RS57718B1 - Amidna jedinjenja za lečenje hiv - Google Patents

Amidna jedinjenja za lečenje hiv

Info

Publication number
RS57718B1
RS57718B1 RS20181186A RSP20181186A RS57718B1 RS 57718 B1 RS57718 B1 RS 57718B1 RS 20181186 A RS20181186 A RS 20181186A RS P20181186 A RSP20181186 A RS P20181186A RS 57718 B1 RS57718 B1 RS 57718B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
membered
groups
heteroaryl
heterocycle
optionally substituted
Prior art date
Application number
RS20181186A
Other languages
English (en)
Inventor
Gediminas Brizgys
Eda Canales
Chien-Hung Chou
Michael Graupe
Yunfeng Eric Hu
John O Link
Qi Liu
Yafan Lu
Roland D Saito
Scott D Schroeder
John R Somoza
Winston C Tse
Jennifer R Zhang
Randall L Halcomb
Scott E Lazerwith
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50382584&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57718(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of RS57718B1 publication Critical patent/RS57718B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
STANJE TEHNIKE
[0001] Pozitivni jednolančani RNK virusi koji obuhvataju familiju Retroviridae uključuju viruse podfamilije Orthoretrovirinae i rod Alfaretrovirus, Betaretrovirus, Gamaretrovirus, Deltaretrovirus, Epsilonretrovirus, Lentivirus, i Spumavirus koji uzrokuju mnoge bolesti kod ljudi i životinja. Kod Lentivirus, HIV-1 infekcija kod ljudi dovodi do deplecije pomoćničkih T ćelija i imunske disfunkcije, pri čemu prouzrokuje imunodeficijenciju i osetljivost na oportunističke infekcije. Pokazano je da je tretiranje HIV-1 infekcija sa visoko aktivnim antiretrovirusnim terapijama (HAART) efikasno u smanjenju virusnog opterećenja i značajno odlaže progresiju bolesti (Hammer, S.M., et al.; JAMA 2008, 300: 555-570). Međutim, ovi tretmani mogu dovesti do nastanka HIV sojeva koji su otporni na trenutno dostupne terapije (Taiwo, B., International Journal of Infectious Diseases 2009, 13:552-559; Smit, R. J., et al., Science 2010, 327:697-701). Prema tome, postoji potreba za otkrićem novih antiretrovirusnih terapija koje su aktivne prema novonastalim varijantama HIV-a koji su otporni na lekove.
KRATKI PRIKAZ
[0002] Obezbeđena su jedinjenja za lečenje HIV (tj, virusa humane imunodeficijencije) infekcije.
[0003] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule IIId:
gde
A<1>je CH, C-Z<3>, ili azot;
A<2>je CH ili azot;
R<1>je 6-12 člani aril, 5-12 člani heteroaril, ili 3-12 člani heterocikl, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani heteroaril, ili 3-12 člani heterocikl od R<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4>grupama, gde te Z<4>grupe su iste ili različite; svaka R<3a>i R<3b>je nezavisno H ili (C1-C3)alkil;
Z<1>je 6-12 člani aril, 5-14 člani heteroaril, ili 3-14 člani heterocikl, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-14 člani heteroaril, ili 3-14 člani heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>ili Z<1b>, gde te Z<1a>i Z<1b>grupe su iste ili različite; svaka Z<1a>je nezavisno (C3-C7)karbocikl, 5-12 člani heteroaril, 3-12 člani heterocikl, halogen, -CN, -OR<n1>, -OC(O)R<p1>, -OC(O)NR<q1>R<r1>, -SR<n1>, -S(O)R<p1>, -S(O)2OH, -S(O)2R<p1>, -S(O)2NR<q1>R<r1>, -NR<q1>R<r1>, -NR<n1>COR<p1>, -NR<n1>CO2R<p1>, -NR<n1>CONR<q1>R<r1>, -NR<n1>S(O)2R<p1>, -NR<n1>S(O)2OR<p1>, -NR<n1>S(O)2NR<q1>R<r1>, -C(O)R<n1>, -C(O)OR<n1>, -C(O)NR<q1>R<r1>i -S(O)2NR<n1>COR<p1>, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 5-12 člani heteroaril i 3-12 člani heterocikl od Z<1a>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>ili Z<1d>grupama, gde te Z<1c>i Z<1d>grupe su iste ili različite;
svaksvaka Z<1b>je nezavisno (C1-C8)alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 halogena, koji su isti ili različiti; svaka
Z<1c>je nezavisno halogen, -CN, -OH, -NH2, -C(O)NR<q2>R<r2>, ili (C1-C8)heteroalkil;
svaka Z<1d>je nezavisno (C1-C8)alkil ili (C1-C8)haloalkil;
svaka R<n1>je nezavisno H, (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monocikličniheteroaril, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monociklični-heteroaril od R<n1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>ili Z<1d>grupama, gde te Z<1c>i Z<1d>grupe su iste ili različite, i gde bilo koji (C1-C8)alkil od R<n1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>grupama, gde te Z<1c>grupe su iste ili različite;
svaka R<p1>je nezavisno (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monocikličniheteroaril, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monociklični-heteroaril od R<p1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>ili Z<1d>grupama, gde te Z<1c>i Z<1d>grupe su iste ili različite, i gde bilo koji (C1-C8)alkil od R<p1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>grupama, gde te Z<1c>grupe su iste ili različite;
svaka R<q1>i R<r1>je nezavisno H, (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monociklični-heteroaril, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monocikličniheteroaril od R<q1>ili R<r1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>ili Z<1d>grupama, gde te Z<1c>i Z<1d>grupe su iste ili različite, i gde bilo koji (C1-C8)alkil od R<q1>ili R<r1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>grupama, gde te Z<1c>grupe su iste ili različite, ili R<q1>i R<r1>zajedno sa atomom azota za kojeg su vezani obrazuju 5, 6 ili 7-člani heterocikl, gde te 5, 6 ili 7-člani heterocikl je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>ili Z<1d>grupama, gde te Z<1c>i Z<1d>grupe su iste ili različite;
svaka R<q2>i R<r2>je nezavisno H, (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, ili R<q2>i R<r2>zajedno sa atomom azota za kojeg su vezani obrazuju 5, 6, ili 7-člani heterocikl;
Z<2>je (C2-C8)alkinil, koji je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<2c>grupama, gde Z<2c>grupe su iste ili različite;
svaka Z<2c>je nezavisno okso, halogen, -CN, -OR<n4>, -OC(O)R<p4>, -OC(O)NR<q4>R<r4>, -SR<n4>, -S(O)R<p4>, -S(O)2OH, -S(O)2R<p4>, -S(O)2NR<q4>R<r4>, -NR<q4>R<r4>, -NR<n4>COR<p4>, -NR<n4>CO2R<p4>-NR<n4>CONR<q4>R<r4>, -NR<n4>S(O)2R<p4>-NR<n4>S(O)2OR<p4>, -NR<n4>S(O)2NR<q4>R<r4>-NO2, -C(O)R<n4>,- C(O)OR<n4>, ili -C(O)NR<q4>R<r4>;
svaka R<n4>je nezavisno H, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, ili (C1-C4)heteroalkil;
svaka R<p4>je nezavisno (C1-C8)alkil, (C1-C4)haloalkil, ili (C1-C4)heteroalkil;
svaka R<q4>i R<r4>je nezavisno H, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, ili (C1-C4)heteroalkil; svaka Z<3>je nezavisno (C1-C4)heteroalkil;
svaka Z<4>je nezavisno okso, (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, halogen, -CN, -OR<n5>, -NR<q5>R<r5>, -NR<n5>COR<p5>, -NR<n5>CO2R<p5>, -C(O)R<n5>, -C(O)OR<n5>, ili -C(O)NR<q5>R<r5>, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl ili (C1-C8)alkil od Z<4>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4a>grupama, gde te Z<4a>grupe su iste ili različite; svaka Z<4a>je nezavisno halogen, -CN, ili -OR<n6>;
svaka R<n5>, R<p5>, R<q5>, R<r5>, i R<n6>je nezavisno H ili (C1-C4)alkil;
svaka Z<5>je nezavisno halogen, koji može da bude isti ili različit;
i n je 0, 1, 2, ili 3;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0004] Takođe je prikazano jedinjenje formule III:
A je 6-člani monociklični-heteroaril sa jednim ili dva atoma azota, gde je 6-člani monocikličniheteroaril supstituisan sa jednom Z<1>grupom na prikazanom položaju, jednom Z<2>grupom, i opciono supstituisan sa 1 ili 2 Z<3>grupama, gde Z<3>grupe su iste ili različite;
R<1>je 6-12 člani aril, 5-12 člani heteroaril, ili 3-12 člani heterocikl, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani heteroaril, ili 3-12 člani heterocikl od R<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4>grupama, gde Z<4>grupe su iste ili različite;
R<2>je fenil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 halogen, koji su isti ili različiti; svaka R<3a>i R<3b>je nezavisno H ili (C1-C3)alkil;
Z<1>je 6-12 člani aril, 5-14 člani heteroaril, ili 3-14 člani heterocikl, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-14 člani heteroaril, ili 3-14 člani heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>ili Z<1b>, gde Z<1a>i Z<1b>grupe su iste ili različite;
svaka Z<1a>je nezavisno (C3-C7)karbocikl, 5-12 člani heteroaril, 3-12 člani heterocikl, halogen, -CN, -OR<n1>, -OC(O)R<p1>, -OC(O)NR<q1>R<r1>, -SR<n1>, -S(O)R<p1>, -S(O)2OH, -S(O)2R<p1>, -S(O)2NR<q1>R<r1>, -NR<q1>R<r1>, -NR<n1>COR<p1>, -NR<n1>CO2R<p1>, -NR<n1>CONR<q1>R<r1>, -NR<n1>S(O)2R<p1>, -NR<n1>S(O)2OR<p1>, -NR<n1>S(O)2NR<q1>R<r1>, -C(O)R<n1>, -C(O)OR<n1>, -C(O)NR<q1>R<r1>i -S(O)2NR<n1>COR<p1>, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 5-12 člani heteroaril i 3-12 člani heterocikl od Z<1a>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>ili Z<1d>grupama, gde Z<1c>i Z<1d>grupe su iste ili različite;
svaka Z<1b>je nezavisno (C1-C8)alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 halogen, koji su isti ili različiti; svaka Z<1c>je nezavisno halogen, -CN, -OH, -NH2, -C(O)NR<q2>R<r2>, ili (C1-C8)heteroalkil;
svaka Z<1d>je nezavisno (C1-C8)alkil ili (C1-C8)haloalkil;
svaka R<n1>je nezavisno H, (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monocikličniheteroaril, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monociklični-heteroaril od R<n1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>ili Z<1d>grupama, gde Z<1c>i Z<1d>grupe su iste ili različite, i gde bilo koji (C1-C8)alkil od R<n1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>grupama, gde Z<1c>grupe su iste ili različite;
svaka R<p1>je nezavisno (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monocikličniheteroaril, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monociklični-heteroaril od R<p1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>ili Z<1d>grupama, gde Z<1c>i Z<1d>grupe su iste ili različite, i gde bilo koji (C1-C8)alkil od R<p1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>grupama, gde Z<1c>grupe su iste ili različite;
svaka R<q1>i R<r1>je nezavisno H, (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monociklični-heteroaril, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monocikličniheteroaril od R<q1>ili R<r1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>ili Z<1d>grupama, gde Z<1c>i Z<1d>grupe su iste ili različite, i gde bilo koji (C1-C8)alkil od R<q1>ili R<r1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>grupama, gde Z<1c>grupe su iste ili različite, ili R<q1>i R<r1>zajedno sa atomom azota za kojeg su vezani obrazuju 5, 6 ili 7-člani heterocikl, gde 5, 6 ili 7-člani heterocikl je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>ili Z<1d>grupama, gde Z<1c>i Z<1d>grupe su iste ili različite;
svaka R<q2>i R<r2>je nezavisno H, (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, ili R<q2>i R<r2>zajedno sa atomom azota za kojeg su vezani obrazuju 5, 6, ili 7-člani heterocikl;
Z<2>je (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, 3-12 člani Cvezaniheterocikl, -C(O)R<n3>, ili -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, ili 3-12 člani C-vezani-heterocikl Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupama, gde Z<2b>i Z<2c>grupe su iste ili različite, i gde bilo koji (C2-C8)alkenil ili (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<2c>grupama, gde te Z<2c>grupe su iste ili različite;
svaka R<n3>je nezavisno H ili (C1-C4)alkil;
svaka R<q3>i R<r3>je nezavisno H ili (C1-C4)alkil;
svaka Z<2b>je nezavisno okso, (C1-C4)alkil, (C1-C4)heteroalkil, ili (C1-C4)haloalkil;
svaka Z<2c>je nezavisno okso, halogen, -CN, -OR<n4>, -OC(O)R<p4>, -OC(O)NR<q4>R<r4>, -SR<n4>, -S(O)R<p4>, -S(O)2OH, -S(O)2R<p4>, -S(O)2NR<q4>R<r4>, -NR<q4>R<r4>, -NR<n4>COR<p4>, -NR<n4>CO2R<p4>-NR<n4>CONR<q4>R<r4>, -NR<n4>S(O)2R<p4>, -NR<n4>S(O)2OR<p4>, -NR<n4>S(O)2NR<q4>R<r4>-NO2, -C(O)R<n4>,- C(O)OR<n4>, ili -C(O)NR<q4>R<r4>;
svaka R<n4>je nezavisno H, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, ili (C1-C4)heteroalkil;
svaka R<p4>je nezavisno (C1-C8)alkil, (C1-C4)haloalkil, ili (C1-C4)heteroalkil;
svaka R<q4>i R<r4>je nezavisno H, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, ili (C1-C4)heteroalkil;
svaka Z<3>je nezavisno (C1-C4)heteroalkil ili halogen;
svaka Z<4>je nezavisno okso, (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, halogen, -CN, -OR<n5>, -NR<q5>R<r5>, -NR<n5>COR<p5>, -NR<n5>CO2R<p5>, -C(O)R<n5>, -C(O)OR<n5>, ili -C(O)NR<q5>R<r5>, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl ili (C1-C8)alkil od Z<4>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4a>grupama,
gde Z<4a>grupe su iste ili različite; svaka Z<4a>je nezavisno halogen, -CN, ili -OR<n6>; i
svaka R<n5>, R<p5>, R<q5>, R<r5>, i R<n6>je nezavisno H ili (C1-C4)alkil;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0005] Takođe je prikazano jedinjenje formule I
gde:
A je 6-člani monociklični-heteroaril sa jednim ili dva atoma azota, gde 6-člani monocikličniheteroaril je supstituisan sa jednom Z<1>grupom na prikazanom položaju, jednom Z<2>grupom, i opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1 ili 2) Z<3>grupama;
R<1>je 6-12 člani aril, 5-12 člani heteroaril ili 3-12 člani heterocikl, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani heteroaril ili 3-12 člani heterocikl od R<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<4>grupama;
R<2>je fenil, 5-člani monociklični-heteroaril, 6-člani monociklični-heteroaril ili (C3-C7)karbocikl, gde bilo koji fenil, 5-člani monociklični-heteroaril, 6-člani monociklični-heteroaril ili (C3-C7)karbocikl od R<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<5>grupama;
svaka R<3a>i R<3b>je nezavisno odabrana od H, halogena, (C1-C3)alkil i (C1-C3)haloalkila, ili R<3a>je odabran od H, (C1-C3)alkil i (C1-C3)haloalkil i R<3b>je odabran od -OH i -CN;
Z<1>je odabran od 6-12 člani aril, 5-14 člani heteroaril i 3-14 člani heterocikl, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-14 člani heteroaril i 3-14 člani heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1a>ili Z<1b>;
svaka Z<1a>je nezavisno odabrana od (C3-C7)karbocikl, 6-12 člani aril, 5-12 člani heteroaril, 3-12 člani heterocikl, halogen, -CN, -OR<n1>, -OC(O)R<p1>, -OC(O)NR<q1>R<r1>, -SR<n1>, -S(O)R<p1>, -S(O)2OH, -S(O)2R<p1>, -S(O)2NR<q1>R<r1>, -NR<q1>R<r1>, -NR<n1>COR<p1>, -NR<n1>CO2R<p1>, -NR<n1>CONR<q1>R<r1>, -NR<n1>S(O)2R<p1>, -NR<n1>S(O)2OR<p1>, -NR<n1>S(O)2NR<q1>R<r1>, NO2, -C(O)R<n1>, -C(O)OR<n1>, -C(O)NR<q1>R<r1>i -S(O)2NR<n1>COR<p1>, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 6-12 člani aril, 5-12 člani heteroaril i 3-12 člani heterocikl od Z<1a>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1c>ili Z<1d>grupama;
svaka Z<1b>je nezavisno odabrana od (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil i (C2-C8)alkinil, gde bilo koji (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil i (C2-C8)alkinil od Z<1b>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1c>grupama;
svaka Z<1c>je nezavisno odabrana od (C3-C7)karbocikl, fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 3-7 člani heterocikl, halogen, -CN, -OR<n2>, -OC(O)R<p2>-OC(O)NR<q2>R<r2>, -SR<n2>, -S(O)R<p2>, -S(O)2OH, -S(O)2R<p2>, -S(O)2NR<q2>R<r2>, -NR<q2>R<r2>, -NR<n2>COR<p2>, -NR<n2>CO2R<p2>, -NR<n2>CONR<q2>R<r2>, -NR<n2>S(O)2R<p2>, -NR<n2>S(O)2OR<p2>, -NR<n2>S(O2NR<q2>R<r2>, NO2, -C(O)R<n2>, -C(O)OR<n2>, -C(O)NR<q2>R<r2>, halofenil, 5-6 člani haloheteroaril, 3-7 člani haloheterocikl i (C1-C8)heteroalkil;
svaka Z<1d>je nezavisno odabrana od (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil i (C1-C8)haloalkil; svaka R<n1>je nezavisno odabran od H, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, 5-6 člani monociklični-heteroaril i fenil, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, 5-6 člani monociklični-heteroaril i fenil od R<n1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1c>ili Z<1d>grupama, i gde bilo koji (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil i (C2-C8)alkinil od R<n1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1c>grupama;
svaki R<p1>je nezavisno odabrana od (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, 5-6 člani monociklični-heteroaril i fenil, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, 5-6 člani monociklični-heteroaril i fenil od R<p1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1c>ili Z<1d>grupama, i gde bilo koji (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil i (C2-C8)alkinil od R<p1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1c>grupama;
R<q1>i R<r1>su svaki nezavisno odabrana od H, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, 5-6 člani monociklični-heteroaril i fenil, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, 5-6 člani monociklični-heteroaril i fenil od R<q1>ili R<r1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1c>ili Z<1d>grupama, i gde bilo koji (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil i (C2-C8)alkinil od R<q1>ili R<r1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1c>grupama, ili R<q1>i R<r1>zajedno sa atomom azota za kojeg su vezani obrazuju 5, 6 ili 7-člani heterocikl, gde 5, 6 ili 7-člani heterocikl je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1c>ili Z<1d>grupama;
svaka R<n2>je nezavisno odabrana od H, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, 5-6 člani monociklični-heteroaril, fenil, halofenil, 5-6 člani monociklični-haloheteroaril, 3-7 člani haloheterocikl, (C1-C8)haloalkil i (C1-C8)heteroalkil;
svaka R<p2>je nezavisno odabrana od (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, 5-6 člani monociklični-heteroaril, fenil, halofenil, 5-6 člani monociklični-haloheteroaril, 3-7 člani haloheterocikl, (C1-C8)haloalkil i (C1-C8)heteroalkil;
R<q2>i R<r2>svaka nezavisno odabrana od H, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, 5-6 člani monociklični-heteroaril, fenil, halofenil, 5-6 člani monocikličnihaloheteroaril, 3-7 člani haloheterocikl, (C1-C8)haloalkil i (C1-C8)heteroalkil, ili R<q2>i R<r2>zajedno sa atomom azota za kojeg su vezani obrazuju 5, 6 ili 7-člani heterocikl;
Z<2>je odabran od (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, 3-12 člani C-vezani-heterocikl, -C(O)Rn<3>i -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril i 3-12 člani C-vezani-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2b>ili Z<2c>grupama, i gde bilo koji (C2-C8)alkenil i (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr.,1, 2, 3, 4, ili 5) Z<2c>grupama;
svaka Z<2a>je nezavisno odabrana od (C3-C7)karbocikl, 6-12 člani aril, 5-12 člani heteroaril, 3-12 člani heterocikl, halogen, -CN, -OR<n4>, -OC(O)R<p4>, -OC(O)NR<q4>R<r4>, -SR<n4>, -S(O)R<p4>, -S(O)2OH, -S(O)2R<p4>, -S(O)2NR<q4>R<r4>, -NR<q4>R<r4>, -NR<n4>COR<p4>, -NR<n4>CO2R<p4>, -NR<n4>CONR<q4>R<r4>, -NR<n4>S(O)2R<p4>, -NR<n4>S(O)2OR<p4>, -NR<n4>S(O)2NR<q4>R<r4>, NO2, -C(O)R<n4>, -C(O)OR<n4>i -C(O)NR<q4>R<r4>, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 6-12 člani aril, 5-12 člani heteroaril i 3-12 člani heterocikl od Z<2a>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2b>ili Z<2c>grupama;
svaka Z<2b>je nezavisno odabrana od (C1-C4)alkil, (C1-C4)heteroalkil i (C1-C4)haloalkil;
svaka Z<2c>je nezavisno odabrana od halogen, -CN, -OR<n4>, -OC(O)R<p4>, -OC(O)NR<q4>R<r4>, -SR<n4>, -S(O)R<p4>, -S(O)2OH, -S(O)2R<p4>, -S(O)2NR<q4>R<r4>, -NR<q4>R<r4>, -NR<n4>COR<p4>, -NR<n4>CO2R<p4>, -NR<n4>CONR<q4>R<r4>, -NR<n4>S(O)2R<p4>, -NR<n4>S(O)2OR<p4>, -NR<n4>S(O)2NR<q4>R<r4>NO2, -C(O)R<n4>, -C(O)OR<n4>i -C(O)NR<q4>R<r4>;
svaka R<n3>je nezavisno odabrana od H, (C1-C4)alkil, (C2-C4)alkenil, (C3-C7)karbocikl, 3-12 člani heterocikl, 5-12 člani heteroaril i 6-12 člani aril, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-12 člani heterocikl, 5-12 člani heteroaril i 6-12 člani aril od R<n3>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2b>ili Z<2c>grupama, i gde bilo koji (C1-C4)alkil, (C2-C4)alkenil i (C2-C4)alkinil od R<n3>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2a>grupama;
R<q3>i R<r3>svaka nezavisno odabran od H, (C1-C4)alkil, (C2-C4)alkenil, (C3-C7)karbocikl, 3-12 člani heterocikl, 5-12 člani heteroaril i 6-12 člani aril, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-12 člani heterocikl, 5-12 člani heteroaril i 6-12 člani aril od R<q3>ili R<r3>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2b>ili Z<2c>grupama, i gde bilo koji (C1-C4)alkil i (C2-C4)alkenil od R<q3>ili R<r3>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2a>grupama, ili R<q3>i R<r3>zajedno sa atomom azota za kojeg su vezani obrazuju heterocikl ili heteroaril, gde heterocikl ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2b>ili Z<2c>grupama;
svaka R<n4>je nezavisno odabrana od H, (C1-C4)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C1-C4)haloalkil i (C1-C4)heteroalkil; svaka R<p4>je nezavisno odabran od (C1-C8)alkil, (C2-C4)alkenil, (C2-C4)alkinil, (C1-C4)haloalkil i (C1-C4)heteroalkil;
R<q4>i R<r4>su svaka nezavisno odabrana od H, (C1-C4)alkil, (C2-C4)alkenil, (C2-C4)alkinil, (C1-C4)haloalkil i (C1-C4)heteroalkil;
svaka Z<3>je nezavisno odabrana od halogen, (C1-C4)alkil, -OH, -CN, (C1-C4)heteroalkil i (C1-C4)haloalkil; svaka Z<4>je nezavisno odabrana od (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C3-C7)karbocikl, halogen, -CN, -OR<n5>, -OC(O)R<p5>, -OC(O)NR<q5>R<r5>, -SR<n5>, -S(O)R<p5>, -S(O)2OH, -S(O)2R<p5>, -S(O)2NR<q5>R<r5>, -NR<q5>R<r5>, -NR<n5>COR<p5>, -NR<n5>CO2R<p5>, -NR<n5>CONR<q5>R<r5>, -NR<n5>S(O)2R<p5>, -NR<n5>S(O)2OR<p5>, -NR<n5>S(O)2NR<q5>R<r5>, NO2, -C(O)R<n5>, -C(O)OR<n5>i -C(O)NR<q5>R<r5>, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, od Z<4>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<4a>ili Z<4b>grupama, i gde bilo koji (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil i (C2-C8)alkinil od Z<4>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<4a>grupama;
svaka Z<4a>je nezavisno odabrana od halogen, -CN, -OR<n6>, -OC(O)R<p6>, -OC(O)NR<q6>R<r6>, -SR<n6>, -S(O)R<p6>, -S(O)2OH, -S(O)2R<p6>, -S(O)2NR<q6>R<r6>, -NR<q6>R<r6>, -NR<n6>COR<p6>, -NR<n6>CO2R<p6>, -NR<n6>CONR<q6>R<r6>, -NR<n6>S(O)2R<p6>, -NR<n6>S(O)2OR<p6>, -NR<n6>S(O)2NR<q6>R<r6>, NO2, -C(O)R<n6>, -C(O)OR<n6>i -C(O)NR<q6>R<r6>;
svaka Z<4b>je nezavisno odabrana od (C1-C4)alkil, (C2-C4)alkenil (C2-C4)alkinil i (C1-C4)haloalkil;
svaka R<n5>je nezavisno odabrana od H, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, (C1-C4)heteroalkil, (C2-C4)alkenil i (C2-C4)alkinil;
svaka R<p5>je nezavisno odabrana od (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, (C1-C4)heteroalkil, (C2-C4)alkenil i (C2-C4)alkinil; R<q5>i R<r5>are svaka nezavisno odabran od H, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, (C1-C4)heteroalkil, (C2-C4)alkenil i (C2-C4)alkinil;
svaka R<n6>je nezavisno odabrana od H, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, (C1-C4)heteroalkil, (C2-C4)alkenil i (C2-C4)alkinil;
svaka R<p6>je nezavisno odabrana od (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, (C1-C4)heteroalkil, (C2-C4)alkenil i (C2-C4)alkinil;
R<q6>i R<r6>svaka nezavisno odabrana od H, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, (C1-C4)heteroalkil, (C2-C4)alkenil i (C2-C4)alkinil;
svaka Z<5>je nezavisno odabrana od (C1-C6)alkil, halogen, -CN i -OR<n7>, gde bilo koji (C1-C6)alkil od Z<5>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) halogen; i
svaka R<n7>je nezavisno odabrana od H, (C1-C3)alkil, (C1-C3)haloalkil i (C3-C7)karbocikl;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0006] Jedno izvođenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule IIId ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so, i farmaceutski prihvatljivi nosač. Drugo izvođenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje kao što se ovde navodi, uključujući jedinjenje bilo koje formule IIIe, IIIh, IIIi, IIIj, i IIIk, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljivog nosača.
[0007] Jedno izvođenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule IIId ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i dodatno terapeutsko sredstvo, gde je dodatno terapeutsko sredstvo jedinjenje koje inhibira HIV proteazu, nenukleozidni inhibitor HIV reverzne transkriptaze, nukleozidni inhibitor HIV reverzne transkriptaze, HIV nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze, inhibitor HIV integraze, inhibitor gp41, inhibitior CKSCR4, inhibitor gp120, inhibitor CCR5, inhibitor polimerizacije kapsida, inhibitor nekatalitičkog mesta HIV integraze i njihove kombinacije. Drugo izvođenje obezbeđuje farmaceutsku kompozicijiu koja sadrži jedinjenje bilo kojih formula IIIIe, IIIh, IIIi, IIIj, i IIIk, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i dodatno terapeutsko sredstvo, gde je dodatno terapeutsko sredstvo jedinjenje koje inhibira HIV proteazu, ne-nukleozidni inhibitor HIV reverzne transkriptaze, nukleozidni inhibitor HIV reverzne transkriptaze, nukleotidni inhibitor HIV reverzne transkriptaze, inhibitor HIV integraze, inhibitor gp41, inhibitor CKSCR4, inhibitor gp120, inhibitor CCR5, inhibitor polimerizacije kapsida, inhibitor nekatalitičnog mesta HIV integraze i njihove kombinacije.
[0008] Jedno izvođenje obezbeđuje jedinjenje formule IIId za upotrebu u postupku lečenja virusne Retroviridae infekcije (npr., HIV virusne infekcije) kod sisara (npr., čovek). Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje od bilo kojih jedinjenja formule IIIe, IIIh, IIIi, IIIj, i IIIk, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju Retroviridae virusnih infekcija (npr., HIV virusna infekcija) kod sisara (npr., čovek). Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje kao što se ovde navodi, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja HIV infekcije kod pacijenta kome je to potrebno.
[0009] Jedno izvođenje obezbeđuje jedinjenje formule IIId, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku inhibiranja proliferacije HIV virusa, lečenja AIDS ili odlaganja početka simptoma AIDS ili ARC simptoma kod sisara (npr., čoveka). Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje kao što se ovde navodi, uključujući jedinjenje prema bilo kojim formulama IIIe, IIIh, IIIi, IIIj, i IIIk, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u postupku inhibiranja proliferacije HIV virusa, lečenja AIDS ili odlaganja početka AIDS ili ARC simptoma kod sisara (npr., čoveka).
[0010] Jedno izvođenje obezbeđuje jedinjenje formule IIId, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja HIV infekcije kod sisara (npr., čovek). Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje kao što se ovde navodi, uključujući jedinjenje prema bilo kojim formulama IIIe, IIIh, IIIi, IIIj, i IIIk, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u postupku lečenja HIV infekcije kod sisara (npr., čoveka).
[0011] Jedno izvođenje obezbeđuje jedinjenje formule IIId, ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so, u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava koji se biraju iz grupe koja se sastoji od jedinjenja koja inhibiraju HIV proteazu, ne-nukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, nukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, nukleotidne inhibitore HIV reverzne transkriptaze, inhibitori HIV integraze, inhibitori gp41, inhibitori CKSCR4, inhibitori gp120, inhibitori CCR5, inhibitori polimerizacije kapsida, i drugi lekovi za lečenje HIV-a, i njihove kombinacije, za upotrebu u postupku lečenja HIV infekcije kod sisara (npr., čoveka). Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje prema bilo kojim formulama IIIe, IIIh, IIIi, IIIj, i IIIk, ili njegove framaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava koji se biraju iz grupe koja se sastoji od jedinjenja koja inhibiraju HIV proteazu, ne-nukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, nukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, nukleotidne inhibitore HIV reverzne transkriptaze, inhibitori HIV integraze, inhibitori gp120, inhibitori CKSCR4, inhibitori gp120, inhibitori CCR5 inhibitilis, inhibitora polimerizacije kapsida, i drugih lekova za lečenje HIV-a, i njihove kombinacije, za upotrebu u postupku lečenja HIV infekcije kod sisara (npr., čoveka). Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje kao što se ovde opisuje, ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so, u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom dodatnog terapeutskog sredstva, gde je dodatno terapeutsko sredstvo jedinjenje koje ihibira HIV proteazu, ne-nukleozidni inhibitor HIV reverzne transkriptaze, nukleozidni inhibitor HIV reverzne transkriptaze, nukleotidni inhibitor HIV reverzne transkriptaze, inhibitor HIV integraze, inhibitor gp41, inhibitor CKSCR4, inhibitor gp120, inhibitor CCR5, inhibitor polimerizacije kapsida, ili inhibitor ne-katalitičnog mesta HIV integraze i njihove kombinacije, za upotrebu u postupku lečenja HIV infekcije kod pacijenta kome potrebno.
[0012] Jedno izvođenje obezbeđuje jedinjenje formule IIId, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava koji se biraju iz grupe koja se sastoji od jedinjenja koja inhibiraju HIV proteazu, ne-nukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, nukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, nukleotidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, inhibitora HIV integraze, inhibitora gp41, inhibitora CKSCR4, inhibitora gp120, inhibitora CCR5, inhibitora polimerizacije kapsida, ihibitora nekatalitičkog mesta HIV integraze, i njihove kombinacije, za upotrebu u postupku lečenja HIV infekcije kod sisara (npr., čoveka). Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje kao što se ovde navodi, uključujući jedinjenje prema bilo kojim fomulama IIIe, IIIh, IIIi, IIIj, i IIIk, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava koja se biraju iz grupe koja se sastoji od jedinjenja inhibitora HIV proteaze, ne-nukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, nukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, nukleotidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, inhibitora HIV integraze, inhibitora gp41, inhibitora CKSCR4, inhibitora gp120, inhibitora CCR5, inhibitora polimerizacije kapsida, inhibitora nekatalitičkog mesta HIV integraze, i njihovih kombinacija, za upotrebu u postupku lečenja HIV infekcije kod sisara (npr., čoveka).
[0013] Jedno izvođenje obezbeđuje jedinjenje formule IIId, ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u medicinskoj terapiji (npr., za upotrebu u lečenju virusne Retroviridae infekcije (npr., HIV virusne infekcije) ili proliferacije HIV virusa ili AIDS-a ili za odlaganje početka AIDS ili ARC simptoma kod sisara (npr., čoveka)). Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje kao što se ovde navodi, uključujući jedinjenje prema bilo kojim formulama IIIe, IIIh, IIIi, IIIj, i IIIk, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u medicinskoj terapiji (npr., za upotrebu u lečenju Retroviridae virusne infekcije (npr., HIV virusne infekcije) ili proliferacije HIV virusa ili AIDS-a ili za odlaganje početka AIDS ili ARC simptoma kod sisara (npr., čoveka)).
[0014] Jedno izvođenje obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule IIId, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u dobijanju leka za lečenje Retroviridae virusne infekcije (npr., HIV virusne infekcije) ili proliferacije HIV virusa ili AIDS ili za odlaganje početka AIDS ili ARC simptoma kod sisara (npr., čoveka). Drugo izvođenje obezbeđuje upotrebu jedinjenja kao što se ovde navodi, uključujući jedinjenje prema bilo kojim formulama IIIe, IIIh, IIIi, IIIj, i IIIk, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u dobijanju leka za lečenje Retroviridae virusne infekcije (npr., HIV virusne infekcije) ili proliferacije HIV virusa ili AIDS ili za odlaganje početka AIDS ili ARC simptoma kod sisara (npr., čoveka).
1
[0015] Jedno izvođenje obezbeđuje jedinjenje formule IIId, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u profilaktičkom ili terapeutskom lečenju proliferacije Retroviridae virusa, HIV virusa ili AIDS-a ili za upotrebu u terapeutskom lečenju ili odlaganju početka AIDS ili ARC simptoma. Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje kao što se ovde navodi, uključujući jedinjenje prema bilo kojim formulama IIIe, IIIh, IIIi, IIIj, i IIIk, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u profilaktičkom ili terapeutskom lečenju proliferacije Retroviridae virusa, HIV virusa ili AIDS-a ili za upotrebu u terapeutskom lečenju ili odlaganju početka AIDS ili ARC simptoma.
[0016] Jedno izvođenje obezbeđuje jedinjenje formule IIId, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u profilaktičkom ili terapeutskom lečenju Retroviridae virusne infekicje (npr., HIV virusne infekcije). Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje kao što se ovde navodi, uključujući jedinjenje prema bilo kojim formulama IIIe, IIIh, IIIi, IIIj, i IIIk, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u profilaktičkom ili terapeutskom lečenju Retroviridae virusne infekcije (npr., HIV virusne infekcije).
[0017] Jedno izvođenje obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule IIId, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za dobijanje leka za Retroviridae virusnu infekciju (npr., HIV virusnu infekciju) kod sisara (npr., čoveka). Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje kao što se ovde navodi, uključujući jedinjenje prema bilo kojim formulama IIIe, IIIh, IIIi, IIIj, i IIIk, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za dobijanje leka za Retroviridae virusnu infekciju (npr., HIV virusnu infekciju) kod sisara (npr., čoveka).
[0018] Takođe su obezbeđeni ovde prikazani postupci i intermedijari koji su korisni za dobijanje jedinjenja formule I ili njegovih soli. Takođe su obezbeđeni postupci i intermedijari koji su ovde prikazani koji su korisni za dobijanje jedinjenja koja imaju bilo koju formulu I, la, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, IIIg, IIIh, IIIi, IIIj, i IIIk, ili njihove soli.
[0019] Druga izvođenja, ciljevi, karakteristike i prednosti će biti predstavljeni u detaljnom opisu izvođenja koja slede, i delom će biti jasni iz opisa, ili mogu da se nauče u praksi, predmetnog pronalaska. Ovi ciljevi i prednosti biće ostvareni i postignuti postupcima i kompozicijama koji su posebno naglašeni u pisanom opisu i njihovim zahtevima. Prethodno navedeni kratki prikaz je napravljena da se smatra kratkim i opštim sinopsisom nekih od izvođenja koja su ovde prikazana, isključivo za dobrobit pogodnosti kod čitaoca, i nije namenjeno da na bilo koji način ograniči obim, ili opseg ekvivalenata, na koje priloženim zahtevima daju zakonsko pravo.
DETALJNI OPIS
[0020] Opis koji se navodi u tekstu ispod treba smatrati da primerom navednog glavnog predmeta za koji je zatražena zaštita, i nije namenjen da ograniči priložene patentne zahteve prema specifičnim ilustrovnim izvođenjima. Naslovi korišćeni u celom ovom opisu su obezbeđeni samo za praktične svrhe i nisu namenjeni da ograniče patentne zahteve na bilo koji način. Izvođenja koja su ilustrovana ispod bilo kod naslova mogu da se kombinuju sa izvođenjima koja su ilustrovana ispod bilo kog drugog naslova.
Definicije
[0021] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svi tehnički i naučni termini koji se ovde koriste imaju podrazumevano značenje koje razume osoba koja je uobičajeno verzirana u stanje tehnike. Crtica na prednjem delu ili na kraju hemijske grupe je predmet pogodnosti; hemijske grupe mogu da se predstave sa ili bez jedne ili više crtica bez gubljenja njihovog uobičajenog značenja. Talasasta linija koja je narctana preko linije u strukturi ukazuje na tačku vezivanja grupe. Isprekidana linija ukazuje na vezu po potrebi. Prefiks kao što je "Cu-v" ili (Cu-Cv) ukazuje na to da sledeća grupa sadrži od u do v ugljenikovih atoma. Na primer, "C1-6alkil" ukazuje da alkil grupa ima od 1 to 6 ugljenikovih atoma.
[0022] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, sledeći termini i fraze kao što se ovde koriste su namenjeni da imaju sledeća značenja:
[0023] Kada se ovde korsite komercijalna imena, prijavioci nameravaju da nezavisno uključe proizvod sa komercijalnim imenom i aktivni farmaceutski sastojak(e) od proizvoda sa komercijalnim imenom.
[0024] "Alkil" je pravi ili razgranati ugljovodonik. Na primer, alkil grupa može da ima 1 do 8 ugljenikovih atoma (tj., (C1-C8)alkil) ili 1 do 6 ugljenikovih atoma (tj., (C1-C6alkil) ili 1 do 4 ugljenikovih atoma (tj., (C1-C4)alkil). Primeri pogodnih alkil grupa uključuju, ali bez ograničenja, metil (Me, -CH3), etil (Et, -CH2CH3), 1-propil (n-Pr, n-propil, -CH2CH2CH3), 2-propil (i-Pr, i-propil, -CH(CH3)2), 1-butil (n-Bu, n-butil, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propil (i-Bu, i-butil, -CH2CH(CH3)2), 2-butil (s-Bu, s-butil, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propil (t-Bu, t-butil, - C(CH3)3), 1-pentil (n-pentil, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentil (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentil (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butil (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butil (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butil (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butil (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-heksil (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-heksil (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-heksil (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentil (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentil (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2metil-3-pentil (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butil (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butil (-CH(CH3)C(CH3)3, i oktil (-(CH2)7CH3).
[0025] "Alkenil" je pravi ili razgranati ugljovodonik sa najmanje jednom ugljenik-ugljenik, sp<2>hibridizovanom dvostrukom vezom. Na primer, alkenil grupa može da ima 2 do 8 ugljenikovih atoma (tj., C2-C8alkenil), ili 2 do 6 ugljenikovih atoma (tj., C2-C6alkenil). Primeri pogodnih alkenil grupa uključuju, ali bez ograničenja, etilen ili vinil (-CH=CH2), allil (-CH2CH=CH2) i 5-heksenil (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2).
[0026] "Alkinil" je pravi ili razgranati ugljovodonik sa sa najmanje jednom ugljenik-ugljenik, sp hibridizovanom trostrukom vezom. Na primer, alkinil grupa može da ima 2 do 8 ugljenikovih atoma (tj., C2-C8alkin,) ili 2 do 6 ugljenikovih atoma (tj., C2-C6alkinil). Primeri pogodnih alkinil grupa uključuju, ali bez ograničenja, acetilen (-C=CH), propargil (-CH2C≡CH), i slično.
[0027] Termin "halo" ili "halogen" kao što se ovde koristi se odnosi na fluoro, hloro, bromo i jodo.
[0028] Termin "haloalkil" kao što se ovde koristi se odnosi na alkil kao što se ovde definiše, gde jednom ili više atoma vodonika alkila su svaki nezavisno zamenjeni halo supstituentom. Na primer, (C1-C6)haloalkil je (C1-C6)alkil gde je jedan ili više atoma vodonika od (C1-C6)alkila zamenjen sa halo supstituentom. Primerihaloalkila uključuju, ali bez ograničenja na fluorometil, fluorohlorometil, difluorometil, difluorohlorometil, trifluorometil, 1,1,1, trifluoroetil i pentafluoroetil.
[0029] Termin "heteroalkil" kao što se ovde koristi se odnosi na alkil kao što se ovde definiše, gde jedan ili više ugljenikovih atoma alkila su zamenjeni sa O, S, ili NR<q>, (ili ukoliko atom ugljenika koji je zamenjen je terminalni ugljenik sa OH, SH ili N(R<q>)2) gde svaki R<q>je nezavisno H ili (C1-C6)alkil. Na primer, (C1-C8)heteroalkil uključuje heteroalkil od jednog do osam ugljenika i jednog ili više heteroatoma (npr., O, S, NR<q>, OH, SH ili N(R<q>)2). Prema tome, na primer, C1heteroalkil obuhvata, npr., -CH2-NH2. Primeri heteroalkila uključuju ali bez ograničenja metoksimetil, etoksimetil, metoksi, 2-hidroksietil i N,N’-dimetilpropilamin.
[0030] Termin "aril" kao što se ovde koristi se odnosi na jedan celi ugljenikov aromatični prsten ili višestruke kondenzovane cele ugljenikove prstenove gde je najmanje jedan od prstenova aromatičan. Na primer, u određenim izvođenjima, aril grupa sadrži 6 do 20 ugljenikovih atoma, 6 do 14 ugljenikovih atoma, ili 6 do 12 ugljenikovih atoma. Aril uključuje fenil radikal. Aril takođe uključuje višestruke kondenzovane sisteme prstenova (npr., sisteme prstenova koji se sastoje iz 2, 3 ili 4 prstena) koji imaju oko 9 do 20 ugljenikovih atoma kod kojih je najmanje jedan prsten aromatičan i gde drugi prstenovi mogu da budu aromatični ili nisu aromatični (tj., karbocikl). Takvi višestuki kondenzovani sistemi prstenova su opciono supstituisani sa jednim ili više (npr., 1, 2 ili 3) okso grupa na bilo kojoj porciji karbocikla višestrukog kondenzovanog sistema prstena. Prstenovi višestrukog kondenzovanog sistema mogu da budu međusobno povezani sa spojenim, spiro i premošćenim vezama kada je to dozvoljeno prema zahtevima valence. Treba razumeti da tačka valence višestrukog kondenzovanog sistema prstena, kao što se definiše u tekstu iznad, može da bude na bilo kom položaju sistema prstena uključujući aromatičnu ili karbocikl deo prstena. Takođe treba razumeti da kada je referenca usmerena na određeni opseg atoma članova arila (npr., 6-12 člani aril), opseg atoma je ukupne atome prstena arila. Na primer, 6-člani aril može da uključi fenil i 10-člani aril može da uključi naftil i 1, 2, 3, 4tetrahidronaftil. Neograničavjući primeri aril grupa uključuju, ali bez ograničenja, fenil, infenil, naftil, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftil, antracenil, i slično.
[0031] Termin "heteroaril" kao što se ovde koristi odnosi se na pojedinačni aromatični prsten koji sadrži najmanje jedan atom osim ugljenika u prstenu, gde se atom bira iz grupe koja se sastoji iz kiseonika, azota i sumpora; "heteroaril" takođe uključuje višetruke kondenzovane sisteme prstenova koji imaju najmanje jedan aromatični prsten, pri čemu se višestruki kondenzovani sistemi prstena dalje opisuju u tekstu ispod. Prema tome, "heteroaril" uključuje pojedinačne aromatične prstenove od oko 1 to 6 ugljenikovih atoma i oko 1-4 heteroatoma koji se biraju iz grupe koja se sastoji od kiseonika, azota i sumpora. Atomi azota i sumpora mogu takođe da se nalaze u oksidovanom obliku pod uslovom da je prsten aromatičan. Primeri sistema prstena heteroarila uključuju ali bez ograničenja, piridil, pirimidinil, oksazolil ili furil. "Heteroaril" takođe uključuje višestruke kondenzovane sisteme prstenova (npr., sisteme prstenova koji se sastoje iz 2, 3 ili 4 prstena) gde heteroaril grupa, kao što se definiše u tekstu iznad, je kondenzovana da jednim ili više prstena koji se biraju iz heteroarila (da obrazuju na primer 1,8-naftiridinil), heterocikla, (da obrazuju na primer 1,2,3,4tetrahidro-1,8-naftiridinil), karbocikla (da obrazuju na primer 5,6,7,8-tetrahidrohinolil) i arila (da obrazuju na primer indazolil) da obrazuju višetruki kondenzovani sistem prstena. Prema tome, heteroaril (pojedinačni aromatični prsten ili višestruki kondenzovani system prstena) sadrži oko 1-20 ugljenikovih atoma i oko 1-6 heteroatoma u prstenu heteroarila. Takvi višestruki kondenzovani sistemi prstena mogu opciono da budu supstituisani sa jednim ili više (npr., 1, 2, 3 ili 4) okso grupa na karbociku ili porcijama heterocikla u kondenzovanom prstenu. Prstenovi od višestrukog kondenzovanog sistema prstena mogu međusobno da budu povezani sa spojenim, spiro i premošćenim vezama kada to omogućavaju zahtevi valence. Treba razumeti da individualni prstenovi višestrukog kondenzovanog sistema prstena mogu međusobno da budu povezani bilo kojim redom. Takođe treba razumeti da tačka vezivanja višestrukog kondenzovanog sistema prstena (kao što se u tekstu iznad definiše za heteroaril) može da bude na bilo kom položaju višestrukog
1
kondenzovanog Sistema prstena uključujući heteroaril, heterocikl, aril ili karbocikl porciju višestrukog kondenzovanog sistema prstena. Takođe treba razumeti da tačka vezivana za heteroaril ili višestruki kondenzovani prsten heteroarila može da bude na bilo kom pogodnom atomu heteroarila ili višestrukog kondenzovanog sistema prstena heteroarila uključujući ugljenikov atom i heteroatom (npr., azot). Takođe treba razumeti da kada se referenca odnosi na određeni opseg atoma članova heteroarila (npr., 5-14 člani heteroaril), opseg atoma je za ukupne atome prstenova heteroarila i uključuje atome ugljenika i heteroatome. Na primer, 5-člani heteroaril može da uključi tiazolil i 10-člani heteroaril može da uključi hinolinil. Primeri heteroarila uključuju ali bez ograničenja piridil, pirolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirazolil, tienil, indolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, furil, oksadiazolil, tiadiazolil, hinolil, izohinolil, benzotiazolil, benzoksazolil, indazolil, hinoksalil, hinazolil, 5,6,7,8-tetrahidroizohinolinil benzofurnil, benzimidazolil, tianaftenil, pirolo[2,3-b]piridinil, hinazolinil4(3H)-on, triazolil, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol i 3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol.
[0032] Termin "C-vezani-heteroaril" (karbon-vezani heteroaril) kao što se ovde koristi odnosi se na heteroaril koji je povezan za ugljenikov atom heteroarila za ostatak jedinjenja formule I (npr., C-vezani-heteroaril Z<2>koji je povezan za A prsten formule I preko ugljenikovog atoma C-vezanogheteroarila).
[0033] Termin "heterociklil" ili "heterocikl" kao što se ovde koristi odnosi se na jedan zasićeni ili delom nezasićeni prsten koji sadrži najmanje jedan atom osim ugljenika u prstenu, pri čemu se atom bira iz grupe koja se sastoji od kiseonika, azota i sumpora; termin takođe uključuje višestruke kondenzovane sisteme prstenova koji imaju najmanje jedan zasićeni ili delom nezasićeni prsten, pri čemu se višestruki kondenzovani sistemi prstenova opisuju dalje u tekstu. Prema tome, termin uključuje pojedinačne zasićene ili delom nezasićene prstenove (npr., 3, 4, 5, 6 ili 7-člane prstenove) od oko 1 do 6 ugljenikovih atoma i od oko 1 do 3 heteroatoma koji se biraju iz grupe koja se sastoji od kiseonika, azota i sumpora u prstenu. Prsten takođe može da bude supstituisan sa jednim ili više (npr., 1, 2 ili 3) okso grupa i sumpor i atom azota mogu takođe da se nalaze u njihovim oksidovanim oblicima. Primeri heterocikla uključuju ali bez ograničenja azetidinil, tetrahidrofuranil i piperidinil. Termin "heterocikl" takođe uključuje višesruke kondenzovane sisteme prstena (npr., sisteme prstena koji se sastoje iz 2, 3 ili 4 prstena) gde jedan heterociklični prsten (kao što se definiše u tekstu iznad) može da bude kondenzovan sa jednom ili više grupa koje se biraju od heterocikla (da bi se obrazovao na primer 1,8-dekahidronaptiridinil), karbocikle (da bi se obrazovao na primer dekahidrohinolil) i arile da bi se obrazovao na primer višestruki kondenzovani sistem prstena. Prema tome, heterocikl (pojedinačni zasićeni ili pojedinačni dleom nezasićeni prsten ili višestruki spojeni sistem prstena) sadrži oko 2-20 ugljenikovih atoma i 1-6 heteroatoma unutar pstena heterocikla. Takvi višestruki kondenzovani sistemi prstena mogu opciono da budu supstituisani sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3 ili 4) okso grupa na karbocikličnim ili heterocikličnim porcijama višestrukog kondenzovanog sistema prstena. Prstenovi višestrukog kondenzovanog sistema prstena mogu međusobno da budu povezani sa spojenim, spiro i premošćenim vezama kada to omogućavaju zahtevi valence. Treba razumeti da individualni prstenovi višestrukog kondenzovanog sistema prstena mogu međusobno da budu povezani na bilo koji način. Takođe trebarazumeti da talka vezivanja višestrukog kondenzovanog sistema prstena (kao što se u tekstu iznad definiše za heterocikl) može da bude na bilo kom položaju višestrukog kondenzovanog sistema prstenova uključujući porciju heterocikla, arila i karbocikla u prstenu. Takođe treba razumeti da tačka vezivanja za heterocikl ili heterociklični višestruki kondenzovani sistem prstenova može da bude na bilo kom pogodnom atomu heterocikla ili heterocikličnog višestrukog kondenzovanog sistema prstena uključujući atom ugljenika i heteroatom (npr., azot). Takođe treba razumeti da je referenca napravljena na određeni opseg atoma članova heterocikla (npr., 3-14 člani heterocikl), opseg atoma je za ukupne atome prstena heterocikla i uključuje ugljenikove atome i heteroatome. Na primer, 3-člani heterocikl uključuje aziridinil i 10-člani heterocikl uključuje 1,2,3,4-tetrahidrohinolil. Primeri heterocikla uključuju, ali nisu ograničeni na aziridinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, homopiperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tetrahidrofuranil, dihidroksazolil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, 1,2,3,4-tetrahidrohinolil, benzoksazinil, dihidrooksazolil, hromanil, 1,2-dihidropiridinil, 2,3-dihidrobenzoduranil, 1,3-benzodioksolil, 1,4-benzodioksanil, spiro[ciklopropan-1,1’-izoindolinil] -3’-on, izoindolinil-1-on, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptanil, imidazolidin-2-on i pirolidin-2-on.
[0034] Termin "C-vezani-heterocikl" (heterocikl vezan ugljenikom) kao što se ovde koristi, se odnosi na "heterocikl koji je vezan na ugljenikovom atomu heterocikla za preostali deo jedinjenja formule I (npr., C-vezani-heterocikl od Z<2>vezan za A prsten formule I preko ugljenikovog atoma C-vezanogheterocikla).
[0035] Termin "karbocikl" ili "karbociklil" se odnosi na pojedinačni zasićeni (tj., cikloalkil) ili pojedinačni parcijalni nezasićeni (npr., cikloalkenil, cikloalkadienil, itd.) sa svim ugljenikovim atomima koji ima 3 do 7 ugljenikovih atoma (tj., (C3-C7)karbocikl). Termin "karbocikl" ili "karbociklil" takođe uključuje višestruke spojene, zasićene i parcijalno nezasićene sisteme prstenova koji sadrže samo atome ugljenika (npr.sisteme prstenova koji sadrže 2, 3 ili 4 karbociklična prstena). Prema tome, karbocikl uključuje multiciklične karbocikle kao što su biciklični karbocikli (npr., biciklični karbocikli koji imaju oko 6 do 12 ugljenikovih atoma kao što je biciklo[3.1.0]heksan i biciklo[2.1.1]heksan), i policiklične karbocikle (npr., triciklični i tetraciklični karbocikli sa do oko 20 ugljenikovih atoma). Prstenovi višestrukih spojenih sistema prstenova mogumeđusobno da budu povezani sa spojenim, spiro i premošćenim vezama kada je to omogućeno zahtevima valence. Na primer, multiciklični karbocikli mogu međusobno da budu povezani sa jednim ugljenikovim atomom da bi se obrazovala spiro veza (npr., spiropentan, spiro[4,5]dekan, itd), pomoću dva susedna ugljenikova atoma da bi se obrazovala spojena veza (npr., karbocikli kao što je dekahidronaftalen, nilisabinan, nilikaran) ili pomoću dva ne-susedna ugljenikova atoma da bi se obrazovala premošćena veza (npr., nilibilinan, biciklo[2.2.2]oktan, itd). "karbocikl" ili "karbociklil" takođe može opciono da bude supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2 ili 3) okso grupa. Primeri monocikličnih karbocikala koji ne ograničavaju uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, 1-ciklopent-1-enil, 1-ciklopent-2-enil, 1-ciklopent-3-enil, cikloheksil, 1-cikloheks-1-enil, 1-cikloheks-2-enil i 1-cikloheks-3-enil.
[0036] Termin "halofenil" kao što se ovde koristi se odnosi na fenil, pri čemu su jedan ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) atoma vodonika fenila svaki nezavisno zamenjeni sa halo substituentom. Primeri halofenila uključuju ali bez ograničenja fluorofenil, 2,3-dihlorofenil, 3-bromo-4-fluorofenil i pentafluorofenil.
[0037] Termin "haloheteroaril" kao što se ovde koristi se odnosi na heteroaril, pri čemu su jedan ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) atoma vodonika heteroarila svaki nezavisno zamenjeni sa halo supstituentom. Primeri haloheteroarila uključuju, ali bez ograničenja 2-fluoroduril, 2,3-dihloropiridinil i 8-hloro-3-fluorohinolinil.
[0038] Termin "haloheterocikl" kao što se ovde koristi se odnosi na heterocikl, pri čemu su jedan ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) atoma vodonika heterocikla svaki nezavisno zamenjeni sa halo
1
supstituentom. Primeri haloheteroarila uključuju, ali bez ograničenja 2-fluoropiperidinil, 2-hloro-3-fluoropiperazinil i 3-bromopirolidinil.
[0039] Stručnjak iz oblasti tehnike prepoznaje da supstituenti i drugi ostaci jedinjenja formule I treba da se biraju na način da obezbede jedinjenje koje je dovoljno stabilno da bi se dobili farmaceutski korisno jedinjenje koje može da bude formulisano u prihvatljivu stabilnu farmaceutsku kompoziciju. Jedinjenja formule IIId koja imaju takvu stabilnost se razmatraju i obuhvaćeni su obimom predmetnog pronalaska. Slično, stručnjak iz oblasti tehnike prepoznaje da supstituenti i drugi ostaci jeidnjenja koja se ovde navode, uključujući jedinjenje prema bilo kojim formulama IIIe, IIIh, IIIi, IIIj, i IIIk, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, treba da se biraju da bi se obezbedilo jedinjenje koje je dovoljno stabilno da bi se dobilo farmaceutski korisno jedinjenje koje može da se formuliše u prihvatljivu stabilnu farmaceutsku kompoziciju. Jedinjenja kao što se ovde navode koja imaju takvu stabilnost se razmatraju i obuhvaćena su obimom predmetnog pronalaska.
[0040] Modifikator "oko" koji se koristi u vezi sa kvantitetom i uključuje navedenu vrednosti i ima značenje koje određuje kontekst (npr., uključuje stepen greške koja je povezana sa merenjem određenog kvantiteta). Reč "oko" može simbolički takođe da bude predstavljena sa "∼" u kontekstu hemijskog merenja (npr., ∼ 50 mg ili pH ∼ 7).
[0041] Termin "tretman" ili "lečenje," u meri u kojoj se odnosi na bolest ili stanje uključuje prevenciju bolesti ili stanja od pojavljivanja, inhibiciju bolesti ili stanja, eliminaciju bolesti ili stanja, i/ili oslobađanja od jednog ili više simptoma bolesti ili stanja.
[0042] U jednom izvođenju, "tretman" ili "lečenje" uključuje jedno ili više od sledećeg: a) inhibiciju bolesti ili stanja (npr., smanjenje jednog ili više simptoma koji nastaju iz bolesti ili stanja, i/ili umanjenje ozbiljnosti bolesti ili stanja); b) usporavanje ili zaustavljanje razvijanja jednog ili više simptoma koji je u vezi sa bolešću ili stanjem (npr., stabilizovanje bolesti ili stanja, odlaganja pogoršanja ili progresije bolesti ili stanja); i c) ublažavanja bolesti ili stanja, npr., uzrokovanjem regresije kliničkih simptoma, ublažavanjem stanja bolesti, odlaganjam progresije bolesti, povećanjem kvaliteta života, i/ili produženog preživljavanja.
Stereoizomeri
[0043] Steeohemijske definicije i konvencije koje se ovde koriste generalno prate S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York.
[0044] Termin "hiralni" se odnosi na molekule koji imaju svojstvo nepoklapanja sa svojom partner slikom u ogledalu, dok se termin "ahiralni" odnosi na molekule koji se poklapaju sa svojom partner slikom u ogledalu.
[0045] Termin "stereoizomeri" se odnosi na jedinjenja koja imaju identičnu hemijsku konstituciju, ali se razlikuju u rasporedu atoma ili grupa u prostoru.
[0046] "Diastereoizomer" se odnosi na stereoizomer sa dva ili više centara ili osa hiralnosti i čiji molekuli nisu slike u ogledalu jedan drugog. Diastereoizomeri obično imaju različita fizička svojstva, npr., tačke topljenja, tačke ključanja, spektralna svojstva, i reaktivnosti. Smeše dijastereoizomera
1
mogu da se razdvoje pod visokom rezolucijom analitičkim postupcima kao što su elektroforeza i hromatografija.
[0047] "Enantiomeri" se odnosi na dva stereoizomera jedinjenja koji nisu u ogledalu slike jedan drugog koje se poklapaju.
[0048] Jedinjenja koja su ovde prikazana mogu da imaju hiralne centre, npr., hiralne atome ugljenika. Takva jedinjenja prema tome uključuju racemske smeše svih stereoizomera, uključujući enantiomere, diastereoizomere, i atropizomere. Dodatno, jedinjenja koja su ovde prikazana uključuju obogaćene ili razdvojene optičke izomere na bilo kojim ili svim, hiralnim atomima. Slično, kompozicije koje su ovde prikazane takođe uključuju racemske smeše svih stereoizomera, uključujući enantiomere, diastereoizomere, i atropizomere jedinjenja koja su ovde prikazana. Dodatno, jedinjenja i kompozicije koji su ovde prikazani uključuju obogaćene ii razdvojene optičke izomere na bilo kojim asimetričnim, hiralnim atomima. Drugim rečima, hiralni centri koji su očigledni iz prikaza obezbeđeni su kao hiralni izomeri ili racemske smeše. I racemske i dijastereoizmerne smeše, kao i individualni optički izomeri koji su izlovani ili sintetisani, u suštini su osblobođeni od njihovih enantiomernih ili dijasteromernih partnera, i svi su obuhvaćeni obimom pronalaska. Racemske smeše mogu da se razdvoje u njihove individualne, u osnovi optički čiste izomerne pomoću dobro poznatih postupaka, na primer, razdvajanje dijastereoizomernih soli koji se obrazuju sa optički aktivnim dodacima, npr., kiselinama ili bazama zatim sledi konverzija nazad do optički aktivnih supstanci. Željeni optički izomer može takođe da se sintetiše pomoću stereospecifičnih reakcija, sa odabirom odgovarajućeg stereoizomera kao željenog početnog materijala.
[0049] Pronalazak uključuje bilo koje ili sve stereohemijske oblike, uključujući bilo koje enantiomerne ili diastereoizomerne oblike i geometrijske izomere opisanih jedinjenja, ili njihovih smeša. Osim ukoliko je stereohemija eksplicitno navedena u hemijskoj strukturi ili imenu, struktura ili ime je namenjeno da obuhvati sve moguće stereoizomere, uključujući geometrijske izomere, od predstavljenog jedinjenja. Kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska su takođe namenjene, kao kompozicije u osnovi čistog jedinjenja, uključujući specifičan stereohemijski oblik, uključujući njegov specifičan geometrijski izomer. Kompozicije koje sadrže smeše jedinjenja pronalaska u bilo kom odnosu su takođe obuhvaćene pronalaskom, uključujući smeše dva ili više ili više stereohemijska oblika jedinjenja pronalaska u bilo kom odnosu, kao što je racemski, ne-racemski, obogaćen enantiomerom i obuhvaćene su skalemične smeše jedinjenja, ili njihovih smeša.
[0050] Treba razumeti, za jedinjenja koja su ovde prikazana kada je veza nacrtana na nestereohemijski način (npr., ravno) atom za koji je veza vezana uključuje sve stehiometrijske mogućnosti. Takođe treba razumeti, kada je veza nacrtana na stereohemijski način (npr., masno, masno-klinasta, isprekidana ili isprekidana-klinasta) atom za koji je stereohemijska veza vezana sadrži stereohemiju kao što je prikazana osim ukoliko je na drugačiji način prikazana. Prema tome, u jednom izvođenju, jedinjenje koje je ovde prikazano je veće od 50% pojedinačnog enantiomera. U drugom izvođenju, jedinjenje koje je ovde prikazano je najmanje 80% pojedinačnog enantiomera. U drugom izvođenju, jedinjenje koje je ovde prikazano je najmanje 90% pojedinačnog enantiomera. U drugom izvođenju, jedinjenje koje je ovde prikazano je najmanje 98% pojedinačnog enantiomera. U drugom izvođenju, jedinjenje koje je ovde prikazano je najmanje 99% pojedinačnog enantiomera. U drugom izvođenju, jedinjenje koje je ovde prikazano je veće od 50% pojedinačnog diastereoizomera. U drugom izvođenju, jedinjenje koje je ovde prikazano je najmanje 80% pojedinačnog
1
diastereoizomera. U drugom izvođenju, jedinjenje koje je ovde prikazano je najmanje 90% pojedinačnog diastereoizomera. U drugom izvođenju, jedinjenje koje je ovde prikazano je najmanje 98% pojedinačnog diastereoizomera. U drugom izvođenju, jedinjenje koje je ovde prikazano je najmanje 99% pojedinačnog diastereoizomera.
[0051] Prema tome, u jednom izvođenju, kompozicija koja je ovde prikazana je veća od 50% pojedinačnog enantiomera. U drugom izvođenju, kompozicija koja je ovde prikazana je najmanje 80% pojedinačnog enantiomera. U drugom izvođenju, kompozicija koja je ovde prikazana je najmanje 90% pojedinačnog enantiomera. U drugom izvođenju, kompozicija koja je ovde prikazana je najmanje 98% pojedinačnog enantiomera. U drugom izvođenju, kompozicija koja je ovde prikazana je najmanje 99% pojedinačnog enantiomera. U drugom izvođenju, kompozicija koja je ovde prikazana je veća od 50% pojedinačnog diastereoizomera. U drugom izvođenju, kompozicija koja je ovde prikazana je najmanje 80% pojedinačnog diastereoizomera. U drugom izvođenju, kompozicija koja je ovde prikazana je najmanje 90% pojedinačnog diastereoizomera. U drugom izovođenju, kompozicija je ovde prikazana je najmanje 98% pojedinačnog diastereoizomera. U drugom izvođenju, kompozicija koja je ovde prikazana je najmanje 99% pojedinačnog dijastereoizomera.
[0052] U određenim izvođenjima jedinjenja koja su ovde prikazana ispoljavaju atropizomerizam koji nastaje iz sterne prepreke koji utiče na aksijalnu brzinu oko jedne veze. U određenim slučajevima, nastali konformacioni izomeri se posmatraju kao različiti entiteti upotrebom postupaka za karakterizaciju kao štos u NMR i HPLC. U određenim izvođenjima jedinjenja koja su ovde prikazana postoje u obliku smeše atropizomera. Sintetički primeri koji su ovde prikazani ukazuju gde se uočavaju smeše takvih atropizomera. Međutim, uočavanje atropizomera zavisi od faktora kao što je temperatura, rastvarač, uslovi prečišćavanja, i vremenski raspon spektroskopske tehnike. Podaci karakterizacije koji su ovde predstavljeni mogu da ne predstavljaju ravnotežno stanje koje zavisi od uslova prečišćavanja, izolacije, manipulacije, rastvarača koji se koriste, i temperature.
Tautomeri
[0053] Jedinjenja koja su ovde prikazana, takođe mogu, u određenim slučajevima da postoje u obliku tautomernih izomera. Pored toga što može da bude predstavljena samo jedna delokalizovana rezonanciona struktura, svi oblici su obuhvaćeni obimom pronalaska. Na primer, en-aminski tautomeri mogu da postoje za purin, pirimidin, imidazol, gvanidin, amidin, i tetrazolne sisteme i svi njihovi mogući tautomerni oblici su obuhvaćeni obimom pronalaska. Drugi neograničavajući primer uključuje ketoenolne tautomere heteroarila. Takvi tautomeri su predstavljeni primerima T1/T1’, T2/T2’ i T3/T3’. Svi takvi tautomerni oblici su atkođe obuhvaćeni obimom pronalaska.
1
Zaštitne grupe
[0054] "Zaštitna grupa" se odnosti na ostatak jedinjenja koje maskira ili menja svojstva funkcionalne grupe ili svojstva jedinjenja kao celine. Hemijske zaštitne grupe i strategije zaštite/uklanjanja zaštite su dobro poznate u oblasti tehnike. Videti npr., Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991. Zaštitne grupe se često koriste za maskiranje reaktivnosti odgovarajućih funkcionalnih grupa, za pomaganje u efikasnosti željenih hemijskih rekacija, npr., obrazovanja i raskidanja hemijskih veza na uređen i planiran način. Zaštita funkcionalnih grupa jedinjenja menja druga fizička svojstva osim aktivnosti zaštićene funkcionalne grupe, kao što je polarnost, lipofilnost (hidrofobnost), i druga svojstva koja mgu da se mere opštim analitičkim alatima. Hemijski zaštićeni intermedijari sami mogu da budu biološki aktivni ili neaktivni.
Soli i Hidrati
[0055] "Farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na so jedinjenja koje je farmaceutski prihvatljivo i koje sadrži (ili može da bude konvertovano u oblik koji sadrži) željenu farmaceutsku aktivnost roditeljskog jedinjenja. Farmaceutski prihvatljive soli se generalno smatraju bezbednim i pogodnim za upotrebu bez nepoželjne toksičnosti, iritacije, izazivanja alergijskog odgovora, i slično, u srazmeri sa razumnim odnosom benefita/prema riziku. Primeri "farmaceutski prihvatljivih soli" jedinjenja koja su ovde prikazana uključuju soli koje su izvedene iz odgovarajuće baze, kao što je alkalni metal (na primer, natrijum), ili zemljoalkalni metal (na primer, magnezijum), amonijum i NX4<+>(gde X je C1-C4alkil). Farmaceutski prihvatljive soli atoma azota ili amino grupe uključuju na primer soli organskih karboksilnih kiselina kao što je sirćetna, benzoeva, kamforsulfonska, limunska, glukoheptonska, glukonska, mlečna, fumarna, tartarna, maleinska, malonska, malična, bademova, izetionska, laktobionska, sukcinska, 2-naftalensulfonska, oleinska, palmitinska, propionska, stearinska, i trimetilsirćetni kiselina; organskih sumpornih kiselina, kao što su metansulfonske kiseline, etansulfonske, benzensulfonske i p-toluensulfonske kiseline; i neorganskih kiselina, kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, azotna, fosforna i sulfaminske kiseline. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja koja sadrže hidroksi grupu uključuju bilo koje od pomenutih jedinjenja u kombinaciji sa pomenutim katjonom kao što je Na<+>i NX4<+>(gde X je nezavisno odabran od H ili C1-C4alkil grupe). Farmaceutski pirihvatljive soli takođe uključuju soli koje se obrazuju kada je kiseli proton koji se nalazi u roditeljskom jedinjenju zamenjen ili sa jonom metala, npr., jonom alkalnog metala, jonom zemnoalkalnog metala, ili jonom aluminijuma; ili koordinira sa organskom bazom kao što je dietanolamin, trietanolamin, N-metilglukamin i slično. U definiciju su takođe uključene amonijumove soli i supstituisane ili kvaternizovane amonijumove soli. Primeri neograničavajućih lista farmaceuski prihvatljivih soli mogu da se nađu u S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977), and
1
Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), at p.732, Table 38-5.
[0056] Za terapeutsku upotrebu, soli aktivnih sastojaka jedinjenja koja su ovde prikazana, obično će biti farmaceutski prihvatljive, tj., to će biti soli koje se dobijaju od fiziološki prihvatljive kiseline ili baze. Međutim, soli kiselina ili baza koje nisu farmaceutski prihvatljive mogu takođe da budu korisne, na primer, za dobijanje ili prečišćavanje jedinjenja formule I ili drugog jedinjenja koje je ovde prikazano. Sve soli, bez obzira da li se dobijaju od fiziološki prihvatljive kiseline ili baze, obuhvaćene obimom predmetnog pronalaska.
[0057] Soli metala se obično dobijaju reakcijom hidroksida metala sa jedinjenjem koje je ovde prikazano. Primeri soli metala koje se na ovaj način dobijaju su soli koje sadrže Li<+>, Na<+>, i K<+>. Manje rastvorljive soli metala mogu da se talože iz rastvora soli koje se više rastvaraju dodavanjem rastvorljivog jedinjenja koje sadrži metal.
[0058] Dodatno, soli mogu da se obrazuju od kisele adicije organskih i neorganskih kiselina, npr., HCl, HBr, H2SO4, H3PO4ili organskih sulfonskih kiselina, na baznim centrima, kao što su amini. Konačno, razume se da ovde opisane kompozicije sadrže jedinjenja koja su ovde prikazana u njihovom nejonizovanom, kao i cviterjonskom obliku, i kombinacijama sa stehiometrijskim količinama vode prisutne kod hidrata.
[0059] Često, kristalizacije proizvode solvat jedinjenja pronalaska. Kao što se ovde koristi, termin "solvat" se odnosi na nakupinu koja se sastoji iz jednog ili više molekula jedinjenja pronalaska sa jedanim ili više molekula rastvarača. Rastvarač može da bude voda, u tom slučaju solvat može da bude hidrat. Alternativno, rastvarač može da bude bilo koji organski rastvarač. Prema tome, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da postoje u obliku hidrata, uključujući monohidrat, dihidrat, hemihidrat, seskvihidrat, trihidrat, tetrahidrat i slično, kao i odgovarajućih oblika solvata. Jedinjenje pronalaska može da bude u pravom obliku solvata, dok u drugim slučajevima, jedinjenje pronalaska može sporedno da sadrži samo vodu ili može da bude smeša vode plus nekog sporednog rastvarača.
Izotopi
[0060] Stručnjaku iz oblasti tehnike je takođe jasno da pronalazak takođe uključuje bilo koje jedinjenje iz zahteva koje može da se obogati na bilo kom ili svim atomima gore prirodnih izotopskih odnosa sa jednim ili više izotopa kao što je, ali bez ograničenja, deuterijum (<2>H ili D). Kao primer koji ne ograničava, u određenim izvođenjima -CH3grupa je zamenjena sa -CD3.
[0061] Specifične vrednosti koje se ispod navode za radikale, substituente, i opsege u izvođenjima pronalaska su predstavljene samo kao ilustracija; one ne isključuju druge definisane vrednosti ili druge vrednsoti unutar definisanih opsega za radikale i supstituente.
Jedinjenja formule I.
[0062] Specifična grupa jedinjenja formule I su jedinjenja formule Ia.
2
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0063] Druga specifična grupa jedinjenja formule I su jedinjenja formule Ib.
[0064] Druga specifična grupa jedinjenja formule I su jedinjenja formule Ic.
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0065] Druga specifična grupa jedinjenja formule I su jedinjenja formule Id.
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0066] Druga specifična grupa jedinjenja formule I su jedinjenja formule Ie.
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0067] Druga specifična grupa jedinjenja formule I su jedinjenja formule If.
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0068] Druga specifična grupa jedinjenja formule I su jedinjenja formule Ig.
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0069] Specifične vrednosti koje su navedene ispod su vrednsoti za jedinjenja formule I kao i za povezane formule (npr., formule la, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig). Treba razumeti da dve ili više vrednosti mogu da se kombinuju. Prema tome, treba razumeti da bilo koja varijabla za jedinjenja formule I može da se kombinuje sa bilo kojom drugom varijablom jedinjenja formule I isto kao da svaka i svaka kombinacija varijabli se specifično i zasebno navodi. Na primer, treba razumeti da bilo koja specifična vrednost R<1>koja se ovde navodi za jedinjenja formule I može da se kombinuje sa bilo kojom drugom specifičnom vrednosti za jednu ili više varijabli A, Z<1>, R<2>, R<3a>ili R<3b>isto kao da se svaka i kombinacija specifično i zasebno navodi.
[0070] Specifične vrednosti navedene za jedinjenja formule I mogu jednako da se primene na jedinjenja formule III i sve povezane formule (npr., formule IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, IIIg, IIIh, IIIi, IIIj, i IIIk) po potrebi. Na primer, specifične vrednosti za prsten A formule I mogu jednako da se primene na prsten A formule III pod uslovom da prsten A formule III obuhvata specifične vrednosti unutar njegovog opsega. Takođe se razume da bilo koja kombinacija varijabli za jedinjenja formule I može jednako da se primeni na jedinjenja formule III i sve povezane formule (npr., formule IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, IIIg, IIIh, IIIi, IIIj, i IIIk) po potrebi, isto kao da svaka i svaka kombinacija je specifično i zasebno navedena. Na primer, specifične vrednosti za prsten A i Z<1>mogu jednako da se primene na A-Z<1>ostatak formule III pod uslovom da obim A-Z<1>ostatka formule III obuhvata specifičnu vrednsot.
[0071] Specifična grupa jedinjenja formule I su jedinjenja gde svaka R<3a>i R<3b>se nezavisno bira od H, halogen, (C1-C3)alkil, i (C1-C3)haloalkil.
[0072] Specifična grupa jedinjenja formule I su jedinjenja gde svaka R<3a>i R<3b>se nezavisno bira od H, (C1-C3)alkil, i (C1-C3)haloalkil.
[0073] Specifična grupa jedinjenja formule I su jedinjenja gde svaka R<3a>i R<3b>se nezavisno bira od H i (C1-C3)alkil.
[0074] Specifična grupa jedinjenja formule I su jedinjenja gde svaka R<3a>i R<3b>se nezavisno bira od H, metil i etil.
[0075] Specifična grupa jedinjenja formule I su jedinjenja gde svaka R<3a>i R<3b>se nezavisno bira od H i metil.
[0076] Specifična grupa jedinjenja formule I su jedinjenja gde R<3a>je H i R<3b>je (C1-C3)alkil.
[0077] Specifična grupa jedinjenja formule I su jedinjenja gde R<3a>je H i R<3b>je metil ili etil.
2
[0078] Specifična grupa jedinjenja formule I su jedinjenja gde R<3a>je H i R<3b>je metil.
[0079] Specifična vrednost za R<3a>i R<3b>je H.
[0080] Specifična vrednost za R<2>je fenil ili 5-člani monociklični-heteroaril, gde bilo koji fenil ili 5-člani monociklični-heteroaril od R<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<5>grupa.
[0081] Specifična vrednost za R<2>je fenil ili 5-člani monociklični-heteroaril, gde bilo koji fenil ili 5-člani monociklični-heteroaril od R<2>je supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<5>grupa.
[0082] Specifična vrednost za R<2>je fenil opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<5>grupa.
[0083] Specifična vrednost za R<2>je fenil supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<5>grupa.
[0084] Specifična vrednost za Z<5>je halogen.
[0085] Specifična vrednost za Z<5>je fluoro.
[0086] Specifična vrednost za R<2>je 3,5-difluorofenil.
[0087] Specifična vrednost za A je piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil, gde bilo koji piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil od A je supstituisan sa jednom Z<1>grupom na prikazanom položaju, jednom Z<2>grupom i opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1 ili 2) Z<3>grupa.
[0088] Specifična vrednost za A je piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil, gde bilo koji piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil od A je supstituisan sa jednom Z<1>grupom na prikazanom položaju i jednom Z<2>grupom.
[0089] Specifična vrednost za A je piridinil, gde bilo koji piridinil od A je supstituisan sa jednom Z<1>grupom na prikazanom položaju, jednom Z<2>grupom, i opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1 ili 2) Z<3>grupa.
[0090] Specifična vrednost za A je piridinil, gde bilo koji piridinil od A je supstituisan sa jednom Z<1>grupom na prikazanom položaju i jednom Z<2>grupom.
[0091] Specifična vrednost za A se bira od:
gde svaki Z<3a>se nezavisno bira od H i Z<3>.
[0092] Specifična vrednost za A se bira od:
[0093] Specifična vrednost za A se bira od:
gde svaka Z<3a>se nezavisno bira od H i Z<3>.
[0094] Specifična vrednost za A je:
gde svaka Z<3a>se nezavisno bira od H i Z<3>.
[0095] Specifična vrednost za A je:
gde svaki Z<3a>se nezavisno bira od H i Z<3>.
2
[0096] Specifična vrednost za A je:
gde svaka Z<3a>se nezavisno bira od H i Z<3>.
[0097] Specifična vrednost za Z<3a>je H.
[0098] Specifična vrednost za Z<1>se bira od fenil, 5-14 članog heteroarila i 3-14 članog heterocikla, gde bilo koji fenil, 5-14 člani heteroaril i 3-14 člani heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1a>ili Z<1b>grupa.
[0099] Specifična vrednost za Z<1>se bira od fenil, 5-12 članog heteroarila i 3-12 članog heterocikla, gde bilo koji fenil, 5-12 člani heteroaril i 3-12 člani heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1a>ili Z<1b>grupa.
[0100] Specifična vrednost za Z<1>se bira od fenil, 5-14 članog heteroarila i 3-14 članog heterocikla, gde bilo koji fenil, 5-14 člani heteroaril i 3-14 člani heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1a>grupa.
[0101] Specifična vrednost za Z<1>je odabrana od fenil, 5-12 člani heteroaril i 3-12 člani heterocikl, gde bilo koji fenil, 5-12 člani heteroaril i 3-12 člani heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1a>grupama.
[0102] Specifična vrednost za Z<1>je odabrana od fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani bicikličniheteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl i 9-12 člani triciklični-heterocikl gde bilo koji fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl i 9-12 člani triciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1a>ili Z<1b>grupama.
[0103] Specifična vrednost za Z<1>je odabrana od fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani bicikličniheteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl i 9-12 člani triciklični-heterocikl gde bilo koji fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl i 9-12 člani triciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1a>grupama.
[0104] Specifična vrednost za Z<1>je odabrana od fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani bicikličniheteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl i 9-12 člani triciklični-heterocikl, gde te 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl i 9-12 člani triciklični-heterocikl ima 1-11 ugljenikovih atoma i 1-5 heteroatoma u sistemu prstena, i gde bilo koji fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl i
2
9-12 člani triciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1a>ili Z<1b>grupama.
[0105] Specifična vrednost za Z<1>je odabrana od fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani bicikličniheteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl i 9-12 člani triciklični-heterocikl, gde te 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl i 9-12 člani triciklični-heterocikl ima 1-11 ugljenikovih atoma i 1-5 heteroatoma u sistemu prstena, i gde bilo koji fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl i 9-12 člani triciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1a>grupama.
[0106] Specifična vrednost za Z<1>je odabrana od fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani bicikličniheteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl i 9-12 člani triciklični-heterocikl, gde te 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl i 9-12 člani triciklični-heterocikl ima 4-11 ugljenikovih atoma i 1-3 heteroatoma u sistemu prstena, i gde bilo koji fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl i 9-12 člani triciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1a>ili Z<1b>grupama.
[0107] Specifična vrednost za Z<1>je odabran od fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani bicikličniheteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl i 9-12 člani triciklični-heterocikl, gde te 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl i 9-12 člani triciklični-heterocikl ima 4-11 ugljenikovih atoma i 1-3 heteroatoma u sistemu prstena, i gde bilo koji fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl i 9-12 člani triciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1a>grupama.
[0108] Specifična vrednost za Z<1>je odabrana od 8-10 člani biciklični-heteroaril i 8-10 člani bicikličniheterocikl, gde bilo koji od 8-10 člani biciklični-heteroaril i 8-10 člani biciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<1a>ili Z<1b>grupama.
[0109] Specifična vrednost za Z<1>je odabrana od 8-10 člani biciklični-heteroaril i 8-10 člani bicikličniheterocikl, gde bilo koji od 8-10 člani biciklični-heteroaril i 8-10 člani biciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<1a>grupama.
[0110] Specifična vrednost za Z<1>je odabrana od 8-10 člani biciklični-heteroaril i 8-10 člani bicikličniheterocikl, gde te 8-10 člani biciklični-heteroaril i 8-10 člani biciklični-heterocikl ima 3-9 ugljenikovih atoma i 1-5 heteroatoma u sistemu prstena, i gde bilo koji 8-10 člani biciklični-heteroaril i 8-10 člani biciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<1a>ili Z<1b>grupama.
[0111] Specifična vrednost za Z<1>je odabrana od 8-10 člani biciklični-heteroaril i 8-10 člani bicikličniheterocikl, gde te 8-10 člani biciklični-heteroaril i 8-10 člani biciklični-heterocikl ima 3-9 ugljenikovih atoma i 1-5 heteroatoma u sistemu prstena, i gde bilo koji 8-10 člani biciklični-heteroaril i 8-10 člani biciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<1a>grupama.
[0112] Specifična vrednost za Z<1>je odabrana od fenil, 1H-pirolo[2,3-b]piridinil, 1-oksoizoindolinil, 4-okso-3,4-dihidrohinazolinil, 3-oksospiro[ciklopropan-1,1’-izoindolin]-il, 1H-2-okso-piridinil i 2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolinil, gde bilo koji fenil, 1H-pirolo[2,3-b]piridinil, 1-oksoizoindolinil, 4-
2
okso-3,4-dihidrohinazolinil, 3-oksospiro[ciklopropan-1,1’-izoindolin]-il, 1H-2-okso-piridinil i 2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolinil od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1a>ili Z<1b>grupa. Specifična vrednost za Z<1>je 1H-indazol-7-il, gde Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<1a>ili Z<1b>grupa.
[0113] Specifična vrednost za Z<1>je odabrana od fenil, 1H-pirolo[2,3-b]piridinil, 1-oksoizoindolinil, 4-okso-3,4-dihidrohinazolinil, 3-oksospiro[ciklopropan-1,1’-izoindolin]-il, 1H-2-okso-piridinil i 2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolinil kao što je prikazano sledećim formulama;
1H-pirolo[2,3-b]piridinil 4-okso-3,4-dihidrohinazolinil 3-oksospiro[ciklopropan-1,1’- 1-oksoizoindolinil izoindolin]-il
fenil- - -2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolinil
gde bilo koji fenil, 1H-pirolo[2,3-b]piridinil, 1-oksoizoindolinil, 4-okso-3,4-dihidrohinazolinil, 3-oksospiro[ciklopropan-1,1’-izoindolin]-il, 1H-2-okso-piridinil i 2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolinil od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1a>ili Z<1b>grupa. Specifična vrednost za Z<1>je
Specifična vrednost za Z<1>je
[0114] Specifična vrednost za Z<1>je odabrana od fenil, 1H-pirolo[2,3-b]piridinil, 1-oksoizoindolinil, 3-oksospiro[ciklopropan-1,1’-izoindolin]-il, piridinil i hinazolinil, gde bilo koji fenil, 1H-pirolo[2,3-b]piridinil, 1-oksoizoindolinil, 3-oksospiro[ciklopropan-1,1’-izoindolin]-il, piridinil i hinazolinil od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1a>ili Z<1b>grupa.
2
[0115] Specifična vrednost za Z<1>je odabrana od fenil, 1H-pirolo[2,3-b]piridinil, 1-oksoizoindolinil, 4-okso-3,4-dihidrohinazolinil, 3-oksospiro[ciklopropan-1,1’-izoindolin]-il, 1H-2-okso-piridinil i 2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolinil, gde bilo koji fenil, 1H-pirolo[2,3-b]piridinil, 1-oksoizoindolinil, 4-okso-3,4-dihidrohinazolinil, 3-oksospiro[ciklopropan-1,1’-izoindolin]-il, 1H-2-okso-piridinil i 2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolinil od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1a>grupa.
[0116] Specifična vrednost za Z<1>je odabrana od fenil, 1H-pirolo[2,3-b]piridinil, 1-oksoizoindolinil, 3-oksospiro[ciklopropan-1,1’-izoindolin]-il, piridinil i hinazolinil, gde bilo koji fenil, 1H-pirolo[2,3-b]piridinil, 1-oksoizoindolinil, 3-oksospiro[ciklopropan-1,1’-izoindolin]-il, piridinil i hinazolinil od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1a>grupa.
[0117] Specifična vrednost za Z<1>je odabrana od fenil, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1-oksoizoindolin-5-il, 1-oksoizoindolin-4-il, 4-okso-3,4-dihidrohinazolin-8-il, 3’-oksospiro[ciklopropan-1,1’-izoindolin]-5’-il, 1H-2-okso-piridin-4-il i 2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-8-il, gde bilo koji fenil, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1-oksoizoindolin-5-il, 1oksoizoindolin-4-il, 4-okso-3,4-dihidrohinazolin-8-il, 3’-oksospiro[ciklopropan-1,1’-izoindolin]-5’-il, 1H-2-okso-piridin-4il i 2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-8-il od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1a>ili Z<1b>grupa.
[0118] Specifična vrednost za Z<1>je odabrana od fenil, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1-oksoizoindolin-5-il, 1-oksoizoindolin-4-il, 3’-oksospiro[ciklopropan-1,1’-izoindolin]-5’-il, piridin-4-il i hinazolin-8-il, gde bilo koji fenil, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1-oksoizoindolin-5-il, 1-oksoizoindolin-4-il, 3’-oksospiro[ciklopropan-1,1’-izoindolin]-5’-il, piridin4-il i hinazolin-8-il od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1a>ili Z<1b>grupa.
[0119] Specifična vrednost za Z<1>je odabrana od fenil, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1-oksoizoindolin-5-il, 1-oksoizoindolin-4-il, 4-okso-3,4-dihidrohinazolin-8-il, 3’-oksospiro[ciklopropan-1,1’-izoindolin]-5’-il, 1H-2-okso-piridin-4-il i 2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-8-il kao što je prikazano sledećim formulama;
1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il<4-okso-3,4->3’-oksospiro[ciklopropan- 1-oksoizoindolin-5-il dihidrohinazolin-8-il 1,1’-izoindolin]-5’-il,
<fenil>1H-2-okso-piridin-4-il 2,4-diokso-1,2,3,4-1-oksoizoindolin-4-il
tetrahidrohinazolin-8-il
gde bilo koji fenil, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1-oksoizoindolin-5-il, 1-oksoizoindolin-4-il, 4-okso-3,4-dihidrohinazolin-8-il, 3’-oksospiro[ciklopropan-1,1’-izoindolin]-5’-il, 1H-2-okso-piridin-4-il i 2,4-
2
diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-8-il od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1a>ili Z<1b>grupa. Specifična vrednost za Z<1>je
Specifična vrednost za Z<1>je
[0120] Specifična vrednost za Z<1>je odabrana od fenil, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1-oksoizoindolin-5-il, 1-oksoizoindolin-4-il, 4-okso-3,4-dihidrohinazolin-8-il, 3’-oksospiro[ciklopropan-1,1’-izoindolin]-5’-il, 1H-2-okso-piridin-4-il i 2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-8-il, gde bilo koji fenil, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1-oksoizoindolin-5-il, 1oksoizoindolin-4-il, 4-okso-3,4-dihidrohinazolin-8-il, 3’-oksospiro[ciklopropan-1,1’-izoindolin]-5’-il, 1H-2-okso-piridin-4il i 2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-8-il od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1a>grupa.
[0121] Specifična vrednost za Z<1>je odabrana od fenil, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1-oksoizoindolin-5-il, 1-oksoizoindolin-4-il, 3’-oksospiro[ciklopropan-1,1’-izoindolin]-5’-il, piridin-4-il i hinazolin-8-il, gde bilo koji fenil, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1-oksoizoindolin-5-il, 1-oksoizoindolin-4-il, 3’-oksospiro[ciklopropan-1,1’-izoindolin]-5’-il, piridin4-il i hinazolin-8-il od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1a>grupa.
[0122] Specifična grupa jedinjenja formule I su jedinjenja u kojima Z<1>nije supstituisan sa Z<1b>.
[0123] Specifična vrednost za svaku Z<1a>je nezavisno odabrana od halogena, -OR<n1>i -C(O)NR<q1>R<r1>.
[0124] Specifična vrednost za svaku Z<1a>je nezavisno odabrana od halogena i -C(O)NR<q1>R<r1>.
[0125] Specifična vrednost za svaku R<n1>, R<q1>i R<r1>su svaki H.
[0126] Specifična vrednost za svaku Z<1a>je nezavisno odabrana od halogena, -OH i -C(O)NH2.
[0127] Specifična vrednost za svaku Z<1a>je nezavisno odabrana od fluoro, -OH i -C(O)NH2.
[0128] Specifična vrednost za Rq1i Rr1je H.
[0129] Specifična vrednost za svaku Z<1a>je nezavisno odabrana od halogena i -NR<n1>S(O)2R<p1>.
[0130] Specifična vrednost za svaku Z<1b>je (C1-C8)alkil, koji može da bude isti ili različit.
[0131] U određenim izvođenjima svaka Z<1a>je nezavisno odabran od halogena i -NR<n1>S(O)2R<p1>i svaka Z<1b>je (C1-C8)alkil, koji može da bude isti ili različit..
[0132] Specifična vrednost za Z<1>je odabrana od:
[0133] Specifična vrednost za Z<1>je
Specifična vrednost za Z1 je
[0134] Specifična vrednost za Z<2>je odabrana od (C2-C8)alkinil, 6-12 članog arila, 5-12 članog C-vezanog-heteroarila, 3-12 članog C-vezanog-heterocikla i -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezaniheteroaril i 3-12 člani C-vezani-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2b>ili Z<2c>grupa, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2c>grupa.
[0135] Specifična vrednost za Z<2>je odabrana od (C2-C8)alkinil, 6-12 članog arila, 5-12 članog C-vezanog-heteroarila, 3-12 članog C-vezanog-heterocikla i -C(O)NR<q3>R<r3>gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezaniheteroaril i 3-12 člani C-vezani-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2c>grupa, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2c>grupa.
[0136] Specifična vrednost za Z<2>je odabrana od (C2-C8)alkinil, fenil, 5-6 članog C-vezanogmonocikličnoh-heteroarila, 8-10 članog C-vezanog-bicikličnog-heteroarila, 8-10 članog C-vezanogbicikličnog-heterocikla i -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji fenil, 5-6 člani C-vezani-monociklični-heteroaril, 8-
1
10 člani C-vezani-biciklični-heteroaril i 8-10 člani C-vezani-biciklični-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2b>ili Z<2c>grupa, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2c>grupa.
[0137] Specifična vrednost za Z<2>je odabrana od (C2-C8)alkinil, fenil, 5-6 članog C-vezanogmonocikličnog-heteroarila, 8-10 članog C-vezanog-bicikličnog-heteroarila, 8-10 članog C-vezanogbicikličnog-heterocikla i -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji fenil, 5-6 člani C-vezani-monociklični-heteroaril, 8-10 člani C-vezani-biciklični-heteroaril i 8-10 člani C-vezani-biciklični-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2c>grupa, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2c>grupa.
[0138] Specifična vrednost za Z<2>je odabrana od (C2-C8)alkinil, fenil, 5-6 članog C-vezanogmonocikličnog-heteroarila, 8-10 članog C-vezanog-bicikličnog-heteroarila, 8-10 članog C-vezanogbicikličnog-heterocikla i -C(O)NR<q3>R<r3>, gde 5-6 člani C-vezani-monociklični-heteroaril, 8-10 člani C-vezani-biciklični-heteroaril i 8-10 člani Cvezani-biciklični-heterocikl ima 1-9 ugljenikovih atoma i 1-4 heteroatoma u sistemu prstena, i gde bilo koji fenil, 5-6 člani C-vezani-monociklični-heteroaril, 8-10 člani C-vezani-biciklični-heteroaril, 8-10 člani i C-vezanibiciklični-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2b>ili Z<2c>grupa, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2c>grupa.
[0139] Specifična vrednost za Z<2>je odabrana od (C2-C8)alkinil, fenil, 5-6 članog C-vezanogmonocikličnog-heteroarila, 8-10 članog C-vezanog-bicikličnog-heteroarila, 8-10 članog C-vezanogbicikličnog-heterocikla i -C(O)NR<q3>R<r3>, gde 5-6 člani C-vezani-monociklični-heteroaril, 8-10 člani C-vezani-biciklični-heteroaril i 8-10 člani Cvezani-biciklični-heterocikl ima 1-9 ugljenikovih atoma i 1-4 heteroatoma u sistemu prstena, i gde bilo koji fenil, 5-6 člani C-vezani-monociklični-heteroaril, 8-10 člani C-vezani-biciklični-heteroaril, 8-10 člani i C-vezanibiciklični-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2c>grupa, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2c>grupa.
[0140] Specifična vrednost za Z<2>je odabrana od 4-metilpentinil, fenil, piridinil, 1H-2-okso-piridinil, triazolil, 1oksoizoindolinil, 1H-pirolo[2,3-b]piridinil i -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji fenil, piridinil, 1H-2-okso-piridinil, triazolil, 1-oksoizoindolinil i 1H-pirolo[2,3-b]piridinil od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2b>ili Z<2c>grupa, i gde bilo koji 4-metilpentinil od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2c>grupa.
[0141] Specifična vrednost za Z<2>je odabrana od 4-metilpentinila, fenila, piridinila, 1H-2-oksopiridinila, triazolila, 1oksoizoindolinila, 1H-pirolo[2,3-b]piridinila i -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji fenil, piridinil, 2-oksopiridinil, triazolil, 1oksoizoindolinil i 1H-pirolo[2,3-b]piridinil od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2c>grupa, i gde bilo koji 4-metilpentinil od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2c>grupa.
[0142] Specifična vrednost za Z<2>je odabrana od 4-metilpentin-1-il, fenila, piridin-4-il, 1H-2-oksopiridin-2-il, triazol4-il, 1-oksoizoindolin-6-il, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il i -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji fenil, piridin-4-il, 1H-2-oksopiridin-2-il, triazol-4-il, 1-oksoizoindolin-6-il i 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2b>ili Z<2c>grupa, i gde bilo koji 4-metilpentin-1-il od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2c>grupa.
2
[0143] Specifična vrednost za Z<2>je odabrana od 4-metilpentin-1-il, fenil, piridin-4-il, 1H-2-oksopiridin-2-il, triazol4-il, 1-oksoizoindolin-6-il, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il i -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji fenil, piridin-4-il, 1H-2-oksopiridin-2-il, triazol-4-il, 1-oksoizoindolin-6-il i 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2c>grupa, i gde bilo koji 4-metilpentin-1-il od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2c>grupa.
[0144] Specifična grupa jedinjenja formule I su jedinjenja u kojima svaka Z<2>nije supstituisana sa Z<2b>.
[0145] Specifična grupa jedinjenja formule I su jedinjenja u kojima svakaZ<2>je opciono supstituisana sa jednom ili više Z<2c>grupa.
[0146] Specifična vrednost za svaku Z<2c>je nezavisno odabrana od halogena, -ORn4i -C(O)NRq4R4.
[0147] Specifična grupa jedinjenja formule I su jedinjenja u kojima R<n4>je H ili metil, i R<q4>i R<r4>su svaka H.
[0148] Specifična vrednost za R<n4>je H ili metil.
[0149] Specifična vrednost za svaki R<q4>i R<r4>je H.
[0150] Specifična vrednost za Z<2>je odabrana od:
[0151] Specifična vrednost za A-Z<1>je odabrana od:
4
[0152] Specifična vrednost za A-Z<1>je odabrana od:
[0153] Specifična vrednost za R<1>je 5-12 člani heteroaril, gde bilo koji 5-12 člani heteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5) Z<4>grupa.
[0154] Specifična vrednost za R<1>je 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril, gde bilo koji 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5) Z<4>grupa.
[0155] Specifična vrednost za R<1>je 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril, gde 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril ima 4-10 ugljenikovih atoma i 1-5 heteroatoma u sistemu prstena, i gde bilo koji 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani tricikličniheteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5) Z<4>grupa.
[0156] Specifična vrednost za R<1>je 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril, gde 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril sadrži najmanje jedan delom nezasićeni prsten, i gde bilo koji 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<4>grupa.
[0157] Specifična vrednost za R<1>sadrži sledeću formulu IIa:
gde:
C zajedno sa dva ugljenikova atoma iz prstena B za koji je vezan obrazuje 3-7 člani monocikličnikarbocikl, 5-8 člani biciklični-karbocikl, 3-7 člani monociklični-heterocikl ili 5-8 člani biciklični heterocikl, gde bilo koji 3-7 člani monociklični-karbocikl, 5-8 člani biciklični-karbocikl, 3-7 člani monocikličniheterocikl ili 5-8 člani biciklični heterocikl od C je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr. 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<4>grupa; i B je 5 ili 6 člani monociklični-heteroaril sa 1, 2 ili 3 atoma azota, gde B je opciono supstituisan sa jednom ili više ili (npr.1, 2, 3, 4 ili 5) Z<4>grupa.
[0158] Specifična vrednost za R<1>sadrži sledeću IIb:
gde:
C zajedno sa dva ugljenikova atoma iz prstena B za koji je vezan obrazuje 3-7 člani monocikličnikarbocikl, 5-8 člani biciklični-karbocikl, 3-7 člani monociklični-heterocikl ili 5-8 člani biciklični heterocikl, gde bilo koji 3-7 člani monociklični-karbocikl, 5-8 člani biciklični-karbocikl, 3-7 člani monocikličniheterocikl ili 5-8 člani biciklični heterocikl od C je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr.1, 2, 3, 4 ili 5) Z<4>grupa; i
B je 5 ili 6 člani monociklični-heteroaril koji ima 1, 2 ili 3 atoma azota;
V je C ili N; W je CZ<4c>, NZ<4c>ili N;
X je CZ<4c>, NZ<4c>ili N;
Y je CZ<4c>, N ili nedostaje;
isprekidane veze se biraju od jednostrukih i dvostrukih veza, pri čemu su isprekidane veze, V, W, X i Y odabrane tako da 5 ili 6 člani monociklični-heteroaril B je aromatičan; i svaka Z<4c>je nezavisno odabrana od H ili Z<4>.
[0159] Specifična vrednost za R<1>sadrži sledeću formulu IIc:
gde:
C zajedno sa dva ugljenikova atoma iz prstena B za koji je vezan obrazuje 3-7 člani monocikličnikarbocikl, 5-8 člani biciklični-karbocikl, 3-7 člani monociklični-heterocikl ili 5-8 člani biciklični heterocikl, gde bilo koji 3-7 člani monociklični-karbocikl, 5-8 člani biciklični-karbocikl, 3-7 člani monocikličniheterocikl ili 5-8 člani biciklični heterocikl od C je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr.1, 2, 3, 4 ili 5) Z<4>grupama; i
B je 5 ili 6 člani monociklični-heteroaril koji ima 1, 2 ili 3 atoma azota;
V je C ili N; W je CZ<4c>ili N;
X je CZ<4c>, NZ<4c>ili N;
Y je CZ<4c>, N ili nedostaje;
isprekidane veze se biraju od jednostrukih i dvostrukih veza, pri čemu su isprekidane veze, V, W, X i Y odabrane tako da 5 ili 6 člani monociklični-heteroaril B je aromatičan; i svaka Z<4c>je nezavisno odabran od H ili Z<4>.
[0160] Specifična vrednost za R<1>sadrži sledeću formulu IId:
gde:
C zajedno sa dva ugljenikova atoma iz prstena 3-7 člani monociklični-karbocikl, 5-9 člani bicikličnikarbocikl, 3-7 člani monociklični-heterocikl ili 5-9 člani biciklični heterocikl, gde bilo koji 3-7 člani monociklični-karbocikl, 5-9 člani biciklični-karbocikl, 3-7 člani monocikličniheterocikl ili 5-9 člani biciklični heterocikl od C je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr. 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<4>grupa; i svaka Z<4c>je nezavisno odabran od H ili Z<4>.
[0161] Specifična vrednost za svaku Z<4>je nezavisno odabrana od (C1-C6)alkil i halogena, gde bilo koji (C1-C6)alkil od Z<4>je opciono supstituisan sa jednim ili više (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5) halogena.
[0162] Specifična vrednost za svaku Z<4>je nezavisno odabrana od fluoro, trifluorometila i difluorometila.
[0163] Specifična vrednost za R<1>je odabrana od:
[0164] Specifična vrednost za R<1>je odabrana od:
[0165] Specifična vrednost za R<1>je
Specifična vrednost za R<1>je
[0166] Specifična vrednost za R<1>je 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril, gde 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril sadrži 4-9 ugljenikovih atoma i 1-5 heteroatoma u sistemu prstena, i gde bilo koji 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani tricikličniheteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<4>grupa.
[0167] Specifična vrednost za R<1>je 8-12 člani biciklični-heteroaril, gde 8-12 člani biciklični-heteroaril sadrži 6-9 ugljenikovih atoma i 1-3 heteroatoma u sistemu prstena, i gde bilo koji 8-12 člani bicikličniheteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<4>grupa.
[0168] Specifična vrednost za R<1>je 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril, gde 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril sadrži 6-9 ugljenikovih atoma i 1-3 heteroatoma u sistemu prstena, i gde bilo koji 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani tricikličniheteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<4>grupa.
[0169] Specifična vrednost za R<1>je odabrana od indolil i 4,5,6,7-tetrahidro-indazolil, gde bilo koji indolil i 4,5,6,7tetrahidro-indazolil od R<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<4>grupama.
[0170] Specifična vrednost za R<1>je odabrana od indolila, 4,5,6,7-tetrahidro-indazolila, 3b,4,4a,5-tetrahidro-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazola i 1,4,5,5a,6,6a-heksahidrociklopropa[g]indazola, gde bilo koji indolil, 4,5,6,7tetrahidro-indazolil, 3b,4,4a,5-tetrahidro-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol i 1,4,5,5a,6,6a-heksahidrociklopropa[g]indazol od R<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<4>grupa.
[0171] Specifična vrednost za R<1>je odabrana od indol-3-il i 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il, gde bilo koji indol-3il i 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il od R<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<4>grupa.
[0172] Specifična vrednost za R<1>je odabrana od indol-3-il, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il, 3b,4,4a,5-tetrahidro-1Hciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il i 1,4,5,5a,6,6aheksahidrociklopropa[g]indazol-1-il, gde bilo koji indol3-il, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il, 3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il i 1,4,5,5a,6,6aheksahidrociklopropa[g]indazol-1-il od R<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<4>grupa.
[0173] Specifična vrednost za svaku Z<4>je nezavisno odabrana od (C1-C6)alkila i halogena, gde bilo koji (C1-C6)alkil od Z<4>je opciono supstituisan sa jednim ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) halogena.
[0174] Specifična vrednost za svaku Z<4>je nezavisno odabrana od (C1-C6)alkila, -CN i halogena, gde bilo koji (C1-C6)alkil od Z<4>je opciono supstituisan sa jednim ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) halogena.
[0175] Specifična vrednost za svaku Z<4>je nezavisno odabran od fluoro, trifluorometil i difluorometil.
[0176] Specifična vrednost za svaku Z<4>je nezavisno odabrana od fluoro, trifluorometila, -CN i difluorometila.
[0177] Specifična vrednost za R<1>je odabrana od:
[0178] Specifična vrednost za R<1>je odabrana od:
[0179] Specifična vrednost za R<1>je odabrana od:
[0180] Specifična vrednost za R<1>je
Specifična vrednost za R<1>je
[0181] U jednoj varijaciji formule I, A je piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil; i R<1>je 5-12 člani heteroaril, opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4>grupa, koje mogu da budu iste ili različite. U drugoj varijaciji, A je piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil; i R<1>je 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril, gde bilo koji 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani tricikličniheteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<4>grupa. U drugoj varijaciji, A je piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil; R<1>je 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril, gde bilo koji 8-12 člani bicikličniheteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<4>grupa; i svaka Z<4>je nezavisno fluoro, trifluorometil, ili difluorometil.
[0182] U jednoj varijaciji formule I, A je piridinil; i R<1>je 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril, gde bilo koji 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<4>grupa.
[0183] U jednoj varijaciji formule I, A je piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil; i R<2>je 3,5-difluorofenil. U drugoj varijaciji, A je piridinil; i R<2>je 3,5-difluorofenil. U drugoj varijaciji, A je pirimidinil; i R<2>je 3,5-difluorofenil. U drugoj varijaciji, A je pirazinil; i R<2>je 3,5-difluorofenil. U drugoj varijaciji, A je piridazinil; i R<2>je 3,5-difluorofenil.
[0184] U jednoj varijaciji formule I, A je piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil; i Z<1>je fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl gde bilo koji fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani bicikličniheteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupa. U drugoj varijaciji, A je piridinil, pirimidinil,pirazinilili piridazinil; i Z<1>je fenil, opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupa. U drugoj varijaciji, A je piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil; i Z<1>je 5-6 člani monociklični-heteroaril ili 8-10 člani bicikličniheteroaril, gde bilo koji 5-6 člani monociklični-heteroaril ili 8-10 člani biciklični-heteroaril od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupa. U drugoj varijaciji, A je piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil; i Z<1>je 8-10 člani biciklični-heterocikl ili 9-12 člani triciklični-heterocikl gde bilo koji 8-10 člani biciklični-heterocikl ili 9-12 člani triciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupa.
4
[0185] U jednoj varijaciji formule I, A je piridinil; i Z<1>je fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl gde bilo koji fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani bicikličniheterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupa. U drugoj varijaciji, A je piridinil; i Z<1>je fenil, opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupa. U drugoj varijaciji, A je piridinil; i Z<1>je 5-6 člani monociklični-heteroaril ili 8-10 člani biciklični-heteroaril, gde bilo koji 5-6 člani monociklični-heteroaril ili 8-10 člani biciklični-heteroaril od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupa. U drugoj varijaciji, A je piridinil; i Z<1>je 8-10 člani bicikličniheterocikl ili 9-12 člani triciklični-heterocikl gde bilo koji 8-10 člani biciklični-heterocikl ili 9-12 člani triciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupa.
[0186] U jednoj varijaciji formule I, A je piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil; i Z<2>je (C2-C8)alkinil, 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, 3-12 člani C-vezani-heterocikl, ili -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, ili 3-12 člani C-vezani-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupom, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2c>grupa. U drugoj varijaciji, A je piridinil; i Z<2>je (C2-C8)alkinil, 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, 3-12 člani C-vezani-heterocikl, ili -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, ili 3-12 člani C-vezani-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupom, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2c>grupa. U drugoj varijaciji, A je pirimidinil; i Z<2>je (C2-C8)alkinil, 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezaniheteroaril, 3-12 člani C-vezani-heterocikl, ili -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezaniheteroaril, ili 3-12 člani C-vezani-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupom, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2c>grupa. U drugoj varijaciji, A je pirazinil; i Z<2>je (C2-C8)alkinil, 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, 3-12 člani C-vezaniheterocikl, ili -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, ili 3-12 člani C-vezani-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupom, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2c>grupa. U drugoj varijaciji, A je piridazinil; i Z<2>je (C2-C8)alkinil, 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, 3-12 člani C-vezaniheterocikl, ili -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, ili 3-12 člani C-vezani-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupom, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2c>grupom.
[0187] U jednoj varijaciji formule I, A je piridinil supstituisan sa jednim Z<1>ostatkom, jednim Z<2>ostatkom i bez (nula) Z<3>ostataka; i Z<2>je (C2-C8)alkinil ili aril, pri čemu Z<2>može opciono da bude supstituisan kao što je obezbeđeno formulom I. U drugoj varijaciji, A je piridinil supstituisan sa jednim Z<1>ostatkom, jednim Z<2>ostatkom i bez (nula) Z<3>ostataka; i Z<2>je (C2-C8)alkinil, pri čemu Z<2>može opciono da bude supstituisan kao što je obezbeđeno formulom I. U posebnoj varijaciji, A je piridinil supstituisan sa jednim Z<1>ostatkom, jednim Z<2>ostatkom na alfa položaju do atoma azota u piridinil prstenu, i bez (nula) Z<3>ostataka, pri čemu Z<2>je (C2-C8)alkinil, pri čemu Z<2>može opciono da bude supstituisan kao što je obezbeđeno formulom I.
[0188] U jednoj varijaciji formule I, R<1>je 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4>grupa, koje mogu da budu iste ili različite; i Z<1>je fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl gde bilo koji fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupa. U drugoj varijaciji, R<1>je 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril, gde bilo koji 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<4>grupa; i Z<1>je fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl gde bilo koji fenil, 5-6 člani monocikličniheteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani tricikličniheterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupa.
[0189] U jednoj varijaciji formule I, R<1>je 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani tricikličniheteroaril, gde bilo koji 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<4>grupa; i Z<1>je 8-10 člani biciklični-heteroaril ili 8-10 člani biciklični-heterocikl gde bilo koji 8-10 člani biciklični-heteroaril ili 8-10 člani biciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupa.
[0190] U jednoj varijaciji formule I, R<1>je 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4>grupa, koje mogu da budu iste ili različite; i Z<2>je (C2-C8)alkinil, 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezaniheteroaril, 3-12 člani C-vezani-heterocikl, ili -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, ili 3-12 člani C-vezani-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupom, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2c>grupa. U drugoj varijaciji, R<1>je 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril gde bilo koji 8-12 člani bicikličniheteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<4>grupa; i Z<2>je (C2-C8)alkinil, 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, 3-12 člani C-vezaniheterocikl, ili -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, ili 3-12 člani C-vezaniheterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupom, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2c>grupa.
[0191] U jednoj varijaciji formule I, Z<1>je fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani bicikličniheteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl gde bilo koji fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupa; i Z<2>je (C2-C8)alkinil, 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, 3-12 člani C-vezani-heterocikl, ili -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, ili 3-12 člani C-vezani-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupom, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2c>grupa.
[0192] U jednoj varijaciji formule I, Z<1>je biciklični-heteroaril opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupa; i Z<2>je (C2-C8)alkinil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2c>grupa.
[0193] U jednoj varijaciji formule I, R<1>je 5-12 člani heteroaril; Z<1>je fenil, 5-6 člani monocikličniheteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani tricikličniheterocikl gde bilo koji fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupa; i Z<2>je (C2-C8)alkinil, 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, 3-12 člani C-vezaniheterocikl, ili -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, ili 3-12 člani C-vezani-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupom, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2c>grupa.
Jedinjenja formule III.
[0194] Predmetni pronalazak obezbeđuje Jedinjenja formule III:
gde
A je 6-člani monociklični-heteroaril sa jednim ili dva atoma azota, gde 6-člani monocikličniheteroaril je supstituisan sa jednom Z<1>grupom na prikazanom položaju, jednom Z<2>grupom, i opciono supstituisan sa 1 ili 2 Z<3>grupe, gde su Z<3>grupe iste ili različite;
R<1>je 6-12 člani aril, 5-12 člani heteroaril, ili 3-12 člani heterocikl, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani heteroaril, ili 3-12 člani heterocikl od R<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4>grupa, gde su Z<4>grupe iste ili različite;
R<2>je fenil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 halogena, koji su isti ili različiti; svaka R<3a>i R<3b>je nezavisno H ili (C1-C3)alkil;
Z<1>je 6-12 člani aril, 5-14 člani heteroaril, ili 3-14 člani heterocikl, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-14 člani heteroaril, ili 3-14 člani heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>ili Z<1b>, gde Z<1a>i Z<1b>grupe su iste ili različite;
svaka Z<1a>je nezavisno (C3-C7)karbocikl, 5-12 člani heteroaril, 3-12 člani heterocikl, halogen, -CN, -OR<n1>, -OC(O)R<p1>, -OC(O)NR<q1>R<r1>, -SR<n1>, -S(O)R<p1>, -S(O)2OH, -S(O)2R<p1>, -S(O)2NR<q1>R<r1>, -NR<q1>R<r1>, -NR<n1>COR<p1>, -NR<n>CO2R<p1>, -NR<n1>CONR<q1>R<r1>,-NR<n1>S(O)2R<p1>, -NR<n1>S(O)2OR<p1>, -NR<n1>S(O)2NR<q1>R<r1>, -C(O)R<n1>, -C(O)OR<n1>, -C(O)NR<q1>R<r1>i -S(O)2NR<n1>COR<p1>, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 5-12 člani heteroaril i 3-12 člani heterocikl od Z<1a>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>ili Z<1d>grupom, gde su Z<1c>i Z<1d>grupe iste ili različite;
svaka Z<1b>je nezavisno (C1-C8)alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 halogena, koji su isti ili različiti; svaka Z<1c>je nezavisno halogen, -CN, -OH, -NH2, -C(O)NR<q2>R<r2>, ili (C1-C8)heteroalkil;
svaka Z<1d>je nezavisno (C1-C8)alkil ili (C1-C8)haloalkil;
svaka R<n1>je nezavisno H, (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monocikličniheteroaril, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monociklični-heteroaril od R<n1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>ili Z<1d>grupom, gde su Z<1c>i Z<1d>grupe iste ili različite, i gde bilo koji (C1-C8)alkil od R<n1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>grupa, gde su Z<1c>grupe iste ili različite;
svaka R<p1>je nezavisno (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monocikličniheteroaril, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monociklični-heteroaril od R<p1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>ili Z<1d>grupom, gde Z<1c>i Z<1d>grupe su iste ili različite, i gde bilo koji (C1-C8)alkil od R<p1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>grupama, gde su Z<1c>grupe iste ili različite;
svaka R<q1>i R<r1>je nezavisno H, (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monociklični-heteroaril, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monociklični-
4
heteroaril od R<q1>ili R<r1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>ili Z<1d>grupama, gde su Z<1c>i Z<1d>grupe su iste ili različite, i gde bilo koji (C1-C8)alkil od R<q1>ili R<r1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>grupom, gde su Z<1c>grupe iste ili različite, ili R<q1>i R<r1>zajedno sa atomom azota za kog su vezani obrazuju 5, 6 ili 7-člani heterocikl, gde 5, 6 ili 7-člani heterocikl je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>ili Z<1d>grupom, gde su Z<1c>i Z<1d>grupe iste ili različite;
svaka R<q2>i R<r2>je nezavisno H, (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, ili R<q2>i R<r2>zajedno sa atomom azota za kog su vezani obrazuju 5, 6, ili 7-člani heterocikl;
Z<2>je (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, 3-12 člani Cvezaniheterocikl, -C(O)Rn<3>, ili -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, ili 3-12 člani C-vezani-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupom, gde Z<2b>i Z<2c>grupe su iste ili različite, i gde bilo koji (C2-C8)alkenil ili (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<2c>grupama, gde te Z<2c>grupe su iste ili različite;
svaka R<n3>je nezavisno H ili (C1-C4)alkil;
svaka R<q3>i R<r3>je nezavisno H ili (C1-C4)alkil;
svaka Z<2b>je nezavisno okso, (C1-C4)alkil, (C1-C4)heteroalkil, ili (C1-C4)haloalkil;
svaka Z<2c>je nezavisno okso, halogen, -CN, -OR<n4>, -OC(O)R<p4>, -OC(O)NR<q4>R<r4>, -SR<n4>,-S(O)R<p4>, -S(O)2OH, -S(O)2R<p4>, -S(O)2NR<q4>R<r4>, -NR<q4>R<r4>, -NR<n4>COR<p4>, -NR<n4>CO2R<p4>,-NR<n4>CONR<q4>R<r4>, -NR<n4>S(O)2R<p4>, -NR<n4>S(O)2OR<p4>, -NR<n4>S(O)2NR<q4>R<r4>, -NO2-C(O)R<n4>,-C(O)OR<n4>, ili -C(O)NR<q4>R<r4>; svaka R<n4>je nezavisno H, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, ili (C1-C4)heteroalkil;
svaka R<p4>je nezavisno (C1-C8)alkil, (C1-C4)haloalkil, ili (C1-C4)heteroalkil; svaka R<q4>i R<r4>je nezavisno H, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, ili (C1-C4)heteroalkil;
svaka Z<3>je nezavisno a (C1-C4)heteroalkil ili halogen;
svaka Z<4>je nezavisno okso, (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, halogen, -CN, -OR<n5>, -NR<q5>R<r5>, -NR<n5>COR<p5>, -NR<n5>CO2R<p5>, -C(O)R<n5>, -C(O)OR<n5>, ili -C(O)NR<q5>R<r5>, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl ili (C1-C8)alkil od Z<4>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4a>grupama, gde Z<4a>grupe su iste ili različite;
svaka Z<4a>je nezavisno halogen, -CN, ili -OR<n6>; i svaka R<n5>, R<p5>, R<q5>, R<r5>, i R<n6>je nezavisno H ili (C1-C4)alkil;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0195] U određenim izvođenjima, jedinjenje formule III je jedinjenje formule IIIa.
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0196] U određenim izvođenjimJedinjenje formuleIII je jedinjenje formule IIIb.
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0197] U određenim izvođenjima jedinjenje formule III je jedinjenje formule IIIc.
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0198] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule IIId:
gde
A<1>je CH, C-Z<3>, ili azot;
A<2>je CH ili azot;
R<1>je 6-12 člani aril, 5-12 člani heteroaril, ili 3-12 člani heterocikl, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani heteroaril, ili 3-12 člani heterocikl od R<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4>grupama, gde su Z<4>grupe iste ili različite;
svaka R<3a>i R<3b>je nezavisno H ili (C1-C3)alkil;
4
Z<1>je 6-12 člani aril, 5-14 člani heteroaril, ili 3-14 člani heterocikl, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-14 člani heteroaril, ili 3-14 člani heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>ili Z<1b>, gde su Z<1a>i Z<1b>grupe iste ili različite;
svaka Z<1a>je nezavisno (C3-C7)karbocikl, 5-12 člani heteroaril, 3-12 člani heterocikl, halogen, -CN, -OR<n1>, -OC(O)R<p1>, -OC(O)NR<q1>R<r1>, -SR<n1>, -S(O)R<p1>, -S(O)2OH, -S(O)2R<p1>, -S(O)2NR<q1>R<r1>, -NR<q1>R<r1>, -NR<n1>COR<p1>, -NR<n1>CO2R<p1>, -NR<n1>CONR<q1>R<r1>, -NR<n1>S(O)2R<p1>, -NR<n1>S(O)2OR<p1>, -NR<n1>S(O)2NR<q1>R<r1>, -C(O)R<n1>, -C(O)OR<n1>, -C(O)NR<q1>R<r1>i -S(O)2NR<n1>COR<p1>, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 5-12 člani heteroaril i 3-12 člani heterocikl od Z<1a>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>ili Z<1d>grupama, gde Z<1c>i Z<1d>grupe su iste ili različite;
svaka Z<1b>je nezavisno (C1-C8)alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 halogena, koji su isti ili različiti; svaka Z<1c>je nezavisno halogen, -CN, -OH, -NH2, -C(O)NR<q2>R<r2>, ili (C1-C8)heteroalkil;
svaka Z<1d>je nezavisno (C1-C8)alkil ili (C1-C8)haloalkil;
svaka R<n1>je nezavisno H, (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monocikličniheteroaril, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monociklični-heteroaril od R<n1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>ili Z<1d>grupom, gde su Z<1c>i Z<1d>grupe iste ili različite, i gde bilo koji (C1-C8)alkil od R<n1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>grupama, gde Z<1c>grupe su iste ili različite;
svaka R<p1>je nezavisno (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monocikličniheteroaril, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monociklični-heteroaril od R<p1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>ili Z<1d>grupama, gde Z<1c>i Z<1d>grupe su iste ili različite, i gde bilo koji (C1-C8)alkil od R<p1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>grupama, gde te Z<1c>grupe su iste ili različite; svaka R<q1>i R<r1>je nezavisno H, (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monociklični-heteroaril, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monocikličniheteroaril od R<q1>ili R<r1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>ili Z<1d>grupama, gde Z<1c>i Z<1d>grupe su iste ili različite, i gde bilo koji (C1-C8)alkil od R<q1>ili R<r1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>grupama, gde Z<1c>grupe su iste ili različite, ili R<q1>i R<r1>zajedno sa atomom azota za kojeg su vezani obrazuju 5, 6 ili 7-člani heterocikl, gde 5, 6 ili 7-člani heterocikl je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>ili Z<1d>grupama, gde Z<1c>i Z<1d>grupe su iste ili različite;
svaka R<q2>i R<r2>je nezavisno H, (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, ili R<q2>i R<r2>zajedno sa atomom azota za kojeg su vezani obrazuju 5, 6, ili 7-člani heterocikl;
Z<2>je (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, 3-12 člani Cvezaniheterocikl, -C(O)R<n3>, ili -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, ili 3-12 člani C-vezani-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupama, gde te Z<2b>i Z<2c>grupe su iste ili različite, i gde bilo koji (C2-C8)alkenil ili (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<2c>grupama, gde te Z<2c>grupe su iste ili različite;
svaka R<n3>je nezavisno H ili (C1-C4)alkil;
svaka R<q3>i R<r3>je nezavisno H ili (C1-C4)alkil; s
vaka Z<2b>je nezavisno okso, (C1-C4)alkil, (C1-C4)heteroalkil ili (C1-C4)haloalkil;
svaka Z<2c>je nezavisno okso, halogen, -CN, -OR<n4>, -OC(O)R<p4>, -OC(O)NR<q4>R<r4>, -SR<n4>, -S(O)R<p4>, -S(O)2OH, -S(O)2R<p4>, -S(O)2NR<q4>R<r4>, -NR<q4>R<r4>, -NR<n4>COR<p4>, -NR<n4>-NR<n4>CONR<q4>R<r4>, -NR<n4>S(O)2R<p4>, -NR<n4>S(O)2OR<p4>, -NR<n4>S(O)2NR<q4>R<r4>, -NO2-C(O)R<n4>,-C(O)OR<n4>, ili -C(O)NR<q4>R<r4>;
svaka R<n4>je nezavisno H, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, ili (C1-C4)heteroalkil;
svaka R<p4>je nezavisno (C1-C8)alkil, (C1-C4)haloalkil, ili (C1-C4)heteroalkil;
svaka R<q4>i R<r4>je nezavisno H, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, ili (C1-C4)heteroalkil;
svaka Z<3>je nezavisno (C1-C4)heteroalkil;
4
svaka Z<4>je nezavisno okso, (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, halogen, -CN, -OR<n5>, -NR<q5>R<r5>, -NR<n5>COR<p5>, -NR<n5>CO2R<p5>, -C(O)R<n5>, -C(O)OR<n5>, ili -C(O)NR<q5>R<r5>, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl ili (C1-C8)alkil od Z<4>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4a>grupama, gde te Z<4a>grupe su iste ili različite; svaka Z<4a>je nezavisno halogen, -CN, ili -OR<n6>;
svaka R<n5>, R<p5>, R<q5>, R<r5>, i R<n6>je nezavisno H ili (C1-C4)alkil;
svaka Z<5>je nezavisno halogen, koji može da bude isti ili različit; i n je 0, 1, 2, ili 3;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0199] U određenim izvođenjima jedinjenje formule IIId je jedinjenje formule IIIe.
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0200] Predmetni prikaz obezbeđuje jedinjenja formule IIIf:
gde
A<1>je CH, C-Z<3>, ili azot;
A<2>je CH ili azot;
R<1>je 6-12 člani aril, 5-12 člani heteroaril, ili 3-12 člani heterocikl, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani heteroaril, ili 3-12 člani heterocikl od R<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4>grupama, gde su Z<4>grupe iste ili različite;
svaka R<3a>i R<3b>je nezavisno H ili (C1-C3)alkil;
Z<1>je 6-12 člani aril, 5-14 člani heteroaril, ili 3-14 člani heterocikl, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-14 člani heteroaril, ili 3-14 člani heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>ili Z<1b>, gde te Z<1a>i Z<1b>grupe su iste ili različite;
svaka Z<1a>je nezavisno (C3-C7)karbocikl, 5-12 člani heteroaril, 3-12 člani heterocikl, halogen, -CN, -OR<n1>, -OC(O)R<p1>, -OC(O)NR<q1>R<r1>, -SR<n1>, -S(O)R<p1>, -S(O)2OH, -S(O)2R<p1>, -S(O)2NR<q1>R<r1>, -NR<q1>R<r1>, -
4
NR<n1>COR<p1>, -NR<n1>CO2R<p1>, -NR<n1>CONR<q1>R<r1>,-NR<n1>S(O)2R<p1>, -NR<n1>S(O)2OR<p1>, -NR<n1>S(O)2NR<q1>R<r1>, -C(O)R<n1>, -C(O)OR<n1>, -C(O)NR<q1>R<r1>i -S(O)2NR<n1>COR<p1>, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 5-12 člani heteroaril i 3-12 člani heterocikl od Z<1a>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>ili Z<1d>grupama, gde te Z<1c>i Z<1d>grupe su iste ili različite;
svaka Z<1b>je nezavisno (C1-C8)alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 halogena, koji su isti ili različiti; svaka Z<1c>je nezavisno halogen, -CN, -OH, -NH2, -C(O)NR<q2>R<r2>, ili (C1-C8)heteroalkil;
svaka Z<1d>je nezavisno (C1-C8)alkil ili (C1-C8)haloalkil;
svaka R<n1>je nezavisno H, (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monocikličniheteroaril, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monociklični-heteroaril od R<n1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>ili Z<1d>grupama, gde su Z<1c>i Z<1d>grupe iste ili različite, i gde bilo koji (C1-C8)alkil od R<n1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>grupama, gde su Z<1c>grupe iste ili različite;
svaka R<p1>je nezavisno (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monocikličniheteroaril, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monociklični-heteroaril od R<p1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>ili Z<1d>grupama, gde su Z<1c>i Z<1d>grupe iste ili različite, i gde bilo koji (C1-C8)alkil od R<p1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>grupama, gde te su Z<1c>grupe iste ili različite;
svaka R<q1>i R<r1>je nezavisno H, (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 članiheterocikl, ili 5-6 člani monociklični-heteroaril, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monocikličniheteroaril od R<q1>ili R<r1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>ili Z<1d>grupama, gde Z<1c>i Z<1d>grupe su iste ili različite, i gde bilo koji (C1-C8)alkil od R<q1>ili R<r1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>grupama, gde Z<1c>grupe su iste ili različite, ili R<q1>i R<r1>zajedno sa azotom za kog su vezane obrazuju 5, 6 ili 7-člani heterocikl, gde 5, 6 ili 7-člani heterocikl je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>ili Z<1d>grupama, gde Z<1c>i Z<1d>grupe su iste ili različite;
svaka R<q2>i R<r2>je nezavisno H, (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, ili R<q2>i R<r2>zajedno sa azotom za kog su vezane obrazuju 5, 6, ili 7-člani heterocikl;
Z<2>je (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, 6-12 članiaril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, 3-12 člani-Cvezaniheterocikl, -C(O)R<n3>, ili -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani heteroaril, ili 3-12 člani C-vezani-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupama, gde Z<2b>i Z<2c>grupe su iste ili različite, i gde bilo koji (C2-C8)alkenil ili (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<2c>grupama, gde Z<2c>grupe su iste ili različite;
svaka R<n3>je nezavisno H ili (C1-C4)alkil;
svaka R<q3>i R<r3>je nezavisno H ili (C1-C4)alkil; svaka Z<2b>je nezavisno okso, (C1-C4)alkil, (C1-C4)heteroalkil ili (C1-C4)haloalkil;
svaka Z<2c>je nezavisno okso, halogen, -CN, -OR<n4>, -OC(O)R<p4>, -OC(O)NR<q4>R<r4>, -SR<n4>, -S(O)R<p4>, -S(O)2OH, -S(O)2R<p4>, -S(O)2NR<q4>R<r4>, -NR<q4>R<r4>, -NR<n4>COR<p4>, -NR<n4>CO2R<p4>, -NR<n4>CONR<q4>R<r4>, -NR<n4>S(O)2R<p4>, -NR<n4>S(O)2OR<p4>, -NR<n4>S(O)2NR<q4>R<r4>, -NO2,-C(O)R<n4>, - C(O)OR<n4>, ili -C(O)NR<q4>R<r4>;
svaka R<n4>je nezavisno H, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, ili (C1-C4)heteroalkil; svaka R<p4>je nezavisno (C1-C8)alkil, (C1-C4)haloalkil, ili (C1-C4)heteroalkil;
svaka R<q4>i R<r4>je nezavisno H, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, ili (C1-C4)heteroalkil; svaka Z<3>je nezavisno a (C1-C4)heteroalkil;
svaka Z<4>je nezavisno okso, (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, halogen, -CN, -OR<n5>, -NR<q5>R<r5>, -NR<n5>COR<p5>, -NR<n5>CO2R<p5>, -C(O)R<n5>, -C(O)OR<n5>, ili -C(O)NR<q5>R<r5>, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl ili (C1-C8)alkil od Z<4>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4a>grupama, gde Z<4a>grupe su iste ili različite;
svaka Z<4a>je nezavisno halogen, -CN, ili -OR<n6>;
4
svaka R<n5>, R<p5>, R<q5>, R<r5>, i R<n6>je nezavisno H ili (C1-C4)alkil;
svaka Z<5>je nezavisno halogen, koji mogu da budu isti ili različiti; i n je 0, 1, 2, ili 3;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0201] U određenim izvođenjima, jedinjenje formule IIIf je jedinjenje formule IIIg.
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0202] Predmetni pronalazak obezbeđuje Jedinjenja formule IIIh:
gde
A<1>je CH, C-Z<3>, ili azot;
A<2>je CH ili azot;
C zajedno sa dva ugljenikova atoma za koje je vezan obrazuje 3-7 člani monociklični karbocikl ili 5-9 člani biciklični karbocikl, gde bilo koji 3-7 člani monociklični-karbocikl ili 5-9 člani biciklični karbocikl od C je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4>grupama, gde su Z<4>grupe iste ili različite;
svaka Z<1w>je nezavisno Z<1a>, Z<1b>ili H;
svaka Z<1a>je nezavisno (C3-C7)karbocikl, 5-12 člani heteroaril, 3-12 člani heterocikl, halogen, -CN, -OR<n1>, -OC(O)R<p1>, -OC(O)NR<q1>R<r1>, -SR<n1>, -S(O)R<p1>, -S(O)2OH, -S(O)2R<p1>, -S(O)2NR<q1>R<r1>, -NR<q1>R<r1>, -NR<n1>COR<p1>, -NR<n1>CO2R<p1>, -NR<n1>CONR<q1>R<r1>, -NR<n1>S(O)2R<P1>, -NR<n1>S(O)2OR<p1>, -NR<n1>S(O)2NR<q1>R<r1>, -C(O)R<n1>, -C(O)OR<n1>, -C(O)NR<q1>R<r1>i -S(O)2NR<n1>COR<p1>, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 5-12 člani heteroaril i 3-12 člani heterocikl od Z<1a>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>ili Z<1d>grupama, gde su Z<1c>i Z<1d>grupe iste ili različite;
4
svaka Z<1b>je nezavisno (C1-C8)alkil opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 halogena, koji su isti ili različiti;
svaka Z<1c>je nezavisno halogen, -CN, -OH, -NH2, -C(O)NR<q2>R<r2>, ili (C1-C8)heteroalkil;
svaka Z<1d>je nezavisno (C1-C8)alkil ili (C1-C8)haloalkil;
svaka R<n1>je nezavisno H, (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monocikličniheteroaril, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monociklični-heteroaril od R<n1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>ili Z<1d>grupama, gde su Z<1c>i Z<1d>grupe iste ili različite, i gde bilo koji (C1-C8)alkil od R<n1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>grupama, gde su Z<1c>grupe iste ili različite;
svaka R<p1>je nezavisno (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monocikličniheteroaril, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monociklični-heteroaril od R<p1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>od Z<1d>grupa, gde su Z<1c>i Z<1d>grupe iste ili različite, i gde bilo koji (C1-C8)alkil od R<p1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>grupama, gde su Z<1c>grupe iste ili različite;
svaka R<q1>i R<r1>je nezavisno H, (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monociklični-heteroaril, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monocikličniheteroaril od R<q1>ili R<r1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>ili Z<1d>grupama, gde su Z<1c>i Z<1d>grupe iste ili različite, i gde bilo koji (C1-C8)alkil od R<q1>ili R<r1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>grupama, gde su Z<1c>grupe iste ili različite, ili R<q1>i R<r1>zajedno sa azotom za kog su vezane obrazuju 5, 6 ili 7-člani heterocikl, gde 5, 6 ili 7-člani heterocikl je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>ili Z<1d>grupama, gde su Z<1c>i Z<1d>grupe iste ili različite;
svaka R<q2>i R<r2>je nezavisno H, (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, ili R<q2>i R<r2>zajedno sa azotom za kog su vezane obrazuju 5, 6, ili 7-člani heterocikl;
Z<2>je (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, 3-12 člani Cvezaniheterocikl, -C(O)R<n3>, ili -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, ili 3-12 člani C-vezani-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupama, gde su Z<2b>i Z<2c>grupe iste ili različite, i gde bilo koji (C2-C8)alkenil ili (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<2c>grupama, gde su Z<2c>grupe su iste ili različite;
svaka R<n3>je nezavisno H ili (C1-C4)alkil;
svaka R<q3>i R<r3>je nezavisno H ili (C1-C4)alkil;
svaka Z<2b>je nezavisno okso, (C1-C4)alkil, (C1-C4)heteroalkil ili (C1-C4)haloalkil;
svaka Z<2c>je nezavisno okso, halogen, -CN, -OR<n4>, -OC(O)R<p4>, -OC(O)NR<q4>R<r4>, -SR<n4>,-S(O)R<p4>, -S(O)2OH, -S(O)2R<p4>, -S(O)2NR<q4>R<r4>, -NR<q4>R<r4>, -NR<n4>COR<p4>, -NR<n4>CO2R<p4>,-NR<n4>CONR<q4>R<r4>, -NR<n4>S(O)2R<p4>, -NR<n4>S(O)2OR<p4>, -NR<n4>S(O)2NR<q4>R<r4>, -NO2, -C(O)R<n4>,-C(O)OR<n4>, ili -C(O)NR<q4>R<r4>;
svaka R<n4>je nezavisno H, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, ili (C1-C4)heteroalkil;
svaka R<p4>je nezavisno (C1-C8)alkil, (C1-C4)haloalkil, ili (C1-C4)heteroalkil;
svaka R<q4>i R<r4>je nezavisno H, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, ili (C1-C4)heteroalkil; Z<3>je nezavisno (C1-C4)heteroalkil;
svaka Z<4>je nezavisno okso, (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, halogen, -CN, -OR<n5>,-NR<q5>R<r5>, -NR<n5>COR<p5>, -NR<n5>CO2R<p5>, -C(O)R<n5>, -C(O)OR<n5>, ili -C(O)NR<q5>R<r5>, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl ili (C1-C8)alkil od Z4 opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4a>grupama, gde su Z<4a>grupe su iste ili različite;
svaka Z<4a>je nezavisno halogen, -CN, ili -OR<n6>; svaka R<n5>, R<p5>, R<q5>, R<r5>, i R<n6>je nezavisno H ili (C1-C4)alkil; i Z<5a>je H ili halogen;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0203] U određenim izvođenjima, jedinjenje formule IIIh je jedinjenje formule IIIi.
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0204] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule IIIj:
gde
A<1>je CH, C-Z<3>, ili azot; A<2>je CH ili azot;
Z<1ks>je H ili (C1-C8)alkil;
Z<1i>je -NR<n1>S(O)2R<p1>, -NR<n1>S(O)2NR<q1>R<r1>, -NR<q1>R<r1>, -NR<n1>COR<p1>, -NR<n1>CONR<q1>R<r1>, ili -NR<n1>CO2R<p1>;
Z<1z>je H, halogen, -CN, -OR<n1>, (C1-C8)alkil, gde (C1-C8)alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 halogena, koji su isti ili različiti;
svaka R<n1>je nezavisno H ili (C1-C8)alkil;
svaka R<p1>je nezavisno (C1-C8)alkil;
svaka R<q1>i R<r1>je nezavisno H ili (C1-C8)alkil; Z<3>je (C1-C4)heteroalkil; Z<2>je (C2-C8)alkinil, opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<2c>grupom, gde su Z<2c>grupe su iste ili različite; gde Z<2c>je nezavisno halogen, -OR<n4>, -NR<n4>CO2R<p4>, -C(O)OR<n4>, ili -NR<q4>R<r4>;
svaka R<n4>je nezavisno H ili (C1-C4)alkil;
svaka R<p4>je nezavisno (C1-C4)alkil;
svaka R<q4>i R<r4>je nezavisno H, (C1-C4)alkil, ili (C1-C4)heteroalkil; Z<4>je vodonik, (C1-C8)alkil, halogen, -CN, C(O)R<n5>, -C(O)ILI<n5>, -C(O)NR<q5>R<r5>,-NR<n5>CILI<p5>, -NR<q5>R<r5>, ili (C3-C7)karbocikl, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl ili (C1-C8)alkil od Z<4>je opciono supstituisan sa halogenom ili hidroksil;
1
svaka R<n5>je nezavisno H ili (C1-C4)alkil;
svaka R<p5>je nezavisno H ili (C1-C4)alkil;
svaka R<q5>i R<r5>je nezavisno H ili (C1-C4)alkil; i Z<5a>je H ili halogen;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0205] U određenim izvođenjimJedinjenje formuleIIIj je jedinjenje formule IIIk.
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0206] Specifične vrednosti koje su navedene u tekstu ispod su vrednosti za jedinjenja formule III kao i za sve povezane formule (npr., formule IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, IIIg, IIIh, IIIi, IIIj, i IIIk) gde je primenjivo. Na primer, vrednosti koje se navode u tekstu ispod kao primenjive na formulu III jednako se primenjuju za sve povezane formule III (npr., formule IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, IIIg, IIIh, IIIi, IIIj, i IIIk) koje omogućavaju prisustvo takve varijable. Treba razumeti da dve ili više vrednosti mogu da se kombinuju. Prema tome, treba razumeti da bilo koja varijabla za jedinjenja formule III može da se kombinuje sa bilo kojom drugom varijablom za jedinjenja formule III isto kao što je i svaka kombinacija varijabli je specifično i zasebno navedena. Na primer, treba razumeti da bilo koja specifična vrednost za R<1>koja se ovde navodi zJedinjenje formuleIII može da se kombinuje sa bilo kojom drugom specifičnom vrednosti za jednu ili više od varijabli A, Z<1>, R<2>, R<3a>ili R<3b>formule III isto kao da je svaka i svaka kombinacija specifično i zasebno navedena.
[0207] U određenim izvođenjima formule III, A<1>je CH. U određenim izvođenjima A<1>je C-Z<3>. U određenim izvođenjima A<1>je azot.
[0208] U određenim izvođenjima formule III, A<2>je CH. U određenim izvođenjima A<2>je azot.
[0209] U određenim izvođenjima formule III, A<1>je CH; i A<2>je CH. U određenim izvođenjima A<1>je C-Z<3>; i A<2>je CH. U određenim izvođenjima A<1>je azot; i A<2>je CH.
[0210] U određenim izvođenjima formule III, A<1>je CH; i A<2>je azot. U određenim izvođenjima A<1>je C-Z<3>; i A<2>je azot. U određenim izvođenjima A<1>je azot; i A<2>je azot.
[0211] U određenim izvođenjima formule III, Z<5>je F. U određenim izvođenjima formule III, n je jedan. U određenim izvođenjima n je dva. U određenim izvođenjima formule III, n je jedan i Z<5>je F. U određenim izvođenjima n je dva i svaka Z<5>je F.
2
[0212] U određenim izvođenjima formule III, Z<5a>je H. U određenim izvođenjima Z<5a>je F.
[0213] U određenim izvođenjima formule III, svaka Z<1w>je nezavisno Z<1a>ili Z<1b>, gde Z<1a>i Z<1b>grupe mogu da budu iste ili različite.U određenim izvođenjima svaka Z<1w>je nezavisno (C1-C8)alkil, halogen,ili -NR<n1>S(O)2R<p1>, koje mogu da budu iste ili različite.
[0214] U određenim izvođenjima formule III, Z<1x>je H. U određenim izvođenjima Z<1x>je (C1-C8)alkil. U određenim izvođenjima Z<1x>je (C1-C4)alkil. U određenim izvođenjima Z<1x>je (C1-C3)alkil. U određenim izvođenjima Z<1x>je metil.
[0215] U određenim izvođenjima formule III, Z<1i>je -NR<n1>S(O)2R<p1>, -NR<n1>S(O)2NR<q1>R<r1>, ili -NR<q1>R<r1>. U određenim izvođenjima Z<1i>je -NR<n1>S(O)2R<p1>ili -NR<n1>S(O)2NR<q1>R<r1>. U određenim izvođenjima Z<1i>je -NR<n1>S(O)2R<p1>. U određenim izvođenjima Z<1i>je -NR<n1>S(O)2NR<q1>R<r1>. U određenim izvođenjima Z<1i>je -NR<q1>R<r1>.
[0216] U određenim izvođenjima formule III, Z<1z>je H ili halogen. U određenim izvođenjima Z<1z>je H. U određenim izvođenjima Z<1z>je halogen. U određenim izvođenjima Z<1z>je C1. U određenim izvođenjima Z<1z>je F. U određenim izvođenjima Z<1z>je Br.
[0217] U određenim izvođenjima formule III, Z<1i>je -NR<n1>S(O)2R<p1>ili -NR<n1>S(O)2NR<q1>R<r1>i Z<1z>je halogen. U određenim izvođenjima Z<1i>je -NR<n1>S(O)2R<p1>i Z<1z>je halogen. U određenim izvođenjima Z<1x>je (C1-C4)alkil; Z<1i>je -NR<n1>S(O)2R<p1>ili -NR<n1>S(O)2NR<q1>R<r1>; i Z<1z>je halogen. U određenim izvođenjima Z<1x>je (C1-C4)alkil; Z<1i>je -NR<n1>S(O)2R<p1>; i Z<1z>je halogen.
[0218] U određenim izvođenjima formule III, A je piridinil, pirimidinil, pirazinil, ili piridazinil, gde bilo koji piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil od A je supstituisan sa jednom Z<1>grupom na prikazanom položaju, jednom Z<2>grupom i opciono supstituisan sa 1 ili 2 Z<3>grupama. U određenim izvođenjima A je piridinil, pirimidinil, pirazinil, ili piridazinil, gde bilo koji piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil od A je supstituisan sa jednom Z<1>grupom na prikazanom položaju, jednom Z<2>grupom i opciono supstituisan sa 1 Z<3>grupom.
[0219] U određenim izvođenjima A je piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil, gde bilo koji piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil od A je supstituisan sa jednom Z<1>grupom na prikazanom položaju i jednom Z<2>grupom.U jednom aspektu, A nije supstituisan sa Z<3>grupom.
[0220] U određenim izvođenjima A je piridinil, gde bilo koji piridinil od A je supstituisan sa jednom Z<1>grupom na prikazanom položaju, jednom Z<2>grupom, i opciono supstituisan sa 1 ili 2 Z<3>grupe. U određenim izvođenjima A je piridinil, gde bilo koji piridinil od A je supstituisan sa jednom Z<1>grupom na prikazanom položaju, jednom Z<2>grupom, i opciono supstituisan sa 1 Z<3>grupom.
[0221] U određenim izvođenjima A je piridinil, gde bilo koji piridinil od A je supstituisan sa jednom Z<1>grupom na prikazanom položaju i jednom Z<2>grupom. U jednom aspektu, Z<2>grupa je vezana za alfa položaj do azota piridinil grupe. U daljem aspektu, A nije supstituisan sa Z<3>grupom.
[0222] U određenim izvođenjima A je pirimidinil, gde bilo koji piridinil od A je supstituisan sa jednom Z<1>grupom na prikazanom položaju, jednom Z<2>grupom, i opciono supstituisan sa 1 ili 2 Z<3>grupama. U određenim izvođenjima A je pirimidinil, gde bilo koji piridinil od A je supstituisan sa jednom Z<1>grupom na prikazanom položaju, jednom Z<2>grupom, i opciono supstituisan sa 1 Z<3>grupom.
[0223] U određenim izvođenjima A je pirimidinil, gde bilo koji piridinil od A je supstituisan sa jednom Z<1>grupom na prikazanom položaju i jednom Z<2>grupom. U jednom aspektu, A nije supstituisan sa Z<3>grupom.
[0224] U određenim izvođenjima A je pirazinil, gde bilo koji piridinil od A je supstituisan sa jednom Z<1>grupom na prikazanom položaju, jednom Z<2>grupom, i opciono supstituisan sa 1 ili 2 Z<3>grupe. U određenim izvođenjima A je pirazinil, gde bilo koji piridinil od A je supstituisan sa jednom Z<1>grupom na prikazanom položaju, jednom Z<2>grupom, i opciono supstituisan sa 1 Z<3>grupom.
[0225] U određenim izvođenjima A je pirazinil, gde bilo koji piridinil od A je supstituisan sa jednom Z<1>grupom na prikazanom položaju i jednom Z<2>grupom. U jednom aspektu, A nije supstituisan sa Z<3>grupom.
[0226] U određenim izvođenjima A je:
[0227] U određenim izvođenjima A je:
[0228] U određenim izvođenjima A je:
[0229] U određenim izvođenjima A je:
[0230] U određenim izvođenjima A je:
4
[0231] U određenim izvođenjima formule III, R<2>je fenil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 halogena, koji mogu da budu isti ili različiti. U određenim izvođenjima R<2>je fenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 halogena, koji mogu da budu isti ili različiti. U određenim izvođenjima R<2>je fenil opciono supstituisan sa 2 halogena, koji mogu da budu isti ili različiti. U određenim izvođenjima R<2>je fenil opciono supstituisan sa 1 halogenom.
[0232] U određenim izvođenjima R<2>je 3,5-difluorofenil ili 3-fluorofenil. U određenim izvođenjima R<2>je 3,5-difluorofenil. U određenim izvođenjima R<2>je 3-fluorofenil.
[0233] U određenim izvođenjima ostatak
gde Z<5a>je H ili halogen.
[0234] U određenim izvođenjima formule III, svaka Z<3>, gde je prisutna, je nezavisno metoksi, dimetilamino, ili metilamino. U određenim izvođenjima Z<3>, gde je prisutna, je metoksi. U određenim izvođenjima Z<3>, gde je prisutna, je dimetilamino. U određenim izvođenjima Z<3>, gde je prisutna, je metilamino. U određenim izvođenjima Z<3>, gde je prisutna, je halogen. U određenim izvođenjima Z<3>, gde je prisutna, je fluoro. U određenim izvođenjima Z<3>, gde je prisutna, je hloro. U određenim izvođenjima Z<3>, gde je prisutna, je bromo.
[0235] U određenim izvođenjima formule III, svaka R<3a>i R<3b>su svaka H. U određenim izvođenjima R<3a>je metil i R<3b>je H.
[0236] U određenim izvođenjima formule III, Z<2>je (C2-C8)alkinil, 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezaniheteroaril, 3-12 člani C-vezani-heterocikl, ili -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, ili 3-12 člani C-vezani-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupama, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2c>grupama.
[0237] U određenim izvođenjima Z<2>je (C2-C8)alkinil, 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, 3-12 člani C-vezani-heterocikl, ili -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, ili 3-12 člani C-vezani-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2c>grupama, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2c>grupama.
[0238] U određenim izvođenjima Z<2>je (C2-C8)alkinil, fenil, 5-6 člani C-vezani-monociklični-heteroaril, 8-10 člani C-vezani-biciklični-heteroaril, 8-10 člani C-vezani-biciklični-heterocikl, ili -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji fenil, 5-6 člani C-vezani-monociklični-heteroaril, 8-10 člani C-vezani-biciklični-heteroaril, ili 810 člani C-vezani-biciklični-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupama, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2c>grupama.
[0239] U određenim izvođenjima Z<2>je (C2-C8)alkinil, fenil, 5-6 člani C-vezani-monociklični-heteroaril, 8-10 člani C-vezani-biciklični-heteroaril, 8-10 člani C-vezani-biciklični-heterocikl, ili -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji fenil, 5-6 člani C-vezani-monociklični-heteroaril, 8-10 člani C-vezani-biciklični-heteroaril, ili 8-10 člani C-vezani-biciklični-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2c>grupama, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2c>grupama.
[0240] U određenim izvođenjima Z<2>je (C2-C8)alkinil, fenil, 5-6 člani C-vezani-monociklični-heteroaril, 8-10 člani C-vezani-biciklični-heteroaril, 8-10 člani C-vezani-biciklični-heterocikl, ili -C(O)NR<q3>R<r3>, gde 5-6 člani C-vezani-monociklični-heteroaril, 8-10 člani C-vezani-biciklični-heteroaril, ili 8-10 člani C-vezani-biciklični-heterocikl ima 1-9 ugljenikovih atoma i 1-4 heteroatoma u sistemu prstena, i gde bilo koji fenil, 5-6 člani C-vezani-monociklični-heteroaril, 8-10 člani C-vezani-biciklični-heteroaril, 8-10 člani i C-vezanibiciklični-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupama, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2c>grupama.
[0241] U određenim izvođenjima Z<2>je (C2-C8)alkinil, fenil, 5-6 člani C-vezani-monociklični-heteroaril, 8-10 člani C-vezani-biciklični-heteroaril, 8-10 člani C-vezani-biciklični-heterocikl, ili -C(O)NR<q3>R<r3>, gde 5-6 člani C-vezani-monociklični-heteroaril, 8-10 člani C-vezani-biciklični-heteroaril, ili 8-10 člani C-vezani-biciklični-heterocikl ima 1-9 ugljenikovih atoma i 1-4 heteroatoma u sistemu prstena, i gde bilo koji fenil, 5-6 člani C-vezani-monociklični-heteroaril, 8-10 člani C-vezani-biciklični-heteroaril, 8-10 člani, ili C-vezanibiciklični-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2c>grupama, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2c>grupama.
[0242] U određenim izvođenjima formule III, Z<2>je (C2-C8)alkinil, opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<2c>grupama. U određenim izvođenjima Z<2>je (C2-C8)alkinil, opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 Z2c grupama. U određenim izvođenjima Z<2>je (C2-C8)alkinil, opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 Z<2c>grupama. U određenim izvođenjima Z<2>je (C2-C8)alkinil, opciono supstituisan sa 1 ili 2 Z<2c>grupama.
[0243] U određenim izvođenjima Z<2>je formule:
ili H
gde svaki od (C1-C4)alkil ostataka od Z<2>, ukoliko je prisutan, je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 Z<2c>grupama, gde Z<2b>grupe mogu da budu iste ili različite.
[0244] U određenim izvođenjima Z<2>je formule:
gde svaki od (C1-C4)alkil ostataka od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 Z<2c>grupama, gde Z<2b>grupe mogu da budu iste ili različite.
[0245] U određenim izvođenjima Z<2>je formule:
gde svaki od (C1-C4)alkil ostataka od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 Z<2c>grupama, gde Z<2b>grupe mogu da budu iste ili različite.
[0246] U određenim izvođenjima formule III, Z<2>je supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 Z<2b>ili Z<2c>grupama, gde Z<2b>i Z<2c>grupe mogu da budu iste ili različite. U određenim izvođenjima Z<2>je supstituisan sa 1, 2, ili 3 Z<2b>ili Z<2c>grupama, gde Z<2b>i Z<2c>grupe mogu da budu iste ili različite. U određenim izvođenjima Z<2>je supstituisan sa 1 ili 2 Z<2b>ili Z<2c>grupama, gde Z<2b>i Z<2c>grupe mogu da budu iste ili različite. U određenim izvođenjima Z<2>je supstituisan sa 1 Z<2b>ili Z<2c>grupom.
[0247] U određenim izvođenjima formule III, Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 Z<2b>ili Z<2c>grupama, gde Z<2b>i Z<2c>grupe mogu da budu iste ili različite. U određenim izvođenjima Z<2>je supstituisan sa 1 Z<2b>ili Z<2c>grupom. U određenim izvođenjima Z<2>je supstituisan sa 2 Z<2b>ili Z<2c>grupe, gde te Z<2b>i Z<2c>grupe mogu da budu iste ili različite. U određenim izvođenjima Z<2>je supstituisan sa 3 Z<2b>ili Z<2c>grupe, gde Z<2b>i Z<2c>grupe mogu da budu iste ili različite.
[0248] U određenim izvođenjima formule III, Z<2>je supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 Z<2c>grupama, gde Z<2c>grupe mogu da budu iste ili različite. U određenim izvođenjima Z<2>je supstituisan sa 1, 2, ili 3 Z<2c>grupe, gde te Z<2c>grupe mogu da budu iste ili različite. U određenim izvođenjima Z<2>je supstituisan sa 1 ili 2 Z<2c>grupama, gde te Z<2c>grupe mogu da budu iste ili različite. U određenim izvođenjima Z<2>je supstituisan sa 1 Z<2c>grupom.
[0249] U određenim izvođenjima formule III, Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 Z<2c>grupama, gde te Z<2c>grupe mogu da budu iste ili različite. U određenim izvođenjima Z<2>je supstituisan sa 1 Z<2c>grupom. U određenim izvođenjima Z<2>je supstituisan sa 2 Z<2c>grupe, gde Z<2c>grupe mogu da budu iste ili različite. U određenim izvođenjima Z<2>je supstituisan sa 3 Z<2c>grupe, gde te Z<2c>grupe mogu da budu iste ili različite.
[0250] U određenim izvođenjima svaka Z<2c>je nezavisno halogen, -OR<n4>, NR<q4>R<r4>, -NR<n4>CO2R<p4>, -C(O)OR<n4>, ili -C(O)NR<q4>R<r4>. U određenim izvođenjima svaka Z<2c>je nezavisno halogen ili -OR<n4>.
[0251] U određenim izvođenjima Z<2>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupama je
[0252] U određenim izvođenjima Z<2>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupama je -C(O)NH2,
[0253] U određenim izvođenjima Z<2>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupama je
[0254] U određenim izvođenjima Z<2>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupama je
[0255] U određenim izvođenjima Z<2>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupama je
[0256] U određenim izvođenjima Z<2>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupama je
[0257] U određenim izvođenjima formule III, R<1>je 5-12 člani heteroaril, gde bilo koji 5-12 člani heteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<4>grupama.
[0258] U određenim izvođenjima formule III, R<1>je 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani tricikličniheteroaril, gde bilo koji 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<4>grupama.
[0259] U određenim izvođenjima R<1>je 8-12 člani triciklični-heteroaril, gde te 8-12 člani tricikličniheteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<4>grupama.
[0260] U određenim izvođenjima R<1>je 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani tricikličniheteroaril, gde 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril ima 4-10 ugljenikovih atoma i 1-5 heteroatoma u sistemu prstena, i gde bilo koji 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<4>grupama.
[0261] U određenim izvođenjima R<1>je 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani tricikličniheteroaril, gde 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril sadrži najmanje jedan delom nezasićeni prsten, i gde bilo koji 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani tricikličniheteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4>grupama.
[0262] U određenim izvođenjima R<1>je 8-12 člani triciklični-heteroaril, gde 8-12 člani tricikličniheteroaril sadrži najmanje jedan delom nezasićeni prsten, i gde bilo koji 8-12 člani bicikličniheteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4>grupama.
[0263] U određenim izvođenjima formule III, R<1>je 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani tricikličniheteroaril, gde 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril sadrži 4-9 ugljenikovih atoma i 1-5 heteroatoma u sistemu prstena, i gde bilo koji 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani tricikličniheteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4>grupama.
[0264] U određenim izvođenjima R<1>je 8-12 člani biciklični-heteroaril, gde 8-12 člani bicikličniheteroaril sadrži 6-9 ugljenikovih atoma i 1-3 heteroatoma u sistemu prstena, i gde bilo koji 8-12 člani bicikličniheteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4>grupama.
[0265] U određenim izvođenjima R<1>je 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani tricikličniheteroaril, gde 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril sadrži 6-9 ugljenikovih atoma i 1-3 heteroatoma u sistemu prstena, i gde bilo koji 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4>grupama.
[0266] U određenim izvođenjima formule III, R<1>sadrži sledećiu formulu IIa:
gde:
C zajedno sa dva ugljenikova atoma od prstena B za koja je povezan obrazuje 3-7 člani monocikličnikarbocikl, 5-8 člani biciklični-karbocikl, 3-7 člani monociklični-heterocikl, ili 5-8 člani biciklični heterocikl, gde bilo koji 3-7 člani monociklični-karbocikl, 5-8 člani biciklični-karbocikl, 3-7 člani monocikličniheterocikl ili 5-8 člani biciklični heterocikl od C je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4>grupama, gde te Z<4>grupe su iste ili različite; i B je a 5 ili 6 člani monociklični-heteroaril sa 1, 2 ili 3 atoma azota, gde B je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4>grupama, gde te Z<4>grupe su iste ili različite.
[0267] U određenim izvođenjima formule III, R<1>sadrži sledeću formulu IIb:
gde:
C zajedno sa dva ugljenikova atoma od prstena B za koji je povezan obrazuje 3-7 člani monocikličnikarbocikl, 5-8 člani biciklični-karbocikl, 3-7 člani monociklični-heterocikl, ili 5-8 člani biciklični heterocikl, gde bilo koji 3-7 člani monociklični-karbocikl, 5-8 člani biciklični-karbocikl, 3-7 člani monocikličniheterocikl ili 5-8 člani biciklični heterocikl od C je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4>grupama, gde Z<4>grupe su iste ili različite; i
B je 5 ili 6 člani monociklični-heteroaril koji ima 1, 2 ili 3 atoma azota;
V je C ili N;
W je CZ<4c>, NZ<4c>ili N;
X je CZ<4c>, NZ<4c>ili N;
Y je CZ<4c>, N ili odsutan; isprekidane veze se biraju od jednostrukih veza i dvostrukih veza, gde isprekidane veze, V, W, X i Y se biraju tako da 5 ili 6 člani monociklični-heteroaril B je aromatičan; i svaki Z<4c>je nezavisno odabran od H ili Z<4>, gde Z<4>grupe su iste ili različite.
[0268] U određenim izvođenjima formule III, R<1>sadrži sledeću formulu IIc:
gde:
C zajedno sa dva ugljenikova atoma od prstena B za koji je povezan obrazuje 3-7 člani monocikličnikarbocikl, 5-8 člani biciklični-karbocikl, 3-7 člani monociklični-heterocikl, ili 5-8 člani biciklični heterocikl, gde bilo koji 3-7 člani monociklični-karbocikl, 5-8 člani biciklični-karbocikl, 3-7 člani
1
monocikličniheterocikl ili 5-8 člani biciklični heterocikl od C je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4>grupama, gde Z<4>grupe su iste ili različite; i
B je 5 ili 6 člani monociklični-heteroaril koji ima 1, 2 ili 3 atoma azota;
V je C ili N;
W je CZ<4c>ili N;
X je CZ<4c>, NZ<4c>ili N;
Y je CZ<4c>,
N ili odsutan; isprekidane veze se biraju od jednostrukih veza i dvostrukih veza, gde isprekidane veze, V, W, X i Y se biraju tako da 5 ili 6 člani monociklični-heteroaril B je aromatičan; i
svaka Z<4c>je nezavisno odabrana od H ili Z<4>, gde Z<4>grupe su iste ili različite.
[0269] U određenim izvođenjima formule III, R<1>sadrži sledeću formulu IId:
gde:
C zajedno sa dva ugljenikova atoma za koji je povezan obrazuje 3-7 člani monociklični-karbocikl, 5-9 člani biciklični-karbocikl, 3-7 člani monociklični-heterocikl, ili 5-9 člani biciklični heterocikl, gde bilo koji 3-7 člani monociklični-karbocikl, 5-9 člani biciklični-karbocikl, 3-7 člani monocikličniheterocikl ili 5-9 člani biciklični heterocikl od C je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4>grupama, gde Z<4>grupe su iste ili različite; i
svaka Z<4c>je nezavisno odabran od H ili Z<4>, gde Z<4>grupe su iste ili različite.
[0270] U određenim izvođenjima formule III, R<1>sadrži sledeću formulu:
gde: C zajedno sa dva ugljenikova atoma za koji je povezan obrazuje 3-7 člani monociklični-karbocikl ili 5-9 člani biciklični-karbocikl, gde bilo koji 3-7 člani monociklični-karbocikl ili 5-9 člani bicikličnikarbocikl od C je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4>grupama, gde Z<4>grupe su iste ili različite.
[0271] U određenim izvođenjima formule III, R<1>sadrži sledeću formulu:
2
[0272] U određenim izvođenjima formule III, C zajedno sa dva ugljenikova atoma za koji je povezan obrazuje 5-7 člani monociklični-karbocikl ili 5-7 člani biciklični-karbocikl, gde bilo koji 5-7 člani monociklični-karbocikl ili 5-7 člani biciklični-karbocikl od C je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 Z<4>grupama, gde Z<4>grupe su iste ili različite.
[0273] U određenim izvođenjima formule III, svaka Z<4>je nezavisno (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, halogen, -CN, -NR<q5>R<r5>, -NR<n5>COR<p5>, -NR<n5>CO2R<p5>, -C(O)OR<n5>, ili -C(O)NR<q5>R<r5>, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl ili (C1-C8)alkil od Z<4>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4a>grupama.
[0274] U određenim izvođenjima svaka Z<4>je nezavisno (C1-C6)alkil ili halogen, gde bilo koji (C1-C6)alkil od Z<4>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 halogena, koji mogu da budu isti ili različiti. U određenim izvođenjima svaka Z<4>je nezavisno (C1-C4)alkil ili halogen, gde bilo koji (C1-C6)alkil od Z<4>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 halogena, koji mogu da budu isti ili različiti. U određenim izvođenjima svaka Z<4>je nezavisno (C1-C3)alkil ili halogen, gde bilo koji (C1-C3)alkil od Z<4>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 halogena, koji mogu da budu iste ili različite.
[0275] U određenim izvođenjima svaka Z<4>je nezavisno fluoro, trifluorometil, ili difluorometil.
[0276] U određenim izvođenjima formule III, R<1>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<4>grupama je
[0277] U određenim izvođenjima R<1>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<4>grupama je
[0278] U određenim izvođenjima R<1>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<4>grupama je
[0279] U određenim izvođenjima R<1>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<4>grupama je
u određenim izvođenjima R<1>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<4>grupama je
[0280] U određenim izvođenjima R<1>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<4>grupama je
U određenim izvođenjima R<1>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<4>grupama je
[0281] U određenim izvođenjima R<1>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<4>grupama je
4
[0282] U određenim izvođenjima R<1>je
opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4>grupama.
[0283] U određenim izvođenjima R<1>je
opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4>grupama.
[0284] U određenim izvođenjima formule III, svaka Z<4>je nezavisno (C1-C6)alkil ili halogen, gde bilo koji (C1-C6)alkil od Z<4>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 halogena, koji koji mogu da budu isti ili različiti.
[0285] U određenim izvođenjima svaka Z<4>je nezavisno (C1-C6)alkil, -CN, ili halogen, gde bilo koji (C1-C6)alkil od Z<4>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 halogena, koji koji mogu da budu isti ili različiti.
[0286] U određenim izvođenjima svaka Z<4>je nezavisno fluoro, trifluorometil, ili difluorometil.
[0287] U određenim izvođenjima svaka Z<4>je nezavisno fluoro, trifluorometil, -CN, ili difluorometil.
[0288] U određenim izvođenjima formule III, Z<1>je fenil, 5-14 člani heteroaril, ili 3-14 člani heterocikl, gde bilo koji fenil, 5-14 člani heteroaril, ili 3-14 člani heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>ili Z<1b>grupama.
[0289] U određenim izvođenjima Z<1>je fenil, 5-12 člani heteroaril, ili 3-12 člani heterocikl, gde bilo koji fenil, 5-12 člani heteroaril, ili 3-12 člani heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>ili Z<1b>grupama.
[0290] U određenim izvođenjima Z<1>je fenil, 5-14 člani heteroaril, ili 3-14 člani heterocikl, gde bilo koji fenil, 5-14 člani heteroaril, ili 3-14 člani heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupama.
[0291] U određenim izvođenjima Z<1>je fenil, 5-12 člani heteroaril, ili 3-12 člani heterocikl, gde bilo koji fenil, 5-12 člani heteroaril, ili 3-12 člani heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupama.
[0292] U određenim izvođenjima Z<1>je fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani bicikličniheteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl gde bilo koji fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>ili Z<1b>grupama.
[0293] U određenim izvođenjima Z<1>je fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani bicikličniheteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl gde bilo koji fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupama.
[0294] U određenim izvođenjima Z<1>je fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani bicikličniheteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl, gde 5-6 člani monocikličniheteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl ima 1-11 ugljenikovih atoma i 1-5 heteroatoma u sistemu prstena, i gde bilo koji fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>ili Z<1b>grupama.
[0295] U određenim izvođenjima Z<1>je fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani bicikličniheteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl, gde te 5-6 člani monocikličniheteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl ima 1-11 ugljenikovih atoma i 1-5 heteroatoma u sistemu prstena, i gde bilo koji fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupama.
[0296] U određenim izvođenjima Z<1>je fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani bicikličniheteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl, gde te 5-6 člani monocikličniheteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl ima 4-11 ugljenikovih atoma i 1-3 heteroatoma u sistemu prstena, i gde bilo koji fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>ili Z<1b>grupama.
[0297] U određenim izvođenjima Z<1>je fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani bicikličniheteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl, gde 5-6 člani monocikličniheteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl ima 4-11 ugljenikovih atoma i 1-3 heteroatoma u sistemu prstena, i gde bilo koji fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupama.
[0298] U određenim izvođenjima Z<1>je 8-10 člani biciklični-heteroaril ili 8-10 člani biciklični-heterocikl, gde bilo koji od 8-10 člani biciklični-heteroaril ili 8-10 člani biciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>ili Z<1b>grupama.
[0299] U određenim izvođenjima Z<1>je 8-10 člani biciklični-heteroaril ili 8-10 člani biciklični-heterocikl, gde bilo koji od 8-10 člani biciklični-heteroaril ili 8-10 člani biciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupama.
[0300] U određenim izvođenjima Z<1>je 8-10 člani biciklični-heteroaril ili 8-10 člani biciklični-heterocikl, gde 8-10 člani biciklični-heteroaril ili 8-10 člani biciklični-heterocikl sadrži 3-9 ugljenikovih atoma i 1-5 heteroatoma u sistemu prstena, i gde bilo koji 8-10 člani biciklični-heteroaril ili 8-10 člani bicikličniheterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>ili Z<1b>grupama.
[0301] U određenim izvođenjima Z<1>je 8-10 člani biciklični-heteroaril ili 8-10 člani biciklični-heterocikl, gde 8-10 člani biciklični-heteroaril ili 8-10 člani biciklični-heterocikl sadrži 3-9 ugljenikovih atoma i 1-5 heteroatoma u sistemu prstena, i gde bilo koji 8-10 člani biciklični-heteroaril ili 8-10 člani bicikličniheterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupama.
[0302] U određenim izvođenjima formule III, Z<1>nije supstituisan sa Z<1b>.
[0303] U određenim izvođenjima formule III, svaka Z<1a>je nezavisno okso, (C3-C7)karbocikl, halogen, -CN, -O-(C1-C8)alkil, -NR<q1>R<r1>, -NR<n1>COR<p1>, -NR<n1>CO2R<p1>,-NR<n1>CONR<q1>R<r1>, -NR<n1>S(O)2R<p1>, -NR<n1>S(O)2NR<q1>R<r1>, ili -C(O)NR<q1>R<r1>.
[0304] U određenim izvođenjima svaka Z<1a>je nezavisno -NR<n1>S(O)2R<p1>, -NR<n1>S(O)2NR<q1>R<r1>, ili halogen. U određenim izvođenjima svaka Z<1a>je nezavisno halogen ili -NR<n1>S(O)2R<p1>. U određenim izvođenjima svaka Z<1a>je nezavisno halogen ili -NR<n1>S(O)2NR<q1>R<r1>.
[0305] U određenim izvođenjima Z<1>je supstituisan sa 2 Z<1a>grupe, gde svaka Z<1a>je nezavisno -NR<n1>S(O)2R<p1>, -NR<n1>S(O)2NR<q1>R<r1>, ili halogen.
[0306] U određenim izvođenjima svaka Z<1a>je nezavisno halogen ili -NR<n1>S(O)2R<p1>i svaka Z<1b>je (C1-C8)alkil, koji može da bude isti ili različiti.
[0307] U određenim izvođenjima Z<1a>je -NR<n1>S(O)2R<p1>ili -NR<n1>S(O)2NR<q1>R<r1>. U određenim izvođenjima Z<1a>je halogen. U određenim izvođenjima Z<1a>je -NR<q1>R<r1>, -NR<n1>COR<p1>,-NR<n1>CO2R<p1>, ili -NR<n1>CONR<q1>R<r1>.
[0308] U određenim izvođenjima Z<1a>je halogen, -OR<n1>, ili-C(O)NR<q1>R<r1>.
[0309] U određenim izvođenjima Z<1a>je halogen ili -C(O)NR<q1>R<r1>.
[0310] U određenim izvođenjima Z<1a>je halogen, -OH, ili -C(O)NH2.
[0311] U određenim izvođenjima Z<1a>je fluoro, -OH, ili -C(O)NH2.
[0312] U određenim izvođenjima svaka Z<1b>je (C1-C8)alkil, koji može da bude isti ili različit.
[0313] U određenim izvođenjima svaki Z<1b>je nezavisno metil ili difluorometil.
[0314] U određenim izvođenjima formule III, Z<1>je
opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>ili Z<1b>.
[0315] U određenim izvođenjima Z<1>je
gde svaka Z<1w>je nezavisno Z<1a>, Z<1b>, ili H. U određenim izvođenjima svaka Z<1a>je nezavisno halogen, -CN, -OR<n1>, - NR<n1>S(O)2R<p1>, -NR<n1>S(O)2NR<q1>R<r1>, -NR<q1>R<r1>, -NR<n1>COR<p1>, -NR<n1>CONR<q1>R<r1>, ili -NR<n1>CO2R<p1>; svaka Z<1b>je nezavisno (C1-C8alkil), gde te (C1-C8alkil) je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 halogena, koji su isti ili različiti; i najmanje jedan od Z<1w>je Z<1a>ili Z<1b>. U određenim izvođenjima najmanje dva od Z<1w>su nezavisno Z<1a>. U određenim izvođenjima svaka Z<1a>je nezavisno halogen, -NR<n1>S(O)2R<p1>, ili -NR<n1>S(O)2NR<q1>R<r1>.
[0316] U određenim izvođenjima Z<1>je
gde svaka Z<1a>je nezavisno halogen, -NR<n1>S(O)2R<p1>ili -NR<n1>S(O)2NR<q1>R<r1>.
[0317] U određenim izvođenjima Z<1>je
opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 Z<1a>ili Z<1b>.
[0318] U određenim izvođenjima Z<1>je
[0319] U određenim izvođenjima Z<1>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<1a>ili Z<1b>grupama je
[0320] U određenim izvođenjima Z<1>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<1a>ili Z<1b>grupama je
ili [0321] U određenim izvođenjima Z<1>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<1a>ili Z<1b>grupama je
[0322] U određenim izvođenjima Z<1>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<1a>ili Z<1b>grupama je
[0323] U određenim izvođenjima Z<1>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<1a>ili Z<1b>grupama je
[0324] U određenim izvođenjima Z<1>je
[0325] U određenim izvođenjima Z<2>-A-Z<1>je:
1
[0326] U jednoj varijaciji formule III, A je piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil; i R<1>je 5-12 člani heteroaril, opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4>grupama, koji mogu da budu iste ili različite. U drugoj varijaciji, A je piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil; i R<1>je 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril, gde bilo koji 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani tricikličniheteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<4>grupama. U drugoj varijaciji, A je piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil; R<1>je 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril, gde bilo koji 8-12 člani bicikličniheteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<4>grupama; i svaka Z<4>je nezavisno fluoro, trifluorometil, ili difluorometil.
[0327] U jednoj varijaciji formule III, A je piridinil; i R<1>je 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril, gde bilo koji 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<4>grupama, koje mogu da budu iste ili različite.
[0328] U jednoj varijaciji formule III, A je piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil; i R<2>je 3,5-difluorofenil. U drugoj varijaciji, A je piridinil; i R<2>je 3,5-difluorofenil. U drugoj varijaciji, A je pirimidinil; i R<2>je 3,5difluorofenil. U drugoj varijaciji, A je pirazinil; i R<2>je 3,5-difluorofenil. U drugoj varijaciji, A je piridazinil; i R<2>je 3,5-difluorofenil.
[0329] U jednoj varijaciji formule III, A je piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil; i Z<1>je fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl gde bilo koji fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani bicikličniheteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupama, koji mogu da budu iste ili različite. U drugoj varijaciji, A je piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil; i Z<1>je fenil, opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupama. U drugoj varijaciji, A je piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil; i Z<1>je 5-6 člani monociklični-heteroaril ili 8-10 člani biciklični-heteroaril, gde bilo koji 5-6 člani monocikličniheteroaril ili 8-10 člani biciklični-heteroaril od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupama. U drugoj varijaciji, A je piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil; i Z<1>je 8-10 člani biciklični-heterocikl ili 9-12 člani triciklični-heterocikl gde bilo koji 8-10 člani biciklični-heterocikl ili 9-12 člani tricikličniheterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupama.
[0330] U jednoj varijaciji formule III, A je piridinil; i Z<1>je fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl gde bilo koji fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani bicikličniheterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupama, koji mogu da budu iste ili različite. U drugoj varijaciji, A je piridinil; i Z<1>je fenil, opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupama. U drugoj varijaciji, A je piridinil; i Z<1>je 5-6 člani monociklični-heteroaril ili 8-10 člani bicikličniheteroaril, gde bilo koji 5-6 člani monociklični-heteroaril ili 8-10 člani biciklični-heteroaril od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupama. U drugoj varijaciji, A je piridinil; i Z<1>je 8-10 člani biciklični-heterocikl ili 9-12 člani triciklični-heterocikl gde bilo koji 8-10 člani biciklični-heterocikl ili 9-12 člani triciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupama.
[0331] U jednoj varijaciji formule III, A je piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil; i Z<2>je (C2-C8)alkinil, 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, 3-12 člani C-vezani-heterocikl, ili -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, ili 3-12 člani C-vezani-heterocikl od Z<2>je
2
opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupama, koji mogu da budu iste ili različite, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2c>grupama, koji mogu da budu iste ili različite. U drugoj varijaciji, A je piridinil; i Z<2>je (C2-C8)alkinil, 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezaniheteroaril, 3-12 člani Cvezani-heterocikl, ili -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, ili 3-12 člani C-vezani-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupama, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2c>grupama. U drugoj varijaciji, A je pirimidinil; i Z<2>je (C2-C8)alkinil, 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, 3-12 člani C-vezani-heterocikl, ili -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, ili 3-12 člani C-vezaniheterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupama, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2c>grupama. U drugoj varijaciji, A je pirazinil; i Z<2>je (C2-C8)alkinil, 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, 3-12 člani C-vezaniheterocikl, ili -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, ili 3-12 člani C-vezani-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupama, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2c>grupama. U drugoj varijaciji, A je piridazinil; i Z<2>je (C2-C8)alkinil, 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, 3-12 člani C-vezani-heterocikl, ili -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, ili 3-12 člani C-vezaniheterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupama, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2c>grupama.
[0332] U jednoj varijaciji formule III, A je piridinil supstituisan sa jednim Z<1>ostatkom, jednim Z<2>ostatkom i bez (nula) Z<3>ostataka; i Z<2>je (C2-C8)alkinil ili aril, koji Z<2>može opciono da bude supstituisan sa kao što je obezbeđeno formulom III. U drugoj varijaciji, A je piridinil supstituisan sa jednim Z<1>ostatkom, jednim Z<2>ostatkom i bez (nula) Z<3>ostataka; i Z<2>je (C2-C8)alkinil, gde Z<2>može opciono dabude supstituisan sa kao što je obezbeđeno formulom III. U posebnoj varijaciji, A je piridinil supstituisan sa jednim Z<1>ostatkom, jednim Z<2>ostatkom na alfa položaju do atoma azota piridinskog prstena, i bez (nula) Z<3>ostataka, gde Z<2>je (C2-C8)alkinil, koji Z<2>koji može opciono da bude supstituisan sa kao što je obezbeđeno formulom III.
[0333] U jednoj varijaciji formule III, R<1>je a 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4>grupama, koji mogu da budu iste ili različite; i Z<1>je fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl gde bilo koji fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani bicikličniheterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupama, koji mogu da budu iste ili različite. U drugoj varijaciji, R<1>je 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril, gde bilo koji 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani tricikličniheteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<4>grupama; i Z<1>je fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl gde bilo koji fenil, 5-6 člani monocikličniheteroaril, 8-10 člani bicikličniheteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupama.
[0334] U jednoj varijaciji formule III, R<1>je a 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani tricikličniheteroaril, gde bilo koji 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<4>grupama, koji mogu da budu iste ili različite; i Z<1>je 8-10 člani biciklični-heteroaril ili 8-10 člani biciklični-heterocikl gde bilo koji 8-10 člani biciklični-heteroaril ili 810 člani biciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupama, koji mogu da budu iste ili različite.
[0335] U jednoj varijaciji formule III, R<1>je 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4>grupama, koji mogu da budu iste ili različite; i Z<2>je (C2-C8)alkinil, 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezaniheteroaril, 3-12 člani C-vezani-heterocikl, ili -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, ili 3-12 člani C-vezani-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupama, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2c>grupama, koji mogu da budu iste ili različite. U drugoj varijaciji, R<1>je 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril gde bilo koji 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<4>grupama; i Z<2>je (C2-C8)alkinil, 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, 3-12 člani C-vezani-heterocikl, ili -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, ili 3-12 člani C-vezani-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupama, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2c>grupom.
[0336] U jednoj varijaciji formule III, Z<1>je fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani bicikličniheteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl gde bilo koji fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupama, koji mogu da budu iste ili različite; i Z<2>je (C2-C8)alkinil, 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, 3-12 člani C-vezaniheterocikl, ili -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, ili 3-12 člani C-vezani-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupama, koje mogu da budu iste ili različite, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2c>grupama, koje mogu da budu iste ili različite.
[0337] U jednoj varijaciji formule III, Z<1>je biciklični-heteroaril opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupama, koji mogu da budu iste ili različite; i Z<2>je (C2-C8)alkinil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2c>grupama, koji mogu da budu iste ili različite.
[0338] U jednoj varijaciji formule III, R<1>je a 5-12 člani heteroaril; Z<1>je fenil, 5-6 člani monocikličniheteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani tricikličniheterocikl gde bilo koji fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>grupama, koji mogu da budu iste ili različite; i Z<2>je (C2-C8)alkinil, 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, 3-12 člani C-vezani-heterocikl, ili -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezaniheteroaril, ili 3-12 člani C-vezani-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupama, koje mogu da budu iste ili različite, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2c>grupama, koji mogu da budu iste ili različite.
[0339] U određenim izvođenjima formule III,
A je 6-člani monociklični-heteroaril sa jednim ili dva atoma azota, gde 6-člani monociklični-heteroaril je supstituisan sa jednom Z<1>grupom na prikazanom položaju, jednom Z<2>grupom, i opciono supstituisan sa 1 ili 2 Z<3>grupama, koje mogu da budu iste ili različite;
R<1>je 6-12 člani aril, 5-12 člani heteroaril, ili 3-12 člani heterocikl, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani heteroaril, ili 3-12 člani heterocikl od R<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4>grupama, koji mogu da budu iste ili različite;
4
R<2>je fenil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 halogena, koji mogu da budu isti ili različiti; svaka R<3a>i R<3b>je nezavisno H ili (C1-C3)alkil;
Z<1>je 6-12 člani aril, 5-14 člani heteroaril, ili 3-14 člani heterocikl, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-14 člani heteroaril, ili 3-14 člani heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>ili Z<1b>, koji mogu da budu isti ili različiti;
svaka Z<1a>je nezavisno okso, (C3-C7)karbocikl, halogen, -CN, -O-(C1-C8)alkil, -OC(O)R<p1>, -OC(O)NR<q1>R<r1>, -NR<q1>R<r1>, -NR<n1>COR<p1>, -NR<n1>CO2R<p1>, -NR<n1>CONR<q1>R<r1>, -NR<n1>S(O)2R<p1>’, -NR<n1>S(O)2NR<q1>R<r1>, -C(O)R<n1>, -C(O)OR<n1>, ili -C(O)NR<q1>R<r1>;
svaka Z<1b>je nezavisno (C1-C8)alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 halogena, koji mogu da budu isti ili različiti;
svaka R<n1>je nezavisno H ili (C1-C8)alkil;
svaka R<p1>je nezavisno (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monocikličniheteroaril, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monociklični-heteroaril od R<p1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 (C1-C8)alkila, koji mogu da budu isti ili različiti, i gde bilo koji (C1-C8)alkil od R<p1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 halogena, hidroksil, -O(C1-C8)alkil, ili -NR<q2>R<r2>, koji mogu da budu isti ili različiti;
svaka R<q1>i R<r1>je nezavisno H, (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, ili 3-7-člani heterocikl, gde bilo koji (C1-C8)alkil od R<q1>ili R<r1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 halogena ili -CN, koji mogu da budu isti ili različiti, ili R<q1>i R<r1>zajedno sa azotom sa kojim su povezani obrazuju 5, 6, ili 7-člani heterocikl, gde 5, 6, ili 7-člani heterocikl je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 (C1-C8)alkila, koji mogu da budu isti ili različiti;
svaka R<q2>i R<r2>je nezavisno H, (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, ili R<q2>i R<r2>zajedno sa azotom sa kojim su povezani obrazuju 5, 6, ili 7-člani heterocikl;
Z<2>je (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, 3-12 člani C-vezaniheterocikl, -C(O)R<n3>, ili -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, ili 3-12 člani C-vezani-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupama, koje mogu da budu iste ili različite, i gde bilo koji (C2-C8)alkenil ili (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<2c>grupama, koji mogu da budu iste ili različite;
svaka R<n3>je nezavisno H ili (C1-C4)alkil;
svaka R<q3>i R<r3>je nezavisno H ili (C1-C4)alkil;
svaka Z<2b>je nezavisno okso, (C1-C4)alkil, (C1-C4)heteroalkil ili (C1-C4)haloalkil;
svaka Z<2c>je nezavisno okso, halogen, -CN, -OR<n4>, NR<q4>R<r4>, -NR<n4>COR<p4>, -NR<n4>CO2R<p4>, -NR<n4>S(O)2R<p4>, -C(O)R<n4>, -C(O)OR<n4>ili -C(O)NR<q4>R<r4>
;svaka R<n4>je nezavisno H, (C1-C4)alkil, ili (C1-C4)heteroalkil; svaka R<p4>je nezavisno (C1-C8)alkil;
svaka R<q4>i R<r4>je nezavisno H, (C1-C4)alkil, ili (C1-C4)heteroalkil;
svaka Z<3>je nezavisno a (C1-C4)heteroalkil ili halogen; svaka Z<4>je nezavisno okso, (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, halogen, -CN, -OR<n5>, -NR<q5>R<r5>, -NR<n5>COR<p5>, -NR<n5>CO2R<p5>, -C(O)R<n5>, -C(O)OR<n5>, ili -C(O)NR<q5>R<r5>, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl ili (C1-C8)alkil od Z<4>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4a>grupama, koji mogu da budu iste ili različite;
svaka Z<4a>je nezavisno halogen, -CN, ili -OR<n6>; i svaka R<n5>, R<p5>, R<q5>, R<r5>, i R<n6>je nezavisno H ili (C1-C4)alkil.
[0340] U određenim izvođenjima formule III,
A<1>je CH, C-Z<3>, ili azot;
A<2>je CH ili azot;
R<1>je 6-12 člani aril, 5-12 člani heteroaril, ili 3-12 člani heterocikl, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani heteroaril, ili 3-12 člani heterocikl od R<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4>grupama, koji mogu da budu iste ili različite;
svaka R<3a>i R<3b>je nezavisno H ili (C1-C3)alkil;
Z<1>je 6-12 člani aril, 5-14 člani heteroaril, ili 3-14 člani heterocikl, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-14 člani heteroaril, ili 3-14 člani heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>ili Z<1b>, koji mogu da budu isti ili različiti;
svaki Z<1a>je nezavisno okso, (C3-C7)karbocikl, halogen, -CN, -O-(C1-C8)alkil, -OC(O)R<p1>, -OC(O)NR<q1>R<r1>, -NR<q1>R<r1>, -NR<n1>COR<p1>, -NR<n1>CO2R<p1>, -NR<n1>CONR<q1>R<r1>, -NR<n1>S(O)2R<P1>, -NR<n1>S(O)2NR<q1>R<r1>, -C(O)R<n1>,-C(O)OR<n1>, ili -C(O)NR<q1>R<r1>;
svaki Z<1b>je nezavisno (C1-C8)alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 halogena, koji mogu da budu isti ili različiti;
svaki R<n1>je nezavisno H ili (C1-C8)alkil;
svaki R<p1>je nezavisno (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monocikličniheteroaril, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monociklični-heteroaril od R<p1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 (C1-C8)alkil, koji mogu da budu isti ili različiti, i gde bilo koji (C1-C8)alkil od R<p1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 halogena, hidroksil, -O(C1-C8)alkil, ili -NR<q2>R<r2>, koji mogu da budu isti ili različiti;
svaki R<q1>i R<r1>je nezavisno H, (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, ili 3-7-člani heterocikl, gde bilo koji (C1-C8)alkil od R<q1>ili R<r1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 halogena ili -CN, koji mogu da budu isti ili različiti, ili R<q1>i R<r1>zajedno sa azotom za kog su vezani obrazuju 5, 6, ili 7-člani heterocikl, gde 5, 6, ili 7-člani heterocikl je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 (C1-C8)alkil, koji mogu da budu isti ili različiti;
svaka R<q2>i R<r2>je nezavisno H, (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, ili R<q2>i R<r2>zajedno sa azotom za kog su vezani obrazuju 5, 6, ili 7-člani heterocikl; Z<2>je (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, 3-12 člani C-vezaniheterocikl, -C(O)R<n3>, ili -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril, ili 3-12 člani C-vezani-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupama, koje mogu da budu iste ili različiti, i gde bilo koji (C2-C8)alkenil ili (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<2c>grupama, koje mogu da budu iste ili različiti;
svaka R<n3>je nezavisno H ili (C1-C4)alkil;
svaka R<q3>i R<r3>je nezavisno H ili (C1-C4)alkil;
svaka Z<2b>je nezavisno okso, (C1-C4)alkil, (C1-C4)heteroalkil ili (C1-C4)haloalkil;
svaka Z<2c>je nezavisno okso, halogen, -CN, -OR<n4>, NR<q4>R<r4>, -NR<n4>COR<p4>,-NR<n4>CO2R<p4>, -NR<n4>S(O)2R<p4>, -C(O)R<n4>, -C(O)OR<n4>ili -C(O)NR<q4>R<r4>
;
svaka R<n4>je nezavisno H, (C 4
1-C4)alkil, ili (C1-C4)heteroalkil; svaka R<p4>je nezavisno (C1-C8)alkil; svaka Rq i R<r4>je nezavisno H, (C1-C4)alkil, ili (C1-C4)heteroalkil;
Z<3>je nezavisno a (C1-C4)heteroalkil ili halogen;
svaka Z<4>je nezavisno okso, (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, halogen, -CN, -OR<n5>, -NR<q5>R<r5>, -NR<n5>COR<p5>, -NR<n5>CO2R<p5>, -C(O)R<n5>, -C(O)OR<n5>, ili -C(O)NR<q5>R<r5>, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl ili (C1-C8)alkil od Z<4>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4a>grupama, koje mogu da budu iste ili različite;
svaka Z<4a>je nezavisno halogen, -CN, ili -OR<n6>; i svaka R<n5>, R<p5>, R<q5>, R<r5>, i R<n6>je nezavisno H ili (C1-C4)alkil; svaka Z<5>je nezavisno halogen, koji koji može da bude isti ili različit; i n je 0,1, 2, ili 3.
[0341] U jednom izvođenju jedinjenje formule I se bira od:
i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0342] U određenim izvođenjima, jedinjenje je:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0343] U određenim izvođenjima, jedinjenje je:
[0344] U određenim izvođenjima, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je:
�
�
�
[0345] U određenim izvođenjima jedinjenje je:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0346] U određenim izvođenjima jedinjenje je:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0347] U određenim izvođenjima jedinjenje je:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0348] U određenim izvođenjima jedinjenje je:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0349] U određenim izvođenjima jedinjenje je:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0350] U određenim izvođenjima jedinjenje je:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Opšti sintetički postupci
[0351] Sledeće šeme opisuju postupke koji su korisni za dobijanje jedinjenja formule I. Sledeće šeme slično opisuju postupke koji su korisni za dobijanje jedinjenja formule III.
1
Šema 1
[0352] Šema 1 opisuje opšti stereoselektivni način koji se koristi za dobijanje jedinjenja formule I. Šema se takođe može koristiti za dobijanje jedinjenja formule III. Heteroaril kiseline formule A1 (gde X predstavlja diverzibilnu hemijsku grupu kao što je NH2, SH, ili halogen koji su pogodno zaštićeni) su konvertovani u odgovarajuće aldehide zatim kondenzovani sa hiralnim dodatkom da se dobije stereoselectivna adicija nukleofilnog reagensa. U Šemi 1 je predstavljena konverzija heteroarilne kiseline A1 koja sadrži dve diverzibilne funkcionalne grupe (Npr., X i Br) u odgovarajući aldehid. Zatim sledi kondenzacija aldehida A3 sa (S) terc-butan sulfinamidom i dodavanje Grignjarevog reagensa sa se dobije A5 i A6 obogaćen u A5. Smeša se razdvaja hromatografijom na koloni od silika gela da se dobiju diastereoizomeri u čistom obliku. Uklanjanje dodatnog sredstva obezbeđuje amine A7 i A8 koji su kuplovani sa različitim karboksilnim kisleinama da se dobiju heteroarilna jedinjenja formula A9 i A10. Diverzifikacija A9 i A10 se postiže različitim postupcima uključujući alkilaciju, acilaciju, cijanaciju, nukleofino aromatično izmeštanje, i reakcije ukrštenog kuplovanja katalizovane metalom kao što je Suzuki kupolovanje, Buchwald-Hartwig tip kuplovanja, i Sonogashira kuplovanje.
[0353] Šema 2 opisuje opšti stereoselektivni način koji može da se koristi za dobijanje jedinjenja formule I i III.
2
Šema 2
različiti uslovi različiti uslovi HCl ili TFA
[0354] U Šemi 2 je predstavljena zaštita amina A7 do jedinjenja formule B1. Zatim sledi konverzija od Br do odgovarajuće boronske kiseline. Diverzifikacija funkcionalne grupe X i boronske kiseline je postignuta različitim postupcima uključujući alkilaciju, acilaciju, cijanaciju, nukleofilno aromatično izmeštanje, i reakciju ukrštenog kuplovanja katalizovanu metalom kao što je Suzuki kupolovanje, Buchwald-Hartwig tip kuplovanja, i Sonogashira kuplovanje, da se obezbede jedinjenjenja formule B3 i B4. Uklanjanje zaštite koje sledi obrazovanje amida sa različitim karboksilnim kiselinama obezbeđuje jedinjenja formule I.
Kombinovana terapija
[0355] U jednom izvođenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava koji su pogodni za lečenje HIV infekcije, za upotrebu u postupku lečenja HIV infekcije.
[0356] Jedinjenje kao što je ovde prikazano (nor., jedinjenje bilo koje formule I i III ili njihove farmaceutski prihvatljive soli) može da se kombinuje sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava u bilo kom doznom obliku jedinjenja (npr., od 50 mg do 300 mg jedinjenja).
[0357] U jednom izvođenju, obezbeđeno jedinjenje koje se ovde prikazuje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom jednog ili više dodatnih terapeutski efikasnih sredstava, za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije HIV infekcije kod ljudi koji imaju ili se nalaze u riziku dobijanja infekcije.
[0358] U jednom izvođenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim terapeutskim sredstvom, i farmaceutski prihvatljivim nosačem. Na primer, terapeutsko sredstvo koje se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem koje je ovde prikazano može da bude bilo koje anti-HIV sredstvo.
[0359] U jednom izvođenju, obezbeđena su kombinovana farmaceutska sredstva koja sadrže jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava.
[0360] Jedno izvođenje obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim treapeutskim sredstvom, i farmaceutski prihvatljivi nosač. U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo može da bude anti-HIV sredstvo. Na primer, u nekim izvođenjima, dodatno terapeutsko sredstvo se bira iz grupe koja se sastoji iz jedinjenja koja inhibiraju HIV proteazu (HIV proteazni inhibitori), ne-nukleozidnih inhibitora HIV reverze transkriptaze, nukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, nukleotidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, inhibitora HIV integraze, inhibitora ne-katalitičkog mesta (ili alosteričnog) HIV integraze, inhibitora ulaza (npr., CCR5 inhibitora, gp41 inhibitora (tj., inhibitora spajanja) i inhibitora vezivanja za CD4), CKSCR4 inhibitora, gp120 inhibitora, inhibitora G6PD i NADH-oksidaze, inhibitora polimerizacije kapsida ili jedinjenja koja narušavaju strukturu kapsida kao što su ona koja su prikazana u US 2013/0165489 (University of Pennsylvania), i WO 2013/006792 (Pharma Resources), farmakokinetički pojačivači, i drugi lekovi za lečenje HIV-a, i njihove kombinacije.
[0361] U daljim izvođenjima, dodatno terapeutsko sredstvo je odabrano od jednog ili više od:
(1) inhibitora HIV proteaze koji se bira iz grupe koja se sastoji od amprenavira, atazanavira, fosamprenavira, indinavira, lopinavira, ritonavira, nelfinavira, saquinavira, tipranavira, brecanavira, darunavira, TMC-126, TMC-114, mozenavira (DMP450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385KS, DG17, PPL-100, DG35, i AG 1859;
(2) ne-nukleozidnih ili ne-nukleotidnih ihnibitora HIV reverzne transkriptaze koji se biraju iz grupe koja se sastoji iz kapravirina, emivirina, delaviridina, efavirenza, nevirapina, (+) kalanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, rilpivirena, BILR 355 BS, VRKS 840773, lersivirina (UK-453061), RDEA806, KM023 i MK-1439;
(3) nukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze koji se biraju iz grupe koja se sastoji od zidovudina, emtricitabina, didanozina, stavudina, zalcitabina, lamivudina, abakavira, amdoksovira, elvucitabina, alovudina, MIV-210, 6-FTC, Dd4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudin tidoksila, apricitibina (AVKS754), amdoksovira, KP-1461, GS-9131 (Gilead Sciences) i fosalvudin tidoksila (prethodno HDP 99.0003);
(4) HIV nukleotidnih ihnibitora reverzne transkriptaze oji se biraju iz grupe koja se sastoji iztenodovir, tenodovir dizoproksil fumarata, tenodovir dizoproksil hemifumarate, tenodovir dizoproksil, tenodovir alafenamid fumarate, tenodovir alafenamid hemifumarate, tenodovir alafenamid, GS-
4
7340 (Gilead Sciences), GS-9148 (Gilead Sciences), adefovir, adefovir dipivoksil, CMKS-001 (Chimeriks) ili CMKS-157 (Chimeriks);
(5) inhibitora HIV integraze koji se biraju iz grupe koja obuhvata kurkumin, derivate kurkumina, cikoričnu kiselinu, derivate cikorične kiseline, 3,5-dicafeoilhininske kiseline, derivate 3,5-dikafeoilhininske kiseline, aurintrikarboksilne kiseline, derivate aurintrikarboksilne kiseline, fenetil estra kafeinske kiseline, derivate fenetil estra kafeinske kiseline, tirfostin, derivate trifostina, kvecertin, derivate kvercetina, S-1360, AR-177, L-870812, i L-870810, raltegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, BA 011, elvitegravir, dolutegravir i GSK-744;
(6) ne-katalitičkog mesta HIV-a, ili alosteričnog, inhibitora integraze (NCINI) uključujući, ali bez ograničenja, BI-224436, CKS0516, CKS05045, CKS14442, jedinjenja koja su prikazana u WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2012/003497 (Gilead Sciences), WO 2012/003498 (Gilead Sciences);
(7) gp41 inhibitora koji se biraju iz grupe koja obuhvata enfuvirtid, sifuvirtid, albuvirtid, FB006M, i TRI-1144;
(8) CKSCR4 inhibitora AMD-070;
(9) SP01A inhibitora ulaza;
(10) gp120 inhibitor BMS-488043;
(11) imunitin inhibitora G6PD i NADH-oksidaze;
(12) inhibitora CCR5 koji se biraju iz grupe koja obuhvata aplavirok, vikrivirok, maravirok, cenikrivirok, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer), i CCRSmAb004;
(13) inhibitora vezivanja za CD4 koji se biraju iz grupe koja se sastoji od ibalizumaba (TMB-355) i BMS-068 (BMS663068);
(14) farmakokinetičkih pojačivača koji se biraju iz grupe koja se sastoji od kobicistata, ritonavira, i SPI-452; i
(15) drugih lekovi za lečenje HIV-a biraju se iz grupe koja obuhvata BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNKS355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), HRG214, VGKS-410, KD-247, AMZ 0026, CIT 99007A221 HIV, DEBIO-025, BAI 50-4798, MDKS010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, i PA-1050040 (PA-040).
[0362] U određenim izvođenjima jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kombinuje se sa dva, tri, četiri ili više dodatnih terapeutskih sredstava. U određenim izvođenjima jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kombinuje se sa dva dodatna terapeutska sredstva. U drugim izvođenjima, jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kombinuje se sa tri dodatna terapeutska sredstva. U daljim izvođenjima, jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kombinuje se sa četiri dodatna terapeutska sredstva. Dve, tri četiri klase terapeutskih sredstva, ili mogu da se izaberu iz različitih klasa terapeutskih sredstava. U specifičnom izvođenju, jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kombinuje se sa nukleotidnim inhibitorom HIV reverzne transkriptaze i ne-nukleozidnim inhibitorom HIV reverzne transkriptaze. U drugom specifičnom izvođenju, jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kombinuje se sa nukleotidnim inhibitorom HIV reverzne transkriptaze, i jedinjenjem koje inhibira HIV proteazu. U daljem izvođenju, jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kombinuje se sa nukleotidnim inhibitorom HIV reverzne transkriptaze, ne-nukleozidnim inhibitorom HIV reverzne transkriptaze, i jedinjenjem koj inhibira HIV proteazu. U dodatnm izvođenju, jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kombinuje se sa nukleotidnim inhibitorom HIV reverzne transkriptaze, ne-nukleozidnim inhibitorom HIV reverzne transkriptaze, i farmakokinetičkim pojačivačem.
[0363] U specifičnom izvođenju, jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je kombinovana sa tenodovirom, tenodovir dizoproksil fumaratom, tenodovir dizoproksil hemifumaratom, tenodovir dizoproksilom, tenodovir alafenamid fumaratom, tenodovir alafenamid hemifumaratom, ili tenodovir alafenamidom. U drugom specifičnom izvođenju, jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je kombinovana sa tenodovir dizoproksil fumaratom, tenodovir dizoproksil hemifumaratom, ili tenodovir alafenamidom. U specifičnom izvođenju, jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je kombinovana sa emtricitibinom, abakavirom ili lamivudinom.
[0364] U specifičnom izvođenju, jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je kombinovana sa jednim od: tenodovirom, tenodovir dizoproksil fumaratom, tenodovir dizoproksil hemifumaratom, tenodovir dizoproksilom, tenodovir alafenamid fumaratom, tenodovir alafenamid hemifumaratom, ili tenodovir alafenamidom i jednim od: emtricitibinom, abakavirom ili lamivudinom. U specifičnom izvođenju, jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je kombinovana sa jednim od: tenodovir dizoproksil fumaratom, tenodovir dizoproksil hemifumaratom, tenodovir alafenamid fumaratom, ili tenodovir alafenamidom i jednim od: emtricitibinom ili abakavirom.
[0365] U nekim izvođenjima, jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je kombinovana sa 5-30 mg tenodovir alafenamid fumarata, tenodovir alafenamid hemifumarata, ili tenodovir alafenamida i 200 mg emtricitabina. U nekim izvođenjima, jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je kombinovana sa 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; ili 10-30 mg tenodovir alafenamid fumarata, tenodovir alafenamid hemifumarata, ili tenodovir alafenamida i 200 mg emtricitabina. U nekim izvođenjima, jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je kombinovano sa 10 mg tenodovir alafenamid fumarata, tenodovir alafenamid hemifumarata, ili tenodovir alafenamidom i 200 mg emtricitabina. U nekim izvođenjima, jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je kombinovano sa 25 mg tenodovir alafenamid fumarata, tenodovir alafenamid hemifumaratom, ili tenodovir alafenamidom i 200 mg emtricitabina. Jedinjenje koje je ovde prikazano (npr., jedinjenje bilo kojih formula I i III ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) može da se kombinuje sa sredstvima koja su ovde obezbeđena u bilo kojoj doznoj količini jedinjenja (npr., od 50 mg do 300 mg jedinjenja) isto kao da je svaka kombinacija doza specifično i zasebno navedena.
[0366] U nekim izvođenjima, jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kombinuje se sa 200-400 mg tenodovir dizoproksil fumarata, tenodovir dizoproksil hemifumarata, ili tenodovir dizoproksilom i 200 mg emtricitabinom. U nekim izvođenjima, jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kombinuje se sa 200-250; 200-300; 200-350; 250-350; 250-400; 350-400; 300-400; ili 250-400 mg tenodovir dizoproksil fumarata, tenodovir dizoproksil hemifumarata, ili tenodovir dizoproksilom i 200 mg emtricitabina. U nekim izvođenjima, jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kombinuje se sa 300 mg tenodovir dizoproksil fumarata, tenodovir dizoproksil hemifumarata, ili tenodovir dizoproksilom i 200 mg emtricitabina. Jedinjenje kao što je ovde prikazano (npr., jedinjenje bilo kojih fomula I i III ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) može da se kombinuje sa sredstvima koja su ovde obezbeđena u bilo kojoj doznoj količini jedinjenja (npr., od 50 mg do 300 mg jedinjenja) isto kao što se svaka kombinacija doza specifično i zasebno navodi.
[0367] U nekim izvođenjima, jedno ili više jedinjenja koja su ovde prikazana kombinuju se sa jednim ili više drugih aktivnih terapeutskih sredstava u jediničnom doznom obliku za istovremeno ili sekvencijalno davanje pacijentu. U određenim izvođenjima obezbeđena je farmaceutska kompozicija uključujući jedno ili više jedinjenje koje je ovde prikazano kombinovano sa jednim ili više drugih aktivnih terapeutskih sredstava. U određenim izvođenjima jedinjenja koja su ovde prikazana se kombinuju sa jednim ili više drugih aktivnih terapeutskih sredstva u čvrstom doznom obliku. Kombinovana terapija može da se daje u istovremenom ili sekvencijalnom režimu. Kada se sekvencijalno daje, kombinacija može da se primenjuje kroz dva ili više davanja.
[0368] U nekim izvođenjima, jedno ili više jedinjenja koja su ovde prikazana se istovremeno daju sa jednim ili više drugih aktivnih terapeutskih sredstava. Istovremeno davanje sa jednim ili više drugih aktivnih terapeutskih sredstava generalno se odnosi na istovremeno ili sekvencijalno davanje jedinjenja koje je ovde prikazano i jednog ili više drugih aktivnih terapeutskih sredstava, kao što su terapeutski efikasne količine koje su ovde prikazane i jedno ili više drugih aktivnih terapeutskih sredstava koji se zajedno nalaze u telu pacijenta.
[0369] U još drugom izvođenju, predmetna prijava obezbeđuje jedinjenje koje je ovde prikazano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa terapeuski efikasnom količinom jednog ili više dodatnih terapeutskih aktivnih sredstava kao što su oni koji su prikazani u tekstu iznad, za upotrebu u postupku lečenja HIV infekcije.
Farmaceutske Formulacije
[0370] Jedinjenja koja su ovde prikazana formulisana su sa konvencionalnim nosačima (npr., inaktivnim sastojkom ili materijalom ekscipijenta) koji će biti odabrani u skladu sa uobičajenom praksom. Tablete će sadržati ekscipijense uključujući glidante, sredstva za punjenje, sredstva za povezivanje i slično. Vodene formulacije se pripremaju u sterilnom obliku, i kada su namenjene za davanje bilo kojim osim oralnim načinom davanja, generalno su izotonična. Sve formulacije opciono sadrže ekscipijense kao što su oni koji su predstavljeni u Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986). Ekscipijenti uključuju askorbinsku kiselinu i druge antioksidanse, sredstva za heliranje kao što je EDTA, ugljenihidrati kao što je dekstrin, hidroksialkilceluloza, hidroksialkilmetilceluloza, stearinska kiselina i slično. Jedno izvođenje obezbeđuje formulaciju u čvrstom doznom obliku uključujući čvrsti oralni dozni oblik. pH formulacija ima opseg od oko 3 do oko 11, ali obično je oko 7 do 10.
[0371] Pored toga što je moguće pojedinačno davanje aktivnih sastojaka, može biti poželjno da se prestave u obliku farmaceutskih formulacija (kompozicija). Formulacije pronalaska, i za veterinarsku i za humanu upotrebu, sadrže najmanje jedan aktivni sastojak, kao što se definiše u tekstu iznad, zajedno sa jednim ili više prihvatljvih nosača i opciono drugim terapeutskim sastojcima. Nosač(i) mora da bude "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije i fiziološki neškodljiv za primaoca.
[0372] Formulacije uključuju one koje su pogodne za gore navedene načine davanja. Formulacije mogu pogodno da budu predstavljene u jediničnom doznom obliku i mogu da se pripreme bilo kojim postupcima koji su dobro poznati u farmaceutskoj oblasti tehnike. Postupci i formulacije generalno mogu da se nađu u Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Takvi postupci obuhvataju korak dovođenja u kontakt aktivnog sastojka sa inaktivnim sastojcima (npr., nosačem, farmaceutskim ekscipijentima, itd.) koji sadrži jedan ili više dodatnih sastojaka. Generalno, fromulacije se dobijaju jednakim i bliskim povezivanjem aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili fino podeljenim nosačima u čvrstom obliku ili sa oba, i zatim, po potrebi, oblikovanjem proizvoda.
[0373] Formulacije koje se ovde opisuju koje su pogodne za oralno davanje mogu da budu predstavljene kao diskretne jedinice uključujući ali bez ograničenja kapsule, kesice ili tablete što svaka sadrži prethodno određenu količini aktivnog sastojka.
[0374] Farmaceutske kompozicije koje su ovde prikazane sadrže jedno ili više jedinjenja koji su ovde prikazani zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivim nosačima ili ekscipijentima i opciono drugim terapeutskim sredstvima. Farmaceutske formualcije koje sadrže aktivni sastojak mogu da budu u bilo kom pogodnom obliku za namenjeni način davanja. Kada se na primer, koriste za oralnu upotrebu, mogu da se pripreme tablete, pastile, lozenge, vodene ili uljane suspenzije, disperzivni prahovi ili granule, emulzije, tvrde ili meke kapsule, sirupi ili eliksiri. Kompozicije koje su namenjene za oralnu upotrebu mogu da se pripreme prema bilo kom postupku koji je poznat iz oblasti tehnike za dobijenaje farmaceutskih kompozicija i takvih kompozicija koje mogu da sadrže jedno ili više sredstava uključujući zaslađivače, sredstva za davanje ukusa, sredstva za davanje boje i konzervanse, da bi se obezbedio ukusan preparat. Prihvatljive su tablete koje sadrže aktivni sastojak u smeši sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom koji pogodni za dobijanje tableta. Ovi ekscipijenti mogu da budu, na primer, inertni rastvarači, kao što je kalcijum ili natrijum karbonat, laktoza, laktoza monohidrat, natrijum kroskarmelona, povidon, kalcijum ili natrijum fosfat; sredstva za granulaciju i dezintegraciju, kao što j ekukuruzni skrob, ili alginska kiselina; sredstva za povezivanje, kao što je celuloza, mikrokristalna celuloza, skrob, želatin ili akacija; i sredstava za vlaženje, kao što je magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu da budu neobložene ili mogu da budu obložene poznatim postupcima uključujući mikroinkapsulaciju da bi se odložila dezintegracija i adsorpcija u gastrointestinalnom traktu i prema tome obezbedilo odloženo delovanje tokom dužeg perioda. Na primer, može da se koristi material koji odlaže vreme kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat pojedinačno ili u obliku voska.
[0375] Količina aktivnog sastojka koja se kombinuje sa inaktivnim sastojcima da se proizvede dozni oblik varira u zavisnosti od domaćina koji se leči i posebnog načina davanja. Na primer, u nekim izvođenjima, dozni oblik koji je namenjen za oralno davanje ljudima sadrži približno 1 do 1000 mg aktivnog materijala formulisanog sa odgovarajućom i pogodnom količinom materijala nosača (npr., inaktivnog sastojka ili materijala ekscipijenata). U nekim izvođenjima, dozni oblik (npr., za oralno davanje ljudima) sadrži: od 10 mg do 1000 mg ili od 50 mg do 1000 mg ili od 100 mg do 1000 mg ili od 200 mg do 1000 mg ili od 300 mg do 1000 mg ili od 10 mg do 800 mg ili od 10 mg do 600 mg ili od 10 mg do 500 mg ili od 10 mg do 400 mg ili od 10 mg do 300 mg ili od 50 mg do 800 mg ili od 100 mg do 600 mg ili od 150 mg do 500 mg ili od 200 mg do 400 mg ili od 50 mg do 500 mg ili od 10 mg do 300 mg ili od 50 mg do 300 mg ili od 10 mg do 200 mg ili od 50 mg do 200 mg ili od 100 mg do 300 mg ili od 100 mg do 200 mg ili od 200 mg do 300 mg aktivnog materijala (npr., jedinjenje bilo koje formule I ili III). Unekim izvođenjima, dozni oblik za oralno davanje ljudima sadrži najmanje bilo koji od 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250 ili 300 mg i ne više od 500 ili 800 ili 1000 mg aktivnog materijala (npr., najmanje 50 mg do ne više od 500 mg). U nekim izvođenjima, dozni oblik za oralno davanje ljudima sadrži najmanje bilo koji od 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250 ili 300 mg ili ne više od 500 ili 800 ili 1000 mg aktivnog materijala. U nekim izvođenjima, dozni oblik za oralno davanje ljudima sadrži bilo koji od 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, ili 1000 mg aktivnog materijala. Razume se da dozni oblik u količini koja je ovde obezbeđena može da se daje pacijentu (npr., čoveku kome je potrebno) u skladu sa ovde obezbeđenim doznim režimom, kao što je doziranje jednom dnevno, dva puta ili tri puta dnevno. U jednom aspektu, dozni režim obezbeđuje davanje od najmanje 10 mg i ne više od 1,000 mg od aktivnog materijala (npr., jedinjenje bilo koje formule I ili III) dnevno, i razume se da količina može da se obezbedi u bilo kom pogodnom doznom obliku i količini (npr., 500 mg dva puta dnevno ili 1,000 mg jednom dnevno može da obezbedi istu količinu od 1,000 mg/danu doziranja). Pronalazak obuhvata doziranje jednom dnevno (npr., čoveku kome je potrebno) doznog oblika jedinjenja (npr., jedinjenja bilo kojih formula I ili III) koje sadrže najmanje 50 mg i ne više od 300 mg jedinjenja. U određenim izvođenjima material nosača se razlikuje od oko 5 do oko 95% ukupnih kompozicija (masa:masa).
[0376] Treba razumeti pored gore pomenutih sastojaka formulacija pronalaska mogu da se uključe druga sredstva konvencionalna u oblasti tehnike u odnosu na tip formulacije koja u pitanju, na primer one koje su pogodne za oralno davanje mogu da uključe sredstva za davanje arome.
[0377] Pronalazak dalje obezbeđuje veterinarske kompozicije koje sadrže najmanje jedan aktivni sastojak kao što se definiše u tekstu iznad zajedno sa veterinarskim nosačem.
[0378] Veterinarski nosači su materijali koji su korisni za svrhi davanja kompozicije i mogu da budu čvrsti, tečni ili gasoviti materijali koji su na drugi način inertni ili prihvatljivi u veterinarkoj oblasti tehnike i kompatibilni su sa aktivnim agensom. Ove veterinarske kompozicije mogu da se daju oralno, parenteralno ili na bilo koji drugi poželjni način.
[0379] Efiksana doza aktivnog sastojka zavisi najmanje od prirode stanja koje se leči, toksičnosti, u zavisnosti od toga da li se jedinjenje koristi profilaktički (u nižim dozama), načina isporuke, i farmaceutske formulacije, i biće određena od strane lekara upotrebom studija povećanja konvencionalnih doza.
Načini davanja
[0380] Jedno ili više jedinjenja koja su ovde prikazana (koja se ovde navode kao aktivni sastojci) daju se na bilo koji odgovarajući način u zavisnosti od stanja koje treba da se leči. Pogodni načini uključuju oralni, rektalni, nazalni, topikalni (uključujući bukalni i sublingvalni), vaginalni i parenteralni (uključujući subkutani, intramuskularni, intravenozni, intradermalni, intratekalni i epiduralni), i slično. Razume se da poželjni način davanja može da se razlikuje na primer u zavisnosti od stanja recipijenta. Prednost jedinjenja koja su ovde prikazana je to da su oralno biodostupna i mogu oralno da se doziraju.
Dozni Režim
[0381] Jedinjenje, kao što je jedinjenje bilo kojih formula I i III, može da se daje pojedincu u skladu sa efikasnim doznim režimom u željenom vremenskom periodu ili trajanju, kao što je najmanje oko jednom mesečno, najmanje oko 2 meseca, najmanje oko 3 meseca, najmanje oko 6 meseci, ili najmanje oko 12 meseci ili duže. U jednoj varijaciji, jedinjenje se daje na dnevnom ili intermitentnom rasporedu tokom trajanja života pojedinca.
[0382] Doza ili učestalost doziranja jedinjenja bilo kojih formula I i III može da se prilagodi u toku trajanja tretmana, npr., na osnovu procene lekara koji daje tretman.
[0383] Jedinjenje može da se daje pojedincu (npr., čoveku) u efikasnoj količini. U jednom aspektu, jedinjenje se daje jednom dnevno. U jednom aspektu, jedinjenje se daje dva puta dnevno. U jednom aspektu, jedinjenje se daje tri puta dnevno. Razume se da jedinjenje može da se daje u bilo kojoj doznoj količini koja je ovde obezbeđena, tako da dozna količina koja obezbeđuje najmanje 10 mg/danu doze i ne više od 1,000 mg/danu doze. Obuhvaćeno je oralno doziranje jednom dnevno, kao što je davanje doznog oblika koji sadrži od 50 mg do 300 mg jedinjenja.
[0384] Antivirusna svojstva jedinjenja pronalaska mogu da se odrede korišćenjem Testa A u tekstu ispod.
Test A: Antivirusni test kod MT4 Ćelija
[0385] Za antivirusni test, 40 µL koncentracije koja je potrebna da se postigne finalna efektivna IX test koncentraacija 3strukog serijski razblaženog jedinjenja u medijumu kulture sa 10% FBS se dodaje u svaki bunarić u ploču koja sadrži 384 bunarića (10 koncentracija) u kvadruplikatu. Zatim se MT-4 ćelije mešaju sa HIV-IIIb na m.o.i od 0,003 u trajanju od 1 sat, nakon čega se 35 µL smeše virusa/u ćelijskoj smeši (2000 ćelija) odmah dodaje u svaki bunarić koji sadrži 40 µL razblaženog jedinjenja. Ploče se zatim inkubiraju na 37°C 5 dana. Nakon 5 dana inkubacije, 25 µl 2X koncentrovanog CellTiter-Glo™ Reagent (katalog # G7571, Promega Biosciences, Inc., Madizon, WI) se dodaje u svaki bunarić koji sadrži MT-4 ćelije. Liziranje ćelija se izvodi na sobnoj temperaturi 10 min i zatim se očitava hemiluminiscencija. EC50 vrednosti se računaju kao koncentracija jedinjenja koja dovodi do 50% smanjenja u signalu luminiscencije, što predstavlja meru replikacije HIV-1. U tabeli ispid je prikazan procenat inhibicije virusom indukovanog ćelijskog ubijanja izračunat sa krive doznog odgovora za 2 µM i 0.2 µM koncentracije leka.
Test B: Test Citotoksičnosti
[0386] Citotoksičnost jedinjenja i odgovarajuće CC50 vrednosti se određuju upotrebom istog protokola kao što se opisuje u antivirusnom testu (Test A) osim toga što se koriste neinficirane ćelije.
[0387] Jedinjenja predmentog pronalaska ispoljavaju antivirusnu aktivnost (Test A) kao što je predstavljeno u tabeli ispod. U tekstu ispod su prikazane vrednosti koje odgovaraju CC50 i procenat inhibicije virusom indukovanog ćelijskog ubijanja u prisustvu 2 µM i 0,2 µM koncentracije leka.
1
11 (nastavak)
12 (nastavak)
1 (nastavak)
14 (nastavak)
1 (nastavak)
[0388] Gore navedeni podaci predstavljaju srednju vrednost tokom vremena za svaki test za svako jedinjenje. Za određena jedinjenja, tokom trajanja projekta izvedeni su brojni testovi. Prema tome, podaci koji su prijavljeni u tabelama uključuju podatke kojei su prijavljeni u prioritetnom dokumentu, kao i podatke iz testova koji se rade u međuvremenu. U gore navedenoj tabeli, vrednosti procenta inhibicije su normalizovane sa 100% gde izračunavanje procenta inhibicije ima za rezultat vrednost koja je veća od 100.
[0389] U jednom izvođenju, jedinjenja pokazuju > 10% inhibicije na 2 µM. U jednom izvođenju, jedinjenja pokazuju >30% inhibicije na 2 µM. U jednom izvođenju, jedinjenja pokazuju >50% inhibicije na 2 µM. U jednom izvođenju, jedinjenja pokazuju >70% inhibicije na 2 µM. U jednom izvođenju, jedinjenja pokazuju >75% inhibicije na 2 µM. U jednom izvođenju, jedinjenja pokazuju >80% inhibicije na 2 µM. U jednom izvođenju, jedinjenja pokazuju >85% inhibicije na 2 µM. U jednom izvođenju, jedinjenja pokazuju >90% inhibicije na 2 µM. U jednom izvođenju, jedinjenja pokazuju >95% inhibicije na 2 µM. Razume se da jedinjenja koja su ovde prikazana mogu da se grupišu prema njihovom % inhibicije kao što se opisuje u tekstu iznad.
[0390] U jednom izvođenju, jedinjenja pokazuju >10% inhibicije na 0,2 µM. U jednom izvođenju, jedinjenja pokazuju >30% inhibicije na 0,2 µM. U jednom izvođenju, jedinjenja pokazuju >50% inhibicije na 0,2 µM. U jednom izvođenju, jedinjenja pokazuju >70% inhibicije na 0,2 µM. U jednom izvođenju, jedinjenja pokazuju >75% inhibicije na 0,2 µM. U jednom izvođenju, jedinjenja pokazuju >80% inhibicije na 0,2 µM. U jednom izvođenju, jedinjenja pokazuju >85% inhibicije na 0,2 µM. U jednom izvođenju, jedinjenja pokazuju >90% inhibicije na 0,2 µM. U jednom izvođenju, jedinjenja pokazuju >95% inhibicije na 0,2 µM. Razume se da jedinjenja koja su ovde prikazana mogu da se grupišu prema njihovom % inhibicije kao što se opisuje u tekstu iznad .
[0391] U jednoj varijaciji, jedinjenje je bilo koje formule koja je ovde obezbeđena, gde jedinjenje ispoljava od 85%100% inhibicije virusom indukovanog ćelijskog ubijanja na 2 µM. U jednoj varijaciji, jedinjenje je bilo koje formule koja je ovde obezbeđena, gde te jedinjenje ispoljava od 85%-100% inhibicije virusom indukovanog ćelijskog ubijanja na 0,2 µM. U drugim izvođenjima, jedinjenje je bilo koje formule koja je ovde obezbeđena gde jedinjenje ispoljava od 50-100, 60-100, 70-100, 80-100, ili 90-100% inhibicije virusom indukovanog ćelijskog ubijanja na 2 µM ili na 0.2 µM.
1
[0392] Razume se da % inhibicije može da proceni postupcima koji su poznati iz oblasti tehnike. U posebnoj varijaciji, jedinjenje bilo koje formule koje je ovde obezbeđeno pri čemu jedinjenje ispoljava od 85%-110% inhibiciju virusom indukovanog ćelijsog ubijanja na 2 µM ili na 0,2 µM kao što je izmereno u sekcijama Testa A i Testa B koje se razmatraju u tekstu iznad.
[0393] Procenat inhibicije je takođe izračunat za određena jedinjenja u poređenju sa prethodno objavljenim jedinjenjima (WO 2013/006738) i prikazan je u tekstu ispod. Procenat inhibicije virusom indukovanog ćelijskog ubijanja na 2 µM i 0,2 µM meri se postupkom koji je obezbeđen u sekcijama Testa A i Testa B koje se razmatraju gore u tekstu.
1
[0394] Uočeni specifični farmakološki odgovori mogu da se razlikuju u skladu sa i u zavisnosti od posebnog odabranog aktivnog jedinjenja i gde su prisutni farmaceutski nosači i/ili farmaceutski aktivna jedinjenja, kao i tipa formulacije i odabranog načina davanja, i takve očekivane varijacije ili razlike u rezultatima su razmotrene u skladu sa praksom predmetnog pronalaska.
[0395] Primeri koji su ovde obezbeđeni opisuju sintezu jedinjenja koja su ovde prikazana kao i intermedijare koji se koriste za dobijanje jedinjenja. Treba razumeti da individualni koraci koji se ovde opisuju mogu da se kombinuju. Takođe treba razumeti da odvojene serije jedinjenja mogu da se kombinuju i zatim prenose u sledeće korake sinteze. Primeri 1, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 16, 60, 65, 146, 168, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 181, 185 i 186 su obezbeđeni za referencu.
Primer 1.
[0396]
Sinteza (S)-5-bromo-6-(1-(2-(3-(difluorometl)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1 -il)acetamido)2-(3,5-difluorofenil)etil)pikolinamida (1A):
[0397] Jedinjenje 5F (100 mg, 0,15 mmol) i CuCN (16 mg, 0,18 mmol) je rastvoreno u 0,3 mL DMF-a. Reakciona smeša je zagrejana na 100 °C preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature razblažena je sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza se suši (Na2SO4), cedi i koncentruje. Sirovi materijal se prečišćava na reverzno faznoj HPLC ispiranjem sa acetonitrilom i vodom (sa 0,1 mas% THFA) da se dobije (S)-N-(1-(3-bromo-6-cijanopridin2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-
1
(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamid i jedinjenje prema naslovu (1A). MS(m/z) 640.05 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-6-(1-(2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)pikolinamida (1B):
[0398] Jedinjenje prema naslovu (1B) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 4H u Primeru 4 korišćenjem 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina i 1A.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 -7.77 (m, 2H), 7.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.97 -6.53 (m, 3H), 6.26 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 5.53 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.63 -2.25 (m, 4H).MS (m/z) 678.08 [M+H]<+>.
Primer 2.
[0399]
Sinteza 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(4-okso-3,4-dihidrohinazolin-8il)piridin-2-il)etil)acetamida (2):
[0400] Jedinjenje prema naslovu (2) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 4H u Primeru 4 korišćenjem (4-okso-3,4-dihidrohinazolin-8-il)boronske kiseline i 14D.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.61 (m, 2H), 6.32 (m, 1H), 6.15 (m, 2H), 5.21 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.48 (m, 4H), 1.62 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.33 (m, 1H), 1.12 (m, 1H).MS (m/z) 725.14 [M+H]<+>.
Primer 3.
[0401]
1
Sinteza 3’-oksospiro[ciklopropan-1,1’-izoindolin]-5’-il trifluorometansulfonata (3B):
[0402] Smeša jedinjenja 3A (1 g, 5,7 mmol, dobijena prema postupku koji je predstavljen u Tetrahedron Letters 50 (2009) 1267-1269), DCM (20 mL), i Et3N (0,9 mL, 6,8 mmol) se hladi do 0 °C upotrebom kupatila sa ledom/u vodi. Špricem se u kapima dodaje se trifluorometansulfonil hlorid (0,91 mL, 8,5 mmol). Smeša se zatim meša u trajanju od 1 h na sobnoj temperaturi. Dodaje se više trifluorometansulfonil hlorida (0,8 mL) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju još jednog sata. Zatim se ratvara sa DCM (150 mL) i ispira sa 1,0 N HCI (50 mL), zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom (1 X 50 mL), i zasićenim vodenim natrijum hloridom (1 X 50 mL). Organski sloj se suši preko MgSO4, cedi kroz Celite<.(R).>, i koncentruje u vakuumu da se dobije proizvod prema naslovu (3B).
MS (m/z) 308.29 [M+H]<+>.
Sinteza 5’-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)spiro[ciklopropan-1,1’-izoindolin]-3’-ona (3C):
[0403] U mikrotalasnu kivetu dodaje se 3B (200 mg, 0.65 mmol), bis(pinakolato)diboron (330 mg, 1,3 mmol) i kalijum acetat (191 mg, 1,95 mmol), [1,1’-Bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II)(14 mg, 0,02 mmol) i 1,4-dioksan (8 mL) Smeša se zagreva do 150 °C 20 min u Microwave Synthesizer. Po kompletiranju rastvor se rastvara u EtOAc i organski sloj se ispira sa vodom i zasićenim rastvorom NaCl, suši preko MgSO4i koncentruje u vakuumu da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsta supstanca tamno braon boje. Polovina količine proizvoda se prečišćava hromatografijom na silika gelu ispiranjem sa EtOAc/u heksanima kojima da se dobije proizvod prema naslovu. MS (m/z) 286.23 [M+H]<+>.
Sinteza 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(3’-oksospiro[ciklopropan-1,1’izoindolin]-5’-il)piridin-2-il)etil)acetamida (3D):
[0404] U mikrotalasnu kivetu dodaje se 14D (33 mg, 0,05 mmol), 3C (21 mg, 0,075 mmol), LiCl (6 mg, 0,15 mmol), K2CO3(21 mg, 0,15 mmol), Pd(PF3)2Cl2(3 mg) i Pd(dppf)Cl2(3 mg). U smešu se dodaje 1 mL DME i 0,2 mL H2O. Smeša se zagreva do 165 °C 12 min u Microwave Synthesizer. Nakon hlađenja i ceđenja kroz filter šprica, prečišćava se reverzno faznom HPLC ispiranjem sa acetonitrilom i vodom ( sa 0,1 mas% THFA) da se dobije proizvod prema naslovu.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 -7.16 (m, 2H), 6.64 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 5.39 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.08 -2.92 (m, 2H), 2.58 -2.31 (m, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.60-1.33 (m, 5H), 1.12 (m, 1H). MS (m/z) 738.15 [M+H]<+>.
11
Primer 4.
[0405]
Sinteza (S)-N-((3,5-dibromopiridin-2-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida (4B):
[0406] U 3,5-dibromopikolinaldehid (1,9 g0, 7,17 mmol) u DCM-u (30 mL) dodaje se (S)-2-metilpropan-2-sulfinamid (870 mg, 7,17 mmol) i CuSO4(2,29 g, 14,3 mmol). Reakciona smeša se meša 15 h. Čvrste supstance se cede preko celita. Rastvori se uklanjaju u vakuumu i ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni od silike da se dobije 2,6 g jedinjenja prema naslovu. MS (m/z) 368.9 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-N-((S)-1-(3,5-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (4C):
[0407] (S)-N-((3,5-dibromopiridin-2-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamid (2,6 g, 7,1 mmol) je rastvoren u THF-u (24 mL) i ohlađen do -78 °C. (3,5-difluorobenzil)magnezijum bromid (34 mL, 0,25 M u Et2O) se dodaje u kapima. Reakcija se meša na -78 °C 3 hr zatim se ostavlja da se zagreje do 0 °C i ugasi. Reakcija se deli između EtOAc i vod. NH4C1. Organski slojevi se razdvajaju, suše, i uklanjaju u vakuumu. Ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni od silike da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 496.6 [M+H]<+>. Sinteza (S)-1-(3,5-dibromopiridin2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina (4D):
[0408] U (S)-N-((S)-1-(3,5-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (650 mg) koji je rastvoren u DCM-u (3 mL) dodaje se 4N HCl u dioksanima (4 mL). Reakcija se meša 2 hr na sobnoj temperaturi. Rastvori se uklanjaju u vakuumu i sirovi željeni proizvod se koristi bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) 393.0 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil 1-(3,5-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilkarbamata (4E):
[0409] (S)-1-(3,5-Dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamin (780 mg, 1.84 mmol) se kombinuje sa diterc-butil dikarbonatom (400 mg, 1,84 mmol) i TEA (515 µL, 3,7 mmol) u DCM-u (9 mL). Reakcija se meša 2 hr na sobnoj temperaturi. Reakcija se deli imeđu EtOAc i H2O. Organski slojevi se razdvajaju, suše, i uklanjaju u vakuumu. Ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni od silike da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 492.9 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil 1-(3-bromo-5-(3-hidroksi-3-metilbut-1-inil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilkarbamata (4F):
[0410] U (S)-terc-butil 1-(3,5-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilkarbamat (140 mg, 0,29 mmol) u THF-u (18 mL) se dodaje 2-metilbut-3-in-2-ol (42 µL, 0,43 mmol), TEA (0,9 mL), Pd(PF3)2Cl2(30 mg) i CuI (16 mg). Reakcija se meša 2 hr na sobnoj temperaturi i zatim se deli između EtOAc i H2O. Organski slojevi se razdvajaju, suše, i uklanjaju u vakuumu. Ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni od silike da se dobije jedinjenje prema naslovu kao smeša sa 4E koja se koristi u sledećem koraku. MS (m/z) 496.7 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-N-(1-(3-bromo-5-(3-hidroksi-3-metilbut-1-inil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (4G):
[0411] Smeša (S)-terc-butil 1-(3-bromo-5-(3-hidroksi-3-metilbut-1-inil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilkarbamata i (S)-terc-butil 1-(3,5-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilkarbamata (105 mg) koja je dobijena iz prethodnog koraka je rastvorena u DCM-u (3 mL) i tretira se sa 4N HCl u dioksanima (4 mL). Reakcija se meša 2 hr zatim se rastvori uklanjaju u vakuumu. Ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni od silike da se dobije 18 mg (S)-4-(6-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-bromopiridin-3-il)-2-metilbut-3-in-2-ola (MS (m/z) 395.0 [M+H]<+>). U (S)-4-(6-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-bromopiridin-3-il)-2-metilbut-3-in-2-ol (18 mg, 0.046 mmol) u DMF-u (1 mL) se dodaje 2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)sirćetna kiselina (15 mg, 0,05 mmol), iPr2NEt (17 µL, 0,1 mmol) i HATU (26 mg, 0,07 mmol). Reakcija se meša 30 min i zatim deli između EtOAc i H2O. Organski slojevi se razdvajaju, suše, i uklanjaju u vakuumu. Sirovi proizvod se direktno koristi u sledećem koraku. MS (m/z) 679.2[M+H]<+>.
Sinteza (S)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)1-(5-(3-hidroksi-3-metilbut-1-inil)-3-(3-oksoizoindolin-5-il)piridin-2-il)etil)acetamida (4H):
[0412] U (S)-N-(1-(3-bromo-5-(3-hidroksi-3-metilbut-1-inil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamid (16 mg, 0,02 mmol) u DME (0,7 mL) dodaje se 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izoindolin-1-on (7 mg, 0,03 mmol), Pd(PF3)2Cl2(2 mg), LiCl (1 mg), i vod.2M K2CO3(30 µL). Reakcija se zagreva u mikrotalasnom reaktoru na 150 °C u trajanju od 20 min. Reakcija se prečišćava pomoću RP HPLC da se obezbedi željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.69 (d, 1H), 7.62 -7.49 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.98 -6.58 (m, 4H), 6.26 (d, 2H), 5.34 (d, 2H), 5.18 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.49 (s, 7H), 1.56 (s, 5H). MS (m/z) 732.1[M+H]<+>.
Primer 5.
[0413]
Sinteza 3,6-dibromo-2-(dibromometil)piridina (5A):
[0414] U rastvor 3,6-dibromo-2-metilpiridina (5,2 g, 21 mmol) u CCl4(50 mL) dodaje se N-bromosukcinimid (7,57 g, 42 mmol) i 2,2’-azobis(2-metilpropionitril) (0,70 g, 4,3 mmol). Smeša se zagreva na 80 °C preko noći i hladi do sobne temperature. Čvrsta supstanca se uklanja ceđenjem i ostatak nakon ceđenja se koncentruje pod redukovanim pritiskom. Proizvod (5A) se dobija nakon fleš hromatografije ispiranjem sa 0-10 procentnim EtOAc u heksanu (7,36 g). MS (m/z): 409.66 [M+H]<+>
Sinteza 3,6-dibromopikolinaldehida (5B):
[0415] Rastvor srebro nitrata (7,6 g, 45 mmol) u vodi (24 mL) se dodaje u kapima u rastvor 5A (7,36 g, 18 mmol) u refluksu EtOH (90 mL). Smeša se meša na 80 °C u trajanju od 5 sati. Nakon hlađenja smeše do sobne temperature, rastvara se sa vodom (100 mL), ekstrahuje sa EtOAc (3 puta), suši
11
preko Na2SO4, cedi i koncentruje pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod (5B, 4.6 G) se direktno koristi za sledeći korak. MS (m/z): 265.96. [M+H]<+>
Sinteza (S,Z)-N-((3,6-dibromopiridin-2-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida (5C):
[0416] Jedinjenje prema naslovu (5C) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 4B iz jedinjenja 4 korišćenjem 5B. MS (m/z) 368.86 [M+H]<+>
Sinteza (S)-N-((S)-1-(3,6-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (5D):
[0417] Jedinjenje prema naslovu (5D) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 4C iz jedinjenja 4 korišćenjem 5C. MS (m/z) 496.99 [M+H]<+>
Sinteza (S)-1-(3,6-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamin hidrohlorida (5E):
[0418] Jedinjenje prema naslovu (5E) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 4D iz jedinjenja 4 korišćenjem 5D. MS (m/z) 393.29 [M+H]<+>
Sinteza (S)-N-(1-(3,6-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (5F):
[0419] Jedinjenje prema naslovu (5F) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 10A iz jedinjenja 10 korišćenjem 5E. MS (m/z) 676.96 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-5,5’-(6-(1-(2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-2,5-diil)bis(2-fluorobenzamida) (5G):
[0420] U mikrotalasnu kivetu se dodaje 5F (100 mg, 0,15 mmol), (3-karbamoil-4-fluorofenil)boronskom kiselinom (81 mg, 0,45 mmol), LiCl (19 mg, 0,45 mmol), Na2CO3(50 mg, 0,6 mmol) i 5 mg Pd(PF3)2Cl2. U smešu se dodaje 1,4 mL 1,4-dioksana u / metanolu / H2O (5/1/1). Smeša se zagreva do 170 °C 15 min u Microwave Synthesizer. Nakon hlađenja i ceđenja kroz filter šprica, prečišćava se na reverzno faznoj HPLC ispiranjem sa acetonitrilom i vodom (sa 0,1 mas% THFA) da se dobije jedinjenje prema naslovu.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 8.51 -8.30 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 7.02-6.49 (m, 2H), 6.35 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 5.45 (m, 1H), 5.16 -5.02 (m, 2H), 3.23 -2.97 (m, 2H), 2.49 (m, 4H).MS (m/z) 793.19 [M+H]<+>.
Primer 6.
[0421]
Sinteza (S)-N-(1-(3,6-bis(3-oksoizoindolin-5-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (6):
[0422] Jedinjenje prema naslovu (6) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 5G iz jedinjenja 5 korišćenjem 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izoindolin-1-ona i 5F. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 23.8, 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.97 -6.57 (m, 2H), 6.33 (m, 2H), 5.49 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.24 -2.95 (m, 2H), 2.47 (m, 4H).MS (m/z) 781.02[M+H]<+>.
Primer 7.
[0423]
Sinteza (S)-N-(1-(3,6-bis(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (7):
[0424] Jedinjenje prema naslovu (7) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 5G iz Primera 5 korišćenjem 6 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina i 5F.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.23-9.17 (m, 2H), 9.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.3, 3.5 Hz, 2H), 6.93-6.52 (m, 4H), 6.34 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 5.45 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 3.27 -3.06 (m, 2H), 2.48 (m, 4H).MS (m/z) 751.22 [M+H]<+>.
Primer 8.
[0425]
11
Sinteza (S)-N-(1-(5-bromo-2’-metoksi-[2,4’-bipiridin]-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (8A) i (S)-N-(1-(2’,5’-di(metoksi-[2,4’-bipiridin]-6il))-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (8B):
[0426] Jedinjenja prema naslovu (8A i 8B) se dobijaju prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 5G iz Primera 5 korišćenjem 2-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina(2 ekviv.) i 5F.
Sinteza (S)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)1- metoksi-5-(3-oksoizoindolin-5-il)-[2,4’-bipiridin]-6-il)etil)acetamida (8C):
[0427] Jedinjenje prema naslovu (8C) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 4H iz Primera 4 korišćenjem 8A.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.91 -6.44 (m, 2H), 6.29 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.51 (dd, J = 14.8, 8.2 Hz, 1H), 5.18 -4.98 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.49 (m, 4H).MS (m/z) 757.25 [M+H]<+>.
Primer 9.
[0428]
11
Sinteza (S)-N-(1-(3-bromo-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (9A):
[0429] Jedinjenje prema naslovu (9A) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 4F iz Primera 4 korišćenjem 2-metilbut-3-in-2-ola i 5F. MS (m/z) 681.17 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(3-oksoizoindolin-5-il)piridin-2-il)etil)acetamida (9B):
[0430] Jedinjenje prema naslovu (9B) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 4H iz Primera 4 korišćenjem 9A.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63-7.53 (m, 2H), 7.50 -7.40 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.95 -6.56 (m, 2H), 6.28 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.13 -2.91 (m, 2H), 2.66 -2.35 (m, 4H), 1.61 (s, 6H).MS (m/z) 732.23 [M+H]<+>.
Primer 10.
[0431]
Sinteza (S)-N-(1-(3,S-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (10A):
[0432] U (S)-1-(3,5-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamin (380 mg, 0,97 mmol) koji je rastvoren u DMF-u (10 mL) dodaje se iPr2NEt (350 µL, 2 mmol) i 2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol1-il)sirćetna kiselina (293 mg, 0,97 mmol). Dodaje se HATU (442 mg, 1,16 mmol) i reakcija se meša 30 min. Reakcija se deli između EtOAc i H2O. Organski slojevi
11
se razdvajaju, suše, i uklanjaju u vakuumu. Ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni od silike da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 677.1 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-N-(1-(3,5-bis(3-oksoizoindolin-5-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (10B):
[0433] U (S)-N-(1-(3,5-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamid (50 mg, 0,074 mmol) u DME (0,8 mL) i DMF (0,2 mL) dodaje se 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izoindolin-1-on (48 mg, 0,19 mmol), Pd(PF3)2Cl2(5 mg), LiCl (2 mg), i vod. 2M K2CO3(110 µL). Reakcija se zagreva u mikrotalasnom reaktoru do 150 °C u trajanju od 20 min. Reakcija se prečišćava pomoću RP HPLC da se obezbedi željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 9.02 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.97 (dd, 1.7 Hz, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.67 -7.48 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 6.70 -6.61 (m, 2H), 6.37 -6.30 (m, 2H), 5.44 (t, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.51 (d, 4H), 3.18 -3.01 (m, 3H), 2.50 (dd, 4H). MS (m/z) 798.1[M+H]<+>.
Primer 11.
[0434]
Sinteza (S)-N-(1-(3,5-di(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (11):
[0435] Jedinjenje prema naslovu se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu 10B iz Primera 10 korišćenjem 10A i 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina.
<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 9.10 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 -7.94 (m, 2H), 7.58 (dd, 2H), 6.99 -6.61 (m, 4H), 6.36 (d, 2H), 5.47-5.27 (m, 2H), 5.15 -5.00 (m, 2H), 3.24 -3.01 (m, 3H), 2.66 -2.32 (m, 5H). MS (m/z) 751.1[M+H]<+>.
Primer 12.
[0436]
11
Sinteza (S)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)1-(2’-okso-5-(3-oksoizoindolin-5-il)-1’,2’-dihidro-[2,4’-bipiridin]1-6-il)etil)acetamida (12):
[0437] Mikrotalasna kiveta je napunjena sa(S)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1- metoksi-5-(3-oksoizoindolin-5-il)-[2,4’-bipiridin]-6-il)etil)acetamidom (8C, 5 mg), HCl u 1,4-dioksanu (4N, 0.3 mL) i etanolom (0.3 mL). Smeša se zagreva do 100 °C 20 min u Microwave Synthesizer. Nakon hlađenja, Nakon hlađenja, rastvarač se uklanja i ostatak se prečišćava na reverzno faznoj HPLC Ispiranjem sa acetonitrilom i vodom (sa 0,1% THFA) da se dobije proizvod prema naslovu.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.88 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.96 -6.53 (m, 2H), 6.30 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 5.49 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.48 (m, 4H). MS (m/z) 742.99 [M+H]<+>.
Primer 13.
[0438]
Sinteza (S)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)1-(2,2"-diokso-1,1",2,2"-tetrahidro-[4,2’:5’,4"-terpiridin]-6’-il)etil)acetamida (13):
[0439] Jedinjenje prema naslovu (13) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 12 iz Primera 12 korišćenjem 8B.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.98 -6.61 (m, 2H), 6.45 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.51 (m, 1H), 5.08 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.49 (m, 4H).MS (m/z) 705.00 [M+H]<+>.
Primer 14.
[0440]
11
Sinteza (S)-terc-butil 1-(3,6-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilkarbamata (14A):
[0441] Jedinjenje prema naslovu se dobija prema postupku koji je predstavljen za Sintezu jedinjenja 4E iz Primera 4 korišćenjem 5E.
Sinteza (S)-terc-butil (1-(3-bromo-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (14B):
[0442] Jedinjenje prema naslovu (14B) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 4F iz Primera 4 korišćenjem 2-metilbut-3-in-2-ola i (S)-terc-butil (1-(3,6-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata. MS (m/z) 496.90 [M+H]<+>. Sinteza (S)-4-(6-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-bromopiridin-2-il)-2-metilbut-3-in-2-ola jedinjenja sa 2-metilbut-3-in-2-ol (1:1) hidrohloridom (14C):
[0443] Jedinjenje prema naslovu (14C) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 4G iz Primera 4 korišćenjem 14B. MS (m/z) 397.09 [M+H]<+>.
Sinteza N-((S)-1-(3-bromo-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1il)acetamida (14D):
[0444] Jedinjenje prema naslovu (14D) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 4G iz Primera 4 korišćenjem 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline i 14C. MS (m/z) 659.23 [M+H]<+>.
Sinteza 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(1-oksoizoindolin-4-il)piridin-2il)etil)acetamida (14E):
12
[0445] Jedinjenje prema naslovu (14E) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 4H iz Primera 4 korišćenjem 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina i 14D.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.77 -6.56 (m, 2H), 6.28 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.33 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.17 -2.99 (m, 4H), 2.48 (m, 4H), 1.6 (s, 6H), 1.40 (m, 1H), 1.10 (m, 1H).MS (m/z) 697.28 [M+H]<+>.
Primer 15.
[0446]
Sinteza 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(1-oksoizoindolin-4-il)piridin-2il)etil)acetamida (15):
[0447] Jedinjenje prema naslovu (15) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 4H iz Primera 4 korišćenjem 14D i pinakol estra 2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on-4-boronske kiseline.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.82 (m, 1H), 7.53 (m, 4H), 6.78 (m, 1H), 6.30 (m, 2H), 5.35 (m, 1H), 4.83 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.16 -3.04 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 1.53 (s, 6H),1.43 (m, 1H), 1.08 (m, 1H).MS (m/z) 712.18 [M+H]<+>.
Primer 16.
[0448]
Sinteza (S)-N-(1-(3-bromo-6-((trimetilsilil)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (16A):
[0449] Jedinjenje prema naslovu (16A) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 4F iz Primera 4 korišćenjem etiniltrimetilsilana i 5F. MS (m/z) 694.59 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-N-(1-(3-(1H-pirolo[23-b]piridin-5-il)-6-((trimetilsilil)etinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (16B):
[0450] Jedinjenje prema naslovu (16B) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 4H iz Primera 4 korišćenjem 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina i 16A. MS (m/z) 731.22 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-N-(1-(3-(1H-pirolo[23-b]piridin-5-il)-6-(1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (16C):
[0451] Jedinjenje 16B (75 mg, 0,1 mmol), NaN3(13mg, 0,2 mmol) i NH4Cl (5mg, 0,1 mmol) se rastvaraju u DMF-u (0,5 mL) i mešaju se 100 °C preko noći. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature i rastvara se sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza se suši (Na2SO4), cedi, i koncentruje. Sirovi materijal se prečišćava na reverzno faznoj HPLC Ispiranjem sa acetonitrilom i vodom (sa 0,1 mas% THFA) da se dobije proizvod prema naslovu.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.99 (m, 3H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.97 -6.55 (m, 3H), 6.31 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.45 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.49 (m, 4H).MS (m/z) 702.02 [M+H]<+>.
Primer 17.
[0452]
Sinteza 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohiinazolin-8-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-inil)piridin-2-il)etil)acetamida (17):
[0453] Jedinjenje prema naslovu se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 4F iz Primera 4 korišćenjem 8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)hinazolin-2,4(1H,3H)-diona i 14D.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.36 (d,1H), 10.12 (d, 1H), 8.87 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.75 -6.70 (m, 7H), 6.47-6.57 (m, 2H), 4.74-4.50 (m, 2H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.48-2.60 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.45 -1.24 (m, 1H), 0.96 (m, 1H). MS (m/z) 741.1 [M+H]<+>.
Primer 18.
[0454]
Sinteza 5-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopent[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3-il)-2fluorobenzamida (18):
[0455] Jedinjenje prema naslovu se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 4F iz Primera 4 korišćenjem (3-karbamoil-4-fluorofenil)boronska kiseline i 14D.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.08 (d, 1H), 7.79 -7.14 (m, 8H), 6.92 (m, 1H), 6.62 (d, 2H), 5.12 (m, 1H), 4.77-4.83 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.38 (m, 1H), 0.98 (m, 1H). MS (m/z) 718.2 [M+H]<+>.
Primer 19.
[0456]
12
Sinteza 7-bromo-4-hloro-1-metil-1H-indazol-3-amina (19B):
[0457] U 3-bromo-6-hloro-2-fluorobenzonitril (10 g, 42,7 mmol) u EtOH (100 mL) dodaje se metilhidrazin (9 ml, 171 mmol). Reakciona smeša se meša u trajanju od 4 sata na 110 °C. Reakciji je omogućeno da se polako ohladi u trajanju od 4 sata, zatim se čvrste supstance uklanjaju ceđenjem i koriste bez daljeg prečišćavanja da se dobije 7 g jedinjenja prema naslovu (uključujući manje količine drugog regioizomera). MS (m/z) 262.0 [M+H]<+>.
Sinteza 4-hloro-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (19C):
[0458] U 7-bromo-4-hloro-1-metil-1H-indazol-3-amin (3 g, 11,5 mmol) u dioksanu (40 mL) i DMF (25 ml) dodaje se bis (pinakolato) diboran (8,8 g, 34,6 mmol), kalijum acetat (3,4 g, 34,6 mmol), i transdihlorobis(trifenilfosfin)paladijum (II) (486,35 mg, 0,69 mmol). Reakciona smeša se meša u trajanju od 3 sata na 130 °C. Reakcija je ohlađena, razblažena sa EtOAc, i zatim su čvrste supstance uklonjene ceđenjem preko Celite i silika gela Ispiranjem sa EtOAc. Smeša se koncentruje i prečišćava fleš hromatografijom na koloni da se dobije 1,8 g jedinjenja prema naslovu. MS (m/z) 308.3 [M+H]<+>.
Sinteza N-(4-hloro-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-3-vl)metansulfonamida (19D):
[0459] U 7-bromo-4-hloro-1-metil-1H-indazol-3-amin (2,6 g, 8,5 mmol) u DCM (30 mL) dodaje se N,N-Diizopropiletilamin (5.9 ml, 33.8 mmol) zatim je reakcija je ohlađena ledenom kupatilu i nakon toga se dodaje metansulfonil hlorid (2 ml, 25,4 mmol). Reakciona smeša se meša u trajanju od 20 minuta na 0 °C. Reakcija se razblažuje sa vodom i ekstrahuje 2X sa DCM. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje. Dobijena smeša se uzima u EtOH (30 ml) i dodaje se 8 ml 10N NaOH. Zatim reakcija sledi LC/MS i jednom kada se završi (10 minuta) reakcija se razblažuje sa vodom i gasi sa koncentrovanom HCl do pH 2. Smeša se ekstrahuje 3X sa DCM. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje do padanja čvrste supstance. Smeša se zatim hladi u slanom rastvoru/ u ledenom kupatilu 20 minuta i cedi da se željeno oporavi kao dve grupe i koristi bez daljeg prečišćavanja da se dobije 2,1 g jedinjenja prema naslovu. MS (m/z) 386.4 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil 1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1inil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilkarbamata (19E):
[0460] U N-(4-hloro-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metansulfonamid (39 mg, 0,1 mmol) u dioksanu (5 mL) i DMF (0,3 ml) dodaje se 14B (50 mg, 0,1 mmol), 1N natrijum bikarbonat (0,9 ml, 0,9 mmol), i dihlorobis(tricikloheksilfosfin)paladijum (II) (1,9 mg, 0,003 mmol). Reakciona smeša se meša u trajanju od 4 sata na 140 °C. Reakcija je ohlađena, razblažena sa EtOAc i slanim rastvorom. Smeša se ekstrahuje 2X sa EtOAc, organski sloj se suši preko natrijum sulfata, koncentruje i prečišćava fleš hromatografijom na koloni da se dobije 30 mg jedinjenja prema naslovu. MS (m/z) 674.7 [M+H]<+>.
Sinteza soli THFA (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-inil)piridin-3-il)-4-hloro1-metil-1H-indazol-3-il)metansulfonamida (19F):
[0461] U (S)-terc-butil 1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1inil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilkarbamat (30 mg, 0.04 mmol) u DCM (4 mL) dodaje se THFA (2 ml). Reakciona smeša se meša u trajanju od 0,5 sati na RT. Reakcija se koncentruje i koristi bez daljeg prečišćavanja da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 574.4 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-N-(1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-inil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(difluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (19G):
[0462] Jedinjenje prema naslovu (19G) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 4G iz Primera 4 korišćenjem 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(difluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline i (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1inil)piridin-3-il)-4-hloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metansulfonamida da se dobije 20 mg jedinjenja prema naslovu.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.69 (t, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.88 -6.52 (m, 2H), 6.44 -6.33 (m, 2H), 5.28 (d, 1H), 5.02 -4.92 (m, 1H), 4.78 -4.64 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.24 (d, 3H), 3.19 -3.08 (m, 2H),
12
3.05 -2.92 (m, 2H), 2.44 (ddd, 2H), 1.64 (d, 6H), 1.38 (dt, 1H), 1.02 (s, 1H).
[0463] MS (m/z) 820.8 [M+H]<+>.
Primer 20.
[0464]
Sinteza (S)-N-(1-(3-(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-inil)piridin-2il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(difluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (20):
[0465] Jedinjenje prema naslovu se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19G korišćenjem N-(1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metansulfonamid i jedinjenja 14B.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.69 (t, 1H), 7.88-7.80 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.88 -6.52 (m, 2H), 6.38 -6.27 (m, 2H), 5.35 (m, 1H), 5.02 -4.95 (m, 1H), 4.80 -4.65 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.19 -3.08 (m, 4H), 3.05 -2.92 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 1.64 (d, 6H), 1.38 (m, 1H), 1.02 (m, 1H).
[0466] MS (m/z) 786.1 [M+H]<+>.
Primer 21.
[0467]
12
Sinteza 5-bromo-N-metoksi-N-metil-2-(metiltio)pirimidin-4-karboksamida (21A):
[0468] U smešu 5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-karboksilne kiseline (5 g, 20 mmol), N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (2,9 g, 30 mmol) i HATU (9.1 g, 24 mmol) u 100 mL CH2Cl2na 0 °C dodaje se N,N-diizopropiletilamin (17.4 mL, 100 mmol). Reakcionoj smeši je omogućeno mešanje na 0 °C 30 min i zatim se rastvara sa CH2Cl2. Ispira se sa vodom i polu-slanim rastvorom. Organski sloj se razdvaja, suši preko MgSO4, cedi i koncentruje. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje prema naslovu 21A. MS (m/z) 292.16 [M+H]<+>.
Sinteza 5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-karbaldehida (21B):
[0469] Rastvor 5-bromo-N-metoksi-N-metil-2-(metiltio)pirimidin-4-karboksamida (21A, 8,2 g, 28 mmol) u THF (120 mL) se dodaje u kapima u suspenziju litijum aluminijum hidrida (1,06 g, 28 mmol) i THF (120 mL) na -78 °C. Smeša se meša 10 minuta nakon dodavanja završetka. H2O (1,06 mL), 15%
12
vodeni rastvor NaOH (1.06 mL) i H2O (3,18 mL) se sukcesivno dodaju na 0 °C veoma polako. Dobijeni precipitat se cedi i uspira sa THF. Ostatak nakon ceđenja se koncentruje da se obezbedi sirovo jedinjenje prema naslovu. MS (m/z): 233.14, [M+H]<+>.
Sinteza (S)-N-((5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida (21C):
[0470] Bakar(II) sulfat (anhidrovani, 8,9 g, 56 mmol) dodaje se u rastvor 5-bromo-2-(metiltio)pirimidin4-karbaldehida (21B, ∼28 mmol) i (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (3,4 g, 28 mmol) u CH2Cl2(100 mL). Suspenzija se meša 3 dana na sobnoj temperaturi. Reakcija se cedi i ispira sa CH2Cl2(3x20 ml). Ostatak nakon ceđenja se koncentruje. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni od silika gela da se dobije jedinjenje prema naslovu 21C. MS (m/z) 337.7 [M+H]<+>
Sinteza (S)-N-((S)-1-(5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (21D):
[0471] U rastvor (S)-N-((5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida (21C, 2,97 g. 8,8 mmol) u THF-u (18 mL) ohlađenom do -78 °C u kapima se dodaje 3,5-difluorobenzilmagnezijum bromid (53 mL, 0,25 M u etru, 13,3 mmol). Nakon mešanja na -78 °C u trajanju od 10 min, NH4Cl (zas. vod.) (10 ml) se dodaje u reakciju i zagreva do sobne temperature. Ekstrahuje se sa EtOAc i organski sloj se suši preko Na2SO4(s). Rastvarač se uklanja i ostatak se prečišćava hromatografijom na silka gelu da se dobije 1,44 g jedinjenja prema naslovu 21D MS (m/z) 465.87 [M+H]<+>
Sinteza (S)-1-(5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamin hidrohlorida (21E):
[0472] Jedinjenje 21D (8 g, 17,23 mmol) je rastvoreno u 35 mL metanola i ohlađeno do 0 °C. U njega se dodaje 4N HCl/1,4-dioksan (10,7 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 20 minuta i u nju se dodaje dietil eter. Dobijeni precipitat se sakuplja ceđenjem vakuumom zatim suši da se dobije jedinjenje prema naslovu 21E. MS (m/z) 362.02 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-N-(1-(5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (21F):
[0473] Smeša 2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (604 mg, 2 mmol), jedinjenja 21E (793 mg, 2 mmol) i HATU (912 mg, 2,4 mmol) u 10 mL od DMF se hladi do 0 °C. U smešu se kapima dodaje N,N-diizopropiletilamin (1,05 mL, 6 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 0 °C u trajanju 10 minuta zatim se polako sipa u ledenu vodu uz mešanje. Dobijeni precipitat se sakuplja ceđenjem u vakuumu zatim suši da se dobije proizvod prema naslovu 21F. MS (m/z) 644.22 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)1-(2-(metiltio)-5-(3-oksoizoindolin-5-il)pirimidin-4-il)etil)acetamida (21G):
[0474] Mikrotalasna kiveta je napunjena sa jedinjenjem 21F (300 mg, 0,47 mmol), 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioksaborolan-2-il)izoindolin-1-onom (181 mg, 0,7 mmol) i PdCl2[P(Ci)3]2(17 mg, 0,023 mmol). U smešu se dodaje 10 mL 1,4-dioksana i 1,4 mL anhidrovanog rastvora natrijum bikarbonata (1M). Smeša se zagreva do 155 °C 25 min u microwave synthesizer. Nakon hlađenja do
12
sobne temperature, deli se između EtOAc i vode. Organski sloj se razdvaja i ispira slanim rastvorom, zatim suši preko MgSO4, cedi i koncentruje. Ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni od silika gela da se dobije jedinjenje prema naslovu 21G. MS (m/z) 697.32 [M+H]<+>).
Sinteza (S)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)1-(2-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-(3-oksoizoindolin-5-il)pirimidin-4-il)etil)acetamida (21H):
[0475] U smešu čvrstog CuI (3,3 mg, 0,017 mmol), Pd(dppf)Cl2(7 mg, 0,009 mmol), 2-metilbut-3-in-2-ola (22 mg, 0,26 mmol) i jedinjenja 21G (60 mg, 0,086 mmol) dodaje se THF (1 mL) i Et3N (0,06 mL, 0,4 mmol). Reakciona smeša se zagreva u mikrotalasnoj na 160 °C za 20 min. Nakon hlađenja do sobne temperature rastvara se sa EtOAc. U njemu se dodaje Si-Tiol (130 mg, 1.37 mmol/g) i smeša se meša na 40 °C u trajanju od 1 sata. Zatim se cedi i ostatak nakon ceđenja se ispira sa 10 mas% vodenim NH4OH, vodom i rastvorom soli. Organski sloj se suši preko MgSO4, cedi, koncentruje, i prečišćava reverzno faznom HPLC da se dobije jedinjenje prema naslovu (21H).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4): δ 9.09 (d), 8.54 (s), 7.64 (dd), 7.58 (dd), 7.40 (d), 6.78 (t), 6.67 (tt), 6.43 -6.20 (m), 5.40 (q), 4.50 (s), 3.05 (d), 2.50 (tdd), 1.62 (s). MS (m/z): 732.99 [M+H]<+>.
Primer 22.
[0476]
Sinteza N-((S)-1-(5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (22A):
[0477] Jedinjenje prema naslovu (22A) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 21F iz Primera 21 korišćenjem 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-
12
tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline i jedinjenja 21E. MS (m/z) 624.13 [M+H]<+>.
Sinteza 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(metiltio)-5-(3-oksoizoindolin-5-il)pirimidin-4-il)etil)acetamida (22B):
[0478] Jedinjenje prema naslovu (22B) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 21G iz Primera 21 korišćenjem jedinjenja 22A i 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izoindolin-1-ona. MS (m/z) 677.05 [M+H]<+>.
Sinteza 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-(3-oksoizoindolin-5-il)pirimidin4-il)etil)acetamida (22C):
[0479] Jedinjenje prema naslovu (22C) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 21H iz Primera 21 korišćenjem jedinjenja 22B i 2-metilbut-3-in-2-ola.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4): δ 9.05 (d), 8.53 (s), 7.63 (dd), 7.58 (dd), 7.37 (d), 6.75-6.55 (m), 6.41 -6.21 (m), 5.41 (q), 4.85 (s), 4.50 (s), 3.05 (dd), 2.48-2.45 (m), 1.62 (s), 1.38 (q), 1.18 -0.97 (m, 1H). MS (m/z) 713.01 [M+H]<+>.
Primer 23.
[0480]
Sinteza 5-(4-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(metiltio)pirimidin-5-il)-2-fluorobenzamida (23A):
1
[0481] Jedinjenje prema naslovu (23A) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 21G iz Primera 21 korišćenjem jedinjenja 22A i 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzamida. MS (m/z) 683.06 [M+H]<+>.
Sinteza 5-(4-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropar[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)pirimidin-5-il)2-fluorobenzamida (23B):
[0482] Jedinjenje prema naslovu (23B) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 21H iz Primera 21 korišćenjem jedinjenja 23A i 2-metilbut-3-in-2-ola.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4): δ 9.09 (t), 8.51 (d), 7.46 (ddq), 7.27 (ddd), 6.69 (tt), 6.40 (h), 5.36 (q), 4.84 (s), 3.10 -3.01 (m), 2.48-2.45 (m), 1.61 (s), 1.38 (q), 1.07 (dd). MS (m/z) 719.06 [M+H]<+>.
Primer 24.
[0483]
bis inakolatodiboron
Sinteza 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1(2H)-ona (24A):
[0484] U 5-bromoizohinolin-1(2H)-on (40 mg, 0,18 mmol) u dioksanu (1 mL) dodaje se bis(pinakolato)diboron (63 mg, 0,25 mmol), i PdCl2[P(F)3]2(6 mg, 0,01 mmol). Reakciona smeša se zatvara i zagreva do 100 °C u trajanju 1h. Reakcija je ohlađena to sobne temperature i nastavljena je sledeća reakcija. MS (m/z) 272.3 [M+H]<+>.
Sinteza 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(1-okso-1,2-dihidroizohinolin-5il)piridin-2-il)etil)acetamida (24B):
[0485] U reakcionu posudu koja sadrži 24A (0,18 mmol) dodaje se 14D (50 mg, 0,07 mmol), PdCl2[P(F)3]2(5 mg, 0,01 mmol), LiCl (11 mg, 0,22 mmol) i vod. 1M NaHCO3(0,22 mL, 0,22 mmol). Reakciona smeša se zatvara i zagreva u mikrotalasnom reaktoru do 160 °C 20 min. Nakon hlađenja, reakciona smeša se rastvara sa EtOAc i ispira sa tri porcije rastvora soli. Organski slojevi se suše preko Na2SO4, cede, koncentruju u vakuumu, i prečišćuju reverzno faznom HPLC da se dobije
1 1
jedinjenje prema naslovu 24B kao smeša atropizomera. MS (m/z) 724.2 [M+H]<+>. HPLC vreme zadržavanja 6,95 min i 7,09 min (2-98% acetonitril: voda sa 0,1% trifluorosirćetno kiselinom, 8,5 min gradijent na Phenomonex Kinetex C18 koloni).
Primer 25.
[0486]
Sinteza N-((S)-1-(3-(3-amino-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (25):
[0487] Jedinjenje prema naslovu (25) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je prezentovan za sintezu jedinjenja 33F iz Primera 33 korišćenjem 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline i 37A.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 9.04-8.52 (m), 7.7-7.61 (m), 7.52 (dd), 7.17 (d), 7.04 (t), 7.00 -6.90 (m), 6.77 -6.66 (m), 6.60 (t), 6.489 (d), 6.40 -6.25 (m), 5.32-5.25 (m), 5.11-5.04 (m), 4.80-4.79 (m), 3.22-3.06 (m), 2.96-2.85 (m), 2.52-2.46 (m), 1.64 (s), 1.43 -1.39 (m), 1.14 -1.07 (m). MS (m/z) 726.2 [M+H]<+>.
Primer 26.
[0488]
Sinteza 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(3-okso-2,3-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)piridin-2-il)etil)acetamida (26):
[0489] Jedinjenje prema naslovu (26) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 24B iz Primera 24 korišćenjem 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ona MS (m/z) 714.1 [M+H]<+>. HPLC vreme zadržavanja 6,58 min (2-
1 2
98% acetonitril: voda sa 0,1mas% trifluorosirćetnom kiselinom, 8,5 min gradijent na Phenomonex Kinetex C18 koloni).
Primer 27.
[0490]
difozgen
hidrazin hidrat
dioksan
Bi
Sinteza 3-bromo-6-hidrazinil-2-metilpiridina (27B):
[0491] U 3-bromo-6-hloro-2-metilpiridin (1,53 g, 7,41 mmol) u dioksanu (4,5 ml) dodaje se hidrazin hidrat (1,8 ml, 37 mmol). Reakcija se zagreva na mikrotalasnom reaktoru na 160 °C 55 min. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša se deli između EtOAc i zasićenog vodenog NaCl. Organski slojevi se razdvajaju i isparavaju u vakuumu. Proizvod se direktno koristi u sledećem koraku. MS (m/z) 202.0 [M+H]<+>.
Sinteza 6-bromo-5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ona (27C):
[0492] 3-bromo-6-hidrazinil-2-metilpiridin (4,55 g, 22,52 mmol) je rastvoren u DCE (35 ml) u koji se dodaje trihlorometil hloroformat (2,72 ml, 22,52 mmol). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi 1h. Dodaju se heksani (15 ml) i čvrste supstance se cede da se obezbedi željeni proizvod. Eluent se smanjuje u zapremini i izolovan je druga frakcija od ostatka nakon ceđenja. Kombinovane čvrste supstance se koriste bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) 228.0 [M+H]<+>.
1
Sinteza 5-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-alpiridin-3(2H)-ona (27D):
[0493] 6-bromo-5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-on (3.62 g, 15.87 mmol) se kombinuje sa bis(pinakolato)diboronom (6,05 g, 23,81 mmol), KAOc (3,12 g, 31,75 mmol), i PdCl2(PCi3)2(0,23 g, 0,32 mmol) u dioksanu (80 ml). Argon se dodaje u mehurićima u rastvor reakcije 15 min. Reakcija se zatim zagreva do 85 step. C u trajanju od 15 h. Dodatni PdCl2(PCi3)2(250 mg) se dodaje i temperatura se podiže do 125 step C. zagrevanjem u trajanju od 15 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcija se deli između EtOAc i vode. Organski slojevi se razdvajaju, suše, i uklanjaju u vakuumu. Ostatak se suspenduje u EtOAc (50 ml) i dobijene čvrste supstance se cede da se obezbedi jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 276.2 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil (2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(5-metil-3-okso-2,3-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)piridin-2-il)etil)karbamata (27E):
[0494] U reakcionu posudu mikrotalasne, 14B (66 mg, 0,13 mmol) i 5-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-on (55 mg, 0,2 mmol) su rastvoreni u dioksanu (2 mL) i tretirani sa vodenim 1M NaHCO3(0,4 mL) i PdCl2(PCi3)2(10 mg). Smeša se zagreva do 150 °C 20 min. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcija se deli između EtOAc i vode. Organski slojevi se razdvajaju, suše, i uklanjaju u vakuumu i ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni od silika gela da se dobije jedinjenje prema naslovu kao smeša atropizomera. MS (m/z) 563.8 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-6-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3-il)-5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ona (27F):
[0495] Jedinjenje prema naslovu (27F) se dobja kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu 19F u Primeru 19 korišćenjem 27E. MS (m/z) 464.1 [M+H]<+>.
Sinteza 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(5-metil-3-okso-2,3-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)piridin-2-il)etil)acetamida (27G):
[0496] Jedinjenje prema naslovu (27G) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu 37E u Primeru 37 korišćenjem 27F i 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline.
<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.75 (dd), 7.44 -7.54 (m), 6.83 -6.92 (m), 6.68 -6.80 (m), 6.47 -6.56 (dd), 5.98 (d), 5.16 -5.24 (m), 3.13 -3.26 (m), 3.03 -3.08 (m), 2.452.51 (m), 2.37 (s), 2.11 (s), 1.36 -1.43 (m), 1.05 -1.15 (m). MS (m/z) 728.0 [M+H]<+>.
Primer 28.
[0497]
1 4
Sinteza (S)-5-(2-(1-(2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)-2-(3,5difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (28):
[0498] Jedinjenje prema naslovu (28) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 33F iz Primera 33 korišćenjem (3-karbamoil-4-fluorofenil)boronske kiseline i 2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7tetrahidro-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.88 (d), 7.55 (d), 7.50 -7.36 (m), 7.32 (s), 7.23 (dd), 6.94 (d), 6.82 (d), 6.72 -6.62 (m), 6.40 -6.31 (m), 5.40 -5.32 (m), 5.22 (s), 5.06 (s), 4.36 -4.29 (m), 3.75-3.57 (m), 3.14 -2.98 (m), 2.66 -2.42 (m), 1.62 (s). MS (m/z) 738.2 [M+H]<+>.
Primer 29.
[0499]
Bis (pinakolato) diboron
Sinteza 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (29A):
[0500] U 7-bromo-1H-indazol-3-amin (75 mg, 0,35 mmol) u dioksanu (3 mL) dodaje se bis(pinakolato)diboron (126 mg, 0,5 mmol), i PdCl2[P(F)3]2(12 mg, 0,01 mmol). Reakciona smeša se zatvara i zagreva do 100 °C u trajanju od 16h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i nastavljena je sledeća reakcija. MS (m/z) 260.2 [M+H]<+>.
1
Sinteza N-((S)-1-(3-(3-amino-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (29B):
[0501] Jedinjenje prema naslovu (29) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 24B iz Primera 24 korišćenjem 29A. MS (m/z) 712.4 [M+H]<+>. PLC vreme zadržavanja 6,02 min (2-98% acetonitril: voda sa 0,1 mas% trifluorosirćetne kiseline, 8,5 min gradijent na Phenomonex Kinetex C18 kolona).
Primer 30.
[0502]
Sinteza 5-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3-il)2,3-difluorobenzamida (30):
[0503] Jedinjenje prema naslovu (30) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 33F iz Primera 33 korišćenjem 5-bromo-2,3-difluorobenzamida i 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.80 (d), 7.71-7.65 (m), 7.60-7.50 (m), 7.49-7.40 (m), 7.25-7.18 (m), 7.17-7.10 (m), 6.79-6.65 (m), 6.43-6.31 (m), 5.33 (m, 1H), 5.03 (s), 4.33-4.30 (m), 3.20-3.00 (m), 2.59-2.45 (m), 1.65-1.55 (m), 1.49-1.37 (m), 1.15-1.04 (m). MS (m/z) 736.1 [M+H]<+>.
Primer 31.
[0504]
Sinteza (S)-N-(1-(3-(3-amino-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (31):
1
[0505] Jedinjenje prema naslovu (31) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 33F iz Primera 33 korišćenjem 37A i 2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.85 (m), 7.87-7.85 (m), 7.70 (d), 7.54-7.46 (d), 7.33 (d), 7.25-7.15 (m), 6.81-6.71 (m), 6.40-6.32 (m), 5.35-5.24 (m), 5.03-4.98 (m), 3.19 (s), 3.08-2.95 (m), 2.61-2.40 (m), 1.64 (s). MS (m/z) 746.2 [M+H]<+>.
Primer 32.
[0506]
Sinteza N-((S)-1-(3-(3-amino-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (32):
[0507] Jedinjenje prema naslovu (32) se dobija kao smeša atropizomers prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 33F iz Primera 33 korišćenjem 37A.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.68 (d), 7.89 -7.79 (m), 7.747.65 (m), 7.59 -7.48 (m), 7.29 (d), 7.16-7.11 (m), 6.79 -6.60 (m), 6.39 (d), 6.35 -6.28 (m), 5.27 -5.22 (m), 5.06 -4.95 (m), 4.73 (d), 3.16 (s), 3.13 -3.03 (m), 3.02 -2.84 (m), 2.50 -2.39 (m), 1.64 (s), 1.42 -1.34 (m), 1.03 (s). MS (m/z) 708.2 [M+H]<+>.
Primer 33.
[0508]
1
Bis (pinakolato) diboron
dioksan
Sinteza 7-bromo-1-metil-1H-indazol-3-amina (33A):
[0509] U mikrotalasnom sudu rastvor 3-bromo-2-fluorobenzonitrila (2g, 10 mmol) etanola (10 mL) se tretira sa metilhidrazinom (2,1 mL, 40 mmol), zatvori, i zagreva do 120°C u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 35 minuta. Reakcija se koncentruje u vakuumu i sirovi proizvod se rastvara sa EtOAc (30mL) i ispira sa vodom (30 mL), zatim sa 2M NaCl (vod, 30 mL). Organski slojevi se suše sa Na2SO4, cede, i koncentruju. Proizvod se prečišćava sa hromatografijom na koloni od silika gela da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 227.1 [M+H]<+>.
Sinteza N-(7-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)metansulfonamida (33B):
[0510] U rastvor koji se meša 33A (500 mg, 2,21 mmol), 4-dimetilaminopiridina (13,5 mg, 0,11 mmol), i N,Ndiizopropiletilamina (714,6 mg, 5,53 mmol) u DCM-u (20 ml) dodaje se u kapima metansulfonil hlorid (532,0 mg, 4,64 mmol) na 0°C. Reakcija se zagreva do RT i meša u trajanju od 2h. Reakcija se ispira vodom, suši sa Na2SO4, cedi i koncentruje. Sirovi proizvod se rastvara sa EtOH
1
(10mL) i tretira sa 8N NaOH (1,65 ml). Reakciona smeša se zagreva sa 60°C u trajanju od 0,5h. Etanol se uklanja u vakuumu, pH do ∼ 2 sa 1,0 HCl zatim, ekstrahuje sa EtOAc. Organski slojevi se suše sa Na2SO4, cede i koncentruju. Proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni od silika gela da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 305.9 [M+H]<+>.
Sinteza N-(1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metansulfonamida (33C):
[0511] U 33B (1,2 g, 3,9 mmol) u dioksanu (15 mL) dodaje se bis(pinakolato)diboron (1,9 mg, 5,5 mmol), i PdCl2[P(F)3]2(138 mg, 0,19 mmol). Reakciona smeša se zatvara i zagreva do 100 °C u trajanju od 1h. Reakcija je ohlađena to sobne temperature i cedi se kroz Celit korišćenjem etil acetata da se ispere podloga. Sakupljena organska faza se koncentruje u vakuumu i prečišćava hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 352.1 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil (2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etil)karbamata (33D):
[0512] U 14B (250 mg, 0,5 mmol) u dioksanu (12 mL) dodaje se N-(1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metansulfonamid (33C, 253 mg, 0,72 mmol), PdCl2[P(F)3]2(35 mg, 0,05 mmol), i vod. 1M NaHCO3(1,5 mL, 1,5 mmol). Reakciona smeša se zatvara i zagreva u mikrotalasnom reaktoru do 150 °C za 20 min. Nakon hlađenja, reakciona smeša se razblažuje sa EtOAc i ispira sa tri porcije rastvora soli. Organski slojevi se suše preko Na2SO4, cede, koncentruju u vakuumu, i prečišćuju hromatografijom na koloni od silika gela, ispiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanima da se dobije jedinjenje prema naslovu 33D kao smeša atropizomera.
Sinteza (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)metansulfonamida (33E):
[0513] U rastvor 33D (47 mg, 0.07 mmol) u DCM-u dodaje se 4M HCl u dioksanu (0.7 mL, 2.9 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 0,5 časova. Nakon kompletnog uklanjanja Boc zaštitne grupe, reakcija se koncentruje u vakuumu da se dobije jedinjenje prema naslovu 33E kao smeša atropizomera.
Sinteza 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etil)acetamida (33F):
[0514] U rastvor 33E (70 mg) in DMA (3 mL) dodaje se trietilamin (0,046 mL, 0,32 mmol), zatim 2-((3bS,4aR)-3-(trifluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1il)sirćetna kiselina (31 mg, 0,1 mmol) i HATU (46 mg, 0,12 mmol). Nakon mešanja u trajanju od 30 minuta, rekciona smeša se cedi i prečišćava reverzno faznom HPLC da se dobije proizvod 33F kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.83 (dd), 7.72-7.64 (m), 7.50-7.55 (m), 7.32-7.07 (m), 6.78-6.70 (m), 6.52-6.48 (m), 6.33-6.31 (m), 5.35-5.28 (m), 5.05-4.37 (m), 3.56 (s), 3.21-3.09 (m), 3.00 -2.90 (m), 2.54-2.40 (m), 1.64 (s), 1.50 -1.39 (m), 1.10 -0.88 (m). MS (m/z) 804.1 [M+H]<+>.
Primer 34.
1
Sinteza N-((S)-1-(3-(3-amino-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,5a,6,6a-tetrahidrociklopropa[g]indazol-1(4H)-il)acetamida (34):
[0516] Jedinjenje prema naslovu (34) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 33F iz Primera 33 korišćenjem 37A i 2-(3-(difluorometil)-5,5a,6,6atetrahidrociklopropa[g]indazol-1 (4H)-il)sirćetne kiseline (WO2013006738).<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.91 -7.86 (m), 7.71 (dd), 7.54 (dd), 7.227.17 (m), 6.87 -6.69 (m), 6.66 -6.56 (m), 6.41 -6.30 (m), 5.35-5.25 (m), 5.08 -4.97 (m), 4.90 -4.71 (m), 4.36 -4.29 (m), 3.76 -3.66 (m), 3.65 -3.57 (m), 3.18 -3.13 (m), 3.07 (dt), 3.01 -2.90 (m), 2.75 -2.64 (m), 2.21 -2.04 (m), 1.761.61 (m), 1.10-1.03 (m), 1.00 -0.90 (m), 0.75-0.70 (m), 0.69 -0.62 (m). MS (m/z) 686.2 [M+H]<+>.
Primer 35.
[0517]
Sinteza 6-bromo-N-(oksetan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-karboksamida (35B):
[0518] hidrohlorid 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-8-karboksilne kiseline (235 mg, 0,85 mmol) i HATU (386,16 mg, 1,02 mmol) se kombinuju u DMF-u (4 ml) i tretiraju sa iPr2NEt (0,37 ml, 2,12 mmol).3-Dodaje se 3-oksetamin hidrohlorid (92,31 mg, 0,85 mmol) i rekacija se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Dodaje se voda (2 ml) dodaje se i taloži se čvrsta supstanca. Čvrste supstance se sakupljaju ceđenjem da se dobije željeni proizvod. MS (m/z) 296.0 [M+H]<+>.
Sinteza (8-(oksetan-3-ilkarbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)boronske kiseline (35C):
[0519] Jedinjenje prema naslovu (35C) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu 27D u Primeru 27 korišćenjem 35B gde estar boronske kiseline hidrolizuje i izoluje se odgovarajuća boronska kiselina. MS (m/z) 262.1 [M+H]<+>.
14
Sinteza 6-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3il)-N-(oksetan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-karboksamida (35D):
[0520] Jedinjenje prema naslovu (35D) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu 27G u Primeru 27 korišćenjem 14B i 35C.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 9.15 (d), 8.80 (d), 8.27 (d), 8.11 (d), 7.84 -7.69 (m), 7.65 (dd), 7.53 (dd), 6.89 -6.64 (m), 6.53 -6.37 (m), 5.34 -5.13 (m), 4.73 -4.49 (m), 4.49 -4.34 (m), 3.96 -3.58 (m), 3.253.03 (m), 2.59 -2.36 (m), 1.51-1.29 (m), 1.18 -0.95 (m). MS (m/z) 796.2 [M+H]<+>.
Primer 36.
[0521]
Bis (pinakolato) diboron
Sinteza (4-fluoro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)boronske kiseline (36B):
[0522] U mikrotalasnom sudu, 5-bromo-4-fluoro-1H-pirolo[2,3-b]piridin (100 mg, 0,47 mmol) se kombinuje sa sa bis(pinakolato)diboronom (177 mg, 0,7 mmol), KAOc (91 mg, 0,93 mmol), i PdCl2(PCi3)2(34 mg) u dioksanu (4,5 ml). Argon se dodaje u mehurićima u rastvor reakcije u trajanju od 15 min. Reakcija se zagreva u mikrotalasnom reaktoru na 155 °C u trajanju od 15 min. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcija se deli između EtOAc i voda. Organski slojevi se razdvajaju, suše, i uklanjaju u vakuumu da se dobije jeidnjenje prema naslovu. MS (m/z) 181.1 [M+H]<+>.
Sinteza 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-fluoro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1in-1-il)piridin-2-il)etil)acetamida (36C):
[0523] Jedinjenje prema naslovu (36C) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu 27G u Primeru 27 korišćenjem 14B i 36B.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.71 (s), 7.63 (s), 7.53 -7.42 (m), 6.64 (s), 6.57 (s), 6.32 (s), 3.14 -2.97 (m), 2.56 -2.40 (m), 1.62 (s), 1.42 -1.34 (m), 1.16 -1.04 (m). MS (m/z) 715.1 [M+H]<+>.
Primer 37.
[0524]
Sinteza 1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (37A):
[0525] Jedinjenje prema naslovu (37A) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 39B iz Primera 39 korišćenjem 33A. MS (m/z) 274.2 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil (1-(5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (37B):
[0526] U jedinjenje 21E (310 mg, 0,78 mmol) u dihlorometanu (3 ml) dodaje se trietilamin (217 µL, 1,56 mmol) i di-terc-butildikarbonat (170 mg, 0,78 mmol). Smeša se meša jedan sat na sobnoj temperaturi i zatim se koncentruje u vakuumu.
[0527] Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje prema naslovu (37B). MS (m/z) 459.86 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil (1-(5-(3-amino-1-metil-1H-indazol-7-il)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (37C):
[0528] Jedinjenje prema naslovu (37C) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 21G iz Primera 21 korišćenjem jedinjenja 37B i 37A. MS (m/z) 526.81 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-7-(4-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(metiltio)pirimidin-5-il)-1-metil-1H-indazol-3-amin hidrohlorida (37D):
[0529] Jedinjenje 37C (78 mg, 0,15 mmol) je rastvoreno u 2 mL 1,4-dioksana i ohlađeno do 0 °C. U to se dodaje 4N HCl/1,4-dioksanu (2 mL). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 7 sati. Rastvarač se uklanja i suši da se dobije jedinjenje prema naslovu 37D kao smeša atropizomera. MS (m/z) 427.01 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-N-(1-(5-(3-amino-1-metil-1H-indazol-7-il)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1il)acetamida (37E):
[0530] Smeša 2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (44 mg, 0,14 mmol), jedinjenja 37D (69 mg, 0,15 mmol) i HATU (68 mg, 0,18 mmol) u 1,5 mL DMF je ohlađena do 0 °C. U smešu se dodaje N,N-diizopropiletilamin (0,1 mL, 0,6 mmol). Reakcionoj smeši je omogućeno mešanje na 0 °C u trajanju od 5 minuta zadim se deli između EtOAc i 5 mas% vodenog LiCl rastvora. Organski sloj se razdvaja, ispira sa slanim rastvorom i koncentruje. Ostatak se prečišćava reverzno faznom HPLC) da se dobije proizvod prema naslovu 37E kao smeša atropizomera. MS (m/z) 710.95 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-N-(1-(5-(3-amino-1-metil-1H-indazol-7-il)-2-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)pirimidin-4-il)-2-(3,5difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (37F):
[0531] Jedinjenje prema naslovu (37F) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 21H iz Primera 21 korišćenjem jedinjenja 37E i 2-metilbut-3-in-2-ola.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 9.01 (d), 8.69 (d), 7.88 -7.78 (m), 7.70 -7.41 (m), 7.40 -7.28 (m), 7.10 (dt), 6.96 -6.52 (m), 6.35 (d), 5.41 -5.23 (m), 5.15-5.05 (m), 5.04 -4.91 (m), 3.45-3.47 (m), 3.20 (s), 3.13 -2.83 (m), 2.62 -2.35 (m), 1.62 (s). MS (m/z) 747.03 [M+H]+.
Primer 38.
[0532]
14
Sinteza 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(5-metil-3-okso-2,3-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)pindin-2-il)etil)acetamida (38):
[0533] Jedinjenje prema naslovu (38) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu 27G u Primeru 27 korišćenjem 27F i 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1Hciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline. HPLC vreme zadržavanja 6,48 min i 6,58 min odgovara svakom atropizomeru (2-98% acetonitril: voda sa 0,1 mas% trifluorosirćetnom kiselinom, 8,5 min gradijent na Phenomonex Kinetex C18 kolona 4,6 x 100 mm). MS (m/z) 710.1 [M+H]<+>.
Primer 39.
[0534]
Sinteza N-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzo[d]izoksazol-3-il)metansulfonamida (39B):
[0535] U 39A (koji se dobija slično kao 33B iz jedinjenja 33 korišćenjem 7-bromobenzo[d]izoksazol-3-amina umesto 7-bromo1-metil-1H-indazol-3-amina) (87 mg, 0,3 mmol) u dioksanu (3 mL) dodaje se bis(pinakolato)diboron (107mg, 0,4 mmol), i PdCl2[P(F)3]2(21 mg, 0,03 mmol). Reakciona smeša se zatvara i zagreva do 100 °C za 16h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i nastavljena je sledeća reakcija MS (m/z) 260.2 [M+H]<+>.
Sinteza 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(3-(metilsulfonamido)benzo[d]izoksazol-7-il)piridin-2-il)etil)acetamida (39C):
[0536] Jedinjenje prema naslovu (39C) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 33F iz Primera 33 korišćenjem 39B i 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline. MS (m/z) 791.1 [M+H]<+>. HPLC vreme zadržavanja 7.25 min (2-98% acetonitril: voda sa 0,1 mas% trifluorosirćetnom kiselinom, 8,5 min gradijent na Phenomonex Kinetex C18 kolona).
Primer 40.
[0537]
Sinteza (S)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)1-(2-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)pirimidin-4-il)etil)acetamida (40):
[0538] Jedinjenje prema naslovu (40) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 37F iz Primera 37 korišćenjem jedinjenja 37B i N-(1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metansulfonamida (Jedinjenje 33C).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4): δ 8.73 (d), 7.90 (ddd), 7.48-7.40 (m), 7.25 (dd), 7.18 (dd), 7.04 -6.53 (m), 6.44 -6.25 (m), 5.42-5.38 (m), 5.09 -4.88 (m), 3.41 (s), 3.19 (s), 3.14-2.90 (m), 2.63 -2.20 (m), 1.64 (d). MS (m/z) 824.90 [M+H]<+>
Primer 41
[0539]
14
Sinteza 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)pirimidin-4-il)etil)acetamida (41):
[0540] Jedinjenje prema naslovu (41) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 23B iz Primera 23 korišćenjem jedinjenja 22A i N-(1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metansulfonamida (33C).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 9.12 -8.90 (m), 8.73 (dd), 7.90 (dd), 7.42 (d), 7.24 (t), 7.17 (t), 6.87 -6.68 (m), 6.61 (t), 6.37 (dd), 5.47-5.35 (m), 5.02 (q), 4.85 -4.46 (m), 3.40 (d), 3.19 (d), 3.12 (dd), 3.07-2.83 (m), 2.62-2.33 (m) 1.64 (d), 1.48-1.31(m), 1.16-0.95 (m). MS (m/z) 804.85 [M+H]<+>.
Primer 42.
[0541]
Sinteza (S)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etil)acetamida (42):
[0542] Jedinjenje prema naslovu (42) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 33F iz Primera 33 korišćenjem 2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.80 (d), 7.82 (d), 7.75 -7.69 (m), 7.59 -7.51 (m), 7.40-7.20 (m), 7.19-7.05 (m), 6.80 (d), 6.60-6.52 (m), 6.30 (d), 5.08 -4.97 (m), 4.90 -4.71 (m), 3.34 (s), 3.25-3.00 (m), 2.90-2.75 (m), 2.76 -2.64 (m), 2.25 -2.00 (m, 5H), 1.64 (s). MS (m/z) 824.2 [M+H]<+>.
Primer 43.
[0543]
14
Sinteza 2-(3-(difluorometil)-5,5a,6,6a-tetrahidrociklopropa[g]indazol-1(4H)-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etil)acetamida (43):
[0544] Jedinjenje prema naslovu (43) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 33F iz Primera 33 korišćenjem 20C i 2-(3-(difluorometil)-5,5a,6,6atetrahidrociklopropa[g]indazol-1(4H)-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.80 (d), 7.45 (d), 7.51 (d), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.80-6.52 (m), 6.45 (d), 5.35-5.25 (m), 5.08 -4.97 (m), 4.90 -4.71 (m), 3.34 (s), 3.25-3.02 (m), 2.98 -2.64 (m,), 2.75-2.35 (m), 2.252.00 (m), 1.80 -1.70 (m), 1.64 (d), 1.00 -0.90 (m), 0.65 -0.58 (m). MS (m/z) 764.2 [M+H]<+>.
Primer 44.
[0545]
Sinteza 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(1-metil-3-(sulfamoilamino)1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etil)acetamida (44):
[0546] U rastvor 25 u mešanju (31 mg, 0,04 mmol) i piridina (0,024 mL, 0,03 mmol) u dihloroetanu (0,5 mL) dodaje se rastvor sulfamoil hlorida (12 mg, 0,1 mmol) u dihloroetanu (∼0,2 mL). Reakcija se zagreva na 60°C u trajanju od 1h. Nkaon hlađenja, reakciona smeša se koncentruje u vakuumu, rastvara sa EtOAc i ispira sa vodom zatim sa 1 M HCl. Organski sloj se suši preko Na2SO4, cedi, koncentruje u vakuumu, i prečišćava reverzno faznom HPLC da se dobije jedinjenje prema naslovu 44 kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.86 -6.25 (m, 8H), 5.38 -4.97 (m, 1H), 4.85 -4.73 (m, 2H), 3.26 -3.06 (m, 1H), 3.04 -2.90 (m, 2H), 2.63 -2.37 (m, 2H), 1.69 -1.56 (m, 6H), 1.52 -1.32 (m, 1H), 1.19 -0.98 (m, 1H). MS (m/z) 805.1 [M+H]<+>.
Primer 45.
14
Sinteza 2-(7-bromo-1H-indazol-3-il)izoindolin-1,3-diona (45B):
[0548] U 7-bromo-1H-indazol-3-amin (45A, 1,2 g, 5,5 mmol) u toluenu (30 mL) dodaje se ftalna kiselina (990 mg, 6,0 mmol). Balon se podešava sa Dean-Stark trap i reakciona smeša se meša u trajanju od 12 sati na 180 °C. Reakciji je omogućeno hlađenje, čvrste supstance se odstranjuju ceđenjem i koristi se bez daljeg prečišćavanja da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 343.1 [M+H]<+>.
Sinteza 7-bromo-1-etil-1H-indazol-3-amina (45C):
[0549] U 45B (100 mg, 0,3 mmol) u DMF-u (2 mL) dodaje se Cs2CO3(95,2 mg, 0,3 mmol) i jodoetan (0,028 ml, 0,35 mmol). Reakciona smeša se meša u trajanju od 10 minuta. Reakciona smeša se razblažuje sa EtOAc i slanim rastvorom, ekstrahuje 2X sa EtOAc, organski sloj se suši preko natrijum sulfata, i koncentruje. U sirovu smešu se dodaje EtOH (2 ml) i hidrazin hidrat (1 ml) Reakciona smeša se meša u trajanju od 30 minuta. Smeša se koncentruje i prečišćava fleš hromatografijom na koloni da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 240.1 [M+H]<+>.
14
Sinteza 1-etil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (45D):
[0550] U 45C (80 mg, 0,3 mmol) u dioksanu (5 mL) dodaje se bis(pinakolato)diboron (84,6 mg, 0,3 mmol), kalijum acetat (32,7 mg, 0,3 mmol), i Pd(PCi3)2Cl2(12,3 mg, 0,02 mmol). Reakciona smeša se zagreva u mikrotalasnoj u trajanju od 30 minuta na 150 °C. Reakcija je ohlađena i čvrste supstance se uklanjaju ceđenjem. Smeša se koncentruje i prečišćava fleš hromatografijom na koloni da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 288.2 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil (1-(3-(3-amino-1-etil-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (45E):
[0551] U 45D (40 mg, 0,1 mmol) u dioksanu (4 mL) i MeOH (0.75 ml) dodaje se 14B (69 mg, 0,1 mmol), 2M K2CO3(0,4 ml), LiCl (17,7 mg, 0,4 mmol) i Pd(PF3)2Cl2(4,9 mg, 0,007 mmol). Reakciona smeša se zagreva u mikrotalasnoj u trajanju od 30 minuta na 150 °C. Reakcija je ohlađena, razblažena a EtOAc i rastvorom soli, i ekstrahovana sa 2X EtOAc. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata, koncentruje i prečišćava fleš hromatografijom na koloni da se dobije jedinjenje prema naslovu kao smeša atropizomera. MS (m/z) 576.0 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-4-(5-(3-amino-1-etil-1H-indazol-7-il)-6-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-2-il)-2-metilbut-3-in-2-ola (45F):
[0552] Jedinjenje prema naslovu (45F) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19F iz Primera 19 korišćenjem 45E. MS (m/z) 476.1 [M+H]<+>.
Sinteza N-((S)-1-(3-(3-amino-1-etil-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (45G):
[0553] Jedinjenje prema naslovu (45G) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 10A iz Primera 10 korišćenjem 45F i 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline.
<1>H NMR<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.67 (d), 7.87 -7.75 (m), 7.71 (d), 7.59 -7.50 (m), 7.26 -7.19 (m), 7.18 -7.12 (m), 7.12 -7.04 (m), 6.76 -6.63 (m), 6.60 (d), 6.47 -6.41 (m), 6.27 (d), 5.11 -5.01 (m), 4.81 (d), 4.72 (d), 3.67 -3.55 (m), 3.51 -3.43 (m), 3.39 -3.24 (m), 3.153.10 (m), 3.09 -2.84 (m), 2.56 -2.40 (m), 1.64 (s), 1.45 -1.33 (m), 1.31-1.25 (m), 1.14 -1.03 (m), 0.87 (dt).MS (m/z) 740.2 [M+H]<+>.
Primer 46.
[0554]
14
Sinteza N-((S)-1-(3-(3-amino-1H-indazol-5-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (46):
[0555] Jedinjenje prema naslovu (46) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 33F iz Primera 33 korišćenjem 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina i 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.99 (d), 7.62 -7.54 (m),7.51 -7.40 (m), 7.33 (d), 6.72 -6.62 (m), 6.29 -6.22 (m), 5.53 -5.43 (m,), 4.92 (d), 3.03 (d), 2.60 -2.45 (m), 1.63 (s), 1.48 -1.37 (m), 1.16 -1.04 (m). MS (m/z) 712.1 [M+H]<+>.
Primer 47.
[0556]
Sinteza 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(1-metil-3-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etil)acetamida (47):
[0557] U rastvor N-((S)-1-(3-(3-amino-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (25, 10 mg, 0,014 mmol) u dihlorometanu (0,2 mL) dodaje se piridin (6,6 µL, 0,083 mmol), zatim se dodaje 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil hlorid (3,7 mg, 0,021 mmol). Nakon mešanja u trajanju od 1 h, reakciona smeša se koncentruje i prečišćava reverzno faznom HPLC da se dobije proizvod prema naslovu kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.75 (dd), 7.71 -7.63 (m), 7.57 -7.48 (m), 7.30 (s), 7.147.03 (m), 6.79 -6.70 (m), 6.66-6.55 (m), 6.38 -6.26 (m), 5.25 (dd), 4.96 (dd), 4.87 -4.72 (m), 3.67 (s), 3.46 (s), 3.27 (s), 3.25-3.18 (m), 3.09 -3.02 (m), 3.00 -2.87 (m), 2.58 -2.43 (m), 1.64 (s), 1.64 (s), 1.50 -1.37 (m), 1.16 -1.06 (m). MS (m/z) 870.10 [M+H]<+>.
Primer 48.
[0558]
1
Sinteza 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(1-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etil)acetamida (48):
[0559] Jedinjenje prema naslovu (48) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja (47) iz Primera 47 korišćenjem 1-metil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.95 (s), 7.77 -7.66 (m), 7.61 (s), 7.57 -7.48 (m), 7.24 -7.18 (m), 7.17 -7.10 (m), 7.07 (dd), 6.78 -6.68 (m), 6.63 (dd), 6.60 -6.50 (m), 6.40 -6.26 (m), 5.26 (dd), 5.02 (dd), 4.88 -4.71 (m), 3.83 (s), 3.60 (s), 3.29 (s), 3.27 -3.21 (m), 3.09 -3.01 (m), 3.00 -2.87 (m), 2.58 -2.39 (m), 1.64 (s), 1.49 -1.36 (m), 1.16 -1.04 (m). MS (m/z) 870.03 [M+H]<+>.
Primer 49.
[0560]
Sinteza 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(1-metil-3-(1H-pirazol-4-sulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etil)acetamida (49):
[0561] Jedinjenje prema naslovu (49) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja (47) iz Primera 47 korišćenjem 1H-pirazol-4-sulfonil hlorida.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.74 (d), 8.60 (q), 7.91 (s), 7.83 (s), 7.76 -7.63 (m), 7.57 -7.47 (m), 7.21 (dd), 7.13 (dd), 7.03 (dd), 6.79 -6.68 (m), 6.61 -6.50 (m), 6.46 (dd), 6.38 -6.25 (m), 5.34 -5.22 (m), 5.05 -4.94 (m), 4.87 -4.78 (m), 3.28 (s), 3.26-3.16 (m), 3.15 -3.07 (m), 3.00 -2.90 (m), 2.58 -2.43 (m), 1.64 (s), 1.64 -1.64 (m), 1.49 -1.37 (m), 1.17 -1.07 (m). MS (m/z) 856.03 [M+H]<+>.
Primer 50.
1 1
Sinteza N-((S)-1-(3-(3-(3-ciklopropilureido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (50):
[0563] U rastvor N-((S)-1-(3-(3-amino-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (25, 10 mg, 0,014 mmol) i DIPEA (3,5 µL, 0,021 mmol) u dihlorometanu (0,1 mL) dodaje se trifozgen (4,5 mg, 0,015 mmol). Nakon mešanja u trajanju od 1 minuta dodaje se ciklopropilamin (3,5 µL, 0,055 mmol). Nakon mešanja od 15 minuta, reakciona smeša se koncentruje i prečišćava reverzno faznom HPLC da se dobije proizvod pema naslovu kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.87 (m), 7.68 (dd), 7.53 (dd), 7.23 (dd), 7.13 (dd), 7.02 (dd), 6.77 -6.68 (m), 6.63 -6.54 (m), 6.49 (dd), 6.38 -6.32 (m), 6.32 -6.25 (m), 5.25 (dd), 5.01 (t), 4.79 (t), 3.26 (s), 3.25 -3.19 (m), 3.14 -3.04 (m), 3.00 -2.89 (m), 2.73 -2.64 (m), 2.56 -2.41 (m), 1.64 (s), 1.64 (s), 1.49 -1.36 (m), 1.17 -1.04 (m), 0.81-0.71 (m), 0.61 -0.51 (m). MS (m/z) 809.12 [M+H]<+>.
Primer 51.
[0564]
Sinteza N-(7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3-il)-1metil-1H-indazol-3-il)-4-metilpiperazin-1-karboksamida (51):
[0565] Jedinjenje prema naslovu (51) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja (50) iz Primera 50 korišćenjem 1-metilpiperazina.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.79 -7.66 (m), 7.54 (dd), 7.23 (dd), 7.16 (dd), 7.09 (dd), 6.78 -6.68 (m), 6.66 -6.57 (m), 6.43 -6.36 (m), 6.36 -6.28 (m), 5.29 (dd), 5.02 (dd), 4.85 -4.71 (m), 4.39 (s), 3.67 -3.45 (m),
1 2
3.27 -3.22 (m), 3.14 -3.06 (m), 3.03 -2.89 (m), 2.58 -2.41 (m), 1.65 (s), 1.64 (s), 1.49 -1.36 (m), 1.17 -1.10 (m), 1.10 -1.04 (m). MS (m/z) 852.11 [M+H]<+>.
Primer 52.
[0566]
Sinteza N-(7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3-il)-1metil-1H-indazol-3-il)morfolin-4-karboksamida (52):
[0567] Jedinjenje prema naslovu (52) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja (50) iz Primera 50 korišćenjem morfolina.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.77 -7.66 (m), 7.54 (dd), 7.22 (dd), 7.15 (dd), 7.08 (dd), 6.77 -6.69 (m), 6.66 -6.60 (m), 6.58 (dd), 6.42 -6.36 (m), 6.36 -6.29 (m), 5.32 (dd), 5.03 (dd), 4.85 -4.79 (m), 4.79 -4.71 (m), 3.74 (dd), 3.61 -3.53 (m), 3.27 -3.20 (m), 3.15 -3.07 (m), 3.02 (s), 3.00 -2.90 (m), 2.58 -2.41 (m), 1.65 (s), 1.64 (s), 1.49 -1.35 (m), 1.16 -1.10 (m), 1.10 -1.04 (m). MS (m/z) 839.13 [M+H]<+>.
Primer 53.
[0568]
Sinteza 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(3-((N-etilsulfamoil)amino)-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)etil)acetamida (53):
[0569] Jedinjenje prema naslovu (53) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja (44) iz Primera 44 korišćenjem etil sulfamoilhlorida.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.848.74 (m), 7.95 -7.85 (m), 7.69 (dd), 7.54 (dd), 7.23 (dd), 7.15 (dd), 7.09 (dd),
1
6.79 -6.69 (m), 6.66 -6.56 (m), 6.396.34 (m), 6.34 -6.26 (m), 5.35 -5.25 (m), 5.07 -4.98 (m), 4.86 -4.71 (m), 3.23 (m), 3.15 -3.02 (m), 3.00 (s), 2.98 -2.88 (m), 2.58 -2.40 (m), 1.65 (s), 1.64 (s), 1.49 -1.36 (m), 1.12 (t), 1.10 -1.02 (m). MS (m/z) 833.14 [M+H]<+>.
Primer 54.
[0570]
Sinteza 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(1-metil-3-(sulfamoilamino)1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etil)acetamida (54):
[0571] Jedinjenje prema naslovu (54) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 44 iz Primera 44 korišćenjem i 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.75 (d), 8.01 -7.93 (m), 7.72 -7.63 (m), 7.53 (dd), 7.28 -7.05 (m), 6.87 -6.51 (m), 6.34 (m), 5.35-5.25 (m), 5.07 -4.96 (m), 4.80-4.65 (m), 3.33 (s), 3.24 -2.88 (m), 2.53 -2.38 (m), 1.64 (d), 1.45 -1.32 (m), 1.13 -0.99 (m). MS (m/z) 787.1 [M+H]<+>.
Primer 55.
[0572]
1 4
Sinteza (S)-terc-butil (1-(3-(3-amino-4-hloro-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (55A):
[0573] U 19C (1,5 g, 4,8 mmol) u dioksanu (100 mL) dodaje se 14B (1,6 g, 3,2 mmol), 1N natrijum bikarbonat (8,4 ml, 8,4 mmol), i PdCl2(PCi3)2(238 mg, 0,3 mmol). Reakciona smeša se meša u trajanju od 30 minuta na 125 °C. Reakcija je ohlađena, razblažena sa EtOAc i rastvorom soli. Smeša se ekstrahuje 2X sa EtOAc, organski sloj se suši preko natrijum sulfata, koncentruje i prečišćava fleš hromatografijom na koloni da se dobije jedinjenje prema naslovu kao smeša atropizomera. MS (m/z) 596.7 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-4-(6-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-(3-amino-4-hloro-1-metil-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)2-metilbut-3-in-2-ola (55B):
[0574] Jedinjenje prema naslovu (55B) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19F iz Primera 19 korišćenjem 55A. MS (m/z) 496.5 [M+H]<+>.
Sinteza N-((S)-1-(3-(3-amino-4-hloro-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (55C):
[0575] Jedinjenje prema naslovu (55C) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 10A iz Primera 10 korišćenjem 55B i 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline.
<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.83 -8.69 (m), 7.65 (d), 7.53 (d), 7.13 -7.06 (m), 7.07 -6.99 (m), 6.96 (d), 6.81 -6.71 (m), 6.67 -6.56 (m), 6.48 -6.39 (m), 6.416.30 (m), 5.30 -5.19 (m), 5.07 -4.96 (m), 4.83 -4.71 (m), 3.27 -3.22 (m), 3.17 (s), 3.10 (s), 3.04 -2.91 (m), 2.81 (s), 2.61 -2.39 (m), 1.63 (s), 1.49-1.37 (m), 1.37 -1.24 (m), 1.23 -1.00 (m). MS (m/z) 760.3 [M+H]<+>.
Primer 56.
[0576]
1
Sinteza 2,5-dioksopirolidin-1-il 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetata (56A):
[0577] U mešajući rastvor, 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline (1,00 g, 3,54 mmol), N-hidroksisukcinimida (0,61 g, 5,32 mmol), i piridina (0,968 mL, 12,1 mmol) dodaje se u kapima na -5 °C tionil hlorid (0,439 mL, 6,02 mmol). Nakon mešanja na -5 °C od 20 min, 2,0M vodeni NaCl (10mL) se dodaje se i proizvod se ekstrahuje sa dve porcije etil acetata (12 mL). Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4, cede, koncentruju u vakuumu, i prečišćavaju hromatografijom na koloni od silika gela da se dobije
1
jedinjenje prema naslovu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.88 -5.63 (m, 4H), 2.77 -2.55 (m, 2H), 1.56 -1.31 (m, 2H), 1.12-0.98 (m, 2H).
Sinteza N-(7-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)-4-metilpiperazin-1-sulfonamida (56B):
[0578] U mešajući rastvor 7-bromo-1-metil-1H-indazol-3-amina (33A, 250 mg, 1,11 mmol) i DABCO (310 mg, 2,77 mmol) u acetonitrilu dodaje se 4-metilpiperazin-1-sulfonil hlorid HCl (650 mg, 2,77 mmol). Nakon mešanja na 50 °C u trajanju od 3 h, reakcija se koncentruje, razblažuje vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko Na2SO4, cedi, koncentruje u vakuumu, i prečišćava hromatografijom na koloni od silika gela da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 387.97 [M+H]<+>.
Sinteza 4-metil-N-(1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)piperazin-1-sulfonamida (56C):
[0579] Jedinjenje prema naslovu (56C) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja (19D) iz Primera 19 korišćenjem N-(7-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)-4-metilpiperazin-1-sulfonamid (56B).MS (m/z) 436.18 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil(2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(1-metil-3-(4-metilpiperazin-1-sulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etil)karbamata (56D):
[0580] Jedinjenje prema naslovu (56D) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja (19E) iz Primera 19 korišćenjem 4-metil-N-(1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)piperazin-1-sulfonamida (56C).
Sinteza (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)-4-metilpiperazin-1-sulfonamida (56E):
[0581] Jedinjenje prema naslovu (56E) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja (14C) iz Primera 14 korišćenjem (S)-terc-butil (2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(1-metil-3-(4-metilpiperazin-1-sulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etil)karbamata (56D). Dobijeni sirovi proizvod se načini baznim do pH∼8 sa 1M vodenim NaHCO3i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko Na2SO4, cedi, koncentruje u vakuumu, i prenosi u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja
Sinteza 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(1-metil-3-(4-metilpiperazin-1-sulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etil)acetamida (56F):
[0582] U rastvor sirovog (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)-4-metilpiperazin-1-sulfonamida (56E, 62,9 mg, 0,101 mmol pretpostavljeno 100% čistoće) i DIPEA (17,5 µL, 0,101 mmol) u acetonitrilu (2 mL) je 2,5-dioksopirolidin-1-il 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetat (56A, 38.3 mg, 0.101 mmol). Nakon mešanja od 1 h, reakciona smeša se cedi i prečišćava reverzno faznom HPLC da se dobije proizvod prema naslovu kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.01 (dd), 7.87 -7.77 (m), 7.73 -7.52 (m),
1
7.28 -7.15 (m), 6.95 (dd), 6.76 -6.61 (m), 6.46 -6.41 (m), 6.19 -6.11 (m), 5.24 (dd), 5.03 -4.90 (m), 4.78 (d), 3.913.67 (m), 3.36 (s), 3.13 (dq), 3.00 (s), 2.94 -2.87 (m), 2.75 (dd), 2.70 (s), 2.60 -2.45 (m), 1.65 (s), 1.64 (s), 1.49 -1.38 (m), 1.15 -0.94 (m). MS (m/z) 888.35 [M+H]<+>.
Primer 57.
[0583]
Sinteza N-((S)-1-(3-(3-amino-4-hloro-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (57):
[0584] Jedinjenje prema naslovu (57) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 10A iz Primera 10 korišćenjem 55B i 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.02 (s), 7.54 -7.37 (m), 7.10 (d), 7.07 -6.99 (m), 6.75 (d), 6.72 (t), 6.67 -6.56 (m), 6.51 -6.44 (m), 6.25 -6.13 (m), 6.02 (d), 5.56 (q), 5.01 (td), 4.75 -4.69 (m), 3.08 (s), 2.98 -2.86 (m), 2.80 (s), 2.55 -2.39 (m), 1.71 (s), 1.42 (q), 1.22 -1.14 (m). MS (m/z) 742.8 [M+H]<+>.
Primer 58.
[0585]
1
Sinteza 7-bromo-4-jodo-1-metil-1H-indazol-3-amina (58B):
[0586] Jedinjenje prema naslovu (58B) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19B iz Primera 19 korišćenjem 58A. MS (m/z) 352.4 [M+H]<+>.
Sinteza 7-bromo-1,4-dimetil-1H-indazol-3-amina (58C):
[0587] U 58B (3,0 g, 8,5 mmol) u dioksanu (10 mL) i DMF-u (10 ml) dodaje se trimetilboroksin (4,8 ml, 34,1 mmol), 2M K2CO3u vodi (8,5 ml), i Pd(PF3)2Cl2(600 mg, 0,8 mmol). Reakciona smeša se meša u trajanju od 5 sati na 160 °C. Reakcija je ohlađena, razblažena sa EtOAc i rastvorom soli. Smeša se ekstrahuje sa 2X sa EtOAc, i organski sloj se suši preko natrijum sulfata, koncentruje i prečišćava fleš hromatografijom na koloni da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 240.1 [M+H]<+>.
Sinteza 1,4-dimetil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (58D):
1
[0588] Jedinjenje prema naslovu (58D) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19C iz Primera 19 korišćenjem 58C. MS (m/z) 288.2 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil (1-(3-(3-amino-1,4-dimetil-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (58E):
[0589] Jedinjenje prema naslovu (58E) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19E iz Primera 19 korišćenjem 58D. MS (m/z) 576.2 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-4-(5-(3-amino-1,4-dimetil-1H-indazol-7-il)-6-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-2-il)-2metilbut-3-in-2-ola (58F):
[0590] Jedinjenje prema naslovu (58F) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19F iz Primera 19 korišćenjem 58E. MS (m/z) 476.1 [M+H]<+>.
Sinteza N-((S)-1-(3-(3-amino-1,4-dimetil-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (58G):
[0591] Jedinjenje prema naslovu (58G) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 10A iz Primera 10 korišćenjem 58F i 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (Metanol-d4) δ: 8.68 -8.57 (m), 7.69 -7.45 (m), 7.06 (d), 6.85 (d), 6.80 (d), 6.76 -6.66 (m), 6.66 -6.53 (m), 6.45 (d), 6.38 (d), 6.31 (d), 5.26 (s), 5.08 -4.98 (m), 4.73 (d), 3.27 -3.19 (m), 3.16 (s), 3.06 (dd), 2.91 (dd), 2.84 (s), 2.74 -2.66 (m), 2.53 -2.38 (m), 1.64 (d), 1.431.24 (m), 1.12 -0.98 (m). MS (m/z) 722.2 [M+H]<+>.
Primer 59.
[0592]
Sinteza (R)-terc-butil 4-((5-bromo-6-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1Hciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-2-il)etinil)-2,2-dimetiloksazolidin-3-karboksilata (59A):
[0593] Jedinjenje prema naslovu se dobija slično kao jedinjenje 14D u primeru 14 korišćenjem (R)-terc-butil 4-etinil2,2-dimetiloksazolidin-3-karboksilata umesto 2-metilbut-3-in-2-ola. MS (m/z) 799 [M-H]-.
1
Sinteza N-((S)-1-(6-((R)-3-amino-4-hidroksibut-1-in-1-il)-3-(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (59B):
[0594] U rastvor 59A (110 mg, 0,13 mmol) u dioksanu (3 mL) dodaje se 20C (67 mg, 0,19 mmol), natrijum bikarbonat (1M, 0,41 mL) zatim se dodaje PdCl2[P(F)3]2(4,8 mg, 0,06 mmol). Reakcija se zatvara i zagreva u mikrotalasnom reaktoru 20 min na 150°C. Nakon hlađenja, reakciona smeša se prvo razblažuje sa EtOAc i ispira sa slanim rastvorom (2 x 10 mL), suši preko Na2SO4, cedi i koncentruje. Sirovi material se prečišćava reverzno faznom HPLC. Frakcije koje sadrže proizvod se sakupljaju i tretiraju sa čistim THFA da se dobije jedinjenje prema naslovu 59B kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.89 -7.73 (m), 7.69 -7.60 (m), 7.32-7.27 (m), 7.25-7.15 (m), 7.10 -7.07 (m), 6.80-6.70 (m), 6.69 -6.47 (m), 6.50 (d), 6.40 -6.28 (m,), 5.32-5.25 (m), 5.05 -4.96 (m), 4.80 -4.72 (d), 4.52 -4.44 (m), 4.09 -3.98 (m), 3.94 -3.84 (m), 3.21 -3.08 (m), 3.05 -2.89 (m), 2.59 -2.37 (m), 1.46 -1.35 (m), 1.11 (s), 1.04 (s). MS (m/z) 805.1 [M+H]<+>.
Primer 60.
[0595]
Sinteza 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etil)acetamida (60):
[0596] U mikrotalasnu kivetu se dodaje jedinjenje 61A (20 mg, 0,026 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom (11 mg, 0,053 mmol) i PdCl2[PF3]2(2 mg, 0,003 mmol). U smešu se dodaje 0,5 mL 1,4-dioksana i 0,1 mL anhidrovanog rastvora natrijum bikarbonata (1M). Smeša se zagreva do 120 °C 4 minuta u mikrotalasnom sintezatoru. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša se raspodeli između EtOAc i vode. Organski sloj se razdvaja i ispira sa slanim rastvorom, zatim suši preko MgSO4, cedi i koncentruje. Ostatak se prečišćava reverzno faznom HPLC da se dobije jeidnjenje prema naslovu 60 kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.43 -8.29 (m), 8.28 -8.09 (m), 7.91 -7.72 (m), 7.76 -7.58 (m), 7.15 -7.00 (m), 6.82 -6.68 (m), 6.53 (dd), 6.36 -6.14 (m), 5.39 -5.18 (m), 5.08 -4.91 (m), 4.84 (d), 4.02 (d), 3.38 (s), 3.23 -3.14 (m), 3.14 (s), 3.01 (d), 2.93 (dd), 2.63 -2.30 (m), 1.50 -1.26 (m), 1.17 -0.79 (m). MS (m/z): 802.16 [M+H]<+>
Primer 61.
[0597]
1 1
Sinteza N-((S)-1-(6-hloro-3-(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (61A).
[0598] Jedinjenje prema naslovu (61A) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 157F iz Primera 157 korišćenjem N-(1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metansulfonamida (33C) umesto 19D. MS (m/z) 756.1 [M+H]<+>.
Sinteza 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il)-3-(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etil)acetamida (61B):
[0599] U reakcioni sud koji sadrži 61A (20 mg, 0,026 mmol) u DMF-u (0,2 mL) se dodaje N,N-dimetilprop-2-in1-amin (11 mg, 0,13 mmol), PdCl2[P(F)3]2(1,87 mg, 0,003 mmol), i dietilamin (0,02 mL, 0,26 mmol). Reakciona smeša je isprana gasovitim argonom 5 min zatim se zatvara i zagreva u mikrotalasnom reaktoru 125°C 15 min. Nakon hlađenja, reakciona smeša se cedi i prečišćava reverzno faznom HPLC da se dobije proizvod prema naslovu kao smeša atropizomera.<1>H NMR δ 8.70 (m), 7.90 -7.76 (m), 7.70 (d), 7.16 (m), 6.75 (tt), 6.57 (dd), 6.41 -6.28 (m), 5.35-5.25 (m), 5.08 -4.97 (m), 4.82 -4.68 (m), 4.47 (d), 3.30 -3.06 (m), 3.05 -2.88 (m), 2.54 -2.43 (m), 1.48 -1.35 (m), 1.15-1.11 (m), 1.09 -1.00 (m). MS (m/z) 803.2 [M+H]<+>.
Primer 62.
[0600]
Sinteza 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3,4-dimetilpent-1-in-1-il)-3-(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etil)acetamida (62):
[0601] Jedinjenje prema naslovu (62) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 61 iz Primera 61 korišćenjem 3,4-dimetilpent-1-in-3-ola.<1>H NMR
1 2
(400 MHz, cd3od) δ 8.73 (m), 7.83-7.79 (m), 7.75-7.70 (m), 7.60-7.54 (m), 7.277.12 (m), 7.05 (t), 6.65 (t), 6.61 (t), 6.52 (t), 6.35-6.21 (m), 5.35-5.21 (m), 5.06 -4.97 (m), 4.85 -4.70 (m), 3.34 (s), 3.20 -3.08 (m), 3.01 -2.88 (m), 2.56 -2.38 (m), 2.01 -1.89 (m), 1.601.54 (d), 1.46 -1.34 (m), 1.21 -1.09 (m), 1.08 -1.03 (m). MS (m/z) 832.1 [M+H]<+>.
Primer 63.
[0602]
Sinteza 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(4-hidroksi-3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-3-(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etil)acetamida (63):
[0603] Jedinjenje prema naslovu (63) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 61 iz Primera 61 korišćenjem 2,2-dimetilbut-3-in-1-ola.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.65 (d), 7.83 (m), 7.66 (dd), 7.51 (dd), 7.08 (dd), 6.73 (tt), 6.50 (dt), 6.38 -6.26 (m), 5.35-5.25 (m), 4.98 (t), 4.85 -4.71 (m), 3.57 (s), 3.33 (s), 3.15 (d), 3.04 -2.87 (m), 2.54 -2.43 (m), 1.36 (s), 1.12 -1.02 (m). MS (m/z) 818.2 [M+H]<+>.
Primer 64.
[0604]
Sinteza 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-4-metilpent-1-in-1-il)-3-(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etil)acetamida (64):
[0605] Jedinjenje prema naslovu (64) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 61 iz Primera 61 korišćenjem 4-metilpent-1-in-3-ola.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.74 (d), 8.67 (d), 7.88 -7.79 (m), 7.75 -7.66 (m), 7.60 -7.50 (m), 7.14 -7.05 (m), 6.78 -6.68 (m), 6.53 (ddt), 6.41 -6.29 (m),5.31-5.25 (m), 5.06 -4.95 (m), 4.78 (d), 4.45 -4.38 (m), 3.34 (s),
1
3.15 (d), 3.03 -2.88 (m), 2.55 -2.43 (m), 2.06 -1.91 (m), 1.39 (q), 1.18 -1.10 (m), 1.07 (d). MS (m/z) 818.1 [M+H]+.
Primer 65.
[0606]
Sinteza 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(1-metil-3-(1-metil-1H-imidazole-4-sulfonamido)-1H-indazol-7-il)6-vinilpiridin-2-il)etil)acetamida (65):
[0607] Argon prolazi u mehurićima kroz N-((S)-1-(6-hloro-3-(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamid (61A, 100 mg, 0,13 mmol), kalijum viniltrifluorobiliat (35,4 mg, 0,26 mmol), dihloro 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum (II) dihlorometan (10,8 mg, 0,01 mmol), i trietilamin (0,06 ml, 0,43 mmol) u EtOH (2,6 ml) 5 minuta. Reakcija se zagreva u mikrotalasnom reaktoru 150 °C 20 minuta. Proizvod se u čvrstom obliku dodaje na siliku i prečišćava hromatografijom na silika gelu zatim se ponovo prečišćava reverzno faznom HPLC da se dobije proizvod prema naslovu kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, Metanold4) δ 7.85 -7.78 (m), 7.67 -7.62 (m), 7.55 -7.48 (m), 7.24 -7.14 (m), 7.11 -7.05 (m), 7.04 -6.94 (m), 6.76 -6.67 (m), 6.64 -6.56 (m), 6.56 -6.34 (m), 6.33 -6.24 (m), 5.67 -5.58 (m), 5.31 -5.23 (m), 5.03 -4.95 (m), 4.86 -4.75 (m), 3.34 (s), 3.32 -3.28 (m), 3.24 -3.09 (m), 3.02 -2.85 (m), 2.57 -2.41 (m), 1.41 (m), 1.35 -1.24 (m), 1.17-1.10 (m), 1.10-1.03 (m). MS (m/z) 748.15 [M+H]<+>.
Primer 66.
[0608]
1 4
Sinteza 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-etil-3-hidroksipent-1-in-1-il)-3-(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etil)acetamida (66):
[0609] Jedinjenje prema naslovu (66) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 61 iz Primera 61 korišćenjem 3-etilpent-1-in-3-ola.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.83 (td), 7.747.65 (m), 7.54 (dd), 7.28 -7.05 (m), 6.78 -6.67 (m), 6.62 (s), 6.54 (dd), 6.35 (ddd), 5.00 (t), 5.32-5.25 (m), 4.84 -4.70 (m), 3.34 (s), 3.15 (d), 3.03 -2.88 (m), 2.55 -2.42 (m), 1.93 -1.73 (m), 1.41 (dq), 1.16 (td), 1.10 -1.01 (m). MS (m/z) 832.1 [M+H]<+>.
Primer 67.
[0610]
Sinteza 1-(aliloksi)but-3-en-2-ola (67B):
[0611] Epoksid 67A (3,5 g, 50 mmol) i alil alkohol (5,8 g, 100 mmol) su rastvoreni u DMF-u (100 mL) u boci pod pritiskom. Nakon hlađenja do 0 °C, u kapima se dodaje NaH (60% suspenzija u mineralnom ulju, 2,4 g) u kapima, meša 20 min pod argonom. Boca se zatvara i zagreva na 60 °C preko noći. Reakcija je ohlađena do 0 °C u ledenom kupatilu, ugašena sa 100 mL 2N HCl. Vodeni sloj se ekstrahuje 3 puta sa etrom (3X100 mL). Kombinovani etar se ispira sa 5% LiCl i slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, cedi, i koncentruje pod redukovanim pritiskom. Ostatak se prečišćava na koloni od silika gela da se dobije jedinjenje prema naslovu 67B.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 6.00 -5.74 (m, 2H), 5.45 -5.08 (m, 4H), 4.31 (tdd, J = 7.0, 3.2, 1.5 Hz, 1H), 4.02 (dt, J = 5.7, 1.4 Hz, 2H), 3.49 (dd, J = 9.7, 3.4 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 9.7, 7.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 1H).
Sinteza 3,6-dihidro-2H-piran-3-ola (67C):
1
[0612] Jedinjenje prema naslovu (67C) se dobija prema referenci: Angew. Chem. Intl. Ed. 2005, 44, 5306-5310.<1>H NMR podatak:1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 6.06 -5.81 (m, 2H), 4.19 -3.99 (m, 2H), 3.98 -3.89 (m, 1H), 3.863.66 (m, 2H), 2.77 -2.57 (m, 1H).
Sinteza 2H-piran-3(6H)-ona (67D):
[0613] Jedinjenje prema naslovu (67D) se dobija prema referenci: Angew. Chem. Intl. Ed. 2005, 44, 5306-5310.
Sinteza 3-oksabiciklo[4.1.0]heptan-5-ona (67E):
[0614] U suspenziju NaH (60% u mineralnom ulju, 0,19 g) u DMSO (20 mL) dodaje se trimetilsulfonijum jodid (1,75 g, 8 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja u trajanju od 15 min, dodaje se rastvor 67D (0,6 g, 6 mmol) u DMSO (5 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 min, reakciona smeša se razblažuje sa etil acetatom i ispira sa 5% vodenim rastvorom LiCl. Organski slojevi se suše preko Na2SO4, cede, koncentruju u vakuumu, i prečišćavaju hromatografijom na koloni od silika gela da se dobije jedinjenje prema naslovu.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 4.22 -4.03 (m, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.95 (ddd, J = 9.8, 7.5, 4.7 Hz, 1H), 1.85 -1.71 (m, 2H), 1.23 (ddd, J = 9.8, 7.1, 4.4 Hz, 1H).
Sinteza 3-(trifluorometil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-1H-ciklopropa[4,5]pirano[3,2-c]pirazola (67F):
[0615] Rastvor jedinjenja 67E (90 mg, 0,8 mmol) i etil trifluoroacetata (0,16 g, 1,2 mmol) u etru je ohlađen do -78 °C. U jednoj porciji se dodaje LiHMDS (0,18 g, 1 mmol). Dobijena smeša se meša na -78 °C 2 h. Reakcija se sipa u 1 N vodeni rastvor HCl i vodeni sloj se ekstrahuje sa etrom. Organski slojevi se suše preko Na2SO4, cede, koncentruju u vakuumu da se dobije jedinjenje prema naslovu koje se koristi bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) 209.06 [M+H]<+>.
[0616] U rastvor sirovog jedinjenja iz poslednjeg koraka u etanolu (20 mL) dodaje se koncentrovana sumporna kiselina (0,5 mL) i hidrazin monohidrat (1 mL). Dobijena smeša se zagreva na 90 °C 5 min. Nakon završetka reakcije, isparljive materije su uklonjene u vakuumu da se dobije jedinjenje prema naslovu koje se koristi u sledećem koraku. MS (m/z) 205.18 [M+H]<+>.
Sinteza etil 2-(3-(trifluorometil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-1H-ciklopropa[4,5]pirano[3,2-clpirazol-1-il)acetata (67G):
[0617] U rastvor jedinjenja 67F (100 mg, 0,49 mmol) u DMF-u (2 mL) dodaje se bromoetil acetat (98 mg, 0,59 mmol) i cezijum karbonat (160 mg, 0,5 mmol) na 0 °C. Reakcija se zagreva na 50 °C preko noći. Nakon hlađenja, smeša se prečišćava referzno faznom HPLC da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 291.19 [M+H]<+>.
Sinteza 2-(3-(trifluorometil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-1H-ciklopropa[4,5]pirano[3,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline (67H):
[0618] U rastvor jedinjenja 67G (16 mg, 0,055 mmol) u smeši THF:voda:MeOH (1 mL : 0.5 mL : 0.5 mL) dodaje se LiOH monohidrat u čvrstom obliku (7 mg, 0,165 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 min, reakciona smeša se sipa u EtOAc i organski sloj se ispira sa 2 N HCl. Organski slojevi se suše preko Na2SO4, cede, koncentruju u vakuumu da se dobije jedinjenje prema naslovu koje se koristi u sledećem koraku. MS (m/z) 263.04 [M+H]<+>.
1
Sinteza N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(1-metil-3-(metilsulfonamido)1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-1H-ciklopropa[4,5]pirano[3,2-c]pirazol1-il)acetamida (67I):
[0619] Jedinjenje prema naslovu (67I) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 10A iz Primera 10 korišćenjem 2-(3-(trifluorometil)-5,5a,6,6atetrahidro-1H-ciklopropa[4,5]pirano[3,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline (67H) i Jedinjenja 33E.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.937.78 (m), 7.75 -7.65 (m), 7.61 -7.45 (m), 7.39 -6.98 (m), 6.73 (tq), 6.68 -6.56 (m), 6.34 (tdd), 5.43 -4.93 (m), 4.834.71 (m), 4.30 -3.97 (m), 3.22 -3.00 (m), 3.02 -2.76 (m), 2.10 -1.70 (m), 1.16 (dddd), 0.86 -0.64 (m). MS (m/z) 784.34 [M+H]<+>.
Primer 68
[0620]
1
Sinteza N-(7-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (68A):
[0621] U rastvor 7-bromo-1-metil-1H-indazol-3-amina (33A, 500 mg, 2,21 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0,578 mL, 3,32 mmol) u dihlorometanu (5 ml) u kapima se dodaje na 0 °C anhidrid trifluorosirćetne kiseline (697 mg, 3,32 mmol). Reakcija se zagreva do sobne temperature i meša 30 min. Reakciona smeša se ispira sa vodom. Vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4, cede, koncentruju u vakuumu, i prečišćavaju hromatografijom na koloni od slilika gela da se dobije jedinjenje prema naslovu.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.51 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.37 (s, 3H).
Sinteza N-(7-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida (68B):
[0622] U mešani rastvor N-(7-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (68A, 100 mg, 0,31 mmol) u DMF-u (0,6 ml) dodaje se kalijum t-butoksid (36,6 mg, 0,33 mmol). Reakcija se sonifikuje dok rastvor ne postane homogen i reakcija se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. U reakciju se dodaje jodometan (29 µL, 0,47 mmol). Nakon mešanja u trajanju 1 h, reakcija se razblažuje sa etil acetatom i ispira sa vodom, zatim sa 0,5M vodenim NaCl. Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4, cede, i koncentruju u vakuumu. Sirovi proizvod se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćvanja.
Sinteza 7-bromo-N,1-dimetil-1H-indazol-3-amina (68C):
[0623] U rastvor N-(7-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida (68B, 104 mg) u metanolu (3 ml) dodaje se 8M NaOH (46,6 µl). Nakon mešanja u trajanju 30 minuta, rastvor se koncentruje, ekstrahuje sa etil acetatom (4 mL) i ispira sa vodom (4 mL), zatim sa 2M vodenim NaCl (4 mL). Organski sloj se suši preko Na2SO4, cedi, i koncentruje u vakuumu. Sirovi proizvod se koristi u daljem koraku bez prečišćavanja. MS (m/z) 240.15 [M+H]<+>.
Sinteza N,1-dimetil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (68D):
[0624] Jedinjenje prema naslovu (68D) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19C iz Primera 19 korišćenjem 7-bromo-N,1-dimetil-1H-indazol-3-amina (68C). MS (m/z) 288.22 [M+H]<+>.
Sinteza ((S)-terc-butil (2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(1-metil-3-(metilamino)1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etil)karbamata (68E):
[0625] Jedinjenje prema naslovu (68E) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 55A iz Primera 55 korišćenjem N,1-dimetil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)1H-indazol-3-amina (68D). MS(m/z) 576.06 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-4-(6-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-(1-metil-3-(metilamino)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)2-metilbut-3-in-2-ola (68F):
[0626] Jedinjenje prema naslovu (68F) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 14C iz Primera 14 korišćenjem ((S)-terc-butil (2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(1-metil-3-(metilamino)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etil)karbamata (68E). MS (m/z) 476.13 [M+H]<+>.
1
Sinteza 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(1-metil-3-(metilamino)-1Hindazol-7-il)piridin-2-il)etil)acetamida (68G):
[0627] Jedinjenje prema naslovu (68G) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 33F iz Primera 33 korišćenjem (S)-4-(6-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-(1-metil-3-(metilamino)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-metilbut-3-in-2-ola (68F) i 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.90 -7.86 (m), 7.86 -7.80 (m), 7.71 (dd), 7.55 (dd), 7.34 (d), 7.22 -7.12 (m), 6.84 -6.77 (m), 6.77 -6.70 (m), 6.70 -6.67 (m), 6.66 -6.62 (m), 6.56 (s), 6.54 (s), 6.47 -6.41 (m), 6.36 -6.29 (m), 5.22 (dd), 5.05 (t), 4.76 (d), 4.71 (s), 3.30 -3.22 (m), 3.14 -3.03 (m), 3.032.91 (m), 2.85 (s), 2.46 (ddt), 1.64 (s), 1.44 -1.33 (m), 1.11-0.97 (m). MS (m/z) 722.18 [M+H]<+>.
Primer 69.
[0628]
Sinteza N-((S)-1-(3-(3-aminobenzo[d]izoksazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)acetamida (69):
[0629] Jedinjenje prema naslovu (69) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 33F iz Primera 33 korišćenjem terc-butil (7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzo[d]izoksazol-3-il)karbamata i 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline.
<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.80 (dd), 7.69 (d), 7.54 -7.40 (m), 7.33 (dt), 6.57 (ddd), 6.36 -6.27 (m), 5.31 (t), 4.82 (s), 3.13 -2.96 (m), 2.52 -2.43 (m), 1.63 (s), 1.45 -1.35 (m), 1.15 -1.07 (m). MS (m/z) 713.3 [M+H]<+>.
Primer 70.
[0630]
1
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(sulfamoilamino)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4i,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1)-acetamida (70):
[0631] Jedinjenje 57 (20 mg, 0,03 mmol) je rastvoreno u ACN (0,5 ml) i ohlađeno u slanom ledenom kupatilu do -10 °C. Rastvor reakcije se tretira sa DABCO (6 mg, 0,05 mmol) zatim sa rastvorom sulfamoil hlorida (5 mg, 0,04 mmol) u CAN-u (0,2 ml) i omogućeno je zagrevanje do sobne temperature. Nakon 1 h, dodaju se dodatne alikvote DABCO (2 ekv.) i sulfamoil hlorida (1,5 ek.). Nakon drugih 1,5 hr, reakcija se razblažuje sa KH2PO4puferom i deli između rastvora soli i EtOAc. Organski slojevi se razdvajaju, suše, i uklanjaju u vakuumu. Ostatak se prečišćava revezno faznom HPLC da se dobije jedinjenje prema naslovu kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, Metanold4) δ 8.69 (d), 7.68 (dd), 7.53 (dd), 7.19 -7.10 (m), 7.06 (d), 6.87 -6.52 (m), 6.49 -6.31 (m), 5.35 -5.22 (m), 5.05 -4.94 (m), 4.79 -4.65 (m), 3.24 (dd), 3.12 (dd), 3.04 -2.91 (m), 2.45 (ddt), 1.64 (d), 1.44 -1.32 (m), 1.12 -0.99 (m). MS (m/z) 820.9 [M+H]<+>.
Primer 71.
[0632]
Sinteza 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(1,4-dimetil-3-(sulfamoilamino)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)etil)acetamida (71):
[0633] Jedinjenje prema naslovu (71) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu 70 u Primeru 70 korišćenjem Jedinjenja 58.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.71 -8.54 (m), 7.73 -7.60 (m), 7.57 -7.45 (m), 7.08 (d), 7.00 -6.89 (m), 6.89 -6.77 (m), 6.77 -6.64 (m), 6.66 -6.56 (m), 6.54 (s), 6.44 (d), 6.416.33 (m), 6.33 -6.25 (m), 5.40 -5.29 (m), 5.08 -4.94 (m), 4.75 -4.67 (m), 3.12 -2.86 (m), 2.86 -2.74 (m), 2.54 -2.35 (m), 1.44 -1.29 (m), 1.12 -0.98 (m). MS (m/z) 801.0 [M+H]<+>.
1
Primer 72.
[0634]
Sinteza 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(1H-indazol-4-il)piridin-2il)etil)acetamida (72):
[0635] Jedinjenje prema naslovu (72) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 33F iz Primera 33 korišćenjem 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazola i 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.74 (d), 8.61 (m), 7.63 (dd), 7.56 -7.46 (m), 7.39 (dd), 7.32 (dd), 6.99 (d), 6.72 (tt), 6.56 -6.45 (m), 6.31 (d), 6.27 -6.20 (m), 5.44 -5.34 (m), 5.10 -4.99 (m), 4.93 -4.83 (m), 4.76 (s), 3.18 -3.04 (m), 2.97 -2.83 (m), 2.58 -2.42 (m), 1.86 (s), 1.67 -1.57 (m), 1.48 -1.33 (m), 1.15 (s), 1.08 (s). MS (m/z) 697.2 [M+H]<+>.
Primer 73.
[0636]
Sinteza N-((S)-1-(3-(1-aminoizohinolin-5-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (73):
[0637] Jedinjenje prema naslovu (73) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 33F iz Primera 33 korišćenjem 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-amina i 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.89 (d), 8.76 (d), 8.47 (d), 7.90 -7.84 (m), 7.81 -7.73 (m), 7.68 -7.50 (m), 7.32 (dd), 7.07 (dd), 6.81 -
1 1
6.69 (m), 6.63 -6.53 (m), 6.48 (dd), 6.35 -6.25 (m), 6.05 (dd), 5.07 (td), 4.86 -4.71 (m), 3.25 -3.09 (m), 3.03 -2.92 (m), 2.55 -2.45 (m), 1.65 (s), 1.48 -1.38 (m), 1.16 -1.07 (m). MS (m/z) 723.3 [M+H]<+>.
Primer 74.
[0638]
Sinteza N-(7-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(2,2-difluoroetil)-2,2,2-trifluoroacetamida (74A):
[0639] U N-(7-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamid (150 mg, 0,47 mmol) u DCE-u (2 ml) dodaje se iPr2NEt (0,122 ml, 0,7 mmol) zatim se dodaje 2,2-difluoroetil trifluorometansulfonat (100 mg, 0,47 mmol). Reakcija se meša 15 h na sobnoj temperaturi. Reakcija se deli između EtOAc i vode. Organski slojevi se razdvajaju, suše, i uklanjaju u vakuumu da se dobije jedinjenje prema naslovu koje se koristi direktno u sledećoj reakciji. MS (m/z) 387.9 [M+H]<+>.
Sinteza 7-bromo-N-(2,2-difluoroetil)-1-metil-1H-indazol-3-amin (74B):
[0640] N-(7-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(2,2-difluoroetil)-2,2,2-trifluoroacetamid (0,18 g, 0,47 mmol) je rastvoren u MeOH (2 ml) i tretira se sa vodenim NaOH (1M, 3 ml). Nakon 10 min, reakcija se neutralizuje i deli između EtOAc i 20% vodenog KH2PO4. Organski slojevi se razdvajaju, suše, i uklanjaju u vakuumu da se dobije jedinjenje prema naslovu koje se koristi direktno u sledećoj reakciji. MS (m/z) 290.1 [M+H]<+>.
Sinteza N-(2,2-difluoroetil)-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (74C):
[0641] Jedinjenje prema naslovu (74C) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu 27D u Primeru 27 korišćenjem 74B. MS (m/z) 338.1 [M+H]<+>.
1 2
Sinteza N-((S)-1-(3-(3-((2,2-difluoroetil)amino)-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (74D):
[0642] Jedinjenje prema naslovu (36C) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu 27G u Primeru 27 korišćenjem 14B i 74C.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.75 (d), 7.67 (dd), 7.52 (dd), 7.18 (d), 7.04 (t), 6.95 (t), 6.85 -6.49 (m), 6.39 -6.26 (m), 6.26 -6.20 (m), 6.12 -6.04 (m), 5.99 -5.91 (m), 5.325.22 (m), 5.05 (t), 4.74 (s), 3.79 -3.56 (m), 3.23 -3.11 (m), 3.07 (dd), 3.00 -2.89 (m), 2.88 (s), 2.54 -2.38 (m), 1.64 (s), 1.44 -1.27 (m), 1.13 -0.94 (m). MS (m/z) 772.5 [M+H]<+>.
Primer 75.
[0643]
Sinteza 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-fluoro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)etil)acetamida (75):
[0644] Jedinjenje prema naslovu (75) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 132C iz Primera 132 korišćenjem 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.68 (dd), 7.72 -7.65 (m), 7.54 (d), 7.51 (d), 7.21 (dd), 6.87 -6.81 (m), 6.80 -6.71 (m), 6.69 (s), 6.66 -6.59 (m), 6.58 (s), 6.55 (s), 6.45 -6.34 (m), 5.35 -5.27 (m), 5.03 -4.96 (m), 4.88 (s), 4.77 (s), 4.72 (d), 3.27 -3.08 (m), 3.03 -2.92 (m), 2.56 -2.37 (m), 1.94 (s), 1.64 (d), 1.44 -1.26 (m), 1.13 -1.06 (m), 1.05 -0.98 (m). MS (m/z) 804.1 [M+H]<+>.
Primer 76.
[0645]
1
Sinteza 2-(3-bromopiridin-2-il)-N-metilhidrazinkarbotioamida (76B):
[0646] 3-Bromo-2-hidrazinilpiridin (1500 mg, 7,98 mmol) je rastvoren u DCM-u (50 ml) i tretiran sa metil izotiocijanatom koji se dodaje u kapima (700 mg, 9,57 mmol) u DCM-u. Reakcija se zagreva do 45 °C i meša 2 hr. Nakon hlađenja do sobne temperature, čvrste supstance se cede da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 261.0 [M+H]<+>.
Sinteza 8-bromo-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-amina (76C):
[0647] 2-(3-Bromopiridin-2-il)-N-metilhidrazinkarbotioamid (1,6 g, 6,1 mmol) se tretira sa EDCI HCl (1,76 g, 9 mmol) u toluenu i zagreva do 105 °C. Nakon 1 hr, vrući toluen se odbacije. U ostatak se dodaje H2O (50 ml). Suspenzija se intenzivno meša i zagreva do 100 °C 15 min. Nakon hlađenja do 0 °C, dobijene čvrste supstance se cede da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 227.1 [M+H]<+>.
Sinteza terc-butil (8-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)(metil)karbamata (76D):
[0648] 8-bromo-N-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-amin (0,55 g, 2,42 mmol) je rastvoren u DMF-u (10 ml) i tretiran sa KHMDS (0,58 g, 2,91 mmol). Zatim se dodaje di-terc-butil dikarbonat (0,79 g, 3,63 mmol). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 d. Reakcija se deli između EtOAc i vode. Organski slojevi se razdvajaju, suše, i uklanjaju u vakuumu i ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni od silike da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 326.9 [M+H]<+>.
Sinteza (3-((terc-butoksikarbonil)(metil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)boronske kiseline (76E):
[0649] terc-Butil (8-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)(metil)karbamat (0.46 g, 1.41 mmol) se kombinuje sa bis (pinakolato) diboronom (0,54 g), KAOc (0,41 g, 0 mol), i PdCl2(PCi3)2(0,05 g) u dioksanu i DMF. Argon se dodaje u mehurićima u reakcionu smešu 10 min i zatim se zagreva do 140 step C za 2 h. Reakcija se deli između EtOAc i vode. Organski slojevi se razdvajaju, suše, i uklanjaju u vakuumu da se dobije jedinjenje prema naslovu kao čvrsti proizvod koji je kontamiran sa bioproizvodima. Materijal se koristi direktno u sledećoj reakciji. MS (m/z) 293.0 [M+H]<+>.
1 4
Sinteza 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(3-(metilamino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)piridin-2-il)etil)acetamida (76F):
[0650] Jedinjenje prema naslovu (76F) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu 27G u Primeru 27 korišćenjem 14B i 76E.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.88 (d), 8.22 (d), 7.75 (d), 7.56 (d), 7.37 (s), 7.18 (t), 6.67 (t), 6.70 -6.59 (m), 6.55 -6.44 (m), 5.31 -5.17 (m), 4.69 (d), 3.23 -3.08 (m), 2.55 -2.39 (m), 1.63 (s), 1.46 -1.25 (m), 1.08 -1.00 (m). MS (m/z) 709.2 [M+H]<+>.
Primer 77.
[0651]
1
Sinteza 3-amino-7-bromo-1-metil-1H-indazol-4-karbonitrila (77A):
[0652] U 58B (3 g, 8,5 mmol) u dioksanu (32 mL) i DMF (32 ml) dodaje se cink (6,7 g, 102,3 mmol) i Pd(PF3)2Cl2(600 mg, 0,9 mmol). Reakciona smeša se meša na 160 °C i ZnCN2(500 mg, 4,3 mmol) se dodaje u reakciju. Nakon jednog sata dodaje se drugi alikvot ZnCN2(500 mg, 4,3 mmol). Reakcija je ohlađena, razblažena sa EtOAc i slanim rastvorom. Smeša se ekstrahuje sa 2X EtOAc, organski sloj se suši preko natrijum sulfata, koncentruje i prečišćava fleš hromatografijom na koloni da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 251.1 [M+H]<+>.
Sinteza 3-amino-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-4-karbonitrila (77B):
[0653] Jedinjenje prema naslovu (77B) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19C iz Primera 19 korišćenjem 77A. MS (m/z) 299.3 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil (1-(3-(3-amino-4-ciano-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (77C):
[0654] Jedinjenje prema naslovu (77C) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19E iz Primera 19 korišćenjem 77B. MS (m/z) 587.0 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-3-amino-7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3-il)-1metil-1H-indazol-4-karbonitrila (77D):
[0655] Jedinjenje prema naslovu (77D) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19F iz Primera 19 korišćenjem 77C. MS (m/z) 487.2 [M+H]<+>.
Sinteza N-((S)-1-(3-(3-amino-4-cijano-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (77E):
[0656] Jedinjenje prema naslovu (77E) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 10A iz Primera 10 korišćenjem 77D i 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (Hloroform-d) δ: 7.54 (t), 7.52 -7.45 (m), 7.33 (d), 7.19 (t), 6.85 (t), 6.71 -6.62 (m), 6.49 (d), 6.24 -6.17 (m), 6.15 (d), 5.47 (d), 4.99 -4.88 (m), 4.78 -4.68 (m), 3.12 (s), 3.03 -2.94 (m), 2.92 (s), 2.56 -2.39 (m), 1.72 (s), 1.42 (q), 1.21-1.10 (m) MS (m/z) 733.3 [M+H]<+>.
Primer 78.
[0657]
1
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (78):
[0658] Jedinjenje prema naslovu (78) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19G iz Primera 19 korišćenjem 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline.
<1>H NMR (Hloroform-d) δ: 7.60 -7.46 (m), 7.32 -7.24 (m), 7.24 -7.15 (m), 6.92 (d), 6.71 -6.62 (m), 6.48 (s), 6.27 -6.17 (m), 6.08 (d), 5.55 (d), 4.98 (q), 4.79 (d), 4.73 (d), 3.56 (d), 3.40 (d), 3.27 (s), 3.07 -2.91 (m), 2.66 -2.40 (m), 1.71 (s), 1.44 (q), 1.28 -1.15 (m). MS (m/z) 838.9 [M+H]<+>.
Primer 79.
[0659]
Sinteza 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(3-metil-1H-indazol-4-il)piridin-2-il)etil)acetamida (79):
[0660] Jedinjenje prema naslovu (79) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 20F iz Primera 20 korišćenjem (3-karbamoil-4-hlorofenil)boronske kiseline i 2-((3bS,4aR)-5,5difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.75 (d), 8.61 (d), 7.63 (dd), 7.56 -7.46 (m), 7.39 (dd), 7.32 (dd), 6.99 (d), 6.72 (tt), 6.56 -6.45 (m), 6.31 (d), 6.27 -6.20 (m), 5.39 (dt), 5.10 -4.99 (m), 4.76 (s), 3.18 -3.04 (m), 2.97 -2.83 (m), 2.58 -2.42 (m), 1.86 (s), 1.64 (d), 1.60 (s), 1.48 -1.33 (m), 1.18 -1.11 (m), 1.11 -1.03 (m). MS (m/z) 711.7 [M+H]<+>.
Primer 80.
1
Sinteza 2-hloro-5-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-3-il)benzamida (80):
[0662] Jedinjenje prema naslovu (80) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 33F iz Primera 33 korišćenjem (3-karbamoil-4-hlorofenil)boronske ksieline i 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.86 (d), 7.54 (d), 7.46 (dd), 7.17 (d), 7.07 -6.99 (m), 6.70 (tt), 6.44 -6.34 (m), 5.35 (dd), 4.84 (d), 3.19 -3.00 (m), 2.57 -2.42 (m), 1.62 (s), 1.46 -1.36 (m), 1.15 -1.06 (m). MS (m/z) 736.0 [M+H]<+>.
Primer 81.
[0663]
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilamino)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (81):
[0664] Jedinjenje prema naslovu (81) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen u Primeru 68 korišćenjem 7-bromo-4-hloro-1-metil-1H-indazol-3-amina (19B) umesto 7-bromo-1-metil-1H-indazol-3amina (33A).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.90 -7.86 (m), 7.86 -7.80 (m), 7.71 (dd), 7.55 (dd), 7.34 (d), 7.227.12 (m), 6.84 -6.77 (m), 6.77 -6.70 (m), 6.70 -6.67 (m), 6.66 -6.62 (m), 6.56 (s), 6.54 (s), 6.47 -6.41 (m), 6.36 -6.29 (m), 5.22 (dd), 5.05 (t), 4.76 (d), 4.71 (s), 3.30 -3.22 (m), 3.14 -3.03 (m), 3.03 -2.91 (m), 2.85 (s), 2.46 (ddt), 1.64 (s), 1.44 -1.33 (m), 1.11-0.97 (m). MS (m/z) 756.14 [M+H]<+>.
Primer 82.
1
Sinteza (S)-N-(1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1il)acetamida (82):
[0666] Jedinjenje prema naslovu (82) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19G iz Primera 19 korišćenjem 2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (Hloroform-d) δ: 7.60 -7.47 (m), 7.31 -7.16 (m), 7.02 -6.80 (m), 6.72 -6.59 (m), 6.516.43 (m), 6.27 -6.12 (m), 5.66 -5.52 (m), 5.08 -4.97 (m), 4.94 (d), 3.40 (s), 3.38 (s), 3.28 (t), 3.07 (s), 3.01 -2.89 (m), 2.63 -2.42 (m), 2.03 (s), 1.71 (s). MS (m/z) 858.8 [M+H]<+>.
Primer 83.
[0667]
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,5a,6,6atetrahidrociklopropa[g]indazol1(4H)-il)acetamida (83):
[0668] Jedinjenje prema naslovu (83) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19G iz Primera 19 korišćenjem 2-(3-(difluorometil)-5,5a,6,6atetrahidrociklopropa[g]indazol1(4H)-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (Hloroform-d) δ: 7.55 -7.43 (m), 7.38 (d), 7.29 (d), 7.18 (d), 6.96 (dd), 6.86 (d), 6.72 (d), 6.67 -6.59 (m), 6.57 (d), 6.29 (d), 6.18 (td), 4.94 (dq), 4.84 -4.79 (m), 4.76 (s), 3.39 (d), 3.30 (s), 3.24 (s), 3.07 (d), 3.01 -2.89 (m), 2.89 -2.74 (m), 2.63 -2.47 (m), 2.29 -2.08 (m), 1.82 -1.62 (m), 1.71 (d), 1.05 (td), 0.96 (td), 0.74 (q), 0.65 (q). MS (m/z) 798.9 [M+H]<+>.
Primer 84.
1
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-3-(2-metoksiacetamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1-,2-dpirazol-1-il)acetamida (84):
[0670] U reakcioni sud koji sadrži 57 (13 mg, 0,017 mmol) u THF-u (0,25 mL) dodaje se 2-metoksiacetil hlorid (2 mg, 0,019 mmol), i trietilamin (0,004 mL, 0,026 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi dok se ne iskoristi veći deo 57. Reakciona smeša se koncentruje u vakuumu i rastvara u metanolu i tretira sa nekoliko kapi 2 M NaOH 30 min. Reakciona smeša se zatim acidifikuje sa THFA i prečišćava reverzno faznom HPLC da se dobije jedinjenje prema naslovu 84 kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.72-8.67 (m), 7.70 (dd), 7.54 (dd), 7.22 -7.13 (m), 7.08 (d), 6.87 -6.59 (m), 6.50 -6.36 (m), 5.32-5.25 (m), 5.02 -4.94 (m), 4.72 (dd), 4.14 (d), 3.56 (s), 3.34 (s), 3.15 (dd), 3.05 -2.93 (m), 2.51-2.38 (m), 1.64 (d), 1.45 -1.31 (m), 1.11-1.05 (m), 1.06 -0.97 (m). MS (m/z) 815.2 [M+H]<+>.
Primer 85.
[0671]
Sinteza N-(4-hloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)-3-metoksipropanamida (85):
[0672] Jedinjenje prema naslovu (85) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 84 iz Primera 84 korišćenjem 3-metoksipropanoil hlorida.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.75-8.65 (m),7.69 (dd), 7.53 (dd), 7.21 -7.12 (m), 7.07 (d), 6.87 -6.52 (m), 6.47 -6.35 (m),5.35-5.25 (m), 4.98 (t), 4.79 -4.63 (m), 3.79 -3.73 (m), 3.39 (s), 3.14 (dd), 3.05 -2.93 (m), 2.76 -2.68 (m), 2.51 -2.39 (m), 1.64 (d), 1.45 -1.32 (m), 1.11-1.05 (m), 1.06 -0.97 (m). MS (m/z) 829.2 [M+H]<+>.
1
Primer 86.
[0673]
Sinteza N-(4-hloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)ciklopropankarboksamida (86):
[0674] Jedinjenje prema naslovu (86) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 84 iz Primera 84 korišćenjem ciklopropankarbonil hlorida.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.75-8.52 (m),7.69 (dd), 7.53 (dd), 7.16 (d), 7.06 (d), 6.87 -6.52 (m), 6.46 -6.35 (m), 5.35-5.21 (m), 4.98 (t), 4.79 -4.63 (m), 3.14 (dd), 3.00 (d), 2.53 -2.39 (m), 1.90 (s), 1.64 (d), 1.45 -1.32 (m), 1.06 -0.96 (m), 0.90 (s). MS (m/z) 811.2 [M+H]<+>.
Primer 87.
[0675]
Sinteza N-(4-hloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)izoksazol-5-karboksamida (87):
[0676] Jedinjenje prema naslovu (87) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 84 iz Primera 84 korišćenjem izoksazol-5-karbonil hlorida.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.71 (t), 8.60 (s), 7.72 (dd), 7.55 (dd), 7.24 -7.07 (m), 6.87 -6.61 (m), 6.60 -6.37 (m), 5.35-5.25 (m), 5.00 (t), 4.79 -4.64 (m), 3.37 (s), 3.21 -3.12 (m), 3.08 -2.95 (m), 2.52 -2.39 (m), 1.92 (d), 1.64 (d), 1.42-132 (m), 1.08 (s), 1.02 (s). MS (m/z) 838.1 [M+H]<+>.
Primer 88.
1 1
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-3-(2-hidroksiacetamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (88):
[0678] Jedinjenje prema naslovu (88) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 84 iz Primera 84 korišćenjem 2-hloro-2-oksoetil acetata.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.74 -7.66 (m), 7.54 (dd), 7.23 -7.13 (m), 7.08 (d), 6.87 -6.58 (m), 6.50 -6.35 (m), 5.25-5.31 (m), 4.99 (t), 4.76 (d), 4.68 (s), 4.21 (d), 3.34 (s), 3.30 -3.11 (m), 3.04 -2.94 (m), 2.51 -2.38 (m), 1.64 (d), 1.45 -1.33 (m), 1.11-1.05 (m), 1.06 -0.97 (m). MS (m/z) 802.1 [M+H]<+>.
Primer 89.
[0679]
Sinteza N-(4-hloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)-2-hidroksi-2-metilpropanamida (89):
[0680] Jedinjenje prema naslovu (89) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 84 iz Primera 84 korišćenjem 1-hloro-2-metil-1-oksopropan-2-il acetata.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.75-8.65 (m),7.70 (t), 7.54 (dd), 7.22 -7.12 (m), 7.07 (d), 6.87 -6.66 (m), 6.49 -6.36 (m), 5.30-5.22 (m), 4.99 (t), 4.75 (d,), 4.67 (s), 3.35 (s), 3.28 -3.12 (m), 3.04 -2.93 (m), 2.49 -2.38 (m), 1.64 (d), 1.51 (dd), 1.43 -1.33 (m), 1.08 (s), 1.05 -0.98 (m). MS (m/z) 829.2 [M+H]<+>.
Primer 90.
[0681]
1 2
Sinteza (S)-terc-butil (1-(3-bromo-6-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (90A):
[0682] Jedinjenje prema naslovu (90A) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja (14B) iz Primera 14 korišćenjem terc-butildimetil((2-metilbut-3-in-2-il)oksi)silana. MS (m/z) 609.10 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil (1-(3-(3-amino-4-hloro-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (90B).
[0683] Jedinjenje prema naslovu (90B) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja (19E) iz Primera 19 korišćenjem (S)-terc-butil (1-(3-bromo-6-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-3metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (90A) i 4-hloro-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (19C). MS (m/z) 710.01 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-metil (7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3-il)-4hloro-1-metil-1H-indazol-3-il)karbamata (90C):
1
[0684] U rastvor (S)-terc-butil (1-(3-(3-amino-4-hloro-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (90B) (20 mg, 0,03 mmol) i DIPEA (0,08 µl, 0,06 mmol) u dihlorometanu (0,5 ml) dodaje se metil hloroformat (3,27 µl, 0,04 mmol). Nakon mešanja preko noći, dodaje se trifluorosirćetna kiselina (0,5 ml) i reakcija se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakcija se koncentruje, ekstrahuje sa etil acetatom, i bazifikuje sa 2 M vodenim K2CO3. Organski sloj se ispira sa 0,5 M NaCl i organski sloj se suši sa Na2SO4, cedi, i koncentruje. U sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja se koristi sirovi proizvod kao smeša atropizomera. MS (m/z) 554.13 [M+H]<+>.
Sinteza metil (4-hloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)karbamata (90D):
[0685] Jedinjenje prema naslovu (90D) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja (33F) iz Primera 33 korišćenjem (S)-metil (7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3-il)-4-hloro-1-metil-1H-indazol-3-il)karbamata (90C) i 2-((3bS,4aR)3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.72 (d), 8.66 (d), 7.74 -7.63 (m), 7.59 -7.48 (m), 7.20 -7.14 (m), 7.07 (d), 6.87 -6.53 (m), 6.46 -6.33 (m), 5.35 -5.26 (m), 5.05 -4.95 (m), 4.80 -4.64 (m), 3.75 (d), 3.33 (s), 3.28 -3.07 (m), 2.99 (q), 2.532.39 (m), 1.64 (s), 1.50 -1.28 (m), 1.09 (d), 1.06 -0.99 (m). MS (m/z) 800.15 [M+H]<+>.
Primer 91.
[0686]
1 4
Sinteza (S)-terc-butil (1-(6-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(4-hloro-1-metil-3-(2,2,2-trifluoroacetamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (91A).
[0687] U rastvor (S)-terc-butil (1-(3-(3-amino-4-hloro-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (90B) (93 mg, 0,13 mmol) u dihlormetanu (0,5 ml) dodaje se DIPEA (34,14 µl, 0,2 mmol), zatim se dodaje anhidrid trifluorosirćetne kiseline (25,5 µl, 0,18 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi od 1h, proizvod se ekstrahuje sa dihlorometanom i vodom. Organski sloj se suši sa Na2SO4, cedi, koncentruje u
1
vakuumu, i prečišćava hromatografijom na koloni od silika gela da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 806.04 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil (1-(6-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(4-hloro-3-(N-etil-2,2,2-trifluoroacetamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (91B).
[0688] U rastvor (S)-terc-butil (1-(6-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(4-hloro-1-metil3-(2,2,2-trifluoroacetamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (91A) (20 mg, 0,02 mmol) u DMF-u (0,5 ml) dodaje se cezijum karbonat (20,2 mg, 0,06 mmol), zatim se dodaje dietilsulfat (4,6 mg, 0,03 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi preko noći, reakciona smeša se ekstrahuje sa etil acetatom i vodom. Organski sloj se suši sa Na2SO4, cedi, i koncentruje u vakuumu. Sirovi proizvod se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Sinteza (S)-terc-butil (1-(6-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(4-hloro-3-(etilamino)-1-metil-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (91C).
[0689] U rastvor (S)-terc-butil (1-(6-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(4-hloro-3-(Netil-2,2,2-trifluoroacetamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (21 mg) (91B) u metanolu (0,5mL) dodaje se 2M vodeni K2CO3(0,25mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi od 2 h, reakciona smeša se koncentruje u vakuumu. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom i vodom. Organski sloj se suši sa Na2SO4, cedi, i koncentruje u vakuumu. Sirovi proizvod se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Sinteza (S)-4-(6-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-(4-hloro-3-(etilamino)-1-metil-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-metilbut-3-in-2-ola (91D).
[0690] Jedinjenje prema naslovu (91D) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja (90C) iz Primera 90 korišćenjem (S)-terc-butil (1-(6-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(4-hloro3-(etilamino)-1-metil-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (91C). MS (m/z) 524.55 [M+H]<+>.
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-3-(etilamino)-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (91E)
[0691] Jedinjenje prema naslovu (91E) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja (90D) iz Primera 90 korišćenjem (S)-4-(6-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-(4-hloro3-(etilamino)-1-metil-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-metilbut-3-in-2-ola (91D).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.73 -7.60 (m), 7.58 -7.48 (m), 7.12 (d), 7.04 (d), 6.93 (d), 6.85 -6.79 (m), 6.78 -6.71 (m), 6.71 -6.66 (m), 6.67 -6.58 (m), 6.58 -6.53 (m), 6.49 -6.32 (m), 6.32 -6.28 (m), 5.26 -5.20 (m), 5.04 (t), 4.80 -4.67 (m), 4.10 (q), 3.42 -3.28 (m), 3.27 -3.17 (m), 3.17 -3.05 (m), 3.05 -2.91 (m), 2.82 (s), 2.53 -2.40 (m), 2.01 (s), 1.64 (s), 1.41 -1.21 (m), 0.96 -0.82 (m). MS (m/z) 770.15 [M+H]<+>.
Primer 92.
[0692]
1
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-ureido-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (92).
[0693] U rastvor N-((S)-1-(3-(3-amino-4-hloro-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (57) (30 mg, 0,04 mmol) u sirćetnoj kiselini (0,4 ml) dodaje se rastvor kalijum cijanata (3,9 mg, 0,049 mmol) u vodi (0,05 ml). Nakon mešanja na 50 °C 2 h, reakcija se koncentruje i prečišćava reverzno faznom HPLC da se dobije proizvod prema naslovu kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.72 (dd), 7.69 (dd), 7.54 (dd), 7.22 -7.10 (m), 7.04 (d), 6.88 -6.52 (m), 6.47 -6.32 (m), 5.31 -5.22 (m), 5.03 -4.92 (m), 4.76 (s), 4.72 (d), 3.28 (s), 3.18 -3.10 (m), 3.04 -2.94 (m), 2.94 (s), 2.53 -2.40 (m), 1.64 (s), 1.46 -1.25 (m), 1.12 -1.05 (m), 1.05 -0.99 (m). MS (m/z) 785.15 [M+H]<+>.
Primer 93.
[0694]
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-3-((cijanometil)amino)-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorolfenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (93).
[0695] Jedinjenje prema naslovu (93) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja (91D) iz Primera 91 korišćenjem bromoacetonitrila umesto dietil sulfata tokom sinteze jedinjenja (91B).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.69 (d), 8.63 -8.55 (m), 7.67 (dd), 7.56 -7.48 (m), 7.11 (d), 6.99 (d), 6.86 (dd), 6.78 -6.72 (m), 6.70 (d), 6.67 -6.60 (m), 6.57 (d), 6.45 -6.31 (m), 5.35 -5.28 (m), 5.08 -5.00 (m), 4.77 (s), 4.73 (s), 4.35 -4.23 (m), 3.20 (s), 3.12 (dd),
1
3.05 -2.92 (m), 2.89 (s), 2.54 -2.39 (m), 1.64 (s), 1.44 -1.30 (m), 1.12 -1.07 (m), 1.07 -1.01 (m). MS (m/z) 828.18 [M+H]<+>.
Primer 94.
[0696]
Sinteza N-((S)-1-(3-(3-acetamido-4-hloro-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (94):
[0697] Jedinjenje prema naslovu (94) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 84 iz Primera 84 korišćenjem acetil hlorida.<1>H NMR (Hloroform-d) δ: 7.63 -7.57 (m), 7.54 -7.48 (m), 7.25 -7.22 (m), 6.97 (d), 6.70 (t), 6.70 -6.63 (m), 6.48 (t), 6.24 (d), 6.19 (d), 6.15 (d), 5.63 -5.55 (m), 4.99 (q), 4.76 (d), 4.70 (d), 3.29 (s), 3.09 -2.94 (m), 2.55 -2.40 (m), 2.30 (d), 1.72 (d), 1.41 (q), 1.21-1.12 (m). MS (m/z) 784.9 [M+H]<+>.
Primer 95.
[0698]
Sinteza N-(4-hloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)propionamida (95):
[0699] Jedinjenje prema naslovu (95) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 84 iz Primera 84 korišćenjem propionil hlorida.<1>H NMR (Hloroform-d) δ: 7.62 -7.43 (m), 7.357.17 (m), 6.95 (d), 6.71 (t), 6.69 -6.62 (m), 6.53 -6.44 (m), 6.30 -6.16 (m), 6.12 (d), 5.61 -5.50 (m), 4.96 (q), 4.75 (d), 4.70 (d), 3.28 (s), 3.07 (s), 2.95 (d), 2.56 (qd), 2.61 -2.36 (m), 1.71 (s), 1.41 (q), 1.36 -1.21 (m), 1.20 -1.08 (m). MS (m/z) 798.9 [M+H]<+>.
Primer 96.
1
Sinteza N-(4-hloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)izobutiramida (96):
[0701] Jedinjenje prema naslovu (96) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 84 iz Primera 84 korišćenjem izobutiril hlorida.<1>H NMR (Hloroform-d) δ: 7.59 -7.52 (m), 7.48 (dd), 7.31 -7.23 (m), 7.22 (s), 6.94 (d), 6.70 (t), 6.69 -6.61 (m), 6.48 (d), 6.22 (d), 6.18 (d), 6.11 (d), 5.56 (d), 4.96 (q), 4.75 (d), 4.69 (d), 3.28 (s), 3.15 (s), 3.09 (s), 2.96 (d), 2.72 (s), 2.55 -2.40 (m), 1.71 (s), 1.41 (q), 1.33 (s), 1.21 -1.13 (m). MS (m/z) 813.1 [M+H]<+>.
Primer 97.
[0702]
Sinteza N-(4-hloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)-2,2-difluoroacetamida (97):
[0703] Jedinjenje prema naslovu (97) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 84 iz Primera 84 korišćenjem anhidrida 2,2-difluorosićetne kiseline.
<1>H NMR (Hloroform-d) δ: 8.80 (d), 7.63 -7.55 (m), 7.54 -7.46 (m), 7.43 -7.30 (m), 7.30 -7.23 (m), 6.99 (d), 6.71 (t), 6.70 -6.63 (m), 6.53 -6.46 (m), 6.25 (d), 6.19 (d), 6.17 -6.11 (m), 6.04 -5.95 (m), 5.65 -5.53 (m), 4.98 (q), 4.79 -4.73 (m), 4.69 (d), 3.33 (s), 3.12 (s), 3.07 -2.94 (m), 2.60 -2.34 (m), 1.71 (s), 1.41 (q), 1.26 (s), 1.23 -1.12 (m)MS (m/z) 820.9 [M+H]<+>.
Primer 98.
[0704]
1
Sinteza N-(4-hloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (98):
[0705] Jedinjenje prema naslovu (98) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 84 iz Primera 84 korišćenjem 2,2,2-trifluoroacetatnog anhidrida.<1>H NMR (Hloroform-d) δ: 8.77 -8.72 (m), 8.69 -8.63 (m), 7.56 -7.43 (m), 7.31 -7.19 (m), 7.18 -7.06 (m), 7.01 -6.95 (m), 6.71 (t), 6.70 -6.61 (m), 6.526.45 (m), 6.24 -6.16 (m), 6.11 (d), 5.60 -5.52 (m), 4.93 (q), 4.75 (d), 4.69 (d), 3.32 (s), 3.10 (s), 3.01 -2.91 (m), 2.572.38 (m), 2.23 -2.02 (m), 1.72 (s), 1.47 -1.37 (m), 1.25 (s), 1.22 -1.12 (m). MS (m/z) 838.8 [M+H]<+>.
Primer 99.
[0706]
Sinteza 2-bromo-N-(4-hloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)acetamida (99A):
[0707] U reakcioni sud koji sadrži 57 (32 mg, 0,043 mmol) u THF-u (0,25 mL) dodaje se 2-bromoacetil hlorid (7 mg, 0,047 mmol), i trietilamin (0,009 mL, 0,06 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi dok se ne potroši većina 57. Reakciona smeša se koncentruje u vakuumu i nastavljena je sledeća reakcija. MS (m/z) 862.1 [M+H]<+>.
1
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-3-(2-(dimetilamino)acetamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (99B):
[0708] Sirovi 99A material je rastvoren u DMF-u (0,1 mL) i sa dimetilaminom u višku na sobnoj temperaturi 30 min. Reakciona smeša se zatim zakišeljava sa THFA i prečišćava revezno faznom HPLC da se dobije jedinjenje prema naslovu 99B kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.90 -8.69 (m, 1H), 7.73 -7.65 (m, 1H), 7.59 -7.49 (m, 1H), 7.23 -7.06 (m, 1H), 6.89 -6.59 (m, 2H), 6.53 -6.29 (m, 3H), 5.03-4.93 (m, 1H), 4.80 -4.68 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.38 -2.96 (m, 9H), 2.91-2.73 (m, 2H), 2.61 -2.33 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.43 -1.28 (m, 1H), 1.150.98 (m, 1H). MS (m/z) 829.2 [M+H]<+>.
Primer 100.
[0709]
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(2-(pirrolidin-1-il)acetamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (100):
[0710] Jedinjenje prema naslovu (100) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 99B iz Primera 99 korišćenjem pirolidina.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.87 -8.69 (m), 7.73-7.68 (m), 7.59-7.49 (m), 7.20 (s,), 7.10 (s), 6.90 -6.69 (m), 6.45 -6.32 (m), 5.30-5.25 (m), 5.03-4.98 (m), 4.79 -4.63 (m), 4.37 (s), 3.82-3.64 (m), 3.35 (s), 3.24 -3.19 (m), 3.01 (s), 2.51-2.43 (m, 2H), 2.30-2.13(m), 1.64 (d), 1.42-1.25 (m), 1.10 (s), 1.00 (s). MS (m/z) 854.4 [M+H]<+>.
Primer 101.
[0711]
1 1
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(2-(metilamino)acetamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (101):
[0712] Jedinjenje prema naslovu (101) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 99B iz Primera 99 korišćenjem metilamina.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.85-8.65 (m), 7.79-7.62 (m), 7.60-7.50 (m), 7.21-7.15 (m), 7.13-7.09 (m), 6.91-6.50 (m), 6.45-6.23 (m), 5.32-5.21 (m), 5.00-4.98 (m), 4.82-4.68 (m), 4.20-4.15 (s), 4.14-4.08 (s), 3.35 (s), 3.13 -3.08 (m), 3.03 -2.98 (m), 2.81 (s), 2.48-2.43 (m), 1.64 (d), 1.50-1.29 (m), 1.12-1.05 (m), 1.03-0.98 (m). MS (m/z) 814.2 [M+H]<+>.
Primer 102.
[0713]
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-3-(2-(ciklopropilamino)acetamido)-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (102):
[0714] Jedinjenje prema naslovu (102) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 99B iz Primera 99 korišćenjem ciklopropilamina.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.74 -8.69 (m), 7.74 -7.65 (m), 7.59 -7.49 (m), 7.19 (s), 7.12 (s) 6.91 -6.53 (m), 6.38 (m),5.35-5.20 (m), 5.01-4.94 (m), 4.79 -4.64 (m), 4.21 (s), 3.35 (s), 3.03 -2.98 (m), 2.91 -2.86 (m), 2.53 -2.38 (m), 1.64 (s), 1.45 -1.36 (m), 1.11 -0.70 (m). MS (m/z) 840.2 [M+H]<+>.
Primer 103.
[0715]
1 2
Sinteza (S)-N-(4-hloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)-2-hidroksipropanamida (103):
[0716] Jedinjenje prema naslovu (103) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 84 iz Primera 84 korišćenjem (S)-1-hloro-1-oksopropan-2-il acetata.
<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.72-8.64 (m), 7.70 (dd), 7.54 (dd), 7.22 -7.12 (m), 7.07 (d), 6.87 -6.66 (m), 6.50 -6.36 (m), 5.30-5.259 (m), 4.99 (t), 4.75 (d), 4.68 (s), 4.38 -4.28 (m), 3.33 (s), 3.26 -3.12 (m)), 3.04 -2.93 (m), 2.52 -2.38 (m), 1.64 (d), 1.50 (dd), 1.43 -1.31 (m), 1.10-1.05 (m), 1.04 -0.98 (m). MS (m/z) 815.2 [M+H]<+>.
Primer 104.
[0717]
Sinteza N-((S)-1-(6-(3-amino-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (104).
[0718] Jedinjenje prema naslovu (104) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja (61) iz Primera 61 korišćenjem 2-metilbut-3-in-2-amina.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.71 (d), 7.89 -7.81 (m), 7.78 (t), 7.63 (dd), 7.27 (dd), 7.20 (dd), 7.10 (dd), 6.79 -6.71 (m), 6.68 -6.58 (m), 6.52 (dd), 6.40 -6.27 (m), 5.33 -5.24 (m), 5.02 (q), 4.80 -4.68 (m), 3.32 (s), 3.28 -3.20 (m), 3.18 (s), 3.16 -3.10 (m), 3.04 -2.91 (m), 2.58 -2.40 (m), 1.83 (s), 1.47 -1.36 (m), 1.15 -1.10 (m), 1.08 -1.02 (m). MS (m/z) 803.13 [M+H]<+>.
Primer 105.
[0719]
1
Sinteza (S)-terc-butil (2-(3,5-difluorofenil)-1-(6’-hidrazinil-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-[3,3’-bipiridin]-2il)etil)karbamata (105A):
[0720] Mikrotalasna kiveta je napunjena sa jedinjenjem 14B (50 mg, 0,1 mmol), 2-hidrazinil-5-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridinom (36 mg, 0,15 mmol), kalijum karbonatom (42 mg, 0,3 mmol) i dihlorobis(tricikloheksilfosfin)paladijum(II) (4 mg, 0,005 mmol). U smešu se dodaje 1,4-dioksan (2 mL), voda (0.5 mL) i MeOH (0.3 mL). Smeša se zagreva do 150 °C 10 minuta u mikrotalasnom sintezeru. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcija se deli između EtOAc i vode. Organski sloj se razdvaja i ispira sa slanim rastvorom, zatim suši preko MgSO4, cedi i koncentruje. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje prema naslovu 105A. MS (m/z): 524.10 [M+H]<+>;
Sinteza Bok-(S)-etil (6-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)karbamata (105B):
[0721] U reakcionu smešu jedinjenja 105A (28 mg, 0,053 mmol) u 0,5 mL 2-metiltetrahidrofurana dodaje se etoksikarbonil izotiocijanat (7 mg, 0,053 mmol) i reakciji je omogućeno mešanje na sobnoj temperaturi od 1 min. Rastvarač se uklanja u vakuumu. Ostatak je rastvoren u 0,5 mL metilen hloridu i u njega se dodaje 2hloro-1-metilpiridinijum jodid (12 mg, 0,046 mmol) zatim se dodaje trietilamin (0,08 mL, 0,057 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 min. Rastvarač se uklanja
1 4
u vakuumu i ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje prema naslovu 105B. MS (m/z): 621.07 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-etil (6-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)karbamata (105C):
[0722] Jedinjenje 105B (14 mg, 0,023 mmol) se rastvara u1 mL metilen hlorida i u njega se dodaje 0,15 mL THFA. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 40 minuta. Rastvarač se uklanja da se dobije jedinjenje prema naslovu 105C kao THFA so. MS (m/z): 521.09 [M+H]<+>.
Sinteza etil (6-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3il)-[1,2,4]triazolo4,3-a]piridin-3-il)karbamata (105D):
[0723] Jedinjenje prema naslovu (105D) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 37E iz Primera 37 korišćenjem 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline i jedinjenja 105C. MS (m/z) 767.18 [M+H]<+>.
Sinteza N-((S)-1-(3-(3-amino-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3 (difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (105E):
[0724] Jedinjenje 105D (15,3 mg, 0,05 mmol) se rastvara u 2 mL 1,4-dioksana i u njega se dodaje 0,5 mL 1M vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Reakciona smeša se zagreva u mikrotalasnoj 1 sat na 140 °C. Rastvarač se uklanja i ostatak se prečišćava RP-HPLC da se dobije jedinjenje prema naslovu 105E.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4): δ 8.08 (s), 7.81 -7.60 (m), 7.57 -7.38 (m), 6.77 -6.70 (m), 6.61 (t), 6.52 -6.35 (m), 5.36 (t), 4.81 (d), 3.15 (d), 2.59 -2.27 (m), 1.63 (s), 1.48 -1.20 (m), 1.10 -0.78 (m). MS (m/z): 695.30 [M+H]<+>.
Primer 106.
[0725]
1
Sinteza 3-bromo-6-hloro-2-hidrazinilpiridina (106A):
[0726] U smešu 3-bromo-6-hloro-2-fluoropiridina (6 g, 28,5 mmol) u 200 mL etanola dodaje se 14 mL hidrazin monohidrata . Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći i zatim se uklanja veći deo rastvarača. Ostatak nakon ceđenja se sakupi ceđenjem pomoću vakuuma da se dobije jedinjenje prema naslovu 106A. MS (m/z): 223.97 [M+H]<+>.
Sinteza etil (8-bromo-5-hloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)karbamata (106B):
[0727] Jedinjenje prema naslovu (106B) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 105B iz Primera 105 korišćenjem jedinjenja 106A. MS (m/z) 321.01 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil (1-(3-(3-amino-5-hloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (106C):
[0728] Mikrotalasna kiveta je napunjena sa jedinjenjem 117B (48 mg, 0,1 mmol), jedinjenjem 106B (40 mg, 0,13 mmol), natrijum karbonatom (33 mg, 0,03 mmol) i PdCl2[PF3]2(8 mg, 0,01 mmol). U smešu se dodjae 2,5 mL 1,4-dioksana i 0.5 mL vode. Smeša se zagreva do 170 °C 20 minuta u mikrotalasnom sintetizeru. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcija se deli između EtOAc i vode. Organski sloj se razdvaja i ispira rastvorom soli, zatim suši preko MgSO4, cedi i koncentruje. Ostatak se prečišćava reverzno faznom HPLC da se dobije jedinjenje prema naslovu 106C. MS (m/z): 583.01 [M+H]<+>
1
Sinteza (S)-4-(6-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-(3-amino-5-hloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)piridin-2-il)-2-metilbut-3-in-2-ola (106D):
[0729] Jedinjenje prema naslovu (106D) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 105C iz Primera 105 korišćenjem jedinjenja 106C. MS (m/z) 483.28 [M+H]<+>.
Sinteza N-((S)-1-(3-(3-amino-5-hloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (106E):
[0730] Jedinjenje prema naslovu (106E) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 37E iz Primera 37 korišćenjem 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline i jedinjenja 106D.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4): δ 8.79 (d), 7.71 (d), 7.52 (d), 7.04 (d), 6.69 -6.63 (m), 6.68 (t), 6.59 -6.36 (m), 5.41 -5.12 (m), 4.75 -4.48 (m), 3.25 -2.97 (m), 2.55 -2.35 (m), 1.62 (s), 1.38 (q), 1.12 -0.96 (m). MS (m/z): 729.24 [M+H]<+>.
Primer 107.
[0731]
Sinteza 7-bromo-1-metil-1H-indazol-3-ola (107A):
[0732] U reakcioni sud koji sadrži metil 3-bromo-2-fluorobenzoat (1 g, 4,5 mmol) u etanolu (5 mL) dodaje se metilhidrazin (0,29 mL, 6 mmol). Reakciona smeša se zatvara i zagreva do 125°C preko noći. Nakon hlađenja, reakciona smeša se tretira sa vodom i dobijena čvrsta supstanca se sakuplja ceđenjem da se dobije proizvod prema naslovu 107A. MS (m/z) 229.1 [M+2H]<+>.
Sinteza 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(1-metil-3-okso-2,3-dihidro-1Hindazol-7-il)piridin-2-il)etil)acetamida (107B):
[0733] Jedinjenje prema naslovu (107B) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 117F iz Primera 117 korišćenjem 107A i 117B.<1>H NMR (400 MHz,
1
cd3od) δ 8.61 (d), 7.79 -7.63 (m), 7.52 (dd), 7.28 -7.21 (m), 7.12 (t), 7.02 (t), 6.76 -6.67 (m), 6.66 -6.54 (m), 6.40 (d), 6.34 -6.27 (m), 5.26 (t), 5.17 -5.07 (m), 4.83 -4.74 (m), 3.24 (dd), 3.12 -2.88 (m), 2.75 (s), 2.55 -2.42 (m), 1.64 (s), 1.45 -1.35 (m), 1.141.06 (m). MS (m/z) 727.1 [M+H]<+>.
Primer 108.
[0734]
Sinteza 7-bromo-4-hloro-1H-indazol-3-amina (108A):
[0735] U mikrotalasnom sudu rastvor 3-bromo-2-fluorobenzonitrila (1g, 4,26 mmol) etanola (5 mL) se tretira sa hidrazinom (0,85 mL, 17 mmol), zatvara, i zagreva do 120 °C u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 35 minuta. Reakcija se koncentruje u vakuumu i sirovi proizvod se razblažuje sa EtOAc (30mL) i ispira sa vodom (30 mL), zatim 2M NaCl (vod., 30 mL). Organski slojevi se suše sa Na2SO4, cede, i koncentruju. Proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 247.1 [M+H]<+>.
Sinteza N-(7-bromo-4-hloro-1H-indazol-3-il)metansulfonamida (108B):
[0736] U mešani rastvor 108A (161 mg, 0,65 mmol), 4-dimetilaminopiridina (4 mg, 0,03 mmol), i N,Ndiizopropiletilamina (0.28 mL, 1,6 mmol) u DCM-u (5 ml) na, 0°C u kapima se dodaje metansulfonil hlorid (156 mg, 1.3 mmol). Ledeno kupatilo se odmah uklanja nakon dodavanja i reakcija se zagreva do sobne temperature uz mešanje 2h. Reakcija se ispira sa vodom, suši sa Na2SO4, cedi, i koncentruje. Sirovi proizvod se razblažuje sa EtOH (10mL) i tretira sa 8N NaOH (3.3 ml). Reakciona smeša se zagreva na 60°C 0,5h. Etanol se uklanja pod vakuumom, pH do -2 sa 1,0 HCl zatim, ekstrahuje sa EtOAc. Organski slojevi se suše sa Na2SO4, cede, i koncentruju. Proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni od silika gela da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 325.9 [M+H]<+>.
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (108C):
1
[0737] Jedinjenje prema naslovu (108C) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 117F iz Primera 117 korišćenjem 108B i 117B. MS (m/z) 807.1 [M+H]<+>. HPLC vreme zadržavanja 6.96 min (2-98% acetonitril: voda sa 0,1% trifluorosirćetnom kiselinom, 8.5 min gradijent na Phenomonex Kinetex C18 koloni).
Primer 109.
[0738]
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (109):
[0739] Jedinjenje prema naslovu (109) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 117F iz Primera 117 korišćenjem 108B , 117B i 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1Hciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline. MS (m/z) 824.2 [M+H]<+>. HPLC vreme zadržavanja 7.16 min (2-98% acetonitril: voda sa 0,1% trifluorosirćetnom kiselinom, 8.5 min gradijent na Phenomonex Kinetex C18 koloni).
Primer 110.
[0740]
1
metansulfonil hlorid
Sinteza 8-bromo-5-hloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-amina (110A):
[0741] U rastvor jedinjenja 106B (2,1 g, 6,6 mmol) u smeši dioksana (90 mL), vode (15 mL) i DMF-a (9 mL) dodaje se KOH (0,37 g, 6,6 mmol). Smeša se zagreva do 110 °C preko noći. Nakon uklanjanja isparljivih materija u vakuumu, ostatak se prečišava na koloni od silika gela da se dobije jedinjenje prema naslovu 110A. MS (m/z) 248.95 [M+H]<+>.
Sinteza N-(8-bromo-5-hloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metansulfonamida (110B):
[0742] U rastvor jedinjenja 110A (80 mg, 0,3 mmol) u DCM-u (5 mL) dodaje se DIEA (0,42g, 3 mmol) i metansulfonil hlorid (0,19 g, 2 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 min, isparljive materije se uklanjaju u vakuumu. Ostatak se rastvara u smeši THF (2 mL), MeOH (2 mL) i 2 N NaOH (2 mL) i uz mešanje od 15 min. Nakon uklanjanja isparljivih materija, ostatak se prečišćava reverzno faznom HPLC da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 326.82 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil (1-(3-(5-hloro-3-(metilsulfonamido)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (110C):
[0743] Jedinjenje prema naslovu (110C) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 117D iz Primera 117 korišćenjem jedinjenja 110B i 117B. MS (m/z) 661.02 [M+H]<+>.
Sinteza THFA soli (S)-N-(8-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3-il)-5-hloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metansulfonamida (110D):
2
[0744] Jedinjenje prema naslovu (110D) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19F iz Primera 19 korišćenjem jedinjenja 110C. MS (m/z) 561.00 [M+H]<+>.
Sinteza N-((S)-1-(3-(5-hloro-3-(metilsulfonamido)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1Hciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (110E):
[0745] Jedinjenje prema naslovu (110E) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 10A iz Primera 10 korišćenjem jedinjenja 110D i 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1Hciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline. HPLC vreme zadržavanja 6.63 min (2-98% acetonitril: voda sa 0.1% trifluorosirćetnom kiselinom, 8.5 min gradijent na Phenomonex Kinetex C18 koloni 4.6 x 100 mm). MS (m/z) 807.16 [M+H]<+>.
Primer 111.
[0746]
Sinteza N-((S)-1-(3-(3-amino-5-hloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (111):
[0747] Jedinjenje prema naslovu (111) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 106E iz Primera 106 korišćenjem 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline i 106D.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4): δ 8.83 (d), 7.72 (d), 7.51 (d), 6.98 (d), 6.64 (t), 6.58 -6.44 (m), 5.41 -5.18 (m), 4.74 (s), 3.27 -2.96 (m), 2.67 -2.18 (m), 1.62 (s), 1.40 (q), 1.17 -0.99 (m). MS (m/z): 747.30 [M+H]<+>
Primer 112.
[0748]
2 1
Sinteza N-(1,4-dimetil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metansulfonamida (112A):
[0749] Jedinjenje prema naslovu (112A) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19D iz Primera 19 korišćenjem 58D. MS (m/z) 366.1 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil (2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(1,4-dimetil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)etil)karbamata (112B):
[0750] Jedinjenje prema naslovu (112B) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19E iz Primera 19 korišćenjem 112A. MS (m/z) 654.4 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3-il)-1,4dimetil-1H-indazol-3-il)metansulfonamida (112C):
[0751] Jedinjenje prema naslovu (112C) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19F iz Primera 19 korišćenjem 112B. MS (m/z) 554.2[M+H]<+>.
Sinteza 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(1,4-dimetil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)etil)acetamida (112D):
2 2
[0752] Jedinjenje prema naslovu (112D) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 10A iz Primera 10 korišćenjem 112C i 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (Hloroform-d) δ: 8.16 -8.10 (m), 8.00 (d), 7.76 (d), 7.58 (d), 7.38 (d), 7.06 (dd), 6.86 (dd), 6.67 (t), 6.64 (dt), 6.51 -6.41 (m), 6.38 (d), 6.24 (dd), 6.13 (dd), 5.62 (q), 5.06 (q), 4.78 (d), 4.69 (s), 3.35 (s), 3.32 (s), 3.29 (s), 3.11 (s), 3.10 -2.91 (m), 2.87 -2.78 (m), 2.55 -2.34 (m), 1.71 (s), 1.45 -1.34 (m), 1.20 -1.07 (m) MS (m/z) 800.6 [M+H]<+>.
Primer 113.
[0753]
Bis(pinakolato)boron
Dioksan
Sinteza (Z)-3-bromo-2-((1,2-dihlorovinil)oksi)benzaldehida (113A):
[0754] Trihloroetilen (2.68 mL, 30 mmol) se dodaje u kapima tokom perioda 30 min u rastvor 3-bromo2-hidroksibenzaldehida (2 g, 9.9 mmol) suspendovanog K2CO3(4.1 g, 30 mmol) u DMF-u (8 mL) na 60 °C pod N2. Reakcija se meša 15 h zatim ohladi do sobne temperature i podeli između 150 mL etilacetata i 100 mL vode. Organska faza se ispira sa 100 mL slanog rastvora, suši preko natrijum sulfata, cedi i koncentruje. Sirovi material se prečišćava na silika gelu da se dobije jedinjenje prema naslovu.
Sinteza 5-bromo-3-hloro-1H-benzofuro[3,2-c]pirazolbenzaldehida (113B):
[0755] Benzensulfonilhidrazid (0,57 g, 3,3 mmol) se odjednom dodaje u rastvor 113A (0,9 g, 3,0 mmol) u acetonitrilu (13 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja u trajanju od 2 h, vodeni 2 M NaOH (3 mL, 6 mmol) se dodaje u kapima u toku 10 min. Rastvor se zagreva do 50 °C i meša u trajanju od 1 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarači se uklanjaju pod vakuumom. Ostatak je podeljen između 20 mL EtOAc i 15 mL H2O. Organski sloj se suši preko MgSO4, cedi i rastvarač se uklanja pod vakuumom da se dobije jedinjenje prema naslovu 113B.
Sinteza (3-hloro-1H-benzoduro[3,2-c]pirazol-5-il)boronske kiseline (113C):
2
[0756] U 113B (200 mg, 0,73 mmol) u dioksanu (5 mL) dodaje se bis(pinakolato)diboron (262 mg, 1 mmol), kalijum acetat (0,144 g, 1 mmol), i Pd(PF3)2Cl2(26 mg, 0,03 mmol). Reakciona smeša se zatvara i zagreva do 100 °C u trajanju od 1h. Reakcija je ohlađena do sobne temeperature i nastavljena je sledeća reakcija. MS (m/z) 237.1 [M+H]<+>.
Sinteza N-((S)-1-(3-(3-hloro-1H-benzoduro[3,2-c]pirazol-5-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (113D):
[0757] Jedinjenje prema naslovu (113D) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 33F iz Primera 33 korišćenjem 113C i 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.88 -8.60 (m, 1H), 7.80 (d), 7.70 (d), 7.51 (d), 7.35 (t), 6.44 -6.17 (m), 5.50 -5.27 (m), 4.80 -4.74 (m), 3.12 -2.72 (m), 2.55-2.48 (m), 1.64 (s), 1.45 -1.35 (m), 1.14 -1.06 (m). MS (m/z) 772.2 [M+H]<+>.
Primer 114.
[0758]
2 4
Sinteza 4-metoksi-1-metil-1H-indazol-3-amina (114B):
[0759] Jedinjenje prema naslovu (114B) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19B iz Primera 19 korišćenjem 114A. MS (m/z) 178.1 [M+H]<+>.
Sinteza 7-bromo-4-metoksi-1-metil-1H-indazol-3-amina (114C):
[0760] Balon je napunjen sa 114B (3,7 g, 20,9 mmol) i H2SO4(35 mL) i ohlađen do 0 °C u ledenom kupatilu. Zatim se dodaje NBS (1.9 g, 10 mmol). Reakcionij smeši je omogućeno zagrevanje do sobne temperature i i raszblažu je se sa ledenom vodom i cedi se da bi se uklonile čvrste supstance. Roditeljska tečnost se bazifikuje sa zasićenim NaHCO3i ekstrahuje sa 2X EtOAc. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata, koncentruje, i prečišćava fleš hromatografijom na koloni da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 256.2 [M+H]<+>.
Sinteza 4-metoksi-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amina (114D):
[0761] Jedinjenje prema naslovu (114D) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19C iz Primera 19 korišćenjem 114C. MS (m/z 304.2 [M+H]<+>.
2
Sinteza (S)-terc-butil (1-(3-(3-amino-4-metoksi-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (114E):
[0762] Jedinjenje prema naslovu (114E) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19E iz Primera 19 korišćenjem 114D. MS (m/z 592.1 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-4-(6-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-(3-amino-4-metoksi-1-metil-1H-indazol-7-il)piridin-2il)-2-metilbut-3-in-2-ola (114F):
[0763] Jedinjenje prema naslovu (114F) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19F iz Primera 19 korišćenjem 114E. MS (m/z) 492.2 [M+H]<+>.
Sinteza N-((S)-1-(3-(3-amino-4-metoksi-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (114G):
[0764] Jedinjenje prema naslovu (114G) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 10A iz Primera 10 korišćenjem 114F i 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (Metanol-d4) δ: 8.72 -8.62 (m), 7.66 (dd), 7.51 (dd), 7.19 (d), 6.87 -6.65 (m), 6.65 -6.51 (m), 6.44 (d), 6.40 -6.30 (m), 5.34 -5.26 (m), 5.11 -4.99 (m), 4.79 -4.71 (m), 4.02 (d), 3.28 -3.22 (m), 3.14 (d), 3.07 (dd), 3.02 -2.90 (m), 2.83 (s), 2.53 -2.35 (m), 1.63 (d), 1.38 (q), 1.11 -0.99 (m). MS (m/z) 738.6 [M+H]<+>.
Primer 115.
[0765]
Sinteza (S)-(2-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)piridin-3il)boronske kiseline (115A):
2
[0766] Jedinjenje prema naslovu (115A) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 117B iz Primera 117 korišćenjem (S)-(6-bromo-2-(1-((terc-butoksicarbonil)amino)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3il)boronic acid (117A) i 3,3-dimetilbut-1-ina. MS (m/z): 459.22 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil (1-(3-(3-amino-5-hloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)-6-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (115B):
[0767] Jedinjenje prema naslovu (115B) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 106C iz Primera 106 korišćenjem Jedinjenja 115A i Jedinjenja 106B. MS (m/z): 581.14 [M+H]<+>.
Sinteza N-((S)-1-(3-(3-amino-5-hloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)-6-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (115C):
[0768] Jedinjenje prema naslovu (115C) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 37E iz Primera 37 korišćenjem 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline i jedinjenja 115B.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4): δ 8.74 (d), 7.68 (d), 7.45 (d), 7.03 (d), 6.69-6.62 (m), 6.65 (t), 6.59-6.45 (m), 5.36-5.14 (m), 4.69 (s), 3.23-3.05 (m), 2.59-2.22 (m), 1.39 (s), 1.41-1.28 (m), 1.13 -0.83 (m). MS (m/z): 727.41 [M+H]<+>.
Primer 116.
[0769]
Sinteza N-((S)-1-(3-(3-amino-5-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)-6-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (116A):
[0770] Mikrotalasna kiveta je napunjena sa jedinjenjem 115C (15mg, 0,02 mmol), trimetilboroksinom (9 µL, 0,06 mmol), kalijum karbonatom (8,5 mg, 0,06 mmol) i PdCl2[PF3]2(1,5 mg, 0,002 mmol). U smešu se dodaje 1 mL 1,4-dioksana i 0,1 mL vode. Smeša se zagreva do 160 °C 20 minuta u mikrotalasni sintetizer. Nakon hlađenja do sobne temperature, deli se između EtOAc i vode. Organski sloj se razdvaja i ispira sa slanim rastvorom, zatim suši preko MgSO4, cedi i koncentruje. Ostatak se prečišćava rverzno faznom HPLC da se dobije jedinjenje prema naslovu 116A.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.82 (d), 7.67 (d), 7.47 (d), 6.87 (dd), 6.72-6.65 (m), 6.68 (t),
2
6.58 -6.45 (m), 5.26-5.11 (m), 4.70 (s), 3.25-3.05 (m), 2.99 (d), 2.58-2.32 (m), 1.39 (s), 1.39-1.37 (m), 1.14-0.88 (m). MS (m/z) 707.30 [M+H]<+>.
[0771] Jedinjenje 116B se dobija kao sporedni proizvod. MS (m/z): 693.23 [M+H]<+>.
Primer 117.
[0772]
Sinteza (S)-(6-bromo-2-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)boronske kiseline (117A):
[0773] U rastvor (S)-terc-butil (1-(3,6-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (14A) (6.2 g, 12,6 mmol) u 2-metiltetrahidrofuranu (25 ml) u kapima se dodaje 1M LiHMDS u THF-u (12,6 ml) na 0 °C. Nako mešanja na sobnoj temperaturi 20 minuta, reakcija se koncentruje u vakuumu, rastvara u toluenu (30 mL), koncentruje u vakuumu, i ponovo rastvara u 2-MeTHF (25 ml). U dobijeni rastvor se dodaje triizopropil borat (7,11 ml, 37,8 mmol) na -78 °C zatim se u kapima dodaje 1M nbutillitium u heksanima (20 ml) u trajanju od 15 minuta. Nakon mešanja od 5 minuta, reakcije se
2
postepeno zagrevaju do 0 °C, i gase sa 4M vodenim NH4Cl (75mL). Dodatni 2-MeTHF (25 mL) se dodaje se i organski sloj se suši sa Na2SO4, cedi, i koncentruje u vakuumu. Sirovi proizvod se uzima u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) 456.87 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-(2-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3-il)boronske kiseline (117B):
[0774] Rastvor (S)-(6-bromo-2-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)boronske kiseline (117A) (5,76 g, 12,6 mmol), 2-metil-3-butin-2-ola (2,44 ml, 25,2 mmol), i trietilamina (7,0 ml, 50,4 mmol) u tetrahidrofuranu (21 ml) se degasira sa argonom. U rekaciju se dodaje CuI (72 mg, 0,38 mmol) i PdCl2(PF3)2(2,65 g, 0,38 mmol) i dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 1h. Reakcija se koncentruje u vakuumu i ekstrahuje sa etil acetatom i vodom. Organski sloj se suši sa Na2SO4, cedi, koncentruje u vakuumu, i prečišćava silika hromatografijom da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 460.11 [M+H]<+>.
Sinteza 8-bromo-N-(2,2,2-trifluoroetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-amina (117C):
[0775] Jedinjenje prema naslovu (117C) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu 76C u Primeru 76 korišćenjem 3-bromo-2-hidrazinilpiridina i 1,1,1-trifluoro-2-izotiocijanatoetana. MS (m/z) 295.0 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil(2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(3-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)piridin-2-il)etil)karbamata (117D):
[0776] U mikrotalasnoj kiveti, (S)-(2-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3-il)boronska kiselina (117B, 30 mg, 0,07 mmol) se kombinuje sa 8-bromo-N-(2,2,2-trifluoroetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-aminom (117C, 19 mg, 0,07 mmol), PdCl2(PF3)2(2 mg, 5 mol%), K2CO3(65 ml 2 M vodeni rastvor), i LiCl (1 mg) u dioksanu (1 ml). Argon se mehurićima uvodi u rastvor reakcije 5 min. Reakcija se zagreva u mikrotalasnom reaktoru 155 °C 15 min. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcija se deli između EtOAc i vode. Organski slojevi se razdvajaju, suše, i uklanjaju u vakuumu i ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni od silike da se dobije jedinjenje prema naslovu (117D). MS (m/z) 631.0 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-4-(6-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-(3-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)piridin-2-il)-2-metilbut-3-in-2-ola (117E):
[0777] Jedinjenje prema naslovu (117E) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19F iz Primera 19 korišćenjem jedinjenja 117D.
Sinteza 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(3-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)piridin-2-il)etil)acetamida (117F):
[0778] Jedinjenje prema naslovu (117F) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 37E iz Primera 37 korišćenjem jedinjenja 117E.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.85 (d), 8.34 (d), 7.76 (d), 7.56 (d), 7.38 (s), 7.23 (t), 6.67 (t), 6.66 -6.58 (m), 6.51 -6.45 (m), 5.30 -5.12 (m),
2
4.69 (s), 4.33 -4.18 (m), 3.27 -3.04 (m), 2.53 -2.36 (m), 2.00 (d), 1.43 -1.26 (m), 1.03 (s). MS (m/z) 777.1 [M+H]<+>.
Primer 118.
[0779]
Sinteza N-((S)-1-(3-(5-hloro-3-(metilsulfonamido)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)-6-(3,3-dimetilbut-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (118):
[0780] Jedinjenje prema naslovu (118) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19D iz Primera 19 korišćenjem jedinjenja 115C.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.67 (d), 7.69 (d), 7.42 (d), 7.09 -6.97 (m), 6.89 (d), 6.70 (t), 6.63 (t), 6.53 -6.41 (m), 5.37-5.19 (m), 4.72 (s), 3.22 -3.00 (m), 3.11 (s), 2.56 -2.35 (m), 1.39 (s), 1.39 -1.33 (m), 1.13 -0.91 (m).. MS (m/z): 805.78 [M+H]<+>.
Primer 119.
[0781]
21
Sinteza (S)-terc-butil (1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(sulfamoilamino)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (119A):
[0782] Jedinjenje prema naslovu (119A) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu 70 u Primeru 70 korišćenjem 55A. MS (m/z) 675.0 [M+H]<+>.
Sinteza 119B:
[0783] Jedinjenje prema naslovu (119B) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu 19F u Primeru 19 korišćenjem 119A. MS (m/z) 575.2 [M+H]<+>.
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(sulfamoilamino)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (119C):
[0784] Jedinjenje prema naslovu (119C) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu 10A u Primeru 10 korišćenjem 119B i 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline.
<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.76 (d), 7.68 (dd), 7.53 (dd), 7.14 (q), 7.05 (d), 6.82 -6.69 (m), 6.69 -6.57 (m), 6.46 -6.40 (m), 6.40 -6.30 (m), 5.33 -5.21 (m), 5.05 -4.92 (m), 4.81 -4.76 (m), 3.52 -3.43 (m), 3.29 -3.20 (m), 3.12 (dd), 3.06 -2.92 (m), 2.60 -2.40 (m), 1.49 -1.31 (m), 1.25 (dd), 1.17 -1.03 (m). MS (m/z): 839.8 [M+H]<+>.
Primer 120.
[0785]
Sinteza 5-bromo-3-metilimidazo[1,5-a]piridina (120A):
[0786] 6-(Bromopiridin-2-il)metilamin (4,0 g, 21,4 mmol) dodaje se u kapima u acetatni anhidrid (10 ml) na 0 °C. Reakcija se zagreva do sobne temperature i u reakciju se dodaje p-toluenesulfonska kiselina (4,07 g, 20,4 mmol). Reakcija se zagreva u mikrotalasnom reaktoru 140°C u trajajnju 25 minuta. Reakcija se koncentruje u vakuumu, sirovi proizvod se uzima u vodi, pH podešava do ∼9 sa 1N vodenim NaOH, i ekstrahuje dva puta sa etil acetatom. Organski slojevi se suše sa Na2SO4, cede, koncentruju u vakuumu, i prečišćavaju hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 213.06 [M+H]<+>.
Sinteza 5-bromo-3-metil-1-nitroimidazo[1,5-a]piridina (120B):
[0787] U 5-bromo-3-metilimidazo[1,5-a]piridin (120A) (3,0 g, 14,2 mmol) u sirćetnoj kiselini (15 ml) u kapima se dodaje rastvor 70% HNO3(0,82 ml) i konc. H2SO4(0,82 ml) u sirćetnoj kiselini (8 ml). Tokom reakcije se proizvodi egzoterm. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 45 minuta, dobijeni rastvor se dodaje u smešu leda i slanog rastvora koja se meša (150 mL). U ohlađeni rastvor se dodaje 8M vodeni NaOH (4.3mL). Žuti precipitat se cedi i ispira sa vodom. Sirovi proizvod se uzima u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) 255.95 [M+H]<+>.
Sinteza N-(5-bromo-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (120C):
[0788] U rastvor 5-bromo-3-metil-1-nitroimidazo[1,5-a]piridina (120B) (0,30 g, 1,17 mmol) i anhidrid trifluorosirćetne kiseline (0,5 ml, 3,51 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (4,2 ml) u porcijama se dodaje prah cinka (0,15 g, 2,34 mmol). Reakcija proizvodi jaki egzoterm. Nakon završetka, reakcija se koncentruje u vakuumu, i ekstrahuje sa EtOAc i zasićenim vodenim NaHCO3. Organski sloj se suši sa Na2SO4, cedi, koncentruje u vakuumu, i prečišćava hromatografijom na silika gelu ispiranjem sa etil acetatom i heksanima da se dobije jedinjene prema naslovu. MS (m/z) 322.018 [M+H]<+>.
Sinteza 5-bromo-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-1-amin (120D):
[0789] Rastvor N-(5-bromo-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (120C) (50 mg, 0,16 mmol) u 7N amonijaku in metanolu (1 ml) se zagreva u mikrotalasnom reaktoru na 70 °C 30 minuta. Reakcija se koncentruje u vakuumu. Dobijena sirova smeša se suspenduje u EtOAc, koncentruje u vakuumu, i suši pod vakuumom. Sirovi proizvod se uzima u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) 228.12 [M+H]<+>.
Sinteza N-(5-bromo-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-1-il)metansulfonamida (120E):
[0790] U rastvor 5-bromo-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-1-amina (120D) (35 mg) i trietilamina (48 ul, 0,34 mmol) u dihlorometanu (0,5 ml) dodaje se metansulfonil hlorid (24 µl, 0,31 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 30 minuta, dodaje se 2M metilamin u THF-u (0,250mL), i reakcija se koncentruje u vakuumu. Sirovi proizvod se rastvara u 2-propanolu (2,0 mL) i u reakciju se dodaje 1,0M vodeni rastvor NaOH (2,0 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1,5 h, reakcija se zakišeljava sa AcOH (180 uL), i dobijena smeša se koncentruje u vakuumu. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom i vodom. Organski slojevi se suše sa Na2SO4, cede, koncentruju u vakuumu, i prečišćava hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 305.88 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil (2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(3-metil-1-(metilsulfonamido)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)piridin-2-il)etil)karbamata (120F):
[0791] Rastvor N-(5-bromo-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-1-il)metansulfonamida (120E) (50 mg, 0,16 mmol), (S)-(2-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3-il)boronske kiseline (117B) (90,8 mg, 0,20 µmol), i dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) (11,5 mg, 0,016 mmol) u dioksanu (1,2 ml) je prečišćen sa argonom. U reakciju se dodaje 1M vodeni Na2CO3(0,4 ml), rastvor se prečišćava sa argonom, i zagreva u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 30 minuta na 120 °C. U dobijeni rastvor se dodaje 5% AcOH u rastvoru soli (10 mL) i ekstrahuje se dva puta sa EtOAc. Organski slojevi se suše sa Na2SO4, cede, koncentruju u vakuumu, i prečišćavaju hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje prema naslovu kao smeša atropizomera. MS (m/z) 639.94 [M+H]<+>.
21
Sinteza (S)-N-(5-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3-il)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-1-il)metansulfonamida (120G):
[0792] (S)-terc-butil (2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(3-metil-1-(metilsulfonamido)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)piridin-2-il)etil)karbamat (120F) (75 mg ,0,12 mmol) je rastvoren u DCM-u (1,0 mL) i THFA (0,5 mL) i uz mešanje na sobnoj temperaturi od 30 minuta. Dobijeni rastvor se koncentruje u vakuumu i ekstrahuje sa etil acetatom i zasićenim vodenim NaHCO3zatim sa vodom. Organski sloj se suši sa Na2SO4, cedi, i koncentruje u vakuumu. Sirovi proizvod se kao smeša atropizomera uzima u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) 540.12 [M+H]<+>.
Sinteza 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(3-metil-1-(metilsulfonamido)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)piridin-2-il)etil)acetamida (120H):
[0793] Jedinjenje prema naslovu (120H) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja (33F) iz Primera 33 korišćenjem (S)-N-(5-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3-il)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-1-il)metansulfonamida (120G).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.88 -8.81 (m), 8.75 (d), 7.84 (dd), 7.70 -7.53 (m), 6.90 (dd), 6.83 -6.74 (m), 6.73 -6.65 (m), 6.58 (dd), 6.54 -6.46 (m), 5.99 (dd), 5.31 -5.22 (m), 5.01 -4.92 (m), 4.74 -4.61 (m), 3.41 -3.28 (m), 3.24 -3.12 (m), 3.10 -2.99 (m), 2.53 -2.39 (m), 1.87 (s), 1.65 (s), 1.64 (s), 1.43 -1.33 (m), 1.11 -1.04 (m), 1.05 -0.97 (m). MS (m/z) 786.13 [M+H]<+>.
Primer 121.
[0794]
Sinteza 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(3-metil-1-(metilsulfonamido)imidazo[1,5-a]piridin-5-il)piridin-2-il)etil)acetamida (121):
[0795] Jedinjenje prema naslovu (121) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja (33F) iz Primera 33 korišćenjem (S)-N-(5-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3-il)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-1-il)metansulfonamida (120G) i 2-((3bS,4aR)5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.97 (d), 8.83 (d), 7.84 (dd), 7.70 (dd), 7.65 -7.52 (m), 6.96 -6.86 (m), 6.84 -6.74 (m), 6.70 -6.62 (m), 6.62 6.55 (m), 6.54 -6.43 (m), 5.99 (dd), 5.32 -5.22 (m), 5.01 -4.89 (m), 4.81 -4.66 (m), 3.51 -3.36 (m), 3.26 -3.15 (m), 3.14 -2.97 (m), 2.55 -2.43 (m), 1.88 (s), 1.65 (s), 1.64 (s), 1.46 (s), 1.45 -1.36 (m), 1.13 (s), 1.09 -1.04 (m). MS (m/z) 804.15 [M+H]<+>.
Primer 122.
[0796]
Sinteza (S)-N-(1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(sulfamoilamino)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1il)acetamida (122):
[0797] Jedinjenje prema naslovu (122) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu 10A u Primeru 10 korišćenjem 119B i 2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1Hindazol-1-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.91 -8.81 (m), 7.69 (dd), 7.53 (dd), 7.22 -7.12 (m), 7.06 (d), 6.98 -6.59 (m), 6.50 -6.32 (m), 5.36 -5.24 (m), 4.99 (d), 3.34 (s), 3.24 (dd), 3.14 (dd), 3.02 (s), 2.97 (dd), 2.662.38 (m), 1.63 (s). MS (m/z): 859.3 [M+H]<+>.
Primer 123.
[0798]
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-((N-metilsulfamoil)amino)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (123):
[0799] Jedinjenje prema naslovu (123) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu 70 u Primeru 70 korišćenjem 57 i metilsulfamoil hlorida.<1>H NMR (400 MHz,
21
Metanol-d4) δ 8.758.67 (m), 7.68 (d), 7.57 -7.51 (m), 7.15 (d), 7.06 (d), 6.86 -6.52 (m), 6.48 -6.29 (m), 5.33 -5.23 (m), 4.96 (q), 4.804.64 (m), 3.21 -3.05 (m), 3.05 -2.89 (m), 2.78 (s), 2.72 (s), 2.55 -2.39 (m), 1.64 (s), 1.48 -1.28 (m), 1.11 -0.95 (m). MS (m/z) 835.8 [M+H]<+>.
Primer 124.
[0800]
Sinteza (S)-N-(1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (124):
[0801] Jedinjenje prema naslovu (124) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 10A iz Primer 10 korišćenjem (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3-il)-4-hloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metansulfonamida (19F) i 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline.
<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 8.68 (t), 7.71 (dd), 7.54 (dd), 7.25 -7.14 (m), 7.11 (d), 6.80 -6.73 (m), 6.69 -6.60 (m), 6.53 (dd), 6.46 -6.36 (m), 5.29 -5.22 (m), 5.04 -4.96 (m), 4.914.75 (m), 4.72 (d), 4.67 (d), 4.17 (s), 3.58 (s), 3.33 (s), 3.26 (s), 3.23 (s), 3.15 (dd), 3.04 (s), 3.02 -2.94 (m), 2.65 -2.43 (m), 2.40 -2.28 (m), 1.85 -1.69 (m), 1.64 (s), 1.64 (s). MS (m/z) 804.18 [M+H]<+>.
Primeri 125 i 126.
[0802]
21
Sinteza 3-hloro-4,5,6,7-tetrahvdro-1H-indazola (125A):
[0803] Rastvor 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-ola (0,41 g, 3,0 mmol) u trihlorofosfatu (1,5 ml) se zagreva u mikrotalasnom reaktoru pod argonom na 225 °C u trajanju od 15 minuta. Reakcija se koncentruje u vakuumu i pažljivo gasi sa 1,0 N vodenim NaOH na 0°C i ekstrahuje sa dihlorometanom. Organski sloj se suši sa Na2SO4, cedi, koncentruje u vakuumu i prečišćava hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 157.14 [M+H]<+>.
Sinteza 1:5 smeše etil 2-(3-hloro-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-il)acetata i etil 2-(3-hloro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetata (125B):
[0804] U rastvor 3-hloro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazola (125A) u DMF-u (1,6 ml) u porcijama se dodaje NaH (60% mas/ u mineralom ulju) (74,9 mg, 1,95 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 minuta, u kapima se dodaje etil bromoacetat (0,22 ml, 1,95 mmol) na 0°C. Reakcija se zagreva do sobne temperature uz mešanje u trajanju od 2 h. Reakcija se gasi sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispira sa vodom. Organski sloj se suši sa Na2SO4, cedi, koncentruje u vakuumu i prečišćava hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje prema naslovu kao smeša razmere 1:5 etil 2-(3-hloro-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-il)acetata i etil 2-(3-hloro-4,5,6,7tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetata (125B). MS (m/z)243.11 [M+H]<+>.
21
Sinteza 1:5 smeše 2-(3-hloro-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-il)sirćetne kiseline i 2-(3-hloro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (125C):
[0805] U 1:5 smešu etil 2-(3-hloro-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-il)acetata i etil 2-(3-hloro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetata (125B) (15 mg, 61,8 µmol) u metanolu (250 µl) dodaje se 2M vodeni rastvor LiOH (62 µl). Reakcija se zagreva na 50°C 1,5 h. Smeša se koncentruje u vakuumu, ekstrahuje sa 2-metiltetrahidrofuranom (2 mL) i 0.1N HCl (1,3 mL). Organski sloj se suši sa Na2SO4, cedi, i koncentruje u vakuumu. Sirovi proizvod se uzima u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) 215.14 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-N-(1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-hloro-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-il)acetamida (125D) i (S)-N-(1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-hloro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (126).
[0806] Jedinjenja prema naslovu (125D i 126) se oba pripremaju kao smeše atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 33F iz jedinjenja 33 korišćenjem slobodne baze (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3-il)-4-hloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metansulfonamida (19F) i smeše odnosa 1:5 2-(3-hloro-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-il)sirćetne kiseline i 2-(3-hloro-4,5,6,7tetrahidro-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (125C). Regioizomeri se razdvajaju reverznofaznom HPLC da se dobiju proizvodi prema nalsovu. (125D):<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.56 -8.45 (m), 7.70 (dd), 7.53 (dd), 7.27 -7.14 (m), 7.10 (d), 6.79 -6.71 (m), 6.66 -6.59 (m), 6.53 -6.47 (m), 6.44 -6.33 (m), 5.32 -5.22 (m), 5.05 -4.92 (m), 4.71 (d), 4.67 (s), 3.36 (s), 3.25 (s), 3.23 (s), 3.21 -3.16 (m), 3.16 -3.07 (m), 3.03 (s), 3.01 -2.90 (m), 2.64 -2.53 (m), 2.44 -2.30 (m), 1.76 (dd), 1.64 (s), 1.64 (s). MS (m/z) 770.24 [M+H]<+>. (126):<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.71 (dd), 7.53 (dd), 7.277.14 (m), 7.11 (d), 6.82 -6.7 (m), 6.68 -6.60 (m), 6.54 (d), 6.47 -6.34 (m), 5.26 (dd), 5.00 (t), 4.60 (s), 4.55 (s), 3.34 (s), 3.26 (s), 3.23 (s), 3.25 -3.19 (m), 3.17 -3.10 (m), 3.03 (s), 3.02 -2.92 (m), 2.47 -2.27 (m), 1.85 -1.67 (m), 1.64 (s), 1.64 (s). MS (m/z) 770.24 [M+H]<+>.
Primer 127.
[0807]
Sinteza N-((S)-1-(6-(3-amino-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (127):
21
[0808] Jedinjenje prema naslovu (127) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 142 iz Primera 142 korišćenjem 2-metilbut-3-in-2-amina.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.79 (t), 7.79 (d), 7.76 (d), 7.64 (d), 7.61 (d), 7.22 -7.15 (m), 7.08 (d), 6.82 -6.75 (m), 6.70 -6.63 (m), 6.45 -6.40 (m), 6.40 -6.35 (m), 5.30 -5.21 (m), 5.04 -4.95 (m), 4.78 (s), 4.75 (d), 3.32 (s), 3.26 (s), 3.23 (s), 3.20 -3.13 (m), 3.06 -2.95 (m), 2.94 (s), 2.50 (ddt), 1.82 (s), 1.82 (s), 1.48 -1.28 (m), 1.14 (dd), 1.09 -1.00 (m). MS (m/z) 838.3 [M+H]<+>.
Primer 128.
[0809]
Sinteza N1,N1-dimetil-N2-(2-metilbut-3-in-2-il)etane-1,2-diamina (128A):
[0810] Argon u mehurićima prolazi kroz rastvor 2-metilbut-3-in-2-il acetata (15,96 mg, 126,5 µmol), bakar hlorida (0,75 mg, 7,59 µmol), trietilamina (17,63 µl, 126,5 µmol), i N,N-dimetiletilendiamina (20,73 µl, 189,74 µmol) u DMF-u (0,2 ml). Reakcija se zagreva u mikrotalasnom reaktoru na 110 °C 5 min. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i nastavljena je sledeća reakcija.
Sinteza N-((S)-1-(6-(3-amino-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (128B):
[0811] U reakciju se dodaje 157F (20 mg, 25,3 µmol) u DMF-u (0,2 mL), CuI (1 mg, 5,06 µmol), i PdCl2(PF3)2(3,55 mg, 5,06 µmol). Argon u mehurićima prolazi kroz rastvor i dodaje se dietilamin (39 µl, 379 µmol). Reakcija se zagreva u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 15 minuta na 125 °C. Amini u višku se uklanjaju pod vakuumom i proizvod se prečišćva reverzno faznom HPLC da se proizvod prema naslovu dobije 128B kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.76 (t), 7.76 (d), 7.73 (d), 7.64 (d), 7.61 (d), 7.21 -7.16 (m), 7.07 (d), 6.82 -6.74 (m), 6.69 -6.62 (m), 6.45 -6.40 (m), 6.37 (ddd), 5.30 -5.24 (m), 4.99 (dd), 4.78 (s), 4.76 (d), 3.60 -3.48 (m), 3.32 (s), 3.26 (s), 3.23 (s),
21
3.18 -3.11 (m), 3.01 (s), 2.97 (s), 2.58 -2.42 (m), 1.77 (s), 1.48 -1.37 (m), 1.13 (tt), 1.10 -1.03 (m). MS (m/z) 908.3 [M+H]<+>.
Primer 129.
[0812]
Sinteza (S)-N-(1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(2,3-dihlorofenil)acetamida (129):
[0813] Jedinjenje prema naslovu (129) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za Sintezu 10A u Primeru 10 korišćenjem 19F i 2-(2,3-dihlorofenil)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.70 (dd), 7.53 (dd), 7.44 (dd), 7.39 (dd), 7.28 -7.05 (m), 6.80 -6.69 (m), 6.68 -6.61 (m), 6.60 (d), 6.48 -6.36 (m), 5.35 -5.20 (m), 5.06 -4.92 (m), 3.67 (s), 3.62 (s), 3.22 (s), 3.20 -3.11 (m), 3.07 (s), 3.00 (dd), 1.64 (s). MS (m/z) 762.3 [M+H]<+>.
Primer 130.
[0814]
Sinteza 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-3-(5-metoksi-3-(metilsulfonamido)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)piridin-2-il)etil)acetamida (130):
[0815] U jedinjenje 115C (15 mg, 0,2 mmol) koje je rastvoreno u 0,5 mL metilen hlorida dodaje se trietilamin (37 µL, 0,2 mmol) zatim se dodaje metansulfonil hlorid (8 µL, 0,1 mmol). Reakcionoj smeši je mogućeno mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Reakcija se razblažuje sa metilen hloridom i vodom. Organski sloj se razdvaja, suši preko natrijum sulfata, cedi i koncentruje.
22
Ostatak je rastvoren u 1 mL metanola i u njega se dodaje 0,1 mL 15 % vodenog rastvora NaOH. Smeša se meša na 40 °C preko noći zatim na 60 °C u trajanju od 7 časova. Rastvarač se uklanja i ostatak se prečišćava RP-HPLC da se dobije jedinjenje prema naslovu 130.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.68 (d), 7.43 (d), 7.22 -7.11 (m), 6.70 (t), 6.63 (t), 6.53 -6.43 (m), 6.27 (d), 5.28 (t), 4.71 (s), 4.12 (s), 3.26 -2.89 (m), 3.18 (s), 2.52 -2.40 (m), 1.40 -1.31 (m), 1.39 (s), 1.09 -1.00 (m). MS (m/z): 801.65 [M+H]<+>.
Primer 131.
[0816]
Sinteza (S)-terc-butil (1-(3-bromo-6-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil(karbamat (131A):
[0817] Jedinjenje prema naslovu (131A) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 4F iz Primera 4 korišćenjem jedinjenja 14A i 3,3-dimetilbut-1-ina. MS (m/z) 494.92 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil(1-(3-(3-amino-4-hloro-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (131B):
[0818] Jedinjenje prema naslovu (131B) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19E iz Primera 19 korišćenjem jedinjenja 131A i jedinjenja 19C. MS (m/z) 594.44 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)piridin-3-il)-4-hloro-1-metil-1H-indazol-3-amina (131C):
[0819] Jedinjenje prema naslovu (131C) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 105C iz Primera 105 korišćenjem jedinjenja 131B. MS (m/z) 494.26 [M+H]<+>.
Sinteza N-((S)-1-(3-(3-amino-4-hloro-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (131D):
[0820] Jedinjenje prema naslovu 131D se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 37E iz Primera 37 korišćenjem 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline i jedinjenja 131C. MS (m/z) 740.35 [M+H]<+>.
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (131E):
[0821] Jedinjenje prema naslovu (131E) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19D iz Primera 19 korišćenjem jedinjenja 131D.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.67 -7.63 (m), 7.49 -7.44 (m), 7.17 (d), 7.06 (d), 6.90 -6.47 (m), 6.79 (t), 6.47 -6.20 (m), 5.33-5.23 (m), 4.95 (t), 4.79 -4.49 (m), 3.33 (s), 3.24 (d), 3.13 (dd), 3.05 -2.83 (m), 3.00 (s), 2.58 -2.14 (m), 1.43-1.31 (m), 1.41 (s), 1.13 -0.93 (m). MS (m/z): 818.15 [M+H]<+>.
Primer 132.
[0822]
Sinteza 7-bromo-4-fluoro-1-metil-1H-indazol-3-amina (132A):
[0823] Rastvor 4-fluoro-1-metil-1H-indazol-3-amina (4,3 g, 26 mmol) u koncentrovanoj sumpornoj kislelini (26 ml) je ohlađen do 0 °C zatim tretiran u tri porcije sa N-bromosukcinimidom (4,64 g, 26 mmol). Reakciji je omogućeno polako dostizanje sobne temperature i uz mešanje 15 h. Reakcija se pažljivo gasi sa vodom, cedi, i ostatk nakon ceđenja se koncentruje. Neutralizovani rastvor se zatim ekstrahuje sa vodom, suši preko natrijum sulfata, cedi i koncentruje. Sirovi material se prečišćava hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 246.1[M+H]<+>.
Sinteza N-(7-bromo-4-fluoro-1-metil-1H-indazol-3-il)metansulfonamida (132B):
[0824] Jedinjenje prema naslovu se dobija slično kao 108B iz jedinjenja 108 sa početnim 132A. MS (m/z) 320.3 [M-H]-.
Sinteza 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-fluoro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)etil)acetamida (132C):
[0825] Jedinjenje prema naslovu (132C) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 117F iz Primera 117 korišćenjem 132B, 117B i 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.808.75 (m), 7.70 (d), 7.65 -7.59 (m), 7.52 (d), 7.35 -7.30 (m), 7.22 -7.17 (m), 7.11 -7.06 (m), 6.75 -6.70 (m), 6.49 -6.44 (m), 6.23 -6.16 (m), 5.52 -5.47 (m),5.00-4.95 (m), 4.86 (d), 3.26 (t), 3.02 -2.97 (m), 2.52 -2.47 (m), 1.63 (s), 1.451.36 (m), 1.33 -1.27 (m), 1.15 -1.10 (m). MS (m/z) 822.1 [M+H]<+>.
Primer 133.
[0826]
Sinteza 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-3-(5-metil-3-(metilsulfonamido)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)piridin-2-il)etil)acetamida (133):
[0827] Jedinjenje prema naslovu (133) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19D iz Primera 19 korišćenjem jedinjenja 116A.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4): δ 7.66 (d), 7.41 (dd), 7.02 -6.90 (m), 6.71 (t), 6.63 (t), 6.56 -6.37 (m), 5.41-5.23 (m), 4.74 (d), 3.23 -2.75 (m), 3.06 (s), 2.92 (s), 2.46 (ddd), 1.45 -1.32 (m), 1.39 (s), 1.11 -1.01 (m). MS (m/z): 785.31 [M+H]<+>.
Primer 134.
[0828]
22
Sinteza 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-3-(3-(metilsulfonamido)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)piridin-2-il)etil)acetamida (134):
[0829] Jedinjenje prema naslovu (134) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19D iz Primera 19 korišćenjem jedinjenja 116B.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.69 (d), 8.04 (dd), 7.71 (d), 7.43 (d), 7.21-7.12 (m), 6.91 (t), 6.70 (t), 6.62 (t), 6.50-6.41 (m), 5.41-5.26 (m), 4.74 (s), 3.25 -3.10 (m), 3.06 (s), 2.55 -2.36 (m), 1.43-1.21 (m), 1.40 (s), 1.14-0.96 (m). MS (m/z): 771.12 [M+H]<+>.
Primer 135.
[0830]
Sinteza N-((S)-1-(5-amino-3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (135A):
[0831] Jedinjenje prema naslovu (135A) može da se dobije analogno sa postupkom koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 139A iz jedinjenja 139 korišćenjem 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline i jedinjenja 182H. MS (m/z): 853.26 [M+H]<+>.
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)-5-metoksipiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (135B):
[0832] U rastvor jedinjenja 135A (25 mg, 0,029 mmol) u MeOH (1 mL) dodaje se t-butil nitrit (15 mg, 0,15 mmol). Dobijeni rastvor se zagreva na 50 °C za 2 h. Isparljive materije se uklanjaju u vakuumu i ostatak se prečišćava reverzno faznom HPLC da se dobije jedinjenje prema naslovu kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.73 (dd), 7.69 (dd), 7.53 (dd), 7.34 (d), 7.22 -7.10 (m), 7.05 (dd), 6.76 (t), 6.52 -6.23 (m), 4.82 -4.67 (m), 3.87 (d), 3.37 (s), 3.24 (d), 3.17 -3.04 (m), 2.97 (q), 2.49 (s), 1.71 -1.55 (m), 1.49 -1.31 (m), 1.07 (s).MS (m/z) 868.24 [M+H]<+>.
Primeri 136.
[0833]
dioksan
Sinteza 7-bromo-4-hloro-1-metil-1H-indazola (136A):
[0834] Jedinjenje 19B (150 mg, 0,58 mmol) je rastvoreno u Me-THF i tretirano sa terc-butil nitritom (0,21 ml, 1,73 mmol). Reakcija se zagreva do 75 °C za 2 h. Reakcija se razblažuje da EtOAc i zasićenim vodenim NaCl. Organski slojevi se razdvajaju, suše, i uklanjaju u vakuumu i ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni od silike da se dobije jedinjenje prema naslovu (136A). MS (m/z) 247.0 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil (1-(3-(4-hloro-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-etinilpiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (136B):
[0835] U mikrotalasnoj kiveti, (S)-(2-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3-il)boronska kiselina (117B, 35 mg, 0,08 mmol) se kombinuje sa 7-bromo-4-hloro-1-metil-1Hindazolom (136A, 19 mg, 0,08 mmol), PdCl2(PCi3)2(6 mg), i NaHCO3(228 µl 1 M vodenog rastvora) u dioksanu (1 ml). Argon u mehurićima prolazi kroz rastvor reakcije 5 min. Reakcija se zagreva u mikrotalasnom reaktoru na 155 °C 15 min. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcija se deli između EtOAc i vode. Organski slojevi se razdvajaju, suše, i uklanjaju u vakuumu i ostatak se prečišćava hromatografijom nakoloni od silike da se dobije jedinjenje prema naslovu (136B). MS(m/z) 523.2 [M+H]<+>.
22
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-etinilpiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1il)acetamida (136C):
[0836] Jedinjenje prema naslovu (136C) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19F iz Primera 19 korišćenjem jedinjenja 136B. MS (m/z): 423.1 [M+H]<+>.
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-etinilpiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1il)acetamida (136D):
[0837] Jedinjenje prema naslovu (136D) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 10A iz Primera 10 korišćenjem jedinjenja 136C i 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1Hciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d), 8.23 (s), 7.87 (t), 7.66 (dd), 7.43 (d), 7.29 (d), 7.07 -6.99 (m), 6.98 -6.96 (m), 6.94 (t), 5.25 -5.11 (m), 4.90 -4.62 (m), 3.27 -2.97 (m), 2.61 -2.49 (m), 1.44 -1.30 (m), 0.95 -0.84 (m). MS (m/z): 669.1 [M+H]<+>.
Primer 137.
[0838]
Sinteza (S)-terc-butil (1-(3-(4-hloro-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-etinilpiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (137A):
[0839] U mikrotalasnoj kiveti, (S)-(2-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3-il)boronska kiselina (117B, 35 mg, 0,08 mmol) se kombinuje sa 7-bromo-4-hloro-1-metil-1Hindazolom (136A, 19 mg, 0,08 mmol), PdCl2(PF3)2(5 mg), i K2CO3(95 µl 2
22
M vodeni rastvor) u dioksanu (1 ml). Argon u mehurićima prolazi kroz rastvor reakcije 5 min. Reakcija se zagreva u mikrotalasnom reaktoru na 115 °C 15 min. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcija se deli između EtOAc i vode. Orfganski slojevi se razdvajaju, suše, i uklanjaju u vakuumu i ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni od silike da se dobije jedinjenje prema naslovu kao smeša atropizomera. MS (m/z) 581.0 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-4-(6-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-(4-hloro-1-metil-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-metilbut-3-in-2-ola (137B):
[0840] Jedinjenje prema naslovu (137B) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19F iz Primera 19 korišćenjem jedinjenja 137A. MS (m/z): 481.1 [M+H]<+>.
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (137C):
[0841] Jedinjenje prema naslovu (137C) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenje 10A iz Primera 10 korišćenjem jedinjenja 137B i 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.75 -8.70 (m), 8.70 -8.62 (m), 8.10 -8.05 (m), 7.69 (dd), 7.53 (dd), 7.18 (s), 7.08 (d), 6.89 -6.52 (m), 6.42 (d), 6.396.30 (m), 5.31 -5.20 (m), 5.04 -4.91 (m), 4.70 (d), 3.48 (t), 3.40 (s), 3.19 -3.07 (m), 3.04 (s), 2.96 (dd), 2.54 -2.38 (m), 1.64 (d), 1.44 -1.27 (m), 1.14 -0.96 (m). MS (m/z): 727.1 [M+H]<+>.
Primer 138.
[0842]
Sinteza 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)-N-((S)-1-(3-(3-(difluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida (138):
[0843] Jedinjenje prema naslovu (138) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 106E iz jedinjenja 106 korišćenjem Primera 117B i 8-bromo-5-hloro-3-(difluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.61 (dd), 7.78 (dd), 7.55 (d), 7.48 (t), 7.46 -7.37 (m), 7.33 -7.18 (m), 6.83 -6.74 (m), 6.67 (t), 6.62 -6.47 (m), 6.46 -6.35 (m), 5.38 -5.03 (m), 4.75 -4.57 (m), 3.26 -3.17 (m), 3.17 -2.98 (m), 2.44 (ddd), 1.61 (d), 1.42-1.30 (m), 1.06 -0.96 (m, 1H). MS (m/z): 730.22 [M+H]<+>.
22
Primer 139.
[0844]
Sinteza N-((S)-1-(5-amino-3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamid))-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metil-but-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (139A):
[0845] Jedinjenje prema naslovu (139A) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19G iz Primera 19 korišćenjem jedinjenja 182H. MS (m/z): 835.67 [M+H]<+>.
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)-5-metoksipiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (139B):
[0846] Jedinjenje prema naslovu (139B) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 135A iz Primera 135 korišćenjem jedinjenja 139A.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.62 (t), 7.75 -7.47 (m), 7.34 (d), 7.21 -6.96 (m), 6.90 -6.64 (m), 6.53 -6.21 (m), 4.78 -4.60 (m), 3.86 (d), 3.36 (s), 3.24 (d), 3.15 -3.07 (m), 3.01 -2.90 (m), 2.61 -2.35 (m), 1.64 (d), 1.37 (q), 1.28 (d), 1.03 (d).MS (m/z) 850.52 [M+H]<+>.
Primer 140.
[0847]
22
22
Sinteza terc-butil(((1R,2S,3R,5R)-2-(metoksimetoksi)biciklo[3.1.0]heksan-3-il)oksi)dimetilsilana (140A):
[0848] U rastvor (1R,2S,3R,5R)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)biciklo[3.1.0]heksan-2-ola (10,4 g, 45,6 mmol, sinteza je prethodno prikazana u JACS, 2007, 129, 4456-4462), DIPEA (31,7 ml, 182,4 mmol), i DMAP (556 mg, 4,56 mmol) u dihlorometanu (90 mL) dodaje se hlorometil metil etar (14,6 ml, 182,4 mmol) na 0°C. Smeša se zagreva do sobne temperature i meša preko noći. Dobijeni rastvor se koncentruje u vakuumu i ekstrahuje dva puta sa EtOAc i vodom. Kombinovani organski slojevi se suše preko MgSO4, cede, i koncentruju u vakuumu. Sirovi proizvod se uzima u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 4.09 -3.99 (m, 1H), 2.50 -2.38 (m, 1H), 2.05 -1.96 (m, 2H), 1.84 -1.76 (m, 1H), 1.57 (s, 1H), 1.31 -1.14 (m, 2H), 1.06 -0.99 (m, 1H), 0.95 -0.81 (m, 10H), 0.07 (dd, 6H).
Sinteza (1R,2S,3R,5R)-2-(metoksimetoksi)biciklo[3.1.0]heksan-3-ola (140B):
[0849] U rastvor sirovog terc-butil(((1R,2S,3R,5R)-2-(metoksimetoksi)biciklo[3.1.0]heksan-3-il)oksi)dimetilsilana (140A) (12,4g) u THF-u (100 ml) dodaje se 1M tetrabutilamonijum fluorid u THF-u (64 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 2h, smeša se delomkoncentruje u vakuumu, i ekstrahuje dva puta sa EtOAc i vodom. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa slanim rastvorom, suše sa MgSO4, cede, i koncentruju u vakuumu. Dobijena smeša je suspendovana u 25% EtOAc i heksanima, čvrste supstance se cede, i ostatak nakon ceđenja se prečišćava hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje prema naslovu.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 4.85 -4.73 (m, 2H), 4.01 -3.92 (m, 1H), 3.87 -3.74 (m, 1H), 3.47 -3.41 (m, 3H), 2.16 -2.06 (m, 1H), 1.73 -1.61 (m, 1H), 1.52 -1.35 (m, 2H), 0.53 -0.42 (m, 1H), 0.19 -0.11 (m, 1H).
Sinteza (1R,2S,5R)-2-(metoksimetoksi)biciklo[3.1.0]heksan-3-ona (140C):
[0850] U smešu (1R,2S,3R,5R)-2-(metoksimetoksi)biciklo[3.1.0]heksan-3-ola (140B) (5,8 g, 36,7 mmol) i NaHCO3(4,62 g, 55,1 mmol) u dihlorometanu (75 ml) dodaje se u delovima Dess-Martinov perjodinan (17,1 g, 40,37 mmol) na -15°C. Smeša se polako zagreva do sobne temperature i meša 1 h. Nakon završetka, reakcija je ohlađena do 0 °C i dodaje se 1M vodeni NaHCO3(150 ml). Rastvor se meša dok ne prestane oslobađanje gasa, i oganski sloj se razdvaja. Vodeni sloj se ponovo dva puta ekstrahuje sa dihlorometanom, organski slojevi se kombinuju, suše sa Na2SO4, cede, i koncentruju u vakuumu. Dobijena smeša je suspendovana u 25% Et2O i heksanima, čvrste supstance se cede, i ostatak nakon ceđenja se koncentruje u vakuumu zatim, prečišćava hromatografijom na silika gelu
2
da se dobije jedinjenje prema naslovu.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 4.89 -4.62 (m, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.45 -3.35 (m, 3H), 2.81 -2.69 (m, 1H), 2.19 -2.08 (m, 1H), 1.73 -1.54 (m, 2H), 1.03 -0.92 (m, 1H), -0.00 --0.11 (m, 1H).
Sinteza (3bS,4aR)-etil 5-(metoksimetoksi)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol3-karboksilata (140D):
[0851] U rastvor (1R,2S,5R)-2-(metoksimetoksi)biciklo[3.1.0]heksan-3-ona (140C) (4,4 g, 28,2 mmol) u etanolu (28 ml) dodaje se rastvor 21% NaOEt u EtOH (11,0 ml, 29,6 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 5 minuta, dodaje se dietil oksalat (4,02 ml, 29,6 mmol), i reakcija se meša na 70°C 45 minuta. Nakon završetka, smeša se koncentruje u vakuumu, rastvara u sirćetnoj kiselini (15 ml) i vodi (2 ml), i polako se dodaje hidrazin hidrat (2,82 g, 56,4 mmol) na 0°C. Reakcija se zagreva u mikrotalasnom reaktoru na 120°C 10 minuta. Smeša se koncentruje u vakuumu i ekstrahuje dva puta sa 2-metiltetrahidrofuranom i vodom. Organski slojevi se kombinuju i ispiraju sa vodom. Organski sloj se suši sa Na2SO4, cedi, koncentruje, i prečišćava hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 252.84 [M+H]<+>.
Sinteza (3bS,4aR)-etil 5-hidroksi-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-3-karboksilata (140E):
[0852] Rastvor (3bS,4aR)-etil 5-(metoksimetoksi)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-3-karboksilata (140D) (1.2 g, 4.76 mmol) u 1:1 AcOH:H2O (5 ml) se zagreva u mikrotalasnom reaktoru na 130 °C 10 minuta. Dobijena smeša je koncentrovana u vakuumu i ekstrahuje tri puta sa EtOAc i vodom. Kombinovani organski slojevi se suše sa Na2SO4, cede, koncentruju u vakuumu, i delom prečišćuju hromatografijom na silika gelu ispiranjem sa etil acetatom i heksanima. MS (m/z) 208.98 [M+H]<+>.
Sinteza (3bS,4aR)-etil 2-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-5-hidroksi-3b,4,4a,5-tetrahidro-2H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazole-3-karboksilata (140F):
[0853] U rastvor (3bS,4aR)-etil 5-hidroksi-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol3-karboksilata (140E) (990 mg) u DMF-u (10 ml) dodaje se cezijum karbonat (2,32 g, 7,14 mmol) zatim se dodaje terc-butil bromoacetat (0,70 ml, 4,76 mmol). Nakon zagrevanja reakcije na 45°C 1 h, dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc i vodom. Organski sloj se suši sa Na2SO4, cedi, koncentruje u vakuumu, i prečišćava hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 322.83 [M+H]<+>.
Sinteza (3bS,4aR)-etil 2-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-5-okso-3b,4,4a,5-tetrahidro-2H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-3-karboksilata (140G):
[0854] U rastvor (3bS,4aR)-etil 2-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-5-hidroksi-3b,4,4a,5-tetrahidro-2H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-3-karboksilata (140F) (0,27 g, 0,83 mmol) u DCM-u (10 ml) dodaje se Dess Martinov perjodinan (0,34 g, 0,91 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 3 h, smeša se u čvrstom obliku puni na silika gel i prečišćava hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 320.74 [M+H]<+>.
Sinteza natrijum (3bS,4aR)-2-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-5-okso-3b,4,4a,5-tetrahidro-2H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-3-karboksilata (140H):
2 1
[0855] U rastvor (3bS,4aR)-etil 2-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-5-okso-3b,4,4a,5-tetrahidro-2H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-3-karboksilata (140G) (0,22 g, 0,69 mmol) u THF-u (2 ml) dodaje se 0,25M vodeni NaOH (1,87 ml). Reakcija se zagreva na 60 °C 1,5 h. Po završetku, reakcija se koncentruje u vakuumu, i suši pod vakuumom. Sirovi proizvod e uzima u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) 291.04 [M-H]-.
Sinteza terc-butil 2-((3bS,4aR)-3-amino-5-okso-3b,4,4a,5-tetrahidro-2H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol2-il)acetata (140I):
[0856] Jedinjenje prema naslovu (1401) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja (148B) iz Primera 148 korišćenjem natrijum (3bS,4aR)-2-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-5-okso-3b,4,4a,5-tetrahidro-2H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-3-karboksilata (140H). MS (m/z) 263.86 [M+H]<+>.
Sinteza terc-butil 2-((3bS,4aR)-3-hloro-5-okso-3b,4,4a,5-tetrahidro-2H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol2-il)acetata (140J):
[0857] Jedinjenje prema naslovu (140J) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja (149) iz Primera 149 korišćenjem terc-butil 2-((3bS,4aR)-3-amino-5-okso-3b,4,4a,5-tetrahidro-2H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-2-il)acetata (140I). MS (m/z) 282.73 [M+H]<+>.
Sinteza 2-((3bS,4aR)-3-hloro-4,4a-dihidrospiro[ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-5,2’-[1,3]ditiolan]2(3bH)-il)sirćetne kiseline (140K):
[0858] U rastvor terc-butil 2-((3bS,4aR)-3-hloro-5-okso-3b,4,4a,5-tetrahidro-2H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-2-il)acetata (140J) (19 mg, 0,07 mmol), 1,2-etanditiola (11,3 µl, 0,13 mmol), i sirćetne kiseline (19,2 µl, 0,34 mmol) u dihlorometanu (400 µl) dodaje se boron trifluorid dietil eterat (20,7 µl, 0,17 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 2 h, smeša se u suvom obliku puni na silika gelu i prečišćava hromatografijomna silika gelu da se dobije jedinjenje prema naslovu kao delom prečišćeni proizvod. MS (m/z) 302.93 [M+H]<+>.
Sinteza 2-((3bS,4aR)-3-hloro-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-2H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-2il)sirćetne kiseline (140L):
[0859] U rastvor N-jodosukcinimida (27,9 mg, 0,12 mmol) u dihlorometanu (0,10 ml) u kapima se dodaje 70% HF u piridinu (0,10 ml) na -78°C. Nakon mešanja 15 minuta, dodaje se suspenzija 140K (15 mg, 0.05 mmol) u dihlorometanu (0.10 ml) i reakcija se postepeno zagreva do 0 °C preko 1 h. Smeša se ekstrahuje sa 2-metiltetrahidroduranom i vodom. Organski sloj se ispira sa slanim rastvorom, suši sa Na2SO4, cedi, i koncentruju u vakuumu. Proizvod se prečišćava preparativnom TLC da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 249.05 [M+H]<+>.
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-hloro-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-2H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-2-il)acetamida (140M):
[0860] Jedinjenje prema naslovu (140M) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja (33F) iz Primera 33 korišćenjem 19F i 2-((3bS,4aR)-3-hloro-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-2H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-2-il)sirćetne kiseline (140L).
2 2
<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.75 (t), 7.71 (dd), 7.54 (dd), 7.27 -7.15 (m), 7.10 (d), 6.81 -6.72 (m), 6.69 -6.59 (m), 6.50 (d), 6.46 -6.36 (m), 5.30 -5.21 (m), 5.05 -4.95 (m), 4.81 (s), 4.77 (s), 3.35 (s), 3.26 (s), 3.28 -3.21 (m), 3.23 (s), 3.19 -3.12 (m), 3.03 (s), 3.04 -2.97 (m), 2.45 -2.32 (m), 1.94 (s), 1.64 (s), 1.64 (s), 1.42 -1.25 (m), 1.01 -0.96 (m), 0.96 -0.92 (m). MS (m/z) 804.14[M+H]<+>.
Primer 141.
[0861]
Sinteza N-(7-bromo-4-metoksi-1-metil-1H-indazol-3-il)metansulfonamida (141A):
[0862] Jedinjenje prema naslovu (141A) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19D iz Primera 19 korišćenjem 114C. MS (m/z) 334.1 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil (2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(4-metoksi-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etil(karbamata (141B):
[0863] U mikrotalasnoj kiveti, (117B, 30 mg, 0,07 mmol) se kombinuje sa (141A, 65 mg, 0,2 mmol), PdCl2(PF3)2(5 mg, 0,007 mmol), i K2CO3(0,2 ml 2 M vodenog rastvora) u dioksanu (1,5 ml) i DMF (0,1 ml). Azot se u mehurićima uvodi u reakciju 5 min. Reakcija se zagreva u mikrotalasnom reaktoru na 120 °C za 15 min. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcija se deli između EtOAc i slanim rastvorom. Organski slojevi se razdvajaju, suše, i uklanjaju u vakuumu i ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni od silike da se dobije jedinjenje prema naslovu kao smeša atropizomera. MS (m/z) 670.3 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3-il)-4-metoksi-1-metil-1H-indazol-3-il)metansulfonamida (141C):
[0864] Jedinjenje prema naslovu (141C) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19F iz Primera 19 korišćenjem 141B. MS (m/z) 570.1 [M+H]<+>.
2
Sinteza 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-i1)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-3-(4-metoksi-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)etil)acetamida (141D):
[0865] Jedinjenje prema naslovu (141D) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 10A iz Primera 10 korišćenjem 141C i 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (Hloroform-d) δ: 7.91 -7.84 (m), 7.64 (dd), 7.54 -7.42 (m), 7.34 -7.28 (m), 6.70 (t), 6.68 -6.61 (m), 6.55 -6.53 (m), 6.52 -6.44 (m), 6.30 -6.24 (m), 6.246.15 (m), 5.74 -5.66 (m), 5.12 -5.01 (m), 4.78 (d), 4.71 (d), 4.03 (s), 3.99 (s), 3.39 (d), 3.25 (s), 3.07 (s), 3.06 -2.91 (m), 2.81 -2.54 (m), 2.54 -2.36 (m), 1.71 (s), 1.41 (dd), 1.30 -1.22 (m), 1.22 -1.10 (m). MS (m/z) 816.5 [M+H]<+>.
Primer 142.
[0866]
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-((S)-3-hidroksibut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (142):
[0867] U reakcioni sud koji sadrži 168A (20 mg, 0.027 mmol) u DMF-u (1 mL) dodaje se (S)-but-3-in-2-ol (0.012 mL, 0.13 mmol), PdCl2[P(F)3]2(1.9 mg, 0.003 mmol), i dietilamin (0.02 mL, 0.27 mmol). Reakciona smeša se ispira sa gasovitim argonom 5 min zatim se zatvara i zagreva u mikrotalasnom reaktoru 125°C 20 min. Nakon hlađenja, reakciona smeša se cedi i prečišćava reverzno faznom HPLC, da se dobije jedinjenje prema naslovu 142 kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.62 (dd), 7.70 (dd), 7.54 (dd), 7.16 (s), 7.07 (d), 6.88 -6.52 (m), 6.44 -6.33 (m),5.31-5.23 (m), 5.02 -4.92 (m), 4.82 -4.64 (m), 3.33 (s), 3.24 (d), 3.18 -3.08 (m), 3.04 -2.91 (m), 2.53 -2.39 (m), 1.57 (dd), 1.42 -1.32 (m), 1.11 -1.08 (m), 1.07-0.99 (m). MS (m/z) 806.1 [M+H]<+>.
Primer 143.
[0868]
2 4
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-((R)-3-hidroksibut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida(143):
[0869] Jedinjenje prema naslovu (143) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 142 iz Primera 142 korišćenjem (R)-but-3-in-2-ola.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.63 (dd), 7.70 (dd), 7.54 (dd), 7.16 (s), 7.06 (d), 6.88 -6.52 (m), 6.44 -6.33 (m),5.30-5.25 (m), 5.02 -4.92 (m), 4.83 -4.64 (m), 3.33 (s), 3.24 (d), 3.18 -3.08 (m), 3.04 -2.91 (m), 2.50 -2.39 (m), 1.57 (dd), 1.38 (m), 1.05 (s), 1.03 (s). MS (m/z) 806.1 [M+H]<+>.
Primer 144.
[0870]
Sinteza N-((1S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(4-fluoro-3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (144):
[0871] Jedinjenje prema naslovu (144) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 142 iz Primera 142 korišćenjem 1-fluoro-2-metilbut-3-in-2-ol.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.69 (t), 7.71 (dd), 7.56 (dd), 7.17 (s), 7.07 (d), 6.87 -6.52 (m), 6.44 -6.34 (m), 5.33 -5.23 (m), 5.03 -4.94 (m), 4.784.63 (m), 4.50 (d), 4.38 (d), 3.24 (d), 3.19 -3.08 (m), 3.05 -2.92 (m), 2.44 (ddd), 1.63 (dd), 1.39 (dd), 1.08 (s), 1.02 (s). MS (m/z) 839.1 [M+H]<+>.
Primer 145.
[0872]
2
Sinteza N-((1S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksipent-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (145):
[0873] U reakcioni sud koji sadrži 157F (20 mg, 0,025 mmol) u DMF-u (1 mL) dodaje se pent-1-in-3-ol (0,011 g, 0,13 mmol), Pd(PF3)2Cl2(1,7 mg, 0,003 mmol), i dietilamin (0,02 mL, 0,25 mmol). Reakciona smeša se ispira sa gasovitim argonom 5 min zatim se zatvara i zagreva u mikrotalasnom reaktoru na 125°C 20 min. Nakon hlađenja, reakciona smeša se cedi i prečišćava reverzno faznom HPLC da se dobije jedinjenje prema naslovu 145 kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.72 (dd), 7.70 (dd), 7.54 (dd), 7.16 (d), 7.06 (d), 6.81 -6.71 (m), 6.66-6.59 (m), 6.46 -6.34 (m), 5.35-5.20 (m), 5.03 -4.93 (m), 4.81 -4.70 (m), 4.61 -4.52 (m), 3.34 (s), 3.24 (d), 3.20 -3.11 (m), 3.05 -2.93 (m), 2.52 -2.43 (m), 1.96 -1.79 (m), 1.41 (dt), 1.13 (td). MS (m/z) 840.0 [M+H]<+>.
Primer 146.
[0874]
2
Sinteza 3,5-dihloro-N-metoksi-N-metilpirazin-2-karboksamida (146B):
[0875] U rastvor 146A (10 g, 51,82 mmol) i HATU (21,67 g, 57 mmol) u DMF-u (50 mL), DIEA (19,86 mL, 114 mmol) se dodaje u rastvor. Nakon 30 minuta, N,O-dimetilhidroksiamin hidrohlorid (6,09 g, 62,18 mmol) se dodaje u rastvor. Smeša se meša preko noći. Dodaje se 300 mL vode i ekstrahuje tri puta sa EtOAc (100 mL). Sirovi proizvod se prečišćava na fleš koloni da se dobije željeni proizvod. MS (m/z) 236 [M+H]<+>.
Sinteza 3-hloro-N-metoksi-N-metil-5-(metiltio)pirazin-2-karboksamida (146C):
[0876] U rastvor 146B (2g, 8,47 mmol) u DMF-u (10 mL), u rastvor se dodaje 1 ekv. od natrijum metantiolata. Nakon 5 sati, 0,5 ekv. natrijum metantiolata se dodaje u suspenziju. Reakcija se meša
2
preko noći zatim se razblažuje se EtOAc i ispira sa NaHCO3(vod) i slanim rastvorom. Organski sloj se koncentruje i prečišćava fleš kolonom da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 248 [M+H]<+>.
Sinteza 3-hloro-5-(metiltio)pirazin-2-karbaldehida (146D):
[0877] U rastvor 146C (750 mg, 3,03 mmol) u THF-u na -78 °C, DIBAL-H (3,33 mL, 3,33 mmol) toluen se polako dodaje u rastvor. Zatim se meša 2 sata na-78 °C. U rastvor se dodaje 4 mL 1 N HCl(vod) i zagreva se do 0 °C. Smeša se meša 20 minuta na 0 °C zatim se dva puta ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se suši i koncentruje i koristi bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) 189 [M+H]<+>.
Sinteza (S,Z)-N-((3-hloro-5-(metiltio)pirazin-2-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida (146E):
[0878] Jedinjenje prema naslovu (146E) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 21C iz Primera 21 korišćenjem 146D. MS (m/z) 292 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-N-((S)-1-(3-hloro-5-(metiltio)pirazin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (146F):
[0879] Jedinjenje prema naslovu (146F) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 182D iz Primera 182 korišćenjem 146E. MS (m/z) 420 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-1-(3-hloro-5-(metiltio)pirazin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamin hidrohlorida (146G):
[0880] Jedinjenje prema naslovu (146G) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 21E iz Primera 21 korišćenjem 146F. MS (m/z) 316 [M+H]<+>.
Sinteza N-((S)-1-(3-hloro-5-(metiltio)pirazin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (146H):
[0881] Jedinjenje prema naslovu (146H) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 10A iz Primera 10 korišćenjem 146G i 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline. MS (m/z) 562 [M+H]<+>.
Sinteza N-((S)-1-(3,5-bis(1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)pirazin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (146I):
[0882] Jedinjenje prema naslovu (146I) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19E iz Primera 19 korišćenjem 33B i 146H.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 9.15 (d), 8.91 (s), 7.93 (t), 7.63 (d), 7.35-7.25 (m), 7.23-7.1 (m), 6.85-6.75 (m), 6.74-6.6 (m), 6.6-6.50 (m), 6.4-6.32 (m), 5.75-5.6 (m), 5.10-5.25 (m), 4.71 (s), 3.65 (s), 3.56 (s), 3.10-3.25 (m), 2.92 (s), 2.60-2.40 (m), 1.45-1.30 (m), 1.1-0.80 (m). MS (m/z) 928 [M+H]<+>.
Primer 147.
[0883]
2
Sinteza (3bS,4aR)-1-(2-(((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)amino)-2-oksoetil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1Hciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-3-karboksilne kiseline (147):
[0884] Rastvor 158G (0,41 g, 0,49 mmol) u THF-u (0.5 ml) se tretira sa 1M NaOH (2 ml). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi 1,5 h. Rastvor se zakišeljava do ~pH=4 sa AcOH i ekstrahuje sa 2-MeTHF (2 x 5 mL) i vodom (5 mL). Organski slojevi se suše sa Na2SO4, cede, i koncentruju. Sirovi materijal se prečišćava reverzno faznom HPLC da se dobije proizvod 147 kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ, 8.69 (d), 7.69 (d), 7.53 (dd), 7.19 (d), 7.06 (d), 6.81 -6.71 (m), 6.63 (t), 6.46 -6.35 (m), 5.32 -5.23 (m), 5.03 -4.93 (m), 4.85 -4.80 (m), 4.72 (s), 3.36 (s), 3.26 (s), 3.23 (s), 3.22 -3.09 (m), 3.05 -2.92 (m), 2.63 -2.51 (m), 2.50 -2.39 (m), 1.65 (s), 1.64 (s), 1.49 -1.35 (m), 1.15 -1.07 (m), 1.08 -0.97 (m). MS (m/z) 814.1 [M+H]<+>.
Primer 148.
[0885]
2
Sinteza natrijum (3bS,4aR)-1-(2-(((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)amino)-2-oksoetil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-3-karboksilata (148A):
[0886] U rastvor 158G (0,22 g, 0,26 mmol) u THF-u (0,65 ml) dodaje se 1M NaOH (0,65 ml). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi 1,5 h. Rastvor se zakišeljava do ∼ pH=4 sa AcOH i ekstrahuje sa 2-MeTHF (2 x 5 mL) i rastvorom soli (5 mL). Organski sloj se ispira sa NaHCO3(10mL). Organski slojevi se suše sa Na2SO4, cede, i koncentruju. Proizvod se uzima u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) 814.1 [M+H]<+>.
Sinteza 2-((3bS,4aR)-3-amino-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1il)-N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida (148B):
[0887] U rastvor 148A (110 mg, 0,13 mmol) u DMF-u (1,0 ml) dodaje se difenil fosforil azid (28,35 µl, 0,13 mmol). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi 45 min. Rastvor je ohlađen 0 °C i voda se (0,75 mL) dodaje u zahtevima. Dobijeni rastvor se zatvara i zagreva u mikrotalasnom reaktoru 130 °C 15 min. Sirovi materijal se tretira sa THFA (20 µl) i prečišćava sa HPLC da se dobije proizvod 148B kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.72 -8.59 (m), 7.75 -7.65 (m), 7.53 (dd), 7.22 -7.15 (m), 7.09 (d), 6.83 -6.72 (m), 6.67 -6.60 (m), 6.46 -6.33 (m), 5.28 (dd), 4.96 (t), 4.90 -4.70 (m), 4.69 -4.52 (m), 3.35 (s), 3.26 (s), 3.25 -3.22 (m), 3.20 (s), 3.17 -3.10 (m), 3.04 -2.91 (m), 2.51 -2.33 (m), 1.65 (s), 1.47 -1.31 (m), 1.15 -1.06 (m), 1.03 (m). MS (m/z) 785.2 [M+H]<+>.
Primer 149.
[0888]
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-hloro-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (149):
[0889] Rastvor 148B (19,1 mg, 0,02 mmol), zemnog litijum hlorida (5,16 mg, 0,12 mmol), i bakar hlorida (6,54 mg, 0,05 mmol) u CAN-u (1 ml) sonifikuje se 5 min. Dodaje se izoamil nitrit (6.51 µl, 0.05 mmol) i reakcija se sonifikuje dodatnih 5 min zatim se meša 45 min. Sirovi materijal se prečišćava prep HPLC da se dobije željeni proizvod 149 kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.67 (d), 8.62 (d), 7.69 (dd), 7.53 (dd), 7.19 (s), 7.07 (d), 6.82 -6.72 (m), 6.68 -6.58 (m), 6.47 -6.32 (m), 5.27 (m), 5.03 -4.92 (m), 4.69 -4.67 (m), 4.64 (d), 3.34 (s), 3.26 (s), 3.24 (s), 3.18 -3.08 (m),
24
3.05 -2.92 (m), 2.53 -2.30 (m), 1.64 (s), 1.45 -1.27 (m), 1.13 -1.07 (m), 1.08 -1.01 (m). MS (m/z) 804.1 [M+H]<+>.
Primer 150.
[0890]
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-l-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (150):
[0891] U rastvor koji sadrži 148B (10 mg, 0,01 mmol) u CAN-u (0,2 ml) i 50% hipofosornoj kiselini u vodi (50 ml) dodaje se izoamil nitrit (3,41 µl, 0,03 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 30 min. Sirovi materijal se prečišćava prep HPLC da se dobije proizvod prema naslovu 150 kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.48 (d), 8.41 (d), 7.74 -7.63 (m), 7.54 (d), 7.51 (d), 7.34 (s), 7.31 (s), 7.17 (s), 7.07 (d), 6.81 -6.72 (m), 6.66 -6.58 (m), 6.45 -6.33 (m), 5.34 -5.26 (m), 5.02 -4.93 (m), 4.74 (d), 4.69 (d), 3.33 (s), 3.26 (s), 3.24 (s), 3.14 -3.06 (m), 3.03 -2.91 (m), 2.46 -2.33 (m), 1.65 (s), 1.39 -1.28 (m), 1.03 (s), 1.00 -0.93 (m). MS (m/z) 770.1 [M+H]<+>.
Primer 151.
[0892]
Sinteza N-((1S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3,4-dihidroksi-3-metilbut-1in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1Hciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (151):
[0893] Jedinjenje prema naslovu (151) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 145 iz Primera 145 korišćenjem 2-metilbut-3-in-1,2-diola.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.78 (d), 7.70 (dd), 7.62 -7.52 (m), 7.16 (s), 7.05 (d), 6.81 -6.72 (m), 6.65-6.60 (m), 6.44 -6.30 (m), 5.28 (d), 4.97 (d), 4.84 -4.70 (m), 3.66 (d), 3.33 (s), 3.24 (d), 3.14 (dd), 3.07 -2.92 (m), 2.86 (s), 2.53 -2.42 (m), 1.59 (d), 1.47 -1.36 (m), 1.29 (t), 1.19-1.10 (m), 1.09 -1.04 (m). MS (m/z) 854.1 [M+H]<+>.
Primer 152.
[0894]
Sinteza N-((1S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(4-fluoro-3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (152):
[0895] Jedinjenje prema naslovu (152) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 145 iz Primera 145 korišćenjem 1-fluoro-2-metilbut-3-in-2-ola.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.71 (dd), 7.64 -7.51 (m), 7.22 -7.12 (m), 7.06 (d), 6.81 -6.71 (m),6.68-6.58 (m), 6.44 -6.33 (m), 5.30-5.21 (m), 4.98 (t), 4.85 -4.70 (m), 4.50 (d), 4.38 (d), 3.24 (d), 3.20 -3.11 (m), 3.06 -2.93 (m), 2.56 -2.43 (m), 1.62 (s), 1.47 -1.27 (m),1.16-1.10 (m), 1.09-1.04 (s). MS (m/z) 858.0 [M+H]<+>.
Primer 153.
[0896]
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-(2-hidroksietoksi)prop-1-in1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (153):
[0897] Jedinjenje prema naslovu (153) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 145 iz Primera 145 korišćenjem 2-(prop-2-in-1-iloksi)etanola.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.67 (d), 7.71 (dd), 7.62 -7.52 (m), 7.17 (d), 7.07 (d), 6.81 -6.71 (m), 6.68 -6.60 (m), 6.45 -6.34 (m), 5.29 -5.24 (m), 4.98 (q), 4.84 -4.70 (m), 4.54 (d), 3.86 -3.80 (m), 3.80 -3.66 (m), 3.36 -3.31 (m), 3.28 -3.09 (m), 2.98 (d), 2.52 -2.44 (m), 1.40 (q), 1.16 -1.11 (m), 1.10 -1.05 (m). MS (m/z) 854.2 [M+H]<+>.
Primer 154.
[0898]
Sinteza N-((1S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-4-metoksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (154):
[0899] Jedinjenje prema naslovu (154) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 145 iz Primera 145 korišćenjem 1-metoksi-2-metilbut-3-in-2-ola.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.67 (d), 7.71 (dd), 7.62 -7.52 (m), 7.17 (d), 7.07 (d), 6.81 -6.71 (m), 6.64 (d), 6.45 -6.34 (m), 5.26 (s), 4.98 (q), 4.84 -4.70 (m), 4.62 (s), 4.54 (d), 3.86 -3.80 (m), 3.80 -3.66 (m), 3.34 (s), 3.28 -3.09 (m), 2.98 (d), 2.48 (dd), 1.40 (q), 1.14 (m), 1.07 (m).MS (m/z) 869.1 [M+H]<+>.
Primer 155.
[0900]
24
Sinteza (E)-7-bromo-1-metil-4-(prop-1-en-1-il)-1H-indazol-3-amina (155A):
[0901] U 58B (7.4 g, 21,0 mmol) u dioksanu (40 mL) i DMF-u (40 ml) dodaje se kalijum trifluoro(prop-1-en-1il)borat (3.7 g, 25,2 mmol), 2M K2CO3u vodi (21,0 ml), i Pd(PF3)2Cl2(740,0 mg, 1,1 mmol). Reakciona smeša se meša u trajanju od 2 sata 100 °C. Reakcija je ohlađena, razblažena sa EtOAc i slanim rastvorom. Smeša se ekstrahuje 2X sa EtOAc, organski sloj se suši preko natrijum sulfata, koncentruje i prečišćava fleš hromatografijom na koloni da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 266.3 [M+H]<+>.
Sinteza (E)-N-(7-bromo-1-metil-4-(prop-1-en-1-il)-1H-indazol-3-il)-N-(metilsulfonil)metansulfonamida (155B):
[0902] U 155A (3,7 g, 13,9 mmol) u DCM-u (100 mL) dodaje se N,N-diizopropiletilamin (9,7 ml, 55,6 mmol) zatim je reakcija ohlađena u ledenom kupatilu i dodaje se metansulfonil hlorid (3,2 ml, 41,7 mmol). Reakciona smeša se meša u trajanju od 30 minuta na 0 °C. Reakcija se razblažuje sa vodom i ekstrahuje 2X sa DCM. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje. Smeša se prečišćava fleš hromatografijom na koloni da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 421.9 [M+H]<+>.
Sinteza N-(7-bromo-4-zamil-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(metilsulfonil)metansulfonamida (155C):
[0903] Balon sa okruglim dnom je napunjen sa 155B (2,7 g, 6,4 mmol) i DCM (100 mL). Smeša je ohlađena do -78 °C i u mehurićima se ozon dodaje u reakciju. Jednom kada je konverzija kompletna, dodaje se DMS da bi se reakcija ugasila uz mešanje 30 minuta. U smešu u mešanju dodaje se zasićeni rastvor natrijum tiosulfata i smeši je omogućeno zagrevanje do sobne temperature uz dodatno mešanje 30 minuta. Slojevi se razdvajaju i vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa DCM. Kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata i koncentruju. Ostatak je rastvoren u DCM i zatim se dodaje heksan. Smeša se cedi da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 410.0 [M+H]<+>.
Sinteza N-(7-bromo-4-(difluorometil)-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(metilsulfonil)metansulfonamida (155D):
[0904] Teflonski balon je napunjen sa 155C (650 mg, 1,6 mmol) i DCM (100 mL). Smeša je ohlađena do 0 °C i u reakciju se dodaje Deokso-Fluor (0,4 ml, 2,4 mmol) i zatim je smeši omogućeno zagrevanje do sobne remperature. Smeša se meša u trajanju od 8 časova i vrši se provera. Dodaje se drugi ekvivalent Deokso-Fluora dodaje se i smeša se meša preko noći. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrahuje se 2X sa DCM. Organski slojevi se suše preko natrijum sulfata i koncentruju. Ostatak se rastvara u DCM zatim se dodaje heksan. Smeša se cedi da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 431.9 [M+H]<+>.
Sinteza N-(7-bromo-4-(difluorometil)-1-metil-1H-indazol-3-il)metansulfonamida (155E):
[0905] U 155D (5,9 g, 13,7 mmol), THF (50 ml) i MeOH (20 ml) dodaje se zasićeni rastvor LiOH (10 ml) i voda (10 ml). Smeša se meša u trajajnju od 10 minuta, zatim se razblažuje sa vodom i ekstrahuje 2X sa EtOAc. Organski slojevi se suše preko natrijum sulfata i koncentruju. Ostatak je rastvoren u DCM-u zatim se dodaje heksan. Smeša se cedi da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 354.6 [M+H]<+>.
Sinteza N-(4-(difluorometil)-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metansulfonamida (155F):
[0906] Jedinjenje prema naslovu (155F) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19C iz Primera 19 korišćenjem 155E. MS (m/z) 402.3 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil (1-(3-(4-(difluorometil)-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (155G):
[0907] U 14B (100 mg, 0,2 mmol) u dioksanu (8 mL) i DMF-u (2 ml) dodaje se 2N K2CO3(0,2 ml), i Pd(PF3)2Cl2(7,1 mg, 0,01 mmol). Reakciona smeša se meša na 110 °C, zatim se 155F (170 mg, 0.4
24
mml) rastvara u dioksanu (4 ml) i DMF (2 ml) se polako dodaje u rekciju pomoću šprica. Reakcija je ohlađena nakon 8 časova, razblažena sa EtOAc i rastvorom soli. Smeša se ekstrahuje 2X sa EtOAc, i organski sloj se suši preko natrijum sulfata, koncentruje i prečišćava fleš hromatografijom na koloni da se dobije jedinjenje prema naslovu kao smeša atropizomera. MS (m/z) 689.8 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-N -(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3-il)-4-(difluorometil)-1-metil-1H-indazol-3-il)metansulfonamida (155H):
[0908] Jedinjenje prema naslovu (155H) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19F iz Primera 19 korišćenjem 155G. MS (m/z) 590.1 [M+H]<+>.
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-(difluorometil)-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (155I):
[0909] Jedinjenje prema naslovu (155I) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 10A iz Primera 10 korišćenjem 155H i 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (Hloroform-d) δ: 7.60 (dd), 7.53 (dd), 7.49 -7.38 (m), 7.30 -7.19 (m), 7.14 (s), 6.83 -6.78 (m), 6.70 (t), 6.69 -6.62 (m), 6.34 (d), 6.25 -6.14 (m), 4.95 (q), 4.75 -4.69 (m), 3.59 -3.42 (m), 3.35 (s), 3.01 -2.88 (m), 2.56 -2.36 (m), 1.72 (s), 1.46 -1.37 (m), 1.19 -1.09 (m). MS (m/z) 836.2 [M+H]<+>.
Primer 156.
[0910]
Sinteza etil 1-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-karboksilata (156B):
[0911] U 156A (2 g, 10,3 mmol) u MeTHF (100 mL) i DMF (5 ml) dodaje se Cs2CO3(4,0 g, 12,3 mmol) i tercbutil 2-bromoacetat (2,3 ml, 15,5 mmol). Reakciona smeša se meša u trajanju od 4 sata. Čvrste supstance se cede, eluent se koncentruje i prečišćava fleš hromatografijom na koloni da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 309.6 [M+H]<+>.
24
Sinteza terc-butil 2-(3-(1-hidroksiciklopropil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetata (156C):
[0912] U 156B (300 mg, 1,0 mmol) u MeTHF (20 mL) dodaje se titanijum (iv) izopropoksid (2,9 ml, 9.73mmol). U rastvor koji se meša polako se dodaje 3M EtMgBr (3.2 ml). Reakciona smeša se meša u trajanju od 1 sata. Reakcija se razblažuje sa EtOAc i rastvorom soli. Smeša se ekstrahuje 2X sa EtOAc, i organski sloj se suši preko natrijum sulfata, koncentruje i prečišćava fleš hromatografijom na koloni da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 293.0 [M+H]<+>.
Sinteza 2-(3-(1-hidroksiciklopropil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)sirćetne kiseline (156D):
[0913] U 156C (20 mg, 0,07 mmol) u DCM-u (2 mL) dodaje se THFA (0,5 ml). Reakciona smeša se meša u trajanju od 0,5 sati na sobnoj temperaturi (RT). Reakcija se koncentruje i zatim razblažuje da 1 N HC1 i ekstrahuje 2X sa DCM. Vodeni sloj se liofilizuje da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 237.1 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-N-(1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-meti1but-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(1-hidroksiciklopropil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (156E):
[0914] Jedinjenje prema naslovu (156E) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 10A iz Primera 10 korišćenjem 156D i 19F.<1>H NMR (Metanol-d4) δ: 7.76 -7.68 (m), 7.53 (dd), 7.25 -7.14 (m), 6.64 (tt), 6.39 (dd), 5.27 (dd), 4.64 (d), 3.28 -3.21 (m), 3.21 -3.10 (m), 3.04 (s), 2.98 (dd), 2.672.55 (m), 2.47 -2.37 (m), 1.86 -1.69 (m), 1.64 (s), 1.10 -0.97 (m). MS (m/z) 792.3 [M+H]<+>.
Primer 157.
[0915]
24
Sinteza (S)-terc-butil(1 -(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-i1)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (157A):
[0916] (S)-terc-butil (1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamat (1.0 g, 2.42 mmol), N-(4-hloro1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metansulfonamid (19D, 1,12 g, 2,90 mmol), i PdCl2[P(ci)3]2(89,0 mg, 0,121 mmol) su suspendovani u 1,4-dioksanu (12 mL) i 1,0 M vodenom NaHCO3(4 mL). Reakciona smeša se degasira mehurićima argona 5 minuta zatim se zatvara i zagreva na 150 °C 15 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Nakon hlađenja, reakciona smeša se razblažava sa vodom i ekstrahuje sa tri porcije EtOAc. Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4, cede, koncentruju u vakuumu, i prečišćavaju hromatografijom na koloni od silika gela da se dobije jedinjenje prema naslovu 157A. MS (m/z) 591.72 [M+H]<+>.
24
Sinteza (S)-N-(1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida (157B):
[0917] U (S)-terc-butil (1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorfenil)etil)karbamat (157A, 3,39 g, 5,73 mmol) u DCM-u (5 mL) dodaje se trifluorosirćetna kiselina (5 mL). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajajnju od 2,5 sati. Nakon kompletnog uklanjanja Bok zaštitne grupe, dodaje se trifluoroacetatni anhidrid (2,02 mL, 14,31 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. Nakon završetka, reakciona smeša se cedi kroz celit, koncentruje u vakuumu, uzima u EtOAc, i pažljivo neutralizuje sa 1M vodenim NaHCO3sve dok vodeni sloj ne dostigne vrednost pH od 10. Organski sloj se sakuplja i vodeni sloj se još jednom ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4, cede, koncentruju u vakuumu, i prečišćavaju hromatografijom na koloni od silika gela da se dobije jedinjenje prema naslovu 157B. MS (m/z) 588.14 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)piridin 1-oksida (157C):
[0918] U rastvor (S)-N-(1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida (157B, 8,0 g, 13,61 mmol) u DCM-u (70 mL) dodaje se MCPBA (3,659 g, 16,33 mmol) kroz 4 porcije tokom 15 minutnog perioda. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 16 časova. Nakon završetka, reakcija se gasi sa 1M vodenim NaHSO3i zasićenim vodenim NaHCO3. Organski sloj se saskuplja i vodeni sloj se dodatno vreme ekstrahuje sa DCM. Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4, cede, koncentruju u vakuumu, i prečišćavaju hromatografijom na koloni od silika gela da se dobije jedinjenje prema naslovu 157C.
MS (m/z) 604.10 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-N-(1-(6-hloro-3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida (157D):
[0919] (S)-3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroacetamido)etil)piridin 1-oksid (157C, 1,0 g, 1,66 mmol) se uzima u POC13(2,32 mL, 24,84 mmol). Reakciona smeša se zagreva na 115 °C 2 sata. Nakon hlađenja, reakcija se koncentruje u vakuumu, uzima u DCM-u, i intenzivno meša sa zasićenim vodenim NaHCO31 sat. Organski sloj se sakuplja, i vodeni sloj se dodatno vreme ekstrahuje sa DCM. Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4, cede, koncentruju u vakuumu, i prečišćavaju hromatografijom na koloni od silike da se dobije jedinjenje prema naslovu 157D. MS (m/z) 622.13 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-hloropiridin-3-il)-4-hloro-1-metil-1H-indazol-3il)metansulfonamida (157E):
[0920] U rastvor (S)-N-(1-(6-hloro-3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)2-(3,5-difluorofenil)etil)-2,2,2-trifluoroacetamida (157D, 870 mg, 1,40 mmol) u EtOH (16 mL) dodaje se 2M vodeni rastvor LiOH (7,0 mL, 13,98 mmol). Reakcija se zagreva na 130 °C 10 minuta. Nakon hlađenja, reakciona smeša se zakišeljava sa 2N vodenim HC1 do postizanja vrednosti pH 5. Reakciona smeša se zatim koncentruje u vakuumu i uzima u EtOAc. U rastvor se dodaje zasićeni vodeni NaHCO3sve dok vodeni sloj ne dostigne vrednost pH 10. Organski sloj se sakuplja, i vodeni
24
sloj se dodatno vreme ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se suše sa Na2SO4, cede, koncentruju u vakuumu, i koriste bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) 526.06 [M+H]<+>.
Sinteza N-((S)-1-(6-hloro-3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (157F):
[0921] U rastvor sirovog (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-hloropiridin-3-il)-4-hloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metansulfonamida (157E, 400 mg, 0,76 mmol) u DMA-u (6 mL) dodaje se NEt3(0.32 mL, 2,28 mmol), 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol1-il)sirćetna kiselina (160,6 mg, 0,61 mmol), zatim HATU (173,4 mg, 0,46 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 15 minuta, zatim se dodaje dodatni HATU (86,7 mg, 0,23 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi dodatnih 15 minuta. Nakon završetka, reakciona smeša se koncentruje u vakuumu i prečišćava hromatografijom na koloni od silika gela da se dobije jedinjenje prema naslovu 157F. MS (m/z) 790.12 [M+H]<+>.
Sinteza N-((1S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(4,4-difluoro-3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (157G):
[0922] N-((S)-1-(6-hloro-3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)acetamid (157F, 20 mg, 0,025 mmol), 1,1-difluoro-2-metilbut-3-in-2-ol (15,2 mg, 0,126 mmol), PdCl2(PF3)2(1,8 mg, 0,003 mmol), i CuI (0,5 mg, 0,003 mmol) se uzimaju u DMF-u (0.25 mL). U reakcionu smešu se dodaje dietilamin (26 µL, 0,253 mmol), i reakciona smeša se degasira mehurićima argona 5 minuta zatim zatvara i zagreva na 125 °C 30 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Nakon hlađenja, reakciona smeša se cedi i prečišćava reverzno faznim HPLC da se dobije jedinjenje prema naslovu 157G kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.88 -8.78 (m), 7.74 (dd), 7.60 (dd), 7.24 -7.13 (m), 7.10 -7.05 (m), 6.77 (t), 6.64 (t), 6.46 -6.33 (m), 5.82 (t), 5.35 -5.23 (m), 5.00 (q), 4.82 (s), 4.79 (s), 4.76 (s), 3.34 (s), 3.26 (s), 3.23 (s), 3.20 -3.10 (m), 3.07 -2.93 (m), 2.58 -2.37 (m), 1.63 (s), 1.50 -1.34 (m), 1.18 -1.11 (m), 1.10 -1.01 (m). MS (m/z) 874.07 [M+H]<+>.
Primer 158.
[0923]
2
Sinteza (3bS,4aR)-etil 1-(2-metoksi-2-oksoetil)-5-(metoksimetoksi)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-3-karboksilata (158A):
[0924] U rastvor (3bS,4aR)-etil 5-(metoksimetoksi)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-3-karboksilata (140D) (3,3 g, 13,1 mmol) u DMF-u (12 ml) u porcijama se dodaje kalijum t-butoksid (1,61 g, 14,39 mmol) na 0 °C. U reakciju se dodaje 2-metiltetrahidroduran (12 ml) zatim se u kapima dodaje metil bromoacetat (1,36 ml, 14,4 mmol). Nakon postepenog zagrevanja do sobne temperature i mešanja u trajanju od 1 h, reakcija se ekstrahuje sa EtOAc i vodom. Organski sloj se ispira sa vodom. Organski sloj se suši sa Na2SO4, cedi, i koncentruje u vakuumu. Sirovi proizvod se uzima u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) 324.96 [M+H]<+>.
Sinteza (3bS,4aR)-etil 5-hidroksi-1-(2-metoksi-2-oksoetil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-3-karboksilata (158B):
[0925] U rastvor (3bS,4aR)-etil 1-(2-metoksi-2-oksoetil)-5-(metoksimetoksi)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-3-karboksilata (158A) (4,2 g) u sirćetnoj kiselini (15 ml) dodaje se voda (30 ml). Nakon mešanja na refluksu od 2h, reakcija se koncentruje u vakuumu. Dobijena smeša sa razblažuje sa dioksanom (40 ml) i koncentruje u vakuumu. Sirovi proizvod je
2 1
rastvoren u dihlorometanu (20 ml), suši sa Na2SO4, cedi, i koncentruje u vakuumu. Sirovi proizvod se uzima u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) 281.02 [M+H]<+>.
Sinteza (3bS,4aR)-etil 1-(2-metoksi-2-oksoetil)-5-okso-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-3-karboksilata (158C):
[0926] U rastvor 156B (3,63 g, 12,95 mmol) u DCM-u (30 mL) dodaje se Dess-Martinov perjodinan (4,87 g, 12,95 mmol). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se cedi kroz celit, u čvrstom obliku puni na siliku i prečišćava hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 278.9 [M+H]<+>.
Sinteza (3bS,4aR)-etil 1-(2-metoksi-2-oksoetil)-1,3b,4,4atetrahidrospiro[ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-5,2’-[1,3]ditiolan]-3-karboksilata (158D):
[0927] U rastvor 158C (0,69 g, 2,61 mmol), 1,2-etaneditiola (0,44 ml, 5,22 mmol), sirćetne kiseline (0,75 ml, 13,06 mmol) u DCM-u (10 ml) dodaje se boron trifluorid dietil eterat (0,81 ml, 6,53 mmol). Reakcija se smeša na sobnoj temperaturi 2 dana. Reakciona smeša se koncentruje, u čvrstom obliku se puni na siliku i prečišćava hromatografijom na siliki da se dobije jedinjenje prema naslovu 158D.
MS (m/z) 354.9 [M+H]<+>.
Sinteza (3bS,4aR)-etil 5,5-difluoro-1-(2-metoksi-2-oksoetil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-3-karboksilata (158E):
[0928] U suspenziju N-jodosukcinimida, 98% (1,35 g, 6,0 mmol) u DCM-u (5 ml) u kapima se dodaje 70% HF u piridinu (5 ml) na -78 °C. Nakon mešanja 15 min 158D (0,85 g, 2,39 mmol) se dodaje u DCM-u (5 ml) i reakcija se zagreva do -30 °C i meša na toj temperaturi 1h. Dobijeni rastvor se polako sipa na led koji sadrži 1.0 N NaHCO3. Proizvod se ekstrahuje sa etil acetatom, ispira sa NaHSO3, slanim rastvorom i vodom. Kombinovani organski sloj se ekstrahuje sa Na2SO4, cedi, i kocentruje. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na siliki da se dobije jedinjenje prema naslovu 158E.
MS (m/z) 300.9 [M+H]<+>.
Sinteza natrijum 2-((3bS,4aR)-3-(etoksicarbonil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetata (158F):
[0929] U rastvor 158E (0,16 g, 532,87 µmol) u dioksanu (3 ml) u kapima se dodaje 1M NaOH (0,55 ml). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi 0,5 h. Dodaje se dodatnih 0,500 mL 1M NaOH i meša se dodatnih 0.5 h. , razblažava sa DMA (3mL) i koncentruje do isušivanja. Sirovi proizvod se uzima u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) 286.9 [M+H]<+>.
Sinteza (3bS,4aR)-etil 1-(2-(((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)amino)-2-oksoetil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1Hciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-3-karboksilata (158G):
[0930] U rastvor 19F (305,45 mg, 532,1 µmol) i 158F (164 mg, 532,1 µmol) u DMA (2 mL) dodaje se HATU (212,31 mg, 558,7 µmol). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi 0,5 h. Reakcija se razblažuje sa 0,1 M NaCl (10mL) i ekstrahuje etil acetatom (2x10mL). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa vodom (20 mL), suše sa Na2SO4, cede, i koncentruju. Sirovi material se prečišćava hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje prema naslovu 158G kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400
2 2
MHz, cd3od) δ 8.77 (d), 8.75 -8.68 (m), 8.43 (dd), 7.70 (t), 7.57 -7.48 (m), 7.22 -7.15 (m), 7.06 (d), 6.81 -6.72 (m), 6.68 -6.59 (m), 6.41 (dd), 5.30 -5.19 (m), 4.99 (q), 4.82 (d), 4.73 (s), 4.42 -4.31 (m), 3.36 (s), 3.34 -3.27 (m), 3.25 (s), 3.22 (s), 3.17 (dd), 3.04 -2.97 (m), 2.96 (s), 2.63 -2.39 (m), 1.65 (s), 1.64 (s), 1.49 -1.32 (m), 1.14 -1.07 (m), 1.07 -0.99 (m). MS (m/z) 842.2 [M+H]<+>.
Primer 159.
[0931]
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-cijano-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (159):
[0932] U rastvor 160 (11 mg, 12,2 µmol) u DMSO-u (0,2 ml) dodaje se bakar cijanid (2,7 mg, 30,7 µmol). Reakciona smeša se zatvara i zagreva do 180 °C za 0,5 h. Reakcija je ohlađena na sobnoj temperaturi, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom. Organska faza se zatim suši sa Na2SO4, cedi i koncentruje. Sirovi materijal se prečišćava sa prep HPLC da se dobije proizvod 159 kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.87 -8.78 (m), 7.73 -7.66 (m), 7.58 -7.48 (m), 7.18 (s), 7.07 (d), 6.81 -6.71 (m), 6.68 -6.58 (m), 6.48 -6.32 (m), 5.32 -5.20 (m), 5.03 -4.91 (m), 4.80 (d), 3.34 (s), 3.25 (s), 3.24 (s), 3.15 (dd), 3.06 -2.93 (m), 2.63 -2.47 (m), 1.64 (s), 1.45 (dd), 1.19 -1.14 (m), 1.11-1.06 (m). MS (m/z) 795.1 [M+H]<+>.
Primer 160.
[0933]
2
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-jodo-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c ]pirazol-1-il)acetamida (160):
[0934] U rastvor 148B (75 mg, 95,5µmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (0,5 ml) i vodi (0,2 mL dodaje se natrijum nitrit (1M u vodi, 0,3 mL) zatim sledi mešanje 15 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zatim tretira kalijum jodidom (238 mg, 1,4 mmol), acetonitrilom (0,8 mL) i meša se dodatnih 1,5 h. Reakcija se bazifikuje sa 1M NaHCO3, gasi sa 1M NaHSO3, i ekstrahuje sa etil acetatom (20 mL). Organska faza se zatim suši sa Na2SO4, cedi i koncentruje. Sirovi materijal se prečišćava sa prep HPLC da se dobije proizvod 160 kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ7.75 -7.63 (m), 7.58 -7.48 (m), 7.18 (s), 7.127.02 (m), 6.82 -6.72 (m), 6.68 -6.58 (m), 6.46 -6.32 (m), 5.32 -5.22 (m), 4.96 (t), 4.76 -4.56 (m), 3.34 (s), 3.30 -3.22 (m), 3.26 (s), 3.25 (s), 3.20 -3.06 (m), 3.04 -2.91 (m), 2.51 -2.35 (m), 2.30 -2.16 (m), 2.03 (), 1.65 (s), 1.42 -1.27 (m), 1.10 -1.04 (m), 1.04 -0.99 (m). MS (m/z) 896.0 [M+H]<+>.
Primer 161.
[0935]
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(dimetilamino)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (161):
[0936] U rastvor 148B (10 mg, 12,7 µmol) u sirćetnoj kiselini (0,1 ml) i formaldehidu (35% u vodi, 6,7 µl, 63,6 mmol) dodaje se natrijum cijanoborhidrid (1,7 mg, 26,7 µmol) zatim sledi mešanje od 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblažava sa ACN i prečišćava sa prep HPLC da se dobije proizvod 161 kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.74 -7.64 (m), 7.58 -7.48 (m), 7.16 (q), 7.07 (d), 6.82 -6.72 (m), 6.68 -6.56 (m), 6.45 -6.30 (m), 5.28 (dd), 4.95 (t), 4.51 (d), 4.47 (d), 3.33 (s), 3.26 (s), 3.25 (s), 3.27 -3.18 (m), 3.09 (dd), 2.98 (s), 2.92 (s), 2.92 (s), 2.492.40 (m), 2.40 -2.28 (m), 1.65 (s), 1.41 -1.29 (m), 1.09 -0.98 (m). MS (m/z) 813.2 [M+H]<+>.
Primer 162.
[0937]
2 4
Sinteza metil ((3bS,4aR)-1-(2-(((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)amino)-2-oksoetil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-3-il)karbamata (162):
[0938] U rastvor 148B (6 mg, 7,64 µmol) u DCM-u (0,1 ml) dodaje se piridin (3,08 µl, 38,21 µmol) zatim se dodaje metilhloroformat (0,7 mg, 7,18 µmol) uz mešanje 30 min na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentruje i proizvod se prečišćava prep HPLC da se dobije proizvod 162 kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.72 -7.65 (m), 7.54 (d), 7.51 (d), 7.17 (s), 7.06 (d), 6.81 -6.73 (m), 6.67 -6.59 (m), 6.44 -6.33 (m), 5.27 (dd), 4.96 (t), 4.59 (d), 4.54 (d), 3.76 (s), 3.75 (s), 3.34 (s), 3.26 (s), 3.23 (s), 3.15 -3.07 (m), 3.04 -2.91 (m), 2.61 (s), 2.37 -2.22 (m), 1.64 (s), 1.37 -1.25 (m), 1.06 -0.99 (m), 0.99 -0.93 (m). MS (m/z) 843.2 [M+H]<+>.
Primer 163.
[0939]
Sinteza 2-((3bS,4aR)-3-acetamido-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol1-il)-N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida (163):
[0940] Jedinjenje prema naslovu (163) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 162 iz Primera 162 korišćenjem acetil hlorida.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.69 (t), 7.54 (d), 7.51 (d), 6.80 -6.74 (m), 6.67 -6.60 (m), 6.44 -6.33 (m), 5.27 (dd), 4.96 (t), 4.61 (s), 4.56 (d), 3.34 (s), 3.26 (s), 3.23 (s), 3.16 -3.07 (m), 3.02 -2.92 (m), 2.68 -2.56 (m), 2.34 -2.23 (m), 2.12 (s), 2.11 (s), 1.64 (s), 1.36 -1.25 (m), 1.030.98 (m), 0.98 -0.92 (m). MS (m/z) 827.1 [M+H]<+>.
Primer 164.
[0941]
2
Sinteza (3bS,4aR)-1-(2-(((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)amino)-2-oksoetil)-5,5-difluoro-N,N-dimetil-3b,4,4a,5tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-3-karboksamida (164):
[0942] U rastvor 148A (6 mg, 7,18 µmol) u DMA-u (100 ml) dodaje se rastvor HATU (2,73 mg, 7,18 µmol) u DMA-u (50 µl) zatim se dodaje dimetilamin (2M u THF-u, 50 µl, 0,1 mmol), uz mešanje 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentruje, cedi, i prečišćava reverzno faznom HPLC da se dobije proizvod 164 kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.64 (d), 8.59 (d), 7.76 -7.65 (m), 7.54 (d), 7.51 (d), 7.16 (s), 7.08 (d), 6.80 -6.72 (m), 6.66 -6.60 (m), 6.44 (d), 6.42 -6.34 (m), 5.28 (dd), 4.98 (t), 4.78 (s), 4.73 (d), 3.34 (s), 3.33 (s), 3.28 (s), 3.25 (s), 3.23 (s), 3.15 -3.07 (m), 3.09 (s), 3.07 (s), 3.03 -2.92 (m), 2.57 -2.38 (m), 1.66 -1.61 (m), 1.43 -1.26 (m), 1.13 -1.07 (m), 1.03 (dt). MS (m/z) 841.1 [M+H]<+>.
Primer 165.
[0943]
Sinteza (3bS,4aR)-1-(2-(((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)amino)-2-oksoetil)-5,5-difluoro-N-metil-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-3-karboksamida (165):
[0944] Jedinjenje prema naslovu (165) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 164 iz Primera 164 korišćenjem metilamina.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.65-8.60 (m), 7.18-7.07 (m), 6.79-6.61 (m), 7.73 -7.65 (m), 7.54 (d), 7.51 (d), 7.17 (s), 7.08 (d), 6.81 -6.71 (m), 6.65 -6.57 (m), 6.45 (d), 6.42 -6.34 (m), 5.29 (dd), 4.97 (t), 4.78 (s), 4.72 (d), 3.34 (s), 3.25 (s), 3.21 (s), 3.24 -3.11 (m), 3.02 -2.93 (m), 2.88 (s), 2.87 (s), 2.69 -2.52 (m), 2.51 -2.36 (m), 1.64 (s), 1.45 -1.24 (m), 1.10 -1.02 (m), 1.02 -0.95 (m). MS (m/z) 827.2 [M+H]<+>.
Primer 166.
2
Sinteza N-((1S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3,4-dihidroksi-3-metilbut-1in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1Hciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (166):
[0946] Jedinjenje prema naslovu (166) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 142 iz Primera 142 korišćenjem 2-metilbut-3-in-1,2-diola.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.68 (d), 7.70 (dd), 7.62 -7.52 (m), 7.17 (s), 7.06 (d), 6.88 -6.66 (m), 6.65 -6.52 (m), 6.446.32 (m), 5.00 -4.93 (m), 4.78 -4.64 (m), 3.67 (s), 3.24 (d), 3.02 -2.92 (m), 2.49 -2.42 (m), 1.59 (s), 1.40 -1.34 (m), 1.12-1.07 (m), 1.05-0.98 (s). MS (m/z) 837.9 [M+H]<+>.
Primer 167.
[0947]
Sinteza (S)-N-(1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-ciklopropil-4-(2-hidroksietil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)acetamida (167):
[0948] Jedinjenje prema naslovu (167) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za Sintezu 10A u Primeru 10 korišćenjem 19F i 2-(3-ciklopropil-4-(2-hidroksietil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)sirćetne kiseline (koja se dobija kao što se opisuje u US2012045761).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.71 (dd), 7.53 (dd), 7.27 -7.15 (m), 7.12 (d), 6.80 -6.70 (m), 6.69 -6.58 (m), 6.55 (d), 6.44 -6.29 (m), 5.33 -5.22 (m), 5.03 -4.93 (m), 4.73 -4.52 (m), 3.69 -3.53 (m), 3.32 (s), 3.27 -3.21 (m), 3.17 -3.08 (m), 3.05 (s), 2.99 -2.85 (m), 2.76 -2.60 (m), 2.11 (s), 2.01 (s), 1.88 -1.78 (m), 1.64 (s), 0.93 -0.86 (m), 0.79 -0.70 (m). MS (m/z) 780.8 [M+H]<+>.
Primer 168.
2
Sinteza N-((S)-1-(6-hloro-3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)acetamida (168A):
[0950] Jedinjenje prema naslovu (168A) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 157F iz Primera 157 korišćenjem 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline. MS (m/z) 772.03 [M+H]<+>.
Sinteza N-((S)-1-(6-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)-3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (168B):
[0951] N-((S)-1-(6-hloro-3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)acetamid (168A, 20 mg, 0,026 mmol), 1-t-Butilpirazol-4-boronska kiselina, pinakol estar (7.77 mg, 0.031 mmol), Pd(PF3)4(1.50 mg, 0.001 mmol), i K2CO3(10.7 mg, 0.078 mmol) se suspenduju u 1,4-dioksanu (0,2 mL). U suspenziju se dodaje (0,05 mL) vode. Dobijena reakciona smeša se degasira mehurićima argona 60 sekundi zatim se zatvara i termalno zagreva na 110 °C 3.5 sati. Nako završetka, reakciona smeša se cedi, koncentruje u vakuumu, uzima u DMF, i prečišćava reverzno faznom HPLC da se dobije jedinjenje prema naslovu 168B kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.51 (s), 8.50 (s), 8.25 (s), 8.22 (d), 7.70 (t), 7.68 -7.60 (m), 7.17 (s), 7.08 (s), 7.06 (s), 6.87 -6.51 (m), 6.46 -6.33 (m), 5.34 -5.24 (m), 4.98 (dd), 4.81 (s), 4.79 (s), 4.77 (s), 3.38 (s), 3.26 (s), 3.24 (s), 3.22 -3.17 (m), 3.04 (s), 2.98 (dd), 2.53 -2.36 (m), 1.70 (s), 1.46 -1.27 (m), 1.08 (m), 1.00 (m). MS (m/z) 860.21 [M+H]<+>.
Primer 169.
2
Sinteza N-((1S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(4,4-difluoro-3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (169):
[0953] Jedinjenje prema naslovu (169) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 142 iz Primera 142 korišćenjem 1,1-difluoro-2-metilbut-3-in-2-ola.
<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.73 (t), 7.77 -7.68 (d), 7.64-7.59 (m), 7.22 -7.13 (m), 7.07 (dd), 6.87 -6.51 (m), 6.46 -6.34 (m), 5.82 (t), 5.37-5.21 (m), 5.04 -4.93 (m), 4.78 -4.63 (m), 3.24 (d), 3.05 -2.93 (m), 2.45 (m), 1.63 (s), 1.47 -1.32 (m), 1.08 (s), 1.01 (s). MS (m/z) 857.1 [M+H]<+>.
Primer 170.
[0954]
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(4-fluoro-3-(fluorometil)-3-hidroksibut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (170):
[0955] N-((S)-1-(6-hloro-3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)acetamid (168A, 20 mg, 0,025 mmol), 1-fluoro-2-(fluorometil)but-3-in-2-ol (15,5 mg, 0,129 mmol), PdCl2(PF3)2(1,8 mg, 0,003 mmol), i CuI (0.5 mg, 0,003 mmol) su suspendovani u DMF-u (0.25 mL). U reakcionu smešu se dodaje dietilamin (27 µL, 0,259 mmol), i reakciona smeša se degasira mehurićima argona 5 minuta zatim se zatvara i zagreva na 125 °C 30 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Nakon hlađenja, reakciona smeša se cedi i prečišćava reverzno faznom HPLC. Sakupljaju se frakcije koje sadrže proizvod i liofilizuju se da se dobije jedinjenje prema naslovu 170 kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.72
2
(t), 7.74 (dd), 7.61 (dd), 7.22 -7.14 (m), 7.09 (s), 7.07 (s), 6.87 -6.53 (m), 6.46 -6.35 (m), 5.35 -5.26 (m), 4.99 (q), 4.76 (s), 4.72 (s), 4.70 (s), 4.66 (d), 4.54 (d), 3.33 (s), 3.26 (s), 3.23 (s), 3.18 -3.09 (m), 3.05 -2.91 (m), 2.54 -2.37 (m), 1.45 -1.33 (m), 1.09 (s), 1.02 (s). MS (m/z) 856.09 [M+H]<+>.
Primer 171.
[0956]
Sinteza (4-hloro-1-metil-3-(trifluorometilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)boronske kiseline (171A):
[0957] 4-hloro-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-3-amin (19C) (0,20 g, 0,65 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (10 mL) i trietilaminu (0,36 mL, 2,6 mmol). Smeša je ohlađena do 0 °C i anhidrid trifluromtansulfonske kiseline (0,55 g, 1,95 mmol) se dodaje u kapima. Nakon mešanja 30 minuta reakcija se gasi vodom (10 mL) i ekstrahuje sa dihlorometanom (3 x 20 mL). Kombinovani ekstrakti se ispiraju rastvorom soli i isparavaju pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u etanolu (10 mL) i ohlađen do 0 °C. U kapima se dodaje 50% vodeni rastvor KOH (0.2 mL) i mešanje se nastavlja 30 minuta. Smeša se zakišeljava sa 1N vodenim HCl. Dobijeni precipitat se cedi i suši da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 358.0 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil (1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(trifluorometilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (171B):
[0958] (4-hloro-1-metil-3-(trifluorometilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)boronska kiselina (171A, 26 mg, 0,073 mmol), (S)-terc-butil (1-(3-bromo-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamat (14B, 36 mg, 0,073 mmol), i PdCl2(PF3)2(5,1 mg, 0,007 mmol) su
2
supendovani u 1,4-dioksanu (1 mL) i 1.0 M vodenom rastvoru NaHCO3(1 mL). Reakciona smeša se zagreva na 150 °C 15 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Nakon hlađenja, reakciona smeša se razblažava sa EtOAc (50 mL), ispira sa vodom i slanim rastvorom, koncentruje u vakuumu, i prečišćava hromatografijom na koloni od silika gela, ispiranjem sa 20-100% EtOAc u heksanima da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 728.3 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3-il)-4-hloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-1,1,1 -trifluorometansulfonamida (171C):
[0959] U rastvor (S)-terc-butil (1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(trifluorometilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (171B, 43 mg, 0,059 mmol) u DCM-u (1 mL) dodaje se trifluorosirćetna kiselina (1 mL). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 3 sata i zatim se koncentruje u vakuumu i azeotropiran jednom sa toluenom (20 mL) da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 628.2 [M+H]<+>.
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(trifluorometilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (171D):
[0960] U rastvor sirovog (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-((2-hidroksietil)(metil)amino)piridin-3-il)-4-hloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metansulfonamida (171C, 44 mg, 0,059 mmol) u DMF-u (1 mL) dodaje se 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1il)sirćetna kiselina (15,6 mg, 0,059 mmol), i HATU (27 mg, 0,071 mmol) zatim se dodaje diizopropiletilamin (31 µL, 0,177 mmol). Nakon mešanja dva sata na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se cedi i prečišćava reverzno faznom HPLC da se dobije jedinjenje prema naslovu kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d), 8.95 (d), 7.87 (d), 7.83 (d), 7.51 (d), 7.26 (d), 7.19 (s), 7.12 -6.74 (m), 6.62 -6.56 (m), 6.49 -6.35 (m), 4.95 (q), 4.79 -4.54 (m), 3.26 (s), 3.06 (s), 3.31 -2.92 (m), 2.58 -2.38 (m), 1.52 (s), 1.42 -1.30 (m), 0.95 -0.78 (m). MS (m/z) 874.2 [M+H]<+>.
Primer 172.
[0961]
Sinteza N-((S)-1-(5-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-[2,2’-bipiridin]-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)acetamida (172):
2 1
[0962] U reakcioni sud koji sadrži 157F (20 mg, 0,025 mmol) u dioksanu (0,25 mL) dodaje se 2-(tributilstannil)piridin (0,01 mL, 0,027 mmol), Pd(dppf)Cl2DCM (1,2 mg, 0,001 mmol), i KF (4 mg, 0,75 mmol). Reakciona smeša se ispira gasovitim argonom 5 min zatim zatvara i zagreva u mikrotalasnom reaktoru do 135°C 30 min. Nakon hlađenja, reakciona smeša se cedi i prečišćava reverzno faznom HPLC da se dobije jedinjenje prema naslovu 172 kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 9.90-9.8 (m), 8.80-8.76 (m), 8.74 -8.70 (m,), 8.52-8.45 (m), 7.98 -7.88 (m, 1H), 7.30 -7.04 (m,), 6.82 -6.71 (m), 6.51 -6.34 (m), 5.45-5.35 (m), 5.14 -5.05 (m), 4.98 -4.86 (m), 3.35 (s), 3.213.00 (m), 2.60 -2.38 (m), 1.42 -1.22 (m), 1.19 -1.09 (m,), 1.06-1.00 (m). MS (m/z) 833.2 [M+H]<+>.
Primer 173.
[0963]
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (173):
[0964] N-((S)-1-(6-hloro-3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-mdazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)acetamid (157F, 20 mg, 0,025 mmol), 1-metilpirazol-4-boronska kiselina (3.8 mg, 0.030 mmol), Pd(PF3)4(1,5 mg, 0,001 mmol), i K2CO3(10,5 mg, 0,076 mmol) su supendovani u 1,4-dioksanu (0.2 mL). U suspenziju se dodaje voda (0.05 mL). Dobijena reakciona smeša se degasira mehurićima argona 60 sekundi i termalno zagreva na 110 °C 2 sata. Nakon završetka, reakciona smeša se cedi, koncentruje u vakuumu, uzima u DMF-u, i prečišćava reverzno faznom HPLC da se dobije jedinjenje prema naslovu 173 kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.39 (s), 8.35 (s), 8.23 (s), 8.20 (s), 7.71 -7.60 (m), 7.15 (s), 7.06 (d), 6.76 (tt), 6.63 (tt), 6.49 -6.41 (m), 6.41 -6.34 (m), 5.24 (dd), 4.99 (dd), 4.03 (s), 4.02 (s), 3.46 -3.41 (m), 3.39 (s), 3.26 (s), 3.24 (s), 3.23 -3.17 (m), 3.07 -2.95 (m), 2.59 -2.38 (m), 1.49 -1.34 (m), 1.17 -1.11 (m), 1.09 -1.03 (m). MS (m/z) 836.16 [M+H]<+>.
Primer 174.
[0965]
2 2
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (174):
[0966] Jedinjenje prema naslovu (174) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 173 iz Primera 173 korišćenjem pinakol estra 1-izopropilpirazol-4-boronske kiseline,.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.46 (s), 8.44 (s), 8.24 (s), 8.22 (s), 7.72 -7.60 (m), 7.16 (s), 7.06 (d), 6.76 (tt), 6.68 -6.57 (m), 6.49 -6.42 (m), 6.41 -6.33 (m), 5.26 (dd), 4.99 (dd), 4.86 (s), 4.70 -4.58 (m), 3.47 -3.40 (m), 3.39 (s), 3.37 -3.34 (m), 3.26 (s), 3.24 (s), 3.23 -3.16 (m), 3.09 -2.93 (m), 2.59 -2.37 (m), 1.61 (d), 1.49 -1.34 (m), 1.17 -1.11 (m), 1.09 -1.02 (m). MS (m/z) 864.20 [M+H]<+>.
Primer 175.
[0967]
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (175):
[0968] Jedinjenje prema naslovu (175) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 173 iz Primera 173 korišćenjem pinakol estra 1-metil-1H-pirazol-5-boronske kiseline.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.87 -7.78 (m), 7.59 (d), 7.31 (d), 7.20 (d), 7.11 (d), 6.90 (d), 6.88 (d), 6.79 (tt), 6.63 (tt), 6.55 -6.51 (m), 6.47 -6.37 (m), 5.40 (dd), 5.07 (dd), 4.78 (s), 4.77 (s), 4.43 (s), 4.34 (s), 3.39 (s), 3.25 (s), 3.24 -3.21 (m), 3.15 -3.12 (m), 3.11 -3.02 (m), 2.59 -2.35 (m), 1.47 -1.33 (m), 1.15 -1.08 (m), 1.06 -0.98 (m). MS (m/z) 836.15 [M+H]<+>.
Primer 176.
2
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (176):
[0970] Jedinjenje prema naslovu (176) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 172 iz Primera 172 korišćenjem 2-(tributilstanil)pirimidina.<1>H NMR (400 MHz, cd3od) δ 9.90 -9.86 (m), 9.84-9.80 (m), 8.80-8.75 (m, 1H), 8.74 (d), 8.47 (d),7.92 (t), 7.25 -7.12 (m), 6.80 -6.50 (m), 6.45-6.40 (m), 5.45-5.38 (m), 5.15-5.05 (m), 4.90 -4.81 (m), 3.37 (s), 3.18-3.04 (m), 2.50-2.39 (m), 1.44 -1.25 (m), 1.15-1.09 (m), 1.08 -0.97 (m). MS (m/z) 835.1 [M+H]<+>.
Primer 177.
[0971]
Sinteza (S)-terc-butil (1-(5-bromo-3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5difluorofenil)etil)karbamata (177A):
[0972] Jedinjenje 183A (0,500g, 0,82mmol) dodaje se u suspenziju t-BuONO koja se meša (0,15mL, 1,24mmol) i CuBr2(0,276g, 1,24mmol) u acetonitrilu sa ledenim kupatilom, suspenziji je omogućeno zagrevanje do sobne temperature i mešanje preko noći. Dodaje se vodeni rastvor amonijum hlorida.
2 4
Smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se suši sa MgSO4, koncentruje i prečišćava na koloni od silika gela da se dobije jedinjenje prema naslovu kao smeša atropizomera (177A). MS (m/z) 670 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil (1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-5-fenilpiridin-2-il)-2-(3,5difluorofenil)etil)karbamata (177B):
[0973] Jedinjenje 177A (31,3mg, 0,047mmol), fenilboronska kiselina (6,3mg, 0,051mmol), K2CO3(39mg, 0,28mmol) i Pd(dppf)Cl2(14mg, 0,019mmol) se mešaju zajedno. Dodaju se toluen (1mL), iPrOH (0,5mL) i voda (1mL). Bočica se čvrsto zatvara, meša na 60 °C 30 minuta. Reakciona smeša se razblažava sa EtOAc, ispira sa slanim rastvorom, suši sa MgSO4i koncentruje. Sirovi material se prečišćava na koloni od silika gela da se dobije jedinjenje prema naslovu kao smeša atropizomera (177B). MS (m/z) 668 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-fenilpiridin-3-il)-4-hloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metansulfonamida (177C):
[0974] Jedinjenje 177B (21,7mg, 0,032mmol) je rastvoreno u DCM-u (1mL). Dodaje se THFA (0,5mL). Dobijeni rastvor se meša na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcija se koncentruje da se dobije jedinjenje prema naslovu kao smeša atropizomera (177C). MS (m/z) 568 [M+H]<+>.
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-5-fenilpiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (177D):
[0975] Jedinjenje 177C (18.4mg, 0.032mmol) i 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetna kiselina (8,6mg, 0,032mmol) su rstvoreni u DMF-u (1mL). Dodaju se TEA (23uL, 0,162mmol) i HATU (18,5mg, 0,049mmol). Nakon završetka, dodaje se nekoliko kapi 1M HCl. Reakcija se prečišćava HPLC da se dobije jedinjenje prema naslovu kao smeša atropizomera (177D).<1>H NMR (400 MHz, Acetonitril-d3) δ 9.04 (dd), 7.99 (dd), 7.82 -7.73 (m), 7.69 (d), 7.59 -7.43 (m), 7.34 (d), 7.29 -7.18 (m), 7.15 (d), 6.90 (d), 6.85 -6.73 (m), 6.69 -6.58 (m), 6.49 -6.36 (m), 5.30 (q), 4.96 (q), 4.69 (d), 3.33 (s), 3.28 (s), 3.27 (s), 3.20 -2.91 (m), 2.58 -2.40 (m), 1.40 (q), 1.09 -0.97 (m). MS (m/z) 814 [M+H]<+>.
Primer 178.
[0976]
2
Sinteza N-((S)-1-(6-(2-(terc-butil)tiazol-5-il)-3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (178):
[0977] N-((S)-1-(6-hloro-3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)acetamid (157F, 20 mg, 0,025 mmol), 2-(terc-butil)-5-(tributilstanil)tiazol (12,03 mg, 0,028 mmol), Pd(dppf)Cl2(1,1 mg, 0,001 mmol), i KF (4,4 mg, 0,076 mmol) su suspendovani u 1,4-dioksanu (0,25 mL). Dobijena reakciona smeša se degasora mehurićima argona 60 sekundi zatim se zatvara i zagreva na 130 °C 30 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Nakon hlađenja, reakciona smeša se cedi, koncentruje u vakuumu, uzima u DMF-u, i prečišćava reverzno faznom HPLC da se dobije jedinjenje prema naslovu 178 kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.40 (s), 7.91 (dd), 7.76 (d), 7.74 (d), 7.20 -7.13 (m), 7.08 (d), 6.77 (tt), 6.65 (tt), 6.55 -6.47 (m), 6.45 -6.38 (m), 5.20 (dd), 5.02 (dd), 4.80 (s), 3.41 (s), 3.26 (s), 3.25 (s), 3.09 -2.98 (m), 2.95 (s), 2.60 -2.39 (m), 1.71 (s), 1.70 (s), 1.69 (s), 1.48 -1.34 (m), 1.17 -1.11 (m), 1.09 -1.03 (m). MS (m/z) 897.04 [M+H]<+>.
Primer 179.
[0978]
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(1-metil-1H-imidazol-4-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (179):
[0979] Jedinjenje prema naslovu (179) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 178 iz Primera 178 korišćenjem 1-metil-4-(tributilstannil)-1H-imidazola.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.89 (s), 8.84 (s), 8.29 (s), 8.25 (s), 7.94 -7.82 (m), 7.19 (s), 7.07 (d), 6.78 (tt), 6.64 (tt), 6.48 -6.41 (m), 6.37 (dd), 5.35 (dd), 5.05 (dd), 4.81 (s), 4.77 (s), 4.05 (s), 4.04 (s), 3.36 (s), 3.27 (s), 3.25 (s), 3.23 -3.18 (m), 3.122.98 (m), 2.59 -2.41 (m), 1.48 -1.37 (m), 1.33 -1.26 (m), 1.16 -1.10 (m), 1.09 -1.03 (m). MS (m/z) 836.15 [M+H]<+>.
Primer 180.
[0980]
2
Sinteza terc-butil ((1S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfinamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (180A):
[0981] (S)-terc-butil (1-(3-(3-amino-4-hloro-1-metil-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamat (55A, 61 mg, 0,102 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (2 mL) i diizopropiletilaminu (0,071 mL, 0,409 mmol). Smeša je ohlađena do 0 °C i u kapima se dodaje metansulfinil hlorid (30,3 mg, 0,307 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi preko noći reakciona smeša se razblažuje sa etil acetatom (50 mL), ispira sa vodom i rastvorom soli i isparava pod vakuumom. Zatim sledi prečišćavanje na gelu od silike da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 658.3 [M+H]<+>.
Sinteza N-(7-(2-((S)-1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3-il)-4-hloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metansulfinamida (180B):
[0982] U rastvor terc-butil ((1S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfinamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (180A, 50 mg, 0,076 mmol) u DCM-u (1 mL) dodaje se trifluorosirćetna kiselina (1 mL). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 3 sata i zatim se koncentruje u vakuumu i azeotropiran jednom sa toluenom (20 mL) da se dobije jedinjenje prema naslovu. MS (m/z) 558.2 [M+H]<+>.
Sinteza N-((1S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfinamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (180C):
[0983] U rastvor sirovog N-(7-(2-((S)-1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3-il)-4-hloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metansulfinamida (180B, 52 mg, 0,076 mmol) u DMF-u (1 mL) dodaje se 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1il)sirćetna kiselina (20 mg, 0,076 mmol), i HATU (34,7 mg, 0,091 mmol) zatim se dodaje diizopropiletilamin (66 µL, 0,38 mmol). Nakon mešanja dva sata na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se cedi i prečišćava reverzno faznom HPLC da se dobije
2
jedinjenje prema naslovu kaosmeša dijastereoizomera i atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 -8.60 (m), 7.85 -7.70 (m), 7.55 (d), 7.05 -6.70 (m), 6.56 -6.28 (m), 4.93 -4.49 (m), 3.30 -2.59 (m), 2.96 (s), 2.65 (s), 2.48 -2.30 (m), 1.72 -1.66 (m), 1.42 -1.30 (m), 0.95 -0.78 (m). MS (m/z) 804.2 [M+H]<+>.
Primer 181.
[0984]
Sinteza (S)-terc-butil (1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-5-(2-hlorofenil)piridin-2il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (181A):
[0985] Jedinjenje prema naslovu kao smeša atropizomera (181A) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 177B iz Primera 177 korišćenjem jedinjenja 177A i 2-hlorofenilbronske kiseline. MS (m/z) 702 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-(2-hlorofenil)piridin-3-il)-4-hloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metansulfonamida (181A):
[0986] Jedinjenje prema naslovu kao smeša stropizomera (181B) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 177C iz Primera 177 korišćenjem jedinjenja 181A. MS (m/z) 602 [M+H]<+>.
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-5-(2-hlorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (181C):
[0987] Jedinjenje prema naslovu kao smeša atropizomera (181C) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 177D iz Primera 177 korišćenjem jedinjenja 181B i 2-((3bS,4aR)-3-
2
(difluorometil)-5,5difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9.82 (s), 9.75 (s), 9.07 (d), 8.94 (d), 8.87 (dd), 7.97(d), 7.90 (d), 7.69 -7.39 (m), 7.23 -6.74 (m), 6.54 (d), 6.44 (d), 5.03 (q), 4.90 -4.53 (m), 3.32 (s), 3.23 -2.89 (m), 2.60 -2.37 (m), 1.47 -1.30 (m), 0.83 (s). MS (m/z) 848 [M+H]<+>.
Primer 182.
[0988]
Sinteza 2-(5-bromo-6-metilpiridin-3-il)izoindolin-1,3-diona (182A):
[0989] Smeša anhidrida ftalne kiseline (3,7 g, 25 mmol), 5-bromo-6-metilpiridin-3-amina (3,9 g, 20,85 mmol) i natrijum acetata (1,5 g, 25 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (44 ml) je refluksovana preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, precipitat se sakuplja ceđenjem u vakuumu i ispira sa vodom. Zatim se suši u uslovima visokog vakuuma da se dobije jedinjenje prema naslovu 182A. MS (m/z) 318.91 [M+H]<+>.
Sinteza 3-bromo-5-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)pikolinaldehida (182B):
2
[0990] Mikrotalasnu kiveta je napunjena sa jedinjenjem 182A (1,5 g, 4,73 mmol) i selenijum dioksidom (682 mg, 6,15 mmol). U nju se dodaje 14 mL 1,2-dimetoksietana i mikrotalasna kiveta se zatvara. Reakciona smeša se zagreva u grejnom kupatilu na 130 °C 20 časova. Reakciona smeša se hladi i čvrste supstance se uklanjaju ceđenjem. Ostatak nakon ceđenja se koncentruje da se dobije jedinjenje prema naslovu 182B.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.04 (s, 1H), 8.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.07 -7.84 (m, 4H).
Sinteza (S,Z)-N-((3-bromo-5-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)piridin-2-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida (182C):
[0991] Bakar(II) sulfat (anhidrovani, 5,8 g, 36,2 mmol) se dodaje u rastvor 3-bromo-5-(1,3-dioksoizoindolin-2il)pikolinaldehida (182B, 6 g, 18 mmol) i (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (2.2 g, 18 mmol) u CH2Cl2(60 mL). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 2 sata i zatim se cedi i ispira sa CH2Cl2. Ostatak nakon ceđenja se koncentruje i ostatak se prečišćava hromatografjom na silika gelu ispiranjem sa EtOAc i metilen hloridom da se dobije jedinjenje prema naslovu 182C. MS (m/z) 433.87 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-N-((S)-1-(3-bromo-5-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (182D):
[0992] U rastvor jedinjenja (182C, 3,7 g, 8,5 mmol) i Cu(OTHF)2(154 mg, 0,4 mmol) u metilen hloridu (30 ml) na 0 °C u kapima se dodaje se (3,5-difluorobenzil)cink bromid (0,5 M u THF-u, 25,5 ml, 12,8 mmol). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi jedan sat. U reakciju se dodaje se amonijum hlorid (vod, 100 ml) i smeša se ekstrahuje sa metilen hloridom (2x100ml). Organski sloj se suši preko Na2SO4, cedi i koncentruje. Reakciona smeša se prečišćava hromaatografijom na silika gelu zatim reverzno faznim HPLC da se dobije jedinjenje prema naslovu 182D. MS (m/z) 563.83 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil 1-(3-bromo-5-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilkarbamata (182E):
[0993] Jedinjenje 182D (2,6 g, 4,6 mmol) je rastvoreno u 40 mL metanola i ohlađeno do 0 °C. U njega se dodaje 4N HCl/1,4-dioksan (4.6 ml). Reakcionoj smeši je omogućeno mešanje na sobnoj temperaturi 10 minuta i koncentruje se da se dobije proizvod (S)-2-(6-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-bromopiridin-3-il)izoindolin-1,3-dion hidrohlorid. U smešu gore navedene soli HCl (~4.6 mmol) i di-terc-butil dikarbonata (1 g, 4,6 mmol) u 50 mL od CH2Cl2dodaje se trietilamin (1,28 mL, 9,2 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša se meša preko noći i koncentruje u vakuumu. Ostatak se deli između EtOAc i vode. Organski sloj se ispira sa slanim rastvorom, suši preko MgSO4, cedi i koncentruje. Zatim se prečišćava hromatografijom na gelu od silike da se dobije jedinjenje prema naslovu 182E. MS (m/z) 559.71 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil (1-(5-amino-3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil(karbamata (182F):
[0994] U smešu jedinjenja 182E (1.5 g, 2,7 mmol) u 27 ml etanola, dodaje se 0,9 ml od hidrazin monohidrata i meša na sobnoj temperaturi 2 sata. U reakcionu smešu se dodaje više etanola. Precipitat se uklanja ceđenjem i ostatak nakon ceđenja se koncentruje. Ostatak se razblažuje sa etil acetatom, i ispira sa vodom i zatim sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i koncentruje pod redukovanim pritiskom. Ostatak se izlaže
2
hromatografiji na koloni od silika gela da se dobije jedinjenje prema naslovu 182F. MS (m/z) 427.83 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil (1-(5-amino-3,6-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (182G):
[0995] Rastvor jedinjenja 182F (960 mg, 2,24 mmol) u 20 mL acetonitrila je ohlađen do 0° C i tretira se sa N-Bromosukcinimidom (399 mg, 2,24 mmol) kao rastvor u 20 mL acetonitrila. Reakciona smeša se deli između EtOAc i zasićenog vodenog NaHCO3. Organski sloj se razdvaja i ispira sa slanim rastvorom, zatim se suši preko MgSO4i koncentruje u vakuumu. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu da se dobije jedinjenje prema naslovu 182G. MS (m/z): 507.52 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil (1-(5-amino-3-bromo-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (182H):
[0996] Jedinjenje prema naslovu (182H) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 4F iz Primera 4 korišćenjem jedinjenja 182G. MS (m/z) 511.87 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil (1-(3-bromo-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-(metilamino)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (182I):
[0997] Jedinjenje 182H (200 mg, 0,39 mmol) je rastvoreno u 2 mL acetonitrila, u njega se dodaje formaldehid (0,1 mL, 37 % u H2O) i sirćetna kiselina (0,2 mL, 4 mmol) zatim se polako dodaje rastvor natrijum cijanoborohidrida (1,2 mL, 1M u THF). Reakcionoj smeši je omogućeno mešanje na sobnoj temperaturi 3 sata i gasi se dodavanjem vodenog natrijum bikarbonata. Ekstrahuje se sa etil acetatom. Organski sloj se ispira sa vodom, suši preko Na2SO4i koncnetruje pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava RP-HPLC da se dobije jedinjenje prema naslovu 182I. MS (m/z): 525.99 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil (1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1in-1-il)-5-(metilamino)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (182J):
[0998] Jedinjenje prema naslovu (182J) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19E iz Primera 19 korišćenjem jedinjenja 182I i jedinjenja 19D. MS (m/z) 703.35 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)-5-(metilamino)piridin-3-il)-4-hloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metansulfonamida (182K):
[0999] Jedinjenje prema naslovu (182K) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 105C iz Primera 105 korišćenjem jedinjenja 182J. MS (m/z) 603.17 [M+H]<+>.
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)-5-(metilamino)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (182L):
[1000] Jedinjenje prema naslovu (182L) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 37E iz Primera 37 korišćenjem 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-
2 1
difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline i jedinjenja 182K.<1>H NMR (400 MHz, Metanold4) δ 7.00 (d), 6.82 (d), 6.76 (tt), 6.70 (t), 6.43 -6.30 (m), 6.24 (d), 4.78 -4.56 (m), 3.39 (s), 3.22 (s), 3.16-2.99 (m), 2.98 -2.88 (m), 2.84 (s), 2.52-2.31 (m), 1.66 (d), 1.49 -1.21 (m), 1.12 -0.86 (m). MS (m/z) 849.90 [M+H]<+>.
Primer 183.
[1001]
Sinteza (S)-terc-butil (1-(5-amino-3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)piridin-2-il)-2-(3,5difluorofenil)etil)karbamata (183A):
[1002] Jedinjenje prema naslovu (183A) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 19E iz Primera 19 korišćenjem jedinjenja 182F i jedinjenja 19D. MS (m/z) 606.88 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil (1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-5-(dimetilamino)piridin-2il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (183B):
[1003] Jedinjenje prema naslovu (183B) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 1821 iz Primera 182 korišćenjem jedinjenja 183A. MS (m/z) 635.48 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil (1-(6-bromo-3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-5-(dimetilamino)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (183C):
2 2
[1004] Jedinjenje prema naslovu (183C) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 182G iz Primera 182 korišćenjem jedinjenja 183B. MS (m/z) 714.81 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil (1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-5-(dimetilamino)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (183D):
[1005] Jedinjenje prema naslovu (183D) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 4F iz Primera 4 korišćenjem jedinjenja 183C. MS (m/z) 717.62 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-(dimetilamino)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-3-il)-4-hloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metansulfonamida (183E):
[1006] Jedinjenje prema naslovu (183E) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 105C iz Primera 105 korišćenjem jedinjenja 183D. MS (m/z) 617.09 [M+H]<+>.
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-5-(dimetilamino)-6-(3-hidroksi-3metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (183F):
[1007] Jedinjenje prema naslovu (183F) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 37E iz Primera 37 korišćenjem 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline i jedinjenja 183E.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.26 -7.10 (m), 7.03 (d), 6.76 (t), 6.69 (t), 6.60 (t), 6.52 -6.33 (m), 6.32 (d), 4.85 -4.78 (m), 4.78 -4.60 (m), 3.37 (s), 3.23 (d), 3.10 (dd), 2.99 (d), 2.98 -2.74 (m), 2.45 (ddd), 1.66 (s), 1.48 -1.30 (m), 1.17 -0.92 (m).). MS (m/z): 863.19 [M+H]<+>.
Primer 184.
[1008]
Sinteza terc-butil (4-(5-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)pridin-2-il)-2-hidroksi-2-metilbut-3-in-1-il)karbamata (184):
[1009] Jedinjenje prema naslovu (184) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 145 iz Primera 145 korišćenjem terc-butil (2-hidroksi-2-metilbut-3-in-1-il)karbamata. MS (m/z) 953.9 [M+H]<+>. HPLC vreme zadržavanja 7.54 min i 7.69 min (2-98%
2
acetonitril: voda sa 0,1 mas% trifluorosirćetne kiseline, 8.5 min gradijent na Phenomonex Kinetex C18 koloni).
Primer 185.
[1010]
Sinteza (S)-terc-butil (1-(5-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-[3,3’-bipiridin]-6-il)-2-(3,5difluorofenil)etil)karbamata (185A):
[1011] Jedinjenje prema naslovu kao smeša atropizomera (185A) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 177B iz Primera 177 korišćenjem jedinjenja 177A i 3-piridinboronske kiseline. MS (m/z) 669 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-N-(7-(6-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-[3,3’-bipiridin]-5-il)-4-hloro-1-metil-1H-indazol-3il)metansulfonamida (185B):
[1012] Jedinjenje prema naslovu kao smeša atropizomera (185B) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 177C iz Primera 177 korišćenjem jedinjenja 185A. MS (m/z) 569 [M+H]<+>.
Sinteza N-((S)-1-(5-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-[3,3’-bipiridin]-6-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)acetamida (185C):
[1013] Jedinjenje prema naslovu kao smeša atropizomera (185C) se dobija prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 177D iz Primera 177 korišćenjem jedinjenja 185B.<1>H NMR (400 MHz, Acetonitril-d3) δ 9.07 (t), 8.96 (dd), 8.66 (dd), 8.15 -8.06 (m), 8.03 (dd), 7.56 -7.44 (m), 7.35 (d),
2 4
7.28 (d), 7.22 (d), 7.16 (dd), 6.93 -6.87 (m), 6.86 -6.72 (m), 6.69 -6.57 (m), 6.48 -6.34 (m), 5.37 -5.29 (q), 4.98 (q), 4.78 -4.59 (m), 3.36 -2.91 (m), 2.49 (dtd), 1.41 (p), 1.05 (t). MS (m/z) 815 [M+H]<+>.
Primer 186.
[1014]
Sinteza (S)-terc-butil (1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-5-cianopiridin-2-il)-2-(3,5difluorofenil)etil)karbamata (186A):
[1015] Suspenzija 177A (140 mg, 0,21 mmol) u anhidrovanom/degasiranom DMF-u (1.5 ml) se tretria sa Zn(CN)2(14.7 mg, 0,125 mmol), i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (24,1 mg, 0,021 mmol). Smeša se zagreva na 90°C 16 sati pod atmosferom koja sadrži azot. Reakcionoj smeši je omogućeno hlađenje do sobne temperature i zatim se sipa u EtOAc (50 ml). Organski sloj se ispira sa slanim rastvorom, suši (MgSO4), i koncentruje pod redukovanim pritiskom. Ostatak se prečišćava na fleš koloni da se dobije jedinjenje prema naslovu kao smeša atropizomera. MS (m/z) 617 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-cijanopiridin-3-il)-4-hloro-1-metil-1H-indazol-3il)metansulfonamid hidrohlorida (186B):
2
[1016] Jedinjenje prema naslovu (186B) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 21E iz Primera 21 korišćenjem 186A. MS (m/z) 517 [M+H]<+>.
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-5-cianopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2c]pirazol-1-il)acetamida (186C):
[1017] Jedinjenje prema naslovu (186C) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 10A iz Primera 10 korišćenjem 186B i 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5tetrahidro-1H ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline. MS (m/z) 763 [M+H]<+>.
Sinteza 5-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)nikotinamida (186D):
[1018] U suspenziju 186C (21 mg, 0,028 mmol) i K2CO3(38 mg, 0,28 mmol) u DMSO, H2O2(30 mas. % u H2O, 0.028 mL, 0.28 mmol) se polako dodaje u suspenziju. Nakon 10 minuta, smeša se cedi i prečišćava reverzno faznom HPLC da se dobije jedinjenje prema naslovu kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 9.26 (t), 8.73 (t), 8.14 (dd), 7.31 -7.14 (m), 7.09 (d), 6.77 (tt),6.72 (t), 6.68 -6.59 (m), 6.49 -6.30 (m), 5.35-5.25 (m), 5.08 -5.00 (m), 4.78 -4.68 (m), 3.25 (d), 3.18 -3.09 (m), 3.05 -2.93 (m), 2.65 (s), 2.44 (ddd), 1.39 (dq), 1.01 (h). MS (m/z) 781 [M+H]<+>.
Primer 187.
[1019]
2
Sinteza (S)-N-((S)-1-(3,6-dibromopiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (187A):
[1020] U rastvor (S,Z)-N-((3,6-dibromopiridin-2-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,0 g, 2,717 mmol) i Cu(OTHF)2(49,1 mg, 0,136 mmol) u DCM-u (10 mL) u kapima se dodaje se 3-fluorobenzil cink hlorid (0,5M u THF-u, 7,6 mL, 3,803 mmol) tokom 7 minuta na 0 °C. Reakciona smeša se meša na 0 °C 1 sat, zatim se gasi sa zasićenim vodenim NH4Cl i razblažava sa EtOAc. Organski sloj se sakuplja, i vodeni sloj se dodatno vreme ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4, cede, koncentruju, i prečišćavaju hromatografijomna koloni od silika gela da se dobije jedinjenje prema naslovu 187A. MS (m/z) 476.93, 478.84, 480.79 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-1-(3,6-dibromopiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)etanamina (187B):
[1021] U rastvor (S)-N-((S)-1-(3,6-dibromopiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (187A, 714,2 mg, 1,493 mmol) u MeOH (3.7 mL) dodaje se HCl (4M u 1,4-dioksanu, 3,7 mL, 14,93 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. Nakon završetka, reakciona smeša se koncentruje u vakuumu da se dobije jedinjenje prema naslovu 187B, koje se koristi bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) 373.08, 374.92, 376.86 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil (1-(3,6-dibromopiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)etil)karbamata (187C):
2
[1022] U rastvor (S)-1-(3,6-dibromopiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)etanamina (187B, 558,62 mg, 1,493 mmol) u DCM-u dodaje se DIPEA (0,52 mL, 2,987 mmol). Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C, zatim se dodaje Boc2O (358,6 mg, 1,643 mmol). Reakciona smeša se zagreva do sobne temperature i meša se na sobnoj temperaturi u trajanju od 2,5 sati. Nakon završetka, reakciona smeša se koncentruje u vakuumu i prečišćava hromatografijom na koloni od silika gela da se dobije jedinjenje prema naslovu 187C. MS (m/z) 472.71, 474.68, 476.68 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil (1-(3-bromo-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)etil)karbamata (187D):
[1023] Rastvor(S)-terc-butil (1-(3,6-dibromopiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)etil)karbamata (187C, 200,0 mg, 0,422 mmol) u 2-MeTHF se degasira argonom u mehurićima 60 sekundi. U degasirani rastvor se dodaje NEt3(0,18 mL, 1,268 mmol) i 2-metil-3-butin-2-ol (62 µL, 0,633 mmol) zatim se dodaje CuI (2,4 mg, 0,013 mmol) i PdCl2(PF3)2(8,9 mg, 0,013 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. Nakon završetka, reakciona smeša se razblažuje sa vodom i ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4, cede, koncentruju u vakuumu, i prečišćavaju hromatografijom na koloni od silika gela da se dobije jedinjenje prema naslovu 187D.
MS (m/z) 476.91, 478.83 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-terc-butil (1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1in-1-il)piridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)etil)karbamata (187E):
[1024] (S)-terc-butil (1-(3-bromo-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)etil)karbamat (187D, 189,7 mg, 0,397 mmol), N-(4-hloro-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-3il)metansulfonamid (19D, 214,6 mg, 0,556 mmol), i PdCl2(PF3)2(27,9 mg, 0,04 mmmol) se uzima u 1,4dioksanu (10 mL) i NaHCO3(1 M u voda, 1,19 mL, 1,19 mmol). Dobijeni rastvor se degasira mehurićima argona 5 minuta, zatim se reakcioni balon zatvara i reakcija se zagreva i reakcija se zagreva na 150 °C 20 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Nakon hlađenja, reakciona smeša se cedi, koncentruju u vakuumu, i prečišćava hromatografijom na koloni od siilka gela da se dobije jedinjenje prema naslovu 187E kao smeša atropizomera. MS (m/z) 655.92 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3-fluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3-il)-4-hloro-1metil-1H-indazol-3-il)metansulfonamida (187F):
[1025] U rastvor (S)-terc-butil (1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)etil)karbamata (187E, 257,3 mg, 0,392 mmol) u DCM-u (4 mL) dodaje se THFA (4 mL). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat 15 minuta. Nakon završetka, reakciona smeša se koncentruje u vakuumu da se dobije jedinjenje prema naslovu 187F kao smeša atropizomera koje se koristi bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) 556.15 [M+H]<+>.
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3-fluorodenl)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (187G):
2
[1026] U rastvor (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3-fluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-3-il)4-hloro-1-metil-1H-indazol-3-il)metansulfonamida (187F, 218,0 mg, 0,392 mmol) u DMA-u (3 mL) dodaje se NEt3(0,16 mL, 1,176 mmol), 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetna kiselina (77,5 mg, 0,274 mmol), zatim se dodaje HATU (104,4 mg, 0,274 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 15 minuta. Nakon završetka, reakciona smeša se cedi i prečišćava reverzno faznom HPLC. Frakcije koje sadrže proizvod se sakupljaju i liofilizuju da se dobije jedinjenje prema naslovu 187G kao smeša atropizomera.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.80 -8.70 (m), 7.65 (dd), 7.51 (dd), 7.22 -7.11 (m), 6.99 (d), 6.96 -6.89 (m), 6.77 (t), 6.60 -6.46 (m), 6.15 -6.07 (m), 5.37 -5.25 (m), 5.02 -4.93 (m), 4.84 (s), 4.80 (s), 4.78 (s), 4.74 (s), 3.26 (s), 3.23 (s), 3.21 -3.11 (m), 3.04 -2.94 (m), 2.82 (s), 2.61 -2.39 (m), 1.65 (s), 1.50 -1.35 (m), 1.19 -1.12 (m), 1.11-1.02 (m). MS (m/z) 820.12 [M+H]<+>.
Primer 188.
[1027]
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (188):
[1028] Jedinjenje prema naslovu (188) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za sintezu jedinjenja 187G iz Primera 187 korišćenjem 2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.72 -8.62 (m), 7.65 (dd), 7.57 -7.44 (m), 7.33 (dd), 7.22 -7.11 (m), 6.99 (d), 6.98 -6.65 (m), 6.61 -6.46 (m), 6.14 (d), 6.13 (d), 5.31 (dd), 4.96 (dd), 4.79 (s), 4.74 (s), 4.72 (s), 4.68 (s), 3.26 (s), 3.22 (s), 3.20 -3.11 (m), 3.04 -2.92 (m), 2.83 (s), 2.552.39 (m), 1.65 (s), 1.45 -1.32 (m), 1.15 -1.07 (m), 1.07 -0.98 (m). MS (m/z) 802.15 [M+H]<+>.
Primer 189.
[1029]
2
Sinteza (S)-2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N-(1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida (189):
[1030] Jedinjenje prema naslovu (189) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za Sintezu 10A u Primeru 10 korišćenjem 19F i 2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.70 (dd), 7.53 (dd), 7.18 (q), 7.07 (d), 7.01 -6.56 (m), 6.42 (d), 6.40 -6.31 (m), 5.26 (dd), 5.044.86 (m), 3.25 (s), 3.21 (s), 3.15 (dd), 3.04 -2.93 (m), 1.64 (s). MS (m/z) 783.1 [M+H]<+>.
Primer 190.
[1031]
Sinteza (S)-N-(1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5-dihidropirano[3,4-c]pirazol-1(7H)-il)acetamida (190):
[1032] Jedinjenje prema naslovu (190) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za Sintezu 10A u Primeru 10 korišćenjem 19F i 2-(3-(trifluorometil)-4,5-dihidropirano[3,4-c]pirazol-1(7H)-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.71 (dd), 7.53 (dd), 7.17 (q), 7.09 (d), 6.82 -6.69 (m), 6.68 -6.59 (m), 6.42 (dd), 5.28 -5.19 (m), 5.01 -4.92 (m), 4.69 (t), 4.52 (s), 3.92 -3.78 (m), 3.25 (d), 3.20 -3.09 (m), 3.01 (s), 2.96 (dd), 2.73 -2.59 (m), 1.64 (s). MS (m/z) 807.0 [M+H]<+>.
Primer 191.
[1033]
2
Sinteza (S)-N-(1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamida (191):
[1034] Jedinjenje prema naslovu (191) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za Sintezu 10A u Primeru 10 korišćenjem 19F i 2-(5-ciklopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.71 (dd), 7.53 (dd), 7.27 (d), 7.17 (d), 7.10 (d), 6.80 -6.72 (m), 6.67 -6.58 (m), 6.52 (d), 6.45 -6.33 (m), 6.24 (s), 6.19 (s), 5.37 -5.22 (m), 5.05 -4.95 (m), 4.90 (d), 3.23 (d), 3.21 -3.08 (m), 3.05 (s), 3.03 -2.93 (m), 1.64 (s), 1.59 -1.47 (m), 1.04 -0.90 (m), 0.69 -0.55 (m). MS (m/z) 791.0 [M+H]<+>.
Primer 192.
[1035]
Sinteza (S)-N-(1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroksi-2-metil-1H-indol-3-il)acetamida (192):
[1036] Jedinjenje prema naslovu (192) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za Sintezu 10A u Primeru 10 korišćenjem 19F i 2-(5-hidroksi-2-metil-1H-indol-3-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.63 (dd), 7.46 (dd), 7.13 -7.03 (m), 7.03 -6.92 (m), 6.74 -6.54 (m), 6.46 (d), 6.35 (d), 6.26 (d), 5.295.18 (m), 5.04 -4.89 (m), 3.47 (d), 3.43 (s), 3.22 (d), 3.18 -3.08 (m), 2.97 (s), 2.95 -2.75 (m), 2.31 (s), 2.28 (s), 1.65 (s). MS (m/z) 761.5 [M+H]<+>.
Primer 193.
[1037]
2 1
Sinteza (S)-N-(1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-ul)acetamida (193):
[1038] Jedinjenje prema naslovu (193) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za Sintezu 10A u Primeru 10 korišćenjem 19F i 2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, Metanold4) δ 7.63 (d), 7.53 -7.43 (m), 7.34 -7.24 (m), 7.18 -7.06 (m), 7.02 (dd), 6.91 -6.77 (m), 6.74 -6.64 (m), 6.64 -6.56 (m), 6.49 (d), 6.43 -6.30 (m), 5.26 -5.16 (m), 5.05 -4.95 (m), 3.64 -3.39 (m), 3.24 (s), 3.23 (s), 3.14 -2.80 (m), 1.64 (s). MS (m/z) 749.5 [M+H]<+>.
Primer 194.
[1039]
Sinteza (S)-N-(1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-metoksi-1H-pirolo[3,2-b]piridin-3-il)acetamida (194):
[1040] Jedinjenje prema naslovu (194) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za Sintezu 10A u Primeru 10 korišćenjem 19F i 2-(5-metoksi-1H-pirolo[3,2-b]piridin-3-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.32 -8.20 (m), 7.77 -7.59 (m), 7.56 -7.49 (m), 7.17 (dd), 7.09 -6.97 (m), 6.94 (d), 6.72 (d), 6.57 -6.48 (m), 6.38 (d), 6.29 (d), 5.29 -5.17 (m), 5.12 -5.00 (m), 4.18 -4.14 (m), 4.03 (d), 3.69 -3.45 (m), 3.29 -3.18 (m), 3.20 -3.03 (m), 3.03 -2.90 (m), 1.65 (s). MS (m/z) 762.3 [M+H]<+>.
Primer 195.
[1041]
2 2
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-fenilpropanamida (195):
[1042] Jedinjenje prema naslovu (195) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za Sintezu 10A u Primeru 10 korišćenjem 19F i 2-fenilpropionske kiseline.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.71 (dd), 7.63 -7.42 (m), 7.37 -7.05 (m), 6.81 -6.72 (m), 6.69 (d), 6.67 -6.52 (m), 6.49 (d), 6.47 -6.39 (m), 6.35 -6.24 (m), 5.28 -5.22 (m), 5.08 -5.00 (m), 5.00 -4.95 (m), 3.72 -3.49 (m), 3.39 (s), 3.29 -3.22 (m), 3.18 -2.95 (m), 2.91 (s), 2.88 -2.84 (m), 2.81 (s), 1.64 (s), 1.35 (dd), 1.32 -1.19 (m). MS (m/z) 706.8 [M+H]<+>.
Primer 196.
[1043]
Sinteza N-((S)-1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(4,7-dimetil-2-oksoindolin-3-il)acetamida (196):
[1044] Jedinjenje prema naslovu (196) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za Sintezu 10A u Primeru 10 korišćenjem 19F i 2-(4,7-dimetil-2-oksoindolin-3-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.69 -7.61 (m), 7.61 -7.41 (m), 7.16 (d), 7.12 -7.06 (m), 7.03 (d), 6.89 -6.76 (m), 6.76 -6.68 (m), 6.67 (d), 6.64 -6.54 (m), 6.49 (d), 6.43 -6.36 (m), 6.34 (d), 5.18 (s), 5.14 -5.06 (m), 4.83 -4.75 (m), 3.67 -3.57 (m), 3.573.43 (m), 3.36 (s), 3.25 (dd), 3.21 -3.11 (m), 3.10 -2.97 (m), 2.97 -2.68 (m), 2.35 -2.06 (m), 1.71 -1.59 (m). MS (m/z) 776.1 [M+H]<+>.
Primer 197.
[1045]
2
Sinteza (S)-N-(1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hvdroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(4-etilpiperazin-1-il)acetamida (197):
[1046] Jedinjenje prema naslovu (197) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za Sintezu 10A u Primeru 10 korišćenjem 19F i 2-(4-etilpiperazin-1-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.75 (dd), 7.54 (dd), 7.35 (d), 7.27 (d), 7.20 (d), 6.82 (d), 6.80 -6.73 (m), 6.69 -6.62 (m), 6.50 -6.37 (m), 5.47 -5.39 (m), 5.07 (dd), 3.40 (s), 3.27 (s), 3.23 -2.87 (m), 1.63 (s), 1.35 (td). MS (m/z) 729.0 [M+H]<+>.
Primer 198.
[1047]
Sinteza (S)-2-(benzo[d]izoksazol-3-il)-N-(1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida (198):
[1048] Jedinjenje prema naslovu (198) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za Sintezu 10A u Primeru 10 korišćenjem 19F i 2-(benzo[d]izoksazol-3-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, Metanold4) δ 7.72 -7.63 (m), 7.60 (d), 7.59 -7.49 (m), 7.37 -7.30 (m), 7.31 -7.24 (m), 7.16 (d), 7.11 (d), 7.00 (d), 6.74 -6.66 (m), 6.58 (d), 6.47 -6.38 (m), 5.30 -5.22 (m), 5.07 -4.95 (m), 3.93 -3.76 (m), 3.24 (s), 3.21 -3.10 (m), 3.08 -2.93 (m), 1.65 (s). MS (m/z) 733.2 [M+H]<+>.
Primer 199.
[1049]
2 4
Sinteza (S)-N-(1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acetamida (199):
[1050] Jedinjenje prema naslovu (199) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za Sintezu 10A u Primeru 10 korišćenjem 19F i 2-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 9.19 (s), 9.07 (s), 7.74 (dd), 7.63 -7.50 (m), 7.49 -7.33 (m), 7.27 (s), 7.24 -6.99 (m), 6.74 -6.56 (m), 6.47 -6.34 (m), 5.38 -5.29 (m), 5.22 -4.91 (m), 4.03 (s), 3.25 (d), 3.23 -3.19 (m), 3.14 (s), 3.09 -2.95 (m), 2.522.38 (m), 1.65 (s). MS (m/z) 761.1 [M+H]<+>.
Primer 200.
[1051]
Sinteza (S)-N-(1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(naftalen-2-il)acetamida (200):
[1052] Jedinjenje prema naslovu (200) se dobija kao smeša atropizomera prema postupku koji je predstavljen za Sintezu 10A u Primeru 10 korišćenjem 19F i 2-(naftalen-2-il)sirćetne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.86 -7.69 (m), 7.69 -7.62 (m), 7.59 (s), 7.55 -7.49 (m), 7.50 -7.37 (m), 7.34 (d), 7.25 -7.19 (m), 7.10 (dd), 6.99 (d), 6.84 (d), 6.71 -6.62 (m), 6.60 -6.57 (m), 6.55 (dd), 6.47 -6.34 (m), 5.24 -5.16 (m), 5.02 (t), 3.64 -3.44 (m), 3.24 (s), 3.20 (s), 3.18 -3.11 (m), 3.10 (d), 3.03 -2.93 (m), 1.64 (s). MS (m/z) 742.8 [M+H]<+>.
Primer 201.
Dobijanje u velikoj razmeri (S)-N-(1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-inil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(difluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (19G).
[1053]
2
Sinteza biciklo[3.1.0]heksan-3-ola (19AB):
[1054] Et2Zn (1M u heksanu, 2,37 L, 2,37 mol) se u kapima dodaje u rastvor jedinjenja 19AA (100 g, 1,19 mol) u DCM (800 ml) pod N2at 0-5 °C. Smeša se meša na 0-5 °C 30 min, zatim se u kapima dodaje CH2I2(636 g, 2,37 mol) u DCM-u (200 ml) 1 h na 0-5 °C. Dobijena mseša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša se polako dodaje u ledeni vod. rastvor NH4Cl (1,5 L). Smeša se cedi. Vodena faza se ekstrahuje sa DCM (2L x 3). Kombinovani organski sloj se suši preko MgSO4, koncentruje u vakuumu da se dobije sirovi ostatak, koji se prečišćava destilacijom (20 mmHg, 80 °C-82 °C) da se dobije jedinjenje 19AB.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 4.35 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.10-2.06 (m, 2H), 1.70 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.65 (s, 1H), 1.27-1.24 (m, 2H), 0.52-0.47 (m, 2H).
Sinteza biciklo[3.1.0]heksan-3-ona (19AC):
[1055] U rastvor K2Cr2O7(240 g, 0,82 mol) u H2O (2 L), u kapima se dodaje H2SO4(240 g, 2,45 mol) na sobnoj temperaturi. Smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 h. Sistem je ohlađen do 0 °C, Jedinjenje 19AB (100 g, 1,02 mol) u TBME (2 L) se dodaje u kapima. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 4 h. Organski sloj se razdvaja. Vodeni sloj se ekstrahuje sa TBME (1 L x 3). Kombinovani organski sloj se suši preko MgSO4, cedi, koncentruje u vakuumu da se dobije sirovi proizvod, koji se prečišćava destilacijom (20 mmHg, 60 °C-62 °C) da se dobije jedinjenje 19AC.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.57-2.52 (m, 2H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.50-1.47 (m, 2H), 0.88-0.85 (m, 1H), 0.08-0.01(m, 1H).
Sinteza 2-(2,2-difluoroacetil)biciklo[3.1.0]heksan-3-ona (19AD):
[1056] U rastvor jedinjenja 19AC (100 g, 1,04 mol) u THF-u (1 L), LDA (700 ml, 1,05 mol, 1,5M u THF-u) se dodaje u kapima pod N2tokom perioda od 2 h. Dobijena smeša se meša 1 h na -78 °C. Etil difluoroacetat (142 g, 1,14 mol) u THF-u (500 ml) se dodaje u kapima u periodu od 1 h i reakcija se meša 1 h na -78 °C. Reakcija se zagreva do sobne temperature i uz mešanje 4 h. Reakcija se gasi
2
vodenim 1N HCl (1,5 L) i zatim deli između EA (1,0 L) i vodene limunske kiseline (300 ml). Organski sloj se razdvaja i ispira slanim rastvorom. Rastvarači se uklanjaju u vakuumu da se dobije jedinjenje 19AD koje se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.17 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.25-2.24 (m, 1H), 1.70-1.69 (m, 1H), 1.22-1.14 (m, 1H), 0.31-0.27 (m, 1H).
Sinteza 3-(difluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazola (19AE):
[1057] N2H4H2O (104 g, 2,08 mol) se dodaje u kapima 30 min u rastvor jedinjenja 19AD (380 g, 2,08 mol) u EtOH (4 L) na sobnoj temperaturi. Smeša se meša na refluksu preko noći. Smeša se koncentruje u vakuumu zatim prečišćava hromatografijom na koloni od silika gela (PE: EA= 10:1-5:1) da se dobije jedinjenje 19AE. MS (m/z): 171.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.74 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.14-1.08 (m, 1H), 0.30-0.27 (m, 1H).
Sinteza etil 2-(3-(difluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahvdro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetata (19AF):
[1058] U rastvor jedinjenja 19AE (201 g, 1,18 mol) u DMF-u (2 L), etil bromoacetat (207 g, 1.24 mol) i Cs2CO3(404 g, 1.24 mol) dodaju se u jednoj porciji na sobnoj temperaturi. Smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajajnju 3 h. Smeša se sipa u H2O (4 L) i zatim se ekstrahuje sa EA (2 L x 3). Kombinovana organska faza se ispira sa slanim rastvorom (2 L x 3), suši preko MgSO4, i koncentruje u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni od silika gela (PE: EA= 20:1-8:1) da se dobije smeša N1 i N2 izomera alkilacije. Dodatno prečišćavanje iz PE/EA (10/1) obezbeđuje jedinjenje 19AF. MS (m/z): 257.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.61 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 17.2, 11.2 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.91 (dd, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10-1.07 (m, 1H), 0.33-0.30 (m, 1H).
Sinteza etil 2-(3-(difluorometil)-5-okso-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1il)acetata (19AG):
[1059] Jedinjenje 19AF (102 g, 0,39 mol) i celit 545 (390 g) se dodaju u cikloheksan (3,5 L) i smeša se meša na 10 °C. PDC (599 g, 1,59 mol) se dodaje u jednoj porciji zatim se dodaje TBHP (289 ml, 1,59 mol) u kapima 30 min na 10 °C. Reakcija se polako zagreva do sobne temperature i meša u trajanju od 4 dana. Reakcija se cedi kroz celit i kolač koji ostaje nakon ceđenja se ispira sa EtOAc (600 ml). Kombinovani organski sloj se meša sa zasićenim vodenim Na2S2O3(1000 ml) 1 h. Organski sloj se razdvaja i tretira sa poluzasićenim FeSO4(300 ml), ispira sa slanim rastvorom i suši preko Na2SO4. Rastvarači se uklanjaju u vakuumu da se dobije sirovi proizvod, koji se dodatno prečišćava od PE (300 ml) da se dobije jedinjenje 19AG. MS (m/z): 271.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.67 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79-2.78 (m, 1H), 2.59-2.56 (m, 1H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.28 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
Sinteza etil 2-(3-(difluorometil)-4,4a-dihidrospiro[ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-5,2’-[1,3]ditiolan]-1(3bH)-il)acetata (19AH):
[1060] U jedinjenje 19AG (148,5 g, 0,55 mol) u DCM-u (2,0 L) dodaje se etan-1,2-ditiol (88,0 g, 0,94 mol) u jednoj porciji i rastvor se meša na sobnoj temperaturi. U gore navedeni rastvor se dodaje BF3.2AcOH (175,8 g, 0,94 mol). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi 12 h. Sistem je ohlađen do 0 °C i gasi se sa zasićenim vodenim NaHCO3(1000 ml). Organski sloj se razdvaja, ispira sa rastvorom
2
soli (500 ml) i suši preko Na2SO4. Rastvarači se uklanjaju u vakuumu i ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni od silika gela (PE: EtOAc =30:110:1) da se dobije jedinjenje 19AH. MS (m/z): 347.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.61 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 17.2, 10.8 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 3.51-3.45 (m, 4H), 2.60-2.58 (m, 1H), 2.43-2.42 (m, 1H), 1.29-1.23 (m, 4H), 0.63-0.61 (m, 1H).
Sinteza etil 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol1-il)acetata (19AI):
[1061] Rastvor DBDMH (99 g, 0,35 mol) u suvom DCM-u (120 mL) je ohlađen -78 °C u teflonskom balonu. U kapima se dodaje HF/Pi (120 mL) u periodu od 30 min. Reakcija se meša na -78 °C 30 min. Zatim se rastvor jedinjenja 19AH (40 g, 0,12 mol) u suvom DCM (80 mL) dodaje u kapima tokom perioda 15 min na -78 °C. Dobijena smeša se meša 30 min na ovoj temperaturi, zatim se polako zagreva do -30 °C i meša u trajanju od 1,5 h. Rekciona smeša se polako sipa u vod. NaHCO3(500 mL) i ekstrahuje sa EA (500 mLx3). Kombinovani organski sloj se ispira sa 10% vod. Na2S2O3(500 mL), rastvorom soli (500 mL) i suši preko Na2SO4. Rastvarači se uklanjaju u vakuumu da se dobije sirovi proizvod, koji se dalej prečišćava hromatografijom na koloni (PE: EA =80: 1 do 50: 1) da se dobije Jedinjenje 19AI. MS (m/z): 293.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.63 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48-2.45 (m, 2H), 1.38-1.36 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13-1.12 (m, 1H).
Sinteza 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1il)sirćetne kiseline (19AJ):
[1062] U rastvor jedinjenja 19AI (50 g, 171 mmol) u THF-u (87,5 mL) i MeOH (350 mL) dodaje se rastvor LiOH (6,2 g, 257 mmol) u H2O (350 mL). Smeša se meša na 20 °C 3 h. Smeša se koncentruje da se ukloni većina THF i MeOH, vodeni sloj se zakišeljava sa 1N HCl da bi se vrednost pH podesila na 2-3, zatim se ekstrahuje sa EA (600 mLx2). Organska faza se razdvaja i kombinuje, suši preko Na2SO4. cedi i koncentruje u vakuumu da se dobije jedinjenje 19AJ.
2-((3bS,4aR)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1il)sirćetna kiselina (19AK) i 2-((3bR,4aS)-3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)sirćetna kiselina (19AL):
[1063] Jedinjenje 19AJ se razdvaja pomoću SFC (ChiralPak IC-10 u, 300350mm I.D., mobilna faza: CO2/ izopropanol (0,1% NH3H2O), 35% gradijent, 200 mL / min protok, 38 °C temperatura kolone , detekcija na 220 nm) da se dobije jedinjenje 19AK (79.3 g) i 19AL (80.8 g). 19AK: MS (m/z): 265.0 [M+H]<+>;<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (br, 1H), 7.04 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 4.99-4.87 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 2H), 1.46-1.41 (m, 1H), 0.96 (s, 1H).19AL: MS (m/z): 265.0 [M+H]<+>;<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (br, 1H), 7.04 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 4.99-4.88 (m, 2H), 2.63-2.51 (m, 2H), 1.46-1.41 (m, 1H), 0.97 (s, 1H).
2
Sinteza 3,6-dibromo-2-(dibromometil)piridina (5A):
[1064] U mešani rastvor 3,6-dibromo-2-metilpiridina (200,0 g, 797,06 mmol) u CCl4(4000 mL), na sobnoj temperaturi se dodaju benzoil peroksid (192,89 g, 797,06 mmol) zatim NBS (565,0 g, 3188,0 mmol). Nakon što je dodavanje kompletirano, dobijena reakciona smeša se meša u prisustvu sijalice od 400 vati na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 h. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 20 h. Reakciona smeša se cedi i ispira sa CCl4(2 x 800 mL). Ostatak nakon ceđenja isparava pod redukovanim pritiskom koji se dalje prečišćava hromatografijom na koloni od silika gela upotrebom 0-5% EA u heksanu kao eluentu da se dobije jedinjenje 5A. MS (m/z): 409.66 [M+H]<+>.
Sinteza 3,6-dibromopikolinaldehida (5B):
[1065] U rastvor jedinjenja 5A (100,0 g, 244,67 mmol) u EtOH (1000 mL) na 80 °C, u kapima se dodaje vodeni rastvor srebro nitrata (103,9 g, 611,6 mmol, u 300 mL vode), 1 h na istoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, dobijena reakciona smeša se meša do refluksa za dodatnih 5 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperaure i zatim se cedi. Ostatak nakon ceđenja isparava pod redukovanim pritiskom i dobijeni sirovi materijal se razblažuje sa vodom (1000 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 400 mL). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa vodom (2 x 400 mL), suše preko natrijum sulfata i uklanjaju destilacijom pod redukovanim pritiskom da se dobije jedinjenje 5B. MS (m/z): 265.96. [M+H]<+>
Sinteza (S,Z)-N-((3,6-dibromopiridin-2-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida (5C):
2
[1066] U mešani rastvor jedinjenja 5B (68,0 g, 256,7 mmol) u DCM-u (1400 mL), dodaje se anhidrovani bakar (II) sulfat (102,3 g, 641,75 mmol) zatim se dodaje (S)-2-metilpropan-2-sulfinamid (37,3 g, 308,0 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena suspenzija se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Reakciona smeša se cedi i ispira sa DCM (100 mL). Rastvarač isparava pod redukovanim pritiskom. Dobijeno sirovo jedinjenje rekristalizuje iz dietil etra (300 mL) da se dobije jedinjenje 5C. MS (m/z) 368.86 [M+H]<+>
Sinteza (S)-N-((S)-1-(3,6-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (5D):
[1067] U mešani rastvor jedinjenja 5C (20,0 g, 54.33 mmol) u suvom THF-u (300 mL), na -78 °C u kapima se dodaje rastvor 3,5difluorobenzilmagnezijum bromida (260,8 mL, 0,2M u etru, 65,20 mmol) 1 h na -78 °C. Nakon završetka dodavanja, dobijena reakciona smeša se meša na -78 °C 1h. Reakciona smeša se gasi sa vodenim NH4Cl (200 mL) na istoj temperaturi. Organski sloj se razdvaja i vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 150 mL). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa vodom (2 x 200 mL) i rastvorom soli, suše preko Na2SO4. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom i dobijeno sirovo jedinjenje se prečišćava hromatografijom na koloni od silika gela dupotrebom 0-18% EA u heksanima kao eluenta za dobijanje jedinjenja 5D. MS (m/z) 496.99 [M+H]<+>
Sinteza (S)-1-(3,6-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamin hidrohlorida (5E):
[1068] U rastvor jedinjenja 5D (53 g, 107 mmol) u metanolu (100 mL) polako se dodaje 4 N HCl u dioksanu (30 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, isparljive materije se uklanjaju u vakuumu. Dobijena čvrsta supstanca se suspenduje u etru (200 mL) i sakuplja ceđenjem da se dobije jedinjenje 5E. MS (m/z) 393.17 [M+H]<+>
Sinteza (S)-terc-butil 1-(3,6-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilkarbamata (14A):
[1069] U suspenziju jedinjenja 5E (5 g, 11,7 mmol) u DCM-u (50 mL) dodaje se di-terc-butil dikarbonat (3,1 g, 14 mmol) i trietilamin (2,4 g, 23 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, isparljive materije se uklanjaju u vakuumu. Dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc i ispira se sa zasićenim vodenim amonijum hloridom i slanim rastvorom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se uklanja destilacijom pod sniženim pritiskom i dobijeno sirovo jedinjenje se prečišćava hromatografijom na koloni od silika gela upotrebom etil acetata u heksanima kao eluenta da se dobije jedinjenje 14A. MS (m/z) 492.96 [M+H]<+>
Sinteza (S)-terc-butil (1-(3-bromo-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)karbamata (14B):
[1070] Rastvor jedinjenja 14A (570 mg, 1,16 mmol), 3-metil butinola (179 µL, 1,74 mmol), CuI (6 mg, 0,03 mmol), Pd(PF3)2Cl2(20 mg, 0,03 mmol) i trietilamina (0,5 mL) u THF-u (2 mL) se degasira sa argonom u trajanju od 15 min. Dobijeni rastvor se zatim zagreva na 35 °C 2 h. Nakon završetka reakcije, smeša se cedi kroz mrežicu od celita i ispira sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa vodenim rastvorom NH4Cl, vodom i rastvorom soli, suše preko Na2SO4. Rastvarač se uklanja destilacijom pod sniženim pritiskom i dobijeno sirovo jedinjenje se prečišćava hromatografijom na koloni od silika gela upotrebom etil acetata u heksanima kao eluenta da se dobije jedinjenje 14B. MS (m/z) 496.90 [M+H]<+>
2
Sinteza (S)-terc-butil 1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1inil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilkarbamata (19E):
[1071] U balon koji sadrži 14B (4000 mg, 8,075 mmol) u dioksanu (150 mL) i DMF-u (75 ml) dodaje se N-(4-hloro-1metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)metansulfonamid (3114 mg, 8,075 mmol), 1N natrijum bikarbonat (20,2 ml, 20,2 mmol), i dihlorobis(tricikloheksilfosfin)paladijum(II) (715,3 mg, 0,97 mmol). Reakciona smeša se degasira sa N230 minuta i zatim premešta na vodeno kupatilo na 150 °C 45 minuta. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i zatim se cedi. Ostatak nakon ceđenja se koncentruje i rastvara u EtOAc (300 mL) i dva puta ispira sa rastvorom soli. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata, koncentruje i prečišćava na hromatografijom koloni od silika gela upotrebom 50-90% EtOAc u heskanu kao eluentu da se dobije 19E. MS (m/z) 674.7 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-inil)piridin-3-il)-4-hloro1-metil-1H-indazol-3-il)metansulfonamid TFA soli (19FF):
[1072] U balon koji sadrži 19E (1g, 1,48 mmol), 10 mL 40% TFA in dihlorometanu dodaje u balon. Smeša se neutralizuje sa NaHCO3(vod) i ekstrahuje sa EtOAc (200 mL dva puta). Organski sloj se koncentruje i suši da se dobije 0,85 g željenog proizvoda 19FF koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) 574.4 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-N-(1-(3-(4-hloro-1-metil-3-(metilsulfonamido)-1H-indazol-7-il)-6-(3-hidroksi-3-metilbut-1-inil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(difluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (19G):
[1073] U balon koji sadrži 19FF (850 mg, 1,48 mmol) i DIEA (0,5 mL, 2,96 mmol) u 20 mL DMF, 19AK (350 mg, 1,33 mmol) i HATU (507 mg, 1,33 mmol) u 10 mL DMF se dodaje polako u smešu na 0 °C. Smeša se razblažava sa EtOAc (300 mL) i ispira sa NaHCO3. Organski sloj se koncentruje i prečišćava
2 1
hromatografijom na koloni od silika gelu da se dobije 50-80% EtOAc u heksanu kao eluent da se dobije 19G. MS (m/z) 820.8 [M+H]<+>.
Primer 202
[1074] Sledeći primeri ilustruju reprezentativne farmaceutske dozne oblike, koji sadrže jedinjenje formule I (’Jedinjenje X’), za terapeutsku ili profilaktičku upotrebu kod ljudi.
(i) Tableta 1 mg/tableti Jedinjenje X= 100,0
Laktoza 77,5 Povidon 15,0 Natrijum kroskarmeloza 12,0
Mikrokristalna celuloza 92,5
Magnezijum stearat 3,0
300,0
(ii) Tableta 2 mg/tableti Jedinjenje X= 20,0
Mikrokristalna celuloza 410,0
Skrob 50,0 Natrijum skrob glikolat 15,0
Magnezijum stearat 5,0
500,0
(iii) Kapsula mg/kapsuli Jedinjenje X= 20,0
Koloidni silicijim dioksid 1,5
Laktoza 465,5 Pregelatinizovani skrob 120,0
Magnezijum stearat 3,0
600,0
2 2
(iv) Injekcija 1 (1 mg/ml) mg/ml
Jedinjenje X= (kiselina u slobodnom obliku) 1,0
Dibazni natrijum fosfat 12,0
Monobazni natrijum fosfat 0,7
Natrijum hlorid 4,5
1,0 N rastvor natrijum hidroksida (pH podešen
do 7,0-7,5) q.s.
Voda za injekciju q.s. ad 1 mL
(v) Injekcija 2 (10 mg/ml) mg/ml
Jedinjenje X= (kiselina u slobodnom obliku) 10,0
Dibazni natrijum fosfat 0,3
Monobazni natrijum fosfat 1,1
Polietilen glikol 400 200,0
1,0 N rastvor natrijum hidroksida (pH podešen
do 7,0-7,5) q.s.
Voda za injekciju q.s. ad 1 mL
(vi) Aerosol mg/konzervi
Jedinjenje X= 20,0
Oleinska kiselina 10,0
Trihloromonofluorometan 5,000.0
Dihlorodifluorometan 10,000.0
Dihlorotetrafluoroetan 5,000.0
[1075] Gore navedene formulacije mogu da se dobiju konvencionalnim postupcima koji su dobro poznati u farmaceutskoj oblasti tehnike.
[1076] Upotreba specifičnih termina jednine i referenci u kontekstu ovog prikaza (posebno u kontekstu zahteva koji slede) ja namenjena da pokrije i jedninu i monžinu, osim ukoliko nije navedneo drugačije ili je jasno suprotno na osnovu konteksta. Svi postupci koji se ovde opisuju mogu da se izvedu u bilo kom pogodnom redu osim ukoliko ovde naznačeno na drugačiji način ili se nalaze u jasnoj suprotnosti sa kontekstom. Upotreba bilo kojihi svih primera, ili jezika u primerima (npr., kao što je, poželjno, poželjno) koji su ovde obezbeđeni, namenjeno je samo da dalje ilustruje sadržaj prikaza i ne predstavlja ograničenje u obimu zahteva. Nijedan jezik u specifikaciji ne treba tumačiti kao indikaciju bilo kog elementa koji nije naveden u zahtevima kao ljučnog za praksu predmetnog prikaza.
[1077] Upotreba individualnih numeričkih vrednsoti je navedena u obliku aproksimacija ako vrednsotima prethodi reč "oko" ili "približno." Slično, numeričke vrednsoti u različitim opsezima koje se navode u prijavu, osim ukoliko jasno nije naznačeno drugačije, su navedene kao aproksimacije iako minimalne i maksimalne vrednostima obuhvaćenim navednim opsegom prethodi reč "oko" ili "približno." Na sličan način, varijacije iznad i ispod navedenih opsega mogu da se koriste da bi se postigli u osnovi isti rezultati kao vrednosti u pomenutom opsegu. Kao što se ovde koristi, termini "oko" i "približno" kada se odnose na numeričku vrednoso imaju svoje obično i uobičajeno značenje
2
za osobu sa uobičajenimiskustvom iz oblasti tehnike za koju je prikazani predmet njbliži u oblasti tehnike koji se odnosi na opseg ili element u pitanju. Količina proširenja striktne numeričke granice zavisi od mnogih faktora. Na primer, neki od faktora koji mogu da se razmatraju uključuju kritičnost elementa i/ili efekat date količine varijacije koji će imati izvođenje predmetnog subjekta, kao i druga razmatranja koja su poznata iz oblasti tehnike. Kao što se ovde koristi, upotreba različitih količina značajnih cifara za različite numeričkevrednosti nije namenjena da označi kako će upotreba reči "oko" ili "približno" služiti za proširenje odgovarajuće posebne numeričke vrednsoti ili opsega. Takođe, prikaz opsega je najmenjen opsegu u kontinuitetu uključujući svaku vrednsot između minimalne i maksimalnevrednsoti plus proširenje opsega koje je omogućeno upotrebom termina "oko" ili "približno." Prema tome, navođenje opsega vrednosti je ovde namenjeno da služi kao skraćeni postupak navođenja individualno svake zasebne vrednsoti koja se nalazi u okviru opsega, osim ukoliko nije drugačije naznačeno, i svaka odvjena vrednost je uključena u speficikaciju kao da je ovde individualno navedena. U jednom aspektu, oko vrednosti uključuje i namenjuje tu vrednsot per se. Na primer, oko x uključuje i namenjuje x per se.
[1078] Treba razumeti da bilo koji opsezi, odnosi i opsezi odnosa koji mogu da se obrazuju od, ili nastanu od, bilo koji podataka koji su ovde prikazani predstavljaju dalja izvođenja predmetnog pronalaska i i uključeni su kao deo prikaza pored toga što nisu eksplicitno navedeni. To uključuje opsege koji mogu da se obrazuju na način tako da uključuju ili ne uključuju krajnju gornju i/ili donu granicu. Prema tome, stručnak iz oblasti tehnike koji je najbliži određenom opsegu, odnosu ili opsegu odnosa će razumeti da su takve vrednosti nedvosmisleno izvedene iz podataka koji su ovde prikazani.
Izvođenja
[1079] U tekstu ispod su obezbeđena određena izvođenja.
Izvođenje I-1. Jedinjenje formule I:
gde:
A je 6-člani monociklični-heteroaril sa jednim ili dva atoma azota, gde 6-člani monocikličniheteroaril je supstituisan sa jednom Z<1>grupom na prikazanom položaju, jednom Z<2>grupom, i opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1 ili 2) Z<3>grupa;
R<1>je 6-12 člani aril, 5-12 člani heteroaril ili 3-12 člani heterocikl, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani heteroaril ili 3-12 člani heterocikl od R<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<4>grupa;
2 4
R<2>je fenil, 5-člani monociklični-heteroaril, 6-člani monociklični-heteroaril ili (C3-C7)karbocikl, gde bilo koji fenil, 5-člani monociklični-heteroaril, 6-člani monociklični-heteroaril ili (C3-C7)karbocikl od R<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<5>grupa;
svaka R<3a>i R<3b>je nezavisno odabrana od H, halogena, (C1-C3)alkil i (C1-C3)haloalkila, ili R<3a>je odabran od H, (C1-C3)alkil i (C1-C3)haloalkil i R<3b>je odabran od -OH i -CN;
Z<1>je odabran od 6-12 članog arila, 5-14 članog heteroarila i 3-14 članog heterocikla, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-14 člani heteroaril i 3-14 člani heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1a>ili Z<1b>;
svaka Z<1a>je nezavisno odabrana od (C3-C7)karbocikla, 6-12 članog arila, 5-12 članog heteroarila, 3-12 članog heterocikla, halogena, -CN, -OR<n1>, -OC(O)R<p1>, -OC(O)NR<q1>R<r1>, -SR<n1>, -S(O)R<p1>, -S(O)2OH, -S(O)2R<p1>, -S(O)2NR<q1>R<r1>, -NR<q1>R<r1>, -NR<n1>COR<p1>, -NR<n1>CO2R<p1>, -NR<n1>CONR<q1>R<r1>, -NR<n1>S(O)2R<p1>, -NR<n1>S(O)2OR<p1>, -NR<n1>S(O)2NR<q1>R<r1>, NO2, -C(O)R<n1>, -C(O)OR<n1>, -C(O)NR<q1>R<r1>i -S(O)2NR<n1>COR<p1>, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 6-12 člani aril, 5-12 člani heteroaril i 3-12 člani heterocikl od Z<1a>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1c>ili Z<1d>grupama;
svaka Z<1b>je nezavisno odabran od (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil i (C2-C8)alkinil, gde bilo koji (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil i (C2-C8)alkinil od Z<1b>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1c>grupama;
svaka Z<1c>je nezavisno odabran od (C3-C7)karbocikl, fenil, 5-6 članog monocikličnog-heteroarila, 3-7 članog heterocikla, halogena, -CN, -OR<n2>, -OC(O)R<p2>-OC(O)NR<q2>R<r2>, -SR<n2>, -S(O)R<p2>, -S(O)2OH, -S(O)2R<p2>, -S(O)2NR<q2>R<r2>, -NR<q2>R<r2>, -NR<n2>CILI<p2>, -NR<n2>CO2R<p2>, -NR<n2>CONR<q2>R<r2>, -NR<n2>S(O)2R<p2>, -NR<n2>S(O)2OR<p2>, -NR<n2>S(O2NR<q2>R<r2>, NO2, -C(O)R<n2>, -C(O)OR<n2>, -C(O)NR<q2>R<r2>, halofenila, 5-6 članog haloheteroarila, 3-7 članog haloheterocikla i (C1-C8)heteroalkila;
svaka Z<1d>je nezavisno odabrana od (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil i (C1-C8)haloalkil; svaka R<n1>je nezavisno odabran od H, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, 5-6 članog monocikličnog-heteroarila i fenila, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, 5-6 člani monociklični-heteroaril i fenil od R<n1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1c>ili Z<1d>grupa, i gde bilo koji (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil i (C2-C8)alkinil od R<n1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1c>grupa;
svaka R<p1>je nezavisno odabrana od (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, 5-6 članog monocikličnog-heteroarila i fenila, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, 5-6 člani monociklični-heteroaril i fenil od R<p1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1c>ili Z<1d>grupa, i gde bilo koji (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil i (C2-C8)alkinil od R<p1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1c>grupa;
R<q1>i R<r1>su svaka nezavisno odabrana od H, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 članog heterocikla, 5-6 članog monocikličnog-heteroarila i fenila, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, 5-6 člani monociklični-heteroaril i fenil od R<q1>ili R<r1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1c>ili Z<1d>grupa, i gde bilo koji (C -C alkil, (C2-C Rq1
1 8)8)alkenil i (C2-C8)alkinil od ili R<r1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1c>grupa, ili R<q1>i R<r1>zajedno sa atomom azota za kojeg su vezani obrazuju 5, 6 ili 7-člani heterocikl, gde 5, 6 ili 7-člani heterocikl je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1c>ili Z<1d>grupa;
svaka R<n2>je nezavisno odabrana od H, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 članog heterocikla, 5-6 članog monocikličnog-heteroarila, fenila, halofenila, 5-6 članog monocikličnog-haloheteroarila, 3-7 članog haloheterocikla, (C1-C8)haloalkil i (C1-C8)heteroalkil; svaka R<p2>je nezavisno odabrana od (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani
2
heterocikl, 5-6 člani monociklični-heteroaril, fenil, halofenil, 5-6 člani monocikličnihaloheteroaril, 3-7 člani haloheterocikl, (C1-C8)haloalkil i (C1-C8)heteroalkil;
R<q2>i R<r2>su svaka nezavisno odabrane od H, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 članog heterocikla, 5-6 članog monocikličnog-heteroarila, fenila, halofenila, 5-6 članog monocikličnog-haloheteroarila, 3-7 članog haloheterocikla, (C1-C8)haloalkila i (C1-C8)heteroalkila, ili R<q2>i R<r2>zajedno sa atomom azota za kojeg su vezani obrazuju 5, 6 ili 7-člani heterocikl;
Z<2>je odabran od (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, 6-12 člani aril, 5-12 članog C-vezanog-heteroarila, 3-12 članog C-vezanog-heterocikla, -C(O)R<n3>i -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezaniheteroaril i 3-12 člani C-vezani-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2b>ili Z<2c>grupa, i gde bilo koji (C2-C8)alkenil i (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr.,1, 2, 3, 4, ili 5) Z<2c>grupa;
svaka Z<2a>je nezavisno odabrana od (C3-C7)karbocikla, 6-12 članog arila, 5-12 članog heteroarila, 3-12 članog heterocikla, halogena, -CN, -OR<n4>, -OC(O)R<p4>-OC(O)NR<q4>R<r4>, -SR<n4>, -S(O)R<p4>, -S(O)2OH, -S(O)2R<p4>, -S(O)2NR<q4>R<r4>, -NR<q4>R<r4>, -NR<n4>COR<p4>, -NR<n4>CO2R<p4>, -NR<n4>CONR<q4>R<r4>, -NR<n4>S(O)2R<p4>, -NR<n4>S(O)OR<p4>, -NR<n4>S(O)2NR<q4>R<r4>, NO2, -C(O)R<n4>, -C(O)OR<n4>i -C(O)NR<q4>R<r4>, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 6-12 člani aril, 5-12 člani heteroaril i 3-12 člani heterocikl od Z<2a>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2b>ili Z<2c>grupa;
svaka Z<2b>je nezavisno odabrana od (C1-C4)alkil, (C1-C4)heteroalkil i (C1-C4)haloalkil;
svaka Z<2c>je nezavisno odabrana od halogena, -CN, -OR<n4>, -OC(O)R<p4>, -OC(O)NR<q4>R<r4>, -SR<n4>, -S(O)R<p4>, -S(O)2OH, -S(O)2R<p4>, -S(O)2NR<q4>R<r4>, -NR<q4>R<r4>, -NR<n4>COR<p4>, -NR<n4>CO2R<p4>, -NR<n4>CONR<q4>R<r4>, -NR<n4>S(O)2R<p4>, -NR<n4>S(O)2OR<p4>, -NR<n4>S(O)2NR<q4>R<r4>, NO2, -C(O)R<n4>, -C(O)OR<n4>i -C(O)NR<q4>R<r4>;
svaka R<n3>je nezavisno odabrana od H, (C1-C4)alkil, (C2-C4)alkenil, (C3-C7)karbocikl, 3-12 članog heterocikla, 5-12 članog heteroarila i 6-12 članog arila, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-12 člani heterocikl, 5-12 člani heteroaril i 6-12 člani aril od R<n3>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2b>ili Z<2c>grupa, i gde bilo koji (C1-C4)alkil, (C2-C4)alkenil i (C2-C4)alkinil od R<n3>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2a>grupa;
R<q3>i R<r3>su svaka nezavisno odabrane od H, (C1-C4)alkil, (C2-C4)alkenil, (C3-C7)karbocikl, 3-12 članog heterocikla, 5-12 članog heteroarila i 6-12 članog arila, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-12 člani heterocikl, 5-12 člani heteroaril i 6-12 člani aril od R<q3>ili R<r3>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2b>ili Z<2c>grupa, i gde bilo koji (C1-C4)alkil i (C2-C4)alkenil od R<q3>ili R<r3>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2a>grupa, ili R<q3>i R<r3>zajedno sa atomom azota za kojeg su vezani obrazuju heterocikl ili heteroaril, gde heterocikl ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2b>ili Z<2c>grupa;
svaka R<n4>je nezavisno odabrana od H, (C1-C4)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C1-C4)haloalkil i (C1-C4)heteroalkil;
svaka R<p4>je nezavisno odabran od (C1-C8)alkil, (C2-C4)alkenil, (C2-C4)alkinil, (C1-C4)haloalkil i (C1-C4)heteroalkil;
R<q4>i R<r4>su svaka nezavisno odabrane od H, (C1-C4)alkil, (C2-C4)alkenil, (C2-C4)alkinil, (C1-C4)haloalkil i (C1-C4)heteroalkil;
svaka Z<3>je nezavisno odabrana od halogena, (C1-C4)alkil, -OH, -CN, (C1-C4)heteroalkil i (C1-C4)haloalkil; svaka Z<4>je nezavisno odabrana od (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C3-C7)karbocikl, halogen, -CN, -OR<n5>, -OC(O)R<p5>, -OC(O)NR<q5>R<r5>, -SR<n5>, -S(O)R<p5>, -S(O)2OH, -S(O)2R<p5>, -S(O)2NR<q5>R<r5>, -NR<q5>R<r5>, -NR<n5>COR<p5>, -NR<n5>CO2R<p5>, -NR<n5>CONR<q5>R<r5>, -NR<n5>S(O)2R<p5>, -NR<n5>S(O)2OR<p5>, -NR<n5>S(O)2NR<q5>R<r5>, NO2, -C(O)R<n5>, -C(O)OR<n5>i -C(O)NR<q5>R<r5>, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, od Z<4>je opciono supstituisan sa
2
jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<4a>ili Z<4b>grupa, i gde bilo koji (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil i (C2-C8)alkinil od Z<4>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<4a>grupa;
svaka Z<4a>je nezavisno odabrana od halogena, -CN, -OR<n6>, -OC(O)R<p6>, -OC(O)NR<q6>R<r6>, -SR<n6>, -S(O)R<p6>, -S(O)2OH, -S(O)2R<p6>, -S(O)2NR<q6>R<r6>, -NR<q6>R<r6>, -NR<n6>COR<p6>, -NR<n6>CO2R<p6>, -NR<n6>CONR<q6>R<r6>, -NR<n6>S(O)2R<p6>-NR<n6>S(O)2OR<p6>, -NR<n6>S(O)2NR<q6>R<r6>, NO2, -C(O)R<n6>, -C(O)OR<n6>i -C(O)NR<q6>R<r6>;
svaka Z<4b>je nezavisno odabrana od (C n5
1-C4)alkil, (C2-C4)alkenil (C2-C4)alkinil i (C1-C4)haloalkil; svaka R je nezavisno odabrana od H, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, (C1-C4)heteroalkil, (C2-C4)alkenil i (C2-C4)alkinil;
svaka R<p5>je nezavisno odabran od (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, (C1-C4)heteroalkil, (C2-C4)alkenil i (C2-C4)alkinil;
R<q5>i R<r5>su svaka nezavisno odabrane od H, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, (C1-C4)heteroalkil, (C2-C4)alkenil i (C2-C4)alkinil;
svaka R<n6>je nezavisno odabrana od H, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, (C1-C4)heteroalkil, (C2-C4)alkenil i (C2-C4)alkinil;
svaka R<p6>je nezavisno odabrana od (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, (C1-C4)heteroalkil, (C2-C4)alkenil i (C2-C4)alkinil;
R<q6>i R<r6>su svaka nezavisno odabrane od H, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, (C1-C4)heteroalkil, (C2-C4)alkenil i (C2-C4)alkinil;
svaka Z<5>je nezavisno odabrana od (C1-C6)alkil, halogena, -CN i -OR<n7>, gde bilo koji (C1-C6)alkil od Z<5>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) halogena; i
svaka Rn<7>je nezavisno odabrana od H, (C1-C3)alkil, (C1-C3)haloalkil i (C3-C7)karbocikl;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Izvođenje I-2. Jedinjenje prema izvođenju I-1 koje je jedinjenje formule Ia:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Izvođenje I-3. Jedinjenje prema izvođenju I-1 ili izvođenju I-I-2 gde R<3a>i R<3b>sz svaka H.
Izvođenje I-4. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-3 gde R<2>je fenil ili 5-člani monociklični-heteroaril, gde bilo koji fenil ili 5-člani monociklični-heteroaril od R<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<5>grupa.
Izvođenje I-5. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-3 gde R<2>je fenil opciono supstituisan sa jednom ili više Z<5>grupa.
Izvođenje I-6. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-5 gde svaka Z<5>je halogen.
2
Izvođenje I-7. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-5 gde svaka Z<5>je fluoro.
Izvođenje I-8. Jedinjenje prema izvođenju I-1 ili izvođenju I-2 gde R<2>je 3,5-difluorofenil.
Izvođenje I-9. Jedinjenje prema izvođenju I-1 koje je jedinjenje formule Ig:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Izvođenje I-10. Jedinjenje prema izvođenju I-1 koje je jedinjenje formule Ie:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Izvođenje I-11. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-10 gde A je piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil, gde bilo koji piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil od A je supstituisan sa jednom Z<1>grupom na prikazanom položaju, jednom Z<2>grupom, i opciono supstituisan sa jednom ili više Z<3>grupama.
Izvođenje I-12. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-10 gde A je piridinil, gde bilo koji piridinil od A je supstituisan sa jednom Z<1>grupom na prikazanom položaju, jednom Z<2>grupom, i opciono supstituisan sa jednom ili više Z<3>grupa.
Izvođenje I-13. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-12 gde A je supstituisana sa jednom Z<1>grupom na prikazanom položaju i jednom Z<2>grupom.
Izvođenje I-14. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-10 gde A-Z<1>je odabran od:
2
gde svaka Z<3a>je nezavisno odabrana od H i Z<3>.
Izvođenje I-15. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-10 gde A-Z<1>je odabran od:
gde svaka Z<3a>je nezavisno odabrana od H i Z<3>.
Izvođenje I-16. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-10 gde A-Z<1>je:
gde svaka Z<3a>je nezavisno odabran od H i Z<3>.
Izvođenje I-17. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-10 gde A-Z<1>je:
gde Z<3a>je odabran od H i Z<3>.
Izvođenje I-18. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-10 gde A-Z<1>je:
2
gde Z<3a>je odabran od H i Z<3>.
Izvođenje I-19. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-14 do I-18 gde svaka Z<3a>je H.
Izvođenje I-20. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-19 gde Z<1>je odabran od fenila, 5-14 članog heteroarila i 3-14 članog heterocikla, gde bilo koji fenil, 5-14 člani heteroaril i 3-14 člani heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<1a>ili Z<1b>grupa.
Izvođenje I-21. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-19 gde Z<1>je odabran od fenil, 5-6 članog monocikličnog-heteroarila, 8-10 članog bicikličnog-heteroarila, 8-10 članog bicikličnogheterocikla i 9-12 članog tricikličnog-heterocikla gde bilo koji fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl i 9-12 člani triciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<1a>ili Z<1b>grupa.
Izvođenje I-22. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-19 gde Z<1>je odabran od fenila, 5-6 članog monocikličnog-heteroarila, 8-10 članog bicikličnog-heteroarila, 8-10 članog bicikličnogheterocikla i 9-12 članog tricikličnog-heterocikla, gde 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani bicikličniheteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl i 9-12 člani triciklični-heterocikl ima 1-11 ugljenikovih atoma i 1-5 heteroatoma u sistemu prstena, i gde bilo koji fenil, 5-6 člani monocikličniheteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl i 9-12 člani tricikličniheterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<1a>ili Z<1b>grupa.
Izvođenje I-23. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-19 gde Z<1>je odabran od 8-10 članog bicikličnog-heteroarila i 8-10 članog bicikličnog-heterocikla, gde bilo koji 8-10 člani bicikličniheteroaril i 8-10 člani biciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<1a>ili Z<1b>grupa.
Izvođenje I-24. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-19 gde Z<1>je odabran od 8-10 članog bicikličnog-heteroarila i 8-10 članog bicikličnog-heterocikla, gde 8-10 člani biciklični-heteroaril i 8-10 člani biciklični-heterocikl ima 3-9 ugljenikovih atoma i 1-5 heteroatoma u sistemu prstena, i gde bilo koji 8-10 člani biciklični-heteroaril i 8-10 člani biciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<1a>ili Z<1b>grupa.
Izvođenje I-25. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-19 gde Z<1>je odabran od fenila, 1H-pirolo[2,3-b]piridinil, 1-oksoizoindolinil, 4-okso-3,4-dihidrohinazolinil, 3-oksospiro[ciklopropan-1,1’-izoindolin]-il, 1H-2-okso-piridinil i 2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolinil, gde bilo koji fenil, 1H-pirolo[2,3-b]piridinil, 1-oksoizoindolinil, 4-okso-3,4-dihidrohinazolinil, 3-oksospiro[ciklopropan-1,1’-izoindolin]-il, 1H-2-okso-piridinil i 2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolinil od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<1a>ili Z<1b>grupa.
Izvođenje I-26. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-19 gde Z<1>je odabran od fenila, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1-oksoizoindolin-5-il, 1-oksoizoindolin-4-il, 4-okso-3,4-dihidrohinazolin-8-il, 3’-oksospiro[ciklopropan-1,1’-izoindolin]-5’-il, 1H-2-okso-piridin-4-il i 2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-8-il, gde bilo koji fenil, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1-oksoizoindolin-5-il, 1-oksoizoindolin-4-il, 4-okso-3,4-dihidrohinazolin-8-il, 3’-oksospiro[ciklopropan-1,1’-izoindolin]-5’-il, 1H-2-okso-piridin-4-il i 2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-8-il od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<1a>ili Z<1b>grupa.
Izvođenje I-27. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-26 gde svaka Z<1a>je nezavisno odabrana od halogena, -OR<n1>, NR<q1>R<r1>, i -C(O)NR<q1>R<r1>.
Izvođenje I-28. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-26 gde svaka Z<1a>je nezavisno odabrana od halogena i -C(O)NR<q1>R<r1>.
Izvođenje I-29. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-26 gde R<n1>, R<q1>i R<r1>su svaka H.
Izvođenje I-30. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-19 gde Z<1>je odabran od:
Izvođenje I-31. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-30 gde Z<2>je odabran od (C2-C8)alkinila, 6-12 članog arila, 5-12 članog C-vezanog-heteroarila, 3-12 članog C-vezanog-heterocikla i -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril i 3-12 člani C-vezani-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<2b>ili Z<2c>grupa, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<2c>grupa.
Izvođenje I-32. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-30 gde Z<2>je odabran od (C2-C8)alkinila, fenila, 5-6 članog C-vezanog-monocikličnog-heteroarila, 8-10 članog C-vezanogbicikličnog-heteroarila, 8-10 članog C-vezanog-bicikličnog-heterocikla i -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji fenil, 5-6 člani C-vezani-monocikličniheteroaril, 8-10 člani C-vezani-biciklični-heteroaril i 8-10 člani C-vezani-biciklični-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<2b>ili Z<2c>grupa, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<2c>grupa.
Izvođenje I-33. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-30 gde Z<2>je odabran od (C2-C8)alkinil, fenil, 5-6 člani C-vezani-monociklični-heteroaril, 8-10 članog C-vezanog-bicikličnog-heteroarila, 8-10 članog C-vezanog-bicikličnog-heterocikla i -C(O)NR<q3>R<r3>, gde 5-6 člani C-vezani-monocikličniheteroaril, 8-10 člani C-vezani-biciklični-heteroaril i 8-10 člani C-vezani-biciklični-heterocikl ima 1-9 ugljenikovih atoma i 1-4 heteroatoma u sistemu prstena, i gde bilo koji fenil, 5-6 člani C-vezanimonociklični-heteroaril, 8-10 člani C-vezani-biciklični-heteroaril, 8-10 člani i C-vezani-biciklični-
1
heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<2b>ili Z<2c>grupa, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<2c>grupa.
Izvođenje 1-34. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima 1-1 do 1-30 gde Z<2>je odabran od 4-metilpentinil, fenil, piridinil, 1H-2-okso-piridinil, triazolil, 1-oksoizoindolinil, 1H-pirolo[2,3-b]piridinil i -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji fenil, piridinil, 2-oksopiridinil, triazolil, 1-oksoizoindolinil i 1H-pirolo[2,3-b]piridinil od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<2b>ili Z<2c>grupa, i gde bilo koji 4-metilpentinil od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<2c>grupa.
Izvođenje I-35. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-30 gde Z<2>je odabran od 4-metilpentin1-il, fenil, piridin-4-il, 1H-2-okso-piridin-2-il, triazol-4-il, 1-oksoizoindolin-6-il, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il i -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji fenil, piridin-4-il, 2-hidroksipiridin-2-il, triazol-4-il, 1-oksoizoindolin-6-il i 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<2b>ili Z<2c>grupa, i gde bilo koji 4-metilpentin-1-il od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<2c>grupa.
Izvođenje I-36. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-35 gde Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<2c>grupa.
Izvođenje I-37. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-36 gde R<q3>i R<r3>su svaka H.
Izvođenje I-38. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-37 gde svaka Z<2c>je nezavisno odabrana od halogena, -OR<n4>i -C(O)NR<q4>R<r4>.
Izvođenje I-39. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-38 gde R<n4>je H ili metil, i R<q4>i R<r4>su svaka H.
Izvođenje I-40. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-30 gde Z<2>je odabran od:
Izvođenje I-41. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-10 gde A-Z<1>je odabran od:
2
Izvođenje I-42. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-41 gde R<1>je 5-12 člani heteroaril, gde bilo koji 5-12 člani heteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<4>grupa.
Izvođenje I-43. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-41 gde R<1>je 8-12 člani bicikličniheteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril, gde bilo koji 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<4>grupa.
Izvođenje I-44. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-41 gde R<1>je 8-12 člani bicikličniheteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril, gde 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani tricikličniheteroaril ima 4-10 ugljenikovih atoma i 1-5 heteroatoma u sistemu prstena, i gde bilo koji 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<4>grupa.
Izvođenje I-45. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-41 gde R<1>je 8-12 člani bicikličniheteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril, gde 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani tricikličniheteroaril sadrži najmanje jedan delom nezasićeni prsten, i gde bilo koji 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<4>grupa.
Izvođenje I-46. Te Jedinjenje od bilo koji jednom od Izvođenjes I-1 to I-41 gde R<1>sadrži sledeću formulu IIb:
gde:
C zajendo sa dva ugljenikova atoma od prstena B za koji je vezan obrazuje 3-7 člani monocikličnikarbocikl, 5-8 člani biciklični-karbocikl, 3-7 člani monociklični-heterocikl ili 5-8 člani biciklični heterocikl, gde bilo koji 3-7 člani monociklični-karbocikl, 5-8 člani biciklični-karbocikl, 3-7 člani monociklični-heterocikl ili 5-8 člani biciklični heterocikl od C je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr.1, 2, 3, 4 ili 5) Z<4>grupa; i B je 5 ili 6 člani monociklični-heteroaril koji ima 1, 2 ili 3 atoma azota; V je C ili N; W je CZ<4c>, NZ<4c>ili N; X je CZ<4c>, NZ<4c>ili N; Y je CZ<4c>, N ili nedostaje; isprekidane veze se biraju iz jednostrukih i dvostrukih veza, pri čemu isprekidane veze, V, W, X i Y se biraju tako da je 5 ili 6 člani monociklični-heteroaril B aromatičan; i svaka Z<4c>je nezavisno odabrana od H ili Z<4>.
Izvođenje I-47. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-41 gde R<1>sadrži sledeću formulu IId:
4
gde: C zajedno sa dva ugljenikova atoma za koje je vezan obrazuje 3-7 člani monociklični-karbocikl, 5-9 člani biciklični-karbocikl, 3-7 člani monociklični-heterocikl ili 5-9 člani biciklični heterocikl, gde bilo koji 3-7 člani monociklični-karbocikl, 5-9 člani biciklični-karbocikl, 3-7 člani monocikličniheterocikl ili 5-9 člani biciklični heterocikl od C je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr.1, 2, 3, 4 ili 5) Z<4>grupa; i svaka Z<4c>je nezavisno odabrana od H ili Z<4>.
Izvođenje I-48. Jedinjenje prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-41 gde R<1>je odabran od 3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazolila i 4,5,6,7-tetrahidro-indazolil, gde bilo koji 3b,4,4a,5tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazolil i 4,5,6,7-tetrahidro-indazolil od R<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<4>grupa.
Izvođenje I-49. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja I-1 do I-41 gde R<1>je odabran od 3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il i 4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il, gde bilo koji 3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il i 4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il od R<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<4>grupa.
Izvođenje I-50. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja I-1 do I-49 gde svaki Z<4>je nezavisno odabran od (C1-C6)alkila i halogena, gde bilo koji (C1-C6)alkil od Z<4>je opciono supstituisan sa jednim ili više halogena.
Izvođenje I-51. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja I-1 do I-49 gde svaki Z<4>je nezavisno odabran od fluoro, trifluorometila i difluorometila.
Izvođenje I-52. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja I-1 do I-41 gde R<1>je odabran od:
Izvođenje I-53. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja I-1 do I-41 gde R<1>je odabran od:
Izvođenje I-54. Jedinjenje prema izvođenju I-1 koje je odabrano od:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Izvođenje I-55. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule I kao što se opisuje u bilo kojim izvođenjima I-1 do I-54, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivi nosač.
Izvođenje I-56. Postupak za lečenje Retroviridae virusne infekcije kod sisara koji obuhvata davanje sisaru terapeutki efikasne količine jedinjenja prema bilo kojim izvođenjima I-1 do I-54, ili njegove farmaceutski prihvatljive so.
Izvođenje I-57. Postupak prema zahtevu 56 gde te Retroviridae virusna infekcija je HIV virusna infekcija.
Izvođenje I-58. Postupak lečenja HIV infekcije kod sisara koji obuhvata davanje sisaru kome je potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I kao što se opisuje u bilo kojim izvođenjima 1-1 do I-54, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom od jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava koja se biraju iz grupe koja se sastoji iz jedinjenja koja inhibiraju HIV proteazu, ne-nukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, nukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, nukleotidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, inhibitora HIV integraze, gp41 inhibitora, CKSCR4 inhibitora, gp120 inhibitora, CCR5 inhibitora, inhibitora polimerizacije kapsida, i drugih lekova za lečenje HIV-a, i njihovih kombinacija.
Izvođenje I-59. Jedinjenje formule I kao što se opisuje u bilo kojim izvođenjima I-1 do I-54, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u medicinskoj terapiji.
Izvođenje I-60. Jedinjenje formule I kao što se opisuje u bilo kojim izvođenjima I-1 do I-54 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za profilaktičko ili terapeutsko lečenje Retroviridae virusne infekcije ili HIV virusne infekcije.
Izvođenje I-61. Upotreba jedinjenja kao što se opisuje u bilo kojim izvođenjima I-1 do I-54 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za dobijanje leka za lečenje Retroviridae virusne infekcij ili HIV virusne infekcije kod sisara.
Izvođenje I-62. Jedinjenje ili postupak kao što se ovde opisuje.
[1080] U tekstu ispod su takođe obezbeđena određena izvođenja.
Izvođenje II-1. Jedinjenje formule I: gde:
A je 6-člani monociklični-heteroaril sa jednim ili dva atoma azota, gde 6-člani monocikličniheteroaril je supstituisan sa jednom Z<1>grupom na prikazanom položaju, jednom Z<2>grupom, i opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1 ili 2) Z<3>grupa;
R<1>je 6-12 člani aril, 5-12 člani heteroaril ili 3-12 člani heterocikl, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani heteroaril ili 3-12 člani heterocikl od R<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<4>grupa;
R<2>je fenil, 5-člani monociklični-heteroaril, 6-člani monociklični-heteroaril ili (C3-C7)karbocikl, gde bilo koji fenil, 5-člani monociklični-heteroaril, 6-člani monociklični-heteroaril ili (C3-C7)karbocikl od R<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<5>grupa;
svaka R<3a>i R<3b>je nezavisno odabrana od H, halogena, (C1-C3)alkila i (C1-C3)haloalkila, ili R<3a>je odabran od H, (C1-C3)alkila i (C1-C3)haloalkila i R<3b>je odabran od -OH i -CN;
Z<1>je odabran od 6-12 članog arila, 5-14 članog heteroarila i 3-14 članog heterocikla, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-14 člani heteroaril i 3-14 člani heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1a>ili Z<1b>;
svaka Z<1a>je nezavisno odabrana od (C3-C7)karbocikla, 6-12 članog arila, 5-12 članog heteroarila, 3-12 članog heterocikla, halogena, -CN, -OR<n1>, -OC(O)R<p1>, -OC(O)NR<q1>R<r1>, -SR<n1>, -S(O)R<p1>, -S(O)2OH -S(O)2R<p1>, -S(O)2NR<q1>R<r1>, -NR<q1>R<r1>, NR<n1>COR<p1>, -NR<n1>CO2R<p1>, -NR<n1>CONR<q1>R<r1>, -NR<n1>S(O)2R<p1>, -NR<n1>S(O)2OR<p1>, -NR<n1>S(O)2NR<q1>R<r1>, NO2, -C(O)R<n1>, -C(O)OR<n1>, -C(O)NR<q1>R<r1>i -S(O)2NR<n1>COR<p1>, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 6-12 člani aril, 5-12 člani heteroaril i 3-12 člani heterocikl od Z<1a>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1c>ili Z<1d>grupa;
svaka Z<1b>je nezavisno odabrana od (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil i (C2-C8)alkinil, gde bilo koji (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil i (C2-C8)alkinil od Z<1b>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1c>grupa;
svaka Z<1c>je nezavisno odabrana od (C3-C7)karbocikla, fenila, 5-6 članog monocikličnog-heteroarila, 3-7 članog heterocikla, halogena, -CN, -OR<n2>, -OC(O)R<p2>-OC(O)NR<q2>R<r2>, -SR<n2>, -S(O)R<p2>, -S(O)2OH, -S(O)2R<p2>, -S(O)2NR<q2>R<r2>, -NR<q2>R<r2>, -NR<n2>COR<p2>, -NR<n2>CO2R<p2>, -NR<n2>CONR<q2>R<r2>, -NR<n2>S(O)2R<p2>, -NR<n2>S(O)2OR<p2>, -NR<n2>S(O2NR<q2>R<r2>, NO2, -C(O)R<n2>, -C(O)OR<n2>, -C(O)NR<q2>R<r2>, halofenila, 5-6 članog haloheteroarila, 3-7 članog haloheterocikla i (C1-C8)heteroalkila;
svaka Z<1d>je nezavisno odabrana od (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil i (C1-C8)haloalkila; svaka R<n1>je nezavisno odabrana od H, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, 5-6 člani monocikličnog-heteroarila i fenila, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, 5-6 člani monociklični-heteroaril i fenil od R<n1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1c>ili Z<1d>grupama, i gde bilo koji (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil i (C2-C8)alkinil od R<n1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1c>grupama;
svaka R<p1>je nezavisno odabrana od (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 članog heterocikla, 5-6 članog monocikličnog-heteroarila i fenila, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, 5-6 člani monociklični-heteroaril i fenil od R<p1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1c>ili Z<1d>grupama, i gde bilo koji (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil i (C2-C8)alkinil od R<p1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1c>grupa;
R<q1>i R<r1>su svaka nezavisno odabrane od H, (C1-C8)alkila, (C2-C8)alkenila, (C2-C8)alkinila, (C3-C7)karbocikla, 3-7 članog heterocikla, 5-6 članog monocikličnog-heteroarila i fenila, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, 5-6 člani monociklični-heteroaril i fenil od R<q1>ili R<r1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1c>ili Z<1d>grupa, i gde bilo koji (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil i (C2-C8)alkinil od R<q1>ili R<r1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1c>grupa, ili R<q1>i R<r1>zajedno sa atomom azota za kojeg su vezani obrazuju 5, 6 ili 7-člani heterocikl, gde 5, 6 ili 7-člani heterocikl je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<1c>ili Z<1d>grupa; svaka R<n2>je nezavisno odabrana od H, (C1-C8)alkila, (C2-C8)alkenila, (C2-C8)alkinila, (C3-C7)karbocikla, 3-7 članog heterocikla, 5-6 članog monocikličnog-heteroarila, fenila, halofenila, 5-6 članog monocikličnog-haloheteroarila, 3-7 članog haloheterocikla, (C1-C8)haloalkila i (C1-C8)heteroalkila; svaka R<p2>je nezavisno odabrana od (C1-C8)alkila, (C2-C8)alkenila, (C2-C8)alkinila, (C3-C7)karbocikla, 3-7 članog heterocikla, 5-6 članog monocikličnog-heteroarila, fenila, halofenila, 5-6 članog monocikličnoghaloheteroarila, 3-7 članog haloheterocikla, (C1-C8)haloalkila i (C1-C8)heteroalkila; R<q2>i R<r2>su svaka nezavisno odabrane od H, (C1-C8)alkila, (C2-C8)alkenila, (C2-C8)alkinila, (C3-C7)karbocikla, 3-7 članog heterocikla, 5-6 članog monocikličnog-heteroarila, fenila, halofenila, 5-6 članog monocikličnog-haloheteroarila, 3-7 članog haloheterocikla, (C1-C8)haloalkila i (C1-C8)heteroalkila, ili R<q2>i R<r2>zajedno sa atomom azota za kojeg su vezani obrazuju 5, 6 ili 7-člani heterocikl;
Z<2>je odabran od (C2-C8)alkenila, (C2-C8)alkinila, 6-12 članog arila, 5-12 članog C-vezanog-heteroarila, 3-12 članog C-vezanog-heterocikla, -C(O)R<n3>i -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril i 3-12 člani C-vezani-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2b>ili Z<2c>grupa, i gde bilo koji (C2-C8)alkenil i (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr.,1, 2, 3, 4, ili 5) Z<2c>grupa;
svaka Z<2a>je nezavisno odabrana od (C3-C7)karbocikla, 6-12 članog arila, 5-12 članog heteroarila, 3-12 članog heterocikla, halogena, -CN, -OR<n4>, -OC(O)R<p4>, -OC(O)NR<q4>R<r4>, -SR<n4>, -S(O)R<p4>, -S(O)2OH -S(O)2R<p4>, -S(O)2NR<q4>R<4>, -NR<q4>R<r4>, -NR<n4>COR<p4>, -NR<n4>CO2R<p4>, -NR<n4>CONR<q4>R<r4>, -NR<n4>S(O)2R<p4>, -NR<n4>S(O)2OR<p4>, -NR<n4>S(O)2NR<q4>R<r4>, NO2, -C(O)R<n4>, -C(O)OR<n4>i -C(O)NR<q4>R<r4>, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 6-12 člani aril, 5-12 člani heteroaril i 3-12 člani heterocikl od Z<2a>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2b>ili Z<2c>grupa;
svaka Z<2b>je nezavisno odabrana od (C1-C4)alkila, (C1-C4)heteroalkila i (C1-C4)haloalkila;
svaka Z<2c>je nezavisno odabrana od halogena, -CN, -OR<n4>, -OC(O)R<p4>, -OC(O)NR<q4>R<r4>, -SR<n4>, -S(O)R<p4>, -S(O)2OH -S(O)2R<p4>, -S(O)2NR<q4>R<r4>, -NR<q4>R<r4>, -NR<n4>COR<p4>, -NR<n4>CO2R<p4>, -NR<n4>CONR<q4>R<r4>, -NR<n4>S(O)2R<p4>, -NR<n4>S(O)2OR<p4>, -NR<n4>S(O)2NR<q4>R<r4>, NO2, -C(O)R<n4>, -C(O)OR<n4>i -C(O)NR<q4>R<r4>;
svaka R<n3>je nezavisno odabrana od H, (C1-C4)alkila, (C2-C4)alkenila, (C3-C7)karbocikla, 3-12 članog heterocikla, 5-12 članog heteroarila i 6-12 članog arila, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-12 člani heterocikl, 5-12 člani heteroaril i 6-12 člani aril od R<n3>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2b>ili Z<2c>grupa, i gde bilo koji (C1-C4)alkil, (C2-C4)alkenil i (C2-C4)alkinil od R<n3>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2a>grupa;
R<q3>i R<r3>su svaka nezavisno odabrane od H, (C1-C4)alkila, (C2-C4)alkenila, (C3-C7)karbocikla, 3-12 članog heterocikla, 5-12 članog heteroarila i 6-12 članog arila, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-12 člani heterocikl, 5-12 člani heteroaril i 6-12 člani aril od R<q3>ili R<r3>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2b>ili Z<2c>grupa, i gde bilo koji (C1-C4)alkil i (C2-C4)alkenil od R<q3>ili R<r3>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2a>grupa, ili R<q3>i R<r3>zajedno sa atomom azota za kojeg su vezani obrazuju heterocikl ili heteroaril, gde heterocikl ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<2b>ili Z<2c>grupa;
svaka R<n4>je nezavisno odabrana od H, (C1-C4)alkila, (C2-C8)alkenila, (C2-C8)alkinila, (C1-C4)haloalkila i (C1-C4)heteroalkila;
svaka R<p4>je nezavisno odabrana od (C1-C8)alkil, (C2-C4)alkenil, (C2-C4)alkinil, (C1-C4)haloalkil i (C1-C4)heteroalkila;
R<q4>i R<r4>svaka se nezavisno bira od H, (C1-C4)alkila, (C2-C4)alkenila, (C2-C4)alkinila, (C1-C4)haloalkila i (C1-C4)heteroalkila;
svaka Z<3>je nezavisno odabrana od halogena, (C1-C4)alkila, -OH, -CN, (C1-C4)heteroalkila i (C1-C4)haloalkila;
svaka Z<4>je nezavisno odabrana od (C1-C8)alkila, (C2-C8)alkenila, (C2-C8)alkinila, (C3-C7)karbocikla, halogena, -CN, -OR<n5>, -OC(O)R<p5>, -OC(O)NR<q5>R<r5>, -SR<n5>, -S(O)R<p5>, -S(O)2OH, -S(O)2R<p5>, -S(O)2NR<q5>R<r5>, -NR<q5>R<r5>, -NR<n5>COR<p5>, -NR<n5>CO2R<p5>, -NR<n5>CONR<q5>R<r5>, -NR<n5>S(O)2R<p5>, -NR<5>S(O)2OR<p5>, -NR<n5>S(O)2NR<q5>R<r5>, NO2, -C(O)R<n5>, -C(O)OR<n5>i -C(O)NR<q5>R<r5>, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, od Z<4>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<4a>ili Z<4b>grupa, i gde bilo koji (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil i (C2-C8)alkinil od Z<4>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<4a>grupa;
svaka Z<4a>je nezavisno odabrana od halogena, -CN, -OR<n6>, -OC(O)R<p6>, -OC(O)NR<q6>R<r6>, -SR<n6>, -S(O)R<p6>, -S(O)2OH, -S(O)2R<p6>, -S(O)2NR<q6>R<r6>, -NR<q6>R<r6>, -NR<n6>COR<p6>, -NR<n6>CO2R<p6>, -NR<n6>CONR<q6>R<r6>, -NR<n6>S(O)2RP<6>, -NR<n6>S(O)2, OR<p6>, -NR<n6>S(O)2NR<q6>R<r6>, NO2, -C(O)R<n6>, -C(O)OR<n6>i -C(O)NR<q6>R<r6>; svaka Z<4b>je nezavisno odabrana od (C1-C4)alkila, (C2-C4)alkenila (C2-C4)alkinila i (C1-C4)haloalkila; svaka R<n5>je nezavisno odabrana od H, (C1-C4)alkila, (C1-C4)haloalkila, (C1-C4)heteroalkila, (C2-C4)alkenila i (C2-C4)alkinila; svaka R<p5>je nezavisno odabrana od (C1-C4)alkila, (C1-C4)haloalkila, (C1-C4)heteroalkila, (C2-C4)alkenila i (C2-C4)alkinila;
R<q5>i R<r5>su svaka nezavisno odabrane od H, (C1-C4)alkila, (C1-C4)haloalkila, (C1-C4)heteroalkila, (C2-C4)alkenila i (C2-C4)alkinila;
1
svaka R<n6>je nezavisno odabrana od H, (C1-C4)alkila, (C1-C4)haloalkila, (C1-C4)heteroalkila, (C2-C4)alkenila i (C2-C4)alkinila;
svaka R<p6>je nezavisno odabrana od (C1-C4)alkila, (C1-C4)haloalkila, (C1-C4)heteroalkila, (C2-C4)alkenila i (C2-C4)alkinila;
R<q6>i R<r6>su svaka nezavisno odabrane od H, (C1-C4)alkila, (C1-C4)haloalkila, (C1-C4)heteroalkila, (C2-C4)alkenila i (C2-C4)alkinila;
svaka Z<5>je nezavisno odabrana od (C1-C6)alkila, halogena, -CN i -OR<n7>, gde bilo koji (C1-C6)alkil od Z<5>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) halogena; i
svaka R<n7>je nezavisno odabrana od H, (C1-C3)alkila, (C1-C3)haloalkila i (C3-C7)karbocikla;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Izvođenje II-2. Jedinjenje prema izvođenju II-1 koje je jedinjenje formule Ia:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Izvođenje II-3. Jedinjenje prema izvođenju II-1 ili izvođenju II-2 gde R<3a>i R<3b>su svaki H.
Izvođenje II-4. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1-3 gde R<2>je fenil ili 5-člani monocikličniheteroaril, gde bilo koji fenil ili 5-člani monociklični-heteroaril od R<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<5>grupa.
Izvođenje II-5. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-3 gde R<2>je fenil opciono supstituisan sa jednom ili više Z<5>grupa.
Izvođenje II-6. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-5 gde svaki Z<5>je halogen.
Izvođenje II-7. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 d o II-5 gde svaki Z<5>je fluoro.
Izvođenje II-8. Jedinjenje prema izvođenju II-1 ili izvođenju II-2 gde R<2>je 3,5-difluorofenil.
Izvođenje II-9. Jedinjenje prema izvođenju II-1 koje je jedinjenje formule Ig:
11
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Izvođenje II-10. Jedinjenje prem izvođenju II-1 koje je jedinjenje formule Ie:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Izvođenje II-11. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-10 gde A je piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil, gde bilo koji piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil od A je supstituisan sa jednom Z<1>grupom na prikazanom položaju, jednom Z<2>grupom, i opciono supstituisan sa jednom ili više Z<3>grupama.
Izvođenje II-12. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-10 gde A je piridinil, gde bilo koji piridinil od A je supstituisan sa jednom Z<1>grupom na prikazanom položaju, jednom Z<2>grupom, i opciono supstituisan sa jednom ili više Z<3>grupa.
Izvođenje II-13. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-12 gde A je supstituisan sa jednom Z<1>grupom na prikazanom položaju i jednom Z<2>grupom.
Izvođenje II-14. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-10 gde A-Z<1>je odabran od:
12
gde svaka Z<3a>je nezavisno odabrana od H i Z<3>.
Izvođenje II-15. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-10 gde A-Z<1>je odabran od:
gde svaka Z<3a>je nezavisno odabrana od H i Z<3>.
Izvođenje II-16. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-10 gde A-Z<1>je:
gde svaka Z<3a>je nezavisno odabran od H i Z<3>.
Izvođenje II-17. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-10 gde A-Z<1>je:
gde Z<3a>je odabran od H i Z<3>.
Izvođenje II-18. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenjaII-1 do II-10 gde A-Z<1>je:
gde Z<3a>je odabran od H i Z<3>.
Izvođenje II-19. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-14 do II-18 gde svaka Z<3a>je H.
1
Izvođenje II-20. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-19 gde Z<1>je odabran od fenila, 5-14 članog heteroarila i 3-14 članog heterocikla, gde bilo koji fenil, 5-14 člani heteroaril i 3-14 člani heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<1a>ili Z<1b>grupa.
Izvođenje II-21. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-19 gde Z<1>je odabran od fenila, 5-6 članog monocikličnog-heteroarila, 8-10 članog bicikličnog-heteroarila, 8-10 članog bicikličnogheterocikla i 9-12 članog tricikličnog-heterocikla gde bilo koji fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl i 9-12 člani triciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<1a>ili Z<1b>grupa.
Izvođenje II-22. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-19 gde Z<1>je odabran od fenila, 5-6 članog monocikličnog-heteroarila, 8-10 članog bicikličnog-heteroarila, 8-10 članog bicikličnogheterocikla i 9-12 članog tricikličnog-heterocikla, gde 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani bicikličniheteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl i 9-12 člani triciklični-heterocikl ima 1-11 ugljenikovih atoma i 1-5 heteroatoma u sistemu prstena, i gde bilo koji fenil, 5-6 člani monocikličniheteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl i 9-12 člani tricikličniheterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<1a>ili Z<1b>grupa.
Izvođenje II-23. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-19 gde Z<1>je odabran od 8-10 članog bicikličnog-heteroarila i 8-10 članog bicikličnog-heterocikla, gde bilo koji od 8-10 članog bicikličnog-heteroarila i 8-10 člani bicikličnog-heterocikla od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<1a>ili Z<1b>grupa.
Izvođenje II-24. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-19 gde Z<1>je odabran od 8-10 članog bicikličnog-heteroarila i 8-10 članog bicikličnog-heterocikla, gde 8-10 člani biciklični-heteroaril i 8-10 člani biciklični-heterocikl ima 3-9 ugljenikovih atoma i 1-5 heteroatoma u sistemu prstena, i gde bilo koji 8-10 člani biciklični-heteroaril i 8-10 člani biciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<1a>ili Z<1b>grupa.
Izvođenje II-25. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-19 gde Z<1>je odabran od fenil, 1H-pirolo[2,3-b]piridinil, 1-oksoizoindolinil, 4-okso-3,4-dihidrohinazolinil, 3-oksospiro[ciklopropan-1,1’-izoindolin]-il, 1H-2-okso-piridinil i 2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolinil, gde bilo koji fenil, 1H-pirolo[2,3-b]piridinil, 1-oksoizoindolinil, 4-okso-3,4-dihidrohinazolinil, 3-oksospiro[ciklopropan-1,1’-izoindolin]-il, 1H-2-okso-piridinil i 2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolinil od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<1a>ili Z<1b>grupa.
Izvođenje II-26. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-19 gde Z<1>je odabran od fenila, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1-oksoizoindolin-5-il, 1-oksoizoindolin-4-il, 4-okso-3,4-dihidrohinazolin-8-il, 3’-oksospiro[ciklopropan-1,1’-izoindolin]-5’-il, 1H-2-okso-piridin-4-il i 2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrohinazolin-8-il, gde bilo koji fenil, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1-oksoizoindolin-5-il, 1-oksoizoindolin-4-il, 4-okso-3,4-dihidrohinazolin-8-il, 3’-oksospiro[ciklopropan-1,1’-izoindolin]-5’-il, 1H-2-okso-piridin-4-il i 2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahirohinazolin-8-il od Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<1a>ili Z<1b>grupa.
Izvođenje II-27. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-19 gde Z<1>je 1H-indazol-7-il, gde Z<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<1a>ili Z<1b>grupa.
14
Izvođenje II-28. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-27 gde svaka Z<1a>je nezavisno odabrana od halogena, -OR<n1>, NR<q1>R<r1>, i -C(O)NR<q1>R<r1>.
Izvođenje II-29. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-27 gde svaka Z<1a>je nezavisno odabrana od halogena i -NR<n1>S(O)2R<p1>.
Izvođenje II-30. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-27 gde svaka Z<1b>je nezavisno odabrana od (C1-C8)alkila.
Izvođenje II-31. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-27 gde svaka Z<1a>je nezavisno odabrana od halogena i -NR<n1>S(O)2R<p1>i svaka Z<1b>je nezavisno odabrana od (C1-C8)alkila.
Izvođenje II-32. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-27 gde svaka Z<1a>je nezavisno odabrana od halogena i -C(O)NR<q1>R<r1>.
Izvođenje II-33. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-27 gde R<n1>, R<q1>i R<r1>su svaki H.
Izvođenje II-34. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-19 gde Z<1>je odabran od:
Izvođenje 11-35. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja 11-1 do II-19 gde Z<1>je
Izvođenje II-36. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-19 gde Z<1>je odabran od
Izvođenje II-37. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-36 gde Z<2>je odabran od (C2-C8)alkinil, 6-12 članog arila, 5-12 članog C-vezanog-heteroarila, 3-12 članog C-vezanog-heterocikla i -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani C-vezani-heteroaril i 3-12 člani C-vezani-heterocikl
1
od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<2b>ili Z<2c>grupa, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<2c>grupa.
Izvođenje II-38. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-36 gde Z<2>je odabran od (C2-C8)alkinil, fenil, 5-6 člani C-vezani-monociklični-heteroaril, 8-10 člani C-vezani-biciklični-heteroaril, 8-10 člani C-vezani-biciklični-heterocikl i -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji fenil, 5-6 člani C-vezanimonocikličniheteroaril, 8-10 člani C-vezani-biciklični-heteroaril i 8-10 člani C-vezani-bicikličniheterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<2b>ili Z<2c>grupa, i gde bilo koji (C2-C8)alkinilod Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<2c>grupa.
Izvođenje II-39. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-36 gde Z<2>je odabran od (C2-C8)alkinila, fenila, 5-6 članog C-vezanog-monocikličnog-heteroarila, 8-10 članog C-vezanogbicikličnog-heteroarila, 8-10 članog C-vezanog-bicikličnog-heterocikla i -C(O)NR<q3>R<r3>, gde 5-6 člani C-vezani-monociklični-heteroaril, 8-10 člani C-vezani-biciklični-heteroaril i 8-10 člani C-vezani-bicikličniheterocikl ima 1-9 ugljenikovih atoma i 1-4 heteroatoma u sistemu prstena, i gde bilo koji fenil, 5-6 člani C-vezani-monociklični-heteroaril, 8-10 člani C-vezani-biciklični-heteroaril, 8-10 člani i C-vezanibiciklični-heterocikl od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<2b>ili Z<2c>grupa, i gde bilo koji (C2-C8)alkinil od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<2c>grupa.
Izvođenje II-40. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-36 gde Z<2>je odabran od 4-metilpentinil, fenil, piridinil, 1H-2-okso-piridinil, triazolil, 1-oksoizoindolinil, 1H-pirolo[2,3-b]piridinil i -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji fenil, piridinil, 2-oksopiridinil, triazolil, 1-oksoizoindolinil i 1H-pirolo[2,3-b]piridinil od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<2b>ili Z<2c>grupama, i gde bilo koji 4-metilpentinil od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<2c>grupama.
Izvođenje II-41. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do 11-36 gde Z<2>je odabran od 4-metilpentin-1-il, fenil, piridin-4-il, 1H-2-okso-piridin-2-il, triazol-4-il, 1-oksoizoindolin-6-il, 1H-pirolo[2,3-b]piridin5-il i -C(O)NR<q3>R<r3>, gde bilo koji fenil, piridin-4-il, 2-hidroksipiridin-2-il, triazol-4-il, 1-oksoizoindolin-6-il i 1H-pirolo[2,3-b]piridine-5-il od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<2b>ili Z<2c>grupama, i gde bilo koji 4-metilpentin-1-il od Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<2c>grupama.
Izvođenje II-42. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-41 gde Z<2>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<2c>grupama.
Izvođenje II-43. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-42 gde R<q3>i R<r3>su svaki H.
Izvođenje II-44. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-43 gde svaka Z<2c>je nezavisno odabrana od halogena, -OR<n4>i -C(O)NR<q4>R<4>.
Izvođenje II-45. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-44 gde R<n4>je H ili metil, i R<q4>i R<r4>su svaki H.
Izvođenje II-46. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenjaII-1 do II-36 gde Z<2>je odabran od:
1
Izvođenje II-47. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-10 gde A-Z<1>je odabran od:
1
Izvođenje II-48. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenjaII-1 to II-10 gde A-Z<1>je odabran od:
1
Izvođenje II-49. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-48 gde R<1>je 5-12 člani heteroaril, gde bilo koji 5-12 člani heteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<4>grupama.
Izvođenje II-50. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 to II-48 gde R<1>je 8-12 člani bicikličniheteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril, gde bilo koji 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<4>grupama.
Izvođenje II-51. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-48 gde R<1>je 8-12 člani bicikličniheteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril, gde 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani tricikličniheteroaril ima 4-10 ugljenikovih atoma i 1-5 heteroatoma u sistemu prstena, i gde bilo koji 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<4>grupama.
Izvođenje II-52. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-48 gde R<1>je 8-12 člani bicikličniheteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril, gde 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani tricikličniheteroaril sadrži najmanje jedan delom nezasićeni prsten, i gde bilo koji 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr., 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<4>grupama.
Izvođenje II-53. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-48 gde R<1>sadrži sledeću formulu IIb:
gde:
C zajedno sa dva ugljenikova atoma prstena B za koje je vezan obrazuje 3-7 člani monocikličnikarbocikl,5-8 člani biciklični-karbocikl, 3-7 člani monociklični-heterocikl ili 5-8 člani biciklični heterocikl, gde bilo koji 3-7 člani monociklični-karbocikl, 5-8 člani biciklični-karbocikl, 3-7 člani monociklični-heterocikl ili 5-8 člani biciklični heterocikl od C je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr.1, 2, 3, 4 ili 5) Z<4>grupa; i B je 5 ili 6 člani monociklični-heteroaril koji ima 1, 2 ili 3 atoma azota; V je C ili N; W je CZ<4c>, NZ<4c>ili N; X je CZ<4c>, NZ<4c>ili N; Y je CZ<4c>, N ili nedostaje; isprekidane veze se biraju od jednostrukih veza i dvostrukih veza, pri čemu su isprekidane veze, V, W, X i Y odabrane tako da 5 ili 6 člani monociklični-heteroaril B je aromatičan; i svaka Z<4c>je nezavisno odabrana od H ili Z<4>.
Izvođenje II-54. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-48 gde R<1>sadrži sledeću formulu IId: gde:
1
C zajedno sa dva ugljenikova atoma za koje je vezan obrazuje 3-7 člani monociklični-karbocikl, 5-9 člani biciklični-karbocikl, 3-7 člani monociklični-heterocikl ili 5-9 člani biciklični heterocikl, gde bilo koji 3-7 člani monociklični-karbocikl, 5-9 člani biciklični-karbocikl, 3-7 člani monociklični-heterocikl ili 5-9 člani biciklični heterocikl od C je opciono supstituisan sa jednom ili više (npr. 1, 2, 3, 4 ili 5) Z<4>grupa; i svaka Z<4c>je nezavisno odabrana od H ili Z<4>.
Izvođenje II-55. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-48 gde R<1>je odabran od 3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazolil i 4,5,6,7-tetrahidro-indazolil, gde bilo koji 3b,4,4a,5tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazolil i 4,5,6,7-tetrahidro-indazolil od R<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<4>grupama.
Izvođenje 56. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-48 gde R<1>je odabran od 3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il i 4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il, gde bilo koji 3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciklopropa[3,4]ciklopenta[1,2-c]pirazol-1-il i 4,5,6,7-tetrahidro-indazol-1-il od R<1>je opciono supstituisan sa jednom ili više Z<4>grupama.
Izvođenje II-57. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-56 gde svaka Z<4>je nezavisno odabrana od (C1-C6)alkila i halogena, gde bilo koji (C1-C6)alkil od Z<4>je opciono supstituisan sa jednom ili više halogenom.
Izvođenje II-58. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do II-56 gde svaka Z<4>je nezavisno odabrana od fluoro, trifluorometila i difluorometila.
Izvođenje II-59. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do 11-48 gde R<1>je odabran od:
Izvođenje II-60. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 to 11-48 gde R<1>je
Izvođenje 11-61. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 do 11-48 gde R<1>je odabran od:
2
Izvođenje 11-62. Jedinjenje prema bilo kojim od izvođenja II-1 to 11-48 gde R<1>je
Izvođenje 11-63. Jedinjenje prema izvođenju II-1 koje je odabrano od:
21
i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Izvođenje 11-64. Jedinjenje prema izvođenju II-1 koje je odabrano od:
22
i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Izvođenje 11-65. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule I kao što se opisuje u bilo kojim izvođenjima II-1 do 11-64, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivi nosač.
Izvođenje 11-66. Postupak za lečenje Retroviridae virusne infekcije kod sisara koji obuhvata davanje sisaru terepeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kojim izvođenjima II-1 to 11-64, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Izvođenje II-67. Postupak prema izvođenju 11-66 pri čemu Retroviridae virusna infekcija je HIV virusna infekcija.
Izvođenje 11-68. Postupak za lečenje HIV infekcije kod sisara koji obuhvata davanje sisaru kome je potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I kao što se opisuje u bilo kojim izvođenjima II-1 do 11-64, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava koja se biraju iz grupe koja sadrži jedinjenja inhibitore HIV proteaze, ne-nukleozidne inhibitore HIV reverzne transkriptaze, nukleozidne inhibitore HIV reverzne transkriptaze, nukleotidne inhibitore HIV reverzne transkriptaze, inhibitore HIV integraze, gp41 inhibitore, CKSCR4 inhibitore, gp120 inhibitore, CCR5 inhibitore, inhibitore polimerizacije kapsida, i druge lekove za lečenje HIV-a, njihove kombinacije.
Izvođenje 11-69. Jedinjenje formule I kao što se opisuje u bilo kojim izvođenjima II-1 do II-44, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u medicinskoj terapiji.
Izvođenje 11-70. Jedinjenje formule I kao što se opisuje u bilo kojim izvođenjima II-1 to 11-44 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za profilaktičko ili terapeutsko lečenje Retroviridae virusne infekcije ili HIV virusne infekcije.
Izvođenje II-71. Upotreba jedinjenja kao što se opisuje u bilo kojim izvođenjima II-1 do 11-44 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za dobijanje leka za lečenje Retroviridae virusne infekcije ili HIV virusne infekcije kod sisara.
Izvođenje 11-72. Jedinjenje ili postupak kao što se ovde opisuje.
2

Claims (33)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule IIId:
  2. gde A<1>je CH, C-Z<3>, ili azot; A<2>je CH ili azot; R<1>je 6-12 člani aril, 5-12 člani heteroaril, ili 3-12 člani heterocikl, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-12 člani heteroaril, ili 3-12 člani heterocikl od R<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4>grupama, gde Z<4>grupe su iste ili različite; svaka R<3a>i R<3b>je nezavisno H ili (C1-C3)alkil; Z<1>je 6-12 člani aril, 5-14 člani heteroaril, ili 3-14 člani heterocikl, gde bilo koji 6-12 člani aril, 5-14 člani heteroaril, ili 3-14 člani heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>ili Z<1b>, gde te Z<1a>i Z<1b>grupe su iste ili različite; svaka Z<1a>je nezavisno (C3-C7)karbocikl, 5-12 člani heteroaril, 3-12 člani heterocikl, halogen, -CN, -OR<n1>, -OC(O)R<p1>, -OC(O)NR<q1>R<r1>, -SR<n1>, - S(O)R<p1>, -S(O)2OH, -S(O)2R<p1>, -S(O)2NR<q1>R<r1>, -NR<q1>R<r1>, -NR<n1>COR<p1>, -NR<n1>CO2R<p1>, -NR<n1>CONR<q1>R<r1>, -NR<n1>S(O)2R<p1>, -NR<n1>S(O)2OR<p1>, -NR<n1>S(O)2NR<q1>R<r1>, -C(O)R<n1>, -C(O)OR<n1>, -C(O)NR<q1>R<r1>i -S(O)2NR<n1>COR<p1>, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 5-12 člani heteroaril i 3-12 člani heterocikl od Z<1a>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>ili Z<1d>grupama, gde Z<1c>i Z<1d>grupe su iste ili različite; svaka Z<1b>je nezavisno (C1-C8)alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 halogena, koji su isti ili različiti; svaka Z<1c>je nezavisno halogen, -CN, -OH, -NH2, -C(O)NR<q2>R<r2>, ili (C1-C8)heteroalkil; svaka Z<1d>je nezavisno (C1-C8)alkil ili (C1-C8)haloalkil; svaka R<n1>je nezavisno H, (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monocikličniheteroaril, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monociklični-heteroaril od R<n1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>ili Z<1d>grupama, gde Z<1c>i Z<1d>grupe su iste ili različite, i gde bilo koji (C1-C8)alkil od R<n1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>grupama, gde Z<1c>grupe su iste ili različite; svaka R<p1>je nezavisno (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monocikličniheteroaril, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monocikličniheteroaril od Rp1 je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>ili Z<1d>grupama, gde su Z<1c>i Z<1d>grupe iste ili različite, i gde bilo koji (C1-C8)alkil od R<p1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>grupama, gde Z<1c>grupe su iste ili različite; 24 svaka R<q1>i R<r1>je nezavisno H, (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monociklični-heteroaril, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl, 3-7 člani heterocikl, ili 5-6 člani monocikličniheteroaril od R<q1>ili R<r1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>ili Z<1d>grupama, gde Z<1c>i Z<1d>grupe su iste ili različite, i gde bilo koji (C1-C8)alkil od R<q1>ili R<r1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>grupama, gde Z<1c>grupe su iste ili različite, ili R<q1>i R<r1>zajedno sa atomom azota za kojeg su vezani obrazuju 5, 6 ili 7-člani heterocikl, gde 5, 6 ili 7-člani heterocikl je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1c>ili Z<1d>grupama, gde Z<1c>i Z<1d>grupe su iste ili različite; svaka R<q2>i R<r2>je nezavisno H, (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, ili R<q2>i R<r2>zajedno sa atomom azota za kog su vezani obrazuju 5, 6, ili 7-člani heterocikl; Z<2>je (C2-C8)alkinil koji je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<2c>grupama, gde Z<2c>grupe su iste ili različite; svaka Z<2c>je nezavisno okso, halogen, -CN, -OR<n4>, -OC(O)R<p4>, -OC(O)NR<q4>R<r4>, -SR<n4>, -S(O)R<p4>, -S(O)2OH, -S(O)2R<p4>, -S(O)2NR<q4>R<r4>, -NR<q4>R<r4>, -NR<n4>COR<p4>,-NR<n4>CO2R<p4>, -NR<n4>CONR<q4>R<r4>, -NR<n4>S(O)2R<p4>, -NR<n4>S(O)2OR<p4>, -NR<n4>S(O)2NR<q4>R<r4>,-NO2, -C(O)R<n4>, -C(O)OR<n4>, ili -C(O)NR<q4>R<r4>; svaka R<n4>je nezavisno H, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, ili (C1-C4)heteroalkil; svaka R<p4>je nezavisno (C1-C8)alkil, (C1-C4)haloalkil, ili (C1-C4)heteroalkil; svaka R<q4>i R<r4>je nezavisno H, (C1-C4)alkil, (C1-C4)haloalkil, ili (C1-C4)heteroalkil; svaka Z<3>je nezavisno (C1-C4)heteroalkil; svaka Z<4>je nezavisno okso, (C1-C8)alkil, (C3-C7)karbocikl, halogen, -CN, -OR<n5>, -NR<q5>R<r5>, -NR<n5>COR<p5>, -NR<n5>CO2R<p5>, -C(O)R<n5>, -C(O)OR<n5>, ili -C(O)NR<q5>R<r5>, gde bilo koji (C3-C7)karbocikl ili (C1-C8)alkil od Z<4>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4a>grupama, gde Z<4a>grupe su iste ili različite; svaka Z<4a>je nezavisno halogen, -CN, ili -OR<n6>; svaka R<n5>, R<p5>, R<q5>, R<r5>, i R<n6>je nezavisno H ili (C1-C4)alkil; svaka Z<5>je nezavisno halogen, koji može da bude isti ili različit; i n je 0, 1, 2,ili 3; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koja je jedinjenje formule IIIe:
  3. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 3. Jedinjenje prema bilo kojim od zahteva 1-2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>je
  4. gde C zajedno sa dva ugljenikova atoma sa kojima je vezan obrazuje 3-7 člani monociklični-karbocikl ili 5-9 člani biciklični-karbocikl, gde bilo koji 3-7 člani monociklični-karbocikl ili 5-9 člani biciklični-karbocikl od C je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4>grupa, gde Z<4>grupe su iste ili različite. 4. Jedinjenje prema bilo kojim od zahteva 1-3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>je
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kojim od zahteva 1-4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde Z<1>je
    gde svaka Z<1w>je nezavisno Z<1a>, Z<1b>, ili H.
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: svaki Z<1a>je nezavisno halogen, -CN, -OR<n1>, -NR<n1>S(O)2R<p1>, -NR<n1>S(O)2NR<q1>R<r1>, -NR<q1>R<r1>, -NR<n1>OR<p1>, -NR<n1>CONR<q1>R<r1>, ili -NR<n1>CO2R<p1>; svaki Z<1b>je nezavisno (C1-C8alkil), gde (C1-C8alkil) je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 halogena, koji su isti ili različiti; i najmanje jedan od Z<1w>je Z<1a>ili Z<1b>, gde su najmanje dva Z<1w>nezavisno Z<1a>.
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde svaka Z<1a>je nezavisno halogen, -NR<n1>S(O)2R<p1>, ili -NR<n1>S(O)2NR<q1>R<r1>.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kojim od zahteva1-7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde ostatak
    gde Z<5a>je H ili halogen. 2
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kojim od zahteva 1-8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde A<1>je CH ili C-Z<3>.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kojim od zahteva 1-9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde A<2>je CH.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kojim od zahteva 1-10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde svaka Z<3>, gde je prisutna, je nezavisno metoksi, dimetilamino, ili metilamino.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kojim od zahteva 1-11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<3a>i R<3b>su svaki H ili gde R<3a>je metil i R<3b>je H.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kojim od zahteva 1-12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde svaka Z<2c>je nezavisno halogen, -OR<n4>, NR<q4>R<r4>, -NR<n4>CO2R<p4>, -C(O)OR<n4>, ili -C(O)NR<q4>R<r4>, na primer gde svaka Z<2c>je nezavisno halogen ili -OR<n4>.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kojim od zahteva 1-13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde Z<2>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<2b>ili Z<2c>grupama je
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kojim od zahteva 1-2 i 5-14, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde (i) R<1>je 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril, gde bilo koji 8-12 člani biciklični-heteroaril ili 8-12 člani triciklični-heteroaril od R<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<4>grupama; ili (ii) R<1>sadrži sledeću formulu IId:
  16. 2 gde: C zajedno sa dva ugljenikova atoma za koje je vezan obrazuje 3-7 člani monociklični-karbocikl, 5-9 člani biciklični-karbocikl, 3-7 člani monociklični-heterocikl, ili 5-9 člani biciklični heterocikl, gde bilo koji 3-7 člani monociklični-karbocikl, 5-9 člani biciklični-karbocikl, 3-7 člani monociklični-heterocikl ili 5-9 člani biciklični heterocikl od C je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<4>grupama, gde Z<4>grupe su iste ili različite; i svaki Z<4c>je nezavisno odabran od H ili Z<4>, gde Z<4>grupe su iste ili različite. 16. Jedinjenje prema bilo kojim od zahteva 1-15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde svaka Z<4>je nezavisno (C1-C4)alkil ili halogen, gde bilo koji (C1-C4)alkil od Z<4>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 halogena. 17. Jedinjenje prema bilo kojim od zahteva 1-2 i 5-14, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<4>grupama je (i)
  17. ili (ii) 2
  18. 18. Jedinjenje prema bilo kojim od zahteva 1-4 i 8-17, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde (i) Z<1>je fenil, 5-6 člani monociklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani bicikličniheterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl, gde bilo koji fenil, 5-6 člani monocikličniheteroaril, 8-10 člani biciklični-heteroaril, 8-10 člani biciklični-heterocikl, ili 9-12 člani triciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<1a>ili Z<1b>grupama; ili (ii) Z<1>je 8-10 člani biciklični-heteroaril ili 8-10 člani biciklični-heterocikl, gde bilo koji 8-10 člani biciklični-heteroaril ili 8-10 člani biciklični-heterocikl sadrži 3-9 ugljenikovih atoma i 1-5 heteroatoma u sistemu prstena, i gde bilo koji 8-10 člani biciklični-heteroaril ili 8-10 člani biciklični-heterocikl od Z<1>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<1a>ili Z<1b>grupama.
  19. 19. Jedinjenje prema bilo kojim od zahteva 1-5 i 8-18, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde svaka Z<1a>je nezavisno okso, (C3-C7)karbocikl, halogen, -CN, -O-(C1-C8)alkil, -NR<q1>R<r1>, -NR<n1>COR<p1>, -NR<n1>CO2R<p1>,-NR<n1>CONR<q1>R<r1>, -NR<n1>S(O)2R<p1>, -NR<n1>S(O)2NR<q1>R<r1>, ili -C(O)NR<q1>R<r1>.
  20. 20. Jedinjenje prema bilo kojim od zahteva 1-19, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde svaka Z<1b>je nezavisno metil ili difluorometil.
  21. 21. Jedinjenje prema bilo kojim od zahteva 1-20, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde Z<1>je supstituisan sa 2 Z<1a>grupe, gde svaka Z<1a>je nezavisno -NR<n1>S(O)2R<p1>, -NR<n1>S(O)2NR<q1>R<r1>, ili halogen.
  22. 22. Jedinjenje prema bilo kojim od zahteva 1-17, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde (i) Z<1>je
    opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 Z<1a>ili Z<1b>; (ii) Z<1>je 2
    gde svaka Z<1a>je nezavisno halogen, -NR<n1>S(O)2R<p1>ili -NR<n1>S(O)2NR<q1>R<r1>; ili (iii) Z<1>opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 Z<1a>ili Z<1b>grupama je
  23. 23. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koja je
    1
    �
    �
    �
    41
    42
  24. 24. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je (i) formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (ii) formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, 4 (iii) formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, (iv) formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, (v) formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili (vi) formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  25. 25. Jedinjenje prema Zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koja je: 44
  26. 26. Jedinjenje prema Zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koja je:
    4
  27. 27. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje kao što je opisano u bilo kojim od zahteva 1-26, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i farmaceutski prihvatljivi nosač.
  28. 28. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje kao što je opisano prema bilo kojim od zahteva 1-26, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i dodatno terapeutsko sredstvo, gde je dodatno terapeutsko sredstvo jedinjenje koje inhibira HIV proteazu, HIV nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze, HIV nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze, HIV nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze, inhibitor HIV integraze, inhibitor gp41, inhibitor CKSCR4, inhibitor gp120, inhibitor CCR5, inhibitor polimerizacije kapsida, ili inhibitor ne katalitičkog mesta HIV integraze i njihove kombinacije.
  29. 29. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-26, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju HIV infekcije.
  30. 30. Jedinjenje kao što je opisano u bilo kom od zahteva 1-26, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom dodatnog terapeutskog sredstva, gde je dodatno terapeutsko sredstvo jedinjenje koje inhibira HIV proteazu, HIV ne-nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze, HIV nukleozidni inhibitor reverzne transktiptaze, HIV nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze, inhibitor HIV integraze, inhibitor gp41, inhibitor CKSCR4, inhibitor gp120, inhibitor CCR5, inhibitor polimerizacije kapsida, ili inhibitor ne-katalitičkog mesta HIV integraze i njihove kombinacije, za upotrebu u lečenju HIV infekcije.
  31. 31. Jedinjenje kao što je opisano u bilo kom od zahteva 1-26, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u medicinskoh terapiji.
  32. 32. Jedinjenje kao što je opisano u bilo kom od zahteva 1-26, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u profilaktičkom ili terapeutskom lečenju HIV virusne infekcije.
  33. 33. Upotreba jedinjenja kao što je opisano u bilo kom od zahteva 1-26, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za dobijanje leka za lečenje HIV virusne infekcije kod sisara. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 4
RS20181186A 2013-03-01 2014-02-28 Amidna jedinjenja za lečenje hiv RS57718B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361771655P 2013-03-01 2013-03-01
US201361857636P 2013-07-23 2013-07-23
PCT/US2014/019663 WO2014134566A2 (en) 2013-03-01 2014-02-28 Therapeutic compounds
EP14712844.1A EP2961742B1 (en) 2013-03-01 2014-02-28 Amide compounds for the treatment of hiv

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57718B1 true RS57718B1 (sr) 2018-12-31

Family

ID=50382584

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181186A RS57718B1 (sr) 2013-03-01 2014-02-28 Amidna jedinjenja za lečenje hiv

Country Status (38)

Country Link
US (4) US9951043B2 (sr)
EP (3) EP2961742B1 (sr)
JP (6) JP6519486B2 (sr)
KR (1) KR102229989B1 (sr)
CN (2) CN105705500B (sr)
AP (1) AP2015008717A0 (sr)
AU (3) AU2014223973B2 (sr)
BR (1) BR112015021027B1 (sr)
CA (2) CA3007006A1 (sr)
CL (1) CL2015002445A1 (sr)
CR (2) CR20190504A (sr)
CU (1) CU24340B1 (sr)
CY (1) CY1121047T1 (sr)
DK (1) DK2961742T3 (sr)
EA (1) EA035127B1 (sr)
ES (2) ES2688571T3 (sr)
HK (2) HK1226078B (sr)
HR (1) HRP20181679T1 (sr)
HU (1) HUE039521T2 (sr)
IL (1) IL240519B (sr)
LT (1) LT2961742T (sr)
MD (1) MD20150092A2 (sr)
MX (1) MX375170B (sr)
MY (1) MY195364A (sr)
NZ (3) NZ631754A (sr)
PE (2) PE20151749A1 (sr)
PH (1) PH12015501881B1 (sr)
PL (2) PL3409667T3 (sr)
PT (2) PT2961742T (sr)
RS (1) RS57718B1 (sr)
SG (2) SG11201506929VA (sr)
SI (2) SI2961742T1 (sr)
SM (1) SMT201800522T1 (sr)
TW (2) TWI694071B (sr)
UA (1) UA120346C2 (sr)
UY (1) UY35362A (sr)
WO (1) WO2014134566A2 (sr)
ZA (1) ZA201506098B (sr)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2553449T3 (es) 2011-07-06 2015-12-09 Gilead Sciences, Inc. Compuestos para el tratamiento de VIH
EP2943487B1 (en) 2013-01-09 2016-11-16 Gilead Sciences, Inc. 5-membered heteroaryls and their use as antiviral agents
TW201443037A (zh) * 2013-01-09 2014-11-16 Gilead Sciences Inc 治療用化合物
TWI694071B (zh) 2013-03-01 2020-05-21 美商基利科學股份有限公司 治療反轉錄病毒科(Retroviridae)病毒感染之治療性化合物
US9493429B2 (en) * 2013-03-15 2016-11-15 Genentech, Inc. Substituted benzoxazoles and methods of use thereof
US10202353B2 (en) 2014-02-28 2019-02-12 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
EP3186239B1 (en) 2014-08-29 2018-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antiretroviral agents
WO2016040084A1 (en) 2014-09-09 2016-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US20160145344A1 (en) * 2014-10-20 2016-05-26 University Of Southern California Murine and human innate lymphoid cells and lung inflammation
JP7381190B2 (ja) 2014-12-26 2023-11-15 エモリー・ユニバーシテイ Ｎ４－ヒドロキシシチジン及び誘導体並びにそれに関連する抗ウイルス用途
US10526323B2 (en) 2015-01-30 2020-01-07 Vanderbilt University Indazole and azaindazole substituted compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
RU2017138972A (ru) 2015-04-23 2019-05-23 ВАЙВ ХЕЛТКЕР ЮКей (N5) ЛИМИТЕД Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека
JP2018513183A (ja) 2015-04-23 2018-05-24 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤
US20170040479A1 (en) 2015-08-07 2017-02-09 Solaero Technologies Corp. Reliable interconnection of solar cells
US20170081324A1 (en) * 2015-09-18 2017-03-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Triazolones derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
JP2019519571A (ja) 2016-06-30 2019-07-11 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製のアザ置換阻害剤
US20190135857A1 (en) 2016-06-30 2019-05-09 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Triterpenoid inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US10493070B2 (en) 2016-06-30 2019-12-03 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Azadecalin derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP3597646B1 (en) * 2016-08-19 2023-06-21 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
EA036921B1 (ru) * 2017-02-10 2021-01-15 Джилид Сайэнс, Инк. Терапевтические соединения, которые можно применять для профилактического или терапевтического лечения инфекции вирусом вич
UY37710A (es) * 2017-05-02 2018-11-30 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
AR112412A1 (es) * 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
AR112413A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas sólidas de un inhibidor de la cápside del vih
KR102626210B1 (ko) 2017-12-07 2024-01-18 에모리 유니버시티 N4-하이드록시사이티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항-바이러스 용도
WO2019161017A1 (en) 2018-02-15 2019-08-22 Gilead Sciences, Inc. Pyridine derivatives and their use for treating hiv infection
US10696657B2 (en) * 2018-02-16 2020-06-30 Gilead Sciences, Inc. Methods and intermediates for preparing therapeutic compounds
US11505543B2 (en) 2018-04-11 2022-11-22 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline compounds as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
TWI842721B (zh) 2018-07-16 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑
EP3833436A1 (en) * 2018-08-09 2021-06-16 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP3849982A1 (en) 2018-09-14 2021-07-21 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP7433303B2 (ja) 2018-09-20 2024-02-19 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤
US20210395262A1 (en) 2018-10-24 2021-12-23 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP7398448B2 (ja) 2018-10-24 2023-12-14 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤
US20210393633A1 (en) * 2018-10-25 2021-12-23 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US20210403465A1 (en) 2018-10-29 2021-12-30 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Quinazolinyl-indazole derivatives and their use as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US20210395248A1 (en) 2018-11-05 2021-12-23 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP3876942A1 (en) 2018-11-05 2021-09-15 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
UY38559A (es) 2019-02-01 2020-07-31 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
WO2020197991A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
EP3962603A1 (en) 2019-04-30 2022-03-09 ViiV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
PE20220510A1 (es) 2019-06-19 2022-04-07 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Inhibidores de la replicacion del virus de inmunodeficiencia humana
US20220389007A1 (en) 2019-10-01 2022-12-08 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2021064570A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited N-substututed-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-2-yl derivatives as inhibitors of the human immunodeficiency virus replication
TW202128648A (zh) 2019-10-04 2021-08-01 英商Ｖｉｉｖ醫療保健英國(Ｎｏ 5)有限公司 人類免疫不全病毒複製之抑制劑
EP4041729B1 (en) 2019-10-08 2023-09-27 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US11807625B2 (en) 2019-11-26 2023-11-07 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the prevention of HIV
JPWO2021107066A1 (sr) 2019-11-28 2021-06-03
MX2022006489A (es) * 2019-11-29 2022-07-04 Jiangsu Hengrui Medicine Co Derivado de anillo de piridina fusionado, metodo de preparacion y usos farmaceuticos del mismo.
JP2023513047A (ja) * 2020-01-30 2023-03-30 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 殺有害生物的に有効な縮合二環式芳香族複素環式アミノ化合物
WO2021176367A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
KR20220151655A (ko) * 2020-03-06 2022-11-15 비브 헬스케어 유케이 (넘버5) 리미티드 인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제
TW202421168A (zh) 2020-03-20 2024-06-01 美商基利科學股份有限公司 4’-c-經取代-2-鹵基-2’-去氧腺苷核苷之前藥及其製造與使用方法
CN115397424A (zh) 2020-04-15 2022-11-25 Viiv保健英国第五有限公司 人类免疫缺陷病毒复制的抑制剂
TW202502766A (zh) 2020-06-25 2025-01-16 美商基利科學股份有限公司 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
WO2022103758A1 (en) 2020-11-11 2022-05-19 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF IDENTIFYING HIV PATIENTS SENSITIVE TO THERAPY WITH gp120 CD4 BINDING SITE-DIRECTED ANTIBODIES
EP4361140A4 (en) * 2021-05-28 2025-09-03 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT AND CRYSTALLINE FORM OF FUSED CYCLIC PYRIDINE DERIVATIVE AND PROCESS FOR PREPARATION THEREOF
JP7765637B2 (ja) 2021-12-03 2025-11-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖウイルス感染症のための治療化合物
CN118369316A (zh) 2021-12-03 2024-07-19 吉利德科学公司 Hiv病毒感染的治疗性化合物
CA3235937A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
TWI843506B (zh) 2022-04-06 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
TW202434566A (zh) 2022-07-01 2024-09-01 美商基利科學股份有限公司 可用於hiv病毒感染之疾病預防性或治療性治療的治療性化合物
AU2023330037A1 (en) 2022-08-26 2025-03-06 Gilead Sciences, Inc. Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies
EP4598934A1 (en) 2022-10-04 2025-08-13 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use
AR132464A1 (es) 2023-04-19 2025-07-02 Gilead Sciences Inc Régimen de dosificación de inhibidor de la cápside
WO2024249592A1 (en) 2023-05-31 2024-12-05 Gilead Sciences, Inc. Quinazolinyl-indazole derivatives as therapeutic compounds for hiv
TW202504592A (zh) 2023-05-31 2025-02-01 美商基利科學股份有限公司 固體形式
AR132951A1 (es) 2023-06-15 2025-08-13 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Métodos e intermedios para preparar compuestos
WO2025029247A1 (en) 2023-07-28 2025-02-06 Gilead Sciences, Inc. Weekly regimen of lenacapavir for the treatment and prevention of hiv
WO2025042394A1 (en) 2023-08-23 2025-02-27 Gilead Sciences, Inc. Dosing regimen of hiv capsid inhibitor
WO2025080850A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
US20250122219A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
TW202515549A (zh) 2023-10-11 2025-04-16 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2025137245A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of hiv integrase inhibitors
WO2025169059A1 (en) 2024-02-05 2025-08-14 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US20250333424A1 (en) 2024-03-01 2025-10-30 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
WO2025184447A1 (en) 2024-03-01 2025-09-04 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising hiv integrase inhibitors
US20250289822A1 (en) 2024-03-01 2025-09-18 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of hiv integrase inhibitors
US20250367382A1 (en) 2024-05-14 2025-12-04 Gilead Sciences, Inc. Medical injections and related devices and methods
WO2025240393A1 (en) 2024-05-14 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Medical injections and related devices and methods
WO2025240387A1 (en) 2024-05-14 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Medical injections and related devices and methods
US20250367386A1 (en) 2024-05-14 2025-12-04 Gilead Sciences, Inc. Medical injections and related devices and methods
US20250367385A1 (en) 2024-05-14 2025-12-04 Gilead Sciences, Inc. Medical injections and related devices and methods
WO2025260028A1 (en) 2024-06-14 2025-12-18 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising hiv integrase inhibitors

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2566481T3 (es) * 2006-04-12 2016-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antagonistas del canal de calcio de tipo T de piridil amida
RU2010120671A (ru) * 2007-10-24 2011-11-27 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. (Us) Гетероциклические фениламидные антагонисты кальциевых каналов т-типа
US20100249176A1 (en) 2007-10-24 2010-09-30 Barrow James C Heterocycle amide t-type calcium channel antagonists
WO2009062285A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
PE20120616A1 (es) 2009-02-25 2012-05-26 Bigtec Private Ltd Sondas y cebadores para la deteccion de chikungunya
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US20110035387A1 (en) * 2009-08-10 2011-02-10 Telcordia Technologies, Inc. System and method for the controlled introduction of noise to information filtering
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
US20130165489A1 (en) 2010-05-03 2013-06-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Small Molecule Modulators of HIV-1 Capsid Stability and Methods Thereof
WO2011143772A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of hiv replication
EP2588450B1 (en) 2010-07-02 2017-05-24 Gilead Sciences, Inc. Napht-2-ylacetic acid derivatives to treat aids
SG186821A1 (en) 2010-07-02 2013-02-28 Gilead Sciences Inc 2 -quinolinyl- acetic acid derivatives as hiv antiviral compounds
CN102464654B (zh) 2010-11-12 2016-01-13 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
PL2688403T3 (pl) 2011-03-23 2017-09-29 Trevena, Inc. Ligandy receptora opioidowego oraz sposoby ich stosowania i wytwarzania
SG194512A1 (en) 2011-04-21 2013-12-30 Gilead Sciences Inc Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
ES2553449T3 (es) 2011-07-06 2015-12-09 Gilead Sciences, Inc. Compuestos para el tratamiento de VIH
CN102863512B (zh) * 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
EP2736332A4 (en) * 2011-07-29 2015-03-18 Tempero Pharmaceuticals Inc CONNECTIONS AND METHODS
CA2850881C (en) 2012-04-20 2021-02-16 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating an hiv infection
GB201213087D0 (en) 2012-07-24 2012-09-05 Medical Res Council Inhibition of HIV-1 infection
US9447134B2 (en) 2012-08-17 2016-09-20 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections
TW201443037A (zh) 2013-01-09 2014-11-16 Gilead Sciences Inc 治療用化合物
EP2943487B1 (en) 2013-01-09 2016-11-16 Gilead Sciences, Inc. 5-membered heteroaryls and their use as antiviral agents
EP2943493B1 (en) 2013-01-09 2017-08-02 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for the treatment of viral infections
US20140296266A1 (en) 2013-03-01 2014-10-02 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
TWI694071B (zh) 2013-03-01 2020-05-21 美商基利科學股份有限公司 治療反轉錄病毒科(Retroviridae)病毒感染之治療性化合物
GB201312991D0 (en) 2013-07-19 2013-09-04 Isis Innovation Process
JP6466433B2 (ja) 2013-10-24 2019-02-06 ビーブ・ヘルスケア・ユーケイ・（ナンバー５）・リミテッドＶｉｉＶ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＵＫ （Ｎｏ．５） Ｌｉｍｉｔｅｄ ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤
US10202353B2 (en) 2014-02-28 2019-02-12 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
WO2015130966A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Gilead Sciences, Inc. Antiviral agents
EP3186239B1 (en) 2014-08-29 2018-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antiretroviral agents
WO2016040084A1 (en) 2014-09-09 2016-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP2018513183A (ja) 2015-04-23 2018-05-24 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤
RU2017138972A (ru) 2015-04-23 2019-05-23 ВАЙВ ХЕЛТКЕР ЮКей (N5) ЛИМИТЕД Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека
JP6620763B2 (ja) * 2017-01-16 2019-12-18 マツダ株式会社 電動車両

Also Published As

Publication number Publication date
JP2018141018A (ja) 2018-09-13
US9951043B2 (en) 2018-04-24
AU2016262671A1 (en) 2016-12-08
TWI694071B (zh) 2020-05-21
PE20191461A1 (es) 2019-10-16
PE20151749A1 (es) 2015-12-12
CN105705500B (zh) 2018-05-29
HUE039521T2 (hu) 2019-01-28
MX2015011478A (es) 2016-02-03
MD20150092A2 (ro) 2016-02-29
JP2023101723A (ja) 2023-07-21
IL240519A0 (en) 2015-10-29
CR20150454A (es) 2015-11-20
EP2961742B1 (en) 2018-08-01
EA201591457A8 (ru) 2018-05-31
AP2015008717A0 (en) 2015-09-30
TW201446755A (zh) 2014-12-16
CN108516974A (zh) 2018-09-11
JP2019214599A (ja) 2019-12-19
IL240519B (en) 2020-11-30
TW201938551A (zh) 2019-10-01
EA201591457A1 (ru) 2016-03-31
PH12015501881A1 (en) 2016-01-11
KR20150121720A (ko) 2015-10-29
CU20150096A7 (es) 2016-07-29
ES2688571T3 (es) 2018-11-05
JP2025085700A (ja) 2025-06-05
PT2961742T (pt) 2018-10-26
JP2022009742A (ja) 2022-01-14
MY195364A (en) 2023-01-16
CL2015002445A1 (es) 2016-02-19
PH12015501881B1 (en) 2016-01-11
ZA201506098B (en) 2022-05-25
US20160108030A1 (en) 2016-04-21
EP3954679A3 (en) 2022-04-20
PL2961742T3 (pl) 2018-12-31
SG10201710764YA (en) 2018-02-27
UA120346C2 (uk) 2019-11-25
WO2014134566A2 (en) 2014-09-04
AU2016262671B2 (en) 2018-11-08
EP3954679A2 (en) 2022-02-16
CN105705500A (zh) 2016-06-22
EP3409667A1 (en) 2018-12-05
HK1222169A1 (en) 2017-06-23
DK2961742T3 (en) 2018-09-24
EP3409667B1 (en) 2021-07-21
MX375170B (es) 2025-03-06
HK1226078B (zh) 2017-09-22
PT3409667T (pt) 2021-09-16
AU2018247348A1 (en) 2018-11-08
AU2014223973A1 (en) 2015-09-10
BR112015021027A8 (pt) 2020-01-14
PL3409667T3 (pl) 2021-12-13
NZ742681A (en) 2019-05-31
CU24340B1 (es) 2018-05-08
UY35362A (es) 2014-08-29
NZ728537A (en) 2018-08-31
NZ631754A (en) 2017-02-24
BR112015021027A2 (pt) 2017-07-18
AU2014223973B2 (en) 2016-12-22
JP6519486B2 (ja) 2019-05-29
EA035127B1 (ru) 2020-04-30
JP6893899B2 (ja) 2021-06-23
CA2901502C (en) 2018-07-17
LT2961742T (lt) 2018-09-25
SMT201800522T1 (it) 2018-11-09
ES2887578T3 (es) 2021-12-23
WO2014134566A3 (en) 2014-12-24
CA3007006A1 (en) 2014-09-04
SG11201506929VA (en) 2015-10-29
CR20190504A (es) 2020-03-11
HK1260892A1 (zh) 2019-12-27
SI3409667T1 (sl) 2021-11-30
BR112015021027B1 (pt) 2020-02-18
US20180273508A1 (en) 2018-09-27
CY1121047T1 (el) 2019-12-11
TWI706945B (zh) 2020-10-11
KR102229989B1 (ko) 2021-03-18
SI2961742T1 (sl) 2018-11-30
CA2901502A1 (en) 2014-09-04
US20140303164A1 (en) 2014-10-09
EP2961742A2 (en) 2016-01-06
US20210009555A1 (en) 2021-01-14
HRP20181679T1 (hr) 2018-12-14
JP2016510038A (ja) 2016-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9951043B2 (en) Therapeutic compounds
JP5925394B2 (ja) 抗レトロウイルス剤としての（ヘテロ）アリールアセトアミド誘導体
HK1226078A1 (en) Amide compounds for the treatment of hiv
HK40068501A (en) Amide compounds for the treatment of hiv infections
HK1222169B (en) Amide compounds for the treatment of hiv
HK40006176B (en) Amide compounds for the treatment of hiv infections
HK40006176A (en) Amide compounds for the treatment of hiv infections
OA17473A (en) Amide compounds for the treatment of HIV