JP2022009742A - Hivの処置のためのアミド化合物 - Google Patents

Hivの処置のためのアミド化合物 Download PDF

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Abstract

【課題】HIVの処置のためのアミド化合物を提供すること
【解決手段】
式(I)の化合物、またはその塩が開示される。また、式Iの化合物を含む医薬組成物、式Iの化合物を調製するためのプロセス、式Iの化合物を調製するのに有用な中間体、およびHIVウイルスによって引き起こされる感染症を含めた、Retroviridaeウイルス感染症を処置するための治療方法が開示されている。ここでは、HIV(すなわち、ヒト免疫不全ウイルス)感染症を処置するための化合物および方法が提供される。
Figure 2022009742000636

【選択図】なし

Description

治療用化合物
関連出願の相互参照
本出願は、2013年3月1日に出願された米国仮特許出願第61/771,655号
および2013年7月23日に出願された米国仮特許出願第61/857,636号の利
益および優先権を主張する。これにより、これら米国仮特許出願の各々の開示内容は、そ
の全体が参考として本明細書に援用される。
背景
Retroviridaeファミリーを含む陽性一本鎖RNAウイルスには、サブファ
ミリーであるOrthoretrovirinaeのもの、ならびにAlpharetr
ovirus属、Betaretrovirus属、Gamaretrovirus属、
Deltaretrovirus属、Epsilonretrovirus属、Lent
ivirus属およびSpumavirus属が含まれ、これらは、ヒトおよび動物の多
くの疾患を引き起こす。Lentivirusの中でも、ヒトのHIV-1感染症は、ヘ
ルパーT細胞の枯渇および免疫機能障害をもたらし、免疫不全および日和見感染症に対す
る脆弱性を生じる。高活性抗レトロウイルス治療(HAART)によるHIV-1感染症
の処置は、ウイルス負荷を低減し、疾患の進行を著しく遅延させるのに有効であることが
証明されている(Hammer, S.M.ら;JAMA 2008年、300巻:55
5~570頁)。しかし、これらの処置は、現在の治療に耐性を示すHIV株を実際に出
現させる可能性がある(Taiwo, B.、International Journ
al of Infectious Diseases 2009年、13巻:552~
559頁;Smith, R. J.ら、Science 2010年、327巻:69
7~701頁)。したがって、出現する薬物耐性HIV変異体に対して活性な、新しい抗
レトロウイルス剤を発見する差し迫った必要性がある。
Hammer, S.M.ら;JAMA 2008年、300巻:555~570頁 Taiwo, B.、International Journal of Infectious Diseases 2009年、13巻:552~559頁 Smith, R. J.ら、Science 2010年、327巻:697~701頁
概要
本明細書では、HIV(すなわち、ヒト免疫不全ウイルス)感染症を処置するための化
合物および方法が提供される。
一実施形態は、式IIIdの化合物
Figure 2022009742000001



[式中、
は、CH、C-Zまたは窒素であり、
は、CHまたは窒素であり、
は、6~12員のアリール、5~12員のヘテロアリール、または3~12員の複素
環であり、Rの任意の6~12員のアリール、5~12員のヘテロアリール、または3
~12員の複素環は、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置換されており
、Z基は、同じかまたは異なっており、
3aおよびR3bは各々独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
は、6~12員のアリール、5~14員のヘテロアリール、または3~14員の複素
環であり、Zの任意の6~12員のアリール、5~14員のヘテロアリール、または3
~14員の複素環は、1、2、3、4または5個のZ1aまたはZ1bで任意選択的に置
換されており、Z1aおよびZ1b基は、同じかまたは異なっており、
各Z1aは、独立に、(C~C)炭素環、5~12員のヘテロアリール、3~12員
の複素環、ハロゲン、-CN、-ORn1、-OC(O)Rp1、-OC(O)NRq1
r1、-SRn1、-S(O)Rp1、-S(O)OH、-S(O)p1、-S
(O)NRq1r1、-NRq1r1、-NRn1CORp1、-NRn1CO
p1、-NRn1CONRq1r1、-NRn1S(O)p1、-NRn1S(
O)ORp1、-NRn1S(O)NRq1r1、-C(O)Rn1、-C(O)
ORn1、-C(O)NRq1r1および-S(O)NRn1CORp1であり、Z
1aの任意の(C~C)炭素環、5~12員のヘテロアリールおよび3~12員の複
素環は、1、2、3、4または5個のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換されてお
り、Z1cおよびZ1d基は、同じかまたは異なっており、
各Z1bは、独立に、同じかまたは異なっている1、2、3、4または5個のハロゲンで
任意選択的に置換されている(C~C)アルキルであり、
各Z1cは、独立に、ハロゲン、-CN、-OH、-NH、-C(O)NRq2r2
、または(C~C)ヘテロアルキルであり、
各Z1dは、独立に、(C~C)アルキルまたは(C~C)ハロアルキルであり

各Rn1は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環、3~7員の
複素環、または5~6員の単環式ヘテロアリールであり、Rn1の任意の(C~C
炭素環、3~7員の複素環、または5~6員の単環式ヘテロアリールは、1、2、3、4
または5個のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換されており、Z1cおよびZ1d
基は、同じかまたは異なっており、Rn1の任意の(C~C)アルキルは、1、2、
3、4または5個のZ1c基で任意選択的に置換されており、Z1c基は、同じかまたは
異なっており、
各Rp1は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環、3~7員の複素
環、または5~6員の単環式ヘテロアリールであり、Rp1の任意の(C~C)炭素
環、3~7員の複素環、または5~6員の単環式ヘテロアリールは、1、2、3、4また
は5個のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換されており、Z1cおよびZ1d基は
、同じかまたは異なっており、Rp1の任意の(C~C)アルキルは、1、2、3、
4または5個のZ1c基で任意選択的に置換されており、Z1c基は、同じかまたは異な
っており、
q1およびRr1は各々独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環
、3~7員の複素環、もしくは5~6員の単環式ヘテロアリールであり、Rq1もしくは
r1の任意の(C~C)炭素環、3~7員の複素環、もしくは5~6員の単環式ヘ
テロアリールは、1、2、3、4もしくは5個のZ1cもしくはZ1d基で任意選択的に
置換されており、Z1cおよびZ1d基は、同じかもしくは異なっており、Rq1もしく
はRr1の任意の(C~C)アルキルは、1、2、3、4もしくは5個のZ1c基で
任意選択的に置換されており、Z1c基は、同じかもしくは異なっているか、またはR
およびRr1は、それらが結合している窒素と一緒になって、5員、6員もしくは7員
の複素環を形成し、5員、6員もしくは7員の複素環は、1、2、3、4もしくは5個の
1cもしくはZ1d基で任意選択的に置換されており、Z1cおよびZ1d基は、同じ
かもしくは異なっており、
q2およびRr2は各々独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環
であるか、またはRq2およびRr2は、それらが結合している窒素と一緒になって、5
員、6員もしくは7員の複素環を形成し、
は、(C~C)アルケニル、(C~C)アルキニル、6~12員のアリール
、5~12員のC連結ヘテロアリール、3~12員のC連結複素環、-C(O)Rn3
または-C(O)NRq3r3であり、Zの任意の6~12員のアリール、5~12
員のC連結ヘテロアリール、または3~12員のC連結複素環は、1、2、3、4または
5個のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換されており、Z2bおよびZ2c基は、
同じかまたは異なっており、Zの任意の(C~C)アルケニルまたは(C~C
)アルキニルは、1、2、3、4または5個のZ2c基で任意選択的に置換されており、
2c基は、同じかまたは異なっており、
各Rn3は、独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
q3およびRr3は各々独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
各Z2bは、独立に、オキソ、(C~C)アルキル、(C~C)ヘテロアルキル
または(C~C)ハロアルキルであり、
各Z2cは、独立に、オキソ、ハロゲン、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4、-
OC(O)NRq4r4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)OH、-S(
O)p4、-S(O)NRq4r4、-NRq4r4、-NRn4CORp4
、-NRn4COp4、-NRn4CONRq4r4、-NRn4S(O)
、-NRn4S(O)ORp4、-NRn4S(O)NRq4r4、-NO
-C(O)Rn4、-C(O)ORn4、または-C(O)NRq4r4であり、
各Rn4は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキル、また
は(C~C)ヘテロアルキルであり、
各Rp4は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキル、または(
~C)ヘテロアルキルであり、
q4およびRr4は各々独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)ハロア
ルキル、または(C~C)ヘテロアルキルであり、
各Zは、独立に、(C~C)ヘテロアルキルであり、
各Zは、独立に、オキソ、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環、ハロゲン
、-CN、-ORn5、-NRq5r5、-NRn5CORp5、-NRn5CO
p5、-C(O)Rn5、-C(O)ORn5、または-C(O)NRq5r5であり
、Zの任意の(C~C)炭素環または(C~C)アルキルは、1、2、3、4
または5個のZ4a基で任意選択的に置換されており、Z4a基は、同じかまたは異なっ
ており、
各Z4aは、独立に、ハロゲン、-CN、または-ORn6であり、
n5、Rp5、Rq5、Rr5、およびRn6は各々独立に、Hまたは(C~C
アルキルであり、
各Zは、独立に、同じであっても異なっていてもよいハロゲンであり、
nは、0、1、2または3である]
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一実施形態は、式IIIの化合物
Figure 2022009742000002



[式中、
Aは、1個または2個の窒素原子を有する6員の単環式ヘテロアリールであり、6員の単
環式ヘテロアリールは、示されている位置において1個のZ基で置換され、そして、1
個のZ基で置換され、そして、1または2個のZ基で任意選択的に置換されており、
基は、同じかまたは異なっており、
は、6~12員のアリール、5~12員のヘテロアリール、または3~12員の複素
環であり、Rの任意の6~12員のアリール、5~12員のヘテロアリール、または3
~12員の複素環は、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置換されており
、Z基は、同じかまたは異なっており、
は、同じかまたは異なっている1、2、3、4または5個のハロゲンで任意選択的に
置換されているフェニルであり、
3aおよびR3bは各々独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
は、6~12員のアリール、5~14員のヘテロアリール、または3~14員の複素
環であり、Zの任意の6~12員のアリール、5~14員のヘテロアリール、または3
~14員の複素環は、1、2、3、4または5個のZ1aまたはZ1bで任意選択的に置
換されており、Z1aおよびZ1b基は、同じかまたは異なっており、
各Z1aは、独立に、(C~C)炭素環、5~12員のヘテロアリール、3~12員
の複素環、ハロゲン、-CN、-ORn1、-OC(O)Rp1、-OC(O)NRq1
r1、-SRn1、-S(O)Rp1、-S(O)OH、-S(O)p1、-S
(O)NRq1r1、-NRq1r1、-NRn1CORp1、-NRn1CO
p1、-NRn1CONRq1r1、-NRn1S(O)p1、-NRn1S(
O)ORp1、-NRn1S(O)NRq1r1、-C(O)Rn1、-C(O)
ORn1、-C(O)NRq1r1および-S(O)NRn1CORp1であり、Z
1aの任意の(C~C)炭素環、5~12員のヘテロアリールおよび3~12員の複
素環は、1、2、3、4または5個のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換されてお
り、Z1cおよびZ1d基は、同じかまたは異なっており、
各Z1bは、独立に、同じかまたは異なっている1、2、3、4または5個のハロゲンで
任意選択的に置換されている(C~C)アルキルであり、
各Z1cは、独立に、ハロゲン、-CN、-OH、-NH、-C(O)NRq2r2
、または(C~C)ヘテロアルキルであり、
各Z1dは、独立に、(C~C)アルキルまたは(C~C)ハロアルキルであり

各Rn1は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環、3~7員の
複素環、または5~6員の単環式ヘテロアリールであり、Rn1の任意の(C~C
炭素環、3~7員の複素環、または5~6員の単環式ヘテロアリールは、1、2、3、4
または5個のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換されており、Z1cおよびZ1d
基は、同じかまたは異なっており、Rn1の任意の(C~C)アルキルは、1、2、
3、4または5個のZ1c基で任意選択的に置換されており、Z1c基は、同じかまたは
異なっており、
各Rp1は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環、3~7員の複素
環、または5~6員の単環式ヘテロアリールであり、Rp1の任意の(C~C)炭素
環、3~7員の複素環、または5~6員の単環式ヘテロアリールは、1、2、3、4また
は5個のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換されており、Z1cおよびZ1d基は
、同じかまたは異なっており、Rp1の任意の(C~C)アルキルは、1、2、3、
4または5個のZ1c基で任意選択的に置換されており、Z1c基は、同じかまたは異な
っており、
q1およびRr1は各々独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環
、3~7員の複素環、もしくは5~6員の単環式ヘテロアリールであり、Rq1もしくは
r1の任意の(C~C)炭素環、3~7員の複素環、もしくは5~6員の単環式ヘ
テロアリールは、1、2、3、4もしくは5個のZ1cもしくはZ1d基で任意選択的に
置換されており、Z1cおよびZ1d基は、同じかもしくは異なっており、Rq1もしく
はRr1の任意の(C~C)アルキルは、1、2、3、4もしくは5個のZ1c基で
任意選択的に置換されており、Z1c基は、同じかもしくは異なっているか、またはR
およびRr1は、それらが結合している窒素と一緒になって、5員、6員もしくは7員
の複素環を形成し、5員、6員もしくは7員の複素環は、1、2、3、4もしくは5個の
1cもしくはZ1d基で任意選択的に置換されており、Z1cおよびZ1d基は、同じ
かもしくは異なっており、
q2およびRr2は各々独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環
であるか、またはRq2およびRr2は、それらが結合している窒素と一緒になって、5
員、6員もしくは7員の複素環を形成し、
は、(C~C)アルケニル、(C~C)アルキニル、6~12員のアリール
、5~12員のC連結ヘテロアリール、3~12員のC連結複素環、-C(O)Rn3
または-C(O)NRq3r3であり、Zの任意の6~12員のアリール、5~12
員のC連結ヘテロアリール、または3~12員のC連結複素環は、1、2、3、4または
5個のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換されており、Z2bおよびZ2c基は、
同じかまたは異なっており、Zの任意の(C~C)アルケニルまたは(C~C
)アルキニルは、1、2、3、4または5個のZ2c基で任意選択的に置換されており、
2c基は、同じかまたは異なっており、
各Rn3は、独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
q3およびRr3は各々独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
各Z2bは、独立に、オキソ、(C~C)アルキル、(C~C)ヘテロアルキル
、または(C~C)ハロアルキルであり、
各Z2cは、独立に、オキソ、ハロゲン、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4、-
OC(O)NRq4r4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)OH、-S(
O)p4、-S(O)NRq4r4、-NRq4r4、-NRn4CORp4
、-NRn4COp4、-NRn4CONRq4r4、-NRn4S(O)
、-NRn4S(O)ORp4、-NRn4S(O)NRq4r4、-NO
-C(O)Rn4、-C(O)ORn4、または-C(O)NRq4r4であり、
各Rn4は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキル、また
は(C~C)ヘテロアルキルであり、
各Rp4は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキル、または(
~C)ヘテロアルキルであり、
q4およびRr4は各々独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)ハロア
ルキル、または(C~C)ヘテロアルキルであり、
各Zは、独立に、(C~C)ヘテロアルキルまたはハロゲンであり、
各Zは、独立に、オキソ、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環、ハロゲン
、-CN、-ORn5、-NRq5r5、-NRn5CORp5、-NRn5CO
p5、-C(O)Rn5、-C(O)ORn5、または-C(O)NRq5r5であり
、Zの任意の(C~C)炭素環または(C~C)アルキルは、1、2、3、4
または5個のZ4a基で任意選択的に置換されており、Z4a基は、同じかまたは異なっ
ており、
各Z4aは、独立に、ハロゲン、-CN、または-ORn6であり、
n5、Rp5、Rq5、Rr5、およびRn6は各々独立に、Hまたは(C~C
アルキルである]
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一実施形態は、式Iの化合物
Figure 2022009742000003



[式中、
Aは、1個または2個の窒素原子を有する6員の単環式ヘテロアリールであり、6員の単
環式ヘテロアリールは、示されている位置において1個のZ基で置換され、そして、1
個のZ基で置換され、そして、1個または複数(例えば、1個または2個)のZ基で
任意選択的に置換されており、
は、6~12員のアリール、5~12員のヘテロアリールまたは3~12員の複素環
であり、Rの任意の6~12員のアリール、5~12員のヘテロアリールまたは3~1
2員の複素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ基で任意
選択的に置換されており、
は、フェニル、5員の単環式ヘテロアリール、6員の単環式ヘテロアリールまたは(
~C)炭素環であり、Rの任意のフェニル、5員の単環式ヘテロアリール、6員
の単環式ヘテロアリールまたは(C~C)炭素環は、1個または複数(例えば、1、
2、3、4または5個)のZ基で任意選択的に置換されており、
3aおよびR3bは各々独立に、H、ハロゲン、(C~C)アルキルおよび(C
~C)ハロアルキルから選択されるか、またはR3aは、H、(C~C)アルキル
および(C~C)ハロアルキルから選択され、R3bは、-OHおよび-CNから選
択され、
は、6~12員のアリール、5~14員のヘテロアリールおよび3~14員の複素環
から選択され、Zの任意の6~12員のアリール、5~14員のヘテロアリールおよび
3~14員の複素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ1a
またはZ1bで任意選択的に置換されており、
各Z1aは、独立に、(C~C)炭素環、6~12員のアリール、5~12員のヘテ
ロアリール、3~12員の複素環、ハロゲン、-CN、-ORn1、-OC(O)Rp1
、-OC(O)NRq1r1、-SRn1、-S(O)Rp1、-S(O)OH、-
S(O)p1、-S(O)NRq1r1、-NRq1r1、-NRn1COR
p1、-NRn1COp1、-NRn1CONRq1r1、-NRn1S(O)
p1、-NRn1S(O)ORp1、-NRn1S(O)NRq1r1、NO
、-C(O)Rn1、-C(O)ORn1、-C(O)NRq1r1および-S(O)
NRn1CORp1から選択され、Z1aの任意の(C~C)炭素環、6~12員
のアリール、5~12員のヘテロアリールおよび3~12員の複素環は、1個または複数
(例えば、1、2、3、4または5個)のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換され
ており、
各Z1bは、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニルおよび(C
~C)アルキニルから選択され、Z1bの任意の(C~C)アルキル、(C~C
)アルケニルおよび(C~C)アルキニルは、1個または複数(例えば、1、2、
3、4または5個)のZ1c基で任意選択的に置換されており、
各Z1cは、独立に、(C~C)炭素環、フェニル、5~6員の単環式ヘテロアリー
ル、3~7員の複素環、ハロゲン、-CN、-ORn2、-OC(O)Rp2、-OC(
O)NRq2r2、-SRn2、-S(O)Rp2、-S(O)OH、-S(O)
p2、-S(O)NRq2r2、-NRq2r2、-NRn2CORp2、-N
n2COp2、-NRn2CONRq2r2、-NRn2S(O)p2、-
NRn2S(O)ORp2、-NRn2S(ONRq2r2、NO、-C(O)
n2、-C(O)ORn2、-C(O)NRq2r2、ハロフェニル、5~6員のハ
ロヘテロアリール、3~7員のハロ複素環(haloheterocycle)および(
~C)ヘテロアルキルから選択され、
各Z1dは、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C~C
)アルキニルおよび(C~C)ハロアルキルから選択され、
各Rn1は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C
~C)アルキニル、(C~C)炭素環、3~7員の複素環、5~6員の単環式ヘテ
ロアリールおよびフェニルから選択され、Rn1の任意の(C~C)炭素環、3~7
員の複素環、5~6員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルは、1個または複数(例え
ば、1、2、3、4または5個)のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換されており
、Rn1の任意の(C~C)アルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C
)アルキニルは、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ1c基で
任意選択的に置換されており、
各Rp1は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C~C
)アルキニル、(C~C)炭素環、3~7員の複素環、5~6員の単環式ヘテロア
リールおよびフェニルから選択され、Rp1の任意の(C~C)炭素環、3~7員の
複素環、5~6員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルは、1個または複数(例えば、
1、2、3、4または5個)のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換されており、R
p1の任意の(C~C)アルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C
アルキニルは、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ1c基で任意
選択的に置換されており、
q1およびRr1は、それぞれ独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C
アルケニル、(C~C)アルキニル、(C~C)炭素環、3~7員の複素環、5
~6員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルから選択され、Rq1もしくはRr1の任
意の(C~C)炭素環、3~7員の複素環、5~6員の単環式ヘテロアリールおよび
フェニルは、1個もしくは複数(例えば、1、2、3、4もしくは5個)のZ1cもしく
はZ1d基で任意選択的に置換されており、Rq1もしくはRr1の任意の(C~C
)アルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C)アルキニルは、1個もしく
は複数(例えば、1、2、3、4もしくは5個)のZ1c基で任意選択的に置換されてい
るか、またはRq1およびRr1は、それらが結合している窒素と一緒になって、5員、
6員もしくは7員の複素環を形成し、5員、6員もしくは7員の複素環は、1個もしくは
複数(例えば、1、2、3、4もしくは5個)のZ1cもしくはZ1d基で任意選択的に
置換されており、
各Rn2は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C
~C)アルキニル、(C~C)炭素環、3~7員の複素環、5~6員の単環式ヘテ
ロアリール、フェニル、ハロフェニル、5~6員の単環式ハロヘテロアリール、3~7員
のハロ複素環、(C~C)ハロアルキルおよび(C~C)ヘテロアルキルから選
択され、
各Rp2は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C~C
)アルキニル、(C~C)炭素環、3~7員の複素環、5~6員の単環式ヘテロア
リール、フェニル、ハロフェニル、5~6員の単環式ハロヘテロアリール、3~7員のハ
ロ複素環、(C~C)ハロアルキルおよび(C~C)ヘテロアルキルから選択さ
れ、
q2およびRr2は、それぞれ独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C
アルケニル、(C~C)アルキニル、(C~C)炭素環、3~7員の複素環、5
~6員の単環式ヘテロアリール、フェニル、ハロフェニル、5~6員の単環式ハロヘテロ
アリール、3~7員のハロ複素環、(C~C)ハロアルキルおよび(C~C)ヘ
テロアルキルから選択されるか、またはRq2およびRr2は、それらが結合している窒
素と一緒になって、5員、6員もしくは7員の複素環を形成し、
は、(C~C)アルケニル、(C~C)アルキニル、6~12員のアリール
、5~12員のC連結ヘテロアリール、3~12員のC連結複素環、-C(O)Rn3
よび-C(O)NRq3r3から選択され、Zの任意の6~12員のアリール、5~
12員のC連結ヘテロアリールおよび3~12員のC連結複素環は、1個または複数(例
えば、1、2、3、4または5個)のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換されてお
り、Zの任意の(C~C)アルケニルおよび(C~C)アルキニルは、1個ま
たは複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ2c基で任意選択的に置換されてお
り、
各Z2aは、独立に、(C~C)炭素環、6~12員のアリール、5~12員のヘテ
ロアリール、3~12員の複素環、ハロゲン、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4
、-OC(O)NRq4r4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)OH、-
S(O)p4、-S(O)NRq4r4、-NRq4r4、-NRn4COR
p4、-NRn4COp4、-NRn4CONRq4r4、-NRn4S(O)
p4、-NRn4S(O)ORp4、-NRn4S(O)NRq4r4、NO
、-C(O)Rn4、-C(O)ORn4および-C(O)NRq4r4から選択され
、Z2aの任意の(C~C)炭素環、6~12員のアリール、5~12員のヘテロア
リールおよび3~12員の複素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5
個)のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換されており、
各Z2bは、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)ヘテロアルキルおよび(
~C)ハロアルキルから選択され、
各Z2cは、独立に、ハロゲン、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4、-OC(O
)NRq4r4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)OH、-S(O)
p4、-S(O)NRq4r4、-NRq4r4、-NRn4CORp4、-NR
n4COp4、-NRn4CONRq4r4、-NRn4S(O)p4、-N
n4S(O)ORp4、-NRn4S(O)NRq4r4、NO、-C(O)
n4、-C(O)ORn4および-C(O)NRq4r4から選択され、
各Rn3は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C
~C)炭素環、3~12員の複素環、5~12員のヘテロアリールおよび6~12員の
アリールから選択され、Rn3の任意の(C~C)炭素環、3~12員の複素環、5
~12員のヘテロアリールおよび6~12員のアリールは、1個または複数(例えば、1
、2、3、4または5個)のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換されており、R
の任意の(C~C)アルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C)ア
ルキニルは、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ2a基で任意選
択的に置換されており、
q3およびRr3は、それぞれ独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C
アルケニル、(C~C)炭素環、3~12員の複素環、5~12員のヘテロアリール
および6~12員のアリールから選択され、Rq3もしくはRr3の任意の(C~C
)炭素環、3~12員の複素環、5~12員のヘテロアリールおよび6~12員のアリー
ルは、1個もしくは複数(例えば、1、2、3、4もしくは5個)のZ2bもしくはZ
基で任意選択的に置換されており、Rq3もしくはRr3の任意の(C~C)アル
キルおよび(C~C)アルケニルは、1個もしくは複数(例えば、1、2、3、4も
しくは5個)のZ2a基で任意選択的に置換されているか、またはRq3およびRr3
、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリールを形成し、
複素環もしくはヘテロアリールは、1個もしくは複数(例えば、1、2、3、4もしくは
5個)のZ2bもしくはZ2c基で任意選択的に置換されており、
各Rn4は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C
~C)アルキニル、(C~C)ハロアルキルおよび(C~C)ヘテロアルキル
から選択され、
各Rp4は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C~C
)アルキニル、(C~C)ハロアルキルおよび(C~C)ヘテロアルキルから
選択され、
q4およびRr4は、それぞれ独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C
アルケニル、(C~C)アルキニル、(C~C)ハロアルキルおよび(C~C
)ヘテロアルキルから選択され、
各Zは、独立に、ハロゲン、(C~C)アルキル、-OH、-CN、(C~C
)ヘテロアルキルおよび(C~C)ハロアルキルから選択され、
各Zは、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C~C
)アルキニル、(C~C)炭素環、ハロゲン、-CN、-ORn5、-OC(O)R
p5、-OC(O)NRq5r5、-SRn5、-S(O)Rp5、-S(O)OH
、-S(O)p5、-S(O)NRq5r5、-NRq5r5、-NRn5
ORp5、-NRn5COp5、-NRn5CONRq5r5、-NRn5S(O
p5、-NRn5S(O)ORp5、-NRn5S(O)NRq5r5、N
、-C(O)Rn5、-C(O)ORn5および-C(O)NRq5r5から選択
され、Zの任意の(C~C)炭素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4
または5個)のZ4aまたはZ4b基で任意選択的に置換されており、Zの任意の(C
~C)アルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C)アルキニルは、1
個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ4a基で任意選択的に置換され
ており、
各Z4aは、独立に、ハロゲン、-CN、-ORn6、-OC(O)Rp6、-OC(O
)NRq6r6、-SRn6、-S(O)Rp6、-S(O)OH、-S(O)
p6、-S(O)NRq6r6、-NRq6r6、-NRn6CORp6、-NR
n6COp6、-NRn6CONRq6r6、-NRn6S(O)p6、-N
n6S(O)ORp6、-NRn6S(O)NRq6r6、NO、-C(O)
n6、-C(O)ORn6および-C(O)NRq6r6から選択され、
各Z4bは、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル (C~C
)アルキニルおよび(C~C)ハロアルキルから選択され、
各Rn5は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキル、(C
~C)ヘテロアルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C)アルキニル
から選択され、
各Rp5は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキル、(C
)ヘテロアルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C)アルキニルから
選択され、
q5およびRr5は、それぞれ独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C
ハロアルキル、(C~C)ヘテロアルキル、(C~C)アルケニルおよび(C
~C)アルキニルから選択され、
各Rn6は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキル、(C
~C)ヘテロアルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C)アルキニル
から選択され、
各Rp6は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキル、(C
)ヘテロアルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C)アルキニルから
選択され、
q6およびRr6は、それぞれ独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C
ハロアルキル、(C~C)ヘテロアルキル、(C~C)アルケニルおよび(C
~C)アルキニルから選択され、
各Zは、独立に、(C~C)アルキル、ハロゲン、-CNおよび-ORn7から選
択され、Zの任意の(C~C)アルキルは、1個または複数(例えば、1、2、3
、4または5個)のハロゲンで任意選択的に置換されており、
各Rn7は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキルおよび
(C~C)炭素環から選択される]
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一実施形態は、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容さ
れる担体を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、式I、Ia、Ib、Ic、Id
、Ie、If、Ig、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、I
IIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIjおよびIIIkのいずれか一つの化合
物を含む本明細書に詳説される化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に
許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態は、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびにHIVプロテ
アーゼ阻害化合物、HIVの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、HIVの逆転写酵素の
ヌクレオシド阻害剤、HIVの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ
阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプ
シド重合阻害剤、または非触媒部位HIVインテグラーゼ阻害剤、およびそれらの組合せ
である追加の治療剤を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、式I、Ia、Ib、
Ic、Id、Ie、If、Ig、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、I
IIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIjおよびIIIkのいずれか
一つの化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびにHIVプロテアーゼ阻害化合物
、HIVの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、HIVの逆転写酵素のヌクレオシド阻害
剤、HIVの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41
阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、
または非触媒部位HIVインテグラーゼ阻害剤、およびそれらの組合せである追加の治療
剤を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態は、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与するス
テップを含む、哺乳動物(例えば、ヒト)のRetroviridaeウイルス感染症(
例えば、HIVウイルス感染症)を処置する方法を提供する。別の実施形態は、式I、I
a、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、III、IIIa、IIIb、IIIc、I
IId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIjおよびIIIk
のいずれか一つの化合物を含む本明細書に詳説される化合物または薬学的に許容されるそ
の塩を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物(例えば、ヒト)のRetrovi
ridaeウイルス感染症(例えば、HIVウイルス感染症)を処置する方法を提供する
。別の実施形態は、治療有効量の本明細書に詳説される化合物または薬学的に許容される
その塩を患者に投与するステップを含む、HIV感染症の処置を、それを必要としている
患者において行う方法を提供する。
一実施形態は、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与するス
テップを含む、哺乳動物(例えば、ヒト)のHIVウイルスの増殖を阻害するか、AID
Sを処置するか、またはAIDSもしくはARC症状の発症を遅延させる方法を提供する
。別の実施形態は、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、III、III
a、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、III
i、IIIjおよびIIIkのいずれか一つの化合物を含む本明細書に詳説される化合物
または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物(例え
ば、ヒト)のHIVウイルスの増殖を阻害するか、AIDSを処置するか、またはAID
SもしくはARC症状の発症を遅延させる方法を提供する。
一実施形態は、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与するス
テップを含む、哺乳動物(例えば、ヒト)のHIV感染症を処置する方法を提供する。別
の実施形態は、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、III、IIIa、
IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、
IIIjおよびIIIkのいずれか一つの化合物を含む本明細書に詳説される化合物また
は薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物(例えば、
ヒト)のHIV感染症を処置する方法を提供する。
一実施形態は、哺乳動物(例えば、ヒト)のHIV感染症を処置する方法であって、治
療有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を、HIVプロテアーゼ阻害化
合物、HIVの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、HIVの逆転写酵素のヌクレオシド
阻害剤、HIVの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp
41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害
剤およびHIVを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択
される治療有効量の一つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要としてい
る哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態は、哺乳動物(例え
ば、ヒト)のHIV感染症を処置する方法であって、治療有効量の式I、Ia、Ib、I
c、Id、Ie、If、Ig、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、II
Ie、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIjおよびIIIkのいずれか一
つの化合物または薬学的に許容されるその塩を、HIVプロテアーゼ阻害化合物、HIV
の逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、HIVの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、HI
Vの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、
CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、およびH
IVを処置するための他の薬物、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される治療
有効量の一つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要としている哺乳動物
に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態は、治療有効量の本明細書に記
載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、HIVプロテアーゼ阻害化合物、HIV
の逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、HIVの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、HI
Vの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、
CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、または非
触媒部位HIVインテグラーゼ部位阻害剤、およびそれらの組合せである治療有効量の追
加の治療剤と組み合わせて、患者に投与するステップを含む、HIV感染症の処置を、そ
れを必要としている患者において行う方法を提供する。
一実施形態は、哺乳動物(例えば、ヒト)のHIV感染症を処置する方法であって、治
療有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を、HIVプロテアーゼ阻害化
合物、HIVの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、HIVの逆転写酵素のヌクレオシド
阻害剤、HIVの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp
41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害
剤、および非触媒部位HIVインテグラーゼ阻害剤、ならびにそれらの組合せからなる群
から選択される治療有効量の一つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要
としている哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態は、哺乳動
物(例えば、ヒト)のHIV感染症を処置する方法であって、治療有効量の式I、Ia、
Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、III、IIIa、IIIb、IIIc、III
d、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIjおよびIIIkのい
ずれか一つの化合物を含む本明細書に詳説される化合物または薬学的に許容されるその塩
を、HIVプロテアーゼ阻害化合物、HIVの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、HI
Vの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、HIVの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、HI
Vインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CC
R5阻害剤、カプシド重合阻害剤、および非触媒部位HIVインテグラーゼ阻害剤、なら
びにそれらの組合せからなる群から選択される治療有効量の一つまたは複数の追加の治療
剤と組み合わせて、それを必要としている哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供
する。
一実施形態は、医学的療法に使用するための(例えば、Retroviridaeウイ
ルス感染症(例えば、HIVウイルス感染症)またはHIVウイルスの増殖もしくはAI
DSの処置、あるいは哺乳動物(例えば、ヒト)のAIDSまたはARC症状の発症の遅
延に使用するための)、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。別の
実施形態は、医学的療法に使用するための(例えば、Retroviridaeウイルス
感染症(例えば、HIVウイルス感染症)またはHIVウイルスの増殖もしくはAIDS
の処置、あるいは哺乳動物(例えば、ヒト)のAIDSまたはARC症状の発症の遅延に
使用するための)、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、III、III
a、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、III
i、IIIjおよびIIIkのいずれか一つの化合物を含む本明細書に詳説される化合物
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一実施形態は、Retroviridaeウイルス感染症(例えば、HIVウイルス感
染症)またはHIVウイルスの増殖もしくはAIDSを処置するか、あるいは哺乳動物(
例えば、ヒト)のAIDSまたはARC症状の発症を遅延させる医薬の製造に使用するた
めの、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。別の実施形態は、Re
troviridaeウイルス感染症(例えば、HIVウイルス感染症)またはHIVウ
イルスの増殖もしくはAIDSを処置するか、あるいは哺乳動物(例えば、ヒト)のAI
DSまたはARC症状の発症を遅延させる医薬の製造に使用するための、式I、Ia、I
b、Ic、Id、Ie、If、Ig、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId
、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIjおよびIIIkのいず
れか一つの化合物を含む本明細書に詳説される化合物または薬学的に許容されるその塩を
提供する。
一実施形態は、Retroviridaeウイルス、HIVウイルスの増殖もしくはA
IDSの予防上もしくは治療上の処置に使用するため、またはAIDSもしくはARC症
状の発症を遅延させる治療上の処置に使用するための、式Iの化合物または薬学的に許容
されるその塩を提供する。別の実施形態は、Retroviridaeウイルス、HIV
ウイルスの増殖もしくはAIDSの予防上もしくは治療上の処置に使用するため、または
AIDSもしくはARC症状の発症を遅延させる治療上の処置に使用するための、式I、
Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、III、IIIa、IIIb、IIIc、
IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIjおよびIII
kのいずれか一つの化合物を含む本明細書に詳説される化合物または薬学的に許容される
その塩を提供する。
一実施形態は、Retroviridaeウイルス感染症(例えば、HIVウイルス感
染症)の予防上または治療上の処置に使用するための、式Iの化合物または薬学的に許容
されるその塩を提供する。別の実施形態は、Retroviridaeウイルス感染症(
例えば、HIVウイルス感染症)の予防上または治療上の処置に使用するための、式I、
Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、III、IIIa、IIIb、IIIc、
IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIjおよびIII
kのいずれか一つの化合物を含む本明細書に詳説される化合物または薬学的に許容される
その塩を提供する。
一実施形態は、哺乳動物(例えば、ヒト)のRetroviridaeウイルス感染症
(例えば、HIVウイルス感染症)用の医薬を製造するための、式Iの化合物または薬学
的に許容されるその塩の使用を提供する。別の実施形態は、哺乳動物(例えば、ヒト)の
Retroviridaeウイルス感染症(例えば、HIVウイルス感染症)用の医薬を
製造するための、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、III、IIIa
、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi
、IIIjおよびIIIkのいずれか一つの化合物を含む本明細書に詳説される化合物ま
たは薬学的に許容されるその塩を提供する。
一実施形態は、式Iの化合物またはその塩を調製するのに有用な、本明細書に開示のプ
ロセスおよび中間体を提供する。別の実施形態は、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie
、If、Ig、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf
、IIIg、IIIh、IIIi、IIIjおよびIIIkのいずれか一つの化合物また
はその塩を調製するのに有用な、本明細書に開示のプロセスおよび中間体を提供する。
他の実施形態、目的、特色および利点は、以下の実施形態の詳細な説明に記載されてお
り、以下の説明から部分的に明らかになるか、または特許請求される本発明を実施するこ
とによってそれらを知ることができる。これらの目的および利点は、本明細書の記載され
ている説明および特許請求の範囲において特に示されるプロセスおよび組成物によって実
現され、達成される。先の概要は、本明細書に開示の実施形態のいくつかをまとめたもの
およびそれらの全般的な要約とみなされるべきであるという了解の下で記載されたもので
あり、読者の利益および利便性のためだけに提供され、添付の特許請求の範囲が適法に権
利を得られる領域または等価物の範囲を、いかなる方式でも制限するものではない。
詳細な説明
以下の説明は、本開示が特許請求される主題の一例とみなされるべきであるという了解
の下で記載され、添付の特許請求の範囲を、例示の具体的な実施形態に限定するものでは
ない。本開示を通して使用される見出しは、単に便宜上提示されたものであり、いかなる
方式でも特許請求の範囲を制限すると解釈されるべきではない。任意の見出しの下に例示
した実施形態は、任意の他の見出しの下に例示した実施形態と組み合わせることができる
定義
別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当
業者に一般に理解される意味と同じ意味を有する。化学基の頭または末尾のダッシュは、
便宜的なものである。化学基は、それらの通常の意味を喪失することなく、一つまたは複
数のダッシュを伴って、またはそれを伴わずに図示することができる。ある構造において
線を通るように描かれている波線は、基の結合点を示す。破線は、任意選択の結合を示す
。「Cu~v」または(C~C)などの接頭辞は、それ以降の基が、u~v個の炭素
原子を有することを示す。例えば、「C1~6アルキル」は、アルキル基が1~6個の炭
素原子を有することを示す。
別段記載されない限り、以下の用語および句は、本明細書で使用される場合、以下の意
味を有するものとする。
商品名が本明細書で使用されている場合、出願人らは、商標製品およびその商標製品の
活性な医薬的成分(複数可)を独立に含むことを企図している。
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素である。例えば、アルキル基は、1
~8個の炭素原子(すなわち、(C~C)アルキル)または1~6個の炭素原子(す
なわち、(C~Cアルキル)または1~4個の炭素原子(すなわち、(C~C
アルキル)を有することができる。適切なアルキル基の例として、メチル(Me、-CH
)、エチル(Et、-CHCH)、1-プロピル(n-Pr、n-プロピル、-C
CHCH)、2-プロピル(i-Pr、i-プロピル、-CH(CH)、
1-ブチル(n-Bu、n-ブチル、-CHCHCHCH)、2-メチル-1-
プロピル(i-Bu、i-ブチル、-CHCH(CH)、2-ブチル(s-Bu
、s-ブチル、-CH(CH)CHCH)、2-メチル-2-プロピル(t-Bu
、t-ブチル、-C(CH)、1-ペンチル(n-ペンチル、-CHCHCH
CHCH)、2-ペンチル(-CH(CH)CHCHCH)、3-ペンチ
ル(-CH(CHCH)、2-メチル-2-ブチル(-C(CHCH
)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH)CH(CH)、3-メチル-
1-ブチル(-CHCHCH(CH)、2-メチル-1-ブチル(-CH
H(CH)CHCH)、1-ヘキシル(-CHCHCHCHCHCH
)、2-ヘキシル(-CH(CH)CHCHCHCH)、3-ヘキシル(-C
H(CHCH)(CHCHCH))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH
CHCHCH)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH)CH(CH
)CHCH)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH)CHCH(CH
)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH)(CHCH)、2-メチル
-3-ペンチル(-CH(CHCH)CH(CH)、2,3-ジメチル-2-
ブチル(-C(CHCH(CH)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH
(CH)C(CH、およびオクチル(-(CHCH)が挙げられるが、
これらに限定されない。
「アルケニル」は、少なくとも一個の炭素-炭素、sp二重結合を有する直鎖または
分枝鎖の炭化水素である。例えば、アルケニル基は、2~8個の炭素原子(すなわち、C
~Cアルケニル)または2~6個の炭素原子(すなわち、C~Cアルケニル)を
有することができる。適切なアルケニル基の例として、エチレンまたはビニル(-CH=
CH)、アリル(-CHCH=CH)および5-ヘキセニル(-CHCHCH
CHCH=CH)が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」は、少なくとも一個の炭素-炭素、sp三重結合を有する直鎖または分
枝鎖の炭化水素である。例えば、アルキニル基は、2~8個の炭素原子(すなわち、C
~Cアルキン)または2~6個の炭素原子(すなわち、C~Cアルキニル)を有す
ることができる。適切なアルキニル基の例として、アセチレン系(acetylenic
)(-C≡CH)、プロパルギル(-CHC≡CH)等が挙げられるが、これらに限定
されない。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、
ブロモおよびヨードを指す。
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義のアルキルの1
個または複数の水素原子がハロ置換基によってそれぞれ独立に置き換えられている、アル
キルを指す。例えば、(C~C)ハロアルキルは、(C~C)アルキルの水素原
子の1個または複数が、ハロ置換基によって置き換えられた(C~C)アルキルであ
る。ハロアルキルの例として、フルオロメチル、フルオロクロロメチル、ジフルオロメチ
ル、ジフルオロクロロメチル、トリフルオロメチル、1,1,1,トリフルオロエチルお
よびペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義のアルキルの
炭素原子の1個または複数が、O、SまたはNR(各Rは、独立に、Hまたは(C
~C)アルキルである)によって(または置き換えられる炭素原子が末端炭素である場
合、OH、SHもしくはN(Rで)置き換えられている、アルキルを指す。例えば
、(C~C)ヘテロアルキルは、1~8個の炭素および1個または複数のヘテロ原子
(例えば、O、S、NR、OH、SHまたはN(R)のヘテロアルキルを含む。
したがって、例えばCヘテロアルキルは、例えば-CH-NHを包含する。ヘテロ
アルキルの例として、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシ、2-ヒドロキシエチ
ルおよびN,N’-ジメチルプロピルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、環の少なくとも一つが芳香族である
、すべて炭素の単一芳香環またはすべて炭素の多重縮合環系を指す。例えば、ある特定の
実施形態では、アリール基は、6~20個の炭素原子、6~14個の炭素原子、または6
~12個の炭素原子を有する。アリールは、フェニルラジカルを含む。またアリールは、
少なくとも一つの環が芳香族であり、他の環が芳香族であっても芳香族でなくてもよい(
すなわち、炭素環)、約9~20個の炭素原子を有する多重縮合環系(multiple
condensed ring system)(例えば、2、3または4個の環を含
む環系)を含む。このような多重縮合環系は、多重縮合環系の任意の炭素環部分上で、1
個または複数(例えば、1、2または3つ)のオキソ基で任意選択的に置換される。多重
縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合、スピロおよび架橋結合により互いに接続
され得る。先に定義した多重縮合環系の結合点は、環の芳香族または炭素環部分を含めた
環系の任意の位置にあってよいことを理解されたい。また、ある特定の原子範囲(ato
m range)の員のアリール(例えば、6~12員のアリール)に言及する場合、原
子範囲は、アリールの環原子全体に関するものであると理解されたい。例えば、6員のア
リールは、フェニルを含み、10員のアリールは、ナフチルおよび1,2,3,4-テト
ラヒドロナフチルを含む。アリール基の非限定的な例として、フェニル、インデニル、ナ
フチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、アントラセニル等が挙げられるが、こ
れらに限定されない。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、環中に炭素以外の原子を少な
くとも1個有する単一芳香環を指し、その原子は、酸素、窒素および硫黄からなる群から
選択される。また「ヘテロアリール」は、少なくとも一つのこのような芳香環を有する多
重縮合環系を含み、多重縮合環系は、以下にさらに記載される。したがって「ヘテロアリ
ール」は、約1~6個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群から選択さ
れる約1~4個のヘテロ原子を有する単一芳香環を含む。硫黄および窒素原子はまた、環
が芳香族であるならば、酸化形態で存在することができる。例示的なヘテロアリール環系
として、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはフリルが挙げられるが、これらに
限定されない。また「ヘテロアリール」は、先に定義のヘテロアリール基が、ヘテロアリ
ール(例えば1,8-ナフチリジニルを形成する)、複素環(例えば1,2,3,4-テ
トラヒドロ-1,8-ナフチリジニルを形成する)、炭素環(例えば5,6,7,8-テ
トラヒドロキノリルを形成する)およびアリール(例えばインダゾリルを形成する)から
選択される1個または複数の環と縮合して、多重縮合環系を形成する、多重縮合環系(例
えば、2、3または4個の環を含む環系)を含む。したがって、ヘテロアリール(単一芳
香環または多重縮合環系)は、ヘテロアリール環内に約1~20個の炭素原子および約1
~6個のヘテロ原子を有する。このような多重縮合環系は、縮合環の炭素環または複素環
部分上で、1個または複数(例えば、1、2、3または4個)のオキソ基で任意選択的に
置換されていてもよい。多重縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合、スピロおよ
び架橋結合により互いに接続され得る。多重縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の
順序で接続され得ることを理解されたい。多重縮合環系(ヘテロアリールについて先に定
義されている通り)の結合点は、多重縮合環系のヘテロアリール、複素環、アリールまた
は炭素環部分を含めた多重縮合環系の任意の位置であり得ることを理解されたい。また、
ヘテロアリールまたはヘテロアリールの多重縮合環系の結合点は、炭素原子およびヘテロ
原子(例えば、窒素)を含むヘテロアリールまたはヘテロアリールの多重縮合環系の任意
の適切な原子にあってよいことを理解されたい。また、ある特定の原子範囲の員のヘテロ
アリール(例えば、5~14員のヘテロアリール)に言及する場合、原子範囲は、ヘテロ
アリールの環原子全体に関するものであり、炭素原子およびヘテロ原子を含むと理解され
たい。例えば、5員のヘテロアリールは、チアゾリルを含み、10員のヘテロアリールは
、キノリニルを含む。例示的なヘテロアリールとして、ピリジル、ピロリル、ピラジニル
、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オ
キサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、
キノキサリル、キナゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニル ベンゾフラ
ニル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、キナゾ
リニル-4(3H)-オン、トリアゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イン
ダゾールおよび3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シク
ロペンタ[1,2-c]ピラゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「C連結ヘテロアリール」(炭素連結ヘテロアリール)は、本明細書で使用される
場合、ヘテロアリールの炭素原子において、式Iの化合物の残りに連結されているヘテロ
アリール(例えば、C連結ヘテロアリールの炭素原子を介して式IのA環に結合している
のC連結ヘテロアリール)を指す。
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、本明細書で使用される場合、環中に炭素
以外の原子を少なくとも1個有する単一の飽和または部分的に不飽和の環を指し、その原
子は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される。またこの用語は、少なくとも一
つのこのような飽和または部分的に不飽和の環を有する多重縮合環系を含み、多重縮合環
系は、以下にさらに記載される。したがってこの用語は、環中に、約1~6個の炭素原子
、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される約1~3個のヘテロ原子を有
する単一の飽和または部分的に不飽和の環(例えば、3員、4員、5員、6員または7員
環)を含む。環は、1個または複数(例えば、1、2または3つ)のオキソ基で置換され
ていてもよく、硫黄および窒素原子は、それらの酸化形態で存在することもできる。例示
的なヘテロシクリルとして、アゼチジニル、テトラヒドロフラニルおよびピペリジニルが
挙げられるが、これらに限定されない。また、用語「複素環」は、単一の複素環(先に定
義の通り)が、複素環(例えば1,8-デカヒドロナフチリジニル(decahydro
napthyridinyl)を形成する)、炭素環(例えばデカヒドロキノリルを形成
する)およびアリールから選択される1個または複数の基と縮合して、多重縮合環系を形
成することができる、多重縮合環系(例えば、2、3または4個の環を含む環系)を含む
。したがって、複素環(単一の飽和もしくは単一の部分的に不飽和の環、または多重縮合
環系)は、複素環の環内に約2~20個の炭素原子および1~6個のヘテロ原子を有する
。このような多重縮合環系は、多重縮合環の炭素環または複素環部分上で、1個または複
数(例えば、1、2、3または4個)のオキソ基で任意選択的に置換されていてもよい。
多重縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合、スピロおよび架橋結合により互いに
接続され得る。多重縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で接続され得ること
を理解されたい。多重縮合環系(複素環について先に定義されている通り)の結合点は、
環の複素環、アリールおよび炭素環部分を含めた多重縮合環系の任意の位置にあってよい
ことも理解されたい。複素環または複素環の多重縮合環系の結合点は、炭素原子およびヘ
テロ原子(例えば、窒素)を含めた複素環または複素環の多重縮合環系の任意の適切な原
子にあってよいことも理解されたい。また、ある特定の原子範囲の員の複素環(例えば、
3~14員の複素環)に言及する場合、原子範囲は、複素環の環原子全体に関するもので
あり、炭素原子およびヘテロ原子を含むと理解されたい。例えば、3員の複素環は、アジ
リジニルを含み、10員の複素環は、1,2,3,4-テトラヒドロキノリルを含む。例
示的な複素環として、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモ
ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル
、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,2,
3,4-テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニ
ル、1,2-ジヒドロピリジニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、1,3-ベンゾジ
オキソリル、1,4-ベンゾジオキサニル、スピロ[シクロプロパン-1,1’-イソイ
ンドリニル]-3’-オン、イソインドリニル-1-オン、2-オキサ-6-アザスピロ
[3.3]ヘプタニル、イミダゾリジン-2-オンおよびピロリジン-2-オンが挙げら
れるが、これらに限定されない。
用語「C連結複素環」(炭素連結複素環)は、本明細書で使用される場合、複素環の炭
素原子において、式Iの化合物の残りに連結されている複素環(例えば、C連結複素環の
炭素原子を介して式IのA環に結合しているZのC連結複素環)を指す。
用語「炭素環」または「カルボシクリル」は、3~7個の炭素原子を有する(すなわち
(C~C)炭素環)、単一の飽和(すなわち、シクロアルキル)または単一の部分的
に不飽和(例えば、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル等)のすべて炭素の環を指
す。また、用語「炭素環」または「カルボシクリル」は、多重縮合している、飽和および
部分的に不飽和のすべて炭素の環系(例えば、2、3または4個の炭素環式環を含む環系
)を含む。したがって、炭素環は、多環式炭素環(carbocyle)、例えば二環式
炭素環(例えば、約6~12個の炭素原子を有する二環式炭素環、例えばビシクロ[3.
1.0]ヘキサンおよびビシクロ[2.1.1]ヘキサン)、および多環式炭素環(例え
ば、約20個までの炭素原子を有する三環式および四環式炭素環)を含む。多重縮合環系
の環は、価数の要件が許す場合、縮合、スピロおよび架橋結合により互いに接続され得る
。例えば、多環式炭素環は、単一の炭素原子を介して互いに接続されてスピロ接続を形成
する(例えば、スピロペンタン、スピロ[4,5]デカン等)か、2個の隣接する炭素原
子を介して互いに接続されて縮合接続を形成する(例えば、炭素環、例えばデカヒドロナ
フタレン、ノルサビナン、ノルカラン)か、または2個の隣接していない炭素原子を介し
て互いに接続されて架橋接続を形成することができる(例えば、ノルボルナン、ビシクロ
[2.2.2]オクタン等)。また、「炭素環」または「カルボシクリル」は、1個また
は複数(例えば、1、2または3つ)のオキソ基で任意選択的に置換されていてもよい。
単環式炭素環の非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3
-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エ
ニルおよび1-シクロヘキサ-3-エニルが挙げられる。
用語「ハロフェニル」は、本明細書で使用される場合、フェニルの1個または複数(例
えば、1、2、3、4または5個)の水素原子がそれぞれ、ハロ置換基によって独立に置
き換えられているフェニルを指す。ハロフェニルの例として、フルオロフェニル、2,3
-ジクロロフェニル、3-ブロモ-4-フルオロフェニルおよびペンタフルオロフェニル
が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ハロヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、ヘテロアリールの1個ま
たは複数(例えば、1、2、3、4または5個)の水素原子がそれぞれ、ハロ置換基によ
って独立に置き換えられている、ヘテロアリールを指す。ハロヘテロアリールの例として
、2-フルオロフリル、2,3-ジクロロピリジニルおよび8-クロロ-3-フルオロキ
ノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ハロ複素環」は、本明細書で使用される場合、複素環の1個または複数(例えば
、1、2、3、4または5個)の水素原子がそれぞれ、ハロ置換基によって独立に置き換
えられている、複素環を指す。ハロヘテロアリールの例として、2-フルオロピペリジニ
ル、2-クロロ-3-フルオロピペラジニルおよび3-ブロモピロリジニルが挙げられる
が、これらに限定されない。
当業者は、容認できるほど安定な医薬組成物に製剤化され得る薬学的に有用な化合物を
提供するのに十分に安定な化合物を提供するために、式Iの化合物の置換基および他の部
分を選択すべきであることを認識する。このような安定性を有する式Iの化合物は、本発
明の範囲に含まれることが企図される。同様に、当業者は、容認できるほど安定な医薬組
成物に製剤化され得る薬学的に有用な化合物を提供するのに十分に安定な化合物を提供す
るために、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、III、IIIa、II
Ib、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、II
IjおよびIIIkのいずれか一つの化合物を含む本明細書に詳説される化合物または薬
学的に許容されるその塩の置換基および他の部分が選択されるべきであることを認識する
。このような安定性を有する本明細書に詳説される化合物は、本発明の範囲に含まれるこ
とが企図される。
量に関連して使用される修飾語「約」は、記述されている値を含み、文脈によって定め
られた意味を有する(例えば、特定量の測定に関連する誤差の程度を含む)。用語「約」
は、化学測定の文脈では、「~」によって記号で表すこともできる(例えば、~50mg
またはpH~7)。
用語「処置」または「処置する」は、疾患または状態に関する範囲で、疾患もしくは状
態の発生の防止、疾患もしくは状態の阻害、疾患もしくは状態の排除、ならびに/または
疾患もしくは状態の1個もしくは複数の症状の軽減を含む。
一実施形態では、「処置」または「処置する」は、以下の、a)疾患または状態の阻害
(例えば、疾患もしくは状態から生じる一つもしくは複数の症状の低減、および/または
疾患もしくは状態の程度の縮小)、b)疾患または状態に関連する一つまたは複数の症状
の発生の緩徐または停止(例えば、疾患または状態の安定化、疾患または状態の悪化また
は進行の遅延)、ならびにc)疾患または状態の軽減、例えば、臨床症候の退行を引き起
こすこと、病状の緩和、疾患の進行の遅延、生活の質の向上、および/または生存の延長
の一つまたは複数を含む。
立体異性体
本明細書で使用される立体化学の定義および慣習は、一般に、S. P. Parke
r編、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Te
rms(1984年)McGraw-Hill Book Company、New Y
ork;およびEliel, E.およびWilen, S.、Stereochemi
stry of Organic Compounds(1994年)John Wil
ey & Sons, Inc.、New Yorkに従う。
用語「キラル」は、鏡像パートナーと重ね合わせることができない特性を有する分子を
指し、一方で、用語「アキラル」は、鏡像パートナーと重ね合わせることができる分子を
指す。
用語「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、空間における原子または基の配置
に関して異なっている化合物を指す。
「ジアステレオマー」は、分子が互いに鏡像ではない、キラリティーの2個または2個
超の中心または軸を有する立体異性体を指す。ジアステレオマーは、典型的に、異なる物
理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマ
ーの混合物は、高分解能の分析手順、例えば電気泳動法およびクロマトグラフィーによっ
て分離することができる。
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の二つの立
体異性体を指す。
本明細書に開示の化合物は、キラル中心、例えばキラル炭素原子を有することができる
。したがって、このような化合物は、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびアトロプ異
性体を含めたすべての立体異性体のラセミ混合物を含む。さらに、本明細書に開示の化合
物は、任意のまたはすべての不斉キラル原子において富化または分割された光学異性体を
含む。同様に、本明細書に開示の組成物はまた、本明細書に開示の化合物の鏡像異性体、
ジアステレオマー、およびアトロプ異性体を含めたすべての立体異性体のラセミ混合物を
含む。さらに、本明細書に開示の化合物および組成物は、任意のまたはすべての不斉キラ
ル原子において富化または分割された光学異性体を含む。換言すれば、描写から明らかな
キラル中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として提供される。ラセミ混合物および
ジアステレオマー混合物の両方、ならびに鏡像異性のパートナーまたはジアステレオマー
のパートナーを実質的に含まない単離または合成された個々の光学異性体は、すべて本発
明の範囲に含まれる。ラセミ混合物は、例えば、光学的に活性な補助剤(例えば酸または
塩基)を用いて形成されたジアステレオマー塩を、分離した後、光学的に活性な物質に変
換し戻すなどの周知の技術によって、それらの実質的に光学的に純粋な個々の異性体に分
離することができる。また、所望の光学異性体は、立体特異的反応を用いることにより、
所望の出発材料の適切な立体異性体で始めて合成することができる。
本発明は、記載の化合物の任意の鏡像異性形態もしくはジアステレオマー形態および幾
何異性体、またはこれらの混合物を含めた、立体化学形態のいずれかまたはすべてを含む
。化学構造または名称において立体化学が明確に示されない限り、その構造または名称は
、図示された化合物の幾何異性体を含めたすべての可能な立体異性体を包含することを企
図する。また、実質的に純粋な化合物(その特定の幾何異性体を含めた特定の立体化学形
態を含む)の組成物などの、本発明の化合物を含む組成物が企図される。本発明の化合物
の2種またはそれを超える種類の立体化学形態の、任意の比の混合物を含めた、本発明の
化合物の任意の比の混合物を含む組成物も、本発明に包含され、したがって、化合物のラ
セミの、非ラセミの、鏡像異性的に富化されたスカレミック(scalemic)混合物
、またはこれらの混合物が包含される。
本明細書に開示の化合物について、結合が非立体化学的な様式(例えば平坦)で図示さ
れている場合、結合が付着している原子は、すべての立体化学の可能性を含むことを理解
されたい。また、結合が立体化学的な様式(例えば太字、太字のくさび形、点線または点
線のくさび形)で図示されている場合、立体化学的結合が付着している原子は、別段示さ
れない限り、示されている立体化学を有することを理解されたい。したがって、一実施形
態では、本明細書に開示の化合物は、50%超が単一の鏡像異性体である。別の実施形態
では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも80%が単一の鏡像異性体である。別の実
施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも90%が単一の鏡像異性体である。
別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも98%が単一の鏡像異性体で
ある。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも99%が単一の鏡像異
性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、50%超が単一のジアステ
レオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも80%が単
一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくと
も90%が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物
は、少なくとも98%が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に
開示の化合物は、少なくとも99%が単一のジアステレオマーである。
したがって、一実施形態では、本明細書に開示の組成物は、50%超が単一の鏡像異性
体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも80%が単一の鏡
像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも90%が単
一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも98
%が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくと
も99%が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、5
0%超が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は
、少なくとも80%が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開
示の組成物は、少なくとも90%が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、
本明細書に開示の組成物は、少なくとも98%が単一のジアステレオマーである。別の実
施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも99%が単一のジアステレオマーで
ある。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、単結合の周りの軸回転速度に影
響を及ぼす立体障害から生じるアトロプ異性を呈する。ある特定の環境では、結果として
生じる配座異性体は、NMRおよびHPLCなどの特徴付けの技術によって、別個の実体
として観測される。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、アトロプ異性
体の混合物として存在する。本明細書に提示の合成例には、このようなアトロプ異性体の
混合物が観測された場合を記載している。しかし、アトロプ異性体の検出は、温度、溶媒
、精製条件、および分光学的技術の時間スケールなどの因子に依存する。本明細書に提示
の特徴付けデータは、精製条件、単離条件、取扱い条件、使用される溶媒、および温度に
応じて、平衡状態を表していない場合がある。
互変異性体
本明細書に開示の化合物は、ある特定の場合には互変異性体として存在することもでき
る。わずか一つの非局在化共鳴構造が図示され得るが、すべてのこのような形態が、本発
明の範囲に含まれることが企図される。例えば、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グ
アニジン、アミジンおよびテトラゾール系では、エン-アミン互変異性体が存在すること
ができ、それらの可能なすべての互変異性体の形態は、本発明の範囲に含まれる。別の非
限定的な例として、ヘテロアリールのケト-エノール互変異性体が挙げられる。このよう
な互変異性体は、T1/T1’、T2/T2’およびT3/T3’によって例示される。
すべてのこのような互変異性体の形態も、本発明の範囲に含まれる。
Figure 2022009742000004
保護基
「保護基」は、官能基の特性または化合物の特性を全体的に遮蔽または変更する化合物
の部分を指す。保護/脱保護のための化学的保護基および戦略は、当技術分野で周知であ
る。例えば、Protective Groups in Organic Chemi
stry、Theodora W. Greene、John Wiley & Son
s, Inc.、New York、1991年参照。保護基は、ある特定の官能基の反
応性を遮蔽し、所望の化学反応の効率を補助して、例えば、秩序化され計画された様式で
化学結合を生成し、破壊するためにしばしば利用される。化合物の官能基の保護により、
保護された官能基の反応性に加えて、他の物理的特性、例えば極性、親油性(疎水性)、
および一般的な分析ツールによって測定できる他の特性が変わる。化学的に保護された中
間体は、それら自体が生物学的に活性であっても不活性であってもよい。
塩および水和物
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有
する(または有する形態に変換され得る)、化合物の塩を指す。薬学的に許容される塩は
、一般に、安全であり、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしに使用するのに適して
おり、妥当な受益性/危険性割合に釣り合っているとみなされる。本明細書に開示の化合
物の「薬学的に許容される塩」の例として、適切な塩基、例えばアルカリ金属(例えば、
ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウムおよびNX
(Xは、C~Cアルキルである)から誘導される塩が挙げられる。窒素原子または
アミノ基の薬学的に許容される塩として、例えば有機カルボン酸、例えば酢酸、安息香酸
、カンファースルホン酸、クエン酸、グルコへプトン酸、グルコン酸、乳酸、フマル酸、
酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、マンデル酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸
、コハク酸、2-ナフタレンスルホン酸(napththalenesulfonic)
、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸およびトリメチル酢酸;有機
スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびp
-トルエンスルホン酸;ならびに無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸
およびスルファミン酸の塩が挙げられる。化合物のヒドロキシ基の薬学的に許容される塩
として、適切なカチオン、例えばNaおよびNX (Xは、独立に、HまたはC
アルキル基から選択される)と組み合わされる前記化合物のアニオンが挙げられる。
また、薬学的に許容される塩として、親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、
例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンのいずれか
によって置き換えられるか、または有機塩基、例えばジエタノールアミン、トリエタノー
ルアミン、N-メチルグルカミン等と配位結合する場合に形成される塩が挙げられる。ま
た、この定義には、アンモニウム、および置換または四級化されたアンモニウム塩が含ま
れる。薬学的に許容される塩の代表的な非限定的な一覧は、S.M. Bergeら、J
. Pharma Sci.、66巻(1号)、1~19頁(1977年)、およびRe
mington: The Science and Practice of Pha
rmacy、R. Hendrickson編、第21版、Lippincott、Wi
lliams & Wilkins、Philadelphia、PA、(2005年)
、732頁、表38-5に見出すことができ、これにより、これらの両方の文献は、本明
細書に参考として援用される。
治療上の使用のために、本明細書に開示の化合物の活性成分の塩は、典型的に、薬学的
に許容され、すなわち生理的に許容される酸または塩基から誘導される塩である。しかし
、薬学的に許容されない酸または塩基の塩もまた、例えば、式Iの化合物または本明細書
に開示の別の化合物の調製または精製において有用であり得る。生理的に許容される酸ま
たは塩基から誘導されたか否かに関わらず、あらゆる塩が本発明の範囲に含まれる。
金属塩は、典型的に、金属水酸化物と本明細書に開示の化合物の反応によって調製され
る。このようにして調製される金属塩の例は、Li、NaおよびKを含有する塩で
ある。可溶性の低い金属塩は、適切な金属化合物を添加することによって、可溶性がより
高い塩の溶液から沈殿させることができる。
さらに塩は、ある特定の有機および無機酸、例えば、HCl、HBr、HSO、H
POまたは有機スルホン酸を、塩基の中心、例えばアミンに酸付加することによって
形成され得る。最後に、本明細書の組成物は、本明細書に開示の化合物を、それらの非イ
オン化形態、ならびに双性イオン形態、および水和物のように化学量論量の水との組合せ
で含むことを理解されたい。
しばしば、結晶化によって、本発明の化合物の溶媒和物が生成される。本明細書で使用
される場合、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の一つまたは複数の分子と、溶媒の一
つまたは複数の分子を含む凝集体を指す。溶媒は、水であってもよく、その場合、溶媒和
物は水和物であり得る。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。したがって、本発明
の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物等を含
めた水和物、ならびに対応する溶媒和形態として存在し得る。本発明の化合物は、真の溶
媒和物であってもよく、一方で、他の場合には、本発明の化合物は、単に偶発的な水を保
持してもよく、水と偶発的なある溶媒の混合物であってもよい。
同位体
本発明はまた、任意のまたはすべての原子において、天然に存在する同位体比を超えて
1種または複数種の同位体、例えば限定されるものではないが重水素(HまたはD)が
富化される場合がある、特許請求される任意の化合物を含むことが、当業者には理解され
る。非限定的な例として、ある特定の実施形態では、-CH基は、-CDで置き換え
られる。
本発明の実施形態のラジカル、置換基および範囲に関して以下に列挙する具体的な値は
、単なる例示目的のものであり、ラジカルおよび置換基について定義された他の値も、そ
れらについて定義された範囲に含まれる他の値も排除しない。
式Iの化合物
式Iの化合物の具体的な群は、式Iaの化合物
Figure 2022009742000005



または薬学的に許容されるその塩である。
式Iの化合物の別の具体的な群は、式Ibの化合物
Figure 2022009742000006



または薬学的に許容されるその塩である。
式Iの化合物の別の具体的な群は、式Icの化合物
Figure 2022009742000007



または薬学的に許容されるその塩である。
式Iの化合物の別の具体的な群は、式Idの化合物
Figure 2022009742000008



または薬学的に許容されるその塩である。
式Iの化合物の別の具体的な群は、式Ieの化合物
Figure 2022009742000009



または薬学的に許容されるその塩である。
式Iの化合物の別の具体的な群は、式Ifの化合物
Figure 2022009742000010



または薬学的に許容されるその塩である。
式Iの化合物の別の具体的な群は、式Igの化合物
Figure 2022009742000011



または薬学的に許容されるその塩である。
以下に列挙した具体的な値は、式I、ならびに関係するすべての式(例えば、式Ia、
Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig)の化合物に関する値である。2個またはそれを超
える個数の値は組み合わせることができると理解されたい。したがって、式Iの化合物の
任意の変数は、あたかも変数の組合せがどれも全て具体的に個々に列挙されている場合と
同様に、式Iの化合物の任意の他の変数と組み合わせることができると理解されたい。例
えば、式Iの化合物について本明細書に詳説されているRの任意の具体的な値は、あた
かも組合せがどれも全て具体的に個々に列挙されている場合と同様に、変数A、Z、R
、R3aまたはR3bの1個または複数の任意の他の具体的な値と組み合わせることが
できると理解される。
式Iの化合物について列挙されている具体的な値は、適用できる場合、式IIIおよび
関係するすべての式(例えば、式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、
IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIjおよびIIIk)の化合物に等しく
適用することができる。例えば、式Iの環Aの具体的な値は、式IIIの環Aが、その範
囲内で具体的な値を包含するという条件で、式IIIの環Aに等しく適用することができ
る。また、式Iの化合物の変数の任意の組合せは、適用できる場合、あたかも組合せがど
れも全て具体的に個々に列挙されている場合と同様に、式IIIおよび関係するすべての
式(例えば、式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、III
g、IIIh、IIIi、IIIjおよびIIIk)の化合物に等しく適用できると理解
される。例えば、環AおよびZの具体的な値は、式IIIのA-Z部分の範囲が具体
的な値を包含するという条件で、式IIIのA-Z部分に等しく適用することができる
式Iの化合物の具体的な群は、R3aおよびR3bが各々独立に、H、ハロゲン、(C
~C)アルキル、および(C~C)ハロアルキルから選択される化合物である。
式Iの化合物の具体的な群は、R3aおよびR3bが各々独立に、H、(C~C
アルキル、および(C~C)ハロアルキルから選択される化合物である。
式Iの化合物の具体的な群は、R3aおよびR3bが各々独立に、Hおよび(C~C
)アルキルから選択される化合物である。
式Iの化合物の具体的な群は、R3aおよびR3bが各々独立に、H、メチルおよびエ
チルから選択される化合物である。
式Iの化合物の具体的な群は、R3aおよびR3bが各々独立に、Hおよびメチルから
選択される化合物である。
式Iの化合物の具体的な群は、R3aがHであり、R3bが(C~C)アルキルで
ある化合物である。
式Iの化合物の具体的な群は、R3aがHであり、R3bがメチルまたはエチルである
化合物である。
式Iの化合物の具体的な群は、R3aがHであり、R3bがメチルである化合物である
3aおよびR3bの具体的な値は、Hである。
の具体的な値は、フェニルまたは5員の単環式ヘテロアリールであり、Rの任意
のフェニルまたは5員の単環式ヘテロアリールは、1個または複数(例えば、1、2、3
、4または5個)のZ基で任意選択的に置換されている。
の具体的な値は、フェニルまたは5員の単環式ヘテロアリールであり、Rの任意
のフェニルまたは5員の単環式ヘテロアリールは、1個または複数(例えば、1、2、3
、4または5個)のZ基で置換されている。
の具体的な値は、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ
で任意選択的に置換されているフェニルである。
の具体的な値は、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ
で置換されているフェニルである。
の具体的な値は、ハロゲンである。
の具体的な値は、フルオロである。
の具体的な値は、3,5-ジフルオロフェニルである。
Aの具体的な値は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり
、Aの任意のピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルは、示されてい
る位置において1個のZ基で置換され、そして、1個のZ基で置換され、そして、1
個または複数(例えば、1個または2個)のZ基で任意選択的に置換されている。
Aの具体的な値は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり
、Aの任意のピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルは、示されてい
る位置において1個のZ基で置換され、そして、1個のZ基で置換されている。
Aの具体的な値は、ピリジニルであり、Aの任意のピリジニルは、示されている位置に
おいて1個のZ基で置換され、そして、1個のZ基で置換され、そして、1個または
複数(例えば、1個または2個)のZ基で任意選択的に置換されている。
Aの具体的な値は、ピリジニルであり、Aの任意のピリジニルは、示されている位置に
おいて1個のZ基で置換され、そして、1個のZ基で置換されている。
Aの具体的な値は、
Figure 2022009742000012



から選択され、各Z3aは、独立に、HおよびZから選択される。
Aの具体的な値は、
Figure 2022009742000013



から選択され、各Z3aは、独立に、HおよびZから選択される。
Aの具体的な値は、
Figure 2022009742000014



から選択され、各Z3aは、独立に、HおよびZから選択される。
Aの具体的な値は、
Figure 2022009742000015



であり、各Z3aは、独立に、HおよびZから選択される。
Aの具体的な値は、
Figure 2022009742000016



であり、各Z3aは、独立に、HおよびZから選択される。
Aの具体的な値は、
Figure 2022009742000017



であり、各Z3aは、独立に、HおよびZから選択される。
3aの具体的な値は、Hである。
の具体的な値は、フェニル、5~14員のヘテロアリールおよび3~14員の複素
環から選択され、Zの任意のフェニル、5~14員のヘテロアリールおよび3~14員
の複素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ1aまたはZ
基で任意選択的に置換されている。
の具体的な値は、フェニル、5~12員のヘテロアリールおよび3~12員の複素
環から選択され、Zの任意のフェニル、5~12員のヘテロアリールおよび3~12員
の複素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ1aまたはZ
基で任意選択的に置換されている。
の具体的な値は、フェニル、5~14員のヘテロアリールおよび3~14員の複素
環から選択され、Zの任意のフェニル、5~14員のヘテロアリールおよび3~14員
の複素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ1a基で任意選
択的に置換されている。
の具体的な値は、フェニル、5~12員のヘテロアリールおよび3~12員の複素
環から選択され、Zの任意のフェニル、5~12員のヘテロアリールおよび3~12員
の複素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ1a基で任意選
択的に置換されている。
の具体的な値は、フェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環
式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環および9~12員の三環式複素環から選択
され、Zの任意のフェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘ
テロアリール、8~10員の二環式複素環および9~12員の三環式複素環は、1個また
は複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ1aまたはZ1b基で任意選択的に置
換されている。
の具体的な値は、フェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環
式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環および9~12員の三環式複素環から選択
され、Zの任意のフェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘ
テロアリール、8~10員の二環式複素環および9~12員の三環式複素環は、1個また
は複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ1a基で任意選択的に置換されている
の具体的な値は、フェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環
式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環および9~12員の三環式複素環から選択
され、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリール、8~10
員の二環式複素環および9~12員の三環式複素環は、環系中に1~11個の炭素原子お
よび1~5個のヘテロ原子を有しており、Zの任意のフェニル、5~6員の単環式ヘテ
ロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環および9~
12員の三環式複素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ
またはZ1b基で任意選択的に置換されている。
の具体的な値は、フェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環
式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環および9~12員の三環式複素環から選択
され、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリール、8~10
員の二環式複素環および9~12員の三環式複素環は、環系中に1~11個の炭素原子お
よび1~5個のヘテロ原子を有しており、Zの任意のフェニル、5~6員の単環式ヘテ
ロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環および9~
12員の三環式複素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ
基で任意選択的に置換されている。
の具体的な値は、フェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環
式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環および9~12員の三環式複素環から選択
され、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリール、8~10
員の二環式複素環および9~12員の三環式複素環は、環系中に4~11個の炭素原子お
よび1~3個のヘテロ原子を有しており、Zの任意のフェニル、5~6員の単環式ヘテ
ロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環および9~
12員の三環式複素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ
またはZ1b基で任意選択的に置換されている。
の具体的な値は、フェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環
式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環および9~12員の三環式複素環から選択
され、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリール、8~10
員の二環式複素環および9~12員の三環式複素環は、環系中に4~11個の炭素原子お
よび1~3個のヘテロ原子を有しており、Zの任意のフェニル、5~6員の単環式ヘテ
ロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環および9~
12員の三環式複素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ
基で任意選択的に置換されている。
の具体的な値は、8~10員の二環式ヘテロアリールおよび8~10員の二環式複
素環から選択され、Zの任意の8~10員の二環式ヘテロアリールおよび8~10員の
二環式複素環は、1個または複数のZ1aまたはZ1b基で任意選択的に置換されている
の具体的な値は、8~10員の二環式ヘテロアリールおよび8~10員の二環式複
素環から選択され、Zの任意の8~10員の二環式ヘテロアリールおよび8~10員の
二環式複素環は、1個または複数のZ1a基で任意選択的に置換されている。
の具体的な値は、8~10員の二環式ヘテロアリールおよび8~10員の二環式複
素環から選択され、8~10員の二環式ヘテロアリールおよび8~10員の二環式複素環
は、環系中に3~9個の炭素原子および1~5個のヘテロ原子を有しており、Zの任意
の8~10員の二環式ヘテロアリールおよび8~10員の二環式複素環は、1個または複
数のZ1aまたはZ1b基で任意選択的に置換されている。
の具体的な値は、8~10員の二環式ヘテロアリールおよび8~10員の二環式複
素環から選択され、8~10員の二環式ヘテロアリールおよび8~10員の二環式複素環
は、環系中に3~9個の炭素原子および1~5個のヘテロ原子を有しており、Zの任意
の8~10員の二環式ヘテロアリールおよび8~10員の二環式複素環は、1個または複
数のZ1a基で任意選択的に置換されている。
の具体的な値は、フェニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1-オキソ
イソインドリニル、4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリニル、3-オキソスピロ[シ
クロプロパン-1,1’-イソインドリン]-イル、1H-2-オキソ-ピリジニルおよ
び2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリニル(tetrahydo
rquinazolinyl)から選択され、Zの任意のフェニル、1H-ピロロ[2
,3-b]ピリジニル、1-オキソイソインドリニル、4-オキソ-3,4-ジヒドロキ
ナゾリニル、3-オキソスピロ[シクロプロパン-1,1’-イソインドリン]-イル、
1H-2-オキソ-ピリジニルおよび2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ
キナゾリニルは、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ1aまたは
1b基で任意選択的に置換されている。Zの具体的な値は、1H-インダゾール-7
-イルであり、Zは、1個または複数のZ1aまたはZ1b基で任意選択的に置換され
ている。
の具体的な値は、次式によって示されるフェニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピ
リジニル、1-オキソイソインドリニル、4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリニル、
3-オキソスピロ[シクロプロパン-1,1’-イソインドリン]-イル、1H-2-オ
キソ-ピリジニルおよび2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリニル
から選択され、
Figure 2022009742000018



の任意のフェニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1-オキソイソインド
リニル、4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリニル、3-オキソスピロ[シクロプロパ
ン-1,1’-イソインドリン]-イル、1H-2-オキソ-ピリジニルおよび2,4-
ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリニルは、1個または複数(例えば、1
、2、3、4または5個)のZ1aまたはZ1b基で任意選択的に置換されている。Z
の具体的な値は、
Figure 2022009742000019



である。Zの具体的な値は、
Figure 2022009742000020



である。
の具体的な値は、フェニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1-オキソ
イソインドリニル、3-オキソスピロ[シクロプロパン-1,1’-イソインドリン]-
イル、ピリジニルおよびキナゾリニルから選択され、Zの任意のフェニル、1H-ピロ
ロ[2,3-b]ピリジニル、1-オキソイソインドリニル、3-オキソスピロ[シクロ
プロパン-1,1’-イソインドリン]-イル、ピリジニルおよびキナゾリニルは、1個
または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ1aまたはZ1b基で任意選択的
に置換されている。
の具体的な値は、フェニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1-オキソ
イソインドリニル、4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリニル、3-オキソスピロ[シ
クロプロパン-1,1’-イソインドリン]-イル、1H-2-オキソ-ピリジニルおよ
び2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリニルから選択され、Z
任意のフェニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1-オキソイソインドリニル
、4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリニル、3-オキソスピロ[シクロプロパン-1
,1’-イソインドリン]-イル、1H-2-オキソ-ピリジニルおよび2,4-ジオキ
ソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリニルは、1個または複数(例えば、1、2、
3、4または5個)のZ1a基で任意選択的に置換されている。
の具体的な値は、フェニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1-オキソ
イソインドリニル、3-オキソスピロ[シクロプロパン-1,1’-イソインドリン]-
イル、ピリジニルおよびキナゾリニルから選択され、Zの任意のフェニル、1H-ピロ
ロ[2,3-b]ピリジニル、1-オキソイソインドリニル、3-オキソスピロ[シクロ
プロパン-1,1’-イソインドリン]-イル、ピリジニルおよびキナゾリニルは、1個
または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ1a基で任意選択的に置換されて
いる。
の具体的な値は、フェニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル、1
-オキソイソインドリン-5-イル、1-オキソイソインドリン-4-イル、4-オキソ
-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル、3’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,
1’-イソインドリン]-5’-イル、1H-2-オキソ-ピリジン-4-イルおよび2
,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-8-イルから選択され、Z
の任意のフェニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル、1-オキソイソ
インドリン-5-イル、1-オキソイソインドリン-4-イル、4-オキソ-3,4-ジ
ヒドロキナゾリン-8-イル、3’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,1’-イソイ
ンドリン]-5’-イル、1H-2-オキソ-ピリジン-4-イルおよび2,4-ジオキ
ソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-8-イルは、1個または複数(例えば、
1、2、3、4または5個)のZ1aまたはZ1b基で任意選択的に置換されている。
の具体的な値は、フェニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル、1
-オキソイソインドリン-5-イル、1-オキソイソインドリン-4-イル、3’-オキ
ソスピロ[シクロプロパン-1,1’-イソインドリン]-5’-イル、ピリジン-4-
イルおよびキナゾリン-8-イルから選択され、Zの任意のフェニル、1H-ピロロ[
2,3-b]ピリジン-5-イル、1-オキソイソインドリン-5-イル、1-オキソイ
ソインドリン-4-イル、3’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,1’-イソインド
リン]-5’-イル、ピリジン-4-イルおよびキナゾリン-8-イルは、1個または複
数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ1aまたはZ1b基で任意選択的に置換さ
れている。
の具体的な値は、次式によって示されるフェニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピ
リジン-5-イル、1-オキソイソインドリン-5-イル、1-オキソイソインドリン-
4-イル、4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル、3’-オキソスピロ[
シクロプロパン-1,1’-イソインドリン]-5’-イル、1H-2-オキソ-ピリジ
ン-4-イルおよび2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-8-
イルから選択され、
Figure 2022009742000021



の任意のフェニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル、1-オキソイ
ソインドリン-5-イル、1-オキソイソインドリン-4-イル、4-オキソ-3,4-
ジヒドロキナゾリン-8-イル、3’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,1’-イソ
インドリン]-5’-イル、1H-2-オキソ-ピリジン-4-イルおよび2,4-ジオ
キソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-8-イルは、1個または複数(例えば
、1、2、3、4または5個)のZ1aまたはZ1b基で任意選択的に置換されている。
の具体的な値は、
Figure 2022009742000022



である。Zの具体的な値は、
Figure 2022009742000023



である。
の具体的な値は、フェニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル、1
-オキソイソインドリン-5-イル、1-オキソイソインドリン-4-イル、4-オキソ
-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル、3’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,
1’-イソインドリン]-5’-イル、1H-2-オキソ-ピリジン-4-イルおよび2
,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-8-イルから選択され、Z
の任意のフェニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル、1-オキソイソ
インドリン-5-イル、1-オキソイソインドリン-4-イル、4-オキソ-3,4-ジ
ヒドロキナゾリン-8-イル、3’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,1’-イソイ
ンドリン]-5’-イル、1H-2-オキソ-ピリジン-4-イルおよび2,4-ジオキ
ソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-8-イルは、1個または複数(例えば、
1、2、3、4または5個)のZ1a基で任意選択的に置換されている。
の具体的な値は、フェニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル、1
-オキソイソインドリン-5-イル、1-オキソイソインドリン-4-イル、3’-オキ
ソスピロ[シクロプロパン-1,1’-イソインドリン]-5’-イル、ピリジン-4-
イルおよびキナゾリン-8-イルから選択され、Zの任意のフェニル、1H-ピロロ[
2,3-b]ピリジン-5-イル、1-オキソイソインドリン-5-イル、1-オキソイ
ソインドリン-4-イル、3’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,1’-イソインド
リン]-5’-イル、ピリジン-4-イルおよびキナゾリン-8-イルは、1個または複
数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ1a基で任意選択的に置換されている。
式Iの化合物の具体的な群は、Zが、Z1bで置換されていない化合物である。
各Z1aの具体的な値は、独立に、ハロゲン、-ORn1および-C(O)NRq1
r1から選択される。
各Z1aの具体的な値は、独立に、ハロゲンおよび-C(O)NRq1r1から選択
される。
各Rn1、各Rq1および各Rr1の具体的な値は、それぞれHである。
各Z1aの具体的な値は、独立に、ハロゲン、-OHおよび-C(O)NHから選択
される。
各Z1aの具体的な値は、独立に、フルオロ、-OHおよび-C(O)NHから選択
される。
q1およびRr1の具体的な値は、Hである。
各Z1aの具体的な値は、独立に、ハロゲンおよび-NRn1S(O)p1から選
択される。
各Z1bの具体的な値は、同じであっても異なっていてもよい(C~C)アルキル
である。
ある特定の実施形態では、各Z1aは、独立に、ハロゲンおよび-NRn1S(O)
p1から選択され、各Z1bは、同じであっても異なっていてもよい(C~C)ア
ルキルである。
の具体的な値は、
Figure 2022009742000024



から選択される。
の具体的な値は、
Figure 2022009742000025



である。Zの具体的な値は、
Figure 2022009742000026



である。
の具体的な値は、(C~C)アルキニル、6~12員のアリール、5~12員
のC連結ヘテロアリール、3~12員のC連結複素環および-C(O)NRq3r3
ら選択され、Zの任意の6~12員のアリール、5~12員のC連結ヘテロアリールお
よび3~12員のC連結複素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個
)のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換されており、Zの任意の(C~C
アルキニルは、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ2c基で任意
選択的に置換されている。
の具体的な値は、(C~C)アルキニル、6~12員のアリール、5~12員
のC連結ヘテロアリール、3~12員のC連結複素環および-C(O)NRq3r3
ら選択され、Zの任意の6~12員のアリール、5~12員のC連結ヘテロアリールお
よび3~12員のC連結複素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個
)のZ2c基で任意選択的に置換されており、Zの任意の(C~C)アルキニルは
、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ2c基で任意選択的に置換
されている。
の具体的な値は、(C~C)アルキニル、フェニル、5~6員のC連結単環式
ヘテロアリール、8~10員のC連結二環式ヘテロアリール、8~10員のC連結二環式
複素環および-C(O)NRq3r3から選択され、Zの任意のフェニル、5~6員
のC連結単環式ヘテロアリール、8~10員のC連結二環式ヘテロアリールおよび8~1
0員のC連結二環式複素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)の
2bまたはZ2c基で任意選択的に置換されており、Zの任意の(C~C)アル
キニルは、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ2c基で任意選択
的に置換されている。
の具体的な値は、(C~C)アルキニル、フェニル、5~6員のC連結単環式
ヘテロアリール、8~10員のC連結二環式ヘテロアリール、8~10員のC連結二環式
複素環および-C(O)NRq3r3から選択され、Zの任意のフェニル、5~6員
のC連結単環式ヘテロアリール、8~10員のC連結二環式ヘテロアリールおよび8~1
0員のC連結二環式複素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)の
2c基で任意選択的に置換されており、Zの任意の(C~C)アルキニルは、1
個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ2c基で任意選択的に置換され
ている。
の具体的な値は、(C~C)アルキニル、フェニル、5~6員のC連結単環式
ヘテロアリール、8~10員のC連結二環式ヘテロアリール、8~10員のC連結二環式
複素環および-C(O)NRq3r3から選択され、5~6員のC連結単環式ヘテロア
リール、8~10員のC連結二環式ヘテロアリールおよび8~10員のC連結二環式複素
環は、環系中に1~9個の炭素原子および1~4個のヘテロ原子を有しており、Zの任
意のフェニル、5~6員のC連結単環式ヘテロアリール、8~10員のC連結二環式ヘテ
ロアリールおよび8~10員のC連結二環式複素環は、1個または複数(例えば、1、2
、3、4または5個)のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換されており、Zの任
意の(C~C)アルキニルは、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個
)のZ2c基で任意選択的に置換されている。
の具体的な値は、(C~C)アルキニル、フェニル、5~6員のC連結単環式
ヘテロアリール、8~10員のC連結二環式ヘテロアリール、8~10員のC連結二環式
複素環および-C(O)NRq3r3から選択され、5~6員のC連結単環式ヘテロア
リール、8~10員のC連結二環式ヘテロアリールおよび8~10員のC連結二環式複素
環は、環系中に1~9個の炭素原子および1~4個のヘテロ原子を有しており、Zの任
意のフェニル、5~6員のC連結単環式ヘテロアリール、8~10員のC連結二環式ヘテ
ロアリールおよび8~10員のC連結二環式複素環は、1個または複数(例えば、1、2
、3、4または5個)のZ2c基で任意選択的に置換されており、Zの任意の(C
)アルキニルは、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ2c
で任意選択的に置換されている。
の具体的な値は、4-メチルペンチニル、フェニル、ピリジニル、1H-2-オキ
ソ-ピリジニル、トリアゾリル、1-オキソイソインドリニル、1H-ピロロ[2,3-
b]ピリジニルおよび-C(O)NRq3r3から選択され、Zの任意のフェニル、
ピリジニル、1H-2-オキソ-ピリジニル、トリアゾリル、1-オキソイソインドリニ
ルおよび1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニルは、1個または複数(例えば、1、2、
3、4または5個)のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換されており、Zの任意
の4-メチルペンチニルは、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ
2c基で任意選択的に置換されている。
の具体的な値は、4-メチルペンチニル、フェニル、ピリジニル、1H-2-オキ
ソ-ピリジニル、トリアゾリル、1-オキソイソインドリニル、1H-ピロロ[2,3-
b]ピリジニルおよび-C(O)NRq3r3から選択され、Zの任意のフェニル、
ピリジニル、2-オキソピリジニル、トリアゾリル、1-オキソイソインドリニルおよび
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニルは、1個または複数(例えば、1、2、3、4ま
たは5個)のZ2c基で任意選択的に置換されており、Zの任意の4-メチルペンチニ
ルは、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ2c基で任意選択的に
置換されている。
の具体的な値は、4-メチルペンチン-1-イル、フェニル、ピリジン-4-イル
、1H-2-オキソ-ピリジン-2-イル、トリアゾール-4-イル、1-オキソイソイ
ンドリン-6-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルおよび-C(O)
NRq3r3から選択され、Zの任意のフェニル、ピリジン-4-イル、1H-2-
オキソ-ピリジン-2-イル、トリアゾール-4-イル、1-オキソイソインドリン-6
-イルおよび1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルは、1個または複数(例え
ば、1、2、3、4または5個)のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換されており
、Zの任意の4-メチルペンチン-1-イルは、1個または複数(例えば、1、2、3
、4または5個)のZ2c基で任意選択的に置換されている。
の具体的な値は、4-メチルペンチン-1-イル、フェニル、ピリジン-4-イル
、1H-2-オキソ-ピリジン-2-イル、トリアゾール-4-イル、1-オキソイソイ
ンドリン-6-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルおよび-C(O)
NRq3r3から選択され、Zの任意のフェニル、ピリジン-4-イル、1H-2-
オキソ-ピリジン-2-イル、トリアゾール-4-イル、1-オキソイソインドリン-6
-イルおよび1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルは、1個または複数(例え
ば、1、2、3、4または5個)のZ2c基で任意選択的に置換されており、Zの任意
の4-メチルペンチン-1-イルは、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5
個)のZ2c基で任意選択的に置換されている。
式Iの化合物の具体的な群は、各Zが、Z2bで置換されていない化合物である。
式Iの化合物の具体的な群は、各Zが、1個または複数のZ2c基で任意選択的に置
換されている化合物である。
各Z2cの具体的な値は、独立に、ハロゲン、-ORn4および-C(O)NRq4
r4から選択される。
式Iの化合物の具体的な群は、Rn4が、Hまたはメチルであり、Rq4およびRr4
が、それぞれHである化合物である。
n4の具体的な値は、Hまたはメチルである。
各Rq4および各Rr4の具体的な値は、Hである。
の具体的な値は、
Figure 2022009742000027



から選択される。
A-Zの具体的な値は、
Figure 2022009742000028



Figure 2022009742000029



から選択される。
A-Zの具体的な値は、
Figure 2022009742000030



から選択される。
の具体的な値は、5~12員のヘテロアリールであり、Rの任意の5~12員の
ヘテロアリールは、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ基で任
意選択的に置換されている。
の具体的な値は、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘ
テロアリールであり、Rの任意の8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員
の三環式ヘテロアリールは、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ
基で任意選択的に置換されている。
の具体的な値は、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘ
テロアリールであり、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘテ
ロアリールは、環系中に4~10個の炭素原子および1~5個のヘテロ原子を有しており
、Rの任意の8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘテロアリ
ールは、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ基で任意選択的に
置換されている。
の具体的な値は、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘ
テロアリールであり、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘテ
ロアリールは、少なくとも一つの部分的に不飽和の環を含有しており、Rの任意の8~
12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘテロアリールは、1個または
複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ基で任意選択的に置換されている。
の具体的な値は、次式IIaを有する
Figure 2022009742000031



[式中、
Cは、結合している環Bの2個の炭素原子と一緒になって、3~7員の単環式炭素環、5
~8員の二環式炭素環、3~7員の単環式複素環または5~8員の二環式複素環を形成し
、Cの任意の3~7員の単環式炭素環、5~8員の二環式炭素環、3~7員の単環式複素
環または5~8員の二環式複素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5
個)のZ基で任意選択的に置換されており、
Bは、1、2または3個の窒素原子を有する5員または6員の単環式ヘテロアリールであ
り、Bは、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ基で任意選択的
に置換されている]。
の具体的な値は、以下のIIbを有する
Figure 2022009742000032



[式中、
Cは、結合している環Bの2個の炭素原子と一緒になって、3~7員の単環式炭素環、5
~8員の二環式炭素環、3~7員の単環式複素環または5~8員の二環式複素環を形成し
、Cの任意の3~7員の単環式炭素環、5~8員の二環式炭素環、3~7員の単環式複素
環または5~8員の二環式複素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5
個)のZ基で任意選択的に置換されており、
Bは、1、2または3個の窒素原子を有する5員または6員の単環式ヘテロアリールであ
り、
Vは、CまたはNであり、
Wは、CZ4c、NZ4cまたはNであり、
Xは、CZ4c、NZ4cまたはNであり、
Yは、CZ4cもしくはNであるか、または存在せず、
破線の結合は、単結合および二重結合から選択され、破線の結合、V、W、XおよびYは
、5員または6員の単環式ヘテロアリールBが芳香族になるように選択され、
各Z4cは、独立に、HまたはZから選択される]。
の具体的な値は、以下の式IIcを有する
Figure 2022009742000033



[式中、
Cは、結合している環Bの2個の炭素原子と一緒になって、3~7員の単環式炭素環、5
~8員の二環式炭素環、3~7員の単環式複素環または5~8員の二環式複素環を形成し
、Cの任意の3~7員の単環式炭素環、5~8員の二環式炭素環、3~7員の単環式複素
環または5~8員の二環式複素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5
個)のZ基で任意選択的に置換されており、
Bは、1、2または3個の窒素原子を有する5員または6員の単環式ヘテロアリールであ
り、
Vは、CまたはNであり、
Wは、CZ4cまたはNであり、
Xは、CZ4c、NZ4cまたはNであり、
Yは、CZ4cもしくはNであるか、または存在せず、
破線の結合は、単結合および二重結合から選択され、破線の結合、V、W、XおよびYは
、5員または6員の単環式ヘテロアリールBが芳香族になるように選択され、
各Z4cは、独立に、HまたはZから選択される]。
の具体的な値は、以下の式IIdを有する
Figure 2022009742000034



[式中、
Cは、結合している2個の炭素原子と一緒になって、3~7員の単環式炭素環、5~9員
の二環式炭素環、3~7員の単環式複素環または5~9員の二環式複素環を形成し、Cの
任意の3~7員の単環式炭素環、5~9員の二環式炭素環、3~7員の単環式複素環また
は5~9員の二環式複素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)の
基で任意選択的に置換されており、
各Z4cは、独立に、HまたはZから選択される]。
各Zの具体的な値は、独立に、(C~C)アルキルおよびハロゲンから選択され
、Zの任意の(C~C)アルキルは、1個または複数(例えば、1、2、3、4ま
たは5個)のハロゲンで任意選択的に置換されている。
各Zの具体的な値は、独立に、フルオロ、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチ
ルから選択される。
の具体的な値は、
Figure 2022009742000035



から選択される。
の具体的な値は、
Figure 2022009742000036



から選択される。
の具体的な値は、
Figure 2022009742000037



である。Rの具体的な値は、
Figure 2022009742000038



である。
の具体的な値は、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘ
テロアリールであり、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘテ
ロアリールは、環系中に4~9個の炭素原子および1~5個のヘテロ原子を有しており、
の任意の8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘテロアリー
ルは、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ基で任意選択的に置
換されている。
の具体的な値は、8~12員の二環式ヘテロアリールであり、8~12員の二環式
ヘテロアリールは、環系中に6~9個の炭素原子および1~3個のヘテロ原子を有してお
り、Rの任意の8~12員の二環式ヘテロアリールは、1個または複数(例えば、1、
2、3、4または5個)のZ基で任意選択的に置換されている。
の具体的な値は、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘ
テロアリールであり、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘテ
ロアリールは、環系中に6~9個の炭素原子および1~3個のヘテロ原子を有しており、
の任意の8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘテロアリー
ルは、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ基で任意選択的に置
換されている。
の具体的な値は、インドリルおよび4,5,6,7-テトラヒドロ-インダゾリル
から選択され、Rの任意のインドリルおよび4,5,6,7-テトラヒドロ-インダゾ
リルは、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ基で任意選択的に
置換されている。
の具体的な値は、インドリル、4,5,6,7-テトラヒドロ-インダゾリル、3
b,4,4a,5-テトラヒドロ-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]
ピラゾールおよび1,4,5,5a,6,6a-ヘキサヒドロシクロプロパ[g]インダ
ゾールから選択され、Rの任意のインドリル、4,5,6,7-テトラヒドロ-インダ
ゾリル、3b,4,4a,5-テトラヒドロ-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1
,2-c]ピラゾールおよび1,4,5,5a,6,6a-ヘキサヒドロシクロプロパ[
g]インダゾールは、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ基で
任意選択的に置換されている。
の具体的な値は、インドール-3-イルおよび4,5,6,7-テトラヒドロ-1
H-インダゾール-1-イルから選択され、Rの任意のインドール-3-イルおよび4
,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イルは、1個または複数(例え
ば、1、2、3、4または5個)のZ基で任意選択的に置換されている。
の具体的な値は、インドール-3-イル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-
インダゾール-1-イル、3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3
,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イルおよび1,4,5,5a,6,
6a-ヘキサヒドロシクロプロパ[g]インダゾール-1-イルから選択され、Rの任
意のインドール-3-イル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-
イル、3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ
[1,2-c]ピラゾール-1-イルおよび1,4,5,5a,6,6a-ヘキサヒドロ
シクロプロパ[g]インダゾール-1-イルは、1個または複数(例えば、1、2、3、
4または5個)のZ基で任意選択的に置換されている。
各Zの具体的な値は、独立に、(C~C)アルキルおよびハロゲンから選択され
、Zの任意の(C~C)アルキルは、1個または複数(例えば、1、2、3、4ま
たは5個)のハロゲンで任意選択的に置換されている。
各Zの具体的な値は、独立に、(C~C)アルキル、-CNおよびハロゲンから
選択され、Zの任意の(C~C)アルキルは、1個または複数(例えば、1、2、
3、4または5個)のハロゲンで任意選択的に置換されている。
各Zの具体的な値は、独立に、フルオロ、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチ
ルから選択される。
各Zの具体的な値は、独立に、フルオロ、トリフルオロメチル、-CNおよびジフル
オロメチルから選択される。
の具体的な値は、
Figure 2022009742000039



から選択される。
の具体的な値は、
Figure 2022009742000040



から選択される。
の具体的な値は、
Figure 2022009742000041



から選択される。
の具体的な値は、
Figure 2022009742000042



である。Rの具体的な値は、
Figure 2022009742000043



である。
式Iの一つの変形形態では、Aは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリ
ダジニルであり、Rは、同じであっても異なっていてもよい1、2、3、4または5個
のZ基で任意選択的に置換されている5~12員のヘテロアリールである。別の変形形
態では、Aは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、R
は、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘテロアリールであり
、Rの任意の8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘテロアリ
ールは、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置換されている。別の変形形
態では、Aは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、R
は、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘテロアリールであり
、Rの任意の8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘテロアリ
ールは、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置換されており、各Zは、
独立に、フルオロ、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルである。
式Iの一つの変形形態では、Aは、ピリジニルであり、Rは、8~12員の二環式ヘ
テロアリールまたは8~12員の三環式ヘテロアリールであり、Rの任意の8~12員
の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘテロアリールは、1、2、3、4ま
たは5個のZ基で任意選択的に置換されている。
式Iの一つの変形形態では、Aは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリ
ダジニルであり、Rは、3,5-ジフルオロフェニルである。別の変形形態では、Aは
、ピリジニルであり、Rは、3,5-ジフルオロフェニルである。別の変形形態では、
Aは、ピリミジニルであり、Rは、3,5-ジフルオロフェニルである。別の変形形態
では、Aは、ピラジニルであり、Rは、3,5-ジフルオロフェニルである。別の変形
形態では、Aは、ピリダジニルであり、Rは、3,5-ジフルオロフェニルである。
式Iの一つの変形形態では、Aは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリ
ダジニルであり、Zは、フェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二
環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環、または9~12員の三環式複素環であ
り、Zの任意のフェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘテ
ロアリール、8~10員の二環式複素環、または9~12員の三環式複素環は、1、2、
3、4または5個のZ1a基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Aは、
ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Zは、1、2、3
、4または5個のZ1a基で任意選択的に置換されているフェニルである。別の変形形態
では、Aは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Z
、5~6員の単環式ヘテロアリールまたは8~10員の二環式ヘテロアリールであり、Z
の任意の5~6員の単環式ヘテロアリールまたは8~10員の二環式ヘテロアリールは
、1、2、3、4または5個のZ1a基で任意選択的に置換されている。別の変形形態で
は、Aは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Zは、
8~10員の二環式複素環または9~12員の三環式複素環であり、Zの任意の8~1
0員の二環式複素環または9~12員の三環式複素環は、1、2、3、4または5個のZ
1a基で任意選択的に置換されている。
式Iの一つの変形形態では、Aは、ピリジニルであり、Zは、フェニル、5~6員の
単環式ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環
、または9~12員の三環式複素環であり、Zの任意のフェニル、5~6員の単環式ヘ
テロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環、または
9~12員の三環式複素環は、1、2、3、4または5個のZ1a基で任意選択的に置換
されている。別の変形形態では、Aは、ピリジニルであり、Zは、1、2、3、4また
は5個のZ1a基で任意選択的に置換されているフェニルである。別の変形形態では、A
は、ピリジニルであり、Zは、5~6員の単環式ヘテロアリールまたは8~10員の二
環式ヘテロアリールであり、Zの任意の5~6員の単環式ヘテロアリールまたは8~1
0員の二環式ヘテロアリールは、1、2、3、4または5個のZ1a基で任意選択的に置
換されている。別の変形形態では、Aは、ピリジニルであり、Zは、8~10員の二環
式複素環または9~12員の三環式複素環であり、Zの任意の8~10員の二環式複素
環または9~12員の三環式複素環は、1、2、3、4または5個のZ1a基で任意選択
的に置換されている。
式Iの一つの変形形態では、Aは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリ
ダジニルであり、Zは、(C~C)アルキニル、6~12員のアリール、5~12
員のC連結ヘテロアリール、3~12員のC連結複素環、または-C(O)NRq3
であり、Zの任意の6~12員のアリール、5~12員のC連結ヘテロアリール、ま
たは3~12員のC連結複素環は、1、2、3、4または5個のZ2bまたはZ2c基で
任意選択的に置換されており、Zの任意の(C~C)アルキニルは、1、2、3、
4または5個のZ2c基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Aは、ピリ
ジニルであり、Zは、(C~C)アルキニル、6~12員のアリール、5~12員
のC連結ヘテロアリール、3~12員のC連結複素環、または-C(O)NRq3r3
であり、Zの任意の6~12員のアリール、5~12員のC連結ヘテロアリール、また
は3~12員のC連結複素環は、1、2、3、4または5個のZ2bまたはZ2c基で任
意選択的に置換されており、Zの任意の(C~C)アルキニルは、1、2、3、4
または5個のZ2c基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Aはピリミジ
ニルであり、Zは、(C~C)アルキニル、6~12員のアリール、5~12員の
C連結ヘテロアリール、3~12員のC連結複素環、または-C(O)NRq3r3
あり、Zの任意の6~12員のアリール、5~12員のC連結ヘテロアリール、または
3~12員のC連結複素環は、1、2、3、4または5個のZ2bまたはZ2c基で任意
選択的に置換されており、Zの任意の(C~C)アルキニルは、1、2、3、4ま
たは5個のZ2c基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Aはピラジニル
であり、Zは、(C~C)アルキニル、6~12員のアリール、5~12員のC連
結ヘテロアリール、3~12員のC連結複素環、または-C(O)NRq3r3であり
、Zの任意の6~12員のアリール、5~12員のC連結ヘテロアリール、または3~
12員のC連結複素環は、1、2、3、4または5個のZ2bまたはZ2c基で任意選択
的に置換されており、Zの任意の(C~C)アルキニルは、1、2、3、4または
5個のZ2c基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Aはピリダジニルで
あり、Zは、(C~C)アルキニル、6~12員のアリール、5~12員のC連結
ヘテロアリール、3~12員のC連結複素環、または-C(O)NRq3r3であり、
の任意の6~12員のアリール、5~12員のC連結ヘテロアリール、または3~1
2員のC連結複素環は、1、2、3、4または5個のZ2bまたはZ2c基で任意選択的
に置換されており、Zの任意の(C~C)アルキニルは、1、2、3、4または5
個のZ2c基で任意選択的に置換されている。
式Iの一つの変形形態では、Aは、1個のZ部分および1個のZ部分で置換されて
おりかつZ部分で置換されていない(0個)ピリジニルであり、Zは、(C~C
)アルキニルまたはアリールであり、Zは、式Iによって提示されている通り、任意選
択的に置換されていてもよい。別の変形形態では、Aは、1個のZ部分および1個のZ
部分で置換されておりかつZ部分で置換されていない(0個)ピリジニルであり、Z
は、(C~C)アルキニルであり、Zは、式Iによって提示されている通り、任
意選択的に置換されていてもよい。特定の変形形態では、Aは、1個のZ部分で置換さ
れており、かつピリジニル環の窒素原子に対してアルファ位にて1個のZ部分で置換さ
れており、かつZ部分で置換されていない(0個)ピリジニルであり、Zは、(C
~C)アルキニルであり、Zは、式Iによって提示されている通り、任意選択的に置
換されていてもよい。
式Iの一つの変形形態では、Rは、同じであっても異なっていてもよい1、2、3、
4または5個のZ基で任意選択的に置換されている5~12員のヘテロアリールであり
、Zは、フェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリ
ール、8~10員の二環式複素環、または9~12員の三環式複素環であり、Zの任意
のフェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリール、8
~10員の二環式複素環、または9~12員の三環式複素環は、1、2、3、4または5
個のZ1a基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Rは、8~12員の
二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘテロアリールであり、Rの任意の8
~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘテロアリールは、1、2、
3、4または5個のZ基で任意選択的に置換されており、Zは、フェニル、5~6員
の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素
環、または9~12員の三環式複素環であり、Zの任意のフェニル、5~6員の単環式
ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環、また
は9~12員の三環式複素環は、1、2、3、4または5個のZ1a基で任意選択的に置
換されている。
式Iの一つの変形形態では、Rは、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~1
2員の三環式ヘテロアリールであり、Rの任意の8~12員の二環式ヘテロアリールま
たは8~12員の三環式ヘテロアリールは、1、2、3、4または5個のZ基で任意選
択的に置換されており、Zは、8~10員の二環式ヘテロアリールまたは8~10員の
二環式複素環であり、Zの任意の8~10員の二環式ヘテロアリールまたは8~10員
の二環式複素環は、1、2、3、4または5個のZ1a基で任意選択的に置換されている
式Iの一つの変形形態では、Rは、同じであっても異なっていてもよい1、2、3、
4または5個のZ基で任意選択的に置換されている5~12員のヘテロアリールであり
、Zは、(C~C)アルキニル、6~12員のアリール、5~12員のC連結ヘテ
ロアリール、3~12員のC連結複素環、または-C(O)NRq3r3であり、Z
の任意の6~12員のアリール、5~12員のC連結ヘテロアリール、または3~12員
のC連結複素環は、1、2、3、4または5個のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置
換されており、Zの任意の(C~C)アルキニルは、1、2、3、4または5個の
2c基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Rは、8~12員の二環
式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘテロアリールであり、Rの任意の8~1
2員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘテロアリールは、1、2、3、
4または5個のZ基で任意選択的に置換されており、Zは、(C~C)アルキニ
ル、6~12員のアリール、5~12員のC連結ヘテロアリール、3~12員のC連結複
素環、または-C(O)NRq3r3であり、Zの任意の6~12員のアリール、5
~12員のC連結ヘテロアリール、または3~12員のC連結複素環は、1、2、3、4
または5個のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換されており、Zの任意の(C
~C)アルキニルは、1、2、3、4または5個のZ2c基で任意選択的に置換されて
いる。
式Iの一つの変形形態では、Zは、フェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8
~10員の二環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環、または9~12員の三環
式複素環であり、Zの任意のフェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員
の二環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環、または9~12員の三環式複素環
は、1、2、3、4または5個のZ1a基で任意選択的に置換されており、Zは、(C
~C)アルキニル、6~12員のアリール、5~12員のC連結ヘテロアリール、3
~12員のC連結複素環、または-C(O)NRq3r3であり、Zの任意の6~1
2員のアリール、5~12員のC連結ヘテロアリール、または3~12員のC連結複素環
は、1、2、3、4または5個のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換されており、
の任意の(C~C)アルキニルは、1、2、3、4または5個のZ2c基で任意
選択的に置換されている。
式Iの一つの変形形態では、Zは、1、2、3、4または5個のZ1a基で任意選択
的に置換されている二環式ヘテロアリールであり、Zは、1、2、3、4または5個の
2c基で任意選択的に置換されている(C~C)アルキニルである。
式Iの一つの変形形態では、Rは、5~12員のヘテロアリールであり、Zは、フ
ェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリール、8~1
0員の二環式複素環、または9~12員の三環式複素環であり、Zの任意のフェニル、
5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリール、8~10員の二
環式複素環、または9~12員の三環式複素環は、1、2、3、4または5個のZ1a
で任意選択的に置換されており、Zは、(C~C)アルキニル、6~12員のアリ
ール、5~12員のC連結ヘテロアリール、3~12員のC連結複素環、または-C(O
)NRq3r3であり、Zの任意の6~12員のアリール、5~12員のC連結ヘテ
ロアリール、または3~12員のC連結複素環は、1、2、3、4または5個のZ2b
たはZ2c基で任意選択的に置換されており、Zの任意の(C~C)アルキニルは
、1、2、3、4または5個のZ2c基で任意選択的に置換されている。
式IIIの化合物
本開示は、式IIIの化合物
Figure 2022009742000044



[式中、
Aは、1個または2個の窒素原子を有する6員の単環式ヘテロアリールであり、6員の単
環式ヘテロアリールは、示されている位置において1個のZ基で置換され、そして、1
個のZ基で置換され、そして、1または2個のZ基で任意選択的に置換されており、
基は、同じかまたは異なっており、
は、6~12員のアリール、5~12員のヘテロアリール、または3~12員の複素
環であり、Rの任意の6~12員のアリール、5~12員のヘテロアリール、または3
~12員の複素環は、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置換されており
、Z基は、同じかまたは異なっており、
は、同じかまたは異なっている1、2、3、4または5個のハロゲンで任意選択的に
置換されているフェニルであり、
3aおよびR3bは各々独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
は、6~12員のアリール、5~14員のヘテロアリール、または3~14員の複素
環であり、Zの任意の6~12員のアリール、5~14員のヘテロアリール、または3
~14員の複素環は、1、2、3、4または5個のZ1aまたはZ1bで任意選択的に置
換されており、Z1aおよびZ1b基は、同じかまたは異なっており、
各Z1aは、独立に、(C~C)炭素環、5~12員のヘテロアリール、3~12員
の複素環、ハロゲン、-CN、-ORn1、-OC(O)Rp1、-OC(O)NRq1
r1、-SRn1、-S(O)Rp1、-S(O)OH、-S(O)p1、-S
(O)NRq1r1、-NRq1r1、-NRn1CORp1、-NRn1CO
p1、-NRn1CONRq1r1、-NRn1S(O)p1、-NRn1S(
O)ORp1、-NRn1S(O)NRq1r1、-C(O)Rn1、-C(O)
ORn1、-C(O)NRq1r1および-S(O)NRn1CORp1であり、Z
1aの任意の(C~C)炭素環、5~12員のヘテロアリールおよび3~12員の複
素環は、1、2、3、4または5個のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換されてお
り、Z1cおよびZ1d基は、同じかまたは異なっており、
各Z1bは、独立に、同じかまたは異なっている1、2、3、4または5個のハロゲンで
任意選択的に置換されている(C~C)アルキルであり、
各Z1cは、独立に、ハロゲン、-CN、-OH、-NH、-C(O)NRq2r2
、または(C~C)ヘテロアルキルであり、
各Z1dは、独立に、(C~C)アルキルまたは(C~C)ハロアルキルであり

各Rn1は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環、3~7員の
複素環、または5~6員の単環式ヘテロアリールであり、Rn1の任意の(C~C
炭素環、3~7員の複素環、または5~6員の単環式ヘテロアリールは、1、2、3、4
または5個のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換されており、Z1cおよびZ1d
基は、同じかまたは異なっており、Rn1の任意の(C~C)アルキルは、1、2、
3、4または5個のZ1c基で任意選択的に置換されており、Z1c基は、同じかまたは
異なっており、
各Rp1は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環、3~7員の複素
環、または5~6員の単環式ヘテロアリールであり、Rp1の任意の(C~C)炭素
環、3~7員の複素環、または5~6員の単環式ヘテロアリールは、1、2、3、4また
は5個のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換されており、Z1cおよびZ1d基は
、同じかまたは異なっており、Rp1の任意の(C~C)アルキルは、1、2、3、
4または5個のZ1c基で任意選択的に置換されており、Z1c基は、同じかまたは異な
っており、
q1およびRr1は各々独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環
、3~7員の複素環、もしくは5~6員の単環式ヘテロアリールであり、Rq1もしくは
r1の任意の(C~C)炭素環、3~7員の複素環、もしくは5~6員の単環式ヘ
テロアリールは、1、2、3、4もしくは5個のZ1cもしくはZ1d基で任意選択的に
置換されており、Z1cおよびZ1d基は、同じかもしくは異なっており、Rq1もしく
はRr1の任意の(C~C)アルキルは、1、2、3、4もしくは5個のZ1c基で
任意選択的に置換されており、Z1c基は、同じかもしくは異なっているか、またはR
およびRr1は、それらが結合している窒素と一緒になって、5員、6員もしくは7員
の複素環を形成し、5員、6員もしくは7員の複素環は、1、2、3、4もしくは5個の
1cもしくはZ1d基で任意選択的に置換されており、Z1cおよびZ1d基は、同じ
かもしくは異なっており、
q2およびRr2は各々独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環
であるか、またはRq2およびRr2は、それらが結合している窒素と一緒になって、5
員、6員もしくは7員の複素環を形成し、
は、(C~C)アルケニル、(C~C)アルキニル、6~12員のアリール
、5~12員のC連結ヘテロアリール、3~12員のC連結複素環、-C(O)Rn3
または-C(O)NRq3r3であり、Zの任意の6~12員のアリール、5~12
員のC連結ヘテロアリール、または3~12員のC連結複素環は、1、2、3、4または
5個のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換されており、Z2bおよびZ2c基は、
同じかまたは異なっており、Zの任意の(C~C)アルケニルまたは(C~C
)アルキニルは、1、2、3、4または5個のZ2c基で任意選択的に置換されており、
2c基は、同じかまたは異なっており、
各Rn3は、独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
q3およびRr3は各々独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
各Z2bは、独立に、オキソ、(C~C)アルキル、(C~C)ヘテロアルキル
、または(C~C)ハロアルキルであり、
各Z2cは、独立に、オキソ、ハロゲン、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4、-
OC(O)NRq4r4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)OH、-S(
O)p4、-S(O)NRq4r4、-NRq4r4、-NRn4CORp4
、-NRn4COp4、-NRn4CONRq4r4、-NRn4S(O)
、-NRn4S(O)ORp4、-NRn4S(O)NRq4r4、-NO
-C(O)Rn4、-C(O)ORn4、または-C(O)NRq4r4であり、
各Rn4は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキル、また
は(C~C)ヘテロアルキルであり、
各Rp4は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキル、または(
~C)ヘテロアルキルであり、
q4およびRr4は各々独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)ハロア
ルキル、または(C~C)ヘテロアルキルであり、
各Zは、独立に、(C~C)ヘテロアルキルまたはハロゲンであり、
各Zは、独立に、オキソ、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環、ハロゲン
、-CN、-ORn5、-NRq5r5、-NRn5CORp5、-NRn5CO
p5、-C(O)Rn5、-C(O)ORn5、または-C(O)NRq5r5であり
、Zの任意の(C~C)炭素環または(C~C)アルキルは、1、2、3、4
または5個のZ4a基で任意選択的に置換されており、Z4a基は、同じかまたは異なっ
ており、
各Z4aは、独立に、ハロゲン、-CN、または-ORn6であり、
n5、Rp5、Rq5、Rr5、およびRn6は各々独立に、Hまたは(C~C
アルキルである]
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
ある特定の実施形態では、式IIIの化合物は、式IIIaの化合物
Figure 2022009742000045



または薬学的に許容されるその塩である。
ある特定の実施形態では、式IIIの化合物は、式IIIbの化合物
Figure 2022009742000046



または薬学的に許容されるその塩である。
ある特定の実施形態では、式IIIの化合物は、式IIIcの化合物
Figure 2022009742000047



または薬学的に許容されるその塩である。
本開示は、式IIIdの化合物
Figure 2022009742000048



[式中、
は、CH、C-Zまたは窒素であり、
は、CHまたは窒素であり、
は、6~12員のアリール、5~12員のヘテロアリール、または3~12員の複素
環であり、Rの任意の6~12員のアリール、5~12員のヘテロアリール、または3
~12員の複素環は、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置換されており
、Z基は、同じかまたは異なっており、
3aおよびR3bは各々独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
は、6~12員のアリール、5~14員のヘテロアリール、または3~14員の複素
環であり、Zの任意の6~12員のアリール、5~14員のヘテロアリール、または3
~14員の複素環は、1、2、3、4または5個のZ1aまたはZ1bで任意選択的に置
換されており、Z1aおよびZ1b基は、同じかまたは異なっており、
各Z1aは、独立に、(C~C)炭素環、5~12員のヘテロアリール、3~12員
の複素環、ハロゲン、-CN、-ORn1、-OC(O)Rp1、-OC(O)NRq1
r1、-SRn1、-S(O)Rp1、-S(O)OH、-S(O)p1、-S
(O)NRq1r1、-NRq1r1、-NRn1CORp1、-NRn1CO
p1、-NRn1CONRq1r1、-NRn1S(O)p1、-NRn1S(
O)ORp1、-NRn1S(O)NRq1r1、-C(O)Rn1、-C(O)
ORn1、-C(O)NRq1r1および-S(O)NRn1CORp1であり、Z
1aの任意の(C~C)炭素環、5~12員のヘテロアリールおよび3~12員の複
素環は、1、2、3、4または5個のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換されてお
り、Z1cおよびZ1d基は、同じかまたは異なっており、
各Z1bは、独立に、同じかまたは異なっている1、2、3、4または5個のハロゲンで
任意選択的に置換されている(C~C)アルキルであり、
各Z1cは、独立に、ハロゲン、-CN、-OH、-NH、-C(O)NRq2r2
、または(C~C)ヘテロアルキルであり、
各Z1dは、独立に、(C~C)アルキルまたは(C~C)ハロアルキルであり

各Rn1は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環、3~7員の
複素環、または5~6員の単環式ヘテロアリールであり、Rn1の任意の(C~C
炭素環、3~7員の複素環、または5~6員の単環式ヘテロアリールは、1、2、3、4
または5個のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換されており、Z1cおよびZ1d
基は、同じかまたは異なっており、Rn1の任意の(C~C)アルキルは、1、2、
3、4または5個のZ1c基で任意選択的に置換されており、Z1c基は、同じかまたは
異なっており、
各Rp1は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環、3~7員の複素
環、または5~6員の単環式ヘテロアリールであり、Rp1の任意の(C~C)炭素
環、3~7員の複素環、または5~6員の単環式ヘテロアリールは、1、2、3、4また
は5個のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換されており、Z1cおよびZ1d基は
、同じかまたは異なっており、Rp1の任意の(C~C)アルキルは、1、2、3、
4または5個のZ1c基で任意選択的に置換されており、Z1c基は、同じかまたは異な
っており、
q1およびRr1は各々独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環
、3~7員の複素環、もしくは5~6員の単環式ヘテロアリールであり、Rq1もしくは
r1の任意の(C~C)炭素環、3~7員の複素環、もしくは5~6員の単環式ヘ
テロアリールは、1、2、3、4もしくは5個のZ1cもしくはZ1d基で任意選択的に
置換されており、Z1cおよびZ1d基は、同じかもしくは異なっており、Rq1もしく
はRr1の任意の(C~C)アルキルは、1、2、3、4もしくは5個のZ1c基で
任意選択的に置換されており、Z1c基は、同じかもしくは異なっているか、またはR
およびRr1は、それらが結合している窒素と一緒になって、5員、6員もしくは7員
の複素環を形成し、5員、6員もしくは7員の複素環は、1、2、3、4もしくは5個の
1cもしくはZ1d基で任意選択的に置換されており、Z1cおよびZ1d基は、同じ
かもしくは異なっており、
q2およびRr2は各々独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環
であるか、またはRq2およびRr2は、それらが結合している窒素と一緒になって、5
員、6員もしくは7員の複素環を形成し、
は、(C~C)アルケニル、(C~C)アルキニル、6~12員のアリール
、5~12員のC連結ヘテロアリール、3~12員のC連結複素環、-C(O)Rn3
または-C(O)NRq3r3であり、Zの任意の6~12員のアリール、5~12
員のC連結ヘテロアリール、または3~12員のC連結複素環は、1、2、3、4または
5個のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換されており、Z2bおよびZ2c基は、
同じかまたは異なっており、Zの任意の(C~C)アルケニルまたは(C~C
)アルキニルは、1、2、3、4または5個のZ2c基で任意選択的に置換されており、
2c基は、同じかまたは異なっており、
各Rn3は、独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
q3およびRr3は各々独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
各Z2bは、独立に、オキソ、(C~C)アルキル、(C~C)ヘテロアルキル
または(C~C)ハロアルキルであり、
各Z2cは、独立に、オキソ、ハロゲン、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4、-
OC(O)NRq4r4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)OH、-S(
O)p4、-S(O)NRq4r4、-NRq4r4、-NRn4CORp4
、-NRn4COp4、-NRn4CONRq4r4、-NRn4S(O)
、-NRn4S(O)ORp4、-NRn4S(O)NRq4r4、-NO
-C(O)Rn4、-C(O)ORn4、または-C(O)NRq4r4であり、
各Rn4は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキル、また
は(C~C)ヘテロアルキルであり、
各Rp4は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキル、または(
~C)ヘテロアルキルであり、
q4およびRr4は各々独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)ハロア
ルキル、または(C~C)ヘテロアルキルであり、
各Zは、独立に、(C~C)ヘテロアルキルであり、
各Zは、独立に、オキソ、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環、ハロゲン
、-CN、-ORn5、-NRq5r5、-NRn5CORp5、-NRn5CO
p5、-C(O)Rn5、-C(O)ORn5、または-C(O)NRq5r5であり
、Zの任意の(C~C)炭素環または(C~C)アルキルは、1、2、3、4
または5個のZ4a基で任意選択的に置換されており、Z4a基は、同じかまたは異なっ
ており、
各Z4aは、独立に、ハロゲン、-CN、または-ORn6であり、
n5、Rp5、Rq5、Rr5、およびRn6は各々独立に、Hまたは(C~C
アルキルであり、
各Zは、独立に、同じであっても異なっていてもよいハロゲンであり、
nは、0、1、2または3である]
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
ある特定の実施形態では、式IIIdの化合物は、式IIIeの化合物
Figure 2022009742000049



または薬学的に許容されるその塩である。
本開示は、式IIIfの化合物
Figure 2022009742000050



[式中、
は、CH、C-Zまたは窒素であり、
は、CHまたは窒素であり、
は、6~12員のアリール、5~12員のヘテロアリール、または3~12員の複素
環であり、Rの任意の6~12員のアリール、5~12員のヘテロアリール、または3
~12員の複素環は、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置換されており
、Z基は、同じかまたは異なっており、
3aおよびR3bは各々独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
は、6~12員のアリール、5~14員のヘテロアリール、または3~14員の複素
環であり、Zの任意の6~12員のアリール、5~14員のヘテロアリール、または3
~14員の複素環は、1、2、3、4または5個のZ1aまたはZ1bで任意選択的に置
換されており、Z1aおよびZ1b基は、同じかまたは異なっており、
各Z1aは、独立に、(C~C)炭素環、5~12員のヘテロアリール、3~12員
の複素環、ハロゲン、-CN、-ORn1、-OC(O)Rp1、-OC(O)NRq1
r1、-SRn1、-S(O)Rp1、-S(O)OH、-S(O)p1、-S
(O)NRq1r1、-NRq1r1、-NRn1CORp1、-NRn1CO
p1、-NRn1CONRq1r1、-NRn1S(O)p1、-NRn1S(
O)ORp1、-NRn1S(O)NRq1r1、-C(O)Rn1、-C(O)
ORn1、-C(O)NRq1r1および-S(O)NRn1CORp1であり、Z
1aの任意の(C~C)炭素環、5~12員のヘテロアリールおよび3~12員の複
素環は、1、2、3、4または5個のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換されてお
り、Z1cおよびZ1d基は、同じかまたは異なっており、
各Z1bは、独立に、同じかまたは異なっている1、2、3、4または5個のハロゲンで
任意選択的に置換されている(C~C)アルキルであり、
各Z1cは、独立に、ハロゲン、-CN、-OH、-NH、-C(O)NRq2r2
、または(C~C)ヘテロアルキルであり、
各Z1dは、独立に、(C~C)アルキルまたは(C~C)ハロアルキルであり

各Rn1は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環、3~7員の
複素環、または5~6員の単環式ヘテロアリールであり、Rn1の任意の(C~C
炭素環、3~7員の複素環、または5~6員の単環式ヘテロアリールは、1、2、3、4
または5個のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換されており、Z1cおよびZ1d
基は、同じかまたは異なっており、Rn1の任意の(C~C)アルキルは、1、2、
3、4または5個のZ1c基で任意選択的に置換されており、Z1c基は、同じかまたは
異なっており、
各Rp1は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環、3~7員の複素
環、または5~6員の単環式ヘテロアリールであり、Rp1の任意の(C~C)炭素
環、3~7員の複素環、または5~6員の単環式ヘテロアリールは、1、2、3、4また
は5個のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換されており、Z1cおよびZ1d基は
、同じかまたは異なっており、Rp1の任意の(C~C)アルキルは、1、2、3、
4または5個のZ1c基で任意選択的に置換されており、Z1c基は、同じかまたは異な
っており、
q1およびRr1は各々独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環
、3~7員の複素環、もしくは5~6員の単環式ヘテロアリールであり、Rq1もしくは
r1の任意の(C~C)炭素環、3~7員の複素環、もしくは5~6員の単環式ヘ
テロアリールは、1、2、3、4もしくは5個のZ1cもしくはZ1d基で任意選択的に
置換されており、Z1cおよびZ1d基は、同じかもしくは異なっており、Rq1もしく
はRr1の任意の(C~C)アルキルは、1、2、3、4もしくは5個のZ1c基で
任意選択的に置換されており、Z1c基は、同じかもしくは異なっているか、またはR
およびRr1は、それらが結合している窒素と一緒になって、5員、6員もしくは7員
の複素環を形成し、5員、6員もしくは7員の複素環は、1、2、3、4もしくは5個の
1cもしくはZ1d基で任意選択的に置換されており、Z1cおよびZ1d基は、同じ
かもしくは異なっており、
q2およびRr2は各々独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環
であるか、またはRq2およびRr2は、それらが結合している窒素と一緒になって、5
員、6員もしくは7員の複素環を形成し、
は、(C~C)アルケニル、(C~C)アルキニル、6~12員のアリール
、5~12員のC連結ヘテロアリール、3~12員のC連結複素環、-C(O)Rn3
または-C(O)NRq3r3であり、Zの任意の6~12員のアリール、5~12
員のC連結ヘテロアリール、または3~12員のC連結複素環は、1、2、3、4または
5個のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換されており、Z2bおよびZ2c基は、
同じかまたは異なっており、Zの任意の(C~C)アルケニルまたは(C~C
)アルキニルは、1、2、3、4または5個のZ2c基で任意選択的に置換されており、
2c基は、同じかまたは異なっており、
各Rn3は、独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
q3およびRr3は各々独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
各Z2bは、独立に、オキソ、(C~C)アルキル、(C~C)ヘテロアルキル
または(C~C)ハロアルキルであり、
各Z2cは、独立に、オキソ、ハロゲン、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4、-
OC(O)NRq4r4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)OH、-S(
O)p4、-S(O)NRq4r4、-NRq4r4、-NRn4CORp4
、-NRn4COp4、-NRn4CONRq4r4、-NRn4S(O)
、-NRn4S(O)ORp4、-NRn4S(O)NRq4r4、-NO
-C(O)Rn4、-C(O)ORn4、または-C(O)NRq4r4であり、
各Rn4は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキル、また
は(C~C)ヘテロアルキルであり、
各Rp4は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキル、または(
~C)ヘテロアルキルであり、
q4およびRr4は各々独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)ハロア
ルキル、または(C~C)ヘテロアルキルであり、
各Zは、独立に、(C~C)ヘテロアルキルであり、
各Zは、独立に、オキソ、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環、ハロゲン
、-CN、-ORn5、-NRq5r5、-NRn5CORp5、-NRn5CO
p5、-C(O)Rn5、-C(O)ORn5、または-C(O)NRq5r5であり
、Zの任意の(C~C)炭素環または(C~C)アルキルは、1、2、3、4
または5個のZ4a基で任意選択的に置換されており、Z4a基は、同じかまたは異なっ
ており、
各Z4aは、独立に、ハロゲン、-CN、または-ORn6であり、
n5、Rp5、Rq5、Rr5、およびRn6は各々独立に、Hまたは(C~C
アルキルであり、
各Zは、独立に、同じであっても異なっていてもよいハロゲンであり、
nは、0、1、2または3である]
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
ある特定の実施形態では、式IIIfの化合物は、式IIIgの化合物
Figure 2022009742000051



または薬学的に許容されるその塩である。
本開示は、式IIIhの化合物
Figure 2022009742000052



[式中、
は、CH、C-Zまたは窒素であり、
は、CHまたは窒素であり、
Cは、結合している2個の炭素原子と一緒になって、3~7員の単環式炭素環、または5
~9員の二環式複素環を形成し、Cの任意の3~7員の単環式炭素環、または5~9員の
二環式複素環は、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置換されており、Z
基は、同じかまたは異なっており、
各Z1wは、独立に、Z1a、Z1bまたはHであり、
各Z1aは、独立に、(C~C)炭素環、5~12員のヘテロアリール、3~12員
の複素環、ハロゲン、-CN、-ORn1、-OC(O)Rp1、-OC(O)NRq1
r1、-SRn1、-S(O)Rp1、-S(O)OH、-S(O)p1、-S
(O)NRq1r1、-NRq1r1、-NRn1CORp1、-NRn1CO
p1、-NRn1CONRq1r1、-NRn1S(O)p1、-NRn1S(
O)ORp1、-NRn1S(O)NRq1r1、-C(O)Rn1、-C(O)
ORn1、-C(O)NRq1r1および-S(O)NRn1CORp1であり、Z
1aの任意の(C~C)炭素環、5~12員のヘテロアリールおよび3~12員の複
素環は、1、2、3、4または5個のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換されてお
り、Z1cおよびZ1d基は、同じかまたは異なっており、
各Z1bは、独立に、同じかまたは異なっている1、2、3、4または5個のハロゲンで
任意選択的に置換されている(C~C)アルキルであり、
各Z1cは、独立に、ハロゲン、-CN、-OH、-NH、-C(O)NRq2r2
、または(C~C)ヘテロアルキルであり、
各Z1dは、独立に、(C~C)アルキルまたは(C~C)ハロアルキルであり

各Rn1は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環、3~7員の
複素環、または5~6員の単環式ヘテロアリールであり、Rn1の任意の(C~C
炭素環、3~7員の複素環、または5~6員の単環式ヘテロアリールは、1、2、3、4
または5個のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換されており、Z1cおよびZ1d
基は、同じかまたは異なっており、Rn1の任意の(C~C)アルキルは、1、2、
3、4または5個のZ1c基で任意選択的に置換されており、Z1c基は、同じかまたは
異なっており、
各Rp1は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環、3~7員の複素
環、または5~6員の単環式ヘテロアリールであり、Rp1の任意の(C~C)炭素
環、3~7員の複素環、または5~6員の単環式ヘテロアリールは、1、2、3、4また
は5個のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換されており、Z1cおよびZ1d基は
、同じかまたは異なっており、Rp1の任意の(C~C)アルキルは、1、2、3、
4または5個のZ1c基で任意選択的に置換されており、Z1c基は、同じかまたは異な
っており、
q1およびRr1は各々独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環
、3~7員の複素環、もしくは5~6員の単環式ヘテロアリールであり、Rq1もしくは
r1の任意の(C~C)炭素環、3~7員の複素環、もしくは5~6員の単環式ヘ
テロアリールは、1、2、3、4もしくは5個のZ1cもしくはZ1d基で任意選択的に
置換されており、Z1cおよびZ1d基は、同じかもしくは異なっており、Rq1もしく
はRr1の任意の(C~C)アルキルは、1、2、3、4もしくは5個のZ1c基で
任意選択的に置換されており、Z1c基は、同じかもしくは異なっているか、またはR
およびRr1は、それらが結合している窒素と一緒になって、5員、6員もしくは7員
の複素環を形成し、5員、6員もしくは7員の複素環は、1、2、3、4もしくは5個の
1cもしくはZ1d基で任意選択的に置換されており、Z1cおよびZ1d基は、同じ
かもしくは異なっており、
q2およびRr2は各々独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環
であるか、またはRq2およびRr2は、それらが結合している窒素と一緒になって、5
員、6員もしくは7員の複素環を形成し、
は、(C~C)アルケニル、(C~C)アルキニル、6~12員のアリール
、5~12員のC連結ヘテロアリール、3~12員のC連結複素環、-C(O)Rn3
または-C(O)NRq3r3であり、Zの任意の6~12員のアリール、5~12
員のC連結ヘテロアリール、または3~12員のC連結複素環は、1、2、3、4または
5個のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換されており、Z2bおよびZ2c基は、
同じかまたは異なっており、Zの任意の(C~C)アルケニルまたは(C~C
)アルキニルは、1、2、3、4または5個のZ2c基で任意選択的に置換されており、
2c基は、同じかまたは異なっており、
各Rn3は、独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
q3およびRr3は各々独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
各Z2bは、独立に、オキソ、(C~C)アルキル、(C~C)ヘテロアルキル
または(C~C)ハロアルキルであり、
各Z2cは、独立に、オキソ、ハロゲン、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4、-
OC(O)NRq4r4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)OH、-S(
O)p4、-S(O)NRq4r4、-NRq4r4、-NRn4CORp4
、-NRn4COp4、-NRn4CONRq4r4、-NRn4S(O)
、-NRn4S(O)ORp4、-NRn4S(O)NRq4r4、-NO
-C(O)Rn4、-C(O)ORn4、または-C(O)NRq4r4であり、
各Rn4は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキル、また
は(C~C)ヘテロアルキルであり、
各Rp4は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキル、または(
~C)ヘテロアルキルであり、
q4およびRr4は各々独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)ハロア
ルキル、または(C~C)ヘテロアルキルであり、
は、独立に、(C~C)ヘテロアルキルであり、
各Zは、独立に、オキソ、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環、ハロゲン
、-CN、-ORn5、-NRq5r5、-NRn5CORp5、-NRn5CO
p5、-C(O)Rn5、-C(O)ORn5、または-C(O)NRq5r5であり
、Zの任意の(C~C)炭素環または(C~C)アルキルは、1、2、3、4
または5個のZ4a基で任意選択的に置換されており、Z4a基は、同じかまたは異なっ
ており、
各Z4aは、独立に、ハロゲン、-CN、または-ORn6であり、
n5、Rp5、Rq5、Rr5、およびRn6は各々独立に、Hまたは(C~C
アルキルであり、
5aは、Hまたはハロゲンである]
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
ある特定の実施形態では、式IIIhの化合物は、式IIIiの化合物
Figure 2022009742000053



または薬学的に許容されるその塩である。
本開示は、式IIIjの化合物
Figure 2022009742000054



[式中、
は、CH、C-Z、または窒素であり、
は、CHまたは窒素であり、
1xは、Hまたは(C~C)アルキルであり、
1yは、-NRn1S(O)p1、-NRn1S(O)NRq1r1、-NR
q1r1、-NRn1CORp1、-NRn1CONRq1r1、または-NRn1
COp1であり、
1zは、H、ハロゲン、-CN、-ORn1、(C~C)アルキルであり、(C
~C)アルキルは、同じかまたは異なっている1、2または3個のハロゲンで任意選択
的に置換されており、
各Rn1は、独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
各Rp1は、独立に、(C~C)アルキルであり、
q1およびRr1は各々独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
は、(C~C)ヘテロアルキルであり、
は、1、2、3、4または5個のZ2c基で任意選択的に置換されている(C~C
)アルキニルであり、Z2c基は、同じかまたは異なっており、Z2cは、独立に、ハ
ロゲン、-ORn4、-NRn4COp4、-C(O)ORn4、または-NRq4
r4であり、
各Rn4は、独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
各Rp4は、独立に、(C~C)アルキルであり、
q4およびRr4は各々独立に、H、(C~C)アルキル、または(C~C
ヘテロアルキルであり、
は、水素、(C~C)アルキル、ハロゲン、-CN、C(O)Rn5、-C(O
)ORn5、-C(O)NRq5r5、-NRn5CORp5、-NRq5r5、ま
たは(C~C)炭素環であり、Zの任意の(C~C)炭素環または(C~C
)アルキルは、ハロゲンまたはヒドロキシルで任意選択的に置換されており、
各Rn5は、独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
各Rp5は、独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
q5およびRr5は各々独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
5aは、Hまたはハロゲンである]
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
ある特定の実施形態では、式IIIjの化合物は、式IIIkの化合物
Figure 2022009742000055



または薬学的に許容されるその塩である。
以下に列挙されている具体的な値は、適用できる場合、式IIIならびに関係するすべ
ての式(例えば、式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、I
IIg、IIIh、IIIi、IIIjおよびIIIk)の化合物に関する値である。例
えば、下記の値は、式IIIに適用される場合、このような変数が存在することを許容す
る式IIIの関係するすべての式(例えば、式IIIa、IIIb、IIIc、IIId
、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIjおよびIIIk)に等
しく適用される。2種またはそれを超える種類の値は組み合わせることができると理解さ
れたい。したがって、式IIIの化合物の任意の変数は、あたかも変数の組合せのどれも
全てが具体的に個々に列挙されている場合と同様に、式IIIの化合物の任意の他の変数
と組み合わせることができると理解されたい。例えば、式IIIの化合物について本明細
書に詳説されているRの任意の具体的な値は、あたかも組合せのどれも全てが具体的に
個々に列挙されている場合と同様に、式IIIの変数A、Z、R、R3aまたはR
のうちの1種または複数種の任意の他の具体的な値と組み合わせることができると理解
される。
式IIIのある特定の実施形態では、Aは、CHである。ある特定の実施形態では、
は、C-Zである。ある特定の実施形態では、Aは、窒素である。
式IIIのある特定の実施形態では、Aは、CHである。ある特定の実施形態では、
は、窒素である。
式IIIのある特定の実施形態では、Aは、CHであり、Aは、CHである。ある
特定の実施形態では、Aは、C-Zであり、Aは、CHである。ある特定の実施形
態では、Aは、窒素であり、Aは、CHである。
式IIIのある特定の実施形態では、Aは、CHであり、Aは、窒素である。ある
特定の実施形態では、Aは、C-Zであり、Aは、窒素である。ある特定の実施形
態では、Aは、窒素であり、Aは、窒素である。
式IIIのある特定の実施形態では、Zは、Fである。式IIIのある特定の実施形
態では、nは1である。ある特定の実施形態では、nは2である。式IIIのある特定の
実施形態では、nは1であり、ZはFである。ある特定の実施形態では、nは2であり
、各ZはFである。
式IIIのある特定の実施形態では、Z5aは、Hである。ある特定の実施形態では、
5aは、Fである。
式IIIのある特定の実施形態では、各Z1wは、独立に、Z1aまたはZ1bであり
、Z1aおよびZ1b基は、同じであっても異なっていてもよい。ある特定の実施形態で
は、各Z1wは、独立に、同じであっても異なっていてもよい(C~C)アルキル、
ハロゲン、または-NRn1S(O)p1である。
式IIIのある特定の実施形態では、Z1xは、Hである。ある特定の実施形態では、
1xは、(C~C)アルキルである。ある特定の実施形態では、Z1xは、(C
~C)アルキルである。ある特定の実施形態では、Z1xは、(C~C)アルキル
である。ある特定の実施形態では、Z1xは、メチルである。
式IIIのある特定の実施形態では、Z1yは、-NRn1S(O)p1、-NR
n1S(O)NRq1r1、または-NRq1r1である。ある特定の実施形態で
は、Z1yは、-NRn1S(O)p1または-NRn1S(O)NRq1r1
である。ある特定の実施形態では、Z1yは、-NRn1S(O)p1である。ある
特定の実施形態では、Z1yは、-NRn1S(O)NRq1r1である。ある特定
の実施形態では、Z1yは、-NRq1r1である。
式IIIのある特定の実施形態では、Z1zは、Hまたはハロゲンである。ある特定の
実施形態では、Z1zは、Hである。ある特定の実施形態では、Z1zは、ハロゲンであ
る。ある特定の実施形態では、Z1zは、Clである。ある特定の実施形態では、Z1z
は、Fである。ある特定の実施形態では、Z1zは、Brである。
式IIIのある特定の実施形態では、Z1yは、-NRn1S(O)p1または-
NRn1S(O)NRq1r1であり、Z1zは、ハロゲンである。ある特定の実施
形態では、Z1yは、-NRn1S(O)p1であり、Z1zは、ハロゲンである。
ある特定の実施形態では、Z1xは、(C~C)アルキルであり、Z1yは、-NR
n1S(O)p1または-NRn1S(O)NRq1r1であり、Z1zは、ハ
ロゲンである。ある特定の実施形態では、Z1xは、(C~C)アルキルであり、Z
1yは、-NRn1S(O)p1であり、Z1zは、ハロゲンである。
式IIIのある特定の実施形態では、Aは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルま
たはピリダジニルであり、Aの任意のピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリ
ダジニルは、示されている位置において1個のZ基で置換され、そして、1個のZ
で置換され、そして、1または2個のZ基で任意選択的に置換されている。ある特定の
実施形態では、Aは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり
、Aの任意のピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルは、示されてい
る位置において1個のZ基で置換され、そして、1個のZ基で置換され、そして、1
個のZ基で任意選択的に置換されている。
ある特定の実施形態では、Aは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダ
ジニルであり、Aの任意のピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルは
、示されている位置において1個のZ基で置換され、そして、1個のZ基で置換され
ている。一態様では、Aは、Z基で置換されていない。
ある特定の実施形態では、Aは、ピリジニルであり、Aの任意のピリジニルは、示され
ている位置において1個のZ基で置換され、そして、1個のZ基で置換され、そして
、1または2個のZ基で任意選択的に置換されている。ある特定の実施形態では、Aは
、ピリジニルであり、Aの任意のピリジニルは、示されている位置において1個のZ
で置換され、そして、1個のZ基で置換され、そして、1個のZ基で任意選択的に置
換されている。
ある特定の実施形態では、Aは、ピリジニルであり、Aの任意のピリジニルは、示され
ている位置において1個のZ基で置換され、そして、1個のZ基で置換されている。
一態様では、Z基は、ピリジニル基の窒素に対してアルファ位にて結合している。さら
なる一態様では、Aは、Z基で置換されていない。
ある特定の実施形態では、Aは、ピリミジニルであり、Aの任意のピリジニルは、示さ
れている位置において1個のZ基で置換され、そして、1個のZ基で置換され、そし
て、1または2個のZ基で任意選択的に置換されている。ある特定の実施形態では、A
は、ピリミジニルであり、Aの任意のピリジニルは、示されている位置において1個のZ
基で置換され、そして、1個のZ基で置換され、そして、1個のZ基で任意選択的
に置換されている。
ある特定の実施形態では、Aは、ピリミジニルであり、Aの任意のピリジニルは、示さ
れている位置において1個のZ基で置換され、そして、1個のZ基で置換されている
。一態様では、Aは、Z基で置換されていない。
ある特定の実施形態では、Aは、ピラジニルであり、Aの任意のピリジニルは、示され
ている位置において1個のZ基で置換され、そして、1個のZ基で置換され、そして
、1または2個のZ基で任意選択的に置換されている。ある特定の実施形態では、Aは
、ピラジニルであり、Aの任意のピリジニルは、示されている位置において1個のZ
で置換され、そして、1個のZ基で置換され、そして、1個のZ基で任意選択的に置
換されている。
ある特定の実施形態では、Aは、ピラジニルであり、Aの任意のピリジニルは、示され
ている位置において1個のZ基で置換され、そして、1個のZ基で置換されている。
一態様では、Aは、Z基で置換されていない。
ある特定の実施形態では、Aは、
Figure 2022009742000056



である。
ある特定の実施形態では、Aは、
Figure 2022009742000057



である。
ある特定の実施形態では、Aは、
Figure 2022009742000058



である。
ある特定の実施形態では、Aは、
Figure 2022009742000059



である。
ある特定の実施形態では、Aは、
Figure 2022009742000060



である。
式IIIのある特定の実施形態では、Rは、同じであっても異なっていてもよい1、
2または3個のハロゲンで任意選択的に置換されているフェニルである。ある特定の実施
形態では、Rは、同じであっても異なっていてもよい1または2個のハロゲンで任意選
択的に置換されているフェニルである。ある特定の実施形態では、Rは、同じであって
も異なっていてもよい2個のハロゲンで任意選択的に置換されているフェニルである。あ
る特定の実施形態では、Rは、1個のハロゲンで任意選択的に置換されているフェニル
である。
ある特定の実施形態では、Rは、3,5-ジフルオロフェニルまたは3-フルオロフ
ェニルである。ある特定の実施形態では、Rは、3,5-ジフルオロフェニルである。
ある特定の実施形態では、Rは、3-フルオロフェニルである。
ある特定の実施形態では、部分
Figure 2022009742000061



は、
Figure 2022009742000062



であり、式中、Z5aは、Hまたはハロゲンである。
式IIIのある特定の実施形態では、各Zは、存在する場合、独立に、メトキシ、ジ
メチルアミノまたはメチルアミノである。ある特定の実施形態では、Zは、存在する場
合、メトキシである。ある特定の実施形態では、Zは、存在する場合、ジメチルアミノ
である。ある特定の実施形態では、Zは、存在する場合、メチルアミノである。ある特
定の実施形態では、Zは、存在する場合、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、
は、存在する場合、フルオロである。ある特定の実施形態では、Zは、存在する場
合、クロロである。ある特定の実施形態では、Zは、存在する場合、ブロモである。
式IIIのある特定の実施形態では、各R3aおよび各R3bは、それぞれHである。
ある特定の実施形態では、R3aは、メチルであり、R3bは、Hである。
式IIIのある特定の実施形態では、Zは、(C~C)アルキニル、6~12員
のアリール、5~12員のC連結ヘテロアリール、3~12員のC連結複素環、または-
C(O)NRq3r3であり、Zの任意の6~12員のアリール、5~12員のC連
結ヘテロアリール、または3~12員のC連結複素環は、1、2、3、4または5個のZ
2bまたはZ2c基で任意選択的に置換されており、Zの任意の(C~C)アルキ
ニルは、1、2、3、4または5個のZ2c基で任意選択的に置換されている。
ある特定の実施形態では、Zは、(C~C)アルキニル、6~12員のアリール
、5~12員のC連結ヘテロアリール、3~12員のC連結複素環、または-C(O)N
q3r3であり、Zの任意の6~12員のアリール、5~12員のC連結ヘテロア
リール、または3~12員のC連結複素環は、1、2、3、4または5個のZ2c基で任
意選択的に置換されており、Zの任意の(C~C)アルキニルは、1、2、3、4
または5個のZ2c基で任意選択的に置換されている。
ある特定の実施形態では、Zは、(C~C)アルキニル、フェニル、5~6員の
C連結単環式ヘテロアリール、8~10員のC連結二環式ヘテロアリール、8~10員の
C連結二環式複素環、または-C(O)NRq3r3であり、Zの任意のフェニル、
5~6員のC連結単環式ヘテロアリール、8~10員のC連結二環式ヘテロアリール、ま
たは8~10員のC連結二環式複素環は、1、2、3、4または5個のZ2bまたはZ
基で任意選択的に置換されており、Zの任意の(C~C)アルキニルは、1、2
、3、4または5個のZ2c基で任意選択的に置換されている。
ある特定の実施形態では、Zは、(C~C)アルキニル、フェニル、5~6員の
C連結単環式ヘテロアリール、8~10員のC連結二環式ヘテロアリール、8~10員の
C連結二環式複素環、または-C(O)NRq3r3であり、Zの任意のフェニル、
5~6員のC連結単環式ヘテロアリール、8~10員のC連結二環式ヘテロアリール、ま
たは8~10員のC連結二環式複素環は、1、2、3、4または5個のZ2c基で任意選
択的に置換されており、Zの任意の(C~C)アルキニルは、1、2、3、4また
は5個のZ2c基で任意選択的に置換されている。
ある特定の実施形態では、Zは、(C~C)アルキニル、フェニル、5~6員の
C連結単環式ヘテロアリール、8~10員のC連結二環式ヘテロアリール、8~10員の
C連結二環式複素環、または-C(O)NRq3r3であり、5~6員のC連結単環式
ヘテロアリール、8~10員のC連結二環式ヘテロアリールまたは8~10員のC連結二
環式複素環は、環系中に1~9個の炭素原子および1~4個のヘテロ原子を有しており、
の任意のフェニル、5~6員のC連結単環式ヘテロアリール、8~10員のC連結二
環式ヘテロアリール、および8~10員のC連結二環式複素環は、1、2、3、4または
5個のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換されており、Zの任意の(C~C
)アルキニルは、1、2、3、4または5個のZ2c基で任意選択的に置換されている。
ある特定の実施形態では、Zは、(C~C)アルキニル、フェニル、5~6員の
C連結単環式ヘテロアリール、8~10員のC連結二環式ヘテロアリール、8~10員の
C連結二環式複素環、または-C(O)NRq3r3であり、5~6員のC連結単環式
ヘテロアリール、8~10員のC連結二環式ヘテロアリールまたは8~10員のC連結二
環式複素環は、環系中に1~9個の炭素原子および1~4個のヘテロ原子を有しており、
の任意のフェニル、5~6員のC連結単環式ヘテロアリール、8~10員のC連結二
環式ヘテロアリール、および8~10員またはC連結二環式複素環は、1、2、3、4ま
たは5個のZ2c基で任意選択的に置換されており、Zの任意の(C~C)アルキ
ニルは、1、2、3、4または5個のZ2c基で任意選択的に置換されている。
式IIIのある特定の実施形態では、Zは、1、2、3、4または5個のZ2c基で
任意選択的に置換されている(C~C)アルキニルである。ある特定の実施形態では
、Zは、1、2、3または4個のZ2c基で任意選択的に置換されている(C~C
)アルキニルである。ある特定の実施形態では、Zは、1、2または3個のZ2c基で
任意選択的に置換されている(C~C)アルキニルである。ある特定の実施形態では
、Zは、1または2個のZ2c基で任意選択的に置換されている(C~C)アルキ
ニルである。
ある特定の実施形態では、Zは、式
Figure 2022009742000063



のものであり、Zの(C~C)アルキル部分のそれぞれは、存在する場合、1、2
または3個のZ2c基で任意選択的に置換されており、Z2b基は、同じであっても異な
っていてもよい。
ある特定の実施形態では、Zは、式
Figure 2022009742000064



のものであり、Zの(C~C)アルキル部分のそれぞれは、1、2または3個のZ
2c基で任意選択的に置換されており、Z2b基は、同じであっても異なっていてもよい
ある特定の実施形態では、Zは、式
Figure 2022009742000065



のものであり、Zの(C~C)アルキル部分のそれぞれは、1、2または3個のZ
2c基で任意選択的に置換されており、Z2b基は、同じであっても異なっていてもよい
式IIIのある特定の実施形態では、Zは、1、2、3または4個のZ2bまたはZ
2c基で置換されており、Z2bおよびZ2c基は、同じであっても異なっていてもよい
。ある特定の実施形態では、Zは、1、2または3個のZ2bまたはZ2c基で置換さ
れており、Z2bおよびZ2c基は、同じであっても異なっていてもよい。ある特定の実
施形態では、Zは、1または2個のZ2bまたはZ2c基で置換されており、Z2b
よびZ2c基は、同じであっても異なっていてもよい。ある特定の実施形態では、Z
、1個のZ2bまたはZ2c基で置換されている。
式IIIのある特定の実施形態では、Zは、1、2または3個のZ2bまたはZ2c
基で任意選択的に置換されており、Z2bおよびZ2c基は、同じであっても異なってい
てもよい。ある特定の実施形態では、Zは、1個のZ2bまたはZ2c基で置換されて
いる。ある特定の実施形態では、Zは、2個のZ2bまたはZ2c基で置換されており
、Z2bおよびZ2c基は、同じであっても異なっていてもよい。ある特定の実施形態で
は、Zは、3個のZ2bまたはZ2c基で置換されており、Z2bおよびZ2c基は、
同じであっても異なっていてもよい。
式IIIのある特定の実施形態では、Zは、1、2、3または4個のZ2c基で置換
されており、Z2c基は、同じであっても異なっていてもよい。ある特定の実施形態では
、Zは、1、2または3個のZ2c基で置換されており、Z2c基は、同じであっても
異なっていてもよい。ある特定の実施形態では、Zは、1または2個のZ2c基で置換
されており、Z2c基は、同じであっても異なっていてもよい。ある特定の実施形態では
、Zは、1個のZ2c基で置換されている。
式IIIのある特定の実施形態では、Zは、1、2または3個のZ2c基で任意選択
的に置換されており、Z2c基は、同じであっても異なっていてもよい。ある特定の実施
形態では、Zは、1個のZ2c基で置換されている。ある特定の実施形態では、Z
、2個のZ2c基で置換されており、Z2c基は、同じであっても異なっていてもよい。
ある特定の実施形態では、Zは、3個のZ2c基で置換されており、Z2c基は、同じ
であっても異なっていてもよい。
ある特定の実施形態では、各Z2cは、独立に、ハロゲン、-ORn4、NRq4
、-NRn4COp4、-C(O)ORn4、または-C(O)NRq4r4
ある。ある特定の実施形態では、各Z2cは、独立に、ハロゲンまたは-ORn4である
ある特定の実施形態では、1、2、3、4または5個のZ2bまたはZ2c基で任意選
択的に置換されているZは、
Figure 2022009742000066



である。
ある特定の実施形態では、1、2、3、4または5個のZ2bまたはZ2c基で任意選
択的に置換されているZは、
Figure 2022009742000067



である。
ある特定の実施形態では、1、2、3、4または5個のZ2bまたはZ2c基で任意選
択的に置換されているZは、
Figure 2022009742000068



である。
ある特定の実施形態では、1、2、3、4または5個のZ2bまたはZ2c基で任意選
択的に置換されているZは、
Figure 2022009742000069



である。
ある特定の実施形態では、1、2、3、4または5個のZ2bまたはZ2c基で任意選
択的に置換されているZは、
Figure 2022009742000070



である。
ある特定の実施形態では、1、2、3、4または5個のZ2bまたはZ2c基で任意選
択的に置換されているZは、
Figure 2022009742000071



である。
式IIIのある特定の実施形態では、Rは、5~12員のヘテロアリールであり、R
の任意の5~12員のヘテロアリールは、1、2、3、4または5個のZ基で任意選
択的に置換されている。
式IIIのある特定の実施形態では、Rは、8~12員の二環式ヘテロアリールまた
は8~12員の三環式ヘテロアリールであり、Rの任意の8~12員の二環式ヘテロア
リールまたは8~12員の三環式ヘテロアリールは、1、2、3、4または5個のZ
で任意選択的に置換されている。
ある特定の実施形態では、Rは、8~12員の三環式ヘテロアリールであり、R
8~12員の三環式ヘテロアリールは、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的
に置換されている。
ある特定の実施形態では、Rは、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12
員の三環式ヘテロアリールであり、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員
の三環式ヘテロアリールは、環系中に4~10個の炭素原子および1~5個のヘテロ原子
を有しており、Rの任意の8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環
式ヘテロアリールは、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置換されている
ある特定の実施形態では、Rは、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12
員の三環式ヘテロアリールであり、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員
の三環式ヘテロアリールは、少なくとも一つの部分的に不飽和の環を含有しており、R
の任意の8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘテロアリールは
、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置換されている。
ある特定の実施形態では、Rは、8~12員の三環式ヘテロアリールであり、8~1
2員の三環式ヘテロアリールは、少なくとも一つの部分的に不飽和の環を含有しており、
の任意の8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘテロアリー
ルは、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置換されている。
式IIIのある特定の実施形態では、Rは、8~12員の二環式ヘテロアリールまた
は8~12員の三環式ヘテロアリールであり、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは
8~12員の三環式ヘテロアリールは、環系中に4~9個の炭素原子および1~5個のヘ
テロ原子を有しており、Rの任意の8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12
員の三環式ヘテロアリールは、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置換さ
れている。
ある特定の実施形態では、Rは、8~12員の二環式ヘテロアリールであり、8~1
2員の二環式ヘテロアリールは、環系中に6~9個の炭素原子および1~3個のヘテロ原
子を有しており、Rの任意の8~12員の二環式ヘテロアリールは、1、2、3、4ま
たは5個のZ基で任意選択的に置換されている。
ある特定の実施形態では、Rは、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12
員の三環式ヘテロアリールであり、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員
の三環式ヘテロアリールは、環系中に6~9個の炭素原子および1~3個のヘテロ原子を
有しており、Rの任意の8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式
ヘテロアリールは、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置換されている。
式IIIのある特定の実施形態では、Rは、次式IIaを有している
Figure 2022009742000072



[式中、
Cは、結合している環Bの2個の炭素原子と一緒になって、3~7員の単環式炭素環、5
~8員の二環式炭素環、3~7員の単環式複素環、または5~8員の二環式複素環を形成
し、Cの任意の3~7員の単環式炭素環、5~8員の二環式炭素環、3~7員の単環式複
素環または5~8員の二環式複素環は、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的
に置換されており、Z基は、同じかまたは異なっており、
Bは、1、2または3個の窒素原子を有する5員または6員の単環式ヘテロアリールであ
り、Bは、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置換されており、Z基は
、同じかまたは異なっている]。
式IIIのある特定の実施形態では、Rは、次式IIbを有する
Figure 2022009742000073



[式中、
Cは、結合している環Bの2個の炭素原子と一緒になって、3~7員の単環式炭素環、5
~8員の二環式炭素環、3~7員の単環式複素環、または5~8員の二環式複素環を形成
し、Cの任意の3~7員の単環式炭素環、5~8員の二環式炭素環、3~7員の単環式複
素環または5~8員の二環式複素環は、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的
に置換されており、Z基は、同じかまたは異なっており、
Bは、1、2または3個の窒素原子を有する5員または6員の単環式ヘテロアリールであ
り、
Vは、CまたはNであり、
Wは、CZ4c、NZ4cまたはNであり、
Xは、CZ4c、NZ4cまたはNであり、
Yは、CZ4cもしくはNであるか、または存在せず、
破線の結合は、単結合および二重結合から選択され、破線の結合、V、W、XおよびYは
、5員または6員の単環式ヘテロアリールBが芳香族になるように選択され、
各Z4cは、独立に、HまたはZから選択され、Z基は、同じかまたは異なっている
]。
式IIIのある特定の実施形態では、Rは、次式IIcを有する
Figure 2022009742000074



[式中、
Cは、結合している環Bの2個の炭素原子と一緒になって、3~7員の単環式炭素環、5
~8員の二環式炭素環、3~7員の単環式複素環、または5~8員の二環式複素環を形成
し、Cの任意の3~7員の単環式炭素環、5~8員の二環式炭素環、3~7員の単環式複
素環または5~8員の二環式複素環は、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的
に置換されており、Z基は、同じかまたは異なっており、
Bは、1、2または3個の窒素原子を有する5員または6員の単環式ヘテロアリールであ
り、
Vは、CまたはNであり、
Wは、CZ4cまたはNであり、
Xは、CZ4c、NZ4cまたはNであり、
Yは、CZ4cもしくはNであるか、または存在せず、
破線の結合は、単結合および二重結合から選択され、破線の結合、V、W、XおよびYは
、5員または6員の単環式ヘテロアリールBが芳香族になるように選択され、
各Z4cは、独立に、HまたはZから選択され、Z基は、同じかまたは異なっている
]。
式IIIのある特定の実施形態では、Rは、次式IIdを有する
Figure 2022009742000075



[式中、
Cは、結合している2個の炭素原子と一緒になって、3~7員の単環式炭素環、5~9員
の二環式炭素環、3~7員の単環式複素環、または5~9員の二環式複素環を形成し、C
の任意の3~7員の単環式炭素環、5~9員の二環式炭素環、3~7員の単環式複素環ま
たは5~9員の二環式複素環は、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置換
されており、Z基は、同じかまたは異なっており、
各Z4cは、独立に、HまたはZから選択され、Z基は、同じかまたは異なっている
]。
式IIIのある特定の実施形態では、Rは、次式を有する
Figure 2022009742000076



[式中、
Cは、結合している2個の炭素原子と一緒になって、3~7員の単環式炭素環または5~
9員の二環式炭素環を形成し、Cの任意の3~7員の単環式炭素環または5~9員の二環
式炭素環は、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置換されており、Z
は、同じかまたは異なっている]。
式IIIのある特定の実施形態では、Rは、次式
Figure 2022009742000077



を有する。
式IIIのある特定の実施形態では、Cは、結合している2個の炭素原子と一緒になっ
て、5~7員の単環式炭素環または5~7員の二環式炭素環を形成し、Cの任意の5~7
員の単環式炭素環または5~7員の二環式炭素環は、1、2、3または4個のZ基で任
意選択的に置換されており、Z基は、同じかまたは異なっている。
式IIIのある特定の実施形態では、各Zは、独立に、(C~C)アルキル、(
~C)炭素環、ハロゲン、-CN、-NRq5r5、-NRn5CORp5、-
NRn5COp5、-C(O)ORn5、または-C(O)NRq5r5であり、
の任意の(C~C)炭素環または(C~C)アルキルは、1、2、3、4ま
たは5個のZ4a基で任意選択的に置換されている。
ある特定の実施形態では、各Zは、独立に、(C~C)アルキルまたはハロゲン
であり、Zの任意の(C~C)アルキルは、同じであっても異なっていてもよい1
、2、3、4または5個のハロゲンで任意選択的に置換されている。ある特定の実施形態
では、各Zは、独立に、(C~C)アルキルまたはハロゲンであり、Zの任意の
(C~C)アルキルは、同じであっても異なっていてもよい1、2、3、4または5
個のハロゲンで任意選択的に置換されている。ある特定の実施形態では、各Zは、独立
に、(C~C)アルキルまたはハロゲンであり、Zの任意の(C~C)アルキ
ルは、同じであっても異なっていてもよい1、2、3、4または5個のハロゲンで任意選
択的に置換されている。
ある特定の実施形態では、各Zは、独立に、フルオロ、トリフルオロメチルまたはジ
フルオロメチルである。
式IIIのある特定の実施形態では、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的
に置換されているRは、
Figure 2022009742000078



である。
ある特定の実施形態では、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置換され
ているRは、
Figure 2022009742000079



である。
ある特定の実施形態では、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置換され
ているRは、
Figure 2022009742000080



である。
ある特定の実施形態では、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置換され
ているRは、
Figure 2022009742000081



である。ある特定の実施形態では、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置
換されているRは、
Figure 2022009742000082



である。
ある特定の実施形態では、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置換され
ているRは、
Figure 2022009742000083



である。ある特定の実施形態では、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置
換されているRは、
Figure 2022009742000084



である。
ある特定の実施形態では、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置換され
ているRは、
Figure 2022009742000085



である。
ある特定の実施形態では、Rは、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に
置換されている
Figure 2022009742000086



である。
ある特定の実施形態では、Rは、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に
置換されている
Figure 2022009742000087



である。
式IIIのある特定の実施形態では、各Zは、独立に、(C~C)アルキルまた
はハロゲンであり、Zの任意の(C~C)アルキルは、同じであっても異なってい
てもよい1、2、3、4または5個のハロゲンで任意選択的に置換されている。
ある特定の実施形態では、各Zは、独立に、(C~C)アルキル、-CNまたは
ハロゲンであり、Zの任意の(C~C)アルキルは、同じであっても異なっていて
もよい1、2、3、4または5個のハロゲンで任意選択的に置換されている。
ある特定の実施形態では、各Zは、独立に、フルオロ、トリフルオロメチル、または
ジフルオロメチルである。
ある特定の実施形態では、各Zは、独立に、フルオロ、トリフルオロメチル、-CN
、またはジフルオロメチルである。
式IIIのある特定の実施形態では、Zは、フェニル、5~14員のヘテロアリール
、または3~14員の複素環であり、Zの任意のフェニル、5~14員のヘテロアリー
ル、または3~14員の複素環は、1、2、3、4または5個のZ1aまたはZ1b基で
任意選択的に置換されている。
ある特定の実施形態では、Zは、フェニル、5~12員のヘテロアリール、または3
~12員の複素環であり、Zの任意のフェニル、5~12員のヘテロアリール、または
3~12員の複素環は、1、2、3、4または5個のZ1aまたはZ1b基で任意選択的
に置換されている。
ある特定の実施形態では、Zは、フェニル、5~14員のヘテロアリール、または3
~14員の複素環であり、Zの任意のフェニル、5~14員のヘテロアリール、または
3~14員の複素環は、1、2、3、4または5個のZ1a基で任意選択的に置換されて
いる。
ある特定の実施形態では、Zは、フェニル、5~12員のヘテロアリール、または3
~12員の複素環であり、Zの任意のフェニル、5~12員のヘテロアリール、または
3~12員の複素環は、1、2、3、4または5個のZ1a基で任意選択的に置換されて
いる。
ある特定の実施形態では、Zは、フェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~
10員の二環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環、または9~12員の三環式
複素環であり、Zの任意のフェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の
二環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環、または9~12員の三環式複素環は
、1、2、3、4または5個のZ1aまたはZ1b基で任意選択的に置換されている。
ある特定の実施形態では、Zは、フェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~
10員の二環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環、または9~12員の三環式
複素環であり、Zの任意のフェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の
二環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環、または9~12員の三環式複素環は
、1、2、3、4または5個のZ1a基で任意選択的に置換されている。
ある特定の実施形態では、Zは、フェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~
10員の二環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環、または9~12員の三環式
複素環であり、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリール、
8~10員の二環式複素環、または9~12員の三環式複素環は、環系中に1~11個の
炭素原子および1~5個のヘテロ原子を有しており、Zの任意のフェニル、5~6員の
単環式ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環
、または9~12員の三環式複素環は、1、2、3、4または5個のZ1aまたはZ1b
基で任意選択的に置換されている。
ある特定の実施形態では、Zは、フェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~
10員の二環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環、または9~12員の三環式
複素環であり、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリール、
8~10員の二環式複素環、または9~12員の三環式複素環は、環系中に1~11個の
炭素原子および1~5個のヘテロ原子を有しており、Zの任意のフェニル、5~6員の
単環式ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環
、または9~12員の三環式複素環は、1、2、3、4または5個のZ1a基で任意選択
的に置換されている。
ある特定の実施形態では、Zは、フェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~
10員の二環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環、または9~12員の三環式
複素環であり、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリール、
8~10員の二環式複素環、または9~12員の三環式複素環は、環系中に4~11個の
炭素原子および1~3個のヘテロ原子を有しており、Zの任意のフェニル、5~6員の
単環式ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環
、または9~12員の三環式複素環は、1、2、3、4または5個のZ1aまたはZ1b
基で任意選択的に置換されている。
ある特定の実施形態では、Zは、フェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~
10員の二環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環、または9~12員の三環式
複素環であり、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリール、
8~10員の二環式複素環、または9~12員の三環式複素環は、環系中に4~11個の
炭素原子および1~3個のヘテロ原子を有しており、Zの任意のフェニル、5~6員の
単環式ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環
、または9~12員の三環式複素環は、1、2、3、4または5個のZ1a基で任意選択
的に置換されている。
ある特定の実施形態では、Zは、8~10員の二環式ヘテロアリールまたは8~10
員の二環式複素環であり、Zの任意の8~10員の二環式ヘテロアリールまたは8~1
0員の二環式複素環は、1、2、3、4または5個のZ1aまたはZ1b基で任意選択的
に置換されている。
ある特定の実施形態では、Zは、8~10員の二環式ヘテロアリールまたは8~10
員の二環式複素環であり、Zの任意の8~10員の二環式ヘテロアリールまたは8~1
0員の二環式複素環は、1、2、3、4または5個のZ1a基で任意選択的に置換されて
いる。
ある特定の実施形態では、Zは、8~10員の二環式ヘテロアリールまたは8~10
員の二環式複素環であり、8~10員の二環式ヘテロアリールまたは8~10員の二環式
複素環は、環系中に3~9個の炭素原子および1~5個のヘテロ原子を有しており、Z
の任意の8~10員の二環式ヘテロアリールまたは8~10員の二環式複素環は、1、2
、3、4または5個のZ1aまたはZ1b基で任意選択的に置換されている。
ある特定の実施形態では、Zは、8~10員の二環式ヘテロアリールまたは8~10
員の二環式複素環であり、8~10員の二環式ヘテロアリールまたは8~10員の二環式
複素環は、環系中に3~9個の炭素原子および1~5個のヘテロ原子を有しており、Z
の任意の8~10員の二環式ヘテロアリールまたは8~10員の二環式複素環は、1、2
、3、4または5個のZ1a基で任意選択的に置換されている。
式IIIのある特定の実施形態では、Zは、Z1bで置換されていない。
式IIIのある特定の実施形態では、各Z1aは、独立に、オキソ、(C~C)炭
素環、ハロゲン、-CN、-O-(C~C)アルキル、-NRq1r1、-NR
CORp1、-NRn1COp1、-NRn1CONRq1r1、-NRn1
(O)p1、-NRn1S(O)NRq1r1、または-C(O)NRq1
である。
ある特定の実施形態では、各Z1aは、独立に、-NRn1S(O)p1、-NR
n1S(O)NRq1r1、またはハロゲンである。ある特定の実施形態では、各Z
1aは、独立に、ハロゲンまたは-NRn1S(O)p1である。ある特定の実施形
態では、各Z1aは、独立に、ハロゲンまたは-NRn1S(O)NRq1r1であ
る。
ある特定の実施形態では、Zは、2個のZ1a基で置換されており、各Z1aは、独
立に、-NRn1S(O)p1、-NRn1S(O)NRq1r1、またはハロ
ゲンである。
ある特定の実施形態では、各Z1aは、独立に、ハロゲンまたは-NRn1S(O)
p1であり、各Z1bは、同じであっても異なっていてもよい(C~C)アルキル
である。
ある特定の実施形態では、Z1aは、-NRn1S(O)p1または-NRn1
(O)NRq1r1である。ある特定の実施形態では、Z1aは、ハロゲンである。
ある特定の実施形態では、Z1aは、-NRq1r1、-NRn1CORp1、-NR
n1COp1、または-NRn1CONRq1r1である。
ある特定の実施形態では、Z1aは、ハロゲン、-ORn1、または-C(O)NR
r1である。
ある特定の実施形態では、Z1aは、ハロゲンまたは-C(O)NRq1r1である
ある特定の実施形態では、Z1aは、ハロゲン、-OH、または-C(O)NHであ
る。
ある特定の実施形態では、Z1aは、フルオロ、-OH、または-C(O)NHであ
る。
ある特定の実施形態では、各Z1bは、同じであっても異なっていてもよい(C~C
)アルキルである。
ある特定の実施形態では、各Z1bは、独立に、メチルまたはジフルオロメチルである
式IIIのある特定の実施形態では、Zは、1、2、3、4または5個のZ1aまた
はZ1bで任意選択的に置換されている
Figure 2022009742000088



である。
ある特定の実施形態では、Zは、
Figure 2022009742000089



であり、各Z1wは、独立に、Z1a、Z1bまたはHである。ある特定の実施形態では
、各Z1aは、独立に、ハロゲン、-CN、-ORn1、-NRn1S(O)p1
-NRn1S(O)NRq1r1、-NRq1r1、-NRn1CORp1、-N
n1CONRq1r1、または-NRn1COp1であり、各Z1bは、独立に
、(C~Cアルキル)であり、(C~Cアルキル)は、同じかまたは異なってい
る1、2または3個のハロゲンで任意選択的に置換されており、Z1wの少なくとも一つ
は、Z1aまたはZ1bである。ある特定の実施形態では、Z1wの少なくとも二つは、
独立に、Z1aである。ある特定の実施形態では、各Z1aは、独立に、ハロゲン、-N
n1S(O)p1、または-NRn1S(O)NRq1r1である。
ある特定の実施形態では、Zは、
Figure 2022009742000090



[式中、各Z1aは、独立に、ハロゲン、-NRn1S(O)p1または-NRn1
S(O)NRq1r1である]である。
ある特定の実施形態では、Zは、1、2、3または4個のZ1aまたはZ1bで任意
選択的に置換されている
Figure 2022009742000091



である。
ある特定の実施形態では、Zは、
Figure 2022009742000092



である。
ある特定の実施形態では、1、2、3、4または5個のZ1aまたはZ1b基で任意選
択的に置換されているZは、
Figure 2022009742000093



である。
ある特定の実施形態では、1、2、3、4または5個のZ1aまたはZ1b基で任意選
択的に置換されているZは、
Figure 2022009742000094



である。
ある特定の実施形態では、1、2、3、4または5個のZ1aまたはZ1b基で任意選
択的に置換されているZは、
Figure 2022009742000095



である。
ある特定の実施形態では、1、2、3、4または5個のZ1aまたはZ1b基で任意選
択的に置換されているZは、
Figure 2022009742000096



である。
ある特定の実施形態では、1、2、3、4または5個のZ1aまたはZ1b基で任意選
択的に置換されているZは、
Figure 2022009742000097



である。
ある特定の実施形態では、Zは、
Figure 2022009742000098



である。
ある特定の実施形態では、Z-A-Zは、
Figure 2022009742000099



である。
式IIIの一つの変形形態では、Aは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは
ピリダジニルであり、Rは、同じであっても異なっていてもよい1、2、3、4または
5個のZ基で任意選択的に置換されている5~12員のヘテロアリールである。別の変
形形態では、Aは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、
は、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘテロアリールで
あり、Rの任意の8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘテロ
アリールは、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置換されている。別の変
形形態では、Aは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、
は、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘテロアリールで
あり、Rの任意の8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘテロ
アリールは、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置換されており、各Z
は、独立に、フルオロ、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルである。
式IIIの一つの変形形態では、Aは、ピリジニルであり、Rは、8~12員の二環
式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘテロアリールであり、Rの任意の8~1
2員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘテロアリールは、同じであって
も異なっていてもよい1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置換されている
式IIIの一つの変形形態では、Aは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは
ピリダジニルであり、Rは、3,5-ジフルオロフェニルである。別の変形形態では、
Aは、ピリジニルであり、Rは、3,5-ジフルオロフェニルである。別の変形形態で
は、Aは、ピリミジニルであり、Rは、3,5-ジフルオロフェニルである。別の変形
形態では、Aは、ピラジニルであり、Rは、3,5-ジフルオロフェニルである。別の
変形形態では、Aは、ピリダジニルであり、Rは、3,5-ジフルオロフェニルである
式IIIの一つの変形形態では、Aは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは
ピリダジニルであり、Zは、フェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員
の二環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環、または9~12員の三環式複素環
であり、Zの任意のフェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環式
ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環、または9~12員の三環式複素環は、同じ
であっても異なっていてもよい1、2、3、4または5個のZ1a基で任意選択的に置換
されている。別の変形形態では、Aは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピ
リダジニルであり、Zは、1、2、3、4または5個のZ1a基で任意選択的に置換さ
れているフェニルである。別の変形形態では、Aは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニルまたはピリダジニルであり、Zは、5~6員の単環式ヘテロアリールまたは8~1
0員の二環式ヘテロアリールであり、Zの任意の5~6員の単環式ヘテロアリールまた
は8~10員の二環式ヘテロアリールは、1、2、3、4または5個のZ1a基で任意選
択的に置換されている。別の変形形態では、Aは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ルまたはピリダジニルであり、Zは、8~10員の二環式複素環または9~12員の三
環式複素環であり、Zの任意の8~10員の二環式複素環または9~12員の三環式複
素環は、1、2、3、4または5個のZ1a基で任意選択的に置換されている。
式IIIの一つの変形形態では、Aはピリジニルであり、Zは、フェニル、5~6員
の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素
環、または9~12員の三環式複素環であり、Zの任意のフェニル、5~6員の単環式
ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環、また
は9~12員の三環式複素環は、同じであっても異なっていてもよい1、2、3、4また
は5個のZ1a基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Aはピリジニルで
あり、Zは、1、2、3、4または5個のZ1a基で任意選択的に置換されているフェ
ニルである。別の変形形態では、Aはピリジニルであり、Zは、5~6員の単環式ヘテ
ロアリールまたは8~10員の二環式ヘテロアリールであり、Zの任意の5~6員の単
環式ヘテロアリールまたは8~10員の二環式ヘテロアリールは、1、2、3、4または
5個のZ1a基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Aはピリジニルであ
り、Zは、8~10員の二環式複素環または9~12員の三環式複素環であり、Z
任意の8~10員の二環式複素環または9~12員の三環式複素環は、1、2、3、4ま
たは5個のZ1a基で任意選択的に置換されている。
式IIIの一つの変形形態では、Aは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは
ピリダジニルであり、Zは、(C~C)アルキニル、6~12員のアリール、5~
12員のC連結ヘテロアリール、3~12員のC連結複素環、または-C(O)NRq3
r3であり、Zの任意の6~12員のアリール、5~12員のC連結ヘテロアリール
、または3~12員のC連結複素環は、同じであっても異なっていてもよい1、2、3、
4または5個のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換されており、Zの任意の(C
~C)アルキニルは、同じであっても異なっていてもよい1、2、3、4または5個
のZ2c基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Aは、ピリジニルであり
、Zは、(C~C)アルキニル、6~12員のアリール、5~12員のC連結ヘテ
ロアリール、3~12員のC連結複素環、または-C(O)NRq3r3であり、Z
の任意の6~12員のアリール、5~12員のC連結ヘテロアリール、または3~12員
のC連結複素環は、1、2、3、4または5個のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置
換されており、Zの任意の(C~C)アルキニルは、1、2、3、4または5個の
2c基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Aは、ピリミジニルであり
、Zは、(C~C)アルキニル、6~12員のアリール、5~12員のC連結ヘテ
ロアリール、3~12員のC連結複素環、または-C(O)NRq3r3であり、Z
の任意の6~12員のアリール、5~12員のC連結ヘテロアリール、または3~12員
のC連結複素環は、1、2、3、4または5個のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置
換されており、Zの任意の(C~C)アルキニルは、1、2、3、4または5個の
2c基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Aは、ピラジニルであり、
は、(C~C)アルキニル、6~12員のアリール、5~12員のC連結ヘテロ
アリール、3~12員のC連結複素環、または-C(O)NRq3r3であり、Z
任意の6~12員のアリール、5~12員のC連結ヘテロアリール、または3~12員の
C連結複素環は、1、2、3、4または5個のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換
されており、Zの任意の(C~C)アルキニルは、1、2、3、4または5個のZ
2c基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Aは、ピリダジニルであり、
は、(C~C)アルキニル、6~12員のアリール、5~12員のC連結ヘテロ
アリール、3~12員のC連結複素環、または-C(O)NRq3r3であり、Z
任意の6~12員のアリール、5~12員のC連結ヘテロアリール、または3~12員の
C連結複素環は、1、2、3、4または5個のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換
されており、Zの任意の(C~C)アルキニルは、1、2、3、4または5個のZ
2c基で任意選択的に置換されている。
式IIIの一つの変形形態では、Aは、1個のZ部分および1個のZ部分で置換さ
れておりかつZ部分で置換されていない(0個)ピリジニルであり、Zは、(C
)アルキニルまたはアリールであり、Zは、式IIIにより提示されている通り、
任意選択的に置換されていてもよい。別の変形形態では、Aは、1個のZ部分および1
個のZ部分で置換されておりかつZ部分で置換されていない(0個)ピリジニルであ
り、Zは、(C~C)アルキニルであり、Zは、式IIIにより提示されている
通り、任意選択的に置換されていてもよい。特定の変形形態では、Aは、1個のZ部分
で置換されており、かつピリジニル環の窒素原子に対してアルファ位にて1個のZ部分
で置換されており、かつZ部分で置換されていない(0個)ピリジニルであり、Z
、(C~C)アルキニルであり、Zは、式IIIにより提示されている通り、任意
選択的に置換されていてもよい。
式IIIの一つの変形形態では、Rは、同じであっても異なっていてもよい1、2、
3、4または5個のZ基で任意選択的に置換されている5~12員のヘテロアリールで
あり、Zは、フェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘテロ
アリール、8~10員の二環式複素環、または9~12員の三環式複素環であり、Z
任意のフェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリール
、8~10員の二環式複素環、または9~12員の三環式複素環は、同じであっても異な
っていてもよい1、2、3、4または5個のZ1a基で任意選択的に置換されている。別
の変形形態では、Rは、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式
ヘテロアリールであり、Rの任意の8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12
員の三環式ヘテロアリールは、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置換さ
れており、Zは、フェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘ
テロアリール、8~10員の二環式複素環、または9~12員の三環式複素環であり、Z
の任意のフェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリ
ール、8~10員の二環式複素環、または9~12員の三環式複素環は、1、2、3、4
または5個のZ1a基で任意選択的に置換されている。
式IIIの一つの変形形態では、Rは、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8
~12員の三環式ヘテロアリールであり、Rの任意の8~12員の二環式ヘテロアリー
ルまたは8~12員の三環式ヘテロアリールは、同じであっても異なっていてもよい1、
2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置換されており、Zは、8~10員の二
環式ヘテロアリールまたは8~10員の二環式複素環であり、Zの任意の8~10員の
二環式ヘテロアリールまたは8~10員の二環式複素環は、同じであっても異なっていて
もよい1、2、3、4または5個のZ1a基で任意選択的に置換されている。
式IIIの一つの変形形態では、Rは、同じであっても異なっていてもよい1、2、
3、4または5個のZ基で任意選択的に置換されている5~12員のヘテロアリールで
あり、Zは、(C~C)アルキニル、6~12員のアリール、5~12員のC連結
ヘテロアリール、3~12員のC連結複素環、または-C(O)NRq3r3であり、
の任意の6~12員のアリール、5~12員のC連結ヘテロアリール、または3~1
2員のC連結複素環は、1、2、3、4または5個のZ2bまたはZ2c基で任意選択的
に置換されており、Zの任意の(C~C)アルキニルは、同じであっても異なって
いてもよい1、2、3、4または5個のZ2c基で任意選択的に置換されている。別の変
形形態では、Rは、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘテ
ロアリールであり、Rの任意の8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の
三環式ヘテロアリールは、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置換されて
おり、Zは、(C~C)アルキニル、6~12員のアリール、5~12員のC連結
ヘテロアリール、3~12員のC連結複素環、または-C(O)NRq3r3であり、
の任意の6~12員のアリール、5~12員のC連結ヘテロアリール、または3~1
2員のC連結複素環は、1、2、3、4または5個のZ2bまたはZ2c基で任意選択的
に置換されており、Zの任意の(C~C)アルキニルは、1、2、3、4または5
個のZ2c基で任意選択的に置換されている。
式IIIの一つの変形形態では、Zは、フェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール
、8~10員の二環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環、または9~12員の
三環式複素環であり、Zの任意のフェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~1
0員の二環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環、または9~12員の三環式複
素環は、同じであっても異なっていてもよい1、2、3、4または5個のZ1a基で任意
選択的に置換されており、Zは、(C~C)アルキニル、6~12員のアリール、
5~12員のC連結ヘテロアリール、3~12員のC連結複素環、または-C(O)NR
q3r3であり、Zの任意の6~12員のアリール、5~12員のC連結ヘテロアリ
ール、または3~12員のC連結複素環は、同じであっても異なっていてもよい1、2、
3、4または5個のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換されており、Zの任意の
(C~C)アルキニルは、同じであっても異なっていてもよい1、2、3、4または
5個のZ2c基で任意選択的に置換されている。
式IIIの一つの変形形態では、Zは、同じであっても異なっていてもよい1、2、
3、4または5個のZ1a基で任意選択的に置換されている二環式ヘテロアリールであり
、Zは、同じであっても異なっていてもよい1、2、3、4または5個のZ2c基で任
意選択的に置換されている(C~C)アルキニルである。
式IIIの一つの変形形態では、Rは、5~12員のヘテロアリールであり、Z
、フェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリール、8
~10員の二環式複素環、または9~12員の三環式複素環であり、Zの任意のフェニ
ル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリール、8~10員
の二環式複素環、または9~12員の三環式複素環は、同じであっても異なっていてもよ
い1、2、3、4または5個のZ1a基で任意選択的に置換されており、Zは、(C
~C)アルキニル、6~12員のアリール、5~12員のC連結ヘテロアリール、3~
12員のC連結複素環、または-C(O)NRq3r3であり、Zの任意の6~12
員のアリール、5~12員のC連結ヘテロアリール、または3~12員のC連結複素環は
、同じであっても異なっていてもよい1、2、3、4または5個のZ2bまたはZ2c
で任意選択的に置換されており、Zの任意の(C~C)アルキニルは、同じであっ
ても異なっていてもよい1、2、3、4または5個のZ2c基で任意選択的に置換されて
いる。
式IIIのある特定の実施形態では、
Aは、1個または2個の窒素原子を有する6員の単環式ヘテロアリールであり、6員の単
環式ヘテロアリールは、示されている位置において1個のZ基で置換され、そして、1
個のZ基で置換され、そして、同じであっても異なっていてもよい1または2個のZ
基で任意選択的に置換されており、
は、6~12員のアリール、5~12員のヘテロアリール、または3~12員の複素
環であり、Rの任意の6~12員のアリール、5~12員のヘテロアリール、または3
~12員の複素環は、同じであっても異なっていてもよい1、2、3、4または5個のZ
基で任意選択的に置換されており、
は、同じであっても異なっていてもよい1、2、3、4または5個のハロゲンで任意
選択的に置換されているフェニルであり、
3aおよびR3bは各々独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
は、6~12員のアリール、5~14員のヘテロアリール、または3~14員の複素
環であり、Zの任意の6~12員のアリール、5~14員のヘテロアリール、または3
~14員の複素環は、同じであっても異なっていてもよい1、2、3、4または5個のZ
1aまたはZ1bで任意選択的に置換されており、
各Z1aは、独立に、オキソ、(C~C)炭素環、ハロゲン、-CN、-O-(C
~C)アルキル、-OC(O)Rp1、-OC(O)NRq1r1、-NRq1
、-NRn1CORp1、-NRn1COp1、-NRn1CONRq1r1
-NRn1S(O)p1、-NRn1S(O)NRq1r1、-C(O)Rn1
、-C(O)ORn1、または-C(O)NRq1r1であり、
各Z1bは、独立に、同じであっても異なっていてもよい1、2、3、4または5個のハ
ロゲンで任意選択的に置換されている(C~C)アルキルであり、
各Rn1は、独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
各Rp1は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環、3~7員の複素
環、または5~6員の単環式ヘテロアリールであり、Rp1の任意の(C~C)炭素
環、3~7員の複素環、または5~6員の単環式ヘテロアリールは、同じであっても異な
っていてもよい1、2、3、4または5個の(C~C)アルキルで任意選択的に置換
されており、Rp1の任意の(C~C)アルキルは、同じであっても異なっていても
よい1、2、3、4または5個のハロゲン、ヒドロキシル、-O(C~C)アルキル
、または-NRq2r2で任意選択的に置換されており、
q1およびRr1は各々独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環
、もしくは3~7員の複素環であり、Rq1もしくはRr1の任意の(C~C)アル
キルは、同じであっても異なっていてもよい1、2、3、4もしくは5個のハロゲンもし
くは-CNで任意選択的に置換されているか、またはRq1およびRr1は、それらが結
合している窒素と一緒になって、5員、6員もしくは7員の複素環を形成し、5員、6員
もしくは7員の複素環は、同じであっても異なっていてもよい1、2、3、4もしくは5
個の(C~C)アルキルで任意選択的に置換されており、
q2およびRr2は各々独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環
であるか、またはRq2およびRr2は、それらが結合している窒素と一緒になって、5
員、6員もしくは7員の複素環を形成し、
は、(C~C)アルケニル、(C~C)アルキニル、6~12員のアリール
、5~12員のC連結ヘテロアリール、3~12員のC連結複素環、-C(O)Rn3
または-C(O)NRq3r3であり、Zの任意の6~12員のアリール、5~12
員のC連結ヘテロアリール、または3~12員のC連結複素環は、同じであっても異なっ
ていてもよい1、2、3、4または5個のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換され
ており、Zの任意の(C~C)アルケニルまたは(C~C)アルキニルは、同
じであっても異なっていてもよい1、2、3、4または5個のZ2c基で任意選択的に置
換されており、
各Rn3は、独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
q3およびRr3は各々独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
各Z2bは、独立に、オキソ、(C~C)アルキル、(C~C)ヘテロアルキル
または(C~C)ハロアルキルであり、
各Z2cは、独立に、オキソ、ハロゲン、-CN、-ORn4、NRq4r4、-NR
n4CORp4、-NRn4COp4、-NRn4S(O)p4、-C(O)R
n4、-C(O)ORn4または-C(O)NRq4r4であり、
各Rn4は、独立に、H、(C~C)アルキル、または(C~C)ヘテロアルキ
ルであり、
各Rp4は、独立に、(C~C)アルキルであり、
q4およびRr4は各々独立に、H、(C~C)アルキル、または(C~C
ヘテロアルキルであり、
各Zは、独立に、(C~C)ヘテロアルキルまたはハロゲンであり、
各Zは、独立に、オキソ、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環、ハロゲン
、-CN、-ORn5、-NRq5r5、-NRn5CORp5、-NRn5CO
p5、-C(O)Rn5、-C(O)ORn5、または-C(O)NRq5r5であり
、Zの任意の(C~C)炭素環または(C~C)アルキルは、同じであっても
異なっていてもよい1、2、3、4または5個のZ4a基で任意選択的に置換されており

各Z4aは、独立に、ハロゲン、-CN、または-ORn6であり、
n5、Rp5、Rq5、Rr5、およびRn6は各々独立に、Hまたは(C~C
アルキルである。
式IIIのある特定の実施形態では、
は、CH、C-Z、または窒素であり、
は、CHまたは窒素であり、
は、6~12員のアリール、5~12員のヘテロアリール、または3~12員の複素
環であり、Rの任意の6~12員のアリール、5~12員のヘテロアリール、または3
~12員の複素環は、同じであっても異なっていてもよい1、2、3、4または5個のZ
基で任意選択的に置換されており、
3aおよびR3bは各々独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
は、6~12員のアリール、5~14員のヘテロアリール、または3~14員の複素
環であり、Zの任意の6~12員のアリール、5~14員のヘテロアリール、または3
~14員の複素環は、同じであっても異なっていてもよい1、2、3、4または5個のZ
1aまたはZ1bで任意選択的に置換されており、
各Z1aは、独立に、オキソ、(C~C)炭素環、ハロゲン、-CN、-O-(C
~C)アルキル、-OC(O)Rp1、-OC(O)NRq1r1、-NRq1
、-NRn1CORp1、-NRn1COp1、-NRn1CONRq1r1
-NRn1S(O)p1、-NRn1S(O)NRq1r1、-C(O)Rn1
、-C(O)ORn1、または-C(O)NRq1r1であり、
各Z1bは、独立に、同じであっても異なっていてもよい1、2、3、4または5個のハ
ロゲンで任意選択的に置換されている(C~C)アルキルであり、
各Rn1は、独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
各Rp1は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環、3~7員の複素
環、または5~6員の単環式ヘテロアリールであり、Rp1の任意の(C~C)炭素
環、3~7員の複素環、または5~6員の単環式ヘテロアリールは、同じであっても異な
っていてもよい1、2、3、4または5個の(C~C)アルキルで任意選択的に置換
されており、Rp1の任意の(C~C)アルキルは、同じであっても異なっていても
よい1、2、3、4または5個のハロゲン、ヒドロキシル、-O(C~C)アルキル
、または-NRq2r2で任意選択的に置換されており、
q1およびRr1は各々独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環
、もしくは3~7員の複素環であり、Rq1もしくはRr1の任意の(C~C)アル
キルは、同じであっても異なっていてもよい1、2、3、4もしくは5個のハロゲンもし
くは-CNで任意選択的に置換されているか、またはRq1およびRr1は、それらが結
合している窒素と一緒になって、5員、6員もしくは7員の複素環を形成し、5員、6員
もしくは7員の複素環は、同じであっても異なっていてもよい1、2、3、4もしくは5
個の(C~C)アルキルで任意選択的に置換されており、
q2およびRr2は各々独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環
であるか、またはRq2およびRr2は、それらが結合している窒素と一緒になって、5
員、6員もしくは7員の複素環を形成し、
は、(C~C)アルケニル、(C~C)アルキニル、6~12員のアリール
、5~12員のC連結ヘテロアリール、3~12員のC連結複素環、-C(O)Rn3
または-C(O)NRq3r3であり、Zの任意の6~12員のアリール、5~12
員のC連結ヘテロアリール、または3~12員のC連結複素環は、同じであっても異なっ
ていてもよい1、2、3、4または5個のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換され
ており、Zの任意の(C~C)アルケニルまたは(C~C)アルキニルは、同
じであっても異なっていてもよい1、2、3、4または5個のZ2c基で任意選択的に置
換されており、
各Rn3は、独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
q3およびRr3は各々独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
各Z2bは、独立に、オキソ、(C~C)アルキル、(C~C)ヘテロアルキル
または(C~C)ハロアルキルであり、
各Z2cは、独立に、オキソ、ハロゲン、-CN、-ORn4、NRq4r4、-NR
n4CORp4、-NRn4COp4、-NRn4S(O)p4、-C(O)R
n4、-C(O)ORn4または-C(O)NRq4r4であり、
各Rn4は、独立に、H、(C~C)アルキル、または(C~C)ヘテロアルキ
ルであり、
各Rp4は、独立に、(C~C)アルキルであり、
q4およびRr4は各々独立に、H、(C~C)アルキル、または(C~C
ヘテロアルキルであり、
は、独立に、(C~C)ヘテロアルキルまたはハロゲンであり、
各Zは、独立に、オキソ、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環、ハロゲン
、-CN、-ORn5、-NRq5r5、-NRn5CORp5、-NRn5CO
p5、-C(O)Rn5、-C(O)ORn5、または-C(O)NRq5r5であり
、Zの任意の(C~C)炭素環または(C~C)アルキルは、同じであっても
異なっていてもよい1、2、3、4または5個のZ4a基で任意選択的に置換されており

各Z4aは、独立に、ハロゲン、-CN、または-ORn6であり、
n5、Rp5、Rq5、Rr5、およびRn6は各々独立に、Hまたは(C~C
アルキルであり、
各Zは、独立に、同じであっても異なっていてもよいハロゲンであり、
nは、0、1、2または3である。
一実施形態では、式Iの化合物は、
Figure 2022009742000100



Figure 2022009742000101



Figure 2022009742000102



ならびに薬学的に許容されるそれらの塩から選択される。
ある特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022009742000103



または薬学的に許容されるその塩である。
ある特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022009742000104



または薬学的に許容されるその塩である。
ある特定の実施形態では、化合物または薬学的に許容されるその塩は、
Figure 2022009742000105



Figure 2022009742000106



Figure 2022009742000107



Figure 2022009742000108



Figure 2022009742000109



Figure 2022009742000110



Figure 2022009742000111



Figure 2022009742000112



Figure 2022009742000113



Figure 2022009742000114



Figure 2022009742000115



である。
ある特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022009742000116



または薬学的に許容されるその塩である。
ある特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022009742000117



または薬学的に許容されるその塩である。
ある特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022009742000118



または薬学的に許容されるその塩である。
ある特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022009742000119



または薬学的に許容されるその塩である。
ある特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022009742000120



または薬学的に許容されるその塩である。
ある特定の実施形態では、化合物は、
Figure 2022009742000121



または薬学的に許容されるその塩である。
一般的な合成手順
以下のスキームにより、式Iの化合物の調製に有用な方法を記載する。同様に、以下の
スキームにより、式IIIの化合物の調製に有用な方法を記載する。
Figure 2022009742000122
スキーム1は、式Iの化合物を調製するために使用する一般的な立体選択的経路を記載
している。またこのスキームは、式IIIの化合物を調製するために使用される。式A1
のヘテロアリール酸(式中、Xは、適切に保護されるNH、SHまたはハロゲンなどの
多様な(diversifiable)化学基を表す)を、対応するアルデヒドに変換し
、次に、求核性試薬の立体選択的付加をもたらすキラル補助基と縮合させる。スキーム1
には、二つの多様な官能基(例えば、XおよびBr)を含有するヘテロアリール酸A1を
、対応するアルデヒドに変換することが図示されている。それに続いて、アルデヒドA3
と(S)tert-ブタンスルフィンアミドを縮合させ、グリニャール試薬を添加すると
、A5が富化されたA5およびA6の混合物が得られる。この混合物を、シリカゲルでの
カラムクロマトグラフィーによって分離すると、純粋なジアステレオマーが得られる。補
助基の除去によって、アミンA7およびA8が生じ、これらを様々なカルボン酸とカップ
リングさせると、式A9およびA10のヘテロアリール化合物が得られる。A9およびA
10の多様化は、アルキル化、アシル化、シアノ化、求核性芳香族の置き換え、ならびに
金属により触媒されるクロスカップリング反応、例えば鈴木カップリング、Buchwa
ld-Hartwigタイプのカップリングおよび薗頭カップリングを含めた様々な方法
によって達成される。
スキーム2は、式IおよびIIIの化合物を調製するために使用できる一般的な立体選
択的経路を記載している。
Figure 2022009742000123
スキーム2には、アミンA7を保護して式B1の化合物にすることが図示されている。
それに、Brから対応するボロン酸への変換が続く。官能基Xおよびボロン酸の多様化を
、アルキル化、アシル化、シアノ化、求核性芳香族の置き換え、ならびに金属により触媒
されるクロスカップリング反応、例えば鈴木カップリング、Buchwald-Hart
wigタイプのカップリングおよび薗頭カップリングを含めた様々な方法によって達成す
ると、式B3およびB4の化合物が得られる。脱保護の後に、様々なカルボン酸を用いて
アミドを形成すると、式Iの化合物が得られる。
併用療法
一実施形態では、本発明は、HIV感染症を処置する方法であって、治療有効量の本明
細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、HIV感染症を処置するのに適
した治療有効量の一つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要としている
患者に投与するステップを含む方法を提供する。
本明細書に開示の化合物(例えば、式IおよびIIIのいずれかの化合物または薬学的
に許容されるその塩)は、任意の投薬量の化合物(例えば、50mg~300mgの化合
物)で、一つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
一実施形態では、治療有効量の本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその
塩を、治療有効量の一つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせてヒトに投与するステッ
プを含む、感染症を有しているまたは感染症を有する危険性があるヒトのHIV感染症を
処置または予防する方法が提供される。
一実施形態では、本発明は、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩
を、少なくとも一つの追加の治療剤、および薬学的に許容される担体と組み合わせて含む
医薬組成物を提供する。例えば、本明細書に開示の化合物と組み合わせて使用される治療
剤は、いかなる抗HIV剤であってもよい。
一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、一つま
たは複数の追加の治療剤と組み合わせて含む、組合せの薬学的剤(combinatio
n pharmaceutical agent)が提供される。
一実施形態は、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、少なくと
も一つの追加の治療剤、および薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を
提供する。一実施形態では、追加の治療剤は、抗HIV剤であり得る。例えば、一部の実
施形態では、追加の治療剤は、HIVプロテアーゼ阻害化合物(HIVプロテアーゼ阻害
剤)、HIVの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、HIVの逆転写酵素のヌクレオシド
阻害剤、HIVの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HI
V非触媒部位(またはアロステリック)インテグラーゼ阻害剤、侵入阻害剤(例えば、C
CR5阻害剤、gp41阻害剤(すなわち、融合阻害剤)およびCD4付着阻害剤)、C
XCR4阻害剤、gp120阻害剤、G6PDおよびNADH-オキシダーゼ阻害剤、カ
プシド重合阻害剤またはカプシド撹乱化合物、例えばUS2013/0165489(ペ
ンシルバニア大学)およびWO2013/006792(Pharma Resourc
es)に記載のもの、薬物動態増進剤、およびHIVを処置するための他の薬物、ならび
にこれらの組合せからなる群から選択される。
さらなる実施形態では、追加の治療剤は、
(1)アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル
、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル
、TMC-126、TMC-114、モゼナビル(DMP-450)、JE-2147(
AG1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-6
81、DPC-684、GW640385X、DG17、PPL-100、DG35およ
びAG1859からなる群から選択されるHIVプロテアーゼ阻害剤;
(2)カプラビリン、エミビリン、デラビリジン(delaviridine)、エファ
ビレンツ、ネビラピン、(+)カラノリド(calanolide)A、エトラビリン、
GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150、T
MC-120、リルピビリン(rilpivirene)、BILR355BS、VRX
840773、レルシビリン(UK-453061)、RDEA806、KM023およ
びMK-1439からなる群から選択されるHIVの逆転写酵素の非ヌクレオシドまたは
非ヌクレオチド阻害剤;
(3)ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブ
ジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、MIV-210、±
-FTC、D-d4FC、エムトリシタビン、ホスファジド(phosphazide)
、ホジブジンチドキシル、アプリシタビン(apricitibine)(AVX754
)、アムドキソビル、KP-1461、GS-9131(Gilead Science
s)およびホサルブジンチドキシル(以前はHDP99.0003)からなる群から選択
されるHIVの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤;
(4)テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘ
ミフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノ
ホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、GS-7340(G
ilead Sciences)、GS-9148(Gilead Sciences)
、アデホビル、アデホビルジピボキシル、CMX-001(Chimerix)またはC
MX-157(Chimerix)からなる群から選択されるHIVの逆転写酵素のヌク
レオチド阻害剤;
(5)クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、3,5-ジカフ
ェオイルキナ酸、3,5-ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、ア
ウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチル
エステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘
導体、S-1360、AR-177、L-870812およびL-870810、ラルテ
グラビル、BMS-538158、GSK364735C、BMS-707035、MK
-2048、BA011、エルビテグラビル、ドルテグラビルおよびGSK-744から
なる群から選択されるHIVインテグラーゼ阻害剤;
(6)以下に限定されるものではないが、BI-224436、CX0516、CX05
045、CX14442、WO2009/062285(Boehringer Ing
elheim)、WO2010/130034(Boehringer Ingelhe
im)、WO2013/159064(Gilead Sciences)、WO201
2/145728(Gilead Sciences)、WO2012/003497(
Gilead Sciences)、WO2012/003498(Gilead Sc
iences)(これらのそれぞれは、その全体が参考として本明細書に援用される)に
開示されている化合物を含めた、HIV非触媒部位またはアロステリックインテグラーゼ
阻害剤(NCINI);
(7)エンフビルチド、シフビルチド(sifuvirtide)、アルブビルチド(a
lbuvirtide)、FB006MおよびTRI-1144からなる群から選択され
るgp41阻害剤;
(8)CXCR4阻害剤AMD-070;
(9)侵入阻害剤SP01A;
(10)gp120阻害剤BMS-488043;
(11)G6PDおよびNADH-オキシダーゼ阻害剤イムニチン(immunitin
);
(12)アプラビロク、ビクリビロク、マラビロク、セニクリビロク、PRO-140、
INCB15050、PF-232798(Pfizer)およびCCR5mAb004
からなる群から選択されるCCR5阻害剤;
(13)イバリズマブ(TMB-355)およびBMS-068(BMS-663068
)からなる群から選択されるCD4付着阻害剤;
(14)コビシスタット、リトナビルおよびSPI-452からなる群から選択される薬
物動態増進剤;ならびに
(15)BAS-100、SPI-452、REP9、SP-01A、TNX-355、
DES6、ODN-93、ODN-112、VGV-1、PA-457(ベビリマト)、
HRG214、VGX-410、KD-247、AMZ0026、CYT99007A-
221HIV、DEBIO-025、BAY50-4798、MDX010(イピリムマ
ブ)、PBS119、ALG889およびPA-1050040(PA-040)からな
る群から選択される、HIVを処置するための他の薬物
の一つまたは複数から選択される。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は
、二つ、三つ、四つまたは四つ超の追加の治療剤と組み合わされる。ある特定の実施形態
では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、二つの追加の治療剤
と組み合わされる。他の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容され
るその塩は、三つの追加の治療剤と組み合わされる。さらなる実施形態では、本明細書に
開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、四つの追加の治療剤と組み合わされる
。二つ、三つ、四つまたは四つ超の追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択された
異なる治療剤であってよいか、または異なるクラスの治療剤から選択され得る。具体的な
一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、HIVの
逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤およびHIVの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤と組
み合わされる。別の具体的な実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容
されるその塩は、HIVの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤およびHIVプロテアーゼ阻
害化合物と組み合わされる。さらなる一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬
学的に許容されるその塩は、HIVの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、HIVの逆転写
酵素の非ヌクレオシド阻害剤、およびHIVプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。
さらなる一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、
HIVの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、HIVの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤
、および薬物動態増進剤と組み合わされる。
具体的な一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は
、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフ
マル酸塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビ
ルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドと組み合わされる。別
の具体的な実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、また
はテノホビルアラフェナミドと組み合わされる。具体的な一実施形態では、本明細書に開
示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、エムトリシタビン、アバカビルまたはラ
ミブジンと組み合わされる。
具体的な一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は
、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフ
マル酸塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビ
ルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドの一つ、およびエム
トリシタビン、アバカビルまたはラミブジンの一つと組み合わされる。具体的な一実施形
態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、テノホビルジソプ
ロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナ
ミドフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドの一つ、およびエムトリシタビンまたは
アバカビルの一つと組み合わされる。
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、5
~30mgのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマ
ル酸塩またはテノホビルアラフェナミドと、200mgのエムトリシタビンと組み合わさ
れる。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は
、5~10mg、5~15mg、5~20mg、5~25mg、25~30mg、20~
30mg、15~30mgまたは10~30mgのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩
、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドと、200
mgのエムトリシタビンと組み合わされる。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合
物または薬学的に許容されるその塩は、10mgのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩
、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドと、200
mgのエムトリシタビンと組み合わされる。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合
物または薬学的に許容されるその塩は、25mgのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩
、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと、20
0mgのエムトリシタビンと組み合わされる。本明細書に開示の化合物(例えば、式Iお
よびIIIのいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩)は、あたかも投薬量の
各組合せが具体的に個々に列挙されている場合と同様に、化合物の任意の投薬量(例えば
、50mg~300mgの化合物)で、本明細書に提示の剤と組み合わされてよい。
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、2
00~400mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘ
ミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルと、200mgのエムトリシタビンと組み
合わされる。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるそ
の塩は、200~250mg、200~300mg、200~350mg、250~35
0mg、250~400mg、350~400mg、300~400mgまたは250~
400mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマ
ル酸塩またはテノホビルジソプロキシルと、200mgのエムトリシタビンと組み合わさ
れる。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は
、300mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフ
マル酸塩またはテノホビルジソプロキシルと、200mgのエムトリシタビンと組み合わ
される。本明細書に開示の化合物(例えば、式IおよびIIIのいずれかの化合物または
薬学的に許容されるその塩)は、あたかも投薬量の各組合せが具体的に個々に列挙されて
いる場合と同様に、化合物の任意の投薬量(例えば、50mg~300mgの化合物)で
、本明細書に提示の剤と組み合わされてよい。
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物の一つまたは複数は、患者に同時または
逐次投与するための単位剤形で、一つまたは複数の他の活性な治療剤と組み合わされる。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物の一つまたは複数を、一つまたは複数
の他の活性な治療剤と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。ある特定の実施形態で
は、本明細書に開示の化合物は、一つまたは複数の他の活性な治療剤と、固体剤形で組み
合わされる。併用療法は、同時または逐次的レジメンとして投与され得る。逐次投与され
る場合、組合せは、2回または2回超の投与で投与され得る。
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物の一つまたは複数は、一つまたは複数の
他の活性な治療剤と共投与される。本明細書に開示の化合物と一つまたは複数の他の活性
な治療剤の共投与とは、一般に、治療有効量の本明細書に開示されるものおよび一つまた
は複数の他の活性な治療剤の両方が、患者の体内に存在するように、本明細書に開示の化
合物および一つまたは複数の他の活性な治療剤を同時または逐次投与することを指す。
さらに別の実施形態では、本願は、HIV感染症を処置する方法であって、治療有効量
の本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、上で開示したものなどの
治療有効量の一つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要としている患者
に投与するステップを含む方法を提供する。
医薬製剤
本明細書に開示の化合物は、通常実務に従って選択される慣例的な担体(例えば、不活
性成分または添加剤材料)を用いて製剤化される。錠剤は、流動促進剤、充填剤、結合剤
等を含めた添加剤を含有する。水性製剤は、無菌形態で調製され、経口投与以外による送
達を企図される場合には、一般に等張である。あらゆる製剤が、Handbook of
Pharmaceutical Excipients(1986年)に記載の添加剤
などの添加剤を、任意選択的に含有する。添加剤として、アスコルビン酸および他の抗酸
化剤、キレート剤、例えばEDTA、炭水化物、例えばデキストリン、ヒドロキシアルキ
ルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸等が挙げられる。一
実施形態は、製剤を、固体経口剤形を含めた固体剤形として提供する。製剤のpHは、約
3~約11の範囲であるが、通常は約7~10である。
活性成分を単独で投与することは可能であるが、それらを医薬製剤(組成物)として与
えることが好ましい場合がある。獣医学用途およびヒト用途の両方に対する本発明の製剤
は、先に定義の少なくとも一つの活性成分を、1種または複数種の許容される担体、およ
び任意選択的に他の治療成分と一緒に含む。担体(複数可)は、製剤の他の成分と適合性
があり、製剤のレシピエントに対して生理的に無害であるという意味で「許容される」も
のでなければならない。
製剤には、上述の投与経路に適したものが含まれる。製剤は、好都合には、単位剤形で
与えられてよく、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製されてよい。技術および
製剤は、一般に、Remington’s Pharmaceutical Scien
ces(Mack Publishing Co.、ペンシルベニア州イーストン)に見
出される。このような方法は、活性成分を、1種または複数種の補助成分を構成する不活
性成分(例えば、担体、医薬添加剤等)と会合させるステップを含む。一般に製剤は、活
性成分を、液体担体または微粉砕した固体担体またはその両方と、均一かつ十分に会合さ
せ、次に、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
本明細書に記載の経口投与に適した製剤は、以下に限定されるものではないが、所定量
の活性成分をそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤を含めた別個の単位とし
て与えられ得る。
本明細書に開示の医薬製剤は、本明細書に開示の一つまたは複数の化合物を、1種また
は複数種の薬学的に許容される担体または添加剤、および任意選択的に他の治療剤と一緒
に含む。活性成分を含有する医薬製剤は、企図された投与方法に適した任意の形態であり
得る。経口使用に対して使用される場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性
もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、
シロップ剤、またはエリキシル剤が調製され得る。経口使用を企図された組成物は、医薬
組成物の製造分野で公知の任意の方法に従って調製され得、このような組成物は、美味な
調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含めた1種または複数
種の薬剤を含有し得る。活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される添
加剤との混和物として含有する錠剤は、許容される。これらの添加剤は、例えば、不活性
賦形剤、例えば炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物
、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム
;造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、またはアルギン酸;結合剤、例え
ばセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム;ならびに
滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤
は、コーティングされていなくてもよいか、または、胃腸管内での崩壊および吸着を遅延
させ、それによって長期間にわたって持続作用をもたらすためのマイクロカプセル化を含
めた公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、時間遅延材料、例えば
モノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルを単独で用いても、ワッ
クスと共に用いてもよい。
剤形を生成するために不活性成分と組み合わされる活性成分の量は、処置される宿主お
よび特定の投与様式に応じて変わる。例えば、一部の実施形態では、ヒトに経口投与する
ための剤形は、適切かつ好都合な量の担体材料(例えば、不活性成分または添加剤材料)
を用いて製剤化される、およそ1~1000mgの活性材料を含有する。一部の実施形態
では、剤形(例えば、ヒトに経口投与するための剤形)は、10mg~1000mgまた
は50mg~1000mgまたは100mg~1000mgまたは200mg~1000
mgまたは300mg~1000mgまたは10mg~800mgまたは10mg~60
0mgまたは10mg~500mgまたは10mg~400mgまたは10mg~300
mgまたは50mg~800mgまたは100mg~600mgまたは150mg~50
0mgまたは200mg~400mgまたは50mg~500mgまたは10mg~30
0mgまたは50mg~300mgまたは10mg~200mgまたは50mg~200
mgまたは100mg~300mgまたは100mg~200mgまたは200mg~3
00mgの活性材料(例えば、式IまたはIIIのいずれかの化合物)を含有する。一部
の実施形態では、ヒトに経口投与するための剤形は、少なくとも10mg、25mg、5
0mg、100mg、150mg、200mg、250mgまたは300mgのいずれか
であり、かつ、500mgまたは800mgまたは1000mg以下の活性材料(例えば
、少なくとも50mg~500mg以下)を含有する。一部の実施形態では、ヒトに経口
投与するための剤形は、少なくとも10mg、25mg、50mg、100mg、150
mg、200mg、250mgもしくは300mgのいずれか、または500mgもしく
は800mgもしくは1000mg以下の活性材料を含有する。一部の実施形態では、ヒ
トに経口投与するための剤形は、10mg、25mg、50mg、100mg、150m
g、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、50
0mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、
850mg、900mg、950mg、または1000mgのいずれかの活性材料を含有
する。本明細書に提示の量の剤形は、1日1回、2回または3回の投与などの、本明細書
に提示の投与レジメンに従って、患者(例えばそれを必要としているヒト)に投与するこ
とができると理解される。一態様では、投与レジメンは、1日に少なくとも10mgおよ
び1,000mg以下の活性材料(例えば、式IまたはIIIのいずれかの化合物)を投
与することを提供し、その量は、任意の適切な剤形および量で提供され得ると理解される
(例えば、500mgを1日2回または1,000mgを1日1回は、1日当たり同じ1
,000mgの投与量を提供する)。本発明は、少なくとも50mgでありかつ300m
g以下の化合物を含有する化合物(例えば、式IまたはIIIのいずれかの化合物)の剤
形を、個体(例えば、それを必要としているヒト)に、1日1回投与することを包含する
。ある特定の実施形態では、担体材料は、組成物全体の約5~約95%(重量:重量)で
変わる。
本発明の製剤は、特に先に述べた成分に加えて、当該の製剤タイプを考慮して、当技術
分野で慣例の他の剤を含むことができ、例えば、経口投与に適した製剤は、香味剤を含み
得ることを理解されたい。
本発明はさらに、先に定義の少なくとも一つの活性成分を、獣医学的担体と一緒に含む
、獣医学的組成物を提供する。
獣医学的担体は、組成物を投与する目的に有用な材料であり、その他の点では、獣医学
分野において不活性であるかまたは許容され、活性成分と適合性がある、固体、液体また
は気体の材料であり得る。これらの獣医学的組成物は、経口、非経口または任意の他の望
ましい経路で投与され得る。
活性成分の有効用量は、少なくとも、処置を受ける状態の性質、毒性、化合物が予防の
ために(より低い用量で)使用されているかどうか、送達方法、および医薬製剤に応じて
決まり、慣例の用量漸増研究を使用して臨床医によって決定される。
投与経路
本明細書に開示の一つまたは複数の化合物(本明細書では活性成分と呼ばれる)は、処
置される状態に適した任意の経路によって投与される。適切な経路として、経口、直腸、
経鼻、局所(口腔内頬側および舌下を含む)、膣内および非経口(皮下、筋肉内、静脈内
、皮内、髄腔内および硬膜外を含む)等が挙げられる。好ましい経路は、例えばレシピエ
ントの状態と共に変わり得ることが理解される。本明細書に開示の化合物の利点は、それ
らが経口で生体利用可能であり、経口投与され得るということである。
投与レジメン
式IおよびIIIのいずれかの化合物などの化合物は、有効な投与レジメンに従って、
所望の時間または期間、例えば少なくとも約1ヵ月、少なくとも約2ヵ月、少なくとも約
3ヵ月、少なくとも約6ヵ月、または少なくとも約12ヵ月、またはそれより長い期間、
個体に投与され得る。一つの変形形態では、化合物は、個体の寿命期間にわたって、毎日
または間欠的スケジュールで投与される。
式IおよびIIIのいずれかの化合物の投薬量または投与頻度は、例えば投与する医師
の判断に基づいて、処置の過程で調整することができる。
化合物は、個体(例えば、ヒト)に有効量で投与され得る。一態様では、化合物は、1
日1回投与される。一態様では、化合物は、1日2回投与される。一態様では、化合物は
、1日3回投与される。化合物は、1日当たり少なくとも10mgの投与および1日当た
り1,000mg以下の投与を提供する投薬量などの、本明細書に提示の任意の投薬量で
投与され得ると理解される。50mg~300mgの化合物を含有する剤形を投与するこ
となどに、1日1回経口投与することは包含される。
本発明の化合物の抗ウイルス特性は、下記の試験Aを使用して決定することができる。
試験A:MT4細胞における抗ウイルスアッセイ
抗ウイルスアッセイでは、10%FBSを含む培養培地中、最終的に有効な1×試験濃
度を達成するのに必要な濃度の3倍連続希釈化合物の40μLを、四連で384ウェルプ
レートの各ウェルに添加した(10種類の濃度)。次いで、MT-4細胞をHIV-II
Ibと0.003のm.o.iで1時間混合し、その後、35μLのウイルス/細胞混合
物(2000個の細胞)を、希釈された化合物の40μLが入っている各ウェルに直ちに
添加した。次に、プレートを37℃で5日間インキュベートした。5日間インキュベート
した後、2倍濃縮CellTiter-Glo(商標)試薬(カタログ番号G7571、
Promega Biosciences,Inc.、ウイスコンシン州マディソン)2
5μlを、MT-4細胞が入っている各ウェルに添加した。細胞の溶解を、室温で10分
間インキュベートすることによって実施し、次に化学発光を読み取った。EC50値は、
HIV-1複製の尺度である発光シグナルの50%低下を引き起こした化合物濃度として
計算した。2μMおよび0.2μMの薬物濃度において用量応答曲線から算出したウイル
ス誘発性の細胞死滅の阻害率を、以下の表に示す。
試験B:細胞傷害性アッセイ
化合物の細胞傷害性および対応するCC50値を、非感染細胞を使用したことを除き、
抗ウイルスアッセイ(試験A)に記載したものと同じプロトコルを使用して決定した。
本発明の化合物により、以下の表に示されている通りの抗ウイルス活性が実証される(
試験A)。以下には、2μMおよび0.2μMの薬物濃度の存在下でのCC50に対応す
る値およびウイルス誘発性細胞死滅の阻害率が示されている。
Figure 2022009742000124



Figure 2022009742000125



Figure 2022009742000126



Figure 2022009742000127



Figure 2022009742000128



Figure 2022009742000129
先のデータは、化合物毎の各アッセイの経時的平均を表す。ある特定の化合物について
は、プロジェクトの期間にわたって複数のアッセイを実施した。したがって、表に記録さ
れているデータは、優先権書類に記録されたデータ、ならびに介在期間に実施したアッセ
イのデータを含む。先の表では、阻害率の算出によって100を超える値が生じた場合、
阻害率の値は、100%に正規化されている。
一実施形態では、化合物により、2μMで>10%の阻害が実証される。一実施形態で
は、化合物により、2μMで>30%の阻害が実証される。一実施形態では、化合物によ
り、2μMで>50%の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、2μMで>
70%の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、2μMで>75%の阻害が
実証される。一実施形態では、化合物により、2μMで>80%の阻害が実証される。一
実施形態では、化合物により、2μMで>85%の阻害が実証される。一実施形態では、
化合物により、2μMで>90%の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、
2μMで>95%の阻害が実証される。本明細書に開示の化合物は、前述の通り、それら
の阻害率(%)に従って分類され得ることを理解されたい。
一実施形態では、化合物により、0.2μMで>10%の阻害が実証される。一実施形
態では、化合物により、0.2μMで>30%の阻害が実証される。一実施形態では、化
合物により、0.2μMで>50%の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により
、0.2μMで>70%の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、0.2μ
Mで>75%の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、0.2μMで>80
%の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、0.2μMで>85%の阻害が
実証される。一実施形態では、化合物により、0.2μMで>90%の阻害が実証される
。一実施形態では、化合物により、0.2μMで>95%の阻害が実証される。本明細書
に開示の化合物は、前述の通り、それらの阻害率(%)に従って分類され得ることを理解
されたい。
一つの変形形態では、化合物は、本明細書に提示の任意の式の化合物であり、化合物は
2μMで、ウイルス誘発性細胞死滅の85%~100%阻害を示す。一つの変形形態では
、化合物は、本明細書に提示の任意の式の化合物であり、化合物は0.2μMで、ウイル
ス誘発性細胞死滅の85%~100%阻害を示す。他の実施形態では、化合物は、本明細
書に提示の任意の式の化合物であり、化合物は2μMまたは0.2μMで、ウイルス誘発
性細胞死滅の50~100%、60~100%、70~100%、80~100%または
90~100%阻害を示す。
阻害率(%)は、当技術分野で公知の技術によって評価され得ると理解される。特定の
変形形態では、化合物は、本明細書に提示の任意の式の化合物であり、化合物は、先に論
じた試験Aおよび試験Bの項目に提示されている方法によって測定した場合、2μMまた
は0.2μMでウイルス誘発性細胞死滅の85%~110%阻害を示す。
また阻害率を、ある特定の化合物について、既に公開されている化合物(WO2013
/006738)と比較して算出し、以下に示す。2μMおよび0.2μMにおけるウイ
ルス誘発性細胞死滅の阻害率を、先に論じた試験Aおよび試験Bの項目に提示されている
方法によって測定した。
Figure 2022009742000130
観測される具体的な薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物、および薬学的担体
および/または薬学的に活性な化合物が存在するかどうか、ならびに用いられる製剤タイ
プおよび投与様式に従って、それらに応じて変わる場合があり、こうして予期される結果
の変動または差異は、本発明の実施化に従って企図される。
本明細書に提示される実施例では、本明細書に開示の化合物、ならびに化合物を調製す
るために使用される中間体の合成を記載する。本明細書に記載の個々のステップは、組み
合わせられ得ることを理解されたい。また、化合物の別個のバッチは、組み合わされ、次
に、次の合成ステップに持ち越され得ることを理解されたい。
(実施例1)
Figure 2022009742000131



(S)-5-ブロモ-6-(1-(2-(3-(ジフルオロメチル)-4,4,7,7
-テトラフルオロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル)ア
セトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)ピコリンアミド(1A)の
合成:
化合物5F(100mg、0.15mmol)およびCuCN(16mg、0.18m
mol)をDMF(0.3mL)に溶解させた。反応混合物を100℃で終夜加熱した。
室温に冷却した後、これを水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥(Na
)し、濾過し、濃縮した。粗製材料をアセトニトリルおよび水(0.1%TFAを含
む)で溶出する逆相HPLCで精製して、(S)-N-(1-(3-ブロモ-6-シアノ
ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-(ジ
フルオロメチル)-4,4,7,7-テトラフルオロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-
1H-インダゾール-1-イル)アセトアミドおよび標題生成物(1A)を得た。MS(
m/z)640.05[M+H]
(S)-6-(1-(2-(3-(ジフルオロメチル)-4,4,7,7-テトラフルオ
ロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル)アセトアミド)-
2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-5-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリ
ジン-5-イル)ピコリンアミド(1B)の合成:
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンおよび1Aを利用して、実施例4の化合物4Hの合
成について提示した方法に従って、標題化合物(1B)を調製した。
Figure 2022009742000132



MS(m/z)678.08[M+H]
(実施例2)
Figure 2022009742000133



2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-
(6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(4-オキソ-
3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド(
2)の合成:
(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)ボロン酸および14Dを利用
して、実施例4の化合物4Hの合成について提示した方法に従って、標題化合物(2)を
調製した。
Figure 2022009742000134



MS(m/z)725.14[M+H]
(実施例3)
Figure 2022009742000135



3’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,1’-イソインドリン]-5’-イルトリフ
ルオロメタンスルホネート(3B)の合成:
化合物3A(1g、5.7mmol、Tetrahedron Letters 50
巻(2009年)1267~1269頁に提示した方法に従って調製した)、DCM(2
0mL)およびEtN(0.9mL、6.8mmol)の混合物を、氷/水浴を使用し
て0℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホニルクロリド(0.91mL、8.5mm
ol)をシリンジにより滴下添加した。次に混合物を周囲温度にて1時間撹拌した。さら
にトリフルオロメタンスルホニルクロリド(0.8mL)を添加し、混合物を周囲温度で
さらに1時間撹拌した。次にDCM(150mL)で希釈し、1.0N HCl(50m
L)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×50mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(
1×50mL)で洗浄した。有機層をMgSOで脱水し、Celite(登録商標)を
介して濾過し、真空で濃縮して、標題生成物(3B)を得た。MS(m/z)308.2
9[M+H]
5’-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ス
ピロ[シクロプロパン-1,1’-イソインドリン]-3’-オン(3C)の合成:
マイクロ波管中に、3B(200mg、0.65mmol)、ビス(ピナコラト)ジボ
ロン(330mg、1.3mmol)および酢酸カリウム(191mg、1.95mmo
l)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(I
I)(14mg、0.02mmol)および1,4-ジオキサン(8mL)を仕込んだ。
混合物をマイクロ波合成器中150℃に20分間加熱した。完結した時点で、溶液をEt
OAcに希釈し、有機層を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSOで脱水し、真
空で濃縮して、標題化合物を暗茶褐色固体として得た。生成物の半量を、EtOAc/ヘ
キサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物を得た。M
S(m/z)286.23[M+H]
2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-
(6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(3’-オキソ
スピロ[シクロプロパン-1,1’-イソインドリン]-5’-イル)ピリジン-2-イ
ル)エチル)アセトアミド(3D)の合成:
マイクロ波管中に、14D(33mg、0.05mmol)、3C(21mg、0.0
75mmol)、LiCl(6mg、0.15mmol)、KCO(21mg、0.
15mmol)、Pd(PPhCl(3mg)およびPd(dppf)Cl
3mg)を仕込んだ。混合物にDME(1mL)およびHO(0.2mL)を添加した
。混合物をマイクロ波合成器中165℃に12分間加熱した。冷却し、シリンジフィルタ
ーを介して濾過した後、アセトニトリルおよび水(0.1%TFAを含む)で溶出する逆
相HPLCで精製して、標題生成物を得た。
Figure 2022009742000136



MS(m/z)738.15[M+H]
(実施例4)
Figure 2022009742000137



(S)-N-((3,5-ジブロモピリジン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパ
ン-2-スルフィンアミド(4B)の合成:
DCM(30mL)中の3,5-ジブロモピコリンアルデヒド(1.9g、7.17m
mol)に、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(870mg、7.1
7mmol)およびCuSO(2.29g、14.3mmol)を添加した。反応混合
物を15時間撹拌した。固体をセライトで濾過した。溶媒を真空で除去し、残留物をシリ
カでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物2.6gを得た。MS(m
/z)368.9[M+H]
(S)-N-((S)-1-(3,5-ジブロモピリジン-2-イル)-2-(3,5-
ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(4C)の
合成:
(S)-N-((3,5-ジブロモピリジン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロ
パン-2-スルフィンアミド(2.6g、7.1mmol)をTHF(24mL)に溶解
させ、-78℃に冷却した。(3,5-ジフルオロベンジル)マグネシウムブロミド(3
4mL、EtO中0.25M)を滴下添加した。反応物を-78℃で3時間撹拌し、次
に0℃に加温し、クエンチした。反応物をEtOAcとNHCl水溶液との間で分配し
た。有機物を分離し、乾燥し、真空で除去した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(m/z)496.6[M+H]
(S)-1-(3,5-ジブロモピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェ
ニル)エタンアミン(4D)の合成:
DCM(3mL)に溶解させた(S)-N-((S)-1-(3,5-ジブロモピリジ
ン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-
2-スルフィンアミド(650mg)に、ジオキサン中4N HCl(4mL)を添加し
た。反応物を周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗製の所望の生成物をさ
らなる精製なしに使用した。MS(m/z)393.0[M+H]
(S)-tert-ブチル1-(3,5-ジブロモピリジン-2-イル)-2-(3,5
-ジフルオロフェニル)エチルカルバメート(4E)の合成:
(S)-1-(3,5-ジブロモピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフ
ェニル)エタンアミン(780mg、1.84mmol)を、DCM(9mL)中のジ-
tert-ブチルジカルボネート(400mg、1.84mmol)およびTEA(51
5μL、3.7mmol)と合わせた。反応物を周囲温度で2時間撹拌した。反応物をE
tOAcとHOとの間で分配した。有機物を分離し、乾燥し、真空で除去した。残留物
をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(m/
z)492.9[M+H]
(S)-tert-ブチル1-(3-ブロモ-5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-
1-イニル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチルカルバ
メート(4F)の合成:
THF(18mL)中の(S)-tert-ブチル1-(3,5-ジブロモピリジン-
2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチルカルバメート(140mg、0
.29mmol)に、2-メチルブタ-3-イン-2-オール(42μL、0.43mm
ol)、TEA(0.9mL)、Pd(PPhCl(30mg)およびCuI(
16mg)を添加した。反応物を周囲温度で2時間撹拌し、次にEtOAcとHOとの
間で分配した。有機物を分離し、乾燥し、真空で除去した。残留物をシリカでのカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を4Eとの混合物として得、これを次のス
テップに使用した。MS(m/z)496.7[M+H]
(S)-N-(1-(3-ブロモ-5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イニル
)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-(
ジフルオロメチル)-4,4,7,7-テトラフルオロ-4,5,6,7-テトラヒドロ
-1H-インダゾール-1-イル)アセトアミド(4G)の合成:
前のステップから得られた(S)-tert-ブチル1-(3-ブロモ-5-(3-ヒ
ドロキシ-3-メチルブタ-1-イニル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフル
オロフェニル)エチルカルバメートおよび(S)-tert-ブチル1-(3,5-ジブ
ロモピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチルカルバメート(
105mg)の混合物を、DCM(3mL)に溶解させ、ジオキサン中4N HCl(4
mL)で処理した。反応物を2時間撹拌し、次に溶媒を真空で除去した。残留物をシリカ
でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)-4-(6-(1-アミノ-2-
(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-5-ブロモピリジン-3-イル)-2-メチ
ルブタ-3-イン-2-オール(MS(m/z)395.0[M+H])18mgを得
た。DMF(1mL)中の(S)-4-(6-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロ
フェニル)エチル)-5-ブロモピリジン-3-イル)-2-メチルブタ-3-イン-2
-オール(18mg、0.046mmol)に、2-(3-(ジフルオロメチル)-4,
4,7,7-テトラフルオロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1
-イル)酢酸(15mg、0.05mmol)、iPrNEt(17μL、0.1mm
ol)およびHATU(26mg、0.07mmol)を添加した。反応物を30分間撹
拌し、次にEtOAcとHOとの間で分配した。有機物を分離し、乾燥し、真空で除去
した。粗生成物を次の反応に直接使用した。MS(m/z)679.2[M+H]
(S)-2-(3-(ジフルオロメチル)-4,4,7,7-テトラフルオロ-4,5,
6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフル
オロフェニル)-1-(5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イニル)-3-(
3-オキソイソインドリン-5-イル)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド(4
H)の合成:
DME(0.7mL)中の(S)-N-(1-(3-ブロモ-5-(3-ヒドロキシ-
3-メチルブタ-1-イニル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニ
ル)エチル)-2-(3-(ジフルオロメチル)-4,4,7,7-テトラフルオロ-4
,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル)アセトアミド(16mg
、0.02mmol)に、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサ
ボロラン-2-イル)イソインドリン-1-オン(7mg、0.03mmol)、Pd(
PPhCl(2mg)、LiCl(1mg)および2M KCO水溶液(3
0μL)を添加した。反応物をマイクロ波反応器中150℃に20分間加熱した。反応物
をRP HPLCにより精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2022009742000138



MS(m/z)732.1[M+H]
(実施例5)
Figure 2022009742000139



3,6-ジブロモ-2-(ジブロモメチル)ピリジン(5A)の合成
3,6-ジブロモ-2-メチルピリジン(5.2g、21mmol)のCCl(50
mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(7.57g、42mmol)および2,2’
-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)(0.70g、4.3mmol)を添加した
。混合物を80℃で終夜加熱し、室温に冷却した。固体を濾過によって除去し、濾液を減
圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン(7.36g)中0~1
0パーセントのEtOAcで溶出した後、生成物(5A)を得た。MS(m/z):40
9.66[M+H]
3,6-ジブロモピコリンアルデヒド(5B)の合成
硝酸銀(7.6g、45mmol)の水(24mL)溶液を、5A(7.36g、18
mmol)の還流中のEtOH(90mL)溶液に滴下添加した。混合物を80℃で5時
間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、それを水(100mL)で希釈し、EtOAc
(3回)で抽出し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物(
5B、4.6G)を、次のステップで直接使用した。MS(m/z):265.96.[
M+H]
(S,Z)-N-((3,6-ジブロモピリジン-2-イル)メチレン)-2-メチルプ
ロパン-2-スルフィンアミド(5C)の合成
標題化合物(5C)を、実施例4の化合物4Bの合成について提示した方法に従って、
5Bを利用して調製した。MS(m/z)368.86[M+H]
(S)-N-((S)-1-(3,6-ジブロモピリジン-2-イル)-2-(3,5-
ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(5D)の
合成
標題化合物(5D)を、実施例4の化合物4Cの合成について提示した方法に従って、
5Cを利用して調製した。MS(m/z)496.99[M+H]
(S)-1-(3,6-ジブロモピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェ
ニル)エタンアミン塩酸塩(5E)の合成:
5Dを利用して、実施例4の化合物4Dの合成について提示した方法に従って、標題化
合物(5E)を調製した。MS(m/z)393.29[M+H]
(S)-N-(1-(3,6-ジブロモピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオ
ロフェニル)エチル)-2-(3-(ジフルオロメチル)-4,4,7,7-テトラフル
オロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル)アセトアミド(
5F)の合成:
5Eを利用して、実施例10の化合物10Aの合成について提示した方法に従って、標
題化合物(5F)を調製した。MS(m/z)676.96[M+H]
(S)-5,5’-(6-(1-(2-(3-(ジフルオロメチル)-4,4,7,7-
テトラフルオロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル)アセ
トアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)ピリジン-2,5-ジイル)
ビス(2-フルオロベンズアミド)(5G)の合成:
マイクロ波管中に、5F(100mg、0.15mmol)、(3-カルバモイル-4
-フルオロフェニル)ボロン酸(81mg、0.45mmol)、LiCl(19mg、
0.45mmol)、NaCO(50mg、0.6mmol)およびPd(PPh
Cl(5mg)を仕込んだ。混合物に1,4-ジオキサン/メタノール/HO(
5/1/1)1.4mLを添加した。混合物をマイクロ波合成器中170℃に15分間加
熱した。冷却し、シリンジフィルターを介して濾過した後、アセトニトリルおよび水(0
.1%TFAを含む)で溶出する逆相HPLCで精製して、標題化合物を得た。
Figure 2022009742000140



MS(m/z)793.19[M+H]
(実施例6)
Figure 2022009742000141



(S)-N-(1-(3,6-ビス(3-オキソイソインドリン-5-イル)ピリジン-
2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-(ジフルオロメ
チル)-4,4,7,7-テトラフルオロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イン
ダゾール-1-イル)アセトアミド(6)の合成:
6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イ
ソインドリン-1-オンおよび5Fを利用して、実施例5の化合物5Gの合成について提
示した方法に従って、標題化合物(6)を調製した。
Figure 2022009742000142



MS(m/z)781.02[M+H]
(実施例7)
Figure 2022009742000143



(S)-N-(1-(3,6-ビス(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)
ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-(ジ
フルオロメチル)-4,4,7,7-テトラフルオロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-
1H-インダゾール-1-イル)アセトアミド(7)の合成:
6 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル
)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンおよび5Fを利用して、実施例5の化合物5G
の合成について提示した方法に従って、標題化合物(7)を調製した。
Figure 2022009742000144



MS(m/z)751.22[M+H]
(実施例8)
Figure 2022009742000145



(S)-N-(1-(5-ブロモ-2’-メトキシ-[2,4’-ビピリジン]-6-イ
ル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-(ジフルオロメチル)
-4,4,7,7-テトラフルオロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾー
ル-1-イル)アセトアミド(8A)および(S)-N-(1-(2’,5’-ジ(メト
キシ-[2,4’-ビピリジン]-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エ
チル)-2-(3-(ジフルオロメチル)-4,4,7,7-テトラフルオロ-4,5,
6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル)アセトアミド(8B)の合成:
2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
-2-イル)ピリジン(2当量)および5Fを利用して、実施例5の化合物5Gの合成に
ついて提示した方法に従って、標題化合物(8Aおよび8B)を調製した。
(S)-2-(3-(ジフルオロメチル)-4,4,7,7-テトラフルオロ-4,5,
6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフル
オロフェニル)-1-(2’-メトキシ-5-(3-オキソイソインドリン-5-イル)
-[2,4’-ビピリジン]-6-イル)エチル)アセトアミド(8C)の合成:
8Aを利用して、実施例4の化合物4Hの合成について提示した方法に従って、標題化
合物(8C)を調製した。
Figure 2022009742000146



MS(m/z)757.25[M+H]
(実施例9)
Figure 2022009742000147



(S)-N-(1-(3-ブロモ-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-
1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-
(3-(ジフルオロメチル)-4,4,7,7-テトラフルオロ-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル)アセトアミド(9A)の合成:
2-メチルブタ-3-イン-2-オールおよび5Fを利用して、実施例4の化合物4F
の合成について提示した方法に従って、標題化合物(9A)を調製した。MS(m/z)
681.17[M+H]
(S)-2-(3-(ジフルオロメチル)-4,4,7,7-テトラフルオロ-4,5,
6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフル
オロフェニル)-1-(6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)
-3-(3-オキソイソインドリン-5-イル)ピリジン-2-イル)エチル)アセトア
ミド(9B)の合成:
9Aを利用して、実施例4の化合物4Hの合成について提示した方法に従って、標題化
合物(9B)を調製した。
Figure 2022009742000148



MS(m/z)732.23[M+H]
(実施例10)
Figure 2022009742000149



(S)-N-(1-(3,5-ジブロモピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオ
ロフェニル)エチル)-2-(3-(ジフルオロメチル)-4,4,7,7-テトラフル
オロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル)アセトアミド(
10A)の合成:
DMF(10mL)に溶解させた(S)-1-(3,5-ジブロモピリジン-2-イル
)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタンアミン(380mg、0.97mmol
)に、iPrNEt(350μL、2mmol)および2-(3-(ジフルオロメチル
)-4,4,7,7-テトラフルオロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾ
ール-1-イル)酢酸(293mg、0.97mmol)を添加した。HATU(442
mg、1.16mmol)を添加し、反応物を30分間撹拌した。反応物をEtOAcと
Oとの間で分配した。有機物を分離し、乾燥し、真空で除去した。残留物をシリカで
のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(m/z)677
.1[M+H]
(S)-N-(1-(3,5-ビス(3-オキソイソインドリン-5-イル)ピリジン-
2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-(ジフルオロメ
チル)-4,4,7,7-テトラフルオロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イン
ダゾール-1-イル)アセトアミド(10B)の合成:
DME(0.8mL)およびDMF(0.2mL)中の(S)-N-(1-(3,5-
ジブロモピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(
3-(ジフルオロメチル)-4,4,7,7-テトラフルオロ-4,5,6,7-テトラ
ヒドロ-1H-インダゾール-1-イル)アセトアミド(50mg、0.074mmol
)に、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル
)イソインドリン-1-オン(48mg、0.19mmol)、Pd(PPhCl
(5mg)、LiCl(2mg)および2M KCO水溶液(110μL)を添加
した。反応物をマイクロ波反応器中150℃に20分間加熱した。反応物をRP HPL
Cにより精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2022009742000150



MS(m/z)798.1[M+H]
(実施例11)
Figure 2022009742000151



(S)-N-(1-(3,5-ジ(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピ
リジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-(ジフ
ルオロメチル)-4,4,7,7-テトラフルオロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1
H-インダゾール-1-イル)アセトアミド(11)の合成:
10Aおよび5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-
2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを利用して、実施例10の10Bの合
成について提示した方法に従って、標題化合物を調製した。
Figure 2022009742000152



MS(m/z)751.1[M+H]
(実施例12)
Figure 2022009742000153



(S)-2-(3-(ジフルオロメチル)-4,4,7,7-テトラフルオロ-4,5,
6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフル
オロフェニル)-1-(2’-オキソ-5-(3-オキソイソインドリン-5-イル)-
1’,2’-ジヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-6-イル)エチル)アセトアミド(
12)の合成:
マイクロ波管中に、(S)-2-(3-(ジフルオロメチル)-4,4,7,7-テト
ラフルオロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル)-N-(
2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2’-メトキシ-5-(3-オキソイソイ
ンドリン-5-イル)-[2,4’-ビピリジン]-6-イル)エチル)アセトアミド(
8C、5mg)、1,4-ジオキサン中HCl(4N、0.3mL)およびエタノール(
0.3mL)を仕込んだ。混合物をマイクロ波合成器中100℃に20分間加熱した。冷
却した後、溶媒を除去し、残留物をアセトニトリルおよび水(0.1%TFAを含む)で
溶出する逆相HPLCで精製して、標題生成物を得た。
Figure 2022009742000154



MS(m/z)742.99[M+H]
(実施例13)
Figure 2022009742000155



(S)-2-(3-(ジフルオロメチル)-4,4,7,7-テトラフルオロ-4,5,
6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフル
オロフェニル)-1-(2,2’’-ジオキソ-1,1’’,2,2’’-テトラヒドロ
-[4,2’:5’,4’’-テルピリジン]-6’-イル)エチル)アセトアミド(1
3)の合成:
8Bを利用して、実施例12の化合物12の合成について提示した方法に従って、標題
化合物(13)を調製した。
Figure 2022009742000156



MS(m/z)705.00[M+H]
(実施例14)
Figure 2022009742000157



(S)-tert-ブチル1-(3,6-ジブロモピリジン-2-イル)-2-(3,5
-ジフルオロフェニル)エチルカルバメート(14A)の合成:
5Eを利用して、実施例4の化合物4Eの合成について提示した方法に従って、標題化
合物を調製した。
(S)-tert-ブチル(1-(3-ブロモ-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ
-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エ
チル)カルバメート(14B)の合成:
2-メチルブタ-3-イン-2-オールおよび(S)-tert-ブチル(1-(3,
6-ジブロモピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カル
バメートを利用して、実施例4の化合物4Fの合成について提示した方法に従って、標題
化合物(14B)を調製した。MS(m/z)496.90[M+H]
2-メチルブタ-3-イン-2-オールと(S)-4-(6-(1-アミノ-2-(3,
5-ジフルオロフェニル)エチル)-5-ブロモピリジン-2-イル)-2-メチルブタ
-3-イン-2-オールとの化合物(1:1)塩酸塩(14C)の合成:
14Bを利用して、実施例4の化合物4Gの合成について提示した方法に従って、標題
化合物(14C)を調製した。MS(m/z)397.09[M+H]
N-((S)-1-(3-ブロモ-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-
1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-
((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,
4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピ
ラゾール-1-イル)アセトアミド(14D)の合成:
2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b
,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-
c]ピラゾール-1-イル)酢酸および14Cを利用して、実施例4の化合物4Gの合成
について提示した方法に従って、標題化合物(14D)を調製した。MS(m/z)65
9.23[M+H]
2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-
(6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(1-オキソイ
ソインドリン-4-イル)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド(14E)の合成
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンおよび14Dを利用して、実施例4の化合物4Hの
合成について提示した方法に従って、標題化合物(14E)を調製した。
Figure 2022009742000158



MS(m/z)697.28[M+H]
(実施例15)
Figure 2022009742000159



2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-
(6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(1-オキソイ
ソインドリン-4-イル)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド(15)の合成:
14Dおよび2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン-4-ボロン酸ピナ
コールエステルを利用して、実施例4の化合物4Hの合成について提示した方法に従って
、標題化合物(15)を調製した。
Figure 2022009742000160



MS(m/z)712.18[M+H]
(実施例16)
Figure 2022009742000161



(S)-N-(1-(3-ブロモ-6-((トリメチルシリル)エチニル)ピリジン-2
-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-(ジフルオロメチ
ル)-4,4,7,7-テトラフルオロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダ
ゾール-1-イル)アセトアミド(16A)の合成:
エチニルトリメチルシランおよび5Fを利用して、実施例4の化合物4Fの合成につい
て提示した方法に従って、標題化合物(16A)を調製した。MS(m/z)694.5
9[M+H]
(S)-N-(1-(3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-6-(
(トリメチルシリル)エチニル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェ
ニル)エチル)-2-(3-(ジフルオロメチル)-4,4,7,7-テトラフルオロ-
4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル)アセトアミド(16B
)の合成:
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンおよび16Aを利用して、実施例4の化合物4Hの
合成について提示した方法に従って、標題化合物(16B)を調製した。MS(m/z)
731.22[M+H]
(S)-N-(1-(3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-6-(
1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジ
フルオロフェニル)エチル)-2-(3-(ジフルオロメチル)-4,4,7,7-テト
ラフルオロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル)アセトア
ミド(16C)の合成:
化合物16B(75mg、0.1mmol)、NaN(13mg、0.2mmol)
およびNHCl(5mg、0.1mmol)をDMF(0.5mL)に溶解させ、10
0℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。
有機相を乾燥(NaSO)し、濾過し、濃縮した。粗製材料をアセトニトリルおよび
水(0.1%TFAを含む)で溶出する逆相HPLCで精製して、標題生成物を得た。
Figure 2022009742000162



MS(m/z)702.02[M+H]
(実施例17)
Figure 2022009742000163



2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-
(3-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-8-イル)-6
-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イニル)ピリジン-2-イル)エチル)アセ
トアミド(17)の合成:
8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キ
ナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンおよび14Dを利用して、実施例4の化合物4
Fの合成について提示した方法に従って、標題化合物を調製した。
Figure 2022009742000164



MS(m/z)741.1[M+H]
(実施例18)
Figure 2022009742000165



5-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(ト
リフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4
]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-
ジフルオロフェニル)エチル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1
-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロベンズアミド(18)の合成:
(3-カルバモイル-4-フルオロフェニル)ボロン酸および14Dを利用して、実施
例4の化合物4Fの合成について提示した方法に従って、標題化合物を調製した。
Figure 2022009742000166



MS(m/z)718.2[M+H]
(実施例19)
Figure 2022009742000167



7-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン(19B)の合
成:
EtOH(100mL)中の3-ブロモ-6-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル(
10g、42.7mmol)に、メチルヒドラジン(9ml、171mmol)を添加し
た。反応混合物を110℃で4時間撹拌した。反応物を4時間かけてゆっくり冷却し、次
に固体を濾別し、さらなる精製なしに使用して、標題化合物7g(少量の他の位置異性体
を含む)を得た。MS(m/z)262.0[M+H]
4-クロロ-1-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサ
ボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(19C)の合成:
ジオキサン(40mL)およびDMF(25ml)中の7-ブロモ-4-クロロ-1-
メチル-1H-インダゾール-3-アミン(3g、11.5mmol)に、ビス(ピナコ
ラト)ジボラン(8.8g、34.6mmol)、酢酸カリウム(3.4g、34.6m
mol)およびtrans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II
)(486.35mg、0.69mmol)を添加した。反応混合物を130℃で3時間
撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、次に固体をEtOAcで溶出するセラ
イトおよびシリカゲルで濾別した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、標題化合物1.8gを得た。MS(m/z)308.3[M+H]

N-(4-クロロ-1-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジ
オキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(
19D)の合成:
DCM(30mL)中の7-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-
3-アミン(2.6g、8.5mmol)に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5
.9ml、33.8mmol)を添加し、次に反応物を氷浴中で冷却し、メタンスルホニ
ルクロリド(2ml、25.4mmol)を添加した。反応混合物を0℃で20分間撹拌
した。反応物を水で希釈し、DCMで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、
濃縮した。得られた混合物をEtOH(30ml)に溶解させ、10N NaOH(8m
l)を添加した。反応物をLC/MSにより追跡し、一度行い(10分)、反応物を水で
希釈し、濃HClでクエンチしてpHを2にした。混合物をDCMで3回抽出した。有機
層を硫酸ナトリウムで脱水し、固体が析出し始めるまで濃縮した。次に混合物をブライン
/氷浴中で20分間冷却し、濾過して、所望物を2ロットとして回収し、さらなる精製な
しで使用して、標題化合物2.1gを得る。MS(m/z)386.4[M+H]
(S)-tert-ブチル1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホン
アミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-
1-イニル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチルカルバ
メート(19E)の合成:
ジオキサン(5mL)およびDMF(0.3ml)中のN-(4-クロロ-1-メチル
-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-
1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(39mg、0.1mmol)に
、14B(50mg、0.1mmol)、1N重炭酸ナトリウム(0.9ml、0.9m
mol)およびジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(1
.9mg、0.003mmol)を添加した。反応混合物を140℃で4時間撹拌した。
反応物を冷却し、EtOAcおよびブラインで希釈した。混合物をEtOAcで2回抽出
し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーに
より精製して、標題化合物30mgを得た。MS(m/z)674.7[M+H]
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)
-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イニル)ピリジン-3-イル)-4-ク
ロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミドTFA塩(1
9F)の合成:
DCM(4mL)中の(S)-tert-ブチル1-(3-(4-クロロ-1-メチル
-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロ
キシ-3-メチルブタ-1-イニル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロ
フェニル)エチルカルバメート(30mg、0.04mmol)に、TFA(2ml)を
添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。反応物を濃縮し、さらなる精製なし
で使用して、標題化合物を得た。MS(m/z)574.4[M+H]
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イニル
)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3b
S,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(ジフルオロメチル)-3b,4,4a,5-
テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-
1-イル)アセトアミド(19G)の合成:
2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(ジフルオロメチル)-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)酢酸および(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3
,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イ
ニル)ピリジン-3-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル
)メタンスルホンアミドを利用して、実施例4の化合物4Gの合成について提示した方法
に従って、標題化合物(19G)を調製して、標題化合物20mgを得た。
Figure 2022009742000168
MS(m/z)820.8[M+H]
(実施例20)
Figure 2022009742000169



(S)-N-(1-(3-(1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダ
ゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イニル)ピリジン-
2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)
-5,5-ジフルオロ-3-(ジフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ
-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)ア
セトアミド(20)の合成:
N-(1-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロ
ラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミドおよび化合物
14Bを利用して、化合物19Gの合成について提示した方法に従って、標題化合物を調
製した。
Figure 2022009742000170
MS(m/z)786.1[M+H]
(実施例21)
Figure 2022009742000171



5-ブロモ-N-メトキシ-N-メチル-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-カルボキ
サミド(21A)の合成:
5-ブロモ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-カルボン酸(5g、20mmol)
、Ν,Ο-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.9g、30mmol)およびHAT
U(9.1g、24mmol)のCHCl(100mL)中混合物に、0℃でN,N
-ジイソプロピルエチルアミン(17.4mL、100mmol)を添加した。反応混合
物を0℃で30分間撹拌し、次にCHClで希釈した。これを水および半ブラインで
洗浄した。有機層を分離し、MgSOで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物21Aを得た。MS(m/z)29
2.16[M+H]
5-ブロモ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-カルバルデヒド(21B)の合成:
5-ブロモ-N-メトキシ-N-メチル-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-カルボ
キサミド(21A、8.2g、28mmol)のTHF(120mL)中溶液を、-78
℃で水素化アルミニウムリチウム(1.06g、28mmol)およびTHF(120m
L)の懸濁液に滴下添加した。添加完了後、混合物を10分間撹拌した。HO(1.0
6mL)、15%NaOH水溶液(1.06mL)およびHO(3.18mL)を、0
℃で混合物に極めてゆっくり順次添加した。得られた沈殿物を濾過し、THFで洗浄した
。濾液を真空で濃縮して、標題化合物の粗製物を得た。MS(m/z):233.14、
[M+H]
(S)-N-((5-ブロモ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)メチレン)-
2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(21C)の合成:
硫酸銅(II)(無水物、8.9g、56mmol)を、5-ブロモ-2-(メチルチ
オ)ピリミジン-4-カルバルデヒド(21B、約28mmol)および(S)-2-メ
チルプロパン-2-スルフィンアミド(3.4g、28mmol)のCHCl(10
0mL)中溶液に添加した。懸濁液を室温で3日間撹拌した。反応物を濾過し、CH
(3×20ml)で洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製して、標題化合物21Cを得た。MS(m/z)337.7[M+H]

(S)-N-((S)-1-(5-ブロモ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)
-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィン
アミド(21D)の合成:
-78℃に冷却した(S)-N-((5-ブロモ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4
-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(21C、2.97g
.8.8mmol)のTHF(18mL)中溶液に、3,5-ジフルオロベンジルマグネ
シウムブロミド(53mL、エーテル中0.25M、13.3mmol)を滴下添加した
。-78℃で10分間撹拌した後、NHCl(飽和水溶液)(10ml)を反応物に添
加し、周囲温度に加温した。EtOAcで抽出し、有機層をNaSO(固体)で脱水
した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合
物21D(1.44g)を得た。MS(m/z)465.87[M+H]
(S)-1-(5-ブロモ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-2-(3,5
-ジフルオロフェニル)エタンアミン塩酸塩(21E)の合成:
化合物21D(8g、17.23mmol)をメタノール35mLに溶解させ、0℃に
冷却した。これに4N HCl/1,4-ジオキサン(10.7mL)を添加した。反応
混合物を20分間撹拌し、これにジエチルエーテルを添加した。得られた沈殿物を真空濾
過により集め、次に乾燥して、標題生成物21Eを得た。MS(m/z)362.02[
M+H]
(S)-N-(1-(5-ブロモ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-2-(
3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-(ジフルオロメチル)-4,4,7
,7-テトラフルオロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル
)アセトアミド(21F)の合成:
2-(3-(ジフルオロメチル)-4,4,7,7-テトラフルオロ-4,5,6,7
-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(604mg、2mmol)、化
合物21E(793mg、2mmol)およびHATU(912mg、2.4mmol)
のDMF(10mL)中混合物を、0℃に冷却した。これにN,N-ジイソプロピルエチ
ルアミン(1.05mL、6mmol)を滴下添加した。反応混合物を0℃で10分間撹
拌し、次に撹拌しながら氷水中にこれをゆっくり注ぎ入れた。得られた沈殿物を真空濾過
により集め、次に乾燥して、標題生成物21Fを得た。MS(m/z)644.22[M
+H]
(S)-2-(3-(ジフルオロメチル)-4,4,7,7-テトラフルオロ-4,5,
6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフル
オロフェニル)-1-(2-(メチルチオ)-5-(3-オキソイソインドリン-5-イ
ル)ピリミジン-4-イル)エチル)アセトアミド(21G)の合成:
マイクロ波管中に、化合物21F(300mg、0.47mmol)、6-(4,4,
5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-1
-オン(181mg、0.7mmol)およびPdCl[P(Cy)(17mg
、0.023mmol)を仕込んだ。混合物に1,4-ジオキサン10mLおよび重炭酸
ナトリウム水溶液(1M)1.4mLを添加した。混合物をマイクロ波合成器中155℃
に25分間加熱した。室温に冷却した後、これをEtOAcと水との間で分配した。有機
層を分離し、ブラインで洗浄し、次にMgSOで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物21Gを得た。MS(m/z
)697.32[M+H]
(S)-2-(3-(ジフルオロメチル)-4,4,7,7-テトラフルオロ-4,5,
6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフル
オロフェニル)-1-(2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)
-5-(3-オキソイソインドリン-5-イル)ピリミジン-4-イル)エチル)アセト
アミド(21H)の合成:
固体のCuI(3.3mg、0.017mmol)、Pd(dppf)Cl(7mg
、0.009mmol)、2-メチルブタ-3-イン-2-オール(22mg、0.26
mmol)および化合物21G(60mg、0.086mmol)の混合物に、THF(
1mL)およびEtN(0.06mL、0.4mmol)を添加した。反応混合物をマ
イクロ波中160℃で20分間加熱した。室温に冷却した後、これをEtOAcで希釈し
た。これにSi-チオール(130mg、1.37mmol/g)を添加し、混合物を4
0℃で1時間撹拌した。次にこれを濾過し、濾液を10%NHOH水溶液、水およびブ
ラインで洗浄した。有機層をMgSOで脱水し、濾過し、濃縮し、逆相HPLCにより
精製して、標題化合物(21H)を得た。
Figure 2022009742000172



MS(m/z):732.99[M+H]
(実施例22)
Figure 2022009742000173



N-((S)-1-(5-ブロモ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-2-(
3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオ
ロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプ
ロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(22
A)の合成:
2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b
,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-
c]ピラゾール-1-イル)酢酸および化合物21Eを利用して、実施例21の化合物2
1Fの合成について提示した方法に従って、標題化合物(22A)を調製した。MS(m
/z)624.13[M+H]
2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-
(2-(メチルチオ)-5-(3-オキソイソインドリン-5-イル)ピリミジン-4-
イル)エチル)アセトアミド(22B)の合成:
化合物22Aおよび6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロ
ラン-2-イル)イソインドリン-1-オンを利用して、実施例21の化合物21Gの合
成について提示した方法に従って、標題化合物(22B)を調製した。MS(m/z)6
77.05[M+H]
2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-
(2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-5-(3-オキソイ
ソインドリン-5-イル)ピリミジン-4-イル)エチル)アセトアミド(22C)の合
成:
化合物22Bおよび2-メチルブタ-3-イン-2-オールを利用して、実施例21の
化合物21Hの合成について提示した方法に従って、標題化合物(22C)を調製した。
Figure 2022009742000174



MS(m/z)713.01[M+H]
(実施例23)
Figure 2022009742000175



5-(4-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(ト
リフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4
]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-
ジフルオロフェニル)エチル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)-2-フル
オロベンズアミド(23A)の合成:
化合物22Aおよび2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2
-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミドを利用して、実施例21の化合物21Gの
合成について提示した方法に従って、標題化合物(23A)を調製した。MS(m/z)
683.06[M+H]
5-(4-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(ト
リフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4
]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-
ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1
-イル)ピリミジン-5-イル)-2-フルオロベンズアミド(23B)の合成:
化合物23Aおよび2-メチルブタ-3-イン-2-オールを利用して、実施例21の
化合物21Hの合成について提示した方法に従って、標題化合物(23B)を調製した。
Figure 2022009742000176



MS(m/z)719.06[M+H]
(実施例24)
Figure 2022009742000177



5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソ
キノリン-1(2H)-オン(24A)の合成:
ジオキサン(1mL)中の5-ブロモイソキノリン-1(2H)-オン(40mg、0
.18mmol)に、ビス(ピナコラト)ジボロン(63mg、0.25mmol)およ
びPdCl[P(Ph)(6mg、0.01mmol)を添加した。反応混合物
を密封し、100℃に1時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次の反応に直接使用した
。MS(m/z)272.3[M+H]
2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-
(6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(1-オキソ-
1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド
(24B)の合成:
24A(0.18mmol)を含有する反応バイアルに、14D(50mg、0.07
mmol)、PdCl[P(Ph)(5mg、0.01mmol)、LiCl(
11mg、0.22mmol)および1M NaHCO水溶液(0.22mL、0.2
2mmol)を添加した。反応混合物を密封し、マイクロ波反応器中160℃に20分間
加熱した。冷却した時点で、反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで3回洗浄した
。有機層をNaSOで脱水し、濾過し、真空で濃縮し、逆相HPLCにより精製して
、標題化合物24Bをアトロプ異性体の混合物として得た。MS(m/z)724.2[
M+H]。HPLC保持時間6.95分および7.09分(0.1%トリフルオロ酢酸
を含む2~98%アセトニトリル:水、Phenomonex Kinetex C18
カラムで8.5分濃度勾配)。
(実施例25)
Figure 2022009742000178



N-((S)-1-(3-(3-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)
-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)
-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-5,5-
ジフルオロ-3-トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シ
クロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド
(25)の合成:
2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b
,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-
c]ピラゾール-1-イル)酢酸および37Aを利用して、実施例33の化合物33Fの
合成について提示した方法に従って、標題化合物(25)をアトロプ異性体の混合物とし
て調製した。
Figure 2022009742000179



MS(m/z)726.2[M+H]
(実施例26)
Figure 2022009742000180



2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-
(6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(3-オキソ-
2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)ピリ
ジン-2-イル)エチル)アセトアミド(26)の合成:
6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-
[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3(2H)-オンを利用して、実施
例24の化合物24Bの合成について提示した方法に従って、標題化合物(26)を調製
した。MS(m/z)714.1[M+H]。HPLC保持時間6.58分(0.1%
トリフルオロ酢酸を含む2~98%アセトニトリル:水、Phenomonex Kin
etex C18カラムで8.5分濃度勾配)。
(実施例27)
Figure 2022009742000181



3-ブロモ-6-ヒドラジニル-2-メチルピリジン(27B)の合成:
ジオキサン(4.5ml)中の3-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリジン(1.5
3g、7.41mmol)に、ヒドラジン水和物(1.8ml、37mmol)を添加し
た。反応物をマイクロ波反応器中160℃で55分間加熱した。周囲温度に冷却した後、
反応混合物をEtOAcと飽和NaCl水溶液との間で分配した。有機物を分離し、真空
で蒸発させた。生成物を以下のステップに直接使用した。MS(m/z)202.0[M
+H]
6-ブロモ-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3(2H
)-オン(27C)の合成:
3-ブロモ-6-ヒドラジニル-2-メチルピリジン(4.55g、22.52mmo
l)をDCE(35ml)に溶解させ、これにトリクロロメチルクロロホルメート(2.
72ml、22.52mmol)を添加した。反応物を周囲温度で1時間撹拌した。ヘキ
サン(15ml)を添加し、固体を濾過して、所望の生成物を得た。溶出液の容量を減少
させ、沈殿物を第2のクロップとして単離した。合わせた固体をさらなる精製なしで使用
した。MS(m/z)228.0[M+H]
5-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2
-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3(2H)-オン(27
D)の合成:
6-ブロモ-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3(2
H)-オン(3.62g、15.87mmol)を、ジオキサン(80ml)中のビス(
ピナコラト)ジボロン(6.05g、23.81mmol)、KOAc(3.12g、3
1.75mmol)およびPdCl(PCy(0.23g、0.32mmol)
と合わせた。アルゴンを反応溶液中に15分間吹き込んだ。次に反応物を85℃に15時
間加熱した。追加のPdCl(PCy(250mg)を添加し、温度を125℃
に上げ、15時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応物をEtOAcと水との間で分
配した。有機物を分離し、乾燥し、真空で除去した。残留物をEtOAc(50ml)中
で懸濁し、得られた固体を濾過して、標題化合物を得た。MS(m/z)276.2[M
+H]
(S)-tert-ブチル(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(3-ヒ
ドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(5-メチル-3-オキソ-2
,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)ピリジ
ン-2-イル)エチル)カルバメート(27E)の合成:
マイクロ波反応容器中、14B(66mg、0.13mmol)および5-メチル-6
-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1
,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3(2H)-オン(55mg、0.2m
mol)をジオキサン(2mL)に溶解させ、1M NaHCO水溶液(0.4mL)
およびPdCl(PCy(10mg)で処理した。混合物を150℃に20分間
加熱した。周囲温度に冷却した後、反応物をEtOAcと水との間で分配した。有機物を
分離し、乾燥し、真空で除去し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精
製して、標題化合物をアトロプ異性体の混合物として得た。MS(m/z)563.8[
M+H]
(S)-6-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-
(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-
メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3(2H)-オン(27F
)の合成:
27Eを利用して、実施例19における19Fの合成について提示した方法に従って、
標題化合物(27F)をアトロプ異性体の混合物として調製した。MS(m/z)464
.1[M+H]
2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-
(6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(5-メチル-
3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6
-イル)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド(27G)の合成:
27Fおよび2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメ
チル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペン
タ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例37における37Eの
合成について提示した方法に従って、標題化合物(27G)をアトロプ異性体の混合物と
して調製した。
Figure 2022009742000182



MS(m/z)728.0[M+H]
(実施例28)
Figure 2022009742000183



(S)-5-(2-(1-(2-(3-(ジフルオロメチル)-4,4,7,7-テトラ
フルオロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル)アセトアミ
ド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチ
ルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロベンズアミド(28
)の合成:
(3-カルバモイル-4-フルオロフェニル)ボロン酸および2-(3-(ジフルオロ
メチル)-4,4,7,7-テトラフルオロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イ
ンダゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例33の化合物33Fの合成について提示
した方法に従って、標題化合物(28)を調製した。
Figure 2022009742000184



MS(m/z)738.2[M+H]
(実施例29)
Figure 2022009742000185



7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1
H-インダゾール-3-アミン(29A)の合成:
ジオキサン(3mL)中の7-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミン(75mg、
0.35mmol)に、ビス(ピナコラト)ジボロン(126mg、0.5mmol)お
よびPdCl[P(Ph)(12mg、0.01mmol)を添加した。反応混
合物を密封し、100℃に16時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次の反応に直接使
用した。MS(m/z)260.2[M+H]
N-((S)-1-(3-(3-アミノ-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-
ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,
5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-
3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ
[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(29B)
の合成:
29Aを利用して、実施例24の化合物24Bの合成について提示した方法に従って、
標題化合物(29)を調製した。MS(m/z)712.4[M+H]。PLC保持時
間6.02分(0.1%トリフルオロ酢酸を含む2~98%アセトニトリル:水、Phe
nomonex Kinetex C18カラムで8.5分濃度勾配)。
(実施例30)
Figure 2022009742000186



5-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(ト
リフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4
]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-
ジフルオロフェニル)エチル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1
-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジフルオロベンズアミド(30)の合成:
5-ブロモ-2,3-ジフルオロベンズアミドおよび2-((3bS,4aR)-5,
5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1
H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸を
利用して、実施例33の化合物33Fの合成について提示した方法に従って、標題化合物
(30)を調製した。
Figure 2022009742000187



MS(m/z)736.1[M+H]
(実施例31)
Figure 2022009742000188



(S)-N-(1-(3-(3-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)
-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)
-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-(ジフルオロメチル)-4
,4,7,7-テトラフルオロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-
1-イル)アセトアミド(31)の合成:
37Aおよび2-(3-(ジフルオロメチル)-4,4,7,7-テトラフルオロ-4
,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例
33の化合物33Fの合成について提示した方法に従って、標題化合物(31)をアトロ
プ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000189



MS(m/z)746.2[M+H]
(実施例32)
Figure 2022009742000190



N-((S)-1-(3-(3-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)
-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)
-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジ
フルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シ
クロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド
(32)の合成:
37Aを利用して、実施例33の化合物33Fの合成について提示した方法に従って、
標題化合物(32)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000191



MS(m/z)708.2[M+H]
(実施例33)
Figure 2022009742000192



7-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン(33A)の合成:
マイクロ波バイアル中、3-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(2g、10mmo
l)のエタノール(10mL)中溶液を、メチルヒドラジン(2.1mL、40mmol
)で処理し、密封し、マイクロ波反応器中120℃に35分間加熱した。反応物を真空で
濃縮し、粗生成物をEtOAc(30mL)で溶解させ、水(30mL)、次に2M N
aCl(水溶液、30mL)で洗浄した。有機物をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮
した。生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(m
/z)227.1[M+H]
N-(7-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド
(33B)の合成:
33A(500mg、2.21mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(13.5m
g、0.11mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(714.6mg、
5.53mmol)のDCM(20ml)中撹拌溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリ
ド(532.0mg、4.64mmol)を滴下添加した。反応物を室温に加温し、2時
間撹拌した。反応物を水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物
をEtOH(10mL)で溶解させ、8N NaOH(1.65ml)で処理した。反応
混合物を60℃で0.5時間加熱した。エタノールを真空下に除去し、1.0HClでp
Hを約2にし、次にEtOAcで抽出した。有機物をNaSOで乾燥し、濾過し、濃
縮した。生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(
m/z)305.9[M+H]
N-(1-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラ
ン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(33C)の合
成:
ジオキサン(15mL)中の33B(1.2g、3.9mmol)に、ビス(ピナコラ
ト)ジボロン(1.9mg、5.5mmol)およびPdCl[P(Ph)(1
38mg、0.19mmol)を添加した。反応混合物を密封し、100℃に1時間加熱
した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルを使用するセライトを介して濾過して、パッド
を濯いだ。集めた有機相を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して
、標題化合物を得た。MS(m/z)352.1[M+H]
(S)-tert-ブチル(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(3-ヒ
ドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(1-メチル-3-(メチルス
ルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-イル)エチル)カルバ
メート(33D)の合成:
ジオキサン(12mL)中の14B(250mg、0.5mmol)に、N-(1-メ
チル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル
)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(33C、253mg、0.
72mmol)、PdCl[P(Ph)(35mg、0.05mmol)および
1M NaHCO水溶液(1.5mL、1.5mmol)を添加した。反応混合物を密
封し、マイクロ波反応器中150℃に20分間加熱した。冷却した時点で、反応混合物を
EtOAcで希釈し、ブラインで3回洗浄した。有機層をNaSOで脱水し、濾過し
、真空で濃縮し、ヘキサン中0~100%EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製して、標題化合物33Dをアトロプ異性体の混合物として得た。
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)
-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)
-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(33E)の合成
33D(47mg、0.07mmol)のDCM中溶液に、ジオキサン中4M HCl
(0.7mL、2.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。
Boc保護基を完全に除去した時点で、反応物を真空で濃縮して、標題化合物33Eをア
トロプ異性体の混合物として得た。
2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-
(6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(1-メチル-
3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-イル)
エチル)アセトアミド(33F)の合成:
33E(70mg)のDMA(3mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.046mL
、0.32mmol)を、続いて2-((3bS,4aR)-3-(トリフルオロメチル
)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3
,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(31mg、0.1mm
ol)およびHATU(46mg、0.12mmol)を添加した。30分間撹拌した後
、反応混合物を濾過し、逆相HPLCにより精製して、生成物33Fをアトロプ異性体の
混合物として得た。
Figure 2022009742000193



MS(m/z)804.1[M+H]
(実施例34)
Figure 2022009742000194



N-((S)-1-(3-(3-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)
-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)
-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-(ジフルオロメチル)-5
,5a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[g]インダゾール-1(4H)-イル)
アセトアミド(34)の合成:
37Aおよび2-(3-(ジフルオロメチル)-5,5a,6,6a-テトラヒドロシ
クロプロパ[g]インダゾール-1(4H)-イル)酢酸(WO2013006738)
を利用して、実施例33の化合物33Fの合成について提示した方法に従って、標題化合
物(34)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000195



MS(m/z)686.2[M+H]
(実施例35)
Figure 2022009742000196



6-ブロモ-N-(オキセタン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カル
ボキサミド(35B)の合成:
6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボン酸塩酸塩(235mg、0
.85mmol)およびHATU(386.16mg、1.02mmol)をDMF(4
ml)中で合わせ、iPrNEt(0.37ml、2.12mmol)で処理した。3
-オキセタミン塩酸塩(92.31mg、0.85mmol)を添加し、反応物を周囲温
度で1時間撹拌した。水(2ml)を添加すると、固体が沈殿した。固体を濾取して、所
望の生成物を得た。MS(m/z)296.0[M+H]
(8-(オキセタン-3-イルカルバモイル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イ
ル)ボロン酸(35C)の合成:
35Bを利用して、実施例27における27Dの合成について提示した方法に従い、ボ
ロン酸エステルを加水分解して、標題化合物(35C)を調製し、対応するボロン酸を単
離した。MS(m/z)262.1[M+H]
Figure 2022009742000197



6-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(ト
リフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4
]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-
ジフルオロフェニル)エチル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1
-イル)ピリジン-3-イル)-N-(オキセタン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]
ピリジン-8-カルボキサミド(35D)の合成:
14Bおよび35Cを利用して、実施例27における27Gの合成について提示した方
法に従って、標題化合物(35D)を調製した。
Figure 2022009742000198



MS(m/z)796.2[M+H]
(実施例36)
Figure 2022009742000199



(4-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ボロン酸(36B)
の合成:
マイクロ波容器中、5-ブロモ-4-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
(100mg、0.47mmol)を、ジオキサン(4.5ml)中のビス(ピナコラト
)ジボロン(177mg、0.7mmol)、KOAc(91mg、0.93mmol)
およびPdCl(PCy(34mg)と合わせた。アルゴンを反応溶液中に15
分間吹き込んだ。反応物をマイクロ波反応器中155℃で15分間加熱した。周囲温度に
冷却した後、反応物をEtOAcと水との間で分配した。有機物を分離し、乾燥し、真空
で除去して、標題化合物を得た。MS(m/z)181.1[M+H]
Figure 2022009742000200



2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-
(3-(4-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-6-(3-
ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)エチル)アセ
トアミド(36C)の合成:
14Bおよび36Bを利用して、実施例27における27Gの合成について提示した方
法に従って、標題化合物(36C)を調製した。
Figure 2022009742000201



MS(m/z)715.1[M+H]
(実施例37)
Figure 2022009742000202



1-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2
-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(37A)の合成:
33Aを利用して、実施例39の化合物39Bの合成について提示した方法に従って、
標題化合物(37A)を調製した。MS(m/z)274.2[M+H]
(S)-tert-ブチル(1-(5-ブロモ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イ
ル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(37B)の合成
ジクロロメタン(3mL)に入れた化合物21E(310mg、0.78mmol)に
、トリエチルアミン(217μL、1.56mmol)およびジ-tert-ブチルジカ
ーボネート(170mg、0.78mmol)を添加した。混合物を周囲温度で1時間撹
拌し、次に真空中で濃縮した。
残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(37B)を得
た。MS(m/z)459.86[M+H]
(S)-tert-ブチル(1-(5-(3-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール
-7-イル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-2-(3,5-ジフルオロ
フェニル)エチル)カルバメート(37C)の合成:
化合物37Bおよび37Aを利用して、実施例21の化合物21Gの合成について提示
した方法に従って、標題化合物(37C)をアトロプ異性体の混合物として調製した。M
S(m/z)526.81[M+H]
(S)-7-(4-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-
(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン
塩酸塩(37D)の合成:
化合物37C(78mg、0.15mmol)を1,4-ジオキサン2mLに溶解させ
、0℃に冷却した。これに4N HCl/1,4-ジオキサン(2mL)を添加した。反
応混合物を室温で7時間撹拌した。溶媒を除去し、乾燥して、標題化合物37Dをアトロ
プ異性体の混合物として得た。MS(m/z)427.01[M+H]
(S)-N-(1-(5-(3-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)
-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エ
チル)-2-(3-(ジフルオロメチル)-4,4,7,7-テトラフルオロ-4,5,
6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル)アセトアミド(37E)の合成
2-(3-(ジフルオロメチル)-4,4,7,7-テトラフルオロ-4,5,6,7
-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル)酢酸(44mg、0.14mmol)
、化合物37D(69mg、0.15mmol)およびHATU(68mg、0.18m
mol)のDMF(1.5mL)中混合物を、0℃に冷却した。これにN,N-ジイソプ
ロピルエチルアミン(0.1mL、0.6mmol)を添加した。反応混合物を0℃で5
分間撹拌し、次にEtOAcと5%LiCl水溶液との間で分配した。有機層を分離し、
ブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して、標題生成物37E
をアトロプ異性体の混合物として得た。MS(m/z)710.95[M+H]
(S)-N-(1-(5-(3-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)
-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリミジン-4-イル
)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-(ジフルオロメチル)-
4,4,7,7-テトラフルオロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール
-1-イル)アセトアミド(37F)の合成:
化合物37Eおよび2-メチルブタ-3-イン-2-オールを利用して、実施例21の
化合物21Hの合成について提示した方法に従って、標題化合物(37F)をアトロプ異
性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000203



MS(m/z)747.03[M+H]
(実施例38)
Figure 2022009742000204



2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4
,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]
ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(
6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(5-メチル-3
-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-
イル)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド(38)の合成:
27Fおよび2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフル
オロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ
[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例27における27Gの合
成について提示した方法に従って、標題化合物(38)をアトロプ異性体の混合物として
調製した。各アトロプ異性体に対応してHPLC保持時間6.48分および6.58分(
0.1%トリフルオロ酢酸を含む2~98%アセトニトリル:水、Phenomonex
Kinetex C18カラム 4.6×100mmで8.5分濃度勾配)。MS(m
/z)710.1[M+H]
(実施例39)
Figure 2022009742000205



N-(7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル
)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(39B)の合成:
ジオキサン(3mL)中の39A(7-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3
-アミンの代わりに7-ブロモベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミンを利用して、
実施例33の33Bと同様に調製した)(87mg、0.3mmol)に、ビス(ピナコ
ラト)ジボロン(107mg、0.4mmol)およびPdCl[P(Ph)
21mg、0.03mmol)を添加した。反応混合物を密封し、100℃に16時間加
熱した。反応物を室温に冷却し、次の反応に直接使用した。MS(m/z)260.2[
M+H]
Figure 2022009742000206



2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-
(6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(3-(メチル
スルホンアミド)ベンゾ[d]イソオキサゾール-7-イル)ピリジン-2-イル)エチ
ル)アセトアミド(39C)の合成:
39Bおよび2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメ
チル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペン
タ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例33の化合物33Fの
合成について提示した方法に従って、標題化合物(39C)を調製した。MS(m/z)
791.1[M+H]。HPLC保持時間7.25分(0.1%トリフルオロ酢酸を含
む2~98%アセトニトリル:水、Phenomonex Kinetex C18カラ
ムで8.5分濃度勾配)。
(実施例40)
Figure 2022009742000207



(S)-2-(3-(ジフルオロメチル)-4,4,7,7-テトラフルオロ-4,5,
6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフル
オロフェニル)-1-(2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)
-5-(1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)
ピリミジン-4-イル)エチル)アセトアミド(40)の合成:
化合物37BおよびN-(1-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3
,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホン
アミド(化合物33C)を利用して、実施例37の化合物37Fの合成について提示した
方法に従って、標題化合物(40)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000208



MS(m/z)824.90[M+H]
(実施例41)
Figure 2022009742000209



2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-
(2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-5-(1-メチル-
3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)ピリミジン-4-イル
)エチル)アセトアミド(41)の合成:
化合物22AおよびN-(1-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3
,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホン
アミド(33C)を利用して、実施例23の化合物23Bの合成について提示した方法に
従って、標題化合物(41)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000210



MS(m/z)804.85[M+H]
(実施例42)
Figure 2022009742000211



(S)-2-(3-(ジフルオロメチル)-4,4,7,7-テトラフルオロ-4,5,
6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフル
オロフェニル)-1-(6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)
-3-(1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)
ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド(42)の合成:
2-(3-(ジフルオロメチル)-4,4,7,7-テトラフルオロ-4,5,6,7
-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例33の化合物
33Fの合成について提示した方法に従って、標題化合物(42)をアトロプ異性体の混
合物として調製した。
Figure 2022009742000212



MS(m/z)824.2[M+H]
(実施例43)
Figure 2022009742000213



2-(3-(ジフルオロメチル)-5,5a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[g
]インダゾール-1(4H)-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニ
ル)-1-(6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(1
-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-
2-イル)エチル)アセトアミド(43)の合成:
20Cおよび2-(3-(ジフルオロメチル)-5,5a,6,6a-テトラヒドロシ
クロプロパ[g]インダゾール-1(4H)-イル)酢酸を利用して、実施例33の化合
物33Fの合成について提示した方法に従って、標題化合物(43)をアトロプ異性体の
混合物として調製した。
Figure 2022009742000214



MS(m/z)764.2[M+H]
(実施例44)
Figure 2022009742000215



2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-
(6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(1-メチル-
3-(スルファモイルアミノ)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-イル)
エチル)アセトアミド(44)の合成:
25(31mg、0.04mmol)およびピリジン(0.024mL、0.03mm
ol)のジクロロエタン(0.5mL)中撹拌溶液に、スルファモイルクロリド(12m
g、0.1mmol)のジクロロエタン(約0.2mL)中溶液を添加した。反応物を6
0℃で1時間加熱した。冷却した時点で、反応混合物を真空で濃縮し、EtOAcで希釈
し、水、次に1M HClで洗浄した。有機層をNaSOで脱水し、濾過し、真空で
濃縮し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物44をアトロプ異性体の混合物として
得た。
Figure 2022009742000216



MS(m/z)805.1[M+H]
(実施例45)
Figure 2022009742000217



2-(7-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(
45B)の合成:
トルエン(30mL)中の7-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミン(45A、1
.2g、5.5mmol)に、フタル酸(990mg、6.0mmol)を添加した。フ
ラスコにディーン-スタークトラップを装着し、反応混合物を180℃で12時間撹拌し
た。反応物を冷却し、固体を濾別し、さらなる精製なしで使用して、標題化合物を得た。
MS(m/z)343.1[M+H]
7-ブロモ-1-エチル-1H-インダゾール-3-アミン(45C)の合成:
DMF(2mL)中の45B(100mg、0.3mmol)に、CsCO(95
.2mg、0.3mmol)およびヨードエタン(0.028ml、0.35mmol)
を添加した。反応混合物を10分間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよびブラインで
希釈し、EtOAcで2回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製の
混合物にEtOH(2ml)およびヒドラジン水和物(1ml)を添加し、反応混合物を
30分間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、標題化合物を得た。MS(m/z)240.1[M+H]
1-エチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2
-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(45D)の合成:
ジオキサン(5mL)中の45C(80mg、0.3mmol)に、ビス(ピナコラト
)ジボロン(84.6mg、0.3mmol)、酢酸カリウム(32.7mg、0.3m
mol)およびPd(PCyCl(12.3mg、0.02mmol)を添加し
た。反応混合物をマイクロ波中150℃で30分間加熱した。反応物を冷却し、固体を濾
別した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化
合物を得た。MS(m/z)288.2[M+H]
(S)-tert-ブチル(1-(3-(3-アミノ-1-エチル-1H-インダゾール
-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン
-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(45E)の
合成:
ジオキサン(4mL)およびMeOH(0.75ml)中の45D(40mg、0.1
mmol)に、14B(69mg、0.1mmol)、2M KCO(0.4ml)
、LiCl(17.7mg、0.4mmol)およびPd(PPhCl(4.9
mg、0.007mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波中150℃で30分間
加熱した。反応物を冷却し、EtOAcおよびブラインで希釈し、EtOAcで2回抽出
した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー
により精製して、標題化合物をアトロプ異性体の混合物として得た。MS(m/z)57
6.0[M+H]
(S)-4-(5-(3-アミノ-1-エチル-1H-インダゾール-7-イル)-6-
(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)ピリジン-2-イル)-2
-メチルブタ-3-イン-2-オール(45F)の合成:
45Eを利用して、実施例19の化合物19Fの合成について提示した方法に従って、
標題化合物(45F)をアトロプ異性体の混合物として調製した。MS(m/z)476
.1[M+H]
N-((S)-1-(3-(3-アミノ-1-エチル-1H-インダゾール-7-イル)
-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)
-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-5,5-
ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-
シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミ
ド(45G)の合成:
45Fおよび2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメ
チル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペン
タ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例10の化合物10Aの
合成について提示した方法に従って、標題化合物(45G)をアトロプ異性体の混合物と
して調製した。
Figure 2022009742000218



MS(m/z)740.2[M+H]
(実施例46)
Figure 2022009742000219



N-((S)-1-(3-(3-アミノ-1H-インダゾール-5-イル)-6-(3-
ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,
5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-
3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ
[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(46)の
合成:
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-
1H-インダゾール-3-アミンおよび2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ
-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロ
パ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施
例33の化合物33Fの合成について提示した方法に従って、標題化合物(46)を調製
した。
Figure 2022009742000220



MS(m/z)712.1[M+H]
(実施例47)
Figure 2022009742000221



2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-
(6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(1-メチル-
3-(1-メチル-1H-インダゾール-4-スルホンアミド)-1H-インダゾール-
7-イル)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド(47)の合成:
N-((S)-1-(3-(3-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル
)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル
)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-5,5
-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H
-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトア
ミド(25、10mg、0.014mmol)のジクロロメタン(0.2mL)中溶液に
、ピリジン(6.6μL、0.083mmol)を、続いて1-メチル-1H-イミダゾ
ール-4-スルホニルクロリド(3.7mg、0.021mmol)を添加した。1時間
撹拌した後、反応混合物を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、標題生成物をアトロプ
異性体の混合物として得た。
Figure 2022009742000222



MS(m/z)870.10[M+H]
(実施例48)
Figure 2022009742000223



2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-
(6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(1-メチル-
3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド)-1H-インダゾール-7
-イル)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド(48)の合成:
1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロリドを利用して、実施例47の化
合物(47)の合成について提示した方法に従って、標題化合物(48)をアトロプ異性
体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000224



MS(m/z)870.03[M+H]
(実施例49)
Figure 2022009742000225



2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-
(6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(1-メチル-
3-(1H-ピラゾール-4-スルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)ピリ
ジン-2-イル)エチル)アセトアミド(49)の合成:
1H-ピラゾール-4-スルホニルクロリドを利用して、実施例47の化合物(47)
の合成について提示した方法に従って、標題化合物(49)をアトロプ異性体の混合物と
して調製した。
Figure 2022009742000226



MS(m/z)856.03[M+H]
(実施例50)
Figure 2022009742000227



N-((S)-1-(3-(3-(3-シクロプロピルウレイド)-1-メチル-1H-
インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イ
ル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3
bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,
5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾー
ル-1-イル)アセトアミド(50)の合成:
N-((S)-1-(3-(3-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル
)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル
)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-5,5
-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H
-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトア
ミド(25、10mg、0.014mmol)およびDIPEA(3.5μL、0.02
1mmol)のジクロロメタン(0.1mL)中溶液に、トリホスゲン(4.5mg、0
.015mmol)を添加した。1分間撹拌した後、シクロプロピルアミン(3.5μL
、0.055mmol)を添加した。15分間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、逆相H
PLCにより精製して、標題生成物をアトロプ異性体の混合物として得た。
Figure 2022009742000228



MS(m/z)809.12[M+H]
(実施例51)
Figure 2022009742000229



N-(7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3
-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[
3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3
,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イ
ン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-
4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド(51)の合成:
1-メチルピペラジンを利用して、実施例50の化合物(50)の合成について提示し
た方法に従って、標題化合物(51)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000230



MS(m/z)852.11[M+H]
(実施例52)
Figure 2022009742000231



N-(7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3
-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[
3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3
,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イ
ン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)モ
ルホリン-4-カルボキサミド(52)の合成:
モルホリンを利用して、実施例50の化合物(50)の合成について提示した方法に従
って、標題化合物(52)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000232



MS(m/z)839.13[M+H]
(実施例53)
Figure 2022009742000233



2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-
(3-(3-((N-エチルスルファモイル)アミノ)-1-メチル-1H-インダゾー
ル-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジ
ン-2-イル)エチル)アセトアミド(53)の合成:
エチルスルファモイルクロリドを利用して、実施例44の化合物(44)の合成につい
て提示した方法に従って、標題化合物(53)をアトロプ異性体の混合物として調製した

Figure 2022009742000234



MS(m/z)833.14[M+H]
(実施例54)
Figure 2022009742000235



2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4
,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]
ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(
6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(1-メチル-3
-(スルファモイルアミノ)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-イル)エ
チル)アセトアミド(54)の合成:
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例44の化合物44の合成について提示
した方法に従って、標題化合物(54)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000236



MS(m/z)787.1[M+H]
(実施例55)
Figure 2022009742000237



(S)-tert-ブチル(1-(3-(3-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-
インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イ
ル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート
(55A)の合成:
ジオキサン(100mL)中の19C(1.5g、4.8mmol)に、14B(1.
6g、3.2mmol)、1N重炭酸ナトリウム(8.4ml、8.4mmol)および
PdCl(PCy(238mg、0.3mmol)を添加した。反応混合物を1
25℃で30分間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcおよびブラインで希釈した。混
合物をEtOAcで2回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、フラッシュ
カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をアトロプ異性体の混合物として
得た。MS(m/z)596.7[M+H]
(S)-4-(6-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-5-
(3-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2
-イル)-2-メチルブタ-3-イン-2-オール(55B)の合成:
55Aを利用して、実施例19の化合物19Fの合成について提示した方法に従って、
標題化合物(55B)をアトロプ異性体の混合物として調製した。MS(m/z)496
.5[M+H]
N-((S)-1-(3-(3-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール
-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン
-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR
)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒ
ドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル
)アセトアミド(55C)の合成:
55Bおよび2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメ
チル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペン
タ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例10の化合物10Aの
合成について提示した方法に従って、標題化合物(55C)をアトロプ異性体の混合物と
して調製した。
Figure 2022009742000238



MS(m/z)760.3[M+H]
(実施例56)
Figure 2022009742000239



2,5-ジオキソピロリジン-1-イル2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ
-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロ
パ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセテート(56A)
の合成:
2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b
,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-
c]ピラゾール-1-イル)酢酸(1.00g、3.54mmol)、N-ヒドロキシス
クシンイミド(0.61g、5.32mmol)およびピリジン(0.968mL、12
.1mmol)の撹拌溶液に、-5℃で塩化チオニル(0.439mL、6.02mmo
l)を滴下添加した。-5℃で20分間撹拌した後、2.0M NaCl水溶液(10m
L)を添加し、生成物を酢酸エチル(12mL)で2回抽出した。合わせた有機層をNa
SOで脱水し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製して、標題化合物を得た。
Figure 2022009742000240



N-(7-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-4-メチルピペラジ
ン-1-スルホンアミド(56B)の合成:
7-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン(33A、250mg、1
.11mmol)およびDABCO(310mg、2.77mmol)のアセトニトリル
中撹拌溶液に、4-メチルピペラジン-1-スルホニルクロリドHCl(650mg、2
.77mmol)を添加した。50℃で3時間撹拌した後、反応物を濃縮し、水で希釈し
、酢酸エチルで抽出した。有機層をNaSOで脱水し、濾過し、真空で濃縮し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(m/z)3
87.97[M+H]
4-メチル-N-(1-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジ
オキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)ピペラジン-1-スルホ
ンアミド(56C)の合成:
N-(7-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-4-メチルピペラ
ジン-1-スルホンアミド(56B)を利用して、実施例19の化合物(19D)の合成
について提示した方法に従って、標題化合物(56C)を調製した。MS(m/z)43
6.18[M+H]
(S)-tert-ブチル(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(3-ヒ
ドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(1-メチル-3-(4-メチ
ルピペラジン-1-スルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-
イル)エチル)カルバメート(56D)の合成:
4-メチル-N-(1-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-
ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)ピペラジン-1-スル
ホンアミド(56C)を利用して、実施例19の化合物(19E)の合成について提示し
た方法に従って、標題化合物(56D)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)
-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)
-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-4-メチルピペラジン-1-スルホン
アミド(56E)の合成:
(S)-tert-ブチル(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(3-
ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(1-メチル-3-(4-メ
チルピペラジン-1-スルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2
-イル)エチル)カルバメート(56D)を利用して、実施例14の化合物(14C)の
合成について提示した方法に従って、標題化合物(56E)をアトロプ異性体の混合物と
して調製した。得られた粗生成物を1M NaHCO水溶液でpHを約8に塩基性化し
、酢酸エチルで抽出した。有機層をNaSOで脱水し、濾過し、真空で濃縮し、さら
なる精製なしで次のステップに使用した。
2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-
(6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(1-メチル-
3-(4-メチルピペラジン-1-スルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)
ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド(56F)の合成:
粗製の(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)
エチル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3
-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-4-メチルピペラジン-1-
スルホンアミド(56E、62.9mg、0.101mmol、純度100%と仮定して
)およびDIPEA(17.5μL、0.101mmol)のアセトニトリル(2mL)
中溶液に、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル2-((3bS,4aR)-5,5-
ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-
シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセテート
(56A、38.3mg、0.101mmol)を添加した。1時間撹拌した後、反応混
合物を濾過し、逆相HPLCにより精製して、標題生成物をアトロプ異性体の混合物とし
て得た。
Figure 2022009742000241



MS(m/z)888.35[M+H]
(実施例57)
Figure 2022009742000242



N-((S)-1-(3-(3-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール
-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン
-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR
)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒド
ロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)
アセトアミド(57)の合成:
55Bおよび2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフル
オロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ
[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例10の化合物10Aの合
成について提示した方法に従って、標題化合物(57)をアトロプ異性体の混合物として
調製した。
Figure 2022009742000243



MS(m/z)742.8[M+H]
(実施例58)
Figure 2022009742000244



7-ブロモ-4-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン(58B)の合
成:
58Aを利用して、実施例19の化合物19Bの合成について提示した方法に従って、
標題化合物(58B)を調製した。MS(m/z)352.4[M+H]
7-ブロモ-1,4-ジメチル-1H-インダゾール-3-アミン(58C)の合成:
ジオキサン(10mL)およびDMF(10ml)中の58B(3.0g、8.5mm
ol)に、トリメチルボロキシン(4.8ml、34.1mmol)、水中2M K
(8.5ml)およびPd(PPhCl(600mg、0.8mmol)を
添加した。反応混合物を160℃で5時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcおよび
ブラインで希釈した。混合物をEtOAcで2回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水
し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
MS(m/z)240.1[M+H]
1,4-ジメチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラ
ン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(58D)の合成:
58Cを利用して、実施例19の化合物19Cの合成について提示した方法に従って、
標題化合物(58D)を調製した。MS(m/z)288.2[M+H]
(S)-tert-ブチル(1-(3-(3-アミノ-1,4-ジメチル-1H-インダ
ゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピ
リジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(58
E)の合成:
58Dを利用して、実施例19の化合物19Eの合成について提示した方法に従って、
標題化合物(58E)をアトロプ異性体の混合物として調製した。MS(m/z)576
.2[M+H]
(S)-4-(5-(3-アミノ-1,4-ジメチル-1H-インダゾール-7-イル)
-6-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)ピリジン-2-イル
)-2-メチルブタ-3-イン-2-オール(58F)の合成:
58Eを利用して、実施例19の化合物19Fの合成について提示した方法に従って、
標題化合物(58F)をアトロプ異性体の混合物として調製した。MS(m/z)476
.1[M+H]
N-((S)-1-(3-(3-アミノ-1,4-ジメチル-1H-インダゾール-7-
イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-
イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3
-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1
H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセト
アミド(58G)の合成:
58Fおよび2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフル
オロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ
[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例10の化合物10Aの合
成について提示した方法に従って、標題化合物(58G)をアトロプ異性体の混合物とし
て調製した。
Figure 2022009742000245



MS(m/z)722.2[M+H]
(実施例59)
Figure 2022009742000246



(R)-tert-ブチル4-((5-ブロモ-6-((S)-1-(2-((3bS,
4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テ
トラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1
-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)ピリジン-2-
イル)エチニル)-2,2-ジメチルオキサゾリジン-3-カルボキシレート(59A)
の合成:
2-メチルブタ-3-イン-2-オールの代わりに(R)-tert-ブチル4-エチ
ニル-2,2-ジメチルオキサゾリジン-3-カルボキシレートを利用して、実施例14
における化合物14Dと同様に、標題化合物を調製した。MS(m/z)799[M-H

N-((S)-1-(6-((R)-3-アミノ-4-ヒドロキシブタ-1-イン-1-
イル)-3-(1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-
イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((
3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a
,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾ
ール-1-イル)アセトアミド(59B)の合成:
59A(110mg、0.13mmol)のジオキサン(3mL)中溶液に、20C(
67mg、0.19mmol)、重炭酸ナトリウム(1M、0.41mL)を、続いてP
dCl[P(Ph)(4.8mg、0.06mmol)を添加した。反応物を密
封し、マイクロ波反応器中150℃で20分間加熱した。冷却した時点で、反応混合物を
最初にEtOAcで希釈し、ブライン(2×10mL)で洗浄し、NaSOで脱水し
、濾過し、濃縮した。粗製材料を逆相HPLCにより精製した。生成物を含有するフラク
ションをプールし、ニートなTFAで処理して、標題化合物59Bをアトロプ異性体の混
合物として得た。
Figure 2022009742000247



MS(m/z)805.1[M+H]
(実施例60)
Figure 2022009742000248



2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-
(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(1-メチル-3-(メチル
スルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-イル)エチル)アセ
トアミド(60)の合成:
マイクロ波管中に、化合物61A(20mg、0.026mmol)、1-メチル-4
-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H
-ピラゾール(11mg、0.053mmol)およびPdCl[PPh(2m
g、0.003mmol)を仕込んだ。混合物に1,4-ジオキサン0.5mLおよび重
炭酸ナトリウム水溶液(1M)0.1mLを添加した。混合物をマイクロ波合成器中12
0℃に4分間加熱した。室温に冷却した後、これをEtOAcと水との間で分配した。有
機層を分離し、ブラインで洗浄し、次にMgSOで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物
を逆相HPLCにより精製して、標題化合物60をアトロプ異性体の混合物として得た。
Figure 2022009742000249



MS(m/z):802.16[M+H]
(実施例61)
Figure 2022009742000250



N-((S)-1-(6-クロロ-3-(1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェ
ニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロ
メチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペ
ンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(61A)の合成。
19Dの代わりにN-(1-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,
2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンア
ミド(33C)を利用して、実施例157の化合物157Fの合成について提示した方法
に従って、標題化合物(61A)を調製した。MS(m/z)756.1[M+H]
2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-
(6-(3-(ジメチルアミノ)プロパ-1-イン-1-イル)-3-(1-メチル-3
-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-イル)エ
チル)アセトアミド(61B)の合成:
DMF(0.2mL)中の61A(20mg、0.026mmol)を含有する反応バ
イアルに、N,N-ジメチルプロパ-2-イン-1-アミン(11mg、0.13mmo
l)、PdCl[P(Ph)(1.87mg、0.003mmol)およびジエ
チルアミン(0.02mL、0.26mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンガス
で5分間フラッシュし、次に密封し、マイクロ波反応器中125℃に15分間加熱した。
冷却した時点で、反応混合物を濾過し、逆相HPLCにより精製して、標題生成物をアト
ロプ異性体の混合物として得た。
Figure 2022009742000251



MS(m/z)803.2[M+H]
(実施例62)
Figure 2022009742000252



2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)-N-((1S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1
-(6-(3-ヒドロキシ-3,4-ジメチルペンタ-1-イン-1-イル)-3-(1
-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-
2-イル)エチル)アセトアミド(62)の合成:
3,4-ジメチルペンタ-1-イン-3-オールを利用して、実施例61の化合物61
の合成について提示した方法に従って、標題化合物(62)をアトロプ異性体の混合物と
して調製した。
Figure 2022009742000253



MS(m/z)832.1[M+H]
(実施例63)
Figure 2022009742000254



2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-
(6-(4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(1-メ
チル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-
イル)エチル)アセトアミド(63)の合成:
2,2-ジメチルブタ-3-イン-1-オールを利用して、実施例61の化合物61の
合成について提示した方法に従って、標題化合物(63)をアトロプ異性体の混合物とし
て調製した。
Figure 2022009742000255



MS(m/z)818.2[M+H]
(実施例64)
Figure 2022009742000256



2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)-N-((1S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1
-(6-(3-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-1-イン-1-イル)-3-(1-メチ
ル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-イ
ル)エチル)アセトアミド(64)の合成:
4-メチルペンタ-1-イン-3-オールを利用して、実施例61の化合物61の合成
について提示した方法に従って、標題化合物(64)をアトロプ異性体の混合物として調
製した。
Figure 2022009742000257



MS(m/z)818.1[M+H]
(実施例65)
Figure 2022009742000258



2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-
(3-(1-メチル-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-ビニルピリジン-2-イル)エチル)アセトアミ
ド(65)の合成:
アルゴンを、N-((S)-1-(6-クロロ-3-(1-メチル-3-(メチルスル
ホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-
ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-
(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3
,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(61A、10
0mg、0.13mmol)、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(35.4mg、0.
26mmol)、ジクロロ1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウ
ム(II)ジクロロメタン(10.8mg、0.01mmol)およびトリエチルアミン
(0.06ml、0.43mmol)のEtOH(2.6ml)中溶液に5分間吹き込ん
だ。反応物をマイクロ波反応器中150℃で20分間加熱した。生成物をシリカ上に固体
で装填し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、続いて逆相HPLCにより再度
精製して、標題生成物をアトロプ異性体の混合物として得た。
Figure 2022009742000259



MS(m/z)748.15[M+H]
(実施例66)
Figure 2022009742000260



2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-
(6-(3-エチル-3-ヒドロキシペンタ-1-イン-1-イル)-3-(1-メチル
-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-イル
)エチル)アセトアミド(66)の合成:
3-エチルペンタ-1-イン-3-オールを利用して、実施例61の化合物61の合成
について提示した方法に従って、標題化合物(66)をアトロプ異性体の混合物として調
製した。
Figure 2022009742000261



MS(m/z)832.1[M+H]
(実施例67)
Figure 2022009742000262



1-(アリルオキシ)ブタ-3-エン-2-オール(67B)の合成:
エポキシド67A(3.5g、50mmol)およびアリルアルコール(5.8g、1
00mmol)を圧力ボトル中DMF(100mL)に溶解させた。0℃に冷却した後、
NaH(鉱油中60%懸濁液、2.4g)を少しずつ添加し、アルゴン下20分間撹拌し
た。ボトルを密封し、60℃で終夜加熱した。反応物を氷浴中0℃に冷却し、2N HC
l(100mL)でクエンチした。水層をエーテル(3×100mL)で3回抽出した。
合わせたエーテルを5%LiClおよびブラインで洗浄し、NaSOで脱水し、濾過
し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物67Bを
得た。
Figure 2022009742000263



3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-オール(67C)の合成:
標題化合物(67C)を参照:Angew. Chem. Intl. Ed. 20
05年、44巻、5306~5310頁に従って調製した。H NMRデータ:
Figure 2022009742000264



2H-ピラン-3(6H)-オン(67D)の合成:
標題化合物(67D)を参照:Angew. Chem. Intl. Ed. 20
05年、44巻、5306~5310頁に従って調製した。
3-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン-5-オン(67E)の合成:
NaH(鉱油中60%、0.19g)のDMSO(20mL)中懸濁液に、室温でトリ
メチルスルホニウムヨージド(1.75g、8mmol)を添加した。15分間撹拌した
後、67D(0.6g、6mmol)のDMSO(5mL)中溶液を添加した。室温で5
分間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、5%LiCl水溶液で洗浄した。有
機層をNaSOで脱水し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、標題化合物を得た。
Figure 2022009742000265



3-(トリフルオロメチル)-5,5a,6,6a-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ
[4,5]ピラノ[3,2-c]ピラゾール(67F)の合成:
化合物67E(90mg、0.8mmol)およびトリフルオロ酢酸エチル(0.16
g、1.2mmol)のエーテル中溶液を-78℃に冷却した。LiHMDS(0.18
g、1mmol)を一度に添加した。得られた混合物を-78℃で2時間撹拌した。反応
物を1N HCl水溶液中に注ぎ入れ、水層をエーテルで抽出した。有機層をNaSO
で脱水し、濾過し、真空で濃縮して標題化合物を得、これをさらなる精製なしで使用し
た。MS(m/z)209.06[M+H]
前ステップからの粗製物のエタノール中溶液(20mL)に、濃硫酸(0.5mL)お
よびヒドラジン1水和物(1mL)を添加した。得られた混合物を90℃で5分間加熱し
た。反応が完結した時点で、揮発物を真空で除去して標題化合物を得、これを次のステッ
プに使用した。MS(m/z)205.18[M+H]
エチル2-(3-(トリフルオロメチル)-5,5a,6,6a-テトラヒドロ-1H-
シクロプロパ[4,5]ピラノ[3,2-c]ピラゾール-1-イル)アセテート(67
G)の合成:
化合物67F(100mg、0.49mmol)のDMF(2mL)中溶液に、0℃で
酢酸ブロモエチル(98mg、0.59mmol)および炭酸セシウム(160mg、0
.5mmol)を添加した。反応物を50℃で終夜加熱した。冷却した時点で、混合物を
逆相HPLCにより精製して、標題化合物を得た。MS(m/z)291.19[M+H

2-(3-(トリフルオロメチル)-5,5a,6,6a-テトラヒドロ-1H-シクロ
プロパ[4,5]ピラノ[3,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(67H)の合成:
化合物67G(16mg、0.055mmol)のTHF:水:MeOHの混合物(1
mL:0.5mL:0.5mL)中溶液に、0℃で固体のLiOH1水和物(7mg、0
.165mmol)を添加した。室温で10分間撹拌した後、反応混合物をEtOAc中
に注ぎ入れ、有機物を2N HClで洗浄した。有機層をNaSOで脱水し、濾過し
、真空で濃縮して標題化合物を得、これを次のステップに使用した。MS(m/z)26
3.04[M+H]
N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(3-ヒドロキシ-3
-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(1-メチル-3-(メチルスルホンアミド
)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(3-(トリ
フルオロメチル)-5,5a,6,6a-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[4,5]
ピラノ[3,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(67I)の合成:
2-(3-(トリフルオロメチル)-5,5a,6,6a-テトラヒドロ-1H-シク
ロプロパ[4,5]ピラノ[3,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(67H)および
化合物33Eを利用して、実施例10の化合物10Aの合成について提示した方法に従っ
て、標題化合物(67I)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000266



MS(m/z)784.34[M+H]
(実施例68)
Figure 2022009742000267



N-(7-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-2,2,2-トリフ
ルオロアセトアミド(68A)の合成:
7-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン(33A、500mg、2
.21mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.578mL、3.3
2mmol)のジクロロメタン(5ml)中溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸無水物(6
97mg、3.32mmol)を滴下添加した。反応物を室温に加温し、30分間撹拌し
た。反応混合物を水で洗浄した。水層をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機層を
NaSOで脱水し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製して、標題化合物を得た。
Figure 2022009742000268



N-(7-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-2,2,2-トリフ
ルオロ-N-メチルアセトアミド(68B)の合成:
N-(7-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-2,2,2-トリ
フルオロアセトアミド(68A、100mg、0.31mmol)のDMF(0.6ml
)中撹拌溶液に、カリウムt-ブトキシド(36.6mg、0.33mmol)を添加し
た。溶液が均一になるまで反応物を超音波処理し、反応物を室温で30分間撹拌した。反
応物にヨードメタン(29μL、0.47mmol)を添加した。1時間撹拌した後、反
応物を酢酸エチルで希釈し、水で、続いて0.5M NaCl水溶液で洗浄した。合わせ
た有機層をNaSOで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をさらなる精製な
しで次のステップに使用した。
7-ブロモ-N,1-ジメチル-1H-インダゾール-3-アミン(68C)の合成:
N-(7-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-2,2,2-トリ
フルオロ-N-メチルアセトアミド(68B、104mg)のメタノール(3ml)中溶
液に、8M NaOH(46.6μl)を添加した。30分間撹拌した後、溶液を濃縮し
、酢酸エチル(4mL)で抽出し、水(4mL)で、続いて2M NaCl水溶液(4m
L)で洗浄した。有機層をNaSOで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を
さらなる精製なしで次のステップに使用した。MS(m/z)240.15[M+H]

N,1-ジメチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラ
ン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(68D)の合成:
7-ブロモ-N,1-ジメチル-1H-インダゾール-3-アミン(68C)を利用し
て、実施例19の化合物19Cの合成について提示した方法に従って、標題化合物(68
D)を調製した。MS(m/z)288.22[M+H]
((S)-tert-ブチル(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(3-
ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(1-メチル-3-(メチル
アミノ)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-イル)エチル)カルバメート
(68E)の合成:
N,1-ジメチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロ
ラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(68D)を利用して、実施例55
の化合物55Aの合成について提示した方法に従って、標題化合物(68E)をアトロプ
異性体の混合物として調製した。MS(m/z)576.06[M+H]
(S)-4-(6-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-5-
(1-メチル-3-(メチルアミノ)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-
イル)-2-メチルブタ-3-イン-2-オール(68F)の合成:
((S)-tert-ブチル(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(3
-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(1-メチル-3-(メチ
ルアミノ)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-イル)エチル)カルバメー
ト(68E)を利用して、実施例14の化合物14Cの合成について提示した方法に従っ
て、標題化合物(68F)をアトロプ異性体の混合物として調製した。MS(m/z)4
76.13[M+H]
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4
,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]
ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(
6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(1-メチル-3
-(メチルアミノ)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-イル)エチル)ア
セトアミド(68G)の合成:
(S)-4-(6-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-5
-(1-メチル-3-(メチルアミノ)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2
-イル)-2-メチルブタ-3-イン-2-オール(68F)および2-((3bS,4
aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラ
ヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イ
ル)酢酸を利用して、実施例33の化合物33Fの合成について提示した方法に従って、
標題化合物(68G)を調製した。
Figure 2022009742000269



MS(m/z)722.18[M+H]
(実施例69)
Figure 2022009742000270



N-((S)-1-(3-(3-アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-7-イル)-6
-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2
-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-5,5-ジフ
ルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シク
ロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(
69)の合成:
tert-ブチル(7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロ
ラン-2-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)カルバメートおよび2-(
(3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4
a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラ
ゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例33の化合物33Fの合成について提示した
方法に従って、標題化合物(69)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000271



MS(m/z)713.3[M+H]
(実施例70)
Figure 2022009742000272



N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(スルファモイルアミノ)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-
1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-
((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4
a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラ
ゾール-1-イル)アセトアミド(70)の合成:
化合物57(20mg、0.03mmol)をACN(0.5ml)に溶解させ、塩-
氷浴中で-10℃に冷却した。反応溶液をDABCO(6mg、0.05mmol)、次
にスルファモイルクロリド(5mg、0.04mmol)のACN(0.2ml)中溶液
で処理し、周囲温度に加温した。1時間後、DABCO(2当量)およびスルファモイル
クロリド(1.5当量)のさらなるアリコートを添加した。さらに1.5時間後、反応物
をKHPO緩衝液で希釈し、ブラインとEtOAcとの間で分配した。有機物を分離
し、乾燥し、真空で除去した。残留物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物をアト
ロプ異性体の混合物として得た。
Figure 2022009742000273



MS(m/z)820.9[M+H]
(実施例71)
Figure 2022009742000274



2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4
,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]
ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(
3-(1,4-ジメチル-3-(スルファモイルアミノ)-1H-インダゾール-7-イ
ル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イ
ル)エチル)アセトアミド(71)の合成:
化合物58を利用して、実施例70における70の合成について提示した方法に従って
、標題化合物(71)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000275



MS(m/z)801.0[M+H]
(実施例72)
Figure 2022009742000276



2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-
(6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(1H-インダ
ゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド(72)の合成:
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-
1H-インダゾールおよび2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリ
フルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]
シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例33の化合
物33Fの合成について提示した方法に従って、標題化合物(72)を調製した。
Figure 2022009742000277



MS(m/z)697.2[M+H]
(実施例73)
Figure 2022009742000278



N-((S)-1-(3-(1-アミノイソキノリン-5-イル)-6-(3-ヒドロキ
シ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフ
ルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(ト
リフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4
]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(73)の合成:
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イ
ソキノリン-1-アミンおよび2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(
トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,
4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例33の
化合物33Fの合成について提示した方法に従って、標題化合物(73)をアトロプ異性
体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000279



MS(m/z)723.3[M+H]
(実施例74)
Figure 2022009742000280



N-(7-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(2,2-ジフ
ルオロエチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(74A)の合成:
DCE(2ml)中のN-(7-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル
)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(150mg、0.47mmol)に、iP
NEt(0.122ml、0.7mmol)を、続いて2,2-ジフルオロエチルト
リフルオロメタンスルホネート(100mg、0.47mmol)を添加した。反応物を
周囲温度で15時間撹拌した。反応物をEtOAcと水との間で分配した。有機物を分離
し、乾燥し、真空で除去して標題化合物を得、これを次の反応に直接使用した。MS(m
/z)387.9[M+H]
7-ブロモ-N-(2,2-ジフルオロエチル)-1-メチル-1H-インダゾール-3
-アミン(74B)の合成:
N-(7-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(2,2-ジ
フルオロエチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(0.18g、0.47mm
ol)をMeOH(2ml)に溶解させ、NaOH水溶液(1M、3ml)で処理した。
10分後、反応物を中和し、EtOAcと20%KHPO水溶液との間で分配した。
有機物を分離し、乾燥し、真空で除去して標題化合物を得、これを次の反応に直接使用し
た。MS(m/z)290.1[M+H]
N-(2,2-ジフルオロエチル)-1-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル
-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(74
C)の合成:
74Bを利用して、実施例27における27Dの合成について提示した方法に従って、
標題化合物(74C)を調製した。MS(m/z)338.1[M+H]
Figure 2022009742000281



N-((S)-1-(3-(3-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)-1-メチル
-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン
-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2
-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,
4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピ
ラゾール-1-イル)アセトアミド(74D)の合成:
14Bおよび74Cを利用して、実施例27における27Gの合成について提示した方
法に従って、標題化合物(36C)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000282



MS(m/z)772.5[M+H]
(実施例75)
Figure 2022009742000283



2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4
,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]
ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(
3-(4-フルオロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール
-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン
-2-イル)エチル)アセトアミド(75)の合成:
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例132の化合物132Cの合成につい
て提示した方法に従って、標題化合物(75)をアトロプ異性体の混合物として調製した

Figure 2022009742000284



MS(m/z)804.1[M+H]
(実施例76)
Figure 2022009742000285



2-(3-ブロモピリジン-2-イル)-N-メチルヒドラジンカルボチオアミド(76
B)の合成:
3-ブロモ-2-ヒドラジニルピリジン(1500mg、7.98mmol)をDCM
(50ml)に溶解させ、DCM中のイソチオシアン酸メチル(700mg、9.57m
mol)で滴下添加処理した。反応物を45℃に加熱し、2時間撹拌した。周囲温度に冷
却した後、固体を濾過して、標題化合物を得た。MS(m/z)261.0[M+H]

8-ブロモ-N-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-アミ
ン(76C)の合成:
2-(3-ブロモピリジン-2-イル)-N-メチルヒドラジンカルボチオアミド(1
.6g、6.1mmol)をトルエン中のEDCI HCl(1.76g、9mmol)
で処理し、105℃に加熱した。1時間後、加熱トルエンをデカント処理した。残留物に
O(50ml)を添加した。スラリー液を激しく混合し、100℃に15分間加熱し
た。0℃に冷却した後、得られた固体を濾過して、標題化合物を得た。MS(m/z)2
27.1[M+H]
tert-ブチル(8-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3
-イル)(メチル)カルバメート(76D)の合成:
8-ブロモ-N-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-ア
ミン(0.55g、2.42mmol)をDMF(10ml)に溶解させ、KHMDS(
0.58g、2.91mmol)で処理した。次にジ-tert-ブチルジカルボネート
(0.79g、3.63mmol)を添加した。反応物を周囲温度で2日間撹拌した。反
応物をEtOAcと水との間で分配した。有機物を分離し、乾燥し、真空で除去し、残留
物をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(m
/z)326.9[M+H]
(3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-[1,2,4]トリア
ゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル)ボロン酸(76E)の合成:
tert-ブチル(8-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-
3-イル)(メチル)カルバメート(0.46g、1.41mmol)を、ジオキサンお
よびDMF中のビス(ピナコラト)ジボロン(0.54g)、KOAc(0.41g、0
mol)およびPdCl(PCy(0.05g)と合わせた。アルゴンを反応混
合物中に10分間吹き込み、次に140℃に2時間加熱した。反応物をEtOAcと水と
の間で分配した。有機物を分離し、乾燥し、真空で除去して、標題化合物を、副生成物を
不純物として含む粗生成物として得た。物質を以下の反応に直接使用した。MS(m/z
)293.0[M+H]
Figure 2022009742000286



2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4
,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]
ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(
6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(3-(メチルア
ミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル)ピリジン-2-
イル)エチル)アセトアミド(76F)の合成:
14Bおよび76Eを利用して、実施例27における27Gの合成について提示した方
法に従って、標題化合物(76F)を調製した。
Figure 2022009742000287



MS(m/z)709.2[M+H]
(実施例77)
Figure 2022009742000288



3-アミノ-7-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボニトリル(77
A)の合成:
ジオキサン(32mL)およびDMF(32ml)中の58B(3g、8.5mmol
)に、亜鉛(6.7g、102.3mmol)およびPd(PPhCl(600
mg、0.9mmol)を添加した。反応混合物を160℃で撹拌し、ZnCN(50
0mg、4.3mmol)を反応物に添加した。1時間後、さらにZnCN(500m
g、4.3mmol)のアリコートを添加した。反応物を冷却し、EtOAcおよびブラ
インで希釈した。混合物をEtOAcで2回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、
濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS
(m/z)251.1[M+H]
3-アミノ-1-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサ
ボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-カルボニトリル(77B)の合成:
77Aを利用して、実施例19の化合物19Cの合成について提示した方法に従って、
標題化合物(77B)を調製した。MS(m/z)299.3[M+H]
(S)-tert-ブチル(1-(3-(3-アミノ-4-シアノ-1-メチル-1H-
インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イ
ル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート
(77C)の合成:
77Bを利用して、実施例19の化合物19Eの合成について提示した方法に従って、
標題化合物(77C)をアトロプ異性体の混合物として調製した。MS(m/z)587
.0[M+H]
(S)-3-アミノ-7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エ
チル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-
イル)-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボニトリル(77D)の合成:
77Cを利用して、実施例19の化合物19Fの合成について提示した方法に従って、
標題化合物(77D)をアトロプ異性体の混合物として調製した。MS(m/z)487
.2[M+H]
N-((S)-1-(3-(3-アミノ-4-シアノ-1-メチル-1H-インダゾール
-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン
-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR
)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒド
ロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)
アセトアミド(77E)の合成:
77Dおよび2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフル
オロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ
[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例10の化合物10Aの合
成について提示した方法に従って、標題化合物(77E)をアトロプ異性体の混合物とし
て調製した。
Figure 2022009742000289



MS(m/z)733.3[M+H]
(実施例78)
Figure 2022009742000290



N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-
1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-
((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,
4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピ
ラゾール-1-イル)アセトアミド(78)の合成:
2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b
,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-
c]ピラゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例19の化合物19Gの合成について
提示した方法に従って、標題化合物(78)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000291



MS(m/z)838.9[M+H]
(実施例79)
Figure 2022009742000292



2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-
(6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(3-メチル-
1H-インダゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド(79)の
合成:
(3-カルバモイル-4-クロロフェニル)ボロン酸および2-((3bS,4aR)
-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒド
ロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)
酢酸を利用して、実施例20の化合物20Fの合成について提示した方法に従って、標題
化合物(79)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000293



MS(m/z)711.7[M+H]
(実施例80)
Figure 2022009742000294



2-クロロ-5-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオ
ロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプ
ロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2
-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-
1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)ベンズアミド(80)の合成:
(3-カルバモイル-4-クロロフェニル)ボロン酸および2-((3bS,4aR)
-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒド
ロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)
酢酸を利用して、実施例33の化合物33Fの合成について提示した方法に従って、標題
化合物(80)を調製した。
Figure 2022009742000295



MS(m/z)736.0[M+H]
(実施例81)
Figure 2022009742000296



N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルアミノ)-1H-イ
ンダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル
)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3b
S,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-
テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-
1-イル)アセトアミド(81)の合成:
7-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン(33A)の代わりに7-
ブロモ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン(19B)を利用し
て、実施例68において示した方法に従って、標題化合物(81)をアトロプ異性体の混
合物として調製した。
Figure 2022009742000297



MS(m/z)756.14[M+H]
(実施例82)
Figure 2022009742000298



(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-
1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-
(3-(ジフルオロメチル)-4,4,7,7-テトラフルオロ-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル)アセトアミド(82)の合成:
2-(3-(ジフルオロメチル)-4,4,7,7-テトラフルオロ-4,5,6,7
-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例19の化合物
19Gの合成について提示した方法に従って、標題化合物(82)をアトロプ異性体の混
合物として調製した。
Figure 2022009742000299



MS(m/z)858.8[M+H]
(実施例83)
Figure 2022009742000300



N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-
1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-
(3-(ジフルオロメチル)-5,5a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[g]イ
ンダゾール-1(4H)-イル)アセトアミド(83)の合成:
2-(3-(ジフルオロメチル)-5,5a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[
g]インダゾール-1(4H)-イル)酢酸を利用して、実施例19の化合物19Gの合
成について提示した方法に従って、標題化合物(83)をアトロプ異性体の混合物として
調製した。
Figure 2022009742000301



MS(m/z)798.9[M+H]
(実施例84)
Figure 2022009742000302



N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(2-メトキシアセトアミド)-1-メチ
ル-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イ
ン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4
,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]
ピラゾール-1-イル)アセトアミド(84)の合成:
THF(0.25mL)中の57(13mg、0.017mmol)を含有する反応バ
イアルに、2-メトキシアセチルクロリド(2mg、0.019mmol)およびトリエ
チルアミン(0.004mL、0.026mmol)を添加した。ほとんどの57が消費
されるまで、反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、メタノールに溶
解させ、数滴の2M NaOHで30分間処理した。次に反応混合物をTFAで酸性化し
、逆相HPLCにより精製して、標題化合物84をアトロプ異性体の混合物として得た。
Figure 2022009742000303



MS(m/z)815.2[M+H]
(実施例85)
Figure 2022009742000304



N-(4-クロロ-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフ
ルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シク
ロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)
-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブ
タ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3
-イル)-3-メトキシプロパンアミド(85)の合成:
3-メトキシプロパノイルクロリドを利用して、実施例84の化合物84の合成につい
て提示した方法に従って、標題化合物(85)をアトロプ異性体の混合物として調製した

Figure 2022009742000305



MS(m/z)829.2[M+H]
(実施例86)
Figure 2022009742000306



N-(4-クロロ-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフ
ルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シク
ロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)
-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブ
タ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3
-イル)シクロプロパンカルボキサミド(86)の合成:
シクロプロパンカルボニルクロリドを利用して、実施例84の化合物84の合成につい
て提示した方法に従って、標題化合物(86)をアトロプ異性体の混合物として調製した

Figure 2022009742000307



MS(m/z)811.2[M+H]
(実施例87)
Figure 2022009742000308



N-(4-クロロ-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフ
ルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シク
ロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)
-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブ
タ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3
-イル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド(87)の合成:
イソオキサゾール-5-カルボニルクロリドを利用して、実施例84の化合物84の合
成について提示した方法に従って、標題化合物(87)をアトロプ異性体の混合物として
調製した。
Figure 2022009742000309



MS(m/z)838.1[M+H]
(実施例88)
Figure 2022009742000310



N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(2-ヒドロキシアセトアミド)-1-メ
チル-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-
イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)
-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(88)の合成:
2-クロロ-2-オキソエチルアセテートを利用して、実施例84の化合物84の合成
について提示した方法に従って、標題化合物(88)をアトロプ異性体の混合物として調
製した。
Figure 2022009742000311



MS(m/z)802.1[M+H]
(実施例89)
Figure 2022009742000312



N-(4-クロロ-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフ
ルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シク
ロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)
-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブ
タ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3
-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド(89)の合成:
1-クロロ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルアセテートを利用して、実施
例84の化合物84の合成について提示した方法に従って、標題化合物(89)をアトロ
プ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000313



MS(m/z)829.2[M+H]
(実施例90)
Figure 2022009742000314



(S)-tert-ブチル(1-(3-ブロモ-6-(3-((tert-ブチルジメチ
ルシリル)オキシ)-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2
-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(90A)の合成:
tert-ブチルジメチル((2-メチルブタ-3-イン-2-イル)オキシ)シラン
を利用して、実施例14の化合物(14B)の合成について提示した方法に従って、標題
化合物(90A)を調製した。MS(m/z)609.10[M+H]
(S)-tert-ブチル(1-(3-(3-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-
インダゾール-7-イル)-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)
-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフル
オロフェニル)エチル)カルバメート(90B)の合成。
(S)-tert-ブチル(1-(3-ブロモ-6-(3-((tert-ブチルジメ
チルシリル)オキシ)-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-
2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(90A)および4-クロロ
-1-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-
2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(19C)を利用して、実施例19の化合
物(19E)の合成について提示した方法に従って、標題化合物(90B)をアトロプ異
性体の混合物として調製した。MS(m/z)710.01[M+H]
(S)-メチル(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル
)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル
)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)カルバメート(90C)
の合成:
(S)-tert-ブチル(1-(3-(3-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H
-インダゾール-7-イル)-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ
)-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフ
ルオロフェニル)エチル)カルバメート(90B)(20mg、0.03mmol)およ
びDIPEA(0.08μl、0.06mmol)のジクロロメタン(0.5ml)中溶
液に、クロロギ酸メチル(3.27μl、0.04mmol)を添加した。終夜撹拌した
後、トリフルオロ酢酸(0.5ml)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物
を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、2M KCO水溶液で塩基性化した。有機層を0.
5M NaClで洗浄し、有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物
をアトロプ異性体の混合物として、さらなる精製なしで次のステップに使用した。MS(
m/z)554.13[M+H]
メチル(4-クロロ-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジ
フルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シ
クロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド
)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチル
ブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-
3-イル)カルバメート(90D)の合成:
(S)-メチル(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチ
ル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イ
ル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)カルバメート(90C
)および2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-
3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,
2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例33の化合物(33F)の合成
について提示した方法に従って、標題化合物(90D)をアトロプ異性体の混合物として
調製した。
Figure 2022009742000315



MS(m/z)800.15[M+H]
(実施例91)
Figure 2022009742000316



(S)-tert-ブチル(1-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オ
キシ)-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-
(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン
-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(91A)の
合成。
(S)-tert-ブチル(1-(3-(3-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H
-インダゾール-7-イル)-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ
)-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフ
ルオロフェニル)エチル)カルバメート(90B)(93mg、0.13mmol)のジ
クロロメタン(0.5ml)中溶液に、DIPEA(34.14μl、0.2mmol)
を、続いてトリフルオロ酢酸無水物(25.5μl、0.18mmol)を添加した。室
温で1時間撹拌した後、生成物をジクロロメタンおよび水で抽出した。有機層をNa
で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、
標題化合物を得た。MS(m/z)806.04[M+H]
(S)-tert-ブチル(1-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オ
キシ)-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(4-クロロ-3-(N-エチル
-2,2,2-トリフルオロアセトアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イ
ル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート
(91B)の合成。
(S)-tert-ブチル(1-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)
オキシ)-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(4-クロロ-1-メチル-3
-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジ
ン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(91A)
(20mg、0.02mmol)のDMF(0.5ml)中溶液に、炭酸セシウム(20
.2mg、0.06mmol)を、続いてジエチル硫酸(4.6mg、0.03mmol
)を添加した。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。有
機層をNaSOで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をさらなる精製なしで
次のステップに使用した。
(S)-tert-ブチル(1-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オ
キシ)-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(4-クロロ-3-(エチルアミ
ノ)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,
5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(91C)の合成。
(S)-tert-ブチル(1-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)
オキシ)-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(4-クロロ-3-(N-エチ
ル-2,2,2-トリフルオロアセトアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-
イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメー
ト(21mg)(91B)のメタノール(0.5mL)中溶液に、2M KCO水溶
液(0.25mL)を添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した
。混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、真
空で濃縮した。粗生成物をさらなる精製なしで次のステップに使用した。
(S)-4-(6-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-5-
(4-クロロ-3-(エチルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)ピ
リジン-2-イル)-2-メチルブタ-3-イン-2-オール(91D)の合成。
(S)-tert-ブチル(1-(6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)
オキシ)-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(4-クロロ-3-(エチルア
ミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3
,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(91C)を利用して、実施例90の
化合物(90C)の合成について提示した方法に従って、標題化合物(91D)を調製し
た。MS(m/z)524.55[M+H]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(エチルアミノ)-1-メチル-1H-イ
ンダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル
)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3b
S,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-
テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-
1-イル)アセトアミド(91E)の合成
(S)-4-(6-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-5
-(4-クロロ-3-(エチルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)
ピリジン-2-イル)-2-メチルブタ-3-イン-2-オール(91D)を利用して、
実施例90の化合物(90D)の合成について提示した方法に従って、標題化合物(91
E)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000317



MS(m/z)770.15[M+H]
(実施例92)
Figure 2022009742000318



N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-ウレイド-1H-インダゾー
ル-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジ
ン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4a
R)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒ
ドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル
)アセトアミド(92)の合成。
N-((S)-1-(3-(3-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾー
ル-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジ
ン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4a
R)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒ
ドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル
)アセトアミド(57)(30mg、0.04mmol)の酢酸(0.4ml)中溶液に
、シアン酸カリウム(3.9mg、0.049mmol)の水(0.05ml)中溶液を
添加した。50℃で2時間撹拌した後、反応物を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、
標題生成物をアトロプ異性体の混合物として得た。
Figure 2022009742000319



MS(m/z)785.15[M+H]
(実施例93)
Figure 2022009742000320



N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-((シアノメチル)アミノ)-1-メチル
-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン
-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2
-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,
4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピ
ラゾール-1-イル)アセトアミド(93)の合成。
化合物(91B)を合成する間、硫酸ジエチルの代わりにブロモアセトニトリルを利用
して、実施例91の化合物(91D)の合成について提示した方法に従って、標題化合物
(93)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000321



MS(m/z)828.18[M+H]
(実施例94)
Figure 2022009742000322



N-((S)-1-(3-(3-アセトアミド-4-クロロ-1-メチル-1H-インダ
ゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピ
リジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,
4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テト
ラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-
イル)アセトアミド(94)の合成:
塩化アセチルを利用して、実施例84の化合物84の合成について提示した方法に従っ
て、標題化合物(94)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000323



MS(m/z)784.9[M+H]
(実施例95)
Figure 2022009742000324



N-(4-クロロ-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフ
ルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シク
ロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)
-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブ
タ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3
-イル)プロピオンアミド(95)の合成:
塩化プロピオニルを利用して、実施例84の化合物84の合成について提示した方法に
従って、標題化合物(95)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000325



MS(m/z)798.9[M+H]
(実施例96)
Figure 2022009742000326



N-(4-クロロ-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフ
ルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シク
ロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)
-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブ
タ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3
-イル)イソブチルアミド(96)の合成:
塩化イソブチリルを利用して、実施例84の化合物84の合成について提示した方法に
従って、標題化合物(96)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000327



MS(m/z)813.1[M+H]
(実施例97)
Figure 2022009742000328



N-(4-クロロ-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフ
ルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シク
ロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)
-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブ
タ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3
-イル)-2,2-ジフルオロアセトアミド(97)の合成:
2,2-ジフルオロ酢酸無水物を利用して、実施例84の化合物84の合成について提
示した方法に従って、標題化合物(97)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000329



MS(m/z)820.9[M+H]
(実施例98)
Figure 2022009742000330



N-(4-クロロ-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフ
ルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シク
ロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)
-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブ
タ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3
-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(98)の合成:
2,2,2-トリフルオロ酢酸無水物を利用して、実施例84の化合物84の合成につ
いて提示した方法に従って、標題化合物(98)をアトロプ異性体の混合物として調製し
た。
Figure 2022009742000331



MS(m/z)838.8[M+H]
(実施例99)
Figure 2022009742000332



2-ブロモ-N-(4-クロロ-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)
-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ
-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)ア
セトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-(3-ヒドロキシ-
3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-イン
ダゾール-3-イル)アセトアミド(99A)の合成:
THF(0.25mL)中の57(32mg、0.043mmol)を含有する反応バ
イアルに、2-ブロモアセチルクロリド(7mg、0.047mmol)およびトリエチ
ルアミン(0.009mL、0.06mmol)を添加した。ほとんどの57が消費され
るまで、反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、次の反応に直接使用
した。MS(m/z)862.1[M+H]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)
-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブ
タ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)
エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ
-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1
,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(99B)の合成:
粗製の99A物質をDMF(0.1mL)に溶解させ、室温にて30分間過剰のジメチ
ルアミンで処理した。次に反応混合物をTFAで酸性化し、逆相HPLCにより精製して
、標題化合物99Bをアトロプ異性体の混合物として得た。
Figure 2022009742000333



MS(m/z)829.2[M+H]
(実施例100)
Figure 2022009742000334



N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(2-(ピロリジン-1-イ
ル)アセトアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メ
チルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェ
ニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフ
ルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペン
タ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(100)の合成:
ピロリジンを利用して、実施例99の化合物99Bの合成について提示した方法に従っ
て、標題化合物(100)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000335



MS(m/z)854.4[M+H]
(実施例101)
Figure 2022009742000336



N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(2-(メチルアミノ)アセ
トアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ
-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エ
チル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-
3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,
2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(101)の合成:
メチルアミンを利用して、実施例99の化合物99Bの合成について提示した方法に従
って、標題化合物(101)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000337



MS(m/z)814.2[M+H]
(実施例102)
Figure 2022009742000338



N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(2-(シクロプロピルアミノ)アセトア
ミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メ
チルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェ
ニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフ
ルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペン
タ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(102)の合成:
シクロプロピルアミンを利用して、実施例99の化合物99Bの合成について提示した
方法に従って、標題化合物(102)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000339



MS(m/z)840.2[M+H]
(実施例103)
Figure 2022009742000340



(S)-N-(4-クロロ-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3
-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1
H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセト
アミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-(3-ヒドロキシ-3-
メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-インダゾ
ール-3-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド(103)の合成:
(S)-1-クロロ-1-オキソプロパン-2-イルアセテートを利用して、実施例8
4の化合物84の合成について提示した方法に従って、標題化合物(103)をアトロプ
異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000341



MS(m/z)815.2[M+H]
(実施例104)
Figure 2022009742000342



N-((S)-1-(6-(3-アミノ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-
(1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジ
ン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4a
R)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラ
ヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イ
ル)アセトアミド(104)の合成。
2-メチルブタ-3-イン-2-アミンを利用して、実施例61の化合物(61)の合
成について提示した方法に従って、標題化合物(104)をアトロプ異性体の混合物とし
て調製した。
Figure 2022009742000343



MS(m/z)803.13[M+H]
(実施例105)
Figure 2022009742000344



(S)-tert-ブチル(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6’-ヒドラ
ジニル-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-[3,3’-
ビピリジン]-2-イル)エチル)カルバメート(105A)の合成:
マイクロ波管中に、化合物14B(50mg、0.1mmol)、2-ヒドラジニル-
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリ
ジン(36mg、0.15mmol)、炭酸カリウム(42mg、0.3mmol)およ
びジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(4mg、0.0
05mmol)を仕込んだ。混合物に1,4-ジオキサン(2mL)、水(0.5mL)
およびMeOH(0.3mL)を添加した。混合物をマイクロ波合成器中150℃に10
分間加熱した。室温に冷却した後、反応物をEtOAcと水との間で分配した。有機層を
分離し、ブラインで洗浄し、次にMgSOで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物105Aを得た。MS(m/z)
:524.10[M+H]
Boc-(S)-エチル(6-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル
)エチル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-
3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)カルバメー
ト(105B)の合成:
化合物105A(28mg、0.053mmol)の2-メチルテトラヒドロフラン0
.5mL中反応混合物に、エトキシカルボニルイソチオシアナート(7mg、0.053
mmol)を添加し、反応物を室温で1分間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物を
塩化メチレン0.5mLに溶解させ、これに2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージ
ド(12mg、0.046mmol)を、続いてトリエチルアミン(0.08mL、0.
057mmol)を添加した。反応混合物を室温で1分間撹拌した。溶媒を真空で除去し
、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物105Bを得た。
MS(m/z):621.07[M+H]
(S)-エチル(6-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル
)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル
)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)カルバメート(10
5C)の合成:
化合物105B(14mg、0.023mmol)を塩化メチレン1mLに溶解させ、
これにTFA(0.15mL)を添加した。反応混合物を室温で40分間撹拌した。溶媒
を除去して、標題化合物105CをTFA塩として得た。MS(m/z)521.09[
M+H]
エチル(6-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチ
ル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[
3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3
,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イ
ン-1-イル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジ
ン-3-イル)カルバメート(105D)の合成:
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)酢酸および化合物105Cを利用して、実施例37の化合物3
7Eの合成について提示した方法に従って、標題化合物(105D)を調製した。MS(
m/z)767.18[M+H]
N-((S)-1-(3-(3-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリ
ジン-6-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリ
ジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4
aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラ
ヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イ
ル)アセトアミド(105E)の合成:
化合物105D(15.3mg、0.05mmol)を1,4-ジオキサン2mLに溶
解させ、これに1M重炭酸ナトリウム水溶液0.5mLを添加した。反応混合物をマイク
ロ波中140℃で1時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をRP-HPLCにより精製し
て、標題化合物105Eを得た。
Figure 2022009742000345



MS(m/z):695.30[M+H]
(実施例106)
Figure 2022009742000346



3-ブロモ-6-クロロ-2-ヒドラジニルピリジン(106A)の合成:
3-ブロモ-6-クロロ-2-フルオロピリジン(6g、28.5mmol)のエタノ
ール200mL中混合物に、ヒドラジン1水和物14mLを添加した。反応混合物を室温
で終夜撹拌し、次にほとんどの溶媒を除去した。沈殿物を真空濾過により集めて、標題化
合物106Aを得た。MS(m/z):223.97[M+H]
エチル(8-ブロモ-5-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-
3-イル)カルバメート(106B)の合成:
化合物106Aを利用して、実施例105の化合物105Bの合成について提示した方
法に従って、標題化合物(106B)を調製した。MS(m/z)321.01[M+H

(S)-tert-ブチル(1-(3-(3-アミノ-5-クロロ-[1,2,4]トリ
アゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-
1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチ
ル)カルバメート(106C)の合成:
マイクロ波管中に、化合物117B(48mg、0.1mmol)、化合物106B(
40mg、0.13mmol)、炭酸ナトリウム(33mg、0.03mmol)および
PdCl[PPh(8mg、0.01mmol)を仕込んだ。混合物に1,4-
ジオキサン2.5mLおよび水0.5mLを添加した。混合物をマイクロ波合成器中17
0℃に20分間加熱した。室温に冷却した後、反応物をEtOAcと水との間で分配した
。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次にMgSOで脱水し、濾過し、濃縮した。残
留物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物106Cを得た。MS(m/z):58
3.01[M+H]
(S)-4-(6-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-5-
(3-アミノ-5-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イ
ル)ピリジン-2-イル)-2-メチルブタ-3-イン-2-オール(106D)の合成
化合物106Cを利用して、実施例105の化合物105Cの合成について提示した方
法に従って、標題化合物(106D)を調製した。MS(m/z)483.28[M+H

N-((S)-1-(3-(3-アミノ-5-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,
3-a]ピリジン-8-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1
-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(
(3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a
,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾ
ール-1-イル)アセトアミド(106E)の合成:
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)酢酸および化合物106Dを利用して、実施例37の化合物3
7Eの合成について提示した方法に従って、標題化合物(106E)を調製した。
Figure 2022009742000347



MS(m/z):729.24[M+H]
(実施例107)
Figure 2022009742000348



7-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-オール(107A)の合成:
エタノール(5mL)中のメチル3-ブロモ-2-フルオロベンゾエート(1g、4.
5mmol)を含有する反応バイアルに、メチルヒドラジン(0.29mL、6mmol
)を添加した。反応混合物を密封し、125℃に終夜加熱した。冷却した時点で、反応混
合物を水で処理し、得られた固体を濾取して、標題生成物107Aを得た。MS(m/z
)229.1[M+2H]
Figure 2022009742000349



2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4
,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]
ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(
6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(1-メチル-3
-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-イル)エ
チル)アセトアミド(107B)の合成:
107Aおよび117Bを利用して、実施例117の化合物117Fの合成について提
示した方法に従って、標題化合物(107B)をアトロプ異性体の混合物として調製した

Figure 2022009742000350



MS(m/z)727.1[M+H]
(実施例108)
Figure 2022009742000351



7-ブロモ-4-クロロ-1H-インダゾール-3-アミン(108A)の合成:
マイクロ波バイアル中、3-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(1g、4.26m
mol)のエタノール(5mL)中溶液を、ヒドラジン(0.85mL、17mmol)
で処理し、密封し、マイクロ波反応器中120℃に35分間加熱した。反応物を真空で濃
縮し、粗生成物をEtOAc(30mL)で溶解させ、水(30mL)、次に2M Na
Cl(水溶液、30mL)で洗浄した。有機物をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮し
た。生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(m/
z)247.1[M+H]
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド
(108B)の合成:
108A(161mg、0.65mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(4mg、
0.03mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.28mL、1.6
mmol)のDCM(5ml)中撹拌溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド(156
mg、1.3mmol)を滴下添加した。添加後に氷浴を直ちに除去し、反応物を室温に
加温し、2時間撹拌した。反応物を水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮し
た。粗生成物をEtOH(10mL)に溶解させ、8N NaOH(3.3ml)で処理
した。反応混合物を60℃で0.5時間加熱した。エタノールを真空下に除去し、1.0
HClでpHを約2にし、次にEtOAcで抽出した。有機物をNaSOで乾燥し、
濾過し、濃縮した。生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得
た。MS(m/z)325.9[M+H]
Figure 2022009742000352



N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダ
ゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピ
リジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,
4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テト
ラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-
イル)アセトアミド(108C)の合成:
108Bおよび117Bを利用して、実施例117の化合物117Fの合成について提
示した方法に従って、標題化合物(108C)を調製した。MS(m/z)807.1[
M+H]。HPLC保持時間6.96分(0.1%トリフルオロ酢酸を含む2~98%
アセトニトリル:水、Phenomonex Kinetex C18カラムで8.5分
濃度勾配)。
(実施例109)
Figure 2022009742000353



N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダ
ゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピ
リジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,
4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テ
トラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1
-イル)アセトアミド(109)の合成:
108B、117Bおよび2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(ト
リフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4
]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例117の
化合物117Fの合成について提示した方法に従って、標題化合物(109)を調製した
。MS(m/z)824.2[M+H]。HPLC保持時間7.16分(0.1%トリ
フルオロ酢酸を含む2~98%アセトニトリル:水、Phenomonex Kinet
ex C18カラムで8.5分濃度勾配)。
(実施例110)
Figure 2022009742000354



8-ブロモ-5-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-アミ
ン(110A)の合成:
化合物106B(2.1g、6.6mmol)のジオキサン(90mL)、水(15m
L)およびDMF(9mL)の混合物中溶液に、KOH(0.37g、6.6mmol)
を添加した。混合物を110℃で終夜加熱した。揮発物を真空で除去した後、残留物をシ
リカゲルカラムにより精製して、標題化合物110Aを得た。MS(m/z)248.9
5[M+H]
N-(8-ブロモ-5-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3
-イル)メタンスルホンアミド(110B)の合成
化合物110A(80mg、0.3mmol)のDCM(5mL)中溶液に、DIEA
(0.42g、3mmol)およびメタンスルホニルクロリド(0.19g、2mmol
)を添加した。室温で5分間撹拌した後、揮発物を真空で除去した。残留物をTHF(2
mL)、MeOH(2mL)および2N NaOH(2mL)の混合物に溶解させ、15
分間撹拌した。揮発物を除去した後、残留物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物
を得た。MS(m/z)326.82[M+H]
(S)-tert-ブチル(1-(3-(5-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-
[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル)-6-(3-ヒドロキシ
-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフル
オロフェニル)エチル)カルバメート(110C)の合成:
化合物110Bおよび117Bを利用して、実施例117の化合物117Dの合成につ
いて提示した方法に従って、標題化合物(110C)を調製した。MS(m/z)661
.02[M+H]
(S)-N-(8-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)
-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)
-5-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)メタンス
ルホンアミドTFA塩(110D)の合成:
化合物110Cを利用して、実施例19の化合物19Fの合成について提示した方法に
従って、標題化合物(110D)を調製した。MS(m/z)561.00[M+H]

N-((S)-1-(3-(5-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-[1,2,4
]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチル
ブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル
)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオ
ロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[
1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(110E)の合成:
化合物110Dおよび2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5
-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シク
ロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例10の化合物1
0Aの合成について提示した方法に従って、標題化合物(110E)を調製した。HPL
C保持時間6.63分(0.1%トリフルオロ酢酸を含む2~98%アセトニトリル:水
、Phenomonex Kinetex C18カラム4.6×100mmで8.5分
濃度勾配)。MS(m/z)807.16[M+H]
(実施例111)
Figure 2022009742000355



N-((S)-1-(3-(3-アミノ-5-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,
3-a]ピリジン-8-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1
-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(
(3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4
a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラ
ゾール-1-イル)アセトアミド(111)の合成:
2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b
,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-
c]ピラゾール-1-イル)酢酸および106Dを利用して、実施例106の化合物10
6Eの合成について提示した方法に従って、標題化合物(111)を調製した。
Figure 2022009742000356



MS(m/z):747.30[M+H]
(実施例112)
Figure 2022009742000357



N-(1,4-ジメチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサ
ボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(112
A)の合成:
58Dを利用して、実施例19の化合物19Dの合成について提示した方法に従って、
標題化合物(112A)を調製した。MS(m/z)366.1[M+H]
(S)-tert-ブチル(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(1,4
-ジメチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6-(
3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)エチル)
カルバメート(112B)の合成:
112Aを利用して、実施例19の化合物19Eの合成について提示した方法に従って
、標題化合物(112B)をアトロプ異性体の混合物として調製した。MS(m/z)6
54.4[M+H]
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)
-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)
-1,4-ジメチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(112C
)の合成:
112Bを利用して、実施例19の化合物19Fの合成について提示した方法に従って
、標題化合物(112C)をアトロプ異性体の混合物として調製した。MS(m/z)5
54.2[M+H]
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4
,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]
ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(
3-(1,4-ジメチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イ
ル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イ
ル)エチル)アセトアミド(112D)の合成:
112Cおよび2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフ
ルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペン
タ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例10の化合物10Aの
合成について提示した方法に従って、標題化合物(112D)をアトロプ異性体の混合物
として調製した。
Figure 2022009742000358



MS(m/z)800.6[M+H]
(実施例113)
Figure 2022009742000359



(Z)-3-ブロモ-2-((1,2-ジクロロビニル)オキシ)ベンズアルデヒド(1
13A)の合成:
トリクロロエチレン(2.68mL、30mmol)を、N下60℃でKCO
4.1g、30mmol)で懸濁させた3-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(
2g、9.9mmol)のDMF(8mL)中溶液に30分かけて滴下添加した。反応物
を15時間撹拌し、次に室温に冷却し、酢酸エチル150mLと水100mLとの間で分
配した。有機相をブライン100mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮
した。粗製材料をシリカゲルにより精製して、標題化合物を得た。
5-ブロモ-3-クロロ-1H-ベンゾフロ[3,2-c]ピラゾールベンズアルデヒド
(113B)の合成:
ベンゼンスルホニルヒドラジド(0.57g、3.3mmol)を、室温で113A(
0.9g、3.0mmol)のアセトニトリル(13mL)中溶液に全てを一度で添加し
た。2時間撹拌した後、2M NaOH水溶液(3mL、6mmol)を10分かけて滴
下添加した。溶液を50℃に加熱し、1時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空下
に除去した。残留物をEtOAc(20mL)とHO(15mL)との間で分配した。
有機層をMgSOで脱水し、濾過し、溶媒を真空下に除去して、標題化合物113Bを
得た。
(3-クロロ-1H-ベンゾフロ[3,2-c]ピラゾール-5-イル)ボロン酸(11
3C)の合成:
ジオキサン(5mL)中の113B(200mg、0.73mmol)に、ビス(ピナ
コラト)ジボロン(262mg、1mmol)、酢酸カリウム(0.144g、1mmo
l)およびPd(PPhCl(26mg、0.03mmol)を添加した。反応
混合物を密封し、100℃に1時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次の反応に直接使
用した。MS(m/z)237.1[M+H]
Figure 2022009742000360



N-((S)-1-(3-(3-クロロ-1H-ベンゾフロ[3,2-c]ピラゾール-
5-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-
2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)
-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒド
ロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)
アセトアミド(113D)の合成:
113Cおよび2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフ
ルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペン
タ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例33の化合物33Fの
合成について提示した方法に従って、標題化合物(113D)を調製した。
Figure 2022009742000361



MS(m/z)772.2[M+H]
(実施例114)
Figure 2022009742000362



4-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン(114B)の合成:
114Aを利用して、実施例19の化合物19Bの合成について提示した方法に従って
、標題化合物(114B)を調製した。MS(m/z)178.1[M+H]
7-ブロモ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン(114C)
の合成:
フラスコに114B(3.7g、20.9mmol)およびHSO(35mL)を
仕込み、氷浴中0℃に冷却した。次にNBS(1.9g、10mmol)を添加した。反
応混合物を室温に加温し、氷水で希釈し、濾過して、固体を除去した。母液を飽和NaH
COで塩基性化し、EtOAcで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃
縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(
m/z)256.2[M+H]
4-メトキシ-1-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキ
サボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(114D)の合成:
114Cを利用して、実施例19の化合物19Cの合成について提示した方法に従って
、標題化合物(114D)を調製した。MS(m/z)304.2[M+H]
(S)-tert-ブチル(1-(3-(3-アミノ-4-メトキシ-1-メチル-1H
-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-
イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメー
ト(114E)の合成:
114Dを利用して、実施例19の化合物19Eの合成について提示した方法に従って
、標題化合物(114E)をアトロプ異性体の混合物として調製した。MS(m/z)5
92.1[M+H]
(S)-4-(6-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-5-
(3-アミノ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-
2-イル)-2-メチルブタ-3-イン-2-オール(114F)の合成:
114Eを利用して、実施例19の化合物19Fの合成について提示した方法に従って
、標題化合物(114F)をアトロプ異性体の混合物として調製した。MS(m/z)4
92.2[M+H]
N-((S)-1-(3-(3-アミノ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾー
ル-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジ
ン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4a
R)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒ
ドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル
)アセトアミド(114G)の合成:
114Fおよび2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフ
ルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペン
タ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例10の化合物10Aの
合成について提示した方法に従って、標題化合物(114G)をアトロプ異性体の混合物
として調製した。
Figure 2022009742000363



MS(m/z)738.6[M+H]
(実施例115)
Figure 2022009742000364



(S)-(2-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3,5-ジ
フルオロフェニル)エチル)-6-(3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル)ピリ
ジン-3-イル)ボロン酸(115A)の合成:
(S)-(6-ブロモ-2-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2
-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(117A)
および3,3-ジメチルブタ-1-インを利用して、実施例117の化合物117Bの合
成について提示した方法に従って、標題化合物(115A)を調製した。MS(m/z)
:459.22[M+H]
(S)-tert-ブチル(1-(3-(3-アミノ-5-クロロ-[1,2,4]トリ
アゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル)-6-(3,3-ジメチルブタ-1-イン-
1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバ
メート(115B)の合成:
化合物115Aおよび化合物106Bを利用して、実施例106の化合物106Cの合
成について提示した方法に従って、標題化合物(115B)を調製した。MS(m/z)
:581.14[M+H]
N-((S)-1-(3-(3-アミノ-5-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,
3-a]ピリジン-8-イル)-6-(3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル)ピ
リジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,
4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テト
ラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-
イル)アセトアミド(115C)の合成:
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)酢酸および化合物115Bを利用して、実施例37の化合物3
7Eの合成について提示した方法に従って、標題化合物(115C)を調製した。
Figure 2022009742000365



MS(m/z):727.41[M+H]
(実施例116)
Figure 2022009742000366



N-((S)-1-(3-(3-アミノ-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,
3-a]ピリジン-8-イル)-6-(3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル)ピ
リジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,
4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テト
ラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-
イル)アセトアミド(116A)の合成:
マイクロ波管中に、化合物115C(15mg、0.02mmol)、トリメチルボロ
キシン(9μL、0.06mmol)、炭酸カリウム(8.5mg、0.06mmol)
およびPdCl[PPh(1.5mg、0.002mmol)を仕込んだ。混合
物に1,4-ジオキサン1mLおよび水0.1mLを添加した。混合物をマイクロ波合成
器中160℃に20分間加熱した。室温に冷却した後、これをEtOAcと水との間で分
配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次にMgSOで脱水し、濾過し、濃縮し
た。残留物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物116Aを得た。
Figure 2022009742000367



MS(m/z)707.30[M+H]
化合物116Bを副生成物として得た。MS(m/z):693.23[M+H]
(実施例117)
Figure 2022009742000368



(S)-(6-ブロモ-2-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-
(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(117A)の
合成:
(S)-tert-ブチル(1-(3,6-ジブロモピリジン-2-イル)-2-(3
,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(14A)(6.2g、12.6mm
ol)の2-メチルテトラヒドロフラン(25ml)中溶液に、0℃でTHF中1M L
iHMDS(12.6ml)を滴下添加した。室温で20分間撹拌した後、反応物を真空
で濃縮し、トルエン(30mL)に溶解させ、真空で濃縮し、2-MeTHF(25ml
)に再度溶解させた。得られた溶液に-78℃でホウ酸トリイソプロピル(7.11ml
、37.8mmol)を添加し、続いてヘキサン中1M n-ブチルリチウム(20ml
)を15分かけて滴下添加した。5分間撹拌した後、反応物を0℃に徐々に加温し、4M
NHCl水溶液(75mL)でクエンチした。追加の2-MeTHF(25mL)を
添加し、有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をさらなる
精製なしで次のステップに使用した。MS(m/z)456.87[M+H]
(S)-(2-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3,5-ジ
フルオロフェニル)エチル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-
イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(117B)の合成:
(S)-(6-ブロモ-2-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2
-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(117A)
(5.76g、12.6mmol)、2-メチル-3-ブチン-2-オール(2.44m
l、25.2mmol)およびトリエチルアミン(7.0ml、50.4mmol)のテ
トラヒドロフラン(21ml)中溶液を、アルゴンで脱気した。反応物にCuI(72m
g、0.38mmol)およびPdCl(PPh(2.65g、0.38mmo
l)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、酢酸エ
チルおよび水で抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、シリ
カクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(m/z)460.11
[M+H]
8-ブロモ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4
,3-a]ピリジン-3-アミン(117C)の合成:
3-ブロモ-2-ヒドラジニルピリジンおよび1,1,1-トリフルオロ-2-イソチ
オシアネートエタンを利用して、実施例76における76Cの合成について提示した方法
に従って、標題化合物(117C)を調製した。MS(m/z)295.0[M+H]

(S)-tert-ブチル(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(3-ヒ
ドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(3-((2,2,2-トリフ
ルオロエチル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル
)ピリジン-2-イル)エチル)カルバメート(117D)の合成:
マイクロ波バイアル中、(S)-(2-(1-((tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノ)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メ
チルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(117B、30mg、
0.07mmol)を、ジオキサン(1ml)中の8-ブロモ-N-(2,2,2-トリ
フルオロエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-アミン(1
17C、19mg、0.07mmol)、PdCl(PPh(2mg、5mol
%)、KCO(2M水溶液65ml)およびLiCl(1mg)と合わせた。アルゴ
ンを反応溶液中に5分間吹き込んだ。反応物をマイクロ波反応器中155℃で15分間加
熱した。周囲温度に冷却した後、反応物をEtOAcと水との間で分配した。有機物を分
離し、乾燥し、真空で除去し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製
して、標題化合物(117D)を得た。MS(m/z)631.0[M+H]
(S)-4-(6-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-5-
(3-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[4
,3-a]ピリジン-8-イル)ピリジン-2-イル)-2-メチルブタ-3-イン-2
-オール(117E)の合成:
化合物117Dを利用して、実施例19の化合物19Fの合成について提示した方法に
従って、標題化合物(117E)を調製した。
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4
,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]
ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(
6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(3-((2,2
,2-トリフルオロエチル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジ
ン-8-イル)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド(117F)の合成:
化合物117Eを利用して、実施例37の化合物37Eの合成について提示した方法に
従って、標題化合物(117F)を調製した。
Figure 2022009742000369



MS(m/z)777.1[M+H]
(実施例118)
Figure 2022009742000370



N-((S)-1-(3-(5-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-[1,2,4
]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル)-6-(3,3-ジメチルブタ-1-
イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)
-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(118)の合成:
化合物115Cを利用して、実施例19の化合物19Dの合成について提示した方法に
従って、標題化合物(118)を調製した。
Figure 2022009742000371



MS(m/z):805.78[M+H]
(実施例119)
Figure 2022009742000372



(S)-tert-ブチル(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(スルファモイ
ルアミノ)-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ
-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エ
チル)カルバメート(119A)の合成:
55Aを利用して、実施例70における70の合成について提示した方法に従って、標
題化合物(119A)をアトロプ異性体の混合物として調製した。MS(m/z)675
.0[M+H]
119Bの合成:
119Aを利用して、実施例19における19Fの合成について提示した方法に従って
、標題化合物(119B)をアトロプ異性体の混合物として調製した。MS(m/z)5
75.2[M+H]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(スルファモイルアミノ)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-
1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-
((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,
4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピ
ラゾール-1-イル)アセトアミド(119C)の合成:
119Bおよび2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロ
メチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペ
ンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例10における10A
の合成について提示した方法に従って、標題化合物(119C)をアトロプ異性体の混合
物として調製した。
Figure 2022009742000373



MS(m/z):839.8[M+H]
(実施例120)
Figure 2022009742000374



5-ブロモ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン(120A)の合成:
6-(ブロモピリジン-2-イル)メチルアミン(4.0g、21.4mmol)を、
0℃で無水酢酸(10ml)に滴下添加した。反応物を室温に加温し、反応物にp-トル
エンスルホン酸(4.07g、20.4mmol)を添加した。反応物をマイクロ波反応
器中140℃で25分間加熱した。反応物を真空で濃縮し、粗生成物を水に溶解させ、1
N NaOH水溶液を用いてpHを約9に調節し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を
NaSOで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精
製して、標題化合物を得た。MS(m/z)213.06[M+H]
5-ブロモ-3-メチル-1-ニトロイミダゾ[1,5-a]ピリジン(120B)の合
成:
酢酸(15ml)中の5-ブロモ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン(12
0A)(3.0g、14.2mmol)に、70%HNO(0.82ml)および濃H
SO(0.82ml)の酢酸(8ml)中溶液を滴下添加した。反応の間発熱があっ
た。室温で45分間撹拌した後、得られた溶液を氷およびブラインの撹拌混合物(150
mL)に添加した。冷却した溶液に8M NaOH水溶液(4.3mL)を添加した。黄
色沈殿物を濾過し、水で洗浄した。粗生成物をさらなる精製なしで次のステップに使用し
た。MS(m/z)255.95[M+H]
N-(5-ブロモ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-2,2,
2-トリフルオロアセトアミド(120C)の合成:
5-ブロモ-3-メチル-1-ニトロイミダゾ[1,5-a]ピリジン(120B)(
0.30g、1.17mmol)およびトリフルオロ酢酸無水物(0.5ml、3.51
mmol)のトリフルオロ酢酸(4.2ml)中溶液に、亜鉛末(0.15g、2.34
mmol)を少しずつ添加した。反応により強い発熱がある。完結した時点で、反応物を
真空で濃縮し、EtOAcおよび飽和NaHCO水溶液で抽出した。有機層をNa
で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(m/z)322.018
[M+H]
5-ブロモ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-アミン(120D)の合
成:
N-(5-ブロモ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-2,2
,2-トリフルオロアセトアミド(120C)(50mg、0.16mmol)のメタノ
ール中7Nアンモニア(1ml)中溶液を、マイクロ波反応器中70℃で30分間加熱し
た。反応物を真空で濃縮した。得られた粗製の混合物をEtOAcに懸濁し、真空で濃縮
し、真空乾固した。粗生成物をさらなる精製なしで次のステップに使用した。MS(m/
z)228.12[M+H]
N-(5-ブロモ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)メタンスル
ホンアミド(120E)の合成:
5-ブロモ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-アミン(120D)(
35mg)およびトリエチルアミン(48ul、0.34mmol)のジクロロメタン(
0.5ml)中溶液に、メタンスルホニルクロリド(24μl、0.31mmol)を添
加した。室温で30分間撹拌した後、THF中2Mメチルアミン(0.250mL)を添
加し、反応物を真空で濃縮した。粗生成物を2-プロパノール(2.0mL)に溶解させ
、反応物に1.0M NaOH水溶液(2.0mL)を添加した。室温で1.5時間撹拌
した後、反応物をAcOH(180uL)で酸性化し、得られた混合物を真空で濃縮した
。混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、真
空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(
m/z)305.88[M+H]
(S)-tert-ブチル(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(3-ヒ
ドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(3-メチル-1-(メチルス
ルホンアミド)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2-イル)エチ
ル)カルバメート(120F)の合成:
N-(5-ブロモ-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)メタンス
ルホンアミド(120E)(50mg、0.16mmol)、(S)-(2-(1-((
tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル
)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル
)ボロン酸(117B)(90.8mg、0.20μmol)およびジクロロビス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(II)(11.5mg、0.016mmol)のジオ
キサン(1.2ml)中溶液を、アルゴンでパージした。反応物に1M NaCO
溶液(0.4ml)を添加し、溶液をアルゴンでパージし、マイクロ波反応器中120℃
で30分間加熱した。得られた溶液にブライン中5%AcOH(10mL)を添加し、E
tOAcで2回抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、シリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をアトロプ異性体の混合物として
得た。MS(m/z)639.94[M+H]
(S)-N-(5-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)
-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)
-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)メタンスルホンアミド(12
0G)の合成:
(S)-tert-ブチル(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(3-
ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(3-メチル-1-(メチル
スルホンアミド)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2-イル)エ
チル)カルバメート(120F)(75mg,0.12mmol)をDCM(1.0mL
)およびTFA(0.5mL)に溶解させ、室温で30分間撹拌した。得られた溶液を真
空で濃縮し、酢酸エチルおよび飽和NaHCO水溶液で、続いて水で抽出した。有機層
をNaSOで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をアトロプ異性体の混合物
としてさらなる精製なしで次のステップに使用した。MS(m/z)540.12[M+
H]
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4
,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]
ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(
6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(3-メチル-1
-(メチルスルホンアミド)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2
-イル)エチル)アセトアミド(120H)の合成:
(S)-N-(5-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル
)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル
)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)メタンスルホンアミド(1
20G)を利用して、実施例33の化合物(33F)の合成について提示した方法に従っ
て、標題化合物(120H)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000375



MS(m/z)786.13[M+H]
(実施例121)
Figure 2022009742000376



2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-
(6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(3-メチル-
1-(メチルスルホンアミド)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-
2-イル)エチル)アセトアミド(121)の合成:
(S)-N-(5-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル
)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル
)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)メタンスルホンアミド(1
20G)および2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメ
チル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペン
タ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例33の化合物(33F
)の合成について提示した方法に従って、標題化合物(121)をアトロプ異性体の混合
物として調製した。
Figure 2022009742000377



MS(m/z)804.15[M+H]
(実施例122)
Figure 2022009742000378



(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(スルファモイルアミノ)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-
1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-
(3-(ジフルオロメチル)-4,4,7,7-テトラフルオロ-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル)アセトアミド(122)の合成:
119Bおよび2-(3-(ジフルオロメチル)-4,4,7,7-テトラフルオロ-
4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施
例10の化合物10Aの合成について提示した方法に従って、標題化合物(122)をア
トロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000379



MS(m/z):859.3[M+H]
(実施例123)
Figure 2022009742000380



N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-((N-メチルスルファモイ
ル)アミノ)-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブ
タ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)
エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ
-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1
,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(123)の合成:
57およびメチルスルファモイルクロリドを利用して、実施例70における70の合成
について提示した方法に従って、標題化合物(123)をアトロプ異性体の混合物として
調製した。
Figure 2022009742000381



MS(m/z)835.8[M+H]
(実施例124)
Figure 2022009742000382



(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-
1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-
(3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-
1-イル)アセトアミド(124)の合成:
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル
)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル
)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(
19F)および2-(3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1
H-インダゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例10の化合物10Aの合成につい
て提示した方法に従って、標題化合物(124)をアトロプ異性体の混合物として調製し
た。
Figure 2022009742000383



MS(m/z)804.18[M+H]
(実施例125および126)
Figure 2022009742000384



3-クロロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール(125A)の合成:
4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-オール(0.41g、3.
0mmol)のトリクロロホスフェート(1.5ml)中溶液を、アルゴン下マイクロ波
反応器中225℃で15分間加熱した。反応物を真空で濃縮し、0℃でl.0N NaO
H水溶液にて注意深くクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNaSO
乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化
合物を得た。MS(m/z)157.14[M+H]
エチル2-(3-クロロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イ
ル)アセテートとエチル2-(3-クロロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イン
ダゾール-1-イル)アセテートとの1:5混合物(125B)の合成:
3-クロロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール(125A)のDM
F(1.6ml)中溶液に、NaH(鉱油中60%)(74.9mg、1.95mmol
)を少しずつ添加した。室温で15分間撹拌した後、ブロモ酢酸エチル(0.22ml、
1.95mmol)を0℃で滴下添加した。反応物を室温に加温し、2時間撹拌した。反
応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層をNa
SOで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して
、標題化合物をエチル2-(3-クロロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダ
ゾール-2-イル)アセテートとエチル2-(3-クロロ-4,5,6,7-テトラヒド
ロ-1H-インダゾール-1-イル)アセテートとの1:5混合物(125B)として得
た。MS(m/z)243.11[M+H]
2-(3-クロロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イル)酢
酸と2-(3-クロロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル
)酢酸との1:5混合物(125C)の合成:
メタノール(250μl)中のエチル2-(3-クロロ-4,5,6,7-テトラヒド
ロ-2H-インダゾール-2-イル)アセテートとエチル2-(3-クロロ-4,5,6
,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル)アセテートとの1:5混合物(1
25B)(15mg、61.8μmol)に、2M LiOH水溶液(62μl)を添加
した。反応物を50℃で1.5時間加熱した。混合物を真空で濃縮し、2-メチルテトラ
ヒドロフラン(2mL)および0.1N HCl(1.3mL)で抽出した。有機層をN
SOで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をさらなる精製なしで次のステ
ップに使用した。MS(m/z)215.14[M+H]
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-
1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-
(3-クロロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-2-イル)アセト
アミド(125D)および(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(
メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3
-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロ
フェニル)エチル)-2-(3-クロロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダ
ゾール-1-イル)アセトアミド(126)の合成。
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル
)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル
)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(
19F)の遊離塩基型および2-(3-クロロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-
インダゾール-2-イル)酢酸と2-(3-クロロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1
H-インダゾール-1-イル)酢酸との1:5混合物(125C)を利用して、実施例3
3の化合物33Fの合成について提示した方法に従って、標題化合物(125Dおよび1
26)をアトロプ異性体の混合物として共に調製した。位置異性体を逆相HPLCにより
分離して、標題生成物を得た。(125D):
Figure 2022009742000385



MS(m/z)770.24[M+H]
(実施例127)
Figure 2022009742000386



N-((S)-1-(6-(3-アミノ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-
(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-
イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((
3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,
5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾー
ル-1-イル)アセトアミド(127)の合成:
2-メチルブタ-3-イン-2-アミンを利用して、実施例142の化合物142の合
成について提示した方法に従って、標題化合物(127)をアトロプ異性体の混合物とし
て調製した。
Figure 2022009742000387



MS(m/z)838.3[M+H]
(実施例128)
Figure 2022009742000388



N1,N1-ジメチル-N2-(2-メチルブタ-3-イン-2-イル)エタン-1,2
-ジアミン(128A)の合成:
アルゴンを2-メチルブタ-3-イン-2-イルアセテート(15.96mg、126
.5μmol)、塩化銅(0.75mg、7.59μmol)、トリエチルアミン(17
.63μl、126.5μmol)およびN,N-ジメチルエチレンジアミン(20.7
3μl、189.74μmol)のDMF(0.2ml)中溶液に吹き込んだ。反応物を
マイクロ波反応器中110℃で5分間加熱した。反応物を室温に冷却し、次の反応に直接
使用した。
N-((S)-1-(6-(3-アミノ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-
(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-
イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((
3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,
5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾー
ル-1-イル)アセトアミド(128B)の合成:
反応物中に、DMF(0.2mL)中の157F(20mg、25.3μmol)、C
uI(1mg、5.06μmol)およびPdCl(PPh(3.55mg、5
.06μmol)を添加した。アルゴンを反応物に吹き込み、ジエチルアミン(39μl
、379μmol)を添加した。反応物をマイクロ波反応器中125℃で15分間加熱し
た。過剰のアミンを真空下に除去し、生成物を逆相HPLCにより精製して、標題生成物
128Bをアトロプ異性体の混合物として得た。
Figure 2022009742000389



MS(m/z)908.3[M+H]
(実施例129)
Figure 2022009742000390



(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-
1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-
(2,3-ジクロロフェニル)アセトアミド(129)の合成:
19Fおよび2-(2,3-ジクロロフェニル)酢酸を利用して、実施例10における
10Aの合成にて提示した方法に従って、標題化合物(129)をアトロプ異性体の混合
物として調製した。
Figure 2022009742000391



MS(m/z)762.3[M+H]
(実施例130)
Figure 2022009742000392



2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4
,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]
ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(
6-(3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(5-メトキシ-3-(メチ
ルスルホンアミド)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル)ピ
リジン-2-イル)エチル)アセトアミド(130)の合成:
塩化メチレン0.5mLに溶解させた化合物115C(15mg、0.2mmol)に
、トリエチルアミン(37μL、0.2mmol)を、続いてメタンスルホニルクロリド
(8μL、0.1mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応物
を塩化メチレンおよび水で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し
、濃縮した。残留物をメタノール1mLに溶解させ、これに15%NaOH水溶液0.1
mLを添加した。混合物を40℃で終夜、次に60℃で7時間撹拌した。溶媒を除去し、
残留物をRP-HPLCにより精製して、標題化合物130を得た。
Figure 2022009742000393



MS(m/z):801.65[M+H]
(実施例131)
Figure 2022009742000394



(S)-tert-ブチル(1-(3-ブロモ-6-(3,3-ジメチルブタ-1-イン
-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カル
バメート(131A)の合成:
化合物14Aおよび3,3-ジメチルブタ-1-インを利用して、実施例4の化合物4
Fの合成について提示した方法に従って、標題化合物(131A)を調製した。MS(m
/z)494.92[M+H]
(S)-tert-ブチル(1-(3-(3-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-
インダゾール-7-イル)-6-(3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジ
ン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(131B
)の合成:
化合物131Aおよび化合物19Cを利用して、実施例19の化合物19Eの合成につ
いて提示した方法に従って、標題化合物(131B)をアトロプ異性体の混合物として調
製した。MS(m/z)594.44[M+H]
(S)-7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-
(3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)-4-クロロ-1
-メチル-1H-インダゾール-3-アミン(131C)の合成:
化合物131Bを利用して、実施例105の化合物105Cの合成について提示した方
法に従って、標題化合物(131C)をアトロプ異性体の混合物として調製した。MS(
m/z)494.26[M+H]
N-((S)-1-(3-(3-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール
-7-イル)-6-(3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル
)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(
ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-
シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミ
ド(131D)の合成:
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)酢酸および化合物131Cを利用して、実施例37の化合物3
7Eの合成について提示した方法に従って、標題化合物131Dをアトロプ異性体の混合
物として調製した。MS(m/z)740.35[M+H]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル)
ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS
,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テ
トラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1
-イル)アセトアミド(131E)の合成:
化合物131Dを利用して、実施例19の化合物19Dの合成について提示した方法に
従って、標題化合物(131E)を調製した。
Figure 2022009742000395



MS(m/z):818.15[M+H]
(実施例132)
Figure 2022009742000396



7-ブロモ-4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン(132A)
の合成:
4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン(4.3g、26mmo
l)の濃硫酸(26ml)中溶液を0℃に冷却し、次にN-ブロモスクシンイミド(4.
64g、26mmol)で3回に分けて処理した。反応物を室温にゆっくり上げ、15時
間撹拌した。反応物を水で注意深くクエンチし、濾過し、濾液を中和した。次に中和した
溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料をシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(m/z)246
.1[M+H]
N-(7-ブロモ-4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタン
スルホンアミド(132B)の合成:
132Aから出発して、実施例108の108Bと同様に、標題化合物を調製した。M
S(m/z)320.3[M-H]
Figure 2022009742000397



2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-
(3-(4-フルオロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾー
ル-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジ
ン-2-イル)エチル)アセトアミド(132C)の合成:
132B、117Bおよび2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(ト
リフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4
]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例117の
化合物117Fの合成について提示した方法に従って、標題化合物(132C)をアトロ
プ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000398



MS(m/z)822.1[M+H]
(実施例133)
Figure 2022009742000399



2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4
,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]
ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(
6-(3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(5-メチル-3-(メチル
スルホンアミド)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル)ピリ
ジン-2-イル)エチル)アセトアミド(133)の合成:
化合物116Aを利用して、実施例19の化合物19Dの合成について提示した方法に
従って、標題化合物(133)を調製した。
Figure 2022009742000400



MS(m/z):785.31[M+H]
(実施例134)
Figure 2022009742000401



2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4
,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]
ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(
6-(3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(3-(メチルスルホンアミ
ド)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル)ピリジン-2-イ
ル)エチル)アセトアミド(134)の合成:
化合物116Bを利用して、実施例19の化合物19Dの合成について提示した方法に
従って、標題化合物(134)を調製した。
Figure 2022009742000402



MS(m/z):771.12[M+H]
(実施例135)
Figure 2022009742000403



N-((S)-1-(5-アミノ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホ
ンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ
-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エ
チル)-2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)
-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1
,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(135A)の合成:
2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b
,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-
c]ピラゾール-1-イル)酢酸および化合物182Hを利用して、実施例139の化合
物139Aの合成について提示した方法と同様に、標題化合物(135A)を調製できる
。MS(m/z):853.26[M+H]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-
1-イル)-5-メトキシピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)
エチル)-2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル
)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[
1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(135B)の合成:
化合物135A(25mg、0.029mmol)のMeOH(1mL)中溶液に、亜
硝酸t-ブチル(15mg、0.15mmol)を添加した。得られた溶液を50℃で2
時間加熱した。揮発物を真空で除去し、残留物を逆相HPLCにより精製して、標題化合
物をアトロプ異性体の混合物として得た。
Figure 2022009742000404



MS(m/z)868.24[M+H]
(実施例136)
Figure 2022009742000405



7-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール(136A)の合成:
化合物19B(150mg、0.58mmol)をMe-THFに溶解させ、亜硝酸t
ert-ブチル(0.21ml、1.73mmol)で処理した。反応物を75℃に2時
間加熱した。反応物をEtOAcおよび飽和NaCl水溶液で希釈した。有機物を分離し
、乾燥し、真空で除去し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して
、標題化合物(136A)を得た。MS(m/z)247.0[M+H]
(S)-tert-ブチル(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール
-7-イル)-6-エチニルピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル
)エチル)カルバメート(136B)の合成:
マイクロ波バイアル中、(S)-(2-(1-((tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノ)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メ
チルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(117B、35mg、
0.08mmol)を、ジオキサン(1ml)中の7-ブロモ-4-クロロ-1-メチル
-1H-インダゾール(136A、19mg、0.08mmol)、PdCl(PCy
(6mg)およびNaHCO(1M水溶液228μl)と合わせた。アルゴンを
反応溶液中に5分間吹き込んだ。反応物をマイクロ波反応器中155℃で15分間加熱し
た。周囲温度に冷却した後、反応物をEtOAcと水との間で分配した。有機物を分離し
、乾燥し、真空で除去し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して
、標題化合物(136B)を得た。MS(m/z)523.2[M+H]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)
-6-エチニルピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4
,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]
ピラゾール-1-イル)アセトアミド(136C)の合成:
化合物136Bを利用して、実施例19の化合物19Fの合成について提示した方法に
従って、標題化合物(136C)を調製した。MS(m/z):423.1[M+H]

N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)
-6-エチニルピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4
,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]
ピラゾール-1-イル)アセトアミド(136D)の合成:
化合物136Cおよび2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5
-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シク
ロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例10の化合物1
0Aの合成について提示した方法に従って、標題化合物(136D)を調製した。
Figure 2022009742000406



MS(m/z):669.1[M+H]
(実施例137)
Figure 2022009742000407



(S)-tert-ブチル(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール
-7-イル)-6-エチニルピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル
)エチル)カルバメート(137A)の合成:
マイクロ波バイアル中、(S)-(2-(1-((tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノ)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メ
チルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(117B、35mg、
0.08mmol)を、ジオキサン(1ml)中の7-ブロモ-4-クロロ-1-メチル
-1H-インダゾール(136A、19mg、0.08mmol)、PdCl(PPh
(5mg)およびKCO(2M水溶液95μl)と合わせた。アルゴンを反応
溶液中に5分間吹き込んだ。反応物をマイクロ波反応器中115℃で15分間加熱した。
周囲温度に冷却した後、反応物をEtOAcと水との間で分配した。有機物を分離し、乾
燥し、真空で除去し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標
題化合物をアトロプ異性体の混合物として得た。MS(m/z)581.0[M+H]

(S)-4-(6-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-5-
(4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-イル)-2
-メチルブタ-3-イン-2-オール(137B)の合成:
化合物137Aを利用して、実施例19の化合物19Fの合成について提示した方法に
従って、標題化合物(137B)をアトロプ異性体の混合物として調製した。MS(m/
z)481.1[M+H]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)
-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)
-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジ
フルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シ
クロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド
(137C)の合成:
化合物137Bおよび2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5
-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シク
ロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例10の化合物1
0Aの合成について提示した方法に従って、標題化合物(137C)をアトロプ異性体の
混合物として調製した。
Figure 2022009742000408



MS(m/z):727.1[M+H]
(実施例138)
Figure 2022009742000409



2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4
,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]
ピラゾール-1-イル)-N-((S)-1-(3-(3-(ジフルオロメチル)-[1
,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3
-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロ
フェニル)エチル)アセトアミド(138)の合成:
化合物117Bおよび8-ブロモ-5-クロロ-3-(ジフルオロメチル)-[1,2
,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンを利用して、実施例106の化合物106Eの
合成について提示した方法に従って、標題化合物(138)を調製した。
Figure 2022009742000410



MS(m/z):730.22[M+H]
(実施例139)
Figure 2022009742000411



N-((S)-1-(5-アミノ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホ
ンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ
-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エ
チル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-
3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,
2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(139A)の合成:
化合物182Hを利用して、実施例19の化合物19Gの合成について提示した方法に
従って、標題化合物(139A)をアトロプ異性体の混合物として調製した。MS(m/
z):835.67[M+H]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-
1-イル)-5-メトキシピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)
エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ
-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1
,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(139B)の合成:
化合物139Aを利用して、実施例135の化合物135Aの合成について提示した方
法に従って、標題化合物(139B)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000412



MS(m/z)850.52[M+H]
(実施例140)
Figure 2022009742000413



Figure 2022009742000414



tert-ブチル(((1R,2S,3R,5R)-2-(メトキシメトキシ)ビシクロ
[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ジメチルシラン(140A)の合成:
(1R,2S,3R,5R)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ビ
シクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オール(10.4g、45.6mmol、JACS
、2007年、129巻、4456~4462頁に既に報告されている合成)、DIPE
A(31.7ml、182.4mmol)およびDMAP(556mg、4.56mmo
l)のジクロロメタン(90mL)中溶液に、0℃でクロロメチルメチルエーテル(14
.6ml、182.4mmol)を添加した。混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。得
られた溶液を真空で濃縮し、EtOAcおよび水で2回抽出した。合わせた有機層をMg
SOで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をさらなる精製なしで次のステップ
に使用した。
Figure 2022009742000415



(1R,2S,3R,5R)-2-(メトキシメトキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン-3-オール(140B)の合成:
tert-ブチル(((1R,2S,3R,5R)-2-(メトキシメトキシ)ビシク
ロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)オキシ)ジメチルシラン(140A)(12.4
g)のTHF(100ml)中粗製溶液に、THF中1Mテトラブチルアンモニウムフル
オリド(64mL)を添加した。室温で2時間撹拌した後、混合物を真空で部分的に濃縮
し、EtOAcおよび水で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO
で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得られた混合物を25%EtOAcおよびヘキサ
ン中でスラリー化し、固体を濾過し、濾液をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
て、標題化合物を得た。
Figure 2022009742000416



(1R,2S,5R)-2-(メトキシメトキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3
-オン(140C)の合成:
(1R,2S,3R,5R)-2-(メトキシメトキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキ
サン-3-オール(140B)(5.8g、36.7mmol)およびNaHCO(4
.62g、55.1mmol)のジクロロメタン(75ml)中混合物に、デス-マーチ
ンペルヨージナン(17.1g、40.37mmol)を-15℃で少しずつ添加した。
混合物を室温にゆっくり加温し、1時間撹拌した。完結した時点で、反応物を0℃に冷却
し、1M NaHCO水溶液(150ml)を添加した。ガスの発生が止むまで溶液を
撹拌し、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで2回逆抽出し、有機層を合わせ、N
SOで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得られた混合物を25%EtOおよび
ヘキサン中でスラリー化し、固体を濾過し、濾液を真空で濃縮し、次にシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
Figure 2022009742000417



(3bS,4aR)-エチル5-(メトキシメトキシ)-3b,4,4a,5-テトラヒ
ドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-3-カル
ボキシレート(140D)の合成:
(1R,2S,5R)-2-(メトキシメトキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-
3-オン(140C)(4.4g、28.2mmol)のエタノール(28ml)中溶液
に、0℃で21%NaOEtのEtOH中溶液(11.0ml、29.6mmol)を添
加した。室温で5分間撹拌した後、シュウ酸ジエチル(4.02ml、29.6mmol
)を添加し、反応物を70℃で45分間撹拌した。完結した時点で、混合物を真空で濃縮
し、酢酸(15ml)および水(2ml)に溶解させ、ヒドラジン水和物(2.82g、
56.4mmol)を0℃でゆっくり添加した。反応物をマイクロ波反応器中120℃で
10分間加熱した。混合物を真空で濃縮し、2-メチルテトラヒドロフランおよび水で2
回抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、
濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(m/
z)252.84[M+H]
(3bS,4aR)-エチル5-ヒドロキシ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H
-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-3-カルボキシレー
ト(140E)の合成:
(3bS,4aR)-エチル5-(メトキシメトキシ)-3b,4,4a,5-テトラ
ヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-3-カ
ルボキシレート(140D)(1.2g、4.76mmol)の1:1AcOH:H
(5ml)中溶液を、マイクロ波反応器中130℃で10分間加熱した。得られた混合物
を真空で濃縮し、EtOAcおよび水で3回抽出した。合わせた有機層をNaSO
乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマ
トグラフィーにより部分的に精製した。MS(m/z)208.98[M+H]
(3bS,4aR)-エチル2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-
5-ヒドロキシ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-2H-シクロプロパ[3,4]シ
クロペンタ[1,2-c]ピラゾール-3-カルボキシレート(140F)の合成:
(3bS,4aR)-エチル5-ヒドロキシ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1
H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-3-カルボキシレ
ート(140E)(990mg)のDMF(10ml)中溶液に、炭酸セシウム(2.3
2g、7.14mmol)を、続いてtert-ブチルブロモアセテート(0.70ml
、4.76mmol)を添加した。反応物を45℃で1時間加熱した後、得られた混合物
をEtOAcおよび水で抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過し、真空で濃縮
し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(m/z)
322.83[M+H]
(3bS,4aR)-エチル2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-
5-オキソ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-2H-シクロプロパ[3,4]シクロ
ペンタ[1,2-c]ピラゾール-3-カルボキシレート(140G)の合成:
(3bS,4aR)-エチル2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)
-5-ヒドロキシ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-2H-シクロプロパ[3,4]
シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-3-カルボキシレート(140F)(0.27
g、0.83mmol)のDCM(10ml)中溶液に、デスマーチンペルヨージナン(
0.34g、0.91mmol)を添加した。室温で3時間撹拌した後、混合物をシリカ
ゲル上に固体で装填し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得
た。MS(m/z)320.74[M+H]
(3bS,4aR)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-5-オ
キソ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-2H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ
[1,2-c]ピラゾール-3-カルボン酸ナトリウム(140H)の合成:
(3bS,4aR)-エチル2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)
-5-オキソ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-2H-シクロプロパ[3,4]シク
ロペンタ[1,2-c]ピラゾール-3-カルボキシレート(140G)(0.22g、
0.69mmol)のTHF(2ml)中溶液に、0.25M NaOH水溶液(1.8
7ml)を添加した。反応物を60℃で1.5時間加熱した。完結した時点で、反応物を
真空で濃縮し、真空下で乾燥した。粗生成物をさらなる精製なしで次のステップに使用し
た。MS(m/z)291.04[M-H]
tert-ブチル2-((3bS,4aR)-3-アミノ-5-オキソ-3b,4,4a
,5-テトラヒドロ-2H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾ
ール-2-イル)アセテート(140I)の合成:
(3bS,4aR)-2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-5-
オキソ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-2H-シクロプロパ[3,4]シクロペン
タ[1,2-c]ピラゾール-3-カルボン酸ナトリウム(140H)を利用して、実施
例148の化合物(148B)の合成について提示した方法に従って、標題化合物(14
0I)を調製した。MS(m/z)263.86[M+H]
tert-ブチル2-((3bS,4aR)-3-クロロ-5-オキソ-3b,4,4a
,5-テトラヒドロ-2H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾ
ール-2-イル)アセテート(140J)の合成:
tert-ブチル2-((3bS,4aR)-3-アミノ-5-オキソ-3b,4,4
a,5-テトラヒドロ-2H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラ
ゾール-2-イル)アセテート(140I)を利用して、実施例149の化合物(149
)の合成について提示した方法に従って、標題化合物(140J)を調製した。MS(m
/z)282.73[M+H]
2-((3bS,4aR)-3-クロロ-4,4a-ジヒドロスピロ[シクロプロパ[3
,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-5,2’-[1,3]ジチオラン]-2
(3bH)-イル)酢酸(140K)の合成:
tert-ブチル2-((3bS,4aR)-3-クロロ-5-オキソ-3b,4,4
a,5-テトラヒドロ-2H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラ
ゾール-2-イル)アセテート(140J)(19mg、0.07mmol)、1,2-
エタンジチオール(11.3μl、0.13mmol)および酢酸(19.2μl、0.
34mmol)のジクロロメタン(400μl)中溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエー
テレート(20.7μl、0.17mmol)を添加した。室温で2時間撹拌した後、混
合物をシリカ上に乾燥装填し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合
物を部分的に精製した生成物として得た。MS(m/z)302.93[M+H]
2-((3bS,4aR)-3-クロロ-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テ
トラヒドロ-2H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-2
-イル)酢酸(140L)の合成:
N-ヨードスクシンイミド(27.9mg、0.12mmol)のジクロロメタン(0
.10ml)中溶液に、-78℃でピリジン中70%HF(0.10ml)を滴下添加し
た。15分間撹拌した後、140K(15mg、0.05mmol)のジクロロメタン(
0.10ml)中懸濁液を添加し、反応物を0℃に1時間かけて徐々に加温した。混合物
を2-メチルテトラヒドロフランおよび水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na
SOで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。生成物を溶出する分取TLCにより精製し
て、標題化合物を得た。MS(m/z)249.05[M+H]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-
1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-
((3bS,4aR)-3-クロロ-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラ
ヒドロ-2H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-2-イ
ル)アセトアミド(140M)の合成:
19Fおよび2-((3bS,4aR)-3-クロロ-5,5-ジフルオロ-3b,4
,4a,5-テトラヒドロ-2H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]
ピラゾール-2-イル)酢酸(140L)を利用して、実施例33の化合物(33F)の
合成について提示した方法に従って、標題化合物(140M)をアトロプ異性体の混合物
として調製した。
Figure 2022009742000418



MS(m/z)804.14[M+H]
(実施例141)
Figure 2022009742000419



N-(7-ブロモ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタン
スルホンアミド(141A)の合成:
114Cを利用して、実施例19の化合物19Dの合成について提示した方法に従って
、標題化合物(141A)を調製した。MS(m/z)334.1[M+H]
(S)-tert-ブチル(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(3-ヒ
ドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(4-メトキシ-1-メチル-
3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-イル)
エチル)カルバメート(141B)の合成:
マイクロ波バイアル中、(117B、30mg、0.07mmol)を、ジオキサン(
1.5ml)およびDMF(0.1ml)中の(141A、65mg、0.2mmol)
、PdCl(PPh(5mg、0.007mmol)およびKCO(2M水
溶液0.2ml)と合わせた。窒素を反応溶液中に5分間吹き込んだ。反応物をマイクロ
波反応器中120℃で15分間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応物をEtOAcと
ブラインとの間で分配した。有機物を分離し、乾燥し、真空で除去し、残留物をシリカで
のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をアトロプ異性体の混合物とし
て得た。MS(m/z)670.3[M+H]
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)
-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)
-4-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(
141C)の合成:
141Bを利用して、実施例19の化合物19Fの合成について提示した方法に従って
、標題化合物(141C)をアトロプ異性体の混合物として調製した。MS(m/z)5
70.1[M+H]
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4
,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]
ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(
6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-3-(4-メトキシ-
1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン
-2-イル)エチル)アセトアミド(141D)の合成:
141Cおよび2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフ
ルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペン
タ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例10の化合物10Aの
合成について提示した方法に従って、標題化合物(141D)をアトロプ異性体の混合物
として調製した。
Figure 2022009742000420



MS(m/z)816.5[M+H]
(実施例142)
Figure 2022009742000421



N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-((S)-3-ヒドロキシブタ-1-イン-1-
イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((
3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,
5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾー
ル-1-イル)アセトアミド(142)の合成:
DMF(1mL)中の168A(20mg、0.027mmol)を含有する反応バイ
アルに、(S)-ブタ-3-イン-2-オール(0.012mL、0.13mmol)、
PdCl[P(Ph)(1.9mg、0.003mmol)およびジエチルアミ
ン(0.02mL、0.27mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンガスで5分間
フラッシュし、次に密封し、マイクロ波反応器中125℃に20分間加熱した。冷却した
時点で、反応混合物を濾過し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物142をアトロ
プ異性体の混合物として得た。
Figure 2022009742000422



MS(m/z)806.1[M+H]
(実施例143)
Figure 2022009742000423



N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-((R)-3-ヒドロキシブタ-1-イン-1-
イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((
3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,
5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾー
ル-1-イル)アセトアミド(143)の合成:
(R)-ブタ-3-イン-2-オールを利用して、実施例142の化合物142の合成
について提示した方法に従って、標題化合物(143)をアトロプ異性体の混合物として
調製した。
Figure 2022009742000424



MS(m/z)806.1[M+H]
(実施例144)
Figure 2022009742000425



N-((1S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)
-1H-インダゾール-7-イル)-6-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチル
ブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル
)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオ
ロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[
1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(144)の合成:
1-フルオロ-2-メチルブタ-3-イン-2-オールを利用して、実施例142の化
合物142の合成について提示した方法に従って、標題化合物(144)をアトロプ異性
体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000426



MS(m/z)839.1[M+H]
(実施例145)
Figure 2022009742000427



N-((1S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)
-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシペンタ-1-イン-1-イル
)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3b
S,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5
-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール
-1-イル)アセトアミド(145)の合成:
DMF(1mL)中の157F(20mg、0.025mmol)を含有する反応バイ
アルに、ペンタ-1-イン-3-オール(0.011g、0.13mmol)、Pd(P
PhCl(1.7mg、0.003mmol)およびジエチルアミン(0.02
mL、0.25mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンガスで5分間フラッシュし
、次に密封し、マイクロ波反応器中125℃に20分間加熱した。冷却した時点で、反応
混合物を濾過し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物145をアトロプ異性体の混
合物として得た。
Figure 2022009742000428



MS(m/z)840.0[M+H]
(実施例146)
Figure 2022009742000429



3,5-ジクロロ-N-メトキシ-N-メチルピラジン-2-カルボキサミド(146B
)の合成:
146A(10g、51.82mmol)およびHATU(21.67g、57mmo
l)のDMF(50mL)中溶液に、DIEA(19.86mL、114mmol)を溶
液に添加した。30分後、Ν,Ο-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(6.09g、62
.18mmol)を溶液に添加した。混合物を終夜撹拌した。水300mLを添加し、E
tOAc(100mL)で3回抽出した。粗生成物をフラッシュカラムにより精製して、
所望の生成物を得た。MS(m/z)236[M+H]
3-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-5-(メチルチオ)ピラジン-2-カルボキサ
ミド(146C)の合成:
146B(2g、8.47mmol)のDMF(10mL)中溶液に、1当量のナトリ
ウムメタンチオレートを溶液に添加した。5時間後、0.5当量のナトリウムメタンチオ
レートを懸濁液に添加した。反応物を終夜撹拌し、次にEtOAcで希釈し、NaHCO
(水溶液)およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムにより精製
して、標題化合物を得た。MS(m/z)248[M+H]
3-クロロ-5-(メチルチオ)ピラジン-2-カルバルデヒド(146D)の合成:
146C(750mg、3.03mmol)のTHF中溶液に、-78℃でトルエン中
DIBAL-H(3.33mL、3.33mmol)を溶液にゆっくり添加した。次に、
これを-78℃で2時間撹拌した。1N HCl(水溶液)4mLを溶液に添加し、0℃
に加温した。混合物を0℃で20分間撹拌し、次にEtOAcで2回抽出した。有機層を
乾燥し、濃縮し、さらなる精製なしで使用した。MS(m/z)189[M+H]
(S,Z)-N-((3-クロロ-5-(メチルチオ)ピラジン-2-イル)メチレン)
-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(146E)の合成:
146Dを利用して、実施例21の化合物21Cの合成について提示した方法に従って
、標題化合物(146E)を調製した。MS(m/z)292[M+H]
(S)-N-((S)-1-(3-クロロ-5-(メチルチオ)ピラジン-2-イル)-
2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンア
ミド(146F)の合成:
146Eを利用して、実施例182の化合物182Dの合成について提示した方法に従
って、標題化合物(146F)を調製した。MS(m/z)420[M+H]
(S)-1-(3-クロロ-5-(メチルチオ)ピラジン-2-イル)-2-(3,5-
ジフルオロフェニル)エタンアミン塩酸塩(146G)の合成:
146Fを利用して、実施例21の化合物21Eの合成について提示した方法に従って
、標題化合物(146G)を調製した。MS(m/z)316[M+H]
N-((S)-1-(3-クロロ-5-(メチルチオ)ピラジン-2-イル)-2-(3
,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメ
チル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ
[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(146H
)の合成:
146Gおよび2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフ
ルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペン
タ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例10の化合物10Aの
合成について提示した方法に従って、標題化合物(146H)を調製した。MS(m/z
)562[M+H]
N-((S)-1-(3,5-ビス(1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H
-インダゾール-7-イル)ピラジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル
)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオ
ロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[
1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(146I)の合成:
33Bおよび146Hを利用して、実施例19の化合物19Eの合成について提示した
方法に従って、標題化合物(146I)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000430



MS(m/z)928[M+H]
(実施例147)
Figure 2022009742000431



(3bS,4aR)-1-(2-(((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3
-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ
-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフル
オロフェニル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4
,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]
ピラゾール-3-カルボン酸(147)の合成:
158G(0.41g、0.49mmol)のTHF(0.5ml)中溶液を、1M
NaOH(2ml)で処理した。反応物を室温で1.5時間撹拌した。溶液をAcOHを
用いてpHを約4に酸性化し、2-MeTHF(2×5mL)および水(5mL)で抽出
した。有機物をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製材料を逆相HPLCによ
り精製して、生成物147をアトロプ異性体の混合物として得た。
Figure 2022009742000432



MS(m/z)814.1[M+H]
(実施例148)
Figure 2022009742000433



(3bS,4aR)-1-(2-(((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3
-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ
-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフル
オロフェニル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4
,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]
ピラゾール-3-カルボン酸ナトリウム(148A)の合成:
158G(0.22g、0.26mmol)のTHF(0.65ml)中溶液に、1M
NaOH(0.65ml)を添加した。反応物を室温で1.5時間撹拌した。溶液をA
cOHを用いてpHを約4に酸性化し、2-MeTHF(2×5mL)およびブライン(
5mL)で抽出した。有機層をNaHCO(10mL)で洗浄した。有機物をNa
で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をさらなる精製なしで次のステップに使用した
。MS(m/z)814.1[M+H]
2-((3bS,4aR)-3-アミノ-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テ
トラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1
-イル)-N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホン
アミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-
1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチ
ル)アセトアミド(148B)の合成:
148A(110mg、0.13mmol)のDMF(1.0ml)中溶液に、ジフェ
ニルホスホリルアジド(28.35μl、0.13mmol)を添加した。反応物を室温
で45分間撹拌した。溶液を0℃に冷却し、水(0.75mL)を滴下添加した。得られ
た溶液を密封し、マイクロ波反応器中130℃で15分間加熱した。粗製材料をTFA(
20μl)で処理し、分取HPLCにより精製して、生成物148Bをアトロプ異性体の
混合物として得た。
Figure 2022009742000434



MS(m/z)785.2[M+H]
(実施例149)
Figure 2022009742000435



N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-
1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-
((3bS,4aR)-3-クロロ-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラ
ヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イ
ル)アセトアミド(149)の合成:
148B(19.1mg、0.02mmol)、粉末の塩化リチウム(5.16mg、
0.12mmol)および塩化第二銅(6.54mg、0.05mmol)のACN(1
ml)中溶液を、5分間超音波処理した。亜硝酸イソアミル(6.51μl、0.05m
mol)を添加し、反応物をさらに5分間超音波処理し、次に45分間撹拌した。粗製材
料を分取HPLCにより精製して、所望の生成物149をアトロプ異性体の混合物として
得た。
Figure 2022009742000436



MS(m/z)804.1[M+H]
(実施例150)
Figure 2022009742000437



N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-
1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-
((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H
-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトア
ミド(150)の合成:
148B(10mg、0.01mmol)のACN(0.2ml)中溶液および水中5
0%次亜リン酸(50μl)に、亜硝酸イソアミル(3.41μl、0.03mmol)
を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。粗製材料を分取HPLCにより精製
して、標題生成物150をアトロプ異性体の混合物として得た。
Figure 2022009742000438



MS(m/z)770.1[M+H]
(実施例151)
Figure 2022009742000439



N-((1S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)
-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3,4-ジヒドロキシ-3-メチルブタ-1
-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル
)-2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3
b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2
-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(151)の合成:
2-メチルブタ-3-イン-1,2-ジオールを利用して、実施例145の化合物14
5の合成について提示した方法に従って、標題化合物(151)をアトロプ異性体の混合
物として調製した。
Figure 2022009742000440



MS(m/z)854.1[M+H]
(実施例152)
Figure 2022009742000441



N-((1S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)
-1H-インダゾール-7-イル)-6-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチル
ブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル
)エチル)-2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチ
ル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ
[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(152)の合成:
1-フルオロ-2-メチルブタ-3-イン-2-オールを利用して、実施例145の化
合物145の合成について提示した方法に従って、標題化合物(152)をアトロプ異性
体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000442



MS(m/z)858.0[M+H]
(実施例153)
Figure 2022009742000443



N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)プロパ-1-
イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)
-2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b
,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-
c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(153)の合成:
2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エタノールを利用して、実施例145の化
合物145の合成について提示した方法に従って、標題化合物(153)をアトロプ異性
体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000444



MS(m/z)854.2[M+H]
(実施例154)
Figure 2022009742000445



N-((1S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)
-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-3-メチル
ブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル
)エチル)-2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチ
ル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ
[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(154)の合成:
1-メトキシ-2-メチルブタ-3-イン-2-オールを利用して、実施例145の化
合物145の合成について提示した方法に従って、標題化合物(154)をアトロプ異性
体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000446



MS(m/z)869.1[M+H]
(実施例155)
Figure 2022009742000447



(E)-7-ブロモ-1-メチル-4-(プロパ-1-エン-1-イル)-1H-インダ
ゾール-3-アミン(155A)の合成:
ジオキサン(40mL)およびDMF(40ml)中の58B(7.4g、21.0m
mol)に、トリフルオロ(プロパ-1-エン-1-イル)ホウ酸カリウム(3.7g、
25.2mmol)、水中2M KCO(21.0ml)およびPd(PPh
Cl(740.0mg、1.1mmol)を添加した。反応混合物を100℃で2時間
撹拌した。反応物を冷却し、EtOAcおよびブラインで希釈した。混合物をEtOAc
で2回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(m/z)266.3[M+H]
(E)-N-(7-ブロモ-1-メチル-4-(プロパ-1-エン-1-イル)-1H-
インダゾール-3-イル)-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(155B
)の合成:
DCM(100mL)中の155A(3.7g、13.9mmol)に、N,N-ジイ
ソプロピルエチルアミン(9.7ml、55.6mmol)を添加し、次に反応物を氷浴
中で冷却し、メタンスルホニルクロリド(3.2ml、41.7mmol)を添加した。
反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応物を水で希釈し、DCMで2回抽出した。有
機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、標題化合物を得た。MS(m/z)421.9[M+H]
N-(7-ブロモ-4-ホルミル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-
(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(155C)の合成:
丸底に155B(2.7g、6.4mmol)およびDCM(100mL)を仕込む。
混合物を-78℃に冷却し、オゾンを反応物中に吹き込んだ。転化が完結した時点で、撹
拌下30分間DMSを添加して反応物をクエンチした。撹拌混合物に飽和チオ硫酸ナトリ
ウム溶液を添加し、混合物を室温に加温し、さらに30分撹拌した。層を分離し、水層を
DCMで再度抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を
DCMに溶解させ、続いてヘキサンを添加した。混合物を濾過して、標題化合物を得た。
MS(m/z)410.0[M+H]
N-(7-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-
イル)-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(155D)の合成:
テフロン(登録商標)製フラスコに、155C(650mg、1.6mmol)および
DCM(100mL)を仕込んだ。混合物を0℃に冷却し、Deoxo-Fluor(0
.4ml、2.4mmol)を反応物中に添加し、次に混合物を室温に加温した。混合物
を8時間撹拌し、チェックする。さらに当量のDeoxo-Fluorを添加し、混合物
を終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、DCMで2回抽出する。有機層を硫酸ナトリウム
で脱水し、濃縮する。残留物をDCMに溶解させ、続いてヘキサンを添加した。混合物を
濾過して、標題化合物を得た。MS(m/z)431.9[M+H]
N-(7-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-
イル)メタンスルホンアミド(155E)の合成:
155D(5.9g、13.7mmol)、THF(50ml)およびMeOH(20
ml)に、LiOHの飽和溶液(10ml)および水(10ml)を添加した。混合物を
10分間撹拌し、次に水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム
で脱水し、濃縮した。残留物をDCMに溶解させ、続いてヘキサンを添加した。混合物を
濾過して、標題化合物を得た。MS(m/z)354.6[M+H]
N-(4-(ジフルオロメチル)-1-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-
1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンス
ルホンアミド(155F)の合成:
155Eを利用して、実施例19の化合物19Cの合成について提示した方法に従って
、標題化合物(155F)を調製した。MS(m/z)402.3[M+H]
(S)-tert-ブチル(1-(3-(4-(ジフルオロメチル)-1-メチル-3-
(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-
3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオ
ロフェニル)エチル)カルバメート(155G)の合成:
ジオキサン(8mL)およびDMF(2ml)中の14B(100mg、0.2mmo
l)に、2N KCO(0.2ml)およびPd(PPhCl(7.1mg
、0.01mmol)を添加した。反応混合物を110℃で撹拌し、次にジオキサン(4
ml)およびDMF(2ml)に溶解させた155F(170mg、0.4mml)をシ
リンジにより反応物中にゆっくり添加した。8時間後、反応物を冷却し、EtOAcおよ
びブラインで希釈した。混合物をEtOAcで2回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱
水し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をアト
ロプ異性体の混合物として得た。MS(m/z)689.8[M+H]
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)
-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)
-4-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスル
ホンアミド(155H)の合成:
155Gを利用して、実施例19の化合物19Fの合成について提示した方法に従って
、標題化合物(155H)をアトロプ異性体の混合物として調製した。MS(m/z)5
90.1[M+H]
N-((S)-1-(3-(4-(ジフルオロメチル)-1-メチル-3-(メチルスル
ホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブ
タ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)
エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ
-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1
,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(155I)の合成:
155Hおよび2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフ
ルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペン
タ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例10の化合物10Aの
合成について提示した方法に従って、標題化合物(155I)をアトロプ異性体の混合物
として調製した。
Figure 2022009742000448



MS(m/z)836.2[M+H]
(実施例156)
Figure 2022009742000449



エチル1-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(156B)の合成:
MeTHF(100mL)およびDMF(5ml)中の156A(2g、10.3mm
ol)に、CsCO(4.0g、12.3mmol)およびtert-ブチル2-ブ
ロモアセテート(2.3ml、15.5mmol)を添加した。反応混合物を4時間撹拌
した。固体を濾過し、溶出液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製
して、標題化合物を得た。MS(m/z)309.6[M+H]
tert-ブチル2-(3-(1-ヒドロキシシクロプロピル)-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル)アセテート(156C)の合成:
MeTHF(20mL)中の156B(300mg、1.0mmol)に、チタン(i
v)イソプロポキシド(2.9ml、9.73mmol)を添加した。撹拌混合物に3M
EtMgBr(3.2ml)をゆっくり添加した。反応混合物を1時間撹拌した。反応
物をEtOAcおよびブラインで希釈した。混合物をEtOAcで2回抽出し、有機層を
硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して
、標題化合物を得た。MS(m/z)293.0[M+H]
2-(3-(1-ヒドロキシシクロプロピル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-
インダゾール-1-イル)酢酸(156D)の合成:
DCM(2mL)中の156C(20mg、0.07mmol)に、TFA(0.5m
l)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。反応物を濃縮し、次に1N
HClで希釈し、DCMで2回抽出した。水層を凍結乾燥して、標題化合物を得た。MS
(m/z)237.1[M+H]
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-
1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-
(3-(1-ヒドロキシシクロプロピル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イン
ダゾール-1-イル)アセトアミド(156E)の合成:
156Dおよび19Fを利用して、実施例10の化合物10Aの合成について提示した
方法に従って、標題化合物(156E)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000450



MS(m/z)792.3[M+H]
(実施例157)
Figure 2022009742000451



(S)-tert-ブチル(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホ
ンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジ
フルオロフェニル)エチル)カルバメート(157A)の合成
(S)-tert-ブチル(1-(3-ブロモピリジン-2-イル)-2-(3,5-
ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(1.0g、2.42mmol)、N-(4
-クロロ-1-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボ
ロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(19D、
1.12g、2.90mmol)およびPdCl[P(cy)(89.0mg、
0.121mmol)を、1,4-ジオキサン(12mL)および1.0MのNaHCO
水溶液(4mL)に懸濁させた。反応混合物を、アルゴンを5分間吹き込むことによっ
て脱気し、次に封止し、マイクロ波反応器内で150℃に15分間加熱した。冷却したら
、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をNaSO
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精
製して、標題化合物157Aを得た。MS(m/z)591.72[M+H]
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェ
ニル)エチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(157B)の合成
DCM(5mL)に入れた(S)-tert-ブチル(1-(3-(4-クロロ-1-
メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2
-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(157A、3.
39g、5.73mmol)に、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。反応混合物を
室温で2.5時間撹拌した。Boc保護基を完全に除去したら、無水トリフルオロ酢酸(
2.02mL、14.31mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した
。完了したら、反応混合物を、セライトを介して濾過し、真空中で濃縮し、EtOAcに
溶かし、水層がpH10になるまで、1MのNaHCO水溶液で注意深く中和した。有
機層を収集し、EtOAcで水層をもう一度抽出した。合わせた有機層をNaSO
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製
して、標題化合物157Bを得た。MS(m/z)588.14[M+H]
(S)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダ
ゾール-7-イル)-2-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2,2,2-
トリフルオロアセトアミド)エチル)ピリジン1-オキシド(157C)の合成
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)
-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフ
ェニル)エチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(157B、8.0g、13
.61mmol)のDCM(70mL)溶液に、MCPBA(3.659g、16.33
mmol)を15分間にわたって4回で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した
。完了したら、反応物を1MのNaHSO水溶液および飽和NaHCO水溶液でクエ
ンチした。有機層を収集し、水層をDCMでさらに1回抽出した。合わせた有機層をNa
SOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よって精製して、標題化合物157Cを得た。MS(m/z)604.10[M+H]

(S)-N-(1-(6-クロロ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホ
ンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジ
フルオロフェニル)エチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(157D)の合
(S)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-イン
ダゾール-7-イル)-2-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2,2,2
-トリフルオロアセトアミド)エチル)ピリジン1-オキシド(157C、1.0g、1
.66mmol)を、POCl(2.32mL、24.84mmol)で処理した。反
応混合物を115℃で2時間撹拌した。冷却したら、反応物を真空中で濃縮し、DCMに
溶かし、飽和NaHCO水溶液で1時間激しく撹拌した。有機層を収集し、水層をDC
Mでさらに1回抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物157Dを
得た。MS(m/z)622.13[M+H]
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)
-6-クロロピリジン-3-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3
-イル)メタンスルホンアミド(157E)の合成:
(S)-N-(1-(6-クロロ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスル
ホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-
ジフルオロフェニル)エチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(157D、8
70mg、1.40mmol)のEtOH(16mL)中溶液に、2M LiOH水溶液
(7.0mL、13.98mmol)を添加した。反応物を130℃で10分間加熱した
。冷却した時点で、反応混合物を2N HCl水溶液でpH5になるまで酸性化した。次
に反応混合物を真空で濃縮し、EtOAcに溶解させた。水層がpH10になるまで、溶
液に飽和NaHCO水溶液を添加した。有機層を集め、水層をEtOAcでさらに1回
抽出した。合わせた有機層をNaSOで脱水し、濾過し、真空で濃縮し、さらなる精
製なしで使用した。MS(m/z)526.06[M+H]
N-((S)-1-(6-クロロ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホ
ンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジ
フルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(
トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,
4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(157F)の合
成:
粗製の(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)
エチル)-6-クロロピリジン-3-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾ
ール-3-イル)メタンスルホンアミド(157E、400mg、0.76mmol)の
DMA(6mL)中溶液に、NEt(0.32mL、2.28mmol)、2-((3
bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,
5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾー
ル-1-イル)酢酸(160.6mg、0.61mmol)、次にHATU(173.4
mg、0.46mmol)を添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌し、次にさらに
HATU(86.7mg、0.23mmol)を添加した。反応混合物を室温でさらに1
5分間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製して、標題化合物157Fを得た。MS(m/z)790.12
[M+H]
N-((1S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)
-1H-インダゾール-7-イル)-6-(4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-3-
メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフ
ェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオ
ロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロ
ペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(157G)の合成:
N-((S)-1-(6-クロロ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスル
ホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-
ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-
(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3
,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(157F、2
0mg、0.025mmol)、1,1-ジフルオロ-2-メチルブタ-3-イン-2-
オール(15.2mg、0.126mmol)、PdCl(PPh(1.8mg
、0.003mmol)およびCuI(0.5mg、0.003mmol)をDMF(0
.25mL)に溶解させた。反応混合物にジエチルアミン(26μl、0.253mmo
l)を添加し、アルゴンを5分間吹き込むことにより反応混合物を脱気し、次に密封し、
マイクロ波反応器中125℃で30分間加熱した。冷却した時点で、反応混合物を濾過し
、逆相HPLCにより精製して、標題化合物157Gをアトロプ異性体の混合物として得
た。
Figure 2022009742000452



MS(m/z)874.07[M+H]
(実施例158)
Figure 2022009742000453



(3bS,4aR)-エチル1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-5-(メトキシ
メトキシ)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロ
ペンタ[1,2-c]ピラゾール-3-カルボキシレート(158A)の合成:
(3bS,4aR)-エチル5-(メトキシメトキシ)-3b,4,4a,5-テトラ
ヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-3-カ
ルボキシレート(140D)(3.3g、13.1mmol)のDMF(12ml)中溶
液に、0℃でカリウムt-ブトキシド(1.61g、14.39mmol)を少しずつ添
加した。反応物に2-メチルテトラヒドロフラン(12ml)を添加し、続いてブロモ酢
酸メチル(1.36ml、14.4mmol)を滴下添加した。室温に徐々に加温し、1
時間撹拌した後、反応物をEtOAcおよび水で抽出した。有機層を水で洗浄した。有機
層をNaSOで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をさらなる精製なしで次
のステップに使用した。MS(m/z)324.96[M+H]
(3bS,4aR)-エチル5-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)
-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1
,2-c]ピラゾール-3-カルボキシレート(158B)の合成:
(3bS,4aR)-エチル1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-5-(メトキ
シメトキシ)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シク
ロペンタ[1,2-c]ピラゾール-3-カルボキシレート(158A)(4.2g)の
酢酸(15ml)中溶液に、水(30ml)を添加した。還流状態で2時間撹拌した後、
反応物を真空で濃縮した。得られた混合物をジオキサン(40ml)で希釈し、真空で濃
縮した。粗生成物をジクロロメタン(20ml)に溶解させ、NaSOで乾燥し、濾
過し、真空で濃縮した。粗生成物をさらなる精製なしで次のステップに使用した。MS(
m/z)281.02[M+H]
(3bS,4aR)-エチル1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-5-オキソ-3
b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2
-c]ピラゾール-3-カルボキシレート(158C)の合成:
156B(3.63g、12.95mmol)のDCM(30mL)中溶液に、デス-
マーチンペルヨージナン(4.87g、12.95mmol)を添加した。反応物を室温
で終夜撹拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、シリカ上に固体で装填し、シリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(m/z)278.
9[M+H]
(3bS,4aR)-エチル1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1,3b,4,
4a-テトラヒドロスピロ[シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾ
ール-5,2’-[1,3]ジチオラン]-3-カルボキシレート(158D)の合成:
158C(0.69g、2.61mmol)、1,2-エタンジチオール(0.44m
l、5.22mmol)、酢酸(0.75ml、13.06mmol)のDCM(10m
l)中溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート(0.81ml、6.53mmol
)を添加した。反応物を室温で2日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカ上に固体で
装填し、シリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物158Dを得た。MS(
m/z)354.9[M+H]
(3bS,4aR)-エチル5,5-ジフルオロ-1-(2-メトキシ-2-オキソエチ
ル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ
[1,2-c]ピラゾール-3-カルボキシレート(158E)の合成:
N-ヨードスクシンイミド、98%(1.35g、6.0mmol)のDCM(5ml
)中懸濁液に、-78℃でピリジン中70%HF(5ml)を滴下添加した。15分間撹
拌した後、DCM(5ml)中の158D(0.85g、2.39mmol)を添加し、
反応物を-30℃にゆっくり加温し、この温度で1時間撹拌した。得られた溶液を1.0
N NaHCOを含有する氷上に注意深く注ぎ入れた。生成物を酢酸エチルで抽出し、
NaHSO、ブラインおよび水で洗浄した。合わせた有機層をNaSOで乾燥し、
濾過し、濃縮した。粗製材料をシリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物1
58Eを得た。MS(m/z)300.9[M+H]
2-((3bS,4aR)-3-(エトキシカルボニル)-5,5-ジフルオロ-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)酢酸ナトリウム(158F)の合成:
158E(0.16g、532.87μmol)のジオキサン(3ml)中溶液に、1
M NaOH(0.55ml)を滴下添加した。反応物を室温で0.5時間撹拌した。さ
らに1M NaOH(0.500mL)を添加し、さらに0.5時間撹拌した。反応物を
濃縮し、DMA(3mL)で希釈し、濃縮乾固した。粗生成物をさらなる精製なしで次の
ステップに使用した。MS(m/z)286.9[M+H]
(3bS,4aR)-エチル1-(2-(((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチ
ル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒド
ロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-
ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)-5,5-ジフルオロ-3
b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2
-c]ピラゾール-3-カルボキシレート(158G)の合成:
19F(305.45mg、532.1μmol)および158F(164mg、53
2.1μmol)のDMA(2mL)中溶液に、HATU(212.31mg、558.
7μmol)を添加した。反応物を室温で0.5時間撹拌した。反応物を0.1M Na
Cl(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2×l0mL)で抽出した。合わせた有機層を
水(20mL)で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製材料をシリカ
クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物158Gをアトロプ異性体の混合物とし
て得た。
Figure 2022009742000454



MS(m/z)842.2[M+H]
(実施例159)
Figure 2022009742000455



N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-
1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-
((3bS,4aR)-3-シアノ-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラ
ヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イ
ル)アセトアミド(159)の合成:
160(11mg、12.2μmol)のDMSO(0.2ml)中溶液に、シアン化
第一銅(2.7mg、30.7μmol)を添加した。反応混合物を密封し、180℃に
0.5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。次に
有機相をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取HPLCにより精製
して、生成物159をアトロプ異性体の混合物として得た。
Figure 2022009742000456



MS(m/z)795.1[M+H]
(実施例160)
Figure 2022009742000457



N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-
1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-
((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-ヨード-3b,4,4a,5-テトラ
ヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イ
ル)アセトアミド(160)の合成:
148B(75mg、95.5μmol)のトリフルオロ酢酸(0.5ml)および水
(0.2mL)中溶液に、亜硝酸ナトリウム(水中1M、0.3mL)を添加し、続いて
室温で15分間撹拌した。次に反応混合物をヨウ化カリウム(238mg、1.4mmo
l)、アセトニトリル(0.8mL)で処理し、さらに1.5時間撹拌した。反応物を1
M NaHCOで塩基性化し、1M NaHSOでクエンチし、酢酸エチル(20m
L)で抽出した。次に有機相をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製材料を分
取HPLCにより精製して、生成物160をアトロプ異性体の混合物として得た。
Figure 2022009742000458



MS(m/z)896.0[M+H]
(実施例161)
Figure 2022009742000459



N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-
1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-
((3bS,4aR)-3-(ジメチルアミノ)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a
,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾ
ール-1-イル)アセトアミド(161)の合成:
148B(10mg、12.7μmol)の酢酸(0.1ml)およびホルムアルデヒ
ド(水中35%、6.7μl、63.6μmol)中溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリ
ウム(1.7mg、26.7μmol)を添加し、続いて室温で16時間撹拌した。反応
混合物をACNで希釈し、分取HPLCにより精製して、生成物161をアトロプ異性体
の混合物として得た。
Figure 2022009742000460



MS(m/z)813.2[M+H]
(実施例162)
Figure 2022009742000461



メチル((3bS,4aR)-1-(2-(((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メ
チル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒ
ドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5
-ジフルオロフェニル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)-5,5-ジフルオロ-
3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,
2-c]ピラゾール-3-イル)カルバメート(162)の合成:
148B(6mg、7.64μmol)のDCM(0.1ml)中溶液に、ピリジン(
3.08μl、38.21μmol)を、続いてクロロギ酸メチル(0.7mg、7.1
8μmol)を添加し、次に室温で30分間撹拌した。反応物を濃縮し、生成物を分取H
PLCにより精製して、生成物162をアトロプ異性体の混合物として得た。
Figure 2022009742000462



MS(m/z)843.2[M+H]
(実施例163)
Figure 2022009742000463



2-((3bS,4aR)-3-アセトアミド-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,
5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾー
ル-1-イル)-N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルス
ルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチル
ブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル
)エチル)アセトアミド(163)の合成:
塩化アセチルを利用して、実施例162の化合物162の合成について提示した方法に
従って、標題化合物(163)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000464



MS(m/z)827.1[M+H]
(実施例164)
Figure 2022009742000465



(3bS,4aR)-1-(2-(((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3
-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ
-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフル
オロフェニル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)-5,5-ジフルオロ-N,N-
ジメチル-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペ
ンタ[1,2-c]ピラゾール-3-カルボキサミド(164)の合成:
148A(6mg、7.18μmol)のDMA(100μl)中溶液に、HATU(
2.73mg、7.18μmol)のDMA(50μl)中溶液を、続いてジメチルアミ
ン(THF中2M、50μl、0.1mmol)を添加し、次に室温で16時間撹拌した
。反応混合物を濃縮し、濾過し、逆相HPLCにより精製して、生成物164をアトロプ
異性体の混合物として得た。
Figure 2022009742000466



MS(m/z)841.1[M+H]
(実施例165)
Figure 2022009742000467



(3bS,4aR)-1-(2-(((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3
-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ
-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフル
オロフェニル)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)-5,5-ジフルオロ-N-メチ
ル-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[
1,2-c]ピラゾール-3-カルボキサミド(165)の合成:
メチルアミンを利用して、実施例164の化合物164の合成について提示した方法に
従って、標題化合物(165)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000468



MS(m/z)827.2[M+H]
(実施例166)
Figure 2022009742000469



N-((1S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)
-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3,4-ジヒドロキシ-3-メチルブタ-1
-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル
)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b
,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-
c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(166)の合成:
2-メチルブタ-3-イン-1,2-ジオールを利用して、実施例142の化合物14
2の合成について提示した方法に従って、標題化合物(166)をアトロプ異性体の混合
物として調製した。
Figure 2022009742000470



MS(m/z)837.9[M+H]
(実施例167)
Figure 2022009742000471



(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-
1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-
(3-シクロプロピル-4-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール
-1-イル)アセトアミド(167)の合成:
19Fおよび2-(3-シクロプロピル-4-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル
-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸(US2012045761号に記載されている通
りに調製した)を利用して、実施例10における10Aの合成にて提示した方法に従って
、標題化合物(167)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000472



MS(m/z)780.8[M+H]
(実施例168)
Figure 2022009742000473



N-((S)-1-(6-クロロ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホ
ンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジ
フルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-
5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4
]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(168A)の合成
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例157の化合物157Fの合成につい
て提示した方法に従って、標題化合物(168A)を調製した。MS(m/z)772.
03[M+H]
N-((S)-1-(6-(1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)
-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール
-7-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2
-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,
4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピ
ラゾール-1-イル)アセトアミド(168B)の合成:
N-((S)-1-(6-クロロ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスル
ホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-
ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)
-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,
4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(168A、20
mg、0.026mmol)、1-t-ブチルピラゾール-4-ボロン酸、ピナコールエ
ステル(7.77mg、0.031mmol)、Pd(PPh(1.50mg、0
.001mmol)およびKCO(10.7mg、0.078mmol)を1,4-
ジオキサン(0.2mL)中で懸濁した。懸濁液に水(0.05mL)を添加した。得ら
れた反応混合物を、アルゴンを60秒間吹き込むことにより脱気し、次に密封し、110
℃で3.5時間加熱した。完結した時点で、反応混合物を濾過し、真空で濃縮し、DMF
に溶解させ、逆相HPLCにより精製して、標題化合物168Bをアトロプ異性体の混合
物として得た。
Figure 2022009742000474



MS(m/z)860.21[M+H]
(実施例169)
Figure 2022009742000475



N-((1S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)
-1H-インダゾール-7-イル)-6-(4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-3-
メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフ
ェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジ
フルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペ
ンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(169)の合成:
1,1-ジフルオロ-2-メチルブタ-3-イン-2-オールを利用して、実施例14
2の化合物142の合成について提示した方法に従って、標題化合物(169)をアトロ
プ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000476



MS(m/z)857.1[M+H]
(実施例170)
Figure 2022009742000477



N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(4-フルオロ-3-(フルオロメチル)-3-
ヒドロキシブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオ
ロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5
-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シク
ロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(170)の合成:
N-((S)-1-(6-クロロ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスル
ホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-
ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)
-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,
4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(168A、20
mg、0.025mmol)、1-フルオロ-2-(フルオロメチル)ブタ-3-イン-
2-オール(15.5mg、0.129mmol)、PdCl(PPh(1.8
mg、0.003mmol)およびCuI(0.5mg、0.003mmol)をDMF
(0.25mL)中で懸濁した。反応混合物にジエチルアミン(27μL、0.259m
mol)を添加し、反応混合物をアルゴンを5分間吹き込むことにより脱気し、次に密封
し、マイクロ波反応器中125℃で30分間加熱した。冷却した時点で、反応混合物を濾
過し、逆相HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションをプールし、凍結乾
燥して、標題化合物170をアトロプ異性体の混合物として得た。
Figure 2022009742000478



MS(m/z)856.09[M+H]
(実施例171)
Figure 2022009742000479



(4-クロロ-1-メチル-3-(トリフルオロメチルスルホンアミド)-1H-インダ
ゾール-7-イル)ボロン酸(171A)の合成:
4-クロロ-1-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキ
サボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(19C)(0.20g、0
.65mmol)をジクロロメタン(10mL)およびトリエチルアミン(0.36mL
、2.6mmol)に溶解させた。混合物を0℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン
酸無水物(0.55g、1.95mmol)を滴下添加した。30分間撹拌した後、反応
物を水(10mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせ
た抽出物をブラインで洗浄し、真空下で蒸発させた。残留物をエタノール(10mL)に
溶解させ、0℃に冷却した。50%KOH水溶液(0.2mL)を滴下添加し、30分間
撹拌を続けた。混合物を1N HCl水溶液で酸性化した。形成した沈殿物を濾過し、乾
燥して、標題化合物を得た。MS(m/z)358.0[M+H]
(S)-tert-ブチル(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(トリフルオロ
メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3
-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロ
フェニル)エチル)カルバメート(171B)の合成:
(4-クロロ-1-メチル-3-(トリフルオロメチルスルホンアミド)-1H-イン
ダゾール-7-イル)ボロン酸(171A、26mg、0.073mmol)、(S)-
tert-ブチル(1-(3-ブロモ-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イ
ン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カ
ルバメート(14B、36mg、0.073mmol)およびPdCl(PPh
(5.1mg、0.007mmol)を1,4-ジオキサン(1mL)および1.0M
NaHCO水溶液(1mL)中で懸濁した。反応混合物をマイクロ波反応器中150℃
で15分間加熱した。冷却した後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水お
よびブラインで洗浄し、真空で濃縮し、ヘキサン中20~100%EtOAcで溶出する
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS(m/z
)728.3[M+H]
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)
-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)
-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-1,1,1-トリフルオ
ロメタンスルホンアミド(171C)の合成:
(S)-tert-ブチル(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(トリフルオ
ロメチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-
3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオ
ロフェニル)エチル)カルバメート(171B、43mg、0.059mmol)のDC
M(1mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。反応混合物を室温で3
時間撹拌し、次に真空で濃縮し、トルエン(20mL)を用いて1回共沸して、標題化合
物を得た。MS(m/z)628.2[M+H]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(トリフルオロメチルスルホ
ンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ
-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エ
チル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-
3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,
2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(171D)の合成:
粗製の(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)
エチル)-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-
4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(17
1C、44mg、0.059mmol)のDMF(1mL)中溶液に、2-((3bS,
4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テト
ラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-
イル)酢酸(15.6mg、0.059mmol)およびHATU(27mg、0.07
1mmol)を、続いてジイソプロピルエチルアミン(31μL、0.177mmol)
を添加した。周囲温度で2時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、逆相HPLCにより精
製して、標題化合物をアトロプ異性体の混合物として得た。
Figure 2022009742000480



MS(m/z)874.2[M+H]
(実施例172)
Figure 2022009742000481



N-((S)-1-(5-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-[2,2’-ビピリジン]-6-イル)-2-(3,
5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-
3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ
[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(172)
の合成:
ジオキサン(0.25mL)中の157F(20mg、0.025mmol)を含有す
る反応バイアルに、2-(トリブチルスタンニル)ピリジン(0.01mL、0.027
mmol)、Pd(dppf)Cl・DCM(1.2mg、0.001mmol)およ
びKF(4mg、0.75mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンガスで5分間フ
ラッシュし、次に密封し、マイクロ波反応器中135℃に30分間加熱した。冷却した時
点で、反応混合物を濾過し、逆相HPLCにより精製して、標題化合物172をアトロプ
異性体の混合物として得た。
Figure 2022009742000482



MS(m/z)833.2[M+H]
(実施例173)
Figure 2022009742000483



N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピ
リジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,
4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テ
トラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1
-イル)アセトアミド(173)の合成:
N-((S)-1-(6-クロロ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスル
ホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-
ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-
(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3
,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(157F、2
0mg、0.025mmol)、1-メチルピラゾール-4-ボロン酸(3.8mg、0
.030mmol)、Pd(PPh(1.5mg、0.001mmol)およびK
CO(10.5mg、0.076mmol)を1,4-ジオキサン(0.2mL)中
で懸濁した。懸濁液に水(0.05mL)を添加した。得られた反応混合物をアルゴンを
60秒間吹き込むことにより脱気し、次に密封し、110℃で2時間加熱した。完結した
時点で、反応混合物を濾過し、真空で濃縮し、DMFに溶解させ、逆相HPLCにより精
製して、標題化合物173をアトロプ異性体の混合物として得た。
Figure 2022009742000484



MS(m/z)836.16[M+H]
(実施例174)
Figure 2022009742000485



N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イ
ル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3
bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,
5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾー
ル-1-イル)アセトアミド(174)の合成:
1-イソプロピルピラゾール-4-ボロン酸、ピナコールエステルを利用して、実施例
173の化合物173の合成について提示した方法に従って、標題化合物(174)をア
トロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000486



MS(m/z)864.20[M+H]
(実施例175)
Figure 2022009742000487



N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピ
リジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,
4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テ
トラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1
-イル)アセトアミド(175)の合成:
1-メチル-1H-ピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステルを利用して、実施例
173の化合物173の合成について提示した方法に従って、標題化合物(175)をア
トロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000488



MS(m/z)836.15[M+H]
(実施例176)
Figure 2022009742000489



N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-2-イル)
-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-5,5-
ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-
シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミ
ド(176)の合成:
2-(トリブチルスタンニル)ピリミジンを利用して、実施例172の化合物172の
合成について提示した方法に従って、標題化合物(176)をアトロプ異性体の混合物と
して調製した。
Figure 2022009742000490



MS(m/z)835.1[M+H]
(実施例177)
Figure 2022009742000491



(S)-tert-ブチル(1-(5-ブロモ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(
メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-イル)-2-
(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(177A)の合成:
化合物183A(0.500g、0.82mmol)を、氷浴中t-BuONO(0.
15mL、1.24mmol)およびCuBr(0.276g、1.24mmol)の
アセトニトリル中撹拌懸濁液に添加し、懸濁液を室温に加温し、終夜撹拌した。塩化アン
モニウム水溶液を添加した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層をMgSOで乾燥
し、濃縮し、シリカゲルカラムにより精製して、標題化合物をアトロプ異性体の混合物(
177A)として得た。MS(m/z)670[M+H]
(S)-tert-ブチル(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホ
ンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-5-フェニルピリジン-2-イル)-2
-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(177B)の合成:
化合物177A(31.3mg、0.047mmol)、フェニルボロン酸(phen
ylbronic acid)(6.3mg、0.051mmol)、KCO(39
mg、0.28mmol)およびPd(dppf)Cl(14mg、0.019mmo
l)を共に混合した。トルエン(1mL)、iPrOH(0.5mL)および水(1mL
)を添加した。バイアルをしっかり密栓し、60℃で30分間撹拌した。反応混合物をE
tOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥し、濃縮した。粗製物をシリカ
ゲルカラムにより精製して、標題化合物をアトロプ異性体の混合物(177B)として得
た。MS(m/z)668[M+H]
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)
-5-フェニルピリジン-3-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-
3-イル)メタンスルホンアミド(177C)の合成:
化合物177B(21.7mg、0.032mmol)をDCM(1mL)に溶解させ
た。TFA(0.5mL)を添加した。得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。反応
物を濃縮して、標題化合物をアトロプ異性体の混合物(177C)として得た。MS(m
/z)568[M+H]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-5-フェニルピリジン-2-イル)-2-(3,5-
ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)
-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,
4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(177D)の合
成:
化合物177C(18.4mg、0.032mmol)および2-((3bS,4aR
)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒド
ロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)
酢酸(8.6mg、0.032mmol)をDMF(1mL)に溶解させた。TEA(2
3uL、0.162mmol)およびHATU(18.5mg、0.049mmol)を
添加した。完結した時点で、数滴の1M HClを添加した。反応物をHPLCにより精
製して、標題化合物をアトロプ異性体の混合物(177D)として得た。
Figure 2022009742000492



MS(m/z)814[M+H]
(実施例178)
Figure 2022009742000493



N-((S)-1-(6-(2-(tert-ブチル)チアゾール-5-イル)-3-(
4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イ
ル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3
bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,
5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾー
ル-1-イル)アセトアミド(178)の合成:
N-((S)-1-(6-クロロ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスル
ホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-
ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-
(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3
,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(157F、2
0mg、0.025mmol)、2-(tert-ブチル)-5-(トリブチルスタンニ
ル)チアゾール(12.03mg、0.028mmol)、Pd(dppf)Cl(1
.1mg、0.001mmol)およびKF(4.4mg、0.076mmol)を1,
4-ジオキサン(0.25mL)中で懸濁した。得られた反応混合物をアルゴンを60秒
間吹き込むことにより脱気し、次に密封し、マイクロ波反応器中130℃で30分間加熱
した。冷却した時点で、反応混合物を濾過し、真空で濃縮し、DMFに溶解させ、逆相H
PLCにより精製して、標題化合物178をアトロプ異性体の混合物として得た。
Figure 2022009742000494



MS(m/z)897.04[M+H]
(実施例179)
Figure 2022009742000495



N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)
ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS
,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-
テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-
1-イル)アセトアミド(179)の合成:
1-メチル-4-(トリブチルスタンニル)-1H-イミダゾールを利用して、実施例
178の化合物178の合成について提示した方法に従って、標題化合物(179)をア
トロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000496



MS(m/z)836.15[M+H]
(実施例180)
Figure 2022009742000497



tert-ブチル((1S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスル
フィンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチル
ブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル
)エチル)カルバメート(180A)の合成:
(S)-tert-ブチル(1-(3-(3-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H
-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-
イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメー
ト(55A、61mg、0.102mmol)をジクロロメタン(2mL)およびジイソ
プロピルエチルアミン(0.071mL、0.409mmol)に溶解させた。混合物を
0℃に冷却し、メタンスルフィニルクロリド(30.3mg、0.307mmol)を滴
下添加した。周囲温度で終夜撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し
、水およびブラインで洗浄し、真空で蒸発させた。シリカゲルで精製して、標題化合物を
得た。MS(m/z)658.3[M+H]
N-(7-(2-((S)-1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)
-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)
-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルフィンアミド(
180B)の合成:
tert-ブチル((1S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルス
ルフィンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチ
ルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニ
ル)エチル)カルバメート(180A、50mg、0.076mmol)のDCM(1m
L)中溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌
し、次に真空で濃縮し、トルエン(20mL)を用いて一度共沸して、標題化合物を得た
。MS(m/z)558.2[M+H]
N-((1S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルフィンアミド
)-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イ
ン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4
,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]
ピラゾール-1-イル)アセトアミド(180C)の合成:
粗製のN-(7-(2-((S)-1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)
エチル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3
-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルフィン
アミド(180B、52mg、0.076mmol)のDMF(1mL)中溶液に、2-
((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4
a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラ
ゾール-1-イル)酢酸(20mg、0.076mmol)およびHATU(34.7m
g、0.091mmol)を、続いてジイソプロピルエチルアミン(66μL、0.38
mmol)を添加した。周囲温度で2時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、逆相HPL
Cにより精製して、標題化合物をジアステレオマーおよびアトロプ異性体の混合物として
得た。
Figure 2022009742000498



MS(m/z)804.2[M+H]
(実施例181)
Figure 2022009742000499



(S)-tert-ブチル(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホ
ンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-5-(2-クロロフェニル)ピリジン-
2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(181A)の
合成:
化合物177Aおよび2-クロロフェニルボロン酸を利用して、実施例177の化合物
177Bの合成について提示した方法に従って、標題化合物をアトロプ異性体の混合物(
181A)として調製した。MS(m/z)702[M+H]
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)
-5-(2-クロロフェニル)ピリジン-3-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-
インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(181A)の合成:
化合物181Aを利用して、実施例177の化合物177Cの合成について提示した方
法に従って、標題化合物をアトロプ異性体の混合物(181B)として調製した。MS(
m/z)602[M+H]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-5-(2-クロロフェニル)ピリジン-2-イル)-
2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフ
ルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シク
ロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(
181C)の合成:
化合物181Bおよび2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5
-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シク
ロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例177の化合物
177Dの合成について提示した方法に従って、標題化合物をアトロプ異性体の混合物(
181C)として調製した。
Figure 2022009742000500



MS(m/z)848[M+H]
(実施例182)
Figure 2022009742000501



2-(5-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(
182A)の合成:
無水フタル酸(3.7g、25mmol)、5-ブロモ-6-メチルピリジン-3-ア
ミン(3.9g、20.85mmol)および酢酸ナトリウム(1.5g、25mmol
)の氷酢酸(44ml)中混合物を、終夜還流させた。室温に冷却した後、沈殿物を真空
濾過により集め、水で洗浄した。次にこれを高真空下に乾燥して、標題化合物182Aを
得た。MS(m/z)318.91[M+H]
3-ブロモ-5-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ピコリンアルデヒド(
182B)の合成:
マイクロ波管に、化合物182A(1.5g、4.73mmol)および二酸化セレン
(682mg、6.15mmol)を仕込んだ。これに1,2-ジメトキシエタン14m
Lを添加し、マイクロ波管を密封した。反応混合物を130℃の加熱浴中で20時間加熱
した。反応混合物を冷却し、固体を濾別した。濾液を濃縮して、標題化合物182Bを得
た。
Figure 2022009742000502



(S,Z)-N-((3-ブロモ-5-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)
ピリジン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(182
C)の合成:
硫酸銅(II)(無水物、5.8g、36.2mmol)を、3-ブロモ-5-(1,
3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ピコリンアルデヒド(182B、6g、18m
mol)および(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.2g、18m
mol)のCHCl(60mL)中溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で2時間
撹拌し、次に濾過し、CHClで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をEtOAcおよ
び塩化メチレンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物1
82Cを得た。MS(m/z)433.87[M+H]
(S)-N-((S)-1-(3-ブロモ-5-(1,3-ジオキソイソインドリン-2
-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メ
チルプロパン-2-スルフィンアミド(182D)の合成:
化合物(182C、3.7g、8.5mmol)およびCu(OTf)(154mg
、0.4mmol)の塩化メチレン(30ml)中溶液に、0℃で(3,5-ジフルオロ
ベンジル)亜鉛ブロミド(THF中0.5M、25.5ml、12.8mmol)を滴下
添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。塩化アンモニウム(水溶液、100ml)を
反応物に添加し、混合物を塩化メチレン(2×100ml)で抽出した。有機層をNa
SOで脱水し、濾過し、濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより
、次に逆相HPLCにより精製して、標題化合物182Dを得た。MS(m/z)563
.83[M+H]
(S)-tert-ブチル1-(3-ブロモ-5-(1,3-ジオキソイソインドリン-
2-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチルカルバメ
ート(182E)の合成:
化合物182D(2.6g、4.6mmol)をメタノール40mLに溶解させ、0℃
に冷却した。これに4N HCl/1,4-ジオキサン(4.6ml)を添加した。反応
混合物を室温で10分間撹拌し、濃縮して、生成物(S)-2-(6-(1-アミノ-2
-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-5-ブロモピリジン-3-イル)イソイン
ドリン-1,3-ジオン塩酸塩を得た。上記HCl塩(約4.6mmol)およびジ-t
ert-ブチルジカルボネート(1g、4.6mmol)のCHCl(50mL)中
混合物に、0℃でトリエチルアミン(1.28mL、9.2mmol)を添加した。反応
混合物を終夜撹拌し、真空で濃縮した。残留物をEtOAcと水との間で分配した。有機
層をブラインで洗浄し、MgSOで脱水し、濾過し、濃縮した。次にこれをシリカゲル
クロマトグラフィーで精製して、標題化合物182Eを得た。MS(m/z)559.7
1[M+H]
(S)-tert-ブチル(1-(5-アミノ-3-ブロモピリジン-2-イル)-2-
(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(182F)の合成:
化合物182E(1.5g、2.7mmol)のエタノール27ml中混合物に、ヒド
ラジン1水和物0.9mlを添加し、室温で2時間撹拌した。さらにエタノールを反応混
合物に添加した。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水で
、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減
圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、標題化合物1
82Fを得た。MS(m/z)427.83[M+H]
(S)-tert-ブチル(1-(5-アミノ-3,6-ジブロモピリジン-2-イル)
-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(182G)の合成:
化合物182F(960mg、2.24mmol)のアセトニトリル20mL中溶液を
0℃に冷却し、N-ブロモスクシンイミド(399mg、2.24mmol)でアセトニ
トリル20mL中溶液として処理した。反応混合物をEtOAcと飽和NaHCO水溶
液とで分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次にMgSOで脱水し、真空で
濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物182G
を得た。MS(m/z):507.52[M+H]
(S)-tert-ブチル(1-(5-アミノ-3-ブロモ-6-(3-ヒドロキシ-3
-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロ
フェニル)エチル)カルバメート(182H)の合成:
化合物182Gを利用して、実施例4の化合物4Fの合成について提示した方法に従っ
て、標題化合物(182H)を調製した。MS(m/z)511.87[M+H]
(S)-tert-ブチル(1-(3-ブロモ-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ
-1-イン-1-イル)-5-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-
ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(182I)の合成:
化合物182H(200mg、0.39mmol)をアセトニトリル2mLに溶解させ
、これにホルムアルデヒド(0.1mL、HO中37%)および酢酸(0.2mL、4
mmol)を添加し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム溶液(1.2mL、THF中
1M)をゆっくり添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液
を添加することによりクエンチした。これを酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し
、NaSOで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をRP-HPLCにより精製して
、標題化合物182Iを得た。MS(m/z):525.99[M+H]
(S)-tert-ブチル(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホ
ンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ
-1-イン-1-イル)-5-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-
ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(182J)の合成:
化合物182Iおよび化合物19Dを利用して、実施例19の化合物19Eの合成につ
いて提示した方法に従って、標題化合物(182J)をアトロプ異性体の混合物として調
製した。MS(m/z)703.35[M+H]
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)
-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-5-(メチルアミノ
)ピリジン-3-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メ
タンスルホンアミド(182K)の合成:
化合物182Jを利用して、実施例105の化合物105Cの合成について提示した方
法に従って、標題化合物(182K)をアトロプ異性体の混合物として調製した。MS(
m/z)603.17[M+H]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-
1-イル)-5-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフ
ェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジ
フルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペ
ンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(182L)の合成:
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)酢酸および化合物182Kを利用して、実施例37の化合物3
7Eの合成について提示した方法に従って、標題化合物(182L)をアトロプ異性体の
混合物として調製した。
Figure 2022009742000503



MS(m/z)849.90[M+H]
(実施例183)
Figure 2022009742000504



(S)-tert-ブチル(1-(5-アミノ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(
メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)ピリジン-2-イル)-2-
(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(183A)の合成:
化合物182Fおよび化合物19Dを利用して、実施例19の化合物19Eの合成につ
いて提示した方法に従って、標題化合物(183A)をアトロプ異性体の混合物として調
製した。MS(m/z)606.88[M+H]
(S)-tert-ブチル(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホ
ンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-5-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-
イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(183B)の合成
化合物183Aを利用して、実施例182の化合物182Iの合成について提示した方
法に従って、標題化合物(183B)をアトロプ異性体の混合物として調製した。MS(
m/z)635.48[M+H]
(S)-tert-ブチル(1-(6-ブロモ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(
メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-5-(ジメチルアミノ)ピ
リジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(18
3C)の合成:
化合物183Bを利用して、実施例182の化合物182Gの合成について提示した方
法に従って、標題化合物(183C)をアトロプ異性体の混合物として調製した。MS(
m/z)714.81[M+H]
(S)-tert-ブチル(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホ
ンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-5-(ジメチルアミノ)-6-(3-ヒ
ドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5
-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(183D)の合成:
化合物183Cを利用して、実施例4の化合物4Fの合成について提示した方法に従っ
て、標題化合物(183D)をアトロプ異性体の混合物として調製した。MS(m/z)
717.62[M+H]
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)
-5-(ジメチルアミノ)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イ
ル)ピリジン-3-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)
メタンスルホンアミド(183E)の合成:
化合物183Dを利用して、実施例105の化合物105Cの合成について提示した方
法に従って、標題化合物(183E)をアトロプ異性体の混合物として調製した。MS(
m/z)617.09[M+H]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-5-(ジメチルアミノ)-6-(3-ヒドロキシ-3
-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロ
フェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-
ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロ
ペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(183F)の合成:
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)酢酸および化合物183Eを利用して、実施例37の化合物3
7Eの合成について提示した方法に従って、標題化合物(183F)をアトロプ異性体の
混合物として調製した。
Figure 2022009742000505



MS(m/z):863.19[M+H]
(実施例184)
Figure 2022009742000506



tert-ブチル(4-(5-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド
)-1H-インダゾール-7-イル)-6-((S)-1-(2-((3bS,4aR)
-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒド
ロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)
アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)ピリジン-2-イル)-
2-ヒドロキシ-2-メチルブタ-3-イン-1-イル)カルバメート(184)の合成
tert-ブチル(2-ヒドロキシ-2-メチルブタ-3-イン-1-イル)カルバメ
ートを利用して、実施例145の化合物145の合成について提示した方法に従って、標
題化合物(184)をアトロプ異性体の混合物として調製した。MS(m/z)953.
9[M+H]。HPLC保持時間7.54分および7.69分(0.1%トリフルオロ
酢酸を含む2~98%アセトニトリル:水、Phenomonex Kinetex C
18カラムで8.5分濃度勾配)。
(実施例185)
Figure 2022009742000507



(S)-tert-ブチル(1-(5-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホ
ンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-[3,3’-ビピリジン]-6-イル)
-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(185A)の合成:
化合物177Aおよび3-ピリジンボロン酸を利用して、実施例177の化合物177
Bの合成について提示した方法に従って、標題化合物をアトロプ異性体の混合物(185
A)として調製した。MS(m/z)669[M+H]
(S)-N-(7-(6-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)
-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾー
ル-3-イル)メタンスルホンアミド(185B)の合成:
化合物185Aを利用して、実施例177の化合物177Cの合成について提示した方
法に従って、標題化合物をアトロプ異性体の混合物(185B)として調製した。MS(
m/z)569[M+H]
N-((S)-1-(5-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-[3,3’-ビピリジン]-6-イル)-2-(3,
5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチ
ル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[
3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(185C)
の合成:
化合物185Bを利用して、実施例177の化合物177Dの合成について提示した方
法に従って、標題化合物をアトロプ異性体の混合物(185C)として調製した。
Figure 2022009742000508



MS(m/z)815[M+H]
(実施例186)
Figure 2022009742000509



(S)-tert-ブチル(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホ
ンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-5-シアノピリジン-2-イル)-2-
(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(186A)の合成:
177A(140mg、0.21mmol)の無水/脱気したDMF(1.5ml)中
懸濁液に、Zn(CN)(14.7mg、0.125mmol)およびテトラキス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(0)(24.1mg、0.021mmol)で処理
した。混合物を窒素雰囲気下90℃で16時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し
、EtOAc(50ml)中に注ぎ入れた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO
)し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュカラムで精製して、標題化合物をアトロ
プ異性体の混合物として得た。MS(m/z)617[M+H]
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)
-5-シアノピリジン-3-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3
-イル)メタンスルホンアミド塩酸塩(186B)の合成:
186Aを利用して、実施例21の化合物21Eの合成について提示した方法に従って
、標題化合物(186B)をアトロプ異性体の混合物として調製した。MS(m/z)5
17[M+H]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-5-シアノピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジ
フルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-
5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4
]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(186C)の合成
186Bおよび2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフ
ルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペン
タ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例10の化合物10Aの
合成について提示した方法に従って、標題化合物(186C)をアトロプ異性体の混合物
として調製した。MS(m/z)763[M+H]
5-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-
7-イル)-6-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル
)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3
,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,
5-ジフルオロフェニル)エチル)ニコチンアミド(186D)の合成:
186C(21mg、0.028mmol)およびKCO(38mg、0.28m
mol)のDMSO中懸濁液に、H(HO中30重量%、0.028mL、0.
28mmol)を懸濁液にゆっくり添加した。10分後、混合物を濾過し、逆相HPLC
により精製して、標題化合物をアトロプ異性体の混合物として得た。
Figure 2022009742000510



MS(m/z)781[M+H]
(実施例187)
Figure 2022009742000511



(S)-N-((S)-1-(3,6-ジブロモピリジン-2-イル)-2-(3-フル
オロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(187A)の合
成:
(S,Z)-N-((3,6-ジブロモピリジン-2-イル)メチレン)-2-メチル
プロパン-2-スルフィンアミド(1.0g、2.717mmol)およびCu(OTf
(49.1mg、0.136mmol)のDCM(10mL)中溶液に、0℃で3-
フルオロベンジル亜鉛クロリド(THF中0.5M、7.6mL、3.803mmol)
を7分かけて滴下添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次に飽和NHCl水溶
液でクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層を集め、水層をEtOAcでさらに1回
抽出した。合わせた有機層をNaSOで脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物187Aを得た。MS(m/z)476
.93、478.84、480.79[M+H]
(S)-1-(3,6-ジブロモピリジン-2-イル)-2-(3-フルオロフェニル)
エタンアミン(187B)の合成:
(S)-N-((S)-1-(3,6-ジブロモピリジン-2-イル)-2-(3-フ
ルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(187A、7
14.2mg、1.493mmol)のMeOH(3.7mL)中溶液に、HCl(1,
4-ジオキサン中4M、3.7mL、14.93mmol)を添加した。反応混合物を室
温で30分間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を真空で濃縮して、標題化合物18
7Bを得、これを精製なしで使用した。MS(m/z)373.08、374.92、3
76.86[M+H]
(S)-tert-ブチル(1-(3,6-ジブロモピリジン-2-イル)-2-(3-
フルオロフェニル)エチル)カルバメート(187C)の合成:
(S)-1-(3,6-ジブロモピリジン-2-イル)-2-(3-フルオロフェニル
)エタンアミン(187B、558.62mg、1.493mmol)のDCM中溶液に
、DIPEA(0.52mL、2.987mmol)を添加した。反応混合物を0℃に冷
却し、次にBocO(358.6mg、1.643mmol)を添加した。反応混合物
を室温に加温し、室温で2.5時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を真空で濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物187Cを得た。
MS(m/z)472.71、474.68、476.68[M+H]
(S)-tert-ブチル(1-(3-ブロモ-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ
-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3-フルオロフェニル)エチル)
カルバメート(187D)の合成:
(S)-tert-ブチル(1-(3,6-ジブロモピリジン-2-イル)-2-(3
-フルオロフェニル)エチル)カルバメート(187C、200.0mg、0.422m
mol)の2-MeTHF中溶液を、アルゴンを60秒間吹き込むことにより脱気した。
脱気した溶液にNEt(0.18mL、1.268mmol)および2-メチル-3-
ブチン-2-オール(62μL、0.633mmol)を、続いてCuI(2.4mg、
0.013mmol)およびPdCl(PPh(8.9mg、0.013mmo
l)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を
水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をNaSOで脱水し、濾過
し、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物1
87Dを得た。MS(m/z)476.91、478.83[M+H]
(S)-tert-ブチル(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホ
ンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ
-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3-フルオロフェニル)エチル)
カルバメート(187E)の合成:
(S)-tert-ブチル(1-(3-ブロモ-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブ
タ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3-フルオロフェニル)エチル
)カルバメート(187D、189.7mg、0.397mmol)、N-(4-クロロ
-1-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-
2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(19D、214.
6mg、0.556mmol)およびPdCl(PPh(27.9mg、0.0
4mmmol)を、1,4-ジオキサン(10mL)およびNaHCO(水中1M、1
.19mL、1.19mmol)に溶解させた。得られた溶液をアルゴンを5分間吹き込
むことにより脱気し、次に反応フラスコを密封し、反応物をマイクロ波反応器中150℃
で20分間加熱した。冷却した時点で、反応混合物を濾過し、真空で濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物187Eをアトロプ異性体の混合
物として得た。MS(m/z)655.92[M+H]
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3-フルオロフェニル)エチル)-6-
(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)-4-
クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(187F
)の合成:
(S)-tert-ブチル(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスル
ホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブ
タ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3-フルオロフェニル)エチル
)カルバメート(187E、257.3mg、0.392mmol)のDCM(4mL)
中溶液に、TFA(4mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間15分撹拌した。完
結した時点で、反応混合物を真空で濃縮して、標題化合物187Fをアトロプ異性体の混
合物として得、これをさらなる精製なしで使用した。MS(m/z)556.15[M+
H]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-
1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3-フルオロフェニル)エチル)-2-((3
bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,
5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾー
ル-1-イル)アセトアミド(187G)の合成:
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3-フルオロフェニル)エチル)-6
-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)-4
-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(187
F、218.0mg、0.392mmol)のDMA(3mL)中溶液に、室温でNEt
(0.16mL、1.176mmol)、2-((3bS,4aR)-5,5-ジフル
オロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロ
プロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(77.5m
g、0.274mmol)、次にHATU(104.4mg、0.274mmol)を添
加した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濾過し、
逆相HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションをプールし、凍結乾燥して
、標題化合物187Gをアトロプ異性体の混合物として得た。
Figure 2022009742000512



MS(m/z)820.12[M+H]
(実施例188)
Figure 2022009742000513



N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-
1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3-フルオロフェニル)エチル)-2-((3
bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5
-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール
-1-イル)アセトアミド(188)の合成:
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,
4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c
]ピラゾール-1-イル)酢酸を利用して、実施例187の化合物187Gの合成につい
て提示した方法に従って、標題化合物(188)をアトロプ異性体の混合物として調製し
た。
Figure 2022009742000514



MS(m/z)802.15[M+H]
(実施例189)
Figure 2022009742000515



(S)-2-(3,5-ビス(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N
-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-イン
ダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)
ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)アセトアミド(1
89)の合成:
19Fおよび2-(3,5-ビス(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル
)酢酸を利用して、実施例10における10Aの合成にて提示した方法に従って、標題化
合物(189)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000516



MS(m/z)783.1[M+H]
(実施例190)
Figure 2022009742000517



(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-
1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-
(3-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-1
(7H)-イル)アセトアミド(190)の合成:
19Fおよび2-(3-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロピラノ[3,4-
c]ピラゾール-1(7H)-イル)酢酸を利用して、実施例10における10Aの合成
について提示した方法に従って、標題化合物(190)をアトロプ異性体の混合物として
調製した。
Figure 2022009742000518



MS(m/z)807.0[M+H]
(実施例191)
Figure 2022009742000519



(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-
1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-
(5-シクロプロピル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ア
セトアミド(191)の合成:
19Fおよび2-(5-シクロプロピル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾ
ール-1-イル)酢酸を利用して、実施例10における10Aの合成にて提示した方法に
従って、標題化合物(191)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000520



MS(m/z)791.0[M+H]
(実施例192)
Figure 2022009742000521



(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-
1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-
(5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセトアミド(192)
の合成:
19Fおよび2-(5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)酢酸
を利用して、実施例10における10Aの合成にて提示した方法に従って、標題化合物(
192)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000522



MS(m/z)761.5[M+H]
(実施例193)
Figure 2022009742000523



(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-
1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-
(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)アセトアミド(193)の合成:
19Fおよび2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)酢酸を利用して、実
施例10における10Aの合成にて提示した方法に従って、標題化合物(193)をアト
ロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000524



MS(m/z)749.5[M+H]
(実施例194)
Figure 2022009742000525



(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-
1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-
(5-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)アセトアミド(19
4)の合成:
19Fおよび2-(5-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル)
酢酸を利用して、実施例10における10Aの合成にて提示した方法に従って、標題化合
物(194)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000526



MS(m/z)762.3[M+H]
(実施例195)
Figure 2022009742000527



N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-
1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-
フェニルプロパンアミド(195)の合成:
19Fおよび2-フェニルプロパン酸を利用して、実施例10における10Aの合成に
て提示した方法に従って、標題化合物(195)をアトロプ異性体の混合物として調製し
た。
Figure 2022009742000528



MS(m/z)706.8[M+H]
(実施例196)
Figure 2022009742000529



N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-
1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-
(4,7-ジメチル-2-オキソインドリン-3-イル)アセトアミド(196)の合成
19Fおよび2-(4,7-ジメチル-2-オキソインドリン-3-イル)酢酸を利用
して、実施例10における10Aの合成にて提示した方法に従って、標題化合物(196
)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000530



MS(m/z)776.1[M+H]
(実施例197)
Figure 2022009742000531



(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-
1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-
(4-エチルピペラジン-1-イル)アセトアミド(197)の合成:
19Fおよび2-(4-エチルピペラジン-1-イル)酢酸を利用して、実施例10に
おける10Aの合成にて提示した方法に従って、標題化合物(197)をアトロプ異性体
の混合物として調製した。
Figure 2022009742000532



MS(m/z)729.0[M+H]
(実施例198)
Figure 2022009742000533



(S)-2-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-N-(1-(3-(4-ク
ロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-
6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-
2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)アセトアミド(198)の合成:
19Fおよび2-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)酢酸を利用して、実施
例10における10Aの合成にて提示した方法に従って、標題化合物(198)をアトロ
プ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000534



MS(m/z)733.2[M+H]
(実施例199)
Figure 2022009742000535



(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-
1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-
(5,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)アセトアミド(19
9)の合成:
19Fおよび2-(5,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)
酢酸を利用して、実施例10における10Aの合成にて提示した方法に従って、標題化合
物(199)をアトロプ異性体の混合物として調製した。
Figure 2022009742000536



MS(m/z)761.1[M+H]
(実施例200)
Figure 2022009742000537



(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-
1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-
(ナフタレン-2-イル)アセトアミド(200)の合成:
19Fおよび2-(ナフタレン-2-イル)酢酸を利用して、実施例10における10
Aの合成について提示した方法に従って、標題化合物(200)をアトロプ異性体の混合
物として調製した。
Figure 2022009742000538



MS(m/z)742.8[M+H]
(実施例201)
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イニル
)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3b
S,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(ジフルオロメチル)-3b,4,4a,5-
テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-
1-イル)アセトアミド(19G)の大スケールでの調製。
Figure 2022009742000539



ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オール(19AB)の合成:
EtZn(ヘキサン中1M、2.37L、2.37mol)を、N下0~5℃で化
合物19AA(100g、1.19mol)のDCM(800ml)中溶液に滴下添加し
た。混合物を0~5℃で30分間撹拌し、次にDCM(200ml)中のCH(6
36g、2.37mol)を、0~5℃で1時間滴下添加した。得られた混合物を室温で
終夜撹拌した。混合物を氷冷したNHCl水溶液(1.5L)にゆっくり添加した。混
合物を濾過した。水相をDCM(2L×3)で抽出した。合わせた有機層をMgSO
脱水し、真空で濃縮して粗製の残留物を得、これを蒸留(20mmHg、80℃~82℃
)することにより精製して、化合物19ABを得た。
Figure 2022009742000540



ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン(19AC)の合成:
Cr(240g、0.82mol)のHO(2L)中溶液に、HSO
(240g、2.45mol)を室温で滴下添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。
系を0℃に冷却し、TBME(2L)中の化合物19AB(100g、1.02mol)
を滴下添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。有機層を分離した。水層をTBM
E(1L×3)で抽出した。合わせた有機層をMgSOで脱水し、濾過し、真空で濃縮
して粗生成物を得、これを蒸留(20mmHg、60℃~62℃)することにより精製し
て、化合物19ACを得た。
Figure 2022009742000541



2-(2,2-ジフルオロアセチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン(19
AD)の合成:
化合物19AC(100g、1.04mol)のTHF(1L)中溶液に、LDA(7
00ml、1.05mol、THF中1.5M)をN下2時間かけて滴下添加した。得
られた混合物を-78℃で1時間撹拌した。THF(500ml)中のエチルジフルオロ
アセテート(142g、1.14mol)を1時間かけて滴下添加し、反応物を-78℃
で1時間撹拌した。反応物を室温に加温し、4時間撹拌した。反応物を1N HCl水溶
液(1.5L)によりクエンチし、次にEA(1.0L)とクエン酸水溶液(300ml
)との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。溶媒を真空で除去して化合
物19ADを得、これをさらなる精製なしで次のステップに使用した。
Figure 2022009742000542



3-(ジフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[
3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール(19AE)の合成:
O(104g、2.08mol)を、室温で30分にて化合物19AD(
380g、2.08mol)のEtOH(4L)中溶液に滴下添加した。混合物を還流状
態で終夜撹拌した。混合物を真空で濃縮し、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
PE:EA=10:1~5:1)により精製して、化合物19AEを得た。MS(m/z
):171.1[M+H]
Figure 2022009742000543



エチル2-(3-(ジフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シ
クロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセテート(
19AF)の合成:
化合物19AE(201g、1.18mol)のDMF(2L)中溶液に、ブロモ酢酸
エチル(207g、1.24mol)およびCsCO(404g、1.24mol)
を室温で一度に添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をHO(4L)中に
注ぎ入れ、次にEA(2L×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2L×3)で
洗浄し、MgSOで脱水し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(PE:EA=20:1~8:1)により精製して、N1およびN2アルキル化
異性体の混合物を得た。PE/EA(10/1)からさらに精製して、化合物19AFを
得た。MS(m/z):257.1[M+H]
Figure 2022009742000544



エチル2-(3-(ジフルオロメチル)-5-オキソ-3b,4,4a,5-テトラヒド
ロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)
アセテート(19AG)の合成:
化合物19AF(102g、0.39mol)およびセライト545(390g)をシ
クロヘキサン(3.5L)に添加し、混合物を10℃で撹拌した。PDC(599g、1
.59mol)を一度に添加し、続いてTBHP(289ml、1.59mol)を10
℃で30分にて滴下添加した。反応物を室温にゆっくり加温し、4日間撹拌した。反応物
をセライトを介して濾過し、濾過ケーキをEtOAc(600ml)で洗浄した。合わせ
た有機層を飽和Na水溶液(1000ml)と共に1時間撹拌した。有機層を
分離し、半飽和FeSO(300ml)で処理し、ブラインで洗浄し、NaSO
脱水した。溶媒を真空で除去して粗生成物を得、これをPE(300ml)からさらに精
製して、化合物19AGを得た。MS(m/z):271.1[M+H]
Figure 2022009742000545



エチル2-(3-(ジフルオロメチル)-4,4a-ジヒドロスピロ[シクロプロパ[3
,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-5,2’-[1,3]ジチオラン]-1
(3bH)-イル)アセテート(19AH)の合成:
DCM(2.0L)中の化合物19AG(148.5g、0.55mol)に、エタン
-1,2-ジチオール(88.0g、0.94mol)を一度に添加し、溶液を室温で撹
拌した。BF・2AcOH(175.8g、0.94mol)を上記溶液に添加した。
反応物を室温で12時間撹拌した。システムを0℃に冷却し、飽和NaHCO水溶液(
1000ml)でクエンチした。有機層を分離し、ブライン(500ml)で洗浄し、N
SOで脱水した。溶媒を真空で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(PE:EtOAc=30:1~10:1)により精製して、化合物19AHを得た
。MS(m/z):347.1[M+H]
Figure 2022009742000546



エチル2-(3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テ
トラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1
-イル)アセテート(19AI)の合成:
DBDMH(99g、0.35mol)の乾燥DCM(120mL)中溶液を、テフロ
ン(登録商標)製ボトル中-78℃に冷却した。HF/Py(120mL)を30分かけ
て滴下添加した。反応物を-78℃で30分間撹拌した。次に化合物19AH(40g、
0.12mol)の乾燥DCM(80mL)中溶液を、-78℃で15分かけて滴下添加
した。得られた混合物をこの温度で30分間撹拌し、次に-30℃にゆっくり加温し、1
.5時間撹拌した。反応混合物をNaHCO水溶液(500mL)中にゆっくり注ぎ入
れ、EA(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層を10%Na水溶液
(500mL)、ブライン(500mL)で洗浄し、NaSOで脱水した。溶媒を真
空で除去して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(PE:EA=80:1か
ら50:1)によりさらに精製して、化合物19AIを得た。MS(m/z):293.
2[M+H]
Figure 2022009742000547



2-(3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒ
ドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル
)酢酸(19AJ)の合成:
化合物19AI(50g、171mmol)のTHF(87.5mL)およびMeOH
(350mL)中溶液に、LiOH(6.2g、257mmol)のHO(350mL
)中溶液を添加した。混合物を20℃で3時間撹拌した。混合物を濃縮してほとんどのT
HFおよびMeOHを除去し、水溶液を1N HClにより酸性化してpHを2~3に調
整し、次にEA(600mL×2)で抽出した。有機相を分離し、合わせ、NaSO
で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、化合物19AJを得た。
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4
,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]
ピラゾール-1-イル)酢酸(19AK)および2-((3bR,4aS)-3-(ジフ
ルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シク
ロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(19AL
)の合成:
化合物19AJをSFC(ChiralPak IC-10u、300×50mm I
.D.、移動相:CO/イソプロパノール(0.1%NHO)、35%濃度勾配
、流速200mL/分、38℃のカラム温度、220nmで検出)により分離して、化合
物19AK(79.3g)および19AL(80.8g)を得た。19AK:MS(m/
z):265.0[M+H]
Figure 2022009742000548



Figure 2022009742000549



3,6-ジブロモ-2-(ジブロモメチル)ピリジン(5A)の合成:
3,6-ジブロモ-2-メチルピリジン(200.0g、797.06mmol)のC
Cl(4000mL)中撹拌溶液に、過酸化ベンゾイル(192.89g、797.0
6mmol)を、続いてNBS(565.0g、3188.0mmol)を室温で添加し
た。添加完了後、得られた反応混合物を白色光400ワットバルブの存在下室温で20時
間撹拌した。反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を濾過し、CCl(2
×800mL)で洗浄した。濾液を減圧下に蒸発させ、これを溶出液としてヘキサン中0
~5%EAを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、
化合物5Aを得た。MS(m/z):409.66[M+H]
3,6-ジブロモピコリンアルデヒド(5B)の合成:
化合物5A(100.0g、244.67mmol)のEtOH(1000mL)中溶
液に、80℃で硝酸銀水溶液(103.9g、611.6mmol、水300mL中)を
同一温度で1時間にて滴下添加した。添加完了後、得られた反応混合物を還流状態にてさ
らに5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下に蒸発させ、
得られた粗製物を水(1000mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(3×400mL)
で抽出した。合わせた有機層を水(2×400mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し
、減圧下に蒸発除去して、化合物5Bを得た。MS(m/z):265.96[M+H]

(S,Z)-N-((3,6-ジブロモピリジン-2-イル)メチレン)-2-メチルプ
ロパン-2-スルフィンアミド(5C)の合成:
化合物5B(68.0g、256.7mmol)のDCM(1400mL)中撹拌溶液
に、室温で硫酸銅(II)無水物(102.3g、641.75mmol)を、続いて(
S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(37.3g、308.0mmol)
を添加した。得られた懸濁液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、DCM(
100mL)で洗浄した。溶出液を減圧下に蒸発させた。得られた粗製の化合物をジエチ
ルエーテル(300mL)から再結晶して、化合物5Cを得た。MS(m/z)368.
86[M+H]
(S)-N-((S)-1-(3,6-ジブロモピリジン-2-イル)-2-(3,5-
ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(5D)の
合成:
化合物5C(20.0g、54.33mmol)の乾燥THF(300mL)中撹拌溶
液に、-78℃で3,5-ジフルオロベンジルマグネシウムブロミドの溶液(260.8
mL、エーテル中0.2M、65.20mmol)を-78℃で1時間にて滴下添加した
。添加完了後、得られた反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。反応混合物を同一温度
でNHCl水溶液(200mL)にてクエンチした。有機層を分離し、水層をEtOA
c(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×200mL)およびブライ
ンで洗浄し、NaSOで脱水した。溶媒を減圧下に蒸発除去し、得られた粗製の化合
物を溶出液としてヘキサン中0~18%EAを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、化合物5Dを得た。MS(m/z)496.99[M+H]
(S)-1-(3,6-ジブロモピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェ
ニル)エタンアミン塩酸塩(5E)の合成:
化合物5D(53g、107mmol)のメタノール(100mL)中溶液に、室温で
ジオキサン中4N HCl(30mL)をゆっくり添加した。反応が完結した時点で、揮
発物を真空で除去した。得られた固体をエーテル(200mL)中で懸濁し、濾取して、
化合物5Eを得た。MS(m/z)393.17[M+H]
(S)-tert-ブチル1-(3,6-ジブロモピリジン-2-イル)-2-(3,5
-ジフルオロフェニル)エチルカルバメート(14A)の合成:
化合物5E(5g、11.7mmol)のDCM(50mL)中懸濁液に、室温でジ-
tert-ブチルジカルボネート(3.1g、14mmol)およびトリエチルアミン(
2.4g、23mmol)を添加した。反応が完結した時点で、揮発物を真空で除去した
。得られた残留物をEtOAcに溶解させ、飽和塩化アンモニウム水溶液およびブライン
で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に蒸発除去し、得られた
粗製の化合物を溶出液としてヘキサン中酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、化合物14Aを得た。MS(m/z)492.96[M
+H]
(S)-tert-ブチル(1-(3-ブロモ-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ
-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エ
チル)カルバメート(14B)の合成:
化合物14A(570mg、1.16mmol)、3-メチルブチノール(179μL
、1.74mmol)、CuI(6mg、0.03mmol)、Pd(PPhCl
(20mg、0.03mmol)およびトリエチルアミン(0.5mL)のTHF(2
mL)中溶液を、アルゴンで15分間脱気した。次に得られた溶液を35℃で2時間加熱
した。反応が完結した時点で、混合物をセライトのパッドを介して濾過し、酢酸エチルで
洗浄した。合わせた有機層をNHCl水溶液、水およびブラインで洗浄し、NaSO
で脱水した。溶媒を減圧下に蒸発除去し、得られた粗製の化合物を溶出液としてヘキサ
ン中酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化
合物14Bを得た。MS(m/z)496.90[M+H]
Figure 2022009742000550



(S)-tert-ブチル1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホン
アミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-
1-イニル)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチルカルバ
メート(19E)の合成:
ジオキサン(150mL)およびDMF(75ml)中の14B(4000mg、8.
075mmol)のフラスコに、N-(4-クロロ-1-メチル-7-(4,4,5,5
-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3
-イル)メタンスルホンアミド(3114mg、8.075mmol)、1N重炭酸ナト
リウム(20.2ml、20.2mmol)およびジクロロビス(トリシクロヘキシルホ
スフィン)パラジウム(II)(715.3mg、0.97mmol)を添加した。反応
混合物をNにより30分間脱気し、次に油浴に150℃で45分間移した。反応物を室
温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、EtOAc(300mL)に溶解させ、ブライン
で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、溶出液としてヘキサン中5
0~90%EtOAcを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、19Eを得た。MS(m/z)674.7[M+H]
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)
-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イニル)ピリジン-3-イル)-4-ク
ロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミドTFA塩(1
9FF)の合成:
19E(1g、1.48mmol)のフラスコに、ジクロロメタン中40%TFA(1
0mL)をフラスコに添加した。混合物をNaHCO(水溶液)により中和し、EtO
Ac(200mLで2回)で抽出した。有機層を濃縮し、乾燥して、所望の生成物19F
F(0.85g)を得、これをさらなる精製なしで使用した。MS(m/z)574.4
[M+H]
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-
1H-インダゾール-7-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イニル
)ピリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3b
S,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(ジフルオロメチル)-3b,4,4a,5-
テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-
1-イル)アセトアミド(19G)の合成:
DMF(20mL)中の19FF(850mg、1.48mmol)およびDIEA(
0.5mL、2.96mmol)のフラスコに、DMF(10mL)中の19AK(35
0mg、1.33mmol)およびHATU(507mg、1.33mmol)を0℃で
混合物にゆっくり添加した。混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、NaHCO
で洗浄した。有機層を濃縮し、溶出液としてヘキサン中50~80%EtOAcを使用す
るシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、19Gを得た。MS(m/
z)820.8[M+H]
(実施例202)
以下は、ヒトにおける治療上または予防上の使用のための、式Iの化合物(「化合物X
」)を含有する代表的な医薬剤形を示す。
(i)錠剤1 mg/錠剤
化合物X= 100.0
ラクトース 77.5
ポビドン 15.0
クロスカルメロースナトリウム 12.0
微結晶性セルロース 92.5
ステアリン酸マグネシウム 3.0
300.0
(ii)錠剤2 mg/錠剤
化合物X= 20.0
微結晶性セルロース 410.0
デンプン 50.0
デンプングリコール酸ナトリウム 15.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
500.0
(iii)カプセル剤 mg/カプセル
化合物X= 10.0
コロイド状二酸化ケイ素 1.5
ラクトース 465.5
アルファ化デンプン 120.0
ステアリン酸マグネシウム 3.0
600.0
(iv)注射1(1mg/ml) mg/ml
化合物X=(遊離酸形態) 1.0
二塩基性リン酸ナトリウム 12.0
一塩基性リン酸ナトリウム 0.7
塩化ナトリウム 4.5
1.0N水酸化ナトリウム溶液(pH7.0~7.5に調整) 適量
注射用の水 1mLまでの適量
(v)注射2(10mg/ml) mg/ml
化合物X=(遊離酸形態) 10.0
一塩基性リン酸ナトリウム 0.3
二塩基性リン酸ナトリウム 1.1
ポリエチレングリコール400 200.0
1.0N水酸化ナトリウム溶液(pH7.0~7.5に調整) 適量
注射用の水 1mLまでの適量
(vi)エアロゾル剤 mg/缶
化合物X= 20.0
オレイン酸 10.0
トリクロロモノフルオロメタン 5,000.0
ジクロロジフルオロメタン 10,000.0
ジクロロテトラフルオロエタン 5,000.0
先の製剤を、医薬分野で周知の従来の手順によって得ることができる。
刊行物、特許文書および特許書類を含めたあらゆる参考文献は、あたかも参照によって
個々に組み込まれるように、参照によって本明細書に組み込まれる。様々な具体的な好ま
しい実施形態および技術を参照することによって、本発明を説明してきた。しかし、本発
明の精神および範囲に含まれる多くの変形および改変が加えられ得ることを理解されたい
本開示の文脈(特に以下の特許請求の範囲の文脈)における用語「a」および「an」
および「the」ならびに類似の参照用語の使用は、本明細書で別段指定されない限り、
または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈さ
れるべきである。本明細書に記載のあらゆる方法は、本明細書で別段指定されない限り、
または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる
。本明細書に提示される任意のおよびすべての例、または例示的な用語(例えば、好まし
い、好ましくはなど)の使用は、単に、本開示の内容をさらに例示するためのものであり
、特許請求の範囲を制限しない。本明細書の用語は、特許請求されていない任意の要素が
、本開示の実施に必須であることを示すものと解釈されない。
本明細書には、特許請求される本発明を実施するのに本発明者らに公知の最良の様式を
含めた、特許請求される本開示の代替の実施形態が記載されている。これらの中でも、先
の開示を読むことにより、当業者には、開示の実施形態の変形形態が明らかになろう。本
発明者らは、当業者がこのような変形形態を適宜用いる(例えば、特色または実施形態を
変えるまたは組み合わせる)ことを予期しており、本発明者らは、本明細書に具体的に記
載されているもの以外の方法で本発明が実施されることを企図する。
したがって本発明は、適用される法令によって許される、本明細書に添付の特許請求の
範囲に記載の主題のあらゆる改変物および等価物を含む。さらに、そのあらゆる可能な変
形形態における前述の要素の任意の組合せは、本明細書で別段指定されない限り、または
文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明によって網羅される。
個々の数値の使用は、あたかもその値に用語「約」または「およそ」が先行しているか
のように、近似として記述されている。同様に、本願で特定される様々な範囲における数
値は、別段明確に示されない限り、あたかも、記述されている範囲内の最小値および最大
値の両方に用語「約」または「およそ」が先行しているかのように、近似として記述され
ている。このようにして、記述されている範囲を超える変動およびその範囲未満の変動は
、範囲内の値と実質的に同じ結果を達成するために使用され得る。本明細書で使用される
場合、用語「約」および「およそ」は、数値に言及する場合、開示の主題が最も密接に関
係する分野、または問題となっている範囲もしくは要素に関連する分野の技術者にとって
明らかな、通常の意味を有するものとする。厳密な数値境界の広がりの量は、多くの因子
に応じて決まる。例えば、考慮され得る因子の一部として、要素の臨界および/または効
果が挙げられ、所与の量の変動は、特許請求される主題の性能、ならびに当業者に公知の
他の考察に影響を及ぼすことになる。本明細書で使用される場合、異なる数値に関する異
なる量の有効桁の使用は、用語「約」または「およそ」の使用が、特定の数値または範囲
をどのような方法で広げるように働くかを制限することを意味しない。したがって一般的
な事柄として、「約」または「およそ」により、数値が広げられる。また、範囲の開示は
、最小値と最大値の間の全値を含む連続的な範囲と、用語「約」または「およそ」の使用
によって付与される範囲の広がりとして企図される。したがって、本明細書の値の範囲の
列挙は、単に、本明細書では別段指定されない限り、その範囲内に含まれるそれぞれ別個
の値に個々に言及する略記法として働くことを企図し、それぞれ別個の値は、あたかも本
明細書に個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。一態様では、およそ
ある値は、その値自体を含み、それを企図する。例えば、約xは、x自体を含み、それを
企図する。
本明細書に開示のデータのいずれかによって形成され得るまたはそれらから誘導され得
る任意の範囲、比および比の範囲は、本開示のさらなる実施形態を表し、あたかもそれら
が明確に記載されているかのように本開示の一部として含まれることを理解されたい。こ
のことには、有限の上限および/または下限の境界を含みまたは含まずに形成され得る範
囲が含まれる。したがって、特定の範囲、比または比の範囲の最も密接に関係する分野の
技術者は、このような値が、本明細書に提示のデータから一義的に誘導され得ることを理
解する。
実施形態
以下に、ある特定の実施形態を提示する。
実施形態I-1
式Iの化合物
Figure 2022009742000551



[式中、
Aは、1個または2個の窒素原子を有する6員の単環式ヘテロアリールであり、6員の単
環式ヘテロアリールは、示されている位置において1個のZ基で置換され、そして、1
個のZ基で置換され、そして、1個または複数(例えば、1個または2個)のZ基で
任意選択的に置換されており、
は、6~12員のアリール、5~12員のヘテロアリールまたは3~12員の複素環
であり、Rの任意の6~12員のアリール、5~12員のヘテロアリールまたは3~1
2員の複素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ基で任意
選択的に置換されており、
は、フェニル、5員の単環式ヘテロアリール、6員の単環式ヘテロアリールまたは(
~C)炭素環であり、Rの任意のフェニル、5員の単環式ヘテロアリール、6員
の単環式ヘテロアリールまたは(C~C)炭素環は、1個または複数(例えば、1、
2、3、4または5個)のZ基で任意選択的に置換されており、
3aおよびR3bは各々独立に、H、ハロゲン、(C~C)アルキルおよび(C
~C)ハロアルキルから選択されるか、またはR3aは、H、(C~C)アルキル
および(C~C)ハロアルキルから選択され、R3bは、-OHおよび-CNから選
択され、
は、6~12員のアリール、5~14員のヘテロアリールおよび3~14員の複素環
から選択され、Zの任意の6~12員のアリール、5~14員のヘテロアリールおよび
3~14員の複素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ1a
またはZ1bで任意選択的に置換されており、
各Z1aは、独立に、(C~C)炭素環、6~12員のアリール、5~12員のヘテ
ロアリール、3~12員の複素環、ハロゲン、-CN、-ORn1、-OC(O)Rp1
、-OC(O)NRq1r1、-SRn1、-S(O)Rp1、-S(O)OH、-
S(O)p1、-S(O)NRq1r1、-NRq1r1、-NRn1COR
p1、-NRn1COp1、-NRn1CONRq1r1、-NRn1S(O)
p1、-NRn1S(O)ORp1、-NRn1S(O)NRq1r1、NO
、-C(O)Rn1、-C(O)ORn1、-C(O)NRq1r1および-S(O)
NRn1CORp1から選択され、Z1aの任意の(C~C)炭素環、6~12員
のアリール、5~12員のヘテロアリールおよび3~12員の複素環は、1個または複数
(例えば、1、2、3、4または5個)のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換され
ており、
各Z1bは、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニルおよび(C
~C)アルキニルから選択され、Z1bの任意の(C~C)アルキル、(C~C
)アルケニルおよび(C~C)アルキニルは、1個または複数(例えば、1、2、
3、4または5個)のZ1c基で任意選択的に置換されており、
各Z1cは、独立に、(C~C)炭素環、フェニル、5~6員の単環式ヘテロアリー
ル、3~7員の複素環、ハロゲン、-CN、-ORn2、-OC(O)Rp2、-OC(
O)NRq2r2、-SRn2、-S(O)Rp2、-S(O)OH、-S(O)
p2、-S(O)NRq2r2、-NRq2r2、-NRn2CORp2、-N
n2COp2、-NRn2CONRq2r2、-NRn2S(O)p2、-
NRn2S(O)ORp2、-NRn2S(ONRq2r2、NO、-C(O)
n2、-C(O)ORn2、-C(O)NRq2r2、ハロフェニル、5~6員のハ
ロヘテロアリール、3~7員のハロ複素環および(C~C)ヘテロアルキルから選択
され、
各Z1dは、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C~C
)アルキニルおよび(C~C)ハロアルキルから選択され、
各Rn1は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C
~C)アルキニル、(C~C)炭素環、3~7員の複素環、5~6員の単環式ヘテ
ロアリールおよびフェニルから選択され、Rn1の任意の(C~C)炭素環、3~7
員の複素環、5~6員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルは、1個または複数(例え
ば、1、2、3、4または5個)のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換されており
、Rn1の任意の(C~C)アルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C
)アルキニルは、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ1c基で
任意選択的に置換されており、
各Rp1は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C~C
)アルキニル、(C~C)炭素環、3~7員の複素環、5~6員の単環式ヘテロア
リールおよびフェニルから選択され、Rp1の任意の(C~C)炭素環、3~7員の
複素環、5~6員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルは、1個または複数(例えば、
1、2、3、4または5個)のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換されており、R
p1の任意の(C~C)アルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C
アルキニルは、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ1c基で任意
選択的に置換されており、
q1およびRr1は、それぞれ独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C
アルケニル、(C~C)アルキニル、(C~C)炭素環、3~7員の複素環、5
~6員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルから選択され、Rq1もしくはRr1の任
意の(C~C)炭素環、3~7員の複素環、5~6員の単環式ヘテロアリールおよび
フェニルは、1個もしくは複数(例えば、1、2、3、4もしくは5個)のZ1cもしく
はZ1d基で任意選択的に置換されており、Rq1もしくはRr1の任意の(C~C
)アルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C)アルキニルは、1個もしく
は複数(例えば、1、2、3、4もしくは5個)のZ1c基で任意選択的に置換されてい
るか、またはRq1およびRr1は、それらが結合している窒素と一緒になって、5員、
6員もしくは7員の複素環を形成し、5員、6員もしくは7員の複素環は、1個もしくは
複数(例えば、1、2、3、4もしくは5個)のZ1cもしくはZ1d基で任意選択的に
置換されており、
各Rn2は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C
~C)アルキニル、(C~C)炭素環、3~7員の複素環、5~6員の単環式ヘテ
ロアリール、フェニル、ハロフェニル、5~6員の単環式ハロヘテロアリール、3~7員
のハロ複素環、(C~C)ハロアルキルおよび(C~C)ヘテロアルキルから選
択され、
各Rp2は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C~C
)アルキニル、(C~C)炭素環、3~7員の複素環、5~6員の単環式ヘテロア
リール、フェニル、ハロフェニル、5~6員の単環式ハロヘテロアリール、3~7員のハ
ロ複素環、(C~C)ハロアルキルおよび(C~C)ヘテロアルキルから選択さ
れ、
q2およびRr2は、それぞれ独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C
アルケニル、(C~C)アルキニル、(C~C)炭素環、3~7員の複素環、5
~6員の単環式ヘテロアリール、フェニル、ハロフェニル、5~6員の単環式ハロヘテロ
アリール、3~7員のハロ複素環、(C~C)ハロアルキルおよび(C~C)ヘ
テロアルキルから選択されるか、またはRq2およびRr2は、それらが結合している窒
素と一緒になって、5員、6員もしくは7員の複素環を形成し、
は、(C~C)アルケニル、(C~C)アルキニル、6~12員のアリール
、5~12員のC連結ヘテロアリール、3~12員のC連結複素環、-C(O)Rn3
よび-C(O)NRq3r3から選択され、Zの任意の6~12員のアリール、5~
12員のC連結ヘテロアリールおよび3~12員のC連結複素環は、1個または複数(例
えば、1、2、3、4または5個)のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換されてお
り、Zの任意の(C~C)アルケニルおよび(C~C)アルキニルは、1個ま
たは複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ2c基で任意選択的に置換されてお
り、
各Z2aは、独立に、(C~C)炭素環、6~12員のアリール、5~12員のヘテ
ロアリール、3~12員の複素環、ハロゲン、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4
、-OC(O)NRq4r4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)OH、-
S(O)p4、-S(O)NRq4r4、-NRq4r4、-NRn4COR
p4、-NRn4COp4、-NRn4CONRq4r4、-NRn4S(O)
p4、-NRn4S(O)ORp4、-NRn4S(O)NRq4r4、NO
、-C(O)Rn4、-C(O)ORn4および-C(O)NRq4r4から選択され
、Z2aの任意の(C~C)炭素環、6~12員のアリール、5~12員のヘテロア
リールおよび3~12員の複素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5
個)のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換されており、
各Z2bは、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)ヘテロアルキルおよび(
~C)ハロアルキルから選択され、
各Z2cは、独立に、ハロゲン、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4、-OC(O
)NRq4r4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)OH、-S(O)
p4、-S(O)NRq4r4、-NRq4r4、-NRn4CORp4、-NR
n4COp4、-NRn4CONRq4r4、-NRn4S(O)p4、-N
n4S(O)ORp4、-NRn4S(O)NRq4r4、NO、-C(O)
n4、-C(O)ORn4および-C(O)NRq4r4から選択され、
各Rn3は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C
~C)炭素環、3~12員の複素環、5~12員のヘテロアリールおよび6~12員の
アリールから選択され、Rn3の任意の(C~C)炭素環、3~12員の複素環、5
~12員のヘテロアリールおよび6~12員のアリールは、1個または複数(例えば、1
、2、3、4または5個)のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換されており、R
の任意の(C~C)アルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C)ア
ルキニルは、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ2a基で任意選
択的に置換されており、
q3およびRr3は、それぞれ独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C
アルケニル、(C~C)炭素環、3~12員の複素環、5~12員のヘテロアリール
および6~12員のアリールから選択され、Rq3もしくはRr3の任意の(C~C
)炭素環、3~12員の複素環、5~12員のヘテロアリールおよび6~12員のアリー
ルは、1個もしくは複数(例えば、1、2、3、4もしくは5個)のZ2bもしくはZ
基で任意選択的に置換されており、Rq3もしくはRr3の任意の(C~C)アル
キルおよび(C~C)アルケニルは、1個もしくは複数(例えば、1、2、3、4も
しくは5個)のZ2a基で任意選択的に置換されているか、またはRq3およびRr3
、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリールを形成し、
複素環もしくはヘテロアリールは、1個もしくは複数(例えば、1、2、3、4もしくは
5個)のZ2bもしくはZ2c基で任意選択的に置換されており、
各Rn4は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C
~C)アルキニル、(C~C)ハロアルキルおよび(C~C)ヘテロアルキル
から選択され、
各Rp4は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C~C
)アルキニル、(C~C)ハロアルキルおよび(C~C)ヘテロアルキルから
選択され、
q4およびRr4は、それぞれ独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C
アルケニル、(C~C)アルキニル、(C~C)ハロアルキルおよび(C~C
)ヘテロアルキルから選択され、
各Zは、独立に、ハロゲン、(C~C)アルキル、-OH、-CN、(C~C
)ヘテロアルキルおよび(C~C)ハロアルキルから選択され、
各Zは、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C~C
)アルキニル、(C~C)炭素環、ハロゲン、-CN、-ORn5、-OC(O)R
p5、-OC(O)NRq5r5、-SRn5、-S(O)Rp5、-S(O)OH
、-S(O)p5、-S(O)NRq5r5、-NRq5r5、-NRn5
ORp5、-NRn5COp5、-NRn5CONRq5r5、-NRn5S(O
p5、-NRn5S(O)ORp5、-NRn5S(O)NRq5r5、N
、-C(O)Rn5、-C(O)ORn5および-C(O)NRq5r5から選択
され、Zの任意の(C~C)炭素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4
または5個)のZ4aまたはZ4b基で任意選択的に置換されており、Zの任意の(C
~C)アルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C)アルキニルは、1
個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ4a基で任意選択的に置換され
ており、
各Z4aは、独立に、ハロゲン、-CN、-ORn6、-OC(O)Rp6、-OC(O
)NRq6r6、-SRn6、-S(O)Rp6、-S(O)OH、-S(O)
p6、-S(O)NRq6r6、-NRq6r6、-NRn6CORp6、-NR
n6COp6、-NRn6CONRq6r6、-NRn6S(O)p6、-N
n6S(O)ORp6、-NRn6S(O)NRq6r6、NO、-C(O)
n6、-C(O)ORn6および-C(O)NRq6r6から選択され、
各Z4bは、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル (C~C
)アルキニルおよび(C~C)ハロアルキルから選択され、
各Rn5は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキル、(C
~C)ヘテロアルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C)アルキニル
から選択され、
各Rp5は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキル、(C
)ヘテロアルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C)アルキニルから
選択され、
q5およびRr5は、それぞれ独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C
ハロアルキル、(C~C)ヘテロアルキル、(C~C)アルケニルおよび(C
~C)アルキニルから選択され、
各Rn6は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキル、(C
~C)ヘテロアルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C)アルキニル
から選択され、
各Rp6は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキル、(C
)ヘテロアルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C)アルキニルから
選択され、
q6およびRr6は、それぞれ独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C
ハロアルキル、(C~C)ヘテロアルキル、(C~C)アルケニルおよび(C
~C)アルキニルから選択され、
各Zは、独立に、(C~C)アルキル、ハロゲン、-CNおよび-ORn7から選
択され、Zの任意の(C~C)アルキルは、1個または複数(例えば、1、2、3
、4または5個)のハロゲンで任意選択的に置換されており、
各Rn7は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキルおよび
(C~C)炭素環から選択される]
または薬学的に許容されるその塩。
実施形態I-2.式Iaの化合物である、実施形態I-1の化合物
Figure 2022009742000552



または薬学的に許容されるその塩。
実施形態I-3.R3aおよびR3bが、それぞれHである、実施形態I-1または実施
形態I-I-2の化合物。
実施形態I-4.Rが、フェニルまたは5員の単環式ヘテロアリールであり、Rの任
意のフェニルまたは5員の単環式ヘテロアリールが、1個または複数のZ基で任意選択
的に置換されている、実施形態I-1~I-3のいずれか一つの化合物。
実施形態I-5.Rが、1個または複数のZ基で任意選択的に置換されているフェニ
ルである、実施形態I-1~I-3のいずれか一つの化合物。
実施形態I-6.各Zが、ハロゲンである、実施形態I-1~I-5のいずれか一つの
化合物。
実施形態I-7.各Zが、フルオロである、実施形態I-1~I-5のいずれか一つの
化合物。
実施形態I-8.Rが、3,5-ジフルオロフェニルである、実施形態I-1または実
施形態I-2の化合物。
実施形態I-9.式Igの化合物
Figure 2022009742000553



である実施形態I-1の化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態I-10.式Ieの化合物
Figure 2022009742000554



である実施形態I-1の化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態I-11.Aが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルで
あり、Aの任意のピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルが、示され
ている位置において1個のZ基で置換され、そして、1個のZ基で置換され、そして
、1個または複数のZ基で任意選択的に置換されている、実施形態I-1~I-10の
いずれか一つの化合物。
実施形態I-12.Aが、ピリジニルであり、Aの任意のピリジニルが、示されている位
置において1個のZ基で置換され、そして、1個のZ基で置換され、そして、1個ま
たは複数のZ基で任意選択的に置換されている、実施形態I-1~I-10のいずれか
一つの化合物。
実施形態I-13.Aが、示されている位置において1個のZ基で置換され、そして、
1個のZ基で置換されている、実施形態I-1~I-12のいずれか一つの化合物。
実施形態I-14.A-Zが、
Figure 2022009742000555



から選択され、各Z3aが、独立に、HおよびZから選択される、実施形態I-1~I
-10のいずれか一つの化合物。
実施形態I-15.A-Zが、
Figure 2022009742000556



から選択され、各Z3aが、独立に、HおよびZから選択される、実施形態I-1~I
-10のいずれか一つの化合物。
実施形態I-16.A-Zが、
Figure 2022009742000557



であり、各Z3aが、独立に、HおよびZから選択される、実施形態I-1~I-10
のいずれか一つの化合物。
実施形態I-17.A-Zが、
Figure 2022009742000558



であり、Z3aが、HおよびZから選択される、実施形態I-1~I-10のいずれか
一つの化合物。
実施形態I-18.A-Zが、
Figure 2022009742000559



であり、Z3aが、HおよびZから選択される、実施形態I-1~I-10のいずれか
一つの化合物。
実施形態I-19.各Z3aがHである、実施形態I-14~I-18のいずれか一つの
化合物。
実施形態I-20.Zが、フェニル、5~14員のヘテロアリールおよび3~14員の
複素環から選択され、Zの任意のフェニル、5~14員のヘテロアリールおよび3~1
4員の複素環が、1個または複数のZ1aまたはZ1b基で任意選択的に置換されている
、実施形態I-1~I-19のいずれか一つの化合物。
実施形態I-21.Zが、フェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の
二環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環および9~12員の三環式複素環から
選択され、Zの任意のフェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環
式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環および9~12員の三環式複素環が、1個
または複数のZ1aまたはZ1b基で任意選択的に置換されている、実施形態I-1~I
-19のいずれか一つの化合物。
実施形態I-22.Zが、フェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の
二環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環および9~12員の三環式複素環から
選択され、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリール、8~
10員の二環式複素環および9~12員の三環式複素環が、環系中に1~11個の炭素原
子および1~5個のヘテロ原子を有しており、Zの任意のフェニル、5~6員の単環式
ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環および
9~12員の三環式複素環が、1個または複数のZ1aまたはZ1b基で任意選択的に置
換されている、実施形態I-1~I-19のいずれか一つの化合物。
実施形態I-23.Zが、8~10員の二環式ヘテロアリールおよび8~10員の二環
式複素環から選択され、Zの任意の8~10員の二環式ヘテロアリールおよび8~10
員の二環式複素環が、1個または複数のZ1aまたはZ1b基で任意選択的に置換されて
いる、実施形態I-1~I-19のいずれか一つの化合物。
実施形態I-24.Zが、8~10員の二環式ヘテロアリールおよび8~10員の二環
式複素環から選択され、8~10員の二環式ヘテロアリールおよび8~10員の二環式複
素環が、環系中に3~9個の炭素原子および1~5個のヘテロ原子を有しており、Z
任意の8~10員の二環式ヘテロアリールおよび8~10員の二環式複素環が、1個また
は複数のZ1aまたはZ1b基で任意選択的に置換されている、実施形態I-1~I-1
9のいずれか一つの化合物。
実施形態I-25.Zが、フェニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1-オ
キソイソインドリニル、4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリニル、3-オキソスピロ
[シクロプロパン-1,1’-イソインドリン]-イル、1H-2-オキソ-ピリジニル
および2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリニルから選択され、Z
の任意のフェニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1-オキソイソインドリ
ニル、4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリニル、3-オキソスピロ[シクロプロパン
-1,1’-イソインドリン]-イル、1H-2-オキソ-ピリジニルおよび2,4-ジ
オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリニルが、1個または複数のZ1aまたは
1b基で任意選択的に置換されている、実施形態I-1~I-19のいずれか一つの化
合物。
実施形態I-26.Zが、フェニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル
、1-オキソイソインドリン-5-イル、1-オキソイソインドリン-4-イル、4-オ
キソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル、3’-オキソスピロ[シクロプロパン-
1,1’-イソインドリン]-5’-イル、1H-2-オキソ-ピリジン-4-イルおよ
び2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-8-イルから選択され
、Zの任意のフェニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル、1-オキソ
イソインドリン-5-イル、1-オキソイソインドリン-4-イル、4-オキソ-3,4
-ジヒドロキナゾリン-8-イル、3’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,1’-イ
ソインドリン]-5’-イル、1H-2-オキソ-ピリジン-4-イルおよび2,4-ジ
オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-8-イルが、1個または複数のZ
またはZ1b基で任意選択的に置換されている、実施形態I-1~I-19のいずれか
一つの化合物。
実施形態I-27.各Z1aが、独立に、ハロゲン、-ORn1、NRq1r1、およ
び-C(O)NRq1r1から選択される、実施形態I-1~I-26のいずれか一つ
の化合物。
実施形態I-28.各Z1aが、独立に、ハロゲンおよび-C(O)NRq1r1から
選択される、実施形態I-1~I-26のいずれか一つの化合物。
実施形態I-29.Rn1、Rq1およびRr1が、それぞれHである、実施形態I-1
~I-26のいずれか一つの化合物。
実施形態I-30.Zが、
Figure 2022009742000560



から選択される、実施形態I-1~I-19のいずれか一つの化合物。
実施形態I-31.Zが、(C~C)アルキニル、6~12員のアリール、5~1
2員のC連結ヘテロアリール、3~12員のC連結複素環および-C(O)NRq3
から選択され、Zの任意の6~12員のアリール、5~12員のC連結ヘテロアリー
ルおよび3~12員のC連結複素環が、1個または複数のZ2bまたはZ2c基で任意選
択的に置換されており、Zの任意の(C~C)アルキニルが、1個または複数のZ
2c基で任意選択的に置換されている、実施形態I-1~I-30のいずれか一つの化合
物。
実施形態I-32.Zが、(C~C)アルキニル、フェニル、5~6員のC連結単
環式ヘテロアリール、8~10員のC連結二環式ヘテロアリール、8~10員のC連結二
環式複素環および-C(O)NRq3r3から選択され、Zの任意のフェニル、5~
6員のC連結単環式ヘテロアリール、8~10員のC連結二環式ヘテロアリールおよび8
~10員のC連結二環式複素環が、1個または複数のZ2bまたはZ2c基で任意選択的
に置換されており、Zの任意の(C~C)アルキニルが、1個または複数のZ2c
基で任意選択的に置換されている、実施形態I-1~I-30のいずれか一つの化合物。
実施形態I-33.Zが、(C~C)アルキニル、フェニル、5~6員のC連結単
環式ヘテロアリール、8~10員のC連結二環式ヘテロアリール、8~10員のC連結二
環式複素環および-C(O)NRq3r3から選択され、5~6員のC連結単環式ヘテ
ロアリール、8~10員のC連結二環式ヘテロアリールおよび8~10員のC連結二環式
複素環が、環系中に1~9個の炭素原子および1~4個のヘテロ原子を有しており、Z
の任意のフェニル、5~6員のC連結単環式ヘテロアリール、8~10員のC連結二環式
ヘテロアリールおよび8~10員のC連結二環式複素環が、1個または複数のZ2bまた
はZ2c基で任意選択的に置換されており、Zの任意の(C~C)アルキニルが、
1個または複数のZ2c基で任意選択的に置換されている、実施形態I-1~I-30の
いずれか一つの化合物。
実施形態I-34.Zが、4-メチルペンチニル、フェニル、ピリジニル、1H-2-
オキソ-ピリジニル、トリアゾリル、1-オキソイソインドリニル、1H-ピロロ[2,
3-b]ピリジニルおよび-C(O)NRq3r3から選択され、Zの任意のフェニ
ル、ピリジニル、2-オキソピリジニル、トリアゾリル、1-オキソイソインドリニルお
よび1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニルが、1個または複数のZ2bまたはZ2c
で任意選択的に置換されており、Zの任意の4-メチルペンチニルが、1個または複数
のZ2c基で任意選択的に置換されている、実施形態I-1~I-30のいずれか一つの
化合物。
実施形態I-35.Zが、4-メチルペンチン-1-イル、フェニル、ピリジン-4-
イル、1H-2-オキソ-ピリジン-2-イル、トリアゾール-4-イル、1-オキソイ
ソインドリン-6-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルおよび-C(
O)NRq3r3から選択され、Zの任意のフェニル、ピリジン-4-イル、2-ヒ
ドロキシピリジン-2-イル、トリアゾール-4-イル、1-オキソイソインドリン-6
-イルおよび1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルが、1個または複数のZ
またはZ2c基で任意選択的に置換されており、Zの任意の4-メチルペンチン-1
-イルが、1個または複数のZ2c基で任意選択的に置換されている、実施形態I-1~
I-30のいずれか一つの化合物。
実施形態I-36.Zが、1個または複数のZ2c基で任意選択的に置換されている、
実施形態I-1~I-35のいずれか一つの化合物。
実施形態I-37.Rq3およびRr3が、それぞれHである、実施形態I-1~I-3
6のいずれか一つの化合物。
実施形態I-38.各Z2cが、独立に、ハロゲン、-ORn4および-C(O)NR
r4から選択される、実施形態I-1~I-37のいずれか一つの化合物。
実施形態I-39.Rn4が、Hまたはメチルであり、Rq4およびRr4が、それぞれ
Hである、実施形態I-1~I-38のいずれか一つの化合物。
実施形態I-40.Zが、
Figure 2022009742000561



から選択される、実施形態I-1~I-30のいずれか一つの化合物。
実施形態I-41.A-Zが、
Figure 2022009742000562



Figure 2022009742000563



から選択される、実施形態I-1~I-10のいずれか一つの化合物。
実施形態I-42.Rが、5~12員のヘテロアリールであり、Rの任意の5~12
員のヘテロアリールが、1個または複数のZ基で任意選択的に置換されている、実施形
態I-1~I-41のいずれか一つの化合物。
実施形態I-43.Rが、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環
式ヘテロアリールであり、Rの任意の8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~1
2員の三環式ヘテロアリールが、1個または複数のZ基で任意選択的に置換されている
、実施形態I-1~I-41のいずれか一つの化合物。
実施形態I-44.Rが、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環
式ヘテロアリールであり、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式
ヘテロアリールが、環系中に4~10個の炭素原子および1~5個のヘテロ原子を有して
おり、Rの任意の8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘテロ
アリールが、1個または複数のZ基で任意選択的に置換されている、実施形態I-1~
I-41のいずれか一つの化合物。
実施形態I-45.Rが、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環
式ヘテロアリールであり、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式
ヘテロアリールが、少なくとも一つの部分的に不飽和の環を含有しており、Rの任意の
8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘテロアリールが、1個ま
たは複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ基で任意選択的に置換されている
、実施形態I-1~I-41のいずれか一つの化合物。
実施形態I-46.Rが、次式IIb
Figure 2022009742000564



[式中、
Cは、結合している環Bの2個の炭素原子と一緒になって、3~7員の単環式炭素環、5
~8員の二環式炭素環、3~7員の単環式複素環または5~8員の二環式複素環を形成し
、Cの任意の3~7員の単環式炭素環、5~8員の二環式炭素環、3~7員の単環式複素
環または5~8員の二環式複素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5
個)のZ基で任意選択的に置換されており、
Bは、1、2または3個の窒素原子を有する5員または6員の単環式ヘテロアリールであ
り、
Vは、CまたはNであり、
Wは、CZ4c、NZ4cまたはNであり、
Xは、CZ4c、NZ4cまたはNであり、
Yは、CZ4cもしくはNであるか、または存在せず、
破線の結合は、単結合および二重結合から選択され、破線の結合、V、W、XおよびYは
、5員または6員の単環式ヘテロアリールBが芳香族になるように選択され、
各Z4cは、独立に、HまたはZから選択される]
を有している、実施形態I-1~I-41のいずれか一つの化合物。
実施形態I-47.Rが、次式IId
Figure 2022009742000565



[式中、
Cは、結合している2個の炭素原子と一緒になって、3~7員の単環式炭素環、5~9員
の二環式炭素環、3~7員の単環式複素環または5~9員の二環式複素環を形成し、Cの
任意の3~7員の単環式炭素環、5~9員の二環式炭素環、3~7員の単環式複素環また
は5~9員の二環式複素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)の
基で任意選択的に置換されており、
各Z4cは、独立に、HまたはZから選択される]
を有している、実施形態I-1~I-41のいずれか一つの化合物。
実施形態I-48.Rが、3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[
3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾリルおよび4,5,6,7-テトラヒドロ-
インダゾリルから選択され、Rの任意の3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シ
クロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾリルおよび4,5,6,7-テ
トラヒドロ-インダゾリルが、1個または複数のZ基で任意選択的に置換されている、
実施形態I-1~I-41のいずれか一つの化合物。
実施形態I-49.Rが、3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[
3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イルおよび4,5,6,7-テト
ラヒドロ-インダゾール-1-イルから選択され、Rの任意の3b,4,4a,5-テ
トラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1
-イルおよび4,5,6,7-テトラヒドロ-インダゾール-1-イルが、1個または複
数のZ基で任意選択的に置換されている、実施形態I-1~I-41のいずれか一つの
化合物。
実施形態I-50.各Zが、独立に、(C~C)アルキルおよびハロゲンから選択
され、Zの任意の(C~C)アルキルが、1個または複数のハロゲンで任意選択的
に置換されている、実施形態I-1~I-49のいずれか一つの化合物。
実施形態I-51.各Zが、独立に、フルオロ、トリフルオロメチルおよびジフルオロ
メチルから選択される、実施形態I-1~I-49のいずれか一つの化合物。
実施形態I-52.Rが、
Figure 2022009742000566



から選択される、実施形態I-1~I-41のいずれか一つの化合物。
実施形態I-53.Rが、
Figure 2022009742000567



から選択される、実施形態I-1~I-41のいずれか一つの化合物。
実施形態I-54.
Figure 2022009742000568



Figure 2022009742000569



から選択される実施形態I-1の化合物および薬学的に許容されるそれらの塩。
実施形態I-55.実施形態I-1~I-54のいずれか一つに記載の式Iの化合物また
は薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
実施形態I-56.治療有効量の実施形態I-1~I-54のいずれか一つの化合物また
は薬学的に許容されるその塩を、哺乳動物に投与するステップを含む、上記哺乳動物のR
etroviridaeウイルス感染症を処置する方法。
実施形態I-57.Retroviridaeウイルス感染症が、HIVウイルス感染症
である、請求項56に記載の方法。
実施形態I-58.哺乳動物のHIV感染症を処置する方法であって、実施形態I-1~
I-54のいずれか一つに記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有
効量を、HIVプロテアーゼ阻害化合物、HIVの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、
HIVの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、HIVの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、
HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、
CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、およびHIVを処置するための他の薬物、ならび
にそれらの組合せからなる群から選択される一つまたは複数の追加の治療剤の治療有効量
と組み合わせて、それを必要としている上記哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
実施形態I-59.医学的療法に使用するための、実施形態I-1~I-54のいずれか
に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態I-60.Retroviridaeウイルス感染症またはHIVウイルス感染
症の予防上または治療上の処置のための、実施形態I-1~I-54のいずれか一つに記
載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態I-61.哺乳動物におけるRetroviridaeウイルス感染症またはH
IVウイルス感染症を処置するための医薬を製造するための、実施形態I-1~I-54
のいずれか一つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
実施形態I-62.本明細書に記載の化合物または方法。
また以下に、ある特定の実施形態を提示する。
実施形態II-1.式Iの化合物
Figure 2022009742000570



[式中、
Aは、1個または2個の窒素原子を有する6員の単環式ヘテロアリールであり、6員の単
環式ヘテロアリールは、示されている位置において1個のZ基で置換され、そして、1
個のZ基で置換され、そして、1個または複数(例えば、1個または2個)のZ基で
任意選択的に置換されており、
は、6~12員のアリール、5~12員のヘテロアリールまたは3~12員の複素環
であり、Rの任意の6~12員のアリール、5~12員のヘテロアリールまたは3~1
2員の複素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ基で任意
選択的に置換されており、
は、フェニル、5員の単環式ヘテロアリール、6員の単環式ヘテロアリールまたは(
~C)炭素環であり、Rの任意のフェニル、5員の単環式ヘテロアリール、6員
の単環式ヘテロアリールまたは(C~C)炭素環は、1個または複数(例えば、1、
2、3、4または5個)のZ基で任意選択的に置換されており、
3aおよびR3bは各々独立に、H、ハロゲン、(C~C)アルキルおよび(C
~C)ハロアルキルから選択されるか、またはR3aは、H、(C~C)アルキル
および(C~C)ハロアルキルから選択され、R3bは、-OHおよび-CNから選
択され、
は、6~12員のアリール、5~14員のヘテロアリールおよび3~14員の複素環
から選択され、Zの任意の6~12員のアリール、5~14員のヘテロアリールおよび
3~14員の複素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ1a
またはZ1bで任意選択的に置換されており、
各Z1aは、独立に、(C~C)炭素環、6~12員のアリール、5~12員のヘテ
ロアリール、3~12員の複素環、ハロゲン、-CN、-ORn1、-OC(O)Rp1
、-OC(O)NRq1r1、-SRn1、-S(O)Rp1、-S(O)OH、-
S(O)p1、-S(O)NRq1r1、-NRq1r1、-NRn1COR
p1、-NRn1COp1、-NRn1CONRq1r1、-NRn1S(O)
p1、-NRn1S(O)ORp1、-NRn1S(O)NRq1r1、NO
、-C(O)Rn1、-C(O)ORn1、-C(O)NRq1r1および-S(O)
NRn1CORp1から選択され、Z1aの任意の(C~C)炭素環、6~12員
のアリール、5~12員のヘテロアリールおよび3~12員の複素環は、1個または複数
(例えば、1、2、3、4または5個)のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換され
ており、
各Z1bは、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニルおよび(C
~C)アルキニルから選択され、Z1bの任意の(C~C)アルキル、(C~C
)アルケニルおよび(C~C)アルキニルは、1個または複数(例えば、1、2、
3、4または5個)のZ1c基で任意選択的に置換されており、
各Z1cは、独立に、(C~C)炭素環、フェニル、5~6員の単環式ヘテロアリー
ル、3~7員の複素環、ハロゲン、-CN、-ORn2、-OC(O)Rp2、-OC(
O)NRq2r2、-SRn2、-S(O)Rp2、-S(O)OH、-S(O)
p2、-S(O)NRq2r2、-NRq2r2、-NRn2CORp2、-N
n2COp2、-NRn2CONRq2r2、-NRn2S(O)p2、-
NRn2S(O)ORp2、-NRn2S(ONRq2r2、NO、-C(O)
n2、-C(O)ORn2、-C(O)NRq2r2、ハロフェニル、5~6員のハ
ロヘテロアリール、3~7員のハロ複素環および(C~C)ヘテロアルキルから選択
され、
各Z1dは、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C~C
)アルキニルおよび(C~C)ハロアルキルから選択され、
各Rn1は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C
~C)アルキニル、(C~C)炭素環、3~7員の複素環、5~6員の単環式ヘテ
ロアリールおよびフェニルから選択され、Rn1の任意の(C~C)炭素環、3~7
員の複素環、5~6員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルは、1個または複数(例え
ば、1、2、3、4または5個)のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換されており
、Rn1の任意の(C~C)アルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C
)アルキニルは、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ1c基で
任意選択的に置換されており、
各Rp1は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C~C
)アルキニル、(C~C)炭素環、3~7員の複素環、5~6員の単環式ヘテロア
リールおよびフェニルから選択され、Rp1の任意の(C~C)炭素環、3~7員の
複素環、5~6員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルは、1個または複数(例えば、
1、2、3、4または5個)のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換されており、R
p1の任意の(C~C)アルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C
アルキニルは、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ1c基で任意
選択的に置換されており、
q1およびRr1は、それぞれ独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C
アルケニル、(C~C)アルキニル、(C~C)炭素環、3~7員の複素環、5
~6員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルから選択され、Rq1もしくはRr1の任
意の(C~C)炭素環、3~7員の複素環、5~6員の単環式ヘテロアリールおよび
フェニルは、1個もしくは複数(例えば、1、2、3、4もしくは5個)のZ1cもしく
はZ1d基で任意選択的に置換されており、Rq1もしくはRr1の任意の(C~C
)アルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C)アルキニルは、1個もしく
は複数(例えば、1、2、3、4もしくは5個)のZ1c基で任意選択的に置換されてい
るか、またはRq1およびRr1は、それらが結合している窒素と一緒になって、5員、
6員もしくは7員の複素環を形成し、5員、6員もしくは7員の複素環は、1個もしくは
複数(例えば、1、2、3、4もしくは5個)のZ1cもしくはZ1d基で任意選択的に
置換されており、
各Rn2は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C
~C)アルキニル、(C~C)炭素環、3~7員の複素環、5~6員の単環式ヘテ
ロアリール、フェニル、ハロフェニル、5~6員の単環式ハロヘテロアリール、3~7員
のハロ複素環、(C~C)ハロアルキルおよび(C~C)ヘテロアルキルから選
択され、
各Rp2は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C~C
)アルキニル、(C~C)炭素環、3~7員の複素環、5~6員の単環式ヘテロア
リール、フェニル、ハロフェニル、5~6員の単環式ハロヘテロアリール、3~7員のハ
ロ複素環、(C~C)ハロアルキルおよび(C~C)ヘテロアルキルから選択さ
れ、
q2およびRr2は、それぞれ独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C
アルケニル、(C~C)アルキニル、(C~C)炭素環、3~7員の複素環、5
~6員の単環式ヘテロアリール、フェニル、ハロフェニル、5~6員の単環式ハロヘテロ
アリール、3~7員のハロ複素環、(C~C)ハロアルキルおよび(C~C)ヘ
テロアルキルから選択されるか、またはRq2およびRr2は、それらが結合している窒
素と一緒になって、5員、6員もしくは7員の複素環を形成し、
は、(C~C)アルケニル、(C~C)アルキニル、6~12員のアリール
、5~12員のC連結ヘテロアリール、3~12員のC連結複素環、-C(O)Rn3
よび-C(O)NRq3r3から選択され、Zの任意の6~12員のアリール、5~
12員のC連結ヘテロアリールおよび3~12員のC連結複素環は、1個または複数(例
えば、1、2、3、4または5個)のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換されてお
り、Zの任意の(C~C)アルケニルおよび(C~C)アルキニルは、1個ま
たは複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ2c基で任意選択的に置換されてお
り、
各Z2aは、独立に、(C~C)炭素環、6~12員のアリール、5~12員のヘテ
ロアリール、3~12員の複素環、ハロゲン、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4
、-OC(O)NRq4r4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)OH、-
S(O)p4、-S(O)NRq4r4、-NRq4r4、-NRn4COR
p4、-NRn4COp4、-NRn4CONRq4r4、-NRn4S(O)
p4、-NRn4S(O)ORp4、-NRn4S(O)NRq4r4、NO
、-C(O)Rn4、-C(O)ORn4および-C(O)NRq4r4から選択され
、Z2aの任意の(C~C)炭素環、6~12員のアリール、5~12員のヘテロア
リールおよび3~12員の複素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5
個)のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換されており、
各Z2bは、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)ヘテロアルキルおよび(
~C)ハロアルキルから選択され、
各Z2cは、独立に、ハロゲン、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4、-OC(O
)NRq4r4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)OH、-S(O)
p4、-S(O)NRq4r4、-NRq4r4、-NRn4CORp4、-NR
n4COp4、-NRn4CONRq4r4、-NRn4S(O)p4、-N
n4S(O)ORp4、-NRn4S(O)NRq4r4、NO、-C(O)
n4、-C(O)ORn4および-C(O)NRq4r4から選択され、
各Rn3は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C
~C)炭素環、3~12員の複素環、5~12員のヘテロアリールおよび6~12員の
アリールから選択され、Rn3の任意の(C~C)炭素環、3~12員の複素環、5
~12員のヘテロアリールおよび6~12員のアリールは、1個または複数(例えば、1
、2、3、4または5個)のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換されており、R
の任意の(C~C)アルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C)ア
ルキニルは、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ2a基で任意選
択的に置換されており、
q3およびRr3は、それぞれ独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C
アルケニル、(C~C)炭素環、3~12員の複素環、5~12員のヘテロアリール
および6~12員のアリールから選択され、Rq3もしくはRr3の任意の(C~C
)炭素環、3~12員の複素環、5~12員のヘテロアリールおよび6~12員のアリー
ルは、1個もしくは複数(例えば、1、2、3、4もしくは5個)のZ2bもしくはZ
基で任意選択的に置換されており、Rq3もしくはRr3の任意の(C~C)アル
キルおよび(C~C)アルケニルは、1個もしくは複数(例えば、1、2、3、4も
しくは5個)のZ2a基で任意選択的に置換されているか、またはRq3およびRr3
、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリールを形成し、
複素環もしくはヘテロアリールは、1個もしくは複数(例えば、1、2、3、4もしくは
5個)のZ2bもしくはZ2c基で任意選択的に置換されており、
各Rn4は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C
~C)アルキニル、(C~C)ハロアルキルおよび(C~C)ヘテロアルキル
から選択され、
各Rp4は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C~C
)アルキニル、(C~C)ハロアルキルおよび(C~C)ヘテロアルキルから
選択され、
q4およびRr4は、それぞれ独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C
アルケニル、(C~C)アルキニル、(C~C)ハロアルキルおよび(C~C
)ヘテロアルキルから選択され、
各Zは、独立に、ハロゲン、(C~C)アルキル、-OH、-CN、(C~C
)ヘテロアルキルおよび(C~C)ハロアルキルから選択され、
各Zは、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C~C
)アルキニル、(C~C)炭素環、ハロゲン、-CN、-ORn5、-OC(O)R
p5、-OC(O)NRq5r5、-SRn5、-S(O)Rp5、-S(O)OH
、-S(O)p5、-S(O)NRq5r5、-NRq5r5、-NRn5
ORp5、-NRn5COp5、-NRn5CONRq5r5、-NRn5S(O
p5、-NRn5S(O)ORp5、-NRn5S(O)NRq5r5、N
、-C(O)Rn5、-C(O)ORn5および-C(O)NRq5r5から選択
され、Zの任意の(C~C)炭素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4
または5個)のZ4aまたはZ4b基で任意選択的に置換されており、Zの任意の(C
~C)アルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C)アルキニルは、1
個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ4a基で任意選択的に置換され
ており、
各Z4aは、独立に、ハロゲン、-CN、-ORn6、-OC(O)Rp6、-OC(O
)NRq6r6、-SRn6、-S(O)Rp6、-S(O)OH、-S(O)
p6、-S(O)NRq6r6、-NRq6r6、-NRn6CORp6、-NR
n6COp6、-NRn6CONRq6r6、-NRn6S(O)p6、-N
n6S(O)ORp6、-NRn6S(O)NRq6r6、NO、-C(O)
n6、-C(O)ORn6および-C(O)NRq6r6から選択され、
各Z4bは、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル (C~C
)アルキニルおよび(C~C)ハロアルキルから選択され、
各Rn5は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキル、(C
~C)ヘテロアルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C)アルキニル
から選択され、
各Rp5は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキル、(C
)ヘテロアルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C)アルキニルから
選択され、
q5およびRr5は、それぞれ独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C
ハロアルキル、(C~C)ヘテロアルキル、(C~C)アルケニルおよび(C
~C)アルキニルから選択され、
各Rn6は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキル、(C
~C)ヘテロアルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C)アルキニル
から選択され、
各Rp6は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキル、(C
)ヘテロアルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C)アルキニルから
選択され、
q6およびRr6は、それぞれ独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C
ハロアルキル、(C~C)ヘテロアルキル、(C~C)アルケニルおよび(C
~C)アルキニルから選択され、
各Zは、独立に、(C~C)アルキル、ハロゲン、-CNおよび-ORn7から選
択され、Zの任意の(C~C)アルキルは、1個または複数(例えば、1、2、3
、4または5個)のハロゲンで任意選択的に置換されており、
各Rn7は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキルおよび
(C~C)炭素環から選択される]
または薬学的に許容されるその塩。
実施形態II-2.式Iaの化合物である、実施形態II-1の化合物
Figure 2022009742000571



または薬学的に許容されるその塩。
実施形態II-3.R3aおよびR3bが、それぞれHである、実施形態II-1または
実施形態II-2の化合物。
実施形態II-4.Rが、フェニルまたは5員の単環式ヘテロアリールであり、R
任意のフェニルまたは5員の単環式ヘテロアリールが、1個または複数のZ基で任意選
択的に置換されている、実施形態II-1~3のいずれか一つの化合物。
実施形態II-5.Rが、1個または複数のZ基で任意選択的に置換されているフェ
ニルである、実施形態II-1~II-3のいずれか一つの化合物。
実施形態II-6.各Zが、ハロゲンである、実施形態II-1~II-5のいずれか
一つの化合物。
実施形態II-7.各Zが、フルオロである、実施形態II-1~II-5のいずれか
一つの化合物。
実施形態II-8.Rが、3,5-ジフルオロフェニルである、実施形態II-1また
は実施形態II-2の化合物。
実施形態II-9.式Igの化合物
Figure 2022009742000572



である実施形態II-1の化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態II-10.式Ieの化合物
Figure 2022009742000573



である実施形態II-1の化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態II-11.Aが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル
であり、Aの任意のピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルが、示さ
れている位置において1個のZ基で置換され、そして、1個のZ基で置換され、そし
て、1個または複数のZ基で任意選択的に置換されている、実施形態II-1~II-
10のいずれか一つの化合物。
実施形態II-12.Aが、ピリジニルであり、Aの任意のピリジニルが、示されている
位置において1個のZ基で置換され、そして、1個のZ基で置換され、そして、1個
または複数のZ基で任意選択的に置換されている、実施形態II-1~II-10のい
ずれか一つの化合物。
実施形態II-13.Aが、示されている位置において1個のZ基で置換され、そして
、1個のZ基で置換されている、実施形態II-1~II-12のいずれか一つの化合
物。
実施形態II-14.A-Zが、
Figure 2022009742000574



から選択され、各Z3aが、独立に、HおよびZから選択される、実施形態II-1~
II-10のいずれか一つの化合物。
実施形態II-15.A-Zが、
Figure 2022009742000575



から選択され、各Z3aが、独立に、HおよびZから選択される、実施形態II-1~
II-10のいずれか一つの化合物。
実施形態II-16.A-Zが、
Figure 2022009742000576



であり、各Z3aが、独立に、HおよびZから選択される、実施形態II-1~II-
10のいずれか一つの化合物。
実施形態II-17.A-Zが、
Figure 2022009742000577



であり、Z3aが、HおよびZから選択される、実施形態II-1~II-10のいず
れか一つの化合物。
実施形態II-18.A-Zが、
Figure 2022009742000578



であり、Z3aが、HおよびZから選択される、実施形態II-1~II-10のいず
れか一つの化合物。
実施形態II-19.各Z3aがHである、実施形態II-14~II-18のいずれか
一つの化合物。
実施形態II-20.Zが、フェニル、5~14員のヘテロアリールおよび3~14員
の複素環から選択され、Zの任意のフェニル、5~14員のヘテロアリールおよび3~
14員の複素環が、1個または複数のZ1aまたはZ1b基で任意選択的に置換されてい
る、実施形態II-1~II-19のいずれか一つの化合物。
実施形態II-21.Zが、フェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員
の二環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環および9~12員の三環式複素環か
ら選択され、Zの任意のフェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二
環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環および9~12員の三環式複素環が、1
個または複数のZ1aまたはZ1b基で任意選択的に置換されている、実施形態II-1
~II-19のいずれか一つの化合物。
実施形態II-22.Zが、フェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員
の二環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環および9~12員の三環式複素環か
ら選択され、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリール、8
~10員の二環式複素環および9~12員の三環式複素環が、環系中に1~11個の炭素
原子および1~5個のヘテロ原子を有しており、Zの任意のフェニル、5~6員の単環
式ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリール、8~10員の二環式複素環およ
び9~12員の三環式複素環が、1個または複数のZ1aまたはZ1b基で任意選択的に
置換されている、実施形態II-1~II-19のいずれか一つの化合物。
実施形態II-23.Zが、8~10員の二環式ヘテロアリールおよび8~10員の二
環式複素環から選択され、Zの任意の8~10員の二環式ヘテロアリールおよび8~1
0員の二環式複素環が、1個または複数のZ1aまたはZ1b基で任意選択的に置換され
ている、実施形態II-1~II-19のいずれか一つの化合物。
実施形態II-24.Zが、8~10員の二環式ヘテロアリールおよび8~10員の二
環式複素環から選択され、8~10員の二環式ヘテロアリールおよび8~10員の二環式
複素環が、環系中に3~9個の炭素原子および1~5個のヘテロ原子を有しており、Z
の任意の8~10員の二環式ヘテロアリールおよび8~10員の二環式複素環が、1個ま
たは複数のZ1aまたはZ1b基で任意選択的に置換されている、実施形態II-1~I
I-19のいずれか一つの化合物。
実施形態II-25.Zが、フェニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1-
オキソイソインドリニル、4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリニル、3-オキソスピ
ロ[シクロプロパン-1,1’-イソインドリン]-イル、1H-2-オキソ-ピリジニ
ルおよび2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリニルから選択され、
の任意のフェニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1-オキソイソインド
リニル、4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリニル、3-オキソスピロ[シクロプロパ
ン-1,1’-イソインドリン]-イル、1H-2-オキソ-ピリジニルおよび2,4-
ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリニルが、1個または複数のZ1aまた
はZ1b基で任意選択的に置換されている、実施形態II-1~II-19のいずれか一
つの化合物。
実施形態II-26.Zが、フェニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イ
ル、1-オキソイソインドリン-5-イル、1-オキソイソインドリン-4-イル、4-
オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル、3’-オキソスピロ[シクロプロパン
-1,1’-イソインドリン]-5’-イル、1H-2-オキソ-ピリジン-4-イルお
よび2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-8-イルから選択さ
れ、Zの任意のフェニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル、1-オキ
ソイソインドリン-5-イル、1-オキソイソインドリン-4-イル、4-オキソ-3,
4-ジヒドロキナゾリン-8-イル、3’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,1’-
イソインドリン]-5’-イル、1H-2-オキソ-ピリジン-4-イルおよび2,4-
ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-8-イルが、1個または複数のZ
1aまたはZ1b基で任意選択的に置換されている、実施形態II-1~II-19のい
ずれか一つの化合物。
実施形態II-27.Zが、1H-インダゾール-7-イルであり、Zが、1個また
は複数のZ1aまたはZ1b基で任意選択的に置換されている、実施形態II-1~II
-19のいずれか一つの化合物。
実施形態II-28.各Z1aが、独立に、ハロゲン、-ORn1、NRq1r1、お
よび-C(O)NRq1r1から選択される、実施形態II-1~II-27のいずれ
か一つの化合物。
実施形態II-29.各Z1aが、独立に、ハロゲンおよび-NRn1S(O)p1
から選択される、実施形態II-1~II-27のいずれか一つの化合物。
実施形態II-30.各Z1bが、独立に、(C~C)アルキルから選択される、実
施形態II-1~II-27のいずれか一つの化合物。
実施形態II-31.各Z1aが、独立に、ハロゲンおよび-NRn1S(O)p1
から選択され、各Z1bが、独立に、(C~C)アルキルから選択される、実施形態
II-1~II-27のいずれか一つの化合物。
実施形態II-32.各Z1aが、独立に、ハロゲンおよび-C(O)NRq1r1
ら選択される、実施形態II-1~II-27のいずれか一つの化合物。
実施形態II-33.Rn1、Rq1およびRr1が、それぞれHである、実施形態II
-1~II-27のいずれか一つの化合物。
実施形態II-34.Zが、
Figure 2022009742000579



から選択される、実施形態II-1~II-19のいずれか一つの化合物。
実施形態II-35.Zが、
Figure 2022009742000580



である、実施形態II-1~II-19のいずれか一つの化合物。
実施形態II-36.Zが、
Figure 2022009742000581



から選択される、実施形態II-1~II-19のいずれか一つの化合物。
実施形態II-37.Zが、(C~C)アルキニル、6~12員のアリール、5~
12員のC連結ヘテロアリール、3~12員のC連結複素環および-C(O)NRq3
r3から選択され、Zの任意の6~12員のアリール、5~12員のC連結ヘテロアリ
ールおよび3~12員のC連結複素環が、1個または複数のZ2bまたはZ2c基で任意
選択的に置換されており、Zの任意の(C~C)アルキニルが、1個または複数の
2c基で任意選択的に置換されている、実施形態II-1~II-36のいずれか一つ
の化合物。
実施形態II-38.Zが、(C~C)アルキニル、フェニル、5~6員のC連結
単環式ヘテロアリール、8~10員のC連結二環式ヘテロアリール、8~10員のC連結
二環式複素環および-C(O)NRq3r3から選択され、Zの任意のフェニル、5
~6員のC連結単環式ヘテロアリール、8~10員のC連結二環式ヘテロアリールおよび
8~10員のC連結二環式複素環が、1個または複数のZ2bまたはZ2c基で任意選択
的に置換されており、Zの任意の(C~C)アルキニルが、1個または複数のZ
基で任意選択的に置換されている、実施形態II-1~II-36のいずれか一つの化
合物。
実施形態II-39.Zが、(C~C)アルキニル、フェニル、5~6員のC連結
単環式ヘテロアリール、8~10員のC連結二環式ヘテロアリール、8~10員のC連結
二環式複素環および-C(O)NRq3r3から選択され、5~6員のC連結単環式ヘ
テロアリール、8~10員のC連結二環式ヘテロアリールおよび8~10員のC連結二環
式複素環が、環系中に1~9個の炭素原子および1~4個のヘテロ原子を有しており、Z
の任意のフェニル、5~6員のC連結単環式ヘテロアリール、8~10員のC連結二環
式ヘテロアリールおよび8~10員のC連結二環式複素環が、1個または複数のZ2b
たはZ2c基で任意選択的に置換されており、Zの任意の(C~C)アルキニルが
、1個または複数のZ2c基で任意選択的に置換されている、実施形態II-1~II-
36のいずれか一つの化合物。
実施形態II-40.Zが、4-メチルペンチニル、フェニル、ピリジニル、1H-2
-オキソ-ピリジニル、トリアゾリル、1-オキソイソインドリニル、1H-ピロロ[2
,3-b]ピリジニルおよび-C(O)NRq3r3から選択され、Zの任意のフェ
ニル、ピリジニル、2-オキソピリジニル、トリアゾリル、1-オキソイソインドリニル
および1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニルが、1個または複数のZ2bまたはZ2c
基で任意選択的に置換されており、Zの任意の4-メチルペンチニルが、1個または複
数のZ2c基で任意選択的に置換されている、実施形態II-1~II-36のいずれか
一つの化合物。
実施形態II-41.Zが、4-メチルペンチン-1-イル、フェニル、ピリジン-4
-イル、1H-2-オキソ-ピリジン-2-イル、トリアゾール-4-イル、1-オキソ
イソインドリン-6-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルおよび-C
(O)NRq3r3から選択され、Zの任意のフェニル、ピリジン-4-イル、2-
ヒドロキシピリジン-2-イル、トリアゾール-4-イル、1-オキソイソインドリン-
6-イルおよび1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルが、1個または複数のZ
2bまたはZ2c基で任意選択的に置換されており、Zの任意の4-メチルペンチン-
1-イルが、1個または複数のZ2c基で任意選択的に置換されている、実施形態II-
1~II-36のいずれか一つの化合物。
実施形態II-42.Zが、1個または複数のZ2c基で任意選択的に置換されている
、実施形態II-1~II-41のいずれか一つの化合物。
実施形態II-43.Rq3およびRr3が、それぞれHである、実施形態II-1~I
I-42のいずれか一つの化合物。
実施形態II-44.各Z2cが、独立に、ハロゲン、-ORn4および-C(O)NR
q4r4から選択される、実施形態II-1~II-43のいずれか一つの化合物。
実施形態II-45.Rn4が、Hまたはメチルであり、Rq4およびRr4が、それぞ
れHである、実施形態II-1~II-44のいずれか一つの化合物。
実施形態II-46.Zが、
Figure 2022009742000582



から選択される、実施形態II-1~II-36のいずれか一つの化合物。
実施形態II-47.A-Zが、
Figure 2022009742000583



Figure 2022009742000584



から選択される、実施形態II-1~II-10のいずれか一つの化合物。
実施形態II-48.A-Zが、
Figure 2022009742000585



から選択される、実施形態II-1~II-10のいずれか一つの化合物。
実施形態II-49.Rが、5~12員のヘテロアリールであり、Rの任意の5~1
2員のヘテロアリールが、1個または複数のZ基で任意選択的に置換されている、実施
形態II-1~II-48のいずれか一つの化合物。
実施形態II-50.Rが、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三
環式ヘテロアリールであり、Rの任意の8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~
12員の三環式ヘテロアリールが、1個または複数のZ基で任意選択的に置換されてい
る、実施形態II-1~II-48のいずれか一つの化合物。
実施形態II-51.Rが、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三
環式ヘテロアリールであり、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環
式ヘテロアリールが、環系中に4~10個の炭素原子および1~5個のヘテロ原子を有し
ており、Rの任意の8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘテ
ロアリールが、1個または複数のZ基で任意選択的に置換されている、実施形態II-
1~II-48のいずれか一つの化合物。
実施形態II-52.Rが、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三
環式ヘテロアリールであり、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環
式ヘテロアリールが、少なくとも一つの部分的に不飽和の環を含有しており、Rの任意
の8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘテロアリールが、1個
または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ基で任意選択的に置換されてい
る、実施形態II-1~II-48のいずれか一つの化合物。
実施形態II-53.Rが、次式IIb
Figure 2022009742000586



[式中、
Cは、結合している環Bの2個の炭素原子と一緒になって、3~7員の単環式炭素環、5
~8員の二環式炭素環、3~7員の単環式複素環または5~8員の二環式複素環を形成し
、Cの任意の3~7員の単環式炭素環、5~8員の二環式炭素環、3~7員の単環式複素
環または5~8員の二環式複素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5
個)のZ基で任意選択的に置換されており、
Bは、1、2または3個の窒素原子を有する5員または6員の単環式ヘテロアリールであ
り、
Vは、CまたはNであり、
Wは、CZ4c、NZ4cまたはNであり、
Xは、CZ4c、NZ4cまたはNであり、
Yは、CZ4cもしくはNであるか、または存在せず、
破線の結合は、単結合および二重結合から選択され、破線の結合、V、W、XおよびYは
、5員または6員の単環式ヘテロアリールBが芳香族になるように選択され、
各Z4cは、独立に、HまたはZから選択される]
を有している、実施形態II-1~II-48のいずれか一つの化合物。
実施形態II-54.Rが、次式IId
Figure 2022009742000587



[式中、
Cは、結合している2個の炭素原子と一緒になって、3~7員の単環式炭素環、5~9員
の二環式炭素環、3~7員の単環式複素環または5~9員の二環式複素環を形成し、Cの
任意の3~7員の単環式炭素環、5~9員の二環式炭素環、3~7員の単環式複素環また
は5~9員の二環式複素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)の
基で任意選択的に置換されており、
各Z4cは、独立に、HまたはZから選択される]
を有している、実施形態II-1~II-48のいずれか一つの化合物。
実施形態II-55.Rが、3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ
[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾリルおよび4,5,6,7-テトラヒドロ
-インダゾリルから選択され、Rの任意の3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-
シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾリルおよび4,5,6,7-
テトラヒドロ-インダゾリルが、1個または複数のZ基で任意選択的に置換されている
、実施形態II-1~II-48のいずれか一つの化合物。
実施形態56.Rが、3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,
4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イルおよび4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-インダゾール-1-イルから選択され、Rの任意の3b,4,4a,5-テトラ
ヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イ
ルおよび4,5,6,7-テトラヒドロ-インダゾール-1-イルが、1個または複数の
基で任意選択的に置換されている、実施形態II-1~II-48のいずれか一つの
化合物。
実施形態II-57.各Zが、独立に、(C~C)アルキルおよびハロゲンから選
択され、Zの任意の(C~C)アルキルが、1個または複数のハロゲンで任意選択
的に置換されている、実施形態II-1~II-56のいずれか一つの化合物。
実施形態II-58.各Zが、独立に、フルオロ、トリフルオロメチルおよびジフルオ
ロメチルから選択される、実施形態II-1~II-56のいずれか一つの化合物。
実施形態II-59.Rが、
Figure 2022009742000588



から選択される、実施形態II-1~II-48のいずれか一つの化合物。
実施形態II-60.Rが、
Figure 2022009742000589



である、実施形態II-1~II-48のいずれか一つの化合物。
実施形態II-61.Rが、
Figure 2022009742000590



から選択される、実施形態II-1~II-48のいずれか一つの化合物。
実施形態II-62.Rが、
Figure 2022009742000591



である、実施形態II-1~II-48のいずれか一つの化合物。
実施形態II-63.
Figure 2022009742000592



Figure 2022009742000593



Figure 2022009742000594



から選択される実施形態II-1の化合物および薬学的に許容されるそれらの塩。
実施形態II-64.
Figure 2022009742000595



から選択される実施形態II-1の化合物および薬学的に許容されるそれらの塩。
実施形態II-65.実施形態II-1~II-64のいずれか一つに記載の式Iの化合
物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物

実施形態II-66.治療有効量の実施形態II-1~II-64のいずれか一つの化合
物または薬学的に許容されるその塩を、哺乳動物に投与するステップを含む、上記哺乳動
物のRetroviridaeウイルス感染症を処置する方法。
実施形態II-67.Retroviridaeウイルス感染症が、HIVウイルス感染
症である、実施形態II-66の方法。
実施形態II-68.哺乳動物のHIV感染症を処置する方法であって、実施形態II-
1~II-64のいずれか一つに記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の
治療有効量を、HIVプロテアーゼ阻害化合物、HIVの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻
害剤、HIVの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、HIVの逆転写酵素のヌクレオチド阻
害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻
害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、およびHIVを処置するための他の薬物、
ならびにそれらの組合せからなる群から選択される一つまたは複数の追加の治療剤の治療
有効量と組み合わせて、それを必要としている上記哺乳動物に投与するステップを含む、
方法。
実施形態II-69.医学的療法に使用するための、実施形態II-1~II-44のい
ずれかに記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態II-70.Retroviridaeウイルス感染症またはHIVウイルス感
染症の予防上または治療上の処置のための、実施形態II-1~II-44のいずれか一
つに記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態II-71.哺乳動物におけるRetroviridaeウイルス感染症または
HIVウイルス感染症を処置するための医薬を製造するための、実施形態II-1~II
-44のいずれか一つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
実施形態II-72.本明細書に記載の化合物または方法。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
式IIIdの化合物
Figure 2022009742000596



または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
は、CH、C-Zまたは窒素であり、
は、CHまたは窒素であり、
は、6~12員のアリール、5~12員のヘテロアリール、または3~12員の複素
環であり、Rの任意の6~12員のアリール、5~12員のヘテロアリール、または3
~12員の複素環は、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置換されており
、前記Z基は、同じかまたは異なっており、
3aおよびR3bは各々独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
は、6~12員のアリール、5~14員のヘテロアリール、または3~14員の複素
環であり、Zの任意の6~12員のアリール、5~14員のヘテロアリール、または3
~14員の複素環は、1、2、3、4または5個のZ1aまたはZ1bで任意選択的に置
換されており、前記Z1aおよびZ1b基は、同じかまたは異なっており、
各Z1aは、独立に、(C~C)炭素環、5~12員のヘテロアリール、3~12員
の複素環、ハロゲン、-CN、-ORn1、-OC(O)Rp1、-OC(O)NRq1
r1、-SRn1、-S(O)Rp1、-S(O)OH、-S(O)p1、-S
(O)NRq1r1、-NRq1r1、-NRn1CORp1、-NRn1CO
p1、-NRn1CONRq1r1、-NRn1S(O)p1、-NRn1S(
O)ORp1、-NRn1S(O)NRq1r1、-C(O)Rn1、-C(O)
ORn1、-C(O)NRq1r1および-S(O)NRn1CORp1であり、Z
1aの任意の(C~C)炭素環、5~12員のヘテロアリールおよび3~12員の複
素環は、1、2、3、4または5個のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換されてお
り、前記Z1cおよびZ1d基は、同じかまたは異なっており、
各Z1bは、独立に、同じかまたは異なっている1、2、3、4または5個のハロゲンで
任意選択的に置換されている(C~C)アルキルであり、
各Z1cは、独立に、ハロゲン、-CN、-OH、-NH、-C(O)NRq2r2
、または(C~C)ヘテロアルキルであり、
各Z1dは、独立に、(C~C)アルキルまたは(C~C)ハロアルキルであり

各Rn1は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環、3~7員の
複素環、または5~6員の単環式ヘテロアリールであり、Rn1の任意の(C~C
炭素環、3~7員の複素環、または5~6員の単環式ヘテロアリールは、1、2、3、4
または5個のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換されており、前記Z1cおよびZ
1d基は、同じかまたは異なっており、Rn1の任意の(C~C)アルキルは、1、
2、3、4または5個のZ1c基で任意選択的に置換されており、前記Z1c基は、同じ
かまたは異なっており、
各Rp1は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環、3~7員の複素
環、または5~6員の単環式ヘテロアリールであり、Rp1の任意の(C~C)炭素
環、3~7員の複素環、または5~6員の単環式ヘテロアリールは、1、2、3、4また
は5個のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換されており、前記Z1cおよびZ1d
基は、同じかまたは異なっており、Rp1の任意の(C~C)アルキルは、1、2、
3、4または5個のZ1c基で任意選択的に置換されており、前記Z1c基は、同じかま
たは異なっており、
q1およびRr1は各々独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環
、3~7員の複素環、もしくは5~6員の単環式ヘテロアリールであり、Rq1もしくは
r1の任意の(C~C)炭素環、3~7員の複素環、もしくは5~6員の単環式ヘ
テロアリールは、1、2、3、4もしくは5個のZ1cもしくはZ1d基で任意選択的に
置換されており、前記Z1cおよびZ1d基は、同じかもしくは異なっており、Rq1
しくはRr1の任意の(C~C)アルキルは、1、2、3、4もしくは5個のZ1c
基で任意選択的に置換されており、前記Z1c基は、同じかもしくは異なっているか、ま
たはRq1およびRr1は、それらが結合している窒素と一緒になって、5員、6員もし
くは7員の複素環を形成し、前記5員、6員もしくは7員の複素環は、1、2、3、4も
しくは5個のZ1cもしくはZ1d基で任意選択的に置換されており、前記Z1cおよび
1d基は、同じかもしくは異なっており、
q2およびRr2は各々独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環
であるか、またはRq2およびRr2は、それらが結合している窒素と一緒になって、5
員、6員もしくは7員の複素環を形成し、
は、(C~C)アルケニル、(C~C)アルキニル、6~12員のアリール
、5~12員のC連結ヘテロアリール、3~12員のC連結複素環、-C(O)Rn3
または-C(O)NRq3r3であり、Zの任意の6~12員のアリール、5~12
員のC連結ヘテロアリール、または3~12員のC連結複素環は、1、2、3、4または
5個のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換されており、前記Z2bおよびZ2c
は、同じかまたは異なっており、Zの任意の(C~C)アルケニルまたは(C
)アルキニルは、1、2、3、4または5個のZ2c基で任意選択的に置換されてお
り、前記Z2c基は、同じかまたは異なっており、
各Rn3は、独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
q3およびRr3は各々独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
各Z2bは、独立に、オキソ、(C~C)アルキル、(C~C)ヘテロアルキル
または(C~C)ハロアルキルであり、
各Z2cは、独立に、オキソ、ハロゲン、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4、-
OC(O)NRq4r4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)OH、-S(
O)p4、-S(O)NRq4r4、-NRq4r4、-NRn4CORp4
、-NRn4COp4、-NRn4CONRq4r4、-NRn4S(O)
、-NRn4S(O)ORp4、-NRn4S(O)NRq4r4、-NO
-C(O)Rn4、-C(O)ORn4、または-C(O)NRq4r4であり、
各Rn4は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキル、また
は(C~C)ヘテロアルキルであり、
各Rp4は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキル、または(
~C)ヘテロアルキルであり、
q4およびRr4は各々独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)ハロア
ルキル、または(C~C)ヘテロアルキルであり、
各Zは、独立に、(C~C)ヘテロアルキルであり、
各Zは、独立に、オキソ、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環、ハロゲン
、-CN、-ORn5、-NRq5r5、-NRn5CORp5、-NRn5CO
p5、-C(O)Rn5、-C(O)ORn5、または-C(O)NRq5r5であり
、Zの任意の(C~C)炭素環または(C~C)アルキルは、1、2、3、4
または5個のZ4a基で任意選択的に置換されており、前記Z4a基は、同じかまたは異
なっており、
各Z4aは、独立に、ハロゲン、-CN、または-ORn6であり、
n5、Rp5、Rq5、Rr5、およびRn6は各々独立に、Hまたは(C~C
アルキルであり、
各Zは、独立に、同じであっても異なっていてもよいハロゲンであり、
nは、0、1、2または3である、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項2)
式IIIeの化合物
Figure 2022009742000597



または薬学的に許容されるその塩である、上記項1に記載の化合物または薬学的に許容さ
れるその塩。
(項3)
が、
Figure 2022009742000598



であり、式中、
Cは、結合している2個の炭素原子と一緒になって、3~7員の単環式炭素環または5~
9員の二環式炭素環を形成し、Cの任意の3~7員の単環式炭素環または5~9員の二環
式炭素環は、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置換されており、前記Z
基は、同じかまたは異なっている、
上記項1~2のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項4)
が、
Figure 2022009742000599



である、上記項1~3のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項5)
が、
Figure 2022009742000600



であり、式中、各Z1wは、独立に、Z1a、Z1bまたはHである、
上記項1~4のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項6)
各Z1aが、独立に、ハロゲン、-CN、-ORn1、-NRn1S(O)p1
-NRn1S(O)NRq1r1、-NRq1r1、-NRn1CORp1、-N
n1CONRq1r1、または-NRn1COp1であり、
各Z1bが、独立に、(C~Cアルキル)であり、前記(C~Cアルキル)が、
同じかまたは異なっている1、2または3個のハロゲンで任意選択的に置換されており、
1wの少なくとも一つが、Z1aまたはZ1bである、上記項5に記載の化合物または
薬学的に許容されるその塩。
(項7)
1wの少なくとも二つが、独立に、Z1aである、上記項6に記載の化合物または薬
学的に許容されるその塩。
(項8)
各Z1aが、独立に、ハロゲン、-NRn1S(O)p1、または-NRn1S(
O)NRq1r1である、上記項6または7に記載の化合物または薬学的に許容され
るその塩。
(項9)
部分
Figure 2022009742000601



が、
Figure 2022009742000602



であり、式中、Z5aは、Hまたはハロゲンである、上記項1~8のいずれか一項に記載
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項10)
が、CHである、上記項1~9のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容
されるその塩。
(項11)
が、C-Zである、上記項1~9のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に
許容されるその塩。
(項12)
が、CHである、上記項1~11のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許
容されるその塩。
(項13)
式IIIの化合物
Figure 2022009742000603



または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Aは、1個または2個の窒素原子を有する6員の単環式ヘテロアリールであり、前記6員
の単環式ヘテロアリールは、示されている位置において1個のZ基で置換され、そして
、1個のZ基で置換され、そして、1または2個のZ基で任意選択的に置換されてお
り、前記Z基は、同じかまたは異なっており、
は、6~12員のアリール、5~12員のヘテロアリール、または3~12員の複素
環であり、
の任意の6~12員のアリール、5~12員のヘテロアリール、または3~12員の
複素環は、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置換されており、前記Z
基は、同じかまたは異なっており、
は、同じかまたは異なっている1、2、3、4または5個のハロゲンで任意選択的に
置換されているフェニルであり、
3aおよびR3bは各々独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
は、6~12員のアリール、5~14員のヘテロアリール、または3~14員の複素
環であり、Zの任意の6~12員のアリール、5~14員のヘテロアリール、または3
~14員の複素環は、1、2、3、4または5個のZ1aまたはZ1bで任意選択的に置
換されており、前記Z1aおよびZ1b基は、同じかまたは異なっており、
各Z1aは、独立に、(C~C)炭素環、5~12員のヘテロアリール、3~12員
の複素環、ハロゲン、-CN、-ORn1、-OC(O)Rp1、-OC(O)NRq1
r1、-SRn1、-S(O)Rp1、-S(O)OH、-S(O)p1、-S
(O)NRq1r1、-NRq1r1、-NRn1CORp1、-NRn1CO
p1、-NRn1CONRq1r1、-NRn1S(O)p1、-NRn1S(
O)ORp1、-NRn1S(O)NRq1r1、-C(O)Rn1、-C(O)
ORn1、-C(O)NRq1r1および-S(O)NRn1CORp1であり、Z
1aの任意の(C~C)炭素環、5~12員のヘテロアリールおよび3~12員の複
素環は、1、2、3、4または5個のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換されてお
り、前記Z1cおよびZ1d基は、同じかまたは異なっており、
各Z1bは、独立に、同じかまたは異なっている1、2、3、4または5個のハロゲンで
任意選択的に置換されている(C~C)アルキルであり、
各Z1cは、独立に、ハロゲン、-CN、-OH、-NH、-C(O)NRq2r2
、または(C~C)ヘテロアルキルであり、
各Z1dは、独立に、(C~C)アルキルまたは(C~C)ハロアルキルであり

各Rn1は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環、3~7員の
複素環、または5~6員の単環式ヘテロアリールであり、Rn1の任意の(C~C
炭素環、3~7員の複素環、または5~6員の単環式ヘテロアリールは、1、2、3、4
または5個のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換されており、前記Z1cおよびZ
1d基は、同じかまたは異なっており、Rn1の任意の(C~C)アルキルは、1、
2、3、4または5個のZ1c基で任意選択的に置換されており、前記Z1c基は、同じ
かまたは異なっており、
各Rp1は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環、3~7員の複素
環、または5~6員の単環式ヘテロアリールであり、Rp1の任意の(C~C)炭素
環、3~7員の複素環、または5~6員の単環式ヘテロアリールは、1、2、3、4また
は5個のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換されており、前記Z1cおよびZ1d
基は、同じかまたは異なっており、Rp1の任意の(C~C)アルキルは、1、2、
3、4または5個のZ1c基で任意選択的に置換されており、前記Z1c基は、同じかま
たは異なっており、
q1およびRr1は各々独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環
、3~7員の複素環、もしくは5~6員の単環式ヘテロアリールであり、Rq1もしくは
r1の任意の(C~C)炭素環、3~7員の複素環、もしくは5~6員の単環式ヘ
テロアリールは、1、2、3、4もしくは5個のZ1cもしくはZ1d基で任意選択的に
置換されており、前記Z1cおよびZ1d基は、同じかもしくは異なっており、Rq1
しくはRr1の任意の(C~C)アルキルは、1、2、3、4もしくは5個のZ1c
基で任意選択的に置換されており、前記Z1c基は、同じかもしくは異なっているか、ま
たはRq1およびRr1は、それらが結合している窒素と一緒になって、5員、6員もし
くは7員の複素環を形成し、前記5員、6員もしくは7員の複素環は、1、2、3、4も
しくは5個のZ1cもしくはZ1d基で任意選択的に置換されており、前記Z1cおよび
1d基は、同じかもしくは異なっており、
q2およびRr2は各々独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環
であるか、またはRq2およびRr2は、それらが結合している窒素と一緒になって、5
員、6員もしくは7員の複素環を形成し、
は、(C~C)アルケニル、(C~C)アルキニル、6~12員のアリール
、5~12員のC連結ヘテロアリール、3~12員のC連結複素環、-C(O)Rn3
または-C(O)NRq3r3であり、Zの任意の6~12員のアリール、5~12
員のC連結ヘテロアリール、または3~12員のC連結複素環は、1、2、3、4または
5個のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換されており、前記Z2bおよびZ2c
は、同じかまたは異なっており、Zの任意の(C~C)アルケニルまたは(C
)アルキニルは、1、2、3、4または5個のZ2c基で任意選択的に置換されてお
り、前記Z2c基は、同じかまたは異なっており、
各Rn3は、独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
q3およびRr3は各々独立に、Hまたは(C~C)アルキルであり、
各Z2bは、独立に、オキソ、(C~C)アルキル、(C~C)ヘテロアルキル
、または(C~C)ハロアルキルであり、
各Z2cは、独立に、オキソ、ハロゲン、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4、-
OC(O)NRq4r4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)OH、-S(
O)p4、-S(O)NRq4r4、-NRq4r4、-NRn4CORp4
、-NRn4COp4、-NRn4CONRq4r4、-NRn4S(O)
、-NRn4S(O)ORp4、-NRn4S(O)NRq4r4、-NO
-C(O)Rn4、-C(O)ORn4、または-C(O)NRq4r4であり、
各Rn4は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキル、また
は(C~C)ヘテロアルキルであり、
各Rp4は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキル、または(
~C)ヘテロアルキルであり、
q4およびRr4は各々独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)ハロア
ルキル、または(C~C)ヘテロアルキルであり、
各Zは、独立に、(C~C)ヘテロアルキルまたはハロゲンであり、
各Zは、独立に、オキソ、(C~C)アルキル、(C~C)炭素環、ハロゲン
、-CN、-ORn5、-NRq5r5、-NRn5CORp5、-NRn5CO
p5、-C(O)Rn5、-C(O)ORn5、または-C(O)NRq5r5であり
、Zの任意の(C~C)炭素環または(C~C)アルキルは、1、2、3、4
または5個のZ4a基で任意選択的に置換されており、前記Z4a基は、同じかまたは異
なっており、
各Z4aは、独立に、ハロゲン、-CN、または-ORn6であり、
n5、Rp5、Rq5、Rr5、およびRn6は各々独立に、Hまたは(C~C
アルキルである、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項14)
Aが、
Figure 2022009742000604



である、上記項13に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項15)
Aが、
Figure 2022009742000605



である、上記項13に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項16)
各Zが、存在する場合、独立に、メトキシ、ジメチルアミノ、またはメチルアミノで
ある、上記項1~15のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項17)
3aおよびR3bが、それぞれHである、上記項1~16のいずれか一項に記載の化
合物または薬学的に許容されるその塩。
(項18)
3aが、メチルであり、R3bが、Hである、上記項1~16のいずれか一項に記載
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項19)
が、(C~C)アルキニル、フェニル、5~6員のC連結単環式ヘテロアリー
ル、8~10員のC連結二環式ヘテロアリール、8~10員のC連結二環式複素環、また
は-C(O)NRq3r3であり、Zの任意のフェニル、5~6員のC連結単環式ヘ
テロアリール、8~10員のC連結二環式ヘテロアリール、または8~10員のC連結二
環式複素環が、1、2または3個のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換されており
、Zの任意の(C~C)アルキニルが、1、2または3個のZ2c基で任意選択的
に置換されている、上記項1~18のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容さ
れるその塩。
(項20)
が、1、2または3個のZ2c基で任意選択的に置換されている(C~C)ア
ルキニルである、上記項1~18のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され
るその塩。
(項21)
各Z2cが、独立に、ハロゲン、-ORn4、NRq4r4、-NRn4CO
、-C(O)ORn4、または-C(O)NRq4r4である、上記項1~20のい
ずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項22)
各Z2cが、独立に、ハロゲンまたは-ORn4である、上記項1~20のいずれか一
項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項23)
1、2、3、4または5個のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換されているZ
が、
Figure 2022009742000606



である、上記項1~18のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩

(項24)
が、8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘテロアリール
であり、Rの任意の8~12員の二環式ヘテロアリールまたは8~12員の三環式ヘテ
ロアリールが、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置換されている、上記
項1~2および5~23のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩

(項25)
が、次式IId
Figure 2022009742000607



を有し、式中、
Cは、結合している2個の炭素原子と一緒になって、3~7員の単環式炭素環、5~9員
の二環式炭素環、3~7員の単環式複素環、または5~9員の二環式複素環を形成し、C
の任意の3~7員の単環式炭素環、5~9員の二環式炭素環、3~7員の単環式複素環、
または5~9員の二環式複素環は、1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置
換されており、前記Z基は、同じかまたは異なっており、
各Z4cは、独立に、HまたはZから選択され、前記Z基は、同じかまたは異なって
いる、
上記項1~2および5~23のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるそ
の塩。
(項26)
各Zが、独立に、(C~C)アルキルまたはハロゲンであり、Zの任意の(C
~C)アルキルが、1、2、3、4または5個のハロゲンで任意選択的に置換されて
いる、上記項1~25のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項27)
1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置換されているRが、
Figure 2022009742000608



である、上記項1~2および5~23のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容
されるその塩。
(項28)
1、2、3、4または5個のZ基で任意選択的に置換されているRが、
Figure 2022009742000609



である、上記項1~2および5~23のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容
されるその塩。
(項29)
が、フェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリ
ール、8~10員の二環式複素環、または9~12員の三環式複素環であり、Zの任意
のフェニル、5~6員の単環式ヘテロアリール、8~10員の二環式ヘテロアリール、8
~10員の二環式複素環、または9~12員の三環式複素環が、1、2、3、4または5
個のZ1aまたはZ1b基で任意選択的に置換されている、上記項1~4および9~28
のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項30)
が、8~10員の二環式ヘテロアリールまたは8~10員の二環式複素環であり、
任意の8~10員の二環式ヘテロアリールまたは8~10員の二環式複素環が、環系中に
3~9個の炭素原子および1~5個のヘテロ原子を有しており、Zの任意の8~10員
の二環式ヘテロアリールまたは8~10員の二環式複素環が、1、2、3、4または5個
のZ1aまたはZ1b基で任意選択的に置換されている、上記項1~4および9~28の
いずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項31)
各Z1aが、独立に、オキソ、(C~C)炭素環、ハロゲン、-CN、-O-(C
~C)アルキル、-NRq1r1、-NRn1CORp1、-NRn1CO
、-NRn1CONRq1r1、-NRn1S(O)p1、-NRn1S(O)
NRq1r1、または-C(O)NRq1r1である、上記項1~5および9~3
0のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項32)
各Z1bが、独立に、メチルまたはジフルオロメチルである、上記項1~31のいずれ
か一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項33)
が、2個のZ1a基で置換されており、各Z1aが、独立に、-NRn1S(O)
p1、-NRn1S(O)NRq1r1、またはハロゲンである、上記項1~3
2のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項34)
が、1、2、3、4または5個のZ1aまたはZ1bで任意選択的に置換されてい
る、
Figure 2022009742000610



である、上記項1~28のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩

(項35)
が、
Figure 2022009742000611



であり、式中、各Z1aは、独立に、ハロゲン、-NRn1S(O)p1または-N
n1S(O)NRq1r1である、上記項1~28のいずれか一項に記載の化合物
または薬学的に許容されるその塩。
(項36)
1、2、3、4または5個のZ1aまたはZ1b基で任意選択的に置換されているZ
が、
Figure 2022009742000612



である、上記項1~28のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩

(項37)
以下の
Figure 2022009742000613



Figure 2022009742000614



Figure 2022009742000615



Figure 2022009742000616



Figure 2022009742000617



Figure 2022009742000618



Figure 2022009742000619



Figure 2022009742000620



Figure 2022009742000621



Figure 2022009742000622



Figure 2022009742000623



Figure 2022009742000624



Figure 2022009742000625



である化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項38)
以下の式
Figure 2022009742000626



の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項39)
以下の式
Figure 2022009742000627



の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項40)
以下の式
Figure 2022009742000628



の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項41)
以下の式
Figure 2022009742000629



の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項42)
以下の式
Figure 2022009742000630



の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項43)
以下の式
Figure 2022009742000631



の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項44)
式Iの化合物
Figure 2022009742000632



または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Aは、1個または2個の窒素原子を有する6員の単環式ヘテロアリールであり、前記6員
の単環式ヘテロアリールは、示されている位置において1個のZ基で置換され、そして
、1個のZ基で置換され、そして、1個または複数(例えば、1個または2個)のZ
基で任意選択的に置換されており、
は、6~12員のアリール、5~12員のヘテロアリールまたは3~12員の複素環
であり、Rの任意の6~12員のアリール、5~12員のヘテロアリールまたは3~1
2員の複素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ基で任意
選択的に置換されており、
は、フェニル、5員の単環式ヘテロアリール、6員の単環式ヘテロアリールまたは(
~C)炭素環であり、Rの任意のフェニル、5員の単環式ヘテロアリール、6員
の単環式ヘテロアリールまたは(C~C)炭素環は、1個または複数(例えば、1、
2、3、4または5個)のZ基で任意選択的に置換されており、
3aおよびR3bは各々独立に、H、ハロゲン、(C~C)アルキルおよび(C
~C)ハロアルキルから選択されるか、またはR3aは、H、(C~C)アルキル
および(C~C)ハロアルキルから選択され、R3bは、-OHおよび-CNから選
択され、
は、6~12員のアリール、5~14員のヘテロアリールおよび3~14員の複素環
から選択され、Zの任意の6~12員のアリール、5~14員のヘテロアリールおよび
3~14員の複素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ1a
またはZ1bで任意選択的に置換されており、
各Z1aは、独立に、(C~C)炭素環、6~12員のアリール、5~12員のヘテ
ロアリール、3~12員の複素環、ハロゲン、-CN、-ORn1、-OC(O)Rp1
、-OC(O)NRq1r1、-SRn1、-S(O)Rp1、-S(O)OH、-
S(O)p1、-S(O)NRq1r1、-NRq1r1、-NRn1COR
p1、-NRn1COp1、-NRn1CONRq1r1、-NRn1S(O)
p1、-NRn1S(O)ORp1、-NRn1S(O)NRq1r1、NO
、-C(O)Rn1、-C(O)ORn1、-C(O)NRq1r1および-S(O)
NRn1CORp1から選択され、Z1aの任意の(C~C)炭素環、6~12員
のアリール、5~12員のヘテロアリールおよび3~12員の複素環は、1個または複数
(例えば、1、2、3、4または5個)のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換され
ており、
各Z1bは、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニルおよび(C
~C)アルキニルから選択され、Z1bの任意の(C~C)アルキル、(C~C
)アルケニルおよび(C~C)アルキニルは、1個または複数(例えば、1、2、
3、4または5個)のZ1c基で任意選択的に置換されており、
各Z1cは、独立に、(C~C)炭素環、フェニル、5~6員の単環式ヘテロアリー
ル、3~7員の複素環、ハロゲン、-CN、-ORn2、-OC(O)Rp2、-OC(
O)NRq2r2、-SRn2、-S(O)Rp2、-S(O)OH、-S(O)
p2、-S(O)NRq2r2、-NRq2r2、-NRn2CORp2、-N
n2COp2、-NRn2CONRq2r2、-NRn2S(O)p2、-
NRn2S(O)ORp2、-NRn2S(ONRq2r2、NO、-C(O)
n2、-C(O)ORn2、-C(O)NRq2r2、ハロフェニル、5~6員のハ
ロヘテロアリール、3~7員のハロ複素環および(C~C)ヘテロアルキルから選択
され、
各Z1dは、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C~C
)アルキニルおよび(C~C)ハロアルキルから選択され、
各Rn1は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C
~C)アルキニル、(C~C)炭素環、3~7員の複素環、5~6員の単環式ヘテ
ロアリールおよびフェニルから選択され、Rn1の任意の(C~C)炭素環、3~7
員の複素環、5~6員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルは、1個または複数(例え
ば、1、2、3、4または5個)のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換されており
、Rn1の任意の(C~C)アルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C
)アルキニルは、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ1c基で
任意選択的に置換されており、
各Rp1は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C~C
)アルキニル、(C~C)炭素環、3~7員の複素環、5~6員の単環式ヘテロア
リールおよびフェニルから選択され、Rp1の任意の(C~C)炭素環、3~7員の
複素環、5~6員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルは、1個または複数(例えば、
1、2、3、4または5個)のZ1cまたはZ1d基で任意選択的に置換されており、R
p1の任意の(C~C)アルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C
アルキニルは、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ1c基で任意
選択的に置換されており、
q1およびRr1は、それぞれ独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C
アルケニル、(C~C)アルキニル、(C~C)炭素環、3~7員の複素環、5
~6員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルから選択され、Rq1もしくはRr1の任
意の(C~C)炭素環、3~7員の複素環、5~6員の単環式ヘテロアリールおよび
フェニルは、1個もしくは複数(例えば、1、2、3、4もしくは5個)のZ1cもしく
はZ1d基で任意選択的に置換されており、Rq1もしくはRr1の任意の(C~C
)アルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C)アルキニルは、1個もしく
は複数(例えば、1、2、3、4もしくは5個)のZ1c基で任意選択的に置換されてい
るか、またはRq1およびRr1は、それらが結合している窒素と一緒になって、5員、
6員もしくは7員の複素環を形成し、前記5員、6員もしくは7員の複素環は、1個もし
くは複数(例えば、1、2、3、4もしくは5個)のZ1cもしくはZ1d基で任意選択
的に置換されており、
各Rn2は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C
~C)アルキニル、(C~C)炭素環、3~7員の複素環、5~6員の単環式ヘテ
ロアリール、フェニル、ハロフェニル、5~6員の単環式ハロヘテロアリール、3~7員
のハロ複素環、(C~C)ハロアルキルおよび(C~C)ヘテロアルキルから選
択され、
各Rp2は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C~C
)アルキニル、(C~C)炭素環、3~7員の複素環、5~6員の単環式ヘテロア
リール、フェニル、ハロフェニル、5~6員の単環式ハロヘテロアリール、3~7員のハ
ロ複素環、(C~C)ハロアルキルおよび(C~C)ヘテロアルキルから選択さ
れ、
q2およびRr2は、それぞれ独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C
アルケニル、(C~C)アルキニル、(C~C)炭素環、3~7員の複素環、5
~6員の単環式ヘテロアリール、フェニル、ハロフェニル、5~6員の単環式ハロヘテロ
アリール、3~7員のハロ複素環、(C~C)ハロアルキルおよび(C~C)ヘ
テロアルキルから選択されるか、またはRq2およびRr2は、それらが結合している窒
素と一緒になって、5員、6員もしくは7員の複素環を形成し、
は、(C~C)アルケニル、(C~C)アルキニル、6~12員のアリール
、5~12員のC連結ヘテロアリール、3~12員のC連結複素環、-C(O)Rn3
よび-C(O)NRq3r3から選択され、Zの任意の6~12員のアリール、5~
12員のC連結ヘテロアリールおよび3~12員のC連結複素環は、1個または複数(例
えば、1、2、3、4または5個)のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換されてお
り、Zの任意の(C~C)アルケニルおよび(C~C)アルキニルは、1個ま
たは複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ2c基で任意選択的に置換されてお
り、
各Z2aは、独立に、(C~C)炭素環、6~12員のアリール、5~12員のヘテ
ロアリール、3~12員の複素環、ハロゲン、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4
、-OC(O)NRq4r4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)OH、-
S(O)p4、-S(O)NRq4r4、-NRq4r4、-NRn4COR
p4、-NRn4COp4、-NRn4CONRq4r4、-NRn4S(O)
p4、-NRn4S(O)ORp4、-NRn4S(O)NRq4r4、NO
、-C(O)Rn4、-C(O)ORn4および-C(O)NRq4r4から選択され
、Z2aの任意の(C~C)炭素環、6~12員のアリール、5~12員のヘテロア
リールおよび3~12員の複素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5
個)のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換されており、
各Z2bは、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)ヘテロアルキルおよび(
~C)ハロアルキルから選択され、
各Z2cは、独立に、ハロゲン、-CN、-ORn4、-OC(O)Rp4、-OC(O
)NRq4r4、-SRn4、-S(O)Rp4、-S(O)OH、-S(O)
p4、-S(O)NRq4r4、-NRq4r4、-NRn4CORp4、-NR
n4COp4、-NRn4CONRq4r4、-NRn4S(O)p4、-N
n4S(O)ORp4、-NRn4S(O)NRq4r4、NO、-C(O)
n4、-C(O)ORn4および-C(O)NRq4r4から選択され、
各Rn3は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C
~C)炭素環、3~12員の複素環、5~12員のヘテロアリールおよび6~12員の
アリールから選択され、Rn3の任意の(C~C)炭素環、3~12員の複素環、5
~12員のヘテロアリールおよび6~12員のアリールは、1個または複数(例えば、1
、2、3、4または5個)のZ2bまたはZ2c基で任意選択的に置換されており、R
の任意の(C~C)アルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C)ア
ルキニルは、1個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ2a基で任意選
択的に置換されており、
q3およびRr3は、それぞれ独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C
アルケニル、(C~C)炭素環、3~12員の複素環、5~12員のヘテロアリール
および6~12員のアリールから選択され、Rq3もしくはRr3の任意の(C~C
)炭素環、3~12員の複素環、5~12員のヘテロアリールおよび6~12員のアリー
ルは、1個もしくは複数(例えば、1、2、3、4もしくは5個)のZ2bもしくはZ
基で任意選択的に置換されており、Rq3もしくはRr3の任意の(C~C)アル
キルおよび(C~C)アルケニルは、1個もしくは複数(例えば、1、2、3、4も
しくは5個)のZ2a基で任意選択的に置換されているか、またはRq3およびRr3
、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリールを形成し、
前記複素環もしくはヘテロアリールは、1個もしくは複数(例えば、1、2、3、4もし
くは5個)のZ2bもしくはZ2c基で任意選択的に置換されており、
各Rn4は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C
~C)アルキニル、(C~C)ハロアルキルおよび(C~C)ヘテロアルキル
から選択され、
各Rp4は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C~C
)アルキニル、(C~C)ハロアルキルおよび(C~C)ヘテロアルキルから
選択され、
q4およびRr4は、それぞれ独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C
アルケニル、(C~C)アルキニル、(C~C)ハロアルキルおよび(C~C
)ヘテロアルキルから選択され、
各Zは、独立に、ハロゲン、(C~C)アルキル、-OH、-CN、(C~C
)ヘテロアルキルおよび(C~C)ハロアルキルから選択され、
各Zは、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル、(C~C
)アルキニル、(C~C)炭素環、ハロゲン、-CN、-ORn5、-OC(O)R
p5、-OC(O)NRq5r5、-SRn5、-S(O)Rp5、-S(O)OH
、-S(O)p5、-S(O)NRq5r5、-NRq5r5、-NRn5
ORp5、-NRn5COp5、-NRn5CONRq5r5、-NRn5S(O
p5、-NRn5S(O)ORp5、-NRn5S(O)NRq5r5、N
、-C(O)Rn5、-C(O)ORn5および-C(O)NRq5r5から選択
され、Zの任意の(C~C)炭素環は、1個または複数(例えば、1、2、3、4
または5個)のZ4aまたはZ4b基で任意選択的に置換されており、Zの任意の(C
~C)アルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C)アルキニルは、1
個または複数(例えば、1、2、3、4または5個)のZ4a基で任意選択的に置換され
ており、
各Z4aは、独立に、ハロゲン、-CN、-ORn6、-OC(O)Rp6、-OC(O
)NRq6r6、-SRn6、-S(O)Rp6、-S(O)OH、-S(O)
p6、-S(O)NRq6r6、-NRq6r6、-NRn6CORp6、-NR
n6COp6、-NRn6CONRq6r6、-NRn6S(O)p6、-N
n6S(O)ORp6、-NRn6S(O)NRq6r6、NO、-C(O)
n6、-C(O)ORn6および-C(O)NRq6r6から選択され、
各Z4bは、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)アルケニル (C~C
)アルキニルおよび(C~C)ハロアルキルから選択され、
各Rn5は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキル、(C
~C)ヘテロアルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C)アルキニル
から選択され、
各Rp5は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキル、(C
)ヘテロアルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C)アルキニルから
選択され、
q5およびRr5は、それぞれ独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C
ハロアルキル、(C~C)ヘテロアルキル、(C~C)アルケニルおよび(C
~C)アルキニルから選択され、
各Rn6は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキル、(C
~C)ヘテロアルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C)アルキニル
から選択され、
各Rp6は、独立に、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキル、(C
)ヘテロアルキル、(C~C)アルケニルおよび(C~C)アルキニルから
選択され、
q6およびRr6は、それぞれ独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C
ハロアルキル、(C~C)ヘテロアルキル、(C~C)アルケニルおよび(C
~C)アルキニルから選択され、
各Zは、独立に、(C~C)アルキル、ハロゲン、-CNおよび-ORn7から選
択され、Zの任意の(C~C)アルキルは、1個または複数(例えば、1、2、3
、4または5個)のハロゲンで任意選択的に置換されており、
各Rn7は、独立に、H、(C~C)アルキル、(C~C)ハロアルキルおよび
(C~C)炭素環から選択される、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項45)
以下の
Figure 2022009742000633



Figure 2022009742000634



である、上記項44に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項46)
以下の
Figure 2022009742000635

である、上記項44に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項47)
上記項1~46のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、およ
び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
(項48)
上記項1~46のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、なら
びにHIVプロテアーゼ阻害化合物、HIVの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、HI
Vの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、HIVの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、HI
Vインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CC
R5阻害剤、カプシド重合阻害剤、または非触媒部位HIVインテグラーゼ阻害剤、およ
びそれらの組合せである追加の治療剤を含む、医薬組成物。
(項49)
HIV感染症の処置を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有
効量の上記項1~46のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を
前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項50)
HIV感染症の処置を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有
効量の上記項1~46のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を
、HIVプロテアーゼ阻害化合物、HIVの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、HIV
の逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、HIVの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、HIV
インテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR
5阻害剤、カプシド重合阻害剤、または非触媒部位HIVインテグラーゼ部位阻害剤、お
よびそれらの組合せである治療有効量の追加の治療剤と組み合わせて前記患者に投与する
ステップを含む、方法。
(項51)
医学的療法に使用するための、上記項1~46のいずれかに記載の化合物または薬学的
に許容されるその塩。
(項52)
HIVウイルス感染症の予防上または治療上の処置のための、上記項1~46のいずれ
か一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項53)
哺乳動物におけるHIVウイルス感染症を処置するための医薬を製造するための、上記
項1~46のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
(項54)
本明細書に記載の化合物または方法。

Claims (1)

  1. 免疫不全

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