4、-C(O)ORn4、與-C(O)NRq4Rr4；各個Rn3獨立地選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C3-C7)碳環、3至12員雜環、5至12員雜芳基與6至12員芳基，其中Rn3之任何(C3-C7)碳環、3至12員雜環、5 至12員雜芳基與6至12員芳基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2b或Z2c基團取代，且其中Rn3之任何(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基與(C2-C4)炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2a基團取代；Rq3與Rr3分別獨立地選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C3-C7)碳環、3至12員雜環、5至12員雜芳基與6至12員芳基，其中Rq3或Rr3之任何(C3-C7)碳環、3至12員雜環、5至12員雜芳基與6至12員芳基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2b或Z2c基團取代，且其中Rq3或Rr3之任何(C1-C4)烷基與(C2-C4)烯基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2a基團取代，或Rq3與Rr3和彼等所連結之氮一起形成雜環或雜芳基，其中該雜環或雜芳基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z2b或Z2c基團取代；各個Rn4獨立地選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)鹵烷基、與(C1-C4)雜烷基；各個Rp4獨立地選自(C1-C8)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)鹵烷基、與(C1-C4)雜烷基；Rq4與Rr4分別獨立地選自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)鹵烷基、與(C1-C4)雜烷基；各個Z3獨立地選自鹵素、(C1-C4)烷基、-OH、-CN、(C1-C4)雜烷基、與(C1-C4)鹵烷基；各個Z4獨立地選自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)碳環、鹵素、-CN、-ORn5、 -OC(O)Rp5、-OC(O)NRq5Rr5、-SRn5、-S(O)Rp5、-S(O)2OH、-S(O)2Rp5、-S(O)2NRq5Rr5、-NRq5Rr5、-NRn5CORp5、-NRn5CO2Rp5、-NRn5CONRq5Rr5、-NRn5S(O)2Rp5、-NRn5S(O)2ORp5、-NRn5S(O)2NRq5Rr5、NO2、-C(O)Rn5、-C(O)ORn5、與-C(O)NRq5Rr5，其中Z4之任何(C3-C7)碳環任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z4a或Z4b基團取代，且其中Z4之任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基與(C2-C8)炔基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個Z4a基團取代；各個Z4a獨立地選自鹵素、-CN、-ORn6、-OC(O)Rp6、-OC(O)NRq6Rr6、-SRn6、-S(O)Rp6、-S(O)2OH、-S(O)2Rp6、-S(O)2NRq6Rr6、-NRq6Rr6、-NRn6CORp6、-NRn6CO2Rp6、-NRn6CONRq6Rr6、-NRn6S(O)2Rp6、-NRn6S(O)2ORp6、-NRn6S(O)2NRq6Rr6、NO2、-C(O)Rn6、-C(O)ORn6、與-C(O)NRq6Rr6；各個Z4b獨立地選自(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、與(C1-C4)鹵烷基；各個Rn5獨立地選自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)雜烷基、(C2-C4)烯基、與(C2-C4)炔基；各個Rp5獨立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)雜烷基、(C2-C4)烯基、與(C2-C4)炔基；Rq5與Rr5分別獨立地選自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)雜烷基、(C2-C4)烯基、與(C2-C4)炔基；各個Rn6獨立地選自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷 基、(C1-C4)雜烷基、(C2-C4)烯基、與(C2-C4)炔基；各個Rp6獨立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)雜烷基、(C2-C4)烯基、與(C2-C4)炔基；Rq6與Rr6分別獨立地選自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C1-C4)雜烷基、(C2-C4)烯基、與(C2-C4)炔基；各個Z5獨立地選自(C1-C6)烷基、鹵素、-CN、與-ORn7，其中Z5之任何(C1-C6)烷基任意地經一或多(例如1、2、3、4或5)個鹵素取代；且各個Rn7獨立地選自H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基、與(C3-C7)碳環。
  45. 如申請專利範圍第44項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其是
  46. 如申請專利範圍第44項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其是
  47. 一種藥學組成物，其包含如申請專利範圍第1至46項中任一項所描述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受之載體。
  48. 一種藥學組成物，其包含如申請專利範圍第1至46項中任一項所描述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，及額外之治療藥劑，其中該額外的治療藥劑是HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、殼體聚合反應抑制劑、或非催化位點HIV整合酶抑制劑、及彼等之組合。
  49. 一種供治療需要之患者的HIV感染之方法，該方法包含投予患者治療有效量的如申請專利範圍第1至46項中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽。
  50. 一種供治療需要之患者的HIV感染之方法，該方法包含投予患者治療有效量的如申請專利範圍第1至46項中任一項所描述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，且 合併治療有效量之額外的治療藥劑，其中該額外之治療藥劑是HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷反轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、殼體聚合反應抑制劑、或非催化位點HIV整合酶抑制劑、及彼等之組合。
  51. 如申請專利範圍第1至46項中任一項所描述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，係用於醫療用。
  52. 如申請專利範圍第1至46項中任一項所描述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，係用於HIV病毒感染之預防或治療。
  53. 如申請專利範圍第1至46項中任一項所描述之化合物或其藥學上可接受的鹽之用途，其係用於製造供治療哺乳動物的HIV病毒感染之藥物。
  54. 如本發明所描述之化合物或方法。
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