CN113195475A - 人免疫缺陷病毒复制的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

阐述了式(I)的化合物，包括其药学上可接受的盐，以及用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染的组合物和方法：

Description

人免疫缺陷病毒复制的抑制剂
发明领域
本发明涉及用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染的化合物、组合物和方法。更具体地，本发明提供了新颖的衣壳抑制剂，含有这样的化合物的药物组合物，以及在HIV感染的治疗中使用这些化合物的方法。本发明也涉及制备下文所述化合物的方法。
发明背景
获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是HIV感染的结果。HIV仍然是主要的全球公共卫生问题。在2015年，据估计有3670万人感染了HIV（包括180万儿童）——全球HIV患病率为0.8%。该数字的绝大部分生活在低和中收入国家。在同一年，110万人死于AIDS相关的疾病。
针对HIV感染者的当前疗法由已批准的抗逆转录病毒剂的组合组成。目前已批准接近四十种药物用于HIV感染，包括单一药剂、固定剂量组合或单一片剂方案；后两种含有2-4种已批准的药剂。这些药剂属于许多不同的类别，靶向在病毒复制周期中的病毒酶或病毒蛋白的功能。因此，将药剂分类为核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷酸逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)、整合酶链转移抑制剂(INSTI)或进入抑制剂(一种是靶向宿主CCR5蛋白的马拉韦罗，而另一种是恩夫韦肽，它是靶向病毒gp160蛋白的gp41区域的肽)。另外，药代动力学增强剂(可比司他或利托那韦)可以与需要加强的抗逆转录病毒剂（ARV）组合使用。
尽管有药剂和药物组合的装备，但仍然存在对新的抗逆转录病毒剂的医学需要。高病毒异质性、药物相关的毒性、耐受性问题和差依从性都可以导致治疗失败，并可能导致具有突变的病毒的选择，所述突变会赋予对一种或多种抗逆转录病毒剂或甚至整个类别的多种药物的抗性(Beyrer, C., Pozniak A. HIV drug resistance - an emergingthreat to epidemic control. N. Engl. J. Med. 2017, 377, 1605-1607; Gupta, R.K., Gregson J., 等人. HIV-1 drug resistance before initiation or re-initiation of first-line antiretroviral therapy in low-income and middle-income countries: a systematic review and meta-regression analysis. LancetInfect. Dis. 2017, 18, 346-355; Zazzi, M., Hu, H., Prosperi, M. The globalburden of HIV-1 drug resistance in the past 20 years. PeerJ. 2018, DOI10.7717/peerj.4848)。所以，需要新药，所述新药更易于施用，对抗性的产生具有高遗传障碍，并且相对于当前药剂具有改善的安全性。在这套选择中，可以用作优选抗逆转录病毒疗法（ART）的一部分的新作用机制（MOA）仍然可以发挥主要作用，因为它们对耐受当前药剂的病毒应是有效的。
现在已经在本领域中描述了某些潜在的治疗性化合物，并阐述在Blair, Wade S.等人, Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2009), 53(12), 5080-5087, Blair,Wade S. 等人. PLoS Pathogens (2010), 6(12), e1001220, Thenin-Houssier, Suzie;Valente, Susana T. Current HIV Research, 2016, 14, 270-282，和具有以下编号的PCT专利申请：WO 2012065062、WO 2013006738、WO 2013006792、WO 2014110296、WO2014110297、WO 2014110298、WO 2014134566、WO 2015130964、WO2015130966、WO2016033243、WO2018035359、WO2018203235、WO 2019161017和WO 2019161280。
本领域现在需要新颖的并且可用于治疗HIV的其它化合物。另外，这些化合物应在药物用途方面提供优点，例如，就其作用机理、结合、抑制效力、靶标选择性、溶解度、安全性谱、生物利用度或施用频率降低中的一种或多种而言。还需要利用这些化合物的新制剂和治疗方法。
发明概述
简而言之，在一个方面，本发明公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 491268DEST_PATH_IMAGE001
其中：
G1是被-N(CH3)S(O2)CH3、-S(O2)C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3或-C(CH3)2OH取代一次的苯基，前提条件是，当G1是-CHF2或CF3时，G1不是在对位或G1是以下之一：
Figure 408409DEST_PATH_IMAGE002
G2和G3独立地选自H或-CH3；
G4是H、-CH3或-OCH3；
G4a是-CH3或-OCH3；
G5是-CH3或CH2CH3；
G6是H、-CH3或CH2CH3；
G7是乙基、异丙基、叔丁基、-CHF2或-CF3；
G8是H、甲基、乙基、-CHF2、-CF3、-OCH3或-OCH2CH3；
G9是乙基、异丙基、环丙基、-CH2OH、-OCH3；
G10是乙基、异丙基、环丙基、叔丁基、-CHF2或-CF3；
G11是甲基、-OCH3、-CHF2、-CF3、-S(O2)CH3；
G12是F、-CH3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-S(O2)CH3；
G13是C1-C4烷基、C1-C6环烷基、-CH2O(C1-C3烷基)；
G14是H、C1-C4烷基、-CHF2、-CF3、-O(C1-C3烷基)；
G15是H、F、-CH3或OCH3；
R3是H、F、Cl、-CH3或-OCH3；
R4是H或C1-C3烷基，其中C1-C3烷基任选地被1-3个氟取代；
R5是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
W选自：
Figure 188146DEST_PATH_IMAGE003
其中R6是任选地被1-3个氟取代的甲基。
在另一个方面，本发明公开了包含式I的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
在另一个方面，本发明公开了一种治疗HIV感染的方法，所述方法包括给患者施用包含式I的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
在另一个方面，本发明公开了用在治疗中的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明公开了用于治疗HIV感染的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，所述药物用于治疗HIV感染。
发明详述
在一个实施方案中，本发明公开了式II的化合物或其药学上可接受的盐；
Figure 911251DEST_PATH_IMAGE004
其中所有变量具有关于式I定义的相同含义。
在一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中W是
Figure 725624DEST_PATH_IMAGE005
。
在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中W是
Figure 548086DEST_PATH_IMAGE006
。
在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中W是以下之一：
Figure 110392DEST_PATH_IMAGE007
。
在一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中R3是Cl；R4是-CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3；且R5是甲基或环丙基。在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中R3是-CH3；R4是-CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3；且R5是甲基或环丙基。在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中R3是Cl；R4是-CH3、且R5是甲基。
在一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中G1是以下之一：
Figure 309292DEST_PATH_IMAGE008
。
在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中G1是以下之一：
Figure 978171DEST_PATH_IMAGE009
。
在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中G1是以下：
Figure 33852DEST_PATH_IMAGE010
。
在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中G1是以下之一：
Figure 788181DEST_PATH_IMAGE011
。
在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物，其中G1是以下之一：
Figure 525193DEST_PATH_IMAGE012
。
在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中G1是以下之一：
Figure 376474DEST_PATH_IMAGE013
。
在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中G1是以下之一：
Figure 806319DEST_PATH_IMAGE014
。
在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中G1是以下之一：
Figure 47944DEST_PATH_IMAGE015
。
在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中G1是以下之一：
Figure 323068DEST_PATH_IMAGE016
。
在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中G1是以下之一：
Figure 763276DEST_PATH_IMAGE017
Figure 98443DEST_PATH_IMAGE018
在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中G1含有氟原子。
在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中G1是
Figure 827364DEST_PATH_IMAGE019
。
在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中G1是：
Figure 735540DEST_PATH_IMAGE020
。
在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中G1是：
Figure 233517DEST_PATH_IMAGE021
。
在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，G1是：
Figure 5164DEST_PATH_IMAGE022
。
在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中G1是：
Figure 955803DEST_PATH_IMAGE023
。
在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中G1是：
Figure 635046DEST_PATH_IMAGE024
。
在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中G1是：
Figure 987529DEST_PATH_IMAGE025
。
在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中G1是：
Figure 930078DEST_PATH_IMAGE026
。
在另一个实施方案中，本发明公开了式I的化合物或其盐，其选自：
Figure 430329DEST_PATH_IMAGE027
及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明公开了选自以下的化合物或盐：
Figure 850946DEST_PATH_IMAGE028
及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明公开了选自以下的化合物或盐：
Figure 323516DEST_PATH_IMAGE029
及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明公开了选自以下的化合物或盐：
Figure 436965DEST_PATH_IMAGE030
及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明公开了选自以下的化合物或盐：
Figure 690092DEST_PATH_IMAGE031
及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明公开了选自以下的化合物或盐：
Figure 914400DEST_PATH_IMAGE032
Figure 975897DEST_PATH_IMAGE033
Figure 555521DEST_PATH_IMAGE034
及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明公开了选自以下的化合物或盐：
Figure 968047DEST_PATH_IMAGE035
Figure 996046DEST_PATH_IMAGE036
及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明公开了选自以下的化合物或盐：
Figure 177629DEST_PATH_IMAGE037
Figure 695198DEST_PATH_IMAGE038
及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明公开了选自以下的化合物或盐：
Figure 595021DEST_PATH_IMAGE039
Figure 161131DEST_PATH_IMAGE040
Figure 525117DEST_PATH_IMAGE041
及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明公开了选自以下的化合物或盐：
Figure 885691DEST_PATH_IMAGE042
Figure 272810DEST_PATH_IMAGE043
及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明公开了选自以下的化合物或盐：
Figure 642611DEST_PATH_IMAGE044
Figure 329945DEST_PATH_IMAGE045
及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明公开了选自以下的化合物或盐：
Figure 126999DEST_PATH_IMAGE046
Figure 735835DEST_PATH_IMAGE047
Figure 738688DEST_PATH_IMAGE048
及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明公开了选自以下的化合物或盐：
Figure 749370DEST_PATH_IMAGE049
及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明公开了选自以下的式II的化合物或其盐：
Figure 717326DEST_PATH_IMAGE050
，及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明公开了选自以下的化合物或盐：
Figure 813458DEST_PATH_IMAGE051
，及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明公开了选自以下的式II的化合物或其盐：
Figure 321800DEST_PATH_IMAGE052
，及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明公开了选自以下的式I的化合物或其盐：
Figure 186987DEST_PATH_IMAGE053
，及其药学上可接受的盐。
式I和式II的化合物的盐是药学上可接受的。这样的盐可以是酸加成盐或碱加成盐。关于合适的药学上可接受的盐的综述，参见Berge等人, J. Pharm, Sci., 66, 1-19,1977。在一个实施方案中，酸加成盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、氢磷酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、蔗糖酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、右旋樟脑磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐。在一个实施方案中，碱加成盐包括金属盐（诸如钠、钾、铝、钙、镁和锌）和铵盐（诸如异丙胺、二乙胺、二乙醇胺盐）。其它盐（诸如三氟乙酸盐、草酸盐和胆碱盐）可以用于制备式I和式II的化合物和它们的药学上可接受的盐，且都被包括在本发明的范围内。式I和式II的化合物的盐的所有可能的化学计量的和非化学计量的形式都被包括在本发明的范围内。通过在合适的溶剂中用适当的酸或碱处理式I和式II的化合物，然后结晶和过滤，熟练的化学家可以制备酸和碱加成盐。
本发明的一些化合物以立体异构形式存在。本发明包括所述化合物的所有立体异构形式，包括对映异构体和非对映异构体，包括阻转异构体。根据公认的惯例，术语纯手性的（homochiral）用作描述信息来描述作为单一立体异构体的结构。并非在所有情况下都分配了绝对立体化学。因此，化合物在手性中心处绘制为未指定，但被标记为纯手性的，并且在程序中通过其性质进行鉴定，例如根据化学家的惯例从标准柱或手性柱首先洗脱。应当指出，所提供的实验程序教导了如何制备精确的化合物，即使不以绝对构型绘制。制备和分离立体异构体的方法是本领域已知的。本发明包括所述化合物的所有互变异构形式。本发明包括阻转异构体和旋转异构体。
对于式I和式II的化合物，可变取代基的任何例子的范围可以独立于可变取代基的任何其它例子的范围来使用。这样，本发明包括不同的实施方案的组合。在某些实施例中，可以观察到阻转异构体，并且将这些理解为以缓慢或快速的速率转化或甚至根本不转化，取决于处理化合物的条件。这些被称为阻转异构体的混合物（它们在环境温度相互转化的情况下），或者被称为阻转异构体1和阻转异构体2（它们被分离的情况下）。由于通过其性质而不是来自晶体结构的确切结构分配来鉴定化合物，因此在本领域中理解，在没有指明的情况下，阻转异构体被化学结构覆盖并且推断为被化学结构覆盖。
在本发明的方法中，优选的施用途径是口服和通过注射以皮下递送。因此，优选的药物组合物包括适合于口服施用的组合物（例如片剂）和适合于注射（包括肌肉内注射）的制剂。
据信本发明的化合物和盐具有HIV衣壳作为其生物学靶标，且因此它们的作用机理是以一种或多种方式改变HIV衣壳的功能。
本发明的化合物和它们的盐、溶剂化物或它们的其它药学上可接受的衍生物可以单独使用或与其它治疗剂组合使用。本发明的化合物和盐和任意其它药学活性剂可以一起或分开施用，并且当分开施用时，可以同时或以任何顺序序贯施用。为了实现希望的组合治疗效果，将选择本发明的化合物和盐以及其它一种或多种药学活性剂的量以及相对的施用时机。本发明的化合物及其盐、溶剂化物或其它药学上可接受的衍生物与其它治疗剂的组合施用可以通过以下方式伴随地组合施用：（1）包括多种化合物的单一药物组合物；或（2）各自包含一种化合物的分开的药物组合物。可替换地，可以以序贯方式分开施用所述组合，其中首先施用一种治疗剂，然后再施用另一种治疗剂，或反之亦然，并且如果合适的话，可以按不同的时间表施用不同的药剂。这类序贯施用可以在时间上靠近或在时间上远离。为了实现希望的组合治疗效果，将选择式I或II的化合物或其盐以及一种或多种其它药学活性剂的量以及相对的施用时机。
这样，本发明的化合物和盐可以与一种或多种可用于预防或治疗HIV的药剂组合使用。
在另一个方面，本发明公开了用于治疗HIV感染的式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述方法进一步包括施用至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的选自以下的其它药剂：核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV出芽或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。
在另一个方面，本发明公开了用于治疗HIV感染的式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述方法进一步包括施用至少一种选自多替拉韦、拉米夫定、福坦西韦、卡博特韦、马拉韦罗、利匹韦林、Reyataz、替诺福韦、Afenamide、EfDA、多拉韦林和Preziata的其它药剂。
在另一个方面，本发明公开了用于治疗HIV感染的式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述方法进一步包括施用至少一种选自多替拉韦、拉米夫定、福坦西韦和卡博特韦的其它药剂。
实施例
一般合成方法：
一般程序D：
向配备搅拌棒且置于氩气氛下的小瓶中加入Pd(OAc)2 (0.1当量)、二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)磷烷(0.2当量)、磷酸三钾(3当量)、N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(1当量，通常25-50 mg)和适当的芳基/杂芳基卤(3当量)。将小瓶用隔膜帽密封。向小瓶中加入THF:水(4:1)以得到在硼酸酯中的反应体积0.05M。将反应混合物用氩气脱气，然后将反应混合物在环境温度或45℃搅拌16-48 h。在冷却至环境温度后，将反应混合物在真空中浓缩并将得到的残余物进行HPLC纯化以得到指示的产物。
HPLC纯化：
使用下述条件之一进行HPLC纯化，任选地随后使用下述不同条件进行第二次HPLC纯化。基于在粗制反应混合物上得到的分析型HPLC数据，通过改变最初的溶剂A:溶剂B比例、梯度时间、最终的溶剂A:溶剂B比例和在最终的溶剂A:溶剂B浓度的保留时间，为每种目标化合物优化纯化条件。
HPLC条件A: 柱: Zorbax Eclipse Plus C18, 21.2 x 100 mm, 5 μm颗粒；溶剂A= 0.1%甲酸在100%水中的溶液。溶剂B = 乙腈。流速= 40 mL/min。波长= 215和254 nm。ESI+ 范围：150-1500道尔顿。
HPLC条件B: 柱: Sunfire prep C18 OBD, 30 x 100 mm, 5 μm颗粒；溶剂A: 水:MeCN 95:5 w/0.1%TFA，溶剂B: MeCN:水95:5 w/0.1%TFA。流速= 42 mL/min。波长= 220和254 nm。
HPLC条件C: 柱: Waters Xterra C18, 19 x 100 mm, 10 μm颗粒；溶剂A = 0.1%NH4OH在100%水中的溶液。溶剂B = 乙腈。流速= 40 mL/min。波长= 215和254 nm。ESI + 范围：150-1500道尔顿。
一般LCMS分析方法：
LCMS方法C：
柱：Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 30 mm, 1.7 μm颗粒；溶剂A = 0.1%甲酸在100%水中的溶液。溶剂B = 0.1%甲酸在100%乙腈中的溶液。流速= 0.8 mL/min。开始%B =5。最终%B = 95。梯度时间= 1.6 min，然后0.25 min保持在95%B。波长= 215 nm。
LCMS方法F：
柱：Acquity BEH C18, 2.1 x 30 mm, 1.7 μm颗粒；溶剂A = 0.1%甲酸在100%水中的溶液。溶剂B = 0.1%甲酸在100%乙腈中的溶液。流速= 0.8 mL/min。开始%B = 5。最终%B = 95。梯度时间= 1.7 min，然后0.2 min保持在95%B。波长= 215和254 nm。
3-溴-6-氯-2-氟苯甲醛的制备
Figure 325845DEST_PATH_IMAGE054
在-50℃向1-溴-4-氯-2-氟苯(200 g, 0.955 mol, 1.0当量)在无水THF (2.0 L)中的搅拌溶液中加入LDA在THF中的溶液(2.0 M, 620 mL, 1.24 mol, 1.3当量)。将反应混合物温热至-20℃并搅拌1 h。将混合物冷却至-50℃并缓慢地向混合物中加入DMF (184.8mL, 2.48 mol, 2.6当量)，维持-50℃的温度。将混合物温热至0℃并在相同温度(0℃)搅拌30-45 min。通过缓慢加入冰冷的水(2.0 L)，将混合物淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯(2.0L)稀释并在室温搅拌15 min。将有机层分离并保存；将水层用乙酸乙酯(2 x 1.0 L)萃取。将合并的有机层用水(2 x 1.0 L)、1.0 N HCl (1.0 L)和然后的15%NaCl溶液(2.0 L)洗涤。将有机溶液经Na2SO4干燥；过滤；并然后在真空中浓缩。将得到的粗制固体不经进一步纯化直接用在下一步中。粗产物的产量: 210.0 g (93%)。
3-溴-6-氯-2-氟苄腈的制备
Figure 237169DEST_PATH_IMAGE055
在室温向3-溴-6-氯-2-氟苯甲醛(210.0 g, 0.89 mol, 1.0当量)在水(2.1 L)中的搅拌溶液中加入羟胺-O-磺酸(175.15 g, 1.55 mol, 1.75当量)。将反应混合物加热至50℃并搅拌18 h)。将混合物冷却至室温并搅拌1-1.5 h。将固体通过过滤进行分离，并然后用水洗涤。将湿固体在真空下在50℃干燥12-15 h以得到3-溴-6-氯-2-氟苯甲醛, 190.0 g(91%)。
7-溴-4-氯-1H-吲唑-3-胺的制备
Figure 486885DEST_PATH_IMAGE056
向配备水冷却的冷凝器、温度计和机械搅拌器的3 L三颈圆底烧瓶中加入3-溴-6-氯-2-氟苄腈(100 g, 427 mmol)和乙醇(500 mL)。在室温向溶液中加入水合肼(104 ml,2133 mmol)。将溶液加热至80℃并在该温度维持1 h，此时混合物变成均匀的溶液且LCMS分析指示反应完全。将溶液冷却至45℃，并然后缓慢地加入水(1L)以产生白色沉淀物作为稠浆。加入后，将混合物搅拌30分钟。将固体通过过滤进行分离。将固体用水(1L)洗涤并然后在真空下在45℃干燥以得到作为淡橙色固体的7-溴-4-氯-1H-吲唑-3-胺, 103 g (98%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.21 (bs, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.34 (bs, 2H) ppm。
7-溴-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-胺的制备
Figure 472158DEST_PATH_IMAGE057
向3-溴-6-氯-2-氟苄腈(360.0 g, 1.55 mol, 1.0当量)在乙醇(1.08 L)中的溶液中加入甲基肼硫酸盐(1.11 kg, 7.73 mol, 5.0当量)，随后在25-35℃加入三乙胺(1.3L, 9.3 mol, 6.0当量)。将反应混合物加热至110℃并在该温度维持15 h。将混合物冷却至室温并向混合物中加入水(3.0 L)。将混合物在室温搅拌1 h。将固体通过过滤进行分离并用水洗涤。将湿固体在真空下在50℃干燥12-15小时。对所述物质进行硅胶柱色谱法(己烷类:EtOAc 90:10→60:40)以得到作为浅黄色固体的7-溴-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-胺,185.0 g (46%)。
7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-胺的制备
Figure 844234DEST_PATH_IMAGE058
在0℃向7-溴-4-氯-1H-吲唑-3-胺(128.0 g, 0.52 mol, 1.0当量)在干燥的THF(1.92 L)中的搅拌溶液中逐份加入 t BuOK (76 g, 0.67 mol, 1.3当量)。将反应混合物在0℃搅拌10 min；然后在0℃向溶液中缓慢地加入三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(122.5 g, 0.57mol, 1.1当量)。将混合物缓慢地温热至室温并然后搅拌2 h。将混合物用冰冷的水(3.0 L)和MTBE (2 x 1.5 L)稀释。将有机层分离，用水(2 x 1.2 L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并然后在真空中浓缩。对得到的粗制物质进行硅胶色谱法(己烷类:EtOAc 95:5→90:10)。将被不希望的位置异构体污染的含有产物的级分浓缩，并然后与DCM (5 mL/g)一起研磨以得到纯的期望产物，然后将其与纯物质的级分组合。该过程得到作为淡黄色固体的7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-胺, 110 g (68%)。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.55(d, 1H, J=7.9 Hz), 6.96 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.1-6.5 (m, 1H), 5.62 (s, 2H),4.94 (dt, 2H, J=3.8, 14.1 Hz)。
7-溴-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-胺的制备
Figure 914958DEST_PATH_IMAGE059
在室温向7-溴-4-氯-1H-吲唑-3-胺(70 g, 284 mmol, 1.0当量)在干燥的DMF(700 mL)中的搅拌溶液中分份加入Cs2CO3 (184 g, 568 mmol, 2当量)。将反应混合物在室温搅拌10 min。在室温向反应混合物中缓慢地加入三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(72.5 g,312 mmol, 1.10当量)。反应完全以后(通过TLC监测)，将混合物用冰冷水(700 mL)稀释，由此形成沉淀物。将混合物温热至室温并然后在室温搅拌30分钟。将固体通过过滤进行分离，并然后用水(500 mL)洗涤。将湿产物溶解在DMF (350 mL)中并然后用水(350 mL)在室温稀释。将物质搅拌30 min.，然后将固体通过过滤进行收集，并先后用水(200 mL)和己烷类(700 mL)洗涤。将湿固体在真空下在50-55℃干燥18-20 h以得到作为淡黄色固体的7-溴-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-胺(4), 64.0 g (69%)。
N-(7-溴-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺的制备
Figure 968364DEST_PATH_IMAGE060
向7-溴-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(90 g, 0.34 mol, 1.0当量)在CH2Cl2 (900mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(“DIPEA”, 180.4 mL, 1.04 mol, 3.0当量)和4-二甲基氨基吡啶(“DMAP”, 2.07 g, 0.017 mol, 0.05当量)。将混合物搅拌5 min，然后冷却至0℃并加入甲磺酰氯(67.7 mL, 0.87 mol, 2.5当量)，导致显著的放热。将反应混合物温热至室温并在该温度搅拌3 h，由此形成沉淀物。将混合物用二氯甲烷(1.0 L)稀释，并然后先后用水(2.0 L)和HCl水溶液(1.0M, 1.0 L)洗涤，并然后用盐水(1.5 L)洗涤。将有机溶液经Na2SO4干燥；过滤，并然后在真空中浓缩。将粗残余物溶解在EtOH (1.8 L)中。在室温向溶液中加入NaOH水溶液(20%, 650 mL)，由此注意到轻微放热。将得到的混合物搅拌2 h，由此混合物变成均匀的溶液。将溶液用水(2.0 L)稀释并使用HCl水溶液(1.0M，约3.0 L)将pH调至pH 2-3。将形成的沉淀物通过过滤进行收集。将固体用水洗涤并然后在真空中干燥以得到作为灰白色固体的N-(7-溴-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺, 96 g (82%)。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 6.95 (d, J=7.9Hz, 1H), 4.38 (s, 3H), 3.42 (s, 3H)。LC/MS (M+H)+ = 337.80。
N-(7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺的制备
Figure 808145DEST_PATH_IMAGE061
向7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-胺(40.0 g, 0.12 mol, 1.0当量)在干燥的DCM (400 mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA (67 mL, 0.38 mol, 3.0当量)和DMAP(0.78 g, 0.0064 mol, 0.05当量)。将溶液搅拌5 min，然后将反应混合物冷却至0℃并向混合物中缓慢地加入甲磺酰氯(31.0 mL, 0.38 mol, 3.0当量)。将反应混合物温热至室温，并然后搅拌2 h。反应完全以后(通过TLC监测)，将混合物用DCM (2 x 2.5 L)和水(2.0L)稀释。将有机层分离并用水(2 x 1.5 L)、盐水(1.5 L)洗涤；经Na2SO4干燥；过滤；并在真空中浓缩。将残余物溶解在乙醇(320 mL)中并向溶液中加入NaOH水溶液(20%w/w, 320mL)。将反应混合物在室温搅拌2 h。反应完全以后(通过TLC监测)，将混合物用水(1.0 L)稀释并使用HCl水溶液(1.0 M)酸化至pH 2-3。将得到的固体通过过滤进行收集。将固体与己烷类:EtOAc (95:5, 10 V)一起研磨并再次通过过滤进行分离。将湿固体在真空下在50℃干燥以得到作为淡黄色固体的N-(7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲烷磺酰胺(5), 45.7 g (91%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41(bs, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.16 (tt, J 1 = 4.3 Hz, J 2 = 8.6 Hz, J 3 = 55.4Hz, 1H), 5.15 (td, J 1 = 4.3 Hz, J 2 = 12.7 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H)。
N-(7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)环丙烷磺酰胺的制备
Figure 584077DEST_PATH_IMAGE062
向7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-胺(10 g, 0.032 mol, 1.0当量)在干燥的吡啶(100 mL)中的搅拌溶液中加入环丙基磺酰氯(18.1 g, 0.128 mol, 4.0当量)。将反应混合物在室温搅拌48 h。将混合物用水(400 mL)稀释，并用MTBE (2 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 300 mL)、盐水(300 mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。将得到的粗制物质与己烷类(15 V)一起研磨以得到作为浅红色固体的N-(7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)环丙烷磺酰胺，11.1 g (82%)。
N-(7-溴-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺的制备
Figure 876518DEST_PATH_IMAGE063
向7-溴-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-胺(60 g, 182.64 mmol, 1.0当量)在干燥的DCM (600 mL, 10 V)中的搅拌溶液中加入DIPEA (94.8 ml, 547.92 mmol,3.0当量)和DMAP (1.11 g, 9.13 mmol, 0.05当量)。搅拌15 min以后，将溶液冷却至0℃。向溶液中缓慢地加入甲磺酰氯(52.3 g, 456.6 mmol, 3.0当量)。然后将反应混合物温热至室温并在室温搅拌2 h。通过TLC监测反应(二-甲磺酰化)的进展。确定反应完全后，将混合物用DCM (200 mL)和水(200 mL)稀释。将有机层分离，并用水(500 mL)、盐水(300 mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。将得到的残余物溶解在乙醇(600 mL)中并向溶液中加入NaOH水溶液(20%w/w, 600 mL)。将反应混合物在室温搅拌2 h。反应完全以后(单去甲磺酰化，通过TLC监测)，将溶液用水(300 mL)稀释并使用HCl水溶液(1.0 M)酸化至pH 2-3。将得到的固体通过过滤进行分离并然后用水洗涤。将固体在真空下在50-55℃干燥。通过使用己烷类:EtOAc (95:5, 15V)研磨，将固体物质进一步纯化，以得到作为淡黄色固体的N-(7-溴-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺, 55.1 g (75%)。
N-(7-溴-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺的制备
Figure 733616DEST_PATH_IMAGE064
向N-(7-溴-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(49 g, 0.144 mol, 1.0当量)在DMF (980 mL)中的混合物中加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(23.54 mL, 0.17 mol, 1.2当量)。向混合物中加入碳酸铯(61.3 g, 0.18 mol, 1.3当量)。将混合物加热至80℃并在该温度维持2 h。反应完全以后(通过TLC监测)，将混合物倒入水(2.0 L)中。将混合物用EtOAc(2 x 1.5 L)萃取。将合并的有机层用盐水(1.0 L)洗涤；经Na2SO4干燥；过滤并然后在真空中浓缩。将残余物从己烷类:EtOAc (9:1, 120 mL)中结晶以得到作为白色固体的期望产物N-(7-溴-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺。收率：62 g (94%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.99(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.99 (br s, 1H), 4.76 (br s, 1H),4.40 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.01 (s, 3H)。
N-(7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺 的制备
Figure 755799DEST_PATH_IMAGE065
向N-(7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(45.7 g, 0.117mol, 1.0当量)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(22.1 g, 0.141 mol, 1.2当量)在DMF (460mL, 10 V)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(49.8 g, 0.152 mol, 1.3当量)。将反应混合物加热至80℃并在相同温度搅拌2 h。反应完全以后(通过TLC监测)，将混合物冷却至室温并然后倒入水(2.0 L)中。将混合物用EtOAc (2 x 1.5 L)萃取。将合并的有机层用盐水(1.0 L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。对得到的粗制物质进行硅胶柱纯化(用己烷类:EtOAc 85:15→75:25洗脱)以得到作为淡黄色固体的N-(7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺, 56 g (93%)。
N-(7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺 酰胺的制备
Figure 407360DEST_PATH_IMAGE066
向N-(7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)环丙烷磺酰胺(15 g, 0.036mol, 1.0当量)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(6.79 g, 0.043 mol, 1.2当量)在DMF (150mL)中的搅拌混合物中加入碳酸铯(15.32 g, 0.047 mol, 1.3当量)。将反应混合物加热至80℃并在该温度搅拌2 h。反应完全以后(通过TLC监测)，将混合物倒入水(300 mL)中并将产物用MTBE (2 x 200 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300 mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。对得到的粗制物质进行硅胶柱纯化(己烷类:EtOAc 80:20→75:25)以得到作为树胶状液体的N-(7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺，16.5 g (86%)。
N-(7-溴-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰 胺的制备
Figure 452676DEST_PATH_IMAGE067
在室温向N-(7-溴-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(6.0 g,14.77 mmol, 1.0当量)在干燥的DMF (60 mL, 10 V)中的搅拌溶液中分份加入Cs2CO3(6.25 g, 19.20 mmol, 1.3当量)。将混合物在室温搅拌10 min，然后向混合物中缓慢地加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(2.77 g, 17.724 mmol, 1.2当量)。将反应混合物加热至80℃并在该温度维持2 h。反应完全以后(通过TLC监测)，将混合物冷却至室温并然后用冰冷水(60 mL)和乙酸乙酯(60 mL)稀释。将有机层分离；用水(40 mL)洗涤；经Na2SO4干燥；过滤并在真空中浓缩。将得到的粗制物质使用己烷类:EtOAc (97:3, 15V)研磨以得到作为淡黄色固体的N-(7-溴-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺,7.0 g (90%)。
N-(7-氨基-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺的制备
Figure 847885DEST_PATH_IMAGE068
在室温向N-(7-溴-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺(55g, 0.12 mol, 1.0当量)在NMP (900 mL)中的搅拌溶液中加入碘化亚铜(I) (4.57 g,0.024 mol, 0.2当量)，在室温加入抗坏血酸钠(47.4 g, 0.24 mol, 2当量)和(1R, 2R)-N 1,N 2 -二甲基环己烷-1,2-二胺(8.52 g, 0.06 mol, 0.5当量)。然后加入叠氮化钠(23.3g, 0.36 mol, 3.0当量)在水(182 mL)中的溶液。将混合物加热至100℃并在该温度维持12h。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(1.5 L)稀释，然后穿过硅藻土垫过滤。将滤垫用EtOAc (500 mL)萃取。将合并的滤液用水(2.0 L)稀释并将有机层分离并保存。将水相用EtOAc (2 x 1.0 L)萃取。将合并的有机层用水(1.0 L)、盐水(1.0 L)洗涤；经Na2SO4干燥；过滤；并在真空中浓缩。将粗制物质通过二氧化硅柱色谱法(己烷类: EtOAc 100:0→80:20)纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物, N-(7-氨基-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺，27.0 g (57%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.29(m, 2H), 6.89 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 2H), 6.48 (d, J=7.8 Hz, 1H),5.11 (br.s, 1H), 4.81 (br.s, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.80 (br s, 2H), 3.79 (s,3H), 2.99 (s, 3H)。LC/MS (M+H)+ = 395.00。
N-(7-氨基-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰 胺的制备
Figure 458995DEST_PATH_IMAGE069
在室温向N-(7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺(62 g, 0.12 mol, 1.0当量)在NMP (745 mL)中的搅拌溶液中加入碘化亚铜(I)(4.64 g, 0.024 mol, 0.2当量)、抗坏血酸钠(48.3 g, 0.24 mol, 2当量)和(1R, 2R)-N 1,N 2 -二甲基环己烷-1,2-二胺(8.7 g, 0.06 mol, 0.5当量)。向混合物中加入叠氮化钠(23.8 g, 0.36 mol, 3.0当量)在水(204 mL)中的溶液。将混合物加热至100℃并在该温度维持15 h。将混合物冷却至室温并然后用乙酸乙酯(1.5 L)稀释。将混合物穿过硅藻土垫过滤并将滤垫用EtOAc (500 mL)萃取。将合并的滤液用水(2.0 L)稀释，将有机层分离并将水层用EtOAc (2 x 1.0 L)萃取。将合并的有机层用水(1.2 L)、盐水(1.0 L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并然后在真空中浓缩。将得到的残余物进行硅胶柱色谱法(己烷类:EtOAc 100:0→75:25)以得到作为灰白色固体的标题化合物, N-(7-氨基-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺, 23.0 g, (44%)。
N-(7-氨基-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)环丙烷 磺酰胺的制备
Figure 547037DEST_PATH_IMAGE070
在室温向N-(7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰胺(32 g, 0.059 mol, 1.0当量)在NMP (512 mL)中的搅拌溶液中加入碘化亚铜(I) (2.27 g, 0.012 mol, 0.2当量)、抗坏血酸钠(23.7 g, 0.12 mol, 2当量)和(1R,2R)-N 1,N 2 -二甲基环己烷-1,2-二胺(4.25 g, 0.03 mol, 0.5当量)。向混合物中加入叠氮化钠(11.6 g, 0.18 mol, 3.0当量)在水(112 mL)中的溶液。将反应物加热至100℃并在相同温度搅拌18 h。将混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(1.2 L)稀释。将混合物穿过硅藻土垫过滤，用EtOAc (300 mL)萃取。将合并的滤液倒入水(1.5 L)中并将有机层分离并保存。将水层用EtOAc (2 x 0.8 L)萃取。将合并的有机层用水(0.8 L)、盐水(0.8 L)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并然后在真空中浓缩。对粗残余物进行硅胶柱色谱法(己烷类: EtOAc100:0→80:20)以得到作为灰白色固体的标题化合物, N-(7-氨基-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰胺, 14.2 g (50%)。
N-(7-氨基-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺 酰胺的制备
Figure 814070DEST_PATH_IMAGE071
在室温向N-(7-溴-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺(3 g, 5.69 mmol, 1.0当量)在NMP (45 mL)中的搅拌溶液中加入碘化亚铜(I) (0.22 g, 1.13 mmol, 0.2当量)、抗坏血酸钠(2.25 g, 11.38 mmol, 2当量)和(1R,2R)-N 1,N 2 -二甲基环己烷-1,2-二胺(0.4 g, 2.84 mmol, 0.5当量)。向混合物中加入叠氮化钠(1.1 g, 17.07 mmol)在水(15 mL)中的溶液。将混合物加热至100℃并在该温度维持13 h。将反应混合物冷却至室温并然后用乙酸乙酯(50 mL)稀释。将混合物穿过硅藻土垫过滤，将床用EtOAc (30 mL)萃取。将合并的滤液倒入水(50 mL)中并将有机层分离并保存。将水相用EtOAc (2 x 30 mL)萃取。将合并的有机层用水(50 mL)、盐水(40 mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。将得到的残余物进行硅胶柱色谱法(己烷类: EtOAc 100:0→75:25)以得到作为灰白色固体的标题化合物, N-(7-氨基-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺, 1.6 g (61%)。
二环[3.1.0]己烷-3-醇的制备
Figure 75287DEST_PATH_IMAGE072
在N2气氛下在0-5℃向环戊-3-烯醇(130 g, 1545 mmol)在DCM (1200 mL)中的搅拌溶液中历时3 h逐滴加入二乙基锌在己烷中的溶液(1.0 M, 3091 mL, 3091 mmol)。向在0℃的溶液中历时1h逐滴加入二碘甲烷(249 mL, 3091 mmol)在DCM (300 mL)中的溶液。将反应混合物温热至27℃，此时观察到白色沉淀的形成。将混合物搅拌16 h。通过TLC (SiO2,20%EtOAc/pet, Rf = 0.3, UV-无活性, PMA-活性)监测反应的进展。通过小心地加入饱和NH4Cl水溶液(1.5 L)，将反应混合物淬灭。将混合物穿过硅藻土垫过滤。将水层用DCM (2 x1L)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并然后在减压下浓缩以得到作为红色液体的粗制二环[3.1.0]己烷-3-醇, 180 g. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.41 - 4.35(m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.73 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 2H),1.21 - 1.14 (m, 1H), 0.57 - 0.43 (m, 2H)。GCMS: m/z = 98.1)。
二环[3.1.0]己烷-3-酮的制备
Figure 478587DEST_PATH_IMAGE073
在N2气氛下在0℃向二环[3.1.0]己烷-3-醇(210 g, 2054 mmol)在DCM (5000mL)中的搅拌溶液中逐份加入戴斯-马丁过碘烷(954 g, 225 mmol)。将混合物温热至27℃，并然后搅拌16 h。通过TLC (SiO2, 20%丙酮/Hex, Rf = 0.3, UV无活性, PMA-活性)监测反应的进展。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液用NaOH水溶液(1N, 8x 1 L)洗涤。将合并的水相用DCM (5 X 1 L)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并然后在减压下浓缩(浴温度: 20℃)以得到作为棕色液体的粗制二环[3.1.0]己烷-3-酮。将液体通过在70℃向下蒸馏进一步纯化以得到作为浅黄色粘稠液体的二环[3.1.0]己烷-3-酮, 125 g(62%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.17 - 2.12 (m, 2H),1.54 - 1.46 (m, 2H), 0.92 - 0.86 (m, 1H), -0.01 - -0.08 (m, 1H)；GCMS: M/Z =96.1。
2-(2,2-二氟乙酰基)二环[3.1.0]己烷-3-酮的制备
Figure 737530DEST_PATH_IMAGE074
在N2气氛下在-78℃向二环[3.1.0]己烷-3-酮(125 g, 1274 mmol)在THF (1500mL)中的搅拌溶液中加入LDA (2.0 M的在THF中的溶液，0.701 L, 1402 mmol)。将溶液在-78℃搅拌1 h。历时30分钟向溶液中缓慢地加入二氟乙酸乙酯(174 g, 1402 mmol)在THF(300 mL)中的溶液，维持-78℃的温度。将反应混合物温热至27℃，并然后搅拌1 h。通过TLC(SiO2, 20%丙酮/己烷, Rf = 0.3, UV -活性)监测反应的进展。将反应混合物通过加入HCl水溶液(1N, 2000 mL)进行淬灭。将混合物搅拌30 min并然后用EtOAc (3 x 1000 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1000 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液在减压下浓缩以得到作为浅黄色粘稠液体的2-(2,2-二氟乙酰基)二环[3.1.0]己烷-3-酮, 180 g(71%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.18 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 2.70 - 2.62 (m,1H), 2.35 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 2.14 (br s, 1H), 1.26 - 1.21 (m, 1H), 1.04-1.03 (m, 1H), 0.22-0.21 (m, 1H), LCMS: M/Z = 173.17)。
2-(3-(二氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑- 1-基)乙酸乙酯的制备.
Figure 491859DEST_PATH_IMAGE075
在N2气氛下在27℃向2-(2,2-二氟乙酰基)二环[3.1.0]己烷-3-酮(180 g, 910mmol)在乙醇(2 L)中的搅拌溶液中加入2-肼基乙酸乙酯盐酸盐(422 g, 2729 mmol)，随后加入硫酸(20 mL, 375 mmol)。将混合物搅拌30 min.并然后加热至100℃并搅拌16 h。通过TLC (SiO2, 20%丙酮/己烷, Rf = 0.3, UV-活性)监测反应的进展。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在EtOAc (2000 mL)中并用水(2 x 1 L)、盐水(1.0 L)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并然后在减压下浓缩。将得到的残余物进行硅胶柱色谱法(pet.:丙酮100:0→98:2)以得到作为灰白色固体的2-(3-(二氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯, 110 g (46%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6.86 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H),2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.19 (t, J =7.2 Hz, 3H), 1.10 - 1.03 (m, 1H), 0.14 (q, J = 4.3 Hz, 1H)。
2-(3-(二氟甲基)-5-氧代-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2- c]吡唑-1-基)乙酸乙酯的制备.
Figure 792653DEST_PATH_IMAGE076
在0℃向2-(3-(二氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(110 g, 422 mmol)和硅藻土(395 g)在环己烷(3.5 L)中的搅拌溶液中逐份加入吡啶鎓重铬酸盐(794 g, 2110 mmol)。在氮气氛下向混合物中历时10 min逐滴加入叔丁基过氧化氢(355 mL, 2130 mmol)。将反应混合物温热至27℃并然后在该温度搅拌48 h。通过TLC (SiO2, 30%丙酮/pet, Rf = 0.4, UV -活性)监测反应的进展。将反应混合物过滤并将滤饼用EtOAc (1000 mL)萃取。将滤液用饱和Na2S2O3水溶液(2x500 mL)、饱和FeSO4水溶液(300 mL)洗涤；并然后用盐水(500 mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到粗制的标题化合物(150 g)。
2-(3-(二氟甲基)-4,4a-二氢螺[环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-5,2'- [1,3]二硫杂环戊烷]-1(3bH)-基)乙酸乙酯的制备.
Figure 316038DEST_PATH_IMAGE077
在27℃在氮气氛下向2-(3-(二氟甲基)-5-氧代-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(75 g, 269 mmol)在DCM (1500 mL)中的搅拌溶液中加入乙烷-1,2-二硫醇(43.0 mL, 511 mmol)，随后加入三氟化硼乙酸(72.6 mL,511 mmol)。将溶液搅拌16 h。通过TLC (SiO2, 20%丙酮/Pet, Rf = 0.35, UV -活性)监测反应的进展。完成以后，将反应混合物冷却至0℃并通过加入饱和NaHCO3水溶液(500 mL)进行淬灭。将混合物用DCM (2 X 1000 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1000 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到棕色液体。对该物质进行硅胶柱色谱法(Pet.:EtOAc 95:5→90:10)以得到作为灰白色固体的2-(3-(二氟甲基)-4,4a-二氢螺[环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-5,2'-[1,3]二硫杂环戊烷]-1(3bH)-基)乙酸乙酯, 80 g(74%)。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.61 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 5.00 - 4.85 (m,2H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 4H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.49 -2.38 (m, 1H), 1.30 - 1.24 (m, 4H), 0.65 - 0.60 (m, 1H)。LCMS M+H = 346.9。
2-(3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1, 2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯的制备
Figure 745882DEST_PATH_IMAGE078
在-70℃在N2气氛下向1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(26.3 g, 92mmol)在DCM (20 mL)中的搅拌溶液中加入HF-吡啶(2.460 g, 24.83 mmol)。将溶液30min。向溶液中加入2-(3-(二氟甲基)-4,4a-二氢螺[环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-5,2'-1,3]二硫杂环戊烷]-1(3bH)-基)乙酸乙酯(10 g, 25 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液。将反应混合物温热至-40℃并然后在该温度搅拌1 h。通过TLC (SiO2, 30%EtOAc/Pet, Rf = 0.3, UV无活性)监测反应的进展。将反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液(200 mL)进行淬灭。将混合物温热至室温并然后用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50 mL)洗涤；经无水Na2SO4干燥；过滤；并在减压下浓缩以得到棕色固体。对该物质进行硅胶柱色谱法(Pet.:EtOAc 100:0→75-25)以得到作为浅黄色固体的2-(3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯, 8.5 g (91%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.62 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.82(s, 2H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 2.51 - 2.37 (m, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 1.31- 1.23 (m, 3H), 1.14 - 1.08 (m, 1H)。LCMS M+H = 293.07。
2-(3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1, 2-c]吡唑-1-基)乙酸的制备
Figure 518666DEST_PATH_IMAGE079
在0℃在N2气氛下向2-(3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(15 g, 50 mmol)在THF (17 mL)和MeOH(66 mL)中的搅拌溶液中加入LiOH (1.788 g, 74.7 mmol)在水(66 mL)中的溶液。将反应混合物温热至27℃，并然后在该温度搅拌3 h。通过TLC (SiO2, 5%MeOH/DCM, Rf = 0.2,UV活性)监测反应的进展。完成以后，将反应混合物在减压下浓缩；用水(50 mL)稀释；并用EtOAc (2 x 250 mL)洗涤以除去杂质。将水层使用HCl水溶液(1M)调至pH 2-3，然后用EtOAc (3 x 1000 mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥；过滤；并在减压下浓缩以得到作为灰白色固体的2-(3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸, 14 g (98%)。LCMS M+H = 265.15。
分离得到2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并 [3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸和2-((3bR,4aS)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b, 4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸
Figure 59369DEST_PATH_IMAGE080
将2-(3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(5.5 g)溶解在异丙醇(20 mL)中。如下将溶液逐份进行SFC手性分离: 仪器= Thar 80；柱= Chiralpak IC 30x250mm, 5微米；溶剂A = 超临界CO2；溶剂B =含有0.5%异丙胺(v/v)的异丙醇；洗脱液组合物= 70%A:30%B；流速= 65 g/min；反压= 100巴；温度= 30℃；注射体积= 2.5 mL；检测= 220 nm。将2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸收集为从7.5 min至14 min洗脱的峰；将2-((3bR,4aS)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸收集为从2.7 min至5.8 min洗脱的峰。对于每种对映异构体，将得到的溶液在减压下浓缩并将得到的固体溶解在EtOAc中，然后用柠檬酸水溶液(1M)洗涤2次，随后用水洗涤，随后用盐水洗涤。将有机溶液经Na2SO4干燥；过滤；然后在真空中浓缩，以80-90%回收率得到分离的对映异构体。
2-(3,5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯的制备
Figure 702840DEST_PATH_IMAGE081
在N2气氛下在26℃向1,1,5,5-四氟戊烷-2,4-二酮(15 g, 87 mmol)在乙醇(150mL)中的搅拌溶液中加入硫酸(1.394 mL, 26.2 mmol)，随后加入氨基甘氨酸乙酯盐酸盐(16.17 g, 105 mmol)。将反应混合物加热至100℃并然后在该温度搅拌3 h。通过TLC(SiO2, 30%EtOAc/pet, Rf = 0.4, UV-活性)监测反应的进展。完成以后，将反应混合物冷却至室温并然后在减压下浓缩。将得到的残余物溶解在水(100 mL)中并然后用EtOAc (2 X100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并然后在减压下浓缩以得到作为浅黄色固体的2-(3,5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯, 22.0 g(86%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.91 - 6.52 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 4.30 -4.20 (m, 2H), 1.32 - 1.25 (m, 3H)。LCMS: (M+H) = 255.21, LCMS纯度= 86.6%。
2-(3,5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸的制备
Figure 38006DEST_PATH_IMAGE082
在N2气氛下在0℃向2-(3,5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(22 g, 75mmol)在THF (50 mL)和甲醇(25 mL)中的搅拌溶液中逐滴加入氢氧化锂(5.41 g, 226mmol)在水(25 mL)中的溶液。将反应混合物温热至27℃，并然后在该温度搅拌16 h。通过TLC (SiO2, 50%EtOAc/pet, Rf = 0.2, UV-活性)监测反应的进展。完成以后，将反应混合物在减压下浓缩。将得到的残余物溶解在水(100 mL)中并将溶液使用HCl水溶液(2 N)调至pH 3。将溶液用EtOAc (4 X 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并然后在减压下浓缩以得到作为浅黄色固体的2-(3,5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸, 15 g (87%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.53 - 13.24 (m,1H), 7.46 - 7.07 (m, 3H), 5.14 (s, 2H)。LCMS: (M-H) = 225.15；LCMS纯度= 98.7%。
1-环丙基-4,4-二氟丁烷-1,3-二酮的制备
Figure 94824DEST_PATH_IMAGE083
在N2气氛下在-78℃向1-环丙基乙烷-1-酮(20 g, 238 mmol)在乙醚(2000 mL)中的搅拌溶液中历时20 min缓慢地加入NaHMDS (119 mL, 238 mmol)。然后将溶液在-78℃搅拌45 min。向溶液中加入2,2-二氟乙酸乙酯(75 mL, 713 mmol)。将反应混合物缓慢地温热至27℃并然后搅拌16 h。完成以后，将反应混合物用水(80 mL)淬灭，并用乙醚(100 mL)洗涤。将水层用HCl水溶液(1N, 20 mL)酸化，并用乙醚(2 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50 mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩以得到作为浅黄色油的1-环丙基-4,4-二氟丁烷-1,3-二酮25 g (65%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.07 - 5.87 (m, 2H),1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.28 - 1.19 (m, 2H), 1.10 - 1.05 (m, 2H)。
5-环丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑的制备
Figure 173639DEST_PATH_IMAGE084
在27℃向1-环丙基-4,4-二氟丁烷-1,3-二酮(25 g, 154 mmol)在乙醇(250 mL)中的搅拌溶液中加入肼.H2O (16.13 mL, 385 mmol)，随后逐滴加入盐酸(0.18 mL, 5.92mmol)。将反应混合物加热至80℃并在该温度搅拌6 h。通过TLC (50%EtOAc在石油醚中的溶液；RF: 0.2；检测: KMnO4活性)监测反应。完成以后，将反应混合物在减压下浓缩。将得到的残余物溶解在水(250 mL)中，并用乙酸乙酯(3 x 200 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50 mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩以得到作为黄色液体的5-环丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑20 g (79%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.79 - 6.49 (m, 1H),6.24 - 6.08 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.09 - 0.91 (m, 2H), 0.79 - 0.56(m, 2H) LCMS: M+H = 159.11, 纯度= 96.91%。
2-(5-环丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯的制备：
Figure 671616DEST_PATH_IMAGE085
在27℃在N2气氛下向5-环丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑(20 g, 123 mmol)在乙腈(200 mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA (53.5 mL, 306 mmol)，随后加入溴乙酸乙酯(27.3mL, 245 mmol)。将反应混合物在65℃搅拌48小时。通过TLC (SiO2, 流动相: 30%乙酸乙酯在石油醚中的溶液；RF: 0.5和KMnO4活性)监测反应的进展。完成以后，将反应混合物用水(20 mL)稀释，并用乙酸乙酯(2 x 500mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(500 mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩以得到作为棕色油的粗制化合物(30 g)。对该物质进行硅胶色谱法(pet.:EtOAc 80:20→70:30)以得到作为位置异构体的混合物的2-(5-环丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯, 25 g。将所述物质使用下述条件通过HPLC进一步纯化：柱= KROMOSIL PHENYL, 25 x 150 mm, 10µm；流动相A: 10 mM碳酸氢铵在水中的溶液；流动相B: 乙腈；流速= 25 mL/min；温度= 环境温度；梯度(分钟/%B) = 0/10, 2/10, 10/30, 15/30, 15.2/100, 18/100, 18.2/10。将含有期望产物的级分合并，并然后在减压下浓缩以得到水性混合物。将该混合物用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到作为淡黄色油的2-(5-环丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯, 2.1 g (24%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =7.05 - 6.69 (m, 1H), 6.24 - 6.14 (m, 1H), 5.21 - 5.10 (m, 2H), 4.21 - 4.09(m, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 1H), 1.27 - 1.13 (m, 3H), 0.98 - 0.86 (m, 2H), 0.70- 0.56 (m, 2H)。LCMS: M+H = 245.31, 纯度= 98.89%。
2-(5-环丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸的制备
Figure 240001DEST_PATH_IMAGE086
在27℃向2-(5-环丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(2.1 g, 8.60mmol)在THF:甲醇(5 mL:2 mL)中的搅拌溶液中加入LiOH (1.647 g, 68.8 mmol)在水(2mL)中的溶液。将反应混合物在27℃搅拌16小时。通过TLC (SiO2,乙酸乙酯；Rf: 0.1, UV无活性和KMnO4活性)监测反应的进展。完成以后，将反应混合物在减压下浓缩。将得到的水性混合物用水(50 mL)稀释并然后用乙酸乙酯(3 x 50 mL)洗涤。将水层冷却至0℃并然后通过加入HCl水溶液(2N)调至pH 2。将沉淀的固体通过过滤进行收集并然后在真空下干燥以得到作为灰白色固体的2-(5-环丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸, 1.3 g (70%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.27 - 13.10 (m, 1H), 7.02 - 6.72 (m, 1H), 6.21- 6.10 (m, 1H), 5.08 - 4.93 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 0.97 - 0.87 (m,2H), 0.71 - 0.58 (m, 2H)。LCMS: M+H = 217.20, 纯度= 99.52%。
(S)-(1-(7-溴-3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)-1-甲基-1H-吲唑- 7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure 456218DEST_PATH_IMAGE087
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(3.82 g, 12.66mmol)、2-氨基-4-溴苯甲酸(3.01 g, 13.93 mmol)和N-(7-氨基-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺(5 g, 12.66 mmol)在吡啶(50 mL)中的溶液中加入亚磷酸二苯酯(9.80 mL, 50.6 mmol)。将得到的混合物放在预热的油浴(70℃)上并在70℃加热16 h。将混合物冷却至室温并然后在减压下浓缩。然后将混合物用EtOAc (大约500 mL)稀释，并用柠檬酸水溶液(0.5M、2 x 50 mL)、然后用NaOH水溶液(1M、3 x 50 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。然后将残余物通过硅胶色谱法(330 g硅胶柱, 己烷类:EtOAc的梯度0:100→50:50)纯化以得到作为淡黄色固体泡沫的(S)-(1-(7-溴-3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(6.2 g, 7.22 mmol, 57.1%收率) (不可分离的阻转异构体的混合物)。LC/MS: m/z = 801.10 [M-tBu]。
(S)-N-((6P)-7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺的制备
Figure 338724DEST_PATH_IMAGE088
向(S)-(1-(7-溴-3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(6.2g, 7.22 mmol)在二氯甲烷(DCM) (50 mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(20 mL, 260mmol)，随后加入三氟甲磺酸(0.770 mL, 8.67 mmol)。将得到的暗红色溶液在室温搅拌1h。LCMS在该时刻指示2个含有期望产物质量的峰，这与两种非对映异构的阻转异构体(大约30:70的比率)的存在相一致。将混合物在真空中浓缩并将得到的残余物在EtOAc (300 mL)和NaOH水溶液(1M, 30 mL)之间分配。将水相试验并确定pH >=8.0。将有机相分离并经Na2SO4干燥，过滤，并然后在真空中浓缩。将残余物在三个大约相等的部分中通过C18色谱法(275 g RediSep Gold柱, 流动相A: 5:95乙腈:含有0.1%TFA的水；流动相B: 95:5乙腈:含有0.1%TFA的水；历时30 min的10-60%B的梯度)纯化。将含有主要阻转异构体的级分(第二洗脱)合并，通过加入1M NaOH水溶液调至pH 8；用乙酸乙酯萃取；用盐水(饱和NaCl水溶液)洗涤；经Na2SO4干燥；过滤；并然后浓缩以得到期望的主要阻转异构体(S)-N-((6P)-7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(2.4 g, 3.76 mmol, 52%收率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm8.11 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J=8.55, 1.83Hz, 1 H), 7.33 (s, 2 H), 6.96 - 7.05 (m, 1 H), 6.75 (br d, J=7.02 Hz, 2 H),3.67 (s, 3 H), 3.56 (dd, J=7.63, 5.19 Hz, 1 H), 3.25 - 3.29 (m, 1 H), 3.21(s, 3 H), 2.81 (dd, J=13.43, 8.24 Hz, 1 H)。LCMS: m/z = 637.05 [M+H]+。
N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4- 氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5, 5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺的制备
Figure 691208DEST_PATH_IMAGE089
向(S)-N-((6P)-7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(2.08 g, 3.26 mmol)、2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(0.861 g, 3.26 mmol)和二异丙基乙胺(“DIPEA”) (1.709 mL, 9.78 mmol)在四氢呋喃(THF) (30 mL)中的溶液中加入HATU (1.364 g, 3.59 mmol)。将得到的混合物在室温搅拌3 h。向混合物中加入氨在甲醇中的溶液(2M, 3 mL)。将混合物在室温搅拌30 min。然后加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取；用盐水洗涤；经Na2SO4干燥, 过滤；并在真空中浓缩。将得到的残余物进行硅胶色谱法(己烷类:EtOAc 100:0→30:70)以得到N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(2.5 g, 2.83 mmol, 87%收率)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.18 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=1.53Hz, 1 H), 7.72 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.16 (d, J=7.63 Hz,1 H), 6.57 - 6.83 (m, 4 H), 6.38 (br d, J=5.80 Hz, 2 H), 4.71 - 4.80 (m, 1H), 4.63 (d, J=6.71 Hz, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 3.40 (s, 3 H), 3.18 (dd, J=13.73, 6.10 Hz, 1 H), 2.86 (dd, J=13.58, 7.48 Hz, 1 H), 2.52 - 2.61 (m, 1 H),2.41 - 2.50 (m, 1 H), 1.42 - 1.50 (m, 1 H), 1.09 - 1.16 (m, 1 H)。LCMS: m/z =883.05 [M+H]+。
(S)-(1-(7-溴-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨 基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔 丁酯的制备
Figure 194608DEST_PATH_IMAGE090
在27℃向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(15 g, 49.8mmol)和2-氨基-4-溴苯甲酸(10.76 g, 49.8 mmol)在吡啶(150 mL)中的搅拌溶液中加入亚磷酸二苯酯(9.64 mL, 49.8 mmol)。将混合物用氩气冲洗并然后密封烧瓶。将反应混合物加热至80℃并在该温度搅拌2小时。将反应混合物冷却至27℃并向混合物中加入N-(7-氨基-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺。将烧瓶密封并将混合物在80℃加热16小时。通过TLC (SiO2, 30%EtOAc/Pet., Rf = 0.4, UV-活性)监测反应的进展。将反应混合物冷却至27℃并然后在减压下浓缩。将得到的残余物进行硅胶柱色谱法(Pet.:EtOAc 80:20→70:30)以得到作为灰白色固体的(S)-(1-(7-溴-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯, 18 g (35%)。分离的物质是立体异构体的混合物。LCMS: M+H = 907.18和909.12；纯度= 89%。
(S)-N-((6P)-7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺的制备
Figure 632542DEST_PATH_IMAGE091
在27℃在N2气氛下向(S)-(1-(7-溴-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(N68085-33-A2,15 g, 14.70 mmol)在DCM (150 mL)中的搅拌溶液中加入TFA (150 mL, 1947 mmol)。将溶液搅拌10 min。向反应混合物中加入三氟甲磺酸(15 mL, 169 mmol)。将溶液在27℃搅拌1 h。通过TLC (SiO2, 5%MeOH/DCM, Rf = 0.4,UV-活性)监测反应的进展。完成后，将溶剂在温和氮气流下除去。将残余物溶解在EtOAc(500 mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(2×250 mL)、盐水(150 mL)洗涤，经Na2SO4干燥和过滤。将滤液在减压下浓缩以得到灰白色固体。固体的LCMS分析发现75.42%:21.47%比例的非对映异构体。对粗制固体进行C18反相柱色谱法(流动相: A: 0.1%TFA在水中的溶液和B:0.1%TFA在MeCN中的溶液)。将含有主要非对映异构体(阻转异构体)的纯级分合并，在减压下浓缩。通过加入饱和NaHCO3水溶液，使得到的水溶液为碱性；然后用EtOAc (2×500 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200 mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩以得到作为灰白色固体的(S)-N-((6P)-7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺, 8.0 g (76%)。LCMS: M+H =687.34, 纯度= 96%。如下将该物质进一步纯化以分离主要对映异构体：将(S)-N-((6P)-7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(4.5 g, 6.28 mmol)溶解在MeOH:MeCN (1:1, 170 mL)中。如下将溶液逐份进行SFC手性分离：柱= (R, R) WHELK-01, 30x250 mm, 5微米；溶剂A =超临界CO2；溶剂B = 甲醇)；洗脱液组合物= 50%A:50%B；流速= 100 g/min；反压= 90巴；注射体积= 1.1 mL；检测= 214 nm；叠加时间= 6.8 min。对于每种分离的对映异构体，将得到的溶液在减压下浓缩以得到灰白色固体。将(S)-N-((6P)-7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺分离为从6 min至8 min洗脱的峰并得到2.1 g (48%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.11-8.05 (m, 2H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 1H),6.76-6.69 (m, 2H), 6.41-6.14 (m, 1H), 4.47-4.22 (m, 2H), 3.54-3.49 (m, 1H),3.25-3.21 (m, 4H), 2.83-2.76 (m, 1H)。LCMS: M+H = 687.04, 纯度= 99%, 手性HPLC纯度= 96%。
N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲 唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二 氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙 酰胺的制备
Figure 53159DEST_PATH_IMAGE092
在27℃在氮气氛下向(S)-N-((6P)-7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(1.75 g,2.52 mmol)、2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(0.739 g, 2.77 mmol)、HOBt水合物(0.424 g, 2.77mmol)和EDC.HCl (0.579 g, 3.02 mmol)在DMF (15 mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(2.215 mL, 20.15 mmol)。将溶液在27℃搅拌36 h。通过TLC (SiO2, 50%EtOAc/Pet. Rf =0.5, UV-活性)监测反应的进展。将反应混合物用冰冷水(50 mL)稀释，并搅拌15 min。将沉淀的固体通过过滤进行分离，用水(50 mL)洗涤，且在真空下干燥以得到粗产物。将该物质用EtOAc (20 mL)处理，搅拌15 min，并然后将固体通过过滤进行分离并在真空下干燥以得到作为灰白色固体的N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺, 1.6g (64%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.00 (brs, 1H), 9.23(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85(dd, J = 2.0, 2.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz,1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 6.92 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.61(d, J = 6.3 Hz, 2H),6.11 (t, J = 54.6 Hz, 1H), 4.72-4.57 (m, 2H), 4.38 (tt, J = 107, 2.9 Hz, 1H),4.31-4.19 (m, 1H), 3.96-3.83 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.49-2.45 (m, 2H), 1.39-1.31 (m, 1H), 0.87-0.82 (m, 1H)。LCMS: M+H = 933.13, LCMS纯度= 95%, HPLC纯度= 96%, 手性HPLC纯度= 97%。
(S)-(1-(7-溴-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨 基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔 丁酯的制备
Figure 588046DEST_PATH_IMAGE093
在密闭管中在26℃向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(15g, 49.8 mmol)和2-氨基-4-溴苯甲酸(12.91 g, 59.7 mmol)在吡啶(150 mL)中的搅拌溶液中加入亚磷酸二苯酯(35.7 mL, 184 mmol)。为了每次试剂加入，通过N2鼓泡将反应混合物脱气。将反应混合物加热至80℃并搅拌2小时。将反应混合物冷却至26℃，然后加入N-(7-氨基-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰胺(N66734-90-A2, 20.49 g, 34.9 mmol)。将混合物在80℃加热16 h。通过TLC (SiO2, 30%EtOAc/Pet. Rf = 0.3)监测反应的进展。将反应混合物冷却至26℃并然后在减压下浓缩。将残余物用水(150 mL)稀释，并用乙酸乙酯(2 x 500 mL)萃取。将合并的有机层用柠檬酸水溶液(5%w/v, 2 x 150 mL)洗涤，然后用盐水(250 mL)洗涤；经无水Na2SO4干燥；过滤；并在减压下浓缩以得到棕色树胶状液体(40 g)。重复以上程序，并将两次重复的粗产物合并。然后对该物质进行硅胶柱色谱法(pet.:EtOAc, 60:40→55:45)以得到作为黄色固体的(S)-(1-(7-溴-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体的混合物) (42 g, 98%)。LCMS: M+H = 933.88 & 935.88；纯度= 76.91%。
(S)-N-((6P)-7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)环丙烷磺酰胺的制备
Figure 435916DEST_PATH_IMAGE094
在27℃在N2气氛下向(S)-(1-(7-溴-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(14 g, 11.53 mmol)在DCM (140 mL)中的搅拌溶液中加入TFA(140 mL)。将溶液搅拌10 min。向溶液中加入三氟甲磺酸(7.16 mL, 81 mmol)。将反应混合物在27℃搅拌1 h。通过TLC (SiO2, 50%EtOAc/pet, Rf = 0.2)监测反应的进展。将溶剂在温和氮气流下除去。将残余物溶解在EtOAc (500 mL)中并将有机层用饱和NaHCO3水溶液(2x 150 mL)、盐水(50 mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干燥，以得到作为灰白色固体的粗制化合物(12 g)。重复以上程序另外2次，并将另外的粗制固体(2 x 14 g)与上述合并。将合并的物质溶解在二氯甲烷(500 mL)中并浓缩以得到同质的粗制固体。将该物质用石油醚:EtOAc (80:20)洗涤并然后在真空下干燥以得到棕色固体(30 g)。然后在下述条件下对该物质进行C18反相色谱法: 柱= RediSep Gold HP C18 275 g；流动相A = 水:MeCN:TFA(950:50:1)；流动相B = 水:MeCN:TFA (50:950:1)；流速= 80 mL/min；梯度特性(时间/%B)= 5/5, 5/10, 5/15, 10/20, 15/30, 20/40, 15/45, 10/50；温度= 环境温度。将主要峰的级分合并，并在减压下浓缩以除去非水性的溶剂。将得到的水溶液通过加入饱和NaHCO3水溶液(1000 mL)进行中和，然后用EtOAc (4 x 500 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到作为灰白色固体的(S)-N-((6P)-7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)环丙烷磺酰胺(单一非对映异构体)。然后对该物质在下述条件下进行SFC纯化: 柱/尺寸= Chiralpak OX-H (30x250 mm), 5µ；溶剂A = 液体CO2；溶剂B = 含有0.5%二乙胺的甲醇；洗脱液= A:B (70:30)；流速= 100.0 g/min；反压= 100.0巴；检测= UV(214 nm)；注射体积= 1.3 mL (93 mg/注射)；160次注射。将2个峰分开收集，并将主要峰在减压下浓缩以得到作为淡黄色固体的(S)-N-((6P)-7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)环丙烷磺酰胺(单一立体异构体), 7.5 g (20%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.11 - 8.04 (m,2H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.76-6.69(m, 2H), 6.38 - 6.19 (m, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 3.54- 3.48 (m, 1H), 3.3 -3.20 (m, 1 H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.83 - 2.76 (m, 1H),1.05 - 0.99 (m, 4H)。LCMS: M+H = 712.94和714.94；纯度= 98.37%, 手性HPLC纯度=96%。
N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲 唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二 氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙 酰胺的制备
Figure 361147DEST_PATH_IMAGE095
在27℃向(S)-N-((6P)-7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)环丙烷磺酰胺(500 mg, 0.700mmol)、2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(N68084-15-A1, 185 mg, 0.700 mmol)、和HOBt (42.9mg, 0.280 mmol)在DMF (5 mL)中的搅拌溶液中加入N-甲基吗啉(0.308 mL, 2.80 mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(242 mg, 1.261 mmol)。将反应混合物在27℃搅拌16 h。通过TLC (SiO2, 50%EtOAc/Pet., Rf = 0.3, UV-活性)监测反应的进展。完成后，将反应混合物用冰冷水(70 mL)稀释并然后在27℃搅拌15 min。将沉淀的固体通过过滤进行收集并然后在真空下干燥以得到作为灰白色固体的粗制化合物。对粗制化合物进行硅胶色谱法(pet.:EtOAc (98:2→50:50)以得到作为灰白色固体的N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺，550 mg(80%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.99 (s, 1H), 9.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H),8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.77(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06-6.79 (m, 2H), 6.64-6.58(m, 2H), 6.23-5.98 (m, 1H), 4.74-4.57 (m, 2H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.29-4.16(m, 1H), 3.94-3.84 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.90-2.83(m, 1H), 2.48-2.35 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 1H), 1.02-0.90 (m, 4H), 0.87-0.82(m, 1H)。LCMS分析方法F: RT = 6.74分钟, (M+H) = 959.0和961.0；LCMS纯度= 98%；手性HPLC纯度= 98%。
(S)-2-(3,5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(环丙 烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3, 5-二氟苯基)乙基)乙酰胺的制备
Figure 647772DEST_PATH_IMAGE096
在27℃向(S)-N-((6P)-7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)环丙烷磺酰胺(500 mg, 0.690mmol)、2-(3,5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(236 mg, 1.035 mmol)和HOBt (190mg, 1.242 mmol)在DMF (10 mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(0.152 mL, 1.380 mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(238 mg, 1.242 mmol)。然后将反应混合物用氮气脱气10 min。将反应混合物在27℃搅拌16 h；通过TLC (SiO2, 50%EtOAc/Pet. Rf= 0.2)监测反应的进展。反应完全以后，将反应混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀释，并用冰冷水(2x 30 mL)洗涤，并然后用盐水(20 mL)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥以得到作为灰白色固体的粗制化合物(700 mg)。使用硅胶(pet:EtOAc, 100:0→50:50)对该物质进行硅胶柱色谱法以得到作为灰白色固体的(S)-2-(3,5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)乙酰胺,500 mg (76%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.99 - 9.94 (m, 1H), 9.31 - 9.25(m, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88-7.83 (m,1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 - 6.82 (m, 4H),6.65 - 6.57 (m, 2H), 6.19 - 5.99 (m, 1H), 4.94 - 4.81 (m, 2H), 4.45 - 4.38(m, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.01 -2.94 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 1.00 - 0.92 (m, 4H)。LCMS: M+H = 921.24和923.12；纯度= 98.3%, 手性HPLC纯度= 99.46%。
(S)-N-(1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲 唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(5-环丙基-3-(二 氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺的制备
Figure 974848DEST_PATH_IMAGE097
在27℃向(S)-N-((6P)-7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)环丙烷磺酰胺(600 mg, 0.826mmol)、2-(3-环丙基-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(179 mg, 0.826 mmol)和HOBt(50.6 mg, 0.330 mmol)在DMF (5 mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(0.363 mL, 3.30mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(285 mg, 1.487 mmol)。然后将反应混合物用氮气脱气10 min，并然后在27℃搅拌16 h。通过TLC (SiO2, 50%EtOAc/Pet.Rf = 0.3)监测反应的进展。将反应混合物用冰冷水(70 mL)稀释并然后在27℃搅拌30min。将沉淀的固体通过过滤进行分离并然后在真空下干燥以得到作为淡黄色固体的(S)-N-(1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(5-环丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺, 550 mg (68%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.02 - 9.85 (m,1H), 9.17 - 9.10 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.87- 7.84 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 -7.00 (m, 1H), 6.86 - 6.59 (m, 3H), 6.20 - 5.98 (m, 2H), 4.77 - 4.67 (m, 2H),4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 1H), 3.39 - 3.32(m, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 1.46 - 1.38 (m, 1H), 1.00- 0.91 (m, 4H), 0.75 - 0.64 (m, 2H), 0.57 - 0.46 (m, 2H)。LCMS: M+H = 910.89和912.91；纯度= 93.59%。
N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代- 7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二 氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3, 4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺的制备
Figure 259199DEST_PATH_IMAGE098
向配备搅拌棒的圆底烧瓶中加入N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(1.00 g, 1.13 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (431 mg, 1.70 mmol)、乙酸钾(333 mg, 3.39 mmol)、和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II) (“Pd(dppf)Cl2”) (83 mg, 0.113 mmol)。将烧瓶用橡胶隔片密封，并然后置于氩气氛下。向烧瓶中加入二噁烷(23 mL)。将反应混合物用氩气脱气，然后将反应混合物在60℃搅拌16 h。将反应混合物在真空中浓缩并吸附至硅藻土上。对得到的粉末进行硅胶色谱法(己烷类:EtOAc 100:0→0:100经10个柱体积)以得到N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(1.2 g, 定量收率)。LCMS: 在LCMS分析过程中，观察到硼酸和硼酸酯。条件：波长1: 220 nm, 波长2: 254 nm, 注射体积: 5.00 μl，停止时间:4.00, 梯度时间（Grad. Time）: 3.0，开始%B: 0，结束%B: 100, 总流速：0.80 ml/min，溶剂A: 95:5水:MeCN 0.1%TFA，溶剂B: 5:95水:MeCN 0.1%TFA, 柱: Acquity UPLC BEH C181.7um；结果：保留时间(硼酸): 2.112 min., 质量实测: 849.15 (M+H)；保留时间(硼酸酯): 2.733 min., 质量实测: 931.25 (M+H)。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.26 (d, 1H,J=7.6 Hz), 8.11 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.3-7.3 (m, 1H), 7.14 (d,1H, J=7.9 Hz), 6.7-6.7 (m, 3H), 6.35 (d, 2H, J=6.8 Hz), 4.7-4.8 (m, 1H), 4.1-4.2 (m, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 1H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.24 (s,12H), 1.1-1.2 (m, 1H)。
N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7- 基)-4-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2- 基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢- 1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺的制备
Figure 671726DEST_PATH_IMAGE099
向配备搅拌棒的干燥圆底烧瓶中加入N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(500 mg, 0.535 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (204 mg, 0.803 mmol)、乙酸钾(158 mg,1.606 mmol)、和PdCl2(dppf) (39.2 mg, 0.054 mmol)。将烧瓶用隔膜密封并然后置于氩气氛下(真空/填充x 3)。向烧瓶中加入1,4-二噁烷(14 mL)。将混合物脱气(真空/用氩气填充x 3)。然后将混合物在60℃搅拌过夜(16 h)。将反应混合物在减压下浓缩。将得到的残余物吸附在硅藻土上。对得到的粉末进行硅胶柱色谱法(40g硅胶柱, 己烷类:EtOAc 100:0→50:50经10个柱体积)。将含有产物的级分收集并在真空中浓缩以得到N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺, 520 mg (99%)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.2-8.3 (m,2H), 7.97 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.28 (d, 1H, J=8.0 Hz),6.5-6.9 (m, 4H), 6.00 (tt, 1H, J=4.1, 55.2 Hz), 4.75 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz),4.6-4.7 (m, 2H), 4.38 (dtd, 1H, J=4.2, 13.3, 15.2 Hz), 4.12 (q, 1H, J=7.2Hz), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 1H), 3.3-3.3 (m, 3H), 3.06 (dd, 1H, J=9.2,14.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.0-2.0 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 2H), 1.22 (s, 12H),1.0-1.1 (m, 1H)。
N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7- 基)-4-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2- 基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢- 1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺的制备
Figure 496462DEST_PATH_IMAGE100
向配备搅拌棒的干燥圆底烧瓶中加入N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(300 mg, 0.312 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (119 mg, 0.469 mmol)、乙酸钾(92 mg,0.937 mmol)和PdCl2(dppf) (22.86 mg, 0.031 mmol)。将烧瓶用隔膜密封并然后置于氩气氛下(真空/填充x 3)。向烧瓶中加入二噁烷(6.3 mL)。将烧瓶再次置于氩气氛下(真空/填充x 3)。将得到的混合物在60℃搅拌16 h过夜。冷却至环境温度后，将反应物在真空中浓缩并将得到的残余物吸附在硅藻土上。对得到的粉末进行硅胶柱色谱法(己烷类:EtOAc100:0→0:100经10个柱体积)以得到N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺, 220mg (70%)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.27 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.26 (s, 1H),7.97 (dd, 1H, J=1.0, 7.9 Hz), 7.41 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.29 (d, 1H, J=7.7 Hz),6.8-6.8 (m, 1H), 6.70 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.55 (dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz),6.01 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.74 (dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.68 (d, 1H, J=16.4Hz), 4.59 (d, 1H, J=16.4 Hz), 4.38 (dd, 1H, J=4.2, 15.2 Hz), 4.12 (q, 1H, J=7.2 Hz), 3.91 (dd, 1H, J=3.9, 15.2 Hz), 3.68 (s, 1H), 3.06 (dd, 1H, J=9.4,14.2 Hz), 2.9-2.9 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.45 (s, 12H), 1.1-1.1 (m, 2H), 1.0-1.0 (m, 3H)。
N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)-1-甲基- 1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)- 3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1- 基)乙酰胺的制备
Figure 678045DEST_PATH_IMAGE101
将1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.276 mL, 2.036 mmol)加入N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(1.5 g, 1.697 mmol)和碳酸铯(0.553g, 1.697 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF) (10 mL)中的搅拌溶液中，并将得到的混合物在室温搅拌16 h。然后加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。然后将残余物进行硅胶柱色谱法(己烷类:EtOAc 95:5→70:30)以得到N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺, 1.4g (82%)。LCMS分析条件: 波长1: 220 nm；波长2: 254 nm；注射体积: 5.00 μl；停止时间:4.50 min；梯度时间（Grad. Time）: 3.50 min；开始%B: 0；结束%B: 100；总流速：0.80 ml/min；溶剂A: 95:5水:含有0.1%TFA的MeCN；溶剂B: 5:95水:含有0.1%TFA的MeCN；柱=Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 100 mm, 1.7µm。LCMS分析结果：保留时间: 3.536 min, M+H: 1003.05。
N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)-1-甲基-1H-吲 唑-7-基)-4-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢喹唑 啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5- 四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺的制备
Figure 133297DEST_PATH_IMAGE102
将N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(954 mg, 0.950 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (362 mg, 1.425 mmol)、乙酸钾(280 mg, 2.85 mmol)和PdCl2(dppf)(69.5 mg, 0.095 mmol)干燥合并和用Ar脱气。然后将它们溶解于二噁烷(19 mL)中并再次用氩气脱气，并将得到的混合物在60℃搅拌过夜(16 h)。将反应混合物浓缩，吸附在硅藻土上，并对得到的粉末进行硅胶柱色谱法(己烷类:EtOAc 100:0→0:100经10个柱体积)以得到N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺, 709 mg (71%)。在LCMS分析下，观察到硼酸酯和硼酸。但是，1H-NMR指示，产物都是硼酸酯。LCMS分析条件: 波长1: 220nm；波长2: 254 nm；注射体积: 5.00 μl；停止时间: 2.50 min；梯度时间（Grad. Time）:1.50 min；开始%B: 0；结束%B: 100；总流速：0.80 ml/min；溶剂A: 95:5水:含有0.1%TFA的MeCN；溶剂B: 5:95水:含有0.1%TFA的MeCN；柱= Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm,1.7um。LCMS分析结果：保留时间: 1.495 min, M+H: 969.15；保留时间: 1.760 min, M+H:1051.25。
实施例1的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 596901DEST_PATH_IMAGE103
使用2-溴-4,6-二甲基吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.36 min.；观察到的离子= 910.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.46 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.38(d, 1H, J=8.3 Hz), 8.24 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd,2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.71 (t, 1H, J=54.8 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.55 (d, 2H, J=2.1 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 4H), 3.1-3.2 (m, 2H),2.64 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 5H)。
实施例2的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 163012DEST_PATH_IMAGE104
使用2-溴-4-甲基吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.37 min.；观察到的离子=896.7 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.62 (d, 1H, J=5.7 Hz), 8.48 (d, 1H,J=1.5 Hz), 8.40 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.25 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.95 (d, 1H,J=1.5 Hz), 7.37 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.20 (d, 1H, J=7.7Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.6-6.7 (m, 2H), 6.70 (t, 1H, J=54.8 Hz), 4.88 (d, 1H,J=5.1 Hz), 4.54 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例3的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 199101DEST_PATH_IMAGE105
使用2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.48 min.；观察到的离子= 951.7 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 9.31 (d, 1H, J=5.1 Hz),9.02 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.76 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.46 (d, 1H, J=8.3 Hz),7.92 (d, 1H, J=4.8 Hz), 7.33 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.25 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (t, 1H, J=54.7Hz), 4.89 (t, 1H, J=4.6 Hz), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.5-3.5 (m,1H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 1H), 1.3-1.4(m, 1H), 1.01 (dt, 1H, J=1.9, 3.7 Hz)。
实施例4的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 825255DEST_PATH_IMAGE106
使用2-氯-4-(甲基磺酰基)吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.3 min.；观察到的离子= 960.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 9.11 (dd, 1H, J=0.9,5.1 Hz), 8.65 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.4-8.5 (m, 2H), 8.00 (dd, 1H, J=1.6,4.9 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H),6.64 (dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 6.70 (t, 1H, J=54.7 Hz), 4.9-4.9 (m, 2H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 4H),3.1-3.2 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例5的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 274690DEST_PATH_IMAGE107
使用3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.46 min.；观察到的离子= 926.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.36 (d, 1H, J=8.0 Hz),7.85 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.69 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.32 (d, 1H,J=7.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 5H), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.5-4.6(m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.11(dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.51 (s, 3H), 2.43 (ddd, 2H, J=4.0, 7.6, 11.3 Hz),1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例6的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 378913DEST_PATH_IMAGE108
使用5-溴-2,4-二甲基噻唑作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.37 min.；观察到的离子= 916.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.35 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.95(d, 1H, J=1.5 Hz), 7.76 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.23(d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (t,1H, J=54.7 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.5-3.5 (m,1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.76 (s, 3H), 2.59 (s,3H), 2.43 (ddd, 2H, J=3.9, 7.6, 11.2 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.00 (td, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)。
实施例7的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 535088DEST_PATH_IMAGE109
使用3-溴-6-甲氧基哒嗪作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.33 min.；观察到的离子= 913.7 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.54 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.44 (d,1H, J=8.3 Hz), 8.29 (t, 2H, J=8.9 Hz), 7.39 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.2, 8.2Hz), 6.69 (br t, 2H, J=54.7 Hz), 4.54 (s, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.64 (s, 3H),3.51 (dd, 1H, J=5.2, 13.9 Hz), 3.26 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=9.1, 14.2 Hz),2.43 (br dd, 2H, J=3.7, 6.1 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例8的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 394459DEST_PATH_IMAGE110
使用2-氯-3-(甲基磺酰基)吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.27 min.；观察到的离子= 960.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.98 (dd, 1H, J=1.8,4.8 Hz), 8.7-8.7 (m, 1H), 8.41 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.11 (d, 1H, J=2.1 Hz),7.83 (s, 1H), 7.8-7.8 (m, 1H), 7.33 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (t, 1H, J=54.8 Hz),4.8-4.9 (m, 1H), 4.52 (d, 2H, J=1.5 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.26(s, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 3.01 (s, 3H), 2.43 (ddd, 2H, J=4.2,7.7, 11.4 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例9的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 3295DEST_PATH_IMAGE111
使用4-氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.32 min.；观察到的离子= 927.9 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.65 (s, 1H), 8.60 (s,1H), 8.4-8.4 (m, 1H), 8.3-8.3 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 6.69 (br t, 2H, J=54.8 Hz), 4.5-4.6 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.26(s, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.76 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例10的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 176787DEST_PATH_IMAGE112
使用4-氯-2-甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.32 min.；观察到的离子=897.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.86 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.70 (d, 1H,J=1.5 Hz), 8.4-8.5 (m, 2H), 8.01 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz),7.24 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.6-6.7 (m, 2H), 6.70 (t, 1H, J=54.8Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.26(s, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.85 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.01 (td, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)。
实施例11的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-甲氧基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 187469DEST_PATH_IMAGE113
使用2-氯-3-甲氧基吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-甲氧基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.35 min.；观察到的离子= 912.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.3-8.4 (m, 3H), 8.12 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.71 (dd, 1H, J=1.2, 8.3 Hz), 7.53 (dd, 1H, J=4.8, 8.3 Hz),7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.79 (tt, 1H, J=2.3, 9.1 Hz),6.6-6.7 (m, 2H), 6.69 (br t, 2H, J=54.7 Hz), 4.54 (d, 2H, J=1.8 Hz), 4.00 (s,3H), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.1, 13.9Hz), 2.43 (ddd, 2H, J=4.0, 7.6, 11.3 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例12的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(二氟甲基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 217742DEST_PATH_IMAGE114
使用1-溴-2-(二氟甲基)苯作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(二氟甲基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.49 min.；观察到的离子=931.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.39 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.88 (d, 1H,J=1.2 Hz), 7.86 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.6-7.7 (m, 3H), 7.53 (d, 1H, J=7.5 Hz),7.33 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.25 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.9 (m, 5H), 4.8-4.8 (m,1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.12(dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.42 (ddd, 2H, J=4.0, 7.7, 11.5 Hz), 1.3-1.4 (m,1H), 1.00 (dt, 1H, J=1.9, 3.8 Hz)。
实施例13的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 313874DEST_PATH_IMAGE115
使用2-(2-溴苯基)丙烷-2-醇作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.42 min.；观察到的离子= 939.9 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.26 (d, 1H, J=8.6 Hz),7.79 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.77 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.59 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz),7.45 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.33 (dt, 1H, J=1.2, 7.5 Hz), 7.25 (br d, 1H, J=8.0Hz), 7.1-7.2 (m, 1H), 7.11 (dd, 1H, J=1.3, 7.6 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.69 (s,1H), 6.6-6.6 (m, 1H), 6.69 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 4.9-5.0 (m, 1H), 4.5-4.6(m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=9.1,13.9 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.4-1.5 (m, 6H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例14的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(2-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 759898DEST_PATH_IMAGE116
使用1-溴-2-(三氟甲氧基)苯作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(2-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.54 min.；观察到的离子= 965.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.38 (br d, 1H, J=8.3 Hz),7.99 (s, 1H), 7.77 (br d, 1H, J=8.0 Hz), 7.67 (br d, 1H, J=7.2 Hz), 7.5-7.6(m, 3H), 7.31 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.2-7.3 (m, 1H), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.89(br d, 1H, J=6.0 Hz), 4.54 (br s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3(m, 3H), 3.11 (br d, 1H, J=0.9 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.01(br d, 1H, J=3.6 Hz)。
实施例15的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-甲氧基吡嗪-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 451518DEST_PATH_IMAGE117
使用2-氯-3-甲氧基吡嗪作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-甲氧基吡嗪-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.4 min.；观察到的离子= 913.6 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.61 (s, 1H), 8.3-8.4 (m, 3H),8.30 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (br t, 2H, J=54.8 Hz), 4.90(br d, 1H, J=5.1 Hz), 4.5-4.6 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.5-3.5(m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例16的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-异丙基吡嗪-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 590375DEST_PATH_IMAGE118
使用2-氯-3-异丙基吡嗪作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-异丙基吡嗪-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.41 min.；观察到的离子= 925.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.71 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.60 (d,1H, J=2.4 Hz), 8.44 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.01 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.80 (dd, 1H,J=1.6, 8.2 Hz), 7.33 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.26 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m,1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.68 (t, 2H, J=54.8 Hz), 4.8-4.8 (m, 1H),4.5-4.6 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.11 (dd,1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.33 (d, 6H, J=6.9 Hz), 1.0-1.0 (m,1H)。
实施例17的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-乙基吡嗪-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 173803DEST_PATH_IMAGE119
使用2-氯-3-乙基吡嗪作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-乙基吡嗪-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.35 min.；观察到的离子=911.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.68 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.63 (d, 1H,J=2.7 Hz), 8.44 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.06 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.84 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.33 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.25 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m,4H), 4.8-4.8 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.5-3.5(m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.00 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.3(m, 3H), 1.00 (dt, 1H, J=1.8, 3.7 Hz)。
实施例18的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(羟基甲基)吡嗪-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 423519DEST_PATH_IMAGE120
使用(3-氯吡嗪-2-基)甲醇作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(羟基甲基)吡嗪-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.21 min.；观察到的离子= 913.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.75 (s, 2H), 8.43 (br d, 1H,J=8.3 Hz), 8.26 (s, 1H), 7.99 (br d, 1H, J=8.0 Hz), 7.32 (br d, 1H, J=8.0Hz), 7.23 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 4.90 (br d, 1H, J=1.5 Hz),4.5-4.6 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m,4H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.00 (br d, 1H, J=3.3Hz)。
实施例19的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-甲氧基喹喔啉-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 471109DEST_PATH_IMAGE121
使用2-氯-3-甲氧基喹喔啉作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-甲氧基喹喔啉-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.54 min.；观察到的离子= 963.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.67 (s, 1H), 8.41 (s, 2H),8.15 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 7.97 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 7.81 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.71 (ddd, 1H, J=1.3, 7.0, 8.3 Hz), 7.33 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.24 (d,1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.65 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.70 (br t, 2H,J=54.7 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 3H), 4.27 (s, 3H), 3.66 (s, 3H),3.52 (dd, 1H, J=5.2, 14.2 Hz), 3.1-3.2 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m,1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例20的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 780868DEST_PATH_IMAGE122
使用2-溴-3-甲基吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.29 min.；观察到的离子=896.7 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.5-8.6 (m, 1H), 8.42 (d, 1H, J=8.6Hz), 8.00 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.90 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.79 (dd, 1H, J=1.6, 8.2Hz), 7.47 (dd, 1H, J=5.1, 7.7 Hz), 7.33 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.54 (d, 2H, J=2.1 Hz), 3.71 (s, 1H), 3.66 (s, 3H),3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 4H), 3.11 (dd, 1H, J=9.1, 14.2 Hz), 2.4-2.5 (m,5H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例21的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 851592DEST_PATH_IMAGE123
使用2-氯-3-氟吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.38 min.；观察到的离子= 900.7(M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.64 (td, 1H, J=1.5, 4.7 Hz), 8.46 (t, 1H,J=1.5 Hz), 8.42 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.24 (td, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 7.84 (ddd,1H, J=1.5, 8.4, 11.3 Hz), 7.6-7.6 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d,1H, J=8.0 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (br t, 2H,J=54.7 Hz), 4.9-4.9 (m, 2H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.5-3.5 (m,1H), 3.3-3.3 (m, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例22的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 967315DEST_PATH_IMAGE124
使用2-氯-3-氟-6-甲基吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.44 min.；观察到的离子= 914.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.44 (t, 1H, J=1.3 Hz), 8.40(d, 1H, J=8.3 Hz), 8.23 (td, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 7.69 (dd, 1H, J=8.5, 10.9Hz), 7.42 (dd, 1H, J=3.3, 8.6 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.7Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (t, 2H, J=54.8 Hz),4.55 (d, 2H, J=5.1 Hz), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.12(dd, 1H, J=9.1, 14.2 Hz), 2.67 (s, 3H), 2.43 (td, 2H, J=3.6, 7.4 Hz), 1.3-1.4(m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例23的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-异丙基苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 807095DEST_PATH_IMAGE125
使用1-溴-2-异丙基苯作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-异丙基苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.59 min.；观察到的离子= 923.8(M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.35 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.79 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.6-7.6 (m, 1H), 7.5-7.5 (m, 1H), 7.46 (dt, 1H, J=1.3, 7.5 Hz), 7.2-7.3(m, 4H), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.66 (s, 3H),3.5-3.5 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.1-3.1 (m, 2H), 2.42 (ddd, 2H, J=4.0, 7.7,11.3 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.24 (d, 6H, J=6.9 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例24的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(2-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 287755DEST_PATH_IMAGE126
使用1-溴-2-(三氟甲基)苯作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(2-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.51 min.；观察到的离子=949.9 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.35 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.91 (d, 1H,J=7.5 Hz), 7.85 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.78 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.70 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.62 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 7.53 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.25 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.5-4.6 (m,2H), 3.66 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=9.4,14.2 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.00 (td, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)。
实施例25的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 642513DEST_PATH_IMAGE127
使用1-溴-2-(二氟甲氧基)苯作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.46 min.；观察到的离子= 947.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.35 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.02(d, 1H, J=1.8 Hz), 7.79 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.62 (dd, 1H, J=1.6, 7.6Hz), 7.5-7.6 (m, 1H), 7.45 (dt, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 7.40 (d, 1H, J=7.9 Hz),7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-7.0 (m, 5H), 4.87 (s,1H), 4.53 (d, 2H, J=2.4 Hz), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.26 (s, 3H),3.12 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.42 (ddd, 2H, J=4.0, 7.7, 11.5 Hz), 1.3-1.4(m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例26的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基噻唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 499611DEST_PATH_IMAGE128
使用5-溴-2-甲基噻唑作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基噻唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.34 min.；观察到的离子=902.7 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.32 (br d, 1H, J=8.0 Hz), 8.22 (s,1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (br d, 1H, J=8.0 Hz), 7.30 (br d, 1H, J=7.2 Hz), 7.20(br d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.5-4.6 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.5-3.5(m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.1 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.44 (br dd, 2H, J=3.0, 6.0 Hz), 1.37 (br d, 1H, J=6.3 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例27的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 193897DEST_PATH_IMAGE129
使用N-(2-溴苯基)-N-甲基甲磺酰胺作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.35min.；观察到的离子= 988.9 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.34 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.99 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.74 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.6-7.7 (m, 1H),7.6-7.6 (m, 3H), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.20 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.8-6.8 (m,1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 4.8-4.8 (m,1H), 4.54 (d, 2H, J=3.0 Hz), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m,6H), 3.11 (dd, 1H, J=9.1, 13.9 Hz), 2.9-3.0 (m, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.36(br d, 1H, J=7.5 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例28的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 845459DEST_PATH_IMAGE130
使用N-(3-溴苯基)-N-甲基甲磺酰胺作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.36min.；观察到的离子= 988.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.39 (d, 1H, J=8.3Hz), 8.14 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.97 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.90 (t, 1H, J=1.8Hz), 7.80 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.64 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.6-7.6 (m, 1H), 7.32(d, 1H, J=7.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.70 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 4.8-4.8 (m, 1H), 4.55 (d, 2H, J=6.0Hz), 3.6-3.6 (m, 3H), 3.4-3.5 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.99(s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.36 (br d, 1H, J=7.5 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例29的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 454557DEST_PATH_IMAGE131
使用N-(4-溴苯基)-N-甲基甲磺酰胺作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.35min.；观察到的离子= 988.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.37 (d, 1H, J=8.3Hz), 8.14 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.97 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.9-7.9 (m, 2H),7.6-7.7 (m, 2H), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.20 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m,1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 4.8-4.8 (m,1H), 4.54 (d, 2H, J=3.6 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.42 (s, 3H),3.2-3.3 (m, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.1, 14.2 Hz), 2.99 (s, 3H), 2.43 (ddd, 2H,J=4.0, 7.7, 11.5 Hz), 1.36 (br d, 1H, J=7.5 Hz), 1.01 (td, 1H, J=2.1, 3.6Hz)。
实施例30的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 849766DEST_PATH_IMAGE132
使用2-氯-3-(三氟甲基)吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.4 min.；观察到的离子= 950.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.95 (br d, 1H, J=4.5 Hz),8.40 (br t, 2H, J=7.6 Hz), 7.99 (s, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.32 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.2-7.3 (m, 1H), 6.5-6.8 (m, 4H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.4-3.5(m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.19 (s, 1H), 3.1-3.1 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H),1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例31的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(哒嗪-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 398559DEST_PATH_IMAGE133
使用4-溴哒嗪作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(哒嗪-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.2 min.；观察到的离子= 883.5 (M+H)。1H NMR(甲醇-d4, 500 MHz) δ 9.74 (dd, 1H, J=1.2, 2.4 Hz), 9.39 (dd, 1H, J=1.3, 5.5Hz), 8.49 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.37 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.21 (dd, 1H, J=2.5, 5.5Hz), 8.13 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.7Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (t, 1H, J=54.7 Hz),4.9-4.9 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.51 (dd, 1H, J=5.2, 14.2 Hz),3.25 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.43 (ddd, 2H, J=3.9, 7.7, 11.3 Hz), 1.37 (brd, 1H, J=7.5 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例32的制备: N-((S)-1-(7-(2-(叔丁基磺酰基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 548918DEST_PATH_IMAGE134
使用1-溴-2-(叔丁基磺酰基)苯作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-(7-(2-(叔丁基磺酰基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.44 min.；观察到的离子= 999.5 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.43 (d, 1H, J=8.3 Hz),8.28 (t, 1H, J=1.6 Hz), 8.24 (td, 1H, J=1.1, 8.5 Hz), 8.17 (d, 1H, J=1.5 Hz),8.03 (td, 1H, J=1.5, 7.8 Hz), 8.00 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.89 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.3-7.3 (m, 1H), 7.25 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.8-4.9(m, 1H), 4.57 (d, 2H, J=7.2 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.47 (s, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H),3.19 (s, 1H), 2.45 (br s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m,1H)。
实施例33的制备: N-((S)-1-(7-(3-(叔丁基磺酰基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 815951DEST_PATH_IMAGE135
使用1-溴-3-(叔丁基磺酰基)苯作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-(7-(3-(叔丁基磺酰基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.44 min.；观察到的离子= 1001.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.27 (d, 1H, J=8.3 Hz),8.18 (dd, 1H, J=1.2, 8.0 Hz), 7.9-7.9 (m, 2H), 7.78 (dt, 1H, J=1.5, 7.7 Hz),7.6-7.7 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H, J=1.2, 7.7 Hz), 7.31 (br d, 1H, J=7.7 Hz),6.8-6.8 (m, 1H), 6.63 (br d, 1H, J=6.0 Hz), 6.69 (br t, 2H, J=54.8 Hz), 4.9-5.0 (m, 1H), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H),3.2-3.3 (m, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=8.9, 14.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.37 (br d,1H, J=7.5 Hz), 1.21 (s, 9H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例34的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 749272DEST_PATH_IMAGE136
使用2-氯-5-甲氧基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.4 min.；观察到的离子= 913.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.86 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.63(dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.37 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.22(d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.55 (d, 2H, J=2.7 Hz),4.08 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.2 (m,1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.02 (tdd, 1H, J=2.0, 3.8, 5.6 Hz)。
实施例35的制备: N-((S)-1-(7-(6-(叔丁基)吡啶-2-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 418151DEST_PATH_IMAGE137
使用2-(叔丁基)-6-氯吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-(7-(6-(叔丁基)吡啶-2-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.65 min.；观察到的离子= 938.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.69 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.4-8.4 (m, 2H), 7.9-7.9 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H, J=1.2, 7.5 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.6-6.7 (m, 2H), 6.69 (t,1H, J=54.7 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.5-3.5 (m,1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.3-1.4(m, 1H), 1.01 (td, 1H, J=2.0, 3.7 Hz)。
实施例36的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 739411DEST_PATH_IMAGE138
使用2-氯-4-乙基-6-甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.55 min.；观察到的离子= 925.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.95 (d, 1H, J=1.5 Hz),8.70 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.39 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz),7.29 (s, 1H), 7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.2,8.2 Hz), 6.71 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.56 (d, 2H, J=6.0 Hz),3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=9.2, 14.0Hz), 2.92 (q, 2H, J=7.7 Hz), 2.65 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.4-1.5 (m, 3H),1.3-1.4 (m, 1H), 1.02 (td, 1H, J=2.0, 3.7 Hz)。
实施例37的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 228161DEST_PATH_IMAGE139
使用2-氯-4-异丙基-6-甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.61 min.；观察到的离子= 939.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.97 (s, 1H), 8.72 (dd,1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.40 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.2-7.3 (m, 3H), 6.8-6.8 (m, 1H),6.6-6.7 (m, 2H), 6.70 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.6-4.6 (m,2H), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.65(s, 3H), 2.44 (br s, 2H), 1.43 (d, 6H, J=7.2 Hz), 1.3-1.4 (m, 2H), 1.02 (td,1H, J=2.0, 3.5 Hz)。
实施例38的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二乙基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 230752DEST_PATH_IMAGE140
使用2-氯-4,6-二乙基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二乙基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.62 min.；观察到的离子= 939.5 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.97 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.73(dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.40 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.2-7.3 (m, 3H), 6.8-6.8 (m,1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.71 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 4.8-4.9 (m,1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.2(m, 1H), 2.93 (q, 4H, J=7.5 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.44 (t, 6H, J=7.6 Hz),1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例39的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 816454DEST_PATH_IMAGE141
使用5-溴-2-甲氧基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.33 min.；观察到的离子= 913.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 9.07 (s, 2H), 8.41 (d, 1H, J=8.1Hz), 8.18 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.98 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.31 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.21 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.9-5.0 (m, 1H), 4.5-4.5 (m,2H), 4.14 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.2(m, 1H), 2.44 (ddd, 2H, J=4.0, 7.7, 11.5 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m,1H)。
实施例40的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 980719DEST_PATH_IMAGE142
使用5-溴-4,6-二甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.264 min.；观察到的离子= 911.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.98 (s, 1H), 8.45 (d, 1H,J=8.0 Hz), 7.83 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.59 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.3-7.3 (m,2H), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (br t, 1H, J=54.7Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=4.2 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H),3.2-3.3 (m, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.4-2.4 (m, 8H), 1.3-1.4 (m,1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例41的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-环丙基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 222344DEST_PATH_IMAGE143
使用2-氯-6-环丙基吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-环丙基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.55 min.；观察到的离子= 922.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.58 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.4-8.4(m, 1H), 8.3-8.3 (m, 1H), 7.8-7.9 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.22 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 4.5-4.6 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H),3.2-3.3 (m, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.43 (dt, 2H, J=2.1, 4.9 Hz),2.2-2.2 (m, 1H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.2 (m, 2H), 1.1-1.1 (m, 2H), 1.0-1.0(m, 1H)。
实施例42的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 763047DEST_PATH_IMAGE144
使用5-溴-4-甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.27 min.；观察到的离子=897.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 9.13 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.44 (d,1H, J=8.0 Hz), 7.97 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.74 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.33 (d,1H, J=7.7 Hz), 7.25 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2,8.2 Hz), 6.69 (t, 1H, J=54.7 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.53 (d, 2H, J=2.7 Hz),3.65 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.2, 14.3Hz), 2.63 (s, 3H), 2.43 (ddd, 2H, J=4.0, 7.7, 11.5 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例43的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 725228DEST_PATH_IMAGE145
使用2-氯-4-乙基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.48 min.；观察到的离子=911.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.96 (s, 1H), 8.84 (d, 1H, J=5.1Hz), 8.71 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.41 (d, 1H, J=5.1Hz), 7.32 (br d, 1H, J=7.4 Hz), 7.24 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.56(d, 3H, J=5.4 Hz), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.13 (dd,1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.98 (q, 2H, J=7.6 Hz), 2.43 (br d, 2H, J=4.5 Hz), 1.46(t, 3H, J=7.6 Hz), 1.35 (s, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例44的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 325974DEST_PATH_IMAGE146
使用4-氯-2,6-二甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.35 min.；观察到的离子= 911.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.67 (s, 1H), 8.4-8.4 (m,2H), 7.91 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.7-6.8(m, 1H), 6.71 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.64 (br dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 4.54(d, 2H, J=2.7 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.2(m, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.67 (d, 3H, J=11.0 Hz), 2.44 (br dd, 2H, J=4.3, 8.2Hz), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 1H), 1.1-1.2 (m, 1H), 1.01 (br dd, 1H, J=1.9, 3.7 Hz)。
实施例45的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 789316DEST_PATH_IMAGE147
使用2-氯-5-甲氧基吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.4 min.；观察到的离子= 912.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.46 (s, 1H), 8.47 (d, 2H, J=4.4Hz), 8.36 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.25 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.07 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.59 (dd, 1H, J=3.0, 8.6 Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.20 (d, 1H, J=7.7Hz), 6.79 (br t, 1H, J=2.4 Hz), 6.64 (dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 6.70 (t, 1H, J=54.8 Hz), 4.54 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3(m, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.1, 14.2 Hz), 2.43 (br dd, 2H, J=4.8, 6.9 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例46的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-异丙基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 196027DEST_PATH_IMAGE148
使用2-氯-6-异丙基吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-异丙基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.58 min.；观察到的离子= 924.5 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.62 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.3-8.4(m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.4-7.4 (m, 1H), 7.31 (d, 1H,J=7.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.80 (br t, 1H, J=2.4 Hz), 6.64 (dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 6.69 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.56 (d, 2H, J=5.7 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.51 (dd, 1H, J=4.9, 14.2 Hz), 3.1-3.3 (m, 5H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.43 (d, 6H, J=7.2 Hz), 1.36 (br d, 1H, J=5.7 Hz), 1.0-1.0 (m,1H)。
实施例47的制备: N-((S)-1-(7-(4-(叔丁基)嘧啶-2-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 694004DEST_PATH_IMAGE149
使用4-(叔丁基)-2-氯嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-(7-(4-(叔丁基)嘧啶-2-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.59 min.；观察到的离子= 939.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.62 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.4-8.4 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d, 1H,J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 6.71 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 4.56 (d, 2H, J=4.8 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m,3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4(m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例48的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 200072DEST_PATH_IMAGE150
使用2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.57 min.；观察到的离子= 964.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.62 (d, 1H,J=1.2 Hz), 8.4-8.4 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz),6.71 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 4.56 (d, 2H, J=4.8 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m,1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.4-2.5(m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例49的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 416290DEST_PATH_IMAGE151
使用3-氯哒嗪作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.25 min.；观察到的离子= 883.4 (M+H)。1HNMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.28 (dd, 1H, J=1.5, 4.8 Hz), 8.63 (d, 1H, J=1.8Hz), 8.45 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.37 (dd, 1H, J=6.9, 18.8 Hz), 8.38 (dd, 1H, J=10.3, 18.9 Hz), 7.92 (dd, 1H, J=5.1, 8.6 Hz), 7.29 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.20(d, 1H, J=8.0 Hz), 6.77 (br t, 1H, J=2.4 Hz), 6.62 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz),6.67 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.52 (d, 2H, J=2.4 Hz), 3.62 (s,3H), 3.4-3.6 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.4-2.4(m, 2H), 1.33 (s, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例50的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 361112DEST_PATH_IMAGE152
使用3-氯-6-甲基哒嗪作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.27 min.；观察到的离子=897.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.63 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.46 (d, 1H,J=8.3 Hz), 8.36 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.31 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.82 (d, 1H,J=8.6 Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H),6.64 (dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 6.70 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 4.9-5.0 (m, 1H),4.8-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=1.5 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.14(dd, 1H, J=9.4, 13.9 Hz), 2.82 (s, 3H), 2.68 (s, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例51的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 713596DEST_PATH_IMAGE153
使用3-氯-4-甲基哒嗪作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.25 min.；观察到的离子=897.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 9.15 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.47 (d, 1H,J=8.1 Hz), 8.1-8.1 (m, 1H), 7.88 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.80 (d, 1H, J=5.6 Hz),7.33 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.25 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.8-4.8 (m,1H), 4.53 (d, 2H, J=2.7 Hz), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m,3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.51 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.36 (s,1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例52的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 390565DEST_PATH_IMAGE154
使用2-氯-4,6-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品:保留时间= 1.51 min.；观察到的离子= 978.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.37 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.87 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.67 (dd, 1H, J=1.8, 8.0 Hz),7.46 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.7-6.8 (m,1H), 6.69 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.62 (br dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 4.54 (d,2H, J=4.5 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.6-2.7 (m, 7H), 2.42 (td, 2H, J=3.7, 7.5 Hz), 1.3-1.4 (m,1H), 1.01 (br dd, 1H, J=1.6, 3.7 Hz)。
实施例53的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 890817DEST_PATH_IMAGE155
使用2-氯-4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.54 min.；观察到的离子= 963.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.01 (d, 1H,J=1.8 Hz), 8.75 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.44 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.83 (s,1H), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.25 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.70(br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.64 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.64(s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.82 (s, 3H),2.68 (s, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.36 (br dd, 1H, J=1.3, 7.0 Hz), 1.02 (td, 1H,J=2.0, 3.5 Hz)。
实施例54的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 577013DEST_PATH_IMAGE156
使用2-氯-4-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.58 min.；观察到的离子= 979.4 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.0-9.0 (m, 1H), 8.71 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.3-7.3(m, 1H), 7.2-7.2 (m, 1H), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.67 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.60(br dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 4.5-4.6 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 3.1-3.1 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H),1.34 (br dd, 1H, J=1.3, 6.7 Hz), 0.99 (br dd, 1H, J=1.8, 3.3 Hz), 0.0-0.0 (m,1H)。
实施例55的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 784003DEST_PATH_IMAGE157
使用3-氯-5,6-二甲基-1,2,4-三嗪作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.36min.；观察到的离子= 910.3 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.95 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.69 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.28 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.68 (br t, 2H, J=54.8Hz), 6.61 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.4-3.5 (m,1H), 3.22 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H, J=9.1, 14.2 Hz), 2.78 (s, 3H), 2.73 (s, 3H),2.42 (br d, 1H, J=4.5 Hz), 1.34 (br dd, 2H, J=1.2, 6.9 Hz), 0.99 (td, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)。
实施例56的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 897453DEST_PATH_IMAGE158
使用2-氯-4-(二氟甲基)嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.43 min.；观察到的离子= 933.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.19 (d, 1H, J=5.1 Hz),8.98 (s, 1H), 8.73 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.76 (d,1H, J=5.1 Hz), 7.29 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.21 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-7.0 (m,5H), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=6.3 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H),3.23 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.34 (br dd,1H, J=1.2, 6.9 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例57的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 386465DEST_PATH_IMAGE159
使用2-氯-4-甲氧基-6-甲基吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.2 min.；观察到的离子= 926.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.41 (d, 1H, J=1.8Hz), 8.36 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.19 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 7.37 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.28 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.1-7.2 (m, 1H), 6.94 (d, 1H, J=1.8 Hz), 6.77(br d, 1H, J=2.4 Hz), 6.68 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.61 (br dd, 2H, J=2.4, 8.3Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.7-4.8 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.6-3.6(m, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=9.1, 14.2 Hz),2.63 (d, 3H, J=17.6 Hz), 2.41 (br dd, 2H, J=4.0, 7.6 Hz), 1.34 (br d, 1H, J=5.7 Hz), 0.99 (br dd, 1H, J=1.8, 3.3 Hz)。
实施例58的制备: N-((S)-1-(7-(4,6-双(三氟甲基)吡啶-2-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 610773DEST_PATH_IMAGE160
使用2-氯-4,6-双(三氟甲基)吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-(7-(4,6-双(三氟甲基)吡啶-2-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.6min.；观察到的离子= 1016.5 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.72 (t, 1H, J=1.2 Hz), 8.70 (s, 1H), 8.45 (d, 2H, J=1.2 Hz), 8.19 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.20 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.67 (br t, 1H, J=54.7 Hz),6.61 (dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=7.2 Hz), 3.61(s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=9.2, 14.3 Hz), 2.41(br dd, 2H, J=3.6, 7.2 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.99 (br dd, 1H, J=1.8, 3.9 Hz)。
实施例59的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 937849DEST_PATH_IMAGE161
使用2-氯-6-(三氟甲基)吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.51 min.；观察到的离子= 948.4 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.66 (s, 1H), 8.4-8.4 (m,3H), 8.22 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.88 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.28 (br d, 1H, J=8.0Hz), 7.20 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.61 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz),6.67 (br t, 2H, J=54.7 Hz), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H),3.2-3.2 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.41 (br dd, 2H, J=3.7, 7.3 Hz), 1.34 (brd, 1H, J=5.4 Hz), 0.99 (br dd, 1H, J=1.9, 3.7 Hz)。
实施例60的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 284517DEST_PATH_IMAGE162
使用5-溴-4-乙基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.32 min.；观察到的离子=911.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.16 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.41 (brd, 1H, J=8.3 Hz), 7.90 (s, 1H), 7.69 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.29 (br s, 1H),7.2-7.3 (m, 1H), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.52 (br s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.4-3.5 (m,1H), 3.23 (br s, 3H), 3.1-3.1 (m, 1H), 2.89 (br d, 2H, J=7.7 Hz), 2.4-2.4 (m,2H), 1.34 (br d, 1H, J=6.0 Hz), 1.28 (br t, 4H, J=7.5 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例61的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-环丙基吡嗪-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 431464DEST_PATH_IMAGE163
使用2-氯-3-环丙基吡嗪作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-环丙基吡嗪-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.44 min.；观察到的离子= 923.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.5-8.6 (m, 1H), 8.47 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.42 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.18 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.9-8.0 (m, 1H),7.28 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.21 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.61 (dd,2H, J=2.4, 8.0 Hz), 6.66 (t, 1H, J=54.8 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.53 (d, 2H, J=4.2 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=9.2,14.0 Hz), 2.40 (br dd, 2H, J=4.3, 7.3 Hz), 2.24 (s, 1H), 1.34 (br d, 1H, J=5.7 Hz), 1.25 (qd, 2H, J=3.2, 4.7 Hz), 1.0-1.1 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 1H)。
实施例62的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 459463DEST_PATH_IMAGE164
使用4-氯-6-乙基-2-甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.43 min.；观察到的离子= 925.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.65 (s, 1H), 8.4-8.4 (m,2H), 7.87 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.21 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8(m, 4H), 4.52 (d, 2H, J=3.3 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.48 (br dd, 3H, J=4.9, 14.2Hz), 3.23 (s, 2H), 3.0-3.1 (m, 1H), 2.9-2.9 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.4-2.5(m, 2H), 1.40 (t, 4H, J=7.6 Hz), 0.9-1.0 (m, 1H)。
实施例63的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 641046DEST_PATH_IMAGE165
使用4-氯-2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.51 min.；观察到的离子= 963.3 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.75 (s,1H), 8.4-8.5 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.28 (br d, 1H, J=8.0 Hz), 7.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.52 (d, 2H, J=4.2 Hz), 3.60 (s, 3H), 3.48 (dd,1H, J=4.9, 14.2 Hz), 3.26 (br s, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=9.2, 14.3Hz), 2.92 (s, 3H), 2.42 (br dd, 2H, J=4.0, 8.2 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0(m, 1H)。
实施例64的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 158615DEST_PATH_IMAGE166
使用4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.39 min.；观察到的离子= 913.4 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.78 (d, 1H, J=3.3 Hz), 8.59(s, 1H), 8.4-8.4 (m, 1H), 8.35 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.30 (d, 1H, J=7.7 Hz),7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.67 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.61(dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 4.8-4.8 (m, 1H), 4.52 (d, 2H, J=5.7 Hz), 3.6-3.6 (m,3H), 3.48 (dd, 1H, J=4.8, 14.0 Hz), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=9.4,14.2 Hz), 2.81 (d, 3H, J=0.9 Hz), 2.41 (br dd, 2H, J=3.9, 7.5 Hz), 1.34 (brd, 1H, J=5.7 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例65的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(2,5,6-三甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 58438DEST_PATH_IMAGE167
使用4-氯-2,5,6-三甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(2,5,6-三甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.32 min.；观察到的离子= 925.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.40 (d, 1H, J=7.9 Hz),8.00 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H, J=1.5, 8.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.21 (d,1H, J=7.7 Hz), 6.77 (br d, 1H, J=2.4 Hz), 6.67 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.6-6.6(m, 2H), 4.51 (d, 2H, J=2.7 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.2-3.2 (m,3H), 3.1-3.1 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.6-2.6 (m, 3H), 2.40 (br d, 2H, J=3.9Hz), 2.33 (s, 3H), 1.33 (s, 1H), 0.98 (br d, 1H, J=3.3 Hz)。
实施例66的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-异丙基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 624548DEST_PATH_IMAGE168
使用4-氯-6-异丙基-2-甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-异丙基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.51 min.；观察到的离子= 939.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.63 (s, 1H), 8.4-8.4(m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.21 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.8-4.8 (m, 1H), 4.52 (d, 2H, J=3.6 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.48 (dd,2H, J=4.9, 14.2 Hz), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.1-3.1 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.42 (brdd, 2H, J=4.3, 8.2 Hz), 1.40 (d, 6H, J=6.9 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.99 (br dd,1H, J=1.9, 3.4 Hz)。
实施例67的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-异丙基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 722954DEST_PATH_IMAGE169
使用4-氯-2-异丙基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-异丙基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.47 min.；观察到的离子= 925.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.86 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.74 (t,1H, J=1.2 Hz), 8.42 (d, 2H, J=1.2 Hz), 7.99 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.3-7.3 (m,1H), 7.22 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.8-4.8 (m, 1H), 4.53 (d, 2H, J=6.0 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.4-2.4 (m, 2H), 1.46 (d, 6H, J=6.9 Hz), 1.33 (s, 1H), 1.0-1.0(m, 1H)。
实施例68的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二乙基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 349108DEST_PATH_IMAGE170
使用4-氯-2,6-二乙基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二乙基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.51 min.；观察到的离子= 939.5 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.7-8.7 (m, 1H), 8.4-8.4 (m,2H), 7.87 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8(m, 4H), 4.53 (d, 2H, J=5.1 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.48 (br dd, 2H, J=4.9, 14.2Hz), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.0-3.1 (m, 3H), 2.91 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.41 (br dd,2H, J=4.0, 7.9 Hz), 1.3-1.5 (m, 7H), 0.99 (br dd, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)。
实施例69的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-乙氧基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 470648DEST_PATH_IMAGE171
使用4-氯-6-乙氧基-2-甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-乙氧基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.53 min.；观察到的离子= 941.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.55 (d, 1H, J=1.2Hz), 8.4-8.4 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 7.28 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.26 (s,1H), 7.19 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.7-4.8 (m,2H), 4.5-4.5 (m, 3H), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.48 (br d, 1H, J=19.4 Hz), 3.3-3.4(m, 1H), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.10 (s, 1H), 2.70 (s, 2H), 2.42 (ddd, 2H, J=2.2,3.9, 5.8 Hz), 1.45 (t, 2H, J=7.2 Hz), 1.34 (s, 1H), 0.9-1.0 (m, 1H)。
实施例70的制备: N-((1S)-1-(7-(2-(仲丁基)嘧啶-4-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 401301DEST_PATH_IMAGE172
使用2-(仲丁基)-4-氯嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((1S)-1-(7-(2-(仲丁基)嘧啶-4-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.52 min.；观察到的离子= 939.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.86 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.7-8.7 (m, 1H), 8.42 (t, 2H, J=1.3 Hz), 7.99 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.29 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.61 (dd, 2H, J=2.1, 8.0Hz), 6.67 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=6.9 Hz),3.6-3.6 (m, 3H), 3.46 (d, 1H, J=4.8 Hz), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 2H),2.41 (br dd, 2H, J=3.9, 7.5 Hz), 2.01 (s, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.43 (d, 3H, J=7.2 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.9-1.0 (m, 4H)。
实施例71的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-乙基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 557476DEST_PATH_IMAGE173
使用4-氯-2-乙基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-乙基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.4 min.；观察到的离子=911.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.85 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.71 (s,1H), 8.42 (s, 2H), 8.00 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.29 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.21(br d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.53 (br d, 2H, J=4.2 Hz), 3.61 (s,3H), 3.46 (br s, 1H), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 4H), 2.4-2.4 (m, 2H), 1.47(t, 3H, J=7.7 Hz), 1.34 (br d, 1H, J=6.0 Hz), 0.99 (br s, 1H)。
实施例72的制备: N-((S)-1-(7-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 354531DEST_PATH_IMAGE174
使用2-(叔丁基)-4-氯嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-(7-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.56 min.；观察到的离子= 939.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.87 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.8-8.8 (m, 1H), 8.4-8.4 (m, 2H), 7.96 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.21(d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.48 (dd,1H, J=4.8, 14.0 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.4, 14.2Hz), 2.4-2.4 (m, 2H), 1.5-1.5 (m, 9H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例73的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-环戊基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 963367DEST_PATH_IMAGE175
使用4-氯-2-环戊基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-环戊基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.55 min.；观察到的离子= 951.5 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.84 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.72 (s,1H), 8.41 (s, 2H), 7.97 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.29 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.22 (d,1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.54 (d, 2H, J=6.6 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.4-3.6(m, 3H), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.41 (br dd, 2H, J=4.0, 7.3 Hz), 2.2-2.2 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.95 (br dd, 2H, J=3.3, 5.1Hz), 1.8-1.8 (m, 2H), 1.33 (br d, 1H, J=5.7 Hz), 0.98 (br dd, 1H, J=1.8, 3.6Hz)。
实施例74的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 933597DEST_PATH_IMAGE176
使用4-氯-2-(甲氧基甲基)嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.3 min.；观察到的离子= 927.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.94 (d, 1H, J=5.4Hz), 8.72 (s, 1H), 8.43 (d, 2H, J=1.2 Hz), 8.10 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.29 (d,1H, J=8.0 Hz), 7.20 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.52(d, 2H, J=3.3 Hz), 3.6-3.6 (m, 7H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.11(dd, 1H, J=9.2, 14.3 Hz), 2.41 (br dd, 2H, J=4.0, 8.2 Hz), 1.33 (s, 1H), 0.98(br dd, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)。
实施例75的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(甲氧基甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 944278DEST_PATH_IMAGE177
使用4-氯-2-(甲氧基甲基)-6-甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(甲氧基甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.34 min.；观察到的离子= 941.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.70(t, 1H, J=1.0 Hz), 8.41 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.20(d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.52 (d,2H, J=3.3 Hz), 3.6-3.6 (m, 6H), 3.48 (dd, 1H, J=5.1, 14.0 Hz), 3.2-3.2 (m,3H), 3.11 (dd, 1H, J=9.1, 13.9 Hz), 2.7-2.7 (m, 3H), 2.41 (br dd, 2H, J=4.2,8.0 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.99 (br dd, 1H, J=1.9, 3.4 Hz)。
实施例76的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-环丁基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 912234DEST_PATH_IMAGE178
使用4-氯-2-环丁基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-环丁基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.49 min.；观察到的离子= 937.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.85 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.76 (s,1H), 8.43 (d, 2H, J=1.5 Hz), 7.98 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.29 (d, 1H, J=8.0 Hz),7.22 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.54 (d, 2H, J=6.6 Hz), 3.9-4.0 (m,1H), 3.6-3.7 (m, 4H), 3.48 (br dd, 2H, J=4.8, 14.0 Hz), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.2-3.2 (m, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.4-2.4 (m, 2H), 2.2-2.2 (m, 1H), 2.06 (br d,1H, J=1.2 Hz), 1.33 (br d, 1H, J=5.4 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例77的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 70683DEST_PATH_IMAGE179
使用4-氯-2,5-二甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.32 min.；观察到的离子= 911.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.70 (s, 1H), 8.42 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.08 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.87 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.29 (d, 1H,J=7.7 Hz), 7.21 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.67 (br t, 1H, J=54.7Hz), 6.61 (dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.52 (d, 2H, J=3.6 Hz),3.62 (s, 3H), 3.47 (dd, 1H, J=5.1, 14.0 Hz), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.75 (s, 3H), 2.4-2.4 (m, 5H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m,1H)。
实施例78的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-环丙基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 782287DEST_PATH_IMAGE180
使用4-氯-2-环丙基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-环丙基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.43 min.；观察到的离子= 923.6 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.75 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.66 (s,1H), 8.3-8.4 (m, 2H), 7.90 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.3-7.3 (m, 1H), 7.21 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.53 (d, 2H, J=6.0 Hz), 3.6-3.6(m, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.2 (m, 3H), 2.37 (s, 3H),1.2-1.4 (m, 3H), 1.1-1.2 (m, 2H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例79的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-乙基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 913054DEST_PATH_IMAGE181
使用2-溴-6-乙基吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-乙基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.51 min.；观察到的离子=910.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.53 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.37 (d, 1H,J=8.2 Hz), 8.29 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.9-7.9 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H, J=2.2, 6.4 Hz), 7.28 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.18 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.7-6.8 (m,1H), 6.68 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.61 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 4.9-4.9 (m,1H), 4.53 (d, 2H, J=4.2 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.2 (m, 3H),3.10 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.95 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.41 (br dd, 2H, J=4.0, 7.6 Hz), 1.41 (t, 3H, J=7.6 Hz), 1.34 (br d, 1H, J=5.7 Hz), 1.0-1.0 (m,1H)。
N-(7-氨基-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺的替代制备.
Figure 51911DEST_PATH_IMAGE182
合成方案：
Figure 432077DEST_PATH_IMAGE183
步骤1: 2,6-二氯-3-硝基苯甲醛的制备
Figure 947372DEST_PATH_IMAGE184
在低于15℃向在0-5℃的在圆底烧瓶中的硫酸(H2SO4)溶液(5.63 L, 4.5 V)中逐份加入2,6-二氯苯甲醛(1.25 kg, 7.10 mol, 1.0当量)。将反应物质在0-5℃搅拌30 min。在低于10℃向以上反应混合物中加入新鲜制备的硝化混合物的溶液[从浓H2SO4 (0.425 L,0.34 V)和70%HNO3 (0.85 kg, 13.49 mol, 1.30当量)制备，在0℃] [注：反应是稍微放热的(3-6℃)；所以加入优选在较低温度进行]。将反应混合物在5-10℃搅拌2-3 h。反应完全以后(通过TLC监测)，将它在低于25℃用冰冷水(18.75 L, 15 V)淬灭。然后将反应物质温热至室温并搅拌2 h。将固体通过过滤进行分离，并然后用水(2.5 L, 2.0 V)洗涤。通过维持真空过滤60-90 min，从固体除去大部分残余的水。将粗制湿固体最初在空气气氛下干燥；然后在热空气烘箱中在50-55℃干燥10-12 h (直到含水量不超过5.0%)以得到作为黄色固体的干燥的标题产物, 2,6-二氯-3-硝基苯甲醛(1.44 kg, 92%收率)。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 10. 44 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz,1H)。
步骤2: 2,6-二氯-3-硝基苄腈的制备
Figure 932645DEST_PATH_IMAGE185
(步骤-2a) 在室温向在圆底烧瓶中的DMSO溶液(5.9 L, 5.0 V)中加入2,6-二氯-3-硝基苯甲醛(1.17 kg, 5.31 mol, 1.0当量)。在室温搅拌30 min以后，加入盐酸羟胺(0.63 kg, 9.04 mol, 1.70当量)并将反应物质在室温搅拌3 h。反应完全以后(通过TLC监测)，通过加入冰冷的水(18.0 L, 15.0 V)来淬灭反应物质，其加入速率足以维持温度低于30℃(观察:在水加入后形成固体)。将反应物质在室温搅拌60-90 min。将固体通过过滤进行分离；用水(2.5 L, 2.0 V)洗涤；随后用丙酮和己烷类的混合物(6.0 L, 1:1比例)洗涤。通过维持真空过滤60-90 min，从固体除去大部分残余的水。将湿固体最初风干，并然后在热空气烘箱中在50-55℃最后干燥10-12 h (直到含水量不超过1.0%)以得到作为灰白色固体的干燥的目标产物，2,6-二氯-3-硝基苯甲醛肟(1.22 kg, 92%收率)。将粗产物(其含有10-20%的2,6-二氯-3-硝基苄腈)不经进一步纯化直接用在下一步中。
(步骤-2b) 在0-5℃向粗制肟(上述制备, 1.13 kg, 4.80 mol, 1.0当量)在DCM(9.04 L, 8.0 V)中的搅拌溶液中加入三乙胺(“TEA”, 1.02 kg, 10.09 mol, 2.1当量)。搅拌5 min以后，在15℃缓慢地加入甲磺酰氯(0.60 kg, 5.29 mol, 1.1当量) (观察: 在加入过程中注意到放热)。然后将反应物质在室温搅拌30-45 min。反应完全以后(通过TLC监测反应的进展；流动相: 20%乙酸乙酯在己烷类中的溶液)，将反应物质用水(6.78 L,6.0 V)稀释；将有机层分离；并将水层用DCM (3.4 L, 3.0 V)萃取。将合并的有机层用盐水(5.65 L, 5.0 V)洗涤；经Na2SO4干燥；并在真空下浓缩。将得到的粗制固体与己烷类(4.50L, 4.0 V)一起在室温研磨。将湿物质在热空气烘箱中在50-55℃干燥5- 6 h以得到作为黄色固体的干燥的产物，2,6-二氯-3-硝基苄腈(0.95 kg, 91%收率)。1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。
步骤3: 4-氯-7-硝基-1H-吲唑-3-胺的制备
Figure 806186DEST_PATH_IMAGE186
在15-20℃向2,6-二氯-3-硝基苄腈(750.0 g, 3.45 mol, 1.0当量)在乙醇(7.5L, 10.0 V)中的搅拌溶液中缓慢地加入水合肼(519.0 g, 10.36 mol, 3.0当量)，同时维持反应物质低于25℃(观察: 加入稍微放热并在加入后将开始形成固体)。将反应混合物温度缓慢地升高至室温并然后将混合物搅拌3 h (观察: 固体的量在该时间中将增加)。反应完全以后(通过TLC监测)，将混合物用水(7.5 L, 10.0 V)稀释并在室温进一步搅拌1 h。将固体通过过滤进行分离，并然后用水(2.25 L, 3.0 V)洗涤。将湿固体用丙酮(1.875 L,2.5 V)和己烷类(1.875 L, 2.5 V)的1:1比例混合物洗涤。通过维持真空过滤60-90 min，从固体除去大部分残余的水。将湿固体最后在热空气烘箱中在50℃干燥7-8 h (直到含水量达到低于1.5%)以得到作为砖红色固体的干燥的产物，4-氯-7-硝基-1H-吲唑-3-胺(549.0 g, 75%收率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.36 (bs, 1H), 8.20 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 4.73 (bs, 2H)。
步骤4: 4-氯-1-甲基-7-硝基-1H-吲唑-3-胺的制备
Figure 611331DEST_PATH_IMAGE187
在5-10℃向4-氯-7-硝基-1H-吲唑-3-胺(500 g, 0.42 mol, 1.0当量)在DMF(5.0 L, 10.0 V)中的搅拌溶液中缓慢地加入碳酸铯(Cs2CO3) (1.91 kg, 5.88 mol, 2.5当量)，同时维持反应物质低于10℃。搅拌5-10 min以后，加入硫酸二甲酯(326.3 g, 2.59mol, 1.1当量)，同时维持反应物质低于10℃(注：为了得到更有利的区域选择性，缓慢加入是优选的)。然后，使反应温度缓慢地升至室温并在相同温度继续搅拌另外2 h。反应完全以后(通过TLC监测)，通过加入冰冷的水(15.0 L, 30.0 V)淬灭反应物质，并将得到的混合物然后在室温搅拌6-8 h。将固体通过过滤进行分离，并然后用水(1.5 L, 3.0 V)洗涤。将湿固体用IPA (1.5 L, 3.0 V)洗涤，随后用己烷类(1.0 L, 2.0 V)洗涤。通过维持真空过滤60-90 min，从固体除去大部分残余的水。将湿固体在热空气烘箱中在50℃干燥7-8 h (直到含水量低于1.0%)。将分离的物质4-氯-1-甲基-7-硝基-1H-吲唑-3-胺(319.0 g, 60%收率)不经进一步纯化地用于下一步。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 8.32 Hz,1H), 6.97 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 4.63 (bs, 2H), 3.96 (s, 3H)。
步骤5: N-(4-氯-1-甲基-7-硝基-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺的制备
Figure 664737DEST_PATH_IMAGE188
(步骤5a) 在0-5℃向4-氯-1-甲基-7-硝基-1H-吲唑-3-胺(625.0 g, 2.76 mol,1.0当量)在DCM (6.25 L, 10.0 V)中的溶液中加入三乙胺(TEA) (837.0 g, 8.27 mol,3.0当量)；随后加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP) (20.60 g, 0.165 mol, 0.06当量)。将反应物质搅拌5-10 min.，然后缓慢地加入甲磺酰氯(MsCl) (790.0 g, 6.89 mol, 2.5当量)，同时维持反应物质低于10℃。将反应混合物温热至室温，并然后搅拌1.5-2.0 h。反应完全以后(通过TLC监测)，将混合物用水(6.25 L, 10.0 V)稀释并然后在室温搅拌15 min。将有机层分离，并将水层用DCM (6.25 L, 10.0 V)萃取。将合并的有机层用盐水(1.25 L, 2.0V)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到粗制固体。将固体与己烷类(1.25 L, 2.0 V)一起在室温研磨以得到中间体, N-(4-氯-1-甲基-7-硝基-1H-吲唑-3-基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺，将其直接用在下一步中。
(ii) 在室温向N-(4-氯-1-甲基-7-硝基-1H-吲唑-3-基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺(上面制备)在乙醇(10.5 L, 20.0 V)中的搅拌溶液中缓慢地加入5%NaOH水溶液(4.38L, 7.0 V) [注：通过滴液漏斗缓慢加入是优选的]。将反应物质在相同温度搅拌3 h。反应完全以后(通过TLC监测) [用于TLC分析的样品制备：将约1.0 ml样品用2.0 N HCl水溶液酸化以达到pH: 2-3，将它用乙酸乙酯萃取并通过TLC分析有机层]，将反应物质冷却至0-5℃并通过加入2.0 N HCl水溶液(3.13 L, 5.0 V)将pH调至2-3，同时维持反应温度低于10℃[注：在加入HCl后出现沉淀并在搅拌下增加]。将反应混合物温热至室温并然后搅拌1.5-2.0 h。将得到的固体通过过滤进行分离并然后用水(1.25 L, 2.0 V)洗涤；随后用己烷类(1.25 L, 2.0 V)洗涤。通过维持真空过滤60-90 min，从固体除去大部分残余的水。将湿物质在热空气烘箱中在50℃干燥6-7 h (直到含水量低于1.0%)以得到作为黄色固体的干燥的产物，N-(4-氯-1-甲基-7-硝基-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(640.0 g, 76%)。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.32 (bs, 1H), 7.17 (d, J = 8.28Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.45 (s, 3H)。
步骤6: N-(4-氯-1-甲基-7-硝基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺的制备
Figure 504517DEST_PATH_IMAGE189
在室温向N-(4-氯-1-甲基-7-硝基-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(635.0 g, 2.08mol, 1.0当量)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(359.0 g, 2.30 mol, 1.1当量)在DMF (6.35L, 10.0 V)中的混合物中加入碳酸钾(374.7 g, 2.70 mol, 1.3当量)。将反应混合物加热至80-90℃并在该温度维持3 h。反应完全以后(通过TLC监测)，将混合物倒入冰冷水(19.05L, 30.0 V)中[注：在剧烈搅拌下缓慢淬灭是优选的，以避免随着产物沉淀而结块]。将得到的固体通过过滤进行分离并用水(1.90 L, 3.0 V)洗涤；然后将固体用己烷类(1.27 L,2.0 V)洗涤。通过维持真空过滤60-90 min，从固体除去大部分残余的水。将分离的固体溶解在乙酸乙酯(12.7 L, 20.0 V)中并加入木炭(63.5 g)。将混合物加热至60-70℃并然后在该温度搅拌30-45 min。将混合物趁热(40-50℃)穿过硅藻土垫过滤，并将硅藻土垫然后用乙酸乙酯(3.17 L, 5.0 V)萃取。将合并的滤液在低于50℃在减压下浓缩至干燥。在室温将乙酸乙酯(0.635 L, 1.0 V)加入固体。将得到的固体悬浮液搅拌30 min。将固体通过过滤进行分离，并然后用己烷类(1.27 L, 2.0 V)洗涤。通过维持真空过滤45-60 min，从固体除去残余水，以得到作为黄色固体的产物N-(4-氯-1-甲基-7-硝基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲烷磺酰胺(705.0 g, 80%收率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.68 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.80(d, J = 8.44 Hz, 2H), 4.95-4.76 (m,2H), 4.17 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.01 (s,3H)。
步骤7: N-(7-氨基-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺的制备
Figure 47494DEST_PATH_IMAGE190
在室温向锌粉(540.0 g, 8.23 mol, 10.0当量)在THF (3.50 L, 10.0 V)和水(7.0 L, 20.0 V)的混合物中的搅拌悬浮液中加入氯化铵(NH4Cl) (449.0 g, 8.23 mol,10.0当量)。向混合物中加入在THF (7.0 L, 20.0 V)中的N-(4-氯-1-甲基-7-硝基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺(350 g, 0.823 mol, 1.0当量)。将反应混合物在室温搅拌3-4 h。反应完全以后(通过过程中TLC/HPLC监测)，将混合物用乙酸乙酯(3.5 L,10.0 V)和水(1.12 L, 2.5 V)稀释。将混合物搅拌15 min。将反应物质穿过硅藻土垫过滤，将床用乙酸乙酯(1.75 L, 5.0 V)洗涤。将两相滤液收集并分离各相。将水层用乙酸乙酯(3.50 L, 10.0 V)萃取。将合并的有机层用盐水(3.50 L, 10 V)洗涤，经Na2SO4干燥，并然后在真空中浓缩以得到粗制固体。向粗产物中加入MTBE (3.25 L, 10 V)并将悬浮液在室温搅拌30 min。将固体通过过滤进行分离。通过维持真空过滤30-45 min，从固体除去大部分残余的水。将湿产物在热空气烘箱(50℃)中干燥2 h以得到作为灰白色固体的标题产物,N-(7-氨基-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺(276.0 g, 85%收率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29-7.26 (m,2H), 6.86-6.79 (m, 2H), 6.42 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 4.99-4.70 (m, 2H), 4.25 (s, 3H), 3.77 (s, 5H), 2.98 (s, 3H)。
N-(7-氨基-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺的替代制备：
Figure 605515DEST_PATH_IMAGE191
合成方案：
Figure 197033DEST_PATH_IMAGE192
步骤1: 4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-胺的制备
Figure 219216DEST_PATH_IMAGE193
在维持反应物质低于20℃的必要速率在10-15℃向4-氯-7-硝基-1H-吲唑-3-胺(180 g, 0.85 mol, 1.0当量)在DMF (1.8 L, 10.0 V)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(Cs2CO3) (551 g, 1.70 mol, 2.0当量)。将混合物搅拌5-10 min，然后在维持反应物质低于20℃的必要速率在10-15℃向搅拌混合物中加入三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(133 mL,0.93 mol, 1.1当量) (注：为了得到更有利的区域选择性，缓慢加入是优选的)。将反应物质缓慢地温热至室温并然后在相同温度搅拌3 h。反应完全以后(通过TLC监测)，通过加入冰冷的水(5.4 L, 30.0 V)淬灭反应物质，并将得到的混合物在搅拌下温热至室温保持6-8h。将固体通过过滤进行分离，并然后用水(540 mL, 3.0 V)洗涤。将湿固体用己烷类(0.9L, 5.0 V)洗涤。通过维持真空过滤60-90 min，从固体除去大部分残余的水。将湿固体在热空气烘箱中在50℃干燥7-8 h (直到含水量低于1.0%)。将分离的物质4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-胺(160 g, 71%收率)不经进一步纯化地用于下一步。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.00(tt, J 1 = 3.9 Hz, J 2 = 7.7 Hz, 1H), 4.76 - 4.84 (m, 4H)。
步骤2: N-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)甲烷磺酰胺的制备
Figure 870777DEST_PATH_IMAGE194
步骤2a: 在0-5℃向4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-胺(170.0 g,0.96 mol, 1.0当量)在DCM (1.7 L, 10.0 V)中的溶液中加入三乙胺(264 mL, 2.88 mol,3.0当量)，随后加入4-二甲基氨基吡啶(3.4 g, 0.048 mol, 0.05当量)。将反应物质搅拌5-10 min.，然后缓慢地加入甲磺酰氯(120 mL, 2.4 mol, 2.5当量)，同时维持反应物质低于10℃。将反应混合物温热至室温并然后搅拌1.5-2.0 h。反应完全以后(通过TLC监测)，将混合物用水(1.7 L, 10.0 V)稀释，并然后在室温搅拌15 min。将有机层分离，并将水层用DCM (1.7 L, 10.0 V)萃取。将合并的有机层用10%盐水溶液(340 mL, 2.0 V)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为粗制固体的产物。将固体与己烷类(340 mL, 2.0 V)一起在室温研磨以得到N-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺，将其直接用在下一步中。
步骤2b: 在室温向N-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺(上面制备的整个物质)在乙醇(1.7 L, 10.0 V)中的搅拌溶液中缓慢地加入5%NaOH水溶液(1.19 L, 7.0 V) [注：通过滴液漏斗缓慢加入是优选的]。将反应物质在相同温度搅拌3 h。反应完全以后[用于TLC分析的样品制备: 将反应溶液的等分试样(约1 mL)用2.0 N HCl水溶液酸化以达到pH 2-3；然后将混合物用乙酸乙酯萃取并通过TLC分析有机层]，将反应物质冷却至0-5℃并通过在低于10℃加入2.0 N HCl水溶液(约850 mL,5.0 V)将pH调至2-3 [注：在加入HCl后出现沉淀且固体在搅拌下逐渐增加]。将反应混合物温热至室温并然后搅拌1.5-2.0 h。将得到的固体通过过滤进行分离并然后用水(340 mL,2.0 V)洗涤；随后用己烷类(340 mL, 2.0 V)洗涤。通过维持真空过滤60-90 min，从固体除去大部分残余的水。将湿物质在热空气烘箱中在50℃干燥6-7 h (直到含水量低于1.0%)以得到作为黄色固体的干燥的产物，N-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(170.0 g, 75%)。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52(bs, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.04 (tt, J 1 = 3.7 Hz, J 2 = 7.9 Hz, 1H),5.02 (td, J 1 = 3.9 Hz, J 2 = 14.3 Hz, 2H), 3.42 (s, 4H)。
步骤3: N-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺的制备
Figure 650514DEST_PATH_IMAGE195
在室温向N-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)甲烷磺酰胺(160.0g, 0.45 mol, 1.0当量)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(67.6 mL, 0.5 mol, 1.1当量)在DMF(1.6 L, 10.0 V)中的混合物中加入碳酸钾(93.8 g, 0.59 mol, 1.3当量)。将反应混合物加热至80-90℃并在相同温度维持3 h。反应完全以后(通过TLC监测)，将混合物倒入冰冷水(4.8 L, 60.0 V)中[注：在剧烈搅拌下缓慢淬灭是优选的，以避免随着产物沉淀而结块]。将得到的固体通过过滤进行分离并用水(480 mL, 3.0 V)洗涤；然后将固体用己烷类(320mL, 2.0 V)洗涤。通过维持真空过滤1-2 h，从固体除去大部分残余的水。将分离的固体溶解在乙酸乙酯(1.6 L, 10.0 V)中并加入木炭(16.0 g)。将混合物加热至60-70℃并然后在该温度搅拌30-45 min。将混合物趁热(40-50℃)穿过硅藻土垫过滤，并然后将硅藻土垫用乙酸乙酯(800 mL, 5.0 V)萃取。将合并的滤液在低于50℃在减压下浓缩至干燥。在室温向得到的固体中加入乙酸乙酯(160 mL, 1.0 V)。将悬浮液搅拌30 min。将固体通过过滤进行分离，并然后用己烷类(320 mL, 2.0 V)洗涤。通过维持真空过滤45-60 min，从固体除去残余水，以得到作为黄色固体的产物N-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺(180.0 g, 92%收率)。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (bs, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 4H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H),6.01 (tt, J 1 = 3.8 Hz, J 2 = 7.9 Hz, 1H), 5.12 - 4.78 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.02(s, 3H)。
步骤4: N-(7-氨基-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺的制备
Figure 108040DEST_PATH_IMAGE196
在室温向铁粉(76.5 g, 1.37 mol, 5.0当量)在EtOH (650 mL, 5.0 V)和水(780mL, 6.0 V)的混合物中的搅拌悬浮液中加入氯化铵(118.0 g, 2.18 mol, 8.0当量)。向混合物中加入在EtOH (520 mL, 4.0 V)中的N-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺(130 g, 0.27 mol, 1.0当量)。将反应混合物加热至60℃并然后搅拌2 h。反应完全以后(通过过程中TLC/HPLC监测)，将混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(1.3 L, 10.0 V)和水(390 mL, 3.0 V)稀释。将混合物搅拌15 min。将混合物穿过硅藻土垫过滤，并然后将硅藻土垫用乙酸乙酯(650 mL, 5.0 V)萃取。将两相滤液分配，并保存有机相，而将水层用乙酸乙酯(650 mL, 5.0 V)萃取。将合并的有机层用盐水(1.3L, 10 V)洗涤，经Na2SO4干燥，并然后在真空中浓缩以得到粗制固体。向粗产物中加入MTBE(650 mL, 5.0 V)并将悬浮液在室温搅拌30 min。将固体通过过滤进行分离。通过维持真空过滤30-45 min，从固体除去大部分残余的水。将湿产物在热空气烘箱(50℃)中干燥2 h以得到作为灰白色固体的标题化合物N-(7-氨基-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺(100.0 g, 70%收率)。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.01 (tt, J 1 = 3.8 Hz, J 2 = 7.7 Hz, 1H), 4.98-4.69 (m, 4H),3.75 (s, 3H), 2.98 (s, 3H)。
N-(7-氨基-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰胺的替代制备
Figure 922412DEST_PATH_IMAGE197
合成方案：
Figure 744875DEST_PATH_IMAGE198
步骤1: N-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)环丙烷磺酰胺的制备
Figure 11908DEST_PATH_IMAGE199
在室温向4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-胺(150.0 g, 0.54 mol,1.0当量)在乙腈(600 mL, 4.0 V)中的搅拌溶液中加入吡啶(600 mL, 4.0 V)，随后加入4-二甲基氨基吡啶(30.0 g, 0.27 mol, 0.5当量)。将反应物质搅拌5-10 min.，然后在室温加入环丙基磺酰氯(114 mL, 1.08 mol, 2.0当量)。将反应混合物加热至50℃并然后在该温度搅拌3天。反应完全以后(通过TLC监测)，将混合物冷却至室温，并用水(1.5 L, 10.0V)和乙酸乙酯(1.5 L, 10.0 V)稀释，然后在室温搅拌15 min。将有机层分离，并将水层用EtOAc (300 mL, 2.0 V)萃取。将合并的有机层用1.0 N HCl水溶液(600 mL, 4.0 V)洗涤，随后用10%盐水溶液(1.5 L, 10.0 V)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并然后在减压下浓缩以得到作为粘稠液体的N-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)环丙烷磺酰胺(124.0 g, 61%)。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.04 (tt, J 1 = 3.8 Hz, J 2 = 7.7 Hz, 1H), 5.05 (td, J 1 = 3.8Hz, J 2 = 14.4 Hz, 2H), 3.06 - 3.00 (m, 1H), 1.65 - 1.42 (m,2H), 1.19 - 1.13(m,2H)。
步骤2: N-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰胺的制备
Figure 771660DEST_PATH_IMAGE200
在室温向N-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)环丙烷磺酰胺(100.0 g, 0.20 mol, 1.0当量)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(39.2 mL, 0.22 mol, 1.1当量)在DMF (1.0 L, 10.0 V)中的混合物中加入碳酸钾(128 g, 0.33 mol, 1.3当量)。将反应混合物加热至80-90℃并在该温度维持3 h。反应完全以后(通过TLC监测)，将混合物倒入冰冷水(3.0 L, 30.0 V)中[注：在剧烈搅拌下缓慢淬灭是优选的，以避免随着产物沉淀而结块]。将得到的固体通过过滤进行分离并用水(300 mL, 3.0 V)洗涤；然后将固体用己烷类(300 mL, 3.0 V)洗涤。通过维持真空过滤1-2 h，从固体除去大部分残余的水。将湿固体溶解在乙酸乙酯(500 mL, 5.0 V)中并加入木炭(10.0 g)。将混合物加热至60-70℃并然后在该温度搅拌30-45分钟。将混合物趁热(40-50℃)穿过硅藻土垫过滤并将硅藻土垫用乙酸乙酯(500 mL, 5.0 V)萃取。将合并的滤液在低于50℃在减压下浓缩至干燥以得到作为黄色固体的N-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基- 苄基)环丙烷磺酰胺(122.0 g, 92%收率)。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H),7.26-7.22 (m, 3H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.98 (tt, J 1 = 3.7 Hz, J 2 = 7.8 Hz,1H), 5.09-4.88 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 1H), 1.15-1.06 (m,2H),0.89 - 0.86 (m,2H)。
步骤3: N-(7-氨基-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰胺的制备
Figure 440539DEST_PATH_IMAGE201
在室温向锌粉(156.0 g, 2.4 mol, 10.0当量)在THF (1.2 L, 10.0 V)和水(2.4L, 20.0 V)的混合物中的搅拌悬浮液中加入氯化铵(129.0 g, 2.40 mol, 10.0当量)。向混合物中加入在THF (2.4 L, 20.0 V)中的N-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰胺(120 g, 0.2 mol, 1.0当量)。将反应混合物在室温搅拌2 h。反应完全以后(通过过程中TLC/HPLC监测)，将混合物用乙酸乙酯(1.2 L, 10.0V)和水(360 mL, 3.0 V)稀释。将混合物搅拌15 min。将混合物穿过硅藻土过滤并将硅藻土垫用乙酸乙酯(600 mL, 5.0 V)萃取。将两相滤液分配，并保存有机相，而将水层用乙酸乙酯(600 mL, 5.0 V)萃取。将合并的有机层用10%盐水溶液(1.2 L, 10 V)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并然后在真空中浓缩以得到粗制固体。向粗产物中加入MTBE (600 mL, 5.0 V)并将悬浮液在室温搅拌30-45 min。将固体通过过滤进行分离，并然后通过维持真空过滤30-45 min，从固体除去大部分残余的水。将湿产物在热空气烘箱(50℃)中干燥2 h以得到作为灰白色固体的产物，N-(7-氨基-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰胺(81.0 g, 73%收率)。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.25 (d, J = 8.5Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.03 (tt, J 1 = 3.7 Hz, J 2 = 7.9 Hz, 1H), 4.80-4.95 (m, 4H), 3.74 (s,3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 1.14 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 2.3 Hz, 2H)。
N-(7-氨基-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺的替代制备
Figure 433903DEST_PATH_IMAGE202
合成方案：
Figure 250549DEST_PATH_IMAGE203
步骤1: 4-氯-7-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-胺的制备
Figure 253140DEST_PATH_IMAGE204
在足以维持反应物质低于20℃的速率在10-15℃向4-氯-7-硝基-1H-吲唑-3-胺(50 g, 0.23 mol, 1.0当量)在DMF (500 mL, 10.0 V)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(Cs2CO3) (153.3 g, 0.47 mol, 2.0当量)。将混合物搅拌5-10 min，然后在足以维持反应物质低于20℃的速率在10-15℃向搅拌混合物中加入三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(60.18g, 0.26 mol, 1.1当量) (注：为了得到更有利的区域选择性，缓慢加入是优选的)。将反应物质缓慢地温热至室温并然后在相同温度搅拌2 h。反应完全以后(通过TLC监测)，通过加入冰冷的水(1.5 L, 30.0 V)淬灭反应物质，并将得到的混合物在搅拌下温热至室温保持6-8 h。将固体通过过滤进行分离，并然后用水(150 mL, 3.0 V)洗涤。将湿固体用己烷类(250 mL, 5.0 V)洗涤，并然后通过维持真空过滤60-90 min，从固体除去大部分残余的水。将湿固体在热空气烘箱中在50℃干燥7-8 h (直到含水量低于1.0%)。将分离的物质4-氯-7-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-胺(45.0 g, 60%收率)不经进一步纯化直接用在下一步中。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.12 (d, J =8.40 Hz, 1H), 5.14 (q, J = 8.52 Hz, 2H), 4.77 (bs, H)。
步骤2: N-(4-氯-7-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺的制备
Figure 776525DEST_PATH_IMAGE205
(步骤2a): 在0-5℃向4-氯-7-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-胺(20.0g, 0.068 mol, 1.0当量)在DCM (200 mL, 10.0 V)中的溶液中加入三乙胺(29.0 mL,0.204 mol, 3.0当量)，随后加入4-二甲基氨基吡啶(415 mg, 0.03 mol, 0.05当量)。将反应物质搅拌5-10 min.，然后在足以维持反应物质低于10℃的速率向混合物中加入甲磺酰氯(13.25 mL, 0.17 mol, 2.5当量)。将反应混合物在搅拌下温热至室温保持12 h。反应完全以后(通过TLC监测)，将混合物用水(200 mL, 10.0 V)稀释，并然后在室温搅拌15 min。将有机层分离，并将水层用DCM (200 mL, 10.0 V)萃取。将合并的有机层用10%盐水溶液(60 mL, 3.0 V)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以得到粗制固体。将固体与己烷类(60mL, 3.0 V)一起在室温研磨以得到中间体, N-(4-氯-7-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺，将其直接用在下一步中。
(步骤2b): 在室温向N-(4-氯-7-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺(上面制备的整个物质)在乙醇(200 mL, 10.0 V)中的搅拌溶液中缓慢地加入5%NaOH水溶液(140 mL, 7.0 V) [注：通过滴液漏斗缓慢加入是优选的]。将反应物质在相同温度搅拌2 h。反应完全以后[用于TLC分析的样品制备: 将反应溶液的等分试样(约1.0 ml)通过加入2.0 N HCl水溶液酸化以达到pH 2-3；然后将混合物用乙酸乙酯萃取并通过TLC分析有机相]，将反应物质冷却至0-5℃并通过加入2.0 N HCl水溶液(100mL, 5.0 V)将pH调至2-3，同时维持温度低于10℃[注：在加入HCl后出现沉淀并在搅拌下增加]。将反应混合物温热至室温并然后搅拌1.5-2.0 h。将固体通过过滤进行分离，并然后用水(60 mL, 3.0 V)洗涤，随后用己烷类(60 mL, 3.0 V)洗涤。通过维持真空过滤60-90min，从固体除去大部分残余的水。将湿物质在热空气烘箱中在50℃干燥6-7 h (直到含水量低于1.0%)以得到作为黄色固体的N-(4-氯-7-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(22.1 g, 87%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19 (d, J = 8.40 Hz, 1H),7.56 (bs, 1H), 7.30 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 5.34 (q, J = 8.30 Hz, 2H), 3.46 (s,3H)。
步骤3: N-(4-氯-7-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺的制备
Figure 940791DEST_PATH_IMAGE206
在室温向N-(4-氯-7-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(50.0g, 0.134 mol, 1.0当量)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(23.0 g, 0.147 mol, 1.1当量)在DMF (500 mL, 10.0 V)中的混合物中加入碳酸钾(27.8 g, 0.201 mol, 1.5当量)。将反应混合物加热至80-90℃并在该温度维持3 h。反应完全以后(通过TLC监测)，将混合物倒入冰冷水(2.0 L, 40.0 V)中[注：在剧烈搅拌下缓慢淬灭是优选的，以避免随着产物沉淀而结块]。将得到的固体通过过滤进行分离并用水(150 mL, 3.0 V)洗涤；然后将固体用己烷类(150 mL, 3.0 V)洗涤。通过维持真空过滤1-2 h，从固体除去大部分残余的水。将固体溶解在乙酸乙酯(500 mL, 10.0 V)中并向溶液中加入木炭(5.0 g)。将混合物加热至60-70℃并然后在该温度搅拌30-45 min。将混合物趁热(40-50℃)穿过硅藻土垫过滤并将硅藻土垫用乙酸乙酯(250 mL, 5.0 V)萃取。将合并的滤液在低于50℃在减压下浓缩至干燥。在室温将固体与乙酸乙酯(50 mL, 1.0 V)组合。将得到的悬浮液搅拌30 min。将固体通过过滤进行分离，并然后用己烷类(100 mL, 2.0 V)洗涤。通过维持真空过滤45-60 min，从固体除去残余水。以得到作为黄色固体的N-(4-氯-7-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺(56.0 g, 85%收率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 6.77(d, J = 8.44 Hz, 2H), 5.50-5.25 (m,2H), 4.94-4.79 (m,2H), 3.75 (s, 3H), 3.02(s, 3H)。
步骤4: N-(7-氨基-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺的制备
Figure 244733DEST_PATH_IMAGE207
在室温向锌粉(66.31 g, 1.01 mol, 10.0当量)在THF (500 mL, 10.0 V)和水(1.0 L, 20.0 V)中的搅拌悬浮液中加入氯化铵(54.78 g, 1.01 mol, 10.0当量)。向混合物中加入N-(4-氯-7-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺(50.0 g, 0.101 mol, 1.0当量)在THF (1.0 L, 20.0 V)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3 h。反应完全以后(通过过程中TLC/HPLC监测)，将混合物用乙酸乙酯(1.0 L,20.0 V)和水(250 mL, 5.0 V)稀释。将混合物搅拌15 min。将混合物穿过硅藻土垫过滤并将硅藻土垫用乙酸乙酯(250 mL, 5.0 V)萃取。将两相滤液分配并将有机层保留，而将水层用乙酸乙酯(500 mL, 10.0 V)萃取。将合并的有机层用10%盐水溶液(500 mL, 10.0 V)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并然后在真空中浓缩以得到粗制固体。向粗产物中加入MTBE (250mL, 5.0 V)并将得到的悬浮液在室温搅拌30 min。将固体通过过滤进行分离，并然后通过维持真空过滤30-45 min，从固体除去大部分残余的水。将湿产物在热空气烘箱(50℃)中干燥2 h以得到作为灰白色固体的标题产物N-(7-氨基-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺(39.0 g, 83%收率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.25 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.48 Hz,2H), 6.66 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 5.35-4.75 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.56 (bs,2H), 2.98 (s, 3H)。
在上面描述了或在下面详述了用于制备实施例80-151的一般程序、一般分析方法和一般纯化方法。为每个具体实施例提供的实验程序鉴定了用于制备和纯化该化合物的一般方法。
一般程序I：
向配备搅拌棒的小瓶中加入Pd(OAc)2 (0.1当量)、二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)磷烷(0.2当量)、K3PO4 (3当量)和N-((S)-1-(3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(1当量，通常50-100 mg)。向小瓶中加入适当的芳基卤或杂芳基卤(3当量)。给小瓶盖上隔膜帽并然后置于氩气氛下(真空/填充x 3)。向小瓶中加入THF:水(4:1)以得到在硼酸酯中的反应体积0.05M。将反应混合物通过用氩气真空/填充(x3)进行脱气。将反应混合物在环境温度、45℃或60℃搅拌过夜(约18 h)。冷却至环境温度后，将反应混合物浓缩并对残余物进行HPLC纯化以得到指示的产物。
一般程序J：
向配备搅拌棒的小瓶中加入Pd(OAc)2 (0.1当量)、二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)磷烷(0.2当量)、K3PO4 (3当量)和N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(1当量，通常50-100 mg)。向小瓶中加入适当的芳基卤或杂芳基卤(3当量)。给小瓶盖上隔膜帽并然后置于氩气氛下(真空/填充x 3)。向小瓶中加入THF:水(4:1)以得到在硼酸酯中的反应体积0.05M。将反应混合物通过用氩气真空/填充(x3)进行脱气。将反应混合物在环境温度、45℃或60℃搅拌过夜(约18 h)。冷却至环境温度后，将反应混合物浓缩并对残余物进行HPLC纯化以得到指示的产物。
一般程序Q：
在氩气下在配备搅拌棒的干燥的反应容器中组合Pd(OAc)2 (0.1当量)、二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)磷烷(0.2当量)、磷酸三钾(3当量)和N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(1当量)。向容器中加入适当的芳基或杂芳基卤(3当量)。将容器用氩气脱气并加入THF/水(4:1, 0.05M)。将混合物用氩气脱气并然后将混合物在环境温度、45℃或60℃搅拌过夜(大约18 h)。冷却至环境温度后，对混合物进行HPLC纯化以得到期望产物。
LCMS方法A：
柱：Acquity BEH C18, 2.1 x 100 mm, 1.7 μm颗粒；溶剂A = 0.05%的TFA在水中的溶液；溶剂B = 乙腈；流速= 0.45 mL/min.；梯度{时间点(min.)/%B在时间点(%)} = 0/3, 0.4/3, 7.5/98, 9.5/98, 9.6/3, 10/3；柱温度= 35℃。
LCMS方法B：
柱：Acquity BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm颗粒；溶剂A = 0.1%的甲酸在水中的溶液；溶剂B = 0.1%的甲酸在乙腈中的溶液；流速= 0.6 mL/min.；梯度{时间点(min.)/%B在时间点(%)} = 0/3, 0.4/3, 3.2/98, 3.8/98, 4.2/3, 4.5/3；柱温度= 35℃。
LCMS方法D：
柱：Acquity BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm颗粒；溶剂A = 0.1%的甲酸在水中的溶液；溶剂B = 0.1%的甲酸在乙腈中的溶液；流速= 0.6 mL/min.；梯度{时间点(min.)/%B在时间点(%)} = 0/3, 0.4/3, 7.5/98, 9.5/98, 9.6/3, 10/3；柱温度= 35℃。
LCMS方法G：
柱：Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 100 mm, 1.7 μm颗粒；溶剂A = 95:5水:含有0.1%甲酸的MeCN；溶剂B = 5:95水:含有0.1%甲酸的MeCN；流速= 0.8 mL/min.；梯度{时间点(min.)/%B在时间点(%)} = 0/0, 3.5/100, 4.5/100；紫外检测= 220 nm和254 nm。
实施例80的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺
Figure 785436DEST_PATH_IMAGE208
使用2-氯-4-(三氟甲基)吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.59 min.；观察到的离子= 950.2 (M+H)。1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 9.02 (d, J=5.07 Hz, 1H), 8.61 (d, J=1.19 Hz, 1 H), 8.35 - 8.47 (m, 3 H), 7.77 (dd, J=5.07, 0.89Hz, 1 H), 7.17 - 7.32 (m, 2 H), 6.57 - 6.81 (m, 4 H), 4.46 - 4.57 (m, 2 H),3.61 (s, 3 H), 3.49 (dd, J=14.01, 5.07 Hz, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.11 (dd, J=14.16, 9.39 Hz, 1 H), 2.37 - 2.46 (m, 2 H), 1.31 - 1.37 (m, 1 H), 0.96 - 1.03(m, 1 H)。
实施例81的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 163327DEST_PATH_IMAGE209
使用4-氯-2-甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.38 min.；观察到的离子= 973.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.86 (d, 1H, J=5.4 Hz),8.69 (s, 1H), 8.4-8.4 (m, 2H), 8.02 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.40 (br d, 1H, J=7.7Hz), 7.31 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.80 (tt, 1H, J=2.2, 9.1 Hz), 6.70 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.57 (br dd, 2H, J=2.1, 7.7 Hz), 6.04 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.77 (dd,1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.4-4.5 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.9-2.9 (m, 1H), 2.86 (s, 3H),2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 3H)。
实施例82的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 826390DEST_PATH_IMAGE210
使用2-氯-4-乙基-6-甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.5 min.；观察到的离子= 1001.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.94 (s,1H), 8.70 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.39 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.2-7.3 (m, 2H), 6.6-6.8(m, 4H), 6.04 (br t, 1H, J=55.3 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.77 (dd, 1H, J=4.8,9.5 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.3-4.5 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H),3.09 (dd, 1H, J=9.2, 14.3 Hz), 2.9-3.0 (m, 3H), 2.65 (s, 2H), 2.4-2.5 (m,2H), 1.4-1.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 2H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.9-1.1 (m, 4H)。
实施例83的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 289732DEST_PATH_IMAGE211
使用2-溴-4,6-二甲基吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.46min.；观察到的离子= 986.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.45 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.38 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.23 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 7.72 (s, 1H),7.39 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.27 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.24 (s, 1H), 6.8-6.8 (m,1H), 6.71 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.6 (m, 2H), 6.04 (t, 1H, J=55.4 Hz),4.77 (dd, 1H, J=5.1, 9.2 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.39 (br dd, 1H, J=4.0, 14.5Hz), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.92(tt, 1H, J=4.9, 7.9 Hz), 2.64 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 5H), 1.36 (dt, 1H, J=5.5,7.5 Hz), 1.1-1.1 (m, 2H), 0.9-1.1 (m, 3H)。
实施例84的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 634126DEST_PATH_IMAGE212
使用2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.33 min.；观察到的离子= 1027.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.32 (d,1H, J=5.1 Hz), 9.03 (s, 1H), 8.77 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.45 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.92 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.41 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.33 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.69 (t, 1H, J=54.8 Hz), 6.57 (br dd, 2H, J=2.1, 8.0Hz), 6.04 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.7-4.8 (m, 2H), 4.6-4.7 (m, 1H), 4.3-4.5 (m,1H), 3.96 (br dd, 1H, J=2.8, 13.9 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H, J=9.5,14.0 Hz), 2.92 (tt, 1H, J=4.8, 8.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.36 (dt, 1H, J=6.6,7.3 Hz), 1.1-1.1 (m, 2H), 1.0-1.0 (m, 3H)。
实施例85的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 866524DEST_PATH_IMAGE213
使用4-氯-2,6-二甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.61min.；观察到的离子= 987.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.67 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.4-8.4 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.40 (br d, 1H, J=8.0 Hz), 7.30 (d,1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.71 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.6 (m, 2H),6.04 (br t, 1H, J=55.3 Hz), 4.77 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H),4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H, J=9.4, 13.9Hz), 2.92 (tt, 1H, J=4.8, 8.0 Hz), 2.81 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.4-2.5 (m,2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.1 (m, 2H), 1.0-1.0 (m, 3H)。
实施例86的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 201953DEST_PATH_IMAGE214
使用2-氯-4-(二氟甲基)嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.49 min.；观察到的离子= 1009.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.21 (d,1H, J=5.1 Hz), 9.01 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.76 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.43 (d,1H, J=8.3 Hz), 7.78 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.41 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.32 (d,1H, J=8.0 Hz), 6.5-7.0 (m, 5H), 6.05 (br t, 1H, J=55.3 Hz), 4.77 (dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.4-4.5 (m, 1H), 3.96 (br dd, 1H, J=3.4, 14.8Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H, J=9.5, 14.3 Hz), 2.92 (tt, 1H, J=4.8, 8.0Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.1 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 3H)。
实施例87的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 152591DEST_PATH_IMAGE215
使用3-氯-5,6-二甲基-1,2,4-三嗪作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品:保留时间= 1.54 min.；观察到的离子= 988.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.98 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.73 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.44 (d, 1H, J=8.4 Hz),7.41 (br d, 1H, J=8.0 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 6.04 (brt, 1H, J=55.3 Hz), 4.77 (dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.3-4.5 (m,1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.43 (dd, 1H, J=4.6, 14.2 Hz), 3.09 (dd, 1H, J=9.5,14.3 Hz), 2.9-2.9 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.9-1.1 (m, 3H)。
实施例88的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 35097DEST_PATH_IMAGE216
使用3-氯-6-甲基哒嗪作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.49 min.；观察到的离子= 973.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.63 (d, 1H, J=1.8 Hz),8.45 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.36 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.31 (d, 1H, J=8.9 Hz),7.83 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.40 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.31 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.05 (t, 1H, J=55.4 Hz), 4.77 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.7(m, 2H), 4.4-4.4 (m, 1H), 3.96 (br d, 1H, J=11.3 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.10(dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.9-3.0 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H),1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.9-1.1 (m, 3H)。
实施例89的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 449897DEST_PATH_IMAGE217
使用3-氯哒嗪作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.41 min.；观察到的离子= 959.2(M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.31 (dd, 1H, J=1.5, 4.8 Hz), 8.66 (d, 1H,J=1.2 Hz), 8.4-8.5 (m, 3H), 7.9-8.0 (m, 1H), 7.4-7.4 (m, 1H), 7.31 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.05 (br t, 1H, J=55.4 Hz), 4.78 (dd, 1H, J=4.8,9.5 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.4-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H),3.10 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.9-2.9 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.2-1.4 (m,1H), 1.1-1.1 (m, 2H), 0.9-1.1 (m, 3H)。
实施例90的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 392446DEST_PATH_IMAGE218
使用3-氯-6-甲氧基哒嗪作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.4 min.；观察到的离子= 989.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.5-8.6 (m, 1H), 8.43(d, 1H, J=8.2 Hz), 8.30 (s, 1H), 8.3-8.3 (m, 1H), 7.39 (d, 2H, J=9.2 Hz),7.29 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.9 (m, 4H), 6.05 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.77 (dd,1H, J=4.9, 9.4 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.95 (brdd, 1H, J=3.6, 14.9 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.9-2.9 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.1 (m, 2H), 1.0-1.1 (m,3H)。
实施例91的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-异丙基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 830380DEST_PATH_IMAGE219
使用4-氯-2-异丙基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-异丙基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.49 min.；观察到的离子= 1001.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.88 (d, 1H, J=5.4 Hz),8.8-8.8 (m, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.02 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.41 (br d, 1H, J=7.5Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.04 (t, 1H, J=55.4 Hz), 4.77(dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.40 (br dd, 1H, J=3.6, 14.6 Hz),3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.10 (dd, 1H, J=9.5, 14.0Hz), 2.9-2.9 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.49 (d, 6H, J=6.9 Hz), 1.3-1.4 (m,1H), 1.1-1.1 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 3H)。
实施例92的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(2,5,6-三甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 516577DEST_PATH_IMAGE220
使用4-氯-2,5,6-三甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(2,5,6-三甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.42 min.；观察到的离子= 1001.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.42 (d,1H, J=7.7 Hz), 8.02 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.8-7.8 (m, 1H), 7.41 (br d, 1H, J=7.7Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.05 (t, 1H, J=55.4 Hz), 4.76(dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.40 (br dd, 1H, J=4.0, 14.5 Hz),3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.07 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.92 (tt,1H, J=4.8, 8.0 Hz), 2.72 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.36 (s,3H), 1.2-1.4 (m, 1H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 3H)。
实施例93的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 785884DEST_PATH_IMAGE221
使用2-氯-4-乙基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.33 min.；观察到的离子= 987.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.96 (s, 1H), 8.85 (d,1H, J=5.1 Hz), 8.71 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.40 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.4-7.4(m, 2H), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.70 (br t, 1H, J=54.8 Hz),6.5-6.6 (m, 2H), 6.04 (br t, 1H, J=55.3 Hz), 4.77 (dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz),4.6-4.7 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.43 (dd, 1H, J=4.8, 14.0Hz), 3.09 (dd, 1H, J=9.5, 14.3 Hz), 2.9-3.0 (m, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.46(t, 3H, J=7.6 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.1 (m, 2H), 0.9-1.1 (m, 3H)。
实施例94的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 899333DEST_PATH_IMAGE222
使用4-氯-6-乙基-2-甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.49 min.；观察到的离子= 1001.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.66 (d,1H, J=1.8 Hz), 8.4-8.4 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.4-7.4 (m, 1H), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.71 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.6 (m, 2H), 6.04(t, 1H, J=55.3 Hz), 4.77 (dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.40 (brdd, 1H, J=3.3, 14.6 Hz), 3.95 (br dd, 1H, J=3.6, 14.9 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H),3.09 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.9-3.0 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.4-2.5 (m,2H), 1.3-1.4 (m, 4H), 1.1-1.1 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 3H)。
实施例95的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 824564DEST_PATH_IMAGE223
使用2-氯-3-(甲基磺酰基)吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.34 min.；观察到的离子= 1036.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.98(dd, 1H, J=1.5, 4.8 Hz), 8.69 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 8.41 (d, 1H, J=8.3Hz), 8.13 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.8-7.9 (m, 2H), 7.41 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.34(d, 1H, J=7.7 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.69 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.6 (m,2H), 6.06 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.79 (dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.6-4.6 (m, 2H),4.4-4.5 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H, J=9.4, 14.2Hz), 2.9-3.0 (m, 4H), 2.43 (ddd, 2H, J=4.0, 7.6, 11.3 Hz), 1.7-1.8 (m, 1H),1.1-1.2 (m, 2H), 0.9-1.1 (m, 3H)。
实施例96的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 111189DEST_PATH_IMAGE224
使用2-氯-3-氟-6-甲基吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.46 min.；观察到的离子= 990.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.44 (t, 1H,J=1.3 Hz), 8.40 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.23 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.70 (dd, 1H, J=8.5, 10.9 Hz), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.69(t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.6 (m, 2H), 6.05 (t, 1H, J=55.4 Hz), 4.77 (dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.40 (br dd, 1H, J=3.9, 15.2 Hz), 3.9-4.0 (m,1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.92 (tt, 1H, J=4.8, 8.0Hz), 2.67 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.36 (dt, 1H, J=5.4, 7.5 Hz), 1.1-1.1 (m,2H), 0.9-1.0 (m, 3H)。
实施例97的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基噻唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 438265DEST_PATH_IMAGE225
使用5-溴-2-甲基噻唑作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基噻唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.44 min.；观察到的离子= 978.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.37 (d, 1H, J=1.8 Hz),8.35 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.17 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.40 (brd, 1H, J=7.7 Hz), 7.30 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.80 (tt, 1H, J=2.4, 9.2 Hz), 6.69(t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.6 (m, 2H), 6.04 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.7-4.8 (m,2H), 4.6-4.6 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.95 (br dd, 1H, J=3.0, 14.0 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.92 (tt, 1H, J=4.8, 8.0 Hz),2.64 (d, 3H, J=1.2 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.1 (m, 2H),0.9-1.1 (m, 3H)。
实施例98的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 457037DEST_PATH_IMAGE226
使用2-氯-5-甲氧基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.47 min.；观察到的离子= 989.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.86 (s, 1H), 8.70 (s,2H), 8.64 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.36 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.40 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.29 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.70 (br t, 1H, J=54.8 Hz),6.5-6.6 (m, 2H), 6.04 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.77 (dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.69(d, 1H, J=16.7 Hz), 4.61 (d, 1H, J=16.7 Hz), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.08 (s, 3H),3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.92 (tt,1H, J=4.8, 8.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.1 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 3H)。
实施例99的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 869563DEST_PATH_IMAGE227
使用5-溴-2-甲氧基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.56 min.；观察到的离子= 989.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.08 (s, 2H), 8.41 (d,1H, J=8.1 Hz), 8.18 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.99 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.39 (brd, 1H, J=7.5 Hz), 7.27 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.69 (t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.6 (m, 2H), 6.04 (t, 1H, J=55.4 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.76(dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.92 (tt, 1H, J=4.8, 8.0 Hz), 2.44 (ddd, 2H, J=4.0, 7.7, 11.2 Hz), 1.2-1.4 (m, 1H), 1.1-1.2(m, 2H), 0.9-1.1 (m, 3H)。
实施例100的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 458414DEST_PATH_IMAGE228
使用4-氯-2-甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.4 min.；观察到的离子= 963 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.86 (d, 1H, J=5.4 Hz),8.68 (t, 1H, J=1.0 Hz), 8.42 (d, 2H, J=1.2 Hz), 8.01 (d, 1H, J=4.8 Hz), 7.4-7.5 (m, 2H), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.71 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.5 (m, 2H),4.7-4.8 (m, 3H), 4.66 (s, 1H), 4.21 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H),3.25 (s, 3H), 3.04 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.86 (s, 3H), 2.45 (br dd, 2H, J=4.2, 8.3 Hz), 1.37 (br dd, 1H, J=1.0, 6.7 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例101的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 639997DEST_PATH_IMAGE229
使用2-溴-4,6-二甲基吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.48min.；观察到的离子= 978.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.42 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.33 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.20 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.69 (s, 1H),7.41 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.22 (s, 1H), 6.4-6.8 (m,4H), 4.6-4.8 (m, 4H), 4.18 (dd, 1H, J=8.3, 16.1 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.2(m, 3H), 3.01 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.62 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.4-2.4(m, 2H), 1.35 (br dd, 1H, J=1.8, 8.0 Hz), 0.99 (dt, 1H, J=1.8, 3.7 Hz)。
实施例102的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 95249DEST_PATH_IMAGE230
使用2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.56 min.；观察到的离子= 1019.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.29 (d,1H, J=5.1 Hz), 8.99 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.74 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.40 (d,1H, J=8.0 Hz), 7.90 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.4-7.4 (m, 2H), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.67(br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.4-6.5 (m, 2H), 4.6-4.8 (m, 4H), 4.20 (dd, 1H, J=8.5,16.2 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.02 (dd, 1H, J=9.5, 14.3 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.99 (dt, 1H, J=2.2, 3.7 Hz)。
实施例103的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 791810DEST_PATH_IMAGE231
使用4-氯-2,6-二甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.42min.；观察到的离子= 979.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.63 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.37 (s, 1H), 8.3-8.4 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.35(d, 1H, J=8.0 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.69 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.5 (m,2H), 4.6-4.8 (m, 4H), 4.1-4.2 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.01(dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.79 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.99 (td, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)。
实施例104的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 357920DEST_PATH_IMAGE232
使用2-氯-4-(二氟甲基)嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.5min.；观察到的离子= 999.2 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.19 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.98 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.73 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.38 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.76 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.5-7.0 (m, 5H), 4.6-4.8 (m, 4H), 4.20 (d, 1H, J=8.0 Hz), 3.3-3.4 (m,1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.02 (dd, 1H, J=9.7, 14.2 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.34(br d, 1H, J=6.6 Hz), 0.99 (td, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)。
实施例105的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 659589DEST_PATH_IMAGE233
使用3-氯-5,6-二甲基-1,2,4-三嗪作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品:保留时间= 1.43 min.；观察到的离子= 980.1 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.97 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.72 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.42 (d, 1H, J=8.6 Hz),7.4-7.5 (m, 2H), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.71 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.51 (dd, 2H, J=1.9, 7.9 Hz), 4.7-4.8 (m, 4H), 4.22 (dd, 1H, J=8.3, 16.1 Hz), 3.3-3.4 (m,1H), 3.25 (s, 3H), 3.04 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.81 (s, 3H), 2.75 (s, 3H),2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.01 (dt, 1H, J=1.8, 3.7 Hz)。
实施例106的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 285742DEST_PATH_IMAGE234
使用3-氯-6-甲基哒嗪作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.34 min.；观察到的离子= 965.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.62 (d, 1H, J=1.5 Hz),8.43 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.35 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.30 (d, 1H, J=8.6 Hz),7.83 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.44 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.0 Hz),6.8-6.8 (m, 1H), 6.70 (t, 1H, J=54.7 Hz), 6.5-6.5 (m, 2H), 4.7-4.8 (m, 4H),4.22 (dd, 1H, J=8.3, 16.1 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.04 (dd,1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.82 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0(m, 1H)。
实施例107的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 469599DEST_PATH_IMAGE235
使用3-氯哒嗪作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.31 min.；观察到的离子= 951.2(M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.31 (dd, 1H, J=1.5, 5.1 Hz), 8.65 (d, 1H,J=1.2 Hz), 8.4-8.5 (m, 3H), 7.95 (dd, 1H, J=5.1, 8.6 Hz), 7.45 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 4.7-4.8 (m, 4H), 4.23 (dd, 1H,J=8.2, 16.2 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.05 (dd, 1H, J=9.5, 14.3Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.01 (dt, 1H, J=1.9, 3.7 Hz)。
实施例108的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-异丙基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 839400DEST_PATH_IMAGE236
使用4-氯-2-异丙基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-异丙基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.54 min.；观察到的离子= 993.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.88 (d, 1H, J=5.4 Hz),8.76 (d, 1H, J=0.9 Hz), 8.4-8.5 (m, 2H), 8.01 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.45 (br d,1H, J=7.5 Hz), 7.39 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 4.7-4.8 (m, 4H), 4.22(dd, 1H, J=8.5, 16.2 Hz), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.05 (dd, 1H, J=9.7, 13.9 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.49 (d, 6H, J=6.9 Hz), 1.36 (br dd, 2H, J=1.8, 7.7 Hz), 0.9-1.0 (m, 1H)。
实施例109的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(2,5,6-三甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 995575DEST_PATH_IMAGE237
使用4-氯-2,5,6-三甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(2,5,6-三甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.39 min.；观察到的离子= 993.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.40 (d, 1H,J=8.0 Hz), 8.00 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.8-7.8 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.4-7.4(m, 1H), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.69 (t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.5 (m, 2H), 4.6-4.8(m, 4H), 4.21 (dd, 1H, J=8.0, 16.4 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H),3.03 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.72 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H),2.35 (s, 3H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例110的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 854946DEST_PATH_IMAGE238
使用3-氯-6-甲氧基哒嗪作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.41 min.；观察到的离子= 981.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.53 (d, 1H, J=1.8 Hz),8.41 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.3-8.3 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 3H), 6.8-6.8 (m, 1H),6.70 (t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.5 (m, 2H), 4.7-4.8 (m, 4H), 4.1-4.2 (m, 4H),3.4-3.4 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.04 (dd, 1H, J=9.5, 14.3 Hz), 2.4-2.5 (m,2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.01 (td, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)。
实施例111的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 463782DEST_PATH_IMAGE239
使用2-氯-4-乙基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.55 min.；观察到的离子= 979.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.95 (d, 1H, J=1.2 Hz),8.85 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.71 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.38 (d, 1H, J=8.3 Hz),7.4-7.5 (m, 3H), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.71 (t, 1H, J=54.7 Hz), 6.5-6.5 (m, 2H),4.7-4.8 (m, 4H), 4.22 (dd, 1H, J=8.5, 16.2 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.25 (s,3H), 3.0-3.1 (m, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.4-1.5 (m, 3H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例112的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 371696DEST_PATH_IMAGE240
使用2-氯-3-(甲基磺酰基)吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.35 min.；观察到的离子= 1028.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.98(dd, 1H, J=1.6, 4.9 Hz), 8.69 (d, 1H, J=7.9 Hz), 8.39 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.11(d, 1H, J=1.2 Hz), 7.8-7.9 (m, 2H), 7.4-7.5 (m, 2H), 6.79 (br t, 1H, J=2.4Hz), 6.69 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.50 (br d, 2H, J=6.3 Hz), 4.7-4.8 (m, 3H),4.6-4.7 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.03 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.96 (s, 3H), 2.44 (ddd, 2H, J=3.9, 7.5, 11.3 Hz), 1.37 (brd, 1H, J=7.5 Hz), 1.01 (br dd, 1H, J=1.8, 3.6 Hz)。
实施例113的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 946159DEST_PATH_IMAGE241
使用2-氯-3-氟-6-甲基吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.53 min.；观察到的离子= 982.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.43 (s,1H), 8.38 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.23 (td, 1H, J=1.3, 8.5 Hz), 7.70 (dd, 1H, J=8.5, 10.9 Hz), 7.4-7.5 (m, 3H), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.70 (br t, 1H, J=54.7 Hz),6.50 (d, 2H, J=6.7 Hz), 4.6-4.8 (m, 4H), 4.22 (dd, 1H, J=8.3, 16.4 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.04 (dd, 1H, J=9.5, 14.3 Hz), 2.67 (s, 3H),2.45 (td, 2H, J=3.6, 7.4 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例114的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基噻唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 914115DEST_PATH_IMAGE242
使用5-溴-2-甲基噻唑作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基噻唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.51 min.；观察到的离子= 970.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.37 (d, 1H, J=1.8 Hz),8.33 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.17 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.73 (d, 1H, J=1.2 Hz),7.44 (br d, 1H, J=7.5 Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.70 (brt, 1H, J=54.7 Hz), 6.50 (d, 2H, J=6.6 Hz), 4.7-4.8 (m, 4H), 4.2-4.3 (m, 1H),3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.03 (dd, 1H, J=9.7, 14.2 Hz), 2.64 (d, 3H,J=1.2 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.01 (td, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)。
实施例115的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 10247DEST_PATH_IMAGE243
使用2-氯-5-甲氧基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.47 min.；观察到的离子= 981.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.83 (d, 1H, J=2.1 Hz),8.68 (s, 2H), 8.61 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.32 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.42 (brd, 1H, J=7.7 Hz), 7.34 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.68 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.49 (d, 2H, J=6.6 Hz), 4.6-4.8 (m, 4H), 4.1-4.2 (m, 1H), 4.05 (s,3H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.02 (dd, 1H, J=9.5, 14.3 Hz), 2.43(td, 2H, J=4.0, 8.0 Hz), 1.35 (br dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 0.99 (td, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)。
实施例116的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 721851DEST_PATH_IMAGE244
使用5-溴-2-甲氧基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.39 min.；观察到的离子= 981.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.05 (s, 2H), 8.36 (d,1H, J=8.3 Hz), 8.14 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.97 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.42 (d,1H, J=8.0 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 2H), 6.48 (dd, 2H, J=1.9,7.9 Hz), 4.7-4.8 (m, 4H), 4.19 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.23(s, 3H), 3.01 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.42 (dt, 2H, J=4.0, 7.4 Hz), 1.35(br d, 1H, J=7.2 Hz), 0.99 (br dd, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)。
实施例117的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 649355DEST_PATH_IMAGE245
使用2-溴-6-(二氟甲基)吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.42 min.；观察到的离子= 930.1 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.2-9.2 (m, 1H), 8.88 (d,1H, J=1.5 Hz), 8.47 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.24 (d, 1H, J=1.5 Hz),8.04 (dd, 1H, J=1.8, 8.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz),7.09 (t, 1H, J=55.3 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=3.0Hz), 3.64 (s, 3H), 3.51 (dd, 1H, J=5.1, 14.0 Hz), 3.26 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H,J=9.4, 14.2 Hz), 2.43 (dt, 2H, J=3.7, 7.5 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.01 (br dd,1H, J=1.8, 3.6 Hz)。
实施例118的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(羟基甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 788213DEST_PATH_IMAGE246
使用(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)甲醇作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(羟基甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.31 min.；观察到的离子= 927.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.75 (d, 1H,J=0.9 Hz), 8.4-8.5 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.22 (d,1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.71 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.65 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.8-4.9 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.64 (s, 3H),3.4-3.5 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=8.9, 14.0 Hz), 2.70 (s, 3H),2.4-2.5 (m, 2H), 1.36 (br d, 1H, J=5.7 Hz), 1.01 (br dd, 1H, J=1.9, 3.4 Hz)。
实施例119的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 371641DEST_PATH_IMAGE247
使用4-氯-5-氟-2,6-二甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.49 min.；观察到的离子= 929.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.57 (s, 1H), 8.44 (d,1H, J=8.3 Hz), 8.32 (td, 1H, J=1.3, 8.5 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.25 (d,1H, J=7.7 Hz), 6.79 (br t, 1H, J=2.4 Hz), 6.70 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.63(dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=5.1 Hz), 3.64 (s,3H), 3.50 (dd, 1H, J=5.1, 14.0 Hz), 3.26 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=9.2, 14.0Hz), 2.77 (d, 3H, J=0.9 Hz), 2.64 (d, 3H, J=2.7 Hz), 2.44 (br dd, 2H, J=3.9,7.5 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.01 (br dd, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)。
实施例120的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(二氟甲基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 949253DEST_PATH_IMAGE248
使用1-溴-3-(二氟甲基)苯作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(二氟甲基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.55 min.；观察到的离子=929 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.40 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.17 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.0-8.0 (m, 3H), 7.7-7.7 (m, 2H), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d,1H, J=8.0 Hz), 6.94 (t, 1H, J=56.0 Hz), 6.80 (br t, 1H, J=2.4 Hz), 6.70 (brt, 1H, J=54.8 Hz), 6.64 (dd, 2H, J=2.4, 8.0 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.55 (d,2H, J=4.5 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.50 (dd, 1H, J=4.9, 14.2 Hz), 3.26 (s, 3H),3.13 (dd, 1H, J=9.2, 14.3 Hz), 2.43 (dt, 2H, J=4.2, 7.6 Hz), 1.36 (br d, 1H,J=7.5 Hz), 1.01 (br dd, 1H, J=1.9, 3.4 Hz)。
实施例121的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 668947DEST_PATH_IMAGE249
使用4-氯-2-甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.38 min.；观察到的离子= 947.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.83 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.67(s, 1H), 8.4-8.4 (m, 2H), 7.99 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.28 (d,1H, J=7.7 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.02 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 6.02 (br t, 1H, J=55.3 Hz), 4.75 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.6 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 3H),3.07 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.83 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.1-1.2 (m,3H), 0.99 (td, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)。
实施例122的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 978706DEST_PATH_IMAGE250
使用2-氯-3-氟-6-甲基吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.52min.；观察到的离子= 964.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.42 (t, 1H, J=1.3 Hz), 8.37 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.20 (td, 1H, J=1.3, 8.5 Hz), 7.68 (dd, 1H,J=8.5, 10.9 Hz), 7.41 (dd, 1H, J=3.6, 8.6 Hz), 7.37 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.27(d, 1H, J=7.7 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.02 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 6.02 (br t,1H, J=55.3 Hz), 4.7-4.8 (m, 1H), 4.5-4.7 (m, 2H), 4.35 (br d, 1H, J=4.2 Hz),3.8-4.0 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.07 (dd, 1H, J=9.4, 14.2Hz), 2.64 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例123的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基噻唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 49430DEST_PATH_IMAGE251
使用5-溴-2-甲基噻唑作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基噻唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.5 min.；观察到的离子= 952.1 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.35 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.33(d, 1H, J=8.6 Hz), 8.15 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.27 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.01 (br d, 1H, J=8.0 Hz),6.01 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.73 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.5-4.7 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.93 (br dd, 1H, J=4.0, 15.3 Hz), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.24 (s, 3H),3.06 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.61 (d, 3H, J=1.2 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例124的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 165153DEST_PATH_IMAGE252
使用2-氯-5-甲氧基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.46 min.；观察到的离子= 963.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.83 (s, 1H), 8.68 (s,2H), 8.61 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.34 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.36 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.26 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.67 (br t, 1H, J=51.1 Hz),6.5-6.6 (m, 2H), 6.02 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 6.02 (t, 1H, J=55.4 Hz), 4.9-4.9(m, 1H), 4.8-4.8 (m, 1H), 4.75 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.61 (q, 2H, J=16.4Hz), 4.35 (br d, 1H, J=4.5 Hz), 4.05 (s, 3H), 3.94 (br d, 1H, J=11.3 Hz),3.42 (dd, 1H, J=4.9, 14.5 Hz), 3.07 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.4-2.5 (m,2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例125的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 4933DEST_PATH_IMAGE253
使用5-溴-2-甲氧基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.38 min.；观察到的离子= 963.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.05 (s, 2H), 8.38 (d,1H, J=7.7 Hz), 8.16 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.97 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.3-7.4(m, 1H), 7.24 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.02 (br d, 1H, J=8.3 Hz),6.02 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.74 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.6 (m, 2H), 4.35(br d, 1H, J=4.2 Hz), 4.12 (s, 3H), 3.92 (br d, 1H, J=11.3 Hz), 3.4-3.4 (m,1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4(m, 1H), 0.9-1.0 (m, 1H)。
实施例126的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 485593DEST_PATH_IMAGE254
使用2-氯-4-乙基-6-甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.61 min.；观察到的离子= 975.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.92 (d, 1H,J=1.5 Hz), 8.67 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.36 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.36 (d, 1H,J=7.7 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.27 (d, 2H, J=6.4 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.68 (br t,1H, J=54.7 Hz), 6.56 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.02 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 6.02(t, 1H, J=55.4 Hz), 4.76 (dd, 1H, J=4.9, 9.4 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.3-4.4(m, 1H), 3.95 (br s, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.07 (dd, 1H, J=9.2,14.0 Hz), 2.90 (q, 2H, J=7.7 Hz), 2.63 (s, 3H), 2.41 (td, 1H, J=4.5, 8.6 Hz),1.41 (t, 3H, J=7.6 Hz), 1.34 (br dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例127的制备: N-((S)-1-(7-(3-(叔丁基磺酰基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 43613DEST_PATH_IMAGE255
使用1-溴-3-(叔丁基磺酰基)苯作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-(7-(3-(叔丁基磺酰基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.49 min.；观察到的离子= 1051.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.40 (d,1H, J=8.3 Hz), 8.27 (t, 1H, J=1.6 Hz), 8.22 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.14 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.0-8.0 (m, 2H), 7.86 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.37 (d, 1H, J=7.8 Hz),7.29 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.02 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 6.02 (brt, 1H, J=55.4 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.6-4.6 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0(m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.06 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz),2.4-2.5 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.9-1.0 (m, 1H)。
实施例128的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 195984DEST_PATH_IMAGE256
使用2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.54 min.；观察到的离子= 999.3 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.29 (d, 1H,J=5.1 Hz), 9.00 (s, 1H), 8.74 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.42 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.90 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J=8.0 Hz),6.5-6.8 (m, 4H), 6.02 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 6.02 (t, 1H, J=55.4 Hz), 4.75(dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.95 (br dd, 1H, J=4.2, 15.2 Hz), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.08 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz),2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.99 (tdd, 1H, J=2.2, 3.8, 5.6 Hz)。
实施例129的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 890270DEST_PATH_IMAGE257
使用3-氯-6-甲氧基哒嗪作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.4 min.；观察到的离子= 963.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.52 (d, 1H, J=1.2 Hz),8.40 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.28 (s, 1H), 8.3-8.3 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.26(d, 1H, J=7.7 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.5-6.6 (m, 2H), 6.02 (brd, 1H, J=8.3 Hz), 6.02 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.76 (dd, 1H, J=4.9, 9.4 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.94 (br s, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H),3.2-3.3 (m, 3H), 3.07 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.4-2.4 (m, 2H), 1.3-1.4 (m,1H), 0.98 (dt, 1H, J=1.9, 3.7 Hz)。
实施例130的制备: N-((S)-1-(7-(2-(叔丁基磺酰基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 807411DEST_PATH_IMAGE258
使用1-溴-2-(叔丁基磺酰基)苯作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-(7-(2-(叔丁基磺酰基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.49 min.；观察到的离子= 1051.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.23 (d,1H, J=8.6 Hz), 8.16 (dd, 1H, J=1.3, 8.2 Hz), 7.8-7.9 (m, 2H), 7.76 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.64 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.53 (dd, 1H, J=1.2, 7.5 Hz), 7.36 (d,1H, J=7.6 Hz), 7.2-7.3 (m, 1H), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.04 (t, 1H, J=55.3 Hz),4.75 (br s, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.4(m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.04 (dd, 1H, J=8.9, 14.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例131的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 649465DEST_PATH_IMAGE259
使用4-氯-2,6-二甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.41 min.；观察到的离子= 961.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.64 (s, 1H), 8.3-8.4(m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.27 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m,4H), 6.01 (br t, 1H, J=55.3 Hz), 4.75 (dd, 1H, J=5.1, 9.2 Hz), 4.5-4.7 (m,2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.07(dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.79 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 1H), 0.9-1.0 (m, 1H)。
实施例132的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 44674DEST_PATH_IMAGE260
使用2-氯-4-(二氟甲基)嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.49 min.；观察到的离子= 983.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.19 (d, 1H,J=5.1 Hz), 8.99 (s, 1H), 8.7-8.7 (m, 1H), 8.40 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.76 (d,1H, J=5.1 Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.29 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-7.0 (m,5H), 6.02 (t, 1H, J=55.4 Hz), 4.76 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H),4.3-4.4 (m, 1H), 3.95 (br dd, 1H, J=4.0, 15.1 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.24 (s,3H), 3.08 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0(m, 1H)。
实施例133的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 859046DEST_PATH_IMAGE261
使用3-氯-5,6-二甲基-1,2,4-三嗪作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.42 min.；观察到的离子= 960.2 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.95(d, 1H, J=1.2 Hz), 8.70 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.41 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.37(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.29 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 6.02 (br t, 1H, J=55.4 Hz), 4.76 (dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.6-4.6 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H),3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.07 (dd, 1H, J=9.4, 14.2Hz), 2.78 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0(m, 1H)。
实施例134的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 681509DEST_PATH_IMAGE262
使用3-氯-6-甲基哒嗪作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.33 min.；观察到的离子= 947.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.60 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.42(d, 1H, J=8.2 Hz), 8.33 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.28 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.80(d, 1H, J=8.9 Hz), 7.36 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.27 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.55 (s,4H), 6.02 (br t, 1H, J=55.4 Hz), 4.76 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.6 (m,2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.07(dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.80 (s, 3H), 2.4-2.4 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H),0.98 (tdd, 1H, J=2.1, 3.9, 5.6 Hz)。
实施例135的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 10859DEST_PATH_IMAGE263
使用3-氯哒嗪作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.3 min.；观察到的离子= 933.2(M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.28 (dd, 1H, J=1.6, 4.9 Hz), 8.63 (d, 1H,J=1.8 Hz), 8.3-8.5 (m, 3H), 7.92 (dd, 1H, J=5.1, 8.6 Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.28 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.03 (br t, 1H, J=55.4 Hz),4.76 (dd, 1H, J=4.9, 9.4 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.38 (br dd, 1H, J=4.3, 15.1Hz), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.08 (dd, 1H, J=9.4,14.2 Hz), 2.4-2.4 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.98 (dt, 1H, J=1.9, 3.7 Hz)。
实施例136的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 209759DEST_PATH_IMAGE264
使用2-氯-3-(甲基磺酰基)吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.34 min.；观察到的离子= 1010.1 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.95 (dd,1H, J=1.6, 4.9 Hz), 8.66 (dd, 1H, J=1.5, 8.0 Hz), 8.38 (d, 1H, J=7.9 Hz),8.1-8.1 (m, 1H), 7.8-7.8 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.30 (d, 1H, J=7.7 Hz),6.7-6.8 (m, 1H), 6.66 (br t, 1H, J=53.9 Hz), 6.5-6.6 (m, 2H), 6.03 (s, 1H),6.04 (br t, 1H, J=55.3 Hz), 4.5-4.6 (m, 2H), 4.3-4.5 (m, 1H), 3.9-4.0 (m,1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.94 (s,3H), 2.41 (ddd, 2H, J=4.0, 7.6, 11.3 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。
实施例137的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 878638DEST_PATH_IMAGE265
使用2-溴-4,6-二甲基吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.46 min.；观察到的离子= 960.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.43 (d, 1H, J=1.2Hz), 8.35 (d, 1H, J=7.7 Hz), 8.20 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.35(d, 1H, J=7.7 Hz), 7.24 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.22 (s, 1H), 6.5-6.8 (m, 4H),6.02 (t, 1H, J=55.4 Hz), 4.75 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.62 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 5H), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.9-1.0 (m,1H)。
实施例138的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.
Figure 934319DEST_PATH_IMAGE266
使用2-氯-6-(三氟甲基)吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.56 min.；观察到的离子= 100.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.7-8.7 (m,1H), 8.3-8.4 (m, 3H), 8.22 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.88 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.37(d, 1H, J=7.7 Hz), 7.28 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.02 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 6.02 (br t, 1H, J=55.3 Hz), 4.75 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.6(m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H),3.08 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.3-2.5 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 1H), 0.9-1.0 (m,1H)。
实施例139的制备: 2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(3-(1,4-二甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-(3P)-7-(6-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)乙酰胺
Figure 688648DEST_PATH_IMAGE267
合成方案：
Figure 425660DEST_PATH_IMAGE268
向N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(“实施例62”, 50 mg, 0.054 mmol)在1,4-二噁烷(2 mL)和水(0.400 mL)中的搅拌溶液中加入磷酸三钾(34.4 mg, 0.162 mmol)，并将得到的反应混合物在氩气下脱气10 min。然后，在27℃向反应混合物中加入2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(271 mg, 1.081 mmol)，随后加入RuPhos Pd G3 (4.52 mg, 5.40µmol)。将反应混合物加热至100℃并搅拌16小时。通过TLC (SiO2, 50%EtOAc/Pet., Rf =0.4, UV-活性)监测反应的进展。完成后，将反应混合物用EtOAc (50 mL)稀释并穿过小硅藻土垫过滤。将硅藻土垫用EtOAc (5×20 mL)萃取。将合并的滤液用水(2×10 mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩以得到作为淡黄色半固体的粗残余物(90 mg)，将其使用下述条件通过制备型HPLC纯化：流动相A = 10 mM碳酸氢铵(水溶液)；流动相B = 乙腈；柱=X-Select-C18 (150 x 25mm, 10µ)；流速= 25mL/min.；梯度(时间(分钟)/%的B) = 0/57,15/57,15.1/98, 20/98, 20.1/57, 23/57；样品溶液(溶解于) = 乙腈:水:THF；温度= 环境温度。将含有产物的级分收集，冷冻，并然后冻干以得到作为白色固体的2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(3-(1,4-二甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-(3P)-7-(6-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)乙酰胺。1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ = 8.62 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.42-8.34 (m, 2H), 7.86 (s,1H), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.82-6.51 (m, 4H),4.81 (dd, J = 9.3, 4.4 Hz, 1H), 4.65-4.54 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.49-3.42(m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.90 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.86 (s,3H), 2.79 (s, 3H), 2.46-2.37 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.36-1.31 (m,1H), 1.02-0.98 (m, 1H)。LCMS方法B: 保留时间= 2.73分钟；观察到的离子= 905.55 (M+H)。
实施例140的制备: 2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(3-(1,4-二甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-(3P)-7-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)乙酰胺
Figure 949045DEST_PATH_IMAGE269
合成方案：
Figure 942671DEST_PATH_IMAGE270
向N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(“实施例64”, 20 mg, 0.022 mmol)在1,4-二噁烷(1 mL)和水(0.200 mL)中的搅拌溶液中加入磷酸三钾(13.92 mg, 0.066 mmol)，并将得到的反应混合物在氩气下脱气5 min。然后，在27℃向反应混合物中加入2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(54.9 mg, 0.437 mmol)，随后加入RuPhos-Pd-G3 (1.828 mg, 2.185µmol)。将反应混合物加热至90℃并搅拌16小时。通过TLC (SiO2, 80%EtOAc/Pet., Rf =0.4, UV-活性)监测反应的进展。完成后，将反应混合物用EtOAc (50 mL)稀释并穿过小硅藻土垫过滤。将硅藻土垫用EtOAc (5×20 mL)萃取。将合并的滤液用水(2×20 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到作为浅黄色半固体的粗残余物(45 mg)。将该物质通过硅胶色谱法(4 g柱)纯化，用0-60%EtOAc/Pet洗脱。将含有产物的级分收集并在减压下浓缩以得到作为灰白色固体的2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(3-(1,4-二甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-(3P)-7-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)乙酰胺。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.78 (d, J = 3.5Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H),7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.79-6.50 (m, 4H), 4.83-4.79 (m, 1H), 4.64-4.53 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.58-3.42 (m, 1H), 3.20 (s,3H), 3.06-3.00 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.43-2.37 (m, 2H), 1.36-1.33 (m, 1H), 1.00-0.96 (m, 1H)。LCMS方法D: 保留时间= 5.09分钟；观察到的离子=895.46 (M+H)。
实施例141的制备: 2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-((3P)-3-(1,4-二甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)乙酰胺
Figure 184297DEST_PATH_IMAGE271
合成方案：
Figure 459420DEST_PATH_IMAGE272
向N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(“实施例49”, 45 mg, 0.051 mmol)在1,4-二噁烷(2 mL)和水(0.400 mL)中的搅拌溶液中加入磷酸三钾(32.4 mg, 0.153 mmol)，并将得到的反应混合物在氩气下脱气5min。然后，在27℃向反应混合物中加入2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(256 mg, 1.019 mmol)，随后加入RuPhos-Pd-G3 (8.52 mg, 10.19µmol)。将反应混合物加热至90℃并搅拌16小时。通过TLC (SiO2, 50%EtOAc/Pet., Rf = 0.3, UV-活性)监测反应的进展。完成后，将反应混合物用EtOAc (50 mL)稀释并穿过小硅藻土垫过滤。将硅藻土垫用EtOAc (5×20 mL)萃取。将合并的滤液用水(2×20 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到作为浅黄色半固体的粗残余物(95 mg)。将该物质使用下述条件通过制备型HPLC纯化: 流动相A = 10 mM碳酸氢铵(水溶液)；流动相B = 乙腈；柱= X-Select-C18(250 x 19mm, 5µ)；流速= 25mL/min.；梯度(时间(分钟)/%的B) = 0/50, 14/50, 14.1/98, 22/98, 22.1/50, 25/50；样品溶液(溶解于) = 乙腈:水:THF；温度= 环境温度。将含有产物的级分收集和冷冻，并然后冻干以得到作为灰白色固体的2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-((3P)-3-(1,4-二甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)乙酰胺。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ= 9.27 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.38-8.33 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 8.6, 5.1Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.79-6.52 (m,4H), 4.83-4.81 (m, 1H), 4.64-4.53 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 13.8,4.6 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.44-2.38 (m,2H), 1.37-1.31 (m, 1H), 1.00-0.97 (m, 1H)。LCMS方法B: 保留时间= 2.42分钟；观察到的离子= 863.42 (M+H)。
实施例142的制备: N-((S)-1-(7-(2-(叔丁基磺酰基)苯基)-(3P)-3-(3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-4-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺
Figure 165208DEST_PATH_IMAGE273
合成方案：
Figure 500374DEST_PATH_IMAGE274
向N-((S)-1-(7-(2-(叔丁基磺酰基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(“实施例143”, 40 mg, 0.037 mmol)在1,4-二噁烷(2 mL)和水(0.4 mL)中的搅拌溶液中加入磷酸三钾(23.64 mg, 0.111 mmol)，并将得到的反应混合物在氩气下脱气5 min。然后，在27℃向反应混合物中加入2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(186 mg, 0.742 mmol)，随后加入RuPhos-Pd-G3 (6.21 mg, 7.42µmol)。将反应混合物加热至90℃并搅拌18小时。通过TLC (SiO2, 50%EtOAc/Pet., Rf =0.4, UV-活性)监测反应的进展。完成后，将反应混合物用EtOAc (50 mL)稀释并穿过小硅藻土垫过滤。将硅藻土垫用EtOAc (5×20 mL)萃取。将合并的滤液用水(2×10 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到作为浅黄色半固体的粗残余物(110 mg)。将该物质使用下述条件通过制备型HPLC纯化: 流动相A = 10 mM碳酸氢铵(水溶液)；流动相B =乙腈；柱= X-Select CSH C18 (250 x 19mm, 5µ)；流速= 25mL/min.；梯度(时间(分钟)/%的B) = 0/65, 2/65, 10/35, 20/35；样品溶液(溶解于) = 乙腈:THF；温度= 环境温度。将含有产物的级分合并，冷冻，并然后冻干以得到作为灰白色固体的N-((S)-1-(7-(2-(叔丁基磺酰基)苯基)-(3P)-3-(3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-4-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 7.9,1.4 Hz, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz,1H), 7.53 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H),6.78-6.51 (m, 2H), 6.43 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.15-5.85 (m, 1H), 4.74-4.58 (m,3H), 4.35-4.31 (m, 1H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 1H), 2.99-2.93 (m,1H), 2.90 (s, 3H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 2H), 1.36-1.31 (m, 1H),1.18 (s, 9H), 1.08-1.02 (m, 2H), 1.01-0.96 (m, 3H)。LCMS方法A: 保留时间= 6.50分钟；观察到的离子= 1057.2 (M+H)。
实施例143的制备: N-((S)-1-((7-(2-(叔丁基磺酰基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺
Figure 229296DEST_PATH_IMAGE275
在26℃在N2气氛下向N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(250 mg,0.129 mmol)、1-溴-2-(叔丁基磺酰基)苯(54.2 mg, 0.194 mmol)在THF (4 mL)和水(4mL)中的搅拌溶液中加入磷酸氢二钾(67.4 mg, 0.387 mmol)。将混合物用N2鼓泡脱气10min.并然后向反应混合物中加入二氯[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨]钯(II)(4.88 mg, 6.45µmol)。将混合物在60℃搅拌5 h。通过TLC (SiO2, 80%EtOAc/Pet, Rf =0.3)监测反应的进展。反应完全以后，将反应混合物用水(20 mL)稀释，并用乙酸乙酯(2 x35 mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到粗产物。将该物质使用下述条件通过制备型HPLC纯化: 流动相A = 0.1%的甲酸在水中的溶液；流动相B= 乙腈；柱= Synergy Polar (250 x 21mm, 4.7µ)；流速= 18mL/min.；梯度(时间(分钟)/%的B) = 0/15, 2/15, 10/50；样品溶液(溶解于) = 乙腈:水:THF；温度= 环境温度。将含有纯产物的级分合并，冷冻，并然后冻干以得到作为灰白色固体的N-((S)-1-((7-(2-(叔丁基磺酰基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.98 (br s, 1H), 9.24 (br s, 1H), 8.15 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.89-7.73 (m, 4H), 7.61-7.46 (m,3H), 7.04-6.75 (m, 2H), 6.61-6.56 (m, 2H), 6.23-5.96 (m, 1H), 4.71-4.55 (m,2H), 4.46-4.40 (m, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.41-3.34 (m,1H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 2H), 1.35-1.29 (m,1H), 1.12 (s, 9H), 0.97-0.82 (m, 5H)。LCMS方法A: 保留时间= 6.77分钟；观察到的离子= 1077.00 (M+H)。
实施例144的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺
Figure 308110DEST_PATH_IMAGE276
在26℃在N2气氛下向N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(250 mg,0.213 mmol)和N-(2-溴苯基)-N-甲基甲磺酰胺(89 mg, 0.320 mmol)在THF (4 mL)和水(4mL))中的搅拌溶液中加入磷酸氢二钾(112 mg, 0.640 mmol。将混合物通过N2鼓泡脱气10min。然后，向反应混合物中加入二氯[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨]钯(II)(8.07 mg, 10.67µmol)并将混合物在60℃搅拌5 h。通过TLC (SiO2, 80%EtOAc/Pet, Rf =0.3)监测反应的进展。反应完全以后，将反应混合物用水(20 mL)稀释，并用乙酸乙酯(2 x35 mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到粗产物。将该物质使用下述条件通过制备型HPLC纯化: 流动相A = 10 mM碳酸氢铵(水溶液)；流动相B =乙腈；柱= X-Select C18 (250 x 19mm, 5µ)；流速= 16mL/min.；梯度(时间(分钟)/%的B) =0/40, 2/40, 10/50；样品溶液(溶解于) = 乙腈:THF:MeOH；温度= 环境温度。将含有纯产物的级分合并，冷冻，并然后冻干以得到作为灰白色固体的N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.98 (br s, 1H), 9.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H),8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.72-7.61 (m, 2H), 7.61-7.54 (m,4H), 7.06-7.76 (m, 2H), 6.58 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.07 (t, J = 55.4 Hz, 1H),4.72 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H),4.17-4.13 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.01-2.81 (m, 5H), 2.46-2.39 (m, 2H), 1.36-1.31 (m, 1H), 0.92-0.94 (m, 4H), 0.86-0.82 (m, 1H)。LCMS方法B: 保留时间= 2.69分钟；观察到的离子= 1064.30 (M+H)。
实施例145的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-4-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺
Figure 868405DEST_PATH_IMAGE277
合成方案：
Figure 640052DEST_PATH_IMAGE278
在26℃在N2气氛下向N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(“实施例144”, 40 mg, 0.038mmol)在1,4-二噁烷(2 mL)和水(0.400 mL)中的搅拌溶液中加入磷酸三钾(23.93 mg,0.113 mmol)。将混合物通过N2鼓泡脱气10 min.，然后向混合物中加入2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(189 mg, 0.752 mmol)，随后加入RuPhos-Pd-G3 (3.14 mg,3.76µmol)。将混合物在75℃搅拌16 h。通过TLC (SiO2, 50%EtOAc/Pet, Rf = 0.4)监测反应的进展。反应完全以后，将反应混合物用乙酸乙酯(40 mL)稀释并穿过硅藻土垫过滤。将硅藻土垫用乙酸乙酯(5 X 20 mL)萃取。将合并的滤液经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到粗产物。将该物质使用下述条件通过制备型HPLC纯化: 流动相A = 10 mM碳酸氢铵(水溶液)；流动相B = 乙腈；柱= X-Select CSH C18 (150 x 19mm, 5µ)；流速= 19 mL/min.；梯度(时间(分钟)/%的B) = 0/50, 2/50, 10/60；样品溶液(溶解于) = 水:乙腈:THF；温度= 环境温度。将含有纯产物的级分合并，冷冻，并然后冻干以得到作为灰白色固体的N-((S)-1-((3P)-3-(3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-4-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.96 - 9.86 (m, 1H),9.30 - 9.24 (m, 1H), 8.29 - 8.21 (m, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.76 - 7.62(m, 3H), 7.59 - 7.44 (m, 3H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 7.06 - 6.88 (m, 2H), 6.55- 6.45 (m, 2H), 6.27 - 5.92 (m, 1H), 4.77 - 4.60 (m, 2H), 4.44 - 4.38 (m,1H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.21 -3.08 (m, 3H), 3.04 - 2.82 (m, 5H), 2.80 - 2.58 (m, 3H), 2.45 - 2.29 (m, 2H),1.40 - 1.32 (m, 1H), 1.08 - 0.89 (m, 4H), 0.84 - 0.76 (m, 1H)。LCMS方法A: 保留时间= 6.24分钟；观察到的离子= 1044.10 (M+H)。
1-溴-3-(叔丁基磺酰基)苯的制备：
Figure 590690DEST_PATH_IMAGE279
在0℃在氮气氛下向(3-溴苯基)(叔丁基)硫烷(10 g, 24.47 mmol)在DCM (100mL)中的搅拌溶液中逐份加入mCPBA (20 g, 116 mmol)。将反应混合物温热至28℃并然后搅拌24 h。通过TLC (SiO2, 20%EtOAc/Pet., Rf = 0.3, UV-活性)监测反应的进展。完成后，将反应混合物用水(100 mL)稀释，并用DCM (3×300 mL)萃取。将合并的有机层用饱和硫代硫酸钠(2×200 mL)、饱和NaHCO3 (2×200 mL)洗涤，随后用盐水(500 mL)洗涤，并然后经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩以得到作为灰白色固体的粗制化合物。将该物质通过硅胶色谱法纯化，用0-5%EtOAc/Pet洗脱。将含有产物的级分收集并在减压下浓缩以得到作为灰白色固体的1-溴-3-(叔丁基磺酰基)苯(5 g, 15%)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.02-7.99 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.64 (t, J = 8.1Hz, 1H), 1.25 (s, 9H)。
2-(3-(叔丁基磺酰基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备：
Figure 535512DEST_PATH_IMAGE280
向1-溴-3-(叔丁基磺酰基)苯(500 mg, 1.752 mmol)和双(频哪醇)二硼烷(667mg, 2.63 mmol)在DMF (5 mL)中的搅拌溶液中加入乙酸钾(860 mg, 8.76 mmol)。将反应混合物通过氮气鼓泡脱气10 min.，然后向反应混合物中加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(229 mg, 0.280 mmol)。将混合物在80℃搅拌16 h。通过TLC (SiO2, 30%EtOAc/Pet., Rf= 0.5, UV-活性)监测反应的进展。完成后，将反应混合物穿过小硅藻土垫过滤。将硅藻土垫用EtOAc (2×10 mL)萃取。将合并的滤液用水(20 mL)、盐水(10 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到作为棕色液体的2-(3-(叔丁基磺酰基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(250 mg, 16%)。将该物质不经进一步纯化直接用在下一步中。
实施例146的制备: N-((S)-1-(7-(3-(叔丁基磺酰基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺
Figure 887996DEST_PATH_IMAGE281
在27℃向通过氮气鼓泡脱气10 min的N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(50 mg, 0.051 mmol)在THF (5 mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入2-(3-(叔丁基磺酰基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(65.7 mg, 0.077 mmol)和磷酸氢二钾(44.4 mg, 0.255 mmol)。向反应混合物中加入二氯[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨]钯(II) (2.93 mg, 3.06µmol)并然后将混合物在70℃搅拌3 h。通过TLC (SiO2, 50%EtOAc/Pet., Rf = 0.3, UV-活性)监测反应的进展。完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将硅藻土垫用EtOAc (30 mL)萃取。将合并的滤液经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩以得到作为棕色固体的粗产物，将其使用下述条件通过制备型HPLC纯化：流动相A = 10 mM碳酸氢铵(水溶液)；流动相B = 乙腈；柱=Kromosil-phenyl C18 (150 x 25mm, 10µ)；流速= 25 mL/min.；梯度(时间(分钟)/%的B) =0/60, 15/60, 15.1/98, 18/98, 18.1/60, 20/60；样品溶液(溶解于) = 水:乙腈:THF；温度= 环境温度。将含有产物的级分收集，冷冻，并冻干以得到作为灰白色固体的N-((S)-1-(7-(3-(叔丁基磺酰基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.97 (br s, 1H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz,1H), 8.34-8.29 (m, 2H), 8.18 (br s, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.99-7.95 (m,1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.06-6.76 (m, 2H),6.61 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.11 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 16.6 Hz,1H), 4.62 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.99-2.83 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 2H), 1.34 (s, 10H), 1.24 (br s, 1H), 0.97-0.82 (m, 4H)。LCMS方法B: 保留时间= 2.83分钟；观察到的离子= 1077.3 (M+H)。
N-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲磺酰胺的制备：
Figure 830545DEST_PATH_IMAGE282
向N-(4-溴苯基)-N-甲基甲磺酰胺(1.5 g, 5.45 mmol)在1,4-二噁烷(5 mL)中的搅拌溶液中加入双(频哪醇)二硼烷(2.077 g, 8.18 mmol)和乙酸钾(0.535 g, 5.45mmol)。将反应混合物通过氮气鼓泡脱气10 min。向反应混合物中加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.712 g, 0.872 mmol)并然后将混合物在90℃搅拌16 h。通过TLC (SiO2, 30%EtOAc/Pet., Rf = 0.5, UV-活性)监测反应的进展。完成后，将反应混合物穿过小硅藻土垫过滤。将硅藻土垫用EtOAc (2×10 mL)萃取。将合并的滤液用水(20 mL)、盐水(10 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到作为棕色液体的粗制化合物。将该物质通过硅胶色谱法纯化，用0-10%EtOAc/Pet洗脱。将含有产物的级分合并，并在减压下浓缩以得到作为灰白色固体的N-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲磺酰胺(200 mg, 9%收率)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.69 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.31 (s, 12H)。
N-甲基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲磺酰胺的制备：
Figure 829331DEST_PATH_IMAGE283
向N-(3-溴苯基)-N-甲基甲磺酰胺(1 g, 3.45 mmol)在1,4-二噁烷(10 mL)中的搅拌溶液中加入双(频哪醇)二硼烷(1.315 g, 5.18 mmol)和乙酸钾(0.678 g, 6.91mmol)。将反应混合物通过氮气鼓泡脱气10 min。向反应混合物中加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.423 g, 0.518 mmol)并然后将混合物在90℃搅拌16 h。通过TLC (SiO2, 30%EtOAc/Pet., Rf = 0.5, UV-活性)监测反应的进展。完成后，将反应混合物穿过小硅藻土垫过滤。将硅藻土垫用EtOAc (2×100 mL)萃取。将合并的滤液用水(20 mL)、盐水(30 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到作为棕色液体的粗制化合物。将该物质通过硅胶色谱法纯化，用0-10%EtOAc/Pet洗脱。将含有产物的级分收集并在减压下浓缩以得到作为棕色固体的N-甲基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲磺酰胺(250 mg, 13%收率)。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.76-7.69 (m, 2H),7.54-7.48 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.35 (s,12H)。
实施例147的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺
Figure 249948DEST_PATH_IMAGE284
向在27℃并通过氮气鼓泡脱气10 min的N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(50 mg, 0.051 mmol)在THF (4 mL)和水(0.5 mL)中的搅拌溶液中加入N-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲磺酰胺(28.3 mg, 0.077 mmol)和磷酸三钾(108 mg, 0.510 mmol)。向反应混合物中加入二氯[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨]钯(II) (2.93 mg, 3.06µmol)并然后将混合物在70℃搅拌3 h。通过TLC (SiO2, 50%EtOAc/Pet., Rf = 0.3, UV-活性)监测反应的进展。完成后，将反应混合物穿过小硅藻土垫过滤。将硅藻土垫用EtOAc (30mL)萃取。将合并的滤液经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到作为棕色固体的粗制化合物，将其使用下述条件通过制备型HPLC纯化：流动相A = 10 mM碳酸氢铵(水溶液)；流动相B = 乙腈；柱= YMC Triart C18 (150 x 25mm, 10µ)；流速= 25 mL/min.；梯度(时间(分钟)/%的B) = 0/50, 2/50, 10/70；样品溶液(溶解于) = 水:乙腈:THF；温度= 环境温度。将含有产物的级分合并，并在减压下浓缩。将剩余的溶液(水溶液)冷冻并然后冻干以得到作为灰白色固体的N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.1-9.95 (br s, 1H), 9.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (br s, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz,1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.06-6.76 (m, 2H), 6.61 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.10 (t,J = 55.7 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.20 (br s, 1H), 3.91 (br s, 1H), 3.38 (d, J = 12.1 Hz, 1H),3.33 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.01-2.96 (m, 1H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.47-2.40(m, 2H), 1.36-1.30 (m, 1H), 0.93 (br s, 5H)。LCMS方法A: 保留时间= 6.51分钟；观察到的离子= 1064.1 (M+H)。
实施例148的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺
Figure 722518DEST_PATH_IMAGE285
向在27℃并用氮气鼓泡脱气10 min的N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(50 mg, 0.051 mmol)在THF (4 mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液中加入N-甲基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲磺酰胺(42.6 mg, 0.077 mmol)和磷酸三钾(108 mg, 0.510 mmol)。向反应混合物中加入二氯[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨]钯(II) (2.93 mg, 3.06µmol)并然后将反应混合物在70℃搅拌3 h。通过TLC (SiO2, 50%EtOAc/Pet., Rf = 0.3, UV-活性)监测反应的进展。完成后，将反应混合物穿过小硅藻土垫过滤。将硅藻土垫用EtOAc (30 mL)萃取。将合并的滤液经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到作为棕色固体的粗制化合物，将其使用下述条件通过制备型HPLC纯化: 流动相A = 10 mM碳酸氢铵(水溶液)；流动相B = 乙腈；柱= YMC Triart C8 (150 x 25mm, 10µ)；流速= 25 mL/min.；梯度(时间(分钟)/%的B) = 0/60, 15/60, 15.1/98, 18/98, 18.1/60, 20/60；样品溶液(溶解于) =水:乙腈:THF；温度= 环境温度。将含有产物的级分合并，冷冻，并然后冻干以得到N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺和灰白色固体。1HNMR (400 MHz, MeOH-d4) δ = 8.35 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.89 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.24(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81-6.52 (m, 4H), 6.18-5.86 (m, 1H), 4.76-4.71 (m, 1H),4.69-4.56 (m, 2H), 4.42-4.31 (m, 1H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 14.0, 9.2 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.89 (tt, J =8.1, 4.9 Hz, 1H), 2.45-2.37 (m, 2H), 1.37-1.28 (m, 1H), 1.13-1.03 (m, 2H),1.01-0.89 (m, 3H)。LCMS方法D: 保留时间= 5.28分钟；观察到的离子= 1064.09 (M+H)。
2-氨基-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸的制备：
Figure 835967DEST_PATH_IMAGE286
步骤1: 2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯的制备
在26℃在N2气氛下向4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(600 g, 2307 mmol)在1,4-二噁烷(6000 mL)中的搅拌溶液中加入双(频哪醇)二硼烷(615 g, 2423 mmol)和乙酸钾(679 g,6922 mmol)。将反应混合物通过用N2气在混合物中鼓泡脱气10 min。向反应混合物中加入PdCl2(dppf) (84 g, 115 mmol)并然后将混合物在80℃搅拌3小时。通过TLC (SiO2, 20%EtOAc/Pet, Rf = 0.4)监测反应的进展。完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将得到的残余物溶解在EtOAc (6000 mL)中并然后用水(2400 mL)稀释。将混合物混合并然后穿过硅藻土垫过滤以除去固体。将硅藻土垫用EtOAc (2400 mL)萃取。将合并的滤液分配，并将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到粗产物。将该物质与乙醚一起如下研磨：首先，将该物质与Et2O (2400 mL)一起研磨并将得到的灰白色固体通过过滤进行收集，用Et2O (2 x 900 mL)洗涤，并保存(480 g分离物)。将合并的滤液在N2气流下浓缩至原始体积的一半，此后将溶液冷却至低于环境温度并沉淀出灰白色固体。将沉淀物通过过滤进行收集，用Et2O (2 x 600 mL)洗涤，并保存(90 g分离物)。将合并的滤液在N2气流下浓缩至原始体积的一半，此后将溶液冷却至低于环境温度并沉淀出灰白色固体。将沉淀物通过过滤进行收集，用Et2O (2 x 600 mL)洗涤，并将该物质(30 g分离物)与以前分离的固体合并以得到作为灰白色固体的产物2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯，600g (83%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.20-8.14 (m,1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.33 (s,12H)。GCMS纯度= 97.5%。
步骤2: 2-硝基-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯的制备
在26℃在N2气氛下向2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(600 g, 1954 mmol)和2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(357 mL, 2931 mmol)在四氢呋喃(THF) (5214 mL)中的溶液中缓慢地加入磷酸三钾(1244 g, 5861 mmol)在水(1307mL)中的溶液。将反应混合物通过用N2气在混合物中鼓泡10 min脱气。向混合物中加入二氯[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨]钯(II) (73.8 g, 98 mmol)，然后将混合物在氮气氛下在60℃搅拌16小时。通过TLC (SiO2, 20%EtOAc/Pet, Rf = 0.3)监测反应的进展。完成后，将反应混合物在减压下浓缩并将得到的残余物用乙酸乙酯(5000 mL)稀释，并然后用水(2 x 2000 mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干燥。将残余物与乙醚(634 mL)混合并将固体通过过滤进行收集，用Et2O (634 mL)洗涤，并然后在真空下干燥以得到灰白色固体(420 g分离物)，将其保存。将合并的滤液(红色)在N2气流下浓缩至原始体积的一半，此后沉淀出灰白色固体。将固体通过过滤进行收集，用乙醚(2 x 634 mL)洗涤，并将分离的物质(80 g)与以前分离的固体合并。将掺合物在真空下干燥以得到作为灰白色固体的2-硝基-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯, 500 g (75%收率)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.4 Hz, 1H),8.82-8.78 (m, 1H), 8.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.91(s, 3H)。LCMS纯度= 95.71%。
步骤3: 2-氨基-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯的制备
在26℃向2-硝基-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯(500 g, 1528 mmol)在乙醇(6945 mL)和水(695 mL)中的溶液中加入Fe粉(853 g, 15.3 mol)和NH4Cl (817 g,15.3 mol)。将反应混合物在70℃搅拌16小时。通过TLC (SiO2, 20%EtOAc/Pet Rf: 0.4)监测反应的进展。完成后，将反应混合物趁热穿过硅藻土垫过滤并将滤液在减压下浓缩。将得到的残余物用水(2500 mL)稀释并然后用EtOAc (2 x 5000 mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(3000 mL)洗涤并然后经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到作为黄色固体的2-氨基-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯, 330 g (69%收率)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.30-9.28 (m, 1H), 8.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1H), 6.93(s, 2H), 3.84 (s, 3H)。LCMS纯度= 95.51%。
步骤4: 2-氨基-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸的制备
在20℃向2-氨基-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯(320 g, 1077 mmol)在甲醇(1600 mL)和THF (1600 mL)中的溶液中逐滴加入5M氢氧化钠水溶液(646 mL, 3230mmol)。将反应混合物在60℃搅拌16小时。通过TLC (SiO2, 80%EtOAc/Pet. Rf: 0.3)监测反应的进展。完成后，将反应混合物在减压下浓缩以除去挥发性有机物，并然后将得到的残余物通过加入1N HCl水溶液酸化至pH~4。将固体通过过滤进行收集并用水(5000 mL)洗涤。将固体在真空下干燥并然后在50℃烘箱中进一步干燥24小时以得到作为黄色固体的2-氨基-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸, 288 g (91%收率)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ = 9.31-9.26 (m, 1H), 7.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.53 (dd,J = 1.7, 8.4 Hz, 1H)。LCMS纯度= 96.71%。
实施例3的替代制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。
Figure 823515DEST_PATH_IMAGE287
合成方案：
Figure 47823DEST_PATH_IMAGE288
步骤1: (S)-(1-(3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(76 g, 253 mmol)和2-氨基-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸(79 g, 279 mmol)在乙腈(2560 mL)中的搅拌溶液中加入吡啶(49.2 mL, 608 mmol)，并然后将混合物冷却至-5℃并在该温度搅拌10 min。向在-5℃的混合物中缓慢地加入T3P (50%在EtOAc中的溶液, 754 mL, 1266 mmol)。将反应混合物在-5℃搅拌2小时，然后向混合物中一次性加入N-(7-氨基-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺(100 g, 253 mmol)。将混合物缓慢地温热至25℃并搅拌18小时。通过TLC (SiO2, 40%EtOAc/Pet. Rf = 0.2)监测反应的进展。完成后，将反应混合物在减压下浓缩以除去乙腈和吡啶。将得到的残余物在EtOAc (2500 mL)中稀释并用2M氢氧化钠水溶液(约4000 mL)洗涤，随后用盐水(4000 mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到粗产物。将该物质通过硅胶色谱法纯化，用30-40%EtOAc/石油醚洗脱。将含有期望产物的级分收集并在减压下浓缩以得到作为纯手性阻转异构体的混合物(非对映异构体)的(S)-(1-(3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(215 g, 87%收率，黄色固体)。LCMS纯度= 94.91%。
步骤2: (S)-N-((6P)-7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺的制备
在27℃向(S)-(1-(3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(425 g, 459 mmol)在TFA (1415 ml, 18.4 mol)中的搅拌溶液中缓慢地加入三氟甲磺酸(122 ml, 1378 mmol)。将溶液在氮气氛下搅拌2小时。通过TLC(SiO2, 50%EtOAc/Pet. Rf = 0.2)监测反应的进展。完成后，在温和氮气流下除去挥发物。将得到的残余物溶解在EtOAc (3000 mL)中。将有机溶液用2M氢氧化钠(4000 mL, 足以达到水相pH >7)洗涤，随后用盐水(4000 mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩以得到作为纯手性阻转异构体的混合物(非对映异构体)的粗制的(S)-N-(7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(425 g, 97%收率，黄色固体)。重复以上程序并合并来自两批的产物(共825 g)，掺合，并然后通过硅胶色谱法纯化，用5-10%的MeOH在DCM中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并，并然后在减压下浓缩以得到黄色固体，580 g，阻转异构体的混合物(非对映异构体)。将该物质的一部分(490 g)与甲醇(5000 mL, 10V)混合并然后过滤以除去固体，将其保存。将滤液在减压下浓缩以得到255 g产物，约85:15比例的阻转异构体，有利于期望的阻转异构体。将该物质溶解在甲醇:乙腈(10:90，约1.5 L)中。对得到的溶液使用下述方法进行制备型-SFC色谱法：柱= (R,R) Welk-01, 30 x 250 mm, 5µ；洗脱液= CO2:甲醇(1:1)；流速= 100.0 g/min.；反压= 100.0巴；检测= 254 nm (UV)；叠加时间= 14.0 min.；每次注射负载= 1000 mg。分开收集2个峰，并将主要峰(第二洗脱)在减压下浓缩以得到作为黄色固体的(S)-N-((6P)-7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺，199 g。该物质被0.5%的其它阻转异构体(洗脱的第一个峰)污染；因此，将物质的一部分(173 g)按照上述方法进行第二轮制备型-SFC纯化。将与主要峰对应的级分合并，并在减压下浓缩以得到作为黄色固体的(S)-N-((6P)-7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺, 160 g。该物质是单一立体异构体。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.42 (d, J =5.1 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 8.39(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.01 (tt, J= 9.5, 2.2 Hz, 1H), 6.81-6.72 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.92-2.85 (m, 1H)。LCMS纯度= 95.86%。
步骤3: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺的制备
在27℃在N2气氛下向(S)-N-((6P)-7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(40 g, 56.7 mmol)在DMF (280 mL)中的搅拌溶液中加入2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(17.99g, 68.1 mmol)，随后加入EDC.HCl (13.05 g, 68.1 mmol)、HOBt水合物(10.43 g, 68.1mmol)和N-甲基吗啉(24.95 mL, 227 mmol)。将反应物在27℃搅拌16小时。通过TLC (SiO2,50%EtOAc/Pet. Rf = 0.5)监测反应的进展。完成后，将反应混合物用冰水(2000 mL)稀释并将沉淀的固体通过过滤进行分离，用冰水(2000 mL)洗涤，并在减压下干燥以得到作为灰白色固体的粗制的N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺, 60 g (98%收率.)。LCMS纯度= 88.31%。重复以上程序另外3次以产生共计233 g粗产物。将该粗制物质以两个相等部分通过硅胶色谱法纯化，用40%EtOAc在石油醚中的溶液洗脱。将如此得到的纯化产物合并和在异丙醇(1650 mL)中在95℃加热2小时，并然后历时16 h缓慢地冷却至27℃以促进结晶。将得到的固体通过过滤进行收集，用异丙醇(1200 mL)洗涤，并然后在真空下干燥。通过使用研钵和研棒碾磨化合物并然后将细固体维持在52℃烘箱中1-2h，除去痕量异丙醇残余物；将该碾磨和加热的过程重复另外4次直到残余的异丙醇完全除去以得到作为灰白色固体的N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺, 132.2 g (80%收率)。1HNMR (丙酮-d6) δ : 9.40 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.88 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.69 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.58 (br s, 1H), 8.41 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.14 (br d, J=8.6Hz, 1H), 8.02 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.7 Hz,1H), 6.86 (tt, J=9.3, 2.2 Hz, 1H), 6.73 (br d, J=6.3 Hz, 2H), 6.77 (br t, J=54.7 Hz, 1H), 4.93 (td, J=8.9, 4.8 Hz, 1H), 4.65-4.77 (m, 2H), 3.69 (s, 3H),3.56 (dd, J=14.3, 4.5 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (dd, J=14.0, 9.2 Hz, 1H),2.41-2.53 (m, 2H), 1.37-1.43 (m, 1H), 0.95-1.00 (m, 1H)。LCMS方法A: 保留时间=6.59分钟；观察到的离子= 951.0 (M+H), 纯度= 99.78%。
2-氨基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸的制备：
Figure 109320DEST_PATH_IMAGE289
合成方案：
Figure 455988DEST_PATH_IMAGE290
步骤1: 2-氨基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯的制备
在氩气下将2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(10 g, 43.5 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (11.04 g, 43.5 mmol)、PdCl2(dppf)(1.590 g, 2.173 mmol)和乙酸钾(12.80 g, 130 mmol)在1,4-二噁烷(100 mL)中的混合物在97℃加热2h。将混合物冷却至室温并然后用DCM稀释。将有机层用水洗涤，随后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过硅胶色谱法(330 g柱, 5-30%EtOAc:Hex)纯化以得到作为黄色固体的产物2-氨基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(9.2 g, 76%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm7.86 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.06 (dd, J=7.90, 1.04 Hz, 1 H),5.67 (br s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 1.37 (s, 12 H)。
步骤2: 2-氨基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯的制备
在圆底烧瓶中合并2-氨基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(14.8 g, 53.4 mmol)、2-氯-4-(二氟甲基)嘧啶(8.79 g, 53.4 mmol)、PdCl2(xantphos) (2.019 g, 2.67 mmol)和碳酸钾(22.14 g, 160 mmol)。将烧瓶用橡胶隔片密封并向烧瓶中加入1,4-二噁烷(200 mL)和水(50.0 mL)。然后将烧瓶用氩气回填(真空然后用氩气回填3次)。将混合物在60℃搅拌3.5 h。将混合物冷却至室温并将挥发性有机物在减压下除去以得到水性混合物。将浆溶解于EtOAc (300 mL)中并然后用水(400 mL)进一步稀释。将混合物混合并然后穿过硅藻土垫过滤以除去不溶物。然后将有机层分离，并用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物溶解于最小量的EtOAc (100 mL)中，并然后与硅藻土混合并在减压下浓缩以得到自由流动的粉末。将该粉末分成三等份且对每份进行反相色谱法(415g RediSep Gold C18柱)，用(95:5水:MeCN + 0.1%甲酸):(95:5 MeCN:水+ 0.1%甲酸) 25:75→0:100洗脱。将含有期望产物的级分合并，并在减压下部分浓缩以得到水性混合物。将浆与EtOAc组合，并通过加入5 N NaOH水溶液使水层呈略碱性(pH 8)。将混合物混合并然后将有机层分离，并用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下浓缩以得到作为深黄色固体的产物2-氨基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯(10.2 g, 68%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.02 (br d, J=4.77 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.34 Hz,1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.76 (br d, J=8.35 Hz, 1 H), 7.55 (br d, J=4.77 Hz, 1H), 6.52 - 6.78 (m, 1 H), 5.88 (br s, 2 H), 3.94 (s, 3 H)。LCMS方法G: 保留时间= 2.66分钟；观察到的离子= 321.1 (M+MeCN)。
步骤3: 2-氨基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸的制备
向2-氨基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯(12 g, 43.0 mmol)在甲醇(50 mL)和THF (50.0 mL)中的溶液中加入5 N氢氧化钠水溶液(25.8 mL, 129 mmol)并然后将混合物在60℃搅拌1 h，此后LCMS分析指示反应完全。将混合物冷却至室温，并然后向混合物中加入1 M HCl水溶液(129 mL, 129 mmol)。向稠的黄色浆中加入EtOAc (250 mL)和水(150 mL)，此后黄色浆部分地溶解；有机层是混浊的，而水层呈现同质。将有机层用盐水洗涤并保持混浊。将有机层分离和加热直到混浊的混合物变成澄清黄色溶液。将溶液经MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩以得到作为黄色固体的产物2-氨基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸(11.3 g, 99%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.06 (d, J=5.07 Hz,1 H), 7.96 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=1.19 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.49,1.64 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=5.07 Hz, 1 H), 6.66 - 6.91 (m, 1 H)。LCMS方法G: 保留时间= 2.14分钟；观察到的离子= 307.0 (M+MeCN)。
2-氨基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸的替代制备：
Figure 868514DEST_PATH_IMAGE291
合成方案：
Figure 896513DEST_PATH_IMAGE292
4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯的制备：
按照WO 2005037796和J. Am. Chem. Soc., 2018, 140 (33), 10553-10561的报告程序，以200 g规模制备该化合物。
步骤1: 4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯的制备
在氮气下在27℃向4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(340 g, 1307 mmol)在DMF (3000mL)中的搅拌溶液中加入氰化亚铜(I) (234 g, 2615 mmol)。然后将反应混合物在150℃搅拌5 h。通过TLC (SiO2, 20%EtOAc/Pet., Rf = 0.6, UV-活性)监测反应的进展。完成后，将反应混合物冷却至27℃。
将反应混合物倒入EtOAc (5000 mL)中，并将得到的混合物用5%乙二胺水溶液(5000 mL)洗涤以除去铜盐。然后将有机溶液用冰冷水(3×3000 mL)洗涤，随后用冰冷的盐水(3000 mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到作为棕色固体的4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯, 280 g (83%)。将产物不经进一步纯化直接用在下一步中。1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ = 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz,1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H)。注：将后处理过程进一步优化以避免对过滤的需要: 将反应混合物倒入EtOAc (5000 mL)中，并将得到的混合物用5%乙二胺水溶液(5000 mL)洗涤以除去铜盐。然后将有机溶液用冰冷水(3×3000 mL)洗涤，随后用冰冷的盐水(3000 mL)洗涤。剩余的过程与上述相同。
步骤2: 4-甲脒基-2-硝基苯甲酸甲酯盐酸盐的制备
在氮气下向4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯(280 g, 1358 mmol)在MeOH (4000 mL)中的搅拌溶液中加入甲醇钠(44.0 g, 815 mmol)并然后将反应混合物在27℃搅拌16 h。向反应混合物中加入氯化铵(72.6 g, 1358 mmol)并然后将反应混合物在27℃搅拌18 h。通过TLC (SiO2, 80%EtOAc/Pet., Rf = 0.1, UV-活性)监测反应的进展。完成后，将反应混合物过滤，并将滤饼用10%的MeOH在DCM中的溶液(3×1000 mL)萃取。将合并的滤液在减压下浓缩以得到作为树胶状固体的粗产物。将该物质与EtOAc (1000 mL)一起研磨以得到作为黄色固体的4-甲脒基-2-硝基苯甲酸甲酯盐酸盐, 250 g (56%)。将产物不经进一步纯化直接用在下一步中。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.01 (br s, 3H), 8.50 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.91 (s,3H)。LCMS纯度= 79%。
(E)-4-乙氧基-1,1-二氟丁-3-烯-2-酮的制备：
Figure 78096DEST_PATH_IMAGE293
在0℃向2,2-二氟乙酸酐(179 mL, 1436 mmol)在DCM (1250 mL)中的搅拌溶液中历时1h逐滴加入吡啶(128 mL, 1580 mmol)和乙氧基乙烯(165 mL, 1724 mmol)的混合物。将反应混合物温热至27℃，并然后搅拌12 h。通过加入冰冷的水(1000 mL)，将反应混合物淬灭。将有机层分离，并用饱和NaHCO3水溶液(1000 mL)洗涤，然后用盐水(1000 mL)洗涤，经Na2SO4干燥和过滤。将滤液小心地在减压下浓缩(压强≥100毫巴；浴温度≤25℃)以得到作为棕色液体的(E)-4-乙氧基-1,1-二氟丁-3-烯-2-酮, 180 g (80%)。将粗制化合物不经进一步纯化直接用在下一步中。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.84 (d, J = 12.4 Hz,1H), 5.89-5.63 (m, 2H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。GC-MS纯度= 95%。
步骤3: 4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯甲酸甲酯的制备
在氮气氛下在27℃在5L高压釜烧瓶中向4-甲脒基-2-硝基苯甲酸甲酯(200 g,708 mmol)在EtOH (2000 mL)中的搅拌溶液中加入(E)-4-乙氧基-1,1-二氟丁-3-烯-2-酮(159 g, 1062 mmol)，随后加入三乙胺(296 mL, 2124 mmol)。将反应混合物在80℃搅拌16h。通过TLC (SiO2, 20%EtOAc/Pet., Rf = 0.5, UV-活性)监测反应的进展。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩以得到作为棕色液体的4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯甲酸甲酯, 220 g (58%)。将产物不经进一步纯化直接用在下一步中。1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ = 9.07-9.00 (m, 1H), 8.80 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.78-7.56 (m, 1H), 7.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 54.8Hz, 1H), 3.96 (s, 3H)。HPLC纯度: 58%。
步骤4: 2-氨基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯的制备
在27℃向4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯甲酸甲酯(220 g, 711 mmol)在EtOH (2150 mL)和水(215 mL)中的搅拌溶液中加入氯化铵(190 g, 3557 mmol)，随后加入铁(199 g, 3557 mmol)。将反应混合物在80℃搅拌16 h。通过TLC (SiO2, 20%EtOAc/Pet.,Rf = 0.4, UV-活性)监测反应的进展。完成后，将反应混合物趁热穿过硅藻土垫过滤，并然后将硅藻土垫用EtOAc (4×500 mL)萃取。将合并的滤液在减压下浓缩以得到作为黄色固体的2-氨基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯, 230 g (64%)。将产物不经任何进一步纯化直接用在下一步中。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H),7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H)。LCMS纯度= 56%。
步骤5: 2-氨基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸的制备
在27℃向2-氨基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯(230 g, 461 mmol)在THF (2300 mL)、MeOH (575 mL)和水(192 mL)中的搅拌溶液中加入LiOH (66.3 g, 2767mmol)。将反应混合物在50℃搅拌16 h。通过TLC (SiO2, 40%EtOAc/Pet., Rf = 0.1, UV-活性)监测反应的进展。完成后，将反应混合物冷却至27℃并然后在减压下浓缩。将粗残余物溶解在水(1000 mL)中，并用EtOAc (2×250 mL)洗涤。将水层用1N HCl水溶液酸化至pH~6。将沉淀的固体通过过滤进行收集并用水(500 mL)洗涤，然后用正戊烷(500 mL)洗涤，并然后干燥以得到作为黄色固体的2-氨基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸, 80 g(63%)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.87-7.84 (m,2H), 7.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 54.2Hz, 1H)。LCMS纯度= 96%。
实施例56的替代制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺
Figure 330086DEST_PATH_IMAGE294
合成方案：
Figure 229909DEST_PATH_IMAGE295
步骤1: (S)-(1-(3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(76 g, 253 mmol)和2-氨基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸(73.9 g, 279 mmol)在乙腈(2.1 L)中的搅拌溶液中加入吡啶(0.049 L, 608 mmol)并将反应混合物冷却至-5℃并在相同温度搅拌10min。然后向在-5℃的反应混合物中缓慢地加入加入T3P (50%在EtOAc中的溶液) (0.754L, 1266 mmol)。将混合物在-5℃搅拌20 min.，然后将其温热至27℃，并然后搅拌2 h。在27℃向反应混合物中一次性加入N-(7-氨基-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺(100 g, 253 mmol)，并然后将混合物搅拌18 h。通过TLC (SiO2, 40%EtOAc/Pet., Rf = 0.4, UV-活性)监测反应的进展。将反应混合物在减压下浓缩以除去乙腈，并然后用EtOAc (1000 mL)稀释，并用水(2000 mL)洗涤。将有机层分离，并用饱和Na2CO3水溶液(3×500 mL)和然后的盐水(500 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到作为棕色树胶状液体的粗产物，将其通过硅胶上的柱色谱法纯化，用30-40%EtOAc/Pet洗脱。将含有期望产物的级分收集，并在减压下浓缩以得到作为纯手性阻转异构体的混合物(非对映异构体)的(S)-(1-(3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(180 g, 78%，黄色固体)。
步骤2: (S)-N-((6P)-7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺的制备
在27℃在N2气氛下向(S)-(1-(3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(110 g, 121 mmol)在DCM (500 mL)中的搅拌溶液中加入TFA (374 mL, 4849 mmol)并将溶液搅拌10 min。向溶液中加入三氟甲磺酸(32.3mL, 364 mmol)并将溶液在27℃搅拌1 h。通过TLC (SiO2, 50%EtOAc/Pet., Rf = 0.2)监测反应的进展。在温和氮气流下除去挥发物。将得到的残余物溶解在EtOAc (1500 mL)中并然后用1M的NaOH水溶液(2×750 mL)洗涤，随后用盐水(750 mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩以得到作为灰白色固体的粗产物。将该物质通过硅胶色谱法纯化，用80-98%EtOAc/Pet洗脱。将含有期望产物的级分收集，并在减压下浓缩以得到作为黄色固体的(S)-N-(7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺, 65 g (74%)。产物是纯手性阻转异构体的混合物(非对映异构体)。重复以上程序另外4次以产生共计310 g (S)-N-(7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺，将其溶解在DCM:MeCN (30:70, 3055 mL)中并然后使用下述方法进行制备型-SFC: 柱= (R,R) Welk-01, 30 x 250 mm, 5µ；洗脱液= CO2:甲醇(1:1)；流速= 90.0 g/min.；反压= 120.0巴；检测= 254 nm (UV)；叠加时间= 16.0 min.；每次注射负载= 800 mg。分离产生2个峰。收集主要峰(第二洗脱)并在减压下浓缩以得到作为黄色固体的(S)-N-((6P)-7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺, 170 g(51%)。产物是单一立体异构体。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.16-9.07 (m, 1H),9.01-8.95 (m, 1H), 8.71-8.62 (m, 1H), 8.46-8.37 (m, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H),7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86-6.55 (m, 2H), 6.54-6.45 (m, 3H), 3.79-3.74 (m,3H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.44-3.33 (m, 4H), 2.94-2.83 (m, 1H)。LCMS纯度= 94%。
步骤3: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺的制备
在27℃向(S)-N-((6P)-7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(50 g,61.9 mmol)、2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(16.34 g, 61.9 mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(“HOBt水合物”, 3.79 g, 24.74 mmol)在DMF (500 mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(13.60 mL, 124 mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(21.34 g, 111mmol)。将反应混合物在27℃搅拌16 h。通过TLC (SiO2, 50%EtOAc/Pet., Rf = 0.5, UV-活性)监测反应的进展。将反应混合物用冰冷水(7 L)稀释并然后搅拌30 min。将沉淀的固体通过过滤进行收集，并然后在真空下干燥以得到作为灰白色固体的粗制化合物，75 g。LCMS纯度= 60%。重复以上程序另外3次以产生共计185 g粗制的N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺，将其掺合并然后通过硅胶色谱法纯化，用30-40%EtOAc/Pet洗脱。将含有期望产物的级分收集，并在减压下浓缩以得到作为灰白色固体的期望产物(100 g, LCMS纯度: 97%)。将该物质悬浮于异丙醇(1000 mL, 10V)中，在70℃加热30 min，然后将其历时16 h缓慢地冷却至27℃以产生结晶产物。将得到的固体通过过滤进行收集并然后在真空下干燥以得到作为灰白色固体的N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺, 80g (79%)。1H NMR (丙酮-d6) δ : 9.27 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.89 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.69 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8.39 (d, J=8.3 Hz,1H), 8.12 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.7 Hz, 1H),7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J=54.4 Hz, 1H), 6.86 (tt, J=9.2, 2.4 Hz,1H), 6.70-6.76 (m, 2H), 6.78 (t, J=54.7 Hz, 1H), 4.93 (td, J=9.0, 4.6 Hz,1H), 4.65-4.76 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.56 (dd, J=14.2, 4.6 Hz, 1H), 3.27 (s,3H), 3.15 (dd, J=14.3, 9.2 Hz, 1H), 2.42-2.53 (m, 2H), 1.37-1.44 (m, 1H),0.95-1.00 (m, 1H)。LCMS方法B: 保留时间= 2.73分钟；观察到的离子= 933.09 (M+H)；纯度= 99%。
2-氨基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酸的制备：
Figure 796019DEST_PATH_IMAGE296
合成方案：
Figure 661469DEST_PATH_IMAGE297
步骤1: 4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯的制备
在0℃向4-溴-2-硝基苯甲酸(500 g, 2032 mmol)在甲醇(2000 mL)中的搅拌溶液中加入硫酸(500 mL, 9381 mmol)。将溶液在70℃搅拌4小时。通过TLC (SiO2, 30%EtOAc/Pet. Rf = 0.3)监测反应的进展。反应完全以后，将反应物质冷却至室温并然后在减压下浓缩以除去甲醇。将得到的残余物倒入水(1000 mL)中并通过加入无水碳酸钠将pH调至pH9。将混合物用乙酸乙酯(2 x 1000 mL)萃取。将合并的有机层用水(500 mL)和然后的盐水溶液(500 mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并然后在减压下浓缩以得到作为灰白色固体的4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(520 g, 94%)。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.04-7.99 (m, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H)。LCMS纯度= 95.2%。将产物不经进一步纯化直接用在下一步中。
步骤2: 2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的制备
在0℃在氮气氛下向锌粉(704 g, 10.8 mol)在水(2000 mL)中的搅拌溶液中缓慢地加入4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(400 g, 1538 mmol)在四氢呋喃(THF) (4000 mL)中的溶液，随后加入乙酸(1057 mL, 18.5 mol)。将反应混合物在27℃搅拌4小时。通过TLC (SiO2,20%EtOAc/Pet. Rf =0.4)监测反应的进展。完成后，将反应混合物穿过硅藻土垫过滤并将硅藻土垫用EtOAc (2000 mL)萃取。将合并的滤液在减压下浓缩。将得到的残余物用水(3000 mL)稀释，并用EtOAc (2 x 4000 mL)萃取。将合并的有机层用饱和Na2CO3溶液(2 x3000 mL)和然后的盐水(2 x 2000 mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并然后在减压下浓缩以得到作为灰白色固体的2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(350 g, 94%)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.76-7.65 (m, 1H), 6.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.78-6.72 (m,1H), 5.91-5.63 (m, 2H), 3.86 (s, 3H)。LCMS纯度= 95.0%。将产物不经进一步纯化直接用在下一步中。
步骤3: 2-氨基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯的制备
Figure 22043DEST_PATH_IMAGE298
向2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(350 g, 1521 mmol)在1,4-二噁烷(7000 mL)中的搅拌溶液中加入双(频哪醇)二硼烷(522 g, 2054 mmol)和乙酸钾(597 g, 6085 mmol)。将反应混合物通过用N2气在混合物中鼓泡10 min进行脱气。向反应混合物中加入PdCl2(dppf)(78 g, 106 mmol)。将混合物在90℃搅拌4小时。通过TLC监测反应的进展。反应完全后，将混合物冷却至室温。向混合物中加入2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(359 g, 1978 mmol)、磷酸三钾(1130 g, 5325 mmol)和水(1190 mL)。将混合物通过氮气鼓泡10分钟进行脱气。向混合物中加入PdCl2(dppf) (78 g, 106 mmol)。将反应混合物在60℃搅拌16小时。通过TLC(SiO2, 20%EtOAc/Pet. Rf = 0.4)监测反应的进展。完成后，将反应混合物穿过硅藻土过滤，并然后将硅藻土垫用乙酸乙酯(2000 mL)萃取。将合并的滤液在减压下浓缩以得到作为棕色液体的粗制粗产物(550 g)。将该物质通过硅胶色谱法纯化，用5-30%EtOAc/Pet洗脱。将含有期望产物的级分合并，并在减压下浓缩。将分离的物质用正戊烷(2200 mL)洗涤并将固体通过过滤进行收集并然后在真空下干燥以得到作为灰白色固体的2-氨基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(380 g, 83%)。1H NMR (氯仿-d) δ : 7.99 (d, J=8.3 Hz,1H), 7.92-7.98 (m, 2H), 7.67 (dd, J=6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.5 Hz, 1H),7.27 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 5.90 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H)。LCMS纯度= 98.25%。
步骤4: 2-氨基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酸的制备：
在0℃在氮气氛下向2-氨基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(650 g,2194 mmol)在四氢呋喃(THF) (5000 mL)和水(2167 mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂一水合物(369 g, 8776 mmol)。将反应混合物在70℃搅拌16小时。通过TLC (SiO2, 50%EtOAc/Pet. Rf = 0.4)监测反应的进展。完成后，将反应混合物在减压下浓缩并然后将得到的残余物溶解在水(5000 mL)中，并通过加入3N HCl (3000 mL)酸化至pH 4。将得到的沉淀物通过过滤进行收集，并用水(4000 mL)洗涤，然后用正己烷(5000 mL)洗涤，并然后干燥以得到作为灰白色固体的2-氨基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酸(581 g, 93%)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.18 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.84(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H)。LCMS纯度= 99.62%。
实施例59的替代制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。
Figure 409162DEST_PATH_IMAGE299
合成方案：
Figure 778964DEST_PATH_IMAGE300
步骤1: (S)-(1-(3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在氮气氛下在27℃向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(91g, 301 mmol)和2-氨基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酸(94 g, 332 mmol)在乙腈(3.8 L))中的搅拌溶液中加入吡啶(0.059 L, 724 mmol)。将得到的混合物冷却至-9℃保持10 min.，然后历时10 min逐滴加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(“T3P”, 50wt%在EtOAc中的溶液, 0.888 L, 1507 mmol)。将溶液在-9℃在N2气氛下搅拌2.1小时。向在-9℃的溶液中加入N-(7-氨基-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺(120 g, 301 mmol)，此后将溶液温热至-5℃并在搅拌下在该温度维持1小时。然后将反应物质缓慢地温热至27℃并然后在该温度搅拌16小时。通过TLC(SiO2, 50%EtOAc/Pet. Rf = 0.5)监测反应的进展。完成后，将反应混合物在减压下浓缩并将得到的残余物溶解在EtOAc (5000 mL)中，并然后用1N NaOH溶液(2000 mL)洗涤，随后用盐水(1000 mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并然后在减压下浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化，用30-35%EtOAc/Pet洗脱。将含有期望产物的级分合并，并在减压下浓缩以得到作为纯手性阻转异构体的混合物(非对映异构体)的(S)-(1-(3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(252 g, 88%，灰白色固体)。
步骤2: (S)-N-((6P)-7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-4-氧代-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺的制备
在27℃向(S)-(1-(3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(97%纯度, 252 g, 264 mmol)在TFA (815 ml, 10.6 mol)中的搅拌溶液中加入三氟甲磺酸(70.4 ml, 793 mmol)。将溶液在氮气氛下搅拌2h。通过TLC(SiO2, 50%EtOAc/Pet. Rf = 0.2)监测反应的进展。完成后，在温和氮气流下除去挥发物。将残余物溶解在EtOAc (5000 mL)中并然后用1N NaOH溶液(2000 mL)洗涤，随后用盐水(1500 mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并然后在减压下浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化，用5-15%的MeOH在DCM中的溶液洗脱。将含有期望产物的级分合并，并在减压下浓缩以得到作为纯手性阻转异构体的混合物(非对映异构体)的(S)-N-(7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-4-氧代-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲烷磺酰胺(180 g, 95%，灰白色固体)。将该物质溶解在甲醇:乙腈(40:60, 3000 mL)中并然后使用下述方法通过制备型-SFC纯化：柱= (R,R) Welk-01,30x250 mm, 5µ；洗脱液= CO2:甲醇(1:1)；流速= 90.0 g/min.；反压= 120.0巴；检测= 254nm (UV)；叠加时间= 8.8 min.；每次注射负载= 700 mg。SFC分离产生2个峰，将其分开收集。将主要峰(第二洗脱峰)在减压下浓缩以得到作为灰白色固体的(S)-N-((6P)-7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-4-氧代-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(100 g, 54%)。产物是单一立体异构体。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.64-8.55 (m, 2H), 8.44-8.25 (m, 3H), 8.01 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.07-6.95 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz,2H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (dd, J = 4.8, 8.2 Hz, 1H), 3.35 (br d, J = 4.8 Hz,1H), 3.17 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.92-2.83 (m, 1H)。LCMS纯度= 99%。
步骤3: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺的制备：
在27℃向(S)-N-((6P)-7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-4-氧代-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(45 g,63.9 mmol)在DMF (450 mL)中的搅拌溶液中加入2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(20.26 g, 77mmol)，随后加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(“EDC-HCl”, 14.70 g,77 mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(“HOBt水合物”, 11.75 g, 77 mmol)和N-甲基吗啉(28.1 mL, 256 mmol)。将反应物质在27℃搅拌24小时。通过TLC (SiO2, 50%EtOAc/Pet.Rf = 0.5)监测反应的进展。完成后，将反应物质用冰水(1.5 L)稀释并将得到的沉淀物通过过滤进行收集，并然后在真空下干燥以得到作为灰白色固体的粗产物(59 g)。将该粗产物与通过在相同规模重复操作产生的另一批粗产物(61 g)掺合。将120 g粗产物一起通过硅胶色谱法纯化，用20-40%EtOAc/Pet洗脱。将含有期望产物的级分合并，并在减压下浓缩以得到纯化产物。如下将痕量EtOAc残余物除去：使用研钵和研棒碾磨所述化合物，并然后将细固体在50℃烘箱中维持大约2h；将该碾磨和加热过程重复另外4次直到EtOAc含量降低至低于4000 ppm以得到作为灰白色固体的N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(85.7 g, 79%)。1H NMR (丙酮-d6) δ :8.60 (t, J=1.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J=0.9Hz, 2H), 8.32 (t, J=7.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H),7.49 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.86 (tt, J=9.3, 2.3 Hz, 1H),6.70-6.76 (m, 2H), 6.77 (t, J=54.7 Hz, 1H), 4.93 (td, J=9.0, 4.6 Hz, 1H),4.63-4.74 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.55 (dd, J=14.2, 4.6 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H),3.15 (dd, J=14.2, 9.4 Hz, 1H), 2.42-2.51 (m, 2H), 1.37-1.43 (m, 1H), 0.95-1.00 (m, 1H)。LCMS方法D: 保留时间= 5.57分钟；观察到的离子= 949.98 (M+H)；LCMS纯度= 99.4%。
IUPAC化学名称：
下面列出了每个实施例的IUPAC化学名称。目前，这些名称不可被通用软件（诸如ChemDraw或JChem等工具）识别。因此，用ChemDraw产生在上面实施例部分中使用的化学名称，并手工插入P/M命名法。在除去P/M命名法（例如，“(3P)- ”）以后，使用ChemDraw可以将化学名称转化成化学结构。
实施例 IUPAC名称
实施例1 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例2 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例3 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例4 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲磺酰基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例5 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例6 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例7 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例8 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(3-甲磺酰基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例9 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例10 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例11 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(3-甲氧基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例12 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[2-(二氟甲基)苯基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例13 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例14 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例15 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(3-甲氧基吡嗪-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例16 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-[3-(丙烷-2-基)吡嗪-2-基]-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例17 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(3-乙基吡嗪-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例18 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[3-(羟基甲基)吡嗪-2-基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例19 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(3-甲氧基喹喔啉-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例20 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(3-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例21 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例22 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例23 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-[2-(丙烷-2-基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例24 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-[2-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例25 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[2-(二氟甲氧基)苯基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例26 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例27 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例28 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[3-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例29 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[4-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例30 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例31 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(哒嗪-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例32 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[2-(2-甲基丙烷-2-磺酰基)苯基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例33 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[3-(2-甲基丙烷-2-磺酰基)苯基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例34 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例35 N-[(1S)-1-[7-(6-叔丁基吡啶-2-基)-3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例36 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例37 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[4-甲基-6-(丙烷-2-基)嘧啶-2-基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例38 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二乙基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例39 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例40 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例41 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(6-环丙基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例42 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例43 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例44 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例45 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例46 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-[6-(丙烷-2-基)吡啶-2-基]-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例47 N-[(1S)-1-[7-(4-叔丁基嘧啶-2-基)-3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例48 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例49 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例50 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例51 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例52 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[4,6-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例53 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例54 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[4-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例55 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例56 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[4-(二氟甲基)嘧啶-2-基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例57 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例58 N-[(1S)-1-{7-[4,6-双(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例59 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例60 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例61 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(3-环丙基吡嗪-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例62 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(6-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例63 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例64 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例65 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(2,5,6-三甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例66 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[2-甲基-6-(丙烷-2-基)嘧啶-4-基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例67 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-[2-(丙烷-2-基)嘧啶-4-基]-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例68 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二乙基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例69 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(6-乙氧基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例70 N-[(1S)-1-{7-[2-(丁-2-基)嘧啶-4-基]-3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例71 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(2-乙基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例72 N-[(1S)-1-[7-(2-叔丁基嘧啶-4-基)-3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例73 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(2-环戊基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例74 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例75 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[2-(甲氧基甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例76 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(2-环丁基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例77 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例78 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(2-环丙基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例79 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(6-乙基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例80 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例81 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-环丙烷磺酰氨基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例82 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-环丙烷磺酰氨基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例83 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-环丙烷磺酰氨基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例84 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-环丙烷磺酰氨基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-4-氧代-7-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例85 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-环丙烷磺酰氨基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例86 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-环丙烷磺酰氨基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-[4-(二氟甲基)嘧啶-2-基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例87 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-环丙烷磺酰氨基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例88 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-环丙烷磺酰氨基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例89 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-环丙烷磺酰氨基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-4-氧代-7-(哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例90 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-环丙烷磺酰氨基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例91 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-环丙烷磺酰氨基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-4-氧代-7-[2-(丙烷-2-基)嘧啶-4-基]-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例92 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-环丙烷磺酰氨基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-4-氧代-7-(2,5,6-三甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例93 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-环丙烷磺酰氨基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(4-乙基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例94 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-环丙烷磺酰氨基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(6-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例95 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-环丙烷磺酰氨基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(3-甲磺酰基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例96 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-环丙烷磺酰氨基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例97 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-环丙烷磺酰氨基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例98 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-环丙烷磺酰氨基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例99 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-环丙烷磺酰氨基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例100 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-甲磺酰氨基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例101 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-甲磺酰氨基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例102 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-甲磺酰氨基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-4-氧代-7-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例103 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-甲磺酰氨基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例104 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-甲磺酰氨基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-[4-(二氟甲基)嘧啶-2-基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例105 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-甲磺酰氨基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例106 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-甲磺酰氨基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例107 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-甲磺酰氨基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-4-氧代-7-(哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例108 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-甲磺酰氨基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-4-氧代-7-[2-(丙烷-2-基)嘧啶-4-基]-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例109 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-甲磺酰氨基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-4-氧代-7-(2,5,6-三甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例110 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-甲磺酰氨基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例111 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-甲磺酰氨基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(4-乙基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例112 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-甲磺酰氨基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(3-甲磺酰基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例113 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-甲磺酰氨基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例114 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-甲磺酰氨基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例115 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-甲磺酰氨基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例116 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-甲磺酰氨基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例117 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例118 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[2-(羟基甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例119 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例120 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺酰氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[3-(二氟甲基)苯基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例121 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺酰氨基-1H-吲唑-7-基]-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例122 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺酰氨基-1H-吲唑-7-基]-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例123 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺酰氨基-1H-吲唑-7-基]-7-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例124 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺酰氨基-1H-吲唑-7-基]-7-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例125 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺酰氨基-1H-吲唑-7-基]-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例126 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺酰氨基-1H-吲唑-7-基]-7-(4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例127 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺酰氨基-1H-吲唑-7-基]-7-[3-(2-甲基丙烷-2-磺酰基)苯基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例128 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺酰氨基-1H-吲唑-7-基]-4-氧代-7-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例129 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺酰氨基-1H-吲唑-7-基]-7-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例130 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺酰氨基-1H-吲唑-7-基]-7-[2-(2-甲基丙烷-2-磺酰基)苯基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例131 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺酰氨基-1H-吲唑-7-基]-7-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例132 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺酰氨基-1H-吲唑-7-基]-7-[4-(二氟甲基)嘧啶-2-基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例133 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺酰氨基-1H-吲唑-7-基]-7-(5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例134 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺酰氨基-1H-吲唑-7-基]-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例135 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺酰氨基-1H-吲唑-7-基]-4-氧代-7-(哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例136 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺酰氨基-1H-吲唑-7-基]-7-(3-甲磺酰基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例137 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺酰氨基-1H-吲唑-7-基]-7-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例138 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺酰氨基-1H-吲唑-7-基]-4-氧代-7-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例139 2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]-N-[(1S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-[7-(6-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)-3-(3-甲磺酰氨基-1,4-二甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]乙基]乙酰胺
实施例140 2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]-N-[(1S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-[7-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-3-(3-甲磺酰氨基-1,4-二甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]乙基]乙酰胺
实施例141 2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]-N-[(1S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-[3-(3-甲磺酰氨基-1,4-二甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基]乙基]乙酰胺
实施例142 N-[(1S)-1-{3-[3-环丙烷磺酰氨基-1-(2,2-二氟乙基)-4-甲基-1H-吲唑-7-基]-7-[2-(2-甲基丙烷-2-磺酰基)苯基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例143 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-环丙烷磺酰氨基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-[2-(2-甲基丙烷-2-磺酰基)苯基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例144 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-环丙烷磺酰氨基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-[2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例145 N-[(1S)-1-{3-[3-环丙烷磺酰氨基-1-(2,2-二氟乙基)-4-甲基-1H-吲唑-7-基]-7-[2-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例146 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-环丙烷磺酰氨基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-[3-(2-甲基丙烷-2-磺酰基)苯基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例147 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-环丙烷磺酰氨基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-[4-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
实施例148 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-环丙烷磺酰氨基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-[3-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮杂三环[4.3.0.0²,<sup>4</sup>]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙酰胺
生物学方法：
HIV细胞培养测定- MT-2细胞、293T细胞和NL4-3病毒的前病毒DNA克隆得自NIHAIDS Research and Reference Reagent Program。将MT-2细胞在补充了10%热灭活胎牛血清(FBS)、100 mg/ml青霉素G和最多100单位/mL链霉素的RPMI 1640培养基中繁殖。将293T细胞在补充了10%热灭活FBS、100 mg/mL青霉素G和100 mg/mL链霉素的DMEM培养基中繁殖。将重组NL4-3前病毒克隆（其中nef基因的一部分被Renilla萤光素酶基因替代）用于制备在这些研究中使用的参考病毒。通过使用来自Mirus Bio LLC (Madison, WI)的Transit-293Transfection Reagent将重组NL4-3前病毒克隆转染进293T细胞中来制备重组病毒。在2-3天以后收获上清液，并通过测量萤光素酶酶活性使用萤光素酶酶活性作为标志物来滴定在MT-2细胞中存在的病毒的量。使用来自Promega (Madison, WI)的EnduRen Live CellSubstrate定量萤光素酶。通过测量在有化合物的系列稀释物存在下用重组病毒感染4-5天的MT-2细胞中的萤光素酶活性，定量化合物对重组病毒的抗病毒活性。
通过使用中值效应方程式的指数形式计算50%有效浓度(EC50)，其中(Fa) = 1/[1+(ED50/药物浓度)m] (Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniquesin HIV Research. Aldovini A, Walker BD编. 71-76. New York: StocktonPress.1990)。通过使用中值效应方程式的指数形式计算50%抑制浓度(EC50)，其中抑制百分比= 1/[1 + (EC50/药物浓度)m]，其中m是反映浓度-响应曲线的斜率的参数。
除了使用未感染的细胞以外，使用与在抗病毒测定中所述相同的方案，确定化合物细胞毒性和对应的CC50值。通过使用基于XTT (2,3-二[2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基]-2H-四唑鎓-5-羧基酰基苯胺内盐)的比色测定(Sigma-Aldrich, St Louis, Mo)，在第4天在未感染的MT2细胞中评估细胞毒性。
Figure 731876DEST_PATH_IMAGE301
Figure 528931DEST_PATH_IMAGE302
Figure 137767DEST_PATH_IMAGE303
Figure 373576DEST_PATH_IMAGE304
Figure 384257DEST_PATH_IMAGE305
本公开内容不限于前述示例性实施例，且所述实施例应当在所有方面视作示例性的和非限制性的，参考所附权利要求，而不是前述实施例，并且因此意图包括在在权利要求的等同方案的含义和范围内的所有变化。

Claims (41)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中：
G1是被-N(CH3)S(O2)CH3、-S(O2)C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3或-C(CH3)2OH取代一次的苯基，或G1是以下之一：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
G2和G3独立地选自H或-CH3；
G4是H、-CH3或-OCH3；
G4a是-CH3或-OCH3；
G5是-CH3或CH2CH3；
G6是H、-CH3或CH2CH3；
G7是乙基、异丙基、叔丁基、-CHF2或-CF3；
G8是H、甲基、乙基、-CHF2、-CF3、-OCH3或-OCH2CH3；
G9是乙基、异丙基、环丙基、-CH2OH、-OCH3；
G10是乙基、异丙基、环丙基、叔丁基、-CHF2或-CF3；
G11是甲基、-OCH3、-CHF2、-CF3、-S(O2)CH3；
G12是F、-CH3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-S(O2)CH3；
G13是C1-C4烷基、C1-C6环烷基、-CH2O(C1-C3烷基)；
G14是H、C1-C4烷基、-CHF2、-CF3、-O(C1-C3烷基)；
G15是H、F、-CH3或OCH3；
R3是H、F、Cl、-CH3或-OCH3；
R4是H或C1-C3烷基，其中C1-C3烷基任选地被1-3个氟取代；
R5是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
W选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
其中R6是任选地被1-3个氟取代的甲基。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中W是
Figure DEST_PATH_IMAGE008
。
3.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中W是
Figure DEST_PATH_IMAGE010
。
4.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中W是以下之一：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物或盐，其中R3是Cl；R4是-CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3；且R5是甲基或环丙基。
6.根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物或盐，其中R3是-CH3；R4是-CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3；且R5是甲基或环丙基。
7.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物或盐，其中R3是Cl；R4是-CH3，且R5是甲基。
8.根据权利要求1-6中的任一项所述的化合物或盐，其中G1是以下之一：
Figure DEST_PATH_IMAGE014
。
9.根据权利要求1-6中的任一项所述的化合物或盐，其中G1是以下之一：
Figure DEST_PATH_IMAGE016
。
10.根据权利要求1-6中的任一项所述的化合物或盐，其中G1是以下之一：
Figure DEST_PATH_IMAGE018
。
11.根据权利要求1-6中的任一项所述的化合物或盐，其中G1是以下之一：
Figure DEST_PATH_IMAGE020
。
12.根据权利要求1-6中的任一项所述的化合物或盐，其中G1是以下之一：
Figure DEST_PATH_IMAGE022
。
13.根据权利要求1-12中的任一项所述的化合物或盐，其中G1是以下之一：
Figure DEST_PATH_IMAGE024
。
14.根据权利要求1-12中的任一项所述的化合物或盐，其中G1是以下之一：
Figure DEST_PATH_IMAGE026
。
15.根据权利要求1-12中的任一项所述的化合物或盐，其中G1是以下之一：
Figure DEST_PATH_IMAGE028
。
16.根据权利要求1-12中的任一项所述的化合物或盐，其中G1是以下之一：
Figure DEST_PATH_IMAGE030
。
17.根据权利要求1-12中的任一项所述的化合物或盐，其中G1是以下之一：
Figure DEST_PATH_IMAGE032
Figure DEST_PATH_IMAGE034
。
18.根据权利要求1-17中的任一项所述的化合物或盐，其中G1含有氟原子。
19.根据权利要求1所述的化合物或盐，其选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE036
及其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求1所述的化合物或盐，其选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE038
及其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求1所述的化合物或盐，其选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE040
及其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求1所述的化合物或盐，其选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE042
及其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求1所述的化合物或盐，其选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE044
及其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求1所述的化合物或盐，其选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE046
Figure DEST_PATH_IMAGE048
及其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求1所述的化合物或盐，其选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE050
Figure DEST_PATH_IMAGE052
及其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求1所述的化合物或盐，其选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE054
Figure DEST_PATH_IMAGE056
及其药学上可接受的盐。
27.根据权利要求1所述的化合物或盐，其选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE058
Figure DEST_PATH_IMAGE060
及其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求1所述的化合物或盐，其选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE062
Figure DEST_PATH_IMAGE064
及其药学上可接受的盐。
29.根据权利要求1所述的化合物或盐，其选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE066
Figure DEST_PATH_IMAGE068
Figure DEST_PATH_IMAGE070
及其药学上可接受的盐。
30.根据权利要求1所述的化合物或盐，其选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE072
Figure DEST_PATH_IMAGE074
及其药学上可接受的盐。
31.根据权利要求1所述的化合物或盐，其选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE076
及其药学上可接受的盐。
32.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-31中的任一项所述的化合物或盐。
33.根据权利要求32所述的组合物，其进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
34.一种治疗HIV感染的方法，所述方法包括给患者施用根据权利要求32或权利要求33所述的组合物。
35.权利要求34所述的方法，其中所述施用是口服。
36.权利要求34所述的方法，其中所述施用包括通过皮下注射进行施用。
37.权利要求34所述的方法，其中所述施用包括通过肌肉内注射进行施用。
38.权利要求34所述的方法，其中所述方法进一步包括施用至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的选自以下的其它药剂：核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV出芽或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。
39.用在治疗中的根据权利要求1-31中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
40.用于治疗HIV感染的根据权利要求1-31中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
41.用于制备药物的根据权利要求1-31中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述药物用于治疗HIV感染。
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